SA518392146B1 - مثبطات كيناز بروتين متفاعل مع مستقبل -1 - Google Patents

مثبطات كيناز بروتين متفاعل مع مستقبل -1 Download PDF

Info

Publication number
SA518392146B1
SA518392146B1 SA518392146A SA518392146A SA518392146B1 SA 518392146 B1 SA518392146 B1 SA 518392146B1 SA 518392146 A SA518392146 A SA 518392146A SA 518392146 A SA518392146 A SA 518392146A SA 518392146 B1 SA518392146 B1 SA 518392146B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
disease
ring
halo
Prior art date
Application number
SA518392146A
Other languages
English (en)
Inventor
ايه إسترادا أنتوني
بوزان الفونسو
فوكس براين
دي فينسينتي فيدالجو جافير
بي ليسيكاتوس جوزيف
ايه فينج جيانوين
كيه سويني زاتشاري
فيليب ليسلي كولين
Original Assignee
دينالي ثيرابيوتكس إنك.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by دينالي ثيرابيوتكس إنك. filed Critical دينالي ثيرابيوتكس إنك.
Publication of SA518392146B1 publication Critical patent/SA518392146B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

يتعلق الكشف الحالي بوجهٍ عام بمركبات مفيدة كمثبطات كيناز kinase inhibitors بروتين متفاعل مع المستقبل 1، وتركيبات تشتمل على المثبطات المذكورة، واستخدامها كمثبطات كيناز kinase inhibitors ، في علاج مرض أو اضطراب disorder يساهم في حدوثه كيناز بروتين protein kinase متفاعل مع المستقبل 1، مثل مرض التهابي inflammatory disease.

Description

مثبطات كيناز بروتين متفاعل مع مستقبل -1 ‎INHIBITORS OF RECEPTOR-INTERACTING PROTEIN KINASE 1‏ الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الكشف الحالي ‎dag‏ عام بمثبطات كيناز بروتين ‎protein kinase‏ متفاعل مع مستقبل 1؛
وطرق استخدام ‎cade‏ وتصنيعها.
يعد كيناز بروتين متفاعل مع مستقبل 1 منظم رئيسي للالتهاب ‎key regulator of inflammation‏
وموت وتنخر الخلايا ‎and necroptosis‏ 80001055. ينتج عن خلل التنظيم لإشارة كيناز بروتين
متفاعل مع مستقبل1 تفاقم الالتهاب أو موت ‎(WAY‏ وبالعكس؛ توضح البحوث أن تثبيط كيناز
بروتين متفاعل مع مستقبل 1 بمثابة علاج فعال للأمراض المشتملة على الالتهاب ‎inflammation‏
أو موت الخلايا ‎.cell death‏
على الرغم من أن الالتهاب قد يكون آلية وقائية استجابة للمثيرات الضارة ‎ie‏ غزو مسببات المرض 0 وحالات تلف الأنسجة؛ فإن الالتهاب المزمن العوامل الأساسية المهمة التي تساهم في أي أمراض
بشرية مثل الضمور العصبي ‎neurodegeneration‏ .؛_التهاب المفاصل الروماتويدي autoimmune and ‏أمراض المناعة الذاتية والأمراض الالتهابية‎ » rheumatoid arthritis
‎inflammatory diseases‏ ؛ والسرطان +08088. وبالمتل؛ فإن تنشيط مسارات موت الخلاياء
‎Jie‏ النخر وتلاشى الخلايا والتى تفيد فى القضاء على الخلايا المصابة أو ‎call)‏ من الآليات 5 الأساسية المهمة أيضًا للأمراض البشرية؛ والتى من بينها أمراض الضمور العصبى الحادة والمزمنة
‎.chronic neurodegenerative diseases
‏إن ‎SUS‏ بروتين متفاعل مع المستقبل 1 من العوامل المنظمة الرئيسية للالتهاب؛ تلاشي الخلايا
‏وتلاشي الخلايا المبرمج. يلعب كيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1 دورًا مهمًا في تنظيم الاستجابات
‏الالتهابية ‎All‏ يساهم في حدوثها ‎(lak‏ سلسلة ‎LIS‏ الخفيفة للعامل النووي للخلايا البائية المنشطة ‎(NF-kB) activated B cells 0‏ لقد أوضحت الأبحاث الحديثة أن نشاط الكيناز يتحكم في تلاشي
الخلايا المبرمج؛ وهو صورة من موت الخلايا النخري؛ والذي كان من المعتقد في الماضي أنه عملية سلبية وغير منظمة؛ وبتسم بشكل فريد. ‎Bde‏ على ذلك؛ يشكل كيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1 جزءًا من معقد معزز لتلاشي الخلايا مما يشير إلى نشاطه في تنظيم موت الخلايا. يخضع كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 إلى آليات تنظيمية معقدة ومتشابكة؛ والتي تتضمن المعالجة بالإبيكوبتين ‎ubiquitylation‏ ¢ المعالجة بإزالة الإبيكويتين ‎deubiquitylation‏ والفسفرة ‎phosphorylation‏ تحدد هذه الأحداث التنظيمية مجتمعة ما إذا كانت الخلية ستظل على قيد الحياة وتنشط الاستجابة الالتهابية أم ستموت عبر تلاشي الخلايا أو تلاشي ‎WAY‏ المبرمج. وقد يؤدي الخلل في تنظيم إرسال إشارات كيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1 إلى حدوث الالتهاب المفرط أو موت الخلية؛ وعلى النقيض من ذلك؛ لقد أوضحت الأبحاث أن تثبيط كيناز بروتين متفاعل 0 مع المستقبل 1 قد يكون من العلاجات الفعالة للأمراض التي تتضمن الالتهاب أو موت الخلايا. الوصف العام للاختراع يتم هنا توفير مركبات مفيدة كمثبطات لكيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1. كما يوفر الكشف تركيبات؛ ‎lly‏ تتضمن تركيبات صيدلية؛ أطقم تتضمن المركبات؛ وطرق استخدام ‎sf)‏ إعطاء) وتحضير المركبات. يوفر الكشف ‎Lad‏ مركبات أو تركيبات منها لاستخدامها في طريقة علاج 5 مرض؛ اضطراب؛ أو ‎Alls‏ مرضية يساهم في حدوثها ‎JUS‏ بروتين متفاعل مع المستقبل 1. علاوة على ذلك؛ يوفر الكشف استخدامات المركبات أو تركيباتها في تصنيع دواء لعلاج مرض» اضطراب أو ‎Alls‏ مرضية يساهم في حدوثها (أو يساهم في حدوثهاء ‎Wis‏ على الأقل) كيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1. توفر المثبطات الواردة بالكشف هنا إمكانية علاج الحالات التي يتسبب فيها (أو يتسبب بشكل جزئي على الأقل) كيناز بروتين متفاعل مع مستقبل 1 على الأقل بفعالية مرتفعة (مما 0 يمكّن من إعطاء جرعات أقل) و/أو استقرار أيضي محسّن مقارنة مع المثبطات المعروفة. في تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة ا. في تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎LC‏ في تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎Alle‏ تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة آاا. في تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة /ا. في تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة 8/. في تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎WV]‏ في تجسيدات معينة؛
يتم توفير مركب مثلما هو مذكور في الجدول 1؛ أو ملح مقبول ‎(Wana‏ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛
متجاسم أو خليط من المتجاسمات. في تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب مثلما هو مذكور في
الجدول 2؛ أو ملح مقبول صيدليًا؛ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات.
في تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب مثلما هو مذكور في الجدول 3؛ أو ملح مقبول ‎(laa‏ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات. في تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب
مثلما هو مذكور في الجدول 4؛ أو ملح مقبول صيدليًا؛ عقار أولي؛ ‎files‏ كيميائي؛ متجاسم أو
خليط من المتجاسمات ‎stereoisomers‏
يتم هنا توفير تركيبة صيدلية تشتمل على مركب؛ بما في ذلك تلك التي لها أي من الصيغ الموصوفة
. excipient ‏وسواغ‎ «lia
0 .يتم هنا توفير مركبات وتركيبات للاستخدام في الطب. في تجسيدات معينة؛ تُستخدم المركبات والتركيبات في علاج مرض أو اضطراب يساهم في حدوثه كيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1. يتم هنا توفير طريقة لعلاج مرض أو اضطراب يساهم في حدوثه كيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1 تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجيًا من مركب أو تركيبة صيدلية تم الكشف عنها هنا إلى خاضع للعلاج في حاجة لها.
5 في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب عبارة عن مرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory‏ ‎bowel disease‏ « مرض كرون ‎Crohn’s disease‏ ؛ التهاب القولون التقرحي ‎ulcerative‏ ‎colitis‏ ¢ الصدفية ‎psoriasis‏ ¢ انفصال الشبكية ‎retinal detachment‏ + التهاب الشبكية الصباغي ‎«retinitis pigmentosa‏ التنكس البفعي ‎macular degeneration‏ « التهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ ؛ التهاب الجلد الاستشرائي ‎atopic dermatitis‏ + التهاب المفاصل
0 الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ « التهاب المفاصل الفقارية ‎spondyloarthritis‏ ؛ ‎«oll‏ ‏هاله5؛ الذئبة الحمامية الجهازية ‎«systemic lupus erythematosus‏ متلازمة شوجرن ‎Sjogren’s syndrome‏ « تصلب الجلد الجهازي ‎systemic scleroderma‏ ؛ متلازمة مضادة للدهون الفسفورية ‎ anti-phospholipid syndrome‏ + التهاب الأوعية الدموية ‎vasculitis‏ « التهاب المفاصل العظمي ‎osteoarthritis‏ ؛ التهاب الكبد الدهني غير المرتبط بالكحول ‎non—‏ alcohol steatohepatitis ‏التهاب الكبد الدهني المرتبط بالكحول‎ «alcohol steatohepatitis
» التهاب الكبد المرتبط بالمناعة الذاتية ‎«autoimmune hepatitis‏ أمراض كبدية صفراوية مرتبطة بالمناعة الذاتية ‎autoimmune hepatobiliary diseases‏ « التهاب الأوعية الصغراوية المصلب الأولي ‎primary sclerosing cholangitis‏ ؛ التهاب الكلى ‎nephritis‏ ؛ الداء البطني
‎Celiac disease 5‏ ؛ ‎ITP‏ المرتبط بالمناعة الذاتية ‎cautoimmune‏ رفض ‎Jilall‏ للجزءِ المزروع ‎transplant rejection‏ ؛ إصابة الأعضاء الصلبة الناتجة عن ‎sale)‏ التروية الإقفارية ‎ischemia‏ ‎reperfusion injury of solid organs‏ « التعفن ‎«sepsis‏ متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية ‎aul ¢ systemic inflammatory response syndrome‏ الدماغية
‎cerebrovascular accident‏ ¢ احتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ « مرض 10 هنتجتون ‎Huntington's disease‏ « مرض ألزهايمر ‎aw « Alzheimer’s disease‏ باركتسون ‎Parkinson’s disease‏ « أمراض تحساسية ‎allergic diseases‏ « الريو ‎asthma‏
‏؛ التهاب الجلد الاستشرائي ‎atopic dermatitis‏ ؛ التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ ؛ النوع
‏| من السكر ‎type | diabetes‏ ؛ الورم الحبيبي ‎Wegener’s granulomatosis‏ ؛ ساركويد
‎pulmonary sarcoidosis (ss)‏ « مرض بهجت ‎Behget's disease‏ ؛ متلازمة الحمى المرتبطة بإنزيم تحويل إنترلوكين-1 ‎interleukin-1 converting enzyme associated‏ ‎fever syndrome‏ « مرض انسداد الشعب الهوائية المزمن ‎chronic obstructive pulmonary‏ ‎disease‏ « متلازمة دورية مرتبطة بمستقبل عامل نخر الورم ‎tumor necrosis factor‏ ‎receptor—associated periodic syndrome‏ « أو التهاب دواعم السن ‎.peridontitis‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب ‎Sle‏ عن إصابة رضية؛ فقر الدم الموضعي؛ السكتة؛
‏0 احتشاء قلبي؛ ‎(gee‏ داء الاختزان في الجسيمات الحالة؛ مرض ‎Gaucher‏ مرض ‎«(Krabbe‏ ‏مرض ‎(Niemann-Pick‏ التعفن» مرض باركنسون ‎Parkinson’s disease‏ ؛ مرض ألزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ ؛ التصلب الجانبي الضموري ‎amyotrophic lateral sclerosis‏
‏(مرض ‎«(ALS/Lou Gehrig‏ مرض هنتجتون ‎Huntington's disease‏ « الخرف المرتبط ب
‎retinal degenerative ‏مرض تنكس الشبكية‎ « HIV-associated dementia HIV age-related ‏التنكس البقعي المرتبط بالتقدم في العمر‎ glaucoma ‏؛ الماء الأزرق‎ disease 5 ‏؛ الصدفية‎ rheumatoid arthritis ‏؛ التهاب المفاصل الروماتويدي‎ macular degeneration
‎«psoriasis‏ التهاب المفاصل ‎psoriatic arthritis Saal‏ أو مرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel disease‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب عبارة عن مرض ألزهايمر» ‎(ALS‏ ترنح ‎(Friedreich‏ مرض هنتجتون؛ مرض أجسام لوي؛ مرض باركنسون؛ أو ضمور العضل النخاعي ‎spinal muscular atrophy‏ تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو
‏5 الاضطراب عبارة عن إصابة المخ؛ إصابة الحبل الشوكي؛ الخرف؛ السكتة؛ مرض ألزهايمرء ‎ALS‏ ‏مرض باركنسون»؛ مرض هنتجتون؛ التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ ؛ الاعتلال العصبي السكري ‎diabetic neuropathy‏ » أمراض البولي جلوتامين ‎polyglutamine‏ (6لاا00)؛ السكتة؛ مرض +80 مرض ‎(Menke‏ مرض ‎(Wilson‏ فقر الدم الموضعي الدماغي ‎cerebral‏ ‎ischemia‏ « أو اضطراب بريبون ‎.prion disorder‏
‏10 الوصف التفصيلي:
‏1 التعريفات يوضح الوصف التالي تجسيدات توضيحية للتقنية الحالية. ومع ذلك؛ يجب إدراك أنه لا يقصد بهذا الوصف الحد من مجال الكشف الحالي ولكن تم توفيره بدلاً من ذلك في صورة وصف للتجسيدات التوضيحية.
‏5 على التحو المستخدم في المواصفة الحالية؛ فمن المزمع أن يكون للكلمات والعبارات والرموز التالية ‎dag‏ عام المعاني المحددة أدناه؛ باستثناء الحالة التي يشير فيها السياق المستخدمة فيه إلى ما يخالف ذلك. يتم استخدام الشرطة ("-") غير الموجودة بين حرفين أو رمزين للإشارة إلى نقطة ربط لمجموعة استبدال. على سبيل المثال؛ يتم ريط ‎“C(O)NH2‏ عبر ذرة الكريون. وتكون الشرطة الموضوعة
‏0 في مقدمة أو نهاية مجموعة كيميائية لغرض التوضيح؛ فيمكن تصوير المجموعات الكيميائية باستخدام أو دون واحدة أو أكثر من الشرط دون أن يتسبب هذا في فقدانها لمعناها المعتاد. ‎nding‏ ‏الخط المتموج المرسوم عبر خط في صيغة بنائية إلى نقطة ربط مجموعة. وما لم تكن هناك ضرورة كيميائية أو بنائية؛ فلن تتم الإشارة إلى أي اتجاه أو كيمياء فراغية أو لن يتم الاستدلال عليها من خلال ترتيب كتابة أو تسمية إحدى المجموعات الكيميائية.
تشير البادئة "00-7" إلى أن المجموعة التالية تشتمل على ما يتراوح من لا إلى ‎١‏ ذرات كربون.
على سبيل المثال» يشير '61-6 ألكيل ‎"alkyl‏ إلى أن مجموعة الألكيل تشتمل على ما يتراوح من
1 إلى 6 ذرات كربون.
تتضمن الإشارة إلى "حوالي” قيمة أو متغير هنا (وتصف) التجسيدات التي تتعلق بتلك القيمة أو
المتغير في حد ذاته. في تجسيدات معينة؛ يتضمن المصطلح "حوالي" الكمية المشار إليها + 9610.
في تجسيدات معينة؛ يتضمن المصطلح "حوالي" الكمية المشار إليها + 9065. في تجسيدات معينة؛
يتضمن المصطلح "حوالي" الكمية المشار إليها + 901. وكذلك؛ إلى المصطلح "حوالي “7 يتضمن
وصف ‎SX‏ وكذلك؛ تتضمن الصور المفردة لأدوات "النكرة” والمعرفة”" صور الإشارة الجمع ما لم
يشر السياق إلى ما يخالف ذلك بوضوح. وهكذاء على سبيل المثال» تتضمن الإشارة إلى "المركب" 0 مجموعة من تلك المركبات وتتضمن الإشارة إلى "التجربة" الإشارة إلى واحدة أو أكثر من التجارب
ومكافتاتها المعروفة لأصحاب المهارة في المجال.
يشير ‎alkyl JI‏ إلى سلسلة هيدروكربون مشبعة متفرعة أو غير متفرعة. على النحو المستخدم
هناء يشتمل الألكيل على ما يتراوح من 1 إلى 20 ذرة كربون (أي؛ 61-20 ‎(US‏ من 1 إلى 8
‎cl‏ كربون (أي؛ 61-8 ألكيل)» من 1 إلى 6 ذرات كربون (أي؛ 61-6 ‎(dS‏ أو من 1 إلى 5 4 ذرات كربون (أي؛ 01-4 ألكيل). في تجسيدات معينة؛ يشتمل الألكيل على ما يتراوح من 1 إلى
‏2 ذرة كربون (أي؛ 01-12 ألكيل). تتضمن الأمثلة الواردة حول مجموعات ميثيل ‎methyl‏ ؛
‎—-sec « , n-butyl ‏بيوتيل‎ —n « isopropyl ‏أيزو بروبيل‎ « propyl ‏؛ بروييل‎ ethyl ‏إيثيل‎
‏بيوتيل ‎sec-butyl‏ » أيزو - بيوتيل ‎iso-butyl‏ ؛ تيرت- بيوتيل ‎tert-butyl‏ ؛ بنتيل ‎pentyl‏
‏« 2-بنتيل ‎2-pentyl‏ « أيزو بنتيل ‎isopentyl‏ ؛ نيو بنتيل ‎neopentyl‏ ء همكسيل ‎hexyl‏ ؛ 2- 0 هكسيل ‎2-hexyl‏ ¢ 3-هكسيل ‎3-hexyl‏ ¢ و3-ميثيل بنتيل ‎.3-methylpentyl‏
‏عند تسمية وحدة ألكيل بنائية بها عدد محدد من ذرات الكريون بالاسم الكيميائي أو تحديدها بالصيغة
‏الجزيئية؛ فيمكن تضمين جميع الأيزومرات الموضعية التي بها ذلك العدد من ذرات الكربو؛ ومن ثم؛
‏على سبيل المثال» يتضمن :
‎“butyl” includes n-butyl (i.e. —(CH2)3CH3), sec-butyl (i.e. -‏ ‎CH(CH3)CH2CH3), isobutyl (i.e. -CH2CH(CH3)2) and tert-butyl (i.e. -‏ ‎C(CH3)3); and “propyl” includes n-propyl (i.e. -(CH2)2CH3) and isopropyl‏ ‎(i.e. —-CH(CH3)2).‏ يشير "الكنيل ‎Alkenyl‏ " إلى مجموعة ألكيل تحتوي على رابطة كربون-كربون مزدوجة واحدة على الأقل ويها ما يتراوح من 2 إلى 20 ذرة كريون (أي» 62-20 ألكنيل)» من 2 إلى 8 ذرات كربون (أي؛ 62-8 ألكنيل)» من 2 إلى 6 ذرات كربون (أي» 62-6 ألكنيل)»؛ أو من 2 إلى 4 ذرات كربون (أي» 62-4 ألكنيل). تتضمن الأمثلة الواردة حول مجموعات الألكنيل من إيثينيل ‎ethenyl‏ ‎propenyl ding, »‏ ¢ بيوتادينيل ‎butadienyl‏ بما في ذلك 1؛ 2-بيوتادينيل و1 3-بيوتادينيل ‎.1,2-butadienyl and 1,3-butadienyl 10‏ يشير "الكينيل ‎Alkynyl‏ إلى مجموعة ألكيل تحتوي على رابطة كربون-كربون ثلاثية واحدة على الأقل وبها ما يتراوح من 2 إلى 20 ذرة كربون (أي؛ 62-20 ألكينيل)» من 2 إلى 8 ذرات كربون (أي؛ 62-8 ألكينيل)» من 2 إلى 6 ذرات كربون (أي؛ ‎(Last C2-6‏ أو من 2 إلى 4 ذرات كربون (أي؛ 02-4 ألكينيل). يتضمن المصطلح "ألكينيل" أيضًا تلك المجموعات التي بها رابطة 5 ثلاثية واحدة ورابطة مزدوجة واحدة. يشير "الكوكسي ‎AlkoxXy‏ " إلى المجموعة "ألكيل-0- ‎alkyl—O—‏ ". تتضمن الأمثلة الواردة حول مجموعات الألكوكسي ‎alkoxy‏ من ميثوكسي ‎methoxy‏ « إيثوكسي ‎Sgn «ethoxy‏ ‎N—propoxy‏ ¢ أيزو -بروبوكسي ‎N-butoxy يسكوتويب-١ « iso—propoxy‏ « تيرت- بيوتوكسي ‎ tert-butoxy‏ « 566 بيوتوكسي ‎n-pentoxy يسكوتنب-٠ « sec-butoxy‏ ١-هيكوكسي‏ ‎n-hexoxy 0‏ ؛ 5 1< 2-داي ميثيل بيوتوكسي ‎.1,2-dimethylbutoxy‏ ‏يشير "الكيل تيو ‎Alkylthio‏ " إلى المجموعة "ألكيل-5- -5- امال '. يشير "أسيل ‎Acyl‏ " إلى مجموعة ‎—C(O)R‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ ألكيل ‎alkyl‏ ؛ ‎alkeny Jest‏ « ألكينيل ‎«alkynyl‏ سايكلو ألكيل ‎«cycloalkyl‏ سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ ء أريل ‎aryl‏ ألكيل غير متجانس ‎heteroalkyl‏ ؛ أو أريل غير متجانس
‎heteroaryl‏ ؛ يمكن أن يكون هناك استبدال بكلٍ منهاء مثلما هو محدد هنا. تتضمن الأمثلة الواردة
‏حول فورميل ‎«formyl‏ أسيتيل ‎«acetyl‏ سايكلو هكسيل ‎cyclcohexylcarbonyl Jig‏ «
‏سايكلو هكسيل ميثيل-كريونيل ‎cyclohexylmethyl-carbonyl‏ ؛ ‎benzoyl (igus‏ .
‏يشير "أميدو 0100" إلى ‎JS‏ من مجموعة "0-أميدو" التي تشير إلى المجموعة ‎—C(O)NRYRZ‏ ‏5 ومجموعة "لا-أميدو" التي تشير إلى المجموعة ‎-NRYC(O)RZ‏ حيث يتم اختيار ‎JS‏ من ‎RY‏
‎RZ‏ على حدة من المجموعة التي تتألف من هيدروجين ¢ ألكيل» أريل» هالو ألكيل ‎haloalkyl‏ ؛
‏أو أريل غير متجانس؛ يمكن أن يكون هناك استبدال ‎JS‏ منها.
‏يشير ‎J)" gual’‏ المجموعة 1/47//42- حيث يتم اختيار ‎JS‏ من ‎RY‏ و2 على حدة من المجموعة
‏التي تتألف من هيدروجين» ألكيل؛ سايكلو ‎(JH‏ هالو ألكيل؛ أريل؛ أو أريل غير متجانس؛ يمكن
‏0 أن يكون هناك استبدال بكلٍ منها. يشير "أميدينو ‎Amidino‏ " إلى (0)1811()80112-. في تجسيدات معينة؛ يشير 'أميدينو " إلى - (42ل11()1)©؛ حيث تكون كل ‎R‏ على حدة عبارة عن هيدروجين؛ ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل؛ سايكلو ‎(J‏ سيكليل غير متجانس؛ أريل؛ ألكيل غير متجانس أو أريل غير متجانس؛ يمكن أن يكون هناك استبدال ‎JS‏ منهاء مثلما هو محدد هنا.
‏5 بشير ريل ‎MANY‏ مجموعة حلقية كربونية أروماتية بها حلقة واحدة (على سبيل المثال أحادية الحلقة) أو عدة حلقات (على سبيل المثال ثنائية الحلقات أو ثلاثية الحلقات) بما في ذلك الأنظمة المدمجة. على النحو المستخدم هناء يشتمل الأريل على ما يتراوح من 6 إلى 20 ذرة كريون على الحلقة (أي» 66-20 أريل)» من 6 إلى 12 ذرة كربون على الحلقة (أي» 66-12 أريل)؛ أو من 6 إلى 10 ذرات كربون على الحلقة (أي» 66-10 أريل). في تجسيدات معينة؛ يشتمل الأريل على
‏0 ما يتراوح من 6 إلى 18 ذرة كربون على الحلقة (أي» 06-18 أريل). تتضمن الأمثلة الواردة حول مجموعات الأريل فينيل؛ نافثيل» فلوربنيل» وأنثريل. ومع ذلك؛ لا يتضمن الأريل أو يتداخل بأية طريقة مع الأريل غير المتجانس المحدد أدناه. في حالة اندماج واحدة أو أكثر من مجموعات الأريل مع أريل غير متجانس؛ فيكون النظام الحلقي الناتج عبارة عن أريل غير متجانس. وفي ‎dlls‏ اندماج
— 0 1 — واحدة أو أكثر من مجموعات الأريل مع سيكليل غير متجانس» فيكون النظام الحلقي الناتج عبارة عن سيكليل غير متجانس. يشير "أزيدو ‎Azido‏ " إلى ‎~N3‏ ‏يشير "أريل ألكيل ‎Arylalkyl‏ " أو ‎"Aralkyl LH‏ إلى المجموعة "أريل- ألكيل ‎Arylalkyl‏ -". يشير "كريامويل ‎Carbamoyl‏ " إلى ‎JS‏ من المجموعة "0-كريامويل ‎'=O-C(O)NRYRz‏ التي
تشير إلى المجموعة ‎~O-C(O)NRYRZ‏ ومجموعة "ل١-كريامويل ‎N-carbamoyl‏ " التي تشير إلى المجموعة 42ا0)0(0ل47ال١-؛‏ حيث يتم اختيار ‎JS‏ من ‎Ry‏ وا على حدة من المجموعة التي تتألف من هيدروجين؛ ألكيل؛ أريل؛ هالو ألكيل؛ أو أريل غير متجانس؛ يمكن أن يكون هناك استبدال ‎JS‏ منها.
0 يشير "كريوكسيل ‎Carboxyl‏ " إلى 0)0(011-. يشير 'كريوكسيل ‎Carboxyl ester ji‏ "أو ‎ester jf‏ " إلى كل من +ا(00)0- و - ‎(G(O)OR‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن هيدروجين؛ ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل» سايكلو ألكيل» سيكليل غير متجانسء ‎eda)‏ ألكيل غير متجانس» أو أريل غير متجانس؛ يمكن أن يكون هناك استبدال ‎JS‏ ‏منهاء مثلما هو محدد هنا.
5 بشير 'سيانو ‎Cyano‏ " أو "كربونيتريل ‎carbonitrile‏ " إلى المجموعة ‎.—CN‏ ‏يشير 'سايكلو ألكيل ‎Cycloalkyl‏ " إلى مجموعة ألكيل حلقية مشبعة أو غير مشبعة ‎Win‏ بها حلقة واحدة أو عدة حلقات تتضمن أنظمة حلقية مدمجة ¢ مجسرة؛ وسبيرو. يتضمن المصطلح ‎SSL‏ ‏ألكيل ‎cycloalkyl‏ ' مجموعات سايكلو ألكنيل ‎cycloalkenyl‏ (أي تشتمل المجموعة الحلقية على رابطة مزدوجة واحدة على الأقل). على النحو المستخدم هناء يشتمل سايكلو ألكيل على ما يتراوح
0 من 3 إلى 20 ذرة كربون على الحلقة (أي» 03-20 سايكلو ألكيل)» من 3 إلى 12 ذرة كربون على الحلقة (أي؛ 03-12 سايكلو ألكيل)» من 3 إلى 10 ذرات كريون على الحلقة (أي؛ 03-10 سايكلو ألكيل)؛ من 3 إلى 8 ذرات كربون على الحلقة (أي؛ 63-8 سايكلو ألكيل)؛ أو من 3 إلى 6 ذرات كربون على الحلقة (أي؛ 63-6 سايكلو ألكيل). في تجسيدات معينة؛ يشتمل سايكلو ألكيل
— 1 1 — على ما يتراوح من 3 إلى 15 ذرة ‎00S‏ على الحلقة ‎sf)‏ 603-15 سايكلو ألكيل). تتضمن الأمثلة الواردة حول مجموعات سايكلو ألكيل سايكلو بروبيل؛ سايكلو بيوتيل؛ سايكلو بنتيل» وسايكلو هكسيل. علاوةً على ذلك؛ يقصد بالمصطلح سايكلو ألكيل أن يتضمن أية حلقة غير أروماتية يمكن دمجها بحلقة أريل» بغض النظر عن ربط باقي الجزيء.
فى تجسيدات معينة؛ يتضمن سايكلو ألكيل أيضًا ‎gpd‏ سايكلو ألكيل ‎spiro cycloalkyl‏ " عند وجود موضعين للاستبدال على نفس ذرة الكريون. وتتضمن الشقوق أحادية الحلقة؛ على سبيل المثال؛ سايكلو ‎cyclopropyl Jug pn‏ ؛ سايكلو بيوتيل ‎cyclobutyl‏ ؛ سايكلو بنتيل ‎cyclopentyl‏ ؛ سايكلو هكسيل ‎cyclohexyl‏ ؛ سايكلو ‎cycloheptyl Jia‏ وسايكلو أوكتيل ‎.cyclooctyl‏
وتتضمن الشقوق متعددة الحلقات»؛ على سبيل المثال؛ أدامانتيل ‎adamantyl‏ « نوربورنيل ‎norbornyl 0‏ ؛ ديكالينيل ‎decalinyl‏ ؛ 7 7-داي_ميثيل-باي سايكلو [2. 2. 1] هيبتائيل
‎7,7-dimethyl-bicyclo[2.2.1]heptanyl‏ وما شابه.
‏يشير "جوانيدينو 6018010100 ' إلى ‎A. -NHC(NH)(NH2)‏ تجسيدات معينة؛ يشير "جوانيدينو"
‏إلى ‎—NRC(NR)(NR2)‏ حيث تكون ‎OS‏ من ‎Ble R‏ عن هيدروجين؛ ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل؛
‏سايكلو ألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ أريل؛ ألكيل غير متجانس أو أريل غير متجانس؛ يمكن أن 5 يكون هناك استبدال ‎JS‏ منهاء مثلما هو محدد هنا.
‏يشير "سايكلو ألكيل ألكيل" إلى المجموعة 'سايكلو ألكيل- ألكيل-".
‏يشير 'هيدرازينو" إلى ‎ANHNH2‏
‏يشير "إيمينو" إلى المجموعة ‎—C(NR)R‏ حيث تكون ‎RS‏ على حدة عبارة عن هيدروجين ‎DSI‏
‏ألكنيل؛ ألكينيل» سايكلو ألكيل؛ سيكليل غير متجانس»؛ أريل؛ ألكيل غير متجانس؛ أو أريل غير 0 متجانس؛ يمكن أن يكون هناك استبدال بكلٍ منهاء مثلما هو محدد هنا.
‏يشير 'إيميدو' إلى المجموعة ‎—=C(O)NRC(O)R‏ حيث تكون كل ‎R‏ على حدة عبارة عن هيدروجين
‏ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل؛ سايكلو ‎(JI‏ سيكليل غير متجانسء أريل؛ ألكيل غير متجانس؛ أو ‎Jol‏
‏غير متجانس؛ يمكن أن يكون هناك استبدال بكلٍ منهاء مثلما هو محدد هنا.
— 1 2 —
يتضمن "هالوجين " أو ‎fluoro gga" gia’‏ ؛ كلورو ‎chloro‏ ؛ برومو ‎DrOMO‏ « ويودو000) . يشير "هالو ألكيل ‎Haloalkyl‏ " إلى مجموعة ألكيل متفرعة أو غير متفرعة على النحو الموضح ‎coded‏ حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين بهالوجين. على سبيل المثال؛ عند استبدال وحدة بنائية بأكثر من هالوجين واحدة؛ فيمكن الإشارة إليها باستخدام بادئة مناظرة لعدد شطور الهالوجين الملحقة بها. يشير داي هالو ألكيل وتراي هالو ألكيل إلى ألكيل به استبدال باثنين أو ثلاث مجموعات هالو؛ والتي قد تكون؛ ولكن ليس بالضرورة؛ نفس الهالوجين. تتضمن الأمثلة الواردة حول هالو ألكيل ‎(gla‏ فلورو ميثيل ‎difluoromethyl‏ (0017-2-) وتراي فلورو ميثيل
: ‏في تجسيدات معينة؛ تتضمن الأمثلة الواردة حول‎ .(-CF3) trifluoromethyl difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, 2,2,2~trifluoroethyl,
‎1,2-difluoroethyl, 3—bromo-2-fluoropropyl, 1,2-dibromoethyl 0‏ وما شابه. يشير "هالو ألكوكسي" إلى ‎de gana‏ ألكوكسي على النحو الموضح أعلاه؛ حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين بهالوجين. يشير 'هيدروكسي ألكيل" إلى مجموعة ألكيل على النحو الموضح أعلاه؛ حيث يتم استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين بمجموعة هيدروكسي.
‏5 يشير ‎JS‏ غير متجانس" إلى مجموعة ألكيل يتم فيها استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الكربون (وأية ذرات هيدروجين مصاحبة لها) على حدة بنفس المجموعة غير متجانسة الذرات أو بمجموعة مختلفة غير متجانسة الذرات. يتضمن المصطلح ‎JIT‏ غير متجانس" سلسلة مشبعة متفرعة أو غير متفرعة بها ذرات كريون وذرات غير متجانسة. على سبيل المثال؛ يمكن استبدال 1؛ 2 أو 3 ذرات ‎gg‏ على حدة بنفس المجموعة غير متجانسة الذرات أو بمجموعة مختلفة غير متجانسة الذرات.
‏0 تتضمن المجموعات غير متجانسة الذرات؛ ولكن لا تقتصر على -+الا]- -0- -5- -(5)0- -5)0(2- » وما ‎call‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة ‎He‏ ألكيل ‘ ‎Just‏ الكينيل ‘ ‎dol‏ » سايكلو ألكيل ألكيل غير متجانس؛ أريل غير متجانس أو سيكليل غير متجانس؛ ‎(Sa‏ أن يكون هناك استبدال بكل منها. تتضمن الأمثلة الواردة حول مجموعات الألكيل غير المتجانسة ‎«—OCH3‏ - 53 )؛ ‎«——CH2NRCH3 4 <—-NRCH3 (—~CH2SCH3 «(-SCH3‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة
عن هيدروجين؛ ألكيل؛ أريل؛ أريل ألكيل؛ ألكيل غير متجانس؛ أو أريل غير متجانس؛ يمكن أن يكون هناك استبدال بكلٍ منها. في تجسيدات معينة؛ تتضمن الأمثلة الواردة حول مجموعات الألكيل غير المتجانسة ‎(—CH2NRCH3 5 (—CH2SCH3 «(—CH20CH3‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن هيدروجين؛ ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل؛ سايكلو ‎(Jil‏ سيكليل غير متجانس؛ أريل؛ ألكيل غير متجانس؛ أو أربل غير متجانس؛ يمكن أن يكون هناك استبدال ‎JS‏ منهاء مثلما هو محدد هنا. على النحو المستخدم هناء يتضمن الألكيل غير المتجانس ما يتراوح من 1 إلى 10 ذرات كربون؛ من 1 إلى 8 ذرات ‎gas‏ أو من 1 إلى 4 ذرات كريون؛ ومن 1 إلى 3 ذرات غير متجانسة؛ من 1 إلى 2 ذرات غير متجانسة؛ أو 1 ذرة غير متجانسة. في تجسيدات معينة؛ يستدعي المصطلح ‎JS‏ غير
متجانس" أن تكون نقطة الريط بباقي الجزيء عبر ذرة كريون.
0 بشير "أريل غير متجانس" إلى مجموعة أروماتية بها حلقة واحدة؛ عدة حلقات؛ أو عدة حلقات مدمجة؛ مع اختيار كل واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة على الحلقة على حدة من نيتروجين» أكسجين؛ وسلفر. على النحو المستخدم هناء يتضمن الأريل غير المتجانس ما يتراوح من 1 إلى 20 ذرة كريون على الحلقة (أي» 61-20 أريل غير متجانس)»؛ من 3 إلى 12 ذرة كربون على الحلقة (أي؛ 63-12 أربل غير متجانس)؛ أو من 3 إلى 8 ذرات كربون على الحلقة (أي» 03-8 أربل
5 غير متجانس)؛ ومن 1 إلى 5 ذرات غير متجانسة؛ من 1 إلى 4 ذرات غير متجانسة؛ من 1 إلى 3 رات غير متجانسة على الحلقة؛ من 1 إلى 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة؛ أو 1 ذرة غير متجانسة على الحلقة منتقاة ‎JS‏ على حدة من نيتروجين؛ أكسجين؛ وسلفر. في تجسيدات معينة؛ يشير المصطلح ‎uff‏ غير متجانس” إلى نظام حلقي به 14-5 ذرة. في تجسيدات معينة؛ يتضمن الأريل غير المتجانس ما يتراوح من 1 إلى 13 ذرة كريون على الحلقة (أي؛ 03-12 أربل غير
0 متجانس). في تجسيدات معينة؛ يتضمن الأريل غير المتجانس من 1 إلى 6 ذرات غير متجانسة. تتضمن الأمثلة الواردة حول مجموعات الأريل غير المتجانس بيريميدينيل ‎pyrimidinyl‏ ؛ بيورينيل ‎purinyl‏ » بيريديل ‎pyridyl‏ » بيريدازينيل ‎pyridazinyl‏ » بنزو ثيازوليل ‎benzothiazolyl‏ « وبيرازوليل ‎-pyrazolyl‏ ‏تتضمن الأمثلة الواردة حول حلقات الأريل غير المتجانس المدمجة؛ ولكن لا تقتصر على benzol[d]thiazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzo[b]thiophenyl, indazolyl, 5 benzo[d]imidazolyl, pyrazolo[1,5-a]pyridinyl, and imidazo[l,5—-a]pyridinyl, where the heteroaryl can be bound via either ring of the fused system. In certain embodiments, examples of heteroaryl groups include azepinyl, acridinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzindolyl, benzodioxolyl, benzofuranyl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, 5 benzo[b][1,4]dioxepinyl, 1,4-benzodioxanyl, benzonaphthofuranyl, benzoxazolyl, benzodioxolyl, benzodioxinyl, benzopyranyl, benzopyranonvl, benzofuranvyl, benzofuranonyl, benzothienyl (benzothiophenyl), benzotriazolyl, benzo[4,6]imidazo[],2—a]pyridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, dibenzofuranyl, dibenzothiophenyl, furanyl, furanonyl, isothiazolyl, 10 imidazolyl, indazolyl, indolyl, indazolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, isoquinolyl, indolizinyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxadiazolyl, 2-oxoazepinyl, oxazolyl, oxiranyl, 1-oxidopyridinyl, 1-oxidopyrimidinyl, 1- oxidopyrazinyl, 1-oxidopyridazinyl, 1-phenyl-1H-pyrrolyl, phenazinyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, phthalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrrolyl, 15 pyrazolyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl, quinuclidinyl, isoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl,
Jud ‏اي‎ « thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl and thiophenyl ‏تعتبر أية حلقة أروماتية»؛ بها حلقة مدمجة واحدة أو عدة حلقات مدمجة؛ تحتوي على ذرة‎ thienyl (ol) ‏بباقي الجزيء‎ Ill ‏غير متجانسة واحدة على الأقل؛ أريل غير متجانس بغض النظر عن‎ 0 ‏عبر أي من الحلقات المدمجة). لا يتضمن الأريل غير المتجانس أو يتداخل مع الأريل على النحو‎ الموضح أعلاه. يشير "أريل غير متجانس ألكيل ‎Heteroarylalkyl‏ " إلى المجموعة "أريل غير متجانس- ألكيل-
يشير "سيكليل غير متجانس ‎Heterocyclyl‏ " إلى مجموعة ألكيل حلقية مشبعة أو غير مشبعة؛ مع اختيار ‎JS‏ من الواحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة الموجودة على الحلقة من نيتروجين» أكسجين وسلفر. يتضمن المصطلح ‎IS‏ غير متجانس" مجموعات سايكلو ألكنيل غير متجانس (أي مجموعة السيكليل غير المتجانس المشتملة على رابطة مزدوجة واحدة على الأقل)؛ مجموعات سيكليل غير متجانس مجسرة؛ مجموعات سيكليل غير متجانس مدمجة؛ ومجموعات سيكليل غير متجانس سبيرو. يمكن أن يكون السيكليل غير المتجانس عبارة عن حلقة واحدة أو عدة حلقات حيث يمكن دمج الحلقات العديدة؛ تجسيرهاء أو تكون حلزونية. في تجسيدات معينة؛ يمكن أن يشتمل السيكليل غير المتجانس على واحد أو أكثر من شطور أوكسو (0-0) أو !8-أكسيد ‎(N-0)‏ ‏وتعتبر أية حلقة غير أروماتية تحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على الأقل سيكليل غير متجانس؛ 0 بغض النظر عن ‎Tull‏ (أي؛ يمكن ‎leh‏ عبر ذرة كربون أو 53 غير متجانسة). علاوةً على ذلك؛ يقصد بالمصطلح سيكليل غير متجانس أن يتضمن أية حلقة غير أروماتية تحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة على ‎(Sag (J‏ دمج تلك الحلقة بحلقة أريل أو أريل غير متجانس؛ بغض النظر عن الريط بباقي الجزيء. على النحو المستخدم هناء يشتمل السيكليل غير المتجانس على ما يتراوح من 2 إلى 20 ذرة كريون على الحلقة (أي؛ 62-20 سيكليل غير متجانس)؛ من 2 إلى 12 ذرة 5 كربون على الحلقة (أي؛ 02-12 سيكليل غير متجانس)؛ من 2 إلى 10 ذرات كربون على الحلقة (أي؛ 02-10 سيكليل غير متجانس)؛ من 2 إلى 8 ذرات كربون على الحلقة (أي؛ 62-8 سيكليل غير متجانس)» من 3 إلى 12 53 كربون على الحلقة (أي؛ 03-12 سيكليل غير متجانس)؛ من 3 إلى 8 ذرات كريون على الحلقة (أي؛ 03-8 سيكليل غير متجانس)؛ أو من 3 إلى 6 ذرات كريون على الحلقة (أي؛ 03-6 سيكليل غير متجانس)؛ به ما يتراوح من 1 إلى 5 ذرات غير متجانسة على الحلقة؛ من 1 إلى 4 ذرات غير متجانسة على الحلقة؛ من 1 إلى 3 ذرات غير متجانسة على الحلقة؛ من 1 إلى 2 ذرات غير متجانسة على الحلقة؛ أو 1 ذرة غير متجانسة على الحلقة منتقاة ‎JS‏ على حدة من نيتروجين ‎nitrogen‏ ¢ سلفر ‎nitrogen‏ أو أكسجين ‎oxygen‏ ‏تتضمن الأمثلة الواردة حول مجموعات السيكليل غير المتجانس بيروليدينيل ‎pyrrolidinl‏ » ببريدينيل ‎piperidinyl‏ « ببرازينيل ‎piperazinyl‏ » أوكسيتاتيل ‎oxetanyl‏ « دايوكسولائيل ‎dioxolanyl‏ « أزبتيدينيل ‎azetidinyl‏ « ومورفولينيل ‎.morpholinyl‏
في تجسيدات معينة؛ تتضمن الأمثلة الواردة حول مجموعات : ‎dioxolanyl, thienyl[1,3]dithianyl, = decahydroisoquinolyl, imidazolinyl,‏ ‎imidazolidinyl, isothiazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, octahydroindolyl,‏ ‎octahydroisoindolyl, 2—oxopiperazinyl, 2—oxopiperidinyl, 2—oxopyrrolidinyl,‏ ‎oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, 4—piperidonyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, 5‏ ‎quinuclidinyl, thiazolidinyl, tetrahydrofuryl, trithianyl, tetrahydropyranyl,‏ ‎thiomorpholinyl, thiamorpholinyl, 1-oxo—thiomorpholinyl‏ ‎WSL 1,1-dioxo-thiomorpholinyl‏ هو مستخدم هناء يشير المصطلح 'سبيرو-سيكليل غير ‎late‏ إلى نظام حلقي يشتمل فيه سيكليل غير متجانس به ما يتراوح من ثلاث إلى عشر ذرات 0 على واحدة أو أكثر من الحلقات الإضافية» حيث تكون الواحدة أو ‎AST‏ من الحلقات الإضافية عبارة عن سايكلو ألكيل به ما يتراوح من ثلاث إلى عشر ذرات أو سيكليل غير متجانس به ما يتراوح من ثلاث إلى عشر ذرات؛ حيث تكون ذرة واحدة من الواحدة أو أكثر من الحلقات الإضافية عبارة عن ذرة لسيكليل غير متجانس به ما يتراوح من ثلاث إلى عشر ذرات. تتضمن الأمثلة الواردة حول حلقات سبيرو -سيكليل غير متجانس أنظمة حلقية ثنائية الحلقات وثلاثية الحلقات»؛ مثل 2- أوكسا- 17-أزا سبيرو [3. 5] نونانيل» 2-أوكسا-6- أزا سبيرو [3. 4] أوكتانيل» و6-أوكسا-1 -أزا سبيرو [3. 3 هيبتانيل -2-08-6 ‎2-oxa—7—-azaspiro[3.5]nonanyl,‏ ‎ean. azaspiro[3.4]octanyl, and 6-oxa-1-azaspiro[3.3]heptanyl‏ الأمثلة الواردة حول حلقات سيكليل غير متجانس المدمجة؛ ولكن لا تقتصر ‎le‏ 1؛ 2؛ 3 4-تترا هيدرو أيزو ‎dada‏ 4 5 6 7-تترا. هيدرو ‎dia [6-3 2] sui‏ -1,2,3,4 ‎ tetrahydroisoquinolinyl, 4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3—c]pyridinyl 0‏ + إندولينيل ال07ا1000_؛ وأيزو إندولينيل ‎isoindolinyl‏ حيث يمكن ربط السيكليل غير المتجانس عبر أية حلقة في النظام المدمج. يشير "هيدروكسي ‎Hydroxy‏ " أو 'هيدروكسيل ‎hydroxyl‏ " إلى المجموعة ١ا0-.‏ يشير "أوكسو 60 " إلى المجموعة ‎(O=)‏ أو (0).
— 7 1 — يشير "نيترو ‎J" Nitro‏ المجموعة ‎~NO2‏ ‏يشير "سيكليل غير متجانس ألكيل" إلى المجموعة "سيكليل غير متجانس- ألكيل ‎."Heterocyclylalkyl -‏ يشير 'أوكسيم ‎OXime‏ " إلى المجموعة ‎~CR(=NOH)‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن هيدروجين ‏ ألكيل؛ ألكنيل؛ ‎(Jas‏ سايكلو ألكيل؛ سيكليل غير متجانسء أريل؛ ألكيل غير متجانس أو ‎dol‏ ‏غير متجانس؛ يمكن أن يكون هناك استبدال بكل منهاء مثلما هو محدد هنا. يشير "سلفونيل" إلى المجموعة ‎—S(0)2R‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن ‎(JS‏ هالو ألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ سايكلو ألكيل؛ أريل غير متجانس» أو أريل. تكون الأمثلة الواردة حول السلفونيل ‎sulfonyl‏ عبارة عن ميثيل سلفونيل ‎Ji) » methylsulfonyl‏ سلفونيل ‎ethylsulfonyl‏ ¢ فينيل 0 سلفونيل ‎phenylsulfonyl‏ ؛ وتولوين سلفونيل ‎.toluenesulfonyl‏ ‏يشير 'سلفينيل ‎Sulfinyl‏ ' إلى المجموعة ‎—S(O)R‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن هيدروجين؛ ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل؛ سايكلو ‎(JST‏ سيكليل غير متجانس؛ أريل؛ ألكيل غير متجانس أو أريل غير متجانس؛ يمكن أن يكون هناك استبدال ‎JS‏ منهاء مثلما هو محدد هنا. تكون الأمثلة الواردة حول السلفينيل عبارة عن ميثيل سلفونيل ‎methylsulfonyl‏ ¢ إيثيل سلفونيل ‎ethylsulfonyl‏ ؛ ‎Jus‏ ‏5 ستفونيل ‎phenylsulfonyl‏ « وتولوين سلفونيل ‎.toluenesulfonyl‏ ‏يشير "سلفون أميدو ‎Sulfonamido‏ " إلى المجموعات ‎—NRSO2R § —SO2NRR‏ حيث تكون ‎RUS‏ على حدة ‎le‏ عن هيدروجين ؛ ألكيل؛ ألكنيل؛ ‎Jal‏ سايكلو ‎(JST‏ سيكليل غير متجانس؛ أريل؛ ألكيل غير متجانس أو ‎dul‏ غير متجانس؛ يمكن أن يكون هناك استبدال ‎JS‏ منهاء ‎Lelie‏ هو محدد هنا . 0 يشير ‎JI‏ سلفونيل ‎Alkylsulfonyl‏ " إلى المجموعة 5)0(24-؛ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن ألكيل. يشير 'ألكيل سلفينيل" إلى المجموعة ‎—S(O)R‏ حيث تكون ‎R‏ عبارة عن ألكيل. يشير ‎of"‏ سيانات 1100780816 " إلى المجموعة ‎.—SCN‏
— 1 8 —
يشير "ثيول ‎Thiol‏ " إلى المجموعة ‎—SH‏
يشير 'ثيوكسو 11070 ' أو ‎thione (sd‏ ' إلى المجموعة (-5) أو (5).
في تجسيدات معينة لأي من المصطلحات المحددة أعلاه؛ تكون ‎JS‏ من لإ ‎RZ‏ على حدة عبارة عن هيدروجين؛ ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل؛ سايكلو ‎JS‏ سيكليل غير متجانسء أريل؛ ألكيل غير
متجانس أو أريل غير متجانس؛ يمكن أن يكون هناك استبدال ‎JS‏ منهاء مثلما هو محدد هنا.
في تجسيدات معينة لأي من المصطلحات المحددة ‎dled‏ تكون »ا عبارة عن هيدروجين» ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل؛ سايكلو ‎(JST‏ سيكليل غير متجانس؛ أريل؛ ألكيل غير متجانس أو أريل غير متجانس؛ يمكن أن يكون هناك استبدال بكلٍ منهاء مثلما هو محدد هنا. ويمكن استخدام أسماء كيميائية بديلة معينة شائعة الاستخدام. على سبيل ‎(Jha)‏ يمكن ‎Lal‏ الإشارة إلى مجموعة ثنائية
0 التكافؤ ‎Jie‏ مجموعة ألكيل 'ثنائية ‎gla‏ مجموعة أريل "ثنائية ‎ASH‏ وهكذاء باسم مجموعة "ألكيلين" أو مجموعة "الكيلينيل” ‎"Cll de gana‏ أو مجموعة "أربلينيل"؛ على التوالى . وكذلك؛ ما لم تتم الإشارة بشكل علني إلى ما يخالف ذلك؛ عند الإشارة إلى توليفات من المجموعات هنا في صورة شطر ‎canals‏ على سبيل المثال أريل ألكيل ‘ فتحتوي آخر مجموعة مذكورة على الذرة التى يرتبط عن طريقها الشطر بباقي الجزيء.
5 تعنى المصطلحات "اختياري" أو "'بشكل اختياري” أن الحدث أو الظرف الموصوف قد يحدث أو لا يحدث؛ وأن الوصف يتضمن الحالات التي يقع فيها الحدث أو الظرف والحالات التي لا يقع فيها. وكذلك؛ يشير المصطلح "به استبدال بشكل اختياري" إلى إمكانية استبدال أو عدم استبدال أية واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين على الذرة أو المجموعة المحددة بشطر بخلاف الهيدروجين. يعني المصطلح "به استبدال" أنه يتم استبدال أية واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين الموجودة على
0 الذرة أو المجموعة المحددة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال بخلاف الهيدروجين؛ بشرط عدم تجاوز التكافؤ الطبيعى للذرة المحددة. تتضمن الواحدة أو ‎SST‏ من مجموعات الاستبدال؛ ولكن لا تقتصر على؛ ألكيل ¢ الكنيل ¢ الكينيل ¢ الكوكسى؛ أسيل ¢ أمينوء أميدوء أميدينوء أريل ¢ أزيدو؛ كربامويل» كريوكسيل؛ كريوكسيل إسترء سيانوء جوانيدينو» ‎«olla‏ هالو ألكيل؛ هالو ألكوكسي؛ ألكيل
غير متجانس؛ أريل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس؛ هيدروكسي؛ هيدرازينو؛ إيمينو؛ أوكسو؛ نيترو» ألكيل سلفينيل» حمض سلفونيك؛ ألكيل سلفونيل» ثيو سيانات؛ ثيول؛ ثيون؛ أو توليفات منها. في تجسيدات معينة؛ يعني المصطلح "به استبدال” المستخدم هنا ‎ho Gl‏ المجموعات الواردة أعلاه (أي؛ ‎(Je (J‏ ألكينيل» ألكيلين؛ ألكوكسي؛ هالو ألكيل؛ هالو ألكوكسي؛ سايكلو ألكيل» أريل؛ سيكليل غير متجانس؛ أريل غير متجانس؛ و/أو ألكيل غير متجانس) حيث يتم استبدال ذرة الهيدروجين الواحدة على الأقل بواسطة رابطة إلى ذرة غير هيدروجينية مثل؛ ولكن لا تقتصر على ‎(JH‏ ألكنيل؛ ألكينيل؛ ألكوكسي؛ ألكيل ثيو؛ أسيل؛ ‎ginal «gual‏ أميدينو» أريل» ‎«SIT‏ أزيدو؛ كربامويل» كربوكسيل؛ كريوكسيل إسترء سيانو؛ سايكلو ألكيل؛ سايكلو ألكيل ‎«JST‏ جوانادينو» هالو هالو ‎(JS‏ هالو ألكوكسي؛ هيدروكسي ألكيل؛ ألكيل غير متجانس؛ ‎dul‏ غير متجانس» أريل غير
0 متجانس ‎(JST‏ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس ألكيل؛ هيدرازين؛ هيدرازون؛ إيمينو» إيميدو؛ هيدروكسي؛ أوكسوء أوكسيم؛ نيتروء سلفونيل؛ سلفينيل؛ ألكيل سلفونيل؛ ألكيل سلفينيل؛ ثيو ‎(bla‏ حمض سلفينيك» حمض سلفونيك؛ سلفون ‎cpl‏ ثيول؛ ثيوكسو؛ أكسيد لا أو - 3 حيث يكون كل 4100| على حدة عبارة عن هيدروجين؛ ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل؛ ألكيل غير متجانس» سايكلو ألكيل؛ أريل؛ أريل غير متجانس أو سيكليل غير متجانس.
5 في تجسيدات معينة؛ يعني المصطلح "به استبدال" المستخدم هنا ‎he Ul‏ المجموعات الواردة أعلاه (أي؛ ألكيل؛ ألكيلين؛ ألكوكسي؛ هالو ألكوكسي؛ أريل؛ سايكلو ألكيل» هالو ألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ أريل غير متجانس؛ هيدروكسي ألكيل و/أو ألكوكسي ألكيل) حيث يتم استبدال ذرة الهيدروجين الواحدة على الأقل بواسطة رابطة إلى ذرة غير هيدروجينية مثل؛ ولكن لا تقتصر على: مجموعة ‎(JI‏ مجموعة هالو ألكيل؛ ذرة هالوجين مثل ‎Br Cl F‏ وا؛ ‎(JS‏ مجموعة هالو
‎(Just 0‏ مجموعة ‎(Jul‏ مجموعة هالو ‎(Jus‏ مجموعة حلقية ‎Jie‏ مجموعة أريل؛ أربل غير متجانس؛ سايكلو ألكيل؛ أو سيكليل غير متجانس؛ ذرة أكسجين في مجموعات ‎Jie‏ مجموعات هيدروكسي؛ مجموعات الألكوكسي؛ ومجموعات إستر؛ ذرة سلفر في مجموعات ‎die‏ مجموعات ‎(od‏ مجموعات ثيو ‎(JS‏ مجموعات ثيو هالو ‎(JST‏ مجموعات سلفون؛ مجموعات سلفونيل؛ ومجموعات سلفوكسيد؛ ذرة نيتروجين في مجموعات ‎Jie‏ مركبات الأمين؛ مركبات الأميد. مركبات
‏5 ألكيل ‎(add‏ مركبات داي ألكيل أمين» مركبات أربل أمين» مركبات ألكيل أربل أمين» مركبات داي
أريل أمين؛ أكاسيد لاا مركبات ‎cad‏ ومركبات إينامين؛ ذرة سيليكون في مجموعات مثل مجموعات تراي ألكيل ‎cabins‏ مجموعات داي ألكيل أريل سيليل» مجموعات ألكيل داي أريل سيليل» ومجموعات تراي أريل سيليل؛ وذرات أخرى غير متجانسة في عدة مجموعات أخرى. يعني "به استبدال” أيضًا ‎Ul‏ من المجموعات الواردة أعلاه حيث يتم استبدال واحدة أو ‎ST‏ من ذرات الهيدروجين برابطة أعلى رتبة ‎Je)‏ سبيل ‎(JE)‏ رابطة مزدوجة أو ‎(ADE‏ بذرة غير متجانسة مثل أكسجين في مجموعات أوكسو» ‎(ii)‏ فورميل» ‎«lig (Jue‏ وإستر؛ ونيتروجين في مجموعات ‎die‏ مركبات
إيمين» مركبات أوكسيم» مركبات هيدرازون» ومركبات نيتريل. في تجسيدات معينة؛ يتضمن "به استبدال" ‎Wl‏ من المجموعات الواردة أعلاه ألكيل؛ ألكنيل؛ ألكينيل؛ سايكلو ألكيل» سيكليل غير متجانسء أريل أو أريل غير متجانس التي يتم فيها استبدال واحدة أو 0 أكثر من ذرات الهيدروجين على حدة بديوتيريوم؛ هالو سيانو» نيترو» أزيدو؛ أوكسو» ألكيل؛ ألكنيل؛ ‎«Jas‏ هالو ‎(Jl‏ سايكلو ‎«JI‏ سيكليل غير متجانس» أريل؛ ‎df‏ غير متجانس» ‎NRGRh‏ ‎«~NRgS§(=0)1-2Rh (~NRgC(=0)ORh ~NRgC(=0)NRgRh (~NRgC(=O)Rh‏ ‎«~C(=O)NRgRh (~OC(=0)Rg «~OC(=0)ORg ~C(=0)ORg ~C(=0)Rg‏ - ‎—08(=0)1-2Rg «-S(=0)2Rg ~S(=0)Rg «-SRg «~ORg (OC(=0)NRgRh‏ - ‎(NSO2Rg- ~NRgS(=0)1-2NRgRh (§(=0)1-20Rg 15‏ دوعولا -0(1-)5- ‎~SCF3 «—SF5 (2NRgRh‏ أو ‎.—OCF3‏ في تجسيدات معينة؛ يعني "به استبدال" ‎Load‏ من المجموعات الواردة أعلاه التي يتم فيها استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين ب 0(9-)06-؛ ‎«—C(=O)NRgRh ~C(=0)ORg‏ و01125027- ‎.~CH2SO2NRgRh‏ في تجسيدات معينة؛ يعني "به استبدال" أيضًا ‎GF‏ من المجموعات الواردة أعلاه التي يتم فيها استبدال واحدة أو 0 أكثر من ذات الهيدروجين ب ‎«-NRgS(O)1-2NRgRh‏ و0025)0(4- - ‎(—SF5 —~OC(=0)ORg «CH2S(O)NRgRh‏ 5073- أو 00673 -. في تجسيدات معينة؛ يعني "به استبدال” أيضًا يا من المجموعات الواردة أعلاه التي يتم فيها استبدال واحدة أو أكثر من ذرات الهيدروجين برابطة بمجموعة أمينو؛ ‎«ils‏ هيدروكسي؛ إيمينو» نيترو؛ أوكسو؛ ثيوكسو؛ هالو ألكيل» ألكوكسي ألكيل أمينوء ثيو ‎od‏ أريل؛ أرألكيل؛ سايكلو ألكيل؛ سايكلو ألكيل ألكيل؛ هالو 5 ألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ لا-سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس ألكيل؛ أريل غير
متجانس؛ و/أو ‎dal‏ غير متجانس ألكيل. فيما سبق» تكون ‎Rhy RY‏ وأ متماثلة أو مختلفة وبشكل
مستقل ‎Ble‏ عن هيدروجين؛ هالوء ‎(JT‏ ألكنيل؛ ألكينيل؛ ألكوكسي؛ ثيو ألكيل» أريل» أرألكيل؛ سايكلو ‎(JST‏ سايكلو ألكيل ‎(JIT‏ هالو ‎(JH‏ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس ألكيل؛
‎uf‏ غير متجانس» و/أو أريل غير متجانس ألكيل؛ أو يتم أخذ اثنين من ‎Rhy Rg‏ ونه مع الذرات
‏5 المربوطة بها لتكوين حلقة سيكليل غير متجانس بها استبدال بشكل اختياري بأوكسو؛ هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري بأوكسو» هالو؛ أمينو؛ هيدروكسي أو ألكوكسي. في أحد التجسيدات؛ يكون
‏هناك استبدال بشكل مستقل في كلٍ من ‎JS‏ ألكنيل؛ ألكينيل» ألكوكسي. ثيو ألكيل» أريل» ‎JST‏ ‏سايكلو ألكيل؛ سايكلو ألكيل ألكيل» هالو ألكيل؛ سيكليل غير متجانس؛ سيكليل غير متجانس ألكيل؛
‎a)‏ غير متجانس» و/أو ‎Jul‏ غير متجانس ألكيل بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من أوكسو؛ ألكيل؛
‏0 هالوء ‎cd‏ هيدروكسي أو ألكوكسي. بالإضافة إلى ذلك يمكن أن يكون هناك استبدال بشكل اختياري في ‎JS‏ من مجموعات الاستبدال السابقة بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال السابقة.
‏ولا يقصد بأن تتضمن المواصفة البوليمرات أو الصيغ البنائية غير المحددة المماثلة التي يتم التوصل
‏إليها من خلال تحديد مجموعات الاستبدال بالإضافة إلى مجموعات الاستبدال الملحقة بشكل لا
‎Ses‏ (على سبيل المثال؛ أريل به استبدال به ألكيل به استبدال الذي يكون هو نفسه به استبدال
‏5 بمجموعة ‎bff‏ به استبدال؛ والتي يكون بها استبدال بمجموعة ألكيل به استبدال غير متجانس؛ وهكذا). ما لم يرد ذكر ما يخالف ذلك؛ فإن أقصى عدد للاستبدالات المسلسلة في المركبات الموصوفة
‏هنا هو ثلاثة. على سبيل المثال؛ تقتصر الاستبدالات المسلسلة لمجموعات الأربل الذي به استبدال بمجموعتي أريل به استبدال أخريين على ((أريل به استبدال) أريل به استبدال) أريل به استبدال. وبالمثل» لا يقصد بالتعريفات الواردة أعلاه أن تتضمن أنماط الاستبدال غير المسموح بها (على سبيل
‏0 المثالء ميثيل به استبدال ب 5 مجموعات فلور أو مجموعات أريل غير متجانس بها ذرتي أكسجين على الحلقة متجاورتين). ويعرف أصحاب المهارة العادية في المجال جيدًا أنماط الاستبدال الممنوعة
‏تلك. عند استخدامه لتعديل مجموعة كيميائية؛ قد يصف المصطلح "به استبدال" مجموعات كيميائية
‏أخرى محددة هنا. ما لم يتحدد ما يخالف ذلك؛ عند وصف مجموعة بكونها بها استبدال بشكل اختياري؛ فتكون أي من مجموعات الاستبدال الخاصة بالمجموعة هي نفسها ليس بها استبدال. على
‏25 سبيل المثال؛ في تجسيدات معينة؛ يشير المصطلح ‎JI‏ به استبدال" إلى مجموعة ألكيل بها واحدة
أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تتضمن هيدروكسي؛ ‎lla‏ ألكوكسي؛ أسيل؛ أوكسوء ‎inal‏ ‏سايكلو ألكيل؛ سيكليل غير متجانس» ‎(dol‏ وأريل غير متجانس. في تجسيدات أخرى؛ يمكن أن يكون هناك استبدال في واحدة أو ‎ST‏ من مجموعات الاستبدال أيضًا بهالو؛ ألكيل؛ هالو ألكيل؛ هيدروكسي؛ ألكوكسي؛ سايكلو ‎(JST‏ سيكليل غير متجانسء أريل؛ أو أريل غير متجانس؛ والتي يكون بكلٍ منها استبدال. في تجسيدات أخرى؛ يمكن أن يكون هناك استبدال في مجموعات الاستبدال ‎Lad‏ بهالو» ‎(JIT‏ هالو ‎(JST‏ ألكوكسي؛ هيدروكسيء سايكلو ‎(JI‏ سيكليل غير متجانس» أريل؛
أو أربل غير ‎palate‏ والتي لا يكون ‎JS‏ منها استبدال. كما يقصد بأي مركب أو صيغة واردة هناء أن تمثل الصور غير المرقمة وكذلك الصور المرقمة بالنظائر الخاصة بالمركبات. تشتمل المركبات المرقمة بالنظائر على الصيغ البنائية المصورة بواسطة
0 الصيغ الواردة هنا باستثناء أنه يتم استبدال واحدة أو أكثر من الذرات بذرة بها الكتلة الذرية أو العدد الذري المنتقى. تتضمن الأمثلة الواردة حول النظائر التي يمكن تضمينها في المركبات الواردة في الكشف نظائر الهيدروجين؛ الكربون» النيتروجين؛ الأكسجين؛ الفسفورء الفلور والكلور؛ مثل؛ ولكن لا تقتصر على ‎2H‏ (ديوتيريوم» ‎3H ¢(D‏ (تريتيوم» 11626 136 146 ‎(18F (15N‏ 316 ©32؛ 355؛ ا©36 وا125. يمكن تضمين العديد من المركبات المرقمة بالنظائر الواردة في الكشف
5 الحالي؛ على سبيل المثال تلك التي تتضمن النظائر النشطة إشعاعيًا ‎3H Jie‏ 136 و146. قد تفيد المركبات المرقمة بالنظائر في الدراسات الأيضية؛ دراسات حركيات التفاعل؛ تقنيات الكشف أو التصوير؛ مثل التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني ‎(PET)‏ أو التصوير المقطعي المحوسب بإصدار الفوتون الوحيد ‎Le (SPECT)‏ في ذلك تجارب توزيع العقار أو النسيج الأساسي أو في العلاج الإشعاعي للمرضى.
0 يتضمن الكشف ‎Load‏ 'نظائر معالجة بالديوتيريوم” لمركبات لها الصيغة | حيث يتم استبدال ما يتراوح من 1 إلى ‎gen‏ ذرات الهيدروجين الملحقة بذرة كربون بديوتيريوم» حيث تكون ‎١‏ هي عدد ذرات الهيدروجين في الجزيء. تُظهر تلك المركبات مقاومة متزايدة للأيض وبالتالي فهي مفيدة لزيادة العمر النصفي لأي مركب له الصيغة | عند إعطائه إلى ‎GIS‏ ثديي؛ وتحديدًا الإنسان. انظرء؛ على سبيل ‎Foster, “Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,” «Jali‏
‎Trends Pharmacol.
Sci. 5(12):524-527 (1984) 5‏ يتم تخليق تلك المركبات بواسطة
— 2 3 —
وسائل معروفة جيدًا في المجال؛ على سبيل المثال باستخدام مواد بادئة يتم فيها استبدال واحدة أو
أكثر من ذرات الهيدروجين بديوتيريوم. يمكن أن تتسم المركبات العلاجية المرقمة بالديوتيريوم أو التي بها استبدال الواردة في الكشف بخواص ‎DMPK‏ محسّنة (تأيض العقار وحركيات دوائية)؛ تتعلق بالتوزيع؛ التأيض والإفراز (/801). قد يوفر الاستبدال بالنظائر الأثقل مثل الديوتيريوم مميزات علاجية معينة ناتجة من الثبات الأيضي الأكبر؛ على سبيل المثال عمر نصفي متزايد داخل جسم الكائن ‎(all‏ انخفاض متطلبات الجرعة و/أو تحسن في المؤشر العلاجي. وقد يفيد المركب المرقم ب ©18؛ ‎11C 3H‏ لإجراء دراسات ‎PET‏ أو ‎SPECT‏ أو ‎ye‏ من دراسات التصوير الأخرى. ‎dag (Sars‏ عام تحضير المركبات المرقمة بالنظائر الواردة في هذا الكشف وعقاقير أولية منها من خلال تنفيذ الإجراءات التي تم ‎RASH‏
0 عنها في المخططات أو في الأمثلة وعمليات التحضير الموصوفة هنا عن طريق استخدام مادة كاشفة متوفرة مرقمة بالنظائر بدلاً من مادة كاشفة غير مرقمة بالنظائر. يجب إدراك أن الديوتيريوم الوارد في هذا الكشف يعتبر مجموعة استبدال في المركب الذي له الصيغة ‎A‏ ‏يمكن تحديد تركيز نظير أثقل وتحديدًا الديوتيريوم ‎٠‏ يعامل ‎١‏ لإثراء بالنظائر ‎٠‏ فى المركبات الخاصة بهذا الكشف؛ يقصد بأية ذرة غير محددة كنظير محدد أن تمثل أي نظير ثابت لتلك الذرة. ما لم
5 يتحدد ما يخالف ذلك؛ عند الإشارة إلى موضع تحديدًا في صورة ‎THY‏ أو "هيدروجين”؛ فيجب إدراك أن الموضع يشتمل على الهيدروجين عند تركيبته النظائرية الوفيرة الطبيعية. وبالتالي؛ في المركبات الخاصة بهذا الكشف يقصد بأية ذرة محددة تحديدًا في صورة ديوتيريوم ‎(D)‏ أن تمثل الديوتيريوم. في عدة حالات؛ تكون المركبات الخاصة بهذا الكشف قادرة على تكوين أملاح حمض و/أو قاعدة بموجب وجود مجموعات أمينو و/أو كربوكسيل أو مجموعات مماثلة لها.
0 .يتم أيضًا توفير أملاح مقبولة صيدليًا؛ هيدرات»؛ ذوابات» صورة مماثلة ‎(Ela‏ متجاسمات؛ وعقاقير أولية للمركبات الموصوفة هنا. يشير ‎J ged‏ صيدليًا" أو ‎J ga’‏ فسيولوجيًا" إلى مركبات؛ أملاح؛ تركيبات» صور جرعة ومواد أخرى مفيدة في تحضير تركيبة صيدلية مناسبة للاستخدام الصيدلي البيطري أو البشري.
يشير المصطلح "ملح مقبول صيدليًا" لمركب ما إلى أملاح تتسم بالفعالية الحيوية وخواص المركب المحدد؛ والتي لا تكون غير مفضلة حيويًا أو ‎ADA‏ تتضمن "الأملاح المقبولة صيدليًا" أو "الأملاح المقبولة فسيولوجيًا"؛ على سبيل المثال؛ أملاح مع أحماض غير عضوية وأملاح مع حمض عضوي. بالإضافة إلى ذلك؛ إذا تم الحصول على المركبات الموصوفة هنا في صورة ملح إضافة حمض» فيمكن الحصول على القاعدة ‎Ball‏ من خلال تحويل محلول ملح الحمض إلى قاعدة. على النقيض من ذلك؛ إذا كان المنتج عبارة عن قاعدة حرة؛ فيمكن إنتاج ملح إضافة؛ وتحديدًا ملح إضافة مقبول ‎Wana‏ من خلال إذابة القاعدة الحرة في مذيب عضوي مناسب ومعالجة المحلول بحمض» ‎G5‏ ‏للإجراءات التقليدية لتحضير أملاح إضافة الحمض من مركبات القاعدة. وسيدرك أصحاب المهارة في المجال العديد من الطرق التخليقية التي يمكن استخدامها لتحضير أملاح إضافة غير سامة 0 مقبولة صيدليًا. يمكن تحضير أملاح إضافة الحمض المقبولة ‎Wana‏ من أحماض غير عضوية وعضوية. تتضمن الأملاح المشتقة من أحماض غير عضوية حمض هيدروكلوريك؛ حمض هيدرويروميك» حمض سلفريك» حمض نيتريك» حمض فسفوريك؛ وما شابه. تتضمن الأملاح المشتقة من أحماض عضوية حمض أسيتيك؛ حمض بروبيونيك» حمض جليكوليك؛ حمض بيروفيك» حمض أوكساليك» حمض ماليك؛ حمض مالونيك؛ ‎aes‏ سكسينيك» حمض ‎clube‏ حمض فيوماريك؛ 5 حمض طرطريك؛ حمض سيتريك؛ حمض ‎(lig‏ حمض سيناميك» حمض مانديليك» حمض ميثان سلفونيك؛ حمض إيثان سلفونيك»؛ حمض م-تولوين - سلفونيك؛ حمض ساليسيليك؛ وما شابه. وبالمثتل؛ يمكن تحضير أملاح إضافة قاعدة مقبولة صيدليًا من قواعد غير عضوية وعضوية. تتضمن الأملاح المشتقة من القواعد غير العضوية؛ على سبيل المثال ‎chad‏ أملاح الصوديوم؛ البوتاسيوم؛ الليثيوم» الأمونيوم؛ الكالسيوم والمجنسيوم . تتضمن الأملاح المشتقة من القواعد العضوية؛ ولكن لا
: ‏تقتصر على؛ أملاح مركبات الأمين الأولى؛ الثانوي والثلاثي؛ مثل مركبات‎ 0 alkyl amines (i.e., NH2(alkyl)), dialkyl amines (i.e., HN(alkyl)2), trialkyl amines (i.e., N(alkyl)3), substituted alkyl amines (i.e.
NH2 (substituted alkyl)), di(substituted alkyl) amines (i.e.
HN(substituted alkyl)2), tri(substituted alkyl) amines (i.e., N(substituted alkyl)3), alkenyl amines (i.e., NH2(alkenyl)), dialkenyl amines (i.e.
HN(alkenyl)2), trialkenyl amines 5
(i.e. , N(alkenyl)3), substituted alkenyl amines (i.e. , NH2 (substituted alkenyl)), di(substituted alkenyl) amines (i.e. HN(substituted alkenyl)2), tri(substituted alkenyl) amines (i.e. N(substituted alkenyl)3, mono-, di— or tri- cycloalkyl amines (i.e., NH2(cycloalkyl), HN(cycloalkyl)2,
N(cycloalkyl)3), mono—, di— or tri- arylamines (i.e., NH2(aryl), HN(aryl)2, 5
N(aryl)3), or mixed amines, etc. Specific examples of suitable amines include, by way of example only, isopropylamine, trimethyl amine, diethyl amine, tri(iso-propyl) amine, tri(n—propyl) amine, ethanolamine, 2- dimethylaminoethanol, piperazine, piperidine, morpholine, N-ethylpiperidine 0 وما شابه. يشير المصطلح "هيدرات" إلى المعقد المكون بواسطة الجمع بين مركب له الصيغة | وماء. تشير " ذوابة" إلى ربط أو تعقيد واحد أو ‎SST‏ من جزيئات المذيب وأحد مركبات الاختراع. تتضمن الأمثلة الواردة حول المذيبات التي تشكل الذوابات؛ ولكن لا تقتصر ‎cole cle‏ أيزو برويانول؛ إيثانول؛ ميثانول؛ ‎gh‏ ميثيل سلفوكسيد؛ أسيتات ‎(JAY)‏ حمض أسيتيك؛ وإيثانول أمين. تظهر بعض المركبات في صورة مماثلات كيميائية. وتكون المماثلات الكيميائية متوازنة مع بعضها البعض. على سبيل المثال؛ قد تظهر المركبات المحتوية على الأميد في توازن مع المماثلات الكيميائية لحمض إيميديك. بغض النظر عن المماثل الكيميائي المعروض؛ وبغض النظرعن طبيعة التوازن بين المماثلات الكيميائية» يجب أن يدرك أصحاب المهارة في المجال أن المركبات تشتمل على ‎JS‏ من المماثلات الكيميائية للأميد وحمض إيميديك. وهكذا» يجب إدراك أن المركبات المحتوية 0 على أميد تتضمن مماثلاتها الكيميائية لحمض الإيميديك. وبالمثل» يجب إدراك أن المركبات المحتوية على حمض الإيميديك تتضمن المماثلات الكيميائية للأميد. تتضمن المركبات التي تم الكشف عنها هناء أو أملاحها المقبولة صيدليًا مركرًا غير متماثل ومن ثم قد تؤدي إلى إنتاج متشاكلات؛ مزدوجات تجاسم؛ وغيرها من الصور التجاسمية الأخرى التي قد يتم تحديدها» من حيث الكيمياء الفراغية المطلقة؛ في صورة (4ا)- أو (5)- أو في صورة (0ا)- أو
(ا)- للأحماض الأمينية. يقصد بالكشف أن يتضمن جميع هذه الأيزومرات المحتملة؛ وكذلك صورها الراسمية والنقية ضوئيًا. ‎(Ka‏ تحضير الأيزومرات النشطة ضوئيًا )+( و(-)؛ ‎~(R)‏ و(5)- أو (0)- و(ا)- باستخدام سينثونات استقطابية أو مواد كاشفة استقطابية؛ أو حلها باستخدام تقنيات ‎edulis‏ على سبيل المثال» الاستشراب والبلورة التجزيئية. تتضمن التقنيات التقليدية لتحضير/عزل المتشاكلات الفردية التخليق الاستقطابي من مادة منتجة نقية ضوئيًا مناسبة أو تحلل الراسيمات (أو راسيمات ملح أو مشتق) باستخدام؛ على سبيل ‎(JB)‏ استشراب سائل استقطابي مرتفع الضغط ‎(HPLC)‏ عندما تحتوي المركبات الموصوفة هنا على روابط مزدوجة أوليفينية أو مراكز أخرى لعدم التمائل الهندسي؛ وما لم يتحدد ما يخالف ‎cll‏ فيقصد أن تتضمن المركبات ‎IS‏ من الأيزومرات
الهندسية © و2 . وبالمثل؛ يقصد أن يتم تضمين جميع الصورة المماثلة كيميائيًا .
0 إن "المتجاسمات" عبارة عن أيزومرات تختلف فقط في طريقة ترتيب الذرات في الحيز وتتضمن متشاكلات ومزدوجات تجاسم. في تجسيدات معينة؛ يشير '"المتجاسم” إلى مركب مؤلف من نفس الذرات المربوطة بنفس الروابط ولكنها بصيغ بنائية ثلاثية الأبعاد مختلفة؛ والتي لا يمكن التبديل فيما بينها. يتعلق الكشف الحالي بالعديد من المتجاسمات وخلائط منها ويتضمن 'متشاكلات"؛ والتي تشير إلى اثنين من المتجاسمات التي تكون جزيئاتها ‎Ble‏ عن صور طبق الأصل من بعضها البعض
5 غير متراكبة. إن "المتشاكلات" عبارة عن زوج من المتجاسمات التي تكون ‎Ble‏ عن صور طبق الأصل من بعضها البعض غير متراكبة. ويكون الخليط بنسبة 1: 1 من زوج المتشاكلات عبارة عن خليط 'راسيمي". إن 'مزدوجات التجاسم” ‎le‏ عن متجاسمات بها ذرتين غير متماثلتين على الأقل؛ ولكنها ليست
0 صورًا طبق الأصل من بعضها البعض. يتم تحديد الكيمياء الفراغية المطلقة وفقًا لنظام 5 > ‎Lexie . Cahn Ingold Prelog‏ يكون المركب ‎Ble‏ عن متشاكل نقي ‎(Sad‏ تحديد الكيمياء الفراغية عند كل كريون استقطابي بواسطة ‎R‏ أو 5. وتتم الإشارة إلى المركبات الحالة التي تكون هيئتها المطلقة غير معروفة ب )+( أو (-) بناءً على
الاتجاه (يمين- أو يسار) الذي تدير به ‎(gine‏ الضوءٍ المستقطب عند الطول الموجي لخط الصوديوم ‎.D‏ ‏تعني "عقاقير أولية" أي مركب يحرر العقار الأصلي النشط ‎Gag‏ للصيغة ‎١‏ أو أية صيغ أخرى موصوفة هنا داخل جسم الكائن ‎all‏ عند إعطاء هذا العقار الأولي إلى خاضع للعلاج ثديي. وتم تحضير العقاقير الأولية لمركب له الصيغة | أو ‎Af‏ صيغ أخرى موصوفة هنا من خلال تعديل المجموعات الوظيفية المعروضة في المركب الذي له الصيغة ‎١‏ أو أية صيغ أخرى موصوفة هنا بطريقة يمكن فيها شطر التعديلات داخل جسم الكائن الحي لتحرير المركب الأصلي. ويمكن تحضير العقاقير الأولية من خلال تعديل المجموعات الوظيفية المعروضة في المركبات بطريقة يتم فيها شطر التعديلات؛ إما في استخدام روتيني أو داخل جسم الكائن ‎(all‏ المدخلة على المركبات الأصلية. 0 تتضمن العقاقير الأولية مركبات لها الصيغة ‎١‏ أو أية صيغ أخرى موصوفة هنا ‎Cus‏ يتم ربط مجموعة هيدروكسي؛ أمينو؛ كريوكسيل أو سلفهيدريل في مركب له الصيغة ‎١‏ أو أية صيغ أخرى موصوفة هنا بأية مجموعة يمكن شطرها داخل جسم الكائن الحي لتجديد مجموعة الهيدروكسي؛ الأمينو» أو السلفهيدريل الحرة؛ على التوالي. تتضمن الأمثلة الواردة حول العقاقير الأولية؛ ولكن لا تقتصر على إسترات (على سبيل المثال؛ مشتقات أسيتات؛ فورمات وينزوات)؛ مركبات الأميد؛ 5 مركبات جوانيدين» مركبات كربامات (على سبيل المثال؛ ‎ON‏ لا-داي_ميثيل أمينو كربونيل) لمجموعات الهيدروكسي الوظيفية في مركبات لها الصيغة | أو أية صيغ أخرى موصوفة هنا وما شابه. تمت مناقشة تحضير واختيار واستخدام العقاقير الأولية في ‎Higuchi and V.
Stella,‏ .1 ‎'Pro—drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S.
Symposium‏ ‎Series; "Design of Prodrugs’, ed.
H.
Bundgaard, Elsevier, 1985‏ ؛ وفي ‎Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.
Edward B.
Roche, American 20‏ ‎(Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987‏ التي تم تضمين ‎JS‏ منها في هذه الوثيقة كمرجع في مجملها. على النحو المستخدم هناء تتضمن 'مادة حاملة مقبولة ‎"Elana‏ أو 'سواغ مقبول ‎"Wana‏ أو ‎Blond‏ ‏أي وجميع المذيبات؛ أوساط التشتت؛ طبقات التغليف»؛ عوامل مضادة للبكتيريا ومضادة للفطربات؛ 5 عوامل متساوية التوتر ومؤخرة للامتصاص وما شابه. ومن المعروف جيدًا في المجال كيفية استخدام
تلك الأوساط والعوامل للمواد النشطة صيدليًا. ومن المتوقع استخدام أي أوساط أو عوامل تقليدية في التركيبات العلاجية باستثناء تلك التي لا تتوافق مع المكون الفعال. ويمكن أيضًا تضمين المكونات الفعالة المكملة في التركيبات. 2 قائمة الاختصارات ‎wa =‏ ‎ee‏ ‎ccc‏ ‏ال ‎dddd‏ ثنائي ثنائي الثنائيات المزدوجة ‎doublet of doublet of doublet‏ ‎pen‏
-5 ‏1-[بيس (داي ميثيل أمينو )ميثيلين]-١١ 1-1 2 3-ترايازولو [4؛‎ HATU ‏بيربدينيوم 3-أكسيد هكسا فلورو فوسفات‎ ]0 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate
‎HBTU‏ لال لا "لا ‎=N‏ تترا ميثيل-0--(111-بنزو تريازول-1-يل) يورونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎N,N,N’ N’ —Tetramethyl-O—( 1H-benzotriazol-1-‏ ‎ylyuronium hexafluorophosphate‏
‎High pressure liquid ‏مرتفع الضغط‎ dle lpi HPLC
Liquid chromatography— ‏استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي‎ LCMS/LC-MS rm
Photodiode array ‏كاشف مصفوفة الصمام _الثنائي الضوئي‎ PDA me ~
A meee]
— 1 3 — تترا هيدرو فيوران ‎Tetrahydrofuran‏ ‏حمض تراي فلورو أسيتيك ‎Trifluoroacetic acid‏ ‎NN TMEDA‏ "لا "لا -تترا_ميثيل إيثيلين ‎gh‏ أمين = ‎NC‏ ثلارلارلا ‎Tetramethylethylenediamine‏ ‎TMIS‏ يودو تراي ميثيل سيلان ‎lodotrimethylsilane‏ ‏3. المركبات يتم هنا توفير مركبات مفيدة كمثبطات لكيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1. في تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎il‏ ‏م © ‎N‏ ‎(ee‏ قر ] ‎x2‏ ‎R3 0‏ 2 > ‎١ R*‏ أو ملح مقبول ‎(Wana‏ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛
— 3 2 —
تكون 71 عبارة عن © أو ‎(NR2‏
تكون ‎IS‏ من ‎X25 XT‏ على حدة عبارة عن نيتروجين أو كربون وأي من
تشكل ‎XT‏ و2)ل معًا سايكلو ألكيل به استبدال بشكل ‎glial‏ سيكليل غير متجانس به استبدال
بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري؛ أو ‎dol‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري وتكون 1+ عبارة عن ‎H‏ أو ‎JS C1-C6‏ به استبدال بشكل اختياري بهالو؛ هيدروكسي أو سيانو
أو عندما تكون ‎YI‏ عبارة عن ‎(NR2‏ فتشكل ‎R15 R2‏ مع ذرة التيتروجين التي ترتبطان بهاء حلقة
سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
أو
تشكل ‎RT XT‏ مع الذرات التي ترتبطان بهاء حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري
0 أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل ‎(oli)‏ وتكون ‎X2‏ عبارة عن -0112-؛ تكون 72 عبارة عن -0- -5- -(5)0- -5)0(2- ‎(=S(O)(NH)-‏ -45ل- أو - ‎¢«C(R6)2-‏
تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون 72 عبارة عن -0- -5- -(5)0- -5)0(2- ‎(=S(O)(NH)-‏ -45ل- أو -
‎«C(R6)2- 5‏ تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
‏0 تكون كل من 3 و4 على حدة عبارة ‎dla (He‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات
— 3 3 — الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير ‎-NR7- -5)0(2- -5)0(- »-5- »-0- asap‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و 0 تكون ‎RO‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ 1ج صر 8 \ 0 .
N x! 2 ‎Ed‏ ل بشرط أنه ‎Laie‏ يكون الشطر ‎RY‏ عبارة عن 7 وتكون الحلقة الأروماتية بها استبدال بشكل اختياري فتتحقق حالة واحدة على الأقل مما يلى: )1( تكون ‎L‏ غير موجودة أو -0)8(2©-؛ وتكون كل 8> عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال 5 بشكل اختياري أو هالوء أو تشكل اثنتان من 8+ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء ‎dala‏ سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ )2( تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0)6(2- وتكون ‎RE‏ واحدة على الأقل بخلاف الهيدروجين؛ (3) تكون ‎le Y2‏ عن -0- ويكون هناك استبدال في ‎A‏ بهالو أو سيانو أو تكون ‎A‏ عبارة عن تيازوليل أو حلقة بها 3 أو 4 ذرات؛
— 4 3 — )4( تكون ‎Y2‏ عبارة عن -5-» -(5)0-؛ أو -8)0(2-؛ وتكون ‎A‏ بخلاف أيزوكسازول وفينيل أو تكون 72 عبارة عن ‎—S(O)(NH)=‏ ‏(5) تكون 72 عبارة عن -1145- وتكون ‎A‏ بخلاف أيزوكسازول ‎isoxazole‏ « بيرازول ‎pyrazole‏ ‏وتريازول ‎triazole‏ ؛
(6) يكون بشطر الكربونيل ‎carbonyl moiety‏ وا استبدال بخلاف 1( 3- على الحلقة ‎SA‏ ‏(7) تكون ‎RO‏ عبارة عن سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ به استبدال؛ سيكليل غير متجانس به استبدال؛ أريل به استبدال أو ‎dol‏ غير متجانس به استبدال» حيث تكون مجموعة استبدال واحدة على الأقل عبارة عن سيانو؛
(8) تكون ‎R1‏ عبارة عن 62-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهالو؛ هيدروكسي أو سيانو؛ 0 أو (9) عندما تشكل ‎X25 XT‏ حلقة فينيل به استبدال بشكل اختياري كما هو الحال في ‎shall‏ ‎R 0‏ 1 ‎JH‏ ‎Y?‏ < £ ,£ 4ا فتقع مجموعة استبدال واحدة على الأقل عند الموضع 1 او 4 وتكون ‎D)‏ ( بخلاف ‎«gol‏ كلورو أو ميثيل عند الموضع 1؛ و/أو (ب) بخلاف فلورو أو ميثيل بالنسبة للموضع 4؛ وكذلك بشرط ألا يكون الشطر 1ج ‎Y'‏ \ 1ج 1ج 1ج ‎x!‏ 0 \ 0 \ 0 \ ‎N N N 1‏ ‎X2‏ يم | ‎ZZ‏ يم ‎AS 8 | YZ TR?‏ | جا ‎i 15‏ عبارة عن 7 لا ‎se‏ لا حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى الحلقة الأروماتية المحتوية على النيتروجين؛ وبشرط ألا يكون المركب عبارة عن:
— 3 5 — 5-(difluoro(phenyl)methyl)-N-(4-ox0-2,3,4,5- tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide; 5- (difluoro(phenyl)methyl)—N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5- tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)isoxazole—3—-carboxamide; 2-)4- bromobenzyl)-N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5- 5 tetrahydrobenzolb][1,4]oxazepin-3-yl)thiazole-4-carboxamide; 2-benzyl-
N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3- yhthiazole-4-carboxamide; 4-(1,4-dihydro-2-oxo-3(2H)-quinazolinyl)-
N-[2,3,4,5-tetrahydro—1—-(1-methylethyl)-2-oxo-1H-1-benzazepin-3- yl]-1-piperidinecarboxamide; 4-(2-amino—7-chloro-4-quinolinyl)-N- 0 [(3S)-2,3,4,5—tetrahydro—2-oxo—-1H-1-benzazepin-3-yl}-1- piperazinecarboxamide; or 4-(2-aino-7-chloro-4-quinolinyl)-N-[(3S)- 2,3,4,5-tetrahydro—1-methyl-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-yl]-1- .piperazinecarboxamide فى تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة | أو ملح مقبول صيدليًا ‘ عقار أولى؛ ممائل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات تكون 71 عبارة عن ‎O‏ أو ‎(NR2‏ ‏تكون ‎3S‏ من ‎X25 XT‏ على حدة ‎Ble‏ عن نيتروجين أو كربون وأي من 0 تشكل ‎Ge X25 XT‏ سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري» أريل به استبدال بشكل اختياري؛ أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري وتكون 1+ عبارة عن ‎H‏ أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lg‏ هيدروكسي أو سيانو أو عندما تكون ‎YI‏ عبارة عن ‎(NR2‏ فتشكل ‎R15 R2‏ مع ذرة التيتروجين التي ترتبطان بهاء حلقة
— 6 3 — سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎R15 XT‏ مع الذرات التي ترتبطان ‎(lg‏ حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري» وتكون ‎X2‏ عبارة عن -0112-؛ تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0- -5- -(8)0- -58)0(2- ‎=S(O)(NH)-‏ -45ل- أو - ‎¢«C(R6)2-‏ ‏تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RO‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس 5 به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ 0 تكون كل ‎RS‏ على حدة عبارة عن ‎lla (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و
— 7 3 — تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ 1ج 7 1 ‎N‏ و " ‎N x‏ 8 قج ات بشرط أنه عندما يكون الشطر » عبارة عن 7 وتكون الحلقة الأروماتية بها استبدال بشكل اختياري فتتحقق حالة واحدة على الأقل مما يلى: )1( تكون ‎L‏ غير موجودة أو ‎«—C(R8)2-‏ وتكون كل 8ج عبارة عن ‎Cl -C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو هالو» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ )2( تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0)6(2- وتكون ‎RE‏ واحدة على الأقل بخلاف الهيدروجين؛ (3) تكون ‎le Y2‏ عن -0- ويكون هناك استبدال في ‎A‏ بهالو أو سيانو أو تكون ‎A‏ عبارة عن تيازوليل أو حلقة بها 3 أو 4 ذرات؛ )4( تكون ‎Y2‏ عبارة عن -5-» -(5)0-؛ أو -5)0(2-؛ وتكون ‎A‏ بخلاف أيزوكسازول وفينيل أو تكون 72 عبارة عن ‎—S(O)(NH)=‏ ‏(5) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -1045- وتكون ‎A‏ بخلاف أيزوكسازول؛ بيرازول وتريازول؛ أو (6) يكون بشطر الكريونيل وا استبدال بخلاف 1؛ 3- على الحلقة ‎A‏ ‏5 (7) تكون ‎RT‏ عبارة عن 62-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهالو؛ هيدروكسي أو سيانو؛ أو ‎Lee )8(‏ تشكل 61ل ‎X25‏ حلقة ‎dad‏ به استبدال بشكل اختياري كما هو الحال في الشطر 1ج ‎١ 0‏ 1 بز ِّ 2 : 4 ؛ فتقع مجموعة استبدال واحدة على الأقل عند الموضع 1 أو 4 وتكون (أ)
بخلاف ‎cg pols‏ كلورو أو ميثيل عند الموضع 1؛ و/أو (ب) بخلاف فلورو أو ميثيل بالنسبة للموضع 4؛ وكذلك بشرط ألا يكون الشطر 1 ‎IY, aq‏ ف" ‎oth hoch Ek‏ ‎R* ©‏ ’ عبارة عن اص مح كي + أو 7 | ‎Sn‏ ‏حيث يكون هناك استبدال بشكل اختياري في الحلقة الأروماتية المحتوية على النيتروجين؛ وبشرط ألا يكون المركب عبارة عن: 5-(difluoro(phenyl)methyl)-N-(4-ox0-2,3,4,5- tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide; 5- (difluoro(phenyl)methyl)—N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5- tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)isoxazole—3—-carboxamide; 2-)4- bromobenzyl)-N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5- 0 tetrahydrobenzolb][1,4]oxazepin-3-yl)thiazole-4-carboxamide; 2-benzyl-
N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3- yhthiazole-4-carboxamide; 4-(1,4-dihydro-2-oxo-3(2H)-quinazolinyl)-
N-[2,3,4,5-tetrahydro—1—-(1-methylethyl)-2-oxo-1H-1-benzazepin-3- yl]-1-piperidinecarboxamide; 4-(2-amino-7-chloro-4-quinolinyl)-N- 5 [(3S)-2,3,4,5—tetrahydro—2-oxo—-1H-1-benzazepin-3-yl}-1- piperazinecarboxamide; or 4-(2-amino-7-chloro-4-quinolinyl)-N-[(3S)- 2,3,4,5-tetrahydro—1-methyl-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-yl]-1- .piperazinecarboxamide في تجسيدات معينة؛ تكون واحدة على الأقل من 43 و44 عبارة عن هالو أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RAH R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل 43 ‎R65‏
— 9 3 — مع ذرات الكريون التي ترتبطان بهاء؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎L‏ غير موجودة أو ‎«—C(R8)2-‏ وتكون كل 8ج عبارة عن 01-6 ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو ‎«gla‏ أو تشكل اثنتان من ‎R8‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة؛ تكون 71 عبارة عن ‎NR2‏ ‏في تجسيدات معينة؛ تكون ‎3S‏ من ‎X25 XT‏ على حدة عبارة عن نيتروجين أو كربون» وتشكلان ‎Ge‏ سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري ويه 5 ذرات؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ ‎dof‏ به استبدال بشكل اختياري؛ أو ‎dol‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري. 0 في تجسيدات معينة؛ تشكل ‎XT‏ و41 مع الذرات التي ترتبطان ‎gy‏ حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ويه 5 أو 6 ذرات أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون 2 عبارة عن -0112)-. في تجسيدات معينة؛ تكون 72 عبارة عن -2)46(2)-؛ وتكون واحدة من ‎RO‏ عبارة عن هيدروجين؛ هالوء أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» وتكون ‎RO‏ الأخرى عبارة عن هالو أو ‎Cl-‏ ‏5 66 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكريون التي ترتبطان بهاء 01-6 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة؛ تكون 72 عبارة عن -0- ويكون هناك استبدال في ‎A‏ بهالو أو سيانو؛ أو تكون ‎A‏ عبارة عن ثيازوليل أو حلقة بها 3 أو 4 ذرات. 0 في تجسيدات ‎dime‏ تكون 2 عبارة عن -5-» -(5)0-)» أو -5)0(2-؛ وتكون ‎A‏ بخلاف أيزوكسازول وفينيل أو تكون ‎Y2‏ عبارة عن ‎—S(O)(NH)=‏ ‏في تجسيدات معينة؛ تكون 72 عبارة عن ‎¢=NRS=‏ تشكل ‎XT‏ و62 ‎be‏ فينيل به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون ‎A‏ بخلاف أيزوكسازول؛ بيرازول وتريازول؛ تشكل ‎be X25 XT‏ بيريديل به استبدال
— 0 4 — بشكل اختياري؛ وتكون ‎A‏ بخلاف تريازول؛ أو تكون ‎X25 XI‏ عبارة عن بيربميديل به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون ‎A‏ بخلاف بيرازول وتريازول. فى تجسيدات معينة؛ يكون بشطر ‎dog SI‏ وا استبدال بخلاف 1؛ 3- على الحلقة ‎A‏ ‏في تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎١‏ أو ملح مقبول صيدليًا؛ عقار أولي؛ مماثل كيميائي»؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون 71 عبارة عن ‎O‏ أو ‎(NR2‏ ‏تكون ‎IS‏ من ‎X25 XT‏ على حدة ‎Ble‏ عن نيتروجين أو كربون وأي من تشكل ‎XT‏ و2)ل معًا سايكلو ألكيل به استبدال بشكل ‎glial‏ سيكليل غير متجانس به استبدال 0 بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري؛ أو ‎dol‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري وتكون 1+ عبارة عن ‎H‏ أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lg‏ هيدروكسي أو سيانو أو عندما تكون ‎YI‏ عبارة عن ‎(NR2‏ فتشكل ‎R15 R2‏ مع ذرة التيتروجين التي ترتبطان بهاء حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو 5 تشكل ‎XT‏ 1+ مع الذرات التي ترتبطان ‎(lg‏ حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري» وتكون ‎X2‏ عبارة عن -0112-؛ تكون 72 عبارة عن -0-, ‎-NR5= =S(O)(NH)~ -5)0(2- -5)0(- «=S~‏ أو - ‎¢«C(R6)2-‏ ‏تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ 0 تكون كل 6 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
— 1 4 — تكون ‎OK‏ من ‎R3‏ و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ 0 تكون كل 8 على حدة عبارة عن ‎gla (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ 5 بشرط أن تحدث واحدة على الأقل من الحالات الآتية: )1( تكون واحدة على الأقل من ‎R3‏ و44 عبارة عن هالو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ (2) تكون ‎L‏ غير موجودة أو -0)8(2©-؛ وتكون كل 8> عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو هالو» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
— 2 4 — )3( تكون 71 عبارة عن ‎(NR2‏ ‏(4) تكون ‎IS‏ من ‎X25 XT‏ على حدة ‎Ble‏ عن نيتروجين أو كربون؛ وتشكلان معًا سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري ويه 5 ذرات؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري؛ أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ (5) تشكل ‎XT‏ و41 مع الذرات التي ترتبطان ‎dg‏ حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ويه 5 أو 6 ذرات أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون ‎Ble X2‏ عن ‎«—CH2-‏ ‏)6( تكون ‎Y2‏ عبارة عن ‎¢=C(RE)2-‏ وتكون واحدة من ‎Ble RE‏ عن هيدروجين؛ هالو» أو -1© 6 ألكيل به استبدال بشكل ‎glial‏ وتكون ‎RE‏ الأخرى عبارة عن هالو أو 61-06 ألكيل به 0 استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 6©-61 ألكن -1-يل؛ ‎dala‏ سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ¢ (7) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0-؛ ويكون هناك استبدال في ‎A‏ بهالو أو سيانو؛ أو تكون ‎A‏ عبارة عن تيازوليل أو حلقة بها 3 أو 4 ذرات؛ 5 (8) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -5-» -(5)0-/؛ أو -5)0(2-؛ وتكون ‎A‏ بخلاف أيزوكسازول وفينيل أو تكون 72 عبارة عن ‎—S(O)(NH)=‏ ‏(9) تكون 72 عبارة عن -45ال١-؛‏ تشكل ‎ae X25 XT‏ فينيل به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون ‎A‏ بخلاف أيزوكسازول؛ بيرازول وتريازول؛ تشكل ‎XT‏ و2 ‎he‏ بيريديل به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون ‎A‏ بخلاف تريازول؛ أو تكون ‎Ble X25 XT‏ عن بيريميديل به استبدال بشكل اختياري؛ 0 وتكون ‎A‏ بخلاف بيرازول وتريازول؛ (10) يكون بشطر الكريونيل وا استبدال بخلاف 1 3- على الحلقة ‎A‏ ‏(11) تكون 72 عبارة عن -0-؛ تشكل ‎be X25 X1‏ بيريديل به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون ‎A‏ بخلاف أيزوكسازول؛
— 3 4 — )12( تكون ‎RI‏ عبارة عن 62-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهالو؛ هيدروكسي أو سيانو؛ أو ‎Laie (13)‏ تشكل ‎X25 XT‏ حلقة ‎dad‏ به استبدال بشكل اختياري كما هو الحال في ‎shall‏ ‏1ج ‏0 ‏2 ‏4 ؛ فتقع مجموعة استبدال واحدة على الأقل عند الموضع 1 أو 4 وتكون (أ) بخلاف ‎cg ph‏ كلورو أو ميثيل عند الموضع 1 و/أو (ب) بخلاف فلورو أو ميثيل بالنسبة للموضع 4؛ ويشرط ألا يكون المركب عبارة عن: ‎5-(difluoro(phenyl)methyl)-N-(4-ox0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide; 5-‏ ‎(difluoro(phenyl)methyl)-N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5- 0‏ ‎tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)isoxazole—3—-carboxamide; 2-)4-‏ ‎bromobenzyl)-N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydrobenzolb][1,4]oxazepin-3-yl)thiazole-4-carboxamide; 2-benzyl-‏ ‎N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-‏ ‎yhthiazole-4-carboxamide; 4-(1,4-dihydro-2-oxo-3(2H)-quinazolinyl)- 5‏ ‎N-[2,3,4,5-tetrahydro—1—-(1-methylethyl)-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-‏ ‎yl]-1-piperidinecarboxamide; 4~(2-amino—7-chloro-4-quinolinyl)-N-‏ ‎[(3S)-2,3,4,5—tetrahydro—2-oxo—-1H-1-benzazepin-3-yl}-1-‏ ‎piperazinecarboxamide; or 4-(2-amino-7-chloro-4-quinolinyl)-N-[(3S)-‏ ‎2,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-yl]-1- 20‏ ‎.piperazinecarboxamide‏
في تجسيدات معينة؛ لا يكون المركب عبارة عن ‎5—(difluorophenylmethyl)-N-[(38)-‏
2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-4-oxo-1,5-benzoxazepin-3-yl]-3-
isoxazolecarboxamide or ~~ 5-(difluorophenylmethyl)-N-[(35)-2,3,4,5-
tetrahydro-4-oxo-1,5-benzoxazepin-3-yl]-3-isoxazolecarboxamide
كما يتم هنا توفير مركبات مفيدة كمثبطات لكيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1. في تجسيدات
معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة | حيث
تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
(أ) تكون ‎IS‏ من ‎X25 XT‏ على حدة ‎Ble‏ عن نيتروجين أو كربون؛ وتشكلان ‎lis‏ سايكلو ألكيل
به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل 0 اختياري؛ أو ‎Jul‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو
(ب) تشكل ‎R15 XT‏ مع الذرات التي ترتبطان ‎gy‏ حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل
اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون ‎X2‏ عبارة عن -06112-؛
تكون ‎YI‏ عبارة عن © أو ‎(NR2‏ حيث تشكل 2» و81 مع ذرات النيتروجين التي ترتبطان بهاء
حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل 5 1 اختياري ¢
تكون 72 عبارة عن -0- -5- -(5)0- -5)0(2- -(1ل5)0()0- ‎-NR5-‏ أو -
¢«C(R6)2-
تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎C1-C6 lla (H‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل 0 اثنتان من ‎RG‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 6©-61 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به
استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
— 5 4 — تكون ‎OS‏ من ‎R3‏ و44 على حدة عبارة عن ‎C1-C6 «gla H‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تشكل ‎RAH R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎R65 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال يبشكل اختياري؛
تكون ‎A‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري» حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛
تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
0 تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة ‎C1-C6 sila He‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
5 بشرط أن تحدث واحدة على الأقل من الحالات الآتية:
)1( تكون واحدة على الأقل من ‎R3‏ و44 عبارة عن هالو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكريون التي ترتبطان ‎lg‏ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎RE 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان ‎gy‏ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال يبشكل اختياري؛ (2) تكون ‎L‏ غير موجودة أو -0)8(2©-؛ وتكون كل ‎RB‏ عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو هالو بشرط ألا يكون المركب عبارة عن :
— 4 6 —
5-(داي فلورو (فينيل)ميثيل)-ل١-(4-أوكسو-2)‏ 3 4 ‎GES‏ هيدرو بنزو ‎Alb]‏ ‏4]أوكسازيبين-3-يل)أيزوكسازول-3-كربوكساميد أو الا يكون عبارة عن 5-(داي فلورو (فينيل)ميثيل)-ا1-(5-ميثيل -4-أوكسو -2» 3( ‎od‏ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0 4]أوكسازيبين-3- يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد
‎5-(difluoro(phenyl)methyl)-N—-(4-ox0-2,3,4,5- 5‏ ‎tetrahydrobenzolb][1,4]oxazepin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide or not 5-‏ ‎(difluoro(phenyl)methyl)-N—(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydrobenzolb][1,4]oxazepin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide‏ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو
‏0 سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
‏(3) تكون 71 عبارة عن 2+ال!؛
‏(4) تكون ‎IS‏ من ‎X25 XT‏ على حدة ‎Ble‏ عن نيتروجين أو كربون؛ وتشكلان معًا سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري ويه 5 ذرات؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري»؛ أريل به استبدال بشكل اختياري؛ أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
‏5 (5) تشكل ‎X1‏ و41 مع الذرات التي ترتبطان بهاء حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ويه 5 أو 6 ذرات أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون ‎Ble X2‏ عن -0]12)-؛
‏)6( تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0)!46(2©-؛ وتكون واحدة من ‎RE‏ عبارة عن هيدروجين؛ ‎ila‏ أو -1© 6 ألكيل به استبدال بشكل ‎glial‏ وتكون ‎RE‏ الأخرى عبارة عن هالو أو 61-06 ألكيل به
‏0 استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 6©-61 ألكن -1-يل؛ ‎dala‏ سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ¢ (7) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0-؛ ويكون هناك استبدال في ‎A‏ بهالو أو سيانو؛ أو تكون ‎A‏ عبارة عن ثيازوليل أو حلقة بها 3 أو 4 ذرات؛ بشرط ألا يكون المركب عبارة عن
2-(4-برومو بنزيل)-ل1-(5-ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو ‎sm‏ [5ا[1ء 4]أوكسازببين-3-يل)ثيازول-4-كريوكساميد أو 2- بنزيل-ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو -2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]6 4]أوكسازيبين-3-يل)ثيازول-4-كريوكساميد ‎2-(4-bromobenzyl)-N—-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydrobenzol[b][1,4Joxazepin-3-yl)thiazole-4-carboxamide or 2- 5‏ benzyl-N-(5-methyl-4-oxo0-2,3,4,5-tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3- ¢ ylthiazole-4-carboxamide ‏بخلاف 1( 3-أيزوكسازول‎ A ‏تكون 72 عبارة عن -5- -(5)0- أو -5)0(2-؛ وتكون‎ )8( —S(OIN(H)= ‏عن‎ le 72 ‏أو تكون‎
0 (9) تكون 72 عبارة عن -45ل١-؛‏ تشكل ‎XT‏ و22 ‎Ga‏ فينيل به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون ‎A‏ بخلاف أيزوكسازول؛ بيرازول وتريازول؛ تشكل ‎XT‏ و2 ‎he‏ بيريديل به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون ‎A‏ بخلاف تريازول؛ أو تكون ‎X25 XT‏ عبارة عن بيريميديل به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون ‎A‏ بخلاف بيرازول وتريازول؛ أو (10) يكون بشطر الكريونيل وا استبدال بخلاف 1 3- على الحلقة ‎A‏
أو ملح مقبول صيدليًا؛ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎RL‏ عبارة عن 01-06 ألكيل. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎RI‏ عبارة عن ميثيل. فى تجسيدات معينة؛ يكون الشطر:
‏بال 1ج‎ = 1 1 ١ 71 © 7 N ‏:ص‎ \ Y x5 , N ‏لا‎ _N 7 ‏لامر‎ ‎ix ! ! 0-0 0 ‏اشر‎ 1 ! ' 7 ‏را‎ 2 x2 2 x2 ‏نا 3 و 20 بين‎ RS Ny R3 Sy2 R3 ¢ R4 ¢ ‏مج‎ ¢ R* ‏عبارة عن‎ R4 1 1
R 7 [) 7 Rv
N ‏قر لا‎ N x1 x1 x8” 0 L RY {
X R* ‏قواسي< قر دجي‎ ‏أو‎ R* ‘ R* «CH ‏أو‎ «NH ‏ال‎ 0 (S ‏عبارة عن‎ X5 X4 X3 ‏تكون كل من‎ «CH ‏أو‎ N ‏و79 عبارة عن‎ X8 XT X6 ‏تكون كل من‎ 5 ‏أو 2؛‎ 1 ha ‏عن‎ Ble 0 ‏تكون‎ ‏ألكيل به استبدال بشكل اختياري‎ C1-C6 lla ‏على حدة عبارة عن سيانو؛‎ R10 ‏من‎ 3S ‏تكون‎ ‏أو 6©-5)0(2-01- ألكيل.‎ ‏يكون الشطر:‎ (dire ‏فى تجسيدات‎
R ‏5ح ل‎ PY © yi
N x5 N N 7 N 7 N sax xX! x1 X1 x5. 5 ye : ‏ع : ع‎ 1 2 ‏رن‎ x3” 2 R3 Sy2 R3 y2 R3 Xz R3 ‘ ‏4ج عبارة عن 4ج 4ج 4ج‎ 1 0 ‏1ج‎ ‎١ 71 8 xX AN
X87 wa ‏ب(‎ ‎XE <2 R3 ‘ R*
ل ‎Ry‏ ‎x‏ لام ‎L‏ 0 ‎R3‏ 7 4ج ‎X‏ ‎RY‏ أو تكون كل من ‎X3‏ 4 و5 عبارة عن ى ف ال ‎(NH‏ أو ‎«CH‏ ‏تكون كل من ‎X8 (XT XO‏ و29 عبارة عن ‎N‏ أو ‎«CH‏ ‏5 تكون 9 عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎3S‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. فى تجسيدات معينة؛ يكون الشطر : ‎R! 1 R' 1‏ نج ‎Y = \ 7‏ \ 1 ‎N 1 X5_ AN Cr JN‏ قهر ‎x8” ir X x1 x1‏ ‎Re 1 © Xn.
Ano : i 2 1‏ ‎Nye v2 R3 (RR) Xx? 2 R3 ye Rr? <2 R3‏ ‎Ble R*‏ عن ‎R* ‘ R* ‘ R*‏ ‘ أو ‎yi‏ ‎N‏ 1 ‎x!‏ ‎CH‏ ‏فج ¢ ‎cus 10‏ تكون كل من ‎X3‏ 4 و5 عبارة عن ى ف ال ‎(NH‏ أو ‎«CH‏ ‏تكون كل من ‎X8 (XT XO‏ و29 عبارة عن ‎N‏ أو ‎«CH‏ ‏تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎3S‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري.
: ‏فى تجسيدات معينة؛ يكون الشطر‎
R! 1 1 R' 71 \ yi \ “71 \ 71 N s N N N x"
SIH ‏لز كلم‎ WH 2 (R™)q ‏بكسي‎ RY NT ‏ماسم‎ RO) S72 R3 Sy? R3 ‘ R* ‘ R* ‘ R* ‏عبارة عن‎ R*
R! R! R! ١ ‏ار‎ Ly! 4 5 00 ‏بي‎ ‎No AN N N NN a CU Sl ‏لم‎ ‎— \
Nyot—ps Rd ‏ايبص 0 يومكسي‎ ps RY) ‏قم سي‎ 4 R* ¢ R* ¢ R* ¢ R* ‏1ج 1ج‎ 1 \ 7 ١ 71 1
RN. ‏و0 تأر‎ 0 7
X 2 3 Ns 7 R 72 ‏3ج 72 3ج‎ 1 ‏4ج ‘ 4ج‎ ‘ (Rg R4
R! R! 8 \ 7 10 \ 7 R 7 ‏ا‎ 7 (R ) N N (R ) N 806 N N 2 N
LI ‏ؤ 0 ل‎ ‏مامت قوب كلا اليا لا‎ (RO) 2-1 ‏قج--‎ ‎. R* ‏أو‎ ‘ R* ¢ R* ‘ R* 5
R! R 7 ١ 7
R10 JN ( )q NG N x1
C x ‏مج يت‎ 2 R3 ¢ ‏عبارة عن‎ RY ‏فى تجسيدات معينة؛ يكون الشطر‎ ‏1ج 1 1ج‎ ١ رالا‎ R ١ - ‏الإر‎ ‏لأ رو"‎ ®R%% Ng Ra UN
XN ‏ل‎ 2
Fo ! ] | ; <> <> NX
RY R* R* ٠ ‏أو‎ ¢ ¢ 1 R? 1 (1 9 5 7 N f 1 . “Nk x2 > ‏مج‎ 2 R3 ٠ ‏هع‎ 4 ao . “ly - - . . ‏عبارة عن‎ R ‏في تجسيدات معينة؛ يكون الشطر‎
— 5 1 — 1 8 7 5 y
RP N N x" x2 ‏ب‎ 4 +2 R3 في تجسيدات معينة؛ يكون ‎hdl‏ #8 عبارة عن في تجسيدات معينة؛ تكون 71 عبارة عن 0. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ميثيل. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن إيثيل. في تجسيدات معينة؛ تكون 72 ‎Ble‏ عن ‎JK,‏ تكون ‎n‏ عبارة عن 1 2؛ 3 أو 4 ‎F 5‏ أو ‎FF‏ . في تجسيدات معينة؛ تكون 72 عبارة عن -0-؛ ويكون هناك استبدال في ل بهالو أو سيانو؛ أو تكون ‎A‏ عبارة عن ثيازوليل أو سايكلو ألكيل به 3 أو 4 ذرات أو حلقة سايكلو ألكيل غير متجانس ‏به 3 أو 4 ذرات . ‏في تجسيدات معينة؛ تكون ‎IS‏ من 43 و44 عبارة عن فلورو» أو تكون أي من ‎R3‏ أو 4+ عبارة 0 عن فلورو وتكون ‎R‏ الأخرى عبارة عن هيدروجين؛ أو تشكل ‎RAH R3‏ سايكلو بروبيل أو ترتبط ‎R3‏ ب ‎RG‏ لتكوين سايكلو بروبيل. في تجسيدات معينة؛ تكون 43 أو ‎RE‏ عبارة عن ميثيل. ‏في تجسيدات معينة؛ تكون ‎A‏ عبارة عن : ‏فينيل» فينيل بنزو ‎[d]‏ ثيازوليل» أيزوكسازوليل» أوكسازوليل» بيرازوليل» ترايازوليل» 5 6-داي ‏هيدرو-411- بيرولو ]1< 0-2ابيرازوليل» ‎cals ym‏ ثيازوليل» ‎(dag daar)‏ ثياديازوليل» سايكلو بيوتيل؛ سايكلو بروبيل؛ أو أزبتيدينيل ‎phenyl, phenylbenzo[d]thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, ‎5,6—dihydro—4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, ‎.thiadiazolyl, cyclobutyl, cyclopropyl, or azetidinyl ‏في تجسيدات معينة؛ تكون ‎A‏ عبارة عن :
— 2 5 — أيزوكسازوليل» أوكسازوليل» بيرازوليل» ترايازوليل» 5 6-داي هيدرو-411- بيرولو ]1 2- 0إبيرازوليل» بيروليل» ثيازوليل» إيميدازوليل» ثياديازوليل» سايكلو بيوتيل؛ سايكلو بروبيل؛ أو أزبتيدينيل ‎isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, triazolyl, 5,6-dihydro—4H-pyrrolo[1,2-‏ ‎blpyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, imidazolyl, thiadiazolyl, cyclobutyl, 5‏ ‎.cyclopropyl, or azetidinyl‏ في تجسيدات معينة؛ تكون ‎Ble A‏ عن فينيل. فى تجسيدات معينة؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -5)0(2- أو ‎.—C(R8)2-‏ ‏في تجسيدات معينة؛ تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به 0 استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎RO‏ عبارة عن ‎dad‏ أو 2 3-داي هيدرو-111-إندينيل. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎RO‏ عبارة عن فينيل. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎RO‏ عبارة عن 2-ا-فينيل. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن بيريديل. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن بيريديل به استبدال بشكل اختياري؛ فينيل أو 2؛ 3-داي هيدرو-111-إندينيل. في تجسيدات معينة؛ تكون 0 عبارة عن 0. في تجسيدات ‎dime‏ تكون 9 عبارة عن 1. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎R10‏ عبارة عن ميثيل. في أحد الجوانب؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎tla‏ ‏1 ‎N‏ ‎SO —‏ \ 0 ‎x2‏ ‎R* 0‏ ‎la‏ ‏أو ملح مقبول صيدليًاء عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ حيث
— 5 3 —
تكون 71 عبارة عن © أو ‎(NR2‏
تكون ‎IS‏ من ‎X25 XT‏ على حدة ‎Ble‏ عن نيتروجين أو كربون وأي من
تشكل ‎XT‏ و2)ل معًا سايكلو ألكيل به استبدال بشكل ‎glial‏ سيكليل غير متجانس به استبدال
بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري؛ أو ‎dol‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري
وتكون 1+ عبارة عن ‎H‏ أو ‎JS C1-C6‏ به استبدال بشكل اختياري بهالو؛ هيدروكسي أو سيانو
أو عندما تكون ‎YI‏ عبارة عن ‎(NR2‏ فتشكل ‎R15 R2‏ مع ذرة التيتروجين التي ترتبطان بهاء حلقة
سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
أو
تشكل ‎RT XT‏ مع الذرات التي ترتبطان بهاء حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري 0 أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل ‎(oli)‏ وتكون ‎X2‏ عبارة عن -0112-؛
تكون 72 عبارة عن -0- -5- -(5)0- -5)0(2- ‎(=S(O)(NH)-‏ -45ل- أو -
¢«C(R6)2-
تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو 5 تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 01-66 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل
به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل
اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال
بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات 0 الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس
به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال
بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
— 4 5 — تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري. ‎R 7 8 71‏ ‎aX N N‏ ‎Xe 1‏ ‎mE Lk‏ قو اسيك دج سيب ‎SX‏ ‏فى تجسيدات معينة؛ يكون الشطر ‎Ble RY‏ عن ‎٠ R‏ فى تجسيدات 1 1ج ‎(R') N Y! A Y‏ ‎q x"‏ 2" ‎Sy2f—R3‏ قم معينة؛ عندما يكون الشطر ‎RY‏ عبارة عن *» ‎٠‏ تكون 0 عبارة عن صفر 0 أو تكون ‎RIO‏ عبارة عن هالو أو ألكيل» وتكون 1 غير موجودة؛ ومن ثم تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن ‎yi‏ 5 ‎N‏ ‎x1‏ ‏1 ‏تج تب حلقة أحادية الحلقة بها 3 4؛ أو 5 ذرات. فى تجسيدات معينة؛ يكون ‎hill‏ 8# عبارة 1ج 1ج 1ج ‎Ny eh"‏ ير ‎R%,‏ ‏لا ‎x"‏ ‎H “el,‏ د 4 ‎X‏ ‏قو دصي قل قوب< قم سي عن ‎R*‏ » وعندما يكون ‎hdl‏ *» عبارة عن » ¢ تكون ‎q‏ عبارة عن صفر أو تكون ‎R10‏ عبارة عن هالو أو ألكيل؛ وتكون ‎L‏ غير موجودة؛ ومن ثم 5 تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة أحادية الحلقة بها 3 4؛ أو 5 ذرات.
— 5 5 — في تجسيدات معينة؛ في أية صيغ تم الكشف عنها هناء يكون هناك استبدال في ‎RO‏ بسيانو واحد على الأقل. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎Ml‏ ‏1ج ‏ره ‎xe” 1 L—R®‏ ‎R= |‏ ‎XX‏ ‎xX “y2-T—gr3 O‏ ‎Il R*‏ أو ملح مقبول ‎(Wana‏ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون 0 ‎Ble‏ عن صفرء 1؛ أو 2؛ تكون كل من ‎X8 (XT XO‏ و29 عبارة عن ‎N‏ أو ‎«CH‏ ‏تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛ 0 تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0-؛ -5-؛ -(5)0- -5)0(2- -(لا)(5)0-. ‎=NR5=‏ أو - ‎¢«C(R6)2-‏ ‏تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OK‏ من ‎R3‏ و4 على حدة عبارة عن !ا هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات
— 6 5 — الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎L‏ غير موجودة. ‎-NR7~ -5)0(2- -5)0(- -5- «=O‏ أو -0)88(2-؛
تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
0 تكون ‎RO‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من 10+ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ‎JST‏ به استبدال بشكل اختياري؛ بشرط أن تحدث واحدة على الأقل من الحالات الآتية:
5 (1) تكون واحدة على الأقل من 3 ‎RAS‏ عبارة عن هالو أو 61-66 ‎JS‏ به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
0 (2) تكون ‎L‏ غير موجودة أو -8(2)©-؛ وتكون كل ‎R‏ عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو هالو» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
— 5 7 —
)3( تكون ‎Y2‏ عبارة عن ‎¢=C(RE)2-‏ وتكون واحدة من ‎Ble RE‏ عن هيدروجين؛ هالو» أو -1©
6 ألكيل به استبدال بشكل ‎glial‏ وتكون ‎RE‏ الأخرى عبارة عن هالو أو 61-06 ألكيل به
استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 6©-61 ألكن
-1-يل؛ ‎dala‏ سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل
اختياري ¢
(4) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0-؛ ويكون هناك استبدال في ‎A‏ بهالو أو سيانو؛ أو تكون ‎A‏ عبارة عن
تيازوليل أو حلقة بها 3 أو 4 ذرات؛
(5) تكون 72 عبارة عن -5-» -(5)0-؛ أو -5)0(2-؛ وتكون ‎A‏ بخلاف أيزوكسازول أو
تكون ‎Y2‏ عبارة عن ‎~S(O)(NH)-‏ ‏0 (6) تكون 72 عبارة عن ‎¢-NR5—‏ تشكل ‎Ge X95 X8 XT X6‏ فينيل به استبدال بشكل
اختياري» وتكون ‎CALA‏ أيزوكسازول» بيرازول وتربازول؛ تشكل 46ل ‎he X9 5 X8 XT‏ بيريديل
به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون ‎A‏ بخلاف تريازول؛ أو تكون ‎Ble X93 X8 XT X6‏ عن
بيريميديل به استبدال بشكل اختياري» وتكون ‎A‏ بخلاف بيرازول وتريازول؛ أو
(7) تكون 72 عبارة عن -0-؛ تشكل ‎Be X25 XT‏ بيريديل به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون 5 م بخلاف أيزوكسازول؛
(8) تكون ‎R1‏ عبارة عن 62-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎le‏ هيدروكسي أو سيانو؛
أو
)9( عندما تشكل ‎X25 XT‏ حلقة ‎dad‏ به استبدال بشكل اختياري كما هو الحال في الشطر
1 0 5 1 ‎pe‏ ِْ ‎CX,‏ ‏4 فتقع مجموعة استبدال واحدة على الأقل عند الموضع 1 أو 4 وتكون ‎D)‏ (
0 بخلاف ‎cg pt‏ كلورو أو ميثيل عند الموضع 1 و/أو (ب) بخلاف فلورو أو ميثيل بالنسبة للموضع
4؛
ويشرط ألا يكون المركب عبارة عن: 5-(داي فلورو (فينيل)ميثيل)-١-(4-أوكسو-2»‏ 3 4 ‎LES‏ هيدرو بنزو ‎AIP]‏ ‏4]أوكسازيبين -3-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد؛ 5-(داي فلورو (فينيل)ميثيل)-١-(5-ميثيل‏ - 4أوكسو-2؛» 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎Ib]‏ 4]أوكسازيبين-3-يل)أيزوكسازول-3- كريوكساميد؛ 2-(4-برومو بنزيل)-١-(5-ميثيل‏ -4- أوكسو-2؛ 3( ‎od‏ 5-تترا هيدرو بنزو ‎AB‏ ‏4]أوكسازببين--3- يل)ثيازول -4-كريوكساميد ؛ 2- بنزيل -ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو -2؛ 3 5- تترا هيدرو بنزو [1[]5» 4]أوكسازيبين-3-يل)ثيازول-4-كريوكساميد؛ 4-(1؛ 4-داي هيدرو -2- أوكسو -211(3)-كوبنازولينيل)-ل1-[2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -1-(1-ميثيل إيثيل)-2- أوكسو- 1-17 -بنزازيبين -3-يل]-1 -ببريدين كريوكساميد؛ 4-(2- أمينو -7-كلورو -4- كوبنولينيل)-لا- 0 ([(35)-2 3( ؛ 5-تترا هيدرو -2- أوكسو-1-111 -بنزازيبين -3-يل]-1-ببرازين كربوكساميد؛ أو 4-(2-أمينو -7-كلورو -4-كوبنولينيل)-ل1-[(35)-2 3 4 5-تترا هيدرو -1-ميثيل-2- أوكسو-1-111-بنزازيبين -3-يل]-1-ببرازين كريوكساميد ‎5-(difluoro(phenyl)methyl)-N-(4-ox0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide; 5-‏ ‎(difluoro(phenyl)methyl)—N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5- 5‏ ‎tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)isoxazole—3—-carboxamide; 2-)4-‏ ‎bromobenzyl)-N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydrobenzolb][1,4]oxazepin-3-yl)thiazole-4-carboxamide; 2-benzyl-‏ ‎N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-‏ ‎yhthiazole-4-carboxamide; 4-(1,4-dihydro-2-oxo-3(2H)-quinazolinyl)- 0‏ ‎N-[2,3,4,5-tetrahydro—1—-(1-methylethyl)-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-‏ ‎yl]-1-piperidinecarboxamide; 4~(2-amino—7-chloro-4-quinolinyl)-N-‏ ‎[(3S)-2,3,4,5—tetrahydro—2-oxo—-1H-1-benzazepin-3-yl}-1-‏ ‎piperazinecarboxamide; or 4-(2-amino-7-chloro-4-quinolinyl)-N-[(3S)-‏
— 9 5 — ‎2,3,4,5-tetrahydro—1-methyl-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-yl]-1-‏ ‎.piperazinecarboxamide‏ ‏في تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎Il‏ حيث تكون 0 ‎Ble‏ عن صفرء 1؛ أو 2؛ تكون كل من 6 ‎X8 «XT‏ و9 عبارة عن ‎N‏ أو ‎«CH‏ ‏تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون 72 عبارة عن -0- -5- -(5)0- -5)0(2- ‎(=S(O)(NH)-‏ -45ل- أو - ‎¢«C(R6)2-‏ ‏تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
0 تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة ‎C1-C6 sila He‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RG‏ مع ذرة الكريون التي ترتبطان بهاء 6©-61 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل من 3 ‎RAS‏ على حدة عبارة عن ‎«a H‏ 6©-61 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تشكل ‎RAH R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري
5 أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎R3‏ و46 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال يبشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري» حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
0 تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7-‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
— 0 6 — تكون كل ‎R8‏ على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ بشرط أن تحدث واحدة على الأقل من الحالات الآتية: )1( تكون واحدة على الأقل من ‎R3‏ و44 عبارة عن هالو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل 0 اختياري»؛ تشكل ‎R45 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎RE 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال يبشكل اختياري؛ (2) تكون ‎L‏ غير موجودة أو -0)8(2©-؛ وتكون كل 8> عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال 5 بشكل اختياري أو هالو بشرط ألا يكون المركب عبارة عن : 5-(داي فلورو (فينيل)ميثيل)-١-(4-أوكسو-2؛‏ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ]1100 4]أوكسازيبين - 3-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد أو لا يكون ‎Ble‏ عن 5- (داي فلورو (فينيل)ميثيل)-١-(5-‏ ميثيل-4-أوكسو 2 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو ‎db]‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)أيزوكسازول -3- كربوكساميد ‎5—(difluoro(phenyl)methyl)-N-(4-ox0-2,3,4,5- 0‏ ‎tetrahydrobenzolb][1,4]oxazepin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide or not 5-‏ ‎(difluoro(phenyl)methyl)—N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide‏
— 6 1 —
أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل
اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
(3) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0)!46(2©-؛ وتكون واحدة من ‎RE‏ عبارة عن هيدروجين؛ ‎ila‏ أو -1©
6 ألكيل به استبدال بشكل ‎glial‏ وتكون ‎RE‏ الأخرى عبارة عن هالو أو 61-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 6©-61 ألكن
-1-يل؛ ‎dala‏ سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل
اختياري ¢
(4) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0-؛ ويكون هناك استبدال في ‎A‏ بهالو أو سيانو؛ أو تكون ‎A‏ عبارة عن
ثيازوليل أو حلقة بها 3 أو 4 ذرات؛ بشرط ألا يكون المركب عبارة عن 2-(4-برومو بنزيل)-ل١-‏
(5-ميثيل-4- أوكسو -2؛ 3( 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)ثيازول-4- كريوكساميد أو 2- بنزيل -ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎1][b]‏ ¢ 4]أوكسازببين--3- يل)ثيازول -4-كريوكساميد ؛
(5) تكون 72 عبارة عن -5-؛ -(5)0-؛ أو -5)0(2-؛ وتكون ‎A‏ بخلاف 1« 3- أيزوكسازول أو تكون 72 ‎le‏ عن ‎—S(OIN(H)=‏
5 (6) تكون 72 عبارة عن ‎¢-NR5—‏ تشكل ‎Ge X95 X8 XT X6‏ فينيل به استبدال بشكل اختياري» وتكون ‎CALA‏ أيزوكسازول» بيرازول وتربازول؛ تشكل 46ل ‎he X9 5 X8 XT‏ بيريديل به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون ‎A‏ بخلاف تريازول؛ أو تكون ‎Ble X93 X8 XT X6‏ عن بيريميديل به استبدال بشكل اختياري» وتكون ‎A‏ بخلاف بيرازول وتريازول؛ أو أو ملح مقبول صيدليًا؛ ‎lie‏ أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات.
فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎II‏ وتكون ‎L‏ غير موجودة أو ‎«—C(R8)2-‏ وتشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري.
— 6 2-
في أي من تجسيدات الصيغة || (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل
به استبدال بشكل اختياري. في أي من تجسيدات الصيغة ‎١|‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎RI‏
عبارة عن ‎C1-C6 JH‏ ألكيل.
في أي من تجسيدات الصيغة ‎I‏ (أو صيغة فرعية منها) 3 تكون 9 عبارة عن صفر 3 1 أو 2 وعند
وجودهاء تكون ‎OS‏ من ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانوء ‎C1-C6 «gla‏ ألكيل به استبدال بشكل
اختياري أو 6©-5)0(2-01- ألكيل. في أي من تجسيدات الصيغة ‎١|‏ (أو صيغة فرعية ‎(ie‏
تكون 9 عبارة عن صفرء 1 أو 2 وعند وجودهاء تكون ‎IS‏ من ‎RIO‏ على حدة ‎Ble‏ عن سيانو
هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. في أي من تجسيدات الصيغة 11 (أو صيغة فرعية منها)؛
تكون ‎IS‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن هالو. في تجسيدات معينة؛ تكون كلٌّ من ‎R10‏ على حدة 0 عبارة عن فلورو. في أي من تجسيدات الصيغة ‎Il‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون 0 ‎Ble‏ عن صفر.
في أي من تجسيدات الصيغة || (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون 9 عبارة عن 1. في أي من تجسيدات
الصيغة ‎II‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون 9 عبارة عن 2.
فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎:lla‏
1ج 0 \ ‎H L—R?®‏ = زيل ‎N‏ ال ‎R 10 )a‏ ( 0 3ج 72 > ‎lla R*‏
أو ملح مقبول صيدليًا؛ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛
تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛
تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛
تكون 72 عبارة عن -0- -5- -(5)0- -5)0(2- ‎(=S(O)(NH)-‏ -45ل- أو - ‎«C(R6)2- 0‏
— 3 6 — تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RO‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون كل من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎dla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس؛ أو تشكل ‎R3‏ و46 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال
0 بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري 5 أو سيكليل غير متجانس؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من 10+ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ 0 بشرط أن تحدث واحدة على الأقل من الحالات الآتية: )1( تكون واحدة على الأقل من ‎R3‏ و44 عبارة عن هالو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل
— 4 6 — اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎RE 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان ‎gy‏ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ (2) تكون ‎L‏ غير موجودة أو ‎—C(RB)2-‏ وتشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ (3) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0)46(2-؛ وتشكل اثنتان من ‎RO‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 01-6 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ (4) تكون ‎R1‏ عبارة عن 62-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎le‏ هيدروكسي أو سيانو؛ 0 أو (5)عندما تشكل 61ل ‎X25‏ حلقة ‎Jad‏ به استبدال بشكل اختياري كما هو الحال في ‎shall‏ ‏1 ‏0 5 1 ب ‎CL,‏ ‏4 فتقع مجموعة استبدال واحدة على الأقل عند الموضع 1 أو 4 وتكون ‎D)‏ ( بخلاف ‎cg pols‏ كلورو أو ميثيل عند الموضع 1؛ و/أو (ب) بخلاف فلورو أو ميثيل بالنسبة للموضع 4؛ 5 وشرط ألا يكون المركب عبارة عن: 5-(داي فلورو (فينيل)ميثيل)-لا-(4-أوكسو-2» 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎Alb]‏ ‏4]أوكسازيبين -3-يل)أيزوكسازول-3-كربوكساميد؛ 5-(داي فلورو (فينيل)ميثيل)-١-(5-ميثيل-‏ 4-أوكسو-2 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎«1][b]‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)أيزوكسازول-3- كربوكساميد؛ 2-(4-برومو بنزيل)-ل1-(5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎db]‏ ‏20 4]أوكسازببين-3-يل)ثيازول-4-كريوكساميد ‎=D‏ بنزيل -ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو -2؛ 3 5¢- تترا هيدرو بنزو [1[]0؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)ثيازول-4-كريوكساميد؛ 4-(1» 4-داي هيدرو -2-
— 5 6 — أوكسو -211(3)-كوبنازولينيل)-1-[2» 3( 4 5-تترا هيدرو -1-(1-ميثيل إيثيل)-2-أوكسو- 1-11-بنزازيبين -3-يل]-1-ببريدين كربوكساميد؛ 4-(2-أمينو-7-كلورو-4-كوبنولينيل)-لا- [(35)-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو -2- أوكسو-(ا 1-1 -بنزازيبين -3-يل]-1-ببرازين كريوكساميد؛ أو 4-(2-أمينو -7-كلورو -4-كوبنولينيل)-ل1-[(35)-2 3 4 5-تترا هيدرو -1-ميثيل-2- أوكسو-1-111-بنزازيبين-3-يل]-1-ببرازين كربوكساميد ‎5-(difluoro(phenyl)methyl)-N-(4-ox0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide; 5-‏ ‎(difluoro(phenyl)methyl)—N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide; 2-)4-‏ ‎bromobenzyl)-N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5- 0‏ ‎tetrahydrobenzolb][1,4]oxazepin-3-yl)thiazole-4-carboxamide; 2-benzyl-‏ ‎N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-‏ ‎yhthiazole-4-carboxamide; 4-(1,4-dihydro-2-oxo-3(2H)-quinazolinyl)-‏ ‎N-[2,3,4,5-tetrahydro—1—-(1-methylethyl)-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-‏ ‎yl]-1-piperidinecarboxamide; 4-(2-amino-7-chloro-4-quinolinyl)-N- 5‏ ‎[(3S)-2,3,4,5—tetrahydro—2-oxo—-1H-1-benzazepin-3-yl}-1-‏ ‎piperazinecarboxamide; or 4-(2-amino-7-chloro-4-quinolinyl)-N-[(3S)-‏ ‎2,3,4,5-tetrahydro—1-methyl-2-oxo-1H-1-benzazepin-3-yl]-1-‏ ‎.piperazinecarboxamide‏ ‏20 في تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎Cua lla‏ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون 72 عبارة عن -0- -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR5- «—=S(0)(NH)-‏ أو - ‎¢«C(R6)2-‏ ‏تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
— 6 6 — تكون كل 46 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RG‏ مع ذرة الكريون التي ترتبطان بهاء 6©-61 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OS‏ من 43 و44 على حدة عبارة عن ‎«gla H‏ 6©-61 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تشكل 43 ‎RA,‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس؛ أو تشكل ‎R3‏ و46 مع ذرات الكربون التي ترتبطان ‎lg‏ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري» حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ 0 تكون ‎L‏ غير موجودة. -0-» -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل 48 على حدة عبارة ‎C1-C6 sila He‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس؛ و 5 تكون ‎RO‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ بشرط أن تحدث واحدة على الأقل من الحالات الآتية: )1( تكون واحدة على الأقل من ‎R3‏ و44 عبارة عن هالو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RE 5 R3‏ مع ذرات الكريون التي ترتبطان ‎gy‏ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال يبشكل اختياري؛
— 7 6 — )2( تكون ‎L‏ غير موجودة أو ‎—C(RB)2-‏ وتشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو (3) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0)46(2-؛ وتشكل اثنتان من ‎RO‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 61-06 أإكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو ملح مقبول صيدليًا؛ ‎lie‏ أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 13-1|: ‎R12‏ تج لاج 0 \ حصي ‎N‏ ‎N-L—R®‏ ل ‎H‏ 7 ‎(R"—— N‏ ‎R3 0‏ 0 > ‎١3-1 R*‏ حيث تكون واحدة من ‎RIT‏ أو ‎Sle R12‏ عن هالو وتكون الأخرى عبارة عن 01-6 ألكيل أو 61-6 سايكلو ألكيل وتكون المتغيرات المتبقية متلما هو محدد على مدار المواصفة. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 18-2: 1ج 0 \ لج ‎=z H‏ ‎N oO,‏ | ل ‎R 10 )a‏ ( ‎O‏ م > ‎١128-2‏ ‏أو ملح مقبول ‎(laa‏ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ 5 حيث تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎RL‏ عبارة عن ‎STH‏ 6©-61 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛
— 8 6 — تكون 44 عبارة ‎«sla (He‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0- -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7-‏ أو -6)88(2-؟؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال 0 بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون كلّ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 18-8. فى تجسيدات ‎(dure‏ يكون المركب له الصيغة ‎Jdla-2b‏ فى تجسيدات ‎(dure‏ يكون المركب له الصيغة 3-هاا. فى تجسيدات معينة؛ 5 يكون المركب له الصيغة 18-4. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 8-5|. 1ج 0 \ ‎H L—R®‏ = ‎N oO,‏ | مر ‎(R'‏ ‎O‏ م > ‎lla—2a‏ ‏اج ‏0 \ ‎=z H L—R®‏ ‎R 10 )q 30% N AL‏ ( > ‎R* 0‏ ا ‎lla-2b‏ جه
— 9 6 — 1ج 0 1 ‎H A | —R®‏ = ‎wl N‏ ‎R3 0‏ 2 > ‎R*‏ 13-3 1ج 0 \ ‎H — Rd‏ ‎L—R‏ زيل ‎(R 10 a £1 N‏ 0 تج 0 ‎lla—4‏ 4ج 1ج 0 \ ‎H L—R®‏ ‎R 10 )g N A‏ ( 0 تج 4ج 5-هاا فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎:١‏ ‏1ج ‏0 \ ‎H L—R®‏ 2 :0 ‎N 2 RE O‏ ‎lb R* 5‏ أو ملح مقبول صيدليًاء عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛ 0 تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0— ‎-NR5- «—S(O)(NH)- «—S(0)2- «—S(0)- —S—‏ أو - ‎¢«C(R6)2-‏ ‏تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
— 0 7 — تكون كل ‎RO‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎RAS R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال 0 بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري 5 أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من 10+ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ‎JST‏ به استبدال بشكل اختياري؛ 0 بشرط أن تحدث واحدة على الأقل من الحالات الآتية: )1( تكون واحدة على الأقل من ‎R3‏ و44 عبارة عن هالو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال
-7 1 —_
بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات
الكريون التي ترتبطان ‎gy‏ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس
به استبدال بشكل اختياري؛
(2) تكون ‎L‏ غير موجودة أو ‎—C(RB)2-‏ وتشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء
حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
(3) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0)46(2-؛ وتشكل اثنتان من ‎RO‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء
01-6 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به
استبدال بشكل اختياري؛ أو
(4) لا يكون المركب عبارة عن 5- (فينيل ميثيل)-ل1-[(38)-1؛ 32 4-تترا هيدرو -7-ميثيل- 2-أوكسو بيربدو ]2 ‎1][b-3‏ ¢ 4]أوكسازيبين -3-يل]-3- أيزوكسازول كريوكساميد؛ ‎—(3S)]-N‏
8-فلورو -2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -1-ميثيل-2-أوكسو-111-بيريدو ]2 ‎1]b-3‏ 4إداي
أزيبين -3-يل]-3-(فينيل ميثيل)-1-111؛ 2 4-تريازول-5-كريوكساميد؛ 5- (فينيل ميثيل)-
(1-[(35)-1» 2 3 4-تترا هيدرو -7-ميثيل-2- أوكسو بيريدو [2» 110-3( 4]أوكسازيبين-
3-يل]-3-أيزوكسازول كريوكساميد؛ أو ل١1-[(35)-8-فلورو‏ -2» 3 4 5-تترا هيدرو -1- 5 ميثيل-2-أوكسو-111-بيريدو ]2 1[]10-3» 4]داي أزيبين -3-يل]-3- (فينيل ميثيل)-1-111؛
2 4-تريازول-5-كريوكساميد .
في تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎Cua lb‏
تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
تكون 72 عبارة عن -0-, -5-» -(5)0-؛ -5)0(2- ‎=S(O)(NH)=‏ -45له- أو - ‎«C(R6)2- 0‏
تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
— 7 2 —
تكون كل ‎RO‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو
تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل
به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل
اختياري» أو تشكل ‎RAS R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال
بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات
الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس
به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎A‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال 0 بشكل اختياري أو حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛
تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو
تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري 5 أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و
تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال
بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
بشرط أن تحدث واحدة على الأقل من الحالات الآتية:
)1( تكون واحدة على الأقل من ‎R3‏ و44 عبارة عن هالو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل 0 اختياري؛ أو تشكل ‎RAH R3‏ مع ذرات الكريون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال
بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات
الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس
به استبدال بشكل اختياري؛
— 3 7 — )2( تكون ‎L‏ غير موجودة أو ‎—C(RB)2-‏ وتشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو (3) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0)46(2-؛ وتشكل اثنتان من ‎RO‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 61-06 أإكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو ملح مقبول صيدليًا؛ ‎lie‏ أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎:llb—1‏ ‏1ج ‏0 \ ‎H L—R®‏ = ‎ROIS‏ ‎©O‏ 4م ‎N‏ ‏6-1
0 أو ملح مقبول ‎(Wana‏ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛ تكون 44 عبارة ‎«sla (He‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
5 تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة». -0-» -5-» -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7-‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
— 4 7 — تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. فى تجسيدات ‎(dure‏ يكون المركب له الصيغة ‎Alb=-2‏ فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 3-اا. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎Jdlb-4‏ فى تجسيدات ‎(dure‏ يكون 0 المركب له الصيغة 0-5. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎AIb—6‏ ‎R1‏ ‎NP‏ ‎L—R®‏ 1 = ‎SN‏ ‎N R* O‏ ‎Ib-2‏ ‎R!‏ ‎\_P‏ ‎=z 1 L—R®‏ ‎IN‏ ‎N —ZR* 0‏ ‎lIb-3‏ 2 1ج ‎LP‏ ‎H L—R®‏ 2 ‎RPL‏ ‎N 72 RB 0‏ ‎R* lIb—4‏ 1ج ‎LP‏ ‎H L—R®‏ = ‎RE‏ ‎RB 0‏ © لا ‎R* lIb-5‏
— 5 7 — 1ج 0 \ ‎L—R®‏ 1 = :0 ‎N RE O‏ ‎١0-6 R*‏ فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎:llc‏ ‏1ج ‏0 \ ‎H L—R®‏ = ‎R 10 )a £Y N AL‏ ( 0 3ج 72“ > ‎lic R*‏ أو ملح مقبول صيدليًاء عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ حيث تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛ تكون 72 عبارة عن ‎=O‏ -5-,؛ -(5)0- -5)0(2- -(لا)(5)0-. ‎=NR5-‏ أو - ‎¢«C(R6)2-‏ ‏10 تكون ‎RS‏ عبارة عن 1" أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل 5 اختياري؛ أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكريون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات
— 7 6 —
الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس
به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎A‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال
‎(Sa‏ اختياري»؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ¢
‏تكون ‎L‏ غير موجودة؛ ‎-NR7~ -5)0(2- -5)0(- -5- «=O‏ أو -0)88(2-؛
‏تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
‏تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو
‏تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري
‏0 أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري.
‏5 1 فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎lle‏ حيث تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون 72 عبارة عن -0-, ‎-NR5= =S(O)(NH)~ -5)0(2- -5)0(- «=S~‏ أو - ‎¢«C(R6)2-‏
‏تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
‏0 تكون كل ‎R6‏ على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RG‏ مع ذرة الكريون التي ترتبطان بهاء 6©-61 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
— 7 7 — تكون ‎OS‏ من ‎R3‏ و44 على حدة عبارة عن ‎C1-C6 «gla H‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تشكل ‎RAH R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎R65 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال يبشكل اختياري؛
تكون ‎A‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري» حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛
تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
0 تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة ‎C1-C6 sila He‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎RO‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
5 بشرط أن تحدث واحدة على الأقل من الحالات الآتية:
)1( تكون واحدة على الأقل من ‎R3‏ و44 عبارة عن هالو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎RE 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال يبشكل اختياري؛ (2) تكون ‎L‏ غير موجودة أو ‎—C(RB)2-‏ وتشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء ‎dala‏ سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو
— 8 7 — )3( تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0)46(2-؛ وتشكل اثنتان من ‎RO‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 01-6 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو ملح مقبول صيدليًا؛ ‎lie‏ أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات. فى تجسيدات ‎(dure‏ يتم توفير مركب له الصيغة ‎lic‏ أو ملح مقبول صيدليًا ‘ عفار أولى؛ ممائل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون 1+ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل؛ 0 تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0- أو -0)46(2-؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل 5 اختياري؛ أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكريون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال 0 بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0- أو -0)48(2-؛
— 9 7 — تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانو؛ ‎C1-C6 lla‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو 6©-5)0(2-01- ألكيل. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 106-1: 1ج 0 \ ‎H L—R®‏ = زيل ‎R 10 )a 7 | N‏ ( ‎NS RE O‏ 16-1 أو ملح مقبول ‎(laa‏ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛ 5 تكون ‎RA‏ عبارة عن ‎«la H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
— 0 8 — تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎dle=2‏ فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 106-3. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 16-4. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎Jdle=5‏ فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎dlc-6‏ ‏1ج ‏مر_! ‎L—R®‏ له 2 ‎R 10 ) IN N SO.‏ ( 0 بم > 16-2 1ج ل ‎H L—R?®‏ 7 ‎(R10 )q 1 N AL‏ 0 الهج = 16-3 2 1ج ل ‎H L—R®‏ 2 ‎R 10 da 2 N A=‏ ( ‎R3 0‏ 72 > 16-4 4
— 1 8 — 1ج 0 \ ‎H L—R®‏ = ‎R 10 )a £1 N A=‏ ( 0 تم 0 > ‎R* lic-5‏ 1ج 0 \ قم ‎=z H‏ ‎R 10 da IN N A=‏ ( ‎O‏ ثم ب ‎R* ١6-6‏ فى تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎:١06-4‏ ‏1ج ‏0 \ ‎H L—R®‏ 2 ‎(R10),‏ ‎Na‏ ‎Y?2 R3 0‏ ‎١6-4 R*‏ أو ملح مقبول ‎(Wana‏ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون 1+ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل؛ تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0- أو -0)6(2-؛
0 تكون كل 6 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال
5 بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎R3‏ و6> مع ذرات
— 8 2 —
الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس
به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال
بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0- أو -0)8(2-؛
تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو
تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري
أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال 0 بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
و
تكون ‎3S‏ من ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانو؛ ‎C1-C6 lla‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري
أو 6©-5)0(2-01- ألكيل.
فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ه):
1ج 0 \ ‎H L—R®‏ سس ‎N A‏ ال و 10 ‎R‏ ( 0 3ج 72 > lid R* 15
أو ملح مقبول صيدليًاء عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛
تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛
تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛
— 3 8 — تكون 72 عبارة عن -0- -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR5- (=S(O)(NH)-‏ أو - ‎¢«C(R6)2-‏ ‏تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RO‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكريون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات 0 الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ 5 تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎C1-C6 SIH‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال 0 بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎IS‏ من 10+ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ‎JST‏ به استبدال بشكل اختياري؛
— 4 8 — بشرط أن تحدث واحدة على الأقل من الحالات الآتية: )1( تكون واحدة على الأقل من ‎R3‏ و44 عبارة عن هالو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ (2) تكون ‎L‏ غير موجودة أو ‎—C(RB)2-‏ وتشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ (3) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0)46(2-؛ وتشكل اثنتان من ‎RO‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 0 61-06 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو (4) لا يكون المركب عبارة عن : 5-(فينيل ميثيل)-ل1-[(35)-2 3 4 5-تترا هيدرو -4-أوكسو بيريدو ]4 ‎Alb-3‏ ‏4]أوكسازببين-3-يل]-3- أيزوكسازول كربوكساميد ‎5-(phenylmethyl)-N-[(3S)-2,3,4,5-tetrahydro—-4-oxopyrido[4,3- 5‏ ‎b][1,4]oxazepin-3-yl]-3-isoxazolecarboxamide‏ ؛ أو 5-(فينيل ميثيل)-ل١-[(35)-2؛‏ 3 4 5-تترا هيدرو -4- أوكسو ‎sam‏ ]4 1[]9-3 4] أوكسازيبين-3- يل]-3- أيزوكسازول كربوكساميد ‎5-(phenylmethyl)-N-[(3S)-2,3,4,5-tetrahydro—4-oxopyrido[4,3~‏ ‎.b][1,4]oxazepin—-3-yl]-3-isoxazolecarboxamide 20‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎ld‏ حيث تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
— 5 8 — تكون 72 عبارة عن -0- -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR5- (=S(O)(NH)-‏ أو - ‎¢«C(R6)2-‏ ‏تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RO‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات 0 الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ 5 تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎C1-C6 SIH‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال 0 بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ بشرط أن تحدث واحدة على الأقل من الحالات الآتية:
— 6 8 — )1( تكون واحدة على الأقل من ‎R3‏ و44 عبارة عن هالو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ (2) تكون ‎L‏ غير موجودة أو ‎—C(RB)2-‏ وتشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو (3) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0)46(2-؛ وتشكل اثنتان من ‎RO‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 0 61-06 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو ملح مقبول صيدليًا؛ ‎lie‏ أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎:|١0-1‏ ‏1ج ‏0 \ ‎H L—R?‏ 2 زيل ‎N‏ | حر ) 10 ‎R‏ ( 0 بم > 10-1 5 أو ملح مقبول صيدليًا؛ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎RL‏ عبارة عن ‎STH‏ 6©-61 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهالو؛ هيدروكسي أو سيانو؛ تكون 44 عبارة ‎«sla (He‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
— 7 8 — تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0- -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7-‏ أو -6)88(2-؟؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎R8‏ على حدة عبارة عن ‎(gla (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ 0 و تكون ‎3S‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. فى تجسيدات ‎(dure‏ يكون المركب له الصيغة ‎dld-2‏ فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎Ald=-3‏ فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎Jdld-4‏ فى تجسيدات ‎(dure‏ يكون المركب له الصيغة 0-5)!. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 0-6!!. 1ج 0 \ ‎H L—R®‏ مس ‎R 10 ) q N- N A‏ ( ‎O‏ بم > ‎l1d-2 15‏ 1ج 0 \ ‎H L—R?®‏ مس -زبل ‎N‏ مأ( ) 10 ‎(R‏ ‏0 الهم > 10-3 2
— 8 8 — 1ج 0 \ ‎NZ H L—R®‏ ‎R 10 da XY N AL‏ ( 0 3ج ‎XX v2‏ ‎R* ١١10-4‏ 1ج 0 \ قم ‎NZ H‏ ‎N AL‏ ل ‎R 10 da‏ ( 0 تعمج 0 ‎x‏ ‎R4 lld-5‏ 1ج 0 \ ‎zl H L—R?‏ ‎(RIO) N‏ 0 م > ‎R4 ١١10-6‏ فى تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎:lle‏ ‏1ج ‏0 1 ‎N‏ ‏قم ‎H‏ 7 زيل ‎R 10 da <I N‏ 1 0 تج 72 > ‎lle R* 5‏ أو ملح مقبول صيدليًاء عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎RL‏ عبارة عن ‎STH‏ 6©-61 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛ 0 تكون 72 عبارة عن -0- ‎-NR5- «—S(O)(NH)- «—S(0)2- «—S(0)- —S—‏ أو - ‎¢«C(R6)2-‏ ‏تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
— 8 9 —
تكون كل ‎RO‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو
تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل
به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل
اختياري» أو تشكل ‎RAS R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال
بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات
الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس
به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال 0 بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛
تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو
تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري 5 أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال
بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
و
تكون ‎3S‏ من ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانو؛ ‎C1-C6 lla‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري 0 أو 5)0(2-01-06- ألكيل.
فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎lle‏ أو ملح مقبول صيدليًا ¢ عقار أولى؛ ممائل
كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛
— 9 0 —
تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛
تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛
تكون 72 عبارة عن -0- -5- -(5)0- -5)0(2- ‎(=S(O)(NH)-‏ -45ل- أو - -2ر(0)46؛
تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو
تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل
به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
0 تكون كل من 3 ‎RAS‏ على حدة عبارة ‎dla (He‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
5 تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو
0 تششكل اثنتان من ‎R8‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
— 1 9 — تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون كلّ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎Cua lle‏ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون 72 عبارة عن -0- -8- -(58)0- -5)0(2- ‎-NR5- (=S(O)(NH)~‏ أو - ‎¢«C(R6)2-‏ ‏تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
0 تكون كل ‎R6‏ على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RG‏ مع ذرة الكريون التي ترتبطان بهاء 6©-61 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OS‏ من 43 و4 على حدة عبارة عن ‎«gla H‏ 6©-61 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تشكل ‎RAH R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري
5 أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎R3‏ و46 مع ذرات الكربون التي ترتبطان ‎lg‏ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال يبشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري» حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
0 تكون ‎L‏ غير موجودة. -0-؛ ‎-NR7- -58)0(2- -5)0(- «=S-‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
— 2 9 — تكون كل ‎R8‏ على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ بشرط أن تحدث واحدة على الأقل من الحالات الآتية: )1( تكون واحدة على الأقل من ‎R3‏ و44 عبارة عن هالو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎RE 5 R3‏ مع ذرات الكربون 0 التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال يبشكل اختياري؛ (2) تكون ‎L‏ غير موجودة أو ‎—C(RB)2-‏ وتشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء ‎dala‏ سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو 5 (3) تكون ‎le Y2‏ عن -0)46(2-؛ وتشكل اثنتان من ‎RO‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 01-6 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو ملح مقبول صيدليًا؛ ‎lie‏ أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات. فى تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎lle‏ أو ملح مقبول صيدليًا ¢ عقار أولى؛ ممائل 0 كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛
— 3 9 — تكون 1+ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل؛ تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0- أو -0)6(2-؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس 0 به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0- أو -0)48(2-؛ تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو 5 تشكل اثنتان من ‎R8‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و 0 تتكون ‎OS‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء ‎C1-C6 lla‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو 6©-5)0(2-01- ألكيل. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 6-1||:
— 4 9 — 1ج 0 1 ‎N‏ ‎H L—R®‏ 2 ‎N A=‏ | 2" و ) 10 ‎R‏ ( ‎O‏ م > ‎lle—1‏ ‏أو ملح مقبول صيدليًاء عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎le RL‏ عن ا أو 61-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهالو؛ هيدروكسي أو سيانو؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎«ila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ 0 تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎C1-C6 SIH‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال 5 بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري.
— 5 9 — فى تجسيدات ‎(dure‏ يكون المركب له الصيغة ‎dle=2‏ فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 6-3||. فى تجسيدات ‎(dime‏ يكون المركب له الصيغة ‎.١6-4‏ فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 6-5||. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎dle—6‏ ‏1ج ‏0 \ ‎N‏ ‎H L—R?‏ 2 زيل ‎R 10 )a _Z N‏ ( 0 بم ‎NS‏ ‎lle-2‏ ‏1ج ‏0 \ ‎N‏ ‎H L—R®‏ 2 ‎A‏ 1 م ل - > 0 الجم ب ‎lle-3 5‏ 3“ 1ج 0 \ ‎N‏ ‎H L—R?®‏ 22 ‎R 10 ) 1 £1 N AL‏ ( ‎R3 0‏ 72 > ‎R* lle—4‏ 1ج 0 \ ‎N‏ ‎H L—R®‏ 2 ‎R 10 a <I N oO,‏ ( 0 تج 0 > ‎R* lle-5‏ 1ج 0 \ ‎N‏ ‎H L—R?®‏ 22 ‎(R 1 9% "2 | N AL‏ مم > ‎R? lle-6‏ فى تجسيدات ‎(dure‏ يتم توفير مركب له الصيغة ‎lle-4‏ أو ملح مقبول صيدليًا ¢ عفار أولى » ‎Silas‏ ‏0 كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛
— 6 9 — تكون 1+ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل؛ تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0- أو -0)6(2-؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس 0 به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0- أو -0)48(2-؛ تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو 5 تشكل اثنتان من ‎R8‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و 0 تتكون ‎OS‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء ‎C1-C6 lla‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو 6©-5)0(2-01- ألكيل. فى تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎If‏
— 7 9 — 1ج 0 \ فج 1 2 ‎RS‏ ‎NS‏ ‎N Y?2 RB 0‏ ‎If R*‏ أو ملح مقبول صيدليًاء عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎le RL‏ عن ا أو 61-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهالو؛ هيدروكسي أو سيانو؛
تكون 72 عبارة عن -0- -5- -(5)0- -5)0(2- ‎(=S(O)(NH)-‏ -45ل- أو -
¢«C(R6)2-
تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
تكون كل ‎RO‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو 0 تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل
به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل
اختياري؛ أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكريون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال
بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري»؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات 5 الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس
به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال
بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛
— 8 9 — تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎RO‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانو؛ ‎C1-C6 lla‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو 6©-5)0(2-01- ألكيل. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎[If‏ أو ملح مقبول صيدليًا عقار أولى » ممائل كيميائى متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛ 5 تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0- -5- -(58)0- -58)0(2- ‎=S(O)(NH)-‏ -45ل- أو - ‎¢«C(R6)2-‏ ‏تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RO‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال
— 9 9 —
بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات
الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس
به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎L‏ غير موجودة؛ ‎-NR7~ -5)0(2- -5)0(- -5- «=O‏ أو -0)88(2-؛
تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو
تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري
0 أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري.
5 1 فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎If‏ حيث تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون 72 عبارة عن -0-, ‎-NR5= =S(O)(NH)~ -5)0(2- -5)0(- «=S~‏ أو - ‎¢«C(R6)2-‏
تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
0 تكون كل ‎R6‏ على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RG‏ مع ذرة الكريون التي ترتبطان بهاء 6©-61 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎OS‏ من 43 و4 على حدة عبارة عن ‎«gla H‏ 6©-61 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تشكل ‎RAH R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎R65 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان ‎lg‏ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال يبشكل اختياري؛
تكون ‎A‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري» حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛
تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
0 تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة ‎C1-C6 sila He‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
5 بشرط أن تحدث واحدة على الأقل من الحالات الآتية:
)1( تكون واحدة على الأقل من ‎R3‏ و44 عبارة عن هالو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎RE 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان ‎gy‏ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال يبشكل اختياري؛ (2) تكون ‎L‏ غير موجودة أو ‎—C(RB)2-‏ وتشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو
(3) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0)46(2-؛ وتشكل اثنتان من ‎RO‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 01-6 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو ملح مقبول صيدليًا؛ ‎lie‏ أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات. فى تجسيدات ‎(dre‏ يتم توفير مركب له الصيغة ‎[If‏ أو ملح مقبول صيدليًا ‘ عفار أولى » ممائل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون 1+ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل؛ 0 تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0- أو -06)46(2-؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل 5 اختياري؛ أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكريون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال 0 بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0- أو -0)48(2-؛
تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانو؛ ‎C1-C6 lla‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو 6©-5)0(2-01- ألكيل. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎:|١]-1‏ ‏1ج ‏0 \ مب ا 2 ‎ROL |‏ 0 م ‎N‏ ‏10 ازا أو ملح مقبول ‎(laa‏ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛ 5 تكون ‎RA‏ عبارة عن ‎«gla (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. فى تجسيد ات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 2-]1. فى تجسيد ات ‎(dure‏ يكون المركب له الصيغة ‎LIF-3‏ فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 4-)اا. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 5-]اا. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎AIf-6‏ ‏1ج ‏0 \ فج § 2 ‎RPL‏ ‏0 م ‎N‏ ‎١-2‏ ‏1ج ‏0 \ فج ا 2 ‎LEN‏ 1( ‎N — 7 R* 0‏ 17-3 3 1ج 0 \ مج ا 2 ‎IL‏ 1 ‎N 72 RE 0‏ ‎R* ١-4‏
‎R1‏ ‏0 \ مع § 2 ‎"٠: |‏ ‎RE 0‏ 0< لا ‎R* If-5‏ 1ج 0 \ فج § 2 :0 ‎N RE 0‏ ‎R* ١-6‏ في تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة 11-4 أو ملح مقبول صيدليًا ¢ عقار أولي » ممائل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ حيث تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون 1+ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل؛ تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0- أو -0)6(2-؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎(gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو 0 تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎(SN C1-C6‏ -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات 5 الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0- أو -0)48(2-؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎RO‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال
بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانو؛ ‎C1-C6 lla‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو 6©-5)0(2-01- ألكيل.
فى تجسيدات معينة للمركبات التى لها الصيغة | (أو صيغة فرعية منها) ¢ تكون ‎R3‏ عبارة ‎Hoe‏ ‏في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة | (أو صيغة فرعية ‎(lei‏ تكون ‎RA‏ عبارة عن -1© 6 ألكيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة | (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن ‎H‏ وتكون ‎RA‏ عبارة عن 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة | (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎R3‏ عبارة
5 عن ‎١١‏ وتكون ‎R4‏ عبارة عن ميثيل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة | (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن ‎H‏ ‏وتكون ‎RA‏ عبارة ‎He‏ ‏فى تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة || (أو صيغة فرعية منها)ء تكون ‎R3‏ عبارة عن ‎H‏ ‏في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎١|‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎RA‏ عبارة عن
0 61-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة !ا (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن ‎H‏ وتكون ‎RA‏ عبارة عن 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة 11 (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن ‎H‏ وتكون ‎RE‏ عبارة عن 61-06 ألكيل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة || (أو صيغة فرعية ‎«(lee‏ تكون ‎R3‏ عبارة عن ‎H‏ وتكون ‎RA‏ عبارة عن ميثيل.
في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎dla‏ طااء ‎If lle did dic‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون 43 عبارة عن ‎H‏ وتكون ‎RA‏ عبارة عن ‎AH‏ تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎lle—4‏ و6-5ا» تكون ‎R3‏ عبارة عن ‎H‏ وتكون ‎RE‏ عبارة عن ‎H‏ ‏في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة | (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة أريل غير متجانس ليس به استبدال. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة | (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ » أيزوكسازوليل ‎isoxazolyl‏ » أوكساديازوليل ‎oxadiazolyl‏ أو ترايازوليل ‎triazolyl‏ ‏10 في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة | (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن أوكساديازوليل ‎oxadiazolyl‏ . في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة | (أو صيغة فرعية منها)» تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن ترايازوليل الإا01820. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة || (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون الحلقة ‎Ble A‏ عن حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎١ 5‏ (أو صيغة فرعية ‎(lhe‏ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎dl‏ غير متجانس ليس به استبدال. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎١|‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ويها 5 ذرات. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة || (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة أريل غير متجانس ليس به استبدال وبها 5 ذرات. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎II‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ 0 تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة أريل غير متجانس به استبدال وبها 6 ذرات. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎١|‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎dol‏ غير متجانس به استبدال بهالو واحد على الأقل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎١١‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة أريل غير متجانس به استبدال بهالو واحد على الأقل ويها 5 ذرات. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة || (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون 5 الحلقة ‎A‏ عبارة عن بيرازوليل» أيزوكسازوليل» أوكساديازوليل أو ترايازوليل. في تجسيدات معينة
للمركبات التي لها الصيغة || (أو صيغة فرعية منها)» تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن أوكساديازوليل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة || (أو صيغة فرعية ‎(Lge‏ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن ترايازوليل. فى تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة || (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون الحلقة ‎A‏ بالصيغة: اجو ‎Xm‏ ‎WSR n 5‏ تكون ككل من ‎X12 4 X11 X10‏ عبارة عن ‎CR13 (N (OS‏ أو ‎«NR13‏ وتكون ‎X13‏ عبارة عن ‎C‏ أو ‎¢N‏ و تكون كل ‎R13‏ على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالو سيانو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل اختياري. 0 في تجسيدات معينة؛ تكون واحدة على الأقل من ‎X11 X10‏ و1612 عبارة عن ‎CR13‏ أو ‎NR13‏ ‏وتكون واحدة على الأقل من 13 عبارة عن ‎«gla‏ سيانو أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة؛ تكون واحدة على الأقل من ‎X125 X11 X10‏ عبارة عن 0813 أو ‎NR13‏ وتكون واحدة على الأقل من ‎R13‏ عبارة عن هالو. في تجسيدات معينة؛ تكون كل ‎R13‏ ‏على حدة عبارة عن !ا فلورو ‎fluoro‏ ؛ كلورو ‎chloro‏ « سيانو ‎cyano‏ أو ميثيل ‎.methyl‏ ‏5 في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة || (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون الحلقة ‎A‏ واحدة مما يلى: ‎A CL AD > CL.‏ حار ‎~-N —‏ ~ هه عدا ‎TNT‏ دعا ‎SNA TW‏ 2 ب بلا :0 ع بلي يلاب بطلاب بياب ‎Ay‏ ‎N=N N=—‏ ٍْ بقل ا بح ‎mL‏ ‎N— / \‏ ‎AD . Ww NO‏ عر لور أو ‎we‏
حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري فى كل ‎dala‏ بواحدة أو أكثر من هالو؛ سيانو أو -1© 6 ألكيل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎I‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون الحلقة ‎A‏ واحدة مما يلى: ‎Cl‏ 7 و رق مجر باب اح ‎CT‏ ‎N\‏ 8 ‎_N. _N $ \_N _N =‏ يح 6 ‎N YY‏ 6 ص ‎N S$ ¢ N ¥ 6 N 6 N‏ ¢ ‎N 2‏ دلا ‎N 6‏ ل ال ‎N=N We N=‏ ‎\-N‏ > م ‎x‏ هه ‎i NN‏ ‎"we N 3 6 N 6 5 Ss 6 N ¥‏ 6 يٍ ا 6 نج ‎aN‏ 6 اب بلا )0 2 80 / ‎SN ., N ~‏ بي" ‎WA‏ بل ابي يرال دحاب ‎El HOC I FN Fn‏ ‎N—, /‏ ‎“Ay ¥ 4 5 0 SY RU > AD‏ في تجسيد ات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎I‏ (أو صيغة فرعية منها ( تكون ‎L‏ غير موجودة؛ - 0 -0 أو -88(2)©-؛ وتكون كل ‎R8‏ على ‎saa‏ عبارة عن ‎SIH‏ 61-66 ألكيل» أو تشكل اثنتان من 48 مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة | (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎L‏ عبارة عن -8(2)©- وبتم الجمع بين كل ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتكوين سايكلو بروبيل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎Il‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون .1 غير موجودة؛ 5 -©- أو -88(2)©-؛ وتكون كل ‎R8‏ على حدة عبارة عن ‎«sla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري»؛ أو تشكل اثنتان من 8+ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة |! (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0- أو -0)8(2- ؛ وتكون كل ‎R8‏ على حدة عبارة عن ‎H‏ أو تشكل اثنتان من 48 مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء 0 سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري.
في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة اا (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون .1 غير موجودة. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة || (أو صيغة فرعية منها)»؛ تكون ‎L‏ عبارة عن -0- ‎٠‏ في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة || (أو صيغة فرعية منها)» تكون ‎L‏ عبارة عن - ‎C(RB)2-‏ وتكون كل ‎R8‏ على حدة عبارة عن ‎«gla (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎R8‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎II‏ (أو صيغة فرعية ‎«(lie‏ تكون ‎lie L‏ عن ‎—C(R8)2-‏ وتكون كل ‎R8‏ على حدة عبارة عن لا أو تشكل اثنتان من 48 مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎II‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎L‏ ‏0 عبارة عن -0)48(2- وبتم الجمع بين كل 88 مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتكوين سايكلو في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة | (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎dol‏ ‏به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة | (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎RO‏ عبارة عن فينيل به استبدال بشكل اختياري بواحدة أو أكثر من هالو سيانو أو 6©-1© 5 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهالو. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة | (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎RO‏ عبارة عن فينيل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎١|‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎Ble RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎Il‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ 0 تكون ‎RO‏ عبارة عن فينيل» داي هيدروإندينيل؛ بيريديل» 2-فلورو فينيل» 3-فلورو فينيل» 4-فلورو ‎Jad‏ 2-سيانو ‎(did‏ 3-سيانو فينيل» 4-سيانو فينيل» 2( 4-داي فلورو فينيل» 3-سيانو-4- فلورو فينيل؛ أو 5-فلورو بيربدين-3-يل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎I‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون 0 عبارة عن 0. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎١|‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎q‏ عبارة عن 1 أو 5 2:؛ وتكون ‎OS‏ من ‎R10‏ على حدة ‎Ble‏ عن سيانوء ‎«gla‏ 61-66 ألكيل به استبدال بشكل
اختياري؛ أو 6©-5)0(2-01- ألكيل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎I‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون 0 عبارة عن 1 أو 2؛ وتكون ‎3S‏ من 410 على حدة عبارة عن سيانو هالو ميثيل» أو -5)0(2-ميثيل. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ١١ا:‏ 1ج ‎N 0‏ , 5 ‎(Dee‏ أي ‎N= 2‏ ‎ROE, RZ O‏ ‎١١ 8 5‏
أو ملح مقبول ‎(laa‏ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛
0 تكون كل من ‎XI‏ و2 عبارة عن ل أو ‎(CH‏ ‏تكون كل من ‎X3‏ 4 و5 عبارة عن ى ف ال ‎(NH‏ أو ‎CH‏ ‏تكون 72 عبارة عن -0- -8- -(58)0- -5)0(2- ‎-NR5- (=S(O)(NH)~‏ أو - ‎¢«C(R6)2-‏ ‏تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
تكون كل ‎R6‏ على حدة عبارة عن ‎sla (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OK‏ من 3 و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالوء أو 61-66 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال
بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎sila (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري 0 أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎3S‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. 5 فى تجسيدات ‎(dune‏ تحدث واحدة على الأقل من الحالات التالية: )1( تكون واحدة على الأقل من ‎R3‏ و44 عبارة عن هالو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكريون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس 0 به استبدال بشكل اختياري؛
(2) تكون ‎L‏ غير موجودة أو -0)8(2©-؛ وتكون كل 8> عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال
بشكل اختياري أو هالو أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل
به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو
(3) تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0)!46(2©-؛ وتكون واحدة من ‎RE‏ عبارة عن هيدروجين؛ ‎ila‏ أو -1© 66 ألكيل به استبدال بشكل ‎(glial‏ وتكون ‎RE‏ الأخرى عبارة عن هالو أو 01-06 ألكيل به
استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء 6©-61 ألكن
-1-يل؛ ‎dala‏ سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل
اختياري .
في تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎Cus Il‏
0 تكون كل من ‎XI‏ و2 عبارة عن ل أو ‎(CH‏ ‏تكون كل من ‎X3‏ 4 و5 عبارة عن ى ف ال ‎(NH‏ أو ‎CH‏ ‏تكون 72 عبارة عن -0- -8- -(58)0- -5)0(2- ‎-NR5- (=S(O)(NH)~‏ أو - ‎¢«C(R6)2-‏
تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
5 تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ا؛ ‎C1-C6 sila‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RG‏ مع ذرة الكريون التي ترتبطان بهاء 6©-61 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل من 3 ‎RAS‏ على حدة عبارة عن ‎«a H‏ 6©-61 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تشكل ‎RAH R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري
أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎R3‏ و46 مع ذرات الكربون التي ترتبطان ‎gy‏ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال يبشكل اختياري؛
تكون ‎A‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة ‎C1-C6 sila He‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
أو ملح مقبول صيدليًا؛ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 8اااء طلللء أو ‎:lllc‏ ‎R! R!‏ 0 \ 0 \ ‎Xo” H — x2 H —R®‏ ‎Sy Sn me ga (ee‏ ‎Rg 0‏ 72 8" نج ( ‎O‏ 3ج ‎R ! 0X3 v2‏ ‎lla R* R*‏ ‎lb‏ ‏1ج ‏0 \ ‎H —R9‏ 5 ‎xX 7 N SO :‏ 0 3ج 2ب ‎(R10) N‏ ‎llc R*‏ أو ملح مقبول صيدليًا؛ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛
تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛ تكون كل من ‎X3‏ 4 و5 عبارة عن ى ف ال ‎(NH‏ أو ‎CH‏ ‏تكون 72 عبارة عن -0- -5- -(5)0- -5)0(2- ‎(=S(O)(NH)-‏ -45ل- أو - ‎¢«C(R6)2-‏
تكون ‎Rl‏ عبارة عن ‎C1-C6 JH‏ ألكيل؛ تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
0 تكون كل من 3 ‎RAS‏ على حدة عبارة ‎dla (He‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
5 تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو
0 تششكل اثنتان من ‎R8‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون كلّ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 18-1 ‎clllb=1‏ أو ‎dlle=1‏ ‏1ج ‏0 \ 9ج ‎H‏ كم ‎N A R‏ 3 7 ‎(R175 RA o‏ ‎llla-1‏ ‏1ج ‎N 0‏ ‎L—R®‏ زيل 1 7 ال 0 م 5 ‎RO‏ ‏10-1 ‏1ج ‏0 \ 9ج ‎X5 H‏ ‎N A ِ‏ 7 َه ‎N 4 0‏ ون 01 10-1 أو ملح مقبول ‎(laa‏ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ ‎cus 10‏ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري ‎lle‏ هيدروكسي أو سيانو؛ تكون كل من ‎X3‏ 4 و5 عبارة عن ى ف ال ‎(NH‏ أو ‎«CH‏ ‏تكون 1+ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل؛ 5 تكون ‎RA‏ عبارة عن ‎«gla (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5- -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7~‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛
تكون كل ‎R8‏ على حدة عبارة عن ‎(gla (H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛
0 و تكون ‎3S‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانوء هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة 8اااء طلللء أو ‎:lllc‏ ‏1ج ‎R! 0‏ 0 \ ‎H L—R® xe AN H L—R®‏ كر ‎Xl XY. 1 "‏ ‎(R10), x3 v2 R3 0 (R753 v2 RO 0‏ ‎lla R* R*‏ ‎lb‏ ‎R1‏ ‏0 \ ‎H —R9‏ 5 ‎xX 7 N SO 7‏ 0 3ج 2ب ‎N‏ هضراع ‎lic R* 15‏ تكون كل من ‎X3‏ 4 و5 عبارة عن ى ف ال ‎(NH‏ أو ‎CH‏
تكون 72 عبارة عن -0- -5- -(5)0- -5)0(2- ‎(=S(O)(NH)-‏ -45ل- أو - ‎¢«C(R6)2-‏ ‏تكون ‎RS‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ‎C1-C6 lla (H‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RG‏ مع ذرة الكريون التي ترتبطان بهاء 6©-61 ألكن -1-يل؛ حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OS‏ من 43 و44 على حدة عبارة عن ‎«gla H‏ 6©-61 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تشكل ‎RAH R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎R65 R3‏ مع ذرات الكربون التي 0 ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال يبشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ حلقة سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري أو حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ غير موجودة؛ ‎-NR7~ -5)0(2- -5)0(- -5- «=O‏ أو -0)88(2-؛ 5 تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎C1-C6 SIH‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل 48 على حدة عبارة ‎C1-C6 sila He‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ‎le RO‏ عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال 0 بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أو ملح مقبول صيدليًا؛ ‎lie‏ أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات.
‏يكون المركب له الصيغة 3-1االء 3-2اال 3-قاالء 4حواال 5حقاالء -هااا‎ (dime ‏فى تجسيدات‎ :16-9 ‏أو‎ llla-8 ¢llla-7 6 ‏1ج‎ ‎\ 0
H RY
ROSS Notes 6 ١١13-1 R* ‏1ج‎ ‎1 0
H A | —R®
N
10 71 (Rg N y2 RZ O
R4 ١١13-2 ‏1ج 1ج‎
H \ 0 \ 0
N H RY 5 H _ po 61 ‏زمارل ل لما‎ (R1%qg y2 R3 0 ‏وقلع‎ Y2 ‏3ج‎ 0 ١١-3 R? R? 5 la—-4 ‏1ج‎ ‏ا‎ 0
N H _ RY ‏ل‎ ‏يلوب صو وضع‎ llla—-5 R*
R1 \ 0
H _ RY $ ‏ل‎ Hh { A ‏ل(‎ ‎(Ry N Y2 R3 0
R4 ١١13-6
1ج 0 \ ‎Ln‏ احج 3 0 3ج 2ب ‎N‏ ل ا( ‎R*‏ 7-هااا 1ج ‎١ 0‏ ‎tLe‏ 2 ‎(Rg = 72 RE 0‏ ‎R® lla-8‏ أو 1ج 0 1 لزعل ا سم ‎R3 0‏ يحلا رع ‎١١18-9 R*‏ حيث يتم تعريف المتغيرات الخاصة بالصيغ من 18-1 إلى ‎١18-79‏ على مدار المواصفة. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎IVF (Ve Vd (Vc (Vb (Va‏ أو ‎Vg‏ : ‎ZN‏ = ‎L—R®‏ ل >< ‎NTT H L—R®‏ _[ > 0 3ج 2 0° 1( 0 ‎(R 0° 2 R3‏ ‎IVa R* R*‏ ‎IVb‏ ‏2 2 ‎ya Oe‏ »برج ‎N,‏ ‏0 تج 7 7 ‎R19)‏ 0 م 72 ضوع ‎Ve R* R*‏ ‎Vd‏
9 ‏و‎ ‏ب‎ H ‏فج‎ NN H ‏قي‎ ‎TY H L—R [I 4 L—R
RON 2 R3 0 ‏اب‎ 7 v2 ‏3ج‎ 0
Ve R* R* ‎IVE‏ أو = :2 7 ‎(X | \ i Lo)‏ يو ‎(R'%), N >72 R3 0‏ ‎Vg R* ‏أو ملح مقبول صيدليًاء عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ حيث تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون 44 عبارة ‎«sla (He‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ 0 تكون ‎L‏ غير موجودة؛ -0-؛ -5-, -(5)0- -5)0(2- ‎-NR7-‏ أو -0)88(2-؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎gla H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ 5 تكون ‎RO‏ عبارة عن سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dof‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ و
تكون ‎OK‏ من ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانو؛ هالو؛ ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو 6©-5)0(2-01- ألكيل. في تجسيدات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة /ا: 1ج قج 0 ‎N‏ 9 ‎T H N—N /‏ م اا ‎(R1—— N‏ ‎NA‏ ال له" ‎N‏ 7 ‎V R? O‏ أو ملح مقبول ‎(Baa‏ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ حيث تكون 0 ‎Ble‏ عن صفرء 1؛ أو 2؛ تكون ‎X93 X6‏ على ‎saa‏ عبارة عن لا أو 6814؛ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0- أو -0)6(2-؛
0 تكون كل ‎R6‏ على حدة عبارة عن 1 ‎C1-C6 «sila‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن ‎C1-C6 «ila H‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل 43 و6 مع ذرات ‎Gaal‏ التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ عبارة عن -0)48(2-؛
5 تكون كل 8 على حدة عبارة عن ا؛ ‎C1-C6 sila‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎R8‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بها حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎se RO‏ عن أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ¢
تكون كن من ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانو؛ ‎C1-C6 «lla‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ سايكلو ألكيل به استبدال بشكل ‎loa)‏ به استبدال بشكل اختياري 01-6 ألكوكسي؛ أو 6©-5)0(2-01- ألكيل؛ و تكون كل ‎R14‏ على حدة عبارة عن هيدروجين؛ ‎lla «gil‏ 61-03 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهالو؛ أو 01-03 ألكوكسي به استبدال بشكل اختياري بهالو؛ بشرط أنه عندما يكون ‎IS‏ من ‎X95 X6‏ عبارة عن 0514؛ تكون واحدة أو أكثر من ()؛ ‎(ii)‏ ‎(iV) «ill‏ و(ل) حقيقية: ‎(i)‏ تشكل ‎R3‏ و66 مع ذرات الكربون التي ترتبط بها حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري» ‎(ii)‏ تكون ‎L‏ عبارة 0 عن -0)48(2- وبتم الجمع بين كل ‎RE‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بها لتكوين سايكلو بروبيل» ‎(il)‏ يكون هناك استبدال في 49 بسيانو واحد على ‎(iV) «BY‏ تكون ‎X9‏ أي مركب بخلاف -0 ‎CCI «CF (H‏ أو ‎C-CH3‏ و/أو (0) تكون ‎X6‏ أي مركب بخلاف ‎«C-H‏ 6-7 أو -6 ‎.CH3‏ ‏في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎V‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎XO‏ عبارة عن ‎N‏ ‏5 في تجسيدات معينة تكون 709 عبارة عن ‎N‏ وتكون ‎XO‏ عبارة عن 01414. في تجسيدات معينة تكون 729 ‎X65‏ عبارة ‎Ne‏ ‏في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎V‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون 72 عبارة عن 0. في تجسيدات معينة تكون ‎R3‏ عبارة عن 1ا. في تجسيدات معينة تكون ‎R3‏ عبارة عن ميثيل. في تجسيدات معينة تشكل ‎RO R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبط بها سايكلو ألكيل به استبدال بشكل 0 اختياري. في تجسيدات معينة تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبط بها حلقة سايكلو بروبيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎١/‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون 766 ‎X95‏ عبارة عن 05014 وتشكل ‎R3‏ و6» مع ذرات الكربون التي ترتبط بها سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكريون التي ترتبط بها حلقة سايكلو بروييل
به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة تكون 769 عبارة عن ‎.CH‏ في تجسيدات معينة تكون ‎X9‏ عبارة عن ‎.CF‏ ‏في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎V‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎X95 X6‏ عبارة عن 01414 وتكون ‎L‏ عبارة عن -0)48(2- ويتم الجمع بين كل ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتكوين سايكلو بروبيل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎V‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎X95 X6‏ عبارة عن 0414؛ تكون ‎L‏ عبارة عن -0)48(2- وبتم الجمع بين كل ‎RB‏ مع ذرة الكربون التي ترتبط بها لتكوين سايكلو بروييل وتشكل 43 ‎RO‏ مع ذرات الكريون التي ترتبط بها حلقة سايكلو بروييل به استبدال بشكل اختياري. 0 في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎V‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎3S‏ من ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانو» هالوء أو 6©-5)0(2-01- ألكيل. في تجسيدات ‎dune‏ تكون 0 عبارة عن 1 أو 2 وتكون ‎IS‏ من ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانو؛ ‎«sila‏ أو 6©-5)0(2-61- ألكيل. في تجسيدات معينة؛ تكون 9 عبارة عن اثنين ويكون ‎OS‏ من ‎R10‏ عبارة عن هالو. في تجسيدات معينة؛ تكون 0 عبارة عن اثنين ويكون ‎OS‏ من ‎RIO‏ عبارة عن فلورو. في تجسيدات معينة؛ تكون 5 0# عبارة عن اثنين وتكون واحدة على الأقل من ‎R10‏ عبارة عن فلورو. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎V‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون 1+ عبارة عن ‎H‏ ‏أو ميثيل. فى تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎V‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎RI‏ ‏عبارة ‎Hoe‏ ‏في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎V‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎RL‏ عبارة عن 0 ميثيل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎V‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎L‏ عبارة عن ‎CH2‏ ‏أو تشكل اثنتان من 48 مع ذرة الكربون التي ترتبط بها حلقة سايكلو ألكيل. في تجسيدات معينة تكون ‎L‏ عبارة عن 0112. في تجسيدات معينة تكون ‎RO‏ عبارة عن فينيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة تكون ‎RO‏ عبارة عن فينيل. في تجسيدات معينة تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎did‏ به
استبدال بما يتراوح من واحدة إلى اثنتين من مجموعات الاستبدال المنتقاة ‎JS‏ على حدة من المجموعة التي تتألف من سيانو وهالو. في تجسيدات معينة تكون ‎RO‏ عبارة عن فينيل به استبدال بسيانو. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎V‏ (أو صيغة فرعية منها)؛ تكون ‎Ble R14‏ عن هيدروجين؛ هالو أو ميثيل به استبدال بشكل اختياري ب 3-1 فلورو. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎le 814 5‏ عن هيدروجين أو هالو. في تجسيدات معينة؛ تكون 414 عبارة عن هيدروجين. في تجسيدات معينة؛ تكون 414 عبارة عن هالو. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎R14‏ عبارة عن فلورو . فى تجسيد ات معينة؛ يتم توفير مركب له الصيغة ‎:Va‏ ‏1ج ‎١ 0‏ ‎N N‏ ‎(R19) "2 1 H ١‏ ‎q R®‏ ‎Se 72 yA‏ ‎Va R® 0 H‏ أو ملح مقبول صيدليًا؛ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ حيث 0 تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎X6‏ عبارة عن لا أو 0814؛ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0- أو -0)6(2-؛ تكون كل ‎RO‏ على حدة عبارة عن 1 ‎C1-C6 sila‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن ‎«sla H‏ 01-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل 43 و6» مع ذرات الكربون التي ترتبط بها حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ عبارة عن -0)48(2-؛
تكون كل ‎R8‏ على حدة عبارة عن ‎C1-C6 lla (H‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎R8‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بها حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎se RO‏ عن أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس به استبدال بشكل
اختياري ¢
تكون ‎3S‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانو؛ هالو؛ 6©-61 ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ به استبدال بشكل اختياري 01-6 ألكوكسي؛ أو 06©-5)0(2-01- ألكيل؛ و
0 تكون ‎R14‏ عبارة عن هيدروجين؛ سيانو؛ ‎(lla‏ 61-03 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهالو أو أوكسوء أو ‎C 1 -C3‏ ألكوكسي به استبدال بشكل اختياري بهالو أو أوكسو. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎Va‏ تكون 766 عبارة عن 01414. في تجسيدات معينة تكون 766 عبارة عن ‎N‏ ‏في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎Va‏ تكون ‎OS‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانو؛
5 هالوء أو 6©-5)0(2-01- ألكيل. في تجسيدات معينة؛ تكون 9 واحد على الأقل وتكون واحدة على الأقل من ‎R10‏ عبارة عن هالو. في تجسيدات معينة؛ تكون 0 واحد على الأقل وتكون واحدة على الأقل من ‎R10‏ عبارة عن فلورو. في تجسيدات معينة؛ تكون 0 واحد على الأقل وتكون واحدة على الأقل من ‎R10‏ عبارة عن سيانو. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎Va‏ تكون 9 عبارة عن 0.
0 فى تجسيدات معينة للمركبات ‎all‏ لها الصيغة ‎Va‏ تكون ‎Y2‏ عبارة عن ©. فى تجسيدات معينة تكون ‎R3‏ عبارة عن ١ا.‏ في تجسيدات معينة تكون ‎R3‏ عبارة عن ميثيل. في تجسيدات معينة تشكل ‎R3‏ و46 مع ذرات الكريون التي ‎dass‏ بها سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات
معينة تشكل ‎RO R3‏ مع ذرات الكريون التي ترتبط بها حلقة سايكلو بروييل به استبدال بشكل اختياري . في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎Va‏ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو ميثيل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎Va‏ تكون ‎RT‏ عبارة عن ميثيل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎(Va‏ تكون ‎L‏ عبارة عن ‎CH2‏ أو تشكل اثنتان من ‎RS‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بها حلقة سايكلو ألكيل. في تجسيدات معينة تكون ‎L‏ عبارة عن ‎.CH2‏ ‏في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎Va‏ تكون ‎RI‏ عبارة عن فينيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة تكون ‎RY‏ عبارة عن فينيل. في تجسيدات معينة تكون ‎RY‏ عبارة عن 0 فينيل به استبدال ‎ba‏ يتراوح من واحدة إلى اثنتين من مجموعات الاستبدال المنتقاة كل على حدة من المجموعة التي تتألف من سيانو وهالو. في تجسيدات معينة تكون ‎RO‏ عبارة عن فينيل به استبدال بسيانو. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎Va‏ (أو صيغة فرعية ‎(Lie‏ تكون ‎R14‏ عبارة عن هيدروجين؛ سيانو؛ هالو أو ميثيل به استبدال بشكل اختياري ب 3-1 فلورو أو أوكسو. في تجسيدات 5 معينة؛ تكون 14» عبارة عن هيدروجين أو هالو. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎R14‏ عبارة عن هيدروجين. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎R14‏ عبارة عن سيانو. في تجسيدات معينة لا تعبر المركبات التي لها الصيغة ‎Vay Vo‏ بسهولة حاجز المخ الدموي. في تجسيدات معينة تكون المركبات التى لها الصيغة ‎V‏ و8/ بنسبة تدفق ‎MDCKII-MDR1‏ أكبر من 5 ‎.٠.‏ فى تجسيدات معينة تكون المركبات التى لها الصيغة ‎Va dl‏ و/ا حيث تكون واحدة على 0 الأقل من ‎X95 X6‏ عبارة عن لا بتصفية كبدية أقل من 5 4 3 2 أو 1 ملليلتر/دقيقة/كجم عند اختبارها وفقًا لتجرية الثبات فى الكبد البشري الموصوفة أدناه. فى تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎:VI‏
1ج ‎١ 0‏ ‎N N‏ ‎١١‏ ل 1 ص ‎(R19)‏ ‎q 9‏ و ابد 72 ‎Sie‏ ‎O‏ تج ‎VI‏ ‏أو ملح مقبول صيدليًا؛ عقار أولي؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ حيث تكون 0 ‎Ble‏ عن صفرء 1؛ أو 2؛ تكون ‎X6‏ عبارة عن لا أو 0814؛ تكون 1+ عبارة عن ‎C1-C6 SIH‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0- أو -0)6(2-؛ تكون كل ‎RO‏ على حدة عبارة عن 1 ‎C1-C6 sila‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن ‎C1-C6 «ila H‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل 43 و6 مع ذرات ‎Gaal‏ التي ترتبطان بهاء حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير 0 متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ عبارة عن -0)48(2-؛ تكون كل 48 على حدة عبارة ‎C1-C6 sila He‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل اثنتان من ‎R8‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بها حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ 5 تكون ‎RI‏ عبارة عن أريل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎3S‏ من ‎R10‏ على حدة عبارة عن ‎sla‏ 61-06 ألكيل به استبدال بشكل اختياري» ‎dol‏ ‏غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ أريل به استبدال بشكل اختياري؛ سيكليل غير متجانس به استبدال بشكل ‎(lal‏ سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو به استبدال بشكل اختياري 01-6 ألكوكسي؛ و
تكون ‎R14‏ عبارة عن هيدروجين؛ سيانو؛ ‎lla‏ 61-03 ألكيل به استبدال بشكل اختياري بهالو أو أوكسوء أو ‎C 1 -C3‏ ألكوكسي به استبدال بشكل اختياري بهالو أو أوكسو. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎VI‏ تكون ‎X6‏ عبارة عن ‎.CR14‏ في تجسيدات معينة تكون 766 عبارة عن ‎N‏ ‏5 فى تجسيدات معينة للمركبات التى لها الصيغة ‎VI‏ تكون ‎OS‏ من 10+ على حدة عبارة عن هالو. في تجسيدات ‎dime‏ تكون 0 عبارة عن واحد وتكون ‎R10‏ عبارة عن فلورو. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎VI‏ تكون 72 عبارة عن 0. في تجسيدات معينة تكون ‎R3‏ عبارة عن ١ا.‏ في تجسيدات معينة تكون ‎R3‏ عبارة عن ميثيل. في تجسيدات معينة تشكل ‎R3‏ و6 مع ذرات الكريون التي ترتبط بها سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات 0 معينة تشكل ‎R65 R3‏ مع ذرات الكريون التي ترتبط بها حلقة سايكلو بروييل به استبدال بشكل اختياري . في تجسيدات ‎dime‏ للمركبات التي لها الصيغة ا/ا؛ تكون ‎RT‏ عبارة عن ‎H‏ أو ميثيل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎Vl‏ تكون ‎RT‏ عبارة عن ميثيل. في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎VI‏ تكون ‎L‏ عبارة عن 0112 أو تشكل اثنتان من 88 مع ذرة الكريون التي ترتبط بها حلقة سايكلو ألكيل. في تجسيدات معينة تكون ‎Ble L‏ عن ‎.CH2‏ ‏في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎VI‏ تكون ‎RY‏ عبارة عن فينيل. في تجسيدات معينة تكون ‎RO‏ عبارة عن فينيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة تكون ‎RY‏ عبارة عن فينيل به استبدال بما يتراوح من واحد إلى اثنين من الهالو. 0 في تجسيدات معينة للمركبات التي لها الصيغة ‎VI‏ تكون 14+ عبارة عن هيدروجين؛ هالو أو ميثيل به استبدال بشكل اختياري ب 3-1 فلورو أو أوكسو. في تجسيدات معينة؛ تكون ‎R14‏ عبارة عن هيدروجين أو هالو. في تجسيدات ‎dine‏ تكون ‎Ble R14‏ عن هيدروجين.
في تجسيدات معينة تعبر المركبات التي لها الصيغة ‎VI‏ بسهولة حاجز المخ الدموي. في تجسيدات معينة تكون المركبات التي لها الصيغة ‎VI‏ بنسبة تدفق 1/0001411-1/0141 قدرها 2.5 أو أقل. في تجسيدات معينة تكون المركبات التي لها الصيغة ‎VI‏ بتصفية كبدية أقل من ¢10 9 8 7 6؛ 5؛ 4» 3 2؛ أو 1 ميكرولتر/دقيقة/كجم عند اختبارها وفقًا لتجربة الثبات في الكبد البشري الموصوفة ‎sud 5‏
في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون 9 عبارة عن صفر؛ 1 أو 2؛ وتكون كل من ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانو؛ هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري. في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون 8 ‎Ble‏ عن صفرء؛ 1 أو 2؛ وتكون ‎OS‏ من 0 على حدة ‎Ble‏ عن سيانو» هالو أو ألكيل به استبدال بشكل اختياري ب 3-1 هالو أو أوكسو. 0 في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون 9 عبارة عن صفر؛ 1 أو 2؛ وتكون ‎IS‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانو؛ هالوء ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ أو - 5)0(2-01-6 ألكيل. في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون 0 عبارة عن 1 أو 2؛ وتكون ‎IS‏ من ‎RIO‏ على حدة عبارة عن سيانو؛ هالوء ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل ‎«glial‏ أو 66©-5)0(2-01- ألكيل. في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ وتكون ‎IS‏ من 10» على حدة عبارة عن سيانو فلوروء كلورو» برومو» ميثيل» تراي فلورو ‎lise‏ أو -5)0(2-ميثيل. في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون 0 عبارة عن 1 أو 2؛ وتكون 35 من ‎R10‏ على حدة ‎Ble‏
عن سيانوء فلورو» كلورو» برومو» ‎cine‏ تراي فلورو ‎eine‏ أو -5)0(2- ميثيل. في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎dl‏ غير 0 متجانس به استبدال بشكل اختياري. في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة أريل غير متجانس ليس به استبدال. في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة أريل غير متجانس به استبدال بشكل اختياري ‎Leg‏ 5 ذرات. في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة أريل غير متجانس ليس به استبدال ويها 5 ذرات. في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار 5 المواصفة؛ تكون الحلقة ‎le A‏ عن حلقة أريل غير متجانس به استبدال وبها 6 ذرات. في أي من
التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎Ql‏ غير متجانس به استبدال بهالو واحد على الأقل. في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن حلقة أريل غير متجانس به استبدال بهالو واحد على الأقل ويها 5 ذرات. في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن أيزوكسازوليل» بيرازوليل» أوكساديازوليل أو ترايازوليل به استبدال بشكل اختياري؛ وتكون ‎L‏ عبارة عن ‎—C(R8)2-‏ ‏ويتم الجمع بين كل ‎RB‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بها لتكوين سايكلو بروبيل. في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون الحلقة ‎A‏ عبارة عن أيزوكسازوليل» بيرازوليل» أوكساديازوليل أو ترايازوليل به استبدال بشكل اختياري؛ وتشكل ‎RO R3‏ مع ذرات الكريون التي ترتبط بها حلقة سايكلو بروييل به استبدال بشكل اختياري. 0 في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون الحلقة ‎A‏ بالصيغة: الحو 3 ‎x —3‏ تكون ككل من ‎X12 4 X11 X10‏ عبارة عن ‎CR13 (N (OS‏ أو ‎«NR13‏ وتكون ‎X13‏ عبارة عن ‎C‏ أو ‎¢N‏ و
5 تكون كل 13+ على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالو سيانو أو 6©-01 ألكيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة؛ تكون واحدة على الأقل من ‎X11 X10‏ و1612 عبارة عن 65413 أو ‎NR13‏ ‏وتكون واحدة على الأقل من 13 عبارة عن ‎«gla‏ سيانو أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري. في تجسيدات معينة؛ تكون واحدة على الأقل من ‎X125 X11 X10‏ عبارة عن 0813 أو 413ل وتكون واحدة على الأقل من ‎R13‏ عبارة عن هالو.
0 في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون الحلقة ‎A‏ واحدة مما يلى:
“a, + ‏باب‎ HL ‏يي رو‎ 3 : ‏نب«‎ ¢ NN ¢ kK N ¢ ¢ ay ¢ N-Nyg ¢ CL,
N N
‏كلا‎ / ١ / ١ 2
SONNY hy ‏تهاب‎ ORL ‏هر‎ ‎J N 0 0 N—N N—N
CN Ad ‏بحاي‎ Ady AS AP
N=N N= N —\ 7 HL + 1 0-N N-NH J, ‘ ~~ ‘ ‏لكو‎ ° www 0 NO ‘ “AA ‘ * Ne ‘
N=N =N N=
WL
‏حيث قد يكون هناك استبدال بشكل اختياري في كل حلقة.‎ ‏واحدة مما يلي:‎ A ‏في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون الحلقة‎ pe cl cl = N =~ = = N-o : NN =, uN ‏ا‎ ٍ: = A,
E ‏خيلا‎ a, = g { Fes HR —_ = ‏لا‎ ‎ّ! ‏م6 ا‎ ّ! ٍ =O ‏مركا بيهر‎ ly ¥
AN
Ne ‏م رحلا‎ A
AM Ay ly ‏ااي‎ 7 10
N—N N-N =N N=N Nr” ‏بان | علب بذب برب بذب‎
N-NH \ CN Ty ‏بحلا‎ 8 0-7 ‏بهب .نذا لا برب‎ oA oA
‎OO <0 N‏ ; 0 : لم ٍ لان __م 0 نم 2 [ > ¢ بطب ¢ لفطل 5 ¢ كر ¢ ~ ¢ لي ¢ ‎~<A,‏ ¢ ‎N=N N=‏ ولي جلي ‎ANN J‏ في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون الحلقة ‎A‏ واحدة مما يلي: ه ب لا ‎N—N N‏ ‎١ = 7 = = 7 0‏ / ‎Ho | =< | ASV‏ | ليه ! | ‎Ng‏ : | يداب : ارما خيلا يج بلا هر ل 3 ب لا ا 7 ‎NN 5‏ : ٍٍ وس فين 1 ‎F i‏ : ملا ا ‎N N‏ ‎LS‏ بذاب ‎NC‏ 0 1 ‎TS‏ ليت نرت ‎Ad AD A‏ ‎N x‏ 9 يرحلا ‎N-NH 1 CN‏ و 1 + يهاب آنا ‎TY WN A TI‏ ‎N F ; N=N ; N=‏ نم ب ‎N=N a‏ > م ‎A,‏ أو ‎ANN‏ ‏في أي من التجسيدات الموصوفة على مدار المواصفة؛ تكون الحلقة ‎A‏ واحدة مما يلي: ‎Net‏ حا لا ‎N—N N‏ ‎١ = 7 = = 7 0‏ / بيك أ ‎NN‏ ا ‎=A, HA,‏ لديز ا بطي نم بل ل 1 ‎N 5 1 \-N‏ * : لان : : <> : ,= : - :
باب بذب حر وض م ا ‎Fo 5‏ ي* ملا + \ / يراض # راض بطباب ‎EOL Ad Ad‏ ‎N=N > CN‏ ‎N—p | 2-01‏ الح ‎FRR‏ اراب يجب إدراك أنه يمكن الجمع بين سمات معينة موصوفة هناء ‎lly‏ تم وصفهاء لغرض التوضيح؛ في سياق تجسيدات منفصلة؛ في توليفة في تجسيد واحد. على النقيض من ذلك؛ يمكن أيضًا توفير العديد من السمات الموصوفة ‎(ls‏ والتي تم وصفهاء لغرض ‎Ola)‏ في سياق تجسيد ‎cals‏ بشكل منفصل أو في أية توليفة فرعية مناسبة. ويتم تضمين جميع توليفات التجسيدات المتعلقة بالمجموعات الكيميائية المعبر عنها بواسطة المتغيرات المتضمنة داخل الصيغة ‎١‏ (وجميع الصيغ الأخرى الموصوفة هنا)؛ على وجه التحديد هنا كما لو تم ذكر كل توليفة بشكل فردي وعلني؛ بنفس الحد الذي تتضمن به تلك التوليفات مركبات تؤدي إلى مركبات ثابتة (أي؛ مركبات يمكن ‎lie‏ تحديد 0 خصائصها واختبارها للكشف عن نشاطها الحيوي). بالإضافة إلى ذلك؛ تتضمن المواصفة بشكل محدد جميع التوليفات الفرعية للمجموعات الكيميائية المذكورة في التجسيدات التي تصف تلك المتغيرات 4 وكذلك جميع التوليفات الفرعية للاستخد امات ودواعى ا لاستعمال الطبية الموصوفة هناء مثل تلك الحالات المرضية أو الاضطرابات التي يساهم في حدوثها كيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1 كما لو تم ذكر كل توليفة فرعية من المجموعات الكيميائية والتوليفة الفرعية للاستخدامات ودواعي 5 الاستعمال الطبية بشكل فردي وعلنى هنا. بالإضافة إلى ذلك تتضمن بعض التجسيدات كل توليفة من واحد أو أكثر من العوامل الإضافية التى تم الكشف عنها هنا تمامًا كما لو تم ذكر كل توليفة بشكل فردي وعلني هنا. فى تجسيدات معينة؛ يمكن اختيار مركب من تلك المركبات الواردة فى الجدول 1 2؛ 3 أو 4. كما يتضمن الكشف متجاسمات وخلائط من المتجاسمات الخاصة بها. كما يتضمن الكشف مركبًا منتقى 0 من الجدول 1 2 3 أو 4 أو ملح مقبول صيدليًا منه. الجدول 1
\ ©
N
7 0 — \ ©
N
7 ‏ءِ‎ ‎cl NH ‏ل‎ ‎7 ‏ضرح‎ ‎0 — \ ‏هم‎ ‎N ‎7 i. 0 ‏سس‎ ‎١ ‏م‎ ‎N ‎NH N- ¢ 0 ١ ‏وم‎ ‎N ‎NH N-
J 30) 3 0 — \ ‏م‎ ‎N cl ‏لح صمح كز لح‎ 8 0 0 N-N LQ \ ‏هم‎ ‎N ‏لم مسن‎ 2 ‏له‎ =A CJ \ ‏وم‎ ‎N 7
OS bor
N\ 0 0 N-N LQ
١ ‏وهم‎ ‎N ‎NH N- ‏ب‎ 2 0) 0 — ١٠ ©
N
NH - f 0 — \ 0
N
2 IS = \ ‏و‎ ‎N ‎NH N= 2 <2 0 0 \ ‏هم‎ ‎N ‎NH N- aC —~3_ 0) 0 — ١ ‏هم‎ ‎N ‎NH ‏ل‎ ‎QC ‏م‎ 0 10 ‏ع‎ 0 N \ ‏وم‎ ‎N ‎NH N-
QC ‏م‎ iQ 11
F 0 ‏ا‎ ‎\ 0
N
NH N- : 07 ‏مل‎ LO 011
F 0 N
\ ©
N dy ١٠ ‏م‎ ‎N ‎Os oy
EA
١ ©
CC en oy ‏الا‎ Ny 012 7 rpg)
F H
١٠ ‏م‎ ‎N ‎co “NH N LO ‏2ب‎ ‎F 9 ‏م‎ ‎١ ‏م‎ ‎N ‎CX fo 1 َ © gd ‏لاحي‎ ‎١ ‏م‎ ‎N ‎ZX ‏سل‎ N-o 14 or” Jer, © N- 0 7
\ 00 ‏لا‎ 16
QA
NH
0 \ 0 oR 17
CX - NH =N 0 ١ ‏م‎ HN ) 18
N
CX Ji 0
NH N-g 0 ~<A LQ) 0 ١
N 20 pon od N A ‏ل‎ )
H
0
N
0 — 0
(Nf 22 ‏مم7‎ ‎0 ‎١ ‏م‎ ‎0» ‎NH N- 23 \ ‏م‎ ‎N ‏مط‎ 0 oO N ; CN \ ‏هم‎ ‎Sey ‎NH Ny 25 ‏و‎ ‎١ ‎0 0 N A ١ ‏وم‎ ‎N ‎CX pe 26 0 J (hv a : NH N<y 27
Yo r= LQ oO N
H
\ ‏م‎ ‎N ‎Ce H N -0 28
FO =
\ ‏م‎ ‎N ‎- 29 ‏ا"‎ _ = 0 ‏بحس‎ ‎\ ‏م‎ ‎N ‎SOY PN 0) 31
FO N
\ ‏هم‎ ‎Xe ‎NH N- 39) ‏م انمي‎
Cl 0 ‏ا‎ ‎\ ‏و‎ ‏لماه‎ ‎NH 33 ‏لمج‎ ٠ \ ‏وم‎ ‎N ‎Ce a 0 34
FO N
\ ‏م‎ ‎N i
NH N- 5
Ap ‏وم‎ ‎oO N
H
\ 0
STE
N / 7 ‏ليلل‎
\ ‏وه‎ ‎N ‎NH N-
F 0 N \ ‏م‎ ‎XC ‎7 | NH N- = (> : 0 N 138
H
\ ‏م‎ ‎Th ‎7 | NH N- — ) 10 38 8 \ ‏م‎ ‎N ‎ron ‏يرحلا‎ 39 ~<A oO N
H
CF; \ 0 ‏ب رن‎
NH ‏يردلا‎ 40 7 0 0 N ‏الل‎ ‎H ‎١٠ ‏هم‎ ‎N ‏ل‎ pe ‏ال‎ 41
Na ys N 0 0 N 10
H
\ ‏وه‎ ‎N N
CX en H N-n 42 > » — © 0 N LQ
H
١ ‏م‎ ‎N ¢ ) 0 0 ١ ‏م‎ ‎N ¢ ) 0 0 ١ ‏م‎ ‎N ‎= H Ney 44 — ra “
H
H ‏م‎ ‎N 7 ‏لح‎ Se der 45 0 0 N -N QO ١ ‏م‎ ‎N ‎C ١ “NH ‏يرحلا‎ 46 — rpg
H
\ ‏م‎ ‎N ‎3 2 ‏لل‎ 146 ° \ ‏م‎ ‎N ‎0 ON 0 AG ‏شر‎ 0 N
H 0
N 5 47 ‏مح لل له‎ 0 0 ‏ا‎ 7 LL
\ 0
Os ‏اح‎ * © J LL
H
0 \ ‏وم‎ ‎01 ‎NH N 49 { ‏لضي له‎ OJ 0*0 \ ‏وم‎ ‎SOT ‎NH ‎0 50 rg \ ©
N
Os - 7 ‏م اج‎ ‏أيزومر تصفية تتابعية أول‎ \ ‏م‎ ‎N ‎Os ‎0 ‎TO ‏أيزومر تصفية تتابعية ثان‎ ١ © 2
NH Ney y 51 rp ‏ب‎ ‎H
=
OX ‏سر‎ N ~ N 52 ¢ N ‏لال‎ )
H
\ © ‏ااي‎ H r= LO
Jd N \ ‏م‎ ‎Ny N
CC ‏وم‎ ‎Zo p<] c | 154 1 ‏مزدوج تجاسم‎ ١ ‏م‎ ‎NN ‎Cw ‏وم‎ ‎Zo 7 ° ‏4ب م‎ 2 ‏مزدوج تجاسم‎ ١ ‏م‎ ‎N ‏ال | م زر‎ VO) 55 0 — NA a=
F
\ ‏م‎ ‎N -
NH ‏لم‎ 56
Cro
CN 0 ‏ا‎ ‎H O
NN F
CCS ‏بحل ال"‎ 57 o NN
\ ‏هم‎ ‎N ‎CX en H ‏كه‎ 58 0 J NN \ ‏م‎ ‎N ‎0 ‏بحس‎ ‎\ ‏م‎ ‎N ‎0 — ١ ‏م‎ ‎N ‎JA) ‎١٠ ©
N
CL ‏ها اح سع‎ ‏لي ل ص‎ \ ‏هم‎ ‎N ‎Cos ‏حلم‎ ©
H O
Ny N 3 HO 0 — 0 \ ©
N. _N = / | 63
\ ‏م‎ ‎N ‎(X pS Lo 0 —
J
F
0 ru 0 oO H \ 0
Ny N
CLs ‏رم‎ ‎\ ‏م‎ ‎N ‎205 ‏ال‎ LO 167 [a 0 N \ ©
N
7+ 7 4, 0.
NH N- i68
Lyin 0 oO N
H
ON iD «NH N= 68
L380 oO N
H
N
NH N- 69 0 A
N
0
NH N= ‏وب‎ ‎OC) > 6 LO 0 XA —
NH N- 70 ‏لل رم‎ 0 — 0 —
NH N- 7
Cogn oy 7 0 — 0
N
0
N H - 7 1 0 —
N
0
NH ‏1ب ل‎ 0 — \ 0
N
CL 4 HL 72 0 —
Oo
N. _N
NS
94 NH N-NH 73 0 — ١٠ ‏هم‎ ‎| ‏جا‎ 7 NH \
XL “0 NZ 74 gd NANA 1 0 ‏ب إ‎ NH i = ) 0 ‏مل‎ 7/75 0 \ 0
AN
A) No IQ 75 ‏بي‎ 0 N \ 0
Cw 7 ‏لل لما‎ 0 N- ‏هم‎ ‎N. _N
NS
XL NH N-o 77 0 — \ 0
NH N
CC ‏م‎ LO 78 oO N
H
\ 0
N
CS
‏و‎ ‎0- ‏كا آي‎ C 79 © 0
N. _N 0 NH j _ ‏مال‎ 180) 0 — ‏هم‎ ‎N. _N = NH
ALO
2 o — ‏0ه‎ ‎N. _N © NH i 0 — 0
N N
0 NH
AL TE OT
‏ترد‎ 0 — \ ‏م‎ ‎NN F
NH ‏ل‎ 182 7 a 0 ‏لم‎ ‎| ©
NN F
_ “ MS 82) ‏حب‎ \N “ ‏أن‎ NN L
©" ‏م دم‎
N
NH N- 183
E 1 ‏الل م‎
Jy
FH ‏م‎ ‎CL me
INH Ne 33
F i \ LO 1 ‏ل‎ 0 N ١ 0
N
4 0 J 84 \ ©
N. _N
CY Sw py 55 ‏و سل‎ ‏م‎ 0 0 A) \ ‏هم‎ ‎Ny N ‏مر‎ 0 0 ‏لهل‎ ‎\ ©
CC
NH N-
SN 87 (rag \ ©
CC
NH
N o N
H
© ‏م بم‎ ‏ب‎ 0 ‏ل لز‎ i89
N
F ‏ب‎ 2 yang” ©" ‏نم بم‎
N
NH N- 89
N T
F ‏مر‎ ‎ano)” ‎©" ‏هم م‎ ‏ب‎ ‏الا‎ Nap 90 rag)” ©" ‏م م‎
N
NH ‏ل‎ «90 =N :
F Ce N LO >
H O
N. _N ‏بح‎ ‏مم7 رآ‎ 0 —_ 0 ١٠ ‏وه‎ ‎NN F
CL 02 dg NN \ ‏و‎ ‎SOD 7 ‏ليك 0 و‎ . ‏آم‎ \- ١ ‏وم‎ ‎N N 0 De 1 0 > / ١ ١ oA JA)
H
\ ‏وم‎ ‎N N
Cds ‏لا‎ 95 = /4 N , 07, 0 N QO
H
H ©
LL bg! 5 0 7A CQ
H
H O
N N
‏مص‎ ‎CL Ss py ‏اح‎ ‎> / N ‏إ اط‎
H
H O
N. _N > NH
ZZ ) 2 LO f 9 8 0 N
H
H O
N N
~N _ NH Noy 98
I=L
H
\ ‏م‎ ‎N N
ND
CL we
H
\ ‏م‎ ‎N N ‏بح‎ ‎NH N — 7 \ .
J ‏ب‎ 1100 0 3
\ ‏م‎ ‎N N ‏موي‎ ‎= 7 I ‏100ب‎ ‎0 ‎3 ‎\ ‏م‎ ‎N ‎CIS N-N i101
N — / 0 A)
H
\ ‏م‎ ‎Chg ‎7 ‏لم‎ | NH N- 101 \ N ‏ب‎ ‎N 7 | ’ / 0 A)
H
H O
N N
‏بح‎ ‏لات‎ ‎0 ‏ال‎ ِ 0 N 1102 ‏أيزومر تصفية تتابعية أول‎
H O
N N
‏بح‎ ‏لات‎ ‎0 ‏ال‎ ‎0 N ‏2ب‎ ‎OB ‏تصفية تتابعية‎ jeg ol
FH ‏م‎ ‏ب‎ 0
INH i ‏رمحلا‎ 1103
F 7 0 AC)
H
FH ‏م‎ ‎0 ‎NH ‏23ب يم‎
N
F 7 0 N LO
H
H ‏م‎ ‎0“ ‎—N, _ INH N- i104
N 7 N 0 N QO
H ‏م‎ ‎om ‎No ‏اللا‎ NS 104
N 7 N ‏ب‎ ‏إ‎ ‎- ‎\ ‏وم‎ ‎AO ‎_ N, _ NH N- i 1 0 5
N 7 N 0 N LO \ ‏م‎ ‎0“ ‎N= NENG 105
N y N ‏ب‎ ‏ا‎ ‎\ ‏وه‎ ‎N N
Oe x ~N 106 0 ” 0 N LO \ ‏وه‎ ‎00 ‎| CNH 1107 x NN 0 N ‏الل‎
١ ‏م‎ ‎OC, ‎| NHN 107 x N-N ‏ب‎ ‎ ‎0 N LO
H
\ ‏م‎ ‎N N
XL ‏سل‎ 108 oO N
H
\ ‏م‎ ‎= N E ‏ل ل سوال‎ 1109
N CS
0 N-N 0 ١٠ ‏م‎ ‏9ب اللا _ لا‎ 0 N-N QO
H ‏م‎ ‎| “NHN 11 x NN 0 7 7 I LO
H
H ‏م‎ ‏ليان‎ ‎| NH ‏يم‎ ‎x N-N «110 0 N ‏ريل‎ ‎H ‎١ ‏م‎ ‎N | N F . « ‏ل ل"‎ 0111 0 N -N Ue
\ ‏هم‎ ‎_N | N FE 9 ‏1ب ل ل"‎ 0 ‏إل‎ -N QO \ ‏و‎ ‎Loo) ‎0 — 0 \ ‏هم‎ ‎N ‎SOY ‎Na N~N 113 0 ”
H
‏ا‎ 0
E
0S pe i114
N CS
/ o NN QO \ 0
E
N CS
/ do NN QO \ ©
N N R o NN =
OX )- NH ‏حلم‎ ‎7 ‏م‎ 116 0 0)
F
١ ©
N. _N
Cn = / 0 ‏ب‎ 117 0
F
H 0
N
CT Son N-N i118
N y
H
H 0
N
A 1 118
N y “N ‏ب‎ ‎ ‎/ 0 ‏.م‎ ‎H ‎\ ‏م‎ ‎09 ‎| “NH ‏ير‎ i119 > ~N
N™ ‏مر حب‎ 0ن‎ 8".
H
١ ‏هم‎ ‎. 1 ‏يم لا‎ 119 > ~N ‏ب‎ ‎N 7 ‏أ‎ ‎7 ‏لكل"‎ ‎H ‎\ ©
Gs
NH ‏يم‎ i120
XX ARN
~<A \ ‏هم‎ ‎<Q ١ ‏120ب يم لذ‎ ‏ار ٍِ ا‎ : ‏حر‎
ZR. A)
\ © ‏لا جلا‎ 4 _ 1121 or
F
\ ©
Ny N
CC ‏حص‎ ‎d _ ‏1ب‎ ‎00+ ‎3 ‎\ ‏هم‎ ‎: \
H 0
N N
N 123 0 — 0 ‏لل‎ ‎\ ‏م‎ ‎N N
SOs) ~ N 124 0 7 0 AO) \ © ‏جلا‎ N
CO NN A N
0 N ‏الل‎ ‎H ‎\ ‏م‎ ‎Ny N
CLs ‏ا ال‎ 0 N LO
H
\ ‏وه‎ ‎N N
CS ‏كم‎ of]
ZZ 7 0 0 "0. \ ‏م‎ ‎he | 127 o NN \ ‏هم‎ ‎Ny N E
SOC ‏م م‎ “ol ALL o N oN \ ©
N
- AO) 129 \ ©
N
> "١ ١]لإب ‏1[ب ل‎ 29
I
\ ‏وم‎ ‎Ny N 5 CN
CX J ‏ل‎ A 130 ‏ست‎ 0 4 o N-N i \ © ‏بسرت‎ ‎\ ‏م‎ ‏برت‎ ‎sO XO ‏1ب‎
\ ‏هم‎ ‎NN Cl
SES ‏بل ال‎ 132 o ‏اديز‎ ‎\ ‏هم‎ ‎NN F
CX J 0s
JIHAD) oO N-
F
\ ‏م‎ ‎Nx N (LX IS: A 1 0) 134 ‏مر‎ 0 od © \ ‏م‎ ‎NN F (X ‏ل بم‎ 1 © 0 ‏ركبا‎ ‎F ‎\ ‏م‎ ‎N N
CX DS 1 136 a © 0 NN 3 \ ‏م‎ ‎NN F ‏ل بم ب‎ | 7 " en AL
F
\ ‏م‎ ‎N. _N = y 138 0 7 ‏نام‎
\ ‏م‎ ‏جلا‎ N
CL be N=N 139
E
‏ب‎ ‎0 ‎\ ‏م‎ ‎N. _N
CX NH ‏لا‎ 140 2 0 ‏ان ص‎ QO 2: ‏يلاي‎ ‎© Yon N 41 > ‏م‎ N 0 ‏ب‎ LO
H
‏ب‎ ‏لاي‎ ‎Cx ‏1ب حلا سل‎ > / N : 0 ‏بو‎ LQ
H
\ ‏هم‎ ‎Ny N
CX ses ‏جح‎ 142 0 — 0 \ ‏م‎ ‏جلا‎ N E
Eh of » dg NN \ ‏وهم‎ ‎NN R CN o ‏لاحي‎ aE ١ ‏م‎ ‎CC ‎NH Noy i145 74 \ ‏م‎ ‎Cw ‎| “INH ‏يرحلا‎ 145 ‏ا‎ y ‏ب‎ ‎ ‎\ ‏م‎ ‎N N
CX pe Ney 146 4 7 — 0 0 AQ) \ ‏م‎ ‎NN ‎OCF ‏م‎ of ‏م‎ ‎Xp © ‏و‎ 1.0
H
١ ‏وم‎ ‏وم ل‎
NH ‏برحلا‎ 0148 ِ 7
Cg ١ ‏وم‎ ‎Cw ‎“NH Ney ‏8ب‎ ‏يس‎ 7 * ‏“ومو‎ ‎\ ‏هم‎ ‎Ny N (X Su @ 149
E oJ 0
\ ‏م‎ ‎N. _N 1X bg ‏ل‎ ‎_ NN 150
NC J : 0 0 N LQ
H
\ ‏م‎ ‎N N
CX ‏(01__م سل‎ 151 = > ¢ 0 0 age \ ©
Ny N F
CO WS 152 0 N-N Lu
CN
\ ‏م‎ ‎Ny N F
CC ‏2ب بل ال"‎ 0 N-N LI
CN
\ ‏م‎ ‎Ny N E
CL ‏م‎ ‎No 4 AL 153 o NN
NC
=
PN
Ny ‏بلا‎ F .
CX y WS 1154 = 0 <4 0 N~ N LO =
PN
Ny ‏بلا‎ F (LX ‏بحل ال"‎ = = 0 <4 0 N~ N LO
١ ‏م‎ ‎N. _N
Ce, ‏تا اح‎ ‏ا‎ ‎\ ‏م‎ ‏للا‎ F } a) ws ‏مرح‎ 6 — \ “gd NN Lr \ ‏م‎ ‎Ny N E
SOU | 156
N\ 0 ‏لم‎ N Lr \ ‏م‎ ‎Or ‎“NH Ney i157 = 7 ‏ا ب‎ 7 0 AQ) \ ‏م‎ ‎N N
NH Ney ‏7ب‎ ‏ا‎ / * ‏م‎ ‏مل‎ AQ) \ 0 ‏جلا‎ N
CI ‏راحم‎ 1 0 0 N -N QO \ 0
N N
‏تب‎ ‎Co ‏ها ررحم‎ 0 0 N-N Lr \ ‏م‎ ‎N N
CX 1 Ney 160 = 7 r—< 0 0 AQ)
\ ‏م‎ ‎N N
CY J 160
ZZ / * 0 $A ١ ‏م‎ ‎N N ‏لا سل‎ 4 ad LQ 161 0
H Ny ١ ‏هم‎ ‎Ny N F pe ‏لا‎ ‎CL ad N 162 0
H NN
\ ‏م‎ ‎N ‏بز‎ ‎NH N-
Cr ad LQ 163 0
H ‏ا‎ ‎١ o
CC,
NH N
7 | 164 4 A
Sn \ ‏م‎ ‎N N
CX Sn H ‏ير‎ 165 ‏وم لم‎ 0 N \ ‏م‎ ‎N. _N
CX pn ‏أم ب‎ 6 ‏و 7 لم‎ 0 N
‏جل‎ ‎5 N = 167 oO N 1
SN
١ ‏م‎ ‏جلا‎ N E
CC J N 168 0 N -N LK
SN
, D ot 0
N
CX pe Ney 169 — 0 0 N LO
Fn ‏م‎ ‎N 5
Sto do ‏لاحي‎ ‎Ny ‎FH ‏م‎ ‎2 ‎١ ‏1[آب ل ا(‎ 70 i #2 4 ١ AL
Sy \ ‏م‎ ‎N. _N 2 (7 171 0- ‏يلد لادلا ني‎
SN
١ ‏وم‎ ‎N N
CX be H N ~ a 172 0 0 " -N LL
SN
01° ‏م‎ ‎N N h 173
Ce a 2 o ©
D
‏ان‎ 0
NH ‏برحل‎ ‎7 0 7 10 oO ©
D
‏ان‎ 0
CY a 5 175
LS o N- <2 0 N
H
١ ‏م‎ ‏حلا‎ N (> NH Ney 177 oO © \ ‏م‎ ‎Na N ( or Ney ‏7ب‎ ‎8 َ 7 10 “ ‏نم‎ © ١ ‏م‎ ‏للا‎ F ( 2 ‏بحل ا("‎ i178
N
0 N-N LJ
F
\ ‏وه‎ ‏اللا‎ F 1 1 ‏ا‎ 178
N ‏ب‎ ‎0 ‏رجا‎ ‎F ‎\ ‏هم‎ ‎NN F
C ‏لضي‎ i179 o N-N
F
\ ©
NN F
1 1 ‏ا‎ 179 ‏ب يبح كلا‎ 7 0 ‏ا‎ -N LJ
F
\ ‏م‎ ‎6 ‎| ‏سل الا‎ N-N i180 ‏مر م‎ 0 AL \ ‏وه‎ ‎CX, ‎Sonn ‏يملا‎ 180 ‏ب 7 َم‎
FH ‏م‎ ‎oc ‏برحلا 1ل"‎ 0181 7 " “i JAIL
SN
FH ‏م‎ ‎N ‎NH ‏1ب برحلا‎ 7 3
Co,
SN
\ ‏هم‎ ‎NN F 0 | ye =| 2 0 N-NCAN \ ‏هم‎ ‎NN F
CX ‏ل‎ AN | 182 0 N-NCAN
D oP 0 ‏ب‎ R 183 ~N ١ ye 5-4 ‏ب‎ ‎oo “dN LQ
D
0” 0 > ‏و2‎ ‎oo Jd WN \ 0
NN F
Cds ou 0 4 NNN ١٠ ‏م‎ ‎NN ‎7 ‎— NH Jon 185 / d 0 \ ‏م‎ ‎CX ‎| oe Nap 186 1 aN
‏أن تن ا‎ \ ‏هم‎ ‎1 ‎| ‏سل ألا‎ 187 — ~=N
N
\ ‏هم‎ ‎Ne AN
N -
CX ‏اص‎ * 0 — \ ‏هم‎ ‎CL ‎| ‏سل الا‎ N 189 — “N
N { 0 ‏الل‎ ‎١ ‏هم‎ ‎CL ‎| ‏سل الا‎ N 19 — “N 0
N { 0 AO) ١٠ ‏م‎ ‎CX ‎| ‏الا‎ N 191
NZ > 0 A 0 \ ‏م‎ ‎NN ‎CX DS 1 192 ‏ا‎ 7 0 ‏ا‎ ‎0 A 0 ١٠ ‏م‎ ‎N ‎CX DS 1 193 = “N ‏كا‎ “oO ‏ا سر‎ 0 AO ١٠ ‏م‎ ‎1 ‎| J N 194
NZ > 0 A 0
\ 0
N N
[ > NH Ney 195 1 ‏ك7‎ N QO \ 0
CX
Xs <N 196 8 I N LI \ 0
Ny N
Ae 0 — \ 0
N N
‏مضا‎ of « 1 0 ‏الل‎ ‎١٠ ‏م‎ ‎N N
Sw Non 199 r— 0 AQ) \ ‏م‎ ‎NN ‎— oe N~p 200 — 0 AQ) \ ‏م‎ ‎N N
CX pe N= N 201 © JN N LL \ ‏م‎ ‎N N
CL wo | 0
F
0 I N LI
\ ©
N N
CX NH Ney 203 27 0 a N QO \ ‏و‎ ‎N N nq of
F
0 I N LI
Dp 3 ‏ارج‎ 5 205 (X "(١ ‏بل‎ ‎N 0 0 \ -N 0
Dp a
N 5 206
NH ‏بل‎ ‎Ne 760 ‏الل‎ ‎Dp ‎a ‎N N © NH ‏لي‎ 207 ~ yO =
I N. N \ ©
CX
NH Ns 208 \ ‏هم‎
NN F
‏لسرا‎ 0 ‏لاحي كك‎ AO
‏اط‎ ‎| NH N- 210 — / ‏الل‎ ‎Od © ho — NH N- N 211 d 0 \ ‏م‎ ‎Cryer ‎& NH N- 212 300 / d 0 ١٠ ‏وم‎ ‎N. _N
I pt N 213
SZ ) ¢ | N= 0 0 ‏لل‎ ‎١ ‏و‎ ‎N F ‏بنط‎ ‎0 0 NN Lr ١٠ ‏و‎ ‎N. _N
CX nn Neg 215
ZZ ‏مر‎ ‎0 0 A \ ‏هم‎ ‎N 7 ‏مح نط‎ 0 0 NN Lr ١٠ ‏و‎ ‎N. _N
CX be N-y 217
ZZ 7 ‏ا ا‎ 0 0 AQ
\ ‏م‎ ‎N N
NH Ney 218
ZZ 7 rp
H
\ ‏م‎ ‎NH N 219 ‏ا‎ by 0 ACI ‏يتخ‎ ‎\ ‏م‎ ‎N F
CX Ss ‏ل‎ = 220 0 0 NN LL \ ‏هم‎ ‎N N
LX Igy oN 221
ZZ 7 ‏إ‎ ‏حه‎ 4 AO
FF
\ ‏م‎ ‎N. _N
CX bg No 222 — © 0 A \ ‏هم‎ ‎CC ; ‏يرحلا الا‎ Fl 22 ‏ص‎ / ً ١ ‏م‎ ‎N 7 ‏دام لطا‎ 0 0 N -N XJ \ ‏وم‎ ‎N ‎CL Sn JR 225 ‏ل‎ 0
\ ‏وم‎ ‎CX ‎(J N 226
NG ly | = 0 1 0)
N
\ ‏م‎ ‎N. _N ( XJ \
Ni ) ¢ 227 0 A J
FF
2 ‏الجدول‎ ‎\ ‏م‎ ‎J N o — \ ‏هم‎ ‎N ‎g 0 \ ‏وم‎ ‎N ‎0 — \ ‏م‎ ‎N Cl ‏بح وز لح‎ \ 0 0 N-N LQ
١ ‏م‎ ‎N ‏اح مسرن‎ 0 0 ‏الل‎ ‎١ ‏م‎ ‎N 7 0 0 N -N 0 \ ‏م‎ ‎N ‎- 7 0 — ١ ‏م‎ ‎N ‎YS pe 0 ‏ل‎ — \ ‏م‎ ‎N ‎0 — ١٠ ‏م‎ ‎N ‎SOs 2 0 ‏مر‎
FE 0 N ‏الل‎ ‎١٠ ‏م‎ ‎N ‎0 N ‏الل‎ ‎H ‎١ ‏م‎ ‎N ‏لل ا اسل‎ 12 ‏غ‎ 4
\ ‏و‎ ‎N ‎CX for 13 0 0 NN \ ‏م‎ ‎N ‎CX ‏سل‎ N-o 14 0 7 ‏طح‎ ‎( o ‏رب‎ 8
NH N- 0 0 7 ‏ليل‎ ‎0 ‎\ ‎N ‎0 N
H
١ ‏هم‎ ‎NH ‏يرحلا‎ 23 7
EE
H
3 ‏الجدول‎ ‎١٠ ‏م‎ ‎N ‎CX ‏سل‎ N-o 14 © JA CF;
0 N ~0
CC) a2 0 15 ١ ‏هم‎ 0 18
N
SOL) 0 ١
N 20 pon : 0 N
H
\ ‏م‎ ‎N ‎0 N
H
\ ‏م‎ ‎N 4
NH 24
J ISA
/ CN \ ‏هم‎ ‎Sey ‎NH ‏يرحلا‎ 25 7 ‏ا‎ ‏ل‎ ‎١ ‏وم‎ ‎N ‎ZX ‏سل‎ 26 0 J
4 ‏الجدول‎ ‎\ ‏هم‎ ‎N ‎0 — ١٠ ‏م‎ ‎N ‎: 0 \ ‏م‎ ‎N ‎0 — ١٠ ‏م‎ ‎N cl ‏اله صمح از لم‎ 0 0 \ -N 0 \ ©
N
CX pe H N 5 — 0 0 ‏الل‎ ‎١٠ ‏هم‎ ‎N 7 ‏مسرن‎ ‎0 0 \ -N QO ١٠ ‏م‎ ‎N ‎0 —
\ ‏هم‎ ‏م‎ ‎NH N- 0 (Sra 0 \ ‏وم‎ ‎N ‎0 — \ ©
N
NH N- 10 ِ 0 ~<A)
FE 0 N \ ‏وم‎ ‎N ‎Os oy
F 0 ‏ا‎ ‎\ ‏هم‎ ‎N ‎0-5 ‏لل ا‎ 12 ‏غ‎ ON \ ‏م‎ ‎N ‏الم سين‎ 0 0 0 NN
NH N- 0 0 ~<A 0
‏أن تن ا‎ = 0 )- N H N - 0 3 0 7 ‏لي لح‎ \ ‏هم‎ ‎N -
NH N< 32 ‏ل‎ ‎Cl 0 ‏ا‎ ‎\ ‏م‎ ‎Sw ‏دم‎ 3
NH ‏يرحلا‎ 35 7 طمرم‎
H
\ ‏م‎ ‏اك‎ ‎7 | NH N- = pi 0 N 138
H
\ ‏م‎ ‎sy ‎7 | NH N- — AO 38
CF 3 \ 0 ‏ب رن‎
NH N-y 40 7 ‏إ‎ ‎0 0 N ‏الل‎ ‎H ‎\ ‏م‎ ‎N ‎x ‏سل‎ N 41
Na ) ¢ “N 0 0 N 10
H
\ ‏وه‎ ‎N N © en H Ne 42 0 N
H
\ ‏وم‎ ‎N ¢ ) 0 0 \ ©
N
NH ‏ل‎ 44 ~ . ~<A)
H O
N R
CX Se der 45 0 0 ‏ا‎ -N 0 \ ‏هم‎ ‎N ‎SOL ‏ال‎ LO 146
Jy \ ©
J
“NH N- 7170-7 \ ©
SOs
NH N
49 { © 0 A oo
١٠ ‏م‎ ‎N ‎Sev ‎oJ Lo i50 ‏أيزومر تصفية تتابعية أول‎ ١ ‏م‎ ‎N ‎Fe ‎0 ‎7 ‏م ان‎
OB ‏تصفية تتابعية‎ jeg ol \ ‏م‎ ‎SOS ‎NH Ny 7 | 51 > 4 ! ‏ب‎ ‎H ‎= ‎Xe N - N 52 é AC )
H
\ ‏وم‎ ‎Ny N
Cl ‏سل‎ N~y
Zo p<] c | 154 1 ‏مزدوج تجاسم‎
١ ‏م‎ ‎NN ‎CX mp o— ‏بمهز‎ 9 ‏4ب م‎ 2 ‏مزدوج تجاسم‎ \ ‏م‎ ‎N ‎CI pe HoN- VO) 55 0 J ‏لا‎ ‎0 ‎F ‎\ ‏هم‎ ‎= ‎NH Ne 56
Cro
CN 0 ‏ا‎ ‎H 0
NN F
‏سر‎ 57 o N-N \ ©
N
CX pe H ‏حار‎ 58 © d NN \ ‏م‎ ‎N ‎0 — ١ ‏م‎ ‎N ‏لي ل‎
١ ‏م‎ ‎N ‎2 0 ‏ص اح سع‎ i o_O) \ ‏هم‎ ‎N ‎Com ey ٠ 0 7 ‏مح‎ ‎H 0
NN
2 HO 0 — 0 \ ©
N. _N 7 ) ¢ 63 4 AL ١ ‏م‎ ‎N ‎NH N-
CX 4 ‏ل‎ VO 64 0 —
J
F
\ ‏م‎ ‎Ny N
CLs ‏رم‎ ‎١ ‏م‎ ‎N ‎0s ‏ا‎ ~N i67 2S N LO ~ 0 N
١ ‏م‎ ‎N ‎NH ‏ل‎ ‎oJ ~X QO 8
EN
4
NH N- i68
Lrg ‏م‎ ‎0 N
H
2 :
NH N- 68
L340 0 N
H
N, 07 - j
OL N N 69 9 ‏لآل م‎
N, 7 «NH ‏9ب لم‎
OC) ‏لل من‎ 9 ‏م‎ ‎ON ‎N ‏ب7‎ ‏ح قاض ا‎ 7 0 — 0 ‏يلص‎ ‎N 7 ‏”و07‎ ‎0 — 0
N
‏ب‎ ‎NH - 7 1 0 —
N
2 0 ‏سس‎ ‎\ ‏م‎ ‎N ‎CX Iyer 72 0 — 0 0
N. _N ~N
LX Iyer 73 0 — 0 ١٠ © ‏جا‎ 7 NH \
XL “0 NZ 4 o NNO ١ ©
N N
> NH N ‏ا‎ ‏م ب‎ ٠م‎ 75
N
0 ‏م‎ ‎\ ©
N N
© NH N
Cr / LO ‏دب‎ ‎> r= 0 ‏م‎
١٠ ‏هم‎ ‏لاله‎ F (CL, ‏ل‎ 76
N\ © o NN L 0
N. _N > NH 0 — 0 \ ‏م‎ ‏ب را‎
NH N
AT oO N
H
\ ‏م‎ ‎N ‎Cs ‎/ ‎0- ds C 79 gj ‏هم‎ ‎N. _N
N £ 2 2 ‏ال‎ 80 0 — 0
N. _N ~N
J) ry ‏80ب‎ ‏ترد‎ 0 — oO
N. _N 0 NH f 0 —
© ‎N N‏ بح ليل = ‎١٠ 0‏ ‎NN F‏ 82 لم !ل" ا \ ‎o NN L‏ 0 ب تت ب" لل 5 ‎i:‏ 2 ‎N -‏ 0 3 م م "© ‎N‏ ‎NH N- 183‏ ‎٠ N 0‏ "مجو م م "© ب ‎N- 83‏ لظ ب ‎N‏ ‏مج ‎N‏ 0 حر م \ ‎N‏ ‎N‏ سس ‎CX‏ ‏و ‎J 84‏ 0 ‎١ 0‏ ‎N. _N‏ ا وم ‎CL‏ ‏7 سس ا الل 4 -9
\ 0
N. _N ‏بح‎ ‎5 ‎7 95- 4 ‏ال‎ ‎\ ‏م‎ ‏و0‎ ‎NH N. =N 87 © a N J \ oO
Cr -
NH
N
0 AQ 88 oO N
H
©" ‏نم بم‎ ‏ب‎ ‏لا‎ N- i89
N
F ‏ب‎ 2 rang)” ©" ‏هم م‎
N
NH N-N «89
F ‏مر‎ ‏“ممه‎ ‎©" ‏هم بم‎ ‏ب‎ ‏ل‎ N- 90 =N rag”
FH ‏هم‎ ‎N ‎NH N. «90 ٍ ٍ 207 2 >
H ‏م‎ ‎N. _N
ND
Cm ‏جنا‎ 91 0 — \ ©
NN F
CL 02 \ 0 0 N-N QO \ ©
N N R
LI ‏حل لا‎ 97 . N\ 0, dg NN LQ \ ‏م‎ ‎N N
CX be N 94 > y “N og ‏نال‎ ‎H ‎H O
N. _N rd
LL 8 5
H
H ‏م‎ ‎N. _N
Ly ‏مح‎ ‎> Wy “N . 0, O N 1.0
H
H O
N N
ND
ISA
H
\ ‏م‎ ‎Ny N
NH N
= 7 \ . 4 ‏ب‎ 1100 0 3 ١٠ © ‏جلا‎ N
NH N
7 \
Rd _ «100 0 3 \ ‏وم‎ ‏طم‎ ‎7 ‏لم‎ | NH N- 101 \ N ‏ب‎ ‎N 7 | : / 0 A)
H
H O
N N
NS
CX NH Np 0 ‏مر‎ 0 N ‏2ب‎ ‎OB ‏تصفية تتابعية‎ jeg ol
FH ‏م‎ ‎N ‎NH ‏يرحلا‎ «103 oO N
H
H ‏م‎ ‏رط‎ ‎—N NH oO N
H
\ ‏م‎ ‎ms ‎4 _ NH Ny i105
N yy yg \ ‏وه‎ ‎N N ‏ل ل‎ N~ 106
CL
\ ‏هم‎ ‎OC ‎©: ‏7ب يي لا‎ > / N 3 0 N ‏الل‎ ‎\ ‏وه‎ ‎N N ‏سل ل‎ 108 \ ‏وهم‎ ‎N : ٍ
A Sw 8 109
N + 0
J N°
H oO oe ‏اللا‎ Ne ‏110ب‎ ‎Xn N-N : 0 N LO \ ‏و‎ ‎_N N FE
NY (CS o NN QO
\ ‏وم‎ ‎Loo) ‎0 — d \ ‏م‎ ‎N ‏مال‎ ‎Na ‏يرحلا‎ 113 0 ”
H
\ 0
E
0S "_ ‏ل‎ i114
N (S / 0 N~ N QO \ ‏م‎ ‎N N R
SOS ‏لل بل"‎ Fl 5 o NN = ‏م‎ ‎OX )- NH N-N a 116 g 0)
F
\ ‏م‎ ‎N N
CX 7 ‏لل‎ N—\ = / 0 ‏ب‎ 117 0)
F
\ ‏هم‎ ‎CX ‎| NH ‏ير‎ 119 x ~N ‏ب‎ ‎N / 0 N LO
H
\ ‏هم‎ ‏لا‎ ‎| NH i x ‏يحلا‎ 1120 7 ‏إ‎ ‎0 ‏لل‎ ‎\ ©
Ny N 4 ‏1ب ب‎ (7 3 \ ‏م‎ ‎N N
J \
H ‏م‎ ‎Os ‎N 123 0 ” 0 ‏لل‎ ‎١٠ ‏وم‎ ‎SOs) ‎8 N 124 0 7 0 0. \ © oS
NH
= ‏5ب يبلا‎ ) : 0 N ‏الل‎ ‎H ‎\ ‏هم‎ ‎N N
CX Sn Ho NF 126
ZZ ) 4 0 0 1
\ ‏م‎ ‏جلا‎ N E
CLs ds ‏اسح‎ ‎0 0 N -N Lr ١٠ ‏م‎ ‎NN F ‏حرطت‎ 128 do N° oN \ ‏م‎ ‎>) ‎NH N- i129
Jd N
H
\ ‏م‎ ‎NN R CN ‏لين‎ S do N- - \ ‏هم‎ ‎5 ‎2 NH ‏يمحل‎ i131 ‏لايم‎ ”
H
\ ‏هم‎ ‎NN Cl
CX DT 132) = 0 4 0 N-N ‏الل‎ ‎\ ‏وه‎ ‎NN F 8s ‏سل ال"‎ 133 o N-N
F
\ ‏م‎ ‎N N (LX IS: A 1 0) 134 ‏مر‎ 0 oO ©
\ ‏م‎ ‎Ny N E (XL ‏ل‎ 135 © 0 ‏ا‎ -N LI
F
\ ©
N N
CX De HON 136 2 (7 0 0 N -N QO \ ‏م‎ ‎Ny N E ‏م م مط‎ 0 0 N -N LL
F
\ ‏م‎ ‎N. _N = y 138 ‏أ‎ 0 0 AL \ ‏م‎ ‎NN ‎CL be N=N 139
E
LJ
0 \ ‏هم‎ ‎N. _N
CX be N 140
FP — 0 ‏ام ص‎ QO
EN
N_ N-%
Cx ‏1ب حلا سل‎ > / N : 0 ‏ريل بو‎
H
\ ‏هم‎ ‎Ny N
A Ye 0 — 0 ١ ‏وم‎ ‏جلا‎ N E
Cho « do NN \ ‏م‎ ‎NN 7 CN
Jo ‏لاحي‎ ‎\ ‏هم‎ ‎CC ‎| NH Ny i145 = 7 ‏ا‎ ‎\ ‏م‎ ‎N N 2 ‏مد الح بر سل‎ ‏ل‎ 7 r— 0 0 AQ) \ ‏م‎ ‎Ny N
OCF oy of
Xp © ‏و‎ 1.0
H
\ © ‏و ل‎
NH ‏يرحلا‎ 0148 ‏يس‎ 7 ‏ا‎ ‎Cg ‎\ ‏م‎ ‎Ce ‎“NH Ney ‏8ب‎ ‎0 4 * ‏ا‎ ‏“ومو‎
١ ‏م‎ ‎Ny N (X Su @ 149
E
‏له‎ JY 0 \ ‏م‎ ‎N N
LL en ‏م اح‎
PP 7
Ne 0 ‏و‎ LQ
H
١ ‏هم‎ ‎N N
CX em N— CN 151 ) ¢ 0 0 1 0 \ ‏م‎ ‎NN F
CX 0 ‏2ب‎ ‎\ ‎0 N-N Lu
CN
\ ‏م‎ ‎Ny N E
CX PD
7 ‏ا‎ ‎oO N-
NC
=
N ‏بم‎ F
XL Ba ‏ب"‎ ‎= 0 ‏ل“‎ ‎0 N-N Ue ١٠ ‏م‎ ‎N. _N
CX ‏ير الا‎ 155 ‏م 47م‎ oO N
١ ‏م‎ ‎Ny N E
SOU | 156
N\ 0 N-N Lr ١ ‏م‎ ‎N N
NH Ney ‏7ب‎ ‏ا‎ / * ‏م‎ ‏مل‎ AQ) \ 0
N N
> Z
Ce ‏ها راضم‎ dg NN \ 0 ‏جلا‎ N
Co =o] ‏ها‎ ‎N\ ‎© 0 N-N Lr \ ‏م‎ ‎N N
CX 1 Ney 160
ZZ 7 ‏مر‎ 0 0 AQ) \ ‏م‎ ‎N N = 7 161 ‏إ‎ ‏يت‎ ‎\ ‏م‎ ‏يرحلا سل إ‎
Z 7 162 ‏إ‎ ‎0 I ‏يت‎
EGE
١ ‏م‎ ‎CC ‎NH N~n 7 163 o A
Sh ١ ‏م‎ ‎CC ‎NH N 7 164
A
NY
\ ‏م‎ ‎N N
CX pe ~~" 165 ‏م7‎ ‎0 N \ ‏م‎ ‎N. _N
CX pe ‏أم ب‎ 6 + ‏مي‎ ‎0 N
NN
COs,
A “~ 167 o NN
SN
١ ‏م‎ ‎Ny N E ‏مسر‎ Ny | 8 o ‏حباحي‎ ‏يخ‎ ‎D ‏طحن‎ 0
NN
Hoy 0 0 ‏لك‎ ‎H
©" ‏م م‎
N 5
Sato ‏م‎ ‎dg N-N
Ny \ ‏م‎ ‎N. _N _ ‏)مر‎ 171 0 0 ‏ل‎ -N La ~N \ ‏م‎ ‎N N
PP a 172 0 0 ‏ل‎ -N LL
SN
D
‏من‎ 0 ‏حلا‎ N
CX pe Ney 173 7 ‏م‎ 0 0 AL
D
‏من‎ 0 0
NS 174
CC oy © 0 AO)
D
‏من‎ 0 0
CY i 5 175 ‏بل الا‎
ANG We 0 N-N QO
Fu ‏م‎ ‎Com ‎NH N- 176
N
7 2S 0 N LO
H
\ ‏هم‎ ‎CC ‎| ‏ل‎ N-y 177
NZ ‏م‎ 0 A) \ ‏هم‎ ‎NN F ( Tm 3 178
N
0 NN LJ
F
\ ©
NN F
C Ld i179
N
0 NN LJ
F
\ ‏م‎ ‎6 ‎| ‏سل الا‎ N-N i180 ‏مر م‎ 0 AL ©" ‏م م‎
N
NH ‏1ب برحلا‎ 7 3
SN
\ ‏هم‎ ‎CX we
NZ 4 WA ‏ب‎ 2 o N° UN
D
0” 0 - ‏بل ال"‎ ‏ندم‎ ‎06 0 J
م \
Ny N F
Seu 0 0 N -N An — \ ©
Ny N ( Om ex oy 8 0 — \ ‏وم‎ ‎CC ‎| ‏سل الا‎ N~p 190 ‏مر َم‎ 0 AO) \ ©
N N
CX be N 192 = ) ¢ © 0 A 0) \ ©
N
CX be N 193 = “N
N ‏مر‎ 0 0 AO) \ ‏م‎ ‎Na N [ Xs Ne 194
N ‏ا‎ ‎0 A 0) \ ©
Ny N ] NH Ney 195 1 a N LQ \ ‏م‎ ‎Na N [ ‏تي‎ oy 197 0 —
\ © 6
Js N~p 198
NZ
0 ‏الل‎ ‎\ ‏م‎ ‏ضام‎ ‎7 | NH N- 200 yan 0
Od © \ ©
Ny N
CX pe Ney 201 ” © JS N QO \ ‏وم‎ ‎Ny N
CX NH Ney 203 ‏حبسي م7‎ N L \ ‏م‎ ‎Ny N
CX DS <N 204 7 0 I N LL
Dp
D
YX 5 x 5 205 ‏ر‎ ye
N
0 0 N -N QO
Dp
D
Xo ‏بل ا("‎
NC
0 \ -N QO
Dp
Xr ,
N N
(Sw ‏ب‎ 207 ‏ا‎ y ‏لل‎ ‎I ‎\ 0
CX
NH Nx 208 \ o
NN F
‏لمن‎ | 7 0 0 ‏بلحي‎ 0 ١ ‏م‎ ‎N N
I pt ‏اح"‎ 3 — 0 0 A \ ‏م‎ ‎N 7
Cf ‏دام‎ ‎0 0 en LT \ ‏م‎ ‎N. _N
CX nn Neo 215 — © 0 A ١ ‏م‎ ‎N 5
Fb oy] 0 0 LT \ ‏م‎ ‎N. _N
CX be N-y 217 / r— 0 0 AQ
\ ‏م‎ ‎N N
NH Ney 218
ZZ 7
AF I LQ
H
\ ‏هم‎ ‎COs ‎NH N 219 ‏ص‎ Wy
IAL
SN
\ ‏م‎ ‎N R
CX Son ‏ل‎ = 220 0 J ‏ل‎ _N LI \ ‏هم‎ ‎N N
LX gy No 221
ZZ / ‏أ‎ ‏للح‎ A
FF
\ ‏وم‎ ‎N. _N ‏ام مجن‎ = 0 0 A \ ‏هم‎ ‎N N (> NH Ney ‏اج‎ 223 2 >
N 0 ‏الكل‎ ‎١٠ ‏وم‎ ‎N F 207 ‏رص د‎ 0 0 N -N J ١٠ ‏وم‎ ‎CX ‎| ‏ر‎ NH N ~~ 226
N ‏مل‎ o 1.0)
م ‎١‏ ‏لاحلا ‏0 ل 227 7 2 ‎N |‏ ‎IAL‏ ‎FF‏ ‏4. طرق العلاج والاستخدامات إن 'علاج ‎Treatment‏ " أو 'معالجة ‎treating‏ " هي طريقة للحصول على النتائج المفيدة أو المفضلة ‎Lay‏ في ذلك النتائج السريرية. قد تتضمن النتائج المفيدة أو المفضلة واحدًا أو أكثر مما يلي: أ) تثبيط المرض أو الحالة المرضية ‎le)‏ سبيل المثال؛ تقليل واحد أو أكثر من الأعراض الناتجة 5 .من المرض أو الحالة المرضية؛ و/أو تقليل مدة المرض أو الحالة المرضية)؛ ب) إبطاء أو إيقاف تطور واحد أو أكثر من الأعراض السريرية المرتبطة بالمرض أو الحالة المرضية (على سبيل المثال؛ تثبيت المرض أو الحالة المرضية؛ منع أو تأخير زيادة سوءٍ أو تقدم المرض أو الحالة المرضية؛ و/أو منع أو تأخير انتشار (على سبيل المثال؛ انتشار ثانويات) المرض أو الحالة المرضية)؛ و/أو ج) تخفيف المرض؛ أي التسبب في انحسار الأعراض السريرية (على سبيل ‎(JB‏ تحسين حالة 0 المرض» توفير شفاء جزئي أو كلي من المرض أو الحالة المرضية؛ تحسين تأثير دواء ‎OAT‏ تأخير ‎adi‏ المرض» تحسين نوعية الحياة؛ و/أو إطالة مدة البقاء على قيد الحياة. تعني "الوقاية ‎Prevention‏ ' أو ‎pied’‏ أي علاج لمرض أو حالة مرضية يتسبب في عدم تطور الأعراض السريرية للمرض أو الحالة المرضية. قد يتم إعطاء المركبات؛ في بعض التجسيدات؛ إلى خاضع للعلاج (بما في ذلك الإنسان) معرض لخطورة الإصابة أو لديه تاريخ وراثي للإصابة بالمرض أو الحالة المرضية. يشير "'خاضع للعلاج ‎Subject‏ " إلى ‎AIS‏ حي؛ مثل كائن ثديي (بما في ذلك الإنسان)؛ كان أو سيكون ‎Ba‏ للعلاج؛ الملاحظة أو التجرية. قد تفيد الطرق الموصوفة هنا في العلاج البشري و/أو الاستخدامات البيطرية. في بعض التجسيدات؛ يكون الخاضع للعلاج ‎BIS‏ ثدييًا. في أحد التجسيدات؛
يعني المصطلح 'كمية ‎lad‏ علاجيًا ‎therapeutically effective amount‏ " أو "48 فعالة ‎effective amount‏ ' من مركب موصوف هنا أو ملح مقبول صيدليًا؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم؛
خليط متجاسمات؛ عقار أولي؛ أو نظير معالج بالديوتيريوم ‎aie deuterated‏ كمية تكفي للعلاج
عند إعطائها لخاضع للعلاج؛ لتوفير فائدة علاجية مثل تخفيف الأعراض أو إبطاء تقدم المرض.
على سبيل ‎(Jl)‏ يمكن أن تكون الكمية الفعالة علاجيًا كمية تكفي لتقليل أحد أعراض المرض أو الحالة المرضية مثلما هو موصوف هنا. يمكن أن تتنوع الكمية الفعالة علاجيًا ‎sly‏ على الخاضع للعلاج؛ والمرض أو الحالة المرضية التي يتم علاجهاء وزن وعمر الخاضع للعلاج؛ حدة المرض أو
الحالة المرضية؛ وطريقة الإعطاء؛ والتي يمكن لأصحاب المهارة العادية في المجال تحديدها بسهولة.
يشير المصطلح "إصابة رضية ‎trauma‏ " على النحو المستخدم هنا إلى أي تلف جسدي يسببه
0 عنف؛ حادثة؛ كسر وهكذا. يشير المصطلح 'فقر الدم الموضعي ‎ischemia‏ " إلى اضطراب قلبي وعائي يتميز بحالة انخفاض الأكسجين ‎Bale‏ بسبب انسداد الإمداد بالدم الشرياني أو تدفق الدم غير
الكافي الذي يؤدي إلى نقص الدم في النسيج. يشير المصطلح "السكتة ‎stroke‏ " إلى اضطرابات
قلبية وعائية ناتجة بسبب تجلط الدم أو النزيف في ‎gall‏ والتي تنتج بشكل أكثر شيوعًا بسبب اعتراض
تدفق الدم في المخ من جلطة تسد وعاء دموي وفي تجسيدات معينة للكشف يشير المصطلح السكتة
5 إلى السكتة الإقفارية أو السكتة النزيفية . يشير المصطلح "احتشاء عضلة القلب" إلى اضطراب قلبي وعائي يتميز بنخر موضعي ناتج من انسداد الإمداد بالدم ‎obstruction of the blood supply‏
يمكن تطبيق الطرق الموصوفة هنا على مجموعات الخلايا داخل جسم الكائن الحي أو خارج جسم
الكائن الحي. يعني ‎JAI‏ جسم الكائن ‎Tal‏ داخل فرد حي؛ ‎Jie‏ داخل حيوان أو إنسان. في هذا
0 السياق؛ يمكن استخدام الطرق الموصوفة هنا علاجيًا في فرد. يعني "خارج جسم الكائن الحي" خارج فرد حي. تتضمن الأمثلة الواردة حول مجموعات الخلايا خارج جسم الكائن الحي مزارع الخلايا في المعمل والعينات الحيوية بما في ذلك عينات المائع أو النسيج التي تم الحصول عليها من الأفراد.
يمكن الحصول على تلك العينات بواسطة طرق معروفة جيدًا في المجال. تتضمن عينات المائع الحيوي التوضيحية الدم؛ المائع الدماغي النخاعي؛ البول؛ واللعاب. في هذا السياق؛ يمكن استخدام
5 المركبات والتركيبات الموصوفة هنا لتحقيق مجموعة من الأغراض؛ والتي تتضمن الأغراض العلاجية
والتجريبية. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام المركبات والتركيبات الموصوفة هنا خارج جسم الكائن الحي لتحديد الجدول الأمثل و/أو جرعات إعطاء المركب الوارد في الكشف الحالي لعرض ماء نوع خلية؛ ‎cad‏ ومتغيرات أخرى. يمكن استخدام المعلومات الناتجة من هذا الاستخدام لأغراض تجريبية أو في العيادة لضبط البروتوكولات الخاصة بالعلاج داخل جسم الكائن الحي. فيما يلي وصف استخدامات أخرى خارج جسم الكائن الحي والتي تتلائم معها المركبات والتركيبات الموصوفة هنا أو ستتضح لأصحاب المهارة في المجال. يمكن تحديد خصائص المركبات المنتقاة أيضًا لفحص الأمان أو جرعة التحمل في الخاضعين للعلاج من البشر أو غير البشر. ‎(Sag‏ فحص تلك الخواص باستخدام الطرق المعروفة بشكل شائع لأصحاب المهارة في المجال. لقد أظهرت التجارب التي أجريت بنماذج حيوانات معطلة جينيًا ونيكروستاتين 1؛ مثبط كيناز بروتين 0 متفاعل مع المستقبل 1؛ فعالية تثبيط كيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1 في حماية الأنسجة من أمراض التهاب الأمعاء (على سبيل المثال؛ التهاب القولون التقرحي ومرض كرون)؛ الصدفية؛ نخر المستقبل الضوئي المستحث بانفصال الشبكية؛ التهاب الشبكية الصباغيء التهاب البنكرياس الحاد المستحث بالسيروليين» والتعفن/متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية ‎sepsis/systemic‏ ‎(SIRS) inflammatory response syndrome‏ وتخفيف إصابة المخ الإقفارية؛ فقر الدم 5 الموضعي الشبكي/إصابة إعادة الإرواء؛ مرض هنتجتون؛ إصابة إعادة الإرواء بفقر الدم الموضعي الشبكي؛ إصابة الكلى المستحثة بالسيسبلاتين؛ إصابة المخ الرضية؛ الحالات الخبيثة في الدم والأعضاء الصلبة؛ حالات العدوى البكتيرية وحالات العدوى الفيروسية (على سبيل ‎(JU)‏ السل والإنفلونزا) وأمراض الاختزان في الأجسام الحالة. وبالتالي؛ تفيد مثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الخاصة بالكشف الحالي في علاج 0 الأمراض والحالات المرضية التي يساهم في حدوثها كيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1 والتي تتضمن ولكن لا تقتصر على الأمراض أو الاضطرابات ‎dala)‏ أمراض الخلايا النخرية ‎necrotic cell disease‏ + أمراض ضمور الأعصاب ‎neurodegenerative disease‏ « أمراض الجهاز العصبي المركزي ‎(CNS) central nervous system‏ أمراض ‎ocular (pall‏ ‎disease‏ حالات العدوى»؛ ورم ‎malignancy Cus‏ تجسيدات معينة؛ يمكن أن تثبط متبطات 5 كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا الالتهاب؛ تحمي النسيج أو الخلية من التلف
أو موت الخلية غير المفضل ‎Jo)‏ سبيل المثال؛ ‎A‏ أو تلاشي ‎(Wal‏ تخفف الأعراض؛ وتحسن من الاستجابة المناعية أو الوظيفة العصبية في مريض يعاني من أي من الأمراض أو الحالات المرضية الموصوفة. ‎Ble‏ على ذلك؛ قد تتناسب المركبات مع علاج مرض تساهم في ‎digas‏ المناعة؛ مثل ولكن لا تقتصر على» أمراض تحساسية»؛ أمراض المناعة الذاتية؛ والوقاية من رفض العائل ‎ell‏ المزروع.
يتم هنا توفير مركبات وتركيبات للاستخدام في الطب. في تجسيدات معينة؛ تُستخدم المركبات والتركيبات في علاج مرض أو اضطراب يساهم في حدوثه كيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1. كما يتم توفير طريقة لعلاج مرض أو اضطراب يساهم في حدوثه كيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1 تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجيًا من مركب أو تركيبة صيدلية تم الكشف عنها هنا إلى 0 خاضع للعلاج في حاجة لها. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب عبارة عن مرض
التهابي يصاحبه ‎SNPs‏ 020. فيما يلي وصف العديد من الأمراض والاضطرابات المحددة. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب عبارة عن التهاب معوي قولوني ‎Al‏ التصلب الدرني؛ مرض ‎Tangier‏ متلازمة 00 مرض التهاب ‎cela)‏ مرض كرون؛ التهاب القولون التقرحي؛ الصدفية؛ انفصال 5 الشبكية؛ التهاب الشبكية الصباغي؛ التنكس البقعي؛ التهاب البنكرياس ‎le)‏ سبيل ‎(JE‏ التهاب البنكرياس الحاد)؛ التهاب الجلد الاستشرائي؛ التهاب المفاصل الروماتويدي؛ التهاب المفاصل الفقارية؛ التقرس» ‎(SOJIA‏ الذئبة الحمامية الجهازية؛ متلازمة شوجرن؛ تصلب الجلد الجهازي؛ متلازمة مضادة للدهون الفسفورية؛ التهاب الأوعية الدموية؛ التهاب المفاصل العظمي؛ التهاب الكبد الدهني غير المرتبط بالكحول؛ التهاب الكبد الدهني المرتبط بالكحول؛ التهاب الكبد المرتبط بالمناعة الذاتية أمراض 0 كبدية صفراوية مرتبطة بالمناعة الذاتية؛ التهاب الأوعية الصفراوية المصلب الأولي؛ التهاب الكلى؛ الداء ‎ITP dad)‏ المرتبط بالمناعة الذاتية؛ رفض العائل للجزءِ المزروع؛ إصابة الأعضاء الصلبة الناتجة عن إعادة التروية الإقفارية؛ التعفن» متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية؛ السكتة الدماغية؛ احتشاء عضلة ‎(lil)‏ مرض هنتجتون» مرض ألزهايمر» مرض باركنسون؛ ‎abel‏ تحساسية؛ ‎nll‏ ‏التهاب الجلد الاستشرائي؛ التصلب المتعدد؛ النوع | من السكرء الورم الحبيبي ل ‎(Wegener‏ ساركويد 5 رثوي؛ مرض بهجت؛ متلازمة الحمى المرتبطة بإنزيم تحويل إنترلوكين-1؛ مرض انسداد الشعب
الهوائية المزمن» متلازمة دورية مرتبطة بمستقبل عامل نخر الورم؛ التهاب دواعم ‎«Gull‏ عدوى بكتيرية»؛ عدوى عنقودية؛ عدوى المتفطرات؛ التهاب الشبكية الصباغي؛ الإتفلونزاء رفض العائل ‎yall‏ ‏المزروع؛ الحروق أو نقص الأكسجين. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب عبارة عن إصابة رضية؛ فقر ‎pall‏ الموضعي؛ السكتة؛ احتشاء ‎(lB‏ عدوى» داء الاختزان في الأجسام الحالة؛ مرض »1601800-10 مرض ‎«Gaucher‏ مرض ‎(Krabbe‏ التعفن» مرض باركنسون» مرض ألزهايمر؛ التصلب الجانبي الضموري (مرض ‎((ALS/Lou Gehrig‏ مرض هنتجتون؛ الخرف المرتبط ب ‎(HIV‏ اعتلال الدماغ» مرض تنكس الشبكية؛ الماء الأزرق؛ التنكس البقعي المرتبط بالتقدم في العمرء التهاب المفاصل الروماتويدي؛ الصدفية؛ التهاب المفاصل الصدفي أو مرض التهاب الأمعاء. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب عبارة عن مرض ألزهايمر» ‎ALS‏ ترنح ‎Friedreich 0‏ مرض هنتجتون؛ مرض أجسام لوي؛ مرض باركنسون؛ مرض هنتجتون؛ التصلب المتعدد؛ الاعتلال العصبي السكري؛ أمراض البولي جلوتامين ‎¢(polyQ) polyglutamine‏ السكتة؛ مرض 805 مرض ‎(Menke‏ مرض ‎(Wilson‏ فقر الدم الموضعي الدماغي؛ داء الاختزان في الأجسام الحالة أو اضطراب بريون. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض عبارة عن ‎ALS‏ ‏تجسيدات معينة؛ يكون المرض عبارة عن مرض ألزهايمر. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض عبارة 5 عن داء الاختزان في الأجسام الحالة. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض عبارة عن مرض باركنسون. في تجسيدات معينة يكون الاضطراب عبارة عن مرض إقفاري في الأعضاء بما في ذلك ولكن لا تقتصر على المخ؛ ‎Ql‏ الكلى والكبد. في بعض التجسيدات المختلفة؛ يكون الاضطراب عبارة عن اضطراب بصري مثل مرض تنكس الشبكية؛ الماء الأزرق أو التنكس البقعي المرتبط بالتقدم في العمر. في بعض التجسيدات المختلفة؛ يكون الاضطراب عبارة عن اضطراب في الجهاز العصبي 0 المركزي ‎(CNS)‏ ‏في تجسيدات معينة؛ تفيد المركبات والتركيبات في علاج الصدفية. في تجسيدات معينة؛ يكون الاضطراب عبارة عن مرض التهابي في الأمعاء مثل مرض كرون أو التهاب القولون التقرحي (المعروفين بوجهٍ عام باسم مرض التهاب الأمعاء). في تجسيدات معينة؛ يكون الكائن الثديي خاضعًا للعلاج من الرئيسيات؛ الكلاب أو القط. في تجسيدات معينة؛ يكون 5 الكائن الثديي خاضعًا للعلاج من البشر. وبينما لا تكون هناك رغبة في التقيد بالنظرية؛ يُعتقد أن
تثبيط كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 بواسطة المركبات التي تم الكشف عنها ‎Qa‏ مسئول؛ ‎Gia‏ على الأقل؛ عن نشاطها المضاد للالتهاب. وبالتالي؛ تتضمن تجسيدات الكشف أيضًا ‎Bl‏ ‏لتثبيط كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1؛ إما في المعمل أو في خاضع للعلاج في حاجة ‎IY‏ حيث تشتمل الطريقة على تلامس كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 مع مركب تم الكشف عنه هنا. في بعضٍ من هذه التجسيدات؛ يكون تثبيط كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 فعالاً في إعاقة (جزئيًا أو كليًا) تحرير العوامل المساهمة الالتهابية مثل ‎TNF‏ و/أو ‎ALG‏ ‏في تجسيدات معينة؛ يتم توفير طريقة لعلاج مرض أو اضطراب منتقى من المجموعة التي تتألف من التهاب المفاصل الروماتويدي؛ التهاب المفاصل اليفعي مجهول السبب يعم الجسم كله (/اله5)؛ التهاب المفاصل الفقارية؛ التهاب المفاصل العظمي؛ الصدفية؛ مرض كرون»؛ التهاب القولون 0 التقرحي؛ والتصلب المتعدد؛ تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجيًا من مركب مثلما تم توفيره هنا إلى خاضع للعلاج في حاجة لذلك . في تجسيدات معينة؛ يتم توفير طريقة لعلاج مرض أو اضطراب منتقى من المجموعة التي تتألف من التهاب الكبد المرتبط بالمناعة الذاتية؛ التصلب العصيدي؛ حالات التهاب الجلد المتعلقة بالعدلات؛ أو مرض نادر يساهم في حدوثه 820 ‎(NEMO‏ و/أو طفرات ‎(LUBAC‏ تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجيًا من مركب مثلما تم توفيره هنا إلى خاضع 5 لاللعلاج في حاجة لذلك. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة | (أو أية صيغ موصوفة هنا أو مماثل كيميائي منه)؛ حيث يكون ‎Ble A‏ عن تريازول. في تجسيدات معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎V‏ أو 8/. في تجسيدات معينة؛ تشتمل الطريقة على إعطاء المركب 42 أو مماثل كيميائي منه. الأمراض أو الاضطرابات الالتهابية 0 .يمكن استخدام مثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا لعلاج أمراض واضطرابات التهابية. تُظهر الأمراض والاضطرابات الالتهابية بشكل نمطي مستويات مرتفعة من الالتهاب في الأنسجة الضامة؛ أو تنكس هذه الأنسجة. تتضمن الأمثلة غير الحصرية الواردة حول الأمراض والاضطرابات الالتهابية ألزهايمر؛ التهاب الفقرات المصلب؛ التهاب المفاصل بما في ذلك التهاب المفاصل العظمي؛ التهاب المفاصل
الروماتويدي ‎(RA)‏ الصدفية؛ الريو؛ التصلب العصيدي؛ مرض كرون؛ التهاب القولون؛ التهاب الجلد؛ التهاب الرتج؛ الألم العضلي الليفي؛ التهاب ‎call‏ متلازمة تهيج الأمعاء ‎(IBS)‏ مرض التهاب الأمعاء ‎¢(IBD)‏ الذئبة الحمامية الجهازية (51)؛ التهاب الكلى» مرض باركنسون؛ والتهاب القولون التقرحي.
في تجسيدات معينة؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي ‎(RA)‏ تجسيدات معينة؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في علاج التهاب القولون التقرحي. ‎١‏ في تجسيدات معينة؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في علاج الصدفية. في تجسيدات معينة؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في علاج الصدفية أو التهاب المفاصل الصدفي. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض عبارة عن
0 التهاب المفاصل الفقارية. أمراض الخلايا النخرية يمكن استخدام المركبات الموصوفة هنا لعلاج أمراض/اضطرابات ناتجة بسبب أو مرتبطة بالنخر. يشير المصطلح "مرض الخلية الناخرة" إلى أمراض مرتبطة ب أو ناتجة بسبب النخر الخلوي؛ على سبيل المثال إصابة رضية؛ فقر الدم الموضعيء السكتة؛ احتشاء قلبي» عدوى» مرض ‎«Gaucher‏ ‏5 مرض ‎(Krabbe‏ التعفن» مرض باركنسون؛ مرض ألزهايمر؛ التصلب الجانبي الضموري؛ مرض هنتجتون؛ الخرف المرتبط ب ‎HIV‏ مرض تنكس الشبكية؛ الماء الأزرق؛ التنكس البقعي المرتبط بالتقدم في العمرء التهاب المفاصل الروماتويدي؛ الصدفية؛ التهاب المفاصل الصدفي أو مرض التهاب الأمعاء . يمكن أن تكون أمراض ‎WAN‏ التخرية أمراض ‎Jie Bala‏ إصابة رضية؛ فقر ‎pall‏ الموضعي؛ السكتة؛ 0 احتشاء قلبي؛ الصدمة الناتجة عن التسمم الدموي الداخلي المستحثة بسم الجمرة الخبيثة المميت؛ ‎«Gall‏ موت الخلايا المستحث ب ‎(LPS‏ وموت الخلايا التائية المستحث ب ‎HIV‏ الذي يؤدي إلى نقص المناعة. كما تتضمن أمراض الخلايا النخرية ‎(abel‏ ضمور الأعصاب المزمنة؛ ‎Jie‏ مرض باركنسون» مرض هنتجتون؛ التصلب الجانبي الضموري؛ مرض ألزهايمر؛ حالات اعتلال الدماغ المعدية؛ والخرف ‎Jie‏ الخرف المرتبط ب ‎HIV‏
أمراض الضمور العصبي والجهاز العصبي المركزي
يمكن ‎Wal‏ استخدام مثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا لعلاج أمراض
ضمور الأعصاب. يمكن أن تؤثر أمراض ضمور الأعصاب على العديد من أنشطة الجسم؛ مثل
التوازن» الحركة؛ التحدث؛ التنفس» ووظيفة القلب. ويمكن أن تكون أمراض ضمور الأعصاب وراثية
أو قد تنتج بسبب حالات طبية مثل إدمان الكحول» الأورام» حالات السكتة؛ ‎ca sand)‏ المواد الكيميائية؛
والفيروسات.
تتضمن الأمثلة غير الحصرية الواردة حول أمراض ضمور الأعصاب مرض ألزهايمر؛ التصلب
‎(ALS) seal lal)‏ ترنح 086006500 مرض هنتجتون» مرض أجسام لوي مرض
‏باركنسون» وضمور العضل النخاعى. فى تجسيدات معينة؛ تتضمن أمراض ضمور الأعصاب 0 والجهاز العصبي المركزي مرض »0600800-0106ل؛ النوع ‎Cl‏ (80061)» مرض ألزهايمر»
‏التصلب الجانبي الضموري ‎(ALS)‏ ترنح 1160161017 مرض هنتجتون» مرض أجسام لوي؛ مرض
‏باركنسون ¢ وضمور العضل النخاعي .
‏في تجسيدات معينة؛ يمكن استخدام مثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا
‏لعلاج ‎NPC1‏ عبر تثبيط تلاشى الخلايا المبرمج الذي يتسبب فى الفقدان العصبى. فى تجسيدات 5 معينة؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في علاج مرض ألزهايمر. في تجسيدات
‏معينة؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في علاج مرض باركنسون. في تجسيدات
‏معينة؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في علاج التصلب الجانبي الضموري
‎.(ALS)
‎dag‏ عام؛ يمكن استخدام مثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا للحفاظ 0 على عيوشية الخلايا العصبية وتعزيز نمو المحاور العصبية ووظائف الأعصاب داخل الجهاز
‏العصبي المركزي ‎(CNS)‏ وبالتالى؛ يمكن استخدام المركبات لتقليل أو حتى عكس فقدان الوظائف
‏الإدراكية؛ الحركية؛ والاستشعارية المرتبطة بمرض أو اضطراب ‎(CNS‏ من خلال الحفاظ على
‏عيوشية الخلايا العصبية و/أو تعزيز تجدد المحاور العصبية و/أو وظائف ا لأعصاب ‎٠‏
يمكن استخدام متبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا في طريقة لتعزيز تجدد المحاور العصبية في خلية عصبية في الجهاز العصبي المركزي؛ مثل خلية عصبية حسية في الجهاز العصبي ‎(Gal‏ خلية عصبية حركية؛ خلية عصبية قشرية؛ خلية عصبية مخيخية؛ خلية عصبية حصينية؛ وخلية عصبية في الدماغ المتوسط. يمكن استخدام مثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا في طريقة لتعزيز وظيفة الأعصاب أو الحفاظ على قابلية الحياة بعد إلحاق الإصابة بخلية عصبية في الجهاز العصبي المركزي. في تجسيدات أخرى؛ يمكن استخدام هذه المركبات لتعزيز تجدد المحور العصبي في خلية عصبية في الجهاز العصبي المركزي والذي انتكس في مرض أو اضطراب الجهاز العصبي المركزي. يمكن إعطاء مثبطات كيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1 ‎RIP‏ بواسطة أية وسائل تقليدية؛ مثل موضعيًا في الخلية العصبية أو تطبيقها
0 خارج جسم الكائن الحي قبل إعادة الغرس. وبالتالي» في أحد الجوانب؛ يوفر الكشف طريقة لعلاج اضطراب الجهاز العصبي المركزي في خاضع للعلاج في حاجة لذلك؛ حيث يكون عرض اضطراب الجهاز العصبي المركزي عبارة عن تنكس المحور العصبي أو الإصابة داخل خلية عصبية في الجهاز العصبي المركزي. تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع للعلاج كمية فعالة من مركب أو تركيبة تم الكشف عنها هنا مما يعزز من تجدد
5 المحور العصبي في خلية عصبية في الجهاز العصبي المركزي مصابة باضطراب الجهاز العصبي المركزي . بعد الإعطاء؛ يمكن قياس الوظائف العصبية؛ على سبيل المثال؛ كدلالة على تجدد المحور العصبي. وبتم أيضًا توضيح أنه بعد إعطاء المركب أو التركيبة؛ يتم الحفاظ على وظيفة الخلايا العصبية في الخلية العصبية في الجهاز العصبي المركزي أو تحسينها بالنسبة لوظيفة الخلايا العصبية قبل الإعطاء .
0 تتضمن الأمثلة غير الحصرية الواردة حول أمراض أو اضطرابات الجهاز العصبي المركزي إصابة المخ» إصابة الحبل الشوكي؛ الخرف؛ السكتة؛ مرض ألزهايمر؛ التصلب الجانبي الضموري (مرض ‎Gehrig‏ 00ا/5ا8)؛ مرض باركنسون» مرض هنتجتون؛ التصلب المتعدد؛ الاعتلال العصبي السكري؛ أمراض البولي جلوتامين ‎((polyQ)‏ السكتة؛ مرض 803 مرض ‎Menke‏ مرض ‎(Wilson‏ فقر الدم الموضعي الدماغي» واضطراب بربون.
في تجسيدات توضيحية؛ يكون اضطراب الجهاز العصبي المركزي عبارة عن إصابة المخ أو إصابة الحبل الشوكي. كما يتم هنا توفير طرق لتعزيز بقاء الخلايا العصبية وتجدد المحور العصبي في الجهاز العصبي المركزي. يمكن أن تنشاً اضطرابات الجهاز العصبي المركزي التي تتسم بخلل أو فشل نمو المحاور العصبية أو تنكس المحاور العصبية من إصابة الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي (على سبيل ‎(Jb)‏ إصابة رضية؛ الجراحة؛ انضغاط الأعصاب»؛ رض الأعصاب؛ قطع الأعصاب؛ سمية الأعصاب أو إصابة جسدية أخرى تلحق بالمخ أو الحبل الشوكي) أو مرض الجهاز العصبي المركزي المنكس للأعصاب؛ ‎dua‏ يكون عرض الاضطراب عبارة عن تنكس المحاور العصبية على سبيل ‎(JU‏ مرض ألزهايمر ؛ التصلب الجانبي الضموري ‎Alzheimer’s disease, amyotrophic‏ ‎lateral sclerosis 0‏ (مرض ‎«(ALS/Lou Gehrig‏ مرض باركنسون ‎Parkinson’s disease‏ » التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ + الاعتلال العصبي السكري ‎diabetic neuropathy‏ ‎٠‏ أمراض البولي جلوتامين ‎((polyQ) polyglutamine‏ السكتة؛ مرض 803 مرض ‎«Menke‏ ‏مرض ‎(Wilson‏ فقر الدم الموضعي الدماغي» اضطراب بريون ‎Je) prion disorder‏ سبيل ‎«JU‏ مرض ‎JL (Creutzfeldt-Jakob‏ تجسيدات معينة؛ يكون اضطراب الجهاز العصبي 5 المركزي ‎Ble‏ عن إصابة المخ (على سبيل المثال؛ إصابة المخ الرضية) أو إصابة الحبل الشوكي (على سبيل المثال؛ إصابة الحبل الشوكي المزمنة؛ الحادة أو الرضية). في تجسيدات معينة؛ يؤثر اضطراب الجهاز العصبي المركزي على وظائف الحياة الأساسية للخاضع للعلاج مثل التنفس؛ ضربات القلب وضغط الدم؛ على سبيل المثال» إصابة تلحق بجذع المخ أو أم الدم ‎injury to or‏ ‎aneurysm in the brain stem‏ . 0 في تجسيدات معينة؛ يؤثر مرض أو اضطراب الجهاز العصبي المركزي على القدرة الإدراكية للخاضع للعلاج. في تجسيدات معينة؛ يؤثر مرض أو اضطراب الجهاز العصبي المركزي على حركة و/أو قوة الخاضع للعلاج. في تجسيدات معينة؛ يؤثر مرض أو اضطراب الجهاز العصبي المركزي على تناسق الخاضع للعلاج. في تجسيدات معينة؛ يؤثر اضطراب الجهاز العصبي المركزي على القدرة الإدراكية للخاضع للعلاج؛ مثل؛ ‎dla]‏ المخ في قشرة المخ أو اضطراب الجهاز العصبي المركزي المنكس للأعصاب؛ مثل؛
مرض ألزهايمر؛ الخرف الجبهي الصدعي؛ الخرف بأجسام لوي؛ التنكس القاعدي القشري؛ الشلل
فوق النوى المترقي واضطرابات بريون.
في تجسيدات معينة؛ يؤثر اضطراب الجهاز العصبي المركزي على حركة و/أو قوة الخاضع للعلاج؛
مثل إلحاق الإصابة بالمخ أو الحبل الشوكي أو اضطراب الجهاز العصبي المركزي المنكس
للأعصاب ‎die‏ مرض باركنسون؛ الخرف ‎gall‏ الصدعي؛ الخرف بأجسام لوي؛ التنكس القاعدي
القشري؛ الشلل فوق النوى المترقي؛ مرض هنتجتون؛ ضمور عدة أجهزة؛ التصلب الجانبي الضموري
. hereditary spastic paresis ll ‏والشلل التشنجى‎
فى تجسيدات ‎(dure‏ يؤثر اضطراب الجهاز العصبى المركزي على تناسق الخاضع للعلاج؛ مثل
إصابة المخ في المخيخ أو اضطراب الجهاز العصبي المركزي المنكس للأعصاب مثل حالات 0 الضمور النخاعي المخيخي؛ رنح ‎Friedreich‏ واضطرابات بريون.
في كل طريقة من الطرق السابقة؛ يتضمن اضطراب الجهاز العصبي المركزي؛ ولكن لا يقتصر
على؛ إصابة المخ؛» ‎Lila)‏ الحبل الشوكي؛ مرض ألزهايمر؛ التصلب الجانبي الضموري (مرض sale ‏مرض باركنسون؛ التصلب المتعدد؛ الاعتلال العصبى السكري؛‎ ((ALS/Lou Gehrig
البولي جلوتامين ‎((polyQ)‏ السكتة؛ مرض ‎(Fahr‏ مرض ‎(Menke‏ مرض ‎(Wilson‏ فقر الدم 5 الموضعي الدماغي» 8 اضطراب بريون (على سبيل ‎«JE‏ مرض ‎((Creutzfeldt-Jakob‏ الخرف
‎Je)‏ سبيل ‎(JE‏ الخرف ‎gall‏ الصدعيء الخرف بأجسام لوي)؛ التنكس القاعدي القشري؛ الشلل
‏فوق ‎Bil gall‏ ضمور عدة أجهزة؛ الشلل الجزئى التشنجى ‎Shell‏ وحالات الضمور التخاعى
‎.spinocerebellar atrophies ‏المخيخى‎
‏تتضمن الأمثلة غير الحصرية الواردة حول أمراض ضمور الأعصاب مرض ألزهايمر» أمراض الاختزان فى الجسيمات الحالة؛ التصلب الجانبى الضموري ‎amyotrophic lateral sclerosis‏
‎(ALS)‏ ¢ ترنح ‎Friedreich‏ ؛» مرض هنتجتون» مرض أجسام لوي ؛ مرض باركنسون ؛» وضمور العضل
‎.spinal muscular atrophy ‏النخاعى‎
‏في تجسيدات معينة؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف ‎Mall‏ في علاج مرض ألزهايمر.
‏في تجسيدات معينة؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في علاج مرض باركنسون.
في تجسيدات معينة؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في علاج التصلب الجانبي
الضموري (815). في تجسيدات معينة؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في
علاج أمراض الاختزان في الأجسام الحالة.
في تجسيدات معينة؛ يكون الاضطراب عبارة عن اضطرابات المخ؛ مثل؛ ولكن لا تقتصر ‎(lo‏
مرض ألزهايمر؛ ‎ALS‏ حالات الخرف الجبهي ‎(eral‏ الخرف الوعائي؛ مرض هنتجتون؛ مرض
باركنسون؛ خرف أجسام لوي؛ الشلل فوق النوى المترقي؛ التصلب المتعدد؛ التهاب النخاع والعصب
البصري؛ تلف المخ الإقفاري (السكتة)؛ تلف المخ الناتج عن نقص الأكسجين؛ إصابة المخ الرضية؛
إصابة الحبل الشوكي؛ تلف المخ المستحث ‎(ally‏ حالات عدوى الجهاز العصبي ‎(Gal‏ خراريج
الجهاز العصبي المركزي؛ الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال؛ الصرع؛ ألم الاعتلال العصبي؛ 0 الاكتئاب الكبير؛ الاكتئاب ثنائي القطب؛ انفصام الشخصية؛ التوحد؛ مرض ‎«(Niemann-Pick‏
مرض بهجت العصبي 0156856 ‎heuro—Behget's‏ .
في تجسيدات معينة؛ يتم توفير طريقة لعلاج مرض أو اضطراب جهاز عصبي مركزي؛ تشتمل على
إعطاء كمية فعالة علاجيًا من مركب مثلما تم توفيره هنا إلى خاضع للعلاج في حاجة لذلك. في
تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب عبارة عن مرض ألزهايمر أو التصلب الجانبي 5 الضموري ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ (5ا8). في تجسيدات معينة؛ يكون المركب له
الصيغة | (أو أية صيغ موصوفة هنا)؛ حيث تكون ‎A‏ بخلاف تريازول ‎triazole‏ في تجسيدات
معينة؛ يكون المركب له الصيغة ‎MV‏
الحالات المرضية البصرية
يمكن أيضًا استخدام مثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا لعلاج الحالات 0 المرضية البصرية؛ على سبيل المثال لتقليل أو منع فقدان المستقبل الضوئي و/أو عيوشية الخلية
الظهارية للصبغة الشبكية.
في تجسيدات معينة؛ يوفر الكشف طريقة للحفاظ على الوظيفة البصرية لعين خاضع للعلاج يعاني
من ‎Als‏ مرضية بصرية؛ ‎Cus‏ يتمثل أحد أعراض الحالة المرضية البصرية في فقدان عيوشية خلية
المستقبل الضوئي في شبكية العين المصابة بالحالة المرضية. تشتمل الطريقة على إعطاء في عين
الخاضع للعلاج كمية فعالة من مركب أو تركيبة موصوفة هناء ومن ثم يتم الحفاظ على عيوشية خلايا المستقبل الضوئي الموضوعة داخل شبكية العين. بعد الإعطاء» ‎(So‏ الحفاظ على الوظيفة البصرية ‎le)‏ سبيل المثال؛ حدة الإبصار) للعين أو تحسينها بالنسبة للوظيفة البصرية للعين قبل الإعطاء.
قد تكون الحالة المرضية البصرية عبارة عن حالة منتقاة من المجموعة التي تتألف من التنكس البقعي المرتبط بالتقدم في العمر ‎((AMD)age-related macular degeneration‏ التهاب الشبكية الصباغي ‎(RP) retinosis pigmentosa‏ وذمة البقعة؛ اعتلال الشبكية السكري؛ خلل نمو المشيمية الهالي المركزي؛ مرض ‎BEST‏ مرض محي الشكل يصيب البالغين؛ خالل ‎sail)‏ النمطي؛ ‎oul‏ الحسري؛ اعتلال الشبكية المركزي المصلي؛ مرض ‎(Stargardt‏ خلل النمو ‎«Cone-Rod‏
خلل النمو ‎(North Carolina‏ التهاب الشبكية المعدي؛ التهاب الشبكية الالتهابي؛ التهاب العنبية؛ التهاب الشبكية السام والسمية المستحثة بالضوء. يمكن أن يكون ‎AMD‏ متعلقًا بنمو الأوعية الجديدة أو الصورة الجافة ل ‎AMD‏ ويمكن أن يكون انفصال الشبكية عبارة عن انفصال شبكية تشرمي المنشاًء خطيرء وجاذبًا. في تجسيدات معينة؛ تكون الحالة المرضية البصرية عبارة عن حالة منتقاة من المجموعة التي تتألف من الضمور الجغرافي؛ الماء الأزرق» وأمراض العين الإقفارية الأخرى.
5 في تجسيدات معينة؛ يوفر الكشف طريقة للحفاظ على عيوشية الخلايا الظهارية لصبغة الشبكية
‎(RPE) retinal pigment epithelial‏ داخل شبكة خاضع للعلاج يعاني من حالة مرضية بصربة بإعطاء مركب الكشف الحالي. قد يعاني الخاضع للعلاج من فقدان للخلايا الظهارية لصبغة الشبكية في شبكية العين المصابة بالحالة المرضية ويمكن اختيار الحالة المرضية البصرية من المجموعة التي تتألف ‎pe‏ التنكس ‎dl‏ المرتبط بالتقدم في العمر ‎age-related macular‏
‎«(AMD) degeneration 20‏ مرض ‎(BEST‏ التنكس الحسري؛ مرض ‎(Stargardt‏ التهاب العنبية؛ ضمور بقعي محي يصيب البالغين» ‎fundus falvimaculatus‏ متلازمة البقع البيضاء المتعددة سريعة التلاشي؛ اعتلال المشيمية الساعية؛ اعتلال الظهارة لوحية الشكل الخلفية متعددة البؤر الحاد
‎((AMPPE) acute multifocal posterior placoid epitheliopathy‏ واضطرابات التهاب العنبية الأخرى. في تجسيدات معينة؛ تشتمل الطريقة على إعطاء في عين الخاضع للعلاج كمية
فعالة من مركب أو تركيبة موصوفة هناء ومن ثم يتم الحفاظ على عيوشية الخلايا الظهارية لصبغة الشبكية. يوفر تجسيد آخر طريقة للحفاظ على عيوشية خلايا المستقبل الضوئي الموضوعة داخل شبكية خاضع للعلاج يعاني من ‎Ala‏ مرضية بصرية منتقاة من المجموعة التي تتألف من التنكس البقعي المرتبط بالتقدم في العمر ‎(AMD) age-related macular degeneration‏ التهاب الشبكية الصباغي ‎«(RP)retinosis pigmentosa‏ وذمة البقعة؛ اعتلال الشبكية السكري؛ خلل نمو المشيمية الهالي المركزي؛ مرض ‎(BEST‏ مرض محي الشكل يصيب البالغين؛ خلل النمو النمطي؛ ‎oul‏ الحسري؛ اعتلال الشبكية المركزي المصلي؛ مرض ‎(Stargardt‏ خلل النمو ‎«Cone-Rod‏ ‏خلل النمو ‎«North Carolina‏ التهاب الشبكية المعدي؛ التهاب الشبكية الالتهابي؛ التهاب العنبية؛ 0 التهاب الشبكية السام والسمية المستحثة بالضوء. وبالتالي؛ في تجسيدات معينة؛ تشتمل الطريقة على إعطاء في العين كمية فعالة من مركب أو تركيبة موصوفة هناء ومن ثم يتم الحفاظ على عيوشية خلايا المستقبل الضوئي الموضوعة في شبكية الخاضع للعلاج المصاب بحالة مرضية. يوفر تجسيد آخر طريقة للحفاظ على عيوشية خلايا المستقبل الضوئي الموضوعة في شبكية عين ثديي عقب انفصال الشبكية. يمكن أن يكون انفصال الشبكية عبارة عن انفصال الشبكية تشرمي 5 المتشاً؛ انفصال الشبكية الجاذب؛ أو انفصال الشبكية المصلي. في تجسيدات أخرى؛ قد يحدث انفصال الشبكية نتيجة تمزق الشبكية؛ ورم أرومي شبكي؛ ميلانوما أو سرطانات ‎(al‏ اعتلال الشبكية السكري؛ التهاب العنبية؛ تكوين الأوعية الدموية الجديدة في المشيمية؛ فقر الدم الموضعي في الشبكية؛ الحسر المرضيء أو إصابة رضية. في تجسيدات معينة؛ تشتمل الطريقة على إعطاء مركب أو تركيبة موصوفة هنا في العين في منطقة الشبكية التي انفصلت بكمية تكفي للحفاظ على 0 عيوشية خلايا المستقبل الضوئي الموضوعة في منطقة الشبكية المنفصلة. يوفر تجسيد ‎AT‏ طريقة للحفاظ على الوظيفة البصرية في عين خاضع للعلاج يعاني من حالة مرضية بصرية منتقاة من المجموعة التي تتألف من التنكس البقعي المرتبط بالتقدم في العمر ‎((AMD)‏ التهاب الشبكية الصباغي ‎(RP)‏ وذمة البقعة؛ خلل نمو المشيمية الهالي المركزي؛ انفصال الشبكية؛ اعتلال الشبكية السكري» مرض ‎BEST‏ مرض محي الشكل يصيب البالغين» خلل النمو 5 النمطيء التنكس الحسري؛ اعتلال الشبكية المركزي المصلي؛ مرض ‎(Stargardt‏ خلل النمو
0006-0؛ خلل النمو ‎(North Carolina‏ التهاب الشبكية المعدي؛ التهاب الشبكية الالتهابي؛ التهاب العنبية؛ التهاب الشبكية السام والسمية المستحثة بالضوء؛ حيث يتمثل أحد أعراض الحالة المرضية البصرية في فقدان عيوشية خلايا المستقبل الضوئي في شبكية العين» حيث تشتمل الطريقة على علاج الخاضع للعلاج باستخدام مركب أو تركيبة موصوفة هنا يتم إعطاؤها إلى الخاضع للعلاج.
في ‎cals‏ آخرء يوفر الكشف طريقة للحفاظ على الوظيفة البصرية لعين خاضع للعلاج يعاني من ‎dls‏ مرضية بصرية؛ حيث يتمثل أحد أعراض الحالة المرضية البصرية في فقدان عيوشية خلية المستقبل الضوئي و/أو عيوشية ‎RPE‏ في شبكية العين حيث تشتمل الطريقة على علاج الخاضع
للعلاج باستخدام مركب أو تركيبة موصوفة هنا يتم إعطاؤها إلى الخاضع للعلاج.
0 في تجسيدات معينة؛ يتم توفير طريقة للحفاظ على الوظيفة البصرية لعين خاضع للعلاج مصاب بالحالات المرضية البصرية؛ حيث يتمثل أحد أعراض الحالة المرضية البصرية في فقدان عيوشية خلايا العقدة الشبكية في شبكية العين المصابة بالحالات المرضية. تشتمل الطريقة على إعطاء في عين الخاضع للعلاج كمية فعالة من مركب أو تركيبة؛ ومن ثم يتم الحفاظ على عيوشية خلايا العقدة الشبكية الموضوعة داخل شبكية العين. بعد إعطاء المركب أو التركيبة» يمكن الحفاظ على الوظيفة
5 البصرية للعين أو تحسينها بالنسبة للوظيفة البصرية للعين قبل الإعطاء. علاوةً على ذلك؛ بعد الإعطاء؛ تكون خلية العقدة الشبكية التي تم الحفاظ عليها قادرة على دعم تجدد المحاور العصبية. تتضمن الأمثلة غير الحصرية الواردة حول الأعراض المرتبطة بالحالات المرضية البصرية فقدان عيوشية خلايا العقدة الشبكية في شبكية العين؛ الماء الأزرق؛ إصابة العصب البصري؛ التهاب العصب البصري؛ الاعتلالات العصبية البصرية؛ اعتلال الشبكية السكري؛ انسداد الشريان الشبكي
0 المركزي؛ وانسداد الوريد الشبكي المركزي. قد يتم استخدام المركبات الموصوفة هنا لعلاج الاعتلالات العصبية البصرية مثل الاعتلال العصبي البصري الإقفاري (على سبيل المثال؛ الاعتلال العصبي الإقفاري الأمامي الشرياني أو غير الشرياني والاعتلال العصبي البصري الإقفاري الخلفي)؛ الاعتلال العصبي البصري الضاغط؛ الاعتلال العصبي البصري الارتشاحي؛ الاعتلال العصبي البصري ‎mill)‏ عن الإصابة؛ الاعتلال العصبي
البصري المتقدري (على سبيل المثال؛ الاعتلال العصبي البصري ل 858+3ا)؛ الاعتلال العصبي البصري الناتج عن التغذية؛ الاعتلال العصبي البصري السام؛ والاعتلال العصبي البصري الوراثي ‎le)‏ سبيل ‎(Jud‏ الاعتلال العصبي البصري ل ‎Leber‏ الضمور البصري السائد؛ متلازمة ‎.(Behr‏ ‏5 كما يتم الكشف عن طريقة للحفاظ على الوظيفة البصرية لعين خاضع للعلاج يعاني من ‎Alla‏ مرضية بصرية منتقاة من المجموعة التي تتألف من الماء الأزرق؛ إصابة العصب البصري؛ الاعتلالات العصبية البصرية؛ اعتلال الشبكية السكري؛ انسداد الشريان الشبكي المركزي وانسداد الوريد الشبكي المركزي. تشتمل الطريقة على إعطاء في عين الخاضع للعلاج كمية فعالة من مركب أو تركيبة موصوفة هناء ومن ثم يتم الحفاظ على عيوشية خلايا العقدة الشبكية الموضوعة داخل شبكية العين 0 والوظيفة البصرية للعين. في جانب ‎AT‏ ¢ يتم هنا الكشف عن طريقة للحفاظ على عيوشية ‎WDA‏ العقدة الشبكية الموضوعة داخل شبكية عين ثديي مصابة ب؛ على سبيل المثال؛ الماء الأزرق؛ إصابة العصب البصري؛ التهاب العصب البصري؛ الاعتلالات العصبية البصرية؛ اعتلال الشبكية السكري؛ انسداد الشريان الشبكي المركزي وانسداد الوريد الشبكي المركزي. تشتمل الطريقة على إعطاء مركب أو تركيبة موصوفة هنا في العين في منطقة الشبكية المصابة بكميات تكفي للحفاظ على عيوشية خلايا العقدة الشبكية الموضوعة داخل منطقة الشبكية المصابة. تكون خلية العقدة الشبكية المحافظ عليها قادرة على دعم تجدد المحاور العصبية. كما يتم الكشف عن طريقة لتعزيز تجدد المحاور العصبية في عين خاضع للعلاج يعاني من حالة مرضية بصرية؛ حيث يتمثل أحد أعراض الحالة المرضية البصرية في فقدان عيوشية خلايا العقدة 0 الشبكية في شبكية العين المصابة بالحالة المرضية. تشتمل الطريقة على إعطاء في عين الخاضع للعلاج كمية فعالة من مركب أو تركيبة موصوفة هناء مما يعزز من تجدد المحاور العصبية لخلية العقدة الشبكية داخل شبكية العين. في كل تجسيد من التجسيدات السابقة؛ يجب إدراك أنه يمكن استخدام الطرق والتركيبات الموصوفة هنا للحفاظ على العيوشية و/أو تعزيز تجدد المحور العصبي ‎WAL‏ العقدة الشبكية أثناء علاج
الحالات المرضية الأساسية ‎lly‏ تتضمن؛ ولكن لا تقتصر علىء الماء الأزرق؛ إصابة العصب البصري؛ التهاب العصب البصري؛ الاعتلالات العصبية البصرية؛ اعتلال الشبكية السكري؛ انسداد الشريان الشبكي المركزي وانسداد الوريد الشبكي المركزي. إصابات أو حالات تلف الأنسجة إن قدرة المركبات الموصوفة هنا على تثبيط الالتهاب وموت الخلايا تجعلها مناسبة لتخفيف إصابات أو حالات تلف الأنسجة. قد تنتج إصابات أو حالات تلف الأنسجة بسبب أي من الأمراض أو الحالات المرضية الموصوفة أعلاه. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام المركبات لتحسين إصابة أو تلف نسيج المخ عقب إصابة المخ الإقفارية أو إصابة المخ الرضية؛ أو لتحسين إصابة أو تلف نسيج القلب عقب احتشاء عضلة ‎(lal)‏ أو لتحسين إصابة أو تلف نسيج المخ المرتبط بمرض 0 هنتجتون؛ مرض ألزهايمر أو مرض باركنسون؛ أو لتحسين إصابة أو تلف نسيج الكبد المرتبط بالتهاب الكبد الدهني غير المرتبط بالكحول؛ التهاب الكبد الدهني المرتبط بالكحول؛ التهاب الكبد المرتبط بالمناعة الذاتية أمراض كبدية صفراوية مرتبطة بالمناعة الذاتية؛ أو التهاب الأوعية الصفراوية المصلب الأولي؛ أو لتحسين إصابة أو تلف نسيج الكبد المرتبط بتناول جرعة مفرطةمن أسيتامينوفين؛ أو لتحسين إصابة أو تلف نسيج الكلى بعد زراعة الكلى أو إعطاء العقاقير أو المواد السامة للكلية. 5 في تجسيدات معينة؛ على سبيل المثال؛ يمكن استخدام المركبات لتحسين إصابة أو تلف نسيج المخ بعد إصابة أو تلف رئوي. تتضمن الأمثلة غير الحصرية الواردة حول إصابة أو تلف المخ السكتة (على سبيل المثال؛ النزفية أو غير النزفية)؛ إصابة المخ الرضية ‎(TBI) traumatic brain injury‏ النزيف الدماغي؛ التزيف تحت العنكبوتية؛ النزيف داخل القحف الثانوي لتشوه شرايين المخ؛ احتشاء الدماغ؛ إصابة المخ خلال ‎5m 0‏ الولادة؛ إصابة المخ غير الرضية؛ مرض ألزهايمر» مرض باركنسون»؛ مرض هنتجتون؛ التصلب المتعدد؛ التصلب الجانبي الضموري؛ نزيف المخ؛ المخ حالات العدوى؛ ورم في المخ؛ إصابة المخ ما دون السريرية؛ إصابة الحبل الشوكي؛ إصابة المخ الإقفارية الناتجة عن نقص الأكسجين؛ فقر الدم الموضعي الدماغي البؤري؛ فقر الدم الموضعي الدماغي العام؛ ونقص التأكسج بنقص الأكسجين.
في أحد التجسيدات؛ يمكن استخدام المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي لعلاج إصابة النسيج الصفاقي. تتضمن الأمثلة غير الحصرية الواردة حول إصابة النسيج الصفاقي التدهور الصفاقي؛ التصلب الصفاقي؛ والسرطان الصفاقي. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام مثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا لعلاج التلف الصفاقي الناتج عن مائع الديلزة الصفاقي ‎(PDF) peritoneal dialysis fluid‏ والتأثيرات الجانبية المرتبطة ب ‎PD‏ ‏إصابة وأمراض الكبد في أحد التجسيدات؛ يمكن استخدام المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي لعلاج إصابة وأمراض الكبد. لا تتضمن الأمثلة غير الحصرية الواردة حول تلف أو إصابة الكبد تنكس أو نخر خلايا ‎Lead‏ الكبد فحسب والذي ينتج من إصابة ناتجة بسبب عامل معين؛ ولكن تتضمن ‎Wad‏ ‏0 الظواهر غير المفضلة الناتجة بسبب التفاعلات الحيوية للإصابة؛ مثل الحركة؛ الارتشاح؛ تنشيط خلايا ‎(Kupffer‏ الكربات البيضاء وما شابه؛ تليف نسيج الكبد؛ وهكذاء حيث تحدث التفاعلات بشكل فردي أو في توليفة. في تجسيدات معينة؛ يمكن استخدام مثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا لعلاج التهاب الكبد الدهني والكرسينوما الخلوية الكبدية وتسرطن الكبد عبر تثبيط تلاشي الخلايا الكبدية المعتمد على نشاط كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1. في 5 أحد التجسيدات؛ يمكن استخدام مثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا لعلاج التهاب الكبد الكحولي؛ التهاب الكبد المرتبط بالمناعة ‎dnd‏ فشل كبدي خاطف؛ الركود الصفراوي الحاد وإصابة الكبد. إصابة وأمراض الكلى في أحد التجسيدات؛ يمكن استخدام المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي لعلاج إصابة 0 أأمراض الكلى. تتضمن الأمثلة غير الحصرية الواردة حول أمراض الكلى مرضى الكلى المزمن ‎(CKD) chronic kidney disease‏ (على سبيل المثال» أمراض كبيبية؛ أمراض نبيبية ‎ADA‏ ‏الانسداد. مرض الكلى متعدد الأكياس)؛ إصابة الكلى الحادة ‎«(AKI) acute kidney injury‏ اعتلال ‎SH‏ السكري؛ التليف؛ التهاب كبيبات الكلى؛ تصلب الكبيبات البؤري؛ اعتلال الكلى بالمركب المناعي؛ اعتلال الكلى البلوري؛ أو التهاب الكلى الذئبي. يمكن أن ينتج مرض الكلى بسبب إصابة
كلوية مستحثة بالعقاقير أو رفض ‎daly)‏ الكلى. يمكن تحديد خصائص مرض الكلى كمتلازمة كلوية أو قصور كلوي. في أحد التجسيدات؛ يمكن استخدام مثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا لعلاج أمراض الكلى (على سبيل المثال؛ ‎(AKI‏ عبر تثبيط مسار موت الخلية في أمراض الكلى. في أحد التجسيدات؛ يمكن استخدام مثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا لعلاج مريض مصاب بحصوات الكلى ولمنع سمية الخلايا المستحثة بالبلورات وإصابة الكلى الحادة عبر تثبيط تلاشي الخلايا المبرمج الذي يساهم فيه كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل ‎.MLKL-3‏ ‏أمراض الجلد في أحد التجسيدات؛ يمكن استخدام المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي لعلاج الأمراض 0 الجلدية (أو الجلد)؛ والتي تتضمن ولكن لا تقتصر ‎cdo‏ أمراض الجلد الالتهابية أو الداء الجلدي بالعدلات. الحالات الخبيثة في أحد التجسيدات؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في علاج الحالات الخبيثة/السرطانات مثل ‎«Legian SI‏ الساركومة؛ الميلانوما؛ الليمفومة أو اللوكيميا. تتضمن الأمثلة 5 غير الحصرية الواردة حول الحالات الخبيثة المناسبة للعلاج بمثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا سرطان الرئة (على سبيل المثال سرطان الرئة غير صغير الخلايا؛ سرطان الرئة صغير ‎(WIAD‏ سرطان خلوي كبدي؛ ميلانوماء سرطان البنكرياس؛ سرطان الجهاز البولي» سرطان المثانة؛ سرطان القولون والمستقيم» سرطان القولون» سرطان الثدي؛ سرطان البروستاتاء» سرطان الكلى؛ سرطان الغدة الدرقية؛ سرطان المرارة؛ السرطان ‎Baal‏ سرطان ‎cand) 0‏ سرطان ‎(Gall‏ سرطان المعدة؛ سرطان بطاني رحمي» سرطان المريء؛ سرطان الرأس والعنئق؛ سرطان عصبي صماوي؛ سرطان ‎(ONS‏ أورام ‎Fall‏ (على سبيل المثال؛ الورم النخاعي؛ الووم الدبقي قليل التفرع فاقد التمايز الخلوي؛ الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال لدى البالغين؛ والورم النجمي الكشمي لدى البالغين)» سرطان العظم؛ ساركومة النسيج الرخوء الأورام الأرومية الشبكية؛ الأورام الأرومية العصبية؛ الارتشاحات الصفاقية؛ الارتشاحات البلورية الخبيثة؛ ورم
المتوسطة»؛ أورام 115///ا» أورام الأرومة ‎(MAN‏ أورام ‎LAY‏ الوعائية المحيطة؛ ساركومة ‎Kaposi‏ ‏الكرسينوما مخاطية ‎(Jal‏ كرسينوما الخلايا المستديرة؛ كرسينوما الخلايا الحرشفية؛ كرسينومات الخلايا الحرشفية المريئية» الكرسينوما الفموية» سرطان ‎cal‏ سرطانات القشرة الكظرية؛ الأورام المنتجة ل 80111 الليمفومة»؛ واللوكيميا. الأمراض المعدية
في أحد التجسيدات؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في علاج الأمراض المعدية الناتجة من وجود ‎alge‏ مسببة للأمراض؛ بما في ذلك الفيروسات المسببة للأمراض» البكتيريا المسببة للأمراض؛ الفطريات؛ الأوليات؛ الطفيليات متعددة الخلايا والبروتينات الشاذة المعروفة باسم البريونات. تتضمن الأمثلة غير الحصرية الواردة حول الأمراض المعدية التي يتم علاجها بصورة
0 مناسبة بمثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا الأمراض المعدية الفيروسية والأمراض المعدية البكتيرية. إن المرض المعدي الفيروسي غير حصري تحديدًا ويتضمن؛ على سبيل المثال؛ الأمراض المعدية بفيروسات معدية تنفسية ‎lo)‏ سبيل المثال؛ الأمراض المعدية الناتجة بسبب الفيروسات المعدية الفيروسية مثل فيروس الإنفلونزاء فيروس أنفي؛ فيروس كوروناء فيروس نظير الإنفلونزا فيروس ‎(RS‏ فيروس غدي؛ حمة ريو وما شابه)؛ الالتهاب الرثوي بالعنقودية الذهبية
‎(MRSA) Staphylococcus aureus 5‏ الالتهاب الرثوي النزفي بالسراتية ‎ALIA‏ هريس النطاقي الناتج بسبب فيروس هريس؛ الإسهال الناتج بسبب الفيروس العجلي (الروتا)؛ التهاب الكبد الفيروسي؛ ‎Ly AIDS‏ شابه. إن المرض المعدي البكتيري غير محدود تحديدًا وبتضمن؛ على سبيل المثال؛ الأمراض المعدية الناتجة بسبب العصوية الشمعية»؛ ضمة نظيرة حالة الدم» إيشريشيا كولاي نزفية معوية؛ العنقودية الذهبية؛ ‎(MRSA‏ السالمونيلا؛ البكتيريا الوشيقية؛ الكانديدا وما شابه.
‏0 أمراض العظم في أحد التجسيدات؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في علاج أمراض العظم التي قد تنتج من اضطراب إعادة تشكيل العظام مما يؤدي إلى إزاحة التوازن بين تكوين العظام وارتشاف العظام. تتضمن الأمثلة غير الحصرية الواردة حول اضطرابات ‎sale)‏ تشكيل العظام هشاشة العظام؛ مرض باجت؛ التهاب المفاصل العظميء التهاب المفاصل الروماتويدي؛ نقص التعظم الغضروفي؛
التهاب العظم والغضروف؛ فرط الدريقات؛ تكون العظم الناقص؛ نقص الفوسفاتاز الخلقي؛ آفات الورم الليفي؛ خلل التنسج الليفي؛ الورم النقوي المتعدد؛ تقلب العظام غير الطبيعي» مرض العظام الحال للعظام ومرض دواعم السن. تتضمن الأمثلة الإضافية الواردة حول أمراض العظم المناسبة للعلاج بمثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا كسر العظام؛ إصابة العظام الرضية؛ أو حالة عجز العظام المرتبطة بمرحلة ما بعد جراحة العظام الرضية؛ بعد جراحة لتركيب مفاصل صناعية؛ بعد جراحة عظام تجميلية؛ بعد جراحة أسنان» علاج كيماوي للعظام أو ‎le‏ ‏إشعاعي للعظام. تتضمن الأمثلة الإضافية الواردة حول الأمراض التي تصيب العظام أو مفاصل العظام المناسبة للعلاج بمثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا والتي تتضمن سرطان العظام ‎Lil‏ أمراض روماتزمية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي؛ التهاب 0 المفاصل العظمي والاعتلالات المفصلية الالتهابية الأخرى. في أحد التجسيدات؛ يمكن استخدام مثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا لعلاج هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث عبر تثبيط تلاشي الخلايا المبرمج للخلايا العظمية والتدهور التربيقي. أمراض قلبية وعائية في أحد التجسيدات؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في علاج أمراض قلبية 5 وعائية والتي قد تتعلق بالاضطرابات القلبية الوعائية لاضطراب اللويحات الهشة؛ اضطراب انسدادي والتضيق. تتضمن الأمراض القلبية الوعائية غير الحصرية اضطرابات الشرايين التاجية واضطرابات الشرايين الطرفية؛ بما في ذلك؛ من بين ‎Hal‏ أخرى؛ التصلب العصيدي؛ انسداد الشرايين؛ تكوين أم ‎al‏ التجلط» تكوين أم الدم بعد إصابة رضية»؛ معاودة التضيق؛ وانسداد الرقع بعد العمليات الجراحية. ويعتقد أن التصلب العصيدي ينتج من التهاب عديم التكيف الذي تتسبب فيه بشكل رئيسي الخلايا 0 الملتهمة الكبيرة. وهكذا؛ يمكن استخدام المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي لعلاج التصلب العصيدي عبر تثبيط تلاشي الخلايا المبرمج للخلايا الملتهمة الكبيرة. زراعة الأعضاء في أحد التجسيدات؛ تفيد المركبات والتركيبات الخاصة بالكشف الحالي في علاج المرضى الذين خضعوا لعمليات زراعة الأعضاء. تتضمن الأمثلة غير الحصرية الواردة حول المرضى الخاضعين
لعمليات زراعة الأعضاء والذين يمكن علاجهم بمثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا المرضى الذين خضعون لعمليات زراعة أعضاء صلبة وغير صلبة والأنسجة والغرائس» مثل الكبد؛ القلب؛ الكلى؛ وعمليات زراعة/غرائس النخاع العظمي مختلفة الأصل وذاتية المنشاً. وبشكل نمطي؛ يتم استخدام العلاج الكابت للمناعة لتجنب رفض الجزءٍ المزروع في متلقي غرائس الأعضاء الصلبة. وعادةً ما يخضع متلقي غرائس النخاع العظمي إلى تعرض مكثف للإشعاع والعلاج الكيميائي قبل عملية الزراعة. ويعتقد أن إرسال إشارات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل ‎NF-kB 1‏ في ‎LIAN‏ المحتضرة البرمجة التبادلية لخلايا +0008 التائية. وهكذا؛ يمكن استخدام مثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا لعلاج المرضى الخاضعين لعمليات زراعة الأعضاء وتجنب رفض الأجزاء المزروعة من خلال تضمين البرمجة التبادلية لخلايا +608 التائية. أمراض وحالات مرضية أخرى تتضمن الأمثلة الإضافية الواردة حول الأمراض والاضطرابات المناسبة للعلاج بمثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة هنا التهاب البنكرياس؛ التهاب الجلد الاستشرائي؛ التهاب المفاصل الفقارية؛ النقرس؛ التهاب المفاصل اليفعي مجهول السبب يعم الجسم كله ‎systemic‏ ‎((SoJIA) onset juvenile idiopathic arthritis 5‏ الذئبة الحمامية الجهازية ‎systemic lupus‏ ‎(SLE) erythematosus‏ متلازمة شوجرن؛ تصلب الجلد الجهازي؛ متلازمة مضادة للدهون الفسفورية ‎«(APS) anti-phospholipid syndrome‏ التهاب الأوعية الدموية؛ التهاب الأوعية الصفراوية المصلب الأولي ‎«(PSC) primary sclerosing cholangitis‏ السمية بأسيتامينوفين» إصابة/تلف الكلى (التهاب الكلى؛ زراعة الكلى؛ الجراحة؛ إعطاء العقاقير السامة للكلية على سبيل 0 المثال سيسبلاتين» إصابة الكلى الحادة ‎acute kidney injury‏ (اكل))؛ الداء البطني؛ فرفرية قلة الصفيحات الغامضة المناعية الذاتية ‎ITP)‏ المرتبط بالمناعة الذاتية)؛ السكتة الدماغية ‎(CVA)‏ ‏السكتة)؛ احتشاء عضلة القلب ‎«(MI) myocardial infarction‏ أمراض تحساسية (بما في ذلك الريو)؛ السكرء الورم الحبيبي ل ‎Wegener‏ ساركويد رئوي؛ مرض بهجت؛ متلازمة الحمى المرتبطة بإنزيم تحويل إنترلوكين-1 ‎o(1- HLlS/ICE)‏ مرض انسداد الشعب الهوائية المزمن ‎chronic‏ ‎(COPD) obstructive pulmonary disease 5‏ متلازمة دورية مرتبطة بمستقبل عامل نخر
الورم ‎tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome‏ ‎(TRAPS)‏ التهاب دواعم السن؛ متلازمة نقص ‎NEMO‏ (متلازمة نقص جين مضمن أساسي ل ‎B-LISF‏ (المعروف أيضًا ب ‎Lila IKK‏ أو 4!46!))؛ نقص ‎HOIL-1‏ ((المعروف ‎Wal‏ ب ‎(RBCKI‏ نقص إيبيكوبتين ليجاز-1 نصف مؤكسد ‎((IRP2‏ متلازمة نقص معقد تجميع سلسلة إيبيكوتين خطية ‎((LUBAC) linear ubiquitin chain assembly complex‏ الحالات الخبيثة في الدم والأعضاء الصلبة؛ حالات العدوى البكتيرية وحالات العدوى الفيروسية (على سبيل المثال؛ السل والإنفلونزا)؛ وأمراض الاختزان في الأجسام الحالة. تتضمن الأمثلة الإضافية الواردة حول الأمراض والاضطرابات المناسبة للعلاج بمثبطات كيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 الموصوفة
هنا مرض ‎Gaucher‏ أو فشل الأعضاء.
0 تتضمن الأمثلة غير الحصرية الواردة حول أمراض الاختزان في الأجسام الحالة مرض ‎«Gaucher‏ ‏الداء الجانجليوزيدي 51/12؛ داء ألفا-مانوزيدي؛ داء ‎caspartylglucosaminuria‏ مرض اختزان كوليستيريل ‎«sind‏ نقص هكسوسامينيداز ‎A‏ المزمن؛ الداء السيستيني؛ مرض 08000 مرض ‎(Fabry‏ مرض ‎cFarber‏ الداء الفوكوزيدي؛ داء ‎cgalactosialidosis‏ الداء الجانجليوزيدي ‎«GMT‏ ‏الداء الشحمي المخاطي؛ مرض اختزان حمض السياليك الحر لدى ‎(JULY!‏ نقص هكسوسامينيداز
5 م اليفعي؛ مرض ‎Krabbe‏ نقص ليباز الحمض للأجسام الحالة؛ حثل المادة البيضاء متبدلة التلون؛ اضطرابات عديد السكاريد المخاطي؛ نقص السلفاتاز المتعدد؛ مرض ‎(Niemann-Pick‏ الداء الليبوفوسيني السيرويدي العصبي؛ مرض ‎(POMPE‏ سوءٍ التعظم الغليظ» مرض ‎«Sandhoff‏ مرض ‎«Schindler‏ مرض اختزان حمض السياليك» مرض ‎Tay-Sachs‏ و ‎Wollman‏ ‏5. الأطقم
0 .يتم هنا ‎Load‏ توفير أطقم تتضمن مركب الكشف؛ أو ملح مقبول صيدليًا؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم؛ خليط متجاسمات؛ عقار أولي؛ أو نظير منه معالج بالديوتيريوم؛ وعبوة مناسبة. في تجسيدات معينة؛ يتضمن الطقم أيضًا تعليمات للاستخدام. في أحد الجوانب؛ يتضمن الطقم مركب الكشف؛ أو ملح مقبول صيدليًاء مماثل كيميائي؛ متجاسم؛ خليط متجاسمات؛ عقار أولي؛ أو نظير منه معالج بالديوتيريوم؛ وملصق و/أو تعليمات لاستخدام المركبات في علاج الأعراض» ‎Le‏ في ذلك الأمراض
5 أو الحالات المرضية؛ الموصوفة هنا.
يتم هنا أيضًا توفير منتجات مُصنّعة تتضمن مركبًا موصوفًا هنا أو ملح مقبول صيدليًا؛ ممائل كيميائي» متجاسم؛ خليط متجاسمات؛ عقار أولي؛ أو نظير معالج بالديوتيريوم ‎die‏ في حاوية مناسبة. ‎(Sa‏ أن تكون الحاوية عبارة عن قنينة؛ برطمان؛ أمبول؛ محقنة معبأة مسبقًا؛ء وكيس وريدي. 6» تركيبات صيدلية وطرق الإعطاء عادةٌ ما يتم إعطاء المركبات الواردة هنا في صورة تركيبات صيدلية. وهكذا؛ يتم هنا أيضًا توفير تركيبات صيدلية تحتوي على واحد أو أكثر من المركبات الموصوفة هنا أو ملح مقبول ‎Waa‏ ‏مماثل كيميائي؛ متجاسم؛ خليط متجاسمات؛ عقار أولي؛ أو نظير معالج بالديوتيريوم ‎die‏ وواحدة أو أكثر من المواد الناقلة المقبولة صيدليًا المنتقاة من المواد الحاملة؛ المواد المساعدة والسواغات. يمكن أن تتضمن المواد الناقلة المقبولة صيدليًا المناسبة؛ على سبيل ‎(JU‏ مواد مخففة صلبة خاملة ومواد 0 -مالئة؛ مواد مخففة؛ بما في ذلك محلول مائي معقم والعديد من المذيبات العضوية؛ عوامل تحسين النفاذء مواد إذابة والمواد المساعدة. يتم تحضير تلك التركيبات بطريقة معروفة جيدًا في المجال الصيدلي. انظرء على سبيل المثال»؛ ‎Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace‏ ‎«Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985)‏ و ‎Modern‏ ‎Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S.
Banker & C.T.
Rhodes,‏ ‎Eds.) 5‏ يمكن إعطاء التركيبات الصيدلية في جرعات أحادية أو عدة جرعات. يمكن إعطاء التركيبة الصيدلية بواسطة عدة طرق والتي تتضمن؛ على سبيل المثال» طرق الإعطاء في المستقيم؛ الإعطاء الشدقي؛ في الأنف وعبر الجلد. في تجسيدات معينة؛ يمكن إعطاء التركيبة الصيدلية بواسطة الحقن داخل الشرايين؛ في الوريد؛ في الغشاء البريتوني؛ بالحقن غير المعوي؛ في العضل؛ تحت الجلد؛ في الفم؛ ‎(lass 0‏ أو في صورة مادة استنشاق. تتمثل إحدى طرق الإعطاء في الحقن غير المعوي؛ على سبيل المثال؛ بواسطة الحقن. وتتضمن الصور التي يمكن تضمين التركيبات الصيدلية الموصوفة هنا فيها للإعطاء؛ على سبيل المثال؛ المعلقات المائية أو الزيتية؛ أو المستحلبات؛ مع زبت السمسم» زبت الذرة؛ زيت بذر القطن؛ أو زيت
الفول السوداني؛ وكذلك الأكاسير؛ مانيتول؛ ديكستروز؛ أو محلول ‎caine Sle‏ ومواد ناقلة صيدلية مماثلة.
يمكن أن يتم الإعطاء في الفم بواسطة طريقة أخرى لإعطاء المركبات الموصوفة هنا. يمكن أن يتم
الإعطاء؛ على سبيل المثال؛ عبر كبسولة أو أقراص مغلفة معوية. وعند تحضير التركيبات الصيدلية
التي تتضمن مركبًا واحدًا على الأقل موصوفًا هنا أو ملح مقبول صيدليًا؛ ‎Silas‏ كيميائي؛ متجاسم؛
خليط متجاسمات؛ عقار أولي؛ أو نظير ‎die‏ معالج بالديوتيريوم؛ ‎Balad‏ ما يتم تخفيف المكون الفعال
بواسطة سواغ و/أو وضعه داخل مادة حاملة والتي قد تتخذ صورة ‎Agu‏ كيس ورقة أو حاوية
أخرى. وعندما يعمل السواغ في صورة مادة مخففة؛ يمكن أن يكون في صورة مادة صلبة؛ مادة شبه
صلبة؛ أو مادة سائلة؛ والتي تعمل في صورة مادة ناقلة؛ مادة حاملة أو وسط للمكون الفعال. وهكذاء
0 يمكن أن تكون التركيبات في صورة أقراص؛ حبوب؛ مساحيق؛ مستحلبات؛ أكياس» برشام؛ أكاسير» معلقات؛ مستحلبات؛ محاليل؛ أشرية؛ أيروسولات (في صورة وسط صلب أو سائل)؛ مراهم تحتوي؛ على سبيل المثال؛ على ما يصل إلى 7010 بالوزن من المركب الفعال؛ كبسولات جيلاتينية رخوة وصلبة؛ محاليل معقمة قابلة للحقن؛ ومساحيق معقمة معبأة. تتضمن بعض الأمثلة الواردة حول السواغات المناسبة لاكتوزء ديكستروز» ‎«Su‏ سوربيتول؛
مانيتول؛ أنواع النشاء الصمغ العربي؛ فوسفات الكالسيوم؛ مركبات ألجينات؛ الكثيراء؛ جيلاتين؛ سيليكات الكالسيوم؛ سليولوز دقيق البلورات؛ بولي ينيل بيروليدون؛ سليولوز؛ ماء معقم؛ شراب؛ وميثيل سليولوز. يمكن أن تتضمن الصيغ على نحو إضافي عوامل تزليق ‎Jie‏ تلك؛ ستيارات المجنسيوم»؛ وزيت معدني؛ عوامل ترطيب؛ عوامل استحلاب وتعليق؛ عوامل حفظ ‎Jie‏ ميثيل وبروييل هيدروكسي -بنزوات؛ عوامل تحلية؛ وعوامل إكساب نكهة.
0 يمكن صياغة التركيبات التي تتضمن مركبًا واحدًا على الأقل موصوفًا هنا أو ملح مقبول ‎Waa‏ ‏مماثل كيميائي؛ متجاسم؛ خليط متجاسمات؛ عقار أولي؛ أو نظير معالج بالديوتيريوم منه لتوفير إطلاق سريع أو متأخر للمكون الفعال بعد الإعطاء إلى الخاضع للعلاج من خلال استخدام الإجراءات المعروفة في المجال. تتضمن أنظمة توصيل العقاقير المتحكم فيها للإعطاء في الفم أنظمة مضخة تناضحية وأنظمة ذويانية تحتوي على صهاريج مغلفة بالبوليمر أو صيغ قالب بوليمر للعقاقير.
5 وتستخدم صيغة أخرى للاستخدام في الطرق التي تم الكشف عنها هنا وسائل توصيل عبر الجلد
‎(Ka (ila)‏ استخدام الرقعات عبر الجلد لتوفير تسريب مستمر أو متقطع للمركبات الموصوفة
‏هنا بكميات متحكم فيها ويمكن تحضيرها بشكل يتيح توصيل العوامل الصيدلية بشكل مستمر؛ نابض؛
‏أو عند الطلب.
‏لتحضير التركيبات الصلبة مثل الأقراص؛ ‎(Sa‏ خلط المكون الفعال الرئيسي مع سواغ صيدلي تتكوين تركيبة صياغة مسبقة صلبة تحتوي على خليط متجانس من مركب موصوف هنا أو ملح
‏مقبول صيدليًاء مماثل كيميائي؛ متجاسم؛ خليط متجاسمات؛ عقار أولي؛ أو نظير منه معالج
‏بالديوتيريوم. عند الإشارة إلى تركيبات الصياغة المسبقة بكونها متجانسة؛ فيمكن تشتيت المكون
‏الفعال خلال التركيبة بحيث يتم تقسيم التركيبة بشكل فرعي إلى صور وحدة جرعة فعالة مقسمة
‏بالتساوي مثل الأقراص؛ الحبوب والكسبولات.
‏0 يمكن تغليف الأقراص أو الحبوب الخاصة بالمركبات الموصوفة هنا أو تركيبها لتوفير صورة جرعة توفر ميزة التأثير الطويل؛ أو للحماية من الظروف الحمضية داخل المعدة. على سبيل المثال؛ يمكن أن يتضمن القرص أو الحبة مكون بجرعة داخلية أو بجرعة خارجية؛ ‎Ming‏ المكون الأخير صورة غلاف على المكون الأول. يمكن فصل المكونين بواسطة طبقة معوية تعمل على مقاومة التفتت في المعدة وتسمح للمكون الداخلي بالمرور سليمًا داخل الاثنى عشر أو تسمح بتأخير إطلاقه. يمكن
‏5 استخدام ‎de gens‏ من المواد لتحضير هذه الطبقات المعوية أو طبقات التغليف؛ وتتضمن تلك المواد عددًا من الأحماض البوليمرية وخلائط من الأحماض البوليمرية مع تلك المواد مثل صمغ اللك؛ كحول السيتيل؛ وسليولوز أسيتات. قد تتضمن التركيبات المعدة للاستنشاق أو النفخ محاليل ومعلقات في مذيبات عضوية أو مائية مقبولة ‎(Waa‏ أو خلائط منهاء ومساحيق. يمكن أن تحتوي التركيبات السائلة أو الصلبة على
‏0 سواغات مناسبة مقبولة صيدليًا متلما هو موصوف هنا. في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء التركيبات بواسطة طريقة الإعطاء الفموي أو الأنفي لإحداث تأثير موضعي أو يعم الجسم كله. في تجسيدات ‎(Ka (gal‏ ترذيذ التركيبات في مذيبات مقبولة صيدليًا باستخدام غازات خاملة. يمكن استنشاق المحاليل المرذذة مباشرة من وسيلة الترذيذ أو يمكن ربط وسيلة الترذيذ بفتيل قناع الوجه؛ أو جهاز تنفس بضغط إيجابي متقطع. يمكن إعطاء تركيبات المحاليل؛ المعلق؛ أو المساحيق؛ وبفضل في
‏5 الفم أو الأنف؛ من وسائل توصل الصيغة بطريقة مناسبة.
7. العلاج المشترك في تجسيدات معينة؛ يمكن إعطاء المركبات الموصوفة هنا في توليفة مع عامل آخر نشط ‎Gade‏ ‏واحد على الأقل. يمكن إعطاء العاملين أو أكثر بشكل مشترك؛ صياغتها بشكل مشترك؛ أو إعطاؤها كل على حدة. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا من عامل حال ‎all‏ ‏5 منشط مولد البلازمين النسيجي؛ مضاد للتخثرء مثبط تكدس الصفيحات؛ عامل مضاد للميكرويات (مضاد حيوي؛ مضاد حيوي واسع المفعول؛ لاكتام ‎٠‏ عامل مضاد للمتفطرات؛ مضاد حيوي مبيد ‎cabal‏ علاج مضاد ل ‎(MRSA‏ عامل مساعد بيتا طويل المفعول؛ توليفة من كورتيكوستيرويد مستنشق وعامل مساعد بيتا طويل المفعول؛ عامل مساعد ‎ly‏ قصير المفعول؛ ‎Jans‏ لوكوترين؛ مضاد ‎(IGE‏ موسع قصبي من ميثيل زانثين؛ مثبط الخلايا البدينة؛ متبط تيروزين كيناز البروتين» 0 مضاد مستقبل ‎cusiling CRTH2/D‏ أيروسول استنشاق إيبينيفرين» مثبط فوسفودايستراز» توليفة من مثبط فوسفودايستراز-3 ومثبط فوسفودايستراز -4؛ مضاد الفعل الكوليني المستنشق طويل المفعول؛ مضاد الفعل المسكريني؛ مضاد الفعل المسكربني طويل المفعول؛ ستيرويد منخفض الجرعة؛ كورتيكوستيرويد مستنشق؛ كورتيكوستيرويد فموي؛ كورتيكوستيرويد موضعي؛ جلوبيولين مضاد للخلية التوتية؛ ثاليدوميد؛ كلورامبوسيل؛ معيق قنوات الكالسيوم» مرطضب موضعي؛ مثبط ‎(ACE‏ مثبط إعادة امتصاص السيروتونين؛ مثبط مستقبل إندوثيلين-1؛ عامل مضاد للتليف؛ مثبط مضخة البروتونات؛ مؤيد منظم التوصيل عبر الأغشية للتليف الكيسي؛ عامل حال للميوسين؛ إنزيمات بنكرياسية؛ موسع القصبات الهوائية؛ الحقن داخل الجسم الزجاجي في العين؛ مثبط مضاد لعامل نمو بطاني وعائي؛ عامل لعامل نمو مغذي للأعصاب الهدبية؛ لقاح إنفلونزا معطل ثلاثي التكافؤ ‎((IIV3) trivalent‏ لقاح إنفلونزا معطل رباعي التكافؤ (1/4/!)؛ لقاح إنفلونزا ثلاثي التكافؤ ناتج عن عودة الاتحاد الجيني؛ 0 لقاح الإنفلونزا الموهن ‎Al)‏ رباعي التكافؤ» عامل مضاد للفيروسات؛ لقاح الإنفلونزا المعطل؛ عامل نمو مغذي للأعصاب الهدبية؛ عامل نقل الجينات؛ ‎dias‏ مناعي موضعي؛ مثبط كالسينيورين؛ إنترفيرون ‎(lola‏ مضاد هيستامين» جسم مضاد أحادي النسيلة؛ جسم متعدد النسائل مضاد للخلايا التائية؛ جسم مضاد من جاما جلوييولين خيلي مضاد للخلايا التوتية؛ء جسم مضاد من ‎Lela‏ جلوبيولين أرنبي مضاد للخلايا ‎cdg‏ مضاد 0040؛ مثبط ‎JAK‏ وجسم مضاد أحادي النسيلة فأري مضاد ‎.TCR1 5‏
تتضمن_العوامل الأخرى التوضيحية النشطة علاجيًا هيبارين» كومادين» كلوبيدروجيل» داي بيربدامول؛ تيكلوبيدين ‎calpain) HCL‏ أسبرين» فاكوميسين» سيفيبريم» توليفة من ببيراسيلين وتازوياكتام» إيميبينيم» ميروبينيم» دوريبينيم؛ سيبروفلوكساسين» ليفوفلوكساسين؛ أوفلوكساسين؛ موكسيفلوكساسين؛ هيدروكورتيزون؛ فيدوليزوماب؛ أليكافورسين؛ ربميستيمسيل-ا؛ إكسيكيزوماب؛ تيلدراكيزوماب؛ سيكوكينوماب؛ كلورهيكسيدين؛ دوكسيسيكلين؛ مينوسيكلين فلوتيكازون (فلوتيكازون بروبريونات؛ فلوتيكازون فيوروات)؛ بيكلوميثازون داي بروبيونات؛ بوديسونيد؛ تربمسينولون أسيتونيد؛ فلونيسوليد» موميتازون فيورات» سيكليسونيد» أرفورموتيرول طرطرات؛ فورموتيرول فيومارات؛ سالميتيرول زينافوات» ألبوتيرول (ألبوتيرول سلفات)؛ ليفالبوتيرول طرطرات؛ إبراتروبيوم بروميد؛ مونتيلوكاست صوديوم؛ زافيرلوكاست؛ زبليوتون؛ أوماليزوماب؛ ثيوفيلين» كرومولين صوديوم؛ ‎deg Seas 0‏ صوديوم؛ ماسيتينيب» 853 ‎(AMG‏ إنداكاتيرول» ‎(E004‏ ربسليزوماب»؛ سالبوتامولء ‎VR506 cams pn as isd‏ ليبريكيزوماب» ‎(RPL554‏ أفيبيرسيبت؛ أميكليدينيوم» إنداكتيرول
ماليات؛ أكليدينيوم بروميد؛ روفلوميلاست؛ ‎(SCH527123‏ جليكوبرونيوم بروميد» أولوداتيرول ‎heparin, coumadin, clopidrogel, dipyridamole, ticlopidine HCL, eptifibatide,‏ ‎aspirin, vacomycin, cefeprime, a combination of piperacillin and tazobactam,‏ ‎imipenem, meropenem, doripenem, ciprofloxacin, levofloxacin, ofloxacin, 15‏ ‎moxifloxacin, hydrocortisone, vedolizumab, alicaforsen, remestemcel-L,‏ ‎ixekizumab, tildrakizumab, secukinumab, chlorhexidine, doxycycline,‏ ‎minocycline, fluticasone (fluticasone proprionate, fluticasone furoate),‏ ‎beclomethasone dipropionate, budesonide, trimcinolone acetonide,‏ ‎flunisolide, mometasone fuorate, ciclesonide, arformoterol tartrate, 20‏ ‎formoterol fumarate, salmeterol xinafoate, albuterol (albuterol sulfate),‏ ‎levalbuterol tartrate, ipratropium bromide, montelukast sodium, zafirlukast,‏ ‎zileuton, omalizumab, theophylline, cromulyn sodium, nedocromil sodium,‏ ‎masitinib, AMG 853, indacaterol, 004, reslizumab, salbutamol, tiotropium‏ ‎bromide, VRS506, lebrikizumab, RPL554, afibercept, umeclidinium, 25‏
‎indacterol maleate, aclidinium bromide, roflumilast, SCH527123,‏ ‎cglycoprronium bromide, olodaterol‏ توليفة من : فلوتيكازون فيوروات وفيلانتيرول فيلانتيرول؛ توليفة من فلوتيكازون بروبيونات وسالميتيرول؛ توليفة من فلوتيكازون فيوروات وفلوتيكازون بروبريبونات؛ توليفة من فلوتيكازون بروبيونات وإيفورموتيرول فيومارات داي هيدرات؛ توليفة من فورموتيرول وبوديسونيد؛ توليفة من بيكلوميتازون داي بروبيونات وفورموتيرول؛ توليفة من موميتازون فيوروات وفورموتيرول فيومارات داي هيدرات ‎fluticasone furoate and fluticasone proprionate, a combination of fluticasone‏ ‎propionate and eformoterol fumarate dihydrate, a combination of formoterol‏ ‎and budesonide, a combination of beclomethasone dipropionate and‏ ‎formoterol, a combination of mometasone furoate and formoterol fumarate 10‏ ‎dehydrate‏ « توليفة من : أميكليدينيوم ‎umeclidinium‏ وفيلانتيرول ‎vilanterol‏ » توليفة من : إيراتروبيوم بروميد ‎ipratropium bromide‏ وألبوتيرول سلفات ‎albuterol sulfate‏ ؛ توليفة من جليكو بيرونيوم بروميد وإنداكاتيرول ماليات؛ توليفة من جليكو بيرولات وفورموتيرول فيومارات؛ 5 توليفة من أكليدينيوم وفورموتيرول» أيزونيازيد» إهامبوتول» ريفامبين» بيرازيناميد» ريفابوتين» ريفابنتين» كابريوميسين» ليفوفلوكساسين» موكسيفلوكسيسين؛ أوفلوكساسين؛ إهيوناميد؛ سايكلو ‎Com‏ ‏كاناميسين» ستريبتوميسين؛ فيوميسين؛ بيداكوبلين فيومارات» ‎«wildy (PNU-100480‏ إيماتينيب» ‏ 8166201 توسيليزوماب» ميوروموناب-003؛_باسيليكسيماب؛» داكليزوماب؛ ربتوكسيماب؛ بريدنيزولون؛ جلوبيولين مضاد للخلية التوتية؛ 4506 (تاكروليموس)؛ ميثوتريكسات؛ 0 سايكلو سبورين؛ سيروليموس؛ إيفيروليموس؛ ميكوفينولات صوديوم؛ ميكوفينولات موفيتيل؛ سايكلو فوسفاميد» أزاثيويرين» ثاليدوميد؛ كلورامبوسيل؛ نيفيديبين» نيكارديبين» نيتروجليسرين؛ ليسينوبريل؛ ‎call‏ فلوكسيتين» بوسينتان؛ إيبويروستينول» كولكيسين» حمض بارا-أمين ‎igi‏ داي ميثيل سلفوكسيد؛ 0-بنيسيلامين» إنترفيرون ألفاء إنترفيرون جاما ‎(((INF-g)‏ أميبرازول» ميتوكلوبراميد؛ لانسوبرازول» إيزوميبرازول» بانتوبرازول؛ رابيبرازول» إيماتينيب؛ ‎ARG201 logan‏
توسيليزوماب» إيفاكفتور» دورناز ألفاء بانكريليباز» توبراميسين» ‎(align iil‏ كوليستيميثات صوديوم؛ سيفادروكسيل مونو هيدرات؛ سيفازولين» سيفاليكسين؛ سيفازولين» موكسيفلوكساسين؛ ليفوفلوكساسين؛ جيميفلوكساسين» أزيثروميسين» جينتاميسين» سيفتازيديم» توليفة من تريميثويريم وسلفاميثوكسازول؛ كلورامفينيكول توليفة من إيفاكفتور ولوماكافتور» أتالورين» ‎(NT=501-CNTF‏ ميوسين مشفر لعامل نقل الجينات ‎(MYOTA) VIIA‏ رانيبيزوماب؛ بيجابتانيب ‎(NT501 amiga‏ سفينجوماب متوافق مع البشرء بيفاسيزوماب» أوسيلتاميفير» زاناميفير» ربمانتادين» أمانتادين» نافسيلين» سلفاميثوكسازولم؛ تريميثوبريم» سلفاسالازين؛ أسيتيل سلفيزوكسازول؛ فانكوميسين؛ ميوروموناب-003؛ ‎ASKP-‏ ‏¢1240 8500156 101101؛ بيميكروليموس» هيدروكورتيزون؛ بيتاميثازون» فلوراندرينوليد؛ 0 تريامسينولون»؛ فلوسينونيد؛ كلوبيتازول» هيدروكورتيزون؛ ميثيل بربدنيزولون»؛ بربدنيزولون» إنترفيرون من النوع ‎١‏ التخليقي الناتج عن عودة الاتحاد الجيني؛ إنترفيرون ألفا-2ا؛ إنترفيرون ألفا-2ب؛ هيدروكسيزين» داي فينهيدرامين؛ فلوكلوكساسيلين؛ ديكلوكساسيلين؛ وإربثروميسين. يمكن إعطاء مركب موصوف هنا في توليفة مع عوامل أخرى مضادة للالتهاب لأي من الأعراض الواردة أعلاه؛ بما في ذلك الكورتيكوستيرويد الفموية أو الموضعية؛ عوامل مضادة ل ‎(TNF‏ حمض ‎gud -5 5‏ ساليسيليك ومستحضرات الميسالامين؛ هيدروكسي كلوروكوين؛ مركبات ثيوبيورين؛ ميثوتريكسات؛ سايكلو فوسفاميد؛ سايكلو سبورين؛ مثبطات كالسينيورين» حمض ميكوفينوليك؛ مثبطات ‎MTOR‏ مثبطات ‎JAK‏ مثبطات ‎(SYK‏ عوامل حيوية مضادة للالتهاب؛ بما في ذلك مواد حيوية مضادة ل 6ااء عوامل مضادة ل لاا مواد حيوية مضادة ل 7 ااا ‎«CD22 alias‏ عوامل مضادة للإنتيجرين» مضاد ‎IFN‏ مواد حيوية مضادة ‎CD20‏ أو ‎CD4‏ ومثبطات سيتوكين أخرى 0 أو مواد حيوية لمستقبلات أو إنترلوكينات الخلية التائية أو الخلية البائية. في علاج ‎(Sa ALS‏ إعطاء مركب موصوف هنا في توليفة مع ربلوزول. في علاج مرض باركنسون»؛ ‎(Sa‏ إعطاء مركب موصوف هنا في توليفة مع ليفودويا» كاربودويا أو توليفة منهاء براميبيسكول؛ روبينيرول» روتيجوتين» سيليجيلين؛ راساجيلين؛ إنتاكابون؛ تولكابون؛ بنزتروبين» تراي هيكسي فينيديل» أو أمانتادين.
