KR101702727B1 - Btk-억제제로서의 4-이미다조피리다진-1-일-벤즈아미드 및 4-이미다조트리아진-1-일-벤즈아미드 - Google Patents

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크리스티아안 헤라르두스 요하네스 마리아 얀스
데 아드리아누스 페트루스 안토니우스 만
아서 에이. 아우브리
한스 씨.에이. 라아애이마커스
요하네스 베르나르두스 마리아 레윈켈
얀-헤라르드 스테렌뷔르흐
야코부스 씨.에이치.엠. 위애크만스
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I에 따른 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 매개 장애의 치료에서의 하기 화학식 I에 따른 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

BTK-억제제로서의 4-이미다조피리다진-1-일-벤즈아미드 및 4-이미다조트리아진-1-일-벤즈아미드{4-IMIDAZOPYRIDAZIN-1-YL-BENZAMIDES AND 4-IMIDAZOTRIAZIN-1- YL-BENZAMIDES AS BTK-INHIBITORS}
본 발명은 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제(Bruton's Tyrosine Kinase) (Btk) 매개 장애의 치료에서의 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물의 용도에 관한 것이다.
B 림프구 활성화는 적응 면역 반응 생성에서의 핵심이다. 탈선된 B 림프구 활성화는 많은 자가면역 질환의 특징이고, 따라서 이 면역 반응의 조절은 치료적 관심대상이다. 최근에는 자가면역 질환에서 B 세포 요법의 성공이 확립되었다. 리툭시맙 (항-CD20 요법)으로의 류마티스 관절염 (RA) 환자의 치료는 이제 용인된 임상적 요법이다. 더 최근의 임상 시험 연구는 리툭시맙으로의 치료가 또한 재발-완화형 다발성 경화증 (RRMS) 환자 및 전신 홍반성 루푸스 (SLE) 환자에서 질환 증상을 개선함을 보여준다. 이 성공은 B 세포 면역을 목표로 하는 자가면역 질환에서의 향후 요법에 대한 가능성을 지지한다.
브루톤 티로신 키나제 (Btk)는 B 세포와 골수 세포에서 발현되는 Tec 패밀리 비-수용체 단백질 키나제이다. B 세포 수용체 (BCR)와 비만 세포 상의 FcεR1의 연대에 의해 활성화된 신호전달 경로에서의 Btk의 기능은 잘 확립되어 있다. 또한 톨 유사 수용체 신호전달에서 하류 표적으로서의 Btk에 대한 기능이 제안되어 있다. 인간에서 Btk의 기능적 돌연변이는 프로-B 세포 단계와 프리-B 세포 단계 사이의 차단에 의한 B 세포 발생에서의 결함을 특징으로 하는 XLA로 불리는 원발성 면역결핍 질환을 초래한다. 이것은 인간에서 B 림프구의 거의 완전한 부재를 초래하여 모든 클래스의 혈청 면역글로불린의 명백한 감소를 일으킨다. 이러한 발견은 자가면역 질환에서 자가-항체 생산의 조절에서의 Btk에 대한 핵심적인 역할을 지지한다. 또한, Btk의 조절은 B 세포에 의한 전-염증성 시토카인 및 케모카인의 BCR-유도 생산에 영향을 미칠 수 있고, 이는 자가면역 질환 치료에서의 Btk에 대한 광범위한 가능성을 나타낸다.
FcεR-매개 비만 세포 활성화에서 Btk에 대해 보고된 조절 역할에 의해, Btk 억제제는 또한 알레르기 반응의 치료에서 가능성을 보여줄 수 있다 [Gilfillan et al, Immunological Reviews 288 (2009) pp149-169].
또한, Btk는 RANKL-유도 파골세포 분화에도 관련되는 것으로 보고되며 [Shinohara et al, Cell 132 (2008) pp794-806], 따라서 골 재흡수 장애의 치료를 위한 관심대상이 될 수도 있다.
기능장애 B 세포가 중요한 역할을 하는 다른 질환은 B 세포 악성종양이다. 실제로 항-CD20 요법은 여포성 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종 및 만성 림프구성 백혈병의 치료를 위한 클리닉에서 효과적으로 이용된다 [Lim et al, Haematologica, 95 (2010) pp135-143]. B 세포의 증식 및 아폽토시스의 조절에서 Btk에 대해 보고된 역할은, B 세포 림프종의 치료에서도 Btk 억제제에 대한 가능성이 존재함을 나타낸다. Btk의 억제는 특히 만성 활성 BCR 신호전달에 기인한 B 세포 림프종과 관련되는 것으로 보인다 [Davis et al, Nature, 463 (2010) pp88-94].
6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물의 일부 클래스는 키나제 억제제로서 기재되어 있는데, 예를 들어 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진 화합물은 WO2005097800 및 WO2007064993에 기재되어 있고; 이미다조[1,5-a]피라진 화합물은 IGF-1R 효소 억제제로서 WO2005037836 및 WO2001019828에 기재되어 있다.
보고된 Btk 억제제의 일부는 Src-패밀리 키나제에 비해 선택적이지 않다. Src-패밀리 키나제의 녹아웃에 대해, 특히 2중 및 3중 녹아웃에 대해 보고된 극적 부작용 때문에, Src-패밀리 키나제에 비해 선택적이지 않은 Btk 억제제의 개발은 금지될 것으로 보인다.
Lyn-결핍 마우스 및 Fyn-결핍 마우스는 둘 다 인간 루푸스 신염의 표현형을 모방하는 자가면역을 나타낸다. 또한, Fyn-결핍 마우스는 명백한 신경학적 결함도 보여준다. Lyn 녹아웃 마우스는 또한 알레르기-유사 표현형을 보이며, 이는 비만 세포 반응성 및 알레르기-연관 특성을 제어함에 의한 IgE-매개 알레르기 반응의 광범위한 음성 조절제로서의 Lyn을 나타낸다 [Odom et al, J. Exp. Med., 199 (2004) pp1491-1502]. 또한, 노화한 Lyn 녹아웃 마우스에서는 심한 비장비대증 (골수 팽창) 및 파종성 단핵구/대식세포 종양이 발병한다 [Harder et al, Immunity, 15 (2001) pp603-615]. 이러한 관찰은 과민반응성 B 세포, 비만 세포 및 골수 세포, 및 Lyn-결핍 마우스에서 관찰되는 증가된 Ig 수준과 일치한다. 암컷 Src 녹아웃 마우스는 감소된 여포 발생 및 배란으로 인해 불임이다 [Roby et al, Endocrine, 26 (2005) pp169-176].
2중 녹아웃 Src-/-Fyn-/- 및 Src-/-Yes-/-는 운동과 호흡에 영향을 미치는 심한 표현형을 보여준다. 3중 녹아웃 Src-/-Fyn-/-Yes-/-는 9.5일째에 사망했다 [Klinghoffer et al, EMBO J., 18 (1999) pp2459-2471]. 2중 녹아웃 Src-/-Hck-/-에 대해, 마우스의 2/3는 출생시 사망하였고, 생존한 마우스에서는 골화석증, 골수외 조혈작용, 빈혈, 백혈구감소증이 발병하였다 [Lowell et al, Blood, 87 (1996) pp1780-1792].
따라서, Src-패밀리 키나제 중 복수의 또는 모든 키나제를 동시에 억제하는 억제제는 심각한 부작용의 원인이 될 수 있다.
본 발명의 목적은 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 요법에서의 그의 용도를 제공하는 것이다. 특히, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 매개 장애의 치료에서의 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112014014782775-pct00001
상기 화학식에서 치환기는
X는 CH, N, O 또는 S이고;
Y는 C(R6), N, O 또는 S이고;
Z는 CH, N 또는 결합이고;
A는 CH 또는 N이고;
B1은 N 또는 C(R7)이고;
B2는 N 또는 C(R8)이고;
B3은 N 또는 C(R9)이고;
B4는 N 또는 C(R10)이고;
R1은 R11C(O), R12S(O), R13SO2, 또는 R14로 임의로 치환된 (1-6C)알킬이고;
R2는 H, (1-3C)알킬 또는 (3-7C)시클로알킬이고;
R3은 H, (1-6C)알킬 또는 (3-7C)시클로알킬)이거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 및 C 원자와 함께, 1개 이상의 플루오린, 히드록실, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 옥소로 임의로 치환된 (3-7C)헤테로시클로알킬을 형성하고;
R4는 H 또는 (1-3C)알킬이고;
R5는 H, 할로겐, 시아노, (1-4C)알킬, (1-3C)알콕시, (3-6C)시클로알킬이고; R5의 모든 알킬 기는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되거나; 또는 R5는 (6-10C)아릴 또는 (2-6C)헤테로시클로알킬이고;
R6은 H 또는 (1-3C)알킬이거나; 또는
R5 및 R6은 함께 (3-7C)시클로알케닐 또는 (2-6C)헤테로시클로알케닐 (각각 (1-3C)알킬 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)을 형성할 수 있고;
R7은 H, 할로겐 또는 (1-3C)알콕시이고;
R8은 H 또는 (1-3C)알킬이거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 (6-10C)아릴 또는 (1-9C)헤테로아릴을 형성하고;
R9는 H, 할로겐 또는 (1-3C)알콕시이고;
R10은 H, 할로겐 또는 (1-3C)알콕시이고;
R11은 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 및 (2-6C)알키닐 (각각의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 히드록실, (1-4C)알킬, (3-7C)시클로알킬, [(1-4C)알킬]아미노, 디[(1-4C)알킬]아미노, (1-3C)알콕시, (3-7C)시클로알콕시, (6-10C)아릴 또는 (3-7C)헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R11은 (1-3C)알킬-C(O)-S-(1-3C)알킬이거나; 또는
R11은 할로겐 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 (1-5C)헤테로아릴인 것으로 정의된다.
R12 및 R13은 (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐 (둘 다 히드록실, (1-4C)알킬, (3-7C)시클로알킬, [(1-4C)알킬]아미노, 디[(1-4C)알킬]아미노, (1-3C)알콕시, (3-7C)시클로알콕시, (6-10C)아릴 또는 (3-7C)헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
할로겐 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 (1-5C)헤테로아릴이고;
R14는 할로겐, 시아노, 또는 (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐 (둘 다 히드록실, (1-4C)알킬, (3-7C)시클로알킬, [(1-4C)알킬]아미노, 디[(1-4C)알킬]아미노, (1-3C)알콕시, (3-7C)시클로알콕시, (6-10C)아릴, (1-5C)헤테로아릴 또는 (3-7C)헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
단:
- X, Y, Z의 0 내지 2개의 원자는 동시에 헤테로원자일 수 있고;
- X, Y로부터 선택된 1개의 원자가 O 또는 S인 경우에, Z는 결합, 및 O 또는 S일 수 없는 X, Y로부터 선택된 다른 원자이고,
- Z가 C 또는 N인 경우에, Y는 C(R6) 또는 N이고 X는 C 또는 N이고;
- B1, B2, B3 및 B4의 0 내지 2개의 원자는 N이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어는 다음을 지칭한다:
(1-2C)알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하고, 메틸 또는 에틸이다.
(1-3C)알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
(1-4C)알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이고, (1-3C)알킬 기가 바람직하다.
(1-5C)알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기를 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 이소펜틸이며, (1-4C)알킬 기가 바람직하다.
(1-6C)알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알킬 기를 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 n-헥실이다. (1-5C)알킬 기가 바람직하고, (1-4C)알킬이 가장 바람직하다.
(1-2C)알콕시는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미하고, 알킬 모이어티는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
(1-3C)알콕시는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미하고, 알킬 모이어티는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. (1-2C)알콕시 기가 바람직하다.
(1-4C)알콕시는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 의미하고, 알킬 모이어티는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. (1-3C)알콕시 기가 바람직하고, (1-2C)알콕시 기가 가장 바람직하다.
(2-4C)알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알케닐 기, 예컨대 에테닐, 2-프로페닐, 이소부테닐 또는 2-부테닐을 의미한다.
(2-6C)알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알케닐 기, 예컨대 에테닐, 2-부테닐 및 n-펜테닐을 의미한다. (2-4C)알케닐 기가 바람직하다.
(2-4C)알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알키닐 기, 예컨대 에티닐, 2-프로피닐 또는 2-부티닐을 의미한다.
(2-6C)알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 알키닐 기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, n-펜티닐, 이소펜티닐, 이소헥시닐 또는 n-헥시닐을 의미한다. (2-4C)알키닐 기가 바람직하다.
(3-6C)시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
(3-7C)시클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
(2-6C)헤테로시클로알킬은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자, 및 가능하면 헤테로원자, 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있는 N, O 및/또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬 기를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 N 또는 O이다. 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘 및 피페라진이 바람직하다. 가장 바람직한 (2-6C)헤테로시클로알킬은 피롤리딘이다. 가능하면 헤테로시클로알킬 기는 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다.
(3-7C)헤테로시클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자, 및 N, O 및/또는 S로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬 기를 의미한다. 바람직한 헤테로원자는 N 또는 O이다. 바람직한 (3-7C)헤테로시클로알킬 기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 모르폴리닐이다. 더 바람직한 (3-7C)헤테로시클로알킬 기는 피페리딘, 모르폴린 및 피롤리딘이다. 헤테로시클로알킬 기는 가능하면 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다.
(3-7C)시클로알콕시는 고리 탄소 원자를 통해 고리외 산소 원자에 부착되는, 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미한다.
(6-10C)아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기, 예컨대 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸 또는 인데닐을 의미한다. 바람직한 (6-10C)아릴 기는 페닐이다.
(1-5C)헤테로아릴은 1 내지 5개의 탄소 원자 및 N, O 및/또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된 방향족 기를 의미한다. (1-5C)헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 (1-5C)헤테로아릴 기는 테트라졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 트리아지닐, 티에닐 또는 푸릴이고, 더 바람직한 (1-5C)헤테로아릴은 피리미딜이다.
(1-9C)헤테로아릴은 1 내지 9개의 탄소 원자 및 N, O 및/또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환 또는 비치환된 방향족 기를 의미한다. (1-9C)헤테로아릴은 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 (1-9C)헤테로아릴 기는 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 인돌이다.
