CN103664904A - 一种γ-分泌酶抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、旋光纯的对映体、外消旋体、前药或衍生物：其中，R1为H，或者CH3；R2为C1-3烷基、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CR’R”)n-CH2F、或为-(CH2)n-卤素，n＝0-2，任选被一个或多个选自卤素或CF3的取代基取代；芳香基、取代芳香基；R3，R4为H，卤素，C1-3烷基。
Description
技术领域
本发明涉及化合物，是γ分泌酶的抑制剂并且其用于治疗或预防与γ分泌酶有关的疾病如肿瘤。
背景技术
癌症是世界上死亡率最高的疾病之一。对于大部分肿瘤，仍然存在与极差的预后相关的高复发率和转移率。目前可用的药物包括细胞毒性化学治疗、抗血管生成剂和靶向药物。由于治疗过程中出现的耐药性和毒性(例如，血液学毒性、肝脏毒性、肾脏毒性、和神经毒性)，使用大部分目前可用的抗癌药物获得的临床益处是有限的。
癌症是一种以不可控的增殖为特征的疾病。在对驱动癌症的信号通路深入研究的过程中，人们发现肿瘤中存在一群具有干细胞特征的细胞，这些细胞不断分化成具有增殖特性的bulk细胞。其中影响干细胞的通路之一为Notch途径。
最早认为，Notch信号通路的功能是维持细胞的未分化状态，使细胞对诱导分化信息的反应变得容易，研究证明它能够抑制T细胞等血细胞的分化。进一步的研究表明Notch信号通路的功能远不止这些，Notch信号通路通过调控细胞的分化、增殖和凋亡从而影响正常组织和细胞生长、发育和疾病发生的很多关键环节，不同种类细胞中的Notch通路能阻止或促进细胞的分化，并且在肿瘤干细胞向肿瘤发展的过程中也发挥重要作用，如van Es等发现在肠道中Notch通路被激活后肿瘤干细胞活性才能增加并形成肠道肿瘤[Nat Commun.2010 May17；1(2)∶1-5]。据文献(Ce11，1991，66∶649-661)报道Notch是通过Akt，P38，STAT3等基本信号通路调节干细胞增殖的。Notch和肿瘤的关系最先是在T细胞白血病中发现的：由点突变或者染色体易位t(7；9)(q34∶q34.3)引起的T细胞白血病中，Notch通路都是持续活化的[Trends Mol Med.2004Dec；10(12)∶591-8]。随后的研究表明，许多肿瘤都与Notch信号通路活性的改变有关。
Notch的活化需要经过两步蛋白酶水解过程剪切全长的Notch受体，从而释放出Notch的胞内段结构域NICD。介导这一过程的蛋白酶之一为γ-分泌酶。γ-分泌酶抑制剂可阻断由γ-分泌酶介导的Notch受体酶切过程，使Notch受体分子无法转变成有效的活性片段，从而抑制Notch信号通路的激活，阻止Notch的活化。γ-分泌酶是抗肿瘤药物开发的一个重要靶点。
因此，医学上非常需要更好的γ-分泌酶抑制剂，从而进一步改善肿瘤患者的治疗现状。
发明内容
本发明提供如下通式的化合物或其药学上可接受的盐、旋光纯的对映体、外消旋体、前药或衍生物、使用这种化合物的方法和包含这种化合物及其盐的药物组合物。
其中
R1为H，或者CH3；
R2为C1-3烷基、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CR’R”)n-CH2F、或为-(CH2)n-卤素，n＝0-2，任选被一个或多个选自卤素或CF3的取代基取代；芳香基、取代芳香基；
R3，R4为H，卤素，C1-3烷基；
优选化合物为那些化合物，式I化合物，其中R2为C1-3烷基、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CR’R”)n-CH2F、或为-(CH2)n-卤素，n＝0-2，R’，R”任选被一个或多个选自卤素或CF3的取代基取代；或为苯基、取代苯基；
优选化合物为那些化合物，式I化合物，其中R2为C1-3烷基、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CR’R”)n-CH2F、或为-(CH2)n-卤素，n＝0-2，R’，R”任选被一个或多个选自卤素或CF3的取代基取代；或为苯基、卤素取代苯基；
优选化合物为那些化合物，例如下列化合物：
在另一些实施方案中，本发明涉及式(I)的任一化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在另一些实施方案中，通过向有患病风险或已患病的对象施用式(I)任一项化合物或其药物组合物在制备γ分泌酶参与的疾病的预防、治疗中的使用。
在另一个实施方案中，提供式(I)的任一化合物或其药物组合物用于治疗肿瘤和阿尔茨海默病的药物中的用途。
定义
本文中使用的术语“卤”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
文中定义的术语“卤烷基”表示具有一个、两个或三个与其连接的卤原子的烷基，这种基团例如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等。
