EA018953B1 - Ингибиторы пептиддеформилазы - Google Patents

Ингибиторы пептиддеформилазы Download PDF

Info

Publication number
EA018953B1
EA018953B1 EA201070592A EA201070592A EA018953B1 EA 018953 B1 EA018953 B1 EA 018953B1 EA 201070592 A EA201070592 A EA 201070592A EA 201070592 A EA201070592 A EA 201070592A EA 018953 B1 EA018953 B1 EA 018953B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
fluoro
hydrazino
cyclopentylmethyl
hydroxyformamide
pyrimidinyl
Prior art date
Application number
EA201070592A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070592A1 (ru
Inventor
Дунхой Цинь
Бет Нортон
Сянминь Ляо
Эндрю Николсон Нокс
Юйхун Фан
Дзинхва Ли
Джейсон Кристофер Дрибит
Зигфрид Бенджамин Кристенсен IV
Эндрю В. Беновиц
Келли М. Обарт
Original Assignee
ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40626160&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018953(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи filed Critical ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи
Publication of EA201070592A1 publication Critical patent/EA201070592A1/ru
Publication of EA018953B1 publication Critical patent/EA018953B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение направлено на определенные производные {2-(алкил)-3-[2-(5-фтор-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамида, композиции, их содержащие, применение таких соединений для ингибирования активности бактериальной пептиддеформилазы (ПДФ) и при лечении бактериальных инфекций. Конкретно, настоящее изобретение направлено на соединения формулы (I), где R1, R2 и R3 определены в настоящем документе, и на их фармацевтически приемлемые соли. Соединения согласно этому изобретению являются ингибиторами бактериальной пептиддеформилазы и могут быть полезными при лечении бактериальных инфекций.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к определенным соединениям {2-(алкил)-3-[2-(5-фтор-4пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамида, содержащим их композициям, применению таких соединений для ингибирования активности бактериальной пептиддеформилазы (ПДФ) и при лечении бактериальных инфекций.
Предпосылки создания изобретения
Синтез белка у бактерий начинается с Ν-формилметионил-тРНК (Г-Ме1-1РНК1) и, как следствие, все вновь синтезированные полипептиды содержат Ν-формилметиониновый концевой участок (Г-Ме1-рр) (схема I). Пептиддеформилаза (ПДФ) является металлоферментом, который удаляет Ν-формильную группу полипептидов по мере их появления из рибосомы в течение процесса элонгации [Абатк, 1. М. (1968) 1. Мо1. Бю1. 33, 571-589; ЬМпдйоп, Ό. М. апб Ьебет, Р. (1969) Вюейетщ1ту 8, 435-443; Ва11, Ь. А. апб КаекЬетд, Р. (1973) 1. Мо1. Вю1. 79, 531-537]. В зависимости от природы их второй аминокислоты, полипептиды подвергаются дальнейшему процессингу метионинаминопептидазой (МАП) с образованием зрелого белка. Деформилирование играет незаменимую роль в созревании белка, поскольку МАП, фермент, существенный для роста бактерий, не может гидролизовать Ν-блокированные пептиды.
Схема I. Роль ПДФ в синтезе белка
Рибосома пдф ί-Μβί-ίΒΝΑί ΐ-Μβΐ-ρρ ----------► Ме1-рр (ΚΝΑ; (ааЧРЫАД ((ΡΝΑβ)η
ПДФ широко распространена в бактериях, причем в бактериальных геномах, секвенированных в настоящее время, присутствует по меньшей мере один рбГ-ген.
ПДФ не играет роли в эукариотическом цитоплазматическом синтезе белка, в котором Νформилирование не участвует, но белки ПДФ, кодируемые в ядре, содержащие сигнал локализации в хлоропластах/митохондриях, были идентифицированы в паразитах, растениях и млекопитающих, включая людей. ПДФ является существенной в органеллах растений и паразитов, поскольку их геномы кодируют ряд белков, для активности которых требуется деформилирование, но имеются данные, позволяющие предположить, что у животных этого нет. Фактически, исследования человеческой митохондриальной ПДФ показали, что она значительно менее активна, чем ее бактериальный аналог. Кроме того, ингибиторы ПДФ, активные против человеческого фермента ПДФ ш νίΐτο, не влияют на рост нормальных человеческих линий клеток [Ыдиуеп, К. Т., Ни, X., СоНоп. С., СйактаЬатб, В., Ζΐιιι. М. X. апб Ре1, Ό. (2003) ВюейетЫту 42, 9952-9958].
Таким образом, ингибиторы ПДФ представляют собой перспективный новый класс антибактериальных средств с новым механизмом действия, охватывающим широкий спектр патогенов.
Ингибиторы ПДФ уже были описаны в данной области техники. Были поданы патентные заявки на производные гидразин-3-оксопропилгидроксиформамида следующей формулы, см. \УО 03/101442 и \УО 2006/055663.
В частности, были предприняты попытки получать соединения, ингибирующие активность ПДФ, и в данной области техники был раскрыт целый ряд таких соединений. Тем не менее, продолжает оставаться потребность в таких ингибиторах ПДФ, которые можно применять для лечения бактериальных инфекций.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение направлено на определенные производные {2-(алкил)-3-[2-(5-фтор-4пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамида, содержащие их композиции, применение таких соединений для ингибирования активности бактериальной пептиддеформилазы (ПДФ) и для лечения бактериальных инфекций. Конкретно, настоящее изобретение направлено на конкретные представители соединений формулы (I)
Один вариант настоящего изобретения представляет собой [(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-е][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3оксопропил]гидроксиформамид формулы
- 1 018953 или его фармацевтически приемлемую соль.
Другие варианты настоящего изобретения направлены на полиморфную форму 1, форму 2 и полиморфную форму 3 [(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида.
Полиморфная форма 1 указанного соединения характеризуется данными ФТ-ИК-спектра фиг. 1, ФТ-рамановского спектра фиг. 3, порошковой рентгенограммой фиг. 6, термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии фиг. 9 и записью термогравиметрического анализа фиг. 12.
Полиморфная форма 2 указанного соединения характеризуется данными ФТ-ИК-спектра фиг. 2, ФТ-рамановского спектра фиг. 4, порошковой рентгенограммой фиг. 7, термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии фиг. 10 и записью термогравиметрического анализа фиг. 13.
Полиморфная форма 3 указанного соединения характеризуется данными ФТ-рамановского спектра фиг. 5, порошковой рентгенограммой фиг. 8, термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии фиг. 11 и записью термогравиметрического анализа фиг. 14.
Настоящее изобретние направлено также на фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно изобретению или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретние касается применения соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в терапии; применения соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли при лечении бактериальной инфекции; применения соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для применения при лечении бактериальной инфекции, причем бактериальная инфекция вызвана ЗХтерХососсик, 8Харйу1ососси5, Могахе11а, НаешорЫ1и8, №55епа. Мусор1а§ша, Ьедюпе11а, СЫашуФа, ВасХетоИек, С1окХгИшш, РикоЬасХетшт, РгорюшЬасХегшш или РерХокХгерХососсик. Бактериальная инфекция представляет собой инфекцию уха, синусит, инфекцию верхних дыхательных путей, инфекцию нижних дыхательных путей, инфекцию половых органов, инфекцию кожи и мягких тканей или бактериальный эндокардит.
Соединения согласно настоящему изобретению представляют собой ингибиторы бактериальной пептиддеформилазы и могут быть полезны для лечения указанных бактериальных инфекций.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 предоставляет ФТ-ИК-спектр полиморфной формы 1 [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3оксопропил]гидроксиформамида. Ось х дана в см-1, ось у представляет поглощение.
Фиг. 2 предоставляет ФТ-ИК-спектр полиморфной формы 2 [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3оксопропил]гидроксиформамида. Ось х дана в см-1, ось у представляет поглощение.
Фиг. 3 предоставляет ФТ-рамановский спектр полиморфной формы 1 [(2К)-2-(циклопентилметил)3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида. Ось х дана в см-1, ось у представляет интенсивность.
Фиг. 4 предоставляет ФТ-рамановский спектр полиморфной формы 2 [(2К)-2-(циклопентилметил)3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида. Ось х дана в см-1, ось у представляет интенсивность.
Фиг. 5 предоставляет ФТ-рамановский спектр полиморфной формы 3 [(2К)-2-(циклопентилметил)3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида. Ось х дана в см-1, ось у представляет интенсивность.
Фиг. 6 предоставляет порошковую рентгенограмму полиморфной формы 1 [(2К)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил] -2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида. Ось х дана в градусах 2 тета, ось у представляет интенсивность.
Фиг. 7 предоставляет порошковую рентгенограмму полиморфной формы 2 [(2К)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{ 5 -фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1 -с] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-ил] -2-метил-4-пиримидинил} гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида. Ось х дана в градусах 2 тета, ось у представляет интенсивность.
Фиг. 8 предоставляет порошковую рентгенограмму полиморфной формы 3 [(2К)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{ 5 -фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1 -с] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-ил] -2-метил-4-пиримидинил} гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида. Ось х дана в градусах 2 тета, ось у представляет интенсивность.
Фиг. 9 предоставляет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полиморфной формы 1 [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида. Ось х представляет температуру (°С), ось у представляет тепловой поток (Вт/г). Пик теплового потока при 132°С соответствует экзотермическому твердофазному преобразованию формы 1 в форму 3.
Фиг. 10 предоставляет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полиморфной формы 2 [(2В)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{ 5 -фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида. Ось х пред
- 2 018953 ставляет температуру (°С), ось у представляет тепловой поток (Вт/г).
Фиг. 11 предоставляет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полиморфной формы 3 [(2К.)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{ 5 -фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1 -с] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида. Ось х представляет температуру (°С), ось у представляет тепловой поток (Вт/г).
Фиг. 12 предоставляет запись термогравиметрического анализа (ТГА) полиморфной формы 1 [(2К.)-
2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида. Ось х представляет температуру (°С), ось у представляет изменение массы (в %).
Фиг. 13 предоставляет запись термогравиметрического анализа (ТГА) полиморфной формы 2 [(2К.)2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида. Ось х представляет температуру (°С), ось у представляет изменение массы (в %).
Фиг. 14 предоставляет запись термогравиметрического анализа (ТГА) полиморфной формы 3 [(2К.)2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида. Ось х представляет температуру (°С), ось у представляет изменение массы (в %).
Подробное описание изобретения
В описании настоящего изобретения химические элементы обозначены в соответствии с Периодической таблицей элементов. Аббревиатуры и символы, использованные в настоящем документе, согласуются с общей практикой применения таких аббревиатур и символов специалистами в химии и биологии. Конкретно, в примерах и везде в тексте настоящего описания могут быть использованы следующие аббревиатуры:
г (граммы);
кг (килограммы);
л (литры);
мкл (микролитры);
М (молярный);
мкМ (микромолярный);
пМ (пикомолярный);
мм (миллиметры);
н (нормальный);
в/в (внутривенный);
МГц (мегагерц);
ммоль (миллимоль);
мин (минуты);
т.кип. (точка кипения);
Тг (время удерживания);
МеОН (метанол);
ТЕА (триэтиламин);
ТЕАА (трифторуксусныйангидрид);
ΌΜ8Ο (диметилсульфоксид);
ΌΜΕ (1,2-диметоксиэтан);
ЭСЕ (дихлорэтан);
ЭМРИ (Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина);
1ВСЕ (изобутилхлорформиат);
НОА1 (1 -гидрокси-7 -азабензотриазол);
ТНР (тетрагидропиран);
Рб/С (палладий на угле);
мг (миллиграммы);
мкг (микрограммы);
мл (миллилитры);
ρκΐ (фунты на квадратный дюйм);
мМ (миллимолярный);
нМ (наномолярный);
нм (нанометры);
\\1 (вес, масса);
СЕИ (КОЕ) (колониеобразующие единицы);
Гц (Герц);
моль (моли);
- 3 018953
КТ (комнатная температура);
ч (часы);
ТСХ (тонкослойная хроматография);
ОФ (обращенная фаза);
ί-РгОН (изопропанол);
ТТЛ (трифторуксусная кислота);
ТНТ (тетрагидрофуран);
ЕЮЛс (этилацетат);
ЭСМ (дихлорметан);
ЭМЕ (Ν,Ν-диметилформамид);
СЭ1 (1,1-карбонилдиимидазол);
АсОН (уксусная кислота);
ΝΜΜ (Ν-метилморфолин);
МТВЕ (трет-бутилметиловый простой эфир);
НОВТ (1-гидроксибензотриазол);
ЕЭС гидрохлорид (1-[(3-диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида);
Вое (трет-бутилоксикарбонил);
ЭСС (дициклогексилкарбодиимид);
Ас (ацетил);
ТМ8Е (2-(триметилсилил)этил); Т1Р8 (триизопропилсилил); ЭМАР (4-диметиламинопиридин);
ΝΑΌ (никотинамидадениндинуклеотид);
ВЭЖХ ((высокоэффективная) жидкостная хроматография);
ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия);
ВОР (бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид);
ТВАЕ (фторид тетра-н-бутиламмония);
НВТи (гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-И,^№,№-тетраметилурония);
НЕРЕ8 (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота);
ΌΡΡΑ (дифенилфосфорилазид);
ГНЛОз (дымящая НЫО3);
ЕЭТА (этилендиаминтетрауксусная кислота);
ТМЕЭА (^^№,№-тетраметил-1,2-этандиамин);
ΝΒ8 (Ν-бромсукцинимид);
бррГ (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен) и
ΝΙ8 (Ν-йодсукцинимид);
тСРВА (мета-хлорпербензойная кислота);
ЕМОС (9-флуоренилметоксикарбонил);
ΟΒΖ (бензилоксикарбонил);
атм (атмосфера);
ТМ8 (триметилсилил);
ТВ8 (трет-бутилдиметилсилил);
БСА (бычий сывороточный альбумин);
ЬАН (алюмогидрид лития);
№1ОМс (метоксид натрия);
Э1РЕА (диизопропилэтиламин);
Все ссылки на эфир относятся к диэтиловому простому эфиру, а ссылки на раствор соли относятся к насыщенному водному раствору №С1.
Фармацевтически приемлемыми называют те соединения, материалы, композиции и дозированные формы, которые, согласно здравому медицинскому смыслу, подходят для применения в контакте с тканями человека или животных без излишней токсичности, раздражения или других проблем или осложнений, соответственно разумному соотношению пользы и риска.
Соединения
Настоящее изобретение направлено на определенные производные соединений формулы I
(О представляющие собой ((2В)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(1-пирролидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-
3-оксопропил)гидроксиформамид;
- 4 018953 [(2К)-3 -{2-[6-(1 -азетидинил)-2-этил-5 -фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 оксопропил] гидроксиформамид;
[(2К)-3-{2-[6-(1-азетидинил)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид;
[(2К)-3-{2-[6-(1-азетидинил)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил]гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]гидразино}-3оксопропил)гидроксиформамид;
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[метил(метилокси)амино]-4-пиримидинил} гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)-4-пиримидинил]гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид;
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[3 -(метилокси)-1 -азетидинил] -4-пиримидинил} гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(3К)-3 -(метилокси)-1-пирролидинил]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(38)-3-(метилокси)-1-пирролидинил]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
{(2К)-2-(циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{метил[2-(метилокси)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил}гидроксиформамид;
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[этил(метил)амино]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(28)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-{2-[6-(циклобутиламино)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-{2-[6-(циклопентиламино)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(3К)-3-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{ 5 -фтор-6-[(3 8)-3 -(гидроксиметил)-1 -пирролидинил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид;
Ы-[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-5-фтор-6-(2-изоксазолидинил)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
Ы-[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3К)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-2-этил-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-2-этил-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[(38)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[(3К)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(циклопропиламино)-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил] -Ν -гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-5-фтор-6-(метиламино)-4-пиримидинил]гидразино}-3оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
- 5 018953
И-[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-6-(этиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-3оксопропил] -И -гидроксиформамид;
И-[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-4пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
1-(6-{2-[(2К)-3-циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил]гидразино}-2-этил-5фтор-4-пиримидинил)-И,И-диметил-Ь-пролинамид;
И-{(2К)-2-(циклопентилметил)-3-[2-(6-{[2-(диметиламино)этил](метил)амино}-2-этил-5-фтор-4пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил} -Ν-гидроксиформамид;
И-[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-И-гидроксиформамид;
И-[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3К)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-И-гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-(метилтио)-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(этиламино)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(метиламино)-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(38)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-2-(метилтио)-4пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(диметиламино)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-(метилтио)-6-(пропиламино)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-{[2-(метилокси)этил]амино}-2-(метилтио)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид;
1-[6-[2-((2К)-3-циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил)гидразино]-5-фтор-2(метилтио)-4-пиримидинил]-И,И-диметил-Ь-пролинамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(3К)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-2-(метилтио)-4пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-[(3К)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-5-фтор-2-(метилтио)-4 -пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид;
[(2К)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-{2-[6-(1-азетидинил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-{2-[2 -хлор -6-(4 -этил-1 -пиперазинил) -5 -фтор-4 -пиримидинил] гидразино } -2 -(цикло пентилме тил)-3 -оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[3-(метилокси)-1-азетидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-[2-(2-хлор-5-фтор-6-{метил[2-(метилокси)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(8а8)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
1-{6-хлор-2-[2-((2К)-3-циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил)гидразино]-5фтор-4-пиримидинил}-И,И-диметил-Ь-пролинамид;
[(2К)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(пропиламино)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[(3К)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид и
- 6 018953 [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид или их фармацевтически приемлемую соль.
В определенных вариантах осуществления соединения согласно формуле I могут содержать кислотную функциональную группу. В определенных других вариантах осуществления соединения согласно формуле I могут содержать основную функциональную группу. Так, квалифицированному специалисту будет понятно, что можно получать соли соединения согласно формуле I. Действительно, в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения соли соединения согласно формуле I могут быть более предпочтительными, чем соответствующие свободное основание или свободная кислота, поскольку, например, такие соли могут придавать молекуле большую стабильность или растворимость, тем самым облегчая изготовление дозированной формы. Согласно этому, настоящее изобретение также направлено на фармацевтически приемлемые соли соединений согласно формуле I. Обзор подходящих солей см. у Вегде е! а1, 1. Рйагт. 8ск, 1977, 66, 1-19.
Соли кислот. Подходящие кислотно-аддитивные соли образуют из кислот, которые образуют нетоксичные соли и примерами которых являются гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, малеат, малат, фумарат, малонат, лактат, тартрат, цитрат, формиат, глюконат, сукцинат, пируват, оксалат, оксалоацетат, трифторацетат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, метансульфоновая соль, этансульфоновая соль, п-толуолсульфоновая соль и изетионат.
Соли оснований. Фармацевтически приемлемые соли оснований включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, и соли органических оснований, включая соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин и Νметил-Э-глюкамин.
Термин фармацевтически приемлемые соли, используемый в настоящем документе, относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Эти фармацевтически приемлемые соли могут быть получены ίη δίΐιι при конечном выделении и очистке данного соединения или посредством отдельной реакции очищенного соединения в виде его свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или кислотой соответственно.
Термин соединения согласно настоящему изобретению, использованный в настоящем документе, означает как соединения согласно формуле I, так и их соли, включая фармацевтически приемлемые соли. Термин соединение согласно настоящему изобретению, также появляющийся в настоящем документе, относится как к соединению согласно формуле I, так и к его солям, включая фармацевтически приемлемые соли.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в кристаллической или некристаллической форме или в виде их смеси. Квалифицированному специалисту будет понятно, что для соединений согласно настоящему изобретению, находящихся в кристаллической форме, могут быть образованы фармацевтически приемлемые сольваты, в которых молекулы растворителя являются включенными в кристаллическую решетку при кристаллизации. Сольваты могут содержать неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, ΌΜ8Ο, уксусная кислота, этаноламин и этилацетат, или они могут содержать воду в качестве растворителя, который включен в кристаллическую решетку. Сольваты, в которых растворителем, включенным в кристаллическую решетку, является вода, обычно называют гидратами. К гидратам относятся стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие переменные количества воды. Настоящее изобретение включает все такие сольваты.
Кроме того, квалифицированному специалисту будет понятно, что определенные соединения согласно настоящему изобретению, существующие в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут демонстрировать полиморфизм (т.е. способность появляться в разных кристаллических структурах). Эти разные кристаллические формы обычно известны как полиморфы. Настоящее изобретение включает все такие полиморфы. Полиморфы имеют один и тот же химический состав, но различаются упаковкой, геометрическим расположением и другими характерными свойствами кристаллического твердого состояния. Поэтому полиморфы могут иметь разные физические свойства, такие как внешняя форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и растворимость. Полиморфы обычно демонстрируют разные точки плавления, ИК-спектры и порошковые рентгенограммы, что можно применять для идентификации. Квалифицированному специалисту будет понятно, что различные полиморфы можно производить, например, посредством изменения или регулирования условий реакции или реагентов, применяемых для получения соединения, или посредством разных процедур выделения и очистки. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут в результате приводить к полиморфам. Кроме того, при определенных условиях один полиморф может спонтанно превращаться в другой полиморф.
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой [(2В)-2-(циклопентил
- 7 018953 метил)-3 -(2-{ 5 -фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1 -с] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-ил] -2-метил-4-пиримидинил} гидразино)-3 -оксопропил]гидроксиформамид формулы
или его фармацевтически приемлемая соль.
Получение соединений
Соединения согласно формуле I получают, применяя традиционные методики органического синтеза. Подходящие пути синтеза описаны ниже в следующих общих реакционных схемах.
Квалифицированному специалисту будет понятно, что если некоторый заместитель, описанный в настоящем документе, несовместим с методами синтеза, описанными в настоящем документе, то этот заместитель можно защищать подходящей защитной группой, устойчивой в реакционных условиях. Защитную группу можно удалять в подходящий момент реакционной последовательности, предоставляя желаемое промежуточное соединение или соединение, являющееся целью синтеза. Подходящие защитные группы и способы введения защиты и снятия защиты различных заместителей, выполняемые с использованием таких подходящих защитных групп, хорошо известны специалистам в данной области; соответствующие примеры можно найти в Т. Сгееие апб Р. \Уи15. Рго1ес1шд Сгоирк ίη Сйеш1са1 ЗугИйечк (3гб еб.), ίοΐιη \Убеу & δοηκ, ΝΥ (1999). В некоторых случаях заместитель можно подбирать специально, так чтобы он оказался реакционноспособным в применяемых условиях реакции. В этих обстоятельствах реакционные условия преобразуют выбранный заместитель в другой заместитель, который либо полезен в качестве промежуточного соединения, либо желателен как заместитель в конечном соединении синтеза.
Схема 1
(2) (3) Ю (4) В1 (5) ί I
и О 'У θ (7) -^ΒηΟ^Λ^θΗ „θΑγΧ-γΟΒπ
Ю Βηθ' Ю Κ1 ОНО (β) (9) (10) (11)
Как показано на схеме 1, соединение (11) можно получать по реакции соответствующего хлорангидрида кислоты (2) с хиральным агентом, таким как (8)-(-)-4-бензил-2-оксазолидинон (хиральный оксазолидинон Эванса), в присутствии основания, такого как н-бутиллитий, для получения хирального промежуточного соединения (3). Обработка соединения (3) основанием, таким как диизопропилэтиламин, в присутствии хелатирующего агента, такого как тетрахлорид титана, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим добавлением электрофила, такого как бензилоксиметилхлорид, предоставляет соединение (4). Преобразование соединения (4) в соответствующую гидроксикислоту (7) может быть достигнуто посредством последовательности, включающей окислительное расщепление хирального оксазолидинона с использованием, например, Н2О2 и гидроксида лития, до соответствующего промежуточного соединения (5) с последующим гидрогенолизом для получения промежуточного соединения (7). Соединение (3) можно также преобразовывать в промежуточное соединение (7) в альтернативной двустадийной процедуре. Для этого преобразования (3) можно обрабатывать основанием, таким как диизопропилэтиламин, в присутствии хелатирующего агента, такого как тетрахлорид титана, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, с последующим добавлением триоксана или подходящего альтернативного эквивалента формальдегида для получения соединения (6), которое затем подвергают окислительному расщеплению хирального оксазолидинона с использованием, например, Н2О2 и гидроксида лития до соответствующей кислоты (7).
Конденсация кислоты (7) с бензилоксиамином в присутствии конденсирующих агентов, таких как ЕЭС и ΌΜΛΡ, дает амид (8). Последний может быть циклизован до азетидин-2-она (9) в условиях реакции Мицунобу. Гидролиз азетидин-2-она (9) с использованием, например, гидроксида лития в подходящем растворителе дает соответствующую кислоту (10). Преобразование соединения (10) в продукт (11) может быть достигнуто с использованием соответствующего формилирующего агента, такого как муравьиная кислота/уксусный ангидрид или метилформиат, без растворителя или в соответствующем рас- 8 018953 творителе, таком как дихлорметан.
Схема 2
Как показано на схеме 2, защищенное ТНР промежуточное соединение (15) можно получать гидрированием азетидин-2-она (9), применяя катализатор, такой как 10% Рй/С, в соответствующем растворителе, таком как этанол, для получения соединения (12). Обработка соединения (12) дигидропираном в присутствии кислотного катализатора, такого как толуолсульфонат пиридиния, в соответствующем растворителе, таком как метиленхлорид, предоставляет ТНР-защищенный азетидин-2-он (13). Гидролиз азетидин-2-она (13) с применением, например, гидроксида лития в подходящем растворителе дает соответствующую кислоту (14). Преобразование соединения (14) в продукт (15) может быть достигнуто с применением подходящего формилирующего агента, такого как муравьиная кислота с уксусным ангидридом или метилформиат, без растворителей или в соответствующем растворителе, таком как дихлорметан. Преобразование соединения (14) в продукт (15) может быть также осуществлено с применением 5метил-2-тиоксо-[1,3,4]тиадиазол-3-карбальдегида (Уа/а\\а. Нща!оуо; Οο!ο, Зйипкике; Тейайейтоп Ье!!. 26; 31; 1985; 3703-3706) как формилирующего агента в соответствующем растворителе, таком как ацетон.
Промежуточное соединение (15) можно также получать согласно литературным процедурам [Вгаскеп, ВшНеИ, Эсап, РтапсауШа, 1аш, Ьее, Зеерегкаий, 81ш, Зипйтат, Уиап; РСТ 1п!. Арр1. (2006), \УО 2006127576 А2].
Схема 3
Р
ΚΙ И м
о сно χί’14 Н2 (16) р н ° Ρ3ΎΛΥν'νΛΤλ'?'ορ Ν^Ν Н К1 СНО Ν^Ν К1 СНО К2
(11) Р=Вп (15) Р=ТНР (17) Р=ВП (18) Р=ТНР (П
Как показано на схеме 3, конденсация хиральной кислоты (11 или 15) с пиримидинилгидразином (16, Р2 = алкил, галоген, Н), с использованием условий, таких как ЕОС-ΗΟΑΙ-ΝΜΜ, дает гидразид (17 или 18). Конечное снятие защиты (гидрогенолиз с применением катализатора, такого как 10% Рй/С, в соответствующем растворителе, таком как этанол, если Р представляет собой Вп; обработка 80%-ной уксусной кислотой в воде при комнатной температуре или 40°С, если Р представляет собой ТНР) дает желаемое конечное соединение (1), где К2 = алкил, галоген, Н.
Специалисты в данной области могут получать гидразины общей структуры (16) согласно литературным методикам. Следующие ниже примеры конкретных структур гидразинов (16) и методик синтеза, применяемых для их получения, являются чисто иллюстративными и не предусматривают ограничения объема настоящего изобретения.
Гидразины (24), где К2 представляет собой алкил и Р3 представляет собой аминогруппу (Ρ4Ρ5Ν), можно получать из подходящих предшественников, как показано на схеме 4.
Схема 4 г
9 ΝΗ на НаОМе ΗΟ·γΑγ·ΟΗ _ + Μβ0Η ΝγΝ 12О.С г К2
(19) (20) (21)
Р К4чкГК5 N Н К5 Р ΝΗ^Κ., НгО ?5 ί Н
ΝγΝ МеОН ΝγΝ ДМСО
К2 ДМСО К2 ΡΪ2
(22) (23) (24)
Р2 - водород, алкил
Как показано на схеме 4, гидразин (24), когда К2 представляет собой водород или алкил, можно получать конденсацией коммерчески доступного фтормалоната (19) и подходящего амидина (20) в основных условиях, что дает пиримидинон (21). Амидины (20) являются коммерчески доступными или же специалисты в данной области могут их получать согласно литературным методикам. Обработка пиримидинона (21) РОС13 дает дихлорпиримидин (22). Обработка дихлорпиримидина (22) желаемым амином Ρ4Ρ5ΝΗ при комнатной температуре в соответствующем растворителе, таком как метанол или ΌΜ8Ο, с последующей дальнейшей обработкой моногидратом гидразина в соответствующем растворителе, таком как ΌΜ8Ο, обычно с нагреванием, дает затем желаемый продукт (24), где К2 представляет собой водород или алкил.
Гидразины формулы (30) [ (16), в которой Р2 = хлор] можно получать как показано на схемах 5 или
- 9 018953
6.
Схема 5
Конденсация коммерчески доступного фтормалоната (19) и мочевины в основных условиях предоставляет пиримидинон (25). Обработка пиримидинона (25) РОС13 предоставляет трихлорпиримидин (26). Обработка трихлорпиримидина (26) Вос-защищенным гидразином и диизопропилэтиламином при комнатной температуре в соответствующем растворителе, таком как ТНЕ, предоставляет промежуточное соединение (27). Дальнейшая обработка ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии диизопропилэтиламина и ΌΜΑΡ в соответствующем растворителе, таком как метиленхлорид, предоставляет затем желаемый три-Вос-защищенный продукт (28). Обработка (28) амином Ε4Ε5ΝΗ, в подходящем растворителе, таком как ΌΜΕ, предоставляет пиримидин (29), и снятие защиты (29) в кислых условиях с последующей обработкой основанием предоставляет желаемые гидразины (30).
Альтернативно, гидразины формулы (30) можно получать так, как показано на схеме 6.
Схема 6
Ϊ ροοι3, У ЫаОМе μθ2ΝΡΗ ΝγΝ С1
МеОН Ν^Ν * ОН
•ΝΗ. (25) (26)
Обработка трихлорпиримидина (26) желаемым амином Κ4Κ.5ΝΗ при комнатной температуре в соответствующем растворителе, таком как ΌΜ8Ο, с последующей дальнейшей обработкой моногидратом гидразина и нагреванием, предоставляет желаемый продукт (30), а также региоизомерный продукт (32). Два региоизомера обычно можно разделять хроматографически, например, посредством ВЭЖХ.
