CN115968370A - Iap拮抗剂化合物和中间体及其合成方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
提供了一种式(XXIII)的化合物和其制备方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年5月4日提交的美国临时申请号63/019,865和2020年5月4日提交的美国临时申请号63/019,874在35U.S.C.§119(e)下的权益，将这些申请通过引用以其整体特此并入本文。
技术领域
本申请涉及改善的IAP拮抗剂化合物和中间体及其合成方法。
背景技术
细胞凋亡或细胞程序性死亡是人生理和正常免疫应答的关键部分。细胞凋亡不足或过度可导致人患病，包括神经系统变性疾病、自身免疫性障碍和许多类型的癌症。凋亡抑制蛋白(IAP)表达在如淋巴瘤等的一些癌症中。八种不同的人IAP表征为：XIAP、hILP-2、c-IAP1、c-IAP2、ML-IAP、NAIP、存活蛋白和Apollon。Mary X.D.O'Riordan,Laura D.Bauler,Fiona L.Scott,和Colin S.Duckett,“Inhibitor of apoptosis proteins ineukaryotic evolution and development:a model of thematic conservation”,Developmental Cell 15(4):497-508(2008)。美国专利号9,783,538中描述了IAP在癌症中的最常见结构特征、机制和表达，将此文献通过引用以其整体并入本文。
本文公开了改善的IAP拮抗剂化合物和改善的中间体及合成IAP拮抗剂化合物的方法。
发明内容
本文提供了中间体和制备式(XXII)和(XXIII)的化合物的方法，以下和美国专利号9,783,538中描述了所述化合物。
本申请提供了式(Ia)、(Va)、(VII)、(IX)、(XXIII)和(XXIIIa)的化合物和合成式(Ia)、(Va)、(VII)、(IX)、(XXIII)和(XXIIIa)的化合物的方法。式(IX)的化合物是在合成式(XXIII)和(XXIIIa)的化合物中的中间体。本申请提供了式(I)、(XVI)、(XVIa)和(XX)和(XXIIIa)的化合物和合成式(I)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的化合物的方法。式(XXIII)和(XXIIIa)化合物是IAP蛋白家族并且尤其是XIAP和/或cIAP(如cIAP1和/或cIAP2)的拮抗剂，并且可用于治疗IAP介导的病症。
在一方面，如以下具体实施方式部分所述，本文提供了制备化合物(XXIII)的方法，所述方法包括使化合物(XX)与化合物(XIII)接触以获得化合物(XXI)，并且将化合物(XXI)转化为化合物(XXIII)。
在另一方面，如以下具体实施方式部分所述，本文提供了制备化合物(XXIII)的方法，所述方法包括将化合物(IX)转化为化合物(X)，然后将化合物(X)转化为化合物(XIII)，并且使化合物(XX)与化合物(XIII)接触以获得化合物(XXI)，然后将化合物(XXI)转化为化合物(XXIII)。
在进一步的方面，如以下具体实施方式部分所述，本文提供了制备化合物(IX)的方法。
在另外的方面，提供了如本文所述的式(Ia)、(I)、(XVIa)、(IX)、(X)、(XI)、(XX)、(IIIa)和(Vb)的化合物。
式(Ia)、(Va)、(VII)和(IX)的化合物可用于合成式(XXIIIa)的化合物或其互变异构形式、立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中X、U、R5、R6、L1、L2和P1是如美国专利号9,783,538中所披露的那样定义的。
在示例性实施方案中，提供了合成式(XXIIIa)的化合物、其互变异构形式、立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法以及用式(I)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的化合物合成式(XXIIIa)的化合物、其互变异构形式、立体化学异构形式、药学上可接受的盐或溶剂化物的方法：
其中X、U、R5、R6、L1、L2和P1是如通过引用并入本文的美国专利号9,783,538中所披露的那样定义的。
通过本文公开的实施方案和合成方法产生的式(XXIIIa)的化合物用于疾病或病症的预防或治疗并且用于包含式(XXIIIa)的化合物的配制品和药物组合物中，如通过引用以其整体并入本文的美国专利号9,783,538中所述。
本公开文本的上述和其他目的、特征和优点将从以下如本文公开的示例性实施方案的详细描述中变得更易于清楚。
附图说明
参考附图仅通过举例的方式描述本申请的实施方案，其中：
图1描绘了式(VIII)的化合物的示例性合成；
图2描绘了式(XXIII)的化合物的示例性合成；
图3描绘了式(VII)的化合物的示例性合成；
图4描绘了式(IX)的化合物的示例性合成；
图5描绘了式(XXIII)的化合物的型式C的X射线粉末衍射；
图6是描绘钯含量对RRT 1.3占式(XXIII)的化合物的面积％(25℃/60％ RH)的影响的图；以及
图7是描绘温度对从式(XXIII)的化合物制得的API中在RRI 1.3处的杂质水平的影响的图。
具体实施方式
本申请中公开和描述的以下例子和实施方案是说明性的。本领域普通技术人员将理解，可以在不偏离本申请或所公开的示例性实施方案的范围或意图的情况下存在实施方案的各种改变，包括关于本文所述的合成方法、过程、反应物、试剂、参数和病症的变化。本申请涉及用于合成式(Ia)、(Va)、(VII)、(IX)、(XXIII)和(XXIIIa)的化合物的改善的方法、反应物和试剂。
本申请提供了式(I)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的化合物和合成式(I)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的化合物的方法。式(I)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的化合物可用于合成式(XXIIIa)的化合物。式(XXIIIa)的化合物是IAP蛋白家族并且尤其是XIAP和/或cIAP(如cIAP1和/或cIAP2)的拮抗剂，并且可用于治疗IAP介导的病症。
定义
如在本说明书中所用，以下词语和短语通常旨在具有如下文所阐述的含义，但是使用它们的上下文另有指示除外。
术语“包含(comprise)”及其变体，如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应以开放、包含性的意义解释，即“包括但不限于”。除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述”包括复数指示物。
本文提及“约”某一值或参数时包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示的量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括指示的量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示的量±2.5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括指示的量±1％。此外，如“约X”等术语包括对“X”的描述。
遍及本公开文本中列举的数值范围旨在用作个别地提到落在该范围内的每个单独值(包括限定该范围的值)的速记符号，并且每个单独值并入说明书中如同其在本文中个别列举一般。
除非另有说明，否则“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有所指定的碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-C6指一至六个碳)。代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链和支链烷基。另外的代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
除非另有说明，否则“芳基”本身或作为另一个取代基的一部分是指含有6至14个环碳原子的单环、双环或多环多不饱和芳烃基团，其可以是单个环或稠合在一起或共价连接的多个环(多达三个环)。未取代的芳基的非限制性例子包括苯基、1-萘基和2-萘基。术语“亚芳基”是指二价芳基，其中所述芳基是如本文所定义的。
“Boc”是指叔丁氧基羰基。
“Ph”是指苯基。
“保护基团”是指遮蔽反应基团的部分。在一些实施方案中，仅举例而言，保护基团包括且不限于叔丁氧基羰基(Boc)、羰基苄氧基(Cbz)、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基或P.G.M.Wuts和T.W.Greene在Protective Groups in Organic Synthesis第4版中所述的任何其他保护基团。
在许多情况下，由于存在氨基和/或羟基或与其类似的基团，本公开文本的化合物能够形成酸性和/或碱性盐。盐包括例如与无机酸形成的盐和与有机酸形成的盐。另外，如果作为酸加成盐获得本文所述的化合物，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从游离碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液来产生加成盐。本领域技术人员会认识到可用于制备盐的各种合成方法。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在水与有机溶剂的混合物中反应来制备；通常，如醚(例如MTBE)、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)等非水性介质是优选的。合适的盐的列表参见Remington's PharmaceuticalSciences,第l7版,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418页,Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19以及Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)。
还提供了药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、氘代类似物、异构体(如立体异构体)、互变异构体、异构体的混合物(如立体异构体的混合物)和本文所述的化合物的前药。“前药”是指任何生物活性化合物的前体形式。前药在展现出药理效应之前经历生物转化(例如酶切)或化学转化(例如水解)。
“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和可用于制备适于兽医或人药物用途的药物组合物的其他物质。
在某些情况中，化合物的盐是药学上可接受的盐。术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性并且在生物学上或其他方面不是不合需要的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如与无机酸形成的盐和与有机酸形成的盐。另外，如果作为酸加成盐获得本文所述的化合物，则可以通过将酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照用于从碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理所述溶液来产生加成盐(特别是药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员会认识到可用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无毒的无机酸和有机酸制备。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或在水与有机溶剂的混合物中反应来制备；通常，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)等非水性介质是优选的。合适的盐的列表参见Remington's Pharmaceutical Sciences,第l7版,(Mack Publishing Company,Easton,1985),第1418页,Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19以及Stahl等人,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)。
术语“溶剂化物”是指通过将溶剂分子与溶质的分子或离子组合形成的复合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。如本文所用，术语“溶剂化物”包括“水合物”(即通过将水分子与溶质的分子或离子组合形成的复合物)、半水合物、通道水合物等。溶剂的一些例子包括但不限于甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜和水。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且涵盖于本公开文本的范围内。
术语化合物的“立体化学异构形式”是指所述化合物的立体异构体。
术语“互变异构体”意指通过如下现象产生的化合物，在所述现象中，分子的一个原子的质子迁移到所述分子的另一个原子上。互变异构体还指两种或更多种结构异构体之一，所述结构异构体平衡存在且易于从一种异构形式转化为另一种。非限制性例子包括烯醇-酮、亚胺-烯胺、酰胺-亚胺酸互变异构体、含有-N＝C(H)-NH-环原子排列的杂芳基的互变异构形式(如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑)以及羟基取代的6元杂芳基(例如羟基取代的吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪)的互变异构形式(如4-羟基吡啶和吡啶-4(1H)-酮)等。本文所述的化合物可具有一个或多个互变异构体并且因此包括多个异构体。本领域普通技术人员会认识到其他互变异构环原子排列是可能的。这些化合物的所有此类异构形式明确地包括在本公开文本中。
化合物中的一些以互变异构体存在。互变异构体彼此处于平衡。例如，含有酰胺的化合物可以与亚氨酸互变异构体平衡地存在。无论显示哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间的平衡性质如何，本领域普通技术人员都将化合物理解为包括酰胺和亚氨酸互变异构体二者。因此，含有酰胺的化合物应理解为包括它们的亚氨酸互变异构体。同样，含有亚氨酸的化合物应理解为包括它们的酰胺互变异构体。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐包括不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，就绝对立体化学而言，所述对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式可以定义为(R)-或(S)-或者针对氨基酸而言定义为(D)-或(L)-。本发明意在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术(例如色谱法和分级结晶)拆分。用于制备/分离单独对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。在本文所述的化合物含有烯烃双键或几何不对称性的其他中心时，除非另有规定，否则所述化合物意图包括E和Z几何异构体二者。
“立体异构体”是指由通过相同键键合但是具有不同的不可互换的三维结构的相同原子构成的化合物。本发明考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，所述对映异构体是指两种立体异构体，这两种立体异构体的分子是彼此不可重叠的镜像。
“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但是所述立体异构体不是彼此的镜像。
如本文所描绘的化合物的相对中心使用“厚键”样式(粗线或平行线)以图形方式指示，并且使用楔形键(粗线或平行线)描绘绝对立体化学。
在美国专利号9,783,538中描述了式(XXIIIa)的化合物，该文献通过引用以其整体并入本文中。在示例性实施方案中，式(XXIIIa)的化合物是本文中称作式(XXII)的化合物的1-{6-[(4-氟苯基)甲基]-5-(羟甲基)-3,3-二甲基-1H,2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基]乙-1-酮。
式(XXII)
的化合物(XXII)
