JPH09295996A - システインプロテアーゼ阻害化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規なシステインプロテアーゼ阻害化合物を提
供する。 【解決手段】式 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、インターロイキン
−１β変換酵素（ＩＣＥ）、カテプシンＢ、カテプシン
Ｌ等のシステインプロテアーゼを阻害する新規の化合物
およびその化合物を含む各種感染症、免疫疾患、骨疾
患、神経疾患、腫瘍、炎症性疾患等に対する予防または
治療薬に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】哺乳類においてインターロイキン−１β
（ＩＬ−１β）は主に、マクロファージのような末梢単
血球において産生、放出され、ＩＬ−１β前駆体蛋白質
（３３ＫＤ）のＡsp¹¹⁶−Ａla¹¹⁷位を切断して成熟体Ｉ
Ｌ−１β（１７ＫＤ）に変換する酵素がインターロイキ
ン−１β変換酵素（ＩＣＥ）である（ネイチャー（Natu
re）、第３５６巻、７６８頁（１９９２年））。ＩＬ−
１βは特に炎症や骨疾患に関する細胞で多様な働きをす
るサイトカインであり、例えば炎症部位において多核白
血球の浸潤をうながし、マクロファージ等の走化性を増
大させ、これらを炎症部位に誘引し、種々のプロスタグ
ランジン等を産生せしめる事により病態を変化させる。
また、ＩＬ−１βは骨に関する細胞にも強力に作用し、
特に破骨細胞を刺激して骨吸収を著しく亢進させる。さ
らにリウマチ性関節炎にも深く関与するサイトカインで
もある。最近の知見によればＩＣＥは神経細胞のアポト
ーシスにも関与していると云われている（サイエンス
（Science）、第２６４巻、８２０−８２８頁（１９９
４年））。一方、カテプシンＢは抗原提示細胞において
抗原のプロセシングを担っている酵素とされ（フェブス
レタース（ＦＥＢＳ Letters）、第３２４巻、３２５
−３３０頁（１９９４年））、カテプシンＬは破骨細胞
による骨吸収の際に骨基質を分解する主要な酵素である
とされている（フェブス レタース（ＦＥＢＳ Letter
s）、第３２１巻、２４７−２５０頁（１９９４
年））。

【０００３】これらの酵素は特に感染症、免疫疾患、骨
疾患等に係わるシステインプロテアーゼで、それぞれの
酵素に対する阻害剤の研究が行われている。例えばＩＣ
Ｅ阻害剤としては、３−アミノ−４−オキソブタン酸を
Ｃ末端に含むペプチド性阻害剤Ａc−Ｔyr-Ｖal-Ａla-Ａ
sp-Ｈ（ネイチャー（Nature）、第３５６巻、７６８頁
（１９９２年））が報告されて以来、Ａc−Ｔyr-Ｖal-
Ａla-Ａsp-ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)Ａr （バイオケミストリー（B
iochemistry）、第３３巻、３９３４−３９４０頁（１
９９４年））等の種々のアスパラギン酸の誘導体を含む
ペプチドタイプの阻害剤や、γ−ピロン−３−酢酸（ジ
ャーナル オブ ナチュラル プロダクツ（Journal of
Natural Products）、第５７巻、７５５−７６０頁
（１９９４年））等が報告されている。また、ＷＯ−９
５３５３０８では、ＩＣＥ阻害剤として実際に

【化３】 等が合成されている。また、カテプシンＢやＬの阻害剤
に関しては、バイオロジカル ケミストリー ホップ
ゼイラー（Biol. Chem. Hoppe−Seyler）、第３７５
巻、３４３−３４７頁（１９９４年）およびジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（J. Med. Che
m.）、第３７巻、１８３３−１８４０頁（１９９４年）
にペプチジル（アシルオキシ）メチルケトン類が、特開
平５−１５５７６４号公報にノルロイシナールを有する
ペプチド性阻害薬が、ＷＯ−９４０４１７２にペプチジ
ルフェノキシメチルケトン類が、特開平４−２０２１７
０号公報にロイシナールを有するペプチド性阻害薬が、
特開平２−３０４０７５号公報にエポキシコハク酸誘導
体が、特開平２−２６８１４５号公報に骨疾患に有効な
ノルロイシナールを有するペプチド性阻害薬がそれぞれ
報告されている。また、特表平６−５１０９８６号公報
では、ピコナウイルスプロテアーゼの阻害剤としてグル
タミン酸誘導体をＣ末端に有するペプチド性化合物が報
告されているおり、実際に

【化４】 等が合成されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の研究者によってさえ、満足できる実用的な治療剤の提
供には至っていない。本発明の目的は、ＩＣＥ、カテプ
シンＢ、カテプシンＬ等を特異的に、もしくはこれらを
同時に阻害する事により、各種感染症、免疫疾患、骨疾
患、神経疾患、炎症性疾患、腫瘍等に対する有効な治療
薬を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、蛋白質分解
酵素阻害薬につき鋭意検討した結果、化学構造中にベン
ゾオキサゼピン環またはベンゾチアゼピン環と側鎖

【化５】 （Ａおよびｎは下記と同意義を示す。）を有することに
化学構造上の特徴がある式

【化６】

【０００６】即ち本発明は（１）化合物（I）、（２）
ＡがＣＨである前記（１）記載の化合物、（３）Ｒ¹が
アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボ
ニル基、アリールカルボニル基またはアラルキルカルボ
ニル基である前記（１）記載の化合物、（４）Ｒ¹がア
リールカルボニル基である前記（１）記載の化合物、
（５）Ｒ²が式

【化７】 〔式中、Ｒ^aおよびＲ^bは同一または異なって、水素原子
もしくは互いに連結して環状構造を形成していてもよい
Ｃ_1-8アルキル基を示す。〕で表される基である前記
（１）記載の化合物、（６）Ｂ環が無置換である前記
（１）記載の化合物、（７）ＸがＯである前記（１）記
載の化合物、（８）ｎが１である前記（１）記載の化合
物、（９）Ｚがホルミル基、アリールスルホニルアルケ
ニル基、ジアリールホスホリルオキシアルキルカルボニ
ル基またはハロゲノアリールカルボニルオキシアルキル
カルボニル基である前記（１）記載の化合物、（１０）
前記（１）記載の化合物を含有することを特徴とする医
薬組成物、（１１）システインプロテアーゼ阻害剤であ
る前記（１０）記載の組成物、（１２）インターロイキ
ン−１β変換酵素阻害剤である前記（１０）記載の組成
物、（１３）骨疾患予防治療剤である前記（１０）記載
の組成物、（１４）敗血症ショック予防治療剤である前
記（１０）記載の組成物等に関する。

【０００７】上記式（I）において、Ｒ¹は水素原子また
はアシル基を示す。Ｒ¹で示される「アシル基」として
は、置換されていてもよいカルボン酸、置換されていて
もよいオキシカルボン酸、置換されていてもよいスルホ
ン酸、置換されていてもよいスルフィン酸等から由来す
るアシル基等が挙げられ、例えば式 Ｒ⁴ＣＯ−、Ｒ⁵ＯＣＯ−、Ｒ⁶ＳＯ₂−またはＲ⁷ＳＯ− 〔式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、それぞれ置換され
ていてもよい炭化水素基または複素環基を示す。〕で表
される基等が挙げられる。上記式において、Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素
基または複素環基を示す。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示
される「置換されていてもよい炭化水素基」における
「炭化水素基」としては、例えばアルキル基、アルケニ
ル基等の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例
えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロア
ルカジエニル基等の飽和または不飽和の脂環式炭化水素
基、単環式または縮合多環式アリール基、アラルキル基
等が挙げられ、好ましくはアリール基またはアラルキル
基等が挙げられる。ここで、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で
示される「炭化水素基」の例としてのアルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチ
ル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、デシル、ドデシル、トリデシル、テ
トラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ノナデシ
ル、エイコサニル等の炭素数１ないし２０のアルキル基
等が挙げられる。

【０００８】Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「炭化
水素基」の例としてのアルケニル基としては、例えばビ
ニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−
メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メ
チル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３
−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−
ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、その他
特定の位置に二重結合を有するヘプテニル、オクテニ
ル、デセニル、テトラデセニル、オクタデセニル、エイ
コセニル等の炭素数２ないし２０のアルケニル基等が挙
げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「炭化水
素基」の例としてのシクロアルキル基としては、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシク
ロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチ
ル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.
２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ
〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシル、ア
ダマンチル等の炭素数３ないし２０のシクロアルキル基
等が挙げられる。

【０００９】Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「炭化
水素基」の例としてのシクロアルケニル基としては、例
えば２−シクロペンチル−１−イル、３−シクロペンテ
ン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シ
クロヘキセン−１−イル等の炭素数４ないし２０のシク
ロアルケニル基等が挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶および
Ｒ⁷で示される「炭化水素基」の例としてのシクロアル
カジエニル基としては、例えば２,４−シクロペンタジ
エン−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イ
ル、２,５−シクロヘキサジエン−１−イル等の炭素数
４ないし２０のシクロアルカジエニル基等が挙げられ
る。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「炭化水素基」
の例としてのアリール基としては、例えばフェニル、イ
ンデン、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセ
ナフチレニル、フルオレニル等の炭素数６ないし２０の
アリール基等が挙げられる。中でもナフチル等が好まし
い。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「炭化水素基」
の例としてのアラルキル基としては、例えばベンジル、
フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチ
ル、２−ナフチルメチル、９−フルオレニルメチル、ト
リチル等の炭素数７ないし２０のアラルキル基等が挙げ
られ、中でもベンジル、フェネチル、９−フルオレニル
メチル等のアルキル部分がＣ_1-6アルキル基のものが好
ましい。中でもベンジル、９−フルオレニルメチル等が
好ましい。

【００１０】Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「置換
されていてもよい複素環基」における「複素環基」とし
ては、環系を構成する原子(環構成原子)として、酸素、
硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘテロ原子をもつ芳
香族複素環基を示し、例えばフリル、チエニル、ピロリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−
オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,
３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チ
アジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−
チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−
トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリ
ル等の芳香族単環式複素環基；例えばベンゾフラニル、
イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリ
ル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミ
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチ
アゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソ
キノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリ
ジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボ
リニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサ
ジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサ
チイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナ
トロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピ
リダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダ
ゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリ
ジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３
−ａ〕ピリダジニル等の２環性あるいは３環性芳香族縮
合複素環基等の５ないし８員の単環式あるいは２ないし
３環性の複素環基等が挙げられる。

【００１１】上記したＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示され
る「置換されていてもよい炭化水素基または複素環基」
における「炭化水素基」または「複素環基」は、それぞ
れ適当な位置に置換基を１個以上、好ましくは１ないし
３個有していてもよく、該置換基としては、例えばアミ
ノ基、モノ−またはジ−置換アミノ基、環状アミノ基、
アミジノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ−またはジ−低
級アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ
基、アラルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ
基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アラルキルチ
オ基、アリールチオ基、複素環基、スルホ基、シアノ
基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子、
アリールスルホニル基等が挙げられる。ここで低級と
は、特に指示しない限りアルキル部分が炭素数１ないし
６のものを示す。

【００１２】Ｒ^４、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「炭
化水素基または複素環基」の置換基としての「モノ−ま
たはジ−置換アミノ基」の置換基の例としては、例えば
低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、te
rt−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘ
キシル等のＣ_1-6アルキル基等）、Ｃ_3-7シクロアルキル
基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等）、アリール基、窒素、酸素、
硫黄の少なくとも１つをヘテロ原子として有する単環ま
たは２ないし３環性の５ないし８員の複素環基、Ｃ_7-11
アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル、３−フェ
ニルプロピル等のフェニル−Ｃ_1-5アルキル等）、Ｃ_1-4
アシル基（例えばホルミル、アセチル等のＣ_1-4アルカ
ノイル等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ−またはジ−低
級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル
基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、アラルキルオ
キシ基等が挙げられ、例えばＮ,Ｎ−ジ置換アミノ基と
しては、置換基の一方がこれらの置換基のいずれかであ
り、他方が例えば上記の低級アルキル基、Ｃ_3-7シクロ
アルキル基、アリール基、Ｃ_7-11アラルキル基であるも
の等が挙げられる。ここで、「モノ−またはジ−置換ア
ミノ基」の置換基の例としてのアリール基、複素環基と
しては、上記したＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素
基の例としてのアリール基、「置換されていてもよい複
素環基」における複素環基と同様のものが用いられる。
また、「モノ−またはジ−置換アミノ基」の置換基の例
としてのＮ−モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイ
ル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ
基、アラルキルオキシ基としては、以下に説明するＮ−
モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、アラルキル
オキシ基と同様のものが用いられる。

【００１３】Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「炭化
水素基または複素環基」の置換基としての「環状アミノ
基」としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジ
ニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−
ピペラジニルおよび４位に低級アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチルプ
ロピル、ヘキシル、イソヘキシル等のＣ_1-6アルキル基
等）、アラルキル基、アリール基等を有する１−ピペラ
ジニル等が挙げられる。ここで、「環状アミノ基」の例
としての１−ピペラジニルの置換基としてのアラルキル
基、アリール基としては、上記したＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およ
びＲ⁷で示される「置換されていてもよい炭化水素基」
における炭化水素基の例としてのアリール基、アラルキ
ル基と同様のものが用いられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶および
Ｒ⁷で示される「炭化水素基または複素環基」の置換基
としての「Ｎ−モノ−またはジ−低級アルキルカルバモ
イル基」としては、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ
−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ
−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル
等のＮ−モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、または
例えばＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチル
カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ
−ジブチルカルバモイル等のＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_1-6アルキル
カルバモイル基等が挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶および
Ｒ⁷で示される「炭化水素基または複素環基」の置換基
としての「低級アルコキシカルボニル基」としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペ
ンチルオキシカルボニル、tert−ペンチルオキシカルボ
ニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基等が挙げら
れ、中でもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル等が好ましい。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶お
よびＲ⁷で示される「炭化水素基または複素環基」の置
換基としての「低級アルコキシ基」としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、tert−ペン
チルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イ
ソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブトキシ、２,２−
ジメチルブトキシ、３,３−ジメチルブトキシ等の炭素
数１ないし６のアルコキシ基等が挙げられ、中でもメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ等の炭素数１ないし４のアルコキシ基
等が好ましい。

