JP2000351782A - メタボトロピックグルタメート受容体作用薬及び新規チアゾロベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】メタボトロピックグルタメート受容体作用を有
し、てんかん，痛み，神経変性性疾患、ベンゾジアゼピ
ン退薬症候群等に有用なチアゾロベンゾイミダゾール誘
導体を有効成分とするメタボトロピックグルタメート受
容体作用薬及び新規化合物の提供 【解決手段】一般式（Ｉ）で示されるチアゾロベンゾイ
ミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有
効成分とするメタボトロピックグルタメート受容体作用
薬、また、新規チアゾロベンゾイミダゾール誘導体又は
その塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は，チアゾロベンゾイ
ミダゾール誘導体又はその塩を有効成分とするメタボト
ロピックグルタメート受容体作用薬に関する。更に，新
規なチアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩に関
する。

【０００２】

【従来の技術】グルタミン酸は，ほ乳類の中枢神経系に
おいて神経伝達物質として働いている（Mayer M. L. an
d Westbrook G. L., Prog. Neurobiol., 28(1987)197-2
76）。最近の研究により，グルタミン酸の高次脳神経機
能における重要性が明らかにされてきている。グルタミ
ン酸は神経終末より放出され，シナプス後膜あるいは神
経終末に存在するグルタミン酸受容体を介して神経細胞
活性あるいは神経伝達物質の放出を調節している。グル
タミン酸受容体は，種々の薬理学的，生理学的研究か
ら，現在大きく二つのカテゴリーに分類されている。そ
の一つはイオンチャネル内蔵型受容体であり，もう一つ
は代謝調節型の受容体である（Hollmann M.and Heinema
nn S., Annu. Rev. Neurosci., 17(1994)31-108）。分
子生物学的研究により，メタボトロピックグルタメート
受容体（以下ｍＧｌｕＲという）には，現在少なくとも
ｍＧｌｕＲ１乃至ｍＧｌｕＲ８の異なる８種類のサブタ
イプが存在することが報告されている。ｍＧｌｕＲは，
Ｇタンパク質を介してホスホリパーゼＣと共役し，イノ
シトール３リン酸（ＩＰ３）の産生，ならびに細胞内へ
のカルシウムイオンの動員を促進する受容体（ｍＧｌｕ
Ｒ１及びｍＧｌｕＲ５）と，Ｇｉタンパク質と共役しｃ
ＡＭＰ産生を抑制する受容体（ｍＧｌｕＲ２，ｍＧｌｕ
Ｒ３，ｍＧｌｕＲ４，ｍＧｌｕＲ６，ｍＧｌｕＲ７及び
ｍＧｌｕＲ８）とに分類される。これら受容体は，それ
ぞれ異なる脳内分布を示し，例えばｍＧｌｕＲ６は脳内
には存在せず網膜上にのみ存在するなどそれぞれの受容
体が異なる生理的役割を担っているものと推察されてい
る（Nakanishi S., Neuron 13(1995)1031-1037）。

【０００３】これまでイオンチャネル内蔵型グルタミン
酸受容体と比較してｍＧｌｕＲに選択的な化合物が報告
されており（Hayashi Y. et al., Br. J. Pharmacol. 1
07(1992)539-543; Hayashi Y. et al., J. Neurosci. 1
4(1995)3370-3377）、これらの化合物を用いた研究によ
り，ｍＧｌｕＲと種々の病態との関連が以下乃至に
報告されている。 ｍＧｌｕＲ作動薬である（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノ
シクロペンタン−１，３−ジカルボン酸（以下（１Ｓ，
３Ｒ）−ＡＣＰＤという）の投与により，てんかんが誘
発される（Tizzano J. P. et al., Neurosci. Lett., 1
62(1993)12-16; McDonald J. W. et al., J. Neurosc
i., 13(1993)4445-4455）。さらに，ｍＧｌｕＲ１の拮
抗薬で，かつｍＧｌｕＲ２の作動薬である（Ｓ）−４−
カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルグリシン（以下
（Ｓ）−ＣＨＰＧという）の種々のてんかんモデルでの
有効性が報告されている（Dalby, N. O. & Thomsen, C.
J. Pharmacol. Exp. Ther., 276(1996)516-522）。 脊髄後角神経細胞への痛覚刺激の伝達にｍＧｌｕＲの
関与することが電気生理学的実験により証明されている
（Young, M. R. et al., Neuropharmacology, 33(1994)
141-144; ibid, 34(1995)1033-1041）。さらに，ラット
において，（Ｓ）−ＣＨＰＧに熱及び機械的痛覚刺激の
回避反応を遅くさせる作用があることが報告されている
（Young, M. R. et al., Br. J. Pharmacol., 114(199
5)316P）。 （１Ｓ，３Ｒ）−ＡＣＰＤや（ＲＳ）３，５−ジヒド
ロキシフェニルグリシン（以下３，５−ＤＨＰＧとい
う）をマウスやラット脳実質に微量投与，又は全身投与
するとけいれんを伴って，神経細胞死を引き起こす（Li
partit, M. et al.,Life Sci., 52(1993)PL85-90; McDo
nald, J. W. et al., J. Neurosci., 13(1993)4445-445
5; Tizzano, J. P., et al., Neuropharmacology, 34(1
995)1063-3067）。これは，ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕ
Ｒ５が活性化された結果によると考えられている。 ベンゾジアゼピンの慢性投与により，依存性が形成さ
れることがよく知られている。ベンゾジアゼピンの７日
間持続投与後の２日目と３日目に，（１Ｓ，３Ｒ）−Ａ
ＣＰＤのｍＧｌｕＲを介したイノシトール・リン脂質の
代謝回転が上昇することが報告され，ベンゾジアゼピン
の退薬症候群の発現にｍＧｌｕＲが関与していることが
示唆されている（Mortensen, M. et al., J. Pharmaco
l. Exp. Ther., 274(1995)155-163）。

【０００４】即ち、以上の報告から，ｍＧｌｕＲ１に作
用する化合物が，てんかん，痛み，神経細胞死の抑制、
ベンゾジアゼピン退薬症候群に有用であることが考えら
れる。チアゾロベンゾイミダゾール誘導体は、J. Org.
Chem.,29(4)865-869(1964);Can. J. Chem., 45(23)2903
-2912(1967)、Khim. Geterotsikl. Soedin., 7(3)393-3
96(1971); Indian J. Exp.Bid., 10(1)37-40(1972)、Kh
im. Geterotsikl. Soedin., (6)778-783(1974); Synt
hesis.(3)189(1976); Tetrahedron Lett., (3)275-278
(1977); Bull. Chem. Soc. Jpn., 61(4)1339-1344(198
8); J. Prakt. Chem., 330(3)338-348(1988); Bull. Po
l. Acad. Sci. Chem., 37(5-6)185-191(1989); Chem. P
ap., 48(2)108-110(1994)、又はTetrahedron 52(31)104
85-10496(1996)等に開示されている。しかしながら，上
記文献のうちIndian J. Exp.Biol.,10(1)37-40(1972),
Bull. Pol. Acad. Sci. Chem., 37(5-6)185-191(1989)
に記載のチアゾロベンゾイミダゾール誘導体は抗菌作用
を有するとの記載が有る以外は、医薬としての用途は開
示されておらず、これらのチアゾロベンゾイミダゾール
誘導体は，メタボトロピックグルタメート受容体への作
用に関しては開示も示唆もされていない。従来，メタボ
トロピックグルタメート受容体作用薬を有する化合物と
しては，アミノ酸又はペプチド構造の化合物（特開平７
−２６７９０８号参照）及びチエノ［２，３−ｂ］イン
ドール構造の化合物（ＷＯ９５／２５１１０号参照）、
シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体（特開平８−１
６９８８４号参照）、３−ビニルインドール誘導体（Ｗ
Ｏ９７／０５１０９号参照）、ピリジノ［２，３−ｂ］
インドール誘導体（ＷＯ９７／０５１３７号参照）、イ
ミダゾベンゾチアゾール誘導体（ＷＯ９８／０６７２４
号参照）が報告されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】メタボトロピックグル
タメート受容体作用薬としては、上記の化合物等が知ら
れているが、さらに優れたメタボトロピックグルタメー
ト受容体作用を有する化合物が望まれている。本発明の
目的は優れたメタボトロピックグルタメート受容体作用
を有し、新規な基本骨格であるチアゾロベンゾイミダゾ
ール誘導体及びその塩を提供すること、更にはこれらを
含有するメタボトロピックグルタメート受容体作用薬を
提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を達成すべく鋭意研究を行ったところ、チアゾロベンゾ
イミダゾール誘導体がメタボトロピックグルタメート受
容体に強い活性を有することを見出し本発明を完成させ
るに至った。即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示され
るチアゾロベンゾイミダール誘導体又はその塩を有効成
分とするメタボトロピックグルタメート受容体作用薬に
関する。ここで作用薬或いはリガンドとはアンタゴニス
ト（antagonist）及び／又はアゴニスト（agonist）を
意味するものとする。

【０００７】即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示さ
れるチアゾロベンゾイミダール誘導体又はその塩を有効
成分とするメタボトロピックグルタメート受容体作用薬
に関する。

【化３】 （ここに、式中の記号は以下の意味を表す。 Ｒ¹：（１）−Ａ¹−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁶）−Ｒ⁷、（２）−Ａ
¹−ＣＯ−Ａ²−Ｒ⁸、（３）−Ａ¹−ＣＯ−Ａ³−Ｎ
（Ｒ⁶）−Ｒ⁷、（４）−Ａ¹−Ｏ−Ａ²−Ｒ⁹、（５）−
Ａ¹−Ｒ⁹、（６）−Ａ¹−Ｎ（Ｒ⁶）−Ｒ⁷、（７）−Ａ¹
−Ｎ（Ｒ⁶）−ＣＯ−Ｒ⁷、又は（８）−Ｎ（Ｒ¹⁰）−Ｃ
Ｏ−Ｏ−Ｒ¹¹。 Ａ¹：同一又は異なって、結合又はヒドロキシル基で置
換されていてもよい低級アルキレン基。 Ａ²：同一又は異なって、結合、低級アルキレン又は低
級アルケニレン基。 Ｒ⁶及びＲ⁷：同一又は異なって、水素、−Ｎ（Ｒ¹⁵）−
Ｒ¹⁶、置換されていてもよい炭化水素、又は置換されて
いてもよいヘテロ環基。ただし、Ｒ⁶及びＲ⁷は隣接する
窒素原子と一体となって、置換基を有していてもよく、
他にヘテロ原子を有していてもよいヘテロ環を形成して
いてもよい。 Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶：同一又は異なって水素、−ＣＯ−低級ア
ルキル、−ＣＯ−ハロ低級アルキル、−ＣＯＯＲ¹⁴。 Ｒ⁸ ：水素、置換基を有していてもよい炭化水素又は置
換基を有していてもよいヘテロ環、ヒドロキシル、又は
低級アルキル−Ｏ−基。 Ａ³ ：ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アル
キレン基。 Ｒ⁹ ：水素、置換されていてもよい炭化水素、又は置換
されていてもよいヘテロ環基。 Ｒ¹⁰：水素、又は低級アルキル基。 Ｒ¹¹：置換基を有していてもよい炭化水素又は置換基を
有していてもよいヘテロ環基。 Ｒ² ：水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキ
ル、アミノ−低級アルキル、又は（モノ若しくはジ−低
級アルキル−アミノ）−低級アルキル基。 Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵ ：同一又は異なって、水素、ハロ、低
級アルキル、ハロ−低級アルキル、Ｎ₃−低級アルキ
ル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル
キル−Ｏ−、シアノ、−ＣＯＯＲ¹⁴、アシル、ホルミ
ル、ホルミル低級アルキル、アシル−Ｏ−、アシル−Ｏ
−低級アルキル、ニトロ、−Ａ⁴−Ｎ（Ｒ¹²）−
（Ｒ¹³）、−ＳＯ₃Ｈ、又は−Ａ⁵−Ｏ−Ａ⁴−Ｎ
（Ｒ¹²）−（Ｒ¹³）基。 Ｒ¹²及びＲ¹³：同一又は異なって、水素、−ＣＯ−低級
アルキル−Ｎ（Ｒ¹⁵）−Ｒ¹⁶、−ＣＯ−ハロ−低級アル
キル基又は、置換されていてもよい低級アルキル基、ま
たは置換されていてもよいヘテロ環基。ただし、Ｒ¹²及
びＲ¹³は隣接する窒素原子と一体となって、置換基を有
していてもよく、他にヘテロ原子を有していてもよいヘ
テロ環を形成していてもよい。 Ｒ¹⁴：水素又は低級アルキル基。 Ａ⁴：結合、又はヒドロキシル基で置換されていてもよ
い低級アルキレン基 Ａ⁵：結合、又は低級アルキレン基） また、本発明は下記式（Ｉ）で示されるチアゾロベンゾ
イミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩に
関する。好ましくは、上記のチアゾロベンゾイミダゾー
ル誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分と
するメタボトロピックグルタメート受容体拮抗剤、更に
好ましくは、脳梗塞の予防又は治療剤、最も好ましく
は、脳梗塞急性期の治療剤に関する。

