JP2007529490A - Ｒｓｖ感染の処置または予防用ベンゾジアゼピン - Google Patents

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Abstract

ＲＳＶ感染の処置または予防において使用するための薬剤の製造における、(ａ)式(Ｉ)
【化１】
Figure 2007529490

〔式中、
− Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
− Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
− 各Ｒ３は、同一または異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルであり；
− ｎは０から３であり；
− Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
− Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり、ここでＲ’は水素またはＣ１−６アルキル基であり；そして
− Ｒ５はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり、これらの基はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基または−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されており、ここで、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−であり、ここでＲ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、そしてＸ２は−ＣＯ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であるか、またはＲ５は−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基であり；
− Ｙは直接結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−部分であり、ここで、Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；そして
− Ａ２はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基である。〕
のベンゾジアゼピン誘導体もしくはそのＮ−オキシドまたは(ｂ)その薬学的に許容される塩である化合物の使用。

Description

本発明は、呼吸器合胞体ウイルス(ＲＳＶ)に対して活性である、一連のベンゾジアゼピン誘導体に関する。
ＲＳＶは、全年齢の呼吸器疾病患者の主要原因である。成人においては、それは軽い風邪症状を起こす傾向にある。学童期の子供においては、風邪および気管支咳を起こし得る。乳幼児(infants and toddlers)においては、細気管支炎(肺の小さい気道の炎症)または肺炎を起こし得る。未就学年齢の小児における中耳感染(中耳炎)の高頻度の原因であることも判明している。生後１年間でのＲＳＶ感染は、小児期の喘息の発症と関係している。
現在の抗ＲＳＶ治療は、パリビズマブと呼ばれる、ＲＳＶに対するモノクローナル抗体の使用を含む。パリビズマブのこのような使用は、ＲＳＶの治療的処置よりむしろ予防的処置である。しかしながら、この抗体はしばしば有効であるが、高価である。実際、その費用は、抗ＲＳＶ治療の必要性がある多くの人々が利用できないことを意味する。故に既存の抗ＲＳＶ治療に対する有効な代替物の緊急の必要性がある。
本発明により、下記の一般式(Ｉ)の特定のベンゾジアゼピン誘導体が、ＲＳＶに対して有効であることが驚くべきことに判明した。
従って、本発明は、第一の態様において、ＲＳＶ感染の処置または予防において使用するための薬剤の製造における、(ａ)式(Ｉ)
Figure 2007529490
 〔式中、
− Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
− Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
− 各Ｒ３は、同一または異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルであり；
− ｎは０から３であり；
− Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
− Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり、ここでＲ’は水素またはＣ１−６アルキル基であり；そして
− Ｒ５はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり、これらの基はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基または−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されており、ここで、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−であり、ここでＲ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、そしてＸ２は−ＣＯ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であるか、またはＲ５は−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基であり；
− Ｙは直接結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−部分であり、ここで、Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；そして
− Ａ２はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基である。〕
のベンゾジアゼピン誘導体もしくはそのＮ−オキシドまたは(ｂ)その薬学的に許容される塩である化合物の使用を提供する。
本明細書で使用するＣ１−６アルキル基または部分は、１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基または部分、例えばＣ１−４アルキル基または部分である。Ｃ１−４アルキル基および部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。誤解を避けるために、基内に２個のアルキル部分が存在するとき、該アルキル部分は同じでも異なってもよい。
本明細書で使用するヒドロキシアルキル基は、典型的に１個以上のヒドロキシ基で置換されている、上記アルキル基である。典型的に、それは１個、２個または３個のヒドロキシ基で置換されている。好ましくは、それは１個のヒドロキシ基で置換されている。好ましいヒドロキシアルキル基は−ＣＨ２−ＯＨである。
本明細書で使用するアシル基は、Ｃ２−７アシル基、例えば基−ＣＯ−Ｒ(ここで、Ｒは上記Ｃ１−６アルキル基である)である。
本明細書で使用するアリール基は、典型的にフェニルまたはナフチルのようなＣ６−１０アリール基である。フェニルが好ましい。アリール基は非置換であるか、任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０個、１個、２個または３個の置換基を担持する。
アリール基の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’または−ＮＨ−ＣＯＲ’(ここで、各Ｒ’およびＲ”は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)を含む。
アリール基の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’および−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ’Ｒ”(ここで、各Ｒ’およびＲ”は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−４アルキルである)を含む。
特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’および−Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２(ここで、Ｒ’はＣ１−２アルキルである)を含む。最も好ましい置換基は、塩素、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキル置換基である。
本明細書で使用するアリール基に対する言及は、アリール基が、単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に、またはフェニル環に縮合した単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基である縮合基に縮合している、縮合環系を含む。典型的に、該縮合環系は、アリール基が単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に縮合している系である。
好ましいこのような縮合環系は、アリール基が単環式ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に、またはフェニル環に縮合した単環式炭素環式基に縮合したもの、特にアリール基がヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に縮合したものである。このような縮合環系の例は、フェニル環がチエニル基にまたはテトラヒドロフラニル基に縮合し、ベンゾチエニルまたはジヒドロベンゾフラニル基を形成している基である。このような縮合環のさらなる例は、フェニル環がジオキサニル基、ピロリル基または２,３−ジヒドロインデン−１−オン基に縮合し、ベンゾジオキシニル、インドリルまたは９Ｈ−フルオレン−９−オン基を形成している基である。最も好ましくは、しかしながら、本明細書で使用するアリール基は、単環式カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基に、または該縮合基に縮合していない。本明細書で使用するカルボシクリル基は、典型的に３個から６個の炭素原子を有する、非芳香族性飽和または不飽和単環式炭化水素環である。好ましくはそれは、３個から６個の炭素原子を有する飽和炭化水素環(すなわちシクロアルキル基)である。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。それは、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、最も好ましくはシクロプロピルである。シクロアルキル基は非置換であるか、任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０個、１個、２個または３個の置換基を担持する。
カルボシクリル基の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’(ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)を含む。
カルボシクリル基の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノおよびオキソを含む。特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロおよびオキソを含む。最も好ましくは、カルボシクリル基は非置換である。
本明細書で使用するヘテロシクリル基は、典型的に５個から１０個の炭素原子を有し、その炭素原子の１個以上、例えば１個、２個または３個が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子で置換されている、非芳香族性飽和または不飽和炭素環式環である。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびチオキサニルを含む。さらなる例は、ジチオラニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチオピラニルおよびジチアニルを含む。ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニルおよびモルホリニル基が好ましい。
本明細書で使用するヘテロシクリル基に関する言及は、ヘテロシクリル基がフェニル基に縮合している、縮合環系を含む。好ましいこのような縮合環系は、５から６員ヘテロシクリル基がフェニル基に縮合しているものである。このような縮合環系の例は、１Ｈ−イミダゾル−２(３Ｈ)−オニル基またはイミダゾリジン−２−オニル基がフェニル環またはピリジン環に縮合し、例えば、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾル−２(３Ｈ)−オニル基または１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン基を形成する基である。最も好ましくは、しかしながら、ヘテロシクリル基は単環式である。
ヘテロ環式基は非置換であるか、任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０個、１個または２個の置換基を担持する。
ヘテロシクリル基の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル(carbomyl)、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’(ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)を含む。
ヘテロシクリル基の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノおよびオキソを含む。特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロおよびオキソを含む。最も好ましくは、ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１個または２個のＣ１−２アルキルまたはオキソ基で置換されている。置換ヘテロ環式基の例は、Ｓ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノである。
本明細書で使用するハロゲンは、典型的に塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。それは好ましくは塩素、フッ素または臭素である。それはより好ましくは塩素またはフッ素である。
本明細書で使用するアルコキシ基は、典型的に酸素原子に結合している上記アルキル基である。アルキルチオ基は、典型的にチオ基に結合している上記アルキル基である。ハロアルキルまたはハロアルコキシ基は、典型的に１個以上の上記ハロゲン原子で置換されている、上記アルキルまたはアルコキシ基である。典型的に、それは１個、２個または３個の上記ハロゲン原子で置換されている。好ましいハロアルキルおよびハロアルコキシ基は、−ＣＸ３および−ＯＣＸ３(ここで、Ｘは上記ハロゲン原子、例えば塩素またはフッ素である)のような過ハロアルキルおよび過ハロアルコキシ基を含む。特に好ましいハロアルキル基は、−ＣＦ３および−ＣＣｌ３である。特に好ましいハロアルコキシ基は、−ＯＣＦ３および−ＯＣＣｌ３である。
