JP2013539471A - インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体 - Google Patents
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【選択図】なし
Description
R1は、C1-6アルキル、-OR5、ハロ、-CN、-COR6、CO2R7、-CONR8R9、-NR10R11、-NHCOR12、-SO2R13、-(CH2)mSO2NR14R15、-NHSO2R16、および5員のヘテロアリール(ここで、5員のヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有する)から独立して選択される1または2個の置換基によって置換されているフェニル;あるいは、C1-6アルキル、-OR17、ハロ、-SO2R18、-SO2NR19R20、-NHSO2R21および-NHCOR24から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいピリジニルであり;
R2は、-CNまたは-NR22R23によって場合により置換されていてもよい-(CH2)n-フェニル;5員または6員のヘテロアリール(ここで、5員もしくは6員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有し、C1-6アルキル、ハロもしくは-(CH2)qNR25R26によって場合により置換されていてもよい);あるいは、フェニルによって場合により置換されていてもよいC3-6シクロアルキルであり;
R3は、水素またはフルオロであり;
R4は、水素またはメチルであり;
R7、R17、R19、R20、R22、R23、R27、R28およびR29は、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであり;
R5は、水素、C1-6アルキルまたは-CF3であり;
R6、R12、R13、R18、R33およびR34は、それぞれ独立して、C1-6アルキルであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであるか、R8およびR9は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し;
R10およびR11は、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであるか、R10およびR11は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し;
R14およびR15は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは-(CH2)pフェニルであるか、R14およびR15は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し;
R16は、C1-6アルキル;またはC1-6アルキルによって場合により置換されていてもよいフェニルであり;
R21は、C3-6シクロアルキル;-CF3によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキル;C1-6アルキル、-OR27、-CO2R28およびハロから独立して選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニル;-(CH2)uNR35R36;または5員のヘテロアリール(ここで、5員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキルから独立して選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)であり;
R24は、-OR29によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
R25およびR26は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、5員、6員もしくは7員のヘテロシクリルまたは10員の二環式ヘテロシクリル(ここで、5員、6員もしくは7員のヘテロシクリルまたは10員の二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、オキソ、フェニル(これはハロ、ピリジニル、-(CH2)rOR30、-(CH2)sNR31R32、-COR33および-SO2R34によって場合により置換されていてもよい)から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)を形成し;
R30は、水素、C1-6アルキルまたは-(CH2)tフェニルであり;
R31およびR32は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい6員のヘテロシクリルを形成し;
R35およびR36は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、5員または6員のヘテロシクリル(ここで、5員または6員のヘテロシクリルは、酸素原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、C1-6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)を形成し;
m、n、p、q、r、sおよびtは、それぞれ独立して、0、1または2であり;
uは、1または2である);
(b)式(II)で表される化合物
R1は、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CN、-OR13または-NHSO2R14によって場合により置換されていてもよい);または5員のヘテロシクリルに縮合されているフェニル(ここで、5員のヘテロシクリルは、酸素および窒素から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有しており、かつ、オキソによって置換されている)であり;
R2は、5員のヘテロアリール(ここで、5員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、1〜3個のフッ素原子によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基によって場合により置換されていてもよい);C2-6アルケニル;C3-6シクロアルキル;-OR5;ハロ;-COR6;-CO2R7;-CONR8R9;-(CH2)mNR10R11;-CH(CH3)NHCOフェニル;-NHCO2R12;-(CH2)nフェニル;および5員のヘテロアリール(ここで、第2の5員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキルによって場合により置換されていてもよい)であり;
R3は、水素またはフルオロであり;
R4は、水素またはメチルであり;
R5、R7、R12およびR13は、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであり;
R6、R18およびR19は、それぞれ独立して、C1-6アルキルであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであるか、R8およびR9は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し;
R10およびR11は、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであるか、R10およびR11は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、5員、6員もしくは7員のヘテロシクリルまたは10員の二環式ヘテロシクリル(ここで、5員、6員もしくは7員のヘテロシクリルまたは10員の二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、かつ、C1-6アルキル;C3-6シクロアルキル;ハロ;オキソ;ハロによって場合により置換されていてもよいフェニル;ピリジニル;-(CH2)pOR15;-(CH2)qNR16R17;-COR18;および-SO2R19から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)を形成し;
R14は、C1-6アルキルまたはフェニルであり;
R15は、水素、C1-6アルキルまたは-(CH2)rフェニルであり;
R16およびR17は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し;
m、n、p、q、rは、それぞれ独立して、0、1または2である);
(c)式(III)で表される化合物
R1は、9員または10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員または10員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロまたは-CNによって場合により置換されていてもよい)であり;
R2は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、-OR5、ハロ、-(CH2)mNR6R7、-SO2R8およびフェニル(ここで、 フェニルは、C1-6アルキルおよび-OR9から独立して選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいピリジニルであり;
R3は、水素またはフルオロであり;
R4は、水素、メチルまたはエチルであり;
R5は、水素、C1-6アルキルまたは6員のヘテロシクリル(ここで、6員のヘテロシクリルは、酸素および窒素から選択される1個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキルによって場合により置換されていてもよい)であり;
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは6員のヘテロシクリル(ここで、6員のヘテロシクリルは、酸素および窒素から選択される1個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキルによって場合により置換されていてもよい)であるか、R6およびR7は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、5員もしくは6員のヘテロシクリルまたは10員の二環式ヘテロシクリル(ここで、5員もしくは6員のヘテロシクリルまたは10員の二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル;ハロ;オキソ;ハロによって場合により置換されていてもよいフェニル;ピリジニル;-(CH2)nOR10;-(CH2)pNR11R12;-COR13;および-SO2R14から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)を形成し;
R8、R13およびR14は、それぞれ独立して、C1-6アルキルであり;
R9は、水素またはC1-6アルキルであり;
R10は、水素、C1-6アルキルまたは-(CH2)qフェニルであり;
R11およびR12は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し;
m、n、pおよびqは、それぞれ独立して、0、1または2である);
(d)式(IV)で表される化合物
R1は、9員または10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員または10員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロまたは-CNによって場合により置換されていてもよい)であり;
R2は、-NHCOR5、
R3は、水素またはフルオロであり;
R4は、水素またはメチルであり;
R5は、
フェニルによって場合により置換されていてもよいC3-6シクロアルキル;
5員もしくは6員のヘテロシクリル(ここで、5員もしくは6員のヘテロシクリルは、酸素および窒素から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含有しており、オキソ、C1-6アルキル、-OR6、-COR7、-CO2R8および-SO2R9から独立して選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されていてもよい);
C1-6アルキル、-OR10、ハロ、-NR11R12、およびハロによって場合により置換されていてもよいフェニルら独立して選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニル;
-CH2-5員もしくは6員のヘテロアリール(ここで、5員もしくは6員のヘテロアリールは1もしくは2個の窒素原子を含有しており、C1-6アルキルによって場合により置換されていてもよい);
-OR13によって場合により置換されていてもよいピラジン;または、
9員もしくは10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリールは1もしくは2個の窒素原子を含有している)
であり;
R6、R11、R12およびR13は、それぞれ独立して、水素またはC1-6アルキルであり;
R7およびR9は、それぞれ独立して、C1-6アルキルであり;
R8は、水素または-(CH2)mフェニルであり;
R10は、1〜3個のフルオロによって場合により置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
mは、0、1または2である);
(e)式(V)で表される化合物
R1は、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CNもしくは-NHSO2R5によって場合により置換されていてもよい)、または、
C1-6アルキル、-OR6、ハロおよび-NHSO2R7から独立して選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されていてもよいピリジニル
であり;
Xは、-CH2NR2R3、C1-6アルキル、-CH2フェニル、-(CH2)nOR10、-CH2SO2R11、または-(CH2)pC3-6シクロアルキルであり;
R2およびR3は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、6員もしくは7員のヘテロシクリルまたは9員もしくは10員の二環式ヘテロシクリル(ここで、6員もしくは7員のヘテロシクリルまたは9員もしくは10員の二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、かつ、オキソ、C1-6アルキル、-(CH2)mNR8R9、ハロによって場合により置換されていてもよいフェニル、および6員のヘテロアリール(ここで、6員のヘテロアリールは1または2個の窒素原子を含有する)、
7員の架橋ヘテロシクリル(ここで、7員の架橋ヘテロシクリルは、さらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、かつ、C1-6アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基によって場合により置換されていてもよい)、または、
10員のスピロ二環式ヘテロシクリル(ここで、10員のスピロ二環式ヘテロシクリルは酸素原子を場合により含有していてもよい)
を形成するか、あるいは、
R2は水素であり、かつ、R3は、-OR12および-NR13R14から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
R4は、水素またはメチルであり;
R6、R12およびR15は、それぞれ独立して、水素またはC1-4アルキルであり;
R5およびR7は、それぞれ独立して、C1-6アルキル、またはフェニル(ここで、フェニルは、ハロおよび-OR15から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)であり;
R8およびR9は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい5員または6員のヘテロシクリルを形成し;
R10は、水素、C1-6アルキル、-(CH2)qフェニルまたはC3-6シクロアルキル(ここで、C3-6シクロアルキルは、C1-6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)であり;
R11は、C1-6アルキルまたはフェニルであり;
R13およびR14は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、酸素原子を場合により含有していてもよい6員のヘテロシクリルを形成し;
m、pおよびqは、それぞれ独立して、0、1または2であり;
nは、1または2である);
(f)式(VI)で表される化合物
R1は、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CNもしくは-NHSO2R5によって場合により置換されていてもよい)、または、
C1-6アルキル、-OR6、ハロおよび-NHSO2R7から独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいピリジニル
であり;
R2およびR3は、これらが結合されている窒素原子と一緒に連結し、6員または7員のヘテロシクリル(ここで、6員または7員のヘテロシクリルは、酸素原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、かつ、C1-6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい)を形成し;
R4は、水素またはメチルであり;
R6は、水素またはC1-4アルキルであり;
R5およびR7は、それぞれ独立して、C1-6アルキルであるか、ハロから独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルである);
(g)式(VII)で表される化合物
R1は、9員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、ハロもしくは-CNによって場合により置換されていてもよい);または、ピロリジニルに縮合されているフェニル(ここで、ピロリジニルはオキソによって置換されている)であり;
R2は、5員のヘテロアリール(ここで、5員のヘテロアリールは、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1または2個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、-CO2R5および-CH2NR6R7から独立して選択される1もしくは2個の置換基によって置換されている);または、C1-6アルキルもしくは-CH2NR8R9によって置換されているピリジニルであり;
R3は、水素またはフルオロであり;
R4は、水素またはメチルであり;
R5は、水素またはC1-6アルキルであり;
R6およびR7は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、6員のヘテロシクリル(ここで、6員のヘテロシクリルは酸素原子を場合により含有していてもよく、かつ、C1-6アルキルによって場合により置換されていてもよい)を形成し;
R8およびR9は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、6員のヘテロシクリル(ここで、6員のヘテロシクリルは硫黄原子を場合により含有していてもよく、かつ、1または2個のオキソ置換基によって場合により置換されていてもよい)を形成する);
ならびに、それらの製薬上許容可能な塩を対象とする。
R1は、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリール(ここで、9員もしくは10員の二環式ヘテロアリールは、酸素および窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、ハロ、-CNもしくは-NHSO2R5によって場合により置換されていてもよい)、または、
C1-6アルキル、-OR6、ハロおよび-NHSO2R7から独立して選択される1もしくは2個の置換基によって場合により置換されていてもよいピリジニル
であり;
R2およびR3は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって連結し、6員または7員のヘテロシクリル(ここで、6員または7員のヘテロシクリルは、酸素原子またはさらなる窒素原子を場合により含有していてもよく、かつ、C1-6アルキルから独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよい)を形成し;
R4は、水素またはメチルであり;
R6は、水素またはC1-4アルキルであり;
R5およびR7は、それぞれ独立して、C1-6アルキルであるか、ハロから独立して選択される1または2個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルである);
ならびにそれらの製薬上許容可能な塩を対象とする。
6-ブロモ-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フェニルプロパンアミド;
4-シアノ-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
(1R,2R)-N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-{6-[5-(アミノスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(アミノスルホニル)メチル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[5-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
3-(4-{[(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)安息香酸;
N-(6-{6-クロロ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3,4-ビス(メチルオキシ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3-(4-モルホリニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[3-(2-フラニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[4-(2-フラニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-{[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル}フェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(3-シアノフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(1-メチルエチル)オキシ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(エチルオキシ)-2-フルオロフェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-フルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(ジエチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-アセチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(2,3-ジフルオロフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(4-モルホリニルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{3-[(トリフルオロメチル)オキシ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(1-ピロリジニルカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[3-(1-ピロリジニルスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(アミノカルボニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{3-[(シクロプロピルアミノ)スルホニル]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フェニルプロパンアミド;
(1R,2R)-N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[5-(メチルスルホニル)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(4-メチル-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(4-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-メチル-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-[(エチルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インアダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[3-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-[(シクロヘキシルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-{[(1-メチルエチル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[4-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(プロピルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-({[5-(4-{[(2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}スルホニル)安息香酸;
3-({[5-(4-{[(2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]アミノ}スルホニル)安息香酸;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(3,3,3-トリフルオロプロピル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(6-(メチルオキシ)-5-{[(2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-[(2-ヒドロキシプロパノイル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(2-エチル-4-モルホリニル)メチル]-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(1-メチル-6-{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(1H-ピラゾール-4-イルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[5-{[(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-{[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-(6-{6-(メチルオキシ)-5-[(2-チエニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[5-[(1H-イミダゾール-4-イルスルホニル)アミノ]-6-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-{6-[6-(メチルオキシ)-5-({[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-5-{[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-5-{[(5-フルオロ-2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-5-{[(2,5-ジメチルフェニル)スルホニル]アミノ}-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-(エチルオキシ)-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
N-{6-[6-クロロ-5-({[5-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)-3-ピリジニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(2,3-ジアミノフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[4-(アミノスルホニル)フェニル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{5-[(シクロプロピルスルホニル)アミノ]-6-ヒドロキシ-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(5-ヒドロキシ-3-ピリジニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミドトリフルオロアセタート;
N-[6-(3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(4-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(4-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{4-クロロ-3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{5-[(メチルアミノ)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{5-[(ジエチルアミノ)スルホニル]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-ヒドロキシ-5-[(フェニルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
またはそれらの製薬上許容可能な塩である。
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(フェニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-3-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-チオフェンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-ピロリジニルメチル)-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-フランカルボキサミド;
1-エテニル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{1-[(フェニルカルボニル)アミノ]エチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(トリフルオロメチル)-2-フランカルボキサミド;
5-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
3-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
5-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-チオフェンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-3-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,2,3-チアジアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-3-イソオキサゾールカルボキサミド;
4-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-3-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(4-モルホリニルメチル)-3-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(1-ピペリジニルメチル)-3-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(4-モルホリニルメチル)-3-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-4-(1-ピロリジニルメチル)-3-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;
N-1H,1'H-5,6'-ビインダゾール-4'-イル-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-2-(4-モルホリニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
2-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-3-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-5-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド;