【００１４】Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「炭化
水素基または複素環基」の置換基としての「低級アルケ
ニルオキシ基」としては、例えばアリルオキシ、２−ブ
テニルオキシ、２−ペンテニルオキシ等の炭素数１ない
し６のアルケニルオキシ基等が挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「炭化水素基または複素環基」
の置換基としての「シクロアルキルオキシ基」として
は、例えばシクロブチルオキシ、シクロペンチルオキ
シ、シクロヘキシルオキシ等の炭素数１ないし６のシク
ロアルキルオキシ基等が挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶お
よびＲ⁷で示される「炭化水素基または複素環基」の置
換基としての「アラルキルオキシ基」としては、例えば
ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、３−フェニルプロ
ピルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチル
メチルオキシ、９−フルオレニルメチルオキシ、トリチ
ルオキシ等の炭素数７ないし２０のアラルキルオキシ基
等が挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される
「炭化水素基または複素環基」の置換基としての「アリ
ールオキシ基」としては、例えばフェニルオキシ、ナフ
チルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキ
シ、アセナフチレニルオキシ、フルオレニルオキシ等の
炭素数６ないし２０のアリールオキシ基等が挙げられ
る。

【００１５】Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「炭化
水素基または複素環基」の置換基としての「低級アルキ
ルチオ基」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブ
チルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペン
チルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、tert
−ペンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチ
オ、イソヘキシルチオ等の炭素数１ないし６のアルキル
チオ基等が挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示さ
れる「炭化水素基または複素環基」の置換基としての
「アラルキルチオ基」としては、例えばベンジルチオ、
フェネチルチオ、３−フェニルプロピルチオ、１−ナフ
チルメチルチオ、２−ナフチルメチルチオ、９−フルオ
レニルメチルチオ、トリチルチオ等の炭素数７ないし２
０のアラルキルチオ基等が挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶
およびＲ⁷で示される「炭化水素基または複素環基」の
置換基としての「アリールチオ基」としては、例えばフ
ェニルチオ、ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナン
トリルチオ、アセナフチレニルチオ、フルオレニルチオ
等の炭素数６ないし２０のアリールチオ基等が挙げられ
る。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「炭化水素基ま
たは複素環基」の置換基としての「アリールスルホニル
基」としては、例えばフェニルスルホニル、ナフチルス
ルホニル、アントリルスルホニル、フェナントリルスル
ホニル、アセナフチレニルスルホニル、フルオレニルス
ルホニル等の炭素数６ないし２０のアリールスルホニル
基等が挙げられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される
「炭化水素基または複素環基」の置換基としての「アリ
ール基」、「複素環基」としては、上記したＲ⁴、Ｒ⁵、
Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「置換されていてもよい炭化水
素基」における炭化水素基の例としての「アリール
基」、「置換されていてもよい複素環基」における「複
素環基」と同様のものが用いられる。Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶お
よびＲ⁷で示される「炭化水素基または複素環基」の置
換基としての「ハロゲン原子」としては、例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられ、中でもフッ素、
塩素、臭素等が好ましい。

【００１６】Ｒ¹で示される「アシル基」の中でも、
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「置換されていても
よい炭化水素基」における炭化水素基がアリール基また
はアラルキル基であるものが好ましい。また、Ｒ¹とし
ては、例えば式Ｒ⁴ＣＯ−、Ｒ⁵ＯＣＯ−〔式中の記号は
前記と同意義を示す。〕で表される基等が好ましく、例
えばアラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカ
ルボニル基、アラルキルカルボニル基またはアリールカ
ルボニル基等がさらに好ましく、アラルキルオキシカル
ボニル基またはアリールカルボニル基等が特に好まし
い。とりわけアリールカルボニル基等が好ましい。ここ
で、好ましいアラルキルオキシカルボニル基としては、
例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカ
ルボニル、３−フェニルプロピルオキシカルボニル、１
−ナフチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチ
ルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカ
ルボニル、トリチルオキシカルボニル等の炭素数７ない
し２０のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、
中でもベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメ
チルオキシカルボニル等が好ましい。好ましいアリール
オキシカルボニル基としては、例えばフェニルオキシカ
ルボニル、ナフチルオキシカルボニル、アントリルオキ
シカルボニル、フェナントリルオキシカルボニル、アセ
ナフチレニルオキシカルボニル、フルオレニルオキシカ
ルボニル等の炭素数６ないし２０のアリールオキシカル
ボニル基等が挙げられる。

【００１７】好ましいアラルキルカルボニル基として
は、例えばベンジルカルボニル、フェネチルカルボニ
ル、３−フェニルプロピルカルボニル、１−ナフチルメ
チルカルボニル、２−ナフチルメチルカルボニル、９−
フルオレニルメチルカルボニル、トリチルカルボニル等
の炭素数７ないし２０のアラルキルカルボニル基等が挙
げられる。好ましいアリールカルボニル基としては、例
えばフェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アント
リルカルボニル、フェナントリルカルボニル、アセナフ
チレニルカルボニル、フルオレニルカルボニル等の炭素
数６ないし２０のアリールカルボニル基等が挙げられ、
中でもナフチルカルボニル等が好ましい。また、Ｒ¹で
示される「アシル基」としてのＲ⁶ＳＯ₂−、Ｒ⁷ＳＯ−
としては、例えばアラルキルスルホニル基、アリールス
ルホニル基、アラルキルスルフィニル基またはアリール
スルフィニル基等が挙げられる。ここで、アラルキルス
ルホニル基としては、例えばベンジルスルホニル、フェ
ネチルスルホニル、３−フェニルプロピルスルホニル、
１−ナフチルメチルスルホニル、２−ナフチルメチルス
ルホニル、９−フルオレニルメチルスルホニル、トリチ
ルスルホニル等の炭素数７ないし２０のアラルキルスル
ホニル基等が挙げられる。アリールスルホニル基として
は、例えばフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、
アントリルスルホニル、フェナントリルスルホニル、ア
セナフチレニルスルホニル、フルオレニルスルホニル等
の炭素数６ないし２０のアリールスルホニル基等が挙げ
られる。

【００１８】アラルキルスルフィニル基としては、例え
ばベンジルスルフィニル、フェネチルスルフィニル、３
−フェニルプロピルスルフィニル、１−ナフチルメチル
スルフィニル、２−ナフチルメチルスルフィニル、９−
フルオレニルメチルスルフィニル、トリチルスルフィニ
ル等の炭素数７ないし２０のアラルキルスルフィニル基
等が挙げられる。アリールスルフィニル基としては、例
えばフェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル、ア
ントリルスルフィニル、フェナントリルスルフィニル、
アセナフチレニルスルフィニル、フルオレニルスルフィ
ニル等の炭素数６ないし２０のアリールスルフィニル基
等が挙げられる。上記式（I）において、Ｒ²は、アミノ
酸残基からイミノ基を除いた基を示す。ここで、Ｒ²は
「アミノ酸残基からイミノ基を除いた基」と定義される
が、ここにおけるアミノ酸とは、カルボン酸の母体構造
の水素原子の少なくとも１つがアミノ基に置換されたも
のであり、炭素数２ないし２０のカルボン酸の母体構造
を有するα−、β−、γ−およびδ−アミノ酸等が挙げ
られる。このようなアミノ酸の例としては、α−アミノ
酸が好ましく、例えばアラニン、アルギニン、アスパラ
ギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グ
ルタミン、グリシン、ヒスチジン、ロイシン、イソロイ
シン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリ
ン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、
バリン等の蛋白質構成アミノ酸やその他、ノルロイシ
ン、２−アミノアジピン酸、２−アミノ酪酸、２−アミ
ノイソ酪酸、１−アミノシクロプロパンカルボン酸、１
−アミノシクロペンタンカルボン酸、１−アミノシクロ
ヘキサンカルボン酸、チロニン、オルニチン、ヒドロキ
シプロリン、ヒドロキシリジン等のアミノ酸等が例示さ
れる。

【００１９】Ｒ²で示される「アミノ酸残基からイミノ
基（−ＮＨ−）を除いた基」としては、直鎖状または分
岐鎖状のＣ_1-10アルキル基（例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペ
ンチル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル等）、
Ｃ_2-10アルケニル基（例えばビニル、アリル、イソプロ
ペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニ
ル、１−、２−または３−ブテニル、２−エチル−１−
ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−、２−、３
−または４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニ
ル、１−、２−、３−、４−または５−ヘキセニル、そ
の他特定の位置に二重結合を有するヘプテニル、オクテ
ニル、デセニル等）、Ｃ_7-20アラルキル基（例えばベン
ジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチ
ルメチル、２−ナフチルメチル、９−フルオレニルメチ
ル等）、Ｃ_3-7シクロアルキル（例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル等）、Ｃ_3-7シクロアルケニル（例えば
２−シクロペンチル−１−イル、３−シクロペンテン−
１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロ
ヘキセン−１−イル等）、Ｃ_6-15アリール（例えばフェ
ニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナ
フチレニル、フルオレニル等）、Ｃ_3-20単環式もしくは
縮合多環式複素環アラルキル基（例えば４−イミダゾリ
ルメチル、３−ピリジルメチル、４−チアゾリルメチ
ル、３−インドリルメチル、３−キノリルメチル等）等
をカルボン酸の母体構造として有するアミノ酸（カルボ
ン酸の母体構造の水素原子の少なくとも１つがアミノ基
で置換されたもの）の残基からイミノ基を除いた二価の
基等が挙げられる。

【００２０】これらの基は、それぞれ適当な位置に置換
基を１個以上好ましくは１ないし３個有していてもよ
く、それらの置換基としては例えば、アミノ基、アシル
置換アミノ基、グアニジノ基、アシルグアジノ基、アシ
ルアミジノ基、アミジノ基、アシル基、カルバモイル
基、Ｎ−モノ−またはジ−低級アルキルカルバモイル
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニルオキシ
基、ヒドロキシル基、アシルヒドロキシル基、低級アル
コキシ基、低級アルケニルオキシ基、Ｃ_3-6シクロアル
キルオキシ基、Ｃ_7-11アラルキルオキシ基、フェノキシ
基、メルカプト基、アシルメルカプト基、低級アルキル
チオ基、Ｃ_7-11アラルキルチオ基、フェニルチオ基、ス
ルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、
ハロゲン原子等が挙げられる。ここで、上記したアシル
置換アミノ基、アシルグアジノ基、アシルアミジノ基、
アシルヒドロキシル基およびアシルメルカプト基におけ
る置換基としての「アシル基」としては、例えば、アル
カノイル基、アルケノイル基、シクロアルカンカルボニ
ル基、アルカンスルホニル基等の脂肪族アシル基；アロ
イル基、アリールアルカノイル基、アリールアルケノイ
ル基、アレーンスルホニル基等の芳香族アシル基、芳香
族複素環カルボニル基、複素環アルカノイル基等の複素
芳香族アシル基等が挙げられる。

【００２１】置換基の「アシル基」としてのアルカノイ
ル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級（Ｃ_1-6）アル
カノイル基等が挙げられる。置換基の「アシル基」とし
てのアルケノイル基としては、例えばアクリロイル、メ
タクリロイル、クロトノイル、イルクロトノイル等の低
級（Ｃ_3-8）アルケノイル基等が挙げられる。置換基の
「アシル基」としてのシクロアルカンカルボニル基とし
ては、例えばシクロプロパンカルボニル基、シクロブタ
ンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロ
ヘキサンカルボニル基等の低級（Ｃ_3-7）シクロアルカ
ンカルボニル基等が挙げられる。置換基の「アシル基」
としてのアルカンスルホニル基としては、例えばメシ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等の低級
（Ｃ_1-6）アルカンスルホニル基が挙げられる。置換基
の「アシル基」としてのアロイル基としては、例えばベ
ンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフ
トイル等のＣ_8-20アロイル基等が挙げられる。置換基の
「アシル基」としてのアリールアルカノイル基として
は、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、
ヒドロアトロポイル、フェニルブチリル等のアリール
（Ｃ_6-20）−低級（Ｃ_2-7）アルカノイル基が挙げられ
る。置換基の「アシル基」としてのアリールアルケノイ
ル基とは、アリール基で置換されたアルケニルカルボニ
ル基を意味し、例えばシンナモイル、アトロポイル等の
アリール（Ｃ_6-20）−低級（Ｃ_3-8）アルケノイル基が
挙げられる。置換基の「アシル基」としてのアレーンス
ルホニル基とは、アリールスルホニル基を意味し、例え
ばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のＣ
_6-20アリールスルホニル基が挙げられる。

