EA037644B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Btk-ИНГИБИТОРА - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Btk-ИНГИБИТОРА Download PDF

Info

Publication number
EA037644B1
EA037644B1 EA201992270A EA201992270A EA037644B1 EA 037644 B1 EA037644 B1 EA 037644B1 EA 201992270 A EA201992270 A EA 201992270A EA 201992270 A EA201992270 A EA 201992270A EA 037644 B1 EA037644 B1 EA 037644B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
benzamide
amino
pyrazin
give
Prior art date
Application number
EA201992270A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201992270A2 (ru
EA201992270A3 (ru
Inventor
Тьерд А. Барф
Христиан Герардус Йоханнес Мария Янс
де Адрианус Петрус Антониус Ман
Артур А. Аубри
Ханс К.А. Раймакерс
Йоханнес Бернардус Мария Ревинкел
Ян-Герард Стерренбург
Якобус К.Х.М. Вейкманс
Original Assignee
Мерк Шарп и Доум Б.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47557677&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA037644(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Шарп и Доум Б.В. filed Critical Мерк Шарп и Доум Б.В.
Publication of EA201992270A2 publication Critical patent/EA201992270A2/ru
Publication of EA201992270A3 publication Critical patent/EA201992270A3/ru
Publication of EA037644B1 publication Critical patent/EA037644B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение относится к способу получения Btk-ингибитора формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, включающему взаимодействие соединения (2) с 2-бутиновой кислотой для получения соединения (1)