本明細書で使用するヘテロアリール基は、典型的にＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１個、２個または３個のヘテロ原子を含む、５から１０員芳香環、例えば５または６員環である。例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリルおよびピラゾリル基を含む。さらなる例は、オキサゾリルおよびイソチアゾリルを含む。好ましいヘテロアリール基はピリジル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニルおよびピラゾリルである。
本明細書で使用するヘテロアリール基に対する言及は、ヘテロアリール基がフェニル基に、または単環式ヘテロシクリル基に縮合している縮合環系を含む。好ましいこのような縮合環系は、５から６員ヘテロアリール基がフェニル基にまたは５から６員ヘテロシクリル基に縮合しているものである。このような縮合環系の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルおよび１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン部分である。最も好ましくは、該縮合環系は、１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン部分である。
ヘテロアリール基は非置換であるか、任意の位置を置換されていてよい。典型的に、それは０個、１個、２個または３個の置換基を担持する。
ヘテロアリール基の適当な置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、ジ(Ｃ１−６アルキル)カルバモイル、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ(Ｏ)２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’または−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’(ここで、各Ｒ’およびＲ”は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルである)を含む。
ヘテロアリール基の好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロおよびシアノを含む。特に好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルおよびニトロを含む。最も好ましい置換基は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキルおよびＣ１−２ハロアルキル置換基を含む。
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基であるとき、それは典型的に非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６ハロアルコキシから選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。好ましくは、それは非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されている。より好ましくは、それは非置換であるか、または１個のフッ素、塩素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキルまたはＣ１−２ハロアルコキシ置換基で置換されている。
典型的に、Ｒ１はＣ１−６アルキルまたはアリールである。好ましくは、Ｒ１はＣ１−２アルキルまたはアリールである。より好ましくは、Ｒ１はＣ１−２アルキルまたはフェニルである。より好ましくは、Ｒ１は非置換フェニル基である。
典型的に、Ｒ２は水素またはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ２は水素である。
典型的に、Ｒ３はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−４アルキル)アミノである。好ましくは、Ｒ３はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−２アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−２アルキル)アミノである。より好ましくは、Ｒ３はメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素または臭素である。最も好ましくは、Ｒ３はメチルまたは塩素である。
典型的に、ｎは０、１または２である。好ましくは、ｎは０または１である。最も好ましくは、ｎは０である。
典型的に、Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ４は水素またはＣ１−２アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ４は水素である。
典型的に、Ｘは−ＣＯ−、−Ｓ(Ｏ)２−または−ＣＯ−ＮＲ’−(ここで、Ｒ’は水素またはＣ１−Ｃ２アルキル基である)である。好ましくは、Ｘは−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ’−である。
Ｒ５がヘテロシクリルまたはヘテロシクリル基であるとき、それはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基または−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されており、該ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は典型的に５または６員環である。好ましくは、それは５または６員ヘテロアリール基、例えばフラニル基である。
典型的に、該Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基は−ＣＨ２−ＯＨ基である。典型的に、Ｘ１は−ＮＲ’−(ここで、Ｒ’は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルである)である。典型的に、Ｘ２は−Ｓ(Ｏ)２−である。
典型的に、Ａ１はアリールまたはヘテロアリール基である。好ましくは、Ａ１は単環式アリールまたはヘテロアリール基、ナフチル基または、単環式オキソ置換ヘテロシクリル基に縮合したヘテロアリール基である。より好ましくは、Ａ１はフェニル基、単環式５もしくは６員ヘテロアリール基または単環式オキソ置換５から６員ヘテロシクリル基に縮合した５から６員ヘテロアリール基(例えばオキソ置換イミダゾリジン基)である。最も好ましくは、Ａ１はフェニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルまたは１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−(３Ｈ)−オン部分である。
典型的に、該部分Ａ１は非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている。好ましくは、該置換基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシ置換基から選択される。
典型的に、Ｙは直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−である。
典型的に、Ａ２はフェニル、５から６員ヘテロアリール、５から６員ヘテロシクリルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である。好ましくは、Ａ２はピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピルまたはフェニル基である。
典型的に、Ａ２がヘテロシクリル基であるとき、それは部分ＹにＮ原子を介して結合している。
典型的に、部分Ａ２は非置換であるか、またはＡ２がヘテロアリールまたはアリール基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲン置換基から、そしてＡ２が炭素環式またはヘテロシクリル基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびオキソ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
最も好ましくは、Ａ２はピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、フェニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ基であり、これらの基は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。
好ましい本発明の化合物は：
− Ｒ１がＣ１−６アルキルまたはアリールであり；
− Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
− Ｒ３がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−４アルキル)アミノでありか、好ましくは、Ｒ３がフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−２アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−２アルキル)アミノであり；
− ｎが０、１または２であり；
− Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルであり；
− Ｘが−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’または−Ｓ(Ｏ)２−であり、ここで、Ｒ’が水素またはＣ１−Ｃ２アルキル基であり；および
− Ｒ５が５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、それがＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基または−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されており、ここでＸ１およびＸ２が上記で定義の通りであるか、またはＲ５が−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１がアリールまたはヘテロアリール基であり；
− Ｙが直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；そして
− Ａ２がアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはカルボシクリル基であり、
該Ｒ１基のアリール部分は非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており、
該Ａ１部分は非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されており；そして
該Ａ２部分は非置換であるか、または、Ａ２がヘテロアリールまたはアリール基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲン置換基から、そしてＡ２が炭素環式またはヘテロシクリル基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびオキソ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている
ものである。
さらに好ましい本発明の化合物は：
− Ｒ１がＣ１−２アルキルまたはフェニルであり；
− Ｒ２が水素またはＣ１−４アルキルであり；
− Ｒ３がメチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素または臭素であり；
− ｎが０または１であり；
− Ｒ４が水素またはＣ１−２アルキルであり；
− Ｘが−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−または−Ｓ(Ｏ)２であり、ここで、Ｒ’が水素またはＣ１−Ｃ２アルキル基であり；そして
− Ｒ５が５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール基であり、これはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基または−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＲ’−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されており、ここで、Ｒ’が水素またはＣ１−Ｃ２アルキルであるか、またはＲ５が−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１がフェニル基、単環式５もしくは６員ヘテロアリール基または、単環式オキソ置換５から６員ヘテロシクリル基に縮合した５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
− Ｙが直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン部分、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；そして
− Ａ２がフェニル、５から６員ヘテロアリール、５から６員ヘテロシクリルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、
該Ｒ１基のフェニル部分は非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ハロアルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されており；
該Ａ１部分は非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されており；そして
該Ａ２部分は非置換であるか、またはＡ２がヘテロシクリルまたはシクロアルキル基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびオキソ置換基から選択される、そしてＡ２がフェニルまたはヘテロアリール基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲン置換基から１個または２個の置換基で置換されている
ものである。
特に好ましい本発明の化合物は、式(Ｉａ)
Figure 2007529490
 〔式中、
− Ｘは−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−であり；そして
− Ｒ５は５から６員ヘテロアリール基、例えばフラニル基であり、これらは−ＣＨ２−ＯＨまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｎ(ＣＨ３)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されているか、またはＲ５は−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
− Ａ１はフェニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルまたは１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−(３Ｈ)−オン部分であり、これらは非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されており；
− Ｙは直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；そして
− Ａ２はピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、フェニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ基であり、これらは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩である。