[(1-4C)알킬]아미노는 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 알킬 기로 일치환된 아미노 기를 의미한다. 바람직한 [(1-4C)알킬]아미노 기는 메틸아미노이다.
디[(1-4C)알킬]아미노는 각각 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고 앞서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 알킬 기(들)로 이치환된 아미노 기를 의미한다. 바람직한 디[(1-4C)알킬]아미노 기는 디메틸아미노이다.
할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 의미한다.
(1-3C)알킬-C(O)-S-(1-3C)알킬은, 각각의 알킬 기가 앞서 정의된 바와 동일한 의미와 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 것인 알킬-카르보닐-티오-알킬 기를 의미한다.
(3-7C)시클로알케닐은 3 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐 기를 의미한다. 바람직한 (3-7C)시클로알케닐 기는 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이다. 시클로헥세닐 기가 가장 바람직하다.
(2-6C)헤테로시클로알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 5개의 탄소 원자; 및 N, O 및/또는 S로부터 선택되는 1개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알케닐 기를 의미한다. 바람직한 (2-6C)헤테로시클로알케닐 기는 옥시시클로헥세닐 및 아자시클로헥세닐 기이다.
다관능성 기에 대한 상기 정의에서, 부착 지점은 마지막 기에 있다.
치환기의 정의에서 상기 치환기의 "모든 알킬 기"가 임의로 치환되는 것으로 명시된 경우에, 이것은 또한 알콕시 기의 알킬 모이어티도 포함한다.
화학식 I의 고리에서 원은 고리가 방향족인 것을 나타낸다.
형성된 고리에 따라, X 또는 Y에서 질소가 존재하는 경우 이는 수소를 보유할 수 있다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자/원자들 상의 1개 이상의 수소가 표시된 기로부터의 선택으로 대체된 것을 의미하며, 단, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며, 치환으로 안정한 화합물을 생성한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 순도 등급으로의 단리 및 효능있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물 또는 구조로서 정의된다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티로 임의로 치환된 것을 의미한다.
본 발명의 측면
한 측면에서 본 발명은 B1이 C(R7)이고; B2가 C(R8)이고; B3이 C(R9)이고; B4가 C(R10)인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 B1이 C(R7)이고; B2가 C(R8)이고; B3이 C(R9)이고; B4가 C(R10)이고; R7, R9 및 R10이 각각 H이고; R8이 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
한 측면에서 본 발명은 R8이 수소 또는 메틸이고, 특히 R8이 수소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R7이 수소, 플루오린 또는 (1-3C)알콕시인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R7은 수소, 플루오린 또는 메톡시이다. 보다 더 특히, 본 발명의 측면은 R7이 수소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R9가 수소, 플루오린 또는 (1-3C)알콕시인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R9는 수소, 플루오린 또는 메톡시이다. 보다 더 특히, 본 발명의 측면은 R9가 수소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R10이 수소, 플루오린 또는 (1-3C)알콕시인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R10은 수소, 플루오린 또는 메톡시이다. 보다 더 특히, 본 발명의 측면은 R10이 수소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R7 및 R8이 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 인돌 또는 퀴놀린 또는 나프틸을 형성하는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 B1이 C(R7)이고; B2가 C(R8)이고; B3이 C(R9)이고; B4가 C(R10)이고 R7, R8, R9 및 R10이 각각 H인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R4가 수소 또는 메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R4는 수소이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 A가 N인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 A가 CH인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 X, Y 및 Z를 함유하는 고리가 피리딜, 피리미딜, 피리다질, 트리아지닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 X, Y 및 Z를 함유하는 고리가 피리딜, 피리미딜 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. R5 및 R6의 정의는 X, Y 및 Z의 선택으로부터 독립적이다. 이들 헤테로아릴 고리에 대한 R5 및 임의로 R6의 부착 지점은 화학식 I에 따른다.
본 발명은 추가로 R5가 수소, 할로겐, 시아노, (1-4C)알킬, (1-3C)알콕시 및 (3-6C)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. R5의 모든 알킬 기는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다. 특히, R5 중 (1-4C)알킬 기는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R5가 수소, 플루오린, 염소, (1-3C)알킬 및 (1-2C)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R5의 모든 알킬 기가 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R5 중 (1-3C)알킬 기는 1개 이상의 플루오로로 임의로 치환된다. 보다 더 특히, 본 발명은 R5가 수소, 플루오린, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시 또는 트리플루오로메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R5가 피롤리딘 또는 페닐인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R6이 수소 또는 (1-3C)알킬이고, R6이 바람직하게는 수소인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R5 및 R6이 함께 (3-7C)시클로알케닐 또는 (2-6C)헤테로시클로알케닐 (둘 다 (1-3C)알킬 또는 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)을 형성하는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, (3-7C)시클로알케닐 기는 시클로헥세닐 및 시클로펜테닐이다. 특히, (2-6C)헤테로시클로알케닐 기는 아자시클로헥세닐 및 옥소시클로헥세닐이다. 보다 더 특히, 본 발명은 R5 중 (3-7C)시클로알케닐이 시클로헥세닐인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R2가 수소 또는 (1-3C)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R2는 수소 또는 메틸이다. R2는 가장 바람직하게는 수소이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R3이 (1-6C)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R3은 (1-3C)알킬이다. R3은 가장 바람직하게는 메틸이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R3이 (3-7C)시클로알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R2가 수소 또는 (1-3C)알킬이고 R3이 (1-6C)알킬인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R2는 수소 또는 메틸이고, R3은 (1-3C)알킬이다. 보다 더 특히, 본 발명은 R2가 수소이고 R3이 메틸인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R2 또는 R3이 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 N 및 C 원자와 함께, 1개 이상의 할로겐, 히드록실, (1-3C)알킬로 임의로 치환된 (3-7C)헤테로시클로알킬을 형성하는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 및 C 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리 (각각 1개 이상의 할로겐, 히드록실, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 옥소, 바람직하게는 플루오로인 할로겐 치환기로 임의로 치환됨)를 형성한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 N 및 C 원자와 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리 (각각 플루오로, 히드록실, (1-3C)알킬, (1-3C)알콕시 또는 옥소로 임의로 치환됨)를 형성하는 것인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 및 C 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 호모피페리디닐 고리를 형성한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R1이 R11C(O)이고, R11이 (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐 (각각 히드록실, (1-4C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)헤테로시클로알킬, [(1-4C)알킬]아미노, 디[(1-4C)알킬]아미노, (1-3C)알콕시, (3-7C)시클로알콕시, (6-10C)아릴, (1-5C)헤테로아릴 또는 (1-3C)알킬-S-C(O)-(1-3C)알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의적이고 독립적으로 치환됨)인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, (1-5C)헤테로아릴 기는 할로겐 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 피리미딜 또는 트리아지닐이다. 특히, (3-7C)헤테로시클로알킬은 피롤리디닐이다. 보다 더 특히, 본 발명은 R11의 (3-7C)시클로알킬 치환기가 시클로프로필인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R11의 (6-10C)아릴 치환기는 페닐이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R1이 C(O)R11이고, R11이 (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐 (각각 히드록실, (1-4C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)헤테로시클로알킬, (디)[(1-4C)알킬]아미노, (1-3C)알콕시 또는 (3-7C)시클로알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R11의 (3-7C)헤테로시클로알킬 치환기는 피롤리디닐이고, R11의 (3-7C)시클로알킬 치환기는 시클로프로필이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R1이 C(O)R11이고, R11이 (2-4C)알케닐 또는 (2-4C)알키닐 (각각 (1-4C)알킬, (3-7C)시클로알킬, (3-7C)헤테로시클로알킬, (디)[(1-4C)알킬]아미노 또는 (1-3C)알콕시로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R11의 (3-7C)헤테로시클로알킬 치환기는 피롤리디닐이고 (3-7C)시클로알킬 치환기는 시클로프로필이다. 보다 더 특히, R11은 (2-4C)알케닐 또는 (2-4C)알키닐 (각각 메틸, 에틸, 시클로프로필, 피롤리디닐, 디메틸아미노, 메톡시 또는 에톡시로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환됨)이다.
추가의 측면에서 본 발명은 R1이 C(O)R11이고, R11이 할로겐 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 (1-5C)헤테로아릴인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, (1-5C)헤테로아릴 치환기는 할로겐 또는 시아노로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된, 피리미딜 또는 트리아지닐, 바람직하게는 피리미딜 고리이다. 특히, 할로겐 치환기는 염소이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R1이 R13SO2이고, 여기서 R13이 (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R13은 (2-4C)알케닐이다. 보다 더 특히, R13은 에테닐이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R1이 R12S(O)이고, 여기서 R12가 (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 특히, R13은 (2-4C)알케닐이다. 보다 더 특히, R12는 에테닐이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 R1이 R14로 임의로 치환된 (1-3C)알킬이고, 여기서 R14가 (2-4C)알케닐 또는 (2-4C)알키닐인 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서 본 발명은
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(비닐술포닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리미딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리다진-3-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
4-(8-아미노-3-((S)-1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
4-(3-(아크릴아미도메틸)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-인아미도에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-S-2-(2-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸 에탄티오에이트,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(4-히드록시-4-메틸펜트-2-이노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(6-클로로피리미딘-4-카르보닐)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-펜트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(3-시클로프로필프로피올로일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-헥스-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
4-(3-(1-아크릴로일아제판-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(R)-4-(8-아미노-3-(4-부트-2-이노일모르폴린-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(N-메틸부트-2-인아미도)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시-N-메틸부트-2-엔아미도)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(비닐술포닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(4-메톡시피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
4-(8-아미노-3-((S)-1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
4-(8-아미노-3-((S)-1-(비닐술포닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
4-(3-((S)-1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(E)-4-(8-아미노-3-((4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미도)메틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리다진-3-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리다진-3-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리다진-3-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시-N-메틸부트-2-엔아미도)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미도)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
4-(8-아미노-3-((S)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤즈아미드,
4-(8-아미노-3-((S)-1-((E)-4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리미딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리미딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리미딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-메타크릴로일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-(트리플루오로메틸)아크릴로일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-에노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(시아노메틸)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(E)-4-(8-아미노-3-((4-메톡시부트-2-엔아미도)메틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)벤즈아미드,
(E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)아제판-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴아미도에틸)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-이소프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-신나모일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-N-(1-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸)-2-클로로피리미딘-4-카르복스아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
4-(8-아미노-3-(부트-2-인아미도메틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(N-메틸부트-2-인아미도)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드,
(R,E)-4-(8-아미노-3-(4-(4-메톡시부트-2-에노일)모르폴린-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메톡시피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드,
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-페닐피리딘-2-일)벤즈아미드, 및
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-페닐피리딘-2-일)벤즈아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에서 상기에 정의된 본 발명의 다양한 측면에서의 R1 내지 R14 및 모든 치환기 군에 대한 모든 특정한 정의가 화학식 I의 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물, 즉 8-아미노-이미다조[1,5-a]피라진 및 4-아미노-이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진 화합물의 정의 내에서 임의의 조합으로 발생하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 8-아미노-이미다조[1,5-a]피라진 및 4-아미노-이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진 화합물과 같은 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물은 Btk 키나제 활성을 억제한다. 본 발명의 모든 화합물은 EC50이 10 μM 이하이다.
또 다른 측면에서 본 발명은 EC50이 100 nM 미만인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서 본 발명은 EC50이 10 nM 미만인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
용어 EC50은 시험관 내에서 그 최대 효과의 50% 억제에 요구되는 시험 화합물의 농도를 의미한다.
키나제 활성의 억제는 포스포케미칼에 대한 고정화 금속 검정 (Immobilized Metal Assay for Phosphochemicals) (IMAP) 검정을 사용하여 측정할 수 있다. IMAP는 인산화 펩티드 기질의 친화성 포획을 기반으로 하는 균질 형광 평광 (FP) 검정이다. IMAP는, 단백질 키나제에 의한 인산화 시, 3가 금속 착체로 유도체화된 소위 IMAP 나노입자에 결합하는 플루오레세인-표지된 펩티드 기질을 사용한다. 결합은 펩티드의 분자 운동의 속도 변화를 유발시키고, 기질 펩티드에 부착된 플루오레세인 표지에 대해 관찰된 FP 값의 증가를 초래한다 (문헌 [Gaudet et al. A homogeneous fluorescence polarization assay adaptable for a range of protein serine/threonine and tyrosine kinases. J. Biomol. Screen (2003) 8, 164-175]).
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 달리 나타내지 않는 한 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산을 사용하여 형성된 산성 염, 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기를 사용하여 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 피리딘 또는 이미다졸 (이에 제한되지는 않음) 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 (이에 제한되지는 않음)을 둘 다 함유하는 경우에, 쯔비터이온 ("내부 염")이 형성될 수 있고, 이는 본원에 사용된 용어 "염(들)"에 포함된다. 본 발명의 범위 내에서 사용되는 이러한 산성 및 염기성 염은 제약상 허용되는 (즉, 비-독성의 생리학상 허용되는) 염이다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 염을 침전시키는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 화학식 I의 화합물과 소정량, 예컨대 등량의 산 또는 염기를 반응시킨 후에 동결건조시킴으로써 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 (또한 토실레이트로 공지됨) 등을 포함한다. 추가로, 일반적으로 염기성 제약 화합물로부터 제약상 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은 예를 들어, 문헌 [P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)]에서 논의된다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민), 예컨대 디시클로헥실아민, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제, 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 및 다른 것들을 사용하여 4급화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포괄한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우에, 시스-형태 및 트랜스-형태 둘 다 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포괄된다.
