JP6321788B2 - （ｓ，ｓ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド及び（ｒ，ｒ）−セコイソラリシレジノールジグルコシドの製造 - Google Patents

（ｓ，ｓ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド及び（ｒ，ｒ）−セコイソラリシレジノールジグルコシドの製造 Download PDF

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Description

政府所有権
本発明は、その一部が、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）により与えられたグラント番号Ｒ０１ ＣＡ１３３４７０及びＲＣ１ＡＩ０８１２５１の下に政府支援を受けてなされたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
技術分野
本発明は、（Ｓ，Ｓ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド及び（Ｒ，Ｒ）−セコイソラリシレジノールジグルコシドを製造する方法、並びにそれらを含む組成物に関する。
電離放射線は、生体において様々な悪影響を引き起こす。ヒトが放射線に曝されるのは、診断及び治療のためのＸ線撮影手順中、電子機器使用時、原発事故の自然放射線（バックグラウンド）から、及び航空・宇宙旅行中である。加えて、多くの人々を致死量の放射線に曝す可能性がある危険な手段としてのテロリズムが、現在の地球規模の発展によって強固なものになった。したがって、放射線に曝される前にも投与可能でかつ放射線被曝後にも治療薬として投与可能な放射線防護剤を突き止めることは、非常に重要である。
放射線防護剤の発見及び開発のための有力な手掛かりと考えられつつあるのが、天然物及びそれらの類似体である。セコイソラリシレジノール及びメソ−セコイソラリシレジノールの（２Ｒ，３Ｒ）−及び（２Ｓ，３Ｓ）−エナンチオマーはともに植物から検出されていたが、豊富に存在するのは（２Ｒ，３Ｒ）−［（−）セコイソラリシレジノール］−異性体のみである。この化合物は亜麻仁（フラックスシード）からの抽出によって得られるが、それに続く必須の精製は、容易でない退屈なプロセスである。
Yen, G. C; D, Pin-Der (J. Am. Oil Chem. Soc. 1993, 70, 383) Moree, S.; Khanum, S.A.; Rajesha, J. (Free Rad. Antiox. 2011, 1, 31)
したがって、容易に入手できる市販の材料からエナンチオピュアなセコイソラリシレジノールを製造するための、エナンチオ選択的な短工程の合成を開発する必要がある。
本発明は、式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）（（Ｓ，Ｓ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド−１）の化合物
Figure 0006321788
を製造する方法であって、
（ａ）式（６）の化合物
Figure 0006321788
を式（７）の化合物
Figure 0006321788
と反応させることにより式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｂ）式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物
Figure 0006321788
を製造する開裂工程と、
（ｃ）式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物を脱保護することにより式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物を製造する脱保護工程とを含むことを特徴とする方法を提供する。
本発明は、式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物
Figure 0006321788
を製造する方法であって、
（ａ）式（５）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（Ｓ１）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｂ）式（Ｓ１）の化合物をベンゾイル化剤と反応させることにより式（Ｓ２）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｃ）式（Ｓ２）の化合物を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物を製造する反応工程と、
（ｄ）式（６）の化合物を式（７）の化合物と反応させることにより式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物を製造する反応工程と、
（ｅ）式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物を製造する開裂工程と、
（ｆ）式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物を脱保護することにより式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物を製造する脱保護工程とを含む方法を提供する。
本発明は、式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｓ２）の化合物を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物を製造する反応工程と、
（ｂ）式（６）の化合物を式（７）の化合物と反応させることにより式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物を製造する反応工程と、
（ｃ）式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物を製造する開裂工程と、
（ｄ）式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物を脱保護することにより式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物を製造する脱保護工程とを含む方法をさらに提供する。
本発明は、式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）（Ｒ，Ｒ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド−２）の化合物
Figure 0006321788
を製造する方法であって、
（ｂ）式（６）の化合物を式（７）の化合物と反応させることにより式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ａ）式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物
Figure 0006321788
を製造する開裂工程と、
（ｃ）式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物を脱保護することにより式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物を製造する脱保護工程とを含む方法をさらに提供する。
本発明は、式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（５）の化合物を還元剤と反応させることにより式（Ｓ１）の化合物を製造する反応工程と、
（ｂ）式（Ｓ１）の化合物をベンゾイル化剤と反応させることにより式（Ｓ２）の化合物を製造する工程と、
（ｃ）式（Ｓ２）の化合物を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物を製造する反応工程と、
（ｄ）式（６）の化合物を式（７）の化合物と反応させることにより式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物を製造する反応工程と、
（ｅ）式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物を製造する開裂工程と、
（ｆ）式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物を脱保護することにより式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物を製造する脱保護工程とを含む方法をさらに提供する。
本発明は、式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｓ２）の化合物を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物を製造する反応工程と、
（ｂ）式（６）の化合物を式（７）の化合物と反応させることにより式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物を製造する反応工程と、
（ｃ）式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物を製造する開裂工程と、
（ｄ）式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物を脱保護することにより式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物を製造する脱保護工程とを含む方法をさらに提供する。
本発明は、式（６）の化合物を製造する方法であって、式（Ｓ２）の化合物を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物を製造する反応工程を含む方法をさらに提供する。
本発明は、式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物を製造する方法であって、式（６）の化合物を式（７）の化合物と反応させることにより式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物を製造する反応工程を含む方法をさらに提供する。
本発明は、式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（６）の化合物を式（７）の化合物と反応させることにより式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物を製造する反応工程と、
（ｂ）式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ３）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物を製造する開裂工程とを含む方法をさらに提供する。
本発明は、式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物を製造する方法であって、式（６）の化合物を式（７）の化合物と反応させることにより式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物を製造する反応工程を含む方法を提供する。
本発明は、式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（６）の化合物を式（７）の化合物と反応させることにより式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物を製造する反応工程と、
（ｂ）式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物を製造する開裂工程とを含む方法を提供する。
本発明は、式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物を含む組成物（例えば医薬組成物など）をさらに提供する。
本発明は、式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物を含む組成物（例えば医薬組成物など）をさらに提供する。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明の例及び図面から明らかになるであろう。しかし、詳細な説明及び特定の実施例は、本発明の好適実施形態を示してはいるものの、実例として与えられているにすぎず、当業者には、この詳細な説明から、本発明の趣旨及び範囲内での様々な変形形態及び変更形態が明らかになることが理解されよう。
ジヒドロキシ化合物６のＯＲＴＥＰ図を示す。 合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１及び（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２の還元力を示す。波長７００ｎｍにおける吸光度の増加は、還元力の増加を示す。結果は、平均±標準偏差（ｎ＝３）で示されている。＊ｐ＜０．０５で天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１、合成（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２及び合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１よりも有意に低かった；＊＊ｐ＜０．０５で合成（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２、合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１、アスコルビン酸及びα−トコフェロールよりも有意に高かった。 合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１及び（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２の還元力を示す。反応速度は、１〜１００μΜの濃度範囲において線形である。ＥＣ５０を求めるために線形回帰式を用いた。結果は、平均±標準偏差（ｎ＝３）で示されている。天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１、合成（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２及び合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１は、互いに有意差がなかった。＊ｐ＜０．０５で天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１、合成（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２及び合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１よりも有意に高かった。 天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１、合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１及び（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２、アスコルビン酸並びにα−トコフェロールのＤＰＰＨフリーラジカル消去活性を示す。