في علاج مرض ألزهايمر؛ ‎(Sa‏ إعطاء مركب موصوف هنا في توليفة مع دونيبيزيل» جالانتامين» ميمانتين» ريفاستيجمين»؛ علاجات مضادة ‎ABeta—‏ (بيتا نشواني) والتي تتضمن أدوكانوماب؛ كرينيزوماب»؛ سولانيزوماب؛ وجانتينيروماب؛ مثبطات صغيرة الجزيئات 1 88011 بما في ذلك فيروبيسيستات» ‎((LY3314814) AZD3293‏ إلبنبيسيستات ‎(LY2886721 (E2609)‏ حاط ‎CTS- HPP854 VTP-37948 ((TAK-070 «JNJ-54861911 05297909 5‏ ‎clef «21166‏ مضادة ل تاو مثل ‎LMTM‏ (ليوكو-ميثيل ثيونينيوم- بيس )9508 ميثان سلفونات)). في علاج التهاب المفاصل الروماتويدي؛ يمكن إعطاء مركب موصوف هنا في توليفة مع إيبويروفين؛ نابروكسين» بربدنيزون» ميثوتريكسات؛ ليفلونوميد؛ هيدروكسي كلوروكوين؛ سلفاسالازين؛ أباتاسيبت؛ 0 أداليموماب» ‎asl‏ سيرتوليزوماب؛ إيتانيرسيبت» جوليموماب؛ إنفليسيماب؛ ريتوكسيماب؛ توسيليزوماب أو توفاسيتينيب. في علاج ‎«CVA‏ يمكن إعطاء مركب موصوف هنا في توليفة مع عامل حال للتخثر ‎Ju)‏ منشط مولد البلازمين النسيجي ‎«Reteplase® (Lanoteplase® Activase® (TPA®)‏ ‎alias ¢(Urokinase® (Tenecteplase® (Streptokinase® (Staphylokinase®‏ للتخثر (مثل هيبارين؛ كومادين» كلوييدروجيل ‎o((Plavix®)‏ ومثبط تكدس الصفيحات ‎Jie)‏ داي بيريدامول ‎((Persantine®)‏ تيكلوييدين ‎«(Ticlid®) HCL‏ إيبتيفيباتيد ‎«(Integrillin®)‏ و/أو أسبرين). في علاج ‎SIRS‏ يمكن إعطاء مركب موصوف هنا في توليفة مع مضاد حيوي واسع المفعول ‎die)‏ ‏فاكوميسين) أو علاج ‎AT‏ مضاد ل ‎MRSA‏ (سيفيبريم ‎((Maxipime®)‏ ببيراسيلين/تازوياكتام ‎((ZOsyn®)‏ كاربابينيم ‎(aimed caring pe (arma)‏ مركبات كوبنولون (سيبروفلوكساسين؛ 0 ليفوفلوكساسين؛ أوفلوكساسين» موكسيفلوكساسين»؛ وهكذا)؛ ومركبات ستيروبد منخفضة ‎Jie de jal)‏ مركبات هيدروكورتيزون. في علاج مرض التهاب الأمعاء ‎ant)‏ مرض كرون و/أو التهاب القولون التقرحي)؛ يمكن إعطاء مركب له أي من الصيغ الموصوفة هناء في توليفة مع فيدوليزوماب ‎(ENtyVIo®)‏ أليكافورسين؛ أو ربميستيمسيل-ا (©000007/081). وتحديدًا؛ء في علاج مرض التهاب الأمعاء (وتحديدًاء مرض
كرون و/أو التهاب القولون التقرحي)؛ يمكن إعطاء مركب موصوف هنا في توليفة مع أليكافورسين» أو ريميستيمسيل-ا (©000007/0181). في علاج الصدفية؛ يمكن إعطاء مركب موصوف هنا في توليفة مع إكسيكيزوماب؛ تيلدراكيزوماب ‎(MK=3222)‏ أو سيكوكينوماب ‎(AINA5T)‏ ‏على ‎day‏ التحديد؛ في علاج الصدفية؛ يمكن إعطاء مركب موصوف هنا في توليفة مع إكسيكيزوماب؛ أو تيلدراكيزوماب ‎(MK=3222)‏ في علاج التهاب دواعم السن؛ يمكن إعطاء مركب له أي من الصيغ الموصوفة هنا في توليفة مع عامل مضاد للميكروبات؛ (مثل كلورهيكسيدين ‎PerioGard® «PerioChip® 60064©(‏ وهكذا)) أو مضاد حيوي (مثل دوكسيسيكلين (ركع«عطالا ©010581طظ ‎Doryx® (Oracea® (Monodox®‏ وهكذا) أو مينوسيكلين ‎<Dynacin® (Arestin® (Minocin® «Dynacin®)‏ وهكذا). 0 في علاج الربو؛ يمكن إعطاء مركب له أي من الصيغ الموصوفة هنا في توليفة مع كورتيكوستيرويد مستنشق ((105)_مثل فلوتيكازون برويريونات ‎(Flovent®)‏ بيكلوميثازون داي بروبيونات ‎«(QVAR®)‏ بوديسونيد ‎٠» (Pulmicort)‏ تريامسينولون أسيتونيد (©620180011)؛_فلونيسوليد ‎ «(Aerobid®)‏ موميتازون فيورات ‎«(Asmanex® Twisthaler®)‏ أو سيكليسونيد ‎dle ((Alvesco®)‏ مساعد ‎Un‏ طويل المفعول ‎Jia (LABA))‏ فورموتيرول فيومارات ‎¢(Foradil®) 5‏ سالميتيرول زينافوات ‎¢((Serevent®)‏ توليفة من ‎LABA 5 ICS‏ (مثل فلوتيكازون فيوروات وفيلانتيرول ‎Ellipta®)‏ 8+60)؛ استنشاق فورموتيرول/بوديسونيد ‎«(Symbicort®)‏ ‏بيكلوميثازون داي بروبيونات/فورموتيرول ‎ (INUVAIr®)‏ وفلوتيكازون بروبيونات/سالميتيرول ‎((Advair®)‏ عامل مساعد بيتا قصير المفعول ((/588) مثل ألبوتيرول سلفات ‎(ProAir®)‏ ‎HFA® (Proventil HFA®‏ (اما0ع/ا؛_محلول الاستنشاق ‎(AccuNeb®‏ ليفالبوتيرول 0 طرطرات ‎«(Xopenex® HFA)‏ إبراتروبيوم بروميد/ألبوتيرول ‎«(Combivent® Respimat®)‏ إبراتروبيوم بروميد ‎(pid Jia (Atrovent® HFA)‏ (مثل مونتيلوكاست صوديوم (©509018)»؛ زافيرلوكاست ‎«(Accolate®)‏ أو زيليوتون ‎(Zyflo®)‏ ومضاد ‎IgE‏ (مثل أوماليزوماب ‎dhe (onal pase ((Xolair®)‏ زانثين (مثل ثيوفيلين ‎Accurbron®)‏ ‎«Elixicon® (Duraphyl® (Bronkodyl® (Asbron® (Aquaphyllin® Aerolate®‏ ‎«Slo-Bid® (Quibron-T® (Lanophyllin® :Labid® (Elixophyllin® (Elixomin® 25‏
‎Theo— (T-Phyll® (Synophylate® (Sustaire® (Somophyllin® (Slo-Phyllin®‏ ‎«Theolair® (Theoclear® (Theochron® (Theobid® (Theo-Dur® (24®‏ ‎«(Uniphyl® (Uni-dur® (Theovent® (Theophyl® (Theolixir®‏ مثبط ‎WIA‏ البدينة (مثل كرومولين صوديوم ‎(Nasalcrom®)‏ ونيودوكروميل صوديوم ‎o((Tilade®)‏ مضاد الفعل المسكريني طويل المفعول ‎die (LAMA)‏ موميتازون فيوروات/ فورموتيرول فيومارات داي هيدرات ‎.((Dulera®)‏ ‏تتضمن العوامل الأخرى التي يمكن استخدامها في العلاج المشترك في علاج ‎gill‏ مثبط تيروزين كيناز البروتين (ماسيتينيب)؛ مضاد مستقبل ‎CRTH2/D‏ بروستانويد )853 ‎«(AMG‏ إنداكاتيرول ‎((Arcapta® Neohaler®)‏ أيروسول استنشاق إيبينيفرين ‎(E004)‏ فلوتيكازون 0 فيوروات/فلوتيكازون بروبريونات؛ استنشاق فيلانتيرول/مسحوق فلوتيكازون فيوروات ‎(ReloVair™)‏ ‏فلوتيكازون بروبيونات/إيفورموتيرول فيومارات ‎gla‏ هيدرات ‎¢(Flutiform®)‏ ريسليزوماب؛ استنشاق ‎Gall‏ الجاف| بالبوتامول» تيوتروبيوم بروميد | ‎«(Spiriva®HandiHaler®)‏ ‏فورموتيرول/بوديسونيد (©141/ا57/00010011©5)؛ فلوتيكازون فيوروات ‎«(Veramyst®)‏ ‎(Vectura’s 56‏ ليبريكيزوماب ‎((RG3637)‏ توليفة من مثبط فوسفودايستراز ‎3—-(PDE)‏ ‏5 ومتبط ‎.(RPL554) 4-(PDE)‏ في علاج ‎«COPD‏ يمكن إعطاء مركب له أي من الصيغ الموصوفة هناء في توليفة مع ‎LABA‏ ‏(مثل سالميتيرول زينافوات ‎(Serevent)‏ أميكليدينيوم/فيلانتيرول ‎«(Anuro Ellipta®)‏ أميكليدينيوم ‎¢(Incruse Ellipta®)‏ أرفورموتيرول طرطرات (©8:07808)؛ مسحوق استنشاق فورموتيرول فيومارات ‎(Foradil®)‏ إنداكتيرول ماليات ‎«(Arcapta® Neohaler®)‏ أو 0 فلوتيكازون بروبيونات/إيفورموتيرول فيومارات ديهيدرات ‎o((Flutiform®)‏ مضاد الفعل الكوليني المستنشق طويل المفعول (أو مضاد مسكربني؛ ‎Jie‏ تيوتروبيوم بروميد ‎((SPIMva®)‏ وأكليدينيوم بروميد ‎«(Tudorza® Pressair®)‏ مثبط فوسفودايستراز ‎(PDE-T)‏ (مثل روفلوميلاست؛ ‎¢(Daliresp®‏ توليفة من ‎ICS/LABA‏ (مثل فلوتيكازون فيوروات وفيلانتيرول ‎«(Breo Ellipta®)‏ فلوتيكازون بروبيونات/سالميتيرول ‎(Advair®)‏ بوديسونيد/فورموتيرول ‎«(Symbicort®)‏ ‏5 موميتازون/فورموتيرول (©016:8)» إبراتروديوم بروميد /ألبوتيرول سلفات ‎«Duoneb®)‏
‎«(Atrovent®‏ البوتيرول /إبراتروييوم ‎SABA (((Combivent Respimat®)‏ (مثل إبراتروييوم بروميد ‎«(Atrovent®)‏ وألبوتيرول سلفات ‎Jia) ICS 5 ¢((Proventil® (ProAir®)‏ بوديسونيد ‎(Pulmicort®)‏ وفلوتيكازون بروبيونات (©1017601)؛ بيكلوميتازون داي بروبيونات ‎(QVAR®)‏ ‏تتضمن_العوامل ‎GAY)‏ التي يمكن استخدامها في العلاج المشترك في ‎COPD de‏ 5001527123 (مضاد ‎((CXCR2‏ جليكوبرونيوم بروميد ‎Seebri® (NVA237))‏ ‎((Breezhaler®‏ جليكو_ بيرونيوم بروميد وإنداكاتيرول ماليات ‎Ultibro® (QVA149))‏ ©86620816)؛ ‎Sila‏ بيرولات وفورموتيرول فيومارات (01003)؛ إنداكاتيرول ماليات ‎«(QVA149)‏ أولوداتيرول ‎«(Striverdi® Respimat®)‏ تيوتروبيوم (©501011/8)/أولوداتيرول ‎(Striverdi® Respimat®)‏ واستنشاق أكليدينيوم/فورموتيرول. في علاج عدوى المتفطرات (السل)؛ يمكن إعطاء مركب له أي من الصيغ الموصوفة هنا في توليفة مع عامل مضاد للمتفطرات (مثل أيزونيازيد ‎(INH)‏ إهامبوتول ‎((Myambutol®)‏ ريفامبين ‎¢(Rifadin®)‏ وبيرازيناميد ‎((PZA)‏ مضاد حيوي مبيد للجراثيم (مثل ريفابوتين ‎(Mycobutin®)‏ ‏أو ربفابنتين (©00800))؛ أمينو جليكوسيد (كابريوميسين)» فلوركوبنولون (ليفوفلوكساسين؛ موكسيفلوكسيسين ‘ أوفلوكساسين) ‘ ثبو أميد (إهيوناميد) ‘ سايكلو سبورين ‎(Sand immune®)‏ ‘ 5 حمض بارا-أمينو ساليسيليك ‎(Paser®)‏ سايكلو سيرين ‎((Seromycin®)‏ كاناميسين ‎(Kantrex®)‏ ستريبتوميسين»؛ فيوميسين كابربوميسين ‎((Capastat®)‏ بيداكوبلين فيومارات ‎«(Sirturo®)‏ أوكسازوليدينون ‎«(Sutezolid®)‏ أو ديلامانيد ‎.(OPC-67683)‏ ‏على ‎dag‏ التحديد ¢ في علاج عدوى المتفطرات (السل) ‘ يمكن إعطاء مركب موصوف هنا في توليفة مع عامل مضاد للمتفطرات (مثل أيزونيازيد ‎(INH)‏ إهامبوتول ‎((Myambutol®)‏ ريفامبين 0 (©1200)»؛ وبيرازيناميد ‎((PZA)‏ مضاد حيوي مبيد للجراثيم (مثل ريفابوتين ‎(Mycobutin®)‏ ‏أو ربفابنتين (©00100))؛ أمينو جليكوسيد ‎((Capreomycin®)‏ فلوركوبنولون (ليفوفلوكساسين» موكسيفلوكسيسين ‘ أوفلوكساسين) ‘ ثيو أميد (إهيوناميد) ‘ سايكلو سيرين ‎(Seromycin®)‏ ‘ كاناميسين ‎(Kantrex®)‏ ستريبتوميسين فيوميسين كابربوميسين ‎((Capastat®)‏ بيداكوبلين فيومارات ‎((Sirturo®)‏ أوكساز وليدينون ‎((Sutezoli‏ أو ديلامائنيد )67683- . فيومارات )® ‎(Si‏ أوكسازوليدينون ‎oS id®)‏ أو ديلاماني ‎OPC‏
في علاج تصلب الجلد الجهازي؛ يمكن إعطاء مركب له أي من الصيغ الموصوفة هنا في توليفة مع كورتيكوستيرويد فموي ‎Jie)‏ بربدنيزولون ‎«Millipred 0:80:80 (Delatsone®)‏ ‎((Flo-Pred (Econopred 000000‏ عامل كابت للمناعة ‎Jie)‏ ميثوتريكسات ‎(Rhuematrex®)‏ ©ال1©8)؛ سايكلو سبورين ‎((Sandimmune®)‏ جلوبيولين مضاد للخلية التوتية ‎((Atgam®)‏ ميكوفينولات موفيتيل ‎((CellCept®)‏ سايكلو فوسفاميد ‎((Cytoxan®)‏ ‏6) (تاكروليموس)؛ ثاليدوميد ‎((Thalomid®)‏ كلورامبوسيل ‎«(Leukeran®)‏ أزاثيويرين ‎(muran®)‏ ©28580))؛ معيق قنوات الكالسيوم (مثل نيفيديبين ‎(Adalat® (Procardia®)‏ أو نيكارديبين ‎(Cardene®)‏ مرطب موضعي (مرهم نيتروجليسرين)؛ مثبط ‎ACE‏ (مثل ليسينوبريل ‎«(Prinivil® Zestril®)‏ ديلتيازيم ‎«Cardizem CD® (Cardizem SR® (Cardizem®)‏ ‎sale] Li ¢((Tiazac® (Dilacor® (Cardia® 10‏ امتصاص السيروتونين (مثل فلوكسيتين ‎haje «((Prozac®)‏ مستقبل إندوثيلين-1 ‎Ji)‏ بوسينتان ‎of (Tracleer®)‏ إيبوبروستينول ‎alias ile ((Prostacyclin® (Veletri® Flolan®)‏ _للتليف ‎Jig)‏ مركبات كولكيسين ‎((Colcrys®)‏ حمض بارا-أمين بنزويك ‎(PABA)‏ داي_ميثيل سلفوكسيد ‎—D (KMSO)‏ بنيسيلامين ‎«(Depen® (Cuprimine®)‏ إنترفيرون ألفا وإنترفيرون جاما ‎(((INF-g)‏ مثبط مضخة 5 البروتونات (مثل أميبرازول ‎ ¢(Prilosec®)‏ ميتوكلويراميد ‎¢(Reglan®)‏ لانسوبرازول ‎ ¢(Prevacid®)‏ إيزوميبرازول ‎ (Nexium®)‏ بانتويرازول ‎ ¢(Protonix®)‏ رابيبرازول ‎((Aciphex®)‏ أو إيماتينيب ‎«(arGentis Pharmaceutical) ARG201 (Gleevec®)‏
بيليموماب ‎((Benlysta®)‏ توسيليزوماب ‎.(Actema®)‏ ‏على وجه التحديد؛ في علاج تصلب الجلد الجهازي؛ يمكن إعطاء مركب له أي من الصيغ الموصوفة 0 هنا في توليفة_ مع كورتيكوستيرويد فموي (مثل بريدنيزولون ‎«Orapred Delatsone®)‏ ‎¢(Flo-Pred <Econopred «Omnipred 0‏ جلوبيولين مضاد ‎Adal‏ التوتية ‎FK506 (Atgam®)‏ (تاكروليموس)؛ ثاليدوميد ‎¢(Thalomid®)‏ كلورامبوسيل ‎«(Leukeran®)‏ ‏معيق قنوات الكالسيوم (مثل نيفيديبين ‎(Adalat® Procardia®)‏ أو نيكارديبين ‎«(Cardene®)‏ ‏مرطب موضعي (مرهم نيتروجليسرين)» مثبط ‎ACE‏ (مثل ليسينوبريل ‎«(Prinivil® (Zestril®)‏ 5 ديتتيازم ‎«Dilacor® (Cardia® (Cardizem CD® (Cardizem SR® (Cardizem®)‏
‎¢((Tiazac®‏ مثبط ‎sale)‏ امتصاص السيروتونين (مثل فلوكسيتين ‎¢((Prozac®)‏ مثبط مستقبل إندوثيلين-1 (مثل بوسينتان ‎(Tracleer®)‏ أو إيبويروستينول ‎Veletri® (Flolan®)‏ ‎((Prostacyclin®‏ عامل مضاد للتليف (مثل مركبات كولكيسين ‎«((Colerys®)‏ حمض بارا-أمين بنزويك ‎gla (PABA)‏ ميثيل سلفوكسيد ‎(KMSO)‏ و0ا-بنيسيلامين ‎«Cuprimine®)‏ ‏5 ©80م06)؛ إنترفيرون ألفا وإنترفيرون جاما (80-9))؛ مثبط مضخة البروتونات (مثل أميبرازول ‎ o(Prilosec®)‏ ميتوكلويراميد ‎ (Reglan®)‏ لاتسوبرازول ‎ ¢(Prevacid®)‏ إيزوميبرازول ‎(Nexium®)‏ بانتويرازول ‎«(Protonix®)‏ رابيبرازول ‎((Aciphex®)‏ أو إيماتينيب ‎(Cleevec®)‏ ‎«(arGentis Pharmaceutical) 1‏ أو توسيليزوماب ‎.(Actema®)‏ ‏في علاج التليف الكيسي؛ يمكن إعطاء مركب مثلما هو موصوف هنا في توليفة مع مؤيد منظم 0 التوصيل عبر الأغشية للتليف الكيسي ‎(CFTR)‏ (إيفاكفتور ‎((Kalydeco®)‏ عامل حال للميوسين (مثل دورناز ألفا ‎o((Pulmozyme®)‏ إنزيمات بنكرياسية (مثل باتكريليباز ‎«Creon®)‏ ‎(Ultresa® (Pancreaze®‏ ©8006606))؛._موسع_القصبات_ الهواثية (مثل البوتيرول (©طعلا نوم ‎«(Ventolin HFA® VoSpire ER® (Proventil HFA® ProAir®‏ مضاد حيوي (بما في ذلك المستنشقء الفموي أو بالحقن غير المعوي؛ مثل محلول توبراميسين للاستنشاق ‎Podhaler® (Bethkis® (TOBI®)‏ ا108)؛ استنشاق أزتريونام ‎«Azactam®)‏ ‎((Cayston®‏ كوليستيميثات صوديوم ‎((Coly—MycCin®)‏ مركبات سيفالوسبورين (سيفادروكسيل مونو هيدرات ‎¢(Duricef®)‏ سيفازولين ‎((Kefzol®)‏ سيفاليكسين (©*16>ا)؛ سيفازولين ‎cAncef®)‏ وهكذا)؛ فلورو مركبات كوينولون (موكسيفلوكساسين» ليفوفلوكساسين؛ جيميفلوكساسين؛ وهكذا)؛ أزبثروميسين ‎¢(Zithromax®)‏ جينتاميسين ‎((Garamycin®)‏ ببيراسيلين/تازوياكام ‎((Zosyn®) 0‏ سيفاليكسين ‎((Keflex)‏ سيفتازيديم ‎(Fortaz)‏ 1821061 )؛ سيبروفلوكسين ( ‎Cipro‏ ‎XR XR‏ 0000010)؛ تريميثويريم /سلفاميتوكسازول ‎«(Septra DS (Bactrim DS)‏ كلورامفينيكول))» أو إيفاكفتور (©48/0600!)/لوماكافتور ‎ (VX-809)‏ أتالورين ‎«(Translarna®)‏ أو مع تيوبروييوم بروميد ‎(Spiriva® Handihaler®)‏ كإضافة للعلاج القياسي.
في علاج التهاب الشبكية الصباغي؛ يمكن إعطاء مركب مثلما هو موصوف هنا في توليفة مع عامل نمو مغذي للأعصاب الهدبية ‎(NT-501-CNTF)‏ أو عامل نقل ‎UshStat® (tial)‏ في علاج التنكس البقعي؛ يمكن إعطاء مركب له أي من الصيغ الموصوفة هناء في توليفة مع عمليات الحقن في الجسم الزجاجي داخل العين (أفيبيرسيبت (©168لا)) أو مع مثبط مضاد ‎Jalal‏ ‏5 نمو بطاني ‎(VEGF) Sey‏ (مثل_رانيبيزوماب ‎(Lucentis®)‏ أو بيجابتانيب صوديوم ‎¢((Macugen®)‏ عامل لعامل نمو مغذي للأعصاب الهدبية ‎((NT501)‏ ©500120 أو بيفاسيزوماب ‎.(Avastin®)‏ ‏في علاج الإنفلونزا. يمكن إعطاء مركب مثلما هو موصوف هنا في توليفة مع لقاح إنفلونزا معطل ثلاثي التكافؤ ((3/اا (مثل ‎«Fluvirin® (FluLaval® (Flucelvax® (Fluarix® Afluria®‏ ‎((Fluzone® 0‏ لقاح إنفلونزا معطل ‎eb)‏ التكافؤ ‎[IV4))‏ (مثل ‎«Fluarix® Quadrivalent‏ ‎((Fluzone® Quadrivalent (Flulaval® Quadrivalent‏ لقاح إنفلونزا ثلاثي التكافؤ ناتج عن عودة الاتحاد الجيني (مثل ‎(FIUBIOk®‏ _لقاح الإنفلونزا الموهن الحي ‎ely‏ التكافؤ (مثل ‎Quadrivalent‏ ©01/151ا)؛ عامل مضاد للفيروسات (مثل أوسيلتاميفير (©70 18001 )؛ زاناميفير ‎((Relenza®)‏ ربمانتادين (©100180106)؛ ‎gf‏ أمانتادين ‎Fluad® 4 (((Symmetrel®)‏ ‎Preflucel (FluNhance® (Fludase 15‏ أى ‎VaxiGrip®‏ ‏في علاج عدوى عنقودية؛ يمكن إعطاء مركب له أي من الصيغ الموصوفة هنا في توليفة مع مضاد حيوي (مثل 8-لاكتام سيلفالوسبورين ‎Biocef® 1061© Kefzol® (Duricef®)‏ وهكذا) نافسيلين ‎(Unipen®)‏ سلفوناميد (سلفاميتوكسازول وتريميثويريم ‎(Septra® (Bacrim®)‏ سلفاسالازين ‎((Azulfidine®)‏ أسيتيل سلفيزوكسازول (©680115:0)؛ وهكذا)؛ أو فانكوميسين ‎.((Vancocin®) 0‏ في علاج رفض العائل ‎ell‏ المزروع؛ يمكن إعطاء مركب له أي من الصيغ الموصوفة هنا في توليفة مع كورتيكوستيرويد مرتفع الجرعة (مثل بريدنيزون ‎((Deltasone®)‏ ميثيل بريدنيزولون ‎(SoluMedrol®)‏ وهكذا) مثبط كالسينيورين (مثل سايكلو سبورين ‎Sandimmune®)‏ ‎((Gengraf® «Neoral®‏ تاكروليموس ‎mTor Li «((Astragraf XL® Prograf®)‏ (مثل
سيروليموس ‎(Rapamune®)‏ أو إيفيروليموس ‎o((AfiNIOr®)‏ عامل مضاد للتكاثر ‎die)‏ أزاثيويرين ‎((Azasan® muran®)‏ ميكوفينولات موفيتيل ‎«(CellCept®)‏ أو ميكوفينولات صوديوم ‎o((Myfortic®)‏ جسم مضاد أحادي النسيلة ‎«((Orthoclone OKT3®) CD3- liga sua Jia)‏ مضاد مستقبل إنترلوكين-2 ((باسيليكسيماب©؛ ‎((Simulect®‏ داكليزوماب ‎«(Zenapax®)‏ أو ربتوكسيماب ‎o((Rituxan®)‏ جسم متعدد النسائل مضاد للخلايا ‎dll‏ (مثل جاما جلوبيولين -خيلي مضاد للخلية التوتية (©819808)» أو جلوبيولين- أرنبي ‏ مضاد ‎all‏ التوتية ‎((Thymoglobulin®)‏ مضاد ‎«(ASKP- 1240) CD40‏ متبط ‎JAK‏ (>ا510153م) أو جسم مضاد أحادي النسيلة فأري مضاد ‎(TOL101) TCR J‏ على وجه التحديد؛ في علاج رفض العائل ‎all‏ المزروع؛ يمكن إعطاء مركب له أي من الصيغ 0 الموصوفة هنا في توليفة مع جسم مضاد أحادي النسيلة (مثل ميوروموناب-603 ( ‎Orthoclone‏ ‏©0613))؛ جسم متعدد النسائل مضاد للخلايا التائية (مثل جاما جلوبيولين-خيلي مضاد للخلية التوتية (©849800)؛ أو جلوبيولين-أرنبي مضاد للخلية التوتية ‎((Thymoglobulin®)‏ مضاد ‎((ASKP-1240) CD40‏ مثبط ‎((ASPO15K) JAK‏ أو جسم مضاد أحادي النسيلة فأري مضاد ‎TCR 1‏ (101101). 5 في علاج التهاب الجلد الاستشرائي؛ يمكن إعطاء مركب له أي من الصيغ الموصوفة هنا في توليفة مع ‎Jind‏ مناعي موضعي أو مثبط كالسينيورين (مثل بيميكروليموس ‎(Elidel®)‏ أو مرهم تاكروليموس (©010100106))؛ كورتيكوستيرويد موضعي (مثل هيدروكورتيزون ‎«Synacort®)‏ ‏©651001//ا)؛ ._ بيتاميثازون (©010001606)؛ فلوراندرينوليد (©000080)؛ فلوتيكازون (©001/816)». تريامسينولون ‎ ((Kenalog®)‏ فلوسينونيد (©*106) وكلوبيتازول 0 (©16007818))؛ كورتيكوستيرويد فموي (مثل هيدروكورتيزون ‎o(COMEM®)‏ ميثيل بربدنيزولون ‎(Medrol®)‏ » أو بريدنيزولون ‎((Prelone® (Pediapred®)‏ كابت للمناعة (مثل سايكلو سبورين ‎(Neoral®)‏ أو إنترفيرون جاما ‎«((Roferon—-A® «Intron A Infergen® cAlferon N®)‏ مضاد هيستامين (للحكة مثل ‎((Benadryl® (Vistaril® (Atarax®‏ مضاد حيوي ‎Jie)‏ مشتقات البنيسيلين فلوكلوكساسيلين ‎(Floxapen®)‏ أو ديكلوكساسيلين (©07108060)؛ إربثروميسين ‎«Erythra-Derm® (T-Stat® Eryc®) 5‏ وهكذا))؛ عامل كابت للمناعة مضاد للستيرويد (مثل
أزاثيويرين ‎(muran®)‏ ©028580)؛ ميثوتريكسات ‎(Trexall® (Rhuematrex®)‏ سايكلو سبورين ‎«(Sandimmune®)‏ أو ميكوفينولات موفيتيل ‎((CellCept®)‏ ‏على وجه التحديد؛ في علاج التهاب الجلد الاستشرائي؛ ‎(Sa‏ إعطاء مركب له أي من الصيغ الموصوفة هنا في توليفة مع مُعيِّل مناعي موضعي أو مثبط كالسينيورين (مثل بيميكروليموس ‎(Elidel®) 5‏ أو مرهم تاكروليموس (©16م01010))؛ كورتيكوستيرويد موضعي ‎Ji)‏ هيدروكورتيزون ‎«(Westcort® (Synacort®)‏ بيتاميثازون (©010001606)؛ فلوراندرينوليد ‎«(Cordan®)‏ ‏فلوتيكازون ‎(Cutivate®)‏ تريامسينولون (©6808100))؛ فلوسينونيد (©*106ا)» وكلوبيتازول ‎«((Temovate®)‏ كورتيكوستيرويد فموي (مثل هيدروكورتيزون ‎((COMEM®)‏ ميثيل بربدنيزولون ‎«(Medrol®)‏ أو بريدنيزولون ‎«(Prelone® (Pediapred®)‏ إنترفيرون جاما ‎Alferon N®)‏ ‎olas (((Roferon— A® «Intron A <nfergen® 0‏ هيستامين (للحكة ‎Atarax® Jie‏ ‎(Benadryl® (Vistaril®‏ أو _مضاد حيوي (مثل مشتقات البنيسيلين فلوكلوكساسيلين ‎(Floxapen®)‏ أو ديكلوكساسيلين ‎(Dynapen®)‏ إريثروميسين ‎T-Stat® (Eryc®)‏ ‎«Erythra-Derm®‏ وهكذا)). في علاج الحروق؛ على سبيل المثال إصابة بالحرق أو صدمة الحرق؛ يمكن إعطاء مركب له أي 5 .من الصيغ الموصوفة هنا بمفرده؛ أو في توليفة مع عامل مضاد للميكرويات؛ بشكل نمطي مضاد حيوي موضعي (كريم ميفينيد أسيتات؛ كريم سلفاديازين الفضة) و/أو مسكن (مسكنات أفيونية المفعول؛ على سبيل ‎JE)‏ مورفين؛ أوكسي كودون). وتتضمن العوامل العلاجية الأخرى التي قد تفيد في علاج الحروق أشباه الراتنج وبيرفينيدون. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من عامل حال 0 لا للتخثر؛ منشط مولد البلازمين النسيجي؛ مضاد للتخثرء ومثبط تكدس الصفيحات. في تجسيدات ‎diss‏ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من هيبارين؛ ‎(mbes‏ ‏كلوبيدروجيل؛ ‎gla‏ بيربدامول؛ تيكلوبيدين 101 إيبتيفيباتيد؛ وأسبرين. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب الذي يساهم في حدوثه الكيناز والذي يتم علاجه بهذه العوامل عبارة عن السكتة الدماغية.
في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من مضاد حيوي واسع المفعول؛ علاج مضاد ل ‎MRSA‏ وستيرويد منخفض الجرعة. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من فاكوميسين؛ سيفيبريم؛ توليفة من ببيراسيلين وتازوياكتام» إيميبينيم؛ ميروبينيم» ‎caring)‏ سيبروفلوكساسين» ليفوفلوكساسين؛ أوفلوكساسين؛ موكسيفلوكساسين؛ وهيدروكورتيزون. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب الذي يتم علاجه بهذه العوامل عبارة عن متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية. في تجسيدات معينة؛ يكون العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل عبارة عن أليكافورسين أو ربميستيمسيل-ا. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب الذي يتم علاجه بهذه العوامل عبارة عن مرض كرون أو التهاب القولون التقرحي. 0 في تجسيدات معينة؛ يكون العامل ‎AY)‏ النشط ‎Gale‏ الواحد على الأقل عبارة عن إكسيكيزوماب؛ أو تيلدراكيزوماب. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب الذي يساهم في حدوثه الكيناز والذي يتم علاجه بهذه العوامل عبارة عن الصدفية. في تجسيدات معينة؛ يكون العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل عبارة عن عامل مضاد للميكرويات أو مضاد حيوي. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد 5 على الأقل من كلورهيكسيدين؛ دوكسيسيكلين ومينوسيكلين. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب الذي يتم علاجه بهذه العوامل عبارة عن التهاب دواعم السن. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار ‎Jalal)‏ الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من كورتيكوستيرويد مستنشق؛ عامل مساعد بيتا طويل المفعول؛ توليفة من كورتيكوستيرويد مستنشق وعامل مساعد بيتا طويل المفعول؛ عامل مساعد بيتا قصير المفعول؛ ‎Jans‏ لوكوترين» مضاد ‎(AGE‏ موسع قصبي من ميثيل زانثين؛ مثبط ‎cdi) LIAN‏ ومضاد الفعل المسكريني طويل المفعول. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من فلوتيكازون بروبريونات؛ بيكلوميثازون داي بروبيونات؛ بوديسونيد؛ تريمسينولون أسيتونيد؛ فلونيسوليد؛ موميتازون فيورات؛ أو سيكليسونيد؛ فورموتيرول فيومارات؛ سالميتيرول زبنافوات؛ توليفة من فلوتيكازون فيوروات وفيلانتيرول» توليفة من فورموتيرول واستنشاق بوديسونيد؛ توليفة من بيكلوميثازون داي بروييونات وفورموتيرول» توليفة من
فلوتيكازون بروبيونات وسالميتيرول» ألبوتيرول سلفات؛ ليفالبوتيرول طرطرات؛ توليفة من إبراتروبيوم بروميد وألبوتيرول» إبراتروبيوم ‎crag ym‏ مونتيلوكاست صوديوم؛ زافيرلوكاست؛ زبليوتون» أوماليزوماب ثيوفيلين» كرومولين صوديوم؛ نيودوكروميل صوديوم؛ وتوليفة من موميتازون فيوروات وفورموتيرول فيومارات داي هيدرات. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من مثبط تيروزين ‎JUS‏ البروتين؛ مضاد مستقبل ‎CRTH2/D‏ بروستانويد؛ أيروسول استنشاق إيبينيفرين؛ وتوليفة من مثبط فوسفودايستراز-3 ومثبط فوسفودايستراز -4. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من ماسيتينيب» 853 ‎AMG‏ إنداكاتيرول» 4+ توليفة من فلوتيكازون فيوروات وفلوتيكازون برويريونات؛ توليفة من فينانتيرول فلوتيكازون فيوروات»؛ توليفة من فلوتيكازون بروبيونات وإيفورموتيرول فيومارات داي هيدرات؛ ريسليزوماب؛ 0 مالبوتامول؛ تيوتروبيوم بروميد؛ توليفة من فورموتيرول وبوديسونيد؛ فلوتيكازون فيوروات؛ 4506//اء ليبريكيزوماب؛ و801554. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب الذي يساهم في
حدوثه الكيناز والذي يتم علاجه بهذه العوامل ‎Ble‏ عن ‎soll‏ ‏في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من عامل مساعد ‎bi‏ طويل المفعول؛ مضاد الفعل الكوليني المستنشق طويل المفعول أو مضاد مسكريني؛ مثبط 5 فوسفودايستراز؛ توليفة من كورتيكوستيرويد مستنشق وعامل بيتا مساعد طويل المفعول؛ عامل مساعد بيتا قصير المفعول؛ وكورتيكوستيرويد مستنشق. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من سالميتيرول زينافوات؛ توليفة من أميكليدينيوم وفيلانتيرول» أميكليدينيوم؛ أرفورموتيرول طرطرات؛ فورموتيرول فيومارات؛ إنداكتيرول ماليات؛ توليفة من فلوتيكازون بروبيونات وإيفورموتيرول فيومارات داي هيدرات؛ تيوتروبيوم بروميد؛ أكليدينيوم بروميد؛ روفلوميلاست؛ توليفة ‎oe 0‏ فلوتيكازون فيوروات وفيلانتيرول؛ توليفة من فلوتيكازون بروبيونات وسالميتيرول؛ توليفة من بوديسونيد وفورموتيرول» توليفة من موميتازون وفورموتيرول» توليفة من إبراتروبيوم بروميد وألبوتيرول سلفات؛ توليفة من ألبوتيرول وإيبراتروبيوم» إبراتروبيوم بروميد؛ ألبوتيرول سلفات؛ بوديسونيد؛ فلوتيكازون بروبيونات؛ وبيكلوميتازون داي بروبيونات. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من ‎(SCH527123‏ جليكوبرونيوم بروميد؛ توليفة من جليكو 5 بيرونيوم بروميد وإنداكاتيرول ماليات؛ توليفة من جليكو بيرولات وفورموتيرول فيومارات؛ إنداكاتيرول
ماليات» أولوداتيرول» تيوتروبيوم» أولوداتيرول» وتوليفة من أكليدينيوم وفورموتيرول. في تجسيدات
معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب الذي يتم علاجه بهذه العوامل عبارة عن ‎COPD‏
في تجسيدات معينة؛ يكون العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل عبارة عن عامل مضاد
للمتفطرات أو مضاد حيوي مبيد للجراثيم. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من أيزونيازيد» إهامبوتول» ريفامبين» بيرازبناميد» ريفابوتين» ريفابنتين»
كابريوميسين» ليفوفلوكساسين» موكسيفلوكسيسين؛ أوفلوكساسين؛ إهيوناميد؛ سايكلو ‎Com‏
كاناميسين؛ ستريبتوميسين؛ فيوميسين؛ بيداكوبلين فيومارات» ‎PNU-100480‏ وديلامانيد. في
تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب الذي يساهم في حدوثه الكيناز والذي يتم علاجه بهذه
العوامل عبارة عن عدوى المتفطرات.
0 في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من كورتيكوستيرويد فموي؛ جلوييولين مضاد للخلية التوتية؛ ثاليدوميد؛ كلورامبوسيل؛ معيق قنوات الكالسيوم» مرطب موضعي؛ مثبط ‎(ACE‏ مثبط إعادة امتصاص السيروتونين» مثبط مستقبل إندوثيلين-1؛ عامل مضاد للتليف؛ مثبط مضخة البروتونات أو إيماتينيب» ‎ARG201‏ وتوسيليزوماب. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل النشط الواحد على الأقل من بربدنيزولون؛ جلوبيولين مضاد للخلية التوتية» 4506ا]
5 (تاكروليموس)؛ تاليدوميد؛ كلورامبوسيل؛ نيفيديبين؛ نيكارديبين» مرهم نيتروجليسرين؛ ليسينويريل؛ ديلتيازيم؛ فلوكسيتين؛ بوسينتان» إيبوبروستينول» كولكيسين5» حمض بارا-أمينو بنزويك» داي ميثيل سلفوكسيد؛ 0-بنيسيلامين» إنترفيرون ألفاء إنترفيرون جاما ‎(((INF-g)‏ أميبرازول» ميتوكلوبراميد؛ لانسويرازول» إيزوميبرازول» باتتويرازول» رابيبرازول» إيماتينيب» 846201؛ وتوسيليزوماب. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب الذي يتم علاجه بهذه العوامل عبارة عن تصلب الجلد
0 الجهازي. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من مؤيد منظم التوصيل عبر الأغشية للتليف الكيسي؛ عامل حال للميوسين؛ إنزيمات بنكرياسية؛ موسع القصبات ‎dls‏ مضاد حيوي؛ أو إيفاكفتور/لوماكافتور, أتالورين» وتيوبروبيوم بروميد. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من إيفاكفتور» دورناز ألفاء بانكريليبان
5 ألبوتيرول» توبراميسين» أزتريونام؛ كوليستيميئات صوديوم» سيفادروكسيل مونو هيدرات؛ سيفازولين؛
سيفاليكسين» سيفازولين» موكسيفلوكساسين» ليفوفلوكساسين» جيميفلوكساسين؛ أزيثروميسين؛ جينتاميسين» ببيراسيلين/تازوياكام» سيفتازيديم» سيبروفلوكسين» تريميثويريم /سلفاميثوكسازول؛ كلورامفينيكول» أو إيفاكفتور/لوماكافتور؛ أتالورين؛ وتيوبروبيوم بروميد. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب الذي يتم علاجه بهذه العوامل عبارة عن التليف الكيسي.
في تجسيدات معينة؛ يكون العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل عبارة عن عامل نمو مغذي للأعصاب الهدبية أو عامل نقل الجينات. في تجسيدات معينة؛ يكون العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل عبارة عن ‎NT=501-CNTF‏ أو ميوسين مشفر لعامل نقل الجينات ‎VIIA‏ (/10707). في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب الذي يتم علاجه بهذه العوامل عبارة عن التهاب الشبكية الصباغي.
0 في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من عمليات حقن في الجسم الزجاجي داخل العين؛ مثبط مضاد لعامل نمو بطاني ‎(Alay‏ وعامل لعامل نمو مغذي للأعصاب الهدبية. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار ‎Jalal)‏ الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من أفيبيرسيبت؛ رانيبيزوماب؛ بيجابتانيب صوديوم؛ 01501 سفينجوماب متوافق مع البشرء وبيفاسيزوماب. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب الذي يتم علاجه بهذه العوامل
5 عبارة عن التنكس البقعي. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل ‎AY)‏ النشط علاجيًا الواحد على الأقل من لقاح إنفلونزا معطل ثلاثي التكافؤ (1/3/|)؛ لقاح إنفلونزا معطل ‎ely‏ التكافؤ ‎(IVE)‏ لقاح إنفلونزا ثلاثي التكافؤ ناتج عن عودة الاتحاد الجيني؛ لقاح الإنفلونزا الموهن الحي ‎AS ely‏ عامل مضاد للفيروسات؛ أو لقاح الإنفلونزا المعطل. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على
0 -_الأقل من أوسيلتاميفير» زاناميفير» ريمانتادين» أو أمانتادين. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب الذي يساهم في حدوثه الكيناز والذي يتم علاجه بهذه العوامل عبارة عن الإنفلونزا. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من بيتا-لاكتام؛ نافسيلين» سلفاميثوكسازولم» تريميثويريم؛ سلفاسالازين» أسيتيل سلفيزوكسازول؛ وفانكوميسين. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب المعالج بهذه العوامل عبارة عن عدوى عنقودية.
في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من جسم مضاد أحادي النسيلة؛ جسم متعدد النسائل مضاد للخلايا ‎cdl)‏ جسم مضاد من جاما جلوبيولين خيلى مضاد للخلية ‎digi‏ جسم مضاد من جلوبيولين أرنبي مضاد للخلية ‎dng‏ مضاد ‎«CD40‏ مثبط ‎JAK‏ وجسم مضاد أحادي النسيلة فأري مضاد ل ‎TCR‏ ‏5 في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من ميوروموناب- نا » ‎.TOL101 4 ASPO15K (ASKP-1240‏ في تجسيدات ‎(dure‏ يكون المرض أو الاضطراب الذي يتم علاجه بهذه العوامل ‎Ble‏ عن رفض العائل للجزءِ المزروع. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل الآخر النشط علاجيًا الواحد على الأقل من مُعدّل مناعي موضعي أو مثبط كالسينيورين؛ كورتيكوستيرويد موضعي؛ كورتيكوستيرويد فموي؛ إنترفيرون جاماء 0 مضاد هيستامين؛ أو مضاد حيوي. في تجسيدات معينة؛ يتم اختيار العامل ‎AY)‏ النشط ‎Ladle‏ ‏الواحد على الأقل من بيميكروليموس» تاكروليموس» هيدروكورتيزون» بيتاميثازون» فلوراندرينوليد؛ فلوتيكازون» تريامسينولون» فلوسينونيد؛ كلوبيتازول» هيدروكورتيزون» ميثيل بريدنيزولون؛ بريدنيزولون» بروتين إنترفيرون ألفاء إنترفيرون من النوع ‎١‏ التخليقي الناتج عن ‎sage‏ الاتحاد الجيني؛ إنترفيرون ألفا-2أ؛ إنترفيرون ألفا-2ب؛ هيدروكسيزين» داي فينهيدرامين» فلوكلوكساسيلين؛ «ديكلوكساسيلين؛ وإربثروميسين. في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب الذي يتم علاجه بهذه العوامل عبارة عن التهاب الجلد الاستشرائي. 8. الجرعات سيعتمد مستوى الجرعة المحدد لمركب الطلب الحالي لأي خاضع للعلاج على مجموعة من العوامل والتي تتضمن نشاط المركب المحدد المستخدم؛ العمرء وزن الجسم؛ الصحة العامى»؛ الجنس؛ النظام الغذائي؛ وقت الإعطاء طريقة الإعطاء ‘ ومعدل الإفرازء توليفة العقاقير وحدة المرض المحدد في الخاضع للعلاج الذي يمر بالعلاج. على سبيل المثال » يمكن التعبير عن الجرعة فى صورة عدد تكون الجرعات التي تتراوح بين حوالي 0.1 و150 مجم/كجم مناسبة. في تجسيدات معينة؛ قد تكون الجرعة التي تتراوح بين حوالي 0.1 و100 مجم/كجم مناسبة. في تجسيدات أخرى يمكن أن تكون
الجرعة التي تتراوح بين 0.5 و60 مجم/كجم مناسبة. وتفيد التسوية ‎By‏ لوزن جسم الخاضع للعلاج تحديدًا عند ضبط الجرعات بين الخاضعين للعلاج مختلفي الحجم بشكل ‎«jaf‏ مثلما يحدث عند استخدام العقار في ‎JS‏ من الأطفال والبالغين من البشر أو عند تحويل الجرعة الفعالة في خاضع للعلاج غير بشري مثل الكلب إلى جرعة مناسبة لخاضع للعلاج من البشر. يمكن أيضًا وصف الجرعة اليومية في صورة إجمالي كمية المركب الذي تم الكشف عنه هنا والمعطاة في كل جرعة أو في اليوم. يمكن أن تتراوح الجرعة اليومية من المركب الذي تم الكشف عنه هنا بين 1 مجم و4000 مجم؛ من حوالي 2000 إلى 4000 مجم/يوم؛ بين حوالي من 1 إلى 2000 مجم/يوم؛ بين حوالي من 1 إلى 1000 مجم/يوم؛ بين حوالي من 10 إلى 500 مجم/يوم؛ بين حوالي من 20 إلى 500 مجم/يوم؛ بين حوالي من 50 إلى 300 مجم/يوم؛ بين حوالي من 75 إلى 0 200 مجم/يوم؛ أو بين حوالي من 15 إلى 150 مجم/يوم. عند إعطائها في الفم؛ يمكن أن يتراوح إجمالي الجرعة اليومية لخاضع للعلاج من البشر بين 1 مجم و1000 ‎cane‏ بين حوالي 1 2000-000 مجم/يوم؛ بين حوالي 500-10 مجم/يوم؛ بين حوالي 300-50 مجم/يوم؛ بين حوالي 200-75 مجم/يوم» أو بين حوالي 150-100 مجم/يوم. يمكن إعطاء مركبات الطلب الحالي أو تركيباتها مرة في اليوم؛ مرتين في اليوم؛ ثلاث مرات؛ أو أربع 5 مرات في اليوم؛ باستخدام أية طريقة مناسبة موصوفة أعلاه. وكذلك؛ يمكن أن يستمر الإعطاء أو العلاج بالمركبات لعدة أيام؛ على سبيل المثال؛ عادة ما يستمر العلاج لمدة 7 ‎all‏ على الأقل» 14 ‎clas‏ أو 28 ‎lag‏ لدورة علاج واحدة. إن دورات العلاج معروفة جيدًا في العلاج الكيماوي للسرطان؛ وهي تتغير بشكل متكرر مع فترات ‎dal)‏ تتراوح من حوالي من 1 إلى 28 ‎bile (bg‏ تستمر حوالي 7 أيام أو حوالي 14 ‎age‏ بين الدورات. يمكن أن تكون دورات ‎oz Dall‏ في تجسيدات أخرى؛ مستمرة 0 أيضًا. في تجسيدات معينة؛ تشتمل الطريقة على إعطاء الخاضع للعلاج جرعة يومية مبدئية تتراوح من حوالي 1 إلى 800 مجم من مركب موصوف هنا وتتم زيادة الجرعة بزيادات معينة حتى تتحقق الفعالية السريرية. ويمكن استخدام زيادات تبلغ حوالي 5 10 25 50؛ أو 100 مجم لزيادة الجرعة. ويمكن زيادة الجرعة ‎(lag‏ كل يومين؛ مرتين في الأسبوع؛ أو مرة في الأسبوع.
9. تخليق المركبات
يمكن تحضير المركبات باستخدام الطرق التي تم الكشف عنها هنا وتعديلاتها الروتينية؛ والتي
ستتضح فور قراءة الكشف الحالي والطرق المعروفة جيدًا في المجال. ويمكن استخدام الطرق التخليقية
التقليدية والمعروفة جيدًا بالإضافة إلى المعلومات الواردة ‎a‏ يمكن تخليق المركبات النمطية الموصوفة هنا مثلما هو موصوف في الأمثلة التالية. وفي حالة توفرهاء يمكن شراء المواد الكاشفة
من الأسواق؛ على سبيل المثال» من ‎Sigma Aldrich‏ أو موردين المواد الكيميائية الآخرين.
يمكن تحضير المركبات الواردة في الكشف باستخدام الطرق التي تم الكشف عنها هنا وتعديلاتها
الروتينية التي ستتضح فور قراءة الكشف الحالي والطرق المعروفة جيدًا في المجال. ويمكن استخدام
الطرق التخليقية التقليدية والمعروفة جيدًا بالإضافة إلى المعلومات الواردة هنا. يمكن تخليق المركبات
0 النمطية الموصوفة هناء على سبيل المثال مركبات لها صيغ بنائية موصوفة بواسطة واحدة أو أكثر من الصيغ أو المركبات التي تم الكشف عنها ‎clin‏ مثلما هو موصور في الأمثلة التالية. ‎Dla Ay‏ توفرهاء يمكن شراء المواد الكاشفة من الأسواق؛ على سبيل المثال» من ‎Sigma Aldrich‏ أو موردين المواد الكيميائية الآخرين. يمكن تحضير المركبات الواردة في هذا الكشف من المواد البادئة المتوفرة بالفعل؛ على سبيل المثال؛
5 باستخدام الطرق والإجراءات العامة التالية. سيتم إدراك أنه عند عرض ظروف العملية النمطية أو المفضلة (أي؛ درجات حرارة التفاعل؛ الأزمنة؛ النسبة المولارية للمواد المتفاعلة؛ المذيبات؛ معدلات الضغط؛ وهكذا)؛ فيمكن أيضًا استخدام ظروف عملية أخرى ما لم يتحدد ما يخالف ذلك. ويمكن أن تتنوع ظروف التفاعل المثلى مع تنوع المواد المتفاعلة المحددة أو المذيبات المستخدمة؛ إلا أنه يمكن لأصحاب المهارة في المجال تحديد تلك الظروف بواسطة إجراءات التحسين الروتينية.
0 على نحو إضافي؛ مثلما سيتضح لأصحاب المهارة في المجال؛ يمكن أن تكون مجموعات الحماية التقليدية ضرورية لمنع مرور مجموعات وظيفية معينة بتفاعلات غير مفضلة. إن مجموعات الحماية المناسبة للعديد من المجموعات الوظيفية وكذلك الظروف المناسبة لحماية ونزع حماية مجموعات وظيفية محددة معروفة جيدًا في المجال. على سبيل المثال؛ تم وصف العديد من مجموعات الحماية في ‎Wuts, P. 6. M., Greene, T.
W., & Greene, T.
W. (2006). Greene’s‏
‎«protective groups in organic synthesis.
Hoboken, N.J., Wiley-Interscience‏ والمراجع المذكورة بها. علاوةً على ذلك» يمكن أن تحتوي المركبات الواردة في هذا الكشف على واحد أو أكثر من المراكز الاستقطابية. وبالتالي؛ حسب الرغبة؛ يمكن تحضير تلك المركبات أو عزلها في صورة متجاسمات تقية؛ أي؛ في صورة متشاكلات فردية أو مزدوجات تجاسم أو في صورة خلائط غنية بالمتجاسمات. يتم تضمين جيع تلك المتجاسمات (والخلائط الغنية) داخل مجال هذا الكشف؛ ما لم تتم الإشارة إلى ما يخالف ذلك. ويمكن تحضير المتجاسمات النقية (أو الخلائط الغنية)؛ على سبيل المثال» باستخدام مواد بادئة نشطة ضوئيًا أو المواد الكاشفة انتقائية التجاسم المعروفة جيدًا في المجال. على نحو ‎eda‏ يمكن فصل الخلائط الراسيمية من تلك المركبات؛ على سبيل ‎(JE‏ باستخدام عمود استشراب 0 استقطابي؛ مواد ‎dlls‏ استقطابية؛ وما شابه. إن المواد البادئة للتفاعلات التالية هي مركبات معروفة ‎dass‏ عام أو يمكن تحضيرها بواسطة الإجراءات المعروفة أو تعديلاتها الواضحة. على سبيل المثال؛ تتوفر العديد من المواد البادئة من الموردين التجاريين ‎«(USA Wisconsin (Milwaukee) .Aldrich Chemical Co ix‏ ‎Emka—Chemce «(USA (California Torrance) Bachem‏ أو ‎«St.
Louis) Sigma‏ ‎(USA Missouri 15‏ ويمكن تحضير مواد أخرى بواسطة الإجراءات أو تعديلاتها الواضحة؛ الموصوفة في نصوص المراجع القياسية مثل ‎Fieser and Fieser’s Reagents for Organic‏ ‎Rodd’s Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991)‏ ‎Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals‏ ‎(Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40‏ ‎March’s Advanced Organic Chemistry, «(John Wiley, and Sons, 1991) 0‏ ‎Larock’s Comprehensive «(John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001)‏ ‎.Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)‏ تشير المصطلحات "مذيب"؛ "مذيب عضوي خامل" أو "مذيب خامل" إلى مذيب خامل في ‎dh‏ ‏ظروف التفاعل الموصوفة هنا (بما في ذلك على سبيل المثال؛ بنزين» تولوين» أسيتونيتريل» تترأ 5 هيدرو فيوران ‎Jin gla ("THF") tetrahydrofuran‏ فورماميد ‎dimethylformamide‏
(01/7)؛ كلوروفورم» ميثيلين كلوريد (أو داي كلورو ميثان)؛ داي إيثيل إيثر» ميثانول؛ بيريدين وما شابه). ما لم يتحدد ما يخالف ذلك؛ تكون المذيبات المستخدمة في التفاعلات الخاصة بالكشف الحالى عبارة عن مذيبات عضوية ‎PANES‏ ودتم إجراء التفاعلات فى ظل غاز ‎(Jed‏ ويفضل النيتروجين. يعني المصطلح "0.5.' إضافة كمية كافية لتحقيق الوظيفة المذكورة؛ على سبيل المثال؛ لرفع المحلول إلى الحجم المفضل (أي؛ %100( يعرض المخطط 1 تخليق مركبات لها الصيغة ا حيث تكون ‎LG‏ عبارة عن مجموعة تاركة وتكون ‎X2 X1‏ للا ‎(R3 (R2 L (A Y2‏ فك ‎«RY,‏ مثلما هو محدد هنا . المخطط 1 5 حا لج تجبيب حال الى بي ع ‎LY TEN ee oY‏ ‎WOOT ML‏ ‎XN a em FON A ee‏ ‎Wood Xt: ¥T 7‏ ‎ERY ETRE‏ ‎Rt 88‏ ا 8
به استبدال 1 به استبدال على نحو مناسب مع المركب 1-ب»؛ في ظل ظروف تفاعل تكوين ‎dha,‏ أميد قياسية. مثلما هو نمطي في تفاعلات إقران ‎cand)‏ يمكن استخدام عامل تنشيط لتسهيل التفاعل. إن عوامل الإقران المناسبة (أو عوامل التنشيط) معروفة في المجال وتتضمن على سبيل المتال ‘ مركبات كربو داي إيميد (على سبيل ‎JE‏ ال ‎-N’‏ داي سايكلو هكسيل كربو داي إيميد ‎(DCC) N,N’-dicyclohexylcarbodiimide‏ لا ‎gla =N”‏ سايكلو بنتيل كريو داي ‎cua‏ ‎«N‏ "لا-داي أيزو بروييل كربو ‎gla‏ إيميد ‎N,N’~dicyclopentylcarbodiimide, N,N’—‏ ‎diisopropylcarbodiimide‏ (016)؛ 1-إيثيل-3-(3-داي ميثيل أمينو ‎(dag‏ كربو داي إيميد ‎(EDC) 1-ethyl-3—(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide‏ ل١-]-‏ بيوتيل- ل١-ميثيل‏ 0 كربو داي إيميد ‎—t=N (BMC) N-t-butyl-N-methylcarbodiimide‏ بيوتيل - ل١-‏ إيثيل
كريو داي إيميد ‎(BEC) N-t-butyl-N-ethylcarbodiimide‏ 1« 3-بيس )2 2-داي ميتيل-
1 3-داي أوكسولان-4-يل ميثيل) كربو داي إيميد -1,3- الا1,3-0515)2,2-0008610 ‎(BDDC) dioxolan—4-ylmethyl)carbodiimide‏ وهكذا) مركبات أنهيدريد (على سبيل ‎(Jal‏ مركبات أنهيدريد متماثلة؛ مختلطة؛ أو حلقية)؛ مركبات إستر منشطة (على سبيل المثال؛
مشتقات إستر منشطة بفينيل» إستر منشط ب م-هيدروكساميك ؛ هكسا فلورو أسيتون ‎(HFA)‏ ‏وهكذا)؛ مركبات أسيلازول (مركبات أسيل إيميدازول باستخدام ‎(CDI‏ مركبات أسيل بنزو تريازول؛ وهكذا)» مركبات أسيل أزيد؛ مركبات هاليد الحمض؛ أملاح فوسفونيوم 1081 ‎(HOAt (PyBOP‏ وهكذا)؛ أملاح أمينيوم/يورونيوم (على سبيل المثال؛ أملاح تترا ميثيل أمينيوم؛ أملاح بيس بيروليدينو أمينيوم؛ أملاح بيس ‎gunn‏ أمينيوم؛ أملاح إيميدازوليوم يورونيوم؛ أملاح بيريميدينيوم يورونيوم؛
0 أملاح يورونيوم مشتقة من ‎NTN NN‏ تراي ميثيل-”1-فينيل يورياء مواد كاشفة لإقران أمينيوم/يورونيوم أساسها ‎sided) gull‏ أملاح أنتيمونيات يورونيوم» وهكذا)؛ المواد الكاشفة الفسفورية العضوية (على سبيل ‎(Jal‏ مشتقات حمض فوسفينيك وحمض ضفوريك)؛ المواد الكاشفة الكبربتية العضوية (على سبيل المثال» مشتقات حمض سلفونيك)» مواد الإقران الكاشفة من ترايازين (على
سبيل المثال» 2-كلورو-4» 6-داي ميثوكسي-1؛ 3 5- تريازين» 4-(4» 6-داي ميثوكسي-1؛
5 3 5- تريازين-2-يل)-4 ميثيل مورفولينيوم كلوريد» 4-(4» 6-داي ميثوكسي-1؛ 3 5- تريازين-2-يل)-4 ميثيل مورفولينيوم تترا فلورو بورات؛ وهكذا)؛ مواد إقران كاشفة من بيريدينيوم
‎Ae)‏ سبيل المثال؛ المادة الكاشفة ‎<Mukaiyama‏ مواد إقران كاشفة من بيريدينيوم تترا فلورو بوراتء وهكذا)؛ مواد كاشفة محمولة على بوليمر (على سبيل المثال؛ كربو داي إيميد مربوط ببوليمر؛ ‎TBTU‏ مربوط ببوليمر» 2؛ 4؛ 6- تراي كلورو-1» 3؛ 5- تريازين مربوط ببوليمر» ‎١1081‏ مريوط
‏0 بيوليمرء ‎HOSU‏ مربوط ببوليمرء؛ ‎1IDQ‏ مربوط ببوليمر؛ ‎EEDQ‏ مريوط ببوليمرء وهكذا)؛ وما شابه (انظرء على سبيل المثالء :(111)11 ,2011 ‎El-Faham, et al.
Chem.
Rev.,‏ ‎Han, et al.
Tetrahedron, 2004, 60:2447-2467‏ :6557-6602). يمكن الحصول على مركبات لها الصيغة 5-1 ‎m1‏ للاستخدام في المخطط 1 مثلما هو موصوف في المخططات والأمثلة الواردة هنا أو من الطرق التخليقية التقليدية المعروفة في المجال باستخدام مواد بادئة مناسبة.
يعرض المخطط 2 تخليق توضيحي لمركبات تحتوي على حلقة مدمجة عند 6 7- وحيث تكون 1 عبارة عن 0. في المخطط 2؛ تكون ‎PG‏ عبارة عن مجموعة حماية (على سبيل المثال. ‎(BOC‏ ‏وتكون ‎(R3 (R1 <q Y2 XO (X8 XT X6‏ م ‎R10‏ مثلما هو محدد هنا . المخطط 2 58 8 . م ونا ا الاين واج 8 1 ٌّ 8 1818 ‎ei‏ | تيس ها ل مد ]| لط ‎ye | vr GH 3 En J a x 5 :‏ | تر ‎“pe‏ و ‎HN. py HE‏ ‎i ¥ ) 8#‏ ‎oY‏ ب
في المخطط 2 يمكن تحويل 1-2 به استبدال بشكل مناسب إلى حلقة في ظل ظروف تفاعل تكوين رابطة أميد قياسية (على سبيل المثال؛ مثلما هو موصوف أعلاه). يمكن الحصول على مركبات لها الصيغة 1-2 من مصادر تجارية؛ أو تم تحضيرها مثلما هو موصوف في الأمثلة الواردة هنا أو من الطرق التخليقية التقليدية المعروفة في المجال باستخدام المواد البادئة المناسبة. علاوةً على ‎lly‏ ‏0 يمكن تركيب المجموعات الوظيفية المفضلة عند 72 ‎R105 44 (R3 (RI‏ قبل؛ أو بعد؛ التحويل إلى حلقة باستخدام الطرق التخليقية التقليدية المعروفة في المجال (على سبيل المثال؛ الهلجنة؛ الاختزال» الأكسدة؛ المعالجة بالأوليفينات» ‎AISI‏ وهكذا). يعرض المخطط 3 تخليق توضيحي لمركبات تحتوي على حلقة مدمجة عند 5 7- وحيث تكون 71 عبارة عن 0 فى المخطط 3 تكون و عبارة عن هالو وتكون ‎X2 X1‏ ذل مال ذال ‎R10 «R4 «R3 +1 <q 72 15‏ مثلما هو محدد هنا . المخطط 3
م 8 0 ‎Xo A Ka A i x RY‏ ‎xh : IN ; oT 5 x = Ne | 4 rs a 1‏ ‎IR FR er oR RY Re Nod TR iF ly x Ra “Pp‏ ‎R 4 3 8 0‏ 0 3-7 دفي ‎yr‏ ‏; ‏4 ب : ‎H‏ 15 مأ 2 و" ‎x 5 i —% 1 A Ee ; = XE yt Sh ~~‏ 2 3 ال ‎Nee‏ ال ‎XE, peti em KL‏ ‎ERE pp fog‏ دو وي 257 ‎(R13, x EX Syren 34 > fu‏ ‎SS R* Re‏ ‎=F‏ نب ع في المخطط 3 يمكن أن يتلامس 1-3 به استبدال بشكل مناسب مع هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد في ظل ظروف تفاعل كافية لتوفير 3-ب. يمكن تمديد حلقة 3-ب لتوفير لاكتام 3-ج من خلال تلامس أوكسيم 3-ب مع خامس أكسيد الفوسفور . على نحو بديل ¢ يمكن توفير لاكتام 3ج من خلال تلامس 3 مع أزيد الصوديوم في وجود ‎aan‏ سلفريك . توفر الهلجنة عند 02 ل 3ج باستخدام مادة كاشفة مناسبة (على سبيل المثال» ‎(NBS‏ يودو تراي ميثيل سيلان» وهكذا) والألكلة الاختيارية عند ‎-N‏ في أزابانون نيتروجين باستخدام مركب له الصيغة ‎(R1I-LG‏ حيث تكون ‎LG‏ ‏عبارة عن مجموعة تاركة مناسبة (على سبيل المثال؛ هالو) 3-د. ينتج تلامس 3-د مع ‎al‏ ‏الصوديوم الحصول على 3-ه. ويوفر اختزال الأزيد في 3-ه (على سبيل ‎(JE‏ الهدرجة؛ تراي 0 1 فينيل فوسفين ‘ وهكذا ( الحصول على 3 . يمكن الحصول على مركبات لها الصيغة 3- من مصادر تجارية؛ أو تم تحضيرها مثلما هو موصوف في الأمثلة الواردة هنا أو من الطرق التخليقية التقليدية المعروفة في المجال باستخدام المواد البادئة المناسبة. ‎Ble‏ على ذلك؛ يمكن تركيب مجموعات وظيفية بديلة فى أية مرحلة ‎coll (Jd‏ أو بعدء؛ الخطوات الموضحة فى المخطط 3 باستخدام الطرق التخليقية التقليدية المعروفة في المجال ‎de)‏ سبيل المثال؛ الهلجنة؛ الاختزال؛ 5 الأكسدة؛ المعالجة بالأوليفينات» ‎AS‏ وهكذا). كما يتم هنا توفير عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎ll‏
1ج ‎Nf‏ : قم ‎H‏ 8م 0 ‎O‏ ثم 2< قكر ‎I R*‏ أو ملح؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تشتمل على تلامس مركب له الصيغة ‎XVI‏ أو ملح؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات: 1ج ‎١ 0‏ ‎N‏ اث ‎Xt NH‏ 10 ‎RO | 2‏ ‎X's‏ ‎“XE Ny2—f—R3‏ ‎XVI R*‏ وتلامس مركب له الصيغة ‎XVI‏ أو ملح مماثل كيميائى متجاسم أو خليط من المتجاسمات ؛ مع مركب له الصيغة ‎XVI‏ ‎—RY‏ ‎LO) R‏ م ‎XVI 0‏ في ظل ظروف تفاعل كافية لتوفير المركب الذي له الصيغة اا أو ملح؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ حيث 0 تكون ‎se Y2‏ عن -وت -وت أو -185]-؛ تكون ‎R5‏ عبارة عن ا أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ا الحلقة ‎(A‏ و ‎(R4 (R3 (R1‏ و ‎X6 (R10‏ 7ل ‎X9 3 X8‏ مثلما هو محدد هنا. في تجسيد ات معينة؛ يتم توفير عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎:l‏
1ج ‎Nf‏ ‏قم ‎xe? H‏ حتورةم) 6 ا 0 قم 72 ‎X‏ ‎I R*‏ أو ملح؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ تشتمل على: ‎NO;‏ ثب "م ‎Rg T‏ ‎Xx 6‏ ع ‎X A‏ أو ملح؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ مع مركب له الصيغة ‎XI‏ ‎RI R* O‏ بإواس ‎I‏ ‎HN_‏ ‎Xl P‏ في ظل ظروف تفاعل كافية لتوفير المركب الذي له الصيغة ‎XII‏ أو ملح؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات: ‎NO;‏ ابر ,"م ‎R9— || RR* O‏ ‎Xe ,‏ ‎xy OH‏ ‎HN.‏ ‎XI P‏ (ب) تلامس مركب له الصيغة ‎XI‏ أو ملح؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ في ظل ظروف ‎Jeli‏ كافية لتوفير المركب الذي له الصيغة ‎(XI)‏ أو ملح؛ مماثل كيميائي» متجاسم أو خليط من المتجاسمات:
‎x3 NH;‏ 4ج 3 8" ‎REPRO‏ | مراع ‎XX 6 ,‏ ‎oy OH‏ ‎XIII Np‏ )7( تلامس مركب له الصيغة ‎XI‏ أو ملح؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ في ظل ظروف تفاعل كافية لتوفير المركب الذي له الصيغة ‎XIV‏ أو ملح؛ مماثل كيميائي»؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات: ‎H 0‏ 0 ‎N H‏ 7 ‎X N‏ 10 ‎Rt | Sp‏ ‎XX‏ ‏دصي اث ‎XIV R* 5‏ )3( يبشكل اختياري تلامس مركب له الصيغة ‎XIV‏ أو ملح ممائل كيميائى»؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ مع عامل ‎dS‏ ظل ظروف تفاعل كافية لتوفير المركب الذي له الصيغة ‎XV‏ أو ملح؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات: 1ج 0 \ و ‎N H‏ 2 ‎X N‏ 10 ‎~p‏ | بن ‎Xs 6‏ ‎X 72 R3‏ ‎XV R*‏ (ه) نزع الحماية من المركب الذي له الصيغة ‎XV‏ أو ملح؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات» في ظل ظروف تفاعل كافية لتوفير المركب الذي له الصيغة ‎XVI‏ أو ملح» مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات: 1ج ‎١ 0‏ ‎x2 N‏ 8 ”8 ‎Rg I NH‏ ‎X's‏ ‎R3‏ د ‎XE‏ ‎XVI R*‏
وتلامس مركب له الصيغة ‎XVI‏ أو ملح؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ مع مركب له الصيغة ‎XVI‏
— RY
‎LO) R‏ م
‎Xvi ©‏ في ظل ظروف تفاعل كافية لتوفير المركب الذي له الصيغة اا أو ملح؛ مماثل كيميائي؛ متجاسم أو خليط من المتجاسمات؛ حيث
‏تكون ‎Ble P‏ عن مجموعة حماية؛ تكون 72 عبارة عن -وت -وت أرى -85ل!-؛ تكون ‎R5‏ عبارة عن ا أو ‎C1-C6‏ ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ و تكون ا الحلقة ل و ‎X9 3 X8 XT X6 (R10 (RY (R4 (R3 (R1‏ مثلما هو محدد هنا.
‏10 فى تجسيدات معينة للعمليات الموصوفة أعلاه؛ تكون واحدة على الأقل من ‎XT‏ أو ‎Ble XO‏ عن لاا. فى تجسيدات معينة للعمليات الموصوفة ‎coded‏ تكون ‎XT‏ عبارة عن لا وتكون ‎X93 X8 X6‏ عبارة عن 11©. فى تجسيدات معينة للعمليات الموصوفة ‎adhe!‏ تكون ‎XO‏ عبارة عن لا وتكون ‎X6‏ ‎X8 X7‏ عبارة عن ‎.CH‏ فى تجسيدات معينة للعمليات الموصوفة ‎coded‏ تكون ‎R1‏ عبارة عن ميثيل. فى تجسيدات معينة للعمليات الموصوفة أعلاه؛ تكون 72 عبارة عن -0-.
‏5 في تجسيدات معينة للعمليات الموصوفة أعلاه؛ تكون © عبارة عن تيرت-بيوتوكسي كربونيل. في تجسيدات معينة للعمليات الموصوفة أعلاه؛ تشتمل ظروف التفاعل الخاصة بالخطوة (ب) على غاز هيدروجين ‎٠‏ فى تجسيد ات معينة للعمليات الموصوفة أعلاه تشتمل ظروف التفاعل الخاصة بالخطوة (ج) على عامل إقران من الببتيد. في تجسيدات معينة للعمليات الموصوفة أعلاه؛ يكون عامل الألكلة الوارد في الخطوة (د) هو يوديد الميثيل ‎.methyliodide‏
‏0 ميتم إدراك أنه في كل مخطط من المخططات الواردة ‎def‏ قد تؤدي إضافة أية مجموعة استبدال إلى إنتاج عددٍ من المنتجات الأيزومرية ‎La)‏ في ذلك؛ ولكن لا تقتصر على؛ متشاكلات أو واحد أو
أكثر من مزدوجات تجاسم) ‎lly‏ يمكن عزل أي أو ‎JS‏ منها وتنقيتها باستخدام التقنيات التقليدية. عند تفضيل المركبات النقية أو الغنية تشاكليًا؛ يمكن استخدام مواد بادئة غنية أو نقية تشاكليًا و/أو بالاستشراب الاستقطابي مثلما هو مستخدم تقليديًا في المجال أو مثلما هو موصوف في الأمثلة. الأمثلة تم تضمين الأمثلة التالية لإيضاح تجسيدات الكشف المحددة. وسيدرك أصحاب المهارة في المجال أن التقنيات التي تم الكشف عنها فى الأمثلة التالية تمثل التقنيات الفعالة جيدًا عند تنفيذ الكشف؛ ومن ثم يمكن اعتبارها تشكل الطرق المحددة لتنفيذه. ومع ذلك» يجب أن يدرك أصحاب المهارة في المجال؛ فى ضوءٍ الكشف الحالى؛ إمكانية إدخال العديد من التغييرات فى التجسيدات المحددة التى تم الكشف عنها ولا يزال يتم تحقيق نتيجة مماثلة أو مشابهة دون الابتعاد عن مجال وفحوى الكشف. 0 إجراءات عامة استشراب سائل-قياس الطيف الكتلى الطريقة أ: تم التقاط ‎lea)‏ تيار الأيون ‎Total ion current‏ ‎(TIC)‏ والآثار الاستشرابية ل ‎DAD UV‏ مع أطياف ‎MS‏ ولالا المرتبطة بالقمم على نظام ‎UPLC/MS Acquity TM‏ المجهز بكاشف ‎PDA‏ ومقترن بمقياس الطيف الكتلى ‎ely‏ الأقطاب المفرد من نوع ‎Waters‏ الذي يعمل في نمط التأين بالرش الإلكتروني الموجب والسالب بالتناوب. ‎LC/MS-ES] 5‏ (+/-): تم إجراء التحليلات باستخدام ‎Acquity UPLCTM CSH‏ العمود ‎C18‏ ‎x 50(‏ 2.1 ملليمترء بحجم جسيمي قدره 1.7 ميكرومتر)؛ درجة حرارة العمود 40 درجة مئوية؛ الطور المتحرك: أ -ماء + 960.1 من ‎[HCOOH‏ ب- ‎CH3CN‏ + 960.1 ا10600؛ معدل التدفق: 1.0 ملليلتر/دقيقة؛ زمن التشغيل = 2.0 دقيقة؛ التدرج: 1 -0 دقيقة %3 من ب؛ ] - 1.5 دقيقة 9699.9 من ب» 1 = 1.9 دقيقة 9699.9 من ‎tc‏ = 2.0 دقيقة 963 من ب؛ زمن التوقف 2.0 دقيقة. ‎ES‏ موجب 1000-100« ‎ES‏ سالب 1000-100 ‎DAD‏ للكشف عن ‎UV‏ 210- 0 نانومتر. استشراب سائل-قياس الطيف الكتلى الطريقة ب: تم التقاط ‎lea)‏ تيار الأيون 100 ‎Total‏ ‎(TIC) current‏ والآثار الاستشرابية ل ‎DAD UV‏ مع أطياف ‎UV 3 MS‏ المرتبطة بالقمم على نظام ‎UPLC/MS Acquity TM‏ المجهز بكاشف ‎PDA‏ ومقترن بمقياس الطيف ‎ely SU‏
الأقطاب المفرد من نوع ‎Waters‏ الذي يعمل في نمط التأين بالرش الإلكتروني الموجب والسالب بالتناوب. ‎LC/MS-ES]‏ (+/-): تم إجراء التحليلات باستخدام ‎Acquity UPLCTM BEH‏ العمود ‎x 50( C18‏ 2.1 ملليمتر» بحجم جسيمي قدره 1.7 ميكرومتر)» درجة حرارة العمود 40 درجة مئوية؛ الطور المتحرك: أ - 960.1 حجم/حجم من محلول أمونيا مائي برقم هيدروجيني قدره 10/ب- ‎«CH3CN‏ معدل التدفق: 1.0 ملليلتر/دقيقة؛ زمن التشغيل = 2.0 دقيقة؛ التدرج: ]1 - صفر دقيقة 963 من ب» ] = 1.5 دقيقة 9099.9 من ب؛ ‎t‏ = 1.9 دقيقة 1099.9 من ب؛ ]1 - 0 دقيقة %3 من ب»؛ زمن التوقف 2.0 دقيقة. ‎ES‏ موجب 1000-100؛ ‎ES‏ سالب 100- ‎DAD «1000‏ للكشف عن ‎350-210UV‏ نانومتر. استشراب سائل-قياس الطيف ‎ASH‏ الطريقة ‎iz‏ تم إجراء تحليلات ‎LCMS‏ على ‎SHIMADZU‏ ‎LCMS 0‏ يتألف من 20-80 ‎UFLC‏ وكاشف ‎.LCMS 2020 MS‏ تم مسح كاشف مصفوفة الصمام الثنائي من 400-190 نانومتر. تم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيون الرش الإلكتروني ‎(ESI) electrospray ion source‏ الذي يعمل في التمط الموجب أو السالب. تم مسح مقياس الطيف الكتلي بين 90-900 10/2 بزمن مسح يتراوح من 0.5 إلى 1.0 ثانية. كان العمود المستخدم عبارة عن ‎Shim-pack XR-ODS‏ 2.2 ميكرومتر» 3.0 7 50 ملليمتر. تم 5 تطبيق تدرج خطي؛ يبدأ عند 9695 من أ (أ: 5 من ‎TFA‏ في ماء) وينتهي عند 906100 من ب (ب: 960.05 من ‎TFA‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 2.2 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 2.6 دقيقة. كانت درجة حرارة العمود عند 40 درجة مثوية مع معدل تدفق ‎ay‏ 1.0 ملليلتر/دقيقة. استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة د: تم إجراء تحليلات ‎LCMS‏ على ‎SHIMADZU‏ ‏5 | يتألف من 20-80 ‎UFLC‏ وكاشف ‎.LCMS 2020 MS‏ تم مسح كاشف مصفوفة 0 الصمام ‎SED‏ من 400-190 نانومتر. تم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيون الرش الإلكتروني ‎(ESI)‏ الذي يعمل في النمط الموجب أو السالب. تم مسح مقياس الطيف الكتلي بين 90-900 0/2 بزمن مسح يتراوح من 0.5 إلى 1.0 ثانية. كان العمود المستخدم ‎Ble‏ عن ‎Shim-pack XR-ODS‏ 2.2 ميكرومتر؛ 3.0 ‎X‏ 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطي؛ يبدأ عند 5 % من أ (: 160.05 من ‎TFA‏ في ماء) وينتهي عند 96100 من ب (ب: 160.05 من ‎TFA‏
في ‎(MeCN‏ على مدار 3.2 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 3.6 دقيقة. كانت درجة حرارة العمود عند 40 درجة مئوية مع معدل تدفق يبلغ 1.0 ملليلتر/دقيقة. استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ه: تم إجراء تحليلات ‎LCMS‏ على ‎SHIMADZU‏ ‎LCMS‏ يتألف من 20-80 ‎UFLC‏ وكاشف ‎.LCMS 2020 MS‏ تم مسح كاشف مصفوفة الصمام الثنائي من 400-190 نانومتر. تم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيون الرش الإلكتروني ‎(ESI)‏ الذي يعمل في النمط الموجب أو السالب. تم مسح مقياس الطيف الكتلي بين 90-900 0/2 بزمن مسح يتراوح من 0.5 إلى 1.0 ثانية. كان العمود المستخدم ‎Ble‏ عن ‎Express C18‏ 2506015 2.7 ميكرومتر؛ 3.0 7# 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطيء يبدأ عند 95 96 من أ (أ: 960.05 من ‎TFA‏ في ماء) وينتهي عند 96100 من ب (ب: 160.05 من ‎TFA 0‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 1.8 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل ‎Mu‏ 2.0 دقيقة. كانت درجة حرارة العمود عند 45 درجة مئوية مع معدل تدفق يبلغ 1.5 ملليلتر/دقيقة. استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة و: تم إجراء تحليلات ‎LCMS‏ على ‎SHIMADZU‏ ‎LCMS‏ يتألف من 20-80 ‎UFLC‏ وكاشف ‎.LCMS 2020 MS‏ تم مسح كاشف مصفوفة الصمام الثنائي من 400-190 نانومتر. تم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيون الرش 5 الإلكتروني ‎(ESI)‏ الذي يعمل في النمط الموجب أو السالب. تم مسح مقياس الطيف الكتلي بين 90-900 0/2 بزمن مسح يتراوح من 0.5 إلى 1.0 ثانية. كان العمود المستخدم ‎Ble‏ عن ‎Express C18‏ 2506015 2.7 ميكرومتر؛ 3.0 7# 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطيء يبدأ عند 95 96 من أ (أ: 960.05 من ‎TFA‏ في ماء) وينتهي عند 96100 من ب (ب: 160.05 من ‎TFA‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 2.8 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 3.0 دقيقة. كانت درجة حرارة 0 العمود عند 45 درجة مئوية مع معدل تدفق يبلغ 1.5 ملليلتر/دقيقة. استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ز: تم إجراء تحليلات ‎LCMS‏ على ‎SHIMADZU‏ ‎LCMS‏ يتألف من 20-80 ‎UFLC‏ وكاشف ‎.LCMS 2020 MS‏ تم مسح كاشف مصفوفة الصمام الثنائي من 400-190 نانومتر. تم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيون الرش الإلكتروني ‎(ESI)‏ الذي يعمل في النمط الموجب أو السالب. تم مسح مقياس الطيف الكتلي بين ‎MZ 90-900 5‏ بزمن مسح يتراوح من 0.5 إلى 1.0 ثانية. كان العمود المستخدم عبارة عن
‎Kinetex EVO‏ 2.6 ميكرومتر؛ 3.0 ‎X‏ 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطي؛ يبدا عند 9690 من أ (أ: 960.05 من 1011411003 في ماء) وينتهي عند 9695 من ب (ب: ‎(MeCN‏ على مدار 7 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 2.0 دقيقة. كانت درجة حرارة العمود عند 40 درجة مئوية مع معدل تدفق يبلغ 1.3 ملليلتر/دقيقة.
استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ح: تم إجراء تحليلات ‎LCMS‏ على ‎SHIMADZU‏ ‎LCMS‏ يتألف من 20-80 ‎UFLC‏ وكاشف ‎LCMS 2020 MS‏ تم مسح كاشف مصفوفة الصمام الثنائي من 400-190 نانومتر. تم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيون الرش الإلكتروني ‎(ESI)‏ الذي يعمل في النمط الموجب أو السالب. تم مسح مقياس الطيف الكتلي بين 90-900 0/2 بزمن مسح يتراوح من 0.5 إلى 1.0 ثانية. كان العمود المستخدم ‎Ble‏ عن
0 لاع »*ا08؛ 2.6 ميكرومتر؛ 3.0 ‎X‏ 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطي؛ يبدا عند 9690 من أ (أ: 960.05 من ‎NHAHCO3‏ في ماء) وينتهي عند 9695 من ب (ب: ‎(MeCN‏ على مدار 7 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 3.0 دقائق. كانت درجة حرارة العمود عند 40 درجة مئوية مع معدل تدفق يبلغ 1.3 ملليلتر/دقيقة. استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ط: تم ‎shal‏ تحليلات ‎LOMS‏ على ‎SHIMADZU‏ ‎cally LOMS 5‏ من 20-80 ‎UFLC‏ وكاشف ‎LCMS 2020 MS‏ تم مسح كاشف مصفوفة الصمام الثنائي من 400-190 نانومتر. تم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيون الرش الإلكتروني ‎(ESI)‏ الذي يعمل في النمط الموجب أو السالب. تم مسح مقياس الطيف الكتلي بين 90-900 0/2 بزمن مسح يتراوح من 0.5 إلى 1.0 ثانية. كان العمود المستخدم ‎Ble‏ عن ‎Express C18‏ 2506015 2.7 ميكرومتر؛ 2.1 ‎X‏ 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطيء يبدأ 0 عند 90 96 من أ (: 0 من حمض فورميك في ماء) وينتهي عند 90100 من ب (ب: 0 من حمض فورميك ‎formic acid‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 1.70 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 2.0 دقيقة. كانت درجة حرارة العمود عند 45 درجة مئوية مع معدل تدفق يبلغ 1.0 ملليلتر/دقيقة. استشراب ‎(Blas‏ قياس الطيف الكتلي الطريقة ي: تم إجراء تحليلات ‎LCMS‏ على ‎SHIMADZU‏ ‎cally LOMS 5‏ من 20-80 ‎UFLC‏ وكاشف ‎LCMS 2020 MS‏ تم مسح كاشف مصفوفة
الصمام الثنائي من 400-190 نانومتر. تم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيون الرش الإلكتروني ‎(ESI)‏ الذي يعمل في النمط الموجب أو السالب. تم مسح مقياس الطيف الكتلي بين 90-900 0/2 بزمن مسح يتراوح من 0.5 إلى 1.0 ثانية. كان العمود المستخدم ‎Ble‏ عن ‎Express C18‏ 2506015 2.7 ميكرومتر؛ 2.1 ‎X‏ 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطيء يبدأ عند 90 96 من أ (أ: 960.10 من حمض فورميك في ماء) ‎gig‏ عند 9695 من ب (ب: 960.10 من حمض فورميك ‎formic acid‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 2.70 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 0 دقائق. كانت درجة حرارة العمود عند 45 درجة مثوية مع معدل تدفق يبلغ 1.0 ملليلتر/دقيقة. استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ك: تم إجراء تحليلات ‎LCMS‏ على ‎SHIMADZU‏ ‏5 | يتألف من 20-80 ‎UFLC‏ وكاشف ‎.LCMS 2020 MS‏ تم مسح كاشف مصفوفة 0 الصمام ‎SED‏ من 400-190 نانومتر. تم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيون الرش الإلكتروني ‎(ESI)‏ الذي يعمل في النمط الموجب أو السالب. تم مسح مقياس الطيف الكتلي بين 90-900 0/2 بزمن مسح يتراوح من 0.5 إلى 1.0 ثانية. كان العمود المستخدم ‎Ble‏ عن ‎Express C18‏ 2506015 2.7 ميكرومتر؛ 3.0 7# 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطيء يبدأ عند 9695 من أ (أ: 960.05 من ‎TFA‏ في ماء) وينتهي عند 906100 من ب (ب: 960.05 من ‎TFA 5‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 1.6 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل ‎Mu‏ 2.0 دقيقة. كانت درجة حرارة
العمود عند 40 درجة مئوية مع معدل تدفق ‎ay‏ 1.5 ملليلتر/دقيقة. استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ل: تم إجراء تحليلات ‎LCMS‏ على ‎SHIMADZU‏ ‏5 | يتألف من 20-80 ‎UFLC‏ وكاشف ‎.LCMS 2020 MS‏ تم مسح كاشف مصفوفة الصمام الثنائي من 400-190 نانومتر. تم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيون الرش 0 الإلكتروني ‎(ESI)‏ الذي يعمل في النمط الموجب أو السالب. تم مسح مقياس الطيف الكتلي بين 90-900 0/2 بزمن مسح يتراوح من 0.5 إلى 1.0 ثانية. كان العمود المستخدم ‎Ble‏ عن ‎Express C18‏ 2506015 2.7 ميكرومتر؛ 3.0 7# 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطيء يبدأ عند 95 96 من أ (أ: 960.05 من ‎TFA‏ في ماء) وينتهي عند 96100 من ب (ب: 160.05 من ‎TFA‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 2.6 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 3.0 دقائق. كانت درجة حرارة
5 العمود عند 40 درجة مئوية مع معدل تدفق يبلغ 1.5 ملليلتر/دقيقة.
استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة م: تم ‎shal‏ تحليلات 101/5 على ‎SHIMADZU‏ ‎LCMS‏ يتألف من 20-80 ‎UFLC‏ وكاشف ‎.LCMS 2020 MS‏ تم مسح كاشف مصفوفة الصمام الثنائي من 400-190 نانومتر. تم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيون الرش الإلكتروني ‎(ESI)‏ الذي يعمل في النمط الموجب أو السالب. تم مسح مقياس الطيف الكتلي بين 90-900 0/2 بزمن مسح يتراوح من 0.5 إلى 1.0 ثانية. كان العمود المستخدم ‎Ble‏ عن ‎<Kinetex XB-C18‏ 2.6 ميكرومتر؛ 3.0 ‎x‏ 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج ‎ad‏ ¢ يبدا عند 95 % من أ )1 960.05 من ‎TFA‏ في ماء) وينتهي عند 96100 من ب (ب: 960.05 من ‎TFA‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 2.8 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 3.0 دقائق. كانت درجة حرارة العمود
عند 40 درجة مئوية مع معدل تدفق يبلغ 1.5 ملليلتر/دقيقة.
0 استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ن: تم إجراء تحليلات 101/5 على ‎SHIMADZU‏ ‎LCMS‏ يتألف من 20-80 ‎UFLC‏ وكاشف ‎.LCMS 2020 MS‏ تم مسح كاشف مصفوفة الصمام الثنائي من 400-190 نانومتر. تم تجهيز مقياس الطيف الكتلي بمصدر أيون الرش الإلكتروني ‎(ESI)‏ الذي يعمل في النمط الموجب أو السالب. تم مسح مقياس الطيف الكتلي بين 90-900 0/2 بزمن مسح يتراوح من 0.5 إلى 1.0 ثانية. كان العمود المستخدم ‎Ble‏ عن
‎Express 018 5‏ 506005 2.7 ميكرومتر؛ 3.0 7# 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطيء يبدأ عند 95 96 من أ (أ: 960.05 من ‎TFA‏ في ماء) وينتهي عند 96100 من ب (ب: 160.05 من ‎TFA‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 1.7 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 2.0 دقيقة. كانت درجة حرارة العمود عند 40 درجة مئوية مع معدل تدفق يبلغ 1.5 ملليلتر/دقيقة. استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة س: كان العمود المستخدم عبارة عن ‎Agilent‏
‎HPH-C18 0‏ ال00»0508؛ 2.7 ميكرومتر؛ 3.0 ” 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج ‎ad‏ يبدأ عند 5 من أ (ا: 960.05 من ‎NHAHCO3‏ في ماء) ‎ging‏ عند 9695 من ب (ب: 960.05 من ‎NH4HCO3‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 2.7 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 3 دقائق. كانت درجة حرارة العمود عند 45 درجة مئوية مع معدل تدفق يبلغ 1.5 ملليلتر/دقيقة. استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ع: كان العمود المستخدم عبارة عن ‎Ascentis‏
‎Express 618 5‏ 3.5 ميكرومتر؛ 4.6 ‎X‏ 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج ‎(ad‏ يبدا عند 1690
من أ (أ: 960.05 من ‎NHAHCO3‏ في ماء) ‎ging‏ عند 9695 من ب (ب: 960.05 من
‎NH4HCO3‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 5.2 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 5.6 دقيقة. كانت
‏درجة حرارة العمود عند 40 درجة مئوية مع معدل تدفق يبلغ 1.5 ملليلتر/دقيقة.
‏استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ف: كان العمود المستخدم عبارة عن ‎Agilent‏
‎Poroshell HPH-C18 5‏ 2.7 ميكرومتر؛ 3.0 ” 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج ‎ad‏ يبدأ عند
‏5 من أ (أ: 960.05 من ‎NHAHCO3‏ في ماء) ‎ging‏ عند 1695 من ب (ب: 960.05 من
‎NHAHCO3‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 4.7 دقائق بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 5.0 دقائق. كانت
‏درجة حرارة العمود عند 40 درجة مئوية مع معدل تدفق يبلغ 1.5 ملليلتر/دقيقة.
‏استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ص: كان العمود المستخدم عبارة عن ‎Agilent‏ ‎HPH-C18 0‏ ال00»0508؛ 2.7 ميكرومتر؛ 3.0 ” 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج ‎ad‏ يبدأ عند
‏5 من أ (ا: 960.05 من ‎NHAHCO3‏ في ماء) ‎ging‏ عند 9695 من ب (ب: 960.05 من
‎NH4HCO3‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 1.8 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 2.0 دقيقة. كانت
‏درجة حرارة العمود عند 40 درجة مئوية مع معدل تدفق يبلغ 1.5 ملليلتر/دقيقة.
‏استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ق: كان العمود المستخدم عبارة عن ‎Ascentis‏ ‎Express 018 5‏ 2.7 ميكرومتر؛ 3.0 ” 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطي؛ يبدأ عند 9695من
‏أ (أ: 5 من ‎TFA‏ في ماء) ‎ging‏ عند 70100 من ب (ب: %0.05 من ‎TFA‏ في
‎(MeCN‏ على مدار 1.8 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 2.0 دقيقة. كانت درجة حرارة العمود عند
‏0 درجة مئوية مع معدل تدفق ‎ay‏ 1.5 ملليلتر/دقيقة.
‏استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ر: كان العمود المستخدم عبارة عن ‎Ascentis‏ ‎Express 618 0‏ 2.7 ميكرومتر؛ 3.0 ‎x‏ 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطي؛ يبدا عند 1695
‏من أ (أ: 5 من ‎TFA‏ في ماء) وينتهي عند 90100 من ب (ب: 9060.05 من ‎TFA‏ في
‎(MeCN‏ على مدار 2.7 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 3.0 دقائق. كانت درجة حرارة العمود
‏عند 40 درجة ‎Augie‏ مع معدل تدفق ‎aly‏ 1.5 ملليلتر/دقيقة.
استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ش: كان العمود المستخدم عبارة عن ‎Acquity‏
‎(UPLCTM BEH‏ العمود ‎X 50) C18‏ 2.1 ملليمتر؛ بحجم جسيمي قدره 1.7 ميكرومتر)؛ درجة
‏حرارة العمود 40 درجة مئوية؛ الطور المتحرك: أ - 10 مللي مولار من محلول بيكربونات الأمونيوم
‎All)‏ المضبوط على الرقم الهيدروجيني 10 باستخدام محلول أمونيا مائي/ب- ‎(CH3CN‏ معدل
‏5 التدفق: 1.0 مليلتر/دقيقة؛ زمن التشغيل- 2.0 دقيقة؛ التدرج: 1 = صفر دقيقة 963 من ‎to‏ =
‏5 دقيقة 9099.9 من ب» ] - 1.9 دقيقة 099.9 من ب» 1 = 2.0 دقيقة 963 من ب؛ زمن
‏التوقف 2.0 دقيقة. ‎ES‏ موجب 1000-100؛ ‎ES‏ سالب 1000-100« ‎DAD‏ للكشف عن
‎350-210UV‏ نانومتر.
‏استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ت: كان العمود المستخدم عبارة عن ‎Shim-pack‏ ‎XR-ODS 0‏ 2.2 ميكرومتر» 3.0 7 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج ‎(bd‏ يبدأ عند 9695 من أ
‏(أ: 5 من ‎TFA‏ في ماء) وينتهي عند 90100 من ب (ب: 960.05 من ‎TFA‏ في ‎(MeCN‏
‏على مدار 4.2 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 5.3 دقيقة. كانت درجة حرارة العمود عند 40 درجة
‏مئوية مع معدل تدفق ‎aly‏ 1.0 ملليلتر/دقيقة.
‏استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ث: كان العمود المستخدم عبارة عن ‎Shim-pack‏ ‎XR-ODS 5‏ 2.2 ميكرومتر؛ 3.0 ‎X‏ 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطي؛ يبدأ عند 95 96 من أ
‏(أ: 5 من ‎TFA‏ في ماء) وينتهي عند 90100 من ب (ب: 960.05 من ‎TFA‏ في ‎(MeCN‏
‏على مدار 4.2 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 5.3 دقيقة. كانت درجة حرارة العمود عند 40 درجة
‏مئوية مع معدل تدفق ‎aly‏ 1.0 ملليلتر/دقيقة.
‏استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة خ: كان العمود المستخدم عبارة عن ‎Ascentis‏ ‎Express 618 0‏ 2.7 ميكرومتر؛ 3.0 ‎x‏ 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطي؛ يبدا عند 1695
‏من أ (أ: 5 من ‎TFA‏ في ماء) وينتهي عند 9095 من ب (ب: 9060.05 من ‎TFA‏ في
‎(MeCN‏ على مدار 4.1 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 5.3 دقائق. كانت درجة حرارة العمود
‏عند 40 درجة مئوية مع معدل تدفق ‎aly‏ 1.5 ملليلتر/دقيقة.
استشراب سائل-قياس الطيف الكتلي الطريقة ذ: كان العمود المستخدم عبارة عن ‎Poroshell‏ ‏1011-8 2.7 ميكرومتر؛ 3.0 ‎X‏ 50 ملليمتر. تم تطبيق تدرج خطي؛ يبدأ عند 95 96 من أ ‎HA)‏ 5 من ‎NHAHCO3‏ في ماء) وينتهي عند 9095 من ب (ب: 9060.05 من ‎NH4HCO3‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 1.8 دقيقة بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 2 دقيقة. كانت درجة حرارة العمود عند 45 درجة ‎Doge‏ مع معدل تدفق يبلغ 1.5 ملليلتر/دقيقة. تم ‎chal‏ تحليلات السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎High-performance liquid‏ ‎SHIMADZU UFLC ىلع)ا١0ا0 ( chromatography‏ باستخدام مضختين ‎LC20 AD‏ وكاشف مصفوفة الصمام الثنائي الضوئي ‎.SPD-M20A‏ كان العمود المستخدم ‎Ble‏ عن ‎XBridge 8‏ 3.5 ميكرومتر؛ 4.6 ‎X‏ 100 ملليمتر. تم ‎Gul‏ تدرج ‎Jad‏ ¢ يبدأ عند 90 % 0 من أ (: 5 من ‎TFA‏ في ماء) وينتهي عند 9095 من ب (ب: 9060.05 من ‎TFA‏ في ‎(MeCN‏ على مدار 10 دقائق بإجمالي زمن تشغيل يبلغ 15 دقيقة. كانت درجة حرارة العمود عند 0 درجة مئوية مع معدل تدفق يبلغ 1.5 ملليلتر/دقيقة. تم مسح كاشف مصفوفة الصمام الثنائي من 400-200 نانومتر. تم إجراء استشراب ‎xd)‏ الطبقة ‎(TLC) Thin layer chromatography‏ على ‎Alugram®‏ ‎(Silica gel 60 F254) 5‏ من ‎Mancherey-Nagel‏ وتم استخدام الأشعة فوق البنفسجية بشكل نمطي لإظهار البقع. وتم ‎Waal‏ استخدام طرق إظهار إضافية في بعض الحالات. في هذه الحالات؛ تم تطوير لوح ‎TLC‏ باليود (الناتج بإضافة حوالي 1 جم من 2 إلى 10 جم من هلام السيليكا والخلط جيدًا)؛ نينهيدرين (المتوفر في الأسواق من ‎«(Aldrich‏ أو ‎Magic Stain‏ (الناتج من خلال الخلط التام ل 25 جم من ‎((NH4)6M0T7024.4H20‏ 5 جم من ‎(NH4)2Ce(IV)(NO3)6‏ في 450 0 مليلتر من الماء و50 ملليلتر من 12804 مركز) لإظهار المركب. وتم إجراء الاستشراب الوميضي باستخدام 63-40 ميكرومتر (400-230 مش) من هلام السيليكا من ‎Silicycle‏ باتباع التقنيات المناظرة لتلك التي تم الكشف عنها في ‎Mitra, M.
Journal of , ¢.Still, W.C.; Kahn, M‏ ‎Chemistry, 1978, 43, 2923‏ 098016. كانت المذيبات النمطية المستخدمة للاستشراب الوميضي أو الاستشراب رفيع الطبقة عبارة عن خلائط من :
‎chloroforma sds sls‏ / ميثانول ‎methanol‏ ؛ داي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ /ميتاتول ‎«methanol‏ أسيتات الإيئيل ‎ethyl acetate‏ /ميثانول ‎methanol‏ ومركبات هكسان / ‎hexanes‏ أسيتات ‎ethyl acetate Jay!‏ . الطرق التحليلية تم إجراء قياس الطيف بالرنين المغناطيسي النووي ‎IH Nuclear magnetic resonance‏ ‎(NMR)‏ باستخدام ‎Bruker Avance lll‏ المجهز بمجس ‎BBFO‏ 300 ميجا هرتز يعمل عند 0 ميجا هرتز أو إحدى الأدوات التالية: أداة 400 ‎Bruker Avance‏ المجهزة بالمجس ‎DUAL‏ ‎«400MHz 1‏ أداة 400 ‎Bruker Avance‏ المجهزة بالمجس ‎MHz 5mm 1H-‏ 400 51 6 ‎ID‏ 136 أداة 400 ‎Bruker Avance Ill‏ ب ‎nanobay‏ مجهز ب ‎Broadband BBFO‏ 5 ملليمتر مباشرء مقياس الطيف ‎Bruker Mercury Plus 400 NMR‏ المجهز بمجس ‎Bruker‏ ‎BBO‏ 400 والتي تعمل جميعها عند 400 ميجا هرتز. تم الحصول على الأطياف في المذيب المذكور عند درجة حرارة الغرفة تقريبًا ما لم يتحدد ما يخالف ذلك. في جميع الحالات؛ كانت بيانات ‎NMR‏ متوافقة مع الصيغ البنائية المقترحة. تم إجراء الاستشراب الوميضي باستخدام 63-40 ميكرومتر (400-230 ‎(ie‏ من هلام السيليكا ‎silica gel‏ من ‎Silicycle‏ باتباع التقنيات المناظرة 5 لتلك التي تم ‎adsl)‏ عنها في ‎Still, W.C.; Kahn, M.; and Mitra, M.
Journal of‏ ‎.Organic Chemistry, 1978, 43, 2923‏ تحضير المركبات عندما لا يتم وصف طريقة تحضير المواد البادئة؛ فيعني ذلك أنها متوفرة في الأسواق؛ معروفة في المراجع؛ أو يمكن الحصول عليها بسهولة بواسطة أصحاب المهارة في المجال باستخدام الإجراءات 0 القياسية. عندما يرد ذكر أنه يتم تحضير المركبات بشكل مناظر لأمثلة أو مركبات وسيطة سابقة؛ فسيدرك أصحاب المهارة في المجال أنه يمكن تعديل زمن التفاعل؛ عدد مكافئات المواد الكاشفة ودرجة الحرارة لكل تفاعل محدد وأنه قد يكن من الضروري أو المفضل استخدام تقنيات معالجة أو تنقية مختلفة. عند إجراء التفاعلات باستخدام التعريض للإشعاع بالموجات الدقيقة؛ فتكون الموجات
الدقيقة المستخدمة هي ‎Initiator‏ ©81:0189. وتختلف القدرة الفعلية التى يتم الإمداد بها أثناء دورة التفاعل للحفاظ على درجة حرارة ثابتة. المثال 1: 5- بنزيل-ل١-(2-كلورو-4-ميثيل-5-أوكسو-1ا4؛ ‎(TH (6H (SH‏ 811- ثيينو[3؛ 2- ]أزيبين -6-يل ( -21 2 -أوكسازول -3 -كريوكساميد ‎5-Benzyl-N-(2-chloro—-4-methyl-5-oxo-4H,5H,6H,7H,8H-thieno[3,2- 5‏ ‎blazepin-6-yl)-1,2-oxazole-3~-carboxamide‏ ‎H‏ ورم “انحل اع اليل 5 2 ‎“or 2 NCS, DME‏ لتاقي ً 2 ‎ag EtOH‏ ‎fan dy‏ ا ‎pak 5 ¥ % Lh 5, T‏ 3 الخظرة + ل“ الخطوة ؟ - الخطية 7 ‎CHL Ofori . i‏ 0 1 حب ‎Cl ry THINS‏ سي ‎he‏ 3 سا ‎pT I‏ ‎a THE J ’ - [1‏ 6 معو ‎TME DA‏ : ا 54 ‎CH Cl2 AT ORE‏ _ ال ‎HO‏ الخطورة * الخطوة § ‎a A]‏ | [ 1 مي ‎CetelsP Llano MN‏ تت ‎Nas, DME ds‏ ‎pu Np, 1810008 DIPEA‏ = 00و15 ل 5 الخطوة 76 الخطوة ‎A‏ الخطوة ‎٠‏ ‎PF 1 0‏ ا ‎NH Neg a‏ 3 1ه + يخ ‎=a Pas Nag‏ ‎x EA . 3 _ : 7‏ ب ليلل 7 ‎JAC‏ بح 5 الخطوة 1: تحضير ل1-[4؛ 5؛ 6 7-تترا هيدرو -1-بنزو ثيوفين-4-يليدين] هيدروكسيل أمين ‎N-[4,5,6,7-Tetrahydro—-1-benzothiophen-4-ylidene]hydroxylamine‏ ‏10 تمت إضافة محلول من هيدروكسيل أمين هيد روكلوريد ‎hydroxylamine hydrochloride‏ ‎‘p> 4. 56)‏ 65.7 مللي مول) في 5 2 من محلول أسيتات الصوديوم )20 1 ملليلتر) إلى محلول مكون من 6؛ 7-داي هيدرو-1-بنزو ثيوفين-4 (511)- أون )2.00 ‎aa‏ 13.1 مللي مول) في ‎EtOH‏ )200 ملليلتر). تم تسخين خليط التفاعل حتى 100 درجة مثئوية وتقليبه ‎Baal‏ ساعتين. تمت إزالة المواد الطيارة في ظل ضغط منخفض وتمت إذابة المنتج الخام في ماء واستخلاصه باستخدام
‎.EtOAC‏ تم غسل الجزء العضوي باستخدام براين» تجفيفه بواسطة 182504 ترشيحه وتركيزه في ‎Jha‏ ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب (سايكلو هكسان-1086ع؛ 0 إلى 50:50( للحصول على المركب المطلوب )1.10 جم؛ %51(. 400( ‎1H NMR‏ ‎MHz, CDCI3) § 7.76-7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.09 (d, J=5.3‏ ‎Hz, 1H), 2.89 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.02 (quin, J=6.3 Hz, 5‏ ‎LC-MS .2H)‏ (الطريقة أ): ‎+[M+H] 168.0 = m/z‏ 0.83 دقيقة. الخطوة 2: تحضير ‎—8H (7TH 6H SH (4H‏ ثينو[3؛ 0-2]أزيبين-5-أون ‎4H,5H,6H,7H,8H-Thieno[3,2-bJazepin—5—-one‏ ‏تمت إضافة خامس أكسيد الفوسفور ‎Phosphorus pentoxide‏ )11.3 جم؛ 79.5 مللي ‎(Use‏ ‏0 إلى حمض ميثان سلفونيك ‎methanesulfonic acid‏ )10.9 جم؛ 113.6 مللي مول) وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين. وتمت بعد ذلك إضافة ل1-[4» 5؛ 6 7-تترا هيدرو -1-بنزو ثيوفين-4- يليدين] هيدروكسيل أمين ‎N-[4,5,6,7-Tetrahydro—-1-benzothiophen-4-‏ ‎ylidene]hydroxylamine‏ )1.10 جم؛ 6.58 ‎Ale‏ مول) إلى المحلول الخاضع للتقليب الوارد أعلاه؛ والذي تمت تدفئته من قبل حتى 100 درجة مئوية. بعد التقليب ‎sad‏ 4 ساعات عند 110 درجة متوية؛ تم تبربد خليط التفاعل وإخماده بحذر عن طريق إضافة محلول 11811003 مشبع. تم استخلاص الخليط باستخدام كلوروفورم. تم غسل الأجزاء العضوية المجمعة باستخدام محلول 83 مشبع ‎(elegy‏ تجفيفها بواسطة ‎(Na2804‏ ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب (سايكلو هكسان ‎«EtOAc—cyclohexane‏ من 0 إلى 100:0( للحصول على المركب المفضل (450 مجم %41(. 400( ‎1H NMR‏ ‎MHz, CDCI3) 6 7.90-7.69 (m, 1H), 7.08 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.64 (d, J=5.3 0‏ ‎Hz, 1H), 3.00 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.26-2.14 (m, 2H)‏ الخطوة 3: تحضير 2-كلورو-411؛ ‎sui 8H (TH 6H (SH‏ ]3 0-2]أزيبين-5-أون ‎2-Chloro-4H,5H,6H,7H,8H~-thieno[3,2-bJazepin—5-one‏
تمت إضافة لا-كلورو سكسينيميد ‎N-Chlorosuccinimide‏ )356 مجم؛ 2.68 مللي مول) إلى محلول مكون من ‎(TH 6H SH dH‏ 811- ثينو[3» 0-2]أزببين-5-أون (450 مجم؛ 9 ملي مول) في ‎DMF‏ )10 ملليلتر). تمت تدفئة خليط التفاعل حتى 50 درجة مئوية وتقليبه عند درجة الحرارة تلك ‎sad‏ 16 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎(EtOAC‏ غسله مرتين باستخدام محلول ‎NHACH‏ مشبع؛ تجفيفه بواسطة ‎(Na2SO4‏ ترشيحه وتركيزه في ظل ضغط منخفض. ‎Cw‏ تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب (سايكلو هكسان ‎<EtOAc/cyclohexane‏ من 0:100 إلى 100:0) للحصول على المركب المطلوب (190 مجم؛ ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.73 (br.s, 1H), 6.50 (s, 1H), 2.89 .(%35‏ ‎LC-MS .(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.66-2.59 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H)‏ (الطريقة 0 أ): 0/2 = 202.1 ‎+[M+H]‏ 0.84 4282 الخطوة 4: تحضير 2-كلورو-6-يودو-1ا4؛ ‎(TH 6H SH‏ 811- ثيينو[3» 0-2]أزيبين -5- أون ‎2-Chloro-6-iodo—-4H,5H,6H,7H,8H-thieno[3,2-bJazepin—5-one‏ ‏تمت إضافة يودو تراي ميثيل سيلان ‎lodotrimethylsilane‏ )264 ميكرولتر» 0.189 مللي 5 مول) إلى محلول مكون من 5,582 ‎(TH 6H (SH (4H=‏ 811- ثيينو[3» 0-2]أزببين -5-أون )190 مجم؛ 0.945 مللي مول) 5 ‎TMEDA‏ )430 ميكرولتر» 22.8 مللي مول) في 0112012 (3 ملليلتر) والذي تم تبريده مسبقًا حتى -10 درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل عند -10 درجة مثوية لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة يود مسحوق (360 مجم؛ 1.42 ‎Ale‏ مول). تم تقليب الخليط عند -10 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة؛ والسماح له بالوصول إلى درجة حرارة الغرفة على مدار 0 1.5 ساعة؛ وتقليبه لمدة 30 دقيقة أخرى وإخماده باستخدام 1 مولار من محلول ‎.Na28203‏ تم فصل الطبقات وتم استخلاص الجزء المائي مرتين باستخدام 0112012. تم تجفيف الأجزاء العضوية المجمعة بواسطة 8082504؛ ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تم سحق المنتج الخام باستخدام 011202 لإنتاج المركب المطلوب )135 مجم 9644). ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎DMSO-d6) 6 10.03 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.99-4.91 (m, 1H), 3.15-3.06‏
‎(m, 1H), 2.95 (ddd, J=17.4, 11.9, 5.5 Hz, 1H), 2.19-208 (m, 1H), 1.88‏ ‎.(dddd, J=14.9, 11.9, 5.1, 2.0 Hz, 1H)‏ الخطوة 5: تحضير 2-كلورو-6-يودو -4-ميثيل-١ا4؛ ‎Bled 8H JH 6H SH‏ 2- 0]أزببين -5- أون ‎2-Chloro-6-iodo—4-methyl-4H,5H,6H,7H,8H-thieno[3,2-blazepin-5-one 5‏ تمت إضافة يودو ميثان ‎lodomethane‏ )29 ميكرولتر» 0.460 مللي مول) إلى خليط مكون من 2-كلورو-6-يودو-لا4 لاي ‎sui —8H (TH (6H‏ ]3 0-2]أزيبين -5- أون (135 مجم؛ ‎cane 205) Cs2C03 5 (Jse lle 0.418‏ 0.627 مللي ‎(Use‏ في ‎DMF‏ )6 مليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 4 ساعات؛ تبريده حتى 4 درجة ‎gia‏ وتقليبه عند 0 درجة الحرارة تلك لمدة 36 ساعة. تمت إضافة كمية أخرى من يودو ميثان )29 ميكرولتر» 0.460 مللي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات. تمت إضافة ‎EtOAC‏ وتم غسل الجزءِ العضوي مرتين باستخدام 0.5 مولار من محلول ‎(HCI‏ تجفيفه بواسطة 2504لا ترشيحه وتركيزه في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب (سايكلو هكسان ‎«EtOAc/cyclohexane‏ من 0:100 إلى 50:50) للحصول على المركب المطلوب (72 مجمء %51(. ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.28 (s, 1H), 4.82 (dd,‏ ‎LC-MS .J=9.2, 6.7 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.90-2.56 (m, 4H)‏ (الطريقة أ): ‎«+[M+H] 342.0 = m/z‏ 1.10 دقيقة. الخطوة 6: تحضير 6-أزيدو-2-كلورو-4-ميثيل-1ا4؛ ‎~8H (TH 6H SH‏ ثيينو[3؛ 2- ©]أزيبين-5- أون ‎6—-Azido-2-chloro—-4-methyl-4H,5H,6H,7H,8H-thieno[3,2-blazepin-5- 20‏ ‎one‏ ‏تم تقليب خليط مكون من 2-كلورو -6-يودو -4-مييل-1ا4؛ ‎su —8H 71 6H (SH‏ ]3 2- ©]أزيبين-5- أون ‎2—chloro-6-iodo-4-methyl-4H,5H,6H,7H,8H-thieno[3,2-‏ ‎bJazepin-5-one‏ )70 مجم 0.205 ‎Ae‏ مول) 5 ‎NaN3‏ )20 مجم 0.307 ‎Ale‏ مول)
في ‎DMF‏ )2 ملليلتر) عند 33 درجة مئوية لمدة ساعتين. تمت إضافة 10/6 وتم ‎Jue‏ الجزء العضوي مرتين باستخدام 0.5 مولار من محلول ‎(HOI‏ تجفيفه بواسطة 182504 ترشيحه وتركيزه في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب )52 مجم)؛ والذي تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية. ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.28 (s, 1H), 4.11 (dd,‏ ‎J=11.7, 7.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.88-2.77 (m, 2H), 2.53-2.40 (m, 1H), 5‏ ‎LC-MS .2.28-2.13 (m, 1H)‏ (الطريقة أ): ‎+[M+H] 257.1 = m/z‏ 1.04 دقيقة. الخطوة 7: تحضير 6-أمينو -2-كلورو-4-ميثيل-1ا4» ‎sus —8H (JH 6H SH‏ ]3 2- 0]أزيبين -5-أون ‎6—Amino-2-chloro-4-methyl-4H,5H,6H,7H,8H-thieno[3,2-blazepin—5-‏ ‎one 10‏ تم تقليب خليط مكون من 6-أزيدو -2- كل 4 ‎sui —8H 71 «6H SH (4H- Lig‏ ]3 2- 5]أزببين -5-أون ‎6-azido-2-chloro—4-methyl-4H,5H,6H,7H,8H-thieno[3,2~‏ ‎blazepin-5-one‏ )52 مجم) وتراي فينيل فوسفين (60 مجم؛ 0.229 مجم) في 3: 1 من ‎THF-H20‏ )2 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة 18 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎EtOAc 5‏ وغسله مرتين باستخدام ماء. تم تجفيف الجزءِ العضوي بواسطة 182504 ترشيحه وتركيزه في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب (سايكلو هكسان ‎<EtOAc/cyclohexane‏ 40:60( _للحصول على المركب المطلوب (37 مجمء؛ بنسبة تقاء ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.25 (s, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), .(%85‏ ‎(s, 3H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 1H),‏ 3.16 ‎LC-MS .1.66 (br. s, 2H) 0‏ (الطريقة أ): ‎+[M+H] 231.1 = m/z‏ 0.41 دقيقة. إجراء إقران الأميد أ الخطوة 8: تحضير وفصل 5- بنزيل-ل١|-(2-كلورو-4-ميثيل-5-‏ أوكسو-لا4 ‎(TH (6H SH‏ ‎8H‏ ثيينو[3» 0-2]أزيبين-6-يل)-1؛ 2-أوكسازول-3-كربوكساميد
‎5-Benzyl-N-(2-chloro-4-methyl-5-oxo-4H,5H,6H,7H,8H-thieno[3,2-‏ ‎blazepin-6-yl)-1,2-oxazole-3~-carboxamide‏ ‏تم تقليب محلول مكون من 6 -أمينو-2-كلورو-4-ميثيل-1ا4؛ ‎sub —8H (TH 6H (SH‏ ]3 0-2]أزيبين -5- أون ‎amino-2—-chloro—4-methyl-4H,5H,6H,7H,8H-‏ -6 ‎cane 27) thieno[3,2-blazepin-5-one 5‏ بنسبة نقاء حوالي 90685)؛ ‎HBTU‏ )39.6 مجم؛ 4 مللي مول)؛ 1-هيدروكسي بنزو تريازول )14 مجم» 0.104 ‎(Ale‏ مول)؛ ‎DIPEA‏ )45 ‎Ale 0.261 «lg Sue‏ مول) وحمض 5- بنزيل-1؛ 2-أوكسازول -3-كريوكسيلي (19 مجم؛ 2 مللي مول) في ‎DMF‏ )3.5 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 4 ساعات. تمت إضافة ‎EtOAC‏ وتم غسل ‎gall‏ العضوي مرتين باستخدام محلول ‎NHACH‏ مشبع؛ تجفيفه بواسطة 0 882504 ترشيحه وتركيزه في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب (سايكلو هكسان ‎EtOAc/cyclohexane‏ من 0:100 إلى 50:50) للحصول على المركب المطلوب في صورة خليط من متشاكلات. تم تحليل هذا الخليط بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي على 0-1 ‎x 25( (RR) Whelk‏ 2.0 سم)ء؛ عمود ميكرومتر باستخدام الطور المتحرك المكون من #٠-هكسان ‎hexane‏ ‎EtOH/MeOH/CH2CI2)/‏ 10/45/45 + 960.1 من أيزو بروبيل أمين ‎isopropylamine‏ ) 0 حجم/حجم للحصول على المركبين المطلوبين في صورة متشاكلات منفصلة. متشاكل التصفية التتابعية الأول؛ المتشاكل 1: ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.76 (d,‏ ‎J=7.5 Hz, 1H), 7.42-7.20 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.81 (dt,‏ ‎J=11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.02-2.78 (m, 2H), 2.77- 0‏ ‎LC-MS .2.66 (m, 1H), 2.23-2.09 (m, 1H)‏ (الطريقة أ): ‎+[M+H] 416.2 = m/z‏ 6 دقيقة. الزيادة التشاكلية أكبر من %99.5 مثلما تم تحديده على 0-1 ‎(R (R) Whelk‏ ‎x 25)‏ 2.0 سم)؛ عمود 10 ميكرومتر باستخدام الطور المتحرك المكون من ١-هكسان ‎hexane‏ ‎EtOH/MeOH/CH2CI2)/‏ %0.1+10/45/45 من أيزو بروبيل أمين ‎isopropylamine‏ ) 5 %80/20 حجمإحجم.
1H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.82- :2 ‏متشاكل التصفية التتابعية الثاني؛ المتشاكل‎ 7.71 (m, 1H), 7.39-7.23 (m, SH), 6.80 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.81 (dt,
J=1 1 2, 7. 1 Hz, 1H), 4. 13 0 2H), 3.31 0 3H), 3.00-2.78 (m, 2H), 2.76— «+[M+H] 416.2 = m/z :) ‏(الطريقة‎ LC-MS .2.66 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 1H) x 25) ) ‏زا‎ Whelk 0-1 ‏دقيقة. الزيادة التشاكلية = %98.4 مثلما تم تحديده على‎ 1.16 5 hexane ناسكه-٠7 ‏باستخدام الطور المتحرك المكون من‎ jag Kae 10 ‏سم)ء عمود‎ 2.0 ) isopropylamine ‏من أيزو بروبيل أمين‎ %0.1+10/45/45 EtOH/MeOH/CH2CI2)/ ‏حجمإحجم.‎ 0 ‏المثال 2: 5- بنزيل -ل١-(5-فلورو -1-ميقيل-2- أوكسو-2 3 4 5-تترا هيدرو -11-بنزو‎ ‏[0]أزيبين-3-يل)أيزوكسازول-3-كربوكساميد‎ 0 5-benzyl-N—(5-fluoro—1-methyl-2-oxo0-2,3,4,5-tetrahydro-1H- benzo[blazepin-3-yljisoxazole-3-carboxamide
Haz Tig Bat Ho 0 © NH: ‏ووو‎ EN 1 8 0 HATU,DIEA #7 8 Wi ole em Tp ‏مسج‎ ‎# WH: 00 ‏وال شل‎ hd oN Ha Sele ‏درج ةحرارة الثرفة‎ 0 ْ ١ 3 addi gladly
Neg” PHC, H vd”
Pfr CT Sie — Cl Xo _DAST, DCM. ser sin SN eSNG + ‏الخظوة‎ Beads ‏الخطوة * 7 0 اي‎ 1 ١ ; mM 80: sgn ‏ل معي‎ A ‏ا‎ ‎2 ‏ؤ‎ dot 5 ‏الم ةق‎ a on Ha in CL ene JA ; + ‏الخطوة‎ : Joy ime ‏القطوة ؟‎ i
CY ‏بر صلا لل‎ ‏سا بخ‎ sa] ‏فينيل)-2- [[(تيرت-بيوتوكسي)كريونيل]أمينو]-4-‎ sab=2)=4—(2R) ‏الخطوة 1: تحضير حمض‎ ‏أوكسو بيوتانويك‎ 5
‎(2R)-4-(2-aminophenyl)-2-[[(tert-butoxy)carbonylJamino]-4-oxobutanoic‏ ‎acid‏ ‏تمت إضافة ‎gla‏ -تيرت- بيوتيل داي كريونات ‎«aa 7.19) Di-tert-butyl dicarbonate‏ 32.9 مللي مول) إلى محلول مكون من سلفات حمض (28)-2-أمينو-4-(2-أمينو فينيل)-4-أوكسو بيوتانويك (9.18 جم؛ 29.9 مللي مول) وتراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ )12.1 جم؛ 119.6 مللي مول) في دايوكسان ‎dioxane‏ )50 ملليلتر) في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ مع التقليب. تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )9.18 جم خام). ‎dahl) LC-MS‏ ج): ‎m/z‏ = 309.1 ‎+[M+H]‏ 1.307 دقيقة. 0 الخطوة 2: تحضير ()-تيرت- بيوتيل (2» 5-داي أوكسو-2» 3 4؛ 5-نتترا هيدرو -111-بنزو
[0]أزيبين -3-يل) كريامات ‎(R)-tert-butyl (2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[b]azepin-3-‏ ‎yl)carbamate‏ ‏تمت إضافة 2-(7- أزا-111-بنزو تريازول-1-يل)-1» 1( 3( 3-تترا ميثيل يورونيوم هكسا فلورو 5 فوسفات ‎2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium‏ ‎«aa 13.6) hexafluorophosphate‏ 35.9 مللي مول) ‎dius‏ داي أيزو بروييل أمين ‎isopropylamine‏ (11.6 جم؛ 89.7 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض (©2)-4-(2-أمينو فينيل)-2-[(تيرت-بيوتوكسي)كربونيل]أمينو]-4-أوكسو بيوتانويك (9.21 ‎con‏ 29.8 مللي مول) ‎Na‏ ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (50 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج لمدة 0 ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء )50 ملليلتر)؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 40 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏
/إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 6/1) للحصول على المركب المطلوب (2.2 ‎can‏ %25( ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 291.1 = m/z‏ 1.298 دقيقة. الخطوة 3: تحضير تيرت- بيوتيل )1 -ميثيل-2؛ 5.داي أوكسو 2 3 4 5-تترا هيدرو ‎-1H-‏ ‏بنزو [0]أزيبين-3-يل) كريامات ‎tert-butyl (1-methyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[bJazepin-3—- 5‏ yl)carbamate ‏مول) بالتقطير إلى محلول‎ A 7.60 ‏جم؛‎ 1.08) lodomethane ‏تمت إضافة يودو ميثان‎ - ‏خاضع للتقليب مكون من (٠)-تيرت- بيوتيل (2؛ 5.داي أوكسو -2 3 4 5-تترا هيدرو‎ 2.47) ‏مللي مول) وكريونات السيزيوم‎ 6.89 can 2.01) ‏[0]أزيبين-3-يل) كريامات‎ وزنب-1١‎ 10 جم؛ 7.58 مللي مول) في !ا ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (20 ملليلتر) مع التقليب. تم تقليب المحلول الناتج لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة الماء (10 ملليلتر) لإخماد التفاعل. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم تركيز الطبقات العضوية المجمعة في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 10/1) للحصول على المركب المطلوب )1.20 جم» 9657). ‎LC-MS‏ (الطريقة ز): ‎«+[M+H] 305.0 = m/z‏ 1.004 دقيقة. الخطوة 4: تحضير تيرت- بيوتيل (5-هيدروكسي -1-ميثيل -2-أوكسو ‎(2m‏ 3( 4 5-تترا هيدرو -111-بنزو [0]أزيبين-3-يل) كريامات ‎tert-butyl (5—-hydroxy—1-methyl-2-ox0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-‏ ‎benzo[blazepin-3-yl)carbamate‏ تمت هدرجة تيرت- بيوتيل (1-ميثيل-2؛ 5-داي أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو -111-بنزو
[0]أزيبين -3-يل) كريامات (506.0 ‎cane‏ 1.66 مللي مول) في ميثانول (20 ملليلتر) في وجود 0 من بالاديوم على كربون )50.0 مجم) في جو من الهيدروجين (3-2 أجواء). تم تقليب المحلول الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تبخير ناتج
الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )0.5 جم خام). ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 307.2 = m/z‏ 1.273 دقيقة. الخطوة 5: تحضير تيرت- بيوتيل ل1-[5-فلورو -1-ميثيل-2- أوكسو-2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو -1-111-بنزازيبين-3-يل] كريامات ‎tert-butyl N-[5-fluoro-1-methyl-2-o0x0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1- 5‏ benzazepin—3-yl]lcarbamate ‏تمت إضافة داي إيثيل أمينو سلفر تراي فلوريد )40.3 مجم؛ 0.25 مللي مول) إلى محلول مكون‎ ‏من تيرت- بيوتيل (5-هيدروكسي -1-ميثيل-2-أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -151-بنزو‎ ‏مول) في داي كلورو ميثان (2 ملليلتر) في‎ (Ale 0.10 ‏[0]أزيبين -3-يل) كريامات (30.6 مجم؛‎
10 جو من النيتروجين ‎Nitrogen‏ عند صفر درجة مئوية. تم تقليب المحلول الناتج لمدة 3 ساعات عند صفر درجة مئوية. تم إخماد التفاعل باستخدام بيكريونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المائية المشبعة )2 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 5 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium‏ 36 + ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب
(أسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ¢ 4/1) للحصول على المركب المطلوب )25 ‎LC-MS .)9681 «ans‏ (الطريقة ك): ‎+[M-Boc+H] 208.9 = m/z‏ 0.946 دقيقفة. الخطوة 6: تحضير 3-أمينو -5-فلورو -1-ميثيل-2» 3 4 5-تترا هيدرو -1+1- 1-بنزازيبين- 2-أون هيد روكلوريد
‎3—amino-5-fluoro—1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro—-1H-1-benzazepin-2- 20‏ ‎one hydrochloride‏ تم تقليب محلول مكون من تيرت- بيوتيل 1-[5-فلورو -1-ميثيل -2- أوكسو ‎2m‏ 3 4 5-تترا هيدرو -1-111-بنزازيبين-3-يل] كريامات )25.0 ‎Ale 0.08 (ane‏ مول) في 4 ع من كلوريد الهيدروجين في دايوكسان ‎dioxane‏ )2 ملليلتر) لمدة 0.5 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز
الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )20 مجم خام). ‎LC-MS‏ (الطريقة ك): ‎«+[M+H] 208.9 = m/z‏ 0.555 دقيقة. الخطوة 7: تحضير 5- بنزيل-ل1-(5-فلورو -1-ميثيل-2- أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو - 1-بنزو [0]أزيبين-3-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد ‎5-benzyl-N-(5-fluoro—1-methyl-2-oxo0-2,3,4,5-tetrahydro-1H- 5‏ ‎benzo[blazepin-3-yljisoxazole-3-carboxamide‏ ‏تمت إضافة محلول مكون من حمض 5- بنزيل-1؛ 2-أوكسازول-3-كريوكسيلي )16.0 مجم؛ 8 مللي ‎(Use‏ في لاء ا1-داي ميثيل فورماميد (2 ملليلتر) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 2-(7-أر111-1-بنزو تريازول-1-يل)-1» 1» 3؛ 3-تترا ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات 0 (45.6 مجم؛ 0.12 مللي مول)؛ إيثيل داي أيزو ‎dug‏ أمين ‎isopropylamine‏ (38.7 مجم؛ 0 مللي ‎«(Joe‏ 3-أمينو-5-فلورو -1-ميثيل-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -1-114-بنزازيبين - 2-أون هيدروكلوريد (20.0 ‎(Ale 0.08 cane‏ مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة ثم تم تخفيفه باستخدام ماء (10 ملليلتر). تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium‏ ‎sulfate‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ.تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب في الطور العكسي باستخدام ‎Xbridge Phenyl OBD‏ 5 ميكرومتر»؛ عمود 19 ” 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ماء )10 مللي مول/لتر ‎ACN (NHAHCO3‏ (من 9650.0 من ‎ACN‏ إلى 1670.0 في 7 دقائق) للحصول على المركب المطلوب. § ‎IH NMR )400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, J - 7.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.26 (m, 7H), 6.54 0‏ 8.85 ‎(s, 1H), 5.76 (dd, J = 4.4, 48.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 4.22 (s,‏ ‎LC-MS .2H), 3.25 (s, 3H), 2.74 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 1H)‏ (الطريقة ل): ‎+[M+H] 394.1 = m/z‏ 1.482 دقيقة. إجراء إقران الأميد ب
الخطوة 8: تحضير 5- بنزيل-ل١-(5-فلورو‏ -1-ميقيل-2-أوكسو-2 3 4 5-تترا هيدرو - 1-بنزو [0]أزيبين-3-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد ‎5-benzyl-N—(5-fluoro—1-methyl-2-oxo0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-‏ ‎benzo[blazepin-3-yl)isoxazole-3-carboxamide‏ (أيزومر تصفية تتابعية أول؛ المثال 2 و5- بنزيل-ل١-(5-فلورو‏ -1-ميثيل-2- أوكسو -2» 3( 4؛ 5-تترا هيدرو -111-بنزو [0]أزيبين - 3-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد ‎5-benzyl-N—(5-fluoro—1-methyl-2-oxo0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-‏ ‎benzo[blazepin—-3-yljisoxazole-3-carboxamide‏ (أيزومر تصفية تتابعية ثان المثتال 0 2«( \ م م 0 2< )ل ل تمت إضافة 3-أمينو -5-فلورو -1-ميثيل-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو ‎—-1H-‏ 1-بنزازيبين-2- أون (30 مجم « 0.140 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 5- بنزيل- 1« 2- أوكسازول-3-كريوكسيلي (32.3 ‎cane‏ 0.159 مللي مول)؛ لا لاا "ل "١-نترا‏ ميثيل-0- 5 (7-أنا بنزو تريازول-1-يل) يورونيوم هكسا فلورو فوسفات )65.7 مجم؛ 0.173 مللي مول) ‎Ns‏ ‏ا١١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين )55.7 ‎Ale 0.432 cane‏ مول) في لا؛ ل١-داي‏ ميثيل فورماميد )5 ملليلتر). بعد التقليب ‎sad‏ 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 10 ملليلتر). تم ‎Jus‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate 0‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة السائل الكروموتوجرافي عائي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود؛ عمود ‎XBridge Prep C18‏
ACN 5 (TFA ‏ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ماء )%0.05 من‎ 150 x 19 ‏ميكرومتر؛‎ 5 <OBD )%45.0 من ‎ACN‏ إلى 9070.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ 220/254 نانومتر للحصول على المركبات المطلوية: 1H NMR (300 MHz, CD30D) § 8.53 (d, J = ‏المتال 12( أيزومر تصفية تتابعية أول:‎ 6.9 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.40-7.14 (m, TH), 5 6.36 (s, 1H), 5.79-5.28 (m, 1H), 4.73-4.48 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.32 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .(s, 3H), 2.91-2.72 (m, 1H), 2.64-2.40 (m, 1H) ‎«+[M+H] 394.1‏ 2.075 دقيقة. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.84 (d, ‏المتال 2ب؛ أيزومر تصفية تتابعية ثان:‎
J - 7.5 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 4H), 7.38-7.25 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 0 ‎5.98-5.28 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.91- ‎«+[M+H] 394.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .2.83 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H) ‏4 دقيقة. ‎—-1H- ‏أوكسو -2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو‎ -2- نيليثيم-5-ليثيم-1(-١ل-ليزنب‎ -5-)5( :3 Jul ‏بنزو [0]أزيبين-3-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد‎ 5 ‎(S)—5-benzyl-N-(1-methyl-5-methylene-2-oxo0-2,3,4,5-tetrahydro-1H- ‎benzo[blazepin-3-yljisoxazole-3-carboxamide
:806 و0250 ‎LE 1 0 000‏ فج ام ‎HATU‏ مرا ‎HZ Boral, Ets‏ ‎x i‏ ل د 2 ال ‎[LX w, OH Toles ( NH Hin LS rr‏ الخطوة ؟ ‎ED‏ ‏قن ‎SHO es ©‏ ترقا ‎VoD 13 -HyC = PPh MaH BOC‏ : عو ‎oe Neg” Boe THF, Zeit Jae =H‏ ووو ‎Mel,‏ ‏بالبروكسات. درجة حرئيرة ‎H 7 A ak i fas ١ Feet AER‏ زج 01 ‎TRE EN a Hage - ¢ 5a 0 $3 halt‏ ساعاك ‎Cis 0 +3 gk‏ ‎HO 8‏ ‎fn 1 3‏ ب ‎J A‏ 4 بار ‎SC)‏ ارم ‎CL Ha HE AA CI ja 9 Neg‏ "0 تخ ‎EDCHHOBT, DIEA Su‏ 5 ‎DMF, rr oa)‏ ‎Bas‏ ترارة الفرقة. ‎Aol ٠‏ ‎EPEC‏ ‏الخطوة 1: تحضير حمض (25)-4-(2- أمينو فينيل)-2-[[(تيرت-بيوتوكسي)كريونيل]أمينو]-4- أوكسو بيوتانويك ‎(28)—-4-(2-aminophenyl)-2-[[(tert-butoxy)carbonyllamino]-4-oxobutanoic‏ ‎acid 5‏ تمت إضافة داي -تيرت- بيوتيل داي كريونات ‎«a> 0.96) Di-tert-butyl dicarbonate‏ 9 مللي ‎(Use‏ إلى محلول مكون من سلفات حمض (25)-2-أمينو-4-(2-أمينو فينيل)-4- أوكسو بيوتانويك (1.22 ‎can‏ 4.00 مللي مول) و تراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ (1.21 جم؛ 8 مللي مول) في دايوكسان ‎dioxane‏ )10 ملليلتر) في جو من النيتروجين ‎Nitrogen‏ مع 0 التقليب. تم تقليب الخليط الناتج لمدة 4 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )1.22 جم خام). ‎LC-MS‏ (الطريقة ك): ‎m/z‏ = ‎+[M+H] 309.1‏ 1.549 دقيقة. الخطوة 2: تحضير تيرت- بيوتيل ا١-[(35)-2؛‏ 5-داي أوكسو-2 3 4 5-تترا هيدرو ‎-1H-‏ ‏1-بنزازيبين-3-يل] كربامات
‎tert-butyl N-[(3S)-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro—1H-1-benzazepin-3-‏ ‎yllcarbamate‏ ‏تمت إضافة 2-(7- أزا-111-بنزو تريازول-1-يل)-1» 1( 3( 3-تترا ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات ‎2-(7-Aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium‏ ‎hexafluorophosphate 5‏ )1.82 جم؛ 4.80 مللي ‎(dso‏ وإيثيل داي أيزو بروييل أمين 68 (1.55 جم؛ 11.99 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض (29)-4-(2-أمينو فينيل)-2-[[(تيرت- بيوتوكسي)كربونيل]أمينو]-4-أوكسو بيوتانويك (1.23 ‎Ae 4.00 con‏ مول) في لا ل١١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء )10 ملليلتر) واستخلاصه 0 باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم تجفيف الأجزاء العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم ‎anhydrous sodium sulfate LAL‏ » ترشيحها وتركيزها في ‎Jb‏ ‏ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب (850 مجم). ‎LC-MS‏ (الطريقة ك): ‎m/z‏ = ‎«+[M+H] 291.1‏ 0.850 دقيقة. الخطوة 3: تحضير تيرت- بيوتيل ل1-[(35)-1-ميثيل-2؛ 5-داي أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو -1-111-بنزازيبين -3-يل] كريامات ‎tert-butyl N-[(3S)-1-methyl-2,5-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-‏ ‎benzazepin—3-yl]lcarbamate‏ ‏تمت إضافة يودو ميثان )118 مجم؛ 0.83 مللي مول) بالتقطير إلى خليط خاضع للتقليب مكون من تيرت- بيوتيل ‎2-(38)]-N‏ 5-داي أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو -1-111 -بنزازيبين- 0 3-يل] كريامات )220.0 مجم؛ 0.76 مللي مول) وكربونات السيزيوم (272 مجم؛ 0.83 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (20 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج ‎sad‏ 6 ساعات عند درجة حرارة الغرفة قبل إضافة الماء (10 مليلتر) لإخماد التفاعل. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 مليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها
في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 4/1( لتوفير المركب المطلوب )130 مجم %56(. ‎LC—‏ ‎MS‏ (الطريقة &(: ‎+[M+H] 305.0 = m/z‏ 0.907 دقيقة. الخطوة 4: تحضير تيرت- بيوتيل ل7١١-[(35)-1-ميثيل-5-ميثيليدين‏ -2- أوكسو 2 3 4 5- تترا هيدرو -1-111-بنزازيبين-3-يل] كريامات ‎tert-butyl N-[(3S)-1-methyl-5-methylidene-2-ox0-2,3,4,5-tetrahydro-‏ ‎1H-1-benzazepin—-3-yl]jcarbamate‏ ‏تم تقليب معلق مكون من ميثيل تراي فينيل فوسفونيوم بروميد )382 مجم؛ 1.07 مللي مول) وهيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ )20.0 مجم 0.83 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran 0‏ )2 ملليلتر) لمدة ساعة واحدة عند 50 درجة مئوية في جو من النيتروجين. بعد ذلك تمت إضافة محلول مكون من تيرت- بيوتيل ا1-[(38)-1-ميثيل-2؛ 5-داي أوكسو-2؛ 3؛ 4» 5-تترا هيدرو -1-111-بنزازيبين-3-يل] كريامات )101.0 مجم» 0.33 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )2 ملليلتر) بالتقطير إلى خليط التفاعل مع التقليب. تم تقليب المحلول الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد خليط التفاعل بعد ذلك بإضافة كلوريد 5 الأمونيوم المائي المشبع (5 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات ‎ethyl Jay)‏ ‎x 3( acetate‏ 10 ملليلتر) وتم تجميع الطبقات العضوية؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum‏ ‎ether‏ « 10/1) لتوفير المركب المطلوب (75 ‎LC-MS .(%75 (ane‏ (الطريقة ج): ‎M/Z‏ = ‎«+[M+H] 303.2 0‏ 1.531 دقيقة. الخطوة 5: تحضير (5)-3-أمينو-1-ميثيل-5-ميثيلين -4؛ 5-داي هيدرو -111-بنزو [0]أزببين- 2)- أون هيدروكلوريد ‎(S)—3—amino-1-methyl-5-methylene-4,5-dihydro-1H-benzo[b]azepin-‏ ‎2(3H)-one hydrochloride‏
تم تقليب محلول مكون من تيرت- بيوتيل 11-[(35)-1-ميثيل-5-ميثيليدين -2- أوكسو-2؛ 3 4» 5-تترا هيدرو -1-111-بنزازيبين-3-يل] كربامات )40.0 مجم؛ 0.13 ‎Ae‏ مول) في كلوريد الهيدروجين في دايوكسان ‎dioxane‏ )4 ع؛ 6 ملليلتر) لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )25.2 مجم خام). -0-] 05 (الطريقة ج): ‎+[M+H] 203.2 = m/z‏ 0.635 دقيقة. إجراء إقران الأميد ج الخطوة 6: تحضير (5)-5- بنزيل -ل1-(1 -ميثيل -5-ميثيلين -2-أوكسو -2 3 4 5-تترا هيدرو ‎gy TH‏ [0]أزببين-3-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد ‎(S)—5-benzyl-N-(1-methyl-5-methylene-2-oxo0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-‏ ‎benzo[bJazepin-3-yljisoxazole-3-carboxamide 0‏ تمت إضافة محلول مكون من (5)-3-أمينو-1-ميثيل-5-ميثيلين-4؛ 5-داي هيدرو-111-بنزو
[5]أزيبين-311(2)- أون هيدروكلوريد (25.4 ‎cane‏ 0.10 مللي مول) في لا لا-داي ‎die‏ ‏فورماميد (2 ملليلتر) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 5- بنزيل-1؛ 2- أوكسازول- 3 كريوكسيلي )20 مجم؛ 0.10 مللي مول) «1 -هيدروكسي بنزو تريازول (16 مجم؛ 0.12 مللي ‎«(ds 15‏ 1-(3-داي ميثيل أمينو بروديل)-3-إيثيل كربو داي إيميد )23 مجم؛ 0.12 ‎Ale‏ مول)؛ إيثيل داي أيزو ‎Jug‏ أمين ‎isopropylamine‏ (39 مجم؛ 0.30 مللي مول) في ‎NN‏ ‏ميثيل فورماميد )8 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء )5 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎ethyl Jal)‏ ‎x 3( acetate‏ 10 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم 0 اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب في الطور العكسي باستخدام عمود 5 ‎Xbridge Phenyl OBD‏ ميكرومتر» 19 7 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ماء )10 مللي مول/لتر ‎ACN 4 (NH4HCO3‏ )%50.0 من ‎ACN‏ إلى 9070.0 في 7 دقائق) للحصول على المركب المطلوب )17.8 مجم؛ 4) فى صورة مادة ‎dba‏ بيضاء. تمت ‎AES‏ هذا المركب بصورة أكبر بواسطة السائل
HIGH-PERFORMANCE LIQUID ‏الكروموتوجرافي عالي الاداء‎ (aw 2.0 x 25) Chiralpak 85-١1 ‏استقطابي على عمود‎ CHROMATOGRAPHY
MeOH /Jsilg 2) hexane ناسكه-١ ‏ميكرومتر باستخدام الطور المتحرك المكون من‎ ‏حجم/حجم للحصول على‎ 96 40/60 ) isopropylamine ‏أيزو بروبيل أمين‎ % 0.1+1/1 1H NMR (400MHz, CDCI3) § 7.87 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.44- ‏المركب المطلوب.‎ 5 7.22 (m, 8H), 7.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.25-5.20 (m, 1H), 5.14-5.08 (m, 1H), 4.91 (td, J=6.9, 12.1 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.55 (tdd,
J=2.9, 6.5, 15.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.84 (dd, J=12.0, 15.6 Hz, 1H) 9699.5 ‏دقيقة. الزيادة التشاكلية أكبر من‎ 1.21 +[M+H] 388.1 = m/z ‏(الطريقة أ):‎ LC-MS ‏سم)؛ 5 ميكرومتر باستخدام الطور‎ 0.46 x 25( Chiralpak 85-11 ‏مثما تم تحديده على عمود‎ 0 ‏أيزو بروبيل أمين‎ 96 0.1+1/1 1160١١/لونابورب-2(/‎ hexane ناسكه-١ ‏المتحرك المكون من‎ ‏حجمإحجم.‎ % 40/60 ) isopropylamine ‏المثال 4: (5)-1- بنزيل-4-كلورو -5-ميثيل -ا١-(5-ميثيل -4- أوكسو -2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو‎ ‏بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين-3-يل)-111-بيرازول-3-كربوكساميد‎ (S)-1-benzyl-4-chloro—-5-methyl-N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5- 5 tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
ا ا ‎ny NOSPME Sg DRE‏ قا ‎4k Qh eR a fae a ER 2: Bde, dete 85 ali mda‏ > 2 3 0 ٍ 5 الخطرة ؟ الخطورة ‎١‏ ‏بج ييا © فيط لتعواية ‎KOH,‏ ب ال ‎HON WN 11 i‏ جنا لسلا اسن = ‎ei N ~K ge‏ ب ‎el‏ # ن تقد ‎ARE‏ تت ‎CREE‏ بن أ ‎Jey‏ ‎me Rae jd 0 So =, Tie‏ اد ‎EAT‏ ع ‎Of ges‏ لنب تب ا ‎A x el,‏ ‎oF 7 of‏ الخطوة + ‎Ct‏ ‏م 1 ‎rng‏ ‏م 1 ‎Sh‏ ل لال > ‎NE‏ ‎Gr Re TR‏ مجة ل ‎Ng‏ لالز 0 | الا ‎rrr‏ ‏3 الا ‎HATU, DIES, DMF L sah i Men‏ ‎al NE‏ ا ‎a Ba Se‏ لمر قف ‎ei‏ ‎rn ِ‏ ع 0 ‎em‏ ا ال ‎iu‏ ‏6 الخطوة + الخطوة 1: تحضير إيثيل 4-كلورو -5-ميثيل -111-بيرازول-3- كريوكسيلات ‎ethyl 4-chloro-5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate‏ تمت إضافة ل١-كلورو‏ سكسينيميد ‎N-Chlorosuccinimide‏ )0.81 جم؛ 5.99 مللى مول) إلى محلول مكون من ‎Jil‏ 5-ميثيل-111-بيرازول-3-كريوكسيلات ‎ethyl 5-methyl-1H-‏ ‎1.01)pyrazole—3-carboxylate‏ جم 6.49 ‎A‏ مول) في لاء لا-داي ميثيل فورماميد ‎N,N-dimethylformamide‏ )5 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات 0 الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 5/1( للحصول على المركب المطلوب )0.81 ‎LC-MS .)9665 «aa‏ (الطريقة ج): ‎+[M+CH3CN+H] 230.1 = m/z‏ 1.240 دقيقة. الخطوة 2: تحضير إيثيل 1- بنزيل-4-كلورو -5-ميثيل -111-بيرازول -3-كريوكسيلات ethyl 1-benzyl-4-chloro-5-methyl-1H-pyrazole-3—-carboxylate
تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ )108 مجم؛ 4.50 ‎Ak‏ مول) إلى محلول
مكون من إيثيل 4-كلورو -5-ميثيل -111-بيرازول-3-كريوكسيلات )600 مجم؛ 3.18 مللي مول)
في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )3 ملليلتر). بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند صفر
درجة مثوية؛ تمت إضافة بروميد البنزيل )550 مجم؛ 3.22 مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج
لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. بعد الإخماد بالماء (3 ملليلتر)»؛ تم استخلاص خليط التفاعل
باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 2( ethyl acetate‏ 3 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة
بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط
مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر 0 البترول ‎petroleum ether‏ « 1/1( للحصول على المركب المطلوب (500 مجم 90656). -ا
‎MS‏ (الطريقة ‎«+[M+H] 278.9- : m/z(a‏ 0.986 دقيقة.
‏الخطوة 3 : تحضير حمض 1- بنزيل -4-كلورو -5-ميثيل-1١‏ 1 -بيرازول -3- كريوكسيلي
‎1-benzyl-4-chloro—5-methyl-1H-pyrazole—3-carboxylic acid
‏تمت إضافة هيدروكسيد البوتاسيوم ‎Potassium hydroxide‏ )80 مجم؛ 1.43 مللىي مول) إلى 5 محلول مكون من إيثيل 1- بنزيل-4-كلورو -5-ميثيل-111-بيرازول-3-كريوكسيلات (120 مجم؛
‏3 مللي مول) في ميثانول (1.5 ملليلتر) وماء (0.5 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج طوال
‏الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وتخفيفه باستخدام ماء (5
‏ملليلتر). تمت إضافة 3 ع من حمض هيدروكلوريد لضبط الرقم الهيدروجيني على 3. تم تجميع
‏المادة الصلبة الناتجة بالترشيح للحصول على المركب المطلوب )110 مجم). ‎LC-MS‏ (الطريقة 0 و): 0/2 - 251.0 ‎+[M+H]‏ 1.323 دقيقة.
‏الخطوة 4: تحضير (5)-1- بنزيل -4-كلورو -5-ميثيل-ا1-(5-ميثيل -4- أوكسو -2؛ 3 54-
‏تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول -3-كربوكساميد
‎(S)-1-benzyl-4-chloro-5-methyl-N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-
‎tetrahydrobenzolb][1,4] oxazepin-3-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
‏المادة الخام التى تم الحصول عليها باستخدام إجراء إقران الأميد ب بواسطة الاستشراب‎ duds ‏تمت‎ ‏ميكرومتر» عمود 19 7 150 ملليمتر؛‎ 5 Xbridge Prep C18 ‏في الطور العكسي باستخدام‎ ‏الطور المتحرك: الطور أ: بيكربونات الأمونيوم المائية (960.05)؛ الطور ب: أسيتونيتريل؛ (من‎ 1H-NMR (400 MHz, ‏إلى 90680 في 12 دقيقة) للحصول على المركب المطلوب.‎ 0
DMSO-d6) 6 8.18 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.43 5 - 7.14 (m, 8H), 5.46 (s, 2H), 4.83 (dt, J=11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.56 (dd,
J=11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.20 (s, ‏دقيقة.‎ 1.488 «+[M+H] 425.0 = : m/z(a ‏(الطريقة‎ LC-MS .3H)
Jd]b] ‏بنزيل -ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو‎ -5-)5( :5 Jul ‏4]أوكسازببين-3-يل)ثيازول-2-كريوكساميد‎ 10 (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4] oxazepin-3-yl)thiazole-2-carboxamide eB 0 oooh, EtOH 3 0 NBS BPO
Fo _— ‏هااا ااا ب ابهذ‎ = 3 o
To, DCM, Lit CCl, fein ‏مي جا‎ "0 fits A a a tae 0 ‏ب‎ ‎YE glad + ‏المنطوة‎ ‎OH ‏ال‎ ‎[J 9 oh 5 ‏و‎ ‏انا نر نم انس‎ 066 9
PPP ‏جوم‎ Mat Os = Wo aT EL ‏حا يتوج كيل 000 ,لون‎ TN = ١ 0, #5 glad step 4 + gal ١ 0 ‏زايد‎ ‎C1 ‏م سر‎ ٍ a ‏الريية‎ : ‏عاد ودود‎ OV Clo ‏حم‎ ‏محتصاتة‎ odd gab ‏حر‎ da ‏دز‎ 0 I 3 gual ethyl 5-methylthiazole-2- ‏الخطوة 1: تحضير إيثيل 5-ميثيل تيازول-2-كريوكسيلات‎ carboxylate 5
تمت إضافة كلوريد الأوكساليل (5 ملليلترء 50.0 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ‎aan‏ 5-ميثيل ثيازول -2-كربوكسيلي )43 . 1 ‎Cox‏ 0 . 0 1 مللي مول) في داي كلورو ميثان )0 1 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في وسط مفرغ. تم إخماد التفاعل بإضافة إيثاتول ‎ethanol‏ )50 ملليلتر) وتركيزه في وسط مفرغ. تم تخفيف المادة المتبقية بالماء )20 ملليلتر)؛ واستخلاصها باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3) ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )1.6 جم؛ %90( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎+[M+H] 172 = : m/z(a‏ 0.607 دقيقفة. 0 الخطوة 2: تحضير إيثيل 5-(برومو ميثيل) ثيازول-2- كريوكسيلات ‎ethyl 5—(bromomethyl)thiazole-2-carboxylate‏ تمت إضافة لاا-برومو سكسينيميد )900 مجم؛ 5.0 مللي ‎(Use‏ إلى محلول مكون من إيثيل 5- ميثيل ثيازول-2-كريوكسيلات )850 مجم؛ 5.0 ‎(Ale‏ مول) في كربون تترا كلوربد (20 ملليلتر). تم بدء التفاعل بواسطة بيروكسيد البنزويل (1 مجم) ثم تم تسخينه عند 75 درجة مئوية وتقليبه لمدة 5 16 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل حتى صفر درجة مثوية وتمت إزالة المادة ‎ball‏ بالترشيح. تم تخفيف ناتج الترشيح بالماء (20 ملليلتر) ثم تم استخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎x 3(‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوبة المجمعة باستخدام كريونات الصوديوم ‎sodium‏ ‎carbonate‏ المائية المشبعة ودراين ¢ تجفيفها بواسطة صوديوم سلفات؛ ترشيحها وتركيزها فى وسط مفرخ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ / هكسان ‎hexane 0‏ « 20/1( للحصول على المركب المطلوب )1.0 ‎LC-MS .(%80 can‏ (الطريقة و): ‎m/z‏ = 250« 252 [11+/0]+» 1.490 دقيقة. الخطوة 3: تحضير إيثيل 5- بنزبلثيازول-2-كريوكسيلات ‎ethyl 5-benzylthiazole-2-‏ ‎carboxylate‏
تم شحن قارورة مستديرة القاع سعتها 50 ملليلتر بإيثيل 5-(برومو ميثيل)ثيازول-2- كريوكسيلات )300 مجم 1.38 مللي مول)؛ تولوين ‎toluene‏ )10 ملليلتر)؛ إيثانول ‎ethanol‏ )5 ملليلتر)؛ حمض فينيل بورونيك ‎Ae 2.00 ane 100( phenylboronic acid‏ مول) و كربونات الصوديوم ‎(Ale 5.52 pas 372) sodium carbonate‏ مول). تم وضع خليط التفاعل في جو 5 .من _النيتروجين ‎nitrogen‏ وتمت إضافة تتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium‏ )147 مجم؛ 0.13 ‎(Ale‏ مول). تم تقليب المحلول الناتج عند 85 درجة مئوية طوال الليل في جو من النيتروجين ‎Nitrogen‏ ثم تم إخماده بإضافة ماء )20 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate (ay)‏ 40 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوبية المجمعة باستخدام كريونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ 0 المائية المشبعة ويراين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ‎٠»‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ / هكسان ‎hexane‏ « 15/1( للحصول على المركب المطلوب )250 مجم؛ 9656). ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎adr] .971 +[M+H] 248 = m/z‏ الخطوة ‎(aes :4‏ تحضير 5- بنزيل ثيازول-2-كريوكسيلي ‎5-benzylthiazole-2-‏ ‎carboxylic acid 5‏ تمت إضافة محلول مكون من هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ )5.4 مجم؛ 2.02 مللي ‎(Use‏ في ماء )3 ملليلتر) إلى محلول مكون من إيثيل 5- بنزيل ثيازول-2-كريوكسيلات ‎ethyl‏ ‎S-benzylthiazole-2-carboxylate‏ )100 مجم» 0.405 ‎Ae‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )9 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعتين عند درجة ‎pha‏ الغرفة 0 وتخفيفه باستخدام ماء (10 ملليلتر). تم ضبط قيمة الرقم الهيدروجيني للمحلول على 4-3 باستخدام 1 ع من كلوريد الهيدروجين المائي. تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 3( acetate‏ 20 مليلتر) وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )80 ‎LC-MS .)9676 ans‏ (الطريقة و): ‎+[M+H] 220= m/z‏ 0.790 ‎Ardy 5‏
الخطوة 5: تحضير (5)-5- بنزيل -ل1-(5-ميثيل-4- أوكسو -2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4] أوكسازيبين -3-يل)ثيازول-2-كريوكساميد ‎(S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydrobenzo([b][1,4]oxazepin-3-yl)thiazole—2-carboxamide‏ ‏5 تمت تنقية المادة الخام التي تم الحصول عليها باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة الاستشراب في الطور العكسي باستخدام ‎Xbridge Prep C18‏ 5 ميكرومتر» عمود 19 7 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك: الطور أ: بيكربونات الأمونيوم المائية (960.05)؛ الطور ب: أسيتونيتريل؛ (من 0 إلى 9680 في 12 دقيقة) للحصول على المركب المطلوب. ‎NMR (300 MHz,‏ 11[كلوروفوم ‎(d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H),‏ 8.12 6 (0- ‎(m, 9H), 5.12-4.95 (m, 1H), 4.81-4.69 (m, 1H), 4.37-4.21 (m, 0‏ 7.41-7.16 ‎LC-MS .1H), 4.19 (s, 2H), 3.46 (s, 3H)‏ (الطريقة د): ‎«+[M+H] 394 = m/z‏ 2 دقيقة. المثال 6: (5)-1- بنزيل-4-فلورو -5-ميثيل-ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو -2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو بنزو ]1100 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد ‎(S)-1-benzyl-4-fluoro-5-methyl-N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5- 5‏ ‎tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide‏
لي ‎BE‏ امارد للها ‎TO Nog Soke‏ ‎BFS 23 BoBr. ote GH mie‏ مدي ‎MeN, gms‏ العا ام ‎F #5 glass‏ الخطظرة ‏ ‎Nyy‏ 6 ماف ‎SO pg‏ ‎eB A se 8 : FE NT‏ ماعن ‎a Sad Sa‏ ‎F‏ .“م ‎past‏ 3 * ب ‎aN‏ ‏ب" 1 ‎ha NH N‏ نجل ٍ ا 0-7 ما تب رحلا لاسر ‎ee Lf‏ ل ‏ أ 0 ‎DIES, DMF Wed dd‏ ناتخ ‎Staci = 0 NE‏ العرقك ‎cel‏ ‎ghsti ¥‏ 5 ؟ الخطوة 1: تحضير إيثيل 4-فلورو -5-ميثيل-111-بيرازول-3-كريوكسيلات ‎ethyl 4—fluoro—5-methyl-1H-pyrazole-3—-carboxylate‏ تمت إضافة ‎Selectfluor‏ )3.5 جم؛ 9.9 مللي مول) إلى محلول مكون من إيثيل 5-ميثيل-111- بيرازول-3-كريوكسيلات ‎ethyl 5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate‏ )1.01 جم؛ 9 مللي مول) في أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ )10 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج طوال الليل عند 65 درجة مئوية في حمام زيت. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة وتركيزه في وسط مفرغ. تم تخفيف المادة المتبقية بالماء (10 ملليلتر) واستخلاصها باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 2) acetate‏ 10 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة صوديوم سلفات؛ 0 ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/1) للحصول على المركب المطلوب )660 مجم %59(. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎«+[M+H] 172.9 = : m/z(a‏ 0.607 دقيقة. الخطوة 2: تحضير إيثيل 1- بنزيل-4-فلورو -5-ميثيل-111-بيرازول -3-كريوكسيلات ‎ethyl 1-benzyl-4-fluoro—5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate‏
تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ )118 مجم؛ 4.92 ‎Ale‏ مول) إلى محلول مكون من إيثيل 4-فلورو -5-ميثيل-161 -بيرازول-3-كريوكسيلات )600 مجم؛ 3.49 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )3 ملليلتر). بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة مئوية؛ تمت إضافة بروميد البنزيل (595 ‎(Ale 3.48 (pase‏ مول). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم بعد ذلك إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 2( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‏18 /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/1) للحصول على المركب المطلوب )240 مجم؛ ‎LC-MS .(%26 0‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 263.1 m/z‏ 1.490 دقيقة. الخطوة 3: تحضير حمض 1- بنزيل-4-فلورو -5-ميثيل-111-بيرازول-3-كربوكسيلي ‎1-benzyl-4-fluoro-5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid‏ تمت إضافة هيدروكسيد البوتاسيوم ‎Potassium hydroxide‏ )80 مجمء 1.43 مللي مول) إلى محلول مكون من إيثيل 1- بنزيل-4-فلورو -5-ميثيل-111-بيرازول-3-كريوكسيلات )113 مجم؛ ‎Ae 0.43 5‏ مول) في ميثانول )1.5 ملليلتر)؛ وماء (0.5 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج 2 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ وتم تخفيف المادة المتبقية بالماء )1.5 ملليلتر). تمت إضافة حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ )3 ع) لضبط الرقم الهيدروجيني على 3. تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح للحصول على المركب المطلوب )110 مجم). ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 235.1 = m/z‏ 1.257 دقيقة. الخطوة 4: تحضير (5)-1- بنزيل-4-فلورو -5-ميثيل-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2‏ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد تمت تنقية المادة الخام التي تم الحصول عليها باستخدام إجراء إقران الأميد ب بواسطة الاستشراب في الطور العكسي باستخدام ‎Xbridge Prep C18‏ 5 ميكرومتر عمود 19 % 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك: الطور أ: بيكربونات الأمونيوم المائية (960.05)؛ الطور ب: أسيتونيتريل؛ (من
0 إلى 9080 في 12 دقيقة) للحصول على المركب المطلوب. ‎IH-NMR (400 MHz,‏ ‎DMSO-d6) 6 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H),‏ ‎(m, 6H), 7.20 — 7.13 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.83 (dt, J = 11.4,‏ 7.20 - 7.43 ‎Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz,‏ 7.8 ‎LC-MS .1H), 3.32 (s, 3H), 2.16 (d, J = 1.4 Hz, 3H) 5‏ (الطريقة و): ‎m/z‏ = 409.1 ‎+[M+H]‏ 1.412 دقيقة. ‎Jud‏ 7: 5- بنزيل-ل١-((25)-4-ميثيل-3-‏ أوكسو-1 « ‎LSa-b8 4 (3 (2 «al‏ هيدرو بنزو [5إسايكلو برويا[0]أزيبين -2-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد لط - 3 ‎oF NT NF‏ 1 ل ا إٍْ يمع ‎Med‏ ال الت معد عو و ‎ATT BR‏ ‎TT‏ © م 5 3 الله — ‎Soh‏ 1 ‎SF THROM, £10, Seite‏ الي ‎TR Ned 2 080 mia‏ ‎Se Aa pda‏ طوال لتيل و0 رو ‎sid TE Dy‏ انقطوة ؟ الخطوة + © 1 \ الي بحر ‎A CEES ETI ee‏ 5 سيج ‎SEE‏ من ‎phat‏ * ‎HE Bom ps 6‏ ‎Ft & 0‏ | 0 ال مي صل الال لا ‎eT‏ ‏أ ايان ‎Ne‏ اجات ‎IEA‏ بعصت لشفو حي لت 8 م الخطرة § 0 الخطوة 1: تحضير (2)-تيرت- بيوتيل ( 1-مييل-2- أوكسو -2 3-داي هيدرو -111-بنزو
[0]أزيبين -3-يل) كريامات إلى محلول مكون من تيرت- بيوتيل (5-هيدروكسي -1-ميثيل-2- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو ‎gr 1 H-‏ [5]أزيبين-3-يل) كريامات )0 8 1 9 ‎(ade‏ 00. 3 مللي مول) وتراي ‎Ja‏ أمين ‎triethylamine‏ )909.0 مجم؛ 9.00 مللي مول) في داي كلورو ميثان )20 ملليلتر) تمت 5 بالتقطير إضافة محلول مكون من ميثان سلفونيل كلوريد (687 مجم؛ 6.00 مللي مول) في داي كلورو ميثان (2 ملليلتر) عند صفر درجة مثوية. بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تم
إخماد خليط التفاعل بإضافة ماء (10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎ethyl Ja)‏ ‎(alle 20 x 3( acetate‏ تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتركيزها في وسط مفرغ. تمت إضافة 1 8-داي أزا باي سايكلو [5. 4. 0]أنديك -7- ين إلى المادة الصلبة الخام مع التقليب. تم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعة واحدة عند 90 درجة مئوية. تمت إضافة الماء (20 ملليلتر) لإخماد التفاعل. تم استخلاص خليط التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 40 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط ‎fie‏ للحصول على المركب المطلوب )0.3 جم خام). ‎LC-MS‏ ‏(الطريقة ج): ‎+[M+H] 289.0 = m/z‏ 1.494 دقيقة. 0 الخطوة 2: تحضير تيرت- بيوتيل ل1-[7-ميثيل-6- أوكسو-7- أزا تراي سايكلو [6. 4. 0. 0- ]2< 4]إوديكا -8)1(¢ 9» 11- ترايين -5-يل] كريامات تمت إضافة محلول مكون من 1-ميثيل-1-نيتروزو يوربا )1.073 ‎Ale 10.41 can‏ مول) في إيثر (10 ملليلتر) إلى محلول مكون من هيدروكسيد البوتاسيوم ‎Potassium hydroxide‏ )1.166 جم؛ 20.78 مللي مول) في ماء )1.75 ملليلتر) بالتقطير مع التقليب عند صفر درجة مئوية. بعد 5 التقليب لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة مئوية؛ تم فصل الطور العضوي لتوفير محلول مكون من داي أزو ميثان )10 مليلتر). إلى محلول مكون من (2)-تيرت- بيوتيل (1-ميثيل-2- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -111-بنزو [0]أزيبين-3-يل) كريامات (300.0 ‎Ale 1.04 cane‏ مول) في تترا هيدرو فيوران (4 ملليلتر) تمت إضافة محلول مكون من داي أزو ميثان (10 ملليلتر) مع التقليب عند صفر درجة مئوية. إلى هذا الخليط تمت إضافة محلول مكون من بالاديوم داي أسيتات (23.3 0 مجمء؛ 0.10 ‎(Use lle‏ في تترا هيدرو فيوران (1 ملليلتر) بالتقطير مع التقليب عند صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 5/1) للحصول على المركب المطلوب )50 مجم 9616). ‎LC-MS‏ (الطريقة ن): ‎+[M+H] 303.1 = m/z‏ 1.043 دقيقة.
الخطوة 3: تحضير 5- أمينو-7-ميثيل-7- أزا تراي سايكلو [6. 4. 0. 21-0 4]لدوديكا -8(1)؛ 9 11- ترايين -6-أون هيدروكلوريد تمت معالجة محلول مكون من تيرت- بيوتيل ل١-[7-ميثيل-6-‏ أوكسو -7-أزا تراي سايكلو [6. 4. 0. 0-]2< 4]إدوديكا -8(1)؛ 9< 11- ترايين -5-يل] كريامات )151.0 مجم؛ 0.50 ‎Ale‏ مول) باستخدام 4 ع من كلوريد الهيدروجين في دايوكسان ‎dioxane‏ )10 ملليلتر) لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ لتوفير المركب المطلوب (50 مجم خام). ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 203.1 = m/z‏ 1.043 دقيقة. الخطوة 4: تحضير 5- بنزيل-ل1-((25)-4-ميثيل-3- أوكسو-1؛ ‎LSa—-b8 4 3 (2 «al‏ هيدرو بنزو [0]إسايكلو ‎anid] Lg‏ -2-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد 0 تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة الاستشراب في الطور العكسي باستخدام عمود 5 ‎Xbridge Phenyl OBD‏ ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ‎slo‏ )10 مللي مول/لتر ‎ACN 5 (NHAHCO3‏ )%50.0 من ‎ACN‏ 9670.0 في 7 دقائق) للحصول على المركب المطلوب. § ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.20 (m, 8H),‏ 8.82 ‎(s, 1H), 4.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.30- 5‏ 6.60 ‎LC-MS .2.21 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.08-1.01 (m, 2H)‏ (الطريقة ح): ‎+[M+H] 388.1 = m/z‏ 1.700 دقيقة. تم تحليل هذا الخليط بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي على عمود ‎x 25) Chiralpak IB‏ 2.0 سم)ء 5 ميكرومتر باستخدام الطور المتحرك المكون من ١-هكسان ‎hexane‏ /(إيتانول/ميتانول/داي كلورو ميثان 10/45/45 + 960.1 أيزو بروبيل أمين ‎(isopropylamine‏ 9640/60 حجمإ/حجم بمعدل تدفق يبلغ 18 ملليلتر/دقيقة للحصول على المتشاكلين المنفصلين. متشاكل التصفية التتابعية الأول (6.3 دقيقة)؛ المتشاكل 1: ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.40-7.16 (m, 8H), 7.10 (dd, J=7.8, 1,4 Hz,‏ 8.13 6
1H), 6.35 (s, 1H), 4.76 (d, ‏7.2حل‎ Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.17-
2.08 (Mm, 1H), 2.02 (td, J=8.7, 4.9 Hz, 1H), 1.22 (q, J=5.3 Hz, 1H), 5
‎LC-MS .(td, J=8.5, 6.5 Hz, 1H)‏ (الطريقة أ): ‎+[M+H] 388.3 = m/z‏ 1.17 دقيقة.
‏زيادة تشاكلية أكبر من %99.9 مثلما تم تحديده على عمود ‎x 25) Chiralpak IB‏ 0.46 سم)؛
‏5 5 ميكرومتر باستخدام الطور المتحرك المكون من ١-هكسان ‎hexane‏ /(إيتانول/ميتانول/داي
‏كلورو ميثان 10/45/45 + 960.1 أيزو ‎Jugs‏ أمين ‎(isopropylamine‏ 9640/60 حجمإ/حجم
‏بمعدل تدفق يبلغ 1 ملليلتر/دقيقة.
‏متشاكل التصفية التتابعية الثاني )7.9 دقائق)؛ المتشاكل 2: ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏
‎§ 8.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.41-7.17 (m, 8H), 7.12 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.78 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.14 0
‎(td, J=9.2, 5.4 Hz, 1H), 2.03 (td, J=8.7, 5.0 Hz, 1H), 1.23 (q, J=5.3 Hz,
‎+[M+H] 388.3 = m/z ‏(الطريقة أ):‎ LC-MS .1H), 1.07 (td, J=8.5, 6.3 Hz, 1H)
‏7 دقيقة. زبادة تشاكلية أكبر من 9699.9 مثلما تم تحديده على عمود ‎x 25) Chiralpak IB‏
‎(aw 6‏ 5 ميكرومتر باستخدام الطور المتحرك المكون من ٠-هكسان ‎hexane‏ ‏5 ((إيثانول/ميثانول/داي كلورو ميثان 10/45/45 + 960.1 أيزو بروييل أمين ‎isopropylamine‏
‏( 9640/60 حجم/حجم بمعدل تدفق ‎Aly‏ 1 ملليلتر/دقيقة.
‏المثال 8: (5)-1-(5-ميثيل-4-أوكسو -2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين-
‏3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)أيزوكسازول-3- كريوكساميد
‎CY i‏ . ياي ‎Sot eM‏ ا ‎es‏ «#» الملا له ا اقيق ‎Melt‏ > مان صم ‎Na 1 MOH, Bl). asta angle‏ حا مر ‎EE ad‏ العرفة: ناعتين & ’ ‎Paice); THE,‏ 2 3 القطرة ؟ عن ‎EE 8S fe A‏ انخطوة + ‎i 0 TEEN‏ ل ‎Ey‏ 0 ~ 8 ري تت خا ل 0 ‎LA a Ha Ht i hE‏ "لا ب 8 ‎Sy ‘ 0‏ تن" 2 بدن سس اله ~ 6 ‎i i re‏ ‎Moe ob SAE I a 1‏ ‎TRG‏ درجة ‎fies AEA‏ 5 الخطوة * الخطوة 1: تحضير ميثيل 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1؛ 2- أوكسازول-3-كريوكسيلات تمت بالتقطير إضافة محلول مكون من 1-ميثيل-1-نيتروزو ‎ane 449.8) Lys‏ 4.36 مللي مول) في إيثر (10 ملليلتر) إلى محلول مكون من هيدروكسيد البوتاسيوم ‎Potassium hydroxide‏ )1 .359 مجم؛ 6.40 مللي مول) في ماء (0.54 ملليلتر) مع التقليب عند صفر درجة مثوية. بعد التقليب لمدة 0.5 ساعة عند صفر درجة متوية؛ تم فصل الطور العضوي لتوفير محلول مكون من داي أزو ميثان )10 ملليلتر). إلى محلول مكون من إيثيل 5-(1-فينيل إيثينيل)-1» 2- أوكسازول- 3 كريوكسيلات )50.0 ‎Ale 0.21 pase‏ مول) في تترا هيدرو فيوران )3 ملليلتر) تمت إضافة محلول داي أزو ميثان (10 ملليلتر) مع التقليب عند صفر درجة مئوية متبوعة بإضافة محلول مكون 0 من بالاديوم داي أسيتات )7 .4 مجم؛ 0.02 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ) 1 ملليلتر) بالتقطير مع التقليب عند صفر درجة مئوية. تم تقليب المحلول الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate iy)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 5/1( للحصول على المركب المطلوب (30 ‎ane‏ 9657) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ ‎dhl) 5‏ ج): ‎+[M+H] 244.0 = m/z‏ 1.519 دقيقة. الخطوة 2: تحضير حمض 5-(1-فينيل سايكلو بروييل)-1؛ 2-أوكسازول-3-كريوكسيلي تم تقليب محلول مكون من ميثيل 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1؛ 2- أوكسازول-3- كربوكسيلات )25.0 مجم؛ 0.10 مللي مول) وهيدروكسيد الليثيوم )4.8 ‎cane‏ 0.20 مللي مول) في ميثانول/ماء
= 1/3 )2 ملليلتر) لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم ضبط قيمة الرقم الهيدروجيني للمحلول على 7-6 باستخدام 1 ع من حمض هيدروكلوربك. تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay!‏ 10 ملليلتر) وتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات ‏الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول ‏5 على المركب المطلوب )20 مجم خام). ‎LC-MS‏ (الطريقة ز): ‎+[M+H] 230 = m/z‏ 0.700 ‏دقيقفة. ‏الخطوة 3: تحضير (5)-ل1-(5-ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎«1][b]‏ ‏4]أوكسازيبين-3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)أيزوكسازول-3-كربوكساميد ‏تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ب بواسطة الاستشراب 0 في الطور العكسي باستخدام عمود ‎Xbridge Phenyl OBD‏ 5 ميكرومتر؛» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ ‏الطور المتحرك؛ ‎Ale 10) slo‏ مول/لتر ‎(NHAHCO3‏ و8011 )%50.0 من ‎AACN‏ 7670.0 ‏في 7 دقائق) للحصول على المركب المطلوب. § ‎IH NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎8.82 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 7TH), 7.24 ‎= 7.20 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.55 (dd, J = 9.9, 11.7
Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.1, 9.9 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 5 ‎LC-MS .1.45 - 1.41 (m, 2H)‏ (الطريقة ح): ‎«+[M+H] 404.2 = m/z‏ 1.766 دقيقة. ‏المثال 9: (5)-5- بنزيل-ل1-(1 -ميثيل-2-أوكسو- 1 2 3( 4-تترا هيدرو سبيرو [بنزو ‏[0]أزيبين -5؛ 1”-سايكلو برويان]-3-يل)أيزوكسازول-3- كريوكساميد
‎Loo N.
