BR112017023486B1 - Processo para preparar derivados de indazol - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO, E, COMPOSTO. A presente invenção fornece novos processos para preparar compostos de fórmula (IV) e sais dos mesmos, novos intermediários, e um novo sal e polimorfo do mesmo.
Description
[001] A presente invenção refere-se aos novos processos para preparar compostos e sais dos mesmos, cujos compostos são inibidores da atividade ou da função de isoforma-delta de fosfoinositídeo-3’OH-cinase (PI3Kδ); aos novos intermediários; e a um novo sal e polimorfo do mesmo.
[002] O pedido de patente internacional n° PCT/EP2010/055666 (publicação de número WO2010/125082) descreve compostos tendo a fórmula geral (I):
na qual: R1’ é heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros sendo que a heteroarila bicíclica de 9 ou 10 membros contém de um a três heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio e nitrogênio e está opcionalmente substituída com alquilaC1-6, cicloalquilaC3-6, halo, -CN ou - NHSO2R5’, ou piridinila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre alquilaC1-6, -OR6’, halo e -NHSO2R7’; R2’ e R3’, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, estão ligados para formarem uma heterociclila de 6 ou 7 membros sendo que a heterociclila de 6 ou 7 membros opcionalmente contém um átomo de oxigênio ou um outro átomo de nitrogênio e está opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquilaC1-6; R4’ é hidrogênio ou metila; R6’ é hidrogênio ou alquilaC1-4; e R5’ e R7’são, cada um, independentemente alquilaC1-6, ou fenila opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de halo; e sais do mesmo.
[003] Os exemplos de WO2010/125082 descrevem a preparação de 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)- 1H-indazol que pode ser representado pela fórmula (II):
doravante referido como “Composto A” e os sais de cloridrato do mesmo, e a preparação de N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-dimetil-4- morpholinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol-6-il]-2-(metiloxi)-3- piridinil]metanossulfonamida que pode ser representada pela fórmula (III):
doravante referida como “Composto B” e o sal de (R)- mandelato da mesma.
[004] O pedido de patente internacional nº PCT/EP2011/068604 (publicação de número WO2012/055846) descreve um polimorfo novo de Composto A e sais de Composto A e polimorfos do mesmo, processos para a preparação deles, composições farmacêuticas compreendendo-os, e uso deles no tratamento de vários distúrbios.
[005] O pedido de patente internacional n° PCT/EP2011/065419 (publicação de número WO2012/032067) descreve polimorfos novos e sais de Composto B, processos para a preparação deles, composições farmacêuticas compreendendo-os, e uso deles no tratamento de vários distúrbios.
[006] Os processos para preparar Compostos A e B descritos em WO2010/125082, WO2012/055846 e WO2012/032067 são inadequados para fabricar os compostos em uma escala comercial. Por exemplo, um dos métodos descritos usa um reagente de estanano na etapa de acoplamento principal de oxazol-indazol. Os reagentes de estanano são tipicamente tóxicos e ambientalmente nocivos. Um processo alternativo que evita o uso de um reagente de estanano é descrito em WO2012/055846. Entretanto, este processo exige um número significativo de etapas, inicia a partir de materiais de partida caros e tem um rendimento total insatisfatório.
[007] Portanto, permanece uma necessidade de desenvolvimento de um processo melhorado para preparar Compostos A e B que possa ser adequado para uso em uma escala comercial.
[008] A presente invenção fornece novos processos para preparar compostos de fórmula (IV) e sais dos mesmos
na qual R1 e R2 são como definidos abaixo, novos intermediários, e um novo sal e um polimorfo do mesmo.
[009] A Figura 1 mostra um padrão de difração de raios-X em pó (XRPD, X-Ray Powder Diffraction) para um polimorfo de benzoato de 6-(1H- indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H- indazol.
[0010] A presente invenção fornece numerosos aspectos relacionados a um processo que é resumido no Esquema 1 abaixo:
[0011] Dessa forma, em um aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar compostos de fórmula (IV) e sais do mesmo
cujo processo compreende: a reação de um composto de fórmula (VII) ou um sal do mesmo
na qual R1a
com um composto defórmula (X) ou um sal do mesmo
na qual X é halogênio e P é um grupo protetor, na presença de um catalisador de paládio para produzir um composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo
na qual R1a e P são como definidos acima, seguida pela conversão do composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo em um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo, (b) a reação de um composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo com um agente de borilação na presença de um sistema catalítico para produzir um composto de fórmula (XII) ou um sal do mesmo
na qual R1a e P são como definidos acima, seguida pela conversão do composto de fórmula (XII) ou um sal do mesmo em um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo, (c) a reação de um composto de fórmula (XII) ou um sal do mesmo com um composto de fórmula (XIV) ou um sal do mesmo
na qual R2 é como definido acima e X1 é halogênio, na presença de um catalisador de paládio para produzir um composto de fórmula (XIII) ou um sal do mesmo
na qual R1a, R2 e P são como definidos acima, seguida pela conversão do composto de fórmula (XIII) ou um sal do mesmo em um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo, e/ou (d) a reação de um composto de fórmula (XIII) ou um sal do mesmo com um agente redutor seguida por desproteção.
[0012] A presente invenção fornece processos para preparar compostos de fórmula IV compreendendo pelo menos uma das etapas a até d. Os processos da presente invenção podem incluir todas as quatro etapas ou uma, duas ou três dentre as etapas a, b, c e d.
[0013] Em uma modalidade, R1 é
de modo que o composto de fórmula (IV) ou sal do mesmo produzido pelo processo da invenção é Composto A ou um sal do mesmo.
[0014] Em uma outra modalidade, R1 é Z
e R2 
de modo que o composto de fórmula (IV) ou sal do mesmo.
[0015] Os sais de Compostos A e B que podem ser preparados, de acordo com a invenção, incluem: cloridrato, bromidrato, nitrato, metilnitrato, sulfato, bissulfato, sulfamato, fosfato, acetato, hidroxiacetato, fenilacetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato (por exemplo o hemifumarato), malato, tartarato, citrato, salicilato, p-aminossaliciclato, glicolato, lactato, heptanoato, ftalato, oxalato, succinato (por exemplo o hemissuccinato), benzoato, o-acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, naftoato, hidroxinaftoato, mandelato, tanato, formato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato (por exemplo o hemipamoato), malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, metanossulfonato (mesilato), etanossulfonato (esilato), 2-hidroxietanossulfonato, benzenossulfonato (besilato), p- aminobenzenossulfonato, p-toluenossulfonato (tosilato), naftaleno-2- sulfonato, naftalenodissulfonato (por exemplo o heminaftalenodissulfonato), mesitilenossulfonato, bifenildissulfonato (por exemplo o hemibifenildissulfonato), cinamato (por exemplo o hemicinamato), sebacato (por exemplo o hemissebacato), piromelitato (por exemplo o hemipiromelitato) e benzenodiacrilato (por exemplo sal de hemibenzenodiacrilato).
