CN111377928A - 一种制备Acalabrutinib的方法 - Google Patents
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Abstract
具体为一种制备Acalabrutinib化学合成的方法，对化合物3的合成方法进行了优化，通过采用在三氯化铟和硼氢化钠条件下原位生成硼烷方法来还原氰基化合物2得到化合物3，该方法操作简便，不需要特殊反应容器和氢气来进行还原，避免采用高危险品催化剂镍，有利于大规模生产；在化合物15的制备中，采用水作为溶剂，加入当量的双氧水将化合物13与化合物14进行反应，制备出化合物15，该方法经济环保，后处理简单方便，直接将反应液进行离心操作；收率高，可达90％以上；且化合物15纯度高，不需要进一步纯化，适用了工业生产的需要。
Description
技术领域
本发明为化学药物领域，具体为一种制备Acalabrutinib化学合成的方法。
背景技术
2017年10月31日，阿斯利康的第二代BTK抑制剂Acalabrutinib以超快速度获得FDA批准上市，获批的适应症为既往至少接受过一线治疗失败的套细胞淋巴瘤患者。Acalabrutinib是一种具有高选择性、强效的Bruton酪氨酸激酶(BTK)共价抑制剂，在临床前试验中观察到的非靶向活性极小。这一正在开发中的新药有望用于治疗多发性B 细胞癌和其他癌症。Acalabrutinib的开发项目包括治疗慢性淋巴性白血病(CLL)、MCL、华氏巨球蛋白血症(WM)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤的单药和组合疗法，以及治疗实体肿瘤的单药和联合试验。总共有超过2000名患者，多于25个使用acalabrutinib的临床试验正在进行或已经完成。2015年9月， acalabrutinib由FDA颁发用于治疗MCL的孤儿药资格，并于2016年3月由欧盟委员会颁发治疗CLL、MCL和WM的孤儿药资格。
Acalabrutinib是第二代BTK抑制剂，相比于第一代的BTK抑制剂ibrutinib，药物选择性更高，因此副作用更低。FDA药品评价与研究中心的Dr.Richard Pazdur介绍道，在既往的临床试验中，Acalabrutinib取得了非常高的缓解率。套细胞淋巴瘤是一类进展快速的非霍奇金淋巴瘤，这类肿瘤的侵袭性强，根据美国国立癌症中心的统计，这类患者相对罕见，占非霍奇金淋巴瘤的3-10％。患者对标准疗法比如CHOP方案响应不佳，预后较差，急需新药。Acalabrutinib的上市给复发耐药的患者提供了新的治疗选择。
本次获批上市是基于一个单臂的临床研究，研究中入组了124例套细胞淋巴瘤的患者，这些患者既往都至少接受过一线的治疗。Acalabrutinib单药取得了81％的客观缓解率，其中CR患者40％，PR患者41％。Acalabrutinib最常见的不良反应包括头痛，腹泻，瘀伤，乏力，肌肉痛，贫血，血小板减少和中心粒细胞减少。严重的不良事件包括出血，感染和房颤。此外，在一些接受过Acalabrutinib治疗的患者中，出现了第二原发癌。
套细胞淋巴瘤是一种罕见且快速生长的非霍奇金淋巴瘤。根据美国国家癌症研究所(NCI)的统计，套细胞淋巴瘤占美国所有非霍奇金淋巴瘤病例的3％至10％。作为一种淋巴系统癌症，当套细胞淋巴瘤被诊断出来时，往往已经扩散至淋巴结和骨髓等器官。这一群体还存在巨大的未被满足的医疗需求。
阿斯利康研发的Acalabrutinib为套细胞淋巴瘤的治疗带来了曙光。作为一款Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，Acalabrutinib能阻断癌细胞用于增殖和扩散所需的酶。
Acalabrutinib的疗效在临床试验中也得到了证实。该试验是一项包含了124名套细胞淋巴瘤患者的单臂试验，这些患者先前至少接受过一次治疗。该试验评估了经Acalabrutinib治疗后获得完全缓解或部分缓解的患者比例(客观缓解率，ORR)。结果显示，81％的患者获得完全缓解或部分缓解(40％完全缓解，41％部分缓解)。FDA基于这些优秀数据，于今日加速批准了Acalabrutinib的上市。
套细胞淋巴瘤是一种特别具有侵袭性的癌症，FDA药物评估与研究中心的血液和肿瘤学产品办公室代理主任、肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur博士说：对那些没有获得缓解或疾病复发的患者而言，Acalabrutinib提供了一种新的治疗方案，在初步研究中显示出很高的患者缓解率。