フリーラジカル消去活性は、５１７ｎｍのＤＰＰＨ吸光度の減少度として測定した。結果は、平均±標準偏差（ｎ＝３）で示されている。＊ｐ＜０．０５で他の全ての化合物よりも有意に低く、＊＊ｐ＜０．０５で天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１よりも有意に低かった。 天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１、合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１及び（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２、アスコルビン酸及びα−トコフェロールのＤＰＰＨフリーラジカル消去活性を示す。ＥＣ５０を求めるために線形回帰式を用いた。反応速度は、１〜１００μΜの濃度範囲において線形である。結果は、平均±標準偏差（ｎ＝３）で示されている。天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１、合成（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２、合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１及びα−トコフェロールは、有意差がなかった。＊ｐ＜０．０５で天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１、合成（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２、合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１及びα−トコフェロールよりも有意に高かった。 化合物４の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）を示す。 化合物５の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）を示す。 化合物Ｓ１の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）を示す。 化合物Ｓ２の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）を示す。 化合物６の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）を示す。 １：１の（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３／（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）を示す。 化合物（Ｓ，Ｓ）−８の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）を示す。 化合物（Ｒ，Ｒ）−９の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）を示す。 化合物（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）を示す。 化合物（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトル（１５０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）を示す。
本発明は、式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物
Figure 0006321788
を製造する方法であって、
（ａ）式（６）の化合物
Figure 0006321788
を式（７）の化合物
Figure 0006321788
と反応させることにより式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｂ）式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物
Figure 0006321788
を製造する開裂工程と、
（ｃ）式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物を脱保護することにより式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物を製造する脱保護工程とを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、上記反応工程はルイス酸の存在下で行われる。特定の実施形態では、上記ルイス酸はトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）である。いくつかの実施形態では、上記反応工程は活性モレキュラーシーブの存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記開裂工程はメタノール中において水素（Ｈ２）及びパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記分離操作は分取薄層クロマトグラフィを用いて行われる。
いくつかの実施形態では、上記脱保護工程はナトリウムメトキシドのメタノール溶液中で行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（６）の化合物は、式（Ｓ２）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記還元剤はＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）である。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ２）の化合物は、式（Ｓ１）の化合物
Figure 0006321788
をベンゾイル化剤と反応させることにより式（Ｓ２）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記ベンゾイル化剤はベンジルブロミド（ＢｎＢｒ）及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）である。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ１）の化合物は、式（５）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（Ｓ１）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記還元剤はＨ２及びＰｄ／Ｃである。
いくつかの実施形態では、上記式（５）の化合物は、式（４）の化合物
Figure 0006321788
をバニリンとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行うことにより式（５）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウム（例えばリチウムワイヤ）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（４）の化合物は、バニリンをコハク酸メチルとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行う工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
本発明は、式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物
Figure 0006321788
を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｓ２）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｂ）式（６）の化合物を式（７）の化合物
Figure 0006321788
と反応させることにより式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｃ）式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物
Figure 0006321788
を製造する開裂工程と、
（ｄ）式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物を脱保護することにより式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物を製造する脱保護工程とを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、上記（ａ）の反応工程はＴＭＳＯＴｆの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記（ａ）の反応工程は活性モレキュラーシーブの存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記開裂工程はメタノール中においてＨ２及びＰｄ／Ｃの存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記分離操作は分取薄層クロマトグラフィを用いて行われる。
いくつかの実施形態では、上記脱保護工程はナトリウムメトキシドのメタノール溶液中で行われる。
いくつかの実施形態では、上記還元剤はＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）である。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ２）の化合物は、式（Ｓ１）の化合物
Figure 0006321788
をベンゾイル化剤と反応させることにより式（Ｓ２）の化合物を形成する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記ベンゾイル化剤はＢｎＢｒ及びＮａＨである。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ１）の化合物は、式（５）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（Ｓ１）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記還元剤はＨ２及びＰｄ／Ｃである。
いくつかの実施形態では、上記式（５）の化合物は、式（４）の化合物
Figure 0006321788
をバニリンとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行うことにより式（５）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。
いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応は、メタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（４）の化合物は、バニリンをコハク酸メチルとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行う工程を含む方法によって製造される。
いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
本発明は、式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物
Figure 0006321788
を製造する方法であって、
（ａ）式（５）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（Ｓ１）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｂ）式（Ｓ１）の化合物
Figure 0006321788
をベンゾイル化剤と反応させることにより式（Ｓ２）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｃ）式（Ｓ２）の化合物を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｄ）式（６）の化合物を式（７）の化合物
Figure 0006321788
と反応させることにより式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｅ）式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物
Figure 0006321788
を製造する開裂工程と、
（ｆ）式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物を脱保護することにより式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物を製造する脱保護工程とを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、上記式（５）の化合物は、式（４）の化合物
Figure 0006321788
をバニリンとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行うことにより式（５）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。
本発明は、式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物
Figure 0006321788
を製造する方法であって、
（ａ）式（６）の化合物
Figure 0006321788
を式（７）の化合物
Figure 0006321788
と反応させることにより式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｂ）式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物
Figure 0006321788
を製造する開裂工程と、
（ｃ）式（（Ｓ，Ｓ）−９）の化合物を脱保護することにより式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物を製造する脱保護工程とを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、上記反応工程はルイス酸の存在下で行われる。特定の実施形態では、上記ルイス酸はＴＭＳＯＴｆである。
いくつかの実施形態では、上記反応工程は活性モレキュラーシーブの存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記開裂工程はメタノール中においてＨ２及びＰｄ／Ｃの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記分離操作は、分取薄層クロマトグラフィを用いて行われる。
いくつかの実施形態では、上記脱保護工程はナトリウムメトキシドのメタノール溶液中で行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（６）の化合物は、式（Ｓ２）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。
いくつかの実施形態では、上記還元剤はＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）である。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ２）の化合物は、式（Ｓ１）の化合物