Конечные соединения (1), где Я2 представляет собой тиометил или метоксигруппу, можно получать так, как показано на схеме 7.
Конденсация коммерчески доступного фтормалоната (19) и О-полусульфата метилизомочевины или полусульфата 8-метилизотиомочевины в основных условиях предоставляет пиримидинон (33), в котором Р2 представляет собой метоксигруппу или тиометил соответственно. Обработка пиримидинона (33) РОС13 предоставляет дихлорпиримидин (34). Обработка дихлорпиримидина (34) моногидратом гидразина в соответствующем растворителе, таком как метанол, предоставляет пиримидинилгидразин (35), который затем конденсируют с кислотой (11) или (15), применяя условия, такие как ЕОС-ΗΟΛΙ-ΝΜΜ,
- 10 018953 для предоставления промежуточного соединения (36). Добавление Κ4Κ5ΝΗ к промежуточному соединению (36) предоставляет О-Вп-защищенный или О-ТНР-защищенный продукт (37). Конечное снятие защиты, проводимое либо посредством гидрогенолиза с применением катализатора, такого как 10% Рб/С, в соответствующем растворителе, таком как этанол, если Р представляет собой Вп; либо посредством обработки 80%-ной уксусной кислотой в воде при комнатной температуре или 40°С, если Р представляет собой ТНР, дает конечные желаемые соединения (1), когда К2 представляет собой метоксигруппу или тиометил, соответственно.
Амины Κ.4Κ.5ΝΗ могут быть приобретенными из доступных коммерческих источников, полученными специалистом в данной области по литературным методикам или полученными так, как раскрыто в примерах, приведенных в настоящем документе.
Способы применения
Соединения согласно настоящему изобретению являются ингибиторами микробиальной пептиддеформилазы (ПДФ), и поэтому они способны предотвращать бактериальный рост. Эти соединения потенциально полезны при лечении инфекционных заболеваний, где основная патология является (по меньшей мере, частично) обусловленной (т.е. вызванной) разнообразными прокариотическими организмами. Примеры этого включают, но не ограничиваются ими, грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии из родов 81гер1ососси8, например, 8. рпеитошае и 8. руодепе8, 81арНу1ососси8, например, 8. аигеи8, 8. ер1бегт1б18 и 8. 8аргорйубси8, Могахе11а, например, М. са(аггНа118, НаеторЫ1ик, например, Н. тПиепхае. №188епа, Мусор1акта, например, М. рпеитошае, Ьедюпе11а, например, Ь. рпеиторШа, СЫатуб1а, например, С. рпеитошае, Вас1его1без, С1о81пбшт, Ри8оЬас1епит, РгорюпЬас1епит и Рер1оз1гер1ососси8.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными при лечении бактериальных инфекций, вызванных 81гер1ососси8, более подходящим образом, 8. рпеитошае или 8. руодепек.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными при лечении бактериальных инфекций, вызванных 81арйу1ососси8, более подходящим образом, 8. аигеик, 8. ер1бегт1б18 или 8. каргорйубсик.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными при лечении бактериальных инфекций, вызванных Могахе11а, более подходящим образом, М. са1аггЬа118.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными при лечении бактериальных инфекций, вызванных НаеторЬбик, более подходящим образом, Н. тПиепхае.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными при лечении бактериальных инфекций, вызванных №18кепа.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными при лечении бактериальных инфекций, вызванных Мусор1акта, более подходящим образом, М. рпеитошае.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными при лечении бактериальных инфекций, вызванных Ьедюпе11а, более подходящим образом, Ь. рпеиторЬба.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными при лечении бактериальных инфекций, вызванных СЬ1атуб1а, более подходящим образом, С. рпеитошае.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть лечении бактериальных инфекций, вызванных Вас1его1бек.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть лечении бактериальных инфекций, вызванных С1ок1пбшт.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть лечении бактериальных инфекций, вызванных Ри8оЬас1епит.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть лечении бактериальных инфекций, вызванных Ргорюп1Ьас1епит.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть лечении бактериальных инфекций, вызванных Рер1о81гер1ососси8.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также быть полезными при лечении бактериальных инфекций, вызванных бактериями, резистентными к антибиотикам из классов β-лактамов, хинолонов, макролидов, кетолидов, гликопептидов и оксазолидинонов. Такие лекарственно-резистентные бактериальные инфекции включают, но не ограничиваются ими, 8. рпеитошае, резистентный к пенициллину, макролидам или левофлоксацину; 8. аигеи8, резистентный к метициллину или макролидам и промежуточно резистентный к ванкомицину; 8. ер1бегт1б18, резистентный к метициллину; и 8. аигеи8, резистентный к оксазолидинону.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, конкретно у людей. Такие инфекции включают, но не ограничиваются ими, инфекции уха, синусит, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, инфекции половых органов, инфекции кожи и мягких тканей и бактериальный эндокардит. Соединения согласно настоящему изобретению могут также быть полезными для предупреждения бактериальной инфекции, такой как бактери полезными полезными полезными полезными полезными при при при при при
- 11 018953 альная инфекция, обусловленная медицинскими или стоматологическими процедурами у млекопитающих, конкретно у людей.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными для лечения инфекций уха.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными для лечения синусита.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными для лечения инфекций половых органов.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными для лечения инфекций кожи и мягких тканей.
Подходящим образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть полезными для лечения бактериального эндокардита.
Способы лечения согласно настоящему изобретению, конкретно, способы лечения инфекционных заболеваний, включая бактериальные инфекции, включают введение эффективного количества соединения согласно формуле I или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в этом.
Один вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ лечения бактериальной инфекции у людей, включающий введение [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)гексагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил] -2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] гидроксиформамида или его фармацевтически приемлемой соли человеку, нуждающемуся в этом.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ лечения бактериальной инфекции у людей, включающий введение [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамида или его фармацевтически приемлемой соли человеку, нуждающемуся в этом.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ лечения бактериальной инфекции у людей, включающий введение [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(2К)-2,4-диметил-1пиперазинил] -5 -фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил]гидроксиформамида или его фармацевтически приемлемой соли человеку, нуждающемуся в этом.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ лечения бактериальной инфекции у людей, включающий введение [(2К)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5] окт-7-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамида или его фармацевтически приемлемой соли человеку, нуждающемуся в этом.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения предоставляет способ лечения бактериальной инфекции у людей, включающий введение ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4метил-4,7-диазаспиро [2.5]окт-7-ил)-4 -пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамида или его фармацевтически приемлемой соли человеку, нуждающемуся в этом.
Термин инфекционное заболевание, используемый в настоящем документе, относится к любому заболеванию, характеризующемуся наличием микробной инфекции, такой как бактериальная инфекция.
Термин лечить, используемый в настоящем документе, в ссылке на некоторое патологическое состояние означает: (1) улучшать или предупреждать это состояние или одно или более из биологических проявлений этого состояния, (2) препятствовать (а) одной или более стадиям в биологическом каскаде, который ведет к патологическому состоянию или является ответственным за него, или (Ь) одному или более биологическим проявлениям патологического состояния, (3) облегчать один или более из симптомов или эффектов, связанных с патологическим состоянием, или (4) замедлять развитие патологического состояния или одного или более из биологических проявлений патологического состояния.
Как указано выше, лечение некоторого патологического состояния включает предупреждение этого состояния. Квалифицированному специалисту будет понятно, что предупреждение не является абсолютным термином. В медицине предупреждение понимают как профилактическое введение лекарственного средства для существенного снижения вероятности или тяжести патологического состояния или его биологического проявления или для задержки появления такого состояния или его биологического проявления.
Термин эффективное количество, используемый в настоящем документе, в ссылке на некоторое соединение согласно настоящему изобретению означает количество этого соединения, достаточное для лечения патологического состояния у пациента, но достаточно малое для того, чтобы избегать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении пользы и риска), согласно медицинскому здравому смыслу. Эффективное количество соединения будет варьировать в зависимости от выбора конкретного соединения (например, с учетом силы действия, эффективности и периода полужизни этого соединения); выбранного пути введения; патологического состояния, подвергаемого лечению; тяжести патологического состояния, подвергаемого лечению; возраста, роста, массы тела и физического состояния пациента, подвергаемого лечению; медицинского анамнеза у пациента, подвергаемого лечению; продолжительности лечения; природы сочетанной терапии; желаемого терапевтического эффекта; и т.п., и обычно оно
- 12 018953 может быть определено квалифицированным специалистом.
Термин пациент, используемый в настоящем документе, относится к человеку или другому млекопитающему.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить подходящим путем введения, включая как системное введение, так и местное введение. Системное введение включает пероральное введение, парентеральное введение, трансдермальное введение, ректальное введение и введение посредством ингаляции. Парентеральное введение относится к пути введения, отличному от энтерального, трансдермального или ингаляционного, и осуществляемому посредством инъекции или вливания. Парентеральное введение включает внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или вливание. Ингаляцией называют введение в легкие пациента, осуществляемое как через рот, так и через носовые ходы. Местное введение включает нанесение на кожу, а также внутриглазное, интравагинальное или интраназальное введение.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить однократно или согласно режиму дозирования, при котором ряд доз вводят через различные интервалы времени в течение данного периода времени. Например, дозы можно вводить один, два, три или четыре раза в день. Дозы можно вводить до тех пор, пока не будет достигнут желаемый терапевтический эффект, или неопределенно долго для поддержания желаемого терапевтического эффекта. Подходящие режимы дозирования для соединения согласно настоящему изобретению зависят от фармакокинетических свойств соединения, таких как абсорбция, распределение и период полужизни, которые может определить квалифицированный специалист. Кроме того, подходящие режимы дозирования, включая продолжительность таких режимов для соединения согласно настоящему изобретению, зависят от состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста и физического состояния пациента, подвергаемого лечению, медицинского анамнеза пациента, подвергаемого лечению, природы сочетанной терапии, желаемого терапевтического эффекта и т.п. факторов, входящих в сферу компетенции и опыта квалифицированного специалиста. Кроме того, такому квалифицированному специалисту будет понятно, что для адаптации к данной индивидуальной реакции пациента на режим дозирования или в связи с тем, что индивидуальные потребности пациента меняются со временем, могут потребоваться соответствующие согласованные изменения подходящих режимов дозирования.
Типичные дневные дозы могут варьировать в зависимости от выбора конкретного пути введения. Типичные дневные дозы для перорального введения человеку с массой тела, приблизительно равной 70 кг, могли бы находиться в диапазоне от 50 мг до 3 г, подходящим образом, от 100 мг до 2 г соединения согласно настоящему изобретению в день.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению можно вводить в виде пролекарств. Термин пролекарство соединения согласно настоящему изобретению, используемый в настоящем документе, относится к функциональному производному соединения, которое, после введения пациенту, со временем высвобождает соединение согласно настоящему изобретению ίη νίνο. Введение соединения согласно настоящему изобретению в виде пролекарства может дать возможность квалифицированному специалисту совершать одно или более из следующих действий: (а) изменять момент появления данного соединения ίη νίνο; (Ь) изменять продолжительность действия данного соединения ίη νίνο; (с) изменять транспорт или распределение данного соединения ίη νίνο; (б) изменять растворимость данного соединения ίη νίνο; и (е) преодолевать побочный эффект или другие трудности, характерные для данного соединения. Типичные функциональные производные, применяемые для изготовления пролекарств, включают такие модификации соединения, которые ίη νίνο отщепляются химическими или ферментативными способами. Такие модификации, которые включают получение фосфатов, амидов, сложных эфиров, сложных тиоэфиров, карбонатов и карбаматов, хорошо известны специалистам в данной области.
Настоящее изобретение также предоставляет соединение согласно настоящему изобретению для применения в медицинской терапии, в частности, при бактериальных инфекциях. Таким образом, в следующем аспекте настоящее изобретение направлено на применение соединения согласно формуле I или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного средства для лечения бактериальных инфекций.
Как указано выше, соединения согласно формуле I являются ингибиторами ПДФ и могут быть полезными для лечения бактериальных инфекций. Биологическую активность соединения согласно формуле I можно определять, применяя подходящие методики анализа, такие как измерение ингибирования ферментативной активности ПДФ и оценка способности соединений ингибировать бактериальный рост ίη νίίτο или в моделях с инфекцией у животных.
Определенные примеры согласно настоящему изобретению обладают большей антибактериальной активностью ίη νίίτο (М1С и/или М1С90) и/или лучшей эффективностью ίη νίνο, чем примеры из \¥О 03/101442. Эти примеры включают, но не ограничиваются ими, следующие соединения:
[(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-е][1,4]оксазин-8(1Н)ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2В)-3-(2-{2-хлор-6-[(2В)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
- 13 018953 [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-З -оксопропил]гидроксиформамид и ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)-4пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид.
Определение 1С50 для ПДФ
Ферментативную активность ПДФ измеряли, применяя сопряженный тест с формиатдегидрогеназой (ФДГ) |йа/еппес апб Мешпе1 (1997) Апа1. Вюсйет. 244, 180-182]. Как только ПДФ высвобождает формиат из метионина, его окисляет ФДГ, тем самым восстанавливая одну молекулу ΝΑΌ до ΝΑΌΗ, в результате чего увеличивается поглощение при 340 нм. Реакцию запускали добавлением ПДФ в микротитровальные планшеты, содержавшие все другие реакционные компоненты, и проводили непрерывный мониторинг в течение 20 мин при 25°С. Конечный реакционный состав для теста ПДФ 8!арйу1ососси8 аигеи8 (8аРОР) был следующим: 50 мМ фосфата калия, рН 7,6,5 единиц/мл ФДГ, 7 мМ ΝΑΌ, 5% ΌΜ8Θ, 1 нМ 8аРОР и 2,9 мМ формил-Ме!-А1а-8ег в общем объеме 50 мкл. Серийные разбавления ингибиторов проводили в ΌΜ8Θ. Реагенты и формат теста были такими же и для ПДФ НаеторЫйа8 тПиепхае. за исключением того, что конечная концентрация формил-Ме!-А1а-8ег составляла 6 мМ. При определении ПДФ 81гер1ососси8 рпеитошае реакционные условия были похожими, но применяли 30 пМ фермента, 2 мМ ΝΑΌ и 4 мМ формил-Ме!-А1а-8ег. Изменения концентраций формил-Ме!-А1а-8ег отражают различия в значениях Км для субстрата, полученных с различными изоферментами ПДФ. Значения 1С50 определяли аппроксимацией уравнением: % ингибирования = 100/1+(1С50/[1])8, где 8 представляет собой фактор наклона, I представляет собой концентрацию ингибитора и 1С50 представляет собой такую концентрацию соединения, которая вызывает 50% ингибирования.
Результаты
Соединения примеров 1-281 ингибируют активность ПДФ 8. аигеи8, Н. шПиепхае и 8. рпеитошае со значениями 1С50 < 100 нМ.
Определение антимикробной активности
Цельноклеточную антимикробную активность определяли микроразбавлением бульона, применяя методологию, рекомендованную С11И1са1 апб ЬаЬога!огу 8!апбагб8 1п8(11и(е (СЬ81, прежде Νί’ί’Ρ8) (НССЙ8-Документ М7-А6 от Ме11юб8 Гог ЭПиНоп 8и8серйЬййу Те818 Гог Вас1епа 1Иа( Сго\у АегоЫсайу Арргоуеб 8!апбагб 8ίχ(Η ЕбШоп, 2003). Соединения испытывали в серийных двукратных разведениях в диапазоне от 64 до 0,06 мкг/мл. В данном тесте оценивали набор из 12 штаммов. Этот набор состоял из следующих лабораторных штаммов: 8!арйу1ососси8 аигеи8 ОхГогб, 8!арйу1ососси8 аигеи8 ^СИН29, Еп1егососсн8 Гаеса118 I, Еп!егососси8 Гаеса118 7, НаеторЫ1и8 шПиепхае 01, НаеторЫ1и8 шПиепхае ИЕМС1, Могахе11а са!агг1а118 1502, 8йер!ососси8 рпеитошае 1629, 8йер!ососси8 рпеитошае Ν1387, 8йер!ососси8 рпеитошае Егу2, Е8с11епс1иа сой 7623 (АсгАВЕРЭ+) и Е8с11епс1па сой 120 (АсгАВ-). Минимальную ингибирующую концентрацию (М1С) определяли как наименьшую концентрацию соединения, ингибировавшую видимый рост. Определение конечной точки М1С проводили с помощью зеркального ридера.
Результаты
Каждое из соединений примеров 1-281 имеет минимальную ингибирующую концентрацию (М1С) < 4 мкг/мл против по меньшей мере одного из организмов, перечисленных выше. По меньшей мере для одного штамма каждого организма из перечисленных выше по меньшей мере одно соединение из примеров имело М1С < 4 мкг/мл, за исключением Еп!егососси8 Гаеса118 I и Еп1егососси8 Гаеса118 7, для которых большинство соединений примеров имели значения М1С > 16 мкг/мл.
Данные антимикробной активности (значения М1С в мкг/мл) для конкретных соединений примеров даны в табл.2.
- 14 018953
Таблица 2
Организм Пример 24* мкг/мл Пример 63* мкг/мл Пример 109 мкг/мл Пример 172 мкг/мл Пример 275 мкг/мл
3. аигеиз Ох£ог<1 2 1 2 1, 2 2, 4
Ξ. аигеиз ИСин29 0, 375 0,5 0,5 0,5 0,5, 1
Е. ЕаесаИз I 48 16 64, >64 16 32, 64
Е, ЕаесаИз 7 32 64 >64 8, 64 16, 64
Н, 1п£1иепгае 01 0, 5 0,25 0, 5 1, 2 0,5, 1
Η. ίη£1иепгае ΝΕΜΟ1 1 0, 5 1 1, 2 1
М. саг.агг11а113 1502 0, 375 0, 125 0,25 <0, 06, 0,125 0,25
3. рпеишопгае 1629 0,75 0,5 0, 5 0, 5 1
5. рпеитопгае N1387 0, 5 0,25 0, 25 0, 125 0,5
5. рпеитоптае ΕΡΎ2 0, 375 0,25 0,25 0,125- 0,25 0,5
Е. со11 7623 АСГАВЕЕТН 16 4 8 4, 16 4, 16
Е. СОИ 120 АсгАВ- 0,1875 0,25 <0,06, 0, 125 0,125- 0, 5 <0, 06, 0,5
Количество повторных анализов всего набора иэ 12 штаммов 6 13 2 2 2
* значения М1С выражены как среднее всех полученных результатов
Модели инфекций у животных
Все процедуры проводили в соответствии с протоколами, одобренными Комитетом по надзору за содержанием животных и их использованием Института С8К; эти процедуры соответствовали стандартам Лтепсап Лззоаайоп ίοτ (Не ЛсстебИайоп οί ЬаЬота1огу Лшта1 Саге (ЛЛЛЬЛС) οί (Не ИпИей 81а1ез Осраг1тсп1 οί Неа1111 и Нитап 8еглтсез и всем местным и федеральным законам о содержании животных или были даже более строгими.
Модель инфекции дыхательных путей у крыс (ΚΤΙ) с Н. шПисп/ас или 8. рпеитошае. В этой модели анестезированных крыс (самцы 8ргадие ИаМеу [Ст1:СИ (8Ό] 100 г) (Сйат1ез К1уст) инфицировали посредством интрабронхиальной инстилляции 2-3 х106 бактериальных КОЕ (колониеобразующих единиц) на крысу в 100 мкл агара прямо в легкие [6. 8тШ1 (1991) ЬаЬ Лштак, νοί 25, 46-49]. Животным (п = 6 на группу) вводили дозы с различными количествами соединения (двукратные разведения в диапазоне от 37,5 до 300 мг/кг) посредством перорального желудочного зонда дважды в день в течение 4 дней, начиная через 1 ч после инфицирования. Контрольным животным вводили дозы с разбавителем по той же схеме. Крыс подвергали эвтаназии через 96 ч после инфицирования и асептически удаляли легкие, которые гомогенизировали в 1 мл стерильного физиологического раствора в гомогенизаторе 81отас11ег. Для подсчета числа жизнеспособных бактерий выполняли десятикратные серийные разведения в стерильном физиологическом растворе. Было показано, что эта модель инфекции легких у крыс способна предсказывать эффективность у человека при внебольничной пневмонии (САР), вызванной 8. рпеитошае |Ноо\гсг 1. Ь, С. М1птдет, К. Раде, К. 81таиЬ, 8. Шйепйоизе апб Ό. Раупс. (2007). ЛЬзйас! Л-17. Ртосеейшдз οί (Не 47111 1СЛЛС, СЫсадо, Шшо1з].
Модель инфекции кожи и мягких тканей с абсцессом в паху у мыши, обусловленной 8. аигеиз (88ΤΙ). В этой модели анестезированных мышей (самцы СИ1, 20 г) (Сйат1ез Кгует) инфицировали 8. аигеиз в полутвердом агаре (1х 106 КОЕ на мышь) подкожно в паховую область (1а1Уез1 К.Ь., Вегде, ЕМ., Веггу, V., Воуб, Н.Е., Вто^п, М.Е, Е1бег, 18., Еотгез!, Л.К., ЕозЬепу, Л.Р., Сепйу, Ό.Κ, Н1ЬЬз, М.Е, Ει\\όγзк1, Ό.Ό., О'Нап1оп, Р.Е, Роре, Л.Е, Шйепкоизе, 8. 8йерратй, К..Е, 81а1ет-Кайозй, С. апб ^отЬу, Л. (2002) 1. Меб СНет., 45, 1959-1962). Животным (п = 6 на группу) вводили дозы с различными количествами соединения (2-кратные разведения в диапазоне от 37,5 до 300 мг/кг) посредством перорального желудочного зонда дважды в день, начиная через 1 ч после инфицирования. Контрольным животным вводили дозы с разбавителем по той же схеме. Мышей подвергали эвтаназии через 96 ч после инфицирования и асептически удаляли и гомогенизировали абсцессы. Для подсчета числа жизнеспособных бактерий выполня
- 15 018953 ли десятикратные разбавления в стерильном физиологическом растворе.
Результаты
Некоторые из соединений примеров, описанных в настоящем документе, демонстрировали пероральную эффективность в одной или более из вышеуказанных моделей инфекции у животных, уменьшая число бактерий, выделяемых из легких и абсцессов, по сравнению с животными, не подвергавшимися лечению, более чем на три порядка величины ( >3 1од10 КОЕ/мл).
Композиции
Соединения согласно настоящему изобретению обычно, но не обязательно, будут изготавливать в виде фармацевтических композиций до введения пациенту. Согласно этому, в другом аспекте настоящее изобретение направлено на фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно настоящему изобретению и один или более из фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получать и расфасовывать в недозированной форме, а эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению можно отбирать и затем давать пациенту, как это делают с порошками и сиропами. Альтернативно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получать и расфасовывать в единичной дозированной форме, где каждая физически отдельная единица содержит безопасное и эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению, полученные в единичной дозированной форме, обычно содержат от 25 мг до 1,5 г, подходящим образом, от 100 до 500 мг, соединения согласно настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению обычно содержат одно соединение согласно настоящему изобретению. Однако в определенных вариантах осуществления, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать более одного соединения согласно настоящему изобретению. Например, в определенных вариантах осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать два соединения согласно настоящему изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут, необязательно дополнительно содержать одно или более дополнительных фармацевтически активных соединений.
Термин фармацевтически приемлемый эксципиент, используемый в настоящем документе, означает фармацевтически приемлемые материал, композицию или среду, которые, например, участвуют в придании формы и консистенции фармацевтической композиции. Каждый эксципиент, когда его смешивают, должен быть совместимым с другими ингредиентами фармацевтической композиции, - во избежание таких взаимодействий, которые существенно снизили бы эффективность соединения согласно настоящему изобретению, когда его вводят пациенту, и таких взаимодействий, результатом которых были бы фармацевтические композиции, которые не являются фармацевтически приемлемыми. Кроме того, каждый эксципиент, чтобы быть фармацевтически приемлемым, конечно, должен быть достаточно высоко очищенным.
Соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент или эксципиенты обычно будут изготавливать в виде дозированной формы, приспособленной для введения пациенту посредством желаемого пути введения. Например, дозированные формы включают формы, приспособленные (1) для перорального введения, такие как таблетки, капсулы, таблетки в виде капсул, пилюли, лепешки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, пастилки и облатки;
(2) для парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для реконструкции; (3) для трансдермального введения, такие как трансдермальные пластыри;
(4) для ректального введения, такие как суппозитории; (5) для ингаляции, такие как сухие порошки, аэрозоли, суспензии и растворы; и (6) для местного введения, такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты будут различными в зависимости от выбора конкретной дозированной формы. Кроме того, для конкретной функции, выполняемой в композиции, могут быть выбраны подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты. Например, определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны вследствие их способности облегчать производство однородных дозированных форм. Определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны вследствие их способности облегчать перенос или транспорт соединения или соединений согласно настоящему изобретению, уже введенных пациенту, из одного органа или части тела в другой орган или другую часть тела. Определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны вследствие того, что они помогают пациенту соблюдать режим лечения.
Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связующие, дезинтегранты, лубриканты, глиданты, гранулирующие средства, средства для покрытий, увлажнители, растворители, сорастворители, суспендирующие средства, эмульгаторы, подсластители, отдушки, средства, маскирующие запах и/или вкус, красители, средства, предотвращающие спекание, гигроскопические средства, хелатирующие агенты, пластификаторы, средства, повышающие вязкость, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные ве
- 16 018953 щества и буферные вещества.
Квалифицированному специалисту будет понятно, что определенные фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять более одной функции и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, какое количество эксципиента присутствует в рецептуре и какие другие ингредиенты присутствуют в рецептуре.
Квалифицированные специалисты обладают знаниями и квалификацией в данной области, которые дают им возможность выбирать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в подходящем количестве для применения в настоящем изобретении. Кроме того, имеется ряд источников, доступных квалифицированному специалисту, которые описывают фармацевтически приемлемые эксципиенты и могут быть полезными при выборе подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают Кет1ид1ои'8 Ркагтасеийса1 8с1спсс5 (Маск РиЫщЫид согрогайои Тке НаийЬоок оГ Ркагтасеийса1 АййШуез (Со\\сг РиЬйкЫид Ытйей) и Тке НаийЬоок оГ Ркагтасеийса1 Ехс1р1еи!8 (!ке Атепсаи Ркагтасеийса1 Аккоаайои аий 1ке Ркагтасеийса1 Рге§8).
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению получают, применяя технику и способы, известные специалистам в данной области. Некоторые из способов, обычно применяемых в данной области, описаны в Кет1ид1ои'8 Ркагтасеийса1 8с1еисе5 (Маск РиЬккЫид Сотрапу).
В одном аспекте настоящее изобретение направлено на твердую пероральную дозированную форму, такую как таблетка или капсула, содержащие безопасное и эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и пептизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двухосновный фосфат кальция. Пероральная твердая дозированная форма может также содержать связующее. Подходящие связующие включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и пептизированный крахмал), желатин, камедь акации, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую смолу, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу). Кроме того, пероральная твердая дозированная форма может содержать дезинтегрант. Подходящие дезинтегранты включают кросповидон, крахмальный гликолат натрия, кроскармелозу, альгиновую кислоту и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Кроме того, пероральная твердая дозированная форма может содержать лубрикант. Подходящие лубриканты включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
Там, где это уместно, препараты дозированных единиц для перорального введения могут быть микроинкапсулированными. Можно также изготавливать композицию для продления или поддержания постоянного высвобождения, например, посредством нанесения покрытия или включения частиц материала в полимеры, воск или т.п.
Соединения согласно настоящему изобретению можно также связывать с растворимыми полимерами, применяемыми в качестве носителей направленного транспорта лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный пальмитоиловыми остатками. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть связаны с полимерами из класса биодеградируемых полимеров, полезных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимером молочной кислоты, полимером эпсилонкапролактона, полимером гидроксимасляной кислоты, полимерными сложными ортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на жидкую пероральную дозированную форму. Жидкости для перорального введения, такие как растворы, сиропы и эликсиры, можно получать в форме дозированных единиц, так что данное их число содержит предопределенное количество соединения согласно настоящему изобретению. Сиропы можно получать посредством растворения соединения согласно настоящему изобретению в водном растворе, содержащем подходящую отдушку, а эликсиры получают с применением нетоксичных спиртовых наполнителей. Суспензии можно получать посредством диспергирования соединения согласно настоящему изобретению в нетоксичных наполнителях. Можно также добавлять солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые простые эфиры сорбита, консерванты, отдушки, такие как масло мяты перечной, или естественные подсластители или сахарин или другие искусственные подсластители и т.п.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на парентеральное введение. Фармацевтические композиции, приспособленные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферные средства, бактериостатики и растворимые вещества, делающие препарат изотоничным с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие средства и загустители. Композиции могут быть представлены в контейнерах для одной дозы или множественных доз, например, в запаянных ампулах и герметично закрытых флаконах и могут храниться в виде препарата, высушенного из замороженного состояния (лиофилизованного), требующего только добавления сте
- 17 018953 рильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы и суспензии для инъекций, приготовляемые ех 1етроге, можно получать из стерильных порошков, гранул и таблеток.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую [(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Подходящим образом, [(2В)-2(циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил] -2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид или его фармацевтически приемлемая соль, могут быть приготовлены в виде препарата для перорального введения, подходящим образом, в жидкой или таблетированной форме или для парентерального введения.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую [(2В)-3-(2-{2-хлор-6-[(2В)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Подходящим образом, [(2В)-3-(2-{2-хлор-6-[(2В)-2,4диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид, или его фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены в виде препарата для перорального введения, подходящим образом, в жидкой или таблетированной форме или для парентерального введения.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую [(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(2В)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Подходящим образом, [(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6[(2В)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид или его фармацевтически приемлемая соль, могут быть приготовлены в виде препарата для перорального введения, подходящим образом, в жидкой или таблетированной форме или для парентерального введения.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую [(2В)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Подходящим образом, [(2В)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-метил4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксифорамид или его фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены в виде препарата для перорального введения, подходящим образом, в жидкой или таблетированной форме или для парентерального введения.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую ((2В)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент подходящим образом, ((2В)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5фтор-2-метил-6-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид или его фармацевтически приемлемая соль могут быть приготовлены в виде препарата для перорального введение, подходящим образом, в жидкой или таблетированной форме или для парентерального введения.