I 1‏ ااا ا ‎Bee‏ اهلان لضن ا ا ‎Bac‏ كار بض ‎Seti SsbB‏ 7[ | اليا ل ‎i‏ ييخ . مني ار نيد الات يت ا : ‎SL‏ ‏دان كسان ‎Ball asia ais oda > ra Sebi 3 pl Ne‏ 11ت (1 ‎hs wT‏ ف ‎THE, PQA, THE,‏ 4 ‎gaan‏ + من 5 ‎a8 aN Rd pe ka wat‏ طول ايل ‎YF ghd‏ ‎RD Fogg ss‏ ‎Loo ed EY Loo‏ ‎EN oA wd‏ أن مسي نا ‎EN A ~~ 3 ha‏ ب ‎i I.
PHO em | NE Ney‏ ‎TTY‏ يل آل ‎DIEA Pope,‏ 087 ,اقمع ‎ped‏ ‏ال ااا ‎Sd‏ عاو 7 ‎Tea‏ ‏الخطوة 1: تحضير تيرت- بيوتيل ل١-[(35)-1-ميثيل-2-أوكسو-1؛‏ 2 3 4-تترا هيدرو سبيرو [1-بنزازيبين-5؛ 1-سايكلو برويان]-3-يل] كريامات تمت بالتقطير إضافة محلول مكون من 1-ميثيل-1 -نيتروزو يوريا )8 .255 مجم « 2.48 مللي _مول) في إيثر )10 ملليلتر) إلى محلول مكون من هيدروكسيد البوتاسيوم ‎Potassium hydroxide‏ (278 مجم؛ 4.96 مللي مول) في ماء (0.4 ملليلتر) مع التقليب عند صفر درجة مثوية. بعد التقليب لمدة 0.5 ساعة عند صفر درجة متوية؛ تم فصل الطور العضوي لتوفير محلول مكون من داي أزو ميثان (10 مليلتر). إلى محلول مكون من تيرت- بيوتيل 1-[(35)-1-ميثيل-2- أوكسو-2؛ 3-داي هيدرو -1-111-بنزازيبين -3-يل] كربامات (75.0 مجم؛ 0.25 ‎Ae‏ مول) في 0 تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ (1.5 ملليلتر) تمت إضافة محلول من داي أزو ميثان (10 ملليلتر) بالتقطير متبوعة بإضافة محلول مكون من بالاديوم داي أسيتات (5.5 مجم؛ 0.02 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ (0.5 ملليلتر) بالتقطير مع التقليب عند صفر درجة مثوية. تم تقليب المحلول الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات 5 الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 5/1( للحصول على المركب المطلوب ‎LC-MS .)9670 «ans 55(‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 317.2 = m/z‏ 1.531 دقيقة. الخطوة 2: تحضير (35)-3-أمينو-1-ميثيل-1 326 4-تترا هيدرو سبيرو [1 -بنزازيبين-53؛ 1-سايكلو برويان]-2-أون هيدروكلوريد
تمت معالجة تيرت- بيوتيل ل1-[(38)-1-ميثيل-2-أوكسو-1؛ 2( 3 4-نترا هيدرو سبيرو [1- بنزازيبين-5؛ 1-سايكلو بروبان]-3-يل] كربامات (40.0 مجم؛ 0.13 مللي مول) باستخدام 4 ع من كلوريد الهيدروجين في دايوكسان ‎dioxane‏ )6 ملليلتر) ‎sad‏ ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (25.2 مجم) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ك): ‎«+[M+H] 217.2 = m/z‏ 0.635 دقيقة. الخطوة 3: تحضير (5)-5- بنزيل-!1-(1-ميثيل-2-أوكسو-1» 2 3 4-تترا هيدرو سبيرو [بنزو [0]أزيبين-5؛ 1”-سايكلو بروبان]-3-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة الاستشراب في الطور العكسي باستخدام عمود 5 ‎Xbridge Phenyl OBD‏ ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ 0 الطور المتحرك؛ ماء )10 مللي مول/لتر ‎ACN, (NHAHCO3‏ (من 9650 إلى 90670 في 7 دقائق) للحصول على المركب المطلوب (17.8 مجم 9644) في صورة مادة صلبة بيضاء. تمت تنقية هذا المركب بصورة أكبر بواسطة_السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي على عمود ‎x 25) Chiralpak AS-H‏ 2.0 سم)ء 5 ميكرومتر باستخدام الطور المتحرك المكون ‎Ne‏ ‏5 هكسان ‎hexane‏ /(2-بروبانول/1ا1160 0.1+1/1 96 أيزو ‎Jugs‏ أمين ‎isopropylamine‏ ) 40/60 % حجم/حجم للحصول على المركب المطلوب. § ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.39-7.19 (m, SH), 6.31 (s, 1H), 4.69 (td, J=7.6,‏ 7.78 ‎Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.13 (dd, J=12.3, 8.3 Hz, 1H),‏ 10.9 ‎(dd, J=12.5, 11.0 Hz, 1H), 1.16-1.08 (m, 1H), 0.88 (ddd, J=9.3, 5.5,‏ 1.33 ‎LC-MS .4.3 Hz, 1H), 0.71 (td, J=5.5, 9.3 Hz, 1H), 0.51-0.42 (m, 1H) 0‏ (الطريقة أ): ‎+[M+H] 402.2 = m/z‏ 1.21 دقيقة. الزيادة التشاكلية أكبر من %99.5 مثلما تم تحديده على عمود ‎x 25) Chiralpak AS-H‏ 0.46 سم)ء 5 ميكرومتر باستخدام الطور المتحرك المكون من ١-هكسان ‎hexane‏ /(2-بروبانول/١١1160‏ 0.1+1/1 96 أيزو بروبيل أمين ‎isopropylamine‏ ) 40/60 % حجمإحجم.
المتال 10: 5- بنزيل -ل1-(3؛ 5-داي فلورو -1-ميقيل-2-أوكسو-2 3 4 5-تترا هيدرو - 1-بنزو ‎3b]‏ -3-يل)-411- 1< 2 4-تريازول-3-كريوكساميد ‎t‏ ع من ‎SHC‏ نابركسان. ‎BART aN i Bog‏ اعمط ال الاي ا اه | لس لهت ‎Lh Joel‏ درجة رارة ‎RAR‏ ساعقين اا ‎VE ol Jka se NE Tae‏ اا الخظرة * ‎Fk‏ القطوة ؟ § ‎١ © 0 1 T0) ١‏ تر ‎TTS‏ ارح ا ‎H‏ مل ا لهات لل = 1 1 حي ‎EDCI, 1087, DIEA, DMF 3 ee‏ الا ل 0 ‎Cirle Aa ait fn dn 0 F‏ ‎ahd‏ ؟ الخطوة 1 :؛ تحضير ‎Ty‏ بيوتيل )5< 5-داي فلورو -1-ميقيل-2-أوكسو-2 3 4 5-تترا هيدرو -1-111-بنزازيبين-3-يل) كريامات تم تسخين محلول مكون من تيرت- بيوتيل )1 -ميقيل-2؛ 5.داي أوكسو -2 3 4 5-تترا هيدرو -11-بنزو [5]أزيبين-3-يل) كريامات )200 مجم؛ 0.658 ‎Ale‏ مول) في بيس (2-ميثوكسي إيثيل) أمينو سلفر تراي فلوريد (6 ملليلتر) حتى 65 درجة مئوية وتقليبه طوال الليل. تم ترك خليط التفاعل يبرد حتى درجة الحرارة المحيطة؛ إخماده باستخدام ماء (30 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام 0 أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 40 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام كريونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المائية المشبعة ‎«(lpg‏ تجفيفه بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتركيزها في وسط مفرغ. تمت 485 المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ / هكسان ‎hexane‏ + 20/1( للحصول على المركب المطلوب )60 ‎LC-MS (%30 axe‏ (الطريقة م): ‎«+[M+H] 327 = m/z‏ ‎Andy 1.035 5‏ الخطوة 2: تحضير 3-أمينو —5 5.داي فلورو -1 -ميثيل ‎d=‏ 5-داي هيدرو ‎gr 1 H-‏
[5]أزيبين ‎(3H)2-‏ -أون
تمت إضافة تيرت- بيوتيل (5» 5-داي فلورو -1-ميثيل-2-أوكسو ‎od (3 2m‏ 5-تترا هيدرو - 1-بنزو [0]أزيبين-3-يل) كريامات (40 ‎Ale 0.184 cane‏ مول) إلى محلول مكون من (4 ع) كلوريد الهيدروجين في 1 4-دايوكسان ‎dioxane‏ )30 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعتين عند درجة الحرارة المحيطة وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (50 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ن): ‎«+[M+H] 227= m/z‏ 0.995 دقيقة. الخطوة 3: تحضير 5- بنزيل-لا-(5» 5-داي فلورو -1-ميثيل-2-أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -111-بنزو [0]أزيبين-3-يل)-1-411؛ 2« 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة الاستشراب 0 في الطور العكسي باستخدام عمود ‎Xbridge Prep C18‏ 5 ميكرومتر» 19 ” 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك: الطور أ: بيكربونات الأموبنوم المائية (960.05)؛ ‎shall‏ ب: أسيتونيتريل؛ (من 0 إلى 9680 في 12 دقيقة) للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎DMSO-d6) § 14.25 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.63 (m 3H), 7.44 ) J = 7.5‏ ‎Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 5H), 4.52 (dt, J = 11.8, 7.8 Hz, 1H), 4.10 (s,‏ ‎LC-MS .2H), 3.26 (s, 3H), 3.15 — 2.81 (m, 2H) 5‏ (الطريقة ل): ‎m/z‏ = 412.1 ‎+[M+H]‏ 1.309 دقيقة. المثال 11 و12: 5- بنزيل-ل!-((35؛ ‎)5l-5-(5R‏ 5 -1-ميثيل-2- أوكسو-2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو -151-بنزو [0]أزيبين-3-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد و5- بنزيل-ل)- ‎3R))‏ 55)-5-فلورو -1-ميثيل-2- أوكسو-2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو -111-بنزو [0]أزيبين- 0 3-يل)-1-401؛ 2 4-تريازول-3-كربوكساميد (المثال 11( و5- بنزيل-لا-((35 55)-5- فلورو -1-ميثيل-2- أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -111-بنزو [0]أزببين-3-يل)-1-411 2 4-تربازول-3-كربوكساميد و5- بنزيل-ل1-((38؛ 5|4)-5-فلورو -1-ميثيل-2- أوكسو-2) 3 4 5-تترا هيدرو ‎om 1H-‏ [0]أزيبين-3-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كربوكساميد (المثال 12(
° AE Ne ho i 0 ‏الال اهسار‎ ee ‏أ‎ FH sy ‏ا‎ ‏ب‎ Wye TETAS 62 ‏لكلا‎ ‎[LE ‏الكتايمية الل با ار‎ An mg
Et EO, HOST, DIBA TTT TT g EAE, hat ERA ‏نرج‎ Pe ‏مب خاي‎
SATE ‏رج‎ NAS ‏ص‎ ‎3 $ i ‏ا ار صني‎ F 7 8 ‏من “مي‎
SE
‏تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد أ بواسطة عمود استشراب‎ ‏ملليمتر؛‎ 150 x 19 ‏ميكرومتر»‎ 5 Xbridge Phenyl OBD ‏في الطور العكسي باستخدام عمود‎ ‏(من 9625.0 إلى 9655.0 في‎ ACN (NHAHCO3 ‏الطور المتحرك؛ ماء (10 مللي مول/لتر‎ ‏دقائق) للحصول على المركبات المطلوية:‎ 7 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 14.41 )5, ‏المثال 11« أيزومر تصفية تتابعية أول:‎ 1H), 8.41 (s, 1H), 7.65-7.49 (m, 2H), 7.45 (dt, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 6H), 5.76 (dd, J = 47.0, 4.8 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 11.4, 7.5 ‏(الطريقة‎ LC-MS .Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.94 — 2.56 (m, 2H) ‏دقيقة.‎ 1.085 «+[M+H] 394.1 = m/z ‏و):‎ 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 14.37 )5, ‏المثال 12« أيزومر تصفية تتابعية ثان:‎ 1H), 8.41 (s, 1H), 7.58 — 7.38 (m, 4H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 5.92 (ddd, J = 46.6, 10.5, 8.1 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 11.4, 7.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), ‏(الطريقة و):‎ LC-MS .3.31 (s, 3H), 2.96-2.78 (m, 1H), 2.41 — 2.30 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 1.156 +[M+H] 394.1 = m/z 5 ‏المتال 11: الفصل الاستقطابي‎
تم تحليل هذا الخليط بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي على عمود 0-1 ‎x 25) ) «(R) Whelk‏ 0 سم)؛ 10 ‎jig Sue‏ باستخدام الطور المتحرك المكون من 0-هكسان ‎hexane‏ /(إيثانول ‎ethanol +‏ 960.1 من أيزو بروييل أمين ‎isopropylamine‏ ) 1070/30 حجم/حجم بمعدل تدفق يبلغ 18 ملليلتر/دقيقة للحصول على المتشاكلين المنفصلين. متشاكل التصفية التتابعية الأول )6.8 دقائق)؛ المتشاكل 1: ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 9H), 5.51 (m, 1H), 4.74 (dt, J=11.0,‏ 8.27 6 ‎LC- .7.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.44 (m, 1H)‏ ‎MS‏ (الطريقة أ): ‎+[M+H] 394.3 = m/z‏ 0.87 دقيقة. زيادة تشاكلية أكبر من %99.9 مثلما 0 "تم تحديده على عمود 0-1 ‎Whelk‏ (اء ‎x 25) (R‏ 0.46 سم)؛ 5 ميكرومتر باستخدام الطور المتحرك المكون من 7©-هكسان ‎hexane‏ /(إيثانول + ‎ethanol‏ 960.1 من أيزو بروبيل أمين ‎isopropylamine‏ ) 9070/30 حجم/حجم بمعدل تدفق يبلغ 1 ملليلتر/دقيقة. متشاكل التصفية التتابعية الثاني )8.9 دقائق)؛ المتشاكل 2: ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.35 (m, 9H), 5.51 (m, 1H), 4.74 (dt, J=11.0,‏ 8.27 6 ‎LC- .7.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.44 (m, 1H) 5‏ ‎MS‏ (الطريقة أ): ‎+[M+H] 394.3 = m/z‏ 0.86 دقيقة. زيادة تشاكلية أكبر من %99.9 مثلما تم تحديده على عمود 0-1 ‎x 25) (RR) Whelk‏ 0.46 سم)؛ 5 ميكرومتر باستخدام الطور المتحرك المكون من 7©-هكسان ‎hexane‏ /(إيثانول + ‎ethanol‏ 960.1 من أيزو بروبيل أمين ‎isopropylamine‏ ) 9070/30 حجم/حجم بمعدل تدفق يبلغ 1 ملليلتر/دقيقة. 0 المثال 12: الفصل الاستقطابي تم تحليل هذا الخليط بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي على عمود ‎x 25) Chiralcel OJ-H‏ 2.0 سم)؛ 5 ميكرومتر باستخدام الطور المتحرك المكون من ٠-هكسان ‎hexane‏ /(إيثانول/ميثانول
1 + 960.1 من أيزو بروييل أمين ©18010/ا1500100 ) 9670/30 حجم/حجم بمعدل تدفق يبلغ 18 ملليلتر/دقيقة للحصول على المتشاكلين المنفصلين. متشاكل التصفية التتابعية الأول )4.8 دقائق)؛ المتشاكل 1: ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(d, J=6.1 Hz, 1H), 7.62-7.14 (m, 9H), 5.87-5.64 (m, 1H), 4.67-‏ 8.14 6 ‎(m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.03-2.85 (m, 1H), 2.66-2.53 5‏ 4.54 ‎LC-MS .(m, 1H)‏ (الطريقة ش): ‎+{M+H] 394.2 = m/z‏ 0.75 دقيقة. زيادة تشاكلية أكبر من %99.9 مثلما تم تحديده على عمود ‎x 25) Chiralcel OJ-H‏ 0.46 سم)؛ 5 ميكرومتر باستخدام الطور المتحرك المكون من 7١-هكسان ‎hexane‏ /(إيثانول/ميثانول 1/1 + 960.1 من أيزو ‎(uss‏ أمين ©1500100/180010 ) 9650/50 حجم/حجم بمعدل تدفق يبلغ 1 ملليلتر/دقيقة. 0 متشاكل التصفية التتابعية الثاني )7.0 دقائق)؛ المتشاكل 2: ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(d, J=6.3 Hz, 1H), 7.62-7.15 (m, 10H), 5.86-5.63 (m, 1H), 4.66-‏ 8.14 § ‎(m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.00-2.82 (m, 1H), 2.64-2.52‏ 4.53 ‎LC-MS .(m, 1H)‏ (الطريقة ش): ‎+{M+H] 394.2 = m/z‏ 0.74 دقيقة. زيادة تشاكلية أكبر من %99.9 مثلما تم تحديده على عمود ‎x 25) Chiralcel OJ-H‏ 0.46 سم)؛ 5 ميكرومتر باستخدام الطور المتحرك المكون من ١-هكسان ‎hexane‏ /(إيثانول/ميثانول 1/1 + 960.1 من أيزو ‎(uss‏ أمين ©1500100/180010 ) 9650/50 حجم/حجم بمعدل تدفق يبلغ 1 ملليلتر/دقيقة. ‎Ju‏ 13: (8)-10-((9)-5-ميثيل-4-أوكسو-2) 3 4 ‎ES‏ هيدرو بنزو ‎Alb]‏ ‏4]أوكسازيبين -3-يل)-4-فينيل -5؛ 6-داي هيدرو-411- بيرولو ]1 0-2 إبيرازول-2- كربوكساميد
‎H 0 1 7 . Fa | <M 0‏ ‎I GM | { Lot i ==‏ ‎A TRA, ELO a =‏ ال 0و ‎NaN Op HCI,‏ ‎mE TT nT‏ يكين ارا ‎Bay‏ جوازة ‎Ra Ral‏ جزار؟ ‎El‏ طرال الليل .ات ‎A Sit 5 7 Sh Te‏ دس الخطوة * ‎pga‏ ا الخطوة ؛ ‎[SE‏ : ما ‎NP‏ ‎Ha‏ مس 0 0 با 020 ب ل 1 ‎or‏ بت ‎pi TN kon SAR‏ ‎MeOH.
HO HATU, DIEA, DMF‏ إلى ‎Lo‏ ‏درجة جيارة البرفة. ‎a‏ درجة جرارة ‎Aa‏ طوال ‎wt abt‏ ‎Bas‏ 8 + الخطوة + ‎Tu‏ ‎i] >‏ م 1 ملم ‎OL‏ ‏ار ‎NH‏ ل ‎T‏ مص ‎ge‏ م ‎jo) hE :‏ الخطوة 1 : تحضير حمض (25؛ 3 1 -نيتروزو -3-فينيل بيروليدين -2-كريوكسيلي تمت إضافة حمض (25؛ 4ا3)-3-فينيل بيروليدين -2-كريوكسيلي )1.01 ‎(aa‏ 5.23 مللي مول) إلى محلول مكون من نيتررت الصوديوم )800 مجم ‎٠+٠‏ 11.59 مللي مول) في ماء )5 ملليلتر) . 5 تمت إضافة حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مركز (5 ملليلتر) عند صفر درجة مثئوية. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة ‎Sha‏ الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء )50 مليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم ¢ ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب )700 مجم خام). ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): ‎+M+H]220.95 = m/z‏ 0.741 دقيقة. الخطوة 2: تحضير (5)-3- أوكسو -4-فينيل-3؛ 4 5 6-تترا هيدرو بيرولو [1. ‎«1][c2‏ 2 3]أوكساديازول-7-يوم -83-يد إلى محلول مكون من حمض )28( 38)-1-نيتروزو -3-فينيل بيروليدين -2-كريوكسيلي (700 ‎Ale 3.18 cana‏ مول) في إيثر (7 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية تمت إضافة تراي فلورو أسيتيك 5 أنهيدريد )1.01 جم؛ 4.76 مللي ‎(Use‏ بالتقطير. تم تقليب المحلول الناتج لمدة ساعتين عند درجة
حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ وتخفيفه باستخدام ماء (50 ملليلتر). تم ضبط قيمة الرقم الهيدروجيني للمحلول على 8 باستخدام كريونات البوتاسيوم (0.5 مولار). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎X‏ 50 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات ‎ginal)‏ المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم» ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1:1( للحصول
على المركب المطلوب )380 مجم؛ %59( ‎LC-MS .d‏ (الطريقة ط): ‎«+[M+H] 202.9 = m/z‏ 5 دقيقة. الخطوة 3: تحضير ‎Ji‏ (414)-4-فينيل-411. ‎—6H SH‏ بيرولو ‎<I]‏ 0-2ابيرازول-3- كريوكسيلات
0 إلى محلول مكون من (8)-3-أوكسو-4-فينيل-3 4 5( 6-تترا هيدرو بيرولو ]1 1[]6-2؛ 2( 3]أوكساديازول-7-يوم-83-يد )380 ‎cane‏ 1.88 مللي مول) في ©-زيلين (6 ‎(ble‏ ‏مطهر وتم الحفاظ عليه في جو خامل من النيتروجين؛ تمت إضافة إيثيل بروب-2-ينوات (240 مجم؛ 2.45 ‎lle‏ مول) بالتقطير. تم تقليب المحلول الناتج طوال الليل عند 125 درجة مئوية في حمام زيت. تم تركيز الخليط الناتج في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب
5 (أسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ¢ 1:1) للحصول على المركب المطلوب )100 ‎LC-MS .)9621 axe‏ (الطريقة ي): ‎«+[M+H] 257.1 = m/z‏ 1.367 دقيقة. الخطوة 4: تحضير حمض (4ا4)-4-فينيل-411؛ ‎6H SH‏ بيرولو [1» 0-2إبيرازول-2- كريوكسيلي
0 إلى محلول مكون من إيثيل (4ا4)-4 -فينيل-411؛ ‎SH‏ 611 بيرولو [1» 2 0ابيرازول 2- كريوكسيلات (100 مجم؛ 0.39 مللي مول) في ميثانول (2.1 ملليلتر) وماء (0.7 ملليلتر) تمت إضافة هيدروكسيد البوتاسيوم ‎Potassium hydroxide‏ )67 مجم؛ 1.19 مللي مول). تم تقليب المحلول الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تركيزه في وسط مفرغ وتم تجفيف المادة المتبقية الناتجة باستخدام ماء. تم ضبط قيمة الرقم الهيدروجيني للمحلول على 3 باستخدام 3 ع من حمض
هيدروكلوريك. تم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح للحصول على المركب المطلوب )80 مجم؛ ‎LC-MS .(%90‏ (الطريقة ط): ‎m/z‏ = 228.9 [11+/1]+» 0.804 دقيقة. الخطوة 5: تحضير (8)-ل1-((5)-5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0؛ 4]أوكسازيبين-3-يل)-4-فينيل-5» 6-داي هيدرو-411- بيرولو [1 0-2ابيرازول-2- كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ب بواسطة الاستشراب في الطور العكسي باستخدام عمود ‎Xbridge Phenyl OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ماء )10 مللي مول/لتر ‎ACN 5 (NHAHCO3‏ (من 9625.0 إلى 9655.0 في 7 دقائق) للحصول على المركب المطلوب. 8.12 § ‎1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.20 (m, 8H), 6.32 0‏ ‎(d, J=0.9 Hz, 1H), 4.84 (dt, J=11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.61 — 4.48 (m, 2H),‏ ‎(m, 2H), 4.22 (dt, J=11.0, 7.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.09‏ 4.31 - 4.45 ‎LC-MS (dtd, J=12.7, 8.3, 4.2 Hz, 1H), 2.51 — 2.41 (m, 1H)‏ (الطريقة ي): ‎+[M+H] 403.2 = m/z‏ 1.499 دقيقة. المثال 14: (5)-10-(5-ميثيل-4-أوكسو -2 3 4؛ 15-5 هيدرو بنزو ]1100 4]أوكسازيبين- 3-يل)-5-(2؛ 2؛ 2-تراي فلورو إيثيل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد ‎FOF‏ ‎AF‏ ‎Ne 08 © mo fh‏ 78 0 فق امال 5- ‎NA Ga BE Lr TN er‏ ل الخطرة * ‎FoR Cog‏ هم سس ولاس 0 1 ‎A‏ وي يالا مسلا 800008708870 ‎LH BE Ne‏ م 0 ا أ رطخو ‎HT‏ ار ‎HO Fle‏ 178 ‎i ST Tne‏ + قحف در سر ارا ‎da id‏ ادراجة ‎Aske Ex JAE 3b‏ الخطية + ‎FSA‏
الخطوة 1: تحضير ميثيل 5-(برومو ميثيل) أيزوكسازول-3-كربوكسيلات إلى محلول مكون من ميثيل 5-ميثيل أيزوكسازول-3-كريوكسيلات (4.65 جم؛ 30 مللي مول) ‎gag Ny‏ سكسينيميد في كريون تترا كلوريد (250 ملليلتر) تمت إضافة بيروكسيد البنزويل (2 ‎cane‏ 960.1 بالمول). تم إرجاع الخليط ‎lll‏ عند 80 درجة مئوية ‎sad‏ 24 ساعة. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح فى وسط مفرغ. تمت تنفية المادة المتبقية بواسطة
عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ / هكسان ‎hexane‏ ¢ 5/1) للحصول على المركب المطلوب (1.6 ‎can‏ 9623) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ ‏= 221.7 [11+/0]+» 0.746 دقيقة. الخطوة 2: تحضير ميثيل 5-(2؛ 2» 2-تراي فلورو إيثيل) أيزوكسازول -3-كربوكسيلات
0 إلى خليط مكون من ميثيل 5-(برومو ميثيل)أيزوكسازول-3-كريوكسيلات )350 مجم؛ 1.59 مللي مول) ودوديد التنحاسوز )570 ‎‘pda‏ 00. 3 مللي مول) في ‎«N‏ ١١-داي‏ ميثيل فورماميد )0 1 ملليلتر) تمت إضافة ميثيل 2؛ 2-داي فلورو -2-(فلورو سلفونيل) أسيتات )1.44 جم؛ 7.50 مللي مول). تم تسخين الخليط الناتج عند 100 درجة مثوية لمدة 20 ساعة. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء )25 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏
‎x 3( acetate 5‏ 25 مليلتر). تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم؛ ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ / هكسان ‎hexane‏ « 5/1) للحصول على المركب المطلوب )125 ‎cane‏ ‏%37( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 209.9 = m/z‏ 0.788 دقيقفة.
‏0 الخطوة 3: تحضير حمض 5-(2» 2؛ 2-تراي فلورو إيثيل)أيزوكسازول-3-كربوكسيلي إلى محلول مكون من ميثيل 5-(2» 2؛ 2-تراي فلورو إيثيل)أيزوكسازول-3-كربوكسيلات (90 ‎cane‏ 0.43 مللي مول) في 4: 1 من 120 : ‎THF‏ )2.5 ملليلتر) تمت إضافة هيدروكسيد ‎lithium hydroxide a gil‏ )72 مجم؛ 3 ‎(Ale‏ مول). تم تقليب المحلول الناتج لمدة 40 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. بعد إكمال التفاعل؛ تم تبخير المذيب فى ظل ضغط منخفض والى المادة
المتبقية الناتجة تمت إضافة ماء (25 ملليلتر). تم ‎due‏ المحلول باستخدام أسيتات ‎ethyl (ay)‏ ‎x 3( acetate‏ 50 ملليلتر). تم تحميض الطبقة ‎Lola)‏ باستخدام 1 ع من حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ حتى الرقم الهيدروجيني حوالي 4-3؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة من هذا الاستخلاص بواسطة سلفات الصوديوم» ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب )43 مجم خام)؛ الذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC—‏ ‎MS‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 196.9 = m/z‏ 0.290 دقيقة. الخطوة 4: تحضير (5)-ل18-(5-ميثيل-4-أوكسو-2) 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎Ab]‏ ‏4]أوكسازببين-3-يل)-5-(2» 2« 2-تراي فلورو إيثيل) أيزوكسازول-3- كريوكساميد 0 تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام ‎shal‏ إقران الأميد ج بواسطة البلورة (إيثانول/١-هكسان ‎(hexane‏ للحصول على المركب المطلوب. ‎NMR (300 MHz,‏ لا1كلوروفوم 7.19 - 7.26 ‎(d, J = 7.0 Hz, 1H),‏ 7.80 § (0- ‎(m, 4H), 6.71 (s, 1H), 5.04 (dt, J = 11.1, 7.1 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 9.8,‏ ‎Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.1, 9.7 Hz, 1H), 3.69 (q, J = 9.7 Hz, 2H),‏ 7.4 ‎LC-MS .3.46 (s, 3H) 5‏ (الطريقة ه): ‎+H[M+H] 370.2 = m/z‏ 2.462 دقيقة. المثال 15: 5- بنزيل-لا-(6؛ 7 8 9-تترا هيدرو -511-بنزو [7]أنولين-7-يل)أيزوكسازول- 3 كربوكساميد بض وار ان ‎pp JAA PNY TN‏ ‎i EA‏ ل ]7 تن ‎LAST‏ ‏> درجة ‎Rial‏ 1 ساعات تمت تثقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل 0 الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود. عمود ‎Xbridge Phenyl‏
‎«OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ‎Me 10) slo‏ مول/لتر ‎ACN 5 (NH4HCO3‏ )%50.0 من ‎ACN‏ إلى 9070.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ ‏254 5 220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 5H), 7.15-7.07 (m, 4H), 6.52‏ 8.63 6 ‎(s, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.17-4.04 (m, 1H), 2.89-2.69 (m, 4H), 2.02-1.97 5‏ ‎LC-MS .(m, 2H), 1.43-1.23 (m, 2H)‏ (الطريقة و): ‎+[M+H] 347.1 = m/z‏ 1.652 دقيقفة. ‎Jud‏ 16: (5)-1- بنزيل -3-ميثيل -ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎(1][b]‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول--5- كريوكساميد ‎NE THEE J‏ لح اضر ميل ‎NaOH, E1OH.‏ ل 7 ] © 0 اتات ‎i dl N‏ % تبي = ‎A 0 Es)‏ ‎N EE eo‏ م ني > نام صر جا ميل يح أن دخ ب ‎CoN ies‏ تا & ابيع ‎DEA,‏ 4 الخظوة ؟ بيجا درجة ‎a‏ العرقة ‎Sade‏ ‏الخطوة ؛ ‎AB 1‏ 1 ‎TR‏ ا > لأ ب تج ا ‎MES a LN 0 EA JH: HEY \ 0 Sew‏ ا تام تق ‎TN,‏ ‎Ney‏ 3ن 1 ‎١ EDC HORT.
DER, DME‏ 6 0 الا م ‎Re Ci‏ درجة ‎Sk Asp Lm‏ اللي ‎bap‏ ‎v3 phd 10‏ الخطوة 1: تحضير إيثيل 1- بنزيل-3-ميثيل-111-بيرازول-5-كريوكسيلات إلى محلول مكون من إيثيل 2 4-داي أوكسو بنتانوات )0.5 ‎Ale 3.20 pa‏ مول) وبنزيل هيدرازين هيدروكلوريد )0.75 ‎can‏ 3.84 مللي مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )10 ملليلتر) تمت إضافة لا ا١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين )1.2 ‎Ale 9.60 can‏ مول). بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ele‏ )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها فى ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل
‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/1) للحصول على المركب المطلوب )0.5 ‎can‏ 9665) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 245.2 = m/z‏ 1.070 دقيقة. الخطوة 2: تحضير حمض 1- بنزيل-3-ميثيل-111-بيرازول-5-كريوكسيلي تمت إضافة محلول مكون من هيدروكسيد الصوديوم (0.25 جم؛ 6.02 مللي مول) في ماء )1 ملليلتر) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من إيثيل 1- بنزيل-3-ميثيل-1+1-بيرازول -5- كريوكسيلات (0.5 ‎pa‏ 2.01 مللي مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )2 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند 80 درجة مثوية. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم ضبط خليط التفاعل على الرقم الهيدروجيني = 4-3 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Sl Hydrochloric acid‏ )1 ع؛ 0 20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 مليلتر). تم ‎due‏ ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب )0.4 جم؛ 9690) في صورة مادة صلبة بيضاء؛ والذي تم استخدامه ‎Bilis‏ في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 217.2 = m/z‏ 1.219 ‎Ardy 5‏ الخطوة 3: تحضير (5)-1- بنزيل-3-ميثيل-ا١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو ]1110 4]أوكسازيبين -3-يل)-111 -بيرازول-5-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID BEN Se‏ ‎CHROMATOGRAPHY 20‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود؛ عمود ‎Xbridge Phenyl‏ ‎«OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ‎Me 10) slo‏ مول/لتر ‎ACN 5 (NH4HCO3‏ )%50.0 من ‎ACN‏ إلى 9070.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ ‏254 5 220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.35-7.19 (m, 6H), 7.11-‏ 8.68 6
‎(m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.64-5.51 (m, 2H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.55-‏ 7.07 ‎LC-MS .4.49 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)‏ (الطريقة ‎+[M+H] 391.1 = m/z :(J‏ 1.437 دقيقة. المثال 17: (8)-ل!-((5)-5-ميثيل-4-أوكسو-2») 3( 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5؛ 4]أوكسازيبين-3-يل)-4-فينيل-5» 6-داي هيدرو-ا4- بيرولو ‎A]‏ 10-2يرازول-3- كربوكساميد 0 ا : ل ى ‎ao eT A Sm port‏ لالم يج ال ‎ONS‏ #7 0( ب تجن ريا سد ل اا 0 . ‎rd MTC‏ " بم /ل_ 0" مز ل ‎A o wwe‏ ‎fT OF‏ درجة خرازة العرفة ‎a‏ ال ا “أ <5 كاب طوال اليل ال لبن طؤال ‎A‏ > الاي الخطوة + الخطرة ¥ ‎LP fro‏ ‎a NE 60 $0‏ ةا صن اع واالا ‎EE‏ ‎BR A‏ 8 ري ‎Ny‏ تيد ‎om 1 be‏ ‎IEA : DF Re “a id Ares =‏ ن م ‎HA i‏ ‎my‏ 0 درجة حرارة ‎AEE‏ سافنين الخطوة * الخطوة 1: تحضير ‎Ja‏ (ا4)-4-فينيل -411؛ ‎-6H SH‏ بيرولو [1؛ 0-2 إبيرازول-3- 0 إلى محلول خاضع للتقليب مكون من (8)-3- أوكسو-4-فينيل-3؛ 4 5< 6-تترا هيدرو بيرولو [1؛ 1116-2 2« 3]أوكساديازول-7-يوم-83-يد )380 ‎Ae 1.88 cane‏ مول) في 0-زيلين )6 ملليلتر) في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ تمت إضافة إيثيل بروب-2-ينوات )240 مجم 2.45 ‎le‏ مول). تم تسخين خليط التفاعل حتى 125 درجة مئوية وتقليبه طوال الليل في حمام زيت. تم تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة؛ تركيزه فى ظل ضغط منخفض وتمت تنقية المادة 5 المتبقية الناتجة بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ /إيثر_البترول ‎petroleum ether‏ « 1/1) للحصول على المركب المطلوب )120 ‎cane‏ 9625) في صورة ‎Cu)‏ ‏أصفر فاتح. ‎LC-MS‏ (الطريقة ي): ‎+[M+H] 257.0 = m/z‏ 1.323 دقيقة.
الخطوة 2: تحضير حمض (4ا4)-4-فينيل-1ا4؛ ‎—6H SH‏ بيرولو [1» 0-2إبيرازول-3- كريوكسيلي تمت إضافة محلول مكون من هيدروكسيد البوتاسيوم ‎Potassium hydroxide‏ )67 مجم 1.19 مللي مول) في ماء (7 ملليلتر) إلى محلول مكون من إيثيل (414)-4-فينيل-411؛ ‎SH‏ 611- بيرولو ]1< 0-2ابيرازول-3-كريوكسيلات )100 مجمء 0.39 مللي مول) في ميثانول )2.1 ملليلتر). بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط منخفض وتخفيفه باستخدام ماء. تم ضبط ‎dad‏ الرقم الهيدروجيني للمحلول على 3 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ )3 ع؛ 20 ملليلتر). تم تجميع ناتج الترسيب بالترشيح للحصول على المركب المطلوب )50 ‎cane‏ 9647) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): ‎+[M+H] 228.9 - 0/2 0‏ 0.738 دقيقة. الخطوة 3: تحضير (4)-ل1-((5)-5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3( 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5؛ 4[ أوكسازيبين-3-يل)-4-فينيل-5» 6-داي هيدرو-411- بيرولو [1 0-2ابيرازول-3- كربوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ب باستخدام السائل 5 الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود» عمود ‎Xbridge Phenyl‏ ‎«OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ‎Me 10) slo‏ مول/لتر ‎ACN 5 (NH4HCO3‏ )%25.0 من ‎ACN‏ إلى 9055.0 على ‎la‏ 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ ‏254 5 220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 0‏ 8.02 6 ‎(m, 6H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.77-4.58 (m, 2H), 4.35-4.23 (m,‏ 7.34-7.14 ‎1H), 4.22-4.03 (m, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.39 (dq, J =‏ ‎LC-MS .8.8, 4.3 Hz, 1H)‏ (الطريقة س): ‎+[M+H] 403.0 = m/z‏ 1.334 دقيقة.
المثال 18: (5)-ل1- بنزيل-2-((5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5؛ 4]أوكسازيبين-3-يل)أمينو) أسيتاميد
HCI So
SOLES Ces } ‏نا‎ ae Yo -5 d= ‏تم تقليب خليط مكون من (38)-3-أمينو-5-ميثيل-2) 3 4 5-تترا هيدرو‎ -١ال ‏مول» الزيادة التشاكلية = 9690)؛‎ Ae 0.175 ‏بنزوكسازيبين-4-أون هيدروكلوريد )40 مجم‎ 5 بنزيل-2-كلورو أسيتاميد )18 مجم 0.097 مللي مول)؛ ‎K2CO3‏ )27 مجم؛ 0.195 مللي مول)؛ ‎cane 32) Kl‏ 0.195 مللي مول) في ‎DMF‏ )3 ملليلتر) عند 30 درجة ‎Logi‏ لمدة 16 ساعة. تم تخفيف الخليط باستخدام ‎ETOAC‏ وغسله مرتين باستخدام محلول 1/1460 مشبع. تم استخلاص ‎Jl gall‏ باستخدام ‎EtOAc‏ تم تجفيف الأجزاء العضوية المجمعة بواسطة 0 0182504 ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب (سايكلو هكسان ‎«EtOAc-cyclohexane‏ من 20:80 إلى 100:0) للحصول على 1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.46-7.08 (m, 10H), 4.51- ‏المركب المطلوب.‎ 4.37 (m, 2H), 4.33 (dd, J=10.2, 7.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J=10.8 Hz, 1H), ‎LC-MS .3.61-3.43 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H)‏ (الطريقة أ): ‎+[M+H] 340.0 = 0/2 15‏ 0.70 دقيقة.الزيادة التشاكلية = %88 مثلما تم تحديده على عمود ‎Ne ‏سم)ء 5 ميكرومتر باستخدام الطور المتحرك المكون‎ 0.46 x 25( Chiralcel OD-H ‏هكسان ‎hexane‏ /(إيثانول+960.1 من أيزو بروبيل أمين ‎isopropylamine‏ ) 1665/35 ‏حجم/حجم. ‏المثال 19: (5)-5- بنزيل-ل١-(5-إيثيل-4-أوكسو-2»‏ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5؛ 0 4]أوكسازيبين-3-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد
‎i 5 i» 4 oO‏ ا اللا ا ‎a ann Coal Nab DME on NS HY ee‏ ‎od be A Me LA‏ ‎alt 07 Basa‏ الخطوة * الخطرة + ص تت ب ل 8 ‎JE HN =‏ اا ‎ne‏ ‏لضي ‎SATU.
DWF, DIEA 1 0 SNH Men‏ ‎Nel A i‏ ام 7 ‎T dad ia dane‏ سباعات ل" القطرة؟ الخطوة 1 : تحضير تيرت- بيوتيل 6١-((35)-5-إيثيل‏ -4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو -1) 5-بنزوكسازيبين -3-يل) كريامات تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ )8.64 مجم؛ 0.22 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت- بيوتيل ‎suSsl-4-(38))-N‏ —2( 3 4 5-تترا هيدرو -5¢1- بنزوكسازيبين-3-يل) كريامات (50 ‎Ae 0.18 pane‏ مول) في ل8؛ لاا-داي ميثيل فورماميد (5 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة يودو إيثان (7. 33 مجم؛ 0.1 مللي مول) بالتقطير. بعد التقليب لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة ‎(dd zl‏ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء )10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 3( acetate 0‏ 10 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ؛ 3/1) للحصول على المركب المطلوب (40 مجم 9673) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 307.2 = m/z‏ 1.021 دقيقة. 5 الخطوة 2: تحضير (35)-3-أمينو-5-إيثيل-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو ‎l=‏ 5-بنزوكسازيبين- 4-أون هيدروكلوريد تمت إضافة تيرت- بيوتيل 6١-((35)-5-إيثيل‏ -4- أوكسو-2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو -1؛ 5- بنزوكسازيبين-3-يل) كريامات )40 ‎(Joe Ae 0.13 cane‏ إلى محلول مكون من كلوريد
الهيدروجين في دايوكسان ‎dioxane‏ )4 مولار» 10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب (30 مجم) في صورة مادة صلبة بيضاء» والتي تم استخدامها ‎Bale‏ في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎m/z‏ = 207.1 [11+/0]+» 0.930 دقيقة. الخطوة 3: تحضير (5)-5- بنزيل -ل1-(5-إيثيل -4- أوكسو -2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5. 4] أوكسازيبين-3-يل) أيزوكسازول-3-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ب بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود. عمود ‎Xbridge Prep C18‏ 0 080؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ماء )%0.05 من ‎ACN (TFA‏ )%45.0 من ‎ACN‏ إلى 9670.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركبات المطلوية. = ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.82 (d, J‏ ‎Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.38-7.21 (m, 8H), 6.54 (s, 1H), 4.84~‏ 7.8 ‎(m, 1H), 4.56 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.21 (s, 2H),‏ 4.75 ‎LC-MS .4.10-4.03 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 5‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 392.2 = m/z‏ 2.181 دقيقة. المثال 20: 5- بنزيل-لا-(1-ميثيل-2» 3 4 5-تترا هيدرو -111-بنزو [0]أزيبين-3-يل)- 1-41 2 4-تريازول-3-كريوكساميد ‎wo, 13 SJ‏ ‎N‏ ‎Be or Th 8‏ نر —— ‎Lowe = Tm‏ ‎EDCI / 0‏ / 0 / ‎DIPEA‏ ‏20 تمت إضافة معقد بوران تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )1 مولار من محلول في ‎THF‏ ‏0 ميكرولتر؛ 0.570 ‎Ae‏ مول) بالتقطير إلى محلول مكون من 3-أمينو-1-ميثيل-2؛ 3 4؛ 5-نترا هيدرو -1-111-بنزازيبين-2-أون )50 مجم؛ 0.26 ‎Ale‏ مول) في ‎THF‏ )1 ملليلتر)
والذي تم تبريده مسبقًا حتى صفر درجة مئوية. تم ترك خليط التفاعل ‎By‏ بالتدريج حتى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة 18 ساعة قبل إخماده باستخدام 1 مولار من محلول ‎HCL‏ تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تمت إزالة المواد الطيارة عند ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة الاستشراب بالتبادل الأيوني على خرطوشة ‎MeOH) SCX‏ ثم 7 مولار من ‎NH3‏ في ‎(MeOH‏ للحصول على المركب المطلوب. -00/50 ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎d6) § 7.14-7.02 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.84-6.74 (m, 1H), 3.10-‏ ‎(m, 2H), 2.84-2.68 (m, 4H), 2.66-2.54 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H),‏ 2.85 ‎LC-MS .1.89-1.77 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 2H), 1.33-1.06 (m, 1H)‏ (الطريقة أ): ‎+[M+H] 177.2 = m/z‏ 0.40 دقيقة. تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة عمود استشراب (7١0112012-1/60؛‏ من 95: 5 إلى 80: 20) ثم بواسطة الاستشراب في الطور العكسي (ماء - ‎«CH3CN‏ من 100: صفر إلى 50 : 50) للحصول على المركب المطلوب في صورة خليط من متشاكلات. -8.37 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 14.61-14.37 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 7.35-7.10 (m, 7TH), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.85 (td, J=7.3, 1.1‏ 8.25 ‎Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.84 (s, 5‏ ‎3H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.68-‏ ‎LC-MS .1.55 (m, 1H)‏ (الطريقة أ): ‎+[M+H] 362.4 = m/z‏ 1.02 دقيقة. المثال 21: 5- بنزيل-لا-((45؛ 9814)-5-أوكسو هكسا هيدرو -11؛ ‎3H‏ بيرولو ]2 1- © 4]أوكسازيبين -4-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد م ‎NH N<g‏ لل 7 له المثال 22: 5- بنزيل-ل١-((48؛‏ 985)-5-أوكسو هكسا هيدرو ‎(IH-‏ 3141- بيرولو ]2 1- © 4]أوكسازيبين -4-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد
با مل 7 انب المثال 23: (5)-5- بنزيل-ل1-(1-ميثيل-2- أوكسو أزيبان-3-يل)-1ا1-4؛ 2 4-تربازول- 3 كربوكساميد 0 5 ‎oO H N 5 0 H‏ © تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة عمود استشراب
KP-NH ‏1)؛ ثم بواسطة عمود استشراب على هلام السيليكا معدل ب‎ :9 CH2CI2/MeOH) (30:70 ‏ثم بواسطة الاستشراب في الطور العكسي (ماء-011361؛‎ )1 : 9 EtOAG/MeOH) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 14.44 )5, 1H), ‏للحصول على المركب المطلوب.‎ 8.34 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 5H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.11 )5 2H), 3.68 (dd, J=15.4, 11.4 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=15.3, 5.2 Hz, 1H), 2.94 0 )5, 3H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.81-1.67 (mM, 2H), 1.45- ‏دقيقة.‎ 0.74 +[M+H] 328.3 = m/z ‏(الطريقة أ):‎ LC-MS .1.28 (m, 2H) ‏المثال 24: (5)-5-سيانو-1-ميثيل-[١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو‎ ‏4]أوكسازيبين -3-يل)--111بيرول--2- كريوكساميد‎ »1[]5[
HOB \
CL yw . Hoy DIPEA 0 cus 1 N° CN ‏نكت‎ CX DE 5 ريخلا ‎H‏ © © تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام ‎shal‏ إقران الأميد ج بواسطة عمود استشراب (سايكلو هكسان ‎«<EtOAc—cyclohexane‏ من 100: صفر إلى 70: 30) للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.32-7.19 (m, 4H), 7.11 (d, J=6.6‏
Hz, 1H), 6.77 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=4.3 Hz, 1H), 5.00 (dt, J=11.2, 6.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=9.7, 7.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J=11.1, 9.7 Hz, 1H), 0.93 «+[M+H] 325.0 = m/z ‏(لطريقة أ):‎ LC-MS .4.00 (s, 3H), 3.47 (s, 3H) ‏دقيقة.‎ ‏المثال 25: (5)-5-ميثيل-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0؛‎ 5 ‏4]أوكسازيبين -3-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد‎ ‏تا مدال © ميا‎ ‏عم‎ Sn 8 ‏ا‎ a4 ‏مال سر‎ ‏ايد ريح‎ ke toe DEA "8 << ‏الوا‎ J Sh ‏درجة حرارة الغرفة. طوال اليل‎ ‏المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل‎ dn ‏تمت‎ ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID ‏الكروموتوجرافي عالي الاداء‎
Xbridge Phenyl ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود؛ عمود‎ CHROMATOGRAPHY 0 ‏مول/لتر‎ le 10) ‏مليمتر؛ الطور المتحرك؛_ماء‎ 150 X 19 ‏0؛ 5 ميكرومتر»‎
UV ‏إلى 9670.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛‎ ACN ‏من‎ %50.0) ACN 5 (NH4HCO3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب.‎ 4 § 14.2 (br. 5, 1H), 8.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.22- 7.18 (m, 3H), 4.90-4.75 (m, 1H), 4.58 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.47-4.35 5 +[M+H] 302.0 = m/z ‏(الطريقة ل):‎ LC-MS .(m, 1H), 4.39 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) ‏دقيقة.‎ 5 ‏المثال 26: (5)-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين-‎ ‏3-يل) أسيتاميد‎
م ا صل .0 ‎et Bd, nol‏ ون ‎Cu pe‏ ‎AF‏ #سا»ا ‎TT‏ درجة ‎ERs a‏ ساعتين ‎SH‏ ‏تمت إضافة أنهيدريد الأسيتيك )20.5 مجم؛ 0.20 مللي مول) إلى محلول مكون من (35)-3- أمينو-5-ميثيل-2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو 1( 5-بنزوكسازيبين -4-أون هيدروكلوريد (45.6 ‎(ane‏ ‏0 مللي مول) وتراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ (40 مجم؛ 0.40 ‎Ale‏ مول) في داي كلورو ميثان (5 ‎(lille‏ بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ele‏ )5 ملليلتر)؛ واستخلاصه باستخدام ‎(gla‏ كلورو ميثان (3 7 10 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين»؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عاني الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 0‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود؛ عمود ‎Xbridge Phenyl‏ ‎«OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ‎Me 10) slo‏ مول/لتر ‎ACN 5 (NH4HCO3‏ )%50.0 من ‎ACN‏ إلى 9070.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ ‏254 5 220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.36-7.15 (m, 3H), 4.76-‏ 8.25 6 ‎LC-MS .4.65 (m, 1H), 4.38-4.15 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.84 (s, 3H) 15‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 235.1 = m/z‏ 1.340 دقيقة. المثال 27: 5- بنزيل-لا-((45؛ 985)-5-أوكسو هكسا هيدرو ‎—3H (IH-‏ بيرولو ]2< 1- ©]1» 4]أوكسازيبين -4-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد
‎Boe coun, | CbzHN, J‏ مسرن 0 ‎Cbz N mt‏ ‎N 0 “oH 3° 2 TFA H ©‏ ليلا — ‎(yr‏ — الو ا 0 1 لحلا 0 او ‎CbzHN‏ ‏7 ل ‎Ha DIPEA,‏ ‎T3P, DCM Rte‏ ره ‎AlMe; oY Pd/C‏ ‎N ww! N Ww A 0 H‏ م 0 ‎UJ‏ ‏0 حر ‎J LiOH Dad‏ ‎Cure Ee ound‏ ‎N N‏ الخطوة 1: تحضير تيرت- بيوتيل (28)-2-[(28)-2-([(بنزيل أوكسي)كربونيل]أمينو)-3- ميثوكسي-3- أوكسو برويوكسي]ميثيل) بيروليدين -1-كريوكسيلات تمت إضافة بورون تراي فلوريد داي إيثيل إيثرات (52 ‎٠‏ ملليلتر» 4.25 مللي مول) إلى محلول مكون من 1- بنزيل 2-ميثيل (25)-أزيريدين-1؛ 2-داي كريوكسيلات )2.00 جم؛ 8.50 مللي مول) وا806-1-ا-برولينول )6.85 ‎Ale 34.03 pa‏ مول) في ‎CHCI3‏ جاف )20 ملليلتر) عند -30 درجة ‎gia‏ في جو من النيتروجين. تم ترك المحلول للتقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم تخفيفه باستخدام ‎CH2CI2‏ )20 ملليلتر) وغسله باستخدام ماء (3 ‎x‏ 10 ملليلتر) مع الاستخلاص العكسي. تم تجفيف نواتج الاستخلاص العضوية المجمعة بواسطة ‎(Na2804‏ ترشيحها 0 وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب (سايكلو هكسان ‎gl-cyclohexane‏ إيثيل ‎jul‏ « 50:50( للحصول على المنتج المطلوب )3.30 جم؛ %89( في صورة ‎cu)‏ لا لون له. ‎IH NMR (400MHz, CDCI3) 6 7.47-7.30 (m, 5H),‏ ‎(m, 1H), 5.23-5.08 (m, 2H), 4.49 (br. s., 1H), 4.07-3.21 (m,‏ 5.97-5.50 ‎LC-MS .10H), 1.97-1.73 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 9H)‏ (الطريقة أ): 00/2 = ‎«+[M+H] 437.5 5‏ 1.18 دقيقة. الخطوة 2: تحضير ميثيل (25)-1-2[(بنزيل أوكسي)كربونيل]أمينو/-3-[(25)-بيروليدين -2- يلميثوكسي] بروبانوات
تم تقليب محلول مكون من تيرت- بيوتيل (25)-2-[(28)-2-[(ينزيل أوكسي) كربونيل](ميثيل)أمينو)-3-ميثوكسي-3- أوكسو برويوكسي]ميثيل) بيروليدين -1-كريوكسيلات ‎cane 450)‏ 1.03 مللي ‎(Use‏ في ‎CH2CI2‏ )5 ملليلتر) ‎TFA,‏ (5 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية لمدة 3 ساعات. تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط منخفض وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب على سيليكا معدل ب ‎KP-NH‏ (سايكلو هكسان ‎«EtOAc—cyclohexane‏ ‏من 20:80 إلى 40:60 ثم ‎MeOH‏ صافٍ) للحصول على المركب المطلوب (313 مجم؛ %90( في صورة ‎cw)‏ لا لون له. 6.23 ‎1H NMR (400MHz, CDCI3) 6 7.48-7.29 (m, 5H),‏ ‎(br. s., 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 4.50 (br. s., 1H), 3.96 (dd, J=9.9, 3.1 Hz,‏ ‎1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (dd, J=9.8, 3.3 Hz, 1H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.39-‏ ‎(m, 1H), 3.25 (dq, J=4.5, 7.0 Hz, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.91-2.81 0‏ 3.32 ‎LC-MS .(m, 1H), 1.87-1.63 (m, 3H), 1.44-1.32 (m, 1H)‏ (الطريقة أ): ‎m/z‏ = ‎«+[M+H] 337.3‏ 0.49 دقيقة. الخطوة 3: تحضير بنزيل ‎4S)]-N‏ 985)-5-أوكسو-أوكتا هيدرو بيرولو ]2 1-][1؛ 4]أوكسازيبين-4-يل] كريامات 5 تمت إضافة محلول تراي ميثيل ألومينيوم )2 مولار في هبتان؛ 0.56 ملليلترء 1.12 ‎Me‏ مول) بالتقطير إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ميثيل (25)-2-([(بنزيل أوكسي)كربونيل]أمينو)- 25([3)-بيروليدين-2-يل ميثوكسي] بروبانوات )313 مجم؛ 0.93 مللي مول) في 0112012 )5 ملليلتر) عند -30 درجة مئوية. تم ترك المحلول ‎By‏ حتى درجة حرارة الغرفة وتركه للتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم تبريد خليط التفاعل حتى صفر درجة مئوية وتمت إضافة 0 1 ع من محلول ‎HCI‏ مائي (4.63 ملليلتر» 4.63 مللي مول) وماء (5 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم استخلاص الجزءٍ المائي مرتين باستخدام 01126012؛ ترشيحه عبر مزيج تزجيج غير آلف للماء (جهاز فصل أطوار) وتركيزه عند ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب (0112012-1/807؛ 95: 5) للحصول على المركب المطلوب (217 مجم» 9677) في صورة زبت لا لون له. ‎1H NMR (400MHz, CDCI3) § 7.45-7.29 (m, 5H), 5.73 (br.‏ ‎s., 1H), 5.14 (br. s., 2H), 4.41 (br. s., 1H), 4.18-3.89 (m, 3H), 3.82-3.58 5‏
‎(m, 2H), 3.54-3.19 (m, 2H), 2.18-2.04 (m, 1H), 1.97-1.83 (m, 1H), 1.81-‏ ‎LC-MS .1.64 (m, 1H), 1.56 - 1.39 (m, 1H)‏ (الطريقة أ): ‎+[M+H] 305.3 = m/z‏ 4 دقيقة. الخطوة 4: تحضير ‎4S)‏ 985)-4-أمينو-أوكتا هيدرو بيرولو ]2 1[]6-1» 4]أوكسازيبين -5- أون تمت إضافة بالاديوم على كربون (7610؛ 75 مجم) إلى محلول مكون من بنزيل ‎AS)I-N‏ 985)- 5-أوكسو-أوكتا هيدرو بيرولو [2» 1[]6-1؛ 4]أوكسازيبين-4-يل] كربامات )215 مجم 0.71 مللي مول) في ‎MeOH‏ )5 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم استبدال جو النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏بجو من الهيدروجين وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 15 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل بواسطة 0 الترشيح عبر سدادة سيليت؛ وغسله بكمية وفيرة من ‎MeOH‏ تم تركيز ناتج الترشيح في ‎Jb‏ ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب )116 ‎cane‏ %96( والذي تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية. ‎1H NMR (400MHz, CDCI3) § 4.23-4.11 (m, 1H), 4.02 (dd, J=12.5,‏ ‎Hz, 1H), 3.93 (dd, J=12.8, 4.5 Hz, 1H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.64 (dd,‏ 1.3 ‎J=4.4, 0.9 Hz, 1H), 3.41 (ddd, J=11.9, 10.4, 6.8 Hz, 1H), 3.23 (dd,‏ ‎J=12.7, 9.4 Hz, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.86-1.68 15‏ ‎LC-MS .(m, 1H), 1.57-1.44 (m, 1H)‏ (الطريقة ب): ‎+[M+H] 171.1 = m/z‏ 0.35 دقيقة. الخطوة 5: تحضير 5- بنزيل-ل١-((48؛‏ 985)-5-أوكسو هكسا هيدرو ‎—3H (IH=‏ بيرولو [2؛ 1-][1؛ 4]أوكسازيبين -4-يل)-1ا1-4» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد 0 إلى معلق مكون من حمض 5- بنزيل-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كربوكسيلي (50 مجم؛ 0.246 مللي مول) 5 ‎4S)‏ 985)-4-أمينو-أوكتا هيدرو بيرولو [2» 1[]8-1 4]أوكسازيبين-5-أون (42 مجم؛ 0.246 مللي مول)؛ في ‎CH2CI2‏ )2 ملليلتر) تمت إضافة ‎N‏ ل١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين )0.107 ملليلتر؛ 0.49 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 10 دقائق؛ ثم تمت إضافة محلول 135 )%50 بالوزن في ‎(EtOAC‏ 0.22 ملليلتر؛ 0.37 مللي مول). بعد 40 دقيقة؛ تم
إخماد خليط التفاعل بإضافة الماء؛ وتم فصل الطورين. تم غسل الطور العضوي باستخدام 0.5 ع من محلول ‎(HCI‏ محلول 1811003 مشبع؛ وبراين» وتركيزه عند ضغط منخفض. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب ‎«CH2CI2-MeOH)‏ من 90 :10 إلى 70: 30) للحصول على المركب المطلوب. -7.40 ‎1H NMR (400MHz, CDCI3) § 8.05 (d, J=6.3 Hz, 1H),‏ ‎(m, 5H), 4.72 (dd, J=6.9, 4.9 Hz, 1H), 4.33-4.03 (m, 5H), 3.84 (d, 5‏ 7.17 ‎J=12.8 Hz, 1H), 3.75-3.62 (m, 1H), 3.43 (dt, J=6.8, 11.2 Hz, 1H), 3.31‏ ‎(dd, J=12.8, 9.5 Hz, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.81-‏ ‎LC-MS .1.64 (m, 1H), 1.58-1.43 (m, 1H)‏ (الطريقة أ): ‎+[M+H] 356.3 = m/z‏ 7 دقيقة. ‎Jud 0‏ 28 و29: 5- بنزيل-ل!-((38؛ 45)-4-فلورو -1-ميثيل-2- أوكسو-2 3 4 5-تترا هيدرو -1+1-بنزو [0]أزيبين-3-يل)أيزوكسازول-3-كربوكساميد و5- بنزيل-ل١-((38؛ ‎~(4R‏ ‏4-فلورو -1-ميثيل-2-أوكسو-2» 3 4 5-تترا هيدرو -101-بنزو [0]أزيبين-3- يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد (28)؛ و5- بنزيل-ل!-((38» 48)-4-فلورو -1-ميثيل-2- أوكسو -2»؛ 3( 4؛ 5-تترا هيدرو -111-بنزو [0]أزيبين -3-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد و5- ‏5 بنزيل-ل-((35؛ 45)-4-فلورو -1-ميثيل-2-أوكسو-2)؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -154-بنزو ‎rill]‏ -3-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد (29) ‎oH F F a‏ ‎my ‏مل‎ TED ys ‏لح ال ااا فصل‎ Bp iL
OTIC OTN
SM gd LY AA ‏أ‎
‎Jul‏ 30: (5)-5- بنزيل-ل1-(5؛ 6-داي هيدرو -1ا4-بنزو [ا]إإيميدازو [1؛ 8-2]أزيبين -4- يل)أيزوكسازول-3- كريوكساميد ‎oH‏ ‎1M al, ; DMF A ©‏ ‎pM aly, ha yf‏ ‎sidan 1 © =‏ الف العامة 0 1 ‎Ey ae‏ 2 - يثري ‎pe Hy elt‏ $ = ا ® بن يتل 8 الي * ا تبي ‎a 21 PPh, THF, Ha,‏ ‎mle TARE AH $a dss‏ القطية + الخطوة ؟ الاين ‎sts‏ اللي ‎maken‏ اهام ‎EA me Thonn “EL pe ye LL,‏ ‎pe dap‏ العوقة: 15 ‎oo Geis‏ 0 الخطرة ¢ الخطوة ؟ 0 ا 3 ‎Hah ag = oo‏ 8 = يع ا 5 ‎Ned PC BION‏ اج حمض يررميك ان ‎SY‏ ‏ا الت ا ‎mem ET ag‏ ريسل ‎OT‏ ل مدي ‎glk 1117 Ruste‏ دو ‎Ha‏ كز ‎HE‏ انرشا ‎Pade‏ تي حا مرا" تبي ‎Tew Se‏ مم مين ‎he‏ أ ‎Ih‏ ‏الْخْطرةٍ ؟ الخطرة ا الخظوة 5 ‎SE HG i ATT aa i‏ ‎i Hed I Es eg‏ ‎meno LA Me oy‏ تت د ‎[Ie‏ ‎Ne iy oi‏ @ ترجه كر أذ ‎AT ls SE a‏ ) القطوة ‎A‏ ‏5 الخطوة 1: تحضير 3-أمينو -2 3 ؛ 5-تترا هيدرو ‎1-1H-‏ -بنزازيبين -2- أون إلى محلول مكون من 3-يودو-2 3 4 5-تترا هيدرو ‎1-1H-‏ -بنزازيبين -2--أون (4.50 جم؛ 7 مللي مول) في ‎(NN‏ ميثيل فورماميد (20 ملليلتر) تمت إضافة أزيد الصوديوم )1.23 جم» 18.8 مللي مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. تكوّن ناتج ترسيب بعد 30 دقيقة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (300 ملليلتر). ترسّب مزيدٍ من المواد الصلبة وتم 0 تقليب الخليط لمدة 10 دقائق إضافية. تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح؛ وغسلها بالماء (20 ملليلتر)» وتجفيفها في وسط مفرغ. تمت إذابة المنتج الخام في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏)30 ملليلتر) ‎sles‏ (0.5 ملليلتر). وتمت إضافة تراي فينيل فوسفين (4.50 جم؛ 17.2 مللي مول) تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح. وتم تقليب ‎HA‏ رجة حرارة ‎A Dl‏ بالترشيح
تم تجفيف ناتج الترشيح بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتركيزه للحصول على المركب المطلوب )2.00 ‎pa‏ 9672) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC—‏ ‎MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 177.0 =m/z‏ 0.413 دقيقة. الخطوة 2: تحضير (35)-3- أمينو-2» 3 4؛ 5-نتترا هيدرو -1-111-بنزازيبين -2-أون إلى محلول مكون من 3- أمينو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -1-111-بنزازيبين-2-أون )1.85 جم؛
0 ملي مول) في أيزو برويانتول )200 مليلتر) عند 70 درجة مئوية تمت إضافة حمض ا- بيرو جلوتاميك (1.42 جم؛ 11.0 ‎Ale‏ مول) متبوعة بإضافة 2-هيدروكسي -5-نيترو بنزالديهايد ‎aa 0.06)‏ 0.33 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 70 درجة مئوية لمدة 4 أيام. بعد التبريد حتى درجة ‎Hla‏ الغرفة؛ تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح؛ شطفها باستخدام أيزو برويانول
0 وتم تحويل ناتج الترشيح إلى قاعدة باستخدام هيدروكسيد الأمونيوم (9628؛ 10 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام داي كلورو ميثان (4 ‎X‏ 100 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ وتركيزها للحصول على المركب المطلوب )0.91 جم» 7649) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 177.0 = m/z‏ 0.421 دقيقة.
5 الخطوة 3: تحضير بنزيل ل١-((35)-2-أوكسو-2»‏ 3 4؛ 5-نتترا هيدرو -1-111-بنزازيبين- 3-يل) ‎SS‏ ‏تمت إضافة محلول مكون من كربونات البوتاسيوم )2.00 جم؛ 15 مللي مول) في ماء )4 ملليلتر) إلى محلول مكون من (35)-3-أمينو-2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو -1-111-بنزازيبين-2-أون )0.5 جم؛ 3 مللي مول) في داي كلورو ميثان )30 ملليلتر) ثم تمت إضافة بنزيل كلوروفورمات )0.77
‎(Me 4.5 aa 0‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 16 ساعة. تم فصل الطبقة العضوية؛ غسلها باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )0.87 ‎an‏ %99( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة 2(: ‎«t[M+H] 311.0 = m/z‏ 8 دقيقة.
الخطوة 4: تحضير بنزيل ل١-((35)-2-سلفانيليدين-2؛‏ 3؛ 4؛ 5-تترا هيدرو -1-111-بنزازيبين - 3-يل) ‎SS‏ ‏تمت إضافة ‎Lawesson sale‏ كاشفة (1.05 ‎(Ale 2.6 pa‏ مول) إلى محلول مكون من بنزيل ل١١-((35)-2-‏ أوكسو -2 3 4؛ 5-تترا هيدرو -1-111-بنزازيبين -3-يل) كربامات )0.80 جم؛ 2.6 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )40 ملليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل في جو من النيتروجين ‎Nitrogen‏ لمدة 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة ناتج الترسيب بالترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض. تم تجفيف المادة المتبقية الناتجة باستخدام ماء )50 ملليلتر) واستخلاصها باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم؛ ترشيحها 0 وتركيزها في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب الخام المطلوب )0.82 ‎an‏ %98( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎«+[M+Na] 349.1 = m/z‏ 0.946 دقيقة. الخطوة 5: تحضير بنزيل ل١-((35)-2-((2»‏ 2-داي ‎Sue‏ إيثيل)أمينو)-4؛ 5-داي هيدرو- 1-31 -بنزازيبين--3-يل) كريامات تمت إضافة 2( 2-داي ميثوكسي إيثان أمين (1.06 جم؛ 10.1 مللي مول) إلى خليط مكون من 5 بنزيل ل١-((35)-2-سلفانيليدين-2»‏ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -1-111-بنزازيبين-3-يل) كريامات ‎Can 0. 31)‏ 2.5 مللي مول) وزثبق داي كلوريد )0.89 جم؛ 3.3 مللي مول) في ‎Jy‏ هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )25 مليلتر). تم تسخين الخليط الناتج لمدة 20 دقيقة عند 55 درجة مثوية. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض. تم تجفيف المادة المتبقية الناتجة باستخدام ماء (20 ملليلتر) واستخلاصها باستخدام 0 داي كلورو ميثان (3 * 100 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب )0.89 ‎pa‏ %90( في صورة مادة صلبة لونها أصفر فاتح. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 398.2 = m/z‏ 1.182 دقيقة.
الخطوة 6: تحضير (5)- بنزيل )5 6-داي هيدرو-411-بنزو []إيميدازو ]1 8-2]أزيبين-4- يل) ‎SS‏ ‏تم تسخين محلول مكون من بنزيل ل١-((35)-2-((2؛‏ 2-داي مينوكسي إيثيل)أمينو)-4؛ 5-داي هيدرو -1-311 -بنزازيبين-3-يل) كريامات (0.85 جم؛ 3 مللي مول) في حمض فورميك )8 مليلتر» %96( لمدة ساعتين عند 100 درجة مئوية. تمت إزالة الراسب الأسود بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض. تم تجفيف المادة المتبقية الناتجة باستخدام ماء (50 ملليلتر)؛ تحويلها إلى قاعدة باستخدام هيدروكسيد الصوديوم المائي )1 ع؛ 30 ملليلتر) واستخلاصها باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎«ply‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها 0 وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ؛ 3/1) للحصول على المركب المطلوب ‎(ax 0.68)‏ 9695) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎m/z‏ = 334.0 ‎«+[M+H]‏ 0.671 دقيقة. الخطوة 7: تحضير (5)-5؛ 6-داي هيدرو-411-بنزو [[]إيميدازو ]1 8-2]أزيبين-4- أمين 5 .تم تعتيق محلول مكون من (5)- بنزيل (5؛ 6-داي هيدرو-411-بنزو [1]إيميدازو ]1 8-2]أزببين - 4-يل) كربامات )0.68 جم؛ 2 ‎Ak‏ مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )20 ملليلتر) طوال الليل في وجود بالاديوم على كربون )0 1 0.5 جم) في جو من الهيدروجين (3-2 جو) . تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيليت وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب )0.40 جم» 799( في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 200.1 = m/z‏ 0.915 دقيقة. الخطوة 8: تحضير (5)-5- بنزيل-ل-(5؛ 6-داي هيدرو-1ا4-بنزو [[]إيميدازو ]1 2- 8]أزببين -4-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID BEN Sle‏
‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود؛ عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎X 19 « jiag Sia 5 <OBD‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ماء (960.1 من حمض الفورميك) ‎ACN,‏ )%45.0 من ‎ACN‏ إلى 9670.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف» ‎UV‏ 220/254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. = ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 8 9.00 (d, J‏ ‎Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.40-7.21 (m, 5‏ 7.8 ‎6H), 6.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.80 (dd, J = 10.2, 7.5 Hz,‏ ‎LC- .1H), 4.18 (s, 2H), 2.72 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 2.45-2.27(m, 3H)‏ ‎MS‏ (الطريقة س): ‎«+[M+H] 385.0 = m/z‏ 1.587 دقيقة. المتال 31 و34: 5- بنزيل-لا-((كا3 4ا4)-4-فلورو -1-ميثيل-2- أوكسو-2 3 4« 5-تترا 10 هيدرو -1+1-بنزو ‎nib]‏ -3-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد و5- بنزيل-ل]- ((35؛ 5)-4-فلورو -1-ميثيل-2- أوكسو-2 3 4 5-تترا هيدرو -11-بنزو [5]أزيبين- 3-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد )31(¢ و5- بنزيل-لا-((كا3 4-5 -فلورو -1-ميقيل-2-أوكسو-2 3 4 5-تترا هيدرو -11-بنزو [5]أزببين -3-يل)-11ا1-4 6+ 2 4- تريازول -3-كريوكساميد و5- بنزيل-لا-((35 44)-4-فلورو -1 -ميقيل-2-أوكسو -2 3 4 5-تترا هيدرو -111-بنزو [0]أزيبين-3-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كربوكساميد (34) م ا حا بهار ‎CU‏ ‏يحضم ال نهر لخ ال ال حاضيا ‎Henn 1 Fo‏ فم 1 = داس كر حا ين ما يبر ا ‎Sed ERC, ROBT, DHEA *‏ ‎o‏ : 1 ا هاي لك ‎aa‏ انيج ‎F Ea‏ هب لآل ال بريه حرازة للخركة؛ ‎LEE‏ ‎i Panis Moyne‏ ا ‎rh gh‏ المثال 32: (5)-5- بنزيل-[1-(9- كلورو -5-ميثيل -4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5» 4]أوكسازيبين-3-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد
ب ل ‎Q‏ وال حصي ‎ge NB ne ol 88 i | 1 1 50 MR‏ ‎Ay‏ اص تصني علي ساعتين 113190 1 : 9 1 — ‎LL,‏ ‏0 | ْم" ‎vo Nak, 0 = Ngee‏ ‎sam, cL, Hoo jl HN “Has‏ & ْ الخطوة ؟ ‎REARS a Has‏ طوال ‎Sa‏ ‏القطوة 1 2 3 ع ل ع من 111 فى دايوكسان ب ‎ad H i . N A oN‏ سس ‎I | 1 EVIE‏ م ‎MATL DIES‏ اس ا اا ‎Lp‏ ااانا نس 2 5 ‎Be‏ ل ‎BHF, Np Bon DME LOT hehe i‏ ‎AE‏ درجة جرازة ‎HA‏ نا ‎Re‏ حوارة ‎Ql REEF‏ 0 د ساعتيين ‎nt‏ ‏الخطوة 2 ‎ah FP‏ £1 ‎Loo‏ ا ™ ‎BO Nar‏ ‎Loo dS a‏ ‎oo IED EL ae‏ ريصي ف ا ‎i‏ سق أ ينها 6 ‎Feet, AAA A‏ 0 ‎SF pe’ mot EDOLHOBL DEA gy ooh‏ ‎Ee aR oh Aaa i em Re‏ الخطرة + الخطوة 1: تحضير حمض (25)-2- (((تيرت ‏ بيوتوكسي)كريونيل)أمينو)-3-(2-كلورو -6-نيترو فينوكسي) برويانويك تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ (9660؛ 0.39 ‎Ae 97.6 aa‏ مول) إلى محلول مكون من حمض (5)-2- (تيرت-بيوتوكسي كريونيل أمينو)-3-هيدروكسي برويانويك ‎‘p> 1 0.0)‏ 48.8 مللي مول) في ‎«N‏ لا١-داي‏ ميثيل فورماميد (50 ملليلتر) في جو من النيتروجين . بعد التقليب لمدة ساعتين عند صفر درجة مئوية؛ تمت إضافة 1-كلورو-2-فلورو -3-نيترو بنزين ‎‘p> 8 .6)‏ 48.8 مللى مول) . تم تقليب خليط ‎Je lal)‏ طوال الليل عند درجة حرارة ‎(dd yall‏ إخماده 0 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ )0.5 مولارء 50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود استشراب في الطور العكسي باستخدم عمود 8 1 ‎RP-C‏ (أسيتونيتريل/ماء ¢ 3/7( للحصول على المركب
المطلوب )5.5 ‎cpa‏ 9631) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ز): ‎m/z‏ = 361.0 [+/0]+» 0.665 دقيقة. الخطوة 2: تحضير حمض (25)-3-(2-أمينو-6-كلورو فينوكسي) -2- (((تيرت ‏ بيوتوكسي) كريونيل) أمينو) بروبانويك تمت إضافة زنك )8.13 ‎(Use Ale 125 con‏ وكلوريد الأمونيوم (6.70 ‎can‏ 125 مللي ‎(Use‏
إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض (28)-2- (((تيرت -بيوتوكسي)كريونيل)أمينو)-3- (2-كلورو-6-نيترو فينوكسي)برويانويك (4.5 ‎(Me 12.5 can‏ مول) في ميثانول/تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )100 ملليلترء 1/1). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين عند 25 درجة مثوية. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط منخفض للحصول
0 على المركب المطلوب (4 جم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء؛ والتي تم استخدامها ‎Bile‏ في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة (: ‎+[M+H] 331.0 = m/z‏ 0.704 دقيقفة. الخطوة 3: تحضير تيرت- بيوتيل ١-((35)-9-كلورو-4-أوكسو‏ -2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو - 1 5 بنزوكسازيبين -3-يل) كريامات
5 1 تمت إضافة ‎H-15i~7)-2‏ 1-بنزو تريازول- 1 -يل)- 1« 1« 3 3-تترا ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات (1.1 ‎Ae 2.91 can‏ مول) وإيثيل داي أيزو ‎dug»‏ أمين ‎isopropylamine‏ )0.94 جم « 7.26 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض (25) - 3-(2-أمينو-6-كلورو فينوكسي)-2-(((تيرت -بيوتوكسي)كربونيل)أمينو)بروبانويك )30 .0 جم « 2.42 مللي مول) في ‎«N‏ ‏لا١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). بعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف
0 خليط التفاعل باستخدام ماء )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎Xx 3(‏ 40 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها ‎A‏ ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول
‎ether‏ 06001600 6/1) للحصول على المركب المطلوب )0.18 جم 9624) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ز): ‎«+[M+H] 313.0 = m/z‏ 1.006 دقيقة. الخطوة 4: تحضير تيرت- بيوتيل لا١١-((35)-9-كلورو-5-ميثيل-4-أوكسو-2؛‏ 3 4 5-تترا هيدرو -1؛ 5- بنزوكسازيبين -3-يل) كريامات تمت إضافة يودو ميثان )82 مجم؛ 0.58 مللي مول) بالتقطير إلى خليط خاضع للتقليب مكون من تيرت- بيوتيل ل١-((35)-9-كلورو-4-‏ أوكسو-2؛ 3( 4 5-تترا هيدرو ‎(I=‏ 5-بنزوكسازيبين- 3-يل) كريامات )180 مجم؛ 0.58 مللي مول) وكربونات السيزيوم )188 مجم؛ 0.58 مللي ‎(Use‏ ‏في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). بعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء )50 ‎(Lille‏ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 3) acetate 0‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 6/1) للحصول على المركب المطلوب )120 ‎(pas‏ 9664) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ز): ‎+[M+H] 327.0 = m/z‏ 1.045 دقيقة. 5 الخطوة 5: تحضير (35)-3-أمينو-9-كلورو-5-ميثيل-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو ‎d=‏ 5- بنزوكسازيبين -4-أون هيدروكلوريد تمت إضافة تيرت- بيوتيل لا١١-((359)-9-كلورو‏ -5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -1؛ 5-بنزوكسازيبين-3-يل) كريامات )120 ‎ane‏ 0.37 مللي مول) إلى محلول مكون من كلوريد الهيدروجين في دايوكسان ‎dioxane‏ )4 مولارء 10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 0 ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب )83 مجم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ز): ‎+M+H] 227.0 = m/z‏ 2 دقيقة. الخطوة 6: تحضير (5)-5- بنزيل-ل]-(9-كلورو-5-ميثيل-4- أوكسو 2 3( 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين-3-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد
تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود. عمود ‎Xbridge Phenyl‏ 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك؛_ماء )10 ‎le‏ مول/لتر ‎ACN 5 (NH4HCO3 5‏ )%50.0 من ‎ACN‏ إلى 9670.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ ‏4 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. § ‎1H NMR (400 MHz, CD30D)‏ ‎(m, 8H), 4.98 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 13.2,‏ 7.44-7.20 ‎Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 15.2, 13.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.42 (s, 3H)‏ 10.0. ‎LC-MS‏ (الطريقة ف): ‎+[M+H] 412.2 = m/z‏ 1.336 دقيقة. المثال 33: (5)-1- بنزيل-ل1-(5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5؛ 4]أوكسازيبين- 3 يل)أزيتيدين -3- كريوكساميد ‎aM‏ 0 ٍ با و ل بش 3 امهل لمخا سس ل يا 80 ‎a‏ ‏تمت تثقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 5‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود. عمود ‎Xbridge Prep C18‏ 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك؛_ماء )10 ‎le‏ مول/لتر ‎ACN 5 (NH4HCO3‏ )%30.0 من ‎ACN‏ إلى 9660.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ ‏4 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. § ‎1H NMR (300 MHz, CDCI3)‏ ‎(s, 4H), 7.19 (m, 4H), 7.06 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.95-4.80 (m, 1H),‏ 7.29 ‎(dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.1, 9.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 20‏ 4.67 ‎LC-MS .2H), 3.57 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 3.22-3.02 (m, 1H)‏ (الطريقة س): ‎+[M+H] 365.9 = m/z‏ 1.215 دقيقة.
المثال 35: (5)-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»‏ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين- 3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد ‎IH‏ ‎i) 0 gg .‏ دايج تي ‎a 0 THF‏ ‎HH‏ 0 وت 9 ‎HH‏ اااي ‎Hg “ey SIR me “rag‏ ير أل ل لام نم ‎BATU ES, DME‏ £7 ا 8 ل ‎a PAY Som End‏ ّْ درجةحزارة العرقةا؛ ساعة ‎Cf‏ الخطوة ؟ الخطوة ؟ ‎HH‏ الحا وا الا - جم } ‎I. im NH‏ ‎Sg‏ ا 1 ا 8 اي ‎THF.‏ اال حل امنيا ‎aa ip‏ الإغااق: ‎Clim pe‏ نقيعة الث ‎de‏ حرارة الغرفة طوال ‎cea + a YY ix oH ¥ ch‏ الخطوة £ الخطوة + 1 ما ‎Hg‏ حي ‎HOI EE 0‏ وا الاسم ‎I‏ 0 متي ‎pe “oye he He Shi Hoy‏ م | ‎get FC‏ ريصي ‎ORT‏ يط مقاط ‎HORT.‏ فوع ‎chs pd Te fi dX‏ ساتعات ‎phd i‏ 3 2 الخطوة 1: تحضير 1-فينيل سايكلو بروبان-1 -كريوهيدرازيد 5 تمت إضافة محلول مكون من هيدرازين في تترا هيدرو فيوران ‎¥se 1) tetrahydrofuran‏ « 30 ملليلتر) إلى محلول مكون من حمض 1 -فينيل سايكلو برويان -1 -كريوكسيلي )8 4 0 ‎‘a>‏ 00 .3 مللي مول) ‘ ‎H-1i-7)-2‏ 1-بنزو تريازول- 1 -يل)- 1« ؛ 3 3-تترا ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات )1.37 ‎Me 3.60 can‏ مول) وإيثيل داي أيزو بروبيل أمين ‎isopropylamine‏ (1.16 جمء 8.98 ‎(A‏ مول) في لا ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). بعد التقليب لمدة ساعة واحدة 0 عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (20 ملليلتر)؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎«ply‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها فى ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ؛ 2/1) للحصول على المركب المطلوب ‎‘a> 0.53) 15‏ %98( فى صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎«+[M+H] 177.2 = m/z ta‏ 0 دقيقة.
الخطوة 2: تحضير إيثيل 2-أمينو-2-(((1-فينيل سايكلو بروبيل)فورماميدو)إيمينو)أسيتات تمت | ضافة إيثيل 2-إيثوكسي-2-إيمينو أسيتات (452 ‎cane‏ 3.11 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 1 -فينيل سايكلو برويان-1-كريوهيدرازيد )528 ‎cane‏ 3.00 مللي مول) في إيثانول/إيثر (12 ملليلتر» 3/1). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم تجميع المادة الصلبة الصفراء بالترشيح للحصول على المركب المطلوب (300 مجم 9636). ‎LC-MS‏ (الطريقة ق: ‎+[M+H] 276.2 = m/z‏ 0.663 دقيقة. الخطوة 3: تحضير إيثيل 5-ر 1-فينيل سايكلو بروييل)-411- 1 2 4-تريازول-3-كريوكسيلات تم ‎ose las paps‏ من إبثيل ‏ 2-أمينو-2-(((1-فينيل . سايكلو بروبيل)فورماميدو)إيمينو)أسيتات (275 مجم؛ 1.00 ‎Ae‏ مول) في زيلين (10 ‎(Lille‏ باستخدام 0 إشعاع موجات دقيقة لمدة 10 ساعات عند 170 درجة مثوية. تم تركيز خليط التفاعل عند ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ /إيثر ‎petroleum ether J jul‏ « 4/1) للحصول على المركب المطلوب (100 ‎(pas‏ %39( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 258.1 = m/z‏ 1.641 دقيقة. الخطوة 4: تحضير حمض 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكسيلي 5 تمت إضافة محلول مكون من هيدروكسيد الليثيوم ‎le 1.17 cane 28) lithium hydroxide‏ ‎(Use‏ في ماء (1 ملليلتر) إلى محلول مكون من إيثيل 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1-411,؛ 2 4-تربازول-3-كريوكسيلات (100 مجم 0.39 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )3 ملليلتر) وتم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. بعد ضبط الرقم الهيدروجيني على 7-6 باستخدام ‎aan‏ هيدروكلوريد ‎le‏ ) 1 ¢‘ 20 ملليلتر) تم 0 استخلاص خليط التفاعل باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 10 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها فى ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب (90 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء»؛ والذي تم استخدامه مباشرةً في
الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ص): ‎+[M+H] 230.2 = m/z‏ 0.530 دقيقفة. الخطوة 5: تحضير (5)-ل1-(5-ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎«1][b]‏ ‏4]أوكسازيبين -3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت تتقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود؛ عمود ‎Xbridge Phenyl‏ 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك؛_ماء )10 ‎Ae‏ مول/لتر ‎ACN 5 (NH4HCO3‏ (9650.0 من ‎ACN‏ إلى 9670.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ 1H NMR (400 MHz, CD30D) § ‏و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب.‎ 254 0 7.44-7.20 (m, 9H), 4.99 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.6, 7.6
Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.67-1.56 (m, 1.966 «+[M+H] 404.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .2H), 1.46-1.29 (m, 2H) ‏دقيقفة.‎ 5 المثال 36: 5- بنزيل -ل1-(1-ميثيل-2- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو -1+1-بنزو [4؛ 5]إيميدازو ]1< 1[]3-2» 3إداي أزيبين -3-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد م ‎١‏ ‎N N‏ ‎Su N‏ 1 289 — 0 المثال 37: ()-5- بنزيل -ل1-(4؛ 4-داي فلورو -1-ميثيل-2- أوكسو-2 3 ؛ 5-تترا هيدرو -111-بنزو [0]أزيبين-3-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد
\ 0 \ ‏هم \ م‎
Dess-Martin N DAST N TMEDA, TMSI, I ‏ساس بإ‎ rt
CH,Cl, 1
OH o 3
HO, N-
N
‏للا بم ما م‎
NaN, N PPhg 0 ‏لا‎ ‎2, Ny, —> NH, — °° 5
F F F EDCI, HOBT, DIEA
F F F
\ ‏م‎ ‎N ‎NH Noy
N
FO ‏ا‎ ‏المتال 138 و38ب: (5)-5- بنزيل -لا-(2؛ 4-داى ميثيل-5-أوكسو -5»؛ 6« 7 8-تترا هيدرو‎ ‏--1الجثيازولو[41» 0-5]أزيبين-6-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كربوكساميد و()-5-‎ ‏بنزيل-لا-(2؛ 4-داى ميثيل-5-اوكسو -5؛ 6 7( 86-تترا هيدرو -1ا4-ثيازولو[4؛ 0-5]أزيبين-‎ ‏6-يل)-1-411, 2 4-تريازول-3-كريوكساميد‎ 5 i ‏مر‎ ‎Hoo ‏ا‎ HOO ‏م‎ ١ ‏ا‎ ‏اا‎ RN LCT i ‏د د ل‎ NR Been ‏لج‎ SE 1 1 7 Cy, ALN, Coffe, { 3 Shahn ‏ام حتى‎ # 8 del ‏قر‎ SY. i i
NT ‏المعرفة طرال ليل ا موي طول ليل‎ pen ee 777 13 gba + ‏الخطوة‎ + 5 gal : {3 \ iF i kad SIE doh GENE ‏م ل‎ mL “Hy ‏تاي‎ THERA 15 ‏و6( لحار لي‎ DMIF, ‏ساعة‎ Sia fa
By. fai 10 ‏ال‎ Thon oe ee “eh APP THE 0 ‏وي طوال اليل‎ ‏القطوة + الخطرة + الخطوة ؟‎ 1 Re CaN 1 ‏ل‎ & tt A No Ne — ] ‏1م ]1 4 عن ال يهاز‎ Raa ‏لد‎ HOBT, ‏مضع‎ THES, DMF SN an ‏جرارة التافف طوال القيل‎ SY be) 8 Smtr ‏ب‎ ‎¥ ‏الخطوة‎ ١ 1 i 0 1 i 5 ht ‏فصل‎ Re >» ‏ا‎ ‏يوسي‎ 4 Co ‏بن‎ IR ‏رسا‎ Ness ann SNL we Oy WL Md Bory + ‏الخطوة‎ 1 Yh A ‏الراك .خضي اق‎ 2 H Ea ; H 7 ir ‏الخطوة 1: تحضير أزيبان-2؛ 7-دايون‎
تم غسل محلول خاضع للتقليب مكون من أزيبان-2-أون )11.3 جم؛ 100 مللي ‎(se‏ 2- هيدروكسي أيزو إندولين -1؛ 3-دايون )1.63 جم؛ 10 مللي مول)؛ وأسيتات الكوبلت )88.5 مجم؛ 0.5 ‎(Ae‏ مول) في أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ )100 ملليلتر) بالأكسجين (بالون). تم تسخين خليط التفاعل طوال الليل عند 85 درجة مئوية في جو من الأكسجين. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب
(أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ¢ 3/1) للحصول على المركب المطلوب )3.70 ‎can‏ %29.1( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = ‎«+[M+H] 128.2‏ 0.683 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 1-ميثيل أزيبان-2» 7-دايون
تمت إضافة يودو ميثان (1.68 جم؛ 11.8 ‎(Ale‏ مول) بالتقطير إلى خليط خاضع للتقليب مكون من أزيبان-2؛ 7-دايون )1.50 جم؛ 11.8 ‎(ge lle‏ وكريونات السيزيوم (3.85 جم؛ 5.0 مللي مول) في !ا 1-داي ميثيل فورماميد (25 ‎(bile‏ عند صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة ماء )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين»
5 تمفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ؛ 4/1) للحصول على المركب المطلوب )1.1 ‎cpa‏ %66.1( في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 142.1 = m/z‏ 0.863 دقيقة. الخطوة 3: تحضير 3-برومو-1-ميثيل أزيبان-2؛» 7-دايون
0 تمت إضافة بروم )632 ‎(Ae 4.00 ane‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 1-ميثيل أزيبان-2؛ 7-دايون (564 ‎Ae 4.0 cane‏ مول) في كلوروفورم (10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند 110 درجة ‎Ligie‏ لمدة 1.5 ساعة في أنبوب محكم الإغلاق. تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط شديد الانخفاض للحصول على المركب المطلوب )600 مجم خام) في صورة ‎cu)‏ ‏بني. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 220.1 = m/z‏ 0.940 دقيقة.
الخطوة 4: تحضير 2 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-ثيازولو[4» 0-5]أزيبين-611(5)- أون تمت إضافة إيثان ثيو أميد )300 ‎cone‏ 4.0 مللي ‎(Use‏ إلى محلول مكون من 3-برومو-1-ميثيل أزيبان-2؛ 7-دايون (600 مجم؛ 4.0 مللي مول) في بيربدين )10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند 50 درجة ‎sad digic‏ 16 ساعة؛ إخماده بإضافة ماء )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎«ply‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 4/1) للحصول على المركب المطلوب (70 مجم؛ 0 969) في صورة مادة ‎dda‏ صفراء. ‎dahl) LC-MS‏ ج): ‎HM+H] 197.1 = m/z‏ 1 دقيقة. الخطوة 5: تحضير 6-يودو -2؛ 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-ثيازولو[4» 0-5]أزيبين - 5ا6)-أون تمت إضافة ‎(NT NT‏ 2ل 2ل!-تترا ميثيل إيثان -1؛ 2-داي أمين )124 ‎cane‏ 1.07 مللي 5 _مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 2 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-ثيازولو[4؛ 0-5]أزيبين-611(5)- أون (70 مجم؛ 0.36 مللي مول) في داي كلورو ميثان (5 ملليلتر) عند صفر درجة ‎asia‏ متبوعة بإضافة يودو تراي ميثيل سيلان )214 مجم؛ 1.07 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة مئوية. بعد إضافة اليود )137.2 ‎ane‏ 0.54 ‎Ale‏ مول)؛ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين ‎(Al‏ عند صفر درجة متوية وإخماده باستخدام 0 ثيو سلفات الصوديوم المائية )%5« 15 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج لمدة 15 دقيقة إضافية واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (61 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء» والتي تم استخدامها مباشرةً في الخطوة التالية دون مزيدٍ من 5 التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ص): ‎«+[M+H]323.2 = m/z‏ 0.820 دقيقة.
الخطوة 6: تحضير 6-أمينو-2؛ 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-ثيازولو[4» 0-5]أزيبين - 5ا6)-أون إلى محلول مكون من 6-يودو-2) 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو-411-ثيازولو[4 5- 0]أزببين-611(5)- أون (61 ‎Ale 0.19 cane‏ مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (2 ملليلتر) تمت إضافة أزيد الصوديوم (37.1 ‎Ae 0.57 cane‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه عند ضغط منخفض. تمت إذابة المادة المتبقية في ‎LE‏ هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )3 ملليلتر) وماء )1 ملليلتر) وتمت إضافة تراي فينيل فوسفين )149.3 مجم؛ 0.57 ‎Ale‏ مول) في جزء واحد. تم تقليب خليط التفاعل عند 50 درجة مئوية طوال الليل؛ تخفيفه باستخدام ماء )10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 0 20 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان؛ 10/1) للحصول على المركب المطلوب )33 مجم %83( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 212.1 [+/0]+» 0.735 دقيقة. 5 الخطوة 7: تحضير 5- بنزيل-ل1-(2؛ 4-داي ميثيل-5-أوكسو-5؛ 6 7 8-تترا هيدرو -411- ثيازولو[4» 0-5أزيبين-6-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: © ‎¢18X bridge Prep‏ 19 0 ”150 ملليمتر؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك: الطور أ: ‎Ma 10( ele‏ مول/لتر 011411603)؛ الطور ب: ‎ACN‏ (من 9620 إلى 9680 على مدار 12 دقيقة)؛ الكاشف» ‎UV‏ 220 و254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎LC-MS‏ (الطريقة ص): ‎+[M+H]397.1 = m/z‏ 1.095 دقيقفة.
الخطوة 8: تحضير ()-5- بنزيل-لا-(2؛ 4-داي ميقيل-5-أوكسو —5 07.6 6-تترا هيدرو -411-ثيازولو[4؛ 0-5]أزيبين -6-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية أول) 5 (8)-5- بنزيل-ل1-(2» 4-داي ميثيل-5- أوكسو-5؛ 6« 7 8-تترا هيدرو -411- ثيازولو[4؛ 0-5]أزيبين -6-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية ‎(cl 5‏ تم فصل المتشاكلات 5- بنزيل-لا-(2؛ 4-داي ‎ine‏ -5-أوكسو -5 6< 7( #-تترا هيدرو - ١ا4-ثيازولو[4؛‏ 0-5]أزيبين -6-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد )24 ‎(ada‏ 0.06 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎Se‏ الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ها ‎«Chiralpak‏ 2 ‎caw 25 * 10‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: مركبات هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: 011 ؛ معدل التدفق: 15 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: %50 من ب إلى 750 من ب على مدار 17.5 دقيقة؛ ‎UV‏ 220 و254 نانومتر؛ 1 10.18:87 دقيقة؛ 2 ‎RT‏ 15.13 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: المثال 38ب (أيزومر تصفية تتابعية أول): ‎NMR (400 MHz, 15‏ 11ميثانول ‎(m, 5H), 4.73-4.69 (m, 1H),‏ 7.36-7.25 § (04- ‎(s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.05-2.88 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 4H), 2.36-‏ 4.18 ‎LC-MS .2.27 (m, 1H)‏ (الطريقة د): 2 = 397.1 ‎+[M+H]‏ 1.623 دقيقة. المثال 138 (أيزومر تصفية تتابعية ‎HQ‏ ‎١١ NMR (400 MHz,‏ [ميثانول ‎—d4) 58 7.36-7.24 (m, 5H), 4.73-4.68 (m, 1H),‏ ‎(s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.06-2.87 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 4H), 2.36 0‏ 4.18 ‎LC-MS .2.27 (m, 1H)‏ (الطريقة د): 2 = 397.1 ‎+[M+H]‏ 1.623 دقيقة. ‎Jud‏ 39: (5)-5- بنزيل -ل١-(1-ميثيل‏ -2- أوكسو -8-(تراي فلورو ميتيل)-2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو -1)1- بيرولو ]1< 1[18-2؛ 3إداي أزببين -3-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3- كربوكساميد
١٠ ‏م‎ ‎N ‎F CX NH N 3 ~
N\_N ) 0 N 0 N
H
8 > - 1 ES vu ‏بن‎ ‏المثال 40: (5)-5- بنزيل -ا١-(5-ميثيل -4--اوكسو -6-(تراي فلورو ميتيل)-2؛ 3 4 5-تترا‎ ‏ع‎ ‏هيدرو بنزو [1[]0» 4]اوكسازيبين -3-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد‎ 0 ‏انالا © انض‎ OB 0" ‏ل‎ MO; ee ‏و لمع ما 8 بح‎ 1 1 Na DRE ; SET om orem Sage EH ‏د انا‎ 841 AIRE i SEEN ‏أن‎ Wk
Te Aaa 8a das Wigge =o? pec
Br Mo fir 8 ‏لضا‎ DIA oy K 5 oo Caaf) Ia ‏ل ب‎ i TIMSLE POA,
Ee k Lk Fea |e ‏ا‎ 1 lit TTT 1 [AF ET Ny Ros n BE Co Sa oy oc AGE DMT ‏قل‎ EE mh he
Ae a ‏حزائرة‎ Aa a ‏معدي‎ AR ‏جزارة‎ Se
Sab Re
HO Nae
Fig cry oo ‏لا ارال‎ Tye ‏ع ماحز اب ا ب‎ 3 hy 5 vo ‏الت ا تيز ان‎ 3 4 . a [ atid ‏اسل 03 لهات‎ gn ‏اي‎ . AE By 4 3 os ppt Erie Sa ed ERC MOR, DEA 0 oF EA ‏كن نا‎ 8 1 5 “e 5 -4 « 3] ‏المتال 41: (5)-5- بنزيل - ل -( 1 -مييل-2- أوكسو- 32:1 4-تترا هيدرو بيربدو‎ 5 ‏ع‎ ‏4]أوكسازيبين -3-يل)-411- 1< 2 4-تريازول-3-كريوكساميد‎ «1][b
‎FHC ge = “GH 5 si‏ ‎Fh 9‏ م 0 ا ل ‎LN, oy‏ ‎A‏ ميد و ‎Hh eh‏ تلت 7 آ ‎He sg Mad BRE 5 1 = fla TL { ١‏ ‎HN CVA SA me Re Lhe HNL 0‏ | 0 : ‎BEES Ja Na Bog‏ طرال ليل ‎Bop‏ برجة ‎se‏ البرقة طوال اليل الخطرة * القطرة ‎٠‏ ‎i ENRCE a J! wa‏ 2 اي ‎Met‏ نايع 0 ‎HATUL RIERA ony A‏ ‎a‏ أ ‎١ gg Tm‏ انوا ‎re BO dep‏ ها لايع لاي ما + ‎GRAD‏ در جة حرازة ‎OF Et‏ در ‎Al‏ حر ارال انع ‎SAE‏ ؟ اط ‎fat‏ الخطرة ء الخطوة ¥ المشظوة * جني ا ‎a‏ 1 3 5 الب & ب تبن لا ل ب ب ا ا 1 ‎wy La‏ 5 ‎I bo‏ البلا ‎ies Mest,‏ سمه ‎TREC‏ ‎TE i‏ ان - ‎NF,‏ ‎WHEW Ee SEE a Beas Rk‏ تازاجا حرا الخرقف ‎LEE pe‏ الخطية + الخطوة 1: تحضير حمض (25)-2-(((تيرت -بيوتوكسي)كربونيل)أمينو)-3-((4-نيترو بيربدين - 3-يل) أوكسي) بروبانويك تمت إضافة هيدريد الصوديوم (9660؛ 1.92 جم؛ 80.1 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض (28)-2-(تيرت-بيوتوكسي كريونيل أمينو)-3-هيدروكسي بروبانويك )8.21 ‎can‏ 40.0 مللي مول) في داي ميثيل فورماميد (30 ملليلتر) في جو من النيتروجين ‎nitrogen‏ ‏عند صفر درجة مثوية. بعد التقليب لمدة ساعتين عند صفر درجة مئوية؛ تمت إضافة محلول مكون من 3-فلورو -4-نيترو بيريدين )5.52 ‎Ale 40.0 an‏ مول) في داي ميثيل فورماميد )10 ملليلتر) بالتقطير. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة ماء 0 (10 ملليلتر)؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم ‎due‏ ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها فى ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎CombiFlash‏ في الطور العكسى باستخدام العمود 40-618 (أسيتونيتريل/ماء ؛ 4/1( للحصول على المركب المطلوب (2.41 ‎(N18 pa‏ في صورة مادة صلبة صفراء. -ا 5 05 (الطريقة ق): ‎+[M+H] 328.1 = m/z‏ 0.829 دقيقة.
الخطوة 2: تحضير حمض (28)-3-((4-أمينو_بيريدين-3-يل) أوكسي) -2-(((تيرت- بيوتوكسي) كربونيل) أمينو) بروبانويك تم تعتيق حمض (28)-2- (((تيرت-بيوتوكسي)كربونيل)أمينو)-3-((4-نيترو بيريدين-3-يل) أوكسي) برويانويك (2.41جم؛ 7.34 مللي مول) في ميثانول )20 ملليلتر) طوال الليل عند درجة ‎Bla 5‏ الغرفة في وجود بالاديوم على كربون (9610؛ 345 مجم) في جو من الهيدروجين )3-2 أجواء). تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيليت وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب )1.8 ‎cpa‏ %83( في صورة مادة صلبة صفراء؛ ‎lly‏ تم استخدامها مباشرةً في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎m/z‏ = 298.1 [11+/0]+؛ 1 دقيقة. 0 الخطوة 3: تحضير تيرت- بيوتيل ل1-((35)-2-أوكسو-171» ‎3H 2H‏ 1ا4-بيربدو ]3 4- ‎<1][b‏ 4]أوكسازيبين-3-يل) كريامات تمت إضافة 2-(7- أزا-111-بنزو تريازول-1-يل)-1» 1( 3( 3-تترا ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات (1.5 ‎le 4.04 cpa‏ مول) وإيثيل داي أيزو ‎Jugs‏ أمين ‎isopropylamine‏ )1.30 جم؛ 10.1 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض (28)-3-((4-أمينو بيريدين- 3-يل) أوكسي) -2-(((تيرت-بيوتوكسي)كربونيل)أمينو)بروبانويك (1.01 جم» 3.37 مللي مول) ‎Na‏ ١-داي‏ ميثيل فورماميد (13 ملليلتر). بعد التقليب لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ele‏ )15 ملليلتر)؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 3) acetate‏ 15 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط 0 منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان؛ 1 ) للحصول على المركب المطلوب )0.4 ‎pa‏ %83( في صورة مادة صلبة صفراء. -0ا ‎MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 280.1 = m/z‏ 0.604 دقيقة. الخطوة 4: تحضير تيرت- بيوتيل لا١-((35)-1-ميثيل-2-أوكسو-111؛ ‎BH 2H‏ 411-بيريدو [3» 1[]0-4» 4]أوكسازيبين-3-يل) كربامات
تمت إضافة يودو ميثان (203 ‎(Use lle 1.43 cone‏ بالتقطير إلى خليط مكون من تيرت- بيوتيل ل١-((35)-2-أوكسو-171» ‎3H 2H‏ 411-بيربدو [3» 1[]0-4» 4]أوكسازيبين-3-يل) كريامات )400 مجم؛ 1.43 ‎Ale‏ مول) وكربونات السيزيوم (467 مجم 1.43 مللي مول) في لا؛ ١١1-داي‏ ميثيل فورماميد (7 ملليلتر). بعد التقليب لمدة 10 دقائق عند صفر درجة مثوية؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء )15 ملليلتر)» واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ )3 * 15 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 3/1) للحصول على المركب المطلوب )300 مجم 9672) في صورة مادة 0 صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 294.1 = m/z‏ 0.650 دقيقة. الخطوة 5: تحضير (35)-3-أمينو-1-ميثيل-111؛ ‎3H 2H‏ 411-بيريدو ]3 1[]5-4,؛ 4]أوكسازيبين-2-أون هيدروكلوريد تمت إضافة محلول مكون من كلوربد الهيدروجين في 1 4-دايوكسان ‎dioxane‏ )4 مولار» 5 ملليلتر؛ 20 مللي مول) إلى محلول مكون من تيرت- بيوتيل 1-((38)-1-ميثيل-2- أوكسو- ‎3H 2H (IH 5‏ 411-بيريدو [3» 1[]0-4؛ 4]أوكسازيبين-3-يل) كريامات )300 مجم 1.02 مللي مول) في 1 4-دايوكسان ‎dioxane‏ )7 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه للحصول على المركب المطلوب (215 مجم؛ %92( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 194.1 = m/z‏ 0.184 دقيقة. الخطوة 6: تحضير (5)-5- بنزيل-ل١-(1-ميثيل-2-أوكسو-1»‏ 2( 3 4-تترا هيدرو بيربدو [3؛ 0 1[]9-4؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت إضافة محلول مكون من (35)-3-أمينو-1-ميثيل-1+1؛ ‎3H 2H‏ 1ا4-بيربدو ]3 4- ‎<1][b‏ 4]أوكسازيبين-2-أون هيدروكلوريد (115 ‎cane‏ 0.50 مللي مول) في ‎NN‏ ميثيل فورماميد (1 مليلتر) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 5- بنزيل-1-201؛ 2 4- تريازول-3-كربوكسيلي )102 ‎di (dss le 0.50 cane‏ داي أيزو بروبيل أمين
68 (129 مجم؛ 1.00 مللي مول)؛ ‎١01‏ ((ايثيل إيمينو) ميلين)-3اا 3ل١-‏ داي ميثيل برويان-1؛ 3-داي أمين هيدروكلوريد )115 ‎cane‏ 0.60 مللي مول) و1-هيدروكسي بنزو تريازول )92 مجم؛ 0.60 مللي مول) في لا ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (5 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه عند ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود 018 ‎Xbridge Prep‏ ‎x 19 0‏ 150 مليمتر 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎Me‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 30 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: من 9615 من ب إلى 9645 من ب على مدار 10 دقيقة؛ 254 نانومتر. تم تجميع الأجزاء المجمعة وتركيزها 0 في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب. 6 ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3)‏ ‎(s, 1H), 8.54-8.46 (m, 2H), 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.36-7.29‏ 12.34 ‎(m, 5H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 10.0, 3.2‏ ‎LC- .Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.6, 10.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.46 (s, 3H)‏ 5 (الطريقة ر): ‎«+[M+H] 379.2 = m/z‏ 0.888 دقيقة. 5 المثال 42: (5)-5- بنزيل-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛‏ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيربدو ]3 2- 1]5» 4]أوكسازيبين-3-يل)-1-411» 2« 4-تريازول-3-كريوكساميد
‎Roy ok‏ ‎(HR‏ مس وعم ‎BE Rg‏ بسي ‎Sin‏ مد حو الدرجة جزثرة الفرقة: ‎I i} hat, DE eon‏ 1 ‎HL ue dit HM an‏ حتى ‎te Ee pal mda pn‏ + > ‎RA‏ الخطوة ؛ الا اا + ‎Fi Q . CL 0 i A SLE de gd‏ ع من ‎Rel DME RH Se SHC‏ 500 حلا ‎Dap Ny‏ اعبط ‎BATE‏ ‎a ta‏ 0 انس لآل ان ان انيد تجار ‎ee‏ ‏كرجة ‎RE a‏ قد ‎“yet Bu Sa‏ تي يا را ا 2 ‎“gy oF Boo‏ د نر جه ‎ARE AEA TN ym‏ الخطوة * الخطوة + الخطوة + ‎i O‏ 1 7 2 ةك 8 :+ 7 1 حا ملام ‎gH ARNE‏ له 1 ‎M8‏ اما ‎waa‏ سر ‎CF‏ ‏الخلا ‎Cow‏ درجة ‎isle 4 Qa Gla‏ عير 7 7 ‎3A ْ‏ ؟ الخطوة 1: تحضير حمض (25)-2-(((تيرت بيوتوكسي)كربونيل)أمينو)-3-((2-نيترو بيريدين- 3-يل) أوكسي) بروبانويك تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎aa 2 %60) Sodium hydride‏ 50 مللي مول) إلى محلول خاضع ‎lil‏ مكون من حمض (28)-2- (تيرت-بيوتوكسي كربونيل أمينو)-3-هيدروكسي برويانويك (5 جم؛ 25.0 مللي مول) في !ا !1-داي ميثيل فورماميد (100 مليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند صفر درجة مثئوية لمدة ساعتين. تمت إضافة 3-فلورو -2-نيترو بيريدين )3.6 ‎Me 25.3 cpa‏ مول) وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 8 ساعات إضافية قبل الإخماد باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ (3 ع؛ 5 ملليلتر). بعد ضبط الرقم 0 الهيدروجيني على 4-3 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ )3 ع؛ 20 ملليلتر)؛ تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتركيزها عند ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة ‎J‏ لاستشراب فى الطور العكسى باستخدام العمود ‎RP-C18‏ (أسيتونيتريل/ماء ¢ 2/1( للحصول على المركب المطلوب )3.2 جم» %39( في صورة زيت أصفر فاتح. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): 00/2 = ‎+[(M+H-(t-BuO] 272.1‏ 1.269 دقيقة.
الخطوة 2: تحضير ‏ حمض (25)-3-((2-أمينو بيربدين-3-يل) أوكسي) -2-(((تيرت-
بيوتوكسي) كربونيل) أمينو) بروبانويك
تم تعتيق حمض (28)-2-(((تيرت-بيوتوكسي)كربونيل)أمينو)-3- ((2-نيترو بيريدين-3-يل)
أوكسي) برويانويك )0.45 جم؛ 1.4 ‎(Ale‏ مول) في ميثانول (20 ملليلتر) طوال الليل عند درجة
حرزارة الغرفة في وجود بالاديوم على كربون (9610؛ 0.5 جم) في جو من الهيدروجين (3-2 أجواء).
تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيليت وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط منخفض للحصول على
المركب المطلوب )0.32 ‎pa‏ 9678) في صورة ‎Cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ =
‎«+[M+H] 298.1‏ 0.982 دقيقة.
‏الخطوة 3: تحضير تيرت- بيوتيل ‎-4-)35((-١6‏ أوكسو-1ا2؛ ‎4H 3H‏ 51-بيريدو ]3 2- ‎¢1]b 0‏ 4] أوكسازيبين -3-يل) كريامات
‏تمت إضافة ‎NN‏ "ل "ل1-تترا ميثيل-0-(7- أزا بنزو تريازول-1-يل)يورونيوم هكسا فلورو
‏فوسفات )0.73 جم؛ 1.92 مللي مول) ‎(Ns‏ ل١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين )0.25 جم؛ 1.93
‏مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض (25)-3-((2-أمينو بيريدين-3-يل)
‏أوكسي) -2-(((تيرت- بيوتوكسي)كربونيل)أميتو)بروبانويك (0.45 جم؛ 1.51 مللي مول) في ‎«N‏ ‏5 ل١-داي‏ ميثيل فورماميد )5 ملليلتر). بعد التقليب لمدة 6 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إخماد
‏خليط التفاعل بإضافة ماء )20 ملليلتر)؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏
‎x 3(‏ 100 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات
‏الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتركيزها عند ضغط منخفض. تمت ‎LAY‏
‏المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان 3 0/1 1 ( للحصول على 0 المركب المطلوب )0.11 جم» 7626) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): 00/2
‎+[M+H] 280.1 =‏ 1.248 دقيقة.
‏الخطوة 4: تحضير تيرت- بيوتيل ل١١-((35)-5-ميثيل‏ -4- أوكسو-1ا2؛ ‎4H 3H‏ 57 -بيريدو
‏[3» 1[]0-2» 4]أوكسازيبين-3-يل) كربامات
تمت إضافة يودو ‎lie‏ (50 مجم؛ 0.35 ‎lle‏ مول) بالتقطير إلى محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت- بيوتيل لا-((35)-4-أوكسو-1ا2 ‎4H 3H‏ 51-بيريدو ]3 1[5-2؛ 4]أوكسازببين-3-يل) كريامات )100 ‎Ale 0.36 cane‏ مول) وكربونات السيزيوم (120 مجم؛ 6 مللي مول) في لا؛ ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (5 ملليلتر). بعد التقليب لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (20 مليلتر)؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان» 10/1) للحصول على المركب المطلوب (90 مجم %86( في صورة 0 مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 294.1 = m/z‏ 1.333 دقيقة. الخطوة 5: تحضير (35)-3-أمينو-5-ميثيل-1ا2؛ ‎4H 3H‏ 1ا5-بيريدو -]3 1[]5-2,؛ 4]أوكسازيبين-4-أون هيدروكلوريد تمت إضافة تيرت- بيوتيل ل١١-((35)-5-ميثيل-4-‏ أوكسو-211؛ ‎4H 3H‏ 1ا5-بيريدو ]3 2- 1[]0» 4]أوكسازيبين-3-يل) كربامات (90 ‎cane‏ 0.31 مللي مول) إلى محلول مكون من كلوريد 5 الهيدروجين في دايوكسان ‎dioxane‏ )4 مولار» 10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب (65 مجم؛ 3) في صورة مادة صلبة بيضاء» ‎lly‏ تم استخدامها مباشرةً في الخطوة التالية دون مزبدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 194.1 = m/z‏ 0.847 دقيقة. الخطوة 6: تحضير (5)-5- بنزيل-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»‏ 3 4؛ 5-نتترا هيدرو بيربدو [3؛ ‎(1][b-2 0‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت إضافة محلول مكون من (395)-3-أمينو-5-ميثيل-211؛ ‎4H 3H‏ 501-بيريدو -[3؛ 2- ‎<1][b‏ 4]أوكسازيبين-4-أون هيدروكلوريد (55 ‎Ale 0.24 cane‏ مول) في لاء ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (1 ملليلتر) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض 5- بنزيل-1-201؛ 2 4- تريازول-3-كريوكسيلي (80 مجم؛ 0.40 ‎(Use Ae‏ 1-هيدروكسي -بنزو ترايازول (70 مجم؛
3 ملي ‎«(Use‏ ١1-(3-داي‏ ميثيل أمينو بروييل)-”!١-إيثيل‏ كربو داي إيميد هيدروكلوريد (100 مجم؛ 0.52 ‎Ae‏ مول) ‎Ng‏ ا١-داي‏ أيزو بروييل إيثيل أمين (160 مجم؛ 1.21 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (2 ملليلتر). بعد التقليب لمدة 8 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إخماد خليط التفاعل بإضافة ماء (20 ملليلتر)؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 3) acetate 5‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH=‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود. عمود ‎«XBridge Shield RP18 OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور 0 المتحرك؛ ماء )%0.1 من حمض الفورميك) 5 ‎ACN‏ )%30.0 من ‎ACN‏ إلى 9660.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. +114رال! ‎IH‏ ‎MHz, DMSO-d6) § 14.45 (s, 1H), 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.37 (dd,‏ 300( ‎J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 6H),‏ ‎(m, 1H), 4.73 (dd, J = 11.4, 9.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 9.6, 7.5‏ 4.92-4.82 ‎LC-MS .Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.37 (s, 3H) 5‏ (الطريقة د): ‎«+[M+H] 379.1 = m/z‏ 1 دقيقة. المثال 43: 3- بنزيل-ل!-((5)-5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5؛ 4]أوكسازيبين-3-يل) سايكلو بيوتان -1-كريوكساميد
‎EA PPh‏ ا ‎THE Arle *+ +2 ss a = 1 PEG Eli.
Hla‏ نفج 3 4 ب 1 ‎Sa A‏ ا ام 1 الس اس ل ‎fe oy Eo rr‏ ‎AEE eR‏ ساعتين ا درجة جرازة الإرجاي طوال ‎Thal‏ مسن الخطوة ؟ الخطوة ؟ & = 0 ع ‎Rr,‏ ‎o 1 hi Jit‏ 3 ] ‎FN ppg NaDRUTHE HD en Ay Ngee‏ ‎es RATT Ena hos pies, ow‏ نسل ‎Mogren‏ ‏درجة حرارة ‎ah‏ 8 طوال ‎CE‏ مرجة حرارة الغرفة. ساعتين الخطرة : الخطوة + ‎ATTN‏ 0 : 1 يخ ال م بسر ل يز 0 ] ابيا المي ل ا في ساق ‎Fleet‏ ‏الخطوة 1: تحضير إيثيل 3- (فينيل ميثيليدين)سايكلو بيوتان -1-كريوكسيلات تمت إضافة محلول مكون من ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم في هكسان ‎hexane‏ )2.5 مولارء 3.4 ملليلترء مللي مول) بالتقطير إلى معلق مكون من بنزيل تراي فينيل فوسفونيوم كلوريد )3.3 جم 8.5 ‎Ae 5‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ لا ‎Sk‏ )50 ملليلتر) عند -60 درجة مثوية. تم تقليب الخليط الناتج عند -60 درجة مثوية لمدة 0.5 ساعة ثم تركه ‎Bay‏ حتى درجة حرارة الغرفة. ‎Cah‏ إضافة ‎Ja‏ 3-أوكسوسايكلو بيوتان كريوكسيلات )2 .1 جم « 8.5 مللي مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند درجة حرارة الإرجاع وتقليبه طوال الليل. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء (50 ملليلتر)؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 3) acetate 0‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوبة المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في ‎Jb‏ ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 20/1) للحصول على المركب المطلوب )0.14 ‎ax‏ %8( في صورة ‎cu)‏ أصفر فاتح. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 217.2 = m/z‏ 1.144 دقيقة. الخطوة 2 : تحضير إيثيل 3- بنزبلسايكلو بيوتان -1 -كريوكسيلات :
تمت هدرجة ‎Jil‏ 3-(فينيل ميثيليدين)سايكلو بيوتان -1-كريوكسيلات )130 مجم؛ 0.6 مللي مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )5 ملليلتر) في وجود بالاديوم على كربون (9610؛ 15 مجم) في جو من الهيدروجين. بعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة ‎Hla‏ الغرفة؛ تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيليت وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب (100 مجم خام) في صورة ‎Cu)‏ أصفرء والذي تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 219.3 = m/z‏ 1.160 دقيقة. الخطوة 3: تحضير حمض 3- بنزيل سايكلو بيوتان -1-كريوكسيلي: تمت إضافة محلول مكون من هيدروكسيد الصوديوم (60 ‎came‏ 1.5 مللي مول) في ماء (1 ملليلتر) إلى محلول مكون من إيثيل 3- بنزيل سايكلو بيوتان -1-كريوكسيلات (100 مجم؛ 0.5 مللي 0 مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )3 ملليلتر). بعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء )10 ‎(ible‏ ضبطه على الرقم الهيدروجيني = 3 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي (3 ع؛ 10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 10 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ 5 وتركيزها في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب الخام المطلوب )85 مجم ‎(PIT‏ في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): ‎+[M+H] 190.9 = m/z‏ 0.954 دقيقة. الخطوة 4: تحضير 3- بنزيل-1-((8)-5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎1b]‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)سايكلو بيوتان -1-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل 0 الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: ‎cageall‏ عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎<OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ‎ACN ((NH3H20 %0.05) sl‏ )%25 من ‎ACN‏ إلى %55 من ب على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ 254 2205 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, CDCI3) § 7.29-7.13 (mM,‏
‎9H), 6.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.69 (t, J - 7.6 Hz, 1H),‏ ‎(t J = 10.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.88-2.69 (m, 3H), 2.48 (9, J =‏ 4.12 ‎LC-MS .7.6 Hz, 1H), 2.35-2.24 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 2H)‏ (الطريقة س): ‎«+[M+H] 365.0 = m/z‏ 1.585 دقيقة. المثال 44: (5)-5- بنزيل -ل1-(1 -ميثيل-2-أوكسو- 1 2 3( 4-تترا هيدرو سبيرو [بنزو
[0]أزيبين -5؛ 1-سايكلو برويان|-3-يل)-1-411؛ 2« 4-تريازول-3-كريوكساميد ‎Uo ot Sa 1 ©‏ 1 ممع ‎en Re‏ ساعة ‎Boe non Rigo,‏ ل حي | عينم ‎Bae‏ ابي ‎Bef oii © ] uk‏ الات اللا ا 1 ‎PEHOIAC,, THE Rg pe‏ 25 ا ضيح ‎THE‏ عرو مسرا م ‎Zh‏ من م إلى دروجة جرارة الثرقة ‎Beh‏ ا ‎“dal le ste‏ 8 الخطرة ؟ الخطوة ‎١‏ ‏ا ام : دي لل لاه ‎PE =‏ قصل استقطنبي. - 8 ‎HC ES re‏ في دايركسان ‎i Tis‏ | بيست ضاي ‎H 1 SN,‏ اناتسا أن دصري أب ال ماك درجة جزارة الرقة. ساتكين ‎SX . eu S24‏ ‎Fil £3 plas‏ + ‎i 0‏ يم 5 ‎N‏ 0 9 ال ‎AA i ra‏ 4 الكت ‎Je 3 “MN‏ 1 ا ‎cn‏ ‎ERIE HORT, DIES, DNF Pern ee ow TT‏ ‎A EET ee‏ الفرقة. ‎fel‏ ‏الخطوة ‏ ‏الخطوة 1: تحضير تيرت- بيوتيل 1-ميثيل-5-ميثيلين -2- أوكسو -2؛ 3 4؛ ‎ES‏ هيدرو - ‎1H‏ -بنزو [0]أزيبين -3-يل كريامات 0 إلى خليط مكون من ميثيل تراي فينيل فوسفونيوم بروميد (4.4 ‎con‏ 12.3 مللي ‎(Use‏ في نترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )10 ملليلتر) تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ )%60« 0.30 جم؛ 12.3 مللى مول). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة عند 50 درجة مئوية في جو من النيتروجين. إلى هذا الخليطء تمت | ضافة محلول مكون من تيرت- بيوتيل 1- ‎2-H‏ 5.داي أوكسو-2 3 4« 5-تترا هيدرو -11-بنزو [0]أزيبين -3-يل كريامات (50. 1 5 جم؛ 4.93 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )20 ملليلتر) بالتقطير عند 50
درجة مئوية. بعد التقليب طوال الليل عند 50 درجة مئوية؛ تم إخماد خليط التفاعل باستخدام كلوريد الأمونيوم المائي المشبع )30 ملليلتر)؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ (3 ‎x‏ 40 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت ‎dis 5‏ المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 10/1) للحصول على المركب المطلوب )600 مجم %40( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 303.2 = m/z‏ 1.531 دقيقة. الخطوة 2: تحضير تيرت- بيوتيل ل1-[7-ميثيل-6- أوكسو-7- أزا تراي سايكلو [6. 4. 0. 0- [2» 4]دوديكا -8)1( 9» 11- ترايين -5-يل] كريامات 0 إلى محلول مكون من هيدروكسيد البوتاسيوم ‎Potassium hydroxide‏ )2.23 جم 39.7 مللي مول) في ماء )3.3 ملليلتر) تمت إضافة محلول مكون من 1-ميثيل-1-نيتروزو يوريا (2.05 جم 7 مللي مول) في إيثر )100 ملليلتر) بالتقطير عند صفر درجة متوية. تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة مئوية ثم تم فصل الطور العضوي للحصول على محلول من داي أزو ميثان (100 مليلتر). إلى محلول مكون من تيرت- بيوتيل 1-ميثيل-5-ميثيلين -2- أوكسو- 2؛ 3 4 5-تترا هيدرو -111-بنزو [ت]أزيبين-3-يل كريامات (0.6 جم؛ 1.99 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )5 ملليلتر) تمت إضافة المحلول المكون من داي أزو ميثان )100 مليلتر) بالتقطير؛ متبوعة بإضافة خليط من بالاديوم داي أسيتات )45 مجم؛ 0.20 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )1 ملليلتر) بالتقطير عند صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز 0 ناتج الترشيح في وسط ‎fie‏ تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎Jay)‏ ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 10/1) للحصول على المركب المطلوب ‎pa 0.15)‏ %24( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): 00/2 = 317.2 ‎+[M+H]‏ 1.531 دقيقة. الخطوة 3: تحضير 3-أمينو-1-ميثيل-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو سبيرو [1-بنزازيبين-5؛ 1- 5 سايكلو برويان]-2-أون هيدروكلوريد
تمت إضافة محلول مكون من كلوريد الهيدروجين في 1 4-دايوكسان ‎dioxane‏ )4 ع؛ 10 ملليلتر) إلى محلول مكون من تيرت- بيوتيل 1-[7-ميثيل-6-أوكسو-7-أزا تراي سايكلو [6. 4. 0. 0-[2؛ 4]]دوديكا -8(1)؛ 9 11- ترايين -5-يل] كريامات (150 مجم؛ 0.60 مللي مول) في 1؛ 4-دايوكسان ‎dioxane‏ )2 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (95 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ك): ‎+[M+H] 217.2 = m/z‏ 0.635 دقيقة. الخطوة 4: تحضير (35)-3-أمينو-1-ميثيل-1 326 4-تترا هيدرو سبيرو [1 -بنزازيبين-53؛ 1-سايكلو برويان]-2- أون (أيزومر تصفية تتابعية أول) و(35)-3-أمينو- 1-مييل-1؛ 2 3 ‎bud‏ هيدرو سبيرو [1-بنزازيبين-5» 1-سايكلو بروبان]-2-أون (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ) 0 تم فصل 3-أمينو-1-ميثيل-1؛ 32 4-تترا هيدرو سبيرو [1-بنزازيبين-5» 1-سايكلو برويان]- 2-أون هيدروكلوريد (90 مجم خام) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي ا لاداء ‎GH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابى تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎AXIA Packed‏ ,056-4اناا06 ‎x 2.12 (Phenomenex Lux‏ 25 سم 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: مركبات هكسان ‎hexane‏ )%0.1 من ‎(DEA‏ الطور المتحرك 5 ب: 5]011؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9035 من ب إلى %35 من ب على مدار 5 دقيقة؛ 254/220 نانومتر؛ ‎RTI‏ 11.24 دقيقة؛ ‎:RT2‏ 13.82 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية. أيزومر تصفية تتايعية أول : (36 مجم؛ %38( فى صورة مادة صلبة بيضاء ‎LC-MS ٠‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 217.2 = m/z‏ 1.096 دقيقة. أيزومر تصفية تتابعية ‎ob‏ : (46 مجم؛ %48( فى صورة مادة صلبة بيضاء ‎LC-MS ٠‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 217.2 = m/z‏ 1.089 دقيقة. الخطوة 5: تحضير (5)-5- بنزيل-ل1-(1-ميثيل-2- أوكسو-1 + 2 3( 4-تترا هيدرو سبيرو [ينزو [0]أزيبين-5؛ 1”-سايكلو بروبان]-3-يل)-1-411» 2 4-تريازول -3-كريوكساميد
تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود؛. عمود ‎Xbridge Phenyl‏ 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك؛_ماء )10 ‎Ae‏ مول/لتر ‎ACN; (NH4HCO3 5‏ )%50.0 من ‎ACN‏ إلى 9670.0 في 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. § ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, TH), 4.46-‏ 8.20 ‎(m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.71-2.65 (m, 1H), 1.57 (t, J =‏ 4.36 ‎Hz, 1H), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.75-0.63 (m, 2H), 0.42-0.37 (m, 1H)‏ 12.6. ‎LC-MS 10‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 402.2 = m/z‏ 1.871 دقيقة. المثال 45: (5)-1- بنزيل-4-فلورو -5-ميثيل-ل1-(4-أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5» 4]أوكسازيبين -3-يل)-111 -بيرازول-3-كريوكساميد ‎F‏ ‎Rf pe MO ey‏ ‎win‏ حي ا ‎Or mana - it HE‏ ‎a ra, THEA‏ زح ادق ترقا مقي القطرة + ‎N° ;‏ ‎"ye‏ 0 © الخطوة 1: تحضير (35)-3-أمينو-2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو -1» 5-بنزوكسازببين -4-أون هيدروكلوريد تمت إضافة تيرت- بيوتيل ل١١1-((35)-4-‏ أوكسو -2»؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو -1» 5-بنزوكسازيبين- 3-يل) كريامات (100 ‎cane‏ 0.36 مللي مول) إلى محلول مكون من كلوربد الهيدروجين في 1؛ 4-دايوكسان ‎dioxane‏ )4 مولارء 5 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة ‎Hla 0‏ الغرفة وتركيزه في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب (100 مجم خام) في
صورة مادة صلبة بيضاء ¢ والتى تم استخدامها مباشرة فى الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-‏ ‎MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 178.9 = m/z‏ 0.397 دقيقة. الخطوة 2: تحضير ‎1-(S)‏ = بنزيل -4-فلورو -5-ميثيل-ل١-(4-‏ أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ]1000 4]أوكسازيبين-3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ب بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎x 19 0‏ 150 مليمتر 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ‎Ale 10) ele‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 30 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9015 من إلى 9645 من ب في 10 دقيقة؛ 254 نانومتر. تم تجميع الأجزاء المجمعة وتركيزها في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب. 6 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(s, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.28 (m, 3H), 7.20-7.09‏ 10.15 ‎(m, 6H), 5.39 (s, 2H), 4.80 (dt, J = 10.0, 7.3 Hz, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H),‏ ‎LC-MS .2.17 (d, J = 1.4 Hz, 3H)‏ (الطريقة و): ‎«+[M+H] 395.0= m/z‏ 2.860 5 دقيقة. المثال 46: 5- بنزيل-ل1-((25)-4-ميثيل -3- أوكسو-1؛ ‎«al‏ 2( 3 4 086-هكسا هيدرو بنزو [5]سايكلو بروبا[ه]أزيبين-2-يل)-1-411» 2( 4-تريازول-3-كربوكساميد ‎RO 8 “hE ge x Fa‏ 8 أ تمي ‎Ned AT‏ الي ضر مم نهد ‎FF Sewanee CB TO‏ ‎Ff‏ الا ‎ef‏ 37 عابي معان ‎EOCLHOBT.‏ ني ‎Be‏ ‏لخت ‎EJ fits A Em Fae OT‏ 1 م ‎١‏ ‎Ed ha ar ro‏ ‎Rg a‏ 0 لا لض ‎Mag‏ اس | | متت ‎Xo rt 8 i i‏ 8 8 : ل ب ارح ارخاس ال ‎Ho‏ راك ‎Nd‏
تمت تثقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎<OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ” 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.05 ‎(TFA‏ الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من ب إلى 9665 من ب على ‎la‏ 7 دقائق؛ 220/254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. 6-1/5ا (الطريقة ي): ‎M/Z‏ ‎«+[M+H] 388.2 =‏ 1.305 دقيقة. تم فصل المتشاكلات 5- بنزيل-ل1-(7-ميثيل-6-أوكسو-7- أزا تراي سايكلو [6. 4. 0. 230 4)دوديكا -8(1) 9 11- ترايين -5-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كربوكساميد بواسطة 0 السائل الكروموتوجرافي | عالي الإاداء | ‎HIGH-PERFORMANCE ~~ LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎(CHIRALPAK IC‏ 0 سم ‎X‏ 25 سم (5 ميكرومتر)؛ الطور المتحرك أ: مركبات هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: ‎ETOH‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90650 من ب إلى 90650 من ب على مدار 0 دقيقة؛ 220/254 نانومتر؛ ‎RTI‏ 10.478 دقيقة؛ ‎:RT2‏ 13.826 دقيقة للحصول على 5 المركبات المطلوية: المثال 146 (أيزومر تصفية تتابعية أول): ‎NMR (400 MHz,‏ 1 1كلوروفوم ‎(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39-7.17 (M,‏ 8.54 5 (0- ‎8H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.35‏ ‎.(s, 3H), 2.28-1.80 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 1.04 (m, 1H)‏ ‎LC-MS 20‏ (الطريقة ي): ‎+[M+H] 388.2 = m/z‏ 1.302 دقيقة. المثال 46ب (أيزومر تصفية تتابعية ‎HQ‏ ‎NMR (400 MHz,‏ 1 1كلوروفوم ‎(d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39-7.18 (Mm,‏ 8.53 5 (0- ‎8H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.35‏ ‎.(s, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.05 (m, 1H)‏
‎LC-MS‏ (الطريقة ي): ‎+[M+H] 388.2 = m/z‏ 1.306 دقيقة. المثال 47: (5)-4-فلورو -5-ميثيل-لا-(4-أوكسو-2؛ 3( 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0؛ 4]أوكسازيبين-3-يل)-1-(1-فينيل سايكلو بروييل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد ‎he‏ امسا لكر سيج 5 8 - ‎i FTN‏ با اا تت الج : 3 ‎of has‏ م 1 ‎Ay‏ “ ف رسا عا ا ححصي ‎i Nw‏ القن كي ‎LH QR gh Sed STN 0‏ وي راضلا 0 : 1 ‎HQ‏ تر ‎=F‏ = #ا حي = ‎Ea Ea‏ مكار سر آم ‎on Tome KE me‏ روا ربز ‎at Nee ed‏ اك ‎BIEL, DRE, 0 3 0‏ ار خط اذ ‎oF‏ يدا ‎pC,‏ ‏درجة ‎aE path dm‏ سافن المثال 48: (5)-١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو -2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين - 3-يل)-5-(3-فينيل أوكسيتان -3-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد ‎fet .‏ م ‎a‏ 5 من اق ممصن 0 ‎a et MH‏ لطي موص لالض ا موك ‎potent‏ ‎SN‏ نا ‎Loo‏ ا ل ‎ee Ma‏ ا مح حي ‎FIT‏ 0" pate pies. ‏غنم‎ © PCT mon ‏مي‎ BET
Yo doled ‏درجة حرارة الترقك‎ fd eatin G8 UE Sm Re a ‏قة‎ Hes ‏التي‎ HE bg ‏عي ببوزا د م لاا نا‎ HD H ‏ل ليه‎ FN ‏تبت ل ادل اذا‎ HB Ng . ‏اا‎ AY NTR ‏خي 3 الل م ورا الي ل عي‎
Se TY ‏انا > الوب محك‎ THEE AIRS GC eed 8 ny 5 1 ‏موجات ص‎ od ‏ما يخ اده‎ fol io a I i 0 5 2 4 0 Sd ‏سر اليا‎ a sms ‏م 9 يا ا اليا‎ ‏لاتقلا‎ BREA, THIF, ‏ها‎ a FE J
Splat As pl ‏ار‎ gm Rp € - oy - ‏5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين‎ 4 3 2m ‏المثال 49: (5)-١-(5-ميثيل-4- أوكسو‎ ‏3-يل)-5-(فينيل سلفونيل)ثيازول -2-كربوكساميد‎
‎Shia‏ ا ‎i : | 1 o = Pad .‏ ل ‎Bo‏ موص ‎LATE‏ يقي يحصلا ا اق حب د ل قل 7 7 سف ‎AOR‏ ‎haa ot ES‏ أي ل يعات ‎ot 8‏ : القطوة ؟ الخطوة 1 ال ‎pe x‏ ‎eee Loo‏ ل ] َم ‎a‏ ‎Cy, =‏ ال 1 نب ‎Sa‏ صمب 3 0 ‎SORE 1 HL‏ ‎sds,‏ هسل 0[ ‎pp we Fe en‏ ‎Cree 45 a8 Em dap Hd go RET DEA RF yf i i i a‏ د ‎ke‏ م ‎dala bode eda da‏ الخطوة : الخطوة + الخطوة 1: تحضير إيثيل 5- (فينيل ثيو) ثيازول-2-كريوكسيلات إلى خليط خاضع للتقليب مكون من ‎di)‏ 5-يودو-1؛ 3- ثيازول-2-كريوكسيلات )300 مجم 06. 1 مللي مول)ء؛ صوديوم بنزين ثيولات )220 ‎(ade‏ 66. 1 مللي مول) في 1 -ميثيل-2- بيروليدينون )10 مليلتر) تمت إضافة يوديد النحاسوز )40 مجم؛ 0.21 مللي مول) في جو من الأرجون. تم تقليب المحلول الناتج لمدة 4 ساعات عند 70 درجة مئوية؛ إخماده باستخدام ماء (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 4( ethyl acetate‏ 20 مليلتر). تم ‎due‏ ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية 0 بواسطة ‎TLC‏ -تحضيري (أسيتات ‎ethyl acetate Jy)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/5( للحصول على المركب المطلوب )120 مجم؛ %43( في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ ‏(الطريقة ق): ‎+[M+H] 266.0 = m/z‏ 1.040 دقيقة. الخطوة 2: تحضير إيثيل 5-(فينيل سلفونيل)ثيازول-2-كربوكسيلات إلى خليط خاضع للتقليب مكون من إيثيل 5- (فينيل ثيو)ثيازول -2-كريوكسيلات )100 مجم؛ 0.38 5 مللي مول) في داي كلورو ميثان )4 ملليلتر) تمت إضافة حمض 3-كلورو بيروكسي بنزوبك )167 ‎(Ale 0.97 cone‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏
/إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ؛ 5/1) للحصول على المركب المطلوب )100 مجم؛ %88( في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 298.0 = m/z‏ 0.931 دقيقة. الخطوة 3: تحضير حمض 5- (فينيل سلفونيل)ثيازول -2-كربوكسيلي إلى خليط خاضع للتقليب مكون من إيثيل 5-(فينيل سلفونيل)ثيازول-2-كربوكسيلات )100 مجم 0.34 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )3 ملليلتر) ‎slag‏ )1 ملليلتر) تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ )12 مجم؛ 0.50 ‎(Ale‏ مول). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في وسط مفرغ. تم تخفيف المادة المتبقية بالماء ‎(iil 10)‏ وضبطه على الرقم الهيدروجيني = 6 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric‏ ‎Sle acid‏ (1 ع؛ 10 مليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 3) acetate 0‏ 20 ملليلتر). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (90 مجم خام) في صورة زيت ‎cal‏ والذي تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎m/z‏ = 270.0 [+/0]+» 0.635 دقيقة. 5 الخطوة 4: تحضير (5)-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»‏ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎Alb]‏ ‏4]أوكسازيبين-3-يل)-5- (فينيل سلفونيل)ثيازول -2-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ب بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎x 19 001096 Prep C18‏ 0 150 مليمتر؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك: الطور أ: ماء )10 ‎Ma‏ مول/لتر 01114110603)؛ الطور ب: ‎ACN‏ (من 9620 إلى 90680 على مدار 12 دقيقة)؛ الكاشف» ‎UV‏ 220 و254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ,5 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 9.24 (br.‏ ‎1H), 8.76 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.82-7.63 (m, 3H), 7.52-7.44 (m,‏ ‎1H), 7.38-7.17 (m, 3H), 4.83-4.70 (m, 1H), 4.71-4.59 (m, 1 H), 4.45-‏
‎LC-MS .4.32 (m, 1H), 3.30 (s, 3H)‏ (الطريقة س): ‎+[M+H] 443.9 = m/z‏ 1.594 دقيقفة. المتال 50: ‎au -2-)5 1 R)‏ -ل1-((5)-5-ميثيل -4- أوكسو -2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين-3-يل)سايكلو برويان-1-كريوكساميد 1 ب 4 ‎Re‏ ‎My HCE‏ = ا 1 ‎Le CERN‏ االو لهم مممسس ‎wo A‏ ‎EDC) DEA, SF‏ 087 0 1 درجة خرارة الحرفةء طوال لايل ب 1 ا ‎Sg‏ جرارة الفرقة ‎a‏ اللي = الخطوةٍ ؟ انخطوة ؛ 1 لين ل لياسر لسر ل ] ‎SEF hen‏ ال 8 ‎١‏ لقصل ‎ATE N 0 | est‏ قم : بت ‎Loe‏ ‏8 أ ‎Tag‏ المج موك ‎CoN aH‏ ‎i | | SiH i‏ الم ا الح ‎i ae‏ ‎Fd,‏ + ‎Ng 5‏ الخطوة 1: تحضير حمض (+)-ترانس-2- بنزيل سايكلو بروبان كربوكسيلي تمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم )%60« 74 ‎(ade‏ 84 . 1 مللي مول) إلى محلول مكون من (+)-ترانس-إيثيل 2- بنزيل سايكلو برويان كريوكسيلات (200 مجم؛ 0.74 مللي مول) في ميثانول )12 ملليلتر) ‎sles‏ (6 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. بعد 0 إزالة الميثانول عند ضغط منخفض؛ تم ضبط ‎dad‏ الرقم الهيدروجيني للمحلول على 6 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎(Ale Hydrochloric acid‏ (1 ع؛ 10 ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 10 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (95 مجم ¢ %73( في صورة ‎uy 5‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): ‎+[M+H] 177.0 = m/z‏ 0.877 دقيقة.
الخطوة 2: تحضير ترانس-2- بنزيل-ل1-((5)-5-ميثيل-4- أوكسو -2؛ 3. 4 5-تترا هيدرو بنزو ]110 4]أوكسازيبين-3-يل)سايكلو بروبان كريوكساميد تمت تثقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 5‏ تحضيري بالظروف التالية: ‎cagaall‏ عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎«OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ‎Me 10) slo‏ مول/لتر ‎ACN 5 (NH4HCO3‏ )%40.0 من ‎ACN‏ إلى 9065.0 على مدار 8 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ ‏4 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎LC-MS‏ (الطريقة ي): ‎m/z‏ = 351.1 ‎«+[M+H]‏ 2.116 دقيقة. 0 الخطوة 3: تحضير ‎(IR)‏ 25)-2- بنزيل-ل١-((5)-5-ميثيل-4-أوكسو-2‏ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين -3-يل)سايكلو برويان كربوكساميد 5 )1 42)-2- بنزيل-ل)- ((5)-5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4 5-نتترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازببين-3-يل)سايكلو برويان كريوكساميد تم فصل مزدوجات التجاسم الخاصة بترانس 2- بنزيل -ل1-((5)-5-ميثيل-4- أوكسو -2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0 4]أوكسازيبين-3-يل) سايكلو بروبان كربوكساميد بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎Phenomenex‏ ‎x 2.12 Lux Cellulose-4, AXIA Packed‏ 25 سم 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ:مركبات هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: %30 0 من ب إلى 9630 من ب على ‎Jae‏ 12 دقيقة؛ 220/254 نانومتر؛ 411: 7.474 دقيقة؛ ‎tRT2‏ ‏6 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: المثال 150 (أيزومر تصفية تتابعية أول): ‎NMR (400 MHz,‏ 1 1[كلوروفوم ‎(m, 2H), 7.24-7.11 (m, TH),‏ 7.31-7.23 6 (0- ‎(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.18-‏ 6.65
4.09 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.58-2.50 (m, 1H), 1.57 .(s, 1H), 1.37-1.33 (m, 1H), 1.20-1.16 (m, 1H), 0.80-0.75 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 2.116 «+[M+H] 351.1 = m/z ‏(الطريقة ي):‎ LC-MS ‏المثال 50ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):‎ -0( § 7.31-7.26 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, TH), ‏1كلوروفوم‎ 1 NMR (400 MHz, 5 6.59 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.95-4.84 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 1H), 4.16- 4.09 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 1H), 1.67- 1.57 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 1H), 1.17-1.13 (m, 1H), 0.78-0.73 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 1.451 +[M+H] 351.1 = m/z ‏(الطريقة ي):‎ LC-MS 3 ‏المثال 51: 2)=5« 3-داي هيدرو -111-إندين -1-يل)-ل1-((5)-5-ميثيل -4- أوكسو -2؛‎ 10 ‏4]أوكسازيبين -3-يل)-411- 2:1 4-تريازول-3-كريوكساميد‎ «1][b] ‏5-تترا هيدرو بنزو‎ 4 i ‏و لير امح ار هات ددر عور شيم © امع‎ o gon ee oS Bee on ‏ص لل ني لد‎
Sg 0 OR ‏لجر‎ pies, De hd TH 81 01 ‏سا ا‎ Y i My ‏حا‎ ‏ليم‎ doled ‏الثرقة:‎ adage << ‏ونث مينا درجة لعرارة العرفة؛ ساعكين‎ ‏؟‎ Sahil = Te
T 5 glad ‏م الاي الأن‎ ‏اذا ا اله‎ LOH, THF ‏لصيو‎ my 5 ‏سلا‎ ‏ل 6 ست 0 ل اي حي لل سي‎ SDR ‏#سافات‎ Shr TRA cies apatite wo origin + ‏الخطوة‎ ‎“Ry A & . 1 0 ‏سل‎ HO ‏ال ب‎ ‏ع‎ UT ‏م بيس‎ ‏اوت‎ Sa ed Fe ‏سامتين‎ Ag al tobe Aa oy 2 Ra gail of ‏-إندين- 1 -كريوهيدرازيد‎ 1 H- ‏الخطوة 1 : تحضير 2 3-داي هيدرو‎
تمت إضافة محلول مكون من هيدرازين في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )1 مولارء 31 ملليلترء 31 ‎Ale‏ مول) إلى محلول مكون من حمض 2 3-داي هيدرو -111-إندين-1 -كربوكسيلي ‎can 1.0)‏ 6.2 مللي مول)» 2-(7-أر111-1-بنزو تريازول-1-يل)-1» ‎ol‏ 3 3-نتترا ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات )2.8 ‎dis (Use le 7.4 an‏ داي أيزو بروبيل أمين ‎isopropylamine 5‏ )2.4 جم؛ 18.6 ‎Me‏ مول) في لا ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (20 ملليلتر). بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 مليلتر). تم ‎due‏ ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية 0 بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان؛ 10/1) للحصول على المركب المطلوب (0.87 ‎pa‏ %80( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة م): ‎HM+H] 177.0 = m/z‏ 6 دقيقة. الخطوة ‏ 2: تحضير إيثيل 2-أمينو-2-(2-(2» 3-داي هيدرو-171-إندين-1- كريونيل)هيدرازونو)أسيتات تمت إضافة إيثيل 2-إيثوكسي-2-إيمينو أسيتات (412 ‎cone‏ 2.8 مللي مول) إلى محلول مكون من 2 3-داي هيدرو -151-إندين-1-كريوهيدرازيد )500 مجم؛ 2.8 مللي ‎(de‏ في إيثانول ‎ethanol‏ )5 ملليلتر) وداي إيثيل إيثر (5 ملليلتر). تم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (600 ‎cane‏ 9678) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 276.2 < 0/2 0‏ 0.709 دقيقة. الخطوة 3: تحضير إيثيل 5-(2؛ 3-داي هيدرو -111-إندين-1-يل)-1-411» 2 4-تريازول- 3-كريوكسيلات تمت إضافة إيثيل 2-أمينو -2-(2-(2؛ 3-داي هيدرو -111-إندين-1-كربونيل)هيدرازونو)أسيتات (600 مجم؛ 2.2 مللي مول) إلى زيلين (10 ملليلتر) في أنبوب محكم الإغلاق. تم تسخين خليط
التفاعل لمدة 5 ساعات عند 170 درجة مئوية وتعريضه للإشعاع بالموجات الدقيقة. بعد التركيز عند ضغط شديد الانخفاض؛ تمت تتقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ‎«lise‏ 10/1) للحصول على المركب المطلوب )340 مجم؛ %60( في صورة ‎cu)‏ أصفر. -0ا ‎MS‏ (الطريقة ط): ‎«+[M+H] 258.1 = m/z‏ 0.848 دقيقة. الخطوة 4: تحضير حمض 5-(2؛ 3-داي هيدرو -111-إندين-1-يل)-1ا1-4» 2 4-تريازول- 3 كريوكسيلي تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎cane 95.3) lithium hydroxide‏ 4.0 مللي مول) إلى محلول مكون من إيثيل 5-(2» 3-داي هيدرو -11-إندين-1-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3- كريوكسيلات )340 مجم» 1.3 ‎Ae‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )6 ملليلتر) 0 وماء (3 ملليلتر). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات وإزالة تترا هيدرو فيوران ‎vie tetrahydrofuran‏ ضغط منخفض؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (20 ملليلتر)؛ تم ضبط الرقم الهيدروجيني على 2 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي )1 ع؛ 0 ملليلتر)؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(ly‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate 5‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (140 ‎cane‏ 9647) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): 00/2 = ‎«+[M+H] 229.9‏ 0.642 دقيقة. الخطوة 5: تحضير 5-(2؛ 3-داي هيدرو -111-إندين-1-يل)-ل1-((5)-5-ميثيل-4- أوكسو- 2 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]9» 4]أوكسازيبين-3-يل)-1ا1-4» 2 4-تريازول-3- 0 كريوكساميد تمت ‎AE‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ب بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎dle‏ الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield‏ ‎OBD‏ 8018 5 ميكرومتر؛ 19 ” 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 ‎A‏ مول/لتر
‏معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من‎ ¢ACN ‏الطور المتحرك ب:‎ ((NH4HCO3 ‏ب إلى 90650 من ب على مدار 10 دقيقة؛ 254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب.‎ -0( § 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = ‏1ا1كلوروقوم‎ NMR (400 MHz, 7.2, 1H), 7.29-7.19 (m, 6H), 5.17-5.06 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.16-3.01 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 5 .2.46-2.39 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 1.332 +[M+H] 404.3 = m/z ‏(الطريقة ي):‎ LC-MS -4- ‏6-داي هيدرو -411-بنزو [[]إيميدازو ]1 8-2]أزيبين‎ S)-N-dom -5-)5( :52 Jad ‏يل)-1-411, 2« 4-تريازول -3-كريوكساميد‎ ‏لين‎ ‏ض ب‎ Po EE ) “on
PT eA ‏سز زم‎ HS)
LL we ‏ال‎ DE ‏أل ا‎ bd
RT ‏ساغات ريد‎ A HE RTs de : ‏ض‎ 10 ‏المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل‎ dn ‏تمت‎ ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID ‏الكروموتوجرافي عالي الاداء‎
XBridge Shield ‏عمود‎ cagaall ‏تحضيري بالظروف التالية:‎ CHROMATOGRAPHY
ACN 5 (TFA %0.05) ‏ميكرومتر» 19 »” 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ماء‎ 5 (RP18 0 ‏و254 نانومتر‎ 220 UV ‏إلى 9640.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف,‎ ACN ‏من‎ %10.0) 5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 14.43 (s, 1H), ‏للحصول على المركب المطلوب.‎ 8.67 (s. 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.46-7.22 (m, 6H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.87-4.77 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.80-2.73 m/z ‏(الطريقة س):‎ LC-MS .(m, 1H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 2H) ‏دقيقة.‎ 1.229 +[M+H] 385.0 = 0
“IH= ‏المثال 53: 3- بنزيل-لا-(8-برومو-1-ميثيل-2-أوكسو-2) 3 4؛ 5-تترا هيدرو‎ ‏-3-يل)-1-111» 2 4-تريازول-5-كربوكساميد‎ gail ‏بيرولو [1» 1[]3-2» 3إداي‎ ‏رأ‎ ;
KX I~ a ‏علي‎ ‎8 a 7 fo Sn As i 3 Bre ‏لشي ات‎ US ag i = ‏ا لعن‎ >- ‏ا مشا أ ااانا ا ادام‎ {™ RFPs BIN ‏ل قلا‎ row Ard ‏وا‎ we TYRE ‏تافر‎ ‎a ‏فين‎ key Nf MeOH rs i " " 1 mon $F fe 0 ‏ل‎ Ak CE ‏طول‎ ca ha 8 gr 1 Ae £384 bt hg . ry Ta aT cry ye H : A gn ‏كام حر‎ { 6 ‏اج من‎ 5 HATH, ‏“علاط يض م فقا‎ Dap Nal oF mo v ‏متت‎ CE ١ ‏سا‎ ‎| 5 A RH ‏السلا‎ A
MY Fo 0 ‏سي اس‎ ١ 8 0 gon ‏كح‎ ‏تع ال‎
Br 120 Loo LoS ‏عار المرواععا تن لين انض ا‎ 1a ‏بالل ا‎ Sorat ‏فى‎ HH 5 Neg
Br TY a ‏ير ا ا‎ fie — ‏سابع ع يسلا‎ i) Foi fom CE Der et ‏تسحين‎ MN ‏من ل‎ ‏م‎ ْ
BG ‏ا‎ es LL a 4 i 0 ‏مار‎ MN ‏ا‎ iS a Net ‏امسر‎ 3 hi N 0 ‏ا‎ ‎Te ‏الام‎ el ‏ل‎ Fy
FAT, EEA DME ‏لمالا تآ‎ -4- ‏3-داي هيدرو -111-إندين-1-يل)-ل1-((5)-5-ميثيل‎ 2-(R))-5 ‏و54ب:‎ 154 Judd -4 2 ‏اوكسو —2 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو ]3 1[]9-2 4]أوكسازيبين -3-يل)-1-411؛‎ 5 - ليثيم-5-)5((-١ل-)لي-1- ‏تريازول-3- كريوكساميد و5-((5)-2» 3-داي هيدرو -111-إندين‎ -4 6 ‏4-اوكسو —2 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو ]3 1[]9-2 4]اوكسازيبين- 3-يل)-1-411‎ ‏تريازول -3-كريوكساميد‎
آ:ّ ‎Ne‏ 5 سلا 0 ص ا مس ‎of © ١ Re ae Co N‏ اله ولاس ‎SA Se‏ الك ا يي ‎HOE‏ ‏ل ص م 9 درجة حزثرة العرقة طول الليل 8 ‎Sead‏ الخطرة + ‎Ny f ve JH 0" ~‏ ما ‎Fiat‏ ‏ص امل لزيا اص إل لما سي ‎H Wal‏ نج 8 الخطوة ؟ الخطوة 1: تحضير 5-(2؛ 3-داي هيدرو ‎ine 5-(S))-N— (di I= cui TH—‏ -4- أوكسو- 2 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3< 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-1-411 6 )؛ 4-تريازول- 3 كربوكساميد
تمت إضافة محلول مكون من تراي ميثيل ألومينيوم في تولوين ‎toluene‏ )2 مولار؛ 0.6 ملليلتر؛
2 مللي ‎(se‏ إلى خليط مكون من (5)-3-أمينو-5-ميثيل-2؛ 3-داي هيدروبيريدو ]3 2- 5]؛ 4]أوكسازيبين -511(4)- أون هيدروكلوريد )60 ‎cane‏ 0.26 مللي مول) في تولوين ‎toluene‏
)2 ملليلتر) بالتقطير عند صفر درجة مثوية. تمت تدفئة المحلول الناتج حتى درجة حرارة الغرفة
وتقليبه لمدة 30 دقيقة. تمت إضافة محلول مكون من إيثيل 5-(2» 3-داي هيدرو-111-إندين-
0 1-يل)-1-40, 2 4-تربازول-3-كريوكسيلات (108 مجم؛ 0.42 مللي مول) في تولوين
‎toluene‏ )2 ملليلتر) إلى المحلول الناتج بالتقطير. تم تقليب المحلول الناتج طوال الليل عند درجة
‏حرارة الغرفة. تم بعد ذلك إخماد المحلول باستخدام ماء (10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات
‏الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم تجميع الطبقات العضوية وتركيزه في وسط مفرغ.
‏تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-‏
‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY 5‏ تحضيري بالظروف التالية:
‏العمود: ‎x 19 XBridge Prep Phenyl OBD‏ 150 ملليمتر؛ 5 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ:
‏ماء )%0.05 من ‎((NH3H20‏ الطور المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛
‏التدرج: 90625 من ب إلى 9050 من ب على مدار 7 دقائق؛ 254 نانومتر؛ ‎(RE‏ 6 دقائق للحصول
على المركب المطلوب (25 مجم؛ 8 %23( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة 2( : ‎+[M+H] 405.1 = m/z‏ 1.759 دقيقة. الخطوة 2: تحضير ‎2=(R))=5‏ 3-داي هيدرو -111-إندين-1-يل)-ل١-((5)-5-ميثيل‏ -4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 100-2( 4]أوكسازيبين-3-يل)-1-41؛ 2 4- تريازول-3-كريوكساميد و5-((9)-2» 3-داي هيدرو -171-إندين-1-يل)-ل1-((5)-5-ميثيل - 4-أوكسو -2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيربدو [3» 1[]0-2» 4]أوكسازيبين-3-يل)-1ا1-4 2 4- تريازول-3- كريوكساميد تم فصل 5-(2» 3-داي هيدرو -111-إندين-1-يل)-ل١-((9)-5-ميثيل‏ -4-أوكسو-2 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 1[]09-2, 4]أوكسازببين-3-يل)-1ا1-4 2 4-تريازول-3-كريوكساميد 0 (25 مجم) بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎le‏ الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎atid CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎«Chiralpak IA‏ 2 ‎cam 25 X‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ:هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: ‎EtOH‏ معدل التدفق: 16 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 9650 من ب على مدار 40 دقيقة؛ 254/220 نانومتر؛ ‎:RT1‏ 9.716 دقيقة؛ ‎:RT2‏ 29.084 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: 5 1 154 (أيزومر تصفية تتابعية ‎(dsl‏ : ‎١١ NMR (400 MHz,‏ 1ميثانول ‎(m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H),‏ 8.36-8.35 § (04- ‎(m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.16-7.07 (m,‏ 7.34-7.31 ‎1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 2H), 4.55-4.50 (m, 1H), 3.49 (s,‏ ‎3H), 3.18-3.15 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.65-2.62 (m,1H), 2.43-‏ ‎(m, 1H) 0‏ 2.38 ‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎+[M+H] 405.3 = m/z‏ 1.296 دقيقة. 4ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):
‎NMR (400 MHz,‏ 11ميثانول ‎(m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H),‏ 8.36-8.35 § (04- ‎(m, 2H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.16-7.07 (m,‏ 7.34-7.31 ‎1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 2H), 4.55-4.50 (m, 1H), 3.49 (s,‏ ‎3H), 3.18-3.15 (m, 1H), 3.07-3.05 (Mm, 1H), 2.65-2.62 (m,1H), 2.43-‏ ‎(m, IH) 5‏ 2.38 ‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎«+[M+H] 405.3 = m/z‏ 1.301 دقيقة. ‎Jud‏ 55: (8)-4-فلورو -ل1-(5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0ء 4]أوكسازيبين -3-يل)-1- (بيريدين -2-يل ميقيل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد رح اع 0 ‎a‏ ‏تي ‎bec AN‏ ا ا ‎diet aa $a Ra } 2 .‏ م103 121181 تالا } ‎Yas‏ م ‎fe $A‏ بز ‎hia‏ مي مر ‎Asal pm dap‏ © لاك ‎2H‏ لم ا مح ‎iti‏ ؟ القطوة ‎١‏ ‎Loo‏ ‏ال 8 ‎al‏ ‏م ‎LL ee‏ 9 ‎an “i ud ’ Ty 3 i‏ 1 لاب ‎Aa,‏ ع ‎Ne‏ لسار ‎Ho‏ 7777777 صلا الا 3 ‎Fl No‏ 07 لرجة هار اعرف طول هيل ‎F NY‏ ‎i‏ 0 الخطوة ‎Nom v‏ 10 الخطوة 1: تحضير إيثيل 4-فلورو -111-بيرازول -3-كريوكسيلات تمت إضافة 1-(كلورو ميثيل)-4-فلورو ‎I=‏ 4-داي أزونيا -باي سايكلو [2. 2. 2] أوكتان ‎bin‏ ‏فلورو بورات (14 ‎con‏ 39.5 مللي مول) إلى خليط مكون من إيثيل 111-بيرازول-3-كريوكسيلات ‎Ale 35.7 can 5(‏ مول) في أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ )50 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج لمدة 48 ساعة عند 100 درجة ‎Agia‏ بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (2.4 جم) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 159.2 = m/z‏ 0.639 دقيقة. الخطوة 2: تحضير حمض 4-فلورو -1- (بيريدين-2-يل ميثيل)-111-بيرازول -3- كربوكسيلي
تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ )%60 506 مجم 12.7 مللي ‎(Use‏ إلى محلول مكون من إيثيل 4-فلورو -111-بيرازول-3-كريوكسيلات (500 مجم؛ 3.2 مللي مول) في ‎١١‏ ١١1-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0.5 ساعة قبل إضافة 2-(برومو ميثيل) بيريدين (600 مجم؛ 3.5 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة وتم إخماده بإضافة ماء )10 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات. تم ضبط الرقم الهيدروجيني على 7 باستخدام حمض هيدروكلوربك ‎Hydrochloric acid‏ مائي )1 ع؛ 10 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate (ay)‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate 0‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )360 ‎LC-MS .)9672 cane‏ (الطريقة ط): ‎+[M+H] 221.9 = m/z‏ 0.320 دقيقة. الخطوة 3: تحضير (5)-4-فلورو -ل1-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5 4]أوكسازيبين-3-يل)-1- (بيريدين -2-يل ميثيل)-111-بيرازول -3-كريوكساميد 5 "تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID BEN Se‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎Xx‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90630 من 0 ب إلى 9645 من ب على مدار 7 دقائق؛ 220/254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.56-8.55 (m, 1H), 8.16-8.15 (d, J =‏ ‎Hz, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H),‏ 4.4 ‎(m, 3H), 7.24-7.20 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.91-4.78 (m, 1H),‏ 7.34-7.28 ‎LC-MS .4.58-4.53 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H)‏ (الطريقة و): ‎+[M+H] 396.1 = m/z 25‏ 0.924 دقيقة.
المتال 56: (5)-5- بنزيل-ل1-(9-سيانو-5-ميثيل-4- أوكسو -2؛ 3. 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5» 4]أوكسازيبين-3-يل)-1-211» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد كمد لوق برنقاات في ‎VHF,‏ ‏1 قز 1-5015 ‎Sd‏ © 1 3 ع من ‎SFC‏ نالبركسان لاا م ‎Sam ian ho‏ = ٍ سا يي : معان ست ‎i ) \ mbit‏ ااا ا ا ‎i i etl‏ درجة ‎Bar Sole Rae‏ ار ‎ds mW fm dg INF‏ طوال ‎a Ned Poe Of‏ الخطوة + 88 الخظوة + 2 ‎ode Lo‏ ض ‎Nag‏ اله ‎ANd { i‏ اال ‎CRY‏ لحان ا 0 ‎an Neg‏ ‎von oe | 1 FSH Mey eo‏ ايض 8 8 = ْ بر أ 2 مي انيت ]سار 0 ‎i‏ ‎A‏ 977 يه ‎HOB DIES,‏ 5051 وير براض ‎i el Beal ua Aa is 0# HoT‏ و الخطوة + الخطوة 1: (5)-تيرت- بيوتيل 9-سيانو -5-ميئيل-4-أوكسو-2 3( 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎(1]b] 5‏ 4]أوكسازيبين-3-يل كريامات إلى خليط مكون من (9)-تيرت- بيوتيل 9-كلورو -5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين-3-يل كربامات )200 مجم؛ 0.61 ‎(Ae‏ مول) وسيانيد الزنك )300 ‎A 2.59 cane‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )2 ملليلتر) وماء )10 ملليلتر) تمت إضافة محفز ‎t-BuXPhos‏ أولي من الجيل الثالث )244 ‎cone‏ 0.31 مللي مول) و-] ‎BuXPhos 0‏ )130 مجم؛ 0.31 ‎(Ale‏ مول) في جو من النيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام ماء (50 ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها فى وسط مفرغ ‎Cad ٠.‏ تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎J‏ لإيثيل ‎ethyl acetate 5‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 6/1) للحصول على المركب المطلوب )150 مجمء 9678) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎m/z‏ = 262.0 ‎«+[56-M+H]‏ 0.853 دقيقة.
الخطوة 2: تحضير (5)-3-أمينو-5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5؛
4]أوكسازيبين -9- كريونيتريل هيدروكلوريد
تمت إضافة محلول مكون من كلوريد الهيدروجين في 1 4-دايوكسان ‎dioxane‏ )4 ع؛ 10
ملليلتر) إلى محلول مكون من (5)-تيرت- بيوتيل 9سيانو -5-ميثيل-4-أوكسو -2 3 ؛ 5-
تتا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين-3-يل كريامات (90 مجم؛ 0.28 مللي مول) في 1؛ 4-
دايوكسان ‎dioxane‏ )2 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة
وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (55 مجم) في صورة مادة صلبة بيضاء.
‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎m/z‏ = 218.0 [0/711]+» 0.551 دقيقة.
‏الخطوة 3: تحضير (5)-5- بنزيل-[1-(9-سيانو -5-ميثيل -4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو 0 بنزو [1[]0» 4] أوكسازيبين-3-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد
‏تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل
‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID BEN Sle ‏الكروموتوجرافي‎
‎Xbridge Phenyl ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود؛ عمود‎ CHROMATOGRAPHY
‎«OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ‎Me 10) slo‏ مول/لتر ‎ACN (NH4HCO3 5‏ (9650.0 من ‎ACN‏ إلى 9070.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏
‏254 5 220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏
‎6 14.20 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J
‎= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.44 ) J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.14 (m, 5H), 4.94-
‎LC-MS .4.74 (m, 2H), 4.58-4.47 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.30 (s, 3H) ‏دقيقة.‎ 1.069 «+[M+H] 403.0 = m/z ‏(الطريقة و):‎ 0
‏المثال 57: (5)-1- بنزيل -4-فلورو -ل١-(4-أوكسو‏ -2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 2-
‎«1b‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد
د ‎HO‏ ‎H 0‏ [ َم ‎Hoo‏ ‎Mo He ged LC MN = 5‏ ص ابل ‎LL‏ - ب ليب مسر ‎CI‏ ‏(0 زر لمج ‎EES IEE‏ لبن تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X Bridge Shield‏ ‎(RP18 OBD 5‏ 5 ميكرومتر؛ 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: 8©011؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 0 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 10.55 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H),‏ 8.17-8.13 ‎(m, 2H), 7.19-7.15 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.83-4.77 (m, 1H), 0‏ 7.30-7.27 ‎LC-MS .4.53-4.42 (m, 2H)‏ (الطريقة ت): ‎+[M+H] 382.1 = m/z‏ 2.321 دقيقة. المثال 58: (5)-ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو -2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو ‎1b]‏ 4]أوكسازيبين- 3<يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1؛ 3؛ 4- ثياديازول -2-كريوكساميد ‎TF‏ : ب ‎ny 1 MH‏ ب ‎rn on 01 es ube, So Sk AS‏ ‎Br‏ 0 ل 1 متتتس. تا ‎Shite‏ 1 2 | تتم 1 3 ‎fi‏ ‎“N‏ ريك ‎FOC Noa bag HEN,‏ £2 تي ‎Chote YY ats om Rapa‏ حتى + كني 5+ ساعة الخطوة ‎١‏ ‏ب الخطزة ¥ ‎or‏ ‏لاش م 10 ل ا دن ال ا ‎OH‏ يسلا ةا ‎RE eds fa Fae‏ ساحتين سي ‎Nagy‏ تر علي 37 ‎Gel‏ ‏الخطرة + الخطرة +
ل 1 ‎UN nf‏ ال ‎re, re‏ |[ ] ‎Er A i Ng Mag” TF‏ ال ا .8 لسر 100 ا ايسسسسسسسسن ‎rm‏ ‏ل ‎١‏ ل ‎DIEA DMF Swi hed‏ 087 افق للا م ا ‎pe ad a Ra‏ الخطرة + الخطوة 1: تحضير 5-(1-فينيل سايكلو بروييل)-1؛ 3؛ 4-ثياديازول-2- أمين تم تسخين خليط مكون من حمض 1-فينيل سايكلو بروبان كربوكسيلي (1.6 ‎le 10 con‏ مول) ول١-أمينو‏ ثبو يوريا ) 0.91 جم « 10 مللي مول) في فوسفوريل تراي كلوريد )0 1 ملليلتر) لمدة ساعة واحدة عند 70 درجة مثوية ثم تم تبريده حتى درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة الماء (100 ملليلتر). تم تسخين خليط التفاعل حتى 70 درجة مثوية وتقليبه لمدة 5 ساعات. تم ضبط ‎dad‏ الرقم الهيدروجيني للمحلول الناتج على 8 باستخدام هيدروكسيد الصوديوم المائي المشبع )30 ملليلتر). تم تجميع المواد الصلبة بالترشيح للحصول على المركب المطلوب )1.9 جم» 9687) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ف): ‎«+[M+H] 218.1 = m/z‏ 0.817 دقيقة. 0 الخطوة 2: تحضير 2-برومو-5-(1-فينيل سايكلو بروييل)-1؛ 3؛ 4-ثياديازول إلى خليط مكون من 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1؛ 3؛ 4-ثياديازول-2- أمين )1.1 ‎can‏ 5.0 ‎Me‏ مول) في أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ )20 ملليلتر) تمت إضافة بروميد النحاسيك (2.2 ‎(an‏ ‏0 مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة قبل إضافة تيرت- بيوتيل نيتريت (1.5 ملليلتر» 10 مللي مول) إلى الخليط بالتقطير على مدار فترة قدرها 15 دقيقة 5 عند درجة حرارة الغرفة. تم تسخين خليط التفاعل عند 60 درجة مثوية وتقليبه لمدة 16 ساعة قبل إضافة الماء (50 ملليلتر). تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم استخلاص ناتج الترشيح باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎«ply‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها فى وسط مفرغ. ثمت تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎J‏ لإيثيل ‎ethyl‏ ‎acetate 20‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 10/1) للحصول على المركب المطلوب )1.0 جم؛
‎(%T0‏ في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ك): ‎+[M+H] 281.0 = m/z‏ 1.107 دقيقفة. الخطوة 3: تحضير إيثيل 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1؛ 3» 4-ثياديازول-2-كريوكسيلات تمت إضافة بيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم )11( كلوريد (277 ‎Ale 0.395 cane‏ مول) إلى خليط مكون من 2-برومو-5-(1-فينيل سايكلو بروييل)-1؛ 3 4-ثياديازول (1.0 جم؛ 3.57 ‎(Ale‏ مول) وتراي إيثيل أمين ‎A 8.70 cane 879( triethylamine‏ مول) في ميثانول )20 ملليلتر). بعد التقليب لمدة 16 ساعة عند 100 درجة مئوية في جو من أول أكسيد الكربون )50 جو)؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها 0 بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ. تمت تنقية ‎sala)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 20/1) للحصول على المركب المطلوب )600 مجم؛ 9661) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 261.1 = m/z‏ 0.923دقيقة. الخطوة 4: تحضير حمض 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1 3 4-ثياديازول-2-كريوكسيلي 5 تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ )5.4 مجم؛ 2.0 مللي مول) إلى محلول مكون من إيثيل 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1؛ 3؛ 4-ثياديازول-2-كريوكسيلات (100 مجم 1 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )9 ملليلتر) وماء )3 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج ‎sud‏ ساعتين عند ‎dap‏ حرارة الغرفة. بعد إزالة ‎LE‏ هيدرو فيوران 07 عند ضغط منخفض» تم ضبط قيمة الرقم الهيدروجيني للمحلول على 4-3 0 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي (1 ع؛ 20 ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 10 مليلتر). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )80 مجم 6) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 247.0 = m/z‏ 1.288 دقيقة.
الخطوة 5: تحضير (5)-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2)‏ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎Alb]‏ ‏4]أوكسازيبين-3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1» 3( 4-ثياديازول-2- كريوكساميد تمت تثقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 5‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎x 19 Xbridge Prep C18‏ 0 مليمتر 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك: ماء )10 مللي مول/لتر ‎ACN 5 (NH4HCO3‏ (من 0 إلى 9680 على مدار 12 دقيقة)؛ الكاشف؛ ‎220UV‏ و254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 9.20 (s, 1H), 7.49-7.18 (m,‏ ‎9H), 4.77-4.75 (m, 1H), 4.69-4.62 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 3.27 (s,‏ ‎LC-MS .3H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.66-1.57 (m, 2H) 0‏ (الطريقة ت): ‎m/z‏ = ‎+[M+H] 421.1‏ 3.918 دقيقة. المثال 59: 5- بنزيل-ل1-[(35)-1-ميثيل-2-أوكسو-1» 2 3 4-تترا هيدرو سبيرو [1- بنزازيبين-5؛ 1- سايكلو برويان]-3-يل]-161-بيرازول-3-كريوكساميد ‎RE‏ ان ال ا ‎rr Log Ae We‏ =( ل ‎DIEA, DMF 7 8 Ney‏ 0087 لضع ان ‎he Rac‏ الخرفة؛ ساعتين "تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود؛. عمود ‎Xbridge Phenyl‏ 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك؛_ماء )10 ‎le‏ مول/لتر ‎ACN 5 (NH4HCO3‏ )%50.0 من ‎ACN‏ إلى 9670.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ ‏0 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.35-7.18‏ 13.15 56
(m, TH), 6.34 (s, 1H), 4.46-4.36 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.72- 2.64 (m, 1H), 1.51 ) J = 12.0 Hz, 1H), 1.10-1.04 (m, 1H), 0.74-0.66 1.994 +[M+H] 401.2 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .(m, 2H), 0.43-0.37 (m, 1H) ‏دقيقفة.‎
المثالان 160 605 : 5- بنزيل-ل1-((185؛ 28( 855)-4-ميثيل-3-أوكسو-1؛ ‎@l‏ 2 3؛ 4 58-هكسا هيدرو بنزو [5]سايكلو برويا[ك]أزيبين -2-يل)-111-بيرازول -3-كريوكساميد )160( و5- بنزيل -لا-((كا18 2 4-5 -ميثيل-3- أوكسو-1 ‎(al ٠»‏ 2 3 4ك 58-هكسا هيدرو بنزو [5إسايكلو برويا[0]أزيبين-2-يل)-111-بيرازول-3-كربوكساميد )60(
م ح ‎HO fl‏ : ‎A he‏ ا ع ‎SP fom‏ مج بج 4 ‎CI‏ ‎JA‏ أن درجة 0 طوال ‎Lai‏ ب الشطوة ؟ ‎i } CG‏ ُ ٍ : ‎RE Geet Nef He‏ ‎١ 8 ٍْ H “HE aw‏ 0 بول ‎MN‏ رسا ‎a I‏ - ‎A "ut A‏ ب الخظوة * الخطوة 1 : تحضير 5- بنزيل-ا١-(4-ميثيل-3-‏ أوكسو-1؛ 1 2 3 4 ‎LSa-b8‏ هيدرو بنزو ‎sub]‏ برويا[0]أزيبين -2-يل)-111 -بيرازول-3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎<OBD 5‏ 5 ميكرومتر». 19 ” 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.05 ‎(TFA‏ الطور المتحرك ب: ‎tACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من ب إلى 9665 من ب على مدار 7 دقائق؛ 220/254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): 01/2 ‎+[M+H] 387.2 =‏ 1.405 دقيقة.
