CN117881676A - 用于制备erk抑制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开文本总体上涉及用于制备化合物(I)的方法：
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年6月11日提交的美国临时申请号63/209,877和2021年10月29日提交的美国临时申请号63/273,326在35U.S.C.§119(e)下的权益，将所述申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本申请涉及用于合成ERK1/2抑制剂的方法、新型中间体及其合成方法。
背景技术
胞外信号调节激酶(ERK1/2)是广泛表达的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，其包含丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导通路的关键组分。MAPK通路是进化上保守的细胞信号传导通路，其调节多种细胞过程，包括细胞周期进程、细胞迁移、细胞存活、分化、代谢、增殖和转录。ERK1/2活性通常在癌症中上调，这是由于MAPK通路上游组分内的激活突变。ERK1/2抑制剂可用于疗法，特别是癌症的治疗。
本文公开了改进的用于合成ERK1/2抑制剂化合物的方法。
发明内容
在一个实施方案中，本公开文本提供了用于合成式(I)的化合物(“化合物(I)”)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法：
所述方法包括使用式(C)、式(D)、式(G-1)、式(G-3)、式(H-1)、式(J-3)、式(J-4)、式(S)的中间体和/或本文所述的其他中间体。还提供了改进的用于合成式(J-2)的中间体的方法及其用于合成化合物(I)的用途。化合物(I)命名为((2R)-2-(6-{5-氯-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-N-[(S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羟乙基]丙酰胺。
在一方面，本文提供了一种用于制备式(D)的化合物或其盐的方法
如具体实施方式和实施例部分所述。
在一方面，本文提供了一种用于制备式(J)的化合物或其立体异构体或其盐的方法，
如具体实施方式和实施例部分所述。
在一方面，本文提供了一种式(G-1)的化合物或其盐
其中R是C1-5烷基。
在一方面，本文提供了一种式(G-2)的化合物或其立体异构体或其盐
其中R是C1-5烷基。
在一方面，本文提供了一种式(G-3)的化合物或其盐
其中R是C1-5烷基。
在一方面，本文提供了一种式(H-1)的化合物或其盐，
在一方面，本文提供了一种式(J-3)的化合物
在一方面，本文提供了一种式(J-4)的化合物
在一方面，本文提供了一种式(M-2)的化合物或其盐，
在一方面，本文提供了一种式(S)的化合物或其盐，
其中R2和R3独立地是H、C1-5烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-3烷基取代的5或6元环。
在一方面，本文提供了一种用于制备式(N)的化合物或其盐的方法，
如具体实施方式和实施例部分所述。
附图说明
图1示出了通过本文所述的方法制备的化合物(I)的形式B的X射线粉末衍射图。
图2示出了化合物(I)的形式B的单晶X射线结构的ORTEP图。
具体实施方式
化合物(I)已经在WO 2017/068412中作为实施例685描述，将所述参考文献通过引用以其整体并入本文。化合物(I)可用于治疗WO 2017/068412中描述的癌症和其他病症。
WO 2017/068412中描述的用于合成化合物(I)的方法包括使三氯嘧啶(X)与硼酸酯化合物(M-1)反应，随后与四氢吡喃基胺(B)反应，如下文方案A所示。
方案A
确定了(M-1)与(X)的反应提供(Y)导致不希望的副反应，所述副反应在大规模制造期间是有问题的。由于化合物(X)中存在多个氯原子，化合物(M-1)与(X)之间的铃木偶联反应(Suzuki coupling reaction)导致形成除(Y)以外的化合物。典型地，(M-1)与(X)之间的铃木偶联提供约50％产率(通过HPLC，35.9％面积)的双偶联杂质和通过HPLC得到的约33.4％面积的(Y)以及与(X)的水解相关的另外的杂质。进一步地，(Z)与(B)的反应需要苛刻的条件，包括使用N-甲基吡咯烷(NMP)作为溶剂，只能小规模地进行，并且导致叠生出(telescoping)难以与最终化合物(I)中分离的下示两种杂质(Z-1)和(Z-2)。
本文描述了一种用于制备式(D)的化合物的方法和化合物(D)用于制备化合物(N)的用途。有利地，化合物(D)的使用避免了不希望的副产物的形成，并且提供了较高产率的化合物(N)，从而提供了改进的用于制备化合物(I)的方法。
本文所述的进一步改进是制备具有改进的纯度和改进的手性纯度的式(J-2)的化合物，如本文在方案1和实施例中所述，以及其用于制备化合物(I)的用途。
定义
以下描述阐述了本发明技术的示例性实施方案。然而，应认识到，这样的描述并不旨在作为对本公开文本的范围的限制，而是旨在作为示例性实施方案的描述而提供。
如在本说明书中所用，以下词语、短语和符号通常旨在具有如下文所阐述的含义，但使用它们的上下文另有说明除外。
如本文所用，“式(XX)的化合物”与“式XX”、“化合物(XX)”、“合物XX”、“XX”或“(XX)”可互换使用。
不位于两个字母或符号之间的划线(“-”)用于指示取代基的附接点。例如，-C(O)NH2是通过碳原子附接。化学基团前端或末端的划线是为了方便起见；化学基团可以用或不用一个或多个划线描绘，而不丧失它们的普通含义。在结构中通过线绘制的波浪线指示基团的附接点。除非在化学或结构上要求，否则书写或命名化学基团的顺序不指示或暗示方向性。
前缀“Cu-v”指示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C1-6烷基”指示烷基具有1至6个碳原子。
本文提及“约”某一值或参数时包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括所指示的量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括所指示的量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括所指示的量±1％。此外，关于术语“约X”包括对“X”的描述。此外，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个/一种”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，提及“所述化合物”包括多种此类化合物，并且提及“所述测定”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种测定及其等效物。
“烷基”是指未支化或支化的饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基通过化学名称来命名或通过分子式来标识时，具有该碳数的所有位置异构体都可以涵盖在内；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、仲丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和异丙基(即，-CH(CH3)2)。
“烯基”是指这样的烷基，其含有至少一个碳-碳双键，并且具有从2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)。烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R是如本文所定义的烷基。
“芳基”是指具有单环(例如，单环)或多环(例如，双环或三环)的芳香族碳环基团，包括稠合体系。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)、或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基的例子包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不以任何方式涵盖下文所定义的杂芳基或与下文所定义的杂芳基重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，则所得环体系是杂芳基。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，则所得环体系是杂环基。
“环烷基”是指具有单个环或多个环的饱和或部分不饱和的环状烷基，包括稠合、桥接和螺环体系。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环状基团)。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)、或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“羧酸”是指包含基团-COOH的有机酸。“羧酸的碱金属盐”是指包含第I族金属离子的羧酸盐，即锂、钠、钾、铷、铯或钫盐。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或者可以不发生，并且所述描述包括发生所述事件或情况的情形和不发生所述事件或情况的情形。此外，术语“任选地经取代”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子可以或可以不被除氢之外的部分替代。
一些化合物可以作为立体异构体存在。不管显示哪种立体异构体，本领域普通技术人员都将化合物理解为包括其他立体异构体和/或外消旋混合物。例如，如果显示(S)立体异构体，则(R)立体异构体和外消旋混合物也明确地包括在本文呈现的实施方案的范围内。
一些化合物可以作为互变异构体存在。互变异构体彼此处于平衡。例如，含有酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡地存在。无论显示哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员都将化合物理解为包括酰胺和亚氨酸互变异构体两者。因此，含有酰胺的化合物应理解为包括它们的亚氨酸互变异构体。同样，含有亚氨酸的化合物应理解为包括它们的酰胺互变异构体。
本文给出的任何式或结构也旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本公开文本化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开文本的各种同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素(诸如3H和14C)的化合物。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(诸如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)，包括药物或基底组织分布测定)中，或者用于患者的放射性治疗中。
本公开文本还包括式I的化合物的“氘化类似物”，其中与碳原子附接的1至n个氢被氘替代，其中n是分子中氢的数目。这些化合物展现出增加的代谢抗性，并且因此当施用至哺乳动物(特别是人时)可用于增加任何式I的化合物的半衰期。参见例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过本领域熟知的手段来合成，例如通过采用一个或多个氢已经被氘替代的起始材料来合成。
本公开文本的氘标记或取代的治疗性化合物可以具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)特性，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。用较重的同位素诸如氘取代可以提供由更高代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期延长、剂量需求减少和/或治疗指数改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。本公开文本的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过用可容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过实施在方案中或在下述的实施例和制备中公开的程序来制备。应当理解，在此上下文中，氘被认为是式I的化合物中的取代基。
这种较重同位素(特别是氘)的浓度可以通过同位素富集因子来定义。在本公开文本的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意在代表所述原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置被具体指定为“H”或“氢”时，所述位置应理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开文本的化合物中，被具体指定为氘(D)的任何原子意在代表氘。
在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本公开文本的化合物能够形成酸性和/或碱性盐。“盐”可以衍生自无机酸、无机碱、有机酸或有机碱。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、四氢呋喃羧酸等。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐。