Полиморфные формы
Было найдено, что существуют 3 охарактеризованные и воспроизводимые полиморфные твердофазные формы [(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида. Эти три формы представляют собой форму 1, форму 2 и форму 3.
Форма 1 представляет собой кристаллическую форму, которую можно получать из суспензии [(2В)2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида в простых эфирах, ацетатах, кетонах, длинноцепочечных спиртах и других системах растворителей (например, в нитрометане, ацетонитриле, 2-бутаноне, метилацетате, этилацетате, диэтиловом эфире, гептане, диметилкарбонате, трет-бутилэтиловом эфире, 1-метокси-2-пропаноле, 2-метоксиэтиловом эфире, хлороформе, хлорбензоле, тетрагидрофуране, толуоле, циклогексане и циклогексаноне).
Аналитически наблюдали сольватированную форму для [(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида в этилацетате. Десольватация этилацетатного сольвата, результатом которой является форма 1, может быть осуществлена посредством вакуумного фильтрования.
Форма 2 представляет собой кристаллическую форму, которую можно получать из суспензии [(2В)2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида в воде.
- 18 018953
Форма 3 представляет собой кристаллическую форму, которую можно получать из суспензии [(2К)-
2- (циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида в системе низших спиртовых растворителей, таких как метанол, 1-пропанол и 1-бутанол. Во избежание образования формы 2 эти спирты должны содержать очень мало воды или должны быть абсолютно дегидратированными, хотя точное пороговое содержание воды не было установлено. Нагревание формы 1 выше 132 °С (но не выше ~185 °С, что привело бы к разложению соединения) вызывает экзотермическое твердофазное преобразование формы 1 в форму 3.
Настоящее изобретение предоставляет форму 1, форму 2 или форму 3 [(2К)-2-(циклопентилметил)-
3- (2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида, по существу, в чистой форме. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет смеси [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1с][1,4] оксазин-8(1Н)-ил] -2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил]гидроксиформамида, которые содержат две или более из формы 1, формы 2 и формы 3. В одном варианте осуществления смесь может включать как форму 1, так и форму 2. Композиция может содержать от 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или более чем примерно 99% формы 1 или формы 2. В другом варианте осуществления смесь может содержать как форму 2, так и форму 3. Композиция может содержать от 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или более чем примерно 99% формы 2 или формы 3. В другом варианте осуществления смесь может содержать как форму 1, так и форму 3. В другом варианте осуществления смесь может содержать 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или более чем примерно 99% формы 1 или формы 3.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция может содержать от 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97 или более чем примерно 99% индивидуальной полиморфной формы, будь то форма 1, форма 2 или форма 3.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой полиморфную форму 1, форму 2 или форму 3 в по существу чистой кристаллической форме.
Как известно, кристаллическое состояние соединения может быть описано несколькими кристаллографическими параметрами: размерами единичной ячейки, пространственными группами и положениями атомов в соединении относительно начала координат их единичной ячейки. Эти параметры экспериментально определяют рентгено-структурным анализом кристаллов. Соединение может образовывать более одного типа кристаллов. Эти различные кристаллические формы называют полиморфами.
Форму 1, форму 2 и форму 3 можно различать посредством рентгеновской порошковой дифрактографии (ΧΒΡΌ) этих форм в твердом состоянии, как показано в настоящем документе на фиг. 6-8 для форм 1-3 соответственно. Для помощи в дифференциации твердофазных форм можно также применять данные ФТ-ИК-спектроскопии, ФТ-рамановской спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии (Ό8ί.') и термогравиметрического анализа (ТОЛ), как показано и описано в настоящем документе.
Характерные положения пиков на порошковой рентгенограмме сообщали для полиморфов в терминах угловых положений (два тета) с допустимой вариабельностью, обычно порядка ±0,1°2-тета. Общая картина или положения большинства пиков могут также сдвигаться примерно на ±0,1° вследствие различий в калибровке, установочных параметров и других вариаций от инструмента к инструменту и от оператора к оператору.
Данные ΧΚΡΌ, описанные в настоящем документе, получали с помощью дифракционной системы Вгикег ΛΧ8 ΡΧΒΌ Сспсга1 Агеа Ос1сс1ог, применяя методики, описанные в настоящем документе. Характеристические углы ΧΚΡΌ и межплоскостного расстояния б приведены ниже в табл. 1.
Поэтому полиморфная форма 1 может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя или любыми пятью или более из пиков угла 2-тета.
Поэтому полиморфная форма 2 может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя или любыми пятью или более из пиков угла 2-тета.
Поэтому полиморфная форма 3 может быть охарактеризована любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя или любыми пятью или более из пиков угла 2-тета.
Аналогичную характеризацию по любому одному, любым двум, любым трем, любым четырем или любым пяти или более значениям можно применять для межплоскостного расстояния б, выраженного в Ангстремах, как показано ниже в табл.1.
- 19 018953
Таблица 1
Форма 1 Форма 2 Форма 3
2Θ ά-интервал/А 2Θ ά-интервал/А 2Θ й-интервал/А
4,1 21,8 7,8 11,3 6, 1 14,5
6,1 14,5 9,5 9,3 7,5 11,7
6, 9 12,8 12, 3 7,2 8,2 10,8
8, 1 10,9 13,2 6,7 9,1 9,7
9,5 9,3 15, 6 5,7 12,0 7,4
11,2 7,9 18, 3 4,8 12,8 6,9
12,9 6,9 19, 0 4,7 13,4 6/6
13, 8 6,4 20, 6 4,3 16,0 5,6
15,6 5,7 21,4 4,1 23,3 3,8
18,3 4,8 26, 7 3, 3 27,6 3,2
ФТ-ИК-спектр твердых форм записывали с использованием системы ТНегто Мадпа ΜίΦΡ, применяя методики, описанные в настоящем документе. Основываясь на особенностях применяемых конкретных спектрометров и методик подготовки образцов, используемых оператором-аналитиком, можно ожидать небольших вариаций наблюдаемых пиков. Для положения каждого из пиков, указанных ниже, дан некоторый предел погрешности определения. Этот предел погрешности определения положения пика составляет приблизительно ± 1 см-1.
ИК-пики формы 1 наблюдали при: 1035±1 см-1, 1059±1 см-1, 1114±1 см-1, 1155±1 см-1, 1173±1 см-1, 1347±1 см-1, 1416±1 см-1, 1443±1 см-1, 1603±1 см-1 и 1656±1 см-1. Подходящим образом, форма 1 демонстрирует эти характеристические пики в группах, состоящих из любого одного, любых двух, любых трех, любых четырех или любых пяти пиков или их большего числа.
ИК-пики формы 2 наблюдали при: 1036±1 см-1, 1114±1 см-1, 1152±1 см-1, 1172±1 см-1, 1310±1 см-1, 1414±1 см-1, 1441±1 см-1, 1570±1 см-1, 1601±1 см-1 и 1662±1 см-1. Подходящим образом, форма 2 демонстрирует эти характеристические пики в группах, состоящих из любого одного, любых двух, любых трех, любых четырех или любых пяти пиков или их большего числа.
ИК-данные для форм 1 и 2 проиллюстрированы на фиг. 1 и 2 соответственно.
ФТ-рамановский спектр твердых форм записывали с использованием спектрометра ТНегшо ЕТЕатап 8у81ет 960, применяя методики, описанные в настоящем документе. Основываясь на особенностях применяемых конкретных спектрометров и методик подготовки образцов, используемых оператором-аналитиком, можно ожидать небольших вариаций наблюдаемых пиков. Для положения каждого из пиков, указанных ниже, дан некоторый предел погрешности определения. Этот предел погрешности определения положения пика составляет приблизительно ±1 см-1.
Рамановские пики формы 1 наблюдали при: 506±1 см-1, 760±1 см-1, 796±1 см-1, 884±1 см-1, 1180±1 см-1, 1305±1 см-1, 1449±1 см-1 , 1606±1 см-1, 1674±1 см-1 и 2935±1 см-1. Подходящим образом форма 1 демонстрирует эти характеристические пики в группах, состоящих из любого одного, любых двух, любых трех, любых четырех или любых пяти пиков или их большего числа.
Рамановские пики формы 2 наблюдали при: 273±1 см-1, 483±1 см-1, 507±1 см-1, 764±1 см-1, 847±1 см-1, 1179±1 см-1, 1228±1 см-1, 1446±1 см-1, 1673±1 см-1 и 2932±1 см-1. Подходящим образом форма 2 демонстрирует эти характеристические пики в группах, состоящих из любого одного, любых двух, любых трех, любых четырех или любых пяти пиков или их большего числа.
Рамановские пики формы 3 наблюдали при: 273±1 см-1, 506±1 см-1, 766±1 см-1, 797±1 см-1, 1176±1 см-1, 1228±1 см-1, 1302±1 см-1, 1446±1 см -1, 1672±1 см-1 и 2934±1 см-1. Подходящим образом форма 3 демонстрирует эти характеристические пики в группах, состоящих из любого одного, любых двух, любых трех, любых четырех или любых пяти пиков или их большего числа.
Рамановские данные для форм 1-3 проиллюстрированы на фиг. 3-5 соответственно.
О8С-термограмму исследуемых форм получали с использованием ТА-инструментов ТНегта1 Апа1у818 8у81ет, Мобе1 Э8С 0100, применяя методики, описанные в настоящем документе. Данные проиллюстрированы в настоящем документе в виде фиг. 9-11 для форм 1-3 соответственно.
Формы 1, 2 и 3 имели начало плавления, измеренное посредством Э8С, приблизительно при 187°С, 185°С и 190 °С, соответственно. Для формы 1 (фиг. 9) наблюдали плавление при 132°С, которое соответствует экзотермическому твердофазному формопреобразованию формы 1 в форму 3.
Термогравиметрическое описание исследуемых форм получали с использованием ТА-инструментов ТНегша1 Апа1у818 8у81ет, Мобе1 ТСА 0500, применяя методики, описанные в настоящем документе. Данные проиллюстрированы в настоящем документе в виде фиг. 12-14 для форм 1-3 соответственно.
- 20 018953
Один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой полиморфную форму, форму 1, по существу, так как показано на порошковой рентгенограмме фиг. 6, ФТ-ИК-спектре фиг. 1, ФТ-рамановском спектре фиг. 3, Б8С-термограмме фиг. 9 и данных ТСА фиг. 12.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой полиморфную форму 1, характеризуемую рентгенограммой, содержащей пики, выраженные в единицах углов два тета, где рентгенограмма включает пики при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1°, 9,5±0,1°, 11,2±0,1°, 12,9±0,1°, 13,8±0,1°, 15,6±0,1° и 18,3±0,1°. Подходящим образом, форму 1 характеризует рентгенограмма, включающая пики при 8,1±0,1°, 9,5+0,1°, 11,2+0,1°, 12,9±0,1°, 13,8±0,1° и 15,6±0,1°.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой полиморфную форму, форму 1, [(2К)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1 -с] [ 1,4]оксазин8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида, где указанную полиморфную форму характеризует рентгенограмма, включающая пики, выраженные в единицах углов 2 те та, где:
a) указанная рентгенограмма включает пик при 4,1±0,1°; или
b) указанная рентгенограмма включает пик при 4,1±0,1° и 6,1±0,1°; или
c) указанная рентгенограмма включает пик при 4,1±0,1°, 6,1±0,1° и 6,9±0,1°; или
б) указанная рентгенограмма включает пик при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1° и 8,1±0,1°; или
е) указанная рентгенограмма включает пик при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1° и 9,5+0,1°; или
ί) указанная рентгенограмма включает пик при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1°, 9,5±0,1° и 11,2±0,1°; или
д) указанная рентгенограмма включает пик при 11,2±0,1° и 12,9±0,1°; или
11) указанная рентгенограмма включает пик при 11,2±0,1°, 12,9±0,1° и 13,8±0,1°; или
ί) указанная рентгенограмма включает пик при
11,2±0,1°, 12,9±0,1°, 13,8 ±0,1° и 15,6±0,1°; или
_)) указанная рентгенограмма включает пик при
4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1°, 9,5±0,1°,
4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1°, 9,5±0,1°,
4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1°, 9,5±0,1°,
4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1°, 9,5±0,1°,
11,2±0,1°, 12,9±0,1°, 13,8±0,1°, 15,6±0,1° и 18,3±0,1°.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую форму 1 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой полиморфную форму, форму 2, по существу, так как показано на рентгенограмме фиг. 7, ФТ-ИК-спектре фиг. 2, ФТрамановском спектре фиг. 4, Б8С-термограмме фиг. 10 и данных ТСА фиг. 13.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой полиморфную форму 2, характеризуемую рентгенограммой, содержащей пики, выраженные в единицах углов два тета, где данная рентгенограмма включает пики при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1°, 19,0±0,1°, 20,6±0,1°, 21,4±0,1° и 26,7±0,1°. Подходящим образом, форму 2 характеризует рентгенограмма, включающая пики при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1° и 19,0±0,1°.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой полиморфную форму, форму 2, [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида, где указанную полиморфную форму характеризует рентгенограмма, включающая пики, выраженные в единицах углов 2 те та, где:
a) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°; или
b) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1° и 9,5±0,1°; или
c) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1° и 12,3±0,1°; или
б) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1° и 13,2±0,1°; или
е) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1° и 15,6±0,1°;
или
ί) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1° и 18,3±0,1°; или
д) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1° и 19,0±0,1°; или
1) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1°, 19,0±0,1°, и 20,6±0,1°; или
ί) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1°, 19,0±0,1°, 20,6±0,1° и 21,4±0,1°; или
_)) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1°, 19,0±0,1°, 20,6±0,1°, 21,4±0,1° и 26,7±0,1°.
- 21 018953
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую форму 2 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой полиморфную форму, форму 3, существенно так, как показано на рентгенограмме фиг. 8, ФТ-рамановском спектре фиг. 5, О8С-термограмме фиг. 11 и данных ТОЛ фиг. 14.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой полиморфную форму 3, характеризуемую рентгенограммой, содержащей пики, выраженные в единицах углов два тета, где данная рентгенограмма включает пики при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8±0,1°, 13,4±0,1°, 16,0±0,1°, 23,3±0,1° и 27,6±0,1°. Подходящим образом, форму 3 характеризует рентгенограмма, включающая пики при 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,8±0,1°, 13,4±0,1° и 16,0±0,1°.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой полиморфную форму, форму 3, [(2К)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1 -с] [ 1,4]оксазин8(1Н)-ил] -2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил]гидроксиформамида, где указанную полиморфную форму характеризует рентгенограмма, включающая пики, выраженные в единицах углов 2 тета, где:
a) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°; или
b) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1° и 7,5±0,1°; или
c) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1° и 8,2±0,1°; или
б) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1° и 9,1±0,1°; или
е) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1° и 12,0±0,1°; или ί) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1° и 12,8 ±0,1°; или
д) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8±0,1° и 13,4±0,1°; или
И) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8 ±0,1°, 13,4±0,1°, и 16,0±0,1°; или
ί) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8 ±0,1°, 13,4±0,1°, 16,0±0,1° и 23,3±0,1°; или
_)) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8±0,1°, 13,4±0,1°, 16,0±0,1°, 23,3±0,1° и 27,6±0,1°.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую форму 3 и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, они лишь предоставляют руководство квалифицированному специалисту по процедурам получения и применения соединений и композиций и по способам согласно настоящему изобретению. Хотя в настоящем документе описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, квалифицированному специалисту будет понятно, что в нем можно сделать разнообразные изменения и модификации, не выходя из сущности и объема настоящего изобретения.
Символы и условные обозначения, использованные в настоящем документе для применения в этих процессах, схемах и примерах, соответствуют символам и условным обозначениям, применяемым в современной научной литературе, например, в ίουΓηαΙ οί 1Не Атенсаи СИет1са1 δο^ΐγ или в ίουΓηαΙ οί Βίο1οд^са1 СНетМгу. Стандартные однобуквенные или трехбуквенные аббревиатуры обычно применяли для обозначения аминокислотных остатков, для которых предполагали состояние в Ь-конфигурации, если не указано иначе. Если не указано иначе, все исходные материалы получали от коммерческих поставщиков и применяли без дальнейшей очистки.
Все ссылки на эфир следует понимать как ссылки на диэтиловый эфир; термин раствор соли относится к насыщенному водному раствору ЫаС1. Если не указано иначе, все температуры выражены в °С (градусах Цельсия). Все реакции проводили в инертной атмосфере при комнатной температуре, если не указано иначе, и все растворители были высшей доступной чистоты, если не указано иначе.
Спектры 1Н ЯМР (ниже в данном документе также обозначаемые как ЯМР) записывали на инструменте УХВ-300. Хапан υηίΙ\·-300. Хапан υηίΚ-400. Вгискег АУАЫСЕ-400, Сег1ега1 Е1ес1г1с ЦЕ-300 или спектрометре Вгикег АМ 400. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д., δ единиц). Константы взаимодействия даны в герцах (Гц). Картины расщепления описывают эффективную мультиплетность, они обозначены как с (синглет), д (дуплет), т (триплет), кв. (квартет), квинт. (квинтет), м (мультиплет), шир. (широкий).
Масс-спектры получали в системе ЖХ-МС открытого доступа с применением ионизации электрораспылением. Условия ЖХ: в течение 3 мин градиент от 10 до 80% СН3СЫ (0,018% ТЕА) с последующим выдерживанием в течение 1,25 мин и повторным уравновешиванием в течение 0,5 мин; детектиро
- 22 018953 вание по МС, УФ при 214 нм и детектором светорассеивания (ЕЬ8). Колонка: 2,1x50 мм 2огЬах 8В-С8.
Для препаративной (преп) ВЭЖХ; приблизительно 100 мг конечных продуктов инъецировали в 1000 мкл МеОН, ΌΜ8Θ или ΌΜΕ на колонку 8ииЕ1ге Ргер С18 ΘΒΌ, 5 мкм, 30x75 мм при 35 мл/мин с 10-минутным градиентом от 5% ίΉ,ί’Ν до 95% СН3СЫ в Н2О, затем 1,9 мин с 90% СН3СЫ в Н2О. Флэшхроматографию проводили на колонке Мегск 8Шса де1 60 (230-400 меш), колонке с нормальной фазой Те1ейупе 1§со СотЫПа^Ь Сотрашоп, одноразовых флэш-колонках РеФ-Зер.
Промежуточное соединение А.
(2Я)-3-Циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановая кислота
Часть А. (48)-Бензил-3-(3-циклопентилпропаноил)оксазолидин-2-он.
К раствору (8)-(-)-4-бензил-2-оксазолидинона (25 г, 141 ммоль) в ТНЕ (350 мл) при -78°С добавляли по каплям н-ВиЫ (56,4 мл, 2,5 М раствор в гексане, 141 ммоль). После перемешивания в течение 60 мин при той же температуре реакционную смесь затем обрабатывали 3-циклопентилпропионилхлоридом (21,6 мл, 141 ммоль) в течение 0,25 ч. Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором ΝΗ.·|ί.Ί (320 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и выпаривали, получая (48)-бензил-3-(3-циклопентилпропаноил)оксазолидин-2-он в виде белого твердого вещества (42,4 г, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 302,3.
Часть В. (48)-3-((2Я)-3-Циклопентил-2-{[(фенилметил)окси]метил}пропаноил)-4-(фенилметил)-1,3оксазолидин-2-он.
К раствору (48)-бензил-3-(3-циклопентилпропаноил)оксазолидин-2-она (42,4 г, 141 ммоль) в дихлорметане (500 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли хлорид титана (1У)(1Мв ИСМ, 155 мл, 155 ммоль) в медленном постоянном потоке. Спустя 5 мин добавляли по каплям диизопропилэтиламин (27 мл, 155 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч к полученному еноляту титана добавляли бензилоксиметилхлорид (ТС1-Атепса)(39 мл, 280 ммоль) в медленном постоянном потоке и смесь выдерживали при 0°С в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь гасили водой (400 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (150 млх2). Органические экстракты промывали насыщенным NаНСО3, сушили (Мд8О4) и выпаривали. Остаток промывали эфиром (2х) и затем растирали со смесью гексанов с эфиром, получая 2 порции (48)-3-((2Я)-3-циклопентил-2-{[(фенилметил)окси]метил}пропаноил)-4(фенилметил)-1,3-оксазолидин-2-она в виде бледно-желтого твердого вещества (42,7 г, 72%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 422,2.
Часть С. (48)-3-[(2В)-3 -Циклопентил-2-(гидроксиметил)пропаноил] -4-(фенилметил)-1,3-оксазолидин-2-он.
Раствор (48)-3-((2Я)-3-циклопентил-2-{[(фенилметил)окси]метил}пропаноил)-4-(фенилметил)-1,3оксазолидин-2-она (42,7 г, 0,1 моль) в этаноле (800 мл) и ИМЕ (180 мл) подвергали каталитическому гидрированию, применяя 10% Ρά/С (4 г) в атмосфере водорода при повышенном давлении. По данным ЖХ-МС, спустя 24 ч реакция завершилась на 50%. Реакционную смесь продували азотом и подавали свежий водород. После дополнительных 60 ч реакционную смесь опять продували азотом, фильтровали и из фильтрата удаляли растворители, получая (48)-3-[(2Я)-3-циклопентил-2-(гидроксиметил)пропаноил]-4-(фенилметил)-1,3-оксазолидин-2-он (33,1 г, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 332,3.
Часть Ό. (2Я)-3-Циклопентил-2-(гидроксиметил)пропановая кислота.
(48)-3-[(2Я)-3 -Циклопентил-2-(гидроксиметил)пропаноил] -4-(фенилметил)-1,3-оксазолидин-2-он (33,1 г, 0,1 моль) перемешивали в смеси ТНЕ (330 мл) и воды (55 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли 30%-ный пероксид водорода (96 мл, 1 моль), затем моногидрат гидроксида лития (8,4 г, 0,2 моль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение ночи. ТНЕ удаляли посредством роторного выпаривания. Водный остаток промывали дихлорметаном (3x100 мл), подкисляли 6н. НС1 и экстрагировали этилацетатом (4x100 мл). Органические экстракты сушили (Мд8О4) и выпаривали, получая (2Я)-3-циклопентил-2-(гидроксиметил)пропановую кислоту в виде прозрачного бесцветного масла (18,5 г, >100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: не детектировали. 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 7,3 (шир.с, 1Н), 3,79 (д, I = 5,83 Гц, 2Н), 2,64-2,71 (м, 1Н), 1,45-1,87 (м, 9Н), 1,05-,14 (м, 2Н).
Часть Е. (2Я)-3-Циклопентил-2-(гидроксиметил)-№[(фенилметил)окси]пропанамид.
К смеси (2Я)-3-циклопентил-2-(гидроксиметил)пропановой кислоты (18,3 г, 106 ммоль), гидрохлорида О-бензилгидроксиламина (18,62 г, 117 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (28,5 г, 233 ммоль) в дихлорметане (110 мл) при 0°С добавляли гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (22,3 г, 117 ммоль). Смесь выдерживали при 0°С в течение 3 ч. После этого времени добавляли 500 мл 1н. холодной водной НС1 и смесь перемешивали в течение следующих 30 мин. Образующийся в результате этого белый твердый осадок собирали фильтрованием. Осадок промывали 1н. НС1, водой и холодным ИСМ. Сушка в течение ночи в вакуумном эксикаторе предоставляла (2Я)-3-циклопентил-2- 23 018953 (гидроксиметил)-№[(фенилметил)окси]пропанамид (19,1 г, 65%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 278,1.
Часть Е. (3К)-3-(Циклопентилметил)-1-[(фенилметил)окси]-2-азетидинон.
К смеси (2К)-3-циклопентил-2-(гидроксиметил)-№[(фенилметил)окси]пропанамида (22,5 г, 81 ммоль) и трифенилфосфина (22,5 г, 97 ммоль) в ТНР (800 мл) при 0°С добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (18,9 мл, 97 ммоль). Реакционную смесь выдерживали при 0°С в течение 45 мин и затем выпаривали. Очистка посредством хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/ЕЮАс в качестве элюирующей системы (95:5) предоставляла (3К)-3-(циклопентилметил)-1[(фенилметил)окси]-2-азетидинон (16,9 г, 81%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 260,1.
Часть С. (2К)-3-Циклопентил-2-({[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановая кислота.
Смесь (3К)-3-(циклопентилметил)-1-[(фенилметил)окси]-2-азетидинона (20 г, 77,1 ммоль) и ЬЮН · Н2О (32,4 г, 0,77 моль) в смеси ТНЕ с водой (500 мл/170 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 36 ч. К реакционной смеси добавляли 6 М НС1 (130 мл) и затем добавляли 1н. №ОН до достижения нейтрального рН. Слои разделяли и водный слой однократно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили (Мд§О4) и концентрировали, получая (2К)-3-циклопентил-2-({[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (22,85 г, >100%) в виде прозрачного бесцветного масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 277,9.
Часть Н. (2К)-3-Циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановая кислота.
В атмосфере азота растворяли муравьиную кислоту (192 мл, 5 моль) в СН2С12 (450 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли уксусный ангидрид (73 мл, 0,77 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. После этого времени добавляли раствор (2К)-3-циклопентил-2-({[(фенилметил)окси] амино}метил)пропановой кислоты (22,85 г неочищенный материал, предположительно, 77,1 ммоль) в СН2С12 (450 мл) и смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение 1,5 ч при 0°С. Затем удаляли летучие компоненты, неочищенный остаток растворяли в ЕЮАс (500 мл) и смесь промывали раствором соли (4x100 мл). Органические фазы сушили (Мд§О4) и концентрировали, получая (2К)-3циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (23,5 г, 100%) в виде густого сиропа. ЖХ-МС: (М+Н)+: 306,1.
Изопропаноловый сольват диизопропилэтиламиновой соли (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановой кислоты можно получать следующим образом: к раствору (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановой кислоты (25,9 г, 85 ммоль) в диэтиловом эфире (85 мл) добавляли диизопропилэтиламин (19,7 мл, 113 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре приблизительно в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли дополнительным диэтиловым эфиром (85 мл) и водой (400 мл). Слои разделяли и органический слой экстрагировали еще два раза смесью воды и раствора соли (250 мл воды с добавленными 30 мл раствора соли и 200 мл воды с добавленными 30 мл раствора соли). Объединенные водные слои затем экстрагировали 40%-ным изопропанолом в хлороформе (3x300 мл). Объединенные изопропанол-хлороформные слои сушили (№ьЗО4). фильтровали и выпаривали, получая изопропаноловый сольват диизопропилэтиламиновой соли 2 (К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановой кислоты, (30,29 г) в виде прозрачного масла бежевого цвета. ЖХ-МС: (М+Н)+: 306,2.
Промежуточное соединение В.
(2К)-3-Циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановая кислота
Часть А. (3К)-3-(Циклопентилметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-2-азетидинон.
(3К)-3-(Циклопентилметил)-1-[(фенилметил)окси]-2-азетидинон (100 г, 386 ммоль) растворяли в этаноле (1,2 л) и раствор дегазировали. Добавляли Р6 на С (10%, сухой, 8 г) и суспензию продували водородом и перемешивали в атмосфере водорода до завершения реакции по данным ЖХ-МС (приблизительно 6 ч). Затем суспензию продували азотом, фильтровали через Целит и выпаривали досуха. Твердое вещество, полученное в результате этого, повторно растворяли в СН2С12 (1 л) и добавляли дигидропиран (70 мл, 767 ммоль), затем п-толуолсульфонат пиридиния (РРТ8, 5%, 4,85 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре, затем концентрировали и хроматографировали на силикагеле, применяя 10-20% этилацетата в смеси гексанов и получая (3К)-3-(циклопентилметил)-1(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-2-азетидинон в виде бесцветной жидкости (100%).
Часть В. (2К)-3-Циклопентил-2-{[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановая кислота.
(3К)-3-(Циклопентилметил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)-2-азетидинон (68 г, 268 ммоль) растворяли в ТНЕ (1 л) и помещали в трехгорлую круглодонную колбу емкостью 3 л, оснащенную внутренней термопарой, обратным холодильником и механической мешалкой. Готовили раствор моногидрата гидроксида лития (56,3 г, 1,34 моль) в 400 мл Н2О и добавляли по каплям из капельной воронки при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 36
- 24 018953 ч, затем разбавляли Н2О (350 мл) и промывали смесью гексанов (300 мл). Органический слой экстрагировали Н2О (100 мл) и объединенные водные слои охлаждали до 0°С и осторожно подкисляли 2 М лимонной кислотой (~525 мл), добавляемой по каплям в течение 90 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Подкисленный материал экстрагировали этилацетатом (3x250 мл) и объединенные органические слои промывали водой (2х), сушили над МдЗО4, фильтровали и выпаривали. Добавляли и отгоняли бензол (500 мл) и остаток сушили в вакууме, получая (2К)-3-циклопентил-2-{[(тетрагидро-2Нпиран-2-илокси)амино]метил}пропановую кислоту (70,9 г, 98%) в виде бесцветной жидкости.
Часть С. (2К)-3-Циклопентил-2-{ [формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановая кислота.
К раствору (2К)-3-циклопентил-2-{[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановой кислоты (97,05 г, 358 ммоль) в ацетоне (1,1 л) при комнатной температуре добавляли 5-метил-2-тиоксо[1,3,4]тиадиазол-3-карбальдегид (57,3 г, 358 ммоль) (ТеХтакебтоп ЬеХХ. 1985, 26, 3703-3706). Когда полагали, что реакция завершилась, ацетон удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в смеси гексанов (320 мл) и метил-трет-бутилового эфира (180 мл), затем обрабатывали ультразвуком. Спустя 10 мин белое твердое вещество (предположительно, 5-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-тион) отфильтровывали и фильтрат затем выпаривали в вакууме, получая (2К)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси) амино]метил}пропановую кислоту в виде бледно-желтой смолы (124 г, >100%). ЯМР показывает, что продукт содержит небольшое количество МТВЕ и 5-метил-3Н-[1,3,4]тиадиазол-2-тиона.
(2К)-3-Циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановая кислота может быть также получена согласно литературным процедурам [Вгаскеп, Викке11, Эеап, РгапсауШа, .Таш, Ьее, Зеерегкаиб, 81ш, Зипбгаш, Уиап; РСТ 1пХ. Арр1. (2006), \УО 2006127576 А2].