부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 그의 물리적 화학적 차이에 기초하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키는 것, 부분입체이성질체를 분리하는 것, 및 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환시키는 것 (예를 들어, 가수분해하는 것)에 의해 분리될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로서 간주된다. 거울상이성질체는 또한 키랄 HPLC 칼럼을 이용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물이 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 발명의 범위 내에 포괄되는 것이 또한 가능하다. 또한, 예를 들어 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태는 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물 (화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르 포함)의 모든 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 거울상이성질체 형태 (비대칭 탄소의 부재에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 포함하는, 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 입체이성질체가 위치 이성질체와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 입체이성질체 또는 다른 선택된 입체이성질체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 권장사항에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
전구약물에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press]에 제공되어 있다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성하는 화합물 (예를 들어, 약물 전구체)을 의미한다. 상기 변환은 다양한 메카니즘에 의해 (예를 들어, 대사 또는 화학 과정에 의함), 예컨대 예를 들어 혈액 내 가수분해를 통해 발생할 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있다. 하전된 화합물이 물로 동결건조되는 경우에는 수화된 종을 형성하고, 적절한 유기 용매를 갖는 용액으로 농축되는 경우에는 용매화된 종을 형성한다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명의 화합물에는 기재된 화합물의 수화물 또는 용매화물이 포함된다.
1종 이상의 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등으로 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명에는 용매화된 형태 및 비용매화된 형태가 모두 포괄되도록 의도된다. "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 회합물을 의미한다. 상기 물리적 회합은 수소 결합을 포함하는 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에 용매화물은 단리가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상 용매화물 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
본 발명은 또한 화학식 I을 갖는 이미다조피라진 및 이미다조트리아진 화합물과 같은 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제 및 임의로 다른 치료제와 혼합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 보조제는 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 하고 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 점에서 "허용되는" 것이어야 한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 다른 약물(들)과 조합하여 포함한다.
조성물은, 예를 들어 경구, 설하, 피하, 정맥내, 근육내, 비강, 국부 또는 직장 투여 등에 적합하고, 모두 투여를 위한 단위 투여 형태인 것을 포함한다.
경구 투여를 위해, 활성 성분은 이산 단위, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액, 현탁액 등으로 존재할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 제약 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기에, 예를 들어 밀봉된 바이알 및 앰플 중에, 예를 들어 예정된 양의 주사액으로 존재할 수 있고, 또한 사용 전에, 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다.
예를 들어, 표준 참조 문헌 [Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, see especially Part 5: Pharmaceutical Manufacturing]에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 보조제와 혼합하여, 활성제는 고체 투여 단위, 예컨대 환제, 정제로 압축되거나, 또는 캡슐 또는 좌제로 가공될 수 있다. 제약상 허용되는 액체에 의해, 활성제는 유체 조성물로서, 예를 들어 주사 제제로서 용액, 현탁액, 에멀젼의 형태로, 또는 스프레이, 예를 들어 비강 스프레이로서 적용될 수 있다.
고체 투여 단위를 제조하기 위해, 통상의 첨가제, 예컨대 충전제, 착색제, 중합 결합제 등을 사용하는 것이 고려된다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 제약상 허용되는 첨가제가 사용될 수 있다. 본 발명의 활성제가 고체 조성물로서 투여될 수 있는 적합한 담체는 적합한 양으로 사용되는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체 등, 또는 그의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 제약상 허용되는 분산제 및/또는 습윤제, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 및 멸균 주사액을 사용할 수 있다.
본 발명은 추가로 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물과 상기 조성물에 적합한 포장 재료와의 조합을 포함하고, 상기 포장 재료는 상기 기재된 바와 같은 사용을 위한 조성물의 사용 지침서를 포함한다.
활성 성분, 또는 그의 제약 조성물의 투여에 대한 정확한 용량 및 요법은 특정한 화합물, 투여 경로, 및 의약이 투여되는 개별 대상체의 연령 및 상태에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로, 비경구 투여는 흡수에 더욱 의존적인 다른 투여 방법보다 더 낮은 투여량을 필요로 한다. 그러나, 인간을 위한 투여량은 바람직하게는 체중 1 kg당 0.0001 내지 25 mg을 함유한다. 목적하는 용량은 1회 용량 또는 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 투여되는 다중 하위용량으로서, 또는 여성 수용자의 경우에 월경 주기 전반에 걸쳐 적절한 1일 간격으로 투여되는 용량으로서 존재할 수 있다. 투여량 뿐만 아니라 투여 요법도 여성 및 남성 수용자 간에 상이할 수 있다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그의 천연 동위원소 존재비를 나타낼 수 있거나, 또는 원자 중 1개 이상은, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 특정한 동위원소로 인공적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함하도록 한다. 예를 들어, 수소 (H)의 다양한 동위원소 형태는 경수소 (1H) 및 중수소 (2H)를 포함한다. 경수소는 자연에서 발견되는 우세한 수소 동위원소이다. 중수소를 농축시키는 것은 특정의 치료 이점, 예컨대 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소를 제공할 수 있거나, 또는 생물학적 샘플의 특성화를 위한 표준물로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I에 속하는 동위원소-농축된 화합물은 당업자에게 널리 공지된 통상의 기술에 의해, 또는 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 과도한 실험 없이 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 측면은 Btk-매개 질환 또는 Btk-매개 상태의 치료를 위해 사용되는 의약을 제조하기 위한, 화학식 I을 갖는 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 있다.
본 발명의 추가 측면은 T 세포가 중요한 역할을 하는 만성 B 세포 장애의 치료를 위해 사용되는 의약을 제조하기 위한, 화학식 I을 갖는 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 Btk-매개 질환 또는 상태의 치료를 위해 사용되는 의약을 제조하기 위한, 화학식 I을 갖는 8-아미노-이미다조[1,5-a]피라진 및 4-아미노-이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진 화합물과 같은 6-5원 융합된 피리딘 고리 화합물의 용도에 있다. 여기에는 만성 활성 B 세포 수용체 신호전달로부터 유래하는 B 세포 림프종의 치료가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 질환 브루톤 티로신 키나제 (Btk) 매개 장애를 치료하거나 예방하기 위한 요법에 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 Btk매개 질환 또는 Btk 매개 상태는 B 세포, 비만 세포, 골수 세포 또는 파골세포가 중추적 역할을 하는 임의의 장애 상태 또는 다른 질환 상태를 의미한다. 이들 장애는 면역 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환, 알레르기, 감염성 질환, 골 재흡수 장애 및 증식성 질환을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 면역 질환, 자가면역 질환 및 염증성 질환에는 류마티스성 질환 (예를 들어 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 감염성 관절염, 진행성 만성 관절염, 변형성 관절염, 골관절염, 외상성 관절염, 통풍 관절염, 라이터 증후군, 다발연골염, 급성 활막염 및 척추염), 사구체신염 (신증후군 동반 또는 비동반), 자가면역 혈액 장애 (예를 들어 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 특발성 혈소판감소증 및 호중구감소증), 자가면역 위염 및 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 대장염 및 크론병), 숙주 대 이식편 질환, 동종이식편 거부, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 경피증, 당뇨병 (제I형 및 제II형), 활동성 간염 (급성 및 만성), 췌장염, 원발성 담즙성 간경변증, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 전신 루푸스 홍반증, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 피부 일광화상, 혈관염 (예를 들어 베체트병), 만성 신 기능부전, 스티븐스-존슨 증후군, 염증성 통증, 특발성 스프루, 악액질, 사르코이드증, 길랑-바레 증후군, 포도막염, 결막염, 각결막염, 중이염, 치주 질환, 폐 간질 섬유증, 천식, 기관지염, 비염, 부비동염, 진폐증, 폐 기능부전 증후군, 폐기종, 폐 섬유증, 규폐증, 만성 염증성 폐 질환 (예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환) 및 기타 기도상의 염증성 질환 또는 폐쇄성 질환이 포함된다.
치료 또는 예방될 수 있는 알레르기에는 특히 식품, 식품 첨가제, 곤충 독성 물질, 분진 응애, 화분, 동물 물질 및 접촉 알레르겐에 대한 알레르기, 제I형 과민성 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염이 포함된다.
치료 또는 예방될 수 있는 감염성 질환에는 특히 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그람-음성 박테리아에 의한 패혈증, 시겔라증, 수막염, 뇌 말라리아, 폐렴, 결핵, 바이러스성 심근염, 바이러스성 간염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염), HIV 감염, 시토메갈로바이러스에 의해 야기되는 망막염, 인플루엔자, 헤르페스, 중증 화상과 연관된 감염의 치료, 감염에 의해 야기되는 근육통, 감염에 속발성인 악액질 및 수의학적 바이러스 감염, 예컨대 렌티바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나-마에디 바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스 또는 개 면역결핍 바이러스가 포함된다.
치료 또는 예방될 수 있는 골 흡수 장애에는 특히 골다공증, 골관절염, 외상성 관절염, 통풍성 관절염 및 다발성 골수종과 관련된 골 장애가 포함된다.
치료 또는 예방될 수 있는 증식성 질환에는 특히 비-호지킨 림프종 (특히 하위유형 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 외투 세포 림프종 (MCL)), 성숙한 B 세포의 B 세포 만성 림프구성 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병 (ALL), 특히 ALL이 포함된다.
특히 본 발명의 화합물은 만성 활성 B 세포 수용체 신호전달로부터 유래하는 B 세포 림프종의 치료를 위해 사용될 수 있다.
키나제 활성의 억제는 포스포케미칼에 대한 고정화 금속 검정 (IMAP) 검정을 사용하여 측정할 수 있다. IMAP는 인산화 펩티드 기질의 친화성 포획을 기반으로 하는 균질 형광 평광 (FP) 검정이다. IMAP는, 단백질 키나제에 의한 인산화 시, 3가 금속 착체로 유도체화된 소위 IMAP 나노입자에 결합하는 플루오레세인-표지된 펩티드 기질을 사용한다. 결합은 펩티드의 분자 운동의 속도 변화를 유발시키고, 기질 펩티드에 부착된 플루오레세인 표지에 대해 관찰된 FP 값의 증가를 초래한다.
Btk 활성은 또한 B 세포주, 예컨대 라모스 세포에서 또는 1차 세포 검정에서 측정할 수 있으며, 예를 들어 인간, 원숭이, 래트 또는 마우스로부터의 PBMC 또는 전혈, 또는 원숭이, 래트 또는 마우스로부터 단리된 비장세포에서 측정할 수 있다. Btk 활성의 억제는 항-IgM-유도 MIP1β 생산 (라모스, PBMC, 비장세포), H2O2-유도 Btk 및 PLCγ2 인산화 (라모스 세포), 또는 항-IgM-유도 B 세포 증식 또는 1차 B 세포 상 CD86 발현 (PBMC 및 비장세포)을 측정하여 조사할 수 있다.
Btk 활성의 조절은 또한 인간, 원숭이, 래트 또는 마우스 비만 세포 상에서 활성화 FcεR 유도된 탈과립화, 시토카인 생산 및 CD63 유도된 세포 표면 발현 후 측정할 수 있다.
또한, Btk 활성의 조절은 M-CSF로 처리 후 파골세포로 분화시키고 RANKL로 활성화시킨 CD14+ 단핵구 상에서 측정할 수 있다.
Btk 억제제의 활성은 마우스 비장세포에서 생체내 투여 후 조사할 수 있다. 전형적인 실험에서는 마우스를 화합물 투여 후 3시간째에 안락사시킬 수 있다. 비장을 비장세포 단리를 위해 처리한 마우스로부터 추출할 수 있다. 비장세포를 화합물을 추가적으로 첨가하지 않고 96 웰 배양 플레이트에 플레이팅하고 항-IgM으로 자극시킬 수 있다. 항-IgM-유도 B 세포 자극 및 Btk 억제제에 의한 그의 억제는 CD19+ 비장세포 B 세포에서의 B 세포 증식, MIP1 β 생산 또는 CD86 발현으로 측정할 수 있다.
Btk 억제제의 효능은 또한 질환의 발병 후 치료 개시, 질환 스코어 측정, 골 파괴의 X-선 분석, 연골 붕괴 및 관절 조직학의 치료 프로토콜을 사용하여 마우스 콜라겐 유도된 관절염 모델에서 조사할 수 있다.
활성화된 비만 세포의 조절에 대한 Btk 억제제의 효능은 수동적 피부 아나필락시스 모델을 사용하여 생체내 조사할 수 있다.
생체내 골 재흡수에 대한 Btk 억제제의 효과는 래트 OVX 모델을 사용하여 조사할 수 있다. 이 모델에서 난소적출된 동물은 골다공증의 증상이 발병하며 이는 Btk 억제제를 사용하여 조절될 수 있다.
일반적 합성
본 발명의 8-아미노-이미다조[1,5-a]피라진 및 4-아미노-이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진 유도체는 유기 화학 분야에서 익히 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [J. March, 'Advanced Organic Chemistry' 4th Edition, John Wiley and Sons]을 참조한다. 합성 순서 동안, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 예컨대 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis' 3rd Edition, John Wiley and Sons, 1999]에 기재되어 있는 것에 의해 달성된다. 상기 보호기는 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 임의로 제거된다.
반응 생성물은, 원하는 경우 통상의 기술, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니지만 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 사용하여 임의로 단리 및 정제시킨다. 이러한 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상의 수단을 이용하여 임의로 특성화된다.
R1-R5가 앞서 정의된 의미를 갖는 화학식 I의 8-아미노-이미다조[1,5-a]피라진 화합물은 하기 반응식 I에 나타낸 일반적 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 I>
Figure 112014014782775-pct00002
3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (II)의 환원은, 적합한 촉매계 및 용매, 예를 들어 라니-니켈의 존재하에 수소화하여 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 (III)을 제공함으로써 달성될 수 있다. 이어서 이것을 적절하게 아민 보호된 아미노산과 반응시킬 수 있다. 염기, 예컨대 DIPEA, N-메틸모르폴린, 4-DMAP 또는 트리에틸아민의 존재하에, 및 커플링 시약, 예컨대 PyBOP, TBTU, EDCI 또는 HATU의 존재하에, 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 DCM 중에서 Cbz-N(R2)CR3R4)COOH의 반응을 수행하여 N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)아미드 IV를 형성할 수 있다. 가열 조건하에 옥시염화인과 같은 축합 시약을 이용하여 클로로피라진 IV의 고리화를 수행함으로써 8-클로로이미다조[1,5-a]피라진 유도체 V를 제공할 수 있다. 적절한 온도에서 DCM 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 브로민 또는 N-브로모숙신이미드를 이용하여 후속적 브로민화를 달성함으로써 화학식 VI의 화합물을 수득할 수 있다. 8-아미노이미다조[1,5-a]피라진 유도체 (VII)는 압력 용기 (>4 atm) 내에서 승온에서 이소프로판올 중 암모니아 (기체)를 사용하여 화합물 VI으로부터 제조될 수 있다. 화학식 IX의 화합물은 화학식 VII의 화합물로부터 디옥산/물 중 탄산칼륨의 존재하에, 적합한 팔라듐 촉매계 및 용매, 예를 들어 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드 착체 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 적절한 보론산 또는 피나콜 에스테르 (VIII)를 사용하여 화학식 IX의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다. 최종적으로, 화학식 IX를 갖는 화합물의 보호기를 절단하여 비보호된 아민을 수득한 후, 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여, 앞서 정의된 의미를 갖는 적절한 워헤드로 관능화함으로써 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이러한 보호 전략의 예는 벤질옥시카르보닐 보호기를 이용하여 사용된 아미노산으로부터 아민을 보호하고, 33% HBr/HOAc 또는 진한 HCl로 탈보호 후 생성된 아민을 수득하는 것이다.
