JPH0383982A - Ｌ‐グルタミン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍剤（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓ’ｔｌｃ
　ａｇｅｎｔ）であるＬ−グルタミン酸誘導体、それら
の製造法及び用法、並びにそれらの製造に際して有用な
中間体に関する。

発明の背景 葉酸代謝拮抗物質アミノプテリン及びアメトプテリン（
１０−メチルアミノプテリン又はメトトレキセートとし
ても知られる）は抗腫瘍剤である。

これらの化合物は、葉酸の代謝誘導体に関与する酵素的
変換を阻害する。例えば、アメトプテリンはジヒドロ葉
酸レダクターゼを阻害するが、これはチミジル酸シンテ
ターゼ酵素による２−デオキシウリジル酸からチミジル
酸への変換時に形成されるジヒドロ葉酸からのテトラヒ
ドロ葉酸の再生にとって必要な酵素である。

葉酸及びアミノプテリンの他の誘導体は、代謝拮抗剤と
して合成されかつ試験された。これらの中には、イミノ
又はニトリロ基でそれぞれ通常占められている分子中の
位置をメチレン又はメチリデン基が占めている化合物が
ある。これらの誘導体は様々な程度の代謝拮抗活性を有
している。

１０−デアザアミノプテリンは高度に活性であり〔シロ
タフら、キャンサー・トリートメント・リポート、１９
７８年、第６２巻、第１０４７頁（Ｓ１ｒｏｔａｋ　ｅ
ｔ　ａｌ、、Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　Ｒｅ
ｐｏｒｔ。

１９７８．８２．１０４７）　）　、５−デアザアミノ
プテリンはアメトプテリンの場合と類似した活性を有し
ている〔テーラ−ら、ジャーナル・オブ◆オーガニック
・ケミストリー、１９８３年、第４８巻。

第４８５２頁（Ｔａｙｌｏｒ　　ｅｔ　ａｌ、、Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｒＯｒｇａｎｉｃ　　Ｃｅ５ｉｓｔｒｙ、
１９８３，４８．　４８５２）　　）　　ｏ　　８．　
　１　０−ジブアザアミノブチリンは活性であることが
報告され（米国特許第４，４６０，５９１号明細書）、
５，８．１０−　）リゾアザアミノプテリンはマウスＬ
１２１０白血病に対して活性を示す〔ヤンら、ジャーナ
ル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー　１９７
９年、第１６巻、第５４１頁（Ｙａｎ　ｅｔ　ａｔ、、
　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｌｃＣｅ
ｓｌｓｔｒｙ、１９７９．１８．５４１）　）　ｏ他方
、１０−デアザ葉酸は有意の活性を示さず〔ストラック
ら、ジャーナル・オプ・メディシナルψケミズトリー１
９７１年、第１４＠、第６９３頁　（Ｓｔ　ｒｕｅｋｅ
ｔ　ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｍｅｄｌｃｉｎａ
ｌ　Ｃｅｍ１ｓｔｒｙ。

１９７１．１４，６９３））　、５−デアザ葉酸は弱い
細胞毒性でしかない。８，１０−ジブアザ葉酸はジヒド
ロ葉酸レダクターゼ阻害剤としてわずかに有効であるに
すぎず〔デ・グロー（Ｄｅ　Ｇｒａｙ）ら、　′プテリ
ジン類の化学及び生物学２．エルスピア−（Ｅｌｓｅｖ
ｉｅｒ）、　　１９７９年、第２２９頁］　、５．８゜
１０−トリデアザ葉酸もマウスＬ１２１０白血病に対し
てわずかな活性しか示さない〔オーチス（Ｏａｔｉｓ）
ら、ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー、
１９７７年、第２０巻、第１３９３頁〕。５．１０−ジ
ブアザアミノプテリン及び５．１０−ジブアザ−５，６
，７，８−テトラヒドロアミノプテリン並びに対応する
５゜１０−ジブアザ葉酸誘導体は、テーラ−ら、ジャー
ナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー、第２８巻、
第７号、第９１４頁、１９８５年で報告されている。

発明の開示 本発明は下記式のグルタミン酸誘導体：（１） （上記式中、ｎは２〜６の値を有する；及び１で示され
る炭素原子の配置はＬである）及びその薬学上許容され
る塩に関する。

本発明は、かかる化合物の製造方法、それらの製造に際
して有用な中間体、並びに腫瘍増殖に対抗するかかる化
合物の使用のための方法及び組成物にも関する。

発明を実施するための態様 式Ｉの化合物は、対応する４−オキソ及び４−ヒドロキ
シ化合物との互変異性平衡状態で存在する： 便宜上、本明細書全体にわたり３，４−デヒドロ−４−
ヒドロキシ体が示され、かつそれに対応する命名が用い
られているが、各場合においてそれらは互変異性４　（
３Ｈ）　−オキソ体を含めたものであると理解されるべ
きである。

記号ｎは２〜６の値を有し、したがってエチレン、トリ
メチレン、１，２−プロピレン、２．３−プロピレン、
テトラメチレン、１，２−ブチレン、２．３−ブチレン
、ペンタメチレン、１，２−ペンチレン、２．３−ペン
チレン、１．３−ペンチレン、ヘキサメチレン、１．２
−ヘキシレン、２．３−ヘキシレン、２，４−ヘキシレ
ン等のような炭素原子２〜６の二価アルキレン基を示す
。

好ましくは、ｎは３〜５の値を有する。２つの一価炭素
原子が２つの炭素原子で分離されていること、即ちテト
ラメチレン、１，４−ペンチレン、２．５−ベンチレン
及びペンタメチレンが好ましい。１．４−ベンチレンの
ような所定の分岐状アルキレン基は、分岐状炭素原子が
ピリミジン−５−イル基に隣接するか又は表示された′
チエニル基に隣接するように２つの態様のうちのいずれ
かで配向しうろことが明らかであろう。

本発明では、薬学上許容されるアルカリ金属、アルカリ
土類金属、無毒性金属、アンモニウム及び置換アンモニ
ウムの塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、アンモ
ニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニ
ウム、トリエタノールアンモニウム、ピリジニウム、置
換ピリジニウム等のような塩を含む。ニナトリウム塩が
特に好ましい。

本化合物は、下記式の２．６−ノアミツ−４−ヒドロキ
シビリミジン−５−イル−Ｌ−グルタミン酸誘導体の加
水分解により製造することができる： （ｎ） 上記式中、Ｒ２及びＲ３の各々はカルボン酸保護基であ
る；ｎは前記と同義である。

Ｒ２及びＲ３に含まれる保護基及びそれらの除去反応は
、例えば“有機化学における保護基”ブレナム・プレス
、ロンドン及びニューヨーク。

１９７３年（”Ｐｒｏｔｅｃｔｌｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　
１ｎ　Ｏｒｇａｎ１ｃＣｈｅ＊１ｓｔｒｙ　　、Ｐｌｅ
ｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎｄ　ＮｅｗＹ
ｏｒｋ　（１９７３）　）　　；グリーン“有機合成に
おける保１ｒ、ワイリー、ニューヨーク、１９８１年（
Ｇｒｅｅｎｅ−“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｌｓ　　、Ｗｉ
ｌｅｙ、Ｎｅｖ　Ｙｏｒｋ　（１９８１））　　：　”
ペプチド類″、第１巻、シュレイダー及びルブケ、アカ
デミツク・ブレス、ロンドン及びニューヨーク。