[0016] Em uma modalidade, o processo da presente invenção pode ser usado para preparar o sal de hemissuccinato de Composto A. Em outra modalidade, o processo da presente invenção pode ser usado para preparar o sal de benzoato de Composto A. O sal de benzoato de Composto A tem determinadas propriedades que podem torná-lo particularmente adequado para desenvolvimento como um fármaco inalado, em particular, ele tem solubilidade adequada em fluido pulmonar simulado, estabilidades química e física boas, e higroscopicidade adequada. Consequentemente, o benzoato de 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)- 1H-indazol forma um outro aspecto da presente invenção.
[0017] Também estão incluídos dentro do escopo da invenção quaisquer solvatos, por exemplo, hidratos, complexos e formas polimórficas de benzoato de 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}- 1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol. benzoato de 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1- metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol podem existir sob forma cristalina ou sob forma não cristalina, ou como uma mistura das mesmas. Em relação aos sais que estão sob forma cristalina, o técnico versado reconhecerá que podem ser formados solvatos farmaceuticamente aceitáveis nos quais as moléculas de solvente são incorporadas no retículo cristalino durante a cristalização. Os solvatos podem envolver solventes não aquosos como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina, e EtOAc, ou podem envolver água como o solvente que é incorporado no retículo cristalino. Os solvatos nos quais a água é o solvente que é incorporado no retícula cristalino são, tipicamente, chamados de “hidratos”. Os hidratos incluem hidratos estequiométricos e também composições contendo quantidades variáveis de água. Conforme a pessoa versada na técnica reconhecerá, a quantidade de água pode depender das condições, por exemplo, umidade. Por exemplo, à medida que a umidade decresce a quantidade de água pode decrescer e à medida que a umidade aumenta a quantidade de água pode aumentar. Tais variações na quantidade de água estão incluídas dentro do escopo da invenção.
[0018] Em uma modalidade, a invenção fornece um polimorfo de benzoato de 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3- oxazol-2-il)-1H-indazol caracterizado pelo fato de que fornece um padrão de XRPD compreendendo picos (°2θ) a cerca de 6,7 e/ou cerca de 8,7 e/ou cerca de 11,6 e/ou cerca de 12,9 e/ou cerca de 13,3 e/ou cerca de 16,2.
[0019] Em uma modalidade, a invenção fornece um polimorfo de benzoato de 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3- oxazol-2-il)-1H-indazol caracterizado pelo fato de que fornece um padrão de XRPD compreendendo picos (°2θ) a cerca de 6,7, cerca de 8,7, cerca de 11,6, cerca de 12,9, cerca de 13,3 e cerca de 16,2.
[0020] Em outra modalidade, a invenção fornece um polimorfo de benzoato de 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}-1,3- oxazol-2-il)-1H-indazol caracterizado pelo fato de que fornece um padrão de XRPD compreendendo picos substancialmente conforme apresentados na Tabela 1.
[0021] Em uma outra modalidade, a invenção fornece um polimorfo de benzoato de 6-(1H-indol-4-il)-4-(5-{[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]metil}- 1,3-oxazol-2-il)-1H-indazol caracterizado pelo fato de que fornece um padrão de XRPD substancialmente de acordo com a Figura 1.
[0022] Quando é aqui indicado que há um pico de um padrão de XRPD em um determinado valor, tipicamente significa que o pico está dentro de ± 0,2 do valor mencionado, por exemplo ± 0,1 do valor mencionado.
[0023] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar compostos de fórmula (XI) e sais do mesmo
e P é um grupo protetor, cujo processo compreende a reação de um composto de fórmula (VII) ou um sal do mesmo
na qual R1a é como definido acima, com um composto de fórmula (X) ou um sal do mesmo
na qual X é halogênio e P é como definido acima, na presença de um catalisador de paládio.
[0024] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar compostos de fórmula (IV) e sais do mesmo.
cujo processo compreende a reação de um composto de fórmula (VII) ou um sal do mesmo 
na qual R1a é como definido acima, com um composto de fórmula (X) ou um sal do mesmo 
na qual X e P são como definidos acima, na presença de um catalisador de paládio para produzir um composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo
na qual R1a e P são como definidos acima, seguida pela conversão do composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo em um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo.
[0025] Em uma modalidade, R1a é
I . Em uma outra modalidade, R1a éZ
.
[0026] O grupo protetor P pode ser qualquer grupo protetor descrito, por exemplo, em “Protective Groups in Organic Synthesis” de Wuts e Greene (John Wiley & Sons). Em uma modalidade, o grupo protetor é tetra-hidro-2H- piran-2-ila.
[0027] Em uma modalidade, X é cloro. Em uma outra modalidade, X é bromo.
[0028] O catalisador de paládio usado na formação do composto de fórmula (XI) descrito acima pode ser qualquer complexo de paládio adequado, por exemplo, um complexo de paládio com um ligante adequado. O ligante pode ser, por exemplo, um ligante de Buchwald como XPhos (2- diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropilbifenila) ou RuPhos (2-diciclohexilfosfino-2′,6′-di-isopropoxibifenila). Em uma modalidade, o catalisador de paládio é um complexo de paládio com XPhos.
[0029] O composto de fórmula (VII) ou sal do mesmo pode ser preparado a partir de ácido etil-oxazol-5-carboxílico, o composto de fórmula (V) ou um sal do mesmo
por hidrólise para produzir ácido oxazol-5-carboxílico, o composto de fórmula (VI) ou um sal do mesmo
seguida por aminação com 1-(isopropil)piperazina ou (2R,6S)- 2,6-dimetilmorfolina.
[0030] Alternativamente, o composto de fórmula (VII) ou um sal do mesmo pode ser preparado diretamente pelo tratamento de ácido etil-oxazol-5-carboxílico com 1-(isopropil)piperazina ou (2R,6S)-2,6- dimetilmorfolina na presença de uma enzima. Em uma modalidade, a enzima é lipase TL liofilizada.
