JP2018518477A - インダゾール誘導体を作製する方法 - Google Patents
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- FNIUUPZLNMQPKS-UHFFFAOYSA-N CCCC(N(CC1)CCN1C(C)C)=O Chemical compound CCCC(N(CC1)CCN1C(C)C)=O FNIUUPZLNMQPKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
R1'は、9員若しくは10員の二環式ヘテロアリールであり、ここで9員若しくは10員の二環式ヘテロアリールは、酸素及び窒素から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、かつC1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、ハロ、-CN若しくは-NHSO2R5'により場合により置換されており、又は
C1〜6アルキル、-OR6'、ハロ及び-NHSO2R7'から独立して選択される1個若しくは2個の置換基により場合により置換されているピリジニルであり、
R2'及びR3'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、連結して、6員又は7員のヘテロシクリルを形成し、ここで6員又は7員のヘテロシクリルは、酸素原子又はさらなる窒素原子を場合により含有し、かつC1〜6アルキルから独立して選択される1個又は2個の置換基により場合により置換されており、
R4'は、水素又はメチルであり、
R6'は、水素又はC1〜4アルキルであり、
R5'及びR7'は、それぞれ独立して、C1〜6アルキルであり、又はハロから独立して選択される1個若しくは2個の置換基により場合により置換されているフェニルである]
及びその塩が記載されている。
R1は、
R2は、
R1は、
R2は、
を製造するための方法であって、
(a)パラジウム触媒の存在下で、式(VII)の化合物若しくはその塩
を、式(X)の化合物若しくはその塩
と反応させて、式(XI)の化合物若しくはその塩
を得、続いて式(XI)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、
(b)触媒系の存在下で、式(XI)の化合物若しくはその塩をホウ素化剤と反応させて、式(XII)の化合物若しくはその塩
を得、続いて式(XII)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、
(c)パラジウム触媒の存在下で、式(XII)の化合物若しくはその塩を式(XIV)の化合物若しくはその塩
R2-X1
(XIV)
[式中、R2は、上記で定義した通りであり、X1は、ハロゲンである]
と反応させて、式(XIII)の化合物若しくはその塩
を得、続いて式(XIII)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、及び/又は
(d)式(XIII)の化合物若しくはその塩を還元剤と反応させ、続いて脱保護を行うステップ
を含む、方法を提供する。
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(VII)の化合物又はその塩
を、式(X)の化合物又はその塩
と反応させるステップを含む、方法を提供する。
R1は、
R2は、
R1は、
R2は、
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(VII)の化合物又はその塩
を、式(X)の化合物又はその塩
と反応させて、式(XI)の化合物又はその塩
を得、続いて式(XI)の化合物又はその塩を式(IV)の化合物又はその塩に変換するステップを含む、方法を提供する。
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(Va)の化合物又はその塩
を、式(X)の化合物又はその塩
と反応させ、続いて加水分解、及び1-(イソプロピル)ピペラジン又は(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンによるアミノ化を行うステップを含む、方法を提供する。
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(Va)の化合物又はその塩
を、式(X)の化合物又はその塩
と反応させ、続いて加水分解、及び1-(イソプロピル)ピペラジン又は(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリンによるアミノ化を行って、式(XI)の化合物又はその塩
を得、続いて式(XI)の化合物又はその塩を式(IV)の化合物又はその塩に変換するステップを含む、方法を提供する。
を製造するための方法であって、
触媒系の存在下で、式(XI)の化合物又はその塩
を、ホウ素化剤と反応させるステップを含む、方法を提供する。
を製造するための方法であって、
触媒系の存在下で、式(XI)の化合物又はその塩
を、ホウ素化剤と反応させて、式(XII)の化合物又はその塩
を得、続いて式(XII)の化合物又はその塩を式(IV)の化合物又はその塩に変換するステップを含む、方法を提供する。
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(XII)の化合物又はその塩
を、式(XIV)の化合物又はその塩
R2-X1
(XIV)
[式中、R2は、上記で定義した通りであり、X1は、ハロゲンである]
と反応させるステップを含む、方法を提供する。
を製造するための方法であって、
パラジウム触媒の存在下で、式(XII)の化合物
を、式(XIV)の化合物
R2-X1
(XIV)
[式中、R2は、上記で定義した通りであり、X1は、ハロゲンである]
と反応させて、式(XIII)の化合物
を得、続いて式(XIII)の化合物又はその塩を式(IV)の化合物又はその塩に変換するステップを含む、方法を提供する。
を製造するための方法であって、
式(XIII)の化合物又はその塩
を還元剤と反応させ、続いて脱保護を行うステップを含む、方法を提供する。
Ac アセチル
COD 1,5-シクロオクタジエン
CPME シクロペンチルメチルエーテル
DHP 3,4-ジヒドロ-2H-ピラン
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
h 時間
IPA イソプロパノール
iPr イソプロピル
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
kg キログラム
L リットル
Me メチル
Mg ミリグラム
MIBK メチルイソブチルケトン
Min 分
ml ミリリットル
mol モル
mmol ミリモル
Pin ピナコール
RuPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジイソプロポキシビフェニル
Rt 保持時間
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMS トリメチルシラン
XPhos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
XRPD X線粉末回折
オキサゾール-5-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.68 (br. s., 1 H), 8.59 (s, 1 H),及び7.88 (s, 1 H).
