JPH01226886A

JPH01226886A - ピリド〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体

Info

Publication number: JPH01226886A
Application number: JP1025616A
Authority: JP
Inventors: Edward C Taylor; エドワード、シー、テイラー; Chuan Shih; チュアン、シー
Original assignee: Eli Lilly and Co; Princeton University
Current assignee: Eli Lilly and Co; Princeton University
Priority date: 1988-02-05
Filing date: 1989-02-03
Publication date: 1989-09-11
Anticipated expiration: 2014-01-20
Also published as: JP2848839B2; EP0327190A1; ES2061962T3; ATE98243T1; US4889859A; EP0327190B1; CA1340792C; DE68911159T2; DE68911159D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は＼抗Ｍ瘍剤（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　
ａｇｅｎｔ）であるＮ−［２−（５，６，７，８−テト
ラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）
アルキル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸誘導体、並
びにそれらの製造法及び用途に関する。

背景技術葉酸代謝拮抗物質アミノプテリン及びアメトブテリン（
１０−メチルアミノプテリン又はメトトレキセートとし
ても知られている）は抗腫瘍剤である。これらの化合物
は、葉酸の代謝誘導体に関与する酵素変換を阻害する。

例えば、アメトブテリンはジヒドロ葉酸レダクターゼを
阻害するが、これはチミジル酸シンテターゼ酵素による
２−デオキシウリジル酸からチミジル酸への変換時に形
成されるジヒドロ葉酸からのテトラヒドロ葉酸の再生に
とって必要な酵素である。

葉酸及びアミノプテリンの他の誘導体は、代謝拮抗剤と
して合成されかつ試験された。これらの中には、イミノ
又はニトリロ基でそれぞれ通常占められる分子中の位置
をメチレン又はメチリデン基が占めている様々な“デア
ザ°化合物がある。

これらの誘導体は様々な程度の代謝拮抗活性を有してい
る。１０−デアザアミノプテリンは高度に活性であり　
〔シロタフら、キャンサー・トリートメント・リポート
　１９７８年、第６２巻、第１０４７頁（Ｓｉｒｏｔａ
ｋ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
Ｒｅｐｏｒｔ、Ｌ９７８．６２．１０４７））　、一方
１０−デアザ葉酸は有意の活性を示さない〔ストラック
ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー。

１９７１年、第１４巻、第６９３頁（Ｓｔｒｕｃｋ　ｅ
ｔａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
　Ｃｅｍ１ｓｔｒｙ、１９７１，１４゜６９３））。５
−デアザ葉酸は弱い細胞毒性でしかないが、５−デアザ
アミノプテリンは°アメトプテリンの場合と類似した活
性を有している〔テーラ−ら、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー、１９８３年、第４８巻、第４
８５２頁（Ｔａｙｌｏｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｅｍ１ｓｔｒｙ。

１９ｇ３，４８．４８５２）　）。５，６，７．８−テ
トラヒドロ−５−デアザアミノプテリンも活性である（
米国特許第４．６８４，６５３号明細＠）。８゜１０−
ジブアザ葉酸はジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤として
わずかに有効であるにすぎず〔デ・グロー（［）ｅ　Ｇ
ｒａｙ）ら、　“プテリジン類の化学及び生物学”エル
スピア−（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ）、　　１９７９年。

第２２９頁〕、一方５，８．１０−トリデアザ葉酸もマ
ウスＬ１２１０白血病に対してわずかな活性しか示さな
い〔オーチス（Ｏａｔｉｓ）ら１　ジャーナル・オブ・
メディシナル・ケミストリー１１９７７年、第２０巻、
第１３９３頁〕。８゜１０−リゾアザアミノプテリンは
活性であることが報告され（米国特許第４，４６０，５
９１号明細り　、５，８．１０−　）リゾアザアミノプ
テリンはマウスＬ１２１０白血病に対して活性を示す〔
ヤンら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミ
ストリー、１９７９年、第１６巻、第５４１頁（Ｙａｎ
　ｅｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’　Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｌｓｔｒｙ、１９７９．１８，
５４１））。

発明の開示本発明は；（１）下記式のテトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリ
ミジン：又は〔上記式中、Ｒ１はヒドロキシ又はアミノである；Ｒ２は水素、メチル又はエチルである；及びＲ、Ｒ、Ｒ
、Ｒ及びＲ７は、（ａ）Ｒ３が、９Ｈ２Ｃ）（２ＣＯＯＨ −（ＱＮＨＴｈＣ禰Ｃ０ＯＨであり、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ７が各々独立して水素、クロ
ロ又はフルオロであるか、又は（ｂ）Ｒ４が、であり、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ７のうち一つがクロロ又はフ
ルオロであってかつＲ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の残りが
水素、クロロ又はフルオロである、ように選択される〕　；（２）その薬学上許容されるアルカリ金属、アルカリ土
類金属、無毒性金属、アンモニウム及び置換アンモニウ
ム塩；及び（３）上記テトラヒドロピリド（２，’３−ｄ）ピリミ
ジン又は上記塩類のジアステレオ異性体混合物；に関す
る。

本発明は、かかる化合物の製造方法、それらの製造に際
して有用な中間体、並びに腫瘍増殖に対抗するかかる化
合物の使用のための方法及び組成物にも関する。

発明を実施するための態様本発明の化合物は、下記のように位置番号が付されるピ
リド（２，３−ｄ）ピリミジンへテロサイクル環の誘導
体である：　　　５ｔ式ＩＡ及び式ＩＢの化合物は、対応する４−オキソ及び
４−イミノ化合物との互変異性平衡状態で存在する：便宜上、本明細書全体にわたり３，４−デヒドロ−４−
ヒドロキシ及び３，４−デヒドロ−４−アミノ体が記載
されかつそれに対応する命名が用いられているが、各場
合においてそれらは互変異性４　（３Ｈ）　−オキソ及
びイミノ体を含めたものであることが理解されるべきで
ある。