[0031] O composto de fórmula (X) ou sal do mesmo pode ser preparado pela reação de um composto de fórmula (VIII) ou um sal do mesmo
na qual X é como definido acima, como nitrito de isoamila, seguida por proteção.
[0032] Alternativamente, em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar compostos de fórmula (XI) e sais do mesmo
na qual R1a e P são como definidos acima, cujo processo compreende a reação de um composto de fórmula (Va) ou um sal do mesmo
na qual R3 é alquilaC1-6, como etila (para produzir um composto de fórmula (V) como definido acima), com um composto de fórmula (X) ou um sal do mesmo
na qual X é halogênio e P é como definido acima, na presença de um catalisador de paládio, seguida por hidrólise e aminação com 1- (isopropil)piperazina ou (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina.
[0033] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar compostos de fórmula (IV) e sais do mesmo
na qual R1 e R2 são como definidos acima, cujo processo compreende a reação de um composto de fórmula (Va) ou um sal do mesmo
na qual R3 é como definido acima, com um composto de fórmula (X) ou um sal do mesmo
na qual X e P são como definidos acima, na presença de um catalisador de paládio, seguida por hidrólise e aminação com 1- (isopropil)piperazina ou (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina, para produzir um composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo 
)
[0034] Na qual R1a e P são como definidos acima, seguida pela conversão do composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo em um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo.
[0035] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar compostos de fórmula (XII) e sais do mesmo
na qual R1a e P são como definidos acima, cujo processo compreende a reação de um composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo
na qual R1a e P são como definidos acima, com um agente de borilação na presença de um sistema catalítico.
[0036] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar compostos de fórmula (IV) e sais do mesmo
na qual R1 e R2 são como definidos acima, cujo processo compreende a reação de um composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo
na qual R1a e P são como definidos acima, com um agente de borilação na presença de um sistema catalítico para produzir um composto de fórmula (XII) ou um sal do mesmo 
na qual R1a e P são como definidos acima, seguida pela conversão do composto de fórmula (XII) ou um sal do mesmo em um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo.
[0037] O agente de borilação usado de acordo com a presente invenção pode ser qualquer agente de borilação adequado como pinacolborano.
[0038] O sistema catalítico usado de acordo com a presente invenção pode ser qualquer sistema catalítico adequado como um sistema catalítico de irídio, níquel, ferro, ródio ou cobalto. Os sistemas catalíticos adequados são descritos, por exemplo, em Chem. Commun., 2015, 51,6508-6511; J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 17258-17261; e J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4133- 4136. Em uma modalidade, o sistema catalítico é um sistema catalítico de irídio, por exemplo, dímero de (1,5-ciclooctodieno)(metoxi)irídio (I).
[0039] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar compostos de fórmula (XIII) e sais do mesmo
na qual R1a, R2 e P são como definidos acima, cujo processo compreende a reação de um composto de fórmula (XII) ou um sal do mesmo 
na qual R2 é como definido acima e X1 é halogênio, na presença de um catalisador de paládio.
[0040] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar compostos de fórmula (IV) e sais do mesmo
na qual R1 e R2 são como definidos acima, cujo processo compreende a reação de um composto de fórmula (XII) 
na qual R1a e P são como definidos acima, com um composto de fórmula (XIV)
na qual R2 é como definido acima e X1 é halogênio, na presença de um catalisador de paládio para produzir um composto de fórmula
na qual R1a, R2 e P são como definidos acima, seguida pela conversão do composto de fórmula (XIII) ou um sal do mesmo em um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo.
[0041] Em uma modalidade, X1 é cloro. Em uma outra modalidade, X1 é bromo.
[0042] O catalisador de paládio usado na formação do composto de fórmula (XIII) descrito acima pode ser qualquer complexo catalisador de paládio adequado, por exemplo, um complexo de paládio com um ligante adequado. O ligante pode ser, por exemplo, um ligante de Buchwald como XPhos (2-diciclo-hexilfosfino-2‘,4‘,6‘-tri-isopropilbifenila) ou triciclo- hexilfosfina. Em uma modalidade, o catalisador de paládio é um complexo de paládio com XPhos.
[0043] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar compostos de fórmula (IV) e sais do mesmo
na qual R1 e R2 são como definidos acima, cujo processo compreende a reação de um composto de fórmula (XIII) ou um sal do mesmo 
na qual R1a, R2 e P são como definidos acima, com um agente redutor seguido por desproteção.
[0044] O agente redutor pode ser qualquer agente redutor adequado como um hidreto, por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, boro-hidreto de sódio, hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAL, DiIsoButylALuminium hydride) ou hidreto-de-bis(2-metoxietoxi)alumínio-sódio (Red-Al). Em uma modalidade, o agente redutor é hidreto de alumínio e lítio.
[0045] Como uma pessoa versada na técnica reconhecerá, as condições necessárias para desproteção dependerão da natureza do grupo protetor. Se o grupo protetor usado é tetra-hidro-2H-piran-2-ila, ele pode ser removido sob condições ácidas. Os compostos intermediários de fórmulas (VII), (XI), (XII) e (XIII) são novos, e, dessa forma, os compostos e seus sais formam um outro aspecto da invenção.
[0046] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (VII) ou um sal do mesmo na qual R1a
[0047] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo na qual R
P é tetra-hidro-2H-piran-2-ila.
[0048] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (XII) ou um sal do mesmo na qual R1a
e P é tetra-hidro-2H-piran-2-ila.
[0049] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de fórmula (XIII) ou um sal do mesmo na qual R1a
e P é tetra-hidro-2H-piran-2-ila.
[0050] Uma modalidade específica da presente invenção é mostrada no Esquema 2, abaixo, e é descrita em detalhes nos seguintes Exemplos, que são pretendidos apenas para ilustração e não são, em nenhuma maneira, pretendidos para limitarem o escopo da invenção.
[0051] Conforme aqui usados os símbolos e as convenções utilizados nestes processos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. Salvo indicação em contrário, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Especificamente, as seguintes abreviações podem ser utilizadas nos exemplos e em todo o relatório descritivo:
EXEMPLOS Intermediário 1 Ácido oxazol-5-carboxílico 
[0052] Uma solução aquosa de hidróxido de lítio mono-hidrato (124,5 kg de uma solução preparada a partir de 49,44 kg de hidróxido de lítio mono- hidrato dissolvidos em 319 kg de água, 398 mol) foi adicionada a uma solução de 5-oxazolcarboxilato de etila (54 kg, 382,7 mol) em água (54 kg) mantendo a temperatura abaixo de 25°C. A reação foi agitada durante 6,5 h e então HCl aquoso concentrado (64,8 kg) foi adicionado mantendo a temperatura abaixo de 25°C, a cristalização foi esfriada para 5°C e foi mantida durante 1 h. O produto foi filtrado, lavado com água gelada (88 kg), então com isopropanol (171 kg) e secado sob vácuo a 50°C para produzir o composto do título (37,88 kg, 87,5%).