附图说明
附图1实施例化合物1-5抑制MCF-7细胞NICD表达情况
附图2实施例化合物抑制HCT-116小鼠异位移植瘤作用
具体实施方式
实施方案
关键中间体：
其中A，B，C直接购买，D由C在氢氧化钠水-甲醇溶液水解获得。
实施例1
1-(二氟甲基)-N-[(10S)-8-甲基-9-氧代-8-氨杂三环[9.4.0.0[2，7]]十五-1(11)，2
(7)，3，5，12，14-六烯-10-基]-2-氧代吡咯-3-碳酰胺
向50mL单口瓶中加入中间体D1.29g，1.57g溴氟甲烷，2.01g三乙胺，加入10ml二氯甲烷搅拌溶解，室温搅拌过夜，抽滤除去黄色沉淀，水洗，硫酸镁干燥有机相，柱色谱纯化的化合物1.28g化合物1-A.收率80％。
将1.25g化合物B置于50mL单口瓶中，加入10mL溶解，加入1.20g化合物1-A，2.06g二环己基碳二亚胺，0.73g1-羟基苯并三唑，室温搅拌3h，抽滤除去类白色粉末，浓缩滤液，柱色谱纯化，EA∶PE＝3∶1，得到类白色固体；
H-NMR：3.670(3H，s)，7.2-7.9(8H，ddd)，2.251(1H，m)，2.122(1H，m，)，3.396(1H，ddd)，3.349(1H，ddd)，6.604(1H，s)，4.079(1H，dd)，5.927(1H，s)
MS+1：400.14.
实施例2
1-(三氟甲基)-N-[(10S)-8-甲基-9-氧代-8-氮杂三环[9.4.0.0[2，7]]十五-1(11)，2
(7)，3，5，12，14-六烯-10-基]-2-氧代吡咯-3-碳酰胺
实验操作流程同实施例1，由溴代三氟甲烷替代溴氟甲烷，制备纯化后得标题所示化合物。
H-NMR：7.2-7.9(8H，ddd)，5.890(1H，s)，4.097(1H，dd)，3.670(3H)，3.431(1H，ddd)，3.391(1H，ddd)，2.259(1H，m)，2.164(1H，m)，
MS+1：418.38
实施例3
1-(五氟乙基)-N-[(10S)-9-氧代-8-氨杂三环[9.4.0.0[2，7]]十五-1(11)，2(7)，
3，5，12，14-六烯-10-基]-2-氧代吡咯-3-碳酰胺
实验操作流程同实施例1，由A替代B，由1-溴1，1，2，2，2-五氟乙烷替代溴氟甲烷，制备纯化得标题所示化合物。
[H-NMR：7.2-8.0(8H，ddd)，5.985(1H，s)，4.067(1H，dd)，3.365(1h，ddd)，3.305(1h，ddd)，2.255(1H，m)，2.162(1H，m)
MS+1：454.11
实施例4
1-(三氟甲基甲基)-N-[(10S)-9-氧代-8-氮杂三环[9.4.0.0[2，7]]十五-1(11)，2(7)，
3，5，12，14-六烯-10-基]-2-氧代吡咯-3-碳酰胺
实验操作流程同实施例1，由A替代B，由1-溴2，2，2-三氟乙烷替代溴氟甲烷，制备纯化得标题所示化合物。
H-NMR：7.2-8.0(8H，ddd)，5.984(1H，s)，4.066(1H，dd)，3.625(2H，s)，3.204(1H，ddd)，3.263(1H，ddd)，2.215(1H，m)，2.160(1H，m)
MS+1：418.13
实施例5
1-(五氟乙基)-N-[(10S)-8-甲基-9-氧代-8-氨杂三环[9.4.0.0[2，7]]十五-1(11)，2
(7)，3，5，12，14-六烯-10-基]-2-氧代吡咯-3-碳酰胺
实验操作流程同实施例1，由1-溴-1，1，2，2，2-五氟乙烷替代溴氟甲烷，制备纯化得标题所示化合物。
H-NMR：3.671(3H，s)，7.21-7.98(8H，ddd)，2.256(1H，m)，2.163(1H，m)，3.305(1H，ddd)，3.365(1H，ddd)，4.088(1H，dd)，5.929(1H，s)
MS+1：468.13
实施例6
1-苯基-N-[(10S)-9-氧代-8-氮杂三环[9.4.0.0[2，7]]十五-1(11)，2(7)，3，5，12，14-
六烯-10-基]-2-氧代吡咯-3-碳酰胺
实验操作流程同实施例1，由A替代B，由溴苯替代溴氟甲烷，制备纯化得标题所示化合物。
H-NMR：6.7-8.2(13H，m)，2.20-2.23(2H，m)，3.46(1H，ddd)，3.65(1H，ddd)，3.54(1H，dd)，3.62(1H，dd)，5.14(1H，dd)，4.07(1H，dd)
MS+1：412.16
实施例7
1-(四氟苯基)-N-[(10S)-9-氧代-8-氨杂三环[9.4.0.0[2，7]]十五-1(11)，2(7)，
3，5，12，14-六烯-10-基]-2-氧代吡咯-3-碳酰胺
实验操作流程同实施例1，由A替代B，由对溴氟苯替代溴氟甲烷，制备纯化得标题所示化合物。
H-NMR：7.0-8.0(12H，m)，2.17-2.21(2H，m)，3.47(1H，ddd)，3.66(1H，ddd)，5.99(1H，s)，4.08(1H，dd)