Диизопропилэтиламиновую соль (2К)-3-циклопентил-2-{ [формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси) амино]метил}пропановой кислоты можно получать следующим образом: раствор (2К)-3-циклопентил-2{[(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановой кислоты (39,45 г, 145 ммоль) в метилформиате (300 мл) и диизопропилэтиламине (27,9 мл, 160 ммоль) помещали в запаянную трубку и нагревали до 50°С в течение 4 дней. После охлаждения до комнатной температуры метилформиат удаляли в вакууме и оставшийся остаток растворяли в диэтиловом эфире. Эфирный раствор экстрагировали водой и слои разделяли. Водный слой затем реэкстрагировали раствором 40% изопропанола в хлороформе (2х). Объединенные изопропанольно-хлороформные слои затем концентрировали в вакууме, получая (2К)-3циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановую кислоту в виде диизопропилэтиламиновой соли (28 г, содержащей остаточное количество хлороформа и изопропанола).
Промежуточное соединение С. 4,6-Дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин
Часть А. 5-Фтор-4,6-дигидрокси-2-метилпиримидин.
Раствор 200 мл 25% по массе метоксида натрия в метаноле (0,84 моль) разбавляли дополнительными 200 мл метанола. К раствору метоксида натрия добавляли ацетамидин-НС1 (40 г, 0,42 моль) (образовывался белый осадок), после чего добавляли диметилфтормалонат (70 г, 0,4 6 моль). Содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме досуха. Остаток, полученный в результате этого, повторно растворяли в горячей воде (300 мл). После охлаждения водного раствора до комнатной температуры медленно добавляли концентрированную НС1, пока при рН около 5 не происходило образование кристаллов (тонкие белые призмы). Концентрированную НС1 добавляли по каплям до рН 3 и затем содержимое фильтровали. Выделенные кристаллы ополаскивали 1 М НС1 и сушили в вакууме, получая 5-фтор-4,6-дигидрокси-2-метилпиримидин (65,5 г, >100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 145.
Часть В. 4,6-Дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин.
5-Фтор-4,6-дигидрокси-2-метилпиримидин (предположительно, 60 г, 0,42 моль) обрабатывали 300 мл РОС1з при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме до тех пор, пока скорость удаления растворителя не снижалась до величины, меньшей 1 капли в секунду. Продукт является несколько летучим, и излишнее концентрирование в вакууме будет уменьшать выход. Неочищенный остаток выливали на дробленый лед и суспензию, полученную в результате этого, перемешивали в течение 1 ч, за время которого раствор нагревался до комнатной температуры. Образовывалось желтое твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали водой и слегка подсушивали на воздухе до состояния свободной сыпучести. Это твердое вещество собирали и помещали в эксикатор над Р2О5 до высушивания, что предоставляло чистый 4,6-дихлор-5-фтор-2метилпиримидин (59 г, 79%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 181/183.
Промежуточное соединение Ό. 4,6-Дихлор-2-этил-5-фторпиримидин
- 25 018953
Часть А. 2-Этил-5-фтор-6-гидрокси-4(1Н)-пиримидинон.
Гидрохлоридную соль пропионамида (30,0 г, 276,3 ммоль) и диметилфтормалонат (41,4 г, 276,3 ммоль) в безводном метаноле (400 мл) обрабатывали порциями твердого №1ОМе (45 г, 829 ммоль) при комнатной температуре. После этого добавления белую суспензию нагревали до 85°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем растворитель выпаривали досуха. К остатку добавляли 70 мл 6н. НС1 при интенсивном перемешивании. Суспензию перемешивали в течение 10 мин до полной нейтрализации остатка. Белый осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая 2-этил-5-фтор-6-гидрокси-4(1Н)пиримидинон в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 159,0; (М+№)+:181,1. В некоторых случаях этот продукт может содержать соосажденный №С1, в результате чего выход может превысить теоретическое значение. В таких случаях этот продукт направляют на следующую стадию вместе с присутствующим №С1.
Часть В. 4,6-Дихлор-2-этил-5-фторпиримидин.
2-Этил-5-фтор-6-гидрокси-4(1Н)-пиримидинон (20 г, 126,6 ммоль) в РОС13 (58 мл, 633 ммоль) нагревали при 125°С (масляная баня) в течение 2 ч. К горячему раствору добавляли дополнительные 68 мл свежего РОС13. Раствор, полученный в результате этого, нагревали в течение дополнительных 2 ч, пока не был потреблен весь исходный материал. Избыток РОС13 отгоняли (62-68°С) в вакууме, получая светло-коричневый остаток. После охлаждения до комнатной температуры остаток разбавляли 50 мл СН2С12, затем выливали в ледяную воду (200 мл). К этой смеси добавляли 200 мл СН2С12 и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. После разделения двух слоев водный слой дополнительно экстрагировали 100 мл СН2С12. Объединенные органические слои сушили над №28О4, затем фильтровали через небольшой слой силикагеля, который затем промывали 150 мл 1% МеОН в СН2С12. Выпаривание растворителя предоставляло 4,6-дихлор-2-этил-5-фторпиримидин (21 г, 85%) в виде светло-желтой жидкости. ЖХ-МС: (М+Н)+: не детектировали.
Промежуточное соединение Е.
[(2К)-3-{2-[6-Хлор-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид
Часть А. 5-Фтор-6-гидрокси-2-метилтио-4(1Н)-пиримидинон.
К перемешиваемому раствору сульфата 2-метил-2-тиопсевдомочевины (41,7 г, 0,15 моль) и диметилфтормалоната (45 г, 0,30 моль) в МеОН (600 мл) при 0°С (ледяная баня) порционно добавляли №1ОМе (48,6 г, 0,90 моль). После завершения этого добавления ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала образование желаемого пиримидинонового продукта. Реакционную смесь концентрировали почти досуха в вакууме, разбавляли водой (50 мл) и подкисляли 6н. НС1 (~150 мл) до рН ~2, чтобы осадить продукт. После фильтрования твердое вещество промывали 1н. НС1 (2x10 мл) и сушили в вакууме, получая 5-фтор-6-гидрокси-2метилтио-4(1Н)-пиримидинон (35,7 г, 68%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 177,3.
Часть В. 4,6-Дихлор-5-фтор-2-(метилтио)пиримидин.
Смесь 5-фтор-6-гидрокси-2-(метилтио)-4(1Н)-пиримидинона (35,7 г, 0,20 моль) в РОС13 (150 мл) нагревали при 115°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь медленно выливали в смесь льда с водой (1500 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Продукт экстрагировали в этилацетат (3x800 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (2x1000 мл), раствором соли (1000 мл) и сушили (№ь8О4). Выпаривание растворителя предоставляло 4,6-дихлор-5фтор-2-(метилтио)пиримидин в виде бледно-желтого твердого вещества (37,8 г, 89%). ЖХ-МС: (М+Н)+: не детектировали.
Часть С. 4-Хлор-5-фтор-6-гидразино-2-(метилтио)пиримидин.
4,6-Дихлор-5-фтор-2-(метилтио)пиримидин (16,8 г, 78,85 ммоль) и триэтиламин (16,49 мл, 118,3 ммоль) растворяли в ИМ8О (200 мл) и перемешивали. Смесь охлаждали до ~5°С на бане с ледяной водой. К этому раствору медленно добавляли моногидрат гидразина (4,59 мл, 94,62 ммоль). После завершения этого добавления реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (500 мл) и водный раствор экстрагировали СН2С12 (3x300 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (3x250 мл) и раствором соли (250 мл), затем сушили (№ь8О4) и концентрировали в вакууме, получая 4-хлор-5-фтор-6-гидразино-2-(метилтио)пиримидин в виде пенообразного твердого вещества красного цвета (9,70 г, 59%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 208,9.
- 26 018953
Часть Ό. [(2К)-3-{2-[6-Хлор-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
Смесь 4-хлор-5-фтор-6-гидразино-2-(метилтио)пиримидина (9,70 г, 46,5 ммоль), (2К)-3циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановой кислоты (19,9 г, 46,5 ммоль), ΗΘΆΐ (6,96 г, 51,2 ммоль), ЕЭС1 (9,82 г, 51,2 ммоль) и Ν-метилморфолина (25,6 мл, 232,5 ммоль) в ΌΜΕ (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбав ляли смесью гексанов с этилацетатом (2:3, 1л) и промывали водой (3x500 мл), органические фазы сушили (Ν;·ι;8Θ.·ι) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством ОФ-ВЭЖХ на аппаратуре СПкоп (35-95% ацетонитрил/вода, время градиента 8 мин), получая [(2В)-3-{2-[6-хлор-5-фтор-2-(метилтио)-
4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид в виде красного стеклообразного вещества (12,89 г, 56,0%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 490,4.
Промежуточное соединение Е.
2,4,6-Трихлор-5-фторпиримидин
Часть А. 5-Фтор-6-гидрокси-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
Механически перемешиваемый раствор мочевины (60,06 г, 1 моль) и диметилфтормалоната (150,11 г, 1 моль) в метаноле (1 л) обрабатывали 25%-ным по массе №1ОМе в метаноле (~4,6 М, 435 мл, 2 моль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч и затем ей давали возможность охлаждаться до комнатной температуры. Смесь фильтровали, влажную массу растворяли в теплой воде (~1,2 л) и водный раствор, полученный в результате этого, подкисляли концентрированной водной НС1 (~160 мл) до рН 2 при перемешивании в течение 1 ч. Смеси давали возможность охлаждаться до комнатной температуры, продукт отфильтровывали и тщательно промывали водой, затем сушили в вакууме, получая 5-фтор-6гидрокси-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион (80 г, 55%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 147,0.
Часть В. 2,4,6-Трихлор-5-фторпиримидин.
Тонко измельченный 5-фтор-6-гидрокси-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион (74 г, 0,507 моль) порционно в течение 30 мин добавляли к РОС13 (232 мл, 2,5 моль) при перемешивании (экзотермический процесс). После завершения этого добавления смесь выдерживали при 60°С, одновременно по каплям из шприца приливая Ν,Ν,-диметиланилин (65 мл). После этого добавления смесь нагревали до 100-110°С (внутренняя температура) до времени предполагаемого завершения реакции, обычно в течение 4-8 ч. Смесь охлаждали и массу оставшегося РОС13 удаляли осторожной вакуумной отгонкой при 80-90°С (некоторое количество продукта можно было детектировать в дистилляте РОС13). Оставшийся остаток выливали на лед (~1 л) и перемешивали в течение 30 мин, затем экстрагировали эфиром (1x400 мл, 2x150 мл). Объединенные экстракты промывали водой и раствором соли, затем сушили (Мд§О4). Фильтрование и отгонка эфира при атмосферном давлении предоставляли неочищенный продукт, который перегоняли при пониженном давлении, получая продукт (28,8 г, 28%) в виде легкоплавкого белого кристаллического твердого вещества (т. кип. 80-85°С, 12 мм). ЖХ-МС: (М+Н)+: не детектировали.
Промежуточное соединение С.
Трис(1,1 -диметилэтил)2-(2,6-дихлор-5 -фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат
Часть А. 1,1-Диметилэтил-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)гидразинкарбоксилат.
2,4,6-Трихлор-5-фторпиримидин (20,92 г, 104,1 ммоль) растворяли в ТНЕ (300 мл) при комнатной температуре и при перемешивании. К этому перемешиваемому раствору добавляли трет-бутилкарбазат (13,74 г, 104,1 ммоль), затем диизопропилэтиламин (19,0 мл, 109,3 ммоль). Реакционная смесь становилась светло-желтой, и через несколько минут образовывался осадок. По данным ТСХ-мониторирования (10% ЕЮЛс/Нех), реакция видимо завершалась через 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления большей части ТНЕ и остаток растворяли в СН2С12 (~400 мл). Раствор промывали ~400 мл насыщенного водного ЫН4С1. Органические фазы сушили и концентрировали, получая бледножелтое твердое вещество (31,37 г). ЖХ-МС: (М+Н+2№1-Вос)': 241.
Часть В. Трис(1,1-диметилэтил)2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
1,1-Диметилэтил-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)гидразинкарбоксилат (31,37 г, 104,1 ммоль, предположительно) суспендировали в СН2С12 (400 мл). К раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (44,75 г, 205,0 ммоль), затем диизопропилэтиламин (36,3 мл, 208,2 ммоль). После почти полного раство
- 27 018953 рения этих веществ медленно добавляли ОМАР (1,27 г, 10,4 ммоль). Реакционная смесь становилась красноватой, и через ~5 мин наблюдали слабое закипание. Спустя 45 мин, по данным ЖХ-МС, реакция представлялась завершенной и смесь становилась светло-оранжевой. Реакционную смесь промывали ~300 мл насыщенного МН4С1 и отделяли органические фазы. Приготовляли суспензию ~1800 мл флорсила в СН2С12, которую переливали в большую воронку с пористым фильтром. Затем весь органический раствор пропускали через слой флорсила на фильтре, промывая 2 л СН2С12. На флорсиле оставалась красная полоса, а ТСХ показывала, что элюция продукта со слоя на фильтре была завершена. Фильтрат концентрировали до получения пенообразного бесцветного масла, которое в холодильнике кристаллизовалось в течение ночи (37,87 г, 73% от 2,4,6-трихлор-5-фторпиримидина). ЖХ-МС: (М+3Н+2№1-3Вос)': 241.
Промежуточное соединение Н. 4,6-Дихлор-5-фтор-2-(фторметил)пиримидин
Часть А. 5-Фтор-2-(фторметил)-6-гидрокси-4(1Н)-пиримидинон.
Гидрохлоридную соль 2-фторацетамидина (11,2 г, 100 ммоль) и диметилфтормалонат (15 г, 100 ммоль) в безводном метаноле (300 мл) обрабатывали твердым №ОМе (16,2 г, 300 ммоль) и при перемешивании нагревали до 50°С. Когда ЖХ-МС показывал образование желаемого продукта, растворитель выпаривали досуха и остаток нейтрализовывали концентрированной НС1 (20 мл). Фильтрованием собирали белый осадок, получая 5-фтор-2-(фторметил)-6-гидрокси-4(1Н)-пиримидинон (выход 100%). ЖХМС: (М+Н)+: 163,1.
Часть В. 4,6-Дихлор-5-фтор-2-(фторметил)пиримидин.
5-Фтор-2-(фторметил)-6-гидрокси-4(1Н)-пиримидинон (6 г, 37 ммоль) суспендировали в РОС13 (20 мл, 222 ммоль) и перемешивали при 120°С в течение 2 ч. После испарения избытка РОС13 остаток выливали на лед и смесь, полученную в результате этого, экстрагировали СН2С12. Раствор в СН2С12 пропускали через слой силикагеля и фильтрат, полученный в результате этого, концентрировали, получая чистый
4,6-дихлор-5-фтор-2-(фторметил)пиримидин (6 г, 81%) в виде бесцветной жидкости. ЖХ-МС: (М+Н)+: не детектировали.
Промежуточное соединение I.
4,6-Дихлор-2-(дифторметил)-5-фторпиримидин
Часть А. 2,2-Дифторэтанимидамид -НС1.
К перемешиваемой суспензии хлорида аммония (5,1 г, 95 ммоль) в толуоле (150 мл) при 0°С добавляли триметилалюминий (46 мл, 2 М, 92 ммоль), продолжая перемешивание до прекращения бурления. Добавляли метилдифторацетат (2,38 мл, 27 ммоль) и смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение ночи при 80°С. После охлаждения до 0°С медленно добавляли метанол и раствор, полученный в результате этого, перемешивали в течение 90 мин при пониженной температуре, вызывая образование твердого вещества. Это вещество удаляли фильтрованием через Целит, после чего фильтрат выпаривали и получали 2,2-дифторэтанимидамид -НС1 (1,7 г, 485%) в виде желтоватого твердого вещества.
Часть В. 2-(Дифторметил)-5-фтор-6-гидрокси-4(1Н)-пиримидинон.
Металлический натрий (0,91 г, 40 ммоль) растворяли в МеОН (100 мл) для образования метоксида натрия. Добавляли 2,2-дифторэтанимидамид -НС1 (1,73 г, 13 ммоль), затем диметилфторпропандиоат (2,0 г, 13 ммоль). Раствор, полученный в результате этого, перемешивали при 80°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли водную НС1 (6 мл, 6 М, 36 ммоль) и смесь, полученную в результате этого, концентрировали в вакууме. Оставшееся твердое вещество промывали холодной водой и отфильтровывали, получая 2-(дифторметил)-5-фтор-6-гидрокси-4(1Н)-пиримидинон (1,43 г, 61%).
Часть С. 4,6-Дихлор-2-(дифторметил)-5-фторпиримидин.
Смесь 2-(дифторметил)-5-фтор-6-гидрокси-4(1Н)-пиримидинона (1,43 г, 8,0 ммоль) и РОС13 (6 мл) нагревали при 110°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали на лед и перемешивали в течение 30 мин. Продукт экстрагировали в ЭСМ и объединенные органические фазы промывали один раз водным насыщенным бикарбонатом натрия. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Это давало 4,6-дихлор-2(дифторметил)-5-фторпиримидин (460 мг, 27%) в виде желтого масла.
Общая процедура А.
Пример 1. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(1-пирролидинил)-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид
- 28 018953
Часть А. 5-Фтор-4-гидразино-2-метил-6-(1-пирролидинил)пиримидин.
4,6-Дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (100 мг, 0,55 ммоль) растворяли в 2 мл ΌΜ8Θ и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли пирролидин (50 мкл, 0,61 ммоль), затем ΌΙΡΕΑ (210 мкл, 1,21 ммоль). Реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение 2 ч, затем добавляли гидразин (1,0 мл) и содержимое нагревали до 80°С в течение 1 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 5-фтор-4гидразино-2-метил-6-(1-пирролидинил)пиримидин (69 мг, 59%).
Часть В. ((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(1-пирролидинил)-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил) [(фенилметил)окси] формамид.
5-Фтор-4-гидразино-2-метил-6-(1-пирролидинил)пиримидин (69 мг, 0,33 ммоль), (2В)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (110 мг, 0,36 ммоль) и ΗΘΑί (49 мг, 0,36 ммоль) растворяли в 2 мл ΌΜΕ. Добавляли ΝΜΜ (0,18 мл, 1,65 ммоль), затем ЕЭС (69 мг, 0,36 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая ((2В)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(1-пирролидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)[(фенилметил)окси]формамид (90 мг, 55%).
Часть С. ((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(1-пирролидинил)-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид.
((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(1-пирролидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)[(фенилметил)окси]формамид (90 мг, 0,18 ммоль) растворяли в 3 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Ρά/С (18 мг), содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода приблизительно на 3 ч. Затем содержимое дегазировали и фильтровали через Целит и слой Целита промывали Όί,'Μ и МеОН. Фильтрат, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме, получая чистый ((2В)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(1пирролидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид (42 мг, 57%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 407,6.
Общая процедура В.
Пример 2. [(2В)-3-{2-[6-(1-Азетидинил)-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид
Часть А. 6-Азетидинил-2-этил-5-фтор-4-гидразинопиримидин.
4,6-Дихлор-2-этил-5-фторпиримидин (195 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 3 мл МеОН и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли азетидин (74 мкл, 1,1 ммоль), затем ΌΙΡΕΑ (383 мкл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали при комнатной температуре до завершения замещения азетидином одного хлора, по данным ЖХ-МС-мониторирования. Затем в вакууме удаляли МеОН и остаток растворяли в смеси 2 мл ΌΜ8Θ и 1 мл гидразина. Раствор, полученный в результате этого, нагревали при 40°С в течение 1 ч до тех пор, пока по данным ЖХ-МС реакцию не признавали завершенной. Неочищенную реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 4(1-азетидинил)-2-этил-5-фтор-6-гидразинопиримидин (136 мг, 64%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 212,1.
Часть В. [(2В)-3 -{2-[6-(1 -Азетидинил)-2-этил-5 -фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
4-(1-Азетидинил)-2-этил-5-фтор-6-гидразинопиримидин (88 мг, 0,42 ммоль), (2В)-3-циклопентил-2({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (140 мг, 0,4 6 ммоль) и ΗΘΑΐ (56 мг, 0,42 ммоль) растворяли в 3 мл ΌΜΕ. Добавляли ΝΜΜ (71 мкл, 0,65 ммоль), затем ЕЭС (75 мг, 0,40 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-3-{2-[6-(1-азетидинил)-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (160 мг, 76%). ЖХ-МС:(М+Н)+: 499,4.
Часть С. [(2В)-3-{2-[6-(1-Азетидинил)-2-этил-5-фоюр-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид.
[(2В)-3-{2-[6-(1-Азетидинил)-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (160 мг, 0,32 ммоль) растворяли в 10 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 5% Ρά/С (40 мг) и содержимое тщательно дегазировали и перемешивали в атмосфере водорода до тех пор, пока по данным ЖХ-МС реакцию не признавали завершенной. Затем содержимое дегазировали, фильтровали через Целит и слой Целита промывали Όί,'Μ и МеОН. Фильтрат, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме, получая [(2К)-3-{2-[6-(1
- 29 018953 азетидинил)-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (100 мг, 76%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 409,2.
Общая процедура С.
Пример 3. [(2В)-3 -{2-[6-( 1 -Азетидинил)-5 -фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино } -2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид
Часть А. [(2В)-3-{2-[6-( 1 -Азетидинил)-5 -фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино } -2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
В реактор высокого давления добавляли [(2В)-3-{2-[6-хлор-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил] гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (0,100 г, 0,204 ммоль), гидрохлорид азетидина (19,1 мг, 0,204 ммоль), ΌΙΡΕΑ (71,2 мкл, 0,408 ммоль) и ΌΜ8Ο (2 мл). Реактор герметизировали и нагревали до 65-70°С при перемешивании в течение 3 дней. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-3-{2-[6-(1азетидинил)-5 -фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино } -2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] (тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (68 мг, 65%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 511,2.
Часть В. [(2В)-3 -{2-[6-(1 -Азетидинил)-5 -фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино } -2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид.
[(2В)-3-{2-[6-(1-Азетидинил)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (68 мг, 0,13 ммоль) растворяли в смеси АсОН/Н2О (20 мл, 4:1) и перемешивали при КТ до тех пор, пока ЖХ-МС не показывала завершение снятия защиты (в течение ночи). Реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-3-{2-[6-(1-азетидинил)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (25 мг, 44%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 427,2.
Общая процедура Ό.
Пример 4. [(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 2-Хлор-5-фтор-4-гидразино-6-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин.
К раствору 2,4,6-трихлор-5-фторпиримидина (402 мг, 2,0 ммоль) в ΌΜ8Ο (3 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0,52 мл, 3,0 ммоль), затем Ν-метилпиперазин (0,24 мл, 2,2 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли безводный гидразин (1,29 мл, 99 ммоль) и смесь, полученную в результате этого, нагревали при 80°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры избыток гидразина удаляли в вакууме и оставшийся раствор очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая, предположительно, 2-хлор-5-фтор-4-гидразино-6-(4-метил-1-липеразинил)пиримидин (первый элюент, 44 мг), а также, предположительно, 6-хлор-5-фтор-2-гидразино-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин (второй элюент, 30 мг). ЖХ-МС: (М+Н)+: 261,1.
Часть В. [(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
Смесь 2-хлор-5-фтор-4-гидразино-6-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидина (31 мг, 0,12 ммоль), (2В)-
3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановой кислоты (36 мг, 0,12 ммоль), ΗΟΑ! (20 мг, 0,144 ммоль), ΕΌί.’ (28 мг, 0,144 ммоль) и ΝΜΜ (26 мкл, 0,144 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) перемешивали до завершения реакции (2 ч). Затем реакционную смесь очищали посредством ОФВЭЖХ, получая [(2В)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (30 мг, 46%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 542,3; (Μ+№)+: 564,3.
Часть С. [(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
Раствор [(2В)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамида (30 мг) в смеси АсОН с водой (4:1, 4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В) -3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил]гидроксиформамид (12 мг, 47%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 458,3.
Общая процедура Е.
Пример 5. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(цикло
- 30 018953 пентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид
Часть А. Трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил}-1,1,2гидразинтрикарбоксилат.
К интенсивно перемешиваемому раствору изопропиламина (83 мкл, 1,21 ммоль) в ОМЕ (6 мл) при 0°С добавляли Э1РЕА (0,24 мл, 1,33 ммоль), затем сразу же добавляли трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (600 мг, 1,21 ммоль). Когда реакция завершалась, как определяли посредством ЖХ-МС, реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (~40 мл) и промывали водой (3x40 мл). Три водных слоя объединяли и один раз повторно экстрагировали диэтиловым эфиром, после чего объединенные органические фазы сушили (№ь8О4) и концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (СотЫДакк, 560% этилацетата в смеси гексанов, 1% триэтиламина), получая трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-
6-[(1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (597 мг, 95%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 520,2.
Часть В. 2-Хлор-5-фтор-6-гидразино-И-(1-метилэтил)-4-пиримидинамин.
Раствор трис (1,1 -диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[( 1 -метилэтил)амино]-4-пиримидинил}-1,1,2гидразинтрикарбоксилата (597 мг, 1,15 ммоль) в МеОН (5 мл) и 4,0 М НС1 в диоксане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После отфильтровывания осадка растворитель удаляли в вакууме, предоставляя неочищенный 2-хлор-5-фтор-6-гидразино-И-(1-метилэтил)-4-пиримидинамин, предположительно, в виде тригидрохлоридной соли. ЖХ-МС: (М+Н)+: 219,9.
Часть С. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид.
Смесь (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановой кислоты (268 мг, 0,88 ммоль), 2-хлор-5-фтор-6-гидразино-И-(1-метилэтил)-4-пиримидинамина (предположительно, 253 мг свободного основания, 0,97 ммоль), ЕЭС (186 мг, 0,97 ммоль), НОА! (132 мг, 0,97 ммоль) и ЛММ (0,64 мл, 5,82 ммоль) в ОМЕ перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1-метилэтил) амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (74 мг, 17%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 507,1.
Часть Ό. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид.
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (74 мг, 0,15 ммоль) растворяли в 5 мл МеОН. Добавляли РД(ОН)2 (30 мг) и содержимое перемешивали в атмосфере водорода приблизительно в течение 90 мин. Затем содержимое фильтровали для удаления катализатора и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3оксопропил]гидроксиформамид (32 мг, 51%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 417,0.
Общая процедура Е.
Пример 6. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-5-фтор-2-метил-4пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид
Часть А. 4-(2,5-Дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидин.
4,6-Дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (181 мг, 1,0 ммоль) растворяли в 4 мл ЭМЗО и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли 3-пирролин (71 мг, 1,05 ммоль), затем Э1РЕА (24 4 мкл, 1,4 ммоль). Реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали до завершения замещения первого хлорида и затем к реакционной смеси добавляли гидразин (350 мкл) и МеОН (~2 мл). Содержимое затем нагревали до 70°С в течение ~2 ч, до завершения замещения второго хлорида. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 4-(2,5дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидин (142 мг, 68%).
Часть В. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-5-фтор-2-метил-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
4-(2,5-Дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидин (142 мг, 0,68 ммоль), (2К)3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановую кислоту (242 мг, 0,81 ммоль) и НОА! (110 мг, 0,81 ммоль) растворяли в 4 мл ОМЕ. Добавляли ЛММ (37 0 мкл, 3,4 ммоль),
- 31 018953 затем БОС (155 мг, 0,81 ммоль). После потребления всех исходных материалов реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1ил)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)формамид (140 мг, 55%).
Часть С. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид.
Раствор ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамида (140 мг) в смеси АсОН с водой (4:1, 2 мл) перемешивали при комнатной температуре до завершения снятия защиты. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством ОФВЭЖХ, получая ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-5-фтор-2-метил-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид (68 мг, 58%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 407,3.
Общая процедура О.
Пример 7. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-пиримидинил} гидразино) -2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид
Часть А. (18,48)-2-(2-Хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-5-метил-2,5-диазабицикло [2.2.1]гептан.
2,4,6-Трихлор-5-фторпиримидин (2,01 г, 10 ммоль) растворяли в 30 мл ΌΜ8Ο и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли коммерчески доступный дигидробромид (18,48)-2-метил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептана (2,74 г, 10 ммоль), затем ΌΙΡΕΑ (5,51 мл, 32 ммоль). Реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение 2,5 ч, затем добавляли гидразин (3,0 мл) и содержимое перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая, предположительно, (18,48)-2-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4пиримидинил)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (первый элюент), а также, предположительно, гидразон 4-хлор-5-фтор-6-[(18,48)-5-метил-2, 5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-2(1Н)-пиримидинона (второй элюент).
Часть В. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид.
(18,48)-2-(2-Хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (170 мг, 0,62 ммоль), (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (190 мг, 0,62 ммоль) и НОА1 (93 мг, 0,68 ммоль) растворяли в 4 мл ΌΜΕ. Добавляли ΝΜΜ (0,27 мл, 2,5 ммоль), затем ΕΌί.' (131 мг, 0,36 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6[(18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (90 мг, 55%).
Часть С. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (90 мг, 0,18 ммоль) растворяли в 3 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (18 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода приблизительно на 3 ч. Затем содержимое дегазировали, фильтровали через Целит и слой Целита промывали ЭСМ и МеОН. Фильтрат, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме, получая чистый [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор6-[(18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-
3- оксопропил]гидроксиформамид (42 мг, 57%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 429,4.
Пример 7 получали также следующим образом: [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(18,48)-5-метил-2,5диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил] -4 -пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил) -3 оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя коммерчески доступный дигидробромид (18,48)-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана вместо Ν-метилпиперазина в части А и применяя 3 эквивалента ΌΙΡΕΑ в части А.
Общая процедура Н.
Пример 8. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-(дифторметил)-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-
4- пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид
- 32 018953
Часть А. 2-(Дифторметил)-5-фтор-4-гидразино-6-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин.
4,6-Дихлор-2-(дифторметил)-5-фторпиримидин (200 мг, 0,92 ммоль) растворяли в ΌΜ8Ο (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли Ν-метилпиперазин (110 мкл, 0,96 ммоль), затем ΌΓΡΕΑ (500 мкл, 2,9 ммоль). Смесь, полученную в результате этого, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч до завершения замещения одного хлора Ν-метилпиперазином, как определяли посредством ЖХ-МС. Добавляли гидразин (1 мл, 31 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смесь очищали посредством ОФВЭЖХ, получая 2-(дифторметил)-5-фтор-4-гидразино-6-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин (142 мг, 56%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 277,0.