本化合物は、パラジウム錯体の存在下で、下記式の化合
物：〔上記式中、Ｘはブロモ又はヨードである；Ｒ３−は、であり、ＲＳＲＸＲ及びＲのうち一つは水素、クロロ又はフルオロであるか、又はＲ４′は、３′　　　５　　　６　−おであり、Ｒ、Ｒ及びＲのつり一つはクロロ又はフルオロ
である；３゛５残りのＲ、Ｒ及びＲ６のうち第二のものは水素、クロロ
又はフルオロである；及びＲ、Ｒ及びＲ６の残りは水素
である：並びにＲ８及びＲ９の各々はカルボン酸保護基である〕を下記
式の化合物：〔上記式中、ＲｌＯは水素又はアミノ保護基である；２は、Ｒ２と独
立している場合に、水素である１及びＲ２は、Ｚと独立している場合に、水素、メチル又はエ
チルである；又はＺ及びＲは、−緒になる場合に、炭素二炭素結合である
〕と反応させることにより製造され、下；己式の化合物：［上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３″、Ｒ４′、Ｒ５、Ｒ６
、Ｒ７、Ｒ１０及びＺは前記と同義である〕を生成する
。

パラジウム錯体は、例えばメルポラー（Ｍｅｌｐｏｌｅ
ｒ）ら。

ジャーナル・オブ・オーガニ・ツク・ケミスト１ノー。

第４１巻、第２号、１９７６年、第２６５頁；チョーク
（Ｃｈａｌｋ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー、第４１巻、第７号。

１９７６年、第１２０６頁；アライら、ジャーナル・オ
ブ・ヘテロサイクリック−ケミストリー。

第１５巻、第３５１頁、１９７８年；タムルら。

テトラヘドロン・ペーパーズ、第１０巻、第９１９頁、
１９７８年［Ｔａ１ｕｒｕ　ｅｔ　ａｔ、。

Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｐａｐｅｒｓ、１０．９１９
　（１９７８））　　：テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ）　、第３５巻、第３２９頁。

１９７９年で記載されているように、アリールハライド
及びアリル性アルコールの反応に関して従来用いられて
きたしのである。サカモト、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｌｓ）　、　１９８３年、第３１２頁のパラジウム／
三置換ホスフィン錯体；例えばトリフェニルホスフィン
等のトリアリールホスフィン又はトリアルキルホスフィ
ンのような三置換ホスフィン；酢酸パラジウムのような
パラジウム塩又は塩化パラジウムのようなハロゲン化パ
ラジウム；及びヨウ化第−銅のような／’％ロゲン化第
−銅が特に有用である。

反応は、酸受容体として機能する例えばトリエチルアミ
ンもしくはジエチルアミンのような少なくとも１モル当
量の二級もしくは三級アミンの存在下かつ不活性雰囲気
下で、場合によりアセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン等のような不活性極性溶媒の
存在下で行われることが好ましい。反応剤のためのみな
らず酸受容体及び生成する酸から形成される塩のための
溶媒としても機能するアセトニトリルの使用が特に好ま
しい。例えば約７５〜１２５℃、好ましくは１００℃又
はそれ以下の適度の高温が、通常有利である。

本明細書で記載されるアミノ及びカルボン酸保護基は、
例えばグリーン“有機合成における保護基”ジョン・ウ
ィリー及びサンズ社、１９８１年（Ｇｒｅｅｎｅ、　　
Ｐｒｏｔｅｃｔ１ｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａ
ｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ−。

Ｊｏｈｎ　Ｖｌｌｅｙ　　＆５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、、１９
８１）及びマコーミー“有機化学における保護基”、ブ
レナム・プレス。

１９８３年　（ＭｃＯｉｌｅ　　ｉｎ　　”Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｌｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　
Ｃｈｅｉ１ｓｔｒｙ＠、Ｐｌｅｎｕｓ　Ｐｒｅｓｓ、１
９８３）で記載されているような慣用的に用いられる保
護基である。特に好ましいＲ１０保護基は、アセチル、
プロピオニル、ピバロイル等のようなアルカノイル基で
ある。

式■の化合物の接触水素添加により、下記式の２−アミ
ノ（又は２−保護アミノ）−６−置換−５、６，７，８
−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ〕　ピリミジンが得
られる：次いで、式Ｖの化合物は保護基Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０を
除去するために加水分解に付される。これは、場合によ
りメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド等のような水混和性有機溶媒又は例え
ばトリフルオロ酢酸のような酸の存在下で、例えば水性
アルカリ土属水酸化物のような水性酸もしくは塩基を用
いて常温で行われる。塩基が用いられる場合には、塩の
カチオン性部分は遊離せしめられ、生成物はニカチオン
性グルタミン酸塩として形成されるが、これは例えば酢
酸による酸性化のようなｐＨの調節によって容易に沈澱
させることができる。得られる生成物は通常高融点結晶
又は微結晶固体である。

式ＩＡ及びＩＢ中のＲ又はＲ４におけるグルタミン酸鎖
中キラル炭素に関する絶対配置はＳ又はＬであって、Ｌ
−アラニンにおける対応α−炭素原子に関する場合と同
じ絶対配置である。しかも、５，６，７．８−テトラヒ
ドロピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン環の６位における
炭素原子はキラル中心であって、その結果式ＩＡ及びＩ
Ｂで示される２つの（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ、Ｓ）ジアステ
レオマーを生じる。ジアステレオマー混合物も治療上使
用可能であって、双方とも関連葉酸酵素用の基質として
作用する。ジアステレオマーは、各々が実質上池を含ま
ない形、即ち９５％以上の光学的純度を有する形となる
ように分離することもできる。