Figure 0006321788
をベンゾイル化剤と反応させることにより式（Ｓ２）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記ベンゾイル化剤はＢｎＢｒ及びＮａＨである。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ１）の化合物は、式（５）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（Ｓ１）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記還元剤はＨ２及びＰｄ／Ｃである。
いくつかの実施形態では、上記式（５）の化合物は、式（４）の化合物
Figure 0006321788
をバニリンとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行うことにより式（５）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。
いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウム（例えばリチウムワイヤ）の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（４）の化合物は、バニリンをコハク酸メチルとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行う工程を含む方法によって製造される。
いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
本発明は、式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物
Figure 0006321788
を製造する方法であって、
（ａ）式（Ｓ２）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｂ）式（６）の化合物を式（７）の化合物
Figure 0006321788
と反応させることにより式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｃ）式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物
Figure 0006321788
を製造する開裂工程と、
（ｄ）式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物を脱保護することにより式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物を製造する脱保護工程とを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、上記（ａ）の反応工程はＴＭＳＯＴｆの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記（ａ）の反応工程は活性モレキュラーシーブの存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記開裂工程はメタノール中においてＨ２及びＰｄ／Ｃの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記分離操作は分取薄層クロマトグラフィを用いて行われる。
いくつかの実施形態では、上記脱保護工程はナトリウムメトキシドのメタノール溶液中で行われる。
いくつかの実施形態では、上記還元剤はＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）である。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ２）の化合物は、式（Ｓ１）の化合物
Figure 0006321788
をベンゾイル化剤と反応させることにより式（Ｓ２）の化合物を形成する工程を含む方法によって製造される。
いくつかの実施形態では、上記ベンゾイル化剤はＢｎＢｒ及びＮａＨである。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ１）の化合物は、式（５）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（Ｓ１）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。
いくつかの実施形態では、上記還元剤はＨ２及びＰｄ／Ｃである。
いくつかの実施形態では、上記式（５）の化合物は、式（４）の化合物
Figure 0006321788
をバニリンとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行うことにより式（５）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（４）の化合物は、バニリンをコハク酸メチルとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行う工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
本発明は、（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２の化合物
Figure 0006321788
を製造する方法であって、
（ａ）式（５）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（Ｓ１）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｂ）式（Ｓ１）の化合物
Figure 0006321788
をベンゾイル化剤と反応させることにより式（Ｓ２）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｃ）式（Ｓ２）の化合物を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｄ）式（６）の化合物を式（７）の化合物
Figure 0006321788
と反応させることにより式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｅ）式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物
Figure 0006321788
を製造する開裂工程と、
（ｆ）式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物を脱保護することにより式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物を製造する脱保護工程とを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、上記式（５）の化合物は、式（４）の化合物
Figure 0006321788
をバニリンとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行うことにより式（５）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。
本発明は、式（６）の化合物
Figure 0006321788
を製造する方法であって、式（Ｓ２）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物を製造する反応工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、上記還元剤はＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）である。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ２）の化合物は、式（Ｓ１）の化合物
Figure 0006321788
をベンゾイル化剤と反応させることにより式（Ｓ２）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。特定の実施形態では、上記ベンゾイル化剤はＢｎＢｒ及びＮａＨである。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ１）の化合物は、式（５）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（Ｓ１）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。特定の実施形態では、上記還元剤はＨ２及びＰｄ／Ｃである。
いくつかの実施形態では、上記式（５）の化合物は、式（４）の化合物
Figure 0006321788
をバニリンとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行うことにより式（５）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（４）の化合物は、バニリンをコハク酸メチルとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行う工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
本発明は、式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物
Figure 0006321788
を製造する方法であって、式（６）の化合物
Figure 0006321788
を式（７）の化合物
Figure 0006321788
と反応させることにより式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物を製造する反応工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、上記反応工程はルイス酸の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記ルイス酸はＴＭＳＯＴｆである。いくつかの実施形態では、上記反応工程は活性モレキュラーシーブの存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（６）の化合物は、式（Ｓ２）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記還元剤はＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）である。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ２）の化合物は、式（Ｓ１）の化合物
Figure 0006321788
をベンゾイル化剤と反応させることにより式（Ｓ２）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。特定の実施形態では、上記ベンゾイル化剤はＢｎＢｒ及びＮａＨである。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ１）の化合物は、式（５）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（Ｓ１）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。特定の実施形態では、上記還元剤はＨ２及びＰｄ／Ｃである。
いくつかの実施形態では、上記式（５）の化合物は、式（４）の化合物
Figure 0006321788
をバニリンとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行うことにより式（５）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（４）の化合物は、バニリンをコハク酸メチルとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行う工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
本発明は、式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物
Figure 0006321788
を製造する方法であって、
（ａ）式（６）の化合物
Figure 0006321788
を式（７）の化合物
Figure 0006321788
と反応させることにより式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｂ）式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物を製造する開裂工程とを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、上記反応工程は、ＴＭＳＯＴｆの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、反応工程は活性モレキュラーシーブの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記開裂工程は、メタノール中においてＨ２及びＰｄ／Ｃの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記分離操作は分取薄層クロマトグラフィを用いて行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（６）の化合物は、式（Ｓ２）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。特定の実施形態では、上記還元剤はＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）である。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ２）の化合物は、式（Ｓ１）の化合物
Figure 0006321788
をベンゾイル化剤と反応させることにより式（Ｓ２）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。特定の実施形態では、上記ベンゾイル化剤はＢｎＢｒ及びＮａＨである。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ１）の化合物は、式（５）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（Ｓ１）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。特定の実施形態では、上記還元剤はＨ２及びＰｄ／Ｃである。
いくつかの実施形態では、上記式（５）の化合物は、式（４）の化合物
Figure 0006321788
をバニリンとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行うことにより式（５）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（４）の化合物は、バニリンをコハク酸メチルとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行う工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
本発明は、式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物
