JP6749444B2 - Ｂｔｋ阻害剤としての４−イミダゾピリダジン−１−イル−ベンズアミドおよび４−イミダゾトリアジン−１−イル−ベンズアミド - Google Patents

Ｂｔｋ阻害剤としての４−イミダゾピリダジン−１−イル−ベンズアミドおよび４−イミダゾトリアジン−１−イル−ベンズアミド Download PDF

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Description

本発明は、６〜５員縮合ピリジン環化合物に、これらの化合物を含む医薬組成物に、お
よび治療におけるそれらの使用に関する。詳細には、本発明は、ブルトン型チロシンキナ
ーゼ（Ｂｔｋ）媒介障害の処置における６〜５員縮合ピリジン環化合物の使用に関する。
Ｂリンパ球活性化は、適応免疫応答の発生において重要である。逸脱したＢリンパ球活
性化は、多くの自己免疫疾患の顕著な特徴であり、したがって、この免疫応答の変調は、
治療上興味深い。最近、自己免疫疾患のＢ細胞治療の成功が確証された。リツキシマブ（
抗ＣＤ２０治療）での関節リウマチ（ＲＡ）患者の処置は、今では是認されている臨床治
療である。より最近の臨床試験研究は、リツキシマブでの処置が再発寛解型多発性硬化症
（ＲＲＭＳ）および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）患者における病徴も改善すること
示している。この成功は、Ｂ細胞免疫を標的にする自己免疫疾患に関する将来の治療の可
能性を裏づける。
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｂ細胞および骨髄細胞において発現される
Ｔｅｃファミリー非受容体プロテインキナーゼである。肥満細胞へのＢ細胞受容体（ＢＣ
Ｒ）およびＦｃεＲ１のエンゲージメントによって活性化されるシグナル伝達経路におけ
るＢｔｋの機能は、十分に確証されている。加えて、Ｔｏｌｌ様受容体シグナル伝達の際
の下流標的としてのＢｔｋの機能が示唆されていた。ヒトにおけるＢｔｋの機能的突然変
異は、プロＢ細胞期とプレＢ細胞期間の遮断によるＢ細胞発達の欠如を特徴とする、ＸＬ
Ａと呼ばれる原発性免疫不全症をもたらす。これは、ヒトにおけるＢリンパ球のほぼ完全
な不在をもたらし、それに起因してすべてのクラスの血清免疫グロブリンが顕著に低減さ
れる。これらの所見は、自己免疫疾患における自己抗体の生産の調節におけるＢｔｋの重
要な役割を支持する。加えて、Ｂｔｋの調節は、Ｂ細胞による炎症誘発性サイトカインお
よびケモカインのＢＣＲ誘導生産に影響を及ぼすことができ、これは、自己免疫疾患の処
置におけるＢｔｋの幅広い可能性を示す。
ＦｃεＲ媒介肥満細胞活性化におけるＢｔｋの調節的役割が報告されているが、Ｂｔｋ
阻害剤もアレルギー反応の処置に可能性を示し得る［Ｇｉｌｆｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ，
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２８８（２００９）ｐｐ１４９−１６９
］。
さらに、Ｂｔｋは、ＲＡＮＫＬ誘導破骨細胞分化に関与することも報告されており［Ｓ
ｈｉｎｏｈａｒａ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ １３２（２００８）ｐｐ７９４−８０６］、
したがって、骨吸収障害の処置のためにも興味深いものであり得る。
機能不全Ｂ細胞が重要な役割を果たす他の疾患は、Ｂ細胞悪性疾患である。実際、抗Ｃ
Ｄ２０治療は、診療所において濾胞性リンパ腫、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫および慢性リ
ンパ球性白血病の処置に有効に用いられている［Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ，Ｈａｅｍａｔｏｌ
ｏｇｉｃａ，９５（２０１０）ｐｐ１３５−１４３］。Ｂ細胞の増殖およびアポトーシス
の調節におけるＢｔｋについて報告されている役割は、Ｂｔｋ阻害剤にはＢ細胞リンパ腫
の処置に関する可能性もあることを示す。Ｂｔｋの阻害は、特に、慢性活性ＢＣＲシグナ
ル伝達に起因するＢ細胞リンパ腫に適切であるようである［Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｎ
ａｔｕｒｅ，４６３（２０１０）ｐｐ８８−９４］。
６〜５員縮合ピリジン環化合物の一部のクラスはキナーゼ阻害剤として記載されており
、例えば、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物は、国際公開第２０
０５／０９７８００号および国際公開第２００７／０６４９９３号に記載されており；イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン化合物は、国際公開第２００５／０３７８３６号および国
際公開第２００１／０１９８２８号にＩＧＦ−１Ｒ酵素阻害剤として記載されている。
報告されているＢｔｋ阻害剤の一部は、Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼに比べて選択的で
ない。Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼのノックアウト、とりわけ二重および三重ノックアウ
トについて劇的な有害作用が報告されているが、これは、Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼに
比べて選択的でないＢｔｋ阻害剤の開発の禁止とみなされる。
Ｌｙｎ欠損マウスとＦｙｎ欠損マウスの両方がヒトループス肝炎の表現型を模倣する自
己免疫を呈示する。加えて、Ｆｙｎ欠損マウスは、顕著な神経学的異常も示す。Ｌｙｎノ
ックアウトマウスは、アレルギー様表現型も示し、これは、肥満細胞応答性およびアレル
ギー関連形質を制御することによるＩｇＥ媒介アレルギー反応の広範な負の調節因子とし
てのＬｙｎを示す［Ｏｄｏｍ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９（２００４）
ｐｐ１４９１−１５０２］。さらに、老齢Ｌｙｎノックアウトマウスは、重症脾腫（骨髄
系細胞増殖）および播種性単球／マクロファージ腫瘍を発現する［Ｈａｒｄｅｒ ｅｔ
ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１５（２００１）ｐｐ６０３−６１５］。これらの観察は、Ｌ
ｙｎ欠損マウスにおいて観察される応答性亢進Ｂ細胞、肥満細胞および骨髄細胞ならびに
Ｉｇレベル増加と合致する。
雌Ｓｒｃノックアウトマウスは、卵胞発育および排卵低下のため不妊性である［Ｒｏｂ
ｙ ｅｔ ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，２６（２００５）ｐｐ１６９−１７６］。
二重ノックアウトＳｒｃ−／−Ｆｙｎ−／−およびＳｒｃ−／−Ｙｅｓ−／−は、運動
および呼吸に影響を及ぼす重症表現型を示す。三重ノックアウトＳｒｃ−／−Ｆｙｎ−／
−Ｙｅｓ−／−は、９．５日で死亡する［Ｋｌｉｎｇｈｏｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢ
Ｏ Ｊ．，１８（１９９９）ｐｐ２４５９−２４７１］。二重ノックアウトＳｒｃ−／−
Ｈｃｋ−／−については、出生時に三分の二のマウスが死亡し、生き残ったマウスは、大
理石骨病、骨髄外造血、貧血、白血球減少症を発現する［Ｌｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｂ
ｌｏｏｄ，８７（１９９６）ｐｐ１７８０−１７９２］。
これらのことから推して、Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼの多数のまたはすべてのキナー
ゼを同時に阻害する阻害剤は、重篤な有害作用の原因となり得る。
国際公開第２００５／０９７８００号 国際公開第２００７／０６４９９３号 国際公開第２００５／０３７８３６号 国際公開第２００１／０１９８２８号
Ｇｉｌｆｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２８８（２００９）ｐｐ１４９−１６９ Ｓｈｉｎｏｈａｒａ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ １３２（２００８）ｐｐ７９４−８０６ Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，９５（２０１０）ｐｐ１３５−１４３ Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，４６３（２０１０）ｐｐ８８−９４ Ｏｄｏｍ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９９（２００４）ｐｐ１４９１−１５０２ Ｈａｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１５（２００１）ｐｐ６０３−６１５ Ｒｏｂｙ ｅｔ ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，２６（２００５）ｐｐ１６９−１７６ Ｋｌｉｎｇｈｏｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｊ．，１８（１９９９）ｐｐ２４５９−２４７１ Ｌｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ，８７（１９９６）ｐｐ１７８０−１７９２
本発明の目的は、６〜５員縮合ピリジン環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、
および治療におけるそれらの使用を提供することである。詳細には、本発明は、ブルトン
型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）媒介障害の処置における６〜５員縮合ピリジン環化合物の
使用に関する。
より具体的には、本発明は、式Ｉに記載の６〜５員縮合ピリジン環化合物またはそれら
の医薬的に許容され得る塩を提供する。
Figure 0006749444
この式中の置換基を以下のとおり定義する：
Ｘは、ＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳである；
Ｙは、Ｃ（Ｒ６）、Ｎ、ＯまたはＳである；
Ｚは、ＣＨ、Ｎまたは結合である；
Ａは、ＣＨまたはＮである；
Ｂ１は、ＮまたはＣ（Ｒ７）である；
Ｂ２は、ＮまたはＣ（Ｒ８）である；
Ｂ３は、ＮまたはＣ（Ｒ９）である；
Ｂ４は、ＮまたはＣ（Ｒ１０）である；
Ｒ１は、Ｒ１４で置換されていてもよいＲ１１Ｃ（Ｏ）、Ｒ１２Ｓ（Ｏ）、Ｒ１３ＳＯ
２または（１−６Ｃ）アルキルである；
Ｒ２は、Ｈ、（１−３Ｃ）アルキルもしくは（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルもしくは（３−７Ｃ）シクロアルキルであり；また
は
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮおよびＣ原子と一緒に、１つ以上のフッ素
、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシもしくはオキソで置換
されていてもよい（３−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルを形成する；
Ｒ４は、Ｈまたは（１−３Ｃ）アルキルである；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルコキシ、（
３−６Ｃ）シクロアルキルであり、Ｒ５のすべてのアルキル基が１つ以上のハロゲンで置
換されていてもよく；またはＲ５は、（６−１０Ｃ）アリールもしくは（２−６Ｃ）ヘテ
ロシクロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈまたは（１−３Ｃ）アルキルである；あるいは
Ｒ５およびＲ６は、一緒に、（３−７Ｃ）シクロアルケニルまたは（２−６Ｃ）ヘテロ
シクロアルケニルを形成することがあり、該（３−７Ｃ）シクロアルケニルまたは（２−
６Ｃ）ヘテロシクロアルケニルの各々が、（１−３Ｃ）アルキルまたは１つ以上のハロゲ
ンで置換されていてもよい；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲンまたは（１−３Ｃ）アルコキシであり；
Ｒ８は、Ｈまたは（１−３Ｃ）アルキルである；または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している炭素原子と一緒に、（６−１０Ｃ）アリール
または（１−９Ｃ）ヘテロアリールを形成する；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲンまたは（１−３Ｃ）アルコキシである；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたは（１−３Ｃ）アルコキシである；
Ｒ１１は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルおよび（２−６Ｃ）アルキ
ニルから成る群より独立して選択され、各アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、ヒ
ドロキシル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、［（１−４Ｃ）アル
キル］アミノ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（３−７
Ｃ）シクロアルコキシ、（６−１０Ｃ）アリールもしくは（３−７Ｃ）ヘテロシクロアル
キルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい；または
Ｒ１１は、（１−３Ｃ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（１−３Ｃ）アルキルである；また
は
Ｒ１１は、ハロゲンもしくはシアノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよ
い（１−５Ｃ）ヘテロアリールである；
Ｒ１２およびＲ１３は、（２−６Ｃ）アルケニルもしくは（２−６Ｃ）アルキニル［両
方とも、ヒドロキシル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、［（１−
４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−３Ｃ）アルコキシ
、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、（６−１０Ｃ）アリールもしくは（３−７Ｃ）ヘテロ
シクロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい］または（１−５Ｃ
）ヘテロアリール［ハロゲンもしくはシアノから選択される１つ以上の基で置換されてい
てもよい］から成る群より独立して選択される；
Ｒ１４は、ハロゲン、シアノまたは（２−６Ｃ）アルケニルもしくは（２−６Ｃ）アル
キニル［両方とも、ヒドロキシル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル
、［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−３Ｃ）
アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ、（６−１０Ｃ）アリール、（１−５Ｃ）ヘ
テロアリールもしくは（３−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルから選択される１つ以上の基で
置換されていてもよい］から成る群より独立して選択される。
但し、
Ｘ、Ｙ、Ｚのうちの０から２原子が、同時にヘテロ原子であることができること；
Ｘ、Ｙから選択される一方の原子がＯまたはＳであるときには、Ｚは結合であり、およ
びＸ、Ｙから選択される他方の原子は、ＯまたはＳであることができないこと；
Ｚが、ＣまたはＮであるときには、Ｙは、Ｃ（Ｒ６）またはＮであり、およびＸはＣま
たはＮであること；
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３およびＢ４のうちの０から２原子が、Ｎであること
を条件とする。
本明細書において用いる場合の用語は、次に述べることを指す：
（１−２Ｃ）アルキルは、メチルまたはエチルである、１から２個の炭素原子を有する
アルキル基を意味する。
（１−３Ｃ）アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである、１〜
３個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
（１−４Ｃ）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである、１〜４個の炭素原子を有する分岐
または非分岐アルキル基を意味し、（１−３Ｃ）アルキル基が好ましい。
（１−５Ｃ）アルキルは、１〜５個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびイソペンチルを意味し、（１−４Ｃ）アルキル基
が好ましい。
（１−６Ｃ）アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基、
例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペ
ンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。（１−５Ｃ）アルキル基が好ましく、（１−４Ｃ
）アルキルが最も好ましい。
（１−２Ｃ）アルコキシは、１〜２個の炭素原子を有するアルコキシ基であって、その
アルキル部分が前に定義したのと同じ意味を有するアルコキシ基を意味する。
（１−３Ｃ）アルコキシは、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基であって、その
アルキル部分が前に定義したのと同じ意味を有するアルコキシ基を意味する。（１−２Ｃ
）アルコキシ基が好ましい。
（１−４Ｃ）アルコキシは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基であって、その
アルキル部分が前に定義したのと同じ意味を有するアルコキシ基を意味する。（１−３Ｃ
）アルコキシ基が好ましく、（１−２Ｃ）アルコキシ基が最も好ましい。
（２−４Ｃ）アルケニルは、２〜４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルケニル
基、例えば、エテニル、２−プロペニル、イソブテニルまたは２−ブテニルを意味する。
（２−６Ｃ）アルケニルは、２〜６個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルケニル
基、例えば、エテニル、２−ブテニルおよびｎ−ペンテニルを意味する。（２−４Ｃ）ア
ルケニル基が好ましい。
（２−４Ｃ）アルキニルは、２〜４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキニル
基、例えば、エチニル、２−プロピニルまたは２−ブチニルを意味する。
（２−６Ｃ）アルキニルは、２〜６個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキニル
基、例えば、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、イソペンチニル、
イソヘキシニルまたはｎ−ヘキシニルを意味する。（２−４Ｃ）アルキニル基が好ましい
。
（３−６Ｃ）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまた
はシクロヘキシルである、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
（３−７Ｃ）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルまたはシクロヘプチルである、３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル
基を意味する。
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルキルは、２〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭
素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子とを有する
ヘテロシクロアルキル基であって、実現可能な場合にはヘテロ原子によって結合している
ことがあり、または炭素原子によって結合していることがあるヘテロシクロアルキル基を
意味する。好ましいヘテロ原子は、ＮまたはＯである。好ましいのは、ピペリジン、モル
ホリン、ピロリジンおよびピペラジンである。最も好ましい（２−６Ｃ）ヘテロシクロア
ルキルは、ピロリジンである。ヘテロシクロアルキル基は、実現可能な場合にはヘテロ原
子によって結合していることがある。
（３−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルは、３〜７個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭
素原子と、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１または２個のヘテロ原子とを有する
ヘテロシクロアルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子は、ＮまたはＯである。好まし
い（３−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、ホモピペリジニルまたはモルホリニルである。さらに好ましい（３−７Ｃ）ヘテロシク
ロアルキル基は、ピペリジン、モルホリンおよびピロリジンである。ヘテロシクロアルキ
ル基は、実現可能な場合にはヘテロ原子によって結合していることがある。
（３−７Ｃ）シクロアルコキシは、前に定義したのと同じ意味を有する、３〜７個の炭
素原子を有するシクロアルキル基であって、環炭素原子によって環外酸素原子に結合して
いるシクロアルキル基を意味する。
（６−１０Ｃ）アリールは、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えば
、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはインデニルを意味する。好ましい（
６−１０Ｃ）アリール基は、フェニルである。
（１−５Ｃ）ヘテロアリールは、１〜５個の炭素原子とＮ、Ｏおよび／またはＳから選
択される１〜４個のヘテロ原子とを有する置換または非置換芳香族基を意味する。該（１
−５Ｃ）ヘテロアリールは、置換されていてもよい。好ましい（１−５Ｃ）ヘテロアリー
ル基は、テトラゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、チアジ
ニル、チエニルまたはフリルであり、さらに好ましい（１−５Ｃ）ヘテロアリールは、ピ
リミジルである。
（１−９Ｃ）ヘテロアリールは、１〜９個の炭素原子とＮ、Ｏおよび／またはＳから選
択される１〜４個のヘテロ原子とを有する置換または非置換芳香族基を意味する。前記（
１−９Ｃ）ヘテロアリールは、置換されていてもよい。好ましい（１−９Ｃ）ヘテロアリ
ール基は、キノリン、イソキノリンおよびインドールである。
［（１−４Ｃ）アルキル］アミノは、前に定義したのと同じ意味を有する１〜４個の炭
素原子を含有するアルキル基で一置換されているアミノ基を意味する。好ましい［（１−
４Ｃ）アルキル］アミノ基は、メチルアミノである。
ジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノは、アルキル基で二置換されており、該アルキル基
の各々が１〜４個の炭素原子を含有し、前に定義したのと同じ意味を有する、アミノ基を
意味する。好ましいジ［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ基は、ジメチルアミノである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
（１−３Ｃ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｓ−（１−３Ｃ）アルキルは、各々のアルキル基が
１から３個の炭素原子とともに前に定義したのと同じ意味を有する、アルキル−カルボニ
ル−チオ−アルキル基を意味する。
（３−７Ｃ）シクロアルケニルは、３〜７個の炭素原子、好ましくは５〜７個の炭素原
子を有するシクロアルケニル基を意味する。好ましい（３−７Ｃ）シクロアルケニル基は
、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。シクロヘキセニル基が最も好ましい
。
（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニルは、２〜６個の炭素原子、好ましくは３〜５個の
炭素原子とＮ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個のヘテロ原子とを有するヘテロシ
クロアルケニル基を意味する。好ましい（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル基は、オキ
シシクロヘキセニルおよびアザシクロヘキセニル基である。
多官能性基に関する上の定義において、結合点は、最後の基にある。
置換基の定義において、該置換基の「アルキル基のすべて」が置換されていてもよいこ
とが示されているとき、これは、アルコキシ基のアルキル部分も含む。
式Ｉの環内の丸は、その環が芳香族であることを示す。
形成される環に依存して、窒素は、ＸまたはＹ中に存在する場合、水素を有することも
ある。
用語「置換されている」は、指定された原子上の１個以上の水素が、示されている群か
らの選択物で置き換えられていることを意味するが、但し、存在する状況下でその指定さ
れている原子の正常な原子価を超えないこと、およびその置換が安定した化合物を生じさ
せる結果となることを条件とする。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組
み合わせが安定な化合物を生じさせる結果となる場合にのみ許される。「安定した化合物
」または「安定した構造」は、反応混合物からの有用な純度への単離、および効能ある治
療薬への調合に耐えられるほどに頑強である化合物または構造と定義する。
用語「置換されていてもよい」は、明記されている基、ラジカルまたは部分での任意選
択の置換を意味する。
本発明の態様
１つの態様において、本発明は、Ｂ１がＣ（Ｒ７）であり；Ｂ２がＣ（Ｒ８）であり；
Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり、およびＢ４がＣ（Ｒ１０）である、式Ｉに記載の化合物に関す
る。
もう１つの態様において、本発明は、Ｂ１がＣ（Ｒ７）であり；Ｂ２がＣ（Ｒ８）であ
り；Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり；Ｂ４がＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０各々
が、Ｈであり；ならびにＲ８が、水素およびメチルから成る群より選択される、式Ｉに記
載の化合物に関する。
１つの態様において、本発明は、Ｒ８が水素またはメチルである、特にＲ８が水素であ
る、式Ｉに記載の化合物に関する。
もう１つの態様において、本発明は、Ｒ７が水素、フッ素または（１−３Ｃ）アルコキ
シである、式Ｉに記載の化合物に関する。詳細には、Ｒ７は、水素、フッ素またはメトキ
シである。さらにいっそう詳細には、本発明のある態様は、Ｒ７が水素である、式Ｉに記
載の化合物に関する。
さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ９が水素、フッ素または（１−３Ｃ）ア
ルコキシである、式Ｉに記載の化合物に関する。詳細には、Ｒ９は、水素、フッ素または
メトキシである。さらにいっそう詳細には、本発明のある態様は、Ｒ９が水素である、式
Ｉに記載の化合物に関する。
もう１つの態様において、本発明は、Ｒ１０が水素、フッ素または（１−３Ｃ）アルコ
キシである、式Ｉに記載の化合物に関する。詳細には、Ｒ１０は、水素、フッ素またはメ
トキシである。さらにいっそう詳細には、本発明のある態様は、Ｒ１０が水素である、式
Ｉに記載の化合物に関する。
さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している
炭素原子と一緒に、インドールまたはキノリンまたはナフチル（ｎａｐｈｔｙｌ）を形成
する、式Ｉに記載の化合物に関する。
もう１つの態様において、本発明は、Ｂ１がＣ（Ｒ７）であり；Ｂ２がＣ（Ｒ８）であ
り；Ｂ３がＣ（Ｒ９）であり；Ｂ４がＣ（Ｒ１０）であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１
０各々がＨである、式Ｉに記載の化合物に関する。
さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ４が水素またはメチルである、式Ｉに記
載の化合物に関する。特に、Ｒ４は水素である。
さらにもう１つの態様において、本発明は、ＡがＮである、式Ｉに記載の化合物に関す
る。
もう１つの態様において、本発明は、ＡがＣＨである、式Ｉに記載の化合物に関する。
もう１つの態様において、本発明は、Ｘ、ＹおよびＺを含有する環が、ピリジル、ピリ
ミジル、ピリダジル、トリアジニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリル
から成る群より選択される、式Ｉに記載の化合物に関する。特に、本発明は、Ｘ、Ｙおよ
びＺを含有する環が、ピリジル、ピリミジルおよびチアゾリルから成る群より選択される
、式Ｉに記載の化合物に関する。Ｒ５およびＲ６の前記定義は、Ｘ、ＹおよびＺの選択と
は無関係である。これらのヘテロアリール環へのＲ５の結合位置およびＲ６のものであっ
てもよい結合位置は、式Ｉから分かる。
本発明は、Ｒ５が、水素、ハロゲン、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）ア
ルコキシおよび（３−６Ｃ）シクロアルキルから成る群より選択される、式Ｉに記載の化
合物にさらに関する。Ｒ５の前記アルキル基のすべてが、１つ以上のハロゲンで置換され
ていてもよい。詳細には、Ｒ５における（１−４Ｃ）アルキル基は、１つ以上のハロゲン
で置換されていてもよい。
もう１つの態様において、本発明は、Ｒ５が、水素、フッ素、塩素、（１−３Ｃ）アル
キルおよび（１−２Ｃ）アルコキシから成る群より選択される、式Ｉに記載の化合物に関
する；Ｒ５の前記アルキル基のすべてが１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい。詳
細には、Ｒ５における（１−３Ｃ）アルキル基は、１つ以上のフルオロで置換されていて
もよい。さらにいっそう詳細には、本発明は、Ｒ５が、水素、フッ素、メチル、エチル、
プロピル、メトキシまたはトリフルオロメチルである、式Ｉに記載の化合物に関する。
さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ５がピロリジンまたはフェニルである、
式Ｉに記載の化合物に関する。
もう１つの態様において、本発明は、Ｒ６が水素または（１−３Ｃ）アルキルである、
好ましくはＲが水素である、式Ｉに記載の化合物に関する。
さらにもう１つ態様において、本発明は、Ｒ５およびＲ６が一緒に、（３−７Ｃ）シク
ロアルケニルまたは（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル［両方とも、（１−３Ｃ）アル