还提供了本文所述的化合物(I)的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和互变异构形式。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适合于兽医或人药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他材料。
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指这样的盐，所述盐保留给定化合物的生物有效性和特性并且不是生物学上或其他方面不希望的。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如与无机酸形成的盐和与有机酸形成的盐。另外，如果作为酸加成盐获得本文所述的化合物，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液来产生加成盐(特别是药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将认识到可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样，药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺，诸如烷基胺(即，NH2(烷基))，二烷基胺(即，HN(烷基)2)，三烷基胺(即，N(烷基)3)，经取代的烷基胺(即，NH2(经取代的烷基))，二(经取代的烷基)胺(即，HN(经取代的烷基)2)，三(经取代的烷基)胺(即，N(经取代的烷基)3)，烯基胺(即，NH2(烯基))，二烯基胺(即，HN(烯基)2)，三烯基胺(即，N(烯基)3)，经取代的烯基胺(即，NH2(经取代的烯基))，二(经取代的烯基)胺(即，HN(经取代的烯基)2)，三(经取代的烯基)胺(即，N(经取代的烯基)3)，单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺(即，NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)，单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(即，NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)或混合胺等。合适的胺的具体例子仅举例来说包括异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。
本文提供的盐或药学上可接受的盐可以是通过溶剂和化合物的相互作用形成的“溶剂化物”。还提供了本文所述化合物的盐的溶剂化物。当溶剂是水时，溶剂化物是水合物。本文提供的盐或药学上可接受的盐可以是水合物。还提供了本文所述化合物的“水合物”。
术语“基本上结晶的”是指式(I)的化合物的形式，其中所述化合物是50％至100％结晶的。在该范围内，式(I)的化合物可以是至少55％结晶的、或至少60％结晶的、或至少70％结晶的、或至少80％结晶的、或至少90％结晶的、或至少95％结晶的、或至少98％结晶的、或至少99％结晶的、或至少99.5％结晶的、或至少99.9％结晶的，例如100％结晶的。
术语“转氨酶”是指能够将氨基转移到合适的底物上的胺转氨酶(ATA)酶试剂。在底物是前手性的情况下，转氨酶可以选择性地形成单一立体异构体。仅举例来说，胺转移酶试剂可以将酮转化为(R)胺或(S)胺，如下文所示。
ATA的例子包括但不限于可商购的ATA，诸如(R-)选择性转氨酶：ATA-013、ATA-205、ATA-301、ATA-303和ATA-412。包括在本公开文本的范围内的其他ATA是可商购的，例如，来自ATA筛选试剂盒、Johnson Matthey筛选试剂盒、Enzymeworks、Syncozymes等，并且是本领域技术人员已知的。
缩写
缩写含义
ACN或MeCN 乙腈
BINAP (1,1'-联萘-2,2'-二基)双(二苯基膦)(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)
BuOH 正丁醇
℃ 摄氏度
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA 二异丙基乙胺
aq. 水性
g 克
hrs 小时
M 摩尔
Me 甲基(CH3)
MeOH 甲醇
mg 毫克
MHz 兆赫
ml/mL 毫升
mM 毫摩尔
mmol 毫摩尔
MTBE 甲基叔丁基醚
nL 纳升
nm 纳米
μL/μl 微升
μM 微摩尔
Pd(dppf)Cl2 双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PPh3 三苯基膦
P(o-Tol)3 三(邻甲苯基)膦
PCy3HBF4 三环己基膦四氟硼酸盐
dppf 1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)
dppe 乙烯双(二苯基膦)
STAB 三乙酰氧基硼氢化钠
TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基胺鎓四氟硼酸盐
t-BuXphos [2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯]
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
XPhos 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯方法
本文提供了一种用于制备式(D)的化合物或其盐的方法，
所述方法包括
(i)使式(A)的化合物或其盐，
与式(B)的化合物或其盐，
在足以提供式(C)的化合物或其盐的条件下接触，
以及
(ii)将所述式(C)的化合物或其盐氯化，以提供所述式(D)的化合物或其盐。
在用于制备化合物(D)的方法的一些实施方案中，所述式(A)的化合物是式(A-1)的化合物：
在用于制备化合物(D)的方法的一些实施方案中，步骤(i)进一步包括碱和溶剂。在这些实施方案的一些中，所述碱是胺。在一些实施方案中，所述胺是二异丙基乙胺。在用于制备化合物(D)的方法的一些实施方案中，所述溶剂是质子溶剂。在一些实施方案中，所述质子溶剂是正丁醇。其他质子溶剂诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇被考虑在本文提出的实施方案的范围内。
在用于制备化合物(D)的方法的一些实施方案中，步骤(ii)在磷酰氯的存在下进行。任何其他合适的氯化剂(例如，硫酰氯、亚硫酰氯、光气及其衍生物(例如，二光气和三光气))被考虑在本文呈现的实施方案的范围内。
本发明提供了一种用于制备式(J)的化合物或其立体异构体或其盐的方法，
所述方法包括
(i)使式(E)的化合物
与式(F)的化合物或其立体异构体或其盐，
在足以提供式(G)的化合物或其立体异构体或其盐的条件下接触，
其中R是C1-5烷基；以及
(ii)使所述式(G)的化合物或其立体异构体或其盐与还原剂接触，以提供所述式(H)的化合物或其立体异构体或其盐，
以及
iii)使所述式(H)的化合物或其立体异构体或其盐与酸接触，以提供所述式(J)的化合物或其立体异构体或其盐。
在用于制备化合物(J)的方法的一些实施方案中，
所述式(F)的化合物具有式(F-1)的结构：
或其盐，并且
所述式(G)的化合物具有式(G-1)的结构：
或其盐；/>
其中R是C1-5烷基；
所述式(H)的化合物具有式(H-1)的结构：
并且
所述式(J)的化合物具有式(J-1)的结构：
或其盐。
本发明提供了一种用于制备式(J)的化合物或其立体异构体或其盐的方法，
所述方法包括
(i)使式(E)的化合物
与式(F)的化合物或其立体异构体或其盐，
在足以提供式(G)的化合物或其立体异构体或其盐的条件下接触，
其中R是C1-5烷基；
(ii)使所述式(G)的化合物或其立体异构体或其盐与还原剂接触，以提供式(G-2)的化合物或其盐，
其中R是C1-5烷基；
(iii)使所述式(G-2)的化合物或其立体异构体或其盐与还原剂接触，以提供式(H)的化合物或其立体异构体或其盐，
以及
iv)使所述式(H)的化合物或其立体异构体或其盐与酸接触，以提供所述式(J)的化合物或其立体异构体或其盐。
在用于制备化合物(J)的方法的一些实施方案中，
所述式(F)的化合物具有式(F-1)的结构：
或其盐，并且
所述式(G)的化合物具有式(G-1)的结构：
或其盐；
其中R是C1-5烷基；
所述式(G-2)的化合物具有式(G-3)的结构
或其盐，
其中R是C1-5烷基；
所述式(H)的化合物具有式(H-1)的结构：
并且
所述式(J)的化合物具有式(J-1)的结构：
或其盐。
在用于制备化合物(J)的方法的一些实施方案中，所述式(J)的化合物具有式(J-2)的结构：
在用于制备如上文所述的化合物(J)的方法的一些实施方案中，步骤(i)在路易斯酸的存在下进行。在一些实施方案中，所述路易斯酸是MgSO4、CuSO4、Cs2CO3、Yb(OTf)3、ZnCl2、硼酸三-(2,2,2-三氟乙基)酯、硼酸三烷基酯、二氮杂双环十一烯(DBU)、KOtBu、TiCl4、BF3.OEt2、Sc(OTf)3或式(K)的钛醇盐：
Ti(OR1)4(K)
其中R1是C1-5烷基。
在一些实施方案中，所述路易斯酸是Ti(OiPr)4或Ti(OEt)4。
在用于制备化合物(J)的方法的一些实施方案中，单个还原步骤还原亚胺键和酯基，并且步骤(ii)中的还原剂是硼烷、NaBH4/BF3.OEt2、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠二异丁基氢化铝(DIBAL)或NaBH4/I2。在一些此类实施方案中，步骤(ii)中的还原剂是硼烷。在一些此类实施方案中，化合物(G-1)被部分还原，并且可以获得化合物的混合物，其中酯基保持完整和/或被还原成醇。
在用于制备化合物(J)的方法的一些实施方案中，第一还原步骤还原亚胺键，并且第二还原步骤还原酯基，并且用于步骤(ii)中的第一还原的还原剂是LiBH4、NaBH4或ZnBH4。在一些此类实施方案中，用于步骤(iii)中的第二还原的还原剂是硼烷、NaBH4/BF3.OEt2、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠二异丁基氢化铝(DIBAL)或NaBH4/I2。
本文提供了一种用于制备式(N)的化合物或其盐的方法，
所述方法包括
使式(D)的化合物或其盐，
与式(M)的化合物
其中R2和R3独立地是H、C1-5烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-3烷基取代的5或6元环；
在足以提供式(N)的化合物或其盐的条件下接触。
在用于制备化合物(N)的方法的一些实施方案中，所述方法在碱水溶液和钯催化剂的存在下进行。在一些此类实施方案中，所述碱水溶液是K2CO3水溶液、Na2CO3水溶液、Cs2CO3水溶液、LiOH水溶液或K3PO4水溶液。在一些实施方案中，所述碱水溶液是K3PO4水溶液。在这些实施方案的一些中，所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl2或具有选自PPh3、P(o-Tol)3、PCy3HBF4、Dppf、Dppe、Xantphos、Xphos、BINAP(外消旋、R或S)和t-BuXphos的配体的Pd(OAc)2。在一些实施方案中，所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。
在用于制备化合物(N)的方法的一些实施方案中，通过包括以下的方法制备式(D)的化合物：
(i)使式(A)的化合物或其盐，
与式(B)的化合物或其盐，
在足以提供式(C)的化合物或其盐的条件下接触，
以及
(ii)将式(C)的化合物或其盐氯化，以提供式(D)的化合物或其盐。
在用于制备化合物(N)的方法的一些实施方案中，所述式(A)的化合物是式(A-1)的化合物：
在一些实施方案中，所述用于制备化合物(N)的方法进一步包括
(iv)除去式(N)的化合物或其盐中的叔丁基，以提供式(O)的化合物或其盐，
以及
(v)将式(O)的化合物与式(J-1)的化合物或其盐偶联，
以提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
/>
在用于制备化合物(N)的方法的此类实施方案中，步骤(v)提供式(I)的化合物的一水合物。
在一些实施方案中，通过包括以下的方法制备式(J-1)的化合物或其盐：
(i)使式(E)的化合物
与式(F-1)的化合物或其盐，
在足以提供式(G-1)的化合物的条件下接触
其中R是C1-5烷基；
(ii)使式(G-1)的化合物与还原剂接触，以提供式(H-1)的化合物或其盐，
以及
(iii)使式(H-1)的化合物与酸接触，以提供式(J-1)的化合物或其盐。
在一些实施方案中，通过包括以下的方法制备式(J-1)的化合物或其盐：
(i)使式(E)的化合物
与式(F-1)的化合物或其盐，
在足以提供式(G-1)的化合物的条件下接触
其中R是C1-5烷基；
(ii)使式(G-1)的化合物与还原剂接触，以提供式(G-3)的化合物或其盐
(iii)使式(G-3)的化合物与还原剂接触，以提供式(H-1)的化合物或其盐，
以及
(iv)使式(H-1)的化合物与酸接触，以提供所述式(J-1)的化合物或其盐。
在一些实施方案中，提供了用于制备式(AB)的化合物的方法
所述方法包括：
(i)使式(AA)的化合物或其盐，
与转氨酶接触，以提供式(J-1)的化合物或其盐，
以及
