JP7228588B2 - ベンゾジアゼピン-2-オンおよびベンゾアゼピン-2-オン誘導体の分割方法 - Google Patents
ベンゾジアゼピン-2-オンおよびベンゾアゼピン-2-オン誘導体の分割方法 Download PDFInfo
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Description
この出願は、2017年11月13日に提出された米国仮出願番号62/585,192の利益を主張する。上記の出願のすべての教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、3-アミノ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]-ジアゼピン-2-オン、3-アミノ-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b]アゼピン-2-オンおよびその誘導体の結晶化誘発動的分割を記載し、それにより、ラセミ前駆体が単一の鏡像異性体に変換される。これらは、特に呼吸器合胞体ウイルス(RSV)を阻害する分子にとって、生物活性分子の合成における有用な中間体である。
ヒト呼吸器合胞体ウイルス(HRSV)は、ネガティブセンスの1本鎖RNAパラミクソウイルスである(KM. Empey, et al., Rev. Anti-Infective Agents, 2010, 50(1 May), 1258-1267)。RSVは、すべての年齢の患者の呼吸器疾患の主な原因である。成人では、軽度の風邪の症状を引き起こす傾向がある。学齢期の子供では、風邪や気管支の咳を引き起こす可能性がある。しかし、乳幼児では、ウイルスは細気管支炎(肺の細い気道の炎症)や肺炎など多くの下気道感染症を引き起こし、その多くは入院を必要とする。それはまた、就学前の子供における中耳感染症(中耳炎)の頻繁な原因であることがわかっている。人生の最初の年のRSV感染は、小児期の喘息の発症に関係している。
特定の実施形態では、本発明は、式(I-0)の化合物を調製するための方法を提供する:
式中、XはNまたはCHであり;R1はハロゲン、CN、または場合により置換されたC1-C3アルキルであり、nは0、1、2または3である。好ましくは、nは0である。
その主要な実施形態において、本発明は、式(I-0)の化合物を生成するための方法を提供する:
式中、XはNまたはCHであり;R1はハロゲン、CN、または場合により置換されたC1-C3アルキルである。好ましくは、nは0である。アルキル基上の好ましい置換基には、フルオロまたはクロロなどのハロゲンが含まれる。
(1)式(I’-0)の化合物を、式(III)の化合物と反応させ、
ここで、X、R1、およびnは、先に定義されたとおりであり、
ここで、Rは、置換されていてもよいフェニルであり、式(IV-0)の塩を生成し、
そして
(2)式(IV-0)の塩を塩基で処理して、式(I-0)の化合物を得る。
式中、XはNまたはCHであり;R1はハロゲン、CN、または場合により置換されたC1-C3アルキルである。そして、nは0、1、2または3である。当該方法は、下記の工程を含む:
(1’)式(I-0)の化合物を式(III’)の化合物と反応させ、
ここで、Rは前記で定義されており、式(IV’-0)の塩を生成し、
そして
(2’)式(IV’-0)の塩を塩基で処理して、式(I’-0)の化合物を提供する。
(a)式(I-0)の化合物と式(I’-0)の化合物のラセミ混合物を、式(III)の化合物と反応させ(ここで、式(I-0)と式(I’-0)の化合物のXは同じ)、式(IV-0)の塩を得る:そして
(b)式(IV-0)の塩を塩基で処理して、式(I-0)の化合物を得る。
(a’)式(I’-0)の化合物と式(I-0)の化合物のラセミ混合物を、式(III’)の化合物と反応させ(ここで、式(I-0)および式(I’-0)の化合物におけるXは同じ)、式(IV’-0)の塩を生じる;そして
(b’)式(IV’-0)の塩を塩基で処理して、式(I’-0)の化合物を提供する。
(1)式(I’)の化合物を、式(III)の化合物と反応させて、式(IV)の塩を生成し、
ここで、Xは、先に定義されたとおりであり、
ここで、Rは場合により置換されたフェニルであり、
そして
(2)式(IV)の塩を塩基で処理して、式(I)の化合物を提供する。
式中、XはNまたはCHである。当該方法は下記の工程を含む:
(1’)式(I)の化合物を、式(III’)の化合物と反応させて、式(IV’)の塩を生じ、
式中、Rは、以前に定義されており、
そして、
(2’)式(IV’)の塩を塩基で処理して、式(I’)の化合物を提供する。
(a)式Iの化合物および式I’の化合物のラセミ混合物(式Iおよび式I’の化合物中のXは同じである)を、式(III)の化合物と反応させて、式(IV)の塩を得る;そして
(b)式(IV)の塩を塩基で処理して、式(I)の化合物を提供する。
(a’)式I’の化合物と式Iの化合物のラセミ混合物を、式(III’)の化合物と反応させて、式(IV’)の塩を生じる(式Iおよび式I’の化合物中のXは同じである);そして
(b’)式(IV’)の塩を塩基で処理して、式(I’)の化合物を提供する。
したがって、この方法は、実質的に鏡像異性的に純粋な形態で存在するか、またはラセミ混合物などの所望の鏡像異性体との混合物で存在するかにかかわらず、不要な鏡像異性体に適用できる。したがって、ラセミ混合物に適用すると、実質的にすべての不要な出発鏡像異性体が所望の鏡像異性体に変換され、結果として、50%の理論的最大収率を有するジアステレオマー塩形成を使用するラセミ混合物の標準的な分割と比較して、式(II-0)または式(II)の出発化合物の75%、85%、90%、95%まで又は99%以上などの目的の鏡像異性体の収率が大幅に向上する。
以下にリストするのは、本発明を説明するために使用される様々な用語の定義である。これらの定義は、個別に、またはより大きなグループの一部として、特定の場合に特に限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲全体で使用される用語に適用される。