[0053] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,68 (br. s., 1 H), 8,59 (s, 1 H), e 7,88 (s, 1 H). Intermediário 2 (4-Isopropilpiperazin-1-il)(oxazol-5-il)metanona
[0054] Cloreto de oxalila (47,7 kg, 375,8 mol) foi adicionado a uma solução de ácido oxazol-5-carboxílico (32,88 kg, 290,8 mol) em acetato de isopropila (144 kg) mantendo a temperatura a 52-58°C. A temperatura foi aumentada para 58,5°C, a mistura de reação foi agitada durante 5 h e então esfriada para 20°C. À mistura de reação foi adicionada uma solução de 1- (isopropil)piperazina (41 kg, 319,8 mol) e carbonato de potássio (118,4kg) em acetato de isopropila (348 kg) e água (103 kg) mantendo a temperatura abaixo de 25°C. A reação foi agitada durante 15 min, a temperatura foi aumentada para 33°C e a fase orgânica foi lavada com água (191 kg), concentrada sob pressão reduzida para 95 L e esfriada para 20°C. n-Heptano (157 kg) foi adicionado e a cristalização foi agitada durante 2 h, e o produto foi filtrado, lavado com n-heptano (157 kg) e secado sob vácuo 40°C para produzir o composto do título (57,14 kg, 88,0%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7,94 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 3,91-3,73 (m, 4 H), 2,75 (spt., J=6,5 Hz, 1 H), 2,63-2,52 (m, 4 H) e 1,06 (d, J=6,6 Hz,6 H).
[0055] 1-Isopropilpiperazina (1,06 g, 8,24 mmol) e oxazol-5- carboxilato de etila (1,16 g, 8,24 mmol) foram adicionados a uma suspensão de peneiras moleculares de 5 Â (8,0 g) em éter ciclopentílico e metílico (40 mL) e a mistura de reação foi agitada durante 1 h a 55°C. Lipase TL liofilizada (2,0 g) foi adicionada, a mistura de reação foi agitada durante 28,75 h, então filtrada através de papel de fibra de vidro, o papel de fibra de vidro foi lavado com éter ciclopentílico e metílico (3 x 6 mL). O filtrado e as lavagens combinados foram concentrados sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi empastado de novo em metil-ciclo-hexano (6 mL), filtrado, lavado com metil-ciclo-hexano (2 x 5 mL), e secado sob vácuo para produzir o composto do título (1,40 g, 76%). Intermediário 3 4-Cloro-1 H-indazol
[0056] Anidrido acético (69 kg,675,9 mol) foi adicionado a uma pasta fluida agitada de 3-cloro-2-metilanilina (30 kg, 211,9 mol), acetato de potássio (25 kg, 254,7 mol) e metiltetra-hidrofurano (302 L) a 25°C e então a mistura de reação foi agitada durante 2 h. Nitrito de isopentila (44,5 kg, 379,9 mol) foi adicionado à pasta fluida e os conteúdos foram aquecidos para 73°C durante 18 h. A pasta fluida foi esfriada para 20°C, então água (90 L) foi adicionada, e a reação foi esfriada para 5°C. Uma solução aquosa de NaOH (105 L de solução a 32%p/p) foi adicionada, a solução foi aquecida para 40°C e a mistura de reação foi agitada durante 2 h. A fase aquosa inferior foi removida e a camada orgânica foi lavada com água (150 L) e então com salmoura (18 kg em 90 L de água). A camada orgânica foi concentrada para 90 L por destilação atmosférica e a troca de solvente por n-heptano foi realizada por destilação atmosférica para um volume final de 240 L. A pasta fluida foi esfriada para 7°C, a mistura de reação foi agitada durante 2 h e o sólido foi isolado por filtração. O bolo do filtro foi lavado com heptano (2 x 60 L) e secado sob vácuo para produzir o composto do título (23,6 kg, 73%). RMN-1H (400MHz, MeOD-d4) δ = 8,08 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=7,5, 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J=7,3 Hz, 1H) Rt em HPLC - 1,94 min. Intermediário 4 4-Cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol
[0057] Ácido trifluoroacético (3,5 kg, 30,7 mol) foi adicionado a uma solução de 4-cloro-1H-indazol (23 kg, 15,1 mol) e 3,4-di-hidro-2H-pirano (43,1 kg, 512,7 mol) em acetato de etila (235 L). A mistura de reação foi aquecida para 80°C durante 4 h, então esfriada para 23°C, trietilamina (3,2 kg, 31,6 mol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada durante 30 min. O solvente foi trocado por isopropanol usando uma destilação atmosférica para um volume final de 138 L. A solução foi esfriada para 55°C e água (138 L) foi adicionada mantendo a temperatura. A solução foi esfriada para 42°C e semeada (8 g), então foi esfriada para 30°C, e foi mantida durante 10 h, e água (46 L) foi adicionada, esfriada para 18°C, e a pasta fluida foi agitada durante 2 h, então filtrada, lavada com água/2-propanol 6:1 v/v (2 x 46 L) e secada sob vácuo a 50°C para produzir o composto do título (28,8 kg, 80,7%). RMN-1H (500MHz, DMSO-d6) δ = 8,18 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=7,5, 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J=7,3 Hz, 1H), 5,88 (dd, J=2,5, 9,5 Hz, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 2,07 - 1,95 (m, 2H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,64-1,53 (m, 2H). Intermediário 5 (4-Isopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1 H-indazol-4- il)oxazol-5 -il)metanona
[0058] Cloreto de paládio (0,74 kg, 4,2 mol) e XPhos (4,36 kg, 9,1 mol) foram suspensos em éter ciclopentílico e metílico (372 L). 4-Cloro-1- (tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (36 kg, 152,1 mol), (4- Isopropilpiperazin-1-il)(oxazol-5-il)metanona (34,78 kg, 155,8 mol) e carbonato de potássio (peneira de malha (mesh) 325, 35,64 kg, 257,9 mol) foram adicionados, seguido por lavagem com éter ciclopentílico e metílico (2,58 kg). Uma solução de ácido piválico (9,294 kg, 91,0 mol) dissolvido em éter ciclopentílico e metílico (10 L) foi adicionada, seguida por lavagem com éter ciclopentílico e metílico (10 L). A reação foi desgaseificada a vácuo e enchida de novo com nitrogênio três vezes, então foi aquecida para refluxar durante 5 h e os conteúdos foram esfriados para 40°C. A mistura de reação foi lavada com água (144 L), então, com solução aquosa de cloreto de sódio 5%p/v (151,2 kg), e a fase orgânica foi concentrada à pressão atmosférica para 288 L. A mistura de reação foi filtrada para outro vaso e o filtro foi lavado com éter ciclopentílico e metílico (36 L), então a mistura foi destilada para 108 L sob pressão atmosférica. Metil-ciclo-hexano (162 L) foi adicionado ao vaso mantendo a temperatura a 75°C, os conteúdos foram, então, esfriados para 62-65°C, e a cristalização foi semeada com (4- isopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-4- il)oxazol-5-il)metanona (90 g) empastada com metil-ciclo-hexano gelado (0,52 L). A cristalização foi mantida a 62°C durante 30 min, esfriada para 7°C e então mantida a 7°C de um dia para outro. O produto foi filtrado, lavado com metil-ciclo-hexano (2 x 72 L) e secado em um forno a vácuo a 50°C para produzir o composto do título (57,2 kg, 88,9%). RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,59 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (d, J =7,3 Hz, 1 H),7,62 (dd, J=7,3, 8,3 Hz, 1H), 5,97 (dd, J=2,0, 9,5 Hz, 1H), 4,03 - 3,85 (m, 1H), 3,84 - 3,70 (m, 1H), 3,66 (br. s., 4H), 2,72 (spt., J=6,5 Hz, 1 H), 2,57 - 2,40 (m, 5H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,85 - 1,68 (m, 1H), 1,68 - 1,47 (m, 2H), 0,99 (d, J=6,4 Hz,6 H).
