JP2013537175A - N−[5−[4−(5−{[(2r,6s)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1h−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミドの多形体および塩 - Google Patents
N−[5−[4−(5−{[(2r,6s)−2,6−ジメチル−4−モルホリニル]メチル}−1,3−オキサゾール−2−イル)−1h−インダゾール−6−イル]−2−(メチルオキシ)−3−ピリジニル]メタンスルホンアミドの多形体および塩 Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、化合物Aの新規の多形体および塩に関するものである。
一態様において、本発明は化合物Aの新規多形体に関する。
本明細書中で使用する場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例において使用する記号および慣例は、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryで使用されているものと一致する。一般に、標準的な1文字または3文字の略記を使用することによりアミノ酸残基を指定し、該アミノ酸残基は特に注記のない限りL立体配置であるとみなす。特に注記のない限り、全ての出発物質は商業的供給業者から取得し、さらなる精製を行わずに使用した。具体的には、本実施例および本明細書全体を通して以下の略記を使用しうる:
CLR 制御された実験用反応器(Controlled lab reactor)
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM ジクロロメタン
DMPU 1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2-(1H)-ピリミジノン
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
h 時間
HPLC 高性能液体クロマトグラフィ
IMS 工業用変性アルコール
IPA イソプロピルアルコール
LCMS 液体クロマトグラフィ質量分光法
L リットル
M モル濃度
MDAP 質量分析計直結型(Mass-directed)自動分取HPLC
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
mins 分
ml ミリリットル
mmol ミリモル
Rt 保持時間
RT 室温
SCX 強陽イオン交換
SPE 固相抽出
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィ
UV 紫外線。
本発明は、化合物Aの多形体および塩を調製するためのプロセスにも関する。
a)化合物Aを、酢酸エチルもしくはメタノールなどの適切な溶媒中、室温などの適切な温度で撹拌すること、または
b)化合物Aの飽和溶液を、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で加熱すること
を含む上記プロセスを提供する。
本発明の多形体および塩は、根底にある病理が不適切なPI3-キナーゼ活性に(少なくとも部分的に)起因する障害、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治療に有用でありうる。「不適切なPI3-キナーゼ活性」とは、特定の患者において予測される正常なPI3-キナーゼ活性から逸脱する全てのPI3-キナーゼ活性を指す。不適切なPI3-キナーゼ活性は、例えば、活性の異常な上昇、またはPI3-キナーゼ活性のタイミングおよびもしくは制御の異常という形を取りうる。その際、かかる不適切な活性は、不適切であるかまたは制御されない活性化をもたらすプロテインキナーゼの過剰発現または突然変異から生じる。従って、別の態様において、本発明はかかる障害を治療する方法に関する。
本発明の多形体および塩は、必ずではないが、通常は、患者への投与に先立って医薬組成物に製剤化される。
3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド;
3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}-アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(シクロペンチルスルホニル)フェニル]ブトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール;
N-[2-ヒドロキシル-5-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-4-[[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ]フェニル]エチル]アミノ]エチル]フェニル]ホルムアミド;
N-2{2-[4-(3-フェニル-4-メトキシフェニル)アミノフェニル]エチル}-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2(1H)-キノリノン-5-イル)エチルアミン;および
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-アミノ-2-メチル-プロポキシ)-フェニルアミノ]-フェニル}-エチルアミノ)-1-ヒドロキシ-エチル]-8-ヒドロキシ-1H-キノリン-2-オン
が挙げられる。
(3-エンド)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(3-エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
4-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-1-アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド;および
(1R,5S)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニルエチル)-8-メチル-8-{2-[(フェニルメチル)オキシ]エチル}-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が挙げられるが、これらに限定されない。
(3-エンド)-3-(2,2-ジ-2-チエニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(3-エンド)-3-(2,2-ジフェニルエテニル)-8,8-ジメチル-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタン4-メチルベンゼンスルホナート;
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-チエニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;および/または
(3-エンド)-8,8-ジメチル-3-[2-フェニル-2-(2-ピリジニル)エテニル]-8-アゾニアビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含む、米国特許出願第60/487981号に開示されている化合物が挙げられる。
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオニトリル;