式(Ｉａ)の化合物において、典型的にｎは０であり、そしてＲ４は水素である。
１個以上のキラル中心を含む式(Ｉ)の化合物は、エナンチオマー的にまたはジアステレオ異性体的に純粋な形で、または、異性体混合物の形で使用できる。誤解を避けるため、ここに記載の化学構造は、ラセミ体および非ラセミ混合物ならびに純粋エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体を含む、示す化合物の全ての立体異性体を含むことを意図する。
好ましい式(Ｉ)の化合物は、光学活性異性体である。故に、例えば、１個のみのキラル中心を含む好ましい式(Ｉ)の化合物は、実質的に純粋な形のＲエナンチオマー、実質的に純粋な形のＳエナンチオマーおよび過剰のＲエナンチオマーまたは過剰のＳエナンチオマーを含む、エナンチオマー混合物を含む。誤解を避けるため、本式(Ｉ)の化合物は、所望により、溶媒和物の形で使用できる。
本明細書で使用する薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩である。薬学的に許容される酸は、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸または硝酸のような無機酸およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を含む。薬学的に許容される塩基は、アルカリ金属(例えばナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えばカルシウムまたはマグネシウム)水酸化物およびアルキルアミン、アラルキルアミンまたはヘテロ環式アミンのような有機塩基を含む。
特に好ましい本発明の化合物は下記を含む：
６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−５’−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−フルオロ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−５−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピロリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−４−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−フルオロ−２−モルホリノ−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−３−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(ピペリジン−１−スルホニル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−３−(モルホリン−４−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−メチル｝−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド；
(Ｓ)−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−４−メチル−２−ピラジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−２−メチル−４−(モルホリン−４−スルホニル)−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ベンズアミド；
(Ｓ)−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(４−フェノキシフェニル)−ウレア；
上記化合物のいずれかのＮ−オキシド；
およびそれらの薬学的に許容される塩。
式(Ｉ)の化合物は、グリオキシル酸(ＨＣＯＣＯ２Ｈ)、ベンゾトリアゾールおよび適当なベンジルカルバメートを、トルエン中還流温度で、Dean-Stark条件下で反応させて、式(II)
Figure 2007529490
 の重要な保護されたアミノ酸を得ることにより製造し得る。
このようにして得た式(II)のアミノ酸を次いで塩化オキサリルのような適当な塩素化剤と反応させ、続いて、式(III)
Figure 2007529490
 の２−アミノベンゾフェノンと反応させて、式(IV)
Figure 2007529490
 の中間体アミドを得て、それは特徴付けする必要はない。
式(IV)の化合物を、次いでアンモノリシスに付し、次いで、酢酸アンモニウム含有酢酸中で閉環し、式(Ｖ)
Figure 2007529490
 の被保護ベンゾジアゼピンを得ることができる。
式(Ｖ)の化合物を、次いで臭化水素の酢酸溶液を使用して脱保護し、式(VI)
Figure 2007529490
 の脱保護アミンを得ることができる。
Ｘが−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ'である式(Ｉ)の化合物は、上記式(VI)の化合物を、適当な溶媒、好ましくはピリジン中、酸無水物と環境温度で反応させるかまたは、酸クロライドと、適当な溶媒中、塩基の存在下、好ましくはＴＨＦ中、環境温度で、トリエチルアミン存在下反応させることにより製造できる。別法として、本化合物は、式(VI)の化合物を、酸と、適当な溶媒中、塩基およびカップリング剤存在下、好ましくはＴＨＦ中、環境温度でトリエチルアミンおよびＯ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)存在下で反応させることにより製造できる。
使用する酸クロライドがアミノカルボニルクロライドであるとき、式(Ｉ)の化合物はウレアである。Ｘ部分におけるＲ'が水素であるとき、このような化合物は、式(VI)の化合物とイソシアネートの反応により製造できる。この反応は、好ましくはＴＨＦ中、環境温度で行う。別法として、本イソシアネートを、適切なアミンおよびホスゲンから、塩基、通常トリエチルアミン存在下、またＴＨＦ中で、インサイチュで製造できる。Ｒ'が水素以外である化合物は、もちろん、Ｒ'が水素である対応する化合物と、適当なアルキル化剤、例えばＬ−(Ｃ１−Ｃ６アルキル)(ここで、Ｌは脱離基、例えば塩素である)を反応させることにより製造できる。
Ｘが−Ｓ(Ｏ)２−である式(Ｉ)の化合物は、式(VI)の化合物と適当なスルホニルクロライドの反応により製造できる。同様に、Ｘが−Ｓ(Ｏ)−である式(Ｖ)の化合物は、式(VI)の化合物と適当なスルフィニルクロライドの反応により製造できる。
本ベンゾジアゼピン骨格の製造において、市販の式(III)のアミノベンゾフェノン化合物を、可能であれば使用できる。市販されていない式(III)の化合物は、既知の方法により、例えば式(VII)
Figure 2007529490
 のWeinrebタイプのアミドと、基Ｒ１−ＬｉまたはＲ１−ＭｇＢｒのようなグリニャール試薬の反応により、製造できる。好ましくはこの反応は、ＴＨＦ中、−１００℃で行う。
式(VII)の化合物は既知化合物であるか、または既知の方法に準じて製造できる。例えば、それらは、式(VIII)
Figure 2007529490
 のイサト酸無水物と、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの、標準反応条件下での反応により製造できる。
式(II)、(III)、(VII)、および(VIII)の出発物質は既知化合物であるか、または既知の方法に準じて製造できる。
このようにして得た式(Ｉ)の化合物のさらなる合成的操作を慣用法により行ってよく、さらなる式(Ｖ)の化合物を得る。式(Ｉ)のベンゾジアゼピンは、適当な酸または塩基での処理により塩化できる。
請求の化合物に至る記載の経路は実験室規模製造のための十分な合成を提供するが、製造業経路として可能である別経路を探した。同じ出発物質(２−アミノ−ベンゾフェノン)(１)を両方で使用するが、しかしながら別経路において、本ベンゾジアゼピン環系を、最初にブロモアセチルブロマイド(または等価試薬)と反応させ、続いてアンモニアで閉環することにより形成する。これらの反応は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、−２０から１５０℃の範囲であり得る適当な温度で行う。ＮＨ官能性を保護するために、この段階で、非置換ベンゾジアゼピンを塩基およびアルキル化剤と反応させる。例えば水素化ナトリウムのＤＭＦ溶液、続く４−メトキシ−ベンジルクロライドの添加が、下記中間体(２)を生成させる。さらにこの物質と塩基(例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド)の適当な溶媒(例えばＴＨＦまたはＤＭＦ)中での反応、続く硝酸イソアミル(または別の類似の試薬)でのクエンチングは、オキシム中間体(３)をもたらし、これをラセミ体１級アミンに、水素および適当な触媒の使用を含む方法により変換し得る。このアミンを、次いで動的速度論的分割(ＤＫＲ)法に付し、それによりラセミ体アミンは、適当な光学活性酸、および適当なアルデヒドの存在下で、所望の(Ｓ)−アミン(４)の塩の沈殿を、良好な収率および非常に高いエナンチオマー過剰で発生させる。この変換のために適当な酸は、例えばカンファースルホン酸、Ｂｏｃ−フェニルアラニンなどであり得て、適当なアルデヒドは、３,５−ジクロロサリチルアルデヒドのようなベンズアルデヒドであり得る。
このように形成した光学的アミンを、次いでアミドまたはウレアのような所望の誘導体に変換できる。本アミド形成は、適当なカルボン酸およびカップリング試薬、またはカルボニルクロライドもしくは他の適当な試薬を使用して行うことができ、そして本ウレアは、適当なイソシアネートを使用して、またはホスゲン、続く適当なアミンとの別反応を使用して製造する。
このように形成したこれらの誘導体を、次いで保護基を除去し得る。これは、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、四塩化チタンなどのようなLewis酸の存在下で行い得る。これらの反応は、ジクロロメタンのような適当な不活性溶媒中で行う。反応温度は−２０から１５０℃の範囲であり得るが、典型的に室温またはそれ以下で行う。
Figure 2007529490
上記に説明の通り、本発明の化合物はＲＳＶに対して活性である。本発明は、故に、ＲＳＶ感染を有するか、またはそれに罹りやすい患者の治療法であって、該患者に有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。
ＲＳＶは、２歳未満の子供、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または免疫不全を患う成人、および高齢者に蔓延する。特に慢性肺疾患を患う子供で重大な危険性がある。従って、該組成物または薬剤は、典型的に２歳未満の患者、喘息、ＣＯＰＤまたは免疫不全を患う患者、高齢者または長期ケア施設の滞在者の処置に使用するためのものである。典型的に、該子供は、慢性肺疾患を患う。
さらに、抗ＲＳＶ予防が、妊娠３２週以下で生まれた幼児が６ヶ月になるまで、高齢者に、免疫不全の者および長期ケア施設滞在者のために推奨される。従って、該組成物または薬剤は、典型的に、妊娠３２週以下で生まれた６歳未満の幼児、高齢者、免疫不全(immunosufficiency)の者および長期ケア施設滞在者のＲＳＶ感染予防に使用される。
ＲＳＶ感染は炎症性反応を伴うことが示されている(Noah et al、Clinical Immunology 2000、Vol 97、43-49)。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、抗炎症性化合物の組合せ剤、およびこのような組合せ剤のＲＳＶの処置における使用にも関する。典型的に、該抗炎症性化合物はステロイド、例えばブデソニドまたはフルチカゾン、非ステロイド、例えばロイコトリエンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ４阻害剤またはＴＮＦアルファ阻害剤またはインターロイキン８またはインターロイキン９阻害剤である。
故に、一つの態様において、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、ステロイド抗炎症性化合物、例えばブデソニドまたはフルチカゾンと組み合わせる。好ましい態様において、該ステロイドを低用量で投与して、免疫抑制作用を最小にする。他の態様において、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩を非ステロイド抗炎症性化合物、例えばSingulair(Merck)またはAccolate(Astra Zeneca)のようなロイコトリエンアンタゴニスト、ロフルミラスト(Altana)のようなホスホジエステラーゼ４阻害剤、Enbrel(Amgen)、Remicade(Centocor)、Humira(Abbott)またはCDP870(Celltech)のようなＴＮＦアルファ阻害剤またはＮＳＡＩＤと組み合わせる。さらなる態様において、式(Ｉ)の化合物をインターロイキン８またはインターロイキン９阻害剤と組み合わせる。本発明は、故にまた、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および抗炎症性化合物を含む、ＲＳＶの処置における同時、別々または連続的使用のための製品にも関する。
本発明はまた式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩と抗インフルエンザ化合物の組合せ剤ならびにこのような組合せ剤の同時のＲＳＶおよびインフルエンザ感染の処置における使用にも関する。本発明は、故にまた、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および抗インフルエンザ化合物を含む、同時のＲＳＶおよびインフルエンザ感染の処置における同時、別々または連続的使用のための製品にも関する。
本発明の化合物が、ヒトメタニューモウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルス、パラミキソウイルスおよび耳下腺炎に対して活性であることは、さらに驚くべき発見である。本発明は、故にヒトメタニューモウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルス、パラミキソウイルスおよび耳下腺炎の処置用薬剤の製造における、式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の化合物は、種々の投与形態で投与できる。故に、そららは経口で、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能粉末または顆粒として、投与できる。本発明の化合物はまた、非経腸的に、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮のいずれかで、または輸液法により投与し得る。本化合物はまた坐薬として投与できる。
好ましい態様において、本発明の化合物は鼻腔内または気管支内投与により投与する。本発明はまた、(ａ)上記の式(Ｉ)のベンゾジアゼピン誘導体、またはその薬学的に許容される塩、および(ｂ)薬学的に許容される担体または希釈剤を含む薬剤を含む、吸入器またはネブライザーも提供する。
本発明はまたこのようなベンゾジアゼピン誘導体、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物も提供する。
該医薬組成物は、典型的に８５wt％までの本発明の化合物を含む。より典型的に、それは５０wt％までの本発明の化合物を含む。好ましい医薬組成物は、無菌および無発熱源である。さらに、本発明により提供される医薬組成物は、典型的に実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む。