用作IAP和cIAP/XIAP拮抗剂，并且可用于各种药物配制品中以治疗本文和美国专利号9,783,538中所述的各种癌症。
在实施方案中，式(XXII)的化合物为式(XXII)的化合物的L(+)-乳酸盐形式，用作IAP和cIAP/XIAP拮抗剂并且用于治疗实体瘤和其他病症及疾病。式(XXII)的化合物的L(+)-乳酸盐在本文中称为式(XXIII)的化合物。
合成式(XXIII)和(XXIIIa)的化合物的方法描述于美国专利号9,783,538、9,617,248、9,617,283、9,663,512、9,980,973、9,018,214和9,676,768中，这些文献通过引用以其整体并入本文中。相对于本文公开的本申请的合成途径和实施方案，美国专利号9,783,538中第45-50栏披露的合成方案1-3导致更低的式(XXIII)和(XXIIIa)的化合物的终产物的产率和纯度。例如，美国专利号9,783,538中第45-46栏披露的合成方案1描绘了制备式(VIIIa)的化合物的一般方法。然而，相对于本申请的合成途径和实施方案，美国专利号9,783,538中第45-46栏披露的合成方案1导致更低的式(XXIII)和(XXIIIa)的化合物的产率和纯度。此外，美国专利号9,783,538的方案2导致低产率，在最终产物中产生双-羟甲基杂质以及在中间体和终产物中其他难以吹扫的杂质，如式(XXIV)的双-羟甲基杂质：
美国专利号9,783,538的合成方法还使用叔丁基锂作为试剂，该试剂限制了大规模制造的范围，是供应受限的试剂，选择性更少并且具有高易燃性、挥发性、自燃性和反应性。
本申请的化合物、中间体和合成方法以及本文公开的实施方案用于改善的用于制备式(IX)(5-溴-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯)的关键中间体化合物的方法中，使得从式(IX)的化合物制得的式(XXIII)的化合物和药物配制品具有更高的纯度、稳定性和产率。
根据本文公开的合成方法和实施方案制备的式(XXIII)的化合物具有增强的特性，如更低的粘着性、更高的纯度、更高的稳定性和更高的总体产率。可以通过最小化终产物中的醛杂质和控制钯水平来改善纯度。在示例性实施方案中，本文公开的用于产生式(XXIII)的化合物的合成方法和实施方案产生纯度为95％或更高的终产物，并且在另一实施方案中产生纯度为98％或更高的终产物。
图1描绘了从式(II)的化合物合成式(VIII)的化合物的示例性实施方案。式(VIII)的化合物可用于图2中描绘的合成中以产生式(IX)的关键中间体化合物。
图2描绘了用于合成式(XXIII)的化合物的改善的可扩展方法的示例性实施方案。图2中的式(IX)的化合物是式(XXIII)的化合物的产生中的关键中间体。
式(II)的化合物至式(VII)和(VIII)的化合物的转化呈现出一些挑战和缺陷。例如，式(VI)的化合物极难获得并且作为稀释溶液提供。需要花费数月时间制造工业方法(包括用于产生式(IX)和(XXIII)的化合物的工业方法)所必需的量的式(VI)的化合物。式(VI)的化合物还对空气和水分高度敏感，因此其在式(IX)和(XXIII)的化合物的合成中的使用变得困难、低效和无法预测。典型地在图1的合成中使用以将式(V)的化合物转化为式(VII)的化合物的PEPPSITM催化剂([1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II))也很昂贵。因此，在合成式(IX)的化合物时，避免使用式(VI)的化合物和PEPPSITM催化剂是有利的。
本文公开了产生式(IX)的中间体化合物的替代合成路径。本申请和本文公开的实施方案和例子解决了用于制备式(IX)的关键中间体化合物和式(XXIII)的终产物化合物的已知方法的问题。在包括式(IX)的化合物在内的关键中间体和式(XXIII)的终产物化合物的合成中，示例性合成路径不需要使用式(VI)的化合物或PEPPSITM催化剂。示例性合成路径还利用新的化学实体，如利用式(I)的化合物以产生式(IX)的化合物和式(XXIII)的终产物化合物和/或利用式(Ia)、(I)、(IX)、(X)、(XI)、(XVIa)和(XX)的化合物以产生式(XXIII)的化合物。
在实施方案中，提供了制备式(XXIII)的化合物的方法
其包括
(i)使式(XX)的化合物
与式(XIII)的化合物
在足以提供式(XXI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触，
(ii)去保护所述式(XXI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，以提供式(XXII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(iii)使所述式(XXII)的化合物与乳酸接触，以提供所述式(XXIII)的化合物
在一个实施方案中，用于以上步骤(iii)中的乳酸为2020年5月4日提交的名为“Methods For Synthesizing Anhydrous Lactic Acid”的共同未决申请美国临时申请号63/019,87中所述的无水乳酸，该申请与本申请在同一天提交并且通过引用并入本文。
在一个实施方案中，通过包括以下的方法制备式(XIII)的化合物：
(i)使式(V)的化合物
与式(VI)的化合物
在一种或多种钯催化剂和配体的存在下反应，以提供式(VII)的化合物
(ii)溴化所述式(VII)的化合物，以获得式(VIII)的化合物
(iii)保护所述式(VIII)的化合物，以提供式(IX)的化合物
(iv)使所述式(IX)的化合物与一氧化碳在足以提供所述式(X)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触
(v)从式(X)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物中去除叔丁氧基羰基保护基团，以提供式(XI)的化合物
(vi)还原所述式(XI)的化合物，以提供式(XII)的化合物
(vii)使所述式(XII)的化合物与氯乙酰氯接触，以提供所述式(XIII)的化合物。
在一个实施方案中，提供了制备式(XXIII)的化合物的方法
其包括
(i)使式(IX)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物
与一氧化碳在足以提供所述式(X)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触
(ii)从所述式(X)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物中去除叔丁氧基羰基保护基团，以提供式(XI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(iii)还原所述式(XI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，以提供式(XII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(iv)使所述式(XII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物与氯乙酰氯接触，以提供所述式(XIII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(v)使所述式(XIII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物与式(XX)的化合物
在足以提供式(XXI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触，
(vi)去保护所述式(XXI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，以提供式(XXII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(vii)使所述式(XXII)的化合物与乳酸接触，以提供所述式(XXIII)的化合物。
在实施方案中，提供了制备式(XXI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的方法，
其包括
使式(XX)的化合物
与式(XIII)的化合物
在足以提供式(XXI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触。
在实施方案中，提供了制备式(XX)的化合物的方法
其包括
(i)使式(XIX)的化合物脱苄基
(ii)在溶剂中使脱苄基的产物与草酸接触，以提供所述式(XX)的化合物。
在制备式(XX)的化合物的方法的实施方案中，步骤(i)中的脱苄基在钯碳和氢气的存在下进行。在制备式(XX)的化合物的方法的实施方案中，步骤(ii)中的溶剂是乙醇。
在实施方案中，提供了制备式(X)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的方法，
其包括使式(IX)的化合物
与一氧化碳在足以提供所述式(X)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触。
在制备式(X)的化合物的方法的一个实施方案中，所述条件包括钯催化剂、配体以及(i)甲酸苯酯或苯酚和(ii)一氧化碳。
在制备式(X)的化合物的方法的一个实施方案中，所述钯催化剂是乙酸钯(II)并且所述配体是rac-1,1’-联萘-2,2’-二苯基磷杂环戊二烯。
在制备式(X)的化合物的方法的一个实施方案中，所述条件进一步包括碱。在实施方案中，所述碱是三乙胺。在本文呈现的实施方案的范围内考虑任何其他合适的碱。
在制备式(X)的化合物的方法的一个实施方案中，反应温度在约45℃至约75℃的范围内。在制备式(X)的化合物的方法的一个实施方案中，反应温度在约55℃至约65℃的范围内。在制备式(X)的化合物的方法的一个实施方案中，反应溶剂是乙腈。
在实施方案中，提供了制备式(XI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的方法，
其包括在足以提供式(XI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下，从式(XI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物中去除叔丁氧基羰基保护基团，
在实施方案中，所述方法进一步包括：
(i)在足以提供式(XII)的化合物的条件下还原所述式(XI)的化合物
(ii)使所述式(XII)的化合物与2-氯乙酰氯接触，以提供式(XIII)的化合物
在实施方案中，所述还原在硼氢化锂的存在下进行。在本文呈现的实施方案的范围内考虑任何其他合适的还原剂(例如NaBH4，LiAlH4)。
在实施方案中，用于还原式(XI)的化合物的溶剂是2-甲基四氢呋喃。
在实施方案中，式(XII)与2-氯乙酰氯的接触在约-10℃至约0℃的温度下进行。
在实施方案中，提供了制备式(IX)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的方法，
其包括
(i)在足以提供式(IIIa)的化合物的条件下使式(III)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物硼化，
(ii)使式(IIIa)的化合物与4-氟苄基氯或4-氟苄基溴在足以提供式(IIIb)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触，
(iii)使所述式(IIIb)的化合物与还原剂接触，以提供式(IIIc)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(iv)使所述式(IIIc)的化合物环化，以提供式(VII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(v)使所述式(VII)的化合物溴化，以提供式(VIII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(vi)将式(VIII)的化合物用叔丁氧基羰基保护，以提供式(IX)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物。
应理解，在式(III)中，氯基团可改变为任何其他合适的基团，例如溴、三氟甲磺酸酯等。
在实施方案中，提供了制备式(IX)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的方法，
其包括
(i)将式(V)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物
用叔丁氧基羰基保护，以提供式(Va)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(ii)使所述式(Va)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物硼化，以获得式(Vb)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
其中每个R’独立地是H、烷基或芳基，或两个烷基或两个芳基连同它们附接的原子形成二氧杂环戊硼烷基环；
(iii)使式(Vb)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物
与4-氟苄基氯或4-氟苄基溴在足以提供式(Vc)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触，
(iv)使所述式(Vc)的化合物溴化，以提供所述式(IX)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物。
应理解，在式(V)中，氯基团可改变为任何其他合适的基团，例如溴、三氟甲磺酸酯等。
在实施方案中，提供了制备式(XVIa)的化合物的方法，其包括使式(XVI)的化合物
与草酸在溶剂中接触，以提供式(XVIa)的化合物
在制备式(VIa)的化合物的方法的实施方案中，所述溶剂是甲基叔丁基醚(MTBE)。
本文提供了式(XXIII)的化合物
所述化合物具有至少95％的纯度。
本文提供了式(XXIII)的化合物
所述化合物具有至少98％的纯度。
本文提供了式(XXIII)的化合物，其中，当将式(XXIII)的化合物在25℃和60％相对湿度下储存6个月时，式(XXIII)的化合物包含不多于约0.5％a/a的式(XXV)的化合物
如本文所用，a/a是指如通过HPLC测量的面积比面积。因此，“不多于约0.5％a/a的式(XXV)的化合物”意指，通过HPLC分析，不多于0.5％的峰面积属于式(XXV)的化合物，或，不多于1.5％w/w的式(XXV)呈现在最终化合物(XXIII)中。
本文提供了式(XXIII)的化合物，其中，当将式(XXIII)的化合物在25℃和60％相对湿度下储存6个月时，式(XXIII)的化合物包含不多于约0.2％a/a的式(XXV)的化合物。
本文提供了式(XXIII)的化合物，其中，当将式(XXIII)的化合物在25℃和60％相对湿度下储存12个月时，式(XXIII)的化合物包含不多于约0.3％a/a的式(XXV)的化合物。
本文提供了式(XXIII)的化合物，其中，式(XXIII)的化合物包含不多于约50ppm的钯，或不多于约40ppm、约300或约20ppm的钯。
本文提供了包含式(XXIII)的化合物的组合物
其中至少95％的所述式(XXIII)的化合物为型式C。
在实施方案中，式(XXIII)的型式C具有基本上如图5所示的XRPD。
本文提供了式(Ia)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
其中R是CN或CH2NH2。
在一些实施方案中，式(Ia)的化合物具有式(IIIb)或(IIIc)或其盐、溶剂化物或水合物的结构，
本文提供了式(IIIa)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
其中每个R’独立地是H、烷基或芳基，或两个烷基或两个芳基连同它们附接的原子形成二氧杂环戊硼烷基环。
在实施方案中，式(IIIa)的化合物具有式(IIIaa)的结构
本文提供了式(Vb)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
其中每个R’独立地是H、烷基或芳基，或两个烷基或两个芳基连同它们附接的原子形成二氧杂环戊硼烷基环。
在实施方案中，式(Vb)的化合物具有式(Vbb)的结构
本文提供了式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
其中X是H或保护基团；
Y是COR；并且
R是OH、O-烷基或O-芳基。
本文提供了式(XVIa)的化合物：
本文提供了式(IX)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
本文提供了式(XX)的化合物：
本文提供了式(XI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