1-(1,1-ジメチルエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(ジフルオロメチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1,1-ジメチルエチル[4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]カルバメート;
1,1-ジメチルエチル3-シクロプロピル-4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-エチル-4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド;
2-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-メチルエチル)-2H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
4-ブロモ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-(2-フルオロエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(2-フルオロエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
5-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(2-シクロプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;
4-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
3-(1,1-ジメチルエチル)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
3-シクロプロピル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-(メチルオキシ)-3-チオフェンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(4-モルホリニルカルボニル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1-エチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-5-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-3-(4-モルホリニルメチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
2-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(5-イソキノリニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(4-イソキノリニル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-3-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-6-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1-メチル-1H-インドール-6-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
N-[6-(1-ベンゾフラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-シアノ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(6-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
5-ブロモ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-メチルエチル)-4-イソオキサゾールカルボキサミド;
N-[6-(1-ベンゾフラン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-{6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-7-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
1-(1-メチルエチル)-N-[6-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
1,4-ジメチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1,4-ジメチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
1,4-ジメチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-1H,1'H-4,6'-ビインダゾール-4'-イル-4-クロロ-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
4-クロロ-1-エチル-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(4,4-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[4-(2-メチルプロピル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-({4-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1-ピペラジニル}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(オクタヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[2-(1-ピロリジニルメチル)-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[2-(2-メチルプロピル)-4-モルホリニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[3-(3-ピリジニル)-1-ピロリジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-({3-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[4-(1-エチルプロピル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(4-シクロペンチル-1-ピペラジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-クロロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-{6-[6-(メチルオキシ)-1H-インドール-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-シアノ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-(1-ピペリジニルメチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-ピペリジニルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-4-イル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-(6-{6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1H-インドール-4-イル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(7-メチル-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-モルホリニルメチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-(4-モルホリニルメチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカ-9-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(2,2-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;または、
それらの製薬上許容可能な塩である。
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
3-ブロモ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
5-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-[5-メチル-2-(メチルオキシ)フェニル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(メチルオキシ)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
3,5-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[1-エチル-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(メチルオキシ)-2-ピリジンカルボキサミド;
6-[(ジメチルアミノ)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(4-モルホリニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(1-ピペリジニルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
3-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(メチルスルホニル)-2-ピリジンカルボキサミド;
6-クロロ-3-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(メチルアミノ)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-[(1-メチルエチル)アミノ]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-(エチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-(ジエチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-(シクロプロピルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(4-メチル-1-ピペラジニル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(1-ピロリジニル)-2-ピリジンカルボキサミド;
6-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
3,6-ジクロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
3-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(4-モルホリニル)-2-ピリジンカルボキサミド;
3-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(1-ピペリジニル)-2-ピリジンカルボキサミド;
3-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-[メチル(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-[(1-メチル-4-ピペリジニル)アミノ]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-ピリジンカルボキサミド;
6-クロロ-3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(4-モルホリニル)-2-ピリジンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(1-ピペリジニル)-2-ピリジンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(メチルアミノ)-2-ピリジンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-6-(エチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(4-モルホリニル)-2-ピリジンカルボキサミド;
6-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-ピペリジニル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(4-モルホリニル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-(1-ピペリジニル)-2-ピリジンカルボキサミド;
3-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
5-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-3-ピリジンカルボキサミド;
3-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-(メチルアミノ)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-6-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンカルボキサミド;
2-(エチルオキシ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-ピリジンカルボキサミド;
5-ブロモ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(4-モルホリニル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(1-ピロリジニル)-4-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル]-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエテニル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
6-[(4,4-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-[(3,3-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-{[4-(2-メチルプロピル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペリジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-({4-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1-ピペラジニル}メチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(オクタヒドロ-4H-1,4-ベンゾオキサジン-4-イルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-{[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イルメチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-{[2-(1-ピロリジニルメチル)-4-モルホリニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-{[2-(2-メチルプロピル)-4-モルホリニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-[(3-フェニル-1-ピペリジニル)メチル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-({2-[(フェニルオキシ)メチル]-4-モルホリニル}メチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-({3-[(フェニルメチル)オキシ]-1-ピペリジニル}メチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
6-{[4-(1-エチルプロピル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-[(4-シクロペンチル-1-ピペラジニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-メチル-N-[1-メチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-(4-モルホリニルメチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-(1-ピペリジニルメチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-[(4-メチル-3-オキソ-1-ピペラジニル)メチル]-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-[(4-アセチル-1-ピペラジニル)メチル]-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-{[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-[(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-(4-モルホリニルメチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-{[4-(メチルスルホニル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-[(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジニル)メチル]-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
6-{[3-メチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;または、
それらの製薬上許容可能な塩である。
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2-フルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,3-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,5-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチルベンズアミド;
2'-クロロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ビフェニルカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-イソキノリンカルボキサミド;
2,4-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
2-[(ジフルオロメチル)オキシ]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-(メチルオキシ)-2-ピラジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-インドール-2-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチル-2-(メチルオキシ)ベンズアミド;
2-(エチルオキシ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
4-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-モルホリンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-(2-ピリジニル)アセトアミド;
2-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン;
2-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-1-オン;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-メチルベンズアミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-メチル-2-モルホリンカルボキサミド;
1-アセチル-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-メチル-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(メチルスルホニル)-4-ピペリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-5-オキソ-3-ピロリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-5-オキソ-3-ピロリジンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロプロパンカルボキサミド;
3-(ジメチルアミノ)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
4-アミノ-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]ベンズアミド;
(1R,2R)-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フェニルシクロプロパンカルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
フェニルメチル3-ヒドロキシ-4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-1-ピロリジンカルボキシレート;または、
それらの製薬上許容可能な塩である。
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
N-(2-クロロ-5-{4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド;
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(2-ピリミジニル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
4-{5-[(4,4-ジメチル-1-ピペリジニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(2-メチルプロピル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペリジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[2-(1-ピロリジニルメチル)-1-ピペリジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
4-(5-{[4-(4-フルオロフェニル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[(1R,4R)-1,4,5-トリメチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[2-(1-ピロリジニルメチル)-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-({4-[2-(4-モルホリニル)エチル]-1-ピペラジニル}メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-1-ピペリジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール;
4-(5-{[(1S,4S)-1,4-ジメチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-7-イル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール;
4-({5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)オクタヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[2-(2-メチルプロピル)-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
N-{2-クロロ-5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド;
N-{2-クロロ-5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニルメタンスルホンアミド;
N-(2-クロロ-5-{4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-1-メチル-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
N-[5-[1-メチル-4-(5-[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-[5-(4-{5-[(2,2-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(1-メチルエチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
4-(5-シクロヘキシル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール;
4-[5-(シクロヘキシルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(フェニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[2-(メチルオキシ)エチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-({[(1R,2S,5R)-5-メチル-2-(1-メチルエチル)シクロヘキシル]オキシ}メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
{5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メタノール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[(メチルオキシ)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
N-{2-クロロ-5-[4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[(メチルスルホニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[(フェニルスルホニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール;
N-(2-(メチルオキシ)-5-{4-[5-(6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカ-9-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-イダンゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド;
2-[({5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)アミノ]エタノール;
1-[({5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)アミノ]-3-(4-モルホリニル)-2-プロパノール;
N-[5-[4-(5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-(4-{5-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-(4-{5-[(2-エチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
9-({5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)-6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカン;
4-{5-[(2,2-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール;
N-[5-[4-(5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[5-(4-{5-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-{5-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール;
N-({5-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)-3-(4-モルホリニル)-1-プロパンアミン;
N-(2-(メチルオキシ)-5-{4-[5-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
N-[5-{4-[5-({[2-ヒドロキシ-3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
2,4-ジフルオロ-N-[5-{4-[5-({[2-ヒドロキシ-3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[5-(4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
2,4-ジフルオロ-N-[5-(4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2-(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド;または、
それらの製薬上許容可能な塩である。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(1-ピペラジニルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1H-インダゾール;または、
それらの製薬上許容可能な塩である。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンフルホンアミド;
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1H-インダゾール;または、
それらの製薬上許容可能な塩である。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドである。
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド;
2,5-ジメチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
6-メチル-N-[6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
2,5-ジメチル-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
6-メチル-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
3-(1-メチルエチル)-N-[6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-3-(1-メチルエチル)-2-ピリジンカルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(6-フルオロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-カルボキサミド;
N-[3-フルオロ-6-(2-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(6-シアノ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(5-フルオロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-1H,1'H-5,6'-ビインダゾール-4'-イル-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-メチル-N-[1-メチル-6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-(6-フロ[3,2-b]ピリジン-6-イル-1H-インダゾール-4-イル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-フランカルボキサミド;
