CN109516974B - 取代嘧啶类pi3k抑制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及取代嘧啶类PI3K抑制剂的制备方法，具体地，涉及式I的(S)‑4‑氨基‑6‑((1‑(8‑氯‑4‑氧代‑2‑苯基‑1,4‑二氢喹啉‑3‑基)乙基)氨基)嘧啶‑5‑氰基或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法。本发明提供的式I化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法有较高的收率及纯度，反应条件温和，纯化容易，工艺稳定，易于操作，环境友好，能够满足工业规模的生产和应用。

Description

取代嘧啶类PI3K抑制剂的制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的制备方法。
背景技术
PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇上的3’-OH基团。根据结构和磷酸化底物的不同，PI3K可分为I、II、III三种类型，其中I型PI3K是目前研究的热点，其在调节具有PI3K活性、有助于炎症细胞促肿瘤生成效应的免疫细胞中起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)，具有治疗各种形式的癌症疾病的治疗价值，包括实体瘤(例如癌和肉瘤)、白血病和淋巴恶性肿瘤。I型PI3K由p110单位和p85单位组成，目前已知的p110亚单位有四种，即p110α、p110β、p110γ和p110δ，其中p110δ主要在脾和造血细胞包括白细胞如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞中表达。PI3Kδ完整地参与了哺乳动物免疫系统功能如T细胞功能、树突细胞功能、嗜中性粒细胞活性、肥大细胞活化、B细胞活化。因此，PI3Kδ也参与多种与异常免疫应答相关的疾病，例如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身性免疫性疾病如红斑性狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸道疾病。
WO2016141855公开了一种取代嘧啶类的PI3Kδ抑制剂，该抑制剂的化合物结构如式A所示，化合物名称为4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶(以下简称“式A化合物”)，
Figure BDA0001803016630000011
式A的化合物对PI3Kδ具有好的抑制活性，同时对PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ具有低的抑制作用，选择性高，非常有希望成为疗效更高、副作用更小的癌症治疗剂、组织增生类疾病治疗剂或者炎性疾病治疗剂。文献WO2016141855的全部内容引入本文作为参考。众所周知，对于人类用药，出于安全性因素要求，国内和国际管理机构对原料药(API)中未确证或毒性未定杂质的限度规定非常低。原料药中的杂质可能是由于自身的降解而产生的，也可能来源于制备方法，例如，包括未反应的起始原料、起始原料中包含的杂质的化学衍生物、合成副产物等。因此，需要对式I化合物或其衍生物的制备方法进行研究，以获得反应条件温和，工艺稳定，纯化容易，易于操作，有利于工业化大生产的制备式I合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物或结晶的方法。
发明内容
(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基为以上式A化合物的立体异构体，具有如下式I所示的结构(以下简称“式I化合物”)：
Figure BDA0001803016630000021
本发明的发明人进一步研究发现，式I化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对PI3Kδ具有明显优于式A化合物的抑制活性(式I化合物对PI3Kδ激酶的抑制IC50值为0.47nM，而式A化合物对PI3Kδ激酶的抑制IC50值为3.8nM)，且式I化合物更适于成药。
本发明的一个目的是提供式I所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，包括使式1的化合物或其盐与式2的化合物或其盐反应的步骤，
Figure BDA0001803016630000022
其中，X选自氢和离去基团，Y选自氢和氨基保护基。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中X选自氢、卤素、氨基、烷氧基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基、羟基的活性酯，例如羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯和硼酸酯。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中X选自氢、卤素、羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、C6-12芳氧基、6-12元杂芳氧基、C1-6烷基磺酰氧基和C6-12芳基磺酰氧基，其中所述C1-6烷氧基、C1-6酰氧基、C6-12芳氧基、6-12元杂芳氧基、C1-6烷基磺酰氧基和C6-12芳基磺酰氧基任选被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基取代。
