CN103483158A - 一种二苯乙烷衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种二苯乙烷衍生物及其应用，包括结构式为（I）的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DDA0000395075380000011
其中，Rl选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、卤素或酰基；R2和R3分别独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或酰基；R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、卤素、硝基、氰基、酰基、氨基、胺基、羟基、酰氧基或烷氧基。本发明实施例还提供了该衍生物在制备治疗免疫性疾病、炎症或自身免疫性疾病的药物中的应用。

Description

一种二苯乙烷衍生物及其应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种二苯乙烷衍生物及其应用。
背景技术
二苯乙烷化合物在药物已有成功的应用，盐酸沙格雷就是一个良好的例子，它的结构式如下:
Figure BDA0000395075360000011
盐酸沙格雷对于血小板以及血管平滑肌的5-HT2受体具有特异性拮抗作用，它具有抑制血小板凝聚作用和抗血栓作用。该药广泛用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性症状。
二苯乙烷化合物是芪类化合物的还原或代谢产物。在公开号为CN101062043B的专利公开了一种二苯乙烷的化合物，该化合物与芪类化合物做了比较，并首次发现了它们的抗癌活性。3，4，5-三甲氧基-4′-乙氧基二苯乙烷-3′-o-磷酸二钠盐（简称代号：ECB1P）就是其中的一个例子，其结构式如下：
Figure BDA0000395075360000012
它与芪类化合物、二苯乙烯类化合物CombretastatinA-4（CA4）虽然结构类似，有着相似的母核，但是二苯乙烷避免了二苯乙烯类的双键，不存在顺反异构。二苯乙烯类化合物中（如CombretastatinA-4）最有效破坏肿瘤血管的是顺式构型，而反式构型的此类化学物对肿瘤没有抑制效果，还会带来一定的毒副作用，这就增加了分离纯化的工艺要求，增加了制备难度。同时，二苯乙烯类化合物经紫外光照，会转变为反式结构，需低温避光保存，给二苯乙烯类化合物在保存和实际应用中带来了很大的困难。而二苯乙烷化合物ECB1P为4′-乙氧基和3′-羟基结构的乙氧基二苯乙烷盐，不存在顺反结构差异，能极大的提高药物的稳定性，水溶性好，理化性质稳定。药效活性测试和毒性检验证明该化合物具有良好的抑瘤活性和肿瘤血管靶向性毒性。
芪类化合物是一种广为人知的具有多种活性的化合物，其在自然界分布广泛。近年来，由于芪的天然衍生物和合成衍生物表现出一系列生理活性，因而越来越激发起了人们对它的兴趣。例如芪的衍生物3，5，4’-三羟基芪即为人们所熟知的白黎芦醇，它的顺反异构体据报道都有一系列生理活性，包括消炎的治疗和癌症的化学预防(Jang，et al.1997，Science，275，218，US6,008,260)。
在芪的基本结构中，在两个苯环上取代会产生大量的衍生物，例如在一个苯环上或同时在两个苯环上有一个或两个取代基的情况(Shudo K.，1988，US4723028;Hensley，K.L.，etal.，WO99/59561，Kunihiro N.，1983，JP58159410；genji I.，1995，JP07053359和GB1465661)。还有在苯环上有三个或更多取代基的情况(Koichi，S.et al.，1986，EP0170105;Shozo Y.，et al.，1986，JP08337523;和Charpentier B.et al.，1992，WO92/19583)。有的衍生物在苯环上还带有独特的基团，如维生素A(Ney，U.M，et al.1987，Dermatologica，175:93-99)，维生素D(WO00/26167)。一些专利和文献(WO/92/16486，WO99/40056，WO01/95859和CushmanM.et.al.，1992，J.Med.Chern.，35:2293-2306)公开了一些由3，4，5-三甲氧基芪衍生而来的化合物，这些化合物都显示出一定的抗肿瘤活性和一定程度的细胞因子调控活性(WO01/95859)。同样地，二苯乙烷的两个苯环被取代会导致大量的衍生物。
最近，文献报道了一组独特取代的芪衍生物，这一组衍生物中，两个羟基在3和5位，同时还有一个取代基在两个羟基之间的4位(Patents：US7868047；US321,050；CA2393297；EP1490374；WO2004/031117；WO2002/057219和WO01/42231.)。该专利中发明者说明了那些化合物具有对激酶的抑制活性、抗感染活性，对T淋巴细胞，巨噬细胞，中性粒细胞和肥大细胞有影响，还能调控多种免疫和发炎活性。然而，我们最近发现，这种在一个苯环上的独特取代形式的芪衍生物对应的还原产物不仅方便生产，化合物稳定性提高，而且这一类全新的二苯基乙烷化合物结构导致该类化合物产生了惊人的免疫调控活性。本发明就是有关这些新奇的二苯基乙烷化合物的合成、它们的活性、它们的药物组合物以及它们的用途。