ジアステレオマーはクロマトグラフィー等で機械的に分
離されるか、又はジアステレオマー混合物はそれと塩を
形成するように操作しうるキラル酸で処理される。次い
で、得られるジアステレオ異性体塩は１以上の分別結晶
で分離され、しかる後生なくとも１種の分離された塩の
カチオン性部分の遊離塩基は塩基での処理及び保護基の
除去により遊離される。塩のカチオンの遊離は、保護基
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０除去の前後に別工程として、又は
かかる基の塩基性加水分解下での除去と同時に行うこと
ができる。

適切なキラル酸としては、１０−カンファースルホン酸
、ショウノウ酸、α−ブロモショウノウ酸、メトキシ酢
酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリジン
−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体がある。

弐■の出発物質は、同時係属米国特許出該第９２２．５
１１号明細書に記載された方法で対応６−ハロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジンから製造することができる。式
■の水素添加出発物質は、ＰＣＴ出願ＷＯ第８６１０５
１８１号明細書に記載された方法で適切なハロ安息香酸
及びＬ−グルタミン酸の保護誘導体を結合させることに
より製造することができる。結合反応では、混合無水物
の形成、ＤＣＣとの処理又はジフェニルクロロホスホネ
ートの使用によるカルボン酸の活性化のような、ペプチ
ド結合を形成するための慣用的縮合技術を利用する。

本発明の代表的化合物は下記のとおりである：Ａ、Ｎ−
（３−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン
−５−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸
：Ｂ、Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（
２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸：Ｃ，Ｎ−（２−フルオロ−３
−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６
−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸：Ｄ
、Ｎ−［２−フルオロ−５−（２−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−５，６，７，’　８−テトラヒドロピリド
（２，３−ｄ）　ピリミジン−６−イル）エチル］ベン
ゾイル）−Ｌ−グルタミン酸；Ｅ、Ｎ−（４−フルオロ
−５−（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン
−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸
；Ｆ、Ｎ−［２−クロロ−４−Ｃ２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［
２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸；Ｇ、Ｎ−（３−クロロ−４−
（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８
−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−
イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸；Ｈ，
Ｎ−（２−フルオロ−４−（２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−５，６，７：　８−テトラヒドロピリド（２
，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル
）−Ｌ−グルタミン酸；１、Ｎ−［３−フルオロ−４−
［２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，’
　８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）　ピリミジン
−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸
；Ｊ、Ｎ−（２，６−ジフルオロ−４−（２−（２−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ピリド［２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル〕
ベンゾイル〕　−Ｌ−グルタミン酸；に、Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−［２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−５’、　６．７．８−テトラヒド
ロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル
〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸；Ｌ、Ｎ−（２，３−ジフルオロ−４−（２−（２−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド（２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸；Ｍ、Ｎ−（２，３，５，６−チトラフルオロー４−　　
（２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６゜７．８
−テトラヒドロピリド（２，’３−ｄ）ピリミジン−６
−イル）エチル〕ベンゾイル〕　−Ｌ−グルタミン酸得られるその混合物を含めた式ＩＡ及びＩＢの化合物並
びにそれらの薬学上許容されるアルカリ金属、アルカリ
土類金属、無毒性金属、アンモニウム及び置換アンモニ
ウム塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カル
シウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモニ
ウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウ
ム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、置換
ピリジニウム等は、葉酸及び特に葉酸の代謝誘導体を基
質として利用する１種以上の酵素に対して効果を有する
。

本化合物は、絨毛癌、白血病、女性乳房の腺癌、頭部及
び首部の表皮癌、扁平上皮もしくは小細胞肺癌並びに様
々なリンパ肉腫を含めた＠瘍を治療するために、単独で
又は組合せて使用することができる。本化合物は、菌状
腫、乾１症及びメトトレキセートに応答するリウマチ様
関節炎のような他の自己免疫症状を治療するためにも使
用することができる。

本化合物は、腫瘍にかかりかつ治療を要する咽乳動物に
単独で又は他の抗腫瘍剤、ステロイド等と組合せて経口
又は好ましくは非経口のいずれかで投与される。非経口
投与経路としては、筋肉内、鞘内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃ
ａｌ）　、静脈内又は動脈内がある。

投与療法は具体的腫瘍、患者の状態及び応答性に応じて
決定されねばならないが、但し通常の用量は５〜１０日
間にわたり約１０〜約１００ｍｇ／日であるか又は繰返
し周期的に例えば１４日目毎に１回１日２５０〜５００
ｍｇの投与である。経口投与形としては、単位用量毎に
薬物１〜１０ｍｇを含有した錠剤及びカプセルがある。

２０〜１００ｍｇ／ｍｌ含有等張液が非経口投与用とし
て使用可能である。

全細胞ヒト白血病細胞系（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）で測定さ
れた代表的Ｉ　Ｃ５ｏ値は、下記のとおりである：化合物　　　　　ＩＣ（μｇ　／　ｍ　１　）Ａ　　　
　　　　　　ｏ、ｏｉ５Ｄ　　　　　　　　　Ｏ”、１００Ｆ　　　　　　　　　Ｏ，０２７ＨＯ，００４Ｃ３Ｈ＠乳動物腺癌移植マウスを化合物Ｈで５日間腹腔
的処理した。３０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの投与量時には
、７２％の阻害が観察された。１００ｍｇ／ｋｇの投与
量時には、８０％の阻害が観察された。

これらの投与量時には、毒性は観察されなかった。

下記阻害データは、マウス中のリンパ肉腫６０３ＨＥＤ
に関して化合物Ｈて観察されたものである：６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫用量（ｉｇ／ｋｇ）　　　阻害率％　　毒性数／総数２
００　　　　１００　　　　０／１０１００　　　　１
００　　　　０／１０５０　　　　　９５　　　　０／
１０２５　　　　　９４　　　　０／９下記例は、本発明を更に説明するためのものである。Ｎ
ＭＲデータにおいて、“Ｓ”はシンブレラトラ表わし、
“ｄ”はダブレットを表わし、“ビはトリプレットを表
わし、“ｑ”はクアルテットを表わし、及び“ｍ″はマ
ルチプレットを表わす。