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу получения 6-5-членных конденсированных с пиридиновым кольцом соединений.
Предпосылки создания изобретения
Тирозинкиназа Брутона (Btk) представляет собой нерецепторную протеинкиназу Tec-семейства, экспрессируемую в В-клетках и миелоидных клетках. Хорошо известно, что функция Btk в сигнальных путях активируется путем занятия В-клеточного рецептора (BCR) и FcsR1 на тучных клетках. Кроме того, были предположения о функции Btk в качестве мишени в сигнальном пути Toll-подобного рецептора. Функциональные мутации в Btk у человека приводят к заболеваниям первичного иммунодефицита, называемым XLA, которые характеризуются дефектом в развитии В-клеток с блокированием между прои пре-В-клеточной стадией. Это приводит к почти полному отсутствию В-лимфоцитов в организме человека, вызывающему выраженное снижение сывороточного иммуноглобулина всех классов. Эти открытия подтверждают ключевую роль Btk в регуляции продукции аутоантител в аутоиммунных заболеваниях. Кроме того, регуляция Btk может влиять на BCR-индуцируемую продукцию провоспалительных цитокинов и хемокинов В-клетками, что указывает на широкий потенциал для Btk в лечении аутоиммунных заболеваний.
Некоторые классы 6-5-членных конденсированных пиридиновых кольцевых соединений были описаны как ингибиторы киназы, например имидазо[1,5-f][1,2,4]триазиновые соединения были описаны в WO 2005097800 и WO 2007064993; имидазо[1,5-а]пиразиновые соединения были описаны в WO 2005037836 и WO 2001019828 в качестве ингибиторов IGF-1R фермента.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения (S)-4-(8-амино-3-(1-бут-2иноилпирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамида, имеющего структуру соединения(1)
или его фармацевтически приемлемой соли.
Аспекты изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения (S)-4-(8-амино-3-(1-бут-2иноилпирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамида, имеющего структуру соединения(1)
или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает взаимодействие соединения (2)
с 2-бутиновой кислотой для получения соединения (1).
В одном из вариантов изобретения соединение (2) получено снятием защиты у соединения (3)
- 1 037644
где Pg представляет собой защитную группу, для получения соединения (2).
В другом варианте изобретения соединение (3) получено взаимодействием соединения (4) где Pg является защитной группой, с соединением (5)
для получения соединения (3).
В еще одном варианте способа соединение (2) взаимодействует с 2-бутиновой кислотой в присутствии основания.
В одном из вариантов способа основание включает триэтиламин.
В другом варианте способа соединение (2) взаимодействует с 2-бутиновой кислотой в присутствии связующего агента.
В еще одном варианте способа связующий агент включает О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилурония гексафторфосфат.
В другом варианте способа стадию снятия защиты проводят с кислотой.
В еще одном варианте способа защитная группа представляет собой бензилоксикарбонил.
В одном из вариантов способа соединение (4) контактирует с соединением (5) в присутствии основания.
В другом варианте способа основание представляет собой карбонат.
В одном из вариантов способа основание представляет собой карбонат калия.
В другом варианте способа соединение (4) контактирует с соединением (5) в присутствии катализатора.
В одном из вариантов способа катализатор включает палладиевый катализатор.
В другом варианте способа катализатор включает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(П)хлорид или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).
Соединения формулы (I) могут образовывать соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Следует понимать, что ссылка на соединение формулы (I) в настоящей заявке включает ссылку на его соли, если не указано иное. Термин соль(соли), как он используется в настоящей заявке, означает кислотные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, когда соединение формулы (I) содержит как основную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, пиридин или имидазол, так и кислотную группу, такую как, но не ограничиваясь этим, карбоновую кислоту, могут быть образованы цвиттерионы (внутренние соли), и они включены в термин соль(соли), используемый в настоящей заявке. Такие кислотные и основные соли, используемые в рамках настоящего изобретения, являются фармацевтически приемлемыми (т.е. нетоксичными, физиологически приемлемыми) солями. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, взаимодействием соединения формулы (I) с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой осаждается соль, или в водной среде с последующей лиофилизацией.
Типичные кислотно-аддитивные соли включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты,
- 2 037644 бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные как тозилаты) и т.п. Кроме того, кислоты, которые обычно считаются подходящими для образования фармацевтически применимых солей из основных фармацевтических соединений, обсуждаются, например, в P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. на их сайте). Эти раскрытия включены в настоящую заявку в качестве ссылки.
Типичные основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органические амины), такими как дициклогексиламины, третбутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть квартернизованы при помощи веществ, таких как низшие алкилгалогениды (например, метил-, этил- и бутилхлориды, бромиды и йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтили дибутилсульфаты), галогениды с длинной цепью (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды), аралкилгалогениды (например, бензил- и фенэтилбромиды) и другие.
Соединения формулы I могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений формулы (I), а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры и изомеры положения. Например, если соединение формулы (I) включает двойную связь или конденсированное кольцо, цис- и транс-формы, а также их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Смеси диастереомеров могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например, при помощи хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным элементом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделением диастереомеров и преобразованием (например, гидролизом) отдельных диастереомеров на соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые соединения формулы (I) могут представлять собой атропоизомеры (например, замещенные биарилы), и они рассматриваются как часть настоящего изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены с использованием хиральной ВЭЖХ колонки.
Кроме того, возможно, что соединения формулы (I) могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, в изобретение включены, например, все кето-енольные и имин-енаминовые формы соединений.
Все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т.п.) соединений по настоящему изобретению (включая соли, сольваты, сложные эфиры и пролекарства соединений, а также соли, сольваты и сложные эфиры пролекарств), такие как те, которые могут существовать из-за асимметричных атомов углерода на различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже в отсутствие асимметрических атомов углерода), ротамерные формы, атропизомеры и диастереомерные формы, рассматриваются как охватываемые объемом настоящего изобретения, также как и изомеры положения. Отдельные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению могут, например, быть, по существу, свободными от других изомеров или могут быть смешаны, например, в виде рацематов или со всеми остальными или с выбранными остальными стереоизомерами. Хиральные центры по настоящему изобретению могут иметь конфигурацию R или S, как определено в Рекомендациях IUPAC 1974. Соединение в соответствии с настоящим изобретением можно использовать в терапии.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в терапии для лечения или предотвращения заболеваний, опосредованных тирозинкиназой Брутона (Btk). Заболевания, опосредованные Btk, или состояния, опосредованные Btk, при использовании в настоящей заявке, означают любое болезненное состояние или другое опасное состояние, в котором центральную роль играют В-клетки, тучные клетки, миелоидные клетки или остеокласты. Эти заболевания включают, но не ограничиваются ими, иммунные, аутоиммунные и воспалительные заболевания, аллергии, инфекционные заболевания, резорбции костей и пролиферативные заболевания.
Ингибирование активности киназы можно измерить с использованием анализа иммобилизованного металла для фосфосодержащих химических веществ (Immobilized Metal Assay for Phosphochemicals(IMAP)). IMAP представляет собой гомогенный анализ поляризации флуоресценции (FP), основанный на улавливании фосфорилированных пептидных субстратов по принципу сродства. Для IMAP используют меченные флуоресцеином пептидные субстраты, которые при фосфорилировании протеинкиназой связываются с так называемыми наночастицами IMAP, которые дериватизированы с использова- 3 037644 нием комплексов трехвалентных металлов. Связывание приводит к изменению скорости молекулярного движения пептида и приводит к увеличению значения FP, наблюдаемого для флуоресцеиновой метки, присоединенной к пептидному субстрату.
Активность Btk также можно определить в В-клеточных линиях, таких как клетки Ramos, или в первичных клеточных анализах, например, с использованием РВМС или цельной крови человека, обезьяны, крысы или мыши или изолированных спленоцитов обезьяны, крысы или мыши. Ингибирование активности Btk можно исследовать путем измерения анmи-IgM-индуцированной продукции MIP1e (Ramos, РВМС, спленоциты), H2O2-индуцuрованного Btk и PLCy2 фосфорилирования (клетки Ramos) или анти-IgM-индицuрованной В-клеточной пролиферации или экспрессии CD86 на первичных В-клетках (РВМС и спленоциты).
Регуляцию активности Btk также можно определить на тучных клетках человека, обезьяны, крысы или мыши, после дегрануляции, индуцированной активацией FcεR, продукции цитокинов и экспрессии на клеточной поверхности, индуцированной CD63.
Кроме того, регуляцию активности Btk можно определить на CD14+ моноцитах, дифференцированных после обработки при помощи M-CSF до остеокластов и активированных при помощи RANKL.
Активность ингибиторов Btk можно исследовать в спленоцитах мыши после введения in vivo. В типичном эксперименте мыши могут быть умерщвлены через 3 ч после введения соединения. Селезенки удалить у обработанных мышей для выделения спленоцитов. Спленоциты можно поместить в 96луночные культуральные планшеты и стимулировать при помощи анти-IgM, без дальнейшего добавления соединений. Стимуляцию В-клеток, индуцированных анти-IgM, и их ингибирование Btk ингибиторами можно измерить на основании В-клеточной пролиферации, продукции MIP1e или экспрессии CD86 на спленоцитных В-клетках CD19+.
Эффективность ингибиторов Btk также можно исследовать в мышиной модели коллагениндуцированного артрита с использованием терапевтического протокола при начале лечения после возникновения заболевания, с использованием измерительной оценки болезни, рентгеновского анализа деструкции костной ткани, разрушения хряща и гистологии суставов.
Эффективность ингибиторов Btk на регуляцию активированных тучных клеток можно исследовать in vivo с использованием модели пассивной кожной анафилаксии.
Эффект ингибиторов Btk на резорбцию кости in vivo можно исследовать с использованием крысиной модели OVX. В этой модели у овариэктомированных животных развиваются симптомы остеопороза, которые можно регулировать с использованием ингибитора Btk.
Общий синтез
8-Аминоимидазо[1,5-а]пиразиновые и 4-аминоимидазо[1,5-£][1,2,4]триазиновые производные по настоящему изобретению можно получить способами, хорошо известными в области органической химии. См., например, J. March, Advanced Organic Chemistry 4th Edition, John Wiley and Sons. При последовательном осуществлении синтеза может быть необходимым и/или желательным защитить чувствительные или реактивные группы в любой из соответствующих молекул. Это достигается при помощи обычных защитных групп, таких как те, которые описаны в T.W. Greene and P.G.M. Wutts Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition, John Wiley and Sons, 1999. Защитные группы необязательно удаляют на удобной для этого последующей стадии с использованием способов, хорошо известных в данной области.
Продукты реакций необязательно выделяют и очищают, при желании с использованием обычных способов, но не ограничиваясь ими, таких как фильтрование, перегонка, кристаллизация, хроматография и подобные. Для характеристики таких веществ необязательно используют обычные средства, включая физические константы и спектральные данные.
8-Аминоимидазо[1,5-а]пиразиновые соединения формулы I, где Ri-R5 имеют ранее определенные значения, можно получить общим путем синтеза, показанным на схеме I.
- 4 037644
Схема I
R2
VI VII ιχ ,
Восстановление 3-хлорпиразин-2-карбонитрила (II) можно осуществить путем гидрирования в присутствии подходящей системы катализаторов и растворителя, например никеля Ренея, с получением (3хлорпиразин-2-ил)метанамина (III). Это соединение затем можно подвергнуть взаимодействию с соответствующим образом амин-защищенной аминокислотой. Реакцию Cbz-N(R2)CR3R4)СООН можно осуществлять в растворителе, таком как DMF, ТГФ или DCM, в присутствии основания, такого как DIPEA, N-метилморфолин, 4-DMAP или триэтиламин, и в присутствии связующего реагента, такого как РуВОР, TBTU, EDCI или HATU, с образованием N-((3-хлорпирαзин-2-ил)метил)амида IV. Циклизацию хлорпиразина IV можно осуществить с использованием агентов конденсации, таких как фосфороксихлорид, в условиях нагревания с получением 8-хлоримидазо[1,5-а]пиразиновых производных V. Последующее бромирование можно осуществить с использованием брома или N-бромсукцинимида в подходящем растворителе, таком как DCM или DMF, при соответствующей температуре, с получением соединений формулы VI. 8-Аминоимидазо[1,5-а]пиразиновые производные (VII) можно получить из соединений VI с использованием аммиака (газ) в изопропаноле при повышенной температуре в сосуде высокого давления (>4 атм). Соединения формулы IX можно получить из соединений формулы VII с использованием соответствующей бороновой кислоты или пинаконового сложного эфира (VIII), в присутствии подходящей палладиевой каталитической системы и растворителя, например комплекса бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(П)хлорида или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в присутствии карбоната калия в смеси диоксан/вода, с получением соединений формулы IX. Наконец, отщепление защитной группы соединений с формулой IX дает незащищенный амин, который после функционализации с использованием способов, хорошо известных в этой области техники, и соответствующих реакционноспособных групп, имеющих определенные выше значения, дает соединения формулы I. Примером такой защитной стратегии является использование бензилоксикарбонильной защитной группы для защиты амина от используемых аминокислот, что после снятия защиты с использованием 33% HBr/НОАс или концентрированной НС1, давало в результате амины.
Аминокислоты HN(R2)CR3R4)COOH являются либо коммерчески доступными, либо их можно легко получить с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области органической химии, для введения защитных групп, таких как бензилоксикарбонил или трет-бутилоксикарбонил.
Палладиевые катализаторы и условия для образования пинаконовых эфиров или для связывания бороновых кислот или пинаконовых эфиров с 1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-8-амином хорошо известны специалистам в области органической химии, см., например, Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Associate Editor), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002.
4-Аминоимидазо[1,5-£][1,2,4]триазиновые соединения формулы I, где Ri-R5 имеют ранее определенные значения, можно получить общим синтетическим способом, показанным на схеме II.
- 5 037644
Схема II
Исходное вещество 3-амино-6-(аминометил)-1,2,4-триазин-5(4Н)-он X можно получить посредством реакции конденсации этилбромпирувата, дибензиламина и аминогуанидинкарбоната с последующим дебензилированием путем гидрирования над Pd-C катализатором [Mitchel, W.L.et al., J. Heterocycl. Chem. 21 (1984) рр697]. Это соединение может затем взаимодействовать соответствующим образом с аминзащищенной аминокислотой. Реакцию Cbz-N(R2) CR3R4)COOH можно осуществлять в растворителе, таком как DMF, ТГФ или DCM, в присутствии основания, такого как DIPEA, N-метилморфолин, 4-DMAP или триэтиламин, и в присутствии связующего реагента, такого как РуВОР, TBTU, EDCI или HATU, с образованием N-((3-амино-5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-6-ил)метил)амида XI. Циклизацию аминотриазинона XI можно осуществить с использованием агентов конденсации, таких как фосфороксихлорид, в условиях нагревания с получением производных 2-аминоимидазо[1,5-Ц[1,2,4]триазин-4(3Н)-она XII. Последующее йодирование можно осуществить с использованием йода или N-йодсукцинимида в подходящем растворителе, таком как DCM или DMF, при соответствующей температуре с получением соединений формулы XIII. Удаление 2-аминогруппы в производных 2-аминоимидазо[1,5-1][1,2,4]триазин4(3Н)-она XIII можно осуществить с использованием трет-бутилнитрита в растворителях, таких как DMF/ТГФ, при комнатной температуре с образованием производных имидазо[1,5-1][1,2,4]триазин-4(3Н)она XIV.
Производные 4-аминоимидазо[1,5-1][1,2,4]триазина (XV) можно получить из соединений XIV с использованием фосфороксихлорида, 1,2,4-триазола в пиридине и последующим аммонолизом с использованием аммиака (газ) в изопропаноле при комнатной температуре. Соединения формулы XVI можно получить из соединений формулы XV с использованием соответствующей бороновой кислоты или пинаконового эфира (VIII) в присутствии подходящей палладиевой каталитической системы и растворителя, например комплекса бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(И)хлорид или тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) в присутствии карбоната калия в смеси диоксан/вода, с получением соединений формулы XVI. Наконец, отщепление защитной группы соединений с формулой XVI дает незащищенный амин, который после функционализации с использованием способов, хорошо известных в этой области техники, и соответствующих реакционноспособных групп, имеющих определенные выше значения, дает соединения формулы I. Примером такой защитной стратегии является использование бензилоксикарбонильной защитной группы для защиты амина от используемых аминокислот, что после снятия защиты с использованием 33% HBr/НОАс или концентрированной HCl давало в результате амины.
