ES2708224T3 - 4-Imidazopiridazín-1-il-benzamidas y 4-imidazotriazín-1-il-benzamidas como inhibidores de Btk - Google Patents

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Christiaan Gerardus Johannes Maria Jans
De Adrianus Petrus Antonius Man
Arthur A Oubrie
Hans C A Raaijmakers
Johannes Bernardus Maria Rewinkel
Jan-Gerard Sterrenburg
Jacobus C H M Wijkmans
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Abstract

Compuesto que es un compuesto que presenta la estructura: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION
4-Imidazopiridazfn-l-il-benzamidas y 4-imidazotriazfn-l-il-benzamidas como inhibidores de Btk.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un compuesto de anillo piridina fusionado de 6-5 elementos, a composiciones farmaceuticas que comprenden este compuesto y a su utilizacion en terapia. En particular, la presente invencion se refiere a la utilizacion de un compuesto de anillo piridina fusionado de 6-5 elementos en el tratamiento de los trastornos mediados por la tirosina quinasa de Bruton (Btk, por sus siglas en ingles).
Antecedentes de la invencion
La activacion de los linfocitos B resulta clave en la generacion de respuestas inmunologicas adaptativas. El fracaso en la activacion de los linfocitos B es una caracterfstica distintiva de muchas enfermedades autoinmunologicas y la modulacion de esta respuesta inmunologica, por lo tanto, resulta de interes terapeutico. Recientemente, se ha establecido el exito de las terapias de celulas B en las enfermedades autoinmunologicas. El tratamiento de los pacientes de artritis reumatoide (AR) con rituximab (terapia anti-CD20) actualmente es una terapia clfnica aceptada. Los estudios de ensayo clfnico mas recientes muestran que el tratamiento con rituximab tambien mejora los sfntomas de enfermedad en pacientes de esclerosis multiple remitente-recidivante (EMRR) y del lupus eritematoso sistemico (LES). Este exito apoya el potencial de terapias futuras en enfermedades autoinmunologicas con diana en la inmunidad de celulas B.
La tirosina quinasa de Bruton (Btk) es una protefna quinasa no receptora de la familia de Tec que se expresa en las celulas B y en celulas mieloides. La funcion de Btk en las rutas de senalizacion activadas por la union del receptor de celulas B (RCB) y FceRI sobre los mastocitos esta bien establecida. Ademas, se ha sugerido una funcion de Btk como diana posterior en la senalizacion de receptores de tipo Toll. Las mutaciones funcionales en Btk en el ser humano resultan en la enfermedad de inmunodeficiencia primaria denominada XLA, que se caracteriza por un defecto en el desarrollo de las celulas B con un bloqueo entre el estadio celular pro-B y pre-B. Esto resulta en la ausencia practicamente completa de linfocitos B en el ser humano, provocando una reduccion pronunciada de inmunoglobulina serica en todas las clases. Estos resultados apoyan el papel clave de Btk en la regulacion de la produccion de autoanticuerpos en las enfermedades autoinmunologicas. Ademas, la regulacion de Btk podrfa afectar a la produccion inducida por RCB de citoquinas proinflamatorias y quimioquinas por celulas B, indicando un amplio potencial para Btk en el tratamiento de las enfermedades autoinmunologicas.
Con la funcion reguladora informada para Btk en la activacion de los mastocitos mediada por FceR, los inhibidores de Btk tambien podrfan mostrar potencial en el tratamiento de las respuestas alergicas [Gilfillan et al, Immunological Reviews 288 (2009) paginas149 a 169].
Ademas, tambien se informa que Btk esta implicado en la diferenciacion de osteoclastos inducida por RANKL [Shinohara et al, Cell 132 (2008) pp794-806] y, por lo tanto, tambien puede resultar de interes en el tratamiento de los trastornos de la resorcion osea.
Otras enfermedades con un papel importante para las celulas B disfuncionales son las neoplasias malignas de celulas B. En efecto, la terapia anti-CD20 se utiliza eficazmente en la clfnica para el tratamiento del linfoma folicular, el linfoma de celulas B grandes difusas y la leucemia linfocftica cronica [Lim et al., Haematologica, 95 (2010), paginas 135 a 143]. El papel informado de Btk en la regulacion de la proliferacion y apoptosis de las celulas B indica que tambien existe potencial para los inhibidores de Btk en el tratamiento de los linfomas de celulas B. La inhibicion de Btk aparentemente es relevante en particular para los linfomas de celulas B debido a la senalizacion de RCB activa cronica [Davis et al, Nature, 463 (2010) pp88-94].
Se han descrito algunas clases de compuestos de anillo piridina fusionado de 6-5 elementos como inhibidores de quinasa, p.ej. Se han descrito compuestos imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina en los documentos n° W02005/097800 y n° W02007/064993. Se han descrito compuestos de imidazo[1,5-a]pirazina en los documentos n° W02005/037836 y n° W02001/019828 como inhibidores enzimaticos de IGF-1R.
Algunos de los inhibidores de Btk informados no son selectivos respecto a las quinasas de la familia de Src. Con los drasticos efectos adversos informados para las desactivaciones de quinasas de la familia de Src, especialmente para doble y triples desactivaciones, lo anterior se percibe como un bloqueo para el desarrollo de inhibidores de Btk que no sean selectivos respecto a las quinasas de la familia de Src. Tanto los ratones deficientes en Lyn como los deficientes en Fyn muestran una autoinmunidad mimetica del fenotipo de la nefritis del lupus humano. Ademas, los ratones deficientes en Fyn tambien muestran defectos neurologicos pronunciados. Los ratones con desactivacion de Lyn tambien muestran un fenotipo de tipo alergico, que indica que Lyn es un regulador negativo amplio de la respuesta alergica mediada por IgE al controlar la sensibilidad y caracterfsticas asociadas a alergia de los mastocitos [Odom et al., J. Exp. Med., 199 (2004), paginas 1491 a 1502]. Ademas, los ratones con desactivacion de Lyn envejecidos desarrollan esplenomegalia severa (expansion mieloide) y tumores diseminados de monocitos/macrofagos [Harder et al., Immunity, 15 (2001), paginas 603 a 615]. Estas observaciones concuerdan con las celulas B, mastocitos y celulas mieloides hipersensibles y los niveles incrementados de Ig observados en los ratones con deficiencia de Lyn.
Los ratones con desactivacion de Src hembra son esteriles debido a la reduction del desarrollo folicular y la ovulation [Roby et al, Endocrine, 26 (2005), paginas 169 a 176].
Los ratones con las dobles desactivaciones Src"/"Fyn"/" y Src"/"Yes"/" muestran un fenotipo severo con efectos sobre la movilidad y la respiration. Los ratones con la triple desactivacion Src"/"Fyn"/"Yes"/" mueren el dfa 9,5 [Klinghoffer et al, EMBO J., 18 (1999), paginas 2459 a 2471]. Con la doble desactivacion Src"/"Hck"/", dos tercios de los ratones mueren al nacer y los ratones supervivientes desarrollan osteopetrosis, hematopoyesis extramedular, anemia y leucopenia [Lowell et al, Blood, 87 (1996), paginas 1780 a 1792].
Por lo tanto, un inhibidor que inhiba una multiplicidad o la totalidad de las quinasas de la familia de Src de quinasas simultaneamente puede causar efectos adversos graves.
Description detallada de la invention
El objetivo de la presente invencion es proporcionar compuestos de anillo piridina fusionado de 6-5 elementos, composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y su utilization en terapia. En particular, la presente invencion se refiere a la utilizacion de un compuesto de anillo piridina fusionado de 6-5 elementos en el tratamiento de los trastornos mediados por la tirosina quinasa de Bruton (Btk).
Mas especfficamente, la presente invencion proporciona un compuesto que es un compuesto que presenta la estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion proporciona ademas un compuesto que es un compuesto que presenta la estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la utilization en terapia. La presente invention proporciona ademas una combination de un compuesto que es un compuesto que presenta la estructura:
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un farmaco adicional.
La presente invention proporciona ademas una composition farmaceutica que comprende un compuesto que es un compuesto que presenta la estructura:
Figure imgf000004_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
En la presente memoria se describen ademas compuestos de anillo piridina fusionado de 6-5 elementos segun la formula I o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
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En esta formula, los sustituyentes se definen como:
X es CH, N, O o S,
Y es C(R6), N, O o S,
Z es CH, N o enlace,
A es CH o N,
B1 es N o C(R7),
B2 es N o C(R8),
B3 es N o C(R9),
B4 es N o C(R10),
R1 es R11C(O), R12S(O), R13SO2 o alquilo (1-6C) sustituido opcionalmente con R14;
R2 es H, alquilo (1-3C) o cicloalquilo (3-7C),
R3 es H alquilo (1-6C) o cicloalquilo (3-7C), o
R2 y R3 forman, junto con los atomos de N y C a los que se encuentran unidos, un heterocicloalquilo (3-7C) sustituido opcionalmente con uno o mas de fluor, hidroxilo, alquilo (1-3C), alcoxi (1-3C) u oxo,
R4 es H o un alquilo (1-3C),
R5 es H, halogeno, ciano, alquilo (1-4C), alcoxi (1-3C), cicloalquilo (3-6C); todos los grupos alquilo de R5 se sustituyen opcionalmente con uno o mas halogenos, o R5 es arilo (6-10C) o heterocicloalquilo (2-6C),
R6 es H o alquilo (1-3C), o
R5 y R6 juntos pueden formar un cicloalquenilo (3-7C), o heterocicloalquenilo (2-6C); cada uno sustituido opcionalmente con alquilo (1-3C), o uno o mas halogenos,
R7 es H, halogeno o alcoxi (1-3C),
R8 es H o alquilo (1-3C), o
R7 y R8 forman, junto con el atomo de carbono al que se encuentran unidos, un arilo (6-10C) o heteroarilo (1-9C), R9 es H, halogeno o alcoxi (1-3C),
R10 es H, halogeno o alcoxi (1-3C),
R11 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en alquilo (1-6C), alquenilo (2-6C) y alquinilo (2-6C), en el que cada alquilo, alquenilo o alquinilo se sustituye opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados de hidroxilo, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-7C), di[alquil (1-4C)]amino, di[alquil (1-4C)]amino, alcoxi (1-3C), cicloalcoxi (3-7C), arilo (6-10C) o heterocicloalquilo (3-7C), o
R11 es alquil (1-3C)-C(O)-S-alquilo (1-3C), o
R11 es heteroarilo (1-5C) sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados de halogeno o ciano. R12 y R13 se seleccionan independientemente de un grupo que consiste en alquenilo (2-6C) o alquinilo (2-6C), ambos sustituidos opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados de hidroxilo, alquilo (1-4C), cicloalquilo (3-7C), [alquil (1-4C)]amino, di[alquil (1-4C)]amino, alcoxi (1-3C), cicloalcoxi (3-7C), arilo (6-10C), o heterocicloalquilo (3-7C), o
heteroarilo (1-5C) sustituido opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados de halogeno o ciano;
R14 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en halogeno, ciano o alquenilo (2-6C) o alquinilo (2-6C), ambos sustituidos opcionalmente con uno o mas grupos seleccionados de hidroxilo, alquilo (1-4C), cicloalquilo ( 3 - 7 c ) , [alquil (1-4C)]amino, di[alquil (1-4C)]amino, alcoxi (1-3C), cicloalcoxi (3-7C), arilo (6-10C), heteroarilo (1-5C) o heterocicloalquilo (3-7C).