【０００８】また、本発明の別の目的として、以下に示
す化合物又はその塩に関する。

【化４】 （ここに、式中の記号は前記と同様の意味を表す。ただ
し、（１）Ｒ²並びにＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれもが水素
であるときは、Ｒ¹は置換基としてヒドロキシル若しく
は低級アルカノイル−Ｏ−を有していてもよい低級アル
キル、置換基としてハロ、低級アルキル、フェニル、ヒ
ドロキシル、低級アルキル−Ｏ−若しくは低級アルカノ
イル−Ｏ−を有していてもよいフェニル、未置換のベン
ジル、又は置換基としてハロ、ニトロを有していてもよ
いベンゾイル以外の基を意味し、（２）Ｒ²が低級アル
キルであって、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれもが水素であ
るときは、Ｒ¹は置換基として水素、ヒドロキシルを有
していてもよい低級アルキル、カルボキシル、低級アル
カノイル、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、未置換のフェニ
ルカルバモイル、置換基としてハロ、低級アルキル若し
くは低級アルキル−Ｏ−を有していてもよいベンゾイ
ル、ベンゼン環上の置換基としてジ低級アルキルアミノ
又はニトロを有していても良いシンナモイル基、又は未
置換のベンジル以外の基を意味し、（３）Ｒ²が水素で
あって、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうちいずれか１つがヒドロ
キシルで他が水素であるか若しくはＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵の
うち1又は２つが低級アルキルであって他が水素である
ときは、Ｒ¹は低級アルキル、置換基としてハロ、ニト
ロを有していても良いベンゾイル以外の基を意味し、
（４）Ｒ²が低級アルキルであって、 Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵
のうちいずれか１つがヒドロキシルで他が水素であるか
若しくはＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうち２つが低級アルキルで
あって他が水素であるときは、Ｒ¹は低級アルキル又は
未置換のフェニル、未置換のベンゾイル以外の基を意味
する。）

【０００９】好ましくは、下記一般式（Ｉ）で示される
チアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩

【化５】 （ここに、式中の記号は以下の意味を表す。 Ｒ¹：（１）−Ａ¹−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁶）−Ｒ⁷、（２）−Ａ
¹−ＣＯ−Ａ²−Ｒ⁸、（３）−Ａ¹−ＣＯ−Ａ³−Ｎ
（Ｒ⁶）−Ｒ⁷、（４）−Ａ¹−Ｏ−Ａ²−Ｒ⁹、（５）−
Ａ¹−Ｎ（Ｒ⁶）−Ｒ⁷、（６）−Ａ¹−Ｎ（Ｒ⁶）−ＣＯ
−Ｒ⁷、又は（７）−Ｎ（Ｒ¹⁰）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ¹¹。 Ａ¹：同一又は異なって、結合又はヒドロキシル基で置
換されていてもよい低級アルキレン基。 Ａ²：同一又は異なって、結合、低級アルキレン又は低
級アルケニレン基。 Ｒ⁶及びＲ⁷：同一又は異なって、水素、−Ｎ（Ｒ¹⁵）−
Ｒ¹⁶、置換されていてもよい低級アルキル、置換基され
ていてもよいシクロアルキル、置換基されていてもよ
く、架橋を有していてもよいヘテロ環。ただし、Ｒ⁶及
びＲ⁷は隣接する窒素原子と一体となって、置換基を有
していてもよく、他にヘテロ原子を有していてもよいヘ
テロ環を形成していてもよい。 Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶：同一又は異なって水素、−ＣＯ−低級ア
ルキル、−ＣＯ−ハロ低級アルキル、−ＣＯＯＲ¹⁴。 Ｒ⁸ ：置換基されいてもよく、架橋を有していてもよい
シクロアルキル、又は、置換されていてもよく、環中に
１又は２の二重結合を有していてもよいシクロアルキル
により置換された低級アルキル若しくは低級アルケニル Ａ³ ：ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アル
キレン基。 Ｒ⁹ ：置換されていてもよい低級アルキル、シクロアル
キル、置換されていてもよいアリール Ｒ¹⁰：水素、又は低級アルキル基。 Ｒ¹¹：低級アルキル、置換されていてもよいシクロアル
キル Ｒ² ：水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒド
ロキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキ
ル、アミノ−低級アルキル、又は（モノ若しくはジ−低
級アルキル−アミノ）−低級アルキル基。 Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵ ：同一又は異なって、水素、ハロ、低
級アルキル、ハロ−低級アルキル、Ｎ₃−低級アルキ
ル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル
キル−Ｏ−、シアノ、−ＣＯＯＲ¹⁴、アシル、ホルミ
ル、ホルミル低級アルキル、アシル−Ｏ−、アシル−Ｏ
−低級アルキル、ニトロ、−Ａ⁴−Ｎ（Ｒ¹²）−
（Ｒ¹³）、−ＳＯ₃Ｈ、又は−Ａ⁵−Ｏ−Ａ⁴−Ｎ
（Ｒ¹²）−（Ｒ¹³）基。 Ｒ¹²及びＲ¹³：同一又は異なって、水素、−ＣＯ−低級
アルキル−Ｎ（Ｒ^{1 5}）−Ｒ¹⁶、−ＣＯ−ハロ−低級アル
キル基又は、置換されていてもよい低級アルキル基、ま
たは置換されていてもよいヘテロ環基。ただし、Ｒ¹²及
びＲ¹³は隣接する窒素原子と一体となって、置換基を有
していてもよく、他にヘテロ原子を有していてもよいヘ
テロ環を形成していてもよい。また、Ｒ¹²及びＲ¹³が同
時に水素のときは、Ａ⁴は結合以外を示す。 Ｒ¹⁴：水素又は低級アルキル基。 Ａ⁴：結合、又はヒドロキシル基で置換されていてもよ
い低級アルキレン基 Ａ⁵：結合、又は低級アルキレン基） 好ましくは上記一般式（Ｉ）においてＲ¹が−Ａ¹−ＣＯ
−Ｎ（Ｒ⁶）−Ｒ⁷である化合物又はその塩。更に好まし
くは、６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチ
ル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２
−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−
シクロヘキシル−６−｛［（２−メトキシエチル）アミ
ノ］メチル｝−Ｎ−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド、６−［（３−メ
トキシプロピルアミノ）メチル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ネ
オペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール
−２−カルボキサミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチ
ル−６−モルホリノメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミド、メチル Ｎ−
（｛２−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］チ
アゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−６−イル｝
メチル）−Ｎ−メチルグリシネート、６−｛［Ｎ−（２
−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−Ｎ
−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベ
ンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−６−｛［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メ
チルアミノ］メチル｝−Ｎ−メチルチアゾロ［３，２−
ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−
（｛２−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］チ
アゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−６−イル｝
メチル）−Ｎ−メチルグリシンから選択される化合物又
はその塩。

【００１０】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）で示される化合物に
ついてさらに説明すると，次の通りである。本明細書の
一般式の定義において，特に断らない限り「低級」なる
用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を
意味する。「低級アルキル」とは、Ｃ1-6アルキルであ
り、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｔ−ブチルなどのＣ1-4アルキル、さらに好ましく
はＣ1-3アルキルである。「低級アルキレン」とは、Ｃ1
-6アルキレンであり、好ましくはメチレン、エチレン、
プロピレン、イソプロピレン、ｔ−ブチレンなどのＣ1-
4アルキレン、さらに好ましくはＣ1-3アルキレンであ
る。置換基されていてもよい「炭化水素基」とは、以下
に示すものを意味する。（１）低級アルキル（上記と同
様の意味を示す）（２）低級アルケニル、Ｃ2-6アルケ
ニルであり、好ましくはビニル、プロペニル、１−メチ
ルエテニルなどのＣ2-4アルケニル、さらに好ましくは
Ｃ2-3アルケニル、（３）アリール、全体として６〜１
４員の芳香族炭化水素環基であり、ビフェニルを含む。
好ましくは、フェニル、ナフチル、ビフェニル又は
（４）ベンゼン環と縮合していてもよく架橋していても
よい飽和若しくは不飽和のＣ3-10脂環式基。更に詳しく
は、 １）Ｃ3-8シクロアルキル 好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、シクロヘプチル等。 ２）Ｃ3-8シクロアルケニル、好ましくはシクロヘキセ
ニル基等。 ３）ベンゼン環と縮合したＣ3-8シクロアルキル 好ましくはテトラヒドロナフチル等。 ４）ベンゼン環と縮合したＣ3-8シクロアルケニル、好
ましくはジヒドロナフチル等。 ５）架橋した飽和若しくは不飽和のＣ5-10脂環基、好ま
しくはビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ
［３．２．１］オクチル、ビシクロ「３．３．１］ノニ
ル、ビシクロ［３．２．１］オクテニル、アダマンチル
等。これらは１以上の置換基を有していてもよい。

【００１１】置換基されていてもよい「ヘテロ環基」と
は、以下に示す意味を有する。酸素、硫黄及び窒素原子
からなるヘテロ原子を１〜４個有する単環若しくは二環
式の全体として３〜１４員の飽和又は不飽和のヘテロ環
を意味し、ビシクロ体及びスピロ体を包含する。 （１）酸素、硫黄及び窒素原子からなるヘテロ原子を１
〜４個有する４〜７員で飽和若しくは不飽和の単環ヘテ
ロ環基。好ましくは、ピロリジニル、ピペリジル、ピペ
ラジニル、ホモピペラジニル、ヘキサヒドロアゼピニ
ル、モルホリニル、ピリジル基等。 （２）ベンゼン環と縮合した酸素、硫黄及び窒素原子か
らなるヘテロ原子を１〜４個有する４〜７員で飽和若し
くは不飽和の単環ヘテロ環基。好ましくは、ベンゾフラ
ニル、テトラヒドロベンゾフラニル、インドリル、イソ
インドリル、ベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノリ
ル、又はテトラヒドロイソキノリル等。 （３）酸素、硫黄及び窒素原子からなるヘテロ原子を１
〜４個有する全体で６〜１４員の飽和若しくは不飽和の
二環式ヘテロ環基。好ましくは、デカヒドロキノリル、
２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザス
ピロ［４．５］デシル、１−オキサスピロ［４．５］デ
シル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、ピリ
ドオキサジニル、オクタヒドロベンゾオキサジニル等。 これらは１以上の置換基を有していてもよい。「ハロ」
とは、ハロゲン原子を意味し、例えば、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素原子を意味する。「モノ若しくはジ低級ア
ルキル−アミノ」とは、上記低級アルキルの１又は２で
置換されたアミノ基を意味する。「アリール」とは、上
記炭化水素基中で定義されたとおりである。「アシル」
とは、低級アルキル−ＣＯ−、又は、アリール−ＣＯ−
を意味し、好ましくは、低級アルキル−ＣＯ−である。
置換されていてもよい、あるいは置換基を有していても
よい基の置換基とは、以下の通りである。置換基は、置
換される基の当該分野で慣用される通常の置換基を意味
するが、置換基は、置換される基の当該分野で慣用され
る通常の置換基を意味するが、ＯＨで置換されていても
よい低級アルキル、ハロ低級アルキル、ＯＨ、低級アル
キル−Ｏ−ＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−、−Ｏ−低級ア
ルキル−Ｏ−、−Ｏ−アラルキル、低級アルキルチオ、
−ＳＯ₂−低級アルキル、ハロ、シアノ、ＮＯ_2、ＮＨ
_2、モノ又はジ低級アルキル−アミノ、置換可のアラル
キル、置換可のシクロアルキル、置換可のアリール、−
Ｏ−置換可のアリール、−Ｓ−置換可のアリール、−Ｓ
Ｏ₂−置換可のアリール、−ＮＨ−ＳＯ₂−置換可のアリ
ール、置換可のヘテロ環、−Ｏ−ヘテロ環、−Ｓ−ヘテ
ロ環、−ＳＯ₂−ヘテロ環、−ＮＨ−ＳＯ₂−ヘテロ環、
オキソ、アシル、アシル−Ｏ−、ＣＯＯＨ、低級アルキ
ル−Ｏ−低級アルキル等が挙げられる。好ましくはハ
ロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシ低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−、オキソ、
アシル、アシル−Ｏ−、ＣＯＯＨ、低級アルキル−Ｏ−
ＣＯ−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、ＮＯ2、シ
アノ、ＮＨ2、モノ若しくはジ−低級アルキル−アミ
ノ、フタロイル基からなる群より選択される。置換基の
数は置換可能であれば特に限定されるものではないが、
１〜４個が好ましい。