(エンド)-8-メチル-3-(2,2,2-トリフェニル-エチル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオン酸;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロパン-1-オール;
N-ベンジル-3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピオンアミド;
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
1-ベンジル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
1-エチル-3-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-アセトアミド;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンズアミド;
3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-プロピオニトリル;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-ベンゼンスルホンアミド;
[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-尿素;
N-[3-((エンド)-8-メチル-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-3-イル)-2,2-ジフェニル-プロピル]-メタンスルホンアミド;および/または
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
を含む、米国特許出願第60/511009号に開示されている化合物が挙げられる。
(エンド)-3-(2-メトキシ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド;
(エンド)-3-(2-カルバモイル-2,2-ジフェニル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;
(エンド)-3-(2-シアノ-2,2-ジ-チオフェン-2-イル-エチル)-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンヨージド;および/または
(エンド)-3-{2,2-ジフェニル-3-[(1-フェニル-メタノイル)-アミノ]-プロピル}-8,8-ジメチル-8-アゾニア-ビシクロ[3.2.1]オクタンブロミド
が挙げられる。
以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、当業者に本発明の多形、塩、組成物、および方法を調製および使用するための手引きを提供することを意図するものである。本発明の特定の実施形態を記載するが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の変更および修正をおこなうことができることが当業者に理解されるであろう。
一般的な実験の詳細
液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)法
LCMS分析を下に記載する方法のうちの1つを用いて実施した。
方法A:
LCMS機器は以下の物からなる:
カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1mm×50mm、カラムオーブンを40℃に調節する。
溶媒B:MeCN:水95:5 + 0.05%ギ酸
インジェクション量:0.5μl
インジェクション手法:パーシャルループオーバーフィル(Partial loop overfill)
UV検出:220〜330 nm
UVサンプリング速度:40ポイント/秒
MSスキャン範囲:100〜1000 amu
MSスキャン速度:0.2秒スキャン、0.1秒のインタースキャンディレイを有する
MSスキャン機能:正負切り替えを有するエレクトロスプレー
サイクル時間:2分および30秒
勾配:
方法B:
HPLC分析は、Sunfire C18カラム(30mm×4.6mm i.d. 3.5μmパッキング直径)を用いて30℃で実施した。
溶媒B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液
使用した勾配は以下の通りであった。
HPLC分析は、Phenomenex Luma C18(2)(50mm×2mm i.d. 3μmパッキング直径、またはバリデートされた同等物)を用いて40℃で実施した。
溶媒B = 0.05% v/v TFAアセトニトリル溶液
使用した勾配は以下の通りであった。
HPLC分析は、Phenomenex Luma C18(2)(50mm×2mm i.d. 3μmパッキング直径、またはバリデートされた同等物)を用いて60℃で実施した。
溶媒B = 0.05% v/v TFAアセトニトリル溶液
使用した勾配は以下の通りであった。
化合物の精製に使用した質量分析自動分取HPLCの方法を下に記載する。
カラムの詳細:Waters XBRIDGE Prep C18カラム5um OBD(30×150 mm)
使用した溶媒:
A = アンモニア溶液によりpH10に調節された10 mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B = アセトニトリル + 0.1%アンモニア水溶液
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。UV検出は210 nm〜350 nmの波長からの平均シグナルであった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
カラムの詳細:SUNFIRE C18カラム(30×150 mm i.d. 5 uMパッキング直径)
使用した溶媒:
A = 0.1% v/vギ酸水溶液
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液
回収はUV、MSまたは二者の組合せをトリガーとした。UV検出は210 nm〜350 nmの波長からの平均シグナルであった。質量分析は交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を使用して質量分析装置により記録した。
6-クロロ-4-ヨード-1H-インダゾール(30 g、108 mmol、Sinovaより入手可能)をN,N-ジメチルホルムアミド(300 ml)に溶解し、窒素雰囲気下、氷水浴中で冷却した。水素化ナトリウム(5.17 g、129 mmol)を、温度を10℃未満に維持しながら少しずつ加えた。すべてを加えた後、反応混合物を20分間攪拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド(16.5 ml、129 mmol)を15分間かけて滴下して加えた。反応液を一晩放置して室温に温めた後、氷水(2 L)上に注いだ。沈殿した生成物を濾過により回収し、水(約400 ml)により洗浄し、真空オーブン中で一晩乾燥して、表題の化合物(43.3 g)を得た。
LCMS(方法A):Rt 1.38分、MH+ 419。
