JPH111491A - ペプチド類及びその剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】システインプロテアーゼ阻害作用を有する新規
なペプチド類を提供する。 【解決手段】式 【化１】 〔Ｒ¹は水素又はアシル、Ｒ²は水素又は置換されてよい
低級アルキル、Ｒ³はカルボニル又は保護されてよいヒ
ドロキシで置換されていてもよいメチレン、Ｒ⁴は置換
されてよい低級アルキルで置換されてよいエチレン又は
ビニレン、Ｚはアシル又は置換されてよい炭化水素、ｎ
は１又は２を示す。〕で表される化合物、そのエステル
又はその塩及び剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、インターロイキン
−１β変換酵素（ＩＣＥ）、カテプシンＢ、カテプシン
Ｌ等のシステインプロテアーゼを阻害する新規のペプチ
ド類及びそれを含有する各種感染症、免疫疾患、骨疾
患、神経疾患、腫瘍、炎症性疾患等に対する予防又は治
療薬に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】哺乳類においてインターロイキン−１β
（ＩＬ−１β）は主に、マクロファージのような末梢単
血球において産生、放出されるが、ＩＬ−１β前駆体蛋
白質（３３ＫＤ）のＡsp¹¹⁶−Ａla¹¹⁷位を切断して前駆
体蛋白質を成熟体ＩＬ−１β（１７ＫＤ）に変換する酵
素がインターロイキン−１β変換酵素（ＩＣＥ）である
（ネイチャー（Nature）、第３５６巻、７６８頁（１９
９２年））。ＩＬ−１βは特に炎症や骨疾患に関する細
胞で多様な働きをするサイトカインであり、例えば炎症
部位において多核白血球の浸潤を促し、マクロファージ
等の走化性を増大させ、これらを炎症部位に誘引し、種
々のプロスタグランジン等を産生させることにより病態
を変化させる。また、ＩＬ−１βは骨に関する細胞にも
強力に作用し、特に破骨細胞を刺激して骨吸収を著しく
亢進させる。さらにリウマチ性関節炎や変形性関節炎等
にも深く関与するサイトカインである。最近の知見によ
ればＩＣＥは神経細胞のアポトーシスにも関与している
と云われている（サイエンス（Science）、第２６４
巻、８２０−８２８頁（１９９４年））。一方、カテプ
シンＢは抗原提示細胞において抗原のプロセシングを担
っている酵素とされ（フェブス レタース（ＦＥＢＳ L
etters）、第３２４巻、３２５−３３０頁（１９９４
年））、カテプシンＬは破骨細胞による骨吸収の際に骨
基質を分解する主要な酵素であるとされている（フェブ
ス レタース（ＦＥＢＳ Letters）、第３２１巻、２４
７−２５０頁（１９９４年））。

【０００３】これらの酵素は特に感染症、免疫疾患、骨
疾患等に係わるシステインプロテアーゼであり、それぞ
れの酵素に対する阻害剤の研究が行われている。例えば
ＩＣＥ阻害剤としては、３−アミノ−４−オキソブタン
酸をＣ末端に含むペプチド性阻害剤Ａc−Ｔyr-Ｖal-Ａl
a-Ａsp-Ｈ（ネイチャー（Nature）、第３５６巻、７６
８頁（１９９２年））が報告されて以来、Ａc−Ｔyr-Ｖ
al-Ａla-Ａsp-ＣＨ₂ＯＣ(Ｏ)Ａr （バイオケミストリー
（Biochemistry）、第３３巻、３９３４−３９４０頁
（１９９４年））等の種々のアスパラギン酸の誘導体を
含むペプチドタイプの阻害剤や、γ−ピロン−３−酢酸
（ジャーナル オブ ナチュラル プロダクツ（Journa
l of Natural Products）、第５７巻、７５５−７６０
頁（１９９４年））等が報告されている。また、ＩＣＥ
阻害剤として実際に、特開平６−３４０６９１号公報で
は

【化４】 等が、特開平７−２５８６５号公報では

【化５】 等が合成されている。また、カテプシンＢやＬの阻害剤
に関しては、バイオロジカル ケミストリー ホップ
ゼイラー（Biol. Chem. Hoppe−Seyler）、第３７５
巻、３４３−３４７頁（１９９４年）及びジャーナル
オブ メディシナルケミストリー（J. Med. Chem.）、第
３７巻、１８３３−１８４０頁（１９９４年）にペプチ
ジル（アシルオキシ）メチルケトン類が、特開平５−１
５５７６４号公報にノルロイシナールを有するペプチド
性阻害薬が、ＷＯ−９４０４１７２にペプチジルフェノ
キシメチルケトン類が、特開平４−２０２１７０号公報
にロイシナールを有するペプチド性阻害薬が、特開平２
−３０４０７５号公報にエポキシコハク酸誘導体が、特
開平２−２６８１４５号公報に骨疾患に有効なノルロイ
シナールを有するペプチド性阻害薬がそれぞれ報告され
ている。また、特表平６−５１０９８６号公報では、ピ
コナウイルスプロテアーゼの阻害剤としてグルタミン酸
誘導体をＣ末端に有するペプチド性化合物が報告されて
いるおり、実際に

【化６】 等が合成されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の研究者によってさえ、満足できる実用的な治療剤の提
供には至っていない。本発明の目的は、ＩＣＥ、カテプ
シンＢ、カテプシンＬ等を特異的に阻害する事により、
各種感染症、免疫疾患、骨疾患、神経疾患、炎症性疾
患、腫瘍等に対する有効な治療薬を提供することであ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者は、ペプチド性
蛋白質分解酵素阻害薬につき鋭意検討した結果、ペプチ
ド鎖中のＣ末端側から２個目のアミド結合を含む基

【化７】 に変換したことに化学構造上の特徴がある式

【化８】 〔式中、Ｒ¹は水素原子又はアシル基を、Ｒ²は水素原子
又は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ³はカ
ルボニル基又は保護されていてもよいヒドロキシで置換
されていてもよいメチレン基を、Ｒ⁴は置換されていて
もよい低級アルキルでそれぞれ置換されていてもよいエ
チレン基又はビニレン基を、Ｚはアシル基又は置換され
ていてもよい炭化水素基を、ｎは１又は２を示す。〕で
表される化合物、そのエステル又はその塩（以下、化合
物（I）と略称することがある）を初めて合成し、かつ
この化合物（I）がその特異な化学構造に基づく予想外
にも優れたシステインプロテアーゼ阻害作用（例えばＩ
ＣＥ阻害作用）等の医薬として優れた作用を有すること
を見い出し、これに基づいて本発明を完成した。即ち本
発明は（１）化合物（I）、（２）Ｒ¹がアラルキルオキ
シカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリー
ルカルボニル基又はアラルキルカルボニル基である前記
（１）記載の化合物、（３）Ｒ¹がアリールカルボニル
基である前記（１）記載の化合物、（４）Ｒ²が低級ア
ルキル基である前記（１）記載の化合物、（５）Ｒ³が
カルボニル基である前記（１）記載の化合物、（６）式

【化９】 〔式中、Ｒ⁵は水素原子又は置換されていてもよい低級
アルキル基を示す。〕で表される基である前記（１）記
載の化合物、（７）式

【化１０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基で
ある前記（１）記載の化合物、（８）Ｚがホルミル基、
低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル基
又はハロゲンで置換されていてもよいアリールカルボニ
ルオキシ低級アルキルカルボニル基である前記（１）記
載の化合物、（９）ｎが１である前記（１）記載の化合
物、（１０）前記（１）記載の化合物を含有することを
特徴とする医薬組成物、（１１）システインプロテアー
ゼ阻害剤である前記（１０）記載の組成物、（１２）イ
ンターロイキン−１β変換酵素阻害剤である前記（１
０）記載の組成物、（１３）骨疾患予防治療剤である前
記（１０）記載の組成物及び（１４）敗血症ショック予
防治療剤である前記（１０）記載の組成物等に関する。

【０００６】上記式（I）において、Ｒ¹は水素原子又は
アシル基を示す。Ｒ¹で示される「アシル基」として
は、置換されていてもよいカルボン酸、置換されていて
もよいオキシカルボン酸、置換されていてもよいスルホ
ン酸、置換されていてもよいスルフィン酸等から由来す
るアシル基等が挙げられ、例えば式 Ｒ⁶ＣＯ−、Ｒ⁷ＯＣＯ−、Ｒ⁸ＳＯ₂−又はＲ⁹ＳＯ− 〔式中、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ置換されて
いてもよい炭化水素基又は複素環基を示す。〕で表され
る基等が挙げられる。上記式において、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸
及びＲ⁹はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基又
は複素環基を示す。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水
素基」としては、例えばアルキル基、アルケニル基等の
直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えばシクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニ
ル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基、単環式又
は縮合多環式アリール基、アラルキル基等が挙げられ、
好ましくはアリール基等が挙げられる。ここで、Ｒ⁶、
Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭化水素基」の例として
のアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデ
シル、トリデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オク
タデシル、ノナデシル、エイコサニル等の炭素数１ない
し２０のアルキル基等が挙げられる。

【０００７】Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭化水
素基」の例としてのアルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メ
チル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、
３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル
−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３
−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペン
テニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセ
ニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、その他特定の
位置に二重結合を有するヘプテニル、オクテニル、デセ
ニル、テトラデセニル、オクタデセニル、エイコセニル
等の炭素数２ないし２０のアルケニル基等が挙げられ
る。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭化水素基」の
例としてのシクロアルキル基としては、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２.
２.１〕ヘプチル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチル、ビ
シクロ〔３.２.１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.２〕ノ
ニル、ビシクロ〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ〔４.２.
１〕ノニル、ビシクロ〔４.３.１〕デシル、アダマンチ
ル等の炭素数３ないし２０のシクロアルキル基等が挙げ
られる。

【０００８】Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭化水
素基」の例としてのシクロアルケニル基としては、例え
ば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン
−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シク
ロヘキセン−１−イル等の炭素数４ないし２０のシクロ
アルケニル基等が挙げられる。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で
示される「炭化水素基」の例としてのシクロアルカジエ
ニル基としては、例えば２,４−シクロペンタジエン−
１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,
５−シクロヘキサジエン−１−イル等の炭素数４ないし
２０のシクロアルカジエニル基等が挙げられる。Ｒ⁶、
Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭化水素基」の例として
のアリール基としては、例えばフェニル、インデン、ナ
フチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニ
ル、フルオレニル等の炭素数６ないし２０のアリール基
等が挙げられ、中でもナフチル等が好ましい。Ｒ⁶、
Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭化水素基」の例として
のアラルキル基としては、例えばベンジル、フェネチ
ル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル、２−
ナフチルメチル、９−フルオレニルメチル、トリチル等
の炭素数７ないし２０のアラルキル基等が挙げられ、中
でもベンジル、フェネチル、９−フルオレニルメチル等
のアルキル部分がＣ_1-6アルキル基のものが好ましい。

【０００９】Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「置換さ
れていてもよい複素環基」における「複素環基」として
は、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、
硫黄原子及び酸素原子等から選ばれたヘテロ原子を少な
くとも１個（好ましくは１ないし４個）含む芳香族複素
環基を示し、例えばフリル（２−又は３−フリル）、チ
エニル（２−又は３−チエニル）、ピロリル（１−、２
−又は３−ピロリル）、ピラゾリル（１−、３−又は４
−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−，２−又は４−イ
ミダゾリル）、トリアゾリル（１,２,３−トリアゾリ
ル、１,２,４−トリアゾリル）、チアゾリル（２−、４
−又は５−チアゾリル）、イソチアゾリル（３−、４−
又は５−イソチアゾリル）、チアジアゾリル（４−又は
５−（１,２,３−チアジアゾリル）、３−又は５−
（１,２,４−チアジアゾリル）、１,３,４−チアジアゾ
リル、１,２,５−チアジアゾリル）、オキサゾリル（２
−、４−又は５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル
（３−、４−又は５−イソオキサゾリル）、オキサジア
ゾリル（３−又は５−（１,２,４−オキサジアゾリ
ル）、１,３,４−オキサジアゾリル）、フラザニル、テ
トラゾリル（１−又は５−テトラゾル）等の炭素原子以
外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子等から選ばれたヘ
テロ原子を１ないし４個含む５員芳香族複素環基、例え
ばピリジル（２−、３−又は４−ピリジル）、ピリミジ
ニル（２−、４−又は５−ピリミジニル）、ピリダジニ
ル（３−又は４−ピリダジニル）、ピラジニル、トリア
ジニル（１,２,３−トリアジニル、１,２,４−トリアジ
ニル又は１,３,５−トリアジニル）、オキサジニル
（１,２−オキサジニル、１,３−オキサジニル又は１,
４−オキサジニル）、チアジニル（１,４−チアジニル
又は１,３−チアジニル）等の炭素原子以外に窒素原
子、硫黄原子及び酸素原子等から選ばれたヘテロ原子を
１ないし４個含む６員芳香族複素環基、例えばベンゾフ
ラニル、イソベンゾフラニル、インドリジニル、インド
リル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、キノ
リジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナ
フチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノ
リニル、プテリジニル、カルバゾリル、カルボリニル、
フェナトリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェ
ナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フ
ェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾイミダゾリ
ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベ
ンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリア
ゾリル等の炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素
原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２な
いし３環性の芳香族縮合複素環基等が挙げられる。

【００１０】上記したＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される
「置換されていてもよい炭化水素基又は複素環基」にお
ける「炭化水素基」又は「複素環基」は、それぞれ置換
可能な位置に置換基を１個以上、好ましくは１ないし３
個有していてもよく、該置換基としては、例えばアミノ
基、モノ−又はジ−置換アミノ基、環状アミノ基、アミ
ジノ基、カルバモイル基、Ｎ−モノ−又はジ−低級アル
キルカルバモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、低
級アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、アラ
ルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、メル
カプト基、低級アルキルチオ基、アラルキルチオ基、ア
リールチオ基、複素環基、スルホ基、シアノ基、アジド
基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子、アリールス
ルホニル基、オキソ基等が挙げられる。ここで低級と
は、特に指示しない限りアルキル部分が炭素数１ないし
６のものを示す。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭
化水素基又は複素環基」の置換基としての「モノ−又は
ジ−置換アミノ基」の置換基の例としては、例えば低級
アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−
ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシ
ル等のＣ_1-6アルキル基等）、Ｃ_3-7シクロアルキル基
（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル等）、アリール基、複素環基、Ｃ
_7-11アラルキル基（例えばベンジル、フェネチル、３−
フェニルプロピル等）、Ｃ_1-4アシル基（例えばホルミ
ル、アセチル等）、カルバモイル基、Ｎ−モノ−又はジ
−低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、アラルキ
ルオキシ基等が挙げられ、例えばＮ,Ｎ−ジ置換アミノ
基としては、置換基の一方がこれらの置換基のいずれか
であり、他方が例えば上記の低級アルキル基、Ｃ_3-7シ
クロアルキル基、アリール基、Ｃ_7-11アラルキル基であ
るもの等が挙げられる。ここで、「モノ−又はジ−置換
アミノ基」の置換基の例としてのアリール基、複素環基
としては、上記したＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」における炭化水素
基の例としてのアリール基、「置換されていてもよい複
素環基」における複素環基と同様のものが用いられる。
また、「モノ−又はジ−置換アミノ基」の置換基の例と
してのＮ−モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、
アラルキルオキシ基としては、以下に説明するＮ−モノ
−又はジ−低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ
基と同様のものが用いられる。