아미노산 HN(R2)CR3R4)COOH는 상업적으로 입수가능하거나 숙련된 유기 화학자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조되어 벤질옥시카르보닐 또는 tert-부틸옥시카르보닐과 같은 보호기를 도입할 수 있다.
피나콜 에스테르를 형성하거나 보론산 또는 피나콜 에스테르를 1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-8-아민과 커플링시키는 팔라듐 촉매 및 조건은 숙련된 유기 화학자에게 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Associate Editor), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002]을 참조한다.
R1-R5가 앞서 정의된 의미를 갖는 화학식 I의 4-아미노-이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진 화합물은 하기 반응식 II에 나타낸 일반적 합성 경로에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 II>
Figure 112014014782775-pct00003
출발 물질 3-아미노-6-(아미노메틸)-1,2,4-트리아진-5(4H)-온 X은 에틸 브로모피루베이트, 디벤질아민 및 아미노구아니딘 카르보네이트의 축합 반응 후, Pd-C 촉매 상 수소화를 통한 탈벤질화에 의해 제조될 수 있다 [Mitchel, W.L.et al, J. Heterocycl. Chem. 21, (1984), pp 697]. 이어서, 이것을 적절하게 아민 보호된 아미노산과 반응시킬 수 있다. 염기, 예컨대 DIPEA, N-메틸모르폴린, 4-DMAP 또는 트리에틸아민의 존재하에, 및 커플링 시약, 예컨대 PyBOP, TBTU, EDCI 또는 HATU의 존재하에 용매, 예컨대 DMF, THF 또는 DCM 중에서 Cbz-N(R2)CR3R4)COOH의 반응을 수행하여 N-((3-아미노-5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-트리아진-6-일)메틸)아미드 XI을 형성할 수 있다. 가열 조건하에 옥시염화인과 같은 축합 시약을 사용하여 아미노-트리아지논 XI의 고리화를 수행함으로써 2-아미노이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 유도체 XII를 제공할 수 있다. 적절한 온도에서 DCM 또는 DMF와 같은 적합한 용매 중에서 아이오딘 또는 N-아이오도숙신이미드를 사용하여 후속적 아이오딘화를 달성함으로써 화학식 XIII의 화합물을 수득할 수 있다. 실온에서 DMF/THF와 같은 용매 중에서 t-부틸 니트라이트를 사용하여 2-아미노이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 유도체 XIII 중 2-아미노 기의 제거를 수행함으로써 이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 유도체 XIV를 형성할 수 있다. 4-아미노-이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진 유도체 XV는 옥시염화인, 피리딘 중 1,2,4-트리아졸을 사용하고 후속적으로 실온에서 이소프로판올 중 암모니아 (기체)로 암모니아분해하여 화합물 XIV로부터 제조될 수 있다. 화학식 XVI의 화합물은 화학식 XV의 화합물로부터 적합한 팔라듐 촉매계 및 용매, 예를 들어 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)클로라이드 착체 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 디옥산/물 중 탄산칼륨의 존재하에 적절한 보론산 또는 피나콜 에스테르 (VIII)를 사용하여 화학식 XVI의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다. 최종적으로, 화학식 XVI을 갖는 화합물의 보호기를 절단하여 비보호된 아민을 수득한 후, 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여, 앞서 정의된 의미를 갖는 적절한 워헤드로 관능화함으로써 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이러한 보호 전략의 예는 벤질옥시카르보닐 보호기를 이용하여 사용된 아미노산으로부터 아민을 보호하고, 33% HBr/HOAc 또는 진한 HCl로 탈보호 후 생성된 아민을 수득하는 것이다.
아미노산 HN(R2)CR3R4)COOH는 상업적으로 입수가능하거나 숙련된 유기 화학자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 용이하게 제조되어 벤질옥시카르보닐 또는 tert-부틸옥시카르보닐과 같은 보호기를 도입할 수 있다.
피나콜 에스테르를 형성하거나 보론산 또는 피나콜 에스테르를 4-아미노-3-브로모피라졸로[3,4-d]피리미딘과 커플링시키기 위한 팔라듐 촉매 및 조건은 숙련된 유기 화학자에게 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Associate Editor), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002]을 참조한다.
본 발명은 또한, 예를 들어 배위 또는 기하 이성질현상으로 인해 생성된 본 발명에 따른 8-아미노-이미다조[1,5-a]피라진 및 4-아미노-이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진 유도체의 모든 입체이성질체 형태를 그 범위 내에 포함한다. 이러한 입체이성질체 형태는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스 및 트랜스 이성질체 등이다. 예를 들어 아제판-2-카르복실산이 아미노산으로 사용되는 경우에는, 2개의 거울상이성질체의 혼합물이 존재한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 개별적 입체이성질체의 경우에, 본 발명은 상기 언급한 입체이성질체를, 실질적으로 다른 입체이성질체 없이, 즉 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 특히 1 % 미만의 다른 입체이성질체와 함께 포함한다. 임의 비율의 입체이성질체 혼합물, 예를 들어 실질적으로 동일한 양의 2개의 거울상이성질체를 포함하는 라세미 혼합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
키랄 화합물에 대하여, 순수한 입체이성질체를 수득하는 비대칭 합성 방법, 예를 들어 키랄 유도에 의한 합성, 키랄 중간체로부터 출발하는 합성, 거울상이성질체선택적 효소적 전환, 키랄 매체 상에서 크로마토그래피를 사용하는 입체이성질체의 분리가 당업계에 널리 공지되어 있다. 이러한 방법은 문헌 [Chirality In Industry (edited by A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley)]에 기재되어 있다. 마찬가지로, 기하 이성질체의 합성 방법이 또한 당업계에 널리 공지되어 있다.
유리 염기 형태일 수 있는 본 발명의 8-아미노-이미다조[1,5-a]피라진 및 4-아미노-이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진 유도체는 제약상 허용되는 염 형태의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 제약상 허용되는 염은 또한 화학식 I의 유리 염기를 유기 산 또는 무기 산, 예를 들어 염화수소, 브로민화수소, 아이오딘화수소, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 및 아스코르브산으로 처리함으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 8-아미노-이미다조[1,5-a]피라진 및 4-아미노-이미다조[1,5-f][1,2,4]트리아진 유도체는 또한 무정형 형태로서 존재한다. 다중 결정질 형태가 또한 가능하다. 모든 물리적 형태가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용매화물의 제조법은 일반적으로 공지되어 있다. 따라서, 예를 들어 문헌 [M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004)]에는 에틸 아세테이트에서 뿐만 아니라 물로부터의 항진균 플루코나졸의 용매화물의 제조법이 기재되어 있다. 용매화물, 반용매화물, 수화물 등의 유사한 제조법이 문헌 [E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), article 12 (2004); 및 A. L. Bingham et al, Chem. Commun. 603-604 (2001)]에 기재되어 있다. 전형적인 비-제한적 방법은 주위 온도보다 더 높은 온도에서 바람직한 양으로 바람직한 용매 (유기용매 또는 물, 또는 이들의 혼합물) 중에 본 발명의 화합물을 용해시키고, 결정이 형성되기에 충분한 속도로 용액을 냉각시킨 다음, 이를 표준 방법에 의해 단리시키는 것을 포함한다. 분석 기술, 예를 들어 IR 분광분석법은 용매화물 (또는 수화물)로서의 결정 내의 용매 (또는 물)의 존재를 보여준다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 주로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에 인용된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포괄한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다.
화학식 I의 특정 동위원소로 표지된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도에 있어서 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성 (예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소)으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 동위원소 표지된 화합물은 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 절차를 따르면서 동위원소 표지되지 않은 시약 대신에 동위원소 표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예
하기 실시예는 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하지 않는 본 발명의 예시적 실시양태이다. 시약은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에서의 절차에 따라 제조된다.
질량 분광측정법: 전자 스프레이 스펙트럼을 교대 양이온 및 음이온 모드에서 유동 주입을 이용하는 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) API-165 단일 사중극자 질량 분광계 상에서 기록하였다. 질량 범위는 120 내지 2000 Da이었고 0.2 Da의 단계 비율로 스캐닝하였고 모세관 전압은 5000 V로 설정하였다. 네뷸라이징을 위해 N2-기체를 사용하였다.
LC-MS 분광계 (워터스(Waters)) 검출기: PDA (200 내지 320 nm), 질량 검출기: ZQ
용리액: A: 0.05%의 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴, B: 0.05%의 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴/물= 1/9 (v/v).
LCMS 방법 (A)
칼럼 1: 크로모리스 퍼포먼스(Chromolith Performance), RP-18e, 4.6x100 mm,
구배 방법: 유량: 4 ml/min
Figure 112014014782775-pct00004
LCMS 방법 (B)
칼럼 2: 엑스브리지(XBridge) C18, 3.5μm, 4.6x20 mm
구배 방법: 유량: 4 ml/min
Figure 112014014782775-pct00005
UPLC: 워터 액퀴티(Water acquity) UPLC 시스템; 칼럼: BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 100 mm, 검출기: PDA (200 내지 320 nm), 질량 검출기: SQD
용리액: A: 0.035% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴, B: 0.035% 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세트로니트릴 / 물 = 1/9 (v/v)
Figure 112014014782775-pct00006
정제용 HPLC를 실온 및 210 nm에서의 UV 검출에서 5 ml/min의 유량, 주입 부피 500 μl로 칼럼 (50 x 10 mm ID, 5 μm, 엑스테라(Xterra) 정제용 MS C18) 상에서 수행하였다.
본 명세서 전반에 걸쳐서 화학 용어와 관련하여 하기 약어가 사용된다:
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄헥사플루오로 포스페이트
Cbz 벤질옥시카르보닐
DMF N,N-디메틸포름아미드
DCM 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
THF 테트라히드로푸란
EtOH 에탄올
EDCI.HCl 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드.히드로클로라이드
4-DMAP 4-디메틸아미노 피리딘
PyBOP O-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
HBr 브로민화수소
HCl 염화수소
HOAc 아세트산
Z 벤질옥시카르보닐
Pro 프롤린
POCl3 옥시염화인
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
UPLC
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
MeOH 메탄올
Gly 글리신
Ala 알라닌
n-BuLi n-부틸리튬
CO2 이산화탄소
실시예에서 최종 생성물의 명칭은 캠드로우 울트라(Chemdraw Ultra) (버전 9.0.7)를 사용하여 생성하였다.
중간체 1
Figure 112014014782775-pct00007
(S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
(a) (3-클로로피라진-2-일)메탄아민.히드로클로라이드
아세트산 (1.5 L) 중 3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (160 g, 1.147 mol)의 용액에 라니 니켈 (물 중 50% 슬러리, 70 g, 409 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 bar 수소 하에 밤새 교반하였다. 라니 니켈을 데칼라이트 상 여과에 의해 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔과 공증발시켰다. 나머지 갈색 고체를 50℃에서 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 디에틸 에테르 (1.14 L) 중 2M 염화수소 용액을 30 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반되도록 하였다. 결정을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켰다. 수득된 생성물 갈색 고체를 60℃에서 메탄올 중에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고 부분적으로 농축시키고, 실온으로 냉각시키고 디에틸 에테르 (1000 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 감압 하에 40℃에서 건조시켜 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민.히드로클로라이드를 갈색 고체 153.5 g (74.4 %, 함량 77 %)으로서 수득하였다.
(b) (S)-벤질 2-((3-클로로피라진-2-일)메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (250 mL) 중 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민.HCl (9.57 g, 21.26 mmol, 40% wt) 및 Z-Pro-OH (5.3 g, 21.26 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (11.85 mL, 85 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 15 분 교반한 후, HATU (8.49 g, 22.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0.1 M HCl-용액, 5% NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 = 1/4 v/v%)를 이용하여 정제하여 (S)-벤질 2-((3-클로로피라진-2-일)메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 5 g (62.7%)을 수득하였다.
(c) (S)-벤질 2-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
(S)-벤질 2-((3-클로로피라진-2-일)메틸카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (20.94 mmol, 7.85 g)를 아세토니트릴 (75 ml) 중에 용해시키고, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (62.8 mmol, 6.9 ml, 7.17 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 온도를 약 5℃로 유지하면서 POCl3 (84 mmol, 7.81 ml, 12.84 g)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60-65℃에서 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 물 (250 ml)/분쇄된 얼음 (500 ml) 중 수산화암모늄 25%에 조심스럽게 부어 황색 현탁액 (pH ~8-9)을 제공하고, 얼음이 현탁액에 존재하지 않을 때까지 15분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 7.5 g을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 = 1/4 v/v%)를 이용하여 정제하여 (S)-벤질 2-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 6.6 g (88%)을 수득하였다.
(d) (S)-벤질 2-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
N-브로모숙신이미드 (24.69 mmol, 4.4 g)를 DMF (145 mL) 중 (S)-벤질 2-(8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (24.94 mmol, 8.9 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (145 mL), 에틸 아세테이트 (145 mL) 및 염수 (145 mL)의 교반 혼합물에 (천천히) 부었다. 이어서, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 추출하였다. 수층을 2x145 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 3x300 mL 물, 300 mL 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 = 3/1 v/v%)를 이용하여 정제하여 (S)-벤질 2-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 8.95 g (82.3%)을 수득하였다.