Часть В. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-(дифторметил)-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид.
2-(Дифторметил)-5-фтор-4-гидразино-6-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин (142 мг, 0,51 ммоль) добавляли к раствору (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановой кислоты (156 мг, 0,51 ммоль) в ΌΜΕ (5 мл). К этой смеси добавляли НОА! (83 мг, 6,1 ммоль), ЕЭС (117 мг, 6,1 ммоль) и ΝΜΜ (0,28 мл, 2,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и полученное в результате этого промежуточное соединение с бензиловой защитой выделяли посредством ОФ-ВЭЖХ. Затем этот материал растворяли в дегазированном МеОН (5 мл) и добавляли 10% Рб/С (20% от массы промежуточного соединения). Суспензию, полученную в результате этого, перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч, после чего катализатор удаляли фильтрованием. Концентрирование в вакууме давало ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[2-(дифторметил)-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид (78 мг, 32%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 474,1.
Пример 9. [(2К)-3-{2-[6-(1-Азетидинил)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 4-Азетидино-6-гидразино-5-фтор-2-метилпиримидин.
4,6-Дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (6 г, 33 ммоль) растворяли в 50 мл 1РгОН и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли азетидин-НС1 (3,25 г, 35 ммоль), затем 14,4 мл ΌΓΡΕΑ. Реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение 3 ч, затем добавляли моногидрат гидразина (4,0 мл, 82,5 ммоль) и содержимое нагревали до 80°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, что сопровождалось образованием осадка. Этот осадок отфильтровывали, промывали 1РгОН и сушили. Оставшийся фильтрат выливали в 250 мл воды и экстрагировали ЕЮАс (5x100 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (2x100 мл) и раствором соли (2x100 мл). Органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, применяя смесь ^СΜ/ΜеΟΗ/NΗ4ΟΗ (97,5/2,5/0,25) в качестве элюента. Общий объединенный выход 4-азетидино6-гидразино-5-фтор-2-метилпиримидина (осадок + продукт, собранный при хроматографии) составлял 3,6 г (55%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 198.
Часть В. [(2К)-3 -{2-[6-(1 -азетидинил)-5 -фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
4-Азетидино-6-гидразино-5-фтор-2-метилпиримидин (2,3 г, 11,6 ммоль), (2К)-3-циклопентил-2({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (3,54 г, 11,6 ммоль) и НОА! (1,9 г, 13,9 ммоль) растворяли в 25 мл ΌΜΡ. Добавляли ЭФЕА (6 мл, 34,8 ммоль), затем ЕЭС (2,75 г, 13,9 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре содержимое выливали в 400 мл воды (образовывался осадок) и экстрагировали этилацетатом (4x200 мл). Объединенные органические фракции промывали водой (2x200 мл) и раствором соли (3x200 мл) и затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали досуха. Неочищенный материал очищали посредством флэшхроматографии на силикагеле, применяя 3% ΜеΟΗ/^СΜ в качестве элюента и получая [(2К)-3-{2-[6-(1азетидинил)-5 -фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино } -2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси]формамид (2,5 г, 44%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 485.
Часть С. [(2К)-3-{2-[6-(1-Азетидинил)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-{2-[6-(1-Азетидинил)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (3,9 г, 8,0 ммоль) растворяли в 50 мл МеОН и дегазировали
- 33 018953 аргоном. Добавляли 10% Рб/С (400 мг) и содержимое помещали в атмосферу водорода на 4,5 ч. Затем содержимое дегазировали аргоном, фильтровали через Целит и слой Целита промывали ЭСМ и МеОН. Фильтрат, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме, получая чистый [(2К)-3-{2-[6-(1азетидинил)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (3,1 г, 98%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 395.
Пример 10. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]гидразино}-
3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный морфолин вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 425,4.
Пример 11. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[метил(метилокси)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[метил(метилокси)амино]-4-пиримидинил} гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 399,2.
Пример 12. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный тиазолидин вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 427,4.
Пример 13. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[3 -(метилокси)-1 -азетидинил] -4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[3 -(метилокси)-1 -азетидинил] -4-пиримидинил гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный гидрохлорид 3-метоксиазетидина вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 425,2.
Пример 14. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(3К)-3-(метилокси)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[(3К)-3 -(метилокси)-1 -пирролидинил] -4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный гидрохлорид (К)-3-гидроксипирролидина вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 439,2.
Пример 15. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{ 5 -фтор-2-метил-6-[(3 8)-3 -(метилокси)-1 -пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид / о [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[(3 8)-3 -(метилокси)-1 -пирролидинил] -4- 34 018953 пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный гидрохлорид (8)-3-гидроксипирролидина вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 439,2.
Пример 16. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный изопропиламин вместо пирролидина в Части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 397,4.
Пример 17. {(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{метил[2-(метилокси)этил]амино}-
4-пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил}гидроксиформамид {(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{метил[2-(метилокси)этил]амино}-4пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный №(2-метоксиэтил)метиламин вместо пирролидина в части А. ЖХМС: (М+Н)+: 427,2.
Пример 18. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[этил(метил)амино]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[этил(метил)амино]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный Ν-этилметиламин вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 397,4.
Пример 19. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{ 5 -фтор-6-[(28)-2-(гидроксиметил)-1 -пирролидинил] -
2-метил-4-пиримидинил}ридразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(28)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный (8)-(+)-2-(гидроксиметил)пирролидин вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 440,2.
Пример 20. [(2К)-3-{2-[6-(Циклобутиламино)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид [(2К)-3-{2-[6-(Циклобутиламино)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный циклобутиламин вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 409,4.
Пример 21. [(2К)-3-{2-[6-(Циклопентиламино)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-{2-[6-(Циклопентиламино)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный циклопентиламин вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 423,1.
Пример 22. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-6-[(3К)-3 -(гидроксиметил)-1 -пирролидинил] 2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
- 35 018953
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(3К)-3-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя 3(К)-пирролидинметанол (I. о£ Меб. СЬет. 1987, 30, 1711-1715) вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 439,2.
Пример 23. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{ 5 -фтор-6-[(3 8)-3-(гидроксиметил)-1 -пирролидинил] 2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Г
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-6-[(3 8)-3 -(гидроксиметил)-1 -пирролидинил] -2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя 3(8)-пирролидинметанол (I. о£ Меб. СЬет. 1987, 30, 1711-1715), вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 439,2.
Пример 24. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. №(Фенилметил)-Э-серин.
Согласно процедурам \УО 2005058245 смесь гидрохлорида метилового сложного эфира Э-серина (98,84 г, 635,3 ммоль) в МеОН (280 мл) охлаждали до 10°С. К смеси медленно добавляли триэтиламин (88,5 мл, 635,0 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и раствор, полученный в результате этого, охлаждали до 10°С. К раствору добавляли бензальдегид (64 мл, 630,2 ммоль) и раствор перемешивали в течение 30 мин. К раствору порционно в течение 30 мин добавляли боргидрид натрия (24,03 г, 635,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение следующих 30 мин. В отдельной колбе МеОН (114 мл) добавляли к воде (170 мл) и к этому раствору добавляли раствор №1ОН (77,25 г, 1931 ммоль) в воде (155 мл). Раствор охлаждали до 15°С и к этому водно-метанольному раствору №ОН медленно в течение 15 мин добавляли смесь восстановительного аминирования. Раствор перемешивали и в течение 30 мин подогревали до комнатной температуры, добавляли воду (170 мл), затем 6н. водную НС1 в количестве, достаточном для доведения рН до 9,5. Раствор промывали ЕЮАс (2x60 мл) и добавляли 6н. водную НС1 в количестве, достаточном для доведения рН до 6,5. Смесь охлаждали до 0°С и выдерживали в течение ночи. Твердое вещество, полученное в результате этого, собирали вакуумным фильтрованием и промывали водой (2x200 мл), затем гептаном (2x200 мл). Белое твердое вещество сушили при 40°С в высоком вакууме в течение 3 дней, получая №(фенилметил)-Э-серин (79,51 г, 64%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 196,1.
Часть В. (3К)-5-Оксо-4-(фенилметил)-3-морфолинкарбоновая кислота.
Согласно процедурам \УО 2005058245, раствор №(фенилметил)-Э-серина (79,51 г, 407,3 ммоль) в ТНЕ (485 мл) охлаждали до 0°С и добавляли предварительно охлажденный до 0°С раствор К2СО3 (168,87 г, 1222 ммоль) в воде (485 мл). К хорошо перемешиваемой смеси медленно добавляли хлорацетилхлорид (45,4 мл, 570,0 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже 5°С. Смесь интенсивно перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем медленно добавляли дополнительную порцию хлорацетилхлорида (4,54 мл, 57,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при 0°С. К смеси добавляли достаточное количество предварительно охлажденного до 0°С водного №1ОН (50% по массе) для доведения до рН > 13,5, одновременно поддерживая внутреннюю температуру между 5 и 10°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем подогревали до 20°С. Смесь промывали гептаном (165 мл), затем второй порцией свежего гептана (240 мл). Водную фазу охлаждали до 0°С и доводили до рН <2 концентрированной водной НС1, одновременно поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Смесь помещали на ночь в холодильник при 0°С и твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием. Это твердое вещество промывали водой (2x300 мл) и сушили в вакууме при 42°С в течение ночи. Получаемую в результате этого (3К)-5-оксо-4-(фенилметил)-3-морфолинкарбоновую кислоту (72,20 г, 75%) выделяли в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 236,1.
Часть С. (3К)-5-оксо-^4-бис(фенилметил)-3-морфолинкарбоксамид.
- 36 018953
Смесь (3К)-5-оксо-4-(фенилметил)-3-морфолинкарбоновой кислоты (69,67 г, 296,2 ммоль) и 1гидроксибензотриазола (48,01 г, 355,4 ммоль) в ЭСМ (990 мл) охлаждали до 0°С. К этой смеси добавляли 4-метилморфолин (163 мл, 1483 ммоль), бензиламин (35,6 мл, 325,9 ммоль) и ЕЭС (62,46 г, 325,8 ммоль). Желтый раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем промывали водой (500 мл), 6н. водной НС1 (300 мл) и опять водой (200 мл). Органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный (3К)-5-оксо-И,4бис(фенилметил)-3-морфолинкарбоксамид (97,05 г, выход неочищенного вещества превышает 100%) в виде желтой пены.
ЖХ-МС: (М+Н)+: 325,2.
Часть Ό. 1-Фенил-И-{[(38)-4-(фенилметил)-3-морфолинил]метил}метанамин.
К охлажденному до 0°С раствору (3К)-5-оксо-И, 4-бис(фенилметил)-3-морфолинкарбоксамида (предположительно, 96,07 г, 296,2 ммоль) в Р1Ме (750 мл) из капельной воронки добавляли Кеб-А1 (65% по массе в РНМе, 645 мл). После добавления приблизительно 50 мл Яеб-А1 смесь, полученную в результате этого, нагревали до комнатной температуры и затем в течение 30 мин добавляли остаток Кеб-А1. После этого смесь нагревали и перемешивали при 50°С в течение ночи. Раствор охлаждали до 0°С и реакцию гасили медленным, по каплям, добавлением 1н. водного №1ОН (50 мл). Затем добавляли дополнительную порцию 1н. водного №1ОН (500 мл), после которой добавляли ЕьО (200 мл). Разделяли фазы и органическую фазу промывали свежим 1н. водным №ОН (400 мл). Объединенную водную фазу экстрагировали свежей смесью Р1Ме с ЕьО (4:1, 250 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1-фенил-И-{[(38)-4-(фенилметил)-
3-морфолинил]метил}метанамин в виде желтого масла, которое применяли без дальнейшей очистки. ЖХ-МС: (М+Н)+: 297,1.
Часть Е. Этилоксо((фенилметил){[(38)-4-(фенилметил)-3-морфолинил]метил}амино)ацетат.
Раствор 1-фенил-И-{[(38)-4-(фенилметил)-3-морфолинил]метил}метанамина (предположительно, 87,79 г, 296,2 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (67,1 мл, 385,2 ммоль) в ТНР (1000 мл) охлаждали до 0°С. К этому раствору по каплям из капельной воронки добавляли этилхлор(оксо)ацетат (36,3 мл, 326,2 ммоль). Смеси, полученной в результате этого, давали возможность перемешиваться и нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Затем в вакууме удаляли растворитель приблизительно до 20% объема и остаток распределяли между ЕЮАс (600 мл), водой (100 мл) и насыщенным водным NаΗСО3 (500 мл). Водную фазу экстрагировали свежей порцией ЕЮАс (200 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток затем подвергали азеотропной отгонке с ЕЮН (100 мл), получая этилоксо((фенилметил){[(38)-4-(фенилметил)-3морфолинил]метил}амино)ацетат в виде желтого масла, которое применяли без дальнейшей очистки. ЖХ-МС: (М+Н)+: 397,2.
Часть Р. (9а8)-8-(Фенилметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-6,7-дион.
К раствору этилоксо((фенилметил){[(38)-4-(фенилметил)-3-морфолинил]метил}амино)ацетата (предположительно, 117,43 г, 296,2 ммоль) в ЕЮН (1000 мл) добавляли 10% Рб/С (23 г). Смесь, полученную в результате этого, гидрогенизовали под давлением в течение 5 дней и затем фильтровали через стекловолокнистый фильтр, промывая ЕЮН. После этого раствор концентрировали в вакууме и кристаллизовали из ЕЮН-ЕЮАс, получая приблизительно 15 г белого твердого вещества. Затем массу Рб/С, оставшуюся на фильтре, диспергировали в МеОН (600 мл) и смесь фильтровали через стекловолокнистый фильтр, промывая МеОН. Раствор затем концентрировали в вакууме и кристаллизовали из ЕЮН-ЕЮАс, получая белое твердое вещество, которое объединяли с первоначальной порцией твердого вещества. Объединенные маточные растворы концентрировали в вакууме и кристаллизовали из ЕЮН-ЕЮАс, получая белое твердое вещество, которое объединяли с двумя первыми порциями твердого вещества, получая (9а8)-8-(фенилметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-6,7-дион (39,97 г, выход для 4 стадий 52%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 261,1.
Часть 6. (9а8)-8-(Фенилметил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин.
К охлажденной до 0°С смеси двух объединенных порций (9а8)-8-(фенилметил)гексагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазин-6,7-диона (общее объединенное количество 42,29 г, 162,5 ммоль) в ЕьО (40 6 мл) из капельной воронки в течение 40 мин добавляли 1 М Ь1А1Н4 в ЕьО (406 мл, 406 ммоль). Смесь подогревали до 35°С и перемешивали в течение 6 дней. Затем смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли ЕЮАс (100 мл), после чего добавляли воду (20 мл), 15% водный №ЮН (20 мл) и опять воду (60 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 1 ч и затем разбавляли ЕЮАс (500 мл). Смесь фильтровали и массу на фильтре разбавляли 1н. водным №ЮН (500 мл) и экстрагировали ЕьО (2x200 мл). Объединенную органическую фазу (фильтрат и экстракты ЕьО) сушили над безводным №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме, подвергали азеотропной отгонке с МеОН (100 мл) и сушили в течение ночи в высоком вакууме. Бесцветное масло, полученное в результате этого, объединяли со второй порцией продукта, полученного таким же образом из (9а8)-8-(фенилметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-
6,7-диона (0,3047 г, 1,1 ммоль), что давало неочищенный (9а8)-8-(фенилметил)октагидропиразино[2,1с][1,4]оксазин (объединенное общее количество составляло 38,59 г, выход неочищенного материала
- 37 018953 >100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 233,1.
Часть Н. Дигидрохлорид (9а8)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина.
К раствору (9а8)-8-(фенилметил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (предположительно, 38,02 г, 163,6 ммоль) в МеОН (330 мл) добавляли 6н. водную НС1 (55 мл, 330 ммоль) и 10% Рб/С (3,80 г). Смесь гидрогенизовали в течение ночи и затем фильтровали через стекловолокнистый фильтр. Массу на фильтре промывали МеОН и объединенный раствор концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной отгонке с МеОН (4x150 мл), получая дигидрохлорид (9а8)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (34,78 г, выход для 2 стадий 99%) в виде красного масла, которое затвердевало в высоком вакууме. ЖХМС: (М+Н)+: 142,9.
Часть I. (9а8)-8-(6-Хлор-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин.
К смеси дигидрохлорида (9а8)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (23,28 г, 108,2 ммоль) в ЭСМ (360 мл) добавляли 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (19,59 г, 108,2 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (68 мл, 390,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч и раствор, полученный в результате этого, разбавляли ЭСМ (100 мл) и промывали насыщенным водным NаНСО3 (200 мл). Водную фазу экстрагировали свежей порцией ЭСМ (100 мл) и эту органическую фазу промывали насыщенным водным NаНСО3 (50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (9а8)-8-(6-хлор-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил)октагидропиразино[2, 1-с][1,4]оксазин в виде светло-желтого масла, которое применяли без дальнейшей очистки. ЖХ-МС: (М+Н)+: 287,1.
Часть 1. (9а8)-8-(5-фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин.
К раствору (9а8)-8-(6-хлор-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (предположительно, 31,03 г, 108,2 ммоль) в диоксане (430 мл) добавляли моногидрат гидразина (31 мл). Смесь нагревали и перемешивали при 80°С в течение ночи и затем при 85°С в течение 7 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ (500 мл) и промывали насыщенным водным NаНСО3 (200 мл). Водную фазу экстрагировали свежей порцией ЭСМ (100 мл) и эту органическую фазу промывали насыщенным водным NаНСО3 (100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и сушили в высоком вакууме в течение ночи, получая (9а8)-8-(5-фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин (27,98 г, 92% выход для 2 стадий) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 283,3.
Часть К. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1Н)-ил] -2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
К раствору изопропанольного сольвата Ν,Ν-диизопропилэтиламиновой соли (2К)-3-циклопентил-2({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановой кислоты (33,64 г, 68,0 ммоль) в ЭМР (230 мл) добавляли (9а8)-8-(5-фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин (20,16 г, 71,4 ммоль), Ν-метилморфолин (30 мл, 273 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (11,10 г, 81,6 ммоль) и БОС (15,64 г, 81,6 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем разбавляли ЕХ2О (500 мл). Смесь промывали водой (2x200 мл) и объединенную водную фазу экстрагировали свежей порцией ЕХ2О (100 мл). Затем эту фазу ЕХ2О промывали водой (50 мл). Эту процедуру экстракции и промывки повторяли 6 раз и затем общую объединенную органическую фазу разбавляли ЭСМ (250 мл). После этого органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (42,32 г, выход неочищенного материала >100%) в виде светло-желтой пены. ЖХ-МС: (М+Н)+: 570,3.
Часть Б. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1Н)-ил] -2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил]гидроксиформамид.
К раствору [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамида (предположительно, 38,74 г, 68,0 ммоль) в метаноле (225 мл) добавляли 10% Рб/С (5,81 г). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение 4 ч и затем фильтровали через стекловолокнистый фильтр, промывая МеОН. Раствор, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме приблизительно до 10% объема, разбавляли ЕХОАс (400 мл) и концентрировали в вакууме приблизительно до 30% объема. Твердое вещество, полученное в результате этого, собирали вакуумным фильтрованием и промывали ЕХОАс. Маточный раствор и смывы ЕХОАс концентрировали в вакууме приблизительно до 10% объема и твердое вещество, полученное в результате этого, собирали вакуумным фильтрованием и промывали ЕХОАс. Две порции твердого вещества объединяли и сушили при 50°С в течение 16 ч в высоком вакууме, получая [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (25,48 г, выход для 2 стадий составлял 78%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 480,1.
Альтернативная процедура.
- 38 018953
К раствору неочищенного [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил] [(фенилметил)окси] формамида (предположительно, 39,73 г, 69,74 ммоль) в МеОН (350 мл) добавляли 10% Рб/С (50% воды, 7,9 г). Суспензию гидрогенизовали под давлением в течение 3 ч и затем фильтровали через два стекловолокнистых фильтра, промывая МеОН. Раствор, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме до объема приблизительно 70 мл и затем разбавляли ЕЮАс (500 мл). Раствор концентрировали в вакууме, чтобы удалить приблизительно 100 мл растворителя. Твердое вещество, полученное в результате этого, собирали вакуумным фильтрованием и хорошо промывали ЕЮАс, затем смесью гексанов. Маточный раствор концентрировали в вакууме и затем разбавляли ЕЮАс (200 мл). Смесь концентрировали в вакууме приблизительно до 50% объема и твердое вещество, полученное в результате этого, собирали вакуумным фильтрованием и хорошо промывали ЕЮАс, затем смесью гексанов. Две порции твердого вещества объединяли и помещали на ночь в высокий вакуум. Затем к этому материалу добавляли приблизительно 466 мг материала, полученного такой же последовательностью операций, и объединенную партию нагревали при 50°С в высоком вакууме в течение ночи, получая [(2К)-2-(циклопентилметил)-3(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил] -2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (28,27 г, выход для 2 стадий составлял 83%). ЖХ/МС: (М+Н)+: 480,3. Твердое вещество, полученное в результате этого, было аналитически охарактеризовано и было найдено, что оно является полиморфной формой, конкретно, формой 1.
Пример 25. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид
Часть А. 2-Этил-5-фтор-4-гидразино-6-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин.
К охлажденному льдом раствору 1,4-диоксана (10 мл) и МеОН (2 мл) последовательно добавляли 4,6-дихлор-2-этил-5-фторпиримидин (1,0 г, 5,13 ммоль), Ν-метилпиперазин (626 мкл, 5,64 ммоль) и Э1РЕА (1,97 мл, 12,4 ммоль). Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции добавляли безводный гидразин (1,29 мл, 99 ммоль). Суспензию, полученную в результате этого, нагревали при 90°С на масляной бане в течение 2 ч до потребления всего промежуточного соединения. Выпаривание растворителя давало светло-желтое твердое вещество. Это твердое вещество растворяли в СН2С12 (100 мл) и промывали 1н. НС1. Водную фазу экстрагировали обратно в ЭСМ (50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4. Выпаривание растворителя давало светло-желтый остаток в качестве желаемого продукта (890 мг, 69%).
Часть В. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил) [(фенилметил)окси] формамид.
Раствор (2К)-3 -циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановой кислоты (12,4 г, 40,6 ммоль) в ОМЕ (120 мл) добавляли к смеси 2-этил-5-фтор-4-гидразино-6-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидина (9,6 г, 37,8 ммоль), НОА1 (5,66 г, 41,58 ммоль) и ЕЭС (7,97 г, 41,58 ммоль). Раствор, полученный в результате этого, обрабатывали NММ (9,1 мл, 83,2 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После завершения реакции добавляли 200 мл воды и раствор экстрагировали три раза 200 мл эфира. Объединенные органические слои промывали водой (200 мл) и раствором соли (100 мл) и затем сушили над безводным №28О4. Выпаривание растворителя предоставляло светло-желтое стеклообразное твердое вещество в качестве чистого продукта (17,1 г, 84%).
Часть С. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид.
Смесь ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил] гидразино}-3-оксопропил)[(фенилметил)окси]формамида (17,1 г, 31,61 ммоль) и 10% Рб/С (4 г), суспендированную в МеОН (400 мл), перемешивали в атмосфере газообразного Н2. Спустя 2 ч добавляли дополнительные 2 г свежего 10% Рб/С. Суспензию, полученную в результате этого, перемешивали в течение следующих 1,5 ч в атмосфере водорода до полного потребления исходного материала. Рб/С удаляли фильтрованием через Целит, промывая МеОН и СН2С12. Фильтрат концентрировали в вакууме. В процессе этого выпаривания происходила кристаллизация продукта из остававшегося раствора. Выпаривание продолжали до тех пор, пока не оставалось только ~50 мл жидкости. Затем кристаллы собирали фильтрованием, получая продукт в виде белого твердого вещества (10,0 г). Фильтрат выпаривали далее, получая вторую партию кристаллов (1,5 г) в качестве чистого продукта. Таким же путем собирали третью партию. Объединенный выход ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-5-фтор-6-(4-метил-1пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамида составлял 86% (12,2 г). ЖХ-МС: (М+Н)+: 452,1.
Пример 26. №[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -{2-[2-этил-5-фтор-6-(2-изоксазолидинил)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил] -Ν -гидроксиформамид
- 39 018953
№[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-5-фтор-6-(2-изоксазолидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил]-И-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя коммерчески доступный изоксазолидин вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 425,2.
Пример 27. №[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3В)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-2этил-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид
№[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3В)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-2-этил-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя коммерчески доступный (3В)-(+)-3-(диметиламино)пирролидин вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,2.
Пример 28. №[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-2этил-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид
№[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-2-этил-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя коммерчески доступный (38)-(-)-3-(диметиламино)пирролидин вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,2.
Пример 29. №[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[(38)-3-гидрокси-1-пирролидинил] -4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид
№[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[(38)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя коммерчески доступный (8)-3-гидроксипирролидин вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 439,2.
Пример 30. №[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[(3В)-3-гидрокси-1-пирролидинил] -4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид
№[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[(3В)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя коммерчески доступный (В)-3-гидроксипирролидин вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 439,0.
Пример 31. №[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(циклопропиламино)-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил] -Ν -гидроксиформамид
№[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(циклопропиламино)-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил]-И-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя коммерчески доступный циклопропиламин вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 409,2.
- 40 018953
Пример 32. №[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил] -Ν -гидроксиформамид
№[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя коммерчески доступный Ν-этилпиперазин вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,5.
Пример 33. №[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил] -4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид
№[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя коммерчески доступный 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 482,2.
Пример 34. №[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-5-фтор-6-(метиламино)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил] -Ν -гидроксиформамид
№[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-5-фтор-6-(метиламино)-4-пиримидинил]гидразино}-3оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя коммерчески доступный метиламин вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 383,4.
Пример 35. №[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-6-(этиламино)-5-фтор-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид
№[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-6-(этиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-3оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя коммерчески доступный этиламин вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 397,4.
Пример 36. №[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[4-(1-метилэгил)-1-пиперазинил]-
4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид
№[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя коммерчески доступный 1-изопропилпиперазин вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 480.
Пример 37. 1-(6-{2-[(2К)-3-Циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил]гидразино}-2 -этил-5 -фтор -4 -пиримидинил) -Ν,Ν-диметил-Ь -пролинамид
1-(6-{2-[(2К)-3-Циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил]гидразино}-2-этил-5фтор-4-пиримидинил)-Ы,№диметил-Ь-пролинамид получали согласно общей процедуре В, применяя коммерчески доступный Ν,Ν-диметил-Ь-пролинамид вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 4 94,2.
Пример 38. №{(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(6-{[2-(диметиламино)этил](метил)амино}-2-этил5 -фтор-4-пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил} -Ν -гидроксиформамид
- 41 018953
№{(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(6-{[2-(диметиламино)этил](метил)амино}-2-этил-5-фтор-4пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя коммерчески доступный Ν,Ν,Ν'-триметилэтилендиамин вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 454,2.
Пример 39. №[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{6-[(3К)-3,4-диметил-1 -пиперазинил] -2-этил-5 фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид
н
Часть А. Дигидрохлоридная соль (К)-1,2-диметилпиперазина.
Коммерчески доступный 1,1-диметилэтил-(3К)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилат (1,0 г, 5,0 ммоль), цианоборгидрид натрия (1,57 г, 25 ммоль) и формальдегид (37% в Н2О, 2,25 мл, 30 ммоль) растворяли и перемешивали в МеОН (50 мл). По каплям добавляли уксусную кислоту (1,75 мл, 30 ммоль) и реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. По истечении этого времени растворитель выпаривали и остаток растворяли в водном растворе NаΗСΟз и три раза экстрагировали диэтиловым эфиром. После удаления растворителя из объединенных эфирных слоев неочищенный 1,1-диметилэтил-(3К)-3,4-диметил-1-пиперазинкарбоксилат растворяли в этаноле и обрабатывали 2 мл концентрированной НС1. Образовывался осадок, который отфильтровали и затем перекристаллизовывали из этанола и воды, получая дигидрохлоридную соль (К)-1,2-диметилпиперазина, (1,27 г).
Часть В. №[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3К)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-2-этил-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид.
№[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3К)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-2-этил-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя дигидрохлоридную соль (К)-1,2-диметилпиперазина, вместо азетидина и применяя 3,5 эквивалента ΌΙΡΕΑ в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,2.
Пример 40. №[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-2-этил-5фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид
Часть А. Диридрохлоридная соль (8)-1,2-диметилпиперазина.
Дигидрохлорид (8)-1,2-диметилпиперазина можно получать так же, как дигидрохлорид (К)-1,2диметилпиперазина, как описано в примере 39.
Часть В. №[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-2-этил-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид.
№[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-2-этил-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя дигидрохлорид (8)-1,2-диметилпиперазина вместо азетидина и применяя 3,5 эквивалента ΌΙΡΕΑ в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,2.
Пример 41. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-(метилтио)-4пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид
Часть А. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -{2-[5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-(метилтио)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
В запаянной трубке в сухом ΌΜ8Θ (100 мл) растворяли {(2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[4-хлор-
5-фтор-2-(метилтио)-6-пиримидинил]гидразин}-3-оксопропил}(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (11,60 г, 23,67 ммоль), Ν-метилпиперазин (2,89 мл, 26,00 ммоль, 1,1 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4,95 мл, 28,40 ммоль, 1,2 экв.) и смесь нагревали до 68°С при перемешивании в течение 3 дней.
- 42 018953
Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали смесью этилацетата с гексанами (2:1, 2x300 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (3 x200 мл), сушили (№28О4) и концентрировали, получая ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид в виде пенообразного твердого вещества красного цвета (12,5 г, 95,4%).
Часть В. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-(метилтио)-4пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид.
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил) (тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (2,5 г, 22,58 ммоль) растворяли в смеси уксусной кислоты с водой (4:1, 1 л) и перемешивали при КТ в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали досуха и выпаривали совместно с толуолом (20 мл), затем со смесью метанола (50 мл) с триэтиламином (20 мл). Остаток растворяли в метаноле (120 мл) и триэтиламине (20 мл) и очищали посредством ВЭЖХ, применяя аппаратуру СЮоп (10-95% ацетонитрил/вода, время градиента 8 мин) и получая ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-(метилтио)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид в виде красноватого пенообразного твердого вещества (6,90 г, 65,1%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 470,2.