例１アセトニトリル５ｍｌ生塩化パラジウム０．０１６ｇ　
（０，０９３ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン０
．０４８６ｇ　（０，１８５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素
下室部で３０分間攪拌する。この混合物に、更にｌＱｍ
ｌのアセトニトリル並びにＮ−（２−フルオロ−５−ヨ
ードベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル０．８０
ｇ（１，８９ｍｍｏ　ｌ）　、２−ピバロイルアミノ−
４−ヒドロキシ−６−ニチニルピリド（２，３−ｄ〕ピ
リミジン０．５０ｇ　（１，８５ｍｍｏ　ｌ）、ヨウ化
鋼０．００８８ｇ　（０，０４６ｍｍｏ　ｌ）及びトリ
エチルアミン０．５４ｍ１　　（３，８９ｍｍｏｌ）を
加える。次いで、混合物を３時間加熱還流する。室温に
冷却後、溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し溶離液として１；１９メタ
ノール：クロロホルムを用いて、暗黄色固体物としてＮ
−［２−フルオロ−５−（２−（２−ピバロイルアミノ
−４−ヒドロキシピリド［２，３−ｄ）ピリミジン−６
−イル）エチニル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジ
メチル０．９２ｇ　（８８％）を得る；ｍｐ１８９−１
９１℃（分解）　：Ｒｆ−０，４８（１：１９メタノー
ル：クロロホルム）；質量（ＦＤ）＝５［ｉ５：ＩＲ（
ＫＢｒ、ｃｍ−’）−１１４６，１２２８，１２Ｂ３．
１４４０゜１４８ｇ、１５４９．１５９Ｂ、１６０７．
１６２２．１６７３．１７４２；　ＵＶ（ＥｔＯ１＋）
し　　　　−　３１９（ε−３０６００）、２５９（ε
−１１２００）。

＋１ａＸ ■ ２１２（ε−４２１００）；　　ｌｔＭＲ（３００ＭＩ
ＩＺ、　ＣＤＣｌ５）６１．３８（ｓ、９Ｈ）、２．１
９（Ｉｌ、ＩＨ）、２．３−２．６（Ｉｍ、３Ｈ）−３
，７２（ｓ、３Ｈ）　、３．８５（ｓ、３Ｈ）　、４．
９５（ｇ＋、　ＩＨ）　、７．２１（ｄｄ、ＬＨ。

Ｊ−８，５，ＬＬ、２　　Ｈｚ）、７．４５（ｍ、ＬＨ
）、７．８８（ｓ、ＬＨ）、８．２６（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ−２，０，７，２）！ｚ）、８．３７（ｓ、１
）１）、８．６３（ｄ、ＩＨ，Ｊ−２，２）１ｚ）、９
．０（ｄ、ＩＨ，Ｊ−２，０）１ｚ）。

例２Ｎ−〔２−フルオロ−５−（２−（２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−
６−イル〕エチニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
ジメチル０．１１５ｇ（Ｏ１２Ｑ２ｍｍｏ　ｌ）及び酸
化白金０．　０４５ｇのサンプルを氷酢酸５ｍｌに溶解
する。次いで、この混合物に水素雰囲気下室部で５時間
水素添加する。触媒を濾去し、濾液を真空濃縮し、粗面
体物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付し
溶離液として１：１９メタノール：クロロポルムを用い
て、灰白色固体物としてＮ−（２−フルオロ−５−（２
−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン
−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸
ジメチル０．７６ｇ　（６６％）を得る；ｍ＋）１６５
−１７０℃（分解）　；Ｒｒ　−０，３３（１：　１９
メタノール：クロロホルム）：質量（ＦＤ）−５７３；
　ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｉ−’）−１１６１゜１２０５、１
２２３　、１２３２．１４３９．１４６０．１４７ｇ、
　１４９２．１５２７．１５３１３゜１５５Ｂ、　　１
５７３．１６１９．１６４５．１？４３．３３９２，３
３９５；　　ＵＶ（ＥｔＯＨ）ν　　　−２７１（ε−
１０２００）、２３４（ε−４２９００）　。

ｌａＸ分析計算値（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ５０７Ｆ）：Ｃ５８，６３
：　　Ｈ８，３３，Ｎ　　１２．２１　　。

実測値：　Ｃ５ｇ、５９：　Ｈ６，３８；Ｎ　１２．１
４　。

’ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３’）δ１Ｊ２（
Ｓ、９Ｈ）　。

１．７３（ｍ、２Ｈ）　、　１．８９（ｍ、　ＩＨ）　
、２．２０（１１，２）１）　、２．３０−２．ＢＯ（
ｌ、　３Ｈ）　、　２．６５−２．９０（ａ＋、　３Ｈ
）　、　３．０３　（ａ、　ＩＨ）　、　３．３９　（
ｍ　、　ＩＨ）。

３．７０（ｓ、　３）１）　、　３．８３（ｓ、　３Ｈ
）　、　４．６６（ｓ、　ＩＨ）　、　４．９１　（ｍ
、　ＩＨ）　−７，０９（ｄｄ、ｌＨ，Ｊ−８，４，ｌ
’１．７　Ｈｚ）、７．３６（ｌ、２Ｈ）、７．７５（
ｓ。

ＩＨ）、７．９１（ｄｄ、ｌ）ｌ、Ｊ−２，２，７，４
Ｈｚ）。

例３Ｎ−〔２−フルオロ−５−（２−（２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピ
リド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル〕ベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル０．０２４ｇ　
（０，０４２ｍｍｏ　ｌ）のサンプルをＩＮ水酸化ナト
リウム０．５ｍｌに溶解し、室温で５日間攪拌する。次
いで、淡黄色溶液を氷酢酸で酸性化し、溶媒を具空下で
除去する。残渣を水で摩砕し、固体物を吸引濾過により
集め、少量の水で洗浄し、１００℃で真空下乾爆させ、
白色固体物としてＮ−〔２−フルオロ−５−（２−（２
−アミノ−４−ヒドロキシ−５，６゜７．８−テトラヒ
ドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチ
ル〕ベンゾイル］　−Ｌ−グルタミン酸０．０４ｇ　（
７３％）を得る：ｍｐ２５２−２６２℃（分解）：Ｒｒ
　−０，０４（１：　１９メタノール：クロロホルム）
；質量（ＦＡＢ）−４６２；ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　−１
）−１２３０，１２４８，１２Ｂ３，１３０７，１３４
９，１３７９゜１３９８、１４６２，１４４２，１５４
４．１８１Ｂ、１８５０，１７０５．２９２ｇ。