(ii)保护式(J-1)的化合物，以提供式(AB)的化合物，其中Boc是丁氧基羰基。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括将式(AB)的化合物脱保护，以提供式(J-1)化合物或其盐：
在一些实施方案中，脱保护在盐酸、三氟乙酸、磷酸、硫酸、溴化锌、催化碘、在甲醇中的乙酰氯或在甲醇中的草酰氯的存在下进行。在一些实施方案中，脱保护在盐酸的存在下进行，并且所述式(J-1)的化合物是式(J-2)的化合物
在一些实施方案中，所述式(AA)的化合物通过以下方式制备：使式(AC)的化合物或其盐，
与羧酸的碱金属盐或羧酸或其混合物在溶剂和水的存在下接触。在一些此类实施方案中，所述反应在甲酸钠和甲酸的存在下进行。羧酸的其他碱金属盐是本领域技术人员已知的，并且被考虑在本公开文本的范围内。其他羧酸是本领域技术人员已知的，并且被考虑在本公开文本的范围内。在一些实施方案中，溶剂是醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或其混合物。在一些实施方案中，溶剂是醇和四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈中的一种或多种的混合物。
在一些实施方案中，式(AC)的化合物通过以下方式制备：使式(AD)的化合物
与式(AE)化合物或其盐，
/>
在足以提供式(AC)的化合物的条件下接触。
本文提供了一种用于制备式(J-2)化合物的方法
所述方法包括：
(i)使式(AD)的化合物
与金属镁和草酸二乙酯接触，以提供式(E)的化合物
(ii)将式(E)的化合物水解，以获得式(AF)的化合物或其盐，
(iii)使式(AF)的化合物或其盐与转氨酶接触，以提供式(AG)的化合物或其盐，
以及
(iv)使式(AG)的化合物与还原剂接触，并且用盐酸淬灭反应，以提供式(J-2)的化合物。
在一些实施方案中，还原剂是硼氢化钠，并且反应在路易斯酸(例如，三氟化硼醚合物BF3.OEt2)的存在下进行。在一些实施方案中，还原剂是硼烷。在一些实施方案中，硼烷原位产生。其他合适的还原剂是本领域技术人员已知的，并且被考虑在本公开文本的范围内。
在一些实施方案中，本文提供了式(AH)的化合物：
/>
其中R4是H、C2-6烷基或芳基。在一些实施方案中，化合物AH是在化合物(AC)与甲酸钠的反应中形成的中间体。在一些实施方案中，R4是H、C1-6烷基、或芳基。
本文提供了式(AB)的化合物或其盐，
其中Boc是丁氧基羰基。
本文提供了一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，
所述方法包括
(i)使式(A-1)的化合物，
与式(B)的化合物或其盐，
在足以提供式(C)的化合物或其盐的条件下接触，
(ii)将式(C)的化合物或其盐氯化，以提供式(D)的化合物或其盐，
(iii)使式(D)的化合物或其盐与式(M)的化合物
其中R2和R3独立地是H、C1-5烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-3烷基取代的5或6元环；
在足以提供式(N)的化合物或其盐的条件下接触，
(iv)除去式(N)的化合物或其盐中的叔丁基，以提供式(O)的化合物或其盐，
以及
(v)将式(O)的化合物与式(J-2)的化合物偶联
以提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中，在一些实施方案中，通过包括以下的方法制备式(J-2)的化合物：
(v-i)使式(E)的化合物
与式(F-1)的化合物或其盐，
在足以提供式(G-1)的化合物的条件下接触
其中R是C1-5烷基；
(v-ii)使式(G-1)的化合物与还原剂接触，以提供式(H-1)的化合物或其盐，
以及
(v-iii)使式(H-1)的化合物或其盐与酸接触，以提供式(J-2)的化合物。
在用于制备上文所述的式(I)的化合物的方法的一些实施方案中，式(J-2)的化合物如实施例19中所述制备。在用于制备上文所述的式(I)的化合物的方法的一些实施方案中，式(J-2)的化合物如实施例20中所述制备。
本文提供了一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，
所述方法包括
(i)使式(A-1)的化合物，
与式(B)的化合物或其盐，
在足以提供式(C)的化合物或其盐的条件下接触，
(ii)将式(C)的化合物或其盐氯化，以提供式(D)的化合物或其盐，
(iii)使式(D)的化合物或其盐与式(M)的化合物
其中R2和R3独立地是H、C1-5烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-3烷基取代的5或6元环；
在足以提供式(N)的化合物或其盐的条件下接触，
(iv)除去式(N)的化合物或其盐中的叔丁基，以提供式(O)的化合物或其盐，
以及
(v)将式(O)的化合物与式(J-2)的化合物偶联
以提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中，在一些实施方案中，通过包括以下的方法制备式(J-2)的化合物：
(v-i)使式(E)的化合物
与式(F-1)的化合物或其盐，
在足以提供式(G-1)的化合物的条件下接触
其中R是C1-5烷基；
(v-ii)使式(G-1)的化合物与还原剂接触，以提供式(G-3)的化合物或其盐，
/>
(v-iii)使式(G-3)的化合物与还原剂接触，以提供式(H-1)的化合物或其盐，
以及
(v-iv)使式(H-1)的化合物或其盐与酸接触，以提供式(J-2)的化合物。
在用于制备上文所述的式(I)的化合物的方法的一些实施方案中，式(J-2)的化合物如实施例19中所述制备。在用于制备上文所述的式(I)的化合物的方法的一些实施方案中，式(J-2)的化合物如实施例20中所述制备。
在用于制备式(I)的化合物的方法的一些实施方案中，步骤(v)提供了式(I)的化合物的一水合物。
在一些实施方案中，对于本文所述的任何方法，在三氟乙酸(TFA)的存在下除去叔丁基。
本文提供了一种用于制备式(L)的化合物或其盐的方法，
所述方法包括
使式(P)的化合物
与式(Q)的化合物或其盐，
在足以提供式(L)的化合物或其盐的条件下接触。
在一些实施方案中，所述用于制备化合物(L)的方法在三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)、碱和质子溶剂的存在下进行。在一些实施方案中，所述碱是胺。
本文提供了一种用于制备式(N)的化合物或其盐的方法，
所述方法包括
使式(L)的化合物
与式(S)的化合物
其中R2和R3独立地是H、C1-5烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-3烷基取代的5或6元环；
在足以提供式(N)的化合物的条件下接触。
本文提供了一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，
所述方法包括
使式(T)的化合物或其盐，
/>
与式(S)的化合物或其盐，
其中R2和R3独立地是H、C1-5烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-3烷基取代的5或6元环；
在足以提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的条件下接触。
本文提供了一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，
所述方法包括
使式(V)的化合物或其盐，
其中R2和R3独立地是H、C1-5烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-3烷基取代的5或6元环；
与式(D)的化合物或其盐，
在足以提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的条件下接触。
在一些实施方案中，式(I)的化合物是一水合物。
本文提供了根据本文所述的任何方法制备的化合物(I)。
本文提供了根据本文所述的任何方法制备的化合物(I)或其水合物。本文提供了根据本文所述的任何方法制备的化合物(I)或其一水合物。
在一些实施方案中，式(I)的化合物的一水合物是结晶形式(形式B)。形式B描述在WO 2018/193410中。在一些实施方案中，本文提供了改进的用于制备式(I)的化合物的形式B的方法。在一些实施方案中，化合物(I)的形式B的特征可以在于在表A中列出的衍射角(即，14.0°、20.6°、24.0°和24.2°(±0.2°))处展现出最高强度的峰的X射线衍射图。
表A
| 衍射角(°) |
| 14.0 |
| 20.6 |
| 24.0 |
| 24.2 |
如下进行数据收集和结构精修。
一些实施方案提供了化合物(I)的形式B，其具有特征在于在14.0°和/或20.6°和/或24.0°和/或24.2°(±0.2°)衍射角(2θ)处存在主峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物(I)的形式B的X射线衍射图的特征在于在选自14.0°、20.6°、24.0°和24.2°(±0.2°)的衍射角处存在至少一个峰。在一些实施方案中，本文提供了化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)，其具有特征在于在衍射角14.0°(±0.2°)处存在主峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，本文提供了化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)，其具有特征在于在衍射角20.6°(±0.2°)处存在主峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，本文提供了化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)，其具有特征在于在衍射角24.0°(±0.2°)处存在主峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，本文提供了化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)，其具有特征在于在衍射角24.2°(±0.2°)处存在主峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)具有特征在于在选自14.0°、20.6°、24.0°和24.2°(±0.2°)的两个或更多个(例如，三个或四个)衍射角处存在主峰的X射线粉末衍射图。
化合物(I)的形式B的X射线粉末衍射图还可以具有在选自8.8、13.0、13.8、14.4、17.3、19.3、21.3和28.7(±0.2°)的衍射角处存在的峰。一些实施方案提供了化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)，其具有特征在于在如上文所定义的衍射角14.0°和/或20.6°和/或24.0°和/或24.2°(±0.2°)处存在主峰，并且任选地在选自8.8°、13.0°、13.8°、14.4°、17.3°、19.3°、21.3°和/或28.7°(±0.2°)的衍射角处存在一个或多个另外的峰的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)具有特征在于在衍射角14.0°和/或20.6°和/或24.0°和/或24.2°(±0.2°)处存在主峰；以及任选地在衍射角13.8°和/或9.3°和/或21.3°(±0.2°)处存在一个或多个另外的峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)具有特征在于在衍射角14.0°、20.6°、24.0°、24.2°、13.8°、19.3°和21.3°(±0.2°)处存在主峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)具有特征在于在衍射角14.0°、20.6°、24.0°、24.2°、8.8°、13.0°、13.8°、14.4°、17.3°、19.3°、21.3°和28.7°(±0.2°)处存在主峰的X射线粉末衍射图。
在一些实施方案中，当经受差示扫描量热法(DSC)时，化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)展现出吸热事件，所述吸热事件具有在100℃至110℃之间的起始温度。在一些实施方案中，当经受DSC时，化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)展现出吸热事件，所述吸热事具有在101℃至108℃之间的起始温度。一些实施方案提供了化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)，其展现出在110℃与125℃之间具有峰的吸热事件。一些实施方案提供了化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)，其展现出在111℃与113℃之间具有峰的吸热事件。
在一些实施方案中，已经通过热重分析(TGA)进行化合物(I)的基本上结晶的形式B的分析，并且所述形式B展现出起始温度为85℃至95℃(例如，90.86℃)的重量损失转变，其在110℃至130℃(例如，120℃)时完成。
本文提供了根据本文所述的方法制备的化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)，并且所述形式具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。如下进行数据收集。