(e) (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
(S)-벤질 2-(1-브로모-8-클로로이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (20.54 mmol, 8.95 g)를 압력 용기 중 2-프로판올 (113 ml) 중에 현탁시켰다. 2-프로판올 (50 ml)을 미리 무게를 잰 플라스크 (마개 및 교반 막대 포함) 내에서 -78℃로 냉각시키고, 암모니아 기체 (646 mmol, 11 g)를 15 분 동안 관통시켰다. 생성된 용액을 압력 용기 중 현탁액에 첨가하였다. 용기를 닫고 실온에서 교반하였고, 약간의 압력 증가가 관찰되었다. 이어서, 현탁액을 110℃로 가열하여 압력을 4.5 bar로 증가시켰다. 투명한 용액을 110℃, 4.5 bar에서 밤새 교반하였다. 18 시간 후, 압력을 4 bar로 유지하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔기를 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 후속물을 물로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 7.35 g (86%)을 수득하였다.
중간체 2
Figure 112014014782775-pct00008
(S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
(a) (S)-벤질 2-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트
(S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.237 mmol, 98.5 mg) 및 4-(피리딘-2-일-아미노카르보닐)벤젠보론산 산 (0.260 mmol, 63.0 mg)을 2N 수성 탄산칼륨 용액 (2.37 mmol, 1.18 mL) 및 디옥산 (2.96 mL)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 질소를 혼합물에 버블링시키고, 이어서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (ii) 클로라이드 (0.059 mmol, 47.8 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 140℃에서 20 분 동안 가열하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 및 용리액으로서의 디클로로메탄/메탄올 = 9/1 v/v%를 이용하여 정제하여 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 97.1 mg (77%)을 수득하였다.
(b) (S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
(S)-벤질 2-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.146 mmol, 78 mg)에 33% 브로민화수소산/아세트산 용액 (11.26 mmol, 2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치하였다. 혼합물을 물으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 상을 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 (S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 34 mg (58%)을 수득하였다.
실시예 1
Figure 112014014782775-pct00009
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
0℃에서 디클로로메탄 (25 ml) 중 (S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (0.626 mmol, 250 mg)의 용액에 트리에틸아민 (0.626 mmol, 0.087 ml, 63.3 mg)을 첨가하고, 아크릴로일 클로라이드 (0.657 mmol, 0.053 ml, 59.5 mg)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 증발시킨 후, 잔기를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 동결건조시켜 (S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 126 mg (44.4% 수율)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00010
실시예 2
Figure 112014014782775-pct00011
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 2b, 19.7 mg, 0.049 mmol), 트리에틸아민 (20 mg, 0.197 mmol, 0.027 mL) 및 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔산 히드로클로라이드 (9.45 mg, 0.049 mmol)의 용액에 HATU (18.75 mg, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔기를 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 건조상태로 감소시켜 (S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 7.1 mg (26.8 % 수율)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00012
실시예 3
Figure 112014014782775-pct00013
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 2b에 기재된 화합물 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (11.8 mg, 46.6%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00014
중간체 3
(E)-4-메톡시부트-2-엔산
나트륨 메톡시드 (30%/메탄올, 30.3 mmol, 5.68 mL)를 유리 시린지를 통해 실온에서 메탄올 (60 mL) 중 4-브로모크로톤산 (6.06 mmol, 1 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 담황색 용액을 30 분 동안 실온에서 교반하고 2 시간 동안 환류에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔기를 물 (50 mL)과 디에틸 에테르 (50 mL) 사이에 분배하였다. 2M 수성 히드로클로라이드 용액 (3.5 mL)을 pH가 ~pH 1일 때까지 첨가하였다. 수층을 분리하고, 디에틸 에테르 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (E)-4-메톡시부트-2-엔산 650 mg (92%)을 수득하였다.
실시예 4
Figure 112014014782775-pct00015
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 2b에 기재된 화합물 및 (E)-4-메톡시부트-2-엔산 (중간체 3)으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (11 mg, 29.9%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00016
실시예 5
Figure 112014014782775-pct00017
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(2-클로로피리미딘-4-카르보닐)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 2b에 기재된 화합물 및 2-클로로피리미딘-4-카르복실산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (8.3 mg, 40.4%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00018
실시예 6
Figure 112014014782775-pct00019
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 2b에 기재된 화합물 및 2-부틴산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (10.5 mg, 18.0%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00020
중간체 4
Figure 112014014782775-pct00021
N-(4-플루오로피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
(a) 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일 클로라이드
디클로로메탄 (206 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 (40.3 mmol, 10.01 g)의 차가운 (0℃) 용액에 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 용액 (101 mmol, 8.66 mL, 12.8 g)을 적가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일 클로라이드 10.9 g (101%)을 수득하였다.
(b) N-(4-플루오로피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
아세토니트릴 (24.8 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일 클로라이드 (1.688 mmol, 450 mg)의 용액에 2-아미노-4-플루오로피리딘 (4.22 mmol, 473 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 작은 부피로 농축시키고, 3% 수성 시트르산 용액 (18 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 3% 수성 시트르산 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 N-(4-플루오로피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드를 회백색 고체 542.2 mg (94%)으로서 수득하였다.
중간체 5
Figure 112014014782775-pct00022
(S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1e) 및 N-(4-플루오로피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 4b)로부터, 중간체 2b에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (331 mg, 93%)을 수득하였다.
실시예 7
Figure 112014014782775-pct00023
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 5에 기재된 화합물 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (33.4 mg, 54.1%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00024
중간체 6
Figure 112014014782775-pct00025
N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
실온에서 THF (50 mL) 중 4-메틸피리딘-2-아민 (7.86 mmol, 850 mg)의 교반 용액에 THF (8.0 mmol, 8 mL) 중 1M LiHMDS의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물이 암녹색으로 변한 후에, 디클로로메탄 (55 mL) 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조일 클로라이드 (9.6 mmol, 2.56 g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 3% 수성 시트르산 용액 (18 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 3% 수성 시트르산 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔기를 THF (15 mL) 중에 용해시키고, 6M NaOH 용액 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔기를 실리카 상에서 크로마토그래피 (용리액: DCM/MeOH=98/2에서 DCM/MeOH=95/5)에 의해 정제하여 N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 1.1 g (40.7%)을 수득하였다.
중간체 7
Figure 112014014782775-pct00026
(S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1e) 및 N-(4-메틸피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 6)로부터, 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (125.5 mg, 82%)을 수득하였다.
실시예 8
Figure 112014014782775-pct00027
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 7) 및 2-부틴산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (6.3 mg, 27.2%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00028
중간체 8
Figure 112014014782775-pct00029
N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-프로필피리딘-2-아민으로부터 출발하여, 중간체 6에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (371.5 mg, 54.1%)을 수득하였다.
중간체 9
Figure 112014014782775-pct00030
(S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1e) 및 N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 8)로부터, 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (147.8 mg, 93%)을 수득하였다.
실시예 9
Figure 112014014782775-pct00031
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 9) 및 (E)-4-메톡시부트-2-엔산 (중간체 3)로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (30.9 mg, 65.7%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00032
중간체 10
Figure 112014014782775-pct00033
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민으로부터 출발하여, 중간체 6에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (657.2 mg, 89%)을 수득하였다.
중간체 11
Figure 112014014782775-pct00034
(S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1e) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 10)로부터, 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (163 mg, 87%)을 수득하였다.
실시예 10
Figure 112014014782775-pct00035
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 11) 및 2-부틴산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (7.1 mg, 31.1%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00036
중간체 12
Figure 112014014782775-pct00037
N-(4-에틸피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-에틸피리딘-2-아민으로부터 출발하여, 중간체 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (334.5 mg, 50.6%)을 수득하였다.
중간체 13
Figure 112014014782775-pct00038
(S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1e) 및 N-(4-에틸피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 12)로부터, 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (133.8 mg, 89%)을 수득하였다.
실시예 11
Figure 112014014782775-pct00039
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-에틸피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 13) 및 (E)-4-메톡시부트-2-엔산 (중간체 3)으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (10.6 mg, 28.8%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00040
중간체 14
Figure 112014014782775-pct00041
N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
(a) 4-브로모-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드
4-브로모벤조일 클로라이드 (1.5 g, 6.83 mmol) 및 4,5,6,7-테트라히드로-1,3-벤조티아졸-2-아민 (1.054 g, 6.83 mmol)을 피리딘 (15 ml) 중에 용해시키고, 50℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 형성된 고체를 여과하고, 물으로 세척하였다. 고체를 톨루엔과 2회 공증발시켜 4-브로모-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드를 황색 고체 1.8 g (78%)으로서 수득하였다.
(b) N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
디옥산 (40 ml) 중 4-브로모-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 (1.8 g, 5.34 mmol)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (1.762 g, 6.94 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.048 g, 10.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기하였다. 후속적으로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드 (0.218 g, 0.267 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물의 첨가 후 EtOAC로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트 3/7에서 7/3 v/v%)를 이용하여 정제하여 N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 600 mg (29.3%)을 수득하였다.
중간체 15
Figure 112014014782775-pct00042
(S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1e) 및 N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 14b)로부터, 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (260 mg, 60%)을 수득하였다.
실시예 12
Figure 112014014782775-pct00043
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)벤즈아미드 (중간체 15) 및 2-부틴산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (7 mg, 19.2%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00044
중간체 16
Figure 112014014782775-pct00045
2-플루오로-N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-브로모-2-플루오로벤조산으로부터 출발하여, 중간체 14에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (2.54 g, 76%)을 수득하였다.
중간체 17
Figure 112014014782775-pct00046
(S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1e) 및 2-플루오로-N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 16)로부터, 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (160 mg, 76%)을 수득하였다.
실시예 13
Figure 112014014782775-pct00047
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 17) 및 아크릴로일클로라이드로부터, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (13 mg, 38.4%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00048
중간체 18
Figure 112014014782775-pct00049
2-메톡시-N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-브로모-2-메톡시벤조산으로부터 출발하여, 중간체 14에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (2.6 g, 90%)을 수득하였다.
중간체 19
Figure 112014014782775-pct00050
(S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1e) 및 2-메톡시-N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 18)로부터, 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (175 mg, 56.6%)을 수득하였다.
실시예 14
Figure 112014014782775-pct00051
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피롤리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 19) 및 아크릴로일클로라이드로부터, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (14 mg, 35.5%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00052
중간체 20
Figure 112014014782775-pct00053
(S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 1e) 및 상업적으로 입수가능한 N-2-티아졸릴 4-보로노벤즈아미드로부터, 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (229 mg, 73.1%)을 수득하였다.
실시예 15
Figure 112014014782775-pct00054
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(티아졸-2-일)벤즈아미드 (중간체 20) 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (18.9 mg, 29.7%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00055
중간체 21
Figure 112014014782775-pct00056
(S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, 상업적으로 입수가능한 4-(피리딘-2-일-아미노카르보닐)벤젠보론산과의 후속 반응으로 표제 화합물 (491 mg, 91%)을 수득하였다.
실시예 16
Figure 112014014782775-pct00057
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 21) 및 (E)-4-메톡시부트-2-엔산 (중간체 3)으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (21.1 mg, 54.3%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00058
중간체 22
Figure 112014014782775-pct00059
(S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, N-(4-플루오로피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 4)와의 후속 반응으로 표제 화합물 (160 mg, 71.8%)을 수득하였다.
실시예 17
Figure 112014014782775-pct00060
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-플루오로피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 22) 및 아크릴로일클로라이드로부터, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (12 mg, 42.7%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00061
중간체 23
Figure 112014014782775-pct00062
N-(4-시아노피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 2-아미노이소니코티노니트릴로부터 출발하여, 중간체 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (1.3 g, 99%)을 수득하였다.
중간체 24
Figure 112014014782775-pct00063
(S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, N-(4-시아노피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 23)와의 후속 반응으로 표제 화합물 (82 mg, 35.7%)을 수득하였다.
실시예 18
Figure 112014014782775-pct00064
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-시아노피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 24) 및 아크릴로일클로라이드로부터, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (4.8 mg, 10.4%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00065
중간체 25
Figure 112014014782775-pct00066
(S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 10)와의 후속 반응으로 표제 화합물 (144 mg, 59.1%)을 수득하였다.
실시예 19
Figure 112014014782775-pct00067
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(비닐술포닐)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 25) 및 문헌 [King et al. in Can. J. Chem. 66 (1988) pp1109-1116]에 기재된 절차에 따라 제조한 에텐술포닐 클로라이드로부터, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (6.1 mg, 20.5%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00068
중간체 26
Figure 112014014782775-pct00069
N-(피리미딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 2-아미노피리미딘으로부터 출발하여, 중간체 14에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (855 mg, 42.6%)을 수득하였다.
중간체 27
Figure 112014014782775-pct00070
(S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, N-(피리미딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 26)와의 후속 반응으로 표제 화합물 (100.8 mg, 95.4%)을 수득하였다.
실시예 20
Figure 112014014782775-pct00071
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리미딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리미딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 27) 및 아크릴로일클로라이드로부터, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (5.9 mg, 26.2%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00072
중간체 28
Figure 112014014782775-pct00073
N-(4-메틸피리미딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 2-아미노-4-메틸피리미딘으로부터 출발하여, 중간체 14에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (420 mg, 60.6%)을 수득하였다.
중간체 29
Figure 112014014782775-pct00074
(S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리미딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, N-(4-메틸피리미딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 28)와의 후속 반응으로 표제 화합물 (83 mg, 50.4%)을 수득하였다.
실시예 21
Figure 112014014782775-pct00075
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리미딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-메틸피리미딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 29) 및 아크릴로일클로라이드로부터, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (4.5 mg, 27.4%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00076
중간체 30
Figure 112014014782775-pct00077
N-(피리미딘-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-아미노피리미딘으로부터 출발하여, 중간체 14에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (1 g, 59.4%)을 수득하였다.
중간체 31
Figure 112014014782775-pct00078
(S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, N-(피리미딘-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 30)와의 후속 반응으로 표제 화합물 (66 mg, 42.8%)을 수득하였다.