本発明の抗ＲＳＶ組成物は、典型的に薬学的に許容される担体または希釈剤と、投与用に製剤される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンデンプンまたはジャガイモデンプン；滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤；例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはグリコール酸デンプンナトリウム；発泡性混合物；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェートのような湿潤剤；および、一般に、医薬製剤において使用する非毒性でありそして薬理学的に不活性の物質を含み得る。このような医薬製剤は、既知の方法で、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣またはフィルムコーティング法の手段により製造できる。
経口投与用液体分散剤はシロップ、エマルジョンおよび懸濁液であり得る。シロップは担体として、例えば、サッカロースまたはサッカロースとグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールを含み得る。
懸濁液およびエマルジョンは担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含み得る。筋肉内注射用懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望により、適当な量の塩酸リドカインを含み得る。
注射または輸液用溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含むか、または好ましくはそれらは滅菌、水性、等張食塩溶液の形であり得る。
治療的有効量の本発明の化合物を患者に投与する。典型的用量は、具体的化合物の活性、処置すべき対象の年齢、体重および状態、疾患のタイプおよび重症度ならびに投与頻度および経路に従って、約０.００１から５０mg／体重kgである。好ましくは、一日投与量は、５mgから２ｇである。
ある式(Ｉ)のベンゾジアゼピン誘導体は、それ自体新規である。本発明は、これらの新規化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。本発明は、従って、また式(Ｉｂ)
Figure 2007529490
 〔式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎ、Ｒ４、ＸおよびＲ５は上記で定義の通りである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
典型的に、式(Ｉｂ)において、Ｒ１は非置換フェニル基である。
典型的に、式(Ｉｂ)において、Ａ１がヘテロアリール基であるとき、それは５−メチル−イソオキサゾリル部分以外である。
典型的に、式(Ｉｂ)において、Ａ１はアリールまたはヘテロアリール部分である。
典型的に、式(Ｉｂ)において、Ｘは−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ’−(ここで、Ｒ’は上記で定義の通りである)である(ただし、Ｘが−ＣＯ−ＮＲ’−であるとき、部分−Ａ１−Ｙ−Ａ２は−フェニルＯ−フェニルである)。
典型的に、式(Ｉｂ)において、Ａ２は１個の炭素原子がＮ原子で置換されている４から１０員飽和シクロアルキル環以外である。特に、Ａ２は典型的に置換または非置換の、式
Figure 2007529490
 〔式中、ｎおよびｍは同一または異なり、そして各々１から４の整数である。〕
の部分以外である。
典型的に、式(Ｉｂ)において、Ａ２はピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、フェニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ基であり、これらは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。
本発明はまた、ヒトまたは動物の処置法において使用するための、上記の新規化合物、またはその薬学的に許容される塩にも関する。本発明はまた、上記の新規化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物にも関する。好ましくは、本医薬組成物は、上記の新規化合物の薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は上記で定義の通りである。本発明の新規化合物は、典型的に上記で定義の方法で投与し、そして、本化合物は、典型的に上記で定義の方法で、投与用に製剤される。
好ましくは、本医薬組成物は、本発明の新規化合物の光学活性異性体を含む。故に、例えば、１個のみのキラル中心を含む好ましい本発明の新規化合物は、実質的に純粋な形のＲエナンチオマー、実質的に純粋な形のＳエナンチオマーおよび過剰のＲエナンチオマーまたは過剰のＳエナンチオマーを含む、エナンチオマー混合物を含む。医薬が、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含む、ことが特に好ましい。誤解を避けるため、本発明の新規化合物は、所望により、溶媒和物の形で使用できる。
下記実施例は本発明を説明する。しかしながら、それらは本発明をいかなる方法でも限定しない。この点について、実施例部分で使用する特定のアッセイは、抗ウイルス活性の指標を提供するためだけに設計されていることを理解することは重要である。ある化合物のＲＳＶに対する活性を決定するための入手可能な多くのアッセイが存在し、故に、一つの特定のアッセイにおける負の結果は確定的ではない。
実施例
中間体１
２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸
４−アミノ−２−クロロ安息香酸(１７２mg)およびエテンスルホニル−エテン(０.１５ml)の混合物の、炭酸ナトリウム(２１２mg)含有水(３ml)溶液を、１００℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。オフホワイト色沈殿を回収し、乾燥させた(２６３mg)。
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.０９分、ＥＳ−２８８,２９０
中間体２
２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸
５−アミノ−２−クロロ安息香酸(１７２mg)およびエテンスルホニル−エテン(０.１５ml)の混合物の水(３ml)溶液を、１００℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで抽出した。乾燥した抽出物を蒸発させ、淡褐色固体(２６５mg)を得た。
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.１３分、ＥＳ−２８８,２９０
中間体３
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−ニコチン酸
この物質は、２−アミノ−ニコチン酸(１３８mg)を使用した以外、中間体１の記載に準じて製造した。表題化合物をオフホワイト色固体(９３mg)として単離した。
中間体４
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−３−メチル−安息香酸
この物質は、２−アミノ−３−メチル安息香酸(３０２mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を淡褐色固体(４８６mg)として単離した。
中間体５
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル−４−メチル−安息香酸
この物質は、２−アミノ−４−メチル安息香酸(３０２mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を褐色固体(４３０mg)として単離した。
中間体６
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−安息香酸
この物質は、２−アミノ−６−メチル安息香酸(３０２mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を褐色固体(４９０mg)として単離した。
中間体７
３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−安息香酸
３−クロロスルホニル−安息香酸(８９mg)４−ジメチルアミノ−ピリジン(触媒量)およびＮ−メチルピペラジン(０.０４５ml)のジクロロメタン(１０ml)溶液を、２時間加熱還流した。溶媒を次いで蒸発させ、粗物質を精製または特徴付けせずに、次の合成工程に使用した。
中間体８
３−ピペリジン−１−スルホニル−安息香酸
この物質は、求核分子としてピペリジンを使用した以外、中間体７の記載に準じて製造した。中間体７と同様、本物質も粗製で使用した。
中間体９
３−(モルホリン−４−スルホニル)−安息香酸
この物質は、求核分子としてモルホリンを使用した以外、中間体７の記載に準じて製造した。中間体７と同様、本物質も粗製で使用した。
中間体１０
２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸
この物質は、２−アミノ−６−クロロ安息香酸(３４３mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を淡黄褐色固体(４０５mg)として単離した。
中間体１１
５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸
この物質は、２−アミノ−５−クロロ安息香酸(２００mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を白色固体(２３３mg)として単離した。
Figure 2007529490
 ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.６６分、実測値ＥＳ＋＝２９０,２９２
中間体１２
２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−５−フルオロ−安息香酸
この物質は、２−アミノ−５−フルオロ安息香酸(２００mg)を使用した以外、中間体２の記載に準じて製造した。表題化合物を白色固体(３１０mg)として単離した。
Figure 2007529490
 ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.２８分、実測値ＥＳ−＝２７２
中間体１３
４−フルオロ−２−チオモルホリン−４−イル−安息香酸
２,４−ジフルオロ−安息香酸(０.５ｇ)、チオモルホリン(０.３３ml)およびトリエチルアミン(０.８８ml)の混合物のアセトニトリル(２ml)溶液を、２００℃で、マイクロ波反応器中、２０分加熱した。残渣を水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機層を蒸発させ、次いで、シリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ジクロロメタン、続くジクロロメタン：エタノール：０.８８０アンモニア；８００：８：１から２００：８：１の勾配での溶出により、表題物質を白色固体(２９２mg)として得た。
Figure 2007529490
中間体１４
２−(１,１−ジオキソ−４−オキシ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−フルオロ−安息香酸
中間体１１(２６２mg)およびペルオキシ一硫酸カリウム(１.３４ｇ)のメタノール(５ml)および水(２.５ml)溶液を、室温で６時間撹拌した。形成した沈殿を濾過により回収し、次いで水性重炭酸ナトリウムに溶解した。１Ｍ ＨＣｌでのｐＨ３への酸性化により白色沈殿の形成をもたらし、それを回収し、乾燥させた(１９４mg)。
Figure 2007529490
中間体１５
６−クロロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド
ラセミ体３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(１ｇ)、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１.５１ｇ)、トリエチルアミン(０.８３ml)および６−クロロ−ニコチン酸(０.６３ｇ)の混合物の乾燥ＤＭＦ(２０ml)溶液を、室温で１.５時間撹拌した。水(２００ml)を次いで添加し、混合物を１０分激しく撹拌した。無色沈殿を濾過により回収し、乾燥させた(１.１ｇ)。
Figure 2007529490
 ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝４.９６分、ＥＳ＋ ３９１,３９３
中間体１６
チオモルホリン−１,１−ジオキシド
９.９８ｇのチオモルホリンおよび１４.８ｇのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を、ＤＣＭと室温で２時間撹拌した。反応物を、次いで１Ｍ Ｋ２ＣＯ３(水性)およびＤＣＭに分配した。有機層を分け、疎水性フリットを通して乾燥させ、次いで真空で濃縮した。１３.８２ｇの得られた油状物を８５.２ｇのオキオンと５０mLのメタノールおよび５０mLの水中で、１８時間、室温で撹拌した。反応物を次いで濾過し、メタノールおよび濾液を濃縮した。次いでこれを水およびＥｔＯＡｃに分配し、水性層を３回ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機抽出物を次いで乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、白色固体を得た。これを次いで室温で４０ｇのＫ２ＣＯ３と８０mLのメタノール中で１８時間撹拌した。メタノールを次いで真空で除去し、残渣をＤＣＭおよび飽和Ｋ２ＣＯ３(水性)に分配した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットを通し、真空で濃縮しで表題化合物を得た、３.５１ｇ。
Figure 2007529490
中間体１７
５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル−メチル−アミノ]−メチル｝−フラン−２−カルボン酸エチルエステル
０.５ｇの５−クロロメチル−フラン−２−カルボン酸エチルエステルおよび２０mlのＴＨＦ中の２Ｍ メチルアミン溶液を室温で５日間、窒素下で撹拌した。溶液を次いで濃縮し、ＳＰＥで濃縮した。得られた油状物を２００℃でマイクロ波中、０.２mLのメタンスルホニル−エテンの３mLのアセトニトリルと共に１時間加熱した。溶液を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ ＲＴ＝３.５５分、実測値ＥＳ＋＝２９０
Figure 2007529490
中間体１８
５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸
０.１６mlのジメチルアミンの２Ｍ溶液を、撹拌している１９.２mgの水素化ナトリウムの２mLのＤＭＦ中の懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で３０分にわたり添加した。次いで５−クロロメチル−フラン−２−カルボン酸エチルエステルの２mLのＤＭＦ溶液を、３０分にわたり滴下した。反応物を次いで２日間撹拌した。溶媒を次いで真空で除去し、５mLのＥｔＯＨおよび０.３５mlの２Ｍ ＮａＯＨを添加し、８０℃で４０分撹拌した。冷後反応物をｐＨ５.０以下の酸性にし、溶媒を真空で除去することにより、加水分解すべき表題化合物を得て、次いで、次段階に粗製のまま使用した。
中間体１９−２３を類似の方法で製造し、次の合成段階に、特徴付けせずに使用した。