【００１２】本発明化合物は基の種類によっては，光学
異性体（光学活性体，ジアステレオマー等）が存在す
る。また、本発明化合物はアミド結合を有する化合物も
あり、アミド結合に基づく互変異性体も存在する。本発
明には，これらの異性体の分離されたもの，あるいは混
合物を包含する。更に本発明化合物には放射性同位体に
よって標識された化合物を含む。放射性同位体として
は、トリチウム、¹⁴Ｃ、³⁵Ｓ等が用いられ、トリチウム
が好ましい。本発明化合物は酸又は塩基と塩を形成す
る。酸との塩としては塩酸，臭化水素酸，ヨウ化水素
酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱酸等の無機酸や，ギ酸，
酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，
フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，
酒石酸，炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタン
スルホン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙
げることができる。塩基との塩としてはナトリウム，カ
リウム，マグネシウム，カルシウム，アルミニウム等の
無機塩基，メチルアミン，エチルアミン，メグルミン，
エタノールアミン等の有機塩基又はリジン，アルギニ
ン，オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウ
ム塩が挙げられる。さらに，本発明化合物は水和物，エ
タノール等との溶媒和物や結晶多形を形成することがで
きる。更に本発明化合物には，薬理学的に許容されるプ
ロドラッグも含まれる。本発明化合物の薬理学的に許容
されるプロドラッグを形成する基としては，Prog. Med.
5:2157-2161 (1985)に記載されている基や、広川書店
１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻 分子設計１６３
頁から１９８頁に記載されている基が挙げられる。具体
的には、加水分解、加溶媒分解により又は生理学的条件
の下で本発明の１級アミン，又は２級アミン，ＯＨ，Ｃ
ＯＯＨ等に変換できる基であり、例としてはＯＨ基のプ
ロドラッグとしては、例えば−ＯＣＯ−置換されてもよ
い低級アルキレン−ＣＯＯＲ（ＲはＨ又は低級アルキル
を示す、以下同様）、−ＯＣＯ−置換されてもよい低級
アルケニレン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−置換されてもよい
アリール、−ＯＣＯ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキ
レン−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯ−ＣＯＲ、−ＯＣＯ−置換さ
れてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ２−置換されてもよ
い低級アルキレン−ＣＯＯＲ、−Ｏ−フタリジル、５−
メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−
メチルオキシ等が挙げられる。また、本発明化合物は臨
床上の使用においてより好ましい性質を有し、更に本発
明化合物の中には、水溶性が優れた化合物も含まれる。
更に、本発明化合物の中には、本発明化合物の合成中間
体としても有用な化合物も含まれる。

【００１３】製造法 本発明化合物（Ｉ）又はその合成中間体は、以下の製法
により製造できる。（下記文章中、ＤＭＦはジメチルホ
ルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＴＨＦ
はテトラヒドロフラン、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、Ｄ
ＣＥは１，２−ジクロロエタン、Ｔｏｌはトルエン、Ｅ
ｔＯＡｃは酢酸エチルエステル、Ｐｙはピリジン、ＴＥ
Ａはトリエチルアミンの略称である。） （第一製法：チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾー
ル環の製造）

【００１４】

【化６】 （式中、Ｒ^1a、Ｒ^1bは低級アルキル基を、Ｒ⁴⁰はＲ³〜
Ｒ⁵のいずれかを、Ｒ³⁸は−Ｏ−Ｒ³⁹、または２つ一体
となってオキソ基を、Ｒ³⁹は低級アルキル基を、Ｘ ¹は
ハロを示す。 Ｒ¹〜Ｒ⁵は前記の通りである。） 式１、式２、式３、式３８はチアゾロ[３，２−ａ]ベン
ゾイミダゾール環の製造法である。式１中、（２ａ）か
ら（３ａ、４ａ）の工程は（２ａ）と（６ａ）とをEtO
H、MeOH等のアルコール系溶媒、あるいはTHF、DMF、ア
セトン、アセトニトリル等の不活性溶媒中、NaOH、KO
H、NaH、K₂CO₃、NaHCO₃等の塩基存在下、または中性条
件下、室温から加温条件にて反応させる。また、（３
ａ、４ａ）から（１ａ）の行程は、（３ａ、４ａ）と酸
ハライド（８）あるいは酸無水物もしくは混合酸無水物
（７）とをPy、TEA、NaOAc等の塩基存在下、氷冷から加
温条件にて反応させることにより（５）とし、さらにこ
れをPy等の塩基存在下、DMF、アセトニトリル等の不活
性溶媒中で加温条件下にて反応させる。また、式２は
（２ａ）と（６ｂ）とを式１の場合と同様に反応させ
（３ｂ、４ｂ）とした後、濃硫酸、トリフルオロ酢酸、
酢酸等の酸中、あるいはTol、CCl₄等の溶媒中、濃硫酸
等の上記酸触媒またはBF₃.Et₂O等のルイス酸触媒を用い
て氷冷下から加温条件下にて反応させる。なお、式１、
式２に示す製造法は置換基（R³、R⁴、R⁵）によっては生
成した（１ａ）に位置異性体が存在する場合があるが、
例えば式３、３８に示す方法を用いることにより、それ
ぞれの位置異性体を選択的に製造することも可能であ
る。すなわち、式３に示すように、（２ｂ）と（６ｂ）
とを式２の場合と同様に反応させて平衡混合物（３ｃ，
４ｃ，４ｄ）とした後、これを適当な析出条件下にて結
晶化させることにより（４ｃ）または（４ｄ）をそれぞ
れ単独の結晶として得ることができる。さらに（４ｃ）
または（４ｄ）を適当な条件、例えば濃硫酸中、室温下
から加温条件下にて反応させることにより（１α）また
は（１β）をそれぞれ位置選択的に製造することが可能
である。また、式３８に示すように、例えば式３９に示
す方法により製造した（２７）を濃硫酸、トリフルオロ
酢酸、酢酸等の酸中、あるいはTol、CCl₄等の溶媒中、
濃硫酸等の上記酸触媒またはBF₃.Et₂O等のルイス酸触媒
を用いて氷冷下から加温条件下にて反応させることによ
っても位置選択的に（１ａ）を製造できる。 （第２製法：芳香環のアシル化）

【００１５】

【化７】 （式中、Ｒ¹⁷は−Ａ¹−Ｒ²¹、−ＮＨ−Ｒ⁴⁴または−Ｏ
Ｒ⁴⁵を、 Ｒ¹⁸、Ｒ⁴⁵は低級アルキル基を、またＲ¹⁹、
Ｒ²⁰は同一または異なって低級アルキル基、または低級
アルキル−Ｏ−基を、またＲ²¹は水素、又は置換基を有
しても良い炭化水素、あるいは置換基を有しても良いヘ
テロ環を、Ｒ⁴⁴は置換基を有しても良い炭化水素、ある
いは置換基を有しても良いヘテロ環を示す。Ｒ²〜Ｒ⁵、
Ａ¹，Ｘ¹は前記の通りである。 ） 式４は（９）をＴＨＦ、Ｅｔ₂Ｏ等の不活性溶媒中で低
温下、望ましくは−７８℃にてＢｕＬｉ、ｉＢｕＮＬｉ
等の有機金属試薬を用いてメタル化し、これを対応する
酸ハライド（１０）、エステル（１１）、アミド（１
２）、イソシアン酸エステル（１３）または炭酸エステ
ル（３２）あるいは二酸化炭素と同温から室温にて反応
させる。。 （第３製法：アミド化）

【００１６】

【化８】 （式中、Ｒ²〜Ｒ⁷、Ａ¹は前記の通りである。） 式５は常法のアミド化である。反応はカルボン酸（１
ｃ）をＳＯＣｌ₂、または（ＣＯＣｌ）₂等のハロゲン化
剤により酸塩化物とした後、対応する一級または二級ア
ミン（１４）とＴＥＡ、Ｐｙ等の有機塩基、あるいはＮ
ａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₃等の無機塩基の存在下に、ＤＣ
Ｅ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃等の不活性溶媒中、または
それらと水との二層系溶媒中、あるいはＰｙ等の塩基自
身を溶媒として氷冷下から室温下、また必要であれば加
温下にて行う。また、この他にも、混合酸無水物を経て
アミンと反応する方法やＰｙ溶媒中で縮合剤としてＰＯ
Ｃｌ₃を用いる方法、またはジフェニルホスホリルアジ
ド（ＤＰＰＡ）、１，１'−カルボニルビス−１Ｈ−イ
ミダゾール（ＣＤＩ）等の適当な縮合剤存在下に直接ア
ミド化を行う方法等の常法を用いることができる。また
これとは逆に式６の方法も可能である。 （第４製法：アルコキシカルボニル化）

【００１７】

【化９】 （式中Ｒ²〜Ｒ⁵、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｘ¹，Ａ¹は前記の通りで
ある。） 式７はカルバミン酸エステル合成の常法である。反応は
ＤＣＥ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＣＨＣｌ₃、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の
不活性溶媒中、ＴＥＡ、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｐｙ等の塩基存在下、ある
いは中性条件下化合物（１６）または（１７）と氷冷下
から加温下にて行う。 （第５製法：エステル化）

【００１８】

【化１０】 （式中Ｒ²²は低級アルキル基、Ｒ²〜Ｒ⁵、Ａ¹は前記の
通りである。） 式８は通常のエステル化反応である。反応は濃硫酸、濃
塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下にＴｏ
ｌ、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、対応するアルコール（１
８）と、または反応するアルコール（１８）自身を溶媒
として用い室温下から加温下にて、必要に応じてモレキ
ュラーシーブス、Dean-Stark脱水装置等で脱水しながら
行うか、またはカルボン酸（１ｃ）のアルコール（１
８）溶液中にＳＯＣｌ₂を滴下することにより行う （第６製法：Curtius転移）

【００１９】

【化１１】 （式中、Ｒ²〜Ｒ⁵、Ｒ²²、Ａ¹は前記の通りである。） 式９はCurtius転位であり、反応は通常のアジド化の条
件、具体的にはＤＭＦ等の不活性溶媒中、氷冷下から室
温においてＤＰＰＡ等のアジド化剤と反応させる方法
や、酸塩化物、あるいは酸無水物を経由した後、ＮａＮ
₃等のアジド化剤と反応させる方法等で酸アジドとし、
これを対応するアルコール（１８）の存在下にＴｏｌ、
ＴＨＦ等の不活性溶媒中、あるいはアルコール（１８）
自身を溶媒として用いて加温する。 （第７製法：金属水素化物による還元）

【００２０】

【化１２】 （式中、 Ｒ³⁷は水素または低級アルキル基を、Ｒ⁴⁶は
−Ａ²−Ｒ⁸、−Ａ³−Ｎ（Ｒ⁶）Ｒ⁷、あるいは水素を示
し、Ｒ²〜Ｒ⁸、Ａ¹〜Ａ³は前記の通りである。） 式１０〜式１２のヒドリド還元はＴＨＦ、Ｅｔ₂Ｏ等の
不活性溶媒、またはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等のアルコール
系溶媒中、ＬｉＡｌＨ₄、ＬｉＢＨ₄、ｉＢｕ₂ＡｌＨ、
ＮａＢＨ₄、ＢＨ₃あるいはその錯体等の還元剤を用いて
低温下から加温下にて行う。なお、式１０においてＲ³⁷
が水素の場合は、カルボン酸（１ｈ）をＳＯＣｌ2等の
ハロゲン化剤で酸ハロゲン化物に、あるいはＣＤＩ等で
活性エステルへと変換した後、上記還元剤と反応させる
こともできる。また式１３はＴＦＡ中、Ｅｔ₃ＳｉＨ等
の還元剤存在下で行う。 （第８製法：加水分解）

【００２１】

【化１３】 （式中、Ａ⁶は低級アルキレン、、Ａ⁴はＡ¹と同様の
基、Ｒ²³、Ｒ²⁴はＲ³〜Ｒ⁵のいずれかを示し、Ｒ¹〜
Ｒ⁶、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ²²およびＡ¹は前記の通りであ
る。） 式１４〜１７は常法のアルカリ、または酸加水分解であ
る。すなわち、アルカリ加水分解の場合はＮａＯＨ、Ｋ
ＯＨ、Ｋ₂ＣＯ₃、ヒドラジン、メチルアミン等を、また
酸加水分解の場合は硫酸、塩酸、硝酸、ＴＦＡ等を用
い、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、１、４−ジオキサ
ン、ＥｔＯＡｃ、水等の溶媒またはそれらの混合溶媒
中、室温から加温する。 （第９製法：Ｏ−アルキル化）

【００２２】

【化１４】 （式中、Ｒ²⁵は−Ａ²−Ｒ⁹を、Ｘ²はハロゲン、または
スルホニルオキシ基を示し、Ｒ²〜Ｒ⁵、Ｒ⁹、Ａ¹、Ａ²
は前記の通りである。） 式１８、式１９は常法のアルキル化である。反応はＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトン、ＭｅＣＮ等の不活性
溶媒中、塩基としてＮａＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、Ｋ₂Ｃ
Ｏ₃等を用い氷冷下から加温条件下にてアルコール体
（１ｔ）とアルキル化剤（１９）と反応させるか、また
は脱離基（Ｘ₂）を有する化合物（１ｖ）とアルコール
体（２０）を同様の条件下で反応させる。 （第１０製法：Ｎ−アルキル化）