【００１１】Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭化水
素基又は複素環基」の置換基としての「環状アミノ基」
としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピ
ペラジニル及び４位に低級アルキル基（例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチルプロ
ピル、ヘキシル、イソヘキシル等のＣ_1-6アルキル基
等）、アラルキル基、アリール基等を有する１−ピペラ
ジニル等が挙げられる。ここで、「環状アミノ基」の例
としての１−ピペラジニルの置換基としてのアラルキル
基、アリール基としては、上記したＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及び
Ｒ⁹で示される「置換されていてもよい炭化水素基」に
おける炭化水素基の例としてのアリール基、アラルキル
基と同様のものが用いられる。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で
示される「炭化水素基又は複素環基」の置換基としての
「Ｎ−モノ−又はジ−低級アルキルカルバモイル基」と
しては、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカ
ルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロ
ピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等のＮ−モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、又は例えばＮ,Ｎ−
ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチル
カルバモイル等のＮ,Ｎ−ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイ
ル基等が挙げられる。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される
「炭化水素基又は複素環基」の置換基としての「低級ア
ルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ
ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert
−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イ
ソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカル
ボニル、tert−ペンチルオキシカルボニル等のＣ_1-6ア
ルコキシ−カルボニル基等が挙げられ、中でもメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル等が好ましい。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭
化水素基又は複素環基」の置換基としての「低級アルコ
キシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec
−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペ
ンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、ネオペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１,１−
ジメチルブトキシ、２,２−ジメチルブトキシ、３,３−
ジメチルブトキシ等の炭素数１ないし６のアルコキシ基
等が挙げられ、中でもメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ等の炭素
数１ないし４のアルコキシ基等が好ましい。

【００１２】Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭化水
素基又は複素環基」の置換基としての「低級アルケニル
オキシ基」としては、例えばアリルオキシ、２−ブテニ
ルオキシ、２−ペンテニルオキシ等の炭素数１ないし６
のアルケニルオキシ基等が挙げられる。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸
及びＲ⁹で示される「炭化水素基又は複素環基」の置換
基としての「シクロアルキルオキシ基」としては、例え
ばシクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロ
ヘキシルオキシ等の炭素数１ないし６のシクロアルキル
オキシ基等が挙げられる。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示さ
れる「炭化水素基又は複素環基」の置換基としての「ア
ラルキルオキシ基」としては、例えばベンジルオキシ、
フェネチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、１−
ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、９
−フルオレニルメチルオキシ、トリチルオキシ等の炭素
数７ないし２０のアラルキルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭化水素基又は複素
環基」の置換基としての「アリールオキシ基」として
は、例えばフェニルオキシ、ナフチルオキシ、アントリ
ルオキシ、フェナントリルオキシ、アセナフチレニルオ
キシ、フルオレニルオキシ等の炭素数６ないし２０のア
リールオキシ基等が挙げられる。

【００１３】Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭化水
素基又は複素環基」の置換基としての「低級アルキルチ
オ基」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチル
チオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチル
チオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、tert−ペ
ンチルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、
イソヘキシルチオ等の炭素数１ないし６のアルキルチオ
基等が挙げられる。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される
「炭化水素基又は複素環基」の置換基としての「アラル
キルチオ基」としては、例えばベンジルチオ、フェネチ
ルチオ、３−フェニルプロピルチオ、１−ナフチルメチ
ルチオ、２−ナフチルメチルチオ、９−フルオレニルメ
チルチオ、トリチルチオ等の炭素数７ないし２０のアラ
ルキルチオ基等が挙げられる。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で
示される「炭化水素基又は複素環基」の置換基としての
「アリール基」としては、上記したＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及び
Ｒ⁹で示される「炭化水素基」の例としての「アリール
基」と同様のものが用いられる。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹
で示される「炭化水素基又は複素環基」の置換基として
の「アリールチオ基」としては、例えばフェニルチオ、
ナフチルチオ、アントリルチオ、フェナントリルチオ、
アセナフチレニルチオ、フルオレニルチオ等の炭素数６
ないし２０のアリールチオ基等が挙げられる。Ｒ⁶、
Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭化水素基又は複素環
基」の置換基としての「複素環基」としては、上記した
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「置換されていてもよ
い複素環基」における「複素環基」と同様のものが用い
られる。Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭化水素基
又は複素環基」の置換基としての「ハロゲン原子」とし
ては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げら
れ、中でもフッ素、塩素、臭素等が好ましい。Ｒ⁶、
Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭化水素基又は複素環
基」の置換基としての「アリールスルホニル基」として
は、例えばフェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、
アントリルスルホニル、フェナントリルスルホニル、ア
セナフチレニルスルホニル、フルオレニルスルホニル等
の炭素数６ないし２０のアリールスルホニル基等が挙げ
られる。

【００１４】Ｒ¹で示される「アシル基」の中でも、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「置換されていてもよ
い炭化水素基」における炭化水素基がアリール基である
ものが好ましい。また、Ｒ¹としては、例えば式Ｒ⁶ＣＯ
−、Ｒ⁷ＯＣＯ−〔式中の記号は前記と同意義を示
す。〕で表される基が好ましく、中でもアラルキルオキ
シカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラル
キルカルボニル基、アリールカルボニル基等が好まし
く、アリールカルボニル基等が特に好ましい。ここで、
好ましいアラルキルオキシカルボニル基としては、例え
ばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボ
ニル、３−フェニルプロピルオキシカルボニル、１−ナ
フチルメチルオキシカルボニル、２−ナフチルメチルオ
キシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボ
ニル、トリチルオキシカルボニル等の炭素数７ないし２
０のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、中で
もベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチル
オキシカルボニル等が好ましい。好ましいアリールオキ
シカルボニル基としては、例えばフェニルオキシカルボ
ニル、ナフチルオキシカルボニル、アントリルオキシカ
ルボニル、フェナントリルオキシカルボニル、アセナフ
チレニルオキシカルボニル、フルオレニルオキシカルボ
ニル等の炭素数６ないし２０のアリールオキシカルボニ
ル基等が挙げられる。好ましいアラルキルカルボニル基
としては、例えばベンジルカルボニル、フェネチルカル
ボニル、３−フェニルプロピルカルボニル、１−ナフチ
ルメチルカルボニル、２−ナフチルメチルカルボニル、
９−フルオレニルメチルカルボニル、トリチルカルボニ
ル等の炭素数７ないし２０のアラルキルカルボニル基等
が挙げられる。

【００１５】好ましいアリールカルボニル基としては、
例えばフェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アン
トリルカルボニル、フェナントリルカルボニル、アセナ
フチレニルカルボニル、フルオレニルカルボニル等の炭
素数６ないし２０のアリールカルボニル基等が挙げら
れ、中でもナフチルカルボニル等が好ましい。Ｒ¹とし
ては９−フルオレノン−２−カルボニルなども挙げられ
る。また、Ｒ¹で示される「アシル基」としてのＲ⁸ＳＯ
₂−、Ｒ⁹ＳＯ−としては、例えばアラルキルスルホニル
基、アリールスルホニル基、アラルキルスルフィニル
基、アリールスルフィニル基等が挙げられる。ここで、
アラルキルスルホニル基としては、例えばベンジルスル
ホニル、フェネチルスルホニル、３−フェニルプロピル
スルホニル、１−ナフチルメチルスルホニル、２−ナフ
チルメチルスルホニル、９−フルオレニルメチルスルホ
ニル、トリチルスルホニル等の炭素数７ないし２０のア
ラルキルスルホニル基等が挙げられる。アリールスルホ
ニル基としては、例えばフェニルスルホニル、ナフチル
スルホニル、アントリルスルホニル、フェナントリルス
ルホニル、アセナフチレニルスルホニル、フルオレニル
スルホニル等の炭素数６ないし２０のアリールスルホニ
ル基等が挙げられる。アラルキルスルフィニル基として
は、例えばベンジルスルフィニル、フェネチルスルフィ
ニル、３−フェニルプロピルスルフィニル、１−ナフチ
ルメチルスルフィニル、２−ナフチルメチルスルフィニ
ル、９−フルオレニルメチルスルフィニル、トリチルス
ルフィニル等の炭素数７ないし２０のアラルキルスルフ
ィニル基等が挙げられる。アリールスルフィニル基とし
ては、例えばフェニルスルフィニル、ナフチルスルフィ
ニル、アントリルスルフィニル、フェナントリルスルフ
ィニル、アセナフチレニルスルフィニル、フルオレニル
スルフィニル等の炭素数６ないし２０のアリールスルフ
ィニル基等が挙げられる。

【００１６】上記式（I）において、Ｒ²は水素原子又は
置換されていてもよい低級アルキル基を示す。Ｒ²で示
される「置換されていてもよい低級アルキル基」におけ
る「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、
ヘキシル、イソヘキシル等の炭素数１ないし６のアルキ
ル基等が挙げられ、中でもイソプロピルが好ましい。

【００１７】ここで、Ｒ²で示される「置換されていて
もよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」
は、置換可能な位置に置換基を１個以上、好ましくは１
ないし３個有していてもよく、そのような置換基として
は、例えばアミノ基、アシル置換アミノ基、グアニジノ
基、アシルグアジノ基、アシルアミジノ基、アミジノ
基、アシル基、カルバモイル基、Ｎ−モノ−又はジ−低
級アルキルカルバモイル基、カルボキシル基、低級アル
コキシカルボニルオキシ基、ヒドロキシル基、アシルヒ
ドロキシル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキ
シ基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、Ｃ_7-11アラルキ
ルオキシ基、フェノキシ基、メルカプト基、アシルメル
カプト基、低級アルキルチオ基、Ｃ_7-11アラルキルチオ
基、フェニルチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、
ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
ここで、上記したアシル置換アミノ基、アシルグアジノ
基、アシルアミジノ基、アシルヒドロキシル基及びアシ
ルメルカプト基における置換基としての「アシル基」と
しては、例えば、アルカノイル基、アルケノイル基、シ
クロアルカンカルボニル基、アルカンスルホニル基等の
脂肪族アシル基；アロイル基、アリールアルカノイル
基、アリールアルケノイル基、アレーンスルホニル基等
の芳香族アシル基、芳香族複素環カルボニル基、芳香族
複素環アルカノイル基等の複素芳香族アシル基等が挙げ
られる。

【００１８】置換基の「アシル基」としてのアルカノイ
ル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級（Ｃ_1-6）アル
カノイル基等が挙げられる。置換基の「アシル基」とし
てのアルケノイル基としては、例えばアクリロイル、メ
タクリロイル、クロトノイル、イルクロトノイル等の低
級（Ｃ_3-8）アルケノイル基等が挙げられる。置換基の
「アシル基」としてのシクロアルカンカルボニル基とし
ては、例えばシクロプロパンカルボニル基、シクロブタ
ンカルボニル基、シクロペンタンカルボニル基、シクロ
ヘキサンカルボニル基等の低級（Ｃ_3-7）シクロアルカ
ンカルボニル基等が挙げられる。置換基の「アシル基」
としてのアルカンスルホニル基としては、例えばメシ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等の低級
（Ｃ_1-6）アルカンスルホニル基が挙げられる。置換基
の「アシル基」としてのアロイル基としては、例えばベ
ンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイル、２−ナフ
トイル等のＣ_8-20アロイル基等が挙げられる。 置換基の「アシル基」としてのアリールアルカノイル基
としては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオ
ニル、ヒドロアトロポイル、フェニルブチリル等のＣ
_6-20アリール−低級（Ｃ_2-7）アルカノイル基が挙げら
れる。置換基の「アシル基」としてのアリールアルケノ
イル基とは、アリール基で置換されたアルケニルカルボ
ニル基を意味し、例えばシンナモイル、アトロポイル等
のＣ_6-20アリール−低級（Ｃ_3-8）アルケノイル基が挙
げられる。置換基の「アシル基」としてのアレーンスル
ホニル基とは、アリールスルホニル基を意味し、例えば
ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のＣ
_6-20アリールスルホニル基が挙げられる。

【００１９】置換基の「アシル基」としての芳香族複素
環カルボニル基としては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、イソニコチノイル、ピロリルカルボニ
ル、オキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、
イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル等の芳
香族複素環（炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸
素原子等から選ばれたヘテロ原子を少なくとも１個含む
芳香族複素環）カルボニル基が挙げられる。置換基の
「アシル基」としての芳香族複素環アルカノイル基とし
ては、芳香族複素環基が置換したアルキルカルボニル基
が挙げられ、例えばチエニルアセチル、チエニルプロパ
ノイル、フリルアセチル、チアゾリルアセチル、１,２,
４−チアジアゾリルアセチル、ピリジルアセチル等の芳
香族複素環（炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸
素原子等から選ばれたヘテロ原子を少なくとも１個含む
芳香族複素環基）低級（Ｃ_2-7）アルカノイル基が挙げ
られる。上記した置換基としての「低級アルコキシカル
ボニルオキシ基」としては、例えばメトキシカルボニル
オキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボ
ニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ブトキ
シカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、
sec−ブトキシカルボニルオキシ、tert−ブトキシカル
ボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、イソ
ペンチルオキシカルボニルオキシ、ネオペンチルオキシ
カルボニルオキシ、tert−ペンチルオキシカルボニルオ
キシ等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニルオキシ基等が挙
げられる。上記したその他の基（アシル基、Ｎ−モノ−
又はジ−低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシ
基、低級アルケニルオキシ基、Ｃ_3-6シクロアルキルオ
キシ基、Ｃ_7-11アラルキルオキシ基、低級アルキルチオ
基、Ｃ_7-11アラルキルチオ基、ハロゲン原子）について
は、Ｒ¹で示される「アシル基」、及びその「アシル
基」においてＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹の「置換されていて
もよい炭化水素基又は複素環基」の置換基として例示し
た基と同様のものが用いられる。Ｒ²としては置換され
ていてもよい低級アルキル基が好ましく、中でも無置換
の低級アルキル基（特にイソプロピル）が好ましい。

【００２０】上記式（I）において、Ｒ³はカルボニル基
又は保護されていてもよいヒドロキシで置換されていて
もよいメチレン基を示す。Ｒ³で示されるメチレン基の
置換基としての「ヒドロキシ」の保護基としては、例え
ばメトキシメチル、ベンジルオキシメチル、tert−ブト
キシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリ
メチルシリル）エトキシメチル、メチルチオメチル、２
−テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テトラヒ
ドロピラニル、２−テトラヒドロピラニル、ベンジル、
ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニト
ロベンジル、２,６−ジクロルベンジル、トリチル等の
エーテルを形成するタイプの保護基；例えばトリメチル
シリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、
イソプロピルジメチルシリル、ジエチルイソプロピルシ
リル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフ
ェニルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリ
ル、メチルジフェニルシリル等のシリルエーテルを形成
するタイプの保護基；例えばホルミル、アセチル、クロ
ロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、
ピバロイル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、
２−ブロモベンジルオキシカルボニル等のエステルを形
成するタイプの保護基等が挙げられる。Ｒ³としては、
カルボニル基が好ましい。上記式（I）において、Ｒ⁴は
置換されていてもよい低級アルキルでそれぞれ置換され
ていてもよいエチレン基又はビニレン基を示す。Ｒ⁴で
示される「エチレン基又はビニレン基」の置換基として
の「置換されていてもよい低級アルキル」における「低
級アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、tert−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシ
ル、イソヘキシル等の炭素数１ないし６のアルキル（好
ましくはメチル）等が挙げられる。ここで、Ｒ⁴で示さ
れる「エチレン基又はビニレン基」の置換基としての
「置換されていてもよい低級アルキル」における「低級
アルキル」は、置換可能な位置に置換基を１個以上、好
ましくは１ないし３個有していてもよく、そのような置
換基としては上記したＲ²で示される「置換されていて
もよい低級アルキル基」における置換基と同様のものが
用いられる。Ｒ⁴で示される「エチレン基又はビニレン
基」の置換基としての「置換されていてもよい低級アル
キル基」としてはメチル等が好ましい。

