KR20230005928A - Iap 길항제 화합물 및 중간체 및 이를 합성하는 방법 - Google Patents

Iap 길항제 화합물 및 중간체 및 이를 합성하는 방법 Download PDF

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KR20230005928A
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프레부다스 보두리
헴 라쥐 카트리
니푼 다바르
이안 스캇
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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 (XXIII)의 화합물 및 이의 제조 방법을 제공한다(XXIII).
Figure pct00239

Description

IAP 길항제 화합물 및 중간체 및 이를 합성하는 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. §119(e) 하에 2020년 5월 4일에 출원된 미국 가 출원 번호 제63/019,865호 및 2020년 5월 4일에 출원된 미국 가 출원 번호 제63/019,874호를 우선권 주장하며, 이들의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 출원은 개선된 IAP 길항제 화합물 및 중간체 및 이를 합성하는 방법에 관한 것이다.
아폽토시스 또는 예정 세포사는 인간의 생리 및 정상적인 면역 반응의 중요한 구성 요소이다. 불충분하거나 과도한 아폽토시스는 신경퇴행성 질환, 자가면역 장애 및 많은 종류의 암을 포함한 인간의 질환을 유발할 수 있다. 아폽토시스의 억제제 (IAP)는 림프종과 같은 여러 암에서 발현된다. 8개의 구별되는 인간 IAP는 XIAP, hILP-2, c-IAP1, c-IAP2, ML-IAP, NAIP, 서바이빈 및 아폴론으로 특징지어진다. 문헌 [Mary X.D. O'Riordan, Laura D. Bauler, Fiona L. Scott, and Colin S. Duckett, "Inhibitor of apoptosis proteins in eukaryotic evolution and development: a model of thematic conservation", Developmental Cell 15(4): 497-508, Oct. 2008]. 암에서 IAP의 일반적인 구조적 특징, 메커니즘 및 발현은 미국 특허 제9,783,538호에 기재되어 있으며, 이의 전체가 본원에 참조로 포함된다.
개선된 IAP 길항제 화합물 및 개선된 중간체 및 IAP 길항제 화합물를 합성하는 방법이 본원에 개시된다.
요약
본원에 화학식 (XXII) 및 (XXIII)의 화합물을 제조하기 위한 중간체 및 방법이 제공되고, 화합물은 하기 및 미국 특허 제9,783,538호에 기재되어 있다.
Figure pct00001
본 출원은 화학식 (Ia), (Va), (VII), (IX), (XXIII) 및 (XXIIIa)의 화합물 및 화학식 (Ia), (Va), (VII), (IX), (XXIII) 및 (XXIIIa)의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (XXIII) 및 (XXIIIa)의 화합물의 합성에서의 중간체이다. 본 출원은 화학식 (I), (XVI), (XVIa) 및 (XX) 및 (XXIIIa)의 화합물 및 화학식 (I), (XVI), (XVIa) 및 (XX)의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 화학식 (XXIII) 및 (XXIIIa)의 화합물은 IAP 계열의 단백질, 특히 XIAP, 및/또는 cIAP (예컨대 cIAP1 및/또는 cIAP2)의 길항제이고 IAP-매개 상태의 치료에 유용하다.
한 측면에서, 하기의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 부분에 기재되어 있는 바와 같이, 본원은 화합물 (XX)을 화합물 (XIII)과 접촉시켜 화합물 (XXI)을 얻는 것 및 화합물 (XXI)을 화합물 (XXIII)로 전환하는 것을 포함하는 화합물 (XXIII)의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 하기의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 부분에 기재되어 있는 바와 같이, 본원은 화합물 (IX)을 화합물 (X)로 전환하고, 그 다음 화합물 (X)을 화합물 (XIII)로 전환하고 화합물 (XX)을 화합물 (XIII)과 접촉시켜 화합물 (XXI)을 얻고, 그 다음 화합물 (XXI)을 화합물 (XXIII)로 전환하는 것을 포함하는 화합물 (XXIII)의 제조 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 부분에 기재되어 있는 바와 같이, 본원은 화합물 (IX)을 제조하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본원에 기재된 바와 같이, 화학식 (Ia), (I), (XVIa), (IX), (X), (XI), (XX), (IIIa) 및 (Vb)의 화합물을 제공한다.
화학식 (Ia), (Va), (VII) 및 (IX)의 화합물은 화학식 (XXIIIa)의 화합물 또는 이의 호변이성질체, 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 합성하는 데에 유용하다:
Figure pct00002
여기서, X, U, R5, R6, L1, L2 및 P1은 미국 특허 제9,783,538호에 개시된 바와 같이 정의된다.
예시적인 실시양태에서, 화학식 (XXIIIa)의 화합물, 이의 호변이성질체, 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 합성하는 방법 및 화학식 (I), (XVI), (XVIa) 및 (XX)의 화합물을 사용하여 화학식 (XXIIIa)의 화합물, 이의 호변이성질체, 입체화학적 이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 합성하는 방법을 제공한다:
Figure pct00003
여기서, X, U, R5, R6, L1, L2 및 P1는 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제9,783,538호에 개시된 바와 같이 정의된다.
본원에 전문이 참조로 포함된 미국 특허 제9,783,538호에 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 실시양태 및 합성 방법에 의해 생성된 화학식 (XXIIIa)의 화합물은 질환 또는 상태의 예방 또는 치료에서 및 화학식 (XXIIIa)의 화합물을 포함하는 제형 및 제약 조성물에서 사용하기 위한 것이다.
본 개시내용의 상기 목적 및 다른 목적, 특징 및 이점은 본원에 개시된 예시적인 실시양태의 하기 상세한 설명으로부터 보다 용이하게 명백해질 것이다.
본 출원의 실시양태는 첨부된 도면을 참조하여 단지 예시로서만 기재되며:
도 1은 화학식 (VIII)의 화합물의 예시적인 합성을 도시하고;
도 2는 화학식 (XXIII)의 화합물의 예시적인 합성을 도시하며;
도 3은 화학식 (VII)의 화합물의 예시적인 합성을 도시하고;
도 4는 화학식 (IX)의 화합물의 예시적인 합성을 도시하며;
도 5는 화학식 (XXIII)의 화합물의 형태 C의 X-선 분말 회절을 도시하고;
도 6은 화학식 (XXIII)의 화합물의 RRT 1.3 (25oC/60% RH)의 면적%에 대한 팔라듐 함량의 영향을 도시하는 그래프이며;
도 7은 화학식 (XXIII)의 화합물로부터 제조된 API 중 RRT 1.3에서의 불순물의 수준에 대한 온도의 영향을 도시하는 그래프이다.
본 출원에 개시되고 기재된 하기 실시예 및 실시양태는 예시적이다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본 출원 또는 개시된 예시적인 실시양태의 범위 또는 의도에서 벗어나지 않고, 본원에 기재된 합성 방법, 공정, 반응물, 시약, 매개변수 및 조건에 관한 변형을 포함하여 실시양태에 대한 다양한 변경이 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 출원은 화학식 (Ia), (Va), (VII), (IX), (XXIII) 및 (XXIIIa)의 화합물을 합성하기 위한 개선된 방법, 반응물 및 시약에 관한 것이다.
본 출원은 화학식 (I), (XVI), (XVIa) 및 (XX)의 화합물 및 화학식 (I), (XVI), (XVIa) 및 (XX)의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 화학식 (I), (XVI), (XVIa) 및 (XX)의 화합물은 화학식 (XXIIIa)의 화합물을 합성하는 데 유용하다. 화학식 (XXIIIa)의 화합물은 IAP 계열의 단백질, 특히 XIAP 및/또는 cIAP (예컨대 cIAP1 및/또는 cIAP2)의 길항제이고 IAP-매개 상태의 치료에 유용하다.
정의
본 명세서에서 사용된, 하기 용어 및 구절은, 이들이 사용된 문맥이 달리 나타내는 범위를 제외하고는, 일반적으로 하기 기재된 바와 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
용어 "포함하다" 및 이의 변형, 예컨대 "포함하다" 및 "포함하는"은 개방적이고 포괄적인 의미, 즉 "포함하나, 이에 제한되지는 않는"으로 해석되어야 한다. 또한, 단수 형태 용어는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본원에서 "약" 값 또는 매개변수에 대한 언급은 그 값 또는 매개변수 그 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 표시된 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 표시된 양 ± 5%를 포함한다. 특정 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 표시된 양 ± 2.5%를 포함한다. 특정 다른 실시양태에서, 용어 "약"은 표시된 양 ± 1%를 포함한다. 또한, "약 X"와 같은 용어는 "X"의 설명을 포함한다.
본 개시내용 전체에 걸쳐 값의 수치 범위의 인용은 범위를 정의하는 값을 포함하는 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기 표기법으로서 역할을 하도록 의도되고, 각각의 개별 값은 본원에서 개별적으로 인용된 바와 같이 명세서에 포함된다.
"알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 수의 탄소 원자 (즉, C1-C6은 1 내지 6개의 탄소를 의미함)를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 기를 의미한다. 대표적인 알킬 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 추가의 대표적인 알킬 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 포함한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
"아릴"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 함유하는 단환식, 이환식 또는 다환식 다불포화 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 이는 서로 융합되거나 공유 결합되는 단일 고리 또는 다중 고리 (최대 3개의 고리)일 수 있다. 비치환된 아릴 기의 비-제한 예는 페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한다. 용어 "아릴렌"은 2가 아릴을 지칭하고, 여기서 아릴은 본원에서 정의된 바와 같다.
"Boc"는 tert-부틸옥시 카르보닐 기를 지칭한다.
"Ph"는 페닐 기를 지칭한다.
"보호기"는 반응성 기를 마스킹하는 모이어티를 지칭한다. 단지 예로서, 일부 실시양태에서, 보호기는 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 카르보벤즈옥시 (Cbz), 벤질, 파라-메톡시 벤질, 파라-니트로 벤질, 또는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis 4th Edition by P. G. M. Wuts and T. W. Greene.]에 기재된 임의의 기타 보호기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
많은 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 히드록시 기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 염은 예를 들어 무기산과의 염 및 유기산과의 염을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 산 염의 용액을 염기성화함으로써 유리 염기를 수득할 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 유리 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 부가 염을 생성할 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있으며; 일반적으로 에테르 (예를 들어 MTBE), 에틸 아세테이트, 알콜 (예를 들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (MeCN)과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences , l7th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418], [Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19] 및 [Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)]에서 찾을 수 있다.
또한 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용가능한 염, 동위원소 농축 유사체, 중수소화 유사체, 이성질체 (예컨대 입체이성질체), 호변이성질체, 이성질체들의 혼합물 (예컨대 입체이성질체들의 혼합물) 및 전구약물을 제공한다. "전구약물"은 임의의 생물학적으로 활성인 화합물의 전구체 형태를 지칭한다. 전구약물은 약리학적 효과를 나타내기 전에 생물학적 변형 (예를 들어 효소 절단) 또는 화학적 변형 (예를 들어 가수분해)을 거친다.
"제약상 허용가능한" 또는 "생리학상 허용가능한"은 수의학적 또는 인간의 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 기타 물질을 지칭한다.
특정 예에서, 화합물의 염은 제약상 허용가능한 염이다. 주어진 화합물의 "제약상 허용가능한 염"이라는 용어는 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. "제약상 허용가능한 염" 또는 "생리학상 허용가능한 염"은, 예를 들어 무기산과의 염 및 유기산과의 염을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기성화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 부가 염, 특히 제약상 허용가능한 부가 염을 생성할 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 무독성의 제약상 허용가능한 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다. 제약상 허용가능한 산 부가 염은 비-독성 무기산 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 제약상 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 이 둘의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 알콜 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올 또는 부탄올) 또는 아세토니트릴 (MeCN)과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences , l7th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418], [Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19] 및 [Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)]에서 찾을 수 있다.
용어 "용매화물"은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물 또는 둘 다의 혼합물일 수 있다. 본원에서 사용된, 용어 "용매화물"은 "수화물" (즉, 물 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합에 의해 형성된 복합체), 반-수화물, 채널 수화물 등을 포함한다. 용매의 일부 예는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드 및 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
화합물의 "입체화학적 이성질체 형태"라는 용어는 화합물의 입체이성질체를 지칭한다.
용어 "호변이성질체"는 분자의 한 원자의 양성자가 분자의 또 다른 원자로 이동하는 현상에 의해 생성된 화합물을 의미한다. 호변이성질체는 또한 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 또 다른 이성질체 형태로 쉽게 전환되는 둘 이상의 구조 이성질체 중 하나를 지칭한다. 비-제한적 예는 에놀-케토, 이민-엔아민, 아미드-이미드산 호변이성질체, -N=C(H)-NH- 고리 원자 배열을 함유하는 헤테로아릴 기의 호변이성질체 형태, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸, 및 히드록시 치환된 6-원 헤테로아릴 기의 호변이성질체 형태 (예를 들어, 히드록시 치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진), 예컨대 4-히드록시피리딘 및 푸리딘-4(1H)-온 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 호변이성질체를 가질 수 있고, 이에 따라 다양한 이성질체를 포함할 수 있다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는 다른 호변이성질체 고리 원자 배열이 가능하다는 것을 인식할 것이다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성질체 형태는 본 개시내용에 명시적으로 포함된다.
일부 화합물은 호변이성질체로 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형을 이루고 있다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형 상태로 존재할 수 있다. 어떤 호변이성질체가 나타나든, 그리고 호변이성질체 사이의 평형의 성질에 관계없이, 화합물은 아미드 및 이미드산 호변이성질체를 둘다 포함하는 것으로 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 이의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 유사하게, 이미드산 함유 화합물은 이의 아미드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 비대칭 중심을 포함하고, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)- 또는, 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 달리 명시되지 않는 한, 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체를 둘다 포함하는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 상호교체할 수 없는 상이한 3-차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로의 거울-상이 아닌 입체이성질체이다.
본원에 도시된 화합물의 상대적 중심은 "두꺼운 결합" 스타일 (굵은선 또는 평행선)을 사용하여 그래픽으로 표시되고 절대 입체화학은 쐐기 결합 (굵은선 또는 평행선)을 사용하여 도시된다.
화학식 (XXIIIa)의 화합물은 미국 특허 제9,783,538호에 기재되어 있고, 이는 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 예시적인 실시양태에서, 화학식 (XXIIIa)의 화합물은 본원에서 화학식 (XXII)의 화합물로 지칭되는 1-{6-[(4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H,2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일]에탄-1-온이다.
화학식 (XXII)의 화합물
Figure pct00004
은 IAP 및 cIAP/XIAP 길항제로서 작용하고, 본원 및 미국 특허 제9,783,538호에 기재된 다양한 암을 치료하기 위한 다양한 약물 제형에서 사용될 수 있다.
실시양태에서, 화학식 (XXII)의 화합물은 화학식 (XXII)의 화합물의 L(+)-락트산 염의 형태이고, IAP 및 cIAP/XIAP 길항제로서 작용하고, 고형 종양 및 다른 상태 및 질환의 치료를 위해 사용된다. 화학식 (XXII)의 화합물의 L(+)-락트산 염은 본원에서 화학식 (XXIII)의 화합물로 지칭된다.
화학식 (XXIII) 및 (XXIIIa)의 화합물을 합성하는 방법은 미국 특허 제9,783,538호; 제9,617,248호; 제9,617,283호; 제9,663,512호; 제9,980,973호; 제9,018,214호 및 제9,676,768호에 기재되어 있고, 이들의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 미국 특허 제9,783,538호의 컬럼 45-50에 개시된 합성 반응식 1-3은 본원에 개시된 본 출원의 합성 경로 및 실시양태에 비해, 화학식 (XXIII) 및 (XXIIIa)의 화합물은 목표(end)-생성물의 더 낮은 수율 및 순도를 초래한다. 예를 들어, 미국 특허 제9,783,538호의 컬럼 45-46에 개시된 합성 반응식 1은 화학식 (VIIIa)의 화합물을 제조하는 일반적인 방법을 도시한다. 그러나, 미국 특허 제9,783,538호의 컬럼 45-46에 개시된 합성 반응식 1은 본 출원의 합성 경로 및 실시양태에 비해 화학식 (XXIII) 및 (XXIIIa)의 화합물의 더 낮은 수율 및 순도를 초래한다. 또한, 미국 특허 제9,783,538호의 반응식 2는 낮은 수율을 초래하고, 최종(final) 생성물에서 비스-히드록시메틸 불순물을 생성하고 화학식 (XXIV)의 비스-히드록시메틸 불순물과 같이 퍼징하기 어려운 중간체 및 목표-생성물에서 기타 불순물을 생성한다.
Figure pct00005
미국 특허 제9,783,538호의 합성 방법은 또한 시약으로서 tert-부틸 리튬을 사용하는데, 이는 대규모 제조의 범위를 제한하고, 제한된 공급 시약이며, 덜 선택적이고, 고도의 인화성, 휘발성, 발화성 및 반응성이다.
본 출원 및 본원에 개시된 실시양태의 화합물, 중간체 및 합성 방법은 화학식 (IX)의 주요 중간체 화합물 (tert-부틸 5-브로모-6-(4-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트)의 제조를 위한 개선된 방법에 사용되고, 화학식 (XXIII)의 화합물 및 화학식 (IX)의 화합물로부터 제조된 제약 제형에서의 보다 높은 순도, 안정성 및 수율을 초래한다.
Figure pct00006
본원에 개시된 합성 방법 및 실시양태에 따라 제조된 화학식 (XXIII)의 화합물은 향상된 특성, 예컨대 보다 낮은 점착성, 보다 높은 순도, 보다 높은 안정성 및 보다 높은 전체 수율을 갖는다. 알데히드 불순물을 최소화하고 목표-생성물의 팔라듐 수준을 제어함으로써 순도를 개선할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하기 위한 합성 방법 및 실시양태는 95% 이상의 순도, 또 다른 실시양태에서 98% 이상의 순도의 목표-생성물을 생성한다.
도 1은 화학식 (II)의 화합물로부터 화학식 (VIII)의 화합물의 합성의 예시적인 실시양태를 도시한다. 화학식 (VIII)의 화합물은 도 2에 도시된 합성에 사용되어 화학식 (IX)의 주요 중간체 화합물을 생성할 수 있다.
도 2는 화학식 (XXIII)의 화합물의 합성을 위한 개선된 확장가능한 방법의 예시적인 실시양태를 도시한다. 도 2의 화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (XXIII)의 화합물의 생성에서 주요 중간체이다.