原研公司在制备Acalabrutinib(分子式为化合物1)时，采用合成路线1(见说明书附图1)为专利WO2013/10868、WO2016/24227A1、WO2016/24232A1、WO2016/24230A1 提供的合成路线：在镍的催化下，用氢化的方法得到甲胺基化合物3，用适当的缩合剂将化合物3与保护的L-脯胺酸进行缩合反应得到化合物5，后对化合物5进行关环反应得到化合物6，化合物6通过溴化和胺化得到化合物8，化合物8与化合物9通过Suzuki 反应得到化合物10，化合物10脱保护后再与化合物12进行缩合反应得到目标化合物1，其中片段9通过两步反应制得，在碘化亚铜的催化下化合物13与化合物14反应得到化合物15，后在钯催化下将化合物15做出硼酸酯化合物9，该路线合成步骤较长，其中在合成化合物3时需要用到专业的压力容器来制备，且催化剂镍属于高危险品，极易燃，不利于工业化生产，化合物8是在压力容器中通过氨气进行反应制备得到，其中需要将反应容器降温至-78℃，后再通入氨气，对反应设备要求苛刻，一般工业化生成设备都无法满足；再次，化合物15是在在碘化亚铜的催化下化合物13与化合物14反应得到，得到的化合物化合物15产品性状不好，且该步骤收率较低，反应后处理繁琐也不利于工业生成。
为此通过我们的工作，我们将该路线进行了相应的优化，初步满足了我们工业生产的需要。
路线2(见说明书附图2)为改进后的合成路线图，其中对化合物3的合成方法进行了优化，通过采用在三氯化铟和硼氢化钠条件下原位生成硼烷方法来还原氰基化合物 2得到化合物3，该方法操作简便，不需要特殊反应容器和氢气来进行还原，避免采用高危险品催化剂镍，有利于大规模生产；在化合物15的制备中，采用水作为溶剂，加入当量的双氧水将化合物13与化合物14进行反应，制备出化合物15，该方法经济环保，后处理简单方便，直接将反应液进行离心操作；收率高，可达90％以上；且化合物 15纯度高，不需要进一步纯化，适用了工业生产的需要。
发明内容
本发明为公布一种制备Acalabrutinib的方法，其中：
本发明的式1中用来还原的试剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂优选硼氢化钠。
式1中用来反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯，优选甲醇和四氢呋喃。
式1中用到的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铟、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛，优选选三氯化铟和三氯化铝。
式1中用到还原试剂的当量为1-4个当量，优选1.5-2.5个当量。
式1中用到路易斯酸的当量为1-3个当量，优选1-2个当量。
式1中用来反应的温度为15-70度，优选20-30度。
式2中用来反应的温度为30-80度，优选60-80度。
式2中用来反应的双氧水的当量为1-4当量，优选1.5-3当量。
附图说明
图1为原研公司制备Acalabrutinib的合成路线图。
图2为我公司Acalabrutinib改进后的合成路线图。
具体实施方式
实例1将化合物2(50.0g,0.36mol)中加入四氢呋喃300mL，在搅拌条件下溶解后加入三氯化铟(79.6g,0.36mol)，控制反应液温度不超过40℃，分批加入硼氢化钠(27.4 g,0.72mol)，加完后保持温度30℃并反应6小时，缓慢加入水200mL，并用乙酸乙酯萃取2次(2*200mL)，干燥后并浓缩有机相，后加入乙酸乙酯300mL，搅拌溶解后并降温至5℃，通入氯化氢气体，有固体析出，过滤出固体，滤饼用乙醇50mL洗，将所得固体在45℃真空干燥8小时，得单棕色固体44.3g。
实例2化合物3也可以用三氯化铝做路易斯酸，具体方法参照实例1。
实例3将化合物3(41g,0.23mol)中加入210mL二氯甲烷中(没有溶解)，后加入化合物4(57.3g,0.23mol)，并加入三乙胺(70g,0.69mol)，搅拌半小时后降温至0℃，后加入HATU(41g,0.23mol),保持温度在0℃反应12小时，加入0.2M HCl 90 mL，搅拌20分钟后分出液体，有机相用饱和碳酸氢钠110mL洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相得单棕色固体63.3g。
实例4将化合物5(48g,0.13mol)中加入260mL乙腈，后加1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(30.0g,0.26mol)，搅拌半小时后降温至5℃，滴加三氯氧磷(59.7g,0.39mol)，加完后升温至70℃，并在该温度下反应20小时，降至室温后，将反应液缓慢加入到冰水混合物中300mL，用氨水将其调至pH＝8，用乙酸乙酯萃取(2*200mL)，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得淡黄色油状物，加入乙醇150mL，将其降温至0℃搅拌8小时后，有固体析出，过滤出固体，并在40℃真空干燥8小时，得淡黄色固体29.5g。
实例5将化合物6(25g,0.07mol)中加入95mLDMF，并加入N-溴代丁二酰亚胺(12.5g,0.07mol)，后在室温下反应6小时，将反应液缓慢加入到450mL水中，并不断搅拌，有固体析出，后将固体过滤，并用水100mL洗，后在45℃下真空干燥8小时，得淡黄色固体27.2g。
