JPH02256657A - Ｎ―置換アミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 すべての多細胞生物は形を維持し、機械的動作を容易に
するために骨、コラーゲン等の引張り強度及び剛性を有
する物質を含有する。しかしながら、かかる生物はさら
に固有弾性を有する成分、すなわち必要時に伸長し、つ
いで弾性反跳を受ける成分も含有しなければならない。

温血動物の場合、この弾性成分は一般的でない繊維タン
パク質であるエラスチンである。エラスチンはある動物
では事実上すべての組織に存在するが、ある組織、例え
ば動脈、いくつかの靭帯、及び肺ではすべてのタンパク
質の知覚し得るパーセントを構成する。ヒト肺のエラス
チン含量は約２８％である。

エラスチンはエラスターゼとして分類される選ばれた１
群の酵素によって加水分解されるか、さもなくば破壊さ
れる。エラスターゼはヒトの多くの組織、例えば膵臓、
好中球、マクロファージ、単球、血小板、平滑筋細胞及
び線維芽細胞に由来する。エラスターゼと称されるけれ
ども、これらの酵素はエラスチン特異的でなく、他のタ
ンパク質を切断することが示されている。

正常のエラスチン代謝におけるエラスターゼの役割は評
価するのが難しいが、タンパク質代謝回転における役割
は推測される。ヒト好中球顆粒球は中性プロテアーゼで
あるヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）のソースである
。ＨＬＥは大抵の結合組織成分を加水分解することがで
きるプロテアーゼである。しかしながら、そのもっとも
可能性ある一次生理的物質はエラスチンである。エラス
チンの破壊とそれに付随する気腫肺中の弾性反跳の損失
はよく確立されているので、気腫の病因の一次破壊剤は
ＨＬＥであると仮定されている。肺におけるＨＬＥの増
加放出によるか、またはその主たる阻害剤であるα−１
−プロテアーゼ阻害剤の後天性もしくは遺伝的欠陥によ
るＨＬＥとα−１−プロテアーゼ阻害剤の間の不均衡の
結果として肺実質においてタンパク質分解、特にエラス
チン分解（ｅｌａｓｔｏｌｙｓｉｓ）が起こる。生体外
でα−１−プロテアーゼ阻害剤を酸化的に不活化するこ
とが示されたタバコの煙は喫煙者の肺中のプロテアーゼ
阻害剤の局部的な機能的欠陥を引き起こすと考えられて
いる。肺におけるこの抗プロテアーゼ質の崩壊が喫煙に
伴う中心小葉性肺気腫の病因の主たる要因であると考え
られる。

最近、あるトルフルオロメチルケトン置換ペプチド誘導
体がＨＬＥ阻害剤であるとして発表された（ヨーロッパ
特許出願、公開番号０１８９３０５）。

〔発明の内容〕

本発明によれば式 〔式中、 ＡはＱ及び隣接する窒素原子の間の直接結合であるか、
または式 を有する基であり；そこにおいて Ｒ＋ａ＊　Ｒ＋ｂ＋　Ｒ３＋　　Ｒａ及びＲ６は各々独
立して水素、低級アルキル、置換アルキル、アリール、
アラルキル、置換アラルキルもしくは置換アリールまた
は天然性α−アミノ酸の側鎖であり； ｎは１．２．３または４であり； Ｘ、、Ｘ、、Ｒ，及びＲ１は各々独立して水素、低級ア
ルキル（例えばＣ３〜Ｃ６アルキル）、シクロアルキル
（例えばＣ５〜Ｃ，シクロアルキロ９７− ル）　、７１Ｊ−ル、ビシクロアルキル、ヘテロアリー
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル
（例えば０４〜ＣＩ２のもの）、アラルキル、ヘテロア
ラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル−アルキル、ビシクロアルキル−アルキル、アルコキ
シアルキル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノア
ルキル、融合（ｆｕｓｅｄ）アリール−シクロアルキル
、シクロアルキル、融合アリール−シクロアルキル−ア
ルキル、融合ヘテロアリール−シクロアルキル、ポリシ
クロアルキル、ポψシク゛ロアルキルーアルキル、融合
ヘテロアリール−シクロアルキル−アルキル、ジアルキ
ルアミノ−アルキル、カルボキシアルキルまたはアルコ
キシカルボニルアルキルであり； Ｒｓ’はフルオロまたはＣＤ２Ｒ，であって、そこにお
いてＲｓは水素、低級アルキル、アラルキルまたは天然
性アミノ酸残基 −ＮＨ（ＣＲ，、’　Ｘ２’　）、ＣＤＯＲ（式中、ｎ
は上記と同義であり、Ｒは水素、低級アルキル、アラル
キルまたはＮＲ，、’　Ｘ、’であり、そこにおいてＲ
ｌａＲｌａ’及びＸ２／、Ｘ２１１はツレぞれＲｏ及び
ｘ２に対して上記に掲げた基から選ばれる）であり； Ｍは低級アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリ
ール、アラルキル、脂肪族へテロ環基、ヘテロアリール
、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル−
アルキルまたはへテロシクロアルキルであって、これら
の基は例えば１以上のヒドロキシ、アミノ、アルキルア
ミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アリールカル
ボニル、アミド、アルキルカルボニルアミノ、アルキル
アミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アリー
ルアルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、アリールオ
キシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、アルカ
ノイルオキシ、アリールオキシ、アラルカッイルオキシ
（ａｒａｌｋａｎｏｙｌｏｘｙ）、アルキルスルホンア
ミド、シクロアルキルスルホンアミド、アラルキルスル
ホンアミド、アリールスルホンアミド、アルコキシカル
ボニルまたはアラルキルオキシカルボニルアミノによっ
て置換されていてもよい〕の化合物が提供される。

さらにいえば、本発明の置換アミドは以下の式によって
示すことができる。

上記各式中、 Ｒ１はＲＩＭについて掲げた基から選ばれ；Ｍは好まし
くは以下の基から選ばれる：ＣＨ，− （式中、ＡＩ及びＡ２は各々独立して水素、低級アルキ
ル、ハロゲン、アセチル、トリハロアセチル、トリハロ
メチル、アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシ
カルボニル、シアノ、スルホンアミド、アミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボニルまたはアルカ
ノイルであり；Ｗは水素、低級アルキルまたは−Ｃ（Ｒ
）　、％Ｃ００ＲＩであって、そこにおいてＲは低級ア
ルキルであり、ｎは１もしくは２であり、Ｒ８は水素、
低級アルキルまたはアラルキルであり；及び２は基−５
ｏ、ＮＨＣＯアリールである）。

アルキル基それ自身、及びアラルキル、シクロアルキル
アルキル、ポリシクロアルキル−アルキル、ヘテロアリ
ール−アルキル等中のアルキル部分中のアルキル基、及
びアルコキシ、アルキルチオ、アルカノイル、カルバル
コキシ（ｃａｒｂａｌｋｏｘｙ）及びアルキルアミノ中
のアルキル基は直鎖状でも分校状でもよく、好ましくは
炭素数１〜１２の低級アルキル基である。かかる基はメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル等を包含する。

例えばＲ，、Ｒ，、、Ｒ，、Ｒ１及びＲ６は炭素数１−
１２の低級アルキル基であることができ、また以下の基
によって置換されていてもよい：ヒドロキシ、アミノ、
アルコキシ、アルケニル、アルキニル、炭素数１〜６の
アルキルアミノ、各アルキル基のＣ数が１〜６であるジ
アルキルアミノ、メルカプト、チオアルキル、炭素数１
〜６のアルカノイル、アリール基のｃＢが６．１０もし
くは１２であるアリールカルボニル、炭素数８〜１３の
アラルカッイル、アミドの窒素もしくは炭素を介してア
ルキル基に結合できるアミド、グアニジン、カルボキシ
、カルボキシアルキル、炭素数３〜１５のシクロアルキ
ル、炭素数４〜１２のシクロアルキルアルキル、部分的
に水素化されていてもよいアリールもしくはヘテロアリ
ール、ヘテロアラルキル、炭素数６．１０もしくは１２
のアリール、ビシクロアルキル、ビシクロアルキル−ア
ルキル、アルキルウレイド、アラルキルウレイド、アリ
ールウレイドまたはインダニル。

アルケニル及びアルキニル基とも分枝していても直鎮で
もよく、２〜１０の炭素数を含む。かかル基はビニル、
エチニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル、プロ
ピニル、ブチニル、ペンチニル等を包含する。

Ｘｓ、Ｘｓ、ＲｓまたはＲ１の定義において該環基、例
えばシクロアルキル、ポリシクロアルキル、アリール、
ヘテロアリール、アラルキル、融合アリール−シクロア
ルキル基等は炭素数３〜２５を有することができ、また
置換基、例えば低級アルキル、アルケニル、アルキニル
、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルコキシ、アルキルチ
オ心アルキルアミノ、ハロゲン、アセチル、トリフルオ
ロアセチル及びニトロ等の置換基を有していてもよい、
かかるＸ置換基の例はシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノ
ルボルニル（ｎｏｒｂｏｒｎｙｌ）、７ダマンチル、フ
ェニル、トリル、ベンジル、フェネチル、ピリジル、ピ
リジルメチル、インダニル、イミダゾリル、フリル、フ
ルフリル、テトラヒドロフルフリル、ベンズイミダゾナ
ル、モルホリニル、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）　、
ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、ナフチル、ジ
メトキシフェネチル、ジメトキシフェニル、キノリル、
イソキノリル等の基を包含する。

Ｘ＋　、Ｘ２　、ＲｓまたはＲ１がヘテロ環基である場
合、かかる基は単環または多環であることができ、上記
基を含む。ピリジル置換基中の窒素はＮ−オキサイドに
酸化でき、テトラヒドロチエニル中のイオウはスルホン
またはスルホキシドに酸化できる。

天然性アミノ酸残基である場合のＲ・においては、当業
者に理解されるごとく、２つのアミノ官能基（ｆｕｎｃ
ｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）を有するオルニチン、リジン
等の二官能性アミノ酸の場合にＩＤ、ＩＥまたはＩＦの
結合形成がα−アミノ官能基を通してまたは側鎖アミノ
官能基を通して起こり得る。

両タイプの化合物とも本発明の範囲内である。

本発明のＮ−置換アミドがいくつかの不整炭素原子を有
することができ、従っていくつかのジアステレオマー混
合物として存在することができることは当業者に知られ
ている。本発明の好ましい化合物は天然α−アミノ酸の
Ｌ−立体配置に相当するＳ−立体配置の化合物である。

スキームＡに記述した合成法は、出発物質が６１−混合
物である事実から、ジアステレオマー混合物としての生
成物を与える。個々の分離したジアステレオマーが同じ
生物活性を有さない（例えば、一方が他方よりより活性
である）可能性は当業者に予想されるところである。本
発明はすべてのジアステレオマー混合物、及び活性のＳ
及びＲ形態を包含する。

当業者に理解されるごとく、本発明のトリフルオロメチ
ルケトン及びジフルオロメチルケトンは下記構造ｎＡ、
ｎＢ、ＩＩＣ，ＩＩＤ、ＩＩＥ及びＩＦＦによって表さ
れるごとく溶媒和物としてまたは特に水和物として存在
することができる。

当業者に理解されるごとく、本発明化合物の合成の出発
物質は市販のアミノ酸から誘導され、以下のアミノ酸か
ら得られるニゲリシン、アラニン、バリン、ロイシン、
イソロイシン、フェニルアラニン、ノルロイシン、オル
ニチン、チロシン、トリプトファン、グルタミン、アス
パラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、セ
リン、トレオニン、メチオニン、サルコシン。

本発明は非天然性Ｎ−置換アミノ酸の生体外及び生体内
ＨＬＥの有効なかつ特異的抑制を得るための利用を記述
する。Ｃ末端から２番目の残基としてプロリンを用いる
既知のＨＬＥ阻害剤と異なり、本発明はＨＬＥの有効か
つ特異的な阻害剤を得るために非天然性Ｎ−置換アミノ
酸のみを用いる。エラスターゼが問題の残基としてプロ
リンを好むことが以前に知られていたので、この結果は
驚くべきことであり予想外のことである。

スキームＡ 本発明で用いられる非天然性Ｎ−置換アミノ酸は通常２
つの方法中のいずれかによって製造される、最初の方法
は適当に置換した一級アミン上のハローＣＨ（Ｒ３）Ｇ
ＯＯＲ・での処理による主の取得を含む、第２の方法は
適当に置換したケトンもしくはアルデヒド主の適当に置
換したα−アミノ酸↓による還元的アルキル化による１
の取得を含む、当業者に理解されるごとく、後の反応は
接触還元または水素化物還元（例えばＮａＣＮＢＨｓ）
によって行うことができる。

必要とされるトリフルオロメチルニトロアルコール６は
式Ｒ＋ＣＨＪＯｔの適当に置換したニトロ化合物のトリ
フルオロアセトアルデヒドまたは式％式％ ドエチルへミアセタールによる処理によって製造するの
が適当である。トリフルオロメチル二トロアルコールエ
はトレオー及びエリトロ−ジアステレオマーの混合物と
して得られる０通常はこの段階でこれらのジアステレオ
マーをクロマトグラフィー、結晶化及び／または両者に
よって分離する。

ニトロ化合物上は当業者に周知の種々の還元剤（例えば
ＬｉＡ　ＩＩ　Ｈ＃、接触水素化等）によってアミノト
リフルオロメチルアルコールエに還元する。

該アミンエは通常その塩酸塩として単離され、さらなる
精製をすることなく直接用いる。

非天然性Ｎ−置換アミノ酸１はペプチド合成において当
業者に常用される方法〔例えばＭ、ボダンスキー（Ｂｏ
ｄａｎｓｚｋｙ）及びＡ、ボダンスキー［ペプチド合成
の実施Ｊ　　（Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆＰｅｐ
ｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、スプリンガー・フェ
アラーグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、ベルリ
ン（１９８４）；Ｍ、ボダンスキー　「ペプチド合成の
原理」（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ
　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　、スプリンガー・フェアラー
グ、ベルリン（１９８４））によって適当に置換したＮ
−保護α−アミノ酸と縮合して非天然性ジペプチド中間
体重を与える。中間体重を脱保護して酸８　（Ｒ１−Ｈ
）を与える。