6-クロロ-4-ヨード-1H-インダゾール(633.6 g)のTHF(5.7L)溶液を攪拌して、水素化ナトリウム(227.4 g)、次いでテトラ-n-ブチルアンモニウムビスルフェート(38.0 g)を、窒素雰囲気下、20±3℃で加えた。混合物を20±3℃で1時間3分間攪拌した後、ベンゼンスルホニルクロリド(319 ml)を、内部温度を25℃未満に維持するような速度で加えた。残ったベンゼンスルホニルクロリドをTHF(630 mL)により容器にすすぎ入れた後、混合物を1時間10分間攪拌した。混合物を5℃未満に冷却し、水(12.7 L)を、5±3℃よりも低い内部温度を維持するような速度で加えた後、混合物を0〜5℃で1時間20分間攪拌した。固体を減圧濾過により回収し、水(2×1.9 L)により洗浄し、吸引乾燥した後、さらに一晩、窒素抽気しながら40℃±3℃で減圧乾燥して、表題の化合物(780.8 g)を得た。
LCMS(方法C):Rt 6.28分、MH+ 419。
すべての重量、体積および当量は6-クロロ-4-ヨード-1H-インダゾールに対するものである。
LCMS(方法A):Rt 1.51分、MH+ 457。
LCMS(方法A):Rt 1.38分、MH+ 432。
LCMS(方法C):Rt 6.08分、MH+ 418。
エチル2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(5.11 g、11.8 mmol)のジクロロメタン(80 ml)溶液をオーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れて-25℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド(25 ml、37.5 mmol、1.5Mトルエン溶液)を滴下して加えて、反応液を-20℃で3時間攪拌した。酒石酸ナトリウムカリウムの10%水溶液(80 ml)を加えて、反応混合物を5分間攪拌した。沈殿した固体を濾過して、酢酸エチル(500 ml)と水(500 ml)との間で分配した。層を分離して水層をさらなる酢酸エチル(3×150 ml)により洗浄した。有機層を合わせて乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題の化合物を黄色の固体(1.1 g)として得た。
LCMS(方法A):Rt 1.09分、MH+ 390。
LCMS(方法A):Rt 1.09分、MH+ 390。
エチル2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(1.15 g)のTHF(17.25 ml)溶液を窒素雰囲気下、氷浴中で攪拌し、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(5.08 ml、5.64 mmol)のトルエン溶液を加えた。反応混合物を0℃で2時間攪拌した。硫酸ナトリウム十水和物(2.5 g)を加えて、混合物を室温で1時間攪拌した後、濾過し、THF(2×5体積)により洗浄し、減圧下で濃縮して、表題の化合物(0.98 g)を得た。
LCMS(方法D):Rt 2.20分、MH+ 390。
エチル2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキシレート(604.5 g)のTHF(8.7 L)溶液を窒素雰囲気下、0±3℃で攪拌し、約1.3Mのジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.8 kg)のトルエン溶液を加えた。反応混合物を0±3℃で30分間攪拌した後、THF(3 L)により希釈した。硫酸ナトリウム十水和物(1.3 kg)を、温度を5℃未満に維持しながら加えた。混合物を0±3℃で10分間攪拌した後、20±3℃に温め、この温度に1時間保った。懸濁液を濾過し、THF(4×3 L)により洗浄し、減圧下で濃縮して、表題の化合物(529.6 g)を得た。
LCMS(方法C):Rt 5.18分、MH+ 390。
すべての重量、体積および当量は、6-クロロ-4-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾールに対するものである。
{2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール(1.626 g、4.17 mmol)を無水ジクロロメタン(20 ml)に溶解し、四臭化炭素(2.77 g、8.34 mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(2.188 g、8.34 mmol)のジクロロメタン(20 ml)溶液を滴下して加えた。室温に温めた後、さらに3時間攪拌し、溶媒を減圧下で部分的に除去し、溶液を直接シリカゲルクロマトグラフィーにより、0〜100%酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出して精製した。適切なフラクションを合わせて、表題の化合物をクリーム色の固体(1.16 g)として得た。
LCMS(方法B):Rt 3.70分、MH+ 454。
トリフェニルホスフィンジブロミド(20.60 g、48.8 mmol)を、0℃で{2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール(9.06 g、23.2 mmol)のジクロロメタン(181 ml)懸濁液に加えた。反応混合物を反応が終了するまで0℃で攪拌した。水(91 ml)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(91 ml)を加えて、混合物を攪拌した後、分離した。水層をさらなるジクロロメタン(45 ml)で抽出し、有機層を合わせて水(91 ml)により洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮乾固した後、メタノール(136 ml)に再溶解した。30分間攪拌した後、得られた白色の懸濁液を濾過し、固体を減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(9.58 g)として得た。
LCMS(方法D):Rt 2.57分、MH+ 452/454。
トリフェニルホスフィンジブロミド(1.2 kg)を、窒素雰囲気下、10±3℃で攪拌した{2-[6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル]-1,3-オキサゾール-5-イル}メタノール(544.7 g)のジクロロメタン(3.8 L)懸濁液に加えた。反応混合物を10±3℃で20分間攪拌した。水(2.7 L)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5.4 L)を加えて、混合物を攪拌した後、分離した。水層をさらなるジクロロメタン(2.7 L)で抽出し、有機層を合わせて水(2.7 L)により洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮乾固した後、メタノール(6.5 L)に再溶解した。5時間攪拌した後、得られた白色の懸濁液を濾過し、メタノール(2×1.1 L)により洗浄し、固体を減圧下40±5℃で減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(514.0 g)として得た。
LCMS(方法C):Rt 6.40分、MH+ 453/455。
すべての重量、体積および当量は、(2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メタノールに対するものである。