Con la condicion de que:
- 0 a 2 atomos de X, Y y Z pueden ser simultaneamente un heteroatomo,
- en el caso de que un atomo seleccionado de X o Y sea O o S, Z es un enlace y el otro atomo seleccionado de X e Y no puede ser O o S,
- en el caso de que Z sea C o N, Y es C(R6) o N y X es C o N,
- 0 a 2 atomos de B1, B2, B3 y B4 son N.
Los terminos tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a lo siguiente:
alquilo (1-2C) se refiere a un grupo alquilo con 1 a 2 atomos de carbono, que es metilo o etilo.
Alquilo (1-3C) se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que presenta 1 a 3 atomos de carbono, que es metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Alquilo (1-4C) se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que presenta 1 a 4 atomos de carbono, que es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, siendo preferentes los grupos de alquilo (1-3C).
Alquilo (1-5C) se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que presenta 1 a 5 atomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo e isopentilo, siendo preferentes los grupos de alquilo (1-4C).
Alquilo (1-6C) se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que presenta 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los grupos alquilo (1-5C) resultan preferentes, siendo alquilo (1-4C) el mas preferente.
Alcoxi (1-2C) se refiere a un grupo alcoxi que presenta 1 a 2 atomos de carbono, presentando la fraccion alquilo el mismo significado que el definido anteriormente.
Alcoxi (1-3C) se refiere a un grupo alcoxi que presenta 1 a 3 atomos de carbono, presentando la fraccion alquilo el mismo significado que el definido anteriormente. Los grupos de alcoxi (1-2C) resultan preferentes.
Alcoxi (1-4C) se refiere a un grupo alcoxi que presenta 1 a 4 atomos de carbono, presentando la fraccion alquilo el mismo significado que el definido anteriormente. Los grupos alcoxi (1-3C) resultan preferentes, siendo los grupos de alcoxi (1-2C) los mas preferentes.
Alquenilo (2-4C) se refiere a un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que presenta 2 a 4 atomos de carbono, tal como etenilo, 2-propenilo, isobutenilo o 2-butenilo.
Alquenilo (2-6C) se refiere a un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que presenta 2 a 6 atomos de carbono, tal como etenilo, 2-butenilo y n-pentenilo. Los grupos alquenilo (2-4C) resultan preferentes.
Alquinilo (2-4C) se refiere a un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que presenta 2 a 4 atomos de carbono, tal como etinilo, 2-propinilo o 2-butinilo.
Alquinilo (2-6C) se refiere a un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que presenta 2 a 6 atomos de carbono, tal como etinilo, propinilo, n-butinilo, n-pentinilo, isopentinilo, isohexinilo o n-hexinilo. Los grupos alquinilo (2-4C) resultan preferentes.
Cicloalquilo (3-6C) se refiere a un grupo cicloalquilo que presenta 3 a 6 atomos de carbono, que es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Cicloalquilo (3-7C) se refiere a un grupo cicloalquilo que presenta 3 a 7 atomos de carbono, que es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Heterocicloalquilo (2-6C) se refiere a un grupo heterocicloalquilo que presenta 2 a 6 atomos de carbono, preferentemente 3 a 5 atomos de carbono, y uno o dos heteroatomos seleccionados de N, O y/o S, que pueden unirse mediante un heteroatomo, en caso posible, o un atomo de carbono. Los heteroatomos preferentes son N u O. Resultan preferentes, piperidina, morfolina, pirrolidina y piperazina. El heterocicloalquilo (2-6C) mas preferente es pirrolidina. El grupo heterocicloalquilo puede unirse mediante un heteroatomo, en caso posible.
Heterocicloalquilo (3-7C) se refiere a un grupo heterocicloalquilo que presenta 3 a 7 atomos de carbono, preferentemente 3 a 5 atomos de carbono, y uno o dos heteroatomos seleccionados de N, O y/o S. Los heteroatomos preferentes son N u O. Los grupos heterocicloalquilo (3-7C) preferentes son azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o morfolinilo. Los grupos heterocicloalquilo (3-7C) mas preferentes son piperidina, morfolina y pirrolidina. El grupo heterocicloalquilo puede unirse mediante un heteroatomo, en caso posible.
Cicloalcoxi (3-7C) se refiere a un grupo cicloalquilo que presenta 3 a 7 atomos de carbono, con el mismo significado que el definido anteriormente, unido mediante un atomo de carbono anular a un atomo de oxfgeno exocfclico.
Arilo (6-10C) se refiere a un grupo hidrocarburo aromatico que presenta 6 a 10 atomos de carbono, tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo o indenilo. El grupo arilo (6-10C) preferente es fenilo.
Heteroarilo (1-5C) se refiere a un grupo aromatico sustituido o no sustituido que presenta 1 a 5 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O y/o S. El heteroarilo (1-5C) puede sustituirse opcionalmente. Los grupos heteroarilo (1-5C) preferentes son tetrazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, tienilo o furilo, el heteroarilo (1-5C) mas preferente es pirimidilo.
Heteroarilo (1-9C) se refiere a un grupo aromatico sustituido o no sustituido que presenta 1 a 9 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados de N, O y/o S. El heteroarilo (1-9C) puede sustituirse opcionalmente. Los grupos heteroarilo (1-9C) preferentes son quinolina, isoquinolina e indol.
[Alquil (1-4C)]amino se refiere a un grupo amino, monosustituido con un grupo alquilo que contiene 1 a 4 atomos de carbono que presenta el mismo significado que el definido anteriormente. El grupo [alquil (1-4C)]amino preferente es metilamino.
Di[alquil (1-4C)]amino se refiere a un grupo amino, disustituido con uno o mas grupos alquilo, cada uno de los cuales contiene 1 a 4 atomos de carbono y que presenta el mismo significado que el definido anteriormente. El grupo di[alquil (1-4C)]amino preferente es dimetilamino.
Halogeno se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
Alquil (1-3C)-C(O)-S-alquilo (1-3C) se refiere a un grupo alquil-carbonil-tio-alquilo, presentando cada uno de los grupos alquilo 1 a 3 atomos de carbono con el mismo significado que el definido anteriormente.
Cicloalquenilo (3-7C) se refiere a un grupo cicloalquenilo con 3 a 7 atomos de carbono, preferentemente 5 a 7 atomos de carbono. Los grupos cicloalquenilo (3-7C) preferentes son ciclopentenilo o ciclohexenilo. Los grupos ciclohexenilo son los mas preferentes.
Heterocicloalquenilo (2-6C) se refiere a un grupo heterocicloalquenilo que presenta 2 a 6 atomos de carbono, preferentemente 3 a 5 atomos de carbono, y 1 heteroatomo seleccionado de N, O y/o S. Los grupos heterocicloalquenilo (2-6C) preferentes son el grupo oxiciclohexenilo y el grupo azaciclohexenilo.
En las definiciones anteriores con grupos multifuncionales, el punto de union se encuentra en el ultimo grupo. En el caso de que, en la definicion de un sustituyente, se indique que "la totalidad de los grupos alquilo" de dicho sustituyente se encuentra sustituida opcionalmente, ello tambien incluye la fraccion alquilo de un grupo alcoxi.
Un cfrculo en un anillo de formula I indica que el anillo es aromatico.
Dependiendo del anillo formado, el nitrogeno, en caso de hallarse presente en X o Y, puede llevar un hidrogeno.
El termino "sustituido" se refiere a que uno o mas hidrogenos en el atomo/atomos designados se sustituye por una seleccion del grupo indicado, con la condicion de que la Valencia normal del atomo designado bajo las circunstancias existentes no resulte excedida y que la sustitucion resulte en un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles unicamente en el caso de que dichas combinaciones resulten en compuestos estables. "Compuesto estable" o "estructura estable" se define como un compuesto o estructura que es suficientemente robusta para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza util a partir de una mezcla de reaccion, y a la formulacion en un agente terapeutico eficaz.
La expresion "sustituido opcionalmente" se refiere a la sustitucion opcional con los grupos, radicales o fracciones especificados.
La invencion se refiere a (S)-4-(8-amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidfn-2-il)imidazo[1,5-a]pirazfn-1-il)-N-(piridfn-2-il)benzamida.
El compuesto de la invencion inhibe la actividad de quinasa de la Btk. El compuesto de la invencion presenta una EC50 inferior a 10 nM.
El termino EC50 se refiere a la concentracion del compuesto de ensayo que resulta necesaria para la inhibicion del 50% de su efecto maximo in vitro.