この酸を当業者に周知の標準的方法によってアミノフル
オロアルコール１と縮合して工を与える。

本発明に記述したアミノ酸及びペプチドの保護及び脱保
護方法は当業者に周知である０本発明においては例えば
窒素の常用保護基としては、他のもの（例えばＦＭＯＣ
，ＴＲ０Ｃ等）も用いることができるが、ＣＢＺまたは
ｔｅｒｔ−Ｂｏｃを用いる。

ＣＢＺ中間体主は通常接触水素化分解によって脱保護し
、ｔｅｒｔ　−Ｂｏｃ基は酸によって除去する。

ＣＢＺ−中間体重の脱保護は、中間体アミンを与える。

中間体重の、アミド、尿素（ウレタンまたはスルホンア
ミドを生成させるために適当な試薬、例えば酸クロライ
ド、無水物、インシアネート、クロロホーメート、スル
ホニルクロライド等との反応による中間体土工への変換
は当業者に周知である。他に注記しない場合、中間体エ
エは通常ジアステレオマー混合物として得られる。すべ
てのジアステレオマーは本発明の範囲内に入る。

当業者に周知のごとく、脱カップリング及び縮合の正確
な順序は上記順序に厳密に従う必要はなく変更できる。

中間体土工は多くの試薬及び当業者に周知の条件によっ
て酸化して生成物上人を提供する０例えば、中間体上皇
はＦＣＣ（クロロクロム酸とりジニウム）、ＰＰＣ（ジ
クロム酸ピリジニウム）、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ，
ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬、コリンス　（Ｃｏｌｌ
ｉｎｓ）試薬等によって生成物ＩＡに酸化できる。しか
しながら、酸化の好ましい方法は市販のデスーマーチン
パーアイオデイン試薬（ｔｈｅ　Ｈｅｓｓ−Ｍａｒｔｉ
ｎ　ｐｅｒｉｏｄａｎｅ　ｒｅａｇｅｎｔ）の利用によ
る。この試薬の利用は以前に記述されているＣＤ、Ｂ、
デスら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉ−ｓｔｒｙ、　４８．４１５５　（１９８３）　
）。

当業者に理解されるごとく、必要とされるトリフルオロ
メチルアルコール７はダーキン・ウェスト　（口ａｒｋ
ｉｎ−Ｗｅｓｔ）反応［Ｈ，Ｄ、ダーキン及びＲ。

ウェスト、　Ｊ、Ｒｉａｌ、Ｃｈｅｍ、、　　７８．　
９１７４５及び７５Ｔ　（１９２Ｂ）；Ｅ、Ｊ、ポーネ
（Ｂｏｕｒｎｅ）。

Ｊ、バートン（Ｂｕｒｄｏｎ）、　Ｖ、Ｃ，Ｒ１７クロ
ウグリン（ＭｃＬｏｕｇｌ　ｉｎ）　　ら、Ｊ、　　Ｃ
ｈｅｍ、　　Ｓａｃ、、　１７７１　（１９６１）］に
よっても得ることができる。

スキームＡ スキームＡ （続き） スキームＡ （続き） １エ スキームＢ ジフルオロ生成物の合成は理想的にはスキームＢによっ
て行う、Ｎ−保護した市販のα−アミノ酸（好ましくは
ｔｅｒ　ｔ　−Ｂｏａ保護）を当業者に周知のいくつか
の可能な手段によってアミノ酸アルデヒド１立に変換す
る。１つの方法はアミノ酸Ｈの既知還元剤（例えばＤＴ
ＢＡＬ、水素化ジイソブチルアルミニウム）による直接
還元を包含する。

別法として酸土工を既知方法によってアルコール■に還
元し、ついでアルコールを既知方法（例えばスワーン（
Ｓｗｅｒｎ）酸化、ｐｃｃ等）によってアルデヒド土ｌ
に酸化する。アルデヒド土工を得るもっとも望ましい手
段は縮合試薬としてＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール
）を用いる酸１４のｔｌＮｃＨｓ　（ＯＣＨ３）との縮
合によるアミドエエの取得である。アミド１５はＬｉＡ
　ｊ！　Ｈ，で還元してアルデヒド土工にする。アルデ
ヒド土工をリホーマトスキー反応条件下にＢｒＣ（Ｆ）
　ｇｃＯＯＲｓで処理して中間体土工とする。中間体土
工はついで当業者に周知の方法によってＮ−置換非天然
性アミノ酸型（上記スキームＡに記述）と縮合してアミ
ド１９を与える。アミド１９をスキームで記述した方法
と同様な当業者に周知の方法によって変形してＩＥにす
る。当業者に理解されるごとく、スキーム已に記述した
工程の正確な順序は変更することができる。

エステル１９はけん化して対応するカルボン酸（Ｒｓが
水素）にすることができる。

本発明化合物は以下のテストで実証するごとく有効なＨ
ＬＥ阻害剤である。

エラスターゼ阻害−生体外方法 に、ナカジマら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、　２５４．　４０２７〜
４０３２の方法を微量力価方式に適合させた。生体外ア
ッセイは市販の（シグマ化学社、セントルイス、ミズー
リ）基質メトキシ０−サクシニル−し−アラニル−Ｌ−
アラニル−し−プロリル−し−バリンｐ−ニトロアニリ
ド（Ｍｅｏ−３ｕｃ−Ａｌａ−３ｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ
−ｐＮＡ）の加水分解及びそれによるｐ−ニトロアニリ
ド（ｐＮＡ）（このものは４０５ｎｍで吸収する）の放
出に基いている。

装置 ａ　微量力価プレート（９６穴、平底）ｂ４０５ｎｍフ
ィルター（分子篩）を備えたＶマックス動力学微量力価
プレートリーダー（Ｖｍａｘ　Ｋｉｎｅｔｉｃ　Ｍｉｃ
ｒｏｔｉｔｅｒ　Ｐｌａｔｅ　Ｒｅａｄｅｒ）Ｃ微量力
価プレートミキサー（フィッシャーサイエンティフィッ
ク　（Ｆｉｓｈｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（Ｃａｒ
ｒｙ）　１１８、 ｄ　分光光度計（例えばキャリイ Ｋｉ及びＫｍ測定用） 試薬 ヒト痰エステラーゼ（Ｈ３Ｅ）［エラスチンプロダクツ
社パシフィック、Ｍｏ、（ＢｌａｓｔｅｎＰｒｏｄｕｃ
ｔｓ　Ｃｏ、、　Ｐａｃｉｆｉｃ、　Ｍｏ、）　〕を０
０．０５Ｍ塩化ナトリウムに１ｍｇ／＋＋＋ｊ！で溶解
し、使用するまで一２０℃で凍結した（５０μｌ定量）
ｂ　　Ｍｅｏ−３ｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａ
ｌ−ｐＮＡの貯蔵溶液をジメチルホルムアミド（ＤＭＳ
Ｏ）に１５ｍＭに溶解し、使用時まで凍結した（４ｍ１
定量）。

Ｃアッセイ緩衝液：　０．５　Ｍ塩化ナトリウム含有０
、１　Ｍ　）リス緩衝液、ｐＨ７，５０，５ｍＭの基質
を用い微量力価プレート中でスクリーニングを行い、微
量力価リーダーで監視する。酵素活性（＋／−テスト化
合物）はｐＮＡ放出の割合（ｒａｔｅ）　　（傾斜の線
形回帰分析）として測定する。テスト化合物の阻害活性
は以下のごとく非阻害酵素コントロールに対し相対的に
計算する： 凍結Ｈ３Ｅ既知量を解凍しアッセイ緩衝液で貯蔵濃度０
．０２ｍｇ／ｍｌ　（３０Ｘアッセイ濃度）にアッセイ
緩衝液で希釈する。基質貯蔵溶液の凍結既知量を解凍し
、アッセイ緩衝液で０．５ｍＭに希釈する（最終ＤＭＳ
Ｏ濃度１０％）。テスト化合物貯蔵溶液（またはアッセ
イ緩衝液）１０μｌ及びＨ３Ｅ貯蔵溶液１０μｌを各微
量力価穴にピペットする（２つ併行させて行う）。プレ
ートをよく混合し、室温で１５分ブレインキュベートす
る。

ついで基質溶液３００μｌを番犬に加え、ＯＤ、ｏｓを
約３０分追跡する。

本発明化合物による生体外テストの結果を表Ｉに示す。

かくのごとく、上述の方法によってアッセイした場合、
本発明化合物は有効かつ特異的な生体外ＨＬＥ阻害活性
（ＩＣ，。＝０．０４〜０．１０８の程度）を実証した
。

エラスターゼ阻害−動物モデル ハムスターの肺中に滴らす（ｂｅ　１ｎｓｔｉｌｌｅｄ
）とき、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の精製標品
（ｐｒｅｐａｒａｔ　１ｏｎｓ）は気腫様状態を形成さ
せる。

５０μｇのＨＮＥによる急性チャレンジ（１８時間）は
全ＲＢＣ（赤血球カウント）及び肺洗浄サンプルのヘモ
グロビン濃度を測定することによって容易に定量できる
肺出血を引き起こす。

ＨＮＥ　（エラスチン・プロダクツ社、パルフィック、
ＭＯから取得）を０．９％滅菌食塩水で２５０μｇ／ｍ
ｌに希釈した。体重的９０〜１３０ｇの雄性シリアンゴ
ールデン（Ｓｙｒｉａｎ　Ｇｏｌｄｅｎ）ハムスターを
チャールズリバー研究所（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手した。下記の実験
を１群少なくとも３匹の動物を用いて行う。

化合物の気宮内投与のために麻酔が必要とされ、ケタミ
ン（１（ｅｔａｍｉｎｅ）塩酸塩１０ｍｇ／１００ｇ体
重及びキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ）　　１　ｍｇ／
　１００　ｇ体重の腹腔内（ｉ　、　ｐ、）注射によっ
てエラスターゼを誘導した。

ハムスターを上記のごとく麻酔し、免官を外科的にさら
した。免官に直接挿入した２７ｇ針を通してテスト化合
物０．１＋ｎｊ！及びついで０．１ｍｊ！食塩水を投与
した。３〜５分後、同じセットを通して５０μｇのＨＮ
Ｅ　（０，２ｍｊり及びついで０．１ｍ１食塩水を投与
した。動物を外科的に閉じた。１８時間後動物はベンド
パルビクールの過剰投与で殺し、全肺洗浄を行い、ヘモ
グロビン濃度及び細胞浸潤をアッセイした。

食塩水８ｍｌを用いる肺洗浄により動物あたり６．５〜
７．５＋ｎｉが回収された。サンプルを倒置によって混
合し、各動物からの６ｍｌの洗浄流体をコウルター（Ｃ
ｏｕｌｔｅｒ）　Ｚ　Ｂ　Ｉ上で行ったＲＢＣカウント
のために用いた。

サンプルを遠心分離（１５００ｒｐｍＳ　１０分）によ
って濃縮し、食塩水で１ｍｊｉ！にした。２．５ｍｌの
クランメトグロビン　（ｃｒａｎｍｅｔｈｏｇｌｏｂｉ
ｎ）試薬〔データメディカルアソーシエイツ（Ｄａｔａ
　ＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｅｓ）、アーリント
ン（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ）　、テキサス〕に対し２００
μｌのサンプルを用いるシアンメテモグロビン（ｃｙａ
ｎｍｅｔｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）法によって分光測光的
に（５４０ｎｍ）ヘモグロビン濃度を測定した。

本発明化合物による生体内テストの結果を表■に示す。

本発明化合物は酵素単独と比較して酵素誘導出血の厳し
さを有意に予防しまたは減少させる有効なエラスターゼ
阻害剤である。本発明化合物はこの生体内モデルにおい
てハムスター中のＨＬＥ（５０μｇＳ＋、ｔ、）による
出血を２０μｇ１気管内（ｉ、ｔ、）投与で９０％より
大きく抑制する。従って本発明化合物は特に肺気腫、慢
性関節リウマチ、成人呼吸困難症候群、オーテロスクレ
ロシス（ｏｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）　、変形性
関節症、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎等の組織変性疾
患の診断及び治療に有用である。

本発明化合物は非天然性Ｎ−置換α−アミノ酸により構
成されている点でユニークである。本発明化合物はＨＬ
Ｅに対し非常に選択的であり、般に他の酵素を阻害しな
い。例を示せば表■は本発明の代表的化合物のＨＬＥ阻
害についての選択性を示しており、すなわち該化合物は
他の周知の内因性プロテアーゼを阻害しない。５以上の
ＩＣ３゜は不活性とみなされる。

さらに医薬剤の生体外生物活性はヒト血清アルブミン（
Ｈ３Ａ）を加えると減少す場合があることが当業者に知
られている。これは化合物のタンパク質への可能性ある
結合による。しかしながら、本発明の場合には、本発明
化合物は０．５％Ｈ３Ａを添加しなくとも添加しても全
く同様な生体外活性を示し、従って診断のための生体内
系で血漿タンパク質に結合しないものと予想される。結
果を表■に示す。