1,1-ジメチルエチル4-({[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]アミノ}カルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート;
2-(1-ピペリジニルメチル)-N-[6-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
2-[(2-エチル-4-モルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキサミド;
6-[(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル]-N-[6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル]-2-ピリジンカルボキサミド;または、
それらの製薬上許容可能な塩である。
「アルキル」とは、特定数の構成原子を有する飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、C1-6アルキルは、1〜6個の構成原子、例えば、1〜4個の構成原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、もし本明細書で定義されているならば、1または複数個の置換基によって場合により置換されていてもよい。アルキル基は直鎖であってもよいし分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキル基は1、2または3つの分枝を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル(n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n-ブチル、イソブチルおよびt-ブチル)、ペンチル(n-ペンチル、イソペンチルおよびネオペンチル)、ならびにヘキシルが挙げられる。
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMPU 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-(1H)-ピリミジノン
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロパノール
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析法
L リットル
M モル
MDAP 質量指向型自動分取HPLC
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
mins 分
ml ミリリットル
mmol ミリモル
mp 融点
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物
Pd(PPh3)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Rt 保持時間
RT 室温
s 秒
SCX 強カチオン交換
Solvias Catalyst クロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(1:1)
SPE 固相抽出
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
UV 紫外線
ブラインへのすべての言及は、NaClの飽和水溶液に対するものである。
本発明により使用するための化合物は、標準的な化学反応をはじめとする各種の方法により調製され得る。任意の前もって定義した可変部分は、特に指定のない限り、前もって定義した意味を持ち続ける。事例的な一般合成方法を下記に示し、次いで本発明により使用するための特定の化合物を実施例の項で調製する。
式(I)〜(IV)および(VII)で表される化合物またはそれらの塩は、WO 2009/147187、WO 2009/147188、WO 2009/147190およびWO 2009/147189に記載されているように調製することができる。
式(V)で表される化合物は、WO 2010/102958に記載されているように調製することができる。
から、室温などの適切な温度(例えば約20℃)で、好適な溶媒(例えば、イソプロパノールまたは1,4-ジオキサン)中、適切な水性の無機塩基(例えば水酸化ナトリウム水溶液)で処理することにより調製することができる。
R1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4aが上記で定義した通りであり、Xが-CH2NR2R3(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)である、式(VA)で表される化合物、ならびに、R1が式(V)で表される化合物に関して上記で定義した通りであり、Xが-CH2NR2R3(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)であり、R4がメチルである、式(V)で表される化合物、またはそれらの塩は、式(VIII)で表される化合物:
から、好適な溶媒(例えばジクロロメタン)中、20〜50℃のような適切な温度で(例えば20℃で)、式HNR2R3(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、例えばモルホリンである)の適切なアミンと処理することにより調製することができる。あるいは、この工程は、好適な溶媒(例えばアセトニトリル)中、適切なアミン(例えば、1-(1-メチルエチル)ピペラジン)の存在下で、適切な塩基(例えば、N,N-ジイソプロピルエチルアミン)の存在下で、適切なヨウ化物(例えば、ヨウ化ナトリウム)の存在下で、20〜100℃などの適切な温度(例えば70℃)で実施することができる。あるいは、この工程は、適切なアミン(例えばモルホリン)の存在下で、適切な溶媒(例えばアセトニトリル)の存在下または非存在下で、50〜120℃のような適切な温度、例えば、約80℃にてマイクロ波照射のもとで実施することもできる。
から、適切な溶媒、例えばクロロホルム中、50〜120℃のような適切な温度、例えば、約100℃にてマイクロ波照射のもとで、適切なアシル化剤、例えば塩化クロロアセチルまたは2-メチルプロパノイルクロリドで処理することによって調製することができる。あるいは、この工程は、適切な溶媒、例えばトルエン中、60〜200℃のような適切な温度、例えば約100℃にて、熱によって、またはマイクロ波照射のもとで実施することができる。
から、適切な触媒、例えばジブチル(オキソ)スタンナンの存在下で、適切な溶媒、例えばトルエンの存在下で、50〜120℃のような適切な温度、例えば約110℃にて、適切なアジ化物、例えばアジ化トリメチルシリルと処理することにより調製することができる。
から、適切なパラジウム触媒、例えば二塩化1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムの存在下で、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサンと水の混合物中、適切な塩基、例えばリン酸三カリウムの存在下で、50〜150℃のような適切な温度、例えば、約60℃にて、適切なボロン酸またはボロン酸エステル、例えば、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(市販品)で処理することによって調製することができる。あるいは、この工程は、マイクロ波照射のもとで、60〜200℃のような適切な温度、例えば約100℃にて実施することができる。
R1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4aが上記で定義した通りであり、Xが-CH2SO2R11(式中、R11は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)である、式(VA)で表される化合物、およびR1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、Xが-CH2SO2R11(式中、R11は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)であり、R4がメチルである、式(V)で表される化合物、またはそれらの塩は、上記で定義した通りの式(VIII)で表される化合物から、適切な溶媒、例えばエタノール中、マイクロ波照射のもとで、50〜200℃のような適切な温度、例えば、約100℃にて、適切なスルフィン酸塩、例えばメタンスルフィン酸ナトリウムで処理することによって調製することができる。
R1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、R4aが上記で定義した通りであり、Xが-(CH2)nOR10(式中、nおよびR10は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)である、式(VA)で表される化合物、およびR1が式(V)で表される化合物に関して定義した通りであり、Xが-(CH2)nOR10(式中、nおよびR10は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)であり、R4がメチルである、式(V)で表される化合物、またはそれらの塩はまた、上記で定義した通りの式(VIII)で表される化合物から、適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、マイクロ波照射のもとで、80〜150℃のような適切な温度、例えば約110℃にて、適切なアルコール、例えばメタノールで処理することによって調製することもできる。
XおよびR4aが上記で定義した通りであり、R1が-NHSO2R7(式中、R7は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)によって置換されているピリジニルである、式(VA)で表される化合物、およびXが上記で定義した通りであり、R4がメチルであり、R1が-NHSO2R7(式中、R7は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)によって置換されているピリジニルである、式(V)で表される化合物、またはそれらの塩は、式(XIII)で表される化合物:
から、適切な溶媒、例えばクロロホルム中、適切な塩基、例えばピリジンと共に、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、式R7SO2Clの適切な塩化スルホニル(式中、R7は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)、例えば2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドで処理することによって調製することができる。
から、適切なパラジウム触媒、例えば二塩化1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムの存在下で、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサンと水の混合物中、適切な塩基、例えばリン酸三カリウムもしくは2Mの炭酸ナトリウム溶液の存在下で、マイクロ波照射のもとで、50〜200℃のような適切な温度、例えば約85℃にて、適切なボロン酸またはボロン酸エステル、例えば4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(市販品)で処理することによって調製することができる。
から、例えば、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、20〜50℃のような適切な温度、例えば約20℃にて、式NHR2R3のアミン(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)、例えばモルホリンで処理することによって調製することがでいる。あるいはこの工程は、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中、適切なアミン、例えば1-(1-メチルエチル)ピペラジンの存在下で、適切な塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、適切なヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウムの存在下で、20〜100℃のような適切な温度、例えば約80℃にて、実施することができる。
から、適切な溶媒、例えばトルエンの存在下で、マイクロ波照射のもとで、60〜200℃のような適切な温度、例えば約115℃にて、適切なアシル化剤、例えば塩化クロロアセチルで処理することによって調製することができる。
R4bが上記で定義した通りであり、Xが-CH2NR2R3(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである、式(XIV)で表される化合物は、式(XVII)で表される化合物:
から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、マイクロ波照射のもとで、50〜150℃のような適切な温度、例えば約100℃にて、適切な脱水剤、例えば(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド(バージェス試薬)で処理することによって調製することができる。
から、適切な酸触媒、例えばトリフルオロ酢酸の存在下で、適切な溶媒、例えば酢酸エチル中、20〜100℃のような適切な温度、例えば約50℃にて、3,4-ジヒドロ-2H-ピランで処理することによって調製することができる。
から、適切なパラジウム触媒、例えばクロロ(ジ-2-ノルボニルホスフィノ)(2'-ジメチルアミノ-1,1'-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)の存在下で、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサンと水の混合物中、適切な塩基、例えばリン酸三カリウムの存在下で、マイクロ波照射のもとで、50〜200℃のような適切な温度、例えば約100℃にて、適切なハロゲン化物、例えばN-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(市販品)で処理することによって調製することができる。
R4bが上記で定義した通りであり、XがCH2NR2R3(式中、R2およびR3は式(V)で表される化合物に関して定義した通りである)である、式(XIV)で表される化合物は、式(XXII)で表される化合物:
から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、50〜150℃のような適切な温度、例えば75℃にて、適切な脱水剤、例えば水酸化(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムで処理することによって調製することができる。
から、50〜150℃のような適切な温度、例えば100℃にて、適切な塩素化剤、例えば塩化チオニルのようなで処理し、その後、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、20〜100℃のような適切な温度、例えば20℃にて、適切なヒドラジド、例えば2-[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]アセトヒドラジドおよび適切な塩基、例えばN,N-ジイソプロピルエチルアミンで処理することによって調製することができる。
から、適切な溶媒、例えばメタノール中、50〜150℃のような適切な温度、例えば約70℃にて、適切なヒドラジン、例えばヒドラジン水和物で処理することによって調製することができる。式(XXV)で表される化合物は文献に記載されているように調製することができる。NR2R3が(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンである化合物については、Journal of Fluorine Chemistry, 1998, 193-201を参照されたい。
から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランと水の混合物中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、適切な塩基、例えば水酸化リチウムで処理することによって調製することができる。
から、適切な溶媒、例えばピリジン中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、適切な塩化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルで処理することによって調製することができる。
から、適切なパラジウム触媒、例えばジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下で、適切な塩基、例えば酢酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサン中、50〜120℃のような適切な温度、例えば約80℃にて、適切なボロラン、例えば4,4,4'、4'、5,5,5'、5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロランで処理することによって調製することができる。式(XXXI)で表される化合物は市販されている。
式(VI)で表される化合物は、WO 2010/125082に記載されているように調製することができる。
から、適切なパラジウム触媒、例えばクロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファンの存在下において、適切な溶媒、例えば適切な割合(例えば約4:1)の1,4-ジオキサンと水の混合物中、適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下で、約80℃〜約150℃の適切な温度、例えば約120℃にて、適切なボロン酸またはボロン酸エステル、例えば4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(市販品)で処理することによって調製することができる。
から、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、式HNR2R3のアミン(式中、R2およびR3は式(VI)で表される化合物に関して定義した通りである)との処理によって調製することができる。
から、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、約0℃〜約50℃のような適切な温度、例えば0℃にて、適切な臭素化剤、例えば四臭化炭素および適切なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンで処理し、添加後約20℃に加温することによって調製することができる。
から、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、約-50℃〜約0℃のような適切な温度、例えば0℃にて、適切な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムとの処理によって調製することができる。
から、適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中、適切なヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウムの存在下で、マイクロ波照射のもとに、約80℃〜約150℃のような適切な温度、例えば100℃にて、適切なハロゲン化物、例えばエチル2-クロロ-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(市販品)のとの処理によって調製することができる。
から、適切なパラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の存在下で、適切な溶媒、例えばキシレン中、適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、約100℃〜約200℃のような適切な温度、例えば150℃にて、適切なスタンナン、例えばヘキサメチルジスズとの処理によって調製することができる。
から、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサン中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、適切な水性無機塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液との処理によって調製することができる。
から、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、式HNR2R3(式中、R2およびR3は式(VI)で表される化合物に関して定義した通りである)のアミンとの処理によって調製することができる。
から、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、約0℃〜約50℃のような適切な温度、例えば約50℃にて、適切な臭素化剤、例えば四臭化炭素および適切なホスフィン、例えばトリフェニルホスフィンと処理し、添加後、室温に加温することによって調製することができる。
から、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中、約-50℃〜約0℃のような好適な温度、例えば約-20℃にて、適切な還元剤、例えば水素化ジイソブチルアルミニウムで処理することによって調製することができる。
から、適切なパラジウム触媒、例えばクロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニリル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファンの存在下で、適切な溶媒、例えば適切な割合(例えば約10:1)の1,4-ジオキサンと水の混合物中で、適切な塩基、例えば第三リン酸カリウムの存在下で、約80℃〜約150℃のような適切な温度、例えば約100℃にて、ボロン酸または適切なボロン酸エステル、例えば{1-[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]-1H-インドール-4-イル}ボロン酸(市販品)と処理することによって調製することができる。あるいは、この工程は、マイクロ波照射のもとに、約80℃〜約150℃のような適切な温度、例えば約120℃にて実施することができる。
から、適切な溶媒、例えばピリジン中、室温のような適切な温度、例えば約20℃にて、式R7SO2Cl(式中、R7は式(VI)で表される化合物に関して定義した通りである)の適切な塩化スルホニル、例えば塩化メタンスルホニルと処理することによって調製することができる。
から、適切なパラジウム触媒、例えばジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物の存在下で、適切な塩基、例えば酢酸カリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサン中、約50℃〜約120℃のような適切な温度、例えば約80℃にて、適切なボロラン、例えば4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロランと処理することによって調製することができる。
本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の上記で定義した式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。本発明の個々の実施形態には、安全かつ有効な量の上記で定義した式(I)〜(VII)で表される化合物またはそれらの製薬上許容可能な塩を、それを必要としている患者に投与することによる、インフルエンザウィルス感染を治療または予防する方法が含まれる。
式(I)〜(VII)で表される化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩は、通常、必ずしもそうではないが、患者に投与する前に、医薬組成物に製剤化される。
液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)法
LCMS分析を下に記載する方法のうちの1つを用いて実施した。
LCMS機器は以下の物からなる:
カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1mm×50mm、カラムオーブンを40℃に調節する。
溶媒B:MeCN:水95:5 + 0.05%ギ酸
インジェクション量:0.5μl
インジェクション手法:パーシャルループオーバーフィル(Partial loop overfill)
UV検出:220〜330 nm
UVサンプリング速度:40ポイント/秒
MSスキャン範囲:100〜1000 amu
MSスキャン速度:0.2秒スキャン、0.1秒のインタースキャンディレイを有する
MSスキャン機能:正負切り替えを有するエレクトロスプレー
サイクル時間:2分および30秒
勾配:
方法B:
HPLC分析は、Sunfire C18カラム(30mm×4.6mm i.d. 3.5μmパッキング直径)を用いて30℃で実施した。
溶媒B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液
使用した勾配は以下の通りであった。
HPLC分析は、Phenomenex Luma C18(2)(50mm×2mm i.d. 3μmパッキング直径、またはバリデートされた同等物)を用いて40℃で実施した。
溶媒B = 0.05% v/v TFAアセトニトリル溶液
使用した勾配は以下の通りであった。
HPLC分析は、Phenomenex Luma C18(2)(50mm×2mm i.d. 3μmパッキング直径、またはバリデートされた同等物)を用いて60℃で実施した。
溶媒B = 0.05% v/v TFAアセトニトリル溶液
使用した勾配は以下の通りであった。
HPLC分析は、Acquity UPLC BEH C18 カラム(50mm×2.1mm i.d. 1.7μmパッキング直径)を用いて40℃で実施した。
溶媒B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液
使用した勾配は以下の通りであった。
正イオンエレクトロスプレーモード、質量範囲100〜1000 amuで動作するWaters ZQ質量分析装置。
カラム:3.3 cm×4.6 mm i.d.、3μm ABZ+PLUS
流速:3 ml/分
インジェクション量:5μl
溶媒A:95% MeCN + 0.05%の1% v/vギ酸水溶液
溶媒B:ギ酸の0.1% v/v溶液(溶媒:10 mmol酢酸アンモニウム水溶液)
勾配:溶媒Aおよび溶媒Bの混合物を以下の勾配プロファイルに従って使用する(混合物中の%溶媒Aで表す):0% A;0.7 分、0〜100% A;3.5分、100% A;0.4分、100〜0% A;0.2分。
化合物の精製に使用した質量分析自動分取HPLCの方法を下に記載する。
カラム
使用するカラムは典型的には、内径20mm 長さ100mmの大きさを有するSupelco LCABZ++カラムである。固定相の粒径は5μmである。
A:水性溶媒 = 水 + 0.1%ギ酸
B:有機溶媒 = MeCN:水95:5 + 0.05%ギ酸
メイクアップ溶媒 = MeOH:水80:20 + 50mMol酢酸アンモニウム
針洗浄溶媒 = MeOH:水:DMSO 80:10:10
方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して使用される5つの方法が存在する。
MDP 2.0〜2.8 = 5〜30% B
MDP 2.5〜3.0 = 15〜55% B
MDP 2.8〜4.0 = 30〜80% B
MDP 3.8〜5.5 = 50〜90% B
流速
上記のすべての方法は20ml/分の流速を有する。
カラム
少量分取カラム
内径21.2mm、長さ100mmの大きさを有するSupelcosil ABZ+Plusカラム。固定相の粒径は5μmである。
内径30.0mm、長さ150mmの大きさを有するSupelcosil ABZ+Plusカラム。固定相の粒径は12μmである。
A:水性溶媒 = 水 + 0.1%ギ酸
B:有機溶媒 = MeCN:水95:5 + 0.05%ギ酸
ZQへのメイクアップ溶媒 = MeOH:水80:20 + 50mMol酢酸アンモニウム
2767針洗浄溶媒 = MeOH:水:DMSO 80:10:10
30mgまでの少量分取の方法
使用可能な10の方法が存在する。方法の選択は目的化合物の分析的保持時間に依存する(MDP = 上記のLCMS方法Aにより測定された保持時間)。
・MDP 2.0〜2.8 = 10〜40% B
・MDP 2.5〜3.0 = 15〜55% B
・MDP 2.8〜4.0 = 30〜80% B
・MDP 3.8〜5.5 = 60〜90% B
上記方法における流速は20 ml/分である。
異なるカラムの大きさおよび相の粒径のために、有機溶媒含有量のパーセンテージは少量の方法と少し異なる。少量の場合と同様に、使用可能な10の方法が存在する。方法の選択は目的化合物の分析的保持時間に依存する(MDP = 上記のLCMS方法Aにより測定された保持時間)。
・MDP 2.0〜2.8 = 10〜40% B
・MDP 2.5〜3.0 = 25〜55% B
・MDP 2.8〜4.0 = 40〜75% B
・MDP 3.8〜5.5 = 60〜90% B
上記方法における流速は40 ml/分である。
カラムの詳細:Zorbax Eclipse XDB-C18 prep HT(大きさ212×100mm、5umパッキング)
ソフトウェア/ハードウェア:Agilent 1100シリーズLC/MSDハードウェア、chemstation 32精製ソフトウェア。UV/質量イオントリガーで回収
溶媒:
A = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸水溶液
B = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
溶媒速度20ml/分、勾配溶出:
1分間90%水(0.1% TFA):10% MECN(0.1%TFA)、9分間かけて5%水(0.1%TFA):95%MECN(0.1%TFA)に増加させて化合物を溶出する。
カラムの詳細:XBRIDGE C18カラム(100 mm×19 mm i.d. 5 uMパッキング直径)
溶媒
A = アンモニア水溶液によりpH 10に調節された10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B = アセトニトリル
UV検出は210 nm〜350 nmの波長からの平均シグナルであり、質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
カラムの詳細:Waters XBRIDGE Prep C18カラム5um OBD(19×100mm)
使用した溶媒:
A = アンモニア水溶液によりpH10に調節された10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B = アセトニトリル + 0.1%アンモニア水溶液
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。UV検出は、一般に230nm、210 nmまたは254 nmの選択された波長でおこなった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
カラムの詳細:SUNFIRE C18カラム(100 mm×19 mm i.d. 5 uMパッキング直径)
使用した溶媒:
A = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸水溶液
B = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。
HPLC精製は、Sunfire C18カラム(100mm×19mm i.d. 5μmパッキング直径)により室温で実施した。
カラムの詳細:Waters XBRIDGE Prep C18カラム5um OBD(30×150 mm)
使用した溶媒:
A = アンモニア溶液によりpH10に調節された10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B = アセトニトリル + 0.1%アンモニア水溶液
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。UV検出は210 nm〜350 nmの波長からの平均シグナルであった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
カラムの詳細:SUNFIRE C18カラム(30×150 mm i.d. 5 uMパッキング直径)
使用した溶媒:
A = 0.1% v/vギ酸水溶液
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。UV検出は210 nm〜350 nmの波長からの平均シグナルであった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
カラムの詳細:XBRIDGE Shield RP18カラム(100×19mm、5 uMパッキング直径)
使用した溶媒:
A = アンモニア水溶液によりpH10に調節された10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B = メタノール
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。UV検出は210 nm〜350 nmの波長からの平均シグナルであった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
固定相
この精製に使用した固定相は、5μmの粒径を有するSunfire C18であった。
カラムの大きさ:100mm×19mm i.d.