【００２２】置換基の「アシル基」としての芳香族複素
環カルボニル基としては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロールカルボニ
ル、オキサゾールカルボニル、チアゾールカルボニル、
イミダゾールカルボニル、ピラゾールカルボニル等芳香
族複素環（酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個のヘ
テロ原子を有する単環または２ないし３環性の５ないし
８員の複素環）カルボニル基が挙げられる。置換基の
「アシル基」としての複素環アルカノイル基としては、
芳香族複素環基あるいは非芳香族複素環基が置換したア
ルキルカルボニル基が挙げられ、例えばチエニルアセチ
ル、チエニルプロパノイル、フリルアセチル、チアゾリ
ルアセチル、１,２,４−チアジアゾリルアセチル、ピリ
ジルアセチル等の芳香族複素環（酸素、硫黄、窒素のう
ち少なくとも１個のヘテロ原子を有する単環または２な
いし３環性の５ないし８員の複素環）低級（Ｃ_2-7）ア
ルカノイル基あるいは例えばアゼチジニルカルボニル、
ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル等の
非芳香族複素環（酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１
個のヘテロ原子を有する単環性の５ないし８員の複素
環）低級（Ｃ_2-7）アルカノイル基が挙げられる。上記
した「低級アルコキシカルボニルオキシ基」としては、
例えばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニル
オキシ、プロポキシカルボニルオキシ、イソプロポキシ
カルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ、イソブ
トキシカルボニルオキシ、sec−ブトキシカルボニルオ
キシ、tert−ブトキシカルボニルオキシ、ペンチルオキ
シカルボニルオキシ、イソペンチルオキシカルボニルオ
キシ、ネオペンチルオキシカルボニルオキシ、tert−ペ
ンチルオキシカルボニルオキシ等のＣ_1-6アルコキシ−
カルボニルオキシ基等が挙げられる。上記したその他の
基（アシル基、Ｎ−モノ−またはジ−低級アルキルカル
バモイル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ
基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ_7-11アラルキル
オキシ基、低級アルキルチオ基、Ｃ_7-11アラルキルチオ
基、ハロゲン原子）については、Ｒ¹で示される「アシ
ル基」、およびその「アシル基」においてＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ
⁶およびＲ⁷の「置換されていてもよい炭化水素基または
複素環基」の置換基として例示した基と同様のものが用
いられる。

【００２３】Ｒ²としては、例えば式

【化８】 〔式中、Ｒ^aおよびＲ^bは同一または異なって、水素原子
もしくは互いに連結して環状構造を形成していてもよい
Ｃ_1-8アルキル基を示す。〕で表される基等も好ましく
用いられる。ここで、Ｒ^aまたはＲ^bで示される「Ｃ_1-8
アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル等が挙げられ、中でもメチル等が好ま
しい。Ｒ^aまたはＲ^bとしては、Ｒ^aが水素原子で、Ｒ^bが
Ｃ_1-8アルキル基であるもの等が好ましい。さらにＲ²と
して具体的には、２−アミノイソ酪酸、１−アミノシク
ロプロパンカルボン酸、１−アミノシクロペンタンカル
ボン酸、１−アミノシクロヘキサンカルボン酸等のアミ
ノ酸の残基からイミノ基を除いた基等が挙げられる。

【００２４】上記式（I）において、Ｒ³は水素原子また
は低級アルキル基を示す。ここで、Ｒ³で示される「低
級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、１−エチルプロピル、ペンチル、ヘキシル、１,
１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル等の直鎖
状あるいは分岐鎖状の炭素数１ないし６のアルキル基等
が挙げられ、例えばメチル等が好ましい。上記式（I）
において、Ｚは水素原子、アシル基または置換されてい
てもよい炭化水素基を示す。Ｚで示される「アシル基」
としては、置換されていてもよいオキシカルボン酸、置
換されていてもよいカルボン酸、置換されていてもよい
スルホン酸、置換されていてもよいスルフィン酸等から
由来するアシル基等が挙げられ、例えばそれぞれ式 Ｒ⁸ＣＯ−、Ｒ⁹ＯＣＯ−、Ｒ¹⁰ＳＯ₂−、Ｒ¹¹ＳＯ− 〔式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は水素原子または置
換されていてもよい炭化水素基を示す。〕で表される基
等が挙げられる。Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水
素基」としては、上記したＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示
される「置換されていてもよい炭化水素基」における
「炭化水素基」と同様のものが用いられる。中でもアル
キル基等が好ましく、とりわけメチル等が好ましい。

【００２５】Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹で示される「置
換されていてもよい炭化水素基」の置換基としては、上
記したＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「置換されて
いてもよい炭化水素基」の置換基と同様のものが用いら
れ、さらに、例えばオキソ基、式

【化９】 〔式中、Ｒ¹²およびＲ¹³は置換されていてもよい炭化水
素基または複素環基を示す。〕で表される基等も用いら
れる。さらにまた置換されていてもよいアリールカルボ
ニルオキシ基等も用いられる。Ｒ¹²およびＲ¹³で示され
る「置換されていてもよい炭化水素基または複素環基」
は、上記したＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「置換
されていてもよい炭化水素基または複素環基」と同様の
ものが用いられる。Ｒ¹²およびＲ¹³としては例えばアリ
ール基（好ましくはフェニル等）が好ましい。式

【化１０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基と
しては、例えばジアリールホスホリルオキシ基（例えば
ジフェニルホスホリルオキシ等のジＣ_6-20アリールホス
ホリルオキシ等）が好ましい。

【００２６】「置換されていてもよいアリールカルボニ
ルオキシ基」における「アリールカルボニルオキシ基」
としては、例えばフェニルカルボニルオキシ、ナフチル
カルボニルオキシ、アントリルカルボニルオキシ、フェ
ナントリルカルボニルオキシ、アセナフチレニルカルボ
ニルオキシ、フルオレニルカルボニルオキシ等の炭素数
６ないし２０のアリール−カルボニルオキシ基等が挙げ
られ、中でもフェニルカルボニルオキシ等が好ましい。
「置換されていてもよいアリールカルボニルオキシ基」
の置換基としては、上記したＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で
示される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基
と同様のものが用いられ、中でもハロゲン原子（好まし
くは塩素等）等が好ましい。「置換されていてもよいア
リールカルボニルオキシ基」としては、例えばハロゲノ
アリール−カルボニルオキシ基（例えばジクロロフェニ
ルカルボニルオキシ等の１ないし３個のハロゲン原子で
置換されたＣ_6-20アリール−カルボニル等）等が好まし
い。Ｚで示される「アシル基」としては、式Ｒ⁸ＣＯ−
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基が
好ましい。中でも、例えばハロゲノアルキルカルボニル
（例えばブロモメチルカルボニル等の１ないし３個のハ
ロゲン原子で置換されたＣ_1-6アルキル−カルボニル
等）、ジアリールホスホリルオキシアルキルカルボニル
（例えばジフェニルホスホリルオキシメチルカルボニル
等のジＣ_6-20アリールホスホリルオキシ−Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル等）、ハロゲノアリールカルボニルオキ
シアルキルカルボニル（例えばジクロロフェニルカルボ
ニルオキシメチルカルボニル等の１ないし３個のハロゲ
ン原子で置換されたＣ_6-20アリール−カルボニルオキシ
−Ｃ_1-6アルキル−カルボニル等）等が好ましい。

【００２７】Ｚで示される「置換されていてもよい炭化
水素基」における「炭化水素基」としては、上記したＲ
⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「置換されていてもよ
い炭化水素基」における「炭化水素基」と同様のものが
用いられる。Ｚで示される「置換されていてもよい炭化
水素基」の置換基としては、上記したＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶お
よびＲ⁷で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」の置換基と同様のものが用いられ、さらにアシル基
等も用いられる。このような「アシル基」としては、上
記したＺで示される「アシル基」と同様のものが用いら
れる。Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素
基」としては、例えばＣ_6-20アリールスルホニル基で置
換されていてもよいＣ_2-20アルケニル基等が好ましい。
ここで、「Ｃ_6-20アリールスルホニル基」としては、上
記したＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「置換されて
いてもよい炭化水素基」の置換基として例示したものと
同様のものが用いられ、中でもフェニルスルホニル等が
好ましい。「Ｃ_2-20アルケニル基」としては、上記した
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷で示される「置換されていても
よい炭化水素基」の炭化水素基として例示したものと同
様のもの等が用いられ、中でもビニル等が好ましい。Ｚ
としては、「アシル基」または「置換されていてもよい
炭化水素基」が好ましい。また、Ｚとしてはホルミル基
（−ＣＨＯ）またはその誘導基も好ましく、中でもホル
ミル基が好ましい。ここで、「ホルミル基の誘導基」と
しては、生体内で酵素反応等により、あるいは酸化、還
元、脱離等の通常の化学反応によりホルミル基を誘導す
る基あるいはホルミル基から誘導される基を示し、例え
ば、式 −ＣＯＷまたは−Ｃ(ＯＲ^c)₂Ｗ 〔式中、Ｗは水素原子、アジド基、低級アルキル基、モ
ノ−、ジ−またはトリハロゲノＣ_1-6アルキル基を、Ｒ^c
はＣ_1-6アルキル基、Ｃ_7-20アラルキル基または２つの
Ｒ^cが結合して構成するＣ_2-7アルキレン基を示す。〕で
表される基等が含まれる。

【００２８】ここで、Ｗで示される「低級アルキル基」
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペ
ンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル
等のＣ_1-6アルキル基が挙げられる。Ｗで示される「モ
ノ−、ジ−またはトリハロゲノＣ_1-6アルキル基」とし
ては、例えばクロロメチル、ブロモメチル、フルオロメ
チル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオ
ロメチル、２,２,２−トリクロロメチル等が挙げられ
る。Ｗとしては、例えば水素原子等が好ましい。Ｒ^cで
示される「Ｃ_1-6アルキル基」としては例えばメチル、
エチル等が、「Ｃ_7-20アラルキル基」としては例えばベ
ンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等
が、「２つのＲ^cが結合して構成するＣ_2-7アルキレン
基」としては例えばエチレン、プロピレン等が挙げられ
る。Ｒ^cとしては、例えばメチルまたはベンジル基等が
好ましい。さらに、Ｚで示される「ホルミル基またはそ
の誘導基」は、Ｃ末端のカルボキシル基と結合して、例
えば式

【化１１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される環状
構造を形成していてもよい。Ｚとしては、例えば水素原
子、ホルミル基、アリールスルホニルアルケニル基（例
えばフェニルスルホニルビニル等のＣ_6-20アリールスル
ホニル−Ｃ_2-6アルケニル等）、ハロゲノアルキルカル
ボニル基、ジアリールホスホリルオキシアルキルカルボ
ニル基、ハロゲノアリールカルボニルオキシアルキルカ
ルボニル基等が好ましい。中でもホルミル基、アリール
スルホニルアルケニル基、ジアリールホスホリルオキシ
アルキルカルボニル基、ハロゲノアリールカルボニルオ
キシアルキルカルボニル基等が好ましい。

【００２９】上記式（I）中、Ｂ環は置換されていても
よい。Ｂ環は、例えば置換されていてもよい炭化水素
基、置換されていてもよい複素環基、アミノ基、モノ−
またはジ−アルキルアミノ基、アシル置換アミノ基、グ
アニジノ基、アシルグアジノ基、アシルアミジノ基、ア
ミジノ基、アシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ−また
はジ−低級アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、
低級アルコキシカルボニルオキシ基、ヒドロキシル基、
アシルヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低級アルケ
ニルオキシ基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、アラル
キルオキシ基、フェノキシ基、メルカプト基、アシルメ
ルカプト基、低級アルキルチオ基、アラルキルチオ基、
フェニルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニト
ロ基、ニトロソ基、酸素、硫黄、窒素及びハロゲン原子
から選ばれた１ないし４個、好ましくは１個で置換され
ていてもよい。ここで、Ｂ環の置換基としての「置換さ
れていてもよい炭化水素基」および「置換されていても
よい複素環基」としては、上記したＲ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およ
びＲ⁷で示される「置換されていてもよい炭化水素基」
および「置換されていてもよい複素環基」と同様のもの
等が用いられる。

【００３０】Ｂ環の置換基として示されるもののうち、
「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換され
ていてもよい複素環基」以外の置換基としては上記した
Ｒ²で示される「アミノ酸残基からイミノ基を除いた
基」の置換基として示したものと同様のもの等が用いら
れる。Ｂ環としては無置換の場合が好ましい。上記式
（I）中、ＸはＯまたはＳを示す。ＸとしてはＯが好ま
しい。上記式（I）中、ｎは１または２を示す。ｎとし
ては１が好ましい。

【化１２】 上記式（I）で表される化合物の１位カルボン酸のエス
テルとしては、例えば、Ｃ_1-6アルキルエステル、ニト
ロ，Ｃ_1-6アルコキシ，Ｃ_1-6アルコキシカルボニル等で
置換されていてもよいフェニルあるいはベンジルエステ
ル等の合成中間体として用いられるもの、薬理学的に許
容しうるものあるいは生体内で薬理学的に亨受しうるも
のに変じるもの等が挙げられる。ここで、「Ｃ_1-6アル
キルエステル」としては、例えばメチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、sec−ブチ
ルエステル、tert−ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、イソペンチルエステル、ネオペンチルエステル、te
rt−ペンチルエステル、１−エチルプロピルエステル、
ヘキシルエステル、イソヘキシルエステル等が挙げられ
る。中でもtert−ブチルエステル等が好ましい。

【００３１】「Ｃ_1-6アルコキシ」としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、tert−ペン
チルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イ
ソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブトキシ、２,２−
ジメチルブトキシ、３,３−ジメチルブトキシ等が挙げ
られる。「Ｃ_1-6アルコキシカルボニル」としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペ
ンチルオキシカルボニル、tert−ペンチルオキシカルボ
ニル等が挙げられる。上記式（I）で表される化合物の
エステルとしては、例えば「Ｃ_1-6アルキルエステル」
等が好ましい。

【００３２】本発明の目的化合物（I）の塩としては薬
学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩
基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシ
ウム塩等のアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム
塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の
好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等
との塩が挙げられる。無機塩との塩の好適な例として
は、例えば酢酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等と
の塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、
例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミ
ノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リ
ジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸等との塩が挙げられる。