Figure 0006321788
を製造する方法であって、
（ａ）式（６）の化合物
Figure 0006321788
を式（７）の化合物
Figure 0006321788
と反応させることにより式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物を製造する反応工程を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、上記反応工程はＴＭＳＯＴｆの存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記反応工程は活性モレキュラーシーブの存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（６）の化合物は、式（Ｓ２）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。特定の実施形態では、上記還元剤はＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）である。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ２）の化合物は、式（Ｓ１）の化合物
Figure 0006321788
をベンゾイル化剤と反応させることにより式（Ｓ２）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。特定の実施形態では、上記ベンゾイル化剤はＢｎＢｒ及びＮａＨである。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ１）の化合物は、式（５）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（Ｓ１）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。特定の実施形態では、上記還元剤はＨ２及びＰｄ／Ｃである。
いくつかの実施形態では、上記式（５）の化合物は、式（４）の化合物
Figure 0006321788
をバニリンとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行うことにより式（５）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（４）の化合物は、バニリンをコハク酸メチルとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行う工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
本発明は、式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物
Figure 0006321788
を製造する方法であって、
（ａ）式（６）の化合物
Figure 0006321788
を式（７）の化合物
Figure 0006321788
と反応させることにより式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物
Figure 0006321788
を製造する反応工程と、
（ｂ）式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物を製造する開裂工程とを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、上記反応工程はＴＭＳＯＴｆの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記反応工程は活性モレキュラーシーブの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記開裂工程はメタノール中においてＨ２及びＰｄ／Ｃの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記分離操作は分取薄層クロマトグラフィを用いて行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（６）の化合物は、式（Ｓ２）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（６）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。特定の実施形態では、上記還元剤はＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）である。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ２）の化合物は、式（Ｓ１）の化合物
Figure 0006321788
をベンゾイル化剤と反応させることにより式（Ｓ２）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。特定の実施形態では、上記ベンゾイル化剤はＢｎＢｒ及びＮａＨである。
いくつかの実施形態では、上記式（Ｓ１）の化合物は、式（５）の化合物
Figure 0006321788
を還元剤と反応させることにより式（Ｓ１）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。特定の実施形態では、上記還元剤はＨ２及びＰｄ／Ｃである。
いくつかの実施形態では、上記式（５）の化合物は、式（４）の化合物
Figure 0006321788
をバニリンとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行うことにより式（５）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
いくつかの実施形態では、上記式（４）の化合物は、バニリンをコハク酸メチルとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行う工程を含む方法によって製造される。いくつかの実施形態では、上記シュトッベ縮合反応はメタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われる。いくつかの実施形態では、上記エステル化反応はメタノールを用いてＨ２ＳＯ４の存在下で行われる。
「反応（させる）」なる語は、示された試薬同士を、化学システムの熱力学及び動力学に従って分子間相互作用及び化学変換がなされるように結び付けることを指す。特に固体試薬に関しては、適切な溶媒または複数の溶媒の混合物であって複数の試薬のうちの少なくとも１つが少なくとも部分的に可溶性であるものを用いることによって、反応を促進することができる。反応は通常、所望の化学変換を引き起こすのに適した条件下で適切な時間にわたって行われる。
本明細書に記載の方法は、他の適切な出発物質を用い、上記した合成経路に従って行われるものを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法には、適切な保護基を付加または除去するための追加工程が上記工程の前または後に含まれることもある。さらに、所望の化合物を得るために、別の順序または順番で様々な合成工程を実行することができる。
一態様では、本発明は、市販の化合物（例えばバニリン）を出発物質として（Ｓ，Ｓ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）及び（Ｒ，Ｒ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）を製造するための短工程化された経路を提供する。化合物（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）及び（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）は、亜麻仁に含まれている生物活性原料である。両化合物は、ともに、ヒドロキシル、ペルオキシ及びＤＰＰＨ（２，２−ジフェニル−ｌ−ピクリルヒドラジル）フリーラジカルに対する強い還元力及び高いフリーラジカル消去活性を持つ。
本発明の方法は、実質的に純粋な化合物（Ｓ，Ｓ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）及び実質的に純粋な化合物（Ｒ，Ｒ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）を産生することができる。（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）に関しては、「実質的に純粋な」は、化合物（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）が、当該化合物が形成または検出された環境から少なくとも実質的に分離されていることを意味する。実質的純度は、化合物（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の少なくとも約８０．０重量％、または少なくとも約８５．０重量％、または少なくとも約９０．０重量％、または少なくとも約９５．０重量％、または少なくとも約９７．０重量％、または少なくとも約９８．０重量％、または少なくとも約９９．０重量％、または少なくとも約９９．２重量％、または少なくとも約９９．４重量％、または少なくとも約９９．６重量％、または少なくとも約９９．８重量％、または少なくとも約９９．９重量％、または約１００重量％を含む組成物を含み得る。（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）に関しては、「実質的に純粋な」は、化合物（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）が、当該化合物が形成または検出された環境から少なくとも実質的に分離されていることを意味する。実質的純度は、化合物（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の少なくとも約８０．０重量％、または少なくとも約８５．０重量％、または少なくとも約９０．０重量％、または少なくとも約９５．０重量％、または少なくとも約９７．０重量％、または少なくとも約９８．０重量％、または少なくとも約９９．０重量％、または少なくとも約９９．２重量％、または少なくとも約９９．４重量％、または少なくとも約９９．６重量％、または少なくとも約９９．８重量％、または少なくとも約９９．９重量％、または約１００重量％を含む組成物を含み得る。
「医薬組成物」は、対象に投与するのに適した形態で化合物を含む製剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、バルク製剤または小分け（単位）包装された製剤である。小分け包装された製剤は、例えば、カプセル剤、点滴静注バッグ、錠剤、シングルポンプを搭載したエアゾール吸入器、またはバイアルを含む様々な形態のうちの任意のものである。単位用量の組成物中の活性成分（例えば、本発明の化合物またはその塩、溶媒和物、多形体、あるいはプロドラッグの形成）の量は有効量であり、関与する個別の治療により様々である。患者の年齢及び健康状態に応じて用量を定期的に変更することが必要なこともあることは、当業者であれば分かるであろう。用量は、投与経路にも左右される。経口、経肺、経直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔内、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などを含む様々な経路が考えられる。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が含まれる。いくつかの実施形態では、活性化合物は、薬学的に許容される担体と無菌状態で混合され、かつ必要とされる任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤とも混合される。
「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、伴侶動物（例えば、犬、猫、鳥など）、家畜（例えば、牛、羊、豚、馬、家禽など）及び実験動物（例えば、ラット、ネズミ、モルモット、鳥など）を含む。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
本明細書において、「薬学的に許容される」なる句は、化合物、物質、組成物、担体及び／または剤形であって、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題や合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して用いるのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合っているものを指す。
「薬学的に許容される賦形剤」は、一般的に安全で、毒性がなく、かつ生物学的にもその他の点でも有害ではない、医薬組成物の製造において有用な賦形剤を意味し、獣医による使用及びヒトへの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書において、「薬学的に許容される賦形剤」は、１つまたは２つ以上のそのような賦形剤を含む。
本発明の種々の実施形態には、（Ｓ，Ｓ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）を含む組成物も含まれる。これらの組成物は、（Ｓ，Ｓ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であることが好ましい。いくつかの実施形態では、組成物及び医薬組成物は、実質的に純粋な（Ｓ，Ｓ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）を用いて製造することができる。いくつかの実施形態では、組成物及び医薬組成物のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）は、少なくとも９０％ｄｅ、好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、より好ましくは少なくとも９８％ｄｅ、さらに好ましくは少なくとも９９％ｄｅ、最も好ましくは約１００％ｄｅである。組成物及び医薬組成物を化合物のジアステレオマー型の混合物として（例えば、ラセミ混合物として、または（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）及び（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）が６０：４０，７０：３０，８０：２０または９０：１０の割合で混合している混合物として）製造することもできる。
本発明の種々の実施形態には、（Ｒ，Ｒ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）を含む組成物も含まれる。これらの組成物は、（Ｒ，Ｒ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物であることが好ましい。いくつかの実施形態では、組成物及び医薬組成物は、実質的に純粋な（Ｒ，Ｒ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）を用いて製造することができる。いくつかの実施形態では、組成物及び医薬組成物のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）は、少なくとも９０％ｄｅ、好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、より好ましくは少なくとも９８％ｄｅ、さらに好ましくは少なくとも９９％ｄｅ、最も好ましくは約１００％ｄｅである。組成物及び医薬組成物を化合物のジアステレオマー型の混合物として（例えば、ラセミ混合物として、または（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）及び（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）が６０：４０，７０：３０，８０：２０または９０：１０の割合で混合している混合物として）製造することもできる。