La inhibicion de la actividad de quinasa puede medirse utilizando el ensayo de metales inmovilizados para fosfoqufmicos (IMAP, por sus siglas en ingles). IMAP es un ensayo de polarizacion de fluorescencia (PF) homogeneo basado en la captura por afinidad de los sustratos peptfdicos fosforilados. IMAP utiliza sustratos peptfdicos marcados con fluorescefna que, con la fosforilacion por una protefna quinasa, se unen a las denominadas nanopartfculas de IMAP, que son derivatizadas con complejos metalicos trivalentes. La union provoca un cambio en la tasa de movimiento molecular del peptido y resulta en un incremento del valor de PF observado para la etiqueta de fluorescefna unida al sustrato peptfdico (Gaudet et al., Un ensayo de polarizacion fluorescente homogeneo adaptable a un abanico de protefna serina/treonina y tirosina quinasas. J. Biomol. Screen (2003) 8, 164-175).
El compuesto de la invencion puede formar sales que tambien se encuentran comprendidas dentro del alcance de la presente invencion. La referencia al compuesto de la invencion en la presente memoria se entiende que incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El termino "sal o sales", tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a sales acidas formadas con acidos inorganicos y/o organicos, asf como a sales basicas formadas con bases inorganicas y/o organicas. Tales sales acidas y basicas utilizadas dentro del alcance de la invencion son sales farmaceuticamente aceptables (es decir, no toxicas fisiologicamente aceptables). Las sales del compuesto de la invencion pueden prepararse, por ejemplo, mediante la reaccion del compuesto de la invencion con una cantidad de un acido o base adecuada, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilizacion.
Entre las sales de adicion de acido ejemplares se incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (tambien conocidos como tosilatos) y similares.
Adicionalmente, los acidos que se consideran generalmente adecuados para la formacion de sales farmaceuticamente utiles a partir de compuestos farmaceuticos basicos se comentan en, por ejemplo, P. Stahl et al., Camille G. (editores), Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio de internet).
Entre las sales basicas ejemplares se incluyen sales amonicas, sales de metal alcalino, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metal alcalino-terreo, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases organicas (por ejemplo, aminas organicas), tales como diciclohexilaminas, t-butil-aminas y sales con aminoacidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (p.ej., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (p.ej., sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (p.ej., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (p.ej., bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Los compuestos de formula I pueden contener centros asimetricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisomericas. Las mezclas diastereomericas pueden separarse en sus diastereomeros individuales basandose en sus diferencias ffsicas mediante metodos bien conocidos por el experto en la materia, tales como, por ejemplo, la cromatograffa y/o la cristalizacion fraccionada. Los enantiomeros pueden separarse mediante la conversion de la mezcla enantiomerica en una mezcla diastereomerica mediante reaccion con un compuesto opticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o cloruro de acido de Mosher), la separacion de los diastereomeros y la conversion (por ejemplo, la hidrolisis) de los diastereomeros individuales en los enantiomeros puros correspondientes.
Los estereoisomeros individuales del compuesto de la invencion pueden, por ejemplo, encontrarse sustancialmente libres de otros isomeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con la totalidad de otros, o una seleccion de otros, estereoisomeros.
El compuesto de la invencion puede formar hidratos o solvatos. Es conocido por el experto en la materia que los copuestos cargados forman especies hidratadas al liofilizarse con agua, o forman especies solvatadas al concentrarse en una solcuion con un solvente organico apropiado. El compuesto de la presente invencion incluye los hidratos o solvatos del compuesto.
El compuesto de la invencion puede existir en formas no solvatadas, asf como formas solvatadas, con solventes farmaceuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares, y se pretende que la invencion comprenda las formas tanto solvatadas como no solvatadas. El termino "solvato" se refiere a una asociacion ffsica de un compuesto de la presente invencion con una o mas moleculas de solvente. Su asociacion ffsica implica grados variables de enlace ionico y covalente, incluyendo la formacion de enlaces de hidrogeno. En determinados casos, el solvente podra ser aislado, por ejemplo en el caso de que una o mas moleculas de solvente se incorporen en la malla cristalina del solido cristalino. El termino "solvato" comprende tanto solvatos en fase solucion como solvatos aislables. Entre los ejemplos no limitativos de solvatos adecuados se incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molecula de solvente es H2O.
La presente invencion se refiere ademas a una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de la invencion o sales farmaceuticamente aceptables del mismo mezcladas con adyuvantes farmaceuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapeuticos. Los adyuvantes deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demas ingredientes de la composicion, y no perjudiciales para los receptores de los mismos. La invencion incluye adicionalmente un compuesto de la invencion en combinacion con otro u otros farmacos.
Entre las composiciones se incluyen, p.ej., las adecuadas para la administracion oral, sublingual, subcutanea, intravenosa, intramuscular, nasal, local o rectal, y similares, todas en formas de dosis unitaria para la administracion. Para la administracion oral, el ingrediente activo puede presentarse como unidades discretas, tales como tabletas, capsulas, polvos, granulados, soluciones, suspensiones y similares.
Para la administracion parenteral, la composicion farmaceutica de la invencion puede presentarse en recipientes de dosis unitaria o multidosis, p.ej., lfquidos para inyeccion en cantidades predeterminadas, por ejemplo en viales y ampollas sellados, y tambien puede almacenarse en una condicion seca por congelacion (liofilizada) que solo requiera la adicion de portador lfquido esteril, p.ej. agua, antes de la utilizacion.
En mezcla con tales adyuvantes farmaceuticamente aceptables, p.ej. tal como se indica en la referencia estandar, Gennaro, A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a edicion, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ver especialmente la parte 5: Pharmaceutical Manufacturing), el agente activo puede comprimirse en unidades de dosis solidas, tales como pfldoras o tabletas, o procesarse para formar capsulas o supositorios. Mediante lfquidos farmaceuticamente aceptables, el agente activo puede aplicarse como una composicion fluida, p.ej., como una preparacion para inyeccion, en forma de una solucion, suspension, emulsion o como un spray, p.ej., un spray nasal. Para preparar unidades de dosis solidas, se encuentra contemplada la utilizacion de aditivos convencionales, tales como rellenos, colorantes y ligantes polimericos y similares. En general, puede utilizarse cualquier aditivo farmaceuticamente aceptable que no interfiera con la funcion del compuesto activo. Entre los portadores adecuados con los que puede administrarse el agente activo de la invencion en forma de composiciones solidos se incluyen lactosa, almidon, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, utilizados en cantidades adecuadas. Para la administracion parenteral, pueden utilizarse suspensiones acuosas, soluciones salinas isotonicas y soluciones inyectables esteriles, que contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmaceuticamente aceptables, tales como propilenglicol o butilenglicol.
La invencion incluye ademas una composicion farmaceutica, tal como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, en combinacion con material de envasado adecuado para dicha composicion, en el que dicho material de envasado incluye instrucciones para la utilizacion de la composicion para la utilizacion tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria.
La dosis y regimen de administracion exactos del ingrediente activo, o de una composicion farmaceutica del mismo, puede variar con el compuesto particular, la via de administracion y la edad y condicion del sujeto individual en el que debe administrarse el medicamento.
En general, la administracion parenteral requiere dosis mas bajas que otros metodos de administracion, que son mas dependientes de la absorcion. Sin embargo, una dosis para el ser humano preferentemente contiene 0,0001 a 25 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada puede presentarse como una dosis o como multiples subdosis administradas a intervalos apropiados durante el dfa, o, en el caso de receptores hembra, como dosis que deben administrarse a intervalos diarios apropiados durante todo el ciclo menstrual. Las dosis, asf como el regimen de administracion, pueden diferir en receptor femenino y receptor masculino.
En el compuesto de la invencion, los atomos pueden mostrar sus abundancias isotopicas naturales, o puede enriquecerse artificialmente en uno o mas de los atomos de un isotopo particular que presenta el mismo numero atomico pero una masa atomica o numero masico diferente de la masa atomica o numero masico observado predominantemente en la naturaleza. La presente invencion pretende incluir todas las variaciones isotopicas adecuadas del compuesto de la invencion. Por ejemplo, entre las diferentes formas isotopicas del hidrogeno (H) se incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isotopo del hidrogeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas, tales como incrementar la semivida in vivo o reducir las necesidades de dosis, o puede proporcionar un compuesto util como estandar para la caracterizacion de muestras biologicas. Un compuesto de la invencion enriquecido isotopicamente puede prepararse sin necesidad de experimentacion indebida mediante tecnicas convencionales bien conocidas por el experto en la materia o mediante procedimientos analogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos en la presente memoria utilizando reactivos y/o intermediarios enriquecidos isotopicamente apropiados.
El compuesto segun la invencion puede utilizarse en terapia.
En la presente memoria se describe ademas la utilizacion de compuestos de anillo piridina fusionado de 6-5 elementos o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, que presenta la formula general I, para la preparacion de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades mediadas por Btk o condiciones mediadas por Btk.
En la presente memoria se describe ademas la utilizacion de compuestos de anillo piridina fusionado de 6-5 elementos o de una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, que presenta la formula general I, para la preparacion de un medicamento destinado a la utilizacion para el tratamiento de trastornos cronicos de las celulas B en los que las celulas T desempenan un papel prominente.
En la presente memoria se describe ademas la utilizacion de compuestos de anillo piridina fusionado de 6-5 elementos como los compuestos de 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina y 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina que presentan la formula general I, para la preparacion de un medicamento destinado a la utilizacion en el tratamiento de enfermedades o condiciones mediadas por Btk. Entre ellas se incluyen, aunque sin limitacion, el tratamiento de los linfomas de celulas B que resultan se la senalizacion cronica de receptor de las celulas B activas.