发明内容
本发明实施例公开了一些具有结构式I的化合物以及这些化合物在药学上可接受的盐，以及这些化合物（具有结构式I的化合物及其盐）用作免疫调节剂的药物组合物和这些化合物在制备治疗免疫性疾病、炎症或自身免疫性疾病的药物中的应用。所述技术方案如下：
一方面，本发明实施例提供了一种二苯乙烷衍生物，该衍生物包括结构式为I的化合物或其药学上可接受的盐，结构式I如下：
Figure BDA0000395075360000031
其中，式I中，R1选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、卤素或酰基等。
R2和R3分别独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或酰基等。
R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、卤素、硝基、氰基、酰基、氨基、胺基、羟基、酰氧基或烷氧基等。
具体地，烷基为1-18个碳的烷基，如乙基、异丙基或丁基等。
环烷基为3-6碳的环，如环丙烷基，环己烷基等。
烯基为2-18个碳的烯基，如乙烯基，异丙烯基等。
炔基为2-18个碳的炔基，如乙炔基，丙炔基等。
芳基为6-18个碳的芳基，如苯基等。
芳烷基为7-18个碳的芳烷基，如甲氧基。
酰基为1-18个碳的饱和或不饱和的酰基，如乙酰基。
胺基为1-18个碳的饱和或不饱和的胺基，如乙胺基、二甲胺基等。
酰氧基为1-18个碳的饱和或不饱和的酰氧基，如乙酰氧基等。
烷氧基为1-18个碳的饱和或不饱和的烷氧基，如甲氧基、2-丙烯氧基等。
卤素为为F、Cl、Br或I。
杂环基为含有1-5个N、S或O的环化基，如吡啶、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、五唑、异恶唑或异噻唑等。
其中，R1选自1-18个碳的烷基，优选自乙基、丙基、异丙基或丁基。
R2和R3分别独立选自氢、1-18个碳的烷基或1-18个碳的饱和或不饱和的酰基，优选自氢、甲基或者乙酰基。
R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、1-18个碳的烷基、1-18个碳的饱和或不饱和的酰氧基或1-18个碳的饱和或不饱和的烷氧基。优选地，R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、乙基、丙基、异丙基、丁基、羟基、乙酰氧基或甲氧基。
优选地，当R1选自乙基、丙基、异丙基或丁基时，R2和R3分别独立选自氢、甲基或者乙酰基。
更优选地，R1选自乙基、丙基、异丙基或丁基，R2和R3分别独立选自氢、甲基或者乙酰基，R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、乙基、丙基、异丙基、丁基、羟基、乙酰氧基或甲氧基。
更优选地，本发明实施例中的二苯乙烷衍生物选自以下化合物：
1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷；
1，2-二(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烷；
1-(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二乙酰氧基-4-乙基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二羟基-4-乙基苯基)-2-苯基乙烷；
1，2-二(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二乙酰氧基-4-乙基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二羟基-4-乙基苯基)乙烷；
1-(3，5-二甲氧基-4-丁基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二乙酰氧基-4-丁基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二羟基-4-丁基苯基)-2-苯基乙烷；
1，2-二(3，5-二甲氧基-4-丁基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二乙酰氧基-4-丁基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二羟基-4-丁基苯基)乙烷。
另一方面，本发明实施例还提供了上述二苯乙烷衍生物的制备方法，其制备方法如下：
第一套方案为对应化合物的还原反应：
Figure BDA0000395075360000051
该还原反应具体可以通过对应的芪衍生物加氢还原合成。两个取代基（羟基）在3和5位，同时还有一个取代基在两个取代基（羟基）之间的4位，这样的特定芪衍生物的合成可以按文献方法进行(Patents：US7868047；US321，050；CA2393297；EP1490374；WO2004/031117；WO2002/057219和WO01/42231)。