[0059] 4-Cloro-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (10 g, 42,2 mmol), (4-Isopropilpiperazin-1-il)(oxazol-5-il)metanona (9,67 g, 43,3 mmol), carbonato de potássio (peneira de malha (mesh) 325, 9,93 g, 71,8 mmol) e ácido piválico (2,59 g, 25,3 mmol) foram suspensos em CPME (90 mL). A reação foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente e então desgaseificada a vácuo e enchida de novo com nitrogênio três vezes. Cloreto de paládio (206 mg, 1,16 mmol) e XPhos (1,21 g, 2,53 mmol) foram adicionados, seguido por lavagem com CPME (10 mL). A mistura de reação foi desgaseificada a vácuo e enchida de novo com nitrogênio três vezes, então foi aquecida para refluxar durante 5 h e os conteúdos foram esfriados de volta para 50°C. A mistura de reação foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio 3%p/p (30 mL), então com solução aquosa de cloreto de sódio 20%p/p (30 mL) e a fase orgânica foi concentrada à pressão atmosférica para 80 mL. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e mantida de um dia para outro. A mistura de reação foi então filtrada para dentro de outro vaso e o filtro foi lavado com CPME (20 mL), então a mistura foi destilada para 30 mL sob pressão atmosférica. Os conteúdos foram esfriados para 80°C e metil-ciclo-hexano (45 mL) foi adicionado ao vaso mantendo a temperatura a 75°C, os conteúdos foram, então, esfriados para 62-65°C e a cristalização foi semeada com (4-isopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-indazol-4-il)oxazol-5-il)metanona. A cristalização foi mantida a 63°C durante 30 min, esfriada para 5°C durante 6 h e então mantida 5°C de um dia para outro. O produto foi filtrado, lavado com metil-ciclo-hexano gelado (2 x 20 mL) e secado em um forno a vácuo a 50°C para produzir o composto do título (13,52 g, 76%).RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,59 (s, 1H), 8,00 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (d, J =7,3 Hz, 1 H),7,62 (dd, J=7,3, 8,3 Hz, 1H), 5,97 (dd, J=2,0, 9,5 Hz, 1H), 4,03 - 3,85 (m, 1H), 3,84 - 3,70 (m, 1H), 3,66 (br. s., 4H), 2,72 (spt., J=6,5 Hz, 1 H), 2,57 - 2,40 (m, 5H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,85 - 1,68 (m, 1H), 1,68 - 1,47 (m, 2H), 0,99 (d, J=6,4 Hz,6 H) Intermediário 6 (4-Isopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol-4-il)oxazol-5-il)metanona
[0060] Pinacolborano (40,80 kg, 318,8 mol) foi adicionado a uma solução agitada de (4-isopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 1H-indazol-4-il)oxazol-5-il)metanona (54,00 kg, 127,5 mol), dímero de (1,5- ciclooctadieno)(metoxi)irídio (I) (0,864 kg, 1,30 mol) e 3,4,7,8-tetrametil- 1,10-fenantrolina (1,51 kg,6,39 mol) em THF (243,2 kg) a 20°C. A reação foi aquecida para refluxar durante 8 h, então esfriada para 20°C e transferida para um vaso contendo isopropanol (253,8 kg), seguido por lavagem com THF (23,8 kg). O solvente foi destilado para 270 L a 200 mbar (20 kPa) e isopropanol (253,8 kg) foi adicionado e então a mistura foi destilada de novo para 324 L a 100 mbar (10 kPa). A cristalização foi aquecida para 40°C durante 4 h, esfriada para 20°C, agitada de um dia para outro, filtrada, o filtro foi lavado com isopropanol (84,8 kg), e secada em um forno a vácuo a 50°C para produzir o composto do título (57,35 kg, 82,8%).# RMN-1H (400MHz, CDCl3-d) δ ppm 8,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,85 (dd, J=2,4, 9,5 Hz, 1H), 4,11 - 4,03 (m, 1H), 3,97 - 3,77 (m, 5H), 2,78 (spt., J=6,4 Hz, 1 H), 2,70 - 2,59 (m, 5H), 2,24 - 2,14 (m, 1H), 2,14 - 2,03 (m, 1H), 1,86 - 1,72 (m, 2H), 1,72 - 1,62 (m, 1H), 1,40 (s, 12H), 1,08 (d, J=6,4 Hz,6H). Intermediário 7 (2-(6-(1 H-indol-4-il)-1-(tetra-hidro-2 H -piran-2-il)-1 H -indazol-4-il)oxazol- 5-il)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona
[0061] 4-Cloroindol (13,8 kg, 91,04 mol) foi adicionado a uma solução agitada de (4-isopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-4-il)oxazol-5- il)metanona (50 kg, 91,00 mol), acetato de paládio (0,2 kg, 0,89 mol), XPhos (0,65 kg, 1,36 mol), e fosfato de potássio (46,4 kg, 218,6 mol) em MIBK (176 kg) e água (250 kg). A mistura de reação foi desgaseificada sob vácuo 3 x, então aquecida para 82°C durante 78 min, e MIBK (300L) foi adicionada. As fases foram misturadas durante 30 min, então separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa preparada a partir de carbonato de potássio (2,75 kg), N-acetil-cisteína (5,2 kg) e água (250 kg), então água (250 kg) e destilada para 300 L à pressão atmosférica. A cristalização foi esfriada para 20°C, a mistura de reação foi agitada durante 5 h, filtrada, lavada com MIBK (80 kg) e secada no forno a vácuo a 50°C para produzir o composto do título (36,15 kg, 73,7%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8,72 (s, 1 H), 8,38 (br. s, 1 H), 8,35 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,52-7,46 (m, 1 H), 7,36-7,30 (m, 3 H),6,79-6,75 (m, 1 H), 5,84 (dd, J=9,17, 2,32 Hz, 1 H), 4,10-4,04 (m, 1 H), 3,88 (br. s., 4 H), 3,84-3,72 (m, 1 H), 2,76 (spt., J=6,5 Hz, 1 H), 2,68-2,59 (m, 5 H), 2,30-2,12 (m, 2 H), 1,86-1,73 (m, 2 H), 1,73-1,64 (m, 1 H), 1,07 (d, J=6,60 Hz,6 H).