실시예 22
Figure 112014014782775-pct00079
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리미딘-4-일)벤즈아미드 (중간체 31) 및 2-부틴산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (10.3 mg, 26.9%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00080
중간체 32
Figure 112014014782775-pct00081
N-(피리다진-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 3-아미노피리다진으로부터 출발하여, 중간체 14에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (1.25 g, 71.3%)을 수득하였다.
중간체 33
Figure 112014014782775-pct00082
(S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리다진-3-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, N-(피리다진-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 32)와의 후속 반응 및 탈보호로 표제 화합물 (258 mg, 85%)을 수득하였다.
실시예 23
Figure 112014014782775-pct00083
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리다진-3-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리다진-3-일)벤즈아미드 (중간체 33) 및 2-부틴산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (11 mg, 31.8%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00084
중간체 34
Figure 112014014782775-pct00085
N-(이속사졸-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 3-아미노이속사졸로부터 출발하여, 중간체 14에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (1.64 g, 95%)을 수득하였다.
중간체 35
Figure 112014014782775-pct00086
(S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, N-(이속사졸-3-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 34)와의 후속 반응 및 탈보호로 표제 화합물 (72 mg, 129%)을 수득하였다.
실시예 24
Figure 112014014782775-pct00087
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(이속사졸-3-일)벤즈아미드 (중간체 35) 및 2-부틴산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (2 mg, 6.6%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00088
중간체 36
Figure 112014014782775-pct00089
N-(5-에틸티아졸-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 5-에틸티아졸-2-아민으로부터 출발하여, 중간체 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (191 mg, 34.2%)을 수득하였다.
중간체 37
Figure 112014014782775-pct00090
(S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, N-(5-에틸티아졸-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 36)와의 후속 반응 및 탈보호로 표제 화합물 (146 mg, 52.4%)을 수득하였다.
실시예 25
Figure 112014014782775-pct00091
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(5-에틸티아졸-2-일)벤즈아미드 (중간체 37) 및 (E)-4-메톡시부트-2-엔산 (중간체 3)으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (11.7 mg, 47.6%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00092
중간체 38
Figure 112014014782775-pct00093
2-플루오로-N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 및 4-프로필-피리딘-2-일아민으로부터 출발하여, 중간체 4에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (830 mg, 63.3%)을 수득하였다.
중간체 39
Figure 112014014782775-pct00094
(S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, 2-플루오로-N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 38)와의 후속 반응 및 탈보호로 표제 화합물 (75.4 mg, 62%)을 수득하였다.
실시예 26
Figure 112014014782775-pct00095
(S)-4-(3-(1-아크릴로일피페리딘-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-플루오로-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 39) 및 아크릴산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (5.9 mg, 28.9%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00096
중간체 40
Figure 112014014782775-pct00097
2-메톡시-N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 4-브로모-2-메톡시벤조산 및 4-프로필-피리딘-2-일아민으로부터 출발하여, 중간체 14에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (240 mg, 15.1%)을 수득하였다.
중간체 41
Figure 112014014782775-pct00098
(S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, 2-메톡시-N-(4-프로필피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 40)와의 후속 반응 및 탈보호로 표제 화합물 (74.5 mg, 75%)을 수득하였다.
실시예 27
Figure 112014014782775-pct00099
(S,E)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-2-메톡시-N-(4-프로필피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 41) 및 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (13.1 mg, 38.4%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00100
중간체 42
Figure 112014014782775-pct00101
3-메틸-N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 상업적으로 입수가능한 4-브로모-3-메틸벤조산 및 2-아미노피리딘으로부터 출발하여, 중간체 14에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (2.5 g, 71.3%)을 수득하였다.
중간체 43
Figure 112014014782775-pct00102
4-(8-아미노-3-((S)-피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-1-(벤질옥시카르보닐)피페리딘-2-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (S)-벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, 3-메틸-N-(피리딘-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드 (중간체 42)와의 후속 반응 및 탈보호로 표제 화합물 (150 mg, 71.7%)을 수득하였다.
실시예 28
Figure 112014014782775-pct00103
4-(8-아미노-3-((S)-1-부트-2-이노일피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-(8-아미노-3-((S)-피페리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 43) 및 2-부틴산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (13.7 mg, 59.1%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00104
중간체 44
Figure 112014014782775-pct00105
4-(8-아미노-3-(아미노메틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 Z-Gly-OH로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 벤질 (8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)메틸카르바메이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, 상업적으로 입수가능한 4-(피리딘-2-일-아미노카르보닐)벤젠보론산과의 후속 반응으로 표제 화합물 (261 mg, 81%)을 수득하였다.
실시예 29
Figure 112014014782775-pct00106
4-(3-(아크릴아미도메틸)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-(8-아미노-3-(아미노메틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 44) 및 아크릴로일클로라이드로부터, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (1.7 mg, 4%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00107
중간체 45
Figure 112014014782775-pct00108
(S)-4-(8-아미노-3-(1-아미노에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 Z-Ala-OH로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 벤질 (S)-벤질 1-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸카르바메이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, 상업적으로 입수가능한 4-(피리딘-2-일-아미노카르보닐)벤젠보론산과의 후속 반응 및 33%HBr/HOAc에 의한 탈보호로 표제 화합물 (133.6 mg, 80%)을 수득하였다.
실시예 30
Figure 112014014782775-pct00109
(S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-인아미도에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(1-아미노에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 45) 및 2-부틴산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (9.5 mg, 26.9%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00110
실시예 31
Figure 112014014782775-pct00111
(S)-S-2-(2-(8-아미노-1-(4-(피리딘-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸 에탄티오에이트
이 화합물을 중간체 2b에 기재된 화합물 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-(아세틸티오)아세테이트로부터, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (12.3 mg, 31.8%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00112
실시예 32
Figure 112014014782775-pct00113
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(4-히드록시-4-메틸펜트-2-이노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 2b에 기재된 화합물 및 4-히드록시-4-메틸펜트-2-인산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (8.0 mg, 25.1%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00114
실시예 33
Figure 112014014782775-pct00115
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(6-클로로피리미딘-4-카르보닐)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 2b에 기재된 화합물 및 6-클로로피리미딘-4-카르복실산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (2.5 mg, 6.2%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00116
실시예 34
Figure 112014014782775-pct00117
(S)-4-(8-아미노-3-(1-펜트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 2b에 기재된 화합물 및 펜트-2-인산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (7.4 mg, 24.7%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00118
실시예 35
Figure 112014014782775-pct00119
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(3-시클로프로필프로피올로일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 2b에 기재된 화합물 및 3-시클로프로필프로피올산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (8 mg, 26%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00120
실시예 36
Figure 112014014782775-pct00121
(S)-4-(8-아미노-3-(1-헥스-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 2b에 기재된 화합물 및 헥스-2-인산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (8.1 mg, 26.2%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00122
중간체 46
Figure 112014014782775-pct00123
4-(8-아미노-3-(아제판-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 1-(벤질옥시카르보닐)아제판-2-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 벤질 2-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)아제판-1-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, 상업적으로 입수가능한 4-(피리딘-2-일-아미노카르보닐)벤젠보론산과의 후속 반응으로 표제 화합물 (436 mg, 정량적, 조 물질)을 수득하였다.
실시예 37
Figure 112014014782775-pct00124
4-(3-(1-아크릴로일아제판-2-일)-8-아미노이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 4-(8-아미노-3-(아제판-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 46) 및 아크릴로일클로라이드로부터, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (11 mg, 32.6%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00125
중간체 47
Figure 112014014782775-pct00126
(R)-4-(8-아미노-3-(모르폴린-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-4-(벤질옥시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (R)-벤질 3-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)모르폴린-4-카르복실레이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한 상업적으로 입수가능한 4-(피리딘-2-일-아미노카르보닐)벤젠보론산과의 후속 반응 및 60℃에서 TFA를 사용한 후속 탈보호로 표제 화합물 (62 mg, 69.5%)을 수득하였다.
실시예 38
Figure 112014014782775-pct00127
(R)-4-(8-아미노-3-(4-부트-2-이노일모르폴린-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (R)-4-(8-아미노-3-(모르폴린-3-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 47) 및 2-부틴산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (4.9 mg, 14.1%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00128
중간체 48
Figure 112014014782775-pct00129
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(메틸아미노)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 중간체를 (S)-2-((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)프로판산으로부터, 중간체 1에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 (S)-벤질 1-(8-아미노-1-브로모이미다조[1,5-a]피라진-3-일)에틸(메틸)카르바메이트를 수득하였다. 중간체 2에 대해 기재된 바와 유사한, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 10)와의 후속 반응으로 표제 화합물 (71 mg, 64.7%)을 수득하였다.
실시예 39
Figure 112014014782775-pct00130
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(N-메틸부트-2-인아미도)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 (S)-4-(8-아미노-3-(1-(메틸아미노)에틸)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)벤즈아미드 (중간체 48) 및 2-부틴산으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (11.5 mg, 33.4%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00131
중간체 49
4-(디메틸아미노)부트-2-인산
-78℃에서 헥산 중 n-BuLi (2.5M, 24.06 mmol, 9.62 mL)를 건조 THF (10 mL) 중 N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 (24.06 mmol, 2,59 mL, 2 g)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 분쇄된 CO2 (241 mmol, 10.59 g)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 증발시켜 조 아미노산을 수득하였다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, 불용성 염을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 증발시켜 4-(디메틸아미노)부트-2-인산 3.25 g (106%)을 수득하였다.
실시예 40
Figure 112014014782775-pct00132
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 2b에 기재된 화합물 및 4-(디메틸아미노)부트-2-인산 (중간체 49)으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (5.6 mg, 12%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00133
중간체 50
4-메톡시부트-2-인산
-78℃에서 헥산 중 n-BuLi (2.5M, 28.5 mmol, 11.41 mL)를 건조 THF (10 mL) 중 3-메톡시프로프-1-인 (28.5 mmol, 2,41 mL, 2 g)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음 분쇄된 CO2 (285 mmol, 12.56 g)를 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10 분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 진공 하에 증발시켜 조 아미노산을 수득하였다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, 불용성 염을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 증발시켜 4-메톡시부트-2-인산 3.35 g (103%)을 수득하였다.
실시예 41
Figure 112014014782775-pct00134
(S)-4-(8-아미노-3-(1-(4-메톡시부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드
이 화합물을 중간체 2b에 기재된 화합물 및 4-메톡시부트-2-인산 (중간체 50)으로부터, 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하여 표제 화합물 (9.1 mg, 24.7%)을 수득하였다.
Figure 112014014782775-pct00135
하기 실시예를 실시예 1-41에 대해 기재된 방법에 따라 합성하였다.
Figure 112014014782775-pct00136
Figure 112014014782775-pct00137
Figure 112014014782775-pct00138
Figure 112014014782775-pct00139
Figure 112014014782775-pct00140
Figure 112014014782775-pct00141
Figure 112014014782775-pct00142
Figure 112014014782775-pct00143
Figure 112014014782775-pct00144
Figure 112014014782775-pct00145
Figure 112014014782775-pct00146
Figure 112014014782775-pct00147
Figure 112014014782775-pct00148
Figure 112014014782775-pct00149
Figure 112014014782775-pct00150
실시예 134 검정 방법
Btk 효소 활성
Btk 효소 활성을 하기에 개괄한 바와 같이 IMAP (고정 금속 이온 친화도-기반 형광 편광) 검정을 사용하여 측정하였다.
Btk 효소 (His-Btk (밀리포어(Millipore) 카탈로그# 14-552)를 KR 완충제 (10 mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl2, 0.01% 트윈-20, 0.05% NaN3, 1 mM DTT, 2 mM MnCl2, pH 7.2) 중에 0.4 U/mL로 희석하였다.
100% DMSO 중에서 시험 화합물 2 mM 내지 63.2 nM의 log10 연속 희석물을 제조하였다. 이어서, DMSO 중의 희석물을 KR-완충제에 50배로 희석하였다. 검정에서의 최종 화합물 농도 범위는 10 μM 내지 0.316 nM이었다.
KR 완충제 중 5 μL/웰의 시험 화합물 (검정에서의 최종 DMSO 농도는 1%임)을 5 μl/웰의 0.4 U/mL Btk 효소 (검정에서의 최종 농도는 0.1 U/mL임)와 혼합하였다. 시험 화합물 및 Btk 효소를 실온에서 60분간 예비 인큐베이션한 후, KR-완충제 중 5 μL/웰의 200 nM 플루오레신 표지된 기질 펩티드 (Blk/린티드(Lyntide) 기질, 예를 들어 #R7188/#R7233, 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 첨가하였다. 검정에서의 최종 펩티드 기질 농도는 50 nM이었다. 키나제 검정을 KR-완충제 중 5 μL/웰의 20 μM ATP (Btk IMAP 검정에서의 최종 ATP 농도는 5 μM ATP, Km ATP임)를 첨가함으로써 개시하였다. 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 40 μL/웰 IMAP 프로그레시브 바인딩 솔루션(Progressive Binding Solution)을 첨가함으로써 (1:600 프로그레시브 바인딩 솔루션을 포함하는 75% 1x 완충제 A 및 25% 1x 완충제 B를 이용하는 공급업체 (몰레큘라 디바이시스) 프로토콜에 따름) 효소 반응을 중지시켰다. 암흑 속 실온에서 60분 인큐베이션 후, FP 신호를 판독하였다. 평행 및 직각 필터를 사용하여 535 nm에서의 형광을 측정함으로써, 비드에 대한 인산화 기질 펩티드의 결합으로 인한 회전에서의 차이를 결정하였다. 값은 ATP가 있는 대조군 및 없는 대조군의 판독 값에서의 차이의 백분율 (ΔmPi)로 계산하였다. EC50 값은 액티비티 베이스(Activity Base)를 이용한 실험 결과의 곡선 적합에 의해 결정하였다.
모든 실시예는 10 μM 이하의 EC50을 가졌다.
Figure 112014014782775-pct00151
Lck 효소 활성
Lck 효소 활성을 하기에 개괄한 바와 같이 IMAP (고정 금속 이온 친화도-기반 형광 편광) 검정을 사용하여 측정하였다.