화학식 (II)의 화합물의 화학식 (VII) 및 (VIII)의 화합물로의 전환은 많은 도전과제 및 결핍을 제시한다. 예를 들어, 화학식 (VI)의 화합물은 거의 이용가능하지 않으며 희석 용액으로 공급된다. 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (IX) 및 (XXIII)의 화합물의 생성에 사용하는 것을 포함하여 산업적 방법에 필요한 양으로 제조하는 데 수개월이 걸릴 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물은 또한 공기 및 습기에 매우 민감하여, 화학식 (IX) 및 (XXIII)의 화합물의 합성에 사용하기 어렵고 비효율적이며 예측 불가능하게 한다. 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물로 전환시키기 위해 도 1의 합성에서 전형적으로 사용되는 펩시(PEPPSI)™ 촉매 ([1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드)는 또한 비용이 많이 든다. 따라서, 화학식 (IX)의 화합물을 합성할 때 화학식 (VI)의 화합물 및 펩시™ 촉매의 사용을 피하는 것이 유리하다.
화학식 (IX)의 중간체 화합물을 생성하기 위한 대안적인 합성 경로가 본원에 개시되어 있다. 화학식 (IX)의 주요 중간체 화합물 및 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물의 제조를 위한 공지된 방법의 문제점은 본 출원 및 본원에 개시된 실시양태 및 실시예에 의해 다루어진다. 예시적인 합성 경로는 화학식 (IX)의 화합물 및 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물을 포함하는 주요 중간체의 합성에서 화학식 (VI)의 화합물 또는 펩시™ 촉매의 사용을 필요로 하지 않는다. 예시적인 합성 경로는 또한 새로운 화학적 독립체, 예컨대 화학식 (IX)의 화합물 및 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물을 생성하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및/또는 화학식 (XXIII)의 화합물을 생성하기 위한 화학식 (Ia), (I), (IX), (X), (XI), (XVIa) 및 (XX)의 화합물을 이용한다.
실시양태에서, 하기 단계를 포함하는, 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00007
.
(i) 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XXI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 화학식 (XIII)의 화합물과 접촉시키는 단계,
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
;
(ii) 화학식 (XXI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 탈보호시켜, 화학식 (XXII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계,
Figure pct00011
; 및
(iii) 화학식 (XXII)의 화합물을 락트산과 접촉시켜 화학식 (XXIII)의 화합물을 제공하는 단계.
하나의 실시양태에서, 상기 단계 (iii)에서 사용된 락트산은, 본 출원과 동일자로 제출되고 본원에 참조로 포함된, "무수 락트산을 합성하는 방법"이라는 제목으로 2020년 5월 4일에 제출된 동시-계류 중인 출원 미국 가출원 번호 제63/019,87호에 기재된 무수 락트산이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 (XIII)의 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다
(i) 화학식 (V)의 화합물을 1종 이상의 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 단계
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
;
(ii) 화학식 (VII)의 화합물을 브로민화하여 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는 단계
Figure pct00015
;
(iii) 화학식 (VIII)의 화합물을 보호하여 화학식 (IX)의 화합물을 제공하는 단계
Figure pct00016
;
(iv) 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 일산화탄소와 접촉시키는 단계
Figure pct00017
;
(v) 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물로부터 tert-부틸옥시 카르보닐 (Boc) 보호기를 제거하여, 화학식 (XI)의 화합물을 제공하는 단계
Figure pct00018
;
(vi) 화학식 (XI)의 화합물을 환원시켜 화학식 (XII)의 화합물을 제공하는 단계
Figure pct00019
; 및
(vii) 화학식 (XII)의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 접촉시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하는 단계.
하나의 실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00020
(i) 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 화학식 (X)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 일산화탄소와 접촉시키는 단계,
Figure pct00021
;
Figure pct00022
;
(ii) 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물로부터 tert-부틸옥시 카르보닐 보호기를 제거하여, 화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계,
Figure pct00023
;
(iii) 화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 환원시켜, 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계,
Figure pct00024
;
(iv) 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 클로로아세틸 클로라이드와 접촉시켜 화학식 (XIII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계,
Figure pct00025
;
(v) 화학식 (XIII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 화학식 (XXI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 화학식 (XX)의 화합물과 접촉시키는 단계,
Figure pct00026
;
Figure pct00027
; 및
(vi) 화학식 (XXI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 탈보호시켜, 화학식 (XXII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계,
Figure pct00028
; 및
(vii) 화학식 (XXII)의 화합물을 락트산과 접촉시켜 화학식 (XXIII)의 화합물을 제공하는 단계.
실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 (XXI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00029
화학식 (XXI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XIII)의 화합물과 접촉시키는 단계
Figure pct00030
Figure pct00031
.
실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00032
(i) 화학식 (XIX)의 화합물을 탈벤질화하는 단계
Figure pct00033
; 및
(ii) 용매 중에서 탈벤질화 생성물을 옥살산과 접촉시켜 화학식 (XX)의 화합물을 제공하는 단계.
화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법의 실시양태에서, 단계 (i)에서의 탈벤질화가 탄소 상 팔라듐 및 수소 기체의 존재 하에 수행된다. 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법의 실시양태에서, 단계 (ii)에서의 용매는 에탄올이다.
실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00034
화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 일산화탄소와 접촉시키는 단계:
Figure pct00035
.
화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법의 하나의 실시양태에서, 조건은 팔라듐 촉매, 리간드, 및 (i) 페닐 포르메이트 또는 페놀, 및 (ii) 일산화탄소를 포함한다.
화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법의 하나의 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트이고 리간드는 rac-1,1'-비나프틸-2,2'-디페닐 포스펜이다.
화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법의 하나의 실시양태에서, 조건은 염기를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 염기는 트리에틸아민이다. 임의의 다른 적합한 염기는 본원에 제시된 실시양태의 범위 내에서 고려된다.
화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법의 하나의 실시양태에서, 반응 온도는 약 45℃ 내지 약 75℃의 범위 내이다. 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법의 하나의 실시양태에서, 반응 온도는 약 55℃ 내지 약 65℃의 범위 내이다. 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법의 하나의 실시양태에서, 반응 용매는 아세토니트릴이다.
실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00036
화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물로부터, 화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에, tert-부틸옥시 카르보닐 보호기를 제거하는 단계,
Figure pct00037
.
실시양태에서, 상기 방법은 하기 단계를 추가로 포함한다
(i) 화학식 (XI)의 화합물을, 화학식 (XII)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 환원시키는 단계
Figure pct00038
; 및
(ii) 화학식 (XII)의 화합물을 2-클로로아세틸 클로라이드와 접촉시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하는 단계
Figure pct00039
.
실시양태에서, 환원은 리튬 보로하이드라이드의 존재 하에 수행된다. 임의의 다른 적합한 환원제 (예를 들어, NaBH4, LiAlH4)는 본원에 제시된 실시양태의 범위 내에서 고려된다.
실시양태에서, 화학식 (XI)의 화합물을 환원시키기 위한 용매는 2-메틸 테트라히드로푸란이다.
실시양태에서, 화학식 (XII)를 2-클로로아세틸 클로라이드와 접촉시키는 것은 약 -10℃ 내지 약 0℃의 온도에서 수행된다.
실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00040
(i) 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 보릴화하는 단계,
Figure pct00041
Figure pct00042
;
(ii) 화학식 (IIIa)의 화합물을 화학식 (IIIb)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 4-플루오로벤질 클로라이드 또는 4-플루오로 벤질 브로마이드와 접촉시키는 단계,
Figure pct00043
(iii) 화학식 (IIIb)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 (IIIc)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계,
Figure pct00044
;
(iv) 화학식 (IIIc)의 화합물을 고리화하여 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계,
Figure pct00045
;
(v) 화학식 (VII)의 화합물을 브로민화하여 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계,
Figure pct00046
; 및
(vi) 화학식 (VIII)의 화합물을 tert-부틸옥시 카르보닐 기로 보호하여 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계.
화학식 (III)에서, 클로로기는 임의의 다른 적합한 기, 예를 들어 브로모, 트리플레이트 등으로 변화될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
실시양태에서, 하기 단계를 포함하는 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법이 제공된다
Figure pct00047
(i) 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 tert-부틸옥시 카르보닐 기로 보호하여 화학식 (Va)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계,
Figure pct00048
Figure pct00049
;
(ii) 화학식 (Va)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 보릴화하여, 화학식 (Vb)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 수득하는 단계,
Figure pct00050
(여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴 기이거나, 또는 2개의 알킬 또는 2개의 아릴 기가 이들이 부착된 원자와 함께 디옥사보롤라닐 고리를 형성함);
(iii) 화학식 (Vb)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 화학식 (Vc)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 4-플루오로벤질 클로라이드 또는 4-플루오로 벤질 브로마이드와 접촉시키는 단계,
Figure pct00051
; 및
(iv) 화학식 (Vc)의 화합물을 브로민화하여 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계.
화학식 (V)에서, 클로로기는 임의의 다른 적합한 기, 예를 들어 브로모, 트리플레이트 등으로 변경될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
실시양태에서, 용매 중에서 화학식 (XVI)의 화합물을 옥살산과 접촉시켜 화학식 (XVIa)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 (XVIa)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure pct00052
Figure pct00053
.
화학식 (VIa)의 화합물을 제조하는 방법의 실시양태에서, 용매는 메틸 tert 부틸 에테르 (MTBE)이다.
본원에서 적어도 95%의 순도를 갖는 화학식 (XXIII)의 화합물이 제공된다
Figure pct00054
.
본원에서 적어도 98%의 순도를 갖는 화학식 (XXIII)의 화합물이 제공된다
Figure pct00055
.
본원에 화학식 (XXIII)의 화합물이 제공되고, 여기서 화학식 (XXIII)의 화합물이 25℃ 및 60% 상대 습도에서 6개월 동안 보관된 경우, 화학식 (XXIII)의 화합물은 약 0.5% a/a 이하의 화학식 (XXV)의 화합물을 포함한다
Figure pct00056
. 본원에서 사용된, a/a는 HPLC에 의해 측정된 면적에 대한 면적을 지칭한다. 따라서 "약 0.5% a/a 이하의 화학식 (XXV)의 화합물"은 HPLC 분석에 의해 피크 면적의 0.5% 이하가 화학식 (XXV)의 화합물에 기인하거나, 1.5% w/w 이하의 화학식 (XXV)가 최종 화합물 (XXIII)에 존재하는 것을 의미한다.
본원에 화학식 (XXIII)의 화합물이 제공되고, 여기서 화학식 (XXIII)의 화합물이 25℃ 및 60% 상대 습도에서 6개월 동안 보관된 경우, 화학식 (XXIII)의 화합물은 약 0.2% a/a 이하의 화학식 (XXV)의 화합물을 포함한다.
본원에 화학식 (XXIII)의 화합물이 제공되고, 여기서 화학식 (XXIII)의 화합물이 25℃ 및 60% 상대 습도에서 12개월 동안 보관된 경우, 화학식 (XXIII)의 화합물은 약 0.3% a/a 이하의 화학식 (XXV)의 화합물을 포함한다.
본원에 화학식 (XXIII)의 화합물이 제공되고, 여기서 화학식 (XXIII)의 화합물은 약 50 ppm 이하의 팔라듐, 또는 약 40 ppm, 약 300 ppm 또는 약 20 ppm 이하의 팔라듐을 포함한다.
본원에 화학식 (XXIII)의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다.
Figure pct00057
여기서, 화학식 (XXIII)의 화합물의 적어도 95%는 형태 C이다.
실시양태에서, 화학식 (XXIII)의 형태 C는 실질적으로 도 5에 나타낸 XRPD를 갖는다.
본원에 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다.
Figure pct00058
여기서, R은 CN 또는 CH2NH2이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (IIIb) 또는 (IIIc), 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물의 구조를 갖는다:
Figure pct00059
.
본원에 화학식 (IIIa)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다:
Figure pct00060
여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴 기이거나, 2개의 알킬 또는 2개의 아릴 기가 이들이 부착된 원자와 함께 디옥사보롤라닐 고리를 형성한다.
실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 화학식 (IIIaa)의 구조를 갖는다
Figure pct00061
.
본원에 화학식 (Vb)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다:
Figure pct00062
여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴 기이거나, 2개의 알킬 또는 2개의 아릴 기가 이들이 부착된 원자와 함께 디옥사보롤라닐 고리를 형성한다.
실시양태에서, 화학식 (Vb)의 화합물은 화학식 (Vbb)의 구조를 갖는다
Figure pct00063
.
본원에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다:
Figure pct00064
여기서, X는 H 또는 보호기이고;
Y는 COR이며;
R은 OH, O-알킬 또는 O-아릴이다.
본원에 화학식 (XVIa)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00065
.
본원에 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다:
Figure pct00066
본원에 화학식 (XX)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00067
본원에 화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다:
Figure pct00068
.
본원에 화학식 (XXV)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다:
Figure pct00069
.
본원에 화학식 (IIIa)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00070
.
본원에 화학식 (Vb)의 화합물이 제공된다:
Figure pct00071
.
본원에 기재된 임의의 방법에 의해 제조된 화합물 (XXIII)이 본원에 제공된다.
화학식 (VII)의 화합물은 도 1 및 2의 합성 반응식에 나타낸 바와 같이 화학식 (IX)의 화합물의 합성에 사용될 수 있다.
Figure pct00072
예시적인 실시양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물 및 화학식 (Ia)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 합성하는 방법이 제공된다:
Figure pct00073
여기서, R은 CN 또는 CH2NH2이다.
예시적인 실시양태에서, 화학식 (IX)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물 및 화학식 (IX)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 합성하는 방법이 제공된다:
Figure pct00074
.
예시적인 실시양태에서, 화학식 (Va)의 화합물로부터 화학식 (IX)의 화합물을 합성하는 방법이 제공된다:
Figure pct00075
.
예시적인 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 합성하는 방법이 제공된다:
Figure pct00076
예시적인 실시양태에서, 화학식 (IIIaa)의 화합물로부터 화학식 (VII)의 화합물을 합성하는 방법이 제공된다:
Figure pct00077
, 또한
Figure pct00078
으로 도시됨, (IIIaa)
예시적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법이 제공된다:
Figure pct00079
여기서, X는 H 또는 보호기이고;
Y는 Br, Cl, I 또는 COR이고;
R은 H, OH, O-알킬 또는 O-아릴이다.
예시적인 실시양태에서, 화학식 (XVI)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물 및 화학식 (XVI)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 합성하는 방법이 제공된다:
Figure pct00080
예시적인 실시양태에서, 화학식 (XXa)의 화합물, 이의 용매화물 또는 수화물 및 화학식 (XX)의 염 화합물 및 (XXa)의 화합물, 이의 용매화물 또는 수화물 및 화학식 (XX)의 염 화합물을 합성하는 방법이 제공된다:
Figure pct00081
.
도 3에 나타낸 예시적인 합성에서, 화학식 (VII)의 화합물이 생성된다.
도 3에서의 화학식 (VII)의 화합물의 합성에서, Y는 OR' 또는 B(OR')2이고 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴 기 또는 B와 고리를 형성하는 2개의 알킬 또는 아릴 기이다.
도 3을 참조하면, 화학식 (III)의 화합물의 보릴화는 화학식 (IIIa)의 보론산 에스테르 화합물을 생성한다. 이 단계는 실시예 1에 기재되어 있다.
Figure pct00082
보릴화는 화학식 (III)의 화합물을 보릴화제 및 촉매와 반응시켜 수행될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 보릴화제는 화학식 Y-B(OR')2의 화합물일 수 있다. 화학식 (IIIa)의 화합물 및 화학식 Y-B(OR')2의 보릴화제의 경우, Y는 OR' 또는 B(OR')2이고, 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴 기 또는 B와 고리를 형성하는 2개의 알킬 또는 아릴 기이다. 예시적인 실시양태에서 보릴화제는 비스(피나콜라토)디보론이고 촉매는 팔라듐 촉매이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 화학식 (IIIaa)의 화합물이다:
Figure pct00083
.
예시적인 실시양태에서, 촉매는 리간드, 예컨대 PPh3, Xantphos, DPPE, DPPP, DPPB, DPPF, rac-BINAP, RuPhos 또는 tBuXphos를 갖는 Xphos-Pd-G2 촉매, Pd(Oac)2 또는 Pd2(dba)3를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 팔라듐 촉매이다. 예시적인 실시양태에서, 팔라듐 촉매화된 반응은 리간드의 존재 하에 일어날 수 있다. 적합한 리간드는 스즈키 커플링에 대한 전구체로서 사용되는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos)을 포함한다.