キルまたは１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい］を形成する、式Ｉに記載の化合
物に関する。詳細には、（３−７Ｃ）シクロアルケニル基は、シクロヘキセニルおよびシ
クロペンテニルである。詳細には、（２−６Ｃ）ヘテロシクロアルケニル基は、アザシク
ロヘキセニルおよびオキソシクロヘキセニルである。さらにいっそう詳細には、本発明は
、Ｒ５中の（３−７Ｃ）シクロアルケニルがシクロヘキセニルである、式Ｉに記載の化合
物に関する。
もう１つの態様において、本発明は、Ｒ２が水素または（１−３Ｃ）アルキルである、
式Ｉに記載の化合物に関する。詳細には、Ｒ２は、水素またはメチルである。Ｒ２が水素
であることが最も好ましい。
さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ３が（１−６Ｃ）アルキルである、式Ｉ
に記載の化合物に関する。特に、Ｒ３は、（１−３Ｃ）アルキルである。Ｒ３がメチルで
あることが最も好ましい。
もう１つの態様において、本発明は、Ｒ３は、（３−７Ｃ）シクロアルキルである、式
Ｉに記載の化合物に関する。
もう１つの態様において、本発明は、Ｒ２が水素または（１−３Ｃ）アルキルであり、
およびＲ３が（１−６Ｃ）アルキルである、式Ｉに記載の化合物に関する。詳細には、Ｒ
２は、水素またはメチルであり、およびＲ３は、（１−３Ｃ）アルキルである。さらにい
っそう詳細には、本発明は、Ｒ２が水素であり、およびＲ３がメチルである、式Ｉに記載
の化合物に関する。
さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ２またはＲ３が、シクロプロピル、シク
ロブチルおよびシクロペンチルから成る群より独立して選択される、式Ｉに記載の化合物
に関する。
もう１つの態様において、本発明は、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＮおよ
びＣ原子と一緒に、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）アルキルで置換さ
れていてもよい（３−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルを形成する、式Ｉに記載の化合物に関
する。詳細には、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合しているＮおよびＣ原子と一緒に、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル環を形
成し、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリ
ニル環の各々が、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）アルキル、（１−３
Ｃ）アルコキシまたはオキソで置換されていてもよく、好ましいハロゲン置換基がフルオ
ロである。
さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している
ＮおよびＣ原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニ
ルまたはモルホリニル環を形成し、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモ
ピペリジニルまたはモルホリニル環の各々が、フルオロ、ヒドロキシル、（１−３Ｃ）ア
ルキル、（１−３Ｃ）アルコキシまたはオキソで置換されていてもよい、式Ｉに記載の化
合物に関する。詳細には、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮおよびＣ原子と一
緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはホモピペリジニル環を形成する
。
さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｒ１１Ｃ（Ｏ）であり、およびＲ
１１が、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−６Ｃ）アルキニル
であり、これらの各々が、ヒドロキシル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロア
ルキル、（３−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ［（
１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−３Ｃ）アルコキシ、（３−７Ｃ）シクロアルコキシ
、（６−１０Ｃ）アリール、（１−５Ｃ）ヘテロアリールまたは（１−３Ｃ）アルキル−
Ｓ−Ｃ（Ｏ）−（１−３Ｃ）アルキルから選択される１つ以上の基で独立して置換されて
いてもよい、式Ｉに記載の化合物に関する。詳細には、前記（１−５Ｃ）ヘテロアリール
基は、ハロゲンまたはシアノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、ピリ
ミジルまたはトリアジニルである。詳細には、前記（３−７Ｃ）ヘテロシクロアルキルは
、ピロリジニルである。さらにいっそう詳細には、本発明は、Ｒ１１の（３−７Ｃ）シク
ロアルキル置換基がシクロプロピルである、式１に記載の化合物に関する。詳細には、Ｒ
１１の（６−１０Ｃ）アリール置換基は、フェニルである。
さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、およびＲ
１１が、（２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−６Ｃ）アルキニルであり、これらの各々が
、ヒドロキシル、（１−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）ヘ
テロシクロアルキル、（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ、（１−３Ｃ）アルコキシ
または（３−７Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つ以上の基で置換されていてもよ
い、式Ｉに記載の化合物に関する。詳細には、Ｒ１１の（３−７Ｃ）ヘテロシクロアルキ
ル置換基は、ピロリジニルであり、およびＲ１１の（３−７Ｃ）シクロアルキル置換基は
、シクロプロピルである。
もう１つの態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、およびＲ１１が
、（２−４Ｃ）アルケニルまたは（２−４Ｃ）アルキニルであり、これらの各々が、（１
−４Ｃ）アルキル、（３−７Ｃ）シクロアルキル、（３−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル、
（ジ）［（１−４Ｃ）アルキル］アミノまたは（１−３Ｃ）アルコキシから選択される１
つ以上の基で置換されていてもよい、式Ｉに記載の化合物に関する。詳細には、Ｒ１１の
（３−７Ｃ）ヘテロシクロアルキル置換基は、ピロリジニルであり、および（３−７Ｃ）
シクロアルキル置換基は、シクロプロピルである。さらにいっそう詳細には、Ｒ１１は、
（２−４Ｃ）アルケニルまたは（２−４Ｃ）アルキニルであり、これらの各々が、メチル
、エチル、シクロプロピル、ピロリジニル、ジメチルアミノ、メトキシまたはエトキシか
ら選択される１つ以上の基で置換されていてもよい。
さらなる態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、およびＲ１１が、
ハロゲンまたはシアノから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい（１−５Ｃ）
ヘテロアリールである、式Ｉに記載の化合物に関する。詳細には、前記（１−５Ｃ）ヘテ
ロアリール置換基は、ピリミジルまたはトリアジニルであり、ピリミジル環が好ましく、
前記ピリミジルまたはトリアジニルは、ハロゲンまたはシアノから選択される１つ以上の
基で置換されていてもよい。詳細には、前記ハロゲン置換基は、クロリンである。
もう１つの態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｒ１３ＳＯ２であり、該Ｒ１３が、（２
−６Ｃ）アルケニルまたは（２−６Ｃ）アルキニルである、式Ｉに記載の化合物に関する
。詳細には、Ｒ１３は、（２−４Ｃ）アルケニルである。さらにいっそう詳細には、Ｒ１
３は、エテニルである。
もう１つの態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｒ１２Ｓ（Ｏ）であり、該Ｒ１２が、（
２−６Ｃ）アルケニルまたは（２−６Ｃ）アルキニルである、式Ｉに記載の化合物に関す
る。詳細には、Ｒ１３は、（２−４Ｃ）アルケニルである。さらにいっそう詳細には、Ｒ
１２は、エテニルである。
さらにもう１つの態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｒ１４で置換されていてもよい（
１−３Ｃ）アルキルであり、該Ｒ１４が、（２−４Ｃ）アルケニルまたは（２−４Ｃ）ア
ルキニルである、式Ｉに記載の化合物に関する。
さらにもう１つの態様において、本発明は、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２
−エノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ
−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノ
イル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピ
リジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２
−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−
２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノ
イル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４
−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベ
ンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピル
ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジ
ン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−エチルピ
リジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベン
ゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベン
ズアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベン
ズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノ
イル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（チ
アゾール−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２
−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズ
アミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズア
ミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）ベンズ
アミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンズアミ
ド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンズアミ
ド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ベン
ズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−エチルチ
アゾール−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２
−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイ
ル）ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキ
シ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−アミノ−３−（（Ｓ）−１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）
ベンズアミド、
４−（３−アクリルアミドメチル）−８−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１
−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イナミドエチル）イミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
エタンチオ酸（Ｓ）−Ｓ−２−（２−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イル
カルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１
−イル）−２−オキソエチル、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イ
ノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（
ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（６−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−
２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ペンタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミ
ド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−シクロプロピルプロピオロイル）ピロリ
ジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−
イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ヘキサ−２−イノイルピロリジン−２−イル）
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミ
ド、
４−（３−（１−アクリロイルアゼパン−２−イル）−８−アミノイミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（４−ブタ−２−イノイルモルホリン−３−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（Ｎ−メチルブタ−２−イナミド）エチル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジ
ン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−イノイル
）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジ
ン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−イノイル）ピロリジ
ン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イ
ル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズ
アミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−
２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）
ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）
ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−エ
ナミド）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピ
リジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル
）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル
）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシ
ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−
（４−メトキシピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ
ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（イソオキサゾ
ール−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−
２−イル）ベンズアミド、
４−（８−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−
（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピ
リジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−イソプロ
ピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノ
イル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４
−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミ
ド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズ
アミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２
−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジ
ン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）
ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノ
イル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４
−イソプロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル
）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−プロピルピリジ
ン−２−イル）ベンズアミド、
４−（３−（（Ｓ）−１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズ
アミド、
（Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド）メ
チル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベン
ズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−イソプ
ロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４，５，６
，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリダジン−
３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノ
イル）ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピ
リダジン−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリダジン
−３−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシ−Ｎ−メチルブタ−２−エ
ナミド）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフル
オロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブ
タ−２−エナミド）エチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−
プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２
−エノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ
−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノ
イル）ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピ
リジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピ
ルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオ
ロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロ
ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４，５，６，
７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ
−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ
−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エノイル）
ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ
−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−
４−イル）ベンズアミド、
４−（８−アミノ−３−（（Ｓ）−１−（（Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エノイル）
ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ
−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピ
リミジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）
ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン
−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−メタクリロイルピロリジン−２−イル）イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−トリフルオロメチル）アクリロイル）ピ
ロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−
２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−エノイルピロリジン−２−イル
）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズア
ミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（シアノメチル）ピロリジン−２−イル）イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（（４−メトキシブタ−２−エナミド）メチル）イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（ピロリジン−１−イル）ピリ
ジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）アゼパン
−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル
）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピ
リジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル
）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリルアミドエチル）−８−アミノイミダゾ［１，５−ａ
］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−イソプロピルピリジン−２−イ
ル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−
（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−シンナモイルピロリジン−２−イル）イミ
ダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−Ｎ−（１−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フ
ェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチル）−２−クロロピリミジン
−４−カルボキサミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）
ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピ
ルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２
−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−プロピルピリジ
ン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−
（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４−（８−アミノ−３−（ブタ−２−イナミドメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジ
ン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（Ｎ−メチルブタ−２−イナミド）エチル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）
ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−
（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリ
フルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）
ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ベンズ
アミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−エチル
チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリ
フルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｒ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（４−（４−メトキシブタ−２−エノイル）モル
ホリン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２
−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピル
ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズア
ミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メトキシピリジン−２−イル）
ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズア
ミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズ
アミド、
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズア
ミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノ
イル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピ
リジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフ
ルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチル
ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベ
ンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベ
ンズアミド、
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）
ベンズアミド、および
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フェニルピリジン−２−イル）ベンズ
アミド
から成る群より選択される、式Ｉに記載の化合物に関する。
本発明は、本明細書において上で定義した本発明の様々な態様におけるＲ１からＲ１４
およびすべての置換基についてのすべての特定の定義が、前記６〜５員縮合ピリジン環化
合物、すなわち、式Ｉの８−アミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンおよび４−アミノ
−イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物の定義の中に任意の組み合わ
せで出現する化合物にも関する。
本発明の８−アミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンおよび４−アミノ−イミダゾ［
１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物のような６〜５員縮合ピリジン環化合物は
、Ｂｔｋキナーゼ活性を阻害する。本発明のすべての化合物は、１０μＭ以下のＥＣ５０
を有する。
もう１つの態様において、本発明は、１００ｎＭ未満のＥＣ５０を有する、式Ｉの化合
物に関する。さらにもう１つの態様において、本発明は、１０ｎＭ未満のＥＣ５０を有す
る、式Ｉの化合物に関する。
用語ＥＣ５０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのその最大効果の５０％阻害に必要とされる試験