近年、ある種のトリフルオロメチルケトン置換ペプチド
誘導体がＨＬＥ阻害剤であるとして発表された（ヨーロ
ッパ特許出願８６３００３７９．４）。

この出願の化合物はＰ２−副部位（ｓｕｂｓｉｔｅ）が
もっばら天然性アミノ酸のみによって構成されている。

特に、上記出願においてはＰ２−副部位にプロリンのみ
が用いられており、その理由はこれがエラスターゼの天
然基質としてのエラスチン中に現れるアミノ酸だからで
ある。しかしながら本発明においてはＰ２−副部位に非
天然性アミノ酸が用いられている。Ｐ、−副部位に非天
然性アミノ酸を用いることによって表Ｉ及び■に見られ
るごとく非常に有効でかつ非常に特異的なエラスターゼ
阻害剤が得られることは正に全く予期せざることである
。さらに、−層顕著で予期せざることはＰ、に非天然性
アミノ酸を含有する本発明の阻害剤をヨーロッパ特許出
願８６３００３７９．４で報告されたＰ、に天然性アミ
ノ酸（もっばらプロリン）を有する阻害剤と比較した場
合の有効性ならびに持続性における劇的な差である。ヨ
ーロッパ特許出願８６３００３７９．４で報告された化
合物の１つ（コードＥＸＲ３−０５０２）を急性出血ハ
ムスターモデル（すでに記述した）において表■に示す
構造を有する本発明の代表的阻害剤と並べての比較でテ
ストした。この直接差べての比較のデータは２つの表示
、すなわち絶対値を与える表Ｖ及び棒グラフ表示の図１
で与えられる。表■及び図１に見られるごとく、Ｐ２に
非天然性アミノ酸を有する本発明化合物は少なくとも７
２時間の最小持続時間を有し、他方ヨーロッパ特許出願
８６３００３７９、４の代表的阻害剤（コード番号ＥＸ
Ｒ５−０５０２）は約２４時間の持続性しか有さない。

表■及び図１に見られるごと（、ＢＸＲＳ−０５０２は
４８及び７２時間点で有意な阻害を示さないが、本発明
のテスト化合物は４８及び７２時間時点とも有意な阻害
を示す（それぞれ６１．７％及び４８．７％阻害）、か
かる持続性及び有効性は予期せざることである。

表　■　−急性ハムスター出血モデル（ＨＮＥチャレン
ジ）における生体内活性及 び持続性 ２４　　　　９６．８　　　Ｐ＜０．０５２４　　　　
　　　５７．０　　　　　Ｐ＜０．０５ＮＳ：　　有意
性なし それらのＨＬＥ阻害特性に基き、本発明化合物は組織変
性疾患の治療に有用である。加えて、かかる化合物は他
の疾病中、肺気腫、慢性関節リウマチ、変形性関節症、
動脈硬化症の診断及び治療に用いることができる。

本発明化合物は粉末や液体エーロゾルとして経口的に、
非経口的にまたは静脈内に投与でき、また浸透ポンプ（
ｏｓｍｏｔｉｃ　ｐｕｍｐ）によって皮下に投与できる
。

上記スキーム及び操作に従って以下の化合物も製造する
ことができる。

（（４−（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−バリル−
Ｎ−（ｎ−ヘキシル）グリシル−Ｎ−（３−、（１，１
，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル
）〕アミド、（（４−（４−クロロフェニル）スルホニ
ルアミノカルボニル）フェニル−１−オキソメチル〕−
Ｌ−バリル−Ｎ−（フェニル）グリシル−Ｎ−（３−（
１，１，１−１−リフルオロ−４−メチル−２−オキソ
ペンチル）〕アミド、 （（４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−バリル−
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）グリシル−Ｎ
−（３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）〕アミド、 （（４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−バリル−
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）グリシル−Ｎ−（
３−（１，１，１−）リフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）〕アミド、 （（４−（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−（Ｎ−メ
チル）バリル−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデ
ン−１−イル）グリシル−Ｎ−（３−（１，１，１−ト
リフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕アミ
ド、（（４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノ
カルボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−バリ
ル−Ｎ−（２−（３−インドリル）エチルコグリシル−
Ｎ−（３−（１，１，１−）リフルオロ−４−メチル−
２−オキソペンチル）〕アミド、 （（４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−（Ｎ−シ
クロペンチル）バリル−Ｎ−（ベンズイミダゾ−２−イ
ル）グリシル−Ｎ−（３−（１，１，１−）リフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）〕アミド、 （（４−（４−７’ロモフエニル）スルホニルアミノカ
ルボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−バリル
−Ｎ−（（Ｎ−エトキシカルボニル）ピペリジン−４−
イル）〕〕グリシルーＮ−３−（１，１，１−）リフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕アミド、 （２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾー
ルアセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（２゜３−ジヒドロ−
ＩＨ−インデン−５−イル）グリシル−Ｎ−（３−（１
，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）〕アミド、〔２−アミノ−α−（カルボキシメチ
ルイミノ）−４−チアゾールアセチル）−Ｌ−バリル−
Ｎ−（３−チエニルメチル）グリシル−Ｎ−（３−（１
，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペン
チル）〕アミド、 〔２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾー
ルアセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（ベンゾチアゾール−
２−イル）グリシル−Ｎ−（３−（１，１，１−）リフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕アミド、 （（４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−バリル−
Ｎ−（１−（２−（モルホリン−４−イル）〕〕エチル
ダグリシル−Ｎ−（３−（１゜１．１−）リフルオロ−
４−メチル−２−オキソペンチル）〕アミド、 （（４−（４−７’ロモフエニル）スルホニルアミノカ
ルボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−ロイシ
ル−Ｎ−（１−（２−（ピリド−２−イル）゛〕エチル
）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（３−（１，１，１−）リフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕アミド、 〔２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾー
ルアセチル）−Ｌ−イソロイシル−Ｎ−（１−（２−（
１−メチルピロリジン−２−イル）〕〕エチルダグリシ
ル−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）〕アミド、 （（４−（４−７’ロモフエニル）スルホニルアミノカ
ルボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−バリル
−Ｎ−（２−インダニルメチル）グリシル−Ｎ−（３−
（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソ
ペンチル）〕アミド、（（４−（４−クロロフェニル）
スルホニルアミノカルボニル〕フェニル−１−オキソメ
チル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−（ピペリジン−１−イル）グ
リシル−Ｎ−（３−（１，１，１−）リフルオロ−４−
メチル−２−オキソペンチル）〕アミド、（（４−（４
−クロロフェニル）スルホニルアミノカルボニル〕フェ
ニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−（１−（
３−（ピロリジン−２−オン）−１−イル〕プロピル〕
グリシル−Ｎ−（３−（１，１，１−）リフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）〕アミド、 （（４−（４−フェニル）スルホニルアミノカルボニル
〕フェニル−１−オキソメチル−Ｌ−バリル−Ｎ−〔（
テトラヒドロ−２Ｈ−ビラン−２−イル）メチルコグリ
シル−Ｎ−（３−（１，１゜１−トリフルオロ−４−メ
チル−２−オキソペンチル）〕アミド、 （（４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−ロイシル
−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）グリシル−Ｎ−（３
−（１，１，１−）リフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）〕アミド、〔２−アミノ−α−（メトキシ
イミノ）−４−チアゾールアセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ
−（１−（３−ジメチルアミノ）プロピルコグリシル−
Ｎ（３−（１，１，１−）リフルオロ−４−メチル−２
−オキソペンチル）〕アミド、 Ｍ４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカルボ
ニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−バリル−Ｎ
−（、（シクロヘキシル）メチルコグリシル−Ｎ−（３
−（１，１，１−）リフルオロ−４−メチル−２−オキ
ソペンチル）〕アミド、Ｎ−ベンゾイル−し−ロイシル
−Ｎ−（４−メトキシブト（ｂｕｔ　）　−１−イル）
グリシル−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−４
−メチル−２−オキソペンチル）〕アミド、 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−ロイシル−Ｎ−（
キノール−１−イル−Ｎ−オキシド）グリシル−Ｎ−（
３−（１，１，１−）リフルオロ−４−メチル−２−オ
キソペンチル）〕アミド、（（４−（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノカルボニル〕フェニル−１−オキ
ソメチル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−（（２−ビロール）メチ
ルコグリシル−Ｎ−（３−（１，１，１−）リフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）〕アミド、（（４
−（ブロモフェニル）スルホニルアミノカルボニル〕フ
ェニル−１−オキソメチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（５，
６−シメトキシー２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−
２−イル）グリシル−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフ
ルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕アミド、
〔２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾー
ルアセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（ビシクロ（３，３，
１）ノナン−９−イル）グリシル−Ｎ−（３−（１，１
，１−）リフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル
）〕アミド、〔２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−
４−チアゾールアセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（１−ア
ダマンチル）グリシル−Ｎ−（３−（１，１゜１−トリ
フルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕アミド
、 （（４−（４−７’ロモフエニル）スルホニルアミノカ
ルボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−バリル
−Ｎ−（１−２−オキソヘキサメチレンイミン−３−イ
ル）〕〕グリシルーＮ−（３−（１，１，１−）リフル
オロ−４−メチル−２−オキソペンチル）〕アミド、 〔α−（メトキシイミノ）−２−フランアセチル）−Ｌ
−バリル−Ｎ−（プロパルギル）グリシル−Ｎ−（３−
（１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−オキソ
ペンチル）〕アミド、（α−（メトキシイミノ）−２−
フランアセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−アミノエチ
ル）グリシル−Ｎ−（３−（１，１，１−）リフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）〕アミド、（（４
−（４−７’ロモフエニル）スルホニルアミノカルボニ
ル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−
（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロ
へブテン−７−イル）グリシル−Ｎ−（３−（１，１，
１−）リフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）
〕アミド、（（４−（４−７’ロモフエニル）スルホニ
ルアミノカルボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−
Ｌ−バリル−Ｎ−（５Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イ
ル）グリシル−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ
−４−メチル−２−オキソペンチル）〕アミド、 〔２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チアゾー
ルアセチル）−Ｌ−バリル−Ｎ−（６゜７−シヒドロー
５Ｈ−シクロペンタＣＣ）ピリジン−６−イル）グリシ
ル−Ｎ−（３−（１，１゜１−トリフルオロ−４−メチ
ル−２−オキソペンチル）〕アミド、 （（４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−バリル−
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−イル）
グリシル−Ｎ−（３−（１゜１．１−）リフルオロ−４
−（３，４−メチレンジオキシ）フェニル−２−オキソ
ブチル）〕アミド、 （（４−（４−ｊロモフェニル）スルホニルアミノカル
ボニル〕フェニル−１−オキソメチル）〕−〕Ｌ−バリ
ルーＮ−３−カルボキシプロピル）グリシル−Ｎ−（３
−（１，１，１−）リフルオロ−４−（３，４，５−）
リメトキシ）フェニル−２−オキソブチル）〕アミド、 （Ｉ　Ｈ−１−テトラゾールアセチル）−Ｌ−バリン−
Ｎ−（ベンジル）グリシル−Ｎ−［３−（１，１，１−
トリフルオロ−４−メチル−２−オキソペンチル）］ア
ミド、 上記に概要を示したスキーム及び操作を用いて以下の実
施例化合物を製造した。

エチル　Ｎ−（シクロペンチル）グリシネートシクロペ
ンチルアミン（８５，２ｇ−１，０＋ｗｏｌ　）及びト
リエチルアミン（１０１，２ｇ、１．０＋５ｏｌ）をテ
トラヒドロフラン（７５０ｍｍりに溶解し、氷水浴によ
って０−５℃に冷却した。ブロモ酢酸エチル（１６７ｇ
、　１．０ｍｏｌ　）をＯ−５℃で溶液に滴下した。添
加後、混合物を室温まで暖まるにまかせ、ついで周囲温
度で一夜攪拌した。沈殿した白色塩酸トリエチルアミン
を濾去し、濾液を濃縮して油を得、これを溶出剤として
ヘキサン／酢酸エチル（８，２）を用いるシリカゲルで
精製した。

回収した生成物をエーテルに溶解し、氷水浴によって冷
却した。乾燥塩化水素を溶液中にバブリングさせて生成
物のＨ（Ｊ塩を沈殿させた。濾過によって白色固体とし
て生成物１３８ｇを得た。融点１７４−１７６℃ 元素分析（Ｃ９Ｈ１？ＮＯ□ＨＣ１として）計算値　Ｃ
５２，０５Ｈ８，７３Ｎ　６．７４　　Ｃ１１７，０７
実測値　Ｃ５２，２４８８，８５Ｎ　７．０１　　ＣＪ
１７．２７Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｎ−（シクロペン
チル）ＣＢＺ−Ｌ−バリン（１５，１ｇ、　０．０６ｍ
ｏｌ　）をＣＨｚＣｊ！ｚ　　（２５０ｓ＋１）に溶解
し、以下の試薬を記述した順に等モル量加えた：４−ジ
メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）　、エチルＮ−（シ
クロペンチル）グリシネート及びＷＳＣＤｌ、反応混合
物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させて粘稠な半固
体を得、これを酢酸エチルで処理し、ついでＨ（Ｊで希
釈しく４　：　１）　、分離した。有機抽出液をＩＮＨ
Ｃｊ！で洗浄し、ついで５％Ｎａ、ＣＨ１水及び飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧下
に濾過し蒸発して油（２５，１ｇ）を得、これを溶出剤
、としてＣＢ、Ｃ１ｔを用いるシリカゲルで精製した。

生成物を半固体として回収した（６．６ｇ）。（Ｒｆ＝
０．３、シリカゲル、ＣＨ２Ｃ１ｚ　：　ＣＨｉＯＨ９
７：３）。

Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｎ−（シクロヘンチル）グリ
シン Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｎ−（シクロヘンチルル）グ
リシンエチルエステル（４，８ｇ、　０．０１１９ｍｏ
ｌ　）をエタノール（６０＋ｏｊりに溶解し、３ｖａｎ
ずつの（ｉｎ　ｐｏｒｔｉｏｎｓ　ｏｆ３ｍｌ）　　Ｉ
Ｎ　　ＫＯＲ（１２，５ｍ１）で処理した。混合物を室
温で一夜攪拌し、エタノールを真空除去し、残渣を水で
処理した。残渣を酢酸エチルで３回抽出し、水層を希Ｉ
Ｃｌ１で酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽
和塩化ナトリウム水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、
減圧下に濾過し蒸発して白色半固体として生成物を得た
（２．６ｇ）。