Аминокислоты HN(R2)CR3R4)COOH являются либо коммерчески доступными, либо их можно легко получить с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области органической химии, для введения защитных групп, таких как бензилоксикарбонил или трет-бутилоксикарбонил.
Палладиевые катализаторы и условия для образования пинаконовых эфиров или для связывания бороновых кислот или пинаконовых эфиров с 1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-8-амином хорошо известны специалистам в области органической химии, см., например, Ei-ichi Negishi (Editor), Armin de Meijere (Associate Editor), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 2002.
Настоящее изобретение также охватывает своим объемом все стереоизомерные формы 8аминоимидазо[1,5-а]пиразиновых и 4-аминоимидазо[1,5-Ц[1,2,4]триазиновых производных в соответствии с настоящим изобретением, являющиеся результатом, например, конфигурационной или геометрической изомерии. Такие стереоизомерные формы представляют собой энантиомеры, диастереоизомеры, цис- и транс-изомеры и т.д. Например, когда азепан-2-карбоновую кислоту используют в качестве ами
- 6 037644 нокислоты, существует смесь двух энантиомеров. В случае отдельных стереоизомеров соединений формулы I или их солей или сольватов настоящее изобретение включает вышеуказанные стереоизомеры, по существу, свободные от, т.е. связанные с менее чем 5%, предпочтительно менее 2% и, в частности, менее 1%, другого стереоизомера. Смеси стереоизомеров в любой пропорции, например, рацемическая смесь, содержащая, по существу, равные количества двух энантиомеров, также включены в объем настоящего изобретения.
Для хиральных соединений хорошо известны в данной области методы асимметрического синтеза, в результате чего получают чистые стереоизомеры, например синтез с хиральной индукцией, синтез, исходя из хиральных промежуточных соединений, энантиоселективные ферментативные преобразования, разделение стереоизомеров с использованием хроматографии на хиральной среде. Такие способы описаны в Chirality in Industry (под ред. A.N. Collins, G.N. Sheldrake and J. Crosby, 1992; John Wiley). Таким же образом в данной области хорошо известны способы синтеза геометрических изомеров.
8-Аминоимидазо[1,5-а]пиразиновые и 4-аминоимидазо[1,5-Д[1,2,4]триазиновые производные по настоящему изобретению, которые могут быть в форме свободного основания, можно выделить из реакционной смеси в виде фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли также можно получить путем обработки свободного основания формулы I органической или неорганической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота и аскорбиновая кислота.
8-Аминоимидазо[1,5-а]пиразиновые и 4-аминоимидазо[1,5-Д[1,2,4]триазиновые производные по настоящему изобретению также существуют в виде аморфных форм. Также возможны несколько кристаллических форм. Все физические формы включены в объем настоящего изобретения.
Изобретение проиллюстрировано следующими примерами.
Примеры
Следующие примеры представляют собой иллюстративные варианты воплощения настоящего изобретения, при этом никоим образом не ограничивая объем настоящего изобретения. Реагенты являются коммерчески доступными или их получают в соответствии с процедурами, описанными в литературе.
Масс-спектрометрия: спектры, получаемые методом электронного распыления, регистрировали на масс-спектрометре Applied Biosystems API-165 с одной квадрупольной линзой в режиме чередования положительных и отрицательных ионов, с использованием проточно-инжекционного метода. Массовый диапазон составлял 120-2000 Да, и сканирование осуществляли с размером шага 0,2 Да, капиллярное напряжение устанавливали на 5000 В. Для распыления использовали N2-газ.
LC-MS спектрометр (Waters) детектор: PDA (200-320 нм), масс-детектор: ZQ.
Элюенты: А: ацетонитрил с 0,05% трифторуксусной кислоты, В: ацетонитрил/вода = 1/9 (об./об.) с 0,05% трифторуксусной кислоты.
Метод LCMS (А).
Колонка 1: Chromolith Performance, RP-18e, 4,6x100 мм, градиентный метод: поток: 4 мл/мин.
Время (мин.) А (%) В (%)
0, 00 100 0
3, 60 0 100
4, 00 0 100
4, 05 100 0
Метод LCMS (В). 6, 00 100 0
Колонка 2: XBridge C18, 3,5 мкм, 4,6x20 мм, градиентный метод: поток: 4 мл/мин.
Время (мин.) А (%) В (%)
0, 0 100 0
1, 60 0 100
3,10 0 100
3,20 100 0
5, 00 100 0
UPLC: система Water acquity UPLC; колонка: ВЕН С18 1,7 мкм, 2,1x100 мм, детектор: PDA (200320 нм), масс-детектор: SQD.
Элюенты: А: ацетонитрил с 0,035% трифторуксусной кислоты, В: ацетонитрил/вода=1/9 (об./об.) с 0,035% трифторуксусной кислоты.
- 7 037644
Метод UPLC (А) UPLC (В) UPLC (С)
Метод 60-100 Метод 40-80 Метод 0_60
Поток: 0,75 Поток: 0, 65 Поток: 0, 60
мл/мин мл/1 мин мл/мин
Время А(%) В (%) А(%) В(%) А(%) В(%)
(мин.) 0, 0 40 60 60 40 100 0
3, 00 0 100 20 80 40 60
3,20 0 100 0 100 0 100
3, 69 0 100 0 100 0 100
3,70 40 60 60 40 100 0
Препаративную ВЭЖХ осуществляли на колонке (50x10 мм в.д., 5 мкм, Xterra Prep MS C18) при скорости потока 5 мл/мин, объем вводимой пробы 500 мкл, при комнатной температуре и УФ-детекции при 210 нм.
Следующие сокращения используют повсеместо в настоящей заявке в соответствии с химической терминологией:
HATU O-(7-Азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат
Cbz Бензилоксикарбонил
DMF Ν,N-Диметилформамид
DCM Дихлорметан
EtOAc Этилацетат
DI PEA Ν,N-Диизопропилэтиламин
ТГФ Тетрагидрофуран
EtOH Этанол
EDCI.HCl 1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид.
4-DMAP гидрохлорид 4-Диметиламинопиридин
PyBOP О-Бензотриазол-1-ил-окситриспирролидинофосфоний
TBTU гексафторфосфат 0-Бензотриазол-1-ил-П,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуроний
HBr тетрафторборат Бромистый водород
HCl Хлористый водород
HOAc Уксусная кислота
Z Бензилоксикарбонил
Pro Пролин
POC13 Фосфороксихлорид
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография
UPLC LiHMDS Гексаметилдисилазид лития
MeOH Метанол
Gly Глицин
Ala Аланин
n-BuLi н-Бутиллитий
CO2 Диоксид углерода
Названия конечных продуктов в примерах были получены с использованием Chemdraw Ultra (версия 9.0.7).
- 8 037644
Промежуточное соединение 1.
ci ci CI
(S)-Бензил 2-(8-амино-1 -бромимидазо [ 1,5-а]пиразин-3 -ил)пирролидин-1 -карбоксилат.
(а) (3-Хлорпиразин-2-ил)метанамин.гидрохлорид.
К раствору 3-хлорпиразин-2-карбонитрила (160 г, 1,147 моль) в уксусной кислоте (1,5 л) добавляли никель Ренея (50% суспензия в воде, 70 г, 409 ммоль). Полученную смесь перемешивали под давлением 4 бар (4,079 кг/см2) водорода при комнатной температуре в течение ночи. Никель Ренея удаляли при помощи фильтрации через декалит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и упаривали совместно с толуолом. Оставшееся твердое коричневое вещество растворяли в этилацетате при 50°С и охлаждали на бане со льдом. Добавляли 2М раствор хлористого водорода в диэтиловом эфире (1,14 л) в течение 30 мин. Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение уик-энда. Кристаллы собирали при помощи фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении при 40°С. Полученное твердое коричневое вещество растворяли в метаноле при 60°С. Смесь фильтровали и частично концентрировали, охлаждали до комнатной температуры и добавляли диэтиловый эфир (1000 мл). Смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Образованные твердые вещества собирали при помощи фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении при 40°С с получением 153,5 г (3-хлорпиразин-2-ил)метанамин.гидрохлорида в виде коричневого твердого вещества (74,4%, содержание 77%).
(b) (S)-бензил 2-((3-хлорпиразин-2-ил)метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат.
К раствору (3-хлорпиразин-2-ил)метанамин.HCl (9,57 г, 21,26 ммоль, 40 вес.%) и Z-Pro-OH (5,3 г, 21,26 ммоль) в дихлорметане (250 мл) добавляли триэтиламин (11,85 мл, 85 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Через 15 мин перемешивания при 0°С добавляли HATU (8,49 г, 22,33 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь промывали 0,1М раствором HCl, 5% раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Продукт очищали с использованием хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат=1/4 об./об.%) с получением 5 г (S)-бензил 2-((3-хлорпиразин-2ил)метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилата (62,7%).
(c) (S)-Бензил 2-(8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3 -ил)пирролидин-1 -карбоксилат.
(S)-Бензил 2-((3-хлорпиразин-2-ил)метилкарбамоил)пирролидин-1-карбоксилат (20,94 ммоль, 7,85 г) растворяли в ацетонитриле (75 мл), добавляли 1,3-диметил-2-имидазолидинон (62,8 ммоль, 6,9 мл, 7,17 г) и реакционную смесь охлаждали до 0°С перед добавлением POCl3 (84 ммоль, 7,81 мл, 12,84 г) по каплям, поддерживая при этом температуру около 5°С. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 60-65°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали осторожно в 25% раствор гидроксида аммония в воде (250 мл)/колотый лед (500 мл) с получением желтой суспензии (рН ~8-9), которую перемешивали в течение 15 мин до тех пор, пока в суспензии больше не оставалось льда. Добавляли этилацетат, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х). Органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 7,5 г неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали с использованием хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат=1/4 об./об.%) с получением 6,6 г (S)-бензил 2-(8хлоримидазо [ 1,5-а]пиразин-3 -ил)пирролидин-1 -карбоксилата (88%).
(d) (S)-Бензил 2-(1 -бром-8-хлоримидазо [1,5 -а]пиразин-3 -ил)пирролидин-1 -карбоксилат.
N-Бромсукцинимид (24,69 ммоль, 4,4 г) добавляли к перемешиваемому раствору (S)-бензил 2-(8хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (24,94 ммоль, 8,9 г) в DMF (145 мл). Реакционную смесь перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Смесь выливали (медленно) в перемешиваемую смесь воды (145 мл), этилацетата (145 мл) и насыщенного солевого раствора (145 мл). Смесь затем переносили в делительную воронку и экстрагировали. Водный слой экстрагировали при помощи 2х145 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывали при помощи 3х300 мл воды, 300 мл насыщенного солевого раствора, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Продукт
- 9 037644 очищали с использованием хроматографии на силикагеле (этилацетат/гептан=3/1 об./об.%) с получением
8,95 г (S)-бензил 2-(1-бром-8-хлоримидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (82,3%).
(e) (S)-Бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат.
(S)-Бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил) пирролидин-1-карбоксилат (20,54 ммоль, 8,95 г) суспендировали в 2-пропаноле (113 мл) в сосуде высокого давления. 2-Пропанол (50 мл) охлаждали до -78°С в предварительно взвешенной колбе (с пробкой и магнитным стержнем) и загружали газообразный аммиак (646 ммоль, 11 г) в течение 15 мин. Полученный раствор добавляли к суспензии в сосуде высокого давления. Сосуд закрывали и перемешивали при комнатной температуре и наблюдали небольшое увеличение давления. Затем суспензию нагревали до 110°С, что привело к повышению давления до 4,5 бар (4,589 кг/см2). Чистый раствор перемешивали при 110°С, 4,5 бар в течение ночи. Через 18 ч давление оставалось 4 бар. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток суспендировали в этилацетате и далее промывали водой. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 7,35 г (S)-бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (86%).
Промежуточное соединение 2.
(S)-4-(8-Амино-3-(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид.
(a) (S)-Бензил 2-(8-амино-1-(4-(пиридин-2-илкарбамоил)фенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3ил)пирролидин-1-карбоксилат.
(S)-Бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилат (0,237 ммоль, 98,5 мг) и 4-(пиридин-2-ил-аминокарбонил)бензолбороновую кислоту (0,260 ммоль, 63,0 мг) суспендировали в смеси 2N водного раствора карбоната калия (2,37 ммоль, 1,18 мл) и диоксана (2,96 мл).
Азот барботировали через смесь с последующим добавлением 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(П)хлорида (0,059 ммоль, 47,8 мг). Реакционную смесь нагревали в течение 20 мин при 140°С в микроволновой печи. В реакционную смесь добавляли воду с последующей экстракцией этилацетатом (2х). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния и упаривали. Продукт очищали с использованием силикагеля и смеси дихлорметан/метанол=9/1 об./об.% в качестве элюента с получением 97,1 мг (S)-бензил 2-(8-амино-1-(4-(пиридин2-илкарбамоил)фенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилата (77%).
(b) (S)-4-(8-Амино-3-(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид.
К (S)-бензил 2-(8-амино-1-(4-(пиридин-2-илкарбамоил)фенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1-карбоксилату (0,146 ммоль, 78 мг) добавляли раствор 33% бромистоводородная кислота/уксусная кислота (11,26 ммоль, 2 мл) и смесь оставляли при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Водную фазу нейтрализовали с использованием 2N раствора гидроксида натрия и затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 34 мг (S)-4-(8-амино-3-(пирролидин-2ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамида (58%).
- 10 037644
Пример 1.
о /
-N / Н
А nh2
ГУ I । /? Х-ЛУ/ О (S)-4-(3-(1-Акрилоилпирролидин-2-ил)-8-аминоимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид.
К раствору (S)-4-(8-амино-3-(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2ил)бензамида (0,626 ммоль, 250 мг) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,626 ммоль, 0,087 мл, 63,3 мг) и по каплям добавляли акрилоилхлорид (0,657 ммоль, 0,053 мл, 59,5 мг). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния. После упаривания остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением 126 мг (S)-4-(3-(l-aкрилоилпирролидин-2-ил)-8аминоимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамида (44,4% выход).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,50 мин; m/z 454,3 (М+Н)+.
Пример 2.
(S,E)-4-(8-амино-3-(1-(4-(пирролидин-1-ил)бут-2-еноил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1ил) -N-(пиридин-2 -ил) бензамид.
К раствору (S)-4-(8-амино-3-(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2ил)бензамида (промежуточное соединение 2b, 19,7 мг, 0,049 ммоль), триэтиламина (20 мг, 0,197 ммоль, 0,027 мл) и гидрохлорида (Е)-4-(пирролидин-1-ил)бут-2-еновой кислоты (9,45 мг, 0,049 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли HATU (18,75 мг, 0,049 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Смесь промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Фракции, содержащие продукт, собирали и упаривали досуха с получением 7,1 мг (S,E)-4-(8-амино-3-(1-(4-(пирролидин-1-ил)бут-2еноил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамида (26,8% выход).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,25 мин; m/z 537,4 (М+Н)+.
- 11 037644
Пример 3.
(S,E)-4-(8-амино-3-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из соединения, описанного в промежуточном соединении 2b, и (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (11,8 мг, 46,6%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,29 мин; m/z 511,0 (м+Н)+.
Промежуточное соединение 3. (Е)-4-Метоксибут-2-еновая кислота.
Метоксид натрия (30%/метанол, 30,3 ммоль, 5,68 мл) добавляли через стеклянный шприц к перемешиваемому раствору 4-бромкротоновой кислоты (6,06 ммоль, 1 г) в метаноле (60 мл) при комнатной температуре. Светло-желтый раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения реакционной смеси растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой (50 мл) и диэтиловым эфиром (50 мл). Добавляли 2М водный раствор гидрохлорида (3,5 мл) до тех пор, пока рН не достигал ~рН 1. Водный слой отделяли и экстрагировали диэтиловым эфиром (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 650 мг (Е)-4-метоксибут-2-еновой кислоты (92%).
Пример 4.
(S,E)-4-(8-амино-3-(1-(4-метоксибут-2-еноил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N(пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из соединения, описанного в промежуточном соединении 2b, и (Е)-4-метоксибут-2-еновой кислоты (промежуточное соединение 3), с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 29,9%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,58 мин; m/z 498,3 (М+Н)+.
- 12 037644
Пример 5.
^)-4-(8-Амино-3-(1-(2-хлорпиримидин-4-карбонил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)N-(пиридин-2 -ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из соединения, описанного в промежуточном соединении 2b, и 2-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (8,3 мг, 40,4%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,64 мин; m/z 540,1 (М+Н)+.
Пример 6.
(S)-4-(8-Амино-3-(1-бут-2-иноилпирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из соединения, описанного в промежуточном соединении 2b, и 2-бутиновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (10,5 мг, 18,0%).
Данные: LCMS (В) Rt: 2,08 мин; m/z 466,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 4.
N-(4-Фторпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
(a) 4- (4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоилхлорид.
К холодному (0°С) раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты
- 13 037644 (40,3 ммоль, 10,01 г) в дихлорметане (206 мл) добавляли каталитическое количество DMF. Раствор оксалилхлорида (101 ммоль, 8,66 мл, 12,8 г) добавляли по каплям. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением 10,9 г неочищенного 4(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоилхлорида (101%).