또 다른 예시적인 실시양태에서, 보릴화제는 화학식 Y-B(OR')2의 화합물이고, Y는 OR'이고, 화학식 (III)의 화합물은 그리냐르 시약 또는 알킬 리튬 시약의 존재 하에 보릴화제와 반응한다.
화학식 (IIIa)의 화합물을 생성하기 위한 화학식 (III)의 화합물의 보릴화는 1종 이상의 염기, 예컨대 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민, 피리딘의 존재 하에 1종 이상의 유기 용매, 예컨대 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF), THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌 또는 MTBE 중에서 일어날 수 있다.
도 3의 합성의 예시적인 단계에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 벤질화되어 화학식 (IIIb)의 화합물을 생성할 수 있다. 이 단계는 실시예 1에 기재되어 있다.
Figure pct00084
예시적인 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 벤질화제로 벤질화될 수 있다. 화학식 (IIIa)의 화합물의 경우, 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴 기 또는 B와 고리를 형성하는 2개의 알킬 또는 아릴 기이다. 예시적인 실시양태에서, 벤질화제는 벤질 클로라이드 유도체이다. 적합한 벤질 클로라이드 유도체는 4-플루오로벤질 클로라이드 및 4-플루오로 벤질 브로마이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 벤질화제는 스즈키 교차-커플링 반응에 사용되어 화학식 (IIIb)의 화합물을 생성할 수 있다.
이 합성 단계에서 사용된 벤질화제는 공기에서 및 수분의 존재 하에서 안정하다. 이들은 또한 산업적인 양으로 쉽게 이용가능하고 화학식 (VI)의 화합물보다 저렴하다. 이 단계에서의 예시적인 벤질화제의 사용은 화학식 (IX) 및 (XXIII)의 화합물의 합성의 안정성, 예측가능성 및 효율성을 증가시킨다.
예시적인 실시양태에서, 화학식 (IIIa)의 화합물은 염기의 존재 하에 벤질화될 수 있다. 적합한 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 인산칼륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
도 3의 합성의 예시적인 단계에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 환원되어 화학식 (IIIc)의 화합물을 형성할 수 있다. 이 단계는 실시예 2에 기재되어 있다.
Figure pct00085
화학식 (IIIb)의 화합물은 환원제로 환원될 수 있다. 적합한 환원제는 소듐 보로하이드라이드 및 리튬 알루미늄 하이드라이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 실시양태에서, 환원은 니켈 촉매의 존재 하에 환원제로 일어난다. 적합한 니켈 촉매는 염화니켈, 염화니켈(II) 6수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 실시양태에서, 화학식 (IIIb)의 화합물은 라니 니켈 촉매 상에서의 수소화에 의해 환원된다.
도 3의 합성의 예시적인 단계에서, 화학식 (IIIc)의 화합물은 고리화 반응에서 화학식 (VII)의 화합물로 전환된다. 이 단계는 실시예 3에 기재되어 있다.
Figure pct00086
고리화 반응은 염기의 존재 하에 피리딘 고리 상의 아미노 기를 탈양성자화하고 불소 원자를 치환함으로써 수행된다. 예시적인 실시양태에서, 중탄산나트륨은 탈할로겐화 및 분자내 친핵성 변위를 촉발시켜 고리화 또는 폐환을 유발하는 탈양성자화제로서 작용한다. 탈양성자화 및 탈할로겐화를 용이하게 하기 위해, 화학식 (IIIc)의 화합물은 용매의 존재 하에 염기와 반응될 수 있다. 적합한 용매는 극성 비양성자성 용매 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO), THF, DMF 및 DMAc를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 염기는 NaHCO3, NaH, Na2CO3 및 K2CO3를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (VII)의 화합물은, 합성에서 비효율성 및 예측불가능성을 유발하는 화학식 (VI)의 화합물 또는 펩시TM 촉매의 화합물을 이용하지 않는 도 1 내지 2에 나타낸 화학식 (IX)의 화합물의 합성에 사용될 수 있다.
대안적인 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물은 도 1 및 실시예 3A에 나타낸 바와 같이 제조된다. 도 1 및 실시예 3B에는 화학식 (VIII)의 화합물의 합성의 예시적인 실시양태가 기재되어 있다.
도 1에서 화학식 (V)의 화합물로 시작하여, 화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (VII)의 화합물이 제조된다. 이 단계는 실시예 3A에 기재되어 있다.
Figure pct00087
예시적인 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 리간드, 예컨대 PPh3, Xantphos, DPPE, DPPP, DPPB, DPPF, rac-BINAP, RuPhos 또는 tBuXphos를 갖는 Xphos-Pd-G2 촉매, Pd(Oac)2 또는 Pd2(dba)3를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 팔라듐 촉매의 존재 하에 화학식 (VI)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 팔라듐 촉매화된 반응은 스즈키 커플링에 대한 전구체로서 사용되는 리간드 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos)의 존재 하에 일어날 수 있다. 반응은 또한 적합한 용매, 예컨대 N-메틸피롤리디논 (NMP) 및/또는 테트라히드로푸란 (THF)에서 일어날 수 있다. 출원인은 합성의 이 단계가, 합성에서 비효율성 및 예측불가능성을 유발하는 펩시 촉매를 사용하지 않고 수행될 수 있다는 것을 발견했다.
도 1에서 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 브로민화제로 브로민화함으로써 생성될 수 있다. 이 단계는 실시예 3B에 기재되어 있다.
Figure pct00088
예시적인 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물은 용매의 존재 하에 브로민화되어 화학식 (VIII)의 화합물을 제공한다. 적합한 브로민화제는 N-브로모숙신이미드 및 디브로모 디메틸 히단토인을 포함하고 적합한 용매는 디메틸 포름아미드를 포함한다. 이어서, 화학식 (VIII)의 화합물을 사용하여 화학식 (XX)의 화합물과의 커플링 반응을 위한 화학식 (XIII)의 화합물을 생성하여 도 2의 합성에 나타낸 바와 같이 화학식 (XXI)의 화합물을 생성할 수 있다.
도 2에서 화학식 (IX)의 화합물은 Boc 보호 단계에 의해 화학식 (VIII)의 화합물로부터 제조된다. 이 단계는 실시예 6B에 기재되어 있다.
Figure pct00089
Boc 보호는 화학식 (VIII)의 화합물을 Boc 보호기, 예컨대 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, Boc 보호 반응은 염기 및 용매를 포함한 1종 이상의 시약의 존재 하에 일어날 수 있다. 적합한 염기는 탄산나트륨, N,N-디메틸아미노 피리딘, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 디이소프로필에틸아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 용매는 톨루엔, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 임의의 공용매로서 물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
다른 적합한 보호기는 카르복시벤질 (Cbz) 기를 포함한다.
대안적으로, 도 4에 나타낸 예시적인 합성은 또한 화학식 (IX)의 화합물을 생성한다.
도 4에서의 화학식 (IX)의 화합물의 합성에서, Y는 OR' 또는 B(OR')2이고 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴 기 또는 B와 고리를 형성하는 2개의 알킬 또는 아릴 기이다.
도 4의 합성의 예시적인 단계에서, 화학식 (V)의 화합물은 보호기를 부착함으로써 화학식 (Va)의 화합물로 전환될 수 있다. 이 단계는 실시예 4에 기재되어 있다.
Figure pct00090
예시적인 실시양태에서, 보호기는 Boc 보호기이고, 화학식 (Va)의 화합물은 탈보호제로 제거될 수 있는 디-tert-부틸 디카르보네이트와의 반응에 의해 제조된다. 보호는 용매의 존재 하에 일어날 수 있다. 보호에 적합한 용매는 톨루엔, 디클로로메탄, THF 및 아세토니트릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기타 보호기가 본원에 제시된 실시양태의 범위 내에서 고려되고, 벤질, 아세틸 및/또는 카르복시벤질 기 (CBz) 보호기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
도 4의 합성의 예시적인 단계에서, 화학식 (Va)의 화합물은 보릴화에 의해 화학식 (Vb)의 화합물로 전환될 수 있다. 이 단계는 실시예 5에 기재되어 있다.
Figure pct00091
보릴화는 화학식 (Va)의 화합물을 보릴화제 및 촉매와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 보릴화제는 화학식 Y-B(OR')2의 화합물일 수 있다. 화학식 (Vb)의 화합물 및 화학식 Y-B(OR')2의 보릴화제의 경우, Y는 OR' 또는 B(OR')2이고, 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴 기 또는 B와 고리를 형성하는 2개의 알킬 또는 아릴 기이다. 예시적인 실시양태에서, 보릴화제는 비스(피나콜라토)디보론이고 촉매는 팔라듐 촉매이다.
예시적인 실시양태에서, 촉매는 리간드, 예컨대 PPh3, Xantphos, DPPE, DPPP, DPPB, DPPF, rac-BINAP, RuPhos 또는 tBuXphos를 갖는 Xphos-Pd-G2 촉매, Pd(Oac)2 또는 Pd2(dba)3를 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 팔라듐 촉매이다. 팔라듐 촉매화된 반응은 리간드의 존재 하에 일어날 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 리간드는 스즈키 커플링에 대한 전구체로서 사용되는 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphos)이다.
또 다른 예시적인 실시양태에서, 보릴화제는 화학식 Y-B(OR')2의 화합물이고, Y는 OR'이며, 화학식 (Va)의 화합물은 그리냐르 시약 또는 알킬 리튬 시약의 존재 하에 보릴화제와 반응한다.
화학식 (Vb)의 화합물을 생성하기 위한 화학식 (Va)의 화합물의 보릴화는 또한 1종 이상의 염기, 예컨대 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 트리에틸 아민, 디이소프로필 에틸 아민, 피리딘의 존재 하에 1종 이상의 유기 용매, 예컨대 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF), THF, 디옥산, 톨루엔, 크실렌 또는 MTBE 중에서 일어날 수 있다.
도 4의 합성의 예시적인 단계에서, 화학식 (Vb)의 화합물은 벤질화되어 화학식 (Vc)의 화합물을 생성할 수 있다. 이 단계는 실시예 5에 기재되어 있다.
Figure pct00092
화학식 (Vb)의 화합물은 벤질화제로 벤질화될 수 있다. 본원에서 사용된, "벤질화제로 벤질화된"은 보로네이트 (Vb)의 화학식
Figure pct00093
의 화합물로의 커플링을 지칭하며, 식 중 X는 적합한 이탈기 (예를 들어, 할로, 토실, 트리플레이트 등)이다. 화학식 (Vb)의 화합물의 경우, 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴 기 또는 B와 고리를 형성하는 2개의 알킬 또는 아릴 기이다. 예시적인 실시양태에서, 벤질화제는 벤질 클로라이드 유도체이다. 적합한 벤질화제는 4-플루오로벤질 클로라이드 및 4-플루오로 벤질 브로마이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 벤질화제는 스즈키 교차-커플링 반응에 사용되어 화학식 (Vc)의 화합물을 생성할 수 있다.
합성의 이 단계에서 사용된 벤질화제는 공기에서 및 수분의 존재하에 안정하다. 이들은 또한 산업적 양으로 쉽게 이용가능하고 화학식 (VI)의 화합물보다 저렴하다. 이 단계에서 예시적인 벤질화제의 사용은 화학식 (IX) 및 (XXIII)의 화합물의 합성의 안정성, 예측가능성 및 효율성을 증가시킨다.
화학식 (Vb)의 화합물은 염기의 존재 하에 벤질화될 수 있다. 적합한 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 인산칼륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
도 4의 합성의 예시적인 단계에서, 화학식 (Vc)의 화합물은 브로민화되어 화학식 (IX)의 화합물을 생성할 수 있다. 이 단계는 실시예 6에 기재되어 있다.
Figure pct00094
브로민화는 화학식 (Vc)의 화합물을 브로민화제와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 브로민화제는 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (BMS) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (DBDMH)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 브로민화는 유기 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 적합한 유기 용매는 디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
도 4의 합성은, 합성에서 비효율성 및 예측불가능성을 유발하는 화학식 (VI)의 화합물 또는 펩시TM 촉매를 이용하지 않고 화학식 (IX)의 화합물을 생성하는 데 사용될 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (XXIII)의 화합물의 합성에서 주요 중간체 및 화학식 (XXIII)의 화합물로부터 제조된 활성 제약 성분이다. 화학식 (IX)의 화합물을 사용한 화학식 (XXIII)의 화합물의 합성은 하기에 기재되어 있다.
도 2에서 화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (X)의 페닐 에스테르 화합물을 형성하기 위한 팔라듐 촉매화된 카르보닐화에서 페놀과의 반응에 의해 화학식 (X)의 화합물로 전환될 수 있다. 이 단계는 실시예 7에 기재되어 있다.
Figure pct00095
화학식 (IX)의 화합물의 팔라듐 촉매화된 카르보닐화는 화학식 (IX)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 페놀 및 일산화탄소와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 적합한 팔라듐 촉매는 리간드, 예컨대 PPh3, Xantphos, DPPE, DPPP, DPPB, DPPF, rac-BINAP, RuPhos 또는 tBuXphos를 갖는 Xphos-Pd-G2 촉매, Pd(Oac)2 또는 Pd2(dba)3를 포함할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트이고 리간드는 rac-BINAP이다. 대안적으로, 화학식 (IX)의 화합물의 카르보닐화는 화학식 (IX)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 페닐 포르메이트와 반응시킴으로서 달성될 수 있다.
도 2에서 화학식 (X)의 화합물은 Boc 기의 탈보호 또는 제거에 의해 화학식 (XI)의 화합물로 전환될 수 있다. 이 단계는 실시예 8에 기재되어 있다.
Figure pct00096
예시적인 실시양태에서, Boc 보호기는 탈보호제로 제거될 수 있다. 적합한 탈보호제는 HCl, TFA, HBr, MsOH, TsOH, CSA 또는 기타 산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 실시양태에서, 탈보호는 용매의 존재 하에 일어날 수 있다. 적합한 용매는 이소프로필 알콜, 메탄올, 에탄올, t-부탄올, THF 또는 MeCN을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
도 2에서 화학식 (XI)의 화합물은 화학식 (XII)의 알콜 화합물을 형성하기 위한 페닐 에스테르 환원에 의해 화학식 (XII)의 화합물로 전환될 수 있다. 이 단계는 실시예 9에 기재되어 있다.
Figure pct00097
페닐 에스테르를 알콜로 환원시키기에 적합한 환원제는 리튬 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 보란, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드, L-셀렉트라이드, K-셀렉트라이드, Red-Al 및 DIBAL-H를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 환원은 용매, 예컨대 THF 화합물 (예를 들어, 메틸 테트라히드로푸란)의 존재 하에 일어날 수 있다.
도 2에서 화학식 (XII)의 화합물은 아미노 기의 클로로아세틸화에 의해 화학식 (XIII)의 화합물로 전환될 수 있다. 이 단계는 실시예 10에 기재되어 있다.
Figure pct00098
클로로아세틸화는 2-클로로아세틸 클로라이드, 아세토니트릴 및 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 및/또는 톨루엔으로 달성될 수 있다.
도 2를 참조하면, 화학식 (XX)의 화합물은 화학식 (XIV)의 화합물로부터 제조되거나 합성된다.
화학식 (XIV)의 화합물의 Boc 보호는 단리되지 않은 diBoc 중간체를 생산한다. diBoc 중간체의 적합한 염기로의 처리는 화학식 (XV)의 화합물을 생성한다. 이 단계는 실시예 11에 기재되어 있다.
Figure pct00099
예시적인 실시양태에서, Boc 보호는 화학식 (XIV)의 화합물을 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc) 보호기와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 반응은 1종 이상의 염기 및/또는 용매를 포함한 1종 이상의 시약의 존재 하에 일어날 수 있다. 적합한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, N,N-디메틸아미노 피리딘 및 트리에틸아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 용매는 톨루엔, 메탄올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 에탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
도 2에서 화학식 (XV)의 화합물은 벤질 기 보호에 의해 화학식 (XVI)의 화합물로 전환될 수 있다. 이 단계는 실시예 12에 기재되어 있다.
Figure pct00100
예시적인 실시양태에서, 벤질 기 보호는 벤질화제로 수행된다. 적합한 벤질화제는 벤즈알데히드이다. 벤질화는 1종 이상의 용매 및 환원제의 존재 하에 일어날 수 있다. 적합한 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 에탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 (NaBH4), 보란 및 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
대안적으로, 화학식 (XV)의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 메틸 tert-부틸 에테르 중에서 옥살산과의 반응에 의해 화학식 (XVIa)의 옥살레이트 염 화합물로 전환되고 단리될 수 있다. 이 단계는 실시예 13에 기재되어 있다. 화학식 (XVIa)의 단리된 옥살레이트 염 화합물은 도 2의 합성의 다음 단계에서 사용되어 보다 높은 순도의 목표-생성물을 제공할 수 있다.
화학식 (XVI)의 화합물의 염소화는 화학식 (XVII)의 클로로-화합물을 생산한다. 이 단계는 실시예 14에 기재되어 있다.
Figure pct00101
염소화는 화학식 (XVI)의 화합물을 염소화제와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 적합한 염소화제는 메탄술포닐 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 술푸릴 클로라이드, 포스포릴 클로라이드 (POCl3) 및 포스포러스 트리클로라이드 (PCl3)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 실시양태에서, 염소화는 1종 이상의 염기 및/또는 용매의 존재 하에 달성될 수 있다. 적합한 염기는 트리에틸아민을 포함하고 적합한 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 에탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
화학식 (XVII)의 화합물의 친핵성 변위는 화학식 (XIX)의 화합물을 생산한다. 이 단계는 실시예 15에 기재되어 있다.
Figure pct00102
친핵성 변위는 화학식 (XVII)의 화합물을 친핵체와 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 친핵체는 화학식 (XVIII)의 화합물 (3-메틸 모르폴린, 염산염 염)이다. 친핵성 변위는 용매 및 염기의 존재 하에 친핵체로 수행될 수 있다. 적합한 용매는 아세토니트릴을 포함하고 적합한 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 인산칼륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 아이오딘화칼륨과 같은 추가 첨가제를 사용하여 반응을 촉진할 수 있다.
화학식 (XIX)의 화합물의 탈벤질화는 화학식 (XX)의 화합물을 생산한다. 이 단계는 실시예 16에 기재되어 있다.
Figure pct00103
탈벤질화는 화학식 (XIX)의 화합물과 수소 및 1종 이상의 팔라듐 촉매의 반응에 의해 달성될 수 있다. 탈벤질화는 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올, 톨루엔 및 헵탄의 존재 하에 일어날 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 용매는 무수 에탄올이다. 적합한 팔라듐 촉매는 활성화된 탄소 상의 팔라듐 및 수산화팔라듐을 포함한다. 옥살산으로 처리하면 화학식 (XX)의 옥살레이트 염 화합물이 생성된다. 화학식 (XX)의 옥살레이트 염 화합물을 사용하면 화학식 (XXIII)의 최종 목표-생성물 화합물에서 불순물이 감소된다.
그 다음, 화학식 (XXIII)의 고순도 목표-생성물은 2개의 추가 주요 단계를 갖는 커플링 반응에 의해 생성될 수 있다. 화학식 (XIII)의 화합물과 화학식 (XX)의 화합물 사이의 커플링은 실시예 17에 기재된 바와 같이 화학식 (XXI)의 화합물을 생성한다.
Figure pct00104
예시적인 실시양태에서, 커플링 반응은 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 아이오딘화칼륨 및 탄산칼륨으로 일어날 수 있다.
화학식 (XXII)의 화합물은 화학식 (XXI)의 화합물을 탈보호제로 탈보호함으로써 제조된다. 이 단계는 실시예 18에 기재되어 있다.
Figure pct00105
적합한 탈보호제는 아이오딘, 염산, TFA, HBr, MsOH, TsOH, CSA 또는 기타 산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 탈보호는 용매, 예컨대 이소프로필 알콜, 메탄올, 에탄올, t-부탄올, THF 또는 MeCN 중에서 일어날 수 있다.
합성에서의 최종 및 주요 단계에서, 화학식 (XXII)의 화합물은 무수 L-락트산과 반응하여 제약 제형에 보다 적합하고 안정한 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물을 생성한다.