(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(オキサゾール-5-イル)メタノン
塩化オキサリル(47.7kg、375.8mol)を、温度を52〜58℃に維持しながら、酢酸イソプロピル(144kg)中のオキサゾール-5-カルボン酸(32.88kg、290.8mol)の溶液に添加した。温度を58.5℃に上昇させ、5時間撹拌し、次いで20℃に冷却した。反応混合物を、温度を25℃未満に維持しながら、酢酸イソプロピル(348kg)及び水(103kg)中の1-(イソプロピル)ピペラジン(41kg、319.8mol)及び炭酸カリウム(118.4kg)の溶液に添加した。反応物を15分間撹拌し、温度を33℃に上昇させ、有機相を水(191kg)で洗浄し、減圧下で95Lにまで濃縮し、20℃に冷却した。n-ヘプタン(157kg)を添加し、結晶化物を2時間撹拌し、生成物を濾別し、n-ヘプタン(157kg)で洗浄し、真空下40℃で乾燥させて、表題化合物(57.14kg、88.0%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.94 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 3.91-3.73 (m, 4 H), 2.75 (七重線, J=6.5 Hz, 1 H), 2.63-2.52 (m, 4 H)及び1.06 (d, J=6.6 Hz, 6 H).
1-イソプロピルピペラジン(1.06g、8.24mmol)及びエチル-オキサゾール-5-カルボキシレート(1.16g、8.24mmol)を、シクロペンチルメチルエーテル(40mL)中の5Åモレキュラーシーブ(8.0g)の懸濁液に添加し、55℃で1時間撹拌した。凍結乾燥したリパーゼTL(2.0g)を添加し、反応混合物を28.75時間撹拌し、次いでガラス繊維紙に通して濾過し、シクロペンチルメチルエステル(3×6mL)でよく洗浄した。合わせた濾液及び洗液を減圧下で濃縮し、粗残留物をメチルシクロヘキサン(6mL)中で再スラリー化し、濾別し、メチルシクロヘキサン(2×5mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物(1.40g、76%)を得た。
4-クロロ-1H-インダゾール
1H NMR (400MHz, MeOD-d4) δ = 8.08 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=7.5, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H)
HPLC r.t - 1.94分
4-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ = 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=7.5, 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.88 (dd, J=2.5, 9.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.64-1.53 (m, 2H).