[0062] 4-Cloroindol (8,71 kg, 57,46 mol) foi adicionado a uma solução agitada de (4-isopropilpiperazin-1-il)(2-(1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)- 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-4-il)oxazol-5- il)metanona (34,55 kg,62,88 mol), e fosfato de potássio (32,1 kg, 151,2 mol) em MIBK (139,2 kg) e água (172,8 kg). A mistura de reação foi desgaseificada sob vácuo 3 x, e então acetato de paládio (0,14 kg, 0,62 mol) e XPhos (0,45 kg, 0,94 mol) foram adicionados, seguido por lavagem com MIBK (1 kg). A reação foi aquecida para refluxar durante 1 h. A reação foi esfriada para abaixo de 40°C e N-acetil-cisteína (3,59 kg) foi adicionada, seguida por MIBK (138,2 kg). As fases foram aquecidas para 82°C, misturadas, então separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa preparada a partir de carbonato de potássio (1,9 kg), N-acetil-cisteína (3,59 kg), MIBK (27,6 kg) e água (173,8 kg), então água (172,8 kg), e foi destilada para 155 L à pressão atmosférica. A cristalização foi esfriada para 20°C, a mistura de reação foi agitada durante 22 h, filtrada, lavando com MIBK (2 x 55,3 kg) e secada em um forno a vácuo a 50°C para produzir o composto do título 24,72 kg, 73%). RMN-1H (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8,72 (s, 1 H), 8,38 (br. s, 1 H), 8,35 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,52-7,46 (m, 1 H), 7,36-7,30 (m, 3 H),6,79-6,75 (m, 1 H), 5,84 (dd, J=9,17, 2,32 Hz, 1 H), 4,10-4,04 (m, 1 H), 3,88 (br. s., 4 H), 3,84-3,72 (m, 1 H), 2,76 (spt., J=6,5 Hz, 1 H), 2,68-2,59 (m, 5 H), 2,30-2,12 (m, 2 H), 1,86-1,73 (m, 2 H), 1,73-1,64 (m, 1 H), 1,07 (d, J=6,60 Hz,6 H). Exemplo 1 2-(6-(1 H -Indol-4-il)-1 H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1- il)metil)oxazol - solvato de metanol
[0063] Cloreto de alumínio (2,94 kg, 22 mol) foi adicionado a THF (216 kg) e agitado até dissolvido. (2-(6-(1H-Indol-4-il)-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol-4-il)oxazol-5-il)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona (34,75 kg,64,5 mol) foi adicionada ao vaso, seguida por lavagem com THF (0,5 kg) e os conteúdos foram esfriados para 0°C. Uma solução de hidreto de alumínio e lítio em THF (10%p/p, 22,6 kg, 59,6 mol) foi adicionada mantendo a temperatura baixo de 20°C, seguido por lavagem da tubulação com THF (0,9 kg). A reação foi agitada durante 30 min e então EtOAc (15,6 kg) foi adicionado, seguido por agitação durante 1 h. Uma solução de trietanolamina (2,36 kg) em THF (2,1 L) foi adicionada, seguida por trietanolamina (36,8 kg) e então NaOH aquoso (15%p/p, 121 kg). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com NaOH aquoso (15%p/p, 121 kg), THF (17 kg) foi adicionado, e o solvente foi destilado para 104 L à pressão atmosférica. Uma destilação a volume constante (104 L) foi realizada pela adição de MeOH (174 L), e então MeOH (193,3 kg) foi adicionado. Clorotrimetilsilano (35,8 kg, 329,5 mol) foi adicionado e a reação foi aquecida para 50°C durante 3 h, e então trietilamina (35,8 kg, 353,8 mol) foi adicionada e a cristalização foi esfriada para 20°C, filtrada, lavada com MeOH (2 x 55 kg) e secada em forno a vácuo a 50°C para produzir o composto do título (24,80 kg, 81%). RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,43 (br. s., 1H), 11,36 (br. s., 1H), 8,61 (s, 1H), 8,09 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H),6,61 (m, 1H), 4,09 (q, J=5,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,18 (d, J=4,9 Hz, 3H), 2,60 (br. s., 1H), 2,56 - 2,40 (m, 4H), 0,94 (d, J=6,4 Hz,6H).