Пример 42. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(этиламино)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(этиламино)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный этиламин вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 415,2.
Пример 43. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(метиламино)-2-(метилтио)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(метиламино)-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный метиламин вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 401,1.
Пример 44. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(38)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(38)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-2-(метилтио)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный (8)-3-гидроксипирролидин вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 457,4.
Пример 45. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(диметиламино)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(диметиламино)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный диметиламин вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 415,5.
Пример 46. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-(метилтио)-6-(пропиламино)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-(метилтио)-6-(пропиламино)-4-пиримидинил]гидрази
- 43 018953 но}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный Ν-пропиламин вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 429,3.
Пример 47. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-{ [2-(метилокси)этил]амино}-2-(метилтио)4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-{[2-(метилокси)этил]амино}-2-(метилтио)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный метоксиэтиламин вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 445,2.
Пример 48. 1-[6-[2-((2К)-3-Циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил)гидразино]-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]-Ы,№диметил-Ь-пролинамид
1-[6-[2-((2К)-3-Циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил)гидразино]-5-фтор-2(метилтио)-4-пиримидинил]-Ы,№диметил-Ь-пролинамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный Ν,Ν-диметил-Ь-пролинамид вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХМС: (М+Н)+: 512,3.
Пример 49. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(3К)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-2(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(3К)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-2-(метилтио)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный (К)-3-гидроксипирролидин вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 457,2.
Пример 50. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(3К)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-5-фтор-
2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -{2-[6-[(3К)-3 -(диметиламино)-1 -пирролидинил] -5 -фтор-2(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный (3К)-(+)-3-(диметиламино)пирролидин вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 484,4.
Пример 51. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-2-(метилтио)-4пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил] гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный Ν-этилпиперазин вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 484,2.
Пример 52. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид
[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3
- 44 018953 оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя коммерчески доступный морфолин вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 445,2.
Пример 53. [(2К)-3-{2-[6-(1-Азетидинил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид
[(2К)-3-{2-[6-(1-Азетидинил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя коммерчески доступный азетидин гидрохлорид вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 415,2.
Пример 54. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя коммерчески доступный Ν-этилпиперазин вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 472,2.
Пример 55. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя коммерчески доступный №2-гидроксиэтил-И-метиламин вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 433,6.
Пример 56. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[3-(метилокси)-1-азетидинил]-4-пиримидинил}гидразино)2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[3-(метилокси)-1-азетидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя коммерчески доступный гидрохлорид 3-метоксиазетидина вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХМС: (М+Н)+: 445,7.
Пример 57. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{метил[2-(метилокси)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино] -2 -(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид
[(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{метил[2-(метилокси)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя коммерчески доступный №метил-2-(метилокси)этанамин вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 447,5.
Пример 58. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(8а8)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(8а8)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя коммерчески доступный (8а8)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин вместо Νметилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 484,4.
- 45 018953
Пример 59. 1-{6-Хлор-2-[2-((2К)-3-циклопентил-2-{ [формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил) гидразино]-5-фтор-4-пиримидинил}-ЫХ-диметил-Ь-пролинамид
1-{6-Хлор-2-[2-((2К)-3-циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил)гидразино]-5фтор-4-пиримидинил}-ЫХ-диметил-Ь-пролинамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя коммерчески доступный Ν,Ν-диметил-Ь-пролинамид вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,1.
Пример 60. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(пропиламино)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(пропиламино)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя пропиламин вместо Νметилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 417,1.
Пример 61. [(2К)-3 -(2-{2-Хлор-6-[(3 8)-3,4-диметил-1 -пиперазинил] -5 -фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя дигидрохлорид (8)-1,2-диметилпиперазина (пример 40) вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 472,2.
Пример 62. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(3К)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(3К)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя дигидрохлорид (К)-1,2-диметилпиперазина (пример 39) вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 472,2.
Пример 63. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Μетил-N-{ [(фенилметил)окси]карбонил}-О-аланил-Ы-метилглицинат.
К смеси №{[(фенилметил)окси]карбонил}-О-аланина (133,53 г, 5 98,2 ммоль) в ЭСМ (1100 мл) добавляли порошкообразный гидрохлорид метилового сложного эфира саркозина (83,49 г, 598,2 ммоль), 1гидроксибензотриазол (80,81 г, 598,1 ммоль) и 4-метилморфолин (242 мл, 2201 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин и затем добавляли ЕЭС (114,68 г, 598,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, после чего ее промывали водой (500 мл), 1н. водной НС1 (2 x300 мл) и раствором соли (300 мл). Органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный метил-Ы-{[(фенилметил)окси]карбонил}-О-аланил-Ы-метилглицинат (162,35 г, 88% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 309,0.
Часть В. (3К)-1,3-Диметил-2,5-пиперазиндион.
К суспензии трех объединенных партий метил-Ы-{[(фенилметил)окси]карбонил}-О-аланил-Ыметилглицината (объединенное общее количество 489,09 г, 1586 ммоль) в ЭСМ (210 мл) добавляли МеОН (1000 мл) и 10% Рб/С (50 г). Смесь гидрогенизовали при 3,4 атм в течение ночи и затем добавляли
- 46 018953 дополнительную порцию 10% Рб/С (5 г). Смесь гидрогенизовали при 3,4 атм в течение дополнительных 6 ч и затем фильтровали и промывали МеОН и ЭСМ. Полученную в результате этого прозрачную жидкость выпаривали и получали прозрачное масло, которое затвердевало при последующем стоянии, давая (3К)-1,3-диметил-2,5-пиперазиндион (214,0 г, 95% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 143,0.
Часть С. Дигидрохлорид (3К)-1,3-диметилпиперазина.
К охлажденной до 0°С суспензии (3К)-1,3-диметил-2,5-пиперазиндиона (93,74 г, 659,4 ммоль) в ТНЕ (660 мл) порционно в течение 1 ч добавляли Ь1Л1Н4 (75,1 г, 1979 ммоль). Затем смесь нагревали и перемешивали при 65°С в течение 2,5 ч. После этого смесь охлаждали до 0°С и медленно добавляли №ь8О4 -10Н2О (75 г), после чего медленно добавляли 1н. водный №1ОН (1000 мл). Смесь экстрагировали СНС1з (6x1000 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №ь8О4 и фильтровали. К раствору, полученному в результате этого, добавляли 4н. НС1 в диоксане (367 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь разбавляли МеОН (2000 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали азеотропной отгонке с МеОН (2 ж 1000 мл) и помещали на ночь в высокий вакуум, в результате чего получали (3К)-1,3-диметилпиперазин дигидрохлорид (102,22 г, 83% выход) в виде коричневой смолы. ЖХ-МС: (М+Н)+: 115,1.
Часть Ό. Трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил} -1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
К дигидрохлориду (3К)-1,3-диметилпиперазина (102,22 г, 54 6,3 ммоль) добавляли раствор трис(1,1диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилата (271,71 г, 546,3 ммоль) в ОМЕ (900 мл). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (295 мл, 1694 ммоль). Раствор подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем раствор разбавляли ЕьО (1000 мл) и промывали водой (1000 мл). Водную фазу экстрагировали свежей порцией ЕьО (1000 мл) и объединенную органическую фазу промывали водой (2x500 мл). Затем органическую фазу разбавляли ЭСМ (1000 мл), сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток фильтровали через слой силикагеля (30% ЕЮАс в смеси гексанов; 1% Εΐ3Ν). После этого раствор концентрировали в вакууме и остаток подвергали азеотропной отгонке с МеОН. Остаток разбавляли МеОН (1000 мл) и кристаллизовали при добавлении воды. Твердое вещество, полученное в результате этого, собирали вакуумным фильтрованием и промывали 10% МеОН в воде. Твердое вещество желтого цвета, полученное в результате этого, сушили при 50°С в высоком вакууме, получая трис(1,1диметилэтил)-2-{2-хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (257,34 г, выход 82%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 575,2.
Часть Е. Тригидрохлорид 2-хлор-4-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-6-гидразинопиримидина.
К раствору трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилата (215,28 г, 374,3 ммоль) в ЭСМ (1870 мл) добавляли 2н. НС1 в ЕьО (1870 мл, 3740 ммоль). Раствор механически перемешивали в течение 64 ч и суспензии, полученной в результате этого, давали возможность осесть. Затем большую часть растворителя декантировали, оставшееся твердое вещество растирали с ЭСМ (1000 мл) и собирали вакуумным фильтрованием. Это твердое вещество промывали ЭСМ и сушили в высоком вакууме, получая 2-хлор-4-[(2К)-2,4-диметил-1пиперазинил]-5-фтор-6-гидразинопиримидин, предположительно, в форме тригидрохлорида, (138,22 г, выход 96%) в виде светло-желтого порошка. ЖХ-МС: (М+Н)+: 275,1.
Часть Е. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид.
К охлажденной до 0°С смеси 2-хлор-4-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-6-гидразинопиримидина, предположительно, в форме тригидрохлорида, (126,70 г, 329,9 ммоль) и изопропанольного сольвата Ν,Ν-диизопропилэтиламиновой соли (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино} метил)пропановой кислоты (155,42 г, 314,1 ммоль) в ОМЕ (630 мл) добавляли 4-метилморфолин (240 мл, 2183 ммоль), затем 1-гидрокси-7-азабензотриазол (51,31 г, 377,0 ммоль) и ЕЭС (72,27 г, 377,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли ЕьО (1000 мл) и промывали водой (1000 мл). Водную фазу экстрагировали свежей порцией ЕьО (1000 мл) и объединенную органическую фазу промывали водой (3x300 мл). Объединенную водную фазу экстрагировали свежей порцией ЕьО (300 мл) и эту фазу ЕьО промывали водой (200 мл). Общую объединенную органическую фазу разбавляли ЭСМ (1000 мл), сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный [(2К)-
3-(2-{2-хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (193,65 г, выход неочищенного вещества >100%) в виде темно-красной пены. ЖХ-МС: (М+Н)+: 562,3.
Часть С. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
К раствору неочищенного [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамида (предположи
- 47 018953 тельно, 176,57 г, 314,1 ммоль) в МеОН (800 мл) добавляли 20% Ρά(ΟΗ)2/ί.’ (14,13 г). Смесь гидрогенизовали под давлением, мониторируя каждые 30 мин до того момента, когда реакцию признавали завершенной (7 ч). Затем смесь фильтровали через стекловолокнистый фильтр, промывая МеОН. Темный фильтрат, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме и очищали посредством препаративной обращенно-фазовой хроматографии (колонка Ьипа С18 (2); 10 мкм; 101,6 мм х 250 мм; УФдетектирование при 250 нм; 480 мл/мин; концентрация образца 40 мг/мл; инъецируемая масса 4 г; подвижная фаза А: 300 мМ водный формиат аммония при рН 4,0; подвижная фаза В: ΜеСN; метод: 28% В в течение 9 мин; 90% В в течение 9 мин; 28% В в течение 5 мин). Фракции с раствором продукта объединяли и доводили до рН 6,8 водным ΝΗ4ΟΗ, после чего перемешивали с Эагсо (50% от массы неочищенного продукта) в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем раствор фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали до объема 3,5 л и раствором ΝΗ4ΟΗ доводили рН от 5,6 до 8,5, получая оранжевый осадок. Водную фазу 3 раза экстрагировали ЕЮАс и затем объединенные органические фазы промывали водой и раствором соли. Органические фазы сушили (Νη28Ο4), фильтровали и концентрировали в вакууме до объема 1 л, получая красно-коричневый осадок. Добавляли равный объем гептана (1л) и смесь охлаждали до 0°С в течение 1 ч. Затем продукт выделяли фильтрованием, промывали гептаном и сушили при пониженном давлении при 50°С в течение 20 ч, получая [(2В)-3-(2-{2-хлор-6-[(2В)-2,4диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (85,5 г, выход для двух стадий 57%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+:
472,2.
Пример 64. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Дигидрохлорид (38)-1,3-диметилпиперазина.
Дигидрохлорид (38)-1,3-диметилпиперазина можно получать способом, подобным способу получения дигидрохлорида (3В)-1,3-диметилпиперазина (пример 63), применяя СВ2-Ь-аланин вместо СВ2-0аланина.
Часть В. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя (З)-1,3-диметилпиперазин вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 472,2.
Пример 65. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксаэин-8(1Н)-ил]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя дигидрохлорид (9аЗ)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (который можно получать, как описано в примере 24, части А-Н) вместо изопропиламина в части А, применяя 2н. Ηί,Ί в эфире в части В, проводя экстрактивную обработку (эфир/вода) вместо очистки посредством ВЭЖХ в части С и очищая конечный продукт в части Ό перекристаллизацией из смеси ЕЮАс с эфиром вместо ВЭЖХ. ЖХ-МС: (М+Н)+: 501,0.
Пример 66. №[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(28)-2-(гидроксиметил)-1-азетидинил]2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-№гидроксиформамид
Часть А. Трифторацетатная соль (2З)-2-азетидинилметанола.
Коммерчески доступный (З)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-азетидинметанол (100 мг, 5,3 ммоль) растворяли и перемешивали в дихлорметане (2 мл). По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали при комнатной температуре до полного удаления трет-бутоксикарбонильной группы. Затем выпаривали растворитель и неочищенную трифторацетатную соль (2З)-2-азетидинилметанола применяли непосредственно на следующей стадии.
Часть В. №[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(28)-2-(гидроксиметил)-1-азетидинил]-2метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-№гидроксиформамид.
- 48 018953
И-[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(28)-2-(гидроксиметил)-1-азетидинил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя трифторацетатную соль (28)-2-азетидинилметанола вместо пирролидина и применяя 3 эквивалента ΌΙΡΕΑ в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 425,4.
Пример 67. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -{2-[6-(диметиламино)-5-фтор-2-(фторметил)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(диметиламино)-5-фтор-2-(фторметил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя диметиламин вместо пирролидина и 4,6-дихлор-5-фтор-2-(фторметил)пиримидин вместо 4,6-дихлор-5-фтор-2метилпиримидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 401,2.
Пример 68. [(2К)-3-{2-[6-(Циклобутиламино)-5-фтор-2-(фторметил)-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-{2-[6-(Циклобутиламино)-5-фтор-2-(фторметил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный циклобутиламин вместо пирролидина и 4,6-дихлор-5-фтор-2(фторметил)пиримидин вместо 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+:
427,2.
Пример 69. И-{(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{ [2-оксо-2-(1-пирролидинил) этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}-Ы-гидроксиформамид
Часть А. Фенилметил-[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]карбамат.
Пирролидин (248 мкл, 3 ммоль), И-СВ2-глицин (628 мг, 3 ммоль) и ΗΘΑί (408 мг, 3 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана. Добавляли ΝΜΜ (0,66 мл, 6 ммоль), затем ΕΌί.' (575 мг, 3 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, насыщенным водным раствором ИаНСО3, и насыщенным водным ИН4С1, затем сушили (Иа28О4) и выпаривали, получая фенилметил-[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]карбамат в виде твердого вещества бежевого цвета (782 мг, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 263,1.
Часть В. Гидрохлоридная соль 2-оксо-2-(1-пирролидинил)этанамина.
Фенилметил-[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]карбамат (782 мг, 3 ммоль) растворяли в 30 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Ρά/С (117 мг), затем 0,5 мл 6н. НС1 и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода приблизительно на 3 ч. Затем содержимое дегазировали и фильтровали через Целит и слой Целита промывали Όί,'Μ и МеОН. Фильтрат, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме, получая гидрохлоридную соль 2-оксо2-(1-пирролидинил)этанамина (491 мг, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 129,1.
Часть С. И-{(2К,)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил] амино}-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}-Ы-гидроксиформамид.
И-{(2К,)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{[2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]амино}-4пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя гидрохлоридную соль 2-оксо-2-(1-пирролидинил)этанамина вместо пирролидина и применяя 2,3 эквивалента ΌΙΡΕΑ в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,2.
Пример 70. И-{(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(2-этил-5-фтор-6-{ [(1В)-1-метил-2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}-Ы-гидроксиформамид
Часть А. Фенилметил-[(1В)-1 -метил-2-оксо-2-( 1 -пирролидинил)этил]карбамат.
Пирролидин (1668 мкл, 2 ммоль), И-СВ2-0-аланин (446 мг, 2 ммоль) и ΗΟΑί (272 мг, 2 ммоль) растворяли в 6 мл дихлорметана. Добавляли ΝΜΜ (0,44 мл, 4 ммоль), затем ΕΟΟ' (382 мг, 2 ммоль). После
- 49 018953 перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали водой, насыщенным водным раствором NаНСΟз и насыщенным водным ИН4С1, затем сушили (№28О4) и выпаривали, получая фенилметил-[(1Я)-1-метил-2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]карбамат в виде белого твердого вещества (496 мг, 90%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 277,2.
Часть В. (2К)-1-Оксо-1-(1-пирролидинил)-2-пропанамин.
Фенилметил-[(1Я)-1-метил-2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]карбамат (496 мг, 1,8 ммоль) растворяли в 20 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Гб/С (125 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода на ночь. Затем содержимое дегазировали и фильтровали через целит и слой целита промывали ^СΜ и МеОН. Фильтрат, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме, получая (2К)-1-оксо-1-(1-пирролидинил)-2-пропанамин (235 мг, 91%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 143,1.
Часть С. №{(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(2-этил-5-фтор-6-{ [(1К)-1-метил-2-оксо-2-(1-пирролидинил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}-Ы-гидроксиформамид.
№{(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(2-этил-5-фтор-6-{[(1К)-1-метил-2-оксо-2-(1-пирролидинил) этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя (2К)-1-оксо-1-(1-пирролидинил)-2-пропанамин вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 494,2.
Пример 71. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-(фторметил)-6-[(3 8)-3 -(метилокси)-1 пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид •о [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-(фторметил)-6-[(38)-3-(метилокси)-1-пирролидинил]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный (8)-3-метоксипирролидин вместо пирролидина и 4,6-дихлор-5-фтор-2(фторметил)пиримидин вместо 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+:
457,2.
Пример 72. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(пропиламино)-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(пропиламино)-4-пиримидинил]гидразино}-3оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя пропиламин вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 494,2.
Пример 73. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-(фторметил)-6-(пропиламино)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-(фторметил)-6-(пропиламино)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный пропиламин вместо пирролидина и 4,6-дихлор-5-фтор-2-(фторметил)пиримидин вместо 4,6дихлор-5-фтор-2-метилпиримидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 415,2.
Пример 74. Ν2-(6-{2-[(2Κ)-3 -Циклопентил-2-{ [формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил]гидразино}-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил)-Ы,№диметил-О-аланинамид
Часть А. Ν1 ,Ν1 -диметил-Э-аланинамид.
Гидрохлоридную соль №,№-диметил-Э-аланинамида получали способом, подобным способу получения примера 69, применяя №СВ2-0-аланин вместо №СВ2-глицина, применяя гидрохлоридную соль диметиламина вместо пирролидина и применяя 3 эквивалента ΝΜΜ.
Часть В. №-(6-{2-[(2К)-3-Циклопентил-2-{ [формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил]гидразино}5 -фтор-2 -метил-4 -пиримидинил) -Ν,Ν-диметил-Ό -аланинамид.
№-(6-{2-[(2К)-3-Циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил]гидразино}-5-фтор
- 50 018953
2-метил-4-пиримидинил)-^№диметил-Э-аланинамид получали согласно общей процедуре А, применяя гидрохлоридную соль №,№-диметил-Э-аланинамида вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 4
54,2.
Пример 75. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-2-(метилокси)-4пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид
Часть А. [(2К)-3-{2-[6-Хлор-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
[(2К)-3-{2-[6-Хлор-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил][(фенилметил)окси]формамид можно получать способом, подобным способу получения промежуточного соединения Е, применяя сульфат О-метилизомочевины вместо сульфата 2-метил-2тиопсевдомочевины в части А и (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту вместо (2К)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил} пропановой кислоты в части Ό. ЖХ-МС: (М+Н)+: 480,1.
Часть В. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил) [(фенилметил)окси] формамид.
[(2К)-3-{2-[6-Хлор-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (0,150 г, 0,31 ммоль), коммерчески доступный 1-этилпиперазин (0,080 мл, 0,63 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,054 мл, 0,31 ммоль) перемешивали в ЭМ8О (2 мл) в течение ночи при 65 °С. Затем реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)[(фенилметил)окси]формамид в виде красного твердого вещества (0,145 г, 83%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 558,3.
Часть С. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-2-(метилокси)-4пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид.
Раствор ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)[(фенилметил)окси]формамида (0,145 г, 0,26 ммоль) и Рб(С) (0,030 г) в МеОН (10 мл) обрабатывали при стандартных условиях гидрогенизации, как в общей процедуре А, части С, получая ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-2-(метилокси)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид в виде красного твердого вещества (0,119 г, 98%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 468,4.
Пример 76. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-(дифторметил)-6-[(3К)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил] -5 -фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-(дифторметил)-6-[(3К)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-5фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Н, применяя коммерчески доступный (3К)-Ы,№диметил-3-пирролидинамин вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 488,1.
Пример 77. Ν2-(6-{2-[(2Κ)-3 -Циклопентил-2-{ [формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил]гидразино }-2-этил-5 -фтор-4 -пиримидинил) -Ν,Ν-диметил-Ό -аланинамид №-(6-{2-[(2К)-3-Циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил]гидразино}-2-этил-5фтор-4-пиримидинил)-Н,№диметил-О-аланинамид получали согласно общей процедуре В, применяя Ν1, №-диметил-Э-аланинамид (пример 74) вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 468,1.
Пример 78. №[(2К)-3-{2-[6-(Бутиламино)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид №[(2К)-3-{2-[6-(Бутиламино)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3
- 51 018953 оксопропил]-№гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный бутиламин вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 411,1.
Пример 79. {(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-(метилокси)-6-{[(18)-1-(1-пирролидинилкарбонил)пропил]амино } -4-пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил}гидроксиформамид
Часть А. [(18)-1-(1-Пирролидинилкарбонил)пропил]амин.
Фенилметил-[(18)-1-(1-пирролидинилкарбонил)пропил]карбамат (Ь Меб. СИет., 1991, 34, 3149-58) растворяли в метаноле (20 мл) (55 9 мг, 1,9 ммоль). Добавляли Рб(ОН)2 (140 мг) и суспензию, полученную в результате этого, перемешивали в атмосфере водорода до полного удаления защиты. Отфильтровывание катализатора и выпаривание растворителя давало [(18)-1-(1-пирролидинилкарбонил)пропил] амин (291 мг, 97%).
Часть В. [(2К)-3-{2-[6-Хлор-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид.
[(2К)-3-{2-[6-Хлор-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил][(фенилметил)окси]формамид можно получать способом, подобным способу получения промежуточного соединения Е, применяя сульфат О-метилизомочевины вместо сульфата 2-метил-2тиопсевдомочевины в части А и (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту вместо (2К)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил} пропановой кислоты в части Ό ЖХ-МС: (М+Н)+: 480,1.
Часть С. {(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-(метилокси)-6-{ [(18)-1-(1 -пирролидинилкарбонил)пропил]амино } -4-пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил}гидроксиформамид.
[(2К)-3-{2-[6-Хлор-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (70 мг, 0,15 ммоль) растворяли в ЭМ8О (2 мл) и добавляли [(18)-1-(1-пирролидинилкарбонил)пропил]амин (46 мг, 0,29 ммоль), затем Э1РЕА (26 мкл, 0,15 ммоль). Смесь, полученную в результате этого, перемешивали при 80°С в течение 6 дней. Реакционную смесь очищали непосредственно с помощью ОФ-ВЭЖХ, получая защищенное бензилом промежуточное соединение, которое затем растворяли в дегазированном МеОН (7 мл). К этому раствору добавляли 10% Рб/С (6,3 мг) и объединенную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Фильтрование катализатора и выпаривание растворителя давало неочищенный остаток, который очищали посредством ОФ-ВЭЖХ. Это давало {{2К)-2-(циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-(метилокси)-6-{[(18)-1-(1-пирролидинилкарбонил)пропил]амино}-4-пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил}гидроксиформамид (15 мг, 20%).
Пример 80. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(3К)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(3К)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-(метилокси)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид синтезировали согласно примеру 79, применяя (2К)-1,2-диметилпиперазин (пример 39) вместо [(18)-1-(1-пирролидинилкарбонил)пропил]амина в части С. ЖХ-МС: (М+Н)+: 468,3.
Пример 81. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-(дифторметил)-6-[(38)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил] -5 -фтор-4-пиримидинил} гидразино) -3 -оксопропил] гидроксиформамид / N
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-(дифторметил)-6-[(38)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-5фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Н, применяя коммерчески доступный (38)-Х№диметил-3-пирролидинамин вместо Ν-метилпиперазина в Части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 488,3.
Пример 82. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(циклопропиламино)-2-(дифторметил)-5-фтор-4пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид
- 52 018953
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(циклопропиламино)-2-(дифторметил)-5-фтор-4-пиримидинил] гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Н, применяя циклопропиламин вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 431,3.
Пример 83. (28)-2-[(6-{2-[(2К)-3-Циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил]гидразино}-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил)амино]-Ы,№диметилбутанамид
Часть А. (28)-2-Амино-Ы,№диметилбутанамид, гидрохлорид соль.
Гидрохлоридную соль (28)-2-амино-Ы,№диметилбутанамида получали способом, подобным способу получения гидрохлоридной соли 2-оксо-2-(1-пирролидинил)этанамина (пример 69), применяя Ν-ί.'ΒΖЬ-2-аминомасляную кислоту вместо N-СВΖ-глицина, применяя гидрохлоридную соль диметиламина вместо пирролидина и применяя 3 эквивалента МММ в части А. (М+Н)+: 130,9.
Часть В. (28)-2-[(6-{2-[(2К)-3-Циклопентил-2-{ [формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил]гидразино}-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил)амино]-N,N-диметилбутанамид (28)-2-[(6-{2-[(2К)-3-Циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил]гидразино}-5фтор-2-метил-4-пиримидинил)амино]-N,N-диметилбутанамид получали согласно общей процедуре А, применяя гидрохлоридную соль (28)-2-амино-N,N-диметилбутанамида вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 468,1.
Пример 84. (28)-2-[(6-{2-[(2К)-3-Циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил]гидразино}-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил)амино]-N,N-диметилбутанамид
(28)-2-[(6-{2-[(2К)-3-Циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил]гидразино}-2этил-5-фтор-4-пиримидинил)амино]-Ы,№диметилбутанамид получали согласно общей процедуре В, применяя гидрохлоридную соль (28)-2-амино-Ы,№диметилбутанамида (пример 83) вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 482,1.
Пример 85. {(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{[(38)-1-метил-2-оксогексагидро1Н-азепин-3 -ил]амино}-4-пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил}гидроксиформамид
{(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{[(38)-1-метил-2-оксогексагидро-1Н-азепин-3ил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя (38)-3-амино-1-метилгексагидро-2Н-азепин-2-он (пример 193) вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 480,3.
Пример 86. (28)-2-{ [6-[2-((2К)-3-Циклопентил-2-{ [формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил)гидразино]-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]амино}-Ы,№диметилбутанамид
Часть А. [(2К)-3-{2-[6-Хлор-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
[(2К)-3-{2-[6-Хлор-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид можно получать согласно промежуточному соединению Е, применяя сульфат О-метилизомочевины вместо сульфата 2-метил-2-тиопсевдомочевины в части А и (2К)-3циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту вместо (2К)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановой кислоты в части Ό. ЖХ-МС: (М+Н)+: 480,1.
Часть В. (28)-2-{[6-{2-[(2К)-3-Циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропаноил] гидразино } -5 -фтор-2-(метилокси) -4-пиримидинил] амино } -Ν,Ν-диметилбутанамид.
- 53 018953 [(2К)-3-{2-[6-Хлор-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (0,133 г, 0,28 ммоль), гидрохлоридную соль (28)-2-аминоΝ,Ν-диметилбутанамида (пример 83)(0,075 г, 0,45 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,1 мл, 0,62 ммоль) перемешивали в ЭМ8О (2 мл) в течение ночи при 65°С. Затем добавляли дополнительный диизопропилэтиламин (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 7 дней при 80°С. Очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая (28)-2-{[6-{2-[(2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропаноил]гидразино}-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]амино}-Ы,№диметилбутанамид (0,036 г, 23%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 574,3.
Часть С. (28)-2-{[6-[2-((2К)-3-Циклопентил-2-{ [формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил)гидразино]-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]амино}-Ы,№диметилбутанамид.
Раствор (28)-2-{[6-{2-[(2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропаноил] гидразино}-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]амино}-Ы,№диметилбутанамид (0,036 г, 0,063 ммоль) и Рб(С)(0,008 г) в МеОН (10 мл) обрабатывали при стандартных условиях гидрогенизации, как в общей процедуре А, часть С, получая (28)-2-{[6-[2-((2К)-3-циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил} пропаноил)гидразино]-5-фтор-2-(метилокси)-4-пиримидинил]амино}-Ы,№диметилбутанамид в виде твердого вещества оранжевого цвета (0,019 г, 63%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 484,4.
Пример 87. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(тетрагидро-5Н-[1,3]диоксоло[4,5с] пиррол-5 -ил)-4 -пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид
Часть А. Фенилметил-(цис)-3,4-дигидрокси-1-пирролидинкарбоксилат.
Фенилметил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилат (коммерчески доступный) (5,07 г, 25 ммоль) растворяли в смеси ацетона (25 мл) и воды (10 мл). Добавляли ИМО (5,9 г, 50 ммоль), затем каталитический ОкО4. Реакционную смесь перемешивали в течение 19 ч и затем гасили, добавляя водный раствор №ь8;О3. Стандартная промывка с последующей хроматографией на силикагеле (от смеси гексана с этилацетатом (3:1) до чистого этилацетата и до смеси ЭСМ с МеОН (9:1)) давали фенилметил-(цис)-3,4дигидрокси-1-пирролидинкарбоксилат (0,872 г, 15%) в виде прозрачного масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 237,9.
Часть В. (цис)-Тетрагидро-3аН-[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол.