الخطوة 2: تحضير 5- بنزيل-ل!-((189؛ 28 4ا80)-4-ميثيل-3-أوكسو-1 ‎cal‏ 2 3 4 8-هكسا هيدرو بنزو [0]سايكلو برويا[0]أزيبين -2-يل)-111-بيرازول-3-كربوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية أول) و5- بنزيل-ل1-((1858 ‎2R‏ 805)-4-ميثيل-3- أوكسو-1 ‎@l‏ 2 3 4 58-هكسا هيدرو بنزو [0إسايكلو برويا[0]أزيبين -2-يل)-111-بيرازول-3- كريوكساميد (يزومر تصفية تتابعية 06( تم فصل 5- بنزيل-ل1-(7-ميثيل-6- أوكسو-7- أزا تراي سايكلو [6. 4. 0. 230 4)لاوديكا - 1)» 9 11- ترايين -5-يل)11--بيرازول-3-كريوكساميد (30 ‎cane‏ 0.077 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎«CHIRALPAK IC‏ 0 2.0 سم ‎X‏ 25 سم (5 ميكرومتر)؛ الطور المتحرك أ: مركبات هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: 1ا10؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90650 من ب إلى 90650 من ب على مدار 0 دقيقة؛ 220/254 نانومتر؛ ‎RTL‏ 10.478 دقيقة؛ ‎:RT2‏ 13.826 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: المثال 660 (أيزومر تصفية تتايعية ‎(dsl‏ : ‎1١ NMR (300 MHz, 5‏ 1كلوروفوم ‎(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41-7.08 (mM,‏ 8.47 § (0- ‎9H), 6.57 (s, 1H), 4.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.32 (s, 3H),‏ ‎(m, 2H), 1.16-0.88 (m, 2H)‏ 2.18-1.92. ‎LC-MS‏ (الطريقة ي): ‎+[M+H] 387.2 = m/z‏ 2.043 دقيقة. المثال 60ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ): ‎NMR (300 MHz, 0‏ 111كلوروقوم 6.53 ‎(s, 1H), 7.39-7.05 (m, 9H),‏ 8.29 § (0- ‎(s, 1H), 4.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.18-1.92‏ ‎.(m, 2H), 1.16-1.07 (m, 1H), 1.02-0.89 (m, 1H)‏ ‎LC-MS‏ (الطريقة (: ‎+[M+H] 387.2 = m/z‏ 1.409 دقيقة.
المثال 61: (5)-ل1-(5-ميثيل-4- أوكسو -2؛ 3 ؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]9؛ 4]أوكسازيبين- 3-يل)-2-(1-فينيل سايكلو بروبيل)أوكسازول-4-كريوكساميد ‎Q‏ ‎SH, DOM.
Bro Hus‏ ‎held oA ER ad TY 1 7 7 Fi‏ 7< لاس ‎Ee yy‏ ني ‎ae Oe‏ ‎A Fite He 3 BUH Rois in cx 0 [J 3 wd Nps, 9‏ ب ‎shaky 3 EAN‏ 13 ‎big?‏ ‏ع" ‎iy § 7 Shit 4 BH‏ حك و بس اا اير ل قي سس لمي لا ال ا وميا ‎TIES, Dae‏ ادي انط أ ‎SR VY aE as i i‏ 7 0 دزرجة خرارة ترقا ‎Al‏ 7 | القطرة * الخطوةة الخطوة 1: تحضير 1-فينيل سايكلو برويان كريوكساميد مللي مول) في داي كلورو ميثان (10 ملليلتر) تمت إضافة كلوريد الثيونيل (6 جم؛ 50.0 مللي مول) بالتقطير عند صفر درجة متوية. تم تقليب المحلول الناتج لمدة 5 ساعات عند درجة حرارة الغرفة وتم تركيز خليط التفاعل فى ظل ضغط شديد الانخفاض. تمت بعد ذلك إضافة المادة المتبقية إلى هيدروكسيد الأمونيوم (9628؛ 50 ملليلتر) بالتقطير عند صفر درجة مئوية. تم تخفيف المحلول 0 الناتج باستخدام ماء )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 0 مليلتر). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎lp‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (1.50 ‎can‏ %93( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): ‎+[M+H] 162.1 = m/z‏ 0.725 دقيقة. الخطوة 2: تحضير إيثيل 2-(1-فينيل سايكلو بروبيل)أوكسازول-4-كربوكسيلات تم تسخين خليط من إيثيل 3-برومو-2-أوكسو بروبانوات (970 ‎cane‏ 5.0 مللي مول) و1-فينيل سايكلو - بروبان كريوكساميد )810 مجم؛ 5.0 مللي مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )10 مليلتر) لمدة 16 ساعة عند 80 درجة مئوية في جو من النيتروجين. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم إخماد خليط التفاعل بإضافة ماء (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏
‎x 3( acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المائية المشبعة )30 ملليلتر) ويراين )30 ملليلتر)؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether 5‏ « 10/1) للحصول على المركب المطلوب )420 مجم 9633) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 258.1 m/z‏ 1.527 دقيقة. الخطوة 3: تحضير حمض 2-(1-فينيل سايكلو بروبيل)أوكسازول-4-كربوكسيلي تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ (5.4 مجم 2.02 ‎(Ae‏ مول) إلى خليط مكون من ‎Jil‏ 2-(1-فينيل سايكلو بروييل) أوكسازول-4-كريوكسيلات (100 مجم؛ 0.39 مللي 0 مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ (9 ملليلتر) وماء (3 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. بعد ‎A)‏ تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ عند ضغط منخفض؛ تم ضبط قيمة الرقم الهيدروجيني للمحلول على 6 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي (1 ع؛ 5 ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jy!‏ 10 ملليلتر). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تمفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (67 ‎(pan‏ 70676) في صورة ‎cu)‏ أصفر. -0ا ‎MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 230.1= m/z‏ 1.291 دقيقة. الخطوة 4: تحضير (5)-ل!-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎Alb]‏ ‏4]أوكسازيبين -3-يل)-2-(1-فينيل سايكلو بروبيل)أوكسازول-4-كريوكساميد 0 تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎x 19 20000906 Prep C18‏ 0 مليمترء 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك: الطور أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎{((NH4HCO3‏ ‏الطور ب: ‎ACN‏ (من %20 إلى 9680 على مدار 12 دقيقة)؛ الكاشف؛ ‎220UV‏ و254 نانومتر
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.45 (s, 1H), ‏للحصول على المركب المطلوب.‎
8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.19 (m, 9H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.57-
4.50 (m, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.61-1.58 (m, 2H), 1.42-
‎LC-MS .1.38 (m, 2H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 404.2 = m/z‏ 2.148 دقيقة.
‏5 المتال 62: (5)-ل1-(4-أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيريبدو ]3 ‎1][b-2‏ 4]أوكسازيبين- 3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)أيزوكسازول-3-كربوكساميد ‎RNY‏ ال " ‎H OO 0 \ = [ J 1 2‏ ‎pe HN‏ = بدلا 8 و ‎EO Sew‏ م ‎EY Sn,‏ ‎Sg HOBT, EOC DIEA, DNF <7 FL 1‏ ربج مي ‎Sate eR‏ طوال اليك
‏تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل
‏الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 0‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X Select CSH Prep‏
‎OBD‏ 018؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.05 17/8)؛ الطور
‏المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من ب إلى 9670 من ب على
‏مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. 400( ‎1H NMR‏
‎MHz, DMSO-d6) § 10.54 (s, 1H), 8.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.17 5
‎(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.41(s, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.53-4.42 (m,
‎1.981 «+[M+H] 391.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .2H), 1.58-1.43 (m, 4H)
‏دقيقفة.
‏المثال 63: (5)-ل!-(5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 10-2 0 4أوكسازيبين-3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)ثيازول-2-كريوكساميد
رحا ‎Lend Doss Matlin tte‏ يت ‎BRyWTHE‏ اج لتم ‎nN‏ 0 0 اا ا م 0 | ا 0 ‎i ab‏ ‎Ne Noh ETN DEM, nF ey‏ ‎AN‏ حي قم ساطة كلك .مان #أم ألى درجة حرارة ‎i‏ ‏الخطرة * ‎AAR‏ ساحتين الخطوة + ‎pe‏ اد ميق ‎NBS, THF‏ اي 7 ‎00H, OF‏ از لوطت الل لخن 8 85 ‎ERTL ON,‏ ‎CHUDK, THE, neti Be TTT eh AE‏ ‎EN { 2‏ ‎ghd fad‏ § + = ولي هر 3 انطلعة الخطرَة + . = ‎AL SEL 3‏ ب ‎Me‏ 00 ميم ‎LOH THE‏ مس م 0ت ل ‎HN‏ ‏3 # 1 يرل ‎i Ae FER‏ = 1 لبسلا ٍ 2 ‎Nr‏ م 5 ‎Am yo £y‏ خرارة ‎add at‏ راسي = 5 ‎FQ H ; Shelia © a Kor oy‏ ‎Ald FA‏ أ خط + الخظوة + م ‎N st = . 1 5‏ © ا ير لير ل ] ‎I-A GE CT‏ ا 0 اق ‎DIEA DMF TE et‏ د اناي ‎BT‏ 0 2 ا ‎SURE‏ د ‎Bap‏ حزارة العرفة. ‎ae he‏ الخطرة ‎٠‏ ‏الخطوة 1: تحضير (1-فيئيل سايكلو بروبيل) ميثانول تمت ببطء إضافة محلول مكون من بوران في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )1 مولارء؛ 60 ملليلتر 60 مللي مول) إلى محلول مكون من حمض 1-فينيل سايكلو برويان كريوكسيلي )6.5 جم؛ 40 مللى مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )40 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة ‎ha‏ الغرفة؛ إخماده باستخدام ‎ele‏ )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 60 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (5.5 جم؛ 0 %93( في صورة زيت لا لون له. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M-H20+H] 131.2= m/z‏ 5 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 1-فينيل سايكلو برويان كربالديهايد
تمت إضافة ‎Dess—Martin‏ بريودينان (35.6 جم؛ 54 مللي مول) إلى محلول مكون من (1- فينيل سايكلو بروبيل) ميثانول (5.4 ‎con‏ 42 مللي مول) في داي كلورو ميثان )40 مليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط الناتج عند صفر درجة مئوية لمدة 1.5 ساعة. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط ‎jhe‏ تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 10/1) للحصول على المركب المطلوب (4.4 جم» 9672) في صورة زبت لا لون له. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 147.2 = m/z‏ 1.215 دقيقة. الخطوة 3: تحضير (5)-(1-(2-ميثوكسي فينيل)سايكلو بروبيل)بنزين إلى محلول مكون من ميثوكسيميثيل) تراي فينيل فوسفونيوم كلوريد (22.4 جم؛ 65 مللي مول) في 0 تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )30 ملليلتر) تمت إضافة محلول مكون من بوتاسيوم 2- ميثيل برويان-2- أولات في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )1 مولار؛ 65 ملليلتر» 65 مللي مول) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط الناتج عند صفر درجة مئوية لمدة 0.5 ساعة متبوعة بإضافة 1-فينيل سايكلو برويان كربالديهايد (4.2 جم؛ 29 ‎Ale‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة ‎la‏ الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ إخماده بإضافة ‎ele‏ )100 مليلتر) واستخلاصه باستخدام 5 أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 100 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام ‎«ply‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب (20 جم خام) في صورة ‎Cu)‏ ‏أصفر» والذي تم استخدامه مباشرةٌ في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. الخطوة 4: تحضير 2-برومو-2-(1-فينيل سايكلو بروبيل) أسيتالديهايد 0 إلى محلول مكون من (©)-(1-(2-ميثوكسي فينيل)سايكلو بروبيل)بنزين (3.8 جم؛ 22 مللي ‎(Use‏ ‏في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )20 ملليلتر) وماء )2 ملليلتر) تمت إضافة ا١-برومو‏ سكسينيميد (4.3 ‎an‏ 24 مللي مول) عند -20 درجة مئوية. تم تقليب المحلول عند -20 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة وتركيزه للحصول على المركب المطلوب (8 جم خام) في صورة ‎heal Cu)‏ والذي تم استخدامه مباشرةً في الخطوة التالية دون مزيدٍ من ‎Al‏
الخطوة 5: تحضير إيثيل 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)ثيازول-2-كربوكسيلات إلى محلول مكون من 2-برومو-2-(1-فينيل سايكلو بروبيل)أسيتالديهايد (2 جم؛ 8 مللي مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )20 ملليلتر) تمت إضافة إيثيل 2-أمينو-2-ثيوكسو أسيتات (1.1 جم؛ 8 مللي مول) . ثم تقليب خليط التفاعل عند 80 درجة مثوية لمدة 4 ساعات وتركيزه في وسط مفرغ . تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 5/1) للحصول على المركب المطلوب )310 ‎cane‏ 9614) في صورة زيت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): ‎+[M+H] 274.0 = m/z‏ 1.034 دقيقة. الخطوة 6: تحضير حمض 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)ثيازول-2-كريوكسيلي تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎(A 2.2 cane 52.8) lithium hydroxide‏ مول) إلى محلول مكون من إيثيل 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل) ثيازول-2-كريوكسيلات (100 مجم؛ 0.36 مللي ‎(se‏ في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )2 ملليلتر) وماء (1 مليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ تركيزه في ظل ضغط منخفض وتخفيفه باستخدام ماء )0 1 ملليلتر) . تم ضبط الخليط الناتج على الرقم الهيدروجيني = 5 باستخدام حمض هيد روكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي )1 ع؛ 10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎ethyl Jay!‏ ‎x 3) acetate 5‏ 10 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )49 مجم؛ 9656) في صورة ‎hal Cu)‏ والذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 246.1 = m/z‏ 1.200 دقيقة. ‎HS 4 )3 ؛2-وسكوأ-4-ليثيم-5(-5(-١ل‎ :7 shall 0‏ هيدرو بيربدو ]3 1[]5-2,؛ 4]أوكسازيبين-3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)ثيازول-2-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎x 19 Xbridge Prep C18‏
250 ملليمترء 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك: الطور 1 ماء (10 مللي مول/لتر ‎¢(NH4HCO3‏ ‏الطور ب: ‎ACN‏ (من 9645 إلى 9665 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف» ‎220UV‏ و254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. = ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.95 (d, J‏ ‎Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (dd, J =‏ 7.5 ‎Hz, 1H), 7.40-7.23 (m, 6H), 4.88-4.71 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 5‏ 1.6 ,7.9 ‎LC-MS .9.1, 6.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.47 (s, 4H)‏ (الطريقة ,(: ‎m/z‏ = ‎«+[M+H] 421.3‏ 1.729 دقيقة. المتال 64: (5)-1- بنزيل -4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو-2؛ 3( 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5» 4]أوكسازيبين -3-يل)-111 -بيرازول-3-كريوكساميد ‎DMF 0‏ عقدة ‎NaH,‏ 11 و لل * ‎Faas‏ جزارة العرقة. ساعتين 2 ‎“ety i‏ حي وو ‎i A‏ ان الوسر يجسلا ‏ مسجل ‎HQ,‏ (2 ا 0 ‎Fe ¢ 5‏ درجة حزارة الخرفق #5 ‎Cole‏ ان 8 ‎pe‏ الخطوة ‎٠‏ ‎pe‏ ‎Reng # 8 ray .‏ ‎A‏ سر ‎CL‏ ‎A‏ الل ‎NET ey ee? Re‏ ‎Ry‏ اال ‎ew | maiH‏ أي أ 7 تمر ‎MOBY EDEL BEA DMEF LA,‏ ب ‎oF‏ درجة جزارة ‎Read‏ طوال الليل ‎F‏ الخطوة ؟ 10 الخطوة 1: تحضير حمض 1- بنزيل-4-فلورو ‎eS5)S=3-Jg dha TH=‏ تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ )%60 1 جمء؛ 25 ‎(Ae‏ مول) إلى محلول مكون من إيثيل 4-فلورو ‎IH=-‏ بيرازول -3-كريوكسيلات )2 .1 جم؛ 7.6 مللي مول) في إل ‎-N‏ ‏داي ميثيل فورماميد (20 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط الناتج لمدة 0.5 ساعة عند درجة حرارة الغرفة متبوعة بإضافة بروميد البنزيل (1.36 ‎pa‏ 8.0 مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تمت إضافة ماء (20 ملليلتر) بالتقطير. تم بعد
ذلك تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات. تم ضبط قيمة الرقم الهيدروجيني للمحلول على 7 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Sl Hydrochloric acid‏ )1 ع؛ 20 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate 5‏ ¢ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت بعد ذلك تنقية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge C18 OBD‏ ‎«Prep‏ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9630 من ب إلى 0 %60 من ب على مدار 7 دقائق؛ 254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب (370 مجم؛ 2) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎«+[M+H] 221.1 = m/z‏ 1.206 دقيقة. الخطوة 2: تحضير (5)-1- بنزيل-4-فلورو -ل!-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3؛ ‎od‏ كنترا هيدرو بنزو [1[]0» 4] أوكسازيبين -3-يل)-111 -بيرازول -3-كربوكساميد "تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎x 19 OBD‏ 150 ملليمتر؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.05 من ‎((NH3H20‏ ‏الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9025 من ب إلى 055 من 0 اب على مدار 7 دقائق؛ الكاشف؛ ‎220UV‏ و254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎١ NMR (400 MHz,‏ [كلوروفوم ‎(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43-7.40 (Mm,‏ 7.66 6 (0- ‎3H),7.39-7.21 (m, 6H), 5.26 (s, 2H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.83-4.81 (m,‏ ‎1H), 4.31-4.26 (m, 1H), 3.47 (s, 3H)‏ ‎LC-MS‏ (الطريقة ي): ‎+[M+H] 395.2 = m/z‏ 1.474 دقيقة.
‏المثال 65: 1-[(45»؛ 98)-5-أوكسو-أوكتا هيدرو بيرولو ]2 1[]6-1 4]أوكسازيبين-4-‎ ‏يل]-5- بنزيل-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد‎ 0 <7 N ry ‏ال‎ ‎0 0 H ‏تم تحضير المركب المطلوب من !0-800-1-برولينول باستخدام الإجراء الموصوف فى المثال‎ 27 5
CH2CI2-) KP-NH ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب على هلام سيليكا معدل ب‎
IH NMR (400MHz, ‏من 97 :3 إلى 90 :10) للحصول على المركب المطلوب.‎ MeOH
CDCI3) 6 8.31 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 5H), 4.90 (ddd, J=9.3, 6.3, 2.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.17 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1H), 4.09 (q,
J=8.8 Hz, 1H), 3.98 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.52-3.39 ‏م‎ ‎(m, 2H), 3.24 (dd, J=12.8, 9.3 Hz, 1H), 2.33-2.17 (m, 1H), 2.01-1.90 (m, 356.4 = m/z ‏(الطريقة أ):‎ LC-MS .1H), 1.87-1.70 (m, 1H), 1.66-1.51 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 0.71 +[M+H]
ATb-2 3] ‏هيدرو بيريدو‎ LES 4 3 (2m puSy-A- Jia 5)-N~(S) :66 Jad ‏4]أوكسازيبين-3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1» 3 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد‎ 15 9 peti Oa np BRN IHOLEN a NT CN qo lL i _HATU DEA DWF a. 1 HH Ea IA RR
TR ‏ماعات أ‎ # alates AN nt ‏الرجة حرا ترفك‎ dx BOF 0 ‏القطوة ؟ ّ| القطوة ؟‎ -
Lon
NTE Loa ety Mors 0 8 ‏ا‎ Smit; HCE ol ‏اياي‎ ‎CL ‏نمل اه‎ CU wy ‏اليا ا 0 الي‎ he Hn Puan end | 0 ‏م‎ ‎As adi mda H ll SRS. ‏لذ © ترارين‎ 1 ‏رضي تا ا دررجة حزارة العرقة.‎ dpi VY > gla ds ATE Nm San i) ‏الخطوة ؟‎ + ‏الخطوة‎
الخطوة 1: تحضير 1-فينيل سايكلو برويان كريوهيدرازيد تمت إضافة تراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ (93.5 جم؛ 925.5 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من هيدرازين داي هيدروكلوريد )32.1 جم 308.6 مللي مول) في لا ‎GN‏ ‎ise‏ فورماميد (300 مليلتر). تمت إضافة الخليط الناتج إلى خليط مكون من حمض 1-فينيل سايكلو برويان كريوكسيلي (10.0 ‎aa‏ 61.7 مللي ‎(Use‏ 0-(7- أزا بنزو تريازول-1-يل)-لاء لا "لا "لا-تترا ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات )28.2 ‎can‏ 74.0 مللي مول) ولا لا١-‏ داي أيزو بروبيل إيثيل أمين )23.9 ‎Ae 185.1 can‏ مول) في لا لا١-داي‏ ميثيل فورماميد (100 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين» تخفيفه باستخدام ماء )500 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 5( ethyl acetate‏ 100 مليلتر). تم ‎due‏
0 الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate iy)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 3/1( للحصول على المركب المطلوب (6 ‎(aa‏ %55.2( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ ‏(الطريقة ه): ‎+[M+H] 177.0 = m/z‏ 1.139 دقيقة.
5 الخطوة 2: تحضير إيثيل 2-أوكسو -2-(2-(1-فينيل سايكلو بروبان كربونيل)هيدرازينيل)أسيتات تمت إضافة إيثيل 2-كلورو-2-أوكسو أسيتات (1.56 ‎Ae 11.4 can‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 1-فينيل سايكلو بروبان كربوهيدرازيد )2.00 ‎con‏ 11.4 مللي ‎(Use‏ وتراي إيثيل أمين ‎can 3.44) triethylamine‏ 34.1 مللي مول) في داي كلورو ميثان (40 ‎(ible‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة 12 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة
‎ce 0‏ )40 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎x‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 3/1( للحصول على المركب المطلوب (3 ‎(aa‏ %96.7( في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎m/z‏ -
‎«+[M+H] 277.0 5‏ 0.676 دقيقة.
الخطوة 3: تحضير إيثيل 5-(1-فينيل سايكلو بروييل)-1؛ 3 4-أوكساديازول-2-كريوكسيلات تمت إضافة كلوريد التوسيل (0.80 ‎aa‏ 3.62 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من إيثيل 2-أوكسو-2-(2-(1-فينيل سايكلو برويان كريونيل) هيدرازينيل) أسيتات )1.0 جم؛ 3.62 مللي مول) وتراي إيثيل أمين ‎can 1.1( triethylamine‏ 6.6 مللي مول) في داي كلورو ميثان (25 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 12 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة ماء )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان )3 ‎X‏ 25 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium‏ 636 + ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ¢ 3/1) للحصول على المركب 0 المطلوب )0.80 ‎ax‏ %85.6( في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎M/z‏ = 259.0 ‎+[M+H]‏ 1.457 دقيقة. الخطوة 4: تحضير (5)-ل1-(5-ميثيل-4- أوكسو-2» 3( 4 5-نتترا هيدرو بيريدو ]3 1[]5-2؛ 4[ أوكسازيبين-3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1؛ 3 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 54 بواسطة 5 السائل الكروموتوجرافي ‎Je‏ الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎«OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ‎Me 10) slo‏ مول/لتر ‎ACN (NH4HCO3‏ (1640 من لظ إلى 9070 من ب على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ ‏254 5 220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.42-7.30 (m, 0‏ 9.49 6 ‎6H), 4.82-4.80 (m, 1H), 4.75-4.73 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 3.33 (s,‏ ‎LC-MS .3H), 1.70-1.69 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 2H)‏ (الطريقة ر): ‎m/z‏ = ‎«+[M+H] 406.3‏ 2.463 دقيقة.
المثال 167 و67ب: 5- بنزيل-لا-((185؛ 28( 865)-4-ميثيل-3- أوكسو-1 ‎«al‏ 2 3 4 58-هكسا هيدرو بنزو [5إسايكلو برويا[]أزيبين-2-يل)-1-411 2 4-تريازول-3- كريوكساميد (67) و5- بنزيل-لا-((185 2 80)-4-ميثيل-3- أوكسو-1؛ ‎«al‏ 2 3 4 58-هكسا هيدرو بنزو [5إسايكلو برويا[]أزيبين-2-يل)-1-411 2 4-تريازول-3- كريوكساميد (57ب) ايا من ‎SBC‏ لمك تيون لبط اي ‎JE A foc vl‏ صر( |[ اا هيز ][] عدا ‎[mit‏ ‎Mey‏ لبر ‎Se‏ لخو از الترقة ‎WF‏ ستعة شري 5 ‎Sg ds a ia‏ ‎Vv‏ الخطوة + ب الخطوة + ~ م ‎HE Hay Ln‏ ‎asd‏ ا ‎hy y ae‏ م ل ل 7 ‎M‏ 3 ‎ha RB ~N Gt‏ ال 0 ‎SRE 1 ban‏ ا الا اللي ‎DEA DMF Sf‏ قم ‎ECOL‏ ‎TE‏ لاا ‎Bae‏ جزئرة التركة ‎Fgh‏ اليل القطرة + © 1 يي ‎١‏ ا ‎GR am Rng‏ ‎oN + Lk JHE Hey EN‏ واي ‎enter enh LL RE‏ ‎oF ah‏ ل رطخل ‎sai wig‏ الخطوة 1 :؛ تحضير ‎Ty‏ بيوتيل (ترانس-4-ميثيل-3-أوكسو-1؛ ‎«al‏ 2 3 4 86-هكسا هيدرو بنزو ‎[B]‏ سايكلو بروبا[ل]أزيبين -2-يل) كريامات تم تقليب محلول مكون من تيرت- بيوتيل (سيس-4-ميثيل-3- أوكسو- 1« ‎«al‏ 32 3 4ك ‎-b8‏ ‏0 همسا هيدرو بنزو [0]سايكلو برويا[0]أزيبين-2-يل) كريامات )100 ‎cane‏ 0.33 مللي مول) في 1« 8-داي أزا باي سايكلو [5. 4. 0] أنديك -7- ين عند 90 درجة مئوية طوال الليل. تمت تنقية المحلول بواسطة ‎TLC‏ (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 8/1( للحصول على المركب المطلوب (60 مجم؛ %60( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ ‏(الطريقة ه): ‎m/z‏ = 325.0 [8ل1+/0]+» 0.930 دقيقة. 5 الخطوة 2: تحضير ترانس-2-أمينو-4-ميثيل-1؛ ‎al‏ 2 58-تترا هيدرو بنزو [7]سايكلو برويا[0] أزيبين -411(3)- أون هيدروكلوريد
إلى محلول مكون من تيرت- بيوتيل (ترانس-4-ميثيل-3-أوكسو-1 81؛ 2 3( 4 58-هكسا هيدرو بنزو ‎Sub]‏ برويا[ك]أزيبين-2-يل) كربامات )60 مجم؛ 0.20 مللي ‎(Use‏ في 1 4- دايوكسان ‎dioxane‏ )2 ملليلتر) تمت إضافة محلول مكون من كلوريد الهيدروجين في 1 4- دايوكسان ‎dioxane‏ )4 مولارء 5 ملليلتر» 20 ‎(Me‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في ظل ضغط شديد الانخفاض للحصول على المركب المطلوب )40 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء» ‎lly‏ تم استخدامها مباشرةً في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 203.3 = m/z‏ 0.592 دقيقة. الخطوة 3: تحضير ترانس-5- بنزيل-ل١-(4-ميثيل-3-أوكسو-1» ‎«al‏ 2 3 4 58-هكسا هيدرو بنزو [6] سايكلو برويا[ك]أزيبين -2-يل)-1-414» 2( 4-تريازول-3-كريوكساميد 0 تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎<OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.05 ‎«(TFA‏ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من ب إلى 9665 من ب على ‎Jl 5‏ 7 دقائق؛ 220/254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎LC-MS‏ (الطريقة ي): ‎m/z‏ ‎«+[M+H] 388.2 =‏ 1.305 دقيقة. الخطوة 7: تحضير 5- ‎(1aR))-N-jy‏ 28( 805)-4-ميثيل-3-أوكسو-1 81 2 3 4 8-هكسا هيدرو بنزو ‎Sb]‏ بروبا[ك]ازيبين-2-يل)-1-411؛ 2« 4-تريازول-3-كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية أول) و5- بنزيل-ل1-((188؛ ‎2R‏ 85)-4-ميثيل-3- أوكسو-1؛ 81؛ 0 2 3 4 58-هكسا هيدرو بنزو ]0[ سايكلو برويا[ك]أزيبين-2-يل)-1-411؛ 2» 4-تريازول- 3-كربوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ) تم فصل المتشاكلات الخاصة بترانس-5- بنزيل-لا-(4-ميثيل-3-أوكسو-1ء 81؛ 2 3 4؛ 8-هكسا هيدرو بنزو ‎Sb]‏ بروبا[ك]ازيبين-2-يل)-1-411؛ 2« 4-تريازول-3-كريوكساميد )25 مجم 0.065 ‎le‏ مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-‏
‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: 10-2 ‎caw 25 x 2 (Chiralpak‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ¢ الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 17 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9050 من ب إلى 9650 من ب على مدار 22 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 1 ‎:RT‏ 11.72 دقيقة؛ ‎RT‏ ‏5 2: 18.02 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية. المثال 67 (أيزومر تصفية تتابعية أول): ‎NMR (300 MHz,‏ 1 1ميثانول ‎-d4) § 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.19 (m,‏ ‎9H), 4.23-4.13 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.72-1.58 (m,‏ ‎1H), 1.25-1.13 (m, 1H), 0.79-0.65 (m, 1H)‏ ‎LC-MS 10‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 388.2 = m/z‏ 1.806 دقيقة. المثال 67ب (أيزومر تصفية تتابعية ‎HQ‏ ‎NMR (300 MHz,‏ 1 1ميثانول ‎-d4) § 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.19 (m,‏ ‎9H), 4.23-4.13 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 1.72-1.58 (m,‏ ‎1H), 1.25-1.13 (m, 1H), 0.79-0.65 (m, 1H)‏ ‎LC-MS 15‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 388.2 = m/z‏ 1.812 دقيقة. المثال 68أ: (٠ا)-5-‏ بنزيل-ا1-(4؛ 5-داي هيدروينزو [0إإيميدازو [1 ‎1][d=2‏ 4]أوكسازيبين- 4-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد ل بذ تت ال لخ <: ‎N‏ 0 8 ا ‎fd‏ ا ل لاض ال ٍ ال 0 الخ ف بل اناس اال ‎or‏ احلا ‎rm,‏ ‎Si XN “ht EEN‏ 1 ا — بلاسلا | 1 ‎Soper ed © 30816001 DIES.
DMF Beige ey‏ ‎J Nan Rake £3 Wey JH‏ ‎LEE LB eda 32 Rd EP am Aas 4 Ne‏ تمت تثقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل 0 الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
X Bridge Prep C18 ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود‎ CHROMATOGRAPHY ‏مول/لتر‎ Me 10) ‏مليمتر 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء‎ 150 x 19 0 ‏الطور المتحرك ب: 8011؛ معدل التدفق: 30 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من‎ ((NH4HCO3 ‏و220 نانومتر للحصول على المركب‎ 254 UV ‏ب إلى 90655 من ب على مدار 7 دقائق؛‎ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 14.42 (s, 1H), 8.80 (br. 5, 1H), ‏المطلوب.‎ 5 7.70-7.64 (m, 2H), 7.43-7.25 (m, 8H), 7.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.40- = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .5.29 (m, 1H), 4.64-4.49 (m, 2H), 4.14 (s, 2H)
‎+[M+H] 387.1‏ 1.322 دقيقة. المثال 68ب: ‎4)-N-diu -5-(S)‏ 5-داي هيدروينزو [0لإيميدازو ‎I]‏ 1[]0-2,؛
‏0 4]أوكسازيبين-4-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد هر هاه م كر ‎Sod re)‏ ممم ج- مر آل ‎gd FET, S001 Beh.
TNE‏
‏تمت تثقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X Bridge Prep C18‏ ‎x 19 080 5‏ 150 مليمتر 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎Ae‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: 8011؛ معدل التدفق: 30 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 90655 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 14.39 (s, 1H), 8.80 (s, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.41-7.22 (m, 8H), 7.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.40-‏ 7.70-7.65 ‎LC-MS .5.31 (m, 1H), 4.64-4.49 (m, 2H), 4.14 (s, 2H) 0‏ (الطريقة د): ‎m/z‏ =
‎+[M+H] 387.1‏ 1.325 دقيقة.
المثال 169 5 1:69 (5)-5- بنزيل-1-(5» 6-داي هيدرو -411-بنزو [][1» 2« 4]إترايازولو ‎A]‏ ‏8-3]أزيبين -4-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد )169( ‎-5-(R)‏ بنزيل -ل1-(3؛ 6-داي هيدرو -411-بنزو [[][1» 2 4]إترايازولو ‎A]‏ 3-3]أزببين -4-يل)-11ا1-4 6+ 2 4- تريازول 3 كريوكساميد (09ب) = . ا ب لظ 8 المي الصا ‎PHCH‏ ين ا ماين سخ ‎Mog‏ سد ا يا درجة ‎Andie‏ ب بأ ع تت اس القطوة ؟ ‎as‏ ‎HO N “We Fra MN Wis‏ ل بل اا 0 ‎a A i‏ = ا ‎et,‏ ا 3 مع لس ‎ONLY‏ للق س0 ‎TR md‏ ‎i i 3‏ : مسر مي ‎Oise Ee‏ ا 6 7 وال ّ| ا لوالا ااا ‎eH be RE © N° Nr‏ ل ‎Teer CRC‏ 7 3 دراجة ‎AR‏ طوال: انيل ‎shal‏ 3+ الخطوة +
الخطوة 1: تحضير بنزيل )5 6-داي ‎5m‏ -411-بنزو 1[]0» 2 4]ترايازولو ]4 8-3]أزيبين- 4-يل) كريامات تمت إضافة فورميل هيدرازين )54 .0 جم 9 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من )5 - بنزيل (2-ثيوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو ‎gp 1H-‏ [5]أزيبين -3-يل كريامات )00. 1 ‎‘a>‏ 3 مللي مول) في 1-بيوتانول (15 ملليلتر). بعد التقليب عند 60 درجة مثوية لمدة ‎de bu‏ واحدة وعند 150 درجة مثوية لمدة 15 ساعة؛ تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط شديد الانخفاض؛ تخفيفه باستخدام ‎ele‏ (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة 5 المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum‏ ‎ether‏ « 3/1) للحصول على المركب المطلوب )0.64 ‎(px‏ 9663) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 335.1 = m/z‏ 0.746 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 5( 6-داي هيدرو -411-بنزو 11( 2 4]ترايازولو [4» 3-3]أزببين-4- أمين
تمت هدرجة بنزيل )5 6-داي هيدرو -411-بنزو 1[]0» 2 4]ترايازولو [4» 8-3]أزببين-4-يل)
كريامات )0.63 ‎Ale 1.9 aa‏ مول) في ميثانول (20 ملليلتر) في وجود بالاديوم على كربون
)0 1 )؛ 0.2 جم) في جو من الهيدروجين (3-2 أجواء) . تم تقليب خليط ‎Je Lal)‏ عند درجة حرارة
الغرفة لمدة 6 ساعات في جو من الهيدروجين. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج
الترشيح في ظل ضغط شديد الانخفاض للحصول على المركب المطلوب )0.36 جم؛ 9695) في
صورة زيت لا لون له. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 201.1 = m/z‏ 0.848 دقيقة.
الخطوة 3: تحضير (9)-5؛ 6-داي هيدرو-411-بنزو ‎AT‏ 2 4]ترايازولو ]4 8-3]أزيبين-
4- أمين و (8)-5؛ 6-داي هيدرو -411-بنزو ‎AIH]‏ 2 4]ترايازولو [4 2-3]أزيبين-4- أمين
تم فصل المتشاكلات الخاصة ب 5 6-داي هيدرو-411-بنزو [1[]1» 2 4إترايازولو ]4 3- 0 8أزببين-4- أمين )0.36 ‎Ae 1.8 can‏ مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء
‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري
‏بالظروف التالية: العمود: ‎x 2 «Chiralpak IC‏ 25 سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ‎(MTBE‏
‏الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 15 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90660 من ب إلى 9660 من
‏ب على مدار 23 دقيقة؛ 254/220 نانومتر؛ :1 ‎RT‏ 12.04 دقيقة؛ 2 ‎:RT‏ 20.81 دقيقة 5 للحصول على المركبات المطلوية.
‏(8)-5؛ 6-داي هيدرو -1ا4-بنزو ‎CAI‏ 2 4إترايازولو ‎A]‏ 8-3]أزيبين-4- أمين (أيزومر
‏تصفية تتابعية أول): 110 مجم )%62( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎H(z‏
‎«+[M+H] 201.1 = m/z‏ 0.848 دقيقة.
‎S5-(R)‏ 6-داي هيدرو-4!1-بنزو 11]0» 2 4]إترايازولو ]4 8-3]أزيبين-4- أمين (أيزومر 0 تصفية تتابعية ثانٍ): 110 مجم )%62( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج):
‎«+[M+H] 201.1 = m/z‏ 0.848 دقيقة.
‏الخطوة 4: تحضير (5)-5- بنزيل -ل1-(3؛ 6-داي هيدرو -ا4-بنزو ]11 2 4إترايازولو ]4
‏8-3]أزيبين -4-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد
تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود 080 ‎XBridge C18‏ ‎Prep‏ 100 أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎SACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 0 من ب إلى %40 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 14.39 (s, 1H), 8.93 (m,‏ ‎2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.38-7.23 (m, 5H), 5.02-‏ ‎(m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.48-‏ 4.92 ‎LC-MS .2.40 (m, 2H) 0‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 386.2 = m/z‏ 1.489 دقيقة. المثال 09 : (4ا)-5- بنزيل-ل1-(5؛ 6-داي هيدرو -411-بنزو ][1» 2 4إترايازولو ‎«d]‏ 3- ‎nila‏ -4-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد م مل م اا ‎Lh‏ ا ا ‎C0 Sean‏ ال الجن 1 ‎de Beale ge Ra ot‏ اليل سين 570 تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل 5 الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود 080 ‎X Bridge C18‏ ‎Prep‏ 100 أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎SACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 0 من ب إلى %40 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على 0 المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 14.39 (s, 1H), 8.93 (m,‏ ‎2H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.37-7.22 (m, 5H), 5.02-‏
‎(m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.84-2.73 (mM, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.48-‏ 4.92 ‎LC-MS .2.41 (m, 2H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 386.2 = m/z‏ 1.486 دقيقة. المثال 170: (8)-5- بنزيل-ل1-(4؛ 5-داي هيدروبنزو [0]إيميدازو ]1 1[]0-2؛ 4]أوكسازيبين - 4-يل)أيزوكسازول-3-كربوكساميد ‎RE i LB H =‏ الإ ‎GO Rae‏ 8 يع ‎NE‏ بلتوممها ‎a Nf or dan‏ المع ا ‎aN‏ ‎gee [Le‏ لمر ‎[Lee Em LL‏ ‎Bh abd ma tr‏ +1 بناجة ‎a Sole tt SE atijamdane‏ ‎Ly pit § Shalt‏ ‎a o‏ رضت ‎Hat oy Ag‏ الل ‎asin‏ جنع ‎NN‏ مي الم ل 8 هناك بالا ا ا الا ‎pe‏ اليل ا مي ال ةا ‎ea‏ إلى ‎et‏ كم ‎Frid, 7 RET‏ ‎ees 8‏ ار الخطوة * ل أ مرا اب ‎GES‏ ‎Fa‏ § الخطرة ؟ وام وسار 58 ‎Fy‏ ب ‎oF Nasty i‏ : لال ان ‎i HN FC, Hy, Roh‏ ‎i Sesh Te‏ [ ها تا ال ‎Re 3 y Che‏ ‎ab ym Hm an Brod HORT, EDO, THES, DF‏ الحرقةف ’ ‎I Pai]‏ . درجة ‎Fea‏ طزال ‎isi) Sh‏ سيو ‎Te‏ ‏الخطرة * القطوة + ا ‎iN‏ ‎EER 8 i‏ لض ابم بسر ‎CO‏ ‎Y 7%‏ اسمن ‎Fpl‏ ‏اح ب الي + 8 =
الخطوة 1: تحضير (5)- بنزيل (4-أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5» 4]أوكسازيبين- 3-يل ( كريامات تمت إضافة محلول مكون من كربونات البوتاسيوم )4.8 جم؛ 35 ‎(Ale‏ مول) في ‎ele‏ )9 ملليلتر) إلى محلول مكون من (5)-3-أمينو-2» 3-داي هيدروبنزو [1[]0» 4]أوكسازببين-511(4)- أون هيدروكلوريد (5. 1 جم؛ 7 مللي مول) في داي كلورو ميثان (70 ملليلتر) ثم تمت إضافة بنزيل كلوروفورمات )8 .1 ‎‘a>‏ 5 . 0 1 مللى مول) . تم تقليب خليط ‎Je Lal)‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة 6 ساعة. تم تجميع ناتج الترسيب بواسطة الترشيح؛ غسله باستخدام ماء (20 ملليلتر) وتجفيفه في
ظل ‎Jara‏ شديد الانخفاض للحصول على المركب المطلوب (44. 1 جم؛ %66( في صورة ‎sale‏ ‏صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 313.1 = m/z‏ 1.365 دقيقة. الخطوة 2 : تحضير (5)- بنزيل 4-ثيوكسو —2 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎«1][b]‏ 4]أوكسازيبين- 3-يل كريامات تمت إضافة ‎Lawesson sale‏ كاشفة )2.43 جم؛ 6 ‎Me‏ مول) إلى محلول مكون من (5)- بنزيل 4أوكسو -2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين-3-يل كريامات (1.9 جم؛ 6 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )50 ملليلتر) وتم تقليب خليط التفاعل في جو من النيتروجين ‎Nitrogen‏ لمدة 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة ناتج الترسيب بالترشيح وتم ‎SH‏ ناتج الترشيح عند ضغط منخفض. تم تجفيف المادة المتبقية الناتجة باستخدام ماء )50 مليلتر) واستخلاصها باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم وتركيزها فى ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب (1.85 جم خام) في صورة مادة صلبة لونها ‎hal‏ ‏فاتح. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎«+[M+Na] 351.0 = m/z‏ 0.946 دقيقة. الخطوة 3: تحضير ()- بنزيل 2-4 2-داي ميثوكسي إيثيلأمينو)-2؛ 3-داي هيدروينزو ‎IJ] 5‏ 4]-أوكسازيبين-3-يل كريامات تمت إضافة 2؛ 2-داي ميثوكسي إيثان أمين (2.37 جم؛ 22.6 ‎Ale‏ مول) إلى محلول مكون من (5)- بنزيل 4-ثيوكسو-2» 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5؛ 4]أوكسازيبين-3-يل كريامات (85. 1 جم؛ 5.65 مللي مول) وزثبق داي كلوريد )2.0 ‎FEN‏ 7.35 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )50 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند 55 درجة مئوية ‎Baal‏ ساعتين 0 وتم تبريده حتى درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض. تم تخفيف المادة المتبقية بالماء (100 ملليلتر) واستخلاصها باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎x‏ 100 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتركيزها في ظل ضغط منخفض
للحصول على المركب المطلوب )2.20 ‎(aa‏ 9698) في صورة زبت أصفر فاتح. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 400.2 = m/z‏ 1.157 دقيقة. الخطوة 4: تحضير بنزيل )4 5-داي هيدروبنزو [0]إيميدازو ]1< ‎(11[d=2‏ 4]أوكسازيبين -4-يل) كربامات "تم تقليب محلول مكون من ()- بنزيل 4-(2؛ 2-داي ميثوكسي إيثيل أمينو)-2 3-داي هيدروينزو [1[]0؛ 4]-أوكسازيبين-3-يل كريامات )2.2 ‎(Ale 5.5 can‏ مول) في حمض فورميك )15 ملليلتر» 9696) عند 100 درجة مئوية لمدة ساعتين. تمت إزالة الراسب الأسود بالترشيح وتم ‎SH‏ ناتج الترشيح عند ضغط منخفض. تم تجفيف المادة المتبقية الناتجة باستخدام ماء )50 ملليلتر)؛ تحويلها إلى قاعدة باستخدام هيدروكسيد الصوديوم المائي (1 ع؛ 30 ملليلتر) حتى رقم 0 هيدروجيني = 6 واستخلاصها باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها فى ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum‏ ‎ether‏ « 3/1) للحصول على المركب المطلوب )0.45 ‎ax‏ %24( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS 5‏ (الطريقة ه): ‎«+[M+H] 336.0 = m/z‏ 0.655 دقيقة. الخطوة 5: تحضير (5)- بنزيل )4 5-داي هيدروبنزو [0]إيميدازو ]1< ‎(17[d=2‏ 4]أوكسازيبين- 4-يل) كربامات (أيزومر تصفية تتابعية أول) و()- بنزيل (4؛ 5-داي هيدروينزو [0]إيميدازو ]1 1[]0-2» 4]أوكسازيبين -4-يل) كريامات (أيزومر تصفية تتابعية ثان) تم فصل المتشاكلات الخاصة ببنزيل )4 5-داي هيدروينزو [0اإيميدانو ]1 ‎JdJ[d=2‏ ‏0 4]أوكسازببين-4-يل) كريامات (450 مجم؛ 1.35 ‎(Ale‏ مول) بواسطة ‎SFC‏ بالظروف التالية: العمود: ‎«CHIRALPAK-IC-SFC‏ 5 سم ‎X‏ 25 سم )5 ميكرومتر)؛ الطور المتحرك أ: ‎CO2‏ ‏0 الطور المتحرك ب: ‎:MeOH‏ 9650؛ معدل التدفق: 150 ملليلتر/دقيقة؛ 220 نانومتر؛ ‎:RT 1‏ 5.65 دقيقة؛ 2 ‎RT‏ 6.91 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية:
(5)- بنزيل )4 5-داي هيدروينزو [0]إيميدازو ]1 1[]0-2» 4]أوكسازيبين-4-يل) كريامات: )250 مجم؛ %56( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎m/z‏ = 336.0 ‎+[M+H]‏ 0.655 دقيقة. (©)- بنزيل (4» 5-داي هيدروينزو [0]إيميدازو ]1< 1[]2-2» 4]أوكسازيبين -4-يل) كريامات (يزومر تصفية تتابعية ثانٍ): (200 مجم %45( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 336.0 = m/z‏ 0.655 دقيقة. ‎shall‏ 6: تحضير ‎4=(R)‏ 5-داي هيدروبنزو [0]إيميدازو ]1< ‎(11[d=2‏ 4]أوكسازيبين-4- أمين تمت هدرجة ‎—(R)‏ بنزيل (4» 5-داي هيدروبنزو [0]إيميدازو [1 1[]0-2؛ 4]أوكسازيبين -4-يل) كريامات )0.25 ‎Ale 0.75 can‏ مول) في ميثانول )20 ملليلتر) في وجود بالاديوم على كربون 0 (9610؛ 0.5 جم) في جو من الهيدروجين (3-2 أجواء). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 6 ساعات عند درجة حرارة الغرفة في جو من الهيدروجين. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط شديد الانخفاض للحصول على المركب المطلوب (0.14 جم؛ 9693) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 202.1 = m/z‏ 0.758 دقيقة. الخطوة 7: تحضير ‎—5-(R)‏ بنزيل-لا-(4؛ 5-داي هيدروينزو [0لإيميدازو ]1 1[]0-2؛ 5 4]أوكسازيبين-4-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X Bridge Prep C18‏ 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎Xx‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3 0‏ الطور المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9620 من ب إلى 9665 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. -7.71 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 9.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.40-7.28 (m, 8H), 7.07 (d, J =1.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H),‏ 7.65
‎LC-MS .5.43-5.34 (m, 1H), 4.61-4.46 (m, 2H), 4.24 (s, 2H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 387.1 = m/z‏ 1.579 دقيقة. المثال 70ب: (5)-5- بنزيل-ل1-(4؛ 5-داي هيدرويتزو [0إإيميدانو [1ء ‎JdJ[d=2‏ ‏4]أوكسازيبين -4-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد ‎ee‏ ها ‎BG‏ ” ‎oN ra 0‏ ب بص ‎aN opr POC Ma MeOH Nog GE‏ ‎rn [FY La‏ له ا الخ ‎Je 0087 6001 DIEA, DMF‏ 1 ا ‎A RN‏ درجة حرار؟ ‎Chet Vial‏ 0 ات ‎one Af‏ الخطرة ؟ الخطوة 4 "م ‎STN‏ ‏بض املا تال لبي ل ض ض الخطوة 1: تحضير (5)-4؛ 5-داي هيدروينزو [0]إيميدازو [1» 1[]2-2؛ 4]أوكسازيبين-4- أمين تمت هدرجة (5)- بنزيل )4 5-داي هيدروبنزو [0]إيميدازو [1» 1[]0-2» 4]أوكسازيبين-4-يل) كريامات )0.2 جم؛ 0.6 مللي مول) في ميثانول )20 ملليلتر) في وجود بالاديوم على كربون (9610؛ 0.2 جم) في جو من الهيدروجين (3-2 أجواء). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة 0 الغرفة لمدة 6 ساعات في جو من الهيدروجين. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط شديد الانخفاض للحصول على المركب المطلوب (0.11 جم؛ 9692) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 202.1 = m/z‏ 0.758 دقيقة. الخطوة 2: تحضير (5)-5- بنزيل-8-(4؛ 5-داي هيدروبنزو [0لإيميدازو ]1 1[]1-2؛ 4]أوكسازيبين -4-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد 5 "تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى ‎de‏ الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X Bridge Prep C18‏ 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ‎ele‏ )10 مللي مول/لتر
‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: 8011؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9645 من ب إلى 9657 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. -7.71 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 9.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H),‏ ‎(m, 2H), 7.42-7.28 (m, 8H), 7.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H),‏ 7.65 ‎LC-MS .5.43-5.34 (m, 1H), 4.62-4.45 (m, 2H), 4.24 (s, 2H) 5‏ (الطريقة ت): ‎+[M+H] 387.1 = m/z‏ 2.491 دقيقة. المثال 71أ: (5)-5- بنزيل-ل1-(5» 6-داي هيدرو -411-بنزو [][1» 2 4]إترايازولو ]4 3- 8]أزببين -4-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد ‎MN gy “oy‏ 8 1 0 8 ص ‎Mey ey‏ اسل ‎IAAT oy‏ رس ‎od‏ ‎TEE - AL‏ نل 10 تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X Bridge Prep C18‏ 0؛ 5 ميكرومتر؛ 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: 8011؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9630 من ب إلى 9658 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. 8.93 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 9.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H),‏ ‎(s. 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.40-7.26 (m, 5H), 6.58‏ ‎(s, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.49-2.39‏ ‎LC-MS .(m, 3H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 386.2 = m/z‏ 1.805 دقيقة. 0 المثال 71ب: (8)-5- بنزيل-ل1-(5» 6-داي هيدرو -411-بنزو [][1» 2 4]إترايازولو ]4 3- 8]أزببين -4-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد
نت لم اها 00 ل سما ‎SAL‏ ‎Me oy‏ - الا ساد ل ‎dea‏ درجة ‎aa fm‏ طوال ‎Ob‏ 7 تمت تثقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X Bridge Prep C18‏ 080؛ 5 ميكرومتر»؛ 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎Ak‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9630 من ب إلى 7060 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. 8.93 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H),‏ ‎1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H), 7.40-7.26 (m, 5H), 6.58‏ ,5) ‎1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.49-2.38 0‏ ,5) ‎LC-MS .(m, 3H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 386.2 = m/z‏ 1.809 دقيقة. المثال 72: (5)-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»‏ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين- 3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-111-بيرازول -3-كريوكساميد
‎STE TF‏ = وتات ب من الك ‎CR TRE ey,‏ م لأس تاس اي 7 ‎gn, OH‏ ‎me Bea 8‏ أج إل انرجة جزارة 0 ‎SCE ROBT DHEA, BMF i ad‏ 0 ب ‎ase‏ 77 77 ترجة ‎FTE‏ الغرفق طوال ‎SS‏ 5 الخطرة ؟ الخطرة ‎١‏ 0 مين < ‎G‏ = اال اهس صن و ‎NHMH Ba Nn‏ 0 يسح ‎CR‏ ‎rs “IH EE‏ = بها تت ل اال ا ا م مبساليسي أ ا الس ان ‎ow‏ 7 ل 0 ‎fT‏ تاي ‎MOK‏ ‎ol‏ = درجة حرارة ‎ep Fh‏ 0 4 الب من <أم إلى ‎Tada‏ ‎Tm‏ مصاعة ‎ode ad‏ 1 ساعغات الخطرة ؟ ‎١‏ القطوة * ‎Ree 8 =‏ م ا و ا اال م الأ اي حال ميل ‎Maoh, weg‏ الاي بورج ‎A i J [| 0 Fk‏ المي ص لسكا ااا اا ااانا ‎ed TT 17‏ ا افا ال ا ا ل ‎Ra 80 7 7 Se‏ حرازة ‎pared Sl‏ اليل ب طول لين 0 الخطوة ‎BA ١‏ 3 + الخطوة 1: تحضير ل١-ميثوكسي-لا-ميثيل-1-فينيل‏ سايكلو بروبان كريوكساميد تمت إضافة لا؛ ل١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين (47.2 جم؛ 219.6 ‎Me‏ مول) إلى خليط مكون من ‎aan‏ 1 -فينيل سايكلو برويان كريوكسيلي )0 . 0 1 جم 3 7 . 1 6 مللي مول) + ‎O‏ ل-د اي ميثيل هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد (6.5 ‎con‏ 67.8 مللي مول)؛ ل١-(3-داي‏ ميثيل أمينو بروبيل))- 'ل١-إيثيل‏ كربو داي إيميد هيدروكلوريد )14.2 جم؛ 73.9 مللي مول) و1-هيدروكسي بنزو تريازول ‎aa 10.0(‏ 73.9 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (60 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء )300 ملليلتر) واستخلاصه بأسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 200 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين» 0 تمفيفها بواسطة سلفات الصوديوم؛ ترشيحها وتركيزها ‎A‏ ظل ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum‏ ‎ether‏ ؛ 20/1) للحصول على المركب المطلوب )11.2 ‎pa‏ 7689.6) في صورة زبت لا لون له. ‎LC-MS‏ (الطريقة ك): ‎+[M+H] 206.0= m/z‏ 1.489 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 1-(1-فينيل سايكلو بروبيل)إيثانون
إلى محلول مكون من ميثيل مجنسيوم بروميد )3 مولار؛ 14 ملليلتر؛ 42 مللي مول) في ‎LE‏ هيدرو
فيوران ‎tetrahydrofuran‏ تمت إضافة محلول مكون من ل١-ميثوكسي‏ -ل١-ميثيل-1-فينيل‏ سايكلو
برويان كريوكساميد )11.2 ‎Ale 24.4 can‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )50
ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده
باستخدام كلوريد الأمونيوم المشبع (50 مليلتر)؛ استخلاصه باستخدام أسيتات ‎ethyl Jay)‏
‎x 3( acetate‏ 80 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها
‏باستخدام سلفات الصوديوم وتركيزها عند ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود
‏استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 20/1( للحصول
‏على المركب المطلوب (7.4 ‎(pa‏ %85( في صورة ‎cu)‏ لا لون له. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): 00/2 ‎«+[M+H] 161.0 = 0‏ 0.889 دقيقة.
‏الخطوة 3: تحضير إيثيل 2( 4-داي أوكسو-4-(1-فينيل سايكلو بروبيل) بيوتانوات
‏إلى خليط مكون من 1-(1-فينيل سايكلو بروييل) إيثانون )1.92 جم؛ 12 مللي ‎(Use‏ وداي إيثيل
‏أوكسالات )2.1 ‎can‏ 14.4 مللي مول) في تولوين ‎toluene‏ )8 ملليلتر) تمت إضافة بوتاسيوم
‏2-ميثيل برويان-2-أولات (1.7 جم؛ 15.6 مللي مول) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط 5 الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات وتركيزه في وسط مفرغ. تم تخفيف المادة المتبقية بالماء
‏(20 ملليلتر). تمت معادلة الخليط الناتج على الرقم الهيدروجيني - 6 باستخدام حمض هيدروكلوريك
‎x 3) ethyl acetate ‏مائي (1 ع) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل‎ Hydrochloric acid
‏0 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم
‏اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط منخفض. تمت تنقية 0 المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum‏
‎ether‏ « 10/1) للحصول على المركب المطلوب )1.95 ‎(pa‏ 7661) في صورة مادة صلبة صفراء.
‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 261.2 = m/z‏ 1.076 دقيقة.
‏الخطوة 4: تحضير إيثيل 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-111-بيرازول -3-كريوكسيلات
إلى محلول مكون من إيثيل 2؛ 4-داي أوكسو-4-(1-فينيل سايكلو بروبيل) بيوتانوات )800 مجم ‎Ak 3.0‏ مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )8 ملليلتر) تمت إضافة هيدرازين هيدرات )%80 من محلول مائي؛ 200 مجم؛ 3.0 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند 80 درجة مثئوية لمدة 1.5 ساعة وتركيزه في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate 5‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 3/1) للحصول على المركب المطلوب ‎axe 550)‏ 9670) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ك): 00/2 -256.7 ‎«+[M+H]‏ 1.640 دقيقة. الخطوة 5: تحضير حمض 5-(1-فينيل سايكلو بروييل)-111-بيرازول-3-كريوكسيلي إلى محلول مكون من إيثيل 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-111-بيرازول-3-كريوكسيلات (470 10 مجم؛ 1.8 مللي ‎(Use‏ في ميثائول (4.5 ‎(Lille‏ وماء (1.5 ملليلتر) تمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم (432 ‎cane‏ 10.8 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة ‎Hla‏ ‏الغرفة وتركيزه في وسط مفرخ. تم تخفيف المادة المتبقية بالماء )20 ‎(Alle‏ وضبطه على الرقم الهيدروجيني = 5 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي )1 ع) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 10 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )280 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء» والتي تم استخدامها مباشرة في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. 1/5-ا (الطريقة ك): ‎«+[M+H] 228.7= m/z‏ 1.434 دقيقة. الخطوة 6: تحضير (5)-ل!-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎Alb]‏ ‏0 4]أوكسازيبين-3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ (؛ 5 ميكرومتر؛ 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛_ماء )10 ‎Ae‏ مول/لتر
UV ‏إلى 90665 من ب على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛‎ ACN ‏من‎ %40) ACN (NH4HCO3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ‏و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب.‎ 4 13.16 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.46 (m, 1H), 7.38-7.17 (m, 8H), 6.34 (s, 1H), 4.93-4.75 (m, 1H), 4.60-4.28 (m, 2H), 3.31 (s, 1.511 +[M+H] 403.05 = m/z ‏(الطريقة س):‎ LC-MS .3H), 1.39-1.16 (m, 4H) 5 ‏دقيقة.‎ ‏المثال 73: (5)-ل1-(5-ميثيل-4- أوكسو-2» 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1[5-2؛‎ ‏4]أوكسازيبين -3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد‎ ‏ب"‎ me : ‏م‎ ‎0 & <P of Ne A ‏لان‎ oN 1 0 Seti HEE a ft > 1 A ‏لسار‎ PA Fn
ET pe HOBT, 80 : i pur | Ee ‏ااه آل‎ AS ‏طرال اليل‎ AAR 6a Aad £5 ‏تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل‎ 10
HIGH-PERFORMANCE LIQUID ‏الكروموتوجرافي عالي الاداء‎
X Bridge C18 080 ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود‎ CHROMATOGRAPHY ‏أنجستروم» 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر 7 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء‎ 100 Prep ‏معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛‎ ¢ACN ‏الطور المتحرك ب:‎ ((NH4HCO3 ‏(10مللي مول/لتر‎ ‏و220 نانومتر للحصول‎ 254 UV ‏التدرج: 9630 من ب إلى 9650 من ب على مدار 7 دقائق؛‎ 5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13.18 (s, 1H), 8.38- ‏على المركب المطلوب.‎ 8.35 (m, 1H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.36-7.20 (m, 6H), 6.54-6.35 (m, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.53- = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .4.46 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.34-1.30 (m, 4H) ‏دقيقة.‎ 1.872 «+[M+H] 404.2 0
‎Jul‏ 74: (5)-4-فلورو -لا-(5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3( 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 2- 1]0» 4]أوكسازيبين -3-يل)-1- (بيريدين -2-يل ميثيل)-111-بيرازول-3- كريوكساميد ب 1 ‎FY‏ ‎whee ٠‏ ل | مل تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
X Bridge Prep C18 ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود‎ CHROMATOGRAPHY 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎Xx‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 965 من ب ‏إلى 9657 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 0‏ ‎4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.87- ‎7.77 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, ‎J = 8.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), ‎+[M+H] 397.1 = m/z ‏(الطريقة ت):‎ LC-MS .4.52-4.47 (m, 1H), 3.35 (s, 3H) ‏دقيقة.‎ 2.159 5 ‏المثال 175 و75ب: 5- بنزيل-لا-((1859؛ ‎(2S‏ 86|4)-4-ميثيل-3-أوكسو-1 ‎«al‏ 2 3 ‏4 08-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو [2» 0-3]أزيبين-2-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول- ‏3-كربوكساميد )175( و5- بنزيل-ل!-((188؛ 2 805)-4-ميثيل-3-أوكسو-1؛ 81؛ 2 ‏3 4 8-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو [2» 0-3]أزببين-2-يل)-1ا1-4؛ 2 4-تريازول- 0 3-كريوكساميد (75ب)
ب د ب تم ‎NN BP‏ ا 1 ل ‎Lon‏ ‎Ne‏ ا ال ‎ILL‏ ‏ا ا لطر ل ل ااا ‎CON ew,‏ ام ار أ ‎ow Ng‏ قعه عم صم اليذه رح حي إل 8 ل دربجة ‎Rts Se‏ طتوال اللين < الخطوة + ‎oon 1‏ ‎SE Lad N Ned AM‏ ل ‎FH Neg‏ أن ‎Ne a‏ بن ‎ems‏ ‎Spel 1 8‏ 3 ب ‎i 0 A‏ ا ‎Seat pl‏ ‎RCL‏ = 8 )0 ب ا سكعي 0 01 ا 8 8 الخطوة ؟ الخطوة 1: تحضير 5- بنزيل -ا١-(سيس-4-ميثيل‏ -3- أوكسو-1؛ ‎«al‏ 2 3 4ك 58-هكسا هيدرو سايكلو بروبا[ك]بيريدو [2» 0-3]أزيبين-2-يل)-1-411» 2؛ 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى ‏ - ‎Je‏ الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎bridge Prep C18‏ )ل 19 ‎X‏ 50 1 ملليمترء 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك: الطور 4 ماء (10 مللي مول/لتر ‎¢(NH4HCO3‏ ‏الطور ب: ‎ACN‏ (من 9620 إلى %80 على مدار 12 دقيقة)؛ الكاشف» ‎UV‏ 5220 254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب )55 مجم %44.3( فى صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ ‎dahl) 0‏ ج): ‎+[M+H] 389.2 = m/z‏ 1.111 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 5- ‎2R (1aR))-N-(byiy‏ 865)-4-ميثيل-3-أوكسو-1 ‎«al‏ 2 3 4 58-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2 0-3]أزيبين -2-يل)-1-411 2 4-تريازول- 3 كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية أول) و5- بنزيل-ل1-((185 « ‎2S‏ 4ا80)-4-ميثيل-3- ‎«al (1- oul‏ 2( 3 4 08-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2 0-3]أزيبين-2-يل)- ‎<1-4H 5‏ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية ثان) م ‎١‏ م ‎١‏ ‎Ny N Ny N‏ ‎N 0 N‏ 0 ~
‏تم فصل المتشاكلات الخاصة ب 5- بنزيل-ل١-(سيس-4-ميثيل-3-أوكسو-1 81؛ 2 3 4؛‎ ‏8-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2 0-3]أزيبين-2-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-‎
HIGH= ‏مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء‎ 0.14 cane 55( ‏كربوكساميد‎ ‏استقطابي تحضيري بالظروف‎ PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY hexane ‏سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان‎ 25 x 2 (Chiralpak IC ‏التالية: العمود:‎ 5 9635 ‏معدل التدفق: 19 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من ب إلى‎ (EtOH ‏؛ الطور المتحرك ب:‎ 15.67 :RT 2 ‏دقيقة؛‎ 13.00 :RT 1 ¢ ‏و254 نانومتر‎ 220 UV ‏من ب على مدار 18.5 دقيقة؛‎ ‏دقيقة للحصول على المركبات المطلوية:‎ 1H NMR (400 MHz, 01/150-06( § 14.37 ‏المثال 75ب (أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ (s. 1H), 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 0 7.35-7.25 (m, 6H), 4.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 1H), 1.11-1.04 (m, ‏دقيقة.‎ 1.651 +[M+H] 389.2 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .1H) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.54 (d, ‏المثال 175 (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):‎
J = 7.2 Hz, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.38-7.23 (m, 15 6H), 4.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.32-2.26 (m,
LC-MS .1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.20-1.15 (m, 1H), 1.10-1.04 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 1.656 «+[M+H] 389.2 = m/z ‏(الطريقة د):‎ ‏المثال 76: (5)-1- بنزيل-4-فلورو -لا-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو‎ ‏[3؛ 110-2 4]أوكسازيبين -3-يل)-11-بيرازول-3-كريوكساميد‎ 0 ١ "© ‏سل الا‎ : ‏ادال ا‎ TN ante ] wens SB, aw a on
CoE oe re
تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X bridge Prep C18‏ 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر 80014/1003)؛ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9632 من ب إلى %54 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.37 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 1H),‏ ‎(d, J =7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 1.8‏ 8.26 ‎Hz, 1H), 7.43-7.27 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.73-4.65‏ ‎LC-MS .(m, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.36 (s, 3H) 0‏ (الطريقة د): ‎m/z‏ = 396.1 ‎+[M+H]‏ 1.893 دقيقة. المثال 77: (5)-10-(5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 ‎Alb-2‏ ‏4]أوكسازيبين-3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)أيزوكسازول-3-كربوكساميد 0 د 5 - ‎Nena NaOH MeDH, HO‏ اناك لضع مفاصيظا 2 لل ها ع م ‎Fa el I i RL‏ لاست ‎i ey Eo 1 NT > Sr‏ مرجة ‎sia‏ الرقك ظواك الأول أل ‎hee‏ ل ترجة حرارة الإرجاع ‏ شاعات 0 8 ‎Let‏ ‏الخطوة ؟ ‎LR galt or‏ ‎Yoo‏ ‎Mo. <4 1 :ٍ‏ يخ ‎AM‏ ‎id‏ 7 ]سلا ‎i‏ : يله ‎i LL if hit, 0 ‘ MM‏ م ‎hE Nowe tn,‏ إْ 0 : ا ا تت ْ" ‎Sy‏ 0 اط 7 مز ‎DIEA BMF Ty‏ ند ‎HOBT‏ ل ‎oF NA‏ سير ا نراجة ‎gga‏ العرقة. طرال اليل الل ‎et‏ القطرة ؟ 5 الخطوة 1: تحضير إيثيل 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)أيزوكسازول-3-كريوكسيلات إلى خليط مكون من إيثيل 2؛ 4-داي أوكسو-4-(1-فينيل سايكلو بروبيل) بيوتانوات (970 مجم 7 مللي مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )10 مليلتر) تمت إضافة هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد (255 مجم؛ 3.7 مللي مول) . تم تسخين خليط ‎Je lal)‏ عند درجة حرارة الإرجاع وتقليبه لمدة 4 ساعات. فور التركيز عند ضغط منخفض»؛ تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات
الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 5/1) للحصول على المركب المطلوب )260 مجم» %27( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ك): ‎+[M] 258.1 = m/z‏ 3 دقيقة. الخطوة 2: تحضير حمض 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)أيزوكسازول-3-كربوكسيلي إلى محلول مكون من إيثيل 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)أيزوكسازول-3-كريوكسيلات (100 مجم؛ 9 مللي مول) في ميثانول (3 ملليلتر) وماء (1 ملليلتر) تمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم (93 ‎lle 2.33 cone‏ مول). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ تركيزه حتى الجفاف وتخفيفه باستخدام ‎ele‏ )10 ملليلتر). تم ضبط خليط التفاعل على الرقم الهيدروجيني = 5 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي )1 ع؛ 10 ملليلتر)»؛ واستخلاصه 0 باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 10 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (80 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎«+[M+H] 229.9 = m/z‏ 0.840 دقيقة. الخطوة 3: تحضير (5)-ل1-(5-ميثيل-4- أوكسو-2» 3( 4 5-نتترا هيدرو بيريدو ]3 1[]5-2؛ 5 4]أوكسازيبين-3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID BEN Se‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X bridge Prep C18‏ 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎Xx‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3 0‏ الطور المتحرك ب: ل01/؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9640 من ب إلى 9075 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. 8.37 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 8.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H),‏ ‎(dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m,‏ ‎6H), 6.38 (s, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.55-4.48 (m,‏
‎LC-MS .1H), 3.35 (s, 3H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 405.1 = m/z‏ 2.134 دقيقة. المثال 78: (5)-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»‏ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين- 3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروييل)-111-إيميدازول -2-كريوكساميد ‎Ha 5‏ ل 0 أي ‎os 7 Tur Nees 8 1‏ قرا ‎TF 1 THIS-OTE DOM, Gate‏ ‎a 3‏ 32 للا ب 88 ‎Re‏ م محم ‎A ES WU. 884 df Ro‏ 8 لبا ‎ote JES pm day EE‏ 5 عات دا ‎vB ghdd \ 3‏ ‎Loon‏ ‏.0 مسالل ميض لالجل ‎A Sli N‏ 1 ٍ ا ا ‎FTX‏ بن ‎So afi‏ اح ‎Ne‏ تت قي ‎BOR,‏ بامي لضن ل الال ل ‎On‏ تم انق يمت ‎ed 1‏ ورا عن ‎pies‏ جومم ‎WETS pan‏ ل نرجة حرارة الغرفة. ‎i ~ yt Se‏ & درج جزارة الفرقك طوال الليلن ‎Eee‏ ْ وال اليل ‎ad‏ القطرة : القطوة ‎T‏ ‏5 ‏الخطوة 1: تحضير 2-برومو-1-(1-فينيل سايكلو بروبيل)إيثانون إلى محلول مكون من 1-(1-فينيل سايكلو بروبيل)إيثانون (4.0 جم؛ 25.0 مللي مول) وتراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ )5.0 جم؛ 50 مللي مول) في ‎(gla‏ كلورو ميثان )100 ملليلتر) تمت إضافة تراي ميثيل سيليل تراي فلورو ميثان سلفونات )5.55 جم؛ 25.0 مللي مول) عند صفر درجة مئوية. 0 بعد التقليب لمدة 0.5 ساعة؛ تمت إضافة 1-برومو بيروليدين -2؛ 5-دايون (4.9 جمء 27.5 مللى مول) على أجزاء عند صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين أخربين؛ إخماده باستخدام 100 ملليلتر من الماء واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان )3 ‎X‏ 80 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوبنة المجمعة باستخدام براين» تجفيفه بواسطة سلفات الصوديوم» ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 20/1) للحصول على المركب المطلوب )3.4 ‎can‏ 9657) في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 238.8 = m/z‏ 0.971 دقيقة. الخطوة 2: تحضير إيثيل 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-111-إيميدازول -2-كريوكسيلات
تم تسخين محلول مكون من 2-برومو-1-(1-فينيل سايكلو بروبيل)إيثانون (3.4 ‎can‏ 14.2 مللي مول)؛ إيثيل 2-أمينو-2-إيمينو أسيتات )1.65 ‎can‏ 14.2 مللي مول) وتراي إيثيل أمين ‎Ae 42.6 «aa 4.3) triethylamine‏ مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )50 ملليلتر) عند درجة حرارة الإرجاع لمدة 5 ساعات. فور التركيز في ظل ضغط منخفض تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 5/1( للحصول على المركب المطلوب )520 ‎(ane‏ 9614) في صورة مادة صلبة صفراء. -0ا ‎MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 257.0 = m/z‏ 1.000 دقيقة. الخطوة 3: تحضير حمض 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-111-إيميدازول -2-كريوكسيلي إلى محلول مكون من إيثيل 5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1+1-إيميدازول -2-كريوكسيلات )300 مجمء 1.2 ‎le‏ مول) في ميثانول )9 ملليلتر) وماء (3 ملليلتر) تمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم )288 مجم» 7.2 ‎(Me‏ مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم ضبط المحلول على الرقم الهيدروجيني = 5؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 10 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب 5 (130 مجم خام) في صورة ‎dda sale‏ صفراء . ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 229.1 [11+/0]+؛ 56 دقيقة. الخطوة 4: تحضير (5)-ل!-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎Alb]‏ ‏4]أوكسازيبين-3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروييل)-111-إيميدازول -2-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل 0 الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎«OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ‎Me 10) slo‏ مول/لتر ‎ACN (NH4HCO3‏ (1640 من لظ إلى 9070 من ب على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ ‏254 5 220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏
‎(m, 1H), 8.32-8.17 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz,‏ 13.11-12.79 6 ‎1H), 7.37-7.16 (m, 8H), 6.85-6.44 (m, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.66-‏ ‎(Mm, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.25-‏ 4.50 ‎LC-MS .1.12 (m, 2H)‏ (الطريقة ف): 0/2 = 403.3 ‎+[M+H]‏ 1.533 دقيقة. المثال 79: (5)-7-(2-فلورو فينيل)-1-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 ‎E54‏ هيدرو بنزو
[11]5» 4]أوكسازيبين-3-يل)بنزو [ك]ثيازول -2-كريوكساميد ا تدا ز؛ . 7 0[ السلا ‎Loo ao a Log A "OH‏ ‎EN Sty re Ba UT Ni a‏ ‎Po{dppiilily, B00,‏ 1 1 مل أن يري ترثرون ‎HEY Ae,‏ ب ‎SN‏ ‏وعد مجع ان : ا 5 ‎oy T Sa 2 1,0‏ ب شبن * ‎i‏ إلى ‎EEE‏ حزارة ‎gas‏ 23 ظوال ‎Qi‏ ‎Th‏ طوال ‎Hr ali‏ الخطوة ؟ الخطوة 3 ذ ب ا يح ب مسر ل ] ‎Sat ot a 0 Pp‏ ‎IN LF‏ ‎oJ‏ ‏الخطوة 1 : تحضير (5)-7-برومو -ل١-(5-ميثيل‏ -4- أوكسو -2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎<1][b]‏ 4] أوكسازيبين -3-يل)بنزو [0]ثيازول-2-كريوكساميد ‎gu 10‏ عن استخدام الإجراء الموصوف في المثال 54 الحصول على المركب المطلوب (370 مجم) في صورة مادة صلبة صفراء والتي تم استخدامها في الخطوة التالية دون تنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 432.2 = m/z‏ 1.102 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 7-(2-فلورو فينيل)-ل1-((5)-5-ميثيل-4- أوكسو -2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]6» 4] أوكسازيبين -3-يل)بنزو [0]ثيازول-2-كريوكساميد 5 1 تمت إضافة [1 1 ‎ow‏ (داي فينيل فوسفينو) فيروسين] داي كلورو بالاديوم ) { (29 مجم؛ 4.مللي ‎(Use‏ إلى خليط مكون من (5)-7-برومو-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2‏ 3 4 5- تترا هيدرو بنزو [11]0, 4]أوكساز -يبين -3-يل)بنزو [8]ثيازول-2-كربوكساميد (170 مجم؛ 0.39
مللي ‎(Use‏ حمض 2-فلورو فينيل بورونيك )85 مجم؛ 0.59 مللي مول) وكريونات البوتاسيوم ‎cans 109)‏ 0.79 مللي مول) في دايوكسان ‎dioxane‏ )2 ملليلتر) وماء )0.5 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند 80 درجة مئوية. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎<OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.05 من ‎(TFA‏ الطور المتحرك ب: ل801؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 963 من ب إلى 90638 من ب على مدار 7 دقائق؛ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 6.33 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. ‎IH‏ ‎NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 9.31-9.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.29-8.26 0‏ ‎(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.60-7.51‏ ‎(m, 2H), 7.43-7.26 (m, 5H), 4.89-4.72 (m, 2H), 4.50-4.44 (m, 1H), 3.33‏ ‎LC-MS .(s, 3H)‏ (الطريقة ر): ‎+[M+H] 448.3 = m/z‏ 1.884 دقيقة. المثال 180 و80ب: 5- بنزيل-لا-((1859؛ ‎(2S‏ |86)-4-ميثيل-3-أوكسو-1 ‎«al‏ 2 3 5 4 58-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2 0-3]أزيبين-2-يل)-111-بيرازول-3- كريوكساميد )180( و5- بنزيل-ل!-((18؛ 24 805)-4-ميثيل-3-أوكسو-1؛ 81؛ 2 3؛ 4 58-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو [2 0-3]أزيبين -2-يل)-111-بيرازول-3- كريوكساميد (80ب) هل ‎NET OY‏ بقلب ‎og a 0)‏ ل ‎re‏ - نرجة حرارة ‎JRE ORL‏ 55 الخطوة + قا لي ميري ‎aged‏ ‎Newt om,‏ "8 > أ 1 حي ‎J 1 0 pt Nog‏ ‎Nel M‏ 0 << 1 5 1 الخطية +
الخطوة 1: تحضير 5- بنزيل -ا١-(سيس-4-ميثيل‏ -3- أوكسو-1؛ ‎LSa-b8 4 3 2 «al‏ هيدرو سايكلو بروبا[بيريدو [2» 0-3]أزيبين-2-يل)-11-بيرازول -3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل
HIGH-PERFORMANCE LIQUID BEN Sle ‏الكروموتوجرافى‎ ‎X Bridge C18 OBD ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود‎ CHROMATOGRAPHY 5 10) ‏أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء‎ 100 Prep مللي مول/لتر ‎shall ((NH4HCO3‏ المتحرك ب: ‎tACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 0 من ب إلى %50 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 388.2 = m/z‏ 1.757 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 5- بنزيل-ل1-((185 « ‎2S‏ 80)-4-ميثيل-3- أوكسو-1 ‎al ٠‏ 2 3 4 8-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2< 0-3]أزيبين -2-يل)-111-بيرازول-3- كريوكساميد (أيزومر تصفية ‎Lali‏ أول) و5- بنزيل-ل١-((1814‏ ¢ 28 5 -4-ميثيل-3- أوكسو- 1 ¢ 1 ‎«a‏ ‏2( 3 4 58-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو [2» 0-3]أزببين -2-يل)-111-بيرازول -3- كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية ‎(OB‏ 5 .تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-اا-(سيس-4-ميثيل-3-أوكسو-1 81 2 3 4؛ 8-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2< 0-3]أزيبين -2-يل)-111-بيرازول-3- كريوكساميد ‎(ada 60)‏ 16 .0 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الإداء ‎HIGH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابى تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎x 2 (CHIRAL IC‏ 25 سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ 0 ؛ الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9660 من ب إلى 9660 من ب على مدار 16.5 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 1 ‎:RT‏ 8.27 دقيقة؛ 2 ‎:RT‏ 13.00 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: المثال 180 (أيزومر تصفية تتابعية أول):
-04( 6 8.38 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, ‏1ميثانول‎ H NMR (300 MHz,
J=17.8,1.8 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 6H), 6.52 0 1H), 4.65 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.40 0 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.32-1.26 .(m, 1H), 1.22-1.13 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 1.757 +[M+H] 388.2 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS 5 ‏المثال 80ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):‎ -04( 6 8.38 (dd, J=4.5,1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, ‏1ميثانول‎ H NMR (300 MHz,
J=17.8,1.5 Hz, 1H), 7.35-7.21 (m, 6H), 6.52 0 1H), 4.65 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.40 0 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.33-1.26 .(m, 1H), 1.22-1.13 (m, 1H) 10 ‏دقيقة.‎ 1.757 +[M+H] 388.2 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS 3 2 «al ‏|86)-4-ميثيل-3-أوكسو-1‎ (2S ‏المثال 181 و81ب: 5- بنزيل-لا-((1859؛‎ ‏58-هكسا هيدرو سايكلو برويا[ك]بيريدو [2» 0-3]أزببين-2-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد‎ 4 ‏08-هكسا‎ 4 3 2 «al ‏-4-ميثيل-3- أوكسو-1ء‎ 5 2 «1aR))-N-duyu ‏و5-‎ (181) (81) ‏هيدرو سايكلو برويا[ه]بيريدو ]2< 0-3]أزيبين-2-يل)أيزوكسازول-3-كربوكساميد‎ 15
Von ‏قط‎ Neg SE Va
Mo Neg re ny eg
I I NH: FA 0 NH Ney ‏الح‎ ‎7 JT ene OE She JA) ¥ 5a 1 1
Ce Lah 8 ‏ا‎ Neg ‏لقصل ال ستقطاقي‎ i = < = hi : ‏جل 1 | مسال‎ Bae ‏ا‎ [i 1 ‏لأسا‎ NA a
IF dt : gy SN y A FN
SAL J FA
‏الخطزة ؟*‎
الخطوة 1: تحضير 5- بنزيل-ا١-(سيس-4-ميثيل-3‏ -أوكسو-1؛ ‎@l‏ 2 3 4 58-هكسا
هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو [2 0-3]أزيبين-2-يل)أيزوكسازول-3- كربوكساميد
تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل
الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 5‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X bridge Prep C18‏
0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎Xx‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر
‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من
‏ب إلى 90655 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب
‏المطلوب. ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎m/z‏ = 389.1 [11+/1]+» 2.036 دقيقة.
‏0 الخطوة 2: تحضير 5- بنزيل-ل1-((188, ‎(2R‏ 805)-4-ميثيل-3-أوكسو-1؛ 81 2 3 4 8-هكسا هيدرو سايكلو برويا[ل]بيريدو [2» 0-3]أزيبين-2-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية أول) و5- بنزيل-لا-((185» ‎2S‏ |85)-4-ميثيل-3-أوكسو-1؛ 81؛ 2( 3 4 58-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2 0-3]أزيبين -2-يل)أيزوكسازول-3- كربوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية 06(
‏5 .تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل١-(سيس-4-ميثيل-3-أوكسو-1 ‎al‏ 2 3 4؛ 8-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو [2» 0-3]أزيبين-2-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد (60 مجم 0.15 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH=-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎x 2 (Chiralpak IC‏ 25 سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: مركبات هكسان
‎hexane 0‏ ؛ الطور المتحرك ب: ‎EtOH‏ معدل التدفق: 18 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 9650 من ب على مدار 17 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 1 ‎:RT‏ 12.098 دقيقة؛ ‎RT‏ ‏2 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: ‎Jal‏ 81ب (أيزومر تصفية تتابعية أول): 8.98 6 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.5, 8‏
Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 6H), 6.62 (s, 1H), 4.45 (d, J - 7.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.25-1.06 ‎LC-MS .(m, 2H)‏ (الطريقة د): ‎«+[M+H] 389.1 = m/z‏ 2.036 دقيقة. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.98 (d, ‏المثال 181 (أيزومر تصفية تتابعية ثان):‎
J - 7.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.5, 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 5 ‎1H), 7.40-7.26 (m, 6H), 6.62 (s, 1H), 4.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24 (s, ‎2H), 3.29 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.22-1.06 (m, ‎LC-MS .2H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 389.1 = m/z‏ 2.027 دقيقة. ‏المثال 182 و82ب: 1- بنزيل-4-فلورو ‎suSs-3-Ji—4-(8bR (28 (1aS))-N-‏ = 1( ‎«al 10‏ 2( 3 4ك ‎LSa—b8‏ هيدرو سايكلو 5 ‎sxyd]bg‏ ]2 0-3]أزيبين-2-يل)-١‏ 1-بيرازول- 3-كريوكساميد )182( و1- بنزيل-4-فلورو -لا-(ب18 ‎2R‏ 4-5 -ميثيل-3- أوكسو-1 ‘ ‎«al‏ 2( 3 4ك ‎LSa—b8‏ هيدرو سايكلو 5 ‎sxyd]bg‏ ]2 0-3]أزيبين-2-يل)-١‏ 1-بيرازول- 3 كريوكساميد )82( ‎F ‎Hi ‎1 ‏بر ا‎ 0 0 ‏ملب‎ KID ‏عل‎ ٠ (JL me = + ‏الحكد‎ (XL a ‏ب ابل‎ ‏لكا > مجع 7ه‎ i ‏الخطوة‎ ‏هل ن‎ wo ‏ها‎ ‎Saha ‏سل‎ Ha 4 fF ant £ ‏ات‎ Cd oy Clg, ‏سس تب‎ -N LJ gh ye ‏الخطرةٍ ؟‎ ‏15 الخطوة 1 : تحضير 1- بنزيل -4-فلورو -ل١-(سيس-4-ميثيل-3-أوكسو-1؛ ‎al‏ 2 3 4 8-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2< 0-3]أزيبين -2-يل)-111-بيرازول -3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود 080 ‎X Bridge C18‏ ‎Prep‏ 100 أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎SACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: من ب إلى 90665 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على 5 المركب المطلوب )58 مجم %50( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ت): ‎M/Z‏ ‏= 406.1 [11+/1]+» 2.852 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 1- بنزيل -4-فلورو ‎2R (1aR))-N-‏ 805)-4-ميثيل-3- أوكسو-1؛ 81؛ 2( 3 4 58-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو [2» 0-3]أزيبين-2-يل)-111-بيرازول-3- كربوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية أول) و1- بنزيل-4-فلورو -ل١-((185 ‎(2S‏ 864)-4- 0 ميثيل-3-أوكسو-1؛ 81؛ 2( 3 4 58-هكسا هيدرو سايكلو برويا[ك]بيريدو ]2 0-3]أزيبين- 2-يل)-111-بيرازول-3-كربوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ) تم فصل الراسيمات الخاصة ب 1- بنزيل-4-فلورو -ل١-(سيس-4-ميثيل-3-أوكسو-1؛ ‎«al‏ 2 3 4 58-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2 0-3]أزيبين-2-يل)-111-بيرازول-3- كربوكساميد (58 ‎cane‏ 0.15 مللي ‎(se‏ بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH=‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY 5‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎x 2 (Chiralpak IC‏ 25 سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ‏؛ الطور المتحرك ب: ‎EtOH‏ معدل التدفق: 18 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 9650 من ب على مدار 23 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر ؛ 1 ‎:RT‏ 10.936 دقيقة؛ 2 ‎:RT‏ 16.976 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: 0 المثال 82ب (أيزومر تصفية تتابعية أول): 8.39 5 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz,‏ ‎1H), 7.44-7.28 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.30 (s,‏ ‎3H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.26-1.14 (m, 1H), 1.12-‏ ‎LC-MS .1.03 (m, 1H)‏ (الطريقة ت): ‎+[M+H] 406.1 = m/z‏ 2.852 دقيقة.
HQ ‏المثال 182 (أيزومر تصفية تتابعية‎ -04( 6 8.38 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, ‏1ميثانول‎ H NMR (300 MHz,
J=17.5 1.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J =4.5 Hz, 1H), 7.44-7.277 (m, 6H), 5.35 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.41 0 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), .1.33-1.26 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 1H) 5 ‏دقيقة.‎ 1.932 +[M+H] 406.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS 32 «al ‏7-داي فلورو -3-أوكسو-1‎ 5-(8bR 28 ‏المثال 183: 5- بنزيل-ل1-((185؛‎ ‏58-هكسا هيدرو بنزو [0إسايكلو بروبا[ك]أزيبين-2-يل)-1-41» 2 4-تريازول-3-‎ 4 ‏كربوكساميد‎ ‎8 8 0 ‏أ‎ 6 0 i Te i i mee 8h i HoT EE ‏الوا اع‎ PEPPR), DME pA ps ef 805 DEM. BE ‏تولوين:‎ ‎1 ةعطب ‏كاي ال‎ Casha ‏حرثرة الشركة آ‎ Rags i Zale VLA ١ ‏الخطرة + الخطوة ؟ انخطوة‎ 0
Ey ‏وجا راان نم‎ Fon oo ‏مل أ‎ ‏ال ااه ا‎ TMS, TRIED | Dl i , ‏الي كر ا > + ماعة بق 1 ل‎ i = GOM. cin boy F ‏ل حي ال‎ 7 3( ‏مخف‎ THF ‏الفرية‎ fw ‏برجة‎ RN, eT N + ‏الخطوة‎ Jad + 350A ow oo Fw i ‏لان وار‎ PPI, ] ‏ل‎ ha ‏امل‎ ‏لفن‎ DMF 1 0 ‏يسا‎ kk OY x io ate} ‏الفصيل‎ ‎Tor A el SY ‏ع‎ wn 1 ‏سس ا ا او الله‎
AE NE Ne San # hat °F ‏اي ب‎ ‏ا‎ >< < da a St Xx ga F J + ‏الخطوة * ا القطوة‎ ‏0ط‎ Ne ‏ين‎ ‎© ‏م0[ نر ا‎ 1 Fou ‏و‎ ‏الي‎ GORA AN [1 ‏ل‎ es ‏ل سا ا ا‎ | FEE ONG ae ef ‏اماما‎ RET RG, ‏بج “يقي‎ Ia 1 ‏الس‎ i i i
KY) Ser Ba mm Sa RY & ‏رخاس 2 ل‎ + ‏الخطوة‎ ‎10 ‏الخطوة 1: تحضير 2؛ 4-داي فلورو -6- قينيل بنزين أمين‎
إلى محلول مكون من 2-برومو-4؛ 6-داي فلورو أنيلين (10.0 ‎Ae 48.0 can‏ مول) في ‎N‏
لا١1-داي‏ ميثيل فورماميد (50 ملليلتر) تمت إضافة تراي بيوتيل(إيثينيل) ستانان )18.0 جم 56.7 tetrakis(triphenylphosphine)palladium ‏مول) وتتراكيس (تراي فينيل فوسفين) بالاديوم‎ Al
(2.2 جم؛ 1.90 مللي مول) في جو من النيتروجين. تم تقليب الخليط الناتج لمدة 16 ساعة عند
80 درجة مثوية. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم ‎sled]‏ خليط التفاعل بإضافة ماء )200
ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎X‏ 200 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية
المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم» ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت
تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول cw) ‏في صورة‎ )9680 can 6.0) ‏للحصول على المركب المطلوب‎ )17/3 « petroleum ether ‏دقيقة.‎ 1.216 +[M+H] 156.0 = m/z ‏(الطريقة ج):‎ LC-MS ‏أصفر.‎ 0
الخطوة 2: تحضير ل1-(2» 4-داي فلورو -6- فينيل فينيل)بيوت-3- يناميد
تمت إضافة كلوريد الثيونيل (9.3 ‎can‏ 46.46 مللي ‎(Use‏ إلى محلول مكون من حمض بيوت-
3-ينويك (4.0 ‎can‏ 46.46 مللي مول) في داي كلورو ميثان (20 ملليلتر) بالتقطير. بعد التقليب
لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة الخليط الناتج إلى محلول مكون من تراي ‎Ji) 5‏ أمين ‎triethylamine‏ )11.8 جم؛ 116.6 ‎Me‏ مول) و2-إيثينيل-4؛ 6-داي فلورو أنيلين
‎Ae 38.67 «pa 6.0)‏ مول) في داي كلورو ميثان )20 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 3
‏ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة ماء (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو
‏ميثان )3 ‎x‏ 100 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة
‏سلفات الصوديوم» ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب 0 (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 17/3) للحصول على
‏المركب المطلوب (5.7 ‎cpa‏ 9666) في صورة زيت أصفر. ‎dhl) LC-MS‏ ج): 00/2 =
‎+[M+H] 224.0‏ 1.145 دقيقة.
‏الخطوة 3: تحضير (2)-7» 9-داي فلورو -111-بنزو [0]أزيبين-311(2)-أون
تمت إضافة ‎el]‏ 3-بيس (2» 4؛ 6- تراي ميثيل فينيل)إيميدازوليدين -2-يليدين]داي كلورو (فينيل ميثيليدين) روثينيوم تراي سايكلو هكسيل فوسفين (3.4 ‎con‏ 4.0 مللي ‎(Use‏ إلى محلول مكون من ١-(5-إيثينيل-2»‏ 4-داي فلورو فينيل)بيوت-3-يناميد (4.4 ‎an‏ 19.9 مللي مول) في تولوين ‎toluene‏ )150 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج لمدة 16 ساعة عند 80 درجة مئوية ثم تم تركيزه في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ¢ 4/1) للحصول على المركب المطلوب )2.8 جم 9669) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 196.0 = m/z‏ 0.754 دقيقة. الخطوة 4: تحضير 5؛ 7-داي فلورو -1» 81؛ 2» 58-تترا هيدرو بنزو [0إسايكلو برويا[ك]أزيبين- ‎Osi=(4H)3‏ ‏10 إلى محلول مكون من هيدروكسيد البوتاسيوم ‎Potassium hydroxide‏ )40 جم؛ 714 مللي مول) في ماء )60 ملليلتر) تمت إضافة محلول مكون من 1-ميثيل-1-نيتروزو يوريا (20.6 ‎aa‏ 199.8 مللي مول) في إيثر (150 مليلتر) بالتقطير عند صفر درجة مئوية في جو من النيتروجين. تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة ‎digi‏ ثم تم فصل الطور العضوي للحصول على محلول مكون من داي أزو ميثان )150 مليلتر). إلى محلول مكون من 7 9-داي فلورو - 5 2؛ 3-داي هيدرو -1ا1-1-بنزا-زببين-2-أون )2.0 ‎an‏ 10.25 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )60 ملليلتر) تمت إضافة المحلول المكون من داي أزو ميثان )150 ملليلتر) بالتقطير؛ متبوعة بإضافة خليط من بالاديوم داي أسيتات )224.5 مجم؛ 1.00 مللي ‎(Use‏ ‏في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )10 ملليلتر) بالتقطير عند صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج 0 الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (1.2 جم خام) في صورة زيت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 210.0 = m/z‏ 1.117 دقيقة. الخطوة 5: تحضير ترانس-5» 7-داي فلورو -2-يودو-1ء ‎cal‏ 2 58-تترا هيدرو بنزو ‎sib]‏ برويا[] أزيبين -411(3)-أون
إلى خليط مكون من 5؛ 7-داي فلورو ‎al (l=‏ 2( 58-تترا هيدرو بنزو [0]سايكلو بروبا[0]أزيبين -
(NN ‏مول) في داي كلورو ميثان (60 ملليلتر) تمت إضافة‎ Me 6.0 pa 1.2( ‏أون‎ —(4H)3
‎[NN‏ ميثيل إيثيلين داي أمين (2.1 ‎can‏ 18.0 مللي مول) متبوعة بإضافة يودو تراي ميثيل
‏سيلان )3.6 جم؛ 18.0 مللي مول) عند صفر درجة مثئوية. بعد التقليب لمدة ساعتين عند صفر
‏5 درجة مثوية؛ تمت إضافة يود )2.3 ‎can‏ 9.0 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة
‏عند صفر درجة مثوية؛ ‎soled]‏ باستخدام ‎of‏ سلفات الصوديوم المائية )%5 40 ‎(sible‏
‏واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات
‏العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏
‎sodium sulfate‏ « وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب 0 المطلوب )1.32 جم خام) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 336.0
‎«+[M+H]‏ 1.213 دقيقة.
‏الخطوة 6: تحضير سيس-2-أزيدو-5» 7-داي فلورو ‎(l=‏ 81؛ 2( 08-تترا هيدرو بنزو
‎sib]‏ برويا[] أزيبين -411(3)-أون
‏تمت إضافة ‎af‏ الصوديوم (250 ‎cane‏ 3.84 مللي ‎(se‏ إلى محلول مكون من ترانس-5؛ 7- داي فلورو -2-يودو-1ء 81؛ 2( 58-تترا هيدرو بنزو [0]سايكلو برويا[ه]أزيبين-411(3)- أون
‏)860 مجم؛ 2.56 ‎Ale‏ مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (40 ملليلتر). تم تقليب الخليط
‏الناتج لمدة 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة ‎slo‏ )50 ملليلتر) واستخلاصه
‏باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة
‏باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم؛ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ 0 للحصول على المركب المطلوب (520 مجم خام) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج):
‎+[M+H] 251.0 = m/z‏ 1.176 دقيقة.
‏الخطوة 7: تحضير سيس-2-أمينو-5؛ 7-داي ‎(I-55‏ 81؛ 2( 58-تترا هيدرو بنزو ‎[b]‏
‏سايكلو برويا[]أزيبين -411(3)-أون
تمت إضافة تراي فينيل فوسفين (629 مجم؛ 2.40 مللي مول) إلى محلول مكون من سيس-2- أزيدو-5» 7-داي فلورو ‎l=‏ 81؛ 2( 58-نترا هيدرو بنزو ‎SSB]‏ بروبا[ك]أزيبين -411(3)- أون )400 ‎Ale 1.60 cane‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )10 ملليلتر) ‎sles‏ ‏(1 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج لمدة 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان )3 ‎X‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium‏ 36 + ترشيحها وتركيزها حتى الجفاف في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/ داي كلورو ميثان» 97/3) للحصول على المركب المطلوب )310 مجم؛ 7086(
في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 225.0 = m/z‏ 0.776 دقيقة.
0 الخطوة 8: تحضير ‎(2R (1aR)‏ 855)-2-أمينو-5»؛ 7-داي فلورو -1» 81؛ 2( 58-نتترا هيدرو بنزو []سايكلو بروبا[0]أزيبين -411(3)- أون (أيزومر تصفية تتابعية أول) 5 ‎~(8bR (28 (1a8)‏ 2-أمينو -5» 7-داي فلورو -1» ‎@l‏ 2« 58-نتترا هيدرو بنزو ‎ILD]‏ برويا[0]أزيبين -411(3)- أون (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ) تم فصل الراسيمات الخاصة ب سيس-2-أمينو-5» 7-داي فلورو ‎(l=‏ 81؛ 2( 58-تترا هيدرو
5 بنزو [0]سايكلو ‎[dug ne‏ أزيبين-411(3)- أون )310 ‎cane‏ 1.38 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎«Chiralpak IA‏ 2 ‎cans 25 X‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: 1ا10؛ معدل التدفق: 15 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90650 من ب إلى 90650 من ب على مدار 28 دقيقة؛ 220/254
0 ثانومتر؛ ‎:RT1‏ 10.247 دقيقة؛ ‎:RT2‏ 20.789 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: ‎(2R (1aR)‏ 805)-2-أمينو-5» 7-داي فلورو -1» ‎al‏ 2( 08-تترا هيدرو بنزو [0]سايكلو برويا[] أزيبين-411(3)- أون (أيزومر تصفية تتابعية أول): )150 مجم %48( في صورة ‎Sale‏ ‏صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 225.0 = m/z‏ 0.776 دقيقة.
(185؛ ‎2S‏ 805)-2-أمينو-5» 7-داي فلورو -1» ‎al‏ 2( 08-تترا هيدرو بنزو [0]سايكلو برويا[0] أزببين-411(3)- أون (أيزومر تصفية تتابعية ثانِ): (140 ‎cane‏ %45( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 225.0 = m/z‏ 0.776 دقيقة. الخطوة 9: 5- بنزيل-ل1-((185؛ ‎5—(8bR (2S‏ 7-داي فلورو -3- أوكسو-1؛ ‎@l‏ 2 3 ‎LSa-b8 45‏ هيدرو بنزو [5إسايكلو بروبا[ك]أزيبين-2-يل)-1-411 2 4-تريازول-3- كربوكساميد تمت إضافة لا» ا1-داي أيزو بروبيل إيثيل أمين (50 مجم؛ 0.39 مللي ‎(Ue‏ إلى خليط مكون من (185؛ ‎2S‏ 805)-2-أمينو-5» 7-داي فلورو -1» ‎al‏ 2( 08-تترا هيدرو بنزو [0]سايكلو برويا[0]أزيبين-411(3)- أون )30 ‎cane‏ 0.13 مللي ‎(Use‏ حمض 5- بنزيل-1ا1-4؛ 2 4- 0 تريازول-3-كريوكسيلي (32 مجم؛ 0.16 ‎Ae‏ مول)؛ ‎(515-3)=N‏ ميثيل أمينو بروبيل)- ”ل١-إيثيل‏ كربو داي إيميد هيدروكلوريد )31 ‎(Ae 0.16 cane‏ مول) و1-هيدروكسي بنزو تريازول (22 مجم؛ 6 مللي مول) في لا ل١١-داي‏ ميثيل فورماميد (5 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم» ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎(ill‏ الكروموتوجرافي عالي الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: ‎¢agaall‏ عمود ‎XBridge C18 OBD‏ ‎«Prep‏ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ماء )10 مللي مول/لتر ‎ACN 5 (NH4HCO3‏ (9630.0 من ‎ACN‏ إلى 9660.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ ‏0 254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. 5 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(br. 5, 1H), 9.96 (br. 5, 1H), 8.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36-7.19‏ 14.30 ‎(m, 7H), 4.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2 H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.07-‏ ‎LC-MS .2.01 (m, 1H), 1.43-1.39 (m, 1H), 1.12-1.07 (m, 1H)‏ (الطريقة ف): ‎+[M+H] 410.3 = m/z‏ 1.144 دقيقة.
المثال 83ب: 5- ‎2R «1aR))-N-duyu‏ 5 7-داي فلورو -3-أوكسو-1 ‎al‏ 2 3 4 58-هكسا هيدرو بنزو [0]سايكلو بروبا[ك]أزيبين-2-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3- كربوكساميد حا | ‎Now‏ اا ‎PR .‏ ‎AA A Fou oo‏ وض »+ م © ‎PL A NS‏ ‎Ney a‏ الاي لي ‎DWF I‏ متام ‎HORT.‏ عطق ‎Vedi‏ 0 3 عع ا اا ماو الم ا ‎SR‏ ‎JF‏ م ا ‎A pal BT pe Aa BE N‏ ساحن ا تمت تتقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود. عمود 080 ‎XBridge C18‏ ‎Prep‏ 5 ميكرومتر» 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ماء (10 ‎Ae‏ مول/لتر ‎ACN; (NH4HCO3‏ )%30.0 من ‎ACN‏ حتى 9660.0 في 7 دقائق)؛ الكاشف,؛ ‎UV‏ 254 0 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. 14.41 § ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.35-7.19 (m, 7H), 4.61‏ ‎(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H),‏ ‎LC-MS .1.43-1.39 (m, 1H), 1.12-1.07 (m, 1H)‏ (الطريقة ف): ‎m/z‏ = 410.30 ‎+[M+H]‏ 1.143 دقيقة. المثال 84: (5)-ل1-(5-ميثيل-4-أوكسو -2» 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين- 3-يل)-7-فينيل بنزو [ل]ثيازول-2-كريوكساميد ‎BH Ca‏ ال أ ‎PE {rE Ned‏ ‎nw‏ مل ‎TUNE fy ee [| TU‏ 1 تسل ‎Temenos kee Ny‏ [ نهر ‎“gd‏ ‏مح ان ‎Hall‏ ركسا يح 37 ‎a‏ ‎A‏ لي ‎Br Jk‏ 9
تمت إضافة ] 1 ¢ 1 ’ بيس (داي فينيل فوسفينو) فيروسين إداي كلورو بالاديوم )1 ‎(I‏ (34 مجم ¢ 05 . 0 ‎le‏ مول) إلى خليط مكون من (5)-7-برومو -ل1-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]5؛ 4]أوكساز -يبين -3-يل)بنزو [0]ثيازول-2-كريوكساميد (200 ‎(aan‏ 0.47 مللي مول)؛ حمض فينيل بورونيك ‎phenylboronic acid‏ (85 مجم 0.70 مللي مول) وكربونات البوتاسيوم )128 مجم؛ 0.93 مللي مول) في دايوكسان ‎dioxane‏ )2 ملليلتر) وماء )0.5 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند 80 درجة مئوية. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح عند ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ‎Jill‏ الكروموتوجرافى | عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ 0 080؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.05 من ‎(TFA‏ الطور المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9063 من ب إلى 038 من ب على مدار 7 دقائق؛ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 6.33 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. ‎IH‏ ‎NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.23 ) J - 86‏ ‎Hz, 1H), 7.79-7.60 (m, 4H), 7.60-7.49 (m, 4H), 7.34-7.26 (m, 3H), 4.96-‏ ‎LC-MS .4.68 (m, 2H), 4.50-4.45 (m, 1H), 3.33 (s, 3H) 5‏ (الطريقة ر): ‎m/z‏ = ‎«+[M+H] 430.3‏ 1.906 دقيقة. المتال 85: (5)-5- بنزيل -ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو-2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 2- ‎«1][b‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)- 3:1 4-ثياديازول-2-كريوكساميد 2 0 ا : ‎NL,‏ لوحك مان ‎NY 1 4 WS Lawersen‏ | 2 ا الا ‎TER Do LAA, ETN Ue Sar, oy EF 3‏ و ال ‎His‏ ‎PE ee TRG Bey‏ أ ‎Tal mas ete‏ الخطوة * الخطوة ‎١‏ ‏1 ‎fi ~~‏ رلا قا فت يقاس - | ] ‎Ma Td or A‏ ود ا ‎THE HD HO Nay‏ الما ‎a‏ § ا ص مايا م كاه ‎S00‏ 57و ‎Sold‏ © درجة حزارة العرفة . ال ‎Sais oF 37 Say‏ حيار ‎a JAE a‏ 2 ثيل ‎¥Y‏ ستلعة الخطوة + الخطرة 7
الخطوة 1: تحضير إيثيل 2-أوكسو-2-(2-(2-فينيل أسيتيل) هيدرازينيل) أسيتات
إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 2-فينيل أسيتو هيدرازيد (2 ‎(Use lle 13.3 con‏ وتراي
‎Ji‏ أمين ‎triethylamine‏ (4.04 جم؛ 39.9 ‎Ale‏ مول) في ‎gla‏ كلورو ميثان )30 مليلتر)
‏تمت إضافة إيثيل 2-كلورو-2-أوكسو أسيتات )1.8 ‎Me 13.4 can‏ مول) بالتقطير عند صفر
‏5 درجة مثوية. تم تقليب المحلول الناتج لمدة 12 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام
‏ماء )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (5 7 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات
‏العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏
‎sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود
‏استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 3/1( للحصول 0 على المركب المطلوب )1.2 ‎ax‏ 9636) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط):
‎+[M+H]251.0 = m/z‏ 0.944 دقيقة.
‏الخطوة 2: تحضير إيثيل 5- بنزيل- ‎3d‏ 4-ثياديازول -2-كريوكسيلات
‏إلى خليط مكون من إيثيل 2- أوكسو -2-(2-(2-فينيل أسيتيل)هيدرازينيل)أسيتات (0.65 جم؛ 2.6
‎Lawesson silk ‏ملليلتر) تمت إضافة‎ 8) tetrahydrofuran ‏مول) في تترا هيدرو فيوران‎ Al ‏مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج لمدة 3 ساعات عند 70 درجة مئوية.‎ 4.7 pa 1.89) ‏كاشفة‎ 5
‏بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏
‎acetate‏ )30 ملليلتر). تم فصل الأطوار وتم غسل الطبقة العضوية باستخدام بيكربونات الصوديوم
‎sodium carbonate‏ المائية (9610؛ 3 ‎x‏ 20 ملليلتر) ‎«lpg‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم
‏اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها حتى الجفاف في وسط مفرغ. تمت 0 تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول
‎Cu) ‏في صورة‎ )9678 cane 500( ‏للحصول على المركب المطلوب‎ (3/1 « petroleum ether
‏أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): ‎+[M+H] 249.0 = m/z‏ 0.991 دقيقة.
‏الخطوة 3: تحضير حمض 5- بنزيل-1» 3 4-تياديازول-2-كريوكسيلي
إلى خليط مكون من إيثيل 5- بنزيل-1 3 4-ثياديازول-2-كريوكسيلات (500 مجم؛ 2.01 ‎le‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )6 ملليلتر) وماء (2 ملليلتر) تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎Ae 4.04 cane 97) lithium hydroxide‏ مول). تم تقليب المحلول الناتج لمدة 12 ساعات عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في وسط مفرخغ. تم تخفيف المادة المتبقية بالماء ‎(lle 10( 5‏ وتم ضبط قيمة الرقم الهيدروجيني للمحلول على 6 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي (1 ع؛ 10 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيتيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 15 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (250 مجم خام) في صورة مادة صلبة 0 بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): ‎+[M+H] 221.0 = m/z‏ 0.574 دقيقة. الخطوة 4: تحضير (5)-5- بنزيل-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»‏ 3 4؛ 5-نتترا هيدرو بيربدو [3؛ 11-2 4]أوكسازيبين -3-يل)-1؛ 3 4-ثياديازول-2-كريوكساميد تمت تتقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID BEN Se‏ ‎CHROMATOGRAPHY 5‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X bridge Prep C18‏ 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎Xx‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90638 من ب إلى 9670 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. 8.37 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 9.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H),‏ ‎(dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 0‏ ‎LC-MS .6H), 4.91-4.75 (m, 2H), 4.58-4.52 (m, 3H), 3.36 (s, 3H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 396.1 = m/z‏ 1.912 دقيقة. المثال 86: (5)-5- بنزيل-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛‏ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيربدو ]3 2- ‎(1b‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)ثيازول-2- كريوكساميد
‎HO ML. _- :‏ لير ‎A‏ ملي ام اسار ‎LA‏ ايحت ب ‎[eta‏ ‏راض # ا درجة حرارة ‎aad‏ طوال اللي 0 تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X bridge Prep C18‏ 080؛ 5 ميكرومتر»؛ 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎Ak‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9638 من ب إلى 7070 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. 8.37 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H),‏ ‎(dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H),‏ ‎(m, 6H), 4.89-4.72 (m, 2H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 0‏ 7.37-7.23 ‎LC-MS .3.36 (s, 3H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 395.1 = m/z‏ 2.096 دقيقة. المثال 87: (5)-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»‏ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين- 3-يل)-1-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1-111» 2 3-تريازول-4-كربوكساميد
‎wy DOPE ELH, oasis oy Co oo‏ ‎ep OH distes he ng ae SHC GE Eo‏ ‎FOYT et ee NT NRL Bi fH HOH‏ بي ا درجة ‎Bb‏ اريف ‎i 1 Bai p vb win 8 rs el YT‏ 2 د اس الخطوة * الخطوة 1: 0 وب ‎wy 0 Cw‏ الا نت خض ‎TY‏ ثب اللا ‎en‏ ان لععية ‎PREM THE,‏ ‎DN I Se Tee FN‏ ‎Nay Ue‏ ا ا ا أب .! ‎TsM,, THF.‏ )2 ‎Aad slater‏ طوال الليل ين ا الى بزرجة سرازة الجريقق ‎Bint‏ ‏الخطورة 3 ‎oF‏ إن دز ةعجر كن ‎mis Had‏ الخطوة ؟ قلا 5 أ يي ‎i 1 NH HO 0‏ مسب ‎gE‏ ابن داعي © ~ ‎LOH THE 30 Mo‏ ‎Moos in‏ اسل { ‎it‏ التي ات يي تي ا ل 3 ‎thre yp We‏ 5 تح 5 الا ا ‎BN apf “tg HOBT, ERC DEA, DMF‏ ف 8 ‎aE ad tn Sgn‏ ال حاب لاسا ‎SN Be Aaah adage ! of‏ يد طول اليل ‎ZX‏ الخظوة + الخطوة + الخطوة 1: تحضير تيرت- بيوتيل 1-فينيل سايكلو بروبيل كريامات إلى خليط خاضع للتقليب مكون من حمض 1 -فينيل سايكلو برويان كربوكسيلي )10.0 جم؛ 61.7 ‎Ale‏ مول) وداي فينيل فوسفورازيدات )17.0 ‎Ae 61.7 can‏ مول) في تولوين ‎toluene‏ )100 5 مليلتر) تمت إضافة تراي إيثيل أمين ‎Ale 185 can 18.6) triethylamine‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 5 ساعات عند 100 درجة مثئوية؛ تبريده حتى درجة حرارة الغرفة ثم تمت إضافة 2-ميثيل برويان-2- أول )33.7 مجم؛ 0.216 ‎Ae‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في ظل ضغط شديد الانخفاض. تم تخفيف المادة المتبقية بالماء )100 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 ملليلتر). تم ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate iy)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 5/1( للحصول على المركب المطلوب )00 . 4 جم 3 28 %( فى صورة مادة صلبة صفراء ‎LC-.‏ ‎MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 234.2 = m/z‏ 1.345 دقيقة. 5 الخطوة 2: تحضير 1-فينيل سايكلو برويان أمين هيدروكلوريد
تمت إضافة تيرت- بيوتيل 1-فينيل سايكلو بروبيل كريامات (4.0 ‎con‏ 17.2 مللي ‎(se‏ إلى
محلول مكون من كلوريد الهيدروجين في دايوكسان ‎dioxane‏ )4 ع؛ 50 ملليلتر؛ 200 مللي مول).
تم تقليب خليط التفاعل لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في ظل ضغط شديد الاتنخفاض
للحصول على المركب المطلوب )2.00 جم %88( فى صورة مادة صلبة بيضاء ‎LC-MS ٠.‏
(الطريقة ج): ‎+[M+H] 134.2- m/z‏ 0.775 دقيقة.
الخطوة 3: تحضير (1-أزبدو سايكلو بروبيل)بنزين
إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 1-فينيل سايكلو برويان أمين هيدروكلوريد )320 مجم 1.89
مللي مول) في إيثر (10 مليلتر) تمت إضافة محلول مكون من ميثيل مجنسيوم بروميد في إيثر
)3 مولار؛ 1.89 ‎«lille‏ 5.67 مللي مول) عند -60 درجة مئوية في جو من الأرجون. بعد 0 التقليب لمدة 30 دقيقة عند -60 درجة مئوية؛ تمت إضافة 4-ميثيل بنزين سلفونيل أزيد )745
‎(Ale 3.78 cane‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ ساعة واحدة عند -60 درجة مئوية؛ إخماده
‏باستخدام ماء (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3) ethyl acetate‏ 20
‏ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم
‏اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ 5 1 للحصول على المركب المطلوب (500 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء .
‏الخطوة ‎ig‏ تحضير إيثيل 1 -) 1-فينيل سايكلو بروييل)-1] 21-1 3-تريازول-4-كريوكسيلات
‏تمت إضافة أسيتات النحاسيك )468 ‎(pase‏ 3.14 مللي مول) إلى محلول مكون من (1- أزبدو
‏سايكلو بروبيل) بنزين في إيثيل بروبيولات (5 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة
‏حرارة الغرفة وتركيزه فى ظل ضغط شديد ا لانخفاض ‎٠.‏ تمت تنفية ‎salad‏ المتبقية بواسطة عمود 0 ااستشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 3/1( للحصول
‏على المركب المطلوب )100 ‎cane‏ 9612) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): 01/2
‎«+[M+H] 258.1 =‏ 1.250 دقيقة.
‏الخطوة 5: تحضير حمض 1-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1-111؛ 2 3-تريازول-4-كريوكسيلي
تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎cane 18.7( lithium hydroxide‏ 0.78 مللي مول) إلى محلول مكون من إيثيل 1-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1-111» 2 3-تريازول-4-كربوكسيلات (100 ‎cane‏ 0.39 مللي مول) في ‎hii‏ هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )3 ملليلتر) وماء )1 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة» تركيزه في وسط مفرغ وتخفيفه باستخدام ماء (5 مليلتر). تم ضبط الرقم الهيدروجيني للمحلول على 5 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي (1 ع؛ 5 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 5 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط ‎jhe‏ للحصول على المركب المطلوب (30 مجم خام) في صورة مادة صلبة 0 بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 230.2 = m/z‏ 0.532 دقيقة. الخطوة 6: تحضير (5)-ل!-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎Alb]‏ ‏4]أوكسازيبين -3-يل)-1-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1-111»؛ 2« 3-تريازول-4-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 5‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield‏ ‎<(RP18 OBD‏ 5 ميكرومتر؛ 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من ب إلى 5 من ب على مدار 7 دقائق؛ 220 نانومتر؛ ‎RE‏ 6 دقائق للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 8.88 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H),‏ ‎(m, 1H), 7.39-7.20 (m, 5H), 7.07-7.04 (m, 2H), 4.89-4.81 (m, 0‏ 7.53-7.49 ‎1H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.79-1.78 (m,‏ ‎LC-MS .2H), 1.73-1.64 (m, 2H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 404.1 = m/z‏ 1.992 دقيقة. المثال 88: (5)-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»‏ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين- 5 3-يل)-2-(1-فينيل سايكلو بروييل)-111-إيميدازول -5-كريوكساميد
‎Go‏ ‎ET FOR a‏ نس 0 م ‎Rs re 1 1 8 a = TAR URE * 3 Sg NE‏ لتيل لاض مل : 3 ‎TE‏ اد ‎MEOH‏ ارا ا قا ف ال : لوكي ‎NH 2177060. eile‏ يح ‎HO.‏ تفط كا ‎Ce ¥‏ لاك هي 8 ‎Geta ٠‏ الخطية ؟ الخطوة + م : حلام حي ‎me 1 : 18‏ اجا اب 5 ‎id‏ ‏محلا لي ‎A : fit HE‏ ا 0 ا ف ‎Li‏ ‎ae 4 a = Nome 4 ns .‏ لوي الو يخم 2 ‎ve 08 ٍ 8 oh TE 9. ri Md‏ بر ‎A‏ 5 ب صن ‎THF, Hath‏ الاير 8 دريجة حزار» الثزفة طوال الايل ‎BEN om da‏ طوال اليل ب الخطوة + الخطوة ؟ الخطوة 1: تحضير (”1)-(2-هيدروكسي -1-فينيل سايكلو برويان كريوكسيميداميد تمت إضافة هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد (1.4 جم؛ 20.3 مللي مول) إلى خليط مكون من 1- فينيل سايكلو برويان كربونيتريل (1.5 ‎cpa‏ 10.5 مللي مول) وكريونات الصوديوم ‎sodium‏ ‎Me 20.7 pa 2.2) carbonate 5‏ مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )20 ملليلتر) وماء )10 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند 80 درجة ‎digie‏ لمدة 18 ساعة. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎X‏ ‏80 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎«hp‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة 0 المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum‏ ‎ether‏ « 20/1) للحصول على المركب المطلوب )1.2 ‎(px‏ 9668) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 176.8 = m/z‏ 0.371 دقيقة. الخطوة 2: تحضير إيثيل 2-(1-فينيل سايكلو بروييل)-111-إيميدازول -5-كريوكسيلات تم تقليب محلول مكون من (ل1-(2-هيدروكسي -1-فينيل سايكلو برويان كريوكسيميداميد (1.2 جم؛ 6.8 ‎Ale‏ مول) وايثيل بروبيولات )1.0 ‎can‏ 10.2 مللي مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )50 ملليلتر) عند 80 درجة مثوية طوال الليل وتركيزه في وسط مفرخ. تمت إذابة المادة المتبقية في أوكسي داي بنزين (20 ملليلتر) وتم تقليب الخليط عند 200 درجة مئوية لمدة ساعتين. تم تركيز
الخليط الناتج وتنقيته بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ¢ 5/1) للحصول على المركب المطلوب )0.7 جم 9640) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 257.0 = m/z‏ 1.200 دقيقة. الخطوة 3: تحضير حمض 2-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-111-إيميدازول -5-كريوكسيلي تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ )288 مجم؛ 7.2 مللي مول) إلى محلول
مكون من 2-(1-فينيل سايكلو بروييل)-111-إيميدازول -5-كريوكسيلات (300 مجم؛ 1.2 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )9 ملليلتر) وماء (3 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء )20 ‎(ills‏ ضبط الرقم الهيدروجيني على 5 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Sle Hydrochloric acid‏ )1 ع؛ 10 ملليلتر)
0 واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ « وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )130 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 229.1 ‎«+[M+H]‏ 0.906 دقيقة.
5 الخطوة 4: تحضير (5)-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»‏ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎Alb]‏ ‏4]أوكسازيبين-3-يل)-2-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-111-إيميدازول -5-كريوكساميد تمت تثقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID BEN Se‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X bridge Prep C18‏
‎<OBD 0‏ 5 ميكرومتر»؛ 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎Ae‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90635 من ب إلى 9660 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. 8.1 = ‎(s, 1H), 7.86 (d, J‏ 12.28 ة ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.37-7.19 (m, 8H), 4.89-4.79 (m, 1H), 4.54~‏
‎(m, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H)‏ 4.38. -نا ‎MS‏ (الطريقة س): ‎+[M+H] 403.1 = m/z‏ 1.389 دقيقة. المثال 189: 5- بنزيل-ل]-((185» ‎5-(8bS (2R‏ 7داي فلورو -3- أوكسو-1؛ ‎@l‏ 32 4 086-هكسا هيدرو بنزو [0إسايكلو برويا[0]أزيبين-2-يل)- 1« 3 4-أوكساديازول-2- ‎en‏ ل : % يجا . 1 & 5 ‎I he‏ يا 8 ‎IEC‏ ‎ine Leh TE EL Ny, EN‏ ل 3 5 ‎eee en § pes JH‏ مااع 1 ‎i‏ ‎LO‏ ا ا ‎Coby mi‏ الخطوة ‎x‏ الخطوة ‎١‏ ‏بلا ‎FY ans Foy oo‏ ‎GORE THE Hen PO Baye pe oh Hg‏ ‎dey a‏ ال ‎EL Ea BY‏ متت ‎Eo‏ ل ب ‎HET Se CRT Eh tien, or FT‏ برجة ‎Abin‏ ‎A‏ تاي انا * ‎ga‏ الليل الخطرة # الخطوة + الخطوة 1: تحضير إيثيل 2-أوكسو -2-(2-(2-فينيل أسيتيل)هيدرازينيل)أسيتات تمت إضافة إيثيل 2-كلورو-2-أوكسو أسيتات (603 مجم 4 4مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 2-فينيل أسيتو هيدرازيد )660 مجم 4.4 مللي مول) وتراي إيثيل أمين ‎triethylamine 0‏ (1.33 جم؛ 13.2 ‎Ae‏ مول) في داي كلورو ميثان )20 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات؛ إخماده بإضافة ماء (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎X‏ 25 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ؛ 3/1) للحصول على المركب المطلوب )550 مجم؛ %50( في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 251.0 = m/z‏ 0.679 دقيقة. الخطوة 2: تحضير إيثيل 5- بنزيل-1» 3 4-أوكساديازول-2-كريوكسيلات
تمت إضافة كلوريد التوسيل (840 ‎(Use lle 4.4 cone‏ إلى محلول خاضع للتقليب مكون من إيثيل 2- أوكسو -2-(2-(2-فينيل أسيتيل)هيدرازينيل)أسيتات (666 ‎(pase‏ 6.6 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )25 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة ‎ele‏ )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎x‏ 25 مليلتر). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(phy‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum‏ ‎ether‏ « 3/1) للحصول على المركب المطلوب (500 مجم؛ 7698) في صورة ‎cu)‏ أصفر. -0ا ‎MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 233.0 = m/z‏ 1.200 دقيقة. 0 الخطوة 3: تحضير حمض 5- بنزيل-1» 3 4-أوكساديازول -2-كريوكسيلي تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ )103 مجم؛ 4.3 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من إيثيل 5- ‎(1-day‏ 3 4-أوكساديازول-2-كريوكسيلات (500 ‎(ane‏ ‏5 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ (5 ملليلتر) وماء )2 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تركيزه في وسط مفرغ وتخفيفه باستخدام ماء 5 (20 مليلتر). تم ضبط قيمة الرقم الهيدروجيني للخليط على الرقم الهيدروجيني -6 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي )1 ع؛ 10 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (250 مجم خام) في صورة مادة 0 شبه صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): ‎m/z‏ = 205.0 [11+/1]+» 0.058 دقيقة. الخطوة 4: تحضير 5- بنزيل-ل1-((185؛ 2 ‎5—(8bS‏ 7داي فلورو -3- أوكسو-1؛ 81؛ 2 3 4 08-هكسا هيدرو بنزو [0]سايكلو برويا[0]أزببين-2-يل)-1» 3 4-أوكساديازول-2- كربوكساميد
تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود. عمود 080 ‎XBridge C18‏ ‎«Prep‏ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ماء )10 مللي مول/لتر ‎ACN (NH4HCO3 5‏ )%30.0 من ‎ACN‏ وحتى 9660.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف, ‎UV‏ ‏4 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. -7.38 § ‎1H NMR (400 MHz, CD30D)‏ ‎(m, 5H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 4.82 (d, J = 0.8‏ 7.29 ‎Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.67-1.63‏ ‎LC MS .(m, 1H), 1.23-1.17 (m, 1 H)‏ (الطريقة ت): ‎+[M+H] 411.05 = m/z‏ 0 2.915 دقيقة. المثال 89ب: 5- بنزيل-لا-((185؛ ‎5—(8bR (2S‏ 7داي فلورو -3-أوكسو-1؛ 81؛ 2 3 4 58-هكسا هيدرو بنزو [0]سايكلو برويا[0]أزيبين-2-يل)-1» 3 4-أوكساديازول-2- كربوكساميد ‎HO PA “Rg rs‏ _ ‎JA I pe |‏ 4 ليد ‎AAG DOT DEE ٠ Xe oy‏ "تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود. عمود 080 ‎XBridge C18‏ ‎«Prep‏ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ماء )10 مللي مول/لتر ‎ACN 5 (NH4HCO3‏ )%30.0 من ‎ACN‏ إلى 9660.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ ‏20 254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. -7.39 § ‎1H NMR (400 MHz, CD30D)‏ ‎(m, 5H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 4.81 (d, J = 0.8‏ 7.28 ‎Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.67-1.63‏
«+[M+H] 411.30 = m/z ‏(الطريقة ف):‎ LC-MS .(m, 1H), 1.23-1.17 (m, 1 H) دقيقة. المثال 190: 1- بنزيل-ل]-((185» ‎5-(8bS (2R‏ 7داي فلورو -3- أوكسو-1؛ 81؛ 32 4 58-هكسا هيدرو بنزو [0]سايكلو برويا[0]أزيبين-2-يل)-1-111» 2 3-تريازول-4- 5 كريوكساميد = 1 2 حب يرل + و ع © ‎t + Ty :‏ 5 ‎ors By: =‏ 0 رك المح أن ‎3H;‏ نط ‎AJ‏ حا ‎Bo CEDOIHDET, IEA OWE wg‏ ‎Ra‏ حزارة الحرقت ناطين تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل
HIGH-PERFORMANCE LIQUID BEN Sle ‏الكروموتوجرافي‎
XBridge C18 OBD ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود؛. عمود‎ CHROMATOGRAPHY ‏مول/لتر‎ Ae 10) ‏ميكرومتر؛ 19 ملليمتر ”* 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ماء‎ 5 Prep 0
UV ‏وحتى %60.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛‎ ACN (1 %30.0) ACN 3 (NH4HCO3 4 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. 8 ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ 9.90 (br. 5, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m,
SH), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.9
Hz, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H), 1.14- 5 ‎LC-MS .1.08 (m, 1H)‏ (الطريقة د): ‎«+[M+H] 410.10 = m/z‏ 1.876 دقيقة. ‏المثال 0وب: 1- بنزيل-لا-((185 25 +0)-ت 7-داي فلورو -3- أوكسو-1ء 21 ‏3 4 58-هكسا هيدرو بنزو [0]سايكلو بروبا[8]أزيبين-2-يل)-1-111»؛ 2 3-تريازول-4- ‏كربوكساميد
ب 1 1 = دار ا ل 1 م ‎OF Ses‏ لت ‎A‏ ‎FTE EET F oh J‏ درجة حرازة ‎Bs al‏ ساظتين تمت ‎dd‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود. عمود 080 ‎XBridge C18‏ ‎Prep 5‏ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر ‎x‏ 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك؛ ماء (10 مللي مول/لتر ‎ACN 5 (NH4HCO3‏ )%30.0 من ‎ACN‏ إلى 9660.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ ‏4 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. § ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 5H),‏ 9.90 ‎(m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.63 (d, J = 6.9 Hz,‏ 7.30-7.26 ‎1H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 1H), 1.14- 0‏ ‎LC-MS .1.08 (m, 1H)‏ (الطريقة ي): ‎+[M+H] 410.15 = m/z‏ 1.269 دقيقة. المثال 91: (5)-ل1-(4-أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 110-2( 4]أوكسازيبين- 3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-111-بيرازول -3-كريوكساميد ال 0 7 ‎ow RF‏ ‎Nop‏ سل 0 ‎OY See HEI a‏ ‎=o SEEN Te SLL‏ "تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X Bridge Prep‏ فينيل ‎<OBD‏ 5 ميكرومتر؛ 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9025 من ب إلى 9060 من
ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎IH NMR‏ ‎MHz, DMSO-d6) 6 13.18 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.24-8.14 (m, 2H),‏ 400( ‎(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.15 (m, 6H), 6.38 (s, 1H), 4.84~‏ 7.56 ‎LC-MS .4.77 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 4H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 390.1 =m/z 5‏ 1.537 دقيقة. المثال 92: 1- بنزيل -ل١-((كا2 ‎«2-(3S‏ 5.داي ميقيل -4-أوكسو -2 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2» 4]أوكسازيبين -3-يل)-4-فلورو -111-بيرازول-3-كريوكساميد ‎By i NNER AH SPH‏ ‎bees Sy on fo CT‏ عب ما ين ‎Co ey, yo mormon hoy‏ درجة سزارة ‎pe NOH ite Si‏ برجة جزارة ‎EET EE a EPR‏ ‎BL Boe HH “ne‏ من + أم إلى ‎She a pm‏ الخرفة: ؟ ساعت الخطرة ؟ الخطوة * ْ القطرة ؛ لي 4 ع من ‎oblate SHC‏ ل جلا صر ‎Me,‏ بويد لا ب ‎de cnn fT et‏ |[ لنت سر 7 ] ‎Ree NE el‏ حرارة لمعرفة. ‎Te Boe‏ مي ‎Co‏ ثم إلى درجة ‎Ee Boe Sa‏ الخظوة + ‎Cian‏ ‎i‏ ‏ين ‎HO See‏ ‎Von‏ م ل ‎i‏ ‎d ReR a A Play‏ رض ال لكر ليا 77775777 رط كا م« ‎Te‏ اتيت رين الخطوة + الخطوة 1: تحضير حمض )28 4ا3)-2-(تيرت بيوتوكسي كربونيل أمينو)-3-(2-نيترو 0 بيريدين-3-يل أوكسي)-بيوتانويك تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ (9060؛ 9.2 ‎Ae 230 pa‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض (25؛ 34)-2-(تيرت-بيوتوكسي كربونيل أمينو)-3-هيدروكسي بيوتانويك )25 جم؛ 115 مللي ‎(Use‏ في ‎NN‏ ميثيل فورماميد (500 مليلتر) وتم تقليب ‎dads‏ التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ساعة واحدة. بعد إضافة 3-فلورو -2-نيترو بيريدين (16.4 جم؛ 115 ‎AL‏ مول)؛ تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين أخريين ثم تم إخماده بإضافة حمض هيدروكلوريد )3 ع؛ 20 مليلتر). تم ضبط ‎dag‏ الرقم الهيدروجيني
لمحلول التفاعل على 4-3 باستخدام كلوريد الهيدروجين (3 ع؛ 20 ‎(ile‏ تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 150 ملليلتر). تم تجميع الطبقات العضوية؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتركيزها عند ضغط منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب في الطور العكسي (أسيتونيتريل/ماء؛ 2/1) للحصول على المركب المطلوب )3.8 ‎cpa‏ %10( في صورة ‎cu)‏ أصفر فاتح. ‎LC-MS‏ ‏(الطريقة ج): ‎+[56-M+H] 286.1 = m/z‏ 1.167 دقيقة. الخطوة 2: تحضير حمض )28( 34)-3-(2-أمينو بيربدين-3-يل أوكسي) -2-(تيرت- بيوتوكسي كربونيل أمينو)- بيوتاتويك تمت هدرجة حمض )28( 3)-2- (تيرت-بيوتوكسي كربونيل أمينو)-3-(2-نيترو بيريدين-3- 0 بل أوكسي) بيوتانويك (3.77 ‎(se Alo 11 cpa‏ في ميثانول (30 ‎(alike‏ في وجود بالاديوم كربون (9610؛ 1.0 ‎(p>‏ في جو من الهيدروجين (3-2 أجواء). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 6 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )3.12 ‎(pa‏ 70691) في صورة زبت لا لون له. ‎LC-MS‏ ‏(الطريقة ج): ‎«+[M+H] 312.1 = m/z‏ 0.887 دقيقة. 5 الخطوة 3: تحضير تيرت- بيوتيل ‎2R)‏ 35)-2-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو ‎say‏ [3» 100-2 4] أوكسازيبين-3-يل كريامات تمت إضافة لا ل١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين (1.43 جم؛ 11 مللي ‎(Joe‏ إلى محلول خاضع للتقليب مكون من حمض )28( 38)-3-(2-أمينو بيريدين-3-يل أوكسي) -2-(تيرت-بيوتوكسي كربونيل ‎(sil‏ بيوتانويك (3.0 ‎Ale 10 cpa‏ مول) 5 ‎(NN‏ "ل "ل1-تترا ميثيل-0-(7- أزا بنزو 0 تريازول-1-يل) يورونيوم هكسا فلورو فوسفات )4.18 ‎Ale 11 can‏ مول) في ‎INN‏ ميثيل فورماميد (50 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 5 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة ماء (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 100 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية
بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ‎«lise‏ 20/1) للحصول على المركب المطلوب )2.2
HM+H] 294.1 = m/z ‏(الطريقة ج):‎ LC-MS ‏في صورة مادة صلبة بيضاء.‎ (%T8 pn 6. دقيقة. الخطوة 4: تحضير تيرت- بيوتيل ‎(2R)‏ 35)-2؛ 5-داي ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو [3؛ 1105-2 4]أوكسازيبين-3-يل كريامات تمت إضافة يودو ميثان )388 مجم؛ 2.73 ‎(Use lle‏ بالتقطير إلى محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت- بيوتيل (28» 35)-2-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 ‎od‏ 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 2- 4]أوكسازيبين-3-يل كربامات (800 مجم؛ 2.73 مللي مول) وكربونات السيزيوم (890 ‎Me 2.73 cone‏ مول) في لا ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (15 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 0 ساعة واحدة عند صفر درجة مثوية ولمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء ‏)20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 ملليلتر). تم ‏غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية ‏بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان؛ 10/1( للحصول على المركب المطلوب )670 5 مجم؛ %80( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 308.2 [11+/0]+؛ ‏1.250 دقيقة. ‏الخطوة 5: تحضير ‎(2R)‏ 35)-3-أمينو-2؛» 5-داي ميثيل-2؛ 3-داي هيدرو ‎sum‏ ]3 2- ‎1b‏ 4]أوكسازيبين -511(4)- أون هيدروكلوريد ‏تمت إضافة تيرت- بيوتيل (285» 35)-2؛ 5-داي ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4 5-نتترا هيدرو 0 بيريدو ]3 176-2( 4]أوكسازيبين-3-يل كريامات )670 مجم؛ 2.18 مللي مول) إلى محلول ‏مكون من كلوريد الهيدروجين في دايوكسان ‎lle 40 «lille 10 «se 4) dioxane‏ مول). تم ‏تقليب خليط التفاعل لمدة 5 ساعات عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في ظل ضغط منخفض للحصول ‏على المركب المطلوب (460 مجم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎«+[M+H] 207.90 = m/z‏ 0.432 دقيقة.
الخطوة 6: تحضير 1- بنزيل-ل1-((2 2-5 5.داي ‎iis‏ -4- أوكسو -2 3 4« 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2؛ 4]أوكسازيبين-3-يل)-4-فلورو -151-بيرازول-3-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل
HIGH-PERFORMANCE LIQUID ‏الاداء‎ Je ‏الكروموتوجرافي‎ ‎CHROMATOGRAPHY 5‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود 080 ‎X Bridge C18‏ ‎Prep‏ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر ‎X‏ 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ‎ele‏ (10مللي مول/لتر ‎((NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎tACN‏ معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9640 من ‏ب إلى 9660 من ب في 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ‏ة‎ 8.36 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d,
J =4.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 10 ‎7.42-7.31 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 5.00-4.93 (m, 1H), ‎LC-MS .4.92-4.88 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H)‏ (الطريقة ‏و): ‎«+[M+H] 409.9 = m/z‏ 1.336 دقيقة. ‏المثال 93: 1- بنزيل-ل1-((25 ‎«2-(3S‏ 5.داي ميقيل-4-أوكسو -2 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو ]3 ‎(1][b-2‏ 4]أوكسازيبين-3-يل)-4-فلورو -111-بيرازول-3-كريوكساميد
‎OR ©‏ ‎RN ye Ny, NO EN‏ ا اص تدان ‎HAT DIGS, ay‏ ملا بايث م اج ماي ا 0 ‎Ha‏ ‏دراجة خزارة ‎Aral‏ مادام ذرجة حرارة ‎eee RRR BRETT at deal‏ ‎Sele WNL cel. ¥‏ ا 0 من # م إلى تراجة حزازة الحرفة. القطوة ؟ 808 الخطرة ؟ ‎Zena Boe‏ الخطرة + الي + ‎eg‏ 31 في ‎a‏ ا ‎A‏ روز ‎Coats TH DWF‏ تل ب نيا ‎Seti‏ | العا ‎COT an 2*2 NR‏ ّ الي ‎“Bao SAE ad Suton Ha‏ | مال درجة ل عمق يلأ الخطزة 2 الخطرة + 1 ‎١ 0‏ م ‎Na‏ ا ‎TM A oP 7 Re R‏ 0 ‎PTY‏ أ ‎MORTEDOL DA TMF Sead‏ ‎La‏ وجة ‎Tong‏ درجة حوارة العرفةء ‎VE‏ ساعة ‎shal‏ 3 5 تم تحضير المركب المطلوب من حمض )28( 35)-2-(تيرت-بيوتوكسي كربونيل أمينو)-3- هيدروكسي بيوتانويك باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 92. تمت تنفية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY 5‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎x 19 X bridge Prep C18 OBD‏ 150 ملليمترء 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎Ak‏ مول/لتر ‎shall «(NH4HCO3‏ المتحرك ‏ ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 5 من ب إلى %55 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.46 (d,‏ ‎J =8.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 0‏ ‎(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 5.10-‏ 7.63 ‎(m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H)‏ 5.01 ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 410.1 = m/z‏ 1.923 دقيقة. المثال 94: 5- بنزيل -لا-((4ا2 2-5 5-داي ميقيل-4-أوكسو -2 3( 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3< 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد
‎akg‏ 7+ مج 4 مالعا — ‎LIL Te HC‏ لحب | ‎SRG - ١‏ 8 تمت إضافة لا ا١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين (95 مجم؛ 0.73 ‎Ale‏ مول) إلى خليط مكون من حمض 5- بنزيل-1-411, 2 4-تريازول-3-كربوكسيلي (50 مجم 0.24 مللي ‎2R) (se‏ 3-58-أمينو -2» 5-داي ميثيل-2» 3-داي هيدرو ‎sum‏ ]3 1[/0-2 4]أوكسازيبين- ‎=(5H)4 5‏ أون هيدروكلوريد (50 ‎cane‏ 0.24 مللي مول)؛ ل7١1-(3-داي‏ ميثيل أمينو بروبيل))- ا١-‏ إيثيل كريو داي إيميد هيدروكلوريد )60 مجم؛ 0.32 مللي ‎(de‏ و1-هيدروكسي بنزو تريازول (43 مجم؛ 0.32 مللي مول) في لاء !١-داي‏ ميثيل فورماميد (2 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم تجميع الطبقات العضوية؛ غسلها باستخدام براين؛ 0 تمفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام ‎shal‏ إقران الأميد ج ‎dhl,‏ السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X Bridge Shield‏ ‎OBD‏ 018»؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.05 من ‎(TFA‏ ‏5 الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 965 من ب إلى 965 من ب على مدار 4 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎IH NMR‏ ‎MHz, DMSO-d6) § 14.46 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H),‏ 400( ‎(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.23 (m,‏ 7.98 ‎6H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.40 (s, 3H),‏ ‎LC-MS .1.31 (d, J = 6.0 Hz, 3H) 0‏ (لطريقة د): ‎+[M+H] 393.1 = m/z‏ 1.725 دقيقة. المثال 95: 5- بنزيل-ل!-((25» 35)-2؛ 5-داي ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 ‎(1][b-2‏ 4]أوكسازيبين-3-يل)-1ا1-4» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد
‎HO, N-‏ — \ ‎CY‏ الل ‎N ~ o N‏ لإا ا 00 مهار > ‎NH, * HCI N‏ الل ‎LL [2 EDCI, HOBT, DIEA 20 p<‏ ‎N‏ 0“ ٍ ‎H‏ ” المثال 96: 5- بنزيل -ل١-(ركاك‏ 2-5 -ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 ‎«1][b-2‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد ‎HU Hag sy‏ ‎HO Hoo PW 7‏ ا ‎I. © HT‏ = 2 5 ع من ‎HCE‏ فى دايوكسان ~~ ‎MN A‏ ااا ‎EHO‏ |[ الك هر ال ] ‎emi‏ خزارة العرفة. طوال اللي ا أ ‎Tee‏ ‏القطرة ¥ ْ القطوة + ‎go‏ ‏+ > #أة الب يم ب( ا الاسم الى الال سيا ‎ONG‏ ‎H :‏ الخطوة 1 : تحضير ‎2R)‏ 3-5-أمينو -2-ميثيل-2؛ 3-داي هيدرو بيربدو ]3 ‎«1][b-2‏ ‏4]أوكسازيبين -511(4)- أون هيدروكلوريد تمت إضافة تيرت- بيوتيل ‎2R)‏ 2-5 -ميثيل-4- أوكسو -2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو ]3 1110-2 4]أوكسازيبين-3-يل كربامات (100 مجم؛ 0.34 ‎(Ae‏ مول) إلى محلول مكون من كلوريد الهيدروجين في دايوكسان ‎dioxane‏ )4 مولارء 5 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 0 ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في ظل ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب )100 مجم خام) فى صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 194.0 = m/z‏ 2 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 5- بنزيل -ل١-(بكا2‏ 2-5 -ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو ]3< 9-2] ]1 4]أوكسازببين -3-يل)-411- 2:1 4-تريازول-3-كريوكساميد 5 تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود 080 ‎X Bridge C18‏ ‎Prep‏ 10 ميكرومترء 19 ملليمتر ‎X‏ 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك 1 ‎cla‏ )1 .960 من حمض الفووميك)؛ الطور المتحرك ب : ‎¢ACN‏ معدل التدفق : 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9/20 من ب إلى من ب على مدار 7 دقائق ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎IH‏ ‎NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 14.41 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.19-8.08 (m, 5‏ ‎2H), 7.62 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.37-7.20 (m, 6H), 4.98-4.86 (m,‏ ‎LC-MS .2H), 4.15 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H)‏ (الطريقة د): ‎m/z‏ = 379.1 ‎+[M+H]‏ 1.546 دقيقة. المثال 97: 5- بنزيل-ل١-((25؛‏ 2-5 -ميثيل -4- أوكسو -2؛ 3 4« 5-نتترا هيدرو بيريدو ]3 ‎1]b-2 0‏ 4]أوكسازيبين-3-يل)-1-411» 2« 4-تريازول-3-كربوكساميد ‎New Ty‏ 0 أ 0 § اها ‎HOO Hoo‏ ‎N oT NE‏ م ‎A‏ ملالس ذ ع من ‎SHO‏ دايركان ‎N,N i‏ ببسيس ‎ng 1 FH HOE‏ بارس 0 1 ‎Ree hed HOBT.
EDCI, DIEA, DMF‏ ل ‎ayy‏ خرار؟ ‎da As a‏ نيل ‎x‏ كز جه كل الا الشركة ‎Ce CE‏ ) القطوة + الخطوة ‎١‏ ‎HO‏ ‎ge ve I ~~‏ لحي يهالم لاسر | 1 اد اع للن ‎N Ry‏ 0 الخطوة 1 : تحضير (25؛ 3-5-أمينو -2-ميثيل-2؛ 3-داي هيدرو بيربدو ]3 ‎1][b-2‏ ¢ 4]أوكسازيبين-511(4)- أون هيدروكلوريد تمت إضافة تيرت- بيوتيل (25؛ 2-5 -ميثيل -4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو ]3 ‎<1]b-2 5‏ 4]أوكسازيبين-3-يل كريامات )50 مجم؛ 0.17 مللي مول) إلى محلول مكون من كلوريد الهيدروجين في دايوكسان ‎dioxane‏ )4 مولار» 5 ملليلتر» 20 ‎(Me‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )5 3 مجم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎HM+H] 194.0 = M/Z‏ 2 دقيقة.
الخطوة 2: تحضير 5- بنزيل-ل1-((25» 35)-2-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 1[]0-2؛ 4] أوكسازيبين-3-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 5‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎X Select CSH prep‏ ‎Prep‏ 080 018؛ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر ” 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9615 من ب إلى 70660 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 14.36 (s, 1H), 10.56 (s, 1H),‏ ‎(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 0‏ 8.68 ‎(m, 6H), 5.11-4.90 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 1.32‏ 7.39-7.17 ‎LC-MS .(d, J = 6.0 Hz, 3H)‏ (الطريقة و): ‎+[M+H] 378.95 = m/z‏ 0.932 دقيقة. المثال 98 و98ب: ‎—5-(R)‏ بنزيل-ل1-(8'-أوكسو-6”؛ 7 8 9”-تترا هيدرو سبيرو [سايكلو برويان-1» 5”-بيريدو [2» 0-3]أزيبين]-7”-يل)-1ا1-4» 2« 4-تريازول-3-كريوكساميد )198( و(5)-5- بنزيل-ل١-(8”-أوكسو-6” ‎OT‏ 8 15779 هيدرو سبيرو [سايكلو برويان-1؛ 5”- بيريدو [2» 0-3]أزيبين]-7”-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3- كربوكساميد (98ب)
‎Hoo nd 1 a‏ و نل ‎Hog” BET‏ جل # ين ‎ME HE‏ ‎SNE HE sss‏ 1 إل ‎cil‏ لير 1 ‎i‏ ‎DUE‏ فقا ‎HORT,‏ افع ‎Hes Sem FE‏ ناي دزجة ‎idm‏ الغزقة طوال ‎de Eg St‏ حزارة ‎Aad‏ ساعتين ‎A‏ ‏الخطوة ؟ الخطرة ؟ ق ‎H‏ ‏انيل ‎on‏ اا ‎i ٍ 3 MR‏ مانا ‎Mp PP od 3‏ 0 ال ‎H ”‏ سيا اميت ‎Won‏ ‎MN EE Oe‏ ‎ro |‏ مم سر [] ‎Hoo‏ اشر 0 لهل ‎SE‏ ‎QA AM‏ ‎PE A‏ رتم | ليل ‎oe‏ ‎Lay 0 » ri ye‏ الخطوة 1 : تحضير 7-أمينو-6” 7 داي هيدرو سبيرو [سايكلو برويان - 1 5-بيريدو ]2 3- ©]أزببين]-9”11(”8)- أون هيدروكلوريد تمت إضافة محلول مكون من كلوريد الهيدروجين في 1 4-دايوكسان ‎dioxane‏ )4 ع؛ 10 مليلترء 40 ‎Me‏ مول) إلى محلول مكون من تيرت- بيوتيل )8 '-أوكسو-6” 07 08 15-9 هيدرو سبيرو [سايكلو برويان-1؛ 5”-بيريدو ]2 3-تلأزيبين]-7”-يل) كريامات (100 مجم 4 مللي مول) في 1. 4-دايوكسان ‎dioxane‏ (4 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه فى ظل ضغط شديد الانخفاض للحصول على المركب المطلوب )80 مجم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 204.1 = m/z‏ 0 0.677 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 5- ‎C8 JT C6 sus" 8)~N=- buy‏ 9”-تترا هيدرو سبيرو [سايكلو برويان-1؛ 5-بيريدو ]2 0-3]أزيبين]-7”-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 5‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎<OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.05 من ‎(TFA‏ الطور
المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من ب إلى 9665 من ب على مدار 7 دقائق؛ 220/254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب (50 ‎cana‏ %56( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ت): ‎«+[M+H] 389.2 = m/z‏ 0.982 دقيقة. الخطوة 2: تحضير (8)-5- بنزيل-ل١-(8"-أوكسو ‎[E79 08 7 C6‏ هيدرو سبيرو [سايكلو برويان-1» 5”-بيريدو ]2 0-3]أزببين]-7”-يل)-1-411؛ .2 4-تريازول-3-كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية أول) و(8)-5- ‎Nosy‏ )8 أوكسو-6' 7 08 9"-نترا هيدرو سبيرو [سايكلو برويان-1» 5" بيريدو ]2 0-3]أزيبين]-7”-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3- كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ) تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل١-(8”-أوكسو-6"» ‎OT‏ 08 9”-تترا هيدرو سبيرو 0 ([سايكلو برويان-1» 5”-بيريدو ]2 0-3إأزيبين]-7”-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3- كريوكساميد (50 ‎cane‏ 0.128 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH=‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: 10-2 ‎x 2 (Chiralpak‏ 25 سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎DCM/ hexane‏ 4.5 :1< الطور المتحرك ب: 1ا10؛ معدل التدفق: 17 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 5 650 من ب إلى %50 من ب على مدار 22 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 1 ‎:RT‏ 11.72 دقيقة؛ 2 1+ا: 18.02 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: المثال 198 (أيزومر تصفية تتابعية أول): 14.28 § ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.6,‏ ‎Hz, 1H), 7.34-7.08 (m, 6H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.82-‏ 1.8 ‎(m, 1H), 1.72 (s, 1H), 1.23-1.05 (m, 1H), 0.88-0.78 (m, 1H), 0.70- 0‏ 2.68 ‎LC-MS .0.65 (m, 1H), 0.40-0.25 (m, 1H)‏ (الطريقة د): ‎«+[M+H] 389.2 = m/z‏ 9 دقيقة. المثال 98ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ): 10.38 5 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.37-8.22 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.44-7.08‏
(m, 6H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.73 (t, J =
12.3 Hz, 1H), 1.23-1.05 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 1H), 0.71-0.64 (m, 1H),
‎LC-MS .0.27 (s, 1H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 389.2 = m/z‏ 1.503 دقيقة.
‎Jul‏ 99: (5)-ل1-(5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4 5-تترا هيدرو ‎sum‏ ]3 1[]9-2؛
‏5 4]أوكسازببين-3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-111-إيميدازول -2-كريوكساميد - صو ‎ks FF J 10 8 1 2‏ ‎Hy Ag Ea i 8‏ ص داري مل ار حي لغ ‎Le‏ و د لضا مج ارا
‏تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل
‏الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
‎19 X bridge Prep C18 ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود:‎ CHROMATOGRAPHY ¢(NH4HCO3 ‏ملليمترء 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك: الطور 4 ماء (10 مللي مول/لتر‎ 1 50 X 10
‏الطور ب: ‎$ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 9655 من ب على
‏مدار 7 دقائق؛ ‎UV ask‏ 220 و254 نانومتر؛ ‎:Rt‏ 6.32 دقيقة للحصول على المركب
‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 12.80 (s, 1H), 8.50-8.32 (m, ‏المطلوب.‎
‎2H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.39-7.15 (m, 6H), 6.78-6.65 (m, 1H), 4.92- 4.63 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.28- 5
‎LC-MS .1.11 (m, 2H)‏ (الطريقة س): ‎+[M+H] 404.0 = m/z‏ 1.412 دقيقة.
‏المثال 1100 و100ب: 4-(2-فلورو فينوكسي)-ل١-((185؛ ‎«28S‏ 8014)-4-ميثيل -3- أوكسو-
‎«al «1‏ 2 3 4ك ‎LSa—b8‏ هيدرو سايكلو برويا[0]|بيريدو ]2 0-3]أزببين -2-يل)بيكوليناميد
‏)1100( و4-(2-فلورو فينوكسي)-ل١-((185؛ ‎2R‏ 855)-4-ميثيل-3-أوكسو-1؛ ‎@l‏ 2 ‎LSa—b8 4 (3 20‏ هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2 0-3]أزببين -2-يل)بيكوليناميد (100ب)
ب ‎N‏ دق ‎wd ee‏ 0 ‎i 3 Q wd py } RE‏ ‎af‏ نج ‎AE‏ ‎emmy Fe Ne‏ ل ا ا ‎INT 087 EDC oles.
OMFG FT‏ ‎pb he ale em Aa Df 8‏ ‎B NR‏ ‎o‏ الخطوة + ‎hain dad SN hed HM. 4 <4‏ ‎ney = TE‏ 7 1 ا يب ‎gE = { a ٍِ TAL EN a 3‏ حص احا ل ‎Pa a fy FE, Sad‏ - ‎N 6 wf p G pd 3‏ الخطظرة ؟ كا 2 . ‎J‏ 8 الخطوة 1 : تحضير 4-(2-فلورو فينوكسي) =( -لالسيس -4-ميثيل-3- أوكسو-1 ‎al ٠»‏ 2 3 4 8-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو [2» 0-3]أزيبين-2-يل)بيكوليناميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة 716- تحضيري (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 3/1( للحصول على المركب الراسيمي المطلوب. ‎LC-MS‏ (الطريقة ي): ‎+[M+H] 419.1 = m/z‏ 1.330 دقيقفة. الخطوة 2: تحضير 4-(2-فلورو فينوكسي)-١-((1858؛‏ 28 808)-4-ميثيل-3-أوكسو-1؛ ‎«al‏ 2 3 4 08-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]|بيريدو ]2 0-3]أزببين -2-يل)بيكوليناميد (أيزومر تصفية ‎Lali‏ أول) و4-(2-فلورو فينوكسي) -لا١-((4ا18 ‎OR‏ 5 -4-ميتيل-3- ‎«al (1- oul‏ 2 3 4 586-هكسا هيدرو سايكلو برويا [0|بيريدو ]2 0-3]أزببين -2- يل)بيكوليناميد (أيزومر تصفية تتابعية ‎(OF‏ ‏تم فصل الراسيمات الخاصة 2 4-(2-فلورو فينوكسي)-)- لالسيس = ‎ined‏ -3- أوكسو - 1« ‎@al‏ ‏2 3 4« 086-هكسا هيدرو سايكلو بروبا[0]بيريدو ]2 0-3]أزببين -2-يل)بيكوليناميد (25 مجم؛ 5 0.096 مللى مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافى ‎le‏ الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابى تحضيري بالظروف التالية: العمود: ها ‎caw 25 x 2 (Chiralpak‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور
‏معدل التدفق: 16 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9050 من ب إلى 90650 من ب‎ (ETOH ‏المتحرك ب:‎ ‏دقيقة‎ 15.738 :RT2 ‏دقيقة؛‎ 13.609 :RT1 ‏على مدار 19 دقيقة؛ 254/220 نانومتر؛‎ ‏للحصول على المركبات المطلوية:‎ ‏المثال 1100 (أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ —d4) 6 8.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = لوناثيم1١[‎ NMR (300 MHz, 5 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.42 -7.27 (m, 5H), 7.15 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 1H), 1.23- 1.14 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 1.467 +[M+H] 419.2 = m/z ‏(الطريقة ي):‎ LC-MS 0 ‏المثال 100ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):‎ -d4) 6 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = ‏1ميثاتول‎ 1 NMR (300 MHz, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 7.14 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.37-1.25 (m, 1H), 1.24- 5 .1.16 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 2.774 +[M+H] 419.3 = m/z ‏(الطريقة ر):‎ LC-MS -8 7 6 5 «4 ‏بنزيل-ل!-(1؛ 4-داي ميثيل-5- أوكسو-1‎ =5-(R) ‏المثال 1101 و101ب:‎ (1101) ‏هكسا هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزببين-6-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كربوكساميد‎ ‏و(5)-5- بنزيل-ل1-(1؛ 4-داي ميقيل-5-أوكسو-1 « 4 5 6 7 6©-هكسا هيدرو بيرازولو‎ 20 ‏0-3]أزببين-6-يل)-1-411 2 4-تريازول -3-كريوكساميد (101ب)‎ 4]
: ِ 0 ‎aT‏ برو ار ‎es ss‏ أي ‎prog OF BE nn,‏ ‎BR el hy, mn SRL‏ الهس ‎WH‏ ‎Ng POAC SRE THE RTT gatas FT YT‏ أ لين ‎Ides‏ ‏القطوة ؟ الخطوة § با تبن ا ‎PE‏ ترق ‎RLM,‏ ا لي ‎HTH DIES OF‏ 0 اخ خض ‎LOH THE RO‏ ‎prey ROR on CR oped | enn [0‏ ‎ar‏ ل مرجة ‎Lali CPSs i He Raa Lo K om AR Sp‏ » ‎rfid Sa CLs‏ ‎phi :‏ 3 5 امخخرة + لخطوة ؟ ‎n . x 100 40 Degg FEN‏ للا ف اباط ‎TE,‏ وان تيل ‎Ra‏ 3 انا درجة جزارة العرقة. ‎pele‏ 74 عدي العم القن ‎TRASH‏ ‏ال ‎THSL BREDA BMT Tins ee ey BRT‏ عياط ‎IEA,‏ 27و بقاع سي ‎THE RO, Me‏ موضضر أن جل ‎aa‏ ساعتين ‎ah EIRENE EY‏ 33 : طؤال ‎a ish Aral fnia ge © pi‏ ! ‎Lo & 3 ghd‏ الخطرة ‎٠‏ الخطوة + ‎Sa”‏ ‎eo? N Nd po +‏ ~ ‎GT eR‏ سا = ‎SD‏ ‏] ا ‎Hh ey Tg‏ ‎CTE en nd‏ م وجل امسر ‎SOT‏ الخطوة 4 ‎aed yy‏ لالضلا ‎a u retin A‏ : الخطوة 1: تحضير إيثيل 4-(1-ميثيل-4-نيترو -111 -بيرازول-5-يل) بيوتانوات إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 5-برومو- 1 -مييل -4-نيترو-4 1 -بيرازول )0 . 2 جم ¢ 76 . 9 مللي مول)؛ (4-إيثوكسي-4- أوكسو بيوتيل) زنك )1( بروميد (0.5 مولار في تترا هيدرو فيوران) ‎(Use Ale 14.6 «lll 29.2( 5‏ وداي سايكلو هكسيل ‎C2)‏ 6-”داي ميثوكسي باي فينيل-2- يل) فوسفين )402.3 ‎lle 0.98 cone‏ مول) في تترا هيدرو فيوران )100 مليلتر) تمت إضافة محلول مكون من بالاديوم داي اسيتات )109.8 مجم؛ 0.49 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران بالتقطير مع التقليب في جو من النيتروجين. تم تسخين الخليط الناتج طوال الليل عند 40 درجة ‎dia‏ . تم تركيز خليط التفاعل فى ظل ضغط شديد ‎J‏ لانخفاض وتمت تنفية المادة المتبقية بواسطة 10 عمود استشراب (ميثاتول/داي كلورو ميثان ¢ 99/1( للحصول على المركب المطلوب (445 مجم؛ 9) في صورة ‎cu‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 242.1 = m/z‏ 1.156 دقيقفة. الخطوة 2: تحضير إيثيل 4-(4-أمينو-1-ميثيل-111-بيرازول-5-يل) بيوتانوات تمت هدرجة ‎Ji)‏ 4-(1-ميثيل-4-نيترو-11-بيرازول-5-يل) بيوتانوات )405 مجم 1.68 مللي مول) في وجود بالاديوم على كربون (9610؛ 41مجم) في جو من الهيدروجين (3-2 أجواء)
في ميثانول (20 مليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تمت بعد ذلك إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تبخير المذيبات في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )320 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎HM+H] 212.2 = m/z‏ 8 دقيقة. ‎shall 5‏ 3: تحضير حمض 4-(4-أمينو-1 -ميثيل-111-بيرازول -5-يل)بيوتانويك تم تقليب محلول مكون من إيثيل 4-(4-أمينو-1-ميثيل-11-بيرازول-5-يل) بيوتانوات (320 مجم؛ 1.51 ‎Me‏ مول) وهيدروكسيد الليثيوم )108.9 ‎cane‏ 4.53 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران/ماء = 1/3 (4 ملليلتر) ‎sad‏ 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم ضبط قيمة الرقم الهيدروجيني للمحلول على 7-6 باستخدام حمض هيدروكلوريد (1 ع). تم تركيز المحلول الناتج في 0 وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (220 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC—‏ ‎MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 184.1 = m/z‏ 0.316 دقيقة. الخطوة 4: تحضير 1-ميثيل-7» 8-داي هيدرو بيرازولو ]4 ‎—(6H 4H (1H)5-005ib=3‏ أون تمت إضافة لا؛ ل١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين )465.2 ‎Ae 3.6 cane‏ مول) إلى محلول خاضع لللتقليب مكون من حمض 4-(4-أمينو-1-ميثيل-111-بيرازول-5-يل) بيوتانوبك )220 مجم؛ 2 مللي مول) ‎N° oN (Ng‏ "1-تترا ميثيل-©0-(7-أزا بنزو تريازول-1-يل) يورونيوم هكسا فلورو فوسفات )548.2 مجم؛ 1.44 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (5 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ‎ele‏ )10 مليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات 0 العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 4/1( للحصول على المركب المطلوب (160 ‎cane‏ %80.8( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 166.2 = m/z‏ 0.751دقيقة.
الخطوة 5: تحضير 1 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزببين-111(5 ‎4H‏ ‏611)-أون ‏تمت إضافة يودو ميثان (150.5 مجم؛ 1.06 مللي ‎(ge‏ بالتقطير إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 1-ميثيل-7» 8-داي هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزيبين-111(5» ‎—(6H «4H‏ أون )160 مجم؛ 0.96 ‎Me‏ مول) وهيدريد الصوديوم )%60( (42.4 ‎(pase‏ 1.06 مللي مول) في ‎“NN‏ ‏داي ميثيل فورماميد (5 ملليلتر) مع التقليب. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ ‎salad)‏ بواسطة ماء )10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎x 3(‏ 20 مليلتر). تم تجفيف الأطوار العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية 0 بواسطة عمود استشراب (إيثر البترول / ‎ether‏ (7ا6ا0©مأسيتات ‎ethyl acetate Ji!‏ « 1/3( للحصول على المركب المطلوب (140 ‎cane‏ 81.5( في صورة مادة صلبة صفراء. -ا ‎MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 180.2 = m/z‏ 0.816 دقيقة. الخطوة 6: تحضير 6-يودو-1 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو بيرازولو ‎A]‏ 0-3أزيبين- ‎«4H 15‏ 611)-أون تمت إضافة ‎HimN2 (N2 (NT NT‏ ميثيل إيثان -1؛ 2-داي أمين )271.4 مجم؛ 2.34 ‎Ale‏ ‏مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 1 4-داي ميثيل-7 8-داي هيدرو بيرازولو ]4 3- 0]أزببين-11(5؛ ‎=(6H 4H‏ أون )140 ‎Ae 0.78 cane‏ مول) في داي كلورو ميثان (5 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية متبوعة بإضافة يودو تراي ميثيل سيلان )408 مجم؛ 2.34 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة ‎Augie‏ بعد إضافة اليود )137.2 0 مجمء؛ 0.54 مللي مول)؛ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة أخرى عند صفر درجة مئوية وإخماده باستخدام ثيو سلفات الصوديوم المائية (965؛ 15 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 5 دقيقة أخرى واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب
المطلوب )214 مجم خام) في صورة ‎sale‏ صلبة ‎lly cola‏ تم استخدامها مباشرةً في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 306.0 = m/z‏ 0.953 دقيقة. ‎J‏ لخطوة 7: تحضير 6-أمينو-1؛ 4-داي مقيل-7 8-داي هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزيبين- ‎Ost (6H «4H «1H)5‏ إلى محلول مكون من 6-يودو-1؛ 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزيبين - ‎=(6H 4H (1H)5‏ أون )214 ‎cane‏ 0.70 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (4 ملليلتر) تمت إضافة أزيد الصوديوم (136.9 مجم؛ 2.1 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه عند ضغط متخفض. تمت إذابة المادة المتبقية فى تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )6 ملليلتر) وماء )2 ملليلتر) وتمت إضافة تراي فينيل فوسفين )551.8 0 مجم 2.1 مللي مول) في ‎eda‏ واحد. تم تقليب خليط التفاعل عند 50 درجة مئوية طوال الليل؛ تخفيفه باستخدام ماء )10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎«hp‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان» 10/1) للحصول على المركب المطلوب 5 (100 مجم» ‎(%T3.6‏ في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 195.1 [+/0]+» 0.386 دقيقة. الخطوة : تحضير 5- بنزيل-ل1-(1؛ 4-داي ميقيل-5-أوكسو-1ء 4« 5 6« 7 86-هكسا هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزببين-6-يل)-1-411؛ 2« 4-تريازول-3- كربوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل 0 الكروموتوجرافى ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID BEN Sle‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎X bridge Prep C18‏ 19 ‎X‏ 50 1 ملليمترء 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك: الطور 4 ماء (10 مللي مول/لتر ‎¢(NH4HCO3‏ ‏الطور ب: ‎ACN‏ (من %20 إلى 9680 على مدار 12 دقيقة)؛ الكاشف؛ ‎UV‏ 3220 254 نانومتر
للحصول على المركب المطلوب. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 380.2 = m/z‏ 1.290 دقيقفة. الخطوة 9: تحضير ‎1)=-N-day -5-(R)‏ ‘ 4-داي ميقيل-5-أوكسو-1 « 4« 5< 6« 7 8-هكسا هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزيبين-6-يل)-1-411,؛ 2؛ 4-تريازول-3-كربوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية أول) و(5)-5- بنزيل-ل-(1» 4-داي ميثيل-5-أوكسو-1 4 5 6 7 8-هكسا هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزيبين-6-يل)-1-411,؛ 2؛ 4-تريازول-3-كربوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية ‎(of‏ ‏تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل1-(1» 4-داي ميقيل -5-أوكسو-1 4 5 6 7 8- هكسا هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزيبين-6-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد )50 ‎(ada‏ ‏0 0.13 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ما 001803 2 ‎x‏ 25 سم 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ‎(Hex‏ الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 15 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90660 من ب إلى 9060 من ب على مدار 21 دقيقة؛ 254/220 نانومتر؛ ‎:RT1‏ 12.12 دقيقة؛ ‎:RT2‏ 18.44 دقيقة. 5 المثال 1101 (أيزومر تصفية تتابعية أول): ‎(s, 1H), 7.34-7.22 (m, 5H), 4.60 لوناثيم[١١ NMR (400 MHz,‏ 7.51 6 (04- ‎(dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.20-‏ ‎(m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H)‏ 3.11 ‎LC-MS‏ (الطريقة ت): ‎+[M+H] 380.1 = m/z‏ 2.240 دقيقة. 0 المثال 101ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ): ‎(s, 1H), 7.35-7.22 (m, 5H), 4.60 لوناثيم[١١ NMR (400 MHz,‏ 7.51 6 (04- ‎(dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.20-‏ ‎(m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H)‏ 3.11
‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 380.2 = m/z‏ 1.471 دقيقة. ‎Jud‏ 1102 و102ب: ‎2-(R))=5‏ 3-داي هيدرو -111-إندين -1-يل)-ل١-((5)-4-‏ أوكسو- 2 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3< 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-1-411 6 2 4-تريازول- 3-كريوكساميد و5-((5)-2» 3-داي هيدرو ‎H-‏ 1-إندين -1-يل)-ل1-((5)-4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3< ‎«1][b-2‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)-1-411 2 4-تريازول-3- كربوكساميد ب ‎Ma‏ ما ‎FGA ST‏ ما ني كح ‎ONT‏ مل ‎SH NE‏ ميا ‎LR‏ ‎Ales oN SE 1 FEE‏ في ‎Lk he ne cadet‏ ل ‎hi Heads om Ra i N ily‏ = ‎"op‏ الخطوة + ‎HQ‏ و مي هسار ‎A‏ لان ‎EY Gea LN‏ ‎nin | ] NE Ng eo Ng‏ ا : 0 ‎FT J‏ حو ~ ‎A . oy,‏ ل ب 3 ‎Fr‏ ‎as oT‏ الخطوة 1: تحضير 5-(2؛ 3-داي هيدرو -111-إندين -1-يل)-ل١-((5)-4-‏ أوكس و -2؛ 3 4 5-نترا هيدرو بيريدو ]3 1116-2( 4]أوكسازيبين-3-يل)-4ا1-4, 2« 4-تريازول-3-كربوكساميد ‎BL‏ الكروموتوجرافى | ‎de‏ الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود نا08 ‎XBridge C18‏ ‎Prep‏ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 ‎Ak‏ مول/لتر ‎«(NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 20 من إلى %36 من ب على مدار 7 دقائق؛ 254 نانومتر؛ ‎RE‏ 7 دقائق للحصول على المركب المطلوب. ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 391.1 = m/z‏ 1.593 دقيقة.
الخطوة 2: تحضير 5-((4)-2؛ 3-داي هيدرو -111-إندين-1 -يل)-ل١-((9)-4-‏ أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3< ‎«1][b-2‏ 4]أوكسازببين-3-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3- كريوكساميد و5-((5)-2؛ 3-داي هيدرو -111-إندين-1-يل)-ل١-((5)-4-‏ أوكسو-2 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-1ا1-4» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5-(2» 3-داي هيدرو -111-إندين-1-يل)-ل١-((5)-4-‏ أوكسو- 2 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3< 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-1-411 6 )؛ 4-تريازول- 3كربوكساميد (10 مجم) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ما ‎x 2.12 «CHIRALPAK‏ 15 سي 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ‎Hex‏ ‎DCM 0‏ 4.5 : 1؛ الطور المتحرك ب: 1011ك؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 90650 من ب على مدار 17.5 دقيقة؛ 254/220 نانومتر؛ ‎RTI‏ 10.95 دقيقة؛ 412: 2 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية. المثال 1102 (أيزومر تصفية تتابعية أول): ‎NMR (400 MHz,‏ 11ميثانول ‎(m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H),‏ 8.14-8.13 5 (04- ‎(m, 1H), 7.31-7.10 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.04-4.91 (m, 5‏ 7.33-7.31 ‎1H), 4.69-4.61 (m, 2H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 3.07-‏ ‎(m, 1H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H)‏ 3.03. ‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎+[M+H] 391.3 = m/z‏ 1.133 دقيقة. المثال 102ب (أيزومر تصفية تتابعية ‎HQ‏ ‎NMR (400 MHz, 0‏ 11ميثانول ‎(m, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H),‏ 8.14-8.13 6 (04- ‎(m, 1H), 7.31-7.10 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.04-4.91 (m,‏ 7.33-7.31 ‎1H), 4.69-4.61 (m, 2H), 4.47-4.42 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 3.07-‏ ‎(m, 1H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.44-2.39 (m, 1H)‏ 3.03.
‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎+[M+H] 391.3 = m/z‏ 1.135 دقيقة. 1 .. 8 £ المثال 1103 103« : ()-5- بنزيل-لا-(7 9-داى فلورو -2- أوكسو- 1« 2 3 4-تترا م ‎Wg‏ - 9و . ‎"ow‏ ‏هيدرو سبيرو [بنزو [0]ازيبين-5؛ 1 ”-سايكلو بروبان]-3-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3- .و« : 1 كريوكساميد و(5)-5- بنزيل-لا-(7 9-داي فلورو -2-أوكسو- 1 4-تترا هيدرو سبيرو ع 5 [ينزو [طأزيبين-5؛ 1"-سايكلو بروبان]-3-يل)-+1-4» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد ‎n= Po 1‏ 11 8 ‎gen BF‏ يكل الى ‎fea wn‏ قتا ‎TYR‏ اقح و اط ‎ee‏ ل ا الاد ‏ ا ‎TERE‏ 1 ل 8 اب ‎E008, DWE Teg‏ اط ‎a hid‏ ميم سرب رك اج ‎ELS ee‏ اللي ٍٍ ملعن , " ًٍ وال ل ريمح الخطوة + الخطرة ؟ “0 ‎BAT‏ 5 + مالي يرع اا 0 ‎ND .. Eo‏ 1 إل انا ‎ne‏ مد ‎oN Sand Dess-Martio‏ في موري دج لفيا حاتم ال ص ‎a‏ الا ‎TE‏ ا اليا ا بألا ‎THE pal gle Te‏ ااي ‎NIRA, FIR‏ جيم ‎NA ERT TT‏ تين ‎oT‏ ق ‎ek Lak ied ae EA Lo. :‏ ‎Vishal‏ الخطوة 2 الخطرة ة ‎E #‏ £ ن ‏ التلعي ‎LOBE‏ اج واس لي ‎A Re BAC Hy‏ 8# 0 هيا ‎eee EF‏ الاي ‎fod‏ ‎a‏ ارام اق لسر اص يت قم ‎Fp et en‏ ا ا ا ‎Aa Els dae fat‏ 8 درجة جد ادة ‎Ah‏ ف لوال اليل طول اقبي ‎A sha‏ الخطول ؟ ‎Loup “poo Tone‏ هيد رجي ‎ir Leg Spay vest oti TE Shad.