中間体１９
５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸
中間体２０
５−(１,１−ジオキソ−１λ ６ −チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸
中間体２１
５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸
中間体２２
５−(ピペリジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸
中間体２３
５−(ピロリジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸
中間体２４
３−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン
アセトニトリル(３０ml)中の２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン(２ｇ)、シクロプロピルアミン(１.１３ml)および炭酸カリウム(３.４８ｇ)の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を次いで水および酢酸エチルに分配する。乾燥した抽出物を蒸発して、明黄色固体(２.１ｇ)を得る。
この物質を、次いで大気圧でエタノール(１５０ml)中、パラジウム／炭素触媒(１０％、１００mg)上で水素化した。水素取り込みが止んだとき、混合物をセライトを通して濾過し、蒸発させて暗色ガム(１.７ｇ)を得た。
この物質を、次いで乾燥ＴＨＦ(４０ml)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(２.２ｇ)で、還流温度で２.５時間処理した。混合物を次いで水および酢酸エチルに分配した。乾燥させた有機抽出物を蒸発させて暗色ガムを残し、それを酢酸エチル／ガソリンから結晶化させて、無色固体(１.２ｇ)を得た。
Figure 2007529490
中間体２５
２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル(４ml)中の２−クロロメチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル(１００mg)およびモルホリン(０.０８ml)の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を次いでジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウム溶液に分配した。乾燥させた有機層を蒸発させて、黄色油状物(７５mg)を得た。
Figure 2007529490
中間体２６
３−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸メチルエステル
この物質を中間体２５と同様に製造した。生成物は無色油状物(２１０mg)であった。
Figure 2007529490
中間体２７
５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル
乾燥クロロホルム(４ml)中の５−メチル−イソキサゾール−３−カルボン酸メチルエステル(２００mg)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２５２mg)および過酸化ベンゾイル(３０mg)を撹拌し、８５℃で５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、モルホリン(０.２７ml)で処理した。撹拌を２０時間続け、混合物を次いで水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機抽出物を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ジクロロメタン、続くジクロロメタン：エタノール：０.８８０アンモニア；２００：８：１での溶出により、無色油状物(５０mg)を得た。
Figure 2007529490
中間体２８−３０は、中間体２５に準じた方法で製造した。
中間体２８
３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル
この化合物は黄色油状物として単離された(１８９mg)。
Figure 2007529490
中間体２９
３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
この化合物は黄色油状物として単離された(１９７mg)。
Figure 2007529490
中間体３０
５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
この化合物は黄色油状物として単離された(２１４mg)。
Figure 2007529490
中間体２５−３０を、合成経路の最終カップリング工程において使用する前に、対応するカルボン酸に加水分解した。
中間体３１
４−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−安息香酸
アセトニトリル(０.５ml)中の２,４−ジフルオロ−安息香酸(５０mg)およびモルホリン(０.０３ml)を、マイクロ波中、２００℃で１５分加熱した。溶媒を蒸発させて暗色ガムを残し、それを次合成段階に精製せずに使用した。
中間体３２
４−フルオロ−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸
これは中間体３１の方法に準じて製造した。
中間体３３−５は、２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−安息香酸を使用した以外、中間体３１の方法に準じて製造した。
中間体３３
２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
中間体３４
２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
中間体３５
２−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
中間体３６および３７は、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸を使用した以外、中間体３１の方法に準じて製造した。
中間体３６
２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−安息香酸
中間体３７
２−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル−安息香酸
中間体３８および３９は、４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸を使用した以外、中間体３１の方法に準じて製造した。
中間体３８
４−シアノ−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸
中間体３９
４−シアノ−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸
実施例１
６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド
中間体１５(５０mg)およびＮ−メチルピペラジン(０.０２２ml)のトリエチルアミン(０.０２７ml)含有アセトニトリル(１ml)溶液を、マイクロ波中、２００℃で１０分加熱した。混合物を次いで水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。５−１０％メタノールのジクロロメタン溶液での勾配溶出により、無色固体(１０mg)を得た。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝３.９４分、ＥＳ＋ ４５５
実施例２
３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−５’−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、求核分子としてピペリジンを使用した以外、実施例１の通りに製造した。生成物は無色固体(１５mg)であった。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.５４分、ＥＳ＋ ４４０
実施例３
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド
乾燥ＤＭＦ(１ml)中の(Ｓ)−３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(１００mg)、Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１５０mg)、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(１０２mg)およびトリエチルアミン(０.０８３ml)を室温で１時間撹拌した。水(１０ml)を次いで添加し、撹拌を１０分続けた。無色沈殿を濾過により回収し、次いでジクロロメタンおよび水に分配した。乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。酢酸エチル：ガソリン １：１での溶出により、表題化合物を無色固体として得た(１４０mg)。
Figure 2007529490
実施例４
(Ｓ)−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−安息香酸(８６mg)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１１２mg)。
Figure 2007529490
実施例５
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−４−オキシ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−フルオロ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−４−オキシ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１４、３０mg)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２９mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.０９分、ＥＳ＋ ５２３
実施例６
(Ｓ)−５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１１、５８mg)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(７０mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.３８分、ＥＳ＋ ５２３,５２５
実施例７
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−５−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、５−フルオロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１２、５４mg)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(７０mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.１９分、ＥＳ＋ ５０７
実施例８
(Ｓ)−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)フラン−２−カルボン酸(中間体２１)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１５mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.１０分、ＥＳ＋ ４５８
実施例９
(Ｓ)−５−ピロリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−(ピロリジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(中間体２３)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５２mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.０９分、ＥＳ＋ ４０３
実施例１０
(Ｓ)−５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−(ピペリジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(中間体２２)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２１mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.１６分、ＥＳ＋ ４４３
実施例１１
(Ｓ)−５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸(中間体１８)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.０９分、ＥＳ＋ ４０３
実施例１２
(Ｓ)−４−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
この物質は、４−フルオロ−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸(中間体３２)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５８mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝６.０２分、ＥＳ＋ ４５７
実施例１３
(Ｓ)−４−フルオロ−２−モルホリノ−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、４−フルオロ−２−モルホリン−４−イル−安息香酸(中間体３１)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１９mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.３４分、ＥＳ＋ ４５９
実施例１４
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２：ピロリジン−１−イル−ベンズアミド
この物質は、４−シアノ−２−ピロリジン−１−イル−安息香酸(中間体３８)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１３mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.４５分、ＥＳ＋ ４５０
実施例１５
(Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド
この物質は、４−シアノ−２−ピペリジン−１−イル−安息香酸(中間体３９)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２７mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.８８分、ＥＳ＋ ４６４
実施例１６
(Ｓ)−Ｎ−２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３３)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.９１分、ＥＳ＋ ４９３