【００３３】化合物（Ｉ）としては、例えばＲ¹がアリ
ールカルボニル基またはアラルキルカルボニル基、Ｒ²
が式

【化１３】 〔式中、Ｒ^aおよびＲ^bは同一または異なって、水素原子
もしくは互いに連結して環状構造を形成していてもよい
Ｃ_1-8アルキル基を示す。〕で表される基、Ｒ³が水素原
子または低級アルキル基、Ｂ環が無置換、ＸがＯまたは
Ｓ、ＡがＣＨまたはＮ、ｎが１または２及びＺが水素原
子、ホルミル基、アリールスルホニルアルケニル基、ハ
ロゲノアルキルカルボニル基、ジアリールホスホリルオ
キシアルキルカルボニル基、ハロゲノアリールカルボニ
ルオキシアルキルカルボニル基である化合物、そのエス
テルまたはその塩等が好ましく、

【化１４】

【００３４】式（I）

【化１５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（I）の製造は、例えば （１）式（II）

【化１６】 〔式中、Ｑ'は水素原子またはカルボキシル基の保護基
を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩に、化合物（II）の−Ｒ²−ＯＱ'の保
護基を除去して必要ならカルボン酸を活性化したうえ
で、式（III）

【化１７】 〔式中、Ｍは水素原子またはアミノ基の保護基を、Ｑ''
は水素原子またはカルボキシル基の保護基を、他の記号
は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその
塩を、反応させることにより、製造することができる。

【００３５】上記（１）の反応におけるカルボン酸等の
酸成分の活性化法としては、酸ハロゲン化物法、アジド
法、混合酸無水物法（“他の酸”として塩化イソブチル
オキシカルボニルや塩化ピバル酸等が用いられる）、対
称酸無水物法、さらには縮合剤としてＮ,Ｎ'−カルボジ
イミダゾール、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−
ジヒドロキノリン、ジエチル ホスホロシアニディト、
ジフェニル ホスホリルアジド、２−（１Ｈ−ベンゾト
リアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチル
ウロニウム・テトラフルオロポレイト、２−（１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラ
メチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ベン
ゾトリアゾール−１−イル−ロキシ−トリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロ
リジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフ
ルオロホスフェート、２−（５−ノルボルネン−２,３
−ジカルボキシイミド）−テトラメチルウロニウム テ
トラフルオロボレイト等を用いる方法、また４−ジメチ
ルアミノピリジン、３−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ
−４−オキソ−１,２,３−ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシ スクシイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２,３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシ
−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミド等の
存在下に上記縮合剤を作用させる方法、もしくはこれら
を用いた活性エステル法等が用いられる。

【００３６】上記（１）の反応は、通常、溶媒中で、式
（II）で表わされる化合物（II）に対して式（III）で
表わされる化合物（III）を０.５ないし１０モル当量用
いて行われる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えばジクロロメ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば
ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽和炭化水素
類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、例えばアセトニトリル等のニ
トリル類、例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシ
ド類、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の酸アミ
ド類、例えば酢酸エチル等のエステル類等が用いられ
る。これらの溶媒は単独で用いることもできるし、また
必要に応じて二種またはそれ以上の多種類を適当な割
合、例えば１：１ないし１：１０の割合で混合して用い
てもよい。反応温度は、通常−８０ないし１００℃、好
ましくは−５０ないし５０℃程度である。反応時間は、
１ないし９６時間、好ましくは１ないし７２時間程度で
ある。上記（１）の反応にあたって−Ｒ²−ＯＱ'の保護
基以外に官能性基（例えば水酸基、カルボキシル基、ア
ミノ基等）は、必要により保護し、反応後かかる保護基
を脱離してもよい。反応終了後、目的物は公知の手段に
より分離、精製することができる。

【００３７】（２）上記（１）の反応における、式（I
I）で表わされる化合物またはその塩の製造は、例えば
式（II−１）

【化１８】 〔式中、Ｒ^1aはアシル基を、他の記号は前記と同意義を
示す。〕で表わされる化合物またはその塩と、式 Ｘa−Ｒ²−ＯＱ' 〔式中、Ｘaは脱離基を、Ｑ'は水素原子またはカルボキ
シル基の保護基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕
で表わされる化合物またはその塩を反応させることによ
り、式（IIa）

【化１９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩へと導くことにより製造できる。Ｒ^1a
で示されるアシル基としては、前記したＲ¹で示される
アシル基と同様のものが用いられる。Ｘaで示される脱
離基としては、ハロゲン原子（例えば臭素、塩素等）、
活性化された水酸基等が挙げられ、塩素、臭素、パラト
ルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキ
シ基等が好ましい。

【００３８】上記（２）の反応は、通常、溶媒中、式
（II−１）で表わされる化合物（II−１）に対して式 Ｘa−Ｒ²−ＯＱ' 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩を０.５ないし５０モル当量、好まし
くは１ないし１０モル当量用いて、必要ならば塩基の存
在下、反応させることによって行われる。反応温度は−
５０ないし１５０℃程度、好ましくは−２０ないし１０
０℃程度である。反応時間は０.５ないし９６時間程
度、好ましくは０.５ないし７２時間程度である。溶媒
としては、前記（１）の反応と同様のもの等が用いら
れ、好ましくは例えばＤＭＦ等の酸アミド類あるいは例
えばＴＨＦ等のエーテル類等の極性溶媒が挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マ
グネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類
金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ
金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アル
カリ土類金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等の炭酸水素アルカリ金属、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等の酢酸アルカリ金属、リン酸カルシウム、リン酸
マグネシウム等のリン酸アルカリ土類金属、リン酸水素
二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素ア
ルカリ金属ならびにアンモニア水等の無機塩基；例えば
トリメチルアミン、トリエチルアミン、ドイソプロピル
エチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリ
ジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、１,５−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノン
−５−エン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オク
タン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウン
デセン等の有機塩基等が用いられる。

【００３９】さらに式（IIa）で表わされる化合物（II
a）のＲ^1aで示されるアシル基が、アミノ基の保護基で
ある化合物の保護基を公知の方法で除去することによ
り、化合物（II）のＲ¹が水素原子である式（IIb）

【化２０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩に導くことができる。また化合物（II
−１）は、伊藤ら、Chem. Pharm. Bull., 第３４巻、１
１２８−１１４７頁（１９８６年）に記載された方法、
またはそれに準じた方法により合成できる。

【００４０】（３）上記（１）の反応における式（II
I）で表わされる化合物（III）の製造は例えば、 （a）Ｚがホルミル基またはその誘導基である場合、式
（IIIa）

【化２１】 〔式中、Ｚaはホルミル基またはその誘導基を、他の記
号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物または
その塩は、式（IV）

【化２２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物またはその塩を酸化することにより導くことができ
る。ここで、Ｚaで示される「ホルミル基またはその誘
導基」としては、Ｚの例示として上記した「ホルミル基
またはその誘導基」と同様のものが用いられる。

【００４１】上記酸化反応には、例えば酸化クロム−硫
酸−ピリジンからなるジューンズ酸化、酸化クロム−ピ
リジン錯体を用いるコリンズ酸化、クロロクロム酸ピリ
ジウムによる酸化等のクロム酸酸化、活性化ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）による酸化、オキシアンモニウ
ム塩による酸化等が用いられる。中でも、活性化ＤＭＳ
Ｏによる酸化により有利に反応が進行する。活性水ＤＭ
ＳＯ酸化は、通常、ＤＭＳＯと親電子試薬および必要な
らば塩基の存在下溶媒中にて行なわれる。親電子試薬と
しては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、無水
酢酸、五酸化リン、塩素、三酸化硫黄−ピリジン錯体等
が用いられる。塩基としては例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、ピペリジン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５
−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノン−５−エン、１,４
−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタン、１,８−ジア
ザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン等の有機塩基
等が挙げられる。例えば三酸化硫黄−ピリジン錯体を用
いる場合、化合物（IV）に対して、三酸化硫黄−ピリジ
ン錯体を１ないし１００モル当量好ましくは１ないし５
０モル当量および塩基として例えばトリエチルアミン１
ないし１００モル当量好ましくは１ないし５０モル当量
を用いて反応させる。溶媒としては、ＤＭＳＯを溶媒と
してもよいし、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、
１,２−ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、エ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル
類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ピリジン、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、アセトニ
トリル等のニトリル類等、反応に不活性なものを用いる
こともできる。反応温度は−７０ないし１００℃、好ま
しくは−２０ないし５０℃程度である。反応時間は０.
５ないし７２時間、好ましくは０.５ないし２４時間程
度である。

【００４２】さらに上記反応で得られたアルデヒドはア
セタール等により保護し、上記（１）の反応に用いるこ
ともできる。アセタールとしては、ジメチルアセター
ル、ジエチルアセタール、ジメチルチオアセタール、あ
るいは１,３−ジオキサン、１,３−ジチオラン等の環状
アセタールが例示される。アセタールは、例えばジメチ
ルアセタールとする場合、アルデヒドをメタノールある
いはメタノールと他の溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類）の混合溶媒に溶解し、必要ならばア
ルデヒドに対して、１ないし２００モル当量、好ましく
は５ないし１００モル当量のオルトギ酸トリメチルある
いはテトラメトキシシラン等の共存下、アルデヒドに対
して、０.０１ないし０.２モル当量の、例えばパラトル
エン酸や、塩化水素等の酸を加えて反応させることで得
ることができる。反応温度は０℃ないし１５０℃程度、
好ましくは１０℃ないし１００℃程度である。反応時間
は０.５ないし７２時間程度、好ましくは０.５ないし４
８時間程度である。また上記反応で得られたアルデヒド
は、適当な一級アミンと反応させることでイミドを形成
させることもできる。 （b）ＺがＺa以外の、水素原子、置換されていてもよい
炭化水素基、アシル基である場合、式（IIIb）

【化２３】 〔式中、ＺbはＺa以外の、水素原子、置換されていても
よい炭化水素基、アシル基を、その他の記号は前記と同
意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩は、前
述の（a）で得られた化合物（IIIa）のＺaで示されるホ
ルミル基をウィッティヒ反応により導くことができる。

【００４３】あるいは式（V)

【化２４】 〔式中Ｑ'''はメチル、エチル等の低級アルキル基を、
他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物
またはその塩を、式（VI）

【化２５】 〔式中、Ｒ'は水素原子または置換されていてもよい炭
化水素基を、Ｒ''はアシル基を示す。〕で表わされるア
ルキルアニオンと反応させることにより式（IIIb−１）

【化２６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物へと導くことができる。さらに式（IIIb−１）で新
たに導入された、カルボニル基をアルコールに還元し、
脱水することで式（IIIb−２）

【化２７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物を得ることができる。

【００４４】さらにまた、式（VII）

【化２８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物のカルボン酸を、混合酸無水物法等により活性化
し、ジアゾメタンと反応させ、しかる後にハロゲン化水
素で処理することにより、式（IIIb−３）

【化２９】 〔式中、Ｘbは塩素、臭素などのハロゲン原子を、他の
記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物を得
ることができる。また式（IIIb−３）で表わされる化合
物（IIIb−３）を、Ｒ'''−ＣＯＯＨと塩基の存在下で
反応させることにより、式（IIIb−４）

【化３０】 〔Ｒ'''は置換されていてもよい炭化水素基または複素
環基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされ
る化合物を得ることができる。ここで得られた式（IIIb
−１）ないし（IIIb−４）で表わされる化合物（IIIb−
１）ないし（IIIb−４）はすべて化合物（IIIb）に含ま
れる化合物群である。また、化合物（IIIb−３）を、例
えばアルコール類やスルフィド基を有する化合物と縮合
することによりエーテル結合、チオエーテル結合を有す
る化合物（IIIb）が合成できる。チオエーテル化合物は
酸化することによりスルホキシド基やスルホン基を含む
化合物（IIIb）を得ることもできる。

【００４５】ここで、Ｒ'で示される「置換されていて
もよい炭化水素基」、Ｒ''で示される「アシル基」およ
びＲ'''で示される「置換されていてもよい炭化水素基
または複素環基」としては、Ｒ¹、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶または
Ｒ⁷として前述した「置換されていてもよい炭化水素
基」、「置換されていてもよい複素環基」と「アシル
基」と同様のものが用いられる。また、化合物（I）
は、化合物（II）と化合物（IV）とを用いて上記（１）
と同様の反応にて縮合した後、アルコールを上記（３）
で示した反応により、種々のＺ基へと導き、必要ならば
保護基を除去し、また必要に応じて、単離精製操作を加
えることにより、製造することもできる。

【００４６】さらにまた、ＡがＮである場合、化合物
（Ｉ）は以下に述べる方法によっても製造することがで
きる。即ち、式（IIIc）

【化３１】 で表される化合物、そのエステルまたはその塩と、化合
物（II）を、前記(１)と同様の反応にて縮合して、式
（I'）

【化３２】 で表される化合物、そのエステルまたはその塩を製造
し、式（VIII） Ｚ−Ｘ’ （VIII） 〔式中、Ｘ'はヒドロキシル基またはハロゲン原子を、
その他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物、そのエステルまたはその塩（以下、化合物（VIII）
と略称することがある）と、前記（１）と同様の方法、
例えば酸ハロゲン化物方法にて縮合した後、前記と同様
の方法にて保護基を除去し、必要ならば精製することに
よって製造することができる。