FLARE‏ ‎RW hn ma {7 Ses‏ 1 م ‎I bi 3 IEDR TRE‏ معت ‎MATL‏ ‎faa ans POURS Sed‏ الع كا ‎py‏ ا ماع ‎Cl TTT Be EW aes‏ )2 طول ‎Lh ei Fay J‏ نر جك كر ‎CR oF Ged‏ الخطرة ‎1١‏ الخطرة . 1 ‎430i‏ ‎He N SE rT -‏ مع ]1 ل ل ‎SE a‏ ‎THF, Hal yee 5-8 HT ey PEE‏ ضع ‎ee i 1 fi LT‏ يكوا ‎ER f J‏ ‎we 0 FEN‏ > م ‎ENE Fm Be nm © FOWL 0987 DIBA UME‏ فك ‎Hedy i‏ الله درجة حزارة الحرقة. طوال الثيل 3< بنوال الليل الخطوة ‎ve‏ الخطوة ‎Lr‏ ‎For ©‏ ل ‎Beg Ay EE‏ ا الفصل 3# ‎gat‏ ‎A 1‏ الح ا ال ال . ل ل لد أ تبت ‎Hy Pa aE i A Hig i‏ 3 و ل 5 ‎STH ey‏ لاا نمم ‎pron LA A eT eT‏ ‎ho > i‏ إل ا ‎“A oF “i rh, ring # ER‏ ن 8 0 8 القطرة 16 الخطوة 1: تحضير داي ميثيل 2-(3؛ 5-داي فلورو -2-نيترو فينيل) مالونات تمت إضافة داي ‎die‏ مالونات (15 جم؛ 114 ‎(Ae‏ مول) بالتقطير إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 1؛ 3؛ 5-تراي فلورو -2-نيترو بنزين )10 جم؛ 56 ‎(Ale‏ مول) وكربونات البوتاسيوم
)23 جم؛ 168 ‎Ale‏ مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (150 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 70 درجة مثوية وإخماده بإضافة ماء (50 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium‏ ‎sulfate 5‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ + 8/1) للحصول على المركب المطلوب (15 ‎aa‏ 9692) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 290.0 ‎«+[M+H]‏ 1.235 دقيقة. الخطوة 2: تحضير ميثيل 2-(3؛ 5-داي فلورو -2-نيترو فينيل)أسيتات 10 تمت إضافة محلول مكون من كلوريد الليثيوم (6.3 ‎(Ale 150 an‏ مول) في ماء (20 ملليلتر) إلى محلول مكون من داي ميثيل 3)=2 5-داي فلورو -2-نيترو فينيل) مالونات (15 ‎con‏ 52 ‎lle‏ مول) في داي ميثيل سلفوكسيد (50 مليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 100 درجة ‎digo‏ وإخماده بإضافة ماء (250 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيتيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 150 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تمفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (11 جم خام) في صورة زيت أصفر» والذي تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. الخطوة 3: تحضير ميثيل 1-(3؛ 5-داي فلورو -2-نيترو فينيل)سايكلو برويان كريوكسيلات تمت إضافة 1 2-داي برومو إيثان (13 جم؛ 70 مللي مول) بالتقطير إلى محلول خاضع للتقليب 0 مكون من ميثيل 2-(3؛ 5-داي فلورو -2-نيترو فينيل)أسيتات )11 ‎an‏ 48 مللي مول) وكربونات البوتاسيوم (20 ‎Ale 145 can‏ مول) في لا؛ لا١-داي‏ ميثيل فورماميد (50 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 70 درجة مئوية وإخماده بإضافة ماء )250 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 250 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium‏
36 + ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ + 8/1) للحصول على المركب المطلوب (1.1 ‎can‏ 969) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 258.1 ‎+[M+H]‏ 1.291 دقيقة. الخطوة 4: تحضير (1-(3؛ 5-داي فلورو -2-نيترو فينيل)سايكلو بروبيل)ميثانول تمت إضافة محلول مكون من داي أيزو بيوتيل ألومينيوم هيدريد في تولوين ‎toluene‏ (1 مولار ‎«like 4‏ 9.4 مللي ‎(Use‏ بالتقطير إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ميثيل 1-(3؛ 5- داي فلورو -2-نيترو فينيل)سايكلو بروبان كريوكسيلات (1.1 جم؛ 4.3 مللي مول) في تولوين ‎toluene‏ )30 ملليلتر) عند -78 درجة مئوية في جو من النيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل عند 0 -78 درجة مئوية لمدة ساعتين»؛ إخماده بإضافة ماء (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jy!‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 6/1( للحصول على المركب المطلوب )0.92 جم %94( 5 في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 230.1 = m/z‏ 1.192 دقيقة. الخطوة 5: تحضير 1-(3؛ 5-داي فلورو -2-نيترو فينيل)سايكلو برويان كربالديهايد تمت إضافة 0655-1/8110] بريودينان )3.4 جم؛ 8 ‎(Ale‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من (1-(3؛ 5-داي فلورو -2-نيترو فينيل)سايكلو بروبيل)ميثانول )0.92 جم؛ 4 ‎Ae‏ مول) في داي كلورو ميثان )30 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ساعتين؛ إخماده 0 بإضافة ماء )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎x‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 6/1( للحصول على المركب المطلوب )0.85 مجم؛ %92( في صورة ‎Cu)‏ أصفر.
الخطوة 6 : تحضير ()-إيثيل 3- 1 -(3؛ 5-داي فلورو -2-نيترو فينيل)سايكلو ‎(Jug x‏ أكريلات تمت إضافة إيثيل ‎gly)‏ فينيل فوسفورانيليدين) أسيتات )1.5 ‎can‏ 4.3 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من 1-(3؛ 5-داي فلورو -2-نيترو فينيل)سايكلو برويان كربالديهايد )800 ‎cana‏ 3.5 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )50 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 50 درجة مئوية؛ إخماده بإضافة ‎ele‏ )100 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎X‏ 100 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 8/1) للحصول على المركب المطلوب )0.64 جم 9661) في 0 صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 298.0 = m/z‏ 1.382 دقيقة. الخطوة 7: تحضير إيثيل 3-(1-(2-أمينو-3؛» 5-داي فلورو فينيل)سايكلو بروبيل)بروبانوات تمت هدرجة ()-إيثيل 3-(1-(3؛ 5-داي فلورو -2-نيترو فينيل)سايكلو بروبيل) أكريلات )640 مجم 4 2 :2 مللي مول) في ميثانول (30 ملليلتر) في وجود بالاديوم على كربون )0 1 % ¢ 65 مجم) في جو من الهيدروجين (3-2 أجواء). بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة في جو من 5 الهيدروجين؛ تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (400 مجم خام) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎dahl) LC-MS‏ ج): ‎m/z‏ - ‎«+[M+H] 270.1‏ 1.361 دقيقة. الخطوة 8: تحضير حمض 3-(1-(2-أمينو-3؛ 5-داي فلورو فيثيل)سايكلو بروبيل)بروبانويك تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎Ae 7.5 cane 180) lithium hydroxide‏ مول) إلى محلول 0 مكون من إيثيل 3-(1-(2-أمينو-3؛ 5-داي فلورو فينيل)سايكلو بروبيل)بروبانوات (400 مجم؛ 5 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )30 ملليلتر) وماء )10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد إزالة ‎LB‏ هيدرو فيوران ‎die tetrahydrofuran‏ ضغط منخفض؛ تم ضبط المحلول الناتج على الرقم الهيدروجيني ‎T=‏ ‏باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي (1 ع؛ 10 ملليلتر). تم استخلاص
المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ ؛ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )320 مجم خام) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): 0/2 -242.1 ‎+[M+H] 5‏ 1.143 دقيقة. الخطوة 9: تحضير 7 9-داي فلورو -3) 4-داي هيدرو سبيرو [بنزو [0]أزيبين -5؛ 1 ‎SSL‏ ‏بروبان]-111(2)-أون ‏تمت إضافة ‎oN‏ ل١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين (515 ‎Ae 4.0 cane‏ مول) إلى خليط مكون من حمض 3-(1-(2-أمينو-3؛ 5-داي فلورو فينيل)سايكلو بروبيل)برويانويك (320 مجم؛ 1.3 ‎Ale‏ ‏10 مول) ‎N «Ny‏ "ل "ل١-تترا‏ ميثيل -0-(7- أزا بنزو تريازول-1-يل) يورونيوم هكسا فلورو فوسفات )608 مجم؛ 1.6 مللي مول) في ل ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وإخماده بإضافة ‎ele‏ )50 مليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium‏ ‎sulfate 5‏ ¢ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ + 6/1( للحصول على المركب المطلوب )270 ‎(P91 cane‏ في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎mz‏ = 224.1 ‎«+[M+H]‏ 1.303 دقيقة. الخطوة 110 تحضير ‎١7‏ 9-داي فلورو -3-يودو-3؛ 4-داي هيدرو سبيرو [بنزو [0]أزيبين-5؛ ‎SLT 0‏ برويان]-111(2)-أون تمت إضافة ‎NN‏ "لا, ”ل1-تترا ميثيل إيثيلين داي أمين )418 ‎cane‏ 3.6 مللي مول) إلى محلول مكون من 7» 9-داي فلورو -3؛ 4-داي هيدرو سبيرو [بنزو [0]أزيبين-5؛ 1 ”-سايكلو برويان]- ‎—(1H)2‏ أون )270 مجم؛ 1.2 مللي مول) في داي كلورو ميثان )40 ملليلتر) عند صفر درجة مثوية متبوعة بإضافة يودو تراي ميثيل سيلان (720 ‎(Ae 3.6 ane‏ مول) بالتقطير على مدار
0 دقيقة. تم تقليب الخليط ‎sad‏ ساعة واحدة عند صفر درجة مئوية ثم تمت إضافة يود )457 ‎Me 1.8 cane‏ مول) إلى الخليط. بعد التقليب لمدة ساعة أخرى عند صفر درجة مئوية؛ تم إخماد خليط التفاعل بإضافة ثيو سلفات الصوديوم المائية (965؛ 20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيتيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تمفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ وترشيحها. تم تركيز
ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )410 مجم خام) في صورة ‎Cu)‏ ‏أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 350.1 = m/z‏ 1.262 دقيقة. الخطوة 1: تحضير 3-أزيدو-7؛ 9-داي فلورو -3)؛ 4-داي هيدرو سبيرو [بنزو []أزيبين -5؛ ‎sii]‏ بروبان]-111(2)-أون
0 تمت إضافة أزيد الصوديوم (117 مجم؛ 1.8 مللي مول) إلى محلول مكون من 7 9-داي فلورو -3-يودو-3؛ 4-داي هيدرو سبيرو [بنزو [0]أزيبين-5؛ 1 ”-سايكلو بروبان]-111(2)- أون (410 ‎cons‏ 1.2 مللي مول) في لا ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (20 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وإخماده بإضافة ماء (40 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة
5 باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم»؛ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (260 مجم خام) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 265.1 = m/z‏ 0.875 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 3-أمينو -7 9-داي فلورو —3 4-داي هيدرو سبيرو [بنزو [0]أزيبين-5؛ ‎SS]‏ برويان]-111(2)-أون
0 تمت إضافة تراي فينيل فوسفين (393 مجم؛ 1.5 مللي مول) إلى محلول مكون من 3- أزبدو-7؛ 9-داي فلورو -3؛ 4-داي هيدرو سبيرو [بنزو [0]أزيبين-5» 1 ”-سايكلو بروبان]-151(2)- أون ‎«axe 260)‏ 1.0 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )10 ملليلتر) ‎eles‏ )1 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة ‎ha‏ الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ‎slo‏ )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎X‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية
المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium‏ 636 + ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ¢ 1/5) للحصول على المركب المطلوب )210 ‎ane‏ 9690) في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 239.1 ‎«+[M+H] 5‏ 0.814 دقيقة. الخطوة 13: تحضير 5- بنزيل-ل1-(7؛ 9-داي فلورو -2-أوكسو-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو سبيرو [بنزو [0]أزيبين-5؛ 1 ”-سايكلو بروبان]-3-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 0‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎x 19 0‏ 150 مليمتر؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 ‎Ae‏ مول/لتر 141003ل8)؛ الطور المتحرك ب: ل01/؛ معدل التدفق: 30 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 9055 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب (30 مجم؛ 9626) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة س): 00/2 = ‎«+[M+H] 423.9 5‏ 1.204 دقيقة. الخطوة 14: تحضير (8)-5- بنزيل-ل!-(7؛ 9-داي فلورو -2-أوكسو-1» 2 3 4-تترا هيدرو سبيرو [بنزو [0] أزيبين-5» 1 ”-سايكلو بروبان]-3-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد (المثال 1103( و(5)-5- بنزيل-لا-(7؛ 9-داي فلورو -2-أوكسو-1؛ 32( ‎hid‏ هيدرو سبيرو [بنزو [0]أزيبين-5» 1 -سايكلو بروبان]-3-يل)-1-411؛ 2» 4-تريازول-3-كريوكساميد ‎Judd) 0‏ 103ب) تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل1-(7» 9-داي فلورو -2- أوكسو-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو سبيرو [بنزو [0] أزيبين-5» ‎SLT‏ بروبان]-3-يل)-1-411) 2 4-تريازول-3- كريوكساميد بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎Je‏ الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎«Chiralpak IA‏ 2
‎an 25 *‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: مركبات هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: ‎¢EtOH‏ معدل التدفق: 16 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9055 من ب إلى 90655 من ب على مدار 27 دقيقة؛ ‎UV‏ 220 و254 نانومتر؛ ‎:Rtl‏ 13.94 دقيقة؛ 412ا: 21.44 دقيقة للحصول على المركبين المطلويين. المثال 1103 (أيزومر تصفية تتابعية أول): ‎NMR (400 MHz,‏ 11ميثانول ‎(m, 5H), 7.10-6.99 (m, 2H),‏ 7.33-7.26 § (04- ‎(m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.08-2.99 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H),‏ 4.72-4.62 ‎(m, 1H), 1.07-1.01 (m, 1H), 0.85-0.77 (m, 1H), 0.59-0.52 (m,‏ 1.25-1.18 ‎1H)‏ ‎LC-MS 10‏ (الطريقة س): ‎+[M+H] 423.9 = m/z‏ 1.204 دقيقة. المثال 103ب (أيزومر تصفية تتابعية ‎HQ‏ ‎NMR (400 MHz,‏ 11ميثانول ‎(m, 5H), 7.07-6.98 (m, 2H),‏ 7.36-7.23 5 (04- ‎(m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.07-2.96 (m, 1H), 1.68-1.53 (m, 1H),‏ 4.73-4.64 ‎(m, 1H), 1.06-0.99 (m, 1H), 0.84-0.77 (m, 1H), 0.59-0.52 (m,‏ 1.25-1.18 ‎AH) 5‏ ‎LC-MS‏ (الطريقة (: ‎+[M+H] 424.2 = m/z‏ 2.031 دقيقة. المثال 1104 و104ب: ()-5- بنزيل-ل١-(2-ميثيل-5-أوكسو-2‏ 4 5 6« 7 8-هكسا هيدرو بيرازولو [4؛ 0-3]أزيبين-6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد و(5)-5- بنزيل -ل1-(2-ميثيل-5-أوكسو-2؛ 4 5؛ 6 7» 8-هكسا هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزيبين-6- ‎(1-4H-(d: 0‏ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد
. 0 9 ا 0 ‎gy Wek em)‏ وض 0 _ صلا ‎i Brn omfg, dd ad LOH THE, 8,0 of ee‏ ‎Sd i IN‏ 5 لست ب ‎FN‏ ‎Na‏ درجة خركرة العرفة. ساعتين: ‎THE Ng‏ موادت ‎Ay PCA,‏ ل الخطرة § الخطوة + ‎HES‏ ‎NH, 0 No‏ ‎OME an TX TREES, TSE by, BOK‏ مسن ‎PATH,‏ مب ‎PAC Hy Kell‏ ‎erento of 0-١ eC‏ ا سد أذ ‎TS Cie a‏ > درجة ‎(Mad inte Toki mds bm‏ درجة حرارة ‎Aa‏ ‎er # + kal 5a‏ ‎pels‏ الخطوة؟ ‎Hoo HPS Hoo‏ لاي ‎THE, HG‏ ماع ‎ree Nahy, OMF Eb‏ ‎hE,‏ ال ‎FM ean‏ | اللي ‎ee‏ صر ال ‎liek oa NF ime 7 as ili nde se NFL‏ فيل ‎NT ond‏ الخطوة ‎٠‏ انكو > ‎be MN 3 FEN‏ ‎aa UN NE A H ©‏ ‎Laat sl‏ أبي ات ‎i By a Ne re.
JN‏ ‎i‏ 0 اا ‎I‏ 1 .= لاا ا ‎IEA, DIF WF ey PT .‏ لعف ‎HOEY,‏ ‏الخطوة 4 ل الل ا 0 ‎Reeds data or‏ طوال ليل ! ‎phil‏ 3 & الي ‎PPI‏ ‏م ‎Naw‏ به 4 الي ‎Neg‏ 014ل ‎—N‏ ‎Jr iH Mia en‏ ب 8 حي ‎pred, 5 5 GRE‏ وتم | — ‎MS ond a 0 1 ً 2 WE‏ ا ارحب 0 الخطوة 1: تحضير إيثيل 4-(1-ميثيل-4-نيترو -111-بيرازول-3-يل) بيوتانوات تمت إضافة محلول مكون من (4-إيثوكسي-4- أوكسو بيوتيل) زنك (اا) بروميد في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )0.5 مولارء 41.5 ملليلترء؛ 20.7 ‎Ae‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 3-يودو-1-ميثيل -4-نيترو -111-بيرازول )4.32 جم؛ 17.1 مللي مول) وداي سايكلو هكسيل )2 6'-داي ميثوكسي باي فينيل-2-يل) فوسفين (864 مجم؛ 2.1 مللي مول) في ‎hi‏ ‏هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )50 ملليلتر) في جو من النيتروجين؛ متبوعة بإضافة خليط من بالاديوم داي أسيتات )432 ‎cane‏ 1.9 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏بالتقطير . ثم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في ظل ضغط شديد
الانخفاض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ‎«line‏ 99/1) للحصول على المركب المطلوب )1.7 ‎can‏ %41.3( في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 242.1 = m/z‏ 0.852 دقيقة. الخطوة 2: تحضير حمض 4-(1-ميثيل -4-نيترو -111-بيرازول-3- يل )بيوتاتويك تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎Ale 14.1 cane 339) lithium hydroxide‏ مول) إلى خليط
مكون من إيثيل 4-(1-ميثيل-4-نيترو -111-بيرازول-3-يل) بيوتانوات (1.7 ‎aa‏ 7.05 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )30 ملليلتر) وماء )10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. بعد إزالة تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ عند ‎Jara‏ منخفض ¢ تم ضبط قيمة الرقم الهيدروجيني للمحلول على 7-6 باستخد ام حمض هيدروكلوريد
‎Ske 10‏ )1 ع؛ 20 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎x 3(‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط شديد الانخفاض للحصول على المركب المطلوب (1.2 جم خام) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 213.9 = m/z‏ 0.617 دقيقة.
‏5 الخطوة 3: تحضير حمض 4-(4-أمينو-1-ميثيل-111-بيرازول-3-يل )بيوتانويك تمت هدرجة محلول مكون من حمض 4-(1-ميثيل -4-نيترو-111-بيرازول-3-يل)بيوتانويك )1.2 ‎can‏ 5.61 مللي مول) في ميثانول (20 ملليلتر) في وجود بالاديوم على كربون (9610؛ 120 مجم) في جو من الهيدروجين (3-2 أجواء). بعد التقليب لمدة 5 ساعات عند درجة حرارة الغرفة في جو من الهيدروجين؛ تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ
‏0 للحصول على المركب المطلوب (1 جم خام) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 184.1 = m/z‏ 0.304 دقيقة. الخطوة 4: تحضير 2-ميثيل-7؛ 8-داي هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزيبين-211(5 ‎—(6H «4H‏ أون
تمت إضافة لا ل١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين (2.2 ‎Me 17.05 can‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من حمض 4-(4-أمينو-1-ميثيل-111-بيرازول-3-يل) بيوتانويك )1.0 جم 6 مللي مول) ولاء ‎iN NN‏ ميثيل-0-(7- أزا بنزو تريازول-1-يل) يورونيوم هكسا فلورو فوسفات )2.5 ‎Me 6.58 can‏ مول) في لا لا-داي ميثيل فورماميد (20 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام ماء (50 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate (ay)‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate iy)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 0 4/1( للحصول على المركب المطلوب (560 مجم» 9662.1) في صورة مادة صلبة صفراء. -ا ‎MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 166.2 = m/z‏ 0.331 دقيقة. الخطوة 5: تحضير 6-يودو-2-ميثيل-7؛ 8-داي هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزيبين-211(5 ‎AH‏ ‏611)-أون ‏تمت إضافة ‎(NT (NT‏ 2ل 2ل/-تترا ميثيل إيثان -1؛ 2-داي أمين (1.01 ‎xa‏ 8.73 مللي 5 _مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 2-ميثيل-7» 8-داي هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزيبين - ‎—(6H 4H 2H)5‏ أون )0.48 ‎can‏ 2.91 مللي مول) في داي كلورو ميثان )30 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية متبوعة بإضافة يودو تراي ميثيل سيلان )1.16 ‎con‏ 5.82 مللي مول) بالتقطير على مدار 20 دقيقة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة ‎Lge‏ تمت ‎Ala)‏ ‏يود )1.11 ‎can‏ 4.37 مللي مول) إلى الخليط. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة إضافية أخرى 0 عند صفر درجة مثئوية وإخماده بإضافة ثيو سلفات الصوديوم المائية (965؛ 20 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج لمدة 15 دقيقة واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (550 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة 5 ط): 0/2 = 291.9 ‎+[M+H]‏ 0.522 دقيقة.
الخطوة 6: تحضير 6 أزيدو -2-ميثيل-7» 8-داي هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزيبين-211(5 ‎AH‏
611)-أون
تمت إضافة أزيد الصوديوم (246 ‎cane‏ 3.78 مللي مول) إلى محلول مكون من 6-يودو-2-
ميثيل-7» 8-داي هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزببين-211(5» ‎(6H «4H‏ أون )550 مجم 1.89
مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (4 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند
0 درجة مئوية؛ تخفيفه باستخدام ماء (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏
‎x 3( acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة
‏سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في ظل ضغط
‏منخفض للحصول على المركب المطلوب (480 مجم خام) في صورة مادة صلبة بنية؛ والتي تم 0 استخدامها مباشرة في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): ‎m/z‏ = 207.0
‎«+[M+H]‏ 0.481 دقيقة.
‏الخطوة 7: تحضير 6- أمينو -2-ميثيل-7» 8-داي هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزيبين-21(5 ‎AH‏
‏611)-أون
‏تمت إضافة تراي فينيل فوسفين (1.5 ‎can‏ 7.28 مللي مول) إلى محلول مكون من 6- أزيدو-2- 5 ميثيل-7» 8-داي هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزيبين-211(5» ‎—(6H 4H‏ أون )0.48 جم؛ 2.18
‏مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )10 ملليلتر) وماء (1 ملليلتر). تم تقليب
‏الخليط الناتج لمدة 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ‎ele‏ )50 ملليلتر) واستخلاصه
‏باستخدام داي كلورو ميثان (3 *” 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(Cl‏
‏تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها 0 في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان» 97/3)
‏للحصول على المركب المطلوب )300 ‎cane‏ 9670.9) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة
‏ص): ‎«+[M+H] 181.3 = m/z‏ 0.655 دقيقة.
‏الخطوة 8: تحضير 5- بنزيل-ل|-(2-ميثيل-5-أوكسو-2» 4« 5 6 7( 8-هكسا هيدرو بيرازولو
‏]4 0-3]أزيبين-6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد
تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XSelect CSH Prep‏ 080 018؛ 5 ميكرومتر» 19 ” 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.05 من ‎(TFA‏ ‏5 الطور المتحرك ب: 8011؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 965 من ب إلى 9647 من ب على ‎Ja‏ 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎:RE‏ 6.22 دقيقة للحصول على المركب المطلوب )50 ‎cane‏ %26.8( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ذ): ‎m/z‏ = ‎«+[M+H] 366.0‏ 0.779 دقيقة. الخطوة 9: تحضير (4)-5- بنزيل-ل١ا-(2-ميثيل-5-أوكسو-2؛‏ 4؛ 5؛ 6؛ 7 8-هكسا هيدرو 0 بيرازولو ]4 0-3]أزببين-6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كربوكساميد (المثال 1104( و(5)- 5- بنزيل-ل١-(2-ميثيل-5-أوكسو-2؛‏ 4؛ 5« 6< 7 8-هكسا هيدرو بيرازولو ‎ed]‏ 0-3]أزيبين- 6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كربوكساميد (المثال 104ب) تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل١-(2-ميثيل-5‏ -أوكسو-2 4 5 6 7 8-هكسا هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزيبين-6-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد (50 مجم؛ 0.13 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎١1611-00818110]‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎CHIRAL‏ ‎x 2 (ART Cellulose-SB‏ 25 سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: ١1-00؛‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 90650 من ب على مدار 21 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎RH‏ 9.68 دقيقة؛ ‎:Rt2‏ 14.84 دقيقة للحصول 0 على المركبات المطلوية: المثال 1104 (أيزومر تصفية تتابعية أول): 14.37 56 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(or. 5, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.39 (br. s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34-7.22 (m,‏ ‎5H), 4.40-4.35 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.90-2.81 (m, 2H),‏ ‎LC-MS .2.26-2.20 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H)‏ (الطريقة خ): ‎m/z‏ = 366.2 ‎+[M+H] 5‏ 2.165 دقيقة.
المثال 104ب (أيزومر تصفية تتابعية ثان): 14.37 § ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(br. 5, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.39 (br. 5, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34-7.22 (m,‏ ‎5H), 4.40-4.35 (Mm, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.89-2.84 (m, 2H),‏ ‎LC-MS .2.25-2.21 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H)‏ (لطريقة ر): 0/2 = 366.3 ‎+[M+H] 5‏ 0.858 دقيقة. المثال 1105 و105ب: (5)-5- بنزيل-ل!-(2؛ 4-داي ميثيل-5- أوكسو-2؛ 4 5 6« 7 8- هكسا هيدرو بيرازولو [4؛ 0-3]أزببين-6-يل)-1-411 :2 4-تريازول-3-كريوكساميد وب )- 5- بنزيل -لا-(2؛ 4-داي ‎sine‏ -5-أوكسو -2 4 5 6« 7( 6©-هكسا هيدرو بيرازولو ]4 3- 0]أزببين -6-يل)-411- 2:1 4-تريازول-3-كريوكساميد ‎١‏ 0 + لا اليم ‎THF, HO‏ ممع ‎ae‏ ع ,00 ‎Ea‏ ادا لالم ‎Ny‏ | مهتت ولص 1 )ولتت ‎ty‏ الأب ‎NT NS‏ درجة ‎WN ota 1 ES ude‏ درجة حوارة ‎AEE‏ ساعتين ‎WF‏ ‏الخطرة ؟ الخطرة ‏ ات ‎HU Mey‏ ‎FAL aE‏ ‎Ney‏ الها 0 ‎en Te > ١‏ ‎EOC, DIES, DNF WNL ed ETT‏ 087 ‎i RE‏ 0 درجة حرارة الغرفق طوال الأول القطرة ؟ ب م داز ‎i‏ الل * ‎di Neg ee‏ 1 لا لاا 7 أن سيل ‎A EE WL‏ ل ‎A‏ ‎ik Meet 0 NTN LE‏ بخ 8 ‎H‏ الخطوة * 10 الخطوة 1: تحضير 6-أزيدو-2؛ 4-داي ميقل-7 8-داي هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزيبين- ‎«4H «2H)5‏ 611)-أون تمت إضافة يودو ميثان (664 مجم؛ 4.68 مللي مول) بالتقطير إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 6-أزيدو -2-ميثيل-7؛ 8-داي هيدرو بيرازولو [4؛ 0-3]أزيبين-211(5 ‎—(6H «4H‏ أون (480 مجمء 2.33 مللي مول) وكربيونات السيزيوم (1.5 جم؛ 4.66 مللي مول) في لا لا١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 مليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وإخماده
بإضافة ماء )50 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات ‎ethyl acetate (iy)‏ ‎x 3(‏ 50 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفه بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )480 مجم خام) في صورة مادة صلبة بنية. ‎LC-MS‏ ‏5 (الطريقة ط): ‎+[M+H]221.0 = m/z‏ 0.565 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 6-أمينو-2» 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو بيرازولو [4» 0-3أزيبين- ‎«4H (2H)5‏ 611)-أون تمت إضافة تراي فينيل فوسفين )2.44 ‎can‏ 9.31 مللي مول) إلى محلول مكون من 6-أزيدو-2؛ 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزيبين-211(5؛ ‎4H‏ 611)- أون )480 ‎cane‏ ‏0 2.18 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )10 ملليلتر) وماء )1 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج ‎sad‏ 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ‎ele‏ )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام ‎(gla‏ كلورو ميثان (3 ‎x‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوبة المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها حتى الجفاف في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (يثانول/داي كلورو ميثان» 97/3) للحصول على المركب المطلوب )300 مجم 9671) في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): ‎+[M+H] 195.0 = m/z‏ 0.168 دقيقة. الخطوة 3: تحضير 5- بنزيل-لا-(2» 4-داي ميثيل-5-أوكسو-2 4 5 6 7 8-هكسا هيدرو بيرازولو [4» 0-3[ أزيبين-6-يل)-1-411» 2« 4-تريازول-3-كربوكساميد تمت تتقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل 0 الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge C18 OBD‏ ‎Prep‏ 100 أنجستروم» 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر 7 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ل01؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 5 من ب إلى %30 من ب على مدار 10 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ أ4ا: 7 ‎GB‏
للحصول على المركب المطلوب (50 مجم؛ %26.8( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ ‏(الطريقة ف): ‎«+[M+H] 380.4 = m/z‏ 0.786 دقيقة. الخطوة 4: تحضير (5)-5- ‎(2)=N=-siy‏ 4-داي ميثيل-5-أوكسو-2 4 ى 6 7« 8-هكسا هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزيبين-6-يل)-1-411؛ 2« 4-تريازول-3-كريوكساميد (المثال 1105( ‎-5-(R)y 5‏ بنزيل-ل-(2؛ 4-داي ميثيل-5-أوكسو-2؛ 4 5 6« 7 8-هكسا هيدرو بيرازولو
]4 0-3]أزيبين-6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كربوكساميد (المثال 105[ب) تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل1-(2؛ 4-داي ميثيل-5- أوكسو -2 4 5 6 7 8- هكسا هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزيبين-6-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد (50 مجم؛ 3 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎١1611-00818110]‏
‎LIQUID CHROMATOGRAPHY 0‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎am 25 x 2 (CHIRALPAK IC‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎=DCM : hexane‏ : 1 الطور المتحرك ب: ‎$ELOH‏ معدل التدفق: 16 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 0 من ب على مدار 21 دقيقة؛ ‎UV‏ 220 و254 نانومتر؛ ‎:Rt1‏ 8.88 دقيقة؛ ‎:Rt2‏ 16.76 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية:
‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 14.35 ‏المثال 1105 (أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ 5 (br. 5, 1H), 8.32 (br. s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 5H), 4.53--5 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.85-2.66 (m, 2H), 2.35- +[M+H] 380.2 = m/z ‏(الطريقة ر):‎ LC-MS .2.31 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 8
‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 14.29 ‏المثال 105ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):‎ 0 (br. 5, 1H), 8.30 (br. 5, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 5H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.35- +[M+H] 380.2 = m/z ‏(الطريقة ر):‎ LC-MS .2.31 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 3
‎Jud‏ 106: (5)-ل1-(5-ميثيل-4-أوكسو-2) 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد سما ‎x “I‏ يسا از ملب ‎Ht sm AS NE‏ يديسل ضح لادان 0 ~ ‎Alley‏ في ‎Sd‏ ب أل ا صريحة ‎Ge Eas am Ea gn oo‏ تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 54 بواسطة ‎Jill 5‏ الكروموتوجرافي | عالي الداء | ‎HIGH-PERFORMANCE ~~ LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XSelect CSH Prep‏ ‎«C18 OBD‏ 5 ميكرومتر؛ 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ‎SACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9630 من ب إلى 0 من ب على مدار 7 دقائق؛ الكاشف» ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 5.47 دقيقة للحصول 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 14.11 )5, 1H), 8.49 ‏على المركب المطلوب.‎ 0 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.5
Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 6H), 4.92-4.66 (m, 2H), 4.56-4.55 (m, 1H), 3.36 1.126 +[M+H] 405.0 = m/z ‏(الطريقة س):‎ LC-MS .(s, 3H), 1.52-1.27 (m, 4H) ‏دقيقة.‎ 5 المثال 1107 و107ب: ()-5- بنزيل-ل١-(9-ميثيل-8-أوكسو-6؛‏ 7 8 9-تترا هيدرو - 511-بيريدو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-4ا1-4» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد و(5)-5- بنزيل- 16-(9-ميثيل-8-أوكسو-6؛ 7( 8( 9-تترا هيدرو -511-بيريدو [2» 0-3]أزيبين -7-يل)-1ا4- 1 ؛ 4-تريازول-3-كريوكساميد
‎“a‏ 20 فب 8 6 لاي ‎BOM Ho No‏ عق 0 لاي يا . ‎Hor‏ ممما ‎Ae A KHOR HO‏ ‎i seve aR 3 Hn it 3 3‏ § |« ااا ا 1 ‎i t‏ لاض 7 4 لي ‎HD, LA E3384, Sa SERBS‏ جاع ‎li‏ ‏الخطوة > ‎Fan‏ حزرارة ‎SR adh‏ ساحتين ‎eis “i Koa‏ القطوة ؟ الخطوة ‎١‏ ‏0 ا : ا لاني ا ‎mang on‏ ديلاب يتويد ‎CoCo, OH OME MN Ene‏ و : 1 ‎ee i 1 5 Ty 1 1 Joan] ie‏ ‎Nth‏ ما ‎Sedge eS CHCA, FN‏ ‎Cte © sad Sod Zags [at LEI PEE Sab es Sa‏ طول اليل الخطوة 6 القطوة « الخظرة : ‎H a 1 N« I po‏ ‎Fw OR Con‏ © ‎PE, THE, Hat Lh So i i 0 N “ty JU J NL ~~ 1‏ حن ‎١ Sey PTO NE Ny‏ ا تت ‎i 1 i‏ لأسي ‎EDOL HORT, IEA DMEF‏ أبن الاي اتزرية حزثرة الخزرفة: ‎BRT‏ درجة ‎Ssh aR‏ طوال ‎Gh‏ القطوة ¥ الخطرة + ‎on‏ م ‎١‏ ‎Lag NPE LN Meg‏ الاستقطابي ‎Nee ee + BT end wi 0‏ اط | ‎Sm‏ ‎a‏ 4 اللا نا الاي 3 5 ‎i‏ مسي ل الي ااا لضي ا انض نض ‎BR ¥ =‏ الخطوة + الخطوة 1: تحضير ‎6—(E)‏ 7-داي هيدرو كوبنولين-511(8)- أون أوكسيم تمت إضافة هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد (1.4 ‎can‏ 20.3 مللي مول) إلى محلول مكون من 6؛ 7-داي هيدرو كوينولين -511(8)- ‎Cl‏ (5. 1 جم؛ 10.2 مللي مول) وهيدروكسيد الصوديوم (2. 1 جم؛ 30.0 ‎(Ae‏ مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )20 ملليلتر) وماء (10 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند 80 درجة متوية لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ele‏ )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام د اى كلورو ميثان )3 ‎X‏ 80 ملليلتر) . تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها فى وسط مفرغ ‎٠.‏ تمت ‎dai‏ المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ا لإيثيل ‎ethyl acetate 0‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 20/1( للحصول على المركب المطلوب ‎aa 1.4)‏ %86.4( في صورة مادة ‎dla‏ بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎m/z‏ =163.1 ‎«+[M+H]‏ 0.362 دقيقة. الخطوة 2 : تحضير (-)-6؛ 7-داي هيدرو كوينولين-5 ‎—(5H)‏ أون 0 -ميثيل سلفونيل أوكسيم
تمت إضافة تراي إيثيل أمين ‎can 3.5) triethylamine‏ 30.6 مللي مول) وميثان سلفونيل كلوريد )0.74 جم؛ 6.4 مللي مول) إلى محلول مكون من ()-6؛ 7-داي هيدرو كوبنولين -511(8)- أون أوكسيم (1.4 ‎can‏ 8.64 مللي مول) في داي كلورو ميثان (20 مليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعتين» تخفيفه باستخدام ماء )30 ‎(ible‏ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها باستخدام سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 5/1) للحصول على المركب المطلوب (1.7 جم؛ 2) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 241.0 = m/z‏ 0.810 0 دقيقة. الخطوة 3: تحضير 6( 7-داي هيدرو -511-بيربدو [2» 0-3]أزببين -911(8)-أون تمت إضافة أسيتات البوتاسيوم (5 جم؛ 51 مللي مول) إلى محلول مكون من ‎6-(E)‏ 7-داي هيدرو كوينولين-511(8)- أون ©0-ميثيل سلفونيل أوكسيم (1.7 جم؛ 7 مللي مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )40 ملليلتر) وماء (20 ملليلتر). تم تقليب ‎Jada‏ التفاعل طوال الليل عند 110 درجة 5 مثوية وتركيزه عند ضغط منخفض. تم تخفيف المادة المتبقية بالماء (30 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط ‎jie‏ تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 5/1) للحصول على المركب المطلوب )1.0 جم 9687) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+H[M+H] 162.8 = m/z‏ 2 دقيقة. الخطوة 4: تحضير 9-ميثيل-6» 7-داي هيدرو -1ا5-بيربدو [2» 0-3]أزيبين-911(8)-أون تمت إضافة يودو ميثان (1.0 جم؛ 0.70 مللي مول) بالتقطير إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 6< 7-داي هيدرو -511-بيريدو [2» 0-3]أزببين-911(8)- أون (1.0 جم؛ 0.60 مللي مول)
وكريونات السيزيوم (3.0 ‎(Ae 0.92 aa‏ مول) في لا ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (20 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ إخماده بإضافة ‎ele‏ )50 مليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 60 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate 5‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 30/1( للحصول على المركب المطلوب )0.97 ‎ax‏ %89.8( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 177.1 = m/z‏ 1.192 دقيقة. الخطوة 5: تحضير 7-يودو -9-ميثيل-6»؛ 7-داي هيدرو -511-بيربدو [2» 0-3]أزيبين-911(8)- 0 أون تمت إضافة ‎(NT (NT‏ 2ل 2ل/-تترا ميثيل إيثان -1؛ 2-داي أمين (1.9 جم؛ 16.4 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 9-ميثيل-6» 7-داي هيدرو -511-بيربدو [2» 0-3]أزببين - 98)- أون )0.97 جم؛ 5.5 مللي مول) في داي كلورو ميثان (100 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية متبوعة بإضافة يودو تراي ميثيل سيلان (3.3 جم؛ 16.5 مللي مول) على مدار 20 دقيقة. 5 .تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة متوية. بعد إضافة اليود (4.2 ‎can‏ 16.5 مللي مول)؛ تم تقليب خليط التفاعل لمدة 4 ساعات إضافية عند درجة حرارة الغرفة قبل الإخماد بإضافة ثيو سلفات الصوديوم المائية (965؛ 30 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج لمدة 15 دقيقة واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 ملليلتر). تم غسل الأطوار العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate 0‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 30/1( للحصول على المركب المطلوب )1.5 جم؛ %89.8( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎H(z‏ ‎«+[M+H] 303.0 = m/z‏ 1.350 دقيقة. الخطوة 6: تحضير 7- أزبدو-9-ميثيل-6»؛ 7-داي هيدرو -1١5-بيريدو‏ [2» 0-3]أزيبين -911(8)- أون
تمت إضافة أزيد الصوديوم (650 مجم؛ 10.0 ‎Ale‏ مول) إلى محلول مكون من 7-يودو-9- ميثيل-6» 7-داي هيدرو -1١5-بيريدو‏ [2» 0-3]أزيبين-911(8)- أون (1.5 جم؛ 4.9 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 5 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء (30 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 3) acetate 5‏ 30 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة
سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان» 10/1) للحصول على المركب المطلوب (900 ‎(ane‏ %84( في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء. 0-1/5ا (الطريقة ج): ‎M/Z‏ ‎«+[M+H] 218.2 =‏ 0.586 دقيقة.
10 الخطوة 7: تحضير 7-أمينو-6» 7-داي هيدرو -11ا5-بيريدو ]2< 0-3]أزيبين -911(8)-أون تمت إضافة تراي فينيل فوسفين )1.6 ‎con‏ 6.1 مللي مول) إلى محلول مكون من 7-أزيدو-9- ميثيل-6» 7-داي هيدرو -1١5-بيريدو‏ [2» 0-3]أزيبين-911(8)- أون (0.9 جم؛ 4.1 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )10 ملليلتر) وماء )10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل» تخفيفه باستخدام ماء )30 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات
الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان» 10/1) للحصول على المركب المطلوب )0.65 ‎ax‏ %82( في صورة مادة ‎dda‏ بيضاء. ‎LC-MS‏ ‏(الطريقة ج): ‎«+[M+H] 192.1 = m/z‏ 0.386 دقيقة.
0 الخطوة 8: تحضير 5- بنزيل-ل]-(9-ميثيل-8-أوكسو-6» 7 8( 9-نترا هيدرو -511-بيريدو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت إضافة لا ا١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين )201.2 ‎cane‏ 1.56 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 5- بنزيل-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكسيلي (104.6 مجم؛ 0.52 مللي مول)؛ 7-أمينو -9-ميثيل-6»؛ 7-داي هيدرو -1١5-بيريدو‏ [2» 0-3]أزيبين-911(8)- أون )100 مجم
2 ملي مول)؛ 11-(3-داي ميثيل أمينو بروبيل))-”!ا-إيثيل كربو داي إيميد هيدروكلوريد ‎cane 119.6)‏ 0.62 مللي مول) و1-هيدروكسي بنزو تريازول )84.2 مجم؛ 0.62 ‎Ale‏ مول) ‎Ns‏ لا١-داي‏ ميثيل فورماميد (4 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة ‎Sha‏ ‎(ddl)‏ تخفيفه باستخدام ماء )30 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎x 3( 5‏ 50 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge‏ ‎Shield RP18 OBD‏ 5 ميكرومتر؛ 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 مللي 0 مول/لتر ‎((NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎$ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 0 من ب إلى %35 من ب على مدار 11 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ أ4ا: 10 دقائق للحصول على المركب المطلوب )50 ‎cane‏ %25( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ ‏(الطريقة د): ‎+[M+H] 377.2 = m/z‏ 1.551 دقيقة. الخطوة 9: تحضير ()-5- بنزيل-ل١-(9-ميثيل-8-‏ أوكسو-6» 7 8 9-تترا هيدرو -511- ‎sup 5‏ ]2 0-3]أزيبين-7-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كربوكساميد (المثال 1107( و(5)- 5- بنزيل-[1-(9-ميثيل-8- أوكسو-6»؛ 7( 8( 9-تترا هيدرو -511-بيريدو ]2 0-3]أزيبين-7- يل)-1-411» 2« 4-تريازول-3-كريوكساميد (المثال 107[ب) تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل١-(9-ميثيل-8-أوكسو-6»؛‏ 7 8 9-تترا هيدرو - ١51-بيريدو‏ [2» 0-3]أزببين-7-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كربوكساميد )50 مجم 0.14 0 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎lle‏ الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: 10-2 ‎(Chiralpak‏ ‎caw 25 2‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ‎MeOH:‏ ‎EtOH‏ := 1 : 1؛ معدل التدفق: 17 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9660 من ب إلى 9060 من ب على مدار 23 دقيقة؛ ‎UV‏ 220 و254 تانومتر؛ ‎:Rtl‏ 8.53 دقيقة؛ ‎:Rt2‏ 18.27 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 14.35 ‏المثال 1107 (أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ (br. 5, 1H), 8.52-8.42 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 6H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.41-
‎LC-MS .2.16 (m, 2H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 377.2 = m/z‏ 1.551 دقيقة. المثال 107ب (أيزومر تصفية تتابعية ثان): 14.35 § ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(br. 5, 1H), 8.45-8.41 (m, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.35-7.15 (m, 6H),‏ ‎(m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.50-‏ 4.35-4.23
‎LC-MS .2.20 (m, 2H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 377.2 = m/z‏ 1.546 دقيقة. المثال 108 : (5)-2- بنزيل -ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو -2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 2-
‏0 1[195؛ 4] أوكسازيبين -3-يل)-111-إيميدازول -5-كريوكساميد ‎a‏ ‎A ali‏ ‎Eo‏ ص ب الأ ~ ‎HEOHSE SR‏ ون احص 72 ‎yy HOM HOE NEHOD,‏ ‎Nez 2 PND dei JET ir Tr‏ لب ‎HD,‏ اماع نط ‎"Rv ved‏ طؤال ‎Sl‏ ‏الخطوة ؟ الخطوة + ‎hf‏ : ‎CI pe 95600 4 0‏ ام 07 ‎od BS ae de is‏ طوال ‎LH‏ ‏الخطوة + الخطوة 1: تحضير (2)- ”ا١-هيدروكسي‏ -2-فينيل أسيتيميداميد تمت إضافة بيكريونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ (1.44 جم 17.1 مللي مول) إلى خليط مكون من 2-فينيل أسيتونيتريل(1.0 جم؛ 8.54 مللي ‎(Use‏ وهيدروكسيل أمين هيدروكلوريد )1.19 جم 17.1 مللي مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )15 ملليلتر) وماء )5.0 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند 80 درجة مئوية طوال الليل؛ تخفيفه باستخدام ماء (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتركيزها في
وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان» 95/5) للحصول على المركب المطلوب )1.15 ‎aa‏ 9690) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎MS‏ (الطريقة ط): ‎+[M+H] 151.1 = m/z‏ 0.194 دقيقة. الخطوة 12 تحضير إيثيل 2- بنزيل-111-إيميدازول -5-كريوكسيلات تم تقليب خليط تفاعل مكون من (”ل١-(2-هيدروكسي‏ -2-فينيل أسيتيميداميد )1.0 ‎an‏ 6.67 مللي مول) وإيثيل بروبيولات )1.96 جم؛ 20 ‎lle‏ مول) في ‎(bile 20( ethanol Jit)‏ عند 0 درجة مئوية طوال الليل. تمت إضافة داي فينيل إيثر (50 ‎(bile‏ إلى الخليط وتقليبه عند 130 درجة متوية لمدة ساعتين. تم إخماد خليط التفاعل بإضافة ماء )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام 0 براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان» 99/1) للحصول على المركب المطلوب )650 مجم %43( في صورة مادة صلبة رمادية اللون. ‎LC-MS‏ (الطريقة ل): ‎+[M+H] 231.1 = m/z‏ 1.197 دقيقة. الخطوة 3: تحضير (5)-2- بنزيل-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»‏ 3 4؛ 5-نتترا هيدرو بيربدو [3؛ 5 1[0-2؛ 4]أوكسازيبين-3-يل)-111-إيميدازول -5-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 54 بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎Je‏ الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield‏ ‎OBD‏ 8018 5 ميكرومتر؛ 19 ” 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 ‎A‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3 0‏ الطور المتحرك ب: ا01/؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90620 من ب إلى 9645 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ آ4ا: 6 دقائق للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 12.41 (s, 1H), 8.36 (dd,‏ ‎J =4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz,‏ ‎1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.38-7.17 (m, 6H), 4.90-4.76 (m, 1H),‏
‎(dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.36 (s,‏ 4.64 ‎LC-MS .3H)‏ (الطريقة س): ‎+[M+H] 378.0 = m/z‏ 1.047 دقيقة. المثال 1109 و109ب: (5)-1- بنزيل-لا-(2؛ 4-داي ميثيل-5- أوكسو-2 4 5 6 7 8- هكسا هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزيبين-6-يل)-4-فلورو -111-بيرازول-3-كريوكساميد و()- 1- بنزيل -لا-(2؛ 4-داي ‎sine‏ -5-أوكسو -2 4 5 6 8#-هكسا هيدرو بيرازولو ]4 3- ©]أزيبين -6-يل)-4-فلورو -111-بيرازول -3-كريوكساميد ‎F‏ ‎Fu H Ke EN 3 0‏ 3 الام ا اي سر اذ بذ ‎WT‏ لتك بهد لاي ا 7م ‎EGCH PIES, DME NEN ee‏ تقول ‎CWE‏ ‏ياس ‎HR Ar aN dd ¢ nM‏ الخطوة ؟ ‎LO 1‏ ‎Nong? E Fit N- 5 E‏ يم النصل الاستتطابي يي 0 ال ‎eH‏ الا ‎Lb‏ لذ ‎ool Geel‏ متت 5 ا ا 8 3 ‎t Ta a WE‏ 0 5 اا ل ‎SR ENG. den rH‏ الخطوة ؟ الخطوة 1: تحضير 1- بنزيل -لا-(2؛ 4-داي ميقيل-5-أوكسو -2 4 5 6 7 86-هكسا هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزببين-6-يل)-4-فلورو -111-بيرازول-3-كريوكساميد 0 تمت ‎din‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield‏ ‎OBD‏ 018»؛ 5 ‎X 19 ¢ jing Soe‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90620 من 5 ب إلى 9650 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ أ4ا: 6 دقائق للحصول على المركب المطلوب (80 ‎cane‏ 90655.6) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ف): ‎«+[M+H] 397.4 = m/z‏ 1.115 دقيقة.
الخطوة 2: تحضير (5)-1- بنزيل-لا-(2؛ 4-داي ميثيل-5-أوكسو-2 4 ى 6 7« 8-هكسا هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزيبين-6-يل)-4-فلورو -151-بيرازول-3-كربوكساميد (المثال 1109) و()-1- بنزيل-ل!-(2» 4-داي ميثيل-5-أوكسو-2؛ 4؛ 5 6 7 8-هكسا هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزيبين-6-يل)-4-فلورو -111-بيرازول-3-كربوكساميد (المثال 109ب). تم فصل الراسيمات الخاصة ب 1- بنزيل-ل1-(2» 4-داي ميثيل-5- أوكسو -2 4 5 6 7 8- هكسا هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزيبين-6-يل)-4-فلورو -151-بيرازول-3-كريوكساميد (80 ‎come‏ 0.20 مللي مول) بواسطة_ السائل الكروموتوجرافي ‏ عالي الاداء ‎HIGH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎caw 25 x 2.12 «Lux Su Cellulose-3, AXIA Packed‏ 5 ميكرومتر؛ 0 الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9640 من ب إلى 9640 من ب على مدار 15 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎(REL‏ ‏9 دقيقة؛ 412ا: 12.58 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: المثال 1109 (أيزومر تصفية تتابعية أول): 8.13 6 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.40-7.31 (m,‏ ‎3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.50-4.44 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 5‏ ‎(s, 3H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H),‏ 3.18 ‎LC-MS .2.16-2.04 (m, 1H)‏ (الطريقة (: ‎+[M+H] 397.2 = m/z‏ 1.155 دقيقة. المثال 109ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ): 8.13 8 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.40-7.31 (m,‏ ‎3H), 7.31-7.26 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 0‏ ‎(s, 3H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 1H)‏ 3.18. ‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎+[M+H] 397.2 = m/z‏ 1.154 دقيقة. المثال 1110 و110ب: 5- بنزيل-ل١-((185؛ ‎(2R‏ 805)-3-أوكسو-1 ‎«al‏ 2 3 4 58- هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2 10-3أزيبين-2-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-
كريوكساميد و5- بنزيل-لا-((185 ‎LSa-b8 4 3 2 «al (1- suSs-3—(8bR 2S‏ هيدرو سايكلو بروبا[0]بيريدو ]2 0-3]أزيبين-2-يل)-1-4» 2» 4-تريازول-3- كريوكساميد ‎We‏ ال 8" ‎Co Hn‏ ‎yy or 7‏ 0 اله 1 ‎i‏ ‎I j hy Hoy‏ حا ا ‎ee‏ 17 ‎pr HOET EDC] DHEA DMF = & EN‏ ‎Ral a Ba I AA‏ طوال الليل الخطوة ؛ ‎Ld 0 8 0 N Hy‏ الا تيل ‎(LJ Bo‏ + ل " 0 ع ‎Fn a = FN — | =‏ ‎nd 4A J AC‏ القطوة * الخطوة 1: تحضير 5- بنزيل-ا١-(سيس-3-‏ أوكسو-1 « ‎LSa-b8 4 3 (2 cal‏ هيدرو سايكلو برويا [0]بيريدو ]2 0-3]أزيبين -2-يل)-411- 1 2 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة 716- تحضيري (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 3/1( للحصول على المركب المطلوب )20 مجم؛ %26.7( فى صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة &( : ‎+[M+H] 375.2 = m/z‏ 1.007 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 5- ‎«1aR))-N-duyu‏ 28 3-5- أوكسو-1ء ‎-b8 4 3 2 al‏ هكسا هيدرو سايكلو برو -با[0]بيريدو ]2 0-3]أزيبين-2-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3- كريوكساميد (المثال 1110( و5-بنزيل-لا-((189 25 805)-3-أوكسو-1 81 2 3 4 8 -هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2 0-3]أزيبين -2-يل)-1-411 2 4-تريازول-3- كريوكساميد (المتال 110«( تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ا١-(سيس-3-‏ أوكسو-1؛ ‎«al‏ 2 3 4ك ‎L&a—b8‏ ‏هيدرو سايكلو ‎suds‏ [2» 0-3]أزيبين-2-يل)-1-411» 2» 4-تريازول-3-كريوكساميد ‎Cama 20)‏ 0.053 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الإداء ‎HIGH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابى تحضيري ‎ag hall‏
‏ميكرومتر؛ الطور المتحرك‎ 5 caw 25 x 2 «CHIRAL ART Cellulose—-SB ‏التالية: العمود:‎ %30 ‏معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج:‎ (EtOH ‏؛ الطور المتحرك ب:‎ hexane ‏هكسان‎ :1 ‏دقيقة؛‎ 12.8 (RTI ‏نانومتر؛‎ 2204 254 UV ‏من ب إلى %30 من ب على مدار 20 دقيقة؛‎ ‏دقيقة للحصول على المركبات المطلوية:‎ 16.08 :RT2 1H NMR (400 MHz, 60300-04( 5 8.24 ‏المثال 1110 (أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ 5 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.16 (m, 6H), 4.84 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 375.2 = m/z ‏(الطريقة ي):‎ LC-MS .1.62-1.57 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 1.007 «+[M+H] 1H NMR (300 MHz, CD30D-d4) § 8.23 ‏المثال 110[ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):‎ 0 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.13 (m, 6H), 4.84 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), ‏دقيقة.‎ 0.919 +[M+H] 374.9 = m/z ‏(الطريقة و):‎ LC-MS .1.17-1.10 (m, 1H) ‏المثال 111 و111ب: (4)-1- بنزيل -4-فلورو -ل-(9-ميثيل-8- أوكسو-6؛ 7+ )؛ 9-تترا‎ ‏هيدرو -1١5-بيريدو [2؛ 0-3]أزيبين -7-يل)-١ 1-بيرازول -3-كريوكساميد و (5)-1- بنزيل-4-‎ 5 -7- ‏فلورو -ل-(9-ميثيل-8- أوكسو-6؛ 7 8 9-تترا هيدرو -511-بيريدو ]2 0-3]أزيبين‎ ‏يل) 111 بيرازول- 3 كريوكساميد‎ 3 Ha J ES 5 wn PTR a ae
Senn, Te TT Sn on
Net ‏ب‎ EDL HOBT. DEA OF Sesh ed 1 Fy
SE ‏ال راب احلا ا درجة حرارة الحرقة. طوال‎ ‏الخطرة ؟‎ ‏ءا الفسل الاستطابي‎ ied ٍ J + ‏امهل ااي‎ i 0 0 Sa a + 1 1 ‏ا سل‎ 0
SENS ‏ثم نهر‎ NA CY ‏ذم‎ ‎‘ ‏الخطرة‎ 0 pt ‏صر‎ A 8 ‏نسي‎ ry ‏لا‎
الخطوة 1 تحضير 1- بنزيل-4-فلورو -ل!ا-(9-ميثيل-8- أوكسو-6؛ 7 8 9-تترا هيدرو - 511-بيريدو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد تمت إضافة لا ا١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين )201.2 ‎cane‏ 1.56 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 1- بنزيل-4-فلورو -111-بيرازول-3-كريوكسيلي (104.6 مجم؛ 0.52 مللي مول)؛ 7-أمينو -9-ميثيل-6» 7-داي هيدرو -1١5-بيريدو‏ [2» 0-3]أزيبين-911(8)- أون )100 مجم؛ 2 مللي ‎(se‏ !١-(3-داي_‏ ميثيل أمينو بروبيل))-”!ا-إيثيل كريو داي إيميد هيدروكلوريد (119.6 مجم؛ 0.62 مللي مول) و1-هيدروكسي بنزو تريازول (84.2 مجم؛ 0.62 مللي مول) في ‎GN‏ ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (3 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند ‎days‏ حرارة ‎(ddl)‏ تخفيفه باستخدام ماء )10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎x 3( 0‏ 10 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XSelect CSH Prep‏ ‎«C18 OBD 5‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: 8©011؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من ب إلى 5 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 5.6 دقيقة للحصول على المركب المطلوب )32 ‎cane‏ 9625.4) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎M/Z‏ ‎+[M+H]394.2 =‏ 1.571 دقيقة. 0 الخطوة 2: تحضير (58)-1- بنزيل-4-فلورو -ل١-(9-ميثيل-8-أوكسو-6؛‏ 7. 8 9-تترا هيدرو -511-بيريدو [2» 0-3]أزيبين -7-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد (المثال 1111( و(5)-1- بنزيل-4-فلورو -ل١-(9-ميثيل-8-أوكسو-6؛‏ 7 8 9-تترا هيدرو -501-بيريدو ]2 3- 0]أزيبين -7-يل)-111-بيرازول-3-كربوكساميد (المثال 111ب) تم فصل الراسيمات الخاصة ب 1- بنزيل-4-فلورو -ل١-(9-ميثيل-8-أوكسو-6)‏ 7 8 155-9 5 هيدرو -511-بيريدو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-1+1-بيرازول-3-كربوكساميد (32 مجم؛ 0.081
مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎Je‏ الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎CHIRAL ART‏ ‎caw 25 x 2 (Cellulose-SB‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9630 من ب إلى 9630 من ب على مدار 15 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 411: 11.47 دقيقة؛ ‎:RT2‏ 13.24 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: المثال 1111 (أيزومر تصفية تتابعية أول): -8.42 5 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 6H),‏ 8.40 ‎(s, 2H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.78-2.60 (m, 2H), 2.38~‏ 5.31 ‎LC-MS .2.25 (m, 2H) 0‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 394.2 = m/z‏ 1.571 دقيقة. المثال 111ب (أيزومر تصفية تتابعية ثان): 8.42 6 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(m, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 6H),‏ 8.40 ‎(s, 2H), 4.32-4.23 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.39-‏ 5.31 ‎LC-MS .2.26 (m, 2H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 394.2 = m/z‏ 1.570 دقيقة. المتال 112: 5- بنزيل -لا-((4ا2 2-5 5.داي ميقيل -4-أوكسو -2 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 1[]0-2» 4]أوكسازيبين -3-يل)أيزوكسازول-3-كربوكساميد 8 3 لتم ‎Lk‏ م 0 8 ‎PUNE <4‏ لاسا بت ‎NK‏ ‎Join MN a Rn‏ ا 1 ‎oT Sit KCl Te‏ 1 بض زر مك ‎meet on bE‏ "اهمها تمت تثقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY | 0‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge C18 OBD‏ ‎Prep‏ 5 ميكرومتر؛ 19 ‎x‏ 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎Ae‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90630 من
ب إلى 9660 من ب في 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎RE‏ 7 دقائق للحصول على المركب
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 56 8.35 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), ‏المطلوب.‎
8.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m,
6H), 6.61 (s, 1H), 4.99-4.87 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.36 (d,
‎LC-MS .J = 6.2 Hz, 3H) 5‏ (الطريقة خ): ‎+[M+H] 393.2 = m/z‏ 3.187 دقيقة. ‎Jal‏ 113: (5)-1-(1-ميثيل-2-أوكسو-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو بيريدو ]3 ‎Alb-4‏ ‏4]أوكسازيبين -3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد الي ‎egy Mew‏ ‎yA CA‏ م حم ‎vl Ia He! a be fe‏ اليا لا ا ‎REN em a‏ طوال اللي ّ
‏تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 54 بواسطة 0 السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE ~~ LIQUID‏
‎XBridge Shield ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود‎ CHROMATOGRAPHY
‏0 8018 5 ميكرومتر؛ 19 ‎X‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ‎ele‏ )%0.05 من ‎(TFA‏
‏الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9610 من ب إلى 9640 من
‏ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ]: 6 دقائتق للحصول على المركب المطلوب. ‎(s, 1H), 8.91-8.36 (m, 3H), 7.53 5‏ 14.11 ة ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)‏
‎(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (m, 5H), 4.94-4.82 (m, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H),
‎LC-MS .4.51 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.59-1.20 (m, 4H)
‏(الطريقة س): ‎+[M+H] 405.0 = m/z‏ 1.127 دقيقة.
‏المثال 1114 و114ب: (5)-1- بنزيل-لا-(1؛ 4-داي ميثيل-5-أوكسو-1 4 5 6 7 8- 0 هكسا هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزيبين-6-يل)-4-فلورو -111-بيرازول-3-كريوكساميد و()-
‎1)=-N-day -1‏ ‘ 4-داي ميقيل-5-أوكسو-1 « 4« 5 6« 7 ©-هكسا هيدرو بيرازولو ]4 3- 0]أزيبين-6-يل)-4-فلورو -151-بيرازول-3- كريوكساميد
0 يد 0 ‎i 0‏ ب ‎at‏ السلا ‎K‏ 0 ادي 0 ا لأ ن 1 ‎GN ee PC NH one on‏ م 1 لجس اذ عسو ‎DIEA‏ دعقم عم ‎SNH:‏ 1 ل رداب حي ا { ‎BE AE Rein RE aw fe Sa‏ ‎Num Sa‏ حرارة ‎Woke RE dt‏ اللي ‎i‏ ‏الخطوة ‎١‏ ‎Loon‏ 1 ‎k‏ ب الى 5 ‎Fa nt‏ كاد ‎AT‏ ‏ما ان ‎el‏ | لكي بكار ‎hn‏ ل الي ‎Lee‏ ‏ا 1 ‎NN eet‏ ا ‎yl‏ ل اسيك اللا أل ايانس ل .. ‎a N‏ 0 لل روعي ل ‎N‏ 0 ّ| الخطرة ؟ الخطوة 1: تحضير 1- بنزيل-ل1-(1؛ 4-داي ميقيل-5-أوكسو-1ء 4 فت 6« 7 86-هكسا 5 هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزيبين-6-يل)-4-فلورو -111-بيرازول-3-كربوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎XBridge Prep Phenyl‏ ‎x 19 0‏ 150 مليمتر 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ‎Ale 10) ele‏ مول/لتر 0 8011401003)؛ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 9050 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎RE‏ 6 دقائق للحصول على المركب المطلوب )50 مجمء %48.6( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 397.2 = m/z‏ 1.512 دقيقة. الخطوة 2: تحضير (5)-1- بنزيل-ل1-(1؛ 4-داي ميقيل-5-أوكسو-1 « 4 5 6« 7« 8-هكسا 5 هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزيبين-6-يل)-4-فلورو -151-بيرازول-3-كريوكساميد (المثال 114( و()-1- بنزيل-ل1-(1؛ 4-داي ميقيل-5-أوكسو-1ء 4 5 6« 7 8#-هكسا هيدرو بيرازولو ]4 0-3أزيبين-6-يل)-4-فلورو -111-بيرازول-3-كريوكساميد (المثال 114ب).
-8 7 6 5 4 ‏تم فصل الراسيمات الخاصة ب 1- بنزيل-ل1-(1؛ 4-داي ميثيل-5-أوكسو-1‎ 50( ‏هكسا هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزببين-6-يل)-4-فلورو -151-بيرازول-3-كربوكساميد‎
HIGH=- ‏مجم 0.13 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء‎ ‏استقطابي تحضيري بالظروف‎ PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY ‏سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك‎ 25 x 2 (CHIRAL ART Cellulose—SB ‏التالية: العمود:‎ 5 9650 ‏معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج:‎ (EtOH ‏؛ الطور المتحرك ب:‎ hexane ‏أ: هكسان‎ ‏دقيقة؛‎ 12.54 :RT1 ‏و220 نانومتر؛‎ 254 UV ‏من ب إلى 9650 من ب على مدار 18 دقيقة؛‎ ‏دقيقة.للحصول على المركبات المطلوية:‎ 15.41 :2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.14 ‏المثال 1114 (أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41-7.27 (m, 0 5H), 5.34 (s, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.06- .2.96 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 1.500 +[M+H] 397.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.14 ‏المثال 114ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):‎ (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41-7.26 (m, 5 5H), 5.34 (s, 2H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.06- .2.96 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 1.514 +[M+H] 397.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS
المتال 115 : (5)-4-فلورو -1-(4-فلورو بنزيل)-ل1-(5-ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3( 4« 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 10-2 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3- كريوكساميد ‎oF‏ ‏£ ل الي ‎E,‏ ‏جر ال ‎HO ja‏ نب ‎Br‏ ا 0 — ا الا ا ا اد اذ ا سس ‎g note‏ ‎Ro‏ * ترجه ‎CHEE AR ARE a‏ ‎HD LAE SS AE al dm Am‏ }2 الخطوة + ‎Vn‏ ‏~ 5 ب 1 ٍ يم أ ‎LL en HO‏ ‎Mo Fo‏ # أن الاي توي ‎op x‏ ™ م سرج ~~ ‎F‏ الم يز ‎rm Stihl‏ ‎peed‏ اا اط ‎HORT EDGE DIEA BMF Neh‏ ل ‎NL‏ 7 ا ‎Bead 6a Rae‏ طؤال ‎A‏ ‏عب رجا ‎i wt a TH 0 RE Np‏ 3 الخطوة ؟ الخطوة 1: تحضير حمض 4-فلورو -1-(4-فلورو بنزيل)-111-بيرازول-3-كريوكسيلي تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ (9660؛ 152 ‎Ae 3.8 cane‏ مول) إلى محلول مكون من ميثيل 4-فلورو ‎1H-‏ -بيرازول -3-كريوكسيلات (200 مجم « 1.27 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 0.5 ساعة متبوعة بإضافة 1-(برومو ميثيل)-4-فلورو بنزين (264 مجم 0 مللى مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة أخرى واخماده 0 بإضافة ماء (20 ملليلتر). تم بعد ذلك تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات. تم ضبط ‎dad‏ الرقم الهيدروجيني للمحلول على 7 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric‏ ‎Sle acid‏ (1 ع؛ 10 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 3( acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. 5 1 تمت تنفية المادة ‎J‏ لمتبقية بواسطة ا لسائل ا لكروموتوجرافى عالى ا لاد ا ع ‎HIGH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود : عمود ‎«XBridge C1 8 OBD Prep‏ 100 أنجستروم؛ 5 ميكرومترء 19 ملليمتر ‎X‏ 250 ملليمتر ¢ الطور المتحرك : ماء ) 1 .960 من حمض الفووميك)؛ الطور المتحرك ب : ‎¢ACN‏ معدل
التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9640 من ب إلى 9660 من ب على مدار 9 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎RE‏ 7 دقائق للحصول على المركب المطلوب )100 مجم» 9633.2). ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 239.2 = m/z‏ 1.093 دقيقة. الخطوة 2: تحضير (5)-4-فلورو -1-(4-فلورو بنزيل)-ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو-2 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 110-2 4]أوكسازيبين -3-يل)-111- بيرازول-3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
Xbridge Prep C18 ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود‎ CHROMATOGRAPHY ‎x 19 0‏ 150 مليمتر 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ‎Ale 10) ele‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3 0‏ الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ‏ب إلى 9655 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 6.32 دقيقة للحصول ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.37-8.35 (m, 1H), ‏على المركب المطلوب.‎ ‎8.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.36- ‎7.32 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.70- = m/z ‏(الطريقة خ):‎ LC-MS .4.65 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 3.35 (s, 3H) 5 ‎+[M+H] 414.2‏ 2.606 دقيقة. ‎5)-N=(S) :116 Jad‏ 6-داي ‎5m‏ -411-بنزو [ا]إيميدازو 11« 8-2]أزيبين-4-يل)-5- ‏(2-فلورو فينوكسي) بيربدازين -3-كريوكساميد
‎HU,‏ ‏كل ‎Fed od Plight, £0 (52) one‏ و ابن ‎ja Ent th 0 ) =p OME a ene © re‏ م الخظرة ؟ © لتقضرف م ابل مر صر 3] ‎LL‏ لل مومس ‎To‏ 3 ليان ‎Ia‏ ف ‎oh‏ درج حزثرة ‎sd‏ العامة م الخطوة + 2 الخطوة ؟ الخطوة 1: تحضير 3-كلورو-5-(2-فلورو فيتوكسي) بيربدازين تمت إضافة 2-فلورو فينول )2 ‎(Ale 17.8 pa‏ مول) بالتقطير إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 3 5-داي كلورو بيريدازين (3.17 جم؛ 21.4 ‎(Ale‏ مول) وكربونات السيزيوم )8.7 جم؛ ‎Me 26.9 5‏ مول) في أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ )40 مليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة في جو من النيتروجين. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب ‎Jul)‏ البترول ‎petroleum ether‏ ) للحصول على المركب المطلوب )2.8 ‎can‏ 9670) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة خ): ‎+[M+H] 225.1 = m/z‏ 0.919 دقيقة. 0 الخطوة 2: تحضير إيثيل 5-(2-فلورو فينوكسي) بيريدازين -3-كريوكسيلات تمت إضافة 1؛ ‎un]‏ (داي فينيل فوسفينو) فيروسين- بالاديوم )1( داي كلوريد داي كلورو ميثان )0.95 جم؛ 1.16 ‎Ae‏ مول) إلى خليط مكون من 3-كلورو-5-(2-فلورو فينوكسي) بيريدازين (2.6 جم؛ 11.6 مللي مول) وأسيتات الصوديوم )1.9 جم؛ 23.2 مللي ‎(Use‏ في إيثانول ‎ethanol‏ )125 مليلتر) ‎Ns‏ ١١-داي‏ ميثيل فورماميد (25 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 90 درجة مئوية في جو من أول أكسيد الكريون (1 ميجا باسكال). بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ. تمت تنقية ‎salad)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 10/1( للحصول
على المركب المطلوب )2.4 ‎an‏ 9679) في صورة ‎cu)‏ لا لون له. ‎LC-MS‏ (الطريقة خ): ‎m/z‏ ‎«+[M+H] 263.1=‏ 0.905 دقيقة. الخطوة 3: تحضير حمض 5-(2-فلورو فينوكسي) بيربدازين -3-كربوكسيلي تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ (48 مجم؛ 2 ‎Ale‏ مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من إيثيل 5-(2-فلورو فينوكسي) بيربدازين -3-كريوكسيلات (131 مجم؛ 0.5 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )8 ملليلتر) وماء (2 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. بعد إزالة تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏عند ضغط منخفض؛ تم تخفيف المادة المتبقية بالماء (20 ملليلتر). تم ضبط الرقم الهيدروجيني للمحلول الناتج على 4 باستخدام حمض هيدروكلوريد مائي (2 ع؛ 5 ملليلتر). تم استخلاص المحلول 0 الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium‏ ‎sulfate‏ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (100 مجم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ص): ‎HM+H] 235.2 = m/z‏ 7 دقيقة. 5 الخطوة 4: تحضير (5)-1-(5؛ 6-داي هيدرو -411-بنزو [ا]إيميدازو ]1 8-2]أزيبين-4-يل)- 5-(2-فلورو فينوكسي) بيريدازين -3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎x 19 080 0‏ 150 مليمتر 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎Ale‏ مول/لتر 141003ل8)؛ الطور المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 30 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9645 من ب إلى 9650 من ب على مدار 5 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51-لوناثيم1١1 NMR (400 MHz,‏ 9.25 § (04- ‎(m, 10H), 7.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 2.88-2.81‏ 7.32
LC- .(m, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 1.337 H[M+H] 416.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ MS 3] ‏35)-2؛ 5-داي ميثيل-4-أوكسو-2» 3( 4 5-تترا هيدرو بيربدو‎ 2R))-N :117 ‏المثال‎ ‏4]أوكسازيبين-3-يل)-4-(2-فلورو فينوكسي)بيكوليناميد‎ 11-2 ‏صب‎ ‎1 0 THO 8 k ve
My Hh a 2 (YX : — (CL De Hel ‏بلي هذ جوج بويج ورج جو‎ ‏لل‎ Ei 5m Fens =) ‎F 5‏ تمت تثقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield‏ 0 018»؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من حمض 0 الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من ب إلى من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 6.35 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.75 (d, J = 6.8 Hz, 1H),‏ ‎(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0,‏ 8.64 ‎1.6 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.94-4.89 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 5 ‎LC-MS 3H)‏ (الطريقة ف): ‎+[M+H] 423.0 = m/z‏ 2.885 دقيقة. ‏المثال 1118 و118ب: ()-5- بنزيل-ل١-(1-ميثيل-5-أوكسو-1‏ 4 5 6 7 8-هكسا ‏هيدرو بيرازولو [4» 0-3]زيبين-6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد و(5)-5- ‏بنزيل-ل1-(1-ميثيل-5-أوكسو-1؛ 4؛ 5؛ 6» 7 8-هكسا هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزيبين-6- ‎(1-4H-(L 0‏ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد
‎=r =‏ نم 8 ‎Hoa‏ | 7 ‎AA ari ON‏ ًٍ 8 هاا حم ال ‎Ny 1 ST‏ الب ب ‎Ny‏ = 8 ا مر ‎DIES DF HT‏ ممع ‎HUET‏ 7 ادي ا ‎of 8 ١‏ / موجة حرارة العرفة. طوال الليل ; # الخطرة + ‎H 0 Hoo‏ ‎an et Hog Hey‏ ‎YS CNH Ney als nT J We‏ له لل ‎i IY AL ; 7 : a 1 AAT‏ / القطظوة ؟ الخطوة 1 : تحضير 5- بنزيل -ل1-(1 -ميثيل-5- أوكسو- 1« 4 5 6 7« 8-هكسا هيدرو بيرازولو ]4 3-ط] أزببين-6-يل)-1-411 « 2 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎XBridge Prep Phenyl‏ ‎x 19 OBD‏ 150 ملليمتر 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 965 من ب إلى 9635 من ب على مدار 10 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎RE‏ 9 دقائتق للحصول على المركب المطلوب 0 (50 مجم؛ %38.1( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 366.2 ‎+[M+H]‏ 1.174 دقيقة. الخطوة 2: (ا)-5- بنزيل-ل1-(1-ميثيل-5- أوكسو-1؛ 4 5؛ 6؛ 7 »-هكسا هيدرو بيرازولو ]4 0-3]أزببين -6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد (المثال ‎(i118‏ و(5)-5- بنزيل-ا1-(1-ميثيل -5-أوكسو-1ء 4 5 6« ‎¢T‏ 8-هكسا هيدرو بيرازولو [4» 0-3]أزيبين-6- ‎«1-4H-(d: 5‏ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد (المثال 118ب) تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل -ل1-(1-ميثيل-5-أوكسو-1؛ 4 5 6 7 6-هكسا هيدرو بيرازولو [4؛ 0-3]أزيبين -6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد )50 مجم؛ ‎A 0.14‏ مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎CHIRAL‏
‎x 2 (ART Cellulose-SB‏ 25 سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: 1ا10©؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 9650 من ب على مدار 12 ‎dads‏ 220/254 نانومتر؛ ‎RTI‏ 8.84 دقيقة؛ ‎:RT2‏ 10.81 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية:
‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 10.00 ‏المثال 1118 (أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ 5 )5, 1H), 8.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 4.41- 4.37 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.34-2.30 1.180 +[M+H] 366.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .(m, 1H), 2.10-2.05 (m, 1H) ‏دقيقة.‎
‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 9.94 ‏المثال 118ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):‎ 0 )5, 1H), 8.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35-7.10 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 4.35- 4.30 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 2H), 2.27-2.23 1.177 +[M+H] 366.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .(m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H) ‏دقيقة.‎
‏5 المثال 1119 و119ب: 5- بنزيل-ل!-((78 786 885)-5-ميثيل-6-أوكسو-5 6 7 7 8( 28-هكسا هيدرو - سايكلو برويا[ك]بيرازينو ]2 0-3]أزيبين-7-يل)-1ا1-4 2 4- تريازول-3-كريوكساميد و5- بنزيل- لا ‎(7S))‏ 785 885)-5-ميثيل-6-أوكسو-5؛ 6 7 7» 8 28-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيرازينو ]2 0-3]أزببين-7-يل)-1ا1-4؛ 2 4- تريازول -3-كريوكساميد
‎a ee qo‏ . ‎My Hs‏ من ‎ia‏ الثاني ِ 3 32 ‎SLT 2 SB JE way I‏ ‎i 1 3‏ لوح ا ل اال 8 ‎res i 3 LTT‏ 3 [ ‎i nds Sy? sd‏ د ‎DOR‏ الما مح ‎DREN‏ وتيتو ‎pg‏ ‎Anu dae 7000‏ درجة ‎YEE ea‏ ساعاث ماين 15 ساعة الخطرة ؟ القطظوة * الخطرة +
‎ge . L RE‏ % . ميت جيرج لعن 10 مدان وب ‎GH oN MET hoa as EDS‏ وو ‎Fuk‏ يلاغاي لسافة ‎Eno‏ بص 3 1 ‎ERE I‏ > الاي ‎PEDAC, THE WN BOR cn‏ 2 أ كريخ ‎IE.‏ ‏’ من *أم إلى نرجة خرازة ‎a a‏ طوال درجة حرازة ‎Ba aE‏ الخطظية > ثيل ‎Cami}‏ ‏1 ان الخطوة د ‎Ebi‏ + خا ‎RE Hay‏ ‎Semen 8 i 8‏ ‎١ 4 Ci a “a 0 As i‏ ا حي ‎a a Lr a‏ 8 ف ا 0 ب . ‎rie‏ اخ اوحض يت الا يط ‎Me Hg‏ تق ملاو ‎Dies, pu‏ ا ال ست اننا الس ‎cdi id al i doe daw‏ للا ‎Sms NET‏ ارم الشركة م التي ‎Salaam Ra pn‏ ‎M > ne J CARS La AN BE ps day‏ ل = ‎ny‏ ‏الخطوة 4 الختلوة & الخطوة * لاني ‎HN “he pes‏ 4ل > 1 ‎[i‏ ‎Sg So Sen” i i“ i‏ 5 . لاسي = 8 ‎LN JN wf A yas 1 fn Hel! a)‏ ‎SE Hey gn, — en ١‏ ل ‎Hl va‏ 0 الخطوة .+ ‎oF dy i‏ > 8 احج ‎N So‏ ‎i i JHE Meg a‏ ‎CNN Es 1‏ ‎J ih H ’ Songer, pe‏ ‎١ 8 7‏ الخطوة 1: تحضير 3- قينيل بيرازين-2- أمين إلى محلول مكون من 3-برومو بيرازين-2- أمين (10 جم؛ 57 مللي مول) في ‎N‏ ل١-داي‏ ميثيل فورماميد )50 ملليلتر) تمت إضافة تراي بيوتيل(إيثينيل) ستانان (20 جم؛ 63 مللي مول) وتتراكيس 5 (راي فينيل فوسفين)بالاديوم (2.7 جم؛ 2.3 ‎Ale‏ مول) في جو من النيتروجين. تم تقليب الخليط الناتج لمدة 16 ساعة عند 80 درجة مئوية؛ إخماده بإضافة ماء )200 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام د اي كلورو ميثان ) 3 > 200 ملليلتر) . تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخد ام براين تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم ¢ ترشيحها وتركيزها فى وسط مفرغ ‎٠.‏ ثمت ‎dai‏ المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ‎cline‏ 97/3) للحصول على المركب المطلوب )6.0 جم؛ %86( 0 في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 122.1 = m/z‏ 0.658 دقيقة. الخطوة 2: تحضير ل1-(3- قينيل بيرازين -2-يل)بيوت-3- يناميد
تمت إضافة كلوريد الثيونيل (9.3 جم؛ 46.5 مللي مول) إلى محلول مكون من حمض بيوت-3- ينويك (0. 4 جم؛ 46.5 مللي مول) في داي كلورو ميثان )20 ملليلتر) بالتقطير ‎٠.‏ بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛ تمت إضافة الخليط الناتج إلى محلول مكون من تراي إيثيل أمين ‎triethylamine‏ (11.8 جم؛ 116.6 مللي ‎(Use‏ و3- فينيل بيرازين-2- أمين (4.7 جم؛ 55 38.7 مللي مول) في داي كلورو ميثان (20 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة ماء )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎X‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم ¢ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ ‎Cad ٠.‏ تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ¢ 1/3) للحصول على المركب 0 المطلوب )5.7 جم 9678) في صورة ‎cu‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 190.1 [+/0]+؛ 0.881 دقيقة. الخطوة 3: تحضير (2)-511-بيرازينو [2» 0-3]أزيبين-711(6)-أون تمت إضافة [1 3-بيس (2» 4؛ 6- تراي ميثيل فينيل)إيميدازوليدين -2-يليدين]داي كلورو (فينيل ميثيليدين) روثينيوم تراي سايكلو هكسيل فوسفين (340 مجم؛ 0.4 مللي مول) إلى محلول مكون من ل8-(3- فينيل بيرازين-2-يل)بيوت-3-يناميد )380 مجم؛ 2 ‎Ae‏ مول) في تولوين ‎toluene‏ ‏)50 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج لمدة 16 ساعة عند 80 درجة مئوية ثم تم تركيزه في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ء 1/5) للحصول على المركب المطلوب (210 مجم 9665) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 162.1 = m/z‏ 0.762 دقيقة. 0 الخطوة 4: تحضير (2)-5-ميثيل-1١5-بيرازينو‏ [2» 0-3]أزببين-711(6)-أون تمت إضافة يودو ميثان (180 مجم؛ 1.3 مللي مول) بالتقطير إلى محلول خاضع للتقليب مكون من (2)-501-بيرازينو [2» 0-3]أزيبين-701(6)- أون )210 ‎cane‏ 1.3 مللي مول) وكريونات السيزيوم )1.3 جم؛ 3.9 ‎(Use Ae‏ في !ا ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (30 مليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 4 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء )60 ملليلتر) واستخلاصه
باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 30 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/4) للحصول على المركب المطلوب (200 مجم؛ %88( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎m/z‏ = 176.1 ‎«+[M+H]‏ 0.776 دقيقة. الخطوة 5: تحضير 5-ميثيل-7 87 8( 88-تترا هيدرو سايكلو برويا[0إبيرازينو ]2 3- ©]أزببين- 511(6)-أون إلى محلول مكون من هيدروكسيد البوتاسيوم ‎Potassium hydroxide‏ )4 جم» 71.4 مللي مول) 0 في ماء (6 ملليلتر) تمت إضافة محلول مكون من 1-ميثيل-1-نيتروزو يوريا (2.1 ‎con‏ 20 مللي مول) في إيثر )30 مليلتر) بالتقطير عند صفر درجة مئوية في جو من النيتروجين. تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة متوية ثم تم فصل الطور العضوي لتوفير محلول مكون من داي أزو ميثان )30 مليلتر). إلى محلول مكون من (2)-5-ميثيل-511- بيرازينو ]2 0-3]أزيبين-711(6)- أون )200 ‎Ale 1.1 cane‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏5 (10 مليلتر) تمت إضافة المحلول المكون من داي أزو ميثان (30 مليلتر) بالتقطير؛ متبوعة بإضافة خليط من بالاديوم داي أسيتات )25 مجم» 0.11 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎(alll 5) tetrahydrofuran‏ بالتقطير عند صفر درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل طوال ‎al‏ عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )110 مجم خام) في صورة ‎cu‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎+[M+H] 190.1 - 0/2 :(» 0‏ 0.825 دقيقة. الخطوة 6: تحضير ترانس-7-يودو-5-ميثيل-7» 87؛ 8» 88-تترا هيدرو سايكلو بروبا[ل]بيرازينو ]2< 0-3] أزببين-511(6)-أون إلى خليط مكون من 5-ميثيل-7» 87 8( 28-تترا هيدرو سايكلو بروبا[ةإبيرازينو ]2 3- 0]أزببين-511(6)- أون (110 ‎Ae 0.6 cane‏ مول) في داي كلورو ميثان (20 ملليلتر) تمت
‎(N” «NN dil‏ ل١-تترا‏ ميثيل إيثيلين-داي أمين )210 ‎cane‏ 1.8 مللي مول) متبوعة بإضافة يودو تراي ‎die‏ سيلان (360 مجم؛ 1.8 ‎(Use lle‏ عند صفر درجة متوية. بعد التقليب لمدة ساعتين عند صفر درجة مئوية؛ تمت إضافة يود (230 مجم؛ 0.9 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ ساعة واحدة عند صفر درجة متوية؛ إخماده باستخدام ثيو سلفات الصوديوم المائية (965؛ 40 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام ‎(gla‏ كلورو ميثان (3 ‎x‏ 30 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ » وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (132 مجم خام) في صورة زيت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎m/z‏ = 316.1 ‎«+[M+H]‏ 0.840 دقيقة. الخطوة 7: تحضير سيس-7-أزيدو-5-ميثيل-7» 87؛ 8( 88-تترا هيدرو سايكلو برويا[ل]بيرازينو ]2< 0-3] أزببين-511(6)-أون تمت إضافة أزيد الصوديوم (39 مجم؛ 0.6 مللي مول) إلى خليط مكون من ترانس-7-يودو-5- ميثيل- 7» ‎«a7‏ 8؛ 28-تترا هيدرو سايكلو بروبا[ل]بيرازينو 21« 10-3أزيبين-511(6)- أون )132 مجم؛ 0.4 مللي مول) في ل ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج لمدة 5 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة ماء (30 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jy!‏ 30 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم» وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )60 مجم خام) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 231.1 ‎«+[M+H]‏ 1.036 دقيقة. 0 الخطوة 8: تحضير سيس-7-أمينو-5-ميثيل-7» 87؛ 8( 88-تترا هيدرو سايكلو برويا[ل]بيرازينو ]2< 0-3]أزيبين-511(6)-أون تمت إضافة تراي فينيل فوسفين (102 مجم؛ 0.39 مللي مول) إلى خليط مكون من سيس-7- أزيدو-5-ميثيل-7» 87؛ 8؛ 88-تترا هيدرو سايكلو برويا[0]بيرازينو ]2< 0-3]أزيبين-511(6)- أون )60 ‎cane‏ 0.26 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )10 ملليلتر) وماء
(1 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج لمدة 16 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء )30 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 30 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها حتى الجفاف في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان؛ 19/1) للحصول على المركب المطلوب )40 ‎cane‏ 97675) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎m/z‏ = 205.1 ‎«+[M+H]‏ 0.406 دقيقة. الخطوة 9: تحضير 5- بنزيل-لا-سيس-5- ميثيل-6 أوكسو-ي 6 7 87 8 238-هكسا هيدرو سايكلو ‎[dlls‏ بيرازينو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-1-411» 2« 4-تريازول-3-كريوكساميد 0 تمت إضافة لا ل١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين )93 ‎Ae 0.72 cane‏ مول) إلى خليط مكون من حمض 5- بنزيل-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكسيلي (51 مجم؛ 0.24 مللي ‎(dss‏ سيس- 7-أمينو -5-ميثيل-7» 7@ 8 8-8 تترا هيدرو سايكلو بروبا[ك]بيرازينو ]2 0-3]أزيبين- 506 - أون )40 ‎cane‏ 0.20 مللي مول)؛ ١1-(3-داي‏ ميثيل أمينو - بروبيل))-”ل١-إيثيل‏ كربو ‎(gla‏ إيميد هيدروكلوريد (46 مجم؛ 0.24 ‎dle‏ مول) و1-هيدروكسي بنزو تريازول )32 مجم 5 0.24 مللي مول) في ‎WN‏ ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (4 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 30 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ. تمت تنقية ‎sold)‏ المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH=‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY 0‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎x 19 Xbridge Prep C18 OBD‏ 150 ملليمتر؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 ‎Me‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ل08601/؛ معدل التدفق: 30 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 90655 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب )20 ‎ane‏ %26( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC—‏ ‏25 015 (الطريقة د): ‎«+[M+H] 390.2 = m/z‏ 1.386 دقيقة.
الخطوة 10: تحضير 5- بنزيل-لا-((7 785 885)-5-مييل-6- أوكسو-5 6 7 7@ 8 8-هكسا هيدرو - سايكلو برويا[0]بيرازينو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-1ا1-4» 2 4-تريازول- 3 -كربوكساميد (المثال 1119( و5- بنزيل-ل1-((75» 785 8814)-5-ميثيل-6-أوكسو-5؛ 6 7 8( 38-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]-بيرازينو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-1-411 2 4- تريازول-3-كريوكساميد (المتال 119ب) تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-[١-سيس-5-ميثيل-6-‏ أوكسو 5 6« 7 87 8 88- هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]- بيرازينو ]2 0-3]أزيبين-7-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3- كربوكساميد (20 مجم 0.05 مللي ‎(se‏ بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH=‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف 0 التتالية: العمود: ها ‎cam 25 x 2 (Chiralpak‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ‏؛ الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 16 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9655 من ب إلى 9655 من ب على مدار 27 دقيقة؛ 254/220 نانومتر؛ 11: 13.94 دقيقة؛ ‎:RT2‏ 21.44 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: المثال 1119 (أيزومر تصفية تتابعية أول): ‎NMR (400 MHz,‏ 1ا1ميثانول-8.44 5 (04- ‎(m, 2H), 7.36-7.21 (m, 5H), 4.81 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 5‏ 8.40 ‎(m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.36-1.25 (m,‏ 2.66-2.58 ‎LC-MS .1H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 390.1 = m/z‏ 1.389 دقيقة. المثال 119ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ): ‎NMR (400 MHz,‏ 111ميثانول-8.46 § (04- ‎(m, 2H), 7.39-7.21 (m, 5H), 4.81 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.42 (s, 3H),‏ 8.38 ‎(m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 0‏ 2.66-2.58 ‎LC-MS .1H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 390.2 = m/z‏ 1.384 دقيقة. المثال 1120 و120ب: 5- ‎(1aS))-N-jy‏ 28 8054)-4-ميثيل-3-أوكسو-1 ‎@l‏ 2 3( 4 58-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2 0-3]أزيبين-2-يل)-1؛ 3 4-ثياديازول- 2-كريوكساميد و5- بنزيل-ل١-((188؛‏ 2 805)-4-ميثيل-3-أوكسو-1 ‎@l‏ 2 3 4
8-هكسا هيدرو سايكلو برويا-[0]بيريدو ]2 10-3أزيبين-2-يل)-1» 3 4-ثياديازول-2- كربوكساميد م ‎EE y‏ ل 7 ‎x . HO, N‏ ‎a a 8 - 4 7‏ ل ‎i FN A “ A‏ 5 0 0 1 اس ‎{NN‏ اا اد ا ‎MY Soman.
ON TA‏ ‎halt‏ $3 ‎Aart Tae ME Je LHL ef‏ ‎ye He‏ ل أ دم ‎ny‏ لض ‎ee BO‏ ‎i‏ 1 ل ا لايد + ‎I 0 ِْ r i‏ ب ال توا ا ريا 5 ‎“s fi)‏ ان ‎OF STN ey,‏ يبي الخطوة . الخطوة 1: تحضير 5- بنزيل -ا١-(سيس-4-ميثيل‏ -3- أوكسو-1؛ ‎«al‏ 2 3 4ك 58-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0] بيريدو [2» 0-3]أزيبين-2-يل)-1؛ 3 4-ثياديازول-2-كربوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎x 19 0‏ 150 مليمتر 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ‎Ale 10) ele‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3 0‏ الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 90655 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎:Rt‏ 6.32 دقيقة للحصول على المركب المطلوب (20 ‎(ane‏ %32.9( في صورة مادة صلبة بيضاء. 0-1/15 (الطريقة ط): ‎+[M+H] 406.2 = m/z‏ 1.001 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 5- بنزيل-ل!-((189؛ 28 4ا80)-4-ميثيل-3-أوكسو-1 ‎cal‏ 2 3 4 5 58-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2 0-3]أزيبين-2-يل)-1» 3 4-ثياديازول-2- كريوكساميد (المثال 1120( و5- بنزيل-ل١-((18»‏ 256 805)-4-ميثيل-3- أوكسو-1؛ 81؛ 2 3 4 586-هكسا هيدرو سايكلو برويا-[0]بيريدو ]2 0-3]أزببين-2-يل)-1؛ 3 4- ثياديازول-2-كريوكساميد (المثال ‎(L120‏
تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ا١-(سيس-4-ميثيل-3-أوكسو-1‏ 81 2 3 4؛ 8-هكسا هيدرو سايكلو برويا- [0]-بيربدو ]2 0-3]أزيبين-2-يل)- 1. 3 4-ثياديازول-2- كريوكساميد )20 مجم « 0.049 مللي مول) بواسطة الفصل ‎١‏ لاستقطابي التحضيري بالظروف التالية : العمود: ‎can 5 x 0.46 Lux Cellulose—4‏ 3 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ‏5 ؛ الطور المتحرك ب: ‎EtOH‏ معدل التدفق: 1.0 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 9650 من ب على مدار © دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 411ا: 4.09 دقيقة؛ 412ا: 6.43 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: المثال 1120 (أيزومر تصفية تتابعية أول): ‎H NMR (400 MHz,‏ 1ميثانول ‎(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd,‏ 8.38 56 (04- ‎J - 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.41-7.26 (m, 6H), 4.64 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.41 0‏ ‎(s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.34-1.28 (m, 1H), 1.21-‏ ‎(m, 1H)‏ 1.12 ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 406.1 = m/z‏ 1.703 دقيقة. المثال 120ب (أيزومر تصفية تتابعية ‎HQ‏ ‎١١ NMR (400 MHz, 5‏ 1ميثانول ‎(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.91 (dd,‏ 8.36 6 (04- ‎J =17.6, 2.0 Hz, 1H), 7.38-7.24 (m, 6H), 4.62 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.38‏ ‎(s, 3H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.22-‏ ‎(m, 1H)‏ 1.14 ‎LC-MS‏ (الطريقة (: ‎+[M+H] 406.1 = m/z‏ 2.915 دقيقة. 0 المثال 1121 و121ب: ‎2)-4-(R)‏ 4-داي فلورو فينوكسي) -ل١-(9-ميثيل‏ -8 - أوكسو-6؛ 7 8( 9-تترا هيدرو -511- بيريدو ]2 0-3]أزببين-7-يل)بيكوليناميد و(5)-4-(2؛ 4-داي فلورو فينوكسي)-!١-(9-ميثيل-8-‏ أوكسو-6؛ 7» 8( 9-تترا هيدرو -511-بيريدو ]2< 0-3]أزيبين-7- يل)بيكوليناميد
‎F,‏ ‎BE Mey‏ قي ‎Ne LOH, THE,‏ لنب ‎wf) Re HO FF‏ مسر ‎a‏ ا مشر لها سسا اا هميلا يحص ‎dS‏ درجة مزارة الغريق م ‎EF N=‏ عضي اا أن ‎pF‏ هذ ‎Wh oF Rel‏ الماك ترفك ‎cela To New‏ اط م الخطوة ؟ ا الخطوة + ‎a‏ ع ا 2 ل 4 املاس ‎ee‏ “انا ا يآ ا تامع ماص ‎Ci gm‏ موس سراي ‎SEF ie BE‏ أ القطرة ؟ قا ا 1 بحاي ا ‎CU‏ حار ا أ | ‎gett‏ ‎Je‏ الننسة ‎or Stl SE of‏ ‎F‏ سل 4- 5 ل > ‎a‏ الخطوة ؟ ‎i‏ 5 الخطوة 1: تحضير ميثيل 4-(2؛ 4-داي فلورو فينوكسي) بيكولينات إلى أنبوب محكم الإغلاق تمت إضافة ميثيل 4-كلورو بيكولينات (1 ‎can‏ 5.85 مللي مول)؛ 2؛ 4-داي فلورو فينول )14 .1 جم؛ 8.77 مللي مول)؛ كريونات السيزيوم )5.7 جم؛ 17.5 مللي مول)؛ مسحوق التنحاس )0.38 جم؛ 5.94 مللي مول) ‎Ng‏ لا١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). تم تسخين الخليط الناتج عند 100 درجة ‎gis‏ بواسطة التعريض للإشعاع بالموجات الدقيقة وتقليبه لمدة 3 ساعات؛ تخفيفه باستخدام ماء )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 3( acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح 0 1 في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )5 . 0 جم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء ‎LC-.‏ ‎MS‏ (الطريقة ط): ‎«+[M+H] 265.9 = m/z‏ 0.926 دقيقة. الخطوة 2: تحضير حمض 4-(2؛ 4-داي فلورو فينوكسي) بيكولينيك تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎Ale 10.8 cane 260) lithium hydroxide‏ مول) إلى خليط
هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )10 ملليلتر) وماء )5 ملليلتر). تم تقليب المحلول الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. بعد إزالة تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ عند ضغط منخفض»؛ تم ضبط الرقم الهيدروجيني للمحلول المائي على 6 باستخدام حمض هيدروكلوربك ‎Hydrochloric‏ ‏0 مائي (1 ع؛ 10 مليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام أسيتات ‎ethyl Jay)‏ ‎x 3) acetate 5‏ 30 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة
سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (200 مجم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء؛ والتي تم استخدامها مباشرة في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة خ): ‎M/Z‏ ‎«+[M+H] 252.2 =‏ 0.639 دقيقة.
0 الخطوة 3: تحضير 4-(2» 4-داي فلورو فينوكسي) -ل١-(9-ميثيل-8‏ - أوكسو-6؛ 7 8 9-تترا هيدرو -511-بيريدو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)بيكوليناميد تمت تثقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield‏
080 8018؛ 19 ‎x‏ 150 ملليمتر 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 مللي مول/لتر 141003ل8)؛ الطور المتحرك ب: ل01/؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9640 من ب إلى 9070 من ب على مدار 7 دقائق؛ 254 و220 نانومتر؛ ‎:Rt‏ 5.590 دقيقة للحصول على المركب المطلوب )80 ‎(pas‏ %40.1( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ص): ‎+[M+H] 425.3 = m/z‏ 1.442 دقيقة.
الخطوة 4: تحضير ‎2)=4=(R)‏ 4-داي فلورو ‎~N—( oS yuh‏ (9-ميثيل -8- أوكسو-6؛ 7 8 9-تترا هيدرو -511-بيريدو ]2< 0-3]أزببين -7-يل)بيكوليناميد (المثال 1121( و(5)-4-(2؛ 4- داي فلورو فينوكسي)-ل١-(9-ميثيل‏ -8- أوكسو-6؛ 7 8 9-تترا هيدرو -5/1-بيريدو ]2 3- ©]أزببين -7-يل)بيكوليناميد (المثال 121ب)
تم فصل الراسيمات الخاصة ب 4-(2؛ 4-داي فلورو فينوكسي)-ل١-(9-ميثيل-8-أوكسو-6؛‏ 7
8( 9-تترا هيدرو -511-بيريدو [2؛ 0-3]أزيبين-7-يل)بيكوليناميد (80 مجم؛ 0.19 مللي مول)
بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
«Chiralpak 10-2 ‏استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود:‎ CHROMATOGRAPHY
‎caw 25 x 2 5‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏
‏معدل التدفق: 15 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9655 من ب إلى 9655 من ب على مدار 23 دقيقة؛
‎UV‏ 220 و254 نانومتر؛ ‎:RT1‏ 14.83 دقيقة؛ 812: 18.87 دقيقة للحصول على المركبات
‏المطلوية:
‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.88 ‏(أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ 1121 Jal (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44-8.43 (m, 1H), 7.84- 0
‎7.81 (m, 1H), 7.65-7.48 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 4H), 4.36-4.29 (m, 1H),
‎.3.36 (s, 3H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 1H)
‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎+[M+H] 425.25 = m/z‏ 1.432 دقيقة.
‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.88 ‏المثال 121ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):‎ (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44-8.43 (m, 1H), 7.84- 15
‎7.81 (m, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 4H), 4.34-4.31 (m, 1H),
‎.3.36 (s, 3H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H)
‎LC-MS‏ (الطريقة خ): ‎+[M+H] 425.25 = m/z‏ 1.437 دقيقة.
‏المثال 1122 3- بنزيل-ل1-((280» 38(-2 5-داي ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو 0 بيربدو [3» 0-2[ ]1< 4]أوكسازيبين -3-يل)أيزوكسازول-5-كريوكساميد
‎id ; Bo il‏ : اله ا ا ‎NaOH x‏ 10 ولو اس حك الث ال اا ا ] ‎eg‏ 7 إل الل اللي أ ‎eon‏ مضع ‎Ret‏ صيا تقة ‏ مض ين الحا اي ‎AS EES mR ih LY‏ م افا - الخطرة ؟ الخطوة ؛ ‎N i‏ ما ‎i 1 SdH HL 106‏ ‎Ne <> “N a M,N gf‏ ‎mee [el Bye‏ ‎Ad Jes oe Fa oe “a “N SNA 0‏ الخطرة * الخطوة 1: تحضير ()-2-فينيل أسيتالديهايد أوكسيم تمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم )2 .1 ‎‘a>‏ 0. 30 مللي مول) إلى خليط مكون من 2-فينيل أسيتالديهايد (2. 1 جم 10.0 مللي مول) وهيدروكسيل أمين هيدروكلوريد )4 1 ‎‘a>‏ 20.3 مللي _ مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )40 ملليلتر) وماء (20 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات؛ تخفيفه باستخدام ماء (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎x‏ 80 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/د اي كلورو ميثان 3 1 /20( للحصول على 0 المركب المطلوب (400 مجمء %29.6( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎«+[M+H] 136.0 = m/z‏ 0.371 دقيقة. الخطوة 2: تحضير إيثيل 3- بنزيل أيزوكسازول-5-كربوكسيلات تمت إضافة إيثيل بروبيولات (2.7 ‎(Ae 27.5 pa‏ مول) إلى خليط مكون من ()-2-فينيل أسيتالديهايد أوكسيم (400 ‎Ale 2.9 cane‏ مول) وأكسيد الكروم (2.5 ‎can‏ 29.7 مللي مول) في 5 أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ )50 ملليلتر). تم ‎ulin‏ خليط التفاعل عند 80 درجة مئوية لمدة 5 ساعات. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تبخير ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت تتنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum‏
‎ether‏ « 2/1) للحصول على المركب المطلوب )200 مجم» %40( في صورة مادة صلبة صفاء . ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎«+[M+H] 232.0 = m/z (z‏ 1.200 دقيقة. الخطوة 3: تحضير 3- بنزيل-ل1-((2 2-5 5.داي ‎iis‏ -4- أوكسو -2 3 4« 5-تترا هيدرو بيريدو ]¢3 9-2] ]1 4]أوكسازيبين -3-يل)أيزوكسازول-5-كريوكساميد تمت تتقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 54 بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الإداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge C18 OBD‏ ‎Prep‏ 100 أنجستروم»؛ 19 ” 250 ملليمتر 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎«(NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 0 %35 من ب إلى %55 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 7 دقائق للحصول على المركب المطلوب. = ‎IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.73 (d, J‏ ‎Hz, 1H), 8.34-8.33 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.36-7.24 (m, 6H),‏ 7.6 ‎(s, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.40‏ 7.18 ‎LC-MS .(s, 3H), 1.37 (d, J =6.4 Hz, 3H)‏ (الطريقة د): ‎«+[M+H] 393.1 = m/z‏ 5 1.787 دقيقة. المثال 123: (8)-5- بنزيل-١-(4-أوكسو-2»‏ 3 4 5-نترا هيدرو بيريدو ]3 0-2[ 4]أوكسازببين-3-يل)ثيازول-2-كريوكساميد ‎J oo‏ الي مك ٍ ‎nM FAL Nap ne‏ ‎J FH 3 ot‏ ل ‎CI Sn Hi TTT are‏ ‎fae | 5 } I 1.0‏ 0 اليل 8 السائل الكروموتوجرافي عالي الإداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge C18 OBD‏ ‎Prep‏ 100 أنجستروم؛ 5 ميكرومترء 19 ملليمتر ‎x‏ 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك 1 ماء
(10مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9020 من ب إلى 9640 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎:Rt‏ 7 دقائق للحصول على المركب المطلوب. ,5) 10.56 § ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎1H), 8.92 (d, J =7.9 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H),‏ ‎(dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41-7.12 (m, 6H), 4.88-4.74 (m, 1H), 5‏ 7.56 ‎LC-MS .4.62-4.41 (m, 2H), 4.28 (s, 2H)‏ (الطريقة س): ‎«+[M+H] 381.0 = m/z‏ 1.290 دقيقة. المتال 124: 5- بنزيل -لا-((4ا2 2-5 5.داي ‎sine‏ -4-أوكسو -2 3 ؛ 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 110-2» 4]أوكسازيبين -3-يل)ثيازول-2-كريوكساميد تمل لل ‎aed‏ ‏10 ‏تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge C18 OBD‏ ‎x 19 «Prep‏ 150 ملليمترء 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك 4 ماء )10 مللي مول/لتر ‎(NH4HCO3 5‏ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9640 من ب إلى 9660 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 2205 نانومتر للحصول على المركب المطلوب )8.8 1 مجم؛ %9( في صورة مادة بيضاء شبه صلبة. ‎(m, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), JstwlH NMR (400 MHz,‏ 8.36-8.30 § (04- ‎(m, 6H), 5.04-4.96 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.42‏ 7.37-7.22 ‎.(d, J =6.0 Hz, 3H) 0‏ ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎«+[M+H] 409.2 = m/z‏ 1.638 دقيقة.
‏”-تترا هيدرو‎ 9 28 IT ”6- وسكوأ-”8-ليثيم-”9(-١[-ليزنب‎ -5-)ا٠4( ‏و125ب:‎ ١125 ‏المثال‎ ‏سبيرو [سايكلو برويان-1» 5" بيريدو [2» 0-3أزيبين]-7”-يل)-1-411, 2 4-تريازول-3-‎ ‏كريوكساميد‎ ‎(R)-5-benzyl-N-(9’ -methyl-8’-ox0-6’,7’,8’,9’— tetrahydrospiro[cyclopropane—-1,5’—pyrido[2,3-blazepin]-7"-yl)-4H-1,2,4—- 5 (1125) triazole-3-carboxamide ‏هيدرو سبيرو [سايكلو‎ LE 8 7 ‏و(5)-5- بنزيل-1-(9"-ميثيل-8”-أوكسو-6‎ ‏برويان-1 5-بيريدو ]2 0-3]ازيبين]-7”-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد‎ (S)-5-benzyl-N—(9’ -methyl-8’-ox0-6’,7’,8’,9’— tetrahydrospiro[cyclopropane—-1,5’-pyrido[2,3-bJazepin]-7°-yl)-4H-1,2,4- 0 ‏(125ب)‎ triazole-3—-carboxamide ‏إلا‎ ne (le He ‏الا رن ا بي عب موا 00 0 زا الم موا لود‎ ‏لوعي اا بي‎ om ‏الت ا طني سي أ‎ 1 #7
MOE So A ER rl
SED ge TY EYE ‏لاني طرال ليل‎ ‏الخطوة ؟ المقطوة ؛‎ EEE ‏وا مقاط 3{ لبي‎ apis NU 200K Deas Mani ‏مغة‎ Me HT ‏ل انب‎ esses TE ee 0
Syn who” ‏يروحم شرج الاي ساعكين‎ PROM, ‏مرضي لماعتن‎ + ‏الخطوة 2 الخطوة‎ 1 Ik © 9 8 ‏الي‎ + + nay a "Oe ‏و ترم‎ mew (Ap gums ‏اال عست ل‎ He mr be A ree
DEE TRE, Bese Te Melis, FURY Ae Ra sm ‏مرجة‎ ‎Ch SV A ‏ازور‎ dd Andi ‏درجة حرارة‎ SN REL wr 1 A 818 Bag * ‏اتخضود‎ Bac + ‏الخطوة‎ ‎3 3 oh ‏ولا‎ HAT fy DAE ‏لف‎ op = ‏حلفي يلا موقي اي‎ i 60 ‏ع من‎ t
I. HATS, BEA, DE LoL ‏الي‎ CH feet ‏همل نط‎ Hel
TTT am Eee BRE ONE ELS Hue aE
Sp Oe Sa ‏ساعتين ف درجة حرارة‎ Bi a ‏بناتتين نك درسي‎ Reale ‏درجة‎ ‏و8‎ 0 gat ٠. ‏الخطوة 18 القطوة‎
. . امن ب ل 80 ‎RI A i. i : N 5 Nw ee pi oN 7‏ 9[ ا ا بهي ع مرك سح الل 9 الحلا ملا ‎CX ow wares sino [J a‏ القخطوة +1 ‎gf Nady‏ كه اخرجةمرترة ‎ee Aa‏ اليل 7 لمم ا الخطرة + ول 8 3 ‎N‏ اب ب ’ ‎Ea 8 Sng N‏ د لب ا ا ا ا © 0 أ ا رضم ‎eH‏ ايها ل الي ا £4 لإ احا مض ‎Eh & N‏ الخطوة 1: تحضير داي ميثيل 2-(2-نيترو بيريدين-3-يل) مالونات تمت إضافة داي ميثيل مالونات (4 1 جم؛ 105.6 مللي مول) بالتقطير إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 3-فلورو -2-نيترو بيريدين (10 ‎con‏ 70.4 مللي مول) وكربونات البوتاسيوم )19.5 جم؛ 140.8 ‎Me‏ مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (25 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 70 درجة مئوية؛ إخماده بإضافة ماء (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها فى وسط مفرغ ‎Cad ٠.‏ تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎J‏ لإيثيل ‎ethyl acetate 0‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 4/1( للحصول على المركب المطلوب )18 جم» %89.8( في صورة ‎cu)‏ بني. ‎LC-MS‏ (الطريقة ص): ‎+[M+H] 255.1 = m/z‏ 0.762 دقيقفة. الخطوة 2: تحضير ميثيل 2-(2-نيترو بيريدين-3-يل)أسيتات تمت إضافة محلول مكون من ليثيوم كلوريد )8 ‎(pa‏ 189 مللي مول) في ماء )10 ملليلتر) إلى 5 خليط مكون من ‎gh‏ ميثيل 2-(2-نيترو بيريدين-3-يل) مالونات )16 جم؛ 63 مللي مول) في داي ميثيل سلفوكسيد (50 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند 100 درجة مئوية طوال الليل؛ إخماده بإضافة ماء )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎«hp‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على
المركب المطلوب (12 جم خام) في صورة ‎cu)‏ بني. ‎LC-MS‏ (الطريقة ص): ‎m/z‏ = 197.1 [+/0]+» 0.673 دقيقة. الخطوة 3: تحضير ميثيل 1-(2-نيترو بيريدين-3-يل)سايكلو برويان كريوكسيلات تمت إضافة ‎ol‏ 2-داي برومو إيثان )7 1 جم 918 مللي مول) بالتقطير إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 3-فلورو -2-نيترو بيريدين )12 جم؛ 61.2 مللي ‎(Use‏ وكريونات البوتاسيوم (25.3 ‎A 183.6 «pa‏ مول) في لا» ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (25 ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 70 درجة متوية؛ إخماده بإضافة ماء (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « 0 ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 3/1( للحصول على المركب المطلوب )5 ‎an‏ %36.8( في صورة ‎cu‏ أحمر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ص): ‎HM+H] 223.1 = m/z‏ 2 دقيقة. الخطوة 4: تحضير (1-(2-نيترو بيريدين-3-يل)سايكلو بروييل)ميثانول تمت إضافة محلول مكون من داي أيزو بيوتيل ألومينيوم هيدريد في تولوين ‎toluene‏ )1 مولار ‎lle 45 «alle 5‏ مول) بالتقطير إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ميثيل 1-(2-نيترو بيربدين -3-يل)سايكلو بروبان كربوكسيلات )5 ‎Me 22.5 can‏ مول) في تولوين ‎toluene‏ )50 ملليلتر) عند -78 درجة ‎Lge‏ تم تقليب خليط التفاعل عند -78 درجة ‎Baal Augie‏ ساعتين؛ إخماده بإضافة ماء )2 ملليلتر) وتركيزه في وسط مفرغ ‎٠.‏ تمت تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب 0 (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ + 3/1) للحصول على المركب المطلوب )3 ‎can‏ 9668.6) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 195.1 ‎+[M+H]‏ 0.975 دقيقة. الخطوة 5: تحضير 1-(2-نيترو بيريدين-3-يل) سايكلو برويان كربالديهايد
تمت إضافة ‎Dess—Martin‏ بريودينان (13 ‎aa‏ 30.9 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من (1-(2-نيترو بيربدين-3-يل)سايكلو بروييل)ميثانول (3 ‎can‏ 15.5 مللي مول) في داي كلورو ميثان (100 مليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ساعتين؛ إخماده بإضافة ماء (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎x‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم» ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية ‎sald)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ؛ 3/1) للحصول على المركب المطلوب )2.5 جم؛ %84.2( في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 193.0 = m/z‏ 1.002 دقيقة. الخطوة 6: تحضير (2)-ميثيل 2-(تيرت-بيوتوكسي كربونيل أمينو)-3-(1-(2-نيترو بيريدين- 0 3-يل)سايكلو بروبيل) أكريلات تمت إضافة 1 8-داي أزا باي سايكلو [5. 4. 0]أنديك -7- ين (4 جم؛ 26 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من ميثيل 2-([(تيرت-بيوتوكسي)كريونيل]أمينو-2- (داي ميثوكسي فوسفوريل)أسيتات (7.7 ‎can‏ 26 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )50 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند 70 درجة ‎Digi‏ لمدة ساعة واحدة متبوعة بإضافة محلول 5 مكون من 1-(2-نيترو بيريدين-3-يل)سايكلو بروبان كربالديهايد (2.5 جم؛ 13 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )50 ملليلتر). تم بعد ذلك تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 70 درجة مئوية؛ إخماده بإضافة ‎slo‏ (50 مليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان )3 * 100 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت 0 تنقية ‎sald)‏ المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ¢ 4/1( للحصول على المركب المطلوب )3 جم %63.5( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎«+[M+H] 364.0 = m/z‏ 0.860 دقيقة. الخطوة 7: تحضير ميثيل 3-(1-(2-أمينو بيريدين-3-يل)سايكلو بروبيل)-2-(تيرت-بيوتوكسي كريونيل- أمينو)برويانوات
تمت هدرجة (2)-ميثيل2-(تيرت-بيوتوكسي كربونيل أمينو)-3-(1-(2-نيترو بيريدين-3- يل)سايكلو بروبيل) أكريلات (3 جم؛ 8.26 مللي مول) في ميثانول (50 ملليلتر) في وجود بالاديوم على كربون (9610؛ 0.3 جم) في جو من الهيدروجين (3-2 أجواء). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة في جو من الهيدروجين. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط شديد الانخفاض للحصول على المركب المطلوب (2.5 جم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 336.1 = m/z‏ 0.926 دقيقة. الخطوة 8: تحضير حمض 3-(1-(2- أمينو بيريدين-3-يل)سايكلو بروبيل)-2- (تيرت - بيوتوكسي كربونيل أمينو) برويانويك تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ )358 مجم 14.9 ‎Ae‏ مول) إلى محلول 0 مكون من ميثيل 3-(1-(2-أمينو بيريدين-3-يل)سايكلو بروبيل)-2-(تيرت-بيوتوكسي كريونيل أمينو) برويانوات (2.5 ‎can‏ 7.46 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )15 ملليلتر) وماء (5 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وتركيزه في وسط مفرخ. تم تخفيف المادة المتبقية بالماء (20 مليلتر) وضبطه على الرقم الهيدروجيني ‎T=‏ ‏باستخدام حمض هيدروكلوريد ‎Sle‏ (1 ع؛ 10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 3) acetate 5‏ 10 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (1 جم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ص): ‎M/Z‏ ‎«+[M+H] 322.1=‏ 0.580 دقيقة. الخطوة 9: تحضير تيرت- بيوتيل (8”-أوكسو-6 ‎OT‏ 8 9”-تترا هيدرو سبيرو [سايكلو 0 برويان-1» 5 ”-بيربدو [2» 0-3]أزببين]-7”-يل) كربامات تمت إضافة لا؛ ا١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين (1.2 ‎(Ale 9.34 can‏ مول) إلى خليط مكون من حمض 3-(1-(2-أمينو بيريدين-3-يل)سايكلو بروبيل)-2- (تيرت-بيوتوكسي كربونيل أمينو)برويانويك (1 ‎Aa 3.11 can‏ مول)» 2-(7-أر111-1-بنزو تريازول-1-يل)-1»؛ 1 3؛ 3- تترا ميثيل يورونيوم هكسا فلورو فوسفات (1.59 ‎can‏ 3.73مللي مول) في لا ‎GN‏ ميثيل
فورماميد (20 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة ماء )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(aly‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 3/1( للحصول على المركب المطلوب )500 ‎ane‏ %53( في صورة مادة صلبة صفراء. -0ا ‎MS‏ (الطريقة ص): ‎+[M+H] 304.0 = m/z‏ 0.842 دقيقة. الخطوة 110 تحضير تيرت- بيوتيل )8-9 ‎E908 7 C6 sus‏ هيدرو سبيرو [سايكلو برويان-1؛ 5"-بيريدو [2» 0-3]أزيبين]-7”-يل) كريامات 0 تمت إضافة يودو ميثان )52 مجم؛ 0.36 ‎lle‏ مول) بالتقطير إلى محلول خاضع للتقليب مكون من تيرت- بيوتيل (8”-أوكسو-6”؛ 77 08 9”-تترا هيدرو سبيرو [سايكلو برويان-1؛ 5" بيريدو ]2< 0-3]أزيبين]-7”-يل) كريامات (110 مجم؛ 0.36 مللي مول) وكريونات السيزيوم )119 مجم؛ 0.36 ‎Me‏ مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (5 ملليلتر) عند صفر درجة مثوية. تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة ماء (50 مليلتر) 5 واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 4/1( للحصول على المركب المطلوب (110 ‎ane‏ 9695.6) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة 0 ج):؛ 0/2 - 218.1 ‎+[100-M+H]‏ 1.613 دقيقة. الخطوة 11: تحضير 7”-أمينو-9”-ميثيل-6”؛ 7”-داي هيدرو سبيرو [سايكلو برويان-1؛ 5'- ‎sym‏ ]2< 0-3]أزيبين]-9711(”8)- أون هيد روكلوريد تمت إضافة محلول مكون من كلوريد الهيدروجين في 1 4-دايوكسان ‎dioxane‏ )4 مولار» 10 ملليلتر» 40 مللي مول) إلى محلول مكون من تيرت- بيوتيل (9" ميثيل-8”-أوكسو-6" 07 08
9*-تترا هيدرو سبيرو [سايكلو برويان-1» 5”-بيريدو ]2 0-3]أزيبين]-7”-يل) كريامات (110 مجم؛ 0.34 مللي مول) في 1؛ 4-دايوكسان ‎dioxane‏ )4 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في ظل ضغط شديد الانخفاض للحصول على المركب المطلوب )80 مجم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 218.1
‎+[M+H] 5‏ 0.777 دقيقة. الخطوة 12: تحضير 5- بنزيل-ل١-(9”-ميثيل-8”-أوكسو-6"؛ ‎OT‏ 8 9”-تترا هيدرو سبيرو -[سايكلو برويان-1» 5”-بيريدو ]2 0-3]أزيبين]-7”-يل)-1ا1-4؛ 2 4-تريازول-3-
‏كربوكساميد ‏تمت إضافة لا؛ ا١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين )107 مجم؛ 0.828 ‎Ae‏ مول) إلى خليط مكون 10 من حمض 5- بنزيل-14ا1-4؛ 2 4-تريازول-3-كربوكسيلي )62 مجم؛ 0.304 مللي مول)؛ 7”-أمينو-9”-ميثيل-6”» 7”-داي هيدرو سبيرو [سايكلو بروبان-1؛ 5”-بيريدو ]2 3- 0]أزيبين]-9711(”8)- أون هيدروكلوريد )60 مجم؛ 0.276 مللي مول)؛ ١١-(3-داي‏ ميثيل أمينو بروييل))-"ل١-إيثيل‏ كربو داي إيميد هيدروكلوريد (69 مجم؛ 0.359 ‎(Me‏ مول) و1-هيدروكسي بنزو تريازول (49 مجم؛ 0.359 مللي مول) في ‎GN‏ ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (4 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري 0 بالظروف التالية: العمود: عمود ‎x 19 X bridge Prep C18 OBD‏ 150 ملليمتر» 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 30 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 9655 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎dahl) LC-MS‏ د): ‎m/z‏ = 403.1 ‎+[M+H]‏ 1.460 دقيقة.
الخطوة 13: تحضير (8)-5- بنزيل-ل1-(9'-ميثيل-8”-أوكسو-6”» 07 8 9”-تترا هيدرو سبيرو - [سايكلو برويان-1» 5”-بيريدو ]2 0-3]أزيبين]-7”-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3- كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية أول) و(5)-5- بنزيل-ل1-(9”-ميثيل-8”- أوكسو-6 ‎CT‏ ‏8 9-تترا هيدرو سبيرو [سايكلو بروبان-1» 5”-بيريدو ]2 0-3]أزيبين]-7”-يل)-1ا1-4 2 4 تريازول-3-كربوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ) تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل1-(9”-ميثيل-8”-أوكسو-6"؛» 7 8 ‎G9‏ هيدرو سبيرو - [سايكلو برويان-1؛ 5”-بيريدو [2» 0-3]أزببين]-7”-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3- كربوكساميد (60 ‎cane‏ 0.149 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎Me‏ الاداء ‎HIGH=‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف 0 التتالية: العمود: 10-2 ‎caw 25 x 2 (Chiralpak‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎DCM/ hexane‏ (1/4.5)؛ الطور المتحرك ب: ١ا0)©؛‏ معدل التدفق: 17 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 0 من ب إلى 9650 من ب على ‎Jae‏ 22 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 1 ‎:RT‏ 11.72 دقيقة؛ 2 1+ا: 18.02 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: المثال 1125 (أيزومر تصفية تتابعية أول): 14.27 § ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(s, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 15‏ ‎(m, 6H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.73-‏ 7.34-7.18 ‎(m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.09-1.05 (m, 1H), 0.70 (d, J = 5.4 Hz,‏ 2.63 ‎LC-MS .2H), 0.36 (d, J = 10.0 Hz, 1H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 403.1 = m/z‏ 1 دقيقة. 0 المثال 125ب (أيزومر تصفية تتابعية ثان): 14.27 § ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(s, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H),‏ ‎(m, 6H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.69‏ 7.18 -7.35 ‎(t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.68 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.07 (d, J = 10.0 Hz, 1H),‏ ‎LC-MS .0.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 0.36 (d, J = 9.9 Hz, 1H)‏ (الطريقة د): ‎m/z‏ ‎+[M+H] 403.1 = 5‏ 1.673 دقيقة.
المتال 126: (5)-5- بنزيل -4-فلورو -ل-(5-ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3 4« 5-نتترا هيدرو بيريدو ]3< 1[]9-2» 4]أوكسازيبين -3-يل)ثيازول-2-كريوكساميد باصق ال واف 0ط ‎Se” MES‏ 0 اموي ل وميه دق = أ ‎ped‏ هبن [ ‎ee‏ سهد | ل ‎a HT F‏ هلا 0 ‎F whl Bis‏ خض 8 0 ‎fm Ra yo‏ ال جاع ‎WN‏ 0 الخطوة ؟ ‎Tih‏ ‏0 1 ‎HG feat i NL MN = 1 .‏ ‎Bod, CRT een, LF‏ ‎F‏ عه ‎wy pa HR hod, Biz Ha M ny‏ ب ‎Hi‏ ‏د دا ‎ee 4 FE‏ 1 ل ‎Tope eel‏ ا ‎wT TF Allies, cass SEINE Ree H‏ ثم ‎Sid BIH HeCOs‏ ال اراسي 5 ‎a‏ درجة حزازة ‎١ delat dad‏ حاتي طوال ‎SE‏ ‏الخطرة ‏ القطوة + الخطوة 1: تحضير ميثيل 4-فلورو -5-ميثيل ثيازول-2-كريوكسيلات تمت إضافة 1-كلورو ميثيل-4-فلورو -1» ‎(glad‏ أزونيا باي سايكلو [2. 2. 2]أوكتان بيس (نترا فلورو بورات) )7.0 جم؛ 19.8 مللي مول) إلى خليط مكون من ميثيل 4-فلورو -5-ميثيل تيازول- 2 -كريوكسيلات (1.6 ‎pa‏ 10.2 مللي مول) في أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ )50 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم تسخين خليط التفاعل حتى درجة حرارة الإرجاع وتقليبه طوال ‎lll‏ تخفيفه باستخدام ماء )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 40 مليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 3/1( للحصول على المركب المطلوب (600 مجمء %33.7( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎+[M+H] 176.1 = m/z (z‏ 1.240 دقيقة. 5 الخطوة 2: تحضير ميثيل 5-(برومو ميثيل)-4-فلورو ثيازول-2- كريوكسيلات تمت إضافة بيروكسيد البنزويل (10 ‎cone‏ 0.04 مللي مول) إلى خليط مكون من !١-برومو‏ سكسينيميد (650 مجم « 3.6 مللي مول) ‎Jig‏ 4-فلورو -5-ميثيل ‎Joy‏ -2-كريوكسيلات
الليل عند 75 درجة مثوية. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح. تم تخفيف ناتج الترشيح بالماء (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 مليلتر). تم ‎due‏ ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام بيكريونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ المشبعة )20 ملليلتر) ويراين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 2/1) للحصول على المركب المطلوب )600 مجم %68.9( في صورة مادة ‎dda‏ صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة و): 00/2 = 254 ‎«+[M+H]‏ 1.490 دقيقة. الخطوة 3: تحضير ميثيل 5- بنزيل-4-فلورو ثيازول-2-كريوكسيلات 0 تمت إضافة تتراكيس (تراي فينيل فوسفين)بالاديوم (147 مجم؛ 0.13 ‎lle‏ مول) إلى خليط مكون من ميقيل 5-(برومو ميثيل)-4-فلورو ثيازول-2-كريوكسيلات (582 مجم؛ 2.3 مللي مول)؛ حمض فينيل بورونيك ‎phenylboronic acid‏ (402 مجم 3.3 مللي مول) وكربونات الصوديوم ‎can 1) sodium carbonate‏ 9.4 مللي مول) في تولوين ‎toluene‏ )20 ملليلتر) وإيثانول ‎ethanol‏ )10 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل عند 80 درجة مئوية طوال 5 اليل إخماده بإضافة ماء )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ )3 * 40 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 2/1) للحصول على المركب المطلوب )400 مجم 9066.6) في صورة 0 مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 252.2 = m/z‏ 1.971 دقيقة. الخطوة 4: (5)-5- بنزيل-4-فلورو -١-(5-ميثيل-4-أوكسو‏ -2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو [3. 1[]0-2» 4]أوكسازيبين- 3-يل)ثيازول-2-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 54 بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎Je‏ الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ 0؛ 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ 9640 من ‎ACN‏ وحتى 9670 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎DMSO-d6) § 9.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 5‏ ‎(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 6H), 4.88-4.71 (m, 2H),‏ 7.770 ‎LC-MS 4.51 ) J = 5.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.34 (s, 3H)‏ (الطريقة ت): ‎«+[M+H] 413.00 = m/z‏ 2.480 دقيقة. المتال 127: 1-(4-سيانو بنزيل)-ل١-(بكاك‏ 25 5.داي ‎ine‏ -4- أوكسو -2 3 5¢- 0 تترا هيدرو بيريدو [3» 110-2( 4]أوكسازيبين-3-يل)-4-فلورو -111-بيرازول-3-كريوكساميد ‎Br. oy‏ ير ا ‎NaH, DMF, k‏ )1 5 . ‎HO he el on‏ درجة حرارة الغرفة. ‏ ساغات ‎MQ‏ ‎FR 1 1 0‏ ميت ٍ 4 امسق ل ‎OH SNE 2 HG 0 NP erty‏ & درجة جوارة ‎Ok al‏ اليل الخطرة + 1 م ‎wg ١‏ الي« 0 ‎LA Fin, HE NG Ng 8‏ ‎Sy ON‏ الي ‎CON i‏ يب 7 لجح ‎a gS‏ لويس اال الا 7 ‎HOBT, EDO, DIEA, DMF ON‏ ‎Te‏ ) درجة حرارة الفركة. طوال الثيل الخطوة ؟ الخطوة 1: تحضير حمض 1-(4-سيانو بنزيل)-4-فلورو -111-بيرازول-3-كريوكسيلي تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ (9660؛ 144 مجم؛ 6 ‎A‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من إيثيل 4-فلورو -11-بيرازول-3-كريوكسيلات (474 مجم؛ 3 مللي
مول) في ل؛ ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (20 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ متبوعة بإضافة 4-(برومو ميثيل) بنزو نيتريل )585 ‎(Ale 3 cane‏ مول). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. بعد إضافة الماء (20 ملليلتر)؛ تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تم ضبط الرقم الهيدروجيني على 6 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي (1 ع؛ 10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة_السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية:
0 العمود: ‎XBridge C18 OBD Prep asec‏ 100 أنجستروم؛ 5 ميكرومتر» 19 ملليمتر % 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ‎tACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9630 من ب إلى 9650 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎RE‏ 7 دقائق للحصول على المركب المطلوب (250 مجم 9634) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 246.1= m/z‏ 0.969 دقيقة.
5 الخطوة 2: تحضير 1-(4-سيانو بنزيل)-ل1-((24» 35)-2؛ 5-داي ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3 4 5 تترا هيدرو بيريدو ]3 100-2 4]أوكسازيبين -3-يل)-4-فلورو -111-بيرازول-3- كربوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
‎CHROMATOGRAPHY 0‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود 080 ‎XBridge C18‏ ‎Prep‏ 100 أنجستروم» 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر 7 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 5 من ب إلى %48 من ب على مدار 12 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ آ4ا: 7 دقائق للحصول على المركب المطلوب. = ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.35 (dd, J‏
‎4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.75 (dd, 5
‎J =8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.36‏ ‎(dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.99-4.88 (m, 2H), 3.39 (s, 3H),‏ ‎LC-MS .1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H)‏ (الطريقة خ): ‎«+[M+H] 435.2 = m/z‏ 1.355 دقيقفة. المتال 128 : 1-(3-سيانو بنزيل)-ل١-(بكاك‏ 25 5.داي ‎ine‏ -4- أوكسو -2 3 ؛ 5- تترا هيدرو ‎sam‏ ]3 1[]9-2» 4]أوكسازببين -3-يل)-4-فلورو ‎TH=‏ بيرازول-3- كريوكساميد ‎I { | 1‏ & ‎gn HM‏ ال ‎Now TN‏ ‎DWE, ٍ 5‏ 1011 :3 5 ‎Bl fe cy‏ مرجة ‎Son el & EEE Bot‏ انسح ا ل ‎NTE eel‏ بت ال مر ‎SE eA‏ ميدازة - لامي آم 1 درجة ‎fa‏ الغرفة طوال ‎Oat‏ ‏الخظوة ؟ 1 مدان لال ‎pen HO ١‏ ] ‎JN ig BF‏ ب ‎EN ie 3 HN‏ انا ‎oY F,‏ 0 ب م ‎ew‏ | | 2 > : 100 ل مض ‎HOBT ED0L DIBA DMF ged‏ ‎Sey‏ حملي ل 0 ‎ia gs‏ حزارة ‎aad‏ طؤال ‎ASR‏ ‏الخطوة ؟ الخطوة 1: تحضير حمض 1-(3-سيانو بنزيل)-4-فلورو -111-بيرازول-3-كريوكسيلي تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ (9660؛ 144 مجم؛ 6 مللي مول) إلى خليط 0 1 خاضع للتقليب مكون من إيثيل 4-فلورو ‎H-‏ 1 -بيرازول -3-كريوكسيلات (474 مجم ¢ 3 مللي مول) في لا اا-داي ميثيل فورماميد )20 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية. تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة ‎(dd yall‏ متبوعة بإضافة 4-(برومو ميثيل)بنزو نيتريل )585 مجم؛ 3 ‎A‏ مول). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ ساعتين أخربين عند درجة حرارة الغرفة. بعد إضافة ماء )20 ملليلتر)؛ تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم ضبط ‎dad‏ الرقم
الهيدروجيني للمحلول على 6 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي )1 ع؛ 0 ملليلتر). تم استخلاص الخليط الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عاني الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎x 19 OBD‏ 150 ملليمتر؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9020 من ب إلى 9050 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ : 6 دقائتق للحصول على المركب المطلوب ‎mae 230( 0‏ 9631) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): 00/2 = 246.1 ‎«+[M+H]‏ 1.236 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 1-(3-سيانو بنزيل)-ل1-((2» 35)-2)؛ 5-داي ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3 4 5- تترا هيدرو بيريدو ]3 1110-2 4]أوكسازيبين-3-يل)-4-فلورو -151-بيرازول-3- كربوكساميد 5 "تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge C18 OBD‏ ‎Prep‏ 100 أنجستروم» 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر 7 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ل01/؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 0 025 من ب إلى %48 من ب على مدار 12 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ آ4ا: 7 دقائق للحصول على المركب المطلوب. = ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.36 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.75 (dd,‏ 1.6 ,4.8 ‎J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 3H), 7.36 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H),‏ ‎(s, 2H), 4.99-4.88 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H)‏ 5.45. ‎LC-MS 25‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 435.1 = m/z‏ 1.659 دقيقة.
المثال 1129 و129[ب: (5)-5- بنزيل-لا-(2؛ 4-داي ميقيل-5-أوكسو-5؛ 6« 7 #-تترا هيدرو -411-بيرازولو [1 1[:8-5» 3إداي أزيبين -6-يل)-1-404 2 4-تريازول-3- كريوكساميد و()-5- بنزيل -لا-(2؛ 4-داي لاح ‎S—‏ 6 7 -تترا هيدرو ‎-4H-‏ ‏بيرازولو ]1 ¢ ‎1][a-5‏ ¢ 3إداي أزيبين -6-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد ‎MO oo ET‏ اال لس لاضلا ‎SE SUT EE Fi, Hp, Sal 59 i‏ ‎TNE TTI Se, oh reer TR ay a ML‏ وخ ‎THF Sele vans He ey a BT‏ عزوو ‎RET‏ ‏دز جاه لخر كذ لمر كا ناسين 8 الخظوة ؟ الخطرة ‏ ‎Hod 5 0‏ 1 ال يرك خالل ‎DOW‏ لقي مدعي “ام | #م ‎ATTN Mel C00,‏ القت عضا م م : لخ لل ب بجت جحي 4 ‎Ne a‏ "م - من » أم إلى برجة جزارة النرفة ‎fete‏ ا ‎N‏ براجة خحرارة الحركةء ؟ ‎Sel.‏ مااي من ام إلى درجة حزارة ‎dy ah Coo )‏ ساعات ‎shalt‏ 3 الخ انطو 27 الخطرة £ القطوة + ‎Low‏ 1 و امال ~~ #0 ‎Nat, DIF PE Yih, THE,‏ #محانمد ‎eel‏ 0ل ؟ هيليتا لقلا 0 | جد هلللتت مسر ل اله ‎MMS Re es da NeM Sf NH‏ درجة ‎Cpl Rel Sa‏ م الام ‎i geal‏ ¥ الخطرة 5 ‎HE Maye‏ م رم ( مر امج ‎re X‏ ل ‎JR iy‏ 2 8 ‎Ny‏ لما الا الما مخضم ‎WM a i‏ 8 بفقاة ‎HORT,‏ ممع ‎a 0 PN etn HE‏ ال لات كما محا ‎Ch‏ ‎gt 4 in‏ جر ‎a 43 an Sg‏ طول ‎GE‏ ‏الخطوة + 6 ٌ 0 ‎SE had ar a.‏ ‎NG ev wel OY edi ne‏ لاسر ال ‎Tn‏ ‎ey‏ لاا ‎MAS CY‏ خخ ا ةلا ب الخطوة ؟
الخطوة 1: تحضير ميثيل 4-(3-ميثيل-5-نيترو -111-بيرازول-1-يل) بيوتانوات تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ (90660؛ 2.5 جم؛ 63 مللي مول) إلى خليط مكون من 3-ميثيل-5-نيترو -111-بيرازول )8 ‎can‏ 63 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )80 ملليلتر) عند صفر درجة مثوية. تم تقليب الخليط الناتج لمدة 0.5 ساعة 0 1 عند صفر درجة مثوية متبوعة بإضافة ميثيل 4-برومو بيوتانوات )2 .11 جم « 63 مللى مول) . تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة مئوية؛ إخماده بإضافة ماء (40 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 60 مليلتر). تم غسل الطبقات
العضوية المجمعة باستخدام براين تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 10/1) للحصول على المركب المطلوب )2.2 ‎aa‏ 9615) في صورة ‎cu)‏ لا لون له. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 228.1 = m/z‏ 1.180 دقيقة. الخطوة 2: تحضير ميثيل 4-(5-أمينو -3-ميثيل-111-بيرازول-1-يل) بيوتانوات
تمت هدرجة خليط من ميثيل 4-(3-ميثيل-5-نيترو-111-بيرازول-1-يل) بيوتانوات (2.2 جم ‎Ale 7‏ مول) في ميثانول )50 ملليلتر) في وجود بالاديوم على كربون (9610؛ 0.2 جم) في جو من الهيدروجين (3-2 أجواء). بعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة في جو من الهيدروجين؛ تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول
0 على المركب المطلوب )1.8 ‎aa‏ %94( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 198.1 = m/z‏ 0.733 دقيقة. الخطوة 3: تحضير 2-ميثيل-7؛ 8-داي هيدرو -ا+4-بيرازولو 1ل ‎«1][a-5‏ 3إداي ‎Onl‏ - 5ا6)-أون
5 عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان؛ 10/1) للحصول على المركب المطلوب (1.0 جم؛ 6) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 166.1 = m/z‏ 0.755 دقيقفة. الخطوة 4: تحضير 2 4-داي ميقيل-7 8-داي هيدرو -ا4-بيرازولو ]1« 5-قاز[1ء 3إداي أزيبين -611(5)-أون
تمت إضافة ‎gag‏ ميثان (74. 0 جم 6+ 3.4 مللي مول) بالتقطير إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 2-ميثيل-7؛ 8-داي هيدرو -411-بيرازولو ]1 11]3-5» 3إداي أزيبين -601(5)- أون )0.90 جم؛ 5.4 مللي مول) وكريونات السيزيوم )5.28 جم؛ 16.2 مللي مول) في ‎«N‏ لا١-داي‏ ميثيل فورماميد (15 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50
ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان» 20/1) للحصول على المركب المطلوب ‎(%T4 aa 0.72)‏ في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 180.1 ‎«+[M+H] 5‏ 0.865 دقيقة. الخطوة 5: تحضير 6-يودو-2» 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-بيرازولو ]1< 1[]:3-5 3إداي أزببين - 611(5)-أون تمت إضافة ‎NT (NT‏ 2ل 2ل8-تترا ميثيل إيثان -1؛ 2-داي أمين )1.2 جم؛ 12.0 مللي ‎(Use‏ ‏إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 2 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-بيرازولو ]1 5- 0 1118 3إداي أزيبين ‎—(6H)5-‏ أون )720 مجم؛ 4.0 مللي مول) في داي كلورو ميثان (10 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية متبوعة بإضافة يودو تراي ميثيل سيلان (2.4 جم؛ 12.0 مللي مول) بالتقطير على مدار 20 دقيقة. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة مئوية. بعد إضافة اليود )2.0 ‎can‏ 8.0 مللي ‎(Ug‏ تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة أخرى عند صفر درجة مئوية. تم بعد ذلك إخماد الخليط بإضافة ثيو سلفات الصوديوم المائية )%5 20 ‎(alll 5‏ وتقليبه لمدة 15 دقيقة أخرى واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ )3 * 50 مليلتر). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (داي كلورو ‎(lise‏ للحصول على المركب المطلوب )500 مجم 9641) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 306.0 ‎+[M+H] 0‏ 1.033 دقيقة. الخطوة 6: تحضير 6- أزيدو-2» 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-بيرازولو ]1< 1[]:3-5؛ 3إداي أزببين - 611(5)-أون تمت إضافة أزيد الصوديوم (137 ‎pase‏ 2.10 مللي مول) إلى خليط مكون من 6-يودو-2؛ 4- داي ميثيل-7 8-داي هيدرو -1ا4-بيرازولو [1» 1[]3-5» 3إداي أزيبين -601(5)- أون )500
مجم؛ 1.64 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة ماء (40 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jy!‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ للحصول على المركب المطلوب )280 مجم خام) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎HM+H] 221.3 = m/z‏ 3 دقيقة. الخطوة 7: تحضير 6-أمينو-2» 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو -1ا4-بيرازولو [1 1[]3-5 3إداي أزببين - 611(5)-أون تمت إضافة تراي فينيل فوسفين (734 مجم؛ 2.80 مللي ‎(Use‏ إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 0 6-أزيدو-2؛ ‎gd‏ ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-بيرازولو [1 1[]3-5» 3إداي أزيبين - ‎—(6H)5‏ أون في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )10 ملليلتر) وماء )2 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء (20 مليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « 5 ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ‎cle‏ 10/1) للحصول على المركب المطلوب (200 مجم؛ 9662) في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): ‎«+[M+H] 195.0 = m/z‏ 263 .(دقيقة. الخطوة 8: تحضير 5- بنزيل-ل1-(2؛ 4-داي ميثيل-5- أوكسو-5؛ 6« 7( 8-تترا هيدرو -411- بيرازولو ]1< 3-5] ]1 3]داي أزيبين -6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد 0 تمت إضافة ‎oN‏ ل١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين )140 مجم؛ 1.13 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 5- بنزيل-1-411؛ 2 4-تريازول-3 كربوكسيلي (73 ‎cone‏ 0.36 مللي مول)؛ 6- أمينو-2» 4-داي ميثيل-7. 8-داي هيدرو -1١4-بيرازولو‏ ]1< 1[]3-5» 3]داي أزيبين -611(5)- أون )70 مجم؛ 0.36 مللي مول)؛ !ا١-(3-داي‏ ميثيل أمينو ‎JAIN (psn‏ كربو داي إيميد هيدروكلوريد ‎cane TT)‏ 0.39 مللي مول) و1-هيدروكسي بنزو تريازول )65 ‎cane‏ 0.39 مللي
‎(Use‏ في !ا ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (2 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء (10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 3( acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت ‎Zan‏ المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18 OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ” 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: 8011؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9015 من ب إلى 9645 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 6 0 دقائق للحصول على المركب المطلوب (50 مجم؛ %36( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ ‏(الطريقة ذ): ‎«+[M+H] 380.2 = m/z‏ 0.750 دقيقة. الخطوة 9: تحضير (5)-5- بنزيل-ل١-(2»‏ 4-داي ميثيل-5- أوكسو-5؛ 6« 7( 8-تترا هيدرو -414-بيرازولو [1» 1118-5 3إداي أزيبين -6-يل)-1-411؛ 2» 4-تريازول-3-كريوكساميد )1129( و()-5- بنزيل-ل1-(2» 4-داي ميثيل-5- أوكسو-5؛ 6« 7 8-نترا هيدرو ‎—4H=‏ ‏5 بيرازولو [1» 1[]3-5» $43 أزببين -6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد (129[ب) تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل1-(2» 4-داي ميثيل-5-أوكسو-ى 6 7 8-تترا هيدرو -411-بيرازولو ‎A]‏ 1[]3-5» 3إداي أزيبين -6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3- كريوكساميد بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎Je‏ الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎«Chiralpak IC‏ 2 ‎caw 25 0‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: 1ا10؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90650 من ب إلى 90650 من ب على مدار 22 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 1 ‎:RT‏ 10.04 دقيقة؛ 2 ‎:RT‏ 18.12 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: المثال 1129 (أيزومر تصفية تتابعية أول): 14.31 § ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.40-7.18 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 4.41-4.20 (m, 2H),‏
‎LC- .4.20-4.02 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.65-2.26 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)‏ ‎MS‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 380.2 = m/z‏ 1.298 دقيقة. المثال 129ب (أيزومر تصفية تتابعية ثان): 14.30 § ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.38-7.20 (m, 5H), 6.13 (s, 1H), 4.41-4.20 (m, 2H),‏ ‎LC- .4.20-4.02 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.61-2.37 (m, 2H), 2.17 (s, 3H) 5‏ ‎MS‏ (الطريقة د): ‎«+[M+H] 380.2 = m/z‏ 1.300 دقيقة. المثال 130: (5)-1-(3-سيانو-5-فلورو بنزيل)-4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛‏ 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2» 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد ‎GN on CN‏ ‎THF A Pr, DOR PN‏ جعت ‎NaBH‏ ايا ‎HE‏ نبت ‎i TU cn i i‏ ‎Bra Msg‏ مت ‎bots HON‏ ساعة ‎De Ath‏ ‎TF‏ 7 الرجةخرارة ‎TEE La‏ : ايا انا ‎J fh‏ الخطوة + الخطوة ؟ 1 يت أن ‎ot N‏ ‎١‏ ل لاسر 00 ] ‎oN‏ ع لازي« ل جد لمكا ‎i a ON MH § 0 \ eH 1 i‏ ‎br‏ = 2 يبر أ 0 ‎A‏ بي . ‎i‏ ‏ِ رحاب 11 ‎i © He ’ 0 HE : J 8 N‏ الخطوة * 0 الخطوة 1: تحضير 3-فلورو -5-(هيدروكسي ميثيل)بنزو نيتريل تمت إضافة صوديوم بوروهيدريد )1.0 جم؛ 6.71 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 5583 -5-فورميل بنزو نيتريل )306 ‎come‏ 8.05 مللي مول) في إيثائول ‎ethanol‏ )10 ملليلتر) وتترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )10 مليلتر) عند صفر درجة مئوية في جو من النيتروجين. بعد التقليب عند صفر درجة مئوية لمدة ساعة واحدة؛ تم تركيز خليط التفاعل في وسط 5 مفرغ؛ تخفيفه باستخدام ‎ole‏ )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎ethyl acetate (ay)‏ ‎Xx 3(‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات
الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (980 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎+[M+H] 152.3 = m/z‏ 0.671 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 3-(برومو ميثيل)-5-فلورو بنزو نيتريل
تمت إضافة تراي برومو فوسفين (2.9 جم؛ 10.7 ‎(Ae‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 3-فلورو -5-(هيدروكسي ميثيل)بنزو نيتريل )0.8 جم؛ 5.30 مللي مول) في داي كلورو ميثان )10 ملليلتر). بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز خليط التفاعل في وسط ‎$e‏ للحصول على المركب المطلوب )0.8 جم خام) في صورة مادة صلبة صفاء» والتي تم استخدامها مباشرةً في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية.
0 الخطوة 3: تحضير (5)-1-(3-سيانو-5-فلورو بنزيل)-4-فلورو -ل1-(5-ميثيل-4- أوكسو -2؛ 3 4« 5- تترا هيدرو بيريدو [3» 110-2( 4]أوكسازيبين-3-يل)-111-بيرازول -3-كريوكساميد تمت إضافة كريونات البوتاسيوم )55 ‎ane‏ 0.40 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من (5)-4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»‏ 3 4 5-تترا هيدرو ‎sum‏ ]3 1[5-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد )40 ‎pas‏ 0.13 مللي مول) و3-(برومو
5 ميثيل)-5-فلورو بنزو نيتريل )34 ‎Ae 0.16 cane‏ مول) في ل ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (2 ملليلتر). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية
0 بواسطة_السائل الكروموتوجرافي ‎Je‏ الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎Xx‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر 141003ل8)؛ الطور المتحرك ب: ل01/؛ معدل التدفق: 30 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من ب إلى 9065 من ب على مدار 5 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎(Rt‏ 3.75 دقيقة للحصول
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.37 (dd, J - 4.8, ‏على المركب المطلوب.‎ 1.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), «+[M+H] 439.2 = m/z ‏(الطريقة خ):‎ LC-MS .4.54-4.49 (m, 1H), 3.36 (s, 3H) 5 ‏دقيقة.‎ 1 ‏المثال 1131 و131ب: (5)-5- بنزيل-ل1-(3؛ 4-داي ميثيل-5-أوكسو-5 6 7 8-تترا‎ ‏هيدرو -411-بيرازولو ]1 1[]3-5» 3إداي أزيبين -6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-‎ -411- ‏بنزيل-ل1-(3؛ 4-داي ميثيل-5-أوكسو-5؛ 6« 7 8-تترا هيدرو‎ =5—(R) ‏كربوكساميد و‎ ‏-6-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد‎ Onl ‏3إداي‎ ¢ 1][a-5 ¢ 1] ‏بيرازولو‎ 10 00 ‏مه مور و “دز بوم وميم و لد ينص قن‎ 1 ‏ل بل‎ #90, THE Fe 077 a ‏و هيبت ل هرس ب 3 درجة حزارة‎
TNE ‏طوال‎ de mm ‏ا ساعتين درجة‎ Ea ‏درج جزازة لع‎ * + ‏الخطوة ¥ الخطوة ؟* الخطوة‎
Vo ‏م‎ | 5 AH % 4 2
Coy om ‏زه وعم‎ mn ws ‏احا‎ an, on
N BF ie © Ah ‏ل 3 درجة حزارة‎ et 016, ‏ساعتين‎ In ٠ 3 0 ed ‏درجة حرارة الفرقة.‎ is ٠ ‏و الخطرة‎ ‏ع‎ = TN ١ ‏مل‎ LoD uy A EN 0 ‏ال‎ PPh THE HO Pag I ‏سا‎ ‎SyeN Tr ee Rs SN ‏ضوع‎ ROBT, mia. DIME
Sa SBA Ee as em de smn? ‏طوال الثيل‎ Rs sm ‏درجة‎ ‎¥ ‏الخطوة + الخطوة‎ 1 1 {3
Fray N- ~ ١٠ ‏نمو ما % من‎ ey ‏خخ الجاحب اا‎ ’ y Sey Yo ‏قي‎ ١ 4 ‏لضا ل > الْخْطْرة‎ Na 2 jel 0 : 2 N SF 8 ‏ل يأ ايه‎ Ad ‏بيوتانوات‎ (1-033 1H ‏الخطوة 1: تحضير ميثيل 4-(4-ميثيل-5-نيترو‎
تمت إضافة داي أيزو بروبيل أزو داي كريوكسيلات (3.4 ‎can‏ 16.9 مللي مول) ببطء إلى خليط
خاضع للتقليب مكون من ميثيل 4-هيدروكسي بيوتانوات )2 جم؛ 16.9 ‎A‏ مول)؛ 4-ميثيل-
5-نيترو -111-بيرازول (1 ‎Ale 7.8 aa‏ مول) وتراي فينيل فوسفين )4.44 ‎can‏ 16.9 مللي
مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )40 ملليلتر) عند صفر درجة مثوية في جو من
النيتروجين. بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إخماد خليط التفاعل بإضافة الماء
)100 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 ملليلتر). تم
غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم؛ ترشيحها
وتركيزها في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏
6186 /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 10/1) للحصول على المركب المطلوب )1.0 جم؛ 0 %56( في صورة زبت لا لون له. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 228.1 = m/z‏ 1.130
دقيقفة.
الخطوة 2: تحضير ميثيل 4-(5-أمينو -4-ميثيل-111-بيرازول-1-يل) بيوتانوات
تمت هدرجة محلول مكون من ميثيل 4-(4-ميثيل-5-نيترو-111-بيرازول-1-يل) بيوتانوات (1.0
جم؛ 4.4 ‎Ae‏ مول) في ميثانول (30 ملليلتر) في وجود بالاديوم على كربون (9610؛ 0.1 ‎(p>‏ ‏5 في جو من الهيدروجين (3-2 أجواء). بعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة في جو من
الهيدروجين؛ تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول
على المركب المطلوب )0.85 مجم ‎(NIT‏ في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط):
‎«+[M+H] 197.9 = m/z‏ 1.013 دقيقة.
‏الخطوة 3: تحضير 3-ميثيل-7 8-داي هيدرو -ا+4-بيرازولو 1ل ‎«1][a-5‏ 3إداي ‎Onl‏ -
‎Os=(6H)5 0‏ عمود استشراب(ميثائول/داي كلورو ميثان؛ 10/1) للحصول على المركب المطلوب (600 مجم 4) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 166.1 = m/z‏ 0.782
‏دقيقفة.
الخطوة 4: تحضير 3 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو-411-بيرازولو ]1 1[]3-5» 3إداي أزيبين -611(5)-أون تمت إضافة يودو ميثان (511 مجم؛ 3.6 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 3- ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-بيرازولو [1» 1[]3-5» 3إداي أزيبين -611(5)- أون )600 مجم؛ ‎Ae 3.6 5‏ مول) وكربونات السيزيوم )3.52 جم؛ 10.8 مللي مول) في لا» ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (15 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية 0 بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان» 20/1) للحصول على المركب المطلوب )480 مجم 9678) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+t[M+H] 180.1 = m/z‏ 6 دقيقة. الخطوة 5: تحضير 6-يودو-3» 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-بيرازولو ]1< 1[]:3-5 3إداي أزببين - 611(5)-أون تمت إضافة ‎(N2 NT (NT‏ 2ل-تترا ميثيل إيثان -1؛ 2-داي أمين )0.82 مجم؛ 8.02 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 3 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-بيرازولو [1؛ 1[]3-5» 3إداي أزببين -611(5)- أون )0.48 ‎(pas‏ 2.67 مللي مول) في داي كلورو ميثان )10 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية متبوعة بإضافة يودو تراي ميثيل سيلان )1.6 جم؛ 8.01 ‎Ale‏ مول). بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة مثئوية؛ تمت إضافة اليود )1.36 جم 0 5.35 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ ساعة واحدة أخرى عند صفر درجة متوية وإخماده بإضافة ثيو سلفات الصوديوم المائية (9065؛ 20 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج لمدة 15 دقيقة أخرى واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود
استشراب (داي كلورو ميثان) للحصول على المركب المطلوب )0.427 ‎con‏ 9652) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ط): ‎«+[M+H] 305.9 = m/z‏ 0.756 دقيقة. الخطوة 6: تحضير 3-306 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-بيرازولو [1؛ 1[]3-5 3إداي أزببين - 611(5)-أون تمت إضافة أزيد الصوديوم (137 ‎Ale 2.1 cane‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 6-
يودو-3» 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-بيرازولو [1» 1[]2-5» 3إداي ‎Gal‏ -611(5)- أون )427 ‎(Ale 1.39 cane‏ مول) في لا ل١١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده باستخدام ماء (40 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة
0 باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (400 مجم خام) في صورة زيت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 220.7 = m/z‏ 1.383 دقيقة. الخطوة 7: تحضير 6-أمينو-3» 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-بيرازولو [1؛ 1[]3-5 3إداي أزببين - 611(5)-أون
5 تمت إضافة تراي فينيل فوسفين (734 مجم؛ 2.80 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 6>أزيدو-3» 4-داي ميثيل-7» 8-داي هيدرو -411-بيرازولو [1 1[:3-5 3إداي ‎canst‏ - 5ا6)- أون )400 ‎Ale 1.80 cane‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ (10 ملليلتر) وماء (2 ملليلتر). بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3) ethyl acetate‏ 20
مليلتر). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان» 10/1) للحصول على المركب المطلوب )232 مجم؛ ‎(%8O6‏ في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 194.7 = m/z‏ 8 دقيقة.
الخطوة 8: تحضير 5- بنزيل-ل1-(3؛ 4-داي ميثيل-5- أوكسو-5؛ 6؛ 7( 8-تترا هيدرو -411-
بيرازولو ]1< 3-5] ]1 3]داي أزيبين -6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت إضافة ‎N‏ ل١-داي‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين )140 مجم؛ 1.13 مللي مول) إلى خليط مكون من حمض 5- بنزيل-1-411؛ 2 4-تريازول-3 كربوكسيلي (73 ‎cone‏ 0.36 مللي مول)؛ 6- أمينو-3» 4-داي ميثيل-7. 8-داي هيدرو -1١4-بيرازولو‏ ]1< 1[]3-5» 3]داي أزيبين -611(5)- أون )70 مجم؛ 0.36 مللي مول)؛ !ا١-(3-داي‏ ميثيل أمينو ‎JAIN (psn‏ كربو داي إيميد هيدروكلوريد ‎cane TT)‏ 0.39 مللي مول) و1-هيدروكسي بنزو تريازول )65 ‎cane‏ 0.39 مللي مول) في لا ل1-داي ميثيل فورماميد (2 ملليلتر). بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 3) acetate 0‏ 40 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge C18 OBD Prep‏ 100 أنجستروم؛ 10 ميكرومتر» 19 ملليمتر * 5 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.05 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ ‏معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9622 من ب إلى 9643 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ ‏4 و220 نانومتر؛ ‎RE‏ 7 دقائق للحصول على المركب المطلوب (50 مجم 9636) في صورة
مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎+[M+H] 380.3 = m/z‏ 1.041 دقيقة. الخطوة 9: تحضير (5)-5- بنزيل-ل!-(3» 4-داي ميثيل-5- أوكسو-5؛ 6« 7( 8-تترا هيدرو 0 -411-بيرازولو [1» 1[]3-5» 3إداي ‎san)‏ -6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد )1131( و()-5- بنزيل-لا-(3؛ 4-داي ميثيل-5-أوكسو-5؛ 6« 7 8-نترا هيدرو -411- بيرازولو ]1< 1[]3-5» 3]داي أزببين -6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد (131ب) تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل1-(3» 4-داي ميثيل-5-أوكسو-ى 6 7 8-تترا هيدرو -411-بيرازولو [1 8-5] ]1< 3إداي أزيبين -6-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3- 5 كربوكساميد )50 ‎A 0.13 cane‏ مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH=‏
‏استقطابي تحضيري بالظروف‎ PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY hexane ‏ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان‎ 5 cam 25 x 2 (Chiralpak IF ‏التالية: العمود:‎ 9640 ‏الطور المتحرك ب: 1ا10؛ معدل التدفق: 17 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9640 من ب إلى‎ +» 8.28 :RT 2 ‏دقيقة؛‎ 7.35 :RT 1 ‏و220 نانومتر؛‎ 254 UV ‏من ب على مدار 24 دقيقة؛‎ ‏دقيقة للحصول على المركبات المطلوية:‎ 5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 14.31 ‏المثال 1131 (أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.18 (m, 6H), 4.36-4.09 (m, 5H), = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .3.22 (s, 3H), 2.61-2.23 (m, 2H), 2.02 (s, 3H) ‏دقيقة.‎ 1.312 +[M+H] 380.2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 14.31 ‏المثال 131ب (أيزومر تصفية تتابعية ثان):‎ 0 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.20 (m, 6H), 4.30-4.14 (m, 5H), = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .3.22 (s, 3H), 2.60-2.27 (m, 2H), 2.02 (s, 3H) ‏دقيقة.‎ 1.312 +[M+H] 380.2 -5 4 3 2- ‏5-داي ميقيل-4-أوكسو‎ 2-5 «2R))=N- ‏المتال 132: 1- بنزيل-4-كلورو‎ ‏تترا هيدرو بيريدو [3» 110-2( 4]أوكسازببين-3-يل)-111-بيرازول-3- كريوكساميد‎ 5 0 Br a ry 0 ‏ا‎ ‏م‎ A oN NS DME _— IN 1 7 py ge N = 70 17 ppg ‏تت‎ TTT ON ‏الجا‎ Ne pi id Ket DWE ot g% abl Vda RE RBS Sm ‏درجة‎ = IRON A Ese Lon nd i ‏العرقف طول‎ Be Bas + ‏الخطية ¥ الخطوة‎ 1 ‏نل‎ ‎LE ‎: ‏بولسا‎ BEY ‏ال‎ ‏ل‎ “ FN 8 4 pe N Zn JH i oF
TON ‏عي شل ا‎ ‏طوال الليلن‎ A ‏في تولوين» نرجة جرارة‎ AM TN ‏يصن‎ ~N ‏لل‎ Bi * ‏الخطوة‎
الخطوة 1: تحضير إيثيل 4-كلورو -111-بيرازول-3- كريوكسيلات تمت إضافة 1-كلورو بيروليدين -2؛ 5-دايون (5.75 جم؛ 42.9 ‎lle‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من إيثيل ‎TH‏ -بيرازول-3-كربوكسيلات )5.00 ‎Me 35.7 can‏ مول) في ‎“NN‏ داي ‎ise‏ فورماميد (40 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة وتخفيفه باستخدام ماء (100 ملليلتر). تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (6.0 جم خام) في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 175.2 = m/z‏ 0.695 دقيقة. الخطوة 2 : تحضير إيثيل 1- بنزيل -4-كلورو-1١‏ 1 بيرازول-3-كريوكسيلات تمت إضافة كريونات البوتاسيوم ) ا جم + 51.4 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 0 (يثيل 4-كلورو -111-بيرازول-3-كربوكسيلات (3.0 جم؛ 17.1 مللي مول) و(برومو ميثيل)بنزين )3.6 جم؛ 21.1 ‎Me‏ مول) في لا ا١-داي‏ ميثيل فورماميد )10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل» تخفيفه باستخدام ماء )30 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيتيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها 5 حتى الجفاف في وسط مفرخغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل 2.0) ‏للحصول على المركب المطلوب‎ )3/1 « petroleum ether ‏/إيثر البترول‎ ethyl acetate
HM+H] 265.2 = m/z ‏(الطريقة ق):‎ LC-MS ‏في صورة زبت لا لون له.‎ )9644 aa 1.040 دقيقة. الخطوة 3: تحضير 1- بنزيل-4-كلورو-ل١-((24»‏ 35)-2؛ 5-داي ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3 0 4 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 1[]0-2» 4]أوكسازيبين-3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد السائل الكروموتوجرافى | عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
XBridge C18 OBD ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود‎ CHROMATOGRAPHY 10) ‏أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء‎ 100 Prep
مللي مول/لتر ‎shall ((NH4HCO3‏ المتحرك ب: ‎tACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 0 من ب إلى %65 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ أ4ا: 7 دقائق للحصول على المركب المطلوب. = ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.36 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 6H),‏ 1.6 ,4.8 ‎(s, 2H), 4.99-4.88 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H) 5‏ 5.42. ‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎+[M+H] 426.2 = m/z‏ 1.518 دقيقة. المثال 133: (5)-4-فلورو -1-(2-فلورو بنزيل)-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛‏ 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 1110-2( 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3-كربوكساميد م : ا 8 دل 5 ‎iad‏ سس ‎HH © = 2‏ ‎rh‏ اس ‎F‏ ‏0 تمت إضافة كربونات البوتاسيوم )34 مجم؛ 0.25 مللي مول) إلى خليط مكون من (5)-4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو -2» 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2» 4]أوكسازيبين-3-يل)- 1-بيرازول-3-كريوكساميد (25 مجم 0.08 مللي مول) و1-(برومو ميثيل)-2-فلورو بنزين )19 مجم؛ 0.10 مللي مول) ‎Nd‏ ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (2 ملليلتر). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (2 مليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها حتى الجفاف في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID BEN Sle‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎<OBD 0‏ 5 ميكرومتر»؛ 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎Ae‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 30 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90635 من
‏دقيقة للحصول‎ 3.75 RE ‏و220 نانومتر؛‎ 254 UV ‏ب إلى 9665 من ب على مدار 5 دقيقة؛‎ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.37 (dd, J = 4.8, ‏على المركب المطلوب.‎ 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (dd,
J =8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 1H), 3.35 (s, 3H) 5 ‏دقيقة.‎ 1.346 +[M+H] 414.2 = m/z ‏(الطريقة ر):‎ LC-MS ‏-4-أوكسو -2 3 ؛ 5-تترا هيدرو‎ sine ‏المتال 134: 5- بنزيل -لا-((4ا2 2-5 5.داي‎ ‏بيربدو ]3< 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)- 3:1 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد‎ ‏هلي‎ ‎EE ® YL No 1 OF
CL ‏م‎ me we ‏الآ امب‎ ~ PH Hoi (1 ~ ! ‏م‎ 4 7 aff “py oF
A 0 Alenia 7 ‏ال > و‎ al ‏طؤال‎ REN a ‏دراجة‎ السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield‏ ‎OBD‏ 018»؛ 5 ‎X 19 ¢ jing Soe‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 مللي مول/لتر ‎«(NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9615 من ب إلى 9660 من ب على ‎Jae‏ 15 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎RE‏ 14.5 دقيقة للحصول على المركب المطلوب (13.3 مجم؛ ‎(B17‏ في صورة مادة صلبة بيضاء . ‎NMR (400 MHz,‏ 11ميثانول ‎(m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H),‏ 8.33-8.31 § (04- ‎(m, 6H), 5.07-4.97 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.44‏ 7.37-7.28 ‎.(d, J = 6.0 Hz, 3H)‏ ‎LC-MS 20‏ (الطريقة ي): ‎+{M+H] 394.15 = m/z‏ 2.483 دقيقة.
المتال 135 : (5)-4-فلورو -1-(3-فلورو بنزيل)-ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو-2؛ 3( 4« 5-تترا هيدرو ‎sam‏ ]3 1[0-2» 4]أوكسازيبين-3-يل)-11-بيرازول -3-كربوكساميد ل ‎SH HE‏ ‎yg‏ سيسر ]م ء ‎oF‏ ‏3 حال لا ‎NT ped‏ فط ضيه بعصا لصم ةذ قت يا فصر | ا لني ب 1 لخ متت ل ‎Sry,‏ ‏53 مساق الام ‎BIER, DMF Sef‏ بجعم ‎BDCL‏ تلا آم ا طوال ايند للدي اا ونا آن ‏ “ درجة حرارة العرفة طوال ‎Oa‏ ‏الخطوة + الخطوة + ‎F‏ تبي - ‎Tr I a‏ ‎bi PRN Rg Jo‏ ا اله ‎Kaos, DNF, A‏ 3 ايا لاض ‎Sele Tikes fa das BHT‏ الخطرة * الخطوة 1: تحضير حمض 4-فلورو -111 -بيرازول-3-كربوكسيلي تمت إضافة هيدروكسيد الصوديوم )253 مجم؛ 6.33 مللي مول) إلى خليط مكون من إيثيل 4- فلورو -111- بيرازول-3-كريوكسيلات (500 مجم؛ 3.16 مللي مول) في ميثانول )0 1 ملليلتر) وماء (4 ملليلتر). تم تسخين المحلول الناتج حتى 40 درجة مثوية وتقليبه طوال الليل. بعد إزالة الميثانول عند ضغط منخفض» تم ضبط المحلول الناتج على الرقم الهيدروجيني = 6 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي )1 ع؛ 20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات 0 الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوبة المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (400 مجم ¢ 2 . %97( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎+[M+H] 131.4 = m/z‏ 0.567 دقيقة. الخطوة 2: تحضير (5)-4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو ‎«1][b-2 3] 15‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)-١‏ 1-بيرازول-3- كريوكساميد تمت إضافة ‎(sla N N‏ أيزو بروبيل إيثيل أمين )993 مجم؛ 7.70 مللي مول) إلى خليط مكون من (5)-3- أمينو -5-ميثيل-2؛ 3-داي هيدرو بيريدو [3؛ 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -511(4)- أون هيدروكلوريد (54 3 مجم؛ 54 .1 مللي مول) حمض 4-فلورو ‎H-‏ 1 -بيرازول- 3-كريوكسيلي (200
‎cone‏ 1.54 مللي ‎(Use‏ لا١-(3-داي‏ ميثيل أمينو بروييل)-”!١-إيثيل‏ كربو داي إيميد هيدروكلوريد )355 مجم؛ 1.85 ‎Ale‏ مول) و1-هيدروكسي بنزو تريازول )250 مجم؛ 1.85 ‎Ale‏ مول) في ‎1١‏ ١1-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء )30 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎x 3( 5‏ 50 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ©11-تحضيري (أسيتات الإيثيل ‎(ethyl acetate‏ للحصول على المركب المطلوب )200 ‎cane‏ 9642.6) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎+[M+H] 306.3 = m/z‏ 0.696 دقيقة. 10 الخطوة 3: تحضير (5)-4-فلورو -1-(3-فلورو بنزيل)-ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو-2 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو - [3» 1110-2( 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد تمت إضافة كربونات البوتاسيوم (68 مجم؛ 0.49 ‎(Ale‏ مول) إلى خليط مكون من (5)-4-فلورو -1-(5-ميثيل -4- أوكسو-2؛ 3 ‎ed‏ 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2» 4]أوكسازيبين-3-يل)- ‎1H‏ -بيرازول-3-كريوكساميد (50 ‎aan‏ 0.16 مللي مول) و1-(برومو ميثيل)-3-فلورو بنزين (38 مجم؛ 0.20 ‎(Me‏ مول) ‎Nd‏ ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (5 ملليلتر). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (5 مليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 30 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي 0 الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Shield RP18 OBD‏ 380006 5 ميكرومتر» 19 ‎xX‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: ل801/؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من ب إلى 9678 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ ‏4 و220 نانومتر؛ ‎RE‏ 6.5 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎DMSO-d6) § 8.36 ) J = 4.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, 5‏
‎Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.38-7.28‏ 4.4 - ل ‎(m, 1H), 7.22-6.98 (m, 3H), 5.38 (s, 2H), 4.92-4.78 (m, 1H), 4.78-4.61‏ ‎LC-MS .(m, 1H), 4.61-4.41 (m, 1H), 3.36 (s, 3H)‏ (الطريقة ر): ‎m/z‏ = 414.2 ‎+[M+H]‏ 1.347 دقيقة. المتال 136: 1- بنزيل -لا-((4ا2 2-5 5.داي ميقيل -4-أوكسو -2 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو ]3< 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-١‏ 21-1 4-تريازول-3-كريوكساميد قرا ‎Na Br. pw —0 Na ene LOM THE‏ ال تسب ‎tn od ITH‏ |1 ليسلا دل ‎Nal DWE a nN wordy J i‏ الل ا ' ’ درجة حزارة الغرافة: © ‎Sa‏ ‏الخطوة + الخطوة ‎١‏ ‎Loon‏ ‏بحلا ا ٍ 8 ريح عت م ؟ ‎HEE‏ لأفلا 1 1 مسلا ال ْ الاي يلاس ال ا 1 830 ‎a ON d Sh Na 0‏ تمر اع = ئلا 8 ‎REVERT IIHS A FREE NE‏ تحر ا ‎i‏ ل ا ‎i i‏ 3 ا م 7 تفضا . ‎I 8 MEA‏ ع 1 : لماع ف ايان 11 33 ‎N 0 3 8 tn‏ ا حرجة حرارة ‎a‏ طول اقل من ’ الخطوة * الخطوة 1: تحضير ميثيل 1- ‎H-ayi‏ 21-1 4-تريازول-3-كريوكسيلات تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ (9660؛ 192 مجم؛ 8 ‎Ae‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من ميثيل 1-10 2 4-تريازول -3-كريوكسيلات (505 مجم؛ 4 مللي مول) في ل ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين متبوعة بإضافة (برومو ميثيل) بنزين (680 ‎cane‏ 4 مللي مول) في جو من النيتروجين. بعد التقليب لمدة ساعتين أخريين؛ تم إخماد خليط التفاعل بإضافة ماء )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة 5 باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها فى وسط مفرغ ‎٠.‏ تمت تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات | لإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ؛ 2/1) للحصول على المركب المطلوب
)400 مجم %46( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): 00/2 = 217.9 ‎«+[M+H]‏ 0.661 دقيقة. الخطوة 2: تحضير حمض 1- بنزيل ‎١1-‏ 61-1 2 4-تريازول -3- كريوكسيلي تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ )48 مجم؛ 2 ‎(Ae‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من ميثيل 1- بنزيل-1-111؛ 2 4-تريازول -3-كريوكسيلات )108 مجم 0.5 ‎Jk‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )3 ملليلتر) وماء (1 ملليلتر). بعد التقليب عند صفر درجة مئوية لمدة ساعتين؛ تم ضبط الرقم الهيدروجيني لخليط التفاعل على 6 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي )1 ع؛ 10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيتيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» 0 تمفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )30 مجم ¢ %79( في صورة ‎sala‏ ‏صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎«+[M+H] 203.9 = m/z‏ 0.560 دقيقة. الخطوة 3: تحضير 1- بنزيل-ل1-((2 2-5 5.داي ‎iis‏ -4- أوكسو -2 3 4« 5-تترا هيدرو “بيربدو ]3< ‎«1][b-2‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)-١‏ 21-1 4-تريازول-3-كريوكساميد 5 "تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID BEN Sle‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge C18 OBD‏ ‎Prep‏ 100 أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎shall ((NH4HCO3‏ المتحرك ب: ‎tACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 0 %25 من ب إلى 675 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر ؛ ‎Rt‏ 6.3 دقيقة للحصول على المركب المطلوب (31.5 مجم؛ %40( في صورة مادة صلبة ‎IH NMR clay‏ ‎MHz, DMSO-d6) § 8.86 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.01‏ 400( ‎(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 6H),‏
‎(s, 2H), 5.00-4.88 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H)‏ 5.50. ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 393.15 = m/z‏ 1.553 دقيقة. المثال 137: (5)-4-فلورو -1-((5-فلورو بيريدين-3-يل)ميثيل)-!١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو- 2 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1119-2 4]أوكسازيبين-3-يل)-111 -بيرازول-3-كريوكساميد ‎io‏ ‎Mg NE 5‏ ‎N 8 | A Fes =‏ ‎hits‏ يآ ل 0 ‎MEO i 1 0 5 ar i‏ ‎a‏ ال ‎Pr Se og adn os‏ ‎A‏ حزارة ‎Tis‏ ساعات طوال اللي الخطوة ؟ الخطوة + ‎PO‏ ‎FE‏ الي ‎Ny‏ ‎UN‏ اح لاسر 1 1 و | ل لق ‎TE Nt‏ ‎N “HR EN A 9‏ 0 1
الخطوة 1: تحضير 3-(برومو ميثيل)-5-فلورو بيريدين تمت إضافة تراي برومو فوسفين )853 ‎cane‏ 3.15 مللي مول) إلى محلول مكون من (5-فلورو بيربدين-3-يل) ميثانول )200 مجم؛ 1.57 مللي مول) في داي كلورو ميثان (2 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تبخير المذيب في وسط مفرغ للحصول على 0 المركب المطلوب )150 مجم خام). ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 190.1 = m/z‏ 0.787 دقيقفة. الخطوة 2: تحضير (8)-4-فلورو -1-((5-فلورو بيريدين -3-يل)ميقيل)-١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو - 2 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 1[]0-2» 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3- كربوكساميد تمت إضافة كربونات البوتاسيوم )181 مجم؛ 1.31 مللي ‎(Use‏ إلى خليط مكون من (5)-4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو -2» 3 4 15-5 هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)- 7 -بيرازول-3-كريوكساميد (80 مجم؛ 0.26 مللي مول) و3-(برومو ميثيل)-5-فلورو بيريدين
(107 مجم؛ 0.39 ‎(Ale‏ مول) في لا؛ ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (2 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ تخفيفه باستخدام ‎ele‏ (2 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 30 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها حتى الجفاف في وسط مفرغ. تمت تنفية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge C18 OBD Prep‏ 100 أنجستروم» 5 ميكرومتر» 19 ملليمتر ‎x‏ 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎Ak‏ مول/لتر 8011411003)؛ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9015 من ب إلى 9635 من ب على 0 مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎RE‏ 7 دقائق للحصول على المركب المطلوب. ‎IH‏ ‎NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37‏ ‎(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 4.4 Hz,‏ ‎1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.88-4.81 (m,‏ ‎LC-MS .1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.36 (s, 3H)‏ (الطريقة ‎+[M+H] 415.2 - 0/2 :(, 15‏ 1.057 دقيقة. المثال 138: ‎«2-(3S «2R))-N‏ 5-داي ‎sine‏ -4-أوكسو -2 3 4« 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 ‎«1][b-2‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروييل)-1 + 3 4-أوكساديازول-2- كربوكساميد 8 مم“ ‎MeN ee‏ الل ا قال ‎To.‏ | مر 0 ‎i AL) HL - Mog ©‏ 2 1 ارك 0 : ) ‎iI Sl‏ = ل 45 يمل 0 ‎Ga J :‏ ! 5 8 07 ْ تولويين» ‎Aifdes,‏ ب م الك درجة حزارة البردة: طوال ‎ct‏ ‏السائل الكروموتوجرافي ‎Je‏ الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود 080 ‎XBridge C18‏ ‎Prep‏ 100 أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎Ale‏ مول/لتر ‎((NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 0 من ب إلى 9660 8 في 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 2: 7 دقائق للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.58 (s, 1H), 8.36 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 6H),‏ 1.5 ,4.5 = ‎(m, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 2H),‏ 4.96-4.90 ‎LC-MS .1.39-1.36 (m, 3H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 420.15 = m/z‏ 1.777 دقيقة. المثال 139: ‎2R))-N‏ 35)-2؛ 5-داي ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4 5-نترا هيدرو بيريدو ]3 0 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-5-(2-فلورو فيتوكسي) بيريدازين -3-كريوكساميد ‎Neg Nash,‏ ‎NN i ¢ hala 5 ve <‏ الال ‎SE dE‏ اير ‎U0‏ ‎gh To | Atlan i oo DN oF Se Yn,‏ ‎Be in dn 0 >‏ طوال الليل تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 54 بواسطة السائل الكروموتوجرافي | عالي الأداء | ‎HIGH-PERFORMANCE ~~ LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield‏ 5 080 018»؛ 5 ‎x 19 « jade‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ‎ele‏ (10 مللي مول/لتر ‎«(NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 9050 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎(Rt‏ 6.5 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 9.48 (d, J = 3.0 Hz,‏ ‎1H), 8.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 7.58-7.34 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 1H), 0‏ 1.5 ,7.8 =
‎LC-MS .5.05-4.93 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.35 (d, J = 5.7 Hz, 3H)‏ (الطريقة ‎+[M+H] 424.1 = m/z (a‏ 1.747 دقيقة. ‎Judd‏ 140: 1- بنزيل -لا-((4ا2 2-5 5.داي ‎sine‏ -4-أوكسو -2 3 ك4 5-تترا هيدرو ‎sup‏ ]3 1[]0-2» 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-إيميدازول -4-كربوكساميد 1 ‎N ~~‏ تيجا 8 ‎Cr‏ ‎HOE‏ ولاس ‎CR UL‏ ‎SO Nay BEINHDME No no Fool‏ ‎FF BeBe ow ET bf eee‏ ‎Sap STR AR pd‏ جرترة القرفة. ‎ENE‏ حوارة العرفة. طؤال اليل الخطوة ; الخطوة ¥ ‎i‏ : ال 0 ري 8 ‎or‏ ‎Na, wr‏ الا 0 1 ‎Teng A‏ ‎in Ne Rr 5‏ الخطوة 1: تحضير إيثيل 1- بنزيل ‎H-‏ 1 -إيميدازول -4-كريوكسيلات تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎cpa 0.51 %60) Sodium hydride‏ 21.3 مللي مول) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من إيثيل ‎1H‏ -إيميدازول -4-كريوكسيلات )0 .2 جم « 14.3 مللي مول) في لا ل١-داي ‎die‏ فورماميد (15 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج لمدة 30 دقيقة عند 10 صفر درجة مثوية متبوعة بإضافة (برومو ميثيل)بنزين (2.93 جم؛ 17.13 مللي مول) ‎٠‏ بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1.5 ساعة؛ تم إخماد خليط التفاعل بإضافة ‎slo‏ )30 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 ملليلتر). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/1( للحصول على المركب المطلوب )1.0 ‎(ax‏ %30( في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = ‎«+[M+H] 231.1‏ 0.985 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 1- بنزيل-ل1-((2 2-5 5.داي ‎iis‏ -4- أوكسو -2 3 4« 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2» 4]أوكسازيبين -3-يل)-111- إيميدازول -4-كريوكساميد
تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 54 بواسطة السائل الكروموتوجرافي | عالي الأداء | ‎HIGH-PERFORMANCE =~ LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود» 018 ‎XBridge Shield‏ 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎Xx‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎¢(NH4HCO3 5‏ الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9630 من ب إلى 9055 من ب على مدار 7 دقائق؛ الكاشف: ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. 1.2 ,4.4 = ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.33 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 6H),‏ ‎(s, 2H), 4.92-4.84 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H)‏ 5.21. ‎LC-MS 10‏ (الطريقة (: ‎+[M+H] 392.0 = m/z‏ 1.029 دقيقة.