大量分取カラム
カラムの大きさ:150mm×30mm i.d.
溶出液
使用した溶出液:
A = 0.1% v/vギ酸水溶液
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液。
使用可能な10種のフォーカス少量分取法(focused small scale preparative methods)が存在する。方法の選択は次の2つのファクターに依存する。
15〜55% B
30〜85% B
50〜99% B
80〜99% B
フラッシングの段階において、溶出液Bを0.5分間で99%に上げた後、そのままさらに4.5分間維持する。
使用可能な10種のフォーカス大量分取法が存在する。方法の選択は少量分取と同じ2つのファクターに依存する。実行時間(勾配およびフラッシング)は少量分手法と同じである。
15〜55% B
30〜85% B
50〜99% B
80〜99% B
フラッシングの段階において、溶出液Bを0.5分間で99%に上げた後、そのままさらに4.5分間維持する。
すべての方法におけるUV検出は、210nm〜350nmのすべての波長からの平均シグナルである。
MS:Waters ZQ
イオン化モード:交互スキャン正および負エレクトロスプレー
スキャン範囲:100〜1000 amu
スキャン時間:0.50秒
スキャン間遅延:0.20秒
方法L
Sunfire、低いpH
カラムの詳細:SUNFIRE C18カラム(100 mm×19 mm i.d. 5 um)
使用した溶媒:
A = 0.1% v/vギ酸水溶液
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液
方法A
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。
カラムの詳細:SUNFIRE C18カラム(100 mm×19 mm i.d. 5 um)
使用した溶媒:
A = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸水溶液
B = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
精製される化合物の分析的保持時間に基づいて下記の方法が選択される。
LCMS(方法B):Rt 3.38分、MH+377.8。
LCMS(方法B):Rt 3.48分、MH+420。
LCMS(方法A):Rt 1.16分、MH+ 407。
LCMS(方法B):Rt 3.52分、MH+468。
LCMS(方法B):Rt 2.90分、MH+520。
LCMS(方法B):Rt 2.85分、MH+ 555。
LCMS(方法A):Rt 1.25分。H1 NMR: (400MHz, CDCl3) - δppm: 8.7 (1H,s), 8.3 (1H,s), 8.05 (2H,m), 7.8 (1H,s), 7.65 (1H,t), 7.55 (2H,m)。
LCMS(方法A):Rt 1.24分、MH+399。
LCMS(方法A):Rt 1.10分、MH+442.
表題の化合物に一致する淡黄色の固体(0.25g)。
LCMS(方法B):Rt 2.99分、MH+442。
LCMS(方法A):1.10分、MH+442。
LCMS(方法A):Rt 1.25分、MH+490。
{6-クロロ-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}ボロン酸(4.9 g、19.56 mmol)、6-ブロモ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(5.89 g、15.65 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(1.431 g、1.956 mmol)およびリン酸三カリウム(12.46 g、58.7 mmol)を1,4-ジオキサン(100 ml)および水(33.3 ml)に加え、混合物を85℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣を水(200ml)とジクロロメタン(200ml)との間で分配した。有機層を疎水性フリットを用いて回収し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカ(3×100g)カートリッジを用いるクロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで40分間溶出して精製して、表題の化合物を淡黄色の固体(0.92g)として得た。LCMS(方法A):Rt 1.16分 MH+502/504。
LCMS(方法A):Rt 1.16分、MH+502。
あるいは、1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-1H-インダゾール-4-カルボニトリル(50 mg、0.114 mmol)、N-(5-ブロモ-2-クロロ-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド(35.9 mg)、リン酸三カリウム(72.8 mg、0.343 mmol)およびクロロ(ジ-2-ノルボニル(norbonyl)ホスフィノ)(2’-ジメチルアミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(12.82 mg、0.023 mmol)を1,4-ジオキサン(2 ml)および水(0.667 ml)に加え、混合物をマイクロ波照射下で80℃に5分間加熱した。追加のクロロ(ジ-2-ノルボニルホスフィノ)(2’-ジメチルアミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(10 mg)を加えて、混合物をマイクロ波照射下で100℃に5分間加熱した。追加のクロロ(ジ-2-ノルボニルホスフィノ)(2’-ジメチルアミノ-1,1’-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(5 mg)を加えて、混合物を100℃にさらに10分間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、残渣を水(50 ml)とジクロロメタン(50 ml)との間で分配した。有機層を回収して濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出して精製して、表題の化合物を淡黄色のガム(10 mg)として得た。
LCMS(方法B):Rt 3.0 分、MH+ 502。
LCMS(方法A):Rt 1.06分、MH+545。
N-(2-クロロ-5-{4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
LCMS(方法B):Rt 3.06分、MH+593/595。
N-(2-クロロ-5-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 1.04分、MH+644。
LCMS(方法A):0.81分、MH- 285。
LCMS(方法A):Rt 0.46分、MH+251。
LCMS(方法B):Rt 2.78分、MH+355。
LCMS(方法B):Rt 2.78分、MH+355。
LCMS(方法B):Rt 2.06分、MH+257。
LCMS(方法B):Rt 2.06分、MH+255。
LCMS(方法B):Rt 1.96分、MH+ 384。
LCMS方法(B):Rt 1.39分、MH+468。
LCMS(方法B):Rt 2.37分、MH+450。
LCMS(方法A) Rt 0.91分、MH+ 251
上記の濾液から第2の産物を得て、乾燥した後、さらなる量の表題の化合物を淡桃色の固体(2.95g)として得た。
LCMS(方法A) Rt 0.98分、MH+ 329。
LCMS(方法A) Rt 1.22分、MH+ 534。
中間物質24
6-ブロモ-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン
LCMS(方法A) Rt 1.08分、MH+ 576。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
LCMS(方法A) Rt 1.05分、MH+ 654。
N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
LCMS(方法A) Rt 0.87分、MH+ 667。
LCMS(方法B) Rt = 1.11分、MH+ = 378/380。
LCMS(方法A) Rt = 1.20分、MH+=426 [NB. Rt = 0.73分、MH+=344も観察され、これはボロン酸(HPLC溶出液による加水分解生成物)に一致する]。
LCMS(方法B):Rt 2.60分、MH+237。
LCMS(方法B):Rt 2.12分、MH+279。
LCMS(方法B):Rt 2.67分、MH+329。
6-ブロモ-4-[5-(クロロメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1-メチル-1H-インダゾール(260 mg、0.794 mmol)および(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(1.5 ml、0.794 mmol)をマイクロ波照射用バイアルに加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で90℃に15分間加熱した。反応混合物を窒素気流下で蒸発させ、DCM(20 ml)に溶解し、2M塩酸の10%水溶液により洗浄した。有機層を回収し、溶媒を減圧下で除去して、表題の化合物を橙色の固体(240mg)として得た。
LCMS(方法A):Rt 0.90分、MH+408。
6-ブロモ-N'-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]アセチル}-1-メチル-1H-インダゾール-4-カルボヒドラジド(485 mg、1.143 mmol)を高真空ライン上で乾燥した後、バージェス試薬((メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩)(409 mg、1.715 mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)(10 ml)懸濁液を加えて、75℃に2時間加熱した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(10ml)と飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)との間で分配した。層を分離し、水層をさらなるジクロロメタン(5ml)により洗浄し、有機層を合わせて減圧下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンに溶解してカラムクロマトグラフィーに載せ、シリカ(Si)20gにより、Flashmaster IIを使用して0〜100%酢酸エチル-シクロヘキサンを用いて20分間精製した。適切なフラクションを合わせて減圧下で濃縮し、表題の化合物を白色の固体(200mg)として得た。
LCMS(方法A) Rt =0.88 分、MH+ = 408。
LCMS(方法A):Rt 0.64分、MH+ 421。
LCMS(方法A) Rt = 1.25分、MH+534。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 1.19分、MH+752。
LCMS(方法B):Rt 3.39 分、MH+ 413。
6-(1H-インドール-4-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール、6-(1H-インドール-4-イル)-1-(フェニルスルホニル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-1H-インダゾール(1:1)
LCMS(方法B):Rt 3.08 分、MH+ 442およびRt 3.22分、MH+ 456。
LCMS(方法A):Rt 1.50分、MH+ 499。
LCMS(方法A):Rt 1.07分、MH- 440。
LCMS(方法A):Rt 1.07分、MH- 440。
LCMS(方法B):Rt 3.28分、MH+ 433/435。
LCMS(方法A):Rt 1.53分、MH+ 438。
N-(2-クロロ-5-{4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 1.11分、MH+ 559および[M+CH3CN]+ 600。
1NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 8.91 (2H, br. S), 3.73 (2H, dd), 2.98-3.11 (4H, m), 1.52-1.70 (6H, m)。
LCMS(方法A):Rt 1.32分、MH+ 558/560。
6-ブロモ-4-(5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
LCMS(方法A):Rt 0.80分、MH+ 573/575。
LCMS(方法A):Rt 0.35分、MH+ 421/423。
N-(2-(メチルオキシ)-5-{1-(フェニルスルホニル)-4-[5-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.78、MH+ 640。
1-[({5-[6-ブロモ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}メチル)アミノ]-3-(4-モルホリニル)-2-プロパノール
LCMS(方法A):Rt 0.63分、MH+ 577/579。
N-[5-[4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
LCMS(方法A). 生成物Rt 0.69、MH+ 665。
6-ブロモ-4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
LCMS(方法A):Rt = 0.73、MH+ 543/545。
5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン
LCMS(方法A):Rt 0.76分、MH+ 450。
LCMS(方法A):Rt = 0.90分、MH+ 255/257。
LCMS(方法B):Rt 3.57分、MH+ 409/411。
LCMS(方法B):Rt 3.10分、MH+ 395/397。
1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ= 8.06 (1H, br. S.,) 3.75 - 3.98 (2H, m), 3.60-3.71 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 1.15 (6H, d)。
LCMS(方法B):Rt 2.06分、MH+ 564/566。
6-ブロモ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール
LCMS(方法A):Rt 1.25分、MH+ 546/548。
5-{4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インダゾール-6-イル}-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン
LCMS(方法A):Rt 1.10分、MH+ 590。
LCMS(方法A):Rt 1.03分、MH+ 270. 位置化学はNMRにより確認された。
LCMS(方法A):Rt 0.97分、MH+ 270.位置化学はNMRにより確認された。
LCMS(方法A) Rt 0.79分、MH+ 255。
6-クロロ-4-ヨード-1H-インダゾール(30 g、108 mmol、Sinovaより入手可能)をN,N-ジメチルホルムアミド(300 ml)に溶解し、窒素雰囲気下、氷水浴中で冷却した。水素化ナトリウム(5.17 g、129 mmol)を、温度を10℃未満に維持しながら少しずつ加えた。すべてを加えた後、反応混合物を20分間攪拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド(16.5 ml、129 mmol)を15分間かけて滴下して加えた。反応液を一晩放置して室温に温めた後、氷水(2 L)上に注いだ。沈殿した生成物を濾過により回収し、水(約400 ml)により洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥して、表題の化合物(43.3 g)を得た。
LCMS(方法A):Rt 1.38分、MH+ 419。
6-クロロ-4-ヨード-1H-インダゾール(633.6 g)のTHF(5.7L)溶液を攪拌して、水素化ナトリウム(227.4 g)、次いでテトラ-n-ブチルアンモニウムビスルフェート(38.0 g)を、窒素雰囲気下、20±3℃で加えた。混合物を20±3℃で1時間3分間攪拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド(319 ml)を、内部温度を25℃未満に維持するような速度で加えた。残ったベンゼンスルホニルクロリドをTHF(630 mL)により容器にすすぎ入れた後、混合物を1時間10分間攪拌した。混合物を5℃未満に冷却し、水(12.7 L)を、5±3℃よりも低い内部温度を維持するような速度で加えた後、混合物を0〜5℃で1時間20分間攪拌した。固体を減圧濾過により回収し、水(2×1.9 L)により洗浄し、吸引乾燥した後、さらに一晩、窒素抽気しながら40℃±3℃で減圧乾燥して、表題の化合物(780.8 g)を得た。
LCMS(方法C):Rt 6.28分、MH+ 419。
すべての重量、体積および当量は6-クロロ-4-ヨード-1H-インダゾールに対するものである。
LCMS(方法A):Rt 1.51分、MH+ 457。
LCMS(方法A):Rt 1.38分、MH+ 432。
LCMS(方法C):Rt 6.08分、MH+ 418。
エチル2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(5.11 g、11.8 mmol)のジクロロメタン(80 ml)溶液をオーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れて-25℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド(25 ml、37.5 mmol、1.5Mトルエン溶液)を滴下して加えて、反応液を-20℃で3時間攪拌した。酒石酸ナトリウムカリウムの10%水溶液(80 ml)を加えて、反応混合物を5分間攪拌した。沈殿した固体を濾過して、酢酸エチル(500 ml)と水(500 ml)との間で分配した。層を分離して水層をさらなる酢酸エチル(3×150 ml)により洗浄した。有機層を合わせて乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色の固体(1.1 g)として得た。
LCMS(方法A):Rt 1.09分、MH+ 390。
LCMS(方法A):Rt 1.09分、MH+ 390。
エチル2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(1.15 g)のTHF(17.25 ml)溶液を窒素雰囲気下、氷浴中で攪拌し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(5.08 ml、5.64 mmol)のトルエン溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物(2.5 g)を加えて、混合物を室温で1時間攪拌した後、濾過し、THF(2×5体積)により洗浄し、減圧下で濃縮して、表題の化合物(0.98 g)を得た。
LCMS(方法D):Rt 2.20分、MH+ 390。
エチル2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(604.5 g)のTHF(8.7 L)溶液を窒素雰囲気下、0±3℃で攪拌し、約1.3Mのジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.8 kg)のトルエン溶液を加えた。反応混合物を0±3℃で30分間攪拌した後、THF(3 L)により希釈した。硫酸ナトリウム十水和物(1.3 kg)を、温度を5℃未満に維持しながら加えた。混合物を0±3℃で10分間攪拌した後、20±3℃に温め、この温度に1時間保った。懸濁液を濾過し、THF(4×3 L)により洗浄し、減圧下で濃縮して、表題の化合物(529.6 g)を得た。
LCMS(方法C):Rt 5.18分、MH+ 390。
すべての重量、体積および当量は、6-クロロ-4-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾールに対するものである。
{2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール(1.626 g、4.17 mmol)を無水ジクロロメタン(20 ml)に溶解し、四臭化炭素(2.77 g、8.34 mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(2.188 g、8.34 mmol)のジクロロメタン(20 ml)溶液を滴下して加えた。室温に温めた後、さらに3時間攪拌し、溶媒を減圧下で部分的に除去し、溶液を直接シリカゲルクロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて、表題の化合物をクリーム色の固体(1.16 g)として得た。
LCMS(方法B):Rt 3.70分、MH+ 454。
トリフェニルホスフィンジブロミド(20.60 g、48.8 mmol)を、0℃で{2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール(9.06 g、23.2 mmol)のジクロロメタン(181 ml)懸濁液に加えた。反応混合物を反応が終了するまで0℃で攪拌した。水(91 ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(91 ml)を加えて、混合物を攪拌した後、分離した。水層をさらなるジクロロメタン(45 ml)で抽出し、有機層を合わせて水(91 ml)により洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮乾固した後、メタノール(136 ml)に再溶解した。30分間攪拌した後、得られた白色の懸濁液を濾過し、固体を減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(9.58 g)として得た。
LCMS(方法D):Rt 2.57分、MH+ 452/454。
トリフェニルホスフィンジブロミド(1.2 kg)を、窒素雰囲気下、10±3℃で攪拌した{2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール(544.7 g)のジクロロメタン(3.8 L)懸濁液に加えた。反応混合物を10±3℃で20分間攪拌した。水(2.7 L)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5.4 L)を加えて、混合物を攪拌した後、分離した。水層をさらなるジクロロメタン(2.7 L)で抽出し、有機層を合わせて水(2.7 L)により洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮乾固した後、メタノール(6.5 L)に再溶解した。5時間攪拌した後、得られた白色の懸濁液を濾過し、メタノール(2×1.1 L)により洗浄し、固体を減圧下40±5℃で減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(514.0 g)として得た。