１９６５年（”Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　　、Ｖｏｌ
、　Ｉ　、５ｃｈｒｏｄ−ｅｒ　ａｎｄ　Ｌｕｂｋｅ、
Ａｃａｄｅ＋ｇｌｃ　Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ　ａｎ
ｄ　ＮｅｗＹｏｒｋ　（１９６５）　）　　；　　“有
機化学の方法”　＋　ホーヘ：／−ウェイル、第４版、
第１５／１巻、ゲオルグ・チーム・フェルラーク、シ二
タットガート。

１９７４年［”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎ
ｌｓｃｈｅｎＣｈｃｗｌｅ’　　＊　　Ｈｏｕｂｅｎ　
−Ｗｅｙｌ　、４ｔｈ　　Ｅｄｉｔｌｏｎ、Ｖｏｌ、１
５／　Ｉ　。

Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｌｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔ
ｇａｒｔ（１９７４）　）で記載されている。カルボン
酸保護基としては、例えば１位で分岐化したもの及び１
以上のフェニル等の芳香族基で又はハロもしくはアルコ
キシで置換されたものを含めた炭素原子１〜６の低級ア
ルカノールから概念上誘導されるエステル類；例えばメ
チル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、４−ニトロベン
ジル、ジフェニルメチル、メトキシメチル等のエステル
がある。トリメチルシリルのようなシリルエステル類も
使用可能である。

加水分解は、場合によりメタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等のような水混
和性有機溶媒又は例えばトリフルオロ酢酸のような酸の
存在下で、例えば水性アルカリ金属水酸化物のような水
性酸もしくは塩基を用いて常温で行われる。塩基が用い
られる場合には、生成物は最初にニカチオン性グルタミ
ン酸塩として形成され、例えば酢酸での酸性化を経るよ
うなｐＨの調節によって容易に沈澱させることができる
。得られる生成物は通常結晶又は微結晶固体である。

式■の化合物は、混合無水物の形成、ＤＣＣでの処理又
はジフェニルクロロホスホネートの使用によるカルボン
酸基の活性化のようなペプチド結合形成用の慣用的縮合
技術を用い、下記式の化合物： を下記式の保護グルタミン酸誘導体： とカップリングさせて製造することができる。

式■の中間体の形成は、下記式のシアノジカルボキシレ
ート： （上記式中、Ｒ及びＲ４゛は炭素原子１〜６の同一又は
異なるアルコキシ基である；ｎは前記と同義である）の
グアニジン遊離塩基による環化によって行うことができ
る。ピリミジン環の形成後、Ｒ４°基は加水分解で除去
することができる。

式ｖの中間体は、水素化ナトリウムのような強塩基の存
在下で、下記式のアルキルシアノアセテート： ＲＣｏ−ＣＨ２−ＣＮ　　　　　（Ｖｌ）を下記式のメ
シチルエステル： と縮合させることにより製造する。

式■のメシチルエステル中間体は、 ドロキシ酸エステル： 下記式のヒ から得ることができるが、これは公知であるか又は以下
で更に詳細に例示されているような公知方法で製造する
ことができる。

本発明の代表的化合物は以下のとおりである：Ｎ−（４
−（３−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）プロピル〕チェンー２−イルカルボキシ
）−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−（４−（４−（２，６−ジ
アミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル
〕チェンー２−イルカルボキシ）−Ｌ−グルタミン酸；
Ｎ−［５−（４−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシ
ピリミジン−５−イル）ブチル］チェンー２−イルカル
ボキシ）−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−［５−（３−（２，
６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）
プロピル］チェンー２−イルカルボキシ）−Ｌ−グルタ
ミン酸；Ｎ−（５−（４−（２，６−ジアミツー４−ヒ
ドロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕チェンー３−
イルカルボキシ）−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−（４−（４
−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５
−イル）ブチル〕チェンー３−イルカルボキシ）−Ｌ−
グルタミン酸；Ｎ−（４−（５−（２，６−ジアミツー
４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ペンチル〕チェ
ンー２−イルカルボキシ）−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−（
４−（３−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミ
ジン−５−イル）プロピル〕チェンー３−イルカルボキ
シ）−Ｌ−グルタミン酸；Ｎ−［４−（５−（２，６−
ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ペン
チル］チェンー２−イルカルボキシ）−Ｌ−グルタミン
酸；式Ｉの化合物は、分子中のＬ−グルタミン酸部分に
キラル中心を有している。他にキラル中心が存在しない
場合には、本化合物はこの配置で得られる。−（Ｃｏ中
２□）−に更に１以上のキラル中心が存在すると、ジア
ステレオマーを生じる。これらのジアステレオマーは、
各々が実質上池を含まない形で、即ち９５％以上の光学
的純度を有するようにクロマトグラフィー等で機械的に
分離することができる。別法として、式Ｉのジアステレ
オマー化合物の混合物を、それらと塩を形成させるため
に操作しうるキラル酸で処理する。次いで、得られたジ
アステレオマー塩を１回以上の分別結晶で分離し、しか
る後世なくとも１種の分離された塩のカチオン性部分の
遊離塩基を、塩基での処理及び保護基の除去によって遊
離する。塩のカチオンの遊離は、保護基除去の前後に別
工程として、又はかかる基が塩基性条件下で除去、即ち
塩基性加水分解をうけ易い場合にはその除去と同時に行
うことができる。

適切なキラル酸としては、１０−カンファースルホン酸
、ショウノウ酸、α−ブロモショウノウ酸、メトキシ酢
酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン
−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体がある。

本発明の化合物は、基質として葉酸及び特に葉酸の代謝
誘導体を利用する１種以上の酵素に関して効果を有する
。例えば全細胞ヒト白血病細胞系ＣＣＦＲ−ＣＥＭにお
けるＮ−（４−（４−（２゜６−ジアミツー４−ヒドロ
キシピリミジン−５−イル）ブチルフチエン−２−イル
）−Ｌ−グルタミン酸のＩＣ５０は０．０７６μｇ　／
　ｍｌであり、−方Ｎ−（５−（４−（２，６−ジアミ
ツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチルフチ
エン−２−イル）−Ｌ〜グルタミン酸の場合は０．００
２μｇ／ｍｌである。

細胞毒性はヒポキサンチンのようなプリン類の添加又は
アミノイミダゾールカルボキサミドの添加によって逆転
されるもののチミジンの添加では逆転されないことから
、これはデノボ系プリン合成における特異的な阻害を示
している。

式ｌの化合物は、絨毛癌、白血病、女性乳房の腺癌、頭
部及び頚部の表皮癌、扁平上皮もしくは小細胞肺癌並び
に様々なリンパ肉腫を含めた腫瘍を治療するため、単独
で又は組合せて使用することができる。本化合物は、菌
状息肉症、乾廚症及び関節炎を治療するためにも使用可
能である。

本化合物は、腫瘍に病みかつ治療を要する哺乳動物に単
独で又は他の抗腫瘍剤１．ステロイド等と組合せて経口
又は好ましくは非経口のいずれかで投与される。非経口
投与経路としては、筋肉内、髄腔内、静脈内又は動脈内
がある。一般に、本化合物は多くの場合メトトレキセー
トと同様の様式で投与されるが、但し異なる作用様式で
あることから、通常メトトレキセートで用いられる場合
よりも高い用量で投与することができる。投与計画は具
体的腫瘍、患者の状態及び応答性に応じて決定されねば
ならないが、但し通常の用量は５〜１０日間にわたり約
１０〜約１００−２７日であるか又は繰返し周期的に例
えば１４日目毎に２５０〜５００■の１日１回投与であ
る。経口投薬形としては、薬物１〜１０ａ＋ｇ／単位用
量を含有した錠剤及びカプセルがある。２０〜１００■
／ｍｌ含有等張塩溶液が非経口投与用として使用可能で
ある。

