TW201925178A - 阿卡替尼（acalabrutinib）之製造方法 - Google Patents

Abstract

本發明涉及製備式IV化合物、式XI化合物和新一代布魯頓酪胺酸激酶（BTK）抑制劑阿卡替尼（Acalabrutinib）的方法。
，，

Description

阿卡替尼（ACALABRUTINIB）之製造方法

本發明涉及製備式IV 化合物、式XI 化合物和新一代布魯頓酪胺酸激酶（BTK）抑制劑阿卡替尼（Acalabrutinib）的方法。，，

Calquence（阿卡替尼，Acalabrutinib，ACP-196）是一種選擇性Bruton酪胺酸激酶（BTK）共價抑制劑。Calquence與BTK共價結合，從而抑制其活性，並在臨床前研究中證實與其他免疫細胞相互作用很小。

Calquence也正在被開發用於治療多種B細胞惡性腫瘤和其他癌症，包括慢性淋巴細胞白血病（CLL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、Waldenström巨球蛋白血症（WM）、濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤和多種骨髓瘤。它也被作為單一療法和實體瘤的組合試驗進行研究。超過35個臨床試驗，涉及40個國家，超過2,500名患者，正在進行或已經完成。

Calquence於2015年9月被美國食品藥品管理局（FDA）授予治療成人患者套細胞淋巴瘤（MCL）的孤兒藥地位。於2016年3月歐洲藥品管理局（EMA）授予Calquence治療CLL、MCL、WM的孤兒藥地位。Calquence於2017年8月被FDA授予突破性治療指定，並於2017年10月31日批准其於用於治療已接受過至少一種療法的套細胞淋巴瘤（MCL）的成人患者。

國際專利申請WO2013/010868A1公開了Acalabrutinib的合成方法：

化合物XI 是製備阿卡替尼的關鍵中間體，國際專利申請WO2013/010868A1也報導了化合物XI 的合成路線：

在WO2013/010868A1中製備化合物VIII的技術方案需要使用昂貴的試劑HATU，導致原料成本很高。同時，製備化合物XI的方法需要-78 °C的溫度並且涉及使用氨氣，不利於放大生產。

化合物IV 是合成阿卡替尼的另一個關鍵中間體。文獻Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2006 ,16 , 5217-5211對化合物IV 的合成進行了報導，其合成路線如下圖：

上述合成方案需要使用4-羧基苯硼酸為原料和價格較貴的縮合劑BOP，導致化合物IV 的成本過高。

一種化合物IV 的更簡單高效的合成途徑如下：

然而，上述合成途徑存在若干技術問題： 1）由於2-胺基吡啶的胺基親核性差，化合物I-a 和化合物II 反應形成醯胺鍵，生成化合物III-a 要比預想的困難得多。專利WO2015048689A1和WO2015104722A1報導的產率分別只有65%和45%。 在Tetrahedron Letters2009 ,50 , 1986-1988文章中，作者明確指出“When the acylations are attempted with weakly nucleophilic amines, however, they are often met with long reaction times and harsh conditions. …Although there is ample literature precedent for carboxylic acid couplings with 2-aminopyridines, the yields tend to be quite variable and more often than not, require transformation to the acid chloride prior to coupling.”。 嘗試參照專利文獻WO2015/048689A1反應條件製備化合物III-a ，反應結果除生成少量目標化合物III-a 以外，會有大量副產物B 生成。2）芳基溴轉化為對應的硼酸通常涉及與有機鋰試劑或格氏試劑的鹵素-金屬交換，然後與三烷基硼酸酯反應。然而，由於化合物III-a 本身的特殊性，通過鹵素-金屬交換形成對應的有機金屬化合物可能會被醯胺鍵上的酸性質子猝滅，很難生成。 技術問題： 習知技術對合成阿卡替尼中間體化合物IV 和化合物XI 的方法，需要繁瑣的純化和特殊的設備，原料成本高，產率低。需要克服習知技術方案存在的問題，開發一種可用於大規模生產的方案。