本文提供了式(XXV)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
本文提供了式(IIIa)的化合物：
本文提供了式(Vb)的化合物：
本文提供了通过本文所述的任何方法制备的化合物(XXIII)。
式(VII)的化合物可用于如图1和图2的合成方案中所示的式(IX)的化合物的合成中。
在示例性实施方案中，提供了式(Ia)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物和合成式(Ia)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物的方法：
其中R是CN或CH2NH2。
在示例性实施方案中，提供了式(IX)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物和合成式(IX)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物的方法：
在示例性实施方案中，提供了从式(Va)的化合物合成式(IX)的化合物的方法：
在示例性实施方案中，提供了合成式(VII)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物的方法：
在示例性实施方案中，提供了从式(IIIaa)的化合物合成式(VII)的化合物的方法：
在示例性实施方案中，提供了式(I)的化合物和合成式(I)的化合物的方法：
其中X是H或保护基团；
Y是Br、Cl、I或COR；并且
R是H、OH、O-烷基或O-芳基。
在示例性实施方案中，提供了式(XVI)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物和合成式(XVI)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物的方法：
在示例性实施方案中，提供了式(XXa)的化合物、其溶剂化物或水合物和式(XX)的盐化合物以及合成式(XXa)的化合物、其溶剂化物或水合物和式(XX)的盐化合物的方法：
在图3中所示的示例性合成中，产生了式(VII)的化合物。
在图3中的式(VII)的化合物的合成中，Y是OR’或B(OR’)2，并且每个R’独立地是H、烷基或芳基或与B形成环的两个烷基或芳基。
参考图3，式(III)的化合物的硼化产生式(IIIa)的硼酸酯化合物。此步骤描述于实施例1中。
硼化可通过使式(III)的化合物与硼化剂和催化剂反应来进行。在示例性实施方案中，硼化剂可以是式Y-B(OR’)2的化合物。对于式(IIIa)的化合物和式Y-B(OR’)2的硼化剂，Y是OR’或B(OR’)2，并且每个R’独立地是H、烷基或芳基或与B形成环的两个烷基或芳基。在示例性实施方案中，硼化剂是双(频哪醇合)二硼并且催化剂是钯催化剂。在一个实施方案中，式(IIIa)的化合物是式(IIIaa)的化合物：
在示例性实施方案中，催化剂是一种或多种钯催化剂，包括但不限于Xphos-Pd-G2催化剂、Pd(Oac)2或Pd2(dba)3连同配体(如PPh3、Xantphos、DPPE、DPPP、DPPB、DPPF、rac-BINAP、RuPhos或tBuXphos)。在示例性实施方案中，钯催化的反应可在配体的存在下出现。合适的配体包括用作铃木偶联(Suzuki coupling)前体的2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)。
在另一个示例性实施方案中，硼化剂是式Y-B(OR’)2的化合物，Y是OR’并且式(III)的化合物与硼化剂在格氏试剂或烷基锂试剂的存在下反应。
式(III)的化合物硼化以产生式(IIIa)的化合物可在一种或多种碱(如乙酸钾、乙酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶)的存在下在一种或多种有机溶剂(如2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯或MTBE)中发生。
在图3的合成的示例性步骤中，式(IIIa)的化合物可苄基化，以产生式(IIIb)的化合物。此步骤描述于实施例1中。
在示例性实施方案中，式(IIIa)的化合物可用苄基化剂苄基化。对于式(IIIa)的化合物，每个R’独立地是H、烷基或芳基或与B形成环的两个烷基或芳基。在示例性实施方案中，苄基化剂是苄基氯衍生物。合适的苄基氯衍生物包括但不限于4-氟苄基氯和4-氟苄基溴。苄基化剂可用于铃木交叉偶联反应中，以产生式(IIIb)的化合物。
用于此合成步骤中的苄基化剂在空气中和在水分的存在下是稳定的。它们还在工业量上容易获得并且比式(VI)的化合物廉价。在此步骤中示例性苄基化剂的使用增加了式(IX)和(XXIII)的化合物的合成的稳定性、可预测性和效率。
在示例性实施方案中，式(IIIa)的化合物可在碱的存在下苄基化。合适的碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和磷酸钾。
在图3的合成的示例性步骤中，式(IIIb)的化合物可还原，以形成式(IIIc)的化合物。此步骤描述于实施例2中。
式(IIIb)的化合物可用还原剂还原。合适的还原剂包括但不限于硼氢化钠和氢化铝锂。
在示例性实施方案中，在镍催化剂的存在下，用还原剂还原。合适的镍催化剂包括但不限于氯化镍、六水合氯化镍(II)。在示例性实施方案中，通过加氢作用经雷尼镍催化剂还原式(IIIb)的化合物。
在图3的合成的示例性步骤中，式(IIIc)的化合物在环化反应中转化成式(VII)的化合物。此步骤描述于实施例3中。
通过在碱的存在下将氨基去质子化并且置换吡啶环上的氟原子进行环化反应。在示例性实施方案中，碳酸氢钠用作去质子化剂，触发脱卤和分子内亲核置换，引起环化或关环。为促进去质子化和脱卤，式(IIIc)的化合物可与碱在溶剂的存在下反应。合适的溶剂包括但不限于极性非质子溶剂或二甲基亚砜(DMSO)、THF、DMF和DMAc。合适的碱包括但不限于NaHCO、NaH、Na2CO3和K2CO3。
在不利用导致合成低效和不可预测性的式(VI)的化合物或PEPPSITM催化剂的情况下，式(VII)的化合物可用于如图1和图2所示的式(IX)的化合物的合成中。
在替代实施方案中，如图1和实施例3A所示制备式(VII)的化合物。图1和实施例3B描述了式(VIII)的化合物的合成的示例性实施方案。
从图1中的式(V)的化合物开始，通过使式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应制备式(VII)的化合物。此步骤描述于实施例3A中。
在示例性实施方案中，在一种或多种钯催化剂，包括但不限于Xphos-Pd-G2催化剂、Pd(Oac)2或Pd2(dba)3连同配体(如PPh3、Xantphos、DPPE、DPPP、DPPB、DPPF、rac-BINAP、RuPhos或tBuXphos)的存在下，式(V)的化合物可与式(VI)的化合物反应。在示例性实施方案中，在用作铃木偶联前体的配体2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)的存在下，钯催化的反应可发生。所述反应也可在合适的溶剂(如N-甲基吡咯烷酮(NMP)和/或四氢呋喃(THF))中发生。申请人发现，此合成步骤可在不使用导致合成低效和不可预测性的PEPPSI催化剂的情况下进行。
图1中的式(VIII)的化合物可通过将式(VII)的化合物用溴化剂溴化来产生。
此步骤描述于实施例3B中。
在示例性实施方案中，在溶剂的存在下使式(VII)的化合物溴化，以提供式(VIII)的化合物。合适的溴化剂包括N-溴丁二酰亚胺和二溴二甲基乙内酰脲，并且合适的溶剂包括二甲基甲酰胺。然后式(VIII)的化合物可用于产生式(XIII)的化合物以用于与式(XX)的化合物的偶联反应，以产生式(XXI)的化合物，如图2的合成中所示。
通过Boc保护步骤从式(VIII)的化合物制备图2中式(IX)的化合物。此步骤描述于实施例6B中。
可通过使式(VIII)的化合物与Boc保护基团(如二碳酸二叔丁酯)反应实现Boc保护。在示例性实施方案中，Boc保护反应可在包括碱和溶剂在内的一种或多种试剂的存在下发生。合适的碱包括但不限于碳酸钠、N,N-二甲基氨基吡啶、氢氧化钠、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾和二异丙基乙胺。合适的溶剂包括但不限于甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯和作为任选的助溶剂的水。
其他合适的保护基团包括羧苄基(Cbz)基团。
可替代地，图4中所示的示例性合成还产生式(IX)的化合物。
在图4中的式(IX)的化合物的合成中，Y是OR’或B(OR’)2，并且每个R’独立地是H、烷基或芳基或与B形成环的两个烷基或芳基。
在图4中的合成的示例性步骤中，式(V)的化合物可通过附接保护基团转化成式(Va)的化合物。此步骤描述于实施例4中。
在示例性实施方案中，保护基团是Boc保护基团，并且通过与二碳酸二叔丁酯反应制备式(Va)的化合物，所述二碳酸二叔丁酯可用去保护剂去除。保护可在溶剂的存在下发生。用于保护的合适的溶剂包括但不限于甲苯、二氯甲烷、THF和乙腈。在本文呈现的实施方案的范围内考虑其他保护基团，包括但不限于苄基、乙酰基和/或羧苄基(CBz)保护基团。
在图4的合成的示例性步骤中，式(Va)的化合物可通过硼化转化成式(Vb)的化合物。此步骤描述于实施例5中。
硼化可通过使式(Va)的化合物与硼化剂和催化剂反应来进行。硼化剂可以是式Y-B(OR’)2的化合物。对于式(Vb)的化合物和式Y-B(OR’)2的硼化剂，Y是OR’或B(OR’)2，并且每个R’独立地是H、烷基或芳基或与B形成环的两个烷基或芳基。在示例性实施方案中，硼化剂是双(频哪醇合)二硼并且催化剂是钯催化剂。
在示例性实施方案中，催化剂是一种或多种钯催化剂，包括但不限于Xphos-Pd-G2催化剂、Pd(Oac)2或Pd2(dba)3连同配体(如PPh3、Xantphos、DPPE、DPPP、DPPB、DPPF、rac-BINAP、RuPhos或tBuXphos)。钯催化的反应可在配体的存在下发生。在示例性实施方案中，配体是用作铃木偶联前体的2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(Xphos)。
在另一个示例性实施方案中，硼化剂是式Y-B(OR’)2，Y是OR’并且式(Va)的化合物与硼化剂在格氏试剂或烷基锂试剂的存在下反应。
式(Va)的化合物硼化以产生式(Vb)的化合物也可在一种或多种碱(如乙酸钾、乙酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶)的存在下在一种或多种有机溶剂(如2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、THF、二噁烷、甲苯、二甲苯或MTBE)中发生。
在图4的合成的示例性步骤中，式(Vb)的化合物可苄基化，以产生式(Vc)的化合物。此步骤描述于实施例5中。
式(Vb)的化合物可用苄基化剂苄基化。如本文所用，“用苄基化剂苄基化”是指硼酸酯(Vb)与式
的化合物偶联，其中X是合适的离去基团(例如卤基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酸酯等)。对于式(Vb)的化合物，每个R’独立地是H、烷基或芳基或与B形成环的两个烷基或芳基。在示例性实施方案中，苄基化剂是苄基氯衍生物。合适的苄基化剂包括但不限于4-氟苄基氯和4-氟苄基溴。苄基化剂可用于铃木交叉偶联反应中，以产生式(Vc)的化合物。
用于此合成步骤中的苄基化剂在空气中和在水分的存在下是稳定的。它们还在工业量上容易获得并且比式(VI)的化合物廉价。在此步骤中示例性苄基化剂的使用增加了式(IX)和(XXIII)的化合物的合成的稳定性、可预测性和效率。
式(Vb)的化合物可在碱的存在下苄基化。合适的碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和磷酸钾。
在图4的合成的示例性步骤中，式(Vc)的化合物可溴化，以产生式(IX)的化合物。此步骤描述于实施例6中。
溴化可通过使式(Vc)的化合物与溴化剂反应来进行。合适的溴化剂包括但不限于1-溴吡咯烷-2,5-二酮(BMS)和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)。溴化可以在有机溶剂的存在下进行。合适的有机溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、乙腈和乙酸乙酯。
图4的合成可用于在不利用导致合成低效和不可预测性的式(VI)的化合物或PEPPSITM催化剂的情况下产生式(IX)的化合物。
式(IX)的化合物是在合成式(XXIII)的化合物和从式(XXIII)的化合物制造的活性药物成分中的关键中间体。以下描述了在使用式(IX)的化合物的情况下式(XXIII)的化合物的合成。
图2中的式(IX)的化合物可通过以下方式转化成式(X)的化合物：与苯酚在钯催化的羰基化中反应以形成式(X)的苯酯化合物。此步骤描述于实施例7中。
钯催化的式(IX)的化合物的羰基化可通过使式(IX)的化合物与苯酚和一氧化碳在钯催化剂的存在下反应来实现。合适的钯催化剂可包括Xphos-Pd-G2催化剂、Pd(Oac)2或Pd2(dba)3连同配体(如PPh3、Xantphos、DPPE、DPPP、DPPB、DPPF、rac-BINAP、RuPhos或tBuXphos)。在示例性实施方案中，钯催化剂是乙酸钯(II)并且配体是rac-BINAP。可替代地，式(IX)的化合物的羰基化可通过使式(IX)的化合物与甲酸苯酯在钯催化剂的存在下反应来实现。
图2中的式(X)的化合物可通过Boc基团的去保护或去除转化成式(XI)的化合物。此步骤描述于实施例8中。
在示例性实施方案中，Boc保护基团可用去保护剂去除。合适的去保护剂包括但不限于HCl、TFA、HBr、MsOH、TsOH、CSA或其他酸。在示例性实施方案中，去保护可在溶剂的存在下发生。合适的溶剂包括但不限于异丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、THF或MeCN。
图2中的式(XI)的化合物可通过以下方式转化成式(XII)的化合物：苯酯还原以形成式(XII)的醇化合物。此步骤描述于实施例9中。
将苯酯还原成醇的合适的还原剂包括但不限于硼氢化锂、硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷、三乙酰氧基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、红铝和DIBAL-H。还原可在溶剂(如THF化合物(例如甲基四氢呋喃))的存在下发生。
图2中的式(XII)的化合物可通过氨基的氯乙酰化转化成式(XIII)的化合物。此步骤描述于实施例10中。
氯乙酰化可用2-氯乙酰氯、乙腈和溶剂(如二氯甲烷、四氢呋喃和/或甲苯)实现。
参考图2，从式(XIV)的化合物制备或合成式(XX)的化合物。
式(XIV)的化合物的Boc保护产出未分离的diBoc中间体。用合适的碱处理diBoc中间体产生式(XV)的化合物。此步骤描述于实施例11中。
在示例性实施方案中，Boc保护可通过使式(XIV)的化合物与叔丁氧基羰基(Boc)保护基团反应来进行。所述反应可在包括一种或多种碱和/或溶剂在内的一种或多种试剂的存在下发生。合适的碱包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、N,N-二甲基氨基吡啶和三乙胺。合适的溶剂包括但不限于甲苯、甲醇、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醇。
图2中的式(XV)的化合物可通过苄基保护转化成式(XVI)的化合物。此步骤描述于实施例12中。
在示例性实施方案中，苄基保护用苄基化剂进行。合适的苄基化剂是苯甲醛。苄基化可在一种或多种溶剂和还原剂的存在下发生。合适的溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醇。合适的还原剂包括但不限于三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠(NaBH4)、硼烷和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
可替代地，式(XV)的化合物可通过与草酸在合适的溶剂如甲基叔丁基醚中反应转化并分离成式(XVIa)的草酸盐化合物。此步骤描述于实施例13中。分离的式(XVIa)的草酸盐化合物可用于图2的合成的下一步骤中，以提供纯度更高的终产物。
式(XVI)的化合物的氯化产生式(XVII)的氯代化合物。此步骤描述于实施例14中。
氯化可通过使式(XVI)的化合物与氯化剂反应来实现。合适的氯化剂包括但不限于甲磺酰氯、亚硫酰氯、硫酰氯、磷酰氯(POCl3)和三氯化磷(PCl3)。在示例性实施方案中，氯化可在一种或多种碱和/或溶剂的存在下实现。合适的碱包括三乙胺并且合适的溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醇。