实例6将化合物7(25g,0.06mol)加入到高压反应釜中，加入异丙醇75mL，另至一三口瓶加入异丙醇50mL，称重后降温至-78℃并通入氨气20分钟(20.4g,1.2mol，通过减重法计算)后倒入到高压釜中，密闭釜体，并升温至110℃，在该温度下反应10 小时，后将反应液浓缩至油状物，加入乙腈120mL并加热至80℃后搅拌1小时后，缓慢降至室温，有固体析出，将所得固体过滤并在40℃真空干燥8小时，得淡黄色固体为 18.2g。
实例7将化合物8(16g,0.04mol)中加入化合物9(12.5g,0.04mol)，并加入四氢呋喃260mL，加入碳酸钾水溶液30mL(含碳酸钾5.6g)，后加入Pd(dppf)Cl2(2.3g,3.2 mmol),在氮气保护下加热至回流温度后反应10小时，后将反应液降至室温后，加入水 150mL，用乙酸乙酯萃取(2*100mL)，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得淡黄色固体，用乙醇重结晶得淡黄色固体，在40℃真空干燥8小时，得淡黄色固体为18.1g。
实例8将化合物10(16g,0.03mol)中加入33％氢溴酸95mL，后在室温下反应3小时，将反应液缓慢加入到100mL水中，用二氯甲烷萃取(2*100mL)，弃去有机相，将水相用0.1M氢氧化钠溶液中和至中性后用二氯甲烷萃取(2*100mL),有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得淡黄色固体14.5g，直接用于下一步反应。
实例9将化合物11(14g,0.035mol)中加入100mL二氯甲烷，加入化合物12(2.9 g,0.035mol、三乙胺(10.6g,0.11mol)并加入HATU(13.3g,0.035mol)后在室温下反应2小时，并，加入0.1M HCl 40mL，搅拌20分钟后分出液体，有机相用饱和碳酸氢钠60mL洗，无水硫酸钠干燥后，浓缩有机相得淡黄色固体，并进行重结晶，后在40℃真空干燥8小时得淡黄色固体9.2g。
实例10将化合物13(120g,1.28mol)中加入1000mL水，后加入化合物14(236.2 g,1.28mol)，后加入双氧水(87.1g,2.56mol)，将反应体系升温至70℃，并在该温度下反应8小时，后降至室温，将所得固体进行过滤，并用水100mL洗，，后将所得固体在40℃真空干燥8小时得淡黄色固体302g。
实例11将化合物15(180g,0.65mol)中加入四氢呋喃260mL，加入联硼酸片呐醇酯(181g,0.72mol)、乙酸钾(127.0g，1.3mol)，后加入Pd(PPh3)4(38.1g,0.033mmol), 在氮气保护下加热至回流温度后反应8小时，后将反应液降至室温后，加入水150mL，用乙酸乙酯萃取(2*300mL)，有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩得淡黄色固体，用乙酸乙酯重结晶得淡黄色固体，在40℃真空干燥8小时，得淡黄色固体为195.2g。
Claims (8)
1.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪还原试剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂优选硼氢化钠。
2.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪反应的溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯，优选甲醇和四氢呋喃。
3.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪的路易斯酸为三氯化铝、三氯化铟、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛，优选三氯化铟和三氯化铝。
4.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪还原试剂的当量为1-4个当量，优选1.5-2.5个当量。
5.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪路易斯酸的当量为1-3个当量，优选1-2个当量。
6.用来还原2-氯-3-氰基吡嗪反应的温度为15-70度，优选20-30度。
7.用来制备4-bromo-N-(pyridin-2-yl)benzamide反应的温度为30-80度，优选60-80度。
8.用来制备4-bromo-N-(pyridin-2-yl)benzamide反应的双氧水的当量为1-4当量，优选1.5-3当量。
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