【００４７】さらに、化合物（VIII）としてモノハロゲ
ン化酢酸を用いた場合には縮合して、式（I''）

【化３３】 〔式中、Ｘ''はハロゲン原子を、その他の記号は前記と
同意義を示す。〕で表される化合物、そのエステルまた
はその塩（以下、化合物（I''）と略称することがあ
る）を製造し、Ｘ''を酸で置換した後、前記と同様の方
法にて保護基を除去して、必要ならば精製することによ
っても製造することができる。ここで、酸として、例え
ばホスフィン酸、ホスホン酸、カルボン酸、スルフィン
酸、スルホン酸、フェノール酸類等が挙げられる。化合
物（I''）のハロゲンを酸で置換する反応は、通常、溶
媒中にて塩基の存在下で行われる。溶媒としては、例え
ばクロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジクロルエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、エチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエ
ーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トル
エン等の炭化水素類、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等のアミド類等が使用することができる。塩基
としては、例えば有機塩基（例えばトリエチルアミン等
のアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン
等の環状アミン類、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−
ジエチルアニリン等の芳香族アミン類等）、無機塩基
（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金
属の炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属の炭酸水素塩、フッ化ナトリウム、フッ
化カリウム等のアルカリ金属のフッ化物塩等）が使用で
きる。塩基の使用量は、例えば化合物（I''）に対し
て、１ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル
当量程度である。反応時間は、通常、１ないし７２時
間、好ましくは、１ないし２４時間程度である。反応温
度は、通常、−１０℃ないし１５０℃、好ましくは、約
０℃ないし１００℃程度である。化合物（IIIc）は、 Ch
em. Ber. １０２巻，１５５７−１５６９頁（１９６９
年）あるいはＷＯ ９６３０３９５に記載の方法または
それに準ずる方法にて製造できる。上記の一連の合成反
応で用いられる種々のアミノ基、カルボキシル基、ヒド
ロキシル基、カルボニル基等の保護基としては下記のよ
うなものを用いることができる。

【００４８】アミノ基の保護基としては、例えばホルミ
ル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、トリフルオロアセチル、アセトアセ
チル、ｏ−ニトロフェニルアセチル等のアミドを形成す
るタイプの保護基；例えばtert−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、ｐ＾メトキシベンジルオキ
シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２−クロロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロ
ロベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカ
ルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、
２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、１−メチル
−１−（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル、９−
フルオレニルメトキシカルボニル、９−アントリルメト
キシカルボニル、イソニコチニルオキシカルボニル、１
−アダマンチルオキシカルボニル等のカルバメートを形
成するタイプの保護基；ならびにトリチル、フタロイル
等が挙げられる。

【００４９】ヒドロキシル基の保護基としては、例えば
メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、tert−ブトキ
シメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメ
チルシリル）エトキシメチル、メチルチオメチル、２−
テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テトラヒド
ロピラニル、２−テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロ
ベンジル、２,６−ジクロルベンジル、トリチル等のエ
ーテルを形成するタイプの保護基；例えばトリメチルシ
リル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、イ
ソプロピルジメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリ
ル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェ
ニルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリ
ル、メチルジフェニルシリル等のシリルエーテルを形成
するタイプの保護基；例えばホルミル、アセチル、クロ
ロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、
ピバロイル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、
２−ブロモベンジルオキシカルボニル等のエステルを形
成するタイプの保護基等が挙げられる。カルボキシル基
の保護基の好適な例としては、例えばメチル、エチル、
メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオ
キシメチル、tert−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ベ
ンズヒドリル、トリチル、２,２,２−トリクロロエチ
ル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、シクロヘキ
シル、シクロペンチル、フェナシル等のエステルを形成
するタイプの保護基；例えばトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、イソプロピ
ルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル等のシリル
エステルを形成するタイプの保護基等が挙げられる。

【００５０】カルボニル基の保護基としては、例えばジ
メチル、ジエチル、ジベンジル、ジアセチル等のアセタ
ールやケタール、もしくはジチオアセタールやジチオケ
タールを形成するタイプの保護基；置換されていてもよ
い１,３−ジオキサン、１,３−ジオキソラン類を形成す
るタイプや１,３−ジチアンや１,３−ジチオランを形成
するタイプ、さらには、Ｎ,Ｎ−ジメチル、２,４−ジニ
トロフェニル等の置換ヒドラゾンを形成するタイプの保
護基等が挙げられる。これらのアミノ基の保護基、ヒド
ロキシル基の保護基、カルボニル基の保護基およびカル
ボキシル基の保護基を除去する方法としては、例えば酸
による方法、塩基による方法、還元による方法、紫外線
による方法、ヒドラジンによる方法、フェニルヒドラジ
ンによる方法、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウ
ムにる方法、テトラブチルアンモニウムフルオリドによ
る方法、酢酸パラジウムによる方法、塩化水銀による方
法、ルイス酸による方法等が挙げられ、これら一般的な
方法あるいはその他の公知の手段を適宜選択して用いる
ことができる。ここで、酸による方法は、アミド、エス
テル、シリルエステル、シリルエーテル等を加水分解す
る一般的な方法の一つであり、対応する保護基の脱離に
適用される。例えばtert−ブトキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ
シカルボニル、９−アントリルメトキシカルボニル、１
−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニ
ル、１アダマンチルオキシカルボニル、トリチル等で保
護されたアミノ基；例えばメトキシメチル、tert−ブト
キシメチル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシ
−４−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニ
ル、トリチル等で保護されたヒドロキシル基等の脱保護
にも繁用される。使用される酸の好適な例としては、例
えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸；例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の無機酸等が挙げられる。

【００５１】塩基による方法は、酸による方法と同様に
アミド、エステル等を加水分解する一般的な方法の一つ
であり、対応する保護基の脱離に適用される。例えば、
９−フルオレニルメトキシカルボニルで保護されたアミ
ノ基の脱保護には有機塩基類が有効に用いられる。使用
される塩基の好適な例としては、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アル
カリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の
水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カル
シウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、リン
酸カルシウム、リン酸マグネシウム等のリン酸アルカリ
土類金属、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリ
ウム等のリン酸水素アルカリ金属ならびにアンモニア水
等の無機塩基；例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシ
クロ〔４.３.０〕ノン−５−エン、１,４−ジアザビシ
クロ〔２.２.２〕オクタン、１,８−ジアザビシクロ
〔５.４.０〕−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げら
れる。

【００５２】還元による方法は、例えばトリクロロアセ
チル、トリフルオロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセ
チル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、
イソニコチニルオキシカルボニル、トリチル等で保護さ
れたアミノ基；例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジル等
で保護されたヒドロキシル基；例えばベンジルオキシメ
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、フェナシル、
２,２,２−トリクロルエチル、ベンズヒドリル等で保護
されたカルボキシル基等の脱保護に適用される。使用さ
れる還元法の好適な例としては、例えば水素化ホウ素ナ
トリウムによる還元、亜鉛／酢酸による還元、接触還元
等が挙げられる。紫外線による方法は、例えばｏ−ニト
ロベンジルで保護されたヒドロキシル基ならびにカルボ
キシル基の脱保護に用いられる。ヒドラジンによる方法
は、例えばフタロイルで保護されたアミノ基（例えばフ
タルイミド基等）の脱保護に用いられる。フェニルヒド
ラジンによる方法は、例えばアセトアセチルで保護され
たアミノ基の脱保護に用いられる。

【００５３】Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム
による方法は、例えばクロロアセチルで保護されたアミ
ノ基ならびにヒドロキシル基の脱保護に用いられる。テ
トラブチルアンモニウムフルオリドによる方法は、例え
ば２−トリメチルシリルエチルカルバメート、シリルエ
ーテル類ならびにシリルエステル類から保護基を除去
し、それぞれアミノ基、ヒドロキシル基ならびにカルボ
キシル基を得る方法として用いられる。酢酸パラジウム
による方法は、例えばアリルエステルから保護基を除去
してカルボキシル基を得る方法として用いられる。塩化
水銀による方法は、例えばメチルチオメチルで保護され
たヒドロキシル基の脱保護に用いられる。ルイス酸によ
る方法は、例えば２−メトキシエトキシメチルで保護さ
れたヒドロキシル基の脱保護に用いられる。使用される
ルイス酸の好適な例としては、例えば臭化亜鉛、四塩化
チタン等が挙げられる。また上記した一連の反応で得ら
れる、中間体、生成物、最終生成物は、必要に応じて、
公知のあるいはそれに準ずる分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィー等により単離精製することができる。本発
明の化合物（I）は不斉炭素を有することもあるが、各
々の光学異性体およびそれらの混合物も本発明に包含さ
れるべきものである。また、本発明化合物（I）の水和
物および非水和物のいずれも本発明に包含される。

【００５４】本発明の化合物（I）またはその薬理学的
に許容されるエステルまたはその塩は、システインプロ
テアーゼ（例えばＩＣＥ、カテプシンＢ、カテプシンＬ
等、好ましくはＩＣＥ等）阻害作用を有し、毒性が低
く、安全であり、人および哺乳動物（例えばマウス、ラ
ット、ウサギ、犬、ネコ、サル、牛、豚等）における、
例えば髄膜炎、卵管炎、腸炎、炎症性腸炎、過酸性腸
炎、敗血症、汎発性血管内凝固、成人性呼吸窮迫症、関
節炎、胆管症、大腸炎、脳炎、心内膜炎、糸球体賢炎、
肝炎、心筋炎、膵炎、心膜炎、再潅流傷害、脈管炎、急
性および遅延性アレルギー、移植片拒絶、乾癬、ぜん
息、Ｉ型真性糖尿病、多発性硬化症、アレルギー性皮フ
炎、急性および慢性骨髄性白血病、組織カルシウム欠
乏、リウマチ、リウマチ性関節炎、骨関節炎、老人性お
よび更年期性骨粗しょう症、不動性および外傷性骨粗し
ょう症、動脈硬化、歯周病、間隙性肺線維症、肝硬変、
全身硬化病、ケロイド、アルツハイマー症、ＩＬ−１産
生腫瘍等の各種感染症、免疫疾患、骨疾患、神経疾患、
腫瘍、炎症性疾患等の治療および予防のために使用する
ことができる。中でも例えば骨疾患（例えばリウマチ性
関節炎等）または敗血症ショックの予防および治療のた
めに使用するのが好ましい。本発明の化合物（I）また
はその薬理学的に許容しうるエステルまたはその塩は、
そのままあるいは薬学的に許容される担体と配合し、錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤；またはシ
ロップ剤、注射剤等の液状製剤として経口または非経口
的に投与することができる。本発明の予防または治療用
製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造
粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣用の方
法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日
本薬局法製剤総則の各項等を参照できる。本発明の製剤
において、化合物（I）の含有量は、製剤の形態によっ
て相違するが、通常、製剤全体に対して０.０１ないし
１００重量％、好ましくは０.１ないし５０重量％、さ
らに好ましくは０.５ないし２０重量％程度である。

【００５５】薬学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必
要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味料等の製
剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例とし
ては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプ
ン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシ
リカ等が挙げられる。結合剤の好適な例としては、例え
ば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキスト
リン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げ
られる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カル
ボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。溶剤
の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プ
ロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロ
コシ油等が挙げられる。溶解補助剤の好適な例として
は、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノー
ル、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノ
ールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が
挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステ
アリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸
グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、
グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤
の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸
塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤の
好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が挙げ
られる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ
安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアル
コール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビ
ン酸等が挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例
えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。本発明
の予防または治療用製剤は、前記したような各種疾病に
羅患した人（体重５０ないし７０ｋｇ）および哺乳動物
に対して、例えば体重１kgあたり化合物（I）として０.
０１mgないし５００mg／日、好ましくは０.１ないし５
０mg／日を経口もしくは非経口投与することができる。
投与量は化合物（I）の種類、投与ルート、症状、患者
の年令等によっても異なるが、例えばリウマチ性関節炎
の成人患者（体重５０ないし７０ｋｇ）に経口的に投与
する場合、体重１kgあたり化合物（Ｉ)として０.１mgな
いし５０mg／日、好ましくは１mgないし２０mg／日を１
日１ないし６回に分割投与できる。本発明の化合物
（I）は、適宜、他の医薬活性成分と適量配合して使用
することもできる。このような活性成分としては、例え
ばオキソニン、インドメタシン、メトトレキセート、オ
ーラノフィン、ブシラミン等が挙げられる。

【００５６】本発明明細書において、アミノ酸または化
合物名等を略号等で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
Commision on Biochemical Nomenclature による略号
あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであ
り、その例を下記する。 Ｇly またはＧ ：グリシン Ａla またはＡ ：アラニン Ｖal またはＶ ：バリン Ｌeu またはＬ ：ロイシン Ｉle またはＩ ：イソロイシン Ｓer またはＳ ：セリン Ｔhr またはＴ ：スレオニン Ｃys またはＣ ：システイン Ｍet またはＭ ：メチオニン Ｇlu またはＥ ：グルタミン酸 Ａsp またはＤ ：アスパラギン酸 Ｌys またはＫ ：リジン Ａrg またはＲ ：アルギニン Ｈis またはＨ ：ヒスチジン Ｐhe またはＦ ：フェニールアラニン Ｔyr またはＹ ：チロシン Ｔrp またはＷ ：トリプトファン Ｐro またはＰ ：プロリン Ａsn またはＮ ：アスパラギン Ｇln またはＱ ：グルタミン Ａib ：アミノイソ酪酸 Ｎle ：ノルロイシン β−Ａla ：β−アラニン Ｆmoc ：９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル ＯＳu ：サクシンイミドエステル Ｂu^t ：tert−ブチル ＤＣＣ ：Ｎ,Ｎ'−ジシクロカルボジイミド ＨＯＮＢ ：１−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２,３−ジカルボキシイミド ＨＯＢt ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ａc ：アセチル Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル Ｂoc ：ｔ−ブトキシカルボニル Ｂzl ：ベンジル ＷＳＣＤ ：１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド ＢＯＰ ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オ
キシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサ
クルオロホスフェート ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸 ＤＭＦ ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｔos ：トルエンスルホニル ＮＭＭ ：Ｎ−メチルモルホリン ＫＦ ：フッ化カリウム

