RU2405767C1 - 2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность - Google Patents
2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2405767C1 RU2405767C1 RU2009121776/04A RU2009121776A RU2405767C1 RU 2405767 C1 RU2405767 C1 RU 2405767C1 RU 2009121776/04 A RU2009121776/04 A RU 2009121776/04A RU 2009121776 A RU2009121776 A RU 2009121776A RU 2405767 C1 RU2405767 C1 RU 2405767C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- oxo
- ethoxycarbonyl
- diethylamino
- analgesic activity
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретение относится к новым соединениям: 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-R-фенил-2-бутеновым кислотам общей формулы
проявляющим анальгетическую активность. Технический результат новых биологически активных соединений - более высокий анальгетический эффект не только по сравнению со структурными аналогами, но и с эталоном сравнения - анальгином. 3 табл.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к ранее неизвестным 2-аминозамещенным-4-арил-4-оксо-2-бутеновым кислотам(ароилпировиноградным кислотам), проявляющим аналитическую активность, и которые могут найти применение в практической медицине.
Из доступных заявителю источников известен способ получения близких по строению 4-арил-2-(2,3-диметил-5-оксо-1-фенилпиразолин-4-ил)амино-4-оксо-2-бутеновых кислот реакцией 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот (ароилпировиноградных кислот) с 4-аминоантипирином (В.О.Козьминых, Е.Н.Козьминых. Химико-фармацевтический журнал. 2004. Т.38. №2. С.10-20).
Недостатком структурных аналогов является слабый анальгетический эффект.
Задачей настоящего изобретения является синтез 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-R-фенил-2-бутеновых кислот, свободных от указанного недостатка.
Поставленная задача решается 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-R-фенил-2-бутеновыми кислотами общей формулы
проявляющими анальгетическую активность.
Технический результат от вышеперечисленной совокупности признаков - более высокий анальгетический эффект не только по сравнению со структурными аналогами, но и с эталоном сравнения анальгином.
Поставленная задача решается тем, что новокаин вводят в реакцию с 4-арил-2,4-диоксобутановыми кислотами (ароилпировиноградными кислотами) в этаноле при комнатной температуре в течение 1-2 суток.
Ниже приведены примеры синтеза предлагаемых соединений.
Пример 1.
2-{4-[2-(N,N-Диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-метоксифенил-2-бутеновая кислота (2a).
К раствору 1,1 г (2,6 ммоль) п-метоксибензоилпировиноградной кислоты в этаноле (15 мл) прибавили 1,0 г (2,6 ммоль) новокаина в этаноле (15 мл), выдерживали 24 часа при t~0°C. Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола. Выход составил 96%; Rf=0,032.
Пример 2.
2-{4-[2-(N,N-Диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-бромфенил-2-бутеновая кислота (2б).
К раствору 1,15 г (2,4 ммоль) п-бромбензоилпировиноградной кислоты в этаноле (10 мл) прибавили 1,0 г (2,4 ммоль) новокаина в этаноле (10 мл) и выдерживали (48 часов). Выпавший осадок отфильтровали и перекристаллизовали из этанола. Выход составил 90%; Rf=0,144.
Структура полученных соединений доказана ИК- и ПМР-спектрами.
Полученные соединения (2а, б) представляют собой желтые кристаллические вещества, хорошо растворимые в ацетоне, трудно растворимые в ацетонитриле и спирте, нерастворимы в воде и в алканах.
Физико-химические свойства полученных веществ (2а, б) представлены в таблице 1.
В ИК-спектрах соединений (2а, б), записанных в вазелиновом масле, присутствует уширенный пик NH-группы в области 3500 см-1 а также объединенная полоса валентных колебаний сложноэфирной и карбоксильной групп в области 1682-1709 см-1. Кроме того, в спектрах этих соединений присутствует набор полос поглощения в области 1595-1640 см-1, характерных для карбонильной группы C4=O, вовлеченной во внутримолекулярную водородную связь, накладывающихся на поглощение ароматических колец.