化合物の濃度を意味する。
リン化学物質の固定化金属アッセイ（ＩＭＡＰ）アッセイを用いてキナーゼ活性の阻害
を測定することができる。ＩＭＡＰは、リン酸化ペプチド基質の親和性捕捉に基づく均一
蛍光分極（ＦＰ：ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）アッセイであ
る。ＩＭＡＰは、プロテインキナーゼによってリン酸化されると三価金属錯体によって誘
導体化されている所謂ＩＭＡＰナノ粒子に結合する、フルオレセイン標識ペプチド基質を
用いる。結合が該ペプチドの分子運動速度を変化させ、その結果、該基質ペプチドに結合
したフルオレセイン標識のＦＰ値の増加が観察されることになる（Ｇａｕｄｅｔ ｅｔ
ａｌ．Ａ ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉ
ｏｎ ａｓｓａｙ ａｄａｐｔａｂｌｅ ｆｏｒ ａ ｒａｎｇｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉ
ｎ ｓｅｒｉｎｅ／ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ ａｎｄ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ．
Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ（２００３）８，１６４−１７５）。
式（Ｉ）の化合物は塩を形成することができ、該塩も本発明の範囲内である。本明細書
における式（Ｉ）の化合物への言及は、別段の指示がない限り、その塩への言及も含むと
解釈される。本明細書において用いる場合の用語「塩」は、無機および／または有機酸と
で形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とで形成される塩基性塩を表
す。加えて、式（Ｉ）の化合物が塩基性部分、例えばピリジンまたはイミダゾール（しか
しこれらに限定されない）と酸性部分、例えばカルボン酸（しかしこれに限定されない）
の両方を含有するとき、両性イオン（「分子内塩」）が形成されることがあり、それらは
、本明細書において用いる場合の用語「塩」に包含される。本発明の範囲内で使用される
かかる酸性および塩基性塩は、医薬的に許容され得る（すなわち、非毒性で生理的に許容
され得る）塩である。例えば、式（Ｉ）の化合物と当量などの量の酸または塩基とを、塩
が沈殿するものなどの媒体中でまたは水性媒体中で反応させ、その後、凍結乾燥させるこ
とによって式（Ｉ）の化合物の塩を形成することができる。
例示的酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ギ酸塩
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩
、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル
酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラ
ートとしても公知）およびこれらに類するものが挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物
からの医薬的に有用な塩の形成に適すると一般に考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈ
ｌ ｅｔ ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎ
ｄ Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ
ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９
７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅ
ｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋによって、およびＴｈ
ｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓ
ｔｒａｔｉｏｎ），Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、彼らのウェブサイト上）において
論じられている。これらの開示は、参照により本明細書に援用されている。
例示的塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチ
ウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、
有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンと
の塩ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩ならびにこれらに類するものが
挙げられる。塩基性窒素含有基を薬剤、例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩
化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジ
メチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ
化デシル、ラウリルおよびステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジ
ルおよびフェネチル）およびその他で、四級化することができる。
式Ｉの化合物は、不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、異なる立
体異性体形で存在することがある。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体形はもちろん
、ラセミ混合物をはじめとするそれらの混合物も、本発明の一部を構成すると解釈される
。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化
合物が二重結合または縮合環を含む場合、ｃｉｓ形とｔｒａｎｓ形の両方はもちろん混合
物も本発明の範囲に包含される。
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィー
および／または分別結晶化によって、それらの物理的化学的相違に基づきそれらの個々の
ジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（
例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によ
りエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、それらのジアステレオマー
を分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加
水分解）することよって、分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、ア
トロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であることがあり、それらは本発明の一部と考
えられる。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離することもできる
。
式（Ｉ）の化合物が異なる互変異性体形で存在し得る可能性もあり、すべてのかかる形
が本発明の範囲に包含される。また、例えば、該化合物のすべてのケト−エノールおよび
イミン−エナミン形が本発明に含まれる。
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグはもちろん、
該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルも含む）のすべての立体異性体（例えば、
幾何異性体、光学異性体およびこれらに類するもの）、例えば、エナンチオマー形（不斉
炭素が不在であっても存在し得る）、回転異性体形、アトロプ異性体形およびジアステレ
オマー形をはじめとする様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものは、本発明
の範囲に包含され、位置異性体も包含される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例
えば、他の異性体が実質的にないこともあり、あるいは混合されている、例えば、ラセミ
体として、またはすべての他の、もしくは他の選択された、立体異性体と、混合されてい
ることもある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４勧告によって定義されたＳ
またはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「
プロドラッグ」およびこれらに類するものの使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立
体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶
媒和物、エステルおよびプロドラッグに同等に適用されると解釈される。
プロドラッグについての論考は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐ
ｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）
１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓに、およびＢｉｏ
ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７
）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供されて
いる。用語「プロドラッグ」は、式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容され得
る塩、水和物もしくは溶媒和物にｉｎ ｖｉｖｏで変換される化合物（例えば、薬物前駆
体）を意味する。該変換は、様々な機序によって（例えば、代謝または化学的プロセスに
よって）、例えば、血液中での加水分解などによって起こり得る。プロドラッグの使用に
ついての論考は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ
ｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓによって、およびＢｉｏｒｅｖｅ
ｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ
Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供されている。
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物を形成することがある。荷電化合物が、水と
ともに凍結乾燥されると水和種を形成すること、または適切な有機溶媒を伴う溶液中で濃
縮されると溶媒和種を形成することは、当業者には公知である。本発明の化合物は、列挙
した化合物の水和物または溶媒和物を含む。
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和形で存在することがあることはもちろん、医薬
的に許容され得る溶媒、例えば、水、エタノールおよびこれらに類するものを伴う溶媒和
形で存在することもあり、本発明は、溶媒和形と非溶媒和形の両方を包含することが意図
される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子の物理的会合を意味する
。この物理的会合は、水素結合を含めて、様々な程度のイオンおよび共有結合を含む。一
定の事例では、溶媒和物は、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子内に組み込
まれているとき、単離が可能であろう。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と単離可能な溶
媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノラート、メタ
ノラートおよびこれらに類するものが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏであ
る場合の溶媒和物である。
本発明はまた、医薬的に許容され得る助剤との混合物でのおよび他の治療薬との混合物
であってもよい、一般式Ｉを有する６〜５員縮合ピリジン環化合物、例えばイミダゾピラ
ジンおよびイミダゾトリアジン化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩を含む、
医薬組成物に関する。該助剤は、該組成物の他の成分と相溶性であり、そのレシピエント
に対して有害でないという意味で「許容され得」なければならない。
本発明は、さらに、１つ以上の他の薬物との組み合わせでの式Ｉの化合物を含む。
組成物としては、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、筋肉内、鼻、局所または直腸内
投与、およびこれらに類する投与に適するもの（すべて、投与用の単位剤形でのもの）が
挙げられる。
経口投与については、該活性成分を別個単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶
液、懸濁液およびこれらに類するものとして提供することができる。
非経口投与については、本発明の医薬組成物を、単回用量または多回用量容器で（例え
ば所定量の注射液）、例えば密封バイアルおよびアンプルで提供することができ、ならび
に使用前に滅菌液体担体、例えば水を添加するだけですむフリーズドライ（凍結乾燥）状
態で保管することもできる。
例えば、標準参照文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０
ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，
２０００、とりわけＰａｒｔ ５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕ
ｒｉｎｇを参照されたい）に記載されているような、医薬的に許容され得る助剤と混合し
て、該活性薬剤を固体投薬単位、例えばピル、錠剤に圧縮することができ、またはカプセ
ルもしくは坐剤に加工することができる。医薬的に許容され得る液体により、該活性薬剤
を液体組成物として、例えば、注射製剤として、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態で、
またはスプレー剤、例えば鼻スプレー剤として適用することができる。
固体投薬単位を作製するために、従来の添加剤、例えば、充填剤、着色剤、高分子結合
剤およびこれらに類するものの使用が考えられる。一般に、該活性化合物の機能に干渉し
ない任意の医薬的に許容され得る添加剤を使用することができる。本発明の活性薬剤を固
体組成物として投与することができる適切な担体としては、適量で使用される、ラクトー
ス、デンプン、セルロース誘導体およびこれらに類するものまたはそれらの混合物が挙げ
られる。非経口投与には、医薬的に許容され得る分散剤および／または湿潤剤、例えば、
プロピレングリコールまたはブチレングリコールを含有する、水性懸濁液、等張食塩溶液
および滅菌注射用溶液を使用することができる。
さらに、本発明は、上に記載したような医薬組成物を、該組成物に適する包装材との組
み合わせで含み、該包装材は、上に記載したような使用についての該組成物の使用説明書
を含む。
該活性成分またはその医薬組成物の正確な用量および投与レジメンは、特定の化合物、
投与経路、および薬剤を投与すべき個々の被験体の年齢および状態によって変わり得る。
一般に、非経口投与は、吸収により大きく依存する他の投与方法より低い投薬量ですむ
。しかし、ヒトのための投薬量は、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．０００１〜２５ｍ
ｇを含有する。所望の用量を１用量として提供することができ、またはその日のうちに適
切な間隔で投与される多回分割用量として提供することができ、または女性レシピエント
の場合には月経周期の中で適切な日にち間隔で投与される用量として提供することができ
る。投薬量はもちろん投与レジメンも、女性レシピエントと男性レシピエントとで差があ
り得る。
一般式Ｉの化合物において、原子は、それらの天然同位体存在比を呈示することがあり
、または原子のうちの１つ以上が、同じ原子番号を有するが自然界で主として見いだされ
る原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体に関
して、人工的に濃縮されていることがある。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適切
な同位体異形を含むことを意図したものである。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形と
しては、プロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは
、自然界で見いだされる主水素同位体である。ジュウテリウムの濃縮は、一定の治療的利
点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加もしくは必要投薬量の低減をもたらすことがで
き、または生体試料の特徴づけのための標準物質として有用な化合物をもたらすことがで
きる。一般式Ｉの範囲内の同位体濃縮化合物は、過度の実験を伴うことなく、適切な同位
体富化試薬および／または中間体を使用して当業者に周知の従来の技術によってまたは本
明細書中のスキームおよび実施例に記載のものに類似したプロセスによって調製すること
ができる。
本発明による化合物を治療に用いることができる。
本発明のさらなる態様は、Ｂｔｋ媒介疾患またはＢｔｋ媒介病態の処置に使用される医
薬品の製造のための、一般式Ｉを有する６〜５員縮合ピリジン環化合物またはそれらの医
薬的に許容され得る塩の使用に存する。
本発明のさらなる態様は、Ｔ細胞が最も重要な役割を果たす慢性Ｂ細胞障害の処置に使
用される医薬品の製造のための、一般式Ｉを有する６〜５員縮合ピリジン環化合物または
それらの医薬的に許容され得る塩の使用に存する。さらにもう１つの態様において、本発
明は、Ｂｔｋ媒介疾患または病態の処置に使用される医薬品の製造のための、一般式Ｉを
有する６〜５員縮合ピリジン環化合物、例えば８−アミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラ
ジンおよび４−アミノ−イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン化合物の使用
に存する。これらとしては、慢性活性Ｂ細胞受容体シグナル伝達の結果として生ずるＢ細
胞リンパ腫の処置が挙げられるが、これに限定されない。
したがって、本発明による化合物を疾患ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）媒介障
害を処置または予防するための治療に使用することができる。本明細書において用いる場
合、Ｂｔｋ媒介障害またはＢｔｋ媒介病態は、Ｂ細胞、肥満細胞、骨髄細胞または破骨細
胞が中心的役割を果たす任意の疾病状態または他の有害病態を意味する。これらの疾患と
しては、免疫、自己免疫および炎症性疾患、アレルギー、感染症、骨吸収障害ならびに増
殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物で処置または予防することができる免疫、自己免疫および炎症性疾患と
しては、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性関節炎、進行性
慢性関節炎、変形性関節炎、変形性関節症、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候
群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎および脊髄炎）、腎炎（ネフローゼ症候群を伴うまたは伴
わない）、自己免疫性血液学的傷害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血（ａｐｌａｓ
ｉｃ ａｎｅｍｉａ）、特発性血小板減少症および好中球減少症）、自己免疫性胃炎、お
よび自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、宿主対移植片
疾患、同種移植片拒絶、慢性甲状腺炎、グレーブス病、強皮症（ｓｃｈｌｅｒｏｄｅｒｍ
ａ）、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、活動性肝炎（急性および慢性）、膵炎、原発性胆汁
性肝硬変、重力筋無力症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、アトピー性皮
膚炎、接触皮膚炎、湿疹、皮膚日焼け、脈管炎（例えば、ベーチェット病）、慢性腎不全
、スティーブンス・ジョンソン症候群、炎症性疼痛、特発性スプルー、悪液質、サルコイ
ドーシス、ギラン・バレー症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周病、間
質性肺線維症、喘息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、塵肺症、肺動脈弁閉鎖不全症候群、肺
気腫、肺線維症、珪肺、慢性炎症性肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）ならびに気道に
関する他の炎症性または閉塞性疾患が挙げられる。
処置または予防することができるアレルギーとしては、数ある中でも、食物、食品添加
物、昆虫毒、埃ダニ、花粉、動物資材および接触アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性
喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎が挙げられる。
処置または予防することができる感染症としては、数ある中でも、敗血症、敗血症性シ
ョック、エンドトキシックショック、グラム陰性菌による敗血症、細菌性赤痢、髄膜炎、
大脳マラリア、肺炎、結核、ウイルス性心筋炎、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎お
よびＣ型肝炎）、ＨＩＶ感染、サイトメガロウイルスによって引き起こされる網膜炎、イ
ンフルエンザ、ヘルペス、重症熱傷に関連した感染の処置、感染によって引き起こされる
筋肉痛、感染の二次的悪液質、および獣医学的ウイルス感染、例えば、レンチウイルス、
ヤギ関節炎ウイルス、ビスナ・マエディウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全
ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスが挙げられる。
処置または予防することができる骨吸収障害としては、数ある中でも、骨粗鬆症、変形
性関節症、外傷性関節炎、痛風性関節炎、および多発性骨髄腫に関係づけられる骨障害が
挙げられる。
処置または予防することができる増殖性疾患としては、数ある中でも、非ホジキンリン
パ腫（特に、サブタイプびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマント
ル細胞リンパ腫（ＭＣＬ））、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、および成熟Ｂ細胞での急性
リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、特に、ＡＬＬが挙げられる。
詳細には、慢性活性Ｂ細胞受容体シグナル伝達の結果として生ずるＢ細胞リンパ腫の処
置に本発明の化合物を使用することができる。
リン化学物質の固定化金属アッセイ（ＩＭＡＰ）アッセイを用いてキナーゼ活性の阻害
を測定することができる。ＩＭＡＰは、リン酸化ペプチド基質の親和性捕捉に基づく均一
蛍光分極（ＦＰ）アッセイである。ＩＭＡＰは、プロテインキナーゼによってリン酸化さ
れると三価金属錯体によって誘導体化されている所謂ＩＭＡＰナノ粒子に結合する、フル
オレセイン標識ペプチド基質を用いる。結合が該ペプチドの分子運動速度を変化させ、そ
の結果、該基質ペプチドに結合したフルオレセイン標識のＦＰ値の増加が観察されること
になる。
Ｂ細胞系列、例えば、ラモス細胞において、あるいは初代細胞アッセイ、例えば、ヒト
、サル、ラットもしくはマウスからのＰＢＭＣもしくは全血、またはサル、ラットもしく
はマウスからの単離された脾細胞においてＢｔｋ活性を判定することもできる。抗ＩｇＭ
誘導ＭＩＰ１β生産（ラモス、ＰＢＭＣ、脾細胞）、Ｈ２Ｏ２誘導ＢｔｋおよびＰＬＣγ
２リン酸化（ラモス細胞）、または初代Ｂ細胞上での抗ＩｇＭ誘導Ｂ細胞増殖もしくはＣ
Ｄ８６発現（ＰＢＭＣおよび脾細胞）を測定して、Ｂｔｋ活性の阻害を調査することがで
きる。
活性化ＦｃεＲ誘導分解、サイトカイン生産およびＣＤ６３誘導細胞表面発現に従って
ヒト、サル、ラットまたはマウス肥満細胞に関してＢｔｋ活性の調節を判定することもで
きる。
さらに、破骨細胞に対するＭ−ＣＳＦでの処置後に分化されたおよびＲＡＮＫＬで活性
化されたＣＤ１４＋単球に関してＢｔｋ活性の調節を判定することができる。
Ｂｔｋ阻害剤の活性をｉｎ ｖｉｖｏ投与後にマウス脾細胞において調査することがで
きる。典型的な実験では、化合物投与の３時間後にマウスを安楽死させることができる。
処置したマウスから脾細胞単離のために脾臓を摘出することができる。脾細胞を９６ウェ
ル培養プレートにプレーティングし、化合物をさらに添加せずに抗ＩｇＭで刺激すること
ができる。抗ＩｇＭ誘導Ｂ細胞刺激およびＢｔｋ阻害剤によるその阻害を、ＣＤ１９＋脾
細胞Ｂ細胞上でのＢ細胞増殖、ＭＩＰ１β生産またはＣＤ８６発現によって測定すること
ができる。
マウスコラーゲン誘導関節炎モデルにおいて、疾患発症後に処置を開始して疾患スコア
を測定する治療プロトコル、骨破壊、軟骨分解および関節組織構造のＸ線分析を用いて、
Ｂｔｋ阻害剤の効力を調査することもできる。
受動的皮膚アナフィラキシーモデルを使用して、活性化肥満細胞の調節に対するＢｔｋ
阻害剤の効力をｉｎ ｖｉｖｏで調査することができる。
ラットＯＶＸモデルを使用して、ｉｎ ｖｉｖｏでの骨吸収に対するＢｔｋ阻害剤の効
力を調査することもできる。このモデルでは、卵巣摘出動物が骨粗鬆症の症状を発現し、
Ｂｔｋ阻害剤を使用してそれを調節することができる。
一般合成
本発明の８−アミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンおよび４−アミノ−イミダゾ［
１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン誘導体を有機化学技術分野において周知の方法に
よって調製することができる。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ
Ｓｏｎｓを参照されたい。合成順路の中で、関与するいずれかの分子上の感受性または
反応性基を保護することが必要および／または望ましいことがある。これは、従来の保護
基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔ
ｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」３ｒｄ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているものによ
って達成することができる。適便なその後の段階で、当分野において周知の方法を用いて
、保護基を除去してもよい。
所望される場合には、従来の技術、これらに限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、ク
ロマトグラフィーおよびこれらに類するものを用いて、反応の生成物を単離および精製し
てもよい。物理的接触およびスペクトルデータをはじめとする従来の手段を用いて、かか
る材料を特徴づけてもよい。
Ｒ１−Ｒ５が前に定義した意味を有する式Ｉの８−アミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン化合物を、スキームＩに示す一般合成経路によって調製することができる。
Figure 0006749444
３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（ＩＩ）の還元を適切な触媒系および溶媒、
例えばラネーニッケルの存在下での水素化によって遂行して、（３−クロロピラジン−２
−イル）メタンアミン（ＩＩＩ）を得ることができる。次に、これを適切にアミン保護さ
れたアミノ酸と反応させることができる。Ｃｂｚ−Ｎ（Ｒ２）ＣＲ３Ｒ４）ＣＯＯＨの反
応を溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦまたはＤＣＭ中、塩基、例えばＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチル
モルホリン、４−ＤＭＡＰまたはトリエチルアミンの存在下、およびカップリング試薬、
例えばＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩまたはＨＡＴＵの存在下で行って、Ｎ−（（３−
クロロピラジン−２−イル）メチル）アミドＩＶを形成することができる。加熱条件下で
オキシ塩化リンのような縮合試薬を使用してクロロピラジンＩＶの環化を行って、８−ク
ロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体Ｖを得ることができる。ＤＣＭまたはＤＭＦ
のような適切な溶媒中、適切な温度で臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドを使用してそ
の後の臭素化を遂行して、式ＶＩの化合物を得ることができる。圧力容器（＞４気圧）に
おいて高温でイソプロパノール中のアンモニア（ガス）を使用して、化合物ＶＩから８−
アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体（ＶＩＩ）を調製することができる。適切
なパラジウム触媒系および溶媒の存在下、適切なボロン酸またはピナコールエステル（Ｖ
ＩＩＩ）を使用して式ＶＩＩの化合物から式ＩＸの化合物を調製することができ、例えば
、ジオキサン／水中、炭酸カリウムの存在下、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
パラジウム（ＩＩ）クロリド錯体またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）によって式ＩＸの化合物を得る。最後に、式ＩＸを有する化合物の保護基を切断
することによって脱保護アミンを得、前に定義した意味を有する適切な弾頭と当分野にお
いて周知の方法を用いる官能化後、式Ｉの化合物を得る。かかる保護戦略の一例は、使用
されるアミノ酸からのアミンを保護するためのベンジルオキシカルボニル保護基の使用で
あり、３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃまたは濃ＨＣｌでの脱保護後、結果として生ずるアミンを
得る。アミノ酸ＨＮ（Ｒ２）ＣＲ３Ｒ４）ＣＯＯＨは、市販されているか、技能のある有
機化学者に周知の方法を用いてそれらを容易に調製して、ベンジルオキシカルボニルまた
はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような保護基を導入することができる。
ピナコールエステルを形成するための、またはボロン酸もしくはピナコールエステルを