在另一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中X选自氢、选自溴、氯、氟、碘、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、苯乙酰氧基、甲苯磺酸酯基、甲磺酰基、三氟甲磺酸酯基和硼酸酯基。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中Y选自氢、烷基三硅烷基、芳基三硅烷基、烷基、烷基酰基、芳基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷氧基和芳基氧基，所述烷基三硅烷基、芳基三硅烷基、烷基、烷基酰基、芳基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷氧基和芳基氧基任选被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基取代。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中Y选自氢、C1-10烷基三硅烷基、C6-10芳基三硅烷基、C1-10烷基、C1-10烷基酰基、C6-10芳基酰基、C1-6烷基磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、C6-10芳基氧基羰基C1-6烷氧基和C6-10芳基氧基，所述烷基三硅烷基、芳基三硅烷基、烷基、烷基酰基、芳基酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳基氧基羰基、烷氧基和芳基氧基任选被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基取代。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中Y选自氢、三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、三苯甲基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、笏甲氧羰基、苯氧羰基、叔丁氧羰基(t-butyloxy carbonyl，Boc)、甲氧基、乙氧基、苯氧基和三甲基硅基乙氧基。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中Y选自氢、三甲基硅基、三甲基硅基乙氧基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、笏甲氧羰基、甲酰基、三氟乙酰基、三苯甲基和苄基。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中所述方法包括将式1的化合物或盐和式2化合物或其盐溶解在有机溶剂中，加入碱性试剂的步骤。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中所述有机溶剂选自醇溶剂，如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；极性质子惰性有机溶剂，如N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈等；极性杂环溶剂，如N-甲基吡咯烷酮等；环醚，如2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃等；脂肪族醚，如二乙醚、二异丙醚等；烷基乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等和水中的一种或几种；优选为乙腈、乙醇和四氢呋喃中的一种或几种。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其反应过程中加入中碱性试剂，所述碱性试剂包括但不限于，与醇溶剂组合的(C1-6烷基)氧化物((C1-6烷基)OM)，其中(C1-6烷基)氧化物包括但不限于MeO-、EtO-、n-PrO-、i-PrO-、t-BuO-、i-AmO-(异戊氧基)等，且其中M是碱金属阳离子，例如Li+、Na+、K+等。醇溶剂包括(C1-6烷基)OH，例如，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、异戊醇等。还可以使用非烷氧基碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、六甲基二甲硅基胺钠、六甲基二甲硅基胺锂、二异丙基酰胺锂、氢化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、三乙胺、格氏试剂例如(C1-6烷基)Mg(卤素)，其包括但不限于甲基氯化镁、甲基溴化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁等；优选为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯和DBU。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中式1的化合物或其盐与式2的化合物或其盐的摩尔比为约2:1至约1:1，优选为约1.5:1至约1:1，更优选为约1.2:1至约1:1。本发明的发明人意料不到地发现，式1的化合物或其盐与式2的化合物或其盐的此种摩尔比，不会使反应过程中式2的化合物或其盐的剩余量过多，从而在后处理重结晶过程中的杂质会明显减少，有利于除去，降低了后处理难度，增加了终产物的纯度。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，包括使式1a的化合物或其盐与式2a的化合物或其盐反应的步骤，
Figure BDA0001803016630000041