【００５７】

【発明の実施の形態】本発明はさらに下記に代表的な参
考例および実施例を挙げて詳しく説明されるが、これら
は単なる例示であって本発明を限定するものではなく、
また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよ
い。 参考例１ ヒト末梢血単球由来 IL-1β変換酵素(ICE)の
cDNAクローニング ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法によって ICE cDNA を増
幅させるため、既報のヒト末梢血単球由来 IL-1β変換
酵素(ICE)の塩基配列〔Nancy A. Thornberry、ネイチャ
ー(Nature)、第３５６巻、７６８−７７４頁（１９９２
年）〕を参考にして以下に示す４種類のプライマーを合
成した。 センス・プライマーNo.1： 5'-AAAAGGAGAGAAAAGCCATG-3' （配列番号：１） センス・プライマーNo.2： 5'-pGGAATTCCAAAGCCATGGCCGACAAGGT-3' （配列番号：２） アンチセンス・プライマーNo.3： 5'-pGGAATTCCTTCCTGCCCGCAGACATTCA-3' （配列番号：３） アンチセンス・プライマーNo.4： 5'-TTTACAGAACGATCTCTTCA-3' （配列番号：４）

【００５８】ヒト末梢血単球由来 cDNAライブラリーλg
t11溶液（クローンテック ラボラトリー社)５μlと蒸留
水４５μlとを混合し、９０℃で１０分間保温した後、
氷中で急冷した。２種類のプライマー（上記プライマー
No.１とNo.４；各５０pmol）を加え、Vent^R DNA ポリメ
ラーゼ(ニュー イングランド バイオラブス社)を用い
て、９４℃、２分間、５５℃、２分間、７２℃、１.５
分間の反応を５０回繰り返す反応を行った。さらに、そ
の反応液に別の２種類のプライマー（上記Ｎｏ．２とＮ
ｏ．３；各５０pmol）を加え、同様に反応を行った。PC
R産物を１.２％アガロースゲル電気泳動で分離したとこ
ろ、ヒト末梢血単球由来ICEの塩基配列から予想される
大きさ(１２５６bp)に相当する位置に、増幅された DNA
断片を確認した。このDNA断片をゲルから回収し、プラ
スミドベクター pBluescript^R II KS⁺(ストラタジエン
社製）にサブクローニングした。cDNA部分の塩基配列を
ジデオキシヌクレオチド合成鎖停止法〔J. Messingら、
ニュークレイック アシッズ リサーチ（Nucleic Acid R
es.）、第９巻、３０９頁（１９８１年）〕により決定
し、既報の配列と同一のものであることを確認した。こ
のcDNA断片を含むプラスミドを、pICE-5と命名した。

【００５９】参考例２ ICEの大腸菌MM294(DE3)におけ
る発現 参考例１で調製したプラスミドpICE-5を鋳型とし、5'末
にBamHIサイトを付加したプライマーを用いてICE遺伝子
を増幅し、大腸菌発現用プラスミドベクターpET-3c〔メ
ソッズ・イン・エンザイモロジー(Methods in Enzymolo
gy, ed.D. V.Goeddel)、１８５巻、６８頁、アカデミッ
ク・プレス(Academic Press)、（１９９０年）〕に挿入
した。構築したプラスミドをpET-ICEと命名した。大腸
菌MM294(DE3)をpET-ICEで形質転換し、T7プロモターの
支配下でICEの発現を行った〔Methods in Enzymology、
第１８５巻、６０頁（１９９０年）〕。形質転換した大
腸菌を培養し、得られた菌体を超音波破砕したものをSD
S-ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)に供した
ところ、４９kDal付近にICEに相当する特異的なバンド
が検出された。また、発現した産物はインクルージョン
ボディを形成したので、形質転換体の超音波破砕物の沈
澱画分からICEを粗精製した。 参考例３ 組換え体ICEに対する抗血清の作製 参考例２で調製した粗精製の組換え体ICEを等量の完全
フロイントアジュバントと混合し、約１mlをウサギに接
種した。その後、粗精製ICE標品と等量の不完全フロイ
ントアジュバントとを混合したものを２週間おきに３回
注射し、最後の注射後の７日目に採血した。得られた血
液を３７℃で３０分間、続いて４℃で一晩静置した後、
遠心分離法によってICE抗血清を調製した。

【００６０】参考例４ ICE遺伝子を昆虫細胞で発現さ
せるための組換えDNAの作製 参考例１で調製したプラスミドpICE-5を制限酵素EcoRI
で消化した後、ICEcDNAの断片をアガロースゲル電気泳
動法により回収した。次に、昆虫細胞における発現用の
ベクターpVL-1393(インビトロージェン社：Invitrogen
corporation)の制限酵素EcoRI部位に、T4 DNAリガーゼ
とATPとの作用によって上述のcDNA断片を挿入し、発現
プラスミドpVL-ICEを作製した。 参考例５ ICE遺伝子の昆虫細胞における発現 参考例４記載のプラスミド(pVL-ICE)を用いて、昆虫細
胞Sf9の形質転換をMAXBAC バキュロウィルス発現系(MAX
BAC Baculovirus Expression System；インビトロージ
ェン社)添付の説明書に従い行った。これによって得ら
れた組換え体ウィルスと昆虫細胞Sf9のm.o.i.(細胞１個
当たりのウィルス数)を１にあわせて感染させ、４日間
培養した。ウィルスの感染した細胞を回収し、ウェスタ
ンブロットに供したところ、分子量 25000と15800のと
ころに、参考例３で得られた抗血清と反応する特異的な
バンドを確認した。組換え体ウィルスの感染した細胞を
超音波によって破砕した後、遠心分離にて上清を回収
し、Nancy A. Thornberryらの報告〔ネイチャー（Natur
e）、第３５６巻、７６８−７７４頁（１９９２年）〕
に従い行った。この結果、合成基質(Ac-Y-V-A-D-MCA)に
反応するICEの活性が検出された。

【００６１】参考例６ ICEの粗精製 参考例５で得られたICE発現組換え体ウィルス液２ml
を、５％ウシ胎仔血清(FCS)を含む２LのSf900培地で培
養した昆虫細胞 Sf9(１.５×１０⁶細胞/ml)に加え感染
させた。感染後培養は、２７℃においてスピナーフラス
コ中で４日間行った。培養細胞を回収(以下の操作はす
べて氷上で行った。)、PBS(-)で３回洗浄し Hypotonic
Buffer(２０mM KCl, ２５mM HEPES, pH７.４, ５mM MgC
l₂, １mM EDTA, 1mM PMSF, １０μg/ml ペプチタチンお
よびロイペプチン)で１０⁸細胞/mlに懸濁した。氷上で
２０分間静置した後、ダウンスホモジナイザー(Dounce
homogenizer)を用いて(２５回)細胞を破砕した。遠心分
離にて細胞破砕物を除き、上清に硫安を加え40％飽和と
し、沈殿画分を遠心分離によって除いた。さらに硫安を
加えて８０％飽和とし、沈殿を回収した。沈殿を緩衝液
Ａ(２０mM KCl, ２５mM HEPES, pH７.４, ５mM EDTA，
２mM DTT，１mM PMSF, ０.１％ NP-40，１０％ グリセ
ロール)にて溶解し、緩衝液Ａに対して一晩透析した。
上記透析液から沈殿物を遠心分離(30,000xg,30分)によ
って除き、緩衝液Ａで平衡化したDEAE Sepharose Fast
Flow カラム(１.６×１０cm)に通した。素通り画分を回
収し、ICE酵素液とした。

【００６２】参考例７ Z-NH-CH(CH₂OH)CH₂CH₂CO₂Bu^t の合成 Z-Glu(OBu^t)-OH ３.００g(８.８９mmol）をテトラヒド
ロフラン２５mlに溶かし、０℃で HONB １.７５mg(９.
７８mmol）とDCC ２.１１mg(１０.２mmol)を加えた。反
応混合物を０℃で７０分間、２８℃で３０分間攪拌後、
不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、テトラヒドロフ
ラン１２.５mlとメタノール１２.５mlに溶かした。これ
を、氷-食塩で冷却した水素化ホウ素ナトリウム１.６８
mg(４４.５mmol）の水５mlとメタノール２０mlの混合溶
液に滴下し、１５分間攪拌した。反応終了後、アセトン
２６.１ml(３３６mmol）を加え、生じた不溶物を濾去
し、濾液を減圧濃縮した。得られた油状物に酢酸エチル
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
し、減圧濃縮することによって題記化合物３.１６g（定
量的）を得た。 参考例８ Z-NH-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t の合成 参考例７で得たZ-NH-CH(CH₂OH)CH₂CH₂CO₂Bu^t２.８８g
(８.９１mmol）をジメチルスルホキシド１８mlに溶か
し、０℃でトリエチルアミン３.７２ml(２６.７mmol）
を加え、続いて三酸化硫黄ピリジン錯体２.８３g(１７.
８mmol）のジメチルスルホキシド１８ml溶液を滴下し
た。２０分間攪拌した。反応終了後、氷水と酢酸エチル
を加え有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤をろ去し、減圧濃縮した後、得られた油状物
にメタノール２００ml、オルト蟻酸トリメチル１９.５m
lとパラトルエンスルホン酸８４.７mg(０.４４５mmol）
を加え、２８℃で終夜攪拌した。反応終了後、減圧濃縮
し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤をろ去し、減圧濃縮後、 常圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル ３０g，ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製することによって題記
化合物３.０３g（９２.８％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.1H₂O）C：61.80 H：7.97 N：3.79 分析値 C：61.53 H：7.80 N：3.71

【００６３】参考例９ H₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t の合成 参考例８で得たZ-NH-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t 470m
g(1.28mmol)をテトラヒドロフラン6mlに溶かし、パラジ
ウム黒を加え、窒素置換後、60分間水素を通じた。パラ
ジウム黒をろ去し、減圧濃縮することによって題記化合
物288mg(96.6％)を得た。 参考例１０ H₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CO₂Bu^t の合成 参考例７、８と同様にZ-Asp(OBu^t)-OH からZ-NH-CH((CH
(OCH₃)₂)CH₂CO₂Bu^tを得た。 元素分析 計算値（＋0.1H₂O）C：60.86 H：7.72 N：3.94 分析値 C：60.84 H：7.61 N：4.04 これを、参考例９と同様に処理して、題記化合物を得
た。

【００６４】参考例１１ 3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-オキソ-2,3,4,5-
テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピンの合成 窒素気流下、NaH(60％ in oil) 6.8g をDMF 120ml に懸
濁し、氷冷下、Boc-Ser-OH 16.8g(82mmol) のDMF(120m
l)溶液を滴下した。発泡が収まるのを待って、o-フェニ
ルニトロベンゼン 13g を滴下した。25℃で4時間撹拌し
た後、氷水４００ｍｌに空けた。水層をエーテルで洗浄
後、氷冷下、クエン酸４５ｇを加えた。析出するオイル
を酢酸エチルにて抽出、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸
ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去し、減圧濃縮
後、エーテルに溶解し、DCHA 15ml を加えた。石油エー
テルを加えて、析出する結晶を濾取した。これを酢酸エ
チルに懸濁し、10％クエン酸水、食塩水で洗浄後、硫酸
ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去し、減圧濃縮
後、メタノール200mlに溶解した。10％ パラジウム-カ
ーボンを加え、窒素置換後、水素を通じた。触媒をろ去
し、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルとエーテルを加え
て白色のパウダー 9.5g を得た。これをDMF 50ml に溶
解し、氷冷下、シアノリン酸ジエチル 6.3g を滴下し
た。氷冷下、10分間撹拌した後、トリエチルアミン4.4m
lを滴下した。25℃で1時間反応した後、氷水200mlを加
えて析出するパウダーを濾取し、乾燥して、3-tert-ブ
トキシカルボニルアミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒド
ロ-1,5-ベンゾオキサゼピン 7.8g (28mmol, 34.2％) を
得た。 元素分析 計算値（＋0.2H₂O）C：59.68 H：6.58 N：9.94 分析値 C：59.56 H：6.52 N：10.11

【００６５】参考例１２ 2-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-オキソ-2,3,
4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イル)プ
ロピオン酸の合成 ａ) 2-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-オキソ-
2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イ
ル)プロピオン酸tert-ブチルエステルの合成 参考例１１で得た3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-
オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン
9.5gにTFA 80ml を加え、30分間静置した後、減圧濃縮
した。得られた油状物にエーテルを加え、パウダー 9.6
gを得た。これをDMF100mlに溶解し、氷冷下、トリエチ
ルアミン10.2mlとベンジルオキシカルボニルクロリド6.
3mlを加え、25℃で3時間撹拌した。酢酸エチルを加え
て、有機層を1N-塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾
燥剤をろ去し、減圧濃縮後、エーテル-石油エーテルを
加えて、析出するパウダーを濾取した。これをDMF20ml
に溶解し、2-ブロモプロピオン酸tert-ブチルエステル4
g、炭酸カリウム3g、ヨウ化カリウム0.1gを加えて25℃
で16時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、有機層を1N-
塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去し、減
圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル100g, 酢酸エチル:ヘキサン=1:5)にて精製
して、2-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-オキソ
-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イ
ル)プロピオン酸tert-ブチルエステル (オイル、6.7g 1
5.2mmol 44.6％)を得た。 ｂ) 2-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-オキソ-
2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イ
ル)プロピオン酸の合成 ａ)で得られた、2-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ
-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼ
ピン-5-イル)プロピオン酸tert-ブチルエステル1gにTFA
10ml を加え、1時間静置した後、減圧濃縮した。得ら
れた油状物にエーテル-石油エーテルを加え、白色パウ
ダー (0.7g)として目的物を得た。 元素分析 計算値 (＋0.75H₂O) C：60.37 H：5.45 N：7.04 分析値 C：60.53 H：5.34 N：7.05