本發明的目的是提供一種低成本且可以放大生產製備阿卡替尼及其中間體式IV 化合物和式XI 化合物的方法。

本申請的一個目的是提供化合物IV 的製備方法。

本申請的另一個目的是提供化合物XI 的製備方法。

本申請的另一個目的是提供阿卡替尼（式XV 化合物）的製備方法。

本申請提供了製備式IV 化合物的方法：其中R1係選自C1~20烷基、芳基或取代的芳基，優選為甲基、乙基、正丙基、異丙基和苯基；其中X為Br或I。更優選地，其中R1為異丙基，X為Br。

在具體實施方案中，每個反應步驟的反應條件詳述如下：

由式I 化合物和式II 化合物合成式III 化合物：許多已知方法和偶聯劑用於由羧酸和胺形成醯胺，例如通過醯鹵或使用EDCI、HATU等縮合劑。然而，因為化合物II 的低親核性質，醯胺的形成很困難（Tetrahedron Letters,2009 ,50, 1986-1988）。在檢索到的文獻報導中，由化合物II 通過醯胺化反應製備化合物III 的產率都不高（(a) Tetrahedron,2008 ,64 , 6230-6237; (b) J. Org. Chem.2002 ,67 , 8832-8841; (c) J. Med.Chem.2007 ,50 , 1850-1864）。 在許多試驗失敗後，意外地發現使用特別的羧酸活化試劑可以高產率的獲得醯胺化合物III 。活化試劑係選自N,N'-羰基二咪唑、甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯或對硝基苯磺醯氯。有機溶劑係選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六環、二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮、環丁碸、二氯甲烷中的一種或多種，優選地，有機溶劑選自四氫呋喃、甲苯或1,4-二氧六環。

由式III 化合物合成式IV 化合物：化合物III 在有機金屬試劑的存在下與三烷基硼酸酯反應生成化合物IV 。有機金屬試劑係選自丁基鋰、乙基鋰、戊基鋰、苯基鋰、甲基鋰、環己基鋰、異丙基氯化鎂及異丙基溴化鎂中的一種或多種。R1為C1~20烷基、芳基或取代的芳基，優選地R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基或苯基，更優的R1為異丙基，金屬有機試劑為正丁基鋰。 對反應物、有機金屬試劑和烷基硼酸進行了篩選。由於化合物III 的醯胺鍵上的氫原子可能會與有機鋰或格任亞（Grignard）試劑反應，或醯胺鍵上的質子可能猝滅生產的芳基鋰或芳基格任亞試劑，因此製備了兩種氮原子保護了的III-a 化合物嘗試進行反應。結果總結在下表中： 通常，鋰鹵交換反應從鹵素-金屬交換開始，通過將芳基鹵代物與有機金屬試劑混合，然後加入三烷基硼酸酯。如上表所示，使用化合物III-a 進行該反應，產率都不是很高（序號1-5）。化合物III-a 的醯胺鍵上的氫原子在鹵素-金屬交換發生之前與有機金屬試劑反應或通過提供質子淬滅芳基鋰或芳基格任亞試劑，使反應不能很好的進行。出人意料地發現，改變反應物的加入順序可以高產率地得到化合物IV 。通過在低溫下將有機鋰加入到化合物III-a 和三烷基硼酸酯的混合物中獲得了意想不到的高產率（序號8）。

由式IV 化合物合成式XIV-a 或XIV-b 化合物：式IV 化合物與醇反應生成式XIV-a 或XIV-b 化合物。其中，醇係選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或頻哪醇。更優選地，醇係甲醇或頻哪醇。R1是C1~20的烷基、芳基或取代的芳基，優選為甲基、乙基、丙基、異丙基或苯基。