在一些具体的实施方案中，根据本发明的式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中所述的式1、式2、式1a或式2a的盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、羟基马来酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、反丁烯二酸盐、乙烷二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐、柠檬酸盐、D-葡萄糖酸盐、乳酸盐、L-苹果酸盐、琥珀酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、α-酮戊二酸盐、马尿酸盐、马来酸盐、D-酒石酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、D-酒石酸盐和三氟乙酸盐，进一步优选选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、D-酒石酸盐和三氟乙酸盐。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶制备方法，其中式1a的化合物或其盐与式2a的化合物或其盐的摩尔比为约2:1至约1:1，优选为约1.5:1至约1:1，更优选为约1.2:1至约1:1。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，包括使式3的化合物在酸，优选盐酸的作用下水解，再加入碱性试剂制得式1a的化合物的步骤，
Figure BDA0001803016630000051
其中，所述碱性试剂如上文所述。
在一个具体的实施方案中，本发明提供式I所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，包括使式3的化合物在稀盐酸的作用下水解，再加入碱性试剂制得式1a的化合物的步骤，
Figure BDA0001803016630000052
其中，所述碱性试剂如上文所述。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，进一步包括使式4的化合物经还原反应制得式3的化合物的步骤，
Figure BDA0001803016630000053
在一些优选的实施方案中，本发明提供式I所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中，式4的化合物与还原剂的摩尔比为约1:1至约1:4，优选为约1:1.5至约1:4，更优选为约1:3。
在一些优选的实施方案中，本发明提供式3所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中，还原剂的投料温度为-40～-0℃、反应温度为-10～10℃，进一步优选地，还原剂的投料温度为-20～-10℃、反应温度为-10～5℃。
本发明的发明人发现式4的化合物经还原反应制得式3所示的化合物的反应步骤中，还原剂的种类对反应产物构型的选择性具有很大的影响，本发明的发明人在投料及反应温度均为0℃(例外：BH3.THF投料温度为-50℃)，还原剂为3.0当量条件下，对还原剂的种类进行了摸索，具体数据见表1。
表1
Figure BDA0001803016630000054
Figure BDA0001803016630000061
在一些优选的实施方案中，本发明提供式3所示的化合物的制备方法，包括使式4的化合物经还原反应制得式3所示的化合物的步骤，所述还原反应使用的还原剂为硼氢化物，优选选自硼氢化钠(NaBH4)、三乙酰氧基硼氢钠(NaBH(OCOCH3)3)、三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)、硼烷四氢呋喃络合物(BH3.THF)，进一步优选为硼烷四氢呋喃络合物。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I所示的化合物的制备方法，进一步包括使式5的化合物和式6的化合物发生缩合反应制得式4的化合物的步骤，
Figure BDA0001803016630000062
本发明的发明人发现式5的化合物和式6的化合物发生缩合反应制得式4所示的化合物的反应步骤中，反应溶剂的种类对反应是否能发生产生很大的反应：如反应溶剂为四氢呋喃，基本不发生反应；如反应溶剂为苯甲醚，基本反应完全，但后处理困难；如反应溶剂为甲苯，能较好反应，且反应结束后产物易析出，后处理操作简便。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I所示的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，进一步包括使式5的化合物和式6的化合物发生缩合反应制得式4的化合物的步骤，
Figure BDA0001803016630000063
其中反应溶剂优选为甲苯。
在一些优选的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的一种精制方法，其中所述方法包括将式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶溶解在有机溶剂中，加入活性炭，抽滤，降温析晶，其中所述有机溶剂为低级有机溶剂，优选选自碳原子数小于6的醇类和碳原子数小于6的酮类中的一种或几种，更优选选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、仲丁醇、异丙醇和丙酮中的一种或几种。
在一些具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中所述方法包括如下步骤：
Figure BDA0001803016630000071
1)式5的化合物与式6的化合物发生缩合反应，制得式4的化合物；
2)式4的化合物经还原反应制得式3的化合物；
3)式3的化合物在稀盐酸溶液中发生水解，再经碱处理制得式1a的化合物；
4)式1a的化合物与式2a的化合物反应生成式I的化合物。