下記例は、本発明を更に説明する上で役立つであろう。

例１ ２−イルカルボキシ）−Ｌ−グルタミン酸Ａ、　　　　
Ｎ−（４−（４−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシ
ピリミジン−５−イル）ブチルフチエン−２−イルカル
ボキシＥ−Ｌ−グルタミン酸ジエチル 磁気スターラー及びガス導入口を備えた２５ｍ１丸底フ
ラスコに４−　　（４−（２，６−ジアミツー４−ヒド
ロキシピリミジン−５−イル）ブチル〕チェンー２−イ
ルカルボン酸０．１５ｇ　（１，０当量）、フェニル　
Ｎ−フェニルホスホラミドクロリゾ−）０．２０ｇ　（
１，５当ｊ１）　、Ｎ−メチルモルホリン０．　２５ｇ
　（５，０当ｆｆ１）及び無水Ｎ−メチルピロリドン１
５ｍ１を入れた。混合物を窒素雰囲気下室温で１時間攪
拌した。得られた均一溶液に塩酸Ｌ−グルタミン酸ジエ
チル０．２３ｇ（２，０当量）を加え、窒素下で攪拌を
２４時間続けた。溶媒を真空蒸留で除去し、クロロホル
ムを残渣に加えた。クロロホルム溶液を水洗した。

有機抽出液を合わせ、（硫酸マグネシウム）乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮した。精製をフラッシュクロマトグ
ラフィーで行い、１０％メタノール／クロロホルムで溶
出した。主成分のＴＬＣによる均一な分画を合わせ、減
圧下で濃縮し、淡黄色粉末としてＮ−（４−（４−（２
，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル
）ブチルフチエン−２−イルカルボキシ）−Ｌ−グルタ
ミン酸ジエチル０．１３ｇ　（５４，２％）を得た：ｍ
ｐ９４−９６℃；　Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ、　Ｃａ１ｌ−’
）　Ｈ８８゜３３８８、８３８１　、３３５８　、８３
５２．３８４９　、３３４８　、３１４８　、１７３５
　、１５６０゜１５５２．１５２５．１４９９，１４４
７．１４２８．１３７１，１２０６．１１８０　。

ＵＶ（エタノール）λ　　−ｍ　２７８ｎｍ　　（ｔ　
−１９，７００）＋ａＸ ２４８ｎｍ　　（ε−１３，３００）　、　２１１ｎｍ
　　（ｇ　−２３，９００）　　；’　ＩＩ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２．３００ＭＨｚ）６７．９４（ｓ、ｌＢ）、
７．８５（ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ、　１ｔｌ）　、　７．
０８（ｓ、　１ｌｌ）　、　５．１１　（ｂｓ、　２）
ｆ）　、４．６７−４．７３（ｍ、１ｌｌ）、４．５５
（ｂｓ、２Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ−７，２Ｈｚ、２Ｈ
）、４．１５（ｑ、　Ｊ−７，２１１ｚ、　２Ｈ）　、
　２．６６−２．７１　（ｍ、　２１１）　、　２．５
８−２．６１　（ｍ。

２Ｈ）、２．２３−２．４４（■、４Ｈ）、１．５９−
１．７０（ｓ、２Ｂ）、１．４４−１．５１（ｓ、２Ｈ
）、１．２５−ＩＪ２（ｓ、８Ｈ）　；　ＭＡＳＳ　Ｍ
　　＝４９４（ＰＤ）他の保護Ｌ−グルタミン酸誘導体
も同様に用いることができる。こうしてＬ−グルタミン
酸ジメチル及びＬ−グルタミン酸ジプロピルから、Ｎ−
（４−（４−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリ
ミジン−５−イル）ブチルフチエン−２−イルカルボキ
シ）−Ｌ−グルタミン酸ジメチル及びＮ−（４−（４〜
（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−
イル）ブチルフチエン−２−イルカルボキシ）−Ｌ−グ
ルタミン酸ジプロピルが得られる。

Ｂ、　　　　Ｎ−（４−（４−（２，６−ジアミツー４
−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチルフチエン−
２−イルカルボキシ）−Ｌ−グルタミン酸 磁気スターラー装＠　１００　ｍｌ丸底フラスコにＩＮ
水酸化ナトリウム４０ｍ１中Ｎ−Ｃ４−Ｃ４−（２，６
−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブ
チルフチエン−２−イルカルボキシ）−Ｌ−グルタミン
酸ジエチル０．１１ｇを入れた。反応混合物を室温で７
２時間攪拌した。溶液を塩酸でｐＨ４に酸性化し、得ら
れた沈澱物を濾過し、水洗し、乾燥し、黄色粉末として
に−（４−（４−（２，６−シアミツー４・ヒドロキシ
ピリミジン−５−イル）ブチルフチエン−２−イルカル
ボキシ）−Ｌ−グルタミン酸０．０７ｇ（７０％）を得
た：ｍｐ２３５−２３６℃；ＩＲ（Ｋ　Ｂ　ｒ　、　ｃ
ｍ−’）　１７１１．１６Ｂ１．１６２０．１５５７．
１５４Ｂ。

１５２０．１５０３．１４１２　　；　ＵＶ　（エタノ
ール）λｓａｗ　−２７７ｎｉ　　（ε＝７０８０）　
、　２４７ｎｓ　　Ｃｅ　−４７７０）　。

２１１ｎｓ　Ｃｓ　−８４１０）　；　’ＨＮＭＲ（ｄ
Ｂ−ＤＮＳｏ、３００ＭＨｚ）６９．７０（ｂｓ、ｌＨ
）、８．５２（ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ、ＬＨ）、７．７４
（Ｓ、ＩＨ）。

７Ｊ４（ｓ　、　ＬＨ）　、　５．８７　（ｂｓ　、　
２Ｈ）　、　５．６１　（ｂｓ　、　２８）　、　４．
２８−４Ｊ４（＊、ＩＨ）、２．５５（ｔ、Ｊ−７，３
Ｈｚ、２）１）、２．０３−２．０７（ｍ、ＩＨ）。

１．８８−１．９４（ｓ、ＩＨ）、１．５１−１．５８
（ｍ、２８）、１．２８−１．３４（ｍ。

２Ｂ）　　；ＭＡＳＳＭ　　−４３８（ＰＡＢ）例１の
Ａ及びＢ部の操作に従い、Ｎ−［４−（４−（２，６−
＼ジアミノー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブ
チル〕チェンー３−イルカルボキシ）−Ｌ・グルタミン
酸が４−（４−（２゜６−ジアミツー４−ヒドロキシピ
リミジン−５−イル）ブチル］チェンー３−イルカルボ
ン酸から得られる。

同様に、４−　　（１（２，６−ジアミツー４−ヒドロ
キシピリミジン−５−イル）ペンタ−４−イル〕チェン
ー２−イルカルボン酸、４−［３−（２，６〜ジアミノ
−４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）プロピルフチ
エン−２−イルカルボン酸、４−　（２−（２，６−ジ
アミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）エチル
〕チェンー２−イルカルボン酸及び４−　　（６−（２
，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル
）ヘキシル〕チェンー２−イルカルボン酸から製造して
、Ｎ−［４−（１−＜２．６−ジアミツー４−ヒドロキ
シピリミジン−５−イル）ペンター４−イル］チェンー
２−イルカルボキシ）−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−（４−
（３−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン
−５−イル）プロピルＪチェンー２−イルカルボキシ］
−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−（４−（２−（２，６−ジア
ミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）エチル〕
チェンー２−イルカルボキシ］−Ｌ−グルタミン酸及び
Ｎ−（４−［６−（２，６−グアミツ−４〜ヒドロキシ
ピリミジン−５−イル）ヘキシル］チエノー２−イルカ
ルボキシ）−Ｌ−グルタミン酸が得られる。