Lck 효소 (밀리포어 카탈로그# 14-442)를 KR 완충제 (10 mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl2, 0.01% 트윈-20, 0.05% NaN3, 1 mM DTT, 2 mM MnCl2, pH 7.2) 중에 0.4 U/mL로 희석하였다.
100% DMSO 중에서 시험 화합물 2 mM 내지 63.2 nM의 log10 연속 희석물을 제조하였다. 이어서, DMSO 중의 희석물을 KR-완충제에 50배로 희석하고 그 중 5 μl를 검정에서 사용하여, 검정에서의 최종 화합물 농도 범위가 10 μM 내지 0.316 nM이 되도록 하였다.
KR 완충제 중 5 μL/웰의 시험 화합물 (검정에서의 최종 DMSO 농도는 1%임)을 5 μl/웰의 0.4 U/mL Lck 효소 (검정에서의 최종 농도는 0.1 U/mL임)와 혼합하였다. 시험 화합물 및 Lck 효소를 실온에서 60분간 예비 인큐베이션한 후, KR-완충제 중 5 μL/웰의 400 nM 플루오레신 표지된 기질 펩티드 (p34cdc2 기질 펩티드, 예를 들어 #R7157/#R7172, 몰레큘라 디바이시스)를 첨가하였다. 검정에서의 최종 펩티드 기질 농도는 100 nM이었다. 키나제 검정을 KR-완충제 중 5 μL/웰의 24 μM ATP (Lck IMAP 검정에서의 최종 ATP 농도는 6 μM ATP, Km ATP임)를 첨가함으로써 개시하였다. 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 40 μL/웰 IMAP 프로그레시브 바인딩 솔루션을 첨가함으로써 (1:600 프로그레시브 바인딩 솔루션을 포함하는 75% 1x 완충제 A 및 25% 1x 완충제 B를 이용하는 공급업체 (몰레큘라 디바이시스) 프로토콜에 따름) 효소 반응을 중지시켰다. 암흑 속 실온에서 60분 인큐베이션 후, FP 신호를 판독하였다. 평행 및 직각 필터를 사용하여 535 nm에서의 형광을 측정함으로써, 비드에 대한 인산화 기질 펩티드의 결합으로 인한 회전에서의 차이를 결정하였다. 값은 ATP가 있는 대조군 및 없는 대조군의 판독 값에서의 차이의 백분율 (ΔmPi)로 계산하였다. EC50 값은 액티비티 베이스를 이용한 실험 결과의 곡선 적합에 의해 결정하였다.
Figure 112014014782775-pct00152
Src 효소 활성
Src 효소 활성을 하기에 개괄한 바와 같이 IMAP (고정 금속 이온 친화도-기반 형광 편광) 검정을 사용하여 측정하였다.
Src 효소 (밀리포어 카탈로그# 14-326)를 KR 완충제 (10 mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl2, 0.01% 트윈-20, 0.05% NaN3, 1 mM DTT, 2 mM MnCl2, pH 7.2) 중에 0.8 U/mL로 희석하였다.
100% DMSO 중에서 시험 화합물 2 mM 내지 63.2 nM의 log10 연속 희석물을 제조하였다. 이어서, DMSO 중의 희석물을 KR-완충제에 50배로 희석하고 그 중 5 μl를 검정에서 사용하여, 검정에서의 최종 화합물 농도 범위가 10 μM 내지 0.316 nM이 되도록 하였다.
KR 완충제 중 5 μL/웰의 시험 화합물 (검정에서의 최종 DMSO 농도는 1%임)을 5 μl/웰의 0.8 U/mL Src 효소 (검정에서의 최종 농도는 0.2 U/mL임)와 혼합하였다. 시험 화합물 및 Src 효소를 실온에서 60분간 예비 인큐베이션한 후, KR-완충제 중 5 μL/웰의 400 nM 플루오레신 표지된 기질 펩티드 (p34cdc2 기질 펩티드, 예를 들어 #R7157/#R7172, 몰레큘라 디바이시스)를 첨가하였다. 검정에서의 최종 펩티드 기질 농도는 100 nM이었다. 키나제 검정을 KR-완충제 중 5 μL/웰의 16 μM ATP (Src IMAP 검정에서의 최종 ATP 농도는 4 μM ATP, Km ATP임)를 첨가함으로써 개시하였다. 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 40 μL/웰 IMAP 프로그레시브 바인딩 솔루션을 첨가함으로써 (1:600 프로그레시브 바인딩 솔루션을 포함하는 75% 1x 완충제 A 및 25% 1x 완충제 B를 이용하는 공급업체 (몰레큘라 디바이시스) 프로토콜에 따름) 효소 반응을 중지시켰다. 암흑 속 실온에서 60분 인큐베이션 후, FP 신호를 판독하였다. 평행 및 직각 필터를 사용하여 535 nm에서의 형광을 측정함으로써, 비드에 대한 인산화 기질 펩티드의 결합으로 인한 회전에서의 차이를 결정하였다. 값은 ATP가 있는 대조군 및 없는 대조군의 판독 값에서의 차이의 백분율 (ΔmPi)로 계산하였다. EC50 값은 액티비티 베이스를 이용한 실험 결과의 곡선 적합에 의해 결정하였다.
Figure 112014014782775-pct00153
FynT 효소 활성
FynT 효소 활성을 하기에 개괄한 바와 같이 IMAP (고정 금속 이온 친화도-기반 형광 편광) 검정을 사용하여 측정하였다.
FynT 효소 (바이오몰(Biomol) 카탈로그# SE-287)를 KR 완충제 (10 mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl2, 0.01% 트윈-20, 0.05% NaN3, 1 mM DTT, 2 mM MnCl2, pH 7.2) 중에 0.5 μg/mL로 희석하였다.
100% DMSO 중에서 시험 화합물 2 mM 내지 63.2 nM의 log10 연속 희석물을 제조하였다. 이어서, DMSO 중의 희석물을 KR-완충제에 50배로 희석하고 그 중 5 μl를 검정에서 사용하여, 검정에서의 최종 화합물 농도 범위가 10 μM 내지 0.316 nM이 되도록 하였다.
KR 완충제 중 5 μL/웰의 시험 화합물 (검정에서의 최종 DMSO 농도는 1%임)을 5 μl/웰의 0.5 μg/mL FynT 효소 (검정에서의 최종 농도는 125 ng/mL임)와 혼합하였다. 시험 화합물 및 FynT 효소를 실온에서 60분간 예비 인큐베이션한 후, KR-완충제 중 5 μL/웰의 400 nM 플루오레신 표지된 기질 펩티드 (p34cdc2 기질 펩티드, 예를 들어 #R7157/#R7172, 몰레큘라 디바이시스)를 첨가하였다. 검정에서의 최종 펩티드 기질 농도는 100 nM이었다. 키나제 검정을 KR-완충제 중 5 μL/웰의 0.8 μM ATP (FynT IMAP 검정에서의 최종 ATP 농도는 0.2 μM ATP, Km ATP임)를 첨가함으로써 개시하였다. 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 40 μL/웰 IMAP 프로그레시브 바인딩 솔루션을 첨가함으로써 (1:600 프로그레시브 바인딩 솔루션을 포함하는 75% 1x 완충제 A 및 25% 1x 완충제 B를 이용하는 공급업체 (몰레큘라 디바이시스) 프로토콜에 따름) 효소 반응을 중지시켰다. 암흑 속 실온에서 60분 인큐베이션 후, FP 신호를 판독하였다. 평행 및 직각 필터를 사용하여 535 nm에서의 형광을 측정함으로써, 비드에 대한 인산화 기질 펩티드의 결합으로 인한 회전에서의 차이를 결정하였다. 값은 ATP가 있는 대조군 및 없는 대조군의 판독 값에서의 차이의 백분율 (ΔmPi)로 계산하였다. EC50 값은 액티비티 베이스를 이용한 실험 결과의 곡선 적합에 의해 결정하였다.
Figure 112014014782775-pct00154
Lyn 효소 활성
Lyn 효소 활성을 하기에 개괄한 바와 같이 IMAP (고정 금속 이온 친화도-기반 형광 편광) 검정을 사용하여 측정하였다.
Lyn 효소 (밀리포어 카탈로그# 14-510)를 KR 완충제 (10 mM 트리스-HCl, 10 mM MgCl2, 0.01% 트윈-20, 0.05% NaN3, 1 mM DTT, 2 mM MnCl2, pH 7.2) 중에 250 mU/mL로 희석하였다.
100% DMSO 중에서 시험 화합물 2 mM 내지 63.2 nM의 log10 연속 희석물을 제조하였다. 이어서, DMSO 중의 희석물을 KR-완충제에 50배로 희석하고 그 중 5 μl를 검정에서 사용하여, 검정에서의 최종 화합물 농도 범위가 10 μM 내지 0.316 nM이 되도록 하였다.
KR 완충제 중 5 μL/웰의 시험 화합물 (검정에서의 최종 DMSO 농도는 1%임)을 5 μl/웰의 250 mU/mL Lyn 효소 (검정에서의 최종 농도는 62.5 mU/mL임)와 혼합하였다. 시험 화합물 및 Lyn 효소를 실온에서 60분간 예비 인큐베이션한 후, KR-완충제 중 5 μL/웰의 400 nM 플루오레신 표지된 기질 펩티드 (Blk/린티드 기질, 예를 들어 #R7188/#R7233, 몰레큘라 디바이시스)를 첨가하였다. 검정에서의 최종 펩티드 기질 농도는 100 nM이었다. 키나제 검정을 KR-완충제 중 5 μL/웰의 8 μM ATP (Lyn IMAP 검정에서의 최종 ATP 농도는 2 μM ATP, Km ATP임)를 첨가함으로써 개시하였다. 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 40 μL/웰 IMAP 프로그레시브 바인딩 솔루션을 첨가함으로써 (1:600 프로그레시브 바인딩 솔루션을 포함하는 75% 1x 완충제 A 및 25% 1x 완충제 B를 이용하는 공급업체 (몰레큘라 디바이시스) 프로토콜에 따름) 효소 반응을 중지시켰다. 암흑 속 실온에서 60분 인큐베이션 후, FP 신호를 판독하였다. 평행 및 직각 필터를 사용하여 535 nm에서의 형광을 측정함으로써, 비드에 대한 인산화 기질 펩티드의 결합으로 인한 회전에서의 차이를 결정하였다. 값은 ATP가 있는 대조군 및 없는 대조군의 판독 값에서의 차이의 백분율 (ΔmPi)로 계산하였다. EC50 값은 액티비티 베이스를 이용한 실험 결과의 곡선 적합에 의해 결정하였다.
Figure 112014014782775-pct00155

Claims (23)

  1. 하기 구조를 갖는 (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드인 화합물.
    Figure 112016094325824-pct00164
  2. 하기 구조를 갖는 (S)-4-(8-아미노-3-(1-부트-2-이노일피롤리딘-2-일)이미다조[1,5-a]피라진-1-일)-N-(피리딘-2-일)벤즈아미드인 화합물의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112016094325824-pct00165
  3. 제2항에 있어서, 염이 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트 및 톨루엔술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약상 허용되는 염.