【００６６】参考例１３ 2-[3-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ-4-オ
キソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5
-イル]プロピオン酸の合成 参考例１２ａ)で得られた、2-(3-ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベン
ゾオキサゼピン-5-イル)プロピオン酸tert-ブチルエス
テル 2g をメタノール100ml溶解して、10％ パラジウム
-カーボンを加え、窒素置換後、水素を通じた。触媒を
ろ去し、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル10mlに溶
解し、氷冷下、Fmoc-OSu 0.8g を加え、25℃で3時間撹
拌した。酢酸エチルを加えて、有機層を1N-塩酸、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄後、硫酸ナト
リウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去し、減圧濃縮後、エ
ーテル-石油エーテルを加えて、析出するパウダー(1g)
を濾取した。これに、TFA 10ml を加え、1時間静置した
後、減圧濃縮した。得られた油状物にエーテル-石油エ
ーテルを加え、白色パウダー (0.8g)として目的物を得
た。

【００６７】参考例１４ 2-[3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ-4-オキソ-2,3,
4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イル]プ
ロピオン酸の合成 参考例１２と同様に、3-tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサ
ゼピン7.8g、ナフタレン-2-カルボニルクロリド5.5gか
ら題記化合物4.7g(11.6mmol, 41.4％)を得た。 元素分析 計算値 (＋0.5H₂O) C：66.82 H：5.12 N：6.78 分析値 C：67.08 H：5.20 N：6.62 参考例１５ 2-メチル-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-オキソ-
2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピンの合成 参考例１１と同様にして、Boc-Thr-OH (22g, 100mmol)
および o-フェニルニトロベンゼン 16gから題記化合物
7.8g(26.7mmol, 26.7％)を得た。 元素分析 計算値（＋0.1H₂O) C：61.25 H：6.92 N：9.52 分析値 C：61.24 H：6.79 N：9.64

【００６８】参考例１６ 2-[2-メチル-3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ-4-オ
キソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5
-イル]プロピオン酸の合成 参考例１２と同様にして、2-メチル-3-tert-ブトキシカ
ルボニルアミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-
ベンゾオキサゼピン 2.9g(10mmol) およびナフタレン-2
-カルボニルクロリド2g から題記化合物2.0g(4.9mmol,
49％)を得た。 元素分析 計算値（＋0.1H₂O) C：67.44 H：5.42 N：6.55 分析値 C：67.51 H：5.66 N：６．２７ 参考例１７ ［３−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル)ア
ミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチア
ゼピン-5-イル]酢酸 の合成 (3-アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾ
チアゼピン-5-イル)酢酸 tert-ブチルエステル (1.54g;
伊藤ら, Chem.Pharm.Bull.34 1128-1147 (1986))をア
セトニトリル20mlに溶かし、9-フルオレニルメチル ス
クシニミジルカルボネート (1.61g) を加えた。 70時間
撹拌した後、溶媒を留去、残渣を酢酸エチルに溶かし、
これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1N 塩酸、水で
洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を留去して
油状物2.1g(>100％)を得た。これをTFA (15 ml) で室温
20分処理し、TFAを留去した。 残渣をエーテル -石油エ
ーテル(1:3)で粉末として瀘取した (2.54g, 100％)。 元素分析 計算値（＋1/2H₂O) C：64.58 H：4.79 N：5.79 分析値 C：64.76 H：4.92 N：5.80

【００６９】参考例１８ 2-[3-(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル)アミノ-
4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン
-5-イル]プロピオン酸 の合成 参考例１７と同様にして、2-(3-アミノ-4-オキソ-2,3,4,
5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5-イル)プロピ
オン酸 tert-ブチルエステル (290 mg; 伊藤ら, Chem.P
harm.Bull.34 1128-1147 (1986))と9-フルオレニルメチ
ル スクシニミジル カルボネート (270 mg) から合成し
た油状物をTFAで処理して題記化合物260mgを得た。 元素分析 計算値 C：66.38 H：4.95 N：5.73 分析値 C：66.80 H：5.50 N：5.68

【００７０】参考例１９ Z-HN-CH(CH(OH)CH₂SO₂Ph)CH₂CO₂Bu^t の合成 ａ) Z-Asp(OBu^t)-CH₂SO₂Ph の合成 CH₃SO₂Ph（1.00g, 6.40mmol）を無水テトラヒドロフラ
ン（20ml）に溶かし、０℃で１．６Ｎ ｎ−ブチルリチ
ウムのヘキサン溶液（8.80ml, 14.1mmol）を加え30分間
攪拌後、-70℃に冷却した。この溶液にZ-Asp(OBu^t)-OMe
（2.16g, 6.40mmol）の無水テトラヒドロフラン（4ml）
溶液をゆっくり滴下した後、-30℃で20分間攪拌した。
反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（20ml）を加
え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧
濃縮後、ヘキサンを加え、パウダーとして目的物 2.63g
（89.2％）を得た。 ｂ) Z-HN-CH(CH(OH)CH₂SO₂Ph)CH₂CO₂Bu^t の合成 Z-Asp(OBu^t)-CH₂SO₂Ph（2.00g, 4.33mmol）のテトラヒ
ドロフラン（20ml）溶液を、-50℃に冷却した水素化ホ
ウ素ナトリウム（820mg, 21.7mmol）の水（4ml）とメタ
ノール（16ml）の混合溶液にゆっくり滴下した。-30℃
で30分間攪拌後、アセトン（6.4ml）を加えた。この溶
液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃
縮後、エーテルとヘキサンを加え、パウダーとして目的
物 1.78g（88.8％）を得た。

【００７１】参考例２０ Z-HN-CH(CH(OH)CH₂SO₂Ph)CH₂CH₂CO₂Bu^t の合成 ａ) Z-Glu(OBu^t)-CH₂SO₂Ph の合成 参考例１７ａ)と同様に、CH₃SO₂Ph（925mg, 5.92mmol）
とZ-Glu(OBu^t)-OMe（2.08g, 5.92mmol）を用いて題記化
合物 2.08g（74.1％）を得た。 ｂ) Z-HN-CH(CH(OH)CH₂SO₂Ph)CH₂CH₂CO₂Bu^t の合成 参考例１７ｂ)と同様に、Z-Glu(OBu^t)-CH₂SO₂Ph（2.00
g, 4.21mmol）と水素化ホウ素ナトリウム（795mg, 21.0
mmol）を用いて題記化合物 1.38g（68.9％）を得た。

【００７２】参考例２１ 1) Z-NH-NH-CH₂CH₂COOBu^t の合成 Z-NH-NH₂ １３.２g および CH₂=CH-COOBu^t １２mlをＤ
ＭＦ２mlに溶解し、８５℃で１６時間反応させる。これ
をシリカゲルカラム（φ ３.２cm×３８cm）にて酢酸エ
チル：ヘキサン（１：５から１：２）を溶出溶媒として
精製し、目的物を含むフラクションを減圧濃縮し、残渣
にヘキサンを加えて、白色のパウダーとして目的物７.
８９g を得た。 2) NH₂-NH-CH₂CH₂COOBu^t・2pTosOH の合成 Z-NH-NH-CH₂CH₂-COOBu^t １.５g をテトラヒドロフラン
５０mlに溶かし、パラジウム黒を触媒として水素気流下
２時間還元した。触媒を除き減圧濃縮して、エーテルを
加えて白色のパウダーとして NH₂-NH-CH₂CH₂COOBu^t・2p
Ｔos OH ２.３５gを得た。

【００７３】参考例２２ 2-[2-[3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ-4-オキソ-
2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イ
ル]プロピオニル]アミノ-3-tert-ブトキシカルボニルプ
ロピオン酸の合成 参考例１４で得た 2-[3-(ナフタレン-2-カルボニル)ア
ミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキ
サゼピン-5-イル]プロピオン酸 416mgおよび H-Asp(OBu
^t)-OBzl・pTos OH 465mgを DMF 5mlに溶解し、0℃で、
撹拌しながら、トリエチルアミン1.5ml HOBt 153mg WSC
D・HCl 217mg を加えた。0℃で30分、28℃で3時間撹拌し
た後、酢酸エチルを加えて有機層を、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウム乾燥した後、減圧濃縮し、残渣にエーテ
ルと石油エーテルを加えて白色のパウダー 593mg を得
た。これを、THF 5mlに溶かし、パラジウム黒を触媒と
して、接触水素還元した。触媒を濾去し、減圧濃縮し、
残渣にエーテルと石油エーテルを加えて白色のパウダー
として目的物 593mg を得た。

【００７４】

【実施例】

実施例１ 3-[2-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-オキソ-2,
3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イル)
プロピオニルアミノ]-4-オキソブタン酸の合成参考例１
２で得られた 2-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4
-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピ
ン-5-イル)プロピオン酸 (320mg, 0.83mmol)、参考例１
０で得たH₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CO₂Bu^t（218mg, 1mmo
l）とHOBt（135mg）を ジメチルホルムアミド（5ml）に
溶かし、0℃でWSCD・HCl（175mg）を加えた。反応混合物
を0℃で1時間、25℃で16時間攪拌した。反応終了後、減
圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶かし、10％クエン酸水
溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル10g、酢酸エチル-ヘキサン 1:2)にて
精製した。これをTFA（2ml）および水(100μl)に溶かし
3時間静置し、減圧濃縮した。得られた油状物にエーテ
ル-石油エーテルを加え、パウダーとして目的物 98mg
を得た。 元素分析 計算値（＋0.3H₂O）C：58.96 H：5.28 N：8.60 分析値 C：59.01 H：5.58 N：8.30

【００７５】実施例２ 4-[2-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-オキソ-2,
3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イル)
プロピオニルアミノ]-5-オキソペンタン酸の合成 参考例１２で得られた 2-(3-ベンジルオキシカルボニル
アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオ
キサゼピン-5-イル)プロピオン酸 (320mg, 0.83mmol)、
参考例９で得たH₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu^t（233m
g, 1mmol）を用いて、実施例１と同様にして題記化合物
175mgを得た。 元素分析 計算値（＋0.2H₂O）C：59.92 H：5.51 N：8.39 分析値 C：59.78 H：5.72 N：8.24

【００７６】実施例３ 3-[2-[3-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ-4
-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピ
ン-5-イル]プロピオニルアミノ]-4-オキソブタン酸の合
成 参考例１３で得られた 2-[3-(9-フルオレニルメトキシ
カルボニル)アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,
5-ベンゾオキサゼピン-5-イル]プロピオン酸 (350mg,
0.74mmol)、参考例１０で得たH₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CO
₂Bu^t（195mg, 0.89mmol）を用いて、実施例１と同様に
して題記化合物 282mg を得た。

【００７７】実施例４ 4-[2-[3-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)アミノ-4
-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピ
ン-5-イル]プロピオニルアミノ]-5-オキソペンタン酸の
合成 参考例１３で得られた 2-[3-(9-フルオレニルメトキシ
カルボニル)アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,
5-ベンゾオキサゼピン-5-イル]プロピオン酸 (350mg,
0.74mmol)、参考例９で得たH₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂C
O₂Bu^t（207mg, 0.89mmol）を用いて、実施例１と同様に
して題記化合物 236mg を得た。 元素分析 計算値（＋0.3H₂O）C：65.03 H：5.39 N：７．１８ 分析値 Ｃ：64.97 H：5.66 N：6.95

【００７８】実施例５ 3-[2-[3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ-4-オキソ-
2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イ
ル]プロピオニルアミノ]-4-オキソブタン酸の合成参考
例１４で得られた 2-[3-(ナフタレン-2-カルボニル)ア
ミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキ
サゼピン-5-イル]プロピオン酸 (202mg, 0.5mmol)、参
考例１０で得たH₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CO₂Bu^t（130mg,
0.6mmol）を用いて、実施例１と同様にして題記化合物
115mg を得た。 元素分析 計算値（＋0.5H₂O） C：63.28 H：5.11 N：8.20 分析値 C：63.54 H：5.35 N：7.97

【００７９】実施例６ 4-[2-[3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ-4-オキソ-
2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イ
ル]プロピオニルアミノ]-5-オキソペンタン酸の合成 参考例１３で得られた 2-[3-(ナフタレン-2-カルボニ
ル)アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾ
オキサゼピン-5-イル]プロピオン酸 (202mg, 0.5mmo
l)、参考例９で得たH₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu
^t（140mg, 0.6mmol）を用いて、実施例１と同様にして
題記化合物 169mg を得た。 元素分析 計算値（＋0.5H₂O）C：63.87 H：5.36 N：7.98 分析値 C：63.84 H：5.44 N：7.72

【００８０】実施例７ 3-[2-[2-メチル-3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ-4
-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピ
ン-5-イル]プロピオニルアミノ]-4-オキソブタン酸の合
成 参考例１６で得られた 2-[2-メチル-3-(ナフタレン-2-
カルボニル)アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,
5-ベンゾオキサゼピン-5-イル]プロピオン酸 (837mg, 2
mmol)、参考例１０で得たH₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CO₂Bu^t
（440mg, 2mmol）を用いて、実施例１と同様にして題記
化合物 477mg を得た。 元素分析 計算値（＋0.25H₂O）C：64.42 H：5.31 N：8.05 分析値 C：64.42 H：5.52 N：7.84

【００８１】実施例８ 4-[2-[2-メチル-3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ-4
-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピ
ン-5-イル]プロピオニルアミノ]-5-オキソペンタン酸の
合成 参考例１６で得られた 2-[2-メチル-3-(ナフタレン-2-
カルボニル)アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,
5-ベンゾオキサゼピン-5-イル]プロピオン酸 (837mg, 2
mmol)、参考例９で得たH₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CH₂CO₂Bu
^t（460mg, 2mmol）を用いて、実施例１と同様にして題
記化合物 478mg を得た。 元素分析 計算値（＋0.25H₂O）C：64.98 H：5.55 N：7.84 分析値 C：64.98 H：5.67 N：7.89

【００８２】実施例９ 3-[2-[3-(9-フルオレニルメチルカルボニル)アミノ-4-
オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5
-イル]アセチルアミノ]-4-オキソブタン酸の合成 参考例１７で得られた [3-(9-フルオレニルメチルオキ
シカルボニル)アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-
1,5-ベンゾチアゼピン-5-イル]酢酸 (381mg, 0.8mmo
l)、参考例１０で得たH₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂CO₂Bu^t（2
18mg, 1mmol）を用いて、実施例１と同様にして題記化
合物 208mg を得た。 元素分析 計算値 C：62.82 H：4.74 N：7.33 S: 5.59 分析値 C：62.41 H：5.06 N：6.90 S: 5.37