(b) N-(4-фторпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоилхлорида (1,688 ммоль, 450 мг) в ацетонитриле (24,8 мл) добавляли 2-амино-4-фторпиридин (4,22 ммоль, 473 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали до небольшого объема, добавляли 3% водный раствор лимонной кислоты (18 мл) и смесь экстрагировали ди хлорметаном (2x15 мл). Объединенный органический слой промывали 3% водным раствором лимонной кислоты, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 542,2 мг N-(4фторпиридин-2-ил)-4-(4, 4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (94%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Промежуточное соединение 5.
(S)-4-(8-Амино-3-(пирролидин-2-ил)имидαзо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-фторпиридин-2-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 2b, из (S)-бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1карбоксилата (промежуточное соединение 1е) и N-(4-фторпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 4b) с получением указанного в заголовке соединения (331 мг, 93%).
Пример 7.
(S,E)-4-(8-Амино-3-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-2-ил)имидαзо[1,5-а]пирαзин-1ил)-N-(4-фторпиридин-2-ил)бензамид
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из соединения, описанного в промежуточном соединении 5, и (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (33,4 мг, 54,1%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,72 мин; m/z 529,3 (М+Н)+.
- 14 037644
Промежуточное соединение 6.
N-(4-Метилпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
К перемешиваемому раствору 4-метилпиридин-2-амина (7,86 ммоль, 850 мг) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям раствор 1М LiHMDS в ТГФ (8,0 ммоль, 8 мл). Когда реакционная смесь становилась темно-зеленой, добавляли по каплям раствор 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензоилхлорида (9,6 ммоль, 2,56 г) в дихлорметане (55 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем концентрировали. Добавляли 3% водный раствор лимонной кислоты (18 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2x15 мл). Объединенный органический слой промывали 3% водным раствором лимонной кислоты, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток растворяли в ТГФ (15 мл) и добавляли 6М NaOH раствор (15 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат и слои разделяли. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (элюент: DCM/MeOH=98/2 до DCM/MeOH=95/5) с получением 1,1 г N-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (40,7%).
Промежуточное соединение 7.
(S)-4-(8 - Амино -3 -(пирролидин-2-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-1 -ил) -N-(4 -метилпиридин-2 ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 2, из (S)-бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1карбоксилата (промежуточное соединение 1е) и N-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 6) с получением указанного в заголовке соединения (125,5 мг, 82%).
- 15 037644
Пример 8.
(S)-4-(8-Амино-3-(1-бут-2-иноилпирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-метилпиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из (S)-4-(8-амино-3(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-метилпиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 7) и 2-бутиновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (6,3 мг, 27,2%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,56 мин; m/z 4 8 0,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 8.
N-(4-Пропилпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 6, исходя из 4-пропилпиридин-2-амина, с получением указанного в заголовке соединения (371,5 мг, 54,1%).
Промежуточное соединение 9.
(S)-4-(8 - Амино -3 -(пирролидин-2-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-1 -ил) -N-(4 -пропилпиридин-2 ил)бензамид.
- 16 037644
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 2, из (S)-бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1карбоксилата (промежуточное соединение 1е) и N-(4-пропилпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 8) с получением указанного в заголовке соединения (147,8 мг, 93%).
Пример 9.
(S,E)-4-(8-Амино-3-(1-(4-метоксибут-2-еноил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4пропилпиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из (S)-4-(8-амино-3(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-пропилпиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 9) и (Е)-4-метоксибут-2-еновой кислоты (промежуточное соединение 3) с получением указанного в заголовке соединения (30,9 мг, 65,7%).
Данные: UPLC (С) Rt: 2,73 мин; m/z 566,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 10.
4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 6, исходя из 4-(трифторметил)пиридин-2-амина, с получением указанного в заголовке соединения (657,2 мг, 89%).
- 17 037644
Промежуточное соединение 11.
(S)-4-(8-Амино-3-(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 2, из (S)-бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1карбоксилата (промежуточное соединение 1е) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ы-(4(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 10) с получением указанного в заголовке соединения (163 мг, 87%).
Пример 10.
(S)-4-(8-Амино-3-(1-бут-2-иноилпирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из (S)-4-(8-амино-3(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-Ы-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 11) и 2-бутиновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (7,1 мг, 31,1%).
Данные: UPLC (С) Rt: 2,63 мин; m/z 534,2 (М+Н)+.
- 18 037644
Промежуточное соединение 12.
Н-(4-Этилпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 4, исходя из 4-этилпиридин-2-амина, с получением указанного в заголовке соединения (334,5 мг, 50,6%).
Промежуточное соединение 13.
(S)-4-(8-Амино-3-(пирролидин-2-ил)имидαзо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-этилпиридин-2-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 2, из (S)-бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1карбоксилата (промежуточное соединение 1е) и Н-(4-этилпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 12) с получением указанного в заголовке соединения (133,8 мг, 89%).
Пример 11.
(S,E)-4-(8-Amuho-3 -(1 -(4-метоксибут-2-еноил)пирролидин-2-ил)имидазо [1,5-а] пиразин-1 -ил)-Н-(4этилпиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из (S)-4-(8-амино-3(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-Н-(4-этилпиридин-2-ил)бензамида (промежуточное со- 19 037644 единение 13) и (Е)-4-метоксибут-2-еновой кислоты (промежуточное соединение 3) с получением указанного в заголовке соединения (10,6 мг, 28,8%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,60 мин; m/z 526,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 14.
N-(4,5,6,7-Тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензамид.
(a) 4-Бром-N-(4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)бензамид.
4-Бромбензоилхлорид (1,5 г, 6,8 3 ммоль) и 4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2-амин (1,054 г, 6,83 ммоль) растворяли в пиридине (15 мл) и перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Образовавшееся твердое вещество фильтровали, промывали водой. Твердые вещества дважды совместно упаривали с толуолом с получением 1,8 г 4бром-N-(4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)бензамида (78%) в виде желтого твердого вещества.
(b) N-(4,5,6,7-Тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ил)бензамид.
К раствору 4-бром-N-(4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)бензамида (1,8 г, 5,34 ммоль) в диоксане (40 мл) добавляли бис(пинаконато)дибор (1,762 г, 6,94 ммоль) и ацетат калия (1,048 г, 10,68 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом. Затем добавляли 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорид (0,218 г, 0,267 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры и после добавления воды экстрагировали три раза при помощи EtOAC. Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с использованием хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат от 3/7 до 7/3 об./об.%) с получением 600 мг N-(4,5,6,7тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (29,3%).
Промежуточное соединение 15.
s | n
о /
-N / Н
Г/ nh2 \ I /N
NH (S)-4-(8-Амино-3-(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 2, из (S)-бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1карбоксилата (промежуточное соединение 1е) и N-(4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 14b) с получением указанного в заголовке соединения (260 мг, 60%).
- 20 037644
Пример 12.
(S)-4-(8-Амино-3-(1-бут-2-иноилпирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из (S)-4-(8-амино-3(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 15) и 2-бутиновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 19,2%).
Данные: UPLC (С) Rt: 2,41 мин; m/z 526,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 16.
2-Фтор-К-(пиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 14, исходя из 4-бром-2-фторбензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (2,54 г, 76%).
Промежуточное соединение 17.
(S)-4-(8-Амино-3-(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-фтор-N-(пиридин-2ил)бензамид.
- 21 037644
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 2, из (S)-бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1карбоксилата (промежуточное соединение 1е) и 2-фтор-Х-(пиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 16) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг, 16%).
Пример 13.
(S)-4-(3-(1-Акрилоилпирролидин-2-ил)-8-аминоимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-фтор-N-(пиридин-2ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, из ^)-4-(8-амино-3(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-фтор-Х-(пиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 17) и акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 38,4%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,67 мин; m/z 472,3 (м+Н)+.
Промежуточное соединение 18.
2-Метокси-М-(пиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 14, исходя из 4-бром-2-метоксибензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 90%).
Промежуточное соединение 19.
- 22 037644 (S)-4-(8-Амино-3-(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-метокси-N-(пиридин-2ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 2, из (S)-бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1карбоксилата (промежуточное соединение 1е) и 2-метокси-№(пиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 18) с получением указанного в заголовке соединения (175 мг, 56,6%).
Пример 14.
(S)-4-(3-(1-Акрилоилпирролидин-2-ил)-8-аминоимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-метокси-N(пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, из ^)-4-(8-амино-3(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-метокси-N-(пиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 19) и акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 35,5%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,74 мин; m/z 484,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 20.
(S)-4-(8-Амино-3-(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]nиразин-1-ил)-N-(тиазол-2-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 2, из (S)-бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин-1карбоксилата (промежуточное соединение 1е) и коммерчески доступного N-2-тиазолил 4-борбензамида с получением указанного в заголовке соединения (229 мг, 73,1%).
- 23 037644
Пример 15.
(S,E)-4-(8-Амино-3-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1ил)-N-(тиазол-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из ^)-4-(8-амино-3(пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(тиазол-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 20) и (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (18,9 мг, 29,7%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,38 мин; m/z 517,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 21.
(S)-4-(8-Амино-3-(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты с получением (S)бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата. Следующая далее реакция с коммерчески доступной 4-(пиридин-2-ил-аминокарбонил)бензолбороновой кислотой, аналогичная описанной для промежуточного соединения 2, давала указанное в заголовке соединение (491 мг, 91%).
Пример 16.
- 24 037644 (S,E)-4-(8-Амино-3-(1-(4-метоксибут-2-еноил)пиперидин-2-ил)имидαзо[1,5-а]пирαзин-1-ил)-N(пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из (S)-4-(8-амино-3(пиперидин-2-ил)имидазо[ 1,5-а]пиразин-1 -ил)-Ы-(пиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 21) и (Е)-4-метоксибут-2-еновой кислоты (промежуточное соединение 3) с получением указанного в заголовке соединения (21,1 мг, 54,3%).
Данные: LCMS (В) Rt: 2,22 мин; m/z 512,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 22.
(S)-4-(8-Амино-3-(пиnеридин-2-ил)имидαзо[1,5-а]пирαзин-1-ил)-N-(4-фторпиридин-2-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-1-(бензилоксикарбонил)пиnеридин-2-карбоновой кислоты с получением (S)бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата. Следующая далее реакция с П-(4-фторпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (промежуточное соединение 4), аналогичная описанной для промежуточного соединения 2, давала указанное в заголовке соединение (160 мг, 71,8%).
Пример 17.
(S)-4-(3-(1-Акрилоилпиперидин-2-ил)-8-аминоимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-фторпиридин-2ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, из (S)-4-(8-амино-3(пиперидин-2-ил)имидазо [ 1,5-а]пиразин-1 -ил)-П-(4-фторпиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 22) и акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 42,7%).
Данные: UPLC(C) Rt: 2,29 мин; m/z 486,3 (М+Н)+.
- 25 037644
Промежуточное соединение 23.
NC
К-(4-Цианопиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 4, исходя из 2-аминоизоникотинонитрила, с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 99%).
Промежуточное соединение 24.
NC
(S)-4-(8-Амино-3-(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-цианопиридин-2-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты с получением (S)бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата. Следующая далее реакция с К-(4-цианопиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (промежуточное соединение 23), аналогичная описанной для промежуточного соединения 2, давала указанное в заголовке соединение (82 мг, 35,7%).
Пример 18.
NC
- 26 037644 (S)-4-(3-(1-Акрилоилпиперидин-2-ил)-8-аминоимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-цианопиридин-2ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, из ^)-4-(8-амино-3(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-цианопиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 24) и акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (4,8 мг, 10,4%).
Данные: UPLC(C) Rt: 2,31 мин.
Промежуточное соединение 25.
F 3C , - N
О / / Н
Г/ nh2 уХ уАуд
I /N ky /N^Z/ (S)-4-(8-Амино-3-(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-(трифторметил)пиридин-2ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты с получением (S)бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата. Следующая далее реакция с 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамидом (промежуточное соединение 10), аналогичная описанной для промежуточного соединения 2, давала указанное в заголовке соединение (144 мг, 59,1%).
Пример 19.
(S)-4-(8-Амино-3-(1-(винилсульфонил)пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, из (S)-4-(8-амино-3(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 25) и этенсульфонилхлорида, полученного в соответствии с процедурой, описанной King et al. в Can. J. Chem. 66 (1988) рр. 1109-1116, с получением указанного в заголовке соединения (6,1 мг, 20,5%).
Данные: UPLC(B) Rt: 1,24 мин; m/z 572,2 (М+Н)+.
- 27 037644
Промежуточное соединение 26.
N-(Пиримидин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 14, исходя из 2-аминопиримидина, с получением указанного в заголовке соединения (855 мг, 42,6%).
Промежуточное соединение 27.
(S)-4-(8-Амино-3-(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пuразин-1-ил)-N-(пиримидин-2-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-1-(бензилоксикарбонил)пиперuдин-2-карбоновой кислоты с получением (S)бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата. Следующая далее реакция с N-(пиримидин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (промежуточное соединение 26), аналогичная описанной для промежуточного соединения 2, давала указанное в заголовке соединение (100,8 мг, 95,4%).
Пример 20.
(S)-4-(3-(1-Акрилоилпиперидин-2-ил)-8-аминоимидазо[1,5-а]пuрαзин-1-ил)-N-(пиримидин-2ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, из (S)-4-(8-амино-3(пиперидин-2-ил)имидαзо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиримидин-2-ил)бензамида (промежуточное соедине
- 28 037644 ние 27) и акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (5,9 мг, 26,2%).
Данные: UPLC(C) Rt: 1,70 мин; m/z 469,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 28.
N-(4-Метилпиримидин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 14, исходя из 2-амино-4-метилпиримидина, с получением указанного в заголовке соединения (420 мг, 60,6%).
Промежуточное соединение 29.
(S)-4-(8-Амино-3-(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-метилпиримидин-2ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты с получением (S)бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата. Следующая далее реакция с N-(4-метилпиримидин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (промежуточное соединение 28), аналогичная описанной для промежуточного соединения 2, давала указанное в заголовке соединение (83 мг, 50,4%).
Пример 21.