Figure pct00106
이 최종 주요 단계는 실시예 19에 기재되어 있고 화학식 (XXIII)의 화합물의 L-(+)-락트산 염을 생성하여, 생성된 화합물 및 활성 제약 성분의 순도를 높인다.
대안적인 실시양태에서, 화학식 (I)의 주요 중간체 화합물 및 화학식 (I)의 화합물을 합성하는 방법이 제공된다:
Figure pct00107
여기서, X는 H 또는 보호기이고;
Y는 Br, Cl, I 또는 COR이며;
R은 H, OH, O-알킬 또는 O-아릴이다. 보호기는 Boc 보호기일 수 있다.
하나의 실시양태에서 본원에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물이 제공된다:
Figure pct00108
여기서, X는 H 또는 보호기이고;
Y는 COR이며;
R은 OH, O-알킬 또는 O-아릴이다.
도 1은 화학식 (XXIII)의 화합물의 합성에 대한 일반적인 반응식을 도시한다.
실시양태 1은 하기 단계를 포함하는 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00109
화학식 (III)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물로 전환시키는 단계:
Figure pct00110
.
실시양태 2는 화학식 (III)의 화합물을 보릴화제로 보릴화하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 생성하는 것을 포함하는, 실시양태 1에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00111
여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴 기 또는 B와 고리를 형성하는 2개의 알킬 또는 아릴 기이다.
실시양태 3은 화학식 (III)의 화합물을 팔라듐 촉매, 그리냐르 시약 또는 알킬 리튬 시약의 존재 하에 보릴화하는 것을 포함하는, 실시양태 1에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 4는 화학식 (III)의 화합물을 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에 보릴화하는 것을 포함하는, 실시양태 1에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 5는 보릴화제가 Y-B(OR')2이고, Y가 OR' 또는 B(OR')2이며 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬, 또는 아릴 기 또는 B와 고리를 형성하는 2개의 알킬 또는 아릴 기인, 실시양태 4에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 6은 팔라듐 촉매가 XPhos-Pd-G2 촉매인, 실시양태 3에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 7은 리간드가 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐인, 실시양태 4에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 8은 화학식 (IIIa)의 화합물을 벤질화제로 벤질화하여 화학식 (IIIb)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 1에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00112
실시양태 9는 화학식 (IIIa)의 화합물을 염기의 존재 하에 벤질화하는 것을 포함하는, 실시양태 8에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 10은 벤질화제가 4-플루오로벤질 클로라이드 또는 4-플루오로 벤질 브로마이드인, 실시양태 8에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 11은 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 인산칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 9에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 12는 화학식 (IIIb)의 화합물을 환원제로 환원하여 화학식 (IIIc)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 8에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00113
실시양태 13은 화학식 (IIIb)의 화합물을 니켈 촉매의 존재 하에 환원시키는 것을 포함하는, 실시양태 12에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 14는 환원제가 수소 기체, 소듐 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드인, 실시양태 12에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 15는 니켈 촉매가 염화니켈, 염화니켈 (II) 6수화물 및 라니 니켈 촉매로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 13에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 16은 화학식 (IIIc)의 화합물을 탈양성자화제로 탈양성자화하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 12에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 17은 화학식 (IIIc)의 화합물을 극성 비양성자성 용매의 존재 하에 고리화하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 16에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 18은 탈양성자화제가 중탄산나트륨인, 실시양태 16에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 19는 극성 비양성자성 용매가 디메틸 술폭시드인, 실시양태 16에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 20은 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00114
여기서, R은 CN 또는 CH2NH2이다.
실시양태 21은 하기 단계를 포함하는 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00115
화학식 (V)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물로 전환하는 단계:
Figure pct00116
.
실시양태 22는 화학식 (V)의 화합물을 1종 이상의 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에 화학식 (VI)의 화합물과 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 2에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure pct00117
실시양태 23은 1종 이상의 팔라듐 촉매가 XPhos-Pd-G2 촉매, Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 3에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 24는 리간드가 PPh3, Xantphos, DPPE, DPPP, DPPB, DPPF, rac-BINAP, RuPhos, XPhos 및 tBuXphos로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 4에 기재된 화학식 (VII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 25는 하기 단계를 포함하는 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00118
화학식 (V)의 화합물을 화학식 (IX)의 화합물로 전환시키는 단계:
Figure pct00119
.
실시양태 26은 화학식 (V)의 화합물을 보호기와 반응시켜 화학식 (Va)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 25에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure pct00120
실시양태 27은 보호기가 디-tert-부틸 디카르보네이트인, 실시양태 26에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 28은 화학식 (Va)의 화합물을 보릴화제로 보릴화하여 화학식 (Vb)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 26에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00121
실시양태 29는 화학식 (Va)의 화합물을 팔라듐 촉매, 그리냐르 시약 또는 알킬 리튬 시약의 존재 하에 보릴화하는 것을 포함하는, 실시양태 28에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 30은 화학식 (Va)의 화합물을 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에 보릴화하는 것을 포함하는, 실시양태 28에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 31은 보릴화제가 Y-B(OR')2이고, Y가 OR' 또는 B(OR')2이며 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴 기 또는 B와 고리를 형성하는 2개의 알킬 또는 아릴 기인, 실시양태 29에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 32는 팔라듐 촉매가 Pd-Ln (팔라듐-란타나이드 격실 착체), Pd-170 (XPhos Pd(크로틸)Cl), XPhos-Pd-G2 촉매, Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 29에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 33은 리간드가 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos)인, 실시양태 30에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 34는 화학식 (Vb)의 화합물을 벤질화제로 벤질화하여 화학식 (Vc)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 28에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00122
실시양태 35는 화학식 (Vb)의 화합물을 무기 염기의 존재 하에 벤질화하는 것을 포함하는, 실시양태 34에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 35는 벤질화제가 1-(클로로메틸)-4-플루오로벤젠 또는 4-플루오로 벤질 브로마이드인, 실시양태 34에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 37은 무기 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 인산칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 35에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 38은 화학식 (Vc)의 화합물을 브로민화제로 브로민화하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 34에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 39는 화학식 (Vc)의 화합물을 유기 용매의 존재 하에 브로민화하는 것을 포함하는, 실시양태 38에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 40은 브로민화제가 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (BMS) 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (DBDMH)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 38에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 41은 유기 용매가 디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 39에 기재된 화학식 (IX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 42는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00123
여기서, X는 H 또는 보호기이고;
Y는 Br, Cl, I 또는 COR이며;
R은 H, OH, O-알킬 또는 O-아릴이다.
실시양태 43은 X가 tert-부톡시카르보닐 (Boc)이고 Y가 Br인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
실시양태 44는 X가 카르복시벤질 (Cbz)인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
실시양태 45는 X가 Boc 기이고 Y가 CO2Ph인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
실시양태 46은 X가 수소이고 Y가 CO2Ph인, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
실시양태 47은 하기 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00124
여기서, X는 H 또는 보호기이고;
Y는 Br, Cl, I 또는 COR이며;
R은 H, OH, O-알킬 또는 O-아릴이다:
화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계:
Figure pct00125
.
실시양태 48은 화학식 (VIII)의 화합물을 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 화학식 (IX)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 47에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00126
실시양태 49는 화학식 (VIII)의 화합물과 디-tert-부틸 디카르보네이트의 반응이 1종 이상의 염기 및 1종 이상의 용매를 포함하는 용액 중에서 일어나는 것인, 실시양태 48에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 50은 1종 이상의 염기가 탄산나트륨, N,N-디메틸아미노 피리딘, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 중탄산나트륨, 탄산칼륨 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 49에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 51은 1종 이상의 용매가 톨루엔, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 49에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 52는 화학식 (IX)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 (i) 페닐 포르메이트 또는 (ii) 페놀 및 일산화탄소와 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 48에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00127
실시양태 53은 화학식 (IX)의 화합물의 반응이 rac-1,1'-비나프틸-2,2'-디페닐 포스펜을 포함하는 용액 중에서 일어나는 것인, 실시양태 52에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다. 일부 실시양태에서, 용액은 염기 및 용매를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 용액은 트리에틸아민 및 아세토니트릴을 추가로 포함한다.
실시양태 54는 일산화탄소가 기체 상태인, 실시양태 52에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 55는 팔라듐 촉매가 XPhos-Pd-G2 촉매, Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 52에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 56은 화학식 (IX)의 화합물의 반응이 PPh3, Xantphos, DPPE, DPPP, DPPB, DPPF, rac-BINAP, RuPhos, tBuXphos 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos)로 이루어지는 군으로부터 선택된 리간드의 존재 하에 일어나는 것인, 실시양태 55에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 57은 화학식 (X)의 화합물을 염산과 반응시켜 화학식 (XI)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 52에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00128
실시양태 58은 화학식 (X)의 화합물과 염산의 반응이 이소프로판올을 포함하는 용액 중에서 일어나는 것인, 실시양태 52에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 59는 화학식 (XI)의 화합물을 환원제로 환원시켜 화학식 (XII)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 57에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00129
실시양태 60은 환원제가 리튬 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 보란, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드, L-셀렉트라이드, K-셀렉트라이드, Red-Al 및 DIBAL로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 59에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 61은 하기 단계를 포함하는 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00130
화학식 (XII)의 화합물을 화학식 (XIII)의 화합물로 전환하는 단계
Figure pct00131
.
실시양태 62는 화학식 (XII)의 화합물을 2-클로로아세틸 클로라이드와 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 61에 기재된 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 63은 화학식 (XII)의 화합물과 2-클로로아세틸 클로라이드의 반응이 아세토니트릴의 존재 하에 일어나는 것인, 실시양태 62에 기재된 화학식 (XIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 64는 화학식 (XVIa)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00132
실시양태 65는 하기 단계를 포함하는 화학식 (XVIa)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure pct00133
화학식 (XIV)의 화합물을 화학식 (XVIa)의 화합물로 전환하는 단계:
Figure pct00134
.
실시양태 66은 화학식 (XIV)의 화합물을 디-tert-부틸 디카르보네이트와 반응시켜 화학식 (XV)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 65에 기재된 화학식 (XVIa)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00135
실시양태 67은 화학식 (XIV)의 화합물과 디-tert-부틸 디카르보네이트의 반응이 염기 및 용매의 존재 하에 일어나는 것인, 실시양태 66에 기재된 화학식 (XVIa)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 68은 염기가 수산화칼륨 및 수산화나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 67에 기재된 화학식 (XVIa)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 69는 용매가 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 에탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 67에 기재된 화학식 (XVIa)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 70은 화학식 (XV)의 화합물을 벤질화제로 벤질화하여 화학식 (XVI)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 66에 기재된 화학식 (XVIa)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00136
실시양태 71은 벤질화제가 벤즈알데히드인, 실시양태 70에 기재된 화학식 (XVIa)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 72는 화학식 (XV)의 화합물의 벤질화가 환원제 및 용매의 존재 하에 일어나는 것인, 실시양태 70에 기재된 화학식 (XVIa)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 73은 환원제가 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 (NaBH4), 보란 및 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H)로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 72에 기재된 화학식 (XVIa)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 74는 용매가 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 에탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 72에 기재된 화학식 (XVIa)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 75는 화학식 (XVI)의 화합물을 용매의 존재 하에 옥살산과 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 70에 기재된 화학식 (XVIa)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 76은 용매가 메틸 tert-부틸 에테르인, 실시양태 75에 기재된 화학식 (XVIa)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 77은 화학식 (XX)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00137
실시양태 78은 하기 단계를 포함하는 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00138
화학식 (XVI)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 (XX)의 화합물로 전환하는 단계:
Figure pct00139
.
실시양태 79는 화학식 (XVI)의 화합물 또는 이의 염을 염소화제로 염소화하여 화학식 (XVII)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 78에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00140