4-[5-(ブロモメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(0.580 g、1.28 mmol)をジクロロメタン(5 ml)に溶解し、(2R、6S)-2,6-ジメチルモルホリン(0.317 ml、2.56 mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した後、溶媒を窒素気流下で除去した。得られた黄色の固体をジクロロメタン(5 ml)に溶解して水(2×2.5 ml)により洗浄した。層を分離して(疎水性フリット)、有機層を減圧下で蒸発させ、表題の化合物を淡黄色の固体(0.60 g)として得た。
LCMS(方法A):Rt 0.86分、MH+ 487。
(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン(160 ml)、次いでトリエチルアミン(180 ml)を、窒素雰囲気下、25℃未満で攪拌した4-[5-(ブロモメチル)-1,3-オキサゾール-2-イル]-6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(478.1 g)のアセトン(3.8 L)懸濁液に加えた。反応混合物を20〜25℃で2.5時間攪拌した後、水(3.8 L)を加えた。得られた懸濁液を25℃で35分間攪拌した後、濾過し、2:1 v/v水:アセトン混合物(2×1.0 Lにより洗浄し、固体を45±5℃で減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(500.5 g)として得た。
LCMS(方法B):Rt 3.43分、MH+ 487。
すべての重量、体積および当量は、5-(ブロモメチル)-2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾールに対するものである(アッセイに対して修正される)。
LCMS(方法A) Rt 0.91分、MH+ 251。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
6-クロロ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(5.40 g)、トリフルオロ{6-(メチルオキシ)-5-[(メチルスルホニル)アミノ]-3-ピリジニル}ホウ酸カリウム(6.19 g)および炭酸水素ナトリウム(2.87 g)をイソプロパノール(27 ml)および水(38 ml)に懸濁し、窒素雰囲気下、60〜65℃で攪拌して、酢酸パラジウム(II)(0.05 g)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.16 g)のイソプロパノール(27 ml)懸濁液を加えた。反応混合物を60〜65℃で2.5時間攪拌した後、室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、1:1 v/v 水:イソプロパノール(11 ml、次いで22 ml)により洗浄し、固体を40℃で減圧乾燥して、表題の化合物を灰色の固体(7.73 g)として得た。
LCMS(方法B):Rt 2.59分、MH+ 653。
すべての重量、体積および当量は、((2-(6-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-4-イル)オキサゾール-5-イル)メチル)-cis-2,6-ジメチルモルホリンに対するものである。
窒素雰囲気下、0〜5℃で攪拌した5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン(1.70 kg)のメタノール(6.6 L)懸濁液に25重量%のナトリウムメトキシドのメタノール溶液(2.1 L)を加えた。反応混合物を5〜10℃で2.75時間攪拌した後、水(8.5 L)を加えた。反応混合物を20〜25℃に冷却した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、得られた懸濁液を濾過し、水(8.5L、次いで2×4.25 L)により洗浄し、固体を減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(1.37 kg)として得た。
1H NMR (400MHz ,クロロホルム-d)δ(ppm) 8.46 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H)。
すべての重量、体積および当量は5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジンに対するものである。
LCMS(方法B):Rt 2.16分、MH+ 204。
窒素雰囲気下、25℃未満で攪拌した5-ブロモ-2-(メチルオキシ)-3-ピリジンアミン(902.0 g)のアセトニトリル(2.1 L)懸濁液にピリジン(540 ml)を加えた。混合物を10℃未満に冷却し、温度を25℃未満に維持しながらメタンスルホニルクロリド(605.3 g)を加えた。反応混合物を15〜25℃で3時間攪拌した。混合物に、温度を25℃未満に維持しながら、水(3.6 L)を1時間かけてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を濾過し、3:1 v/v 水:アセトニトリル(2×1.35L)により洗浄し、固体を45±5℃で減圧乾燥して、表題の化合物を灰白色の固体(1.13 kg)として得た。
LCMS(方法B):Rt 1.42分、MH+ 282。
すべての重量、体積および当量は、5-ブロモ-2-メトキシピリジン-3-アミン塩酸塩に対するものである。
LCMS(方法C):Rt 2.26分、MH+ 247。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド
1,4-ジオキサン(2ml)中の6-クロロ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(0.20g、0.411mmol)及びN-[2-(メトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジル]メタンスルホンアミド(0.175g、0.534mmol)の溶液に、クロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-1(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(11.5mg、0.021mmol)、リン酸三カリウム(0.262g、1.23mmol)及び水(0.2ml)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、120℃で1h加熱及び撹拌した。さらにクロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-1(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(11.5mg、0.021mmol)及びリン酸三カリウム(80mg)を添加し、反応物をマイクロ波照射下、120℃で1h加熱した。さらにリン酸三カリウム(80mg)を添加し、反応物を同じ条件下でさらに1h加熱した。反応混合物をシリカSPEを通して濾過し、メタノールで溶出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(5ml)と水(5ml)の間に分配した。層を分離し、水層をさらなるジクロロメタン(2×2ml)で抽出した。合わせた有機層を窒素流下で濃縮し、残渣をMeOH:DMSO(3ml、1:1、v/v)中に溶解し、MDAP(方法H)により3回の注入で精製した。好適な画分を合わせ、濃縮したところ、白色の固体が得られ、これをMeOH:DMSO(1ml、1:1、v/v)中に溶解し、MDAP(方法I)によりさらに精製した。好適な画分を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH6に塩基性化し、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させたところ、白色の固体が得られ、これを窒素下、40℃で3hさらに乾燥したところ、白色の固体として表題の化合物(26mg)が得られた。