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Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120101113A1 (en) * 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
IL300955A (en) 2010-06-03 2023-04-01 Pharmacyclics Llc (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-H1-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1- Indicated for use as a drug to treat chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma
HUE033019T2 (en) 2011-05-17 2017-11-28 Principia Biopharma Inc Tyrosine kinase inhibitors
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
KR20140048968A (ko) 2011-07-13 2014-04-24 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤형 티로신 키나제의 억제제
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
SI3689878T1 (sl) * 2011-07-19 2021-12-31 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopiridazin-1-il-benzamidi in 4-imidazotriazin-1-il-benzamidi kot Btk-zaviralci
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
PT2892900T (pt) 2012-09-10 2017-11-06 Principia Biopharma Inc Compostos de pirazolopirimidina como inibidores de cinase
JP2015532287A (ja) 2012-09-26 2015-11-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｉｒｅ１の調節
WO2014055934A2 (en) * 2012-10-04 2014-04-10 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
WO2014113942A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2014114185A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US20160113932A1 (en) * 2013-05-30 2016-04-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
LT3049417T (lt) * 2013-07-31 2019-02-11 Merck Patent Gmbh Piridinai, pirimidnai ir pirazinai kaip btk inhibitoriai ir jų panaudojimas
WO2015057992A1 (en) * 2013-10-16 2015-04-23 Izumi Raquel Btk inhibitors for hematopoietic mobilization
CA2931431A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
US9834554B2 (en) 2013-12-20 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. BTK inhibitors
EP3082809B1 (en) 2013-12-20 2021-01-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2015110923A2 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia usng a btk inhibitor
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
EP3107544B1 (en) 2014-02-21 2020-10-07 Principia Biopharma Inc. Salts and solid form of a btk inhibitor
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
WO2015193740A2 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor and/or a jak-2 inhibitor
CA2959602A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
WO2016024232A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
TW201609099A (zh) 2014-08-11 2016-03-16 艾森塔製藥公司 使用布魯頓（Ｂｒｕｔｏｎ）氏酪胺酸激酶（ＢＴＫ）抑制劑以治療慢性淋巴球性白血病和小淋巴球性白血病之方法
WO2016024227A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
WO2016024231A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor and/or a pd-l1 inhibitor
SG11201700703XA (en) 2014-08-18 2017-03-30 Eisai R&D Man Co Ltd Salt of monocyclic pyridine derivative and crystal thereof
WO2016040858A1 (en) * 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016055982A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 Acerta Pharma B.V. Quinoline and quinazoline compounds
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
CA2970723C (en) 2014-12-18 2023-09-05 Principia Biopharma Inc. Treatment of pemphigus
WO2016106627A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106626A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyrazine analogs with 3-tertiary carbon substitutions as btk inhibitors
WO2016106623A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106629A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106625A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106624A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016128912A1 (en) * 2015-02-12 2016-08-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor
WO2016161571A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole and azaindazole btk inhibitors
WO2016192074A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
TW201718572A (zh) 2015-06-24 2017-06-01 普林斯匹亞生物製藥公司 酪胺酸激酶抑制劑
MA50817B1 (fr) 2015-07-02 2021-10-29 Acerta Pharma Bv Formes et formulations solides de (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide
US20190008859A1 (en) * 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
MA44909A (fr) * 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
CN108602827B (zh) * 2015-11-06 2021-08-20 安塞塔制药公司 Bruton酪氨酸激酶的咪唑并吡嗪抑制剂
PL3402503T3 (pl) 2016-01-13 2021-04-19 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne antyfolianu oraz inhibitora btk
EP3478273A1 (en) 2016-06-29 2019-05-08 Principia Biopharma Inc. Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4-methyl-4-[4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pent-2-enenitrile
US10640512B2 (en) 2016-06-30 2020-05-05 Hangzhou Sanyintai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Imidazopyrazinamine phenyl derivative and use thereof
WO2018002958A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
JP6737952B2 (ja) * 2016-08-17 2020-08-12 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ，Ｉｎｃ． チロシンキナーゼ活性を阻害するための縮合二環式化合物
US10899767B2 (en) 2016-10-05 2021-01-26 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Crystal form of ACP-196, preparation method therefor and pharmaceutical composition thereof
CN107056786B (zh) * 2016-10-14 2019-05-07 苏州明锐医药科技有限公司 阿卡替尼的制备方法
CN108101905A (zh) * 2016-11-24 2018-06-01 中国科学院上海药物研究所 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
JP7022131B2 (ja) 2016-12-21 2022-02-17 アセルタ ファーマ ビー．ブイ． ブルトン型チロシンキナーゼのイミダゾピラジン阻害剤
WO2018115965A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Acerta Pharma Bv Solid forms of imidazopyrazine compounds
CN106588937B (zh) * 2017-01-16 2018-09-21 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 咪唑并吡嗪类化合物及其制备方法和应用
WO2018134786A1 (en) 2017-01-19 2018-07-26 Acerta Pharma B.V. Compositions and methods for the assessment of drug target occupancy for bruton's tyrosine kinase
CN106831787B (zh) * 2017-01-20 2018-10-23 成都倍特药业有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
US10899770B2 (en) 2017-02-20 2021-01-26 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Crystal form of ACP-196 salt and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof
JP2020508326A (ja) 2017-02-24 2020-03-19 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド ブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤
TWI754011B (zh) 2017-02-24 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑
AU2018237123B2 (en) * 2017-03-22 2022-08-04 Xibin Liao Bruton's tyrosine kinase inhibitors
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
US10800787B2 (en) 2017-04-20 2020-10-13 Apotex Inc. Process for the preparation of acalabrutinib
WO2018229613A1 (en) * 2017-06-13 2018-12-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of acalabrutinib and process for preparation thereof
CN107522701B (zh) * 2017-09-01 2019-11-08 苏州富士莱医药股份有限公司 一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法
CN107602564B (zh) * 2017-09-20 2019-08-30 南京亘泰医药技术有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
AU2018335617B2 (en) 2017-09-25 2021-12-09 Astrazeneca Ab Combination of a BTK inhibitor and an inhibitor of CDK9 to treat cancer
CN109836416B (zh) * 2017-11-27 2023-02-03 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物的制备方法
WO2019090269A1 (en) 2017-11-06 2019-05-09 Peng Wang Processes to produce acalabrutinib
US11091494B2 (en) 2018-01-05 2021-08-17 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystal form of acalabrutinib and preparation method and use thereof
CN108250186B (zh) * 2018-02-07 2020-01-14 杭州科巢生物科技有限公司 Acalabrutinib及其中间体的合成方法
CN110256438B (zh) * 2018-03-12 2020-07-17 新发药业有限公司 一种阿可替尼的制备方法
SG11202007591RA (en) 2018-03-28 2020-09-29 Eisai R&D Man Co Ltd Therapeutic agent for hepatocellular carcinoma
WO2019208805A1 (ja) 2018-04-27 2019-10-31 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
TW202014184A (zh) 2018-04-30 2020-04-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症之組合
WO2019239374A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of interleukin-2-inducible t-cell kinase
EA202190056A1 (ru) 2018-06-19 2021-05-28 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. АНТИТЕЛА ПРОТИВ ФАКТОРА XII/XIIa И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
EP3587421A1 (en) 2018-06-29 2020-01-01 Sandoz AG Crystalline forms of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-alpha]pyrazin-1-yl-n-(pyridin-2-yl)benzamide
CN112638878A (zh) * 2018-08-29 2021-04-09 安塞塔制药公司 制备4-{8-氨基-3-[(2S)-1-(丁-2-炔酰基)-吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]-吡嗪-1-基}N-(吡啶-2-基)-苯甲酰胺的方法
WO2020053795A2 (en) 2018-09-13 2020-03-19 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Process for the preparation of acalabrutinib and its intermediates
EP3830091A1 (en) 2018-09-25 2021-06-09 Cipla Limited Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CN109020977B (zh) * 2018-10-26 2020-11-13 安庆奇创药业有限公司 一种Acalabrutinib的制备方法
CN113453679A (zh) 2018-12-20 2021-09-28 C4医药公司 靶向蛋白降解
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
CN111377928A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种制备Acalabrutinib的方法
CN111377929A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法
US20220194945A1 (en) * 2019-02-27 2022-06-23 Optikira, LLC Imidazolopyridine Compounds For IRE1 Inhibition
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
US20220153744A1 (en) 2019-03-27 2022-05-19 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of acalabrutinib
WO2020225831A1 (en) * 2019-05-09 2020-11-12 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Improved process for the preparation of 4-{8-amino-3-[(2s)-1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl] imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)}-n-(pyridine-2-yl)benzamide
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
CN110563733A (zh) * 2019-09-12 2019-12-13 安帝康（无锡）生物科技有限公司 作为选择性btk抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物
JP2023501317A (ja) 2019-11-04 2023-01-18 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｂ細胞悪性腫瘍を処置するためのアカラブルチニブとカピバセルチブとの治療的組み合わせ
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
BR112022025611A2 (pt) 2020-06-19 2023-01-03 Acerta Pharma Bv Formas de dosagem de maleato de acalabrutinibe
CN112386597B (zh) * 2020-10-15 2022-03-15 天津济坤医药科技有限公司 泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用
CN113264938B (zh) * 2021-07-21 2021-11-02 北京鑫开元医药科技有限公司 一种咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物、制备方法、药物组合物和应用
WO2023014817A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating lymphomas with a cdk7 inhibitor in combination with a btk inhibitor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008121742A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002526500A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト プロテインキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
MXPA02002938A (es) 1999-09-17 2004-12-06 Abbott Gmbh & Co Kg Inhibidores de cinasa como agentes agentes terapeuticos.
US6998391B2 (en) 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
CN1898240B (zh) 2003-10-15 2011-08-03 Osi制药公司 咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂
BRPI0509576A (pt) 2004-04-02 2007-05-29 Osi Pharm Inc composto, método de tratamento de um paciente tendo uma condição que é mediada pela atividade de proteìna quinase, e, composição farmacêutica
EP2385053B1 (en) 2005-11-17 2013-10-02 OSI Pharmaceuticals, Inc. Intermediates for the preparation of fused bicyclic mTOR inhibitors
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
WO2007106503A2 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors
BRPI0622054B8 (pt) 2006-09-22 2021-05-25 Oxford Amherst Llc composto e composição farmacêutica
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA2708149A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
TW201000107A (en) 2008-04-09 2010-01-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US9095592B2 (en) 2008-11-07 2015-08-04 The Research Foundation For The State University Of New York Bruton's tyrosine kinase as anti-cancer drug target
JP5656976B2 (ja) 2009-04-29 2015-01-21 ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロトリアジン化合物
MX2012009208A (es) * 2010-02-08 2012-09-07 Msd Oss Bv Compuestos de 8-metil-1-fenil-imidazol[1, 5-a]pirazina.
UY33288A (es) 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
RS55184B1 (sr) 2010-05-31 2017-01-31 Ono Pharmaceutical Co Derivat purinona kao inhibitor btk kinaze
IL300955A (en) 2010-06-03 2023-04-01 Pharmacyclics Llc (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-H1-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1- Indicated for use as a drug to treat chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma
US20120053189A1 (en) 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
HUE048834T2 (hu) 2011-05-17 2020-08-28 Univ California Kináz inhibitorok
EP2726077A4 (en) 2011-06-28 2014-12-10 Pharmacyclics Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR INHIBITING BONE RESORPTION
KR20140048968A (ko) 2011-07-13 2014-04-24 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤형 티로신 키나제의 억제제
EP2734523A1 (en) 2011-07-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides btk-inhibitors
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
SI3689878T1 (sl) 2011-07-19 2021-12-31 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopiridazin-1-il-benzamidi in 4-imidazotriazin-1-il-benzamidi kot Btk-zaviralci
AU2012325804B2 (en) 2011-10-19 2017-09-07 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk)
US20140212425A1 (en) 2011-12-05 2014-07-31 Immunomedics, Inc. Therapeutic use of anti-cd22 antibodies for inducing trogocytosis
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2014114185A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
MX2015011733A (es) 2013-03-14 2016-04-25 Pharmacyclics Llc Combinaciones de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton e inhibidores de cyp3a4.
WO2014143807A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Stromatt Scott Anti-cd37 antibody and bcr pathway antagonist combination therapy for treatment of b-cell malignancies and disorders
EP2983670A4 (en) 2013-04-08 2017-03-08 Pharmacyclics LLC Ibrutinib combination therapy
WO2015018522A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl)

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008121742A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017279778B2 (en) 2019-09-19
CN106243113B (zh) 2018-12-18
US20160159810A1 (en) 2016-06-09
PL3689878T3 (pl) 2022-02-14
WO2013010868A1 (en) 2013-01-24
GT201400009A (es) 2017-09-28
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DOP2014000008A (es) 2014-04-30
EP3495368A1 (en) 2019-06-12
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ECSP14013217A (es) 2015-03-31
NZ620085A (en) 2016-05-27
CA2841886A1 (en) 2013-01-24
US20230331729A1 (en) 2023-10-19
CL2014000130A1 (es) 2014-08-22
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JP5826931B2 (ja) 2015-12-02
MX342983B (es) 2016-10-19
DK2734522T3 (en) 2019-02-18
EP4249076A3 (en) 2023-11-01
EP4249076A2 (en) 2023-09-27
JP2016034968A (ja) 2016-03-17
KR20140036324A (ko) 2014-03-25
IL291489A (en) 2022-05-01
JP2022088618A (ja) 2022-06-14
BR112014001255A2 (pt) 2017-02-21
EA034558B1 (ru) 2020-02-20
PH12017500166A1 (en) 2017-09-04
ES2904707T3 (es) 2022-04-05
EP2734522A1 (en) 2014-05-28
HUE041987T2 (hu) 2019-06-28
AU2016203837A1 (en) 2016-06-30
EA201992270A2 (ru) 2020-01-16
EP3689878A1 (en) 2020-08-05
AU2019275591B2 (en) 2020-10-01
CN103889987A (zh) 2014-06-25
AU2017279778A1 (en) 2018-01-25
JP7054721B2 (ja) 2022-04-14
JP6617130B2 (ja) 2019-12-11
US20190276456A1 (en) 2019-09-12
AU2012285987C1 (en) 2016-09-08
US9290504B2 (en) 2016-03-22
AU2019275591A1 (en) 2020-01-02
JP2014520870A (ja) 2014-08-25
US9758524B2 (en) 2017-09-12
US10239883B2 (en) 2019-03-26
CN103889987B (zh) 2016-09-14
LT2734522T (lt) 2019-02-11
JP6251220B2 (ja) 2017-12-20
DK3689878T3 (da) 2021-11-08
EA201490300A1 (ru) 2014-05-30
EP2734522B1 (en) 2018-10-31
SG10201605913VA (en) 2016-09-29
MA35348B1 (fr) 2014-08-01
US20210230166A1 (en) 2021-07-29
TN2014000027A1 (en) 2015-07-01
CR20140030A (es) 2014-06-03
JP2018035184A (ja) 2018-03-08
AU2012285987B2 (en) 2016-03-10
PH12017500166B1 (en) 2017-09-04
RS62760B1 (sr) 2022-01-31
US20160151364A1 (en) 2016-06-02
KR20160117642A (ko) 2016-10-10
PT3689878T (pt) 2022-01-05
PE20141681A1 (es) 2014-11-14
US10934296B2 (en) 2021-03-02
JP2019108395A (ja) 2019-07-04
IN2014CN00408A (ko) 2015-04-03
US20140155385A1 (en) 2014-06-05
CN106243113A (zh) 2016-12-21
ES2950569T3 (es) 2023-10-11
CO6940411A2 (es) 2014-05-09
IL230511A0 (en) 2014-03-31
IL230511B (en) 2019-05-30
HRP20212021T1 (hr) 2022-04-01
ES2708224T3 (es) 2019-04-09
IL266894A (en) 2019-07-31
HUS2100012I1 (hu) 2021-05-28
IL266894B (en) 2022-04-01
KR101802689B1 (ko) 2017-11-28
EP3689878B1 (en) 2021-10-06
MX2014000746A (es) 2014-05-07
HRP20190135T1 (hr) 2019-03-22
SI2734522T1 (sl) 2019-03-29
UA115312C2 (uk) 2017-10-25
CA2841886C (en) 2016-08-16
EA037644B1 (ru) 2021-04-26
BR112014001255B1 (pt) 2019-07-02
EP3495368B1 (en) 2023-05-31
PL2734522T3 (pl) 2019-04-30
AU2016203837B2 (en) 2018-01-25
JP2020189865A (ja) 2020-11-26
JP6749444B2 (ja) 2020-09-02
US20180179212A1 (en) 2018-06-28
RS58177B1 (sr) 2019-03-29
NZ716110A (en) 2017-07-28
EA201992270A3 (ru) 2020-03-31

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Publication Publication Date Title
KR101702727B1 (ko) Btk-억제제로서의 4-이미다조피리다진-1-일-벤즈아미드 및 4-이미다조트리아진-1-일-벤즈아미드
AU2012285988B2 (en) 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides Btk-inhibitors
NZ620085B2 (en) 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk-inhibitors
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