在一些实施方案中，化合物(I)的形式B的特征可以在于在某些衍射角(即，14.2°、14.6°、20.7°和24.3°(±0.2°))处展现出最高强度的峰的x射线衍射图。在一些实施方案中，化合物(I)的形式B的特征可以在于在某些衍射角(即，8.9°、14.0°、14.2°、14.6°、20.7°、24.3°和29.0°(±0.2°))处展现出最高强度的峰的X射线衍射图。在一些实施方案中，化合物(I)的形式B的特征可以在于在某些衍射角(即，8.9°、13.2°、14.0°、14.2°、14.6°、17.5°、19.5°、20.7°、21.4°、21.7°、23.7°、24.3°和29.0°(±0.2°))处展现出最高强度的峰的X射线衍射图。在一些实施方案中，化合物(I)的形式B的特征可以在于在表B中列出的衍射角处展现出最高强度的峰的X射线衍射图。
表B
| 衍射角 |
| 14.0° |
| 14.2° |
| 14.6° |
| 20.7° |
| 24.3° |
| 29.0° |
在一些实施方案中，本文提供了化合物(I)的基本上结晶的形式(形式B)，其中形式B是化合物(I)的一水合物。图2示出了形式B的单晶X射线结构的ORTEP图。
本文提供了一种包含式(I)的化合物的组合物
其中所述组合物包含不超过0.5％面积/面积的式(Z-1)和/或式(Z-2)的化合物
在一个实施方案中，根据本文所述的任何方法制备的化合物(I)包含不超过0.1％面积/面积的化合物(Z-1)和化合物(Z-2)。在一个实施方案中，根据本文所述的任何方法制备的化合物(I)包含不超过0.3％面积/面积的化合物(Z-1)。在一个实施方案中，根据本文所述的任何方法制备的化合物(I)包含不超过0.1％面积/面积的化合物(Z-1)。在一个实施方案中，根据本文所述的任何方法制备的化合物(I)包含不超过0.3％面积/面积的化合物(Z-2)。在一个实施方案中，根据本文所述的任何方法制备的化合物(I)包含不超过0.1％面积/面积的化合物(Z-2)。如本文所用，“面积/面积”是指HPLC或手性HPLC上的峰面积。
(S)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙-1-醇盐酸盐(化合物(J-2)，CAS号：2095692-22-9)是可从Sigma Aldrich以约95％纯度少量商购的，但手性纯度未知。大量高手性纯度的该材料是希望的。方案1概述了改进的用于制备化合物(J-2)的程序。
方案1
在化合物(E)与化合物(F-1)之间的路易斯酸介导的反应提供了亚胺化合物(G-1)，可以在单个还原步骤中将亚胺化合物还原为化合物(H-1)(例如，通过使用还原剂，诸如硼烷、NaBH4/BF3.OEt2、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠二异丁基氢化铝(DIBAL)、NaBH4/I2或任何其他合适的还原剂)。可替代地，可以使用第一还原剂(诸如LiBH4、NaBH4、ZnBH4或任何其他合适的还原剂)将亚胺化合物(G-1)还原成化合物(G-3)，并且然后使用另外的还原剂(诸如硼烷、NaBH4/BF3.OEt2、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠/>二异丁基氢化铝(DIBAL)、NaBH4/I2或任何其他合适的还原剂)进一步还原成化合物(H-1)。所述路易斯酸可以是MgSO4、CuSO4、Cs2CO3、Yb(OTf)3、ZnCl2、硼酸三-(2,2,2-三氟乙基)酯、硼酸三烷基酯、二氮杂双环十一烯(DBU)、KOtBu、TiCl4、BF3OEt2、Sc(OTf)3或式(K)的钛醇盐：
Ti(OR1)4(K)
其中R1是C1-5烷基或任何其他合适的路易斯酸。
如实施例10中所述，用于制备化合物(J-2)的初始程序提供了化合物(J-2)的约91.5％面积的手性HPLC纯度。
为了提高化合物(J-2)的手性纯度，将化合物(J-2)游离碱化为化合物(J-1)，如实施例11中所述。
将游离碱化合物(J-1)转化为扁桃酸盐，即化合物(J-3)，如实施例12中所述。然后将化合物(J-3)游离碱化，以提供化合物(J-1)，如实施例14中所述。游离碱(即，化合物(J-1))的手性纯度现在提高到99.9％面积。然后将化合物(J-1)转化为HCl盐，即化合物(J-2)，如实施例15中所述。化合物(J-2)的手性HPLC纯度现在提高到约99.9％面积，如实施例15中所述。
类似地，将游离碱化合物(J-1)转化为糠酸盐，即，化合物(J-4)，如实施例13中所述。然后将化合物(J-4)转化为HCl盐，即化合物(J-2)，如实施例13中所述。化合物(J-2)的手性HPLC纯度现在提高到约100％面积，如实施例13中所述。
因此，本文所述的方法提供了具有优异手性纯度的改进的中间体，即化合物(J-2)。
下文方案2示出了使用上文和实施例部分中所述的方法合成化合物(I)的实施方案。
方案2
方案2中的R2和R3是如本文在一些或任何实施方案中所定义的。在硼化剂和催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4)或用于金属介导的偶联反应的任何其他合适催化剂的存在下，将化合物(L)转化成硼酸酯(M)。用于所述反应的合适溶剂包括但不限于乙腈、DMF或其他质子溶剂。可以使用碱，例如，KOAc、NaOAc或任何其他合适的碱。反应温度可以在约70℃至120℃、约100℃至120℃或约80℃至90℃的范围内。在形成硼酸酯(M)后，在碱水溶液的存在下，在较低的温度下(例如，通过将反应混合物冷却至约70℃至85℃或约70℃至75℃)，将化合物(D)添加到反应混合物中。可以使用任何合适的碱水溶液，包括但不限于K2CO3、Na2CO3水溶液、Cs2CO3水溶液、LiOH水溶液和/或K3PO4水溶液。也可以使用NaOH和/或NaHCO3，但已经发现NaOH可以导致外消旋化。将来自第一个步骤的钯催化剂保留在反应混合物中，并且也在单罐法(single pot process)中催化化合物(D)与化合物(M)的反应。应当理解，反应也可以在单独的步骤/罐/反应器中进行。然后将根据方案2形成的化合物(N)转化为化合物(I)。实施例3描述了如方案2所示的用于制备化合物(N)的一个实施方案。根据本文所述方法制备的化合物(D)的使用和化合物(J-2)的使用允许总体提高的化合物(I)的产率。
下文方案3示出了使用上文和实施例部分中所述的方法合成化合物(I)的实施方案。
方案3
方案3中的R2和R3是如本文在一些或任何实施方案中所定义的。在硼化剂和催化剂(诸如Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4)或用于金属介导的偶联反应的任何其他合适催化剂的存在下，将化合物(T)转化成硼酸酯(V)。用于所述反应的合适溶剂包括但不限于乙腈、DMF或其他质子溶剂。可以使用碱，例如，KOAc、NaOAc或任何其他合适的碱。反应温度可以在约70℃至120℃、约100℃至120℃或约80℃至90℃的范围内。在形成硼酸酯(V)后，在碱水溶液的存在下，在较低的温度下(例如，通过将反应混合物冷却至约70℃至85℃或约70℃至75℃)，将化合物(D)添加到同一反应混合物中。可以使用任何合适的碱水溶液，包括但不限于K2CO3、Na2CO3水溶液、Cs2CO3水溶液、LiOH水溶液和/或K3PO4水溶液。也可以使用NaOH和/或NaHCO3，但已经发现NaOH可以导致外消旋化。任选地，可以添加催化剂，诸如Pd(dppf)Cl2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或用于与化合物(D)的金属介导的偶联反应的任何其他合适催化剂。任选地，这两个反应可以作为一罐程序(one pot procedure)进行，其中来自第一步骤的催化剂也催化第二反应。实施例18描述了由化合物(T)制备化合物(I)的一个实施方案。根据本文所述方法制备的化合物(D)的使用和化合物(J-2)的使用允许总体提高的化合物(I)的产率。
下文方案4示出了使用上文和实施例部分中所述的方法合成化合物(I)的实施方案。
方案4
方案4中的R2和R3是如本文在一些或任何实施方案中所定义的。代替化合物(D)，可以使用化合物(S)用于使用如本文所述或本领域技术人员已知的标准偶联程序与溴化合物(L)偶联。根据本文所述方法制备的化合物(S)的使用和化合物(J-2)的使用允许总体提高的化合物(I)的产率。可以使用本领域技术人员已知的合适硼化条件从化合物(D)开始制备化合物(S)。
下文方案5示出了使用上文和实施例部分中所述的方法合成化合物(I)的实施方案。
方案5
方案5中的R2和R3是如本文在一些或任何实施方案中所定义的。代替化合物(D)，可以使用化合物(S)用于使用如本文所述或本领域技术人员已知的标准偶联程序与溴化合物(T)偶联。根据本文所述方法制备的化合物(S)的使用和化合物(J-2)的使用允许总体提高的化合物(I)的产率。
上文所述步骤的任何组合可以用于制备本文所述的化合物，包括实施例部分中所述的任何程序。
本公开文本的化合物可以使用例如以下通用方法和程序从容易获得的起始材料制备。应理解，除非另有说明，否则在给出典型的或优选的方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其他方法条件。最佳反应条件可以随所用的特定反应物或溶剂而变化，但是此类条件可以由本领域技术人员通过常规优化程序确定。
另外，如对于本领域技术人员而言将清楚的，常规保护基团可能是必要的以防止某些官能团经历不希望的反应。针对各种官能团的合适保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域熟知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts(1999)ProtectingGroups in Organic Synthesis,第3版,Wiley,New York以及其中引用的参考文献中描述了许多保护基团。
此外，本公开文本的化合物可以含有一个或多个手性中心。因此，如果希望，可以将此类化合物制备或分离为纯的立体异构体，即作为单独的对映异构体或非对映异构体或作为立体异构体富集的混合物。除非另有指示，否则所有此类立体异构体(和富集的混合物)均包括在本公开文本的范围内。可以使用例如本领域熟知的光活性起始材料或立体选择性试剂来制备纯的立体异构体(或富集的混合物)。可替代地，可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等来分离此类化合物的外消旋混合物。
用于以下反应的起始材料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的程序或其明显的修改来制备。例如，许多起始材料可从商业供应商(诸如Aldrich Chemical Co.(美国威斯康辛州密尔沃基)、Bachem(美国加利福尼亚州托伦斯)、Emka-Chemie或Sigma(美国密苏里州圣路易斯))处获得。其他起始材料可以通过在标准参考文本中描述的程序或其明显的修改来制备，所述标准参考文本诸如Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis,第1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)、Rodd's Chemistry of CarbonCompounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)organic Reactions,第1-40卷(John Wiley,and Sons,1991)、March's Advanced Organic Chemistry(JohnWiley,and Sons,第5版,2001)和Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
实施例
本文所述的化合物和中间体可以使用本文公开的方法及其常规修改来制备，鉴于本文的公开文本和本领域熟知的方法，所述常规修改将是清楚的。除了本文的传授内容之外，还可以使用常规且熟知的合成方法。本文所述的典型化合物的合成可以如以下实施例中所述完成。如果可用，则试剂可以商购，例如从Sigma Aldrich或其他化学供应商。
包括以下实施例以展示本公开文本的具体实施方案。本领域技术人员应理解，以下实施例中公开的技术代表在本公开文本的实践中很好地起作用的技术，并且因此可以被认为是构成其实践的具体模式。然而，根据本公开文本，本领域技术人员应理解，在不脱离本公开文本的精神和范围的情况下，可以在所公开的具体实施方案中进行许多改变并且仍然获得相同或相似的结果。
实施例1：式(C)的化合物5-氯-2-[(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]嘧啶-4-醇的制备
将式(A-1)的化合物(85Kg，82.5％测定，作为游离碱，99.9％面积纯度，1当量)、式(B)的化合物(85.2Kg，2当量)和二异丙基乙胺(219.8Kg，4当量)在正丁醇(576.6Kg)中的混合物加热至110℃至115℃，持续六天。在式A-1的化合物消耗至通过HPLC得到的0.80％面积后，将反应混合物冷却至20℃-30℃。将反应混合物用3x386Kg的10％K3PO3水溶液萃取。将合并的水层用乙酸乙酯(282Kg)洗涤。在分离有机层后，使用浓盐酸(65Kg)将水层的pH调节至7.0。将所得悬浮液在10℃下搅拌2小时并且过滤。将固体用水(210Kg)洗涤，并且在70℃下用氮气吹扫干燥，直到水含量低于0.1％，以获得77Kg粗产物(式C的化合物)。将粗固体悬浮于正丁醇(1656Kg)中并且加热至108℃以溶解。经7-8小时将溶液缓慢冷却至0℃至5℃，并且在该温度下搅拌6h。将固体过滤并且用正丁醇(245Kg)和乙腈(236Kg)洗涤。将湿滤饼在70℃下用氮气吹扫干燥，直到残余的正丁醇为2700ppm并且残余的乙腈为500ppm，以获得呈白色固体的式C的化合物(69Kg，71％产率，HPLC纯度＝99.8％面积)。