К раствору фенилметил-(3К,48)-3,4-дигидрокси-1-пирролидинкарбоксилата (0,872 г, 3,7 ммоль) и диметоксиметана (10 мл) в ЭСМ (4 мл) добавляли 5 капель трифлатной кислоты и раствор, полученный в результате этого, перемешивали до тех пор, пока по данным ЖХ-МС реакцию не признавали завершенной. Г ашение реакции насыщенным водным раствором бикарбоната натрия с последующей стандартной промывкой и очисткой посредством 0Ф-ВЭЖХ давали фенилметил-(§уп)-тетрагидро-5Н[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-5-карбоксилат в качестве промежуточного соединения. Это вещество сразу же растворяли в дегазированном МеОН (5 мл), добавляли 10% Рб/С (25 мг) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода до тех пор, пока по данным ЖХ-МС реакцию не признавали завершенной. Фильтрование и концентрирование в вакууме давало (цис)-тетрагидро-3аН-[1,3]диоксоло[4,5с]пиррол (88 мг, 21%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 116,1.
Часть С. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(тетрагидро-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-с] пиррол-5 -ил) -4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид.
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(тетрагидро-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол-5ил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя (цис)-тетрагидро-3аН-[1,3]диоксоло[4,5-с]пиррол вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 453,3.
Пример 88. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(диметиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид [(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(диметиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя коммерчески доступный диметиламин вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 403.
Пример 89. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(транс)-3-(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (смесь диастереомеров)
- 54 018953
Часть А. (транс)-НМ4-Триметил-3-пирролидинамин.
Раствор коммерчески доступного 1,1-диметилэтил-(транс)-3-амино-4-метил-1-пирролидинкарбоксилата (1 г, 5 ммоль) и формальдегида (0,69 мл, 25 ммоль, 37% в воде) в ТНЕ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли NаΒН(ОАс)з (7,4 г, 35 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли 1 М №1ОН (20 мл) и слоям давали возможность разделяться. Водную фазу экстрагировали эфиром и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая неочищенный остаток. Этот материал растворяли в 4 М НС1 в диоксане (24 мл) и перемешивали в течение 3 ч. Выпаривание растворителя давало (транс)-^^4триметил-3-пирролидинамин с количественным выходом. ЖХ-МС: (М+Н)+: 129,1.
Часть В. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(транс)-3-(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(транс)-3 -(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-5-фтор2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали в виде смеси диастереомеров согласно общей процедуре А, применяя транс-НН4-триметил-3-пирролидинамин вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,4.
Пример 90. (транс)-1-{6-[2-((2К)-3-Циклопентил-2-{ [формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил) гидразино]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}-^^4-триметил-3-пирролидинкарбоксамид (смесь диастереомеров)
Часть А. (транс)-^^4-Триметил-3-пирролидинкарбоксамид.
Раствор коммерчески доступного фенилметил-(транс)-3-[(диметиламино)карбонил]-4-метил-1пирролидинкарбоксилата (1,06 г, 3,4 ммоль), ИМАР (0,63 г, 5,2 ммоль) и ЕЭС (1,0 г, 5,2 ммоль) в ИСМ (18 мл) перемешивали в течение 5 мин и добавляли диметиламин (1,9 мл, 3,8 ммоль, 2Мв ТНЕ). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться до тех пор, пока по данным ЖХ-МС реакцию не признавали завершенной, и затем ее гасили 1 М НС1. Стандартная промывка предоставляла желаемое амидное промежуточное соединение. Этот материал сразу же растворяли в дегазированном МеОН (20 мл) и добавляли 10% Ρά/С (120 мг). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в атмосфере водорода до тех пор, пока по данным ЖХ-МС не наблюдалось полное снятие защиты. Фильтрованием удаляли катализатор и получали (транс)-^^4-триметил-3-пирролидинкарбоксамид. ЖХ-МС: (М+Н)+:
157,2.
Часть В. (транс)-1-{6-[2-((2К)-3-Циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил)гидразино]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}-^^4-триметил-3-пирролидинкарбоксамид.
(транс)-1-{6-[2-((2К)-3-Циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил)гидразино]-5фтор-2-метил-4-пиримидинил}-^^4-триметил-3-пирролидинкарбоксамид получали в виде смеси диастереоизомеров согласно общей процедуре А, применяя (транс)-МН4-триметил-3-пирролидинкарбоксамид вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 494,4.
Пример 91. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{2-(дифторметил)-6-[(транс)-3-(диметиламино)-4метил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (смесь диастереомеров)
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-(дифторметил)-6-[(38,4К)-3-(диметиламино)-4-метил-1пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали в виде смеси диастереоизомеров (1:1) согласно общей процедуре Н, применяя транс-НН4-триметил-3пирролидинамин (пример 89) вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 502,4.
Пример 92. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(транс)-3-(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
- 55 018953
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(транс)-3 -(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-2-этил-5фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали в виде смеси диастереоизомеров (1:1) согласно общей процедуре В, применяя (транс)-Н,^4-триметил-3-пирролидинамин (пример 89) вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 480,3.
Пример 93. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{2-(дифторметил)-6-[(3К)-3,4-диметил-1 -пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{2-(дифторметил)-6-[(3К)-3,4-диметил-1 -пиперазинил] -5 -фтор-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Н, применяя дигидрохлоридную соль (2К)-1,2-диметилпиперазина (пример 39) вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 488,7.
Пример 94. {(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{[(38)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7тетрагидро-1Н-азепин-3 -ил]амино}-4-пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил}гидроксиформамид
Часть А. (28)-2-({[(1,1-Диметилэтил)окси]карбонил}амино)-4-пентеновая кислота.
К смеси МеОН (60 мл) и воды (70 мл) добавляли Ь-2-амино-4-пентановую кислоту (2,02 г, 17,5 ммоль), К2СО3 (12,12 г, 88 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (4,02 г, 18,4 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 12 ч, затем охлаждали до 0 °С и подкисляли до рН 2, добавляя 1 М НС1. Удаление МеОН давало водный раствор, который экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая (28)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-4пентеновую кислоту (3,47 г, 92%). ЖХ-МС: (М+№1)': 238,1.
Часть В. 1,1 -Диметилэтил-{( 18)-1- [(2-пропен-1 -иламино)карбонил] -3 -бутен-1 -ил] карбамат.
К перемешиваемому раствору (28)-2-({[(1,1-диметилэтил)окси]карбонил}амино)-4-пентеновой кислоты (2,82 г, 13 ммоль), ОМАР (1,9 г, 16 ммоль) и ЕЭС (3,1 г, 16 ммоль) добавляли Ν-метилаллиламин (1,38 мл, 14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч, затем гасили, добавляя 1 М НС1 (15 мл). Двухфазную смесь, полученную в результате этого, разделяли и водную фазу однократно экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая 1,1-диметилэтил-{(18)-1-[(2-пропен-1-иламино)карбонил]-3-бутен-1-ил}карбамат (0,94 г, 28%). ЖХ-МС: (М-'Вш)': 238,1.
Часть С. 1,1 -Диметилэтил-[(3 8)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7 -тетрагидро-1Н-азепин-3 -ил]карбамат.
1,1-Диметилэтил-{(18)-1-[(2-пропен-1-иламино)карбонил]-3-бутен-1-ил}карбамат (0,94 г, 3,9 ммоль) растворяли в ЭСМ (350 мл) и добавляли 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден) дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)-рутений (0,3 г, 3,5 ммоль). Раствор, полученный в результате этого, нагревали до 40°С и перемешивали в течение 12 ч. Затем при пониженном давлении выпаривали растворитель и неочищенный продукт очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 1,1диметилэтил-[(38)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепин-3-ил]карбамат (0,6 г, 63%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 242,3.
Часть Ό. (38)-3-Амино-1-метил-1,3,4,7-тетрагидро-2Н-азепин-2-он -НС1.
К раствору 1,1-диметилэтил-[(38)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепин-3-ил]карбамата (0,6 г, 2,5 ммоль) в ЭСМ (4 мл) добавляли НС1 (6,2 мл, 25 ммоль, 4МВ диоксане) и смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение 12 ч. Удаление растворителей при пониженном давлении давало (38)-3-амино-1-метил-1,3,4,7-тетрагидро-2Н-азепин-2-он -НС1 (500 мг, количественно). ЖХ-МС: (М+Н)+: не детектировали.
Часть Е. {(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{[(38)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепин-3 -ил]амино}-4-пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил}гидроксиформамид.
{(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{[(38)-1-метил-2-оксо-2,3,4,7-тетрагидро-1Назепин-3-ил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 105, применяя (38)-3-амино-1-метил-1,3,4,7-тетрагидро-2Н-азепин-2-он-НС1 вместо
- 56 018953
Мметил-1-(4-пиримидинил)метанамина и применяя диизопропилэтиламин вместо триэтиламина. ЖХМС: (М+Н)+: 478,5.
Пример 95. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-(дифторметил)-6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-(дифторметил)-6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Н, применяя дигидрохлоридную соль (28)-1,2-диметилпиперазина (пример 40) вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 488,6.
Пример 96. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-(дифторметил)-6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-(дифторметил)-6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Н, применяя (38)-1,3-диметилпиперазин (пример 64) вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 488,5.
Пример 97. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-
4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 1,1 -Диметилэтил-(3 8)-3,4-диметил-1-пиперазинкарбоксилат.
Коммерчески доступный 1,1-диметилэтил-(38)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилат (3,05 г, 15,23 ммоль), формальдегид (37% в воде) (2,13 мл), триацетоксиборгидрид натрия (5,52 г, 26,04 ммоль) и ЭСМ (250 мл) перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и к остатку добавляли 1н. №1ОН. Смесь экстрагировали дихлорметаном и органические фазы сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая 1,1-диметилэтил-(38)-3,4-диметил-1-пиперазинкарбоксилат в виде прозрачного масла (3,15 г, 97%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 215,3.
Часть В. Дигидрохлорид (28)-1,2-диметилпиперазина.
1,1-Диметилэтил-(38)-3,4-диметил-1-пиперазинкарбоксилат (3,15 г, 14,7 ммоль) в 1н. НС1 (40 мл) перемешивали в течение ночи. Затем добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (25 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме и получали дигидрохлорид (28)-1,2-диметилпиперазина в виде белого твердого вещества (2,88 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 115,1.
Часть С. 4-Хлор-6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метилпиримидин.
К раствору 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидина (0,181 г, 1,0 ммоль) и дигидрохлорида (28)-1,2диметилпиперазина (0,189 г, 1,0 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли триэтиламин (0,42 мл, 3,0 ммоль) при комнатной температуре. Для улучшения растворимости добавляли МеОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем растворитель удаляли в вакууме. К остатку, полученному в результате этого, добавляли эфир, ТНР и воду. Органические фазы разделяли, сушили (№ь8О4) и выпаривали, получая 4-хлор-6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метилпиримидин в виде желтого твердого вещества (0,254 г, 98%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 259,3.
Часть Ό. 4-[(3 8)-3,4-Диметил-1 -пиперазинил] -5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидин.
К 4-хлор-6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метилпиримидину (0,254 г, 0,98 ммоль) в ЭМ8О (3 мл) добавляли моногидрат гидразина (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали посредством ОФВЭЖХ, получая 4-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидин в виде желтого твердого вещества (0,161 г, 64%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 255,6.
Часть Е. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
(2К)-3-Циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (0,184 г, 0,60 ммоль), 4-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидин (0,161 г, 0,63
- 57 018953 ммоль), NММ (0,21 мл, 1,89 ммоль), НОА1 (0,086 г, 0,63 ммоль) и БОС (0,121 г, 0,63 ммоль) растворяли в ЭМБ (4 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (0,219 г, 64%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 542,7.
Часть Б. [(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
Смесь [(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамида (0,219 г, 0,40 ммоль) и Рб(С) (0,042 г) в МеОН (10 мл) обрабатывали при стандартных условиях гидрогенизации, как в общей процедуре А, часть С, получая [(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-
2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид в виде белого твердого вещества (0,172 г, 94%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 452,3.
Пример 98. [(2В)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{6-[(3В)-3,4-диметил-1 -пиперазинил] -5 -фтор-2-метил-
4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 1,1-Диметилэтил-(3В)-3,4-диметил-1-пиперазинкарбоксилат.
Коммерчески доступный 1,1-диметилэтил-(3В)-3-метил-1-пиперазинкарбоксилат (2,78 г, 13,88 ммоль), формальдегид (37% в воде) (1,94 мл), триацетоксиборгидрид натрия (5,03 г, 23,73 ммоль) и ЭСМ (200 мл) перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли и к остатку добавляли 1н. №1ОН. Смесь экстрагировали дихлорметаном и органические фазы сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая 1,1-диметилэтил-(3В)-3,4-диметил-1-пиперазинкарбоксилат в виде прозрачного масла (2,70 г, 91%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 215,4.
Часть В. (2В)-1,2-Диметилпиперазин дигидрохлорид.
1,1-Диметилэтил-(3В)-3,4-диметил-1-пиперазинкарбоксилат (2,70 г, 12,6 ммоль) в 1н. НС1 (25 мл) перемешивали в течение ночи. Затем добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (25 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме, получая (2В)-1,2диметилпиперазин дигидрохлорид в виде белого твердого вещества (2,53 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 115,1.
Часть С. 4-Хлор-6-[(3В)-3,4-диметил-1 -пиперазинил] -5-фтор-2-метилпиримидин.
К раствору 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидина (0,181 г, 1,0 ммоль) и дигидрохлорида (2В)-1,2диметилпиперазина (0,189 г, 1,0 ммоль) в ТНБ (10 мл) добавляли триэтиламин (0,42 мл, 3,0 ммоль). Для улучшения растворимости добавляли МеОН (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и к полученному в результате этого остатку, который промывали водой, добавляли ТНБ и эфир. Органические фазы сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая 4-хлор-6-[(3В)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метилпиримидин в виде желтого масла (0,242 г, 94%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 259,3.
Часть Ό. 4-[(3В)-3,4-Димеатил-1-пиперазинил] -5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидин.
К 4-хлор-6-[(3В)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метилпиримидину (0,242 г, 0,94 ммоль) в ЭМ8О (3 мл) добавляли моногидрат гидразина (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Летучие вещества удаляли в вакууме и проводили очистку посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 4-[(3В)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидин в виде желтого твердого вещества (0,079 г, 33%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 255,3.
Часть Е. [(2В)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{6-[(3В)-3,4-диметил-1 -пиперазинил] -5 -фтор-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
(2В)-3-Циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (0,079 г, 0,30 ммоль), 4-[(3В)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидин (0,079 г, 0,31 ммоль), NММ (0,10 мл, 0,90 ммоль), НОА1 (0,042 г, 0,31 ммоль) и БОС (0,059 г, 0,31 ммоль) растворяли в ЭМБ (4 мл) и обрабатывали способом, подобным общей процедуре А, часть В, получая [(2В)-2(циклопентилметил)-3 -(2-{6-[(3В)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (0,082 г, 49%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 542,7.
Часть Б. [(2В)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{6-[(3В)-3,4-диметил-1 -пиперазинил] -5 -фтор-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
Раствор [(2В)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{6-[(3В)-3,4-диметил-1 -пиперазинил] -5 -фтор-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамида 0,082 г, 0,15 ммоль) и Рб(С) (0,016 г) в МеОН (10 мл) обрабатывали в стандартных условиях гидрогенизации, как в общей процедуре А, часть С, получая [(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3В)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид в виде белого твердого вещества
- 58 018953 (0,067 г, 99%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 452,4.
Пример 99. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5(3Н)-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид
Часть А. [(цис)-1-(Фенилметил)-3,4-пирролидиндиил]диметанол.
Диметил-(цис)-1-(фенилметил)-3,4-пирролидиндикарбоксилат (СНет. РНагт. Ви11. 1985, 33; 896898) (2,44 г, 8,8 ммоль) растворяли в ТНЕ (100 мл) и охлаждали до 0°С. Порциями добавляли Ь1Л1Н4 (1 г, 26 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение ночи при 60°С. После охлаждения до 0°С добавляли влажный эфир, после которого добавляли воду (1 мл), 15%-ный по массе №ОН (водн.) (1 мл) и опять воду (3 мл). Смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение 15 мин и фильтровали через Целит, получая неочищенный [(цис)-1-(фенилметил)-3,4-пирролидиндиил]диметанол (2,5 г), который применяли непосредственно в следующей реакции. ЖХ-МС: (М+Н)+: 222,3.
Часть В. (цис)-3,4-Пирролидиндиилдиметанол.
К раствору неочищенного [(цис)-1-(фенилметил)-3,4-пирролидиндиил]диметанола (2,5 г) в МеОН (50 мл) добавляли конц. НС1 (0,2 мл), затем катализатор Перлмана (700 мг).
Суспензию, полученную в результате этого, гидрогенизовали в течение 48 ч при 3,4 атм на шейкере Парра, после чего добавляли дополнительные 700 мг катализатора. Гидрогенизация в течение следующих 72 ч при 3,4 атм имела результатом завершение реакции. Удаление катализатора фильтрованием и выпаривание растворителей при пониженном давлении давало (цис)-3,4-пирролидиндиилдиметанол (970 мг, 7,4 ммоль). ЖХ-МС: (М+Н)+: не детектировали.
Часть С. Фенилметил-(цис)-3,4-бис(гидроксиметил)-1 -пирролидинкарбоксилат.
(цис)-3,4-Пирролидиндиилдиметанол (97 0 мг, 7,4 ммоль) растворяли в смеси МеОН (20 мл) и воды (7 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли №ьСО3 (1,96 г, 19 ммоль), затем бензилхлорформиат (1,15 мл, 8,1 ммоль) и раствор, полученный в результате этого, перемешивали в течение 4 ч, поддерживая температуру при 0°С. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления метанола и остававшийся водный раствор дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы промывали раствором соли и сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме. ОФ-ВЭЖХ давала фенилметил-(цис)-3,4-бис(гидроксиметил)-1-пирролидинкарбоксилат (450 мг, 22%, 1,7 ммоль). ЖХМС: (М+Н)+: 266,1.
Часть Ό. Фенилметилтетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5(3Н)-карбоксилат.
К смеси ЭСМ (3 мл) и пиридина (3 мл) добавляли фенилметил-(цис)-3,4-бис(гидроксиметил)-1пирролидинкарбоксилат (250 мг, 0,94 ммоль), затем тозилхлорид (540 мг, 2,8 ммоль) и раствор, полученный в результате этого, кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворители выпаривали и остаток один раз подвергали азеотропной отгонке с гексаном, затем очищали посредством ОФ-ВЭЖХ. Это давало фенилметилтетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5(3Н)-карбоксилат (170 мг, 73%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 248,4.
Часть Е. Гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол.
К дегазированному раствору МеОН (5 мл) добавляли фенилметилтетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5(3Н)-карбоксилат (170 мг, 0,68 ммоль) затем Рб/С (40 мг). Перемешивание в атмосфере водорода в течение 3 ч с последующим отфильтровыванием катализатора и выпариванием растворителя давало гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол (70 мг, 91%). ЖХ-МС: (М+Н)+: Не детектировали.
Часть Е. ((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол5(3Н)-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид.
((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5(3Н)-ил)-
4- пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 451,3.
Пример 100.
[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3В,48)-3-(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-2-этил-
5- фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (Ό1) [(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3В,48)-3-(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-2-этил-
5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя транс-Ы^,4-триметил-3-пирролидинамин (пример 89) вместо азетидина в части А. Хи
- 59 018953 ральная хроматография продукта части В давала единственный энантиомер, защиту с которого снимали согласно части С. Абсолютная стереохимия этого соединения неизвестна, она произвольно присвоена пирролидиновому кольцу в вышеуказанной структуре. ЖХ-МС: (М+Н)+: 480,6.
Пример 101. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38,4К)-3-(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (Ό2) /
—N
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38, 4К)-3-(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-2-этил5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя транс-ЫХ,4-триметил-3-пирролидинамин (пример 89) вместо азетидина в части А. Хиральная хроматография продукта части В давала единственный энантиомер, защиту с которого снимали согласно части С. Абсолютная стереохимия этого соединения неизвестна, она произвольно присвоена пирролидиновому кольцу в вышеуказанной структуре. ЖХ-МС: (М+Н)+: 480,4.
Пример 102. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(транс)-3-(гидроксиметил)-4-метил-1-пирролидинил]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (смесь диастереомеров)
Часть А. Метил-рац-(транс)-4-метил-1-(фенилметил)-3-пирролидинкарбоксилат.
К раствору №(метоксиметил)-Ы-(триметилсилилметил)бензиламина (1,8 мл, 7 ммоль) и метилкротоната (0,62 мл, 5,8 ммоль) в ΩΕ'Μ (25 мл) при 0°С добавляли по каплям раствор трифторуксусной кислоты (0,045 мл, 0,58 ммоль) в ΩΟ'Μ (1 мл). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и разделяли фазы. Водную фазу дважды экстрагировали ΩΟ’Μ и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Это давало неочищенный метил-рац-(транс)-4метил-1-(фенилметил)-3-пирролидинкарбоксилат (1,58 г), который применяли без дальнейшей очистки. ЖХ-МС: (М+Н)+: 234,3.
Часть В. рац-[(1ранс)-4-Метил-3-пирролидинил]метанол.
[(транс)-4-Метил-3-пирролидинил]метанол синтезировали согласно примеру 99, части А и В, применяя метил-рац-(транс)-4-метил-1-(фенилметил)-3-пирролидинкарбоксилат вместо диметил-(цис)-1(фенилметил)-3,4-пирролидиндикарбоксилата в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: Не детектировали.
Часть С. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(транс)-3-(гидроксиметил)-4-метил-1-пирролидинил]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(транс)-3-(гидроксиметил)-4-метил-1-пирролидинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя рац-(транс)-[(3К,4К)-4-метил-3-пирролидинил]метанол вместо пирролидина в части А. Продукт представлял собой смесь диастереомеров. ЖХ-МС: (М+Н)+: 453,3.
Пример 103. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(2-пиридинилметил)амино]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 6-Хлор-5-фтор-2-метил-Ы-(2-пиридинилметил)-4-пиримидинамин.
4,6-Дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (0,2 г, 1,111 ммоль) растворяли в ТНЕ (1 мл). К этому раствору добавляли триэтиламин (0,17 мл, 1,22 ммоль), затем коммерчески доступный (2пиридинилметил)амин (0,11 мл, 1,067 ммоль), который растворяли в ТНЕ (1 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали эфиром. Органические фазы сушили (Μ§8Ο4)) и концентрировали, получая 6-хлор-5-фтор-2-метил-Ы-(2пиридинилметил)-4-пиримидинамин в виде желтого воска (0,2517 г, 90%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 253,3.
Часть В. Гидразон 5-фтор-2-метил-6-[(2-пиридинилметил)амино]-4(1Н)-пиримидинона.
6-Хлор-5-фтор-2-метил-Ы-(2-пиридинилметил)-4-пиримидинамин (0,2517 г, 0,999 ммоль) растворяли в 2 мл ΌΜ8Ο и 1 мл моногидрата гидразина. Реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая гидра
- 60 018953 зон 5-фтор-2-метил-6-[(2-пиридинилметил)амино]-4(1Н)-пиримидинона в виде твердого вещества бежевого цвета (0,0954 г, 39%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 249,3.
Часть С. [(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(2-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
Гидразон 5-фтор-2-метил-6-[(2-пиридинилметил)амино]-4(1Н)-пиримидинона (0,0954 г, 0,3846 ммоль) и (2Я)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (0,141 г, 0,4622 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (3 мл). Добавляли ΝΜΜ (0,13 мл, 1,1824 ммоль), затем НОА1 (0,063 г, 0,4632 ммоль) и ЕЭС (0,088 г, 0,459 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2Я)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(2пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил] [(фенилметил)окси]формамид в виде белого твердого вещества (0,0999 г, 48%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 536,3.
Часть Ό. [(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(2-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(2-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил} гидразино)-3-оксопропил] [(фенилметил)окси]формамид (0,0999 г, 0,1867 ммоль) растворяли в 10 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу азота. Затем добавляли 10% Рб(С) (0,025 г) и содержимое дегазировали и перемешивали в атмосфере водорода в течение 2,75 ч. Затем содержимое дегазировали и фильтровали через Асгоб1кс (СЯ РТЕЕ 0,45 мкм). Фильтрат, полученный в результате этого, концентрировали и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2Я)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-
6-[(2-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид в виде твердого вещества бежевого цвета (0,0231 г, 28%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 446,5.
Пример 104. [(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[(8а8)-гексагидропирроло[1,2-а] пиразин-2(1Н)-ил] -4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил]гидроксиформамид [(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[(8а8)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)ил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя коммерчески доступный (8а8)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин вместо азетидина и ΌΜ8Ο вместо МеОН в части А.
Пример 105. [(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[метил(4-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 5-Фтор-6-гидразино-Ы,2-диметил-Ы-(4-пиридинилметил)-4-пиримидинамин.
4,6-Дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (0,18 г, 0,99 ммоль) растворяли в ΌΜ8Ο (1 мл). К этому раствору добавляли триэтиламин (0,15 мл, 1,08 ммоль), затем коммерчески доступный №метил-1-(4пиридинил)метанамин (0,122 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 ч. Затем добавляли моногидрат гидразина и реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 90 мин. После охлаждения реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 5-фтор-6гидразино-Ы,2-диметил-Ы-(4-пиридинилметил)-4-пиримидинамин (0,130 г, 49%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 263,0.
Часть В. [(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[метил(4-пиридинилметил)амино]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
5-Фтор-6-гидразино-Ы,2-диметил-Ы-(4-пиридинилметил)-4-пиримидинамин (0,130 г, 0,496 ммоль) и диизопропиламиновую соль (2Я)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино] метил}пропановой кислоты (0,238 г, 0,56 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (5 мл). Добавляли ΝΜΜ (0,272 мл, 2,4739 ммоль), затем НОА1 (0,081 г, 0,5955 ммоль) и ЕЭС (0,114 г, 0,5946 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2Я)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[метил(4-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид в виде твердого вещества бежевого цвета (0,0979 г, 36%). ЖХ-МС: (М+2Н)+ = 545,6.
Часть С. [(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[метил(4-пиридинилметил)амино]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[метил(4-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (0,0979 г, 0,1802 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл) и воде (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в
- 61 018953 течение ночи. Летучие вещества выпаривали и материал, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[метил(4-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид в виде твердого вещества бежевого цвета (0,0273 г, 33%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 460,7.
Пример 106. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-(дифторметил)-5-фтор-6-[(8а8)-гексагидропирроло [ 1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил] -4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-(дифторметил)-5-фтор-6-[(8а8)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Н, применяя коммерчески доступный (8а8)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин вместо Νметилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,3.
Пример 107. N-[(2Κ)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид
Часть А. 5-Фтор-4-гидразино-2-метил-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]пиримидин.
4,6-Дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (180 мг, 1 ммоль) растворяли в 1 мл ΌΜ8Ο и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли (1,3-тиазол-2-илметил)амин (124 мг, 1,1 ммоль), затем триэтиламин (150 мкл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение 3 ч, затем добавляли гидразин (1,0 мл) и содержимое нагревали до 60°С в течение 1,5 ч. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 5фтор-4-гидразино-2-метил-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]пиримидин (97 мг, 38%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 255,2.
Часть В. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[( 1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
5-Фтор-4-гидразино-2-метил-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]пиримидин (80 мг, 0,33 ммоль), (2К)-
3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановую кислоту (соль основания Хунига, 140 мг, 0,33 ммоль) и ΗΟΑί (45 мг, 0,33 ммоль) растворяли в 3 мл ΌΜΡ. Добавляли ΝΜΜ (0,1 мл, 0,9 ммоль), затем Ε^С (65 мг, 0,33 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-2(циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (72 мг, 45%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 536,2.
Часть С. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[( 1,3-тиазол-2-илметил)амино] -4-пиримидинил} гидразино) -3 -оксопропил] гидроксиформамид.
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[( 1,3-тиазол-2-илметил)амино] -4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (67 мг, 0,13 ммоль) перемешивали в смеси АсОН с водой (4:1, 5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (30 мг, 51%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 452,1.
Пример 108. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 4-Хлор-6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метилпиримидин.
К 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидину (0,309 г, 1,71 ммоль) и триэтиламину (0,83 мл, 5,98 ммоль) в ΤΗΡ (6,0 мл) добавляли дигидрохлорид (38)-1,3-диметилпиперазина (пример 64) (0,320 г, 1,71 ммоль). Для улучшения растворимости добавляли МеОН (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и к остатку, полученному в результате этого, добавляли эфир, ΤΗΡ и воду. Органические фазы сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая 4-хлор-6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метилпиримидин в виде твердого вещества оранжевого цвета (0,277 г, 63%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 259,3.
Часть В. 4-[(28)-2,4-Диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидин.
- 62 018953
4-Хлор-6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метилпиримидин (0,277 г, 1,07 ммоль), моногидрат гидразина (0,5 мл) и ΌΜ^ (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 7 ч. Очищали посредством ОФВЭЖХ, получая 4-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидин в виде твердого вещества оранжевого цвета (0,118 г, 43%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 255,3.
Часть С. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
(2К)-3-Циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (0,139 г, 0,45 ммоль), 4-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидин (0,118 г, 0,46 ммоль), ΝΜΜ (0,15 мл, 1,38 ммоль), НОА1 (0,063 г, 0,46 ммоль) и ЕЭС (0,088 г, 0,46 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид в виде белого твердого вещества (0,118 г, 47%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 542,7.
Часть Ό. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
Раствор [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (0,118 г, 0,22 ммоль) и Ρ6(0') (0,018 г) в МеОН (10 мл) обрабатывали, как в общей процедуре А, часть С, получая [(2К)-2(циклопентилметил)-3 -(2-{6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид в виде белого твердого вещества (0,089 г, 91%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 452,4.
Пример 109. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил] -5-фтор-2метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
Часть А. 4-Хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метилпиримидин.
К раствору дигидрохлорида (3К)-1,3-диметилпиперазина (пример 63) (5,88 г, 31,4 ммоль) в дихлорметане (126 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (18,11 мл, 104 ммоль) и 4,6-дихлор-5-фтор-2метилпиримидин (5,69 г, 31,4 ммоль). Раствор нагревали при 35°С и перемешивали в течение 3 дней. Раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ^СΜ (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз (100 мл). Водную фазу экстрагировали свежей порцией ΌΟ’Μ (50 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный 4-хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метилпиримидин (9,60 г, выход >100%) в виде коричневого масла, которое применяли без дальнейшей очистки. ЖХ-МС: (М+Н)+: 258,9.