例２ 例ＩＡの操作に従い、但し５−　　（４−（２，６−ジ
アミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル
〕チェンー２−イルカルボン酸をＬグルタミン酸ジエチ
ルと反応させて、Ｎ−（５−（４−（２，６−ジアミツ
ー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル）チエ
ノー２−イルカルボキシ）−Ｌ−グルタミン酸ジエチル
を得る：ｍｐ９６−９８℃；　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｉｓ　、３００ＭＩＩｚ）δ７．３４（ｄ、　Ｊ−３，
４Ｈｚ、　ＩＪＩ）　、　７　、１９（ｄ　、　Ｊ−７
，５Ｈｚ、　１ｌｌ）　、　８．８８（ｄ。

Ｊ−３，４１１ｚ、　ＩＩＩ）　、　５．７０　（ｂｓ
　、　２１１）　、　４．８０　（ｂｓ　、　２１１）
　、　４．６７−４．７２（１，ＬＩｏ　、４．１９（
Ｑ、Ｊ−７，１Ｈｚ、２１１）、４．０８（Ｑ、Ｊ−７
，１Ｈｚ。

２ｔｌ）　、　２．７２−２．７９（＋＊、２Ｈ）、２
．４１−２．４８（■、２Ｈ）、２．０８−２．３１（
１，４Ｈ）　、１．５９−１．６８（１，２Ｈ）　、１
．４０−１．４５　（１，２Ｈ）　。

１．１７−１．２９（麿、１３Ｈ）　　　；　　ＭＡＳ
Ｓ　　Ｍ　　　−４９４（ＦＤ）このエステルを例１Ｂ
で記載されたように加水分解して、Ｎ−（５−［４−（
２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イ
ル）ブチル〕チェンー２−イルカルボキシ）−Ｌ−グル
タミン酸を得る：ｍｐ２５３−２５６℃；　　’ＩＩ　
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳｏ、　３００ＭＩＩｚ）６９．１
８（ｂｓ、　１ｉｔ）　、８．４５（ｄ、Ｊ−７，１Ｉ
Ｉｚ。

ＩＩＩ）　、　７．８４（ｄ　、　Ｊ＝３．８Ｈｚ、　
ＩＩＩ）　、　８．８３（ｄ、　Ｊ−３，８Ｈｚ、　Ｉ
ＩＩ）。

５．８８　（ｂｓ、　２１１）　、　５．６０　（ｂｓ
　、　２１１）　、４．２６−４．３４（ｍ　、　ＩＨ
）　、４．０８−４．１１（ｇ＋、　２１０　、２．７
６（ｔ、　Ｊ−７，３１１ｚ、　２１１）　、２．３０
（ｔ、　Ｊ−７、’７１１ｚ、２Ｈ）、２．１５（ｔ、
Ｊ−６，８Ｈｚ、２１１）、１．５２−１．５７（ｍ、
２１１）。

１．２９−１．３５（會、２Ｈ）　　　；ＭＡＳＳＭ　
　　−４３８（ＦＡＢ）同様に、５−　　（４−（２，
６−ジアミノ・４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）
ブチル〕チェンー３−イルカルボン酸からＮ−（５−（
４−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−
５−イル）ブチル〕チェンー３〜イルカルボキシ）−Ｌ
−グルタミン酸が得られる。

同様に、５−　　（１（２，６−ジアミツー４−ヒドロ
キシピリミジン−５−イル）ペンタ−４−イル〕チェン
ー２−イルカルボン酸１．５−（３−（２，６−ジアミ
ツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）プロピル〕
チェンー２−イルカルボン酸、５−　　（２−（２，６
−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）エ
チル〕チェンー２−イ゛ルカルボン酸及び５−　　（６
−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５
−イル）ヘキシルフチエン−２−イルカルボン酸の使用
により、Ｎ−（５−（１−（２，６−ジアミツー４−ヒ
ドロキシピリミジン−５−イル）ペンタ−４−イル〕チ
エンー２−イルカルボキシ）−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−
（５−（３−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリ
ミジン−５−イル）プロピルフチエン−２−イルカルボ
キシ）−Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−（５−（２−（２，６
−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）エ
チル〕チェンー２−イルカルボキシ）−Ｌ−グルタミン
酸及びＮ−（５−（６−（２，６−ジアミツー４−ヒド
ロキシピリミジン−５−イル）ヘキシル〕チェンー２−
イルカルボキシ）−Ｌ−グルタミン酸が得られる。

例３ チエニルカルボン酸出発物質は下記操作に従い得ること
ができる。

Ａ、　　　磁気スターラー、還流コンデンサー均圧滴下
漏斗、ガス導入口及び水浴を備えた５　００　ｍｌ丸底
フラスコに無水エチルエーテル２０００ｍ１中４−　（
４−ヒドロキシブチル）チエシー２−イルカルボン酸メ
チル３．　２５ｇ（１，０当Ｅｌ）及びトリエチルアミ
ン１．６１ｇ（１，０５当Ｊ１）を入れた。溶液を窒素
下で攪拌し、０℃にした。これに塩化メシチル１．８２
ｇ（１，０５当量）を滴下した。沈澱物が直ちに生成し
始め、穏やかな発熱反応混合物は徐々に室温まで戻った
。４時間後に水１００ｍ１を加え、沈澱した塩を溶解さ
せた。有機相を分離し、水洗し、（硫酸マグネシウム）
乾燥し、減圧下で濃縮した。

残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより３０％酢酸
エチル／ヘキサンで溶出させて精製した。

主成分の薄層クロマトグラフィーによる均一な分画を合
わせ、減圧下で濃縮し、黄色油状物として４−　（４−
メチルスルホニルオキシブチル）チエシー２−イルカル
ボン酸メチル４．１２ｇ（９３，０％）を得た：　Ｉ　
Ｒ（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−’）３０１９．１？１０．１４
４５．１３５９．１３３９．１２１１０．１２０８．１
１７５．９７２゜９３７、ＵＶ（エタノール）λ　　−
２８８ｒｖ　　（ε−ａＸ ６４９０）　、　２４８ｎｍ　（ε−１０，１００）　
；　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２゜３００ＭＩＩｚ）６７．
６０（ｓ、ＩＨ）、　７．１５（ｓ、ＩＩＩ）。

４．２１（Ｌ、Ｊ−５，８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ
、３Ｈ）、　２．９８（ｓ、３Ｈ）。

２．６４（ｔ、Ｊ−６，７１１ｚ、２Ｈ）、１．６９−
１．７５（＊、４１１）　；　ＭＡＳＳ　Ｍ”−２９２
（ＥＩＣＰＣ） 分析計算値（Ｃ１□Ｈ１６０５Ｓ２）：Ｃ４５，１９；
　Ｈ５，５２、Ｓ　２１．９３実測値：　Ｃ４５，４３
、Ｈ５，２６；　Ｓ　２１．９１同様に、５−（４−ヒ
ドロキシブチル）チエシー２−イルカルボン酸メチルか
ら５〜（４−メチルスルホニルオキシブチル）チエシー
２−イルカルボン酸メチルが製造される：ＩＲ（ＫＢｒ
。