(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン
塩化パラジウム(0.74kg、4.2mol)及びXPhos(4.36kg、9.1mol)をシクロペンチルメチルエーテル(372L)中に懸濁させた。4-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(36kg、152.1mol)、(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(オキサゾール-5-イル)メタノン(34.78kg、155.8mol)及び炭酸カリウム(325メッシュ、35.64kg、257.9mol)を添加し、シクロペンチルメチルエーテル(2.58kg)ですすいだ。シクロペンチルメチルエーテル(10L)に溶解したピバル酸(9.294kg、91.0mol)の溶液を添加し、続いてシクロペンチルメチルエーテル(10L)ですすいだ。反応物を真空脱気し、窒素で3回再充填し、次いで5時間加熱還流し、内容物を40℃に冷却した。反応混合物を水(144L)、次いで5%w/v塩化ナトリウム水溶液(151.2kg)で洗浄し、有機相を大気圧で288Lにまで濃縮した。反応混合物を濾過して別の容器に入れ、フィルターをシクロペンチルメチルエーテル(36L)で洗浄し、次いで大気圧下で108Lになるまで蒸留した。メチルシクロヘキサン(162L)を、温度を75℃に維持しながら容器に添加し、次いで内容物を62〜65℃に冷却し、結晶化物を、冷メチルシクロヘキサン(0.52L)中でスラリー化した(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン(90g)でシーディングした。結晶化物を62℃に30分間保持し、7℃に冷却し、次いで7℃に終夜保持した。生成物を濾別し、メチルシクロヘキサン(2×72L)で洗浄し、真空オーブン内50℃で乾燥させて、表題化合物(57.2kg、88.9%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J =7.3 Hz, 1 H),7.62 (dd, J=7.3, 8.3 Hz, 1H), 5.97 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (br. s., 4H), 2.72 (七重線, J=6.5 Hz, 1 H), 2.57 - 2.40 (m, 5H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 6 H)
4-クロロ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール(10g、42.2mmol)、(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(オキサゾール-5-イル)メタノン(9.67g、43.3mmol)、炭酸カリウム(325メッシュ、9.93g、71.8mmol)及びピバル酸(2.59g、25.3mmol)をCPME(90mL)中に懸濁させた。反応物を室温で10分間撹拌し、次いで真空脱気し、窒素で3回再充填した。塩化パラジウム(206mg、1.16mmol)及びXPhos(1.21g、2.53mmol)を添加し、CPME(10mL)ですすいだ。反応混合物を真空脱気し、窒素で3回再充填し、次いで5時間加熱還流し、内容物を冷却して50℃まで戻した。反応混合物を3%w/w塩化ナトリウム水溶液(30mL)、次いで20%w/w塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、有機相を大気圧で80mLにまで濃縮した。反応混合物を室温に冷却し、終夜保持した。次いで、反応混合物を濾過して別の容器に入れ、フィルターをCPME(20mL)で洗浄し、次いで大気圧下で30mLになるまで蒸留した。内容物を80℃に冷却し、メチルシクロヘキサン(45mL)を、温度を75℃に維持しながら容器に添加し、次いで内容物を62〜65℃に冷却し、結晶化物を(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノンでシーディングした。結晶化物を63℃に30分間保持し、6時間かけて5℃に冷却し、次いで5℃に終夜保持した。生成物を濾別し、冷メチルシクロヘキサン(2×20mL)で洗浄し、真空オーブン内50℃で乾燥させて、表題化合物(13.52g、76%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, J =7.3 Hz, 1 H),7.62 (dd, J=7.3, 8.3 Hz, 1H), 5.97 (dd, J=2.0, 9.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.66 (br. s., 4H), 2.72 (七重線, J=6.5 Hz, 1 H), 2.57 - 2.40 (m, 5H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 6 H)
(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.85 (dd, J=2.4, 9.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 5H), 2.78 (七重線, J=6.4 Hz, 1 H), 2.70 - 2.59 (m, 5H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.40 (s, 12H), 1.08 (d, J=6.4 Hz, 6H).
(2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン
4-クロロインドール(13.8kg、91.04mol)を、MIBK(176kg)及び水(250kg)中の(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン(50kg、91.00mol)、酢酸パラジウム(0.2kg、0.89mol)、XPhos(0.65kg、1.36mol)及びリン酸カリウム(46.4kg、218.6mol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を真空下で3回脱気し、次いで82℃に78分間加熱し、MIBK(300L)を添加した。相を30分間混合し、次いで分離し、有機相を、炭酸カリウム(2.75kg)、N-アセチルシステイン(5.2kg)及び水(250kg)からなる水溶液、次いで水(250kg)で洗浄し、大気圧で300Lになるまで蒸留した。結晶化物を20℃に冷却し、5時間撹拌し、濾別し、MIBK(80kg)で洗浄し、真空オーブン内50℃で乾燥させて、表題化合物(36.15kg、73.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.72 (s, 1 H), 8.38 (br. s, 1 H), 8.35 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.52-7.46 (m, 1 H), 7.36-7.30 (m, 3 H), 6.79-6.75 (m, 1 H), 5.84 (dd, J=9.17, 2.32 Hz, 1 H), 4.10-4.04 (m, 1 H), 3.88 (br. s., 4 H), 3.84-3.72 (m, 1 H), 2.76 (七重線, J=6.5 Hz, 1 H), 2.68-2.59 (m, 5 H), 2.30-2.12 (m, 2 H), 1.86-1.73 (m, 2 H), 1.73-1.64 (m, 1 H), 1.07 (d, J=6.60 Hz, 6 H).