式(XVII)的化合物的亲核置换产生式(XIX)的化合物。此步骤描述于实施例15中。
亲核置换可通过使式(XVII)的化合物与亲核试剂反应来实现。在示例性实施方案中，亲核试剂是式(XVIII)的化合物(3-甲基吗啉盐酸盐)。亲核置换可在溶剂和碱的存在下与亲核试剂进行。合适的溶剂包括乙腈并且合适的碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠和磷酸钾。另外的添加剂可用于促进所述反应，如碘化钾。
式(XIX)的化合物的脱苄基产生式(XX)的化合物。此步骤描述于实施例16中。
脱苄基可通过式(XIX)的化合物与氢和一种或多种钯催化剂反应来实现。脱苄基可在溶剂(如乙醇、甲醇、甲苯和庚烷)的存在下发生。在示例性实施方案中，溶剂是无水乙醇。合适的钯催化剂包括钯碳和氢氧化钯。用草酸处理产生式(XX)的草酸盐化合物。使用式(XX)的草酸盐化合物减少了式(XXIII)的最终终产物化合物中的杂质。
然后式(XXIII)的高纯度终产物可通过采用两个另外关键步骤的偶联反应产生。式(XIII)的化合物与式(XX)的化合物之间的偶联产生式(XXI)的化合物，如实施例17中所述。
在示例性实施方案中，偶联反应可在如乙腈的合适溶剂中在用碘化钾和碳酸钾的情况下发生。
通过用去保护剂使式(XXI)的化合物去保护产生式(XXII)的化合物。此步骤描述于实施例18中。
合适的去保护剂包括但不限于碘、盐酸、TFA、HBr、MsOH、TsOH、CSA或其他酸。去保护可在溶剂(如异丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、THF或MeCN)中发生。
在合成中的最终和关键步骤中，式(XXII)的化合物与无水L-乳酸反应，以产生在药物配制品中更合适且更稳定的式(XXIII)的终产物化合物。
此最终关键步骤描述于实施例19中并且产生式(XXIII)的化合物的L-(+)乳酸盐，提高了产生的化合物和活性药物成分的纯度。
在替代实施方案中，提供了式(I)的关键中间体化合物和合成式(I)的化合物的方法：
其中X是H或保护基团；
Y是Br、Cl、I或COR；并且
R是H、OH、O-烷基或O-芳基。保护基团可以是Boc保护基团。
在一个实施方案中，本文提供了式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
其中X是H或保护基团；
Y是COR；并且
R是OH、O-烷基或O-芳基。
图1描绘了式(XXIII)的化合物的合成的一般方案。
实施方案1是制造式(VII)的化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
将式(III)的化合物
转化成式(VII)的化合物。
实施方案2是实施方案1中所述的制造式(VII)的化合物的方法，所述方法包括用硼化剂使式(III)的化合物硼化，以产生式(IIIa)的化合物：
其中每个R’独立地是H、烷基或芳基或与B形成环的两个烷基或芳基。
实施方案3是实施方案1中所述的制造式(VII)的化合物的方法，所述方法包括在钯催化剂、格氏试剂或烷基锂试剂的存在下，使式(III)的化合物硼化。
实施方案4是实施方案1中所述的制造式(VII)的化合物的方法，所述方法包括在钯催化剂和配体的存在下，使式(III)的化合物硼化。
实施方案5是实施方案4中所述的制造式(VII)的化合物的方法，其中所述硼化剂是Y-B(OR')2，Y是OR'或B(OR')2，并且每个R’独立地是H、烷基或芳基或与B形成环的两个烷基或芳基。
实施方案6是实施方案3中所述的制造式(VII)的化合物的方法，其中所述钯催化剂是XPhos-Pd-G2催化剂。
实施方案7是实施方案4中所述的制造式(VII)的化合物的方法，其中所述配体是2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。
实施方案8是实施方案1中所述的制造式(VII)的化合物的方法，所述方法进一步包括用苄基化剂使式(IIIa)的化合物苄基化，以产生式(IIIb)的化合物：
实施方案9是实施方案8中所述的制造式(VII)的化合物的方法，所述方法包括在碱的存在下，使式(IIIa)的化合物苄基化。
实施方案10是实施方案8中所述的制造式(VII)的化合物的方法，其中所述苄基化剂是4-氟苄基氯或4-氟苄基溴。
实施方案11是实施方案9中所述的制造式(VII)的化合物的方法，其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和磷酸钾。
实施方案12是实施方案8中所述的制造式(VII)的化合物的方法，所述方法进一步包括用还原剂还原式(IIIb)的化合物，以产生式(IIIc)的化合物：
实施方案13是实施方案12中所述的制造式(VII)的化合物的方法，所述方法包括在镍催化剂的存在下，还原式(IIIb)的化合物。
实施方案14是实施方案12中所述的制造式(VII)的化合物的方法，其中所述还原剂是氢气、硼氢化钠或氢化铝锂。
实施方案15是实施方案13中所述的制造式(VII)的化合物的方法，其中所述镍催化剂选自氯化镍、六水合氯化镍(II)和雷尼镍催化剂。
实施方案16是实施方案12中所述的制造式(VII)的化合物的方法，所述方法进一步包括用去质子化剂使式(IIIc)的化合物去质子化。
实施方案17是实施方案16中所述的制造式(VII)的化合物的方法，所述方法进一步包括在极性非质子溶剂的存在下，使式(IIIc)的化合物环化。
实施方案18是实施方案16中所述的制造式(VII)的化合物的方法，其中所述去质子化剂是碳酸氢钠。
实施方案19是实施方案16中所述的制造式(VII)的化合物的方法，其中所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜。
实施方案20提供了式(Ia)的化合物：
其中R是CN或CH2NH2。
实施方案21提供了制造式(VII)的化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
将式(V)的化合物：
转化成式(VII)的化合物。
实施方案22是实施方案2中所述的制造式(VII)的化合物的方法，所述方法进一步包括在一种或多种钯催化剂和配体的存在下，使式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应。
实施方案23是实施方案3中所述的制造式(VII)的化合物的方法，其中所述一种或多种钯催化剂选自XPhos-Pd-G2催化剂、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。
实施方案24是实施方案4中所述的制造式(VII)的化合物的方法，其中所述配体选自PPh3、Xantphos、DPPE、DPPP、DPPB、DPPF、rac-BINAP、RuPhos、XPhos和tBuXphos。
实施方案25提供了制造式(IX)的化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
将式(V)的化合物：
转化成式(IX)的化合物。
实施方案26是实施方案25中所述的制造式(IX)的化合物的方法，所述方法进一步包括使式(V)的化合物与保护基团反应，以产生式(Va)的化合物。
实施方案27是实施方案26中所述的制造式(IX)的化合物的方法，其中所述保护基团是二碳酸二叔丁酯。
实施方案28是实施方案26中所述的制造式(IX)的化合物的方法，所述方法进一步包括用硼化剂使式(Va)的化合物硼化，以产生式(Vb)的化合物：
实施方案29是实施方案28中所述的制造式(IX)的化合物的方法，所述方法包括在钯催化剂、格氏试剂或烷基锂试剂的存在下，使式(Va)的化合物硼化。
实施方案30是实施方案28中所述的制造式(IX)的化合物的方法，所述方法包括在钯催化剂和配体的存在下，使式(Va)的化合物硼化。
实施方案31是实施方案29中所述的制造式(IX)的化合物的方法，其中所述硼化剂是Y-B(OR')2，Y是OR'或B(OR')2，并且每个R’独立地是H、烷基或芳基或与B形成环的两个烷基或芳基。
实施方案32是实施方案29中所述的制造式(IX)的化合物的方法，其中所述钯催化剂选自Pd-Ln(钯-镧系室配合物)、Pd-170(XPhos Pd(巴豆基)Cl)、XPhos-Pd-G2催化剂、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。
实施方案33是实施方案30中所述的制造式(IX)的化合物的方法，其中所述配体是2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)。
实施方案34是实施方案28中所述的制造式(IX)的化合物的方法，所述方法进一步包括用苄基化剂使式(Vb)的化合物苄基化，以产生式(Vc)的化合物：
实施方案35是实施方案34中所述的制造式(IX)的化合物的方法，所述方法包括在无机碱的存在下，使式(Vb)的化合物苄基化。
实施方案35是实施方案34中所述的制造式(IX)的化合物的方法，其中所述苄基化剂是1-(氯甲基)-4-氟苯或4-氟苄基溴。
实施方案37是实施方案35中所述的制造式(IX)的化合物的方法，其中所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和磷酸钾。
实施方案38是实施方案34中所述的制造式(IX)的化合物的方法，所述方法进一步包括用溴化剂使式(Vc)的化合物溴化。
实施方案39是实施方案38中所述的制造式(IX)的化合物的方法，所述方法包括在有机溶剂的存在下，使式(Vc)的化合物溴化。
实施方案40是实施方案38中所述的制造式(IX)的化合物的方法，其中所述溴化剂选自1-溴吡咯烷-2,5-二酮(BMS)和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)。
实施方案41是实施方案39中所述的制造式(IX)的化合物的方法，其中所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、乙腈和乙酸乙酯。
实施方案42提供了式(I)的化合物：
其中X是H或保护基团；
Y是Br、Cl、I或COR；并且
R是H、OH、O-烷基或O-芳基。
实施方案43提供了式(I)的化合物，其中X是叔丁氧基羰基(Boc)并且Y是Br。
实施方案44提供了式(I)的化合物，其中所述X是羧苄基(Cbz)。
实施方案45提供了式(I)的化合物，其中X是Boc基团并且Y是CO2Ph。
实施方案46提供了式(I)的化合物，其中X是氢并且Y是CO2Ph。
实施方案47提供了制造式(I)的化合物的方法：
其中X是H或保护基团；
Y是Br、Cl、I或COR；并且
R＝H、OH、O-烷基或O-芳基
所述方法包括以下步骤：
将式(VIII)的化合物
转化为式(I)的化合物。
实施方案48是实施方案47中所述的制造式(I)的化合物的方法，所述方法进一步包括使式(VIII)的化合物与二碳酸二叔丁酯反应，以产生式(IX)的化合物：
实施方案49是实施方案48中所述的制造式(I)的化合物的方法，其中所述式(VIII)的化合物与二碳酸二叔丁酯的反应发生在具有一种或多种碱和一种或多种溶剂的溶液中。
实施方案50是实施方案49中所述的制造式(I)的化合物的方法，其中所述一种或多种碱选自碳酸钠、N,N-二甲基氨基吡啶、氢氧化钠、三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾和二异丙基乙胺。
实施方案51是实施方案49中所述的制造式(I)的化合物的方法，其中所述一种或多种溶剂选自甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯和水。
实施方案52是实施方案48中所述的制造式(I)的化合物的方法，所述方法进一步包括在钯催化剂的存在下，使式(IX)的化合物与(i)甲酸苯酯或(ii)苯酚和一氧化碳反应，以产生式(X)的化合物：
实施方案53是实施方案52中所述的制造式(I)的化合物的方法，其中式(IX)的化合物的反应发生在具有rac-1,1’-联萘-2,2’-二苯基磷杂环戊二烯的溶液中。在一些实施方案中，所述溶液进一步包含碱和溶剂。在一些实施方案中，所述溶液进一步包含三乙胺和乙腈。
实施方案54是实施方案52中所述的制造式(I)的化合物的方法，其中一氧化碳为气态。
实施方案55是实施方案52中所述的制造式(I)的化合物的方法，其中所述钯催化剂选自XPhos-Pd-G2催化剂、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。
实施方案56是实施方案55中所述的制造式(I)的化合物的方法，其中式(IX)的化合物的反应在配体的存在下发生，所述配体选自PPh3、Xantphos、DPPE、DPPP、DPPB、DPPF、rac-BINAP、RuPhos、tBuXphos和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)。
实施方案57是实施方案52中所述的制造式(I)的化合物的方法，所述方法进一步包括使式(X)的化合物与盐酸反应，以产生式(XI)的化合物：
实施方案58是实施方案52中所述的制造式(I)的化合物的方法，其中式(X)的化合物与盐酸的反应发生在具有异丙醇的溶液中。
实施方案59是实施方案57中所述的制造式(I)的化合物的方法，所述方法进一步包括用还原剂还原式(XI)的化合物，以产生式(XII)的化合物：
实施方案60是实施方案59中所述的制造式(I)的化合物的方法，其中所述还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷、三乙酰氧基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、红铝和DIBAL。
实施方案61提供了制造式(XIII)的化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
将式(XII)的化合物
转化成式(XIII)的化合物。
实施方案62是实施方案61中所述的制造式(XIII)的化合物的方法，所述方法进一步包括使式(XII)的化合物与2-氯乙酰氯反应。
实施方案63是实施方案62中所述的制造式(XIII)的化合物的方法，其中式(XII)的化合物与2-氯乙酰氯的反应在乙腈的存在下发生。
实施方案64提供了式(XVIa)的化合物：
实施方案65提供了制造式(XVIa)的化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
将式(XIV)的化合物
转化为式(XVIa)的化合物。
实施方案66是实施方案65中所述的制造式(XVIa)的化合物的方法，所述方法进一步包括使式(XIV)的化合物与二碳酸二叔丁酯反应，以产生式(XV)的化合物：
实施方案67是实施方案66中所述的制造式(XVIa)的化合物的方法，其中所述式(XIV)的化合物与二碳酸二叔丁酯的反应在碱和溶剂的存在下发生。
实施方案68是实施方案67中所述的制造式(XVIa)的化合物的方法，其中所述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠。
实施方案69是实施方案67中所述的制造式(XVIa)的化合物的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醇。
实施方案70是实施方案66中所述的制造式(XVIa)的化合物的方法，所述方法进一步包括用苄基化剂使式(XV)的化合物苄基化，以产生式(XVI)的化合物：
实施方案71是实施方案70中所述的制造式(XVIa)的化合物的方法，其中所述苄基化剂是苯甲醛。
实施方案72是实施方案70中所述的制造式(XVIa)的化合物的方法，其中在还原剂和溶剂的存在下，式(XV)的化合物的苄基化发生。
实施方案73是实施方案72中所述的制造式(XVIa)的化合物的方法，其中所述还原剂选自三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠(NaBH4)、硼烷和二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。
实施方案74是实施方案72中所述的制造式(XVIa)的化合物的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醇。
实施方案75是实施方案70中所述的制造式(XVIa)的化合物的方法，所述方法进一步包括在溶剂的存在下，使式(XVI)的化合物与草酸反应。
实施方案76是实施方案75中所述的制造式(XVIa)的化合物的方法，其中所述溶剂是甲基叔丁基醚。
实施方案77提供了式(XX)的化合物：
实施方案78是制造式(XX)的化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
将式(XVI)的化合物或其盐：
转化为式(XX)的化合物。
实施方案79是实施方案78中所述的制造式(XX)的化合物的方法，所述方法进一步包括用氯化剂使式(XVI)的化合物或其盐氯化，以产生式(XVII)的化合物：
实施方案80是实施方案79中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中所述氯化剂选自亚硫酰氯、硫酰氯和磷酰氯(POCl3)。