本申請提供了製備式XI 化合物的方法：在具體實施方案中，每個反應步驟的反應條件詳述如下：

本申請提供了製備式XI 化合物的方法：

由式VI 化合物與式VII 化合物反應合成式VIII 化合物：首先化合物V 與草醯氯反應得到醯氯化合物VI ，醯氯化合物VI 與化合物VII 或其鹽反應得到化合物VIII 。其中，草醯氯相對於式V 化合物的當量為0.8~10。更優選地，草醯氯相對於式V 化合物的當量為1.5~3。式VIII 化合物的掌性雜質不大於2％。更優選地，式VIII 化合物的掌性雜質不大於0.5％。 BOP、PyBOP、HBTU、TBTU、EDCI等偶聯試劑的常見問題是價格高，原子經濟性低。該類反應一般會生成大量副產物。由於外消旋化問題，醯氯方法通常不用於掌性純胺基酸合成醯胺。本發明發展了一種使用草醯氯製備醯氯中間體，同時外消旋化被很好地抑制的實驗方案。

由式VIII 化合物合成式X 化合物：式VIII 化合物與脫水試劑反應，得到式IX 化合物。化合物IX 與溴化試劑反應，得到式X 化合物。其中溶劑係選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六環、二甲基亞碸、N-甲基吡咯烷酮、環丁碸及二氯甲烷中的一種或多種；脫水試劑係選自三氯氧磷或五氯化磷。

由式X 化合物合成式XI 化合物：通過使式X 化合物與氨水在有機溶劑中反應製備化合物XI 。溶劑係選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六環、二甲基亞碸、N-甲基吡咯烷酮、環丁碸及二氯甲烷中的一種或多種。更優選地，溶劑係異丙醇。

本申請提供了一種製備阿卡替尼（式XV 化合物）的方法：

本發明的合成途徑，提供了一種製備阿卡替尼、中間體IV 和中間體XI 的合成方法，該合成途徑成本低，可用於放大生產。

以下通過實施例來描述本申請的實施方式，本領域的技術人員應當認識到，這些具體的實施例僅表明為了達到本申請的目的而選擇的實施技術方案，並不是對技術方案的限制。根據本申請的教示，結合習知技術對本申請技術方案的改進是顯然的，均屬於本申請保護的範圍。