【００２１】上記式（I）における式

【化１１】 〔式中、Ｒ⁵は水素原子又は置換されていてもよい低級
アルキル基を示す。〕で表される基が好ましく、中でも
式

【化１２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基が
好ましい、ここで、Ｒ⁵で示される「置換されていても
よい低級アルキル基」としては、上記したＲ⁴で示され
る「エチレン基又はビニレン基」の置換基としての「置
換されていてもよい低級アルキル」と同様のものが用い
られる。Ｒ⁵としてはメチル等が好ましい。上記式（I）
において、Ｚはアシル基又は置換されていてもよい炭化
水素基を示す。

【００２２】Ｚで示される「アシル基」としては、置換
されていてもよいオキシカルボン酸、置換されていても
よいカルボン酸、置換されていてもよいスルホン酸、置
換されていてもよいスルフィン酸等から由来するアシル
基等が挙げられ、例えばそれぞれ式 Ｒ¹⁰ＣＯ−、Ｒ¹¹ＯＣＯ−、Ｒ¹²ＳＯ₂−、Ｒ¹³ＳＯ− 〔式中、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³は水素原子又は置換
されていてもよい炭化水素基を示す。〕で表される基等
が挙げられる。Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²及びＲ¹³で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水
素基」としては、上記したＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示さ
れる「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭
化水素基」と同様のものが用いられる。Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ
¹²及びＲ¹³で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」の置換基としては、上記したＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹
で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換
基と同様のものが用いられ、さらに、例えば式

【化１３】 〔式中、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は置換されていてもよい炭化水素
基又は複素環基を示す。〕で表される基等も用いられ
る。Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵で示される「置換されていてもよい炭
化水素基又は複素環基」は、上記したＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及
びＲ⁹で示される「置換されていてもよい炭化水素基又
は複素環基」と同様のものが用いられる。Ｚで示される
「アシル基」としては、式Ｒ¹⁰ＣＯ−〔式中の記号は前
記と同意義を示す。〕で表される基が好ましく、中でも
ホルミル基又はハロゲンで置換されていてもよいアリー
ルカルボニルオキシ低級アルキルカルボニル基が好まし
い。 ここで、「ハロゲン」としては、例えば塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素等が挙げられ、中でも塩素が好まし
い。

【００２３】「アリールカルボニルオキシ低級アルキル
カルボニル基」における「アリール」としては、例えば
フェニル、インデン、ナフチル、アントリル、フェナン
トリル、アセナフチレニル、フルオレニル等の炭素数６
ないし２０のアリール等が挙げられ、中でもフェニルが
好ましい。「アリールカルボニルオキシ低級アルキルカ
ルボニル基」における「低級アルキル」としては、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エ
チルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル等の炭素数１な
いし６のアルキル基（好ましくはメチル）等が挙げられ
る。Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」
における「炭化水素基」としては、上記したＲ⁶、Ｒ⁷、
Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」における「炭化水素基」と同様のものが用いられ
る。Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」
の置換基としては、上記したＲ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示
される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基と
同様のものが用いられ、さらにアシル基等も用いられ
る。このような「アシル基」としては、上記したＺで示
される「アシル基」と同様のものが用いられる。Ｚで示
される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、
例えば低級アルコキシで置換されていてもよい低級アル
キル基等が好ましく、中でもジメトキシメチル等が好ま
しい。ここで、「低級アルコキシ」としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、tert−ペン
チルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イ
ソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブトキシ、２,２−
ジメチルブトキシ、３,３−ジメチルブトキシ等の炭素
数１ないし６のアルコキシ（好ましくはメトキシ）等が
挙げられる。

【００２４】「低級アルキル基」としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチルプ
ロピル、ヘキシル、イソヘキシル等の炭素数１ないし６
のアルキル基（好ましくはメチル）等が挙げられる。Ｚ
としては、例えばホルミル基、低級アルコキシで置換さ
れていてもよい低級アルキル基又はハロゲンで置換され
ていてもよいアリールカルボニルオキシ低級アルキルカ
ルボニル基等が好ましい。また、Ｚとしては、例えば式 −ＣＯＷ又は−Ｃ(ＯＲ^c)₂Ｗ 〔式中、Ｗは水素原子、アジド基、低級アルキル基、モ
ノ−、ジ−又はトリハロゲノ低級アルキル基を、Ｒ^cは
低級アルキル基、Ｃ_7-20アラルキル基又は２つのＲ^cが
結合して構成する低級アルキレン基を示す。〕で表され
る基等も好ましい。ここで、Ｗで示される「低級アルキ
ル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、te
rt−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘ
キシル等の炭素数１ないし６のアルキル基が挙げられ
る。Ｗで示される「モノ−、ジ−又はトリハロゲノ低級
アルキル基」としては、例えばクロロメチル、ブロモメ
チル、フルオロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメ
チル、トリフルオロメチル、２,２,２−トリクロロメチ
ル等のモノ−、ジ−又はトリハロゲノＣ_1-6アルキル基
が挙げられる。Ｗとしては、例えば水素原子等が好まし
い。

【００２５】Ｒ^cで示される「低級アルキル基」として
は上記したＷで示される「低級アルキル基」と同様のも
のが、「Ｃ_7-20アラルキル基」としては上記したＲ⁶、
Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示される「炭化水素基」の例として
のアラルキル基と同様のものが、「２つのＲ^cが結合し
て構成する低級アルキレン基」としては例えばエチレ
ン、プロピレン等のＣ_2-7アルキレン基が挙げられる。
Ｒ^cとしては、例えばメチル基等が好ましい。さらに、
Ｚは、Ｃ末端のカルボキシル基と結合して、例えば式

【化１４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される環状
構造を形成していてもよい。上記式（I）中、ｎは１又
は２を示す。ｎとしては１が好ましい。

【００２６】上記式（I）で表される化合物のエステル
としては、例えば低級アルキルエステル、ニトロ、低級
アルコキシ、低級アルコキシカルボニル等で置換されて
いてもよいフェニルあるいはベンジルエステル等の合成
中間体として用いられるもの、薬理学的に許容しうるも
のあるいは生体内で薬理学的に亨受しうるものに変じる
もの等が挙げられる。ここで、「低級アルキルエステ
ル」としては、例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、sec−ブチルエステ
ル、tert−ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペ
ンチルエステル、ネオペンチルエステル、tert−ペンチ
ルエステル、１−エチルプロピルエステル、ヘキシルエ
ステル、イソヘキシルエステル等のＣ_1-6アルキルエス
テルが挙げられる。「低級アルコキシ」としては、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブト
キシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、tert−ペ
ンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、
イソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブトキシ、２,２
−ジメチルブトキシ、３,３−ジメチルブトキシ等のＣ
_1-6アルコキシが挙げられる。「低級アルコキシカルボ
ニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシ
カルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、tert−ペ
ンチルオキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシカルボニ
ルが挙げられる。

【００２７】本発明の目的化合物（I）の塩としては薬
学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基
との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム
塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の
好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等
との塩が挙げられる。無機塩との塩の好適な例として
は、例えば酢酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等と
の塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、
例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シ
ュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミ
ノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リ
ジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グル
タミン酸等との塩が挙げられる。化合物（I）に立体異
性体が存在し得る場合、これら個々の異性体及びそれら
混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるもので
あり、所望によりこれらの異性体を個別に製造すること
もできる。また、化合物（I）は水和物であってもよ
く、水和物及び非水和物のいずれも本発明の範囲に配合
されるものである。

【００２８】化合物（I）の製造は、例えば （１）式（II）

【化１５】 〔Ｑは水素原子又はカルボキシル基の保護基を、他の記
号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物又はそ
の塩（以下、化合物（II）と略称することがある）に、
保護基Ｑを除去して必要ならカルボン酸を活性化したう
えで、

【化１６】 〔Ｑ'は水素原子又はカルボキシル基の保護基を、Ｍは
水素原子又はアミノ基の保護基を、他の記号は前記と同
意義を示す。〕で表わされる化合物、そのエステル又は
塩（以下、化合物（III）と略称することがある）を反
応させることにより、製造することができる。

【００２９】上記（１）の反応におけるカルボン酸等の
酸成分の活性化法としては、酸ハロゲン化物法、アジド
法、混合酸無水物法（“他の酸”として塩化イソブチル
オキシカルボニルや塩化ピバル酸等が用いられる）、対
称酸無水物法、さらには縮合剤としてＮ,Ｎ'−カルボジ
イミダゾール、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−
ジヒドロキノリン、ジエチル ホスホロシアニディト、
ジフェニル ホスホリルアジド、２−（１Ｈ−ベンゾト
リアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチル
ウロニウム・テトラフルオロポレイト、２−（１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラ
メチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ベン
ゾトリアゾール−１−イル−ロキシ−トリス（ジメチル
アミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロ
リジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフ
ルオロホスフェート、２−（５−ノルボルネン−２,３
−ジカルボキシイミド）−テトラメチルウロニウム テ
トラフルオロボレイト等を用いる方法、また４−ジメチ
ルアミノピリジン、３−ヒドロキシ−３,４−ジヒドロ
−４−オキソ−１,２,３−ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシ スクシイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−２,３−ジカルボキシイミド、Ｎ−ヒドロキシ
−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミド等の
存在下に上記縮合剤を作用させる方法、もしくはこれら
を用いた活性エステル法等が用いられる。

【００３０】上記（１）の反応は、通常、溶媒中で、化
合物（II）に対して化合物（III）を０.５ないし１０モ
ル当量用いて行われる。溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、例えば
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類、例えばヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の飽
和炭化水素類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等のエーテル類、例えばアセトニト
リル等のニトリル類、例えばジメチルスルホキシド等の
スルホキシド類、例えばＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
等の酸アミド類、例えば酢酸エチル等のエステル類等が
用いられる。これらの溶媒は単独で用いることもできる
し、また必要に応じて２種又はそれ以上の多種類を適当
な割合、例えば１：１ないし１：１０の割合で混合して
用いてもよい。反応温度は、通常−８０ないし１００
℃、好ましくは−５０ないし５０℃程度である。反応時
間は、１ないし９６時間、好ましくは１ないし７２時間
程度である。上記（１）の反応にあたって直接反応に関
与しない官能性基（例えば水酸基、カルボキシル基、ア
ミノ基等）は、必要により保護し、反応後かかる保護基
を脱離してもよい。反応終了後、目的物は公知の手段に
より分離、精製することができる。

【００３１】（２）上記（１）の反応における、化合物
（II）の製造は、例えば式（II−１）

【化１７】 〔式中、Ｒ^4a及びＹは置換されていてもよい低級アルキ
ル基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされ
る化合物又はその塩と、式 Ｒ^4b−ＣＯＣＯＯＱ 〔式中、Ｒ^4bは置換されていてもよい低級アルキル基
を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物又はその塩を反応させることにより、式（IIa）

【化１８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物又はその塩へと導くことにより製造できる。

【００３２】さらに式（IIa）で表わされる化合物（II
a）を還元、さらには必要に応じて保護基を導入するに
より、式（II）

【化１９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物又はその塩に導くことができる。Ｒ^4a、Ｙ及びＲ^4b
で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」と
しては、上記したＲ⁵で示される「置換されていてもよ
い低級アルキル基」と同様のものが用いられる。

【００３３】上記（２）の反応は、通常、溶媒中、式
（II−１）で表わされる化合物（II−１）に対して式 Ｒ^4b−ＣＯＣＯＯＱ 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物又はその塩を０.５ないし５０モル当量、好ましく
は１ないし１０モル当量用いて、塩基の存在下、反応さ
せることによって行われる。反応温度は−１００ないし
１５０℃程度、好ましくは−８０ないし５０℃程度であ
る。反応時間は０.５ないし９６時間程度、好ましくは
０.５ないし７２時間程度である。溶媒としては、前記
（１）の反応と同様のもの等が用いられ、例えばＴＨＦ
等のエーテル類等の極性溶媒が挙げられる。塩基として
は、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウ
ム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭
酸マグネシウム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類
金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸
水素アルカリ金属、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の
酢酸アルカリ金属、リン酸カルシウム、リン酸マグネシ
ウム等のリン酸アルカリ土類金属、リン酸水素二ナトリ
ウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸水素アルカリ金
属ならびにアンモニア水等の無機塩基；例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ドイソプロピルエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、ピ
ペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、１,５−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノン−５−エ
ン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタン、１,
８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン等の
有機塩基等が用いられる。

【００３４】（３）上記（２）の反応における、式（II
−１）で表される化合物又はその塩の製造は、例えば式
（II−２）

【化２０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物又はその塩と、式 Ｒ^4a−ＣＨ₂−ＰＯ（ＯＹ）₂ 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物又はその塩を、塩基で処理した後、反応させること
により製造することができる。上記（３）の反応は、通
常、溶媒中、式（II−２）で表わされる化合物（II−
２）に対して式 Ｒ^4a−ＣＨ₂−ＰＯ（ＯＹ）₂ 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物又はその塩を０.５ないし５０モル当量、好ましく
は１ないし１０モル当量用いて、塩基の存在下、反応さ
せることによって行われる。反応温度は−１５０ないし
１５０℃程度、好ましくは−１００ないし５０℃程度で
ある。反応時間は０.５ないし９６時間程度、好ましく
は０.５ないし７２時間程度である。溶媒としては、前
記（１）の反応と同様のもの等が用いられ、例えばＴＨ
Ｆ等のエーテル類等の極性溶媒が挙げられる。塩基とし
ては、例えばフェニルリチウム等のアリールリチウム
類、例えばブチルリチウム等のアルキルリチウム類、例
えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸
化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アル
カリ金属、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸アル
カリ金属、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム等の
リン酸アルカリ土類金属、リン酸水素二ナトリウム、リ
ン酸水素二カリウム等のリン酸水素アルカリ金属ならび
にアンモニア水等の無機塩基；例えばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ドイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、ピペリジ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
１,５−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノン−５−エン、
１，４−ジアザビシクロ〔２．２.２〕オクタン、１,８
−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン等の有
機塩基等が用いられ、好ましくは例えばブチルリチウム
等のアルキルリチウム類が用いられる。

【００３５】（４）上記（１）の反応における化合物
（III）の製造は例えば、 （a）Ｚが−ＣＯＷ又は−ＣＯ(ＯＲ^c)₂Ｗで表される基
である場合、式（IIIa）

【化２１】 〔式中、Ｚaは−ＣＯＷ又は−ＣＯ(ＯＲ^c)₂Ｗで表され
る基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされ
る化合物又はその塩は、式（IV）

【化２２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物又はその塩を酸化することにより導くことができ
る。ここで、Ｚaで示される「−ＣＯＷ又は−ＣＯ(ＯＲ
^c)₂Ｗで表される基」としては、Ｚの例示として上記し
た「−ＣＯＷ又は−ＣＯ(ＯＲ^c)₂Ｗで表される基」と同
様のものが用いられる。

【００３６】上記酸化反応には、例えば酸化クロム−硫
酸−ピリジンからなるジューンズ酸化、酸化クロム−ピ
リジン錯体を用いるコリンズ酸化、クロロクロム酸ピリ
ジウムによる酸化等のクロム酸酸化、活性化ジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）による酸化、オキシアンモニウ
ム塩による酸化等が用いられる。中でも、活性化ＤＭＳ
Ｏによる酸化により有利に反応が進行する。活性水ＤＭ
ＳＯ酸化は、通常、ＤＭＳＯと親電子試薬及び必要なら
ば塩基の存在下溶媒中にて行なわれる。親電子試薬とし
ては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、無水酢
酸、五酸化リン、塩素、三酸化硫黄−ピリジン錯体等が
用いられる。塩基としては例えばトリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、ピペリジン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−
ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノン−５−エン、１,４−
ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタン、１,８−ジアザ
ビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセン等の有機塩基等
が挙げられる。例えば三酸化硫黄−ピリジン錯体を用い
る場合、化合物（IV）に対して、三酸化硫黄−ピリジン
錯体を１ないし１００モル当量好ましくは１ないし５０
モル当量及び塩基として例えばトリエチルアミン１ない
し１００モル当量好ましくは１ないし５０モル当量を用
いて反応させる。溶媒としては、ＤＭＳＯを溶媒として
もよいし、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、１,
２−ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、
ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、ピリジン、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド等のアミド類、アセトニトリル
等のニトリル類等、反応に不活性なものを用いることも
できる。反応温度は−７０ないし１００℃、好ましくは
−２０ないし５０℃程度である。反応時間は０.５ない
し７２時間、好ましくは０.５ないし２４時間程度であ
る。