LCMS(方法C):Rt 6.40分、MH+ 453/455。
すべての重量、体積および当量は、(2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノールに対するものである。
LCMS(方法A):Rt 0.86分、MH+ 487。
方法B
(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(160 ml)、次いでトリエチルアミン(180 ml)を、窒素雰囲気下、25℃未満で攪拌した4-[5-(ブロモメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(478.1 g)のアセトン(3.8 L)懸濁液に加えた。反応混合物を20〜25℃で2.5時間攪拌した後、水(3.8 L)を加えた。得られた懸濁液を25℃で35分間攪拌した後、濾過し、2:1 v/v水:アセトン混合物(2×1.0 Lにより洗浄し、固体を45±5℃で減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(500.5 g)として得た。
LCMS(方法B):Rt 3.43分、MH+ 487。
すべての重量、体積および当量は、5-(ブロモメチル)-2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾールに対するものである(アッセイに対して修正される)。
方法B
イソプロピルピペラジン(165 ml)を、窒素雰囲気下、22±3℃で攪拌した4-[5-(ブロモメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(250.1 g)のジクロロメタン(2.5 L)懸濁液に加えた。反応混合物を22±3℃で1.25時間攪拌した後、水(2.5 L)を加え、混合物を攪拌した後、分離した。水層をさらなるジクロロメタン(0.5 L)で抽出し、有機層を合わせて水(2.5 L)により洗浄した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮乾固し、表題の化合物を黄色の固体(274.6 g)として得た。
LCMS(方法B):Rt 3.33分、MH+ 500。
LCMS(方法A) Rt 0.91分、MH+ 251。
LCMS(方法A):Rt 0.98分、MH+ 329。
LCMS(方法A):Rt 1.20分、MH+ 427 [NB. Rt 0.73分、MH+ 345も観察され、これはボロン酸に一致する(HPLC溶出液に起因する加水分解産物)]。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.93分、MH+ 751。
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.85分、MH+ 764。
エチル2-[6-{1-[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]-1H-インドール-4-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート
LCMS(方法A):Rt 1.71分、MH+ 627 (および、Rt 1.39分、MH+ 432、エチル2-[6-{1-[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]-1H-インドール-4-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレートに一致する)。
{2-[6-{1-[(1,1-ジメチルエチル)(ジメチル)シリル]-1H-インドール-4-イル}-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール
LCMS(方法A):Rt 1.55分、MH+ 585 (および、Rt 1.11分、MH+ 390、{2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール不純物と一致する)。
1H NMRにより、トランス異性体の構造が確認された。1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d) δ(ppm) 8.92 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J = 1.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.04 - 8.00 (m, 2 H), 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.62 (tt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1 H), 7.54 - 7.48 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 4.08 - 3.99 (m, J = 3.5, 6.0, 6.5, 6.5, 6.5 Hz, 2 H), 3.66 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.61 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 2 H), 2.23 (dd, J = 6.0, 10.5 Hz, 2 H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 6 H)。
LCMS(方法A) Rt 1.16分(不十分なイオン化、(M+MeCN)+ 599が観察された)。
LCMS(方法B);Rt = 2.71分、MH+ = 249。
LCMS(方法B);Rt = 3.3分、MH+ = 438。
LCMS(方法E);Rt = 1.12分、MH+ = 354。
LCMS(方法E):Rt = 1.11分、MH+ = 389。
LCMS(方法E) Rt = 1.42分、MH+ = 563。
LCMS(方法E);Rt = 1分、MH+ = 258。
LCMS(方法E) Rt = 1.27分。
LCMS(方法E) Rt = 1.17分、MH+ = 372。
LCMS(方法B) Rt = 3.46分、MH+ = 456。
LCMS(方法E) Rt = 1.16分、MH+ = 407。
LCMS(方法F);Rt = 3.51分、MH- = 326/328。
LCMS(方法F);Rt = 2.87分、MH- = 298。
2-メチル-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,6,6-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)-2H-インダゾール-4-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
LCMS(方法E) Rt = 1.35分、MH+ = 483。
LCMS(方法E);Rt = 1.17分、MH- = 339。
LCMS(方法E);Rt = 1.41分、MH+ = 560。
LCMS(方法B);Rt = 3.41分、MH+ = 532.
LCMS(方法B);Rt = 3.32分、MH+ = 624.
LCMS(方法E):Rt = 1.26分、MH+ = 548。
LCMSをMeOH溶液としておこなった(方法E);Rt = 0.77分、MH+ = 191。
LCMS(方法E);Rt = 0.38分、MH+ = 160。
LCMS(方法E) Rt = 1.17分、MH+ = 530。
LCMS(方法E) Rt = 1.19分、MH+ = 339。
LCMS(方法E):Rt = 1.39分。
2-(クロロメチル)-N-{1-(フェニルスルホニル)-6-[1-(フェニルスルホニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-1H-インダゾール-4-イル}-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
LCMS(方法E) Rt = 1.34分、MH+ = 689。
LCMS(方法E) Rt = 1.31分、MH+ = 542。
LCMS(方法E);Rt = 1.34分。
LCMS(方法E);Rt = 1.39分。
LCMS(方法E);Rt = 1.18分、MH+ = 545。
LCMS(方法E);Rt = 1.23分、MH+ = 544。
LCMS(方法E);Rt = 1.25分、MH+ = 351。
LCMS(方法E);Rt = 1.31分、MH+ = 562。
LCMS(方法B);Rt = 3.28分、MH+ = 563。
LCMS(方法B);Rt = 2.75分、MH+ = 354。
LCMS(方法E):Rt = 0.91分、MH+ = 227。
LCMS(方法E):Rt = 1.1分、MH+ = 418。
2-メチル-N-(1-メチル-6-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル}-1H-インダゾール-4-イル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシアミド
LCMS(方法E):Rt = 1.27分、MH+ = 543。
1H NMR (CDCl3)δ7.2 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
LCMS(方法E):Rt = 1.29分。
LCMS(方法E):Rt = 0.82分。
1H NMR (DSMO)δ8.34 (s, 1H), 2.80 (s, 3H)。
LCMS(方法E):Rt = 1.19分、MH+ = 384。
LCMS(方法E):Rt = 1.01分、MH+ = 384。
LCMS(方法F):Rt = 2.53分、MH+ = 227。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
6-クロロ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(5.40 g)、トリフルオロ{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}ホウ酸カリウム(6.19 g)および炭酸水素ナトリウム(2.87 g)をイソプロパノール(27 ml)および水(38 ml)に懸濁し、窒素雰囲気下、60〜65℃で攪拌して、酢酸パラジウム(II)(0.05 g)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.16 g)のイソプロパノール(27 ml)懸濁液を加えた。反応混合物を60〜65℃で2.5時間攪拌した後、室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、1:1 v/v 水:イソプロパノール(11 ml、次いで22 ml)により洗浄し、固体を40℃で減圧乾燥して、表題の化合物を灰色の固体(7.73 g)として得た。
LCMS(方法B):Rt 2.59分、MH+ 653。
すべての重量、体積および当量は、((2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メチル)-cis-2,6-ジメチルモルホリンに対するものである。
窒素雰囲気下、0〜5℃で攪拌した5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン(1.70 kg)のメタノール(6.6 L)懸濁液に25重量%のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(2.1 L)を加えた。反応混合物を5〜10℃で2.75時間攪拌した後、水(8.5 L)を加えた。反応混合物を20〜25℃に冷却した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、得られた懸濁液を濾過し、水(8.5L、次いで2×4.25 L)により洗浄し、固体を減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(1.37 kg)として得た。
1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d)δ(ppm) 8.46 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H)。
すべての重量、体積および当量は5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジンに対するものである。
LCMS(方法B):Rt 2.16分、MH+ 204。
窒素雰囲気下、25℃未満で攪拌した5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(902.0 g)のアセトニトリル(2.1 L)懸濁液にピリジン(540 ml)を加えた。混合物を10℃未満に冷却し、温度を25℃未満に維持しながらメタンスルホニルクロリド(605.3 g)を加えた。反応混合物を15〜25℃で3時間攪拌した。混合物に、温度を25℃未満に維持しながら、水(3.6 L)を1時間かけてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を濾過し、3:1 v/v 水:アセトニトリル(2×1.35L)により洗浄し、固体を45±5℃で減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(1.13 kg)として得た。
LCMS(方法B):Rt 1.42分、MH+ 282。
すべての重量、体積および当量は、5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミン塩酸塩に対するものである。
LCMS(方法C):Rt 2.26分、MH+ 247。
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール
LCMS(方法B):Rt 3.20分、MH+ 581。
LCMS(方法B):Rt 1.84min、MH+401。
LCMS(方法B):Rt 0.66min、MH+490。
LCMS(方法B):Rt 2.11、MH+429。
LCMS(方法B):Rt 1.30、MH+513。
N-{2-クロロ-5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.63min、MH+531。
N-{2-クロロ-5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-3-ピリジニル}メタンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.72min、MH+518。
LCMS(方法A):Rt 0.67min、MH+490。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
LCMS(方法A)Rt 0.73min、MH+514。
LCMS(方法A):Rt 0.89min、MH+443。
LCMS(方法A):Rt 0.63min、MH+456。
N-[5-[1-メチル-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.56min、MH+541。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.77min、MH+528。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.89min、MH+612。
N-[5-(4-{5-[(2,2-ジメチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
LCMS(方法A)Rt=0.75min、MH+514。
LCMS(方法B):Rt 2.63min、MH+344。
LCMS(方法B):Rt 3.06min、MH+384。
LCMS(方法A):Rt 1.25min、MH+398及び[M+CH3CN]+439。
LCMS(方法B):Rt 2.82min、MH+392。
LCMS(方法A):Rt 0.91min、MH+360及び[M+CH3CN]+401。
LCMS(方法A):Rt 1.11min、MH+421及び[M+CH3CN]+463。
LCMS(方法A):Rt 0.77min、MH+332。
LCMS(方法A):Rt 0.91min、MH+346及び[M+CH3CN]+387。
LCMS(方法B):Rt 2.22min、MH+316。
LCMS(方法A):Rt 0.76min、MH+405及び[M+CH3CN]+446。
LCMS(方法A):Rt 0.79min、[M-H]-392。
LCMS(方法A):Rt 0.95min、MH+456。
N-(2-(メチルオキシ)-5-{4-[5-(6-オキサ-9-アザスピロ[4.5]デカ-9-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.82min、MH+540。
LCMS(方法A):Rt 0.57min、MH+375。
LCMS(方法B):Rt 1.96min、MH+474。
N-[5-[4-(5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.76min、MH+555。
N-[5-(4-{5-[(2-エチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.90min、MH+514。
LCMS(方法A):Rt 0.93min、MH+455。
LCMS(方法A):Rt 0.86min、MH+429。
N-[5-[4-(5-{[(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.65min、MH+653。
N-[5-(4-{5-[(2-メチル-4-モルホリニル)メチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.63min、MH+500。
LCMS(方法A):Rt 0.75min、MH+415。
LCMS(方法A):Rt 0.43min、458。
N-(2-(メチルオキシ)-5-{4-[5-(テトラヒドロ-1,4-オキサゼピン-4(5H)-イルメチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-3-ピリジニル)メタンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.51min、MH+500。
N-[5-{4-[5-({[2-ヒドロキシ-3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
LCMS(方法A):0.40min、MH+559。
N-[5-(4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
LCMS(K4101903-1)。Rt 0.49min、MH+525。
2,4-ジフルオロ-N-[5-(4-{5-[(8aS)-ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イルメチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-1H-インダゾール-6-イル)-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.63min、MH+623。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.99min、MH+626。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2-(メチルオキシ)ベンゼンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.88min、MH+606。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
1,4-ジオキサン(2ml)中の6-クロロ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(0.20g、0.411mmol)及びN-[2-(メトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジル]メタンスルホンアミド(0.175g、0.534mmol)の溶液に、クロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-1(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(11.5mg、0.021mmol)、リン酸三カリウム(0.262g、1.23mmol)及び水(0.2ml)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で1h加熱及び撹拌した。さらにクロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-1(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(11.5mg、0.021mmol)及びリン酸三カリウム(80mg)を添加し、反応物をマイクロ波照射下、120℃で1h加熱した。さらにリン酸三カリウム(80mg)を添加し、反応物を同じ条件下でさらに1h加熱した。反応混合物をシリカSPEを通して濾過し、メタノールで溶出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(5ml)と水(5ml)の間に分配した。層を分離し、水層をさらなるジクロロメタン(2×2ml)で抽出した。合わせた有機層を窒素流下で濃縮し、残渣をMeOH:DMSO(3ml、1:1、v/v)中に溶解し、MDAP(方法H)により3回の注入で精製した。好適な画分を合わせ、濃縮したところ、白色の固体が得られ、これをMeOH:DMSO(1ml、1:1、v/v)中に溶解し、MDAP(方法I)によりさらに精製した。好適な画分を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH6に塩基性化し、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させたところ、白色の固体が得られ、これを窒素下、40℃で3hさらに乾燥したところ、白色の固体として表題の化合物(26mg)が得られた。
LCMS(方法A):Rt 0.53min、MH+513。
N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(101g、308mmol)、6-クロロ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(83.3g、154mmol)及び重炭酸ナトリウム(38.8g、462mmol)を1,4-ジオキサン(1840ml)及び水(460ml)中に窒素下で懸濁し、80℃に加熱した。クロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-1(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(8.63g、15.40mmol)を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。