【００２３】

【化１５】 （式中、Ｒ²⁶は−ＣＯＲ⁷、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、または−
Ｒ⁶、−Ｒ⁷のいずれかを、Ｒ ²⁷は水素を除くＲ⁶、Ｒ⁷の
いずれかを、Ｒ²⁸は水素または低級アルキルを、Ｒ²⁹、
Ｒ³⁰は−ＣＨ（Ｒ²⁹）−Ｒ³⁰でＲ⁷を、Ｒ³¹はＲ⁶が水素
の場合はメチル基、Ｒ ⁶が水素以外の場合はＲ⁶を、Ｄ¹
は−Ａ¹−ＣＯ−、−Ａ¹−ＣＯ−Ａ²−、−Ａ¹−を、Ｄ
²は−Ａ¹−、−Ａ¹−ＣＯ−Ａ²−を示す。またＲ²〜
Ｒ⁷、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ²²〜Ｒ²⁴、Ａ¹、Ａ²、Ａ⁴、
Ｘ²は前記の通りである。） 式２０、式２１は常法のＮ−アルキル化反応であり、化
合物（１ｗ）をＮａＨ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃、Ｂｕ
Ｌｉ等、あるいはＴＥＡ等の塩基を用い、ＤＭＦ、Ｍｅ
ＣＮ、アセトン、ＣＨ₂Ｃｌ₂等の不活性溶媒中、ハロゲ
ン化アルキル、スルホン酸アルキルエステル等のアルキ
ル化剤と氷冷から加温下にて反応させるかまたは、化合
物（１ｙ）とアミン（２２）を上記の条件、あるいは反
応するアミン（２２）自身の過剰量を塩基として反応さ
せる。また、式２２はMitsunobu反応であり、ＴＨＦ等
の不活性溶媒中、アゾジカルボン酸エステル、Ｐｈ₃Ｐ
存在下で行う。式２３は通常の還元的アミノ化反応であ
り、ＮａＢ（ＯＡｃ）₃Ｈ、ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ₃、ＮａＢ
Ｈ₄等の還元剤を用いてＤＣＥ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、ＴＨＦ、
ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等の溶媒中、酢酸、塩酸等の酸触
媒、あるいはＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）₄等のルイス酸触媒
存在下にアミン（２４）と低温下から加温下にて行う
か、上記還元剤の代わりに通常の接触還元条件、具体的
には水素雰囲気下、Ｐｄ等の金属触媒を用いて行う。ま
た、式２４も同様にして行うことができる。また、式２
５はギ酸、ホルマリンの混合溶媒中加温下で行う。さら
に、式２６は通常のMichael付加反応である。 （第１１製法：ニトロ化）

【００２４】

【化１６】 （式中Ｒ³²はＲ³〜Ｒ⁵のいずれかを示し、Ｒ¹〜Ｒ⁵は前
記の通りである。） 式２７は常法のニトロ化反応である。反応は、硝酸−硫
酸、または硝酸−酢酸、硝酸−無水酢酸と氷冷下から室
温にて、また必要に応じて加温下で行う。、またＴｏ
ｌ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、スルホラン等の不活性溶媒中、
低温下から加温下にてＮＯ₂．ＢＦ₄等のニトロ化剤を用
いることができる。 （第１２製法：ニトロ基またはアジドの還元）

【００２５】

【化１７】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ²³、Ｒ²⁴は前記の通りである。） 式２８はニトロ体（１ｊ’）又はアジド体（１ｋ’）の
還元反応である。反応は水素雰囲気下、あるいはＨＣＯ
₂ＮＨ₄等の水素供与剤の存在下にＰｄ、Ｐｔ等の金属触
媒を用いて還元する方法、または酢酸、塩酸等の酸存在
下でＦｅ、ＳｎＣｌ₂等を用いる金属還元、または水と
ＭｅＯＨ、ＴＨＦ等の有機溶媒の混合溶媒中、氷冷下か
ら加温下にてＮａ₂Ｓ₂Ｏ₄等の還元剤と反応する方法等
が用いられる。 （第１３製法：Sandmeyer反応）

【００２６】

【化１８】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ²³は前記の通りである。） 式２９は通常のSandmeyer反応である。反応は塩酸、硫
酸等の水溶液中、氷冷下から室温にてＮａＮＯ₂等の亜
硝酸塩と反応させジアゾニウム塩とし、さらにこれを中
和した後、Ｔｏｌ等の有機溶媒と水との混合溶媒中、Ｋ
ＣＮ、ＮａＣＮ、またはこれらとＣｕＣＮの混合物とを
氷冷下から室温、また必要に応じ加温下にて反応させ
る。。 （第１４製法：メトキシ基の脱メチル化）

【００２７】

【化１９】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ²³は前記の通りである。） 式３０は通常の脱メチル化反応である。反応はＣＨ₂Ｃ
ｌ₂、ＤＣＥ等の不活性溶媒中、低温下から室温下、ま
た必要に応じて加温下にてＢＢｒ₃と反応することによ
り、また酢酸溶媒中、ＨＢｒと、もしくはＨＢｒ水溶液
を溶媒として室温から加温下にて行う。。 （第１５製法：芳香環またはアセチル基のブロモ化）

【００２８】

【化２０】 （式中、 Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｒ²³は前記の通りである。） 式３１，式３２は通常のブロモ化である。即ち、化合物
（１ｑ’）、または化合物（１ｓ’）を酢酸、またはＣ
Ｃｌ₄等の溶媒中、必要に応じて濃塩酸を添加し、氷冷
下から加温下にて臭素またはその錯体と反応することに
より製造できる。 （第１６製法：ベンジル位のハロゲン化）

【００２９】

【化２１】 （式中、 Ｒ³³はＲ¹、Ｒ²のいずれかを示し、Ｒ¹〜
Ｒ⁵、X¹は前記の通りである。） 式３３は通常のベンジル位のハロゲン化反応である。反
応はＣＣｌ₄等の不活性溶媒中、２，２｀−アゾビス
（イソブチロニトリル）等のラジカル開始剤の存在下に
Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミ
ド等のハロゲン化剤と室温下から加温下にて行う。ま
た、式３４はアルコール体（１ｗ’）をＳＯＣｌ₂，
（ＣＯＣｌ）₂、ＨＣｌ、ＨＢｒ等と氷冷下から加温下
にて反応させる。 （第１７製法：環状エーテル化）

【００３０】

【化２２】 （式中、Ｅは置換基を有しても良い低級アルキレン基、
または−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ^{3 5}）−ＣＨ₂−で示される基を、
Ｒ³⁴、Ｒ³⁵は互いに環を形成しても良いアルキル基を示
し、Ｒ²〜Ｒ⁵は前記の通りである。） 式３５は、Ｔｏｌ、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、濃硫酸、
濃塩酸、臭化水素酸、またはｐ−トルエンスルホン酸等
の酸触媒存在下、あるいは酸自体を溶媒として室温下か
ら加温下にて行う。 （第１８製法：アルコールの酸化）

【００３１】

【化２３】 （式中、Ｊは置換基を有しても良いアルキレン基を、ま
たＲ³⁶は水素、あるいはＪとの間に環を形成しても良い
アルキル基を示し、Ｒ²〜Ｒ⁶、Ａ¹は前記の通りであ
る。） 式３６は通常のアルコールの酸化反応である。反応はＣ
Ｈ₂Ｃｌ₂等の不活性溶媒中、ＤＭＳＯ、（ＣＯＣ
ｌ）₂、ＴＥＡを用いて−７８℃から室温下にて行う
か、またはＤＭＳＯ溶媒中、ＳＯ₃．Ｐｙを用いて酸化
する。さらに上記のようなＤＭＳＯを用いる酸化反応以
外にも通常の酸化反応、具体的にはクロム酸、過マンガ
ン酸等による酸化によっても製造できる。 （第１９製法；アミンのアリール化）

【００３２】

【化２４】 （式中Ｒ³⁷はアリール基を、またＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁶、Ｒ²³
は前述のとおりである。） 本反応は対応するアミノ体（１ｂ’’）とハロゲン化ア
リルまたアリールトリフレートをＤＭＦ等の不活性溶媒
中、あるいは無溶媒でＫ₂ＣＯ₃等の塩基存在下、もしく
は非存在下に加温するか、またはＰｄ、Ｃｕ等の触媒存
在下で同様に行う。 （第２０製法；アルコールのＯ−シリル化）

【００３３】

【化２５】 （式中、Ｒ⁴¹〜Ｒ⁴³は同一または異なって低級アルキル
基またはフェニル基を示し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ²³、Ｒ²⁴、A¹
は前記の通りである。） 式４０はアルコールのシリル化反応であり、アルコール
（１ｄ’’）と塩化シラン（４１）等のシリル化剤とを
イミダゾール、Et₃N、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピ
リジン（DMAP）、Py等の塩基存在下にDCE、CH₂Cl₂、CHC
l₃等の不活性溶媒中、氷冷下から加温下にて反応させ
る。 （第２１製法；シリルエーテルの脱シリル化）

【００３４】

【化２６】 （式中、Ｒ³²〜Ｒ³⁴、A¹は前記の通りである。） 式４１はシリルエーテルの脱シリル化反応であり、（１
ｆ”）をKF、テトラブチルアンモニウムフルオリド（TB
AF）等の脱シリル化剤とTHF、メタノール等の溶媒中、
室温から加温条件下にて反応させる。なお、上記製造法
は式中の置換基に限定されるものではなく本発明化合物
が同様の置換基を有する場合や反応基質と反応試剤が逆
の場合にも広く適用される。このようにして製造された
本発明化合物は，遊離のまま，あるいはその塩として単
離・精製される。単離・精製は，抽出，濃縮，留去，結
晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー等の通常
の化学操作を適用して行われる。各種の異性体は，適当
な原料化合物を選択することにより，あるいは異性体間
の物理的性質の差を利用して分離することができる。例
えば，光学異性体は，適当な原料を選択することによ
り，あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば，一
般的な光学活性な塩基とのジアステレオマー塩に導き，
光学分割する方法等）により立体科学的に純粋な異性体
に導くことができる。

【００３５】

【発明の効果】本発明化合物は，メタボトロピックグル
タメート受容体に強い作用を示す化合物である。従っ
て，本発明化合物は，ｍＧｌｕＲ１が関与していると考
えられる疾患、好ましくは脳梗塞の予防・治療剤として
有用である。

【００３６】本発明化合物又はその塩の１種又は２種以
上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化に用い
られる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調製され
る。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液体いず
れでも良く，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，
スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビ
アゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレン
グリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は
錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液剤等による
経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，坐剤，経皮
等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投
与量は症状，投与対象の年齢，性別等を考慮して個々の
場合に応じて適宜決定されるが，通常成人１人当たり，
１日につき１〜１，０００ｍｇ，好ましくは５０〜２０
０ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与される
か又は成人１人当たり，１日につき１〜５００ｍｇの範
囲で，１日１回から数回に分け静脈内投与されるか，又
は，１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与され
る。もちろん前記したように，投与量は種々の条件で変
動するので，上記投与量範囲より少ない量で十分な場合
もある。本発明による経口投与のための固体組成物とし
ては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような
固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質
が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マ
ンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリド
ン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添
加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラク
トースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギ
ン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又
は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで
被膜してもよい。経口投与のための液体組成物は、薬剤
的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、
エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希
釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は
不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、
甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよ
い。

【００３７】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含す
る。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留
水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁
剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノール
のようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。
このような組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分
散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤
（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補
助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保
留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によっ
て無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製
造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。

【００３８】

【実施例】次に，実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが，本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。尚、実施例で用いられる原料化合物の製造方法
を参考例として説明する。（以下用いている略号につい
ては製造法と同様である。）

【００３９】参考例１ エチル ６−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メ
チルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−
カルボキシレート および エチル ７−（ｔ−ブチル
ジフェニルシリルオキシメチル）チアゾロ［３，２−
ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキシレートの約
１：１混合物 ５−ヒドロキシメチル−２−メルカプトベンゾイミダゾ
ール(60g)のDMF(300ml)溶液にイミダゾール(24g)、ｔ−
ブチルジフェニルシリルクロリド(96g)を加え、これを
室温下2時間攪拌した。ついでこれにMeOH(50ml)を加え
て攪拌した後、水、ジイソプロピルエーテルを加えてさ
らに攪拌した。析出物を濾取し、水、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄することにより５−（ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチル）−２−メルカプトベンゾイミダ
ゾール(107g)を得た。さらにこの化合物(21g)とエチル
２−クロロアセトアセテート(11ml)の２−ブタノン(3
00ml)溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮
し、飽和NaHCO₃水溶液で中和した後、EtOAcで抽出して
水、飽和食塩水で洗浄した。無水MgSO₄で乾燥後、溶媒
を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（以下カラムクロマト）（溶出液;ｎ−ヘキサン
（以下Hex）:EtOAc=3:1〜2:1）で精製することによりエ
チル ２−［（５−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ
メチルベンゾイミダゾール−２−イル）チオ］アセトア
セテート(23g)を得た。ついでこれと酢酸ギ酸無水物(5.
5g)およびPy(8.4ml)のDMF(300ml)溶液を75℃にて2時間
加熱攪拌した。反応混合物を加熱下、減圧濃縮した後、
EtOAcで希釈し、飽和NaHCO₃水溶液、水、飽和食塩水で
洗浄、無水MgSO₄で乾燥して溶媒を減圧留去した。残留
物をカラムクロマト（溶出液;Hex:EtOAc=5:1〜4:1）で
精製することにより表題化合物(16g)を得た。 MS(FAB)：515(M+1)