LCMS(方法A):Rt 0.53min、MH+513。
N-[2-(メチルオキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(101g、308mmol)、6-クロロ-4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール(83.3g、154mmol)及び重炭酸ナトリウム(38.8g、462mmol)を1,4-ジオキサン(1840ml)及び水(460ml)中に窒素下で懸濁し、80℃に加熱した。クロロ[2'-(ジメチルアミノ)-2-ビフェニルイル]パラジウム-1(1R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル[(1S,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]ホスファン(8.63g、15.40mmol)を添加し、混合物を80℃で一晩撹拌した。
LCMS(方法A):Rt 0.61min、MH+513。
LCMS(方法A):Rt 0.62min、MH+513。
10M水酸化ナトリウム溶液(0.70ml)を、水(5.8ml)中のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(1.17g)の撹拌懸濁液に添加した。得られた混合物を室温で3.75h撹拌した後、酢酸エチル(2×6ml)で洗浄した。層を分離し、水相を2M塩酸(0.8ml)でpH6に酸性化した。酸性化された水層を酢酸エチル(11ml、次いで5ml)で二回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を共沸蒸留により乾燥し、さらなる酢酸エチル(11ml)で希釈した。混合物を室温で112時間撹拌した。スラリーを播種した後、室温で48時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、酢酸エチル(2×2ml)で洗浄し、固体を40℃で減圧下で乾燥したところ、淡黄色の固体として表題の化合物(0.58g)が得られた。
LCMS(方法B):Rt 1.86min、MH+513。
水(3.8L)中のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(596.5g、0.91mol)の懸濁液に、5M水酸化ナトリウム(715ml、3.56mol)を25℃未満で20minかけて添加する。混合物を20±3℃で2h45min撹拌した後、EtCN(3L)で洗浄する。塩基性水相のpHを、2M塩酸(1.4L)を用いてpH6.6に調整し、30℃未満の温度を維持する。次いで、混合物をMeTHF(2×4.8L)で抽出し、合わせたMeTHF抽出物を水(1.2L)で洗浄する。混合物を約2.4Lに濃縮し、EtOAc(3L)を添加する。この添加及び除去式蒸留(put and take distillation)をさらに三回繰り返す。混合物を60±3℃に調整し、35分の間隔で二回(2×3g)播種する。得られた物質を1時間10分熟成させた後、2hかけて20〜25℃に冷却し、さらに15時間50分熟成させる。スラリーを濾過し、EtOAc(2×1.2L)で洗浄し、減圧下で45±5℃で約3日間乾燥したところ、表題の化合物が得られた。
形態(II)
酢酸エチル(15ml)を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(2.1g)に添加し、周囲条件で一晩撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下、50℃で乾燥したところ、新しい固体状態の形態(91%w/w)が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.49 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.3Hz, 2H), 1.78 (t, J = 10.3Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.4Hz, 6H)。
メタノール(4ml)を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.3g)、次いでメタノール(2ml)中のフマル酸(0.0764g)に添加した。得られた懸濁液をメタノール(3ml)でさらに希釈し、周囲条件で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、メタノールで洗浄し、空気乾燥したところ、新しい固体状態の形態(64%w/w)が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.50 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.3Hz, 2H), 1.78 (t, J = 10.5Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.4Hz, 6H)。
テトラヒドロフランを、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドで室温にて飽和させ、加熱した。懸濁液を室温に冷却し、固体を濾過し、THFで洗浄し、減圧下、30℃で乾燥したところ、新しい固体状態の形態が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.50 (br s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.93 (d, J=0.7Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (m, 2.4H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.5Hz, 2H), 1.78 (t, J = 10.5Hz, 2.4H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H)。
X'Celerator検出器を用いるPANalytical X'Pert Pro粉末回折計、モデルPW3040/60上で、データを獲得した。獲得条件は、照射:Cu Kα、生成器電圧:40kV、生成器電流:45mA、開始角:2.0°2θ、終止角:40.0°2θ、ステップサイズ:0.0167°2θ、ステップあたりの時間:31.75秒であった。数ミリグラムの試料をシリコンウェハー(ゼロバックグラウンド)プレート上に載せ、粉末の薄層を得ることにより試料を調製した。
XRPDデータを図1に示す。
XRPDデータを図2に示す。
XRPDデータを図3に示す。
ナトリウム塩
メタノール(2ml)を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.3g)、次いで、水性水酸化ナトリウム(0.129ml)に添加して、溶液を得た。tert-ブチルメチルエーテル(4ml)を溶液に添加した後、ナトリウム塩の種結晶を添加し、この懸濁液を周囲条件で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、tert-ブチルメチルエーテル(2ml)で洗浄し、空気乾燥したところ、水和物としてナトリウム塩(0.2312g)が得られた。