ｃｍ−’）　１７０８．’１４８３．１３５９．１３４
１．１２９Ｂ、１２７Ｂ、１２２５゜１２２０．１２１
Ｂ、１２１５．１１７４．１１００，９７２．９３８　
　、　ＵＶ　（！タノール）λ　　−２７’ｌｎｍ　　
Ｃｅ　−１１，９００）　。

ａＸ ２５４ｎｍ　Ｃｅ　−９１５０）　；　’ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２．３００ＭＨｚ）６７．８１　（ｄ　、　Ｊ−
３，７Ｈｚ、　ＩＨ）　、　８．８１　（ｄ　、　Ｊ−
３，７Ｈｚ、　ＩＨ）　、　４．２５（ｔ、Ｊ−５，８
Ｈｚ、２１（）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｓ
、３Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、１
．８０−１．８８（ｍ、４Ｈ）　　；　ＭＡＳＳ　Ｍ　
　＝２９２（ＥＩＣＥＣ） 分析計算値（Ｃ１、Ｈ１６０５Ｓ２）：Ｃ４５，１９，
Ｈ５，５２、Ｓ　　２１．９３実測値：　Ｃ４５，３Ｂ
　、　Ｈ５，３７、Ｓ　２１．８１同様の方法で、４−
（４−ヒドロキシブチル）チエシー３−イルカルボン酸
メチル、４−（１ヒドロキシペンタ−４−イル）チエシ
ー２−イルカルボン酸メチル、４−（３−ヒドロキシプ
ロピル）チエシー２−イルカルボン酸メチル、４−（２
−ヒドロキシエチル）チエシー２−イルカルボン酸メチ
ル、４−（６−ヒドロキシヘキシル）チエシー２−イル
カルボン酸メチル、５−（４−ヒドロキシブチル）チエ
シー３−イルカルボン酸メチル、５−（１−ヒドロキシ
ペンタ−４−イル）チエシー２−イルカルボン酸メチル
、５−（３−ヒドロキシプロピル）チエシー２−イルカ
ルボン酸メチル、５−（２−ヒドロキシエチル）チエシ
ー２−イルカルボン酸メチル及び５−（６−ヒドロキシ
ヘキシル）チエシー２−イルカルボン酸メチルから、４
−（４−メチルスルホニルオキシブチル）チエシー３−
イルカルボン酸メチル、４−（１−メチルスルホニルオ
キシペンタ−４−イル）チエシー２−イルカルボン酸メ
チル、４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）チ
エシー２−イルカルボン酸メチル、４−（２−メチルス
ルホニルオキシエチル）チエシー２−イルカルボン酸メ
チル、４−（６−メチルスルホニルオキシヘキシル）チ
エシー２−イルカルボン酸メチル、５−（４−メチルス
ルホニルオキシブチル）チエシー３−イルカルボン酸メ
チル、５−　（１−メチルスルホニルオキシペンタ−４
−イル）チエシー２−イルカルボン酸メチル、５−（３
−メチルスルホニルオキシプロピル）チエシー２−イル
カルボン酸メチル、５−（２−メチルスルホニルオキシ
エチル）チエシー２−イルカルボン酸メチル及び５−　
（６−メチルスルホニルオキシヘキシル）チエシー２−
イルカルボン酸メチルが各々得られる。

Ｂ、　　　磁気スターラー、還流コンデンサー滴下漏斗
及びガス導入口を備えた２５０ｍ１三首丸底フラスコに
６０％水素化ナトリウム０．５９ｇ（１，１当量）を入
れ、窒素雰囲気下でフレーム乾燥した。室温に冷却後、
鉱油を無水テトラヒドロフランで２回洗浄して除去し、
しかる後無水テトラヒドロフラン１００ｍ１を加えた。

この混合物を水浴で０℃にし、シアノ酢酸エチル１．５
２ｇ（１，０当量）の無水テトラヒドロフラン溶液を窒
素雰囲気下で水素ガス発生を抑制しながら滴下した。混
合物をガス発生がもはや観察されなくなるまで室温に加
温しながら激しく攪拌した。この混合物に４−　（４−
メチルスルホニルオキシブチル）チエシー２−イルカル
ボン酸メチル３．９２ｇ　（１，０当量）の無水テトラ
ヒドロフラン溶液を滴下した。得られた混合物を窒素雰
囲気下で２４時間攪拌しながら還流した。室温に冷却後
、溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエ５−チルを残渣に
加えた。有機抽出液を水、塩水で洗浄し、（硫酸マグネ
シウム）乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー１こより１：１酢酸エチル
／ヘキサンで溶出させて精製した。主成分の薄層クロマ
トグラフィー１こよる均一な分画を合わせ、減圧下で濃
縮し、透明油状物として純粋な４−　（５−シアノ−５
−カルボエトキシペンチル）チェン〜２−イルカルボン
酸メチル１．９８ｇ　（４７，７％）を得た：ｌＲ１ （ＫＢ　ｒ、　Ｃｌ１１　　）　１７４Ｂ、１７１１．
１４４４．１２１３０．１２２５゜１２２０．１２０？
　　、　ＵＶ　（エタノール）λ　　−２８０ｎｓａＸ （ε−５９４０）　、　２４８ｒｕ＊　Ｃε−９２９０
）　；　’ＨＮＭＲ（Ｃ：ＤＣｌ　ａ　、３００ＭＨｚ
）δ７．６０（ｓ、ＬＨ）、７．１５（ｓ、ＩＨ）、４
．２３（ｑ　、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　２１１）　、　３
．８５　（ｓ　、　３１１）　、３．４７　（ｔ　、　
Ｊ−６，９Ｈｚ、　ＩＨ）。

２、［１２（Ｌ、Ｊ−７，５１１ｚ、２１１）、１．９
５（ｑ、Ｊ−７，１ｔｌｚ、２１）、１．６２−１．８
９（＋ｇ、２Ｈ）、１．４８−１．４７（ｍ、２Ｈ）、
１．２７−１．３３（■、３Ｈ）　；ＭＡＳＳ　Ｍ”　
−３０９（ＦＤ） 分析計算値（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ　０４　Ｓ　＞　　：Ｃ５
ｇ、２３．　Ｈ６，１９；　Ｎ　４．５３　　、　Ｓ　
１０．３Ｂ実測値：　　　　　　　　　　　　） Ｃ５８，４５；　Ｈ６，３３；　Ｎ　４．７１　；　Ｓ
　１（！、２８同様の方法で、５−（４−メチルスルホ
ニルオキシエチル）チエシー２−イルカルボン酸メチル
から対応する５−（５−シアノ−５−カルボエトキシペ
ンチル）チエノー２−カルボン酸メチルが得られる：　
ＩＲ（ＫＢｒ、ａｍ″″ｌ）　＄０２０．１７４５．１
７０８゜１４８４．１２９Ｂ、１２７０．１２２５．１
２２３．１２２Ｇ、１２１３．１２０７　。

１１００；ＵＶ（エタノール）λ　　−２７８ｎｍ　　
（ｇ　−ａｘ １１．９００）　、　２５４ｎｍ　　（ｇ　−９０７０
）　　；ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．３００ＭＨｚ）δ７
．８３（ｄ、Ｊ−７，３Ｈｚ、ＩＨ）。

８．７９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、　ＩＨ）　、４．２１
−４．３０（＊、２Ｈ）　、３．８８（ｓ。