式2a的化合物可以商购获得，也可以自制。本发明提供式2a的化合物的制备方法，包括使式2a-1的4,6-二氯-5-醛基嘧啶与盐酸羟胺在四氢呋喃中缩合生成式2a-2的羟肟酸中间体，式2a-2的羟肟酸中间体在氯化亚砜作用下脱水生成式2a-3的4,6-二氯-5-氰基嘧啶，式2a-3的4,6-二氯-5-氰基嘧啶和氨气在四氢呋喃中反应得式2a的4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，
Figure BDA0001803016630000072
式5的3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮可以商购获得，也可以自制。本发明提供式5的3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的制备方法，包括使式5-1的2-氨基-3-氯苯甲酸在吡啶的作用下，在乙腈中与三光气反应制得式5-2的中间体，式5-2的中间体在甲醇钠的作用下，在氮气保护下，在N,N-二甲基甲酰胺中与式5-3的1-苯基-1,3-丁二酮反应制得式5的3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮，
Figure BDA0001803016630000073
本发明的发明人发现，本发明提供的式I化合物或其盐、水合物、溶剂合物或结晶的制备方法有较高的收率及纯度，反应条件温和，纯化容易，工艺稳定，易于操作，环境友好，能够满足工业规模的生产和应用。
术语说明
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本发明的“离去基团”，具有本领域的通常含义，是指可以容易地置换的基团，当形成新键时，由分子发生置换反应的分子上的活性官能团。具有此功能的基团是本领域技术人员众所周知的，其具体实例可进一步参考本领域常见的有机合成手册。例如，所述离去基团可以是卤素原子、氨基、烷氧基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基、羟基的活性酯，例如羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯或硼酸酯。
本发明的“氨基保护基”是指本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中所述的氨基保护基团。例如，所述的氨基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)三硅烷基，例如三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如甲基、叔丁基、烯丙基、三苯甲基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳基)酰基，例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基，例如甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲磺酰基等；可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、笏甲氧羰基、苯氧羰基、叔丁氧羰基；也可以是C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基，例如甲氧基、乙氧基、苯氧基、三甲基硅基乙氧基等。
本发明的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。合适的烷基为取代或未取代的C1-10烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、正己基等。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。根据本发明，合适的烷氧基为C1-10烷氧基，如C1-8烷氧基、C1-7烷氧基、C1-6烷氧基、C1-5烷氧基、C1-4烷氧基、C1-3烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
本发明的“芳基”是指可以包含单环或多稠环例如二环或三环的芳香环的芳香系，其中至少稠合的环的一部分形成共轭的芳香系，其为5至50元环，优选约6至约12元环。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。
本发明的“杂芳基”是指芳族单环或多稠环如二环或三环的至少有一个碳原子被杂原子替代的芳香性基团，所述的杂原子为O、S、N。合适的杂芳基包括但不限于咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基等。
本发明的“异构体”是指分子中原子在空间上排列方式不同所产生的立体异构体，包括对映异构体和非对映异构体。
本发明“手性异构体”是指分子结构完全相同，物理化学性质相近，但旋光性不同的物质。对于给定的化学结构，不同的光学活性化合物被称为光学异构体，除了彼此互为镜像之外，它们是相同的。在光学活性化合物的描述中，前缀D和L或R和S用于表示与分子的手性中心有关的绝对构型。前缀(+)和(-)或d和l用于指定化合物引起的平面偏振光的旋转方向。用(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们能使平面偏振光的平面旋转。
本发明的式I、式1、式2的化合物的“盐”可以是任何盐，尤其是指药学上可接受的盐。在本文中，“药学上可接受的盐”是指本发明所述的化合物与本发明的“酸”或“酸性试剂”形成的药学上可接受的盐，本发明的“酸”或“酸性试剂”可选自盐酸、氢溴酸、磷酸、氨基磺酸、硝酸、对甲基苯磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、乙酸、乙二酸、苯乙酸、丙酸、丙二酸、三氟乙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、抗坏血酸、双羟萘酸、羟基马来酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖酸、乳酸、L-苹果酸、琥珀酸、L-酒石酸、富马酸、α-酮戊二酸、马尿酸、马来酸、D-酒石酸、甲烷磺酸或其类似物。本发明化合物的“药学上可接受的盐”能由包含酸性或碱性部分的本发明化合物经常规的化学方法合成，通常，碱性化合物的盐类能通过例子交换色谱法制备，或将游离碱与化学计量或过量的所期望的成盐无机或有机酸在适宜的溶剂或溶剂的各种组合中进行反应来制备。类似的，酸性化合物的盐类可通过与适宜的无机或有机碱进行反应来形成。