4-クロロインドール(8.71kg、57.46mol)を、MIBK(139.2kg)及び水(172.8kg)中の(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)(2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノン(34.55kg、62.88mol)及びリン酸カリウム(32.1kg、151.2mol)の撹拌溶液に添加した。反応混合物を真空下で3回脱気し、次いで酢酸パラジウム(0.14kg、0.62mol)及びXPhos(0.45kg、0.94mol)を添加し、MIBK(1kg)ですすいだ。反応物を1時間加熱還流した。反応物を40℃未満に冷却し、N-アセチルシステイン(3.59kg)、続いてMIBK(138.2kg)を添加した。相を82℃に加熱し、混合し、次いで分離し、有機相を、炭酸カリウム(1.9kg)、N-アセチルシステイン(3.59kg)、MIBK(27.6kg)及び水(173.8kg)からなる水溶液、次いで水(172.8kg)で洗浄し、大気圧で155Lになるまで蒸留した。結晶化物を20℃に冷却し、22時間撹拌し、MIBK(2×55.3kg)で洗浄しながら濾別し、真空オーブン内50℃で乾燥させて、表題化合物(24.72kg、73%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.72 (s, 1 H), 8.38 (br. s, 1 H), 8.35 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.52-7.46 (m, 1 H), 7.36-7.30 (m, 3 H), 6.79-6.75 (m, 1 H), 5.84 (dd, J=9.17, 2.32 Hz, 1 H), 4.10-4.04 (m, 1 H), 3.88 (br. s., 4 H), 3.84-3.72 (m, 1 H), 2.76 (七重線, J=6.5 Hz, 1 H), 2.68-2.59 (m, 5 H), 2.30-2.12 (m, 2 H), 1.86-1.73 (m, 2 H), 1.73-1.64 (m, 1 H), 1.07 (d, J=6.60 Hz, 6 H).
2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールメタノール溶媒和物
塩化アルミニウム(2.94kg、22mol)をTHF(216kg)に添加し、溶解するまで撹拌した。(2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン(34.75kg、64.5mol)を、THF(0.5kg)で洗浄した容器に添加し、内容物を0℃に冷却した。THF中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(10%w/w、22.6kg、59.6mol)を、温度を20℃未満に維持しながら添加し、続いてTHF(0.9kg)ライン洗浄を行った。反応物を30分間撹拌し、次いでEtOAc(15.6kg)を添加し、続いて1時間撹拌した。THF(2.1L)中のトリエタノールアミン(2.36kg)の溶液、続いてトリエタノールアミン(36.8kg)、次いでNaOH水溶液(15%w/w、121kg)を添加した。相を分離し、有機相をNaOH水溶液(15%w/w、121kg)で洗浄し、THF(17kg)を添加し、溶媒を大気圧で104Lになるまで蒸留した。定容量蒸留(104L)を、MeOH(174L)を添加することにより行い、次いでMeOH(193.3kg)を添加した。クロロトリメチルシラン(35.8kg、329.5mol)を添加し、反応物を50℃に3時間加熱し、次いでトリエチルアミン(35.8kg、353.8mol)を添加し、結晶化物を20℃に冷却し、濾別し、MeOH(2×55kg)で洗浄し、真空オーブン内50℃で乾燥させて、表題化合物(24.80kg、81%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (br. s., 1H), 11.36 (br. s., 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 4.09 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.18 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.60 (br. s., 1H), 2.56 - 2.40 (m, 4H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 6H).