！ＩＩＩ）、３．５０　　（ｔ、Ｊ＝８．９１１ｚ、１
１１）、２．８８（ｑ、Ｊ−７，４Ｈｚ、２Ｈ）。

１．９４−２．１７　（ｍ、２）１）、１．５５−１．
８０（ｍ、４Ｈ）、１．２６−ＩＪ５（ｓ、３Ｈ）　；
　ＭＡＳＳ　Ｍ”　−３０９（ＥＩＣＥＣ）同様に、４
−（４−メチルスルホニルオキシブチル）チエシー３−
イルカルボン酸メチル、４−（１−メチルスルホニルオ
キシペンタ−４−イル）チエシー２−イルカルボン酸メ
チル、４−（３−メチルスルホニルオキシプロピル）チ
エシー２−イルカルボン酸メチル、４−（２−メチルス
ルホニルオキシエチル）チエシー２−イルカルボン酸メ
チル、４−（６−メチルスルホニルオキシヘキシル）チ
エシー２−イルカルボン酸メチル、５−（４−メチルス
ルホニルオキシブチル）チエシー３−イルカルボン酸メ
チル、５−（１−メチルスルホニルオキシペンタ−４−
イル）チエシー２−イルカルボン酸メチル、５−（３−
メチルスルホニルオキシプロピル）チエシー２−イルカ
ルボン酸メチル、５−（２−メチルスルホニルオキシエ
チル）チエシー２−イルカルボン酸メチル及び５（６−
メチルスルホニルオキシヘキシル）チエシー２−イルカ
ルボン酸メチルから４−　（５−シアノ−５−カルボエ
トキシペンチル）チエシー３−イルカルボン酸メチル、
４−　（１−シアノ−１−カルボエトキシヘキサ−５−
イル）チエシー２−イルカルボン酸メチル、４−　（４
−シアノ−４−カルボエトキシブチル）チエシー２−イ
ルカルボン酸メチル、４−（３−シアノ−３−カルボエ
トキシプロビル）チエシー２−イルカルボン酸メチル、
４−（７−シアツー７−カルボエトキシヘプチル）チエ
シー２−イルカルボン酸メチル、５（５−シアノ−５−
カルボエトキシペンチル）チエシー３−イルカルボン酸
メチル、５−（１−シアノ−１−カルボエトキシヘキサ
−５−イル）チエシー２−イルカルボン酸メチル、５−
（４−シアノ−４−カルボエトキシブチル）チエシー２
−イルカルボン酸メチル、５−（３−シアノ−３−カル
ボエトキシプロビル）チエシー２−イルカルボン酸メチ
ル及び５−　（７−シアツー７−カルボエトキシヘプチ
ル）チエシー２−イルカルボン酸メチルが得られる。

Ｃ１磁気スタージー及びガス導入口を備えた２５０ｍ１
丸底フラスコに金属ナトリウム０、　１５ｇ　（１，１
当量）を入れ、窒素雰囲気下でフレーム乾燥した。室温
に冷却後、メタノール１００ｍ１を加え、混合物をすべ
てのナトリウムが溶解するまで窒素雰囲気下で攪拌した
。このとき塩酸グアニジン０．６０ｇ　（１，１当量〉
を加え、攪拌を０．５時間続けた。溶液に４−　（５−
シアノ−５−カルボエトキシペンチル）チエシー２−イ
ルカルボン酸メチルＩＬ　　７８ｇ　（１，０当量）の
メタノール溶液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で
２４時間攪拌しながら還流した。室温に冷却後、揮発性
物質を減圧下で除去し、残渣をエーテル中で摩砕した。

固形物を真空濾過で集め、フィルターパッドをよく水洗
した。精製をフラッシュクロマトグラフィーにより１０
％メタノール／クロロホルムで溶出させて行った。主成
分の薄層クロマトグラフィーによる均一な分画を合わせ
、減圧下で濃縮し、白色粉末として４−　　（４−（２
゜６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル
）ブチルフチエン−２−イルカルボン酸メチル０．４８
ｇ　（２５，９％）を得た：ｍｐ１８５−１８６℃；　
Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ、　００１−’）　１６９８．１８７
２゜１８２２、　１８０２．１４４２．１４３０．１３
Ｂ５，１２５９　、　ＵＶ　（エタノール）λ　　−２
７８ｎｉ　　（ｇ　−１７，８００）　、　２４７ｎｍ
ａＸ （ｇ＝１３．９００）、　２１０ｎ＊　　（ｇ−２２，
６００）　　；１８　ＮＭＲ（ｄｅ　−ＤＮＳｏ、８０
０ＭＨｚ）６９．１３８（ｂｓ、ｌＨ）、７．６０（ｓ
、　ＩＨ）、７．５１　（ｓ、ｌＨ）、５．８４（ｂｓ
、２Ｈ）、５．５９（ｂｓ、　２Ｈ）。

Ｃ７０（ｓ　、　３Ｈ）　、　２．５８　（ｔ　、　Ｊ
−７，２Ｈｚ、　２Ｈ）　、　２．１４（ｔ　、　Ｊ−
７，４Ｈｚ。

２Ｈ）、１．４９−１．５４（ｓ、２Ｈ）、１．２０−
１．３０（ｍ、２Ｈ）　；　ＭＡＳＳＭ　　−３２２（
ＦＤ） 分析計算値（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４０３Ｓ）：Ｃ５２，１［
ｉ、　Ｈ５，６３、Ｎ　　１７．３ｇ、　８　９．９４
実測値： Ｃ５２，４９、Ｈ５，５４、Ｎ　Ｌ５．９４　；　Ｓ　
９．８０同様の方法で、５−（５−シアノ−５−カルボ
エトキシペンチル）チエシー２−イルカルボン酸メチル
から５−　　（４−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキ
シピリミジン−５−イル）ブチルフチエン−２−イルカ
ルボン酸メチルが得られる：ｍｐ１８０−１８１℃；　
Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ　、　８！１１−’）　３３９１゜
１７０９　、１８８９　、１８１Ｂ　、　１８０２　、
１４８Ｇ、　１４４７．１４３７　、１４２Ｂ、　１３
０４゜１２９７．１２７１．１１０１　；　ＵＶ　（エ
タノール）λ　　−ａｘ ２７８ｎｍ　　　（ｇ　　−２３，８００）　　、　　
２１０ｎｍ　　　（ε　−２３，７００）　　　；’Ｈ
ＮＭＲ（ｄｅ−ＤＮＳｏ、８００ＭＨｚ）６９．８８（
ｂｓ、ＩＨ）、７．５８（ｄ、Ｊ−３，７Ｈｚ、ＩＨ）
、８．８９（ｄ、Ｊ−３，７Ｈｚ、ＩＨ）、５．８２（
ｂｓ。