実施例１７
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３４)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１４mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝６.３９分、ＥＳ＋ ５０７
実施例１８
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イルトリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−モルホリン−４−イル−４−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３５)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１４mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.７２分、ＥＳ＋ ５０９
実施例１９
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３６)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(８mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.８４分、ＥＳ＋ ４９３
実施例２０
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
この物質は、２−モルホリン−４−イル−５−トリフルオロメチル安息香酸(中間体３７)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１９mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.７２分、ＥＳ＋ ５０９
実施例２１
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ニコチンアミド
この物質は、２−モルホリン−４−イル−ニコチン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４５mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.８６分、ＥＳ＋ ４４２
実施例２２
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−ニコチン酸(中間体３)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１０mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.４３分、ＥＳ＋ ５０８
実施例２３
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−３−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−３−メチル−安息香酸(中間体４)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(６５mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.０４分、ＥＳ＋ ５０３
実施例２４
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−メチル−安息香酸(中間体５)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(７２mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.２０分、ＥＳ＋ ５０３
実施例２５
(Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−安息香酸(中間体６)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３２mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.０３分、ＥＳ＋ ５０３
実施例２６
(Ｓ)−２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１０)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５１mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.０７分、ＥＳ＋ ５２３,５２５
実施例２７
(Ｓ)−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
３−シクロプロピル−１,３−ジヒドロ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン(中間体２４、３５mg)、トリエチルアミン(０.０２８ml)およびトリホスゲン(２０mg)を、室温でジクロロメタン(３ml)中、１時間撹拌した。(Ｓ)−３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(５０mg)を次いで添加し、撹拌を１８時間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ジクロロメタン：エタノール：０.８８０アンモニア；２００：８：１での溶出により、無色固体(３mg)を得た。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.９０分、ＥＳ＋ ４５３
実施例２８
(Ｓ)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)安息香酸(中間体７)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は淡黄色固体であった(２３mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.２５分、ＥＳ＋ ５１８
実施例２９
(Ｓ)−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)安息香酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４６mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.１６分、ＥＳ＋ ４５４
実施例３０
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(ピペリジン−１−スルホニル)−ベンズアミド
この物質は、３−ピペリジン−１−スルホニル−安息香酸(中間体８)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３５mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.４７分、ＥＳ＋ ５０３
実施例３１
(Ｓ)−３−(モルホリン−４−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、３−(モルホリン−４−スルホニル)−安息香酸(中間体９)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２９mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.０６分、ＥＳ＋ ５０５
実施例３２
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(中間体１９)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３５mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.２８分、ＥＳ＋ ４４５
実施例３３
(Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−クロロメチル−フラン−２−カルボン酸エチルエステルの加水分解生成物を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４８mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.５４分、ＥＳ＋ ３７６
実施例３４
(Ｓ)−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(中間体２０)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１９２mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.６５分、ＥＳ＋ ４９３
実施例３５
(Ｓ)−２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体１)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４１mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.７０分、ＥＳ＋ ５２３,５２５
実施例３６
(Ｓ)−２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−安息香酸(中間体２)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(６９mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.７６分、ＥＳ＋ ５２３,５２５
実施例３７
(Ｓ)−５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−メチル｝−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル)メチル−アミノ]−メチル｝−フラン−２−カルボン酸エチルエステル(中間体１７)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(８７mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.７８分、ＥＳ＋ ４９５
実施例３８
(Ｓ)−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５５mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.７０分、ＥＳ＋ ４４０
実施例３９
(Ｓ)−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(５４mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.６９分、ＥＳ＋ ４４０
実施例４０
(Ｓ)−４−メチル−２−ピラジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、４−メチル−２−ピラジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(６７mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.８２分、ＥＳ＋ ４５５
実施例４１
(Ｓ)−２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸(中間体２５)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２４mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.０４分、ＥＳ＋ ４４５
実施例４２
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
この物質は、３−モルホリン−４−イルメチル−安息香酸(中間体２６)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２４mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.８６分、ＥＳ＋ ４５５
実施例４３
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール３−カルボン酸(中間体２７)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(１１mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.７５分、ＥＳ＋ ４４６
実施例４４
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(中間体２８)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２０mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.９６分、ＥＳ＋ ４４５
実施例４５
(Ｓ)−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３２mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.９１分、ＥＳ＋ ４３９
実施例４６
(Ｓ)−２−メチル−４−(モルホリン−４−スルホニル)−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、２−メチル−４−(モルホリン−４−スルホニル)フラン−３−カルボン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(７５mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.９０分、ＥＳ＋ ５０９
実施例４７
(Ｓ)−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド
この物質は、６−モルホリン−４−ニコチン酸を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(２８mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝４.５９分、ＥＳ＋ ４４２
実施例４８
(Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド
この物質は、３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(中間体２９)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(３４mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.０２分、ＥＳ＋ ４６１
実施例４９
(Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド
この物質は、５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(中間体３０)を使用した以外、実施例３の通りに製造した。表題化合物は無色固体であった(４１mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.３３分、ＥＳ＋ ４６１
実施例５０
２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)ベンズアミド
この物質は、２−モルホリン−４−イル−安息香酸(４９mg)を使用した以外、中間体１５と同様に製造した。生成物は無色固体であった(３３mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.４７、ＥＳ＋４４１