塩化アルミニウム(4.25g、31.8mmol)をTHF(250mL)に添加し、溶解するまで撹拌した。(2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メタノン(50g、93mmol)を、THF(100mL)で洗浄した容器に添加し、内容物を0〜5℃に冷却した。THF中の水素化アルミニウムリチウムの溶液(10%w/w、35.6mL、85mmol)を、温度を20℃未満に維持しながら添加した。反応物を105分間撹拌し、次いでEtOAc(25mL)を添加し、続いて1時間撹拌した。トリエタノールアミン(50.5mL)、続いてNaOH水溶液(15%w/w、150mL)を添加した。相を分離し、有機相をNaOH水溶液(15%w/w、150mL)で洗浄し、溶媒を大気圧で150mLになるまで蒸留した。定容量蒸留(150mL)を、MeOH(250mL)を添加することにより行った。別個の容器内で、クロロトリメチルシラン(59.3mL、464mol)をMeOH(400mL)に慎重に添加した。反応物を50〜55℃に加熱し、基質のメタノール溶液をおよそ2時間かけて添加した。反応物を55℃で3.25時間撹拌し、次いでトリエチルアミン(71.2mL、511mmol)を、温度を60℃未満に保ちながら添加し、結晶化物を50℃に2時間保持し、2時間かけて20℃に冷却し、20℃に2日間保持し、濾別し、MeOH(2×100mL)で洗浄し、真空オーブン内50℃で乾燥させて、表題化合物(35.4g、81%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (br. s., 1H), 11.36 (br. s., 1H), 8.61 (s, 1H), 8.09 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.61 (m, 1H), 4.09 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.18 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.60 (br. s., 1H), 2.56 - 2.40 (m, 4H), 0.94 (d, J=6.4 Hz, 6H).
2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールヘミコハク酸塩
2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールメタノール溶媒和物(729.1g、1.54mol)及びコハク酸(109.6g、0.93mol)を、DMSO中10%w/w水(4.35L)に85℃で溶解した。溶液を濾過して別の容器に入れ、ラインを熱したDMSO中10%w/w水(725mL)で洗浄し、溶液を85℃に保った。水(725mL)を、温度を85℃に維持しながら添加し、次いで内容物を2時間かけて40℃に冷却し、結晶化物を、DMSO中25%w/w水(54mL)中でスラリー化した2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールヘミコハク酸塩(3.63g)でシーディングし、続いてDMSO中25%w/w水(18.5mL)のライン洗浄を行った。スラリーを40℃で30分間エージングし、次いで水(1.81L)を1時間かけて添加し、内容物を40℃で1時間撹拌し、次いで結晶化物を1時間かけて20℃に冷却し、次いで17時間エージングし、濾別し、DMSO中40%w/w水(1.45L)、水(1.45L)、イソプロパノール(2×1.45L)で洗浄し、真空下50℃で乾燥させて、表題化合物(626g、81%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (1H, br s), 11.36 (1H, s), 10.00 (br. s, 1H) 8.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.90-7.92 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.41 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.40-2.61 (8H, m), 2.38 (2H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.5 Hz).
2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールメタノール溶媒和物(10.0kg、21.2mol)及びコハク酸(1.50kg、12.7mol)を、DMSO(50L)に85℃で溶解した。溶液を濾過して別の容器に入れ、ラインを熱したDMSO(10L)で洗浄し、溶液を85℃に保った。水(17L)を、温度を82〜88℃に維持しながら添加し、次いで内容物を0.2℃/分で40℃に冷却し、結晶化物を、DMSO中25%w/w水(500mL)中でスラリー化した2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールヘミコハク酸塩(50g)でシーディングし、続いてDMSO中25%w/w水(500mL)のライン洗浄を行った。スラリーを30分間エージングし、次いで水(30L)を8時間かけて添加し、内容物を1時間撹拌し、次いで結晶化物を1時間かけて20℃に冷却し、次いで14時間エージングし、濾別し、スラリー洗浄として、DMSO中40%w/w水(40L)、水(40L)、イソプロパノール(3×60L)で洗浄し、真空下50℃で乾燥させて、表題化合物(7.25kg、68%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (1H, br s), 11.36 (1H, s), 10.00 (br. s, 1H) 8.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.90-7.92 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.41 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.40-2.61 (8H, m), 2.38 (2H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.5 Hz).