NMR:塩形成と一致
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.35 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H),7.90 (d, J = 1.2Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 2.83 (d, J = 10.3, 2H), 2.61 (s,3H), 1.78 (t, J = 10.5Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H)。
テトラヒドロフラン(3ml)中のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.3g)の溶液を、p-トルエンスルホン酸(0.1224g)に添加して、まず溶液を得た。撹拌時に懸濁液が形成され、これをテトラヒドロフラン(2ml)で希釈し、周囲条件で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、テトラヒドロフラン(2ml)で洗浄し、空気乾燥したところ、トシレート塩(0.3759g)が得られた。
NMR:モノトシレート形成と一致。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.56 (br s, 1H),10.38 (br s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.8Hz, 2H), 4.69 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (br s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H)
試料は0.5モル当量のテトラヒドロフランを含有している。NMRシグナル3.60(m、2H)、1.76(m、2H)。
メタノール(4ml)を、メタノール(2ml)中のN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.3g)、次いで、マレイン酸(0.0749g)に添加した。溶液を周囲条件で一晩結晶化させた。得られた懸濁液を濾過し、メタノール(1ml)で洗浄し、空気乾燥したところ、マレエート塩(0.1441g)が得られた。
NMR:モノマレエート塩形成と一致。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.53 (br s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.51 (s, 1H),6.16 (s, 2H), 4.16 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.69 (br s, 2H)*, 3.11 (s + br s, 3H + 2H), 2.22 (br s, 2H), 1.10 (d, J = 6.4Hz, 6H)
*広いHODピークとの重複に起因する積分の部分的増加。
テトラヒドロフラン(1ml)を、パモ酸(0.0759g)に添加したところ、懸濁液が得られた。この懸濁液をN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.2g)に添加した。さらにテトラヒドロフラン(7ml)及び水(12ml)を添加した後、溶液を窒素流下、約10%容量を減少させた。得られた懸濁液を超音波処理し、周囲条件で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、減圧下、50℃で乾燥したところ、5%w/wの水を含有するヘミパモエート塩(0.092g)が得られた。
NMR: ヘミパモエート形成と一致。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.51 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.1Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (br s, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.95 (d, J = 11.0Hz, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.4Hz, 6H)。
イソプロピルアセテート(12ml)を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.2g)、次いでイソプロピルアセテート(2ml)中のナフタレンジスルホン酸(0.0703g)に添加した。懸濁液を周囲温度で9日間撹拌した後、濾過し、減圧下、40℃で3h乾燥したところ、ヘミナフタレンジスルホネート塩が得られた。
1H NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.56 (br s, 1H), 10.38 (br s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.1Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.40 (t, J = 7.8Hz, 1H), 4.68 (br s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 3.50 (br s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (br s, 2H), 1.15 (d, J = 6.1Hz, 6H)
4.68及び2.80での積分は1.6Hのみにあり、予想される2Hにはない。
テトラヒドロフラン(0.5ml)中のメシチレンスルホン酸二水和物(0.0698g、0.295mmol、1.0eq)の溶液を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.1505g、0.294mmol)に添加し、超音波処理したところ、透明な溶液が得られた。周囲温度で約2min撹拌した後、溶液は非常に濃い懸濁液を形成した。これを周囲温度で一晩保持した。固体を濾過により回収し、テトラヒドロフラン(1〜2ml)で洗浄した後、減圧下、50℃で一晩乾燥したところ、メシチレンスルホネート塩(0.1399g、66.8%th)が得られた。
NMR:塩形成と一致。
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.56 (s, 1H), 10.39 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.69 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (bs, 2H), 3.49 (bs, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.79 (bs, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.1Hz, 6H).