실시양태 80은 염소화제가 티오닐 클로라이드, 술푸릴 클로라이드 및 포스포릴 클로라이드 (POCl3)로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 79에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 81은 염소화제가 메탄술포닐 클로라이드인, 실시양태 79에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 82는 화학식 (XVI)의 화합물 또는 이의 염의 염소화가 염기 및 용매의 존재 하에 일어나는 것인, 실시양태 79에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 83은 염기가 트리에틸아민인, 실시양태 82에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 84는 용매가 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 에탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 82에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 85는 화학식 (XVII)의 화합물을 친핵체와 반응시켜 화학식 (XIX)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 79에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00141
실시양태 86은 친핵체가 (R)-3-메틸 모르폴린 히드로클로라이드인, 실시양태 85에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 87은 화학식 (XVII)의 화합물과 친핵체의 반응이 염기, 용매 및 첨가제의 존재 하에 일어나는 것인, 실시양태 85에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 88은 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 인산칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 87에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 89는 용매가 아세토니트릴이고 첨가제가 아이오딘화칼륨인, 실시양태 87에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 90은 화학식 (XXa)의 화합물을 생성하기 위한 화학식 (XIX)의 화합물의 탈벤질화를 추가로 포함하는, 실시양태 85에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure pct00142
실시양태 91은 화학식 (XIX)의 화합물의 탈벤질화가 화학식 (XIX)의 화합물을 수소 및 1종 이상의 팔라듐 촉매와 반응시키는 것을 포함하는 것인, 실시양태 90에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 92는 팔라듐 촉매가 활성화된 탄소 상의 팔라듐 및 수산화팔라듐으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 91에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 93은 화학식 (XIX)의 화합물의 탈벤질화가 용매의 존재 하에 일어나는 것인, 실시양태 91에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 94는 용매가 벤젠, 메탄올, 톨루엔 및 헵탄으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 93에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 95는 용매가 무수 에탄올인, 실시양태 93에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 96은 수소가 기체 상태인, 실시양태 91에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 97은 화학식 (XXa)의 화합물을 옥살산과 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 90에 기재된 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 98은 하기 단계를 포함하는 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00143
화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XXIII)의 화합물로 전환하는 단계:
Figure pct00144
.
실시양태 99는 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XIII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XXI)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 98에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다:
Figure pct00145
Figure pct00146
실시양태 100은 화학식 (XX)의 화합물과 화학식 (XIII)의 화합물의 반응이 아이오딘화칼륨, 탄산칼륨 및 아세토니트릴의 존재 하에 일어나는 것인, 실시양태 99에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 101은 화학식 (XXI)의 화합물을 탈보호제와 반응시켜 화학식 (XXII)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 99에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure pct00147
실시양태 102는 탈보호제가 아이오딘, TFA, HBr, MsOH, TsOH 및 CSA로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 101에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 103은 탈보호제가 HCl인, 실시양태 101에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 104는 화학식 (XXI)의 화합물과 탈보호제의 반응이 용매의 존재 하에 일어나는 것인, 실시양태 101에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 105는 용매가 이소프로필 알콜, 메탄올, 에탄올, t-부탄올, THF 및 MeCN으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것인, 실시양태 104에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 106은 화학식 (XXII)의 화합물을 무수 L-(+)-락트산과 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 101에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 107은 화학식 (XXIII)의 화합물의 순도가 95 중량% 이상인, 실시양태 106에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 108은 화학식 (XXIII)의 화합물의 팔라듐 함량이 10 ppm 미만인, 실시양태 106에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 109는 RRT 1.3의 면적 퍼센트로 표시되는 화학식 (XXIII)의 화합물의 알데히드 불순물이 5℃ 및 60% 상대 습도에서 12개월 동안 보관 후 0.15 면적 퍼센트 이하인, 실시양태 106에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 110은 화학식 (XXII)의 화합물을 1종 이상의 결정화 용매의 존재 하에 무수 L-(+)-락트산과 반응시키는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 106에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 111은 1종 이상의 결정화 용매가 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK) 및 n-헵탄인, 실시양태 110에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 112는 1종 이상의 결정화 용매가 이소프로판올 및 n-헵탄인, 실시양태 110에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 113은 1종 이상의 결정화 용매가 메틸 에틸 케톤 (MEK) 및 n-헵탄인, 실시양태 110에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 114는 1종 이상의 결정화 용매가 테트라히드로푸란 (THF) 및 n-헵탄인, 실시양태 110에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 115는 1종 이상의 결정화 용매가 아세토니트릴 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)인, 실시양태 110에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 116은 1종 이상의 결정화 용매가 메틸 아세테이트 및 n-헵탄인, 실시양태 110에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 117은 1종 이상의 결정화 용매가 에틸 아세테이트 및 n-헵탄인, 실시양태 110에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 118은 화학식 (XXIII)의 락트산 염 결정 화합물과의 반응을 시딩하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 110에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 119는 반응의 시딩이 60℃ 이하의 온도에서 일어나는 것인, 실시양태 118에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 120은 반응을 약 0.01℃/min 내지 1℃/min의 속도로 냉각하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 118에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
실시양태 121은 반응을 약 0.03℃/min 내지 0.3℃/min의 속도로 냉각하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 118에 기재된 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법이다.
화학식 (XXIII) 및 (XXIIIa)의 화합물의 제조를 위한 공지된 방법의 문제점은 본 출원 및 본원에 개시된 실시양태 및 실시예에 의해 다루어진다. 도 2를 참조하면, 본 발명자들은 화학식 (XII)의 화합물의 히드록시메틸 기가 팔라듐 촉매화된 카르보닐화를 사용하여 합성되어 고결정질 형태의 화학식 (X)의 주요 에스테르 중간체 화합물을 제조한 후 환원될 수 있음을 예기치 않게 발견하였다. 또한, 본원의 실시양태 및 실시예에는 새로운 중간체, 화학적 독립체 및 새로운 화학적 독립체 및 중간체를 합성하는 방법이 기재되어 있다. 예를 들어, 화학식 (Ia), (I), (IX), (X), (XI)의 화합물, 화학식 (XVIa) 및 (XX)의 옥살레이트 염 화합물은 화학식 (XXIII) 및 (XXIIIa)의 화합물의 제조 및 합성에 사용될 수 있는 새로운 화학적 독립체이다.
도 2 및 다른 예시적인 실시양태의 합성은 또한 화학식 (XVI) 및 (XX)의 결정질 염의 형태의 새로운 화학적 독립체 및 이들 화학식의 결정질 염 화합물을 합성하는 새로운 방법을 제공한다. 화학식 (XVI) 및 (XX)의 화합물의 결정질 염은 비-결정질 염 형태 또는 유리 염기 형태보다 더 높은 순도를 가지며 화학식 (XXIII) 및 (XXIIIa)의 목표-생성물 화합물의 합성의 순도를 개선한다. 실시양태에서, 화학식 (XX)의 화합물은 옥살레이트 염 형태이고 화학식 (XXIII)의 화합물의 합성에서 옥살레이트 염 형태로 사용된다.
특정 이점은, 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물 및 화학식 (XXIIIa)의 기타 화합물의 합성에서 화학식 (Ia), (Va), (VII), (IX), (X) 및 (XI)의 신규 중간체 화합물을 사용함으로써 제공된다. 화학식 (Ia), (Va), (VII), (IX), (X) 및 (XI)의 중간체는 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물의 합성의 더 큰 효율성, 예측가능성, 단리, 순도 및 안정성을 제공한다. 추가 이점은, 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물 및 화학식 (XXIIIa)의 기타 화합물의 합성에서 화학식 (IX), (X), (XI), (XVI), (XVIa) 및 (XX)의 신규 중간체 화합물을 사용함으로써 제공된다. 화학식 (IX), (X), (XI), (XVI), (XVIa) 및 (XX)의 중간체는 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물의 합성의 더 큰 효율성, 예측가능성, 단리 및 순도를 제공한다.
화학식 (XXIII)의 화합물 및 화학식 (XXIIIa)의 기타 화합물의 제조를 위한 공지된 방법의 문제점은 본 출원의 실시양태 및 실시예에 의해 다루어진다. 본 출원은 화학식 (IX), (X), (XI), (XVI), (XVIa) 및 (XX)의 화합물의 합성 및 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물의 합성에서의 예상치 못한 개선을 개시한다. 화학식 (XII)의 화합물에서의 히드록시메틸 기는 화학식 (IX)의 화합물의 팔라듐 촉매화된 카르보닐화를 사용하여 설치되어 화학식 (X)의 주요 에스테르 중간체 화합물을 고결정질 형태로 제조한 후 환원하여 덜 끈적거리고 제약 제형에 더 적합한 화학식 (XXIII)의 고-순도의 안정한 목표-생성물 화합물을 형성한다.
하기 실시예에는 화학식 (IX), (X), (XI), (XVI), (XVIa), (XX)의 화합물, 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물 및 화학식 (XXIIIa)의 기타 화합물의 합성에서 예시적인 단계를 수행하기 위한 예시적인 반응 조건, 매개변수 및 시약이 기재되어 있다. 하기 실시예는 본원에 기재된 실시양태의 일부의 예시이다. 관련 기술 분야의 통상의 기술자는, 본원에 기재된 합성 방법, 공정, 반응물, 시약, 매개변수 및 조건에 관한 변형을 포함하여, 실시예에 대한 다양한 변형이 본 출원 또는 개시된 예시적인 실시양태의 범위 또는 의도에서 벗어나지 않고 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 하기 실시예에서 축약어 "NMT"는 "이하"를 의미한다.
약어
Figure pct00148
Figure pct00149
실시예
실시예 1: 화학식 (IIIb)의 화합물의 제조 및 합성:
Figure pct00150
아세트산칼륨 (11.38 g, 115.97 mmol, 2.88 eq.), 비스(피나콜라토)디보론 (11.35 g, 44.70 mmol, 1.11 eq.), XPhos-Pd-G2 (0.633 g, 0.80 mmol, 0.02 eq.), XPhos (0.69 g, 1.45 mmol, 0.036 eq.) 및 화학식 (III)의 화합물 (8.0 g, 40.27 mmol. 1.0 eq.)을 질소 하에 건조 3-구 플라스크에 첨가하였다. 2-Me-THF (120 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃의 온도로 5시간 동안 (화학식 (III)의 화합물이 사라질 때까지) 가열하고, 반응 혼합물을 60℃의 온도로 냉각하였다.
Figure pct00151
4-플루오로벤질 클로라이드 (17.46 g, 14.47 mL, 120.8 mmol, 3.0 eq.)를 반응 혼합물에 첨가한 후 탄산칼륨 수용액 (57 mL, 1.8 M, 102.28 mmol, 2.54 eq.)을 액적 첨가 (1시간에 걸쳐)하였다. 이어서, 반응 혼합물을 박-층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 측정한 보로네이트의 완성까지 추가 5시간 동안 60℃의 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 분별 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산: EtOAc = 20:1 내지 15:1 내지 10:1)로 정제하여 9.56 g (35.15 mmol, 87.3 중량%)을 수득하여 목적하는 생성물을 담-황색 오일로서 생성하였다. 생성물의 1H-NMR (CDCl3) 분석은 하기 결과를 생성하였다: δ 8.26 (1H, s), 7.20 (1H, dd), 7.15 (2H, m), 7.03 (2H, t), 3.99 (2H, s), 1.80 (6H, s).
실시예 2: 화학식 (IIIc)의 화합물의 제조 및 합성:
Figure pct00152
NiCl2.6H2O (10.90 g, 45.9 mmol, 2.5 eq.)를 MeOH (60 mL) 중 화학식 (IIIb)의 화합물 (5.0 g, 18.36 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 플라스크를 빙욕으로 옮기고 NaBH4 (1.64 g, 43.5 mmol, 2.37 eq.)를 15분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃의 온도에서 15분 동안 교반한 다음 실온에서 추가 3시간 동안 (TLC에 의해 출발 물질이 사라질 때까지) 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙욕에서 냉각하고 30% 암모니아 용액 (50 mL)을 적하 첨가하여 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)®를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (10 mL x 3)로 세척하고, 여과액을 농축시켰다. 이어서, 15 mL의 30 % 암모니아 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 디클로로메탄 (50 mL) 및 (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (25 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 이어서, 조질의 반응 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 10: 1, 1% Et3N)에 의해 정제하여 목적하는 생성물 3.68 g (73 중량%)을 담-황색 점성 오일로서 수득하였다. 생성물의 1H-NMR (CDCl3) 분석은 하기 결과를 생성하였다: δ 8.22 (1H, s), 7.15 (2H, m), 7.07 (1H, dd), 7.02 (2H, t), 3.94 (2H, s), 3.01 (2H, s), 1.37 (6H, s).
실시예 3: 화학식 (VII)의 화합물의 제조 및 합성:
Figure pct00153
고체 NaHCO3 (11.2 g, 113.0 mmol, 10.0 eq.)을 DMSO (55 ml) 중 화학식 (IIIc)의 화합물 (3.68 g, 13.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 120℃의 온도로 48시간 동안 가열하였다. TLC는 소량의 미반응된 화학식 (IIIc)의 출발 화합물을 나타내었다. NaHCO3 (2.24 g, 22.5 mmol, 2.0 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 미량의 미반응 출발 물질이 TLC에 의해 검출되었다. 이어서, 조질의 반응 혼합물을 50 mL의 얼음/물에 서서히 붓고 이어서 생성된 황색 침전물을 부흐너(Buchner) 깔때기를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 얼음물 (20 mL)로 세척하고, 고체를 45℃에서 16시간 동안 건조시켜 조질의 생성물 2.61 g (77%)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성물의 1H-NMR (CDCl3) 분석은 하기 결과를 생성하였다: δ 7.78 (1H, s), 7.14 (2H, m), 6.97 (2H, t), 6.56 (1H, s), 3.82 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.37 (2H, s), 1.34 (6H, s).
실시예 3A: 화학식 (VII)의 화합물의 제조 및 합성:
Figure pct00154
리튬 브로마이드 (71.32 g, 3.0 eq), 팔라듐 아세테이트 (0.614 g, 0.01 eq) 및 XPhos (3.39 g, 0.026 eq)를 N-메틸-피롤리돈 (100 mL) 및 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 화학식 (V)의 화합물 (50 g, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 내지 36℃의 온도로 가열하고, 4-플루오로벤질 아연 클로라이드 (821 mL, 1.5 eq, THF 중 0.5 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 30 내지 36℃의 온도로 가열하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 15 내지 25℃의 온도로 냉각하고 13% 염화암모늄 수용액 (220 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 수성 상을 톨루엔 (250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 약 1.05 L 부피로 농축하고 45 내지 55℃의 온도에서 13% 염화암모늄 수용액 (220 mL)으로 2회 세척하였다. 유기 층을 약 200 mL 부피로 농축하고 15 내지 25℃의 온도로 냉각하였다. 헵탄 (500 mL)을 첨가하고 15 내지 25℃의 온도에서 30분 동안 교반하고, 여과하고 헵탄 (100 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 40℃의 온도로 약 8 내지 10시간 동안 건조하여 화학식 (VII)의 화합물 (68.5 g, 81.2% 수율, 98.5% 면적 HPLC 순도)을 수득하였다.
실시예 3B: 화학식 (VIII)의 화합물의 제조 및 합성:
Figure pct00155
디메틸포름아미드 (178 Kg) 중 N-브로모숙신이미드 (21.4 Kg, 1.01 eq)의 용액을 디메틸 포름아미드 (207 L) 중 화학식 (VII)의 화합물 (32.4 Kg, 1 eq)의 용액에 -18 내지 -12℃의 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 반응이 완료되면, 물 (455 Kg)을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 디메틸포름아미드 (95 Kg)의 혼합물을 물 (95 Kg) 및 다시 물 (196 Kg)로 세척하였다. 고체를 진공 하에 50℃의 온도에서 약 12시간 동안 건조하여 화학식 (VIII)의 화합물 (39.2 Kg, 84% 수율, 98.6% 면적 HPLC 순도)을 수득하였다.
실시예 4: 화학식 (Va)의 화합물의 제조 및 합성:
Figure pct00156
BOC-무수물 (21.28 ml, 92 mmol)을 빠르게 교반하는 THF (100 ml) 중 화학식 (V)의 화합물 (6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘) (10 g, 54.7 mmol) 및 물 (150 ml, 143 mmol) 중 탄산나트륨 8%w/w의 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반되도록 두었다. 트리에틸아민 (TEA) (20 ml, 143 mmol) 및 BOC-무수물 (10.64 ml, 45.8 mmol)을 첨가하고 24시간 더 교반하였다. 대략 40% 전환이 일어났다. 혼합물을 EtOAc (200 ml) 및 물 (200 ml)로 분배하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 제거하여 진한 오일을 제공하였다. 16시간 후 이 오일의 분석은 목적하는 화합물로의 완전한 전환을 보여주었다. 화합물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피 (220 g 카트리지, 0 내지 10% TBME/이소헥산)에 의해 정제하여 화학식 (Va)의 화합물 (tert-부틸 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트) (13 g, 44.6 mmol, 81% 수율)을 무색 오일로서 생성하였다. CDCl3에서의 1H-NMR은 97% 순도 및 대략 3%w/w 이소헥산에서 생성물 구조와 일치하였다. 1H-NMR (500 MHz, 클로로포름-d)은 하기 결과를 생성하였다: δ 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 48.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.83 - 1.45 (m, 9H), 1.39 (s, 6H).