説明の全てにわたって、組成物が特定の成分を有するか、含むか、または構成すると記載されている場合、組成物は、当該成分から実質的になるか、または当該成分からなるとも考えられる。同様に、方法が特定の方法工程を有するか、含むか、または構成すると記載されている場合、方法は、当該処理工程から実質的になるか、または当該処理工程からなるとも考えられる。さらに、本発明が実施可能である限り、工程の順番または特定の行為を行う順番は重要ではないことを理解されたい。さらに、２つ以上の工程または行為を同時に行うこともできる。
本発明の好適実施形態をより詳細に説明するために、以下に実施例を示す。しかし、これらの実施例を、本発明の広い範囲を制限するものと解釈すべきではない。
実施例
化学反応の基本手順
全ての反応は、特に断りのない限り、無水条件下で乾燥溶媒を用いてアルゴン雰囲気下で行われた。市販の予め乾燥させてある無酸素フォーミュレーションを活性アルミナカラムに通すことによって、乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）を得た。収率は、特に明記しない限り、クロマトグラフ的にも分光的にも（１Ｈ ＮＭＲ）均質な物質についてのものである。試薬は、特に明記しない限り、最高の業務用品質のものを購入し、さらに精製することなく使用した。０．２５ｍｍのエーメルク社（E. Merck）製シリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を行い、紫外線を可視化剤として用い、リンモリブデン酸及び硫酸セリウムのエタノール溶液、並びに熱を現像剤として用いて、反応を観察した。エーメルク社製シリカゲル（６０，粒子径０．０４０〜０．０６３ｍｍ）をフラッシュカラムクロマトグラフィに用いた。特に断りのない限り、０．２５または０．５０ｍｍのエーメルク社製シリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で分取薄層クロマトグラフィ（ＰＴＬＣ）分離を行った。ＮＭＲスペクトルをブルカー（Bruker）製のＤＲＸ−６００分光計に記録し、内部基準として非重水素化溶媒残渣を用いて較正した。多重度を説明するために、次の略号を用いた：ｓ＝一重項，ｄ＝二重項，ｔ=三重項，ｍ＝多重項。パーキンエルマー社（Perkin- Elmer）製のＳｐｅｃｔｒｕｍ１００フーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光分析装置にＩＲスペクトルを記録した。ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）を用いてＶＧ ＺＡＢ−ＺＳＥマススペクトルメータに高分解能マススペクトル（ＨＲ−ＭＳ）を記録した。
スキーム１は、（Ｓ，Ｓ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド及び（Ｒ，Ｒ）−セコイソラリシレジノールジグルコシドの製造のための中間化合物である化合物（６）の合成に用いた反応経路を示している。
スキーム１：化合物（６）の合成
Figure 0006321788
実施例１：フェノール４の合成
Figure 0006321788
バニリン３（１４．０ｇ，９２．１ｍｍｏｌ，１当量）及びコハク酸ジメチル（１２．１３ｍＬ，９２．１ｍｍｏｌ，１当量）のメタノール（ＭｅＯＨ）溶液（４５０ｍＬ）に、リチウムワイヤ（１．７９ｇ，２５７．９ｍｍｏｌ，２．８当量）を、発熱を制御するために氷浴にて少しずつゆっくりと加えた。当初のリチウムが完全に溶解した後、追加のリチウム（１．９８ｇ，２８５．５ｍｍｏｌ，３．１当量）を少しずつゆっくりと加え、完全に溶解するまで撹拌した。その後、反応混合物を還流下に４８時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、ロータバップ（ロータリーエバポレータ）で濃縮することによってメタノールの大部分を除去した。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を加え、溶液を２ＭのＨＣｌ水溶液（７００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×１０００ｍＬ）で、その後ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。クルードをＭｅＯＨ（２３０ｍｌ）に溶解させ、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加え、溶液を還流下に一晩加熱した。翌朝冷却時に、Ｈ２ＳＯ４を急冷するためにＮａＨＣＯ３（３．０ｇ）を加え、溶液の大部分をロータバップによって濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）を加え、溶液をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で、その後ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、褐色油とした。少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、その後フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ，１：９→２：８→３：７→４：６→５：５ エーテル：ヘキサン）によって精製することによって、灰白色固体としてフェノール４（１８．０ｇ，６４．２ｍｍｏｌ，収率７０％，割り当てられていないオレフィン幾何構造）を得た。４：Ｒｆ＝０．１７（シリカ，エーテル：ヘキサン １：１）；ＩＲ（film）：νｍａｘ＝３４２２，１７０２，１５１４，１４３４，１２５８，１１９５ １１５９，１０９３，１０３０，９２４，８２１ ７７０，７２９ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７９（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１７１．９４，１６８．１３，１４６．８０，１４６．６１，１４２．３８，１２６．９６，１２３．３９，１２３．３１，１１４．７６，１１１．８０，５５．８５，５２．２４，５２．２０，３３．６１ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：calcd for Ｃ１４Ｈ１６Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］：２８０．１０２，found ２８１．１０２２。
実施例２：ジエステル５の合成
Figure 0006321788
ジエステル４（１５．００ｇ，５３．５２ｍｍｏｌ，１当量）及びバニリン３（８．１４ｇ，５３．５２ｍｍｏｌ，１当量）のメタノール（ＭｅＯＨ）溶液（２００ｍＬ）に、リチウムワイヤ（２．６ｇ，３７４．６ｍｍｏｌ，７当量）を、発熱を制御するために氷浴にて少しずつゆっくりと加え、完全に溶解するまで撹拌した。その後、反応混合物を還流下に４８時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、ロータバップで濃縮することによってメタノールの大部分を除去した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、溶液を２ＭのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で酸性化し、その後ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。結合された有機物を、Ｈ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で、その後ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（conc. H2SO4）（１ｍＬ）を加え、溶液を還流下に一晩加熱した。翌朝冷却時に、Ｈ２ＳＯ４を急冷するためにＮａＨＣＯ３（３．０ｇ）を加え、溶液の大部分をロータバップによって濃縮した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）を加え、溶液をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で、その後ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、その後フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ，２：１：７→３：１：６→４：１：５ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）に通すことによって、黄色がかったオレンジ色の固体としてジエステル５（１３．６ｇ，３２．８ｍｍｏｌ，収率６１％，割り当てられていないオレフィン幾何構造）を得た。５：Ｒｆ＝０．２８（シリカ，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン １：１）；ＩＲ（film）：νｍａｘ＝３３８８，１６９６，１５８８，１５０９，１４３１，１２０９，１１５７，１０２９，８１７，７３３ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１．７２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），３．７（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１６８．００，１４７．５９，１４６．５４，１４２．６４，１２７．１０，１２５．３８，１２４．０６，１１４．７１，１１１．５２，５５．７７，５２．５１ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：calcd for Ｃ２２Ｈ２２Ｏ８［Ｍ＋Ｈ＋］：４１５．１３８７，found ４１５．１３７８。
実施例３：ジエステルＳ１の合成
Figure 0006321788
ジエステル５（５．００ｇ，１２．０７ｍｍｏｌ，１当量）のメタノール（ＭｅＯＨ）溶液（１２０ｍＬ）を、短時間真空に晒してアルゴンで再充填する（大気圧に戻す）ことを数回行うことによって、アルゴン雰囲気で飽和させた。パラジウム炭素（１０重量％Ｐｄ，０．５００ｇ）を加え、溶液を、真空／Ｈ２再充填によってによってＨ２雰囲気で飽和させた。溶液を一晩撹拌した。翌朝、溶液をアルゴン雰囲気下に置き、ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。その後、混合液をセライト（登録商標）のパッド（１．５インチ，ＭｅＯＨ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）に通して濾過し、濾過液を濃縮した。得られた固体を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（２：８：１→３：７：１→４：６：１ ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン）によって精製することによって、灰白色固体としてジエステルＳ１（４．２４ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，８４％）を得た。Ｓ１：Ｒｆ＝０．２４（シリカ，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２ ４：６：１）；ＩＲ（film）：νｍａｘ＝３４４０，２９５１，１７２６，１５１４，１４３２，１２６７，１１９８，１１５１，１１２１，１０２９，８１７，７９７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１７４．０３，１４６．４９，１４４．２１，１３０．４１，１２１．８８，１１４．１８，１１１．２６，５５．７３，５１．８６，４７．６７，３５．３８ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：calcd for Ｃ２２Ｈ２６Ｏ８［Ｍ＋Ｈ＋］：４１９．１７，found ４１９．１７００。
実施例４：ベンジルエーテルＳ２の合成
Figure 0006321788
氷浴にて０℃まで冷却したジエステルＳ１（１．００ｇ，２．３９ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ溶液（２４ｍＬ）に、ＮａＨ（０．２０１ｇ，５．０２ｍｍｏｌ，６０％鉱油分散物，２．１当量）をゆっくりと加え、溶液を０℃で１時間撹拌した。ＢｎＢｒ（９１０μＬ，７．６５ｍｍｏｌ，３．２当量）を１分間にわたって加え、溶液を０℃で４時間撹拌した。その後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を含むフラスコに注いだ。有機層をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。得られた固体を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ，９：１：１→８：２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することによって、白色固体としてベンジルエーテルＳ２（１．３６ｇ，２．２７，収率９５％）を得た。Ｓ２：Ｒｆ＝０．２３（シリカ，ＥｔＯＡｃ：ヘキサン ３：７）；ＩＲ（film）：νｍａｘ＝２９４９，１７３０，１５１２，１４５３，１２５３，１２２５，１１３８，１０２３，７３３ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４５−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，１．６９Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｓ，４Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），３．０３−２．８５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１７４．００，１４９．５８，１４６．８７，１３７．３７，１３１．７４，１２８．６５，１２７．９３，１２７．３７，１２１．０９，１１４．０５，１１２．７３，７１．１４，５６．００，５１．９１，４７．９１，３５．３２ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：calcd for Ｃ３６Ｈ３８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ＋］：５９９．２６３９，found ５９９．２６５１。
実施例５：ジオール６の合成
Figure 0006321788