１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンとカップリングさせるための、
パラジウム触媒および条件は、技能のある有機化学者に周知である−例えば、Ｅｉ−ｉｃ
ｈｉ Ｎｅｇｉｓｈｉ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ａｒｍｉｎ ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ（Ａｓｓｏ
ｃｉａｔｅ Ｅｄｉｔｏｒ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏｐａｌｌａｄｉｕ
ｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，２００２を参照されたい。
Ｒ１−Ｒ５が前に定義した意味を有する式Ｉの４−アミノ−イミダゾ［１，５−ｆ］［
１，２，４］トリアジン化合物をスキームＩＩに示す一般合成経路によって調製すること
ができる。
Figure 0006749444
出発原料３−アミノ−６−（アミノメチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−
オンＸは、ブロモピルビン酸エチル、ジベンジルアミンおよび炭酸アミノグアニジンの縮
合反応、続いてＰｄ―Ｃ触媒を用いる水素化による脱ベンジル化によって調製することが
できる［Ｍｉｔｃｈｅｌ，Ｗ．Ｌ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．
２１（１９８４）ｐｐ６９７］。次に、これを適切にアミン保護されたアミノ酸と反応さ
せることができる。Ｃｂｚ−Ｎ（Ｒ２）ＣＲ３Ｒ４）ＣＯＯＨの反応を溶媒、例えばＤＭ
Ｆ、ＴＨＦまたはＤＣＭ中、塩基、例えばＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリン、４−ＤＭ
ＡＰまたはトリエチルアミンの存在下、およびカップリング試薬、例えばＰｙＢＯＰ、Ｔ
ＢＴＵ、ＥＤＣＩまたはＨＡＴＵの存在下で行って、Ｎ−（（３−アミノ−５−オキソ−
４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）アミドＸＩを形成する
ことができる。加熱条件下でオキシ塩化リンのような縮合試薬を使用してアミノ−トリア
ジノンＸＩの環化を行って、２−アミノイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジ
ン−４（３Ｈ）−オン誘導体ＸＩＩを得ることができる。適切な温度のＤＣＭまたはＤＭ
Ｆのような適切な溶媒中のヨウ素またはＮ−ヨードスクシンイミドを使用してその後のヨ
ウ素化を遂行して、式ＸＩＩＩの化合物を得ることができる。室温でＤＭＦ／ＴＨＦのよ
うな溶媒中のｔ−ブチルニトリルを使用して、２−アミノイミダゾ［１，５−ｆ］［１，
２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン誘導体ＸＩＩＩ中の２−アミノ基の除去を行って
、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン誘導体ＸＩＶを
得ることができる。ピリジン中のオキシ塩化リン、１，２，４−トリアゾールを用い、そ
してその後、室温でイソプロパノール中のアンモニア（ガス）での加アンモニア分解を用
いて、化合物ＸＩＶから４−アミノ−イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン
誘導体（ＸＶ）を調製することができる。適切なパラジウム触媒系および溶媒の存在下、
適切なボロン酸またはピナコールエステル（ＶＩＩＩ）を使用して、式ＸＶの化合物から
式ＸＶＩの化合物を調製することができ、例えば、ジオキサン／水中の炭酸カリウムの存
在下でのビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド錯体また
はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）によって式ＸＶＩの化合物を
得る。最後に、式ＸＶＩの化合物の保護基を切断することによって非保護アミンを得、前
に定義した意味を有する適切な弾頭と当分野において周知の方法を用いる官能化後、式Ｉ
の化合物を得る。かかる保護戦略の一例は、使用されるアミノ酸からのアミンを保護する
ためのベンジルオキシカルボニル保護基の使用であり、３３％ＨＢｒ／ＨＯＡｃまたは濃
ＨＣｌでの脱保護後、結果として生ずるアミンを得る。
アミノ酸ＨＮ（Ｒ２）ＣＲ３Ｒ４）ＣＯＯＨは、市販されているか、技能のある有機化
学者に周知の方法を用いてそれらを容易に調製して、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルのような保護基を導入することができる。
ピナコールエステルを形成するための、またはボロン酸もしくはピナコールエステルを
５−ヨードイミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンとカップリン
グさせるための、パラジウム触媒および条件は、技能のある有機化学者に周知である−例
えば、Ｅｉ−ｉｃｈｉ Ｎｅｇｉｓｈｉ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ａｒｍｉｎ ｄｅ Ｍｅｉｊ
ｅｒｅ（Ａｓｓｏｃｉａｔｅ Ｅｄｉｔｏｒ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｒｇａｎｏ
ｐａｌｌａｄｉｕｍ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，２００２を参照されたい。
本発明はまた、例えば立体配置異性または幾何異性のため結果として生ずる本発明によ
る８−アミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンおよび４−アミノ−イミダゾ［１，５−
ｆ］［１，２，４］トリアジン誘導体のすべての立体異性体形をその範囲に含む。かかる
立体異性体形は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体な
どである。例えば、アゼパン−２−カルボン酸をアミノ酸と使用する場合、２つのエナン
チオマーの混合物が存在する。式Ｉの化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物の個々の
立体異性体の場合、本発明は、他の立体異性体が実質的にない、すなわち５％未満、好ま
しくは２％未満、および特に１％未満の他の立体異性体と会合している、上述の立体異性
体を含む。任意の割合での立体異性体の混合物、例えば、実質的に同量の２つのエナンチ
オマーを含むラセミ混合物も、本発明の範囲に含まれる。
キラル化合物について、純粋な立体異性体を得る不斉合成法、例えば、キラル誘導を用
いる合成、キラル中間体から出発する合成、エナンチオ選択的酵素的変換、キラル媒体で
のクロマトグラフィーを用いる立体異性体の分離は、当分野において周知である。かかる
方法は、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ Ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．
Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編集、１９９２；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
）に記載されている。同様に、幾何異性体の合成方法も当分野において周知である。
遊離塩基の形態であり得る、本発明の８−アミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンお
よび４−アミノ−イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン誘導体を反応混合物
から医薬的に許容され得る塩の形態で単離することができる。式Ｉの遊離塩基を有機また
は無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸で処理することによって該医薬的に許容
され得る塩を得ることもできる。
本発明の８−アミノ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンおよび４−アミノ−イミダゾ［
１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン誘導体は、非晶質形でも存在する。多数の結晶形
も可能である。すべての物理的形態が本発明の範囲に含まれる。
溶媒和物の調製は、一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ ｅｔ
ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２
００４）には、水からの調製ばかりでなく、酢酸エチル中の抗真菌性フコナゾールの溶媒
和物の調製も記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物およびこれらに類するもの
の同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳ
ｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎ
ｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２００１）によって
記載されている。典型的、非限定的プロセスは、周囲温度より高温で所望の量の所望の溶
媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）に本発明の化合物を溶解すること、および結
晶を形成するのに十分な速度でその溶液を冷却し、その後、それらの結晶を標準的な方法
によって単離することを含む。例えばＩＲ分光法などの分析技術により、結晶中の溶媒（
または水）の存在が溶媒和物（または水和物）として示される。
本発明は、自然界で通常見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または
質量数を有する原子によって１つ以上の原子が置換されていること以外、本明細書に列挙
するものと同一である、本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込
むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素
の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、
３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
式Ｉの一定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されているもの）は
、化合物および／または基質組織分布アッセイの際に有用である。トリチウム化（すなわ
ち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検
出能のため特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち２Ｈ）などの、より重い同
位体での置換は、より大きな代謝安定性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期増加または必要
投薬量低減）の結果として生ずる一定の治療的利点をもたらすことがあり、したがって、
一部の状況では好ましいことがある。式Ｉの同位体標識化合物は、一般に、適切な同位体
標識試薬で非同位体標識試薬を置換することにより、下のスキームおよび／または実施例
に記載するものに類似した手順に従うことによって調製することができる。
本発明を以下の実施例によって例証する。
実施例
以下の実施例は、本発明の例証的実施形態であり、いかなる点においても本発明の範囲
を限定するものではない。試薬は市販されており、または文献中の手順に従って試薬を調
製することができる。
質量分析：Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１６５シングル四重極質
量分析装置でフローインジェクションを用いて交互陽および陰イオンモードで電子スプレ
ースペクトルを記録した。質量範囲は１２０〜２０００Ｄａであり、０．２Ｄａのステッ
プレートでそれをスキャンし、キャピラリー電圧を５０００Ｖに設定した。Ｎ２ガスを霧
化に使用した。
ＬＣ−ＭＳ分光計（Ｗａｔｅｒｓ）検出器：ＰＤＡ（２００〜３２０ｎｍ）、質量検出
系：ＺＱ
溶離剤：Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル、Ｂ：０．０５％トリ
フルオロ酢酸を伴う、アセトニトリル／水＝１／９（ｖ／ｖ）
ＬＣＭＳ法（Ｍｅｔｈｏｄｅ ＬＣＭＳ）（Ａ）
カラム１：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＲＰ−１８ｅ、４．６×
１００ｍｍ、
勾配法：流量：４ｍＬ／分
Figure 0006749444
ＬＣＭＳ法（Ｍｅｔｈｏｄｅ ＬＣＭＳ）（Ｂ）
カラム２：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×２０ｍｍ
勾配法（Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｅｎ）：流量：４ｍＬ／分
Figure 0006749444
ＵＰＬＣ：Ｗａｔｅｒ ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステム；カラム：ＢＥＨ Ｃ１８
１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ、検出器：ＰＤＡ（２００〜３２０ｎｍ）、質量検出
系：ＳＱＤ
溶離剤：Ａ：０．０３５％トリフルオロ酢酸を伴うアセトニトリル、Ｂ：０．０３５％
トリフルオロ酢酸を伴う、アセトニトリル／水＝１／９（ｖ／ｖ）
Figure 0006749444
５ｍＬ／分の流量、注入体積５００μＬで、室温でカラム（５０×１０ｍｍ ＩＤ、５
μｍ、×ｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８）を用い、２１０ｎｍでのＵＶ検出を用い
て、分取ＨＰＬＣを行った。
化学専門用語に関しては本出願を通して以下の略号を用いている：
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テト
ラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスファート
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＥｔＯＨ エタノール
ＥＤＣｌ・ＨＣｌ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド・塩酸塩
４−ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＰｙＢＯＰ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホ
ニウム・ヘキサフルオロホスファート
ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウ
ロニウム・テトラフルオロボラート
ＨＢｒ 臭化水素
ＨＣｌ 塩化水素
ＨＯＡｃ 酢酸
Ｚ ベンジルオキシカルボニル
Ｐｒｏ プロリン
ＰＯＣｌ３ オキシ塩化リン
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ メタノール
Ｇｌｙ グリシン
Ａｌａ アラニン
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＣＯ２ 二酸化炭素
実施例中の最終生成物の名称は、Ｃｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ（バージョン９．０．
７）を使用して生成する。
中間体１
Figure 0006749444
２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル
（ａ）（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン・塩酸塩
酢酸（１．５Ｌ）中の３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（１６０ｇ、１．１４
７ｍｏｌ）の溶液にラネーニッケル（水中５０％スラリー、７０ｇ、４０９ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた混合物を４バールの水素下、室温で一晩撹拌した。デカライトでの濾
過によってラネーニッケルを除去し、濾液を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。
残存褐色固体を５０℃の酢酸エチルに溶解し、氷浴で冷却した。ジエチルエーテル（１．
１４Ｌ）中の２Ｍ塩化水素溶液を３０分で添加した。その混合物を週末にわたって室温で
撹拌させておいた。結晶を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下、４
０℃で乾燥させた。得られた生成物褐色固体を６０℃のメタノールに溶解した。その混合
物を濾過し、軽度に濃縮し、室温に冷却し、ジエチルエーテル（１０００ｍＬ）を添加し
た。その混合物を一晩、室温で撹拌させておいた。形成した固形物を濾過によって回収し
、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下、４０℃で乾燥させて、１５３．５ｇの（３−クロ
ロピラジン−２−イル）メタンアミン・塩酸塩を褐色固体として得た（７４．４％、含有
率７７％）。
（ｂ）２−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピロリジン−１
−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン・
塩酸塩（９．５７ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ、４０重量％）およびＺ−Ｐｒｏ−ＯＨ（５．
３ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１１．８５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ
）を添加し、その反応混合物を０℃に冷却した。０℃で１５分撹拌した後、ＨＡＴＵ（８
．４９ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１時間、０℃で、その後、一
晩、室温で撹拌した。混合物を０．１Ｍ ＨＣｌ溶液、５％ＮａＨＣＯ３、水そしてブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１／４ ｖ／ｖ％）を用いてその生成物を精製して、５
ｇの２−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カ
ルボン酸（Ｓ）−ベンジル（６２．７％）を得た。
（ｃ）２−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１
−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル
２−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カル
ボン酸（Ｓ）−ベンジル（２０．９４ｍｍｏｌ、７．８５ｇ）をアセトニトリル（７５ｍ
Ｌ）に溶解し、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（６２．８ｍｍｏｌ、６．９ｍ
Ｌ、７．１７ｇ）を添加し、その反応混合物を０℃に冷却した後、温度を５℃辺りで維持
しながらＰＯＣｌ３（８４ｍｍｏｌ、７．８１ｍＬ、１２．８４ｇ）を滴下した。その反
応混合物を６０〜６５℃で一晩還流させた。反応混合物を水中の水酸化アンモニウム２５
％（２５０ｍＬ）／粉砕氷（５００ｍＬ）に注意深く注入して、黄色懸濁液（ｐＨ約８〜
９）を得、その懸濁液中に氷が存在しなくなるまで１５分間撹拌した。酢酸エチルを添加
し、層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を併せ、ブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、７．５ｇの粗製生成物を得た。
シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル＝１／４ ｖ／ｖ％）を用いてそ
の粗製生成物を精製して、６．６ｇの２−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（８８％）を得た。
（ｄ）２−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピ
ロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２４．６９ｍｍｏｌ、４．４ｇ）をＤＭＦ（１４５ｍＬ）
中の２−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カ
ルボン酸（Ｓ）−ベンジル（２４．９４ｍｍｏｌ、８．９ｇ）の撹拌溶液に添加した。そ
の反応系を室温で３時間撹拌した。その混合物を水（１４５ｍＬ）と酢酸エチル（１４５
ｍＬ）とブライン（１４５ｍＬ）の撹拌混合物に（ゆっくりと）注入した。その後、その
混合物を分液漏斗に移し、抽出した。水層を２×１４５ｍＬ酢酸エチルで抽出した。併せ
た有機層を３×３００ｍＬ水、３００ｍＬブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝３／１
ｖ／ｖ％）を使用してその生成物を精製して、８．９５ｇの２−（１−ブロモ−８−ク
ロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−
ベンジル（８２．３％）を得た。
（ｅ）２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピ
ロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル
２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（２０．５４ｍｍｏｌ、８．９５ｇ）を圧力容器内
の２−プロパノール（１１３ｍＬ）に懸濁させた。２−プロパノール（５０ｍＬ）を計量
済みフラスコ（ストッパーおよび撹拌棒を装備）内で−７８℃に冷却し、１５分間その中
にアンモニアガス（６４６ｍｍｏｌ、１１ｇ）を導入した。得られた溶液を圧力容器内の
懸濁液に添加した。容器を閉じ、室温で撹拌した。わずかな圧力上昇が観察された。その
後、その懸濁液を１１０℃に加熱し、その結果、４．５ｂａｒに圧力が上昇した。その透
明な溶液を１１０℃、４．５ｂａｒで一晩撹拌した。１８時間後、圧力は４ｂａｒのまま
であった。その反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁させ、その後、
水で洗浄した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を水、塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、７．３５ｇの２−（
８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−
カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（８６％）を得た。
中間体２
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）２−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベン
ジル
２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（０．２３７ｍｍｏｌ、９８．５ｍｇ）および４−
（ピリジン−２−イル−アミノカルボニル）ベンゼンボロン酸（０．２６０ｍｍｏｌ、６
３．０ｍｇ）を２Ｎ炭酸カリウム水溶液（２．３７ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ）とジオキサ
ン（２．９６ｍＬ）の混合物に懸濁させた。その混合物を窒素でバブリングし、その後、
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ｉｉ）クロリド（０．０５９ｍｍ
ｏｌ、４７．８ｍｇ）を添加した。その反応混合物をマイクロ波実験装置において２０分
間、１４０℃で加熱した。反応混合物に水を添加し、その後、酢酸エチル（２×）で抽出
した。併せた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。シ
リカゲルと溶離剤としてのジクロロメタン／メタノール＝９／１ ｖ／ｖ％とを使用して
その生成物を精製して、９７．１ｍｇの２−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−
イルカルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン
−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（７７％）を得た。
（ｂ）（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
２−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）イミダ
ゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（
０．１４６ｍｍｏｌ、７８ｍｇ）に３３％臭化水素酸／酢酸溶液（１１．２６ｍｍｏｌ、
２ｍＬ）を添加し、その混合物を室温で１時間放置した。混合物を水で希釈し、ジクロロ
メタンで抽出した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を使用して水性相を中和し、その後、ジク
ロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３４
ｍｇの（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ
］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５８％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
０℃でジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン
−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル
）ベンズアミド（０．６２６ｍｍｏｌ、２５０ｍｇ）の溶液にトリエチルアミン（０．６
２６ｍｍｏｌ、０．０８７ｍＬ、６３．３ｍｇ）を添加し、塩化アクリロイル（０．０６
５７ｍｍｏｌ、０．０５３ｍＬ、５９．３ｍｇ）を滴下した。得られた混合物を０℃で２
時間撹拌した。その混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発させた後
、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を回収し、凍結乾燥さ
せて、１２６ｍｇの（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８
−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベ
ンズアミド（収率４４．４％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．５０分；ｍ／
ｚ ４５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006749444
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２
−エノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ
−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イ
ル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズ
アミド（中間体２ｂ、１９．７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍ
ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、０．０２７ｍＬ）および（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル
）ブタ−２−エン酸・塩酸塩（９．４５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（
１８．７５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３０分間、室温で撹拌
した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を
分取ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分を回収し、減量乾固させて、７．
１ｍｇの（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブ
タ−２−エノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル
）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（収率２６．８％）を得た。データ：ＵＰ
ＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．２５分；ｍ／ｚ ５３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006749444
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノ
イル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピ
リジン−２−イル）ベンズアミド
中間体２ｂに関して説明した化合物および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−
エン酸から、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎ
ｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１１．８ｍｇ、４６．６％）を得た。デー
タ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．２９分；ｍ／ｚ ５１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３
（Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エン酸
ナトリウムメトキシド（３０％メタノール、３０．３０ｍｍｏｌ、５．６８ｍＬ）を室
温でメタノール（６０ｍＬ）中の４−ブロモクロトン酸（６．０６ｍｍｏｌ、１ｇ）の撹
拌溶液にガラスシリンジによって添加した。その薄黄色溶液を３０分間、室温で、そして