メシチレンスルホン酸に由来する二つのメチル基は、それらがd5H-DMSOに由来する共鳴と重複するため、認められない。
テトラヒドロフラン(0.2ml)及び水(0.2ml)中のビフェニルジスルホン酸(0.0465g、0.148mmol、0.5eq)の溶液を、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.1506g、0.294mmol)に添加し、超音波処理したところ、溶液が得られ、これを周囲温度で一晩撹拌した。この時間の後、溶液は沈降に起因して固体に固まった。これらの固体を濾過により回収し、テトラヒドロフラン(1〜2ml)で洗浄した後、減圧下、50℃で一晩乾燥したところ、ヘミ-ビフェニルジスルホネート塩(0.117g、59.5%th)が得られた。
NMR:塩形成と一致。
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.55 (s, 1H), 10.37 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s + d, J = 8.1Hz , 1H + 2H), 7.61 (d, J = 8.3Hz, 2H), 4.69 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.81 (bs, 2H), 3.50 (bs, 4H), 3.11 (s, 3H), 2.79 (bs, 2H), 1.16 (d, J = 6.1Hz, 6H)。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.200g、0.390mmol)を、テトラヒドロフラン(3.2ml)及び水(0.8ml)に溶解した。別に、2-ナフタレンスルホン酸(0.081mg、0.390mmol、1.0eq)をテトラヒドロフラン(0.8ml)に溶解し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド溶液に添加した。これに以前のナプシレート塩を播種したが、これらの種は溶解した。溶液を周囲温度で2日間蒸発させた。形成された白色の固体を水中で磨砕し、超音波処理した後、濾過し、水で洗浄した。湿った固体を減圧下、40〜50℃で5日間さらに乾燥したところ、ナプシレート塩(254.8mg、91%th)が得られた。
NMR:塩形成と一致。
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.56 (s, 1H), 10.38 (bs, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 4.68 (bs, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.79 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.78 (bs, 2H), 1.14 (d, J = 6.1Hz, 6H).
NMRはまた、いくらかの未確認の低レベルの不純物及び残留テトラヒドロフラン(0.1モル当量)も示す。
方法A
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.02505g、0.049mmol)を、メタノール(0.5ml)中のtrans-桂皮酸(0.01453g、0.098mmol、2.0eq)で処理した。これを、溶解が起こるまで熱空気銃で加熱した後、室温まで冷却した。室温まで戻る時に固体が沈降し、これを一晩撹拌させた。固体を濾過し、ケーキを通す吸引濾過により溶媒を除去したところ、塩が得られた。
N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(80g、0.156mol)及びtrans-桂皮酸(58.66g、0.396mol、2.5eq)を、65℃に加熱することによりメタノール(3.2L)に溶解した。溶液を60℃に冷却し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドヘミ-シンナメート(0.0802g)を播種し、これらは溶解したので、50℃にさらに冷却し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドヘミ-シンナメートを再度播種した。これを50℃で1h撹拌した後、約0.167℃/minで20℃まで冷却した。2h後、試料を取り、Raman分析により形態3であることが証明された。スラリーを還流下に戻して加熱して溶液を得て、余分のメタノール(100ml)を添加して、長い高温プロセス中に受けた溶媒損失を補った。溶液を25℃に冷却し、試料を取り、これにN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドヘミ-シンナメートを播種した。この播種された試料を20min熟成させた後、バルク溶液に播種するために用いた。これを25℃で16h撹拌させた。スラリーを濾過し、吸引乾燥した後、減圧下、50℃で乾燥したところ、塩(75.4g、82.5%th)が得られた。
NMR:塩形成と一致。
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.49 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.57 (d, J = 16.1Hz, 0.5H), 7.42 (m, 1.5H), 7.35 (s, 1H), 6.55 (d, J = 15.9Hz, 0.5H), 4.01 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.5, 2H), 1.78 (t, J = 10.5, 2H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H).
NMRはまた、0.1モル当量未満の残留メタノール(シグナル3.18ppm)を示す。
THF(2ml)中のセバシン酸(118.6mg、0.586mmol、2.0eq)の溶液を作製し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(150.6mg、0.294mmol)に添加し、加熱したところ、透明な溶液が得られた。溶液を撹拌しながら室温まで冷却したところ、2h後、固体が存在した。THFのさらなるアリコートをこの時点で添加し、懸濁液を周囲温度で一晩撹拌した。固体を濾過により単離し、減圧下、50℃で一晩乾燥したところ、ヘミ-セバケート塩が得られた。
NMR:塩形成と一致。
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.49 (s, 1H), 11.94 (bs, 1H), 10.38 (bs, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.5, 2H), 2.18 (t, J = 7.3Hz, 2H), 1.48 (t, J = 6.8Hz, 2H), 1.25 (s, 4H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H).