[0064] Cloreto de alumínio (4,25 g, 31,8 mmol) foi adicionado a THF (250 mL) e agitado até dissolvido. (2-(6-(1H-Indol-4-il)-1-(tetra-hidro-2H- piran-2-il)-1H-indazol-4-il)oxazol-5-il)(4-isopropilpiperazin-1-il)metanona (50 g, 93 mmol) foi adicionada ao vaso, seguido por lavagem com THF (100 mL), e os conteúdos foram esfriados para 0-5°C. Uma solução de hidreto de alumínio e lítio em THF (10%p/p, 35,6 mL, 85 mmol) foi adicionada mantendo a temperatura abaixo de 20°C. A reação foi agitada durante 105 min e então EtOAc (25 mL) foi adicionado, seguido por agitação durante 1 h. Trietanolamina (50,5 mL) foi adicionada seguida por NaOH aquoso (15%p/p, 150 mL). As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com NaOH aquoso (15%p/p, 150 mL), e o solvente foi desfilado para 150 mL à pressão atmosférica. Uma destilação a volume constante (150 mL) foi realizada pela adição de MeOH (250 mL). Em um vaso separado, clorotrimetilsilano (59,3 mL, 464 mol) foi adicionado cuidadosamente a MeOH (400 mL). A reação foi aquecida para 50-55°C e a solução metanólica do substrato foi adicionada durante aproximadamente 2 h. A reação foi agitada a 55°C durante 3,25 h e, então, trietilamina (71,2 mL, 511 mmol) foi adicionada mantendo a temperatura abaixo de 60°C e a cristalização foi mantida durante 2 h a 50°C, esfriada para 20°C durante 2 h, mantida a 20°C durante 2 dias, filtrada, e lavada com MeOH (2 x 100 mL) e o bolo do filtro foi secado em forno a vácuo a 50°C para produzir o composto do título (35,4 g, 81%). RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,43 (br. s., 1H), 11,36 (br. s., 1H), 8,61 (s, 1H), 8,09 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H),6,61 (m, 1H), 4,09 (q, J=5,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,18 (d, J=4,9 Hz, 3H), 2,60 (br. s., 1H), 2,56 - 2,40 (m, 4H), 0,94 (d, J=6,4 Hz,6H). Exemplo 2 Hemissuccinato de 2-(6-(1 H-Indol-4-il)-1 H -indazol-4-il)-5-((4- isopropilpiperazin-1 -il)metil)oxazol
[0065] 2-(6-(1H-Indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin- 1-il)metil)oxazol - solvato de metanol (729,1 g, 1,54 mol) e ácido succínico (109,6 g, 0,93 mol) foram dissolvidos em água 10%p/p em DMSO (4,35 L) a 85°C. A solução foi filtrada para dentro de outro vaso, e a tubulação foi lavada com água 10%p/p em DMSO quente (725 mL) e a solução foi mantida a 85°C. Água (725 mL) foi adicionada mantendo a temperatura a 85°C, então os conteúdos foram esfriados para 40°C durante 2 h, e a cristalização foi semeada com hemissuccinato de 2-(6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4- isopropilpiperazin-1-il)metil)oxazol (3,63 g) empastado em água 25%p/p em DMSO (54 mL), seguido por uma lavagem da tubulação com água 25%p/p em DMSO (18,5 mL). A pasta fluida foi maturada durante 30 min a 40°C e então água (1,81 L) foi adicionada durante 1 h, os conteúdos foram agitados a 40°C durante 1 h, então a cristalização foi esfriada para 20°C durante 1 h, então maturada durante 17 h, filtrada, lavada com água 40%p/p em DMSO (1,45 L), água (1,45 L), isopropanol (2 x 1,45 L) e secada sob vácuo a 50°C para produzir o composto do título (626 g, 81%). RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,43 (1H, br s), 11,36 (1H, s), 10,00 (br. s, 1H) 8,60 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,90-7,92 (1H, m), 7,47-7,50 (1H, m), 7,47 (1H, t, J = 2,8 Hz), 7,41 (1H, m), 7,24 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz),6,59-6,62 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,402,61 (8H, m), 2,38 (2H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,5 Hz).
[0066] 2-(6-(1H-Indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin- 1-il)metil)oxazol - solvato de metanol (10,0 kg, 21,2 mol) e ácido succínico (1,50 kg, 12,7 mol) foram dissolvidos em DMSO (50 L) a 85°C. A solução foi filtrada para dentro de outro vaso, a tubulação foi lavada com DMSO quente (10 L) e a solução foi mantida a 85°C. Água (17 L) foi adicionada mantendo a temperatura a 82-88°C, então os conteúdos foram esfriados para 40°C a 0,2°C/min, e a cristalização foi semeada com hemissuccinato de 2-(6- (1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)oxazol (50 g) empastado em água 25%p/p em DMSO (500 mL), seguido por uma lavagem da tubulação com água 25%p/p em DMSO (500 mL). A pasta fluida foi maturada durante 30 min, então água (30 L) foi adicionada durante 8 h, os conteúdos foram agitados durante 1 h, então a cristalização foi esfriada para 20°C durante 1 h, então maturada durante 14 h, filtrada, lavada com água 40%p/p e DMSO (40 L), água (40 L), isopropanol (3 x 60 L), como lavagens da pasta fluida, e secada sob vácuo a 50°C para produzir o composto do título (7,25 kg,68%). RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,43 (1H, br s), 11,36 (1H, s), 10,00 (br. s, 1H) 8,60 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,90-7,92 (1H, m), 7,47-7,50 (1H, m), 7,47 (1H, t, J = 2,8 Hz), 7,41 (1H, m), 7,24 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz),6,59-6,62 (1H, m), 2,66 (1H, m), 2,402,61 (8H, m), 2,38 (2H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,5 Hz).