El compuesto segun la invencion puede utilizarse en terapias para tratar o prevenir enfermedades como los trastornos mediados por la tirosina quinasa de Bruton (Btk). Los trastornos mediados por Btk o condiciones mediadas por Btk tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a cualquier estado de enfermedad u otra condicion deleterea en la que las celulas B, mastocitos, celulas mieloides u osteoclastos desempenan un papel crucial. Entre estas enfermedades se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, enfermedades inmunologicas, autoinmunologicas e inflamatorias, alergias, enfermedades infecciosas, trastornos de la resorcion osea y enfermedades proliferativas.
Entre las enfermedades inmunologicas, autoinmunologicas e inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse con el compuesto de la presente invencion se incluyen las enfermedades reumaticas (p.ej., artritis reumatoide, artritis psoriasica, artritis infecciosa, artritis cronica progresiva, artritis deformante, osteoartritis, artritis traumatica, artritis gotosa, sfndrome de Reiter, policondritis, sinovitis aguda y espondilitis), glomerulonefritis (con o sin sfndrome nefrotico), trastornos hematologicos autoinmunes (p.ej., anemia hemolftica, anemia aplasica, trombocitopenia idiopatica y neutropenia), gastritis autoinmunologica y enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunologicas (p.ej., colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), enfermedad del huesped contra el injerto, rechazo del aloinjerto, tiroiditis cronica, enfermedad de Graves, escleroderma, diabetes (de tipo I y de tipo II), hepatitis activa (aguda y cronica), pancreatitis, cirrosis biliar primaria, miastenia grave, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, soriasis, dermatitis atopica, dermatitis por contacto, eccema, quemaduras solares de la piel, vasculitis (p.ej., enfermedad de Behcet), insuficiencia renal cronica, sfndrome de Stevens-Johnson, dolor inflamatorio, celiaqufa idiopatica, caquexia, sarcoidosis, sfndrome de Guillain-Barre, uveitis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar, asma, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumoconiosis, sfndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, enfermedad pulmonar inflamatoria cronica (p.ej., enfermedad pulmonar obstructiva cronica) y otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vfas respiratorias.
Entre las alergias que pueden tratarse o prevenirse se incluyen, entre otras, alergias alimentarias, aditivos alimentarios, venenos de insectos, acaros del polvo, polen, materiales animales y alergenos de contacto, asma alergica por hipersensibilidad de tipo I, rinitis alergica y conjuntivitis alergica.
Entre las enfermedades infecciosas que pueden tratarse o prevenirse se incluyen, entre otras, sepsis, choque septico, choque endotoxico, sepsis por bacterias Gram-negativas, shigelosis, meningitis, malaria cerebral, neumonfa, tuberculosis, miocarditis vfrica, hepatitis vfrica (hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infeccion por VIH, retinitis causada por citomegalovirus, influenza, herpes, tratamiento de infecciones asociadas a quemaduras severas, mialgias causadas por infecciones, caquexia secundaria a infecciones e infecciones vfricas veterinarias, tales como lentivirus, virus de la artritis caprina, virus Visna-Maedi, virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina o virus de la inmunodeficiencia canina.
Entre los trastornos de la resorcion osea que pueden tratarse o prevenirse se incluyen, entre otros, osteoporosis, osteoartritis, artritis traumatica, artritis gotosa y trastornos oseos relacionados con el mieloma multiple.
Entre las enfermedades proliferativas que pueden tratarse o prevenirse se incluyen, entre otros, linfoma no de Hodgkins (en particular, los subtipos linfoma de celulas B grandes difusas (LCBGD) y linfoma de celulas del manto (LCM)), leucemia linfocftica cronica de celulas B y leucemia linfoblastica aguda (LLA) con celulas B maduras, en particular LLA.
En particular, el compuesto de la invencion puede utilizarse para el tratamiento de los linfomas de celulas B que resultan de la senalizacion cronica de receptor de celulas B activas.
La inhibicion de la actividad de quinasa puede medirse utilizando el ensayo de metales inmovilizados para fosfoqufmicos (IMAP, por sus siglas en ingles). IMAP es un ensayo de polarizacion de fluorescencia (PF) homogeneo basado en la captura por afinidad de los sustratos peptfdicos fosforilados. IMAP utiliza sustratos peptfdicos marcados con fluorescefna que, con la fosforilacion por una protefna quinasa, se unen a las denominadas nanopartfculas de IMAP, que son derivatizadas con complejos metalicos trivalentes. La union provoca un cambio en la tasa de movimiento molecular del peptido y resulta en un incremento del valor de PF observado para la etiqueta de fluorescefna unida al sustrato peptfdico.
La actividad de Btk tambien puede determinarse en lfneas de celulas B, tales como las celulas Ramos o en ensayos de celulas primarias, p.ej., PBMC o sangre completa procedente de seres humanos, monos, ratas o ratones, o esplenocitos aislados de mono, rata o raton. La inhibicion de la actividad de Btk puede investigarse midiendo la produccion de MIP1p inducida por anti-IgM (Ramos, PBMC, esplenocitos), Btk inducida por H2O2 y fosforilacion de PLCy2 (celulas Ramos) o proliferacion de celulas B inducida por anti-IgM o expresion de CD86 sobre celulas B primarias (PBMC y esplenocitos).
La regulacion de la actividad de Btk tambien puede determinarse en mastocitos humanos, de mono, rata o raton tras la activacion, degranulacion inducida por FcsR, produccion de citoquinas y expresion en superficie celular inducida por CD63. Ademas, la regulacion de la actividad de Btk puede determinarse sobre monocitos CD14+ diferenciados tras el tratamiento con M-CSF en osteoclastos y activados con RANKL.
La actividad de los inhibidores de Btk puede investigarse en esplenocitos de raton tras la administracion in vivo. En un experimento tfpico, los ratones pueden eutanizarse 3 h despues de la administracion de compuesto. Pueden extraerse los bazos de los ratones tratados para el aislamiento de esplenocitos. Los esplenocitos pueden sembrarse en placas de cultivo de 96 pocillos y estimularse con anti-IgM, sin otra adicion de compuestos. La estimulacion de celulas B inducida por anti-IgM y la inhibicion de las mismas por inhibidores de Btk puede medirse mediante la proliferacion de las celulas B, la produccion de MIP1p o la expresion de CD86 sobre celulas B esplenocitos CD19+. La eficacia de los inhibidores de Btk tambien puede investigarse en el modelo de artritis inducida por colageno de raton utilizando un protocolo terapeutico con inicio del tratamiento tras la aparicion de la enfermedad, mediante la medicion de la puntuacion de la enfermedad, el analisis de rayos X de la destruccion osea, la degradacion del cartflago y la histologfa de las articulaciones.
La eficacia de los inhibidores de Btk en la regulacion de los mastocitos activados puede investigarse in vivo utilizando el modelo de anafilaxis cutanea pasiva.
El efecto de los inhibidores de Btk sobre la resorcion osea in vivo puede investigarse utilizando el modelo de rata OVX. En este modelo, animales ovariectomizados desarrollan sfntomas de osteoporosis que puede regularse utilizando un inhibidor de Btk.
Sfntesis general
El derivado 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina de la presente invencion y derivados 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina pueden prepararse mediante metodos bien conocidos de la tecnica de la qufmica organica. Ver, por ejemplo, J. March, 'Advanced Organic Chemistry, 4a edicion, John Wiley and Sons. Durante la sfntesis de secuencias puede resultar necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas correspondientes. Lo anterior puede llevarse a cabo mediante grupos protectores convencionales, tales como los indicados en T.W. Greene y P.G.M. Wutts 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3a edicion, John Wiley and Sons, 1999. Los grupos protectores se eliminan opcionalmente en una etapa posterior conveniente utilizando metodos bien conocidos de la tecnica.
Los productos de las reacciones opcionalmente se afslan y purifican, si se desea, utilizando tecnicas convencionales tales como, aunque sin limitacion, filtracion, destilacion, cristalizacion, cromatograffa y similares. Tales materiales se caracterizan opcionalmente utilizando medios convencionales, incluyendo constantes ffsicas y datos espectrales.
Los compuestos 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina de formula I, en la que R1-R5 presentan los significados anteriormente definidos, pueden prepararse mediante la ruta sintetica general mostrada en el Esquema I.
Figure imgf000011_0001
La reduccion del 3-cloropirazfn-2-carbonitrilo (II) puede llevarse a cabo mediante hidrogenacion en presencia de un sistema catalftico y solvente adecuados, por ejemplo nfquel de Raney, proporcionando (3-cloropirazfn-2-il)metanamina (III). Lo anterior seguidamente puede hacerse reaccionar con un aminoacido con amina apropiadamente protegida. La reaccion de Cbz-N(R2)CR3R4)COOH puede llevarse a cabo en un solvente, tal como DMF, THF o DCM en presencia de una base, tal como DIPEA, N-metilmorfolina, 4-DMAP o trietilamina, y en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como PyBOP, TBTU, EDCI o HATU, formando N-((3-cloropirazfn-2-il)metil)amida IV. La ciclizacion de la cloropirazina IV puede llevarse a cabo utilizando reactivos de condensacion como el oxicloruro de fosforo, bajo condiciones de calentamiento, proporcionando los derivados 8-cloroimidazo[1,5-a]pirazina V. La posterior bromacion puede llevarse a cabo utilizando bromo o N-bromosuccinimida en un solvente adecuado como DCM o DMF a una temperatura apropiada, obteniendo compuestos de formula VI. Los derivados 8-aminoimidazo[1,5-a]pirazina (VII) pueden prepararse a partir de compuestos VI utilizando amonio (gas) en isopropanol a temperatura elevada en un recipiente presurizado (>4 atm). Los compuestos de formula IX pueden prepararse a partir de compuestos de formula VII utilizando un acido boronico o ester de pinacol (VIII) apropiado, en presencia de un sistema catalftico de paladio y solvente adecuados, por ejemplo, el complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno (II) o tetracis(trifenilfosfina)paladio (0) en presencia de carbonato de potasio en dioxano/agua, proporcionando compuestos de formula IX. Finalmente, el corte del grupo protector de compuestos con la formula IX proporciona la amina no protegida, que, despues de la funcionalizacion, mediante metodos bien conocidos de la tecnica, con ojivas apropiadas con los significados anteriormente definidos, proporciona compuestos de formula I. Un ejemplo de esta estrategia de proteccion es la utilizacion del grupo protector benciloxicarbonilo para proteger la amina de los aminoacidos utilizados, que tras la desproteccion con HBr/HOAc al 33% o HCl conc. proporciona las aminas resultantes.