【００３７】さらに上記反応で得られたアルデヒドはア
セタール等により保護し、上記（１）の反応に用いるこ
ともできる。アセタールとしては、ジメチルアセター
ル、ジエチルアセタール、ジメチルチオアセタール、あ
るいは１,３−ジオキサン、１,３−ジチオラン等の環状
アセタールが例示される。アセタールは、例えばジメチ
ルアセタールとする場合、アルデヒドをメタノールある
いはメタノールと他の溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類）の混合溶媒に溶解し、必要ならばア
ルデヒドに対して、１ないし２００モル当量、好ましく
は５ないし１００モル当量のオルトギ酸トリメチルある
いはテトラメトキシシラン等の共存下、アルデヒドに対
して、０.０１ないし０.２モル当量の、例えばパラトル
エン酸や、塩化水素等の酸を加えて反応させることで得
ることができる。反応温度は０℃ないし１５０℃程度、
好ましくは１０℃ないし１００℃程度である。反応時間
は０.５ないし７２時間程度、好ましくは０.５ないし４
８時間程度である。また上記反応で得られたアルデヒド
は、適当な一級アミンと反応させることでイミドを形成
させることもできる。 （b）ＺがＺa以外の、置換されていてもよい炭化水素
基、アシル基である場合、式（IIIb）

【化２３】 〔式中、ＺbはＺa以外の、置換されていてもよい炭化水
素基、アシル基を、その他の記号は前記と同意義を示
す。〕で表わされる化合物又はその塩は、例えば以下の
いくつかの方法により製造することができる。即ち前述
の（a）で得られた化合物（IIIa）のＺaで示されるアル
デヒドをウィッティヒ反応により導くことができる。

【００３８】あるいは式（V)

【化２４】 〔式中、Ｑ'''は低級アルキル基を、他の記号は前記と
同意義を示す。〕で表わされる化合物又はその塩を、式
（VI）

【化２５】 〔式中、Ｒ'は水素原子又は置換されていてもよい炭化
水素基を、Ｒ''はアシル基を示す。〕で表わされるアル
キルアニオンと反応させることにより式（IIIb−１）

【化２６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物へと導くことができる。Ｑ'''で示される「低級ア
ルキル基」としては、例えばメチル、エチル等のＣ_1-6
アルキル基等が挙げられる。

【００３９】さらに式（IIIb−１）で新たに導入され
た、カルボニル基をアルコールに還元し、脱水すること
で式（IIIb−２）

【化２７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物を得ることができる。さらにまた、式（VII）

【化２８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物のカルボン酸を、混合酸無水物法等により活性化
し、ジアゾメタンと反応させ、しかる後にハロゲン化水
素で処理することにより、式（IIIb−３）

【化２９】 〔式中、Ｘbはハロゲン原子を、他の記号は前記と同意
義を示す。〕で表わされる化合物を得ることができる。
Ｘbで示される「ハロゲン原子」としては例えば塩素、
臭素等が用いられる。

【００４０】また式（IIIb−３）で表わされる化合物
（IIIb−３）を、Ｒ'''−ＣＯＯＨと塩基の存在下で反
応させることにより、式（IIIb−４）

【化３０】 〔Ｒ'''は置換されていてもよい炭化水素基又は複素環
基を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物を得ることができる。ここで得られた式（IIIb−
１）ないし（IIIb−４）で表わされる化合物（IIIb−
１）ないし（IIIb−４）はすべて化合物（IIIb）に含ま
れる化合物群である。また、化合物（IIIb−３）を、例
えばアルコール類やスルフィド基を有する化合物と縮合
することによりエーテル結合、チオエーテル結合を有す
る化合物（IIIb）が合成できる。チオエーテル化合物は
酸化することによりスルホキシド基やスルホン基を含む
化合物（IIIb）を得ることもできる。ここで、Ｒ'で示
される「置換されていてもよい炭化水素基」、Ｒ''で示
される「アシル基」及びＲ'''で示される「置換されて
いてもよい炭化水素基又は複素環基」としては、Ｒ¹、
Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸又はＲ⁹として前述した「置換されていて
もよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環
基」と「アシル基」と同様のものが用いられる。また、
化合物（I）は、化合物（II）と化合物（IV）とを用い
て上記（１）と同様の反応にて縮合した後、アルコール
を上記（３）で示した反応により、種々のＺ基へと導
き、必要ならば保護基を除去し、また必要に応じて、単
離精製操作を加えることにより、製造することもでき
る。

【００４１】化合物（I）に含まれる化合物は、より具
体的には例えば下記に示す方法 i）ないし iv）により
製造することもできる。式中の記号は前記と同意義を示
す。 i）式

【化３１】

【００４２】以下に各反応を説明する。各反応の試薬又
は化合物は、原料化合物１モルに対し、通常の反応では
１ないし５０当量、好ましくは１ないし１０モル程度で
あり、試薬等が触媒として用いられる場合は０.０１な
いし１０モル、好ましくは０.１ないし０.５モル程度で
ある。 （化合物１→２の反応）強い塩基（例えば水素化ナトリ
ウム等の水素化アルカリ金属、ブチルリチウム等のアル
キルリチウム）を用いて、メチルリン酸ジアルキルエス
テル（例えばメチルスルホン酸ジメチル）を反応させる
ことにより行うことができる。反応溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、クロロホルム、
ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等のアミド類、その他ジメチルスルホキシド等を用
いることができる。反応温度は−７０℃ないし２００
℃、好ましくは−３０ないし３０℃で行うことができ
る。

【００４３】（化合物２→３，４の反応）塩基として、
例えば水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、炭酸
カリウム等の炭酸アルカリ金属等の無機塩基又は例えば
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリ
ジン、Ｎ−エチルモルホリン等の有機塩基等を用いるこ
とができる。反応温度は−７０℃ないし２００℃、好ま
しくは−３０ないし３０℃で行うことができる。反応溶
媒としては（化合物１→２の反応）と同様のものを用い
ることができる。 （化合物３，４→５，５'→６，６'の反応）例えば水素
化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化物又は
金属水素錯化合物の誘導体による還元もしくは白金、パ
ラジウム、ニッケル等を用いる接触還元等を用いること
ができる。反応温度は−７０℃ないし２００℃、好まし
くは−３０℃ないし３０℃で行うことができる。反応溶
媒としては例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル、ｍ−ヘキサン、ベンゼン等の炭化水素類、エチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類等を用
いることができる。

【００４４】（化合物６→７の反応）塩基として、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等
の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、１,８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−
ウンデセン等の有機塩基等を用いることができる。反応
溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、エチルアルコール、メチルアルコール
等のアルコール類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド類を用いることができる。反応温度は−２００℃
ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃で行
うことができる。 （化合物７→８の反応）水酸基とカルボキシル基の同時
保護に、例えばｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭ
Ｓ）基、トリエチルシリル基等のシリル誘導体又はベン
ジル基等を用いることができ、それらの導入にはそれぞ
れのハロゲン化物（塩化物等）を用いるこちができる。
必要ならば、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、
Ｎ−エチルモルホリン等の有機塩基、水素化ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の無機塩基等の存在下に反応を行う
ことができる。この後、例えば炭酸カリウム等の無機塩
基等を用いて、（化合物６→７の反応）と同様の方法で
カルボキシル基の保護基のみを除去することができる。
反応は通常の溶媒を用いて行うことができ、反応温度は
−２０℃ないし２００℃、好ましくは−１０℃ないし４
０℃で行うことができる。

【００４５】（化合物８→１０の反応）化合物８のカル
ボン酸は、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣ
l）、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカ
ルボジイミド類、クロル炭酸イソブチル等を用いる混合
酸無水物法、又はカルボニルイミダゾール等、通常のア
ミド結合形成反応に用いる方法で活性化することができ
る。この際必要ならば１−ヒドロキシベンゾトリアーゾ
ール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボレネン−２,５−ジ
カルボキシイミド等を添加することもできる。反応溶媒
としては、（化合物１→２の反応）と同様のものを用い
ることができる他、例えばアセトニトリル等のニトリル
類も用いることができる。反応温度は−５０℃ないし１
００℃、好ましくは−３０℃ないし５０℃で行うことが
できる。 （化合物１０→１１の反応）水酸基の保護基であるシリ
ル系保護基は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム
等のフッ化物、酢酸等の希酸等で除去することができ、
ベンジル基等は(化合物３，４→６，６'の反応)と同様
の接触還元で除去することができる。続いての酸化反応
は例えばピリジウムジクロメート（ＰＤＣ）等のクロム
酸及びその錯体化合物、二酸化マンガン等の金属化合物
を用いる酸化ジメチルスルホキシドを用いる酸化、ｍ−
クロロ過安息香酸等の過酸化物による酸化等で行なうこ
とができる。反応溶媒としては(化合物１→２の反応)と
同様のものを用いることができる他、アセトン等のケト
ン類、アセトニトリル等のニトリル類等も用いることが
できる。 （化合物１１→１２の反応）トリフルオロ酢酸、メタン
スルホン酸等の有機酸又は塩酸、フッ化水素等の無機酸
を用いることができる。これらの酸には３％ないし５０
％、好ましくは１０ないし３０％の水が含まれていても
よい。これらの酸は他の溶媒と混合して用いられてもよ
い。反応温度は−２０℃ないし２００℃、好ましくは−
１０℃ないし５０℃で行うことができる。

【００４６】ii）

【化３２】 （化合物３→１３の反応）は（化合物６→７の反応）と
同様の方法を用いて、（化合物１３→１４の反応）は
（化合物８→１０の反応）と同様の方法を用いて、（化
合物１４→１５の反応）は（化合物１１→１２の反応）
と同様の方法を用いて行うことができる。

【００４７】iii）

【化３３】 以下に各反応を説明する。

【００４８】（化合物８→１７の反応）（化合物８→１
０の反応）と同様の方法を用いて行うことができる。 （化合物１７→１８の反応）例えばパラジウム、白金、
ニッケル等を用いる接触還元を用いて行うことができ
る。反応温度は−７０℃ないし２００℃、好ましくは−
１０℃ないし５０℃で行うことができる。反応溶媒とし
ては、メタノール、エタノール等のアルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド等のアミド類等を用いることがで
きる。 （化合物１８→１９の反応）（化合物８→１０の反応）
と同様のカルボン酸活性化法を用いることができる。活
性化されたカルボン酸にジアゾメタンを反応させた後、
ひき続き臭化水素を反応させることにより行うことがで
きる。臭化水素は１０ないし５０％に水、酢酸等の溶
媒、もしくはこれらの混合溶媒に溶かしたものを加えて
もよい。 （化合物１９→２０の反応）ベンゼン環が置換されてい
てもよい低級アルキル（例えばメチル、エチル等）、ニ
トロ基、ハロゲン（例えば塩素、臭素、フッ素等）等で
置換されていてもよい安息香酸又はその塩を反応させる
ことにより行うことができる。塩基としては、例えばフ
ッ化カリウム、フッ化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
セシウム、重炭酸ナトリウム等の無機塩基、Ｎ−エチル
モルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等の有機塩基等を用いることができる。通常、反
応は溶媒中で行なわれ、反応温度は−５０℃ないし２０
０℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃で行うことがで
きる。 （化合物２０→２２の反応）水酸基の保護基の除去、続
いての酸化反応は（化合物１０→１１の反応）と同様の
方法で行うことができる。又、必要ならば（化合物１１
→１２の反応）と同様にして脱保護を行うことができ
る。

【００４９】iv）

【化３４】 以下に各反応を説明する。

【００５０】（化合物２３→２４の反応）（化合物８→
１０の反応）と同様のカルボン酸の活性化法を用いて行
うことができる。 （化合物２４→２５の反応）例えばリチウムジイソプロ
ピルアミド、リチウムアミド、ブチルリチウム等の強い
アルカリ金属塩基の存在下に酢酸アルキルエステルのア
ニオンを生成させ、化合物２４と反応させることにより
行うことができる。反応溶媒としてはヘキサン、ベンゼ
ン等の炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類等を用いることができ、反応温度としては
−７０℃ないし１００℃、好ましくは−５０℃ないし５
０℃で行うことができる。 （化合物２５→２６の反応）例えば塩基として、水素化
ナトリウム、ブチルリチウム、ナトリウムエチラート等
の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジアザビシ
クロ［５.４.０］−７−ウンデセン等の有機塩基等を用
い、生成した化合物２５のアニオンにハロゲン化酢酸ア
ルキルエステルの種々の誘導体を反応させることにより
行うことができる。反応は通常、溶媒中で行なわれ、反
応温度は−７０℃ないし２００℃、好ましくは−５０℃
ないし１００℃で行うことができる。

【００５１】（化合物２６→２７の反応）例えばトリフ
ルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸等の有機もしくは塩酸、硫酸等の無機酸によ
り、必要ならば反応を加速するために、チオアニソール
等の含硫化合物の存在下に、脱保護を行うことができ
る。又加温することにより脱炭酸反応がより速やかに進
行する。アミノ基の保護基はパラジウム、白金等を触媒
とする接触還元で別に除去してもよい。反応温度は−２
０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃で
行うことができる。 （化合物２７→２８の反応）例えば水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等の無機塩基又はトリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジイ
ソプロピルエチルアミン等の有機塩の存在下に、カルボ
ン酸ハロゲン化物、ハロゲン化アルキル等を反応させる
ことにより行うことができる。カルボン酸等の場合に
は、（化合物８→１０の反応）と同様の活性化法を用い
て縮合してもよい。反応溶媒は（化合物１→２の反応）
と同様のものが用いことができる他、アセトニトリル、
水等も用いることができる。 （化合物２８→２９の反応）（化合物３，４→６，６'
の反応）と同様にして還元反応を行い、（化合物６→７
の反応）と同様にして加水分解を行なうことができる。
上記の一連の合成反応で用いられる種々のアミノ基、カ
ルボキシル基、ヒドロキシル基、カルボニル基等の保護
基（Ｑ、Ｑ'、Ｑ''、Ｑ'''及びＭを含む）としては下記
のようなものを用いることができる。アミノ基の保護基
としては、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフル
オロアセチル、アセトアセチル、ｏ−ニトロフェニルア
セチル等のアミドを形成するタイプの保護基；例えばte
rt−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ＾メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカ
ルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニ
ル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、２,２,２−トリ
クロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエト
キシカルボニル、１−メチル−１−（４−ビフェニリ
ル）エトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル、９−アントリルメトキシカルボニル、イソニ
コチニルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカ
ルボニル等のカルバメートを形成するタイプの保護基；
ならびにトリチル、フタロイル等が挙げられる。