LCMS(方法A):Rt 0.61min、MH+513。
LCMS(方法A):Rt 0.62min、MH+513。
10M水酸化ナトリウム溶液(0.70ml)を、水(5.8ml)中のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(1.17g)の撹拌懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で3.75h撹拌した後、酢酸エチル(2×6ml)で洗浄した。層を分離し、水相を2M塩酸(0.8ml)でpH6に酸性化した。酸性化された水層を酢酸エチル(11ml、次いで5ml)で二回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を共沸蒸留により乾燥し、さらなる酢酸エチル(11ml)で希釈した。混合物を室温で112時間撹拌した。スラリーを播種した後、室温で48時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチル(2×2ml)で洗浄し、固体を40℃で減圧下で乾燥したところ、淡黄色の固体として表題の化合物(0.58g)が得られた。
LCMS(方法B):Rt 1.86min、MH+513。
水(3.8L)中のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(596.5g、0.91mol)の懸濁液に、5M水酸化ナトリウム(715ml、3.56mol)を25℃未満で20minかけて添加する。混合物を20±3℃で2h45min撹拌した後、EtCN(3L)で洗浄する。塩基性水相のpHを、2M塩酸(1.4L)を用いてpH6.6に調整し、30℃未満の温度を維持する。次いで、混合物をMeTHF(2×4.8L)で抽出し、合わせたMeTHF抽出物を水(1.2L)で洗浄する。混合物を約2.4Lに濃縮し、EtOAc(3L)を添加する。この添加及び除去式蒸留(put and take distillation)をさらに三回繰り返す。混合物を60±3℃に調整し、35分の間隔で二回(2×3g)播種する。得られた物質を1時間10分熟成させた後、2hかけて20〜25℃に冷却し、さらに15時間50分熟成させる。スラリーを濾過し、EtOAc(2×1.2L)で洗浄し、減圧下で45±5℃で約3日間乾燥したところ、表題の化合物が得られた。
N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.51min、MH+526。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.69min、MH+611。
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド
LCMS(方法A):Rt 0.65min、MH+624。
LCMS(方法A):Rt 0.70min、MH+428。
6-クロロ-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(97mg、0.194mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(61.3mg、0.252mmol、Frontier Scientific Europeから入手可能)、クロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(10.87mg、0.019mmol)及びリン酸三カリウム(124mg、0.582mmol)を1,4-ジオキサン(1ml)及び水(0.1ml)に溶解し、Biotage Initiatorマイクロ波中、100℃で30min加熱した。さらに4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボトラン-2-イル)-1H-インドール(61.3mg、0.252mmol)及びクロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(5mg)を添加し、反応物を110℃で30min加熱した後、140℃で30min加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中の0〜25%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。好適な画分を合わせ、濃縮したところ、褐色の固体が得られ、これをMeOH:DMSO(1ml、1:1、v/v)に溶解し、MDAP(方法H)により精製した。好適な画分を減圧下で濃縮したところ、白色の固体として表題の化合物(30mg)が得られた。
LCMS(方法A):Rt 0.57min、MH+441。
6-クロロ-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(75.17g、150mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール(73.1g、301mmol)、重炭酸ナトリウム(37.9g、451mmol)、及びクロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(8.43g、15.03mmol)を窒素でパージした1,4-ジオキサン(1200mL)及び水(300mL)中に懸濁した。反応容器をオーバーヘッド撹拌しながら5回、交互に減圧下と窒素下とした後、最後に窒素雰囲気下に入れ、120℃に2.5h加熱した。
LCMS (方法A): Rt 0.68分, MH+ 441.
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) d = 13.41 (br. s., 1 H), 11.35 (br. s., 1 H), 8.59 (br. s., 1 H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.90 (br. s., 1 H), 7.51 - 7.44 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.27 - 7.21 (m, 2 H), 6.61 - 6.58 (m, 1 H), 3.73 (br. s., 2 H), 2.64 - 2.36 (m, 9 H), 0.97 - 0.90 (m, 6 H)。
水酸化カリウム(145.6g)を、テトラヒドロフラン(6.0L)及び水(30ml)中の6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(300.7g)及びセチルトリメチルアンモニウムブロミド(9.3g)の懸濁液に添加し、窒素下、周囲温度で撹拌した。混合物を還流下で17時間加熱した後、20〜25℃に冷却した。酢酸エチル(3.0L)及び水(3.0L)を添加し、10分間撹拌した後、分離した。有機層を塩酸(1M、1×3.0L、2×1.5L)で抽出し、酸性抽出物を合わせ、飽和炭酸ナトリウム溶液(2.1L)の添加によりpH約8に塩基性化した。30分間熟成させた後、得られた懸濁液を濾過し、水(300ml)で洗浄し、固体を減圧下、65℃で乾燥したところ、淡黄色の固体として表題の化合物(127.9g)が得られた。
LCMS(方法B):Rt 2.44min、MH+441。
LCMS(方法A):Rt 0.65min、MH+400。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
LCMS(方法A)Rt 0.63min、MH+513。
LCMS(方法A)Rt 0.62min、MH+399。
LCMS (方法A): Rt 0.66分, MH+ 441.1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) d = 13.53 (s, 1 H), 11.44 (br. s., 1 H), 10.20 (br. s., 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.52 - 7.46 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.28 - 7.19 (m, 2 H), 6.60 (br. s., 1 H), 3.87 (s, 2 H), 3.41 - 3.32 (m, 3 H+, H2Oにより不明確), 3.10 - 2.93 (m, 4 H), 2.71 - 2.58 (m, 2 H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 6 H)。
LCMS (方法A): Rt 0.65分, MH+ 441.
1H NMR (600MHz ,DMSO-d6) d = 13.47 (br. s., 1 H), 11.38 (br. s., 1 H), 10.17 (br. s., 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.51 (br. s., 1 H), 7.49 (dt, J = 1.0, 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1 H), 6.60 (ddd, J = 1.0, 2.0, 3.0 Hz, 1 H), 4.17 (br. s., 2 H), 3.50 - 3.39 (m, 3 H), 3.35 - 3.25 (m, 2 H), 3.22 - 3.11 (m, 2 H), 2.99 - 2.76 (m, 2 H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 6 H)。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(R)-マンデレート
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(113mg、0.220mmol)を、水(18ml)中に懸濁し、(R)-マンデル酸(水中の0.33M溶液、735μl、0.242mmol)を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した後、減圧オーブン中、50℃で一晩濃縮及び乾燥したところ、白色の固体として表題の化合物(133mg)が得られた。
LCMS (方法A): Rt 0.60分, MH+ 513.
1H NMR (400MHz ,DMSO-d6) d = 13.53 (br. s., 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.43 - 7.24 (m, 5 H), 5.01 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 3.63 - 3.52 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.81 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 1.78 (t, J = 10.5 Hz, 2 H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 6 H).
注記 - マンデレートは0.8のモル比でのみ存在する。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(3.17mg)を5%デキストロース/水(3ml)中に懸濁した。(R)-マンデル酸(10μl)の100mg/ml水溶液を添加し、混合物を45min撹拌したところ、透明の溶液として表題の化合物が得られた。
LCMS(方法E) Rt=1.06min、MH+=386。
LCMS(方法B)Rt=2.4min、MH+=392。
LCMS(方法E) Rt=0.92min、MH+=396。
LCMS(方法E) Rt=0.85min、MH+=390。
LCMS(方法E) Rt=0.84min、MH+=393。
LCMS(方法E) Rt=0.84min、MH+=389。
LCMS(方法E) Rt=0.87min、MH+=376。
LCMS(方法B) Rt=3.23min、MH+=385。
LCMS(方法B) Rt=1.51min、MH+=344。
LCMS(方法B) Rt=3.34min、MH+=457。
LCMS(方法E) Rt=0.55min、MH+=458。
LCMS(方法E) Rt=0.85min、MH+=501。
実施例72
X線粉末回折(XRPD)
X'Celerator検出器を用いるPANalytical X'Pert Pro粉末回折計、モデルPW3040/60、製造番号DY1850上で、データを獲得した。獲得条件は、照射:Cu Kα、生成器電圧:40kV、生成器電流:45mA、開始角:2.0°2θ、終止角:40.0°2θ、ステップサイズ:0.0167°2θ、ステップあたりの時間:31.75秒であった。数ミリグラムの試料をSiウェハー(ゼロバックグラウンド)プレート上に載せ、粉末の薄層を得ることにより試料を調製した。
X線粉末回折(XRPD)
上記のものと同様の方法を用いてデータを獲得した。
形態(II)
酢酸エチル(15ml)を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(2.1g)に添加し、周囲条件で一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下、50℃で乾燥したところ、新しい固体状態の形態(91%w/w)が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.49 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.3Hz, 2H), 1.78 (t, J = 10.3Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.4Hz, 6H)。
メタノール(4ml)を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.3g)、次いでメタノール(2ml)中のフマル酸(0.0764g)に添加した。得られた懸濁液をメタノール(3ml)でさらに希釈し、周囲条件で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄し、空気乾燥したところ、新しい固体状態の形態(64%w/w)が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.50 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.3Hz, 2H), 1.78 (t, J = 10.5Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.4Hz, 6H)。
テトラヒドロフランを、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドで室温にて飽和させ、加熱した。懸濁液を室温に冷却し、固体を濾過し、THFで洗浄し、減圧下、30℃で乾燥したところ、新しい固体状態の形態が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.50 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.93 (d, J=0.7Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (m, 2.4H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.5Hz, 2H), 1.78 (t, J = 10.5Hz, 2.4H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H)。
X'Celerator検出器を用いるPANalytical X'Pert Pro粉末回折計、モデルPW3040/60上で、データを獲得した。獲得条件は、照射:Cu Kα、生成器電圧:40kV、生成器電流:45mA、開始角:2.0°2θ、終止角:40.0°2θ、ステップサイズ:0.0167°2θ、ステップあたりの時間:31.75秒であった。数ミリグラムの試料をシリコンウェハー(ゼロバックグラウンド)プレート上に載せ、粉末の薄層を得ることにより試料を調製した。
XRPDデータを図3に示す。
XRPDデータを図4に示す。
XRPDデータを図5に示す。
ナトリウム塩
メタノール(2ml)を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.3g)、次いで、水性水酸化ナトリウム(0.129ml)に添加して、溶液を得た。tert-ブチルメチルエーテル(4ml)を溶液に添加した後、ナトリウム塩の種結晶を添加し、この懸濁液を周囲条件で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、tert-ブチルメチルエーテル(2ml)で洗浄し、空気乾燥したところ、水和物としてナトリウム塩(0.2312g)が得られた。
NMR:塩形成と一致。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.35 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H),7.90 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.83 (d, J = 10.3, 2H), 2.61 (s,3H), 1.78 (t, J = 10.5Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H)。
テトラヒドロフラン(3ml)中のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.3g)の溶液を、p-トルエンスルホン酸(0.1224g)に添加して、まず溶液を得た。撹拌時に懸濁液が形成され、これをテトラヒドロフラン(2ml)で希釈し、周囲条件で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、テトラヒドロフラン(2ml)で洗浄し、空気乾燥したところ、トシレート塩(0.3759g)が得られた。
NMR:モノトシレート形成と一致。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.56 (br s, 1H),10.38 (br s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.8Hz, 2H), 4.69 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H)
試料は0.5モル当量のテトラヒドロフランを含有している。NMRシグナル3.60(m、2H)、1.76(m、2H)。
メタノール(4ml)を、メタノール(2ml)中のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.3g)、次いで、マレイン酸(0.0749g)に添加した。溶液を周囲条件で一晩結晶化させた。得られた懸濁液を濾過し、メタノール(1ml)で洗浄し、空気乾燥したところ、マレエート塩(0.1441g)が得られた。
NMR:モノマレエート塩形成と一致。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.53 (br s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H),6.16 (s, 2H), 4.16 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.69 (br s, 2H)*, 3.11 (s + br s, 3H + 2H), 2.22 (br s, 2H), 1.10 (d, J = 6.4Hz, 6H)
*広いHODピークとの重複に起因する積分の部分的増加。
テトラヒドロフラン(1ml)を、パモ酸(0.0759g)に添加したところ、懸濁液が得られた。この懸濁液をN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.2g)に添加した。さらにテトラヒドロフラン(7ml)及び水(12ml)を添加した後、溶液を窒素流下、約10%容量を減少させた。得られた懸濁液を超音波処理し、周囲条件で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、減圧下、50℃で乾燥したところ、5%w/wの水を含有するヘミパモエート塩(0.092g)が得られた。
NMR: ヘミパモエート形成と一致。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.51 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.1Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (br s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.95 (d, J = 11.0Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.4Hz, 6H)。
イソプロピルアセテート(12ml)を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.2g)、次いでイソプロピルアセテート(2ml)中のナフタレンジスルホン酸(0.0703g)に添加した。懸濁液を周囲温度で9日間撹拌した後、濾過し、減圧下、40℃で3h乾燥したところ、ヘミナフタレンジスルホネート塩が得られた。
4.68及び2.80での積分は1.6Hのみにあり、予想される2Hにはない。
テトラヒドロフラン(0.5ml)中のメシチレンスルホン酸二水和物(0.0698g、0.295mmol、1.0eq)の溶液を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.1505g、0.294mmol)に添加し、超音波処理したところ、透明な溶液が得られた。周囲温度で約2min撹拌した後、溶液は非常に濃い懸濁液を形成した。これを周囲温度で一晩保持した。固体を濾過により回収し、テトラヒドロフラン(1〜2ml)で洗浄した後、減圧下、50℃で一晩乾燥したところ、メシチレンスルホネート塩(0.1399g、66.8%th)が得られた。
NMR:塩形成と一致。
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.56 (s, 1H), 10.39 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.69 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (bs, 2H), 3.49 (bs, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.79 (bs, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.1Hz, 6H).