アセトニトリル（３５２Ｉｌｊ２）中エキソー２−アミ
ノノルボラン（ｎｏｒｂｏｒａｎｅ　）　　（１５，６
ｇ　。

０、１４ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４，１４ｇ
。

０、１４ｏ＋ｏｌ　）の溶液にブロモ酢酸エチル（２６
，７ｇ、０．１６ｍｏｌ　）を室温で滴下した。得られ
た混合物を一夜攪拌した。溶媒を真空上除去し、残渣を
水及び水酸化アンモニウムで処理し、酢酸エチルで抽出
した。有機抽出液を重炭酸ナトリウム水溶液及び塩化ナ
トリウム水溶液で順次洗浄した。

有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、つい
で減圧下溶媒を蒸発させた。残油を無水エーテル（４５
０ｍｌ）に取り、不溶物を濾去した。

エーテル溶液を氷水浴で冷却し、無水塩化水素で予め飽
和したエーテルを徐々に添加してＭＣＩ塩として生成物
を単離した。生成物を濾取し、エタノール／エーテル（
１：　５）から再結晶して目的物（１９ｇ）を得た。

融点１９５−１９７℃ 元素分析（Ｃ＋＋Ｈ＋ＪＯｔＸＨＣｆとして）計算値　
Ｃ５６，５３Ｈ８，６２Ｎ　５．９９　　Ｃ，ｇ１５．
１？実測値　Ｃ５６，４８Ｈ８，６８Ｎ　５．９Ｉ　　
Ｃ１１４，９８ＣＨｔＣｆｇ　（８０ｓｊ）を反応フラ
スコに入れ、順次ＣＢＺ−Ｌ−バリン（４，５２ｇ、０
．０１８ｓｏｌ）、ＤＭＡＰ　＜２．２　ｇ、　０．０
１８ｓｏｌ　）　、エキソ−Ｎ−ビシクロ（２，２，１
）ヘプト−２−イル−グリシンエチルエステル 及びＷＳＣＤ　Ｉ　　（３．５　ｇ，　０．０　１　８
ｓｏｌ　）を加えた．反応混合物を室温で３日攪拌した
。ＣＨｔＣ　１２　ｔを真空蒸発し、残渣を酢酸エチル
及びＩＮＨＣｌ、（４：１）で処理した．有機層を分離
し、ＩＮＨＣＩ！水で洗浄し、ついで５％Ｎａ．ＣＯ１
水及び飽和ＮａＣ　１水で洗浄した．有機抽出液をＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、濾過した．溶媒を減圧蒸発後、けん化
に十分な純度の粗油（５．１　ｇ，　Ｒｆ＝０．７、シ
リカゲル、ＣＨｔＣ　１　！　：　ＣＨｚＯ）１　９　
７　：　３　）として生成物を得た。

Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｎ−（エキソ−ビシクロ（２
．２．１３ヘプト−２−イル）グリシンエチルエステル
（５．０　ｇ，　０．０　１　１　６ｓｏｌ　）をエタ
ノール（５５＋ｓＩｌ）に溶解し、少しずつのＩＮＫＯ
Ｈ　（１　１　ｍｊりで処理した。混合物を室温で一夜
攪拌した後、エタノールを真空除去し、残渣を水で処理
した。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、ついで水層を
ＩＮＨＣｊ！で酸性化した．生成物を酢酸エチルで抽出
し、飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。ＭｇＳＯａで乾
燥後、減圧上濾過し蒸発して白色半固体（２．６ｇ）と
して生成物を得た。

元素分析（Ｃｚ＊Ｈ＊。ＮｔＯｓ　Ｘ　ＨｔＯとして）
計算値　Ｃ　６２．８４　　Ｈ　７．６７　　Ｎ　６．
６６実測値　Ｃ　６２．８１　　Ｈ　７．３８　　Ｎ　
６．６４エチル　Ｎ−（２−インダニル）グリシネート
２−インダノン（２　５．　１　ｇ−　０．　１　９ｓ
ｏｌ　）及びグリシンエチルエステル塩酸塩（３　４．
５　ｇ、０、２　４　’７ｗｏｌ　）を無水エタノール
（７００ｅ１）に溶解し、ソジウムシアノボロハイドラ
イド（２５．８ｇ、０．４１＋＋＋ｏｌ）を少しずつ溶
液に加えた．添加後、混合物を室温で一夜攪拌した．減
圧下エタノールを除去し、残渣を水で処理し、酢酸エチ
ルで抽出した．有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶
液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空上除去
し、残油をエーテル／エタノール（２　５　０１５　０
　ａ＋１）に取り、氷水浴で冷却した。無水塩化水素で
予め飽和したエーテルを該溶液に徐々に加えた．沈殿生
成物を濾取し、冷エーテル／エタノールで洗浄して白色
固体（２　１　ｇ）を得た．融点１６６−１６８℃。

元素分析（Ｃ＋　Ｊ　ＩＪｏ！Ｘ　ＨｚＯとして）計算
値　Ｃ　６１．０５　　Ｈ　７．０９　　Ｎ　５．４８
　　Ｃｊ！１３．８６実測値　Ｃ　６０．８２　　Ｈ　
７．０１　　Ｎ　５．３３　　ｃｚ１３．９８ＣＨｚＣ
ｌｇ　　（５０　ＩＩｔ）中ＣＢＺ−Ｌ−バリン（５．
　０　ｇ，　０．　０　２＋ｍｏｌ　）の溶液に４−ジ
メチルアミノピリジン（２．４　４　ｇ，　０．０　２
ｓｏｌ　）　、Ｎ　−（２−インダニル）グリシンエチ
ルエステル塩酸塩（５．１ｇ、０．０２ｓｏｌ）及び１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ　Ｉ）　　（３．８　３　ｇ
，　０．０　２ｓｏｌ　）を加えた．これらの試薬を反
応フラスコに流し込むのに約２０１１Ｉｔのｃｎｇｃ　
１　！を用いた。混合物を一夜攪拌後、溶媒を蒸発除去
し、残渣を酢酸エチル：ＨＣｊ！で処理した．分離した
有機層をＩＮＨ（／！、５％Ｎａ．ＣＯ．水及び飽和Ｎ
ａＣ　１２水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過した。溶媒を減圧上除去し、得られた油（４，
３ｇ）を溶出剤としてＣＨｘＣ１ｍを用いるシリカゲル
で精製した。標記生成物（３，４ｇ）は無色油（ＲｆＯ
，７、シリカゲル、ＣＨｘＣｊ！　！　：　ＣＨ３０Ｈ
９７：　３　）として回収し、そのままけん化に用いた
。

Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダニル）グリ
シンエチルエステル（１３，８ｇ　、　０．０３０５■
ｏｆ　）をエタノール（２００＊ｆｆ１）に溶解し、Ｉ
Ｎに０Ｈ（３０＋＋１）を５ｔａｌずつ用いて処理した
。混合物を室温で一夜攪拌し、エタノールを真空上除去
し、残渣を水で処理した。水性混合物を酢酸エチルで３
回洗浄し、層分離した。水層をｌＮＨＣｌでｐＨ３に酸
性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＣｌ溶液
で洗浄した＊　Ｍｇ５Ｏｓで乾燥後、濾過し、減圧上蒸
発して白色半固体（９，１ｇ）として生成物を得た。

元素分析（Ｃ！Ｊ□Ｎ、Ｏｓ　Ｘ　’へＨ１０）計算値
　Ｃ６６，５０Ｈ６，７４Ｎ　６．４６実測値　Ｃ６６
，８２Ｈ６，７５Ｎ　６．１７エチル　Ｎ−（３−メチ
ルビ「ジニル）グリシネ二上 ３−アミノメチルピリジン（２１，６ｇ、０．２■ｏｆ
　）及び当モルのトリエチルアミン（２０，２ｇ）をテ
トラヒドロフランに溶解し、氷水浴によって０−５℃に
冷却した。ブロモ酢酸エチル（３３，４ｇ、０．２＋＊
ｏｌ）を溶液に滴下し懸濁液を生成させた。混合物を室
温で周末中攪拌した。溶媒を真空除去した。残渣を水で
処理し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水で繰り
返し洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤から
濾過した後、溶媒を除去し、残渣を無水エーテルで処理
した。

濁った溶液をセライトの詰め物を通して濾過し、ついで
水浴で０℃に冷却した。無水塩化水素で予め飽和したエ
ーテルを徐々に添加して生成物をＨＣｌ塩を沈殿させた
。固体生成物を濾取し、エーテルで洗浄して吸湿性物質
１５．０　ｇを得た。融点１２５−１２７℃。

Ｎ−ＣＢＺ　−ハｌ　Ｊｌ／−Ｎ　　（２（３，４−ジ
メＣＢＺ−Ｌ−バリン（６，３ｇ、　０．０２５■ｏｆ
　）をｃｕｚｃｌ□　（６０ｎｊりに溶解し、１．１′
−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（４，０５ｇ。

０．０２５■ｏｆ　）を分割して加えた。混合物を室温
で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（３０■ｌ）中エチルＮ−
（２−（３，４−ジメトキシフェネチル〕グリシネート
（８，１ｇ、　０．０２６８ｓ＋ｏｌ　）及びトリエチ
ルアミン（２，７ｇ、０．０２６８ｓ＋ｏｌ　）の懸濁
液を加えた。反応混合物を周囲温度で３日攪拌した後、
減圧下ＴＨＦを除去し、残渣を酢酸エチル：　ＩＮ　Ｈ
ＣＩ　（３：　１）で処理した。有機抽出液をｌＮＨＣ
ｌ希Ｎａ、ＣＯ，水及び飽和ＮａＣ１水溶液でこの順序
で洗浄した。有機溶液をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、
真空蒸発して油（（４，３ｇ）　Ｒｆｏ、６、シリカゲ
ル、ＣＨｘＣｊ！ｇ　：ＣＨ３０Ｈ９７：　３）を得、
これをそのまま次の工程に用いた。

Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ　−ハＩ　）Ｌｔ−Ｎ−２−３４−ジメ
トキシ　フェネチル　グリシン ＮＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｎ　−（２−（３，４−ジメト
キシ）フェネチルコグリシンエチルエステル（９，３ｇ
、　０．０１８６＋ｏｌ　）をエタノール（１２０ｍｊ
りに溶解し、４　ｍｌずつのＩＮにＯＨ（２０ｎｊりで
処理した。混合物を室温で一夜攪拌した後、エタノール
を真空除去し、残渣を水で処理した。水性混合物を酢酸
エチルで３回洗浄し、ついで水層をｌＮＩＣ！水で酸性
化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＣｌ水
で洗浄した。

Ｍｇ５Ｏ，で乾燥後、濾過し、減圧蒸発して白色の半固
体（６，５ｇ）として生成物を得た。生成物を溶出剤と
してＣＨ２０４２ｇ：ＣＨｓＯＨ９７：　３ついで９５
：５を用いるシリカゲルで精製して純粋な標記生成物（
３，８ｇ）を得た。

元素分析（Ｃ□ＨｘｔｈＯ−Ｉ　Ｘ　’へ〇！０）計算
値　Ｃ６２，３６Ｈ６，９１Ｎ　５．８２実測値　Ｃ６
２，０３Ｈ６，７４Ｎ　５．８７（１１１−１フルオロ
−４−メチル−２−ヒドロキシペンチルコアミド Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−（３，４−ジメト
キシ）フェネチルコグリシン（２，８ｇ。

５、９２５ｍｏｌ　）をＴＨＦ　（４５ｍｍりに溶解し
、１．１′−カルボニルジイミダゾール（０，９６ｇ、
５、９２５　ｍｓ＋ｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌
後、ＴＨＦ　（１０ｍｊり中３−アミノー４−メチルー
１．１．１−）リフルオロ−２−ペンタノール塩酸塩（
１，２５ｇ、　６ｇｅｍｏｌ）及びトリエチルアミン（
０，６１ｇ、　６ｍｍ＋ｏｌ）の懸濁液を加えた。混合
物を一夜攪拌し、ついで真空濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルで処理し、ついでＩＮＩ（Ｃｆ、５％Ｎａ、ＣＯ，水
及び飽和塩化ナトリウム水でこの順に洗浄した。

有機抽出液をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、蒸発して半
固体を得、これを溶出剤としてＣＨｚＣＪ　ｔ　：　Ｃ
ＨｓＯＨ９８：２を用いるシリカゲルで精製し、２．１
ｇの固体を回収した。融点６４−７０℃。

元素分析（Ｃ３１Ｈ４冨ＦＪｓＯｔとして）計算値　Ｃ
５９，５１Ｈ６，７７Ｎ　６．７２　　Ｆ　９．１１実
測値　Ｃ５９，４９Ｈ６，７６Ｎ　６．６４　　Ｆ　８
．７２２−メチル−１−二トロプロパン １−ヨード−２−メチルプロパン（９２，０ｇ。

０．５ｍｏｌ）を無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）に
溶解し、これをエーテル（２００ｍｊ２）中皿硝酸銀（
９８，５ｇ、　０．６４ｍｏｌ　）の予め冷却した（０
−３℃）懸濁液に滴下した。反応混合物を光から保護し
、ネガティブ銅炎色試験が反応の完結を示すまで（３−
６日）室温下機械的撹拌機で撹拌した。混合物をセライ
トを通して一過し、エーテルを蒸発させた。残液を蒸留
して５０ｍｍＨｇで５５−６０℃で沸騰する透明な液体
（３８，９ｇ、７５．５％）を得た（注意：ニトロ化合
物）。

ブタノール ２−メチル−１−二トロプロパン（３８，９ｇ。

０．３７７ｍｏｌ　）　、）リフルオロアセトアルデヒ
ドエチルへミアセタール（６０，４ｇ、９０％、０、３
７７　ｍｏｌ）及びに２ＣＤ３　（２，１５ｇ、　０．
０１５６ｍｏｌ　）を混合し、６０℃で３時間撹拌し、
ついで室温で３日攪拌した。飽和ＮａＣｊ水溶液（７５
ｗｊｔ）を加え、ついでＩＮ　ＨＣｊ　（５０ｍｆ）を
加えた。