通过LCMS(Cortecs C18+，2.7μm，2.1mm x 30mm，3min方法，0.1％甲酸，5％-100％MeCN/水)分析产物：m/z 230.1(M+H)+(ES+)，在0.84min处，在260nm+/-80nm处99％纯度。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(br s,1H),7.81(s,1H),6.66(br s,1H),3.93-3.77(m,3H),3.36(td,J＝11.5,2.2Hz,2H),1.87-1.77(m,2H),1.51-1.37(m,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ158.04(C),153.27(CH+C),108.44(C),65.72(2xCH2),46.69(CH),32.29(2x CH2)。
实施例2：式(D)的化合物4,5-二氯-N-(噁烷-4-基)嘧啶-2-胺的制备
将磷酰氯(185Kg，4当量)添加到式C的化合物(69Kg，1当量)在乙腈(550Kg)中的混合物中并且加热至70℃至75℃，持续6小时。在反应完成后，将反应混合物冷却至约35℃并且浓缩至3-4体积。加入乙腈(270Kg)，随后浓缩至3-4体积。将混合物冷却至室温并且添加到K3PO4(414Kg)在水(1662Kg)中的水溶液中。将所得悬浮液在20℃至25℃下搅拌2小时，过滤并且用预热(30℃至40℃)的水(345Kg)洗涤。将湿滤饼在45℃至50℃下用氮气吹扫干燥3天，以获得呈白色固体的式D的化合物(68.6Kg，90％产率，HPLC纯度＝99.9％面积)。
通过LCMS(Cortecs C18+，2.7μm，2.1mm x 30mm，3min方法，0.1％甲酸，5％-100％MeCN/水)分析产物：m/z 248.0/250.0(M+H)+(ES+)，在1.69min处，在260nm+/-80nm处99％纯度。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H),3.95-3.72(m,3H),3.45-3.27(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.56-1.39(m,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ159.50(C),158.10(CH),156.61(C),113.70(C),65.89(2xCH2),47.19(CH),32.05(2x CH2)。
实施例3：式(N)的化合物(2R)-2-(6-(5-氯-2-[(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-4-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2基)丙酸叔丁酯的制备
将式L的化合物(91.8Kg，1当量)、双(频哪醇合)二硼(82Kg，1.2当量)、乙酸钾(79Kg，2.95当量)和Pd(dppf)Cl2(5Kg，0.025当量)在乙腈(734Kg)中的混合物加热至80℃至85℃持续2小时。在将式L的化合物转化为式M-1的化合物后，将反应混合物冷却至70℃至75℃，并且添加式D的化合物(68Kg)和K3PO4(143Kg)在水(789Kg)中的水溶液。将反应混合物在70℃-75℃下加热48小时，直到式M-1的化合物小于1％，并且然后冷却至室温。向反应混合物中加入氯化钠(186Kg)在水(733Kg)和乙酸乙酯(1656Kg)中的水溶液。将水层分离，并且将有机层浓缩至8至10体积。添加乙酸乙酯(1656Kg)，并且蒸馏至大约9体积。添加新鲜乙酸乙酯(1656Kg)，并且将有机层用柠檬酸(46Kg)在水(882Kg)中的水溶液洗涤，随后用N-乙酰半胱氨酸的2％水溶液洗涤四次(每次洗涤10体积)。将有机层用5％K2HPO4水溶液(10体积)洗涤，随后用活性炭(18Kg)处理有机层。将有机层通过硅胶垫(高18cm；200Kg)过滤并且用乙酸乙酯(4000Kg)洗涤。将滤液浓缩至约5-6体积并且用乙腈交换(825Kg；2次)，每次浓缩至5-6体积。将乙腈溶液加热至55℃-60℃，并且经5小时添加水(1560Kg)。将混合物经5小时冷却至室温，并且在该温度下维持6小时。将所得悬浮液过滤，用乙腈(367Kg)和水(1100Kg)的混合物洗涤。在58℃-62℃下，将湿滤饼溶解在乙腈(1190Kg)中，并且在该温度下经5小时添加水(1530Kg)。将混合物经5h冷却至室温，并且在该温度下搅拌3小时。将所得悬浮液过滤，用乙腈(367Kg)和水(1100Kg)的混合物洗涤。在35℃至45℃下在真空下，将湿滤饼干燥直到残余水小于0.1％，以获得呈白色固体的式N的化合物(90.6Kg，71％产率，HPLC纯度＝99.5％面积)。
通过LCMS(Cortecs C18+，2.7μm，2.1mm x 30mm，3min方法，0.1％甲酸，5％-100％MeCN/水)分析产物：m/z 473.2/475.2(M+H)+(ES+)，在2.04min处，在260nm+/-80nm处99％纯度。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.99(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.68-7.52(m,1H),4.81(q,J＝7.4Hz,1H),4.63(d,J＝17.7Hz,1H),4.56(d,J＝17.8Hz,1H),3.99-3.80(m,3H),3.44-3.33(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.58-1.47(m,5H),1.40(s,9H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.57(C),167.06(C),160.01(C),158.22(CH),143.61(C),136.10(C),132.24(CH),131.73(C),123.54(CH),123.25(CH),114.68(C),81.31(C),66.00(2x CH2),50.00(CH),47.07(CH),46.99(CH2),32.28(2x CH2),27.58(3x CH3),15.33(CH3)。
实施例4：式(O)的化合物(2R)-2-(6-(5-氯-2-[(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-4-基)-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2基)丙酸的制备
向式N的化合物(11.8Kg，1当量)在二氯甲烷(312Kg)中的溶液中添加三氟乙酸(36Kg，13当量)。将反应混合物在20℃至30℃下搅拌35小时，直到式N的化合物被消耗至低于1％。将反应混合物蒸馏至4体积，并且用甲苯(3x123Kg)交换，蒸馏至4体积。添加二氯甲烷(126Kg)，并且将有机层用K2HPO4的10％水溶液(2x177Kg)洗涤。将合并的水层用二氯甲烷(82Kg)洗涤一次。将水层加热至55℃-62℃，并且使用盐酸水溶液将pH调节至3.0。将混合物经3小时冷却至20℃至25℃，并且在该温度下维持2-3小时。将沉淀的固体过滤，用水(2x35Kg)洗涤，并且在40℃-45℃下用氮气流干燥12小时，以获得呈白色固体的式O的化合物(9.6Kg，90％产率；HPLC纯度＝100％面积)。
通过LCMS(Cortecs C18+，2.7μm，2.1mm x 30mm，3min方法，0.1％甲酸，5％-100％MeCN/水)分析产物：m/z 473.2/475.2(M+H)+(ES+)，在2.04min处，在260nm+/-80nm处99％纯度。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.99(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.68-7.52(m,1H),4.81(q,J＝7.4Hz,1H),4.63(d,J＝17.7Hz,1H),4.56(d,J＝17.8Hz,1H),3.99-3.80(m,3H),3.44-3.33(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.58-1.47(m,5H),1.40(s,9H)。
13C NMR(101MHz,DMSO)δ170.57(C),167.06(C),161.5(宽峰)160.01(C),158.22(CH),143.61(C),136.10(C),132.24(CH),131.73(C),123.54(CH),123.25(CH),114.68(C),81.31(C),66.00(2x CH2),50.00(CH),47.07(CH),46.99(CH2),32.28(2x CH2),27.58(3x CH3),15.33(CH3)。
实施例5：式(I)的化合物(2R)-2-(6-{5-氯-2-[(噁烷-4-基)氨基]嘧啶-4-基}-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-N-[(1S)-1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-羟乙基]丙烯酰胺的制备
将式O的化合物(9.29Kg，98.2％测定，1当量)、式J-2的化合物(6.06Kg，1.2当量)和N-乙基二异丙胺(12Kg，4当量)在二氯甲烷(247Kg)中的混合物冷却至-3℃至3℃，并且分五份添加TBTU(8.79Kg，1.2当量)，每份之间间隔15min。将反应混合物在该温度下搅拌1h，并且HPLC分析表明式O的化合物的消耗小于1％。将反应混合物温热至室温并且用10％盐酸水溶液(95Kg)洗涤两次，随后用10％K2HPO4水溶液(95Kg)洗涤两次。将有机层用水(95Kg)洗涤并且蒸馏至5-6体积。将二氯甲烷用无水乙醇(143Kg)交换并且蒸馏至6体积。将乙醇溶液加热至约50℃，并且经2小时添加水(67Kg)。给混合物接种式I的化合物(80g)，并且在该温度下搅拌10小时。将所得悬浮液经5小时冷却至室温，并且在该温度下搅拌3小时，过滤，并且用乙醇(15Kg)和水(19Kg)的混合物洗涤。将湿滤饼在30℃至35℃下用氮气流股干燥，直到残余水小于4％，以获得式I的粗化合物(11.2Kg)。将粗产物在约50℃下溶解在无水乙醇(37Kg)中，并且经1小时添加水(22Kg)。添加式的化合物的晶种(40g)并且经1小时添加水(22Kg)。将混合物在约50℃下搅拌约2小时并且经1h冷却至约40℃。将混合物在该温度下搅拌15小时并且经5小时冷却至室温。在室温下搅拌2小时后，将所得悬浮液过滤并且用乙醇(16Kg)和水(20Kg)的混合物洗涤。将湿滤饼经3天在约35℃下用氮气流股干燥，直到水含量低于3％，以获得呈白色固体的式I的化合物(10.3Kg，77％产率；HPLC纯度＝99.5％面积，手性纯度＝100％面积)。
通过LCMS(Cortecs C18+，2.7μm，2.1mm x 30mm，3min方法，0.1％甲酸，5％-100％MeCN/水)分析产物：m/z 186.2(M+H)+(ES+)，在0.10min处，在260nm+/-80nm处99％纯度。产物中的式(Z-1)的化合物的量为通过HPLC得到的约0.03％面积，并且产物中的式(Z-2)的化合物的量<通过HPLC得到的0.02％面积。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,3H),7.03(t,J＝1.9Hz,1H),7.02-6.96(m,1H),6.83(dt,J＝11.0,2.3Hz,1H),5.54(t,J＝5.1Hz,1H),4.25(t,J＝5.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.72(t,J＝5.2Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.79(C,J＝242.6Hz),160.71(C,J＝11.7Hz),139.05(C,J＝9.9Hz),110.16(CH,J＝2.6Hz),106.65(CH,J＝22.9Hz),101.30(CH,J＝25.0Hz),62.70(CH2),55.83(CH3),55.59(CH,J＝2.1Hz)。
19F NMR(376MHz,DMSO)δ-111.31。
实施例6：式(L)的化合物(2R)-2-(6-溴-1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙酸叔丁酯的制备
将D-丙氨酸叔丁酯HCl盐(859mg，97％Wt，1.15当量，4.59mmol)、5-溴-2-甲酰苯甲酸甲酯(1.00g，97％Wt，1当量，3.99mmol)和DIPEA(1.05mL，1.5当量，5.99mmol)的混合物在三氟甲苯(10mL)中在室温下搅拌1小时，然后在真空中浓缩，并且与MeCN(20mL)共沸。将所得残余物重新溶解在三氟甲苯(10mL)中，并且经15min分多份添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.11g，2.5当量，9.98mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，然后用水(20mL)淬灭。将水层用另一份三氟甲苯(10mL)萃取，并且将合并的有机层用HCl(10mL，1M水溶液)和NaHCO3(10mL，饱和水溶液)洗涤。将有机相浓缩至约2mL，并且将温度维持在70℃，同时添加正庚烷(7mL)。将反应缓慢冷却至35℃，并且发生结晶。然后将反应冷却至18℃持续10min，然后收集沉淀物。将沉淀物在过滤器上用正庚烷(2mL)洗涤，然后在45℃下，在真空干燥器中干燥2h，以得到呈结晶白色固体的(R)-2-(6-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸叔丁酯(0.80g，2.3mmol，58％产率，HPLC纯度＝99％面积)。