【００４０】参考例２ ６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチルチアゾロ
［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸
および ７−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル
チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カル
ボン酸の約１：１混合物 参考例１の化合物(16g)のEtOH(160ml)溶液に１Ｍ.NaOH
水溶液(100ml)を加えて室温下、30分間攪拌した。反応
溶液を1M塩酸(100ml)で中和し、さらに水(500ml)を加え
て攪拌した。析出物を濾取し、水で洗浄することにより
表題化合物(14g)を得た。 MS(FAB)：487(M+1) 参考例３ ６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミドおよび７−ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシメチル−Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾ
ール−２−カルボキサミド 参考例２の化合物(19g)とＮ−メチルシクロヘキシルア
ミン(10.4ml)のPy（150ml）溶液に-20℃にてPOCl₃(5.6m
l)を加えて同温にて4時間攪拌した。反応混合物に氷水
を加えて攪拌後、析出物を濾取し水で洗浄することによ
り表題化合物(22g)を得た。 MS(FAB)：582(M+1)

【００４１】参考例４ ３−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール
−２−カルボン酸 エチル ３−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミ
ダゾール−２−カルボキシレートより実施例１７１と同
様にして製造した。（Can. J. Chem., 45(23),2903-291
2(1967)） 参考例５ 3-メチルチアゾロ[3,2-a]ベンゾイミダゾール KOH(6.60g)のEtOH(100ml)溶液に2-メルカプトベンゾイ
ミダゾール(15.0g)を加えて１時間加熱還流した。室温
に冷却後、2-クロロアセトン(7.96ml)を加えて一晩攪拌
した。反応溶液にEtOAcを加えて攪拌し、不溶物を瀘過
して除いた後、溶媒を減圧留去した。ついで得られた油
状物を濃塩酸(100ml)に溶解し、室温下で６時間攪拌し
た。反応溶液を氷水にあけた後、28%NH₃水溶液で中和し
て析出物を瀘取した。これをMeOHから再結晶することに
より表題化合物(9.60g)を淡褐色結晶として得た。（J.
O.C.,29(4),865-9(1964)）

【００４２】実施例化合物の構造及び物性値を表１〜表
２０に示す。表中の記号は、以下の意味を示す。 Ｅｘ：実施例番号 Ｓａｌ：塩 Ｍｅ：メチル Ｅｔ：エチル Ｐｒｏ：ｎ−プロピル ｉ−Ｐｒｏ：ｉｓｏ−プロピル Ｂｕ：ｎ−ブチル ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル ｉ−Ｂｕ：イソブチル ｃ−Ｐｒ：シクロプロピル ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル ｃ−Ｈｅｐｔ：シクロヘプチル Ｐｅｎ：ペンチル ｎｅｏ−Ｐｅｎ：ネオペンチル Ｐｙ：ピリジル Ｐｈ：フェニル Ｂｎ：ベンジル Ａｃ：アセチル Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル ＤＡＴＡ ：物理化学的性状 ＮＭＲ ：核磁気共鳴スペクトル（特に明記しない限
り，ＤＭＳＯ−ｄ6，ＴＭＳ内部標準で測定（ppmで表
示）） ｍ．ｐ．：融点 ＤＡＴＡ中に示された[ ]は参考となる製法を示したも
のである。 Ｍｅｔｈ：一般製造方法番号 Ｒｅｆ：参考例番号 Ｓｉｄｅ Ｐｒｏｄ．：副生成物 また、上記表に示した実施例化合物の代表的な合成方法
を示す。また、表中の実施例は、表中の[ ]に記載され
た、実施例、参考例及び製造方法と同様にして適当な原
料化合物より合成した。なお、カラムクロマトグラフィ
ーは充填剤としてシリカゲルを用いた。

【００４３】

【表１】

【００４４】

【表２】

【００４５】

【表３】

【００４６】

【表４】

【００４７】

【表５】

【００４８】

【表６】

【００４９】

【表７】

【００５０】

【表８】

【００５１】

【表９】

【００５２】

【表１０】

【００５３】

【表１１】

【００５４】

【表１２】

【００５５】

【表１３】

【００５６】

【表１４】

【００５７】

【表１５】

【００５８】

【表１６】

【００５９】

【表１７】

【００６０】

【表１８】

【００６１】

【表１９】

【００６２】

【表２０】

【００６３】実施例１０ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルチアゾロ［３，２−
ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド 実施例１７１の化合物(2.8g)にSOCl₂(20ml)、ついでDMF
を数滴加えて１時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、
Tolを加えて攪拌し、析出物を濾取することによりチア
ゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボン
酸クロリド．塩酸塩を得た。さらにこれをDCE(25ml)に
懸濁し、Ｎ−メチルシクロヘキシルアミン(2.73ml)を加
えて室温下１時間攪拌した。反応終了後、水を加えてCH
Cl₃で抽出し、無水MgSO₄で乾燥、溶媒を減圧留去した。
残留物をカラムクロマト(溶出液；Hex:EtOAc=1:1)で精
製し、得られた結晶をCHCl₃／Hexから再結晶することに
より表題化合物(2.36g)を得た。 実施例１１ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチルチアゾロ［３，
２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド・塩
酸塩 参考例４の化合物(10g)にSOCl₂(100ml)を加えて2時間加
熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物にＴｏｌを加
えて攪拌した。析出した結晶を濾取し、さらにこれをCH
Cl₃(250ml)に懸濁し、氷冷下Ｎ−メチルシクロヘキシル
アミン(20ml)を加えて同温にて1時間攪拌した。溶媒を
減圧留去し、残留物を水、EtOAcで分液した。有機層を1
M.NaOH、ついで飽和食塩水で洗浄後、Na₂SO₄で乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残留物を水、MeOHの混合溶媒から
再結晶することにより実施例１１の化合物の脱塩体を得
た。さらにこれを塩酸塩とした後、イソプロパノール
（以下iPrOH）から再結晶することにより表題化合物を
得た。

【００６４】実施例５２ ６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチルチ
アゾロ[３，２−ａ]ベンゾイミダゾール−２−カルボキ
サミド．２塩酸塩 実施例７９の化合物(5.35g)のTHF(80ml)-MeOH(30ml)溶
液に室温下、Na₂S₂O₄(12.5g)の水溶液(50ml)を加えて同
温にて12時間攪拌した。次いでこれに濃塩酸(10ml)を加
えて1時間加熱環流した。次いで減圧下、THF、MeOHを留
去し、これを水で希釈した後、28%アンモニア水で中和
した。EtOAcで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、N
a₂SO₄で乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をカラムク
ロマト（溶出液;CHCl₃:MeOH=20:1）で精製し、さらにこ
れを塩酸塩とした後、MeOH-EtOAcより再結晶することに
より表題化合物(3.78g)を淡褐色結晶として得た。 実施例５３ ６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルチアゾロ
［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
ド・２塩酸塩 実施例２１５の化合物(12.5g)をTHF(230ml)／MeOH(120m
l)の混合溶媒に溶解し、これにNa₂S₂O₄(30.4g)の水溶液
(100ml)を加え３時間加熱還流した。反応溶液を冷却
後、濃塩酸(30ml)を加えて更に１時間加熱還流した。反
応溶液を減圧濃縮した後、水で希釈しNaOHで中和した。
析出物を濾取し水で洗浄後、減圧乾燥し、得られた粗生
成物をカラムクロマト(溶出液；CHCl₃:MeOH=1:1)で精製
することにより表題化合物の脱塩体(9.4g)を得た。さら
にこれを常法により塩酸塩とすることにより表題化合物
を得た。

【００６５】実施例７０ Ｎ−シクロヘキシル−６−グリシルアミノ−Ｎ−メチル
チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カル
ボキサミド・２塩酸塩 実施例５３の化合物の脱塩体(0.33g)とＮ−（ｔ−ブト
キシカルボニル）グリシン(0.53g)のDMF(15ml)溶液に氷
冷下、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド．塩酸塩（WSC.HCl）(0.58g)を加え
て室温下６時間攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、析出
物を濾取し、水で洗浄後、減圧乾燥した。得られた結晶
をMeOH／EtOAcの混合溶媒に溶解し、これに4M.HCl.EtOA
c溶液を加えて更に攪拌した。析出物を濾取し、EtOAcで
洗浄後、MeOH／EtOAc混合溶媒から再結晶することによ
り表題化合物(180mg)を得た。 実施例７９ Ｎ−シクロヘキシル− Ｎ，３−ジメチル−６−ニトロ
チアゾロ[３，２−ａ]ベンゾイミダゾール−２−カルボ
キサミド 実施例１１の化合物(4.9g)を氷冷下、濃硫酸(70ml)に溶
解し、これに同温にて発煙硝酸(1ml)をゆっくりと滴下
して加えて30分間攪拌した。反応終了後、反応溶液を氷
水中に注ぎ、これを攪拌中28%アンモニア水で中和し
た。析出物を濾取し、水で洗浄、減圧乾燥をした後、Et
OAc、ついでMeOHから再結晶することにより表題化合物
を淡褐色結晶として得た。

【００６６】実施例９８ Ｎ−シクロヘキシル−６−ヒドロキシメチル− Ｎ−メ
チルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド・塩酸塩 実施例２２１の化合物(5g)に1N.HCl水溶液(50ml)を加え
て攪拌後、水を減圧留去した。残留物をDMF(50ml)に懸
濁し、室温下１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.6
g)、 WSC.HCl(11.6g)を加えて同温にて２時間攪拌し
た。ついでこれにＮ−メチルシクロヘキシルアミン(5.3
ml)を加えて15分間攪拌後、水(200ml)、1Ｍ.NaOH水溶液
(100ml)を加えて攪拌、析出物を濾取することにより表
題化合物の脱塩体(6.1g)を得た。これを常法により塩酸
塩とすることにより表題化合物とした。 実施例１００ Ｎ−シクロヘキシル−７−ヒドロキシメチル− Ｎ−メ
チルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド 参考例３の化合物(24g)をTHF(100ml)に溶解し、これに1
MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(60ml)
を加えて室温下1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した
後、残留物をEtOAcに溶解し、これを水、飽和食塩水で
洗浄した。Na₂SO₄で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物
をカラムクロマト（溶出液;Tol:アセトン=1:1）で分離
精製し、さらに常法により塩酸塩とすることにより実施
例９８の化合物、および実施例１００の化合物をそれぞ
れ得た。

【００６７】実施例９９ ６−ヒドロキシメチル− Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチ
ルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カ
ルボキサミド 参考例２の化合物とネオペンチルアミンより参考例３と
同様にして製造した６−ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシメチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］
ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミドおよび７−ｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−Ｎ−ネオペン
チルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミドの１：１混合物をMeI、NaHを用いた通常
のアミドのＮ−アルキル化反応により６−ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペ
ンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２
−カルボキサミドおよび７−ｔ−ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾ
ロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサ
ミドの１：１混合物とし、これを実施例９８と同様にす
ることにより製造した。

【００６８】実施例１０１ Ｎ−シクロヘキシル−８−ヒドロキシメチル− Ｎ−メ
チルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド 実施例１０２の化合物(42mg)のMeOH(5ml)溶液に1M.NaOH
水溶液を加えて室温下1時間攪拌した。MeOHを減圧留去
後、水、EtOAcで分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗
浄した。Na₂SO₄で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物を
少量のEtOAcで洗浄することにより表題化合物(23mg)を
得た。 実施例１０２ ｛２−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］チア
ゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−８−イル｝メ
チル アセテート・塩酸塩 実施例８６の化合物より第１６製法と同様にして製造し
た８−ブロモメチル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル
チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カル
ボキサミドを酢酸溶媒中、酢酸ナトリウムと2時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去した後、残留物をカラムクロ
マト（溶出液;Hex:EtOAc=1:1）で精製し、さらに常法に
より塩酸塩としてEtOAcで洗浄することにより表題化合
物を得た。