０℃のベンジルエーテルＳ２（０．３４１ｇ，０．５７０ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液，１．１４ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ，２当量）を滴下した。溶液を一晩放置して２５℃まで温度を上昇させた。得られた混合液を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を含むフラスコに注いだ。その後、５０ｍＬのロッシェル塩の飽和水溶液を加え、混合液を、層が容易に分離可能になるまで撹拌した。その後、有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。得られた固体を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ，５：５：１→７：３：１→８：２：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することによって、白色固体としてジオール６（０．２８６ｇ，０．５２７ｍｍｏｌ，収率９３％）を得られた。６：Ｒｆ＝０．２（シリカ，６：４ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；ＩＲ（film）：νｍａｘ＝３２８７，２９３３，１５１０，１４５３，１２５９，１２２３，１１３７，１００９，７３３，６９５ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４７−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｓ，４Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４９．４７，１４６．３８，１３７．２９，１３３．８７，１２８．５１，１２７．８０，１２７．２８，１２１．０２，１１４．０２，１１２．７９，７１．１２，６０．１９，５５．９６，４３．７９，３５．８１ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：calcd for Ｃ３４Ｈ３８Ｏ６［Ｍ＋Ｈ＋］：５４３．２７４１，found ５４３．２７４１。
スキーム２は、化合物（６）を出発物質とする（Ｓ，Ｓ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド及び（Ｒ，Ｒ）−セコイソラリシレジノールジグルコシドの合成に用いた反応経路を示している。
スキーム２：化合物（６）からの（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）及び（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２の合成
Figure 0006321788
実施例６：グリコシル化された異性体（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３及び（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４の合成
Figure 0006321788
フラスコにジオール６（０．４０８ｇ，０．７５１ｍｍｏｌ，１当量）及びトリクロロアセトイミダート７３（１．６７ｇ，２．２５ｍｍｏｌ，３当量）を入れ、ベンゼン共沸混合物（３×１０ｍＬ）によって乾燥させた。活性化させた４Åのモレキュラーシーブ（０．８００ｇ）及びＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。−４０℃まで冷却した後、ＴＭＳＯＴｆ（５４μＬ，０．３００ｍｍｏｌ，０．４当量）を滴下し、反応混合物を一晩放置して２５℃まで温度を上昇させた。翌朝、ＮＥｔ３（２００μＬ）を加え、混合物をシリカパッド（１インチ，ＥｔＯＡｃで洗浄）に通して濾過し、濃縮した。得られたクルードをフラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ，９：１：１→８：２：１→７：２：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製することによって、ジアステレオマー（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３及び（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４の１：１非分離混合物（１．１２８ｇ，０．６６４ｍｍｏｌ，収率８８％）が得られた。（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３／（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４：Ｒｆ＝０．２２（シリカ，７：２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２）；ＩＲ（film）：νｍａｘ＝２９４１，１７２７，１６０１，１５１１，１４５１，１２６２，１０９２，１０２６，７０８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０４（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，４Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，４Ｈ），７．９８−７．９１（ｍ，１２Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，１２Ｈ），７．５７−７．２６（ｍ，６８Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４２−６．３８（ｍ，４Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｔ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，２Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，８Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１９，２．７０Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１９，３．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９−４．４２（ｍ，４Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．４１−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１６６．２０，１６６．１９，１６５．９３，１６５．９０，１６５．２９，１６５．１６，１６４．９８，１４９．３８，１４９．３５，１４６．３２，１４６．２０，１３７．５６，１３３．７３，１３３．６６，１３３．５６，１３３．５３，１３３．４５，１３３．３７，１３３．３４，１３３．２８，１２９．９３，１２９．９１，１２９．８６，１２９．８４，１２９．７６，１２９．６６，１２９．６４，１２９．３８，１２９．３０，１２８．９５，１２８．９２，１２８．９１，１２８．６０，１２８．５８，１２８．５５，１２８．５３，１２８．４２，１２７．８３，１２７．８１，１２７．３９，１２７．３２，１２１．３８，１２１．１９，１１３．６１，１１２．７０，１１２．５１，１０１．３１，１０１．２３，７３．０６，７２．９３，７２．１２，７２．１０，７２．０６，７１．９９，７１．０５，７１．００，６９．８９，６９．８１，６９．６１，６９．３２，６３．０７，６２．９８，５５．９４，５５．９３，４１．００，４０．７８，３５．３５，３５．１４ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：calcd for Ｃ１０２Ｈ９０Ｏ２４［Ｍ＋Ｈ＋］：１６９９．５８９５，found １６９９．５９１７。
実施例７：フェノール（Ｓ，Ｓ）−８及び（Ｒ，Ｒ）−９
Figure 0006321788
（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３及び（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４の１：１混合物（０．６１２ｇ，０．３６０ｍｍｏｌ，１当量）のＥｔＯＡｃ溶液（３．６ｍＬ）を、短時間真空に晒してアルゴンで再充填する（大気圧に戻す）ことを数回行うことによって、アルゴン雰囲気で飽和させた。パラジウム炭素（１０重量％Ｐｄ，０．１２０ｇ）を加え、溶液を、真空／Ｈ２再充填によってＨ２雰囲気で飽和させた。２５℃で３６時間撹拌した後、溶液をアルゴン雰囲気下に置き、セライト（登録商標）のパッド（１．５インチ，ＥｔＯＡｃ及びＣＨ２Ｃｌ２で洗浄）に通して濾過し、濾過液を濃縮した。得られた固体を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（シリカ，３：７→４：６→５：５ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製することによって、ジアステレオマーの１：１混合物として脱ベンジル化グリコシド（０．４７０ｇ，０．３０９ｍｍｏｌ，収率８６％）を得た。ジアステレオマーを分取薄層クロマトグラフィ（シリカ，２ｍｍ，マルチプレート，７：２０ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン，＞１０の溶出工程）によって分離することによって、（Ｓ，Ｓ）−８及び（Ｒ，Ｒ）−９を灰白色固体として得ることができた。（Ｓ，Ｓ）−８：Ｒｆ＝０．１０（４：６ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；［α］Ｄ ３２＝＋１．２（ＥｔＯＡｃ，ｃ＝４．３）；ＩＲ（film）：νｍａｘ＝３４６０，２９３８，１７２９，１５１４，１４５１，１２６５，１０２３，１０６１，１０２７，７０９ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，４Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，４Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，８Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，６Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，１８Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．９０，１．１６Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．１６Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｔ，Ｊ＝９．５７Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝９．５７Ｈｚ，２Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝９．７４Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０９，２．９８Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０９，５．１７Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，６Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．３８，２．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．４３，４．１３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１６６．２６，１６５．９２，１６５．３５，１６５．０５，１４６．２７，１４３．６４，１３３．６０，１３３．４９，１３３．３８，１３３．３７，１３２．４１，１２９．９５，１２９．８８，１２９．８５，１２９．７８，１２９．６７，１２９．３０，１２８．９４，１２８．６０，１２８．５７，１２８．４５，１２２．０１，１１３．８３，１１１．４９，１０１．３７，７２．９６，７２．１５，７２．００，６９．８９，６９．５４，６３．１６，５５．８２，４０．８７，３５．２６ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：calcd for Ｃ８８Ｈ７８Ｏ２４［Ｍ＋Ｈ＋］：１５１９．４９５６，found １５１９．４９３７。（Ｒ，Ｒ）−９：Ｒｆ＝０．１０（４：６ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）；［α］Ｄ ３２＝＋４．８（ＥｔＯＡｃ，ｃ＝４．１）；ＩＲ（film）：νｍａｘ＝３４５７，２９４２，１７２６，１２６２，１０２６，７０７ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．００（ｄ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，４Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，４Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，４Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，４Ｈ），７．５６−７．２７（ｍ，２４Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝９．８２Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝９．６７Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝９．２３Ｈｚ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，３．２９Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１４，４．７２Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．５３，３．４６Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．７０，４．６８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１６６．２３，１６５．９５，１６５．３４，１６５．２１，１４６．３３，１４３．５４，１３３．５６，１３３．５０，１３３．３６，１３３．３０，１３２．４４，１２９．９６，１２９．９２，１２９．８７，１２９．６５，１２９．４２，１２８．９８，１２８．６６，１２８．５５，１２８．４４，１２１．９８，１１３．６６，１１１．１２，１０１．２５，７３．０７，７２．１５，７２．０８，６９．８８，６９．７８，６２．９７，５５．７８，４０．６７，３５．５０ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：calcd for Ｃ３６Ｈ３８Ｏ８［Ｍ＋Ｈ＋］：１５１９．４９５６，found １５１９．４９４７。
実施例８：セコイソラリシレジノールジグルコシド（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１の合成
Figure 0006321788