【００５２】ヒドロキシル基の保護基としては、例えば
メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、tert−ブトキ
シメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメ
チルシリル）エトキシメチル、メチルチオメチル、２−
テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テトラヒド
ロピラニル、２−テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロ
ベンジル、２,６−ジクロルベンジル、トリチル等のエ
ーテルを形成するタイプの保護基；例えばトリメチルシ
リル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、イ
ソプロピルジメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリ
ル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェ
ニルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリ
ル、メチルジフェニルシリル等のシリルエーテルを形成
するタイプの保護基；例えばホルミル、アセチル、クロ
ロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、
ピバロイル、ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニル、
２−ブロモベンジルオキシカルボニル等のエステルを形
成するタイプの保護基等が挙げられる。カルボキシル基
の保護基の好適な例としては、例えばメチル、エチル、
メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、ベンジルオ
キシメチル、tert−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ベ
ンズヒドリル、トリチル、２,２,２−トリクロロエチ
ル、２−トリメチルシリルエチル、アリル、シクロヘキ
シル、シクロペンチル、フェナシル等のエステルを形成
するタイプの保護基；例えばトリメチルシリル、トリエ
チルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、イソプロピ
ルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル等のシリル
エステルを形成するタイプの保護基等が挙げられる。

【００５３】カルボニル基の保護基としては、例えばジ
メチル、ジエチル、ジベンジル、ジアセチル等のアセタ
ールやケタール、もしくはジチオアセタールやジチオケ
タールを形成するタイプの保護基；置換されていてもよ
い１,３−ジオキサン、１,３−ジオキソラン類を形成す
るタイプや１,３−ジチアンや１,３−ジチオランを形成
するタイプ、さらには、Ｎ,Ｎ−ジメチル、２,４−ジニ
トロフェニル等の置換ヒドラゾンを形成するタイプの保
護基等が挙げられる。これらのアミノ基の保護基、ヒド
ロキシル基の保護基、カルボニル基の保護基及びカルボ
キシル基の保護基を除去する方法としては、例えば酸に
よる方法、塩基による方法、還元による方法、紫外線に
よる方法、ヒドラジンによる方法、フェニルヒドラジン
による方法、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム
にる方法、テトラブチルアンモニウムフルオリドによる
方法、酢酸パラジウムによる方法、塩化水銀による方
法、ルイス酸による方法等が挙げられ、これら一般的な
方法あるいはその他の公知の手段を適宜選択して用いる
ことができる。ここで、酸による方法は、アミド、エス
テル、シリルエステル、シリルエーテル等を加水分解す
る一般的な方法の一つであり、対応する保護基の脱離に
適用される。例えばtert−ブトキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキ
シカルボニル、９−アントリルメトキシカルボニル、１
−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニ
ル、１アダマンチルオキシカルボニル、トリチル等で保
護されたアミノ基；例えばメトキシメチル、tert−ブト
キシメチル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシ
−４−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニ
ル、トリチル等で保護されたヒドロキシル基等の脱保護
にも繁用される。使用される酸の好適な例としては、例
えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸；例えば塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の無機酸等が挙げられる。

【００５４】塩基による方法は、酸による方法と同様に
アミド、エステル等を加水分解する一般的な方法の一つ
であり、対応する保護基の脱離に適用される。例えば、
９−フルオレニルメトキシカルボニルで保護されたアミ
ノ基の脱保護には有機塩基類が有効に用いられる。使用
される塩基の好適な例としては、例えば水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アル
カリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の
水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の炭酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カル
シウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸アルカリ金属、リン
酸カルシウム、リン酸マグネシウム等のリン酸アルカリ
土類金属、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリ
ウム等のリン酸水素アルカリ金属ならびにアンモニア水
等の無機塩基；例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシ
クロ〔４.３.０〕ノン−５−エン、１,４−ジアザビシ
クロ〔２.２.２〕オクタン、１,８−ジアザビシクロ
〔５.４.０〕−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げら
れる。

【００５５】還元による方法は、例えばトリクロロアセ
チル、トリフルオロアセチル、ｏ−ニトロフェニルアセ
チル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、ベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、
イソニコチニルオキシカルボニル、トリチル等で保護さ
れたアミノ基；例えばベンジル、ｐ−ニトロベンジル等
で保護されたヒドロキシル基；例えばベンジルオキシメ
チル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、フェナシル、
２,２,２−トリクロルエチル、ベンズヒドリル等で保護
されたカルボキシル基等の脱保護に適用される。使用さ
れる還元法の好適な例としては、例えば水素化ホウ素ナ
トリウムによる還元、亜鉛／酢酸による還元、接触還元
等が挙げられる。紫外線による方法は、例えばｏ−ニト
ロベンジルで保護されたヒドロキシル基ならびにカルボ
キシル基の脱保護に用いられる。ヒドラジンによる方法
は、例えばフタロイルで保護されたアミノ基（例えばフ
タルイミド基等）の脱保護に用いられる。フェニルヒド
ラジンによる方法は、例えばアセトアセチルで保護され
たアミノ基の脱保護に用いられる。

【００５６】Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム
による方法は、例えばクロロアセチルで保護されたアミ
ノ基ならびにヒドロキシル基の脱保護に用いられる。テ
トラブチルアンモニウムフルオリドによる方法は、例え
ば２−トリメチルシリルエチルカルバメート、シリルエ
ーテル類ならびにシリルエステル類から保護基を除去
し、それぞれアミノ基、ヒドロキシル基ならびにカルボ
キシル基を得る方法として用いられる。酢酸パラジウム
による方法は、例えばアリルエステルから保護基を除去
してカルボキシル基を得る方法として用いられる。塩化
水銀による方法は、例えばメチルチオメチルで保護され
たヒドロキシル基の脱保護に用いられる。ルイス酸によ
る方法は、例えば２−メトキシエトキシメチルで保護さ
れたヒドロキシル基の脱保護に用いられる。使用される
ルイス酸の好適な例としては、例えば臭化亜鉛、四塩化
チタン等が挙げられる。また上記した一連の反応で得ら
れる、中間体、生成物、最終生成物は、必要に応じて、
公知のあるいはそれに準ずる分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィー等により単離精製することができる。

【００５７】

【作用】本発明の化合物（I）又はその薬理学的に許容
されるエステル又はその塩は、システインプロテアーゼ
（例えばＩＣＥ、カテプシンＢ、カテプシンＬ等、好ま
しくはＩＣＥ等）を阻害し、毒性が低く、安全であり、
人及び哺乳動物（例えばマウス、ラット、ウサギ、犬、
ネコ、サル、牛、豚等）における、例えば髄膜炎、卵管
炎、腸炎、炎症性腸炎、過酸性腸炎、敗血症、汎発性血
管内凝固、成人性呼吸窮迫症、関節炎、胆管症、大腸
炎、脳炎、心内膜炎、糸球体賢炎、肝炎、心筋炎、膵
炎、心膜炎、再潅流傷害、脈管炎、急性及び遅延性アレ
ルギー、移植片拒絶、乾癬、ぜん息、Ｉ型真性糖尿病、
多発性硬化症、アレルギー性皮フ炎、急性及び慢性骨髄
性白血病、組織カルシウム欠乏、リウマチ、リウマチ性
関節炎、骨関節炎、老人性及び更年期性骨粗しょう症、
不動性及び外傷性骨粗しょう症、動脈硬化、歯周病、間
隙性肺線維症、肝硬変、全身硬化病、ケロイド、アルツ
ハイマー症、ＩＬ−１産生腫瘍等の各種感染症、免疫疾
患、骨疾患、神経疾患、腫瘍、炎症性疾患等の治療及び
予防のために使用することができる。中でも例えば骨疾
患（例えばリウマチ性関節炎等）又は敗血症ショックの
予防及び治療のために使用するのが好ましい。本発明の
化合物（I）又はその薬理学的に許容しうるエステル又
はその塩は、そのままあるいは薬学的に許容される担体
と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製
剤；又はシロップ剤、注射剤等の液状製剤として経口又
は非経口的に投与することができる。本発明の予防又は
治療用製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混
練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣
用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例
えば日本薬局法製剤総則の各項等を参照できる。本発明
の製剤において、化合物（I）の含有量は、製剤の形態
によって相違するが、通常、製剤全体に対して０.０１
ないし１００重量％、好ましくは０.１ないし５０重量
％、さらに好ましくは０.５ないし２０重量％程度であ
る。

【００５８】薬学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必
要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味料等の製
剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例とし
ては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプ
ン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシ
リカ等が挙げられる。結合剤の好適な例としては、例え
ば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキスト
リン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げ
られる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、
カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カル
ボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。溶剤
の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プ
ロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロ
コシ油等が挙げられる。溶解補助剤の好適な例として
は、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコ
ール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノー
ル、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノ
ールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が
挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステ
アリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸
グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコ
ール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、
グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤
の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸
塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤の
好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が挙げ
られる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ
安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアル
コール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビ
ン酸等が挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例
えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。本発明
の予防又は治療用製剤は、前記したような各種疾病に羅
患した人（体重５０ないし７０ｋｇ）及び動物に対し
て、例えば体重１kgあたり化合物（I）として０.０１mg
ないし５００mg／日、好ましくは０.１ないし５０mg／
日を経口もしくは非経口投与すればよい。投与量は化合
物（I）の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によ
っても異なるが、例えばリウマチ性関節炎の成人患者
（体重５０ないし７０ｋｇ）に経口的に投与する場合、
体重１kgあたり化合物（Ｉ)として０.１mgないし５０mg
／日、好ましくは１mgないし２０mg／日を１日１ないし
６回に分割投与できる。本発明の化合物（I）は、適
宜、他の医薬活性成分と適量配合して使用することもで
きる。このような活性成分としては、例えばオキソニ
ン、インドメタシン、メトトレキセート、オーラノフィ
ン、ブシラミン等が挙げられる。

【００５９】本発明明細書において、アミノ酸又は化合
物名等を略号等で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ
Commision on Biochemical Nomenclature による略号あ
るいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、
その例を下記する。 Ｇly 又はＧ ：グリシン Ａla 又はＡ ：アラニン Ｖal 又はＶ ：バリン Ｌeu 又はＬ ：ロイシン Ｉle 又はＩ ：イソロイシン Ｓer 又はＳ ：セリン Ｔhr 又はＴ ：スレオニン Ｃys 又はＣ ：システイン Ｍet 又はＭ ：メチオニン Ｇlu 又はＥ ：グルタミン酸 Ａsp 又はＤ ：アスパラギン酸 Ｌts 又はＫ ：リジン Ａrg 又はＲ ：アルギニン Ｈis 又はＨ ：ヒスチジン Ｐhe 又はＦ ：フェニールアラニン Ｔyr 又はＹ ：チロシン Ｔrp 又はＷ ：トリプトファン Ｐro 又はＰ ：プロリン Ａsn 又はＮ ：アスパラギン Ｇln 又はＱ ：グルタミン Ａib ：アミノイソ酪酸 Ｎle ：ノルロイシン β−Ａla ：β−アラニン Ｆmoc ：９−フルオレニルメトキシカルボニル ＯＳu ：サクシンイミドエステル Ｂu^t ：tert−ブチル ＤＣＣ ：Ｎ,Ｎ'−ジシクロカルボジイミド ＨＯＮＢ ：１−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−
２,３−ジカルボキシイミド ＨＯＢt ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ａc ：アセチル Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル Ｂoc ：ｔ−ブトキシカルボニル Ｂzl ：ベンジル ＷＳＣＤ ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド ＢＯＰ ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキ
シ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサク
ルオロホスフェート ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸

【００６０】

【発明の実施の形態】本発明はさらに下記に代表的な参
考例及び実施例を挙げて詳しく説明されるが、これらは
単なる例示であって本発明を限定するものではなく、ま
た本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 参考例１ N-(2-ナフトイル)バリンの合成 バリン（40.0g, 341mmol）を水（400ml）に懸濁させ、
氷冷下に1規定水酸化ナトリウム水溶液（341ml）を加え
溶かし、さらに炭酸水素ナトリウム（34.4g, 410mmol）
を加えた。これに、塩化-2-ナフトイル（71.6g, 376mmo
l）のエーテル（700ml）溶液を激しく撹拌しながら30分
かけて滴下し、28℃で2日間撹拌した。反応終了後、水
層を分離し、エーテルで洗浄した。続いて、氷冷下に6
規定塩酸水溶液をゆっくり加え酸性にし、酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、エーテル
を加え、パウダーとして題記化合物 66.0g（71.3％）を
得た。

【００６１】参考例２ N-(2-ナフトイル)バリンメチルエステルの合成 参考例１で得られたN-(2-ナフトイル)バリン（65.0g, 2
40mmol）をジメチルホルムアミド（500ml）に溶かし、
炭酸水素カリウム（48.0g, 479mmol）とヨウ化メチル
（22.4ml, 359mmol）を加えて1日間撹拌した。反応終了
後、減圧濃縮し、得られた油状物を酢酸エチルに溶か
し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液
を減圧濃縮後、エーテルを加え、パウダーとして題記化
合物 64.4g（94.2％）を得た。

【００６２】参考例３ 4-メチル-3-(2-ナフトイル)アミノ-2-オキソペンチルリ
ン酸ジメチルエステルの合成 ブチルリチウム（1.6M ヘキサン溶液, 750ml, 1.20mo
l）のテトラヒドロフラン（1.0l）溶液に窒素雰囲気下-
70℃でメチルホスホン酸ジメチル（130ml, 1.20mol）を
加え1時間撹拌した。続いて、参考例２で得られたN-(2-
ナフトイル)バリンメチルエステル（42.8g, 150mmol）
のテトラヒドロフラン（500ml）溶液を1時間かけて滴下
し、さらに1時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
し、ろ液を減圧濃縮後、ヘキサンを加え、パウダーとし
て題記化合物 55.4g（97.8％）を得た。

【００６３】参考例４ 2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノ-4-ヘプタノリド
の合成 参考例３で得られた4-メチル-3-(2-ナフトイル)アミノ-
2-オキソペンチルリン酸ジメチルエステル（30.0g, 79.
5mmol）のテトラヒドロフラン（250ml）溶液に-30℃で
水素化ナトリウム（3.82g, 95.4mmol）を加え、ゆっく
り氷冷して2時間撹拌した。再度-20℃に冷却し、ピルビ
ン酸メチルエステル（8.62ml, 95.4mmol）のテトラヒド
ロフラン（10ml）溶液を滴下し、氷冷で2時間撹拌し
た。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮し
た。-60℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム（16.7g,
398mmol）のメタノール（200ml）と水（80ml）の溶液
に、得られた油状物（28.1g, 79.5mmol）のテトラヒド
ロフラン（300ml）溶液を滴下し、-40℃で1時間撹拌し
た。再度-70℃に冷却し、6規定塩酸（260ml）を滴下
後、-20℃に昇温し20分間撹拌した。反応終了後、酢酸
エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、得
られた油状物にエーテルを加え、不溶物を除き、ろ液を
減圧濃縮後、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル 80g; 展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝
1：1）で精製した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣の
うち2.00gをテトラヒドロフラン（50ml）に溶かし、パ
ラジウム黒を加え、1日間水素を通じた。パラジウム黒
をろ去後、減圧濃縮した。これをトルエン（50ml）に溶
かし、酢酸（2ml）を加え2時間還流した。反応終了後、
減圧濃縮し、エ−テルとヘキサンを加えてパウダーとし
て題記化合物 1.35gを得た。

【００６４】参考例５ 4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2,6-ジメチル-5-(2-
ナフトイル)アミノヘプタン酸の合成 参考例４で得られた2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)ア
ミノ-4-ヘプタノリド（1.30g, 3.99mmol）をジメチルホ
ルムアミド（24ml）に溶かし、氷冷下1規定水酸化リチ
ウム（4.8ml）を加え、2.5時間撹拌した。反応終了後、
減圧濃縮し、クエン酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮し
た。得られたヒドロキシカルボン酸（1.37g, 3.99mmo
l）とイミダゾール（4.07g, 59.8mmol）をジメチルホル
ムアミド（12ml）とテトラヒドロフラン（4ml）に溶か
し、TBDMS-Cl（3.61g, 23.9mmol）を加え、密栓して4日
間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルに溶かし、10％
クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、
メタノール（32ml）に溶かし、炭酸ナトリウム（1.38g,
9.97mmol）の水溶液（10ml）を加え、1日間撹拌した。
反応終了後、減圧濃縮し、酢酸エチルに溶かして、飽和
クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、
無色油状物として題記化合物 1.83g（定量的）を得た。