メシチレンスルホン酸に由来する二つのメチル基は、それらがd5H-DMSOに由来する共鳴と重複するため、認められない。
テトラヒドロフラン(0.2ml)及び水(0.2ml)中のビフェニルジスルホン酸(0.0465g、0.148mmol、0.5eq)の溶液を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.1506g、0.294mmol)に添加し、超音波処理したところ、溶液が得られ、これを周囲温度で一晩撹拌した。この時間の後、溶液は沈降に起因して固体に固まった。これらの固体を濾過により回収し、テトラヒドロフラン(1〜2ml)で洗浄した後、減圧下、50℃で一晩乾燥したところ、ヘミ-ビフェニルジスルホネート塩(0.117g、59.5%th)が得られた。
NMR:塩形成と一致。
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.55 (s, 1H), 10.37 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s + d, J = 8.1Hz , 1H + 2H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H), 4.69 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (bs, 2H), 3.50 (bs, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.79 (bs, 2H), 1.16 (d, J = 6.1Hz, 6H)。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.200g、0.390mmol)を、テトラヒドロフラン(3.2ml)及び水(0.8ml)に溶解した。別に、2-ナフタレンスルホン酸(0.081mg、0.390mmol、1.0eq)をテトラヒドロフラン(0.8ml)に溶解し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド溶液に添加した。これに以前のナプシレート塩を播種したが、これらの種は溶解した。溶液を周囲温度で2日間蒸発させた。形成された白色の固体を水中で磨砕し、超音波処理した後、濾過し、水で洗浄した。湿った固体を減圧下、40〜50℃で5日間さらに乾燥したところ、ナプシレート塩(254.8mg、91%th)が得られた。
NMR:塩形成と一致。
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.56 (s, 1H), 10.38 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 4.68 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.78 (bs, 2H), 1.14 (d, J = 6.1Hz, 6H).
NMRはまた、いくらかの未確認の低レベルの不純物及び残留テトラヒドロフラン(0.1モル当量)も示す。
方法A
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.02505g、0.049mmol)を、メタノール(0.5ml)中のtrans-桂皮酸(0.01453g、0.098mmol、2.0eq)で処理した。これを、溶解が起こるまで熱空気銃で加熱した後、室温まで冷却した。室温まで戻る時に固体が沈降し、これを一晩撹拌させた。固体を濾過し、ケーキを通す吸引濾過により溶媒を除去したところ、塩が得られた。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(80g、0.156mol)及びtrans-桂皮酸(58.66g、0.396mol、2.5eq)を、65℃に加熱することによりメタノール(3.2L)に溶解した。溶液を60℃に冷却し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドヘミ-シンナメート(0.0802g)を播種し、これらは溶解したので、50℃にさらに冷却し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドヘミ-シンナメートを再度播種した。これを50℃で1h撹拌した後、約0.167℃/minで20℃まで冷却した。2h後、試料を取り、Raman分析により形態3であることが証明された。スラリーを還流下に戻して加熱して溶液を得て、余分のメタノール(100ml)を添加して、長い高温プロセス中に受けた溶媒損失を補った。溶液を25℃に冷却し、試料を取り、これにN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドヘミ-シンナメートを播種した。この播種された試料を20min熟成させた後、バルク溶液に播種するために用いた。これを25℃で16h撹拌させた。スラリーを濾過し、吸引乾燥した後、減圧下、50℃で乾燥したところ、塩(75.4g、82.5%th)が得られた。
NMR:塩形成と一致。
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.49 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (d, J = 16.1Hz, 0.5H), 7.42 (m, 1.5H), 7.35 (s, 1H), 6.55 (d, J = 15.9Hz, 0.5H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.5, 2H), 1.78 (t, J = 10.5, 2H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H).
NMRはまた、0.1モル当量未満の残留メタノール(シグナル3.18ppm)を示す。
THF(2ml)中のセバシン酸(118.6mg、0.586mmol、2.0eq)の溶液を作製し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(150.6mg、0.294mmol)に添加し、加熱したところ、透明な溶液が得られた。溶液を撹拌しながら室温まで冷却したところ、2h後、固体が存在した。THFのさらなるアリコートをこの時点で添加し、懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。固体を濾過により単離し、減圧下、50℃で一晩乾燥したところ、ヘミ-セバケート塩が得られた。
NMR:塩形成と一致。
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.49 (s, 1H), 11.94 (bs, 1H), 10.38 (bs, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.5, 2H), 2.18 (t, J = 7.3Hz, 2H), 1.48 (t, J = 6.8Hz, 2H), 1.25 (s, 4H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H).
試料は0.85モル当量のテトラヒドロフランを含有する - NMRシグナル3.60ppm(m、3.3H)及び1.76ppm(m、3.4H)。
ピロメリト酸(0.0546g、0.215mmol、0.55eq)の溶液を、テトラヒドロフラン(1ml)中で作製し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.1999g、0.390mmol)に添加した後、さらにテトラヒドロフラン(1ml)を添加した。この懸濁液を超音波処理したところ、その時点で固体は物理特性が変化し、固体に固まった。テトラヒドロフランのさらなるアリコート(2ml)を添加し、溶液を加熱及び超音波処理したが、溶解は観察されなかった。懸濁液を冷却し、室温で一晩撹拌させた。固体を濾過により回収し、テトラヒドロフラン(2ml)で洗浄した後、減圧下、50℃で一晩乾燥したところ、テトラヒドロフラン溶媒和物としてヘミ-ピロメリテート塩が得られた。
NMR:塩形成と一致。
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.52 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.01 (s, 5H), 3.60 (m, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (d, J = 10.8Hz, 2H), 2.06 (bs, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H).
テトラヒドロフランのシグナルは3.60ppm(m、4H)及び1.76ppm(M、4H)であり、1モル当量に相当する。
1,4-ベンゼンジアクリル酸(0.0431g、0.197mmol、0.5eq)をジメチルスルホキシド(0.5ml)中に加熱しながら溶解し、これをN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.2003g、0.391mmol)に添加し、加熱したところ、溶液が得られた。テトラヒドロフラン(1ml)を溶液に添加した後、それを加熱及び超音波処理した後、室温で一晩撹拌させた。固体を濾過により単離し、テトラヒドロフランで洗浄した後、減圧下、65℃で一晩乾燥したところ、ヘミベンゼンジアクリレート塩(0.1385g、57%th)が得られた。
NMR:塩形成と一致
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.49 (bs, 1H), 12.40 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.58 (d, J = 16.1Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.62 (d, J = 16.1Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.5Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.4Hz, 6H).
テトラヒドロフランのシグナルは3.60ppm(m、2.7H)及び1.78ppm(m、2.7H)であり、0.68モル当量に相当する。ジメチルスルホキシドのシグナルは2.54ppm(s、0.7H)であり、0.12モル当量に相当する。
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール(25g)を、ジメチルホルムアミド(DMF、240ml)に溶解し、濾過した(多孔率4のフィルター)。DMF(10ml)をラインリンス(line rinse)として用いてガラス製品を洗浄し、濾過した。材料を14×17〜18mlの注入及び約10mlの最後の注入でクロマトグラフィーにかけた。6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールを含有する画分を減圧下、室温から最大40℃で蒸発させた。得られた固体を濾過し、水(100ml)で洗浄し、減圧下、60℃で一晩乾燥した。
HPLCシステムVarian SD-1
カラム:Phenomenex Luna C18(II)、50×243mm
溶離液A:0.88アンモニアでpH8.0に調整された0.1M酢酸アンモニウム
溶離液B:アセトニトリル
検出器:350nmレンジ12
注入:DMF中の約17〜18mlの溶液(10mlのDMFあたり1g)。
NMR (400MHz, DMSO d6): 13.42 (br s, 1H), 11.35 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (d J = 1.2Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.45 (br s, 4H), 0.94 (d J = 6.6Hz, 6H)
2.45ppmの広いシングレットは、いくらかの残存する脂肪族プロトンを含有する可能性があるが、積分はDMSO(d5)のピークとの重複のため正確ではない可能性がある。残存する脂肪族プロトンはDMSO(d5)ピークよりも下にある可能性がある。
トシレート
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール(1.5013g)をアセトニトリル(10ml)中に懸濁し、撹拌した。別に、p-トルエンスルホン酸一水和物(679.5mg、1.05eq)をアセトニトリル(5ml)に溶解し、添加した。すぐにゴム状の沈殿が形成し、これを超音波処理し、磨砕して、固体の塊を移動させた。懸濁液に結晶性トシレート塩を播種し、一晩撹拌させた。固体を単離し、減圧下、50℃で乾燥した。
NMR:予想されるスペクトルと一致。
NMR (400MHz, DMSO d6): 13.45 (br s, 1H), 11.37 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.12 (d J = 8.1Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.13 (m, 4H), 2.54 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.23 (d J = 6.4Hz, 6H)
ここで認められない脂肪族プロトンはDMSO(d5)ピークの下に残存している可能性がある。
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール(0.1003g)をアセトニトリル(1.5ml)中に懸濁し、撹拌した。別に、トルエンスルホン酸一水和物(45.6mg、1.05eq)をアセトニトリル(0.5ml)に溶解し、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾールの懸濁液に添加した。形成されたゴム状の沈殿を10min撹拌させた。試料を約50℃に加熱し、共に超音波処理したが、視覚的な効果はほとんどなかった。固体をスパーテルを用いて手動で撹拌してそれらを移動させ、室温で4日間撹拌した。固体を濾過し、吸引乾燥した。
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール(1.5014g)及びフマル酸(217.2mg、0.56eq)を、IMS(15ml)中に懸濁し、室温で一晩撹拌した。スラリーを濾過し、吸引乾燥した後、減圧下、50℃で一晩乾燥した。
NMR (400MHz, DMSO d6): 13.47 (br s, 1H), 11.37 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (s. 1H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.58 (br s, 7H), 1.00 (d J = 6.6Hz, 6H)
2.58ppmでの広いシングレットは、残存する脂肪族プロトンを含有する可能性がある;しかしながら、積分はDMSO(d5)ピークとの重複に起因して正確ではない可能性がある。
工業用変性アルコール(IMS、1ml)を、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール(0.1006g)に添加し、撹拌した。別に、コハク酸(28.3mg、1.05eq)をIMS(1ml)に溶解した後、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール懸濁液に添加し、室温で週末にわたって(約72h)撹拌した。固体を濾過により単離し、IMS(約1ml)で洗浄した後、減圧下、50℃で乾燥した。
NMR (400MHz, DMSO d6): 13.42 (br s, 1H), 11.36 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d J = 1.2Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.40 (s, 2H), 0.98 (d J = 6.6Hz, 6H)
ここで認められない脂肪族プロトンはDMSO(d5)ピークの下に存在する可能性がある。
X'Celerator検出器を用いるPANalytical X'Pert Pro粉末回折計、モデルPW3040/60上で、データを獲得した。獲得条件は、照射:Cu Kα、生成器電圧:40kV、生成器電流:45mA、開始角:2.0°2θ、終止角:40.0°2θ、ステップサイズ:0.0167°2θ、ステップあたりの時間:31.75秒であった。数ミリグラムの試料をシリコンウェハー(ゼロバックグラウンド)プレート上に載せ、粉末の薄層を得ることにより試料を調製した。
XRPDデータを図6に示す。
XRPDデータを図7に示す。
XRPDデータを図8に示す。
XRPDデータを図9に示す。
PI3Kα、β、δ及びγアッセイ
アッセイの原理
アッセイの読出しには、シグナルの生成において単離されたプレクストリン相同(PH)ドメインへのPIP3の特異的及び高親和性結合を活用する。簡単に述べると、ユウロピウム(Eu)標識抗GSTモノクローナル抗体、GSTタグ付PHドメイン、ビオチン-PIP3及びストレプトアビジン-APCからなるエネルギー移動複合体からのビオチン化PIP3の置換により、PIP3生成物を検出する。Euの励起は、APCへのエネルギーの移動及び665nmでの感作された蛍光放出を誘導する。PI3キナーゼ活性により形成されたPIP3は、PHドメイン上の結合部位と競合し、エネルギー移動の損失及びシグナルの低下をもたらす。
典型的には、384穴、v底の低容量Greinerプレートの全てのウェル(カラム6及び8を除く)中に、固体化合物を0.1μlの100%DMSOと共に入れる。カラム1からカラム12まで、及びカラム13からカラム24まで、プレートにわたって化合物を連続希釈し(100%DMSO中で4倍)、カラム6及び18はDMSOのみを含有するようにして、それぞれの試験化合物について11の濃度を得る。
・4×PI3K反応バッファー(200mM Hepes pH7、600mM NaCl、40mM MgCl2、<1%コレート(w/v)、<1% Chaps(w/v)、0.05%アジ化ナトリウム(w/v)を含む)
・PIP2(1mM)
・3×ビオチンPIP3(50μM)
・検出ミックスC(267mM KFを含む)
・検出ミックスA(60μg/mlストレプトアビジン-APCを含む)
・検出ミックスB(36μg/mlユウロピウム-抗GST(抗GST-K)及び90μg/ml GST-GRP1-PH-ドメイン及び1mM DTTを含む)
・停止溶液(150mM EDTAを含む)。
3μlの反応バッファー(1mM DTTを含む)を、100%阻害対照(活性なし)のためにカラム18にのみ手動で添加する。
3μlの2×酵素溶液をカラム18以外の全ウェルに手動で添加する。15分間、化合物と共に予備インキュベートする。
3μlの2×基質溶液を全ウェルに手動で添加する(カラム6は0%阻害対照である)。
プレートを1h静置する(光を遮る)(γの場合、50minのインキュベーションのみが必要である)。
3μlの停止/検出溶液を全ウェルに手動で添加する。
プレートを1時間静置する(光を遮る)。
アッセイをBMG Rubystar上で読み取り、比率データを用いて11点の曲線を算出する。
α
500μM ATP、16μM PIP2及び0.030μM 3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
800μM ATP、16μM PIP2及び0.030μM 3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
160μM ATP、10μM PIP2及び0.030μM 3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
30μM ATP、16μM PIP2及び0.030μM 3×ビオチン-PIP3を含有する2×基質溶液。
データを、活性ベースでXC50 4パラメータロジスティック曲線適合アルゴリズムにより処理した。
インフルエンザウイルス感染に対する試験化合物の影響を、A549細胞中での細胞保護アッセイを用いて評価する。簡単に述べると、ウイルス複製に起因して細胞生存の85〜95%の喪失を誘導するように選択されたウイルス力価で、試験化合物の存在下又は非存在下でA549細胞と共に7日間、ウイルスをインキュベートする。細胞保護は、化合物がウイルス複製を阻害する場合に観察されるので、抗ウイルス効果の尺度である。細胞保護及び化合物の細胞傷害性を、MTS染料還元(CellTiter(登録商標)96 Reagent、Promega、Madison WI)により評価する。ウイルス細胞変性効果の低下率(%)を決定し、IC50を決定する。ウイルスの非存在下で化合物により誘導される生存能力の低下率(%)を、細胞傷害性の尺度として決定し、TC50(50%の細胞死をもたらす濃度)を決定する。それぞれのアッセイは、陽性対照としてリバビリン(RBV)及びジナマビルを含む。
Claims (8)
- インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための、
(a)式(I)