실시예 5: 화학식 (Vc)의 화합물의 제조 및 합성:
Figure pct00157
비스(피나콜라토)디보론 (BPin)2 (5 g, 19.69 mmol), Pd-170 (XPhos Pd(크로틸)Cl (250 mg, 0.371 mmol), XPhos (300 mg, 0.629 mmol) 및 아세트산칼륨 (5 g, 50.9 mmol)을 질소로 3회 백필링함으로써 배기시킨 3-구 플라스크에 넣었다. 2-MeTHF (50 ml) 중 화학식 (Va)의 화합물 (tert-부틸 6-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트) (5 g, 17.68 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 75℃의 온도 (내부 온도)에서 30분 동안 (또는 UPLC에 의해 출발 물질의 전환까지) 교반 전에 질소로 3회 백필링하여 배기시켰다.
Figure pct00158
화학식 (Vbb)는 또한 본원에서
Figure pct00159
와 같이 도시된다.
탄산칼륨 1.8M (25 ml, 45.0 mmol)에 이어 1-(클로로메틸)-4-플루오로벤젠 (2.5 ml, 20.75 mmol)을 첨가하고, 질소 하에 75℃에서 교반을 4시간 동안 계속하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고 유기물을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기물을 벌크화하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 실리카 겔 상 크로마토그래피 (80 g 카트리지, 0 내지 20% EtOAc/이소헥산)에 의한 정제를 위해 실리카 (10g) 상에서 사전흡수시켜 화학식 (Vc)의 화합물 (tert-부틸 6-(4-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트) (5.8 g, 15.46 mmol, 87% 수율)를 탄 검(tan gum)으로서 생성하였다. 생성물을 LCMS (워터스 어큐티(Waters Acquity) UPLC, X-셀렉트(Select), 워터스 X-셀렉트 UPLC C18, 1.7 μm, 2.1x30mm, 산성 (0.1% 포름산) 3분 방법, 5 내지 95% MeCN/물)에 의해 분석하고 하기 결과를 생성하였다: 2370-69-2A, m/z 357.2 (M+H)+ (ES+); 1.77분에서, 95% 순도 (다이오드 어레이). CDCl3에서의 1H-NMR 2370-69-2A는 1%w/w 이소헥산, 4%w/w EtOAc의 95% 순도에서 생성물 구조와 일치하였다. 1H-NMR (500 MHz, 클로로포름-d)은 하기 결과를 생성하였다: δ 8.01 (s, 1H), 7.91&7.21 (2 x s, 1H, 로토머), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.53 (d, J = 14.2 Hz, 9H), 1.39 (s, 6H).
실시예 6: 화학식 (IX)의 화합물 (tert-부틸 5-브로모-6-(4-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트)의 제조 및 합성:
Figure pct00160
화학식 (Vc)의 화합물 (tert-부틸-6-(4-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]-피리딘-1-카르복실레이트) (0.25 g, 0.70 mmol)를 DMF (12 mL)에 용해시키고 NaCl/빙욕에서 0℃의 온도로 냉각하였다. 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (0.125 g, 0.70 mmol)을 DMF (2 mL) 중 용액으로서 5분에 걸쳐 적하 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 60시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수 (40 mL)에 붓고 TBME (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 직접적으로 실리카 상에서 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (12 g 카트리지, 0 내지 20% EtOAc/이소헥산)로 정제하여 화학식 (IX)의 화합물 (190 mg, 0.43 mmol, 61.6 % 수율)을 백색 고체로서 생성하였다. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 분석은 하기 결과를 생성하였다: δ 7.85 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.57 - 1.30 (m, 9H), 1.27 (s, 6H). m/z 435.1 & 437.1 (M+H)+ (ES+), 99% 순도 (254 nm).
실시예 6A: 화학식 (IX)의 화합물 (tert-부틸-5-브로모-6-(4-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카르복실레이트)의 제조 및 합성:
Figure pct00161
디-tert-부틸 디카르보네이트 (68.0 Kg, 2.57 eq)를 15 내지 25℃의 온도에서 톨루엔 (143.7 Kg) 중 화학식 (VIII)의 화합물 (41.6 Kg, 97.6% 검정, 99.1% 순도, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각하고 그 온도에서 10 내지 20분 동안 교반하였다. 정제수 (164.2 Kg) 중 탄산나트륨 (19.2 Kg)의 용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 15 내지 25℃의 온도에서 22시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸아미노 피리딘 (0.4 Kg. 0.03 eq)을 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15 내지 25℃의 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔 (145 Kg)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공 하에 (NMT 50℃) 약 5 부피로 농축시켰다. 잔류 톨루엔이 약 5 부피의 메탄올성 용액 중 NMT 1%가 될 때까지 톨루엔을 메탄올 (4 x 320 Kg)로 교환하였다. 혼합물을 15 내지 25℃의 온도로 냉각하고, 메탄올 (258 Kg) 및 물 (132 Kg)을 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 7시간 동안 교반하고, 여과하고, 메탄올 (64 Kg)로 세척하고, 진공 하에 30 내지 40℃의 온도에서 건조하여 화학식 (IX)의 화합물 (47.98 Kg, 100% 검정, 100% 순도)을 회-백색 고체로서 수득하였다.
실시예 7: 화학식 (X)의 화합물 (1-tert-부틸-5-페닐-6-(4-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1,5-디카르복실레이트)의 제조 및 합성:
Figure pct00162
페놀 (33.20 Kg, 3.5 eq), 팔라듐(II) 아세테이트 (0.7 Kg, 0.03 eq), rac-1,1'-비나프틸-2,2'-디페닐 포스펜 (1.9 Kg, 0.03 eq) 및 트리에틸아민 (30.0 Kg, 3.0 eq)을 압력 반응기에서 아세토니트릴 (356 Kg) 중 화학식 (IX)의 화합물 (43.0 Kg, 99.8% 검정, 99.9% 순도, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 압력 반응기를 밀봉하고 질소 기체로 퍼징한 다음 일산화탄소 기체로 0.03 내지 0.05 MPa 압력으로 교체하였다. 화학식 (IX)의 화합물이 NMT 1.0%가 될 때까지 반응 혼합물을 55 내지 65℃의 온도로 가열하고 이 온도 및 압력 (0.03 내지 0.05 MPa)에서 33시간 동안 교반하였다. 반응기를 질소 기체로 퍼징하고 15 내지 30℃의 온도로 냉각하고, 여과하고 아세토니트릴 (124 Kg)로 세척하였다. 여과액을 진공 하에 50℃를 초과하지 않는 온도에서 약 5 부피로 농축시키고 잔류 아세토니트릴이 NMT 2.0%일 때까지 에탄올 (3 x 170 Kg)로 교환하였다. 혼합물을 45 내지 50℃의 온도로 가열하고, 물 (26 Kg)을 이 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 4시간 동안 교반하고 0 내지 5℃의 온도로 냉각하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (62 Kg) 및 물 (7 Kg)의 혼합물로 세척하고 40 내지 45℃의 온도에서 진공 하에 건조하여 조질의 물질 (638.5 Kg)을 수득하였다. 조질의 고체를 15 내지 25℃의 온도에서 메틸 tert-부틸 에테르 (639 Kg)에 용해시키고, 여과하고 메틸 tert-부틸 에테르 (97 Kg)로 헹구었다. 여과액을 에탄올 (2 x 170 Kg)로 교환하고, 잔류 메틸 tert-부틸 에테르가 NMT 2%일 때까지 약 5 부피로 증류하였다. 혼합물을 70 내지 80℃의 온도로 가열하고 40 내지 50℃로 서서히 냉각하였다. 이 온도에서 물 (25 Kg)을 첨가하고 0 내지 5℃로 냉각하고, 이 온도에서 4 내지 6시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 에탄올 (62 Kg) 및 물 (7 Kg)의 혼합물로 세척하고 잔류 에탄올이 NMT 0.50%이고 KF가 NMT 1%일 때까지 진공 하에 40 내지 50℃의 온도에서 건조하였다. 화학식 (X)의 화합물 (38.8 Kg, 100% 검정, 100% 순도)을 회-백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8: 화학식 (XI)의 화합물 (페닐-6-(4-플루오로벤질)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-카르복실레이트)의 제조 및 합성:
Figure pct00163
이소프로판올 중 염산의 용액 (75.6 Kg, 5.5 M)을 50 내지 55℃의 온도에서 이소프로판올 (226 Kg) 중 화학식 (X)의 화합물 (31.8 Kg, 100% 검정, 100% 순도, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을, 반응이 완료될 때까지 (화학식 (X)의 화합물 NMT 0.5%) 이 온도에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 약 45℃에서 약 4 부피로 농축시킨 다음, 15 내지 25℃의 온도로 냉각하였다. 2-메틸 테트라히드로푸란 (191 Kg) 및 물 (256 Kg)을 첨가한 후, 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH를 8로 조정하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (170 Kg)로 세척하였다. 합한 수성 층을 2-메틸 테트라히드로푸란 (233 Kg)으로 추출하고, 합한 유기 층을 약 45℃에서 진공 하에 약 4 부피로 농축시켰다. 새로운 2-메틸 테트라히드로푸란 (3 x 240 Kg)을 첨가하고 물 함량이 NMT 0.10%가 될 때까지 약 4 부피로 증류하여, 화학식 (XI)의 화합물의 2-메틸 테트라히드로푸란 용액을 수득하였고, 이는 다음 단계로 넘겼다.
실시예 9: 화학식 (XII)의 화합물 (6-[(4-플루오로페닐)메틸]-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3.2-b]피리딘-5-일}메탄올)의 제조 및 합성:
Figure pct00164
-10 내지 0℃의 온도에서 THF 중 리튬 보로하이드라이드 (32.2 Kg, 1.05 eq)의 용액을 -10 내지 0℃의 온도에서 2-메틸 테트라히드로푸란 중 화학식 (XI)의 화합물 (실시예 5에서 수득됨)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을, 반응이 완료될 때까지 (화학식 (XI)의 미반응 화합물이 NMT 1.0%임) 이 온도에서 9시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (340 Kg) 중 인산이수소칼륨 (38 Kg)의 용액에 첨가하였다. 12.5 내지 13.0의 pH가 얻어질 때까지 유기 상을 수성 수산화나트륨으로 3회 세척하였다. 유기 상을 6.4 내지 7.0의 pH에서 수성 인산이수소칼륨으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 톨루엔 (2 x 220 Kg)으로 교환하고, 잔류 2-메틸 테트라히드로푸란이 NMT 2%일 때까지 약 3 부피로 증류하였다. 이어서, 혼합물을 70 내지 75℃의 온도로 가열하고 0 내지 5℃의 온도로 4 내지 5시간에 걸쳐 점진적으로 냉각하였다. N-헵탄 (55 Kg)을 차가운 혼합물에 첨가하고 이 온도에서 5시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔 (22 Kg) 및 n-헵탄 (17 Kg)의 혼합물로 세척하고, 진공 하에 30 내지 40℃의 온도에서 약 15시간 동안 건조하여 화학식 (XII)의 화합물 (15.5 Kg, 81.2% 수율, 100% 검정, 100% 순도)을 회-백색 고체로서 수득하였다.
실시예 10: 화학식 (XIII)의 화합물 (2-클로로-1-(6-(4-플루오로벤질)-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)에텐온)의 제조 및 합성:
Figure pct00165
2-클로로아세틸 클로라이드 (3.04 Kg, 1.10 eq)를 5 내지 10℃의 온도에서 아세토니트릴 (55 Kg) 중 화학식 (XII)의 화합물 (7.0 Kg, 100% 검정, 100% 순도, 1 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 7 내지 13℃의 온도로 가온하고, 잔류 화학식 (XII)의 화합물이 NMT 0.2%일 때까지 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 NMT 40℃의 온도에서 5 부피로 증류한 다음 톨루엔 (30.45 Kg)을 첨가하고 5 부피로 증류하였다. 메탄올 (66.5 Kg)을 첨가하고 0 내지 5℃의 온도로 냉각하였다. 물 (42.8 Kg) 중 탄산칼륨 (7.56 Kg, 2.24 eq)의 용액을 이 온도에서 첨가하고 대략 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 3M 염산 (27 Lit)을 사용하여 3.5 내지 4.5로 조정하였다. 톨루엔 (2 x 30 Kg)을 첨가하고 진공 하에 NMT 20℃의 온도에서 10 부피로 증류하였다. 새로운 톨루엔 (60.9 Kg)을 첨가하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 톨루엔 (30 Kg)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 약 10 부피로 증류하고 0 내지 5℃의 온도로 냉각하였다. n-헵탄 (47.6 kg)을 첨가하고 이 온도에서 약 1시간 동안 교반을 계속하고 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔 (6 Kg) 및 n-헵탄 (4.76 Kg)의 혼합물로 세척하여 화학식 (XIII)의 화합물 (8.0 Kg, 90.8% 수율; 99.3% 검정, 99.76% 순도)을 수득하였다.
실시예 11: 화학식 (XV)의 화합물 (tert-부틸-(2R,5R)-5-(히드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트)의 제조 및 합성:
Figure pct00166
트리에틸 아민 (135.2 Kg, 3 eq) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (242.6 Kg, 2.5 eq)을 에탄올 (287.5 Kg) 중 화학식 (XIV)의 화합물 (98.8 Kg, 90.9% 검정, 95% 순도, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을, 반응이 완료될 때까지 (잔류 화학식 (XIV)의 화합물이 NMT 1%임) 15 내지 30℃의 온도에서 12시간 동안 반응시켰다. 물 (362 Kg) 중 수산화나트륨 (124.4 Kg, 30 eq)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 40 내지 45℃의 온도로 30분 동안 가열하고, 50 내지 60℃에서 30분 동안 그리고 70 내지 75℃의 온도에서 30시간 동안 반응이 완료될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 15 내지 30℃의 온도로 냉각하고, pH를 염산 수용액 (물 308 Kg 중 181.4 Kg)을 사용하여 9.0 내지 9.5로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 디클로로메탄 (718 Kg)으로 세척하였다. 여과액으로부터 유기 상을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (3 x 719 Kg)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (물 901 Kg 중 염화나트륨 157 Kg)로 세척하고 진공 하에 NMT 45℃의 온도에서 약 4 부피로 농축하였다. 용매를 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 336 Kg)로 교환하고, 잔류 디클로로메탄이 NMT 15%일 때까지 약 4 부피로 증류하였다. 용매를 진공 하에 NMT 45℃에서 n-헵탄 (3 x 310 Kg)으로 교환하고, 잔류 디클로로메탄이 NMT 0.5%이고, 잔류 메틸 tert-부틸 에테르가 NMT 3%이고 잔류 에탄올이 NMT 0.5%일 때까지 약 6 부피로 증류하였다. 혼합물을 10 내지 20℃의 온도로 냉각하고, 이 온도에서 2.5시간 동안 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 n-헵탄 (126 Kg)으로 세척하고 잔류 n-헵탄이 NMT 0.5%일 때까지 질소의 흐름 하에 건조하여, 화학식 (XV)의 화합물 (88.4 Kg, 84.8% 수율, 97.6% 검정, 100% 화학적 순도 및 100% 카이랄 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 12: 화학식 (XVI)의 화합물 (tert-부틸-(2R,5R)-4-벤질-5-(히드록시메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트)의 제조:
Figure pct00167
벤즈알데히드 (46.8 Kg, 1.1 eq)를 15 내지 30℃의 온도에서 디클로로메탄 (735.5 Kg) 중 화학식 (XV)의 화합물 (92.6 Kg, 97.6% 검정, 100% 순도, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 10℃의 온도로 냉각하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (111.2 Kg, 1.3 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 9.5시간 동안 교반하고 이어서 반응이 완료될 때까지 또는 화학식 (XV)의 화합물이 NMT 0.1%에 도달할 때까지 15 내지 30℃의 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 용액 (물 960 Kg 중 75 Kg)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 질소 기체 퍼징으로 탈기하고 디클로로메탄 (617 Kg)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 벤즈알데히드 함량이 NMT 1%일 때까지 소듐 비술파이트의 용액 (물 730 Kg 중 185 Kg)으로 처리하였다. 유기 층을 염수 (물 993 Kg 중 염화나트륨 300 Kg)로 세척하고 KF가 NMT 0.2%일 때까지 NMT 35℃에서 감압 하에 약 6 부피로 농축시켰다. 디클로로메탄 중 화학식 (XVI)의 화합물 (259 Kg, 90% 수율, 43.7% 검정, 96% 순도)의 생성된 무색 투명한 용액을 실시예 14에서 사용하여 화학식 (XVII)의 화합물을 제조한다.
실시예 13: 화학식 (XVIa)의 화합물의 옥살레이트 염의 제조 및 합성:
Figure pct00168
대안적으로, 화학식 (XV)의 화합물은 실시예 14의 다음 단계에서 사용하기 위해 화학식 (XVIa)의 옥살레이트 염 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 (XVIa)의 화합물을 생성하기 위해, 메틸 tert-부틸 에테르 (5 부피)를 디클로로메탄 중 화학식 (XV)의 화합물 용액 (20 g, 대략 27.6% 검정)에 서서히 첨가하고 30℃의 온도에서 3 부피로 농축시켰다. 공정을 추가 3회 반복하여 백색 고체가 현탁된 얇은 슬러리를 수득하였다. 슬러리를 여과하고 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 5 mL)로 세척하였다. 합한 유기 여과액을 포화 중탄산나트륨 (2 x 10mL), 염수 (10 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 현탁액을 여과하고 메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 3 mL)로 헹구었다. 생성된 용액을 15 내지 30℃의 온도에서 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (27.7 mL, 6 부피) 중 옥살산 (1.43 g, 15.9 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 수득된 백색 슬러리를 실온에서 추가 15분 동안 교반하고, 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 2 부피)로 세척하였다. 필터 케이크를 진공 하에 30분 동안 건조시켜 화학식 (XVIa)의 옥살레이트 염 화합물 (4.64g, 11.3 mmol, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 메틸 tert-부틸 에테르 (10 부피)로 펄핑하고 15분 동안 교반하여 백색 슬러리를 생성하였다. 수득된 백색 슬러리를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 2 부피)로 세척하였다. 백색 필터 케이크를 진공 하에 30분 동안 건조시켜 화학식 (XVIa)의 옥살레이트 염 화합물 (4.43 g, 96% 회수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 생성하였다. 화학식 (XVIa)의 옥살레이트 염 화합물은 또한 실시예 14에 기재된 다음 단계에서 사용되어 화학식 (XVII)의 화합물을 생성할 수 있다.
실시예 14: 화학식 (XVII)의 화합물 (tert-부틸-(2R,5R)-4-벤질-5-(클로로메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트)의 제조 및 합성:
Figure pct00169
추가의 디클로로메탄 (761 Kg) 및 트리에틸 아민 (110 Kg, 3 eq)을 화학식 (XVI)의 화합물 (또는 화학식 (XVIa)의 옥살레이트 염 화합물)의 용액에 충전하고 0 내지 10℃의 온도로 냉각하였다. 메탄 술포닐 클로라이드 (62.8 Kg, 1.5 eq)를 첨가하고, 화학식 (XVI)의 화합물의 전환율이 NMT 10%에 도달할 때까지 반응 혼합물을 이 온도에서 9.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 15 내지 30℃의 온도로 가온하고 반응이 완료될 때까지 또는 화학식 (XVI)의 화합물이 NMT 1%에 도달할 때까지 이 온도에서 추가 5.5시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (588 Kg) 중 염화암모늄 (200 Kg)의 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (1013 Kg)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (물 931 Kg 중 염화나트륨 312 Kg)로 세척하고 디클로로메탄 (1850 Kg)을 사용한 실리카 겔의 패드 (93 Kg)를 통해 여과하였다. 잔류 디클로로메탄이 NMT 0.2%에 도달할 때까지 여과액을 n-헵탄 (2 x 450 Kg)으로 교환하였다. 혼합물을 0 내지 5℃의 온도로 냉각하고 이 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 결정화된 고체를 여과하고 차가운 n-헵탄 (157 Kg)으로 세척하고 잔류 n-헵탄이 NMT 0.5%이고 잔류 디클로로메탄이 NMT 0.5%일 때까지 NMT 30℃의 온도에서 감압 하에 건조하여 화학식 (XVII)의 화합물 (99.0 Kg, 80.2% 수율, 96.72% 검정, 97.4% 순도)을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 15: 화학식 (XIX)의 화합물 (tert-부틸-(2R,5S)-4-벤질-2-메틸-5-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트)의 제조 및 합성:
Figure pct00170
아이오딘화칼륨 (64.4 Kg, 1.9 eq), 탄산칼륨 (86 Kg, 3.1 eq) 및 (R)-3-메틸 모르폴린 히드로클로라이드 (화학식 XVIII의 화합물 31 Kg, 1.07 eq)을 15 내지 30℃의 온도에서 아세토니트릴 (536 Kg) 중 화학식 (XVII)의 화합물 (70.8 Kg, 96.7% 검정, 97.4% 순도, 1 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 초기 약 30분 동안 40 내지 45℃의 온도로 가열한 후 57 내지 62℃의 온도로 가열하였다. 반응이 완료될 때까지 또는 화학식 (XVII)의 화합물이 NMT 0.5%에 도달할 때까지 반응 혼합물을 약 7.5시간 동안 이 온도에서 가열하고 여과하여 무기 잔류물을 제거하였다. 잔류 아세토니트릴이 NMT 0.2%에 도달할 때까지 NMT 45℃의 온도에서 감압 하에 약 6 부피로 증류함으로써 여과액을 n-헵탄 (2 x 274 Kg)으로 교환하였다. 혼합물을 -5 내지 5℃의 온도로 냉각하고 이 온도에서 약 15시간 동안 교반하고 여과하였다. 조질의 고체를 15 내지 30℃의 온도에서 n-헵탄 (608 Kg)에 용해시키고 n-헵탄 (360 Kg)을 린스로 사용하여 실리카 겔의 패드 (40 Kg)를 통해 여과하였다. 여과액을 약 5 부피로 농축시키고 -5 내지 5℃의 온도로 냉각하고 이 온도에서 약 7시간 동안 유지하였다. 결정화된 고체를 여과하고, 차가운 n-헵탄 (94 Kg)으로 세척하고 NMT 40℃의 온도에서 감압 하에 건조하여 화학식 (XIX)의 화합물 (49.2 Kg, 60.6% 수율, 100% 검정, 99.9% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 16: 화학식 (XX)의 화합물 ((2R,5S)-tert-부틸-2-메틸-5-{[(R)-3-메틸모르폴리노]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 옥살레이트)의 제조 및 합성:
Figure pct00171
탄소 상 팔라듐 (0.65 Kg, 10% 로딩, 50% 습윤)을 무수 에탄올 (205 Kg) 중 화학식 (XIX)의 화합물 (13 Kg, 1 eq)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 기체에 이어 수소 기체로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 2 bar로 가압하고 65 내지 75℃의 온도로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 15 내지 25℃의 온도로 냉각하고, 질소 기체로 탈기하고, 여과하고, 에탄올 (21 Kg)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 NMT 50℃의 온도에서 약 7.8 부피로 농축하고 10 내지 15℃의 온도로 냉각하였다. 옥살산 (2.9 Kg, 1 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15 내지 25℃의 온도로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴 (159 Kg)을 충전하고 0 내지 5℃의 온도로 냉각하기 전에 이 온도에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 0 내지 5℃의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 차가운 아세토니트릴 (2 x 40 Kg)로 세척하고, 감압 하에 NMT 50℃의 온도에서 건조하여 옥살레이트 염 형태의 화학식 (XX)의 화합물 (10.6 Kg, 81.5% 수율, 99.88% 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 17: 화학식 (XXI)의 화합물 ((2R,5S)-tert-부틸-4-(2-(6-(4-플루오로벤질)-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-메틸-5-(((R)-3-메틸모르폴리네오)메틸)피페라진-1-카르복실레이트)의 제조 및 합성:
Figure pct00172
아세토니트릴 (75 Kg) 중 화학식 (XIII)의 화합물 (7.9 Kg, 1 eq), 화학식 (XX)의 화합물 (9.6 Kg, 1.1 eq), 아이오딘화칼륨 (7.1 Kg, 1.97 eq) 및 탄산칼륨 (18.0 Kg, 5.94 eq)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 또는 화학식 (XIII)의 화합물이 NMT 0.5%에 도달할 때까지 15 내지 25℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 NMT 40℃의 온도에서 4 부피로 증류하고 15 내지 25℃의 온도로 냉각하였다. 에틸 아세테이트 (43 Kg) 및 물 (63 Kg)을 충전하고 15분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (21 Kg)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (63 Kg) 중 탄산칼륨 (3.2 Kg, 1.05 eq)의 용액으로 세척한 다음, 물 (30 Kg) 중 인산이수소칼륨 (3.6 Kg) 및 염화나트륨 (3.6 Kg)의 용액으로 3회 세척하였다. 유기 층을 쿼드라실(Quadrasil) MP® (0.40 Kg)로 15 내지 25℃의 온도에서 3시간 동안 처리하고, 여과하고 메탄올 (25 Kg)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 NMT 40℃의 온도에서 4 부피로 증류함으로써 메탄올 (25 Kg, 63 Kg)로 교환하였다. 무수 메탄올 (85 Kg)을 충전하여 메탄올 중 화학식 (XXI)의 화합물의 용액 (115.7 Kg, 87% 수율, 10.5% 검정, 98.7% 순도)을 수득하였고, 이를 실시예 18의 다음 단계에서 그대로 사용하여 화학식 (XXII)의 화합물을 제조하였다.
실시예 18: 화학식 (XXII)의 화합물 (1-(6-(4-플루오로벤질)-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-((2R,5R)-5-메틸-2-(((R)-3-메틸모르폴리노)메틸)피페라진-1-일)에텐온)의 제조 및 합성:
Figure pct00173
실시예 17에서 이전 단계로부터 수득한 메탄올 중 (XXI)의 화합물의 용액 (114.6 Kg, 10.5% 검정, 98.7% 순도, 1 eq)을 0 내지 10℃의 온도로 냉각하고, 메탄올 중 6N 염산 (22 Kg, 7.7 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 내지 25℃의 온도로 가온하고, 이 온도에서 12시간 동안 교반한 다음, 반응이 완료될 때까지 또는 화학식 (XXI)의 화합물이 NMT 0.5%에 도달할 때까지 30 내지 40℃의 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 NMT 40℃의 온도에서 약 5 부피로 증류하였다. 용매를 물 (2 x 48 Kg)로 교환한 다음 에틸 아세테이트 (43 Kg)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 생성물을 함유하는 수성 상을 에틸 아세테이트 (43 Kg)로 세척하였다. 수성 상의 pH를 수성 수산화나트륨 (37.6 Kg)을 사용하여 11.5 내지 12.0으로 조정한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 54 Kg)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (물 65 Kg 중 7 Kg)로 2회 세척하였다. 유기 층을 분리하고 물 함량이 NMT 0.7%가 될 때까지 에틸 아세테이트 (3 x 108 Kg)를 사용하여 NMT 40℃의 온도에서 감압 하에 9 부피로 공비 증류하여 화학식 (XXII)의 화합물을 에틸 아세테이트 중 용액 (100.7 Kg, 88.6% 수율, 8.9% 검정, 98.2% 순도)으로서 수득하였고, 이는 실시예 19의 다음 단계에서 그대로 사용되어 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하였다.
실시예 19: 화학식 (XXIII)의 화합물 (1-{6-[4-플루오로페닐)메틸]-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸-1H-2H,3H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일}-2-[(2R,5R)-5-메틸-2-{[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메틸}피페라진-1-일)에텐-1-온, L-(+)-락트산 염)의 제조 및 합성:
Figure pct00174
에틸 아세테이트 중 화학식 (XXII)의 화합물 (실시예 18의 이전 단계로부터)의 용액 (98.7 Kg, 8.9% 검정, 98.2% 순도)을, 물 함량이 NMT 0.7%일 때까지 감압 하에 NMT 40℃의 온도에서 7.5 부피로 증류하였다. NMT 0.7%의 물 함량을 갖는 에틸 아세테이트 (20 Kg) 중 무수 L-(+)-락트산 (1.62 Kg, 1.10 eq)의 용액을 정화하고 에틸 아세테이트 (4.0 Kg)로 헹구었다. 에틸 아세테이트 중 화학식 (XXII)의 화합물의 용액을 40 내지 50℃의 온도로 가열하고, 이 온도에서 에틸 아세테이트 중 무수 락트산 용액의 1/3 부분을 첨가하였다. 이 온도에서 혼합물에 화학식 (XXIII)의 시드 화합물 (44 g)을 시딩하고, 에틸 아세테이트 중 락트산 용액의 나머지 2/3 부분을 40 내지 50℃의 온도에서 2시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 이 온도에서 n-헵탄 (66 Kg)을 첨가하고 대략 5.5시간 동안 교반한 후 5분 안에 1℃의 냉각 속도로 5 내지 15℃의 온도로 냉각하였다. 생성된 슬러리를 이 온도에서 적어도 10시간 동안 교반하고, 여과하고, n-헵탄 (12 Kg) 및 에틸 아세테이트 (16 Kg)의 혼합물로 세척하였다. 잔류 에틸 아세테이트가 NMT 4500 ppm이고 잔류 n-헵탄이 NMT 4500 ppm일 때까지 NMT 45℃의 온도에서 감압 하에 필터 케이크를 건조하여 화학식 (XXIII)의 화합물을 결정성 백색 고체 형태의 락트산 염으로서 수득하였다 (10.6 Kg, 100% 수율, 99.58% 순도, 팔라듐 함량 < 1 ppm, 형태 C).
실시예 20: 화학식 (XXIII)의 화합물의 결정화에 대한 실험 데이터
화학식 (XXIII)의 화합물의 조질의 락트산 염의 배치는 에틸 아세테이트 (255 mL) 중 화학식 (XXIII)의 화합물 (37 g)을 무수 L-(+)-락트산 (1.1 eq)과 반응시킴으로써 제조하였다. 생성된 용액을 증발 건조시켜 화학식 (XXIII)의 화합물의 조질의 락트산 염 (41.7 g, 96.5% 수율, 98.81% 면적 HPLC 순도)을 수득하였다. 이러한 화학식 (XXIII)의 화합물의 조질의 락트산 염을 하기 결정화 연구에 사용하였다.
결정화 실험 1: 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK) 및 n-헵탄으로부터의 결정화:
메틸 이소부틸 케톤 (MIBK) (60 mL) 중 화학식 (XXIII)의 조질의 락트산 염 화합물 (4.0 g)의 현탁액을 용해를 위해 80℃의 온도로 가열하였다. 용액을 60℃의 온도로 냉각하고, 화학식 (XXIII)의 화합물을 시딩하고 12시간에 걸쳐 20℃의 온도로 냉각하였다. n-헵탄 (320 mL)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 진공 하에 건조하여 화학식 (XXIII)의 결정화된 락트산 염 화합물을 수득하였다 (68% 수율, 99.16% 면적 HPLC 순도, XRPD: 형태 C).
결정화 실험 2: 이소프로판올 및 n-헵탄으로부터의 결정화:
이소프로판올 (12 mL) 중 화학식 (XXIII)의 조질의 락트산 염 화합물 (4.0 g)의 현탁액을 용해를 위해 30℃의 온도로 가열하였다. n-헵탄 (12 mL)을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 6시간 내에 20℃의 온도로 냉각하고, 여과하고, 진공 하에 건조하여 화학식 (XXIII)의 결정화된 락트산 염 화합물 (67% 수율, 99.18% 면적 HPLC 순도, XRPD: 형태 C)을 수득하였다.
결정화 실험 3: 메틸 에틸 케톤 (MEK) 및 n-헵탄으로부터의 결정화:
메틸 에틸 케톤 (MEK) (18 mL) 중 화학식 (XXIII)의 조질의 락트산 염 화합물 (4.0 g)의 현탁액을 용해를 위해 60℃의 온도로 가열하였다. 용액을 45℃의 온도로 냉각하고, 화학식 (XXIII)의 락트산 염 화합물을 시딩하고 20℃의 온도로 3시간에 걸쳐 냉각하였다. n-헵탄 (12 mL)을 6시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 진공 하에 건조하여 화학식 (XXIII)의 결정화된 락트산 염 화합물을 수득하였다 (86% 수율, 99.13% 면적 HPLC 순도, XRPD: 형태 C).
결정화 실험 4: 테트라히드로푸란 (THF) 및 n-헵탄으로부터의 결정화:
테트라히드로푸란 (THF) (9 mL) 중 화학식 (XXIII)의 조질의 락트산 염 화합물 (4.0 g)의 현탁액을 용해를 위해 50℃의 온도로 가열하였다. 용액을 35℃의 온도로 냉각하고 n-헵탄 (2 mL)에 화학식 (XXIII)의 락트산 염 시드 화합물을 시딩하고 6시간에 걸쳐 20℃의 온도로 냉각하였다. n-헵탄 (8 mL)을 6시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 진공 하에 건조하여 화학식 (XXIII)의 결정화된 락트산 염 화합물을 수득하였다 (81% 수율, 99.23% 면적 HPLC 순도, XRPD: 형태 C).
결정화 실험 5: 아세토니트릴 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)로부터의 결정화:
아세토니트릴 (10 mL) 중 화학식 (XXIII)의 조질의 락트산 염 화합물 (4.0 g)의 현탁액을 용해를 위해 57℃의 온도로 가열하였다. 용액을 50℃의 온도로 냉각하고, 화학식 (XXIII)의 락트산 염 시드 화합물을 시딩하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (20 mL)를 첨가하고, 용액을 6시간에 걸쳐 20℃의 온도로 냉각하였다. 생성된 현탁액을 여과하고 진공 하에 건조하여 화학식 (XXIII)의 결정화된 락트산 염 화합물을 수득하였다 (69% 수율, 99.62% 면적 HPLC 순도, XRPD: 형태 C).
결정화 실험 6: 메틸 아세테이트 및 n-헵탄으로부터 화학식 (XXIII)의 락테이트 염 화합물의 제조:
에틸 아세테이트 중 화학식 (XXIII)의 유리 염기 화합물 (17.47 g, 28.62% 검정; 5 g의 유리 염기)의 용액을 메틸 아세테이트 (50 mL)로 교환 (3회)하였다. 메틸 아세테이트 (72 mL) 중 L-(+)-락트산 (0.92 g)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃의 온도로 가열하였다. 용매를 메틸 아세테이트 (50 mL)로 교환 (3회)하였다. 용액을 50분 내에 40℃의 온도로 조정하고 화학식 (XXIII)의 락테이트 염 화합물 (25 mg)을 시딩하였다. 현탁액을 8 부피로 농축하고, n-헵탄 (40 mL)을 6시간 내에 첨가하고, 현탁액을 6시간 내에 20℃의 온도로 냉각하였다. 고체를 여과하고 55℃의 온도에서 7시간 동안 건조하여 화학식 (XXIII)의 결정화된 락트산 염 화합물 (5.11 g, 88% 수율; 99.67% 면적 HPLC 순도; 형태 C)을 수득하였다.
결정화 실험 7: 에틸 아세테이트 및 n-헵탄으로부터 화학식 (XXIII)의 락테이트 염 화합물의 제조:
에틸 아세테이트 중 화학식 (XXIII)의 유리 염기 화합물 (17.47 g, 28.62% 검정; 5g의 유리 염기)의 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 교환 (3회)하여 KF < 0.5%를 수득하였다. 에틸 아세테이트 (53 mL) 중 L-(+)-락트산 (0.92 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 78℃의 온도로 가열하였다. 용액을 50분 내에 65℃의 온도로 조정하고 화학식 (XXIII)의 락테이트 염 화합물 (25 mg)을 시딩하였다. 용액을 90분 내에 40℃의 온도로 조정하고, n-헵탄 (73 mL)을 6시간 내에 첨가하고, 용액을 6시간 내에 20℃의 온도로 냉각하였다. 고체를 여과하고 55℃의 온도에서 7시간 동안 건조하여 화학식 (XXIII)의 결정화된 락테이트 염 화합물 (5.4 g, 93% 수율; 99.50% 면적 HPLC 순도; 형태 C)을 수득하였다.
결정화 실험 7에 기재된 화학식 (XXIII)의 결정화된 목표-생성물 화합물에 대한 형태 C의 X-선 분말 회절 결과는 도 5에 제공된다.
결정화 실험 8: 에틸 아세테이트 및 n-헵탄으로부터 조질의 락트산의 결정화:
에틸 아세테이트 (158 Kg) 중 조질의 락트산 (11 Kg; 99.76% 면적 HPLC 순도)의 현탁액을 가열하여 환류시켰다 (약 78℃에서). 수득된 용액을 65℃로 냉각하고 여과하여 임의의 불용성 물질을 제거하고 최종적으로 에틸 아세테이트 (5 Kg)로 헹구었다. 생성된 용액을 환류 가열 (약 78℃에서)하고 0.5℃/분의 속도로 46 내지 50℃로 냉각하였다. 화학식 (XXIII)의 락테이트 염 화합물 (55 g)을 48℃에서 시딩한 후, 혼합물을 이 온도에서 약 30분 동안 유지하였다. 이어서, 슬러리를 약 140분 내에 20℃로 냉각하고 n-헵탄 (62 Kg)을 100분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 슬러리를 약 50분 내에 10℃로 냉각하고 혼합물을 이 온도에서 약 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (20 Kg) 및 n-헵탄 (15 Kg)의 혼합물로 세척하고, 진공 하에 40 내지 50℃에서 약 4시간 동안 건조하여 화학식 (XXIII)의 결정화된 락테이트 염 화합물 (9.9 Kg, 90% 수율; 99.91% 면적 HPLC 순도, 형태 C)을 수득하였다.
실험 데이터에 기초하여, 화학식 (XXIII)의 최종 목표-생성물 및 약물 성분의 팔라듐 함량과 알데히드 불순물의 산화적 분해 사이에는 상관관계가 있다. 이 상관관계는 25℃ 및 60% 상대 습도 (RH)의 보관 조건에서 관찰되었다. 분해는 1.3의 상대 체류 시간 (RRT)에서 나타나는 화학식 (XXV)의 알데히드 불순물 피크로 나타났다.
Figure pct00175
이 불순물 피크는 2 내지 8℃에서 보관된 경우 0.2% a/a 이하인 것으로 밝혀졌지만, 상승된 온도에서 더 높은 수준이 관찰되었다. 실험 결과는 표 1 내지 3에 요약된 약물 성분 로트 및 상응하는 제형에 대한 표 1, 4 및 5 및 도 6 내지 7에 도시되어 있다.
표 1에 나타낸 화학식 (XXIII)의 화합물의 로트를 사용하여 실험 결과를 얻었다.
표 1: 제조된 API 약물 성분 로트
Figure pct00176
표 2: 제조된 PIB 약물 생성물 배치
Figure pct00177
표 3: 제조된 캡슐 약물 생성물 배치
Figure pct00178
25℃ 및 60% RH의 보관 조건에서 RRT 1.3의 면적 퍼센트로 표시되는 알데히드 불순물에 대한 안정성 데이터 및 팔라듐 함량의 효과는 표 4 및 도 6에 제공된다.
표 4: 25℃/60%RH에서 RRT 1.3의 면적 %에 대한 안정성 데이터
Figure pct00179
TBD = 미정
RRT 1.3의 면적 퍼센트로 표시되는 알데히드 불순물의 수준 및 안정성에 대한 온도의 효과는 표 5 및 도 7에 제공된다.
표 5: 5℃ 및 25℃/60%RH에서 RRT 1.3의 면적 %에 대한 안정성 데이터
Figure pct00180
도 6 내지 7 및 표 1, 4 및 5에 도시된 실험 결과는 RRT 1.3에서 나타나는 피크 면적의 백분율로 볼 수 있는 바와 같이 25℃/60% RH에서 관찰된 약물 성분 중 팔라듐 함량과 산화적 분해 사이에 상관관계가 있음을 확인한다. 이러한 불순물 피크 수준은 2 내지 8℃에서 보관된 경우 0.2% a/a 이하인 것으로 밝혀졌지만, 상승된 온도에서 더 높은 수준이 관찰되었다. 이러한 결과는 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물에서 팔라듐의 환원 및 순도의 최대화가 보다 안정한 활성 제약 성분 및 약물 제형을 초래함을 시사한다.
화학식 (Ia), (Va), (VII), (IX), (X) 및 (XI)의 신규 중간체 화합물이 본원에 개시되어 있고 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물 및 화학식 (XXIIIa)의 기타 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 화학식 (Ia), (Va), (VII), (IX), (X) 및 (XI)의 중간체는 목표-생성물에서 및 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물의 합성 동안 더 큰 효율성, 예측가능성, 단리, 순도 및 안정성을 제공한다. 화학식 (XXIII)의 화합물 및 화학식 (XXIIIa)의 기타 화합물의 제조를 위한 공지된 방법의 문제점은 본 출원의 실시양태 및 실시예에 의해 다루어진다.
화학식 (IX), (X), (XI), (XVI), (XVIa) 및 (XX)의 신규 중간체 화합물이 본원에 개시되어 있고 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물 및 화학식 (XXIIIa)의 기타 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 화학식 (IX), (X), (XI), (XVI), (XVIa) 및 (XX)의 중간체 화합물은 목표-생성물에서 및 화학식 (XXIII)의 목표-생성물 화합물의 합성 동안 더 큰 효율성, 예측가능성, 단리, 순도 및 안정성을 제공한다. 화학식 (XXIII)의 화합물 및 화학식 (XXIIIa)의 기타 화합물의 제조를 위한 공지된 방법의 문제점은 본 출원의 실시양태 및 실시예에 의해 다루어진다.
본원에 개시된 단계 및 중간체에 의해 합성된 화학식 (XXIII)의 화합물은 미국 특허 제9,783,538호에 개시된 바와 같이 착체, 전구약물 또는 염 형태로 형성될 수 있다.
본원에 개시된 단계 및 중간체에 의해 합성된 화학식 (XXIII)의 화합물은 미국 특허 제9,783,538호에 개시된 질환 및 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 단계 및 중간체에 의해 합성된 화학식 (XXIII)의 화합물은 미국 특허 제9,783,538호에 개시된 의약, 제약 제형, 제약 조성물, 투여 형태, 부형제, 치료제 및 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.
본원에 개시된 단계 및 중간체에 의해 합성된 화학식 (XXIII)의 화합물은 IAP에 의해 매개되는 암을 포함한 질환 또는 상태의 치료를 위한 의약에 사용될 수 있다. 치료할 수 있는 암은 급성 골수성 백혈병 (AML), T-세포 림프종, B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), MALT 림프종, 두경부암 및 자궁경부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
개시된 예시적인 화합물, 중간체 및 합성 방법은 화학식 (IX)의 주요 중간체 화합물 및 효과적인 IAP 길항제인 화학식 (XXIII)의 화합물에서 더 높은 순도 및 안정성을 생성한다. 예시적인 합성 경로는 또한 화학식 (IX) 및 (XXIII)의 화합물을 생성하기 위해 화학식 (Ia)의 화합물과 같은 새로운 화학적 독립체를 이용한다.
개시된 예시적인 화합물, 중간체 및 합성 방법은 화학식 (IX), (X), (XI), (XVI), (XVIa) 및 (XX)의 주요 중간체 화합물 및 효과적인 IAP 길항제인 화학식 (XXIII)의 화합물에서 더 높은 순도 및 높은 안정성을 생성한다. 예시적인 합성 경로는 또한 화학식 (XXIII)의 화합물을 생성하기 위해 화학식 (IX), (X), (XI), (XVIa) 및 (XX)의 화합물과 같은 새로운 화학적 독립체를 이용한다.