【００６９】実施例１０３ ６−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ
［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
ド 実施例９９の化合物(0.7g)のDMSO(10ml) 溶液に、TEA
(0.43g)、及びSO3.Py(0.67g)を加え、室温下、15分間攪
拌した。反応液を氷水中にあけ、EtOAcで抽出した。得
られた有機層を、水、飽和食塩水で洗浄後、無水MgSO₄
で乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮し、残渣をEt₂O
で洗浄し表題化合物(0.44g)を得た。 実施例１０５ ６−アミノメチル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルチ
アゾロ[３，２−ａ]ベンゾイミダゾール−２−カルボキ
サミド・２塩酸塩 実施例１４１の化合物(0.14g)をEtOH(20ml)とTHF(10ml)
の混合溶媒に溶解し、10% Pd-C(20mg)を加えた後、水素
雰囲気下、室温で５時間攪拌した。反応液をセライトに
より濾過した後、濾液を減圧下溶媒を留去し、残渣をカ
ラムクロマトで精製した。得られたアミンをEtOHに溶解
し4M.HCl−EtOAcを加え攪拌した後、減圧下溶媒を留去
し、粗結晶を得た。得られた粗結晶をEtOAcで洗浄し、
乾燥させ、表題化合物(65mg)を得た。

【００７０】実施例１１３ ６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ
−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベ
ンゾイミダゾール−２−カルボキサミド・２塩酸塩 SOCl₂(5ml)に氷冷下、実施例９９の化合物(0.99g）を加
えて同温にて２時間攪拌した後、SOCl₂を減圧留去する
ことにより、 ６−クロロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−ネ
オペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール
−２−カルボキサミド．塩酸塩(1.15g)を得た。得られ
た化合物(200mg)をDMF(10ml)に溶解し、これに２−メト
キシエチルアミン(390mg)、K₂CO₃(1.0g)を加えて室温
下、３日間攪拌した。反応溶液を水に注ぎ、EtOAcで抽
出、水、飽和食塩水で洗浄後、無水MgSO₄で乾燥し、溶
媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマト(溶出液；C
HCl₃:MeOH:飽和NH₃水溶液=10:1:0.1)で精製した後、常
法で塩酸塩とすることにより表題化合物(160mg)を得
た。

【００７１】実施例１０９：Ｎ−シクロヘキシル−６−
｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−
メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２
−カルボキサミド・２塩酸塩 実施例１１０：Ｎ−シクロヘキシル−６−｛［Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−
Ｎ−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール
−２−カルボキサミド・２塩酸塩 実施例１１１：Ｎ−シクロヘキシル−６−｛［（２−メ
トキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルチアゾロ
［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
ド・２塩酸塩

【００７２】実施例１１５： Ｎ−イソブチル−６−
｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メ
チルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド・２塩酸塩 実施例１１６： Ｎ−イソブチル−６−｛［Ｎ−（２−
メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−Ｎ−
メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２
−カルボキサミド・２塩酸塩 実施例１１７：６−｛［（３−メトキシプロピル）アミ
ノ］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ
［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
ド・２塩酸塩 実施例１１８：６−｛［Ｎ−（３−メトキシプロピル）
−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオ
ペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−
２−カルボキサミド・２塩酸塩 実施例１１９：Ｎ−シクロヘキシル−６−（｛［２−
（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］メチル）−Ｎ−メ
チルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド・３塩酸塩

【００７３】実施例１２０ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−６−モルホリノメチ
ルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カ
ルボキサミド・２塩酸塩 実施例１２１：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−７−
モルホリノメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダ
ゾール−２−カルボキサミド・２塩酸塩 実施例１２２：Ｎ−メチル−６−モルホリノメチル−Ｎ
−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾ
ール−２−カルボキサミド・２塩酸塩 実施例１２３：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−６−
チオモルホリノメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイ
ミダゾール−２−カルボキサミド・２塩酸塩 実施例１２５：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−６−
［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］チアゾ
ロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサ
ミド・３塩酸塩 実施例１２６：６−［（４−アセチルピペラジン−１−
イル）メチル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルチア
ゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキ
サミド・２塩酸塩 実施例１２７：Ｎ−シクロヘキシル−６−［（３−ヒド
ロキシピロリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチルチ
アゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボ
キサミド・２塩酸塩 実施例１２９：Ｎ−シクロヘキシル−６−［（３−ジメ
チルアミノピロリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メチ
ルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カ
ルボキサミド・３塩酸塩 実施例１３０：Ｎ−シクロヘキシル−６−［（２−ヒド
ロキシメチルピロリジン−１−イル）メチル］−Ｎ−メ
チルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド・２塩酸塩 実施例１３１：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−６−
［（２−メトキシメチルピロリジン−１−イル）メチ
ル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド・２塩酸塩 実施例１３２：Ｎ−シクロヘキシル−６−［（イミダゾ
ール−１−イル）メチル］−Ｎ−メチルチアゾロ［３，
２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド・２
塩酸塩 実施例１３３：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−６−
［（ピラゾール−１−イル）メチル］チアゾロ［３，２
−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド・塩酸
塩 実施例１３４：Ｎ−シクロヘキシル−６−［（４，５−
ジヒドロピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−メチル
チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カル
ボキサミド・２塩酸塩 実施例１３９：メチル Ｎ−［［２−［シクロヘキシル
（メチル）カルバモイル］チアゾロ［３，２−ａ］ベン
ゾイミダゾール−６−イル］メチル］−Ｎ−メチルグリ
シネート・２塩酸塩

【００７４】実施例１４２： Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ
−メチル−６−［（４−ニトロイミダゾール−１−イ
ル）メチル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾー
ル−２−カルボキサミド・塩酸塩 以上の実施例１０６〜１１１、１１５〜１２３、１２５
〜１２７、１２９〜１３４、１３９、１４２は実施例９
８、９９、１００、あるいはそれらと同様に製造したＮ
−イソブチル−６−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルチア
ゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキ
サミドのいずれかのアルコール体と、対応する１級また
は２級のアルキルまたは芳香族アミンより実施例１１３
と同様にして製造した。 実施例１１４ ６−｛［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ
［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
ド・１．５フマル酸塩 実施例１１３の化合物の脱塩体(2.84g)にギ酸(12ml)、3
7%ホルムアルデヒド水溶液(12ml)を加えて100℃にて１
時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、1M.HCl水溶液とCHCl
₃で分液した。水層をNaOHで中和した後、CHCl₃で抽出し
無水Na₂SO₄で乾燥、溶媒を減圧留去した。残留物をカラ
ムクロマト(溶出液;CHCl3:MeOH:28%NH3水溶液=20:1:0.
1)で精製し、得られた油状物を常法によりフマル酸塩と
した後、EtOHから再結晶することにより表題化合物(2.7
2g)を得た。

【００７５】実施例１１２ Ｎ−シクロヘキシル−６−｛［Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−Ｎ−メチルチアゾ
ロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサ
ミド・１．５フマル酸塩 実施例１１１の化合物から実施例１１４と同様にして製
造した。 実施例１２４：Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−６−
［（ピペラジン−１−イル）メチル］チアゾロ［３，２
−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド・３塩
酸塩 実施例１２８：６−［（３−アミノピロリジン−１−イ
ル）メチル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルチアゾ
ロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサ
ミド・３塩酸塩 以上の実施例化合物は実施例９８の化合物とＮ−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペラジン、またはｔ−ブチル （３
−ピロリジノ）カルバメートとを実施例１１３と同様に
反応した後、4M.HCl-EtOAc溶液で処理して脱保護するこ
とにより製造した。

【００７６】実施例１３５ ６−ホルミルメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチ
アゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボ
キサミド アルゴン雰囲気下、DMSO(20ml)に60%NaH(0.32g)を懸濁
させた後、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウ
ムクロリド(2.87g)を徐々に加え、室温で30分間攪拌し
た。この反応溶液に、実施例１０３のアルデヒド体(0.6
9g)のDMSO(2ml)溶液を滴下し室温で8時間攪拌した。反
応液を氷水中にあけ、EtOAcで抽出し、有機層を合わ
せ、水、飽和食塩水で洗浄後、無水MgSO₄で乾燥した。
乾燥剤を濾取後、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマト
（溶出液;Tol:EtOAc=3:1）で精製し、メトキシビニル体
(0.49g)を得た。得られたビニル体のTHF(5ml)溶液に4M.
HCl-EtOAc溶液(5ml)を加え室温で2時間攪拌した。反応
液を飽和重曹水で中和した後、EtOAcを用いて抽出し、
合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水MgSO₄
で乾燥した。乾燥剤を濾取後、減圧濃縮し、残渣をカラ
ムクロマト（溶出液;Tol:EtOAc=3:1）で精製し、表題化
合物(0.32g)を得た。 実施例１３６ ６−｛２−［Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノ］エチ
ル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２
−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド・２塩
酸塩 実施例１３５の化合物(0.16g)のDCE溶液に２−メトキシ
エチルアミン(0.18g)、酢酸(1ml)、NaB(OAc)₃H(0.50g)
を加え室温で8時間攪拌した。反応液を飽和NaHCO₃水溶
液で中和した後、EtOAcを用いて抽出し、合わせた有機
層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水MgSO₄で乾燥した。
乾燥剤を濾取後、減圧濃縮し、残渣をカラムクロマト
（溶出液;CHCl₃:MeOH=10:1）で精製した。得られた目的
物をMeOHに溶解し4M.HCl-EtOAc溶液で処理することによ
り表題化合物(0.03g)を得た。

【００７７】実施例１３７ Ｎ−シクロヘキシル−７−［（ヒドロキシ）（１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルチアゾロ
［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
ド・２塩酸塩 １−［（２−トリメチルシリルエトキシ）メチル］イミ
ダゾール(151mg)のTHF(5ml)溶液にアルゴン雰囲気下、-
78℃にて1.5M nBuLi-Hex溶液(0.5ml)を加えて同温で30
分間攪拌した。ついでこれを-78℃に冷却した実施例１
０４の化合物(0.26g)のTHF(10ml)溶液に加えてさらに15
分間攪拌した。反応溶液に水を加えてEtOAcで抽出し、
飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残留物をカ
ラムクロマト（溶出液;Tol:アセトン=2:1〜CHCl₃:MeOH=
10:1）で精製することによりアルコール体(192mg)を得
た。ついでこれのiPrOH(5ml)溶液に3M塩酸(20ml)を加え
て1時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、NaHCO₃で中
和し、CHCl₃で抽出した。Na₂SO ₄で乾燥後、溶媒を留去
し、残留物をカラムクロマト（溶出液;CHCl₃:MeOH:28%
アンモニア水=10:1:0.1）で精製した。得られた化合物
を常法により塩酸塩とし、EtOAc-アセトンで洗浄するこ
とにより表題化合物(50mg)を得た。 実施例１３８ ［６−アミノ−２−［（メチル）（ネオペンチル）カル
バモイル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール
−５−イル］スルホン酸 実施例７の化合物を実施例７９と同様にしてニトロ体と
した後、さらに実施例５２と同様にしてアミノ体へと変
換した際の副生成物として得られた。 実施例１４０ Ｎ−［［２−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイ
ル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−６−
イル］メチル］−Ｎ−メチルグリシン・２塩酸塩 実施例１３９の化合物(0.11g)をMeOH(5ml)に溶解し、1
M.NaOH水溶液(0.52ml)を加えた後、室温で6時間攪拌し
た。反応液を1MHCl水溶液で中和した後、減圧下溶媒を
留去し、残渣をカラムクロマトで精製した。残渣をMeOH
に溶解し4M.HCl.EtOAc溶液を加え攪拌した後、減圧下溶
媒を留去し、粗結晶を得た。得られた粗結晶をEtOAcで
洗浄し、乾燥させ、表題化合物(92mg)を得た。

【００７８】実施例１４１ （｛２−［シクロヘキシル（メチル）カルバモイル］チ
アゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−６−イル｝
メチル）アジド 実施例９８の化合物より実施例１１３と同様にして製造
した６−クロロメチル−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチ
ルチアゾロ[３，２−ａ]ベンゾイミダゾール−２−カル
ボキサミド・塩酸塩(0.15g)のDMF(5ml)溶液にNaN₃(0.20
g)及びK₂CO₃(0.78g)を加え、80℃で15時間攪拌した後、
Bu4NIを触媒量加え80℃で8時間、更に120℃で15時間攪
拌した。反応液を冷却後、水に注ぎ、EtOAcで抽出し
た。MgSO₄で乾燥した後、溶媒を留去し、表題化合物(0.
14g)を得た。 実施例１４４ シクロヘキシル ３−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベ
ンゾイミダゾール−２−イル ケトン・塩酸塩 参考例５の化合物(376mg)をTHF(30ml)に溶解し、これに
アルゴン雰囲気下、-78℃にて1.6ＭnーBuLi.Hex溶液(1.
5ml)を加えて同温で30分間攪拌した。ついでこれにシク
ロヘキサンカルボニルクロリド(401ml)を加えてさらに3
0分間攪拌した。反応修了後、水を加えて昇温し、EtOAc
で抽出、1M.NaOH水溶液、水、飽和食塩水で洗浄して無
水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をカラ
ムクロマト(溶出液;Hex:EtOAc=4:1)で精製した。これを
塩酸塩として熱アセトンで洗浄することにより表題化合
物(320mg)を得た。