R1は、C1〜6アルキル、-OR5、ハロ、-CN、-COR6、CO2R7、-CONR8R9、-NR10R11、-NHCOR12、-SO2R13、-(CH2)mSO2NR14R15、-NHSO2R16、及び5員ヘテロアリール(ここで、該5員ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含む)から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されたフェニル;又はC1〜6アルキル、-OR17、ハロ、-SO2R18、-SO2NR19R20、-NHSO2R21及び-NHCOR24から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいピリジニルであり;
R2は、-CN若しくは-NR22R23により置換されていてもよい-(CH2)n-フェニル; 5若しくは6員ヘテロアリール(ここで、該5若しくは6員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、ハロ若しくは-(CH2)qNR25R26により置換されていてもよい);又はフェニルにより置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素又はメチルであり;
R7、R17、R19、R20、R22、R23、R27、R28及びR29は各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり;
R5は、水素、C1〜6アルキル又は-CF3であり;
R6、R12、R13、R18、R33及びR34は各々独立に、C1〜6アルキルであり;
R8及びR9は各々独立に、水素若しくはC1〜6アルキルであるか、又はR8及びR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい5若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
R10及びR11は各々独立に、水素若しくはC1〜6アルキルであるか、又はR10及びR11は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい5若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
R14及びR15は各々独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル若しくは-(CH2)pフェニルであるか、又はR14及びR15は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい5若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
R16は、C1〜6アルキル;又はC1〜6アルキルにより置換されていてもよいフェニルであり;
R21は、C3〜6シクロアルキル;-CF3により置換されていてもよいC1〜6アルキル;C1〜6アルキル、-OR27、-CO2R28及びハロから独立に選択された1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいフェニル;-(CH2)uNR35R36;又は5員ヘテロアリール(ここで、該5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)であり;
R24は、-OR29により置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R25及びR26は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、5、6、若しくは7員ヘテロシクリル又は10員二環式ヘテロシクリル(ここで、該5、6若しくは7員ヘテロシクリル又は10員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、オキソ、ハロにより置換されていてもよいフェニル、ピリジル、-(CH2)rOR30、-(CH2)sNR31R32、-COR33及び-SO2R34から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)を形成し;
R30は水素、C1〜6アルキル又は-(CH2)tフェニルであり;
R31及びR32は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい6員ヘテロシクリルを形成し;
R35及びR36は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、5若しくは6員ヘテロシクリル(ここで、該5若しくは6員ヘテロシクリルは、酸素原子又はさらなる窒素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)を形成し;
m、n、p、q、r、s及びtは各々独立に、0、1又は2であり;
uは1又は2である)
の化合物;
(b)式(II)
R1は、9若しくは10員二環式ヘテロアリール(ここで、該9若しくは10員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、-CN、-OR13若しくは-NHSO2R14により置換されていてもよい);又は5員ヘテロシクリルと縮合したフェニル(ここで、該5員ヘテロシクリルは、酸素及び窒素から独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、オキソにより置換されている)であり;
R2は、5員ヘテロアリール(ここで、該5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、1〜3個のフッ素原子により置換されていてもよいC1〜6アルキル;C2〜6アルケニル;C3〜6シクロアルキル;-OR5;ハロ;-COR6;-CO2R7;-CONR8R9;-(CH2)mNR10R11;-CH(CH3)NHCOフェニル;-NHCO2R12;-(CH2)nフェニル及び5員ヘテロアリール(ここで、該第2の5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルにより置換されていてもよい)から独立に選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)であり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素又はメチルであり;
R5、R7、R12及びR13は各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり;
R6、R18及びR19は各々独立に、C1〜6アルキルであり;
R8及びR9は各々独立に、水素若しくはC1〜6アルキルであるか、又はR8及びR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい5若しくは6員ヘテロシクリルを形成し;
R10及びR11は各々独立に、水素若しくはC1〜6アルキルであるか、又はR10及びR11は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、5、6若しくは7員ヘテロシクリル又は10員二環式ヘテロシクリル(ここで、該5、6若しくは7員ヘテロシクリル又は10員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子若しくはさらなる窒素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;ハロ;オキソ;ハロにより置換されていてもよいフェニル;ピリジニル;-(CH2)pOR15;-(CH2)qNR16R17;-COR18;及び-SO2R19から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)であり;
R14は、C1〜6アルキル又はフェニルであり;
R15は、水素、C1〜6アルキル又は-(CH2)rフェニルであり;
R16及びR17は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい5又は6員ヘテロシクリルを形成し;
m、n、p、q、rは各々独立に0、1又は2である)
の化合物;
(c)式(III)
R1は、9若しくは10員二環式ヘテロアリール(ここで、該9若しくは10員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ又は-CNにより置換されていてもよい)であり;
R2は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、-OR5、ハロ、-(CH2)mNR6R7、-SO2R8並びにフェニル(ここで、該フェニルは、C1〜6アルキル及び-OR9から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいピリジニルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素、メチル又はエチルであり;
R5は、水素、C1〜6アルキル又は6員ヘテロシクリル(ここで、該6員ヘテロシクリルは、酸素及び窒素から選択される1個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルにより置換されていてもよい)であり;
R6及びR7は各々独立に、水素、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル若しくは6員ヘテロシクリル(ここで、該6員ヘテロシクリルは、酸素及び窒素から選択される1個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキルにより置換されていてもよい)であるか、又はR6及びR7は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、5若しくは6員ヘテロシクリル又は10員二環式ヘテロシクリル(ここで、該5若しくは6員ヘテロシクリル又は10員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子若しくはさらなる窒素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキル;C3〜6シクロアルキル;ハロ;オキソ;ハロにより置換されていてもよいフェニル;ピリジニル;-(CH2)nOR10;-(CH2)pNR11R12;-COR13;及び-SO2R14から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)を形成し;
R8、R13及びR14は各々独立に、C1〜6アルキルであり;
R9は、水素又はC1〜6アルキルであり;
R10は、水素、C1〜6アルキル又は-(CH2)qフェニルであり;
R11及びR12は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい5又は6員ヘテロシクリルを形成し;
m、n、p及びqは各々独立に、0、1又は2である)
の化合物;
(d)式(IV)
R1は、9又は10員二環式ヘテロアリール(ここで、該9又は10員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ又は-CNにより置換されていてもよい)であり;
R2は、-NHCOR5、
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素又はメチルであり;
R5は、
フェニルにより置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル;
5若しくは6員ヘテロシクリル(ここで、該5若しくは6員ヘテロシクリルは、酸素及び窒素から独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、オキソ、C1〜6アルキル、-OR6、-COR7、-CO2R8及び-SO2R9から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい);
C1〜6アルキル、-OR10、ハロ、-NR11R12、及びハロにより置換されていてもよいフェニルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいフェニル;
-CO2R-5若しくは6員ヘテロシクリル(ここで、該5若しくは6員ヘテロシクリルは、1若しくは2個の窒素原子を含み、C1〜6アルキルにより置換されていてもよい);
-OR13により置換されていてもよいピラジン;又は
9若しくは10員二環式ヘテロアリール(ここで、該9若しくは10員二環式ヘテロアリールは、1若しくは2個の窒素原子を含む)
であり;
R6、R11、R12及びR13は各々独立に、水素又はC1〜6アルキルであり;
R7及びR9は、各々独立にC1〜6アルキルであり;
R8は、水素又は-(CH2)mフェニルであり;
R10は、1〜3個のフルオロにより置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
mは0、1又は2である)
の化合物;
(e)式(V)
R1は、9若しくは10員二環式ヘテロアリール(ここで、該9若しくは10員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、-CN若しくは-NHSO2R5により置換されていてもよい)、又は
C1〜6アルキル、-OR6、ハロ及び-NHSO2R7から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいピリジニルであり;
Xは、-CH2NR2R3、C1〜6アルキル、-CH2フェニル、-(CH2)nOR10、-CH2SO2R11又は-(CH2)pC3〜6シクロアルキルであり;
R2及びR3は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、6若しくは7員ヘテロシクリル又は9若しくは10員二環式ヘテロシクリル(ここで、該6若しくは7員ヘテロシクリル又は9若しくは10員二環式ヘテロシクリルは、酸素原子、硫黄原子若しくはさらなる窒素原子を含んでいてもよく、オキソ、C1〜6アルキル、-(CH2)mNR8R9、ハロにより置換されていてもよいフェニル、及び6員ヘテロアリール(ここで、該6員ヘテロアリールは、1若しくは2個の窒素原子を含む)から独立に選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、
7員架橋ヘテロシクリル(ここで、該7員架橋ヘテロシクリルは、さらなる窒素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキルから独立に選択される1〜3個の置換基により置換されていてもよい)、又は
10員スピロ二環式ヘテロシクリル(ここで、該10員スピロ二環式ヘテロシクリル酸素原子を含んでいてもよい)を形成するか、又は
R2は、水素であり、R3は、-OR12及び-NR13R14から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4は、水素又はメチルであり;
R6、R12及びR15は各々独立に、水素又はC1〜4アルキルであり;
R5及びR7は各々独立に、C1〜6アルキル又はフェニル(ここで、該フェニルは、ハロ及び-OR15から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)であり;
R8及びR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい5又は6員ヘテロシクリルを形成し;
R10は、水素、C1〜6アルキル、-(CH2)qフェニル又はC3〜6シクロアルキル(ここで、該C3〜6シクロアルキルは、C1〜6アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)であり;
R11は、C1〜6アルキル又はフェニルであり;
R13及びR14は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、酸素原子を含んでいてもよい6員ヘテロシクリルを形成し;
m、p及びqは各々独立に0、1又は2であり;
nは1又は2である)
の化合物;
(f)式(VI)
R1は、9若しくは10員二環式ヘテロアリール(ここで、該9若しくは10員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、-CN若しくは-NHSO2R5により置換されていてもよい)、又は
C1〜6アルキル、-OR6、ハロ及び-NHSO2R7から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよいピリジニルであり;
R2及びR3は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、6若しくは7員ヘテロシクリル(ここで、該6若しくは7員ヘテロシクリルは、酸素原子若しくはさらなる窒素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキルから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)を形成し;
R4は、水素又はメチルであり;
R6は、水素又はC1〜4アルキルであり;並びに
R5及びR7は各々独立に、C1〜6アルキル、又はフェニル(ここで、該フェニルは、ハロから独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい)である)
の化合物;又は
(g)式(VII)
R1は、9員二環式ヘテロアリール(ここで、該9員二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、ハロ若しくは-CNにより置換されていてもよい);又はピロリジニルと縮合されたフェニル(ここで、該ピロリジニルは、オキソにより置換されている)であり;
R2は、5員ヘテロアリール(ここで、該5員ヘテロアリールは、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含み、C1〜6アルキル、-CO2R5及び-CH2NR6R7から独立に選択される1若しくは2個の置換基により置換されていてもよい);又はC1〜6アルキル若しくは-CH2NR8R9により置換されたピリジニルであり;
R3は、水素又はフルオロであり;
R4は、水素又はメチルであり;
R5は、水素又はC1〜6アルキルであり;
R6及びR7は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、6員ヘテロシクリル(ここで、該6員ヘテロシクリルは、酸素原子を含んでいてもよく、C1〜6アルキルにより置換されていてもよい)を形成し;
R8及びR9は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、連結されて、6員ヘテロシクリル(ここで、該6員ヘテロシクリルは、硫黄原子を含んでいてもよく、1若しくは2個のオキソ置換基により置換されていてもよい)を形成する)
の化合物
である化合物、又はその製薬上許容し得る塩。 - 前記化合物が、式(VI)の化合物又はその製薬上許容し得る塩である、請求項1に記載の使用のための化合物。
- 前記化合物が、
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド;
2,4-ジフルオロ-N-[5-[4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド;
4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(4-モルホリニルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
N-[5-[4-(5-{[(2R,6R)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;
6-(1H-インドール-4-イル)-4-[5-(1-ピペラジニルメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-1H-インダゾール;
又はその製薬上許容し得る塩である、請求項1又は2に記載の使用のための化合物。 - インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための、N-[5-[4-(5-{[2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;又はその製薬上許容し得る塩である化合物。
- インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド;又はその製薬上許容し得る塩である化合物。
- インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール;又はその製薬上許容し得る塩である化合物。
- 請求項1に記載の式(I)から(VII)の化合物又はその製薬上許容し得る塩の安全かつ有効な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、インフルエンザウイルス感染を治療又は予防する方法。
- インフルエンザウイルス感染の治療又は予防における使用のための医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)から(VII)の化合物又はその製薬上許容し得る塩の使用。
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