本发明“碱性试剂”是指能够使羟基或氨基去质子化的化合物。碱的实例包括但不限于，与醇溶剂组合的(C1-6烷基)氧化物((C1-6烷基)OM)，其中(C1-6烷基)氧化物包括但不限于MeO-、EtO-、n-PrO-、i-PrO-、t-BuO-、i-AmO-(异戊氧基)等，且其中M是碱金属阳离子，例如Li+、Na+、K+等。醇溶剂包括(C1-6烷基)OH，例如，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、异戊醇等。还可以使用非烷氧基碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、六甲基二甲硅基胺钠、六甲基二甲硅基胺锂、二异丙基酰胺锂、氢化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)、格氏试剂例如(C1-6烷基)Mg(卤素)，其包括但不限于甲基氯化镁、甲基溴化镁、叔丁基氯化镁、叔丁基溴化镁等。
术语“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的制备
Figure BDA0001803016630000101
步骤1：(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure BDA0001803016630000102
将39kg甲苯加入100L的反应釜，开动搅拌，开启冷凝水，依次加入7.00kg 3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮，5.71kg(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，16.13kg钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)，13kg甲苯；反应液澄清，加热至回流，蒸出部分溶剂，控制回流温度110±5℃，过程中补加8.62kg甲苯。反应液逐渐变混浊，TLC监控反应直至反应完全，降温，离心，滤饼用四氢呋喃洗涤，真空干燥，得到(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺8.91kg，收率94.6％。
步骤2：(R)-N-((S)-1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure BDA0001803016630000103
将37.3kg四氢呋喃与4.45kg的(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺依次加入100L反应釜，降温至-15±5℃，缓慢滴加1M的硼烷四氢呋喃络合物，保持内温在-15±5℃，滴加完毕，升温至0±5℃，HPLC监控反应完全后，降温至-5±5℃，缓慢滴加甲醇，淬灭完毕后，反应液加热升至室温搅拌10～30min，除去溶剂，残余物加入二氯甲烷、纯化水，搅拌，经硅藻土过滤，滤饼以二氯甲烷洗涤，以二氯甲烷萃取滤液，合并有机相，除去溶剂，合并固体，真空干燥，得1.97kg标题化合物，收率44.1％。
步骤3：(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的合成
Figure BDA0001803016630000111
将14.08kg四氢呋喃与3.96kg的中间体(R)-N-((S)-1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺依次加入100L的反应釜中搅拌，降温至10±10℃，缓慢滴加4N盐酸8.47kg，控制反应温度在10±10℃，TLC监控反应至终点。除去四氢呋喃，加入5.00kg纯化水和5.30kg二氯甲烷，过滤，滤饼以2.65kg二氯甲烷洗涤；滤液分层，水相以2.65kg二氯甲烷萃取，水相与滤饼合并加入100L的反应釜中搅拌，滴加浓氨水至pH为8，反应液加热至45±5℃，保温0.5小时，降温至15±5℃，过滤，滤饼以3.5kg纯化水洗涤2次，得到白色固体，60±5℃下鼓风干燥24小时以上，得标题化合物2.85kg，收率96.8％。
步骤4：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的合成
Figure BDA0001803016630000112
将24.89kg四氢呋喃加入100L反应釜中，开启搅拌，依次加入2.84kg(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮和1.34kg 4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，加热至65±5℃，再加入4.22kg碳酸铯，继续回流反应1～1.5小时，HPLC监控反应至终点；趁热过滤，滤饼以7.10kg丙酮洗涤，滤液除去溶剂，加入20kg纯化水搅拌1～2小时，离心，纯化水洗涤2次，所得固体70±5℃下鼓风干燥10小时以上，得标题化合物粗品3.55kg。
步骤5：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的精制