スキームの説明と以下の例で使用される略語は次のとおりである。
臭化水素酸のHBr;
酢酸のAcOH;
塩化ナトリウム水溶液のブライン;
1,2-ジメトキシエタンのDME;
N、N-ジメチルホルムアミドのDMF;
N、N-ジメチルアセトアミドのDMAc;
ジメチルスルホキシドのDMSO;
エタノールのEtOH;
炭酸カリウムのK2CO3;
メタノールのMeOH;
メチルtert-ブチルエーテルのMTBE;
塩化ナトリウムのNaCl;
炭酸ナトリウムのNa2CO3;
水酸化ナトリウムのNaOH;
N-メチル-2-ピロリドンのNMP;
一晩のo/n;
酢酸イソプロピルのi-PrOAc;
フェニルのPh;
室温のr.t.;
テトラヒドロフランのTHF;
時間のh;
グラムのg;
ミリモルのmmol;
モル当量のequ;
ミリリットルのmL;
摂氏の℃;
高性能クロマトグラフィーのHPLC;
重量パーセントのwt%;
面積%のarea%;
正規性のN;
モル濃度のM;
水のH2O;
パーセンテージの%;
カールフィッシャーのKF;
分のmin。
本発明の化合物および方法は、以下の例に関連してよりよく理解されるであろう。これらの例は、単に例示として意図され、本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および/または方法に関するものを含むがこれらに限定されないそのような変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、なされることがある。
方法1
オーバーヘッドスターラーと温度プローブを備えた30Lのジャケット付き反応器に窒素を流し、次にラセミ混合物としての化合物1,3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン(200g、796ミリモル、1等量)および1,4-ジオキサン(4L、20容量)、続いて化合物2、(+)-O、O’-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸(317g、796mmol、1当量)および1,4-ジオキサン(4L、20容量)を投入した。反応物を窒素下で25±2℃で24時間撹拌し、キラルHPLCでモニターした。固体を真空下で濾別し、1,4-ジオキサン(2×500mL、2×2.5容量)で洗浄し、2時間以上吸引した後、真空オーブンで35±5℃で16時間以上乾燥させ、白色固体として化合物3、(S)-3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン(2S,3S)-2,3-ビス((4-メチルベンゾイル)オキシ)コハク酸塩(520g、>100%)を得た。1H NMRによると、固体は、約14.5wt%のジオキサンを含む1:1の比率のアミン:酒石酸である。塩は直接次の工程に取り入れられ、定量的な変換を想定して中和される。キラル純度=99.09:0.91面積%/(S):(R)。
オーバーヘッドスターラーと温度プローブを備えた5L丸底フラスコに、化合物3、(S)-3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン(2S,3S)-2,3-ビス((4-メチルベンゾイル)オキシ)コハク酸塩(507g、0.795mol、1当量)および1M水酸化ナトリウム(2.54L、2.544mol、3.2当量、または5容量)を入れた。懸濁液を窒素下で20±5℃で5時間撹拌し、キラルHPLCでモニターした。固体を真空下で濾別し、水で洗浄し(3×1L-3×2容量)、1時間以上吸引した後、真空オーブンで35±5℃で16時間以上乾燥させ、(S)-3-アミノ-5-フェニル-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン-2-オン(185g、93%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 5H), 7.26 (dt, J= 8.1, 1.5 Hz, 2H), 7.19 (ddd, J= 8.1, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H). LCMS m/z = 235.1 [M-NH2]+and 274.4 [M+Na]+..HPLC純度=100.0%a/a。キラル純度=98.3(ee%)。KF=0.2%。旋光度、[α]D 23=-178.0°(c=0.132、MeOH)。
本発明に関して、以下の内容を更に開示する。
[1]
式(I)の化合物の調製方法:
式中、XはNまたはCHであり;
前記の方法は、下記の工程を含む:
(a)式(I’)の化合物を、式(III)の化合物と、反応させること、
ここで、Rは場合により置換されたフェニルであり、式(IV)の化合物を生成し、
そして、
(b)式(IV)の化合物を塩基で処理して、式(I)の化合物を得る。
[2]
Rが下記のものである、[1]に記載の方法。
[3]
XがNである、[1]または[2]に記載の方法。
[4]
XがCHである、[1]または[2]に記載の方法。
[5]
工程(a)が、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、トルエン、アニソール、エタノール、アセトン、N、N-ジメチルホルムアミド、N、N-ジメチルアセトアミド、ピリジンおよびイソプロピルアセテート、またはそれらの2つ以上の組み合わせから選択される溶媒中で行われる、[1]から[4]のいずれか一項に記載の方法。
[6]
工程(a)が、テトラヒドロフランおよび1,4-ジオキサンから選択される溶媒中で行われる、[5]に記載の方法。
[7]
工程(b)において、塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化アンモニウム、三塩基性リン酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである、[1]から[6]のいずれか一項に記載の方法。