MS+1：430.15
实施例8
1-(2，4-二氟苯基)-N-[(10S)-9-氧代-8-氮杂三环[9.4.0.0[2，7]]十五-1(11)，2(7)，
3，5，12，14-六烯-10-基]-2-氧代吡咯-3-碳酰胺
实验操作流程同实施例1，由A替代B，由1-溴-2，4-二氟苯替代溴氟甲烷，制备纯化得标题所示化合物。
H-NMR：6.8-8.1(11H，m)，2.17-2.24(2H，m)，3.47(1H，ddd)，3.66(1H，ddd)，5.99(1H，s)，4.07(1H，dd)
MS+1：448.14
实施例9
1-(3，4-二氨苯基)-N-[(10S)-8-甲基-9-氧代-8-氨杂三环[9.4.0.0[2，7]]十五-1(11)，
2(7)，3，5，12，14-六烯-10-基]-2-氧代吡咯-3-碳酰胺
实验操作流程同实施例1，由1-溴-3，4-二氟苯替代溴氟甲烷，制备纯化得标题所示化合物。
H-NMR：7.2-8.0(11H，m)，2.19-2.21(2H，m)，3.47(1H，ddd)，3.66(4H)，5.93(1H，s)，4.08(1H，dd)
MS+1：462.16
实施例10
1-(4-三氟甲基苯基)-N-[(10S)-8-甲基-9-氧代-8-氨杂三环[9.4.0.0[2，7]]十五-1
(11)，2(7)，3，5，12，14-六烯-10-基]-2-氧代吡咯-3-碳酰胺
实验操作流程同实施例1，由1-溴-4-(三氟甲基)苯替代溴氟甲烷，制备纯化得标题所示化合物。
H-NMR：7.26-8.0(12H，m)，2.19-2.22(2H，m)，3.50(1H，ddd)，3.66(1H，ddd)，5.93(1H，s)，4.08(1H，dd)，3.672(3H，s)
MS+1：494.16
实施例11
1-(4-三氟甲基-2-氟苯基)-N-[(10S)-8-甲基-9-氧代-8-氨杂三环[9.4.0.0[2，7]]十
五-1(11)，2(7)，3，5，12，14-六烯-10-基]-2-氧代吡咯-3-碳酰胺
实验操作流程同实施例1，由1-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯替代溴氟甲烷，制备纯化得标题所示化合物。
H-NMR：7.22-8.0(11H，m)，2.19-2.21(2H，m)，3.50(1H，ddd)，3.66(1H，ddd)，5.92(1H，s)，4.08(1H，dd)，3.67(3H，s)
MS+1：512.15
实施例12
1-(2，4，5-三氟苯基)-N-[(10S)-8-甲基-9-氧代-8-氨杂三环[9.4.0.0[2，7]]十五-1
(11)，2(7)，3，5，12，14-六烯-10-基]-2-氧代吡咯-3-碳酰胺
实验操作流程同实施例1，由2，4，5-三氟溴苯替代溴氟甲烷，制备纯化得标题所示化合物。
H-NMR：7.21-7.98(10H，m)，2.19-2.24(2H，m)，3.48(1H，ddd)，3.66(1H，ddd)，5.93(1H，s)，4.10(1H，dd)，3.66(3H，s)
MS+1：480.15
测试实施例--生物活性
本发明化合物是gamma-secretase抑制剂，通过降低细胞内NCID的含量，抑制Notch信号通路，发挥抗肿瘤作用。肿瘤细胞NCID表达量可用作Gamma secretase抑制活性的标志物，选择R04929097作为阳性对照(委托江西科技大学药学院合成，批号：1106013)。同时，研究了此类化合物在小鼠异位移植瘤模型(HCT-116)中的抗肿瘤作用。
实施例13
Western blot方法检测化合物对MCF-7细胞NICD表达量的影响MCF-7细胞(ATCC)用DMED培养基(10％胎牛血清，2mM L-glutamine，100Uml-1青霉素，0.1mgml-1链霉素)，胰酶消化细胞后，用含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液，以每孔20000个细胞接种到6孔板，每孔体积2mll。同一般培养条件，培养24h后，每孔加10uM化合物(溶于DMS0中)，继续孵育24小时，终止培养.小心吸弃孔内培养上清液，细胞经预冷的PBS漂洗3次，加入450μl裂解液，细胞刮刀收集，用移液器转移至离心管中，反复吹打。以上所得的样品置100℃水浴箱里水浴加热10分钟，10000g离心10分钟，取出清液，将其移入另一洁净试管中，10％SDS-聚丙烯酰胺跑电用。Notch 1 intracellular domain的抗体(Abcam生产)和beta-actin(CST生产)抗体检测相应蛋白表达量。结果如表1所示，所测化合物均可不同程度抑制MCF-7细胞中Gamma secretase的剪切底物的产生，其中化合物3、4、9、10具有比阳性药物更好的抑制活性。
表1.化合物抑制MCF-7细胞NICD表达情况
| 实施例 | 抑制NCID表达 | 实施例 | 抑制NCID表达 |
| R04929097 | ++ | 8 | ++ |
| 1 | + | 9 | +++ |