将步骤4中制得的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的粗品3.55kg于室温下加入43.34kg丙酮中，搅拌接近溶清状态，过滤，滤液加入100L反应釜中，加热至回流，蒸馏出部分丙酮，直至釜内残余物稍许混浊，缓慢滴加25.34kg甲醇，滴加完毕后先自然降至室温，再降温至5±5℃，保温析晶1小时以上，过滤，滤饼以0.78kg重量比丙酮/甲醇＝1/2的混合液洗涤，所得固体在60±5℃下真空干燥12小时以上，得2.23kg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基，步骤4和步骤5的总收率为收率62.0％，目标化合物纯度99.76％，ee为99.96％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.06(s,1H),8.23-8.21(d,1H,J＝10.0Hz),8.01-7.99(d,1H,J＝10.0Hz),7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.59-7.52(m,5H),7.40-7.43(t,1H,J＝7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.17(m,1H),1.39-1.37(d,3H,J＝10.0Hz).ES:m/z 416.9[M+H]+。
根据以上方法制备的本发明的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基具有较高的收率及纯度，反应条件温和，纯化容易，工艺稳定，易于操作，环境友好，能够满足工业规模的生产和应用。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (14)

1.一种式I的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)使式5的化合物和式6的化合物发生缩合反应制得式4的化合物的步骤，
Figure FDA0003497599250000011
(2)使式4的化合物经还原反应制得式3的化合物的步骤，
Figure FDA0003497599250000012
(3)使式3的化合物在酸的作用下水解，再加入碱性试剂制得式1a的化合物的步骤，
Figure FDA0003497599250000013
(4)使式1a的化合物或其盐与式2的化合物或其盐反应的步骤，
Figure FDA0003497599250000014
其中，X选自氢和离去基团。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物或其盐的制备方法，其中X选自氢、卤素、氨基、烷氧基、酰氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、羟基、羟基的活性酯。
3.根据权利要求2所述的式I的化合物或其盐的制备方法，其中所述羟基的活性酯选自羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯和硼酸酯。
4.根据权利要求2所述的式I的化合物或其盐的制备方法，其中X选自氢、溴、氯、氟、碘、羟基、氨基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、苯乙酰氧基、甲苯磺酸酯基、甲磺酰基、三氟甲磺酸酯基和硼酸酯基。
5.根据权利要求1-4之任一项所述的式I的化合物或其盐的制备方法，其中式1的化合物或其盐与式2的化合物或其盐的摩尔比为2:1至1:1。
6.根据权利要求5所述的式I的化合物或其盐的制备方法，其中式1的化合物或其盐与式2的化合物或其盐的摩尔比为1.5:1至1:1。
7.根据权利要求5所述的式I的化合物或其盐的制备方法，其中式1的化合物或其盐与式2的化合物或其盐的摩尔比为1.2:1至1:1。
8.根据权利要求1-4之任一项所述的式I的化合物或其盐的制备方法，其中式2的化合物或其盐为以下式2a的化合物或其盐，所述方法包括使式1a的化合物或其盐与式2a的化合物或其盐反应的步骤，
Figure FDA0003497599250000021
9.根据权利要求1-4之任一项所述的式I的化合物或其盐的制备方法，其中所述的式1的化合物的盐或式2的化合物的盐各自选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、羟基马来酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、反丁烯二酸盐、乙烷二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐、柠檬酸盐、D-葡萄糖酸盐、乳酸盐、L-苹果酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、α-酮戊二酸盐、马尿酸盐、马来酸盐和D-酒石酸盐。
10.根据权利要求9所述的式I的化合物或其盐的制备方法，其中所述的式1的化合物的盐或式2的化合物的盐各自选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、D-酒石酸盐和三氟乙酸盐。
11.根据权利要求9所述的式I的化合物或其盐的制备方法，其中所述的式1的化合物的盐或式2的化合物的盐各自选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、D-酒石酸盐和三氟乙酸盐。
12.根据权利要求1-4之任一项所述的式I的化合物或其盐的制备方法，包括将式I的化合物或其盐溶解在有机溶剂中，加入活性炭，抽滤，降温析晶的步骤。
13.根据权利要求12所述的式I的化合物或其盐的制备方法，其中所述有机溶剂选自碳原子数小于6的醇类和碳原子数小于6的酮类中的一种或几种。
14.根据权利要求12所述的式I的化合物或其盐的制备方法，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、仲丁醇、异丙醇和丙酮中的一种或几种。
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