【００６５】参考例６ 4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-6-メチル-5-(2-ナフ
トイル)アミノヘプタン酸の合成 ベンジルオキシカルボニルバリン（5.00g, 19.9mmol）
をテトラヒドロフラン（20ml）に溶かし、-28℃で N,N'
-カルボニルジイミダゾ−ル （3.55g, 21.9mmol）を加
えて30分間、28℃で3時間撹拌した。酢酸 t-ブチル
（８．８５ｍｌ， ６５．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）溶液に 2M LDA 溶液（35.7ml, 65.7
mmol）を-70℃で加え、25分後に上記の活性エステル溶
液を-40℃で加えた。30分後、飽和塩化アンモニウム溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮
後、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル 120g; 展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）
で精製し、油状物 5.47g（78.6％）を得た。得られたケ
トエステル体（2.00g, 5.72mmol）をテトラヒドロフラ
ン（10ml）に溶かし、0℃で水素化ナトリウム（252mg,
6.30mmol）とブロモ酢酸メチル（252mg, 6.30mmol）を
加えて28℃で19時間撹拌した。反応終了後、反応液に酢
酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、
常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
70g; 展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製
し、油状物 1.70g（70.5％）を得た。続いてこのジエス
テル体（1.70g, 4.03mmol）をトリフルオロ酢酸（5ml）
に溶かし、チオアニソ−ル（1.89ml, 16.1mmol）を加え
15時間攪拌した。減圧濃縮後、得られた油状物を水（20
ml）に溶かし、炭酸水素ナトリウム（2.03g, 24.2mmo
l）を加えた後、塩化-2-ナフトイル（846mg, 4.44mmo
l）のエーテル（10ml）溶液を0℃で加え、1時間撹拌し
た。反応終了後、エ−テル層を分離し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、10％ クエン酸水溶液と飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
し、ろ液を減圧濃縮後、常圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル 70g; 展開溶媒： ヘキサン：
酢酸エチル＝3：1）で精製し、油状物 784mg（56.8％）
を得た。-50℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム（416
mg, 11.0mmol）のメタノール（8ml）と水（2ml）の混合
溶液に、得られた油状物（750mg, 2.20mmol）のテトラ
ヒドロフラン（10ml）溶液を滴下し、-30℃で30分間撹
拌した。再度-40℃に冷却し、アセトン（3.2ml）を滴下
した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
後、ろ液を減圧濃縮した。得られた油状物（676mg, 1.9
7mmol）をメタノ−ル（20ml）に溶かし、0℃で1規定水
酸化リチウム水溶液（2.23ml）を加えて10分撹拌、その
後 28℃で15時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、
残渣を水に溶かしてエ−テル洗浄した後、クエン酸で酸
性にして酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
し、ろ液を減圧濃縮後、残渣にヘキサンを加え、パウダ
− 665mg（84.9％）を得た。このようにして得られたヒ
ドロキシカルボン酸（650mg, 1.88mmol）をテトラヒド
ロフラン（10ml）に溶かし、-30℃で2,6-ルチジン（874
μl, 7.51mmol）とt-ブチルジメチルシリルトリフレ−
ト(TBDMS-OTf)（1.29ml, 5.63mmol）を加え、-10℃で1
時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、10％
クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、
メタノール（20ml）に溶かし、炭酸ナトリウム（648mg,
4.69mmol）の水溶液（5ml）を加え、2時間撹拌した。
反応終了後、減圧濃縮し、エ−テルに溶かして、飽和ク
エン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、無
色油状物として題記化合物 837mg（96.9％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.5H₂O）C：66.34 H：8.46 N：3.09 分析値 C：66.50 H：8.49 N：3.18

【００６６】実施例１ (3S)-4,4-ジメトキシ-3-[(2R,5S)-2,6-ジメチル-5-(2-
ナフトイル)アミノ-4-オキソヘプタノイル]アミノブタ
ン酸 t-ブチルエステル (A) 及び(3S)-4,4-ジメトキシ-
3-[(2S,5S)-2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノ-4-
オキソヘプタノイル]アミノブタン酸 t-ブチルエステル
(B) の合成 参考例５で得られた 4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-
2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノヘプタン酸（500
mg, 1.09mmol）、(3S)-4,4-ジメトキシ-3-アミノブタン
酸 t-ブチルエステル（287mg, 1.31mmol）とHOBt（148m
g, 1.09mmol）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶か
し、氷冷下でWSCD・HCl（209mg, 1.09mmol）を加えて30
分間、28℃で15時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％ クエン
酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得ら
れた無色油状物（720mg, 1.09mmol）をテトラヒドロフ
ラン（3ml）に溶かし、1M TBAF テトラヒドロフラン溶
液（3.28ml）を加えて28℃で23時間撹拌した。反応終了
後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃
縮後、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル 20g; 展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝1
9：1）で精製し、無色油状物 589mg（99.0％）を得た。
ピリジニウムジクロメ−ト（3.91g, 10.4mmol）をジメ
チルホルムアミド（10ml）に溶かし、得られた油状物
（566mg, 1.04mmol）のジメチルホルムアミド（2ml）溶
液を加えて28℃で1日間撹拌した。反応終了後、減圧濃
縮し、クロロホルムと硫酸ナトリウムを加え、ろ過し
た。これを減圧濃縮後、酢酸エチルに溶かし、10％ ク
エン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮し、常圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル 30g; 展開溶媒：ヘ
キサン：酢酸エチル＝1：1）によって精製し、得られた
油状物にヘキサンを加え、パウダーとして題記化合物 A
体 43.9mg（7.8％）と B 体 175mg（31.1％）を得た。

【００６７】実施例２ (3S)-3-[(2R,5S)-2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミ
ノ-4-オキソヘプタノイル]アミノ-4-オキソブタン酸の
合成 実施例１で得られた(3S)-4,4-ジメトキシ-3-[(2R,5S)-
2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノ-4-オキソヘプタ
ノイル]アミノブタン酸 t-ブチルエステル（146mg, 0.2
69mmol）をトリフルオロ酢酸（1ml）に溶かし、水（100
μl）を加え6.5時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた油
状物にエーテルとヘキサンを加え、パウダーとして題記
化合物 104mg（87.7％）を得た。 元素分析 計算値（＋1.2H₂O）C：62.38 H：6.63 N：6.06 分析値 C：62.54 H：6.64 N：5.82 [α]_D ²³ ＋31.9（c=0.92, DMF）

【００６８】実施例３ (3S)-3-[(2S,5S)-2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミ
ノ-4-オキソヘプタノイル]アミノ-4-オキソブタン酸の
合成 実施例１で得られた(3S)-4,4-ジメトキシ-3-[(2S,5S)-
2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノ-4-オキソヘプタ
ノイル]アミノブタン酸 t-ブチルエステル（150mg, 0.2
76mmol）をトリフルオロ酢酸（2ml）に溶かし、水（200
μl）を加え6時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた油状
物にエーテルとヘキサンを加え、パウダーとして題記化
合物 122mg（定量的）を得た。 元素分析 計算値（＋0.3TFA＋0.4H₂O）C：61.31 H：6.09 N：5.81 分析値 C：61.47 H：6.35 N：5.51 [α]_D ²³ ＋41.1（c=0.92, DMF）

【００６９】実施例４ (4S)-5,5-ジメトキシ-4-[(2R,5S)-2,6-ジメチル-5-(2-
ナフトイル)アミノ-4-オキソヘプタノイル]アミノペン
タン酸 t-ブチルエステル (A) 及び(4S)-5,5-ジメトキ
シ-4-[(2S,5S)-2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノ-
4-オキソヘプタノイル]アミノペンタン酸 t-ブチルエス
テル (B) の合成 参考例５で得られた 4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-
2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノヘプタン酸（500
mg, 1.09mmol）、(4S)-5,5-ジメトキシ-4-アミノペンタ
ン酸 t-ブチルエステル（306mg, 1.31mmol）とHOBt（14
8mg, 1.09mmol）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶か
し、氷冷下でWSCD・HCl（209mg, 1.09mmol）を加えて30
分間、28℃で15時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％ クエン
酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得ら
れた無色油状物（735mg, 1.09mmol）をテトラヒドロフ
ラン（3ml）に溶かし、1MTBAF テトラヒドロフラン溶液
（3.28ml）を加えて28℃で23時間撹拌した。反応終了
後、酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃
縮後、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル 20g; 展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝1
9：1）で精製し、無色油状物を得た。ピリジニウムジク
ロメ−ト（3.83g, 10.2mmol）をジメチルホルムアミド
（10ml）に溶かし、得られた油状物（569mg, 1.02mmo
l）のジメチルホルムアミド（2ml）溶液を加えて28℃で
1日間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、クロロホル
ムと硫酸ナトリウムを加え、ろ過した。これを減圧濃縮
し、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル 30g; 展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）に
よって精製し、得られた油状物にヘキサンを加え、パウ
ダーとして題記化合物 A 体 61.8mg（10.9％）と B 体
191mg（33.6％）を得た。 元素分析（A） 計算値C：66.88 H：7.97 N：5.03 分析値C：66.93 H：7.73 N：5.09 元素分析（B） 計算値（＋0.1H₂O）C：66.67 H：7.98 N：5.02 分析値 C：66.45 H：7.86 N：4.95

【００７０】実施例５ (4S)-4-[(2R,5S)-2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミ
ノ-4-オキソヘプタノイル]アミノ-5-オキソペンタン酸
の合成 実施例４で得られた(4S)-5,5-ジメトキシ-4-[(2R, 5S)-
2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノ-4-オキソヘプタ
ノイル]アミノペンタン酸 t-ブチルエステル（270mg,
0.485mmol）をトリフルオロ酢酸（4.5ml）に溶かし、水
（450μl）を加え7時間撹拌した。減圧濃縮後、得られ
た油状物にエーテルとヘキサンを加え、パウダーとして
題記化合物 220mg（定量的）を得た。 元素分析 計算値（＋0.1TFA）C：64.96 H：6.51 N：6.01 分析値 C：64.81 H：6.83 N：5.69 [α]_D ²³ ＋48.6（c=0.96, DMF）

【００７１】実施例６ (4S)-4-[(2S,5S)-2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミ
ノ-4-オキソヘプタノイル]アミノ-5-オキソペンタン酸
の合成 実施例４で得られた(4S)-5,5-ジメトキシ-4-[(2S,5S)-
2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノ-4-オキソヘプタ
ノイル]アミノペンタン酸 t-ブチルエステル（150mg,
0.269mmol）をトリフルオロ酢酸（2ml）に溶かし、水
（200μl）を加え6時間攪拌した。減圧濃縮後、得られ
た油状物にエーテルとヘキサンを加え、パウダーとして
題記化合物122mg（定量的）を得た。 元素分析 計算値（＋0.25TFA＋0.5H₂O）C：62.25 H：6.40 N：5.69 分析値 C：62.38 H：6.66 N：5.30 [α]_D ²³ ＋38.4（c=1.02, DMF）

【００７２】実施例７ 4,4-ジメトキシ-3-[4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-6
-メチル-5-(2-ナフトイル)アミノヘプタノイル]アミノ
ブタン酸 t-ブチルエステルの合成 参考例６で得られた 4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-
6-メチル-5-(2-ナフトイル)アミノヘプタン酸（837mg,
1.82mmol）、(3S)-4,4-ジメトキシ-3-アミノブタン酸 t
-ブチルエステル（478mg, 2.18mmol）とHOBt（246mg,
1.82mmol）をジメチルホルムアミド（10ml）に溶かし、
0℃でWSCD・HCl（348mg, 1.82mmol）を加えて1時間、28
℃で20時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％ クエン酸水溶液
と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、残渣にエ−テ
ルとヘキサンを加え、パウダ−として題記化合物 695mg
（57.0％）を得た。

【００７３】実施例８ 3-[6-メチル-5-(2-ナフトイル)アミノ-4-オキソヘプタ
ノイル]アミノ-4-オキソブタン酸の合成 実施例７で得られた4,4-ジメトキシ-3-[4-t-ブチルジメ
チルシリルオキシ-6-メチル-5-(2-ナフトイル)アミノヘ
プタノイル]アミノブタン酸 t-ブチルエステル（250mg,
0.388mmol）をテトラヒドロフラン（2ml）に溶かし、1
M TBAF テトラヒドロフラン溶液（4.8ml）を加えて28℃
で17時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、常圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル 40g; 展開溶媒：ヘ
キサン：酢酸エチル＝1：3）で精製し、無色油状物 164
mg（79.8％）を得た。このアルコ−ル体（144mg, 0.271
mmol）をジクロロメタン（2ml）に溶かし、ピリジニウ
ムジクロメ−ト（1.04g, 2.71mmol）を加えて28℃で18
時間撹拌した。反応終了後、セライトを通してろ過し、
減圧濃縮した。これを、常圧シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル 15g; 展開溶媒：クロロホル
ム：メタノ−ル＝30：1）によって精製し、油状物 111m
g（77.6％）を得た。こうして得られた 油状物（111mg,
0.210mmol）をトリフルオロ酢酸（2.5ml）に溶かし、
水（250μl）を加え5時間撹拌した。減圧濃縮後、得ら
れた油状物にエーテルを加え、パウダーとして題記化合
物 50.9mg（56.9％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.3H₂O）C：63.97 H：6.21 N：6.49 分析値 C：63.78 H：6.19 N：6.44 [α]_D ²² ＋22.1（c=0.50, DMF）

【００７４】実施例９ 5-(2,6-ジクロロベンゾイル)オキシ-3-[2,6-ジメチル-5
-(2-ナフトイル)アミノ-4-オキソヘプタノイル]アミノ-
4-オキソペンタン酸 t-ブチルエステルの合成 参考例５で得られた4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-
2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノヘプタン酸（710
mg, 1.55mmol）、pTosOH.H-Asp(OtBu)-OBzl（700mg, 1.
55mmol）とHOBt（209mg, 1.55mmol）をジメチルホルム
アミド（7ml）に溶かし、氷冷下でTEA（216μl, 1.55mm
ol）とWSCD.HCl（297mg, 1.55mmol）を加えて30分間、2
8℃で24時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％ クエン酸水
溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、常圧シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 35g; 展開
溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、無色油
状物 1.02g（92.0％）を得た。このベンジルエステル体
（1.00g, 1.39mmol）をテトラヒドロフラン（7ml）に溶
かし、パラジウム黒を加え、窒素置換後、3時間水素を
通じた。パラジウム黒をろ去後、減圧濃縮して油状物 8
44mg（96.4％）を得た。続いて、得られた油状物（843m
g, 1.34mmol）をテトラヒドロフラン（14ml）に溶か
し、-20℃でN-メチルモルホリン (NMM)（206ml, 1.88mm
ol）とi-ブチルクロロホルメート（226μl, 1.74mmol）
を加え、15分間撹拌後、ジアゾメタン（4.02mmol）のエ
ーテル溶液を加えて10分間撹拌した。-50℃に冷却後、
臭化水素酸-酢酸（1:1）（2.8ml）を加え、10分間撹拌
した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮
後、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル 20g; 展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で
精製し、無色油状物 462mg（48.8％）を得た。このブロ
モメチルケトン体（462mg, 0.638mmol）をジメチルホル
ムアミド（15ml）に溶かし、フッ化カリウム（111mg,
1.91mmol）と2,6-ジクロロ安息香酸（146mg,0.766mmo
l）を加えて、28℃で4.5時間撹拌した。反応終了後、酢
酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、常圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル 20g; 展開溶媒：ヘキ
サン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、無色油状物 343mg
（64.5％）を得た。得られた油状物（174mg, 0.213mmo
l）をテトラヒドロフラン（1ml）、酢酸（4ml）と水（2
ml）に溶かし24時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に
酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、常圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル 20g; 展開溶媒：ヘ
キサン：酢酸エチル＝2：1次いで1：1）で精製した。得
られたアルコ−ル体（83.2mg, 0.119mmol）をジメチル
ホルムアミド（1ml）に溶かし、PDC（446mg, 1.19mmo
l）を加え19時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、
クロロホルムと硫酸ナトリウムを加えろ過した。ろ液を
減圧濃縮後、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル 20g; 展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝
1：1）で精製し、無色油状物として題記化合物 50.9mg
（61.3％）を得た。 FAB (pos), m / Z 699 [M＋H]＋