ＵＶ（ＥｔＯＨ）ν　　−２７８（ε−１３３００）、
２２１（ε−２９８００）　。

ａＸＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　Ｍｅ２Ｓｏ−６６）δ１．５
７（ｂｒｓ、３）１）−１，７０−２，１０（ａ＋、４
）１）、２．３４（ｔ、２１１．Ｊ−５，０Ｈｚ）。

２．６０−２．８５（＋ａ、３Ｈ）　、３．２０（１１
，１）り　、４．３７（ｉ、ＬＨ）　。

５．９２（ｓ、ＩＨ）、６．２６（ｓ、１）ｌ）、７．
１９（ｔ、ＩＨ，Ｊ−９，２Ｈｚ）。

（ｂｒｓ、ｌＨ）、７．４５（ｄ、ｌＨ，Ｊ−６，０Ｈ
ｚ）、８．４３（ｄ、ＩＩＩ。

Ｊ−６，３）１ｚ）、９．７０（ｂｒｓ、ＬＨ）。

」例１の操作においてＮ−（２−フルオロ−５−ヨードベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルの代わりに相当
モル５孟のＮ−（３−ヨードベンゾイル）−Ｌ−グルタ
ミン酸ジメチルを用いることにより、Ｎ−（３−［２・
　（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシピリド（２
，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エチニル〕ベンゾイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルが得られる；ｍｐ１６
１−１６６℃。

分析計算値（Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５０７）；ＣＢ１．４２．
　Ｈ５，３８，Ｎ　１２．７７　。

実測値：　Ｃ６１，３４，Ｈ５，２３，Ｎ　１２．６７
　。

実質的に例２で記載された方法によりこの物質を水素添
加した場合には、Ｎ−（３−（２−（２−ピバロイルア
ミノ−４−ヒドロキシ−５，６゜７．８−テトラヒドロ
ピリド［２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕
ベンゾイル〕　−Ｌ−グルタミン酸ジメチルが得られる
；ｍｐ１４１−１４８℃。

分析計算値（Ｃ２８Ｈ３７Ｎ５０□）：Ｃ６０，５３，
Ｈ６，７１，Ｎ　　１２．６０　　。

実測値：　Ｃ６０，２Ｂ、　Ｈ６，７４；Ｎ　１２．３
７　。

例３で記載された加水分解により、Ｎ−（３−（２−（
２−アミノ−４〜ヒドロキシ−５，６゜７．８−テトラ
ヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エ
チル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸が得られる：ｍ
ｐ２５８−２６６℃；〔α〕　Ｄ２５−　　＋１１．８２３゜例５アセトニトリル２００ｍ１中塩化パラジウム０．４４ｇ
　（２，５６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン１
．３４ｇ　（５，１２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下室温
で３０分間攪拌する。この混合物に、更に１５０ｍ１の
アセトニトリル並びにＮ−（２−フルオロ−４−ヨード
ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル２２．０９ｇ
（５２，２ｍｍｏ　１）　、２−ピバロイルアミノ−４
−ヒドロキシ−６−ニチニルピリド（２，３−ｄ〕ピリ
ミジン１３．８３０ｇ　（５１，２ｍ　ｍ　ｏ　１　）
　、ヨウ化銅０．０２４４ｇ　（１，２８ｍｍｏｌ）及
びトリエチルアミン１５ｍ１（１０７，５ｍｍｏｌ）を
加える。次いで、反応混合物を３時間加熱還流し、しか
る後室温に冷却してから、溶媒を真空除去し、粗間体物
を１：１９メタノール：塩化メチレンによるシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、白色固体物としてＮ−〔２
−フルオロ−４−Ｃ２−＜２−ピバロイルアミノ−４−
ヒドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル
）エチニル〕ベンゾイル〕　−Ｌ−グルタミン酸ジメチ
ル１８．１ｇ　（６２，５％）を得る；ｍｐ２０４−２
０７℃（分解）：Ｒｒ−０，ＧＯ（１：　１９メタノー
ル：クロロポルム）；質Ｘｉ　（ＦＤ）−５６５；　Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）−８１３、１１５１、１２０
１、１２７０゜１３７５．１４４４，１４８１．１４９
０，１５２７，１５４８．１５９ｇ、１　Ｂ２３．１８
４９゜１８７０．１７４１．１７５３；　ＵＶ（ＥｔＯ
Ｈ）シｌ１ｌａｘ−３２５（ε−４１１００）、２８Ｇ
（ｅ−１４６００）。