实施方案81是实施方案79中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中所述氯化剂是甲磺酰氯。
实施方案82是实施方案79中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中式(XVI)的化合物或其盐的氯化在碱和溶剂的存在下发生。
实施方案83是实施方案82中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中所述碱是三乙胺。
实施方案84是实施方案82中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯和乙醇。
实施方案85是实施方案79中所述的制造式(XX)的化合物的方法，所述方法进一步包括使式(XVII)的化合物与亲核试剂反应，以产生式(XIX)的化合物：
实施方案86是实施方案85中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中所述亲核试剂是(R)-3-甲基吗啉盐酸盐。
实施方案87是实施方案85中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中式(XVII)的化合物与亲核试剂的反应在碱、溶剂和添加剂的存在下发生。
实施方案88是实施方案87中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠和磷酸钾。
实施方案89是实施方案87中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中所述溶剂是乙腈并且所述添加剂是碘化钾。
实施方案90是实施方案85中所述的制造式(XX)的化合物的方法，所述方法进一步包括使式(XIX)的化合物脱苄基，以产生式(XXa)的化合物。
实施方案91是实施方案90中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中式(XIX)的化合物的脱苄基包括使式(XIX)的化合物与氢和一种或多种钯催化剂反应。
实施方案92是实施方案91中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中所述钯催化剂选自钯碳和氢氧化钯。
实施方案93是实施方案91中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中式(XIX)的化合物的脱苄基在溶剂的存在下发生。
实施方案94是实施方案93中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中所述溶剂选自苯、甲醇、甲苯和庚烷。
实施方案95是实施方案93中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中所述溶剂是无水乙醇。
实施方案96是实施方案91中所述的制造式(XX)的化合物的方法，其中所述氢为气态。
实施方案97是实施方案90中所述的制造式(XX)的化合物的方法，所述方法进一步包括使式(XXa)的化合物与草酸反应。
实施方案98是制造式(XXIII)的化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
将式(XX)的化合物
转化成式(XXIII)的化合物。
实施方案99是实施方案98中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，所述方法进一步包括使式(XX)的化合物与式(XIII)的化合物反应：
以产生式(XXI)的化合物：
实施方案100是实施方案99中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中式(XX)的化合物与式(XIII)的化合物的反应在碘化钾、碳酸钾和乙腈的存在下发生。
实施方案101是实施方案99中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，所述方法进一步包括使式(XXI)的化合物与去保护剂反应，以产生式(XXII)的化合物
实施方案102是实施方案101中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中所述去保护剂选自碘、TFA、HBr、MsOH、TsOH和CSA。
实施方案103是实施方案101中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中所述去保护剂是HCl。
实施方案104是实施方案101中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中式(XXI)的化合物与去保护剂的反应在溶剂的存在下发生。
实施方案105是实施方案104中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中所述溶剂选自异丙醇、甲醇、乙醇、叔丁醇、THF和MeCN。
实施方案106是实施方案101中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，所述方法进一步包括使式(XXII)的化合物与无水L-(+)-乳酸反应。
实施方案107是实施方案106中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中式(XXIII)的化合物的纯度按重量计等于或大于95％。
实施方案108是实施方案106中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中式(XXIII)的化合物的钯含量少于10ppm。
实施方案109是实施方案106中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中在5℃和60％相对湿度下储存12个月后，由RRT 1.3的面积百分比代表的在式(XXIII)的化合物中的醛杂质小于或等于0.15面积百分比。
实施方案110是实施方案106中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，所述方法进一步包括在一种或多种结晶溶剂的存在下使式(XXII)的化合物与无水L-(+)-乳酸反应。
实施方案111是实施方案110中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中所述一种或多种结晶溶剂是甲基异丁基酮(MIBK)和正庚烷。
实施方案112是实施方案110中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中所述一种或多种结晶溶剂是异丙醇和正庚烷。
实施方案113是实施方案110中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中所述一种或多种结晶溶剂是甲基乙基酮(MEK)和正庚烷。
实施方案114是实施方案110中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中所述一种或多种结晶溶剂是四氢呋喃(THF)和正庚烷。
实施方案115是实施方案110中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中所述一种或多种结晶溶剂是乙腈和甲基叔丁基醚(MTBE)。
实施方案116是实施方案110中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中所述一种或多种结晶溶剂是乙酸甲酯和正庚烷。
实施方案117是实施方案110中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中所述一种或多种结晶溶剂是乙酸乙酯和正庚烷。
实施方案118是实施方案110中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，所述方法进一步包括用式(XXIII)的乳酸盐晶体化合物接种反应。
实施方案119是实施方案118中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，其中接种反应在小于或等于60℃的温度下发生。
实施方案120是实施方案118中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，所述方法进一步包括在约0.01℃/min至约1℃/min的速率下冷却所述反应。
实施方案121是实施方案118中所述的制造式(XXIII)的化合物的方法，所述方法进一步包括在约0.03℃/min至约0.3℃/min的速率下冷却所述反应。
本申请和本文公开的实施方案和例子解决了用于制备式(XXIII)和(XXIIIa)的化合物的已知方法的问题。参考图2，诸位发明人已出乎意料地发现，可以使用钯催化的羰基化合成式(XII)的化合物的羟甲基，以制备高度结晶形式的式(X)的关键酯中间体化合物，然后还原。此外本文的实施方案和例子描述了新的中间体、化学实体以及合成新的化学实体和中间体的方法。例如，式(Ia)、(I)、(IX)、(X)、(XI)的化合物、式(XVIa)和(XX)的草酸盐化合物是可以用于式(XXIII)和(XXIIIa)的化合物的制备和合成中的新化学实体。
图2的合成和其他示例性实施方案还提供了式(XVI)和(XX)的结晶盐形式的新化学实体以及合成这些式的结晶盐化合物的新方法。式(XVI)和(XX)的化合物的结晶盐具有比非结晶盐形式或游离碱形式更高的纯度，并且改善了式(XXIII)和(XXIIIa)的终产物化合物的合成的纯度。在实施方案中，式(XX)的化合物为草酸盐形式并且以草酸盐形式用于式(XXIII)的化合物的合成中。
通过在式(XXIII)的终产物化合物和式(XXIIIa)的其他化合物的合成中使用式(Ia)、(Va)、(VII)、(IX)、(X)和(XI)的新型中间体化合物提供了某些优势。式(Ia)、(Va)、(VII)、(IX)、(X)和(XI)的中间体带来式(XXIII)的终产物化合物的合成的更高的效率、可预测性、分离、纯度和稳定性。通过在式(XXIII)的终产物化合物和式(XXIIIa)的其他化合物的合成中使用式(IX)、(X)、(XI)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的新型中间体化合物提供了进一步的优势。式(IX)、(X)、(XI)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的中间体带来式(XXIII)的终产物化合物的合成的更高的效率、可预测性、分离和纯度。
本申请的实施方案和例子解决了用于制备式(XXIII)的化合物和式(XXIIIa)的其他化合物的已知方法的问题。本申请公开了式(IX)、(X)、(XI)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的化合物的合成和式(XXIII)的终产物化合物的合成的出乎意料的改善。使用钯催化的对式(IX)的化合物的羰基化加上了式(XII)的化合物中的羟甲基，以制备高度结晶形式的式(X)的关键酯中间体化合物，然后还原，以产生粘性更低并且在药物配制品中更合适的式(XXIII)的高纯度稳定终产物化合物。
以下实施例描述了进行式(IX)、(X)、(XI)、(XVI)、(XVIa)、(XX)的化合物、式(XXIII)的终产物化合物和式(XXIIIa)的其他化合物的合成中的示例性步骤的示例性反应条件、参数和试剂。以下实施例说明了本文描述的一些实施方案。本领域普通技术人员将理解，可以在不偏离本申请或所公开的示例性实施方案的范围或意图的情况下存在实施例的各种改变，包括关于本文所述的合成方法、过程、反应物、试剂、参数和病症的变化。在以下实施例中，缩写“NMT”代表“不多于”。
缩写
BOC或Boc 叔丁氧基羰基
tBuXphos 2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPB 1,4-双(二苯基膦基)丁烷
DPPE 1,2-双(二苯基膦基)乙烷
DPPF 1,1'-二茂铁二基-双(二苯基膦)
DPPP 1,3-双(二苯基膦基)丙烷
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HCl 盐酸
HBr 氢溴酸
IPA 异丙醇
KF 卡尔费休水分测试
Me 甲基
MeCN或ACN 乙腈
MEK 甲基乙基酮
MeOH 甲醇
MsOH 甲磺酸
MIBK 甲基异丁基酮
MTBE或TBME 甲基叔丁基醚
NBS N-溴丁二酰亚胺
NMP N-甲基吡咯烷
NMT 不多于
Ph 苯基
Pd(OAc)2 乙酸钯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PPh3 三苯基膦
ppm 百万分率
rac-BINAP (±)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘
RRT 相对保留时间
RH 相对湿度
RuPhos 2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
2-Me-THF 2-甲基四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TsOH 甲苯磺酸
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
XPhos 2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯
XPhos-Pd-G2 氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)
实施例
实施例1：式(IIIb)的化合物的制备和合成：
在氮气下，将乙酸钾(11.38g，115.97mmol，2.88eq.)、双(频哪醇合)二硼(11.35g，44.70mmol，1.11eq.)、XPhos-Pd-G2(0.633g，0.80mmol，0.02eq.)、XPhos(0.69g，1.45mmol，0.036eq.)和式(III)的化合物(8.0g，40.27mmol，1.0eq.)添加至干燥的三颈烧瓶中。添加2-Me-THF(120mL)，将反应混合物加热至75℃的温度保持5小时(直至式(III)的化合物消失)，并且将所述反应混合物冷却至60℃的温度。
将4-氟苄基氯(17.46g，14.47mL，120.8mmol、3.0eq.)添加至所述反应混合物中，然后逐滴(经1小时)添加碳酸钾水溶液(57mL，1.8M，102.28mmol，2.54eq.)。然后在60℃的温度下将反应混合物搅拌另外5小时，直至如通过薄层色谱法(TLC)测定得出硼酸盐消失。然后将反应混合物冷却至室温并且转移至分液漏斗。将有机层分离并且将水层用EtOAc(25mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后通过柱色谱法(己烷:EtOAc＝20:1至15:1至10:1)纯化粗产物，以获得9.56g(35.15mmol，按重量计87.3％)，以产生呈浅黄色油状物的所需产物。所述产物的1H-NMR(CDCl3)分析产生以下结果：δ8.26(1H,s),7.20(1H,dd),7.15(2H,m),7.03(2H,t),3.99(2H,s),1.80(6H,s)。
实施例2：式(IIIc)的化合物的制备和合成：
将NiCl2.6H2O(10.90g，45.9mmol，2.5eq.)添加至式(IIIb)的化合物(5.0g，18.36mmol，1.0eq.)在MeOH(60mL)中的溶液中。将反应烧瓶转移至冰浴中并且将NaBH4(1.64g，43.5mmol，2.37eq.)经15分钟逐份添加。将反应混合物在0℃的温度下搅拌15分钟，并且然后在室温下搅拌另外的3小时(直至通过TLC测定得出起始材料消失)。然后使反应在冰浴中冷却并且通过逐滴添加30％氨溶液(50mL)淬灭。然后通过
过滤反应混合物，用MeOH(10mL x 3)洗涤滤饼并且浓缩滤液。然后，将15mL的30％氨溶液添加至反应混合物中并且用二氯甲烷(50mL)和(4x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。然后通过柱色谱法(DCM:MeOH＝10:1，1％ Et3N)纯化粗反应产物，以获得3.68g(按重量计73％)呈浅黄色粘性油状物的所需产物。产物的1H-NMR(CDCl3)分析产生以下结果：δ8.22(1H,s),7.15(2H,m),7.07(1H,dd),7.02(2H,t),3.94(2H,s),3.01(2H,s),1.37(6H,s)。
实施例3：式(VII)的化合物的制备和合成：
将固体NaHCO3(11.2g，113.0mmol，10.0eq.)添加至式(IIIc)的化合物(3.68g，13.3mmol，1.0eq.)在DMSO(55ml)中的溶液中。然后将浆状物加热至120℃的温度保持48小时。TLC示出少量的未反应的式(IIIc)的起始化合物。添加NaHCO3(2.24g，22.5mmol，2.0eq.)，并且在120℃下将反应混合物搅拌另外的4小时。通过TLC检测到微量的未反应的起始材料。然后将粗反应混合物缓慢倒入50mL的冰/水中，并且然后将产生的黄色沉淀物通过布氏漏斗过滤。用冰水(20mL)洗涤滤饼并且将固体在45℃下干燥16小时，以获得2.61g(77％)呈淡黄色固体的粗产物。产物的1H-NMR(CDCl3)分析产生以下结果：δ7.78(1H,s),7.14(2H,m),6.97(2H,t),6.56(1H,s),3.82(2H,s),3.66(2H,s),3.37(2H,s),1.34(6H,s)。