乾燥（Ｓ，Ｓ）−８（０．０４３ｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，１当量）を含むフラスコに、新たに調製したナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）のメタノール（ＭｅＯＨ）溶液（０．４Ｍ，２ｍＬ，２８当量）を加え、溶液を２５℃で６０時間撹拌した。その後、溶液をシリカのパッド（０．５インチ，ＭｅＯＨで洗浄）に通して濾過し、濾過液を濃縮した。得られた固体を、分取薄層クロマトグラフィ（シリカ，２ｍｍ，９：１→７：３ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ，その後５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ，プレートの半分の長さ）によって精製し、その後に逆相シリカの小さなプラグ（１００Å，Ｃ１８）に通すことによって、灰白色固体として（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１（０．０１７ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率８８％）を得た。（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１：Ｒｆ＝０．５７（シリカ，１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）；［α］Ｄ ３２＝−０．３（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．２）；ＩＲ（film）：νｍａｘ＝３３４０，２９５０，１６０１，１５１５，１３７２，１２７０，１０７０，１０１５，７９８ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．６５（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．３１Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．３１Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０９，５．５８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．００，２．４３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８５，５．５５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２８（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８２，６．７２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８２，７．９８Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１４８．６９，１４５．３５，１３３．９３，１２２．８９，１１５．６３，１１３．５１，１０４．７７，７８．１６，７７．８９，７５．２５，７１．６９，７１．１８，６２．７９，５６．２５，４１．２０，３５．６０ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：calcd for Ｃ３２Ｈ４６Ｏ１６［Ｍ＋Ｈ＋］：６８７．２８５８，found ６８７．２８５６。
実施例９：セコイソラリシレジノールジグルコシド（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２の合成
Figure 0006321788
乾燥（Ｒ，Ｒ）−９（０．０４１ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，１当量）を含むフラスコに、新たに調製したナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）のメタノール（ＭｅＯＨ）溶液（０．４Ｍ，２ｍＬ，２８当量）を加え、溶液を２５℃で６０時間撹拌した。その後、溶液をシリカのパッド（０．５インチ，ＭｅＯＨで洗浄）に通して濾過し、濾過液を濃縮した。得られた固体を、分取薄層クロマトグラフィ（シリカ，２ｍｍ，９：１→７：３ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ，その後５：５ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ，プレートの半分の長さ）によって精製し、その後に逆相シリカの小さなプラグ（１００Å Ｃ１８，ＭｅＯＨで洗浄）に通すことによって、灰白色固体として（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２（０．０１５ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，収率８１％）を得た。（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２：Ｒｆ＝０．５０（シリカ，１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）；［α］Ｄ ３２＝−２２．２（ＭｅＯＨ，ｃ＝１．０）；ＩＲ（film）：νｍａｘ＝３３３６，２９４９，１６５１，１４０９，１０１４ｃｍ−１；１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．６６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．６３Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，５．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０１，２．０１Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，６Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０２，５．４７Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．９０，５．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．１８（ｍ，８Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．０７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１４８．７７，１４５．３７，１３４．０５，１２２．８３，１１５．７０，１１３．５６，１０４．５９，７８．１９，７７．９３，７５．１９，７１．７０，７０．６２，６２．７９，５６．３２，４１．６３，３５．６２ｐｐｍ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：calcd for Ｃ３２Ｈ４６Ｏ１６［Ｍ＋Ｈ＋］：６８７．２８５８，found ６８７．２８５６。
生物学的アッセイの方法
アッセイキット
オックスフォード・バイオメディカル・リサーチ社（Oxford Biomedical Research）からＨＯＲＡＣアッセイキット（＃ＴＡ３０）を購入し、セル・バイオラボ社（Cell Biolab, San Diego, CA）からＯＲＡＣアッセイキット（＃ＳＴＡ３４５）を入手した。クロマデックス社（Chromadex Inc., San Diego, CA）からＳＤＧ標準品を購入した。
還元力活性アッセイ
還元力の測定を、非特許文献１に記載されている如く行った。還元力アッセイは、試験化合物の還元能を測定する。試験化合物は、フェリシアン化カリウム（Ｆｅ＋３）と反応してフェロシアン化カリウム（Ｆｅ＋２）を形成し、その後、塩化第二鉄と反応して、波長７００ｎｍにおいて最大吸光度を有する第二鉄・第一鉄複合体（ferric-ferrous complex）を生成する。様々な濃度（１〜５００μΜ）の試験化合物を９６穴マイクロプレートに分注されたリン酸ナトリウム緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ６．６）の中に入れ、フェリシアン化カリウム（１％）と混合した。サンプルを５０℃でインキュベートし、同量の１０％トリクロロ酢酸を加えた。上層を純水及び塩化第二鉄（０．１％）と混合した（１：１：２）。バイオ・ラッド社製のマイクロプレートリーダ（Bio-Rad, Hercules, CA）において、波長７００ｎｍで吸光度を読んだ。吸光度の増加は、還元力の増加を示す。
ヒドロキシルラジカル消去能（ＨＯＲＡＣアッセイ）
オックスフォード・バイオメディカル・リサーチ社製のＨＯＲＡＣアッセイキット（＃ＴＡ３０）を用いて、化学システムにおけるＳＤＧのヒドロキシルラジカル消去能を評価した。過酸化水素からフェントン反応によりヒドロキシルラジカルを生成した。蛍光マイクロプレートリーダ上でフルオレセインの酸化度を測定した。抗酸化物質はフルオレセイン酸化を阻害する。較正曲線用の標準試料として没食子酸を用いた。計算には、較正曲線の線形部分にフィットするＳＤＧ濃度を用いた。用いたＳＤＧ濃度は８μΜ〜１ｍΜの範囲である。ヒドロキシルラジカルに対する抗酸化能力を没食子酸相当量（ＧＡＥ）として表した。
ペルオキシルラジカル消去能（ＯＲＡＣアッセイ）
セル・バイオラボ社（San Diego, CA）製のＯＲＡＣアッセイキット（＃ＳＴＡ３４５）を用いて、化学システムにおけるＳＤＧのペルオキシルラジカル消去能を評価した。ＡＡＰＨ（２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩）によりペルオキシルラジカルを生成した。蛍光マイクロプレートリーダを用いてフルオレセインの酸化度を測定した。抗酸化物質はフルオレセイン酸化を阻害する。較正曲線用の標準試料としてトロロックスを用いた。計算には、較正曲線の線形部分にフィットするＳＤＧ濃度を用いた。用いたＳＤＧ濃度は８μΜ〜１ｍΜの範囲である。ペルオキシルラジカルに対する抗酸化能力をトロロックス相当量（ＴＥ）として表した。
ＤＰＰＨラジカル消去アッセイ
ＳＤＧのＤＰＰＨラジカル消去能の評価を、非特許文献２に記載されている如く（但しマイクロプレートで用いるために若干変更して）行った。簡単に言うと、異なる濃度のＳＤＧ異性体及び他の試験化合物を、０．１Ｍのトリスバッファ（ｐＨ７．４）及び２５０μΜのＤＰＰＨ溶液を含む９６穴マイクロプレート中の２００μＬの培地とともにインキュベートし、暗所に２０分間置いた。バイオ・ラッド社製のマイクロプレートリーダにおいて、５１７ｎｍで吸光度を読んだ。比較のために、既知の抗酸化物質として、アスコルビン酸及びα−トコフェロールを用いた。ラジカル消去活性を、ＤＰＰＨ吸光度の減少度として測定し、次式を用いて計算した：阻害率＝［コントロールのＯＤ値−サンプルのＯＤ値／コントロールのＯＤ値］×１００。
実施例１０：（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１及び（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２の還元力
ＦｅＣｌ３の存在下でのＫ３ＦｅＣＮ６の還元（結果として得られる第二鉄・第一鉄複合体の吸光度（図２）として測定される）によって、合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１、合成（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２、天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１、アスコルビン酸及びα−トコフェロールの還元力を測定した。合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１、合成（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２及び天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１の還元力は、高濃度において有意に濃度依存的であった。しかし、試験を行った全ての濃度において、ＳＤＧは既知の抗酸化物質であるアスコルビン酸及びα−トコフェロールと同等またはより高い還元力を有しており、２００〜５００μΜの範囲では、ＳＤＧの抗酸化能力が著しく高くなっていた。より低濃度（１〜１００μΜ）では還元力と基質濃度の線形関係が観察されており、上記の５つの化合物についての回帰直線方程式が確立された。これにより、還元力の半数効果濃度（ＥＣ５０）を計算することができた（図３）。合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１及び（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２のＥＣ５０（平均±標準偏差）値は、それぞれ２９２．１７±２７．７１μΜ及び３３１．９４±２１．２１μΜであった。これらの値は、天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１（ＥＣ５０＝２７５．２４±１３．１５μΜ）のＥＣ５０値と同程度であったが、アスコルビン酸が示した値（ＥＣ５０＝１１２９．３２±８８．７９μΜ）及びα−トコフェロールが示した値（ＥＣ５０＝９４４．６２±１４８．００μΜ）に比べて約３分の１であった。
実施例１１：ヒドロキシルラジカル及びペルオキシルラジカル消去能
合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１及び（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２のヒドロキシルラジカル及びペルオキシルラジカル消去能（フルオレセイン酸化阻害によって明らかになる）をそれぞれヒドロキシルラジカル抗酸化能アッセイ（ＨＯＲＡＣ，没食子酸標準試料）及びペルオキシルラジカル吸収能アッセイ（ＯＲＡＣ，トロロックス標準試料）によって評価した（表１）。ヒドロキシルラジカルによるフルオレセイン酸化は、合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１及び合成（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２によって濃度依存的な様式で減少し、没食子酸の２分の１となることが分かった。しかし、合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１の活性は天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１とは異なっており、それは恐らくは微量不純物のせいであろう。２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩（ＡＡＰＨ）を用いて生成されたペルオキシルラジカルによるフルオレセイン酸化は、合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１、（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２及び天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１の存在下で大幅に減少し、トロロックス標準試料と比較して抗酸化能力が２倍増加した（表１）。
Figure 0006321788
表１において、ヒドロキシルラジカルは、過酸化水素からフェントン反応により生成した。ペルオキシルラジカルは、ＡＡＰＨ（２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩）により生成した。フルオレセインの酸化度を測定した。計算には、較正曲線の線形部分にフィットするＳＤＧ濃度を用いた。結果は、平均±標準偏差（ｎ＝３）で示されている。