[0067] 2-(6-(1H-Indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1- il)metil)oxazol - solvato de metanol (629,3 g, 1,33 mol) e ácido succínico (94,4 g, 0,80 mol) foram dissolvidos em DMSO (2,83 L) a 85°C. A solução foi filtrada para dentro de outro vaso, lavando a tubulação com DMSO quente (629 mL) e a solução foi mantida a 85°C. Água (1,132 L) foi adicionada mantendo a temperatura a 85°C, então os conteúdos foram esfriados para 70°C durante 1 h, e a cristalização foi semeada com hemissuccinato de 2-(6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol- 4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)oxazol (3,147 g), empastada com água 25%v/v em DMSO (31,5 mL), seguido por uma lavagem da tubulação com água 25%p/p em DMSO (31,5 mL). A pasta fluida foi maturada durante 120 min, então água (1,573 L) foi adicionada durante 2,5 h, os conteúdos foram agitados durante 0,5 h, então a cristalização foi esfriada para 20°C durante 3 h, então foi maturada durante 17 h, filtrada, lavando com água 40%v/v em DMSO (2,52 L), água (2,52 L), isopropanol (2 x 2,52 L), e secada sob vácuo a 50°C para produzir o composto do título (501,4 g, 75%). RMN-1H (700MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,43 (1H, br s), 11,36 (1H, s), 10,00 (br. s, 1H) 8,60 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,08 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,90-7,92 (1H, m), 7,477,50 (1H, m), 7,47 (1H, t, J = 2,8 Hz), 7,41 (1H, m), 7,24 (1H, t, J = 7,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz),6,59-6,62 (1H, m), 3,75 (2H, s), 2,66 (1H, m), 2,40-2,61 (8H, m), 2,38 (2H, s), 1,22 (6H, d, J = 6,5 Hz). Exemplo 3 Benzoato de 2-(6-(1 H-iiidol-4-il)-1 H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1-
[0068] 2-(6-(1H-Indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1- il)metil)oxazol (28,55 g,64,8 mmol) e ácido benzoico (8,326 g,68,2 mmol) foram dissolvidos em DMSO (57 mL) e aquecidos para 40°C antes da adição de isopropanol (57 mL). A cristalização foi semeada com benzoato de 2-(6-(1H- indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)oxazol* (183,6 mg) e a mistura de reação foi agitada durante 20 min, isopropanol (114 mL) foi adicionado, a mistura foi esfriada para 20°C e maturada de um dia para outro, então filtrada, lavada com isopropanol (171 mL) e secada sob vácuo a 40°C para produzir o composto do título (25,95 g, 71%). RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 13,41 (br. s., 1H), 11,36 (br. s., 1H), 8,60 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J=1,0 Hz, 1H), 8,00 - 7,86 (m, 3H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H),6,61 (br. s., 1H), 3,74 (s, 2H), 2,63 (sept, J=6,6 Hz, 1H) 2,55 - 2,41 (m, 8H), 0,95 (d, J=6,6 Hz,6H).
[0069] Os dados de difração de raios-X em pó (XRPD) foram adquiridos em um difratômetro de pó “PANalytical X’Pert Pro”, modelo PW3040/60, usando um detector “X’Celerator”. As condições de aquisição foram: radiação: Cu Kα, tensão do gerador: 40 kV, corrente do gerador: 45 mA, ângulo inicial: 2,0° 2θ, ângulo final: 40,0° 2θ, tamanho de passo: 0,0167° 2θ, tempo por passo: 31,75 segundos. A amostra foi preparada por montagem de uns poucos miligramas de amostra em uma bolacha de silício (placa com ruído de fundo zero), resultando em uma camada fina de pó.
[0070] Os dados de XRPD para um polimorfo de benzoato de 2-(6-(1H- indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)oxazol são mostrados na Figura 1.
[0071] Os ângulos de XRPD e os espaçamentos-d característicos para a forma no estado sólido são resumidos na Tabela 1. As posições dos picos foram medidas usando o programa de computador “X’Pert Highscore”.
*A semente de benzoato de 2-(6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4- isopropilpiperazin-1-il)metil)oxazol foi obtida em uma separação de sal que foi realizada como segue: 1. Dispensar 750 μL de solventes em frascos de HPLC de 2 mL contendo 2-(6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1- il)metil)oxazol (~20 mg), 2. Adicionar quantidade estequiométrica do ácido ao frasco, 3. Agitar as soluções/suspensões enquanto realiza-se a ciclização de temperatura entre 40°C e 5°C durante 48 horas, 4. Isolar os sólidos cristalinos por filtração, 5. As amostras que foram soluções ou produtos não cristalinos foram submetidas ao esfriamento rápido a -20°C, então à evaporação lenta de solvente à temperatura ambientes.
[0072] Especificamente, a semente de benzoato de 2-(6-(1H-indol-4-il)- 1H-indazol-4-il)-5-((4-isopropilpiperazin-1-il)metil)oxazol foi obtida pela adição de acetonitrila, como solvente, ao 2-(6-(1H-indol-4-il)-1H-indazol-4-il)-5-((4- isopropilpiperazin-1-il)metil)oxazol (19mg) seguida por um equivalente de ácido benzoico em THF (3M).
Claims (11)
1. Processo para preparar um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo
na qual:
cujo processo é caracterizado pelo fato de que compreende: (a) a reação de um composto de fórmula (VII) ou um sal do mesmo
na qual R1a
com um composto de fórmula (X) ou um sal do mesmo
na qual X é halogênio e P é um grupo protetor, na presença de um catalisador de paládio para produzir um composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo
na qual R1a e P são como definidos acima, (b) a reação de um composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo com um agente de borilação na presença de um sistema catalítico para produzir um composto de fórmula (XII) ou um sal do mesmo
na qual R1a e P são como definidos acima, (c) a reação de um composto de fórmula (XII) ou um sal do mesmo com um composto de fórmula (XIV) ou um sal do mesmo 
na qual R2 é como definido acima e X1 é halogênio, na presença de um catalisador de paládio para produzir um composto de fórmula (XIII) ou um sal do mesmo
d) a reação de um composto de fórmula (XIII) ou um sal do mesmo com um agente redutor seguida por desproteção.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X e X1 são, cada um, independentemente cloro.
4. Processo para preparar um composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo
na qual R1a
e P é um grupo protetor, cujo processo é caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto de fórmula (VII) ou um sal do mesmo
na qual R1a é como definido acima, com um composto de fórmula (X) ou um sal do mesmo 
na qual X é halogênio e P é como definido acima, na presença de um catalisador de paládio.
5. Processo para preparar um composto de fórmula (XII) ou um sal do mesmo
na qual R1a
e P é um grupo protetor, cujo processo é caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto de fórmula (XI) ou um sal do mesmo
na qual R1a e P são como definidos acima, com um agente de borilação na presença de um sistema catalítico.
6. Processo para preparar um composto de fórmula (XIII) ou um sal do mesmo
na qual R1 
e P é um grupo protetor, cujo processo é caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto de fórmula (XII) ou um sal do mesmo 
na qual R1a e P são como definidos acima, com um composto de fórmula (XIV) ou um sal do mesmo
na qual R2 é como definido acima e X1 é halogênio, na presença de um catalisador de paládio.
7. Processo para preparar um composto de fórmula (IV) ou um sal do mesmo
na qual
cujo processo é caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto de fórmula (XIII) ou um sal do mesmo
na qual 
e P é um grupo protetor, com um agente redutor seguida por desproteção.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (VII) ou um sal do mesmo
na qual R1a 
9. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (XI) ou um sal do mesmo
na qual R1a
e P é tetra-hidro-2H-piran-2-ila.
10. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (XII) ou um sal do mesmo
na qual R1
e P é tetra-hidro-2H-piran-2-ila.
11. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (XIII) ou um sal do mesmo
na qual R1a
e P é tetra-hidro-2Hpiran-2-ila.
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