第二套方法特别适合对称衍生物的合成，该方法在水相介质中，以氯化苄与铁或锌为原料，于催化剂存在下反应制备二苯乙烷衍生物(Hussain，Saadat.US Patent4929785，1990；刘键，罗志强、阳年发等。1，2-二苯乙烷的新合成法.应用化学，2002，19(5)：489—490)：
第三套方法为Grignard偶联反应，其反应式如下(Moms S，Kharaseh.US Patent2392595，1946)：
Figure BDA0000395075360000053
本发明实施例提供的二苯乙烷衍生物还有通过其他方法合成，本发明不再一一详述。
其中，本发明实施例中结构式为I的化合物的药学上能接受的盐也可以制备出来，这是因为其具有成盐的能力。药学上能接受的盐可以是化合物与无机酸和/或有机酸、无机碱和/或有机碱相结合而形成的，适合的酸包括盐酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、乙酸、马来酸、酒石酸等，与这些酸成的盐都是医药上可以接受的。这些医药上可以接受的盐，在利用本发明中的化合物来作药剂作为优先考虑的情况外，这些盐的其他用途，例如用于生产这些化合物或者非药剂目的的用途也是本发明涵盖的范围。
另一方面，本发明实施例还提供了一种药物组合物，含有有效剂量的上述二苯乙烷衍生物及药学上可接受的稀释剂和/或载体，该二苯乙烷衍生物为具有结构式I的化合物或其药学上可接受的盐等。具体详见前述对于二苯乙烷衍生物的描述，这里不再详述。其中，药学上可接受的稀释剂和/或载体为常见的辅料在本领域中的技术人员很容易想到。
具体地，本发明提供的药物组合物可以制成各种剂型。该二苯乙烷衍生物含于各种固体形式(片剂、丸剂、胶囊、小颗粒、粉末和栓剂等)和液体形式(溶液、悬浮液、乳液)在口服、外用、注射和直肠等用药形式的一个适当的药物组合中。这些组合物可以只含有纯的本发明的化合物，也可能是与一种或多种载体或者与其他的活性化合物的组合。这些组合在用作注射液时也许需要消毒灭菌。对于外用，最好是制成含该二苯乙烷衍生物的霜剂、油膏、凝胶、溶液或者悬浮液等(出于外用这一目的，洗口水、含漱剂应该包括在内)。
其中，本发明提供的药物组合物中有效成分可能和载体组合产生的一个单一剂量，有效成分在这一个单一剂量中的含量可能会因治疗的主体以及服用的方式不同而变化，例如一个口服的配方，活性成分可能含量为0.5毫克到5克，与之相配伍的载体的含量可能占总含量的5%到95%。各剂量单位一般包含大约1毫克到大约500毫克的活性成分，通常为25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、800毫克或者1000毫克。
另一方面，本发明实施例还提供了该二苯乙烷衍生物在制备治疗免疫性疾病、炎症或自身免疫性疾病的药物中的应用。
其中，本发明中的各化合物显示出不同程度的免疫调控活性，随后的例子将说明这些。在文献中为人们所知的，那些有免疫调控活性的化合物，正如本发明在此公开的化合物是可以用作药物中的有效成分来治疗各种疾病，如临床移植的排异(包括器官移植、急性移植、异体移植和同体移植，如利用在烧伤的处理中)，避免缺血性或再灌注损伤，如在器官移植中引起的缺血性和多次灌注的损伤，还可以治疗心急梗死、中风或其它疾病；诱导移植耐受、治疗关节炎(如风湿性关节炎、牛皮癖型关节炎、骨性关节)；多种硬化症、炎症性肠病，包括溃疡性大肠炎和Crohn's疾病；狼疮(系统性红斑狼疮)；移植物抗宿主病；T细胞超敏反应，包括接触性超敏反应，延迟型超敏反应，麸质过敏性肠病(麸质过敏症)、牛皮癖、接触性皮炎(包括由毒葛导致的)、桥本甲状腺炎、干燥综合症、自体免疫性甲状腺功能亢进，如Grave病、阿狄森病、肾上腺自身免疫性疾病、多腺体自身免疫综合征、免疫性脱发、恶性贫血、白癫风、免疫性垂体机能减退、格林-巴利综合征，还有其他的免疫性疾病如：肾小球肾炎、血清病、荨麻疹，再有过敏性疾病如呼吸系统过敏性疾病(哮喘、花粉热、过敏性鼻炎)或者皮肤过敏；scleracierma；蕈样肉芽肿；急性炎性反应（如急性呼吸窘迫综合征和缺血-再灌注损伤)；皮肌炎；斑秃；慢性光化性皮炎、湿疹、白塞氏病、掌趾脓疱病、坏疽性脓皮病、赛泽瑞综合症(Sezary's sydrome)、异位性皮炎、硬皮病。
具体地，治疗前述疾病的药物组合的例子有各种固体形式(片剂、丸剂、胶囊、小颗粒、粉末和栓剂等)和液体形式(溶液、悬浮液、乳液)在口服、外用、注射和直肠等用药形式的药物组合中。这些配方可以只含有纯的本发明的化合物，也可能是与一个载体，或者与其他的活性化合物的组合。这些组合在用作注射液时也许需要消毒灭菌。对于外用，最好是制成含有前述二苯乙烷衍生物的霜剂、油膏、凝胶、溶液或者悬浮液等(出于外用这一目的，洗口水、含漱剂应该包括在内)。
具体地，治疗前述疾病的该药物组合物的具体服用方式为：每公斤单位体重每天用药约0.01-140毫克是一个有用的剂量水平来治疗前面提到的各种疾病，另一种选择就是每个病人每天约0.5毫克至7克的量。例如，抗炎的用药剂量是每公斤单位体重每天约0.01-50毫克，或者每个病人每天用药0.5毫克到3.5克，最好是每天2.5毫克到1克。药剂中有效成分可能和载体组合产生的一个单一剂量，有效成分在这一个单一剂量中的含量可能会因治疗的主体以及服用的方式不同而变化，例如一个口服的配方，活性成分可能含量为0.5毫克到5克，与之相配伍的载体的含量可能占总含量的5%到95%。各剂量单位一般包含大约1毫克到大约500毫克的活性成分，通常为25毫克、50毫克、100毫克、200毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、800毫克、或者1000毫克。然而，可以理解的是对与一个特定的人的特定剂量是随很多因素变化的，这些因素包括年龄、体重、健康状况、性别、食谱、用药时间、用药途径、排泄速度、药物的组合方式以及所治疗的疾病的严重程度。