２時間、還流させながら撹拌した。その反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で除去し
た。残留物を水（５０ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）とで分配した。ｐＨが約≒
ｐＨ１になるまで２Ｍ塩酸水溶液（３．５ｍＬ）を添加した。水層を分離し、ジエチルエ
ーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６５０ｍｇの（Ｅ）−４−メトキシブタ−２−
エン酸（９２％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２
−イル）ベンズアミド
中間体２ｂに関して説明した化合物および（Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エン酸（中
間体３）から、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎ
ｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１１ｍｇ、２９．９％）を得た。データ
：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．５８分；ｍ／ｚ ４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（２−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−
２−イル）ベンズアミド
中間体２ｂに関して説明した化合物および２−クロロピリミジン−４−カルボン酸から
、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこ
の化合物を調製して、表題化合物（８．３ｍｇ、４０．４％）を得た。データ：ＵＰＬＣ
（Ｃ）Ｒｔ：１．６４分；ｍ／ｚ ５４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体２ｂに関して説明した化合物および２−ブチン酸から、実施例２に関して説明し
たのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題
化合物（１０．５ｍｇ、１８．０％）を得た。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：２．０８分
；ｍ／ｚ ４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４
Figure 0006749444
Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）ベンゾイルクロリド
ジクロロメタン（２０６ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（４０．３ｍｍｏｌ、１０．０１ｇ）の冷却（
０℃）溶液に触媒量のＤＭＦを添加した。塩化オキサリル（１０１ｍｍｏｌ、８．６６ｍ
Ｌ、１２．８ｇ）の溶液を滴下した。３０分間、０℃で撹拌した後、その反応混合物を放
置して室温に温め、混合物をさらに３時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、１０．
９ｇの粗製４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）ベンゾイルクロリド（１０１％）を得た。
（ｂ）Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
アセトニトリル（２４．８ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイルクロリド（１．６８８ｍｍｏｌ、４５０ｍ
ｇ）の溶液に２−アミノ−４−フルオロピリジン（４．２２ｍｍｏｌ、４７３ｍｇ）を添
加した。その反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を少量に濃縮し、３％
クエン酸水溶液（１８ｍＬ）を添加し、その混合物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で
抽出した。併せた有機層を３％クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、蒸発させて、５４２．２ｍｇのＮ−（４−フルオロピリジン−２−イル）−４−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズア
ミド（９４％）をオフホワイト固体として得た。
中間体５
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド
２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（中間体１ｅ）およびＮ−（４−フルオロピリジン
−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンズアミド（中間体４ｂ）から、中間体２ｂについて説明したのと類似の手
法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体を調製して、表題化合物（３３１
ｍｇ、９３％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノ
イル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４
−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体５に関して説明した化合物および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エ
ン酸から、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅ
ｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（３３．４ｍｇ、５４．１％）を得た。データ
：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．７２分；ｍ／ｚ ５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体６
Figure 0006749444
Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−メチルピリジン−２−アミン（７．８６ｍｍｏｌ、８５０
ｍｇ）の撹拌溶液に室温でＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳの溶液（８．０ｍｍｏｌ、８ｍ
Ｌ）を滴下した。その反応混合物が暗緑色に変わった後、ジクロロメタン（５５ｍＬ）中
の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベ
ンゾイルクロリド（９．６ｍｍｏｌ、２．５６ｇ）の溶液を滴下した。その混合物を室温
で２．５時間撹拌し、その後、濃縮した。３％クエン酸水溶液（１８ｍＬ）を添加し、そ
の混合物をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を３％クエン酸水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１
５ｍＬ）に溶解し、６Ｍ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）を添加した。その混合物を４時間、
室温で撹拌した。酢酸エチルを添加し、層を分離した。有機層を水そしてブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカでのクロマトグラ
フィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２からＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によっ
て精製して、１．１ｇのＮ−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４０．７％
）を得た。
中間体７
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（中間体１ｅ）およびＮ−（４−メチルピリジン−
２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）ベンズアミド（中間体６）から、中間体２について説明したのと類似の手法（ａ
ｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体を調製して、表題化合物（１２５．５ｍ
ｇ、８２％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベ
ンズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体７）
および２−ブチン酸から、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅ
ｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（６．３ｍｇ、２７．２％）を
得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．５６分；ｍ／ｚ ４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体８
Figure 0006749444
Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−プロピルピロリジン−２−アミンから出発して、中間体６に関して説明したのと類
似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（
３７１．５ｍｇ、５４．１％）を得た。
中間体９
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（中間体１ｅ）およびＮ−（４−プロピルピリジン
−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）ベンズアミド（中間体８）から、中間体２について説明したのと類似の手法（
ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体を調製して、表題化合物（１４７．８
ｍｇ、９３％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピル
ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体９
）および（Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エン酸（中間体３）から、実施例２に関して説
明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、
表題化合物（３０．９ｍｇ、６５．７％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：２．７
３分；ｍ／ｚ ５６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１０
Figure 0006749444
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−
Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから出発して、中間体６に関して説
明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、
表題化合物（６５７．２ｍｇ、８９％）を得た。
中間体１１
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズア
ミド
２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（中間体１ｅ）および４−（４，４，５，５−テト
ラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチ
ル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１０）から、中間体２について説明した
のと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体を調製して、表題化
合物（１６３ｍｇ、８７％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジ
ン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズア
ミド（中間体１１）および２−ブチン酸から、実施例２に関して説明したのと類似の手法
（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（７．１ｍ
ｇ、３１．１％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：２．６３分；ｍ／ｚ ５３４．
２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１２
Figure 0006749444
Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，
３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−エチルピリジン−２−アミンから出発して、中間体４に関して説明したのと類似の
手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（３３
４．５ｍｇ、５０．６％）を得た。
中間体１３
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズアミド
２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（中間体１ｅ）およびＮ−（４−エチルピリジン−
２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２
−イル）ベンズアミド（中間体１２）から、中間体２について説明したのと類似の手法（
ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体を調製して、表題化合物（１３３．８
ｍｇ、８９％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−エチルピ
リジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−エチルピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体１３
）および（Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エン酸（中間体３）から、実施例２に関して説
明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、
表題化合物（１０．６ｍｇ、２８．８％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．６
０分；ｍ／ｚ ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１４
Figure 0006749444
Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（４
，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
（ａ）４−ブロモ−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２
−イル）ベンズアミド
塩化４−ブロモベンゾイル（１．５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）および４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．０５４ｇ、６．８３ｍｍｏｌ
）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、５０℃で１．５時間撹拌した。その反応混合物を室
温に冷却し、水に注入した。形成された固体を濾過し、水で洗浄した。固形分を２回、ト
ルエンと共蒸発させて、１．８ｇの４−ブロモ−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベ
ンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド（７８％）を黄色固体として得た。
（ｂ）Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４
−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズ
アミド
４−ブロモ−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル
）ベンズアミド（１．８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）ジオキサン（４０ｍＬ）の溶液に、ビス
（ピナコラト）ジボロン（１．７６２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．
０４８ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を窒素で脱気した。その後
、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド（
０．２１８ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を８０℃で５日間撹拌し
た。混合物を室温に冷却し、水の添加後、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を併せ、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマト
グラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ３／７から７／３ ｖ／ｖ％）を用いてその粗製生
成物を精製して、６００ｍｇのＮ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾ
ール−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラ
ン−２−イル）ベンズアミド（２９．３％）を得た。
中間体１５
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２
−イル）ベンズアミド
２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（中間体１ｅ）およびＮ−（４，５，６，７−テト
ラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間体１４ｂ）から、中間体
２について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、表題化合物（２６０ｍｇ、６０％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベン
ゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２
−イル）ベンズアミド（中間体１５）および２−ブチン酸から、実施例２に関して説明し
たのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題
化合物（７ｍｇ、１９．２％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：２．４１分；ｍ／
ｚ ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体１６
Figure 0006749444
２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸から出発して、中間体１４について説明したのと類
似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（
２．５４ｇ、７６％）を得た。
中間体１７
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（中間体１ｅ）および２−フルオロ−Ｎ−（ピリジ
ン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ベンズアミド（中間体１６）から、中間体２について説明したのと類似の手
法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体を調製して、表題化合物（１６０
ｍｇ、７６％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベン
ズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体
１７）および塩化アクリロイルから、実施例１に関して説明したのと類似の手法（ａｎａ
ｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１３ｍｇ、３８．
４％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．６７分；ｍ／ｚ ４７２．３（Ｍ＋Ｈ
）＋。
中間体１８
Figure 0006749444
２−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−
１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸から出発して、中間体１４に関して説明したのと類
似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（
２．６ｇ、９０％）を得た。
中間体１９
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（中間体１ｅ）および２−メトキシ−Ｎ−（ピリジ
ン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ベンズアミド（中間体１８）から、中間体２について説明したのと類似の手
法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体を調製して、表題化合物（１７５
ｍｇ、５６．６％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベン
ズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体
１９）および塩化アクリロイルから、実施例１に関して説明したのと類似の手法（ａｎａ
ｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１４ｍｇ、３５．
５％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．７４分；ｍ／ｚ ４８４．３（Ｍ＋Ｈ
）＋。
中間体２０
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド
２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジ
ン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジル（中間体１ｅ）および市販Ｎ−２−チアゾリル４−
ボロノベンズアミドから、中間体２について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅ
ｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体を調製して、表題化合物（２２９ｍｇ、７３．１％）を
得た。
Figure 0006749444
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノ
イル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（チ
アゾール−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（チアゾール−２−イル）ベンズアミド（中間体２０）および
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸から、実施例２に関して説明したのと
類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物
（１８．９ｍｇ、２９．７％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．３８分；ｍ／
ｚ ５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２１
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から、中間体
１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル
）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジルを得た。中間体２について説明したのと
類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、市販４−（ピリジン−２−イル−アミノカルボニル）ベ
ンゼンボロン酸とのその後の反応によって、表題化合物（４９１ｍｇ、９１％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２
−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体２１）および（
Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エン酸（中間体３）から、実施例２に関して説明したのと
類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物
（２１．１ｍｇ、５４．３％）を得た。データ：ＬＣＭＳ（Ｂ）Ｒｔ：２．２２分；ｍ／
ｚ ５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２２
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から、中間体
１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル
）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジルを得た。中間体２について説明したのと
類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）−４−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（
中間体４）とのその後の反応によって、表題化合物（１６０ｍｇ、７１．８％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズ
アミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体２
２）および塩化アクリロイルから、実施例１に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌ
ｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１２ｍｇ、４２．７
％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：２．２９分；ｍ／ｚ ４８６．３（Ｍ＋Ｈ）
＋。
中間体２３
Figure 0006749444
Ｎ−（シアノピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノイソニコチノニトリルから出発して、中間体４に関して説明したのと類似の
手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１．
３ｇ、９９％）を得た。
中間体２４
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から、中間体
１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル
）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジルを得た。中間体２について説明したのと
類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、Ｎ−（シアノピリジン−２−イル）−４−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間体
２３）とのその後の反応によって、表題化合物（８２ｍｇ、３５．７％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズア
ミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体２４
）および塩化アクリロイルから、実施例１に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏ
ｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（４．８ｍｇ、１０．４
％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：２．３１分。
中間体２５
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズア
ミド
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から、中間体
１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル
）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジルを得た。中間体２について説明したのと
類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）
ベンズアミド（中間体１０）とのその後の反応によって、表題化合物（１４４ｍｇ、５９
．１％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−２−イル）
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベンズア
ミド（中間体２５）とＫｉｎｇ ｅｔ．ａｌ．によりＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．６６（１９
８８）ｐｐ１１０９−１１１６に記載された手順に従って調製した塩化エテンスルホニル
とから、実施例１に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ
）でこの化合物を調製して、表題化合物（６．１ｍｇ、２０．５％）を得た。データ：Ｕ
ＰＬＣ（Ｂ）Ｒｔ：１．２４分；ｍ／ｚ ５７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２６