Los aminoacidos HN(R2)CR3R4)COOH se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse facilmente utilizando metodos bien conocidos por el experto en qufmica organica, a fin de introducir grupos protectores como benciloxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo.
Los catalizadores de paladio y las condiciones para formar los esteres de pinacol o para acoplar los acidos boronicos o esteres de pinacol con la 1-bromoimidazo[1,5-a]pirazfn-8-amina son bien conocidos por el experto en qufmica organica (ver, por ejemplo, Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (editor asociado), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002.
A modo de referencia, los compuestos 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina de formula I, en la que R1-R5 presentan los significados anteriormente definidos, pueden prepararse mediante la ruta sintetica general mostrada en el Esquema II.
Figure imgf000012_0001
El material de partida 3-amino-6-(aminometil)-1,2,4-triaz[n-5(4H)-ona X puede prepararse mediante una reaccion de condensacion de bromopiruvato de etilo, dibencilamina y carbonato de aminoguanidina, seguido de la desbencilacion mediante hidrogenacion sobre catalizador de Pd-C [Mitchel, W.L.et al, J. Heterocycl. Chem. 21 (1984) pp697]. A continuacion, lo anterior puede hacerse reaccionar con un aminoacido de amina apropiadamente protegida. La reaccion de Cbz-N(R2)CR3R4)cOOH puede llevarse a cabo en un solvente, tal como DMF, THF o DCM en presencia de una base, tal como DIPEA, N-metilmorfolina, 4-DMAP o trietilamina, y en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como PyBOP, TBTU, EDCI o HATU, formando N-((3-amino-5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-triazfn-6-il)metil)amida XI. La ciclizacion de la amino-triazinona XI puede llevarse a cabo utilizando reactivos de condensacion como oxicloruro de fosforo bajo condiciones de calentamiento, proporcionando derivados 2-aminoimidazo[1,5-f][1,2,4]triazfn-4(3H)-ona XII. La posterior yodacion puede llevarse a cabo utilizando yodo o N-yodosuccinimida en un solvente adecuado como DCM o DMF a temperatura apropiada, obteniendo compuestos de formula XIII. La eliminacion del grupo 2-amino en los derivados 2-aminoimidazo[1,5-f][1,2,4]triazfn-4(3H)-ona XIII puede llevarse a cabo utilizando nitrito de t-butilo en solventes como DMF/THF a temperatura ambiente para formar derivados imidazo[1,5-f][1,2,4]triazfn-4(3H)-ona XIV. Pueden prepararse derivados 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina (XV) a partir de compuestos XIV utilizando oxicloruro de fosforo, 1,2,4-triazol en piridina y la posterior amoniolisis con amonio (gas) en isopropanol a temperatura ambiente. Los compuestos de formula XVI pueden prepararse a partir de compuestos de formula XV utilizando un acido boronico o ester de pinacol (VIII) apropiado, en presencia de un sistema catalftico de paladio y solvente adecuados, por ejemplo, el complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) o tetracis(trifenilfosfina)paladio (0) en presencia de carbonato de potasio en dioxano/agua, proporcionando compuestos de formula XVI. Finalmente, el corte del grupo protector de compuestos con la formula XVI proporciona la amina no protegida, que, despues de la funcionalizacion, mediante metodos bien conocidos de la tecnica, con ojivas apropiadas con los significados anteriormente definidos, proporciona compuestos de formula I. Un ejemplo de esta estrategia de proteccion es la utilizacion del grupo protector benciloxicarbonilo para proteger la amina de los aminoacidos utilizados, que tras la desproteccion con HBr/HOAc al 33% o HCl conc. proporciona las aminas resultantes.
Los aminoacidos HN(R2)CR3R4)COOH se encuentran disponibles comercialmente o pueden prepararse facilmente utilizando metodos bien conocidos por el experto en qufmica organica, a fin de introducir grupos protectores como benciloxicarbonilo o terc-butiloxicarbonilo.
Los catalizadores de paladio y las condiciones para formar los esteres de pinacol o para acoplar los acidos boronicos o esteres de pinacol con la 5-bromoimidazo[1,5-a]pirazfn4-amina son bien conocidos por el experto en qufmica organica (ver, por ejemplo, Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (editor asociado), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002.
En el caso del estereoisomero individual de un compuesto de la invencion, o sales o solvatos del mismo, la presente invencion incluye el estereoisomero anteriormente mencionado sustancialmente libre, es decir, asociado a menos de 5%, preferentemente a menos de 2% y en particular a menos de 1%, del otro estereoisomero. Las mezclas de estereoisomeros en cualquier proporcion, por ejemplo una mezcla racemica que comprende cantidades sustancialmente iguales de dos enantiomeros, tambien se encuentran incluidas dentro del alcance de la presente invencion. Para los compuestos quirales, los metodos de sfntesis asimetrica en la que se obtienen los estereoisomeros puros, son bien conocidos de la tecnica, p.ej. la sfntesis con induccion quiral, la sfntesis partiendo de intermediarios quirales, las conversiones enzimaticas enantioselectivas, la separacion de estereoisomeros mediante cromatograffa en medios quirales. Tales metodos se describen en Chirality In Industry (editado por A.N. Collins, G.N. Sheldrake y J. Crosby, 1992; John Wiley). De manera similar, tambien se conocen de la tecnica metodos de sfntesis de isomeros geometricos. El derivado 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina de la presente invencion, que puede encontrarse en forma de una base libre, puede aislarse de la mezcla de reaccion en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Las sales farmaceuticamente aceptables tambien pueden obtenerse mediante el tratamiento de la base libre del compuesto de la invencion con un acido organico o inorganico, tal como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido maleico, acido malonico, acido metanosulfonico, acido fumarico, acido succfnico, acido tartarico, acido cftrico, acido benzoico y acido ascorbico.
El derivado 8-amino-imidazo[1,5-a]pirazina de la presente invencion y los derivados 4-amino-imidazo[1,5-f][1,2,4]triazina tambien existen como formas amorfas. Las formas cristalinas multiples tambien son posibles. Todas las formas ffsicas se encuentran incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
La preparacion de solvatos es generalmente conocida. De esta manera, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describen la preparacion de los solvatos del antifungico fluconazol en acetato de etilo, asf como en agua. Se describen preparaciones similares de solvatos, hemisolvato, hidratos y similares en E. C. van Tonder et al, AAPS PharmSciTech., 5(1), artfculo 12 (2004); y en A. L. Bingham et al, Chem. Commun. 603-604, 2001). Un procedimiento tfpico no limitativo implica disolver el compuesto de la invencion en cantidades deseadas del solvente deseado (organico o agua, o mezclas de los mismos) a una temperatura mas alta que la ambiente, y enfriar la solucion a una velocidad suficiente para formar cristales que seguidamente se afslan mediante metodos estandares. Algunas tecnicas analfticas, tales como, por ejemplo, la espectroscopfa de I.R., muestra la presencia del solvente (o agua) en los cristales como solvato (o hidrato).
La presente invencion comprende ademas variantes marcadas isotopicamente de la presente invencion que son identicas a las indicadas en la presente memoria, excepto por el hecho de que uno o mas atomos han sido sustituidos por un atomo que presenta una masa atomica o un numero atomico diferente de la masa atomica o numero atomico habitualmente observado en la naturaleza. Entre los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en compuestos de la invencion se incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, fluor y cloro, tales como H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente.
Determinados compuestos marcados isotopicamente de la invencion (por ejemplo, los marcados con 3H y 14C) resultan utiles en ensayos de distribucion en los tejidos del compuesto y/o el sustrato. Los isotopos de tritio (es decir, 3H) y de carbono 14 (es decir, 14C) resultan particularmente preferentes por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar determinadas ventajas terapeuticas resultantes de la mayor estabilidad metabolica (por ejemplo una semivida in vivo incrementada o necesidades de dosis menores) y por lo tanto puede resultar preferente bajo algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotopicamente de la invencion pueden prepararse generalmente mediante procedimientos analogos dados a conocer en los Esquemas y/o en los ejemplos descritos posteriormente en la presente memoria, mediante la sustitucion de un reactivo marcado isotopicamente por un reactivo no marcado isotopicamente.
La invencion se ilustra adicionalmente mediante los ejemplos siguientes.
Ejemplos
Los ejemplos a continuacion son realizaciones ilustrativas de la invencion, no limitativas del alcance de la misma en modo alguno. Los reactivos se encuentran comercialmente disponibles o se preparan segun procedimientos de la literatura.
Espectrometrfa de masas: Se registraron los espectros de pulverizacion de electrones en el espectrometro de masas de un solo cuadrupolo API-165 de Applied Biosystems en modo alternante de iones positivos y negativos utilizando la inyeccion de flujo. El intervalo de masas era de 120 a 2.000 Da y se escaneo a etapas de 0,2 Da, y el voltaje capilar se fijo en 5.000 V. Se utilizo gas N2 para la nebulizacion.
CL-espectrometro EM (Waters); detector: PDA (200-320 nm), detector de masas: ZQ Eluyente: A: acetonitrilo con acido trifluoroacetico al 0,05%, B: acetonitrilo / agua=1/9 (v/v) con acido trifluoroacetico al 0,05%.
Metodo CL-EM (A)
Columna 1: rendimiento de Chromolith, RP-18e, 4,6x100 mm, metodo de gradiente: Caudal: 4 ml/min
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0003
Metodo CL-EM (B)
Columna 2: XBridge C18, 3,5pm, 4,6x20mm
Metodo de gradiente: Caudal: 4 ml/min.