المثال 141ا و141ب: (5)-5- بنزيل-ل1-(6؛ 7-داي هيدرو إيميدازو ]1< 0-2]بيريدو ]3 2- 1]5» 4]أوكسازببين-7-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كربوكساميد و()-5- بنزيل-لا-(6؛ 7-داي هيدرو إيميدازو ]1 2-ل]إبيريدو [3» 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين-7-يل)-1ا1-4 2 4-
تريازول-3- كريوكساميد
‎oh £1 “pd Fh, Fh [ I 1‏ ماه اصلخم “الى وموم ‎A hy [A‏ بت لاه لمكو مكمه ‎CR ER‏ لمكو لمكو موه وهام و ليت لامي ليتوا ‎MN‏ ‎mull THE, CFTR 00, MeCN‏ ا ‎de gs‏ حرارة الإرجاة ‎L Sel‏ لخلا إن ‎NT ell Tad ate Re‏ الخطوة ؟ الخظرة + ‎Ph, Ph‏ ‎ul 1 Hy Fb BE EE RAE‏ © ‎eCO, DI‏ ا ‎Co PN eg {CR fe‏ لم طوال الليل ‎Pye cele Se RTT‏ ا 50 2 الخطوة + الخطرة؟ " الا ‎I‏ ‎x ade d‏ يا ‎an wT‏ عاقيا ‎CH NSE nae‏ روا ‎EO HORT BES‏ يخ لس : 3 ‎i ’ pea} ttttsatisisssssssssssssssssssses RC‏ ‎RG HORE BREA, DI‏ ال أ بايا 01م ‎LL i‏ درجة ‎Bada RE mR pm‏ الليلن: 8 . ‎Tr‏ ‎Ef yn EAT 334 ie |‏ شوتف ‎Ria‏ اليل الخطوة # ‎FEN 5‏ ‎LIE‏ ‎Me‏ ا ب ‎pe Ng ae‏ ل ‎I I‏ ‎LA ot re 1 i Tr‏ و ‎PLN = en‏ لل اليج اج الفصيل الإ ستقجابيئن ب ‎PMH ON.‏ 3 1 ‎H 7‏ . ومتسسسسساا ‏ اله أ لد ا ا ا ا ‎ae Rd *‏ الخ 2 ‎GWT EEN‏ ‎FN‏ الخطوة © ‎H x‏ ‎RY LN oe ¥‏ ل ‎Fe‏ ‏حي ورلا ‎LL‏ ‎deed Td‏ ا ‎gH‏ صرت 3 3 الخطوة 1: تحضير 2-كلورو-1-(1- ترايتيل-111-إيميدازول -2-يل)إيثانون تمت إضافة محلول مكون من ‎—N‏ بيوتيل ليثيوم في هكسان ‎hexane‏ )2.5 مولارء 13.2 ملليلترء 0 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 1- ترايتيل-111-إيميدازول (9.3 جم ‎A 30.0 5‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )190 ملليلتر) بالتقطير عند -78 درجة ‎dia‏ فى جو من النيتروجين ‎٠.‏ بعد اكتمال ‎١‏ لإضافة ¢ تمت تدفئة خليط التفاعل حتى -10 درجة مئوية ببطء وتقليبه لمدة ساعة واحدة. ثم تم تبريده حتى -78 درجة مثوية مرة أخرى وتمت إضافة محلول مكون من تيرت- بيوتيل 2-كلورو أسيتات (5.4 ‎an‏ 36.0 مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )10 ملليلتر) في جزء واحد. تمت تدفئة الخليط الناتج حتى درجة حرارة الغرفة ‎“ow . - _ Yer‏ اا - اي إل“ ‎“ow‏ ‏10 مع التقليب على مدار 3-2 ساعات؛ إخماده باستخدام ثلج-ماء )100 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام
أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرخ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 4/1) للحصول على المركب المطلوب )222900( 967.8) في صورة مادة صلبة صفراء . الخطوة 2: تحضير 2 (2- برومو بيريدين-3-يل أوكسي) -1-(1- ترايتيل-111- إيميدازول -2- يل)إيثانون تمت إضافة 2-كلورو-1-(1- ترايتيل-111-إيميدازول -2-يل)إيثانون )772.0 مجم؛ 2.0 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 2-برومو بيريدين-3- أول (346.0 مجم؛ 2.0 مللي مول) وكربونات البوتاسيوم )414.0 ‎Ale 3.0 cane‏ مول) في أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ )10 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم تسخين خليط التفاعل حتى درجة حرارة الإرجاع وتقليبه لمدة ساعتين. بعد التبريد حتى درجة ‎Sha‏ الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ele‏ )20 مليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate 5‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 3/1( للحصول على المركب المطلوب (700 مجم %66.9( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 524.1 = m/z‏ 1.490 دقيقة. الخطوة 3: تحضير 2-(2-برومو بيريدين-3-يل أوكسي) -1-(11١-إيميدازول‏ -2-يل)إيثانون 0 .تم تسخين خليط من 2-(2-برومو بيريدين-3-يل أوكسي) -1-(1- ترايتيل-111-إيميدازول -2- يل)إيثانون (700 مجم؛ 1.34 مللي مول) في ميثانول/بحمض أسيتيك (5 ملليلتر/1 ‎(lle‏ عند درجة ‎Bla‏ الإرجاع وتقليبه طوال الليل. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز الخليط الناتج في ظل ضغط شديد الانخفاض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/1) للحصول على المركب المطلوب
)300 مجم؛ ‎(%T79.7‏ في صورة مادة صلبة صفراء. 0-1/5ا (الطريقة ص): ‎m/z‏ = 282.2
[+/0]+» 0.628 دقيقة.
الخطوة 4: تحضير إيميدازو [1؛ 0-2]بيريدو ]3< 15-2 4]أوكسازيبين-611(7)-أون
تمت إضافة يوديد النحاسوز )19 مجم؛ 0.1 مللي ‎(Use‏ إلى خليط مكون من 2-(2-برومو بيريدين -
3-يل أوكسي) -1-(101-إيميدازول -2-يل)إيثانون (281 مجم؛ 1.0 مللي ‎«(Use‏ ا-برولين
)23.1 مجمء 0.2 ‎Ale‏ مول) وكربونات البوتاسيوم (345 مجم؛ 2.50 ‎Ale‏ مول) في تولوين
‎toluene‏ )10 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند 100 درجة
‏مئوية. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام كلوريد الأمونيوم المائي
‏المشبع (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان/ميثانول )1/10( (3 ‎x‏ 20 ملليلتر). 0 تتم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium‏
‏36 + ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب
‏(ميثانول/داي كلورو ميثان» 40/1) للحصول على المركب المطلوب (70 مجم %34.8( في
‏صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ص): ‎+[M+H] 202.3 = m/z‏ 0.540 دقيقة.
‏الخطوة 5: تحضير 6 7-داي هيدرو إيميدازو ]1 ¢ 0-2]بيريدو ]3 ‎1][b-2‏ ¢ 4]أوكسازيبين -7- 5 أمين
‏تمت إضافة صوديوم سيانو بوروهيدريد )11.0 ‎cane‏ 0.17 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب
‏مكون من إيميدازو [1؛ 8-2 إبيريدو ]3 ‎«1][b-2‏ 4]أوكسازيبين -611(7)- أون (50.0 مجم؛
‏9 ملي مول) وأمونيوم أسيتات )383.0 ‎cane‏ 4.98 مللي مول) في ميثانول (5 ملليلتر). تم
‏تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ. تمت تنفية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان 3 5/1 1 ( للحصول على
‏المركب المطلوب (30 ‎(ane‏ %59.4( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج):
‎«+[M+H] 203.1 = m/z‏ 0.778 دقيقة.
‏الخطوة 7: تحضير 5- بنزيل-ل1-(6؛ 7-داي هيدرو إيميدازو [1؛ 0-2إبيريدو ]3< ‎<1][b-2‏ 4[
‏أوكسازيبين-7-يل)-1ا1-4» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد
تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة 716- تحضيري (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/3( للحصول على المركب المطلوب (16 مجم؛ %27.6( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 388.1 = m/z‏ 0.921 دقيقة. الخطوة 7: تحضير (85)-5- بنزيل-/ا-(6؛ 7-داي هيدرو إيميدازو ]1 4-2إبيريدو ]3 2- ‎<1][b‏ 4]أوكسازيبين-7-يل)-1-411»؛ 2« 4-تريازول-3-كربوكساميد )1141( و()-5- بنزيل- ‎6)-N‏ 7-داي هيدرو إيميدازو [1 4-2]بيريدو ]3 1[]9-2» 4]أوكسازيبين-7-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد (141ب). تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل١-(6؛‏ 7-داي هيدرو إيميدازو ]1 0-2]بيريدو [3؛ 0 1[]9-2,؛ 4]أوكسازببين -7-يل)-1-411»؛ 2 4-تريازول-3-كريوكساميد (16 ‎cane‏ 0.041 مللي ‎(Use‏ بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎le‏ الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎(Chiralpak IC‏ 2 ‎cans 25 X‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: 1ا10؛ معدل التدفق: 16 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 90650 من ب على مدار 30 دقيقة؛ ‎254UV‏ ‏5 2205 نانومتر؛ 1 ‎:RT‏ 16.881؛ 2 ‎:RT‏ 24.391 للحصول على المركبات المطلوية: المثال 1141 (أيزومر تصفية تتابعية أول): 8.43 § ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4)‏ ‎(s, 1H), 8.31 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H),‏ ‎(dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 6H), 5.86 (s, 1H), 4.59-‏ 7.42 ‎LC-MS .4.48 (m, 2H), 4.15 (s, 2H)‏ (الطريقة د): ‎«+[M+H] 388.1 = m/z‏ 1.139 دقيقة. المثال 141ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ): 8.37 § ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4)‏ ‎(s, 1H), 8.29 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H),‏ ‎(dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 6H), 5.83 (s, 1H), 4.57-‏ 7.38
‎LC-MS .4.47 (m, 2H), 4.10 (s, 2H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 388.1 = m/z‏ 1.139 دقيقفة. المتال 142 : (5)-5- بنزيل -ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو -2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 2- ‎(1b‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد "0 1 > 7 0 - 9 8 6 ! ل ل ‎es dy‏ ام بجلا ا ب ا[ لاسر ‎NL HE‏ 0 رم 7 الجر ورج تيد ‎THE‏ معام عم 08 ‎١!‏ ال را جاص ‎EN‏ الج ً ل ا
تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield‏ ‎OBD‏ 018»؛ 5 ‎X 19 ¢ jing Soe‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3 0‏ الطور المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 90650 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎:Rt‏ 5.6 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 8.94 (d, J = 7.8 Hz,‏ ‎1H), 8.33 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.35-‏ ‎(m, 6H), 6.52 (s, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.51-‏ 7.21 ‎LC-MS .4.44 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.31 (s, 3H) 5‏ (الطريقة د): ‎m/z‏ =379.1
‎+[M+H]‏ 1.719 دقيقة. المثال 143: ‎«2-(3S «2R))-N‏ 5-داي ‎sine‏ -4-أوكسو -2 3 4« 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 11-2 4]أوكسازيبين -3-يل)-4-فلورو -1-(4-فلورو بنزيل)-111-بيرازول -3-كربوكساميد ‎F‏ ‏ب عل ‎HY‏ من ‎NTS] J hd nF‏ 8 انمسر رآ ‎ol FE PRR ° Aen Lr‏ “م إلى ‎Sf de is mh da Sa‏
تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 54 بواسطة ‎(ill‏ الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield‏ ‎OBD‏ 8018 5 ميكرومتر؛ 19 ” 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 ‎A‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3 5‏ الطور المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 90665 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 5 دقائق للحصول على المركب المطلوب (26.2 مجم 9628) في صورة ‎sale‏ صلبة بيضاء. ‎1H NMR (300 MHz,‏ ‎DMSO-d6) § 8.32 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H),‏ ‎(dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m,‏ 7.71 ‎3H), 7.22-7.14 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.94-4.83 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 10‏ ‎LC-MS .1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 428.1= m/z‏ 1.771 دقيقفة. ‎Jud‏ 144: (5)-1-(3-سيانو بنزيل)-4-فلورو -لا-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو ‎sam‏ ]3 1[0-2» 4]أوكسازيبين-3-يل)-11-بيرازول -3-كربوكساميد ‎R‏ ‎Co NEY w ad‏ = ا م ‎a NN DE Di i‏ 6 ال ‎ay‏ ‎Mtge ROBT EDC DIEA BMF 7 077 gyn dH‏ ‎Nah sel Sa Ra TUN‏
تمت ‎dd‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield RP‏ 0 ¢18 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ‎Ale 10( ele‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3 0‏ الطور المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 9050 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎(Rt‏ 5.5 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. ,4.8 = ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 8.32 (dd, J‏
‎Hz, 1H), 8.14 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.81-7.74‏ 7.86 - ل ‎Hz, 1H), 8.22 (d,‏ 1.5 ‎(m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 5.39‏ ‎(s, 2H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 3.32‏ ‎LC-MS .(s, 3H)‏ (الطريقة د): ‎«+[M+H] 421.1= m/z‏ 1.550 دقيقة. المثال 1145 و145ب: (5)-ل1-(9-ميثيل-8-أوكسو-6) 7 8( 15-9 هيدرو -511-بيريدو ]2 0-3]أزببين -7-يل)-5-(1- فينيل سايكلو بروبيل)-1 3 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد و(4+)-ل1-(9-ميثيل-8- أوكسو-6؛ 7 8 9-تترا هيدرو -511- بيريدو ]2 0-3]أزيبين -7- يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1؛ 3 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد ‎١‏ ‏م ‎TRO Ney‏ ‎Vow‏ 1 ا ل ‎Yoo a a‏ ا ‎CYT‏ حال لان 0 ةا ليل | = سنس .0 1 ‎Spe Ii i 2‏ م اطي توثرين :ره ثالث امي ‎Ld‏ ات 0 41 ‎PENT fa hello es‏ = يب حجن +ع إلى درجة ‎EN pe‏ الحرقة. طؤال ‎Chl‏ ‏الخطوزة § ‎i 2 4 3‏ 4 لال الا حا ‎SRE Led MN‏ تن 0 ‎YR bei i‏ ايحي ول انمسر 0 ‎i SE‏ بكم | مر ‎LA‏ و ا 0[ لجسل المح > ‎Se‏ 7 0 هر 0 الخطوة ؟ الخطوة 1 : تحضير ا1١-(9-ميثيل-8-‏ أوكسو-6؛ 7 8 9-تترا هيدرو ‎5H-‏ بيريدو ]2 3- 0]أزببين-7-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1؛ 3 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد ‎JL‏ الكروموتوجرافى | ‎Ae‏ الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري : العمود: ‎x 19 «XBridge Shield RP18 OBD‏ 150 ‎jiadle 5‏ ¢ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك: الطور أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎¢(NHAHCO3‏ الطور ب: ‎ACN‏ )%35.0 من ‎ACN‏ إلى 41.0 على مدار 7 دقائق)؛ الكاشف» ‎220UV‏ و254 نانومتر؛ ‎:Rt‏ 5.88 دقيقة للحصول على المركب المطلوب (45 مجم؛ %25.4( في صورة ‎sala‏ ‏صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎«+[M+H] 404.00 = m/z‏ 0.833 دقيقة.
الخطوة 2: تحضير (5)-ل1-(9-ميثيل-8- أوكسو-6؛ 7 8 9-تترا هيدرو -511-بيريدو ]2 0-3]أزببين-7-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1؛ 3 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية أول) و(4+)-ل1-(9-ميثيل-8- أوكسو-6؛ 7» 8( 9-تترا هيدرو ‎-5SH-‏ ‏بيربدو ]2 0-3]أزببين-7-يل)-5-(1- فينيل سايكلو بروبيل)-1 6+ 3 4-أوكساديازول-2- كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ). تم فصل الراسيمات الخاصة 2 ا1١-(9-ميثيل-8-‏ أوكسو-6؛ 7 8 9-تترا هيدرو -511- بيريدو ]2 0-3]أزببين -7-يل)-5-(1- فينيل سايكلو بروبيل)-1 36 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد ‎Cama 45)‏ 1 1 .0 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي ‎HIGH- SIH‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ها ‎(Chiralpak‏ 5 ميكرومتر» 2.12 ‎x‏ 15 سم؛ الطور المتحرك أ: هكسان 686 ؛؛ الطور المتحرك ب: ‎IPA‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى %50 من ب على مدار 13.5 دقيقة؛ ‎UV‏ 220 و254 نانومتر؛ 1 ‎:RT 2 ¢8.78 :RT‏ 11.03 للحصول على المركبات المطلوية: المثال 1145 (أيزومر تصفية تتابعية أول): -04( 6 8.41 (dd, ‏ل‎ - 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, ‏1ميثاتول‎ ١١ NMR (400 MHz, 5
J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 4H), 4.48-4.44 (M, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.37-2.28 .(m, 1H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H) ‏دقيقة.‎ 1.180 +[M+H] 404.10 = m/z ‏(الطريقة خ):‎ LC-MS 0 المثال 145ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ): ‎(dd, J - 4.9, 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, لوتاثيم1١١ NMR (400 MHz,‏ 8.41 6 (04- ‎J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 4H), 4.49-4.44‏ ‎(M, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.37-2.28‏ ‎.(m, 1H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H)‏
‎LC-MS‏ (الطريقة خ): ‎+[M+H] 404.00 = m/z‏ 1.179 دقيقة. ‎Ji‏ 146 : (5)-5- بنزيل -ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو -2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 2- ‎«1][b‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)- 3:1 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد ‎Co‏ عي ‎oN‏ ‎he? ra Cy 3 i‏ 8 عن وال ‎bl‏ — سس وير - ] ‎AT‏ 5 من ام إلى ‎da ge‏ ا “مرا ‎Jill‏ الكروموتوجرافي عالي ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID oI‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield‏ ‎(RP18 OBD‏ 5 ملليمتر؛ 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ‎A 10( ele‏ مول/لتر ‎«(NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎ACN‏ معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من 0 ب إلى 065 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر ؛ أ4ا: 5 دقائق للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 9.50 (s, 1H), 8.33 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.38-7.24 (m, 6H), 4.84-4.65 (m,‏ 1.5 ,4.8 - ‎LC-MS .2H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.31 (s, 3H)‏ (الطريقة د): ‎m/z‏ ‎+[M+H] 380.1 =‏ 1.531 دقيقة. المثال 147: 5- بنزيل-ل!-((28؛ ‎«2-(3S‏ 513-5( ميثيل-8- (ميثيل سلفونيل)-4- أوكسو-2؛ 3 4« 5-نتترا هيدرو بيريدو ]3< ‎«1][b-2‏ 4]أوكسازيبين-3-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول-3- كربوكساميد
‎ono Yo‏ قا ل كان ‎Mal Date oN‏ ممعي ل ‎Hg Me Br, DME oer‏ ‎{LH eee] a SNE‏ الا ‎JH‏ 0 ‎Ret TE 107 Hoe‏ ترجة ‎im LF NE So Ban Ht.‏ و ‎na a‏ القطوة ؟ ‎Chek‏ ‏الخطوة + ‎LG‏ م ‎a.
Kew el Trew J JH Be‏ ‎i Sebi HE‏ 0 َ ع من 1151 في ‎Stat‏ ررس 0 8 ‎THF‏ ل اسن ل ب" ‎dn ji‏ خرارة ‎foe Fad‏ ان ال من إلى درجة ‎fiom‏ ‏احتين. الحرنة 1 اتات الخطوة 2 الخطوة ¥ ‘ ااا 7-1 ل 8 8 ل 1 ‎SN Al A i‏ ‎wo 3 TRG i wy $i‏ ‎Ec‏ رح ‎ST‏ ل لل ‎Re‏ ا ا ارات ا ‎pee 2‏ الوح هد او ‎BERGE HORT, SES OWE‏ أ الات 1 ‎SER Reals an da 0 o‏ الخطرة # الخطوة 1 : تحضير تيرت- بيوتيل ‎2R)‏ 8-5-برومو -2-ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 1[]0-2, 4]أوكسازيبين-3-يل كريامات تمت إضافة بروم ) 1.63 جم « 10.2 مللي مول ( إلى خليط خاضع للتقليب مكون من تيرت- بيوتيل ‎2R) 5‏ 35)-2-ميثيل-4-أوكسو -2؛ 3 4 5-تنترا هيدرو بيريدو [3» 1[]0-2» 4]أوكسازيبين - 3-يل كريامات (1.0 جم» 3.4 مللي مول) في لا لا١-داي‏ ميثيل فورماميد )30 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ 4 ساعات واخماده بإضافة ‎off‏ سلفات الصوديوم المائية (965؛ 20 ملليلتر). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ )3 ‎X‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات 0 الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 4/1) للحصول على المركب المطلوب (900 ‎cane‏ 9671) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 372.0 = m/z‏ 1.283 دقيقة. الخطوة 2: تحضير تيرت- بيوتيل ‎2R)‏ 8-5 - برومو-2؛ 5-داي ميقل -4-أوكسو -2 3 4 5-تترا هيدرو - بيريدو ]3 110-2( 4]أوكسازيبين -3-يل كريامات
تمت إضافة يودو ميثان (306 مجم؛ 2.2 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من تيرت- بيوتيل (©2» 35)-8-برومو -2-ميثيل-4-أوكسو -2» 3( 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2؛ 4أوكسازيبين-3-يل كربامات (800 مجم» 2.2 مللي مول) وكربونات السيزيوم (703 مجم 2.2 ‎Me‏ مول) في لا ا١-داي‏ ميثيل فورماميد (20 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء )50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl‏ ‎x 3( acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎ether‏ 060016000 6/1) للحصول على المركب المطلوب (650 مجم ‎(%T9‏ في صورة مادة 0 صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[56-M+H] 330.0 = m/z‏ 1.408 دقيقة. الخطوة 3: تحضير تيرت- بيوتيل (214» 35)-2؛ 5-داي ميثيل-8- (ميثيل سلفونيل)-4- أوكسو- 2 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2؛ 4]أوكسازيبين-3-يل كريامات تمت إضافة محلول مكون من أيزو بروبيل مجنسيوم كلوريد في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏)2.0 مولار» 0.52 ملليلترء» 1.04 ‎(Ale‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من تيرت- بيوتيل 5 (28؛ 35)-8-برومو-2» 5-داي ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 2- ‎<1][b‏ 4]أوكسازيبين-3-يل كربامات (200 ‎Ale 0.52 ane‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )5 ملليلتر) عند صفر درجة مثئوية. تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة مئوية متبوعة بإضافة ميثان سلفونيل كلوريد (60 ‎come‏ 0.52 مللي ‎(Use‏ تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ ساعتين أخربين عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء )15 ملليلتر) 0 واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 4/1( للحصول على المركب المطلوب (55 مجم %28( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎H(z‏ ‎«+[56-M+H] 330.1 - m/z 5‏ 1.208 دقيقة.
الخطوة 4: تحضير ‎(2R)‏ 35)-3-أمينو-2» 5-داي ميثيل-8-(ميثيل سلفونيل)-2؛ 3-داي هيدرو بيريدو - ]3 1[]0-2» 4]أوكسازيبين-511(4)- أون هيدروكلوريد إلى خليط خاضع للتقليب مكون من تيرت- بيوتيل ‎2R)‏ 35)-2؛ 5-داي ميثيل-8- (ميثيل سلفونيل)-4- أوكسو -2» 3؛ 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 1110-2( 4]أوكسازيبين-3-يل كريامات (55 مجم؛ 0.15 مللي مول) في 1 4-دايوكسان ‎dioxane‏ )5 ملليلتر) تمت إضافة محلول مكون من كلوريد الهيدروجين في 1 4-دايوكسان ‎Ysa 4) dioxane‏ ¢ 2 ملليلتر؛ 8 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في ظل ضغط شديد الاتنخفاض للحصول على المركب المطلوب )46 مجم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء؛ ‎lly‏ تم استخدامها مباشرةً في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 286.1 = m/z‏ 0 0.783 دقيقة. الخطوة 5: تحضير 5- بنزيل-ل١-((4ا2؛‏ 38(-2 5-داي ميثيل-8- (ميثيل سلفونيل)-4- أوكسو-2» 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 1[]9-2» 4]أوكسازيبين-3-يل)-1-411؛ 2 4- تريازول -3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل 5 الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود 080 ‎XBridge C18‏ ‎Prep‏ 100 أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: 0801؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 0 من ب إلى 9660 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ أ4ا: 7 دقائق 0 للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 14.40 (s, 1H),‏ ‎(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (br 5, 1H), 7.36-‏ 8.81 ‎(m, 5H), 5.15-5.04 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.39 (s, 3H),‏ 7.21 ‎LC-MS .1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 471.1= m/z‏ 1.519 دقيقة.
المثال 1148 و148ب: (5)-5- بنزيل-ل!-(9-ميثيل-8-أوكسو-6؛ 7 8 9-تترا هيدرو - 57 - بيريدو ]2 0-3]أزيبين-7-يل)- 1< 3 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد و()-5- بنزيل- ا6١-(9-ميثيل-8-‏ أوكسو-6؛ 7 8( 9-تترا هيدرو -511-بيريدو ]2 0-3]أزيبين-7-يل)-1 36 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد 8 ا الا 1 يخم ل ‎Te‏ ‎NL ed do A I‏ ا ‎RL‏ لير 0 | ل[ ‎Nb ae‏ 7 خم | هر ‎Se‏ رقت باز ‎Lh‏ ‏اث يي 07 © ل القطرة + الي ‎MAC‏ الاح مر سر ات بج ‎Sy‏ ‎He nh iy Ei‏ ال ان اق الخطوة ؟
الخطوة 1: تحضير 5- بنزيل -ل-(9-ميثيل -8- أوكسو-6؛ ‎(IT‏ 8( 9-تترا هيدرو -511-بيريدو ]2 0-3]أزببين-7-يل)-1 36 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد ‎Jil‏ الكروموتوجراقى . عالى ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID oly‏ ‎CHROMATOGRAPHY 0‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XSelect CSH Prep‏ 0 018؛ 5 مليمتر» 19 ‎X‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من حمض الفووميك)؛ الطور المتحرك ب : ‎¢ACN‏ معدل التدفق : 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: %40 من ب إلى 2 من ب على مدار 4 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎RE‏ 4 دقائق للحصول على المركب المطلوب )20 ‎cane‏ %14.2( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة د): 00/2 = ‎+M+H] 378.1 5‏ 1.492 دقيقة. الخطوة 2: تحضير (95)-5- بنزيل-!١-(9-ميثيل-8-أوكسو-6؛‏ 7 8( 15-9 هيدرو ‎“5H-‏ ‏بيربدو ]2 0-3]أزيبين-7-يل)- 1« 3 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية أول) و()-5- بنزيل -ل1-(9-ميثيل-8- أوكسو-6؛ 7 8( 9-تترا هيدرو -511- بيريدو ]2 3- ]أزيبين-7-يل)- 1« 3 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية ثان)
تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل١-(9-ميثيل-8-أوكسو-6؛‏ 7 8 9-تترا هيدرو - 51-بيريدو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-1» 3 4-أوكساديازول-2-كربوكساميد (20 مجم) بواسطة ‎(ill‏ الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎(CHIRALPAK IA‏ ‎x 2.12 5‏ 15 سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: ‎(PA‏ ‏معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 9650 من ب على مدار 12 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 1 ‎:RT‏ 7.106؛ 2 ‎RT‏ 9.363 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: المثال 1148 (أيزومر تصفية تتابعية أول): 8.44 § (04- 00300 ‎1H NMR (300 MHz,‏ ‎(dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 0‏ ‎6H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.90-2.78 (m, 2H),‏ ‎LC-MS .2.65-2.51 (m, 1H), 2.41-2.97 (m, 1H)‏ (لطريقة د): ‎m/z‏ = 378.1 ‎+[M+H]‏ 1.492 دقيقة. المثال 148ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانِ): 8.41 6 (04- ‎1H NMR (300 MHz, CD30D‏ ‎(dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.39-7.21 (m, 15‏ ‎6H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.91-2.75 (m, 2H),‏ ‎LC-MS .2.64-2.45 (m, 1H), 2.41-2.25 (m, 1H)‏ (الطريقة د): ‎m/z‏ = 378.1 ‎+[M+H]‏ 1.496 دقيقة. ‎Juul‏ 149: (5)-5-(2-فلورو فينوكسي)-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»‏ 3 4 5-تترا هيدرو ‎sup 0‏ ]3 11-2( 4]أوكسازيبين -3-يل) بيريدازين -3-كربوكساميد ‎Neh‏ سا ‎A ve‏ نا ب م بي ‎Nan‏ صر | | مخ 0 سل 7 ] ‎Pu‏ بض ‎SEN gg TENG‏
‎Jill‏ الكروموتوجرافى | عالى الإداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود 080 ‎XBridge C18‏ ‎Prep‏ 100 أنجستروم؛ 5 ملليمتر؛ 19 ملليمتر ” 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: 801؛ معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 0 من ب إلى 90660 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر ؛ ‎Rt‏ 6.5 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9.45-9.42 (M,‏ ‎2H), 8.34-8.31 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.53-7.38 (m, 3H), 7.37-‏ ‎(m, 2H), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.91-4.74 (m, 2H), 4.56-4.50 (m,‏ 7.27 ‎LC-MS .1H), 3.32 (s, 3H) 0‏ (الطريقة ت): ‎+[M+H] 410.1 = m/z‏ 2.765 دقيقة. ‎Jul‏ 150: 5- بنزيل ‏ 1 -((2» 38)-8-سيانو-2؛ 5 داي ميثيل-4-أوكسو -2؛ 3 4 5- تترا هيدرو بيربدو ]3< ‎«1][b-2‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)-1-411 2 4-تريازول-3- كريوكساميد ‎kD‏ « مااي فهر فيه ‎PT,‏ لسع ‎(Sey‏ ‎das‏ جزارة ‎en 0 et Bed‏ ولا ‎LE ci se‏ نكن ‎Ben‏ الاي تدا ‎Bre‏ ‎B 0 Jip ON Sm‏ الخطوة ¥ الخطوة ؛ ب . ‎١ - RO, N 0 EN‏ تل ‎iE 0 1 NN‏ ايا ل اي اهل ‎TOME‏ ال ار ل ال اطي ‎NT Toe‏ يو م موه ممع ل ‎NET‏ ‎Ba | 0 ha‏ حزارة ‎Fa cha a‏ ثيل ‎Fahad‏ + الخطوة 1: تحضير تيرت- بيوتيل ‎(OR)‏ 35)-8-سيانو-2» 5-داي ميثيل-4- أوكسو ‎2m‏ 3 4 5 5-تترا هيدرو بيريدو - ]3 100-2( 4]أوكسازيبين -3-يل كريامات تمت إضافة تتراكيس (تراي فينيل فوسفانيل) بالاديوم (60 مجم؛ 0.052 مللي مول) إلى معلق مكون من سيانيد الزنك )80 ‎(Use Ae 0.68 cone‏ وتيرت- بيوتيل ‎2R)‏ 35)-8-برومو-2؛ 5-داي ميثيل-4-أوكسو -2؛ 3( 4؛ 5-تترا هيدرو بيربدو ]3 1[]9-2» 4]أوكسازيبين-3-يل
كربامات )200 مجم؛ 0.52 ‎(Ale‏ مول) في لا اا-داي ميثيل فورماميد (2 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم تسخين خليط التفاعل عند 140 درجة مئوية في ‎Jb‏ موجات دقيقة وتقليبه لمدة 3 ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل» وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate iy)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 55 3/1) للحصول على المركب المطلوب )110 ‎(ane‏ 9664) في صورة مادة صلبة بيضاء. -ا ‎MS‏ (الطريقة ج): ‎+[S6-M+H] 277.1 = m/z‏ 1.300 دقيقة. الخطوة 2: تحضير ‎(2R)‏ 35)-3-أمينو -2» 5-داي ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 10-2( 4]أوكسازيبين -8-كربونيتريل هيدروكلوريد إلى محلول مكون من تيرت- بيوتيل ‎(2R)‏ 35)-8-سيانو -2» 5-داي ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 0 4 5-تترا هيدرو - بيريدو ]3 1[]9-2» 4]أوكسازيبين-3-يل كريامات )68 مجم؛ 0.21 مللي مول) في 1؛ 4-دايوكسان ‎dioxane‏ (5 ملليلتر) تمت إضافة محلول مكون من كلوريد الهيدروجين في 1 4-دايوكسان ‎dioxane‏ )4 مولارء 2 ملليلترء؛ 8 مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه في ظل ضغط شديد الانخفاض للحصول على المركب المطلوب (55 مجم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء» والتي تم استخدامها مباشرةً في الخطوة التالية دون مزيدٍ من التنقية. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 233.1 = m/z‏ 0.825 دقيقة. الخطوة 3: تحضير 5- بنزيل-ل1-((24؛ 35)-8-سيانو-2؛ 5-داي ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4» 5-تترا هيدرو - بيريدو ]3 1[0-2» 4]أوكسازببين-3-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3- كربوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل 0 الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XSelect CSH Prep‏ ‎«C18 OBD‏ 5 ميكرومتر؛ 19 ‎x‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9630 من ب إلى 5 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎RU‏ 6 دقائتق للحصول على المركب
المطلوب. 1.6 = ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 14.43 (s, 1H), 8.82 (d, J‏ ‎Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.36-7.23 (m, 5H),‏ ‎(m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H)‏ 5.08-5.01. ‎LC-MS‏ (الطريقة و): ‎+[M+H] 418.0 = m/z‏ 1.187 دقيقة. المثال 151: (5)-5- بنزيل-4-سيانو-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»‏ 3 4 5- تترا هيدرو بيريدو [3» 100-2 4]أوكسازيبين -3-يل)ثيازول-2-كريوكساميد عمل كيرد | مب ‎As LL‏ : ٍ 0 م ‎Cr‏ ‎a Hy on 1 aS‏ تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 54 بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‏ عالي الاداء | ‎HIGH-PERFORMANCE ~~ LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 0‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ 80 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 9655 من ب على مدار 7 دقائق؛ 254 نانومتر؛ 81: 6.32 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) § 8.35 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H),‏ ‎(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.43- 7.26 (m, 6H), 4.98 (dd, J = 11.5, 15‏ 7.67 ‎LC-MS .7.4 Hz, 1H), 4.70-4.55 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.48 (s, 3H)‏ (الطريقة ف): ‎+[M+H] 420.3 = m/z‏ 1.503 دقيقة. المتال 152 و152ب: (8)-1-(3-سيانو بنزيل)-4-فلورو -ل١-(9-ميثيل-8-أوكسو-6؛‏ 7؛ 8( 9-تترا هيدرو -511-بيريدو [2» 0-3]أزببين-7-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد و(5)-1- 0 (3-سيانو بنزيل)-4-فلورو -ل١-(9-ميثيل-8-أوكسو-6؛‏ 7( 8( 9-نتترا هيدرو -511-بيريدو [2» 0-3]أزيبين- 7-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد
ل ا 0 ‎H‏ ‎Lon‏ 1 او ‎oq FN‏ ب" ‎Ney (SS‏ 8 0 ب ايلام ‎NT TEER HAD‏ << 0 الخطوة ‎١‏ ‏§ الي 3 ‎ef‏ ل ا ال ‎he‏ ا ىا لط الل | لأ ا ركم | اير ناكما + ارم تمر ‎Seta‏ ‏ا ‎a NRE‏ ال القطوة ؟ الخطوة 1: تحضير 1-(3-سيانو بنزيل)-4-فلورو -ل1-(9-ميثيل-8- أوكسو-6؛ 7« 8« 11-9 هيدرو -511-بيريدو [2» 0-3]أزيبين -7-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
XBridge C18 080 ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود‎ CHROMATOGRAPHY 10) ‏أنجستروم؛ 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر * 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء‎ 100 Prep مللي مول/لتر 81411003)؛ الطور المتحرك ب: ‎SACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 0 من ب إلى 9650 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ أ4ا: 7 دقائق 0 للحصول على المركب المطلوب (65 مجم؛ %60( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 419.1 = m/z‏ 1.508 دقيقة. الخطوة 2: تحضير (4ا)-1-(3-سيانو بنزيل)-4-فلورو -ل-(9-ميثيل-8- أوكسو-6؛ 7 8 9-تترا هيدرو -51-بيريدو ]2 0-3]أزيبين-7-يل)-111-بيرازول-3-كربوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية أول) و(5)- 1 -(3-سيانو بنزيل)-4- فلورو ‎suSsl-8~iine—9)-N-‏ —6( 7 8 5 9-تترا هيدرو -51-بيريدو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية ثان) تم فصل الراسيمات الخاصة ب 1-(3-سيانو بنزيل)-4-فلورو -ل1-(9-ميثيل-8- أوكسو-6؛ ‎yi‏ 8» 15-0 هيدرو -511-بيريدو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-11-بيرازول -3-كريوكساميد (65 مجم؛ 6 مللى مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎le‏ الاداء ‎١1611-00818110]‏
‏استقطابي تحضيري بالظروف_ التالية: العمود:‎ LIQUID CHROMATOGRAPHY ‏؛ الطور‎ hexane ‏سم؛ الطور المتحرك أ: هكسان‎ 25 x 2 ‏!8م0018؛ 5 ميكرومتر؛‎ 10-2 ‏المتحرك ب: 1011؛ معدل التدفق: 16 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9060 من ب إلى 90660 من ب‎ ‏دقيقة‎ 16.60 :RT 2 ‏دقيقة؛‎ 12.92 :RT 1 ‏و220 نانومتر؛‎ 254 UV ‏دقيقة؛‎ 20 Jae ‏على‎ ‏للحصول على المركبات المطلوية:‎ 5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.44 ‏(أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ 1152 Jal (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.43-2.25 (m, ‏دقيقة.‎ 1.070 +[M+H] 419.0 = m/z :( ‏(الطريقة‎ LC-MS .2H) 0 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.44 ‏المثال 152ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):‎ (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.43-2.24 (m, ‏دقيقة.‎ 1.071 +[M+H] 419.1 = m/z ‏(الطريقة و):‎ LC-MS .2H) 5 ‏المثال 153: (5)-1-(2-سيانو بنزيل)-4-فلورو -لا-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا‎ ‏هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2» 4]أوكسازيبين -3-يل)-111- بيرازول-3-كريوكساميد‎
Jo oe ! 0 ‏أي ل بد م الها‎ ~< F ‏ل سريت‎ . C0 ‏م‎ ‎Gr a : EY CH Kalo Oa ORE 8 8 : be L LC) ‏ساعات‎ TR Eh ‏حرارة‎ as 7
NE
‏تمت إضافة 2-(برومو ميثيل) بنزو نيتريل )39 مجم؛ 0.20 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب‎ -2 3] ‏مكون من (5)-4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-4- أوكسو -2؛ 3 ك4 5-تترا هيدرو بيريدو‎ 20 ‏4]أوكسازيبين-3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد (50 مجم؛ 0.16 مللي مول)‎ .1]0
وكربونات البوتاسيوم )68 مجم؛ 0.49 مللي مول) في لا ‎aN‏ ميثيل فورماميد (4 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ تخفيفه باستخدام ماء )5 مليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate 5‏ ؛ ترشيحها وتركيزها حتى الجفاف في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الأاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ 80 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9025 من ب إلى 9655 من ب على مدار 7 دقائق؛ 254 نانومتر؛ ‎RE‏ 6.32 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) § 8.35 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H),‏ ‎(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m,‏ 7.88 ‎2H), 7.56 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.01 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 4.68‏ 4.8 ,8.0 = ‎.(dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H) 5‏ ‎LC-MS‏ (الطريقة ف): ‎+[M+H] 421.3 = m/z‏ 1.201 دقيقة. المثال 1154 و154ب: (8)-1- ‎6)~N-dsss‏ 7-داي هيدرو إيميدازو ]1 4-2]بيريدو ]3 2- 1]5» 4]أوكسازببين-7-يل)-4-فلورو -111-بيرازول-3-كريوكساميد و(5)-1- بنزيل-ل!-(6؛ 7-داي هيدرو إيميدازو ]1 0-2]إبيريدو ]3 1[]0-2» 4]أوكسازيبين-7-يل)-4-فلورو -114- 0 بيرازول-3-كريوكساميد
‎F‏ ‎HE Fo ,‏ ‎aN pe 0 i i ey‏ ‎Ne eri Ny > N 0 |ّ 5‏ “ اله ‎SN‏ ‎TN ese‏ ا ‎DMF‏ معاه ‎HORT‏ ممع ‎NM:‏ ال لل ااي يي 8 ‎he‏ دوجة حرارة الحرقة؛ طظوال ‎Toa Cl‏ القطوة ؛ ب ال ‎GARETH ile ANE i A NE 3‏ الا ‎Sal‏ 1 * الي اا ل ل !ا هات نا ‎Sed‏ 7م 0 | ‎eed‏ الت وض ‎RN dg JB‏ ا لل ‎Tg Mas‏ > 5 الخظوة ؟* الخطوة 1 : تحضير 1- بنزيل-ل1-(6؛ 7-داي هيدرو إيميدازو ]1 ‘ 0-2إبيريدو ]3 ‎1][b-2‏ ¢ 4[ أوكسازيبين-7-يل)-4-فلورو -101-بيرازول-3-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة 716- تحضيري (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/3( للحصول على المركب المطلوب )16 مجم؛ 9633.0) في صورة مادة صلبة بيضاء . ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 405.2 = m/z‏ 0.954 دقيقة. الخطوة 2: تحضير (5)-1- بنزيل-ل1-(6؛ 7-داي هيدرو إيميدازو ]1 0-2إبيريدو ]3 2- 4]أوكسازيبين-7-يل)-4-فلورو -171-بيرازول-3-كريوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية 0 أول) و(8)-1- بنزيل-ل!-(6» 7-داي هيدرو إيميدازو ]1 0-2إبيريدو ]3 1[15-2,؛ 4]أوكسازيبين -7-يل)-4-فلورو -111-بيرازول-3-كربوكساميد (أيزومر تصفية تتابعية 06( تم فصل الراسيمات الخاصة ب 1- بنزيل-ل1-(6؛ 7-داي هيدرو إيميدازو ]1 0-2إبيريدو ]3 11-2 4]أوكسازيبين-7-يل)-4-فلورو -101-بيرازول-3-كريوكساميد )16 مجم 0.039 مللى مول) بواسطة السائل الكروموتوجراقى عالى الأداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 5‏ استقطابى تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎(CHIRALPAK IC‏ 5 ميكرومتر؛ 2 ‎X‏ 25 سم؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ : 0014- 5 : 1 الطور المتحرك ب: 1ا10؛ معدل التدفق: 16 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90650 من ب إلى 90650 من ب على مدار
6 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 1 ‎RT‏ 3.96 دقيقة؛ 2 ‎RT‏ 6.18 دقيقة للحصول على المركبات المطلوية: المثال 1154 (أيزومر تصفية تتابعية أول): -04( § 8.25-8.22 (m, 2H), 7.70 (d, J = 4.5 Hz, لوناثيم1١١‎ NMR (300 MHz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 6H), 7.07 (d, J =1.5 5
Hz, 1H), 5.73-5.69 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.47-4.44 (m, 2H) ‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎«+[M+H] 405.2 = m/z‏ 1.063 دقيقة. ‏المثال 154ب (أيزومر تصفية تتابعية ‎HQ‏ ‎-04( § 8.25-8.22 (m, 2H), 7.70 (d, J = 4.5 Hz, لوناثيم1١١‎ NMR (300 MHz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.34-7.22 (m, 6H), 7.07 (d, J = 1.5 0 ‎Hz, 1H), 5.73-5.69 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.47-4.44 (m, 2H) ‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎+[M+H] 405.2 = m/z‏ 1.069 دقيقة. ‏المتال 155: 1- بنزيل -لا-((4ا2 2-5 5.داي ‎sine‏ -4-أوكسو -2 3 ؛ 5-تترا هيدرو ‏بيربدو ]3< 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-١‏ 1-بيرازول-3- كريوكساميد
‎Be, Fa‏ 8 سسا ‎Mak, ORF‏ 17 : ‎FN‏ ص 8 14 درجة ‎Rel ie‏ * ساعات ‎a‏ ‎LOH, HD, dw‏ 2 التي ا ‎Rae‏ جرار؟ الترفة. طراق ‎Se‏ ‏الخطوة ‎١‏ ‏0 % ‎LH Be‏ م ‎PY Je HO ١‏ تلا مدلا ‎TOON‏ ‎SE mee‏ السب بين معيو أموع جوم )7 | لهس لا ‎DME Soh‏ فعا0 001 .1087 الحلا" درجة حرارة ‎Bale Raat‏ اللبل الخطوة ؟ الخطوة 1: تحضير حمض 1- بنزيل-161-بيرازول -3-كريوكسيلي تمت إضافة هيدريد الصوديوم (96 مجم؛ 4 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من إيثيل ‎1H‏ -بيرازول-3-كريوكسيلات (280 مجم؛ 2 ‎Ale‏ مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد )20 مليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين متبوعة بإضافة (برومو ميثيل)بنزين (340 ‎cane‏ 2 مللي مول). بعد التقليب لمدة ساعتين أخربين» تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ‎ele‏ )5 ملليلتر). تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ )96 مجم 4 مللي مول) وتم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تم ضبط الرقم الهيدروجيني على 6 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ )2 ع؛ 20 ملليلتر)» واستخلاصه 0 باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ ‎٠.‏ ثمت تنفية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY clay!‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎«XBridge Shield RP18 OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 5 1 ملليمتر؛ الطور المتحرك : ماء )1 .960 من حمض الفووميك)؛ الطور المتحرك ب : ‎¢ACN‏ معدل
التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: %30 من ب إلى 90655 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 4.9 دقيقة للحصول على المركب المطلوب )220 ‎cane‏ %54.4( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 202.9 = m/z‏ 0.855 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 1- بنزيل-ل1-((25» 35)-2؛ 5-داي ميثيل-4- أوكسو-2 3 4 5-تترا هيدرو - بيريدو [3» 110-2 4]أوكسازببين -3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
XBridge Shield ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود‎ CHROMATOGRAPHY 0 018»؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.1 من حمض 0 الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ‎(ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 5 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 3.3 دقيقة للحصول على 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.36 (dd, J = 4.8, 1.6 ‏المركب المطلوب.‎
Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d,
J = 6.4 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 6H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.46 (s,
LC-MS .2H), 4.99-4.89 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H) 5 (الطريقة ت): ‎+[M+H] 392.1 = m/z‏ 2.961 دقيقة. المثال 215651156 : 4-فلورو -1-(4-فلورو بنزيل)-ل!-((184؛ ‎2R‏ 805)-4-ميثيل-3- أوكسو-1؛ 81؛ 2( 3( 4؛ 08-هكسا هيدرو سايكلو برويا[8]بيريدو [2» 0-3]أزيبين-2-يل)- ١1-بيرازول-3-كريوكساميد‏ و4-فلورو -1-(4-فلورو بنزيل)-ل١-((1858‏ 25 80)-4- 0 ميثيل-3-أوكسو-1؛ 81؛ 2 3 4 58-هكسا هيدرو سايكلو برويا[]بيريدو [2» 0-3]أزيبين- 2-يل)-111-بيرازول -3-كريوكساميد
رض ار 90 ‎TY ym‏ الا م 8 محا لال ‎NE a oN Ng JH‏ الا ‎PNR hl eg‏ ب اج 1 ‎ny‏ 1 ] سي ا ‎aT‏ اناغ ‎DIBA DNF‏ فص ‎eT HOB‏ ‎dw NA‏ درجة حرلرة العرفة. طوال اليل ‎AY‏ ‏الخطوة ؛ ‎Serger yk Loe‏ ‎SMM‏ بها ‎Tem UN‏ ا بجا ‎Ee‏ انس 1 ‎Peg Je 0 = NT i‏ ‎A‏ احم <> ‎he‏ لزاب ال 4 الخطوة ؟ تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة ‎~TLC‏ ‏تحضيري (ميثانول/داي كلورو ميثان» 20/1( للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء . 5 تم فصل الراسيمات بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابى تحضيري ‎Cag lll‏ التالية: العمود: ‎IC‏ 8م0018 2 ‎cam 25 x‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: 1ا10؛ معدل التدفق: 19 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 90635 من ب إلى 9035 من ب على مدار 5 دقيقة؛ ‎UV‏ 220 و254 نانومتر؛ ‎Rt‏ 13.00؛ ‎:Rt2‏ 15.67 للحصول على المركبات 0 المطلوية: المثال 1156 (أيزومر تصفية تتابعية أول): 8.35 6 (60300-04 ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J - 4‏ ‎Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.14-7.07‏ ‎(m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.10-‏ ‎LC-MS .2.05 (m, 1H), 1.27-1.20 (m, 1H), 1.18-1.12 (m, 1H) 5‏ (الطريقة د): ‎«+[M+H] 424.1 = m/z‏ 1.658 دقيقة. المثال 156ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ): 8.35 § ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4)‏ ‎(dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.4‏
‎Hz, 1H), 7.49 -7.35 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12-7.08‏ ‎(m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 2.10-‏ ‎LC-MS .2.04 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 1H), 1.18-1.27 (m, 1H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 424.1 = 2‏ 1.664 دقيقة. المثال 1157 و157ب: 5- ‎2R (1aR))-N-uy‏ 865)-4-ميثيل-3-أوكسو-1 ‎@l‏ 2 3 4 58-هكسا هيدرو سايكلو 5 ‎sxyd]lg‏ ]2 0-3]أزيبين-2-يل)- 3.1 4-أوكساديازول- 2 كريوكساميد و5- بنزيل-ل1-((185 ‎2S‏ 80)-4-ميثيل-3- أوكسو-1ء ‎al‏ 2 3 4 8-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2 0-3]أزيبين-2-يل)-1 3 4-أوكساديازول-2- كربوكساميد ‎N 3 aE 1‏ با 3 5 يد ‎bed Fol LL)‏ حا ‎NE NG‏ |[ | سال بس ل ا ‎MY Ales ons ING TAA‏ ‎Beg ja‏ جزارة الحرخة: طوال اللي الخظوة + بلي لي الفصل الاستتطابي نيلم ‎HON oh TM‏ اليه = 1 اهن الم ا ضضم 1 لمر ‎LAS‏ ‏ال ااه ا الا ال ‎OTe‏ ال ال الخطوة ؟
عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/1( للحصول على المركب المطلوب فى صورة مادة صلبة بيضاء. تم فصل الراسيمات بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏
‎LIQUID CHROMATOGRAPHY 5‏ استقطابيى تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎«CHIRALPAK AS-H‏ 2.0 سم قطر ‎X Mala‏ 25 سم 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ¢ الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 16 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9050 من ب
10.554 :Rt2 ¢8.212 :Rt] ‏و254 نانومتر؛‎ 220 UV ‏إلى 9050 من ب على مدار 16 دقيقة؛‎ ‏للحصول على المركبات المطلوية:‎ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9.48 ‏(أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ 1157 Jal (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 7.5, 1.8
Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 6H), 4.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.34 5
LC- .(s, 3H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.23-1.08 (m, 2H) ‏دقيقة.‎ 2.745 +[M+H] 390.1 = m/z ‏(الطريقة خ):‎ MS 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 7 ‏157ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):‎ Jud )0, J = 6.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J - 7.5, 86
Hz, 1H), 7.37-7.21 (m, 6H), 4.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.33 0
LC- .(s, 3H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.23-1.08 (m, 2H) ‏دقيقة.‎ 1.533 «+[M+H] 390.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ MS ‏بنزيل -5-سيانو-ل١-(5-ميثيل-4- أوكسو -2؛ 3 4« 5-نتترا هيدرو بيريدو‎ -1-)5( : 1586 Jali ‏4]أوكسازيبين -3-يل)-١ 1-بيرازول-3- كريوكساميد‎ «1][b-2 3] 0 ‏ما الها ا‎ aN adn ‏امور لاق‎ ‏ا‎ & WANE cls de a
RT ates ss 1 ghd : Lon
A ‏محال‎ . (OF mera ‏مل‎ “3
HE EE a i Mt Nit tN Brn) .
GN so rom or ou Po ply some” + ‏ال الخطوة‎ ‏ال‎ ‏ا‎ ‏ا‎ a ‏ا ا‎ A
الخطوة 1: تحضير إيثيل 5-سيانو-111-بيرازول -3-كريوكسيلات
تمت إضافة نيتررت الصوديوم )56 .10 جم « 153 مللي مول) إلى خليط مكون من إيثيل بروديولات
(00. 5 جم؛ 51.1 مللي مول) و2-أمينو أسيتو نيتريل هيدروكلوريد (9.44 جم؛ 102 مللي مول)
في كلوروفورم )150 ملليلتر) وماء (5 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 12 ساعة عند درجة
حرارة الغرفة؛ ثم تسخينه حتى 60 درجة مئوية وتقليبه لمدة 6 ساعات أخرى. بعد التبريد حتى درجة
حرارة الغرفة؛ تم ترشيح الخليط الناتج. وتم غسل ناتج الترشيح باستخدام براين» تجفيفه بواسطة سلفات
الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحه وتركيزه في وسط مفرغ. تمت تنقية
المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum‏
. ‏في صورة مادة صلبة صفاء‎ (%35 (pa 2.90) ‏للحصول على المركب المطلوب‎ )9/1 « ether ‏دقيقة.‎ 1.032 +[M+H]166.1= m/z ‏(الطريقة ج):‎ LC-MS 0
الخطوة 2: تحضير حمض 5-سيانو ‎IH=‏ -بيرازول -3-كريوكسيلي
تمت إضافة محلول مكون من هيدروكسيد الصوديوم في ماء (2 ‎«Nga‏ 30 مليلتر 60 مللي مول)
إلى خليط مكون من إيثيل 5-سيانو -111-بيرازول-3-كريوكسيلات )1.5 جم؛ 9.09 مللي مول)
في إيثانول ‎ethanol‏ )25 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 4 ساعات عند درجة حرارة الغرفة. 5 بعد إزالة إيثانول ‎ethanol‏ عند ضغط منخفض؛ تم ضبط ‎dad‏ الرقم الهيدروجيني للمحلول على 3-
4باستخدام حمض هيدروكلوربك ‎Sl Hydrochloric acid‏ )1 مولارء 100 ملليلتر؛ 100 ‎Ale‏
مول). تم استخلاص المحلول الناتج باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 مليلتر).
تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية
‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها فى ظل ضغط شديد الانخفاض للحصول 0 على المركب المطلوب )400 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎1H NMR (400 MHz,‏
‎.DMSO-d6) 6 14.89 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 3.15 (s, 1H)
‏الخطوة 3: تحضير (5)-5-سيانو -ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو ]3
‎«1][b-2‏ 4] أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول -3-كربوكساميد
تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ + 1/1) للحصول على المركب المطلوب )180 مجم %53( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎m/z‏ ‎+[M+H]313.2=‏ 0.749 دقيقة. الخطوة 4: تحضير ((5)-1- بنزيل-5-سيانو -ل١١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2)؛‏ 3؛ 4؛ 5-نترا هيدرو بيريدو [3» 1110-2( 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد تمت إضافة كربونات السيزيوم )80 مجم؛ 0.25 ‎(Ae‏ مول) إلى خليط مكون من (5)-5-سيانو- (1-(5-ميثيل-4-أوكسو 2 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 11-2 4]أوكسازيبين-3-يل)- ١1-بيرازول-3-كريوكساميد‏ (60 ‎pas‏ 0.19 مللي مول) و(برومو ميثيل) بنزين (39 مجم؛ ‎JA 0.23 0‏ مول) في ‎GN‏ ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (3 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 0.5 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jy!‏ 30 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY 5‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود» ‎«(XBridge Shield RP18 OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ‏ ب: ‎MeCN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: %20 من ب إلى 9045 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎(RE‏ 7 دقائق للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-‏ ‎d6) 6 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, 0‏ ‎J =8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 2H),‏ ‎(s, 2H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H),‏ 5.65 ‎LC-MS .3.35 (s, 3H)‏ (الطريقة ر): ‎+[M+H] 403.2 = m/z‏ 1.412 دقيقة. المثال 159: (5)-5-سيانو-1-(4-فلورو بنزيل)-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛‏ 3 4؛ 5-تترا 5 هيدرو بيريدو [3» 1110-2( 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد
اي ل » ‎NL pa Br... gy UN‏ ‎oy‏ يم ‎wero LAL‏ اليس ‎LA‏ ‏لا ‎OF Nay‏ درجة ‎afm‏ كام ‎mel‏ لامج ‎Yd‏ ‏تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 158( الخطوة 4 بواسطة ‎lull‏ الكروموتوجرافي عاني الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: 018 ‎XBridge Shield‏ 080؛ 5 ميكرومتر»؛ 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎Ak‏ مول/لتر ‎¢(NH4HCO3‏ الطور ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من ب إلى %60 من ب على مدار 12 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 6.5 دقيقة للحصول على المركب المطلوب: ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H),‏ ‎(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (s,‏ 8.36 ‎1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.90-4.84 (m, 0‏ ‎LC-MS .1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 3.36 (s, 3H)‏ (الطريقة ر)؛: ‎+[M+H] 421.1 = m/z‏ 1.433 دقيقة. المثال 1160 و160ب: (95)-5- بنزيل-ل١-(5”-ميثيل‏ -4”-أوكسو-4”؛ ‎gla5‏ هيدرو ‎~3'H-‏ ‏سبيرو [سايكلو برويان-1 2”-بيريدو ]3 1[]10-2» 4]أوكسازيبين]-3”-يل)-1؛ 3 4- 5 أوكساديازول-2-كريوكساميد و (©)-5- بنزيل-ل١-(5”-ميثيل-4”-أوكسو ‎Cd‏ 5”-داي هيدرو - 71-سبيرو [سايكلو برويان-1» 2 ”-بيريدو ]3 1[]0-2» 4]أوكسازيبين]-3”-يل)-1 3 4- أوكساديازول-2-كريوكساميد
‎J - ARNG‏ ل :8 8# ٍ 1 0 ‎F Bop in ie‏ ‎Mee No lH oH Ld‏ 5 قي ل 5 ‎A M8 g‏ ل ضاق امي ‎dae‏ ¢ بتزويك. تزثرين ‎aa‏ ‏الصو بحاي ملي طوال اليل 8 ‎SF a A‏ الخطوة ؟ الْخَطْوةٍ + ‎NH: i 0‏ سبحة 11 0 ‎Pi, Hy.
Melt i ik Mey ould Mao HL 0500,‏ ا ‎i i x Ra‏ لاسا م ‎NST‏ ب 70 يوستب لي ‎DWE, citi‏ ات تي ‎Sn‏ عار الخ اص اس ار ‎catohu dd ARE al Rage‏ الخطرة ‏ الخطزة + القطوة ؟ ‎LO oD 1‏ ‎Sadi A NE‏ حا لان ل تيد مضي ‎NE‏ ‎wy‏ المح 4 : ‎EY‏ ‏كلا 1 ‎i‏ لس اا 3 10 الس ا إل 02 الاح ‎OME‏ اااي ‎BOM pastas‏ ال رض ‎Bi 8‏ لترارة الترفة ‎peta‏ اص م الخطوة ‎٠‏ القظرة ؟ ب 8 1 عي ‎Mey‏ اص م دا 0 7 ‎Senn‏ ل 1 ‎Hy, Wa IN oo Speedy, i Ns, Ea 5 .‏ تلع ‎ey a‏ ار با ل ‎I 1 eri‏ مهالا ا ااا ازج ليه ‎mig LACM TRL Meh‏ ‎Bate Rd RI ER a Sm ia‏ عي + 10 كلقا الخطوة + الخطوة » 0 ُْ تس ف سا لان ‎A‏ عل ‎Siar‏ ‎i J HH Ry a‏ + لحن ‎Ee i 7 par Hig‏ احم لاز الريضة ‎Mtl EY‏ ارا ‎aN‏ خرصا ل ال-0 ‎LW‏ ‏+ : الخطرة ‎to‏ ‏الخطوة 1: تحضير إيثيل 2-سايكلو بروبيليدين أسيتات تمت إضافة إيثيل 2-(تراي فينيل فوسفورانيليدين) أسيتات (52 ‎can‏ 149.42 مللي مول) إلى خليط مكون من (1-إيثوكسي سايكلو برويوكسي) تراي ميثيل سيلان )20 ‎con‏ 114.94 مللي مول) وحمض بنزويك )1.83 ‎(Ae 14.95 can‏ مول) في تولوين ‎toluene‏ )150 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل ‎at‏ 80 درجة مئوية طوال الليل في جو من النيتروجين. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز خليط التفاعل عند ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (داي كلورو ميثان/إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/1) للحصول على المركب المطلوب )2.1 ‎an‏ 9614) في صورة زيت لا لون له. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎m/z‏ = 127.2 [زطاجااإ+ 0 0.6866 دقيقة.
الخطوة 2: تحضير إيثيل 2-(1-((2-نيترو بيريدين-3-يل) أوكسي) سايكلو بروييل) أسيتات تمت إضافة 2-نيترو بيريدين-3- أول )3.36 جم؛ 24.00 ‎le‏ مول) إلى خليط مكون من إيثيل 2-سايكلو بروبيليدين أسيتات (1.00 ‎can‏ 7.93 مللي مول) ومناخل جزيئية 4 أنجستروم )2.80 جم) في ‎gla‏ ميثيل أسيتاميد (40 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند 130 درجة مئوية طوال الليل في جو من النيتروجين. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف الخليط باستخدام داي إيثيل إيثر (150 مليلتر) وغسله باستخدام هيدروكسيد الصوديوم المائي )0.2 مولارء 3 * 200 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (داي كلورو ميثان /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/2) للحصول على المركب 0 المطلوب )450 مجم 7621) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): 0/2 = 267.2 ‎+[M+H]‏ 0.935 دقيقة. الخطوة 3: تحضير إيثيل 2-(1-((2-أمينو بيريدين-3-يل) أوكسي) سايكلو بروبيل)أسيتات تمت هدرجة خليط من إيثيل 2-(1-((2-نيترو بيريدين-3-يل) أوكسي) سايكلو بروبيل) أسيتات )800 مجم؛ 3.00 مللي مول) في ميثانول (30 ملليلتر) في وجود بالاديوم على كربون )10 % 80 مجم) في جو من الهيدروجين )3-2 أجواء). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح الخليط عبر سيليت وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط شديد الانخفاض للحصول على المركب المطلوب (650 ‎(pas‏ %92( في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 237.1 = m/z‏ 0.587 دقيقة. الخطوة 4: تحضير 3711-سبيرو [سايكلو برويان-1» 2"-بيريدو [3؛ 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين]- 0 4 (5:1)-أون تمت إضافة محلول مكون من تراي ميثيل ألومينيوم في تولوين ‎toluene‏ )2 مولارء؛ 5.3 ‎lle‏ ‏5 ملي مول) بالتقطير إلى خليط خاضع للتقليب مكون من إيثيل 2-(1-((2- أمينو بيريدين - 3-يل) أوكسي) سايكلو بروييل)أسيتات (500 مجم؛ 2.11 مللي مول) في تولوين ‎toluene‏ )50 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة ماء )50
ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 مليلتر). تم ‎due‏ ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate iy)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 3/1) للحصول على المركب المطلوب )290 ‎ane‏ 9672) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ ‏(الطريقة ق): ‎+[M+H] 191.1 = m/z‏ 0.704 دقيقة. الخطوة 5: تحضير 5"-ميثيل-311-سبيرو ‎SSW]‏ برويان-1؛ 2" بيريدو ]3 ‎dJo=2‏ ‏4]أوكسازيبين]-5]1(”4)-أون ‏تمت إضافة يودو ميثان (178 مجم؛ 1.26 مللي مول) بالتقطير إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 3:14-سبيرو [سايكلو بروبان-1» 2 ”-بيريدو ]3 1[]0-2» 4]أوكسازيبين]-511(”4)- أون )200 مجم؛ 1.05 ‎Ale‏ مول) وكربونات السيزيوم )341 ‎Ae 1.05 cane‏ مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند صفر درجة مئوية؛ تخفيفه باستخدام ماء (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم 5 اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum‏ ‎ether‏ « 17/3) للحصول على المركب المطلوب (150 مجم؛ 90669) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 205.1 = m/z‏ 0.767 دقيقة. الخطوة 6: تحضير 3”-يودو-5”-ميثيل-3711-سبيرو [سايكلو برويان-1؛ 2”-بيريدو ]3 2- 0 1[15؛ 4] أوكسازيبين]-5:11(”4)-أون تمت إضافة ‎NN‏ "لا ‎HN”‏ ميثيل إيثيلين داي أمين (0.49 ‎Ale 4.25 can‏ مول) إلى خليط مكون من 5”-ميثيل-3711-سبيرو [سايكلو بروبان-1» 2”-بيريدو ]3 116-2( 4]أوكسازيبين]- ‎—(5°H)’4‏ أون )0.18 جمء؛ 0.85 ‎Ale‏ مول) في ‎(gla‏ كلورو ميثان )40 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية متبوعة بإضافة يودو تراي ميثيل سيلان )1.70 جم؛ 8.50 ‎(Use Ale‏ بالتقطير على
مدار 20 دقيقة. تم تقليب الخليط لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة مئوية ثم تمت إضافة محلول يود )0.32 جم؛ 1.25 مللي مول) في ‎(gla‏ كلورو ميثان (100 ملليلتر) إلى الخليط. تم تقليب خليط التفاعل ‎sad‏ ساعة واحدة أخرى عند صفر درجة مئوية؛ إخماده بإضافة ‎of‏ سلفات الصوديوم ‎dsl)‏ (965؛ 20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎x‏ 50 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (280 مجم خام) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 330.8 ‎«+[M+H]‏ 0.946 دقيقة. الخطوة 7: تحضير 3”-أزيدو-5”-ميثيل-1ا”3-سبيرو [سايكلو بروبان-1» 2”-بيريدو ]3 2- 0 1[15؛ 4] أوكسازيبين]-5:11(”4)-أون تمت إضافة أزيد الصوديوم )109 مجم؛ 1.68 ‎(Ae‏ مول) إلى خليط مكون من 3 "-يودو-5- ميثيل-3711-سبيرو [سايكلو بروبان-1» 2”-بيريدو [3» 1[]0-2» 4]أوكسازيبين]-5711(”4)- أون )280 مجم؛ 0.84 ‎Ale‏ مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (5 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده بإضافة ماء (40 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات 5 الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم» ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة 110 -تحضيري (أسيتات ‎ethyl acetate Jy)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 2/1( للحصول على المركب المطلوب (70 ‎ane‏ 9633) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ ‏(الطريقة ج): ‎+[M+H] 246.0 = m/z‏ 0.925 دقيقة. ‎shall 0‏ 8: تحضير 3”-أمينو-5”-ميثيل-3”11-سبيرو [سايكلو برويان-1؛ 2”-بيريدو ]3 2- 1]6» 4] أوكسازيبين]-5:11(”4)-أون تمت هدرجة خليط من 3”-أزيدو-5”-ميثيل-3:11-سبيرو [سايكلو برويان-1؛ 2”-بيريدو ]3 2- ‎<1][b‏ 4]أوكسازيبين]-571(”4)- أون (70 ‎cane‏ 0.28 مللي مول) في ميثانول (10 ملليلتر) في وجود بالاديوم على كربون (9610؛ 10 مجم) في جو من الهيدروجين (3-2 أجواء). بعد التقليب
لمدة 30 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيليت وتم تركيز ناتج الترشيح
في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )50 ‎(ade‏ %78( في صورة مادة صلبة بيضاء .
‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 220.2 = m/z‏ 0.690 دقيقة.
‏الخطوة 9: تحضير 5- بنزيل-ل١-(5”-ميثيل-4”-‏ أوكسو-4” 5 -داي ‎m3 H- ge‏
‏5 [سايكلو برويان-1 6 2 بيربدو رف ‎«1][b-2‏ 4]أوكسازيبين]-3”-يل)-1 36 4-أوكساديازول-
‏2 كربوكساميد
‎(1/1 « petroleum ether ‏/إيثر البترول‎ ethyl acetate Jay) ‏1-تحضيري (أسيتات‎ ©
‏للحصول على المركب المطلوب )42 ‎axe‏ %45( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ ‏0 (الطريقة ق): ‎m/z‏ = 406.0 [11+/0]+» 1.024 دقيقة.
‏الخطوة 10: تحضير (5)-5- بنزيل-ل1-(5”-ميثيل-4”- أوكسو ‎(d=‏ 5”-داي هيدرو -1ا:3-
‏سبيرو ‎SSL]‏ برويان-1 ‎sup?‏ ]3 1156-2 4]أوكسازيبين]-3”-يل)-1 3 4-
‏أوكساديازول -2-كربوكساميد و (8)-5- بنزيل -1-(5”-ميثيل-4”-أوكسو ‎dm‏ 5”-داي هيدرو -
‏3711-سبيرو [سايكلو برويان-1» 2 بيريدو ]3 1[0-2» 4]أوكسازيبين]-3”-يل)-1 3 4- أوكساديازول-2-كريوكساميد
‏تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل١-(5”-ميثيل-4”-أوكسو-4”؛‏ 5" هيدرو ‎~3"H=‏
‏سبيرو ‎SSL]‏ برويان-1 ‎sup?‏ ]3 1156-2 4]أوكسازيبين]-3”-يل)-1 3 4-
‏أوكساديازول-2-كريوكساميد (42 مجم 6 0 1 . 0 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي
‏الإداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابى تحضيري بالظروف التالية: العمود: ها ‎x 2.12 «CHIRALPAK‏ 15 سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور
‏المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: ‎(IPA‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج:
‏0 من ب إلى 50 من ب على مدار 14 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 1 41ا:
‎RT 2 2 9‏ 20.087 للحصول على المركبات المطلوية:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 9.01 ‏المثال 1160 (أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.5
Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 6H), 5.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.36-1.28 (m, 1H), 1.16-1.02 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 1H), 0.58~ ‏دقيقة.‎ 2.745 +[M+H] 406.1 = m/z ‏(الطريقة ت):‎ LC-MS .0.50 (m, 1H) 5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 9.01 ‏160ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):‎ Jud (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 1.5
Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 6H), 5.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.36-1.31 (m, 1H), 1.16-1.03 (m, 1H), 1.00-0.94 (m, 1H), 0.58~ ‏دقيقة.‎ 1.652 «+[M+H] 406.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .0.50 (m, 1H) 0 ‏المثال 161 : (5)-5-(3-سيانو بنزيل)-ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو -2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو بيريدو‎ ‏4]أوكسازيبين -3-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد‎ «1][b-2 3]
SCL, ‏ها تق‎ men § (0,
Chibi ‏الخطوة . ؟‎ ١ 0 + ‏ل الخطرة‎ ‏فير حك‎ SHEE ‏بح وما‎ ‏ال د ا ”7 7 وج-‎
Sel deal aia dene Vy 0 £ ‏الخطرة‎ ‎T ‏الخطوة‎ io
LNG He 1 gor seo Th LA Jibs HOH i ‏بل"‎ ‏ا الح لال ال خآ تت‎ NE Ney ‏حصن‎ ‎Aaah ‏حرارة‎ Ras COE SES mea or i NEN
Rai Ch Bap ge Aa Hi TN > 5 shal + ‏الخطوة‎ ‏الخطوة 1: تحضير ميثيل 2-(3-سيانو فينيل)أسيتات‎ ‏تمت إضافة حمض سلفريك (9698؛ 2.0 ملليلتر) إلى خليط مكون من حمض 2-(3-سيانو فينيل)‎ 5 ‏أسيتيك (3.5 جم؛ 22.0 مللي مول) في ميثانول (80 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة‎ ‏حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات وتركيزه في وسط مفرغ. تم تخفيف المادة المتبقية بالماء (40 ملليلتر)‎
واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 60 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )3.30 ‎cpa‏ 9687) في صورة ‎cw)‏ لا لون له. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎HM+H] 176.2 = m/z‏ 0.504 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 2-(3-سيانو فينيل) أسيتو هيدرازيد تمت إضافة هيدرات الهيدرازين (9680؛ 3.3 ملليلتر؛ 85.0 ‎(Ale‏ مول) إلى خليط مكون من ميثيل 2-(3-سيانو فينيل)أسيتات في ميثانول (50 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند 65 درجة مئوية طوال الليل ثم تم تركيزه عند ضغط منخفض. تم تخفيف المادة المتبقية بالماء (40 ملليلتر) 0 واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب الخام المطلوب )2.4 ‎can‏ 7650) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 176.2 = m/z‏ 0.506 دقيقة. الخطوة 3: تحضير إيثيل 2-(2-(2-(3-سيانو فينيل)أسيتيل)هيدرازينيل)-2-إيمينو أسيتات 5 .تمت إضافة إيثيل 2-إيثوكسي-2-إيمينو أسيتات )1.82 ‎Ale 12.6 can‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 2-(3-سيانو فينيل) أسيتو هيدرازيد )2.0 ‎con‏ 11.5 مللي مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )20 ملليلتر) وداي إيثيل إيثر )60 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تجميع المادة الصلبة البيضاء بالترشيح وشطفها باستخدام داي إيثيل إيثر للحصول على المركب المطلوب )2.88 ‎an‏ 9692) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ ‎dahl) 0‏ ج): ‎+[M+H] 275.1 = m/z‏ 0.913 دقيقة. الخطوة ‎ig‏ تحضير إيثيل 5-(3-سيانو بنزيل)-1-411 2 4-تريازول -3-كريوكسيلات تمت إضافة مناخل جزيئية 4 أنجستروم (50 مجم) إلى خليط مكون من إيثيل 2-(2-(2-(3- سيانو فينيل)- أسيتيل)هيدرازينيل)-2-إيمينو أسيتات )1.0 جم؛ 3.65 مللي مول) في زيلين (10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند 160 درجة مئوية طوال الليل في أنبوب محكم الإغلاق وتركيزه
في ظل ضغط شديد الانخفاض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/1) للحصول على المركب المطلوب )500 مجم %54( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): 00/2 = 257.2 [+/0]+» 0.767 دقيقة. ‎shall 5‏ 5: تحضير حمض 5-(3-سيانو بنزيل)-1-411» 2 4-تريازول -3-كريوكسيلي تمت إضافة محلول مكون من هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ )94 مجم؛ 4.0 مللي ‎(Use‏ في ماء (5 ملليلتر) إلى محلول مكون من إيثيل 5-(3-سيانو بنزيل)-1-411؛ 2 4- تريازول-3-كربوكسيلات (500 مجم» 2.0 ‎Ake‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ ‎(bile 15)‏ تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد إزالة تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran 0‏ عند ضغط ‎(midis‏ تم ضبط المحلول الناتج على ‎Bll‏ الهيدروجيني ‎T=‏ ‏باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Ale Hydrochloric acid‏ (1 ع؛ 10 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (430 مجم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 229.1 = m/z‏ 0.816 دقيقة. الخطوة 6: تحضير (5)-5-(3-سيانو بنزيل)-ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو -2» 3( 4 5-نتترا هيدرو بيريدو ]3 ‎(1][b-2‏ 4]أوكسازيبين-3-يل)-1ا1-4» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 20‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge C18 OBD‏ ‎Prep‏ 100 أنجستروم» 5 ميكرومتر؛ 19 ملليمتر 7 250 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ل01/؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 0 من ب إلى %45 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ أ4ا: 7 دقائق للحصول على المركب المطلوب. ,5 ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 14.53 (br‏
‎1H), 8.68 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 3H),‏ ‎(m, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 4.90-4.82 (m,‏ 7.64-7.61 ‎1H), 4.75-4.69 (m, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.36 (s, 3H)‏ ‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎+[M+H] 404.2 = m/z‏ 1.095 دقيقة. المثال 162: (5)-5-(3-سيانو -5-فلورو بنزيل)-ل1-(5-ميثيل-4- أوكسو -2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو ]3< 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-411- 2:1 4-تريازول-3-كريوكساميد ‎A SOC DAR Msn 5 A Titi, PPP, DE o J‏ 8 ‎TITRE ET AUR‏ ماله ‎Tm‏ واس ‎wot‏ ‏وؤئي ‎Ra pa Tye gy ne TET CESS ge‏ جرارة ‎HOTT AER‏ ساعانثت ‎Set‏ ‏الخطوة ؟ 1 0 ْ القطولة ؟ ‎Se 1‏ مار 8 0 م ال ‎ry‏ 3 ‎BE i‏ ا ‎Jt wh‏ يوق ‎PRL BOL Sh OR‏ ا ‎A‏ 7 ا البق ‎de 8 0 wok‏ خرارة الإرجاعا ؟ عات درجة حرارة القركةد 2 ‎irda‏ إلقطوة + الخطرة + 5 1 3 . : ‎LH, THE, RO HO Mey‏ يضر ‎SS SE MS RC Mey‏ ‎dd‏ الي اص ‎dyed UL TTT‏ أتيرب ‎SE a‏ ‎UT on Ase dens dT‏ 0# 7 وي ‎EFAS‏ ‎SR‏ الخطوةة الخطرة 3 ‎oo‏ ‏الهاي ‎Jott 5 AE .‏ ا ‎eee im i A alts Nag oh‏ ل ا الل ‎DRE hot‏ معان ‎NCL HORT‏ ‎i oe Ne‏ 8 درجة حرارة ‎EEE‏ طرش اليل القطوة ؟< الخطوة 1: تحضير ميثيل 2-(3-برومو-5-فلورو فينيل)أسيتات تمت إضافة كلوريد الثيونيل (4.26 جم؛ 35.8 ‎(Ale‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 0 حمض ميثيل 2-(3-برومو-5-فلورو فينيل) أسيتيك )2.6 ‎can‏ 11.93 مللي مول) في ميثانول )30 ملليلتر) بالتقطير؛ متبوعة بإضافة لاا !1-داي ميثيل فورماميد (قطرتين). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة وتركيزه فى ظل ضغط شديد الانخفاض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum‏ ‎ether‏ « 8/1) للحصول على المركب المطلوب )2.79 ‎ton‏ 9692.2) في صورة مادة صلبة 5 صفاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 247.1 = m/z‏ 1.079 دقيقة.
الخطوة 2: تحضير ميثيل 2-(3-سيانو-5-فلورو فينيل) أسيتات تمت إضافة تتراكيس (تراي فينيل فوسفانيل) بالاديوم (1.2 جم؛ 1.05 مللي مول) إلى خليط مكون من ميثيل 2-(3-برومو-5-فلورو فينيل)أسيتات )2.6 جم؛ 10.5 مللي مول) داي سيانو زنك )1.64 جمء 14.17 مللي مول) في لا ل١-داي ‎dine‏ فورماميد (30 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم تسخين خليط التفاعل عند 140 درجة مئوية بواسطة الموجات الدقيقة وتقليبه لمدة 3 ساعات. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum‏ ‎ether‏ ؛ 10/1) للحصول على المركب المطلوب )1.12 ‎(aa‏ %54( في صورة مادة صلبة صفراء.
‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 194 = m/z‏ 0.914 دقيقة.
‏10 الخطوة 3: تحضير 2-(3-سيانو-5-فلورو فينيل) أسيتو هيدرازيد تمت إضافة هيدرات الهيدرازين (1.45 جم؛ 29 مللي مول) إلى خليط مكون من ميثيل 2-(3- سيانو-5-فلورو فينيل) أسيتات )1.12 ‎(Je Me 5.80 can‏ في ميثانول (20 ‎(lille‏ تم تسخين الخليط الناتج عند درجة حرارة الإرجاع؛ وتقليبه لمدة 3 ساعات وتركيزه في ظل ضغط شديد الانخفاض. تم تخفيف المادة المتبقية بالماء (30 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل
‎x 3( ethyl acetate 5‏ 20 ملليلتر). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ؛ 1/3( للحصول على المركب المطلوب (0.92 ‎an‏ %82.2( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 194 = m/z‏ 0.30 دقيقة.
‏0 الخطوة 4: تحضير إيثيل 2-(2-(2-(3-سيانو -5-فلورو فينيل)أسيتيل)هيدرازينيل)-2-إيمينو تمت إضافة إيثيل 2-إيثوكسي-2-إيمينو أسيتات )692 مجم 4.77 ‎Ae‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 2-(3-سيانو-5-فلورو فينيل) أسيتو هيدرازيد (910 ‎cone‏ 4.77 مللي مول) في إيثانول ‎ethanol‏ )5 ملليلتر) وداي إيثيل إيثر (15 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة 4
ساعات عند درجة حرارة الغرفة. تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح وتجفيفها في ظل ضغط شديد الانخفاض للحصول على المركب المطلوب )160 مجم %80.8( في صورة مادة صلبة بيضاء . ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 293 = m/z‏ 0.727 دقيقة. الخطوة 5: تحضير إيثيل 5-(3-سيانو-5-فلورو بنزيل)-1-414, 2« 4-تريازول-3-كريوكسيلات تم تقليب خليط من إيثيل 2-(2-(2-(3-سيانو-5-فلورو فينيل)أسيتيل)هيدرازينيل)-2-إيمينو أسيتات (1 ‎aa‏ 3.42 مللي مول) ومناخل جزبئية 4 أنجستروم في مركبات زبلين (20 ملليلتر) لمدة 4 ساعات عند 160 درجة مثوية. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز خليط التفاعل في ظل ضغط شديد الانخفاض. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/1) للحصول على المركب المطلوب 0 (0.75 جم؛ 79.5 96) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ = 275.0 ‎¢«+[M+H]‏ 0.811 دقيقة. الخطوة 6: تحضير حمض 5-(3-سيانو-5-فلورو بنزيل)-1-411؛ 2( 4-تريازول -3-كريوكسيلي تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ )79.2 مجم؛ 3.3 ‎(Ae‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب ‎Ose‏ من إيثيل 5-(3-سيانو-5-فلورو بنزيل)-1-411» 2 4-تريازول-3- 5 كربوكسيلات )140 مجم؛ 0.78 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )10 ملليلتر) وماء )3 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. بعد إزالة تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ عند ضغط منخفض» تم ضبط المحلول الناتج على الرقم الهيدروجيني =6 باستخدام حمض هيدروكلوربك ‎Hydrochloric acid‏ مائي )1 مولارء؛ 20 ملليلتر؛ 20 مللي مول)؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 30 ملليلتر). تم ‎Jue‏ الطبقات 0 العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ ¢ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (250 مجم خام) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 247.0 = m/z‏ 0.633 دقيقفة.
الخطوة 7: تحضير (5)-5-(3-سيانو-5-فلورو بنزيل)-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2‏ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 1[]0-2, 4]أوكسازببين -3-يل)-1-411, 2< 4-تريازول-3- كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY 5‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎X bridge Prep C18‏ 19 ‎x‏ 0 ملليمترء 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك: الطور أ: ماء (10 ‎Ma‏ مول/لتر ‎¢(NH4HCO3‏ ‏الطور ب: ‎MeCN‏ (من 9620 إلى 9680 على مدار 12 دقيقة)؛ الكاشف» ‎UV‏ 220 و254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب. 14.37 6 ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎1H), 8.56 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 3H),‏ ,5) ‎(m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.91-4.71 (m, 2H), 0‏ 7.59-7.55 ‎LC-MS .4.45-4.48 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.36 (s, 3H)‏ (الطريقة د): ‎m/z‏ = ‎+[M+H] 422.1‏ 1.367 دقيقة. المثال 163: (5)-5-(3-سيانو بنزيل)-ل]-(5-ميثيل -4-أوكسو-2»؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بنزو ‎(1][b]‏ 4]أوكسازيبين-3-يل)-1-411» 2 4-تريازول-3-كريوكساميد د ض لهل ب ‎ated Sa Aad‏ ‎HO cin |] em‏ راط ‎TT‏ ‎RA,‏ ات ‎Mel gaan‏
تمت تثقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎SunFire Prep C18‏ ‎x 19 OBD‏ 150 ملليمتر 5 ميكرومتر 10 نانومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 ‎Ale‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3 0‏ الطور المتحرك ب: ‎¢ACN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 9675 من ب في 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎:Rt‏ 6.34 دقيقة. ‎1H NMR‏ :
(400 MHz, DMSO-d6) § 8.48 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.64-7.61 (m,
‎1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 3H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.62-‏ ‎LCMS .4.56 (m, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.32 (s, 3H)‏ (الطريقة ‎«+[M+H] 403.1 = m/z (a‏ 1.367 دقيقة. المثال 164: (5)-5-(3-سيانو بنزيل)-ل-(5-ميثيل -4- أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0 4]أوكسازيبين-3-يل)ثيازول -2-كربوكساميد ‎SK‏ ‎BOD pum‏ ‎Neen.
NBS BFO.CON Sey No wo Ad‏ ‎JE Te eC, Pee GEO, BOE‏ ‎fice os 1‏ ب ال ا ال + الخطرة ؟ الخطرة + ‎Yoon‏ ‏5 ُ هب ‎wn WN‏ ‎He‏ اح ‎HOE‏ لايل 0 1 ‎gon Nos‏ ا ‎HO Me. i.
Lash‏ ‎Lor a LAN ee‏ لضم ا ‎DYE, Toe TAL 0‏ فتن ‎GF ETA HAT‏ ‎TEN‏ ل 0 الخطوة + الخطوة 1: تحضير إيثيل 5-(برومو ميثيل) ثيازول-2 كريوكسيلات تمت إضافة بيروكسيد البنزويل (6 ‎Ale 0.02 cane‏ مول) إلى خليط مكون من إيثيل 5-ميثيل ثيازول-2-كريوكسيلات (420 مجم « 2.45 مللي مول) ول١-برومو‏ سكسينيميد (459 مجم « 2.58 0 مللي مول) في كريون تترا كلوريد (6 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند 75 درجة مئوية في جو من النيتروجين؛ إخماده بإضافة ماء )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 20 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether 5‏ « 2/1( للحصول على المركب المطلوب )300 مجم 9648.8) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 252.3 = m/z‏ 0.928 دقيقة. الخطوة 2: تحضير حمض 5-(3-سيانو بنزيل)ثيازول2 -كريوكسيلي
تمت إضافة تتراكيس (تراي فينيل فوسفين)بالاديوم )28 مجم؛ 0.02 مللي مول) إلى خليط مكون من إيثيل 5-(برومو ميثيل) ثيازول-2 كريوكسيلات )300 مجم؛ 1.20 مللي ‎(dss‏ حمض (3- سيانو فينيل)بورونيك )194 ‎cane‏ 1.32 مللي مول) وكربونات البوتاسيوم (190 مجم؛ 1.37 مللي مول) في تولوين / ©01060]إيثانول ‎ethanol‏ )5 ملليلتر/5 ملليلتر) في جو من النيتروجين. تم تقليب الخليط الناتج ‎sad‏ ساعتين عند 90 درجة ‎die‏ بعد التبريد حتى درجة ‎Bla‏ الغرفة؛ تم تركيز خليط التفاعل في وسط مفرغ. تم تخفيف المادة المتبقية بالماء (30 ملليلتر)؛ تم ضبط قيمة الرقم الهيدروجيني للمحلول الناتج على 3 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي (1 مولار؛ 50 ملليلتر؛ 50 ‎Ale‏ مول) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ ‎X 3)‏ 30 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات 0 الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان؛ 10/1) للحصول على المركب المطلوب (100 مجم %34.1( في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ - ‎«+[M+H] 245.2‏ 1.208 دقيقة. الخطوة 3: تحضير (5)-5-(3-سيانو بنزيل)-ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو -2» 3( 4 5-نتترا هيدرو 5 بنزو [0] ]1 4] أوكسازيبين -3-يل)ثيازول-2-كريوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ب بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield‏ ‎OBD‏ 8018 5 ميكرومتر؛ 19 ” 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 ‎A‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3 0‏ الطور المتحرك ب: ا01/؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9025 من ب إلى 9065 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎(Rt‏ 6.5 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.82 (d, J = 8.0 Hz,‏ ‎1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.70-‏ ‎(m, 1H), 7.62-7.44 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 3H), 4.88-4.75 (m, 1H),‏ 7.63
‎(m, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.30 (s, 3H)‏ 4.73-4.60. -نا ‎MS‏ (الطريقة ت): ‎+[M+H] 419.2 = m/z‏ 3.361 دقيقة. المثال 165: (5)-1- بنزيل -5-فلورو -ل-(5-ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3 ؛ 5-تترا هيدرو بيريدو ‎«1][b-2 3]‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)-١‏ 1-بيرازول-3- كريوكساميد ‎Loo‏ ‏؟ ‎MT‏ ‏يم ىن ‎pemmgHOL‏ ل ا = ‎i.‏ . ,5 ‎Po oF‏ بحام ‎amano Ma Sf STE‏ ابم ‎SO‏ ‎Sk‏ الس اوحض ‎we po Reet SEA EE‏ 8 بوي حي ‎oF‏ ‎Em i pe‏ حرازرة ‎ak Agu‏ اليل ‎Amn‏ حزانة ‎Fle A at‏ اليل الخطرة ؟ الخطوة + ‎A fF :‏ يلاس 0 ‎Hr.‏ ‎Ld J bhi an oF‏ ‎DMF SE Ne AE I‏ يفعي ريح حم 47 ا ‎Rein fe da‏ 5 ساعة الخطوة * نخطلة الخطوة 1: تحضير حمض 5-فلورو -11-بيرازول- 3 -كريوكسيلي تمت إضافة محلول مكون من هيدروكسيد الصوديوم )2 مولارء؛ 0.63 ملليلترء. 1.26 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من إيثيل 5-فلورو -111-بيرازول-3-كريوكسيلات (100 مجم؛ 3 مللي مول) في ميثانول (5 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال 0 الليل. بعد إزالة ميثانول عند ضغط منخفض؛ تم ضبط المحلول الناتج على الرقم الهيدروجيني =5 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي )1 ع؛ 2 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 30 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )30 مجم ¢ 97 %( في صورة 5 -مادة صلبة بيضاء. 13.49 6 ‎NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 13.67 (s, 1H),‏ 11 ‎.(s, 1H), 6 6.47 (dd, J = 6.3, 2.2 Hz, 1H)‏ الخطوة 2: تحضير (5)-5-فلورو -ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو ]3 19-2 4[ أوكسازيبين -3-يل)- ‎١‏ 1-بيرازول-3- كريوكساميد
تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ‎cline‏ 10/1) للحصول على المركب المطلوب )100 مجم؛ 9656.8) في
صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 306.1 = m/z‏ 0.898 دقيقة. الخطوة 3: تحضير (5)-1- بنزيل-5-فلورو -ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو-2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو
بيريدو [3» 1110-2 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3- كريوكساميد
تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 158( الخطوة 4 بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود؛ عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎<OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك: الطور أ: ماء (960.05 من ‎(TFA‏
الطور ب: ‎tMeCN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9025 من ب إلى 90655 من ب في 7 دقائق؛ الكاشف؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب: 300) ‎1H NMR‏ ‎MHz, CD30D-d4) § 8.30 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.6‏ ‎Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 6H), 6.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.96‏ ‎(dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J =‏
‎LC-MS .11.6, 9.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H) 5‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 396.1 = m/z‏ 9 دقيقة. المثال 166: (5)-5-فلورو -1-(4-فلورو بنزيل)-ل١-(5-ميثيل‏ -4-أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 110-2 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد
‏0 لي 1 م 4 ‎i nd a UF ed A‏ ل
‏0 تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 158( الخطوة 4 بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود. عمود ‎Xbridge Prep C18‏
0. كميكرومتر؛ 19 ” 150ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.05 من ‎(TFA‏ الطور المتحرك ب: ‎(MECN‏ معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 965 من ب إلى 90655 من ب على مدار 7 دقائق؛ الكاشف» ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب: ‎IH‏ ‎NMR (300 MHz, CD30D-d4) § 8.30 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd,‏ ‎J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.14-7.01 (m, 2H), 6.27 (d, J = 5‏ ‎Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.96 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 4.62 (dd, J =‏ 5.6 ‎LC-MS .9.8, 7.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 414.1 = m/z‏ 1.667 دقيقة. المثال 167: (5)-5-سيانو-1-(3-سيانو بنزيل)-ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2؛‏ 3 4 1-5 0 ميدرو بيريدو [3» 100-2 4]أوكسازيبين -3-يل)-111- بيرازول-3-كريوكساميد ‎Lo Ch a a‏ ‎Coe‏ مي ي ‎CI‏ ‎GTR‏ بزجة جزانة العرفةء عا نناعة الا ‎Td‏ ‏تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 158( الخطوة 4 بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎XBridge Shield RP18‏ 080؛ 5 ميكرومتر؛ 19 ‎X‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ‎Ak 10) ele‏ مول/لتر ‎¢((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ل601/ا؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 9655 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 6.32 دقيقة للحصول على المركب المطلوب: ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.67 (d, J = 7.9 Hz,‏ ‎1H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.80-7.75 (m,‏ ‎1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 0‏ ‎1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.72-4.63 (m,‏ ‎LC-MS .1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.35 (s, 3H)‏ (الطريقة ر): ‎m/z‏ = 428.1 ‎+[M+H]‏ 1.320 دقيقة.
المثال 168: (5)-1-((5-سيانو بيربدين-3-يل)ميثيل)-4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو- 2 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 1[]0-2» 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3- كريوكساميد ‎Loo‏ اح ‎Lo‏ ‎Cf By Ie (OB‏ رحا ا ‎Fo TR LN Hy UUs, DMF‏ ‎da La‏ رارج الحرفف أ ‎het‏
تمت إضافة5-(برومو ميثيل)نيكوتينو نيتريل )35 مجم؛ 0.18 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من (5)-4-فلورو -ل-(5-ميثيل-4-أوكسو-2)» 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 2- 1]0. 4]أوكسازيبين-3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد (45 مجم؛ 0.15 ‎Ae‏ مول) وكربونات البوتاسيوم (62 مجم؛ 0.45 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (4 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ تخفيفه باستخدام ماء )20 مليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات 0 العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 158( الخطوة 4 بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield RP18 OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 5 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: ل801/؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من ب إلى 9650 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ ‏4 و220 نانومتر؛ !4]: 6.5 دقيقة للحصول على المركب المطلوب: ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎CD30D-d4) § 8.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35‏ ‎(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 4.4 Hz,‏ ‎1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.48 20‏ ‎(s, 2H), 5.02 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H),‏ ‎LC-MS .4.51 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H)‏ (الطريقة د): ‎m/z‏ -
‎«+[M+H] 422.0‏ 1.328 دقيقة.
المتال 169: (5)-5- بنزيل -ا١-(5-‏ تراي ديوتيرو ميقيل -4-أوكسو -2 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو ]3< 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-1-411 2 4-تريازول-3-كريوكساميد ‎Btn‏ يم لايل ل ‎NN‏ 1 من 1361 في دابوكسان ‎RN ig”‏ اليا ‎AM HE OR, Taal y,‏ ‎eres 0 000 ai ROY‏ تبسر ل ] ‎pe ee‏ |[ أبن ااي درجة خحزترة الثرقة ‎Be‏ ريخ د « أي ساعتين ‎NE Nye Bog‏ ‎je‏ الخطزة ؛ الخطوة § محوة ‎١‏ ‎BO Maye Vig‏ تل ‎gE Ty‏ مح ‎Ng‏ باجنا ل 1 ‎BETAS‏ ‏1 الى خط جع ‎DIA OWE‏ 605:08 بح ا ال ال ‎da‏ حرارة ‎Re aR‏ الليل الخقطرة ؟ الخطوة 1: تحضير (5)-تيرت- بيوتيل (5- تراي ديوتيرو ميقيل-4-أوكسو-2» 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2؛ 4]أوكسازيبين-3-يل) كريامات تمت إضافة يودو ‎(lise‏ معالج بتراي ديوتيريوم )233.5 ‎le 1.61 came‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من (5)-تيرت- بيوتيل 4-أوكسو-2؛ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2 4]أوكسازيبين-3-يل كريامات )450 مجم؛ 1 6. 1 مللي مول) وكريونات السيزيوم )2 . 629 مجم 1.93 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر) عند صفر درجة مثئوية. تم تقليب 0 خليط التفاعل عند صفر درجة مئوية لمدة ساعتين»؛ تخفيفه باستخدام ‎ele‏ )20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 20 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (360 مجم؛ 5 . 75 %( في صورة ‎sala‏ ‏صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 297.2 = m/z‏ 0.903 دقيقة. الخطوة 2: تحضير (5)-3-أمينو -5- تراي ديوتيبرو ميثيل -2؛ 3-داي هيدرو بيربدو ]3 2- ‎1b‏ 4]أوكسازيبين -511(4)- أون هيدروكلوريد تمت إضافة (5)-تيرت- بيوتيل (5- تراي ديوتيرو ‎sine‏ -4-أوكسو -2 3. 4 5-تترا هيدرو بيربدو زر ‎«1][b-2‏ 4]أوكسازيبين -3-يل) كريامات (200 مجم؛ 0.68 مللي مول) إلى محلول مكون من هيدروكلوريد في 1 4-دايوكسان ‎dioxane‏ )4 مولارء؛ 5 ملليلتر؛ 20 مللي مول). تم
تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على
المركب المطلوب )140 مجم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎M/Z‏ =
‎«+[M+H] 197.1‏ 0.761 دقيقة.
‏الخطوة 3: تحضير (5)-5- بنزيل-ل1-(5- تراي ديوتيرو ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3 4 15-5
‏5 هيدرو ‎sam‏ ]3 100-2 4]أوكسازيبين-3-يل)-1-411؛ 2« 4-تريازول-3-كريوكساميد
‏تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل
‏الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
‎Xbridge Prep C18 ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود؛ عمود‎ CHROMATOGRAPHY
‏0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎Xx‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NH4CO3 0‏ الطور المتحرك ب: ل601/؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من
‏ب إلى 70650 من ب على مدار 7 دقائق؛ الكاشف؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على
‎1H NMR (400 MHz, 60300-04( § 8.33 (dd, J = 4.8, 1.6 ‏المركب المطلوب:‎
‎Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 6H), 5.02 (dd, J =
‎11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.5, 9.9 ‏دقيقة.‎ 1.371 +[M+H] 382.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .Hz, 1H), 4.16 (s, 2H) 5
‏المثال 1170 و170ب: 1-(3-سيانو بنزيل)-ل1-((185» 28 ‎5—(8bR‏ 7-داي فلورو -3-
‏أوكسو-1 ‎cal‏ 2 3 4 58-هكسا هيدرو بنزو ‎SSB]‏ برويا[0]أزيبين-2-يل)-4-فلورو -
‏11-بيرازول-3-كريوكساميد و1-(3-سيانو بنزيل)-ل1-((188» 25 ‎5—(8bS‏ 7-داي فلورو
‏-3-أوكسو-1؛ 81؛ 2 3( 4؛ 58-هكسا هيدرو بنزو ‎SLID]‏ برويا[ك]أزيبين -2-يل)-4- 0 فلورو -111-بيرازول-3-كريوكساميد
‎Ha Sas A po‏ ب م ‎JRE gona A RE‏ احم ‎FE‏ ل ل 1 ‎Ab ] Jt TT‏ ‎Nes seine‏ مرجة ‎af‏ 8 طوال الليل ~ ّ ان الخطوة ‎١‏ ‎Toy‏ و ‎Cs Pod‏ ‎A aE A Na 5 =. Ae £‏ ‎J SM Ae ee‏ را أ لس ليذ ‎Tm LT ew‏ ‎ed bY A wr‏ :غ8“ 5 لجاب "0 ا > ا الخطوة * تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة ‎~TLC‏ ‏تحضيري (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/3( للحصول على المركب المطلوب فى صورة مادة صلبة بيضاء.
تم فصل الراسيمات بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابى تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎«(RR)WHELK-01 5/100 Kromasil‏ 2.11 سم ‎X‏ 25 سم (5 ميكرومتر)؛ الطور المتحرك 1: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 7660 من ب إلى %60 من ب على مدار 22 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 3 220 تانومتر؛ ‎:RT1‏ ¢14.06 412:
0 18.79 للحصول على المركبات المطلوية: المثال 1170 (أيزومر تصفية تتابعية أول): 7.88 § ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4)‏ ‎(d, J = 4.4, Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.61-7.56‏ ‎(m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.82 (s,‏ ‎1H), 2.31-2.24 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.22-‏
‎LC-MS .1.17 (m, 1H) 5‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 452.1 = m/z‏ 1.627 دقيقة. المثال 170ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ): 7.88 § ‎1H NMR (400 MHz, CD30D~d4)‏ ‎J = 4.4 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.61-7.56‏ ,0) ‎(m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.82 (s,‏
‎1H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.22-‏ ‎LC-MS .1.15 (m, 1H)‏ (الطريقة ت): ‎+[M+H] 452.1 = m/z‏ 2.781 دقيقة. المثال 171: (5)-1-(3-سيانو بنزيل)-ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو -2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو بيريدو ‎«1][b-2 3]‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)-١‏ 21-1 4-تريازول-3-كريوكساميد ميا ‎RM Bet gg 8 Hey SE LESH FHF‏ درجة حرارة العرفة سافن ‎0d we NLA‏ الم ان ‎gn‏ ‎Ch‏ ا القطرة § برجة عراررة ‎Cenk BE‏ 0 . انتطوة3 0 ¥ م ‎bo‏ اد ا اسن ‎We o EE IR 0 ٍ‏ - ل و الي 5 = ال ا 8 ال د اليد ‎Br 1 IP‏ ايل الام ا ‎DME geet eed 0‏ معام لعفو اعوع رومض ص 8 اا رض #7 0 ‎da‏ حرارة العرقة. ساحتين ‎Shalt 5‏ ¥ الخطوة 1: تحضير ميثيل 1 -(3-سيانو بنزيل)-1١‏ 01-1 2 4-تريازول -3-كريوكسيلات تمت إضافة هيدريد الصوديوم ‎Sodium hydride‏ (9660؛ 0.38 جم؛ 9.5 ‎(Ae‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من ميثيل 1-111 2 4-تريازول -3-كريوكسيلات (1.0 ‎an‏ 7.87 مللي مول) في لا !١-داي‏ ميثيل فورماميد (20 ملليلتر). تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة عند 0 درجة حرارة الغرفة؛ متبوعة بإضافة 3-(برومو ميثيل) بنزو نيتريل )1.69 ‎can‏ 8.67 مللي مول). تم تقليب الخليط الناتج ‎sad‏ ساعة واحدة أخرى عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء )30 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎X‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium‏ 36 + ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ + 4/1) للحصول على المركب المطلوب (600 ‎(ane‏ 9631.5) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎m/z‏ ‎+[M+H] 243.1<‏ 0.925 دقيقة. الخطوة 2: تحضير حمض 1-(3-سيانو بنزيل)-1-111 2 4-تريازول -3-كربوكسيلي
تمت إضافة محلول مكون من هيدروكسيد الليثيوم ‎lithium hydroxide‏ )360 مجم؛ 15.0 مللي مول) في ماء (10 ‎(bile‏ إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 1-(3-سيانو بنزيل)-1-1+1؛ 2 4-تريازول-3-كريوكسيلات (600مجم»؛ 2.48 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )20 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎Baal‏ ساعتين. بعد إزالة تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ عند ضغط منخفض؛ تم ضبط المحلول الناتج على الرقم الهيدروجيني = 7 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Hydrochloric acid‏ مائي )1 ع؛ 10 ملليلتر)؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 مليلتر). تم ‎due‏ ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(Oy‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب 0 المطلوب )250 مجم 9617.7) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة خ): ‎m/z‏ ‎+[M+H] 229.1‏ 1.227 دقيقة. الخطوة 3: تحضير (5)-1-(3-سيانو بنزيل)-ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو -2» 3( 4 5-نتترا هيدرو بيريدو ]3 1[]9-2» 4]أوكسازيبين-3-يل)-1-111» 2« 4-تريازول-3-كريوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل 5 الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎x 19 0‏ 150 مليمتر 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎Me‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: لا60/ا؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9620 من ب إلى 9645 من ب على مدار 7 دقائق؛ 254 نانومتر؛ ‎RE‏ 6 دقائق للحصول على المركب 0 المطلوب: = ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) § 8.64 (s, 1H), 8.33 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 4H), 7.57 ) J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J‏ 1.6 ,4.8 ‎Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.03 (dd, J = 11.7, 7.3 Hz, 1H), 4.69‏ 4.8 ,8.0 = ‎.(dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.2, 9.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H)‏ ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 404.2 = m/z‏ 1.371 دقيقة.
المتال 172 : 1-(3-سيانو بنزيل)-ل١-(بكاك‏ 25 5.داي ‎ine‏ -4- أوكسو -2 3 ؛ 5- تترا هيدرو بيربدو ]3< ‎«1][b-2‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)-١‏ 21-1 4-تريازول-3- كريوكساميد م اال ‎oN‏ ‎Na . TE Ned Me Meg‏ © سا بم ‎Sew‏ !] ] مكلت ‎eS‏ 3 0 ل الا خض تي يع كفتاه 50011087 الل سبحلا م ‎Hd‏ رجا لحي ‎Nd EE a‏ ‎By pe Al SS NN‏ الحزرقة ‎Cae‏ ‏تمت تثقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى | ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID AN de‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Xbridge Prep C18‏ 0؛ 5 ميكرومتر» 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ‎ele‏ )10 مللي مول/لتر ‎((NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎(MECN‏ معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 9075 من ب على مدار 7 دقائق؛ 254 نانومتر ؛ ‎RE‏ 6.25 دقيقة للحصول على المركب 0 المطلوب: = ‎1H NMR (300 MHz, CD30D-d4) § 8.66 (s, 1H), 8.33 (dd, J‏ ‎Hz, 1H), 7.78-7.65 (m, 4H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J‏ 1.6 ,4.8 ‎Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.07-5.01 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.38‏ 4.8 ,8.0 - ‎LC-MS .(d, J = 5.9 Hz, 3H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 418.2 = m/z‏ 1.477 دقيقة. المثال 173: ‎=5)-N-(S)‏ تراي ديوتيرو ‎iis‏ -4-أوكسو -2 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو ]3 5 1[0-2» 4]أوكسازيبين-3-يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروييل)-1 3 4-أوكساديازول-2- كربوكساميد بجي 0 ‎Nagy‏ ؤس “هلحم — ‎a Reg‏ الب 0 لا ‎i a Sa FEN gb 7 abd _ “‏ حم ‎CY re mmm LATELY‏ لل ‎Chie NL - 0 ety,‏ . : اق سح > ‎SN‏ تراجة ‎oR AS ee‏ طوال ‎LE‏
تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 54 بواسطة السائل الكروموتوجراقي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE ~~ LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود. عمود ‎Xbridge Prep C18‏ ‎<OBD‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك: الطور أ: ‎Ale 10( ele‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3 5‏ الطور ب: 6017/؛ معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 0 من ب على مدار 7 دقائق؛ الكاشف؛ ‎UV‏ 254 نانومتر للحصول على المركب المطلوب: ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) § 9.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J =‏ ‎Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.50-7.28 (m, 6H), 4.87-‏ 1.6 ,4.7 ‎(m, 2H), 4.50 (dd, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.55-‏ 4.62 ‎LC-MS .1.44 (m, 2H) 0‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 409.1 = m/z‏ 1.624 دقيقة. ‎Jal‏ 174: 5- بنزيل-ل!-((2» 35)-2-ميثيل-5- تراي ديوتيرو ميثيل-4-أوكسو-2؛ 3 4 5-تترا هيدرو ‎sum‏ [3» 10-2 4]أوكسازيبين-3-يل)-1» 3 4-أوكساديازول-2- كربوكساميد تيل يي وبر ‎wo BR a‏ م م ‎IEE‏ كرض لاوط ير رآ ‎Apes Te BE aly Te‏ 5 الخطية ؟ الخطوة + مو ‎Thad NS‏ ركد ل" مسرن ‎Bala‏ م 0 الخطوة 1: تحضير تيرت- بيوتيل ‎2R))‏ 38)-2-ميثيل-5- تراي ديوتيرو ميثيل-4-أوكسو 2 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 1[]0-2» 4]أوكسازيبين-3-يل) كريامات تمت إضافة يودو ميثان معالج بتراي ديوتيريوم (124 ‎(Me 0.85 cane‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من تيرت- بيوتيل (28؛ 35)-2-ميثيل-4- أوكسو-2» 3 4؛ ‎ES‏ هيدرو بيريدو [3» 1[]0-2» 4]أوكسازيبين-3-يل كربامات (250 مجم؛ 0.85 ‎le‏ مول) وكربونات السيزيوم
)278 مجم 0.85 مللي مول) في ل اا-داي ميثيل فورماميد (30 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5 ساعات؛ تخفيفه باستخدام ماء (20 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 مليلتر). تم تجميع الطبقات العضوية؛ تجفيفه بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان؛ 20/1) للحصول على المركب المطلوب (230 ‎(ane‏ 9687.1) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ ‏(الطريقة ج): ‎+[M+H] 311.1 = m/z‏ 1.260 دقيقة. الخطوة 2: تحضير ‎(2R)‏ 35)-3-أمينو-2-أميثيل-5- ميثيل-2؛ 3-داي هيدرو بيربدو ]3 1[]0-2؛ 4]أوكسازيبين-511(4)- أون هيدروكلوريد معالج بتراي ديوتيريوم 0 تمت إضافة تيرت- بيوتيل((25» 35)-2-ميثيل-5- تراي ديوتيرو ميثيل-4- أوكسو-2؛ 3 4؛ 5 تترا هيدرو بيريدو [3» 2- 1[]0» 4]أوكسازيبين-3-يل) كريامات )100 ‎(pas‏ 0.32 مللي مول) إلى محلول مكون من كلوريد الهيدروجين في 1 4-دايوكسان ‎dioxane‏ )4 ع؛ 6.0 ملليلتر» 24 مللي مول). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات وتركيزه في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )80 مجم؛ %99( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ ‎dll) 5‏ ج): ‎+[M+H] 211.1 = m/z‏ 0.757 دقيقة. الخطوة 3: تحضير 5- بنزيل-ل1-((24» 35)-2-ميثيل-5- تراي ديوتيرو ميثيل-4- أوكسو -2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو [3» 1[]0-2» 4]أوكسازيبين-3-يل)-1» 3 4-أوكساديازول-2- كربوكساميد تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 54 بواسطة 0 السائل الكروموتوجرافي ‎Je‏ الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎XBridge Prep OBD‏ العمود ‎x 19 8‏ 250 مليمتر. 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎JA‏ مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: 66011/ا؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 9075 من ب على مدار 7 دقائق؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 6.85 دقيقة للحصول
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 8.58 (s, 1H), 8.36 ‏على المركب المطلوب:‎ (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m,
LC-MS .6H), 4.98-4.90 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ‏دقيقة.‎ 1.680 «+[M+H] 397.2 = m/z ‏(الطريقة د):‎ -5 4 (3 ‏المثال 175: (5)-1- بنزيل-4-فلورو -ل١-(5- تراي ديوتيرو ميثيل-4- أوكسو-2‎ 5 ‏تترا هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2, 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد‎ ‏ا 0 0:0 و قط‎ Ea i Sy ’ ‏الل م‎ 1 5 po" Hy HEL ONT, ‏ات باضه‎ Tp ig a ‏و لير‎ ee 5
CoM ‏مك م‎ UL ‏لس الل بسر‎ ‏الخطوة ؟ يداب لحي ان‎ 3 en ‏المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل‎ dn ‏تمت‎ ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID ‏الكروموتوجرافي عالي الاداء‎
Xbridge Prep C18 ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود. عمود‎ CHROMATOGRAPHY 0 ‏مول/لتر‎ Ale 10( ele ‏ملليمتر؛ الطور المتحرك: الطور أ:‎ 150 X 19 ‏ميكرومتر»‎ 5 <OBD ‏معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى‎ ¢MeCN ‏الطور ب:‎ ((NH4HCO3 ‏نانومتر للحصول على المركب المطلوب:‎ 254 UV ‏من ب على مدار 7 دقائق؛ الكاشف»؛‎ 5 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.32 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d,
J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5 7.42-7.19 (m, 6H), 5.31 (s, 2H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 11.5, = m/z ‏(الطريقة ي):‎ LC-MS .9.7 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H) ‏دقيقة.‎ 1.331 «+[M+H] 399.3
المثال 176: 5- بنزيل-ل!-((185» ‎(2S‏ 865)-5؛ 7-داي فلورو -3- أوكسو-1 81؛ 2 3 4 58-هكسا هيدرو بنزو ‎SSB]‏ برويا[0]أزببين-2-يل)-1ا1-4» 2 4-تريازول-3- كربوكساميد ايض ‎SET‏ ‏هفل لذ اهف
A DCL HOBT. DEA, Diy c AAS My ‏حم‎ ا ‎Ae‏ حزارة ‎apd‏ ساحتين 3 تمت تتقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: العمود: عمود ‎XBridge Prep‏ ‎x 30 OBD 8‏ 150 ملليمتر 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ‎ele‏ )10 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎¢MECN‏ معدل التدفق: 60 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى 9655 من ب على مدار 7 دقائق؛ 254 نانومتر؛ ‎RE‏ 6.32 دقيقة للحصول على المركب المطلوب: ‎1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) § 14.34 (br 5, 1H), 9.72 )5, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.35-7.18 (m, TH), 4.12 (s, 2H), 3.98 (dd, J = 10.5, 7.5 Hz,‏ 8.62 ‎1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.13-1.04 (m, 1H), 0.60-‏ ‎LC-MS .0.57 (m, 1H)‏ (الطريقة ف): ‎+[M+H] 410.5 = m/z‏ 1.773 دقيقة. المثال 17751177 : 5- بنزيل-ل١-((75‏ 785 8854)-5-ميثيل-6- أوكسو —5 6« 7 7@ 8 38-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيرازينو ]2 0-3]أزيبين-7-يل)-1» 3 4-أوكساديازول- 2-كربوكساميد و5- بنزيل-لا-((75» 7814 885)-5-مثيل-6-أوكسو-ي 6 27 8 8-هكسا هيدرو سايكلو بروبا[]بيرازينو ]2 0-3]أزيبين-7-يل)-1» 3 4-أوكساديازول-2- كربوكساميد
الب ‎i‏ م م جاب ب" & ‎MN‏ ‎Ney‏ ا ا ا ا ا الخطوة + لطي اليا يولم م وم "ل راص ‎Tp‏ اح ا أو ‎gd Nd ns ey Wo‏ ؟ تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام الإجراء الموصوف في المثال 54 بواسطة © 1-تحضيري (أسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/3( للحصول على المركب المطلوب في ‎Spam‏ مادة صلبة بيضاء.
تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-اا-(سيس-5-ميثيل-6 -أوكسو-5 6 87 8 8-هكسا هيدرو سايكلو برويا [0]بيرازينو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-1» 3 4-أوكساديازول-2- كريوكساميد (40 مجم؛ 0.10 مللي ‎(Use‏ بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH=‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎5-CHIRAL ART Cellulose-SB S‏ ميكرومتر» 250 ‎x‏ 20 ملليمترء. 5
‏معدل التدفق:‎ (EtOH ‏؛ الطور المتحرك ب:‎ hexane ‏ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ:هكسان‎ 10 ‏ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 9050 من ب على مدار 26 دقيقة؛ 254/220 نانومتر؛‎ ‏للحصول على المركبات المطلوية:‎ 23.55 :RT 2 ¢19.32 :RT1 1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) § 8.42- ‏المثال 1177 (أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ 8.37 (m, 2H), 7.37-7.25 (m, 5H), 4.77 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 5 ‏دقيقة.‎ 1.231 +[M+H] 391.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LCMS 1H) 1H NMR (400 MHz, 60300-04( § 8.42- ‏المثال 177ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):‎ 8.37 (m, 2H), 7.36-7.25 (m, 5H), 4.77 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.34-1.28 (m, ‏دقيقة.‎ 1.225 +M+H] 391.1 = 00/2 ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .1H) 0
المثال 1178 و178ب: (5)-4-فلورو -1-(2-فلورو بنزيل)-ل١-(5-ميثيل-6-‏ أوكسو-6؛ 7 8 9-تترا هيدرو -511-بيرازينو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد و ‎~(R)‏ ‏4-فلورو -1-(2-فلورو بنزيل)-ل١-(5-ميثيل-6-‏ أوكسو -6؛ 7« 8( 9-تترا هيدرو ‎Slr SH‏ ]32 -0]أزيبين - 7-يل) -111-بيرازول-3 -كريوكساميد من ‎Ce en BY‏ ‎NTR 7 ti I HE Hod‏ مالي ‎ir NH, 6 : Mo Mite 5 a Als‏ 1|110[ للااتي ا را 77 ا اغا ‎ABET Gi Gh heals ts Ba.
NT‏ الخطرة ؟ الخطوة ‎٠‏ ‎toa LD‏ ا : ‎Wel, C50 Hah TUSLTREDA fe NM Nats oy‏ ‎Sey‏ ا ناد سا ل ‎TE en ١‏ ‎pa SA‏ ال مض اح الخطرة + ؟ ‎Shel‏ الخْطوَةٍ + الخطوة * ٍ ‎i 4 0 Fe SN‏ م |[ جر ‎Co SI ENN Cg‏ ‎NM 8‏ 4 الال ‎PEC. vy NL‏ ‎i 1 HH No Pp.‏ عه يت مسمس ‎es i > Me‏ ‎ee Td = >‏ الي ‎fated, Ed 7 * 00 057 DEA OME‏ رياب عي ‎i adn ST a‏ << 505 ابرجة جزازة العرقة. ‎sie‏ ‎J‏ القطرة؟ القطوة ة ‎io 1 ©‏ ‎ol £ Me 0 ~~ 8‏ 8 مجلا فصلل استقطابي. ب يا ا[ 1 + ‎a‏ ما الل ل[ا تت ‎Dei 7H SN‏ اتات يخ ‎Ce SN, Sf | J‏ ‎TTR A‏ ا اناي أن 8 الخطوة 4 ‎i 7‏ ع ‎F‏ ‏5 ‏الخطوة 1: تحضير إيثيل 4-(3-أمينو بيرازين-2-يل) بيوتانوات تمت إضافة محلول مكون من (4-إيثوكسي-4- أوكسو بيوتيل) زنك (اا) بروميد في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )0.5 مولارء؛ 26.0 ‎(Ale 13.0 «lille‏ مول) إلى خليط مكون من 3-برومو بيرازين-2- أمين )1.0 ‎cpa‏ 5.8 مللي مول) وتتراكيس (تراي فينيل فوسفانيل) بالاديوم 0 (0.67 جم؛ 0.58 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )60 ملليلتر) في جو من التيتروجين. تم تقليب الخليط الناتج طوال الليل عند ‎TO‏ درجة مئوية. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم تركيز خليط التفاعل عند ضغط منخفض. تمت تثقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود استشراب (ميثانول/د اي كلورو ‎Ole‏ 0/1 1 ( للحصول على المركب المطلوب )45 .0 جم؛
0 ) في صورة ‎cui)‏ أصفر فاتح. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 210.2 = m/z‏ 0.592
دقيقفة.
الخطوة 2: تحضير 8 9-داي هيدرو ‎SH=‏ بيرازينو ]2 0-3]أزيبين -711(6)-أون
تمت إضافة محلول مكون من تراي ميثيل ألومينيوم في تولوين ‎toluene‏ )2 /ا؛ 6.0 ‎ll‏
12.0 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من إيثيل 4-(3-أمينو بيرازين-2-يل) بيوتانوات
)450 مجم؛ 2.2 مللي مول) في تولوين ‎toluene‏ )20 ملليلتر). بعد التقليب طوال الليل عند درجة
حرارة الغرفة؛ تم إخماد خليط التفاعل بإضافة ماء (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو
ميثان (3 ‎x‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة
سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في ‎Jb‏ ضغط 0 منخفض. تمت تنقية المادة المتبقية الناتجة بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان؛
1 ) للحصول على المركب المطلوب )0.32 جم؛ %91.0( في صورة مادة صلبة لونها ‎hal‏
فاتح. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 164.2 = m/z‏ 0.473 دقيقة.
الخطوة 3: تحضير 5-ميثيل-6؛ 9-داي هيدرو -1١5-بيرازينو‏ ]2 0-3]أزيبين-711(6)-أون 8« 9-داي هيدرو ‎sha SH=‏ ]2 0-3]أزيبين-711(6)- أون (320 مجم؛ 2.0 مللي مول)
وكربونات السيزيوم ‎TIT)‏ مجم؛ 2.2 مللي مول) في ل اا-داي ميثيل فورماميد )15 ملليلتر).
بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء )20 ملليلتر)
واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات
العضوية المجمعة باستخدام ‎(pln‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate 0‏ ؛ ترشيحها وتركيزها فى ظل ضغط منخفض. تمت تتقية المادة المتبقية الناتجة
بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان؛ 10/1( للحصول على المركب المطلوب )300
178.1 = m/z ‏(الطريقة ق):‎ LC-MS ‏أصفر فاتح.‎ gig) ‏في صورة مادة صلبة‎ (%87.0 ane
‎«+[M+H]‏ 0.570 دقيقة.
الخطوة 4: تحضير 7-يودو-5-ميثيل-8؛ 9-داي هيدرو -1١5-بيرازينو‏ ]2 0-3]أزببين- 6 -_- أون إلى خليط مكون من 5-ميثيل-8؛ 9-داي هيدرو -511-بيرازينو ]2< 0-3]أزببين-751(6)- أون ‎ane 300)‏ 1.70 مللي مول) ولا لا "لا "لا-تترا ميثيل إيثيلين داي أمين (1.97 جم؛ 17.0 مللي مول) في داي كلورو ميثان )80 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية تمت إضافة يودو تراي ميثيل سيلان (2.38 جم؛ 17.0 ‎(Me‏ مول) بالتقطير على مدار 30 دقيقة. تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعتين عند صفر درجة مئوية؛ متبوعة بإضافة محلول يود )0.65 جم؛ 2.6 مللي مول) في داي كلورو ميثان )100 ‎(alle‏ بالتقطير على مدار 30 دقيقة. بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إخماد خليط التفاعل بإضافة ثيو سلفات الصوديوم المائية (965؛ 20 مليلتر) 0 واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jay)‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ ¢ ترشيحها وتركيزها في ‎db‏ ضغط منخفض للحصول على المركب المطلوب )450 مجم ‎«pla‏ %87.7( في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎m/z‏ = 304.1 ‎«+[M+H]‏ 0.610 دقيقة. 5 الخطوة 5: تحضير 7- أزيدو-5-ميثيل-8» 9-داي هيدرو ‎swihu-5H-‏ ]2 0-3]أزببين- 6 -_- أون تمت إضافة أزيد الصوديوم )290 مجم؛» 4.47 ‎(Ale‏ مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 7- يودو -5-ميثيل-8» 9-داي هيدرو -511-بيرازينو ]2 0-3]أزيبين-701(6)- أون (450 مجم؛ 9 مللي مول) في لا» ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (50 ملليلتر). بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة 0 لالمدة 3 ساعات؛ تم إخماد خليط التفاعل بإضافة ماء )40 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎x 3( ethyl acetate Jy!‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم» ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب )200 مجم خام) في صورة ‎cu)‏ أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎HM+H] 219.1 = m/z‏ 0.600 دقيقة.
الخطوة »م تحضير 7-أمينو -5-ميثيل-8؛ 9-داي هيدرو -1١5-بيرازينو‏ ]2 0-3]أزيبين- 6 -_- أون تمت هدرجة 5031-7 -5-ميثيل-8؛ 9-داي هيدرو ‎Sih SH=‏ ]2 0-3]أزيبين-711(6)- أون (260 مجم « 1.2 مللي مول) في ميثانول )20 ملليلتر) في وجود بالاديوم على كربون )0 %1 26 مجم) في جو من الهيدروجين (3-2 أجواء). بعد التقليب لمدة 5 ساعات عند درجة حرارة الغرفة في
جو من الهيدروجين؛ تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط منخفض وتجفيفه في ظل ضغط شديد الانخفاض للحصول على المركب المطلوب (200 مجم؛ 8 ) في صورة ‎cu)‏ لا لون له. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 193.1 = m/z‏ 0.356 دقيقفة.
الخطوة 7: تحضير 4-فلورو -1-(2-فلورو بنزيل)-ل1-(5-ميثيل-6- أوكسو-6؛ 7( 8( 9- تترا هيدرو -511-بيرازينو [2» 0-3]أزيبين -7-يل)-111- بيرازول-3- كربوكساميد تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield C18‏
‎OBD 5‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (10 مللي مول/لتر 84103)؛ الطور المتحرك ب: ل601/؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9635 من ب إلى 9650 من ب في 8 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ]4ا: 6.82 دقيقة للحصول على المركب المطلوب )30 مجمء %28( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة س): ‎M/Z‏ ‎«+[M+H] 413.1 =‏ 1.396 دقيقة.
‏0 الخطوة 8: تحضير (5)-4-فلورو -1-(2-فلورو بنزيل)-ل1-(5-ميثيل-6- أوكسو-6؛ 7 8 9- تترا هيدرو -511-بيرازينو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-111-بيرازول-3-كربوكساميد و(5)-4- فلورو -1-(2-فلورو بنزيل)-ل1-(5-ميثيل-6- أوكسو-6؛ 7 8( 9-تترا هيدرو -1١5-بيرازينو‏ ]2 0-3]أزببين-7-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد
7 6 - وسكوأ-6-ليثيم-5(-١ل-)ليزنب ‏تم فصل الراسيمات الخاصة ب 4-فلورو -1-(2-فلورو‎ 30.0( ‏9-تترا هيدرو -511-بيرازينو [2» 0-3]أزيبين -7-يل)-111-بيرازول-3-كربوكساميد‎ 8
HIGH- ‏مللي مول) بواسطة_ السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء‎ 0.07 cone ‏استقطابي تحضيري بالظروف‎ PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY ‏ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان‎ 5 caw 25 x 2 (CHIRALPAK IF ‏التالية: العمود:‎ 5 ‏الطور المتحرك ب: 1011؛ معدل التدفق: 16 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب‎ « hexane 24.16 :RT2 ‏دقيقة؛‎ 17.00 :RT1 ‏و220 نانومتر؛‎ 254 UV ‏إلى 9650 من ب في 30 دقيقة؛‎ ‏دقيقة للحصول على المركبات المطلوية:‎ 1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) § 8.48 ‏المثال 1178 (أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 0 7.45-7.38 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 413.1 = m/z ‏(الطريقة ر):‎ LC-MS .2.80-2.69 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 1.198 +[M+H] 1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) 6 8.47 ‏المثال 178ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانِ):‎ 15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.19-3.08 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 413.1 = m/z ‏(الطريقة خ):‎ LC-MS .2.81-2.69 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 2.354 +[M+H] 0 ‏المثال 217951179 : 4-فلورو -1-(2-فلورو بنزيل)-ل1-((75» 785 8854)-5-ميثيل-6-‎ ‏هيدرو سايكلو برويا[0]بيرازينو ]2 0-3]أزيبين-7-يل)-‎ LSa-a8 8 87 7 «6 ‏أوكسو-5؛‎ ‎-5-)885 1788 78((-١ل-)ليزنب ‏111-بيرازول-3-كريوكساميد و4-فلورو -1-(2-فلورو‎ ‏ميثيل-6-أوكسو-5»؛ 6 7 87؛ 8 88-هكسا هيدرو سايكلو برويا[ك]بيرازينو ]2 0-3]أزببين-‎ ‏17-يل)-111-بيرازول-3-كربوكساميد‎ 5
‎fF‏ ‎HO he pe.‏ م ‎CCNY‏ ‏; اب انالا امد زج ‎N ve oO MN‏ ا سا لاسر ‎CoO‏ سا ‎CF‏ ‏0 ل 0 ‎DIES.
DWF J F‏ 587 00ع ‎WO‏ ‎Ro a ;‏ وال ان ‎A 0 3‏ ملا 3 ‎ear ON N ws‏ حي اط ال [ | حلي اذ لس | أ[اآهت ‎١‏ ] [ جر ‎WEN CL wt‏ الزن آل ا ‎phil J JNA‏ ¥ تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة 716- تحضيري (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/3( للحصول على المركب المطلوب فى صورة مادة صلبة بيضاء. تم فصل الراسيمات بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎kid LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري ‎Cig BIL‏ التالية: العمود: ‎(CHIRALPAK IF‏ 2 % 25 سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 16 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9050 من ب إلى 9050 من ب في 38 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎:RT1‏ 22.995؛ 812: 30.882 للحصول على المركبات 0 المطلوية: المثال 1179 (أيزومر تصفية تتابعية أول): 8.30 6 (60300-04 ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎(dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H),‏ ‎(Mm, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.31‏ 7.25-7.20 ‎3H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 1H), 1.22-‏ ,5( ‎LC-MS .1.15 (m, 1H) 5‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 425.0 = m/z‏ 1.679 دقيقة. المثال 179ب (أيزومر تصفية تتابعية ثان): 8.42 § ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4)‏ ‎(dd, J = 3.2, 6.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H),‏
‎(m, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.42‏ 7.37-7.32 ‎(s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.33-‏ ‎LC-MS .1.27 (m, 1H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 425.0 = m/z‏ 1.684 دقيقة. المثال 1180 و180[ب: (5)-ل1-(5-ميثيل-6- أوكسو-6؛ 7 8( 15-9 هيدرو -511-بيرازينو ]2 0-3]أزببين -7-يل)-5-(1- فينيل سايكلو بروبيل)-1 36 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد و()-ل1-(5-ميثيل-6-أوكسو-6؛ 7 8( 9-تترا هيدرو -511-بيرازينو ]2 0-3]أزيبين -7- يل)-5-(1-فينيل سايكلو بروبيل)-1؛ 3 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد ‎Ney ae‏ 8لا ‎LE Ln‏ م ‎١‏ ‎SR‏ ا سبح ‎MOET‏ بالا ‎CN eT ene BeNH NL =‏ بم 1 ‎HOBT, DEA, UNF LA So‏ عق ‎SMR‏ 0 3 ‎oF a Ne 0‏ اا ل ماحد ‎Ss‏ لك الع يح ‎NT‏ ‎OEY ge ME RN fm ne 2 g Jd Fo‏ ‎et‏ الخظوة + يي ‎boo ١‏ ‎NG ME CoN Neg‏ فصل ‎Smid‏ ‎Ny pr‏ ل ¥ إ ‎Kay LE Ty‏ ايا ل 1 ‎rrr on‏ ‎MT Jel i i i‏ 1 ًٍ 1 الس اريك تي ل احا ‎Re 0 Bn‏ 7 0 ‎Fock Lk‏ الخطرة ؟ تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة ‎~TLC‏ ‏0 تحضيري (أسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/1( للحصول على المركب المطلوب. تم فصل الراسيمات الخاصة ب ا١١-(5-ميثيل-6-‏ أوكسو-6؛ 7 8( 9-تترا هيدرو -51- بيرازينو ]2 0-3]أزببين -7-يل)-5-(1- فينيل سايكلو بروبيل)-1 36 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد (30 مجم ؛ 8 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي ‎HIGH- SIH‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY 5‏ استقطابى تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎x 2 (CHIRALPAK IE‏ 25 سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ¢ الطور المتحرك ب: ‎tMeOH‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 96100 من
‏دقيقة؛‎ 10.459 :RT 1 ‏و220 نانومتر؛‎ 254 UV ‏ب إلى 96100 من ب على مدار 16 دقيقة؛‎ ‏دقيقة للحصول على المركبات المطلوية:‎ 12.463 : 2 1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) § 8.49 ‏المثال 1180 (أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.41- 7.31 (m, 3H), 4.57-4.51 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.05- 5 2.99 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 1H), 1.80-1.77 (m, 2H), ‏دقيقة.‎ 1.260 +[M+H] 405.0 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .1.59-1.55 (m, 2H) 1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) § 8.49 (lt ‏المثال 180ب (أيزومر تصفية تتابعية‎ (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.42- 7.31 (m,3H), 4.57-4.50 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.06- 0 2.99 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 2H), ‏دقيقة.‎ 1.261 +[M+H] 405.0 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .1.60-1.55 (m, 2H) -3- ‏7-داي فلورو‎ 5—(8bS (2R ‏و181ب: 5-(3-سيانو بنزيل)-ل!-((188»‎ 1181 Jul ‏برويا[ك]أزيبين-2-يل)-1-411؛ 2؛‎ SIS] ‏أوكسو-1» 81؛ 2 3 4 58-هكسا هيدرو بنزو‎ - ‏7داي فلورو‎ 5-(8bR (2S ؛185((-١ل-)ليزنب ‏4-تربازول-3-كريوكساميد و5-(3-سيانو‎ 5 ‏بروبا[]أزيبين-2-يل)-1-411؛‎ SSD] ‏3-أوكسو-1؛ 81؛ 2< 3 4 58-هكسا هيدرو بنزو‎ ‏4-تريازول-3- كريوكساميد‎ 2 ‏لكل مل‎ fag : ‏“يرا‎ EET BET AA ‏لاي‎ - she ia ‏اا ري سي 0 لا درجة‎
TRI ‏بال هلال‎ ‏ا لاس‎ ey AL ‏الخطوة ؟‎ wood NSA, Nd ‏ملاس‎
تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield C18‏ 0؛ 5 ميكرومتر؛ 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ:ماء )10 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3 5‏ الطور المتحرك ب: ‎tMECN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9630 من ب إلى 9053 من ب على مدار 8 دقيقة؛ 254 و220 نانومتر ‎Rt‏ 7.43 دقيقة للحصول على المركب المطلوب في صورة مادة صلبة بيضاء. تم فصل الراسيمات بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎can 25 x 2 (CHIRALPAK IE 0‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎=DCM : hexane‏ ) الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 16 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 0 من ب على مدار 23 دقيقة؛ 254 و220 نانومتر؛ ‎:RT2 ¢9.885 :RT1‏ 16.633 للحصول على المركبات المطلوية: المثال 1181 (أيزومر تصفية تتابعية أول): 7.71 § ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4)‏ ‎1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.18-7.05 (m, 1H), 6.99- 5‏ ,5) ‎(m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.15-2.07‏ 6.90 ‎LC-MS .(m, 1H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.24-1.14 (m, 1H)‏ (الطريقة ي): ‎M/Z‏ = ‎«+[M+H] 435.4‏ 1.200 دقيقة. المثال 181ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ): 7.70 § ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4)‏ ‎(s. 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 1H), 6.98 0‏ ‎(m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.16-2.07‏ 6.91 ‎LC-MS .(m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.23-1.14 (m, 1H)‏ (الطريقة ت): ‎m/z‏ = ‎«+[M+H] 435.1‏ 3.354 دقيقة.
المتال 1182 و182ب: (4ا)-4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-6-‏ أوكسو-6؛ ‎JT‏ 8( 9-تترا هيدرو - 511-بيرازينو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-1-((2-ميثيل بيريدين -3-يل)ميثيل)-111-بيرازول-3- كريوكساميد و(5)-4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-6-‏ أوكسو-6؛ 7 8( 9-تترا هيدرو -1١5-بيرازينو‏ ]2< 0-3]أزيبين-7-يل)-1-((2-ميثيل بيريدين -3-يل)ميثيل)-111-بيرازول -3- كريوكساميد : الب ار 8 ‎LOH, THE.
B,C‏ بخ ‎gy Sa َْ We‏ ‎NN rrr RR‏ م لحت سر ‎Aa i‏ جزارة التزجة طرال اليل م درجة حوارة الحركة الاستحاب الخطرة ؟ القطوة + : 0 ب 5 ‎TC‏ لسرا 7 ] ‎Ee a‏ ‎fd‏ اسح ‎BOG HORS Dies par NT‏ 7 ا 5 ‎CR aR eta‏ ٍ الخطورة + ‎x 3‏ مه لاي ‎NONE op‏ صل لاي ‎iL 0 tid Ju pray‏ + ا تتم ‎Ll Ee‏ :ااا ‎TTL ١-7 Re‏ الخطوة ؛ ‎i i 5‏ الخطوة 1: تحضير إيثيل 4-فلورو -1-((2-ميثيل بيريدين-3-يل)ميثيل)-111-بيرازول-3- تمت إضافة 3-(برومو ميتيل)-2--ميثيل بيربدين )283 مجم؛ 52 .1 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من إيثيل 4-فلورو ‎H-‏ 1 -بيرازول -3-كريوكسيلات (200 مجم « 1.27 مللي مول) 0 وكربونات السيزيوم (24. 1 ‎pa‏ 3.80 مللي مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (20 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات؛ ‎salad)‏ بإضافة ماء (100 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 100 ملليلتر). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous‏ ‎sodium sulfate‏ ؛ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تثقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 4/1( للحصول على المركب المطلوب )300 مجمء %90.9( في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 264.1 = m/z‏ 1.291 دقيقة.
الخطوة 2: تحضير حمض 4-فلورو -1-((2-ميثيل بيريدين-3-يل)ميثيل)-111-بيرازول -3- كريوكسيلي تمت إضافة هيدروكسيد الليثيوم ‎Ak 3.42 ane 82) lithium hydroxide‏ مول) إلى خليط مكون من إيثيل 4-فلورو -1-((2- ميثيل بيربدين 3 يل)ميثيل)-111- بيرازول- -3- كريوكسيلات (300 مجم؛ 1.14 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )12 ملليلتر) وماء )4 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد إزالة تترا هيدرو فيوران ‎die tetrahydrofuran‏ ضغط منخفض؛ تم ضبط المحلول الناتج على الرقم الهيدروجيني = 6 باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎Sk Hydrochloric acid‏ )1 ع؛ 10 ملليلتر)؛ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 60 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة 0 باستخدام براين؛ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (220 مجم خام) في صورة مادة صلبة بيضاء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 236.0 = m/z‏ 0.365 دقيقة. الخطوة 3: تحضير 4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-6-‏ أوكسو-6؛ 87 9-تترا هيدرو -51- بيرازينو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-1-((2-ميثيل بيريدين -3-يل)ميفيل)-111 -بيرازول -3-كريوكساميد 5 "تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافى ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID BEN Sle‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎XBridge Shield C18‏ ‎<«OBD‏ 5 ميكرومتر»؛ 19 ‎x‏ 150 مليمتر؛ الطور المتحرك أ: ‎slo‏ )10 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب: 66011/ا؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9620 من ب إلى 90633 من ب على مدار 8 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 7.28 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. 0-1/5ا (الطريقة ذ): ‎+[M+H] 410.2 = m/z‏ 0.841 دقيقة. الخطوة 4: تحضير (8)-4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-6-‏ أوكسو-6» 7 8( 9-تترا هيدرو -511- بيرازينو [2» 0-3أزيبين-7-يل)-1-((2-ميفيل بيريدين-3-يل)ميثيل)-111-بيرازول-3-
‏كريوكساميد و(5)-4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-6-أوكسو-6؛ 7 8 9-تترا هيدرو -511-بيرازينو‎ ‏0-3]أزيبين - 7-يل)-1-((2-ميثيل بيريدين -3-يل)ميثيل)-111 - بيرازول-3-كربوكساميد‎ »2[ - ‏تم فصل الراسيمات الخاصة ب 4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-6- أوكسو-6؛ 7( 8؛ 9-تترا هيدرو‎ ‏51-بيرازينو ]2 0-3]أزيبين-7-يل)-1-((2-ميثيل بيريدين-3-يل)ميثيل)-111-بيرازول-3-‎
HIGH- ‏مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء‎ 0.10 cone 40( ‏كربوكساميد‎ 5 ‏استقطابي تحضيري بالظروف‎ PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY ‏سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك‎ 25 x 2 (CHIRAL ART Cellulose—SB ‏التالية: العمود:‎ ‏معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج:‎ (EtOH ‏؛ الطور المتحرك ب:‎ hexane ‏أ: هكسان‎ 9.428 RT 1 ‏و220 نانومتر؛‎ 254 UV ‏من ب إلى 9650 من ب على مدار 13 دقيقة؛‎ % ‏دقيقة للحصول على المركبات المطلوية:‎ 11.106 :RT 2 ‏دقيقة؛‎ 0 1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) § 8.49 ‏المثال 1182 (أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42-8.39 (m, 2H), 7.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.51- 7.48 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.50 (s. 3H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.58 0.715 +[M+H] 410.0 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .(s, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H) 5 ‏دقيقة.‎ ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) 6 8.49 :( ‏المثال 182ب (أيزومر تصفية تتابعية‎ (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42-8.39 (m, 2H), 7.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.52- 7.48 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.50 (s. 3H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 1H), 2.58 0 0.720 +[M+H] 410.0 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .(s, 3H), 2.42-2.30 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ ‏تراي ديوتيرو ميثيل-‎ -4-)805 2R (1aR))-N- ‏و183ب: 1- بنزيل-4-فلورو‎ 183 Jul
SOW] ‏هيدرو بنزو‎ WSa-b8 4 3 2 @l ‏7-(ميثيل سلفونيل)-3-أوكسو-1؛‎
برويا[ه]أزيبين-2-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد و1- بنزيل-4-فلورو -لا-((188 ‎2S‏ ‎—4-(8bR‏ تراي ديوتيرو ميثيل -7- ‎Hise)‏ سلفونيل)-3- أوكسو-1 « ‎«al‏ 2 3 4 58-هكسا هيدرو بنزو [0]سايكلو برويا[0]ازيبين 2 ‎Mela 50,8=3 dg Sha TH= (dr‏ م 8:0 مل 0 ‎gO, DME EC -‏ بون ‎a Rd Bez, #610 ACOH ae‏ 3 3 ل ‎I J Po f 1 ; ET‏ م" ‎pees‏ لقع اع أ حرج درجة ‎Vash Ls HAE SR‏ 0 طول اللي القطرة ؟ الخطوة 1 م ‎DE‏ تايا 8 ا = ‎oN‏ امار ما ادس بر [ ] ‎Lopate 117 3 rena ves‏ نت ‎Che wes‏ د سل د | اناس ال ا اس جل ا م او وال اليل وخا ‎Fall ISO oy oem‏ و < حلي طوال اليل ‎ghd‏ د القظرة + القطوة+
‎oA Lew le,‏ اليا ‎An STL al ed‏ يس ‎RE Jo 0 hi‏ صل ‎oF 1 J‏ ع ‎A hy J‏ ب لسوتي تا د 01 ] م ‎gee‏ دون ؟ ‎Clean‏ دي ا عي ؟ بباعة نايا ‎LF PIRI,‏ الي ‎Soi‏ ‎Fo 7‏ ا حا يي ا الام انقطوة ‎٠‏ درجة ‎THE, Aral sa‏ ا ‎CE‏ ‏0 طوال اليل الخطية + ‎PE LG had SN‏ إ ا 0 ِ الح + + ييه ا اسع« ‎CEL ET‏ ‎RY) am a‏ 0 ول درجة حرلزة الغرفة: ساعتين: <> ان م ا ‎GR‏ ‏القخطوة ++ 0 الخطوة + الخطوة + ‎ad‏ ‎i 6‏ 5 من > تم ‎OG a = Cyn wd HES‏ ال ااا ارال ‎So‏ خضت :0 ار ريس ‎ue‏ ِ قسل استقطاتبي ‎fey te‏ لس 1 1 ‎Ty an ; a 8 I 0 mmm fg *‏ ‎Skill Pe E‏ + ريش لدي اين لي اصن ‎ay EE‏ اسار 0 3 . ‎wh hv] EU NR‏ 5 الخطوة 1: تحضير 7-برومو-4؛ 5-داي هيدرو ‎H-‏ 1-بنزو ‎cpwsilb]‏ -311(2)-أون تمت إضافة محلول بروم (8 مليلتر؛ 155 ‎lle‏ مول) في حمض أسيتيك )100 مليلتر) إلى محلول مكون من 4؛ 5-داي هيدرو -111-بنزو [0]أزيبين-311(2)- أون )10 ‎can‏ 62 مللي ‎(Use‏ ‏وحمض سلفريك (5 ملليلتر) في حمض أسيتيك (100 مليلتر) بالتقطير عند صفر درجة مئوية. بعد التقليب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ؛ تم صب خليط التفاعل فى ماء مثلج (200 ملليلتر ( ¢ 0 معادلته باستخدام هيدروكسيد ا لأمونيوم (9628؛ 100 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 80 ملليلتر). تم ‎Jue‏ الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها
بواسطة سلفات الصوديوم» ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/99( للحصول على المركب المطلوب )11.5 جم 9677) في صورة ‎cu)‏ لا لون له. ‎LC-MS‏ (الطريقة ‎Hz‏ ‎+[M+H] 240.0= m/z‏ 1.152 دقيقة. الخطوة 2: تحضير 7-برومو-1- تراي ديوتيرو ميثيل-4؛ 5-داي هيدرو -111-بنزو [0]أزيبين- ‎H)2‏ 3-أون تمت إضافة يودو ميثان معالج بتراي ديوتيريوم )5.9 جم؛ 41 مللي مول) بالتقطير إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 7-برومو-4؛ 5-داي هيدرو-111-بنزو [تأزيبين-301(2)- أون )9 جم؛ 38 مللي مول) ‎clin Sg‏ السيزيوم )13.4 ‎pn‏ 41 مللي مول) في ل8؛ لاا-داي ميثيل فورماميد (30 0 مليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ تخفيفه باستخدام ماء )60 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 مليلتر). تم ‎due‏ ‏الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎(ly‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان؛ 20/1( للحصول على المركب المطلوب (7.2 5 جمء 9675) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎HM+H] 257.1= m/z‏ 4. دقيقة. الخطوة 3: تحضير 1- تراي ديوتيرو ميثيل-7-(ميثيل سلفونيل)-4؛ 5-داي هيدرو-111-بنزو
[5]أزيبين -311(2)-أون تمت إضافة يوديد النحاسوز (304 مجم؛ 1.6 مللي مول) إلى خليط مكون من 7-برومو-1- تراي ديوتيرو ميثيل-4؛ 5-داي هيدرو -111-بنزو [0]أزيبين-311(2)- أون (4.1 جم؛ 16 مللي مول)؛ 1-برولين (368 ‎Ae 3.2 cane‏ مول)؛ هيدروكسيد الصوديوم (64 مجم؛ 1.6 مللي مول) وصوديوم ميثان سلفينات )8.16 ‎con‏ 80 مللي مول) في داي ميثيل سلفوكسيد )20 مليلتر) في جو من النيتروجين. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 120 درجة مئوية. بعد التبريد حتى درجة حرارة الغرفة؛ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام كلوريد الأمونيوم المائي المشبع )40 ملليلتر)
واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (ميثانول/داي كلورو ميثان» 20/1) للحصول على المركب المطلوب (2.7 ‎(N66 an‏ في صورة مادة صلبة صفاء . ‎LC-MS 5‏ (الطريقة ج): ‎+[M+H] 257.1= m/z‏ 0.907 دقيقة. الخطوة 4: تحضير 3-يودو-1- تراي ديوتيرو ميثيل-7- (ميثيل سلفونيل)-4» 5-داي هيدرو - 11-بنزو [0]أزيبين -311(2)-أون تمت إضافة ‎(N2 NT NT‏ 2ل/-تترا ميثيل إيثان -1؛ 2-داي أمين )3.8 ‎aa‏ 33 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 1- تراي ديوتيرو ميثيل-7-(ميثيل سلفونيل)-4» 5-داي 0 هيدرو -111-بنزو [0]أزببين-311(2)- أون (2.7 جم؛ 11 مللي مول) في داي كلورو ميثان (40 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية؛ متبوعة بإضافة يودو تراي ميثيل سيلان (6.6 جم؛ 33 مللي مول) بالتقطير على مدار 30 دقيقة. بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة مثوية؛ تمت إضافة محلول يود (4.2 جم؛ 16.5 مللي مول) في داي كلورو ميثان (100 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند صفر درجة مئوية؛ إخماده بإضافة ثيو سلفات الصوديوم المائية (965؛ ‎(alll 60 5‏ واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 مليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (داي كلورو ميثان) للحصول على المركب المطلوب (3.5 جم؛ %88( في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎«+[M+H] 382.9 = m/z‏ 0.826 دقيقة. 0 الخطوة 5: تحضير 1- ميثيل-7- (ميثيل سلفونيل)-111-بنزو [0]أزيبين -311(2)- أون معالج بتراي ديوتيريوم تمت إضافة 1 8-داي أزا باي سايكلو [5. 4. 0]أنديك -7- ين )3.8 ‎can‏ 25.2 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 3-يودو-1- ميثيل-7- (ميثيل سلفونيل)-4؛ 5-داي هيدرو - 11-بنزو [0]أزيبين-311(2)- أون معالج بتراي ديوتيريوم (3.2 جم» 8.4 ‎Ale‏ مول) في ‎“NN‏
‎(glo‏ ميثيل فورماميد (10 ‎(Lille‏ عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند 0 درجة مثوية؛ إخماده بإضافة ‎ele‏ )30 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات ‎ethyl Jal)‏ ‎x 3( acetate‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة عمود استشراب (داي كلورو ميثان) للحصول على المركب المطلوب ‎aa 1.8(‏ 9685) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة ر): ‎mfz‏ = 255.2 ‎+[M+H]‏ 0.698 دقيقة. الخطوة 6: تحضير 4- تراي ديوتيرو ميثيل-7- (ميثيل سلفونيل)-1؛ 81؛ 2( 58-تترا هيدرو بنزو ‎sib]‏ بروبا[ك]أزيبين -411(3)-أون 0 تمت إضافة 1-ميثيل-1-نيتروزو يوريا (7.4 جم؛ 70 مللي مول) إلى محلول مكون من هيدروكسيد البوتاسيوم ‎Potassium hydroxide‏ )14 جم؛ 350 مللي مول) في ماء (21 ملليلتر) ‎Sls‏ ‏)100 ملليلتر) عند صفر درجة مثئوية. تم تقليب الخليط الناتج لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة مئوية ثم تم فصل الطور العضوي لتوفير محلول مكون من داي أزو ميثان في إيثر (100 مليلتر). تمت إضافة المحلول المكون من داي أزو ميثان (100 مليلتر) إلى الخليط المكون من 1- تراي 5 ديوتيرو ميثيل-7- (ميثيل سلفونيل)-111-بنزو [0]أزيبين-311(2)- أون )1.8 جم؛ 7 مللي مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )30 ملليلتر) بالتقطير؛ متبوعة بإضافة خليط من بالاديوم داي أسيتات (158 ‎Ale 0.7 cane‏ مول) في تترا هيدرو فيوران ‎tetrahydrofuran‏ )10 ملليلتر) بالتقطير عند صفر درجة مئوية. تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة ‎Bla‏ الغرفة. تمت إزالة المواد الصلبة بالترشيح وتم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرخ للحصول على المركب المطلوب )1.5 جم خام) في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 268.9 = m/z‏ 0.757 دقيقفة. الخطوة 7: تحضير ترانس-2-يودو-4- تراي ديوتيرو ميثيل-7-(ميثيل سلفونيل)-1» 81؛ 2؛ 8-تترا هيدرو بنزو ‎SID]‏ بروبا[0]أزيبين-411(3)-أون
تمت إضافة ‎(NT (NT‏ 2ل 2ل/-تترا ميثيل إيثان -1؛ 2-داي أمين )1.95 ‎xa‏ 16.8 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من 4- تراي ديوتيرو ميثيل-7-(ميثيل سلفونيل)-1؛ 81؛ 2 58-تترا هيدرو بنزو [5]سايكلو برويا [0]أزببين-411(3)- أون (1.5 ‎can‏ 5.6 مللي مول) في داي كلورو ميثان )30 ملليلتر) عند صفر درجة مئوية؛ متبوعة بإضافة يودو تراي ميثيل سيلان 55 (3.4 جم؛ 16.8 مللي مول) بالتقطير على مدار 30 دقيقة. بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند صفر درجة مئوية؛ تمت إضافة محلول يود (2.1 جم؛ 8.4 مللي ‎(Use‏ في داي كلورو ميثان )50 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند صفر درجة متوية؛ إخماده بإضافة ثيو سلفات الصوديوم المائية (965؛ 40 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ )3 ‎x‏ 50 ملليلتر). تم غسل الطبقات العضوية المجمعة باستخدام براين» تجفيفها بواسطة سلفات 0 الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ » ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب (1.6 جم خام) في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎m/z‏ = ‎«+[M+H] 9‏ 0.892 دقيقة. الخطوة 8: تحضير سيس-2-أزيدو-4- تراي ديوتيرو ميثيل-7-(ميثيل سلفونيل)-1؛ 81؛ 2؛ 8-تترا هيدرو بنزو ‎SID]‏ بروبا[0]أزيبين-411(3)-أون تمت إضافة ‎af‏ الصوديوم (390 مجم؛ 6 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من ترانس- 2-يودو-4- تراي ديوتيرو ميثيل-7- (ميثيل سلفونيل)-1» ‎EDS (2 al‏ هيدرو بنزو ‎SSB]‏ ‏برويا[0]أزيبين-411(3)- أون (1.6 ‎Ae 4 can‏ مول) في لا ل١-داي‏ ميثيل فورماميد (10 ملليلتر). تم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ إخماده باستخدام ماء )40 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام أسيتات الإيثيل ‎x 3( ethyl acetate‏ 50 مليلتر). تم ‎due‏ ‏0 الطبقات العضوية المجمعة باستخدام ‎ply‏ تجفيفها بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « وترشيحها. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ للحصول على المركب المطلوب ‎B00)‏ مجم خام) في صورة زبت أصفر. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎m/z‏ = 309.9 ‎«+[M+H]‏ 0.855 دقيقة. الخطوة 9: تحضير سيس-2-أمينو-4- تراي ديوتيرو ميثيل-7-(ميثيل سلفونيل)-1؛ 81؛ 2 5 588 -تترا هيدرو بنزو [0]سايكلو برويا[]أزيبين -411(3)-أون
تمت هدرجة محلول مكون من سيس-2- أزيدو-4- تراي ديوتيرو ميثيل-7- (ميثيل سلفونيل)-1؛
‎«al‏ 2( 08-نتترا هيدرو بنزو [5]سايكلو برويا[0]أزيبين-411(3)- أون )800 مجم؛ 2.59 مللي
‏مول) في ميثانول )30 ملليلتر) في وجود بالاديوم على كريون (7610؛ 100 مجم) في جو من
‏الهيدروجين (3-2 أجواء). بعد التقليب لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة في جو من الهيدروجين؛
‏5 تم ترشيح خليط التفاعل عبر سيليت. تم تركيز ناتج الترشيح في وسط مفرغ وتمت تنقية المادة المتبقية
‏الناتجة بواسطة عمود استشراب (داي كلورو ميثان) للحصول على المركب المطلوب (500 مجم؛
‏8) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎LC-MS‏ (الطريقة و): ‎+[M+H] 283.9 = m/z‏ 0.715
‏دقيقة.
‏الخطوة 10: تحضير 1- بنزيل-4-فلورو -ل١ا-(سيس-4-‏ تراي ديوتيرو ميثيل-7- (ميثيل 0 سملفونيل)-3-أوكسو-1؛ 81؛ 2( 3 4 58-هكسا هيدرو بنزو ‎Sb]‏ برويا[]أزيبين-2-
‏يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد
‏تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل
‏الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏
‎5 Xbridge Prep ©18 ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود:‎ CHROMATOGRAPHY ‏الطور‎ ((NH4HCO3 ‏ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من‎ 150 x 19 ‏ميكرومتر»‎ 5
‏المتحرك ب: ‎MeCN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 032 من ب إلى 90655 من ب
‏على مدار 8 دقائق؛ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 7.38 دقيقة للحصول على المركب المطلوب.
‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎+[M+H] 486.1 = m/z‏ 1.037 دقيقة.
‏الخطوة 11: تحضير 1- بنزيل-4-فلورو ‎—4-(8bS (2R (1aR))-N-‏ تراي ديوتيرو ميثيل- 0 7-(ميثيل سلفونيل)-3-أوكسو-1؛ 81؛ 2 3 4 ‎WSa-b8‏ هيدرو بنزو ‎SOW]‏
‏برويا[ك]أزيبين-2-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد و1- بنزيل-4-فلورو ‎(1aS))-N-‏ 25؛
‎—4-(8bR‏ تراي ديوتيرو ميثيل-7- (ميثيل سلفونيل)-3 -أوكسو-1؛ ‎al‏ 2 3 4« 58-هكسا
‏هيدرو بنزو []سايكلو برويا[0]أزببين -2-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد
‏تراي ديوتيرو ميثيل-7- (ميثيل‎ -4- Cum) N= ‏تم فصل الراسيمات الخاصة ب 1- بنزيل-4-فلورو‎ ‏برويا[ك]أزيبين-2-‎ SSL] ‏سلفونيل)-3-أوكسو-1؛ 81؛ 2 3( 4 58-هكسا هيدرو بنزو‎
HIGH=- ‏يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء‎ ‏استقطابي تحضيري بالظروف‎ PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY ‏ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان‎ 5 can 15 x 2.12 «CHIRALPAK ‏التالية: العمود: ها‎ 5 ‏معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9050 من ب‎ (EtOH ‏الطور المتحرك ب:‎ ¢ hexane 16.166 :RT2 ‏دقيقة؛ 254 و220 نانومتر؛ 411: 10.61؛‎ 22 jae ‏إلى 9650 من ب على‎ ‏للحصول على المركبات المطلوية:‎ 1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) § 8.05 ‏المثال 1183 (أيزومر تصفية تتابعية أول):‎ (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.5 Hz, 0 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 5H), 5.33 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.17 )5, 3H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 3.132 +[M+H] 486.1 = m/z ‏(الطريقة ت):‎ LC-MS .1H), 1.26-1.17 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) § 8.05 ‏المثال 183ب (أيزومر تصفية تتابعية ثانٍ):‎ 5 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 5.33 (s, 2H), 4.66 (s, 1H), 3.17 )5, 3H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 1.390 +[M+H] 486.1 = m/z :(a ‏(الطريقة‎ LC-MS .1H), 1.28-1.17 (m, 1H) ‏دقيقة.‎ 20 -4- ليثيم-5(-١ل-)ليثيم)لي-4- ‏(5)-4-فلورو -1-((1-ميثيل-111-بيرازول‎ :184 Jul ‏أوكسو -2» 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 110-2( 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3-‎ ‏كربوكساميد‎
ا يرم ‎Br‏ ا م مدل لاس ‎Th‏ ع ب ‎N,N‏ ‎TG‏ رحج ‎Corgan‏ ‏تمت إضافة كريونات السيزيوم )453 مجم؛ 1.39 مللي مول) إلى خليط خاضع للتقليب مكون من (5)-4-فلورو -لا-(5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 0-2[ 4]أوكسازببين-3-يل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد (100 ‎cane‏ 0.33 مللي مول) و4-(برومو ميثيل)-1-ميثيل-111-بيرازول هيدروكلوريد )208 ‎cone‏ 0.82 مللي مول) في لاء ‎GN‏ ميثيل فورماميد (7 ملليلتر). بعد التقليب لمدة 3 ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إخماد خليط التفاعل بإضافة ‎ele‏ (50 ملليلتر) واستخلاصه باستخدام داي كلورو ميثان (3 ‎x‏ 50 ملليلتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة بواسطة سلفات الصوديوم اللامائية ‎anhydrous sodium sulfate‏ « ترشيحها وتركيزها في وسط مفرغ. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي 0 الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود؛ ‎Xbridge Prep C18‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ؛ ماء )0.1 مللي مول/لتر ‎((NH4HCO3‏ الطور المتحرك ب؛ ‎(MeCN‏ معدل التدفق: 0 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9015 من ب إلى 9636 من ب على مدار 10 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب: 8.37 § ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)‏ ‎(dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 4.2 Hz, 5‏ ‎1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (dd,‏ ‎J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 11.1,‏ ‎Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.37 (s, 3H)‏ 9.6. ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎«+[M+H] 400.0 = m/z‏ 1.357 دقيقة. 0 المثال 188: (5)-5- بنزيل-ل١-(5-ميثيل-6-أوكسو-6)‏ 7( 8( 155-9 هيدرو ‎sil 5H=‏ ]2< 0-3]أزببين -7-يل)أيزوكسازول-3-كريوكساميد
‎aM‏ لت جلي كض والبل الا ات ‎Lh oar enc‏ الحا ا ‎ORR kn ada‏ الخطوة + لم ا
‎Wes 2‏ مو ‎TAT‏ ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ©11-تحضيري (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ / هكسان ‎hexane‏ « 1/3) للحصول على الراسيمات. ‎LC-MS‏ (الطريقة م)؛: ‎*+[M+H] 378.2 = m/z‏ 68 دقيقة. تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل١-(5-ميثيل-6‏ أوكسو-6؛ 7 8( 9- تترا هيدرو -511-بيرازينو ]2 0-3]أزببين-7-يل) أيزوكسازول-3-كريوكساميد بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎(CHIRALPAK IA‏ 2 سم 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎5=DCM : hexane‏ : 1 الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 15 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 9050 من ب في 20 0 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 711: 11.1؛ 812: 15.01 للحصول على المركب المطلوب في صورة أيزومر التصفية التتابعية الأول: -8.48 § (00300-04 ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎(m, 2H), 7.35-7.23 (m, 5H), 6.38 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 8.0, 12.0‏ 8.35 ‎Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 3.02-2.95 (m,‏ ‎LC-MS .1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H)‏ (لطريقة د): ‎m/z‏ =
‎+[M+H] 378.0 5‏ 1.645 دقيقة. المثال 190: (5)-5- بنزيل-ل١-(5-ميثيل-6-‏ أوكسو-6؛ 7 8 9-تترا هيدرو -511-بيرازينو [2» 0-3]أزببين-7-يل)-1» 3 4-أوكساديازول-2-كربوكساميد
‎Say ee 1 ©‏ 0ن ااا تب لزم'لنا7 الل ‎NH Mag‏ | أ ‎FTN eS‏ ‎FN‏ | نهر ‎LA‏ ضع فعا مع ‎IE‏ ىا ‎I‏ ‎Ra ¢ Tein 2‏ حر ‎Reals‏ طوال ثيل حب الا القطوة + م 1 ل محال ار ‎Ne‏ لأس قصال استمتابي ‎ee LL Sy eno DT Se Ny‏ ‎Wet AR NT Ey TT‏ . ‎god doh‏ الخطوة ؟ تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة ©11-تحضيري (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ / هكسان ‎hexane‏ « 1/3( للحصول على الراسيمات. ‎LC-MS‏ (الطريقة ج): ‎«+[M+H] 378.1 = m/z‏ 1. دقيقة. تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-[١-(5-ميثيل-6-أوكسو-6؛‏ 7 8( 9- تترا هيدرو ‎-5H-‏ بيرازينو ]2 0-3]أزيبين-7-يل)-1؛ 3 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID oI)‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابى تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎(CHIRALPAK IA‏ 2 سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎=DCM : hexane‏ 1:5 الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 15 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 9050 من ب في 20 0 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 11+ا: 11.1؛ ‎:RT2‏ 15.01 للحصول على المركب المطلوب في صورة أيزومر التصفية التتابعية الأول: 8.46 § (00300-04 ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 4.53‏ ‎(dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.18-3.06 (m, 1H),‏ ‎LC-MS .3.03-2.97 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H)‏ (الطريقة 5 ي): 0/2 = 379.1 ‎+[M+H]‏ 1.072 دقيقة. المتال 192: 5- بنزيل -لا-((4ا2 2-5 5.داي ‎sine‏ -4-أوكسو -2 3 ؛ 5-تترا هيدرو بيريدو [3» 1[]0-2» 4]أوكسازيبين -3-يل)أوكسازول -2-كربوكساميد
88 ‏الح اشر‎ ‏تبلل‎ a ned
La NRE ‏مو‎ vot sks oil Le Ta ‏ذم‎ ‎COON Bk Te SN 0 DA
HIGH- ‏تمت تنفية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء‎ ‏تحضيري بالظروف التالية:‎ PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY ‏ميكرومتر» 19 ” 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء‎ 5 Xbridge Prep C18 ‏العمود:‎ ‏الطور المتحرك ب: ل1601/ا؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج:‎ «(NH4HCO3 ‏من‎ %0. 1) 5 ‏دقيقة‎ 6.98 (RE ‏نانومتر؛‎ 2205254 UV ‏من ب إلى 9666 من ب على مدار 8 دقائق؛‎ 5 1H NMR (400 MHz, CD30D —d4) 6 8.34 (dd, J ‏للحصول على المركب المطلوب.‎ = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 6H), 7.04 (s, 1H), 5.07-4.96 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.42 (d, J = ‏دقيقة.‎ 1.524 +[M+H] 393.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .5.9 Hz, 3H) 0 ‏4-داي ميقيل-2-أوكسو-1 « 2 ) 4-تترا هيدرو‎ ‘ 1-(4R «3S))-N-dusu -5 :193 ‏المتال‎ ‏4]أوكسازيبين -3-يل)- 3:1 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد‎ «1][b-3 2] ‏بيربدو‎ ‎3 1 Loo rR hy 12:00; Mak ERE ge ‏اع من 1161 في دايرتسان هد‎ eS ~ [ol dH ie [|] Sea eT 0 ib HOY
No ‏عو‎ ha ‏درجة‎ wie > ‏موق ياس‎ PASE AA do an WE Sod
TT o ‏الخطرة ؟‎ ‏الخو ؟‎
LD Hag EN iy :
ET ‏لهاي‎ ‎90 es 1 0 0 ‏م برضا‎ - ‏الا ا يت‎ Bb ‏الم ا ا‎ ‏اط‎ HORE انااتقب ‏نا عقت‎ AF PE A 0
Atlee BE Ws bmi ae > 7 ‏ون"‎ ‎+ ‏الخطوة‎ ‏/إيثر البترول‎ ethyl acetate ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ©11-تحضيري (أسيتات الإيثيل‎
IH NMR (400 MHz, ‏للحصول على المركب المطلوب:‎ )1/3 « petroleum ether 5
CD30D-d4) § 8.22-8.19 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H),
‎(m, 5H), 5.14-5.07 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.45‏ 7.35-7.26 ‎LC-MS .(d, J = 6.0 Hz, 3H)‏ (الطريقة ر): ‎+H[M+H] 394.1 = m/z‏ 1.202 دقيقة. المثال 194: 5- بنزيل-لا-((79 785 4٠88)-5-ميثيل-6-‏ أوكسو —5 6« 7( ‎«a7‏ 8 88- هكسا هيدرو سايكلو برويا[ه]بيرازينو [2» 0-3]أزيبين -7-يل)أوكسازول -2- كريوكساميد م حي ‎Ne‏ انا م ‎So Neo a‏ "بع ‎Co JAA‏ ' باع ف أن 17 8 شق اليل ‎aN -‏ مي ا كر ههلا لأا 2 5-4 ‎Wg‏ ا . رطخ ‎Pog‏ انك نض ‎tell‏ * تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ©11-تحضيري (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ ؛ 1/3( للحصول على الراسيمات. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎m/z‏ = 390.2 ‎+[M+H]‏ 1.018 دقيقة. تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-١-سيس‏ -5-ميثيل-6- أوكسو-5؛ 6« 7( 7@ 8 28-هكسا هيدرو سايكلو برويا[ك]بيرازينو ]2 0-3]أزيبين-7-يل)- 0 أوكسازول-2-كربوكساميد (50 ‎cane‏ 0.13 مللي مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎«au 25 x 2 (CHIRAL ART Cellulose-SB‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ‎(MTBE‏ الطور المتحرك ‏ ب: ‎¢EtOH‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 30 من ب إلى 30 من ب في 15 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 1 1+ا: 7.635؛ 812: 9.685 للحصول على المركب المطلوب في صورة أيزومر التصفية التتابعية الأول: 7.23 -7.39 ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) 6 8.45-8.40 (m, 2H),‏ ‎(m, 5H), 7.04 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.67-2.59‏ ‎LC- .(m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 1H)‏ ‎MS‏ (الطريقة د): ‎«+[M+H] 390.1 = m/z‏ 1.361 دقيقة.