Figure 0006749444
Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノピリミジンから出発して、中間体１４に関して説明したのと類似の手法（ａ
ｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（８５５ｍｇ、
４２．６％）を得た。
中間体２７
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から、中間体
１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル
）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジルを得た。中間体２について説明したのと
類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間体２６
）とのその後の反応によって、表題化合物（１００．８ｍｇ、９５．４％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド（中間体２７）および
塩化アクリロイルから、実施例１に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ
ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（５．９ｍｇ、２６．２％）を得
た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．７０分；ｍ／ｚ ４６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体２８
Figure 0006749444
Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
２−アミノ−４−メチルピリミジンから出発して、中間体１４に関して説明したのと類
似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（
４２０ｍｇ、６０．６％）を得た。
中間体２９
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から、中間体
１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル
）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジルを得た。中間体２について説明したのと
類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−４−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（
中間体２８）とのその後の反応によって、表題化合物（８３ｍｇ、５０．４％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダ
ゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）ベン
ズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）ベンズアミド（中間体２
９）および塩化アクリロイルから、実施例１に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌ
ｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（４．５ｍｇ、２７．
４％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．７９分；ｍ／ｚ ４８３．３（Ｍ＋Ｈ
）＋。
中間体３０
Figure 0006749444
Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
４−アミノピリミジンから出発して、中間体１４に関して説明したのと類似の手法（ａ
ｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１ｇ、５９．
４％）を得た。
中間体３１
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から、中間体
１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル
）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジルを得た。中間体２について説明したのと
類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間体３０
）とのその後の反応によって、表題化合物（６６ｍｇ、４２．８％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミ
ド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンズアミド（中間体３１）および
２−ブチン酸から、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍ
ａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１０．３ｍｇ、２６．９％）を得た
。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．９１分；ｍ／ｚ ４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３２
Figure 0006749444
Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
３−アミノピリダジンから出発して、中間体１４に関して説明したのと類似の手法（ａ
ｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１．２５ｇ、
７１．３％）を得た。
中間体３３
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から、中間体
１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル
）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジルを得た。中間体２について説明したのと
類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−４−（４，４，５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間体３２
）とのその後の反応そして脱保護によって、表題化合物（２５８ｍｇ、８５％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンズアミ
ド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンズアミド（中間体３３）および
２−ブチン酸から、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍ
ａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１１ｍｇ、３１．８％）を得た。デ
ータ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．９２分；ｍ／ｚ ４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３４
Figure 0006749444
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
３−アミノイソオキサゾールから出発して、中間体１４に関して説明したのと類似の手
法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１．６
４ｇ、９５％）を得た。
中間体３５
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から、中間体
１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル
）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジルを得た。中間体２について説明したのと
類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−４−（４，４，
５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（中間
体３４）とのその後の反応そして脱保護によって、表題化合物（７２ｍｇ、１２９％）を
得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ベン
ズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）ベンズアミド（中間体３５）
および２−ブチン酸から、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅ
ｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（２ｍｇ、６．６％）を得た。
データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：２．２３分；ｍ／ｚ ４７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３６
Figure 0006749444
Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
５−エチルチアゾール−２−アミンから出発して、中間体４に関して説明したのと類似
の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１
９１ｍｇ、３４．２％）を得た。
中間体３７
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から、中間体
１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル
）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジルを得た。中間体２について説明したのと
類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）−４−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（
中間体３６）とのその後の反応そして脱保護によって、表題化合物（１４６ｍｇ、５２．
４％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−エノイル）ピペ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（５−エチルチ
アゾール−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（５−エチルチアゾール−２−イル）ベンズアミド（中間体３
７）および（Ｅ）−４−メトキシブタ−２−エン酸（中間体３）から、実施例２に関して
説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して
、表題化合物（１１．７ｍｇ、４７．６％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：２．
５９分；ｍ／ｚ ５４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体３８
Figure 0006749444
２−フルオロ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
市販２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロ
ラン−２−イル）安息香酸および４−プロピル−ピリジン−２−イルアミンから出発して
、中間体４に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこ
の化合物を調製して、表題化合物（８３０ｍｇ、６３．３％）を得た。
中間体３９
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズア
ミド
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から、中間体
１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル
）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジルを得た。中間体２について説明したのと
類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、２−フルオロ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル
）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ベンズアミド（中間体３８）とのその後の反応そして脱保護によって、表題化合物（７５
．４ｍｇ、６２％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（３−（１−アクリロイルピペリジン−２−イル）−８−アミノイミダゾ
［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２
−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズア
ミド（中間体３９）およびアクリル酸から、実施例２に関して説明したのと類似の手法（
ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（５．９ｍｇ
、２８．９％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：２．４１分；ｍ／ｚ ５２８．４
（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４０
Figure 0006749444
２−メトキシ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
市販４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸および４−プロピル−ピリジン−２−イルアミ
ンから出発して、中間体１４に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍ
ａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（２４０ｍｇ、１５．１％）を得た。
中間体４１
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズア
ミド
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から、中間体
１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル
）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジルを得た。中間体２について説明したのと
類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、２−メトキシ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル
）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
ベンズアミド（中間体４０）とのその後の反応そして脱保護によって、表題化合物（７４
．５ｍｇ、７５％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ，Ｅ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイ
ル）ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−２−メトキ
シ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−プロピルピリジン−２−イル）ベンズア
ミド（中間体４１）および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸から、実施
例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合
物を調製して、表題化合物（１３．１ｍｇ、３８．４％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ
）Ｒｔ：１．８６分；ｍ／ｚ ５９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４２
Figure 0006749444
３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
市販４−ブロモ−２−メチル安息香酸および２−アミノピリジンから出発して、中間体
１４に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合
物を調製して、表題化合物（２．５ｇ、７１．３％）を得た。
中間体４３
Figure 0006749444
４−（８−アミノ−３−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸から、中間体
１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル
）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ベンジルを得た。中間体２について説明したのと
類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−４−（４，
４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（
中間体４２）とのその後の反応そして脱保護によって、表題化合物（１５０ｍｇ、７１．
７％）を得た。
Figure 0006749444
４−（８−アミノ−３−（（Ｓ）−１−ブタ−２−イノイルピペリジン−２−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）
ベンズアミド
４−（８−アミノ−３−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体４
３）および２−ブチン酸から、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇ
ｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１３．７ｍｇ、５９．１
％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：２．２８分；ｍ／ｚ ４９４．３（Ｍ＋Ｈ）
＋。
中間体４４
Figure 0006749444
４−（８−アミノ−３−（アミノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル
）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
Ｚ−Ｇｌｙ−ＯＨから、中間体１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅ
ｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体を調製して、（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，
５−ａ］ピラジン−３−イル）メチルカルバミン酸ベンジルを得た。中間体２について説
明したのと類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、市販４−（ピリジン−２−イル−アミノカル
ボニル）ベンゼンボロン酸とのその後の反応によって、表題化合物（２６１ｍｇ、８１％
）を得た。
Figure 0006749444
４−（３−アクリルアミドメチル）−８−アミノイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１
−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
４−（８−アミノ−３−（アミノメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル
）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体４４）および塩化アクリロイルか
ら、実施例１に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）で
この化合物を調製して、表題化合物（１．７ｍｇ、４％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ
）Ｒｔ：１．２２分；ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４５
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−アミノエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジ
ン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
Ｚ−Ａｌａ−ＯＨから、中間体１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅ
ｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体を調製してベンジル、１−（８−アミノ−１−ブロモイ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）エチルカルバミン酸（Ｓ）−ベンジルを得た
。中間体２について説明したのと類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、市販４−（ピリジン−
２−イル−アミノカルボニル）ベンゼンボロン酸とのその後の反応そして３３％ＨＢｒ／
ＨＯＡｃでの脱保護によって、表題化合物（１３３．６ｍｇ、８０％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ブタ−２−イナミドエチル）イミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−アミノエチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジ
ン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体４５）および２−ブ
チン酸から、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎ
ｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（９．５ｍｇ、２６．９％）を得た。データ
：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．３８分；ｍ／ｚ ４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006749444
エタンチオ酸（Ｓ）−Ｓ−２−（２−（８−アミノ−１−（４−（ピリジン−２−イル
カルバモイル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−１
−イル）−２−オキソエチル
中間体２ｂに関して説明した化合物および２−（アセチルチオ）酢酸２，５−ジオキソ
ピロリジン−１−イルから、実施例１に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕ
ｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１２．３ｍｇ、３１．８％
）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．５１分；ｍ／ｚ ５１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イ
ノイル）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（
ピリジン−２−イル）ベンズアミド
中間体２ｂに関して説明した化合物および４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イ
ン酸から、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅ
ｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（８．０ｍｇ、２５．１％）を得た。データ：
ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．５３分；ｍ／ｚ ５１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（６−クロロピリミジン−４−カルボニル）ピ
ロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−
２−イル）ベンズアミド
中間体２ｂに関して説明した化合物および６−クロロピリミジン−４−カルボン酸から
、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこ
の化合物を調製して、表題化合物（２．５ｍｇ、６．２％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（
Ｃ）Ｒｔ：１．６４分；ｍ／ｚ ５４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ペンタ−２−イノイルピロリジン−２−イル）
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミ
ド
中間体２ｂに関して説明した化合物およびペンタ−２−イン酸から、実施例２に関して
説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して
、表題化合物（７．４ｍｇ、２４．７％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．７
３分；ｍ／ｚ ４８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（３−シクロプロピルプロピオロイル）ピロ
リジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２
−イル）ベンズアミド
中間体２ｂに関して説明した化合物および３−シクロプロピルプロピオール酸から、実
施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化
合物を調製して、表題化合物（８ｍｇ、２６％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：
１．７３分；ｍ／ｚ ４９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−ヘキサ−２−イノイルピロリジン−２−イル）
イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミ
ド
中間体２ｂに関して説明した化合物およびヘキサ−２−イン酸から、実施例２に関して
説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して
、表題化合物（８．１ｍｇ、２６．２％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．９
４分；ｍ／ｚ ４９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４６
Figure 0006749444
４−（８−アミノ−３−（アゼパン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１
−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
１−（ベンジルオキシカルボニル）アゼパン−２−カルボン酸から、中間体１について
説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体を調製して
、２−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）アゼパン
−１−カルボン酸ベンジルを得た。中間体２について説明したのと類似の（ａｎａｌｏｇ
ｕｅｓ）、市販４−（ピリジン−２−イル−アミノカルボニル）ベンゼンボロン酸とのそ
の後の反応によって、表題化合物（４３６ｍｇ、定量的、粗製）を得た。
Figure 0006749444
４−（３−（１−アクリロイルアゼパン−２−イル）−８−アミノイミダゾ［１，５
−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
４−（８−アミノ−３−（アゼパン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１
−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体４６）および塩化アクリロ
イルから、実施例１に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅ
ｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１１ｍｇ、３２．６％）を得た。データ：Ｕ
ＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．８８分；ｍ／ｚ ４８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４７
Figure 0006749444
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（モルホリン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸から、中間体
１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの中間体
を調製して、３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル
）モルホリン−４−カルボン酸（Ｒ）−ベンジルを得た。中間体２について説明したのと
類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、市販４−（ピリジン−２−イル−アミノカルボニル）ベ
ンゼンボロン酸とのその後の反応、そして６０℃でＴＦＡを使用するその後の脱保護によ
って、表題化合物（６２ｍｇ、６９．５％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（４−ブタ−２−イノイルモルホリン−３−イル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド
（Ｒ）−４−（８−アミノ−３−（モルホリン−３−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピ
ラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（中間体４７）および２
−ブチン酸から、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａ
ｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（４．９ｍｇ、１４．１％）を得た。デ
ータ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．３８分；ｍ／ｚ ４８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４８
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（メチルアミノ）エチル）イミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベ
ンズアミド
（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロピオン酸から、
中間体１について説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの
中間体を調製して、１−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３
−イル）エチル（メチル）カルバミン酸（Ｓ）−ベンジルを得た。中間体２について説明
したのと類似の（ａｎａｌｏｇｕｅｓ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２
−イル）ベンズアミド（中間体１０）とのその後の反応によって、表題化合物（７１ｍｇ
、６４．７％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（Ｎ−メチルブタ−２−イナミド）エチル）イ
ミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジ
ン−２−イル）ベンズアミド
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（メチルアミノ）エチル）イミダゾ［１，５−
ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ベ
ンズアミド（中間体４８）および２−ブチン酸から、実施例２に関して説明したのと類似
の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（１
１．５ｍｇ、３３．４％）を得た。データ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：２．５４分；ｍ／ｚ
５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体４９
４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−イン酸
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２４．０６ｍｍｏｌ、９．６２ｍＬ）を−７８
℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（２４
．０６ｍｍｏｌ、２．５９ｍＬ、２ｇ）の溶液にゆっくりと添加した。その混合物を１時
間、−７８℃で撹拌し、その後、粉砕ＣＯ２（２４１ｍｍｏｌ、１０．５９ｇ）を一度に
添加し、その反応混合物をさらに１０分間撹拌した。得られた溶液を水に注入し、酢酸エ
チルで洗浄した。水性層を真空下で蒸発させて粗製アミノ酸を得た。これをメタノールに
溶解し、不溶性塩を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて３．２５ｇの４−（ジメチ
ルアミノ）ブタ−２−イン酸（１０６％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−イノイル
）ピロリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジ
ン−２−イル）ベンズアミド
中間体２ｂに関して説明した化合物および４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−イン酸（
中間体４９）から、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍ
ａｎｎｅｒ）でこの化合物を調製して、表題化合物（５．６ｍｇ、１２％）を得た。デー
タ：ＵＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：０．９７分；ｍ／ｚ ５０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体５０
４−メトキシブタ−２−イン酸
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２８．５ｍｍｏｌ、１１．４１ｍＬ）を−７８
℃で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−メトキシプロパ−１−イン（２８．５ｍｍｏｌ、２
．４１ｍＬ、２ｇ）の溶液にゆっくりと添加した。その混合物を１時間、−７８℃で撹拌
し、その後、粉砕ＣＯ２（２８５ｍｍｏｌ、１２．５６ｇ）を一度に添加し、その反応混
合物をさらに１０分間撹拌した。得られた溶液を水に注入し、酢酸エチルで洗浄した。水
性層を真空下で蒸発させて粗製アミノ酸を得た。これをメタノールに溶解し、不溶性塩を
濾過によって除去した。濾液を蒸発させて３．３５ｇの４−メトキシブタ−２−イン酸（
１０３％）を得た。
Figure 0006749444
（Ｓ）−４−（８−アミノ−３−（１−（４−メトキシブタ−２−イノイル）ピロリジ
ン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イ
ル）ベンズアミド
中間体２ｂに関して説明した化合物および４−メトキシブタ−２−イン酸（中間体５０
）から、実施例２に関して説明したのと類似の手法（ａｎａｌｏｇｕｅｓ ｍａｎｎｅｒ
）でこの化合物を調製して、表題化合物（９．１ｍｇ、２４．７％）を得た。データ：Ｕ
ＰＬＣ（Ｃ）Ｒｔ：１．４４分；ｍ／ｚ ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１〜４１について説明した方法に従って以下の実施例を合成した。
Figure 0006749444
Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

Figure 0006749444

［実施例１３４］
アッセイ方法
Ｂｔｋ酵素活性
下で概説するようなＩＭＡＰ（固定化金属イオン親和性ベース蛍光分極）アッセイを用
いてＢｔｋ酵素活性を測定する。
Ｂｔｋ酵素（Ｈｉｓ−Ｂｔｋ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ＃１４−５５２）をＫＲバ
ッファー（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ
−２０、０．０５％ＮａＮ３、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．２）で０
．４Ｕ／ｍＬに希釈する。
２ｍＭから６３．２ｎＭの試験化合物の系列希釈ｌｏｇ１０を１００％ＤＭＳＯ中で行
う。その後、ＤＭＳＯ中の希釈物をＫＲバッファーで５０倍希釈する。このアッセイにお
ける最終化合物濃度範囲１０μＭから０．３１６ｎＭ。
ＫＲバッファー中の５μＬ／ウェルの試験化合物（このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ
濃度は１％である）を５μＬ／ウェルの０．４Ｕ／ｍＬ Ｂｔｋ酵素（このアッセイにお
ける最終濃度は０．１Ｕ／ｍＬである）と混合する。試験化合物およびＢｔｋ酵素を６０
分、室温でプレインキュベートし、その後、５μＬ／ウェルのＫＲバッファー中２００ｎ
Ｍ フルオレセイン標識基質ペプチド（Ｂｌｋ／リンチド基質、例えば、＃Ｒ７１８８／
＃Ｒ７２３３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を添加する。アッセイにおける最
終ペプチド基質濃度は、５０ｎＭである。５μＬ／ウェルのＫＲバッファー中２０μＭ
ＡＴＰ（最終ＡＴＰ濃度は５μＭ ＡＴＰである、Ｂｔｋ ＩＭＡＰアッセイにおけるＫ
ｍ ＡＴＰ）の添加によってキナーゼアッセイを開始する。２時間、室温でのインキュベ
ーション後、４０μＬ／ウェル ＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ
Ｓｏｌｕｔｉｏｎを添加する（供給業者（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）プロト
コルに従って、７５％ １×バッファーＡおよび２５％ １×バッファーＢとともに１：
６００ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを使用する）こと
により酵素反応を停止させる。室温、暗所での６０分のインキュベーション後、ＦＰシグ
ナルを読み取る。平行および垂直フィルターを使用して５３５ｎｍでの蛍光を測定して、
ビーズへのリン酸化基質ペプチドの結合に起因する回転の差を判定する。ＡＴＰを伴うお
よび伴わない対照の読み出し（ΔｍＰｉ）の差の百分率として値を計算する。Ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ Ｂａｓｅを使用して、実験結果の曲線フィッティングによりＥＣ５０値を決定す
る。
すべての実施例は、１０μＭ以下のＥＣ５０を有する。
Figure 0006749444
Ｌｃｋ酵素活性
下で概説するようなＩＭＡＰ（固定化金属イオン親和性ベース蛍光分極）アッセイを用
いてＬｃｋ酵素活性を測定する。
Ｌｃｋ酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ＃１４−４４２）をＫＲバッファー（１０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５
％ＮａＮ３、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．２）で０．４Ｕ／ｍＬに希
釈する。
２ｍＭから６３．２ｎＭの試験化合物の系列希釈ｌｏｇ１０を１００％ＤＭＳＯ中で行
う。その後、ＤＭＳＯ中の希釈物をＫＲバッファーで５０倍希釈し（その５μＬをアッセ
イで使用する）、このアッセイでは１０μＭから０．３１６ｎＭの最終化合物濃度範囲と
なる。
ＫＲバッファー中の５μＬ／ウェルの試験化合物（このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ
濃度は１％である）を５μＬ／ウェルの０．４Ｕ／ｍＬ Ｌｃｋ酵素（このアッセイにお
ける最終濃度は０．１Ｕ／ｍＬである）と混合する。試験化合物およびＬｃｋ酵素を６０
分、室温でプレインキュベートし、その後、５μＬ／ウェルのＫＲバッファー中４００ｎ
Ｍ フルオレセイン標識基質ペプチド（ｐ３４ｃｄｃ２基質ペプチド、例えば、＃Ｒ７１
５７／＃Ｒ７１７２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を添加する。アッセイにお
ける最終ペプチド基質濃度は、１００ｎＭである。５μＬ／ウェルのＫＲバッファー中２
４μＭ ＡＴＰ（最終ＡＴＰ濃度は６μＭ ＡＴＰである、Ｌｕｋ ＩＭＡＰアッセイに
おけるＫｍ ＡＴＰ）の添加によってキナーゼアッセイを開始する。２時間、室温でのイ
ンキュベーション後、４０μＬ／ウェル ＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄ
ｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを添加する（供給業者（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ
）プロトコルに従って、７５％ １×バッファーＡおよび２５％ １×バッファーＢとと
もに１：６００ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを使用す
る）ことにより酵素反応を停止させる。室温、暗所での６０分のインキュベーション後、
ＦＰシグナルを読み取る。平行および垂直フィルターを使用して５３５ｎｍでの蛍光を測
定して、ビーズへのリン酸化基質ペプチドの結合に起因する回転の差を判定する。ＡＴＰ
を伴うおよび伴わない対照の読み出し（ΔｍＰｉ）の差の百分率として値を計算する。Ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅを使用して、実験結果の曲線フィッティングによりＥＣ５０値
を決定する。
Figure 0006749444
Ｓｒｃ酵素活性
下で概説するようなＩＭＡＰ（固定化金属イオン親和性ベース蛍光分極）アッセイを用
いてＳｒｃ酵素活性を測定する。
Ｓｒｃ酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ＃１４−３２６）をＫＲバッファー（１０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５
％ＮａＮ３、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．２）で０．８Ｕ／ｍＬに希
釈する。
２ｍＭから６３．２ｎＭの試験化合物の系列希釈ｌｏｇ１０を１００％ＤＭＳＯ中で行
う。その後、ＤＭＳＯ中の希釈物をＫＲバッファーで５０倍希釈し（その５μＬをアッセ
イで使用する）、このアッセイでは１０μＭから０．３１６ｎＭの最終化合物濃度範囲と
なる。
ＫＲバッファー中の５μＬ／ウェルの試験化合物（このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ
濃度は１％である）を５μＬ／ウェルの０．８Ｕ／ｍＬ Ｓｒｃ酵素（このアッセイにお
ける最終濃度は０．２Ｕ／ｍＬである）と混合する。試験化合物およびＳｒｃ酵素を６０
分、室温でプレインキュベートし、その後、５μＬ／ウェルのＫＲバッファー中４００ｎ
Ｍ フルオレセイン標識基質ペプチド（ｐ３４ｃｄｃ２基質ペプチド、例えば、＃Ｒ７１
５７／＃Ｒ７１７２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を添加する。アッセイにお
ける最終ペプチド基質濃度は、１００ｎＭである。５μＬ／ウェルのＫＲバッファー中１
６μＭ ＡＴＰ（最終ＡＴＰ濃度は４μＭ ＡＴＰである、Ｓｒｃ ＩＭＡＰアッセイに
おけるＫｍ ＡＴＰ）の添加によってキナーゼアッセイを開始する。２時間、室温でのイ
ンキュベーション後、４０μＬ／ウェル ＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄ
ｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを添加する（供給業者（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ
）プロトコルに従って、７５％ １×バッファーＡおよび２５％ １×バッファーＢとと
もに１：６００ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを使用す
る）ことにより酵素反応を停止させる。室温、暗所での６０分のインキュベーション後、
ＦＰシグナルを読み取る。平行および垂直フィルターを使用して５３５ｎｍでの蛍光を測
定して、ビーズへのリン酸化基質ペプチドの結合に起因する回転の差を判定する。ＡＴＰ
を伴うおよび伴わない対照の読み出し（ΔｍＰｉ）の差の百分率として値を計算する。Ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅを使用して、実験結果の曲線フィッティングによりＥＣ５０値
を決定する。
Figure 0006749444
ＦｙｎＴ酵素活性
下で概説するようなＩＭＡＰ（固定化金属イオン親和性ベース蛍光分極）アッセイを用
いてＦｙｎＴ酵素活性を測定する。
ＦｙｎＴ酵素（Ｂｉｏｍｏｌカタログ＃ＳＥ−２８７）をＫＲバッファー（１０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％Ｎ
ａＮ３、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．２）で０．５μｇ／ｍＬに希釈
する。
２ｍＭから６３．２ｎＭの試験化合物の系列希釈ｌｏｇ１０を１００％ＤＭＳＯ中で行
う。その後、ＤＭＳＯ中の希釈物をＫＲバッファーで５０倍希釈し（その５μＬをアッセ
イで使用する）、このアッセイでは１０μＭから０．３１６ｎＭの最終化合物濃度範囲と
なる。
ＫＲバッファー中の５μＬ／ウェルの試験化合物（このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ
濃度は１％である）を５μＬ／ウェルの０．５μｇ／ｍＬ ＦｙｎＴ酵素（このアッセイ
における最終濃度は１２５ｎｇ／ｍＬである）と混合する。試験化合物およびＦｙｎＴ酵
素を６０分、室温でプレインキュベートし、その後、５μＬ／ウェルのＫＲバッファー中
４００ｎＭ フルオレセイン標識基質ペプチド（ｐ３４ｃｄｃ２基質ペプチド、例えば、
＃Ｒ７１５７／＃Ｒ７１７２、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を添加する。アッ
セイにおける最終ペプチド基質濃度は、１００ｎＭである。５μＬ／ウェルのＫＲバッフ
ァー中０．８μＭ ＡＴＰ（最終ＡＴＰ濃度は０．２μＭ ＡＴＰである、ＦｙｎＴ Ｉ
ＭＡＰアッセイにおけるＫｍ ＡＴＰ）の添加によってキナーゼアッセイを開始する。２
時間、室温でのインキュベーション後、４０μＬ／ウェル ＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ
ｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを添加する（供給業者（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｄｅｖｉｃｅｓ）プロトコルに従って、７５％ １×バッファーＡおよび２５％ １×
バッファーＢとともに１：６００ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｏｌｕ
ｔｉｏｎを使用する）ことにより酵素反応を停止させる。室温、暗所での６０分のインキ
ュベーション後、ＦＰシグナルを読み取る。平行および垂直フィルターを使用して５３５
ｎｍでの蛍光を測定して、ビーズへのリン酸化基質ペプチドの結合に起因する回転の差を
判定する。ＡＴＰを伴うおよび伴わない対照の読み出し（ΔｍＰｉ）の差の百分率として
値を計算する。Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅを使用して、実験結果の曲線フィッティング
によりＥＣ５０値を決定する。
Figure 0006749444
Ｌｙｎ酵素活性
下で概説するようなＩＭＡＰ（固定化金属イオン親和性ベース蛍光分極）アッセイを用
いてＬｙｎ酵素活性を測定する。
Ｌｙｎ酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅカタログ＃１４−５１０）をＫＲバッファー（１０ｍ
Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５
％ＮａＮ３、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．２）で２５０ｍＵ／ｍＬに
希釈する。
２ｍＭから６３．２ｎＭの試験化合物の系列希釈ｌｏｇ１０を１００％ＤＭＳＯ中で行
う。その後、ＤＭＳＯ中の希釈物をＫＲバッファーで５０倍希釈し（その５μＬをアッセ
イで使用する）、このアッセイでは１０μＭから０．３１６ｎＭの最終化合物濃度範囲と
なる。
ＫＲバッファー中の５μＬ／ウェルの試験化合物（このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ
濃度は１％である）を５μＬ／ウェルの２５０ｍＵ／ｍＬ Ｌｙｎ酵素（このアッセイに
おける最終濃度は６２．５ｍＵ／ｍＬである）と混合する。試験化合物およびＬｙｎ酵素
を６０分、室温でプレインキュベートし、その後、５μＬ／ウェルのＫＲバッファー中４
００ｎＭ フルオレセイン標識基質ペプチド（Ｂｌｋ／リンチド基質、例えば、＃Ｒ７１
８８／＃Ｒ７２３３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を添加する。アッセイにお
ける最終ペプチド基質濃度は、１００ｎＭである。５μＬ／ウェルのＫＲバッファー中８
μＭ ＡＴＰ（最終ＡＴＰ濃度は２μＭ ＡＴＰである、Ｌｙｎ ＩＭＡＰアッセイにお
けるＫｍ ＡＴＰ）の添加によってキナーゼアッセイを開始する。２時間、室温でのイン
キュベーション後、４０μＬ／ウェル ＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉ
ｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを添加する（供給業者（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）
プロトコルに従って、７５％ １×バッファーＡおよび２５％ １×バッファーＢととも
に１：６００ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを使用する
）ことにより酵素反応を停止させる。室温、暗所での６０分のインキュベーション後、Ｆ
Ｐシグナルを読み取る。平行および垂直フィルターを使用して５３５ｎｍでの蛍光を測定
して、ビーズへのリン酸化基質ペプチドの結合に起因する回転の差を判定する。ＡＴＰを
伴うおよび伴わない対照の読み出し（ΔｍＰｉ）の差の百分率として値を計算する。Ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅを使用して、実験結果の曲線フィッティングによりＥＣ５０値を
決定する。
Figure 0006749444

Claims (2)

  1. 下記式の化合物。
    Figure 0006749444
  2. 下記式の化合物。
    Figure 0006749444
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Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20120101113A1 (en) * 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2011153514A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics, Inc. The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
PL2710005T3 (pl) 2011-05-17 2017-07-31 Principia Biopharma Inc. Inhibitory kinazy tyrozynowej
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
WO2013010136A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
PE20141681A1 (es) 2011-07-19 2014-11-14 Merck Sharp And Dohme B V Inhibidores de btk
JP6575950B2 (ja) 2012-07-24 2019-09-18 ファーマサイクリックス エルエルシー Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤に対する耐性を伴う変異
ES2731833T3 (es) 2012-09-10 2019-11-19 Principia Biopharma Inc Compuestos pirazolopirimidínicos comos inhibidores de cinasas
BR112015006828A8 (pt) 2012-09-26 2019-09-17 Univ California composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; composição farmacêutica; uso do composto; e método para modular a atividade de uma proteína ire1
CA2887465A1 (en) * 2012-10-04 2014-04-10 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
US20140206681A1 (en) 2013-01-23 2014-07-24 Ronald M. Kim Btk inhibitors
WO2014113942A1 (en) 2013-01-23 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US8957080B2 (en) 2013-04-09 2015-02-17 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DK3003309T3 (da) * 2013-05-30 2020-12-14 Infinity Pharmaceuticals Inc Behandling af cancer med PI3-kinase-isoform modulatorer
KR20160036053A (ko) * 2013-07-31 2016-04-01 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 저해제로서 피리딘, 피리미딘, 및 피라진, 및 이들의 용도
WO2015057992A1 (en) * 2013-10-16 2015-04-23 Izumi Raquel Btk inhibitors for hematopoietic mobilization
US10328080B2 (en) 2013-12-05 2019-06-25 Acerta Pharma, B.V. Therapeutic combination of PI3K inhibitor and a BTK inhibitor
WO2015095102A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2015095099A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US10272083B2 (en) * 2014-01-21 2019-04-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia using a BTK inhibitor
WO2015110923A2 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Acerta Pharma B.V. Methods of treating chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic leukemia usng a btk inhibitor
SG11201606858RA (en) 2014-02-21 2016-09-29 Principia Biopharma Inc Salts and solid form of a btk inhibitor
WO2015185998A2 (en) 2014-04-11 2015-12-10 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bone marrow x kinase
WO2015181633A2 (en) 2014-04-11 2015-12-03 Acerta Pharma B.V. Methods of blocking the cxcr-4/sdf-1 signaling pathway with inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2015193740A2 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor and/or a jak-2 inhibitor
US9533991B2 (en) * 2014-08-01 2017-01-03 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
TW201618783A (zh) 2014-08-07 2016-06-01 艾森塔製藥公司 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法
US20170231995A1 (en) * 2014-08-11 2017-08-17 Acerta Pharma B.V. BTK Inhibitors to Treat Solid Tumors Through Modulation of the Tumor Microenvironment
HRP20211813T1 (hr) 2014-08-11 2022-03-04 Acerta Pharma B.V. Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2
ES2921875T3 (es) 2014-08-11 2022-09-01 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor BTK, un inhibidor PD-1 y/o un inhibidor PD-L1
TW201618773A (zh) * 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、及／或ｃｄｋ４／６抑制劑的治療組合物
TW201609099A (zh) * 2014-08-11 2016-03-16 艾森塔製藥公司 使用布魯頓（Ｂｒｕｔｏｎ）氏酪胺酸激酶（ＢＴＫ）抑制劑以治療慢性淋巴球性白血病和小淋巴球性白血病之方法
KR102344105B1 (ko) 2014-08-18 2021-12-29 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 모노시클릭 피리딘 유도체의 염 및 이의 결정
WO2016040858A1 (en) * 2014-09-12 2016-03-17 G1 Therapeutics, Inc. Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors
WO2016055982A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 Acerta Pharma B.V. Quinoline and quinazoline compounds
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
MA41197B1 (fr) * 2014-12-18 2021-01-29 Principia Biopharma Inc Traitement de le pemphigus
WO2016106629A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106626A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyrazine analogs with 3-tertiary carbon substitutions as btk inhibitors