２１Ｏ（ε−３５７００）　。

分析計算値（Ｃ２８Ｈ２８Ｎ　５０７Ｆ　）　：Ｃ５９
，４６；　Ｈ４，９９：Ｎ　１２．３ｇ　。

実測値：　Ｃ５８，７２；　Ｈ４，８５，Ｎ　１２．９
０　。

’ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１ａ　）δ１．３４（
ｓ、９）１）　。

２．１５（Ｉｌ、１ＩＩ）、２．３−２．５５（ｍ、３
１１）、３．６７（ｓ、３１１）。

３．１１Ｏ（ｓ、３）１）　、４．８７（ｆｆ１．ＩＨ
）　、７．３７（ｍ、２Ｈ）　。

ｓ、ｏ７（ｔ、ｎ＋、９．ｏ　Ｈｚ）、８．２８（ｓ、
ＬＨ）、８．８３（ｄ、ｉｌｌ。

Ｊ−２，６Ｈ２）、８．９８（ｄ、ＩＨ，Ｊ−２，２ｆ
ｉｚ）。

例６Ｎ−〔２−フルオロ−４−（２−（２−ピバロイルアミ
ノ−４−ヒドロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−
６−イル）エチニル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グルタミン酸
ジメチル６ｇ　（０，０１０６ｍｍｏｌ）及び酸化白金
２１ｇを氷酢酸４８０ｍ１に溶解し、６０ｐｓｉ（約４
−　２ｋｇ／ｃｄ）で２時間水素添加する。この触媒を
濾去し、濾液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、白色固体物としてＮ−〔２−フルオ
ロ−４−［２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキ
シ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２゜３−ｄ
〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−
グルタミン酸ジメチル４．５７ｇ（７５％）を得る；ｍ
ｐ１８３１９１℃（分解）；Ｒｆ−０，２１（１：　１
９メタノール：クロロホルム）；質量（ＦＤ）−５７３
；ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）−１４６０，１５７２，１
５７７゜１Ｂ２４，１６４５，１７３８．　　ＵＶ（Ｅ
ｔＯｌｌ）　　　し　　　　−　２７０ａＸ（ε−１１１００）、２３５（ε−４９５００）　。

分析計算値（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ　ｓ　Ｏ７Ｆ　）　：Ｃ５
８，６３，Ｈ６，３３；Ｎ　　１２．２１　　。

実測値：　Ｃ５８，３４，Ｈ６，３５：Ｎ　１２．０４
　。

ＩＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）６１．２８（
ｓ、９Ｈ）、１．８６（ｓ。

２Ｈ）、１．８２（ｍ、ｌＨ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）
、２．３０−２．５５（ｍ、３Ｈ）　。

２．８５−２．９０（ｍ、３Ｈ）、３．０（ｍ、ｌＨ）
、３．３５（ｉ、ＩＨ）、３．６５（ｓ　。

３）１）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、４．８３（ｓ、３Ｈ
）、４．８５（ｍ、ＩＨ）、８．９８（ｄ　。

１）１．Ｊ−８，０）１ｚ）、７．７７（ｓ、ＩＨ）、
７．９６（ｔ、ｌＨ，Ｊ−８，０）１ｚ）。

例７１Ｎ水酸化ナトリウム７．５ｍｌ中Ｎ−（２−フルオロ
−４−（２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒドロキシ
−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−δ３
　ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ−
グルタミン酸ジメチル０．５０ｇ　（０，８７２ｍｍｏ
　ｌ）の溶液を室温で６６時間攪拌する。溶液を氷酢酸
で酸性化し、溶媒を真空下で除去し、固体物を冷水１０
ｍ１で摩砕する。固体物を濾取し、冷水、エーテル及び
メタノール１０ｍ１で洗浄し、淡黄色固体物としてＮ−
〔２−フルオロ−４−（２−（２−アミノ−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル）−Ｌ
−グルタミン酸０．３７６ｇ　（９３％）を得る；１０
０℃で真空乾燥後のｍｐ１９９−２０９℃：Ｒｒ−０，
０４（１：　１メタノール：クロロホルム）；質ｆｆ１
（ＦＡＢ）−４６２：ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）−１３
１５，１３８９，１４０１，１４９５，１５４２，１５
４５゜１５５５、１５６５．１５８４．１６２７　、１
Ｂ４７．１７１８．１７２１　、１７２４．３２９０゜
３３０Ｇ、３３１０；ＵＶ（ＥｔＯＨ）　　　　ν　　
　　　　−２７８（ε　−１３７００）。

ａＸ２２３（ε−３０９００）、　　’ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、　　触　　５ｏ−δ６）６１．５７（ｂｒｓ、３Ｈ
）、１．７５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、
ＩＨ）。

２．３４（ｔ、２Ｈ，Ｊ−７，３Ｈｚ）、２Ｊ−２−９
（ｍ、３Ｈ）。

３．２０（１１，２Ｈ）　、４．３９（ｎ、　ＬＨ）　
、　５．９２（ｓ、　２Ｈ）　、　６．２［ｉ（ｓ、　
ＩＨ）　。

７．１５（ｄｄ、２Ｈ，Ｊ−６，５，１０，１Ｈｚ）、
８．４０（ｄ、ｌ）Ｉ。

Ｊ＝７．０　Ｈｚ）、９．６８（ｂｒｓ、ＩＨ）。

例８例５においてＮ−（２−フルオロ−４−ヨードベンゾイ
ル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルの代わりに相当モル当
量のＮ−（２−クロロ−４−ブロモベンゾイル）−Ｌ−
グルタミン酸ジメチルを用いることにより、Ｎ−〔２−
クロロ−４−［２−（２−ピバロイルアミノ−４−ヒド
ロキシピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−イル）エ
チニル〕ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチルが得
られる；ｍｐ１５０−１５６℃、（分解’）　；Ｒｒ　
−０，３５：質ｍ　（ＦＤ）−５８１；　！Ｒ（ＫＢｒ
、ｃｍ−１）−８１０、１１４７、１２１０、１２２３
゜１２４５、１３７５．１４４０．１４４８．１４９１
　、１５４８．１５９３．１８２４．１６８０゜１７４
１；ＵＶ（ＥｔＯＨ）　ν　　−３２３（ε−３３２０
０）　。

ｌａＸ２６４（ε−１２４００）、　　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、　ＣＤＣｌ５）６１．３９（ｓ、９１１）、２．３３
（ｍ、ＩＨ）、２．３９−２．６０（ｍ、３Ｈ）。

３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．９４（ｍ、ＬＨ）、７．２
５（ｄ、ｌＨ，Ｊ−１ｏ　Ｈｚ）。

７．５３（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ−１，０，８，０Ｈｚ）、７
．８３（ｓ、ＬＨ）。