- 29 037644 (S)-4-(3-(1-Акрилоилпиперидин-2-ил)-8-аминоимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-метилпиримидин2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, из (S)-4-(8-амино-3(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-метилпиримидин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 29) и акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (4,5 мг, 27,4%).
Данные: UPLC(C) Rt: 1,79 мин; m/z 483,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 30.
N-(Пиримидин-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 14, исходя из 4-аминопиримидина, с получением указанного в заголовке соединения (1 г, 59,4%).
Промежуточное соединение 31.
(S)-4-(8-Амино-3-(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиримидин-4-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты с получением (S)бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата. Следующая далее реакция с N-(пиримидин-4-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (промежуточное соединение 30), аналогичная описанной для промежуточного соединения 2, давала указанное в заголовке соединение (66 мг, 42,8%).
Пример 22.
- 30 037644 (S)-4-(8-Амино-3-(1-бут-2-иноилпиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пирαзин-1-ил)-N-(пиримидин-4ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из (S)-4-(8-амино-3(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пирαзин-1-ил)-N-(пиримидин-4-ил)бензамида (промежуточное соединение 31) и 2-бутиновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (10,3 мг, 26,9%).
Данные: UPLC (C) Rt: 1,91 мин; m/z 481,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 32.
N-(Пиридαзин-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 14, исходя из 3-аминопиридазина, с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г, 71,3%).
Промежуточное соединение 33.
(S)-4-(8-Амино-3-(пиперидин-2-ил)имидазо[ 1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридазин-3-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты с получением (S)бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пиперидин- 1-карбоксилата. Следующая далее реакция с N-(пиридазин-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (промежуточное соединение 32) и реакция удаления защиты, аналогичные описанным для промежуточного соединения 2, давали указанное в заголовке соединение (258 мг, 85%).
Пример 23.
- 31 037644 (S)-4-(8-Амино-3-(1-бут-2-иноилпиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридазин-3ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из ^)-4-(8-амино-3(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридазин-3-ил)бензамида (промежуточное соединение 33) и 2-бутиновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 31,8%).
Данные: UPLC (C) Rt: 1,92 мин; m/z 4 81,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 34.
N-(Изоксазол-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 14, исходя из 3-аминоизоксазола, с получением указанного в заголовке соединения (1,64 г, 95%).
Промежуточное соединение 35.
(S)-4-(8-Амино-3-(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(изоксазол-3-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты с получением (S)бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата. Следующая далее реакция с N-(изоксазол-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (промежуточное соединение 34) и реакция удаления защиты, аналогичные описанным для промежуточного соединения 2, давали указанное в заголовке соединение (72 мг, 129%).
Пример 24.
- 32 037644 (S)-4-(8-Амино-3-(1-бут-2-иноилпиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(изоксазол-3ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из (S)-4-( 8-амино-3(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-Ы-(изоксазол-3-ил)бензамида (промежуточное соединение
35) и 2-бутиновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (2 мг, 6,6%).
Данные: UPLC (C) Rt: 2,23 мин; m/z 470,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 36.
s | \χ-Ν о /
А—Ν / н
С/ °
Ы-(5-Этилтиазол-2-ил)-4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 4, исходя из 5-этилтиазол-2-амина, с получением указанного в заголовке соединения (191 мг, 34,2%).
Промежуточное соединение 37.
(S)-4-(8-Амино-3-(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(5-этилтиазол-2-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты с получением (S)бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата. Следующая далее реакция с Ы-(5-этилтиазол-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (промежуточное соединение 36) и реакция удаления защиты, аналогичные описанным для промежуточного соединения 2, давали указанное в заголовке соединение (146 мг, 52,4%).
- 33 037644
Пример 25.
(S,E)-4-(8-Амино-3-(1-(4-метоксибут-2-еноил)пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(5этилтиазол-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из ^)-4-(8-амино-3(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-Ы-(5-этилтиазол-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 37) и (Е)-4-метоксибут-2-еновой кислоты (промежуточное соединение 3), с получением указанного в заголовке соединения (11,7 мг, 47,6%).
Данные: UPLC (C) Rt: 2,59 мин; m/z 546,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 38.
2-Фтор-Ы-(4-пропилпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 4, исходя из коммерчески доступной 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойной кислоты и 4-пропилпиридин-2-иламина с получением указанного в заголовке соединения (830 мг, 63,3%).
Промежуточное соединение 39.
(S)-4-(8-Амино-3-(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-фтор-N-(4-пропилпиридин-2ил)бензамид.
- 34 037644
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты с получением (S)бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата. Следующая далее реакция с 2-фтор-N-(4-пропилпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (промежуточное соединение 38) и реакция удаления защиты, аналогичные описанным для промежуточного соединения 2, давали указанное в заголовке соединение (75,4 мг, 62%).
Пример 26.
(S)-4-(3 -(1 -Акрилоилпиперидин-2-ил)-8-аминоимидазо[ 1,5-а] пиразин-1 -ил)-2-фтор-N-(4-пропилпиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из (S)-4-( 8-амино-3(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-фтор-N-(4-пропилпиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 39) и акриловой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (5,9 мг, 28,9%).
Данные: UPLC (C) Rt: 2,41 мин; m/z 528,4 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 40.
2-Метокси-N-(4-пропилпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 14, исходя из коммерчески доступной 4-бром-2-метоксибензойной кислоты и 4-пропилпиридин-2-иламина с получением указанного в заголовке соединения (240 мг, 15,1%).
- 35 037644
Промежуточное соединение 41.
(S)-4-(8-Амино-3-(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-метокси-N-(4-пропилпиридин-2ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты с получением (S)бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата. Следующая далее реакция с 2-метокси-N-(4-пропилпиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (промежуточное соединение 40) и реакция удаления защиты, аналогичные описанным для промежуточного соединения 2, давали указанное в заголовке соединение (74,5 мг, 75%).
Пример 27.
(S,E)-4-(8-Амино-3-(1-(4-(диметиламино)бут-2-еноил)пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)2-метокси-N-(4-пропилпиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из (S)-4-( 8-амино-3(пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-2-метокси-N-(4-пропилпиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 41) и (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (13,1 мг, 38,4%).
Данные: UPLC (C) Rt: 1,86 мин; m/z 597,4 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 42.
- 36 037644
3-Метил-N-(пиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 14, исходя из коммерчески доступной 4-бром-3-метилбензойной кислоты и 2-аминопиридина, с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, 71,3%).
Промежуточное соединение 43.
4-(8-Амино-3-((S)-пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-3-метил-N-(пиридин-2ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-1-(бензилоксикарбонил)пиперидин-2-карбоновой кислоты с получением (S)бензил 2-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пиперидин-1-карбоксилата. Следующая далее реакция с 3-метил-N-(пиридин-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамидом (промежуточное соединение 42) и реакция удаления защиты, аналогичные описанным для промежуточного соединения 2, давали указанное в заголовке соединение (150 мг, 71,7%).
Пример 28.
4-(8-Амино-3-((S)-1-бут-2-иноилпиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-3-метил-N-(пиридин2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из 4-(8-амино-3-((S)пиперидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-3-метил-N-(пиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 43) и 2-бутиновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (13,7 мг, 59,1%).
Данные: UPLC (C) Rt: 2,28 мин; m/z 494,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 44.
4-(8-Амино-3-(аминометил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид.
- 37 037644
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из Z-Gly-OH с получением бензил (8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3ил)метилкарбамата. Следующая далее реакция с коммерчески доступной 4-(пиридин-2-иламинокарбонил)бензолбороновой кислотой, аналогичная описанной для промежуточного соединения 2, давала указанное в заголовке соединение (261 мг, 81%).
Пример 29.
4-(3-(Акриламидометил)-8-аминоимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, из 4-(8-амино-3(аминометил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 44) и акрилоилхлорида, с получением указанного в заголовке соединения (1,7 мг, 4%).
Данные: UPLC (C) Rt: 1,22 мин; m/z 414,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 45.
(S)-4-(8-Амино-3-(1-аминоэтил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из Z-Ala-OH с получением бензил (S)-бензил 1-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин3-ил)этилкарбамата. Следующая далее реакция с коммерчески доступной 4-(пиридин-2-иламинокарбонил)бензолбороновой кислотой и реакция удаления защиты при помощи 33% HBr/HOAc, аналогичные описанным для промежуточного соединения 2, давали указанное в заголовке соединение (133,6 мг, 80%).
Пример 30.
(S)-4-(8-Амино-3-(1-бут-2-инамидоэтил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из (S)-4-(8-амино-3-(1аминоэтил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 45) и 2-бутиновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (9,5 мг, 26,9%).
- 38 037644
Данные: UPLC (C) Rt: 1,3 8 мин; m/z 440,3 (М+Н)+.
Пример 31.
(S)-S-2-(2-(8-Амино-1-(4-(пиридин-2-илкарбамоил)фенил)имидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)пирролидин1 -ил)-2-оксоэтилэтантиоат.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, из соединения, описанного в промежуточном соединении 2b, и 2,5-диоксопирролидин-1-ил 2-(ацетилтио)ацетата с получением указанного в заголовке соединения (12,3 мг, 31,8%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,51 мин; m/z 516,3 (М+Н)+.
Пример 32.
(S)-4-(8-Амино-3-(1-(4-гидрокси-4-метилпент-2-иноил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из соединения, описанного в промежуточном соединении 2b и 4-гидрокси-4-метилпент-2-иновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (8,0 мг, 25,1%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,53 мин; m/z 510,3 (М+Н)+.
Пример 33.
α
- 39 037644 (S)-4-(8-Амино-3-(1-(6-хлорпиримидин-4-карбонил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)N-(пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из соединения, описанного в промежуточном соединении 2b, и 6-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (2,5 мг, 6,2%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,64 мин; m/z 540,3 (М+Н)+.
Пример 34.
(S)-4-(8-Амино-3-(1-пент-2-иноилпирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из соединения, описанного в промежуточном соединении 2b, и пент-2-иновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (7,4 мг, 24,7%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,73 мин; m/z 480,3 (М+Н)+.
Пример 35.
(S)-4-(8-Амино-3-(1-(3-циклопропилпропиолоил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N(пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из соединения, описанного в промежуточном соединении 2b, и 3-циклопропилпропиоловой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (8 мг, 26%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,73 мин; m/z 492,3 (М+Н)+.
- 40 037644
Пример 36.
(S)-4-(8-Амино-3-(1-гекс-2-иноилпирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из соединения, описанного в промежуточном соединении 2b, и гекс-2-иновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (8,1 мг, 2 6,2%).
Данные: UPLC (С) Rt: 1,94 мин; m/z 494,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 46.
4-(8-Амино-3-(азепан-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из 1-(бензилоксикарбонил)азепан-2-карбоновой кислоты с получением бензил 2-(8амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)азепан-1-карбоксилата. Следующая далее реакция с коммерчески доступной 4-(пиридин-2-ил-аминокарбонил)бензолбороновой кислотой, аналогичная описанной для промежуточного соединения 2, давала указанное в заголовке соединение (436 мг, количественный выход, неочищенное).
Пример 37.
- 41 037644
4-(3-(1-Акрилоилазепан-2-ил)-8-аминоимидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 1, из 4-(8-амино-3(азепан-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 46) и акрилоилхлорида с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 32,6%).
Данные: UPLC (C) Rt: 1,88 мин; m/z 482,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 47.
(R)-4-(8-Амино-3-(морфолин-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-4-(бензилоксикарбонил)морфолин-3-карбоновой кислоты с получением (R)бензил 3-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)морфолин-4-карбоксилата. Следующая далее реакция с коммерчески доступной 4-(пиридин-2-ил-аминокарбонил)бензолбороновой кислотой и после дующая реакция удаления защиты с использованием TFA при 60°С, аналогичные описанным для промежуточного соединения 2, давали указанное в заголовке соединение (62 мг, 69,5%).
Пример 38.
(R)-4-(8-Амино-3-(4-бут-2-иноилморфолин-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из (R)-4-(8-амино-3(морфолин-3-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(пиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 47) и 2-бутиновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (4,9 мг, 14,1%).
Данные: UPLC (C) Rt: 1,38 мин; m/z 482,3 (М+Н)+.
- 42 037644
Промежуточное соединение 48.
(S)-4-(8-Амино-3-(1-(метиламино)этил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-(трифторметил)пиридин2-ил)бензамид.
Это промежуточное соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения 1, из (S)-2-((бензилоксикарбонил)(метил)амино)пропановой кислоты с получением (S)бензил 1-(8-амино-1-бромимидазо[1,5-а]пиразин-3-ил)этил(метил)карбамата. Следующая далее реакция с 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамидом (промежуточное соединение 10), аналогичная описанной для промежуточного соединения 2, давала указанное в заголовке соединение (71 мг, 64,7%).
Пример 39.
(S)-4-(8-амино-3-(1-(N-метилбут-2-инамидо)этил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-(трифторметил) пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из (S)-4-(8-амино-3-(1(метиламино)этил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N-(4-(трифторметил)пиридин-2-ил)бензамида (промежуточное соединение 48) и 2-бутиновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения (11,5 мг, 33,4%).
Данные: UPLC (C) Rt: 2,54 мин; m/z 522,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 49.
4-(Диметиламино)бут-2-иновая кислота.
n-BuLi в гексане (2,5М, 24,06 ммоль, 9,62 мл) медленно добавляли к раствору N,N-диметилпроп-2ин-1-амина (24,06 ммоль, 2,59 мл, 2 г) в безводном ТГФ (10 мл) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем одной порцией добавляли измельченный СО2 (241 ммоль, 10,59 г) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 10 мин. Полученный раствор вливали в воду и промывали этилацетатом. Водный слой упаривали в вакууме с получением неочищенной аминокислоты. Эту кислоту растворяли в метаноле и нерастворимые соли удаляли путем фильтрации. Фильтрат упаривали с получением 3,25 г 4-(диметиламино)бут-2-иновой кислоты (106%).
- 43 037644
Пример 40.
(S)-4-(8-Амино-3-(1-(4-(диметиламино)бут-2-иноил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)N-(пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из соединения, описанного в промежуточном соединении 2b, и 4-(диметиламино)бут-2-иновой кислоты (промежуточное соединение 49) с получением указанного в заголовке соединения (5,6 мг, 12%).
Данные: UPLC (С) Rt: 0,97 мин; m/z 509,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 50.
4-Метоксибут-2-иновая кислота.
п-BuLi в гексане (2,5М, 28,5 ммоль, 11,41 мл) медленно добавляли к раствору 3-метоксипроп-1-ина (28,5 ммоль, 2,41 мл, 2 г) в сухом ТГФ (10 мл) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем одной порцией добавляли измельченный СО2 (285 ммоль, 12,56 г) и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 10 мин. Полученный раствор вливали в воду и промывали этилацетатом. Водный слой упаривали в вакууме с получением неочищенной аминокислоты. Эту кислоту растворяли в метаноле и нерастворимые соли удаляли путем фильтрации. Фильтрат упаривали с получением 3,35 г 4-метоксибут-2-иновой кислоты (103%).
Пример 41.
(S)-4-(8-Амино-3-(1-(4-метоксибут-2-иноил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-а]пиразин-1-ил)-N(пиридин-2-ил)бензамид.
Это соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, из соединения, описанного в промежуточном соединении 2b, и 4-метоксибут-2-иновой кислоты (промежуточное соединение 50) с получением указанного в заголовке соединения (9,1 мг, 24,7%).