附图说明
图1是本发明实施例1提供的合成1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷的反应流程图；
图2是本发明实施例1提供的1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷的ESI-MS正离子质谱图；
图3是本发明实施例1提供的1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷的ESI-MS负离子质谱图；
图4是本发明实施例1提供的1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷的核磁共振谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1：1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷，1-(3，5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷，1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷的合成
a).1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烯，1-(3，5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烯，1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烯按文献(专利：CN1688535A，2005；US7868047；US321，050；CA2393297；EP1490374；WO2004/031117；WO2002/057219和WO01/42231.)方法合成。
b).1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷
将1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烯(0.3克)溶解于50毫升乙醇之中，加入Pd/C(25mg，10%W/W)，放入加氢反应釜。在室温下向反应液中通入氢气，反应完成后，减压，打开加氢反应釜，反应液通过Celite（赛力特硅藻土）过滤，蒸干得1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷。
c).1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷
将1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷(3.0克)和吡啶盐酸盐(6.7克)的混合物在200℃，有氮气流保护的条件下加热2小时。反应混合物降到室温后，加入100毫升2N的盐酸和300毫升乙酸乙酯，将有机相和水相分开后，水相用150毫升乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，并用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸出乙酸乙酯后残留物用柱色谱分离纯化，MeOH/CH2Cl2（V/V=1:4），得到1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷，其反应流程图见图1，其质谱见图2（ESI-MS，正离子）和图3（ESI-MS，负离子），峰值在256左右；其核磁共振谱见图4，最后确认为1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷。
d).1-(3，5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷
在干燥的100mL锥形瓶中加入4.5g1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷、12.5g的乙酸酐和1g吡啶，先室温，再加热到60-80℃左右，磁力搅拌下反应，保持低速匀速搅拌，薄层析跟踪反应。反应结束后，加入冰水，水解过量的乙酸酐。反应液用70毫升乙酸乙酯提取三次，合并萃取的有机相，先用100毫升食盐水洗涤一次，再用100毫升水洗涤二次，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后得到初品，用硅胶柱层析纯化得到1-(3，5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷。
实施例2：1，2-二(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烷，1，2-二(3，5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)乙烷和1，2-二(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烷的合成