【００７５】実施例１０ 4-(2,6-ジクロロベンゾイル)オキシ-3-[2,6-ジメチル-5
-(2-ナフトイル)アミノ-4-オキソヘプタノイル]アミノ-
4-オキソペンタン酸の合成 実施例９で得られた4-(2,6-ジクロロベンゾイル)オキシ
-3-[2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノ-4-オキソヘ
プタノイル]アミノ-4-オキソペンタン酸 t-ブチルエス
テル（50.0mg, 71.5mmol）をトリフルオロ酢酸（1ml）
に溶かし30分間撹拌後、減圧濃縮した。得られた油状物
にヘキサンを加え、パウダーとして題記化合物 42.4mg
（92.2％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.4TFA＋H₂O）C：55.71 H：4.90 N：3.96 分析値 C：55.56 H：4.94 N：4.00

【００７６】実施例１１ (E)-(3S)-3-[2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイルアミノ)-4-
オキソ-2-ヘプテノイル]アミノ-4-オキソブタン酸の合
成 参考例３で得られた4-メチル-3-(2-ナフトイル)アミノ2
-オキソペンチルリン酸ジメチルエステル（755mg, 2.00
mmol）のテトラヒドロフラン（4ml）溶液に-30℃で水素
化ナトリウム（80mg, 2.00mmol）を加え、ゆっくり氷冷
して30分間撹拌した。再度-30℃に冷却し、ピルビン酸
メチルエステル（199μl, 2.20mmol）を滴下し、氷冷で
1時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を
減圧濃縮後、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル 40g; 展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝
2：1）で精製し、無色油状物 14.0mg（19.8％）を得
た。この(E)-2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイルアミノ)-4-
オキソ-2-ヘプテン酸メチルエステル（14.0mg, 39.6mmo
l）のメタノール（500μl）溶液に水酸化ナトリウム水
溶液（43.6μl, 43.6mmol）を氷冷下で加え、2時間撹拌
した。反応終了後、エーテルと水を加え分離し、水層を
クエン酸で酸性にして酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ
去し、ろ液を減圧濃縮し、無色油状物 13.4mg（100％）
を得た。得られたカルボン酸誘導体（13.4mg, 39.6mmo
l）、(3S)-4,4-ジメトキシ-3-アミノブタン酸 t-ブチル
エステル（8.7mg, 39.6mmol）とHOBt（5.4mg, 39.6mmo
l）をジメチルホルムアミド（1ml）に溶かし、氷冷下 W
SCD・HCl（7.6mg, 39.6mmol）を加え、1日間撹拌した。
反応終了後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％ クエン酸水溶液と
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、常圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 5g; 展開溶媒：
ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、無色油状物
5.1mg（23.8％）を得た。この油状物（5.1mg, 9.43mmo
l）をTFA（1ml）に溶かし、水（100μl）を加え2時間攪
拌した。減圧濃縮後、得られた油状物にジオキサンを加
え、凍結乾燥して題記化合物 4.1mg（100％）を得た。 Sims (pos), m / Z 439 [M＋H]＋

【００７７】実施例１２ 4,4-ジメトキシ-3-[4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-
2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノヘプタノイル]ア
ミノブタン酸エチルエステルの合成 参考例５で得られた 4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-
2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノヘプタン酸（7.0
0g, 15.3mmol）、4,4-ジメトキシ-3-アミノブタン酸 エ
チルエステル（3.06g, 16.0mmol）とHOBt（2.07g, 15.3
mmol）をジメチルホルムアミド（70ml）に溶かし、氷冷
下でWSCD・HCl（2.93g, 15.3mmol）を加えて1時間、28
℃で15時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％ クエン酸水溶液
と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧濃縮し、ヘキサンを加
えてパウダ−として題記化合物7.84g（81.2％）を得
た。

【００７８】実施例１３ 4,4-ジメトキシ-3-[4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-5-(2-
ナフトイル)アミノヘプタノイル]アミノブタン酸 エチ
ルエステルの合成 実施例１２で得られた 4,4-ジメトキシ-3-[4-t-ブチル
ジメチルシリルオキシ-2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)
アミノヘプタノイル]アミノブタン酸エチルエステル
（7.60g, 12.0mmol）をテトラヒドロフラン（36ml）に
溶かし、1M TBAF テトラヒドロフラン溶液（36ml）を加
えて28℃で2日間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを
加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、常圧シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 80g; 展開
溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝1：1次いで1：3）で精製
し、ヘキサンを加えてパウダ−として題記化合物 5.14g
（82.6％）を得た。 元素分析 計算値（＋0.6H₂O）C：63.76 H：7.87 N：5.31 分析値 C：63.58 H：7.66 N：5.54

【００７９】実施例１４ 4,4-ジメトキシ-3-[2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)ア
ミノ-4-オキソヘプタノイル]アミノブタン酸エチルエス
テルの合成 PDC（18.2g, 48.4mmol）をジメチルホルムアミド（45m
l）に溶かし、実施例１３で得られた 4,4-ジメトキシ-3
-[4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノ
ヘプタノイル]アミノブタン酸 エチルエステル（5.00g,
9.68mmol）のジメチルホルムアミド（15ml）溶液を加
えて28℃で15時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、
酢酸エチルを加え、よくこねてろ過した。ろ液を減圧濃
縮し、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル 80g; 展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）
によって精製し、酢酸エチル、エ−テルとヘキサンを加
えてパウダ−として題記化合物 4.03g（83.0％）を得
た。 元素分析 計算値（＋0.3H₂O）C：64.67 H：7.48 N：5.39 分析値 C：64.64 H：7.44 N：5.53

【００８０】実施例１５ 3-[2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノ-4-オキソヘ
プタノイル]アミノ-4-オキソブタン酸エチルエステルの
合成 実施例１４で得られた 4,4-ジメトキシ-3-[2,6-ジメチ
ル-5-(2-ナフトイル)アミノ-4-オキソヘプタノイル]ア
ミノブタン酸エチルエステル（3.90g, 7.58mmol）をTFA
（90ml）に溶かし、水（9ml）を加え5時間攪拌した。減
圧濃縮後、得られた油状物に酢酸エチルとヘキサンを加
え、パウダーとして題記化合物 2.53g（71.1％）を得
た。 [α]_D ²¹ ＋76.7（c=0.99, DMF）

【００８１】実施例１６ (3S)-3-[(5S)-6-カルボキシ-2-メチル-5-(2-ナフトイ
ル)アミノ-4-オキソヘキサノイル]アミノ-4-オキソブタ
ン酸の合成 N-ベンジルオキシカルボニルアスパラギン酸 β-t-ブチ
ルエステル（22.0g, 68.0mmol）をジメチルホルムアミ
ド（250ml）に溶かし、炭酸水素カリウム（13.6g, 136m
mol）とヨウ化メチル（6.35ml, 102mmol）を加え、28℃
で18時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた
油状物を酢酸エチルに溶かし、チオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮して 23.0g（100
％）を得た。得られた油状物（10.0g, 29.6mmol）をテ
トラヒドロフラン（75ml）に溶かし、パラジウム黒を加
え、1日間水素を通じた後、パラジウム黒をろ去して減
圧濃縮した。これをテトラヒドロフラン（100ml）に溶
かし、氷冷下にトリエチルアミン（4.95ml, 35.6mmol）
を加え、塩化-2-ナフトイル（6.22g, 32.6mmol）のテト
ラヒドロフラン（40ml）溶液を滴下し、28℃で18時間撹
拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、10％クエン酸水溶液と飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
し、ろ液を減圧濃縮して 9.37g（88.4％）を得た。n-ブ
チルリチウム（1.6Ｍヘキサン溶液、131ml, 210mmol）
のテトラヒドロフラン（200ml）溶液に窒素雰囲気下-70
℃でメチルホスホン酸ジメチル（22.7ml,210mmol）を加
え1時間撹拌した。続いて、得られた油状物（9.37g, 2
6.2mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液を1時間か
けて滴下し、さらに1.5時間撹拌した。反応終了後、塩
化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾
燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、常圧シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル 80g；展開溶媒：ヘ
キサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、油状物 8.44g
（71.5％）を得た。続いて、得られたリン酸ジメチルエ
ステル誘導体（7.63g, 17.0mmol）のテトラヒドロフラ
ン（50ml）溶液に-20℃で水素化ナトリウム（815mg, 2
0.4mmol）を加え、ゆっくり氷冷にして1時間撹拌した。
再度-10℃に冷却し、ピルビン酸メチルエステル（2.30m
l, 25.5mmol）のテトラヒドロフラン（35ml）溶液を滴
下し、氷冷で1時間撹拌した。再度-10℃に冷却し、ピル
ビン酸メチルエステル（2.30ml, 25.5mmol）のテトラヒ
ドロフラン（35ml）溶液を滴下し、氷冷で1時間撹拌し
た。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮して
エーテルを加えてパウダーとして6-メトキシカルボニル
-4-オキソ-3-(2-ナフトイル)アミノ-5-ヘプテン酸 t-ブ
チルエステルを 4.28g（59.3％）得た。

【００８２】6-メトキシカルボニル-4-オキソ-3-(2-ナ
フトイル)アミノ-5-ヘプテン酸 t-ブチルエステル（120
mg, 0.283mmol）をテトラヒドロフラン（3ml）に溶か
し、パラジウム黒を加え、16時間水素を通じた。パラジ
ウム黒をろ去後、減圧濃縮し、油状物 121mg（100％）
を得た。このケトエステル（121mg, 0.283mmol）をテト
ラヒドロフラン（3ml）に溶かし、氷冷下1規定水酸化ナ
トリウム（314μl）を加え、3時間撹拌した。反応終了
後、クエン酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮して得られた
油状物（117mg, 0.283mmol）、(3S)-4,4-ジメトキシ-3-
アミノブタン酸 t-ブチルエステル（74.5mg, 0.340mmo
l）とHOBt（38.2mg, 0.283mmol）をジメチルホルムアミ
ド（1.5ml）に溶かし、氷冷下でWSCD・HCl（54.3mg, 0.
283mmol）を加えて30分間、28℃で15時間撹拌した。反
応終了後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、10％クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を
減圧濃縮後、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル 20g；展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝
1：1）で精製し、無色油状物 99.1mg（57.0％）を得
た。この油状物（99.1mg, 0.161mmol）をトリフルオロ
酢酸（2ml）に溶かし、水（200μl）を加え3時間撹拌し
た。減圧濃縮後、得られた油状物にエーテルを加え、パ
ウダーとして題記化合物 73.6mg（65.6％）を得た。 [α]_D ²³ ＋11.3（c=0.93, DMF）

【００８３】実施例１７ (3S)-3-[(5S)-9-アミノ-2-メチル-5-(2-ナフトイル)ア
ミノ-4-オキソノナノイル]アミノ-4-オキソブタン酸 ト
リフルオロ酢酸塩の合成 N^α-ベンジルオキシカルボニル-N^ε-t-ブトキシカルボ
ニルリジン（7.61g, 20.0mmol）をジメチルホルムアミ
ド（40ml）に溶かし、炭酸水素カリウム（40.1g,40.0mm
ol）とヨウ化メチル（1.87ml, 30.0mmol）を加え、28℃
で17時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、得られた
油状物を酢酸エチルに溶かし、チオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮して 7.89g（100
％）を得た。得られた油状物（7.89g, 20.0mmol）をテ
トラヒドロフラン（70ml）に溶かし、パラジウム黒を加
え、6時間水素を通じた後、パラジウム黒をろ去して減
圧濃縮した。これをテトラヒドロフラン（70ml）に溶か
し、氷冷下にトリエチルアミン（3.34ml, 24.0mmol）を
加え、塩化-2-ナフトイル（4.19g, 22.0mmol）のテトラ
ヒドロフラン（30ml）溶液を滴下し、28℃で15時間撹拌
した。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、10％クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去
し、ろ液を減圧濃縮してヘキサンを加えてパウダーとし
てN^α-ベンジルオキシカルボニル-N^ε-t-ブトキシカル
ボニルリジン メチルエステルを 7.75g（93.5％）を得
た。n-ブチルリチウム（1.6Ｍヘキサン溶液、100ml, 16
0mmol）のテトラヒドロフラン（150ml）溶液に窒素雰囲
気下-70℃でメチルホスホン酸ジメチル（17.3ml,160mmo
l）を加え1時間撹拌した。続いて、N^α-ベンジルオキシ
カルボニル-N^ε-t-ブトキシカルボニルリジン メチルエ
ステル（7.70g, 18.6mmol）のテトラヒドロフラン（50m
l）溶液を15分間かけて滴下し、さらに30分間撹拌し
た。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、
油状物9.41g（100％）を得た。 続いて、得られたリン酸ジメチルエステル誘導体（9.33
g, 18.4mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液に-10
℃で水素化ナトリウム（884mg, 22.1mmol）を加え、ゆ
っくり氷冷にして1時間撹拌した。再度-10℃に冷却し、
ピルビン酸メチルエステル（2.50ml, 27.6mmol）のテト
ラヒドロフラン（35ml）溶液を滴下し、氷冷で1.5時間
撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧
濃縮後、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル 80g, 展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝3：
2）で精製し、無色油状物 7.24g（81.5％）を得た。

【００８４】得られた油状物（1.11g, 2.30mmol）をテ
トラヒドロフラン（15ml）に溶かし、パラジウム黒を加
え、21時間水素を通じた。パラジウム黒をろ去後、減圧
濃縮し、常圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル 40g, 展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝3：
2）で精製して油状物 926mg（83.4％）を得た。このケ
トエステル（493mg, 1.02mmol）をテトラヒドロフラン
（5.6ml）に溶かし、氷冷下1規定水酸化ナトリウム（1.
12ml）を加え、3時間撹拌した。反応終了後、クエン酸
で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮して得られた油状物（479m
g, 1.02mmol）、(3S)-4,4-ジメトキシ-3-アミノブタン
酸 t-ブチルエステル（268mg, 1.22mmol）とHOBt（137m
g, 1.02mmol）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶か
し、氷冷下でWSCD・HCl（195mg, 1.02mmol）を加えて30
分間、28℃で1日間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％クエン酸
水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、無色油状
物 624mg（91.2％）を得た。この油状物（200mg, 0.298
mmol）をトリフルオロ酢酸（4ml）に溶かし、水（400μ
l）を加え5時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた油状物
にエーテルを加え、パウダーとして題記化合物 170mg
（97.7％）を得た。 元素分析 計算値 (＋0.5H₂O) C：54.72 H：5.61 N：7.09 分析値 C：54.45 H：5.54 N：7.08 [α]_D ²³ ＋13.1（c=1.00, DMF）