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения (1)
    или его фармацевтически приемлемой соли, где способ включает взаимодействие соединения (2)
    с 2-бутиновой кислотой для получения соединения (1).
  2. 2. Способ по п.1, где соединение (2) получено снятием защиты у соединения (3)
    где Pg представляет собой защитную группу, для получения соединения (2).
  3. 3. Способ по п.2, где соединение (3) получено взаимодействием соединения (4) где Pg является защитной группой, с соединением (5)
    для получения соединения (3).
  4. 4. Способ по п.1, где соединение (2) взаимодействует с 2-бутиновой кислотой в присутствии основания.
  5. 5. Способ по п.4, где основание включает триэтиламин.
  6. 6. Способ по п.1, где соединение (2) взаимодействует с 2-бутиновой кислотой в присутствии связующего агента.
    - 45 037644
  7. 7. Способ по п.6, где связующий агент включает О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат.
  8. 8. Способ по п.2, где стадию снятия защиты проводят с кислотой.
  9. 9. Способ по любому из пп.2 или 3, где защитная группа представляет собой бензилоксикарбонил.
  10. 10. Способ по п.3, где соединение (4) контактирует с соединением (5) в присутствии основания.
  11. 11. Способ по п.10, где основание представляет собой карбонат.
  12. 12. Способ по п.10, где основание представляет собой карбонат калия.
  13. 13. Способ по п.3, где соединение (4) контактирует с соединением (5) в присутствии катализатора.
  14. 14. Способ по п.13, где катализатор включает палладиевый катализатор.
  15. 15. Способ по п.13, в котором катализатор включает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(П)хлорид или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0).
EA201992270A 2011-07-19 2012-07-11 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Btk-ИНГИБИТОРА EA037644B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11174578 2011-07-19