a).3，5-二甲氧基-4-异丙基苯氯甲烷按文献方法生产(专利：CN1688535A，2005；US7868047；US321，050；CA2393297；EP1490374；WO2004/031117；WO2002/057219和WO01/42231.)
b).1，2-二(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烷
在装有冷却管、温度计与加样漏斗的250mL圆底烧瓶里放入150mL水，>99.9%的还原铁5.5克(0.1mol)，99.9%的CuCl0.2克。该反应物在氮气保护与搅拌下加热到95℃，然后在5分钟左右加入3，5-二甲氧基-4-异丙基苯氯甲烷(45.7g，0.2mol)。反应在85-95℃下继续一天后，然后加冰冷却到大量固体漂浮，过滤并收集上面的固体。将该固体转到烧杯，加入甲醇直到可溶物全部溶解，再过滤，收集滤液。滤液蒸出溶剂后得到初品，该初品用硅胶柱层析纯化即得1，2-二(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烷。
c).1，2-二(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烷
将3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸甲酯(16克)溶解于干燥的二氯甲烷(100毫升)之中，冷冻在-78℃，在氮气保护下滴加三溴化硼(10毫升)。这个反应体系在-78℃搅拌1小时，然后升至室温，继续在氮气保护下搅拌反应2天。加水终止反应，除去有机相，水相用100毫升二氯甲烷提取两次，合并萃取的有机相，用50毫升食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后得到初品，初品用硅胶柱层析纯化得到1，2-二(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烷。
实施例3：下列化合物也按实施例1或实施例2的方法合成:
1-(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二乙酰氧基-4-乙基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二羟基-4-乙基苯基)-2-苯基乙烷；
1，2-二(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二乙酰氧基-4-乙基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二羟基-4-乙基苯基)乙烷；
1-(3，5-二甲氧基-4-丁基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二乙酰氧基-4-丁基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二羟基-4-丁基苯基)-2-苯基乙烷；
1，2-二(3，5-二甲氧基-4-丁基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二乙酰氧基-4-丁基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二羟基-4-丁基苯基)乙烷。
实施例4:药物组合物的制备
1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷按以下配方配制成乳膏：
Figure BDA0000395075360000101
实施例5：药物组合物的制备
1，2-二(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烷按以下配方配制成乳膏：
Figure BDA0000395075360000102
Figure BDA0000395075360000111
实施例6:新化合物的药效活性的测试
对由TPA诱导的水肿的有效性
采用10-12周的雌小鼠(Balb/c)，0.5%的苯烯莫德作为阳性对照，佛波醇-12豆寇酸酯-13-乙酸酯(TPA)作为水肿诱导剂。TPA和测试用化合物都溶解在100%的乙醇中，取20微升涂在鼠右耳，六个老鼠为一组。TPA的浓度为0.01%(w/v)。TPA处理6小时后测量老鼠耳朵厚度以确定水肿是否减轻。在每个试验中，TPA处理的平行老鼠组分别用1，2-二(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烷，1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷，苯烯莫德或者仅用乙醇处理，水肿的抑制水平可以通过测量耳朵的厚度来得到，用百分比表示与乙醇处理后的耳朵的厚度的差别。
结果表明，1，2-二(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烷，1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷和苯烯莫德都能显著降低水肿，这些显示了本发明中的化合物可应用于制备治疗免疫性疾病、炎症或自身免疫性疾病的药物中。