Claims (38)

  1. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00181

    (i) 화학식 (XX)의 화합물을 화학식 (XXI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 화학식 (XIII)의 화합물과 접촉시키는 단계
    Figure pct00182

    Figure pct00183

    Figure pct00184
    ;
    (ii) 화학식 (XXI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 탈보호시켜, 화학식 (XXII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계
    Figure pct00185
    ; 및
    (iii) 화학식 (XXII)의 화합물을 락트산과 접촉시켜 화학식 (XXIII)의 화합물을 제공하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (XIII)의 화합물이 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 방법:
    (i) 화학식 (V)의 화합물을 1종 이상의 팔라듐 촉매 및 리간드의 존재 하에 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 제공하는 단계
    Figure pct00186

    Figure pct00187

    Figure pct00188
    ;
    (ii) 화학식 (VII)의 화합물을 브로민화하여 화학식 (VIII)의 화합물을 얻는 단계
    Figure pct00189
    ;
    (iii) 화학식 (VIII)의 화합물을 보호하여 화학식 (IX)의 화합물을 제공하는 단계
    Figure pct00190
    ;
    (iv) 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 일산화탄소와 접촉시키는 단계
    Figure pct00191

    (v) 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물로부터 tert-부틸옥시 카르보닐 (Boc) 보호기를 제거하여, 화학식 (XI)의 화합물을 제공하는 단계
    Figure pct00192
    ;
    (vi) 화학식 (XI)의 화합물을 환원시켜 화학식 (XII)의 화합물을 제공하는 단계
    Figure pct00193
    ; 및
    (vii) 화학식 (XII)의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 접촉시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하는 단계.
  3. 제2항에 있어서, 단계 (i)에서의 1종 이상의 팔라듐 촉매가 XPhos-Pd-G2 촉매, Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 단계 (i)에서의 리간드가 PPh3, Xantphos, DPPE, DPPP, DPPB, DPPF, rac-BINAP, RuPhos, XPhos 및 tBuXphos로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 단계 (iv)에서의 조건이, 화학식 (X)의 화합물을 생성하기 위해 화학식 (IX)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 (i) 페닐 포르메이트 또는 페놀 및 (ii) 일산화탄소와 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물을 반응시키는 것이 용액 중에서 rac-1,1'-비나프틸-2,2'-디페닐 포스펜의 존재 하에 일어나는 것인 방법.
  7. 제5항에 있어서, 단계 (iv)에서의 팔라듐 촉매가 XPhos-Pd-G2 촉매, Pd(OAc)2 및 Pd2(dba)3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제5항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물을 반응시키는 것이 PPh3, Xantphos, DPPE, DPPP, DPPB, DPPF, rac-BINAP, RuPhos, tBuXphos 및 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos)로 이루어지는 군으로부터 선택된 리간드의 존재 하에 일어나는 것인 방법.
  9. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (XX)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00194

    (i) 화학식 (XIX)의 화합물을 탈벤질화하는 단계
    Figure pct00195
    ; 및
    (ii) 탈벤질화된 생성물을 용매 중에서 옥살산과 접촉시켜 화학식 (XX)의 화합물을 제공하는 단계.
  10. 제9항에 있어서, 단계 (i)에서의 탈벤질화를 탄소 상 팔라듐 및 수소 기체의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  11. 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (IX)의 화합물을 화학식 (X)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 일산화탄소와 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
    Figure pct00196

    Figure pct00197
  12. 제11항에 있어서, 상기 조건이, 화학식 (X)의 화합물을 제공하기 위해 화학식 (IX)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 (i) 페닐 포르메이트 또는 페놀 및 (ii) 일산화탄소와 반응시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  13. 화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물로부터, 화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에, tert-부틸옥시 카르보닐 보호기를 제거하는 것을 포함하는 방법.
    Figure pct00198

    Figure pct00199
  14. 제13항에 있어서, 하기 단계를 추가로 포함하는 방법:
    (i) 화학식 (XI)의 화합물을, 화학식 (XII)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 환원시키는 단계
    Figure pct00200
    ; 및
    (ii) 화학식 (XII)의 화합물을 2-클로로아세틸 클로라이드와 접촉시켜 화학식 (XIII)의 화합물을 제공하는 단계
    Figure pct00201
    .
  15. 제14항에 있어서, 환원을 리튬 보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 보란, 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드, L-셀렉트라이드, K-셀렉트라이드, Red-Al 또는 DIBAL의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 단계 (ii)를 약 -10℃ 내지 약 0℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
  17. 화학식 (XVIa)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식 (XVI)의 화합물을 용매 중에서 옥살산과 접촉시켜 화학식 (XVIa)의 화합물을 제공하는 것을 포함하는 방법.
    Figure pct00202

    Figure pct00203
  18. 제17항에 있어서, 용매가 메틸 tert 부틸 에테르 (MTBE)인 방법.
  19. 적어도 95%의 순도를 갖는 화학식 (XXIII)의 화합물.
    Figure pct00204
  20. 제19항에 있어서, 적어도 98%의 순도를 갖는 화합물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 화학식 (XXIII)의 화합물이 25℃ 및 60% 상대 습도에서 약 6개월 동안 보관된 경우, 화학식 (XXIII)의 화합물이 약 0.2% a/a 이하의 화학식 (XXV)의 화합물을 포함하는 것인 화합물.
    Figure pct00205
  22. 제19항 또는 제20항에 있어서, 화학식 (XXIII)의 화합물이 25℃ 및 60% 상대 습도에서 약 12개월 동안 보관된 경우, 화학식 (XXIII)의 화합물이 약 0.3% a/a 이하의 화학식 (XXV)의 화합물을 포함하는 것인 화학식 (XXIII)의 화합물.
    Figure pct00206
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (XXIII)의 화합물이 약 50 ppm 이하의 팔라듐을 포함하는 것인 화합물.
  24. 화학식 (XXIII)의 화합물을 포함하는 조성물로서, 화학식 (XXIII)의 화합물의 적어도 95%가 형태 C인 조성물.
    Figure pct00207
  25. 제24항에 있어서, 화학식 (XXIII)의 형태 C가 실질적으로 도 5에 나타낸 XRPD를 갖는 것인 조성물.
  26. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법:
    Figure pct00208

    (i) 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 화학식 (IIIa)의 화합물을 제공하기에 충분한 조건 하에 보릴화하는 단계
    Figure pct00209

    Figure pct00210
    ;
    (ii) 화학식 (IIIa)의 화합물을 화학식 (IIIb)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 4-플루오로벤질 클로라이드 또는 4-플루오로 벤질 브로마이드와 접촉시키는 단계
    Figure pct00211

    (iii) 화학식 (IIIb)의 화합물을 환원제와 접촉시켜 화학식 (IIIc)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계
    Figure pct00212
    ;
    (iv) 화학식 (IIIc)의 화합물을 고리화하여 화학식 (VII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계
    Figure pct00213
    ;
    (v) 화학식 (VII)의 화합물을 브로민화하여 화학식 (VIII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계
    Figure pct00214
    ; 및
    (vi) 화학식 (VIII)의 화합물을 tert-부틸옥시 카르보닐 기로 보호하여 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계.
  27. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법:
    Figure pct00215

    (i) 화학식 (V)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 tert-부틸옥시 카르보닐 기로 보호하여 화학식 (Va)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계
    Figure pct00216

    Figure pct00217
    ;
    (ii) 화학식 (Va)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 보릴화하여, 화학식 (Vb)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 얻는 단계
    Figure pct00218

    (여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴 기이거나, 또는 2개의 알킬 또는 2개의 아릴 기가 이들이 부착된 원자와 함께 디옥사보롤라닐 고리를 형성함);
    (iii) 화학식 (Vb)의 화합물을 화학식 (Vc)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 4-플루오로벤질 클로라이드 또는 4-플루오로 벤질 브로마이드와 접촉시키는 단계
    Figure pct00219
    ; 및
    (iv) 화학식 (Vc)의 화합물을 브로민화하여 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계.
  28. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
    Figure pct00220

    여기서, R은 CN 또는 CH2NH2임.
  29. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물:
    Figure pct00221

    여기서, X는 H 또는 보호기이고;
    Y는 COR이고
    R은 OH, O-알킬 또는 O-아릴임.
  30. 화학식 (XVIa)의 화합물.
    Figure pct00222
  31. 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure pct00223
  32. 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure pct00224
  33. 화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물.
    Figure pct00225
  34. 화학식 (XX)의 화합물.
    Figure pct00226
  35. 화학식 (IIIa)의 화합물:
    Figure pct00227

    여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴 기이거나, 2개의 알킬 또는 2개의 아릴 기가 이들이 부착된 원자와 함께 디옥사보롤라닐 고리를 형성함.
  36. 화학식 (Vb)의 화합물:
    Figure pct00228

    여기서, 각각의 R'는 독립적으로 H, 알킬 또는 아릴 기이거나, 2개의 알킬 또는 2개의 아릴 기가 이들이 부착된 원자와 함께 디옥사보롤라닐 고리를 형성함.
  37. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00229

    (i) 화학식 (IX)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 화학식 (X)의 화합물, 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 일산화탄소와 접촉시키는 단계
    Figure pct00230
    ;
    Figure pct00231
    ;
    (ii) 화학식 (X)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물로부터 tert-부틸옥시 카르보닐 보호기를 제거하여, 화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계
    Figure pct00232
    ;
    (iii) 화학식 (XI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 환원시켜, 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계,
    Figure pct00233
    ;
    (iv) 화학식 (XII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 클로로아세틸 클로라이드와 접촉시켜 화학식 (XIII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계
    Figure pct00234
    ;
    (v) 화학식 (XIII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 화학식 (XXI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하기에 충분한 조건 하에 화학식 (XX)의 화합물과 접촉시키는 단계
    Figure pct00235
    ;
    Figure pct00236
    ; 및
    (vi) 화학식 (XXI)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 탈보호시켜, 화학식 (XXII)의 화합물, 또는 이의 염, 용매화물 또는 수화물을 제공하는 단계,
    Figure pct00237
    ; 및
    (vii) 화학식 (XXII)의 화합물을 락트산과 접촉시켜 화학식 (XXIII)의 화합물을 제공하는 단계.
  38. 제1항 또는 제37항의 방법에 의해 생성된 화학식 (XXIII)의 화합물.
    Figure pct00238
KR1020227041871A 2020-05-04 2021-05-03 Iap 길항제 화합물 및 중간체 및 이를 합성하는 방법 KR20230005928A (ko)

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