通过LCMS(XSelect CSH C18柱，2.5μm，4.6mm x 30mm，酸性(0.1％甲酸)，4min方法，5％-95％MeCN/水)分析产物：m/z 284.0/286.0(M-tBu)+(ES+)，在2.22min处，在(二极管阵列)处99％纯度。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.78(m,2H),7.61(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),4.77(q,J＝7.4Hz,1H),4.53(d,J＝17.7Hz,1H),4.46(d,J＝17.7Hz,1H),1.48(d,J＝7.5Hz,3H),1.38(s,9H)。
实施例7：式(E)的化合物2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
将Mg金属(11.9g，1.0当量)在四氢呋喃(200mL)中的浆料加热至65℃±5℃，并且添加DIBAL-H(3.6mL，0.0073当量)和3-溴-5-氟苯甲醚四氢呋喃(200mL)的溶液。将反应混合物在65℃±5℃下搅拌，直到通过TLC检测到3-溴-5-氟苯甲醚消耗。将所得溶液冷却至5℃±5℃，并且逐滴添加到维持在-25℃±5℃的草酸二乙酯(71.7g，1.2当量)在四氢呋喃(1L)中的溶液中。将反应混合物在该温度下搅拌一小时，并且温热至25℃±5℃，并且在25℃±5℃下搅拌一小时。将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(500mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤并且然后浓缩至干燥，以获得呈黄色液体的式E的化合物(116.8g，产率＝66％，HPLC纯度＝55.8％面积)。
实施例8：式(E)的化合物2-(3-氟-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
将3-溴-5-氟苯甲醚(550g，1当量)在四氢呋喃(5.5L)中的溶液冷却至-10℃，并且缓慢添加nBuMgCl(0.33当量)和nBuLi(0.67当量)。将反应混合物在该温度下搅拌，直到起始材料消耗(通过HPLC)，并且然后逐滴添加到维持在-55℃的草酸二乙酯(3当量)在四氢呋喃(2.75L)中的溶液中。将反应混合物维持在该温度，直到起始材料消耗，随后用饱和氯化铵水溶液(2.75L)猝灭。将产物萃取到甲基叔丁基醚(2x 2.75L)中，并且将合并的有机层用盐水(2.75L)洗涤并且浓缩至干燥，以获得呈橙色油状物的式E的化合物(610g，产率＝71％，HPLC纯度＝73.79％面积)。
实施例9：式(G-1)的化合物的制备
向式E的化合物(600g，1当量)在四氢呋喃(6L)中的溶液中加入R-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(385g，1.2当量)和Ti(OEt)4(1391g，2.3当量)。将混合物加热至约60℃，直到反应完成，然后冷却至50℃，并且加入EDTE(N,N,N',N'-四(2-羟乙基)乙二胺)(1567g，2.5当量)。将反应混合物在50℃下搅拌30min并且冷却至室温。加入甲基叔丁基醚(3L)和水(3L)，搅拌30min，并且分离各相。将水层用甲基叔丁基醚(3L)萃取一次，并且将合并的有机层用盐水(3L)洗涤并且浓缩至干燥，以得到呈棕色油状物的式G-1的化合物(1187g，产率＝84％；HPLC纯度：乙酯＝68.75％面积并且异丙酯＝17.83％面积)。
实施例10：式(J-2)的化合物(S)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙-1-醇氯化氢盐
将式G-1的化合物(449g，1当量)在四氢呋喃(4.49L)中的溶液冷却至-35℃，并且逐滴添加硼烷溶液(1M在四氢呋喃中，3.0当量)，维持温度在-30℃至-40℃之间。将反应混合物在-35℃下搅拌2小时，并且反应完成后，将混合物温热至室温。将反应混合物在室温下搅拌16小时，直到式G-3的化合物完全转化为式H-1的化合物。然后将反应混合物逐滴添加到冷却至5℃的甲醇(2.245L)中。注意：氢气释放。在5℃下，逐滴添加盐酸(4M在甲醇中，6当量)的溶液。将反应混合物温热至室温，并且在该温度下搅拌16小时，直到式H-1的化合物完全转化为式J-2的化合物。将反应混合物在真空下浓缩至5体积，并且将溶剂用甲基叔丁基醚(2x 4.5L)交换，直到残余甲醇少于1％。将5体积的甲基叔丁基醚溶液在室温下搅拌1小时，并且将所得悬浮液过滤，用甲基叔丁基醚(900mL)洗涤。将湿滤饼在真空下干燥，以获得呈白色固体的式J-2的化合物(390.3g，产率＝75％，HPLC纯度＝96.3％面积，手性纯度91.5％面积)。
实施例11：式(J-1)的化合物(S)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙-1-醇的制备
在5℃下，向式J-2的粗化合物(748g，1当量)在甲基叔丁基醚(7.48L)中的浆料中缓慢添加氢氧化钠水溶液(1.7M，2.992L)。在添加后，使混合物达到室温，并且搅拌1小时。分离各相，并且将水层用甲基叔丁基醚(2x 7.48L)萃取。将合并的有机层用盐水(3.74L)洗涤并且浓缩至干燥。使用与甲基叔丁基醚共沸蒸馏至干燥，将残余水除去至小于3％，以获得呈浅黄色固体的式J-1的化合物(563g，产率＝93％，HPLC纯度＝96.74％面积，手性纯度＝94.93％面积)。
实施例12：式(J-3)的化合物(S)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙-1-醇L-扁桃酸盐的制备
在室温下，向式J-1的化合物(333g，1当量)在甲基叔丁基醚(3.33L)中的溶液中加入(S)-(+)-扁桃酸(274g，1当量)。将所得悬浮液在室温下搅拌1小时，并且加入甲醇(500mL)。将反应混合物温热至45℃，并且在该温度下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并且搅拌3小时。将固体过滤，用甲基叔丁基醚(1.33L)洗涤，并且在真空下干燥，以获得呈白色固体的式J-3的扁桃酸盐(520g，产率＝86％，HPLC纯度＝99.1％面积，手性纯度＝99.8％面积)。
实施例13：式(J-4)的化合物(S)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙-1-醇(R)-四氢呋喃-2-甲酸盐的制备
向式J-1的化合物(630mg，1当量，3.40mmol，手性HPLC＝96.68％面积)在乙腈(113mL)中的溶液中添加(R)-四氢呋喃-2-甲酸(395mg，324μL，1.00当量，3.40mmol)。将所得白色悬浮液在回流(90℃外部温度)下加热30分钟，以获得浅黄色溶液。将混合物在该温度下搅拌1小时并且冷却至室温并且在该温度下搅拌12小时。将固体过滤，用乙腈(5mL)洗涤，并且在真空下干燥，以获得呈白色固体的式(J-4)的四糠酸盐(775mg，76％产率，手性HPLC＝100％面积)。
将式(J-4)的化合物(775mg，1当量)在二氯甲烷(20mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。将水层用二氯甲烷(2x10mL)萃取，并且将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩至约5mL。添加盐酸溶液(4N在二噁烷，3当量，1.9mL)。将混合物搅拌30min，并且蒸发至干燥，以获得呈白色固体的式J-2的化合物(523g，手性纯度＝100％面积)。
实施例14：式(J-1)的化合物(S)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙-1-醇的制备
在5℃下，向式J-4的化合物(扁桃酸盐)(515g，1当量)在甲基叔丁基醚(5.15L)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(0.46M，2.575L，1.5当量)。将混合物温热至室温并且搅拌2小时。分离各相，并且将水层用甲基叔丁基醚(3x 2.575L)萃取。将合并的有机层在真空下浓缩至1体积，其含有259g式J-1的化合物(产率＝92％，HPLC纯度＝99.62％面积，手性纯度＝99.9％面积)。
实施例15：式(J-2)的化合物(S)-2-氨基-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙-1-醇氯化氢盐
在室温下，向式J-1的化合物(259g，1当量)在甲基叔丁基醚(2.5L)中的溶液中添加盐酸(4M在二噁烷中，763mL，2当量)。将混合物在室温下搅拌3小时，并且将所得固体过滤，用甲基叔丁基醚(1.56L)洗涤。将湿滤饼在真空下干燥，以获得呈白色固体的式J-2的化合物(306g，产率＝99％，HPLC纯度＝99.8％面积，手性纯度＝99.89％面积，残余L-扁桃酸<100ppm)。
实施例16：式(R)的化合物的制备
经15分钟将三氟乙酸(43.5g，381.8mmol，13当量)添加到式L的化合物(10g，29.4mmol，1.0当量)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中。将反应混合物在35℃下搅拌18h。将反应混合物在30℃下浓缩至3体积，并且用甲苯蒸馏两次(每次添加10体积甲苯并且浓缩至3体积)。将所得浆料完全浓缩，以获得白色固体，将所述白色固体在75℃下用乙酸乙酯(200mL)研磨30分钟，经30分钟内冷却至5℃，保持30分钟，并且过滤。将白色固体在高真空下干燥4h，以获得呈白色固体的产物(7.5g，产率＝90％)。
实施例17：式(T)的化合物的制备
将羧酸化合物R(6g，21.1mmol，1.0当量)、式J-1的化合物(5.6g，25.3mmol，1.2当量)和N-乙基二异丙胺(10.9g，84.4mmol，4.0当量)在二氯甲烷(72mL)中的溶液冷却至0℃。经计算的70分钟分五份添加TBTU(8.4g，25.3mmol，1.2)当量，并且将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物依次用1N HCl(2x 60mL)、10％K2HPO4溶液(2x 60mL)和水(60mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4的短垫过滤，并且完全浓缩，以获得灰白色固体。在75℃下，将粗固体溶解在乙醇(60mL)中，经1小时冷却至50℃，以获得海绵状浆料。经1h添加水(60mL)，经30分钟冷却至20℃，并且搅拌1h。然后将浆料过滤，并且用乙醇/水的混合物(1:1，12mL x2)冲洗，以获得白色棉状固体。将湿固体在35℃下在真空下干燥20小时，以获得呈绒毛状固体的酰胺化合物T(7.5g，79％产率)。
实施例18：式(I)的化合物的制备
在氮气下，向干燥的烧瓶中添加DMF(30mL)、化合物T(3.0g，6.64mmol，1.0当量)、双-频哪醇合二硼(2.0g，7.9mmol，1.2当量)、KOAc(1.92g，19.6mmol，2.95当量)和Pd(dppf)Cl2(0.122g，0.166mmol，0.025当量)。将反应混合物脱气(抽空至200毫巴并且用氮气再填充3次)。经30分钟将反应混合物加热至110℃并且搅拌4h(EtOAc中的TLC显示出非常微弱的酰胺残留点)。然后将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且分离各相。将水层用EtOAc(50mL)进一步萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并且经由无水Na2SO4垫(2cm)和硅藻土垫(1cm)过滤。将滤液浓缩，以获得深色油状物，将其经由柱色谱法(在DCM中的0％至10％MeOH)纯化，以获得呈深色糊料的粗硼酸酯化合物V(3.4g)。将粗硼酸酯(3.4g，假定6.64mmol，1.0当量)溶解在DMF(30mL)中，并且添加Pd(dppf)Cl2(0.122g，0.166mmol，0.025当量)，随后添加式D的化合物(1.65g，6.64mmol，1.0当量)和K3PO4水溶液(3.52g，16.6mmol，2.5当量在30mL水中)。然后将反应混合物在80℃下搅拌12小时(TLC显示化合物D的化合物消耗)。通过将反应混合物转移到20％NaCl溶液(30mL)中淬灭反应，并且添加EtOAc(60mL)，并且分离各相。将水层用EtOAc(30mL)萃取。然后将合并的有机层依次用5％柠檬酸溶液(30mL x 2)、5％K2HPO4溶液(30mL x 2)和水(30mL)洗涤。然后将有机层浓缩并且通过柱色谱法纯化，以获得部分纯的级分，将其浓缩，以获得呈棕色泡沫的式I的化合物(2.9g，HPLC纯度＝84.5％)。然后使粗产物从EtOH/H2O(1:1)中再结晶，以获得呈淡黄色固体的式(I)的化合物(2.3g，产率＝59％，HPLC纯度＝97％面积)。
实施例19：式(J-2)的化合物的制备
步骤1：式(AC)的化合物的制备