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201992270A2 EA201992270A2 (ru) 2020-01-16
EA201992270A3 EA201992270A3 (ru) 2020-03-31
EA037644B1 true EA037644B1 (ru) 2021-04-26

Family

ID=47557677

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490300A EA034558B1 (ru) 2011-07-19 2012-07-11 4-ИМИДАЗО[1,5-a]ПИРИДАЗИН-1-ИЛ-БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ Btk-ИНГИБИТОРОВ
EA201992270A EA037644B1 (ru) 2011-07-19 2012-07-11 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Btk-ИНГИБИТОРА

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490300A EA034558B1 (ru) 2011-07-19 2012-07-11 4-ИМИДАЗО[1,5-a]ПИРИДАЗИН-1-ИЛ-БЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ Btk-ИНГИБИТОРОВ

Country Status (35)

Country Link
US (7) US9290504B2 (ru)
EP (4) EP3495368B1 (ru)
JP (6) JP5826931B2 (ru)
KR (2) KR101702727B1 (ru)
CN (2) CN106243113B (ru)
AU (4) AU2012285987C1 (ru)
BR (1) BR112014001255B1 (ru)
CA (1) CA2841886C (ru)
CL (1) CL2014000130A1 (ru)
CO (1) CO6940411A2 (ru)
CR (1) CR20140030A (ru)
DK (2) DK3689878T3 (ru)
DO (1) DOP2014000008A (ru)
EA (2) EA034558B1 (ru)
EC (1) ECSP14013217A (ru)
ES (3) ES2904707T3 (ru)
GT (1) GT201400009A (ru)
HR (2) HRP20212021T1 (ru)
HU (3) HUE056249T2 (ru)
IL (3) IL230511B (ru)
IN (1) IN2014CN00408A (ru)
LT (1) LT2734522T (ru)
MA (1) MA35348B1 (ru)
MX (1) MX342983B (ru)
MY (1) MY192354A (ru)
PE (1) PE20141681A1 (ru)
PH (1) PH12017500166B1 (ru)
PL (2) PL3689878T3 (ru)
PT (1) PT3689878T (ru)
RS (2) RS58177B1 (ru)
SG (1) SG10201605913VA (ru)
SI (2) SI2734522T1 (ru)
TN (1) TN2014000027A1 (ru)
UA (1) UA115312C2 (ru)
WO (1) WO2013010868A1 (ru)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120101114A1 (en) * 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA3154024C (en) 2010-06-03 2024-02-27 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of relapsed or refractory follicular lymphoma
EP2710005B1 (en) 2011-05-17 2016-10-05 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EA201490265A1 (ru) 2011-07-13 2014-12-30 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
CN106243113B (zh) 2011-07-19 2018-12-18 默沙东有限责任公司 作为btk抑制剂的选择的咪唑并吡嗪类
MX2015001081A (es) 2012-07-24 2015-10-14 Pharmacyclics Inc Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de la tirosina cinasa de bruton (btk).
PL3181567T3 (pl) 2012-09-10 2019-09-30 Principia Biopharma Inc. Związki pyrazolopirymidonowe jako inhibitory kinazy
KR20150061651A (ko) 2012-09-26 2015-06-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 Ire1의 조절
JP6313772B2 (ja) * 2012-10-04 2018-04-18 ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション チロシン受容体キナーゼｂｔｋ阻害剤である置換ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体
WO2014113942A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US20140206681A1 (en) 2013-01-23 2014-07-24 Ronald M. Kim Btk inhibitors
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
RU2705204C2 (ru) 2013-05-30 2019-11-06 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ piз-киназы
MX367085B (es) 2013-07-31 2019-08-05 Merck Patent Gmbh Piridinas, pirimidinas y pirazinas como inhibidores de tirosina cinasa de bruton e inhibidores y usos de las mismas.
WO2015057992A1 (en) * 2013-10-16 2015-04-23 Izumi Raquel Btk inhibitors for hematopoietic mobilization
EP3076974A1 (en) 2013-12-05 2016-10-12 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
WO2015095099A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US9834554B2 (en) 2013-12-20 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. BTK inhibitors
US10272083B2 (en) 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
WO2015110923A2 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia usng a btk inhibitor
CN112353806A (zh) 2014-02-21 2021-02-12 普林斯匹亚生物制药公司 Btk抑制剂的盐和固体形式
US9937171B2 (en) 2014-04-11 2018-04-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the CXCR-4/SDF-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
WO2015193740A2 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor and/or a jak-2 inhibitor
CA2959602A1 (en) * 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
TW201618783A (zh) 2014-08-07 2016-06-01 艾森塔製藥公司 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法
TW201609099A (zh) 2014-08-11 2016-03-16 艾森塔製藥公司 使用布魯頓（Ｂｒｕｔｏｎ）氏酪胺酸激酶（ＢＴＫ）抑制劑以治療慢性淋巴球性白血病和小淋巴球性白血病之方法
WO2016024227A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
LT3179991T (lt) 2014-08-11 2021-11-10 Acerta Pharma B.V. Terapiniai btk inhibitoriaus ir bcl-2 inhibitoriaus deriniai
WO2016024232A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
LT3179992T (lt) 2014-08-11 2022-06-27 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitoriaus, pd-1 inhibitoriaus ir (arba) pd-l1 inhibitoriaus terapiniai deriniai
RU2658821C1 (ru) 2014-08-18 2018-06-25 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Соль моноциклического производного пиридина и ее кристалл
WO2016040858A1 (en) * 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016055982A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 Acerta Pharma B.V. Quinoline and quinazoline compounds
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
EA036269B1 (ru) * 2014-12-18 2020-10-21 Принсипиа Биофарма Инк. Лечение пузырчатки
WO2016106624A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106623A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106626A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyrazine analogs with 3-tertiary carbon substitutions as btk inhibitors
WO2016106625A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106627A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106629A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016128912A1 (en) * 2015-02-12 2016-08-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor
WO2016161571A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole and azaindazole btk inhibitors
WO2016192074A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US20180305350A1 (en) 2015-06-24 2018-10-25 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MA50817B1 (fr) 2015-07-02 2021-10-29 Acerta Pharma Bv Formes et formulations solides de (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide
US20190008859A1 (en) * 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
WO2017046746A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a gitr binding molecule, a 4-1bb agonist, or an ox40 agonist
MA44909A (fr) 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
EP3371189A1 (en) * 2015-11-06 2018-09-12 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2017122175A1 (en) 2016-01-13 2017-07-20 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of an antifolate and a btk inhibitor
MX2018016056A (es) 2016-06-29 2019-07-04 Principia Biopharma Inc Formulaciones de liberacion modificada de 2-[3-[4-amino-3-(2-fluor o-4-fenoxi-fenil)pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]piperidina-1-carbo nil]-4-metil-4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]pent-2-enenitrilo.
EP3480199B1 (en) * 2016-06-30 2021-03-17 Hangzhou Bangshun Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridinamine phenyl derivative and use thereof
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
CN109851620B (zh) * 2016-08-17 2020-08-07 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制酪氨酸激酶活性的稠合双环类化合物
CN108137605B (zh) * 2016-10-05 2021-07-13 杭州领业医药科技有限公司 Acp-196的晶型及其制备方法和药物组合物
CN107056786B (zh) * 2016-10-14 2019-05-07 苏州明锐医药科技有限公司 阿卡替尼的制备方法
CN108101905A (zh) * 2016-11-24 2018-06-01 中国科学院上海药物研究所 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
MX2019007156A (es) * 2016-12-21 2019-09-05 Acerta Pharma Bv Inhibidores de imidazopirazina de la tirosina cinasa de bruton.
WO2018115965A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Acerta Pharma Bv Solid forms of imidazopyrazine compounds
CN106588937B (zh) * 2017-01-16 2018-09-21 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 咪唑并吡嗪类化合物及其制备方法和应用
US20190376971A1 (en) 2017-01-19 2019-12-12 Acerta Pharma B.V. Compositions and Methods for the Assessment of Drug Target Occupancy for Bruton's Tyrosine Kinase
CN106831787B (zh) * 2017-01-20 2018-10-23 成都倍特药业有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
CN110312723B (zh) * 2017-02-20 2022-02-11 杭州领业医药科技有限公司 Acp-196盐的晶型、其制备方法、药物组合物和用途
TWI754011B (zh) 2017-02-24 2022-02-01 美商基利科學股份有限公司 布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑
US10314844B2 (en) 2017-02-24 2019-06-11 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
JP7219902B2 (ja) 2017-03-22 2023-02-09 スジョウ・バイジブゴン・ファーマスーティカル・テクノロジー・カンパニー・リミテッド ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
WO2018191815A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Apotex Inc. Processes for the preparation of acalabrutinib and intermediates thereof
US10717740B2 (en) 2017-06-13 2020-07-21 Dr. Reddy's Laboratories Limited. Solid forms of acalabrutinib and process for preparation thereof
CN107522701B (zh) * 2017-09-01 2019-11-08 苏州富士莱医药股份有限公司 一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法
CN107602564B (zh) * 2017-09-20 2019-08-30 南京亘泰医药技术有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
KR20200058462A (ko) 2017-09-25 2020-05-27 아스트라제네카 아베 암을 치료하기 위한 btk 억제제 및 cdk9의 억제제의 조합
CN109836416B (zh) * 2017-11-27 2023-02-03 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物的制备方法
US11161851B2 (en) 2017-11-06 2021-11-02 Suzhou Pengxu Pharmatech Co. Ltd. Processes to produce acalabrutinib
CA3087474A1 (en) * 2018-01-05 2019-07-11 Crystal Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd. Crystalline forms of acalabrutinib, processes for preparation and use thereof
CN108250186B (zh) * 2018-02-07 2020-01-14 杭州科巢生物科技有限公司 Acalabrutinib及其中间体的合成方法
CN110256438B (zh) * 2018-03-12 2020-07-17 新发药业有限公司 一种阿可替尼的制备方法
MX2020008610A (es) 2018-03-28 2020-09-21 Eisai R&D Man Co Ltd Agente terapeutico para carcinoma hepatocelular.
JP7331843B2 (ja) 2018-04-27 2023-08-23 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
TW202014184A (zh) 2018-04-30 2020-04-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症之組合
WO2019239374A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of interleukin-2-inducible t-cell kinase
AU2019288299A1 (en) 2018-06-19 2021-01-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-Factor XII/XIIa antibodies and uses thereof
EP3587421A1 (en) 2018-06-29 2020-01-01 Sandoz AG Crystalline forms of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-alpha]pyrazin-1-yl-n-(pyridin-2-yl)benzamide
KR20210053304A (ko) * 2018-08-29 2021-05-11 아세르타 파마. 비.브이. 4-｛8-아미노-3-[(2S)-1-(부트-2-이노일)-피롤리딘-2-일]이미다조[1,5-a]-피라진-1-일｝N-(피리딘-2-일)-벤즈아미드의 제조 공정
WO2020053795A2 (en) 2018-09-13 2020-03-19 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Process for the preparation of acalabrutinib and its intermediates
US20220002302A1 (en) 2018-09-25 2022-01-06 Cipla Limited Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CN109020977B (zh) * 2018-10-26 2020-11-13 安庆奇创药业有限公司 一种Acalabrutinib的制备方法
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
CN111377929A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法
CN111377928A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种制备Acalabrutinib的方法
CA3131386A1 (en) * 2019-02-27 2020-09-03 Richard Keenan Imidazolopyrazine compounds for ire1 inhibition
KR20210142154A (ko) 2019-03-21 2021-11-24 옹쎄오 암 치료를 위한 키나제 억제제와 조합된 dbait 분자
WO2020198429A1 (en) * 2019-03-27 2020-10-01 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of acalabrutinib
WO2020225831A1 (en) * 2019-05-09 2020-11-12 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Improved process for the preparation of 4-{8-amino-3-[(2s)-1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl] imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)}-n-(pyridine-2-yl)benzamide
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
CN110563733A (zh) * 2019-09-12 2019-12-13 安帝康（无锡）生物科技有限公司 作为选择性btk抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物
AU2020381240C1 (en) 2019-11-04 2024-02-15 Astrazeneca Ab Therapeutic combinations of acalabrutinib and capivasertib to treat B-cell malignancies
CA3159348A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US20230226049A1 (en) 2020-06-19 2023-07-20 Acerta Pharma B.V. Acalabrutinib maleate dosage forms
CN112386597B (zh) * 2020-10-15 2022-03-15 天津济坤医药科技有限公司 泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用
CN113264938B (zh) * 2021-07-21 2021-11-02 北京鑫开元医药科技有限公司 一种咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物、制备方法、药物组合物和应用
WO2023014817A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating lymphomas with a cdk7 inhibitor in combination with a btk inhibitor