[8]
塩基が、1Nの水酸化ナトリウム、5wt%の炭酸カリウム、28~30%の水酸化アンモニウム、10wt%の三塩基性リン酸カリウム、または5wt%の炭酸ナトリウムである、[7]に記載の方法。
[9]
工程(a)において、式(I’)の化合物が、その鏡像異性体との混合物中にある、[1]~[8]のいずれか一項に記載の方法。
[10]
混合物がラセミ混合物である、[9]に記載の方法。
[11]
式(I-0)の化合物の調製方法:
式中、XはNまたはCHであり;R 1 はハロゲン、CN、または場合により置換されたC 1 -C 3 アルキルであり、そしてnは0、1、2または3であり;
上記の方法は、下記の工程を含む:
(a)(I’-0)の化合物を、式(III)の化合物と反応させ、
ここで、Rは置換されていてもよいフェニルであり、式(IV-0)の化合物を生成し、
そして、
(b)式(IV-0)の化合物を塩基で処理して、式(I-0)の化合物を得る。
[12]
Rが下記のものである、[11]に記載の方法。
[13]
XがNである、[11]または[12]に記載の方法。
[14]
XがCHである、[10]または[11]に記載の方法。
[15]
工程(a)が、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、トルエン、アニソール、エタノール、アセトン、N、N-ジメチルホルムアミド、N、N-ジメチルアセトアミド、ピリジンおよびイソプロピルアセテート、またはそれらの2つ以上の組み合わせから選択される溶媒中で行われる、[11]~[14]のいずれか一項に記載の方法。
[16]
工程(a)が、テトラヒドロフランおよび1,4-ジオキサンから選択される溶媒中で行われる、[15]に記載の方法。
[17]
工程(b)において、塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化アンモニウム、三塩基性リン酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである、[11]から[16]のいずれか一項に記載の方法。
[18]
塩基が、1N水酸化ナトリウム、5重量%炭酸カリウム、28~30%水酸化アンモニウム、10重量%三塩基性リン酸カリウムまたは5重量%炭酸ナトリウムである、[17]に記載の方法。
[19]
工程(a)において、式(I’-0)の化合物が、その鏡像異性体との混合物中に存在する、[11]~[18]のいずれか一項に記載の方法。
[20]
混合物がラセミ混合物である、[19]に記載の方法。
Claims (20)
- XがNである、請求項1または2に記載の方法。
- XがCHである、請求項1または2に記載の方法。
- 工程(a)が、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、トルエン、アニソール、エタノール、アセトン、N、N-ジメチルホルムアミド、N、N-ジメチルアセトアミド、ピリジンおよびイソプロピルアセテート、またはそれらの2つ以上の組み合わせから選択される溶媒中で行われる、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)が、テトラヒドロフランおよび1,4-ジオキサンから選択される溶媒中で行われる、請求項5に記載の方法。
- 工程(b)において、塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化アンモニウム、三塩基性リン酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基が、1Nの水酸化ナトリウム、5wt%の炭酸カリウム、28~30%の水酸化アンモニウム、10wt%の三塩基性リン酸カリウム、または5wt%の炭酸ナトリウムである、請求項7に記載の方法。
- 工程(a)において、式(I’)の化合物が、その鏡像異性体との混合物中にある、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 混合物がラセミ混合物である、請求項9に記載の方法。
- XがNである、請求項11または12に記載の方法。
- XがCHである、請求項11または12に記載の方法。
- 工程(a)が、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、1,2-ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、トルエン、アニソール、エタノール、アセトン、N、N-ジメチルホルムアミド、N、N-ジメチルアセトアミド、ピリジンおよびイソプロピルアセテート、またはそれらの2つ以上の組み合わせから選択される溶媒中で行われる、請求項11~14のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)が、テトラヒドロフランおよび1,4-ジオキサンから選択される溶媒中で行われる、請求項15に記載の方法。
- 工程(b)において、塩基が、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化アンモニウム、三塩基性リン酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである、請求項11から16のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基が、1N水酸化ナトリウム、5重量%炭酸カリウム、28~30%水酸化アンモニウム、10重量%三塩基性リン酸カリウムまたは5重量%炭酸ナトリウムである、請求項17に記載の方法。
- 工程(a)において、式(I’-0)の化合物が、その鏡像異性体との混合物中に存在する、請求項11~18のいずれか一項に記載の方法。
- 混合物がラセミ混合物である、請求項19に記載の方法。
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