向在-10℃下的3-氟-5-溴苯甲醚(1.0Kg，1.0当量)在四氢呋喃(3L)中的溶液中缓慢添加1.3iPrMgCl.LiCl(5.63L，1.5当量)在四氢呋喃中的溶液，维持温度在-15℃至-5℃之间。将反应混合物温热至20℃-25℃，并且在该温度下搅拌4小时。HPLC分析指示0.51％的未反应的起始材料。将反应混合物冷却至-55℃至-45℃，并且缓慢添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(式(AE)的化合物)(805g，1.2当量)在四氢呋喃(4L)中的溶液，维持温度在-55℃至-45℃之间。将反应混合物温热至15℃至25℃，并且在该温度下搅拌14小时。将反应混合物冷却至-10℃至0℃并且用1M盐酸(6L)淬灭。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯(5L)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(10L)洗涤并且浓缩至反应器中剩余约5L。添加乙酸乙酯(2L x 3)，并且在真空下浓缩至约5L。经2小时添加正庚烷(4L)，并且将反应混合物在15℃至25℃下搅拌2小时。将所得固体过滤，用正庚烷(2L)洗涤，并且在40℃下在真空下干燥，以获得式(AC)的化合物(760g，产率：70％，HPLC纯度：98.15％面积)。
步骤2：式(AA)的化合物的制备
向式(AC)的化合物(1.328Kg，1当量)在无水乙醇(6.38L)中的溶液中添加水(10.63L)、甲酸(1.207Kg，4当量)和甲酸钠(1.471Kg，3.3当量)。将反应混合物加热至85℃-95℃并且在该温度下搅拌8小时。HPLC分析指示0.61％的未反应的起始材料(式(AC)的化合物)。将反应混合物冷却至20℃-25℃并且用甲基叔丁基醚(13.28L)萃取。将水层分离并且用甲基叔丁基醚(6.64L)萃取。将合并的有机层用碳酸钠(521g，0.75当量)在水(6.64L)中的溶液洗涤，随后用饱和氯化钠溶液(6.64L)洗涤。将有机层在40℃下在真空下浓缩至反应器中剩余约4000L。加入无水乙醇(5.31L)，并且浓缩至反应器中剩余约4L。经5-6小时添加正庚烷(13.28L)，并且将所得浆料在20℃-25℃下搅拌16小时。将浆料浓缩至反应器中剩余13.28L，并且添加正庚烷(6.64L)。将浆料浓缩至反应器中剩余13.28L，并且添加正庚烷(6.64L)。将浆料浓缩至反应器中剩余13.28L。GC分析指示不可检测水平的残余乙醇。将混合物过滤并且在氮气流下干燥，以获得产物(986g，产率：80％，HPLC纯度：96.04％)。
步骤3：式(J-2)的化合物的制备
向式(AA)的化合物(10g)中添加EW-TA-184(2g，20w/w％；购自Enzyme WorksInc.，中国江苏省张家港市)；三(羟甲基)氨基甲烷(500mL)、异丙胺(20当量，66mL)、二甲基亚砜(750mL)和磷酸吡哆醛(2g)的0.1M溶液。将pH为9.0的反应混合物在20℃至35℃下搅拌4小时。HPLC分析指示表明反应转化率为98.3％。添加固体氢氧化钠(42g)以调节pH至13.16。将混合物搅拌1小时并且过滤。将混合物在低于40℃下在减压下浓缩约2小时。添加二碳酸二叔丁酯(2当量)，并且将反应混合物在20℃-25℃下搅拌20小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取三次(每次200mL)。将合并的有机层用水(3×200mL)和饱和氯化钠溶液(3x200mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩至反应器中剩余约15mL，并且经30min添加正庚烷(300mL)。将浆料在20℃-25℃下搅拌1小时，过滤，并且用正庚烷(2x20mL)洗涤。湿滤饼的HPLC分析显示式(AB)的boc保护的化合物的纯度为98.98％面积。将湿滤饼溶解在二氯甲烷(100mL)中，并且添加在1,4-二噁烷(4.0当量)中的4M盐酸。将反应混合物在20℃-25℃下搅拌15小时，过滤，用二氯甲烷(20mL)洗涤，并且在真空下干燥，以获得式(J-2)的化合物(7.16g，产率：60％，HPLC纯度：99.5％面积，手性纯度：100％面积)。
实施例20：式(J-2)的化合物的制备
步骤1：式(E)的化合物的制备
在10℃-25℃下，向金属镁(15.8Kg)和碘(0.8Kg)在四氢呋喃(344.1Kg)中的混合物中添加3-氟-5-溴苯甲醚(12.8Kg)。将混合物加热至60℃-65℃并且在该温度下搅拌3-5小时。以20-35Kg/h的速率添加3-氟-5-溴苯甲醚(115.4Kg，1当量)在四氢呋喃(342.7Kg)中的溶液，维持温度为55℃-65℃。将反应混合物在55℃-65℃下搅拌3小时并且冷却至10℃-25℃。在-75℃至-65℃下，以60-150Kg/h的速率将该反应混合物添加到草酸二乙酯(95.8Kg)在四氢呋喃(911Kg)中的溶液中。将反应混合物在-75℃至-65℃下搅拌6.5小时，直到反应完成。在-20℃至30℃下，将该反应混合物淬灭到盐酸(97.4Kg)在水(172Kg)中的溶液中，以100-200Kg/h的参考速率添加。将混合物在20℃-30℃下搅拌1小时，并且添加固体氯化钠(22.2Kg)。将有机层分离并且在45℃下在真空下浓缩直到剩余1-2体积，以获得式(E)的化合物(256Kg，测定：38.59％，HPLC纯度：68.11％面积)。
步骤2：式(AF)的化合物的制备
在20℃-30℃下，向氢氧化钠(103.2Kg)在水(1288Kg)中的溶液中添加式(E)的化合物的四氢呋喃溶液(255.8Kg，经38.59％测定校正为98.7Kg)。将反应混合物在20℃-30℃下搅拌11小时，直到通过HPLC分析反应完成。将混合物过滤，并且将滤饼用水(283Kg)洗涤。将滤液用甲基叔丁基醚(526.9Kg)萃取两次，并且将水层在15℃-30℃下用盐酸酸化，直到获得pH为1。将混合物用甲基叔丁基醚(617Kg)萃取。将水层分离并且用甲基叔丁基醚(621Kg)萃取。将合并的有机层在40℃下在减压下浓缩，直到剩余约300L。添加正庚烷(479.6Kg)，并且在真空下浓缩直到剩余约300L。添加正庚烷(480.8Kg)，并且在真空下浓缩直到剩余约300L。将混合物加热至40℃-45℃，在该温度下搅拌2小时，并且然后冷却至0℃-5℃。将混合物在0℃-5℃下搅拌4小时，并且将所得固体过滤，用冷正庚烷(96.2Kg)洗涤，并且在45℃下在真空下干燥，以获得式(AF)的化合物(80.4Kg，测定：94.58％，HPLC纯度：97％面积)。
步骤3：式(AG)的化合物的制备
将三(羟甲基)氨基甲烷(18.0Kg)在水(1376Kg)中的溶液在20℃-25℃下搅拌30min，并且使用盐酸水溶液(1:1)(6.0Kg)将pH调节至8.9。储存211Kg该溶液(溶液A)以备后用。加入式(AF)的化合物(80.4Kg，经测定校正为76Kg)，并且使用5M氢氧化钠溶液(87.4Kg)将pH调节至12.4。然后使用6M盐酸(8.2Kg)将pH调节至9.0。添加溶液A和甲酸铵(76.4Kg)，并且使用5M氢氧化钠溶液(24.6Kg)将pH调节至9.1。将反应混合物维持在28℃-32℃之间。制备FDH酶液(92.2Kg)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(1.6Kg)的溶液，并且在28℃-32℃下添加到反应混合物中。在相同温度下，添加来自Asymchem的AADH506035酶液(33Kg)。将反应混合物在28℃-32℃下搅拌15.5小时，并且将温度调节至15℃-30℃。加入6M盐酸，以将pH调节至0.82，并且将混合物在离心过滤器设备中过滤，将滤饼用水(240Kg)冲洗两次。将滤液用甲基叔丁基醚(300Kg)萃取两次。将水层在60℃下在真空下浓缩至反应器中剩余约700L。将混合物冷却至15℃-25℃，并且使用50％碳酸钾水溶液将pH调节至5.9。将混合物冷却至5℃-10℃，并且在该温度下搅拌6h。将混合物过滤，用水(240Kg)洗涤，并且在45℃-65℃下在真空下干燥，以获得式(AG)的化合物(产率：58％，测定：82.7％，HPLC纯度：99.4％面积)。步骤4：式(J-2)的化合物的制备
向冷却至5℃-15℃的式(AG)的化合物(53.4Kg，经测定校正为44.2Kg)在四氢呋喃(762.6Kg)中的溶液中添加硼氢化钠(25.8Kg)。将反应混合物进一步冷却至-10℃至0℃，并且以40-70Kg/h的参考速率缓慢添加47％三氟化硼醚合物(164Kg)。允许使混合物在-10℃至0℃下反应18小时，直到式(AG)的化合物消耗。通过在低于10℃下添加盐酸(66Kg)在水(595Kg)中的溶液至pH为1.4来淬灭反应混合物。将反应混合物用氮气鼓泡脱气，以除去残余的氢气。添加甲基叔丁基醚(326Kg)，并且使用5M氢氧化钠水溶液将pH调节至10.0。将混合物过滤，用甲基叔丁基醚(132Kg)冲洗。将滤液中的有机层分离，并且将水层用甲基叔丁基醚(326Kg)萃取两次。将合并的有机层在40℃下在真空下浓缩至反应器中剩余约100L。添加甲基叔丁基醚(329Kg)并且在40℃下在真空下浓缩至反应器中剩余约100L。将该甲基叔丁基添加(每次329Kg)和蒸馏的过程重复10次，直到反应器中剩余约450L的最终体积。将混合物加热至50℃，并且添加L-(+)-扁桃酸(33.6Kg)，随后添加甲醇(24Kg)。将混合物在50℃-60℃下搅拌约10小时并且然后冷却至20℃-30℃。将混合物过滤并且用甲基叔丁基醚(238Kg)冲洗。将湿滤饼加入反应器中，并且在0℃-10℃下添加1M氢氧化钠(29.6Kg在265Kg水中)。将混合物温热至20℃-30℃，并且分离各相。将水层用甲基叔丁基醚(133Kg)萃取三次，并且将合并的有机层用氢氧化钠(0.2Kg)和氯化钠(17.6Kg)在水(68.4Kg)中的溶液洗涤。将有机相在40℃下在真空下浓缩至反应器中剩余约150L。添加甲基叔丁基醚(192Kg)，并且蒸馏至反应器中剩余约150L。将该甲基叔丁基醚(每次192Kg)添加和蒸馏过程重复三次。以15-20Kg/h的参考速率向在20℃-30℃下的浓缩物中添加在1,4-二噁烷(117Kg)中的4M盐酸。将混合物在20℃-30℃下搅拌4小时，过滤，用甲基叔丁基醚(90Kg)洗涤，并且在45℃下在真空下干燥，以获得式(J-2)的化合物(39.2Kg，测定：99.1％，产率：79％，HPLC纯度：99.8％面积，手性HPLC纯度：100％面积)。
***
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。
可以在不存在本文没有具体公开的任何一种要素和多种要素、任何一种限制或多种限制的情况下适当地实践本文说明性描述的本发明。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应当广阔且无限制地来理解。另外，本文采用的术语和表达已经被用作描述性而非限制性的术语，并且在使用此类术语和表达时不旨在排除所示和所述特征或其部分的任何等效形式，而是认为在要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。
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Claims (61)
1.一种用于制备式(D)的化合物或其盐的方法，
所述方法包括：
(i)使式(A)的化合物或其盐，
与式(B)的化合物或其盐，
在足以提供式(C)的化合物或其盐的条件下接触，
以及
(ii)将所述式(C)的化合物或其盐氯化，以提供所述式(D)的化合物或其盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(A)的化合物是式(A-1)的化合物：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中步骤(i)进一步包括碱和溶剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述碱是胺。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述胺是二异丙基乙胺。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂是质子溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述质子溶剂是正丁醇。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中步骤(ii)在磷酰氯的存在下进行。
9.一种用于制备式(J)的化合物或其立体异构体或其盐的方法，
所述方法包括：
(i)使式(E)的化合物
与式(F)的化合物或其立体异构体或其盐，
在足以提供式(G)的化合物或其立体异构体或其盐的条件下接触，
其中R是C1-5烷基；以及
(ii)使所述式(G)的化合物或其立体异构体或其盐与还原剂接触，以提供所述式(H)的化合物或其立体异构体或其盐，
以及
iii)使所述式(H)的化合物或其立体异构体或其盐与酸接触，以提供所述式(J)的化合物或其立体异构体或其盐。
10.根据权利要求9所述的方法，其中
所述式(F)的化合物具有式(F-1)的结构：
或其盐，并且
所述式(G)的化合物具有式(G-1)的结构：
或其盐；
其中R是C1-5烷基；
所述式(H)的化合物具有式(H-1)的结构：
并且
所述式(J)的化合物具有式(J-1)的结构：
或其盐。
11.一种用于制备式(J)的化合物或其立体异构体或其盐的方法，
所述方法包括：
(i)使式(E)的化合物
与式(F)的化合物或其立体异构体或其盐，
在足以提供式(G)的化合物或其立体异构体或其盐的条件下接触，
其中R是C1-5烷基；
(ii)使所述式(G)的化合物或其立体异构体或其盐与还原剂接触，以提供式(G-2)的化合物或其盐，
其中R是C1-5烷基；
(iii)使所述式(G-2)的化合物或其立体异构体或其盐与还原剂接触，以提供式(H)的化合物或其立体异构体或其盐，
以及
iv)使所述式(H)的化合物或其立体异构体或其盐与酸接触，以提供所述式(J)的化合物或其立体异构体或其盐。
12.根据权利要求11所述的方法，其中
所述式(F)的化合物具有式(F-1)的结构：