有機層を分離した。水層をエーテル２５０ｍｊ！で２回
洗浄し、有機層を合し、飽和ＮａＣ１溶液で洗浄した−
　Ｍｇ５０ｍで乾燥し、濾過した後、減圧下にエーテル
を蒸発させ、残渣を冷凍庫０に入れトレオ体を結晶化さ
せた。固体を濾取し、冷石油エーテル（沸点３７−５０
℃）で洗浄した。収量２１．８ｇ、２８．８％、ＴＬＣ
Ｒｆ−０，６２、シリカゲルＣＨｚＣｊ！ｚ：ＣＨｓＯ
Ｈ（９７：　３）−濾液はエリトロ体を含んでおり、無
色油として単離した。

＊残渣をＣＨ１Ｃｊ！ｚ：ヘキサン５０　：　５０から
７５：２５さらに純ＣＨ重Ｃ１！とする傾斜溶出を用い
るシリカゲルクロマトグラフィーで精製することもでき
る。

上記トレオニトロ化合物（２１，８ｇ、　０．１０８ｍ
ｏｌ　）をエーテルに溶解し、窒素下りチウムアルミニ
ウムハイドライド（１３ｇ、０．３４３ｍｏｌ　）の懸
濁液に滴下した。添加後、反応混合物を室温で１時間攪
拌し、ついで飽和硫酸水素カリウム水溶液で過剰のＬｉ
Ａ　ｊＩ　Ｈａを注意深く破壊した。懸濁液をセライト
を通して濾過し、濾液を予め無水塩化水素で飽和した無
水エーテルで処理した。エーテル蒸発後に残った粘着性
油をエーテルで繰り返し処理して白色固体（１１ｇ、　
０．０５３ｍｏｌ　。

４９％）を得た。

融点ｘｚｓ−ｔＱｓ℃。

元素分析（Ｃ＆ＨＩ　ｇＦ３ＮＯＸ　ＨＣＩｌとして）
計算値　Ｃ３４，７１Ｈ６，３１Ｎ　６．７５実測値　
Ｃ３４，５４Ｈ６，３６Ｎ　６．７１−レフ　ル　ジｔ
ｅｒｔ−ブチルエステルテレフタロイルクロライド（５
０，８ｇ、　０．２５ｍｏｌ　）をテトラヒドロフラン
（４００ｍｊりに懸濁し、ｔｅｒｔ−ブタノール（５５
，８ｇ、０．７５　ｍｏｌ）を加え、ついでピリジン（
３９，６ｇ、０．５ｍｏｌ）を加えた。開始時のわずか
な発熱反応後、混合物を室温で一夜攪拌した。白色固体
（ピリジン塩酸塩）を濾去し、濾液を蒸発させた。残渣
を水で処理し、白色固体を濾過し、メタノールから再結
晶した（不溶性物質からの熱時濾過により白色固体を得
た）”　　　（５４，３ｇ、７８％）。融点１１６−１
１８℃。

＊い（つかの実験においてはモノ−及びジーｔｅｒｔ−
ブチルエステルの混合物が単離され、これを両者の比を
決定後そのままけん化に用いた。

−レフ　ル　モノｔｅｒｔ−プチルエスールｔｅｒｔ−
ブタノール（３０ｗｉ）中テレフタル酸ジーｔｅｒｔ−
ブチルエステル（６，１ｇ　、　０．０２２ｓ＋ｏｌ）
のスラリーをＩＮ　ＫＯＨ（２２ｔｓｌ、０．０２２　
ｍｏｌ）に加えた。混合物を６０℃で７−８時間加熱し
た。

冷却後、混合物を水で処理し、酢酸エチルで３回抽出し
た。水層を希１（Ｃｊで酸性化し、生成物を酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥した後、濾過し濃縮して白色固体（４，
７ｇ、９６％）としてテレフタル酸モノｔｅｒｔ−ブチ
ルエステルを得た。

融点１００−１０２℃。

１．１−ジメチルエチル−４−（（４−クロロフ二重 以下の反応を機械的攪拌機を用い窒素下に行う。

テレフタル酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（７，７ｇ
。

０．０３４６ｓｏｌ　）をＣＨ＊Ｃｊ！ｘ　（２５ｍｌ
）に加え、ついでジメチルアミノピリジン（４，２３ｇ
。

０．０３４６ｓｏｌ　）及び４−クロロベンゼンスルホ
ンアミド（６，６４ｇｌｏ、０３４６ｓｏｌ　）を加え
た。

ＷＳＣＤＩすなわち１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６，６４ｇ、　
０．０３４６ｓｏｌ　）を分割して加え、この試薬を洗
い落とすために全量で１２５ｍ１のＣＨ，Ｃｆ　、を用
いた０反応を室温で一夜攪拌して懸濁していた固体を溶
解させた０反応液を減圧下に蒸発乾固し、残渣を水及び
酢酸エチルで処理した。

有機層を２０％クエン酸水、飽和ＮａＨＣＯｓ水及び飽
和ＮａＣ１で洗浄した−　ＭｇＳＯ４で乾燥後、濾過し
、蒸発して固体を得、これをエーテルで処理し、濾過し
て白色固体（融点３００℃より上）として１゜ｌ−ジメ
チルエチル−４−（（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノカルボニル〕ベンゾエート（５，８ｇ、４２．３
％）を得、これを加水分解のために用いた。

トリフルオロ酢酸（６６ｓｍりを乾燥管（ＮａＣｊｔ　
、）及び機械的攪拌機を備えたフラスコに入れた。０℃
に冷却後、上記実施例からのｔｅｒｔ　−ブチルエステ
ルを分割して加えた。この添加により重い白色沈殿が生
じた。０℃で２時間激しく攪拌後、混合物を氷水上に注
ぎ、２時間攪拌し、ついで濾過し、水洗し、乾燥して白
色固体を得た。

エタノール／水（１：　ｌ）から再結晶して生成物４−
（（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカルボニル
〕ベンゼンカルボン酸を得た（収率６３％）、融点２８
５−２８７℃。

塩化メチレンｌｌ中Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラ
ニン（５３，０６ｇ、　０．２０ｓｏｌ　）の溶液に１
．１′−カルボニルジイミダゾール（３Ｂ、９２ｇ、０
．２４ｓｏｌ　）を加えた。得られた溶液を室温で３時
間攪拌した。この溶液にＮ、Ｏ−ジメチルヒドロキシア
ミン塩酸塩（２４，７１ｇ、０．２４ｍｏｌ　）　、）
リエチルアミン（２４，２９ｇ、０．２４ｇｏｔ　＞及
び塩化メチレン（１００＋５Ｊｔ）の混合物を加えた。

混合物を室温で１８時間攪拌した。ついで生成物溶液を
ＩＮ塩酸（２００ｗ１．２×１００１１１）、飽和重炭
酸ナトリウム水（３×２００ｍｊり及び飽和塩化ナトリ
ウム水（１００１０で抽出した。生成物溶液をＭｇ５Ｏ
ａで乾燥し、真空上溶媒を除去して白色固体７０．０５
　ｇを得た。

乾燥エーテル１４００ｓ＋Ｊ中Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンＮ。

０−ジメチルヒドロキシルアミド（７０，０５ｇ。

０．２２９ｗ＋ｏｌ　）の溶液を窒素雰囲気中氷浴で冷
却した。この溶液に反応をコントロール下に保ちながら
できるだけ早くリチウムアルミニウムハイドライド（１
０，８８ｇ、　０．２８７ｍｏｌ　）を加えた。

水浴を除き、混合物を３０分で攪拌し、硫酸水素カリウ
ム６２．１１ｇを含有する水溶液１６００ｔａｌを加え
て反応を停止させた（ｉｔ　ｗａｓ　ｑｕｅｎｃｈｅｄ
）　＊混合物を１５分攪拌し、セライトを通して濾過し
た。濾液の相を分離し、水相をエーテル（２×３００ｍ
Ａ）で抽出した０合したエーテル層をＩＮ塩酸（２Ｘ１
６００ｍｊり、飽和重炭酸ナトリウム水（２Ｘ１６００
ｍｊり及び飽和塩化ナトリウム水（３００閣１）で抽出
した。ついでエーテル溶液をＭｇ５Ｏａで乾燥し、真空
上溶媒を除去して５３．１　ｇの無色油を得たが、この
ものは静置により固体化した。ＮＭＲは約６０％アルデ
ヒドを示す、これをさらなる精製なしに用いた。

凝縮器、２つの滴下ロート、磁気攪拌機及び窒素雰囲気
を備えた３ツ首フラスコを用いた。このフラスコに活性
化亜鉛（２％塩酸中の亜鉛粉末を０．５時間攪拌し、濾
過し、アルコール、アセトンついでエーテルで洗浄し、
ついで真空乾燥して製した）　２４．９９　ｇ　（３８
２＋＋ｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（ナトリウ
ム／ベンゾフェノンで乾燥し、蒸留した）７００ａ＋１
を入れた。１つの滴下ロートにブロモジフルオロ酢酸エ
チル（７７，６１ｇ１ｏ、ａ　８２ｓ＋ｏｌ　）を入れ
た。もう１つの滴下ロートにＮ　−（ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル）ロイシナル（ｌｅｕｃｉｎａｌ）　
５３．１　ｇ　、　６０％純度で０、１２８ｍｏｌ　）
及び乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＩｌ）を入れた
。フラスコ内容物を還流に至らしめ、ブロモジフルオロ
酢酸エチルをコントロールした速い遠足で添加し、直後
にアルデヒド溶液を添加した。混合物を１５分還流させ
、１５分放冷し、ついで飽和塩化ナトリウム水１５０ｍ
１及び飽和硫酸水素カリウム水１５０ｍｊ！を加えた。

混合物を１５分攪拌し、ついでセライトを通して濾過し
た。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した０合した濾液を
相に分離した。水相を酢酸エチル（２Ｘ１００ｍＪ）で
抽出した０合した有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、真空上
溶媒を除去して油を得た。この油を粗分離のためシリカ
カラムに乗せ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出し
た。溶出画分を合し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを
溶出剤として用いるシリカ上のウォーターズプレップ（
Ｗａｔｅｒｓ　Ｐｒｅｐ　）　５００　ＨＰ　Ｌ　Ｃで
分離した。

これにより３　（Ｒ）　、４　（Ｓ）異性体（融点１１
６−１２６℃）９．６０ｇ及び３　（Ｓ）　、４　（Ｓ
）異性体（融点１０５−１０９℃）１．６０ｇを得た。

塩化メチレン（６００ｓ＋ｊり中Ｎ　　（ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル）ロイシン（６９，４ｇ。

０．３醜ｏ１　）の溶液に１，１′−カルボニルジイミ
ダゾール 合物を室温で１時間攪拌し、ついで塩化メチレン（２０
０ｇｅＩｌ）中０．Ｎージメチルヒト、ロキシルアミン
塩酸塩（３　９．０　２　ｇ，　０．４　０＋ｓｏｌ　
）及びトリエチルアミン（４０．４ｇ，　０．４ｍｏｌ
　）の混合物を加えた。混合物を室温で５日攪拌した。

生成物溶液を飽和重炭酸ナトリウム水（２　Ｘ　２　０
　０ａ＋１）、水（２００麟１）及びＩＮ塩酸（２　Ｘ
　２　０　０ｍｊりで連続的に洗浄した。ついで溶液を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空除去して黄色油６　１
．　１　５　ｇを得た。

溶出剤としてヘキサン中の２５％酢酸エチルを用いるシ
リカクロマトグラフィーに付して油としての純生成物２
　９．　０　５　ｇを得た。

４００℃ｇＪ中のＮ　　（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−Ｌ−ロイシンＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキサミ
ド（１９．８０ｇ、０．　７　５ｍｏｌ　）の溶液を窒
素雰囲気水浴中で冷却し、リチウムアルミニウムハイド
ライド（３．５　８　ｇ，　０．０　９　４ｍｏｌ　）
をできるだけ手早くかつ安全に加えた．混合物を３０分
攪拌し、水（４００ｍＪり中硫酸水素カリウム２　５、
　８　ｇの溶液を加えて反応を停止させた．添加後混合
物を１５分攪拌し、濾過して無色濾液を得た。相を分離
した．水層をエーテル（２Ｘ１００−２）で抽出した０
合したエーテル層溶液をＩＮ塩酸（２Ｘ２００　ｍｌ）
　、飽和重炭酸ナトリウム水（２ｘ２００　ｍｊり及び
飽和塩化ナトリウム水（１００ｍｊりで洗浄した。エー
テル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下除去して
油１３．９７　ｇを得た。ＮＭＲはアルデヒド純度約６
５％を示した。

これを精製することなく次の反応に用いた。

磁気攪拌機、２つの滴下ロート、凝縮器及び窒素雰囲気
を備えた３つ首フラスコを用いた。このフラスコに７．
５６　ｇ　（１１６ａｎｏｌ）の活性化亜鉛（２％塩酸
中の亜鉛粉末を０．５時間攪拌し、濾過し、アルコール
、アセトンついでエーテルで洗浄し、ついで真空乾燥し
て製造した）及び２２０＋１の無水テトラヒドロフラン
（ナトリウム／ベンゾフェノンで乾燥し、蒸留した）を
入れた。１つの滴下ロートにブロモジフルオロ酢酸エチ
ル（２３，６２ｇ、　０．１１６ｍｏｌ　）を入れ、他
方の滴下ロートにＮ　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル）ロイシナール１３．９０ｇ（６５％純度に基づ
いて４２ａ＋ａ＋ｏｌ）及び無水テトラヒトフラン（３
０１）を入れた。フラスコ内容物を加熱還流させ、ブロ
モジフルオロ酢酸エチルをコントロールされた急速な速
度で加えた。ついで直ちにアルデヒド溶液を加えた。混
合物をさらに１５分還流し、ついで１０分間冷却した。