【００８５】実施例１８ (3S)-3-[(5S)-2,7-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノ-4
-オキソオクタノイル]アミノ-4-オキソブタン酸の合成 N-t-ブトキシカルボニルロイシン（10.0g, 40.1mmol）
をジメチルホルムアミド（80ml）に溶かし、炭酸水素カ
リウム（8.03g, 80.2mmol）とヨウ化メチル（3.75ml, 6
0.2mmol）を加え、28℃で17時間撹拌した。反応終了
後、減圧濃縮し、得られた油状物を酢酸エチルに溶か
し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液
を減圧濃縮して 9.84g（100％）を得た。n-ブチルリチ
ウム（1.6Ｍヘキサン溶液、200ml, 321mmol）のテトラ
ヒドロフラン（300ml）溶液に窒素雰囲気下-70℃でメチ
ルホスホン酸ジメチル（34.8ml,321mmol）を加え1時間
撹拌した。続いて、得られた油状物（9.84g, 40.1mmo
l）のテトラヒドロフラン（100ml）溶液を滴下し、さら
に1時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液
を減圧濃縮し、油状物13.5g（100％）を得た。続いて、
得られたリン酸ジメチルエステル誘導体（2.00g, 5.93m
mol）のテトラヒドロフラン（25ml）溶液に-10℃で水素
化ナトリウム（285mg, 7.11mmol）を加え、ゆっくり氷
冷にして30分間撹拌した。再度-10℃に冷却し、ピルビ
ン酸メチルエステル（803μl, 8.89mmol）のテトラヒド
ロフラン（5ml）溶液を滴下し、氷冷で1時間撹拌した。
反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、常圧
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 40
g, 展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製
し、無色油状物 1.20mg（64.7％）を得た。

【００８６】得られた油状物（1.17g, 3.73mmol）をテ
トラヒドロフラン（20ml）に溶かし、パラジウム黒を加
え、1時間水素を通じた。パラジウム黒をろ去後、減圧
濃縮し、油状物 1.34g（100％）を得た。この油状物
（1.34g．3.73mmol）をトリフルオロ酢酸（5.４ml）に
溶かし、5分間撹拌後、減圧濃縮した。これを飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で塩基性にして酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮して、
無色油状物 729ml（59.8％）を得た。得られた油状物
（449mg, 2.23mmol）をテトラヒドロフラン（11ml）に
溶かし、氷冷下にトリエチルアミン（310μl, 2.23mmo
l）と塩化-2-ナフトイル（425mg, 2.23mmol）を加え、2
8℃で1時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、10％クエン酸水溶液と
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、常圧シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20g，展開溶媒：
ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製し、無色油状物 3
40mg（42.9％）を得た。このケトエステル（330mg, 0.9
28mmol）をテトラヒドロフラン（10ml）に溶かし、氷冷
下1規定水酸化ナトリウム（1.02ml）を加え、5時間撹拌
した。反応終了後、クエン酸で酸性にした後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃
縮して得られた油状物（317mg, 0.928mmol）、(3S)-4,4
-ジメトキシ-3-アミノブタン酸 t-ブチルエステル（244
mg, 1.11mmol）とHOBt（125mg, 0.928mmol）をジメチル
ホルムアミド（5ml）に溶かし、氷冷下でWSCD・HCl（17
8mg, 0.928mmol）を加えて30分間、28℃で16時間撹拌し
た。反応終了後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、10％クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、
ろ液を減圧濃縮して、無色油状物 387mg（76.7％）を得
た。この油状物（120mg, 0.221mmol）をトリフルオロ酢
酸（2ml）に溶かし、水（200μl）を加え4時間撹拌し
た。減圧濃縮後、得られた油状物にエーテルを加え、パ
ウダーとして題記化合物 75.3mg（77.3％）を得た。 元素分析 計算値 (＋0.2H₂O) C：65.54 H：6.69 N：6.11 分析値 C：65.53 H：6.74 N：6.03 [α]_D ²³ ＋10.1（c=1.03, DMF）

【００８７】実施例１９ (3S)-3-[(5S)-2,6-ジメチル-5-(フルオレン-1-カルボニ
ル)アミノ-4-オキソヘプタノイル]アミノ-4-オキソブタ
ン酸の合成 実施例１８と同様にして題記化合物 70mgを得た。 実施例２０ (3S)-3-[(5S)-2,6-ジメチル-5-(9-フルオレノン-2-カル
ボニル)アミノ-4-オキソヘプタノイル]アミノ-4-オキソ
ブタン酸の合成 実施例１８と同様にして題記化合物 139mgを得た。 元素分析 計算値 (＋H₂O) C：63.52 H：5.92 N：5.49 分析値 C：63.46 H：5.62 N：5.34 実施例２１ (3S)-3-[(5S)-2,6-ジメチル-5-(フルオレン-2-カルボニ
ル)アミノ-4-オキソヘプタノイル]アミノ-4-オキソブタ
ン酸の合成 実施例１８と同様にして題記化合物 120mgを得た。

【００８８】試験例１ （１）ヒト末梢血単球由来 ＩＬ−１β変換酵素(ICE)
のcDNAクローニング ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)法によって ICE cDNA を増
幅させるため、既報のヒト末梢血単球由来 IL-1β変換
酵素(ICE)の塩基配列〔Nancy A. Thornberry、ネイチャ
ー(Nature)、第３５６巻、７６８−７７４頁（１９９２
年）〕を参考にして以下に示す４種類のプライマーを合
成した。 センス・プライマーNo.1： 5'-AAAAGGAGAGAAAAGCCATG-3' （配列番号：１） センス・プライマーNo.2： 5'-pGGAATTCCAAAGCCATGGCCGACAAGGT-3' （配列番号：２） アンチセンス・プライマーNo.3： 5'-pGGAATTCCTTCCTGCCCGCAGACATTCA-3' （配列番号：３） アンチセンス・プライマーNo.4： 5'-TTTACAGAACGATCTCTTCA-3' （配列番号：４） ヒト末梢血単球由来 cDNAライブラリーλgt11溶液（ク
ローンテック ラボラトリー社)５μlと蒸留水４５μlと
を混合し、９０℃で１０分間保温した後、氷中で急冷し
た。２種類のプライマー（上記プライマーNo.１とNo.
４；各５０pmol）を加え、Vent^R DNA ポリメラーゼ(ニ
ューイングランド バイオラブス社)を用いて、９４
℃、２分間、５５℃、２分間、７２℃、１.５分間の反
応を５０回繰り返す反応を行った。さらに、その反応液
に別の２種類のプライマー（上記No.２とNo.３；各５０
pmol）を加え、同様に反応を行った。PCR産物を１.２％
アガロースゲル電気泳動で分離したところ、ヒト末梢血
単球由来ICEの塩基配列から予想される大きさ(１２５６
bp)に相当する位置に、増幅された DNA断片を確認し
た。このDNA断片をゲルから回収し、プラスミドベクタ
ー pBluescript^R II KS⁺ (ストラタジエン社製）にサブ
クローニングした。cDNA部分の塩基配列をジデオキシヌ
クレオチド合成鎖停止法〔J. Messingら、ニュークレイ
ック アシッズ リサーチ（Nucleic Acid Res.）、第９
巻、３０９頁（１９８１年）〕により決定し、既報の配
列と同一のものであることを確認した。このcDNA断片を
含むプラスミドを、pICE-5と命名した。

【００８９】（２）ICEの大腸菌MM294(DE₃)における発
現 （１）で調製したプラスミドpICE-5を鋳型とし、5'末に
BamHIサイトを付加したプライマーを用いてICE遺伝子を
増幅し、大腸菌発現用プラスミドベクター pET-3c〔メ
ソッズ・イン・エンザイモロジー(Methods in Enzymolo
gy, ed.D. V. Goeddel)、１８５巻、６８頁、アカデミ
ック・プレス(Academic Press)、（１９９０年）〕に挿
入した。構築したプラスミドをpET-ICEと命名した。大
腸菌MM294(DE3)をpET-ICEで形質転換し、T7プロモター
の支配下でICEの発現を行った〔Methods in Enzymolog
y、第１８５巻、６０頁（１９９０年）〕。形質転換し
た大腸菌を培養し、得られた菌体を超音波破砕したもの
をSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)に供
したところ、４９kDal付近にICEに相当する特異的なバ
ンドが検出された。また、発現した産物はインクルージ
ョンボディを形成したので、形質転換体の超音波破砕物
の沈澱画分からICEを粗精製した。 （３）組換え体ICEに対する抗血清の作製 （２）で調製した粗精製の組換え体ICEを等量の完全フ
ロイントアジュバントと混合し、約１mlをウサギに接種
した。その後、粗精製ICE標品と等量の不完全フロイン
トアジュバントとを混合したものを２週間おきに３回注
射し、最後の注射後の７日目に採血した。得られた血液
を３７℃で３０分間、続いて４℃で一晩静置した後、遠
心分離法によってICE抗血清を調製した。 （４）ICE遺伝子を昆虫細胞で発現させるための組換えD
NAの作製 （１）で調製したプラスミドpICE-5を制限酵素EcoRIで
消化した後、ICEcDNAの断片をアガロースゲル電気泳動
法により回収した。次に、昆虫細胞における発現用のベ
クターpVL-1393(インビトロージェン社：Invitrogen co
rporation)の制限酵素EcoRI部位に、T4 DNAリガーゼとA
TPとの作用によって上述のcDNA断片を挿入し、発現プラ
スミドpVL-ICEを作製した。

【００９０】（５）ICE遺伝子の昆虫細胞における発現 （４）記載のプラスミド(pVL-ICE)を用いて、昆虫細胞S
f9の形質転換をMAXBACバキュロウィルス発現系(MAXBAC
Baculovirus Expression System；インビトロージェン
社)添付の説明書に従い行った。これによって得られた
組換え体ウィルスと昆虫細胞Sf9のm.o.i.(細胞１個当た
りのウィルス数)を１にあわせて感染させ、４日間培養
した。ウィルスの感染した細胞を回収し、ウェスタンブ
ロットに供したところ、分子量 25000と15800のところ
に、（３）で得られた坑血清と反応する特異的なバンド
を確認した。組換え体ウィルスの感染した細胞を超音波
によって破砕した後、遠心分離にて上清を回収し、Nanc
y A. Thornberryらの報告〔ネイチャー（Nature）、第
３５６巻、７６８−７７４頁（１９９２年）〕に従い行
った。この結果、合成基質(Ac-Y-V-A-D-MCA)に反応する
ICEの活性が検出された。 （６）ICEの粗精製 （５）で得られたICE発現組換え体ウィルス液２mlを、
５％ウシ胎仔血清(FCS)を含む２LのSf900培地で培養し
た昆虫細胞 Sf9(１.５×１０⁶細胞/ml)に加え感染させ
た。感染後培養は、２７℃においてスピナーフラスコ中
で４日間行った。培養細胞を回収(以下の操作はすべて
氷上で行った。)、PBS(-)で３回洗浄し Hypotonic Buff
er(２０mM KCl, ２５mM HEPES, pH７.４, ５mM MgCl₂,
１mM EDTA,1mM PMSF, １０μg/ml ペプチタチン及びロ
イペプチン)で１０⁸細胞/mlに懸濁した。氷上で２０分
間静置した後、ダウンスホモジナイザー(Dounce homoge
nizer)を用いて(２５回)細胞を破砕した。遠心分離にて
細胞破砕物を除き、上清に硫安を加え40％飽和とし、沈
殿画分を遠心分離によって除いた。さらに硫安を加えて
８０％飽和とし、沈殿を回収した。沈殿を緩衝液Ａ(２
０mM KCl, ２５mM HEPES,pH７.４, ５mM EDTA，２mM DT
T，１mM PMSF, ０.１％ NP-40，１０％ グリセロール)
にて溶解し、緩衝液Ａに対して一晩透析した。上記透析
液から沈殿物を遠心分離(30,000xg,30分)によって除
き、緩衝液Ａで平衡化したDEAE Sepharose Fast Flow
カラム(１.６×１０cm)に通した。素通り画分を回収
し、ICE酵素液とした。

【００９１】（７）ＩＣＥ阻害活性の測定 （６）で精製した組換え体ICE酵素液40μlに10μlの酵
素反応液(200mM HEPES,pH7.5, 50mM EDTA)を加え、これ
に、ジメチルスルホキシド(DMSO)で 2×10^-3Mに希釈し
た検体を5μl添加、蒸留水を加えて72μlとし、50μM A
c-Y-V-A-D-MCA（酵素基質溶液）28μlを加えて37℃で20
分間保温した。なお、上記反応は96穴フルオロプレート
（ラボシステムズ社製）上で行った。反応後、蛍光測定
機ＦＣＡ（バクスター社製）を用いて、遊離したアミノ
メチルクマリンの蛍光度を波長 365 nmの励起で得られ
る波長 450 nmの蛍光を測定した。なお、検体を含まな
い20％DMSOを5μl加えたものを実験の対照とし、この反
応で得られた蛍光測定値を100％活性とした。残存活性
が10％以下のものについては、さらに希釈した検体溶液
を用いて、上記手順に従って残存活性を測定し、IC₅₀価
を算出したところ、検体として用いた実施例２で得た(3
S)-3-[(2R,5S)-2,6-ジメチル-5-(2-ナフトイル)アミノ-
4-オキソヘプタノイル]アミノ-4-オキソブタン酸は、5.
6x10^-8Mであった。これより、本発明の化合物がシステ
インプロテアーゼ阻害作用、とりわけＩＣＥ阻害作用を
有することは明らかである。

【００９２】

【配列表】

配列番号：１ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｎｏ 配列： AAAAGGAGAG AAAAGCCATG 20 配列番号：２ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｎｏ 配列： pGGAATTCCAA AGCCATGGCC GACAAGGT 28

【００９３】配列番号：３ 配列の長さ：２８ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｙｅｓ 配列： pGGAATTCCTT CCTGCCCGCA GACATTCA 28 配列番号：４ 配列の長さ：２０ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：その他の核酸（化学合成ＤＮＡ） アンチセンス：Ｙｅｓ 配列： ＴＴＴＡＣＡＧＡＡＣ ＧＡＴＣＴＣＴＴＣＡ
２０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＤＴ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＴ ＡＤＵ ＡＤＵ (72)発明者 山田 隆央 大阪府松原市一津屋４−３−26

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ¹は水素原子又はアシル基を、Ｒ²は水素原子
   又は置換されていてもよい低級アルキル基を、Ｒ³はカ
   ルボニル基又は保護されていてもよいヒドロキシで置換
   されていてもよいメチレン基を、Ｒ⁴は置換されていて
   もよい低級アルキルでそれぞれ置換されていてもよいエ
   チレン基又はビニレン基を、Ｚはアシル基又は置換され
   ていてもよい炭化水素基を、ｎは１又は２を示す。〕で
   表される化合物、そのエステル又はその塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹がアラルキルオキシカルボニル基、ア
   リールオキシカルボニル基、アリールカルボニル基又は
   アラルキルカルボニル基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】Ｒ¹がアリールカルボニル基である請求項
   １記載の化合物。
4. 【請求項４】Ｒ²が低級アルキル基である請求項１記載
   の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ³がカルボニル基である請求項１記載の
   化合物。
6. 【請求項６】式 【化２】 〔式中、Ｒ⁵は水素原子又は置換されていてもよい低級
   アルキル基を示す。〕で表される基である請求項１記載
   の化合物。
7. 【請求項７】式 【化３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される基で
   ある請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｚがホルミル基、低級アルコキシで置換さ
   れていてもよい低級アルキル基又はハロゲンで置換され
   ていてもよいアリールカルボニルオキシ低級アルキルカ
   ルボニル基である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】ｎが１である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とする医薬組成物。
11. 【請求項１１】システインプロテアーゼ阻害剤である請
    求項１０記載の組成物。
12. 【請求項１２】インターロイキン−１β変換酵素阻害剤
    である請求項１０記載の組成物。
13. 【請求項１３】骨疾患予防治療剤である請求項１０記載
    の組成物。
14. 【請求項１４】敗血症ショック予防治療剤である請求項
    １０記載の組成物。