２Ｈ）　、　５．５８（ｂｓ、　２ｔＤ　、　３．７３
（ｓ、　３Ｈ）　、　２．７９（ｔ、　Ｊ−７，８Ｈｚ
。

２Ｈ）、２．１３（ｔ　、Ｊ−７，８Ｈｚ、２Ｈ）、１
．５０−１．５９（＋ｗ、２Ｈ）、１．２７−１．３５
（ｍ、２１１）；　　ＭＡＳＳ　　Ｍ　　　−３２２（
ＦＤ）分析計算値（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４０３Ｓ）：Ｃ５２
，１８：　Ｈ５，６３、Ｎ　　１７ＪＪ１．　Ｓ　　９
．８０実測ｉｉ： Ｃ５２，４９；　Ｈ５，５４、Ｎ　１５．９４；　Ｓ　
９．８０同様に、４−（５−シアノ−５−カルボエトキ
シペンチル）チエシー３−イルカルボン酸メチル、４−
　（１−シアノ−１−カルボエトキシヘキサ−５−イル
）チエシー２−イルカルボン酸メチル、４−　（４−シ
アノ−４−カルボエトキシブチル）チエシー２−イルカ
ルボン酸メチル、４−（３−シアノ−３−カルボエトキ
シプロピル）チエシー２−イルカルボン酸メチル、４−
（７−シアツー７−カルボエトキシへブチル）チエシー
２−イルカルボン酸メチル、５−（５−シアノ−５−カ
ルボエトキシペンチル）チエシー３−イルカルボン酸メ
チル、５−（１−シアノ−１−カルボエトキシヘキサ−
５−イル）チエシー２−イルカルボン酸メチル、５−（
４−シアノ−４−カルボエトキシブチル）チエシー２−
イルカルボン酸メチル、５−　（３−シアノ−３−カル
ボエトキシプロピル）チエシー２−イルカルボン酸メチ
ル及び５−（７−シアツー７−カルボエトキシへブチル
）チエシー２−イルカルボン酸メチルから、４−（４−
（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−
イル）ブチルフチエン−３−イルカルボン酸メチル、４
−　　（１−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリ
ミジン−５−イル）ベンター４−イルフチエン−２−イ
ルカルボン酸メチル、４−（３−（２，６−ジアミツー
４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）プロピル〕チェ
ンー２−イルカルボン酸メチル、４−　　（２−（２，
６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）
エチル〕チェンー２−イルカルボン酸メチル、４−（６
−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５
−イル）ヘキシル〕チェンー２−イルカルボン酸メチル
、５−　　［４−、（２，６−ジアミツー４−ヒドロキ
シピリミジン−５−イル）ブチルフチエン−３−イルカ
ルボン酸メチル、５−（１−（２，６−ジアミツー４−
ヒドロキシピリミジン−５−イル）ベンター４−イルフ
チエン−２−イルカルボン酸メチル、５−　　（３−（
２，６−ジアミノ−４−ヒドロキシピリミジン−５−イ
ル）プロピル〕チェンー２−イルカルボン酸メチル、５
−　　［２−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリ
ミジン−５−イル）エチルフチエン−２−イルカルボン
酸メチル及び５−　　（６−（２，６−ジアミツー４−
ヒドロキシピリミジン−５−イル）ヘキシル〕チェンー
２−イルカルボン酸メチルが製造される。

Ｄ、　　磁気スターター装備５０ｍ１丸底フラスコにＩ
Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍ１及びメタノール５ｍｌ中４
−　［４−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミ
ジン−５−イル）ブチル］チェンー２−イルカルボン酸
メチル０．２５ｇを入れた。

反応混合物を穏やかな加熱下室部で１８時間攪拌した。

均一溶液を塩酸でｐＨ４に酸性化し、得られた沈澱物を
濾過し、水洗し、乾燥し、白色粉末として４−　（４−
（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５〜
イル）ブチルフチエン−２−イルカルボン酸０．２３ｇ
　（９１，３％）を得た：ｍｐ２５８２５９℃；ＩＲ（
ＫＢｒ。

♂’）　２５４０．２５３８，２５３４，２５２０，２
５０９．１６９Ｂ、１６５３゜１６１７．１５４７　、
　１４Ｂ１．１４０６．１３７７．１３６８．１２９ｇ
、１２１１０　　。

ＵＶ（エタノール）λ　　−２７７ｎ會（ｇ　鱒ＩＬ９
００）　＊ａＸ ２４６ｔｖ　　（ε−１２，９００）　、　　２１０ｎ
ｍ　　（ε−２２，５００）　　；’ＨＮＭＲ（ｄ６−
ＤＮＳｏ、３００ＭＨｚ）６７．５３（ｓ、１１１）。

７．４５（ｓ、ｌＨ）、６．６７（ｂｓ、２Ｈ）、８．
１４（ｂｓ、２Ｈ）。

２．５５（ｔ、Ｊ−７ＪＨｚ、　２１）、２．１７（ｔ
、Ｊ−７，８Ｈｚ、２Ｈ）。

１．４７−１．５４（■、２Ｈ）、１．２６−１．３３
（ｍ、２Ｈ）　　；ＭＡＳＳ　Ｍ　　−３０８（ＦＤ） 分析計算値（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４０３Ｓ）：Ｃ５０，６４
；　Ｈ５，２３、Ｎ　　１８．１７．　Ｓ　　１０．４
０実測値： Ｃ５３，１７、Ｈ５，９ｇ　、　Ｎ　１５．３１　、　
Ｓ　１０．２２同様に、５−　　［４−（２，６−ジア
ミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル］
チェンー２−イルカルボン酸が製造される：ｍｐ２５８
−２５９℃；　Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、　ａｍ−’）　３
１ｇ５゜２９４７．１６９５．１６８４．１６４５．１
６００．１５：１８．１４８１　、　ＵＶ　（−１タノ
ール）λ、ａ　ｘ　−２７７ｎ厘　（ε−２２，２００
）　。

２１０ｎ＊　（Ｊ！　−２１，１００）　；　’ＩＩ　
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ。

３００ＭＩＩｚ）　　δ７．５１（ｄ、Ｊ−３，７１１
ｚ、ＩＩＤ、７．４９（ｂｓ、２１１）。

８．８５（ｄ、Ｊ＝３．７１１ｚ、ＩＨ）、６．７３（
ｂｓ、２１１）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．４１１ｚ、　
２１１）　、　２．１９　（ｔ　、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、
　２Ｈ）　、　１．５１−１．５９　（ｓ、　２Ｈ）。

１．３０−１．３７（１，２１１）　　；ＭＡＳＳ　Ｍ
　　−３０８（ＦＤ）同様の方法で、４−　　（４−（
２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イ
ル）ブチル〕チェンー３−イルカルボン酸メチル、４−
［１−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン
−５−イル）ペンタ−４−イル］チェンー２−イルカル
ボン酸メチル、４−　　（３−（２，６−ジアミツー４
−ヒドロキシピリミジン−５−イル）プロピル〕チェン
ー２−イルカルボン酸メチル、４（２−（２，６−ジア
ミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）エチル〕
チェンー２−イルカルボン酸メチル、４−　　（６−（
２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イ
ル）へキシル〕チェンー２−イルカルボン酸メチル、５
−（４−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジ
ン−５−イル）ブチル〕チェンー３−イルカルボン酸メ
チル、５−　　（１−（２，６−ジアミツー４−ヒドロ
キシピリミジン−５−イル）ペンター４−イル〕チェン
ー２−イルカルボン酸メチル、５−　　（３−（２，６
−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）プ
ロピル〕チェンー２−イルカルボン酸メチル、５−　　
（２−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン
−５−イル）エチル〕チェンー２−イルカルボン酸メチ
ル及び５−　　（６−（２，６−ジアミツー４−ヒドロ
キシピリミジン−５−イル）ヘキシル〕チェンー２−イ
ルカルボン酸メチルから、４−　　（４−（２，６−ジ
アミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ブチル
フチエン−３−イルカルボン酸、４−（１−（２，６−
ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）ペン
タ−４−イル〕チェンー２−イルカルボン酸、４−　　
（３−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン
−５−イル）プロピル〕チェンー２−イルカルボン酸、
４−（２−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミ
ジン−５−イル）エチル〕チェンー２−イルカルボン酸
、４−　　（６−（２，６−シアミツー４・ヒドロキシ
ビリミジンー５−イル）ヘキシル〕チェンー２−イルカ
ルボン酸、５−　　（４−（２，６−ジアミツー４−ヒ
ドロキシピリミジン−５−イル）ブチルフチエン−３−
イルカルボン酸、５−（１−（２，６−ジアミツー４−
ヒドロキシピリミジン−５−イル）ベンター４−イルフ
チエン−２−イルカルボン酸、５−　　（３−（２，６
−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル）プ
ロピル〕チェンー２−イルカルボン酸、５−（２−（２
，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−５−イル
）エチルフチエン−２−イルカルボン酸及び５−　　［
６−（２，６−ジアミツー４−ヒドロキシピリミジン−
５−イル）ヘキシル〕チェンー２−イルカルボン酸が各
々得られる。