實施例中採用的實施條件可以根據具體要求做進一步調整，未註明的實施條件通常為常規實驗中的條件。其中，在以下實施例中用到的化學試劑均為市售的化學試劑。實施例 1 將2.0 g對溴苯甲酸（化合物I-a）、1.11 g三乙胺加入反應瓶中，加入16 mL的1,4-二氧六環，滴加甲基磺醯氯1.25 g，升溫至40 °C攪拌2 h。加入1.35 g的4-二甲胺基吡啶和1.41 g鄰胺基吡啶，加完後升溫至60 °C反應3 h。加入20 mL的水淬滅反應，用20 mL的乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，減壓蒸餾除去溶劑，用正庚烷/乙酸乙酯通過矽膠管柱層析純化，獲得產物，產率69%。 化合物III-a 核磁資料如下：¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 8.40 (dd,J = 4.8, 1.1 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.03-7.93 (m, 2H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.77-7.67 (m, 2H), 7.26-7.11 (m, 1H).實施例 2 將20.0 g對溴苯甲酸（化合物I-a）、19.34 g 的N,N-羰基二咪唑加入反應瓶中，加入200 mL甲苯，升溫至60 °C攪拌2 h。加入14.04 g鄰胺基吡啶，加完後升溫至100 °C反應4 h。反應液用飽和碳酸鈉洗滌一次，純淨水洗滌兩次，飽和食鹽水洗滌一次，將得到的有機相濃縮至100 mL，降溫至0~5 °C後攪拌1 h，抽濾、烘乾，得到23 g白色固體，產率84%。實施例 3 將10 mL濃度為2 mol/L 的異丙基氯化鎂的四氫呋喃溶液加入反應瓶中，並加入20 mL 四氫呋喃，降溫至-20~-30 °C，滴加16.4 mL濃度為2.5 mol/L的正丁基鋰的正己烷溶液，攪拌10 min。控制內溫-20~-30 °C，滴加35 mL化合物III-a 的四氫呋喃溶液，攪拌20 min。控制內溫-20~-30 °C，滴加3.75 g硼酸三甲酯，維持-20~-30 °C反應16 h。倒入50 mL飽和氯化銨淬滅反應，用100 mL乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，減壓蒸餾除去溶劑，用二氯甲烷/甲醇通過矽膠管柱層析純化，得2.0 g產物，產率45.8%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.75 (s, 1H), 8.52-8.36 (m, 1H), 8.35-8.17 (m, 2H), 8.11-7.79 (m, 5H), 7.24-7.12 (m, 1H).實施例 4 向反應瓶中加入1.98 g化合物III-a ，加入20 mL四氫呋喃，降溫至-60~-70 °C，低溫下加入6.8 mL濃度為2.5 mol/L的正丁基鋰的正己烷溶液，加入2.72 g 硼酸三異丙酯。反應結束，反應液倒入100 mL 飽和氯化銨淬滅，用200 mL 乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，減壓蒸餾除去溶劑，用乙酸乙酯和正庚烷打漿純化，得0.92 g產物，產率53%。實施例 5 向反應瓶中加入10 mL 四氫呋喃和1.01g化合物III-a，降溫至-60~-70 °C，加入1.36 g硼酸三異丙酯。低溫下加入6 mL濃度為2.5 mol/L的正丁基鋰的正己烷溶液，中間補加1 mL硼酸三異丙酯。反應結束，將反應液倒入50 mL飽和氯化銨淬滅，用100 mL乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，減壓蒸餾除去溶劑，用乙酸乙酯和正庚烷打漿純化，得0.76 g產物，產率86%。實施例 6 向反應瓶中加入500 mL 四氫呋喃和50 g化合物III-a ，降溫至-60~-70 °C，加入84.9g硼酸三異丙酯。低溫下加入378 mL濃度為2.5 mol/L的正丁基鋰的正己烷溶液，反應結束，將反應液倒入500mL濃度為10%的氯化銨溶液淬滅，用500 mL乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，用飽和食鹽水洗，減壓蒸餾除去溶劑，用乙酸異丙酯和正庚烷打漿純化，得39 g產物，產率90%。實施例 7 向反應瓶中加入化合物IV (17.2 g)、頻哪醇 (12.6 g) 和甲醇 (70 mL)。