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005037836A2 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo ‘1, 5 - a ! pyrazine tyrosine kinase inhibitors
WO2005097800A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
WO2008121742A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-09 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL346700A1 (en) 1998-09-18 2002-02-25 Basf Ag Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
KR20020063854A (ko) 1999-09-17 2002-08-05 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 치료제로서의 키나제 억제제
US6998391B2 (en) 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
PT1951724E (pt) 2005-11-17 2011-08-02 Osi Pharm Inc Inibidores mtor fundidos bicíclicos
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
EP1996193A2 (en) 2006-03-13 2008-12-03 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combined treatment with an egfr kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of egfr kinase inhibitors
SI2526771T1 (sl) 2006-09-22 2017-06-30 Pharmacyclics Llc Inhibitorji Bruton tirozin kinaze
US20120101114A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2009076170A2 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
JP5637982B2 (ja) 2008-04-09 2014-12-10 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 脂肪酸アミド加水分解酵素の阻害剤
US9095592B2 (en) 2008-11-07 2015-08-04 The Research Foundation For The State University Of New York Bruton's tyrosine kinase as anti-cancer drug target
JP5656976B2 (ja) * 2009-04-29 2015-01-21 ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロロトリアジン化合物
JP5764145B2 (ja) * 2010-02-08 2015-08-12 メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー ８−メチル−１−フェニル−イミダゾル［１，５−ａ］ピラジン化合物
UY33288A (es) 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
PT2578585T (pt) 2010-05-31 2016-09-23 Ono Pharmaceutical Co Derivado de purinona como inibidor da quinase btk
CA3154024C (en) 2010-06-03 2024-02-27 Pharmacyclics Llc Use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) in the treatment of relapsed or refractory follicular lymphoma
US20120053189A1 (en) 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
WO2012158843A2 (en) 2011-05-17 2012-11-22 The Regents Of The University Of California Kinase inhibitors
AU2012275275A1 (en) 2011-06-28 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Methods and compositions for inhibition of bone resorption
EA201490265A1 (ru) 2011-07-13 2014-12-30 Фармасайкликс, Инк. Ингибиторы тирозинкиназы брутона
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
CA2841887A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk - inhibitors
CN106243113B (zh) * 2011-07-19 2018-12-18 默沙东有限责任公司 作为btk抑制剂的选择的咪唑并吡嗪类
EA201892766A1 (ru) 2011-10-19 2019-08-30 Фармасайкликс Элэлси ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ БРУТОНА (Btk)
US20140212425A1 (en) 2011-12-05 2014-07-31 Immunomedics, Inc. Therapeutic use of anti-cd22 antibodies for inducing trogocytosis
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US20140206681A1 (en) 2013-01-23 2014-07-24 Ronald M. Kim Btk inhibitors
CN105073115A (zh) 2013-03-14 2015-11-18 药品循环有限责任公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂和cyp3a4抑制剂的组合
WO2014143807A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Stromatt Scott Anti-cd37 antibody and bcr pathway antagonist combination therapy for treatment of b-cell malignancies and disorders
CN111317821A (zh) 2013-04-08 2020-06-23 药品循环有限责任公司 依鲁替尼联合疗法
WO2015018522A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl)

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005037836A2 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo ‘1, 5 - a ! pyrazine tyrosine kinase inhibitors
WO2005097800A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
WO2008121742A2 (en) * 2007-03-28 2008-10-09 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase

Also Published As

Publication number Publication date
MY192354A (en) 2022-08-17
MX342983B (es) 2016-10-19
EP2734522B1 (en) 2018-10-31
CO6940411A2 (es) 2014-05-09
KR20160117642A (ko) 2016-10-10
HUS2100012I1 (hu) 2021-05-28
ES2904707T3 (es) 2022-04-05
DK3689878T3 (da) 2021-11-08
DK2734522T3 (en) 2019-02-18
AU2017279778B2 (en) 2019-09-19
TN2014000027A1 (en) 2015-07-01
NZ716110A (en) 2017-07-28
IL291489A (en) 2022-05-01
AU2012285987A1 (en) 2014-02-06
CA2841886A1 (en) 2013-01-24
ECSP14013217A (es) 2015-03-31
US20160159810A1 (en) 2016-06-09
AU2016203837B2 (en) 2018-01-25
JP2018035184A (ja) 2018-03-08
PE20141681A1 (es) 2014-11-14
IL230511A0 (en) 2014-03-31
EP2734522A1 (en) 2014-05-28
CA2841886C (en) 2016-08-16
AU2017279778A1 (en) 2018-01-25
EP4249076A3 (en) 2023-11-01
CN106243113A (zh) 2016-12-21
PH12017500166A1 (en) 2017-09-04
US20230331729A1 (en) 2023-10-19
JP2014520870A (ja) 2014-08-25
AU2019275591A1 (en) 2020-01-02
EA201992270A2 (ru) 2020-01-16
PL3689878T3 (pl) 2022-02-14
PT3689878T (pt) 2022-01-05
EP4249076A2 (en) 2023-09-27
ES2950569T3 (es) 2023-10-11
EA034558B1 (ru) 2020-02-20
US20160151364A1 (en) 2016-06-02
EP3495368A1 (en) 2019-06-12
GT201400009A (es) 2017-09-28
JP6251220B2 (ja) 2017-12-20
JP2019108395A (ja) 2019-07-04
AU2019275591B2 (en) 2020-10-01
DOP2014000008A (es) 2014-04-30
BR112014001255A2 (pt) 2017-02-21
AU2012285987C1 (en) 2016-09-08
US20140155385A1 (en) 2014-06-05
AU2012285987B2 (en) 2016-03-10
BR112014001255B1 (pt) 2019-07-02
EP3689878B1 (en) 2021-10-06
JP2020189865A (ja) 2020-11-26
CN103889987A (zh) 2014-06-25
JP6749444B2 (ja) 2020-09-02
IL266894A (en) 2019-07-31
PL2734522T3 (pl) 2019-04-30
JP6617130B2 (ja) 2019-12-11
KR20140036324A (ko) 2014-03-25
EA201490300A1 (ru) 2014-05-30
CL2014000130A1 (es) 2014-08-22
US10239883B2 (en) 2019-03-26
US9790226B2 (en) 2017-10-17
HUE056249T2 (hu) 2022-02-28
CR20140030A (es) 2014-06-03
UA115312C2 (uk) 2017-10-25
CN103889987B (zh) 2016-09-14
JP2022088618A (ja) 2022-06-14
EP3495368B1 (en) 2023-05-31
HRP20212021T1 (hr) 2022-04-01
MA35348B1 (fr) 2014-08-01
RS58177B1 (sr) 2019-03-29
IL230511B (en) 2019-05-30
HUE041987T2 (hu) 2019-06-28
US20210230166A1 (en) 2021-07-29
US20180179212A1 (en) 2018-06-28
MX2014000746A (es) 2014-05-07
ES2708224T3 (es) 2019-04-09
WO2013010868A1 (en) 2013-01-24
JP7054721B2 (ja) 2022-04-14
US9290504B2 (en) 2016-03-22
RS62760B1 (sr) 2022-01-31
HRP20190135T1 (hr) 2019-03-22
SG10201605913VA (en) 2016-09-29
NZ620085A (en) 2016-05-27
PH12017500166B1 (en) 2017-09-04
EP3689878A1 (en) 2020-08-05
JP2016034968A (ja) 2016-03-17
CN106243113B (zh) 2018-12-18
SI3689878T1 (sl) 2021-12-31
US20190276456A1 (en) 2019-09-12
LT2734522T (lt) 2019-02-11
SI2734522T1 (sl) 2019-03-29
KR101802689B1 (ko) 2017-11-28
KR101702727B1 (ko) 2017-02-06
JP5826931B2 (ja) 2015-12-02
IL266894B (en) 2022-04-01
US9758524B2 (en) 2017-09-12
AU2016203837A1 (en) 2016-06-30
EA201992270A3 (ru) 2020-03-31
IN2014CN00408A (ru) 2015-04-03
US10934296B2 (en) 2021-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA037644B1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Btk-ИНГИБИТОРА
CA2644910C (en) Indazole compounds
CA2947338C (en) Multi-fluoro-substituted compound as bruton's tyrosine kinase (btk) inhibitor
AU2014358792B2 (en) Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinyl, pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl and pyrrolo[2,3-d]pyridinyl acrylamides
US8637529B2 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
KR100869616B1 (ko) 프롤린 유도체 및 그의 다이펩티딜 펩티다제－ｉｖ저해제로서의 용도
KR102049534B1 (ko) 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 키랄 N-아실-5,6,7,(8-치환된)-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 의약 조성물, NK-3 수용체 매개 질환에 사용하는 방법 및 그의 키랄 합성법
CA2686707A1 (en) Pyrrolopyrimidin-7-one derivatives and their use as pharmaceuticals
EA018953B1 (ru) Ингибиторы пептиддеформилазы
EP4157446A1 (en) Kinase inhibitors
AU2021285974A1 (en) Inhibitors of fibroblast growth factor receptor kinases
CA2723745A1 (en) Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
IL302837A (en) ARYL derivatives for the treatment of TRPM3-mediated disorders
SG181709A1 (en) Novel (heterocycle/condensed piperidine)-(piperazinyl)-1-alcanone or (heterocycle/condensed pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone derivatives, and use thereof as p75 inhibitors
CN115003667A (zh) Tyk-2抑制剂
NZ620085B2 (en) 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides as btk-inhibitors
KR20190132703A (ko) 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 키랄 N-아실-5,6,7,(8-치환된)-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 의약 조성물, NK-3 수용체 매개 질환에 사용하는 방법 및 그의 키랄 합성법