７．７２（ｄ、ＬＨ，Ｊ−７，９４Ｈ２）、８．４５（
Ｓ、ＬＨ）、８．６４（ｄ、ＬＨ。

Ｊ−２，２Ｈｚ）、８．８９（ｄ、ＬＨ，Ｊ−２，０Ｈ
ｚ）。

例６で記載されているようなこの生成物の水素添加によ
り、Ｎ−〔２−クロロ−４−（２−（２−ピバロイルア
ミノ−４−ヒドロキシ−５，６゜７．８−テトラヒドロ
ピリド（２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕
ベンゾイル〕　−Ｌ−グルタミン酸ジメチルが得られる
；ｍｐ１６５−１７０℃（分解）　：Ｒｒ　−０，３３
（１：　１９メタノール：クロロホルム）；質量（ＦＤ
）−５７３：ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｌａ−’）−１１６１゜
１２０５、１２２３．１２３２　、１４３９．１４６０
．１４７８　、１４９２．１５２７　、１５３６゜１５
５Ｂ　、　１５７３．１６１９．１Ｂ４５．１７４３　
、３３９２．３３９５　、　ＵＶ　（ＥｔＯＨ）ν　　
−２７１（ε−１０２００）、２３４（ε−４２９００
）　。

ＩＩａｘ分析計算値（Ｃ２８Ｈ３６Ｎ５０７Ｆ）：Ｃ５８，６３
，Ｈ６，３３，Ｎ　１２．２１　。

実測値：　Ｃ５８，５９，Ｈ６，３ｇ、Ｎ　１２．１４
　。

’ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５　）６１．３２（
ｓ、９Ｈ）、１．７３（Ｉｌｌ。

２Ｈ）、１．８９（ｍ、１）１）、２．２０（ｍ、２Ｈ
）、２．３０−２．６０（ｍ、３）り。

２．６５−２．９０（ｍ、３Ｈ）、３．０３（ｍ、ＬＨ
）、３．３９（ｍ、ＩＨ）。

３．７０（ｓ、　３Ｈ）　、３．８３（ｓ、３１１）　
、４．６８（ｓ、　ＩＨ）　、４．９１　（ｍ、　０１
）　。

７．０９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−８゜４，１１．７　ｔｌｚ
）、７．３６（ｍ、２Ｈ）。

７．７５（ｓ、ＬＨ）、７．９１（ｄｄ、ｌ）１．Ｊ−
２，２，７，４Ｈｚ）。

実質上例７で記載されているような最後に記載の化合物
の加水分解により、Ｎ−〔２−クロロ−４−（２−（２
−アミノ−４−ヒドロキシ−５゜６、　７．８−テトラ
ヒドロピリド（２，３−ｄ３ピリミジン−６−イル）エ
チル〕ベンゾイル〕　−Ｌ−グルタミン酸が得られる；
ｍｐ２０４−２１１℃（分解）　；Ｒｒ　−０，０４（
１：　１９メタノール：クロロホルム）：質ｆｆ１（Ｆ
ＡＢ）−４７８；ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｉ−’）−１２６
３、１３１１，１３５１，１３５７，１３９６，１４５
５，１４８Ｂ、１５５５゜１６０９．１６５０　、１？
２３．２９２５，２９２９：　ＵＶ（ＥｔＯＨ）シーＡ
ａｘ２７８（ε−８０００＞、　２１９（ε−２０４００）
：　’ＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

Ｍｅ２Ｓｏ−ｄ６）６１．５６（ｂｒｓ、３Ｈ）、１．
８５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ。

ＩＨ）、２．３６（ｔ、２Ｈ，Ｊ−７，２Ｈｚ）、２．
ｌ１ｉ６−２．８５（ｍ、３Ｈ）。

３、１７　（ｌ、２）１）　、４．３７（ｍ、　ＩＨ）
　、５．９２（ｓ　、　２Ｈ）　、　６．２６（ｓ、　
ＩＨ）　。

７．２０−７．４０（ｍ、３Ｈ）、８．６３（ｄ、ｌｌ
−１，Ｊ−７，８Ｈｚ）。

９．７０　（ｂｒｓ、　１）ｌ）　。

例９前記例で用いられたグルタミン酸エステル誘導体は下記
のようにして製造することができる：ベン上２２０ｍ１
に２−フルオロ−４−ヨード安息香酸２．Ｏｇ　（０，
００７５２ｍｏ　１）Ｌかる後塩化チオニル２．３ｍｌ
　（３２０ｍｍｏｌ）及び数滴のジメチルホルムアミド
を加える。混合物を３．５時間加熱還流する。次いで、
溶媒を真空下で除去し、残渣をポンプ乾燥させる。得ら
れた酸クロリドを塩化メチレン１０ｍ１に再溶解し、塩
化メチレン３０ｍ１中Ｌ−グルタミン酸ジメチルエステ
ル塩酸塩１．６７ｇ　（７，８９ｍｏ　ｌ）、４−ジメ
チルアミノピリジン５ｍｇ及びトリエチルアミン２．２
ｍｌ　　（１５，８ｍｍｏ　１）の冷混合物に滴下する
。添加後、反応液を室温で１８時間攪拌する。次いで、
反応混合物を更に塩化メチレンで希釈し、ＩＮ塩酸、水
及び５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させる。

溶媒を真空下で除去し、白色固体物としてＮ−（２−フ
ルオロ−４−ヨードベンゾイル）−り一グルタミン酸ジ
メチル２．３４ｇ　（７４％）が得られる；ｍｐ９４−
９６℃；１ＲｃＫＢｒ、ｃ＋ｎ−１）−１１５９゜１１
７７、１１９４．１２０ｇ、　１２２９．１３９８．１
４３７　、１４７７　、１５３７．１６０１゜１６４２
．１７２８．１７３９，１７５１３．３３２Ｂ。