在40~50 °C下攪拌反應2 h。反應結束，降溫至 5 °C攪拌1 h。過濾、乾燥，得化合物XIV-b 為14.5 g，產率63%。¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 8.23-8.20 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.87-7.77 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 1H), 1.31 (s, 12H).實施例 8 向反應瓶中加入化合物III-b (2.00 g)、硼酸三異丙酯 (2.90 g) 和四氫呋喃 (20 mL) ，降溫至-60~-70 °C，緩慢加入正丁基鋰正己烷溶液(8.64 mL、2.5 M)。反應結束，加入飽和NH₄ Cl 溶液(50 mL) 。混合物用乙酸乙酯(2 x 100 mL) 萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，濃縮。粗產物用乙酸乙酯和正庚烷通過矽膠管柱純化，得產物化合物IV 為0.92 g，產率62%。實施例 9 將5.0 g化合物V 、二氯甲烷（10 vol ）、N,N-二甲基甲醯胺（0.25 mL）加入到100 mL三口瓶中，攪拌溶解。加入二氯亞碸（4 eq），室溫攪拌反應。反應結束，減壓蒸餾除去溶劑，用二氯甲烷（4 vol）稀釋得化合物VI 的二氯甲烷溶液。 向另一100 mL反應瓶中加入化合物VII （3 g），加入二氯甲烷（6 vol）和三乙胺（6 eq），攪拌降溫至0~10 °C。在0~10 °C滴加化合物VI 的二氯甲烷溶液，滴加完畢後於室溫攪拌反應。反應結束，加入二氯甲烷（10 vol）、水（20 vol）分液，水相用二氯甲烷（10 vol）萃取。合併有機相，分別用飽和氯化銨（10 vol）及飽和碳酸氫鈉（10 vol）洗滌。有機相濃縮，粗產物用乙酸異丙酯和正庚烷結晶純化得產物6.0 g，產率96%，掌性純度99.7%。 化合物VIII 核磁資料如下（樣品採用通過管柱純化得到）：¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65-8.35 (m, 3H), 7.42-7.20 (m, 5H), 5.13-4.97 (m, 2H), 4.63-4.40 (m, 2H), 4.35-4.22 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 1H), 1.97-1.74 (m, 3H).實施例 10 將30 g化合物V 、二氯甲烷（10 vol ）、N,N-二甲基甲醯胺（0.5 mL）加入到1000 mL三口瓶中，攪拌溶解。加入二氯亞碸（2 eq），室溫攪拌反應。反應結束後減壓蒸餾除去溶劑，用甲苯（2 vol）真空蒸餾，用二氯甲烷（4 vol）稀釋得化合物VI 的二氯甲烷溶液。 向另一1000 mL反應瓶中加入化合物VII （3 g），加入二氯甲烷（6 vol）和三乙胺（6 eq），攪拌降溫至0~10 °C。在0~10 °C滴加化合物VI 的二氯甲烷溶液，滴加完畢後於室溫攪拌反應。反應結束，加入二氯甲烷（10 vol）、水（20 vol）分液，水相用二氯甲烷（10 vol）萃取。合併有機相，分別用飽和氯化銨（10 vol）及飽和碳酸氫鈉（10 vol）洗滌。有機相濃縮，粗產物通過矽膠管柱純化，掌性純度90%，用乙酸異丙酯和正庚烷結晶純化得產物28.5 g，產率76%，掌性純度92.7%。實施例 11 將49.8 g化合物V 、二氯甲烷（10 vol ）、N,N-二甲基甲醯胺（0.1 vol）加入到500 mL三口瓶中，攪拌溶解。在0~10 °C加入草醯氯（1.5 eq），室溫攪拌反應。反應結束蒸除溶劑，用二氯甲烷（4 vol）稀釋得化合物VI 的二氯甲烷溶液。 向另一1000 mL反應瓶中加入化合物V （30 g），加入二氯甲烷（8 vol）和三乙胺（6 eq），攪拌降溫至0~10 °C。在0~10 °C滴加化合物VI 的二氯甲烷溶液，滴加完畢室溫攪拌反應。反應結束，加入水（10 vol）分液，有機相分別用1 N HCl（10 vol）、飽和碳酸氫鈉（10 vol）及水（10 vol）洗滌。有機相濃縮，粗產物用乙酸異丙酯和正庚烷結晶純化，得產物61 g，產率98%，掌性純度99.7%。實施例 12 向250 mL反應瓶中加入5 g化合物VIII 、二氯甲烷（25 vol）、N,N-二甲基甲醯胺（1 eq）並攪拌降溫至0~10 °C。在此溫度下滴加三氯氧磷（5 eq），加畢於室溫攪拌反應。