WO2016106623A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzamide imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016106627A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106625A1 (en) * 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
WO2016106624A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary alcohol imidazopyrazine btk inhibitors
WO2016128912A1 (en) * 2015-02-12 2016-08-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor
WO2016161571A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole and azaindazole btk inhibitors
WO2016192074A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Btk inhibitors
US20180305350A1 (en) 2015-06-24 2018-10-25 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP3317281B1 (en) 2015-07-02 2020-04-22 Acerta Pharma B.V. Solid forms and formulations of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide
US20190008859A1 (en) * 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
MA44909A (fr) * 2015-09-15 2018-07-25 Acerta Pharma Bv Association thérapeutique d'un inhibiteur du cd19 et d'un inhibiteur de la btk
WO2017046746A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor and a gitr binding molecule, a 4-1bb agonist, or an ox40 agonist
US10736893B2 (en) 2015-11-06 2020-08-11 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
DK3402503T3 (da) 2016-01-13 2020-12-21 Acerta Pharma Bv Terapeutiske kombinationer af et antifolat og en btk-hæmmer
IL263815B (en) 2016-06-29 2022-07-01 Principia Biopharma Inc Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4 -Methyl-4-[4-(Oxtan-3-yl)piperazin-1-yl)pent-2-ananitrile
WO2018002958A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel hydrazide containing compounds as btk inhibitors
JP6715357B2 (ja) * 2016-06-30 2020-07-01 杭州三因泰医薬科技有限公司Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｓａｎｙｉｎｔａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． イミダゾピリジンアミンフェニル誘導体およびその使用
CN108368119B (zh) * 2016-08-17 2019-04-23 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制酪氨酸激酶活性的稠合双环类化合物
CN113416194A (zh) 2016-10-05 2021-09-21 杭州领业医药科技有限公司 Acp-196的晶型及其制备方法和药物组合物
CN107056786B (zh) * 2016-10-14 2019-05-07 苏州明锐医药科技有限公司 阿卡替尼的制备方法
CN108101905A (zh) * 2016-11-24 2018-06-01 中国科学院上海药物研究所 嘧啶并[5,4-b]吲嗪或嘧啶并[5,4-b]吡呤化合物、其制备方法及用途
US10858364B2 (en) 2016-12-21 2020-12-08 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2018115965A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Acerta Pharma Bv Solid forms of imidazopyrazine compounds
CN106588937B (zh) 2017-01-16 2018-09-21 东莞市真兴贝特医药技术有限公司 咪唑并吡嗪类化合物及其制备方法和应用
US20190376971A1 (en) 2017-01-19 2019-12-12 Acerta Pharma B.V. Compositions and Methods for the Assessment of Drug Target Occupancy for Bruton's Tyrosine Kinase
CN106831787B (zh) 2017-01-20 2018-10-23 成都倍特药业有限公司 用作布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
US10899770B2 (en) 2017-02-20 2021-01-26 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Crystal form of ACP-196 salt and preparation method, pharmaceutical composition, and use thereof
CA3054403A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP3585789A1 (en) 2017-02-24 2020-01-01 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
BR112019019588A2 (pt) * 2017-03-22 2020-04-22 Suzhou Baijibugong Pharmaceutical Tech Co Ltd composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença autoimune, composição farmacêutica para prevenir ou tratar cânceres, tumores, doenças inflamatórias, doenças autoimunes ou doença imunologicamente mediada, e método para tratar uma doença autoimune, cânceres, tumores, doenças inflamatórias ou doenças imunologicamente mediadas
JOP20190233A1 (ar) 2017-04-14 2019-10-02 Biogen Ma Inc نظائر بنزوازيبين بوصفها عوامل مثبطة لتيروزين كيناز بروتون
WO2018191815A1 (en) * 2017-04-20 2018-10-25 Apotex Inc. Processes for the preparation of acalabrutinib and intermediates thereof
WO2018229613A1 (en) * 2017-06-13 2018-12-20 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of acalabrutinib and process for preparation thereof
CN107522701B (zh) * 2017-09-01 2019-11-08 苏州富士莱医药股份有限公司 一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法
CN107602564B (zh) * 2017-09-20 2019-08-30 南京亘泰医药技术有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
WO2019058348A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 Astrazeneca Ab COMBINATION OF A BTK INHIBITOR AND A CDK9 INHIBITOR TO TREAT CANCER
US11161851B2 (en) 2017-11-06 2021-11-02 Suzhou Pengxu Pharmatech Co. Ltd. Processes to produce acalabrutinib
CN109836416B (zh) * 2017-11-27 2023-02-03 苏州鹏旭医药科技有限公司 一种化合物的制备方法
KR20200106511A (ko) * 2018-01-05 2020-09-14 크리스탈 파마슈티컬 (쑤저우) 씨오., 엘티디. 아칼라브루티닙의 신규 결정형 및 그 제조방법 및 용도
CN108250186B (zh) * 2018-02-07 2020-01-14 杭州科巢生物科技有限公司 Acalabrutinib及其中间体的合成方法
CN110256438B (zh) * 2018-03-12 2020-07-17 新发药业有限公司 一种阿可替尼的制备方法
EP3777860A4 (en) 2018-03-28 2021-12-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. THERAPEUTIC FOR HEPATOCELLULAR CARCINOMA
US20210113568A1 (en) 2018-04-27 2021-04-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. PREVENTIVE AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR AUTOIMMUNE DISEASE COMPRISING COMPOUND HAVING Btk INHIBITORY ACTIVITY AS ACTIVE INGREDIENT
TW202014184A (zh) 2018-04-30 2020-04-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症之組合
WO2019239374A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Acerta Pharma B.V. Imidazopyrazine inhibitors of interleukin-2-inducible t-cell kinase
WO2019246176A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-factor xii/xiia antibodies and uses thereof
EP3587421A1 (en) 2018-06-29 2020-01-01 Sandoz AG Crystalline forms of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-alpha]pyrazin-1-yl-n-(pyridin-2-yl)benzamide
US20220127270A1 (en) * 2018-08-29 2022-04-28 Acerta Pharma B.V. PROCESSES FOR THE PREPARATION OF 4-{8-AMINO-3-[(2S)-1-(BUT-2-YNOYL)-PYRROLIDIN-2-YL]IMIDAZO[1,5-a]-PYRAZIN-1-YL}N-(PYRIDIN-2-YL)-BENZAMIDE
WO2020053795A2 (en) 2018-09-13 2020-03-19 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Process for the preparation of acalabrutinib and its intermediates
EP3830091A1 (en) 2018-09-25 2021-06-09 Cipla Limited Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor
CN109020977B (zh) * 2018-10-26 2020-11-13 安庆奇创药业有限公司 一种Acalabrutinib的制备方法
CN113453679A (zh) 2018-12-20 2021-09-28 C4医药公司 靶向蛋白降解
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
CN111377928A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种制备Acalabrutinib的方法
CN111377929A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种可用于治疗白血病阿卡替尼(Acalabrutinib)制备的方法
US20220194945A1 (en) * 2019-02-27 2022-06-23 Optikira, LLC Imidazolopyridine Compounds For IRE1 Inhibition
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP3947386A1 (en) * 2019-03-27 2022-02-09 Assia Chemical Industries Ltd Solid state forms of acalabrutinib
WO2020225831A1 (en) * 2019-05-09 2020-11-12 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Improved process for the preparation of 4-{8-amino-3-[(2s)-1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl] imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)}-n-(pyridine-2-yl)benzamide
WO2021038540A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
CN110563733A (zh) * 2019-09-12 2019-12-13 安帝康（无锡）生物科技有限公司 作为选择性btk抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物
JP2023501317A (ja) 2019-11-04 2023-01-18 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｂ細胞悪性腫瘍を処置するためのアカラブルチニブとカピバセルチブとの治療的組み合わせ
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
MX2022016341A (es) 2020-06-19 2023-01-24 Acerta Pharma Bv Formas farmaceuticas de maleato de acalabrutinib.
CN112386597B (zh) * 2020-10-15 2022-03-15 天津济坤医药科技有限公司 泽布替尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用
CN113264938B (zh) * 2021-07-21 2021-11-02 北京鑫开元医药科技有限公司 一种咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺类化合物、制备方法、药物组合物和应用
WO2023014817A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating lymphomas with a cdk7 inhibitor in combination with a btk inhibitor

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1114053A1 (en) 1998-09-18 2001-07-11 Basf Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
DE60037455T2 (de) 1999-09-17 2008-11-27 Abbott Gmbh & Co. Kg Kinaseinhibitoren als arzneimittel
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
US6998391B2 (en) 2002-02-07 2006-02-14 Supergen.Inc. Method for treating diseases associated with abnormal kinase activity
US7405295B2 (en) 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
JP4916883B2 (ja) 2003-10-15 2012-04-18 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド イミダゾピラジンチロシンキナーゼ阻害剤
WO2005097800A1 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. 6,6-bicyclic ring substituted heterobicyclic protein kinase inhibitors
JP5335432B2 (ja) 2005-11-17 2013-11-06 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー 縮合２環系ｍＴＯＲ阻害剤
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
JP5372737B2 (ja) 2006-03-13 2013-12-18 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー Ｅｇｆｒキナーゼ阻害剤およびｅｇｆｒキナーゼ阻害剤の効果に対し腫瘍細胞を感作する薬剤を用いる併用治療
EP2081435B1 (en) * 2006-09-22 2016-05-04 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US20120101113A1 (en) 2007-03-28 2012-04-26 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2560007A1 (en) * 2007-03-28 2013-02-20 Pharmacyclics, Inc. Identification of bruton's tyrosine kinase inhibitors
AU2008335469A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
AR072249A1 (es) * 2008-04-09 2010-08-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Inhibidores de amida hidrolasa de acido graso. usos. metodos.
US9095592B2 (en) 2008-11-07 2015-08-04 The Research Foundation For The State University Of New York Bruton's tyrosine kinase as anti-cancer drug target
US8765754B2 (en) * 2009-04-29 2014-07-01 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
RU2560162C2 (ru) * 2010-02-08 2015-08-20 Мерк Шарп и Доум Б.В. СОЕДИНЕНИЯ 8-МЕТИЛ-1-ФЕНИЛИМИДАЗО[1, 5-а]ПИРАЗИНА
UY33288A (es) 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
MX2012013622A (es) 2010-05-31 2013-02-01 Ono Pharmaceutical Co Derivado de purinona.
WO2011153514A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Pharmacyclics, Inc. The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
US20120053189A1 (en) 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
DK2710007T3 (da) 2011-05-17 2020-01-27 Principia Biopharma Inc Kinasehæmmere
BR112013033534A2 (pt) 2011-06-28 2017-02-07 Pharmacyclics Inc métodos e composições para inibição de reabsorção de osso
WO2013010136A2 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
PE20141681A1 (es) * 2011-07-19 2014-11-14 Merck Sharp And Dohme B V Inhibidores de btk
EP2548877A1 (en) 2011-07-19 2013-01-23 MSD Oss B.V. 4-(5-Membered fused pyridinyl)benzamides as BTK-inhibitors
WO2013010869A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Msd Oss B.V. 4-imidazopyridazin-1-yl-benzamides and 4-imidazotriazin-1-yl-benzamides btk-inhibitors
KR20230109775A (ko) 2011-10-19 2023-07-20 파마싸이클릭스 엘엘씨 브루톤 티로신 인산화효소(btk)의 억제제의 용도
US20140212425A1 (en) 2011-12-05 2014-07-31 Immunomedics, Inc. Therapeutic use of anti-cd22 antibodies for inducing trogocytosis
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US20140206681A1 (en) 2013-01-23 2014-07-24 Ronald M. Kim Btk inhibitors
JP2016512549A (ja) 2013-03-14 2016-04-28 ファーマサイクリックス エルエルシー ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤及びｃｙｐ３ａ４阻害剤の組み合わせ
WO2014143807A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Stromatt Scott Anti-cd37 antibody and bcr pathway antagonist combination therapy for treatment of b-cell malignancies and disorders
WO2014168975A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Pharmacyclics, Inc. Ibrutinib combination therapy
WO2015018522A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Oncoethix Sa Bet-bromodomain inhibitor shows synergism with several anti-cancer agents in pre-clinical models of diffuse large b-cell lymphoma (dlbcl)

Also Published As

Publication number Publication date
US9290504B2 (en) 2016-03-22
HRP20212021T1 (hr) 2022-04-01
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US10239883B2 (en) 2019-03-26
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SI3689878T1 (sl) 2021-12-31
US20190276456A1 (en) 2019-09-12
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JP6617130B2 (ja) 2019-12-11
ECSP14013217A (es) 2015-03-31
IL230511B (en) 2019-05-30
AU2012285987C1 (en) 2016-09-08
MX2014000746A (es) 2014-05-07
EP3495368A1 (en) 2019-06-12
AU2017279778A1 (en) 2018-01-25
AU2016203837B2 (en) 2018-01-25
AU2019275591A1 (en) 2020-01-02
WO2013010868A1 (en) 2013-01-24
EA201992270A2 (ru) 2020-01-16
US10934296B2 (en) 2021-03-02
KR20160117642A (ko) 2016-10-10
CN106243113B (zh) 2018-12-18
TN2014000027A1 (en) 2015-07-01
EP2734522B1 (en) 2018-10-31
EA201490300A1 (ru) 2014-05-30
BR112014001255A2 (pt) 2017-02-21
CA2841886C (en) 2016-08-16
IL230511A0 (en) 2014-03-31
US20160159810A1 (en) 2016-06-09
IN2014CN00408A (ja) 2015-04-03
AU2012285987B2 (en) 2016-03-10
PL2734522T3 (pl) 2019-04-30
AU2012285987A1 (en) 2014-02-06
CA2841886A1 (en) 2013-01-24
US20140155385A1 (en) 2014-06-05
KR101702727B1 (ko) 2017-02-06
ES2950569T3 (es) 2023-10-11
HUE056249T2 (hu) 2022-02-28
JP2016034968A (ja) 2016-03-17
SG10201605913VA (en) 2016-09-29
US9790226B2 (en) 2017-10-17
JP7054721B2 (ja) 2022-04-14
CN106243113A (zh) 2016-12-21
CN103889987A (zh) 2014-06-25
NZ620085A (en) 2016-05-27
RS58177B1 (sr) 2019-03-29
HUE041987T2 (hu) 2019-06-28
EP3689878B1 (en) 2021-10-06
MX342983B (es) 2016-10-19
ES2904707T3 (es) 2022-04-05
PL3689878T3 (pl) 2022-02-14
IL291489A (en) 2022-05-01
GT201400009A (es) 2017-09-28
JP2019108395A (ja) 2019-07-04
EP3495368B1 (en) 2023-05-31
JP2014520870A (ja) 2014-08-25
US20160151364A1 (en) 2016-06-02
HUS2100012I1 (hu) 2021-05-28
EA201992270A3 (ru) 2020-03-31
NZ716110A (en) 2017-07-28
EP2734522A1 (en) 2014-05-28
CL2014000130A1 (es) 2014-08-22
US20230331729A1 (en) 2023-10-19
PT3689878T (pt) 2022-01-05
BR112014001255B1 (pt) 2019-07-02
EP3689878A1 (en) 2020-08-05
DK3689878T3 (da) 2021-11-08
MY192354A (en) 2022-08-17
JP6251220B2 (ja) 2017-12-20
CR20140030A (es) 2014-06-03
IL266894B (en) 2022-04-01
EA037644B1 (ru) 2021-04-26
HRP20190135T1 (hr) 2019-03-22
IL266894A (en) 2019-07-31
PH12017500166B1 (en) 2017-09-04
RS62760B1 (sr) 2022-01-31
JP2020189865A (ja) 2020-11-26
AU2016203837A1 (en) 2016-06-30
CN103889987B (zh) 2016-09-14
US20210230166A1 (en) 2021-07-29
JP2018035184A (ja) 2018-03-08
EP4249076A3 (en) 2023-11-01
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