المثال 195: 1- بنزيل-لا-((79 785 4٠88)-5-ميثيل-6-‏ أوكسو —5 6« 7( 7 8 88- هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيرازينو ]2 0-3]أزيبين-7-يل)-1-101؛ 2 3-تريازول-4- كربوكساميد قب مام نهب بك 0 ‎LA‏ وماج ‎(Xe‏ ‎Nd mae Nog ti‏ ‎Ra At‏ طرق ايز ‎EL 0‏ | لماي ‎dit ns‏ ا ‎NE Nay‏ الى 1 ‎oT‏ الملا ‎NE‏ ل متت اراح ‎wy NOE TN‏ مرك ‎esl WONG‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ‎uaa TLC‏ (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ / هكسان ‎hexane‏ « 1/3( للحصول على الراسيمات. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎«+[M+H] 390.2 = m/z‏ 2 دقيقة. تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- ‎5uS-6- ine 5— Luar N=‏ 5« 6 7 8( 38-هكسا هيدرو -سايكلو برويا[ك]بيرازينو [2» 0-3]أزيبين-7-يل)-1-11 2 3- تريازول-2-كريوكساميد (50 ‎Ale 0.129 cane‏ مول) بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY 10‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎x 2.12 (CHIRALPAK IA‏ 15 سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ الطور المتحرك ب: ‎(IPA‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 9650 من ب على مدار 20 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎RTI‏ 11.273؛ 2: 15.609 للحصول على المركب المطلوب في صورة أيزومر التصفية التتابعية الأول: ‎TH‏ ‎(m, 3H), 7.41-7.32 ) 5H), 5‏ 8.42-8.38 ة ‎NMR (400 MHz, CD30D-d4)‏ ‎(s, 2H), 4.79 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.26-2.20‏ 5.65 ‎LC-MS .(m, 1H), 1.54-1.49 (m, 1H), 1.33-1.26 (m, 1H)‏ (الطريقة ي): 00/2 - ‎«+[M+H] 390.1‏ 1.162 دقيقة. المثال 197: 5- بنزيل-لا-((79 785 4٠88)-5-ميثيل-6-‏ أوكسو —5 6« 7( ‎«a7‏ 8 88- 0 همسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيرازينو [2» 0-3]أزيبين -7-يل)أيزوكسازول -3-كريوكساميد
& لي - 00 ‎i‏ 1 ا ‎ams HILO‏ مما الخطوة ؛ ال & ‎wd HL‏ ب" ل - فملل امستشطابي ‎eM Mp ET aww‏ | الست ‎NED ED‏ تمت تنقية المنتج الخام بواسطة © 11-تحضيري (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ / هكسان ‎hexane‏ « 1/3( للحصول على الراسيمات. ‎LC-MS‏ (الطريقة ه): ‎«+[M+H] 390.2 = m/z‏ 2 دقيقة. تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- ‎5uS-6- ine 5— Luar N=‏ 5« 6 7 7@ 8 28-هكسا هيدرو -سايكلو برويا[8]بيرازينو ]2 0-3]أزيبين-7-يل)- أيزوكسازول- 2-كريوكساميد بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف_ التالية: العمود: ها ‎aw 25 x 2 «CHIRALPAK‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎=DCM : hexane‏ 5: 1< الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 15 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 0 9650 من ب في 24 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 871: 15.4 ؛ 872: 19.4 للحصول على المركب المطلوب في صورة أيزومر التصفية التتابعية الأول: ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎CD30D-d4) 6 8.42-8.38 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 4.76‏ ‎(s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.57 (5, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H),‏ ‎LC-MS .1.53-1.48 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H)‏ (لطريقة د): 00/2 = 390.0 ‎+[M+H] 5‏ 1.747 دقيقة. المثال 198: 5- بنزيل-لا-((79 785 4٠88)-5-ميثيل-6-‏ أوكسو —5 6« 7( ‎«a7‏ 8 88- ‎Lua‏ هيدرو سايكلو برويا[0]بيرازينو ]2 0-3]أزببين-7-يل)-1» 3 4-ثياديازول-2-كريوكساميد
. ¢ HG Ng EN 10 ‏م‎ ‎fed ANE J Meg i Yor eb, ‏5ن الاب‎ UT Nee
Hoos, 4% ‏عو قوم‎ DEA OME NTN a— 0 Tu ‏ا‎ J SE ‏لوال‎ aed ad ‏جر‎ aes J 0 ‏ا‎ ‏الخطوة ؛‎
Shas ‏ال لي 1 ملا أل‎ oN wa ‏هط ل ا حتت‎ Nay ‏01م ل لحي‎ Nag ‏حي‎ ‏سن‎ NG EY ٠ AL ‏هكسان‎ / ethyl acetate ‏(أسيتات الإيثيل‎ (Guan TLC ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة‎ «+[M+H] 407.1 = m/z ‏(الطريقة مه):‎ LC-MS ‏للحصول على الراسيمات.‎ )1/3 « hexane ‏دقيقة.‎ .7 تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-[1-(سيس-5-ميثيل-6-أوكسو-5؛ 6« 7 87 8؛ 8- هكسا هيدرو سايكلو برويا[ة]بيرازينو ]2 0-3أزيبين-7-يل)-1 3 4-ثياديازول-2- كريوكساميد بواسطة السائل الكروموتوجرافى عانى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: 10-2 ‎«Chiralpak‏ ‎x2‏ 25 سم 5 ميكرومتر ¢ الطور المتحرك ‎j‏ : 13 الل الطور المتحرك ب : ‎¢EtOH‏ معدل التدفق : 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: %30 من ب إلى %30 من ب على مدار 26 دقيقة؛ ‎UV‏ 2205254 نانومتر؛ ‎RTI‏ 19.418؛ ‎:RT2‏ 22.874 للحصول على المركب المطلوب في صورة أيزومر التصفية التتابعية الأول: ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) § 8.41-8.37 (m, 2H),‏ ‎(m, 5H), 4.77 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.65-2.58‏ 7.38-7.26 ‎LC- .(m, 1H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.56-1.50 (m, 1H), 1.34-1.27 (m, 1H)‏ 1015 (الطريقة د): ‎«+[M+H] 407.1 = m/z‏ 1.680 دقيقة. المثال 200: (5)-5- بنزيل-ل1-(2؛ 4-داي ميقيل-5-أوكسو —5 6« 7 8-تترا هيدرو ‎—4H-‏ ‏ثيازولو[4؛ 0-5]أزيبين-6-يل)- 1« 3 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد ‎(S)-5-benzyl-N-(2,4-dimethyl-5-0x0-5,6,7,8-tetrahydro-4H-‏ ‎thiazolo[4,5-bJazepin-6-yl)-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide‏
ا ادر ‎Tey‏ ام 1 ‎ee‏ رصا ‎BoM eee AT‏ ‎A FREI, ST AL‏ الخطرة 4 ‎Log‏ م ٍ ب نح ب ‎A - Eu = WN‏ قحسل استتطابي ام للا ا 7 ‎Ama Noo ny‏ - 7 راضخ ‎ad‏ للاخ ان الخطوة * تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ©11-تحضيري (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/3) للحصول على الراسيمات. ‎LC-MS‏ (الطريقة د): ‎m/z‏ = 398.10 ‎+[M+H] 5‏ 1.284 دقيقة. تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-[1-(2؛ 4-داي ميثيل-5- ‎sus]‏ -5؛ 6« 7 58[ هيدرو -411-ثيازولو[4» 0-5]أزيبين -6-يل)-1» 3 4-أوكساديازول- 2-كربوكساميد بواسطة السائل الكروموتوجرافى عالى الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابى تحضيري بالظروف التالية: العمود: ها ‎caw 15 x 2.12 (CHIRALPAK‏ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان ‎hexane‏ ؛ 0 الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9650 من ب إلى 9650 من ب على مدار 13 دقيقة؛ ‎UV‏ 220 و254 نانومتر؛ ‎:RT2 ¢7.88 :RTI1‏ 10.109 للحصول على المركب المطلوب فى صورة أيزومر التصفية التتابعية الأول: ‎1H NMR (400 MHz,‏ ‎CD30D-d4) 6 7.41-7.24 (m, 5H), 4.65 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 4.33‏ ‎(s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.06-2.84 (m, 2H), 2.72-2.54 (m, 4H), 2.46-2.33‏ ‎LC-MS .(m, 1H) 5‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 398.10 = m/z‏ 283. [دقيقة. المثال 201: (5)-1- بنزيل -ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو -2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 2- 1]5» 4]أوكسازيبين-3-يل)-1-111» 2« 3-تريازول-4-كريوكساميد ‎(S)—-1-benzyl-N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-‏ ‎b][1,4]oxazepin-3-yl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide‏
HO Mag Le
Ne 1 ‏الا ا‎ i" ‏هلي‎ ‏سسا بخان‎ i tot] ‏أت‎ HORT. DIEA | Ui oa Me a
NE NE, FE 4 os FOE NE aL 3 ‏/إيثر البترول‎ ethyl acetate ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود استشراب (أسيتات الإيثيل‎
IH NMR (400 MHz, ‏للحصول على المركب المطلوب:‎ )1/2 « petroleum ether
CD30D -d4) 6 8.41-8.33 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.45- 7.28 (m, 6H), 5.66 (s, 2H), 5.04 (dd, J = 11.6, 7.2 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 5
LC-MS .9.9, 7.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.6, 9.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H) ‏دقيقة.‎ 1.239 +[M+H] 379.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ ‏-4-أوكسو -2 3 ك4 5-تترا هيدرو‎ sine ‏المثال 203: 1- بنزيل -لا-((4ا2 2-5 5.داي‎ ‏بيربدو ]3< 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-١ 21-1 3-تريازول-4-كريوكساميد‎ 1-benzyl-N-((2R,38)-2,5-dimethyl-4-oxo0-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2- 0 b][1,4]oxazepin-3-yl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide b 3 N ‏يت‎ po 1 4 5
Loot FN ‏ا‎ a Ney
LM Re M- i 0 ‏سلا‎ FEN “oye ¢ HM Rd : Lo 8 8 ho Seng HOP ‏تت‎ GR TN ae
Bod gee ‏لعطع‎ HORT, DIBA ‏“تج‎ Flo ‏عن‎ ‎i Gr 3 ‏اللا اجا لعج‎ ML ‏لساك‎ = & > Ra ‏أ‎ ‏وال #تليل‎ Lge Babs dom an
HIGH-PERFORMANCE ‏الاداء‎ le ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة السائل الكروموتوجرافي‎
Xbridge Prep ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود:‎ LIQUID CHROMATOGRAPHY «(NH4HCO3 ‏ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.1 من‎ 150 X 19 ‏ميكرومتر»‎ 5 «C18 5 70666 ‏معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9625 من ب إلى‎ tMeCN ‏الطور المتحرك ب:‎ ‏دقيقة للحصول على المركب‎ 6.68 Rt ‏و220 نانومتر؛‎ 254 UV ‏من ب على مدار 8 دقيقة؛‎ 1H NMR (300 MHz, CD30D-d4) 6 8.27 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, ‏المطلوب.‎ ‎1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 6H), 5.54 (s, 2H),
‏(الطريقة‎ LC-MS .4.97-4.85 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 3H) ‏دقيقة.‎ 1.354 +[M+H] 393.2 = m/z ‏ف):‎ ‏-4-أوكسو -2 3 ك4 5-تترا هيدرو‎ sine ‏المثال 204: 2- بنزيل -لا-((4ا2 2-5 5.داي‎ ‏بيربدو ]3< 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)-1-211 2 3-تريازول-4-كريوكساميد‎ 2-benzyl-N-((2R,38)-2,5-dimethyl-4-ox0-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2- 5 b][1,4]oxazepin-3-yl)-2H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
TO pe bro TON ‏احم‎ LOH, THF 4:0 ow pon. ow ‏أن‎ ReNA TTR a ‏الفرقة. | ساعات‎ fa ‏درجةا‎ + ‏الخطية ؟* الخطوة‎ ١ ‏الي أن‎ ] ١ penn 5 Cog
He, SEH ee = ON MN ~{ gen NEN ‏لطع‎ HOST. BEA, DIF LA " SO FE cf ‏حرارة الترقك‎ Bae BN ¢ hed ‏ال رفني‎ + ‏الخطوة‎ ‎HIGH-PERFORMANCE ‏الاداء‎ Me ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة السائل الكروموتوجرافي‎
Xbridge Prep ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود:‎ LIQUID CHROMATOGRAPHY «((NHAHCO3 ‏ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من‎ 150 x 19 ‏ميكرومتر»‎ 5 «C18 0 96 72 ‏معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 35 96 من ب إلى‎ MECN ‏الطور المتحرك ب:‎ ‏دقيقة للحصول على المركب‎ 5.95 Rt ‏و220 نانومتر؛‎ 254 UV ‏من ب على مدار 8 دقيقة؛‎ 1H NMR (300 MHz, 00300-04( § 8.32 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), ‏المطلوب.‎ ‎8.06 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 6H), 5.70 (s,
LC-MS .2H), 5.09-4.97 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.1 Hz, 3H) 15 ‏دقيقة.‎ 1.479 +[M+H] 393.10 = m/z ‏(الطريقة د):‎
المثال 205: 1- بنزيل-ل١-((35» ‎—1-(4R‏ تراي ديوتيرو ميثيل-4-ميثيل-2-أوكسو-1؛ 2 3 4-تترا هيدرو ‎sum‏ ]2 15-3 4]أوكسازيبين-3-يل)-4-فلورو -114-بيرازول-3- كربوكساميد ‎1-benzyl-N-((3S,4R)-1-trideuteriomethyl-4-methyl-2-ox0-1,2,3,4-‏ ‎tetrahydropyrido[2,3-b][1,4]oxazepin-3-yl)-4-fluoro-1H-pyrazole-3- 5‏ ‎carboxamide‏ ‎ih 2 HO ma AH‏ ب م ل 1 ; ‎Ee. § A‏ حاص ا ال و | ابا ‎Cee Reto FON MeOH “rou‏ ا درجة حرارة ال "0 0 من ‎NF ifm omits‏ الخطوة ؟ ‎Ee‏ ‏الخطرة + وا ‎Nb‏ ها ‎DME‏ و ف ‎Sn‏ رخ بعالا ايج ¢ مالعا ‎ae‏ زوق( كفنا ‎SET MEN Be GE En ee‏ اكد ‎or pas‏ انقطوة ‏ الخطوة € اا الخطوة * ل 5 ‎MC 8‏ و ‎bE‏ م ‎UG‏ ‏ا 8 لد ب مس ا ‎Bam er‏ اهما لسع ايت الخظوة ؟ الخطوة + ‎beg‏ ‎i A SEN‏ ‎LD)‏ خض تمت تنقية المنتج الخام بواسطة السائل الكروموتوجرافي عاني الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: عمود ‎Kinetex‏ 5 0 ميكرومتر ‎x 21.2 (EVO C18 OBD‏ 150 ملليمترء. 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.1 من حمض الفورميك)؛ الطور المتحرك ب: ل601/ا؛ معدل التدفق: 25 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9630 من ب إلى 9660 من ب على مدار 8 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 ‎:Rt¢ jiagili‏ 7.52 دقيقة للحصول على المركب المطلوب: ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) 6 8.23 (dd,‏ ‎J =4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.4 Hz,‏
1H), 7.46-7.32 (m, 6H), 5.35 (s, 2H), 5.18-5.07 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.0 ‏دقيقة.‎ 1.472 +[M+H] 413.2 = m/z ‏(الطريقة س):‎ LC-MS .Hz, 3H) — ‏+ا60)-7-سيانو -4- تراي ديوتيرو ميثيل-3- أوكسو‎ 25 ¢ 1 aS))-N-dayu - 1 : 206 ‏المثال‎ ‎-1H- ‏08-هكسا هيدرو بنزو [إسايكلو برويا[0]أزيبين -2-يل) -4-فلورو‎ 4 3 2 «al «1 ‏بيرازول-3-كريوكساميد‎ 5 1-benzyl-N-((1aS,2S,8bR)-7-cyano-4-trideuteriomethyl-3-oxo- 1,1a,2,3,4,8b—hexahydrobenzo[b]cyclopropa[d]azepin—2-yl)-4-fluoro-1H- pyrazole—3—carboxamide ‏يا‎ oy G:C - {0.0 ‏لات‎ ZANT, PUEPFhy Th ‏ممم‎ mast by Che
Pr ‏مم مه اممف م عر تم‎ nnn ‏ااه‎ oe 4 ‏مك اطلام م ماما معام م ممم مم مم مم ع م‎ > ‏ل‎ 3 has, § 1 7 ih Fg | BU ‏د‎ ‎BEET oy, BES ‏اجات‎ WOT NT Taped ١ ‏بي م ويح‎ ْ Cate ‏الخطوة ؟ ؟‎ + ‏الخطوة‎ o ‏لين تايط‎ AL ‏راضخ‎ ‎eng soy he CTH MH + 0 £3
Ted orig 9 ّ com FT ‏المع‎ TSE ‏ون‎ ‏وك ل ال اي‎ i I 1 5 ee i 1 Ye
Ee A ‏يي‎ 10160110 BLOW als hat ‏ىا‎ ata TG + 5 ‏مفو 2 72 ب‎ THE ‏التي رضة‎ 7 ~F + ‏انخطوة * الخطوة‎
Daley ‏الفط وب‎ a ‏مد‎ Nat LG 0 aN, Eh ‏يح‎ Ny PE, THER rg ‏ساس‎ ‏ييخ اد م 0 ابي‎ i 1 ‏هاا سر‎ { 1 ‘ee a WT ‏حي‎ 3 pl FE ‏ع‎ ّ Sx al ‏حراية‎ Rom gy 0 a a So 7 wv Rl a A pe 8 pv SEE J
Calin ‏الخطوة ؟‎ + pall ‏ب‎ ey SN 8,0 0 ‏حر‎ : i i wR wd 1 find ‏قصل‎ ‎Ww 4 oa TN a ‏الك 5 0 ان‎ ‏مهتت‎ [EE ‏ال ال(‎ seein ‏ممع‎ HORT, DIEA po ond ‏سح‎ | 5 3%
Be od oly 6 ‏الخطية‎ ‏طول الاين‎ palin fe de & ‏الخطرة‎ ‎ot bh a 4 ‏ال‎ TY ‏بل‎ A 3 ‏ا ليب ا‎ ES 13 i Ay fo ta se Ad . Ns ‏حم‎ 8 Wo a et ‏مسق‎ = {= fs > ‏ال انها ا مد لل ايشا لض اج‎
تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ©11-تحضيري (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ / هكسان
+[M+H] 433.1 = m/z ‏(الطريقة ج):‎ LC-MS ‏للحصول على الراسيمات.‎ (1/3 « hexane
8 دقيقة. تم فصل الراسيمات الخاصة ب 1- بنزيل-ل١-(سيس-7-سيانو‏ -4- تراي ديوتيرو
ميثيل-3-أوكسو-1» 81؛ 2( 3( 4؛ 58-هكسا هيدرو بنزو ‎SSD]‏ برويا[]أزيبين-2-يل)-
4-غلورو -101-بيرازول-3-كريوكساميد بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-‏
‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف
‏التالية: العمود: ‎x 2.12 (CHIRALPAK IA‏ 15 سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ: هكسان
‎hexane‏ ¢ الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9050 من ب
‏إلى 90650 من ب على مدار 18 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 تاتومتر؛ ‎:RT1‏ ¢8.283 412: 0 14.011 للحصول على المركب المطلوب في صورة أيزومر التصفية التتابعية الثاني: 006ل ‎1H‏
‎(400 MHz, DMSO-d6) 6 8.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 6.8 Hz,
‎1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J =
‎8.4 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 5.35 (s, 2H), 4.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H),
‎2.39-2.32 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, ‏دقيقة.‎ 1.321 +[M+H] 433.2 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .1H) 5
‏المثال 209: (5)-4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-4-أوكسو-2»؛‏ 3 4؛ 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 2-
‏]1 4]أوكسازيبين-3-يل)-1- (أوكسازول-4-يل ‎Sr TH (ize‏ -3-كريوكساميد
‎(S)—-4-fluoro—N—-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-
‎b][1,4]oxazepin—3-yl)-1-(oxazol-4-ylmethyl)-1H-pyrazole-3- ‎carboxamide 0
‏8 ال 2 ‎Ke‏ ‏ب لير تل نك ‎wn‏ سيم م صر ‎mies Tamme LA‏ سا ‎OT hed P‏ مرجة حوفرة ‎dah‏ # امات ‎fy‏ ‎hil‏ ؟ الخطرة 1
تمت تنقية المنتج الخام بواسطة السائل الكروموتوجرافي ‎Me‏ الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏
Xbridge Prep ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود:‎ LIQUID CHROMATOGRAPHY ((NH4HCO3 ‏من‎ 960.1( slo ‏ملليمتر؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ:‎ 150 x 19 C18 الطور المتحرك ب: ‎tMECN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9621 من ب إلى 25 96 من ب على مدار 10 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر للحصول على المركب المطلوب: ‎IH‏
NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 8.40 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.8,1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.9 Hz,1H), 8.04 (d, J = 4.5 Hz,1H), 7.70 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 4.8
Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.89-4.78 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), = m/z ‏(الطريقة ر):‎ LC-MS .4.50 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H) 0 ‎«+[M+H] 387.2‏ 0.973 دقيقة. ‏المثال 213: (5)-ل1-(5-ميثيل-4-أوكسو-2» 3 4 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 1[]0-2؛ 4[ ‏أوكسازيبين -3-يل)-5- (بيريدين -2-يل ميثيل)ثيازول-2-كريوكساميد ‎(S)-N—(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-b][1,4]oxazepin-3- ‎yl)=5—(pyridin—2-ylmethyljthiazole-2-carboxamide 5 ‎Ne en Le vg Fen ‏م‎ Ld mmm
Te tT ee
STH 65 ‏تم تحضير المركب المطلوب وفقًا للطرق الموصوفة هنا باستخدام المادة البادئة المناسبة. تمت تنقية ‏المنتج الخام بواسطة 11.0 -تحضيري (أسيتات الإيثيل ‎ethyl acetate‏ /إيثر البترول ‎petroleum‏ ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) § ‏للحصول على المركب المطلوب:‎ (1/3 « ether 8.51-8.48 (m, 1H), 8.33 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 0 ‎7.66 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), ‎4.97 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 4.52 (dd,
= m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.47 (s, 3H) ‏دقيقة.‎ 1.786 «+[M+H] 396.0 ‏(5)-4-فلورو -1-((5-فلورو بيربدين -2-يل)ميثيل)-ا١1-(5-ميثيل-4- أوكسو-‎ :214 Jul ‏4]أوكسازيبين -3-يل)-١ 1-بيرازول-3- كريوكساميد‎ «1][b] ‏5-تترا هيدرو بنزو‎ 4 3 2 (S)—4-fluoro—1-((5—fluoropyridin—-2-yl)methyl)-N—(5-methyl-4-oxo- 5 2,3,4,5-tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1H-pyrazole-3- carboxamide i, oN ~ 8 2 ] tit Fes - ‏تسيلا أ ارد م‎ ; > PB, DOM oF OTF we ‏لهات‎ amma wl Ad ioe mw ser an 1 ‏م‎ ‎ae 8 0 ‏ل‎ Shi ‏“ا كين جح‎ > oe yen . x 0
HIGH-PERFORMANCE ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة السائل الكروموتوجرافي عاتي الأداء‎ 5/Gemini—-NX ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود:‎ LIQUID CHROMATOGRAPHY 0 «(NH4HCO3 ‏ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر‎ 21.2 x 150 C18 ‏ميكرو؛‎ ‎70650 ‏معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9645 من ب إلى‎ tMeCN ‏الطور المتحرك ب:‎ ‏و220 نانومتر؛ 41ا: 7.33 للحصول على المركب المطلوب:‎ 254 UV ‏من ب على مدار 8 دقيقة؛‎ 1H NMR (300 MHz, CD30D-d4) § 8.45 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.44-7.20 (m, 5H), 5.43 (s, 2H), 4.97 5 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = «+[M+H] 414.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .11.4, 9.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H) ‏دقيقة.‎ 9
‎Ji‏ 215: (5)-5- بنزيل -ل1-(5-ميثيل -4- أوكسو -2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو بيريدو ]3 2- ‎«1][b‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)- 1< 2 4-أوكساديازول-3-كريوكساميد ‎(S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-‏ ‎b][1,4]Joxazepin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole-3~-carboxamide‏ ‎A‏ 8 ْ المت 4< ‎HM‏ 8 8 5 \ 03 اند ا م ‎i i‏ ل ا ا لال ‎ON‏ ‏ات ب 2 اد ل 1 ‎NT ee‏ 9 تن لاسر 1 \ ‎ra ThE Pa‏ 07 2 عينم ‎HOBT, DIEA,‏ امع ا ميد توح ‎ST Re‏ درجة حوارة العرقة. طوال ‎BE‏ ‏5 تمت تنفية المادة ا لمتبقية بواسطة ا لسائل ا لكروموتوجرافى عالى ا لاد ا ع ‎HIGH-‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎Xbridge Prep C18‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎Xx‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء (960.1 من ‎((NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: ل601/ا؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 6.65 :Rt ‏و220 نانومتر؛‎ 254 UV ‏من ب إلى 60 % من ب على مدار 8 دقائق؛‎ 0 30 0 1H NMR (300 MHz, CD30D-d4) § 8.36- ‏دقيقة للحصول على المركب المطلوب:‎ 8.31 (m, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 6H), 5.07-4.97 (m, 1H),
LC-MS .4.71-4.62 (m, 1H), 4.60-4.49 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.47 (s, 3H) ‏دقيقة.‎ 1.322 +[M+H] 380.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ المثال 216: (5)-1-((5-كلوروبيريدين -2-يل )ميثيل)-4-فلورو -ل١-(5-ميثيل-4-‏ أوكسو -2؛ 3 4 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4]أوكسازيبين -3-يل)-111-بيرازول-3-كربوكساميد ‎(S)—1-((5—chloropyridin—2-yl)methyl)-4-fluoro—N—(5-methyl-4-oxo-‏ ‎2,3,4,5-tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1H-pyrazole-3-‏ ‎carboxamide‏
‏دار ا‎ | 1 Shit HC ‏ب‎ 8
HO ‏ريص أ بي ين‎ + F ‏يل‎ 0 : sss sss es | 0: FSH hn ‏لطاع ثم‎ HORT DIES DMF > ‏ل‎ ey RS hal ‏التواقف طوال‎ Sha ims ) 0 ‏سيم‎ H ‏الخطوة ؟‎ ١
EEN N ‏هب‎ FE 1 ‏ل‎ ee hy oy . i PEE Jed 3 0 ‏قم - عم عم‎ TT ‏راض‎ ‎HE pa Sugg Ai al ‏درجة حزارة‎ Be ad Na BoC, GRAF, ‏انافات‎ T ia XE
Tv ‏الخطوة + القطوة‎
Loon
ES M ~¢ k i 7 NH ‏ا مي الل‎ ‏أ رحا حي‎ A 1 10 xr 0 pt ey od
HIGH- ‏تمت تنفية المادة ا لمتبقية بواسطة ا لسائل ا لكروموتوجرافى عالى ا لاد ا ع‎ ‏تحضيري بالظروف التالية:‎ PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY ‏ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي‎ 21.2 x 150 C18 « 5 Sue 5/Gemini-NX ‏العمود:‎ ‏معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج:‎ tMeCN ‏المتحرك ب:‎ shall «(NH4HCO3 ‏مول/لتر‎ 5 ‏دقيقة‎ 6.73 RE ‏و220 نانومتر؛‎ 254 UV ‏من ب إلى 9655 من ب على مدار 8 دقيقة؛‎ 0 1H NMR (300 MHz, CD30D-d4) 6 8.51 (d, J = ‏للحصول على المركب المطلوب:‎ 2.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.32- 7.17 (m, 4H), 5.40 (s, 2H), 4.94 (dd, J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 4.54 (dd, J =
LC-MS .9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.7, 10.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H) 10 ‏دقيقة.‎ 1.673 «+[M+H] 430.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ ‏-4-أوكسو -2 3 ؛ 5-تترا هيدرو‎ sine ‏بنزيل -لا-((4ا2 2-5 5.داي‎ -5 :217 Jud ‏بيربدو ]3< 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين-3-يل)-1 36 4-ثياديازول-2-كريوكساميد‎
‎5-benzyl-N-((2R,3S)-2,5-dimethyl-4-ox0-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2-‏ ‎b][1,4]Joxazepin-3-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-carboxamide‏ ‏م ‎١‏ لضي ‎Mew‏ 80 ‎A 0 i»‏ لام ل الهاي ب ب ال 2 اسل ‎A‏ مدب سر 1[ ‎DWE | 0 FT‏ 0 ا درجة حرارة ‎Ra‏ طوال الليل تمت ‎dn‏ المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID‏ ‎CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎5/Gemini=NX‏ ميكرو؛ ‎C18‏ ‎x 150‏ 21.2 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 ‎Ale‏ مول/لتر ‎((NHAHCO3‏ الطور المتحرك ب: ‎(MeCN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9055 من ب إلى 9080 من ب على مدار 6 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎:Rt‏ 4.60 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. ‎IH‏ ‎NMR (300 MHz, CD30D-d4) 6 8.34-8.25 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 0‏ ‎(m, 6H), 5.11-4.96 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.42‏ 7.39-7.25 ‎LC-MS .(d, J = 6.0 Hz, 3H)‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 410.0 = m/z‏ 1.725 دقيقة. المثال 218: 5- بنزيل-ل1-((185؛ 28 4٠80)-7-سيانو-4-ميثيل-3-أوكسو-1‏ 81؛ 2 3 . 8-هكسا هيدرو سايكلو برويا[ل]بيريدو ]2 3-]أزيبين -2-يل)-1-411؛ 2 4-تريازول- 5 3-كربوكساميد ‎5-benzyl-N-((1a8,28,8bR)-7-cyano-4-methyl-3-oxo-1,1a,2,3,4,8b-‏ ‎hexahydrocyclopropal[d]pyrido[2,3-bJazepin—-2-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-‏ ‎carboxamide‏
N HP Bry. DIKE IT Bo Moan PUPP BYE - ‏امف مضعيية تلا‎ ‏م 8 عا ال يح ما‎ LA : ‏اتا ال ب‎ ‏سمي لبي‎ Ah ‏ا ماقي الي‎ DMF ‏ا لحت‎ 1 ‏ساغات ل‎ To Vis Bastia ge Co ‏الثيل:‎ Jk ‏الخظرة ؟ الخطوة ؟‎ + ‏الخطوة‎ ‎yo vr ١0 ‏ينها ل‎ TRAE ‏ا ثرت اليل ل مي لقن‎ N ‏ب‎ ‏)ات سس ا‎ wm FT
Ni: ‏أل ا اوحض‎ . 0 INN eet Lt Lipa gp VET Ne ‏ات‎ nd +: ‏القطوةاء الخطوة‎ 2 ‏بن َم‎ > J 1 § x 5 SX
Q % His PEE ‏قاف‎ TRIS ‏هن ام جا‎ Nad, DRE em ] I i rtf 1) KONE an | BLO ‏ولي +#ساعة‎ aN ‏ساعات‎ Toy ‏دين‎ SF A alg dais 2 PETA THE en ‏وى‎ > RY ‏الثيل‎ Bae + ‏الختوة + الخطوة ¥ الخطوة‎
H 2 b “HE tN
HS we Flu fd
NE - PPh OBE Be Me BR tn
Hie Rn, I" Fe SF Tm Bad ‏ا ب"‎ J EDL HOBT. DHEA 7 ‏العا‎ <7 ORE, see AEB a Ba ge 3 gd Sh
LI ‏الخطية‎ ‎i 5 Loon
EL satis PYG
CO ‏ا‎ ony a FTL hE Sey
EE Sr FF ‏مهس‎ py MN of Se 8 5g > ‏ل‎ FOTN ' g ‏أن‎ Hy
I Te ‏م‎ ‎+6 ‏الخطوة‎ ‏هكسان‎ / ethyl acetate ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ©11-تحضيري (أسيتات الإيثيل‎ «+[M+H] 414.1 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS ‏للحصول على الراسيمات.‎ )1/3 » hexane ‏دقيقة. تم فصل الراسيمات الخاصة ب 5- بنزيل-ل1-(سيس-7-سيانو-4-ميثيل-3-‎ 2 ‏08-هكسا هيدرو سايكلو برويا[0]بيريدو ]2 0-3]ازيبين-2-يل)-‎ 4 3 (2 «al ‏اوكسو-1؛‎ 5
GH- ‏4-تريازول-3-كريوكساميد بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء‎ 2 ‘ 1 —-4H ‏بالظروف‎ (gaat ‏استقطابى‎ PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY ‏سم؛ 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك‎ 25 x 2 (CHIRAL ART Cellulose-SB ‏التالية: العمود:‎ ‏معدل التدفق: 20 مليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9620 من ب‎ (EtOH ‏الطور المتحرك ب:‎ (MTBE ‏أ:‎ ‎8.598 :RT2 ‏7.89؛‎ :RT1 ‏و220 نانومتر؛‎ 254 UV ‏دقيقة؛‎ 16 Jae ‏إلى 9620 من ب على‎ 0 1 N M R (400 . ‏للحصول على المركب المطلوب فى صورة أيزومر التصفية التتابعية الثانى‎
MHz, CD30D-d4) § 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H),
7.37-7.25 (m, 5H), 4.73 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.40-2.33
LC- .(m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 1H), 1.34-1.26 (m, 1H) ‎MS‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 414.1 = m/z‏ 1.221 دقيقة. ‏المثال 219: (5)-5-(3-سيانو بنزيل)-ل١|-(9-ميثيل-8-أوكسو-6»؛‏ 7( 8( 9-تترا هيدرو - ‏5 51-بيريدو ]2 0-3]أزببين-7-يل)ثيازول-2-كريوكساميد ‎(S)—5-(3—-cyanobenzyl)-N-(9-methyl-8—ox0-6,7,8,9-tetrahydro-5H-‏ ‎pyrido[2,3-bJazepin—-7-yl)thiazole-2-carboxamide‏ ‎C&M Ay Loo‏ اي الال ‎Sw‏ ب ان ‎A‏ ‎AL‏ نك ال 107 © الصا الخطوة 3 ‎id Be vd‏ الى | متت مانم ‎Id at‏ ‏تمت تنقية المنتج الخام الذي تم الحصول عليه باستخدام إجراء إقران الأميد ج بواسطة ‎~TLC‏ ‏0 تحضيري (أسيتات ‎ethyl acetate Jay)‏ /إيثر البترول ‎petroleum ether‏ « 1/3( للحصول ‏على الراسيمات. ‎LC-MS‏ (الطريقة ق): ‎+[M+H] 418.1 = m/z‏ 1.025 دقيقة. تم فصل ‏الراسيمات الخاصة ب 5-(3-سيانو بنزيل)-ل١-(9-ميثيل-8-أوكسو-6»؛‏ 7 8 9-تترا هيدرو - ‏511-بيريدو [2» 10-3أزيبين-7-يل)ثيازول-2-كربوكساميد بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي ‏الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ استقطابي تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎jialle 250 x 21.1 ¢(RR)Whelk-01‏ ¢ 5 ميكرومتر؛ ‏الطور المتحرك أ: هكسان : ‎glahexane‏ كلورو ميثان = 4.5: 1 الطور المتحرك ب: ‎(EtOH‏ ‏معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9670 من ب إلى 9670 من ب على مدار 23 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ 411ا: 12.88؛ ‎:RT2‏ 18.81 للحصول على المركب المطلوب في ‎1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) § 8.44 (dd, ‏صورة أيزومر التصفية التتابعية الأول:‎
‎Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69‏ 1.6 ,4.8 حل ‎(s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 4.52- ‎4.46 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.94-2.79 (m, 2H) 2.69-2.58 ‎1.716 «+[M+H] 418.0 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS .(m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H) ‏5 دقيقة. ‏المثال 220: (5)-4-فلورو -1-((6-ميثوكسي بيربدين -2-يل)ميثيل)- ا١-(5-ميثيل-4-‏ ‏أوكسو -2 3 4 5-تترا هيدرو بنزو ‎«1][b]‏ 4]أوكسازيبين -3-يل)-١‏ 1 -بيرازول-3-كريوكساميد ‎(S)—4-fluoro—1-((6-methoxypyridin—2-yl)methyl)-N-(5-methyl-4-oxo- ‎2,3,4,5-tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1H-pyrazole-3- ‎carboxamide 10 ‎Ty ‏ماه ب‎ [1 ‏ار لاسر ل‎ ‏ار ض‎
Coy ‏الاقف‎ NON
HO rg 07 a im ss Fe, ‏ب ون‎ 00, OME ls ‏ب‎ vo
Bd rs
LET
1 ‏مدال اضر‎ K i J Ji Ao Eh ‏ل جاب 0 ٍ ا ل‎ or ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎5/Gemini—NX ‏تحضيري بالظروف التالية: العمود:‎ LIQUID CHROMATOGRAPHY ‏ميكرو؛ ‎x 150 C18‏ 21.2 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎«(NH4HCO3‏ ‏5 الطور المتحرك ب: ‎(MeCN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9640 من ب إلى 97650 ‏من ب على مدار 8 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 8.07 دقيقة للحصول على المركب ‎1H NMR (300 MHz, CD30D-d4) § 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.63 ‏المطلوب.‎ ‎(dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.39-7.20 (m, 3H), 6.78 (d,
J=17.2,1H), 6.71 (d, J = 8.4, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.98 (dd, J - 11.4, 5
Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 1.755 «+[M+H] 426.2 = m/z :(s ‏(الطريقة‎ LC-MS .3.86 (s, 3H), 3.40 (s, 3H) ‏دقيقفة.‎ المثال 221: 5-(داي فلورو (فينيل)ميثيل)-ل١-((4ا2؛‏ 2-35 5-داي ميقيل-4-أوكسو-2 3 4 5-تترا هيدرو بيربدو ]3< ‎1][b-2‏ 4]أوكسازيبين-3-يل)-1 « 3 4-أوكساديازول-2- كربوكساميد ‎5-(difluoro(phenyl)methyl)-N—((2R,3S)-2,5-dimethyl-4-o0x0-2,3,4,5~‏ ‎tetrahydropyrido[3,2-b][1,4]Joxazepin-3-yl)-1,3,4-oxadiazole-2-‏ ‎carboxamide 10‏ سا بير ها ‎mst‏ عن ار ‎Se GORENG‏ ‎Citas Xe 0 Ted A a ‘ Ah‏ لالم ق ‎Te‏ الس 57 الخطوة ؛ ص 2 1 ‎iy HC 9 oP‏ ْ ل 1 ‎NL 1 I JH CARN es‏ ‎Tot AL‏ ا ‎A, FEN‏ ترلرينه مكاي ‎A‏ ‎PE‏ الخطوة + تمت تنقية المنتج الخام بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎5/Gemini—-NX‏ ‏ميكرو؛ ‎x 150 C18‏ 21.2 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )10 مللي مول/لتر ‎«(NH4HCO3‏ ‏5 الطور المتحرك ب: ‎(MeCN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9647 من ب إلى 97660 من ب على مدار 10 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 8.82 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. ‎1H NMR (300 MHz, CD30D-d4) § 8.33 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H),‏ ‎(m, 3H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H),‏ 7.69-7.66
‎LC-MS .5.08-4.93 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.44 (d, J = 6.3 Hz, 3H)‏ (الطريقة س): ‎«+[M+H] 430.1 = m/z‏ 1.679 دقيقة. المثال 222: 5- بنزيل -لا-((4ا2 2-5 5.داي ‎sine‏ -4-أوكسو -2 3 ؛ 5-تترا هيدرو بيربدو ]3< 1[]9-2؛ 4]أوكسازيبين -3-يل)- 1< 2 4-أوكساديازول-3-كريوكساميد ‎5-benzyl-N-((2R,38)-2,5-dimethyl-4-ox0-2,3,4,5-tetrahydropyrido[3,2- 5‏ ‎b][1,4]Joxazepin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole-3~-carboxamide‏ ‎O‏ ا 2 4 ‎i‏ 0 ‎EN 1 SMA -‏ مان ٍ ‎Most i Ei‏ ‎ee‏ ولا لسر 0 ل ‎i Mord A, He LO NTS‏ م ‎rin Sth dG‏ 0 الب اكير ‎oF‏ ل 0 0 4ق ,1 ‎How‏ 0 اس تن ‎Aa an 0‏ حر ‎end lB RN‏ وال ‎AUN‏ 5 تمت تنقية المنتج ‎ala)‏ بواسطة السائتل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎Xbridge Prep‏ ‎«C18 0‏ 5 ميكرومتر» 19 ‎X‏ 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.1 من ‎«(NH4HCO3‏ ‏الطور المتحرك ب: ‎tMeCN‏ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 40 % من ب إلى 70 76 من ب على مدار 8 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎Rt‏ 5.87 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. 7.71-7.66 ‎1H NMR (300 MHz, CD30D-d4) 6 8.35-8.31 (m, 1H),‏ ‎(m, 1H), 7.41-7.27 (m, 6H), 5.10-4.97 (m, 2H) 4.39 (s, 2H), 3.49 (s, 3H),‏ ‎LC-MS .1.40 (d, J = 6.2 Hz, 3H) 5‏ (الطريقة د): ‎+[M+H] 394.1 = m/z‏ 2.709 دقيقفة. المثال 223: 5-(4-فلورو بنزيل)-لا-((5 85 68)-5-ميثيل-6- أوكسو -5؛ 6 ‎JJ‏ ‏7 8 28-هكسا هيدرو سايكلو برويا[]إبيرازينو ]2 0-3]أزببين-7-يل)-1 « 3 4- أوكساديازول-2-كريوكساميد
5-(4-fluorobenzyl)-N—-((7S ,7aS,8a R)-5-methyl-6-oxo-5 ,6,7,7a,8,8a— hexahydrocyclopropald]pyrazino[2,3—-bJazepin—-7-yl)-1,3,4-oxadiazole-2- carboxamide
Hal, ‏ب مق‎ «
Fung, 0 18 1 275 3 ‏فيه كسا ا‎ 1 i ; Tey 3 i i XY i 8 i 3 ests w= + pr g : it i 8 NEL HOR
Rarity ‏ااه‎ HORT ‏اموا‎ ee ‏يو‎ me Ry MHS 8 7 DIF, 8 ‏يباين‎ AEA EE a ‏دراجة‎ H
Sadat EES ¥ EEA
Q 4 ‏ا الخطوة‎ " ep .
TE y wi aT STR a . 5 Terr BRA: DEAR Sa i ‏ب‎ i.
A ‏ال ب ال اال لاا‎ PY
Et DCW 7 8 LY diate 0 DTS
Site ‏ترجة‎ ee ‏من‎ 8 sla ed wh ‏طوال.‎ ead £3 ghd 8 lh 4 fo} ‏مكلا لان‎ ‏و0 سر 0 ] مع‎
LOW TRE Be ‏ل‎ oe NEN J Meg
Sat Ee ‏سال‎ HE oN § jue Ney ef
ACE) Rien el 3 ‏اماج الح كدو‎ HORT THES Sp 4 pd 0 ّ 3 © ‏الخطوة‎ DMF, date £47 AAT et 5 ‏الخطوة‎ ‏ل‎ vom 1 ‏الس‎ fas ‏هاي‎ Roa! oe Be Hey corer 1 0 ‏بسر‎ Hay ‏ار ل 1 ايح‎ Moy mE a RAL id eA ‏/إيثر البترول‎ ethyl acetate ‏تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ©11-تحضيري (أسيتات الإيثيل‎ 5 409.05 = m/z ‏(الطريقة د):‎ LC-MS ‏؛ 1/3( للحصول على الراسيمات.‎ petroleum ether -5-سيس-١ل-)ليزنب ‏دقيقة. تم فصل الراسيمات الخاصة 2 5-(4-فلورو‎ 1.255 «+[M+H] ‏ميقيل-6-أوكسو —5 6« 7( ؛ 8« 286-هكسا هيدرو سايكلو برويا[]إبيرازينو ]2 0-3]أزيبين-‎ ‏7-يل)-1؛ 3 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء‎ ‏استقطابيى تحضيري‎ HIGH-PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY 0 ‏سي 5 ميكرومتر؛ الطور المتحرك أ:‎ 25 x 2 (CHIRALPAK IE ‏بالظروف التالية: العمود:‎ ‏الطور المتحرك ب: 1ا5]0؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة؛ التدرج: 9630 من ب إلى‎ (MTBE 13.482 :Rt2 ‏؛‎ 10.514 :Rtl ‏و220 نانومتر؛‎ 254 UV ‏من ب فى 16 دقيقة؛‎ 0
للحصول على المركب المطلوب في صورة أيزومر التصفية التتابعية الأول 400) ‎1H NMR‏ ‎MHz, CDCI3-d) § 8.49-8.32 (m, 3H), 7.39-7.26 (m, 2H), 7.14-6.94 (m,‏ ‎2H), 4.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.71-2.62 (m,‏ ‎LC-MS .1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.30-1.22 (m, 1H)‏ (الطريقة ت): ‎+[M+H] 409.05 = m/z‏ 2.450 دقيقة. المثال 224: (5)-4-فلورو -ل-(5-ميثيل-4- أوكسو -2؛ 3 4« 5-تترا هيدرو بنزو [1[]0» 4[ أوكسازيبين-3-يل)-1- (بيريميدين -2-يل ميثيل)-111-بيرازول-3-كريوكساميد ‎(S)-4-fluoro-N—-(5-methyl-4-ox0-2,3,4,5-‏ ‎tetrahydrobenzol[b][1,4]oxazepin-3-yl)-1-(pyrimidin—2-ylmethyl)-1H-‏ ‎pyrazole-3—carboxamide 10‏ 5 + 4 حت ‎SR i} > i‏ ا ‎٠‏ 0 0 ب احم ا حرج ‎Hy Bites DUM‏ كز ول لماعت مس اسار ‎0A‏ ‏8 الخطوة ؟ طوال ‎SE‏ ‏الخظوة + تمت تنقية المنتج الخام بواسطة السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH-PERFORMANCE‏ ‎LIQUID CHROMATOGRAPHY‏ تحضيري بالظروف التالية: العمود: ‎Xbridge Prep‏ ‎«C18‏ 5 ميكرومتر» 19 ” 150 ملليمتر؛ الطور المتحرك أ: ماء )%0.1 من ‎«(NH4HCO3‏ ‏5 الطور المتحرك ب: 6011/؛ معدل التدفق: 20 ملليلتر/دقيقة : التدرج: 16 96 من ب إلى 97643 من ب على مدار 8 دقيقة؛ ‎UV‏ 254 و220 نانومتر؛ ‎RE‏ 7.47 دقيقة للحصول على المركب المطلوب. 7.91-7.87 ‎1H NMR (300 MHz, CD30D-d4) 6 8.81-8.77 (m, 2H),‏ ‎(m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.38-7.21 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 5.03-4.95‏ ‎LC-MS .(m, 1H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 3.42 (s, 3H)‏ (لطريقة 2( : ‎+[M+H] 397.0 = m/z‏ 2.334 دقيقة.
المثال 225: (5)-5- بنزيل -ل1-(1-ميثيل-2- أوكسو -2؛ 3 4 5-تترا هيدرو -11-بنزو
[0]أزيبين -3-يل)- 3:1 4-أوكساديازول-2-كريوكساميد ‎(S)—5-benzyl-N-(1-methyl-2-ox0-2,3,4,5-tetrahydro-1H-‏ ‎benzo[blazepin—-3-yl)-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide‏ ‏5 ‏مي \ ‎N‏ ‎AQ‏ ‎1H NMR (300 MHz, 0030 -d4) § 7.47-7.18 (m, 9H), 4.47 (dd, J = 11.7,‏ ‎Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.73 (dd, J =‏ 7.9 ‎LC-MS .13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H)‏ (الطريقة 0 د): 0/2 = 377.0 ‎+[M+H]‏ 1.732 دقيقة. تم تحضير المركبات الأخرى الواردة في الجدول 1( أو يمكن تحضيرهاء ‎Gig‏ للأمثلة الواردة أعلاه و/أو الإجراءات العامة الموصوفة هنا باستخدام المواد البادئة المناسبة. الاختبارات الحيوية تم اختبار المركبات للكشف عن الارتباط وشاط الكيناز الخلوي وفقًا للبروتوكولات التالية. تم إنتاج إنزيم ‎proGST-hRIPK1‏ (327-8) بواسطة ‎Proteros GmbH‏ بواسطة نظام التعبير الوراثي عن الفيروسة العصوية. 38 تجرية تلاشي ‎LAY‏ الخلوية المبرمجة (1650 ‎Cell‏ في الجداول 7-5) قدرة المركبات على عكس النخر المستحث ب ‎TNFa‏ البشري. تم ‎andi‏ عشرة تركيزات من مركبات الاختبار في نسختين في ‎alls‏ اختبار مختلفتين. تم شراء ‎Jurkat WIS‏ التي بها نقص في ‎FADD‏ من ‎ATCC‏ ‎(ATCC-CRL-2572) 0‏ واستنباتها في معلق في وسط ‎RPMI‏ مكمل ب %10 من ‎FBS‏ مثبط بالحرارة و961 من م060-5108. ‎Ag‏ يوم التجرية؛ تم تخفيف الخلايا حتى كثافة قدرها 0.12 ‎x‏ ‏0 5 خلايا/ملليلتر (5000 خلية/عين) باستخدام وسط مزرعة وتمت إضافتها )40 ميكرولتر) إلى
طبق به 384 عين يحتوي على 0.2 ميكرولتر/عين من مركبات الاختبار ومركبات مرجعية ‎(CRCs) compounds and reference compounds‏ )200 مرة). تم بعد ذلك تحضين أطباق ‎WAY‏ عند 37 درجة مئوية -965 من ثاني اكسيد الكريون ‎(CO2) Carbon Dioxide‏ . بعد 30 دقيقة؛ تم حث موت الخلايا ‎alll‏ باستخدام 11076 بشري )10 نانوجرام/ملليلتر) وتم تقييم قدرة الخلايا على البقاء حية بعد 48 ساعة عن طريق قياس مستويات ‎ATP‏ الخلوية باستخدام طقم ‎CellTiter-Glo®‏ (00001698). وتمت قراءة التألق باستخدام القارئ الطبقي متعدد الملصقات ‎(Perkin Elmer) Victor V‏ تم التعبير عن البيانات في صورة النسبة المئوية لأقصى قدرة على البقاء على قيد الحياة والتي يتم حسابها من خلال مقارنة القيم بخلايا المقارنة غير المعالجة ب 711506 والتي تمثل 96100 من قدرة الخلايا على البقاء حية. وتم تحليل 08405 بواسطة ‎Dotmatics‏ وتم 0 حساب قيم 1050 بواسطة التراجع غير الخطي باستخدام معادلة لوجيستية ‎Lely‏ المتغيرات. تم إجراء تجرية الارتباط بالاستقطاب المفلور (ارتباط ‎Berger 5.8. etal. (2015) Cell) (FP‏ ‎Death Discovery, 1: 15009; Maki J.L. et al. (2012) Anal 8100060.,‏ 164-4) في طبق أسود به 384 عين بحجم بولي ستيرين منخفض» عند درجة حرارة الغرفة ‎(RT)‏ في حجم نهائي قدره 10.1 ميكرولتر/عين باستخدام 10 نانو مولار من إنزيم -651© 5 40161 (327-8) و5 نانو مولار من المركب الترابطي المرقم بالفلورة (14-(2-([3-((2-([41- (سيانوميثيل)فينيل]أمينو-6-[(5-سايكلو بروييل-111-بيرازول -3-يل)أمينو]-4- بيريميدينيل)أمينو) ‎inal dss‏ )-2 - أوكسوايثيل)-16 « )؛ 18 18-تترا مييل-و 7 7@ 8@ 9 10« 16 18-أوكتا هيدرو بنزو [2”» 3”] إندوليزينو [8”» 7: ” 5 6] بيرانو ]3 3:2 4إبيريدو ]1< 8-2]إندول -5- يوم -2-سلفونات ‎(14-(2-{[3—-({2—{[4-(cyanomethyl)phenyllamino}-6-[(5-cyclopropyl-1H- 0‏ ‎pyrazol-3-yl)amino]-4-pyrimidinyl}amino) propylJamino}-2-oxoethyl)-‏ ‎16,16,18,18-tetramethyl-6,7,7a,8a,9,10,16,18-octahydrobenzo‏ ‎[27,3"]indolizino[8",7":5" ,6' Jpyrano [3' ,2' :3,4]pyrido[1,2-alindol-5-ium-‏ ‎.2-sulfonate‏
تم تخفيف مركبات الاختبار بالتسلسل في ‎DMSO‏ عند تركريزات نهائية بمعدل 100 مرة في التجرية )%1 من ‎DMSO‏ نهائي). في كل عين من طبق به 384 عين؛ تم توزيع 0.1 ميكرولتر من المحلول المركب (أو ‎DMSO‏ لعينات المقارنة) متبوعًا ب 5 ميكرولتر من 657-0810141 (8- 7) عند تركيز قدره ضعف التركيزات النهائية في المحلول المنظم للتجرية )50 مللي مولار من ‎HEPES 5‏ برقم هيدروجيني قدره 7.5 10 مللي مولار من ‎NaCl‏ 50 مللي مولار من ‎MgCI2‏ ‏2 من ‎«CHAPS‏ 0.5 مللي مولار من ‎DTT‏ و 960.01 من ‎F127‏ 010016ا). بالنسبة لعينات المقارنة السلبية؛ تم استبدال إضافة الإنزيم بمحلول منظم للتجرية فقط. بعد إضافة 5 ميكرولتر من مركب ترابطي مرقم بالفلورة عند تركيزات ضعف التركيزات النهائية في محلول منظم للتجرية؛ تم حضين الطبق عند درجة حرارة الغرفة لمدة 30 دقيقة. في النهاية؛ تم قياس 0 الارتباط في صورة ‎FP dad‏ باستخدام القارئ الطبقي ‎(PerkinElmer) Envision‏ باستخدام مرشح لاستثارة ‎A‏ = 531 نانومتر من ‎FP‏ وانبعاث ‎A‏ = 595 نانومتر من ‎FP‏ (ا0م-0 8 65). تم إنتاج إنزيم ‎GST-hRIPKI‏ )327-8( بواسطة ‎Proteros GmbH‏ بواسطة نظام التعبير الوراثي عن الفيروسة العصوية. تم تخفيف مركبات الاختبار في ‎DMSO‏ وتم توزيع 0.1 ميكرولتر من المحلول في كل عين من 5 .من طبق تقيق أبيض مصمت به 384 عين. كان المحلول المنظم للتجرية عبارة عن 50 مللي مولار من ‎HEPES‏ برقم هيدروجيني قدره 7.5 50 مللي مولار من ‎(NaCl‏ 30 مللي مولار من ‎.MgCI2‏ تم إكمال المحلول المنظم ب 960.02 من ‎«CHAPS‏ 960.01 من ‎«Pluronic F127‏ 1 مجم/ملليلتر من ‎BSA‏ و1 مللي مولار من ‎DTT‏ تم تضمين ‎MNCI2‏ 5 ملليمتر؛ في المحلول المنظم للتجربة في يوم التجرية. اشتمل التفاعل الإنزيمي على 1.5 ميكروجرام/ملليلتر من ‎GST-hRIPK1 ~~ 0‏ (327-8) و50 ميكرومتر من ‎ATP‏ لكيناز البروتين المتفاعل مع المستقبل 1 و15 ميكرومتر من ‎ATP‏ وتمت إضافة 5 ميكرولتر من الإنزيم و5 ميكرولتر من 815 إلى الطبق بتركيز بمعدل ضعف تركيز التجرية النهائي وتم تحضينه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 3 ساعات. عقب هذا ‎celal)‏ تمت إضافة 10 ميكرولتر من المادة الكاشفة ‎(Promega) ADP-Glo‏ إلى كل عين وتحضينها لمدة 40 دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. أدى هذا إلى توقف تفاعل الكيناز واستنفاد أي ‎ATP‏ متبق. تمت بعد ذلك إضافة 20 ميكرولتر من المادة الكاشفة عن 00-610م
إلى كل عين وتحضينها عند درجة حرارة الغرفة لمدة 15 دقيقة على الأقل. أدت المادة الكاشفة إلى تحويل ‎ADP‏ إلى ‎ATP‏ وإدخال لوسيفيراز ولوسيفيرين للكشف عن ‎ATP‏ تم بعد ذلك قياس التألق باستخدام القارئ الطبقي ‎(PerkinElmer) Envision‏ .5 التعبير وراثيًا عن تثبيط مركب الاختبار فى صورة النسبة المئوية لتثبيط عينات مقارنة التجرية الداخلية. بالنسبة لمنحنيات الاستجابة للتركيز؛ 5 .تم رسم البيانات المعايرة على المنحنيات وتم تحديد 1050 باستخدام 61-71 ‎(IDBS)‏ لبرنامج ا©0*. تم حساب القيم المتوسطة ل ‎1C50‏ لتحديد ‎dad‏ وسيطة؛ بحد أدنى تجريتين مستقلتين. تم التعبير وراثيًا عن تثبيط مركب الاختبار في صورة النسبة المئوية لتثبيط عينات مقارنة التجرية الداخلية. بالنسبة لمنحنيات الاستجابة للتركيز؛ تم رسم البيانات المعايرة على المنحنيات وتم تحديد 0 باستخدام ‎(IDBS) XLit‏ لبرنامج ا©0*. تم حساب القيم المتوسطة ‎1C50 J‏ لتحديد قيمة 0 وسيطة؛ بحد أدنى تجريتين مستقلتين. تم تحديد النشاط الخلوي لكيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1 وارتباط المركبات التوضيحية وفمًا للإجراء العام الوارد أعلاه. تم تلخيص النتائج في الجدول 5. في الجدول الوارد أدناه؛ تم توفير النشاط على النحو التالي: +++ = 0.0001 ميكرومتر > 1050 > 1 ميكرومتر؛ ++ = 1 ميكرومتر > 0 < 10 ميكرومتر؛ + = 10 ميكرومتر <050)؛ *++ = 3 ميكرومتر > ‎ACS0‏ ‏5 الجدول 5 المركب | 1650 ‎IC50 ADP | FP‏ للخلية ‎IC50‏ ‏(ميكرومتر) (ميكرومتر) (ميكرومتر)
BE
IEE
Cl mE
‎IC50‏ ‏(ميكرومتر) (ميكرومتر) (ميكرومتر) م- م- م- م- كن تا م- م- م- كن تا ون ا م- م- م- م- م- ب
المركب | 1050 ‎FP‏ | 00م 10500 للخلية 0 (ميكرومتر) م- من من نت نت نت نت نت نت نت نت نت نت نت نت ‎LT‏
المركب | 1050 ‎FP‏ | 00م 10500 للخلية 0 (ميكرومتر) م- م- من م- م- من م- م- من م- م- م- من من من
المركب | 1050 ‎FP‏ | 00م 10500 للخلية 0 (ميكرومتر) م- م- م- م- م- م- م- م- م- © م- من م- م- م- م-
IC50 ‏(ميكرومتر) (ميكرومتر)‎ ‏(ميكرومتر)‎ ‎LT ‎ESE ‎Cl ‎Cl ‎Cl ‎Cl ‎Cl ‎Cl
IC50 ‏(ميكرومتر) (ميكرومتر)‎ ‏(ميكرومتر)‎ ‎"٠١8 ‎Cl ‎Cl ‎Cl ‎Cl ‎Le
المركب | 1050 ‎FP‏ | 00م 10500 للخلية 0 (ميكرومتر) ا م- من م- من م- من م- من م- من ‎ES‏ ‎ol‏ ‎ol‏ ‎ES‏
المركب | 1050 ‎FP‏ | 00م 10500 للخلية 0 (ميكرومتر) د من م- من لا من م- من لاد م- اد من من م- من م-
المركب | 1050 ‎FP‏ | 00م 10500 للخلية 0 (ميكرومتر) مد من م- من م- م- من م- من م- م- م- من لا من م-
المركب | 1050 ‎FP‏ | 00م 10500 للخلية 0 (ميكرومتر) م- اد من لاد م- م- م- من م- م- من م- من لاد م-
المركب | 1050 ‎FP‏ | 00م 10500 للخلية 0 (ميكرومتر) ا م- م- م- م- م- م- م- م- م- من من م- م- م- م-
المركب | 1050 ‎FP‏ | 00م 10500 للخلية 0 (ميكرومتر) — ‎a.‏ ‎a.‏ ‏- ‏اد ‏ت- ‏ت- ‏ت- ‏اد ‏ت- ‏ت- ‏سداد ‏م- ‏من ‏من ‏م-
المركب | 1050 ‎FP‏ | 00م 10500 للخلية 0 (ميكرومتر) — ‎a.‏ ‎a.‏ ‏— ‎a.‏ ‏— ‏ب
المركب | 1050 ‎FP‏ | 00م 10500 للخلية 0 (ميكرومتر) — ‎ol‏
المركب | 1050 ‎FP‏ | 00م 10500 للخلية 0 (ميكرومتر) م- من م- من م- من م- من م- م- من م- م- م- م- م-
المركب | 1050 ‎FP‏ | 00م 10500 للخلية 0 (ميكرومتر) م- من م- م- من من م- من م- م- م- م- م- م- م- م-
المركب | 1050 مح | ‎ADP‏ 0 )| للخلية ‎IC50‏ ‏(ميكرومتر) (ميكرومتر) (ميكرومتر) م م م م الجدول 6 المركب | ‎IC50‏ متوسط ‎CL ER‏ غير ‎١‏ ا© غير ‎١‏ ا© غير للخلية ‎MDR CLhep‏ المريوط المربوط المريوط (ميكرومتر) | للخلية 11 ‎١‏ بالجرذ بالكلب بنسناس الكبدية (ملليلتر/دقيقة | (ملليلتر/دقيقة | الرياح البشرية /كجم) |=( | ‎way A)‏ (ملليلتر/د إكجم) قيقة/كجم) ‎٠ ١ ’ | ’ ’ :‏ ‎ne ne ne BB ١ ’ | ’ ’ :‏ ‎ne ne ne BB ١ ’ | ’ ’ :‏
المركب | ‎CL| ER| luge IC50‏ غيراا©» غير ‎CL|‏ غير للخلية م80طا© 10081 | المريوط المريوط المريوط (ميكرومتر) | للخلية 1 بالجرذ بالكلب بنسناس الكبدية (ملليلتر/دقيقة | (ملليلتر/دقيقة | الرياح البشرية إ/كجم) إكجم) (ملليلتر/دقيقة (ملليلتر/د إ/كجم) قيقة/كجم) ا ااه 8 إن - ها م ذا | 8 ‎CC‏ ‎El a‏ م ‎Ec‏ ‏سا ا ‎OG‏ 9 ‎ee‏ ‎Ce‏ ‎Ce‏ ‏الع ‎ee‏ ‎Ce‏ ‎Ce‏ ‎FE cs a‏
المركب ‎C50]‏ أمتوسط ‎CL|,e CL| ER|‏ غير ااه غير للخلية ‎Lyd |1008| Clhep|‏ ا المربوط - ‎١‏ المريوط (ميكرومتر) | للخلية 1 بالجرذ بالكلب بنسناس
الكبدية (ملليلتر/دقيقة | (ملليلتر/دقيقة | الرياح wa | ‏|بكجم)‎ (a Load
(ملليلتر/د إ/كجم)
قيقة/كجم) ‎a i‏ ‎[oe‏ ‎FE a‏ ‎TT [re‏ ‎EEL‏ ‎FE 0#‏ ‎ee‏ ‎a‏ ‎ree‏ ‏اص ‎Ee‏ ‎HE‏ ‏الجدول 7 مركبات مقارنة
الصيغة البنائية ‎١050‏ للخلية | متوسط م0108 للخلية (ميكرومتر) . | الكبدية البشرية ‎sible)‏ /دقيقة/كجم) ِ م ‎١‏ ‎Be }‏ 0.0005 ‎CX NH N-N :‏ ‎TT Se)‏ ب ته 0.0003 |14 ‎Sw Nn © ’‏ ‎I shee]‏ ‎Nf‏ 0.001 19 ‎z‏ ‎N-o‏ سل ‎CL‏ ‎C‏ ممط ‏ 3 تابع جدول 7 ‎CL| ER MDRI‏ غير المربوط بالجرذ | ا© غير المريوط| ‎CL‏ غير المريوط (ملليلتر/دقيقة/كجم) ‎SSI‏ بنسناس الرياح (ملليلتر/دقيقة/كجم) | (ملليلتر/دقيقة/كجم) ‎me‏ لل ا ‎Lm»‏ ‏تم تحضير المركبات المقارنة الواردة في الجدول 7 مثلما تم وصفه في الأمثلة ¢12 146؛ و77 على التوالي؛ من الطلب الدولي 2014/125444. تم تحديد فعالية المركبات داخل جسم الكائن ‎all‏ في الفثران باستخدام نموذج متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية المستحثة ب ‎TNF‏ مثلما وصفه ‎Duprez‏ وآخرين )2011 ,)35(6 ‎Immunity‏
‎Berger, (908-918‏ وآخرين (2015» 15009 ,1 ‎(Cell Death Disc.‏ في هذا النظام النموذجي؛ أدى العلاج ب ‎dale) TNF/ZVAD‏ نخر الورم ‎5y5li-Z-Val-Ala-DL-Asp/‏ ميثيل كيتون؛ مثبط كابساز) إلى فقدان درجة الحرارة وإنتاج العديد من السيتوكينات الالتهابية. ويمكن قياس قدرة مركب الاختبار على تثبيط هذه التأثيرات الالتهابية في هذا النموذج من خلال إعطاء الفئران جرعات من مركب الاختبار قبل إعطاء 1807/21/80 ب 15 دقيقة وتم قياس الاستجابة الالتهابية. إن الجرعة المطلوية لتثبيط الاستجابة الالتهابية هي معيار لفعالية المركبات عند تلك الجرعة. باستخدام هذا النموذج» تم إعطاء جرعة مسبقة من المركب 42 في الفم عند 5 مجم/كجم قبل إعطاء ‎TNF/zZVAD‏ في الوريد ب 15 دقيقة وتم قياس فقدان الحرارة في الفئران بواسطة شريحة درجة حرارة مغروسة. أدى علاج الفئران ب 5 مجم/كجم من المركب 42 إلى تثبيط فقدان الحرارة بنسبة 9696 0 عند المقارنة بالحيوانات المعالجة بالمادة الناقلة 180/21/80 . بالمقارنة؛ يكشف الطلب الدولي ‎WO 2014/125444‏ في الجدول 2 عن أن المثال 12 المناظر للمثال أ في الجدول 7 أعلاه؛ احتاج إلى جرعة قدرها 30 مجم/كجم لتحقيق تثبيط بنسبة 9693. وكان لتقليل الجرعة ‎de‏ من المميزات المحتملة المهمة؛ والتي تتضمن تقليل معدل الإعطاء إلى المرضى؛ زيادة امتثال المريض؛ وتحسين منحنى الأمان مثل تقليل معدلات السمية مع تحقيق فعالية مماثلة. 5 بناءً على الصيغة البنائية البلورية المعروفة للمثال ج المقارن وكيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1 ‎(Harris et al.
J.
Med.
Chem., 2016, 59 (5), pg. 2163-2178)‏ تفاعلت ذرة فينيل كربون المجاورة لشطر أزيبينون (أي؛ ‎XO‏ الذي له الصيغ التي تم الكشف عنها هنا) مع الجيب الألف للشحوم في كيناز بروتين متفاعل مع المستقبل 1. لقد جد أن هناك مركبات معينة تتسم بثبات أيضي محسن إلى حدٍ كبير عندما تكون 9 التي لها 0 الصيغ التي تم هنا الكشف عنها هنا عبارة عن ذرة ‎N‏ مقارنة بذرة كربون . على سبيل المثال؛ جد أن المركب 42 مقارنة بالمثال المقارن ‎of‏ عند اختباره ‎Gag‏ للتجرية الموصوفة أدناه؛ به متوسط تصفية للخلايا الكبدية البشرية قدره 0.8 ملليلتر/دقيقة/كجم مقابل 6.8 ملليلتر/دقيقة/كجم للمثال المقارن أ. مثلما هو موصوف في قسم الثبات الأيضي ‎coll‏ يتماثل م0108 البالغ 6.8 ملليلتر/دقيقة/كجم مع تصفية تبلغ حوالي 7032 من تدفق الدم في الكبد؛ بينما بالنسبة للمركب 42؛ 5 تتماثلت قيمة م0106 البالغة 0.8 ملليلتر/دقيقة/,كجم مع تصفية أقل من 964 من تدفق الدم في
‎ca)‏ مما يبين التحسين الكبير في الثبات للمركبات مركبات عندما تكون ‎XO‏ عبارة عن ذرة لا . من البيانات المعروضة أعلاه؛ سيدرك أصحاب المهارة في المجال أن المركبات التي لها ‎CLhep as‏ بشري منخفضة ستتيح إعطاء جرعات سريرية بشرية أقل؛ وستقلل مرات الإعطاء للمريض؛ وتزيد من امتثال المرضى؛ وتحسن من منحنى الأمان ‎Jie‏ انخفاض معدلات السمية.
نفاذية ‎MDCKII-MDR1‏ ‏يفصل حاجز المخ الدموي ‎(BBB) blood brain barrier‏ الدورة الدموية عن المائع خارج الخلية في الجهاز العصبي المركزي ‎(CNS) central nervous system‏ تم تحديد نفاذية الأغشية السلبية ‎(Papp) passive membrane permeability‏ واحتمال ‎ya‏ تدفق ركيزة ‎P-gp‏ ‏(البروتين السكري ‎(P‏ باستخدام سلالة الخلية ‎MDCKII-MDRIT‏ في صورة نموذج معملي للنفاذية 0 الفعالة للمركب عبر 888. تم إجراء تجرية ثنائية الاتجاه (قمي إلى جانبي قاعدي ‎(AB)‏ وجانبي قاعدي إلى قمي ‎(BoA)‏ في غياب وفي وجود 67120918 ‎(P-gp Lis)‏ باستخدام خلايا ‎MDCKII-MDR1‏ الموضوعة مسبقًا في طبق ‎(Coming HTS Transwell-96)‏ التي تم الحصول عليها من ‎١/0 Biotechnology‏ ا50. تم إجراء التجرية عند 3 ميكرومتر لمدة 90 دقيقة في ثلاث نسخ باستخدام محلول منظم للنقل مكون من + ‎(Ale 12.5 HBSS‏ مولار من ‎HEPES‏ ‏5 برقم هيدروجيني قدره 7.4 . بعد تحضين العينات المأخوذة من المانح والمتلقي؛ تمت إزالة عيون الأطباق وقياسها بواسطة ‎LC-MS/MS‏ وتم استخلاص العينات بواسطة ترسيب البروتين باستخدام أسيتونيتريل 6 يحتوي على معيار داخلي مناسب ‎(IS) internal standard‏ له كتلة معروفة ووزن جزيئي معروف. تم طرد ناتج الترسيب مركزيًا لمدة 10 دقائق عند 3000 دورة في الدقيقة. تم بعد ذلك تجميع المواد الطافية؛ تخفيفها عند الضرورة؛ وحقنها على نظام ‎LC-MS/MS‏ ‏0 . تم استخدام أزواج أيونات محددة أصلية/وليدة لمادة الاختبار و15 لقياس مواد الاختبار بشكل انتقائي. تم حساب قيم ‎Papp‏ (النفاذية الظاهرية المعبر عنها ب 701/566 [نانومتر/ثانية]) ‎Bay‏
للمعادلة التالية: ‎Papp(nm/ sec) = (2) M5)‏
عندما يكون 06/01 عبارة عن معدل النفاذية؛ تكون ‎CO‏ هي التركيز المبدئي في المحلول المانح
(المعبر عنه في صورة نسبة ‎(IS‏ وتكون ‎A‏ و8 هي معدلات مساحة سطح المرشح (مساحة سطح
الطبقة الأحادية للخلية).
تم اشتقاق نسب المادة المتدفقة للطبقة الأحادية ‎(ER) efflux ratios‏ باستخدام المعادلة التالية:
sprog
من المحتمل أن تُظهر المركبات التي لها نسبة تدفق ‎MDCKII-MDRI‏ أقل من أو تساوي 2.5
القدرة على عبور ‎ala‏ المخ الدموي.
الثبات الأيضي (الخلايا الكبدية)
تم ‎aus‏ الثبات الأيضي ‎cll‏ في الخلايا الكبدية البشرية المحفوظة بالتبريد ‎(USA (NY (BioreclamationIVT) 0‏ في نسختين. تمت إضافة مواد الاختبار (أو عينات المقارنة)
إلى طبق تحضين به 24 عيئًا ‎(USA (Becton Dickinson Labware)‏ يحتوي على 0.5 10%
6 خلايا كبدية/ملليلتر في معلق. تم الحفاظ على الطبق عند 37 درجة مئوية وتقليبه مع الهز الدوار
الثابت (سرعة دوران عند 350 دورة في الدقيقة). عند كل نقطة زمنية )0< 5 ¢10 15؛ 20< 30«
5. 60« 90« 120« 150 و180 دقيقة) قام إنسان آلي ‎Tecan Evo‏ بشفط 50 ميكرولتر من خليط التحضين و100 ميكرولتر من معيار داخلي يحتوي على أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ لإخماد
التفاعل. تم توزيع الخلائط المخمدة في طبق به 96 عيئًا مع 120 ميكرولتر من محلول ‎Ale‏ لموزنة
محتوى المذيب عند 9637. تم طرد العينات مركزيًا )3000 دورة في الدقيقة لمدة 10 دقائق) وتم
إحكام إغلاق الطبق قبل الحقن على نظام ‎LC-MS/MS‏
تمت مراقبة الأيونات الأصلية/الوليدة المناسبة لمادة الاختبار و15 باستخدام نظام ‎LC-MS/MS‏ . 0 تم تحديد التصفية الجوهرية ‎(Clint)‏ المعبر عنها بميكرولتر/دقيقة/مليون خلية) من ثابت معدل
الإزالة من الرتبة الأولى ‎ck)‏ دقيقة-1) لتلاشي مادة الاختبار وحجم التحضين. تم قياس هذه القيم
‎Gg‏ لتصفية العضو الجوهرية ‎(CLint) intrinsic organ clearance‏ باستخدام عوامل قياس
‏نوعية بشرية )139 ‎x‏ 10 6 خلايا كبدية/جم من الكبد 5 25.7 جم من الكبد/كجم من وزن الجسم).
تم بعد ذلك تحويل ‎CL‏ للعضو الجوري إلى التصفية الكبدية ‎(CLhep) hepatic clearance‏ باستخدام نموذج خاضع للتقليب جيدًا مثلما هو موضح ‎old‏ حيث يكون ‎Qh‏ عبارة عن تدفق الدم الكبدي البشري . ‎CL _ Qn * CLine‏ لاتق = ‎hep‏ ‎CLint)‏ + :0 8 يتم التعبير عن التصفية الكبدية في صورة مليلتر/دقيقة/كجم. وترتبط التصفية الكبدية بتدفق الدم عبر الكبد الذي تتم تصغفيته بالكامل من المركب. يتماثل م0108 البشري البالغ 20.9 ملليلتر/دقيقة/كجم مع تصفية مركب ‎ALS‏ تقريبًا بواسطة الكبد أو 96100 من تدفق الدم في الكبد. وبالتالي؛ يتماثل م0106 البالغ 6 ملليلتر/دقيقة/كجم مع تصفية تبلغ ‎Mos‏ 9629 من تدفق الدم في الكبد. ‎dad flan‏ م0106 البشري البالغة 2 ملليلتر/دقيقة/كجم مع تصفية تبلغ حوالي 70610 0 .من تدفق الدم في الكبد. وتتماثل ‎Clhep dag‏ البشري البالغة 1 ملليلتر/دقيقة/كجم أو أقل مع تصفية تبلغ حوالي 965 من تدفق الدم في الكبد أو أقل. وتتماثل قيمة 61060 البشري البالغة ‎Ja‏ ‏ملليلتر/دقيقة/,كجم مع تصفية مركب غير قابلة للكشف عنها بواسطة الكبد. في تجسيدات معينة يتم توفير مركبات لها ‎CLhep‏ أقل من 2345 أو 1 ملليلتر/دقيقة/كجم عند اختبارها وفقًا لتجرية الثبات الكبدي البشري الواردة أعلاه. في تجسيدات معينة لا تعبر تلك 5 المركبات بسهولة حاجز المخ الدموي. في تجسيدات معينة تكون تلك المركبات بنسبة تدفق ‎MDCKII-MDR1‏ أكبر من 2.5. في تجسيدات معينة يتم توفير مركبات لها ‎CLhep‏ أقل من 0ك وف 7تقتذت 4ك 23 أو 1 ملليلتر/دقيقة/كجم عند اختبارها ‎Bg‏ لتجربة الثبات الكبدي البشري الواردة أعلاه. في تجسيدات معينة تكون تلك المركبات قادرة على عبور حاجز المخ الدموي . فى تجسيدات معينة تكون تلك 0 المركبات بنسبة تدفق ‎MDCKII-MDR1‏ قدرها 2.5 أو أقل. ارتباط البروتين تم تحديد ارتباط البروتين في البلازما باستخدام وسيلة فصل غشائي سريعة التوازن ( ‎Thermo‏ ‎(Scientific RED Device‏ أو جهاز فصل غشائي به 96 ‎LLC) (pe‏ 515ا1111018). تمت
إضافة ناتج التحلل إلى البلازما بمركبات الاختبار/المقارنة للحصول على تركيز نهائي يبلغ 0.5 ميكرومتر (بلازما). عند الحاجة؛ تم تحضين عينات البلازما مسبقًا (ساعتين عند 37 درجة ‎(Laie‏ ‏باستخدام داي أيزو بروييل فلورو فوسفات ‎(DFP) diisopropyl fluorophosphate‏ عند تركيز نهائي يبلغ 100 ميكرومتر لمنع تدهور المركب بسبب التحلل المائي للأميد. تمت إضافة أحجام مناسبة من عينات ناتج التحلل مع محلول منظم بالفوسفات الغفل إما إلى الوسيلة وتحضينها عند 7 درجة مئوية لإجمالي 5 ساعات مع التقليب عند 500 دورة في الدقيقة. بعد التحضين؛ تمت إضافة ‎cia‏ متساو من المصفوفة المفصولة غشائيًا (بلازما أو محلول منظم) إلى حجم متساوٍ من المصفوفة الغفل المقابلة بحيث يكون حجم المحلول المنظم إلى البلازما متساويًا. تم استخلاص عينات مصفوفة مختلطة بواسطة ترسيب البروتين باستخدام أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ يحتوي على 0 15 لمناسب. وتم بعد ذلك إجراء الطرد المركزي للعينات لمدة 10 دقائق عند 2800 دورة في الدقيقة. تم تجميع المواد الطافية وتخفيفها ثم حقنها في نظام السائل الكروموتوجرافي عالي الاداء ‎HIGH=‏ ‎PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY -MS/MS‏ أر ‎UPLC-‏ ‎MS/MS‏ تم تحليل العينات من خلال مراقبة انتقالات الأيون الأصلي/الوليد المناسبة لمركبات الاختبار والمقارنة. تم استخدام نسب المساحة القصوى لقياس تركيزات عناصر الاختبار. وتم تحديد ‎eal 5‏ غير المربوط ‎(Afu) fraction unbound‏ في صورة النسبة بين نسبة المساحة القصوى في محلول منظم مقسومة على نسبة المساحة القصوى في البلازما. دراسات الحركية الدوئية داخل جسم الكائن ‎(PK) In Vivo Pharmacokinetic all‏ تم تحديد خواص الحركية الدوائية لمواد الاختبار في ذكور جرذان ‎Sprague-Dawley Crl:CD‏ (50)؛ ذكور كلاب ‎Beagle‏ وذكور نسانيس الرياح. تم إجراء الدراسات وفقًا لأعلى معايير رعاية 0 الحيوانات ‎By‏ للقانون الوطني ويموجب موافقة من لجان استخدام ورعاية الحيوانات الداخلية. تم إعطاء المركبات بواسطة جرعة كبيرة في الوربد إلى الحيوانات بعد الصيام طوال الليل. تمت صياغة المركبات للإعطاء في الوريد في صورة محاليل باستخدام 961 من ‎DMSO‏ (داي ميثيل سلفوكسيد):9620 من 056400 (بولي إيثيلين جليكول %79:(400 من محلول ‎(ale‏ أو 5- 0 من ‎NMP‏ في ‎DSW‏ (965 من ديكستروز في ماء). تم إعطاء الصيغ بأحجام جرعات تتراوح 5 من 2-0.5 ملليلتر/كجم. وتراوحت الجرعة المعطاة في الوريد من 1-0.5 مجم/كجم.
بعد إعطاء الجرعة؛ تم تجميع 9-8 عينات من الدم مسلسلة على مدار 24 ساعة. تم خلط العينات
مع مضاد للتخثر ووضعها على ثلج رطب قبل المعالجة. تم تجميع البلازما بعد الطرد المركزي؛
واستخلاصها باستخدام ترسيب البروتين باستخدام أسيتونيتريل ‎acetonitrile‏ يحتوي على 15. تم
تحليل المادة الطافية المعالجة باستخدام ‎UPLC‏ أو ‎LC-MS/MS‏ باستخدام أزواج الأيونات
الأصلية/الوليدة المحددة لمادة الاختبار و15. تم تحديد تركيزات البلازما باستخدام منحنى معايرة تم
تحضيره باستخدام تركيزات معروفة لناتج التحلل. وتم حساب متغيرات الحركية الدوائية باستخدام
تركيزات مقاسة باستخدام ‎Phoenix WinNonlin‏ تم حساب التصفية في البلازما غير المربوطة
في صورة نسبة إجمالي تصفية الدم مقسومة على ‎gall‏ غير المربوط في البلازما.
ما لم يتحدد ما يخالف ذلك؛ تكون جميع المصطلحات الفنية والعلمية المستخدمة هنا بنفس المعنى 0 المعروف بصورة عامة لأصحاب المهارة العادية في المجال المنتمي إليه هذا الاختراع.
يمكن تنفيذ ا لاختراعات الموصوفة هنا يبشكل توضيحي في غياب أي عنصر أو عناصر 3 قيد أو
قيودء لم يتم الكشف عنها على وجه التحديد هنا. وهكذاء على سبيل المثال» يجب قراءة المصطلحات
'يشتمل على" 'يتضمن"؛ 'يحتوي على" وهكذا بشكل تمددي وغير حصري. بالإضافة إلى ذلك؛ تم
استخد ام المصطلحات والتعبيرات المستخدمة هنا كمصطلحات للوصف وليس الحصر 3 وليست هناك ‎dyn 5‏ من استخدام تلك المصطلحات والتعبيرات لاستبعاد أي مكافئات للسمات الموضحة والموصوفة
أو أجزاء منهاء ولكن يجب إدراك أن من الممكن إدخال العديد من التعديلات ضمن مجال الاختراع
المطلوية حمايته.
تم تضمين جميع المنشورات؛ طلبات براءات الاختراع؛ براءات الاختراع» والمراجع الأخرى المذكورة
هنا بصورة علنية كمراجع في مجملهاء كما لو تم تضمين ‎JS‏ منها كمرجع بشكل فردي. في ‎Ua‏ ‏0 التعارض؛» سيعوّل على المواصفة الحالية ‎Le‏ تتضمنه من تعريفات.
يجب إدراك أنه بينما تم وصف الكشف فيما يتعلق بالتجسيدات الواردة أعلاه. فيقصد بالوصف
والأمثلة السابقة توضيح مجال الكشف وليس الحد ‎die‏ وسيتضح لأصحاب المهارة في المجال
المنتمي إليه الكشف إمكانية وجود جوانب؛ مميزات وتعديلات أخرى ضمن مجال الكشف.

Claims (1)

  1. عناصر الحماية 1- مركب له الصيغة ‎Al‏ ‎To‏ ‎N H L—R®‏ 8 ‎fT‏ ‎O‏ تم 2< قر ‎Il R*‏ أو ملح مقبول صيدلانياً. صورة صنوية ‎tautomer‏ ¢ متجاسم +51660150076 ؛ أو خليط من المتجاسمات ‎stereoisomers‏ منه حيث
    0 تساوي صفر أو 1؛
    يكون كل من 6ل و ‎XT‏ عبارة عن ‎«CH IN‏
    يكون ‎X8‏ عبارة عن ‎CH‏
    يكون ‎X9‏ عبارة عن ‎IN‏ ‏0 تكون ‎R1‏ عبارة عن ‎H‏ أو 61-06 ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال بشكل اختياري بواسطة هالو ‎halo‏
    « هيدروكسي ‎hydroxy‏ « دوتيريوم ‎deuterium‏ « أو ‎cyano glu‏ ؛
    تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0-. أو -0)46(2-؛
    تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن 1 أو تشكل اثنتان من ‎RE‏ مع ذرة الكريون ‎carbon atom‏
    التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل ‎alken—1-yl‏ ؛ حلقة سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ به 5 استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ به استبدال بشكل اختياري؛
    تكون كل من ‎R3‏ و4 على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالو ‎halo‏ « 61-66 ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال
    بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكريون ‎carbon atoms‏ التي ترتبطان ‎(lg‏ حلقة
    63-6 سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ به استبدال بشكل اختياري أو تشكل ‎R65 R3‏ مع ذرات
    الكربون ‎carbon atoms‏ التي ترتبطان بهاء ‎C3-C6 dala‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ به استبدال 0 اختيارياء
    تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة ‎dl‏ غير متجانس ‎heteroaryl heteroaryl‏ به استبدال اختياريا؛
    تكون ‎L‏ غير موجودة؛ أو -0-, أو -0)48(2-؛
    تكون كل ‎RS‏ على حدة عبارة عن ا هالو ‎halo‏ « 61-66 ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال اختيارياء
    أو تشكل اثنتان من ‎R8‏ مع ذرة الكريون ‎atom‏ 080500 _التي ترتبط ‎cle‏ حلقة سايكلو ألكيل
    ‎cycloalkyl‏ بها استبدال اختياريا أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ به استبدال اختياريا؛ و
    ‏تكون ‎RO‏ عبارة عن فينيل ‎phenyl‏ « أريل به استبدال بشكل اختياري أو ألكيل ‎alkyl‏ حلقي؛ حيث
    ‏5 يشير الألكيل ‎alkyl‏ الحلقي المذكور إلى بنتيل حلقي ‎cyclopentyl‏ يلتحم بحلقة فينيل ‎phenyl‏ «
    ‏تكون كل ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانو ‎cyano‏ » أو هالو ‎halo‏ « أو 01-66 ألكيل ‎alkyl‏
    ‏به استبدال على نحو اختياري؛
    ‏بشرط أن تحدث واحدة أو ‎SST‏ من الحالات الآتية:
    ‏)1( تكون واحدة أو كل من ‎R45 R3‏ عبارة عن 61-06 ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال اختياريا أو 0 تشكل ‎R45 R3‏ مع ذرات الكربون ‎carbon atoms‏ التي ترتبطان بهاء حلقة 03-06 سيكلو
    ‏ألكيل ‎cycloalkyl‏ ؛ أو تشكل ‎R3‏ و46 مع ذرات الكربون ‎carbon atoms‏ التي ترتبطان بهاء
    ‎C3-C6 dala‏ سيكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ؛
    ‏(2) تكون ‎L‏ غير موجودة أو ‎«—C(R8)2-‏ وتكون كل ‎R8‏ عبارة هالو ‎halo‏ ؛ أو تشكل ‎oll‏
    ‏من ‎R8‏ مع ذرة الكربون ‎carbon atom‏ التي ترتبط بهاء حلقة ‎C3-C6‏ سيكلى أتكيل ‎cycloalkyl‏ ‏5 «
    ‏(3) تكون 72 عبارة عن -0)546(2-؛ وتشكل اثنتان من ‎RO‏ مع ذرة الكريون ‎carbon atom‏
    ‏التي ترتبطان بهاء ‎C1-C6‏ ألكن -1-يل ‎alken—1-yl‏ ؛ حلقة سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ به
    ‏استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ به استبدال بشكل اختياري؛
    ‏(4) تكون 72 عبارة عن -0-؛ ويكون هناك استبدال في ‎A‏ بهالو ‎halo‏ أو سيانو ‎cyano‏ ؛ أو 0 تكون ‎A‏ عبارة عن تيازوليل ‎thiazolyl‏ ؛ أو
    ‏)5( تكون ‎R1‏ عبارة عن 62-06 ألكيل ‎alkyl‏ ؛
    ‏حيث يشير التعبير ‎(off‏ غير متجانس ‎heteroaryl‏ " إلى فيورائيل ‎furanyl‏ « أيزو ثيازوليل
    ‎thiazolyl‏ + إيميدازوليل ‎imidazolyl‏ + أيزوكسازوليل الاا150*820 + ‎sh sh‏ زوليل
    ‎oxadiazolyl‏ » أكسازوليل ‎oxazolyl‏ ؛ بيروليل ‎pyrrolyl‏ « بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ ؛ بيريدينيل ‎pyridingl 5‏ » بيرازينيل ‎pyrazinyl‏ » بيربميدينيل ‎pyrimidinyl‏ » بيريدازينيل ‎pyridazinyl‏ «
    ‏ثيازوليل ‎thiazolyl‏ « ثياداي أزوليل ‎thiazolyl‏ « تراي أزوليل ‎thiadiazolyl‏ ؛ تترازوليل ‎triazolyl‏
    » تراي أزبئيل ‎tetrazolyl‏ أو ثيو فينيل ‎ise thiophenyl‏ مجموعات الاستبدال التي تشير إليها عبارة "بها استبدال على نحو اختياري" من هالو ‎halo‏ ؛ سيانو ‎cyano‏ و 61-06 ألكيل ‎alkyl‏ ‏5 2- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يكون المركب عبارة عن مركب بالصيغة ‎c(lle)‏ أو ‎(If)‏ ‏1ج ‎AP‏ ‎N M L—R®‏ زيل ‎N‏ ل 9 1 ‎R‏ ( ‎R3 0‏ 2 > ‎lle R*‏ 1ج ‎LP‏ ‏مع ا ‎ROR‏ ‏> ‎“y2-f—gR3 ©‏ كل ‎If R*‏ أو ملح مقبول ‎(Waa‏ صورة صنوية ‎tautomer‏ ¢ متجاسم ‎stereoisomer‏ أو خليط من المتجاسمات ‎stereoisomers‏ منها؛
    ‎cus 10‏ تكون ‎q‏ عبارة عن صفرء 1 أو 2؛ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎C1-C6 SIH‏ ألكيل ‎alkyl‏ مضاف إليه بشكل اختياري ديوتيريوم أو مجمواعة الكيل؛ تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0-؛ أو -06)6(2-؛
    ‏5 تكون كل ‎RE‏ على حدة عبارة عن ا أو 61-66 ألكيل؛ أو تشكل ‎R3‏ و44 مع ذرات الكريون التي ترتبطان بها ‎C3-C6‏ ؛ حلقة سايكلو ‎«dsl‏ أو تشكل ‎R65 R3‏ مع ذرات الكربون التي ترتبطان بها 6©-03؛ حلقة سايكلو ألكيل؛ تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ عبارة عن -0)48(2- أو غير موجودة؛ أو -0-؛
    ‏0 تكون كل 48 على حدة عبارة عن ‎cH‏ أو هالو» أو تشكل اثنتان من ‎R8‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بها ‎(C3-C6‏ حلقة سايكلو ألكيل؛
    تكون ‎RO‏ عبارة عن ‎did‏ أو سايكلو ألكيل به استبدال بشكل اختياري أو ‎dl‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ حيث يشير الألكيل ‎alkyl‏ الحلقي المذكور إلى بنتيل ‎cyclopentyl ila‏ يلتحم بحلقة فينيل ‎Phenyl‏ ؛ و تكون ‎OS‏ من ‎R10‏ على حدة عبارة عن مجموعة سيانو.
    3- المركب ‎By‏ لعنصر الحماية 2 حيث يكون المركب عبارة عن مركب بالصيغة ‎tle‏ ‏1 ‎L—R®‏ 1 ! 2 ‎LX Pd‏ 0 تم 7 ‎lle R*‏ أو ملح مقبول ‎(Waa‏ صورة صنوية ‎tautomer‏ ¢ متجاسم ‎stereoisomer‏ أو خليط من المتجاسمات ‎stereoisomers‏ منه؛ 00 حيث تكون ‎q‏ عبارة عن صفر أو 1؛ تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ مجموعة ألكيل؛ تكون 72 عبارة عن -0-. أو -0)46(2-؛ تكون ‎RA‏ عبارة عن ‎H‏ ؛ 5 تكون ‎A‏ عبارة عن حلقة أريل ‎heteroaryl‏ غير متجانس به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ عبارة عن ‎—C(R8)2-‏ أو غير موجودة؛ أو -0-؛ تكون كل 48 على حدة عبارة ‎gla (Hoe‏ أو تشكل اثنتان من ‎R8‏ مع ذرة الكريون التي ترتبط بها ‎C3-C6 dala‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ؛ تكون ‎RO‏ عبارة عن فينيل به استبدال بشكل اختياري؛ سايكلو ألكيل أو أريل غير متجانس به استبدال 0 بشكل اختياري؛ حيث يشير سايكلو فينيل ‎cyclopentyl‏ الحلقي المذكور إلى فينيل ‎phenyl‏ حلقي ‎gt‏ ‏تكون ‎OS‏ من ‎R10‏ على حدة ‎Ble‏ عن مجموعة سيانو. 4- مركب له الصيغة /:
    ‎rR’‏ ‏فج 0 ‎x2 N‏ ‎wo, 1 hs NL‏ ‎Se 2 $F‏ 6 لاا ل أو ملح مقبول ‎(Waa‏ صورة صنوية ‎tautomer‏ ¢ متجاسم ‎stereoisomer‏ أو خليط من المتجاسمات ‎stereoisomer‏ ؛ حيث تكون 0 ‎Ble‏ عن صفرء 1؛ أو 2؛ تكون ‎X6‏ على حدة عبارة عن لا أو 0814؛ ‎X9‏ عبارة عن ‎tN‏ ‏تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0- أو -0)6(2-؛ تكون كل 46 على حدة عبارة عن !ا هالو ‎halo‏ » 61-06 ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال بشكل
    0 اختياري؛ تكون ‎R3‏ عبارة عن 1 هالو ‎halo‏ « 61-06 ألكيل ‎4p alkyl‏ استبدال بشكل ‎cal‏ أو تشكل ‎RG R3‏ مع ذرات الكريون ‎carbon atoms‏ التي ترتبطان بهاء ‎dala‏ سايكلى أتكيل ‎cycloalkyl‏ ‏به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ عبارة عن -0)458(2-؛
    5 تكون كل ‎R8‏ على حدة عبارة عن ‎(H‏ هالو ‎halo‏ » 61-06 ألكيل ‎alkyl‏ 40 استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من 48 مع ذرة الكريون ‎carbon atom‏ التي ترتبط بها حلقة سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ به استبدال بشكل اختياري؛ تكون 9> عبارة عن أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ به استبدال
    0 بشكل اختياري؛ تكون كل ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانو ‎cyano‏ « هالو ‎halo‏ « أو ‎C1-C6‏ ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال بشكل اختياري؛ و
    تكون كل ‎R14‏ على حدة عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ « سيانو ‎cyano‏ » هالو ‎Cl- « halo‏ ‎C3‏ ألكيل ‎alkyl‏ 40 استبدال بشكل اختياري ‎halo lg‏ ؛ أو 01-03 ألكوكسي ‎alkoxy‏ به استبدال بشكل اختياري بهالو ‎halo‏ « حيث يشير التعبير ‎duff‏ غير متجانس ‎heteroaryl‏ " إلى فيورائيل ‎uranyl‏ + أيزو ثيازوليل ‎thiazolyl 5‏ + إيميدازوليل ‎imidazolyl‏ + أيزوكسازوليل ‎isoxazolyl‏ + أكسا داي زوليل
    ‎oxadiazolyl‏ » أكسازوليل ‎oxazolyl‏ ؛ بيروليل ‎pyrrolyl‏ « بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ ؛ بيريدينيل ‎pyridinyl‏ » بيرازينيل ‎pyrazinyl‏ ؛ بيريميدينيل ‎pyridazinyl Jala, » pyrimidinyl‏ « ثيازوليل ‎thiazolyl‏ « ثياداي أزوليل ‎thiazolyl‏ « تراي أزوليل ‎thiadiazolyl‏ ؛ تترازوليل ‎triazolyl‏ ‏» تراي ‎tetrazolyl Jai‏ أو ثيو فينيل ‎thiophenyl‏ «
    ‏0 تنتقى مجموعات الاستبدال التي تشير إليها ‎le‏ 'بها استبدال على نحو اختياري" من هالو 1810 ؛ سيانو ‎cyano‏ و 61-66 ألكيل ‎alkyl‏ . 5- المركب وفقًا لعنصر الحماية 4؛ حيث يتم التعبير عن المركب الذي له الصيغة ‎V‏ بالصيغة ‎:Va‏
    ‎1 ‎2 hg” H N—N
    ‎atu
    ‎Va RE 0 H 15‏ أو ملح مقبول ‎(Waa‏ صورة صنوية ‎tautomer‏ ¢ متجاسم ‎stereoisomer‏ أو خليط من المتجاسمات ‎stereoisomer‏ ؛ حيث تكون 0 ‎Ble‏ عن صفرء 1؛ أو 2؛ تكون ‎X6‏ عبارة عن لا أو 0814؛
    ‏0 تكون ‎RI‏ عبارة عن لا أو 6©-61 ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0- أو -0)6(2-؛ تكون كل 46 على حدة عبارة عن !ا هالو ‎halo‏ » 61-06 ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال بشكل اختياري؛
    تكون ‎se R3‏ عن ‎(H‏ هالو ‎C1-C6 « halo‏ ألكيل ‎alkyl‏ _به استبدال بشكل اختياري؛ أو تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكربون ‎carbon atoms‏ التي ترتبط بها حلقة سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ عبارة عن -0)458(2-؛
    تكون كل ‎RS‏ على حدة عبارة عن لا هالو ‎C1-C6 « halo‏ ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال بشكل اختياري» أو تشكل اثنتان من 48 مع ذرة الكريون ‎carbon atom‏ التي ترتبط بها حلقة سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎RO‏ عبارة عن أريل به استبدال بشكل اختياري أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ به استبدال
    0 بشكل اختياري؛ تكون ‎OS‏ من ‎R10‏ على حدة عبارة عن سيانو ‎cyano‏ « هالو ‎halo‏ « أو ‎C1-C6‏ ألكيل ‎alkyl‏ ‏به استبدال بشكل اختياري» و تكون ‎R14‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ سيانو ‎cyano‏ « هالو ‎C1-C3 ¢ halo‏ ألكيل ‎alkyl‏ _به استبدال بشكل اختياري بهالو ‎halo‏ أو أوكسو 0*0 ؛ أو 01-03 ألكوكسي ‎alkoxy‏ ‏5 به استبدال بشكل اختياري بهالو ‎halo‏ أو أوكسو 0*0 ؛ حيث يشير التعبير "أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ " إلى فيورانيل ‎furanyl‏ « أيزو ثيازوليل ‎thiazolyl‏ + إيميدازوليل ‎imidazolyl‏ + أيزوكسازوليل الاا150*820 + ‎sh sh‏ زوليل ‎oxadiazolyl‏ » أكسازوليل ‎oxazolyl‏ ؛ بيروليل ‎pyrrolyl‏ « بيرازوليل ‎pyrazolyl‏ ؛ بيريدينيل ‎pyridinyl‏ » بيرازينيل ‎pyrazinyl‏ ؛ بيريميدينيل ‎pyridazinyl Jala, » pyrimidinyl‏ « 0 ثيازوليل ‎thiazolyl‏ « ثياداي أزوليل ‎thiazolyl‏ « تراي أزوليل ‎thiadiazolyl‏ ؛ تترازوليل ‎triazolyl‏ ‏» تراي ‎tetrazolyl Jai‏ أو ثيو فينيل ‎thiophenyl‏ « تنتقى مجموعات الاستبدال التي تشير إليها عبارة ‎Wf‏ استبدال على نحو اختياري" من هالو ‎halo‏ ‏سيانو ‎cyano‏ و 61-66 ألكيل ‎alkyl‏ .
    6> مركب له الصيغة ‎VI‏
    ‎rR’‏ ‎hg” H N—N‏ 2 ‎nlf‏ ‎Vi RE O‏ أو ملح مقبول ‎(Waa‏ صورة صنوية ‎tautomer‏ ¢ متجاسم ‎stereoisomer‏ أو خليط من المتجاسمات ‎stereoisomer‏ ؛ حيث تكون 0 ‎Ble‏ عن صفرء أو 1؛ تكون ‎X6‏ عبارة عن ‎N‏ أو 0814؛
    تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎H‏ أو ‎C1-C6‏ ألكيل ‎4p alkyl‏ استبدال بشكل اختياري أو مضاف ‎all‏ ‏ديوتيريوم؛ ‏تكون ‎Y2‏ عبارة عن -0- أو -0)6(2-؛ تكون كل ‎RO‏ على ‎saa‏ عبارة عن ‎H‏
    0 تكون ‎R3‏ عبارة عن لاء أو ‎C1-C6‏ ألكيل ‎alkyl‏ أو تشكل ‎R3‏ و46 مع ذرات الكريون ‎carbon‏ ‏5 التي ترتبطان بهاء حلقة ‎C3-C6‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ به استبدال بشكل اختياري أو سيكليل غير متجانس ‎heterocyclyl‏ به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎L‏ عبارة عن -0)458(2-؛ تكون كل 48 على حدة عبارة عن !ا هالو ‎halo‏ » 61-06 ألكيل ‎alkyl‏ به استبدال بشكل
    5 اختياري»؛ أو تشكل اثنتان من ‎R8‏ مع ذرة الكريون ‎carbon atom‏ التي ترتبط بها حلقة ‎C3-‏
    6 سايكلى الكيل ‎cycloalkyl‏ « تكون ‎RY‏ عبارة عن ‎phenyl Jud‏ به استبدال بشكل اختياري؛ تكون ‎OS‏ من ‎R10‏ على ‎saa‏ عبارة عن سيانو ‎cyano‏ أو هالو ‎halo‏ « أو ‎C1-C6‏ ألكيل ‎alkyl‏ ‏به استبدال بشكل اختياري» و
    0 تكون ‎R14‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ ؛ حيث تنتقى مجموعات الاستبدال التي تشير إليها العبارة 4 استبدال على نحو اختياري" من الهالو ‎halo‏ . 7- المركب ‎Gag‏ لعنصر الحماية 1؛ ‎Cua‏ تكون ‎X6‏ عبارة عن ‎.CR14‏
    8- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تكون ‎X6‏ عبارة عن ‎N‏ ‏9- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون ‎R14‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ .
    0- المركب وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث تكون ‎RI‏ عبارة عن ‎C1-C6‏ ألكيل ‎alkyl‏ . 1- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1 حيث تكون 1+ عبارة عن ميثيل ‎methyl‏ ‏0 12- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون ‎R3‏ عبارة عن هيدروجين ‎hydrogen‏ أو فلورو ‎fluoro‏ . 3- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث تشكل ‎RO 5 R3‏ مع ذرات الكريون ‎carbon atoms‏ المرتبطة بهما ‎C3-C6‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ به استبدال بشكل اختياري.
    4- المركب وفقاً لعنصر الحماية 13 حيث تشكل ‎R3‏ و6 مع ذرات الكريون ‎carbon atoms‏ المرتبطة بهماء سيكلو بروبيل ‎cyclopropyl‏ . 5- المركب وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون ‎lel‏ عن ‎—C(R8)2-‏ وتشكل اثنتان من ‎~R8 0‏ ذرة الكريون ‎carbon atom‏ التى ترتبط بهاء ‎C3-C6 dala‏ سايكلو ألكيل ‎cycloalkyl‏ ‏به استبدال بشكل اختياري. 6- المركب وفقاً لعنصر الحماية 15؛ حيث يتم أخذ ‎L‏ عبارة عن -8(2)©- واثنين ‎R8‏ مع ذرة الكريون ‎carbon atom‏ المرتبطة بهم لتشكيل سيكلو ‎.cyclopropyl Jus pn‏
    ‏المركب وفقًا لعنصر الحماية 1؛ حيث تكون 49 عبارة عن بيريديل به استبدال بشكل اختياري؛‎ -7 pyridyl, phenyl or 2,3-dihydro-1H- ‏أو 2 3-داي هيدرو -111-إندينيل‎ phenyl ‏فينيل‎
    ‎.indenyl ‎: ‏لعنصر الحماية 1 والذي يكون‎ Gag ‏مركب‎ -18 5 ‏الصيغة البنائية )3 الصيغة البنائية‎ 3) H © N N SS "NEON i110 x / ‏الل نملا‎ ‏ا صر‎ ‏كي ل‎ H H 0 N 110 XN | NT Ny 7 H ١ ‏م‎ ‎N | N F . “ oS 0111 \ 0 ‏لكام‎ ‎١ ‏م‎ ‎NAN F 111 Sy > > \ - 0 J \ ‏م‎ ‎N N I DS N 112 ok gO)
    0 7. —
    \ ‏م‎ ‎N N R ‏ا ىم نين‎ \ 0 o NN Lr - ‏ا"‎ ‏جلا‎ N Cen 0 dS _ 117 0 F \ ‏م‎ ‎0 ‎| ‏يم الل"‎ j > ~ 119 ‏ببحم‎ rN 7 I 10 H \ 0 Cc ” 119 SN ‏د‎ N 0 N LO ’ H \ 0 NH i fy oy ‏حم‎ ‎0 ‏لل‎ ‎\ 0 N 120 NH ٠ SS) ‏حر‎ 3 6 * \ © ‏جلا‎ N 4 _ i121 or 3
    ١٠ ‏م‎
    ‎N. _N 4 _ Or] - F \ ‏م‎ ‎N N Ip 0 4 \ H O N N CX en " ‏م‎ 123 > 0 ‏مر‎ 0 ‏ره‎ ‎١ ‏م‎
    ‎N. _N eo <> 0 7 0 A 0 ١ ‏م‎ ‎CLs ‎| “NHN i125 = NN 0 N 0 H \ 0 CL ١ 3 = ‏ير للا‎ N 7 ‏إ‎ ‎0 N LO ’ H \ ‏وم‎
    ‎N. _N CX pe NF 126 ZZ ) ¢ 0 0 1 0 \ ‏و‎ ‎NN F od N ١٠ ‏م‎ ‎NN F od N CN
    \ ‏م‎ ‎Ne AN F CN 4 NN F \ ‏م‎ ‎Ne oN cl CLs 132 do N-N \ oO Ny N E 1 ‏سل‎ _ Ng 4 133 I ‏لاحي‎ ‎F ‎\ ‏م‎ ‎Ny N LX be 7 2 134 7 r— 0 oO © \ © NN F 0 N F \ ‏م‎ ‎Ny N CX bg NS 136 © 0 ‏ا‎ -N LQ \ ‏هم‎ ‎Ny N E Hut ‏ما م‎ F
    \ ‏و‎
    ‎N. _N _ N-N 138 ‏ا ا‎ \ ‏م‎ ‎Ny N ('Y bg: wr i. F Ag 0 \ ‏م‎
    ‎N. _N CL NH Ne 140 ” 0 JU LO PN N_ N-¥¢ CX Yon N- i141 > ‏م‎ N H ‏لح‎ ‏:م2‎ 9 ‏ل لا‎ > 7 N 0 IAQ : H \ ‏م‎ ‎Ny N CIs en ‏م حر‎ 0 — 0 \ ‏وم‎ ‎NN F Fad ‏دايح‎ ‎0 o NN \ ‏وم‎ ‎NN 5 CN do NN
    ١٠ © Cs NH Non i145 = 7 I NN COs er ‏“و‎ ‎I ‎١٠ ‏وم‎ ‎N N CX pe ‏ا‎ 146 ‏ل‎ 7 yr 0 0 AO) \ ‏م \ و‎ N_ ‏لا‎ _N N © NH ‏لا سل 147 ل‎ 42 ‏هد ل‎ TY ‏نأ‎ © 0 + oO N o N H H ١ ‏وم‎ ‏حملن‎ ‎| NH Ney i148 ZZ 7 ‏“ممع‎ ١٠ ‏م‎ ‎NN 148 SNH Ney ) ¢ 0 AO) ’ \ ‏م‎ ‎Ny N (X Su 8 149 F og 0 ١ ‏م‎
    ‎N. _N CLs oy ‏ساح‎ ‎ZZ 7 NC 0 ‏الل‎ ‎H ‎١٠ ‏وم‎
    ‎N. _N CX N- CN 151 = ) ¢ 0 0 1
    \ ‏و‎ ‎Ny N F Jd WN Lu CN \ ‏م‎ ‎Noe 5 152 ‏بل ال"‎ 7 N\ o NN LQ CN \ ‏هم‎ ‎Ny ie F CL ‏بل"‎ ve 153 _N d N NC = CX 0 WS 1154 = 0 “ 0 ‏صلم‎ N LD 2:2 NN 4 F 154 (X ‏بل ال"‎ 2 0 \ T o NN 0 ١٠ ‏م‎
    ‎N. _N Ca ‏ا اح‎ ‏ل‎ ‎١٠ ‏هم‎ ‎NN F } CO) ws ‏مرح‎ 6 “dg NN Lr \ ‏م‎ ‎NN R 156 Ls َ 8 o ‏لاي‎ Lr ١٠ ‏م‎ ‏جلا‎ N CI Sm go ‏كالح‎ ‎“<9 0
    \ 0 NN 157 _ NH N “N ‏م‎ 0 AO) \ 0 ‏ملا‎ N CX ‏حم سر‎ 158 Oo ‏ل‎ ‏جل ها‎ N N 2 AN 7 CX ‏بحم سر‎ F CX ‏م‎ N } 0 IN Lr 159 d ey 54 1 ‏دوج تجاسم‎ a ‏تمل ها‎ N ‏جا‎ ‎CX NH ‏ب يرحلا‎ p= NN
    = . 0 JA) 160 0 IND 54 2 ‏مزدوج تجاسم‎ \ ‏م‎ ‎NN 160 CLS ‏د‎ ‎0 0 AO) ’ \ ‏م‎
    ‎N. _N Z 7 161 ‏م‎ 0 0 N LQ SN H ‏هم‎ ‎N 1 0 3 AN N F CC oy ‏رات‎ ‎162 - 57 ‏لام 4 0 | ¢ ) ماح‎ H Ny
    \ ‏هم‎ ‎N N CX ‏ا سل‎ 165 AO oO N \ ‏هم‎ ‎N N CT ‏مم‎ oe] 16 11 ‏مي‎ ‎oO N \ 0 Ns N = == LL 167 0 “ oO N « SN \ ‏وم‎ ‎NN F CX 0 S EG o NNUAL « SN D 5 1 ‏مره‎ ‏تحن‎ 0 NH N N N = / -0 > 169 0 _ 62 _ NH N ~N 0 r—~ 0 0 N 10 \ ©
    N. _N Yn Nr 7 ‏و‎ | 63 ‏ممم‎ ‎\ ‏م‎
    ‎N. _N ‏)م(‎ 171 0 0 \ -N LI ‏يت‎ ‎١ ‏م‎ ‎N 1 0 Ny N CC CC ‏م‎ ‎3 172 N\A 7 NG ‏يليد لحي‎ > AL ‏يت‎ aa) | ‏لصدخغة لصيخة‎ D - ‏ض‎ ' sda ON I CX _ NH ] No 173 0 0 3 D D _ NH N 1 ِ 17 ‏لالص‎ ْ _ 0 ‏م‎ D ov Cs ) 9 ‏ل‎ 175 0 N-N 3 ES HE rn NH 1 N~ — N | ] 0! _ ‏بال‎ ‎© ‏ل‎ 177 ‏2و‎ 0 0 ' ‏هيلي‎ [ FE ‏بل " م‎ 0 ‏ارجات‎ 1 8 1 : ( 7 7 ‏بل ب"‎ N - 178 0 N -N LO
    \ © NN F C Te 179 N 0 ‏ارجات‎ ‎F ‎\ oO
    N._ ‏لا‎ E Cova oy” N ‏مسي‎ ‎“~ 0 N -N oe - F \ oO CX ot Non 1180 ‏َم‎ 2 ‏لدم‎ ‎١٠ ‏و‎ | © ‏لم‎ _N N. _N NN 180 ‏م‎ = C ty NN LX ‏سل‎ N-NH 73 NZ 7 | = 0 7 _ \ © ‏لا‎ N E ‏م انسلا‎ NANA \ © Ny N SOS 2 0) 175 \ \ ‏م‎
    ‎١ . ot! NH N- (A509 yma A Sen oy os N NN | Ts 0 0 NN” NN co A \ ‏م \ م‎ N_ ‏لا‎ F Ny N F [ 5 NH 182 CX pt =~ ‏سس - َم‎ a 0 \ 76 J NN 4 o NN
    © NN CLs ‏د اج مم‎ 0 — ١ ‏م‎ ‎NN F SOSH 0 0 N -N A= lO NN JA) ‏هم‎ ‏أ‎ 1 0 Ny N Ln ‏بالا _ | 186 يرحلا‎ N-NH ‏80ب‎ ‎N J N LQ RS JL ‏هم‎ ‏أ‎ 1 0 Ny N Ln <N 187]! ‏لا ر‎ Neg 81 N | _ I N LO LL ١ 0 Ny 1 0 Ny N . 7 ‏كا 0 2 ليل‎ ١ ‏م‎ ‎i \ 0 Ny N F ‏لم ا(" )189 يلا سوألا‎ 182 = 7 ١ 0 i ‏عه‎ NN E 0 ‏الا‎ Ney 190] NS 82 = y 4 * . ‏ل‎ 0 LO ‏آل ا‎ Ne ١ ‏م‎ ‎NN ‎[ Ln Ns 191 N ‏ادا‎ ‎0 A 0)
    \ ‏هم‎
    ‎N. _N CX DS N 192 ZZ ) ¢ 0 0 A 0) \ ‏م‎ ‎N ‎XX ‏رمج‎ » N © 0 ‏الل‎ ‎\ © i 1 0 Ny N NHN 94] NH Ney 85 ~ y — N JA © 0 ‏لل‎ ‎\ ‎i 1 0 Ny N 0 ~N NH N- N 1 95 CX NH N Z 0 Ng oa 0) ‏لكلل 7 له‎ \ ‏هم‎ ‎CC ‎1s <N 196 N Ie N QO \ ‏م‎ ‎Ny N (X54 oy 197 0 ‏سس‎ ‎\ ‏هم‎ ‏جلا‎ N Hr of) N 0 ‏ل‎ ‎1 0 N (Sw N 199 N= Wy ‏ل‎ ‏ا‎ 0 AQ) \ ‏م‎ ‎N N (X pe Ney 201 ‏م272‎ JN N 3
    H O N 1 0 NN CX pe =N 202 _L NY Ne 91 = \ 0 ‏ل‎ ‎0 a N LL gL ‏هه‎ NACE N > (X NH Ney 203 L_X ‏ل‎ 92 2 \ 0 \ © a N 3 © NH A 1 0 N ‏ب‎ 0 F N 2 : Hs COs oy Ma ‏وم‎ = ON 7 ‏ا 0< لاح‎ ١ ‏م‎
    ‎N. _N © De N~N 94 > ‏مر‎ ‎H ‎١ ‏م‎ ‎N N CX ‏سل‎ N-N 95 = 7 1 ُ Jy LO H 0° _N N—¢” 0 © NH ‏ل‎ ‎N N > ys ‏لا‎ ‏د دن‎ gD NH Ng J N 4 / ‏لا‎ H Ih N. N LS AE NHN 208 (IL =m pe 97 2 = al NO ALO H O Na N 0 F Nx N NNO ° ‏م‎ ‎H O Ny N _ 0 Nox 98 ‏لل‎ ‎0 N H
    \ ‏م‎ ‏جلا‎ N CL nn N 7 0 ‏أي‎ LO H \ ‏م‎ ‎N N © NH N— PP 7 5 ‏صب‎ 1100 0) F ١٠ ‏م‎ ‎N 1 0 ‏جلا‎ N CX NH N ‏ري‎ ١ pas 100 = 7 | ‏ب 213 يم‎ _ o ‏انهم + نل‎ . F \ ‏م‎ ‎Ny N (X pe No 215 ‏ا‎ ) 4 0 0 0 ‏ريل‎ ‎H ‏و‎ ‏جلا‎ N CC ‏م‎
    ‎. ‎°7 4 ey 102 ‏أيزومر الفصل التتابعي الأول‎ ‏هليم‎ ve NH N- CX NO ‏برحلا‎ ‎_ N | 102 ‏اه‎ 4X 10 217 ‏ف‎ SY o s N ‏أيزومر الفصل التتابعى الثانى‎ \ ‏م‎
    ‎N. _N NH Ney 218 PZ 7 2 ‏مض‎ ‎H
    \ ‏م‎ ‎| NH N = y 219 0 A NY \ ‏م‎ ‎N N 7 / 221 0 J oA LJ FF \ ‏م‎ ‎N N CX bg No 222 2 ) ¢ 0 0 A \ ‏وم‎ ‎Cx ‏بل‎ N~N El 223 ‏مر م‎ 0 ‏ليلل‎ ‎١٠ ‏م‎ ‎N N x ~N 0 106 0 / ‏ل‎ [Whe H ١٠ ‏م‎ ‎N N Tw ‏مم‎ 1107 0 oJ \ ‏م \ هم‎ 1 Ne N N N 107 NH N 226 NH ‏يم‎ ‎2 ) + = > ys N N 0 0 1.0) ad ‏لل‎ ; N H ‏تمل هه‎ N 2 [ > NH N CX Sw /N = 2 0 ‏أو‎ FF
    ‏أو خليط من‎ stereoisomer ‏متجاسم‎ ¢ tautomer ‏صورة صنوية‎ (Wana ‏؛ أو ملح مقبول‎ ‏منها.‎ stereoisomers ‏المتجاسمات‎ ‎: ‏لعنصر الحماية 18 والذي يكون‎ Gag ‏مركب‎ -19 \ © ‏يم‎ _N h NH N 4 _ or F \ ‏م‎
    ‎N. _N ‏سس‎ ‎0 7 ‏لل‎ ‎H ‏م‎ ‏لا .لم‎ ’ ‏مين‎ ‎0 { 0 ‏ره‎ ‎١ ‏م‎
    ‎N. _N ‏م‎ ‏ل‎ Ig : 0 <a 0 ‏الل‎ ‎١ ‏م‎ ‎N N NT _ oO N H \ ‏م‎ ‎NN ‎NH _ oO N H \ ‏م‎ ‎NN ‎Coy ‎24 ‎IQ ‎١ ‏م‎ ‎NN F CL ‏مم‎ ‎N\ ‎0 0 N-N Lr
    \ ‏م‎ ‎NN F SOLIS o NN LL CN \ ‏م‎ ‎NN 5 CN CL ‏ل ا("‎ od NN F ١٠ ‏م‎ ‎Ne oN cl ‏ل لا مارآ‎ = 0 << o NN LD \ ‏م‎ ‎NN F LM = ~~ 0 \ 0 ‏لم‎ N LJ F ١ ‏م‎
    ‎N. _N 0 oO © \ NN 0 F CL " ‏بل‎ ‎0 N-N Lu F \ ‏هم‎ ‎N N (X DS 2 35 0 \ 0 N-N LQ \ ‏هم‎ ‎NN F ‏م‎ Sw ‏ل‎ 2 © 0 N -N LL F \ ‏م‎
    ‎N. _N = / ‏ل‎ ‎0 ‏ا ا‎
    \ ‏وم‎ ‎Ny N LX NH N=N \ / F 0 0 ١ ‏م‎ ‏جلا‎ N yp — 0 7 ‏ليا‎ ‎\ ‏م‎ ‏جلا‎ N XL 2 0) 0 — \ © Na N E 0 0 ‏لبن‎ ‎\ ‏وم‎ ‎NN 7 CN (0s ‏يا‎ 0 4 ‏لاحي فق‎ ١ Ny N 0 NH - _ ‏الهلا‎ N oO © \ © Ny N INH - _ ‏الهلا‎ N oO © \ ‏م‎ ‎Ny N NH - XL ) 2 ١ oO © ١ ‏هم‎ ‏جلا‎ N AX ISD an ] ‏يح‎ 0 4 N 0 H
    \ ‏و \ م‎ CC SONY NH N= - Aran om 0 0 0 N H \ ‏و‎ ‎Ny N NH N< OO) 0 oO © ١ ‏م‎
    ‎N. _N NN LX NH N=N 0 F 0 ١ ‏هم‎ ‎N N ~ 2 oy NC 0 0 A) H \ ‏م‎ ‎Ny N Cos or 7 ‏إل‎ 0 Ny F A N\ 0 ‏لسكا‎ ‎CN ‎\ ‏و‎ ‎NN F NH so A CI. 0 N- CN \ ‏م‎ ‎NN F LX ‏بل ال"‎ \S 0 0 LJ NC \ ‏وم‎
    ‎N. _N ALG O N
    \ ‏م‎ ‎NN F ls / ‏دل ا("‎ F “= og NN ١ ‏م‎ ‏للعلا‎ F dg nN-N \ ‏م‎ ‏ارم‎ NH ١] ‏حل‎ ‏ست‎ . ) ¢ N “<0 0 \ 0 a NH ‏حلا‎ ‏ل‎ ) ¢ N oO © \ 0 N LX ‏حم سر‎ A, C ‏."سس‎ ‎0 N- \ 0 N N ‏تب‎ ‎7 ‎CL ‏حم سر‎ F \ 0 0 N I Lr \ ‏و‎ ١ ‏م‎ ‎N ‎2 ‏دم ا‎ CLs ‏م‎ ‎= =~ ‏و‎ ‎oO © H 1 ‏مزدوج تجاسم‎ ١ ‏و‎ ١ ‏م‎ ‎N ‎CL ‏جم‎ CLs ‏م‎ ‎= ‎0 / ‏الل‎ 0 IND 0 0 H 2 ‏مزدوج تجاسم‎ Wf CL ‏دم‎ ‏الداعت‎ ‏يز‎ ‎SN
    \ 0 ‏ل اوبات‎ NH N- _ N 0 12 Nn SN H ‏هم‎ ‎| ‏بذ‎ 1 \Y o N-N LO \ ‏م‎ ‎Ny N ‏ب‎ Sw i 0 8 ‏أ‎ N-N ‏الل‎ ‎\ ‏م‎ ‎N N » F do ‏لاحي‎ ‎\ 0 > 2 PD "_ ‏حم‎ ‎0 8 0 N-N LI > SN \ 0 \ As ‏م‎ ‎© \ N LI d N° x Nn SN D D pr 0 NH N _ ~N Jd N H H NN 0 0 NH 0 0 —
    \ ‏م‎
    ‎N. _N ‏بح‎ ‏رات‎ ‎2 0 0 AL ١ ‏وه‎
    ‎N. _N Cs ~ 5 8 © 0 N-N LI NN ~N \ \ ‏هم‎ ‎Ny N 0 Ny N ‏بات‎ CL ‏جم‎ ‎ِِ 5 7 7 0 © 0 ‏ا‎ -N LI 0 0 LO Ny D D pr 0 ‏جلا‎ N ‏م رات‎ ‏إ‎ ‎0 ‎D ‏سبلن‎ 0 N N ND (XL be ‏رجام‎ ‎١ ‏يمه‎ $I) 0 D oY 0
    N._N F ~N CX = 0 4 0 N-N Ue ‏هم‎
    ‎N. _N ‏بح‎ ‎CX po 0 — gL \ ‏م‎ ١٠ ‏م‎ ‎N_ _N ‏يم‎ _N F (Le CL ‏دل‎ ‎2 7 “N = = NZ N 0 \ 0 AQ o NN SY
    \ ‏م \ هم‎ N__N N_. _N [ > NHN | 0 NH N = y “N = 72 “N N ‏بسب‎ ١ ١ H \ ‏م‎ \ © NN ‏بح‎ ‏بل ال‎ | NH Ney ’ NZ ‏لل‎ ‎N N\ N = 8 oO N- LJ <0 N F \ ‏هم \ م‎ NN 3 ‏لال‎ F ‏بح بح‎ (Ls ‏د ال رمآ‎ N A 0 \ 0 LJ o NN F \ ‏هم | م‎ N N F N. _N S | © NH N W yy “No & N\ dg ‏لاحي‎ o ‏ا‎ ‎F ‎1 0 ‏جلا‎ F [ A) WS ‏ببح كلا‎ 8 ‏ته‎ 0 N-N LJ F \ © N N NS CLS N 0 oA LJ \ | 0 N_ ‏الا‎ 0 N. _N DEW: | NHN ‏مر م‎ N = y “NH 0 0 0 = ‏هم‎
    ‎N. _N ‏بح‎ ‏رد‎ 0 —
    0
    N. _N 0 NH N 0 — \ ‏م‎ ١ © N_ ‏لا‎ F N_ ‏لا‎ ‏بح‎ ~N (A ‏ع‎ Lm ‏مام‎ ‎N XN ] ‏ب‎ _ do ‏حل‎ UN “0 \ ‏وم‎ \ © NN F NN 5 [ NH ‏بل‎ NH ‏بر‎ ‎Nid 4 27 2 4 ‏بن‎ N-NCALN o N-N ‏هم‎ ‎NN F : MN 2 ٍ 4 7 ‏ال" لا نلق‎ ‏ا‎ 0 Ny F CLs ‏يح‎ ‎0 4 NL N= \ ‏م‎ ‎N N NS CLF 8 JN L \ \ ‏م‎ ‎NPL 0 N. _N ( > NH CX NH N 2 =N 2 y ~N N a — I N LQ 0 0 5 ‏ريل‎ ‎١ ١ ‏م‎ ‏لاا .لم‎ ° N. ‏لاا‎ ‏بح‎ ~N [ _ NH Ng I NH N N _ 0 r— 7 ‏ل ل‎ 0 0. \ ‏م‎ ‎N N ND Cx Sg N ad Q
    \ ‏وم‎ ‏جلا‎ N CT N 0 ‏الل‎ ‎\ ‏م‎ ‏جلا‎ N CL N 7 ‏لكل‎ ‎\ ‏م‎ ‏جلا‎ N 2 bg 2 7 \ ‏هم‎ ‏جلا‎ N ( 1s - N 2 ‏لكل‎ ‎١ H O Ny N 0 Ny N ( NH Nan CX ‏اللا‎ N-nH NGO | ‏نل‎ ‎\ ‏هم \ م‎
    >. N Na N FE NH (LX ‏بل ل"‎ = =N == N ‏لم ل“‎ \ I N LI 0 0 N-N LQ \ ‏هم‎ \ © Nx N N N R reo ‏مفا‎ ‎og ‏حا‎ > dg NN \ ‏م \ وم‎ Ny N _N N ( NH N- CI NH N- _ ‏ار‎ A ARN N ١ ‏م‎ ١ ‏و‎ ‎| NH N- CX NH N-
    N. ~ ys N ZZ y N . 0 ‏الى‎ 07 0 N LO
    \ H ‏هم‎ ‏ل‎ _N 0 N. _N NS ‏مس‎ ‎CX NH Nip © NH ‏برحلا‎ ‎0 \ 0 ‏مس‎ JS N QO 0 N ‏لل‎ ‎\ H O N_ ‏لاا‎ ° N. _N = =N > Wy ‏يا‎ ‎0 \ ‏ا ,"0 لم‎ Ie N LQ + ‏ا ل‎ LQ H \ 0 H O N_ ‏لاا‎ Ny N CX NH N “NH ‏ير‎ ‎= =N = ~N SHIDO 0) 0 0 N \ 0 H O ‏جلا لاا .لم‎ N SOs oly ZZ =N = ~N 0 ‏ل“‎ { I N LQ 0 N ‏الل‎ ‎H ‎١٠ ‏وم‎
    ‎N. _N ND CL NH N 7 H \ © Ny N NH N _ 7 ‏ب“‎ ‎4 _ ~) 3 Dp \ ‏م‎ ‎by N. _N 0 | NHN NH N-g = J = AD 5-07 0 N ~ "1 3 \ 0 H © NN Ny N ( > NH Ns” ‏يرحلا الا ب‎ 2 ~ ZZ / N 0 HED IND ‏أيزومر الفصل التتابعي الأول‎
    \ H ‏م‎ ‎N N 0 F N N NN NS 7 0 4 N=\ 0 Jd ‏يا مرجنب#االي‎ ‏أيزومر الفصل التتابعي الثاني‎ 1 0 N CI ‏م‎ ‏ا‎ 0 4 | N= ] 0 5 > \ ‏م \ م‎ ‏الج د‎ N_ _N 0 - “ho <A) So =< 0 N 3 N ١ ‏هم‎ ‎N N rd 0 N~N H \ ‏م‎ \ 0 Nt 2 | NH NH - 0 5 0 N H \ \ 0 \ 0 N Ss ‏بر مر يى مه‎ = 7 ‏م‎ 0 N 0 2 ‏لكل‎ ‎H ‎\ ‏م‎ H O CC SOY NH N “INH 4 4 | > N~N FAL 2 ‏لل قي‎ ‏ب إل‎ H O NH ‏يم‎ ‎x ) / N
    \ 0 1 0 ‏آل م اس مر‎ FLO MRA 0 © \-N 0 N FF \ ‏م‎ ١ ‏م‎ ‎N ‎CC ye SOS _ ~0 © LQ > a L O N -N 0 N \ ‏م‎ ١ ‏م‎ ‏اللا‎ NN ( Js \ 00 be 1 ٍِ ‏ا‎ F SO N ‏ا‎ 0 ACT 0 2 ‏ري لل‎ ‏ا‎ 0 2 | NH 1 o NN ١ ‏م \ م‎ ‏جلا‎ N Ny N [ _ NHN _ - NTN N IAL oA JL ‏ّآ‎ 0) ‏أو‎ F \ ‏م‎ ‎N N N Cy N 0 A 0 FF ‏؛ أو خليط من‎ stereoisomer ‏متجاسم‎ ¢ tautomer ‏صورة صنوية‎ (Liana ‏أو ملح مقبول‎ ‏منه.‎ stereoisomers ‏المتجاسمات‎ ‏المركب وفقاً لعنصر الحماية 19( حيث يكون المركب عبارة عن:‎ -0
    م ‎١‏ ‏م ‎١‏ ‏بر ‎“aw‏ ® 0 " مر ‎NH N- LX‏ ‎sy N‏ > ‎oT AL‏ لل $ ‎J‏ 0 ‎H ’‏ ’ م \ \ ‎N N 0 N N‏ ‎NH N C | N' Ney‏ 0 [ ‎N 7‏ 72 = ‎NAD AO‏ ‎H ,‏ 0 , 0 0 م ‎١‏ ‎N N‏ بح ‎CL‏ ‎og J‏ أو ملح مقبول ‎(Liana‏ صورة صنوية ‎tautomer‏ ¢ متجاسم ‎stereoisomer‏ ؛ أو خليط من المتجاسمات ‎stereoisomers‏ منه. 1- المركب وفقاً لعنصر الحماية 20 حيث يكون المركب عبارة عن: م ‎١‏ ‎NN‏ ‏وب ‎CCF‏ ‏إ 0 للم 2 أو متجاسم ‎sterecisomer‏ أو خليط من المتجاسمات ‎stereoisomers‏ منه؛ أو ملح منه مقبول صيد ‎Ay‏ ‏2- المركب وفقاً لعنصر الحماية 20 حيث يكون المركب عبارة عن: م ‎١‏ ‎NN‏ ‏بط ‎N‏ ‎ISA‏ ‏أو متجاسم ‎sterecisomer‏ أو خليط من المتجاسمات ‎stereoisomers‏ منه؛ أو ملح منه مقبول صيد لانياً.
    3- المركب وفقاً لعنصر الحماية 20؛ حيث يكون المركب عبارة عن:
    ميا جح وملا لال ‎o 1 Nig‏ أو متجاسم ‎sterecisomer‏ أو خليط من المتجاسمات ‎stereoisomers‏ منه؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً.
    4- المركب وفقاً لعنصر الحماية 20؛ حيث يكون المركب عبارة عن:
    Fv Ly ‏ل‎ ‎0 ‏ا‎
    د
    أو متجاسم ‎sterecisomer‏ أو خليط من المتجاسمات ‎stereoisomers‏ منه؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً.
    5- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب أو ملح مقبول صيدلانياً؛. صورة صنوية ‎tautomer‏ ؛ متجاسم ‎stereoisomer‏ ؛ أو خليط من المتجاسمات 51616015017615 منه وفقاً لأي واحد من عناصر الحماية 1 إلى 24 وسواغ .
    5 26- تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً. صورة صنوية ‎tautomer‏ ؛ متجاسم ‎stereoisomer‏ ؛ أو خليط من المتجاسمات ‎stereoisomers‏ منه؛ وفقاً لأي من عناصر الحماية 1 إلى 24؛ حيث يكون المرض أو الاضطراب عبارة عن مرض او اضطراب التهابي ‎dnflammatory disorder‏ مرض ‎WIA‏ نخرية ‎necrotic cell disease‏ ؛ ‎aw‏ ضمور عصبي ‎cneurodegenerative disease‏ مرض بالجهاز العصبي المركزي ‎central nervous‏
    ‎system 0156856 20‏ مرض بصري ‎cocular disease‏ ورم خبيث ‎Malignancy‏ « مرض مناعي ‎(immune-mediated disease‏ مرض حساسية ‎allergic disease‏ » مرض مناعة ذاتية ‎autoimmune disease‏ مرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel disease‏ » مرض
    كرون ‎disease‏ 00005 ؛ التهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ ؛ الصدفية ‎psoriasis‏ ‏» انفصال الشبكية ‎retinal detachment‏ ؛ التهاب الشبكية الصباغي ‎retinitis pigmentosa‏ » التنكس البفعي ‎macular degeneration‏ ؛ التهاب البنكرياس ‎pancreatitis‏ ؛ التهاب الجلد الاستشرائي ‎atopic dermatitis‏ ؛ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ « التهاب المفاصل الفقارية 50000/08103105 ؛ ‎SoJIA «yall‏ الذثبة الحمامية الجهازبة ‎«systemic lupus erythematosus‏ متلازمة شوجرن ‎Sjogren’s syndrome‏ ¢ تصلب الجلد الجهازي ‎systemic scleroderma‏ « متلازمة مضادة للدهون الفسفورية ‎anti-‏ ‎phospholipid syndrome‏ ؛ التهاب الأوعية الدموية ‎vasculitis‏ ؛ التهاب المفاصل العظمي ‎«osteoarthritis‏ التهاب الكبد الدهني غير المرتبط بالكحول ‎non-alcohol steatohepatitis‏ 0 ١ء‏ التهاب الكبد الدهني المرتبط بالكحول ‎«alcohol steatohepatitis‏ التهاب الكبد المرتبط بالمناعة الذاتية ‎autoimmune hepatitis‏ ¢ أمراض كبدية صفراوية مرتبطة بالمناعة الذاتية ‎autoimmune hepatobiliary diseases‏ + التهاب الأوعية الصفراوية المصلب الأولي ‎primary sclerosing cholangitis‏ « التهاب الكلى ‎nephritis‏ « الداء البطني ‎Celiac‏ ‎ITP « disease‏ المرتبط بالمناعة الذاتية ‎autoimmune‏ رفض ‎Jill‏ للجزءِ المزروع ‎transplant rejection 5‏ « إصابة الأعضاء الصلبة الناتجة عن ‎sale)‏ التروية الإقفارية ‎ischemia‏ ‎reperfusion injury of solid organs‏ « التعفن ‎«sepsis‏ متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية ‎aul ¢ systemic inflammatory response syndrome‏ الدماغية ‎cerebrovascular accident‏ ¢ احتشاء عضلة القلب ‎myocardial infarction‏ « مرض هنتجتون ‎Huntington’s disease‏ « مرض ألزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ « مرض باركنسون ‎Parkinson’s disease‏ ؛ أمراض تحساسية ‎allergic diseases‏ ؛ الريو ‎asthma‏ ‏؛ التهاب الجلد الاستشرائي ‎atopic dermatitis‏ ؛ التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ ؛ النوع من السكر ‎type | diabetes‏ ؛ الورم الحبيبي ‎Wegener’s granulomatosis‏ ؛ ساركويد ‎pulmonary sarcoidosis (ss)‏ « مرض بهجت ‎Behget's disease‏ ؛ متلازمة الحمى المرتبطة بإنزيم تحويل إنترلوكين-1 ‎interleukin—1 converting enzyme associated‏ ‎fever syndrome 25‏ « مرض انسداد الشعب الهوائية المزمن ‎chronic obstructive pulmonary‏ ‎disease‏ « متلازمة دورية مرتبطة بمستقبل عامل نخر الورم ‎tumor necrosis factor‏
    ‎receptor—associated periodic syndrome‏ « أو التهاب دواعم السن ‎.peridontitis‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب ‎Sle‏ عن إصابة رضية؛ فقر الدم الموضعي؛ السكتة؛ احتشاء 8( ‎(gee‏ داء الاختزان في الجسيمات الحالة؛ مرض ‎(Gaucher‏ مرض ‎«Krabbe‏ ‏مرض ‎(Niemann-Pick‏ التعفن» مرض باركنسون ‎Parkinson’s disease‏ ؛ مرض ألزهايمر ‎Alzheimer’s disease 5‏ ؛ التصلب الجانبي الضموري ‎amyotrophic lateral sclerosis‏ (مرض ‎«(ALS/Lou Gehrig‏ مرض هنتجتون ‎Huntington's disease‏ « الخرف المرتبط ب ‎HIV-associated dementia HIV‏ « مرض تنكس الشبكية ‎retinal degenerative‏ ‎disease‏ « الماء الأزرق ‎glaucoma‏ التنكس البقعي المرتبط بالتقدم في العمر ‎age-related‏ ‎macular degeneration‏ ؛ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ ؛ الصدفية ‎«psoriasis 0‏ التهاب المفاصل الصدفي ‎psoriatic arthritis‏ أو مرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel disease‏ في تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب عبارة عن مرض ألزهايمر « ‎ALS‏ ترنح ‎(Friedreich‏ مرض هنتجتون» مرض أجسام لوي؛ مرض باركنسون؛ أو ضمور العضل النخاعي ‎spinal muscular atrophy‏ تجسيدات معينة؛ يكون المرض أو الاضطراب عبارة عن إصابة المخ؛ إصابة الحبل الشوكي؛ الخرف؛ السكتة؛ مرض ألزهايمرء ‎ALS‏ ‏5 مرض باركنسون» مرض هنتجتون؛ التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ « الاعتلال العصبي السكري ‎diabetic neuropathy‏ » أمراض البولي جلوتامين ‎polyglutamine‏ (6لاا00)؛ السكتة؛ مرض +80 مرض ‎(Menke‏ مرض ‎(Wilson‏ فقر الدم الموضعي الدماغي ‎cerebral‏
    .prion disorder ‏أو اضطراب بريبون‎ « ischemia
    الحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية ‎Swed Authority for intallentual Property pW‏ ‎RE‏ .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < ‎Ne‏ ‎ge‏ ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام ‎TEE‏ ‏ببح ةا ‎Nase eg‏ + ‎Ed - 2 -‏ 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها ‎of‏ سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ‎٠.‏ ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب ‎101١‏ .| لريا ‎1*١ uo‏ ؛ المملكة | لعربية | لسعودية ‎SAIP@SAIP.GOV.SA‏
SA518392146A 2016-02-05 2018-08-02 مثبطات كيناز بروتين متفاعل مع مستقبل -1 SA518392146B1 (ar)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662292202P 2016-02-05 2016-02-05
US201662341019P 2016-05-24 2016-05-24
US201662363775P 2016-07-18 2016-07-18
US201662385217P 2016-09-08 2016-09-08
US201662417219P 2016-11-03 2016-11-03
PCT/US2017/016509 WO2017136727A2 (en) 2016-02-05 2017-02-03 Compounds, compositions and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA518392146B1 true SA518392146B1 (ar) 2023-02-12

Family

ID=58054535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA518392146A SA518392146B1 (ar) 2016-02-05 2018-08-02 مثبطات كيناز بروتين متفاعل مع مستقبل -1

Country Status (23)

Country Link
US (7) US9815850B2 (ar)
EP (1) EP3414239A2 (ar)
JP (2) JP6974331B2 (ar)
KR (1) KR20180114910A (ar)
CN (2) CN109071504B (ar)
AU (1) AU2017213628B2 (ar)
CA (1) CA3012832A1 (ar)
CL (1) CL2018002081A1 (ar)
CO (1) CO2018008707A2 (ar)
CR (1) CR20180413A (ar)
DO (1) DOP2018000175A (ar)
EA (1) EA201891620A1 (ar)
EC (1) ECSP18066138A (ar)
IL (2) IL287136B2 (ar)
MA (1) MA44007A (ar)
MX (3) MX2018009448A (ar)
MY (1) MY196648A (ar)
PH (1) PH12018501583A1 (ar)
SA (1) SA518392146B1 (ar)
SG (2) SG10201913587WA (ar)
TN (1) TN2018000276A1 (ar)
TW (2) TWI836679B (ar)
WO (1) WO2017136727A2 (ar)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI648273B (zh) 2013-02-15 2019-01-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類（三）
TWI763630B (zh) 2015-07-02 2022-05-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環內醯胺及其使用方法
ES2928343T3 (es) 2015-07-22 2022-11-17 Enanta Pharm Inc Derivados de benzodiazepina como inhibidores de RSV
WO2017109724A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
US20170226129A1 (en) 2016-01-15 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
WO2017136727A2 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
TWI759301B (zh) 2016-05-24 2022-04-01 美商安美基公司 聚乙二醇化卡非佐米化合物
HRP20211923T1 (hr) * 2016-06-16 2022-03-04 Denali Therapeutics Inc. Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoli kao inhibitori lrrk2 za uporabu u liječenju neurodegenerativnih poremećaja
CN109843886B (zh) 2016-10-17 2022-04-19 豪夫迈·罗氏有限公司 二环吡啶酮内酰胺及其使用方法
AR110282A1 (es) 2016-12-02 2019-03-13 Hoffmann La Roche Compuestos de amida bicíclica y uso de éstos en el tratamiento de enfermedades mediadas por rip1
US11072607B2 (en) * 2016-12-16 2021-07-27 Genentech, Inc. Inhibitors of RIP1 kinase and methods of use thereof
MX2019009687A (es) 2017-02-16 2019-12-18 Enanta Pharm Inc Procesos para la preparación de derivados de benzodiazepina.
BR112019017738A2 (pt) 2017-02-27 2020-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd combinação, composição farmacêutica, uso de uma combinação ou composição farmacêutica, método para tratar câncer em um humano, e, composto
US10752598B2 (en) 2017-06-07 2020-08-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
WO2019006295A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
US10851115B2 (en) 2017-06-30 2020-12-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
LT3652178T (lt) 2017-07-14 2024-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicikliniai ketoniniai junginiai ir jų naudojimo būdai
CN107759574B (zh) * 2017-08-29 2020-07-03 南京药石科技股份有限公司 一种5-氟-1h-吡唑-3-甲酸酯中间体及其合成方法
CN111386118B (zh) 2017-09-29 2023-05-09 英安塔制药有限公司 作为rsv抑制剂的组合药物剂
SG11202003283TA (en) * 2017-10-11 2020-05-28 Hoffmann La Roche Bicyclic compounds for use as rip1 kinase inhibitors
KR20200083515A (ko) * 2017-10-31 2020-07-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 2고리 설폰 및 설폭사이드, 및 이의 사용 방법
US10647711B2 (en) 2017-11-13 2020-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as RSV inhibitors
JP7228588B2 (ja) 2017-11-13 2023-02-24 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ベンゾジアゼピン－２－オンおよびベンゾアゼピン－２－オン誘導体の分割方法
CN108129288B (zh) * 2017-12-27 2021-01-22 上海毕得医药科技股份有限公司 一种反式-3-羟基环丁基甲酸的合成方法
US10975094B2 (en) 2018-04-11 2021-04-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
EP3781571B1 (en) 2018-04-20 2024-01-17 F. Hoffmann-La Roche AG N-[4-oxo-2,3-dihydro-pyrido[3,2-b][1,4]oxazepin-3-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[1,2-b]pyrazole-2-carboxamide derivatives and related compounds as rip1 kinase inhibitors for treating e.g. irritable bowel syndrome (ibs)
SI3788045T1 (sl) * 2018-05-03 2023-07-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Zaviralne spojine RIP1 in postopki njihove izdelave in uporabe
PL3788044T3 (pl) 2018-05-03 2024-02-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Związki hamujące rip1 oraz sposoby ich wytwarzania i wykorzystania
AU2019296091A1 (en) * 2018-06-26 2021-01-21 Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences Cell necrosis inhibitor, preparation method therefor and use thereof
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
MX2021001636A (es) * 2018-09-10 2021-05-12 Kaken Pharma Co Ltd Derivado de amida heteroaromatico y medicamento que contiene el mismo.
JP7045526B2 (ja) * 2018-11-02 2022-03-31 中国科学院上海薬物研究所 Ｒｉｐ１キナーゼを阻害する複素環状アミド及びその使用
CN111138448B (zh) 2018-11-02 2022-08-02 中国科学院上海药物研究所 抑制rip1激酶的杂环酰胺及其用途
EP3901147B1 (en) * 2019-01-25 2023-11-22 Beijing Scitech-MQ Pharmaceuticals Limited Acylamino bridged heterocyclic compound, and composition and application thereof
KR20210138684A (ko) 2019-03-18 2021-11-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Rsv 억제제로서의 벤조디아제핀 유도체
US11179400B2 (en) 2019-04-09 2021-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
CA3142360C (en) * 2019-05-31 2023-11-14 Medshine Discovery Inc. Bicyclic compound as rip-1 kinase inhibitor and application thereof
CN110172068A (zh) * 2019-06-05 2019-08-27 河南龙湖生物技术有限公司 具有抗肿瘤活性的苯并噻唑类化合物及其制备方法和应用
US20210040115A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-11 Bisichem Co., Ltd. Fused ring heteroaryl compounds as ripk1 inhibitors
WO2021046515A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of receptor interacting protein kinase i for the treatment of disease
AU2020341681B2 (en) * 2019-09-06 2024-02-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. RIP1 inhibitory compounds and methods for making and using the same
KR20220042206A (ko) 2019-09-06 2022-04-04 리겔 파마슈티칼스, 인크. Rip1 억제 화합물 및 그를 제조 및 사용하는 방법
US20220340568A1 (en) * 2019-09-11 2022-10-27 Ohio State Innovation Foundation Kinase inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
MX2022003671A (es) 2019-09-27 2022-04-25 Univ Texas Inhibidores de proteina cinasa i de interaccion con receptores para el tratamiento de enfermedades.
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
WO2021066922A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
EP4055021A1 (en) * 2019-11-07 2022-09-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic rip1 inhibitory compounds
EP4065565A4 (en) * 2019-11-26 2023-12-06 Board of Regents, The University of Texas System INHIBITORS OF RECEPTOR INTERACTING PROTEIN KINASE I FOR THE TREATMENT OF DISEASES
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
AR121717A1 (es) * 2020-04-02 2022-06-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
AU2021257451A1 (en) * 2020-04-17 2022-12-15 Genzyme Corporation Eclitasertib for use in treating conditions involving systemic hyperinflammatory response
TW202214617A (zh) 2020-06-02 2022-04-16 法商賽諾菲公司 作為ｒｉｐｋ１抑制劑之異㗁唑啶及其用途
AR122703A1 (es) 2020-07-01 2022-09-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Inhibidores de rip1k
WO2022010882A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors
WO2022086840A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
WO2022109360A1 (en) 2020-11-23 2022-05-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents
CN114716427B (zh) * 2021-01-07 2024-04-26 成都贝诺科成生物科技有限公司 一种作为rip抑制剂的化合物及其制备方法和用途
WO2022171110A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Fused tricyclic compounds as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
WO2022171111A1 (en) * 2021-02-10 2022-08-18 Zai Lab (Us) Llc Heteroaryl-fused bicyclic compound as rip1-kinase inhibitors and uses thereof
AU2022227674A1 (en) 2021-02-26 2023-09-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
TW202300490A (zh) * 2021-03-11 2023-01-01 美商雷傑製藥公司 雜環rip1激酶抑制劑
JP2022165218A (ja) 2021-04-19 2022-10-31 住友ゴム工業株式会社 ゴム組成物及びタイヤ
US11970502B2 (en) 2021-05-04 2024-04-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic antiviral agents
CN114989156A (zh) * 2021-05-19 2022-09-02 成都贝诺科成生物科技有限公司 一种受体相互作用蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CA3219155A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Kevin Patrick Cusack Nicotinamide ripk1 inhibitors
AU2022346718A1 (en) * 2021-09-17 2024-03-28 Bisichem Co., Ltd. Fused heterocyclic rings as ripk1 inhibitors
WO2023083847A1 (en) 2021-11-11 2023-05-19 Sanofi Isoxazolidines as ripk1 inhibitors and use thereof
WO2023086400A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Novel spiropyrrolidine derived antiviral agents
US11858945B2 (en) 2021-11-12 2024-01-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Alkyne-containing antiviral agents
US11912714B2 (en) 2021-11-12 2024-02-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Spiropyrrolidine derived antiviral agents
US11993600B2 (en) 2021-12-08 2024-05-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Saturated spirocyclics as antiviral agents
WO2023119210A1 (ko) 2021-12-24 2023-06-29 제일약품주식회사 Ripk1 저해제로서의 신규한 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
EP4209213A1 (en) 2022-01-05 2023-07-12 Universität zu Köln Signalling-pathway inhibitor combinations for use in the treatment of cancer diseases
WO2023137007A1 (en) * 2022-01-11 2023-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 4,6,7-trifluoro-1h-indole-2-carboxylic acid
US11999750B2 (en) 2022-01-12 2024-06-04 Denali Therapeutics Inc. Crystalline forms of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyrido [3,2-B][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide
CN117849327A (zh) * 2024-03-06 2024-04-09 军科正源（北京）药物研究有限责任公司 用于检测苏金单抗抗药性抗体的方法

Family Cites Families (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US4477464A (en) 1983-02-10 1984-10-16 Ciba-Geigy Corporation Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use
EP0187037A3 (en) 1984-12-21 1988-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives, their production and use
EP0322779A3 (en) 1987-12-29 1991-05-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
JPH0334977A (ja) 1989-06-29 1991-02-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd イミダゾリルベンゾラクタム化合物
AU641769B2 (en) 1990-06-18 1993-09-30 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
EP0481614A1 (en) 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
US5206234A (en) 1990-10-22 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzolactam analogs as antagonists of cck
US5206235A (en) 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5457196A (en) 1991-09-27 1995-10-10 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
DE69220744T2 (de) 1991-09-27 1997-11-13 Merrell Pharma Inc 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung
JP3358069B2 (ja) 1991-12-24 2002-12-16 武田薬品工業株式会社 三環性複素環類、その製造法及び剤
US5484917A (en) 1993-06-16 1996-01-16 Pfizer Inc. Substituted tetrahydrobenzazepinones
EP0648213A1 (en) 1992-07-01 1995-04-19 Pfizer Inc. Benzothiazepine and benzoxazepine derivatives as cholecystokinin receptor antagonists
HUT71246A (en) 1992-08-24 1995-11-28 Merrell Pharma Inc Mercaptoacylamine-substituted benzazepine derivatives condensed with heterocycles and process for preparing them
US5420271A (en) 1992-08-24 1995-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted indane-2-mercaptoacetylamide tricyclic derivatives useful as inhibitors of enkephalinase
US5283241A (en) 1992-08-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
ES2137998T3 (es) 1992-09-03 2000-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos derivados de aminoacidos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos.
US5583130A (en) 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
US5374721A (en) 1992-10-14 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
EP0619751B1 (en) 1992-10-16 2003-05-07 Suprex Corporation Automated supercritical fluid extraction
GB2272439A (en) 1992-11-13 1994-05-18 Merck & Co Inc Benzo-fused lactams that inhibit the release of growth hormone
US5284841A (en) 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
GB9307833D0 (en) 1993-04-15 1993-06-02 Glaxo Inc Modulators of cholecystokinin and gastrin
EP0703222A1 (en) 1993-05-13 1996-03-27 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof
US5430144A (en) 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
ES2081747B1 (es) 1993-09-07 1997-01-16 Esteve Labor Dr Amidas derivadas de tienopirroles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US5606054A (en) 1993-12-14 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
AU697349B2 (en) 1994-04-14 1998-10-01 Glaxo Wellcome Inc. CCK or gastrin modulating 5-heterocyclic-1,5-benzodiazepines
PL317127A1 (en) 1994-05-07 1997-03-17 Boehringer Ingelheim Kg Novel derivatives of amino acids, method of obtaining them and pharmaceutic agents containing such derivatives
IL114955A (en) 1994-08-17 1999-12-22 Novo Nordisk As N-substituted naphthofused lactams and pharmaceutical compositions containing them
GB9420747D0 (en) 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Inc 1,5 benzodiazepine derivatives
GB9420763D0 (en) 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Inc Acetamide derivatives
GB9420748D0 (en) 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Inc 1,5 benzodiazepine derivatives
KR100363979B1 (ko) 1994-11-17 2003-01-30 시바 스페셜티 케미칼스 홀딩 인크. 교차결합가능한단량체및조성물및교차결합된중합체
US5587375A (en) 1995-02-17 1996-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP
US5726171A (en) 1995-06-07 1998-03-10 Merck & Co Inc N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
JPH11506760A (ja) 1995-06-07 1999-06-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規なｎ−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３イル）−３−アミド
US5691331A (en) 1995-06-07 1997-11-25 Merck & Co., Inc. N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides
US5700797A (en) 1995-06-07 1997-12-23 Merck & Co, Inc. N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides
EP0761680A3 (en) 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
JP3335362B2 (ja) 1995-09-15 2002-10-15 サノフィ―サンテラボ キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト
EP0900791A1 (en) 1995-12-27 1999-03-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US5747235A (en) 1996-01-26 1998-05-05 Eastman Kodak Company Silver halide light sensitive emulsion layer having enhanced photographic sensitivity
JPH09295996A (ja) 1996-03-06 1997-11-18 Takeda Chem Ind Ltd システインプロテアーゼ阻害化合物
JP3032303B2 (ja) 1996-06-29 2000-04-17 サムジン ファーマシューチカル カンパニー，リミテッド ピペラジン誘導体及びその製造方法
DE19638020A1 (de) 1996-09-18 1998-03-19 Solvay Pharm Gmbh Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel
EP0942925B1 (en) 1996-12-06 2006-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1 beta converting enzyme
JPH10251295A (ja) 1997-03-07 1998-09-22 Ono Pharmaceut Co Ltd テトラゾール誘導体
CA2299610A1 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
US6211174B1 (en) 1997-10-31 2001-04-03 Merck & Co., Inc. Naphtho-fused lactams promote release of growth hormone
FR2781483A1 (fr) 1998-07-21 2000-01-28 Hoechst Marion Roussel Inc Derives de thioazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicament et compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19858253A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Inhibitoren des KQt1-Kanals zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Helminthen und Ektoparasiten hervorgerufen werden
JP2000256318A (ja) 1999-03-02 2000-09-19 Toa Eiyo Ltd 縮合複素環誘導体、その製造法およびそれを含有する医薬品
FR2803594B1 (fr) 2000-01-11 2002-07-19 Centre Nat Rech Scient Oligomeres de mimes contraints non peptidiques de dipeptides ou de tripeptides, et leurs utilisations
CN1436175A (zh) 2000-04-03 2003-08-13 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ－蛋白生产抑制剂的环状内酰胺
CN1434803A (zh) 2000-04-03 2003-08-06 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为Aβ蛋白质产生抑制剂的环内酰胺
AU2001255408A1 (en) 2000-04-14 2001-10-30 Corvas International, Inc. Tetrahydro-azepinone derivatives as thrombin inhibitors
AU5369201A (en) 2000-04-24 2001-11-07 Vertex Pharma Process and intermediates for making substituted aspartic acid acetals
GB0012671D0 (en) 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
MXPA02000862A (es) 2000-06-01 2003-07-14 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactamas substituidas por succinatos ciclicos como inhibidores de la produccion de proteina abeta.
AUPQ969800A0 (en) 2000-08-28 2000-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
WO2002020500A2 (en) 2000-09-01 2002-03-14 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
GB0021831D0 (en) * 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003007945A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
US7294457B2 (en) 2001-08-07 2007-11-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Direct binding assay for identifying inhibitors of HCV polymerase
WO2003031376A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Solid phase synthesis of substituted 1,5-benzodiazepine-2-one and 1,5-benzothiazepine-2-one
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
CN1678586A (zh) * 2002-06-27 2005-10-05 舍林股份公司 取代的喹啉ccr5受体拮抗剂
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
WO2004055008A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and methods
EP1613368B1 (en) 2003-03-14 2011-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide spirohydantoin cgrp receptor antagonists
JP2006526015A (ja) 2003-05-02 2006-11-16 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 炎症疾患治療のためのブラジキニンｂ１受容体アンタゴニストとしての４−ブロモ−５−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド誘導体および関連化合物
JP2005035933A (ja) 2003-07-15 2005-02-10 Takeda Chem Ind Ltd 含窒素縮合複素環化合物の製造方法
US7491743B2 (en) 2003-08-29 2009-02-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis
MXPA06004006A (es) 2003-10-10 2006-06-28 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, especialmente de ns3-ns4a proteasa del virus de la hepatitis c.
WO2005056577A2 (en) 2003-12-05 2005-06-23 The Regents Of The University Of California Peptide inhibitors of hiv
US20070010428A1 (en) 2004-09-03 2007-01-11 Mcmurray John S Inhibitors of signal transduction and activator of transcription 3
US7390798B2 (en) 2004-09-13 2008-06-24 Merck & Co., Inc. Carboxamide spirolactam CGRP receptor antagonists
US8039460B2 (en) 2004-10-13 2011-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. CGRP receptor antagonists
DE602005027870D1 (de) 2004-10-14 2011-06-16 Merck Sharp & Dohme Cgrp-rezeptorantagonisten
US20090099176A1 (en) 2004-12-02 2009-04-16 Thomas Martin Krulle Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides
US7875627B2 (en) 2004-12-07 2011-01-25 Abbott Laboratories Thienopyridyl compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
WO2006071775A2 (en) 2004-12-29 2006-07-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds useful for bradykinin b1 receptor antagonism
WO2006079077A2 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Acadia Pharmaceuticals Inc. Use of diltiazem or analogs thereof as modulators of ghrelin receptor
US20060281763A1 (en) 2005-03-25 2006-12-14 Axon Jonathan R Carboxamide inhibitors of TGFbeta
AP2007004160A0 (en) 2005-04-01 2007-10-31 Warner Lambert Co Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US20080176830A1 (en) 2005-04-14 2008-07-24 Adams Nicholas D Compounds, Compositions, and Methods
JO2787B1 (ar) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, مشتقات الاميد البديلة وطرق استخدامها
BRPI0616338A2 (pt) 2005-09-23 2011-06-14 Coley Pharm Group Inc mÉtodo para 1h-imidazo[4,5-c] piridinas e anÁlogos da mesma
JP2009518399A (ja) 2005-12-05 2009-05-07 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉ阻害剤および抗菌剤としてのヘテロ環アクリルアミド化合物
GB0605689D0 (en) 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic compounds
CA2647949A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Array Biopharma Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2007145922A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Benzazepinones as sodium channel blockers
JP5468899B2 (ja) 2006-07-20 2014-04-09 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体
WO2008011190A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cgrp receptor antagonists
US9987277B2 (en) 2006-10-04 2018-06-05 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide 4-[(4-pyridyl)amino] pryimidines for the treatment of hepatitis C
JP2010505957A (ja) * 2006-10-10 2010-02-25 アムゲン インコーポレイティッド 糖尿病に対して使用されるｎ−アリールピラゾール化合物
EP1939187A1 (en) 2006-12-20 2008-07-02 Sanofi-Aventis Substituted heteroaryl pyridopyrimidone derivatives
EP2099770B1 (en) 2006-12-21 2015-06-10 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
EP2131657A1 (en) 2007-02-28 2009-12-16 Merck & Co., Inc. Substituted benzodiazepinones, benzoxazepinones and benzothiazepinones as sodium channel blockers
WO2008135525A2 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted azetidines, manufacturing and use thereof as medicaments
WO2008156580A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Triazole derivatives for treating alzheimer's disease and related conditions
EP2185721B1 (en) 2007-08-03 2014-04-02 Sanofi Caspase imaging probes
WO2009085256A1 (en) 2007-12-27 2009-07-09 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Anti-hiv compounds
EP2085399A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-05 Sanofi-Aventis substituted arylamide oxazepinopyrimidone derivatives
EP2090578A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-19 Sanofi-Aventis Substituted arylamide diazepinopyrimidone derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases caused by abnormal activity of GSK3-beta
JP4708443B2 (ja) 2008-01-31 2011-06-22 トヨタ自動車株式会社 作動制御マップおよび白線認識装置
JP2011512410A (ja) 2008-02-19 2011-04-21 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション イミダゾベンゾアゼピンｃｇｒｐ受容体アンタゴニスト
WO2009103432A2 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Sanofi-Aventis Covalently binding imaging probes
EP2288383A1 (en) 2008-05-14 2011-03-02 Amgen, Inc Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer
US7884074B2 (en) 2008-05-15 2011-02-08 Ikaria Development Subsidiary Two, LLC Compounds and methods for prevention and/or treatment of inflammation using the same
WO2010013794A1 (en) 2008-07-28 2010-02-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
US8088890B2 (en) 2008-09-26 2012-01-03 Fibrex Medical Research & Development Gmbh Peptides and peptidomimetic compounds, the manufacturing thereof as well as their use for preparing a therapeutically and/or preventively active pharmaceutical composition
JP5734193B2 (ja) 2008-10-14 2015-06-17 クイ ニング 化合物及び使用方法
US20110306626A1 (en) 2008-12-17 2011-12-15 Selnick Harold G Imidazolinone derivatives as cgrp receptor antagonists
WO2010083725A1 (zh) 2009-01-20 2010-07-29 山东轩竹医药科技有限公司 含有取代的含氮稠杂环的头孢菌素衍生物
US8624063B2 (en) 2009-06-30 2014-01-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Non-lactone carbocyclic and heterocyclic antagonists and agonists of bacterial quorum sensing
SG179163A1 (en) 2009-09-16 2012-05-30 Cylene Pharmaceuticals Inc Novel tricyclic protein kinase modulators
RU2550821C2 (ru) 2009-10-29 2015-05-20 Сертрис Фармасьютикалз, Инк. Бициклические пиридины и аналоги в качестве модуляторов сиртуина
US8481541B2 (en) 2010-03-22 2013-07-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
US20130137642A1 (en) 2010-04-23 2013-05-30 Demetrios Vavvas Methods and compositions for preserving photoreceptor and retinal pigment epithelial cells
US20130165446A1 (en) 2010-05-11 2013-06-27 Takashi Fujita Benzo-or pyrido-imidazole derivative
KR20130122531A (ko) 2010-05-24 2013-11-07 벤더르빌트 유니버시티 Ｍｇｌｕｒ５ 양성 알로스테릭 조절물로서 치환된 ６­메틸니코틴아미드
WO2012061408A2 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Rigel Pharmaceuticals. Inc. Method for making macrocycles
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
TWI478908B (zh) 2011-07-01 2015-04-01 Gilead Sciences Inc 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
CN103946226A (zh) 2011-07-19 2014-07-23 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其应用
WO2013013826A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Necroptosis inhibitors for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
AR087107A1 (es) 2011-07-27 2014-02-12 Lilly Co Eli Compuesto inhibidor de la señalizacion de la trayectoria notch
JP6254090B2 (ja) 2011-10-21 2017-12-27 マサチューセッツ・アイ・アンド・イア・インファーマリー 軸索再生および神経機能を促進するための方法および組成物
MY165902A (en) 2011-12-02 2018-05-18 Aurigene Discovery Tech Ltd Substituted pyridine derivatives as fabi inhibitors
US9062075B2 (en) 2011-12-02 2015-06-23 Aurigene Discovery Technologies Limited Tetrahydropyridine derivatives as FabI inhibitors
CN104254581B (zh) 2012-04-03 2016-12-14 3M创新有限公司 包含光产碱剂的可交联组合物
WO2013189241A1 (zh) 2012-06-20 2013-12-27 上海恒瑞医药有限公司 嘧啶二胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
TWI520962B (zh) 2012-06-29 2016-02-11 As the c-Met tyrosine kinase inhibitors novel fused pyridine derivatives
WO2014009495A1 (en) 2012-07-13 2014-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiproliferative benzo [b] azepin- 2 - ones
JP6266617B2 (ja) 2012-08-09 2018-01-24 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 置換ヘテロアゼピノン
CN103664904A (zh) 2012-09-07 2014-03-26 李振 一种γ-分泌酶抑制剂及其用途
WO2014072930A2 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused pyridine derivatives as antibacterial agents
TWI648273B (zh) 2013-02-15 2019-01-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類（三）
WO2014144547A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
FR3003860B1 (fr) 2013-03-29 2015-11-27 Oreal Composes derives d'iridoides proteges ou non, composition les comprenant, utilisation comme colorant des fibres keratiniques et dispositifs
WO2014170892A1 (en) 2013-04-15 2014-10-23 Yeda Research And Development Co. Ltd. Inhibition of rip kinases for treating lysosomal storage diseases
WO2015027137A1 (en) 2013-08-23 2015-02-26 University Of Tennessee Research Foundation Improved synthesis of capuramycin and its analogues
WO2015103583A1 (en) 2014-01-06 2015-07-09 President And Fellows Of Harvard College Monobactams and methods of their synthesis and use
WO2015104677A1 (en) 2014-01-10 2015-07-16 Piramal Enterprises Limited Heterocyclic compounds as ezh2 inhibitors
WO2015184257A2 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Small molecule transcription modulators of bromodomains
US9616047B2 (en) 2014-06-30 2017-04-11 Regents Of University Of Minnesota Inhibitors of beta-catenin in treatment of colorectal cancer
EP3180014A1 (en) 2014-08-13 2017-06-21 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Prevention of tumour metastasis by inhibition of necroptosis
JP2017524028A (ja) 2014-08-21 2017-08-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬剤としてのｒｉｐ１キナーゼ阻害剤である複素環式アミド
EP3204360B1 (en) 2014-10-10 2020-08-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3017825A1 (en) 2014-11-06 2016-05-11 Ludwig-Maximilians-Universität München An inhibitor of the RIPK1-dependent necrosis pathway and a pharmaceutical composition comprising the same
WO2016101887A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Necrosis inhibitors
CN107108467B (zh) 2014-12-24 2022-08-19 北京生命科学研究所 细胞坏死抑制剂
CN107001337B (zh) 2015-01-13 2021-05-04 诺华股份有限公司 作为血管紧张素ii型拮抗剂的吡咯烷衍生物
BR112017017411A2 (pt) 2015-02-13 2018-04-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Formas cristalinas de (s)-5-benzil-n-(5-metil-4-oxo- 2,3,4,5-tetraidrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-il)-4h-1,2,4- triazol-3-carboxamida
TWI609687B (zh) 2015-04-14 2018-01-01 美國禮來大藥廠 平滑肌肉瘤之標靶性治療
TWI763630B (zh) * 2015-07-02 2022-05-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環內醯胺及其使用方法
WO2017022962A1 (ko) 2015-07-07 2017-02-09 가톨릭대학교 산학협력단 Ripk 억제제를 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물
US10787462B2 (en) 2015-10-23 2020-09-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2017109724A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
WO2017136727A2 (en) * 2016-02-05 2017-08-10 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
CN114437105A (zh) 2022-05-06
IL260674B (en) 2021-10-31
US10131676B2 (en) 2018-11-20
JP2019508407A (ja) 2019-03-28
CN109071504B (zh) 2022-03-08
US20180022759A1 (en) 2018-01-25
MY196648A (en) 2023-04-27
PH12018501583A1 (en) 2019-04-08
CA3012832A1 (en) 2017-08-10
MX2021013226A (es) 2022-01-06
CR20180413A (es) 2018-12-04
US20240150376A1 (en) 2024-05-09
ECSP18066138A (es) 2018-09-30
US20190112318A1 (en) 2019-04-18
US20170226127A1 (en) 2017-08-10
SG11201806302RA (en) 2018-08-30
CO2018008707A2 (es) 2018-08-31
EA201891620A1 (ru) 2019-02-28
AU2017213628B2 (en) 2021-07-29
CN109071504A (zh) 2018-12-21
TW201730160A (zh) 2017-09-01
US20200317691A1 (en) 2020-10-08
BR112018015410A2 (pt) 2018-12-18
US9815850B2 (en) 2017-11-14
EP3414239A2 (en) 2018-12-19
US20180099981A1 (en) 2018-04-12
TW202330479A (zh) 2023-08-01
CL2018002081A1 (es) 2018-12-14
JP7381543B2 (ja) 2023-11-15
US10604535B2 (en) 2020-03-31
MX2018009448A (es) 2018-11-21
TWI781920B (zh) 2022-11-01
MA44007A (fr) 2018-12-19
US9896458B2 (en) 2018-02-20
WO2017136727A2 (en) 2017-08-10
TWI836679B (zh) 2024-03-21
IL287136B2 (en) 2023-09-01
AU2017213628A1 (en) 2018-08-23
MX2021013228A (es) 2022-01-18
JP6974331B2 (ja) 2021-12-01
IL287136B1 (en) 2023-05-01
KR20180114910A (ko) 2018-10-19
WO2017136727A3 (en) 2017-09-08
TN2018000276A1 (en) 2020-01-16
IL287136A (en) 2021-12-01
JP2022017447A (ja) 2022-01-25
SG10201913587WA (en) 2020-02-27
DOP2018000175A (es) 2018-10-15
US20230043400A1 (en) 2023-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA518392146B1 (ar) مثبطات كيناز بروتين متفاعل مع مستقبل -1
CN106458981B (zh) 用于治疗补体介导的疾病的化合物
US10329297B2 (en) Compounds for the inhibition of indoleamine-2,3-dioxygenase
AU2024203193A1 (en) Heteroarylaminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
JP2024050811A (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターとしての大環状分子、それらの医薬組成物、嚢胞性線維症の治療におけるそれらの使用、及びそれらの製造方法
AU2015328174B2 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR102510858B1 (ko) 알파 v 인테그린 억제제로서의 아졸 아미드 및 아민
SA518391342B1 (ar) مركبات بنزولاكتام كمثبط بروتين كيناز
SA517381350B1 (ar) منظمات سرطان الدرقية أوساكا وطرق استخدامها
CA2703477C (en) Pyridinyl substituted tropane compounds and uses thereof
SA519402422B1 (ar) مركبات 2-أريل غير متجانس-3-أكسو-2، 3-ثنائي هيدرو بيريدازين-4-كربوكساميد لمعالجة السرطان
CA3119019A1 (en) Compounds and methods for treating huntington&#39;s disease
TW200820972A (en) 4-methylpyridopyrimidinone compounds
SA518391217B1 (ar) Mdm2-p53 مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل ذات نشاط مضاد للسرطان
JP6948345B2 (ja) インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ及び／又はトリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害薬としての新規置換イミダゾピリジン化合物
EA026201B1 (ru) Циклобутилзамещенные производные пирролопиридина и пирролопиримидина как ингибиторы jak
JP2018529745A (ja) Ｎｒｆ２レギュレーターとしてのビアリールピラゾール
CN105939997A (zh) 作为dlk抑制剂的吡唑衍生物及其用途
CA3214095A1 (en) Lactams as cbl-b inhibitors
SA520412473B1 (ar) مركب أميد حلقي غير متجانس معالج بالنيتروجين واستخدامه لأغراض طبية
CN109862893A (zh) 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
CA3179181A1 (en) Inhibitors of glycogen synthase 1 (gys1) and methods of use thereof
EP3840747B1 (en) Novel aryloxypiperidine pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
SA517381087B1 (ar) مثبطات كيناز rip2 حلقية ضخمة
US20230064189A1 (en) 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds useful for the treatment of platinum-resistant cancer