実施例５１
(Ｓ)−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド
ＴＨＦ(３ml)中の(Ｓ)−３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(６０mg)、トリエチルアミン(０.０３７ml)および５−フェニル−オキサゾール−４−カルボニルクロライド(５０mg)を、室温で２時間撹拌した。混合物を次いで水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルＳＰＥカートリッジで精製した。ジクロロメタン：エタノール：０.８８０アンモニア；４００：８：１での溶出により、表題化合物を無色固体として得た(４２mg)。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.２２、ＥＳ＋４２３.４９
実施例５２
１−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(４−フェノキシ−フェニル−ウレア
乾燥ＴＨＦ(４ml)中のラセミ体３−アミノ−５−フェニル−１,３−ジヒドロ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−２−オン(３０mg)および１−イソシアナト−４−フェノキシ−ベンゼン(０.０２２ml)を、室温で１８時間撹拌した。混合物を次いで水およびジクロロメタンに分配した。乾燥させた有機層を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／ジエチルエーテルからトリチュレートして、表題化合物を白色固体(２５mg)として得た。
Figure 2007529490
 ＲＴ＝５.５７、ＥＳ＋４６３.４５
活性実施例１
リンタンパク質(Ｐ)に対するマウスモノクローナル抗体、ＲＳＶのヌクレオカプシド(Ｎ)＆融合(Ｆ)タンパク質およびウサギ抗マウス−ホースラディッシュペルオキシダーゼ(ＨＲＰ)標識二次抗体を使用して、ｏ−フェニレンジアミンジヒドロクロライド(ＯＰＤ)基質の着色産物への変換を介したＲＳＶ抗原の減少を証明した。これは光学密度(ＯＤ)測定により定量した。
このアッセイは、平底９６ウェルプレートの全９６ウェルを使用して準備した。外側のウェルは、３日間のアッセイ期間中、内側のウェルよりも著しい量の蒸発は何らなかった。(すなわち、“端効果”は見られなかった)。
プレートをウイルスおよび化合物添加１日前に準備した。アッセイを、次いで３日間行い、ＥＬＩＳＡ展開を４日目に行った。
０日目
アッセイプレート準備
マイクロタイタープレートの全９６ウェルに、ダルベッコＭＥＭ(ＤＭＥＭ)とGlutamax-1、ピルビン酸ナトリウム、１０００mg／ｌ グルコースおよびピリドキシン(Invitrogen、カタログ番号21885-025)から成り１０％ＦＢＳ添加した増殖培地(ＧＭ)１００μl／ウェル中４×１０３ Ｈｅｐ−２細胞／ウェルの密度で播種した。(プレート１参照)。
組織培養中、細胞は組織培養フラスコに接着し、３７℃、５％ＣＯ２で９０％コンフルエントまで増殖させた。
単層を２０ml 滅菌ＰＢＳで洗浄して血清を除去し、１ml トリプシンで処理して、細胞をフラスコから離した。
細胞を小量の既知量の増殖培地中に懸濁し、血球計を使用して計数した。細胞懸濁液を増殖培地中所望の濃度に調整し、ウェルにマルチチャネルピペットにより添加した。短い穏やかな振盪により、細胞がウェル中をより均質に拡散するのを助けた。
Figure 2007529490
 プレートを３７℃で５％ＣＯ２雰囲気下、２４時間静置し、その間に細胞は固定し、均質細胞単層を形成した。
１日目
ウイルス添加
ＲＳＶ(Virogen Ltdから提供のＲＳＳ株)貯蔵溶液の凍結バイアルを−８０℃冷凍庫または液体窒素貯蔵所から出し、増殖培地中既知の感染多重度(ｍ.ｏ.ｉ)まで希釈した。
本ｍ.ｏ.ｉ.は、感染および非感染コントロールウェル間の少なくとも０.８ＯＤ単位のウィンドーを達成するのに必要なウイルス投入量としてのウイルス貯蔵の前もっての力価測定(ＥＬＩＳＡアッセイ法による)により計算した。
Figure 2007529490
５０μlの希釈したウイルスをマルチチャネルピペットにより感染、“ウイルス＋”ウェルに添加した；５０μlの増殖培地を、マルチチャネルピペットにより非感染、細胞コントロールウェルに添加した。(プレート２参照)
Figure 2007529490
蓋を離すことになる場合は、プレートを同定するために、プレートの側面を紙片で印をした。
プレートを３７℃で１時間インキュベートし、ウイルスを吸着させた。
化合物希釈
化合物を、２％ＤＭＳＯ含有ＧＭで４倍強度に調製した(本アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度０.５％)。
下記に図説の通り、６種の化合物を各アッセイプレートで試験した。(プレート３参照)。化合物を、ウイルス存在下、７個の連続希釈にわたり、デュプリケートで試験した(５０μM−０.７８μM)。
ウイルス感染、非処置ウェルは、ウイルスコントロール(ＶＣ)として役だった；非感染、非処置ウェルは細胞コントロール(ＣＣ)として役だった。ＣＣとＶＣウェルの間の吸光度の際が、アッセイウィンドーを構成する。
Figure 2007529490
希釈プレート調製
化合物を別のマイクロタイタープレートで下記の通り希釈した。(プレート４参照)
２％ＤＭＳＯ含有２００μlのＧＭを、‘５０μM’、言い換えると第一列目以外の全てのウェルに添加し、そこには３９２μlのＧＭを添加した。８μlの各試験化合物を、融解したArrowスクリーニングプレートからつまみ、および‘５０μM’列の適当なウェルに移す。本化合物が、１００％ＤＭＳＯ中１０mMで貯蔵されていたため、これは最大化合物濃度で、ＤＭＳＯ濃度を２％に維持する。
マルチチャネルピペットを使用して、２００μlを５０μM列から２５μM列に、次いで、１２.５μM列に移すなど、希釈プレート上に、連続２倍希釈を作製する。化合物は移動すると混合し、移動の間にチップを変え、化合物が、無化合物ウェル(０μM)である最後の列に移されないことも確実にした。
Figure 2007529490
 ＢＬ＝ブランク／空ウェル
化合物の添加
本プレートを、縦方向に回し、５０μlの化合物を、マルチチャネルピペットにより、希釈プレートからアッセイプレートに、簡単に同じ列から列への移動させた。故に、希釈プレートには、過剰の１００μlが残った。
プレートを３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートした。
ＥＬＩＳＡ段階
４日目
培地をウェルから直接Virkon(１％水溶液)に引き出し、プレートをＰＢＳを含むプラスチック箱に浸漬することにより洗浄した。
５０μl／ウェルの７５％／２５％vol／volアセトン／メタノール固定剤をマルチチャネルピペットにより添加し、３分放置した。
アセトン／メタノールをウェルからVirkonに傾捨し、ＰＢＳで上記の通り洗浄した。
幾分かのウェル当たり２００μl 遮断溶液(０.０５％Tween含有ＰＢＳ中２％Marvel)をマルチチャネルピペットにより添加した。プレートを３７℃で振盪インキュベーター中、６０分インキュベートした。
遮断溶液を流しに廃棄し、希釈した一次抗体を直接ウェルに添加した(すなわち、洗浄を必要としない)。
ＲＳＶマウスモノクローナル抗体ＮＣＬ−ＲＳＶ３(Novocastra)をＰＢＳ／２％Marvel／０.０５％Tween中１／４００に希釈し、５０μlをウェルあたり添加した。プレートを３７℃で振盪インキュベーター中、９０分インキュベートした。
抗体を流しに廃棄し、プレートをＰＢＳ／０.０５％Tweenへの浸漬により４回洗浄した。
ＤＡＫＯウサギ抗マウスＨＲＰ標識(ＤＡＫＯカタログ番号P0260)を、ＰＢＳ／２％Marvel／０.０５％Tween中１／１０００に希釈し、５０μlをウェルあたり添加した。プレートを３７℃で振盪インキュベーター中、６０分インキュベートした。
抗体を流しに廃棄し、プレートをＰＢＳ／０.０５％Tweenへの浸漬により６回洗浄した。
基質(SigmaFast OPD)を、前もって１個のウレア錠を２０mL 水に溶解することにより調製した。１個のＯＰＤ錠を、ウレア溶液に使用直前に添加し(注。ＯＰＤは光感受性)、ボルテックス処理して混合した。５０μlの基質をウェルあたり添加した。
反応を、２５μl／ウェルの２０％硫酸の添加により停止させ、十分な色が発色したが、その間細胞コントロールバックグラウンドは低いままであった(〜５分)。
プレートをSpectraMax (Molecular Devices)分光光度計で４９０nm波長で読み取り、SOFTmax Proソフトウェアパッケージを使用した。
ウェルを空にし、水道水で洗浄し、単層を５０μl／ウェルの２０％メタノール／水中２％クリスタルバイオレットで少なくとも１時間染色した。ウェルを、次いで洗浄し、空気乾燥させて、単層を顕微鏡下で細胞毒性の指標について試験した。
結果
SOFTmaxデータファイルをExcelに移した。データ処理は、用量応答曲線をグラフにプロットし、得られる曲線からＩＣ５０を計算するための社内で記載のExcelテンプレートを使用した。
全ての重複ウェルを平均した。アッセイウィンドーを、平均細胞コントロール(ＣＣ)を平均ウイルスコントロール(ＶＣ)から減算することにより計算した。各化合物について、平均ＣＣを各濃度点での平均値から減算した。コントロールの％を次いで本ウィンドーのパーセンテージとして、各濃度点について計算した。
コントロールの％を、化合物濃度に対してプロットした。直線を本曲線に適合させ、傾斜および切片関数をＩＣ５０の計算に使用した。
Ａ＜５μM
Ｂ＝５−１０μM
Ｃ＞１０μM
Figure 2007529490

Claims (46)

  1. ＲＳＶ感染の処置または予防において使用するための薬剤の製造における、(ａ)式(Ｉ)
    Figure 2007529490
     〔式中、
    − Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    − Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
    − 各Ｒ３は、同一または異なり、そしてハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、ＮＨ−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’、−Ｓ(Ｏ)ＮＲ’Ｒ”または−Ｓ(Ｏ)２Ｒ’Ｒ”であり、ここで、Ｒ’およびＲ”は、同一または異なり、そして水素またはＣ１−６アルキルであり；
    − ｎは０から３であり；
    − Ｒ４は水素またはＣ１−６アルキルであり；
    − Ｘは−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ’−、−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)２−であり、ここでＲ’は水素またはＣ１−６アルキル基であり；そして
    − Ｒ５はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基であり、これらの基はＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基または−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されており、ここで、Ｘ１は−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−であり、ここでＲ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、そしてＸ２は−ＣＯ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であるか、またはＲ５は−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
    − Ａ１はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基であり；
    − Ｙは直接結合またはＣ１−Ｃ４アルキレン、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−部分であり、ここで、Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル基であり；そして
    − Ａ２はアリール、ヘテロアリール、カルボシクリルまたはヘテロシクリル基である。〕
    のベンゾジアゼピン誘導体もしくはそのＮ−オキシドまたは(ｂ)その薬学的に許容される塩である化合物の使用。
  2. Ｒ１がＣ１−２アルキルまたはフェニルである、請求項１記載の使用。
  3. Ｒ２が水素である、請求項１または２記載の使用。
  4. Ｒ３がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−４アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−４アルキル)アミノである、請求項１から３のいずれかに記載の使用。
  5. Ｒ３がフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ(Ｃ１−２アルキル)アミノまたはジ(Ｃ１−２アルキル)アミノである、請求項４記載の使用。
  6. Ｒ４が水素またはＣ１−２アルキルである、請求項１から５のいずれかに記載の使用。
  7. Ｘが−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｒ’−であり、ここで、Ｒ’が水素またはＣ１−Ｃ２アルキル基である、請求項１から６のいずれかに記載の使用。
  8. Ｒ５が５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環であり、これらはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基または−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ１−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｘ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)基で置換されており、ここで、Ｘ１およびＸ２は請求項１で定義の通りである、請求項１から７のいずれかに記載の使用。
  9. Ｒ５が５または６員ヘテロアリール基であり、これは−ＣＨ２−ＯＨまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＮＲ’−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｓ(Ｏ)２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)置換基で置換されており、ここでＲ’は水素またはＣ１−Ｃ２アルキルである、請求項８記載の使用。
  10. Ａ１がアリールまたはヘテロアリール基である、請求項１から９のいずれかに記載の使用。
  11. Ａ１がフェニル基、単環式５または６員ヘテロアリール基、または単環式オキソ置換５から６員ヘテロシクリル基に縮合した５から６員ヘテロアリール基である、請求項１０記載の使用。
  12. Ａ１が非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている、請求項１から１１のいずれかに記載の使用。
  13. Ｙが直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−である、請求項１から１２のいずれかに記載の使用。
  14. Ａ２がフェニル、５から６員ヘテロアリール、５から６員ヘテロシクリルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基である、請求項１から１３のいずれかに記載の使用。