В спектрах ПМР соединения 2а, записанных в дейтерохлороформе, помимо сигналов 8 ароматических протонов в области 6,90-7,98 м.д. присутствует синглет протона NH-группы при 12,30 м.д. Сигнал протона карбоксильной группы в спектре обнаружить не удается вследствие его значительного уширения. Синглет винильного протона находится при 6,40 м.д. В интервале от 1,20-1,30 м.д. присутствует мультиплет шести протонов двух метильных групп диэтиламинового фрагмента. В области от 3,10-3,26 м.д. находятся пики 6 протонов 3NCH2 групп и 2 протонов OCH2 при 4,39-4,43 м.д. В области 3,85 м.д. находится синглет протонов метоксигруппы. ПМР-спектр соединения 2б имеет аналогичную картину, за исключением пика метоксигруппы.
Пример 3. Анальгетическая активность.
Эффективность предлагаемых 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-метоксифенил-2-бутеновой кислоты (2а) и 2-{4-[2-(N,N-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-бромфенил-2-бутеновой кислоты (2б) подтверждается скринингом на анальгетическую активность по методу «горячей пластинки» (Н.В.Эдди, Д.Леймбах. Фармакология и токсикология. 311, 1960) и «уксусных корчей», которые вызывали введением внутрибрюшинно 0,75% раствора уксусной кислоты по 0,25 мл на 10 г мыши. Соединение 2б вводилось перорально в 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг (анальгин 55 мг/кг) за 1 час до введения уксусной кислоты. Показатель - количество корчей в течение 10 минут от начала опыта. Результаты биологической активности приведены в таблицах 2 и 3.
Соединение 2а сопоставимо по анальгетической активности с анальгином, а соединение 2б превосходит эталон сравнения в 2,5 раза. По тесту «уксусные корчи» (таблица 3) наиболее активное соединение 2б проявляет статистически близкие результаты.
Изобретение является результатом научно-исследовательской работы ВУЗа, после углубленных клинических испытаний предлагаемые соединения могут найти широкое применение в практическом здравоохранении.
| Таблица 1 | ||||||
| Физико-химические свойства соединений 2а, б | ||||||
| № соединения | Ar | Выход, % | Т.пл, °C | ИК спектр в.м., ν, см-1 |
Спектр ПМР1 Н, δ, м.д. | Rf |
| 2а | п-CH3OC6H4, C6H4 | 96 | 193,0-193,5 | 3500 (NH), 1682 (COOH, COOC2H4) | 1,20-1,31 м (6H, 2CH3), 3,80 с (3H, CH3O), 3,10-3,26 гр.сиг. (6H, 3NCH2), 4,41 т. (2H, OCH2) 6,40 с (1H, CH=) 6,90-7,98 м (2C6H4), 12,3 c (1H, NH) | 0,032 |
| 2б | п-BrC6H4, | 90 | 189,5-190,0 | 3500 (NH), 1709 (COOH, COOC2H4) | 1,20 с (6H, 2CH3), 3,15; 3,42 уш. сигн. (6H, 3NCH2), 4,48 с (2H, OCH2) 6,03 с (1H, CH=) 7,36-7,89 м (2C6H4), 12,62 c (1H, NH) | 0,144 |
| Величины Rf приведены для системы эфир-бензол-ацетон (ЭБА) в соотношении 10:9:1 соответственно на пластинах «Silufol» (детектирование парами иода). | ||||||
| Таблица 2 | |||||
| Результаты испытаний на анальгетическую активность | |||||
 |
|||||
| № п/п | R1 | R2 | Доза, мг/кг | Время оборонительного рефлекса через | |
| 1,5 часа | 2,5 часа | ||||
| 2а | MeO | C2H4NEt2 | 50; в/б | 13.80±10.97 | 20.4±1.60 |
| Р<0,01 | |||||
| 2б | Br | C2H4NEt2 | 50; в/б | 28,60±2,57 | 28,80±2,50 |
| р<0.5 | |||||
| 9 | Контроль, 2% крах. слизь | 50; в/б | 11,2±0,58 | 11,2±0,59 | |
| 10 | Анальгин | 93 (ЕД50) | 12,80±1,90 | 16,3±3,0 | |
| р<0.1 | |||||
| Таблица 3 | ||
| Анальгетическая активность соединения 2б по методу «уксусных корчей» | ||
| Соединение | Количество корчей | Торможение, % |
| 2б | 8,67±3,31 | 60.9 |
| р<0.02 | ||
| Анальгин | 9,00±4,59 | 59,4 |
| р>0,05 | ||
| Контроль | 22,17±3,36 | - |
Claims (1)
- 2-{4-[2-(N,N-Диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-R-фенил-2-бутеновые кислоты общей формулы