实施例3A：式(VII)的化合物的制备和合成：
将溴化锂(71.32g，3.0eq)、乙酸钯(0.614g，0.01eq)和XPhos(3.39g，0.026eq)添加至式(V)的化合物(50g，1eq)在N-甲基吡咯烷酮(100mL)和四氢呋喃(150mL)中的溶液中。将反应混合物加热至30℃至36℃的温度，并且添加4-氟苄基氯化锌(821mL，1.5eq，在THF中0.5M)。将反应混合物加热至30℃至36℃的温度保持12小时。反应完成后即将反应混合物冷却至15℃至25℃的温度，并且用13％氯化铵水溶液(220mL)淬灭。过滤反应混合物，并将水相用甲苯(250mL)萃取。将合并的有机层浓缩至约1.05L的体积，并且用13％氯化铵水溶液(220mL)在45℃至55℃的温度下洗涤两次。将有机层浓缩至约200mL的体积并且冷却至15℃至25℃的温度。添加庚烷(500mL)，并在15℃至25℃的温度下搅拌30min，过滤并且用庚烷(100mL)洗涤。在真空下将固体干燥至40℃的温度保持8小时至10小时，以获得式(VII)的化合物(68.5g，81.2％产率，98.5％面积HPLC纯度)。
实施例3B：式(VIII)的化合物的制备和合成：
在-18℃至-12℃的温度下，将N-溴丁二酰亚胺(21.4Kg，1.01eq)在二甲基甲酰胺(178Kg)中的溶液添加至式(VII)的化合物(32.4Kg，1eq)在二甲基甲酰胺(207L)中的溶液中。将反应混合物在此温度下搅拌1小时，并且在反应完成后添加水(455Kg)。过滤得到的固体，并且用二甲基甲酰胺(95Kg)与水(95Kg)的混合物洗涤，并再次用水(196Kg)洗涤。在真空下在50℃的温度下将固体干燥约12小时，以获得式(VIII)的化合物(39.2Kg，84％产率，98.6％面积HPLC纯度)。
实施例4：式(Va)的化合物的制备和合成：
将BOC-酸酐(21.28ml，92mmol)逐份添加至快速搅拌的在THF(100ml)中的式(V)的化合物(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶)(10g，54.7mmol)与在水中的碳酸钠8％w/w(150ml，143mmol)的混合物。将反应混合物搅拌过夜。添加三乙胺(TEA)(20ml，143mmol)和BOC-酸酐(10.64ml，45.8mmol)，并搅拌另外的24小时。发生大约40％的转化。用EtOAc(200ml)和水(200ml)分配反应混合物。将有机物分离、干燥(MgSO4)、过滤，并且去除溶剂，以提供浓稠油状物。16h后对此油状物的分析示出完全转化为所需化合物。通过硅胶(220g管柱，0-10％ TBME/异己烷)快速色谱法纯化化合物，以产生呈无色油状物的式(Va)的化合物(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯)(13g，44.6mmol，81％产率)。CDCl3中的1H-NMR与产物结构(97％纯度和大约3％w/w异己烷)一致。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)产生以下结果：δ8.08(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝48.7Hz,1H),3.78(s,2H),1.83-1.45(m,9H),1.39(s,6H)。
实施例5：式(Vc)的化合物的制备和合成：
将双(频哪醇合)二硼(BPin)2(5g，19.69mmol)、Pd-170(XPhos Pd(巴豆基)Cl(250mg，0.371mmol)、XPhos(300mg，0.629mmol)和乙酸钾(5g，50.9mmol)放置在三颈烧瓶中，所述三颈烧瓶已通过三次回填氮气排空。添加式(Va)的化合物(6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯)(5g，17.68mmol)在2-MeTHF(50ml)中的溶液，并且通过三次回填氮气排空混合物，之后在氮气下在75℃的温度(内部温度)下持续搅拌30min(或直至通过UPLC得出起始材料转化)。
式(Vbb)在本文中还绘作
添加碳酸钾1.8M(25ml，45.0mmol)，之后添加1-(氯甲基)-4-氟苯(2.5ml，20.75mmol)，并且在氮气下在75℃下继续搅拌4小时。将反应冷却至环境温度并分离有机物。将水相用EtOAc(50ml)萃取。用MgSO4将有机物膨松并干燥并且过滤和预先吸收到二氧化硅(10g)上，以通过硅胶色谱法(80g管柱，0-20％ EtOAc/异己烷)纯化，以产生呈棕褐色胶状物的式(Vc)的化合物(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯)(5.8g，15.46mmol，87％产率)。通过LCMS(Waters Acquity UPLC，X-Select，Waters X-Select UPLC C18，1.7μm，2.1x30mm，酸性(0.1％甲酸)3min方法，5％-95％MeCN/水)分析产物，并且产生以下结果：2370-69-2A，m/z 357.2(M+H)+(ES+)；在1.77min处，95％纯度(二极管阵列)。CDCl3中的1H-NMR 2370-69-2A与产物结构(95％纯度，4％w/wEtOAc和1％w/w异己烷)一致。1H-NMR(500MHz，氯仿-d)产生以下结果：δ8.01(s,1H),7.91&7.21(2x s，1H，旋转异构体(rotomer))，7.21-7.13(m,2H),7.00(s,2H),3.92(s,2H),3.75(s,2H),1.53(d,J＝14.2Hz,9H),1.39(s,6H)。
实施例6：式(IX)的化合物(5-溴-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯)的制备和合成：
将式(Vc)的化合物(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯)(0.25g，0.70mmol)溶解在DMF(12mL)中，并且在NaCl/冰浴中冷却至0℃的温度。将1-溴吡咯烷-2,5-二酮(0.125g，0.70mmol)作为在DMF(2mL)中的溶液经5分钟逐滴添加。将反应温热至室温并且搅拌60小时。将反应混合物倒入盐水(40mL)中并且用TBME(2x 20mL)萃取。将合并的有机层直接浓缩到二氧化硅上。将粗产物通过硅胶色谱法(12g管柱，0-20％ EtOAc/异己烷)纯化，以产生呈白色固体的式(IX)的化合物(190mg，0.43mmol，61.6％产率)。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)分析产生以下结果：:δ7.85(s,1H),7.27(s,2H),7.16(t,J＝8.7Hz,2H),4.02(s,2H),3.72(s,2H),1.57-1.30(m,9H),1.27(s,6H).m/z435.1&437.1(M+H)+(ES+),99％纯度(254nm)。
实施例6A：式(IX)的化合物(5-溴-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯)的制备和合成：
在15℃至25℃的温度下将二碳酸二叔丁酯(68.0Kg，2.57eq)添加至式(VIII)的化合物(41.6Kg，97.6％测定，99.1％纯度，1eq)在甲苯(143.7Kg)中的溶液中。将混合物冷却至0℃至10℃并且在此温度下搅拌10-20min。将碳酸钠(19.2Kg)在纯水(164.2Kg)中的溶液添加至混合物中，并且在15℃至25℃的温度下将混合物搅拌22小时，直至反应完成。将N,N-二甲基氨基吡啶(0.4Kg，0.03eq)添加至混合物中，并且将产生的混合物在15℃至25℃的温度下搅拌12小时。将有机相分离并将水相用甲苯(145Kg)萃取。将合并的有机相在真空(NMT50℃)下浓缩至约5体积。将甲苯用甲醇(4x 320Kg)替换，直至残余的甲苯在约5体积的甲醇溶液中为NMT 1％。将混合物冷却至15℃至25℃的温度，并且添加甲醇(258Kg)和水(132Kg)。在此温度下将混合物搅拌7小时、过滤、用甲醇(64Kg)洗涤，并且在真空下在30℃至40℃的温度下干燥，以获得呈灰白色固体的式(IX)的化合物(47.98Kg，100％测定，100％纯度)。
实施例7：式(X)的化合物(1-叔丁基-5-苯基-6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1,5-二甲酸酯)的制备和合成：
将苯酚(33.20Kg，3.5eq)、乙酸钯(II)(0.7Kg，0.03eq)、rac-1,1’-联萘-2,2’-二苯基磷杂环戊二烯(1.9Kg，0.03eq)和三乙胺(30.0Kg，3.0eq)添加至压力反应釜中的式(IX)的化合物(43.0Kg，99.8％测定，99.9％纯度，1eq)在乙腈(356Kg)中的溶液中。将压力反应釜密封并用氮气吹扫，然后用一氧化碳气体交换至0.03MPa至0.05MPa压力。将反应混合物加热至55℃至65℃的温度，并且在此温度和压力(0.03MPa至0.05MPa)下搅拌33小时，直至式(IX)的化合物为NMT 1.0％。将反应釜用氮气吹扫并且冷却至15℃至30℃的温度，过滤并且用乙腈(124Kg)洗涤。在真空下以不超过50℃的温度将滤液浓缩至约5体积，并且用乙醇(3x 170Kg)替换，直至残余的乙腈为NMT 2.0％。将混合物加热至45℃至50℃的温度，并且在此温度下添加水(26Kg)。在此温度下将混合物搅拌4小时并冷却至0℃至5℃的温度，在此温度下搅拌4小时并且过滤。将滤饼用乙醇(62Kg)和水(7Kg)的混合物洗涤，并且在真空下在40℃至45℃的温度下干燥，以获得粗材料(638.5Kg)。在15℃至25℃的温度下将粗固体溶解在甲基叔丁基醚(639Kg)中，过滤，并且用甲基叔丁基醚(97Kg)冲洗。将滤液用乙醇(2x 170Kg)替换，蒸馏至约5体积，直至残余的甲基叔丁基醚为NMT 2％。将混合物加热至70℃至80℃的温度，并且缓慢冷却至40℃至50℃。在此温度下添加水(25Kg)并且冷却至0℃至5℃，在此温度下搅拌4小时至6小时并且过滤。将滤饼用乙醇(62Kg)和水(7Kg)的混合物洗涤，并且在真空下在40℃至50℃的温度下干燥，直至残余的乙醇为NMT 0.50％并且KF为NMT1％。获得了呈灰白色固体的式(X)的化合物(38.8Kg，100％测定，100％纯度)。
实施例8：式(XI)的化合物(6-(4-氟苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲酸苯酯)的制备和合成：
在50℃至55℃的温度下将盐酸在异丙醇(75.6Kg，5.5M)中的溶液添加至式(X)的化合物(31.8Kg，100％测定，100％纯度，1eq)在异丙醇(226Kg)中的溶液中。在此温度下将反应混合物搅拌9小时，直至反应完成(式(X)的化合物为NMT 0.5％)。在真空下在约45℃下将反应混合物浓缩至约4体积，并且然后冷却至15℃至25℃的温度。在添加2-甲基四氢呋喃(191Kg)和水(256Kg)后，使用氢氧化钠水溶液将pH调节至8。将水层分离并且将有机层用盐水(170Kg)洗涤。将合并的水层用2-甲基四氢呋喃(233Kg)萃取，并且在真空下在约45℃下将合并的有机层浓缩至约4体积。添加新鲜的2-甲基四氢呋喃(3x 240Kg)，并且蒸馏至约4体积，直至水含量为NMT 0.10％，由此获得式(XI)的化合物的2-甲基四氢呋喃溶液，将其叠缩至下一步。
实施例9：式(XII)的化合物(6-[(4-氟苯基)甲基]-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3.2-b]吡啶-5-基}甲醇)的制备和合成：
将在-10℃至0℃的温度下的硼氢化锂(32.2Kg，1.05eq)在THF中的溶液添加至在-10℃至0℃的温度下的式(XI)的化合物(从实施例5获得)在2-甲基四氢呋喃中的溶液中。在此温度下将反应混合物搅拌9小时，直至反应完成(未反应的式(XI)的化合物为NMT1.0％)。然后将反应混合物添加至磷酸二氢钾(38Kg)在水(340Kg)中的溶液中。用氢氧化钠水溶液将有机相洗涤3次，直至获得12.5至13.0的pH。将有机相用pH为6.4至7.0的磷酸二氢钾水溶液洗涤。将有机相分离并且用甲苯(2x 220Kg)替换，蒸馏至约3体积，直至残余的2-甲基四氢呋喃为NMT 2％。然后将混合物加热至70℃至75℃的温度，并且经4小时至5小时渐渐冷却至0℃至5℃的温度。将正庚烷(55Kg)添加至冷混合物中，并且在此温度下搅拌5小时并且过滤。将滤饼用甲苯(22Kg)和正庚烷(17Kg)的混合物洗涤，在真空下在30℃至40℃的温度下干燥约15小时，以获得呈灰白色固体的式(XII)的化合物(15.5Kg，81.2％产率，100％测定，100％纯度)。
实施例10：式(XIII)的化合物(2-氯-1-(6-(4-氟苄基)-5-(羟甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)乙烯酮)的制备和合成：
在5℃至10℃的温度下将2-氯乙酰氯(3.04Kg，1.10eq)添加至式(XII)的化合物(7.0Kg，100％测定，100％纯度，1eq)在乙腈(55Kg)中的混合物中。将反应混合物温热至7℃至13℃的温度并且在此温度下搅拌2小时，直至残余的式(XII)的化合物为NMT 0.2％。在真空下在NMT40℃的温度下将反应混合物蒸馏至5体积，随后添加甲苯(30.45Kg)并且蒸馏至5体积。添加甲醇(66.5Kg)并且冷却至0℃至5℃的温度。在此温度下添加碳酸钾(7.56Kg，2.24eq)在水(42.8Kg)中的溶液，并且搅动大约30分钟。将反应混合物的pH使用3M盐酸(27Lit)调节至3.5至4.5。添加甲苯(2x 30Kg)，并且在真空下在NMT 20℃的温度下蒸馏至10体积。添加新鲜的甲苯(60.9Kg)并且分离有机层。将水层用甲苯(30Kg)洗涤。将合并的有机层蒸馏至约10vol，并且冷却至0℃至5℃的温度。添加正庚烷(47.6kg)并且在此温度下继续搅拌约1小时并且过滤。将滤饼用甲苯(6Kg)和正庚烷(4.76Kg)的混合物洗涤，以获得式(XIII)的化合物(8.0Kg，90.8％产率，99.3％测定，99.76％纯度)。
实施例11：式(XV)的化合物((2R,5R)-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的制备与合成：
将三乙胺(135.2Kg，3eq)和二碳酸二叔丁酯(242.6Kg，2.5eq)添加至式(XIV)的化合物(98.8Kg，90.9％测定，95％纯度，1eq)在乙醇(287.5Kg)中的溶液中。在15℃至30℃的温度下使混合物反应持续12小时，直至反应完成(残余的式(XIV)的化合物为NMT 1％)。添加氢氧化钠(124.4Kg，30eq)在水(362Kg)中的溶液，并且将混合物加热至40℃至45℃的温度保持30min，加热至50℃至60℃的温度保持30min以及加热至70℃至75℃的温度保持30分钟，直至反应完成。将反应混合物冷却至15℃至30℃的温度，并且使用盐酸水溶液(308Kg水中的181.4Kg)将pH调节至9.0至9.5。将混合物过滤，并用二氯甲烷(718Kg)洗涤。分离来自滤液的有机相并且将水层用二氯甲烷(3x719Kg)萃取。将合并的有机层用盐水(901Kg水中的157Kg氯化钠)洗涤，并且在真空下在NMT45℃的温度下浓缩至约4体积。将溶剂用甲基叔丁基醚(2x336Kg)替换，蒸馏至约4体积，直至残余的二氯甲烷为NMT 15％。将溶剂用正庚烷(3x310Kg)在真空下在NMT 45℃下替换，蒸馏至约6体积，直至残余的二氯甲烷为NMT0.5％、残余的甲基叔丁基醚为NMT3％并且残余的乙醇为NMT 0.5％。将混合物冷却至10℃至20℃的温度，在此温度下搅拌2.5小时并且过滤。将滤饼用正庚烷(126Kg)洗涤并且在氮气流下干燥，直至残余的正庚烷为NMT 0.5％，以获得呈白色固体的式(XV)的化合物(88.4Kg，84.8％产率，97.6％测定，100％化学纯度和100％手性纯度)。
实施例12：式(XVI)的化合物((2R,5R)-4-苄基-5-(羟甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的制备：
在15℃至30℃的温度下将苯甲醛(46.8Kg，1.1eq)添加至式(XV)的化合物(92.6Kg，97.6％测定，100％纯度，1eq)在二氯甲烷(735.5Kg)中的溶液中。将混合物冷却至0℃至10℃的温度，并且添加三乙酰氧基硼氢化钠(111.2Kg，1.3Kg)。在此温度下将反应混合物搅拌9.5小时并且然后温热至15℃至30℃的温度，直至反应完成或直至式(XV)的化合物达到NMT 0.1％。将反应混合物用碳酸氢钠溶液(960Kg水中的75Kg)淬灭。将反应混合物通过氮气吹扫脱气并且用二氯甲烷(617Kg)萃取。将有机层分离并且用亚硫酸氢钠溶液(730Kg水中的185Kg)处理，直至苯甲醛含量为NMT 1％。将有机层用盐水(993Kg水中的300Kg氯化钠)洗涤并且在减压下在NMT 35℃下浓缩至约6体积，直至KF为NMT 0.2％。将产生的式(XVI)的化合物在二氯甲烷(259Kg，90％产率，43.7％测定，96％纯度)中的无色澄清溶液用于实施例14中，以制备式(XVII)的化合物。