反應結束加入冰水（10 vol）、飽和碳酸氫鈉（10 vol）溶液分液，有機相用飽和氯化銨（10 vol）洗滌，得化合物IX 的二氯甲烷溶液。回流分水後，加入N-溴代丁二醯亞胺（0.9 eq）。反應結束後，反應液分別用飽和氯化銨（6 vol）、飽和碳酸氫鈉（6 vol）及水（10 vol）洗滌，得化合物X 的二氯甲烷溶液。減壓蒸餾除去溶劑，加入異丙醇（8 vol）真空蒸餾後，轉至壓力反應容器中，加入異丙醇（20 vol）及氨水（10 vol），加熱120 °C反應。反應結束用減壓蒸餾除去溶劑，加入乙酸異丙酯和水分液。有機相用1 N HCl萃取兩次。水相用30% NaOH調節pH至8~9，用乙酸異丙酯萃取，乙酸異丙酯和正庚烷結晶純化得化合物XI ，總產率63.6%。 化合物XI 核磁資料如下：¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.68 (m, 1H), 7.44-7.07 (m, 4H), 6.96 (m, 1H), 6.76 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 5.32 (ddd,J = 10.8, 7.5, 4.0 Hz, 1H), 5.12-4.64 (m, 2H), 3.54 (ddd,J = 23.5, 15.8, 8.7 Hz, 2H), 2.38-2.06 (m, 2H), 2.04-1.83 (m, 2H).實施例 13 向反應瓶中加入化合物VIII (5 g)和乙腈 (30 mL)，加熱至50~60 °C，加入PCl₅ (5 g, 1.8 eq) ，在此溫度下攪拌反應20 h。反應結束時加入二氯甲烷 (25 mL) 和水 (25 mL) 。有機相用水洗並濃縮至約15 mL。加入二氯甲烷 (35 mL) 得到化合物IX 的二氯甲烷溶液。 向化合物IX 的二氯甲烷溶液中加入二溴海因(1.7 g, 0.45 eq) 於20~30 °C攪拌反應2 h。反應結束用水洗滌、濃縮，異丙醇/水結晶得到化合物X (5.0 g)。 向壓力反應釜中加入化合物X (3.0 g)、異丙醇 (54 mL)和氨水 (18 mL)。加熱至 120 °C反應。反應結束，濃縮，加入乙酸異丙酯和 1 N HCl水溶液進行分液，水相用30%氫氧化鈉調節pH＞10，二氯甲烷萃取。二氯甲烷相濃縮，粗產物用甲醇/水結晶得到化合物XI 為1.17 g，產率35.1%。實施例 14 向反應瓶中加入化合物XI (4.14 g, 10 mmol)、化合物IV (2.66 g, 11 mmol)、1,4-二氧六環 (34 mL) 和碳酸鉀水溶液 (4.14 g 碳酸鉀，15 mL水)，加入Pd(dppf)Cl₂ (73 mg, 0.1 mmol)。90~100 °C攪拌反應。反應結束後分液，濃縮有機相。粗產物用正庚烷/乙酸乙酯通過矽膠管柱純化，得產物化合物 XII為4.9 g，產率92%。 反應瓶中加入化合物XII (2.4 g)、醋酸(12 mL)和33%溴化氫醋酸溶液(12 mL)。混合物於 20~30 °C攪拌反應2 h。加入水 (300 mL)和二氯甲烷 (100 mL)分液，水相用二氯甲烷 (100 mL)洗滌。水相用30%氫氧化鈉調節pH＞10並用二氯甲烷萃取(150 mL)。濃縮二氯甲烷相，得化合物XIII 為1.64 g，產率91% 反應瓶中加入化合物XIII (0.50 g, 1.25 mmol)、2-丁炔酸 (0.11 g, 1.31 mmol)、HATU (0.48 g, 1.25 mmol)、二氯甲烷 (10 mL)及三乙胺 (0.50 g, 5 mmol)。混合物在20~30 °C攪拌反應3 h。反應液用水 (5 mL)洗滌、濃縮。粗產物用二氯甲烷/甲醇通過矽膠管柱純化得化合物XV 為0.5 g，產率90%。 化合物XV 核磁資料如下：¹ H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.82 (s, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 8.26-8.15 (m, 3H), 7.90-7.73 (m, 4H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.25-6.05 (m, 2H), 5.75-5.40 (m, 1H), 3.90-3.55 (m, 2H), 2.47-2.20 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.07-1.90 (m, 3H), 1.63 (s, 1H).