試料は0.85モル当量のテトラヒドロフランを含有する - NMRシグナル3.60ppm(m、3.3H)及び1.76ppm(m、3.4H)。
ピロメリト酸(0.0546g、0.215mmol、0.55eq)の溶液を、テトラヒドロフラン(1ml)中で作製し、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.1999g、0.390mmol)に添加した後、さらにテトラヒドロフラン(1ml)を添加した。この懸濁液を超音波処理したところ、その時点で固体は物理特性が変化し、固体に固まった。テトラヒドロフランのさらなるアリコート(2ml)を添加し、溶液を加熱及び超音波処理したが、溶解は観察されなかった。懸濁液を冷却し、室温で一晩撹拌させた。固体を濾過により回収し、テトラヒドロフラン(2ml)で洗浄した後、減圧下、50℃で一晩乾燥したところ、テトラヒドロフラン溶媒和物としてヘミ-ピロメリテート塩が得られた。
NMR:塩形成と一致。
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.52 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.01 (s, 5H), 3.60 (m, 6H), 3.11 (s, 3H), 3.02 (d, J = 10.8Hz, 2H), 2.06 (bs, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.1Hz, 6H).
テトラヒドロフランのシグナルは3.60ppm(m、4H)及び1.76ppm(M、4H)であり、1モル当量に相当する。
1,4-ベンゼンジアクリル酸(0.0431g、0.197mmol、0.5eq)をジメチルスルホキシド(0.5ml)中に加熱しながら溶解し、これをN-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミド(0.2003g、0.391mmol)に添加し、加熱したところ、溶液が得られた。テトラヒドロフラン(1ml)を溶液に添加した後、それを加熱及び超音波処理した後、室温で一晩撹拌させた。固体を濾過により単離し、テトラヒドロフランで洗浄した後、減圧下、65℃で一晩乾燥したところ、ヘミベンゼンジアクリレート塩(0.1385g、57%th)が得られた。
NMR:塩形成と一致
NMR (400MHz, DMSO d6) d = 13.49 (bs, 1H), 12.40 (bs, 1H), 9.38 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.58 (d, J = 16.1Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.62 (d, J = 16.1Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.80 (d, J = 10.5Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.4Hz, 6H).
テトラヒドロフランのシグナルは3.60ppm(m、2.7H)及び1.78ppm(m、2.7H)であり、0.68モル当量に相当する。ジメチルスルホキシドのシグナルは2.54ppm(s、0.7H)であり、0.12モル当量に相当する。
Claims (15)
- 約4.6、約9.2、約11.4および/または約12.7にピーク(°2θ)を有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドの多形体(形態II)。
- 実質的に表1に示すピークを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、請求項1記載の多形体。
- 実質的に図1と一致するXRPDパターンを与えることを特徴とする、請求項1または請求項2記載の多形体。
- 約6.7、約8.2、約9.7および/または約12.6にピーク(°2θ)を有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドの多形体(形態III)。
- 実質的に表2に示すピークを有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、請求項5記載の多形体。
- 実質的に図2と一致するXRPDパターンを与えることを特徴とする、請求項4または請求項5記載の多形体。
- 約5.8、および/または約11.6にピーク(°2θ)を有するXRPDパターンを与えることを特徴とする、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドの多形体(形態IV)。
- 実質的に表3に示すピークを含むXRPDパターンを与えることを特徴とする、請求項8記載の多形体。
- 実質的に図3と一致するXRPDパターンを与えることを特徴とする、請求項7または請求項8記載の多形体。
- ナトリウム塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、ヘミパモ酸塩、ヘミナフタレンジスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ヘミビフェニルジスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩(ナプシル酸塩)、ヘミ桂皮酸塩、ヘミセバシン酸塩、ヘミピロメリト酸塩またはヘミベンゼンジアクリル酸塩である、N-[5-[4-(5-{[(2R,6S)-2,6-ジメチル-4-モルホリニル]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)-1H-インダゾール-6-イル]-2-(メチルオキシ)-3-ピリジニル]メタンスルホンアミドの塩。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の多形体または塩と1種以上の製薬上許容しうる賦形剤とを含む医薬組成物。
- 薬物療法に使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の多形体または塩。
- 不適切なPI3-キナーゼ活性により媒介される障害の治療に使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の多形体または塩。
- 不適切なPI3-キナーゼ活性により媒介される障害の治療に使用するための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか1項に記載の多形体または塩の使用。
- 不適切なPI3-キナーゼ活性により媒介される障害を治療する方法であって、安全かつ有効な量の請求項1〜10のいずれか1項に記載の多形体または塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、上記方法。
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