Figure imgf000014_0002
UPLC: sistema de UPLC Water acquity; columna: BEH C18 1,7 pm, 2,1 x 100 mm; detector: PDA (200-320 nm), detector de masas: SQD
Eluyente: A: acetonitrilo con acido trifluoroacetico al 0,035%, B: acetronitrilo/agua=1/9 (v/v) con acido trifluoroacetico al 0,035%
Figure imgf000014_0001
Se llevo a cabo una HPLC preparativa en una columna (50 x 10 mm DI, 5 pm, Xterra Prep MS C18) a un caudal de 5 ml/min, volumen de inyeccion: 500 pl, a temperatura ambiente y deteccion de UV a 210 nm.
Se utilizaron las abreviaturas siguientes a lo largo de toda la solicitud con respecto a la terminologfa qufmica:
HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
Cbz benciloxicarbonilo
DMF N,N-dimetilformamida,
DCM diclorometano
EtOAc acetato de etilo
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
THF tetrahidrofurano
EtOH etanol
EDCl.HCl 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, hidrocloruro
4-DMAP 4-dimetilamino piridina
PyBOP hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio
TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HBr acido bromhfdrico
HCI acido clorh fdrico
HOAc acido acetico
Z benciloxicarbonilo
Pro prolina
POCl3 oxicloruro de fosforo
HPLC cromatograffa lfquida de alto rendimiento
UPLC
LiHMDS hexametildisilazida de litio
MeOH metanol
Gly glicina
Ala alanina
n-BuLi n-butil-litio
CO2 dioxido de carbono
Los nombres de los productos finales en los ejemplos se generaron utilizando Chemdraw Ultra (version 9.0.7). Intermediario 1
Figure imgf000015_0001
2-(8-Amino-1-bromoimidazo[1,5-a1pirazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-bencilo
(a) Hidrocloruro de (3-cloropirazm-2-il)metanamina
A una solucion de 3-cloropirazm-2-carbonitrilo (160 g, 1,147 moles) en acido acetico (1,5 l) se anadio mquel de Raney (suspension al 50% en agua, 70 g, 409 mmoles). La mezcla resultante se agito bajo 4 bar de hidrogeno a temperatura ambiente durante la noche. Se elimino el mquel de Raney mediante filtracion sobre Decalite y el filtrado se concentro bajo presion reducida y se coevaporo con tolueno. El solido marron remanente se disolvio en acetato de etilo a 50°C y se enfrio en un bano de hielo. Se anadio solucion 2 M de acido clorddrico en eter dietflico (1,14 l) en 30 min. La mezcla se dejo bajo agitacion a temperatura ambiente durante el fin de semana. Se recogieron los cristales mediante filtracion, se lavaron con eter dietflico y se secaron bajo presion reducida a 40°C. El producto solido marron obtenido se disolvio en metanol a 60°C. La mezcla se filtro y se concentro parcialmente, se enfrio hasta la temperatura ambiente y se anadio eter dietflico (1.000 ml). La mezcla se dejo bajo agitacion a temperatura ambiente durante la noche. Los solidos formados se recogieron mediante filtracion, se lavaron con eter dietflico y se secaron bajo presion reducida a 40°C, proporcionando 153,5 g de hidrocloruro de (3-cloropirazm-2-il)metanamina en forma de un solido marron (74,4%, contenido 77%).
(b) 2-((3-Cloropirazm-2-il)metilcarbamoil)pirrolidm-1-carboxilato de (S)-bencilo
A una solucion de (3-cloropirazm-2-il)metanaminaHCl (9,57 g, 21,26 mmoles, al 40% en peso) y Z-Pro-OH (5,3 g, 21,26 mmoles) en diclorometano (250 ml) se anadio trietilamina (11,85 ml, 85 mmoles) y la mezcla de reaccion se enfrio a 0°C. Tras 15 min de agitacion a 0°C, se anadio HATU (8,49 g, 22,33 mmoles). La mezcla se agito durante 1 hora a 0°C y despues durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavo con solucion de HCl 0,1 M, NaHCO3 al 5%, agua y solucion hipersalina, y se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vado. El producto se purifico utilizando cromatografia en gel de sflice (heptano/acetato de etilo=1/4 % v/v), proporcionando 5 g de 2-((3-cloropirazm-2-il)metilcarbamoil)pirrolidm-1-carboxilato de (S)-bencilo (62,7%).
(c) 2-(8-Cloroimidazo[1,5-a]pirazm-3-il)pirrolidm-1-carboxilato de (S)-bencilo
Se disolvio 2-((3-cloropirazm-2-il)metilcarbamoil)pirrolidm-1-carboxilato de (S)-bencilo (20,94 mmoles, 7,85 g) en acetonitrilo (75 ml), se anadio 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (62,8 mmoles, 6,9 ml, 7,17 g) y la mezcla de reaccion se enfrio a 0°C antes de anadir POCl3 (84 mmoles, 7,81 ml, 12,84 g) gota a gota, manteniendo la temperatura a aproximadamente 5°C. La mezcla de reaccion se sometio a reflujo a 60-65°C durante la noche. La mezcla de reaccion se vertio cuidadosamente en hidroxido amonico al 25% en agua (250 ml)/hielo triturado (500 ml), proporcionando una suspension amarilla (pH~8-9) que se agito durante 15 min hasta que no hada hielo presente en la suspension. Se anadio acetato de etilo, se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3x). Se agruparon las capas organicas y se lavaron con solucion hipersalina, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron, proporcionando 7,5 g de producto en bruto. El producto se purifico utilizando cromatografia en gel de sflice (heptano/acetato de etilo=1/4 % v/v), proporcionando 6,6 g de 2-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazm-3-il)pirrolidm-1-carboxilato de (S)-bencilo (88%).
(d) 2-(1-Bromo-8-cloroimidazo[1,5-a]pirazm-3-il)pirrolidm-1-carboxilato de (S)-bencilo
Se anadio N-bromosuccinimida (24,69 mmoles, 4,4 g) a una solucion bajo agitacion de 2-(8-cloroimidazo[1,5-a]pirazm-3-il)pirrolidm-1-carboxilato de (S)-bencilo (24,94 mmoles, 8,9 g) en DMF (145 ml). La reaccion se agito durante 3 h a TA. La mezcla se vertio (lentamente) en una mezcla bajo agitacion de agua (145 ml), acetato de etilo (145 ml) y solution hipersalina (145 ml). A continuation, la mezcla se transfirio a un embudo de separation y se extrajo. La capa acuosa se extrajo con 2x145 ml de acetato de etilo. Las capas organicas agrupadas se lavaron con 3x300 ml de agua, 300 ml de solution hipersalina, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se evaporaron. El producto se purifico utilizando cromatograffa en gel de sflice (acetato de etilo/heptano=3/1 % v/v), proporcionando 8.95 g de 2-(1-bromo-8-cloroimidazo[1,5-a]piraz[n-3-il)pirrolidrn-1-carboxilato de (S)-bencilo (82,3%).
(e) 2-(8-Amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazfn-3-il)pirrolidfn-1-carboxilato de (S)-bencilo
Se suspendio 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazfn-3-il)pirrolidfn-1-carboxilato de (S)-bencilo (20,54 mmoles, 8.95 g) en 2-propanol (113 ml) en un recipiente presurizado. Se enfrio 2-propanol (50 ml) a -78°C en un matraz tarado (con tapon y barra de agitation) y se hizo pasar gas amonio (646 mmoles, 11 g) durante 15 minutos. La solution resultante se anadio a la suspension en el recipiente presurizado. Se cerro el recipiente y se agito a temperatura ambiente y se observo un ligero incremento de la presion. A continuation, la suspension se calento a 110°C, que resulto en un incremento de la presion a 4,5 bar. La solution transparente se agito a 110°C, 4,5 bar, durante la noche. Tras 18 h, la presion se mantenfa a 4 bar. La mezcla de reaction se concentro al vacfo, se suspendio el residuo en acetato de etilo y posteriormente se lavo con agua. Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. La capas organicas agrupadas se lavaron con agua y solution saturada de cloruro sodico, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron, proporcionando 7,35 g de 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazfn-3-il)pirrolidfn-1-carboxilato de (S)-bencilo (86%).
Intermediario 2
Figure imgf000016_0001
(S)-4-(8-Amino-3-(pirrolidfn-2-il)imidazo[1,5-a]pirazin-1-il)-N-(piridin-2-il)benzamida
(a) 2-(8-Amino-1-(4-(piridfn-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazfn-3-il)pirrolidfn-1 -carboxilato de (S)-bencilo Se suspendio 2-(8-amino-1-bromoimidazo[1,5-a]pirazfn-3-il)pirrollidfn-1-carboxilato de (S)-bencilo (0,237 mmoles, 98,5 mg) y acido 4-(piridfn-2-il-aminocarbonil)bencenoboronico (0,260 mmoles, 63,0 mg) en una mezcla de solution acuosa 2 N de carbonato potasico (2,37 mmoles, 1,18 ml) y dioxano (2,96 ml). Se burbujeo nitrogeno a traves de la mezcla, seguido de la adicion de cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (ii) (0,059 mmoles, 47,8 mg). La mezcla de reaction se calento durante 20 minutos a 140°C en el horno de microondas. Se anadio agua a la mezcla de reaction, seguido de una extraction con acetato de etilo (2x). La capa organica agrupada se lavo con solution hipersalina, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo. El producto se purifico utilizando silicagel y diclorometano/metanol=9/1 % v/v como eluyente, proporcionando 97,1 mg de 2-(8-amino-1-(4-(piridfn-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazfn-3-il)pirrolidfn-1-carboxilato de (S)-bencilo (77%).