無

Claims (26)

1. 一種由化合物III 製備化合物IV 的方法，包含以下步驟： 使化合物III 與有機金屬試劑和硼酸酯反應生成化合物IV ，其中R1為C1~C20的烷基、苯基或取代的芳基，X為鹵素，。
2. 如請求項1所述的方法，其中R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基或苯基；X為Br或I。
3. 如請求項2所述的方法，其中R1為異丙基；X為Br。
4. 如請求項1所述的方法，其中有機金屬試劑係選自丁基鋰、乙基鋰、戊基鋰、苯基鋰、甲基鋰、環己基鋰、異丙基氯化鎂及異丙基溴化鎂中的一種或多種。
5. 如請求項4所述的方法，其中有機金屬試劑為正丁基鋰。
6. 一種由化合物I 和化合物II 製備化合物III 的方法，包含以下步驟： 使化合物I 在有機溶劑中與活化試劑和化合物II 反應生成化合物III ，其中活化試劑係選自N,N'-羰基二咪唑、甲基磺醯氯、對甲基苯磺醯氯或對硝基苯磺醯氯；X為Br或I，。
7. 如請求項6所述的方法，其中有機溶劑係選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六環、二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮、環丁碸及二氯甲烷中的一種或多種。
8. 如請求項7所述的方法，其中所述有機溶劑選自四氫呋喃、甲苯或1,4-二氧六環。
9. 一種由化合物I 和化合物II 製備化合物IV 的方法，包含以下步驟： 1）使化合物I 與化合物II 發生縮合反應，生成化合物III 的步驟；其中X為Br或I，2）使化合物III 與有機金屬試劑和硼酸酯反應，生成化合物IV 的步驟；其中R1為C1~C20的烷基、芳基或取代的芳基，X為Br或I，。
10. 一種由化合物VI 製備化合物VIII 的方法，包含以下步驟： 使化合物VI 與化合物VII 或其鹽反應生成化合物VIII ，其中Cbz為苄氧羰基，。
11. 如請求項10所述的方法，其中化合物VI 係由對應的羧酸化合物V 與草醯氯反應製得，。
12. 如請求項11所述的方法，其中草醯氯的當量為0.8~10。
13. 如請求項12所述的方法，其中草醯氯的當量為1.5~3。
14. 如請求項10所述的方法，其中化合物VIII 的掌性異構物比例不超過2%。
15. 如請求項14所述的方法，其中化合物VIII 的掌性異構物比例不超過0.5%。
16. 一種以化合物VIII 為原料製備化合物X 的方法，包含以下步驟： 使化合物VIII 在有機溶劑中經分子內環化反應製備化合物IX ，；以及 使化合物IX 發生溴化反應製備化合物X ，其中Cbz為苄氧羰基，。
17. 如請求項16所述的方法，其中有機溶劑係選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六環、二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮、環丁碸及二氯甲烷中的一種或多種。
18. 如請求項17所述的方法，其中該有機溶劑為二氯甲烷。
19. 一種由化合物X 在有機溶劑中與氨水發生反應製備化合物XI 的方法，其中Cbz為苄氧羰基：。
20. 如請求項19所述的方法，其中該有機溶劑係選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、乙腈、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六環、二甲亞碸、N-甲基吡咯烷酮、環丁碸及二氯甲烷中的一種或多種。
21. 如請求項20所述的方法，其中該有機溶劑為異丙醇。
22. 一種由化合物VIII 製備化合物XI 的方法，，包含以下步驟： 使化合物VIII 發生環化反應，以得到化合物IX ，使化合物IX 發生溴化反應，以得到化合物X ，使化合物X 與氨水發生反應，以得到化合物XI ，其中Cbz為苄氧羰基，。
23. 一種由化合物IV 與醇反應製備化合物XIV-a 或XIV-b 的方法，其中R1為C1~C20的烷基或苯基，。
24. 如請求項23所述的方法，其中該醇係選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及頻哪醇，R1係選自甲基、乙基、正丙基及異丙基。
25. 如請求項24所述的方法，其中該醇係選自甲醇及頻哪醇，R1為甲基。
26. 一種由化合物I 與化合物II 製備阿卡替尼XV 的方法，包含以下步驟： （1）使化合物I 與化合物II 發生醯胺化反應，得到化合物III 的步驟，X為Br或I，（2）使化合物III 與有機金屬試劑和烷基硼酸酯反應，得到化合物IV 或其類似物XIV-a 或XIV-b 的步驟，R1為甲基、乙基、正丙基、異丙基或苯基，X為Br或I，（3）使化合物IV 、XIV-a 或XIV-b 與化合物XI 在過渡金屬催化作用下發生偶聯反應，生成化合物XII 的步驟，其中Cbz為苄氧羰基，（4）使化合物XII 發生去Cbz保護基反應，製備化合物XIII 的步驟，（5）使化合物XIII 發生醯胺化反應，製備阿卡替尼XV 的步驟，。