实施例13：式(XVIa)的化合物的草酸盐的制备与合成：
可替代地，式(XV)的化合物可转化成式(XVIa)的草酸盐化合物，以用于实施例14中的下一步骤中。为产生式(XVIa)的化合物，将甲基叔丁基醚(5体积)缓慢添加至式(XV)的化合物在二氯甲烷(20Kg，大约27.6％测定)中的溶液中，并且在30℃的温度下浓缩至3体积。将此过程再重复3次，以获得悬浮有白色固体的稀浆状物。将浆状物过滤并用甲基叔丁基醚(3x5mL)洗涤。将合并的有机滤液用饱和碳酸氢钠(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。将悬浮液过滤并用甲基叔丁基醚(3x3mL)冲洗。将产生的溶液在15℃至30℃的温度下进行搅拌，并且经15分钟缓慢添加草酸(1.43g，15.9mmol)在甲基叔丁基醚(27.7mL，6体积)中的溶液。在室温下将获得的白色浆状物再搅拌15分钟，通过布氏漏斗过滤，并且用甲基叔丁基醚(2x2体积)洗涤。在真空下将滤饼干燥30分钟，以获得呈白色固体的式(XVIa)的草酸盐化合物(4.64g，11.3mmol，79％产率)。将固体用甲基叔丁基醚(10体积)制成浆并且搅拌15分钟，以产生白色浆状物。将获得的白色浆状物通过布氏漏斗过滤并且用甲基叔丁基醚(2x2体积)洗涤。在真空下将白色滤饼干燥30分钟，以产生呈白色固体的式(XVIa)的草酸盐化合物(4.43g，96％回收率，100％纯度)。式(XVIa)的草酸盐化合物还可用于实施例14中所述的下一步骤中，以产生式(XVII)的化合物。
实施例14：式(XVII)的化合物((2R,5R)-4-苄基-5-(氯甲基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的制备与合成：
将另外的二氯甲烷(761Kg)和三乙胺(110Kg，3eq)装入式(XVI)的化合物(或它的具有式(XVIa)的草酸盐化合物)的溶液中，并且冷却至0℃至10℃的温度。添加甲磺酰氯(62.8Kg，1.5eq)，并且在此温度下将反应混合物搅拌9.5小时，直至式(XVI)的化合物的转化达到NMT 10％。将混合物温热至15℃至30℃的温度并且在此温度下再搅拌5.5小时，直至反应完成或直至式(XVI)的化合物达到NMT 1％。将反应用氯化铵(200Kg)在水(588Kg)中的溶液淬灭。将有机层分离并且将水层用二氯甲烷(1013Kg)萃取。将合并的有机层用盐水(931Kg水中的312Kg氯化钠)洗涤，并且使用二氯甲烷(1850Kg)通过硅胶垫(93Kg)过滤。将滤液用正庚烷(2x450Kg)替换，直至残余的二氯甲烷达到NMT 0.2％。将混合物冷却至0℃至5℃的温度并且在此温度下搅拌15小时。将结晶固体过滤，并且用冷的正庚烷(157Kg)洗涤，并且在减压下在NMT 30℃的温度下干燥，直至残余的正庚烷为NMT 0.5％并且残余的二氯甲烷为NMT 0.5％，以获得呈浅黄色固体的式(XVII)的化合物(99.0Kg，80.2％产率，96.72％测定，97.4％纯度)。
实施例15：式(XIX)的化合物((2R,5S)-4-苄基-2-甲基-5-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的制备与合成：
在15℃至30℃的温度下将碘化钾(64.4Kg，1.9eq)、碳酸钾(86Kg，3.1eq)和(R)-3-甲基吗啉盐酸盐(31Kg，1.07eq的式(XVIII)的化合物)添加至式(XVII)的化合物(70.8Kg，96.7％测定，97.4％纯度，1eq)在乙腈(536Kg)中的混合物中。初始将反应混合物加热至40℃至45℃的温度保持约30分钟，然后加热至57℃至62℃的温度。将反应混合物在此温度下加热约7.5小时，直至反应完成或直至式(XVII)的化合物达到NMT 0.5％，并且过滤以去除无机残余物。通过在减压下在NMT 45℃的温度下蒸馏至约6体积将滤液用正庚烷(2x274Kg)替换，直至残余的乙腈达到NMT 0.2％。将混合物冷却至-5℃至5℃的温度并且在此温度下搅拌约15小时，并且过滤。在15℃至30℃的温度下将粗固体溶解在正庚烷(608Kg)中，并且使用正庚烷(360Kg)作为冲洗液通过硅胶垫(40Kg)过滤。将滤液浓缩至约5体积，冷却至-5℃至5℃的温度，并且在此温度下维持约7小时。将结晶固体过滤，用冷的正庚烷(94Kg)洗涤并且在减压下在NMT 40℃的温度下干燥，以获得呈白色固体的式(XIX)的化合物(49.2Kg，60.6％产率，100％测定，99.9％纯度)。
实施例16：式(XX)的化合物((2R,5S)-叔丁基-2-甲基-5-{[(R)-3-甲基吗啉代]甲基}哌嗪-1-甲酸酯草酸盐)的制备与合成：
将钯碳(0.65Kg，10％负载，50％湿度)添加至式(XIX)的化合物(13Kg，1eq)在无水乙醇(205Kg)中的混合物中。将反应混合物用氮气吹扫，然后用氢气吹扫。将反应混合物加压至2bar并且加热至65℃至75℃的温度保持3小时。将反应混合物冷却至15℃至25℃的温度，用氮气脱气，过滤，并且用乙醇(21Kg)洗涤。在减压下在NMT 50℃的温度下将滤液浓缩至约7.8体积，并且冷却至10℃至15℃的温度。添加草酸(2.9Kg，1eq)，并且将反应混合物温热至15℃至25℃的温度并且搅拌1小时。装入乙腈(159Kg)并且在此温度下搅拌40分钟，之后冷却至0℃至5℃的温度。将混合物在0℃至5℃的温度下搅拌1小时，过滤，并且用冷乙腈(2x40Kg)洗涤，并且在减压下在NMT 50℃的温度下干燥，以获得呈白色固体的草酸盐形式的式(XX)的化合物(10.6Kg，81.5％产率，99.88％纯度)。
实施例17：式(XXI)的化合物((2R,5S)-叔丁基-4-(2-(6-(4-氟苄基)-5-(羟甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基-5-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-甲酸酯)的制备与合成：
将式(XIII)的化合物(7.9Kg，1eq)、式(XX)的化合物(9.6Kg，1.1eq)、碘化钾(7.1Kg，1.97eq)和碳酸钾(18.0Kg，5.94eq)在乙腈(75Kg)中的混合物在15℃至25℃的温度下搅拌3小时，直至反应完成或直至式(XIII)的化合物达到NMT 0.5％。将反应混合物在减压下在NMT 40℃的温度下蒸馏至4体积，并且冷却至15℃至25℃的温度。装入乙酸乙酯(43Kg)和水(63Kg)，并且搅拌15分钟。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯(21Kg)萃取。将合并的有机层用碳酸钾(3.2Kg，1.05eq)在水(63Kg)中的溶液洗涤，然后用磷酸二氢钾(3.6Kg)和氯化钠(3.6Kg)在水(30Kg)中的溶液洗涤三次。将有机层用Quadrasil
(0.40Kg)在15℃至25℃的温度下处理3小时，过滤并且用甲醇(25Kg)洗涤。通过在减压下在NMT 40℃的温度下蒸馏至4体积将滤液用甲醇(25Kg，63Kg)替换。装入无水甲醇(85Kg)，以获得在甲醇中式(XXI)的化合物(115.7Kg，87％产率，10.5％测定，98.7％纯度)的溶液，将其按原样用于实施例18中的下一步骤中以制备式(XXII)的化合物。
实施例18：式(XXII)的化合物(1-(6-(4-氟苄基)-5-(羟甲基)-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2-((2R,5R)-5-甲基-2-(((R)-3-甲基吗啉代)甲基)哌嗪-1-基)乙烯酮)的制备与合成：
将从实施例17中前一步骤获得的在甲醇中式(XXI)的化合物(114.6Kg，10.5％测定，98.7％纯度，1eq)的溶液冷却至0℃至10℃的温度，并且添加在甲醇(22Kg，7.7eq)中的6N盐酸。将反应混合物温热至15℃至25℃的温度并且在此温度下搅拌12小时，然后在30℃至40℃的温度下搅拌2小时，直至反应完成或直至式(XXI)的化合物达到NMT 0.5％。将反应混合物在减压下在NMT 40℃的温度蒸馏至约5体积。将溶剂用水(2x48Kg)替换，然后添加乙酸乙酯(43Kg)。将有机相分离并且将含有产物的水相用乙酸乙酯(43Kg)洗涤。用氢氧化钠水溶液(37.6Kg)将水相的pH调节至11.5至12.0，然后用乙酸乙酯(3x54Kg)萃取。将合并的有机层用盐水(65Kg水中的7Kg)洗涤两次。将有机层分离并且使用乙酸乙酯(3x108Kg)在减压下在NMT 40℃的温度下共沸蒸馏至9体积，直至水含量为NMT 0.7％，以获得作为在乙酸乙酯中的溶液的式(XXII)的化合物(100.7Kg，88.6％产率，8.9％测定，98.2％纯度)，将其按原样用于实施例19中的下一步骤中以制备式(XXIII)的化合物。
实施例19：式(XXIII)的化合物(1-{6-[4-氟苯基)甲基]-5-(羟甲基)-3,3-二甲基-1H-2H,3H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基}-2-[(2R,5R)-5-甲基-2-{[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}哌嗪-1-基)乙烯-1-酮，L-(+)-乳酸盐)的制备与合成：
将式(XXII)的化合物(来自实施例18中的前一步骤)在乙酸乙酯中的溶液(98.7Kg，8.9％测定，98.2％纯度)在减压下在NMT 40℃的温度下蒸馏至7.5体积，直至水含量为NMT 0.7％。使水含量为NMT 0.7％的无水L-(+)-乳酸(1.62Kg，1.10eq)在乙酸乙酯(20Kg)中的溶液澄清并且用乙酸乙酯(4.0Kg)冲洗。将式(XXII)的化合物在乙酸乙酯中的溶液加热至40℃至50℃的温度，并且在此温度下添加1/3份的无水乳酸在乙酸乙酯中的溶液。在此温度下将混合物用式(XXIII)的晶种化合物(44g)接种，并且在40℃至50℃的温度下经2小时缓慢添加其余2/3份的乳酸在乙酸乙酯中的溶液。在此温度下添加正庚烷(66Kg)并且搅动大约5.5小时，然后以每5分钟1℃的冷却速率冷却至5℃至15℃的温度。在此温度下将产生的浆状物搅拌至少10小时，过滤，并且用正庚烷(12Kg)和乙酸乙酯(16Kg)的混合物洗涤。在减压下在NMT 45℃的温度下将滤饼干燥，直至残余的乙酸乙酯为NMT 4500ppm并且残余的正庚烷为NMT 4500ppm，以获得结晶白色固体形式的作为乳酸盐的式(XXIII)的化合物(10.6Kg，100％产率，99.58％纯度；钯含量<1ppm，型式C)。
实施例20：式(XXIII)的化合物的结晶的实验数据
通过使式(XXIII)的化合物(37g)在乙酸乙酯(255mL)中的溶液与无水L-(+)-乳酸(1.1eq)反应制备了一批式(XXIII)的化合物的粗乳酸盐。将产生的溶液蒸发至干，以获得式(XXIII)的化合物的粗乳酸盐(41.7g，96.5％产率，98.81％面积HPLC纯度)。此式(XXIII)的化合物的粗乳酸盐用于以下结晶研究中。
结晶实验1：从甲基异丁基酮(MIBK)和正庚烷中结晶：
将式(XXIII)的粗乳酸盐化合物(4.0g)在甲基异丁基酮(MIBK)(60mL)中的悬浮液加热至80℃的温度以使其溶解。将溶液冷却至60℃的温度，用式(XXIII)的化合物接种并且经12小时冷却至20℃的温度。经1小时添加正庚烷(320mL)。将产生的悬浮液在真空下过滤和干燥，以获得式(XXIII)的结晶乳酸盐化合物(68％产率，99.16％面积HPLC纯度，XRPD：型式C)。
结晶实验2：从异丙醇和正庚烷中结晶：
将式(XXIII)的粗乳酸盐化合物(4.0g)在异丙醇(12mL)中的悬浮液加热至30℃的温度以使其溶解。经2小时添加正庚烷(12mL)。将产生的悬浮液在6小时内冷却至20℃的温度，在真空下过滤和干燥，以获得式(XXIII)的结晶乳酸盐化合物(67％产率，99.18％面积HPLC纯度，XRPD：型式C)。
结晶实验3：从甲基乙基酮(MEK)和正庚烷中结晶：
将式(XXIII)的粗乳酸盐化合物(4.0g)在甲基乙基酮(MEK)(18mL)中的悬浮液加热至60℃的温度以使其溶解。将溶液冷却至45℃的温度，用式(XXIII)的乳酸盐化合物接种并且经3小时冷却至20℃的温度。经6小时添加正庚烷(12mL)。将产生的悬浮液在真空下过滤和干燥，以获得式(XXIII)的结晶乳酸盐化合物(86％产率，99.13％面积HPLC纯度，XRPD：型式C)。
结晶实验4：从四氢呋喃(THF)和正庚烷中结晶：
将式(XXIII)的粗乳酸盐化合物(4.0g)在四氢呋喃(THF)(9mL)中的悬浮液加热至50℃的温度以使其溶解。将溶液冷却至35℃的温度以及正庚烷(2mL)，用式(XXIII)的乳酸盐晶种化合物接种并且经6小时冷却至20℃的温度。经6小时添加正庚烷(8mL)。将产生的悬浮液在真空下过滤和干燥，以获得式(XXIII)的结晶乳酸盐化合物(81％产率，99.23％面积HPLC纯度，XRPD：型式C)。
结晶实验5：从乙腈和甲基叔丁基醚(MTBE)中结晶：
将式(XXIII)的粗乳酸盐化合物(4.0g)在乙腈(10mL)中的悬浮液加热至57℃的温度以使其溶解。将溶液冷却至50℃的温度，用式(XXIII)的乳酸盐晶种化合物接种。添加甲基叔丁基醚(20mL)，并且将溶液经6小时冷却至20℃的温度。将产生的悬浮液在真空下过滤和干燥，以获得式(XXIII)的结晶乳酸盐化合物(69％产率，99.62％面积HPLC纯度，XRPD：型式C)。
结晶实验6：从乙酸甲酯和正庚烷制备式(XXIII)的乳酸盐化合物：
将在乙酸乙酯中式(XXIII)的游离碱化合物(17.47g，28.62％测定；5g的游离碱)的溶液用乙酸甲酯(50mL)替换(3次)。添加L-(+)-乳酸(0.92g)在乙酸甲酯(72mL)中的溶液，并且将反应混合物加热至50℃的温度。将溶剂用乙酸甲酯(50mL)替换(3次)。在50min内，将溶液调节至40℃的温度并且用式(XXIII)的乳酸盐化合物(25mg)接种。将悬浮液浓缩至8vol，在6h内添加正庚烷(40mL)，并且将悬浮液在6小时内冷却至20℃的温度。将固体过滤并且在55℃的温度下干燥7小时，以获得式(XXIII)的结晶乳酸盐化合物(5.11g，88％产率，99.67％面积HPLC纯度；型式C)。
结晶实验7：从乙酸乙酯和正庚烷制备式(XXIII)的乳酸盐化合物：
将在乙酸乙酯中式(XXIII)的游离碱化合物(17.47g，28.62％测定；5g的游离碱)的溶液用乙酸乙酯(50mL)替换(3次)，以获得<0.5％的KF。添加L-(+)-乳酸(0.92g)在乙酸乙酯(53mL)中的溶液，并且将反应混合物加热至78℃的温度。在50min内将溶液调节至65℃的温度，并且用式(XXIII)的乳酸盐化合物(25mg)接种。在90min内将溶液调节至40℃的温度，在6小时内添加正庚烷(73mL)，并且将溶液在6小时内冷却至20℃的温度。将固体过滤并且在55℃的温度下干燥7小时，以获得式(XXIII)的结晶乳酸盐化合物(5.4g，93％产率，99.50％面积HPLC纯度；型式C)。
图5提供了结晶实验7中所述的式(XXIII)的结晶终产物化合物的型式C的X射线粉末衍射结果。
结晶实验8：从乙酸乙酯和正庚烷进行的粗乳酸的结晶：
将粗乳酸(11Kg；99.76％面积HPLC纯度)在乙酸乙酯(158Kg)中的悬浮液加热至回流(在约78℃下)。将获得的溶液冷却至65℃并且过滤，以去除任何不溶性材料并且最终用乙酸乙酯(5Kg)冲洗。将产生的溶液加热至回流(在约78℃下)，并且以0.5℃/min的速率冷却至46℃-50℃。在48℃下用式(XXIII)的乳酸盐化合物(55g)接种后，将混合物在此温度下保持约30min。然后在约140min内将浆状物冷却至20℃，并且经100分钟添加正庚烷(62Kg)。然后在约50min内将浆状物冷却至10℃，并且将混合物在此温度下搅拌约5小时。将固体进行过滤，用乙酸乙酯(20Kg)和正庚烷(15Kg)的混合物洗涤，并且在真空下在40℃-50℃的温度下干燥约4小时，以获得式(XXIII)的结晶乳酸盐化合物(9.9Kg，90％产率；99.91％面积HPLC纯度，型式C)。
基于实验数据，在式(XXIII)的最终终产物和药品中的钯含量与醛杂质的氧化降解之间存在相关性。在25℃和60％相对湿度(RH)的储存条件下观察到这种相关性。降解表现为在相对保留时间(RRT)为1.3时出现的式(XXV)的醛杂质峰。
发现在2℃-8℃下储存时，此杂质峰不多于0.2％a/a，但在升高的温度下观察到更高水平。针对表1-表3中概述的药品亚批次(lot)和相应配制品的实验结果描绘在图6-图7和表1、表4和表5中。
使用表1中所示的式(XXIII)的化合物的亚批次以获得实验结果。
表1：制造的API药品亚批次
| 亚批号 | RRT 1.3峰面积 | Pd浓度 |
| 1 | 0.13％ | 6.5ppm |
| 2 | 0.03％ | 0.73ppm |
| 3 | <0.1％ | 1.9ppm |