(b) (S)-4-(8-Amino-3-(pirrolidfn-2-il)imidazo[1,5-a]pirazfn-1 -il)-N-(piridfn-2-il)benzamida
A 2-(8-amino-1-(4-(pirid[n-2-ilcarbamoil)fenil)imidazo[1,5-a]pirazfn-3-il)pirrolidfn-1-carboxilato de (S)-bencilo (0,146 mmoles, 78 mg) se anadio solution de acido bromhfdrico al 33%/acido acetico (11,26 mmoles, 2 ml) y la mezcla se dejo a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se neutralizo utilizando solution 2 N de hidroxido sodico y despues se extrajo con diclorometano. La capa organica se seco sobre sulfato magnesico, se filtro y se evaporo, proporcionando 34 mg de (s)-4-(8-amino-3-(pirrolid[n-2-il)imidazo[1,5-a]pirazfn-1-il)-N-(piridfn-2-il)benzamida (58%).
Ejemplo de referencia 1
Figure imgf000017_0001
(S.E)-4-(8-Amino-3-(1-(4-(pirrolid[n-1-il)but-2-enoil)pirrolid[n-2-il)imidazo[1.5-a]piraz[n-1-il)-N-(pirid[n-2-il)benzamida A una solucian de (S)-4-(8-amino-3-(pirrolid[n-2-il)imidazo[1,5-a]piraz[n-1-il)-N-(pirid[n-2-il)benzamida (intermediario 2b. 19,7 mg. 0,049 mmoles). trietilamina (20 mg. 0,197 mmoles. 0,027 ml) e hidrocloruro de acido (E)-4-(pirrolidfn-1-il)but-2-enoico (9,45 mg. 0,049 mmoles) en diclorometano (2 ml) se anadia HATU (18,75 mg. 0,049 mmoles). La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacfo. Se purifica el aceite mediante HPLC preparativa. Se recolectaron las fracciones que contenfan producto y se redujeron a sequedad, proporcionando 7.1 mg de (S.E)-4-(8-amino-3-(1-(4-(pirrolidfn-1-il)but-2-enoil)pirrolidfn-2-il)imidazo[1.5-a]piraz[n-1-il)-N-(piridfn-2-il)benzamida (rendimiento: 26,8%). Datos: UPLC (C) Rt : 1.25 min., m/z 537,4 [M+H]+.
Eiempla 2
Figure imgf000017_0002
(S)-4-(8-Amino-3-(1-but-2-inoilpirrolidm-2-il)imidazof1,5-a1pirazm-1-il)-N-(piridm-2-il)benzamida
Se prepara este compuesto de manera analoga a la descrita en el Ejemplo de referencia 1 a partir del compuesto indicado en intermediario 2b y acido 2-butinoico, proporcionando el compuesto del tftulo (10,5 mg. 18,0%). Datos: CL-EM (B) Rt: 2,08 min., m/z 466,1 [M+H]+.
Ejemplo 3. Metodos de ensayo
Actividad del enzima Btk
Se midia la actividad del enzima Btk utilizando el ensayo IMAP (polarizacian fluorescente basada en la afinidad ianica de metales inmovilizados) tal como se describe de manera general posteriormente.
Se diluya el enzima Btk (His-Btk (Millipore, n° de catalogo 14-552) a 0.4 U/ml en tampan KR (Tris-HCl 10 mM, MgCh 10 mM. Tween-20 al 0,01%, NaN al 0,05%, DTT 1 mM. MnCh 2 mM. pH 7.2).
Se prepararon diluciones en serie log10 de 2 mM a 63,2 nM de compuestos de ensayo en DMSO al 100%. Las diluciones en DMSO seguidamente se diluyeron 50 veces en tampan KR. El intervalo final de concentraciones de compuesto en el ensayo era de 10 gM a 0,316 nM.
Se mezclaron 5 gl/pocillo de compuesto de ensayo en tampan KR (la concentracian final de DMSO en el ensayo era de 1%) con 5 gl/pocillo de enzima Btk 0.4 U/ml (concentracian final en el ensayo: 0.1 U/ml). Se preincubaron los compuestos de ensayo y el enzima Btk durante 60 minutos a temperature ambiente, antes de anadir 5 pl/pocillo de sustrato peptfdico marcado con fluorescefna 200 nM (sustrato de Blk/Lyntide, p.ej., n° R7188/n° R7233, Molecular Devices) en tampon KR. La concentracion final de sustrato peptfdico en el ensayo era de 50 nM. El ensayo de quinasa se inicio mediante la adicion de 5 pl/pocillo de ATP 20 pM en tampon KR (concentracion final de ATP: 5 pM de ATP, Km ATP en el ensayo IMAP de Btk). Tras la incubacion durante 2 h a temperatura ambiente, la reaccion enzimatica se detuvo mediante la adicion de 40 pl/pocillo de solucion de union progresiva de IMAP (segun el protocolo de los proveedores (Molecular Devices), con 75% de 1x tampon A y 25% de 1x tampon B con solucion de union progresiva 1:600). Tras 60 min de incubacion a temperatura ambiente en la oscuridad, se leyo la senal de PF. Se midio la fluorescencia a 535 nm utilizando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias de rotacion debidas a la union del sustrato peptfdico fosforilado a las perlas. Los valores se calcularon como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Se determinaron los valores de EC50 mediante ajuste de la curva de los resultados experimentados utilizando Activity Base.
Todos los ejemplos presentan una EC50 de 10 pM o inferior.
Figure imgf000018_0001
En donde el Ejemplo 1 es un ejemplo de referencia.
Actividad del enzima Lck
Se midio la actividad del enzima Lck utilizando el ensayo IMAP (polarizacion fluorescente basada en la afinidad ionica de metales inmovilizados) tal como se describe de manera general posteriormente.
Se diluyo el enzima lck (Millipore, n° de catalogo 14-442) a 0,4 U/ml en tampon KR (Tris-HCl 10 mM, MgCh 10 mM, Tween-20 al 0,01%, NaN al 0,05%, DTT 1 mM, MnCh 2 mM, pH 7,2).
Se prepararon diluciones en serie log 10 de 2 mM a 63,2 nM de compuestos de ensayo en DMSO al 100%. Las diluciones en DMSO a continuacion se diluyeron 50 veces en tampon KR del que se utilizaron 5 pl en el ensayo, conduciendo a un intervalo de concentraciones de compuesto final en el ensayo de entre 10 pM y 0,316 nM.
Se mezclaron 5 pl/pocillo de compuesto de ensayo en tampon KR (la concentracion final de DMSO en el ensayo era de 1%) con 5 pl/pocillo de enzima Lck 0,4 U/ml (concentracion final en el ensayo: 0,1 U/ml). Se preincubaron los compuestos de ensayo y el enzima Lck durante 60 minutos a temperatura ambiente, antes de anadir 5 pl/pocillo de sustrato peptfdico marcado con fluorescefna 400 nM (sustrato peptfdico p34cdc2, p.ej., n° R7157/n° R7172, Molecular Devices) en tampon KR. La concentracion final de sustrato peptfdico en el ensayo era de 100 nM. El ensayo de quinasa se inicio mediante la adicion de 5 pl/pocillo de ATP 24 pM en tampon KR (concentracion final de ATP: 6 pM de ATP, Km ATP en el ensayo IMAP de Lck). Tras la incubacion durante 2 h a temperatura ambiente, la reaccion enzimatica se detuvo mediante la adicion de 40 pl/pocillo de solucion de union progresiva de IMAP (segun el protocolo de los proveedores (Molecular Devices), con 75% de 1x tampon A y 25% de 1x tampon B con solucion de union progresiva 1:600). Tras 60 min de incubacion a temperatura ambiente en la oscuridad, se leyo la senal de PF. Se midio la fluorescencia a 535 nm utilizando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias de rotacion debidas a la union del sustrato peptfdico fosforilado a las perlas. Los valores se calcularon como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Se determinaron los valores de EC50 mediante ajuste de la curva de los resultados experimentados utilizando Activity Base.
Figure imgf000018_0002
En donde el Ejemplo 1 es un ejemplo de referencia.
Actividad del enzima Src
Se midio la actividad del enzima Src utilizando el ensayo IMAP (polarizacion fluorescente basada en la afinidad ionica de metales inmovilizados) tal como se describe de manera general posteriormente.
Se diluyo el enzima Src (Millipore, n° de catalogo 14-326) a 0,8 U/ml en tampon KR (Tris-HCl 10 mM, MgCh 10 mM, Tween-20 al 0,01%, NaN al 0,05%, DTT 1 mM, MnCh 2 mM, pH 7,2).
Se prepararon diluciones en serie log 10 de 2 mM a 63,2 nM de compuestos de ensayo en DMSO al 100%. Las diluciones en DMSO a continuacion se diluyeron 50 veces en tampon KR del que se utilizaron 5 pl en el ensayo, conduciendo a un intervalo de concentraciones de compuesto final en el ensayo de entre 10 pM y 0,316 nM.
Se mezclaron 5 pl/pocillo de compuesto de ensayo en tampon KR (la concentracion final de DMSO en el ensayo era de 1%) con 5 pl/pocillo de enzima Src 0,8 U/ml (concentracion final en el ensayo: 0,2 U/ml). Se preincubaron los compuestos de ensayo y el enzima Lck durante 60 minutos a temperatura ambiente, antes de anadir 5 pl/pocillo de sustrato peptfdico marcado con fluorescefna 400 nM (sustrato peptfdico p34cdc2, p.ej., n° R7157/n° R7172, Molecular Devices) en tampon KR. La concentracion final de sustrato peptfdico en el ensayo era de 100 nM. El ensayo de quinasa se inicio mediante la adicion de 5 pl/pocillo de ATP 16 pM en tampon KR (concentracion final de ATP: 4 pM de ATP, Km ATP en el ensayo IMAP de Src). Tras la incubacion durante 2 h a temperatura ambiente, la reaccion enzimatica se detuvo mediante la adicion de 40 pl/pocillo de solucion de union progresiva de IMAP (segun el protocolo de los proveedores (Molecular Devices), con 75% de 1x tampon A y 25% de 1x tampon B con solucion de union progresiva 1:600). Tras 60 min de incubacion a temperatura ambiente en la oscuridad, se leyo la senal de PF. Se midio la fluorescencia a 535 nm utilizando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias de rotacion debidas a la union del sustrato peptfdico fosforilado a las perlas. Los valores se calcularon como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Se determinaron los valores de EC50 mediante ajuste de la curva de los resultados experimentados utilizando Activity Base.