2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールメタノール溶媒和物(629.3g、1.33mol)及びコハク酸(94.4g、0.80mol)を、DMSO(2.83L)に85℃で溶解した。溶液を濾過して別の容器に入れ、ラインを熱したDMSO(629mL)で洗浄し、溶液を85℃に保った。水(1.132L)を、温度を85℃に維持しながら添加し、次いで内容物を1時間かけて70℃に冷却し、結晶化物を、DMSO中25%v/v水(31.5mL)中でスラリー化した2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾールヘミコハク酸塩(3.147g)でシーディングし、続いてDMSO中25%w/w水(31.5mL)のライン洗浄を行った。スラリーを120分間エージングし、次いで水(1.573L)を2.5時間かけて添加し、内容物を0.5時間撹拌し、次いで結晶化物を3時間かけて20℃に冷却し、次いで17時間エージングし、DMSO中40%v/v水(2.52L)、水(2.52L)、イソプロパノール(2×2.52L)で洗浄しながら濾別し、真空下50℃で乾燥させて、表題化合物(501.4g、75%)を得た。
1H NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (1H, br s), 11.36 (1H, s), 10.00 (br. s, 1H) 8.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.90-7.92 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.47 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.41 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.3, 1.7 Hz), 6.59-6.62 (1H, m), 3.75 (2H, s), 2.66 (1H, m), 2.40-2.61 (8H, m), 2.38 (2H, s), 1.22 (6H, d, J = 6.5 Hz).
2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール安息香酸塩
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 13.41 (br. s., 1H), 11.36 (br. s., 1H), 8.60 (d, J=0.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 3H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.61 (br. s., 1H), 3.74 (s, 2H), 2.63 (七重線, J=6.6 Hz, 1H) 2.55 - 2.41 (m, 8H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H).
1. 750μLの溶媒を、2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール(約20mg)を含有する2mLのHPLCバイアルに分注する。
2. 化学量論量の酸をバイアルに添加する。
3. 溶液/懸濁液を、40℃と5℃との間の温度をサイクルさせながら48時間撹拌する。
4. 結晶性固体を濾過により単離する。
5. 溶液又は非晶質生成物である試料を、-20℃での急速冷却、次いで室温でのゆっくりとした溶媒蒸発に供した。
具体的には、溶媒としてアセトニトリルを2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール(19mg)に添加し、続いて1当量のTHF中安息香酸(3M)を添加することにより、2-(6-(1H-インドール-4-イル)-1H-インダゾール-4-イル)-5-((4-イソプロピルピペラジン-1-イル)メチル)オキサゾール安息香酸塩の種晶を得た。
Claims (16)
- 式(IV)の化合物又はその塩
R1は、
R2は、
R1は、
R2は、
を製造するための方法であって、
(a)パラジウム触媒の存在下で、式(VII)の化合物若しくはその塩
を、式(X)の化合物若しくはその塩
と反応させて、式(XI)の化合物若しくはその塩
を得、続いて式(XI)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、
(b)触媒系の存在下で、式(XI)の化合物若しくはその塩をホウ素化剤と反応させて、式(XII)の化合物若しくはその塩
を得、続いて式(XII)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、
(c)パラジウム触媒の存在下で、式(XII)の化合物若しくはその塩を式(XIV)の化合物若しくはその塩
R2-X1
(XIV)
[式中、R2は、上記で定義した通りであり、X1は、ハロゲンである]
と反応させて、式(XIII)の化合物若しくはその塩
を得、続いて式(XIII)の化合物若しくはその塩を式(IV)の化合物若しくはその塩に変換するステップ、及び/又は
(d)式(XIII)の化合物若しくはその塩を還元剤と反応させ、続いて脱保護を行うステップ
を含む、方法。 - X及びX1が、それぞれ独立して、塩素である、請求項1に記載の方法。
- 6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール安息香酸塩。
- 約6.7及び/又は約8.7及び/又は約11.6及び/又は約12.9及び/又は約13.3及び/又は約16.2にピーク(°2θ)を含むXRPDパターンを呈することを特徴とする、6-(1H-インドール-4-イル)-4-(5-{[4-(1-メチルエチル)-1-ピペラジニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール安息香酸塩の多形体。
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