例４ ヒドロキシアルキルチエニルカルボキシレートは下記操
作に従い得ることができる。

磁気スタークー及びガス導入口を備えた５０ｍ１丸底フ
ラスコに窒素雰囲気下でアセトニトリル２０ｍ１中塩化
パラジウム０．８ｍｇ（０，００５当量）、トリフェニ
ルホスフィン２．３■（０，０１当量）、ヨウ化銅（１
）１．６■、４−プロモチエン−２−イルカルボン酸メ
チル（４−ブロモチエンー２−イルアルデヒドの酸化し
かる後エステル化により得られる）０．１９ｇ、　トリ
エチルアミン０．４３ｇ及び３−ブチン−１−オール０
．０６ｇを入れた。反応混合物を窒素雰囲気下で攪拌し
ながら還流下１８時間加熱した。

室温に冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をク
ロロホルム及び水に分配した。有機抽出液を水（２Ｘ）
、塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウム）乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィーにより２：ｌヘキサン／酢酸エチルで溶出させて精
製した。主成分の薄層クロマトグラフィーによる均一な
分画を合わせ、減圧下で濃縮し、黄色油状物として４−
（４−ヒドロキシブチン−１−イル）チエシー２−イル
カルボン酸メチル０．１２ｇ　（６６，７％）を得た：
　Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ、　ａｍ−’）　３０２５．３０２
１．８０１５゜１７１３、１４４Ｂ、１２９３．１２８
１　、１２ｇ１．１２２８　、　Ｉ　２２５．１２２２
，１２１４゜１１９２．１０８０　、１０５３　；　Ｕ
Ｖ　（エタノール）λ−ａｘ ２９４ｎｓ　　（ｇｍ３８８０）　、　　２２８ｎｗ　
　（ε−ｍ２Ｂ、９００）　　；ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ
　ａ　、３００Ｍ１１ｚ）６７．７２（ｓ、ＬＨ）、７
．５３（ｓ、１１１）、３．８７（ｓ、３）１）、　３
．７９（ｔ、Ｊ−６，２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、
Ｊ−６，３Ｈｚ、２１１）、１．８７（ｂｓ、ＩＩＩ）
　、　ＭＡＳＳ　Ｍ　　−２１０（ＥＩＣＩ？Ｃ） 分析計算値（Ｃ１ｏＨ１ｏ０３Ｓ）： Ｃ５７，１３；　Ｈ４，７９、Ｓ　　１５．２５実測値
：　Ｃ５４，５０、Ｈ４，７７；　Ｓ　１４．９５バー
ル（Ｐａｒｒ）フラスコにエタノール１００ｍ１中４−
（４−ヒドロキシブチ−１−イン−１−イル）チエシー
２−イルカルボン酸メチル４．００ｇを入れた。次いで
５％パラジウム炭２．００ｇ（５０重量％当量）を加え
た。バール水素添加を水素５０ｐｓ１　　（約３．５ｋ
ｇ／ｃｄ）で６時間行った。

反応混合物をセライト（ｃｅ＋＋ｔｅ）パッドで濾過し
、それをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し
、透明油状物として４−　（４−ヒドロキシブチル）チ
エシー２−イルカルボン酸メチル３．３４ｇ　（８１，
９％）を得た：夏Ｒ（ＫＢｒ。

ａｍ−’）　１７１０．１４４４．１２９３．１２Ｂ０
．１２２５　；　Ｕ　Ｖ　（エタノール）λ　　−２８
１ｎｍ　　（ｇ　−８４５０）　、　２４８ｎｉ　　（
ε■ａｘ ＝ｌＯ１１００）　；　’ＩＩ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌａ　
、３００ＭＨｚ）６７．５９（ｓ。

１１１）　、７．１２　（ｓ、　１１１）　、３．８１
　（ｓ、　３Ｈ）　、　３．６０　（ｔ、　Ｊ−６，３
Ｈｚ、　２Ｈ）。

２、５９　（ｔ　、　Ｊ＝７．４１１ｚ、　２Ｈ）　、
　２．１０　（ｂｓ　、　ＩＨ）　、　１．６０−１．
６８　（＋ａ。

２）１）、１．５１−１．５８（ｍ、２Ｈ）　　；　Ｍ
ＡＳＳ月　−２１４８（ＥＩＣＥＣ）分析計算値（Ｃ１
ｏＨ１４０３Ｓ）： Ｃ５６，０５、Ｈ６，５９、Ｓ　　Ｌ４．９６実測値：
　Ｃ５５，８３，Ｈ６，７Ｂ　、　Ｓ　１４．９１５−
　（４−ヒドロキシブチル）チエシー２−イルカルボン
酸メチルも同様の方法で得られる：Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ、
　ａｍ−’）　１７０７．１４Ｂ２．１２９７．１２７
２．１２２４゜１１０Ｇ　　、ＵＶ（エタノール）λ　
　−２７８ｎｍｇｌａ！ （ε＝１２．ｏ００）　、　２５４ｎｍ　　Ｃε−８９
１０）　；　　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ　＝３００Ｍ
１１ｚ）６７．８２（ｄ、Ｊ”３．７１１ｚ、ＩＪＩ）
、８．８１）（ｄ。

Ｊ＝３．７１１ｚ、　１１）　、　３．８５　（ｓ　、
　３１１）　、　３．８７　（ｔ　、　Ｊ＝８．３１１
ｚ、　２１１）　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、ｎは２〜６の値を有する；及び＊で示され
   る炭素原子の配置はＬである） 及びその薬学上許容される塩。 ２、ｎが３〜５の値を有する、請求項１に記載の化合物
   。 ３、ｎが４である、請求項２に記載の化合物。 ４、Ｎ−〔４−〔４−（２，６−ジアミノ−４−ヒドロ
   キシピリミジン−５−イル）ブチル〕チエン−２−イル
   カルボキシ〕−Ｌ−グルタミン酸である、請求項１に記
   載の化合物。 ５、Ｎ−〔５−〔４−（２，６−ジアミノ−４−ヒドロ
   キシピリミジン−５−イル）ブチル〕チエン−２−イル
   カルボキシ〕グルタミン酸である、請求項１に記載の化
   合物。 ６、哺乳動物（ヒトを除く）において腫瘍増殖に対抗す
   る方法であって、 １回又は多数回投薬法で請求項１に記載された化合物の
   有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする方法。 ７、哺乳動物において腫瘍増殖に対抗する医薬組成物で
   あって、 １回又は多数回投薬法で哺乳動物投与時に上記増殖に対
   抗する上で有効な量の請求項１に記載された化合物を薬
   学上許容される担体と共に含むことを特徴とする医薬組
   成物。