実施例１２：（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１及び（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２のフリーラジカル消去活性
２，２−ジフェニル−ｌ−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）フリーラジカル消去アッセイを用いて合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１及び（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２のフリーラジカル消去活性を測定し、天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１、アスコルビン酸及びα−トコフェロールのフリーラジカル消去活性と比較した（図４）。低濃度（５〜２５μΜ）及び中濃度（５０〜１００μΜ）範囲では、ＳＤＧは同様の消去能を示したが、より高濃度（２５０〜５００μΜ）では、合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１による阻害は（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２及び天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１によって示される阻害よりも有意に低かった。低〜中濃度範囲（５〜１００μΜ）における消去能の回帰直線を確立することによって、これらの化合物のフリーラジカルＥＣ５０消去活性を測定することができた。図５に示すように、合成（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２（１２３．６３±８．６７μΜ）及び合成（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１（１５７．５４±２１．３μΜ）に有意差はなかった。これらの値は、天然（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１によって示された値（８３．９４±２．８０μΜ）及びα−トコフェロールによって示された値（１３２．８１±１２．５７μΜ）と同水準であったが、アスコルビン酸によって示された値（４３９．５６±１１．８１μΜ）よりも大幅に低かった。これらの結果は、ＳＤＧに関する文献値（非特許文献２）と同程度である。
当業者であれば、上記の実施形態に対して、その広範な発明概念から逸脱することなしに変更を加えることができることを理解するであろう。したがって、本発明は、開示されている特定の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲によって画定される本発明の趣旨及び範囲に含まれる変更形態に及ぶものであることが理解されよう。

Claims (15)

  1. 式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物
    Figure 0006321788
    を製造する方法であって、
    （ａ）式（６）の化合物
    Figure 0006321788
    を式（７）の化合物
    Figure 0006321788
    と反応させることにより式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物
    Figure 0006321788
    を製造する反応工程と、
    （ｂ）前記式（（Ｓ，Ｓ）−Ｓ３）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物
    Figure 0006321788
    を製造する開裂工程と、
    （ｃ）前記式（（Ｓ，Ｓ）−８）の化合物を脱保護することにより前記式（（Ｓ，Ｓ）−ＳＤＧ−１）の化合物を製造する脱保護工程とを含むことを特徴とする方法。
  2. 式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物
    Figure 0006321788
    を製造する方法であって、
    （ａ）式（６）の化合物
    Figure 0006321788
    を式（７）の化合物
    Figure 0006321788
    と反応させることにより式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物
    Figure 0006321788
    を製造する反応工程と、
    （ｂ）前記式（（Ｒ，Ｒ）−Ｓ４）の化合物のベンジルエーテルを開裂させ、続いて分離操作によって式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物
    Figure 0006321788
    を製造する開裂工程と、
    （ｃ）前記式（（Ｒ，Ｒ）−９）の化合物を脱保護することにより前記式（（Ｒ，Ｒ）−ＳＤＧ−２）の化合物を製造する脱保護工程とを含むことを特徴とする方法。
  3. 前記反応工程が、ＴＭＳＯＴｆの存在下で行われることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記反応工程が、活性モレキュラーシーブの存在下で行われることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記開裂工程が、メタノール中においてＨ２及びＰｄ／Ｃの存在下で行われることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
  6. 前記分離操作が、分取薄層クロマトグラフィを用いて行われることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
  7. 前記脱保護工程が、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液中で行われることを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
  8. 前記式（６）の化合物が、式（Ｓ２）の化合物
    Figure 0006321788
    を還元剤と反応させることにより前記式（６）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造され、
    ことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
  9. 前記式（Ｓ２）の化合物が、式（Ｓ１）の化合物
    Figure 0006321788
    をベンゾイル化剤と反応させることにより前記式（Ｓ２）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造され、
    前記ベンゾイル化剤が、ＢｎＢｒ及びＮａＨであることを特徴とする請求項８に記載の方法。
  10. 前記式（Ｓ１）の化合物が、式（５）の化合物
    Figure 0006321788
    を還元剤と反応させることにより前記式（Ｓ１）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造され、
    前記還元剤が、Ｈ ２ 及びＰｄ／Ｃであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
  11. 前記式（５）の化合物が、式（４）の化合物
    Figure 0006321788
    をバニリンとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行うことにより前記式（５）の化合物を製造する工程を含む方法によって製造されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
  12. 前記シュトッベ縮合反応が、メタノール中においてリチウムの存在下で行われることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
  13. 前記リチウムが、リチウムワイヤの形態で存在することを特徴とする請求項１２に記載の方法。
  14. 前記式（４）の化合物が、バニリンをコハク酸メチルとシュトッベ縮合反応させ、続いてエステル化反応を行う工程を含む方法によって製造されることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
  15. 前記シュトッベ縮合反応が、メタノール中においてリチウムワイヤの存在下で行われることを特徴とする請求項１４に記載の方法。
JP2016519582A 2013-06-10 2014-06-10 （ｓ，ｓ）−セコイソラリシレジノールジグルコシド及び（ｒ，ｒ）−セコイソラリシレジノールジグルコシドの製造 Expired - Fee Related JP6321788B2 (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014278362B2 (en) 2013-06-10 2017-07-13 The Scripps Research Institute Preparation of (S,S)-secoisolariciresinol diglucoside and (R,R)-secoisolariciresinol diglucoside
US11197876B2 (en) 2014-05-30 2021-12-14 The Trusiees Of The University Of Pennsylvania Effects of LGM2605 on a primate model of asthma
US20170258821A1 (en) 2014-05-30 2017-09-14 The Trustees Of The University Of Pennsylvania USE OF SECOISOLARICIRESINOL DIGLUCOSIDES (SDGs) AND RELATED COMPOUNDS FOR PROTECTION AGAINST RADIATION AND CHEMICAL DAMAGE
JP2017520620A (ja) * 2014-05-30 2017-07-27 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 放射線および化学損傷に対する保護のためのセコイソラリシレジノールジグルコシド（ｓｄｇ）および関連化合物の使用
CN108697748A (zh) * 2015-09-01 2018-10-23 宾夕法尼亚大学理事会 开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷(sdg)及相关化合物用于防止辐射损伤的用途
EP3463334B1 (en) 2016-06-07 2023-11-22 The Trustees of the University of Pennsylvania Compositions and methods for protecting organs from ischemia/reperfusion injury associated with transplantation
CA3065386A1 (en) * 2017-06-12 2018-12-20 Lignamed, Llc Process for the preparation of (s,s)-secoisolariciresinol diglucoside and (r,r)-secoisolariciresinol diglucoside
CN110283218A (zh) * 2019-06-24 2019-09-27 暨南大学 提高木酚素油溶性的改性方法
CN111233944B (zh) * 2020-03-25 2023-02-28 宝鸡市辰光生物科技有限公司 一种同时制备分离四种木脂素类成分的高效液相方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010042996A (ko) * 1998-04-24 2001-05-25 시몬스메어 래리 엠. 재조합 세코이솔라리시레시놀 탈수소효소, 및 사용방법
FI110868B (fi) * 2001-01-22 2003-04-15 Maa Ja Elintarviketalouden Tut Menetelmä sekoisolarisiresinolidiglykosidin (SDG) eristämiseksi ja puhdistamiseksi pellavansiemenistä
US20030060420A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Rick Heintzman Process for extraction and stabilization of phytoestrogens from flaxseed and product therefrom
WO2003084974A1 (en) * 2002-04-02 2003-10-16 Wiley Organics, Inc. A process for recovering secoisolariciresinol diglycoside from de-fatted flaxseed
CN100395253C (zh) * 2006-05-12 2008-06-18 中国科学院山西煤炭化学研究所 一种由亚麻籽制备开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷的方法
CN101117641B (zh) * 2007-07-27 2011-05-11 大连医诺生物有限公司 开环异落叶松树脂酚二葡萄糖苷的制备方法
JP2010057367A (ja) * 2008-09-01 2010-03-18 Nitto Boseki Co Ltd 魚肉の褐変防止剤および褐変防止方法
CN102050848A (zh) * 2009-11-01 2011-05-11 桂林莱茵生物科技股份有限公司 一种亚麻木酚素的制备方法
ES2362065B1 (es) * 2009-12-15 2012-05-18 Consejo Superior De Investigaciones Cient�?Ficas (Csic) Compuestos con actividad antiinflamatoria.
CA2808746A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Federation Des Producteurs Acericoles Du Quebec Sugar plant derived by-products and methods of production thereof
CN102558252A (zh) * 2010-12-31 2012-07-11 西安天一生物技术有限公司 一种亚麻木酚素的生产工艺
AU2014278362B2 (en) 2013-06-10 2017-07-13 The Scripps Research Institute Preparation of (S,S)-secoisolariciresinol diglucoside and (R,R)-secoisolariciresinol diglucoside

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