  15. Ａ２がヘテロシクリル基であるとき、それが部分ＹにＮ原子を介して結合している、請求項１から１４のいずれかに記載の使用。
  16. Ａ２が非置換であるか、または、Ａ２がヘテロアリールまたはアリール基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびハロゲン置換基から、そしてＡ２が炭素環式またはヘテロシクリル基であるとき、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロゲンおよびオキソ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されている、請求項１から１５のいずれかに記載の使用。
  17. Ａ２がピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、フェニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ基から選択され、それらは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている、請求項１から１６のいずれかに記載の使用。
  18. 式(Ｉ)のベンゾジアゼピン誘導体が式(Ｉａ)：
    Figure 2007529490
     〔式中、
    − Ｘは−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＨ−であり；そして
    − Ｒ５は５から６員ヘテロアリール基、例えばフラニル基であり、これらは−ＣＨ２−ＯＨまたは−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−Ｎ(ＣＨ３)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)−ＳＯ２−(Ｃ１−Ｃ４アルキル)で置換されているか、またはＲ５は−Ａ１−Ｙ−Ａ２であり、ここで：
    − Ａ１はフェニル、ピリジル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チエニルまたは１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−(３Ｈ)−オン部分であり、これらは非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ２アルコキシ置換基から選択される１個または２個の置換基で置換されており；
    − Ｙは直接結合、Ｃ１−Ｃ２アルキレン基、−ＳＯ２−または−Ｏ−であり；そして
    − Ａ２はピペラジニル、ピリジル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、フェニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソ−チオモルホリノ基であり、これらは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている。〕
    のベンゾジアゼピン誘導体である、請求項１から１７のいずれかに記載の使用。
  19. 薬剤が二歳未満の幼児、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)または免疫不全を有する成人、高齢者または長期ケア施設滞在者である患者の処置に使用するためである、請求項１から１８のいずれかに記載の使用。
  20. 該小児が慢性肺疾患を有する、請求項１９記載の使用。
  21. 薬剤が妊娠３２週以下で生まれた６歳未満の幼児におけるＲＳＶ感染の予防に使用するためである、請求項１から１８のいずれかに記載の使用。
  22. 薬剤が鼻腔内または気管支内投与に適している、請求項１から２１のいずれかに記載の使用。
  23. 薬剤がさらに抗炎症性化合物または抗インフルエンザ化合物を含む、請求項１から２２のいずれかに記載の使用。
  24. 抗炎症性化合物がブデソニドまたはフルチカゾンである、請求項２３記載の使用。
  25. 抗炎症性化合物がロイコトリエンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ４阻害剤またはＴＮＦアルファ阻害剤である、請求項２３記載の使用。
  26. 抗炎症性化合物がインターロイキン８またはインターロイキン９阻害剤である、請求項２３記載の使用。
  27. 薬剤を請求項２４から２６のいずれかに記載の抗炎症性化合物、または抗インフルエンザ化合物と併用投与する、請求項１から２２のいずれかに記載の使用。
  28. ＲＳＶ感染を有するか、またはそれに罹りやすい患者の処置法であって、該患者に有効量の請求項１から１８のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、方法。
  29. 該患者が、請求項１９から２１のいずれかに記載の患者である、請求項２８記載の方法。
  30. 該化合物を鼻腔内にまたは気管支内に投与する、請求項２８または２９記載の方法。
  31. (ａ)請求項１から１８のいずれかに記載の化合物、および
    (ｂ)薬学的に許容される担体または希釈剤
    を含む薬剤を含む、吸入器またはネブライザー。
  32. 請求項１から１８のいずれかに記載の化合物および請求項２４から２６のいずれかに記載の抗炎症性化合物、または抗インフルエンザ化合物を含む、製品。
  33. 同時のＲＳＶおよびインフルエンザ感染の処置において使用するための薬剤の製造における、請求項３２記載の製品の使用。
  34. ヒトメタニューモウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルス、耳下腺炎、黄色熱ウイルス(Ｂ５株)、デング２ウイルスまたは西ナイルウイルスの処置において使用するための薬剤の製造における、請求項１から１８のいずれかに記載の化合物の使用。
  35. (ａ)式(Ｉｂ)
    Figure 2007529490
     〔式中、Ｒ１、Ｒ３、ｎ、Ｒ４、ＸおよびＲ５は請求項１から１８のいずれかで定義の通りである。〕
    のベンゾジアゼピン誘導体またはそのＮ−オキシド、または(ｂ)その薬学的に許容される塩。
  36. Ｒ１が非置換フェニル基である、請求項３５記載の化合物。
  37. Ａ１がヘテロアリール基であるとき、それは５−メチル−イソオキサゾリル部分である、請求項３５または３６記載の化合物。
  38. Ａ１がアリールまたはヘテロアリール部分である、請求項３５から３７のいずれかに記載の化合物。
  39. Ｘが−ＣＯ−または−ＣＯ−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は請求項１から１８のいずれかに記載の通りである(ただし、Ｘが−ＣＯ−ＮＲ’−であるとき、部分−Ａ１−Ｙ−Ａ２は−フェニル−Ｏ−フェニルである)、請求項３５から３８のいずれかに記載の化合物。
  40. Ａ２が、１個の炭素原子がＮ原子で置換されている４から１０員飽和シクロアルキル環以外である、請求項３５から３９のいずれかに記載の化合物。
  41. Ａ２がピペラジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピラジニル、シクロプロピル、フェニルまたはＳ,Ｓ−ジオキソチオモルホリノ基であり、これらは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ２アルキル基で置換されている、請求項３５から４０のいずれかに記載の化合物。
  42. 式(Ｉｂ)のベンゾジアゼピン誘導体が：
    ６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
    ３,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−[１,２’]ビピリジニル−５’−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド；
    (Ｓ)−２−クロロ−４−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−フルオロ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−ベンズアミド；
    (Ｓ)−５−クロロ−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−５−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−５−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−５−ピロリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−５−ピペリジン−１−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−５−ジメチルアミノメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−４−フルオロ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
    (Ｓ)−４−フルオロ−２−モルホリノ−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−ベンズアミド；
    (Ｓ)−４−シアノ−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
    (Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    (Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピペリジン−１−イル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    (Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    (Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−２−ピロリジン−１−イル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    (Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
    (Ｓ)−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
    (Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
    (Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−３−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−４−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−２−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−６−メチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−２−クロロ−６−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−３−シクロプロピル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−１−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−３−(４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(ピペリジン−１−スルホニル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−３−(モルホリン−４−スルホニル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−５−ヒドロキシメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−２−クロロ−４−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−２−クロロ−５−(１,１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル)−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−５−｛[(２−メタンスルホニル−エチル)−メチル−アミノ]−メチル)−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル−アミド；
    (Ｓ)−２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−２−ピリジン−４−イル−チアゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−４−メチル−２−ピラジン−２−イル−チアゾール−５−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−２−モルホリン−４−イルメチル−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−イソキサゾール−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−フラン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−５−ピリジン−２−イル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−２−メチル−４−(モルホリン−４−スルホニル)−フラン−３−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ニコチンアミド；
    (Ｓ)−３−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    (Ｓ)−５−モルホリン−４−イルメチル−チオフェン−２−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；
    ２−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−ベンズアミド；
    (Ｓ)−５−フェニル−オキサゾール−４−カルボン酸(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−アミド；または
    １−(２−オキソ−５−フェニル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ[ｅ][１,４]ジアゼピン−３−イル)−３−(４−フェノキシフェニル)−ウレア
    である、請求項３５記載の化合物。
  43. ヒトまたは動物の処置法において使用するための請求項３５から４２のいずれかに記載の化合物。
  44. 請求項３５から４３のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、薬剤組成物。
  45. 請求項３５から４２のいずれかに記載の化合物の光学活性異性体を含む、請求項４４記載の組成物。
  46. 錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能粉末または顆粒の形である、請求項４４または４５に記載の組成物。
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