【００７９】実施例１５１：２−［２−（３−メチルチ
アゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−イル）
−２−オキソエチル］シクロヘキサノン 実施例１９２：３−メチル−２−（４，５，６，７−テ
トラヒドロベンゾフラン−２−イル）チアゾロ［３，２
−ａ］ベンゾイミダゾール 実施例１５２の化合物(500mg)にTFA(5ml)を加えて室温
下2時間攪拌した。反応終了後、TFAを減圧留去し、1M.N
aOH水溶液を加えてEtOAcで抽出し、水、飽和食塩水で洗
浄、Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をカ
ラムクロマト（溶出液；Hex：EtOAc＝1:1）で分離精製
することにより実施例１５１の化合物(232mg)を淡黄色
結晶として、また実施例１９２の化合物(47mg)を淡褐色
結晶としてそれぞれ得た。 実施例１５４ ２−ジエチルアミノアセチル−３−メチルチアゾロ
［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール・２塩酸塩 １−（３−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダ
ゾール−２−イル）エタノン（Can. J. Chem., 45(23),
2903-2912(1967)）(2.3g)の酢酸(200ml)溶液に臭素(1m
l)、濃塩酸(2ml)を加えて90℃にて30分間加熱攪拌し
た。反応溶液を室温まで冷却し、析出物を濾取し、EtOA
cで洗浄した。このうち1.2gを氷冷下、ジエチルアミン
(3ml)のアセトニトリル(30ml)溶液に加えて同温にて30
分間攪拌した。反応溶液に水を加え、EtOAcで抽出、
水、飽和食塩水で洗浄後、無水Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を
減圧留去した。残留物をカラムクロマト（溶出液；Hex:
EtOAc=2:1〜1:1）で精製し、さらに常法で塩酸塩とする
ことにより表題化合物(355mg)を得た。

【００８０】実施例１７０ エチル チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−
２−カルボキシレート ２−メルカプトベンゾイミダゾール(150g)、エチル ２
−クロロアセトアセテート(247g)のアセトン(1.5L)溶液
を５時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、析
出物を濾取することによりエチル ２−［（ベンゾイミ
ダゾール−２−イル）チオ］アセトアセテート塩酸塩(3
03g)を無色結晶として得た。得られた結晶（45g）をDMF
(200ml)に溶解し、これにPy(32ml)および酢酸ギ酸無水
物(35g)を加えて100℃にて３時間加熱攪拌した。反応液
を冷却後、水に注ぎ析出物を濾取し、水で洗浄した。得
られた固体を減圧乾燥後、カラムクロマト(溶出液；CHC
l₃)で精製し、EtOAc／Hexで再結晶することにより表題
化合物(22g)を得た。 実施例１７１ チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カル
ボン酸 実施例１７０の化合物(4.3g)をTHF(100ml)／MeOH(200m
l)の混合溶媒に溶解し、これに1M.NaOH水溶液(30ml)を
加えて室温下５時間攪拌した。反応終了後、1M.HCl水溶
液(30ml)を加えて中和し、析出物を濾取することにより
表題化合物(2.8g)を得た。

【００８１】実施例１７４ （３−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾー
ル−２−イル）酢酸エチルエステル・塩酸塩 ２−メルカプトベンゾイミダゾール(7.51g)、レブリン
酸エチルエステル(7.09ml)の酢酸(100ml)溶液に濃硫酸
数滴を加えて20時間加熱還流した。室温まで冷却後、析
出した原料を濾取して除き、溶媒を減圧留去した。飽和
NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出、水、飽和食塩水
で洗浄後、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残留物をカラムクロマト（溶出液；Hex:EtOAc=2:1〜1:
1）で精製し、常法により塩酸塩とすることにより表題
化合物(949mg)を得た。 実施例１７５ （３−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾー
ル−２−イル）酢酸 実施例１７４の化合物(120mg)のMeOH(4ml)溶液に1M.NaO
H水溶液(4ml)を加えて室温下、１時間攪拌した。反応溶
液を酢酸で中和後、析出物を濾取して水、iPrOHで洗浄
することにより表題化合物(85mg)を得た。

【００８２】実施例１７６ ２−ヒドロキシメチル−３−メチルチアゾロ［３，２−
ａ］ベンゾイミダゾールLiAlH₄(1.46g)のTHF(250ml)懸
濁液に氷冷下、３−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベン
ゾイミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル(10g)
を加え、同温にて１時間攪拌した。冷却中、反応溶液に
Na₂SO₄.10H₂Oを加えて攪拌した後、不溶物をろ取して除
き、溶媒を減圧留去することにより表題化合物(6.36g)
を得た。 実施例２１２ 2-t-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルチアゾロ[3,2-
a]ベンゾイミダゾール参考例４の化合物(928mg)のDMF(2
0ml)溶液に氷冷下、TEA(725ml)、DPPA(1.03ml)を加えて
室温下にて２時間攪拌した。ついでこれにt-ブタノール
(40ml)を加えて２時間加熱還流した後、室温まで冷却し
て水を加え、EtOAcで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄
後、Na₂SO₄で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた褐
色個体を少量のEtOAcで洗浄することにより表題化合物
(1.12g)を淡褐色結晶として得た。 実施例２１４ ２−オキソシクロヘキシル Ｎ−エチル−Ｎ−［（３−
メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２
−イル）メチル］カルバメート・塩酸塩 実施例１９６の化合物の脱塩体(840mg)のDMF(15ml)溶液
にK₂CO₃(1.42g)、２−クロロシクロヘキサノン(0.783m
l)を加えて100℃にて4時間加熱攪拌した。室温に冷却
後、水を加えてEtOAcで抽出、水、飽和食塩水で洗浄し
無水Na₂SO₄で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残留物をカ
ラムクロマト（溶出液;EtOAc:CHCl₃=1:2）で精製後、常
法により塩酸塩とし、熱アセトンで洗浄することにより
表題化合物(223mg)を無色結晶として得た。

【００８３】実施例２１５ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−６−ニトロチアゾロ
［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
ド 実施例１０の化合物(12.3g)を濃硫酸(123ml)に溶解し、
これに氷冷下、発煙硝酸(1.95ml)を加えて室温下30分間
攪拌した。反応溶液を氷水に注いだ後、飽和NH ₃水溶液
を加えて中和し析出物を濾取した。得られた粗結晶を熱
MeOHで洗浄することにより表題化合物(12.7g)を得た。 実施例２１６ Ｎ−シクロヘキシル−６−ホルミル−Ｎ−メチルチアゾ
ロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール 実施例９８の化合物の脱塩体(12g)のDMSO(60ml)懸濁溶
液にＴＥＡ(17ml)、SO₃.Py(16g)を加えて室温下１時間
攪拌した。反応溶液に攪拌中、水(300ml)を加え、析出
物を濾取することにより表題化合物(9.4g)を得た。

【００８４】実施例２１９ ２−メチル 水素 チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミ
ダゾール−２，６−ジカルボキシレート・硫酸塩 ２−メルカプトベンゾイミダゾール−５−カルボン酸(1
35g)のDMF(460ml)溶液に、２−クロロ−３−ヒドロキシ
プロペン酸メチルエステル(114g)を加え、60℃で一晩攪
拌した。室温まで冷却後、反応液に水(3L)をゆっくり加
えて攪拌した。析出した結晶を濾取することにより、２
−メチル 水素 ２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシチ
アゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２，７−ジ
カルボキシレートの粗結晶(168g)を得た。ついで得られ
た粗結晶を１，４−ジオキサン(1.5L)に懸濁し、4M.HC
l.１，４−ジオキサン溶液(500ml)を加え、室温下、60
時間攪拌した。析出物を濾取し１，４−ジオキサンで洗
浄することにより、２−メチル 水素 ２，３−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミ
ダゾール−２，６−ジカルボキシレート．塩酸塩の粗結
晶(189g)を得た。さらに得られた粗結晶を60℃に加温し
た濃硫酸(750ml)にゆっくり加え、同温にて１時間攪拌
した。室温まで冷却後、反応液を氷水中にあけ、析出し
た結晶を濾取することにより表題化合物(152g)を得た。

【００８５】実施例２２０ メチル ６―ヒドロキシメチルチアゾロ［３，２−ａ］
ベンゾイミダゾール−２−カルボキシレート 実施例２１９の化合物(50g)のTHF(500ml)懸濁液に、CDI
(65g)を加え、60℃で２時間攪拌した。反応液を−20℃
にまで冷却後、NaBH₄(30g)の水溶液(200ml)を徐々に加
え、氷冷下２時間攪拌した。同温下、濃塩酸(200ml)、
水(200ml)を加えてさらに室温下一晩攪拌した。反応溶
液に20%NaOH水溶液で中和して析出した結晶を濾取する
ことにより表題化合物(25g)を得た。 実施例２２１ ６―ヒドロキシメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイ
ミダゾール−２−カルボン酸 実施例２２０の化合物(33g)のMeOH(189ml)溶液に、1M.N
aOH水溶液(189ml)を加え、50℃で２時間攪拌した。反応
液を氷冷後、1M.HCl水溶液(189ml)を加え、析出した結
晶を濾取することにより表題化合物(31g)を得た。これ
らの実施例と同様の製造法又は通常の合成法を用いるこ
とにより以下の化合物も合成できる。

【００８６】

【表２１】

【００８７】

【表２２】

【００８８】

【表２３】

【００８９】本発明化合物は上記の実施例、製造例の化
合物の他、以下の公知化合物も含まれる。 ・Ｎ−フェニル−（３−メチル−チアゾロ［３，２−
ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（CA60:1
5854f) ・１−（３−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミ
ダゾール−２−イル）エタノン（Can. J. Chem., 45(2
3), 2903-2912 (1967)） ・３−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾ
ール−２−カルボン酸（Can. J. Chem., 45(23), 2903-
2912 (1967)） ・３−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾ
ール−２−カルボン酸エチルエステル（Can. J. Chem.,
45(23), 2903-2912 (1967)） ・（４−ブロモフェニル）（３−メチルチアゾロ［３，
２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−イル）メタノン（Kh
im. Geterotsikl. Soedin., 7(3), 393-396 (1971)） ・（４−ブロモフェニル）チアゾロ［３，２−ａ］ベン
ゾイミダゾール−２−イル−メタノン（Khim. Geterots
ikl. Soedin., 7(3), 393-396 (1971)） ・フェニルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール
−２−イル−メタノン（Khim. Geterotsikl. Soedin.,
7(3), 393-396 (1971)） ・（４−クロロフェニル）（３−メチルチアゾロ［３，
２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−イル）メタノン（Te
trahedron, 52(31), 10485-10496 (1996)） ・（４−メトキシフェニル）（３−メチルチアゾロ
［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−イル）メタノ
ン（Tetrahedron, 52(31), 10485-10496 (1996)） ・（４−メチルフェニル）（３−メチルチアゾロ［３，
２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−イル）メタノン（Te
trahedron, 52(31), 10485-10496 (1996)） ・（３−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）フェニルメタノン（Tetrahedron, 52
(31), 10485-10496 (1996)）