проявляющие анальгетическую активность.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009121776/04A RU2405767C1 (ru) | 2009-06-08 | 2009-06-08 | 2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009121776/04A RU2405767C1 (ru) | 2009-06-08 | 2009-06-08 | 2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2405767C1 true RU2405767C1 (ru) | 2010-12-10 |
Family
ID=46306419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009121776/04A RU2405767C1 (ru) | 2009-06-08 | 2009-06-08 | 2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2405767C1 (ru) |
-
2009
- 2009-06-08 RU RU2009121776/04A patent/RU2405767C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| КОЗЬМИНЫХ В.О.и др. Синтез, строение и биологическая активность ацилпировиноградных кислот и их 2-иминопроизводных (обзор). Химико-фармацевтический журнал, т.38, №2, 2004. КОЗЬМИНЫХ Е.Н. и др. Синтез, противомикробная и анальгетическая, активность N-замещенных 2-амино-4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот. Химико-фармацевтический журнал, т.36, №11, 2002. BOTEVA A.A. et al. Synthesis and antimicrobial activity of methyl esters of 2-(het)arylamino-4-oxo-Z-2-butenoic acids, their structural analogs, and conversion products. Pharmaceutical Chemistry Journal, v.42, №8, 2008. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3045017B2 (ja) | スチルベン誘導体及びそれを含有する制癌剤 | |
| US10870670B2 (en) | Preparation of (S,S)-secoisolariciresinol diglucoside and (R,R)-secoisolariciresinol diglucoside | |
| EA003924B1 (ru) | Арилсульфонанилидмочевины | |
| EP0013960B1 (de) | Substituierte Acetophenone, diese enthaltende Präparate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| JP6852215B2 (ja) | ボグリボース不純物ｉ塩酸塩の調製方法 | |
| US20080221069A1 (en) | Novel Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer, Metabolic Diseases and Skin Disorders | |
| US20230023607A1 (en) | Methods for practical synthesis of deuterated amino acids | |
| Pulina et al. | Synthesis and search for compounds with hemostatic activity in the series of 4-(het) aryl-4-oxobut-2-enoic acid derivatives | |
| JP6442615B2 (ja) | インドール酢酸コア構造を含む化合物とその応用 | |
| AU2018215089A1 (en) | Anti-fibrotic compounds | |
| RU2405767C1 (ru) | 2-{4-[2-(n,n-диэтиламино)этоксикарбонил]фенил}амино-4-оксо-4-r-фенил-2-бутеновые кислоты, проявляющие анальгетическую активность | |
| CN114409638B (zh) | 组蛋白去乙酰化酶8选择性降解剂、制备方法及其在抗肿瘤活性中的应用 | |
| Trofimova et al. | Complex compounds of zinc and copper (II) ions with dihydroquercetin and their antiviral activity | |
| Rodionow | Synthesis of beta-aryl-beta-amino-ethane-alpha, alpha-dicarbonic acids the mechanism of knoevenagel's synthesis of cinnamic acids | |
| CN103450091A (zh) | 一类咪唑类衍生物及其制备方法与用途 | |
| CN107721895B (zh) | 新型五取代2,3-二氢吡咯衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN113121417A (zh) | 一种新型哌啶衍生物及其药物用途 | |
| RU2590163C2 (ru) | Производные 6-метил-4-фенил-5-(фенил или циклоалкил)-карбамоил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-2-она в качестве противотуберкулезных средств | |
| CN112608278A (zh) | 一种博舒替尼1,4-哌嗪类二聚体杂质及其制备方法 | |
| CN114539204B (zh) | 己糖激酶抑制剂及其合成方法和应用 | |
| EP0172059B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'oxaazaphosphorine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| SU529601A1 (ru) | Производные триокситрет.бутиламида 4-(бис(2-хлорэтил) аминр) фенилуксусной кислоты,обладающие противоопухолевой активностью и способ их получени | |
| RU2455300C2 (ru) | (Е)-4'-АРИЛ-7'-АРИЛМЕТИЛЕН-4',5',6',7'-ТЕТРАГИДРО-2'Н-СПИРО[ЦИКЛОАЛКАН -1,3'-ЦИКЛОПЕНТА[b]ПИРАН]-2'-ОНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| CA1204770A (en) | Fluorinated diaminoalkene derivatives | |
| RU2243227C1 (ru) | (dl)-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро [4,5] декан-2-он и способ его получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110609 |