表1
用药 水肿抑制率（%）
TPA(0.01%)+苯烯莫德(0.5%) 12
TPA(0.01%)+1，2-二(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烷(0.5%) 19
TPA(0.01%)+1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷 10
表1表示皮肤施用1，2-二(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烷、1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷或苯烯莫德对TPA诱导的耳朵水肿模型的抗炎活性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种二苯乙烷衍生物，其特征在于，包括结构式为（I）的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0000395075350000011
其中，R1选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、卤素或酰基；
R2和R3分别独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基或酰基；
R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、卤素、硝基、氰基、酰基、氨基、胺基、羟基、酰氧基或烷氧基。
2.根据权利要求1所述的二苯乙烷衍生物，其特征在于，
所述烷基为1-18个碳的烷基；
所述环烷基为3-6碳的环；
所述烯基为2-18个碳的烯基；
所述炔基为2-18个碳的炔基；
所述芳基为6-18个碳的芳基；
所述芳烷基为7-18个碳的芳烷基；
所述酰基为1-18个碳的饱和或不饱和的酰基；
所述杂环基为含有1-5个N、S或O的环化基；
所述胺基为1-18个碳的饱和或不饱和的胺基；
所述酰氧基为1-18个碳的饱和或不饱和的酰氧基；
所述烷氧基为1-18个碳的饱和或不饱和的烷氧基。
3.根据权利要求1所述的二苯乙烷衍生物，其特征在于，R1选自1-18个碳的烷基。
4.根据权利要求1所述的二苯乙烷衍生物，其特征在于，R2和R3分别独立选自氢、烷基或者酰基。
5.根据权利要求1所述的二苯乙烷衍生物，其特征在于，R1选自乙基、丙基、异丙基或丁基，R2和R3分别独立选自氢、甲基或者乙酰基。
6.根据权利要求1所述的二苯乙烷衍生物，其特征在于，R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、烷基、酰氧基或烷氧基。
7.根据权利要求1所述的二苯乙烷衍生物，其特征在于，R4、R5、R6、R7和R8分别独立地选自氢、乙基、丙基、异丙基、丁基、羟基、乙酰氧基或甲氧基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的二苯乙烷衍生物，其特征在于，所述二苯乙烷衍生物选自：
1-(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)-2-苯基乙烷；
1，2-二(3，5-二甲氧基-4-异丙基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二羟基-4-异丙基苯基)乙烷；
1-(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二乙酰氧基-4-乙基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二羟基-4-乙基苯基)-2-苯基乙烷；
1，2-二(3，5-二甲氧基-4-乙基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二乙酰氧基-4-乙基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二羟基-4-乙基苯基)乙烷；
1-(3，5-二甲氧基-4-丁基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二乙酰氧基-4-丁基苯基)-2-苯基乙烷；
1-(3，5-二羟基-4-丁基苯基)-2-苯基乙烷；
1，2-二(3，5-二甲氧基-4-丁基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二乙酰氧基-4-丁基苯基)乙烷；
1，2-二(3，5-二羟基-4-丁基苯基)乙烷。
9.含有权利要求1-8任一所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或/和载体的药物组合物。
10.权利要求1-8任一所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗免疫性疾病、炎症或自身免疫性疾病的药物中的应用。
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