| 4 | 0.05％ | 49ppm |
| 5 | 0.05％ | 50ppm |
| 6 | <0.1％ | <1ppm |
表2：制造的PIB药品批次
| 批号 | 使用的亚批号 | 强度 |
| 1 | 1 | 200mg |
| 2 | 2 | 400mg |
表3：制造的胶囊药品批次
| 批号 | 使用的亚批号 | 强度 |
| 1 | 4 | 30mg |
| 2 | 4 | 180mg |
| 3 | 2&3 | 30mg |
| 4 | 2&3 | 180mg |
表4和图6提供了在25℃和60％ RH的储存条件下由RRT 1.3的面积百分比代表的稳定性数据和钯含量对醛杂质的影响。
表4：在25℃/60％ RH下RRT 1.3的面积％的稳定性数据
TBD＝待确定
表5和图7中提供了由RRT 1.3的面积百分比代表的温度对稳定性和醛杂质水平的影响。
表5：在5℃和25℃/60％ RH下RRT 1.3的面积％的稳定性数据
在图6-图7和表1、表4和表5中描绘的实验结果证实，药品中钯含量与在25℃/60％RH下观察到的氧化降解之间存在相关性，如通过在RRT 1.3处出现的峰面积的百分比看出。发现在2℃-8℃储存时，这些杂质峰水平不多于0.2％a/a，但在升高的温度下观察到更高水平。这些结果表明，式(XXIII)的终产物化合物中的钯的减少和纯度的最大化会得到更稳定的活性药物成分和药物配制品。
本文公开了式(Ia)、(Va)、(VII)、(IX)、(X)和(XI)的新型中间体化合物，并且所述新型中间体化合物可在式(XXIII)的终产物化合物和式(XXIIIa)的其他化合物的合成中使用。式(Ia)、(Va)、(VII)、(IX)、(X)和(XI)的中间体带来式(XXIII)的终产物和在终产物化合物的合成期间的更高的效率、可预测性、分离、纯度和稳定性。本申请的实施方案和例子解决了用于制备式(XXIII)的化合物和式(XXIIIa)的其他化合物的已知方法的问题。
本文公开了式(IX)、(X)、(XI)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的新型中间体化合物，并且所述新型中间体化合物可在式(XXIII)的终产物化合物和式(XXIIIa)的其他化合物的合成中使用。式(IX)、(X)、(XI)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的中间体化合物带来式(XXIII)的终产物和在终产物化合物的合成期间的更高的效率、可预测性、分离、纯度和稳定性。本申请的实施方案和例子解决了用于制备式(XXIII)的化合物和式(XXIIIa)的其他化合物的已知方法的问题。
通过本文公开的步骤和中间体合成的式(XXIII)的化合物可形成美国专利号9.783,538中披露的复合物、前药或盐形式。
通过本文公开的步骤和中间体合成的式(XXIII)的化合物可用于治疗美国专利号9.783,538中披露的疾病和病症。
通过本文公开的步骤和中间体合成的式(XXIII)的化合物可根据美国专利号9.783,538中披露的药物、药物配制品、药物组合物、剂型、赋形剂、治疗剂和给药方案施用。
通过本文公开的步骤和中间体合成的式(XXIII)的化合物可用在用于治疗包括IAP介导的癌症在内的疾病或病症的药物中。可治疗的癌症包括但不限于急性髓细胞性白血病(AML)、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、MALT淋巴瘤、头颈癌和宫颈癌。
公开的示例性化合物、中间体和合成方法产生式(IX)的关键中间体化合物，并导致作为有效IAP拮抗剂的式(XXIII)的化合物的更高纯度和稳定性。示例性合成路径还使用新的化学实体(如式(Ia)的化合物)以产生式(IX)和(XXIII)的化合物。
公开的示例性化合物、中间体和合成方法产生式(IX)、(X)、(XI)、(XVI)、(XVIa)和(XX)的关键中间体化合物，并导致作为有效IAP拮抗剂的式(XXIII)的化合物的更高纯度和稳定性。示例性合成路径还利用新的化学实体(式(IX)、(X)、(XI)、(XVIa)和(XX)的化合物)以产生式(XXIII)的化合物。
Claims (38)
1.一种制备式(XXIII)的化合物的方法
其包括
(i)使式(XX)的化合物
与式(XIII)的化合物
在足以提供式(XXI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触，
(ii)去保护所述式(XXI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，以提供式(XXII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(iii)使所述式(XXII)的化合物与乳酸接触，以提供所述式(XXIII)的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中通过包括以下的方法制备所述式(XIII)的化合物：
(i)使式(V)的化合物
与式(VI)的化合物
在一种或多种钯催化剂和配体的存在下反应，以提供式(VII)的化合物
(ii)溴化所述式(VII)的化合物，以获得式(VIII)的化合物
(iii)保护所述式(VIII)的化合物，以提供式(IX)的化合物
(iv)使所述式(IX)的化合物与一氧化碳在足以提供所述式(X)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触
(v)从式(X)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物中去除叔丁氧基羰基(Boc)保护基团，以提供式(XI)的化合物
(vi)还原所述式(XI)的化合物，以提供式(XII)的化合物
(vii)使所述式(XII)的化合物与氯乙酰氯接触，以提供所述式(XIII)的化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(i)中的所述一种或多种钯催化剂选自XPhos-Pd-G2催化剂、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。
4.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(i)中的所述配体选自PPh3、Xantphos、DPPE、DPPP、DPPB、DPPF、rac-BINAP、RuPhos、XPhos和tBuXphos。
5.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(iv)中的所述条件包括使所述式(IX)的化合物与(i)甲酸苯酯或苯酚和(ii)一氧化碳在钯催化剂的存在下反应，以产生所述式(X)的化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述式(IX)的化合物的反应在rac-1,1’-联萘-2,2’-二苯基磷杂环戊二烯的存在下发生在溶液中。
7.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(iv)中的所述钯催化剂选自XPhos-Pd-G2催化剂、Pd(OAc)2和Pd2(dba)3。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述式(IX)的化合物的反应在选自以下的配体的存在下发生：PPh3、Xantphos、DPPE、DPPP、DPPB、DPPF、rac-BINAP、RuPhos、tBuXphos和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)。
9.一种制备式(XX)的化合物的方法
其包括
(i)使式(XIX)的化合物脱苄基
(ii)在溶剂中使脱苄基的产物与草酸接触，以提供所述式(XX)的化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中步骤(i)中的所述脱苄基在钯碳和氢气的存在下进行。
11.一种制备式(X)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的方法，
其包括使式(IX)的化合物
与一氧化碳在足以提供所述式(X)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述条件包括使所述式(IX)的化合物与(i)甲酸苯酯或苯酚和(ii)一氧化碳在钯催化剂的存在下反应，以产生所述式(X)的化合物。
13.一种制备式(XI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的方法，
其包括在足以提供所述式(XI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下，从式(X)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物中去除叔丁氧基羰基保护基团，
14.根据权利要求13所述的方法，其进一步包括
(i)在足以提供式(XII)的化合物的条件下还原所述式(XI)的化合物
(ii)使所述式(XII)的化合物与2-氯乙酰氯接触，以提供式(XIII)的化合物
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述还原在硼氢化锂、硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷、三乙酰氧基硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化钾、红铝或DIBAL的存在下进行。
16.根据权利要求14-15中任一项所述的方法，其中步骤(ii)在约-10℃至约0℃的温度下进行。
17.一种制备式(XVIa)的化合物的方法
其包括使式(XVI)的化合物
与草酸在溶剂中接触，以提供式(XVIa)的化合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述溶剂是甲基叔丁基醚(MTBE)。
19.一种式(XXIII)的化合物
所述化合物具有至少95％的纯度。
20.根据权利要求19所述的化合物，所述化合物具有至少98％的纯度。
21.根据权利要求19-20中任一项所述的化合物，其中当将所述式(XXIII)的化合物在25℃和60％相对湿度下储存约6个月时，所述式(XXIII)的化合物包含不多于约0.2％a/a的式(XXV)的化合物
22.根据权利要求19-20中任一项所述的式(XXIII)的化合物，其中，当将所述式(XXIII)的化合物在25℃和60％相对湿度下储存约12个月时，所述式(XXIII)的化合物包含不多于约0.3％a/a的式(XXV)的化合物
23.根据权利要求19-22中任一项所述的化合物，其中所述式(XXIII)的化合物包含不多于约50ppm的钯。
24.一种包含式(XXIII)的化合物的组合物
其中至少95％的所述式(XXIII)的化合物为型式C。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中式(XXIII)的型式C具有基本上如图5所示的XRPD。
26.一种制备式(IX)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的方法，
其包括
(i)在足以提供式(IIIa)的化合物的条件下使式(III)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物硼化，
(ii)使式(IIIa)的化合物与4-氟苄基氯或4-氟苄基溴在足以提供式(IIIb)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触，
(iii)使所述式(IIIb)的化合物与还原剂接触，以提供式(IIIc)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(iv)使所述式(IIIc)的化合物环化，以提供式(VII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(v)使所述式(VII)的化合物溴化，以提供式(VIII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(vi)将所述式(VIII)的化合物用叔丁氧基羰基保护，以提供所述式(IX)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物。
27.一种制备式(IX)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的方法，
其包括
(i)将式(V)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物
用叔丁氧基羰基保护，以提供式(Va)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(ii)使所述式(Va)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物硼化，以获得式(Vb)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
其中每个R’独立地是H、烷基或芳基，或两个烷基或两个芳基连同它们附接的原子形成二氧杂环戊硼烷基环；
(iii)使所述式(Vb)的化合物与4-氟苄基氯或4-氟苄基溴在足以提供式(Vc)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触，
(iv)使所述式(Vc)的化合物溴化，以提供所述式(IX)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物。
28.一种式(Ia)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
其中R是CN或CH2NH2。
29.一种式(I)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
其中X是H或保护基团；
Y是COR；并且
R是OH、O-烷基或O-芳基。
30.一种式(XVIa)的化合物：
31.一种式(IX)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
32.一种式(X)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
33.一种式(XI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
34.一种式(XX)的化合物：
35.一种式(IIIa)的化合物：
其中每个R’独立地是H、烷基或芳基，或两个烷基或两个芳基连同它们附接的原子形成二氧杂环戊硼烷基环。
36.一种式(Vb)的化合物：
其中每个R’独立地是H、烷基或芳基，或两个烷基或两个芳基连同它们附接的原子形成二氧杂环戊硼烷基环。
37.一种制备式(XXIII)的化合物的方法
其包括
(i)使式(IX)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物
与一氧化碳在足以提供所述式(X)的化合物、其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触
(ii)从所述式(X)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物中去除叔丁氧基羰基保护基团，以提供式(XI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(iii)还原所述式(XI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，以提供式(XII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(iv)使所述式(XII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物与氯乙酰氯接触，以提供所述式(XIII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(v)使所述式(XIII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物与式(XX)的化合物
在足以提供式(XXI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物的条件下接触，
(vi)去保护所述式(XXI)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，以提供式(XXII)的化合物或其盐、溶剂化物或水合物，
(vii)使所述式(XXII)的化合物与乳酸接触，以提供所述式(XXIII)的化合物。
38.一种通过根据权利要求1或权利要求37所述的方法产生的式(XXIII)的化合物
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