或其盐，并且
所述式(G)的化合物具有式(G-1)的结构：
或其盐；
其中R是C1-5烷基；
所述式(G-2)的化合物具有式(G-3)的结构
或其盐，
其中R是C1-5烷基；
所述式(H)的化合物具有式(H-1)的结构：
并且
所述式(J)的化合物具有式(J-1)的结构：
或其盐。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的方法，其中所述式(J)的化合物具有式(J-2)的结构：
14.根据权利要求9-13中任一项所述的方法，其中步骤(i)在路易斯酸的存在下进行。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述路易斯酸是MgSO4、CuSO4、Cs2CO3、Yb(OTf)3、ZnCl2、硼酸三-(2,2,2-三氟乙基)酯、硼酸三烷基酯、二氮杂双环十一烯(DBU)、KOtBu、TiCl4、BF3.OEt2、Sc(OTf)3或式(K)的钛醇盐：
Ti(OR1)4(K)
其中R1是C1-5烷基。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述路易斯酸是Ti(OiPr)4或Ti(OEt)4。
17.根据权利要求9-10和13-16中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的还原剂是硼烷、NaBH4/BF3.OEt2、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、二异丁基氢化铝(DIBAL)、或NaBH4/I2。
18.根据权利要求9-10和13-16中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的还原剂是硼烷。
19.根据权利要求11-16中任一项所述的方法，其中步骤(ii)中的还原剂是LiBH4、NaBH4或ZnBH4。
20.根据权利要求11-16中任一项所述的方法，其中步骤(iii)中的还原剂是硼烷、NaBH4/BF3.OEt2、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、二异丁基氢化铝(DIBAL)、或NaBH4/I2。
21.一种式(G-1)的化合物或其盐
其中R是C1-5烷基。
22.一种式(G-3)的化合物或其盐
其中R是C1-5烷基。
23.一种式(H-1)的化合物或其盐，
24.一种式(J-3)的化合物
25.一种式(J-4)的化合物
26.一种式(M-2)的化合物或其盐，
27.一种式(S)的化合物或其盐，
其中R2和R3独立地是H、C1-5烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-3烷基取代的5或6元环。
28.一种用于制备式(N)的化合物或其盐的方法，
所述方法包括：
使式(D)的化合物或其盐，
与式(M)的化合物
其中R2和R3独立地是H、C1-5烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-3烷基取代的5或6元环；
在足以提供式(N)的化合物或其盐的条件下接触。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述方法在碱水溶液和钯催化剂的存在下进行。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述碱水溶液是K2CO3水溶液、Na2CO3水溶液、Cs2CO3水溶液、LiOH水溶液或K3PO4水溶液。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl2或具有选自PPh3、P(o-Tol)3、PCy3HBF4、Dppf、Dppe、Xantphos、Xphos、BINAP(外消旋、R或S)和t-BuXphos的配体的Pd(OAc)2。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述钯催化剂是Pd(dppf)Cl2。
33.根据权利要求28-32中任一项所述的方法，其中通过包括以下的方法制备所述式(D)的化合物：
(i)使式(A)的化合物或其盐，
与式(B)的化合物或其盐，
在足以提供式(C)的化合物或其盐的条件下接触，
以及
(ii)将所述式(C)的化合物或其盐氯化，以提供所述式(D)的化合物或其盐。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述式(A)的化合物是式(A-1)的化合物：
35.根据权利要求28-34中任一项所述的方法，所述方法进一步包括
(iv)除去所述式(N)的化合物或其盐中的叔丁基，以提供式(O)的化合物或其盐，
以及
(v)将所述式(O)的化合物与式(J-1)的化合物或其盐偶联，
以提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，
36.根据权利要求35所述的方法，其中步骤(v)提供式(I)的化合物的一水合物。
37.根据权利要求35所述的方法，其中通过包括以下的方法制备所述式(J-1)的化合物或其盐：
(i)使式(E)的化合物
与式(F-1)的化合物或其盐，
在足以提供式(G-1)的化合物的条件下接触
其中R是C1-5烷基；
(ii)使所述式(G-1)的化合物与还原剂接触，以提供式(H-1)的化合物或其盐，
以及
(iii)使所述式(H-1)的化合物与酸接触，以提供所述式(J-1)的化合物或其盐。
38.根据权利要求35所述的方法，其中通过包括以下的方法制备所述式(J-1)的化合物或其盐：
(i)使式(E)的化合物
与式(F-1)的化合物或其盐，
在足以提供式(G-1)的化合物的条件下接触
其中R是C1-5烷基；
(ii)使所述式(G-1)的化合物与还原剂接触，以提供式(G-3)的化合物或其盐
(iii)使所述式(G-3)的化合物与还原剂接触，以提供式(H-1)的化合物或其盐，
以及
(iv)使所述式(H-1)的化合物与酸接触，以提供所述式(J-1)的化合物或其盐。
39.一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，
/>
所述方法包括：
(i)使式(A-1)的化合物，
与式(B)的化合物或其盐，
在足以提供式(C)的化合物或其盐的条件下接触，
(ii)将所述式(C)的化合物或其盐氯化，以提供式(D)的化合物或其盐，
(iii)使所述式(D)的化合物或其盐与式(M)的化合物
其中R2和R3独立地是H、C1-5烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-3烷基取代的5或6元环；
在足以提供式(N)的化合物或其盐的条件下接触，
(iv)除去所述式(N)的化合物或其盐中的叔丁基，以提供式(O)的化合物或其盐，
以及
(v)将所述式(O)的化合物与式(J-2)的化合物偶联
以提供所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中通过包括以下的方法制备所述式(J-2)的化合物：
(v-i)使式(E)的化合物
与式(F-1)的化合物或其盐，
在足以提供式(G-1)的化合物的条件下接触
其中R是C1-5烷基；
(v-ii)使所述式(G-1)的化合物与还原剂接触，以提供式(H-1)的化合物或其盐，
以及
(v-iii)使所述式(H-1)的化合物或其盐与酸接触，以提供所述式(J-2)的化合物。
40.一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，
所述方法包括：
(i)使式(A-1)的化合物，
与式(B)的化合物或其盐，
在足以提供式(C)的化合物或其盐的条件下接触，
(ii)将所述式(C)的化合物或其盐氯化，以提供式(D)的化合物或其盐，
(iii)使所述式(D)的化合物或其盐与式(M)的化合物
其中R2和R3独立地是H、C1-5烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-3烷基取代的5或6元环；
在足以提供式(N)的化合物或其盐的条件下接触，
(iv)除去所述式(N)的化合物或其盐中的叔丁基，以提供式(O)的化合物或其盐，
以及
(v)将所述式(O)的化合物与式(J-2)的化合物偶联
以提供所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；
其中通过包括以下的方法制备所述式(J-2)的化合物：
(v-i)使式(E)的化合物
与式(F-1)的化合物或其盐，
在足以提供式(G-1)的化合物的条件下接触
其中R是C1-5烷基；
(v-ii)使所述式(G-1)的化合物与还原剂接触，以提供式(G-3)的化合物或其盐，
(v-iii)使所述式(G-3)的化合物与还原剂接触，以提供式(H-1)的化合物或其盐，
以及/>
(v-iv)使所述式(H-1)的化合物或其盐与酸接触，以提供所述式(J-2)的化合物。
41.根据权利要求39-40中任一项所述的方法，其中步骤(v)提供式(I)的化合物的一水合物。
42.一种用于制备式(L)的化合物或其盐的方法，
所述方法包括：
使式(P)的化合物
与式(Q)的化合物或其盐，
在足以提供所述式(L)的化合物或其盐的条件下接触。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述方法在三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)、胺和质子溶剂的存在下进行。
44.一种用于制备式(N)的化合物或其盐的方法，
所述方法包括：
使式(L)的化合物
与式(S)的化合物
其中R2和R3独立地是H、C1-5烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-3烷基取代的5或6元环；
在足以提供所述式(N)的化合物的条件下接触。
45.一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，
所述方法包括
使式(T)的化合物或其盐，
与式(S)的化合物或其盐，
其中R2和R3独立地是H、C1-5烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-3烷基取代的5或6元环；
在足以提供所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的条件下接触。
46.根据权利要求45所述的方法，所述式(I)的化合物是一水合物。
47.一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的方法，
所述方法包括
使式(V)的化合物或其盐，
其中R2和R3独立地是H、C1-5烷基，或R2和R3与它们所附接的原子一起形成任选地被1、2、3或4个C1-3烷基取代的5或6元环；
与式(D)的化合物或其盐，
在足以提供所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物的条件下接触。
48.根据权利要求45所述的方法，其中所述式(I)的化合物是一水合物。
49.根据权利要求39、40、45或47中任一项所述的方法制备的式(I)的化合物。
50.根据权利要求39、40、45或47中任一项所述的方法制备的式(I)的化合物或其一水合物。
51.一种包含式(I)的化合物的组合物
其中所述组合物包含不超过0.5％面积/面积的式(Z-1)和/或式(Z-2)的化合物
52.一种用于制备式(AB)的化合物的方法
所述方法包括：
(i)使式(AA)的化合物或其盐，
与转氨酶接触，以提供式(J-1)的化合物或其盐，
以及
(ii)保护所述式(J-1)的化合物，以提供所述式(AB)的化合物，其中Boc是叔丁氧基羰基。
53.根据权利要求52所述的方法，所述方法进一步包括将所述式(AB)的化合物脱保护，以提供所述式(J-1)的化合物或其盐：
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述脱保护在盐酸、三氟乙酸、磷酸、硫酸、溴化锌、催化碘、在甲醇中的乙酰氯或在甲醇中的草酰氯的存在下进行。
55.根据权利要求52所述的方法，其中所述脱保护在盐酸的存在下进行，并且所述式(J-1)的化合物是式(J-2)的化合物
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56.根据权利要求52所述的方法，其中所述式(AA)的化合物通过以下方式制备：使式(AC)的化合物或其盐，
与羧酸的碱土金属盐、或羧酸、或其混合物在溶剂和水的存在下接触。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述溶剂是醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或其混合物。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述式(AC)的化合物通过以下方式制备：使式(AD)的化合物
与式(AE)化合物或其盐，
在足以提供所述式(AC)的化合物的条件下接触。
59.一种用于制备式(J-2)的化合物的方法
所述方法包括：
(i)使式(AD)的化合物
与金属镁和草酸二乙酯接触，以提供式(E)的化合物
(ii)将所述式(E)的化合物水解，以获得式(AF)的化合物或其盐，
(iii)使所述式(AF)的化合物或其盐与转氨酶接触，以提供式(AG)的化合物或其盐，
以及
(iv)使所述式(AG)的化合物与还原剂接触，并且用盐酸淬灭反应，以提供所述式(J-2)的化合物。
60.一种式(AH)的化合物：
其中R4是H、C2-6烷基或芳基。
61.一种式(AB)的化合物或其盐
其中Boc是丁氧基羰基。
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