分析計算値（Ｃ１４Ｈ１，Ｎｏ５Ｆ　Ｉ）：Ｃ３９，７
４，Ｈ３，５７，Ｎ　　３．３１　　。

実７ＩＩｌＩ値：　Ｃ３９，９８，Ｈ３，８１，Ｎ　３
．２７　。

’ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ２．１５（ｌ
Ｉｌ、ＩＨ）。

２．３３−２．４９（ｍ、　ＩＩＩ）　、３．６８（ｓ
、３Ｈ）　、　３．７９（ｓ、　３１１）　。

４．８６（＋ｅ、１ＩＩ）、７．５５（ｄ、ｌＩｌ、Ｊ
−１１Ｈｚ）、７．６３（ｄ、ＬＨ。

Ｊ−８，０１１ｚ）、７．７６（ｔ、ｉｌｌ、Ｊ−８，
Ｏｆｉｚ）。

ｍｐ６９−７２℃のＮ−（２−フルオロ−５−ヨードベ
ンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル及びｍｐ７７−
８０℃のＮ−（２−クロロ−４−ブロモベンゾイル）−
Ｌ−グルタミン酸ジメチルも同様にして製造される。

次に、ハロ安息香酸出発物質は下記操作に従い製造する
ことができる：水１５０ｍ１中過マンガン酸カリウム８．１ｇ（５１，
３ｍｍｏ　１）に２−フルオロ−５−ヨードトルエン５
．０ｇ　（２１，１ｍｍｏ　ｌ）を加える。反応混合物
を４時間還流下で加熱する。室７Ｒまで冷却後、反応混
合物を重硫酸ナトリウム及びＩＮ塩酸の塩化メチレン２
５０ｍ１に注ぐ。有機層を分離し、水洗し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させる。溶媒を真空下で除去し、固体物をヘ
キサンで摩砕し、白色固体物として２−フルオロ−５−
ヨード安息香酸０．８６ｇ　（１５％）を得る。

ｍｐ１６１−１６３℃。

ｍｐ２１３−２１５℃の２−フルオロ−４ヨード安息香
酸（分解）も同様にして２−フルオロ−４−ヨードトル
エンから製造される。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄

Claims

【特許請求の範囲】１、（１）下記式のテトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕
ピリミジン： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｒ＾１はヒドロキシ又はアミノである；Ｒ＾２は水素、メチル又はエチルである；及びＲ＾３、
Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は、（ａ）Ｒ＾３が
、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７が各々独立
して水素、クロロ又はフルオロであるか、又は（ｂ）Ｒ
＾４が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７のうち一つ
がクロロ又はフルオロであってかつＲ＾３、Ｒ＾５、Ｒ
＾６及びＲ＾７の残りが水素、クロロ又はフルオロであ
る、ように選択される〕；（２）その薬学上許容されるアルカリ金属、アルカリ土
類金属、無毒性金属、アンモニウム及び置換アンモニウ
ム塩；及び（３）上記テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジ
ン又は上記塩類のジアステレオ異性体混合物；からなる群より選択される化合物。２、テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンが下
記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記と同義である；Ｒ
＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立して水素、
クロロ又はフルオロである〕で示される、請求項１に記載の化合物。３、Ｒ＾１がヒドロキシでありかつＲ＾２が水素である
、請求項２に記載の化合物。４、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７のうち一つが水
素、クロロ又はフルオロであってかつＲ＾４、Ｒ＾５、
Ｒ＾６及びＲ＾７の残りが各々水素である、請求項３に
記載の化合物。５、Ｎ−〔３−〔２−（２−アミノ−４−ヒドロキシ−
５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピ
リミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイル〕−Ｌ−グル
タミン酸である、請求項４に記載の化合物。６、Ｎ−〔２−フルオロ−５−〔２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔
２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸である、請求項４に記載の化合
物。７、テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンが下
記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記と同義である；Ｒ
＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７のうち一つはクロロ又
はフルオロであってかつＲ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ
＾７の残りは各々独立して水素、クロロ又はフルオロで
ある〕で示される、請求項１に記載の化合物。８、Ｒ＾１がヒドロキシでありかつＲ＾２が水素である
、請求項７に記載の化合物。９、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７のうち一つがク
ロロ又はフルオロであってかつＲ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６
及びＲ＾７の残りが各々水素である、請求項８に記載の
化合物。１０、Ｎ−〔２−クロロ−４−〔２−（２−アミノ−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド〔
２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾイ
ル〕−Ｌ−グルタミン酸である、請求項９に記載の化合
物。１１、Ｎ−〔２−フルオロ−４−〔２−（２−アミノ−
４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド
〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−イル）エチル〕ベンゾ
イル〕−Ｌ−グルタミン酸である、請求項９に記載の化
合物。１２、哺乳動物において腫瘍増殖に対抗するための方法
であって、一回又は多数回投与療法で哺乳動物に請求項１に記載の
化合物の有効量を投与することを特徴とする方法。１３、哺乳動物において腫瘍増殖に対抗するための医薬
組成物であって、薬学上許容される担体と共に、一回又は多数回投与療法
で哺乳動物への投与に際して上記増殖に対抗するために
有効な量の請求項１に記載の化合物を含有していること
を特徴とする組成物。１４、（１）下記式のテトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン： ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｒ＾１はヒドロキシ又はアミノである；Ｒ＾２は水素、メチル又はエチルである；及びＲ＾３′
、Ｒ＾４′、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は、（ａ）Ｒ＾
３′が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７が各々独立
して水素、クロロ又はフルオロであるか、又は（ｂ）Ｒ
＾４′が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７のうち一つ
がクロロ又はフルオロであってかつＲ＾３′、Ｒ＾５、
Ｒ＾６及びＲ＾７の残りが水素、クロロ又はフルオロで
ある、ように選択される；Ｒ＾８及びＲ＾９の各々はカルボン酸保護基である；及
びＲ＾１＾０は水素又はアミノ保護基である〕；及び（２
）上記テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジンの
ジアステレオ異性体混合物；からなる群より選択される化合物。