【００８３】実施例１０ 3-[2-[3-(9-フルオレニルメチルカルボニル)アミノ-4-
オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5
-イル]プロピオニルアミノ]-4-オキソブタン酸の合成 参考例１８で得られた 2-[3-(9-フルオレニルメチルオ
キシカルボニル)アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒド
ロ-1,5-ベンゾチアゼピン-5-イル]プロピオン酸(260mg,
0.53mmol)、参考例１０で得たH₂N-CH((CH(OCH₃)₂)CH₂C
O₂Bu^t（150mg, 0.64mmol）を用いて、実施例１と同様に
して題記化合物を得た。反応物からはプロピオン酸部位
に関する光学異性体と思われる2種類の化合物が得ら
れ、これらをカラムクロマトグラフィーで分離した。シ
リカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒, クロロホ
ルム:メタノール:酢酸 = 90:10:5)で、 Rf=0.80 を示す化合物、111mg 元素分析 計算値(＋0.5H₂O) C：62.39 H：5.07 N：7.04 分析値 C：62.27 H：4.91 N：7.01 Rf=0.72 を示す化合物、36mg 元素分析 計算値(＋H₂O) C：61.47 H：5.16 N：6.94 分析値 C：61.52 H：4.81 N：6.67

【００８４】実施例１１ 3-[2-[3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ-4-オキソ-
2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イ
ル]プロピオニルアミノ]-5-フェニルスルホニル-4-ペン
テン酸 参考例１９で得られた Z-HN-CH(CH(OH)CH₂SO₂Ph)CH₂CO₂
Bu^t（200mg, 0.431mmol）をテトラヒドロフラン（2ml）
に溶かし、パラジウム黒を加え、窒素置換後、2.5時間
水素を通じた。パラジウム黒をろ去後、減圧濃縮した。
得られた油状物、参考例１４で得られた 2-[3-(ナフタ
レン-2-カルボニル)アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒ
ドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イル]プロピオン酸（1
45mg, 0.360mmol）とHONB（64.4mg, 0.360mmol）を ジ
メチルホルムアミド（2ml）に溶かし、0℃でWSCD・HCl
（68.9mg, 0.360mmol）を加えて1時間、28℃で19時間攪
拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、10％クエン酸水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
し、ろ液を減圧濃縮後、エーテルとヘキサンを加え、パ
ウダー 225mg（87.4％）を得た。このうち 180mg (0.25
1mmol）をテトラヒドロフラン（1.5ml）に溶かし、0℃
で TEA（122ml, 0.880mmol）とメタンスルホニルクロリ
ド（29.2ml, 0.377mmol）を加えて2時間攪拌した。反応
終了後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減
圧濃縮後、エーテルとヘキサンを加え、パウダー 130mg
（74.3％）を得た。このうち 80mg（0.115mmol）をTFA
（2ml）に溶かし1.5時間攪拌後、減圧濃縮した。得られ
た油状物にエーテルとヘキサンを加え、パウダーとして
題記化合物 64.2mg（87.2％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2TFA＋H₂O）C：60.19 H：4.90 N：6.16 分析値 C：60.09 H：4.81 N：6.19

【００８５】実施例１２ 4-[2-[3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ-4-オキソ-
2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イ
ル]プロピオニルアミノ]-6-フェニルスルホニル-5-ヘキ
セン酸の合成 実施例１１と同様に参考例２０で得られた Z-HN-CH(CH
(OH)CH₂SO₂Ph)CH₂CH₂CO₂Bu^t（150mg, 0.314mmol）を還
元して得られた油状物と参考例１４で得られた2-[3-(ナ
フタレン-2-カルボニル)アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テト
ラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イル]プロピオン
酸（106mg, 0.262mmol）を用いて題記化合物 166mg（8
6.6％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.2TFA＋H2O）C：61.04 H：5.09 N：6.03 分析値 C：60.87 H：5.03 N：6.03

【００８６】実施例１３ N′-(3-tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-[2-メチル-
3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ-4-オキソ-2,3,4,5
-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イル]プロピ
オノヒドラジド の合成 参考例１６で得た 2-[2-メチル-3-(ナフタレン-2-カル
ボニル)アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベ
ンゾオキサゼピン-5-イル]プロピオン酸 420mgおよび参
考例２１で得た NH₂-NH-CH₂CH₂COOBu^t・2pTosOH 600mg
を DMF 5mlに溶解し、０℃で、撹拌しながら、ジイソプ
ロピルエチルアミン1.5ml，BOP試薬 600mg を加えた。
０℃で30分、２８℃で3時間撹拌した後、酢酸エチルを
加えて有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩
水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した
後、減圧濃縮し、残渣にエーテルと石油エーテルを加え
て白色のパウダーとして目的物440mg を得た。

【００８７】実施例１４ N′-ブロモアセチル-N′-(3-tert-ブトキシカルボニル)
エチル-2-[2-メチル-3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミ
ノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサ
ゼピン-5-イル]プロピオノヒドラジド の合成 実施例１３で得た N′-(3-tert-ブトキシカルボニル)エ
チル-2-[2-メチル-3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ
-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼ
ピン-5-イル]プロピオノヒドラジド336mgを DMF 3mlに
溶解し、0℃で、撹拌しながら、ＮＭＭ 80μl およびブ
ロモアセチルクロリド60μl を加えた。0℃で１時間撹
拌した後、酢酸エチルを加えて有機層を、10％クエン酸
水、飽和炭酸水素ナトリムウ水、飽和食塩水にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後、減圧濃縮
し、残渣にエーテルを加えて白色のパウダーとして目的
物362mgを得た。

【００８８】実施例１５ N′-ジフェニルホスフィニルオキシアセチル-N′-(3-te
rt-ブトキシカルボニル)エチル-2-[2-メチル-3-(ナフタ
レン-2-カルボニル)アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒ
ドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イル]プロピオノヒド
ラジド の合成 実施例１４で得た N′-ブロモアセチル-N′-(3-tert-ブ
トキシカルボニル)エチル-2-[2-メチル-3-(ナフタレン-
2-カルボニル)アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-
1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イル]プロピオノヒドラジド
204mg，ジフェニルホスフィン酸79mgおよびＫＦ 53mg
を DMF 3mlに溶解し６５℃で１６時間反応させた。酢酸
エチルを加えて有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水、
飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
（φ１cm×１２cm）にてクロロホルムを溶出溶媒として
精製し、目的物を含むフラクションを減圧濃縮して 目
的物を無色の油状物として得た。

【００８９】実施例１６ N′-ジフェニルホスフィニルオキシアセチル-N′-(3-カ
ルボキシ)エチル-2-[2-メチル-3-(ナフタレン-2-カルボ
ニル)アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベン
ゾオキサゼピン-5-イル]プロピオノヒドラジド の合成 実施例１５で得た N′-ジフェニルホスフィニルオキシ
アセチル-N′-(3-tert-ブトキシカルボニル)エチル-2-
[2-メチル-3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ-4-オキ
ソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-
イル]プロピオノヒドラジド146mgを TFA 2mlに溶解し、
２５℃で一時間静置した。減圧濃縮し、残渣にエーテル
を加えて白色のパウダーとして目的物106mgを得た。

【００９０】実施例１７ 3-[2-[3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ-4-オキソ-
2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イ
ル]プロピオニル]アミノ-4-オキソ-5-ブロモペンタン酸
tert-ブチルエステル 参考例２２で得た 2-[2-[3-(ナフタレン-2-カルボニル)
アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオ
キサゼピン-5-イル]プロピオニルアミノ]-3-tert-ブト
キシカルボニルプロピオン酸 400mgをテトラヒドロフラ
ン 7mlに溶かし、-30℃でNMM 99.3μlとイソブチルクロ
ロホルメート 108μlを加え、15分間撹拌後、ジアゾメ
タンのエーテル溶液を加えて1時間撹拌した。-50℃に冷
却後、HBr-酢酸(1:1) 1.4mlを加えて5分間撹拌した。反
応終了後、酢酸エチルを加えて有機層を、水、飽和炭酸
水素ナトリムウ水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を
無水硫酸ナトリウム乾燥した後、減圧濃縮し、残渣にエ
ーテルとヘキサンを加えて白色のパウダーとして目的物
593mg を得た。

【００９１】実施例１８ 3-[2-[3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ-4-オキソ-
2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イ
ル]プロピオニル]アミノ-4-オキソ-5-(2,6-ジクロロベ
ンゾイルオキシ)ペンタン酸 tert-ブチルエステルの合
成 実施例１７で得た 3-[2-[3-(ナフタレン-2-カルボニル)
アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオ
キサゼピン-5-イル]プロピオニル]アミノ-4-オキソ-5-
ブロモペンタン酸 tert-ブチルエステル 300mgを DMF 1
0mlに溶かし、フッ化カリウム 80.1mgおよび2,6-ジクロ
ロ安息香酸 108mgを加えて、28℃で1.5時間撹拌した。
反応終了後、減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃
縮後、エーテルとヘキサンを加え、パウダーとして目的
物 253mg（72.0％）を得た。

【００９２】実施例１９ 3-[2-[3-(ナフタレン-2-カルボニル)アミノ-4-オキソ-
2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-イ
ル]プロピオニル]アミノ-4-オキソ-5-(2,6-ジクロロベ
ンゾイルオキシ)ペンタン酸 の合成 実施例１８で得た3-[2-[3-(ナフタレン-2-カルボニル)
アミノ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオ
キサゼピン-5-イル]プロピオニル]アミノ-4-オキソ-5-
(2,6-ジクロロベンゾイルオキシ)ペンタン酸 tert-ブチ
ルエステル 200mgを TFA 1mlに溶解し、25℃で2時間静
置した。減圧濃縮し、残渣にエーテルを加えて白色のパ
ウダーとして目的物79.9mgを得た。 MS(SIMS) m/z 706[M+H]⁺

【００９３】試験例１ ＩＣＥ阻害活性の測定 参考例６で精製した組換え体ICE酵素液40μlに10μlの
酵素反応液(200mM HEPES, pH7.5, 50mM EDTA)を加え、
これに、ジメチルスルホキシド(DMSO)で 2×10^-3Mに希
釈した検体を5μl添加、蒸留水を加えて72μlとし、50
μM Ac-Y-V-A-D-MCA（酵素基質溶液）28μlを加えて37
℃で20分間保温した。なお、上記反応は96穴フルオロプ
レート（ラボシステムズ社製）上で行った。反応後、蛍
光測定機ＦＣＡ（バクスター社製）を用いて、遊離した
アミノメチルクマリンの蛍光度を波長 365 nmの励起で
得られる波長 450 nmの蛍光を測定した。なお、検体を
含まない20％DMSOを5μl加えたものを実験の対照とし、
この反応で得られた蛍光測定値を100％活性とした。残
存活性が10％以下のものについては、さらに希釈した検
体溶液を用いて、上記手順に従って残存活性を測定し、
IC₅₀価を算出したところ、検体として用いた実施例１で
得た 3-[2-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-オキ
ソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾオキサゼピン-5-
イル)-プロピオニルアミノ]-4-オキソブタン酸は、1x10
^-8Mであった。これより、本発明の化合物がシステイン
プロテアーゼ阻害作用、とりわけＩＣＥ阻害作用を有す
ることは明らかである。

【００９４】

【発明の効果】本発明によって、各種感染症、免疫疾
患、骨疾患、神経疾患、炎症性疾患、腫瘍等の治療薬と
して有用なシステインプロテアーゼ阻害化合物が提供さ
れる。

【００９５】

【配列表】

配列番号：１ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｎｏ 配列： AAAAGGAGAG AAAAGCCATG 20 配列番号：２ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｎｏ 配列： GGAATTCCAA AGCCATGGCC GACAAGGT 28

【００９６】配列番号：３ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｙｅｓ 配列： GGAATTCCTT CCTGCCCGCA GACATTCA 28 配列番号：４ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｙｅｓ 配列： ＴＴＴＡＣＡＧＡＡＣ ＧＡＴＣＴＣＴＴＣＡ
２０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＤＺ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＤＦ ＡＥＤ ＡＤＴ Ｃ０７Ｋ 5/027 ＡＤＺ Ｃ１２Ｎ 9/99 ＡＥＤ

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】
2. 【請求項２】ＡがＣＨである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ¹がアラルキルオキシカルボニル基、ア
   リールオキシカルボニル基、アリールカルボニル基また
   はアラルキルカルボニル基である請求項１記載の化合
   物。
4. 【請求項４】Ｒ¹がアリールカルボニル基である請求項
   １記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ²が式 【化２】 〔式中、Ｒ^aおよびＲ^bは同一または異なって、水素原子
   もしくは互いに連結して環状構造を形成していてもよい
   Ｃ_1-8アルキル基を示す。〕で表される基である請求項
   １記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｂ環が無置換である請求項１記載の化合
   物。
7. 【請求項７】ＸがＯである請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】ｎが１である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｚがホルミル基、アリールスルホニルアル
   ケニル基、ジアリールホスホリルオキシアルキルカルボ
   ニル基またはハロゲノアリールカルボニルオキシアルキ
   ルカルボニル基である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とする医薬組成物。
11. 【請求項１１】システインプロテアーゼ阻害剤である請
    求項１０記載の組成物。
12. 【請求項１２】インターロイキン−１β変換酵素阻害剤
    である請求項１０記載の組成物。
13. 【請求項１３】骨疾患予防治療剤である請求項１０記載
    の組成物。
14. 【請求項１４】敗血症ショック予防治療剤である請求項
    １０記載の組成物。