ついで飽和塩化ナトリウム水７５ａ＋ｊ！と１Ｍ硫酸水
素カリウム７５＋ｓｊ！の混合物を加えた。混合物を１
５分攪拌し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを
酢酸エチルで洗浄した０合した濾液を相に分離した。水
相を酢酸エチル（２Ｘ５０　＋＋ｌ）で抽出し、合した
有機相をＭｇ５Ｏｎで乾燥した。溶媒を真空下除去して
２０．７１ｇの油を得た。この生成物をシリカカラムに
乗せ、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出して粗分離
を行った。生成物含有画分をウォーターズプレップ５０
０ＨＰＬＣ上でのクロマトグラフィーに付した。このク
ロマトグラフィーはシリカ上で行い、溶出剤としてヘキ
サン中の２０％酢酸エチルを用いた。２つの異性体を回
収した。すなわち４．２１ｇの３　（Ｒ）　、４　（Ｓ
）異性体（融点７２−７６℃）及び０．５８　ｇの３　
（Ｓ）　、４　（Ｓ）異性体、及び油。さらに０．４３
　ｇの異性体混合物を中間溶出骨（ｍｉｄｄｌｅ　ｃｕ
ｔ）から回収した。

応に十分な純度の半固体（１，７ｇ）として目的物を得
た。

Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−（３，４−ジメト
キシ）フェネチルコグリシル−Ｎ−〔３−（１，１，１
−）リフルオロ−４−メチル−２−ヒドロキシペンチル
）〕アミド（１，７ｇ、　２．７２＋＊５ｏｌ）を無水
エタノール（１００鋤り・に溶解した。無水塩化水素で
予め飽和したエーテル（２，０−１）及び触媒量のパラ
ジウム炭（１０％）を加え、混合物をパール水素化器（
Ｐａｒｒ　Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）上で４５−５０
ｐｓｉ　　（４３，２−３，５ｋＪｒ１０１１＞の水素
圧で数時間振盪した。セライト床を通して触媒を濾去し
た。エタノールを減圧蒸発させて次の反収下の試薬を乾
燥ＴＨＦ（３５−Ｅ）中０−５℃で記載した順序で混合
した： Ｌ−バリル−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ）フェネ
チルコグリシル−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオ
ロ−４−メチル−２−ヒドロキシペンチル）〕アミド（
０，８ｇ、　１．６３ａｎｏｌ）　、ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（ＨＯＢＴ、０．２ｇ。

１．４８ｓｎｏｌ）　、４　　（（４−クロロフェニル
）スルホニルアミノカルボニル）ベンゼンカルボン酸（
０，５ｇ、　１．４８ａ＊ｏｌ）　、ＷＳＣＤ　Ｉ　　
（０，３１２ｇ　、　１．６３　ｍ５ｔｅｌ）及びトリ
エチルアミン（０，１６５ｇ、　１．６３＋５ｓｏｌ）
　。

混合物を０−５℃で３０分攪拌し、ついで４時間かけて
室温まで暖まるにまかせた。ＴＨＦを真空蒸発させ、残
渣を酢酸エチルで処理し、ついでｌＮＨＣｌ５％Ｎａ、
ＣＯ，水及び飽和ＮａＣＩｔ水で洗浄した。有機抽出液
をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し蒸発乾固した（０．９ｇ
）、固体を最少量の酢酸エチルに取り、ジエチルエーテ
ルで処理して白色固体として生成物を沈殿させた。収量
０．６ｇ、融点１６６−１７６℃。

元素分析（ＣｓｔＨ４ａＣｊ！　Ｆ３Ｎ＃０？Ｓ　Ｘ　
’へＨ！０として）計算値　Ｃ５４，０４Ｈ５，５２Ｎ
　６．８１実測値　Ｃ５３，９６Ｈ５，２７Ｎ　７．２
１（（４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカ
ルボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−バリル
−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ）フェネチルコグリ
シル−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−４−メ
チル−２−ヒドロキシペンチル）〕アミド（０，４ｇ　
、　０．４９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　（２０ｍｌ）に加
え、ついでＣＨｚＣｊ！　ｚ（３゜ｌ１１）中のデス・
マーチンパーアイオディナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ
　ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ　）　　（０，４２ｇ　ｓ　
Ｏ，９９ｍ５＋ｏｌ）を加えた。トリフルオロ酢酸（０
，１１３ｇ、０．９９＋ｗｓｏｌ）を徐々に加え、反応
混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空上蒸発させ、
残渣を酢酸エチルとＮａＨＣＯ，及びＮａ、Ｓ、Ｏ，の
飽和水溶液の混合物で処理した。有機層を分離し、希Ｎ
ａＨＣＯ，水及び希ＮａｔＳｚＯｘ水で繰り返し洗浄し
た。最後に食塩水で洗浄後、有機抽出液をＭｇ５Ｏ，で
乾燥し、濾過し、蒸発して固体を得、これをＣＨＩＣ１
ｔ　：　ＣＨｓＯＨ９７：３．９０：１０を用いる傾斜
溶出に係るシリカゲルにより精製した。収量０．４ｇ、
融点１１５−１１８℃。

元素分析ＣＣｘ、ＨａｔＣＩ　ＦＪ、ＯｗＳ　Ｘ　’／
ｘＨｔＯとして）計算値　Ｃ５４，１８Ｈ５，２８Ｎ　
６．８３　　Ｓ　３．９１実測値　Ｃ５４，２６Ｈ５，
２２Ｎ　６．４９　３３．８３１上 Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダニル）グリ
シン（４，２５ｇ、　０．０１■ｏｌ　）をＣＨ，ＣＩ
　。

（６０ｍｍりに溶解し、１．１′−カルボニルジイミダ
ゾール 室温で２時間攪拌後、ＣＨｘＣｉｌｘ　　（３０　ｍＡ
）中３ーアミノー４ーメチル−１．１．１−）リフルオ
ロ−２−ペンタノール塩酸塩（２．１　ｇ，　０．０　
１■ｏｌ　）及びトリエチルアミン（１．０　１　ｇ，
　０．０　１■ｏｌ　）の懸濁液を加えた．混合物を一
夜攪拌し、ついで真空濃縮した．残渣を酢酸エチルで処
理し、ＩＮＩＩＣｉ５％Ｎａ．ＣＯ．水及び飽和ＮａＣ
　１水で連続的に洗浄した．有機抽出液をＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過し、蒸発して油を得、これを溶出剤として
ＣＨｚＣｊ　ｚ　：　ＣＬＯＤ　９　７　：　３を用い
るシリカゲルで精製して固体として標記化合物４．５ｇ
を得た．融点６４−６７℃ 元素分析（Ｃｓ。Ｈｓ＊ＦＪｓＯｓ　Ｘ鳳へＨｔＯとし
て）計算値　Ｃ　６１．４２　　Ｈ　６．７０　　Ｎ　
７．１６　　Ｆ　　９．７２実測値　Ｃ　６１．３５　
　Ｈ　６．８０　　Ｎ　７．１９　　Ｆ　１０．１ＯＮ
−ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダニル）グリシ
ル−Ｎ−　（３−　（１，１．１−）リフルオロ−４−
メチル−２−ヒドロキシペンチル）〕アミド（１．７　
ｇ，　２．９　４ｍ■ｏｌ）を無水エタノール（６５ｍ
ｊｔ）に溶解した．触媒量の１０％パラジウム炭を加え
、混合物をパール水素化器上で４５−　５　０ｐｓｉ　
　（′ｑ３．　２　　３．　５　ｋｇ／ｃｊ）の水素圧
下数時間振盪した．触媒をセライトの詰物を通して濾去
した．エタノールを減圧上除去して半固体（１．３ｇ）
を得た．このものはさらなる精製なしに次の反応に供し
た。

４−　４−クロロフェニル　スルホニルアミカルボニル
　フェニル−１−オキソメチルＬ−バリル−Ｎ−（２−
インダニル）グミシル−以下の試薬を乾燥ＴＨＦ　（３
５ｍｊり中０−５℃で記載した順序に従って混合した： Ｌ−バリルーＮ−（２−インダニル）グリシル−Ｎ−（
３−（１，１，１−）リフルオロ−４−メチル−２−ヒ
ドロキシペンチル）〕アミド（１，３ｇ、２．９３ｍａ
ｏｌ）　、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）
　　（０，３６ｇ、　２．６６＠１１０１）、４−（（
４−クロロフェニル）スルホニルアミノカルボニル〕ベ
ンゼンカルボン酸（０，９ｇ、　２．６４ｍｍｏｌ）及
びＷＳＣＤ　Ｉ　　（０，５６ｇ、　２．９２ｇｍｏｌ
）。

混合物を０−５℃で３０分攪拌し、ついで４時間かけて
室温まで暖まるにまかせた。Ｔｌ（Ｆを減圧上蒸発させ
、残渣を酢酸エチルで処理し、ついでＩＮＨＣｊ！、５
％ＮａｔＣＯｓ水及び飽和ＮａＣＩｔ水で洗浄した。有
機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、
残渣を溶出剤としてＣＨｔＣＩｔ　ｚ　：　ＣＨｓＯＨ
９７：３を用いるシリカゲルで精製した０回収した目的
物は１４０−１４４℃で溶融する白色固体（１，８ｇ）
であつた。

元素分析（ＣｓｉＨｎｏＣｇ　ＰｓＮａＯｙＳとして）
計算値　Ｃ５６，５０Ｈ５，２７Ｎ　７．３２実測値　
Ｃ５６，８６Ｈ５，５４Ｎ　７．１１（（４−（４−ク
ロロフェニル）スルホニルアミノカルボニル〕フェニル
−１−オキソメチル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−（２−インダ
ニル）グリシル−Ｎ−（３−（１，１，１−）リフルオ
ロ−４−メチル−２−ヒドロキシペンチル）〕アミド（
１，６ｇ、２．１＋５ｓｏｌ）をＴＨＦ　（２５ｍｊり
に加え、ついでＣＨｚＣｌｇ　　（４５ｍｊ）中のデス
・マーチンパーアイオディナン（２，６６ｇ、　６．３
−一０１）を加えた。トリフルオロ酢酸（０，７２ｇ、
６．３ｗｏｏｌ）を徐々に加え、反応混合物を室温で一
夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エ
チルとＮａ）ＩＣＵ＋及びＮａｚＳ＊Ｌの飽和水溶液の
混合物で処理した。有機層を分離し、希ＮａＨＣＯａ水
及び希Ｎａ−３２０ｓ水で繰り返し洗浄した。最後に食
塩水で洗浄した後、有機抽出液をＭｇ５Ｏ＊で乾燥し、
濾過し、蒸発して固体を得、これをＣＴｏＣｊ！　２：
　ＣＨｓ０１’１９７：３．９０：１０の傾斜溶出を用
いるシリカゲルで精製した。収量０．９ｇｏ融点２１８
−２２６℃。

元素分析（Ｃ３ｓＬｓＣＩＦＪ＊（］ｖＳとして）計算
値　Ｃ５６，６５８５，０２Ｎ　７Ｊ４　　Ｓ　４．２
０実測値　Ｃ５６，５９）１５．１５　　Ｎ　７．０８
　　Ｓ　３．８３Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｎ−（エキ
ソ−ビシクロＣ２，２，１〕ヘプト−２−イル）グリシ
ン（２，３ｇ　、　５．６９　ｍｍｏｌ）をＣＨ２ＣＬ
　（３５ｎ＋１）に溶解し、１，１′−カルボニルジイ
ミダゾール（０，９２ｇ、５．６９　ｍｍｏｌ）を加え
た。室温で２．５時間攪拌後、ＣＨｇＣｊ！ｘ　　（１
５麟ｌ）中３−アミノー４−メチル−１，１，１−トリ
フルオロ−２−ペンタノール塩酸塩（１，２ｇ、　５．
７＋＋５ｏｌ）及びトリエチルアミン（０，５８ｇ　−
５，７ｓ＋ｍｏｌ）の懸濁液を加えた。混合物を一夜攪
拌し、ついで真空上濃縮した。残渣を酢酸エチルで処理
し、ついでＩＮＨ（Ｊ、５％ＮａｚＣＯ，水及び飽和Ｎ
ａＣｌ水で洗浄した。

有機抽出液をＭｇ５Ｏｎで乾燥し、濾過し、蒸発して油
を得、これを溶出剤としてＣＨｚＣ１２ｔ　：　ＣＨｓ
ＯＨ９９：１を用いるシリカゲルで精製した。標記化合
物を５９−６５℃で溶融する固体（１，９５ｇ）として
回収した。

元素分析（ＣｚｓＨ４ｏＰＪｉｏＳＸ　５　）１ｚＯ）
計算値　Ｃ５７，７２Ｈ７，４４Ｎ　７．２１実測値　
Ｃ５７，５３Ｈ７，７９Ｎ　７．３９ヒドロキシペンチ
ル　　アミド Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｎ−（エキソ−ビシクロ（２
，２，１）ヘプト−２−イル）グリシル−Ｎ−（３−（
１，１，１−）リフルオロ−４−メチル−２−ヒドロキ
シペンチル）〕アミド（１，４ｇ、２．５　＋ｍｍｏｌ
）を無水エタノール（６０ｍｌ）に溶解した。触媒量の
ｌθ％パラジウム炭を加え、混合物をパール水素化器上
で４５−５０ｐｓｉ　　（＃　３．２　３．５　ｋｇ／
ａＪ）の水素圧下数時間振盪した。触媒をセライトの詰
物を通して濾去し、エタノールを減圧下に蒸発させて半
固体（０，８ｇ）を得、これを次の反応のために用いた
。

Ｌ−バリル−Ｎ−（エキソ−ビシクロ（２，２゜１〕ヘ
プト−２−イル）グリシル−Ｎ−（３−（１，１，１−
）リフルオロ−４−メチル−２−ヒドロキシペンチル）
〕アミド（０，８ｇ、１．９ｍｓ＋ｏｌ）　　、　ＨＯ
ＢＴ　　（０，２３３ｇ、　　１．７　３ｇｍｏｌ）　
　、４−　（（４−（４−クロロフェニル）スルホニル
アミノカルボニル〕ベンゼンカルボン酸（０，６ｇ。