| 2 | ++ | 10 | +++ |
| 3 | +++ | 11 | +++ |
| 4 | +++ | 12 | ++ |
| 5 | ++ | ||
| 6 | + | ||
| 7 | ++ |
注：化合物测试的浓度为10uM
“+++”表示抑制率＞80％；“++”表示抑制率＞50％，＜80％；
“+”表示抑制率＜50％；“-”表示无抑制作用；
实施例14
裸小鼠HCT-116移植瘤模型评价实验动物为近交系Balb/c Nude小鼠60只，雄性，6-8周龄，体重19-21g，由上海SLAC提供，HCT-116细胞购自中国科学院上海细胞库提供，培养于含10％胎牛血清及双抗(青霉素100IU/mL，链霉素100IU/mL)的DMEM(Gibco公司产品)完全培养液中。取对数生长期的HCT-116细胞，胰酶消化后调节细胞浓度为5×106/m l细胞悬液备用(台盼蓝拒染法测定活细胞数大于95％)。将制备好的HCT-116单细胞悬液接种于小鼠于左侧皮下，每只0.2m l(2.5×107/mL)。接种14d后，挑选肿瘤体积200-350mm3随机分5组，每组10只。Vehicle，R04929094(剂量10mpk)，Compound3(剂量30mpk)，4(剂量30mpk)，9(剂量30mpk)，口服给药，每日一次，连续给药28天。按以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝a×b2/2。第21天断颈处死全部小鼠，解剖小鼠取出肿瘤，去除脂肪纤维组织，称重，计算抑瘤率(IR)＝(1-治疗组瘤重/对照组瘤重)×100％。结果如表2和附图2所示，实施例化合物3、4、9均可显著抑制HCT-116裸小鼠移植瘤的生长，抑瘤率分别为65.3％，46.3％，40.5％，且动物状态良好，无明显毒副作用。
表2.实施例化合物对HCT-116小鼠异位移植瘤模型的抑制作用
*，P＜0.05；**，P＜0.01
Claims (7)
1.如下通式的化合物或其药学上可接受的盐、旋光纯的对映体、外消旋体、前药或衍生物：
其中
R1为H，或者CH3；
R2为C1-3烷基、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CR’R”)n-CH2F、或为-(CH2)n-卤素，n＝0-2，任选被一个或多个选自卤素或CF3的取代基取代；芳香基、取代芳香基。
R3，R4为H，卤素，C1-3烷基；
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为C1-3烷基、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CR’R”)n-CH2F、或为-(CH2)n-卤素，n＝0-2，R’，R”任选被一个或多个选自卤素或CF3的取代基取代；或为苯基、取代苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为C1-3烷基、-(CR’R”)n-CF3、-(CR’R”)n-CHF2、-(CR’R”)n-CH2F、或为-(CH2)n-卤素，n＝0-2，R’，R”任选被一个或多个选自卤素或CF3的取代基取代；或为苯基、卤素取代苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中该化合物为：
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4中任一所述的化合物以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
6.权利要求1-4中任一所述化合物或权利要求5所述药物组合物在制备γ分泌酶参与的疾病的预防、治疗药物中的用途。
7.权利要求1-4中任一项化合物或权利要求5所述药物组合物在制备治疗肿瘤和阿尔茨海默病的药物中的用途。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9815850B2 (en) | 2016-02-05 | 2017-11-14 | Denali Therapeutics Inc. | Compounds, compositions and methods |
| US11072618B2 (en) | 2016-12-09 | 2021-07-27 | Denali Therapeutics Inc. | Compounds, compositions and methods |
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2012
- 2012-09-07 CN CN201210347565.8A patent/CN103664904A/zh active Pending
Cited By (5)
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140326 |