Figure imgf000019_0002
En donde el Ejemplo 1 es un ejemplo de referencia.
Actividad del enzima FynT
Se midio la actividad del enzima FynT utilizando el ensayo IMAP (polarizacion fluorescente basada en la afinidad ionica de metales inmovilizados) tal como se describe de manera general posteriormente.
Se diluyo el enzima FynT (Biomol, n° de catalogo SE-287) a 0,5 pg/ml en tampon KR (Tris-HCI 10 mM, MgCh 10 mM , Tween-20 al 0,01%, NaN al 0,05%, DTT 1 mM, MnCh 2 mM, pH 7,2).
Se prepararon diluciones en serie log 10 de 2 mM a 63,2 nM de compuestos de ensayo preparados en DMSO al 100%. Las diluciones en DMSO a continuacion se diluyeron 50 veces en tampon KR del que se utilizaron 5 pl en el ensayo, conduciendo a un intervalo de concentraciones de compuesto final en el ensayo de entre 10 pM y 0,316 nM. Se mezclaron 5 pl/pocillo de compuesto de ensayo en tampon KR (la concentracion final de DMSO en el ensayo era de 1%) con 5 pl/pocillo de enzima FynT 0,05 pg/ml (concentracion final en el ensayo: 125 ng/ml). Se preincubaron los compuestos de ensayo y el enzima Lck durante 60 minutos a temperatura ambiente, antes de anadir 5 pl/pocillo de sustrato peptfdico marcado con fluorescefna 400 nM (sustrato peptfdico p34cdc2, p.ej., n° R7157/n° R7172, Molecular Devices) en tampon KR. La concentracion final de sustrato peptfdico en el ensayo era de 100 nM. El ensayo de quinasa se inicio mediante la adicion de 5 pl/pocillo de ATP 0,8 pM en tampon KR (concentracion final de ATP: 0,2 pM de ATP, Km ATP en el ensayo IMAP de FynT). Tras la incubacion durante 2 h a temperatura ambiente, la reaccion enzimatica se detuvo mediante la adicion de 40 pl/pocillo de solucion de union progresiva de IMAP (segun el protocolo de los proveedores (Molecular Devices), con 75% de 1x tampon A y 25% de 1x tampon B con solucion de union progresiva 1:600). Tras 60 min de incubacion a temperatura ambiente en la oscuridad, se leyo la senal de PF. Se midio la fluorescencia a 535 nm utilizando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias de rotacion debidas a la union del sustrato peptfdico fosforilado a las perlas. Los valores se calcularon como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Se determinaron los valores de EC50 mediante ajuste de la curva de los resultados experimentados utilizando Activity Base.
Figure imgf000019_0001
En donde el Ejemplo 1 es un ejemplo de referencia.
Actividad del enzima Lyn
Se midio la actividad del enzima Lyn utilizando el ensayo IMAP (polarizacion fluorescente basada en la afinidad ionica de metales inmovilizados) tal como se describe de manera general posteriormente.
Se diluyo el enzima Lyn (Millipore, n° de catalogo 14-510) a 250 U/ml en tampon KR (Tris-HCl 10 mM, MgCl210 mM, Tween-20 al 0,05%, NaN al 0,05%, DTT 1 mM, MnCh 2 mM, pH 7,2).
Se prepararon diluciones en serie log 10 de 2 mM a 63,2 nM de compuestos de ensayo preparados en DMSO al 100%. Las diluciones en DMSO a continuacion se diluyeron 50 veces en tampon KR del que se utilizaron 5 pl en el ensayo, conduciendo a un intervalo de concentraciones de compuesto final en el ensayo de entre 10 pM y 0,316 nM. Se mezclaron 5 pl/pocillo de compuesto de ensayo en tampon KR (la concentracion final de DMSO en el ensayo era de 1%) con 5 pl/pocillo de enzima Lyn 250 mU/ml (concentracion final en el ensayo: 62,5 mU/ml). Se preincubaron los compuestos de ensayo y el enzima Lyn durante 60 minutos a temperatura ambiente, antes de anadir 5 pl/pocillo de sustrato peptfdico marcado con fluorescefna 400 nM (sustrato de Blk/Lyntide, p.ej., n° R7188/n° R7233, Molecular Devices) en tampon KR. La concentracion final de sustrato peptfdico en el ensayo era de 100 nM. El ensayo de quinasa se inicio mediante la adicion de 5 pl/pocillo de ATP 8 pM en tampon KR (concentracion final de ATP: 2 pM de ATP, Km ATP en el ensayo IMAP de Lyn). Tras la incubacion durante 2 h a temperatura ambiente, la reaccion enzimatica se detuvo mediante la adicion de 40 pl/pocillo de solucion de union progresiva de IMAP (segun el protocolo de los proveedores (Molecular Devices), con 75% de 1x tampon A y 25% de 1x tampon B con solucion de union progresiva 1:600). Tras 60 min de incubacion a temperatura ambiente en la oscuridad, se leyo la senal de PF. Se midio la fluorescencia a 535 nm utilizando filtros paralelos y perpendiculares para determinar las diferencias de rotacion debidas a la union del sustrato peptfdico fosforilado a las perlas. Los valores se calcularon como porcentaje de la diferencia en la lectura (AmPi) de los controles con y sin ATP. Se determinaron los valores de EC50 mediante ajuste de la curva de los resultados experimentados utilizando Activity Base.
Figure imgf000020_0001
En donde el Ejemplo 1 es un ejemplo de referencia.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto que es un compuesto que presenta la estructura:
Figure imgf000021_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto segun la reivindicacion 1, que presenta la estructura:
Figure imgf000021_0002
3. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto es una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto que presenta la estructura:
Figure imgf000022_0001
Compuesto segun la revindication 3, en el que la sal farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en acetato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactato, maleato, metanosulfonato, naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato y toluenosulfonato.
Compuesto que es un compuesto que presenta la estructura:
Figure imgf000022_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la utilization en terapia.
Compuesto para la utilization segun la revindication 5, en el que el compuesto es para la utilization en el tratamiento de un trastorno mediado por la tirosina quinasa de Bruton (Btk) seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis psoriasica, artritis infecciosa, artritis cronica progresiva, artritis deformante, osteoartritis, artritis traumatica, artritis gotosa, sfndrome de Reiter, policondritis, sinovitis aguda, espondilitis, glomerulonefritis con sfndrome nefrotico, glomerulonefritis sin sfndrome nefrotico, trastornos hematologicos autoinmunologicos, anemia hemolftica, anemia aplasica, trombocitopenia idiopatica, neutropenia, gastritis autoinmunologica, enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunologicas, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, enfermedad del huesped contra el injerto, rechazo del aloinjerto, tiroiditis cronica, enfermedad de Graves, escleroderma, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, hepatitis activa aguda, hepatitis activa cronica, pancreatitis, cirrosis biliar primaria, miastenia grave, esclerosis multiple, lupus eritematoso sistemico, soriasis, dermatitis atopica, dermatitis por contacto, eccema, quemaduras solares de la piel, vasculitis, enfermedad de Behcet, insuficiencia renal cronica, sfndrome de Stevens-Johnson, dolor inflamatorio, celiaqufa idiopatica, caquexia, sarcoidosis, sfndrome de Guillain-Barre, uveitis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intersticial pulmonar, asma, bronquitis, rinitis, sinusitis, neumoconiosis, sfndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis, enfermedad pulmonar inflamatoria cronica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, una enfermedad proliferativa, linfoma no de Hodgkin, linfoma de celulas B grandes difusas, linfoma de las celulas del manto, leucemia linfocftica cronica de celulas B, leucemia linfoblastica aguda con celulas B maduras, linfoma de celulas B que resulta de la senalizacion cronica de receptor de celulas B activas y un trastorno oseo relacionado con mieloma multiple.
Compuesto para la utilizacion segun la reivindicacion 5, en el que el compuesto es para la utilizacion en el tratamiento de un trastorno mediado por la tirosina quinasa de Bruton (Btk), en el que el trastorno mediado por Btk es leucemia linfocftica cronica de celulas B.
Compuesto para la utilizacion segun la reivindicacion 5, en el que el compuesto es para la utilizacion en el tratamiento de un trastorno mediado por la tirosina quinasa de Bruton (Btk), en el que el trastorno mediado por Btk es linfoma de celulas del manto.
Compuesto para la utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que el compuesto presenta la estructura:
Figure imgf000023_0001
Compuesto para la utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que el compuesto es una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto que presenta la estructura:
Figure imgf000024_0001
11. Compuesto para la utilization segun la revindication 10, en el que la sal farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en acetato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactato, maleato, metanosulfonato, naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato y toluenosulfonato.
12. Combination de un compuesto que es un compuesto que presenta la estructura:
Figure imgf000024_0002
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un farmaco adicional.
13. Combination segun la revindication 12, en la que el compuesto presenta la estructura:
Figure imgf000025_0001
14. Combination segun la revindication 12, en la que el compuesto es una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto que presenta la estructura:
Figure imgf000025_0002
15. Compuesto segun la revindication 14, en el que la sal farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en acetato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactato, maleato, metanosulfonato, naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato y toluenosulfonato.
16. Composition farmaceutica que comprende un compuesto que es un compuesto que presenta la estructura:
Figure imgf000026_0001
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante farmaceuticamente aceptable.
17. Compuesto segun la reivindicacion 16, en el que el compuesto presenta la estructura:
Figure imgf000026_0002
18. Composition segun la reivindicacion 16, en la que el compuesto es una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto que presenta la estructura:
Figure imgf000027_0001
19. Composition segun la revindication 18, en la que la sal farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en acetato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, borato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, lactato, maleato, metanosulfonato, naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, fosfato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato y toluenosulfonato.
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