１、７３　ｍｍｏｌ）及びＷＳＣＤ　Ｉ　　（０，３６
ｇ、　１．９ｗａ＋ｏｌ）をＴＨＦ　（６０ｍｉ）中０
−５℃で記載した順に混合した。混合物をその温度で３
０分攪拌し、ついで４時間かけて室温まで暖まるにまが
せた。ＴＨＦを真空蒸発させ、残渣を酢酸エチルで処理
し、ついでＩＮＨＣｊｌ、５％ＮａｚＣＯｓ水及び飽和
ＮａＣｌ水で洗浄した。有機抽出液をＭｇ５Ｏ，で乾燥
し、濾過し、蒸発した。得られた粗生成物（１，２ｇ）
を溶出剤としテｃＩｂｃ　ｌ　！　：　ＣＨｉＯＨ９７
：　３を用いるシリカゲルで精製した。回収した目的物
（０，６ｇ）を次の反応に用いた。

元素分析ＣＣ５ａＨａｔＣＩ　ＦＪａＯｙＳ　Ｘ　２　
ＨｚＯとして）計算値　Ｃ５２，４０Ｈ５，９５Ｎ　７
．１９実測値　Ｃ５２，５４Ｈ５，７１Ｎ　７．２１（
４−（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカルボニ
ル〕フェニル−１−オキソメチル〕−Ｌ−バｉルーＮ−
エキソ−ビシクロ（２，２゜Ｍ４−（４−クロロフェニ
ル）スルホニルアミノカルボニル〕フェニル−１−オキ
ソメチル〕−Ｌ−バリル−Ｎ−（エキソ−ビシクロ（２
，２゜１〕ヘプト−２−イル）グリシル−Ｎ−（３−（
１，１，１−トリフルオロ−４−メチル−２−ヒドロキ
シペンチル）〕アミド（０，６ｇ　、　０．８０７ｍｎ
＋ｏｌ）をＣＬＣｊ！ｇ　　（２０ｓｊりに加え、つい
でデス・マーチンパーアイオディナン（０，６９ｇ。

１、６２　ｍａ＋ｏｌ）を加えた。トリフルオロ酢酸（
０，１８ｇ、１．６２　ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応
混合物を室温で一夜攪拌した。真空上溶媒を蒸発させ、
残渣を酢酸エチルとＮａＨＣＯ，及びＮａｚＳｚＯｓの
飽和水溶液の混合物で処理した。有機層を分離し、希Ｎ
ａＨＣＯｓ水及び希Ｎａ□Ｓ２０．水で繰り返し洗浄し
た。飽和ＮａＣＩＩ水で最後に洗浄後、有機抽出液をＭ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して固体を得た。生成
物をＣＨ２０Ｈ９ｔ　：　ＣＨ２０Ｈ９７：　３．９０
：１０の傾斜溶出を用いるシリカゲルで精製した。収量
０．２１ｇ。

融点２３４−２３９℃。

元素分析（ＣｓＪｎ。ＣＩＩ　ＦＪａＯｌＳとして）計
算値　Ｃ５５，０９Ｈ５，４４Ｎ　７．５６　３４．３
３実測値　Ｃ５４，６８Ｈ５，５０Ｎ　７．５３　　Ｓ
　４．７４アミド Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリ／Ｌ／−Ｎ−シ’）ロヘ７チルグ
リシン（２，６４ｇ　、　７．０　ｍｍｏｌ）をＣＩ（
ｔｃｌｚ　（２５ｍ１）に溶解し、１．１′−カルボニ
ルジイミダゾール（１，１４ｇ　、　７０＋ｕ＋ｏｌ）
を加えた。室温で２時間攪拌後、ＣＨｚＣｌｚ　　（１
５ｍＡ）中３−アミノー４−メチル−１，１，１−トリ
フルオロ−２−ペンタノール塩酸塩（１，４５ｇ−７，
０ｍｗｏｌ）及びトリエチルアミン（０，７１ｇ　、　
７．　Ｏｎ＋＋ｍｏｌ）の懸濁液を加えた。混合物を一
夜攪拌し、ついで真空濃縮した。残渣を酢酸エチルで処
理し、ついで１ＮＨＣ１７，５％Ｎａ２ＣＯｚ水及び飽
和ＮａＣ１水で連続的に洗浄した。有機抽出液をｕｇｓ
ｏ４で乾燥し、濾過し、蒸発して油を得、これを溶出剤
としてＣＨ，Ｃｊ！　、　：　ＣＨ３０ｔｌ　９９　：
　１を用いるシリカゲルで精製した。４９−５４℃で溶
融する固体２．５５　ｇを回収した。

元素分析（ＣｚｓｔｌａｓＦＪＪｓＸ　’／２ＨＪとし
て）計算値　Ｃ５７，９８Ｈ７，３０Ｎ　７．８０実測
値　Ｃ５８，０３Ｈ７，１２Ｎ　７．７ＯＮ−ＣＢＺ−
Ｌ−バリル−Ｎ−シクロペンチル−グリシル−Ｎ−［３
−（１，１，１−）リフルオロ−４−ｍ−エチル−２−
ヒドロキシ−ペンチル）〕アミド（２，１５ｇ１４．０
６　ｍｍｏｌ）を無水ｘｌｙノール（８５ｍＪ）に溶解
した。エーテル性ＨＣｊ２（２，０ｍｆ）及び触媒量の
１０％パラジウム炭を加えた。混合物をパール水素化器
上４５−５０ｐｓｉ　　（！＝ｉ３．２−３．５ｋｇ／
Ｃ：ｄ）の水素圧下敷時間振盪した。混合物をセライト
の詰物を通して濾過し、減圧下エタノールを蒸発させて
９８−１０１℃で溶融する固体１．８ｇを得た。これを
次の反応にそのまま用いた。

ＣＢＺ−Ｌ−バリン（１２，６ｇ、　０．０５＋ｗｏｌ
　）をＣＨｚＣＩｌｚ　　（２５０ｍｌ）に溶解し、以
下の試薬を記載した順に等モル量加えた：４−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）　、エチルＮ−（ベンジル
）グリシネート及びＷＳＣＤｌ、反応混合物を室温で一
夜攪拌した。溶媒を蒸発させて粘稠な半固体を得、これ
を酢酸エチルついでｌＮＨＣｌで処理し、ついで分離し
た。有機抽出液をＩＮｆ（（Ｊ、５％ＮａｚＣＯｓ水、
飽和ＮａＣＪ水で洗浄した。　Ｍｇ５Ｏａで乾燥後、濾
過し減圧下で蒸発して油（１７，６ｇ）を得、これをそ
のままけん化に使用した。

Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バ１ルーＮ−（ベンジル）グリシン Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリ／Ｌ／−Ｎ−（へ：／ジル）グリ
シンエチルエステル（１７，３ｇ、０．０４０６ｍｏＩ
　）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、８、Ｏｍｊ
ｉずつのＩＮＫＤＨ（４５ｍｊりで０−５℃で処理した
。混合物を室温で一夜撹拌した。減圧下エタノールを除
去し、残渣を水で処理した。酢酸エチルで３回抽出し、
ついで水層を２ＮＨＩＪで酸性化した。生成物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和ＮａＣ１水で洗浄した。Ｍｇ５Ｄ４
で乾燥後、濾過し、減圧下に蒸発して白色半固体（１４
，１ｇ）として生成物を得た。融点４１−４５℃。

元素分析（Ｃ２□Ｈ２−Ｎ２０Ｓとして）計算値　Ｃ６
６，３２Ｈ６，５８Ｎ　７．０３実測値　Ｃ６６，２５
８６，９０Ｎ６．８８以下の試薬を乾燥ＴＨＦ　（３５
ｍｊり中０−５℃で記載した順序で混合した：Ｌ−バリ
ルＮ−（シクロペンチル）グリシル−Ｎ−（３−（１゜
１．１−）リフルオロ−４−メチル−２−ヒドロキシペ
ンチル）アミド（１，Ｏｇ、　２．５＋ｎ＋ｏｌ）、Ｈ
ＯＢＴ　（０，３１ｇ、　２．３＋ｓｍｏｌ）　、４−
　（（４−クロロフェニル）スルホニルアミイカルボニ
ル〕ベンゼンカルボン酸（０，７８ｇ、　２．３ｍｍｏ
ｌ）　、トリエチルアミン（０，２５ｇ　、　２．５　
＋ｕ＋ｏｌ）及びＷＳ　ＣＤ　Ｉ　　（０，４８ｇ、　
２．５ｗｎｏｌ）　、混合物を〇−５℃で３０分攪拌し
、ついで４時間かけて室温まで暖まるにまかせた。真空
下ＴＨＦを蒸発させ、残渣を酢酸エチルで処理し、つい
でＩＮＨＣｊｌ、５％ＮａｚＣＯｓ水、飽和ＮａＣ１１
水で洗浄した。有機抽出液をＭｇ５Ｏａで乾燥し、濾過
し、蒸発乾固した。白色残渣をエーテル／石油エーテル
で処理した。濾過により１７１−１７５℃で溶融する白
色固体として標記化合物１．１ｇを得た。

元素分析（Ｃ！ｚＨ４ｏＣＩＩ　ＦＪ４０ｙＳ　Ｘ　’
／１ＨｚＯとして）計算値　Ｃ５２，９３８５，６９Ｎ
　？、７１　３４．４２実測値　Ｃ５２，６２１５，３
８Ｎ　８．０ＯＳ　４．５２（（４−（４−クロロフェ
ニル）スルホニルアミノカルボニル　フェニル−１−オ
キソメチル〕−（（４−（４−クロロフェニル）スルホ
ニルアミノカルボニル〕フェニル−１−オキソメチル〕
−Ｌ−バリル−Ｎ−（シクロペンチル）グリシル−Ｎ−
（３−（１，１，１−）リフルオロ−４−メチル−２−
ヒドロキシペンチル）〕アミド（０，７２ｇ　、　１．
０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ　（２０＊ｆｆ１）に加え、つい
でＣＨｔＣｌｚ　　（２５１１Ｎ）中のデス・マーチン
パーアイオデイナン（１，２７ｇ、　３．Ｏｎ＋ｍｏｌ
）を加えた。トリフルオロ酢酸（０，３４ｇ、３．０１
０１）を徐々に加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した
。真空上溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルとＮａＨＣ
Ｏｓ及びＮａ、５．０３の飽和水溶液の混合物で処理し
た。有機層を分離し、希ＮａＨＣＯ，水及び希ＮａｚＳ
ｔＯｘ水で繰り返し洗浄した。最後に食塩水で洗浄した
後、有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発し
て固体を得、これをエーテルで処理した。白色沈殿を濾
取した（０．４２ｇ、融点１７１−１７５℃）、■、エ
ーテル濾濾液蒸発し、残渣を石油エーテル／エーテルで
処理した。固体を濾取した（０．１８ｇ、融点１３６−
１４０℃）、■。

回収した２つの異なる固体は２つの異なるジアステレオ
マーである。

元素分析（Ｉ　、Ｃ５ｔＨｓｓＣｊ！　Ｆ３Ｎ＋（ｌｒ
ｓ　Ｘ　’へＨ，Ｏとして）計算値　Ｃ５３，０７Ｈ５
，４３Ｎ　７．７４　５４．４３実測値　Ｃ５２，９６
Ｈ５，１８Ｎ　７．９６　　Ｓ　４．０３元素分析（ｎ
　、ＣｚｚＴｏｓＣＩ　ＦＪ＊Ｏ？ＳＸ　ＪＯとして）
計算値　Ｃ５２，４２８５，５０Ｎ　７．６４　　Ｓ　
４．３７実測値　Ｃ５２，４６８５，５３Ｎ　７．８３
　　Ｓ　４．４９ＣＢＺ−Ｌ−バリア　（１５，４ｇ、
　０．０６１２＋＊ｏｌ　）をＣＨｚＣｊ！ｚ　　（３
００ａ＋Ｊ）に溶解し、以下の試薬を記載した順序で等
モル量加えた：４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ
）　、エチルＮ−（３−メチルピリジニル）グリシネー
ト及びＷＳＣＤｌ、反応混合物を室温で一夜攪拌した。

溶媒を蒸発させて粘稠な半固体を得、これを酢酸エチル
ついで水で処理し、分離した。有機抽出液を水、ついで
５％Ｎａ、ＣＯ３水及び飽和ＮａＣ１水で洗浄した。Ｍ
ｇ５Ｏａで乾燥後、濾過し、減圧下に蒸発して油（１１
，１ｇ）を得、これを溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２　ｔ　
：　ＣＦＩｆｆＯＨ９７：　３を用いるシリカゲルで精
製した。こはく色地９．２ｇを単離した。

元素分析（Ｃｇ３ＨｚＪｓＯｓとして）計算値　Ｃ６４
，６２Ｈ６，８４Ｎ　９．８３実測値　Ｃ６５，０２Ｈ
６，８２Ｎ　９．９２ＣＢＺ−Ｌ−バリン（１０，０５
ｇ−０，０４＋５ｏｌ）をＣＨｚＣｌｚ　　（３００ａ
＋Ｉｔ）に溶解し、以下の試薬を記載した順で等モル量
加えた：４−ジメチルアミノピリジン、エチルＮ−（３
−シクロヘプチル）グリシネート及びＷＳＣＤｌ、試薬
を洗い落とすためさらに１００ｓＪ！のＣＨＩＣＩｌヨ
を用いた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸
発させて粘稠な半固体を得、これを酢酸エチルついでＩ
ＮＨ（Ｊで処理し、ついで分離した。有機抽出液をＩＮ
ＨＣＪ、５％ＮａｔＣＯｓ水及び飽和ＮａＣｊ！水で洗
浄した＠　Ｍｇ５Ｏａで乾燥後、濾過し、減圧上蒸発し
て油（１１，２ｇ）として標記化合物を得、これをその
ままけん化に使用した。

Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−バリル−Ｎ−（シクロヘプチル）グリ
シンエチルエステル（１１，２ｇ　、　０．０２５９ｍ
ｏｌ　’）をエタノール（３００ｍｊりに溶解し、〇−
５℃で５．ＯｍｌずつのＩＮＫＯＨ（２７鴎Ｉｔ）で処
理した。混合物を室温で一夜攪拌し、真空下エタノール
を除去し、残渣を水で処理した。残渣を酢酸エチルで３
回抽出し、ついで水層を２ＮＨＣｊ！で酸性化した。生
成物を酢酸で抽出し、飽和ＮａＣ１２水で洗浄した。’
Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、濾過し、減圧上蒸発して４８−５
１℃で溶融する白色半固体（６，５ｇ）として生成物を
単離した。

元素分析＜ＣｔｔＮｓ＊ＮｚＯｓとして）計算値　Ｃ６
５，３２Ｈ７，９７Ｎ　６．９３実測値　Ｃ６５，０２
Ｈ８，３１Ｎ　６．７３エチルＮ−フルフ　ルグ　シネ
ート フルフリルアミン（４８，６ｇ、、０．５曽ｏ１　）及
びトリエチルアミン（５０，６ｇ、０．５ｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン（１０００ａ＋４りに溶解し、氷水浴
で０−５℃に冷却した。クロロ酢酸エチル（６１，３ｇ
、　０．５＋ｗｏｌ　）を０−５℃で溶液に滴下した。

添加後、混合物を室温まで暖まるにまかせ、ついで−夜
攪拌した。沈殿した白色トリエチルアミン塩酸塩を濾去
し、濾液を濃縮して油を得、これをエーテルに溶解し、
氷水浴によって冷却した。

乾燥塩化水素で飽和したエーテルを溶液に加え、生成物
のＨＣｌ塩を粘稠性半固体として沈殿させた。

無水エーテルで繰り返し処理して目的物を得た。

濾過してこはく色固体として生成物４８．４　ｇを得た
。これをそのままさらなる合成に用いた。

ＣＢＺ−Ｌ−バリン（１５，４ｇ、　０．０６１２ｍｏ
ｌ　）をＴＨＦ　（３５０ｍｊりに溶解し、以下の試薬
を記載した順序で等モル量加えな：４−ジメチルアミノ
ピリジン、エチルＮ−（フリフリル）グリシネート及び
ＷＳＣＤＩ。

反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させて粘
稠な半固体を得、これを酢酸エチルついでＩＮＨＣＪ！
で処理し、ついで分離した。有機抽出液をＩＮＨＣＪ！
、５％Ｎａ、ＣＯ，水及び飽和ＮａＣ１水で洗浄した。

ＭｇＳＯ４で乾燥後、濾過し、減圧上蒸発して油（２５
，１ｇ）を得、これをエーテルで処理して白色沈殿を生
成させた。白色固体生成物（２，８ｇ、融点１６４−１
６６℃）を濾過によって回収した。

Ｎ−（ベンジル）グリシンエチルエステル２１三角フラ
スコにベンジルアミン１０７．２ｇ（１，０ｍｏｌ　）
　、）リエチルアミン１５２．０　ｇ（１，５ｍｏｌ）
及び塩化メチレン１．５！を入れた。

得られた溶液を攪拌しながら、ブロモ酢酸エチル１６７
．０　ｇ　（１，０＋＋＋ｏｌ　）を滴下した。混合物
を水（３Ｘ３００＋ｗｊりで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、ついで溶媒を回転蒸発にょうて除去
した。得られた油をエーテルに溶解し、塩化水素飽和エ
ーテルを沈殿が完結するまで徐々に加えた。沈殿はガム
状固体であり、混合物に栓をし、−日装置した。これに
より沈殿は固い固体に変化し、これを濾取し、真空乾燥
してＮ−ベンジルグリシンエチルエステル塩！塩６２．
８ｇ（２８％）を得た。

Ｎ−（シクロへブチル）グリシンエチルエステル２１三
角フラスコにシクロヘプチルアミン４９．８ｇ　　（０
，４４ｍｏｌ　）　、）リエチルアミン６６．６　ｇ（
０，６６ｍｏｌ　）及び塩化メチレン１１を入れた。

得られた溶液を攪拌しながら、ブロモ酢酸エチル７３．
４　ｇ　（０，４４ｍｏｌ　）を滴下した。混合物を室
温で１６時間攪拌し、ついで濾過した。濾液を水（３Ｘ
２００ｓｊりで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、
溶媒を回転蒸発によって除去した。得られた油を短いカ
ラムに通し、最初塩化メチレン、ついで０．２５％水酸
化アンモニウム及び２．５％メタノールを含有する塩化
メチレンで溶出した。少量の早く移動する不純物を大部
分を占める生成物から分離した。溶媒を生成物から回転
蒸発によって再除去して、得られた油をエーテルに溶解
し、Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、濾過した。ついで塩化水素飽
和エーテルを濾液に加え、得られた沈殿を濾取し、真空
乾燥してＮ−シクロへブチルグリシンエチルエステル塩
酸塩４７．８ｇ（４７％）を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の代表的化合物と公知化合物とのＥＰＨ
持続性に及ぼす効果の比較を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I で表わされる化合物、そのジアステレオマ−
   混合物及び個々のＳ−及びＲ−ジアステレオマー。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 ＡはＱ及び隣接する窒素原子の間の直接結 合であるか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する基であり；そこにおいて Ｒ＿１＿ａ、Ｒ＿１＿ｂ、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿６は
   各々独立して水素、低級アルキル、置換アルキル、アリ
   ール、アラルキル、置換アラルキルもしくは置換アリー
   ルまたは天然性α−アミノ酸の側鎖であり； ｎは１、２、３または４であり； Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｒ＿５及びＲ＿７は各々独立して水素
   、低級アルキル、シクロアルキル、アリール、ビシクロ
   アルキル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、
   シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキ
   ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−ア
   ルキル、ビシクロアルキル−アルキル、アルコキシアル
   キル、アルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル
   、融合アリール−シクロアルキル、シクロアルキル、融
   合アリール−シクロアルキル−アルキル、融合ヘテロア
   リール−シクロアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシ
   クロアルキル−アルキル、融合ヘテロアリール−シクロ
   アルキル−アルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、カ
   ルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキル
   であり； Ｒ＿８′はフルオロまたはＣＯ＿２Ｒ＿８であって、そ
   こにおいてＲ＿８は水素、低級アルキル、アラルキルま
   たは天然性アミノ酸残基 −ＮＨ（ＣＲ＿１＿ａ′Ｘ＿２′）＿ｎＣＯＯＲ（式中
   、ｎは上記と同義であり、Ｒは水素、低級アルキル、ア
   ラルキルまたはＮＲ＿１＿ａ″Ｘ＿２″であり、そこに
   おいてＲ＿１＿ａ′、Ｒ＿１＿ａ″及びＸ＿２′、Ｘ＿
   ２″はそれぞれＲ＿１＿ａ及びＸ＿２に対して上記に掲
   げた基から選ばれる）であり； Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼また は▲数式、化学式、表等があります▼あり；及び Ｍは低級アルキル、シクロアルキル、アル ケニル、アリール、アラルキル、脂肪族ヘテロ環基、ヘ
   テロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシク
   ロアルキル−アルキルまたはヘテロシクロアルキルであ
   る。 ２、Ｍが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ａ＿１及びＡ＿２は各々独立して水素、低級ア
   ルキル、ハロゲン、アセチル、トリハロアセチル、トリ
   ハロメチル、アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコ
   キシカルボニル、シアノ、スルホンアミド、アミノ、ア
   ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボニルまたはア
   ルカノイルであり；Ｗは水素、低級アルキルまたは−Ｃ
   （Ｒ）＿ｎＣＯＯＲ＿９であって、そこにおいてＲは低
   級アルキルであり、ｎは１もしくは２であり、Ｒ＿９は
   水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；及びＺは
   基−ＳＯ＿２ＮＨＣＯアリールである）請求項１に記載
   の化合物。 ３、Ｘ＿２が水素、低級アルキル、シクロアルキル、ア
   ラルキルまたはアリールである請求項１に記載の化合物
   。 ４、下記の式で表わされる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿８′はフルオロまたはＣＯ＿２Ｒ＿８であり、そこ
   においてＲ＿８は水素、低級アルキルまたはアラルキル
   であり； Ｒ＿１＿ａ、Ｒ＿１＿ｂ、Ｒ＿３及びＲ＿４は各々独立
   して水素、低級アルキル、置換アルキル、アリール、ア
   ラルキル、置換アラルキルまたは置換アリールであり； ｎは整数１または２であり； Ｒ＿５は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アラル
   キルまたはアリールであり； Ｘ＿１及びＸ＿２は各々独立して水素、低級アルキル、
   シクロアルキル、アリール、ビシクロアルキル、ヘテロ
   アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルア
   ルキル、アラルキル、ヘテロアリール−アルキル、ヘテ
   ロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、
   ビシクロアルキル−アルキル、アルコキシアルキル、ア
   ルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、融合ア
   リールシクロアルキル、シクロアルキル、融合アリール
   −シクロアルキル−アルキル、融合ヘテロアリール−シ
   クロアルキル、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキ
   ル−アルキル、融合ヘテロアリールシクロアルキル−ア
   ルキル、ジアルキルアミノ−アルキル、カルボキシアル
   キルまたはアルコキシカルボニルアルキルであり；Ｑは
   ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、または ▲数式、化学式、表等があります▼であり；及び Ｍは低級アルキル、シクロアルキル、アル ケニル、アリール、アラルキル、脂肪族ヘテロ環基、ヘ
   テロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシク
   ロアルキル−アルキルまたはヘテロシクロアルキルであ
   る。） ５、Ｍが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ａ＿１及びＡ＿２は各々独立して水素、低級ア
   ルキル、ハロゲン、アセチル、トリハロアセチル、トリ
   ハロメチル、アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコ
   キシカルボニル、シアノ、スルホンアミド、アミノ、ア
   ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボニルまたはア
   ルカノイルであり；Ｗは水素、低級アルキルまたは−Ｃ
   （Ｒ）＿ｎＣＯＯＲ＿８であって、そこにおいてＲは低
   級アルキルであり、ｎは１もしくは２であり、Ｒ＿８は
   水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；及びＺは
   基−ＳＯ＿２ＮＨＣＯアリールである）請求項４に記載
   の化合物。 ６、Ｘ＿２が水素、低級アルキル、シクロアルキル、ア
   ラルキルまたはアリールである請求項４記載の化合物。 ７、下記の式で表わされる化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＿１＿ａ、Ｒ＿１＿ｂ、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿６は
   各々独立に水素、低級アルキル、置換アルキル、アリー
   ル、アラルキル、置換アラルキルまたは置換アリールで
   あり； Ｒ＿５及びＲ＿７は各々独立に水素、低級アルキル、シ
   クロアルキル、アラルキルまたはアリールであり； Ｒ＿８′はフルオロまたはＣＯ＿２Ｒ＿８であり、そこ
   においてＲ＿８は水素、低級アルキルまたはアラルキル
   であり； ｎは整数１または２であり； Ｘ＿１及びＸ＿２は各々独立に水素、低級アルキル、シ
   クロアルキル、アリール、ビシクロアルキル、ヘテロア
   リール−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシク
   ロアルキル−アルキル、ビシクロアルキル−アルキル、
   アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルキル
   アミノアルキル、融合アリール−シクロアルキル、シク
   ロアルキル、融合アリール−シクロアルキル−アルキル
   、融合ヘテロアリール−シクロアルキル、ポリシクロア
   ルキル、ポリシクロアルキル−アルキル、融合ヘテロア
   リール−シクロアルキル−アルキル、ジアルキルアミノ
   −アルキル、カルボキシアルキルまたはアルコキシカル
   ボニルアルキルであり； Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
   式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
   す▼、または ▲数式、化学式、表等があります▼であり；及び Ｍは低級アルキル、シクロアルキル、アル ケニル、アリール、アラルキル、脂肪族ヘテロ環基、ヘ
   テロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシク
   ロアルキル−アルキルまたはヘテロシクロアルキルであ
   る）。 ８、Ｍが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ａ＿１及びＡ＿２は各々独立して水素、低級ア
   ルキル、ハロゲン、アセチル、トリハロアセチル、トリ
   ハロメチル、アルコキシ、ニトロ、カルボキシ、アルコ
   キシカルボニル、シアノ、スルホンアミド、アミノ、ア
   ルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボニルまたはア
   ルカノイルであり；Ｗは水素、低級アルキルまたは−Ｃ
   （Ｒ）＿ｎＣＯＯＲ＿８であって、そこにおいてＲは低
   級アルキルであり、ｎは１もしくは２であり、Ｒ＿８は
   水素、低級アルキルまたはアラルキルであり；及びＺは
   基−ＳＯ＿２ＮＨＣＯアリールである）請求項７に記載
   の化合物。 ９、Ｘ＿２が水素、低級アルキル、シクロアルキル、ア
   ラルキルまたはアリールである請求項７記載の化合物。 １０、請求項１記載の化合物及び医薬的に許容される担
   体を含有してなる医薬組成物。 １１、請求項４記載の化合物及び医薬的に許容される担
   体を含有してなる医薬組成物。 １２、請求項７記載の化合物及び医薬的に許容される担
   体を含有してなる医薬組成物。 １３、温血動物に治療有効量の請求項１記載の化合物を
   投与することを特徴とする温血動物中のエラスチンの加
   水分解を抑制する方法。 １４、温血動物に治療有効量の請求項４記載の化合物を
   投与することを特徴とする温血動物中のエラスチンの加
   水分解を抑制する方法。 １５、温血動物に治療有効量の請求項７記載の化合物を
   投与することを特徴とする温血動物中のエラスチンの加
   水分解を抑制する方法。