【００９０】（試験法）本発明化合物の効果は以下の試
験法により確認した。 １．ｍＧｌｕＲ１結合作用 ｍＧｌｕＲ１に作用する化合物の効果を確認する方法と
してｍＧｌｕＲ１発現細胞を用いた評価系が知られてい
るが、これは細胞を用いるなどの理由から評価系が煩雑
であった。ｍＧｌｕＲ１に対する選択的、かつ強力な作
用を有する６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−
ジメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−
２−カルボキサミド(WO9944639)のトリチウムラベル体
を用いた結合実験という、以下に説明するより簡便な試
験方法を用いた。上記化合物は、ｍＧｌｕＲ１α発現細
胞を用いたフォスファチジルイノシトール（ＰＩ）加水
分解系（Nature 383, 89-92, 1996）においてグルタミ
ン酸の反応に対しIC₅₀ = 24 nMという高い阻害活性を有
している。 （[³H]-（６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−
ジメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−
２−カルボキサミド）の製法）結合実験に用いた実施例
５２のトリチウムラベル体の合成は３−メチルチアゾロ
［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸
（参考例４）とシクロヘキシルアミンより実施例１１、
７９、５２と同様にして製造される６−アミノ−Ｎ−シ
クロヘキシル−３−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベン
ゾイミダゾール−２−カルボキサミドをDMF中、NaH、[³
H]-ヨウ化メチル（CT₃I）を用いて選択的にアミドのＮ
−メチル化を行うことにより製造した。特異活性；83 C
i/mmol（Amersham） （ラット小脳P2膜画分の作成）ラット（Wistar、雄性、
9-12週齢）を断頭し、小脳を摘出した。重量を測定し、
7-10倍量の0.32 Mショ糖溶液でホモジナイズした。900
x gで15分間遠心を行い、上清を別の容器に保管した
（氷中）。沈査を１回目と同量の0.32 Mショ糖溶液で再
度ホモジナイズし900 x gで15分間遠心を行った。この
時得られた上清と先に得られた上清を合わせ15,000 x g
で20分間遠心を行った。沈査を5 mM Tris-HCl、pH 7.4
でホモジナイズし、15,000 x gで15分間遠心を行った。
この操作をもう一度繰り返した。沈査を50 mM Tris-HC
l、pH 7.4でホモジナイズし、15,000x gで15分間遠心を
行った。沈査を適量の50 mM Tris-HCl、pH 7.4でホモジ
ナイズし、小分けして-80℃にて保存した。 （結合実験）結合実験はThomsenに準じた下記方法で行
った。アッセイバッファーとして50 mM Tris-HCl, 2.5
mM CaCl₂, pH 7.4を用いた。[³H]-６−アミノ−Ｎ−シ
クロヘキシル−Ｎ，３−ジメチルチアゾロ［３，２−
ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（特異活
性；83 Ci/mmol；Amersham）、試験化合物及び約0.1 mg
のラット小脳P2膜画分を全量で200μLになるようにテス
トチューブ又は96穴マイクロプレート内に懸濁し、室温
（約25℃）で45分間インキュベーションを行った。イン
キュベーションの終了はWhatman GF/B filterを用いた
濾過法で行った。放射能量は液体シンチレーションカウ
ンターで測定した。飽和実験におけるＫ_D値は47nM、Bma
xは3.9pmol/mg proteinであった。競合実験には約20 nM
の[³H]-６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジ
メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２
−カルボキサミドを用い、特異結合は全結合量のうち10
μM Ｎ−シクロヘキシル−６−グリシルアミノ−Ｎ−メ
チルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−
カルボキサミド（実施例７０ IC₅₀=20 nM、 ｍＧｌｕ
Ｒ１α発現細胞を用いたPI加水分解系）によって置換さ
れた部分とした。試験化合物の評価は、特異結合に及ぼ
す結合阻害率を求めて行った。蛋白定量はBIO-RAD DC p
rotein assay（BIO-RAD）を用いた。標準物質として牛
血清アルブミンを用い行った。 参考文献：Thomsen-C; Mulvihill-ER; Haldeman-B; Pic
kering-DS; Hampson-DR; Suzdak-PD, A pharmacologica
l characterization of the mGluR1 alpha subtype of
themetabotropic glutamate receptor expressed in a
cloned baby hamster kidney cell line., Brain-Res.
1993 Aug 13; 619(1-2): 22-8 上記試験の結果、本発明化合物のうちの活性の強いもの
では、ｍＧｌｕＲ１に対して、IC₅₀値で10^-9Mの強い親
和性を有することが確認された。なお、本発明化合物の
ｍＧｌｕＲ１拮抗作用は、以下の文献に記載の方法に準
じて確認した。 ・Aronica E., Condorelli D. F., Nicoletti F., Del
l'Albani P., Amico C. and Balazs R. （1993） Metab
otropic glutamate receptors in cultured cerebellar
granule cells: developmental profile. J. Neuroch
em. 60: 559-565 ・Santi M. R., Ikonomovic S., Wroblewski J. T. and
Grayson D. R. （1994） Temporal and depolarizatio
n-induced changes in the absolute amounts of mRNAs
encoding metabotropic glutamate receptors in cere
bellar granuleneurons in vitro. J. Neurochem. 63:
1207-1217 ・Aronica E., Dell'Albani P., Condorelli D. F., Ni
coletti F., Hack N. and Balazs R. (1993) Mechanism
s underlying developmental changes in the expressi
on of metabotropic glutamate receptors in cultured
cerebellar granule cells: homologous desensitizat
ion and interactive effects involvingN-Methyl-D-as
partate receptors. Mol. Pharmacol. 44: 981-989

【００９１】２．in vivoにおける脳梗塞抑制作用 （MCA永久閉塞モデル）本発明化合物を生理食塩水に溶
解し、6 mg/3 mlに調整した。J. Pharmacol. Exp. Thr.
276, 84-92, 1996に従い、Fischer-344系ラットの左MC
Aを永久閉塞し、その5分後より本発明化合物を、6 mg/3
ml/kg/hの投与量で無麻酔・無拘束下で24時間静脈内持
続投与した。投与終了後断頭、脳を摘出し、2,3,5-trip
henyltetrazolium hydrochloride (TTC)染色を施し、梗
塞体積を測定した。 結果 上記試験の結果mGluR1に強力な親和性を有する本発明化
合物が、局所虚血による梗塞域を呈する脳梗塞の動物モ
デルにおいて、脳梗塞体積の縮小が明瞭に確認された。
これらのことより、強力なmGluR1親和性、特にｍＧｌｕ
Ｒ１拮抗作用を有する本発明化合物は、脳梗塞、特に脳
梗塞の急性期の治療に有用な薬剤であることが確認され
た。

【００９２】

【発明の効果】本発明によれば、ｍＧｌｕＲ１に作用す
る新規なチアゾロベンゾイミダゾール誘導体が提供され
る。従って，本発明化合物は，ｍＧｌｕＲ１が関与して
いると考えられる疾患、好ましくは脳梗塞の予防・治療
剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/5377 31/5377 31/5383 31/5383 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 519/00 Ｃ０７Ｄ 519/00 (72)発明者 岡田 正路 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 小原 厚行 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 前野 恭一 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 八尋 清 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 島田 逸郎 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 田邊 一仁 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 根来 賢二 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 上久保 隆 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 坂本 修一 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C072 AA01 AA06 BB02 BB06 CC02 CC16 DD05 EE13 FF05 GG01 GG06 GG07 GG08 GG09 HH01 HH02 HH04 HH05 HH07 HH08 MM10 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB27 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA06 ZA08 ZA15 ZA36 ZC42

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるチアゾロベン
   ゾイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩
   を有効成分とするメタボトロピックグルタメート受容体
   作用薬 【化１】 （ここに、式中の記号は以下の意味を表す。 Ｒ¹：（１）−Ａ¹−ＣＯ−Ｎ（Ｒ⁶）−Ｒ⁷、 （２）−Ａ¹−ＣＯ−Ａ²−Ｒ⁸、 （３）−Ａ¹−ＣＯ−Ａ³−Ｎ（Ｒ⁶）−Ｒ⁷、 （４）−Ａ¹−Ｏ−Ａ²−Ｒ⁹、 （５）−Ａ¹−Ｒ⁹、 （６）−Ａ¹−Ｎ（Ｒ⁶）−Ｒ⁷、 （７）−Ａ¹−Ｎ（Ｒ⁶）−ＣＯ−Ｒ⁷、又は （８）−Ｎ（Ｒ¹⁰）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ¹¹。 Ａ¹：同一又は異なって、結合又はヒドロキシル基で置
   換されていてもよい低級アルキレン基。 Ａ²：同一又は異なって、結合、低級アルキレン又は低
   級アルケニレン基。 Ｒ⁶及びＲ⁷：同一又は異なって、水素、−Ｎ（Ｒ¹⁵）−
   Ｒ¹⁶、置換されていてもよい炭化水素、又は置換されて
   いてもよいヘテロ環基。ただし、Ｒ⁶及びＲ⁷は隣接する
   窒素原子と一体となって、置換基を有していてもよく、
   他にヘテロ原子を有していてもよいヘテロ環を形成して
   いてもよい。 Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶：同一又は異なって水素、−ＣＯ−低級ア
   ルキル、−ＣＯ−ハロ低級アルキル、−ＣＯＯＲ¹⁴。 Ｒ⁸ ：水素、置換基を有していてもよい炭化水素又は置
   換基を有していてもよいヘテロ環、ヒドロキシル、又は
   低級アルキル−Ｏ−基。 Ａ³ ：ヒドロキシル基で置換されていてもよい低級アル
   キレン基。 Ｒ⁹ ：水素、置換されていてもよい炭化水素、又は置換
   されていてもよいヘテロ環基。 Ｒ¹⁰：水素、又は低級アルキル基。 Ｒ¹¹：置換基を有していてもよい炭化水素又は置換基を
   有していてもよいヘテロ環基。 Ｒ² ：水素、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒド
   ロキシ−低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−低級アルキ
   ル、アミノ−低級アルキル、又は（モノ若しくはジ−低
   級アルキル−アミノ）−低級アルキル基。 Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵ ：同一又は異なって、水素、ハロ、低
   級アルキル、ハロ−低級アルキル、Ｎ₃−低級アルキ
   ル、ヒドロキシ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アル
   キル−Ｏ−、シアノ、−ＣＯＯＲ¹⁴、アシル、ホルミ
   ル、ホルミル低級アルキル、アシル−Ｏ−、アシル−Ｏ
   −低級アルキル、ニトロ、−Ａ⁴−Ｎ（Ｒ¹²）−
   （Ｒ¹³）、−ＳＯ₃Ｈ、又は−Ａ⁵−Ｏ−Ａ⁴−Ｎ
   （Ｒ¹²）−（Ｒ¹³）基。 Ｒ¹²及びＲ¹³：同一又は異なって、水素、−ＣＯ−低級
   アルキル−Ｎ（Ｒ¹⁵）−Ｒ¹⁶、−ＣＯ−ハロ−低級アル
   キル基又は、置換されていてもよい低級アルキル基、ま
   たは置換されていてもよいヘテロ環基。ただし、Ｒ¹²及
   びＲ¹³は隣接する窒素原子と一体となって、置換基を有
   していてもよく、他にヘテロ原子を有していてもよいヘ
   テロ環を形成していてもよい。 Ｒ¹⁴：水素又は低級アルキル基。 Ａ⁴：結合、又はヒドロキシル基で置換されていてもよ
   い低級アルキレン基 Ａ⁵：結合、又は低級アルキレン基）
2. 【請求項２】下記式（Ｉ）で示されるチアゾロベンゾイ
   ミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 【化２】 （ここに、式中の記号は請求項１記載の意味を表す。た
   だし、（１）Ｒ²並びにＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれもが水
   素であるときは、Ｒ¹は置換基としてヒドロキシル若し
   くは低級アルカノイル−Ｏ−を有していてもよい低級ア
   ルキル、置換基としてハロ、低級アルキル、フェニル、
   ヒドロキシル、低級アルキル−Ｏ−若しくは低級アルカ
   ノイル−Ｏ−を有していてもよいフェニル、未置換のベ
   ンジル、又は置換基としてハロ、ニトロ基を有していて
   もよいベンゾイル以外の基を意味し、（２）Ｒ²が低級
   アルキルであって、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のいずれもが水素
   であるときは、Ｒ¹は置換基として水素、ヒドロキシル
   を有していてもよい低級アルキル、カルボキシル、低級
   アルカノイル、低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、未置換のフ
   ェニルカルバモイル、置換基としてハロ、低級アルキル
   若しくは低級アルキル−Ｏ−を有していてもよいベンゾ
   イル、ベンゼン環上の置換基としてジ低級アルキルアミ
   ノ又はニトロを有していても良いシンナモイル基、又は
   未置換のベンジル以外の基を意味し、（３）Ｒ²が水素
   であって、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうちいずれか１つがヒド
   ロキシルで他が水素であるか若しくはＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵
   のうち1又は２つが低級アルキルであって他が水素であ
   るときは、Ｒ¹は低級アルキル、置換基としてハロ、ニ
   トロを有していても良いベンゾイル以外の基を意味し、
   （４）Ｒ²が低級アルキルであって、 Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵
   のうちいずれか１つがヒドロキシルで他が水素であるか
   若しくはＲ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうち２つが低級アルキルで
   あって他が水素であるときは、Ｒ¹は低級アルキル又は
   未置換のフェニル、未置換のベンゾイル以外の基を意味
   する。）
3. 【請求項３】６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］
   メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ
   ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
   ド、Ｎ−シクロヘキシル−６−｛［（２−メトキシエチ
   ル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルチアゾロ［３，２−
   ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、６−
   ［（３−メトキシプロピルアミノ）メチル］−Ｎ−メチ
   ル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイ
   ミダゾール−２−カルボキサミド、Ｎ−シクロヘキシル
   −Ｎ−メチル−６−モルホリノメチルチアゾロ［３，２
   −ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド、メチ
   ル Ｎ−（｛２−［シクロヘキシル（メチル）カルバモ
   イル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−６
   −イル｝メチル）−Ｎ−メチルグリシネート、６−
   ｛［Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］
   メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ
   ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミ
   ド、Ｎ−シクロヘキシル−６−｛［Ｎ−（２−メトキシ
   エチル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル｝−Ｎ−メチルチ
   アゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボ
   キサミド、Ｎ−（｛２−［シクロヘキシル（メチル）カ
   ルバモイル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾー
   ル−６−イル｝メチル）−Ｎ−メチルグリシンから選択
   される化合物又はその塩