Часть В. 4-[(2К)-2,4-Диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидин.
К раствору 4-хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метилпиримидина (9,6 г, предположительно, 31,4 ммоль) в 1,4-диоксане (126 мл) добавляли моногидрат гидразина (8,5 мл, 17 5 ммоль). Смесь нагревали при 85°С и перемешивали в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ΌΟ'Μ (200 мл) и насыщенным водным раствором №НС.’Оз (100 мл). Водную фазу экстрагировали свежей порцией ΌΟ’Μ (50 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный 4-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидин (8,04 г, выход неочищенного вещества >100%) в виде темно-оранжевого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 254,9.
Часть С. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(2К)-2,4-диметил-1 -пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
К раствору 4-[(2К)-2, 4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-6-гидразино-2-метилпиримидина (8,04 г, предположительно, 31,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (125 мл) добавляли изопропанольный сольват диизопропилэтиламиновой соли (2К)-3 -циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановой кислоты (15,48 г, 31,3 ммоль), Ν-метилморфолин (17,21 мл, 156 ммоль), 1-гидрокси-7азабензотриазол (5,11 г, 37,6 ммоль) и ЕЭС (7,20 г, 37,6 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи, затем разбавляли ЕьО (150 мл) и промывали водой (2x100 мл). Объединенную водную фазу экстрагировали свежей порцией ЕьО (150 мл) и эту органическую фазу промывали водой (75 мл). Общую объединенную водную фазу экстрагировали другой свежей порцией ЕьО (150 мл) и эту органическую фазу промывали водой (75 мл). Объединенную органическую фазу разбавляли ΌΟ'Μ (100 мл) и сушили над безводным №ь8О4. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный [(2К)-2(циклопентилметил)-3 -(2-{6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (15,60 г, 28,8 ммоль, 92% выход) в виде светло
- 63 018953 коричневой пены. ЖХ-МС: (М+Н)+: 541,7.
Часть Ό. [(2В)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{6-[(2В)-2,4-диметил-1 -пиперазинил] -5 -фтор-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
К раствору [(2В)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{6-[(2В)-2,4-диметил-1 -пиперазинил] -5 -фтор-2-метил4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамида (15,60 г, 28,8 ммоль) в метаноле (115 мл) добавляли Ρά/С (50% воды, 3,1 г). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение 2 ч и затем фильтровали через стекловолокнистый фильтр. Затем раствор концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной отгонке с ЕЮАс (100 мл). Твердое вещество, полученное в результате этого, растирали с 70% ЕЮАс в смеси гексанов и собирали вакуумным фильтрованием. Супернатант концентрировали в вакууме и кристаллизовали из смеси ЕЮА со смесью гексанов и твердое вещество объединяли с первой партией материала. Объединенное твердое вещество сушили в течение ночи в высоком вакууме, получая [(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(2В)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (8,15 г, 18,05 ммоль, выход 62,7%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 451,8.
Пример 110. ((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(38,4В)-3-(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид (смесь диастереомеров)
((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(38,4В)-3-(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-5-фтор2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали в виде смеси диастереоизомеров (1:1) согласно общей процедуре С, применяя (транс)-^^4-триметил-3-пирролидинамин (пример 89) вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+498,5.
Пример 111. ((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(8а8)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин2(1Н)-ил] -2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3 -оксопропил)гидроксиформамид
((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(8а8)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный (8аЗ)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+496,2.
Пример 112. №[(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-№гидроксиформамид (диастереомерная смесь)
№[(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-№гидроксиформамид получали в виде смеси диастереомеров согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный (±)-1,4-диазабицикло[4.4.0]декан вместо дигидробромида (18,48)-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А и применяя 1 эквивалент ЭРЕА. ЖХ-МС: (М+Н)+: 498,3.
Пример 113. [(2В)-3-(2-{6-[син-3,4-бис-(Диметиламино)-1-пирролидинил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Фенилметил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат.
К охлажденному до 0°С раствору фенилметил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата (10,30 г, 50,68 ммоль) в Όί,’Μ (250 мл) добавляли т-СРВА (влажный; прибл. 75%; 17,49 г). Раствор перемешивали и подогревали до комнатной температуры в течение ночи. Раствор разбавляли Όί,'Μ и промывали 2 раза
- 64 018953 смесью 10%-ного водного NаΗСО3 и 1н. водного №1ОН (1:1). Органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (40% ЕЮАс в смеси гексанов), получая фенилметил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат (7,90 г, выход 71%) в виде светло-желтого масла.
Часть В. Фенилметил-син-3,4-бис(диметиламино)-1 -пирролидинкарбоксилат.
К раствору фенилметил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (1,0029 г, 4,574 ммоль) в МеОН (4,6 мл) добавляли диметиламин (2,0 М в ТНЕ, 4,6 мл, 9,2 ммоль). Раствор нагревали при 140°С под микроволновым излучением в течение 1 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Раствор концентрировали в вакууме, подвергали азеотропной отгонке с ТНЕ (40 мл) и затем растворяли в ТНЕ (40 мл). К раствору добавляли ОМАР (56 мг, 0,4 58 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,6 мл, 8,96 ммоль) и М8С1 (0,390 мл, 5,039 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч и затем добавляли диметиламин (2,0 М в ТНЕ, 4,6 мл, 9,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 дней и затем разбавляли ЭСМ (100 мл) и промывали 1н. водным №1ОН (20 мл). Органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. К раствору остатка в МеОН (5 мл) добавляли диметиламин (2,0 М в ТНЕ, 4,6 мл, 9,2 ммоль) и раствор нагревали при 140°С в течение 30 мин под микроволновым излучением. Раствор концентрировали в вакууме и сразу же очищали на аппаратуре С118оп для ОФЖХ, получая рацемический фенилметил-син-3,4-бис(диметиламино)-1-пирролидинкарбоксилат (911,4 мг, выход 68%) в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 292,2.
Часть С. ^^№,№-Тетраметил-син-3,4-пирролидиндиамин.
К раствору фенилметил-син-3,4-бис(диметиламино)-1-пирролидинкарбоксилата (911,4 мг, 3,128 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли 10% Рб/С (50% воды, 270 мг). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение 1 ч, затем фильтровали и раствор, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме, получая неочищенный рацемический ^^№,№-тетраметил-син-3,4-пирролидиндиамин (516,0 мг, выход неочищенного вещества >100%) в виде ярко-желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 158,1.
Часть Ό. 1-(2-Хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-Ы,^№,№-тетраметил-син-3,4-пирролидиндиамин.
К раствору 2,4,6-трихлор-5-фторпиримидина (330 мг, 1,638 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,342 мл, 1,963 ммоль) и ^^№,№-тетраметил-син-3, 4-пирролидиндиамин (257,4 мг, 1,637 ммоль). Раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и затем концентрировали в вакууме. К раствору остатка в МеОН (3 мл) добавляли гидразингидрат (0,5 мл). Раствор перемешивали и нагревали при 70°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Раствор сразу же очищали на аппаратуре С118оп для ОФЖХ (8-минутный градиент от 7% МеСN до 30% МеСN в воде), получая первый рацемический 1-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-Ы,^№,№-тетраметил-син3,4-пирролидиндиамин (118,3 мг) в виде твердого вещества оранжевого цвета, затем рацемический гидразон 4-[син-3,4-бис(диметиламино)-1-пирролидинил]-6-хлор-5-фтор-2(1Н)-пиримидинона (194,6 мг, объединенный выход для двух стадий составлял 60%) в виде масла оранжевого цвета.
Часть Е. [(2К)-3-(2-{6-[син-3,4-бис(диметиламино)-1-пирролидинил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
К раствору рацемического 1-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-Ы,^№,№-тетраметилсин-3,4-пирролидиндиамина (116,3 мг, 0,366 ммоль) в ОМЕ (3 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламиновую соль (2К)-3-циклопентил-2-{ [формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановой кислоты (121,2 мг, 0,283 ммоль), Ν-метилморфолин (0,160 мл, 1,455 ммоль), 1-гидрокси-7азабензотриазол (46 мг, 0,337 ммоль) и ЕЭС (65 мг, 0,339 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем сразу же очищали на аппаратуре С118оп для ОФЖХ, получая [(2К)-3-(2-{6-[син-3,4-бис(диметиламино)-1-пирролидинил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (133,4 мг, 78% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 599,4.
Часть Е. [(2К)-3-(2-{6-[син-3,4-бис(Диметиламино)-1-пирролидинил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
Раствор [(2К)-3-(2-{6-[син-3,4-бис(диметиламино)-1-пирролидинил]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] (тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамида (133,4 мг, 0,223 ммоль) в смеси НОАс-Н2О (4:1,5 мл) перемешивали при 30°С в течение 18 ч. Раствор концентрировали в вакууме и разбавляли ЭСМ (100 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 (50 мл) и органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре С118оп и затем кристаллизовали из смеси ЕЮАс с гексанами, получая [(2К)-3-(2-{6-[син-3,4-бис(диметиламино)-1-пирролидинил]-2-хлор-5-фтор4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид в виде светложелтого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 515,2.
Пример 114. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(цис)-3-гидрокси-4-метил-1-пирролидинил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер)
- 65 018953
Часть А. Фенилметил-(транс)-3 -гидрокси-4-метил-1 -пирролидинкарбоксилат.
К перемешиваемой суспензии Си1 (10,2 г, 54 ммоль) в эфире (120 мл) при -10°С добавляли по каплям МеЫ (73 мл, 10 9 ммоль, 1,5 М в эфире), обеспечивая поддержание температуры ниже -5°С. Раствор, полученный в результате этого, перемешивали при -10°С в течение 20 мин и добавляли раствор фенилметил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (пример 113) (5 г, 23 ммоль) в эфире (50 мл), поддерживая температуру ниже -2°С. Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч, после чего ее гасили водой и экстрагировали ЭСМ. Стандартная финальная обработка давала фенилметил(транс)-3-гидрокси-4-метил-1-пирролидинкарбоксилат, который очищали и подвергали хиральной хроматографии, получая два энантиомерно чистых соединения неопределенной абсолютной стереохимии. (Выход Е1 = 1,55 г, выход Е2 = 1,58 г).
Часть В. Фенилметил-(цис)-3-метил-4-{[(4-нитрофенил)карбонил]окси}-1-пирролидинкарбоксилат.
К раствору энантиомерно чистого фенилметил-(транс)-3-гидрокси-4-метил-1-пирролидинкарбоксилата (Е1) (1 г, 4,25 ммоль) в ТНЕ (21 мл) добавляли 4-нитробензойную кислоту (1,42 г, 8,5 ммоль), трифенилфосфин (2,23 г, 8,5 ммоль) и ΌΙΆΌ (1,7 мл, 8,5 ммоль). Раствор, полученный в результате этого, перемешивали в течение ночи. Удаление растворителя при пониженном давлении давало неочищенный продукт, который очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая фенилметил-(цис)-3-метил-4-{[(4-нитрофенил)карбонил]окси}-1-пирролидинкарбоксилат (1,30 г, 79%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 385,0 (одиночный неизвестный энантиомер).
Часть С. (цис)-4-Метил-3-пирролидинол.
М №1ОН (водн.) (13 мл) добавляли по каплям к раствору фенилметил-(цис)-3-метил-4-{[(4-нитрофенил)карбонил]окси}-1-пирролидинкарбоксилата (1,30 г, 3,4 ммоль) в ТНЕ (13 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, давая возможность ледяной бане растаять и принять комнатную температуру. Приблизительно половину реакционного объема удаляли при пониженном давлении и добавляли хлороформ. Разделяли фазы и органическую фазу промывали раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный спирт. Этот материал непосредственно растворяли в дегазированном МеОН и добавляли Рб/С (100 мг). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3,5 ч, катализатор удаляли фильтрованием и растворители удаляли выпариванием при пониженном давлении, получая (цис)-4-метил-3-пирролидинол (390 мг, количественный выход). ЖХ-МС: (М+Н)+: 102,2 (одиночный неизвестный энантиомер).
Часть Ό. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(38,48)-3-гидрокси-4-метил-1-пирролидинил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(цис)-3-гидрокси-4-метил-1-пирролидинил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали в виде одиночного диастереоизомера (стереохимия вокруг пирролидинового кольца присвоена произвольно) согласно общей процедуре А, применяя (цис)-4-метил-3-пирролидинол вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 439,2.
Пример 115. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(48)-4-гидрокси-3,3-диметил-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Гидрохлорид (38)-4,4-диметил-3-пирролидинола.
К раствору (38)-4,4-диметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинола (I. Меб. СЬет. 1992, 35, 4205-4213) (0,7738 г, 3,769 ммоль) в МеОН (38 мл) добавляли 1н. водн. НС1 (3,8 мл, 3,8 ммоль) и 10% Рб/С (50% воды, 230 мг). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение 18 ч и затем фильтровали через шприц с концевым 0,2-мкм фильтром. Раствор, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной отгонке с МеОН (2x50 мл), получая гидрохлорид (38)-4,4-диметил-3пирролидинола (0,5267 г, выход 93%) в виде светло-оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 116,1.
Часть В. (38)-1-(2-Хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-4,4-диметил-3-пирролидинол.
К раствору 2,4,6-трихлор-5-фторпиримидина (0,3362 г, 1,669 ммоль) в ЭСМ (6 мл) добавляли гидрохлорид (38)-4,4-диметил-3-пирролидинола (0,2530 г, 1,691 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,640 мл, 3,674 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. К раствору остатка в ЭМ8О (4 мл) добавляли гидразингидрат (0,6 мл) и раствор перемешивали в течение ночи. После этого раствор сразу же очищали на аппаратуре 61кои для ОФЖХ, получая сначала (38)-1-(2-хлор-5фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-4,4-диметил-3-пирролидинол (0,1464 г, выход 32%) в виде твердого
- 66 018953 вещества оранжевого цвета, ЖХ-МС: (М+Н)+: 276,0, затем гидразон 4-хлор-5-фтор-6-[(48)-4-гидрокси3,3-диметил-1-пирролидинил]-2(1Н)-пиримидинона (0,2149 г, выход 47%) в виде светло-розового твердого вещества.
Часть С. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(48)-4-гидрокси-3,3-диметил-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
К раствору (38)-1-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-4,4-диметил-3-пирролидинола (0,131 г, 0,475 ммоль) в ОМЕ (3 мл) добавляли (2К)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)амино]метил}пропановую кислоту (0,1181 г, 0,395 ммоль), Ν-метилморфолин (0,220 мл, 2,001 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (64 мг, 0,470 ммоль) и ЕЭС (91 мг, 0,475 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем сразу же очищали на аппаратуре ΟίΕοη для ОФЖХ, получая [(2К)-3-(2{2-хлор-5-фтор-6-[(48)-4-гидрокси-3,3-диметил-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (0,1294 г, выход 59%) в виде масла оранжевого цвета. ЖХ-МС: (М+Н)+: 557,3.
Часть Ό. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(48)-4-гидрокси-3,3-диметил-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
Раствор [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(48)-4-гидрокси-3,3-диметил-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамида (0,1294 г, 0,232 ммоль) в смеси НОАс с водой (4:1, 5 мл) нагревали и перемешивали при 30°С в течение ночи. Раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и сразу же очищали на аппаратуре ΟίΕοη для ОФЖХ, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(48)-4-гидрокси-3,3-диметил-1пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (69,1 мг, выход 63%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 473,2.
Пример 116. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(48)-4-гидрокси-3,3-диметил-1-пирролидинил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. (38)-1-(5-Фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-4,4-диметил-3-пирролидинол.
К раствору гидрохлорида (38)-4,4-диметил-3-пирролидинола (пример 115)(0,1370 г, 0,916 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли 4, 6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (0,1646 г, 0,909 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,350 мл, 2,009 ммоль). Раствор нагревали при 120°С под микроволновым излучением в течение 30 мин и затем концентрировали в вакууме. К раствору остатка в ЭМ8О (3 мл) добавляли гидразингидрат (0,5 мл) и раствор нагревали и перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Затем раствор сразу же очищали на аппаратуре ΟίΕοη для ОФЖХ, получая (38)-1-(5-фтор-6-гидразино-2-метил-4пиримидинил)-4,4-диметил-3-пирролидинол (0,1560 г, 67% выход) в виде светло-желтой пены. ЖХ-МС: (М+Н)+: 256,2.
Часть В. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-6-[(48)-4-гидрокси-3,3-диметил-1 -пирролидинил] -2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
К раствору (38)-1-(5-фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-4,4-диметил-3-пирролидинола (0,125 г, 0,490 ммоль) в ОМЕ (3 мл) добавляли (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (0,1246 г, 0,408 ммоль), Ν-метилморфолин (0,225 мл, 2,046 ммоль), 1гидрокси-7-азабензотриазол (67 мг, 0,492 ммоль) и ЕЭС (94 мг, 0,490 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и затем сразу же очищали на аппаратуре ΟίΕοη для ОФЖХ, получая [(2К)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{ 5 -фтор-6-[(48)-4-гидрокси-3,3-диметил-1-пирролидинил] -2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (0,1606 г, выход 73%) в виде масла пурпурного цвета. ЖХ-МС: (М+Н)+: 543,3.
Часть С. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-6-[(48)-4-гидрокси-3,3-диметил-1 -пирролидинил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
К раствору [(2К)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-6-[(48)-4-гидрокси-3,3-диметил-1 -пирролидинил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамида (0,1606 г, 0,296 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 10% Рб/С (50% воды, 48 мг). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение 1 ч и затем фильтровали. Раствор концентрировали в вакууме и остаток кристаллизовали из смеси ЕЮАс с гексанами, получая [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(48)-4-гидрокси-3,3-диметил-1-пирролидинил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (0,1205 г, выход 90%) в виде светло-розового твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 453,3.
Пример 117. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-(фторметил) -4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид
- 67 018953
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-(фторметил)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя дигидрохлорид (3К)-1,3-диметилпиперазина (пример 63) вместо пирролидина и 4,6-дихлор-5фтор-2-(фторметил)пиримидин вместо 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 470,2.
Пример 118. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(3К)-3-(диметиламино)-1-пиперидинил]-5-фтор-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. (3К)-N,N-Диметил-3-пиперидинамин.
a) Коммерчески доступную гидрохлоридную соль (К)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилата (5,0 г, 21,1 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (11,2 г, 52,8 ммоль) и формальдегид (37% в Н2О, 0,5 мл, 63,4 ммоль) растворяли и перемешивали в СН2С12 при 0°С. Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. После этого времени реакционную смесь разбавляли дополнительным СН2С12 (200 мл) и промывали 1н. №1ОН (100 мл). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и выпаривали, получая 1,1-диметилэтил-(3К)-3-(диметиламино)-1-пиперидинкарбоксилат (5,0 г).
b) 1,1-Диметилэтил-(3К)-3-(диметиламино)-1-пиперидинкарбоксилат (5,0 г неочищенный, предположительно, 21,12 ммоль) растворяли и перемешивали в смеси СН2С12 (10 мл) и 4 М НС1 в диоксане (21 мл, 4 экв.), в результате чего образовывался белый осадок. Реакция видимо прекращалась в состоянии приблизительно 70%-ной завершенности и поэтому к реакционной смеси добавляли дополнительно 21 мл 4 М НС1 в диоксане. После 4 ч инкубации при комнатной температуре растворитель выпаривали, получая дигидрохлорид (3К)-N,N-диметил-3-пиперидинамина в виде белого твердого вещества (3,5 г, для двух стадий 89%).
Часть В. [(2К)-3 -(2-{2-Хлор-6-[(3К)-3 -(диметиламино)-1 -пиперидинил] -5-фтор-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(3К)-3-(диметиламино)-1-пиперидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя дигидрохлорид (3К)-N,N-диметил-3-пиперидинамина вместо Ν-метилпиперазина и применяя 2 эквивалента 1)1РЕ.Л в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 486,3.
Пример 119. Ν-[(2Κ)-3-[2-(6-{ [(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил](метил)амино}-5-фтор-2-метил-4пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид
Часть А. 4-[(Метиламино)метил]-1,3-тиазол-2-амин.
4-(Хлорметил)-1,3-тиазол-2-амин (490 мг, 2,65 ммоль) перемешивали в 40%-ном водном метиламине (25 мл) в течение ночи. Реакционную смесь затем выпаривали. Остаток разбавляли смесью дихлорметан/метанол (95:5, 25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем выпаривали, получая 4[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-2-амин, который применяли без очистки. ЖХ-МС: (М+Н)+: 144,0.
Часть В. №[(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил] -6-хлор-5-фтор-2-метил-4-пиримидинамин.
4,6-Дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (480 мг, 2,65 ммоль) растворяли в 20 мл ТНР и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли (4-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-2-амин (2,65 ммоль, теоретический), затем триэтиламин (400 мкл, 2,92 ммоль). Реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение ночи и выпаривали. Остаток перемешивали в воде и твердый осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая N-[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метил]-6-хлор-5-фтор2-метил-4-пиримидинамин (450 мг, 59%), который применяли без дальнейшей очистки. ЖХ-МС: (М+Н)+: 288,1.
Часть С. 6-{ [(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил]амино}-5-фтор-4-гидразино-2-метилпиримидин.
№[(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил]-6-хлор-5-фтор-2-метил-4-пиримидинамин (450 мг, 1,56 ммоль) растворяли в 5 мл ЭМ8О и добавляли 5 мл моногидрата гидразина. Смесь перемешивали в течение ночи
- 68 018953 и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 6-{[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метил]амино}-5-фтор-4гидразино-2-метилпиримидин (125 мг, 28%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 284,1.
Часть Ό. [(2К)-3-[2-(6-{[(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил]амино}-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил) гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
6-{[(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил]амино}-5-фтор-4-гидразино-2-метилпиримидин (125 мг, 0,44 ммоль), (2К)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановую кислоту (130 мг, 0,44 ммоль) и НОА! (65 мг, 0,48 ммоль) растворяли в 4 мл ЭМР. Добавляли NΜΜ (0,15 мл, 1,32 ммоль), затем ЕЭС (96 мг, 0,48 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-3-[2-(6-{[(2-амино-1,3тиазол-4-ил)метил]амино}-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (114 мг, 46%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 565,3.
Часть Е. [(2К)-3-[2-(6-{[(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил]амино}-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил) гидразино] -2 -(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид.
[(2К)-3-[2-(6-{[(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил]амино}-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (114 мг, 0,2 ммоль) в смеси АсОН с водой (4:1, 5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-3-[2-(6-{ [(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метил]амино}-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (18 мг, 18%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 481,2.
Пример 120. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(цис)-3-(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер)
Часть А. (транс)-4-Метил-3-пирролидинол.
Фенилметил-(транс)-3-гидрокси-4-метил-1-пирролидинкарбоксилат (Е1, пример 114, часть А) (100 мг, 0,43 ммоль) и 10% Рб/С (20 мг) суспендировали в метаноле (7 мл) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 19 ч. После отфильтровывания катализатора и выпаривания растворителя получали (транс)-4-метил-3-пирролидинол (одиночный неизвестный энантиомер).
Часть В. 1,1-Диметилэтил-(транс)-3-{[(4-хлорфенил)сульфонил]окси}-4-метил-1-пирролидинкарбоксилат.
К раствору (транс)-4-метил-3-пирролидинола (одиночный неизвестный энантиомер) (707 мг, 7 ммоль) в смеси МеОН (10 мл), ЭСМ (10 мл) и насыщенного водного карбоната калия (20 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,84 г, 8,42 ммоль) и раствор, полученный в результате этого, перемешивали в течение ночи. Добавляли воду, затем хлороформ и разделяли фазы. Органический слой промывали раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме, получая неочищенный Вос-защищенный спирт (1,37 г). Это вещество непосредственно растворяли в пиридине (10 мл) и добавляли п-толуолсульфонилхлорид (2,1 г, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, охлаждали до 0°С и добавляли 1 М НС1. После перемешивания в течение 10 мин при пониженной температуре добавляли хлороформ и разделяли фазы. Водную фазу дважды экстрагировали хлороформом и объединенные органические фазы промывали раствором соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Это давало 1,1-диметилэтил-(транс)-3-{[(4-хлорфенил)сульфонил]окси}-4-метил-1-пирролидинкарбоксилат. ЖХ-МС: (М+№1)': 378,1 (одиночный неизвестный энантиомер).
Часть С. 1,1-Диметилэтил-(цис)-3-амино-4-метил-1-пирролидинкарбоксилат.
К перемешиваемому раствору 1,1-диметилэтил-(транс)-3-{[(4-хлорфенил)сульфонил]окси}-4метил-1-пирролидинкарбоксилата (2,3 г, 6,5 ммоль) в ЭМР (23 мл) добавляли №ιΝ3 (4,2 г, 65 ммоль). Раствор, полученный в результате этого, перемешивали при 60°С до тех пор, пока ЖХ-МС не показывала, что реакция завершена. После охлаждения до КТ реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить нерастворимый осадок, и растворитель удаляли в вакууме. Оставшийся материал растворяли в ЕЮАс, промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, получая 1,26 г неочищенного промежуточного соединения. Этот неочищенный азид сразу же растворяли в дегазированном МеОН (20 мл) и добавляли 10% Рб/С (126 мг). Суспензию, полученную в результате этого, перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи, после чего катализатор удаляли фильтрованием и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Это давало 1,1-диметилэтил-(цис)-3-амино-4-метил-1пирролидинкарбоксилат (1,02 г, 70%). ЖХ-МС: (М-'Вн1)': 145,1 (одиночный неизвестный энантиомер).
Часть Ό. (цис)-Н,^4-Триметил-3-пирролидинамин -НС1.
- 69 018953
1,1-Диметилэтил-(цис)-3-амино-4-метил-1-пирролидинкарбоксилат (1,0 г, 5,0 ммоль) растворяли в ТНЕ (25 мл) и добавляли формальдегид (4,1 мл, 50 ммоль, 37% в воде). Смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение 40 мин и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (14,8 г, 50,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч и затем гасили, добавляя 1 М №ОН (водн.). Добавляли эфир и разделяли фазы. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали, получая в качестве промежуточного соединения диметилированный амин (1,65 г). Это вещество растворяли в НС1 (10 мл, 40 ммоль, 4М в диоксане) и перемешивали в течение ночи. После отгонки растворителя и избытка кислоты получали (цис)-^^4-триметил-3-пирролидинамин-НС1 (1,42 г). (одиночный неизвестный энантиомер).
Часть Е. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3К,4К)-3-(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали как одиночный неизвестный диастереоизомер согласно общей процедуре В, применяя (цис)-НН4-триметил-3пирролидинамин-НС1 вместо азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 480,3.
Пример 121. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(3 8)-3,4-диметил-1 -пиперазинил] -5 -фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-(метилтио)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя (28)-1,2-диметилпиперазин (пример 40) вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 484,4.
Пример 122. [(2К)-3 -(2-{2-Хлор-6-[(цис)-3 -(диметиламино)-4-метил-1 -пирролидинил] -5 -фтор-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер) /
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(цис)-3-(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали как одиночный неизвестный диастереоизомер согласно общей процедуре Ό, применяя энантиомерно чистый (ρπο)-Ν,Ν,4триметил-3-пирролидинамин (пример 120) вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 486,1/483,3.
Пример 123. №[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-№гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер)
Часть А. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил] гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил] [(фенилметил)окси]формамид (диастереомер 1).
[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (диастереомерную смесь) получали согласно части А и части В общей процедуры С, применяя коммерчески доступный (±)-1,4диазабицикло[4.4.0]декан вместо дигидробромида (18,48)-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил] гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (диастереомер 1) отделяли посредством хиральной хроматографии (СЫга1рак АЭ-Н 21,2x250 мм). ЖХ-МС: (М+Н)+: 588,3.
Часть В. №[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-№гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер).
№[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-№гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер) получали согласно части С общей процедуры С, применяя [(2К)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(октагидро2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (диастереомер 1) вместо [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(18,48)-5-метил-2,5
- 70 018953 диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил] -4 -пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] [(фенилметил)окси]формамида в части С. ЖХ-МС: (М+Н)+: 498,3.
Пример 124. №[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер)
Часть А. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил] гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил] [(фенилметил)окси]формамид (диастереомер 2).
[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (диастереомерную смесь) получали согласно части А и части В Общей процедуры С, применяя коммерчески доступный (±)-1,4диазабицикло[4.4.0]декан вместо дигидробромида (18,48)-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А. [(2К)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (диастереомер 2) отделяли посредством хиральной хроматографии (СЫга1рак АЭ-Н 21,2x250 мм). ЖХ-МС: (М+Н)+: 588,3.
Часть В. №[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер).
№[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер) получали согласно части С общей процедуры С, применяя [(2К)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(октагидро-2Нпиридо [1,2-а] пиразин-2-ил) -4-пиримидинил] гидразино } -2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] [(фенилметил)окси]формамид (диастереомер 2) вместо [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(18,48)-5-метил-2,5диазабицикло [2.2.1] гепт-2-ил] -4 -пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] [(фенилметил)окси]формамида в части С. ЖХ-МС: (М+Н)+: 498,3.
Пример 125. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(3К)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(3К)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-(метилтио)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя (2К)-1,2-диметилпиперазин (пример 39) вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 484,5.
Пример 126. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2(фторметил)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-(фторметил)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя дигидрохлорид (38)-1,3-диметилпиперазина (пример 40) вместо пирролидина и 4,6-дихлор-5фтор-2-(фторметил)пиримидин вместо 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 470,2.
Пример 127. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(циклопропиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(циклопропиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя коммерчески доступный циклопропиламин вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 415,2.
Пример 128. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(7-гидрокси-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил)-2
- 71 018953 метил-4 -пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид
Часть А. Этил-1-ацетилциклопропанкарбоксилат.
К перемешиваемому раствору этил-3-оксобутаноата (10 мл, 7 8,45 ммоль) и 1,2-дибромэтана (6,5 мл, 78,45 ммоль) в 150 мл ЭМР добавляли карбонат калия (22,7 г, 164,74 ммоль). Реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Раствор разбавляли 300 мл воды. Продукт экстрагировали в диэтиловый эфир (2x200 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (1x1000 мл) и сушили (Мд8О4). Фильтрование и отгонка эфира при атмосферном давлении предоставляли неочищенный продукт, который перегоняли при пониженном давлении (10 мБар), получая этил-1-ацетилциклопропанкарбоксилат (6,4273 г, 52%). ЖХ-МС: (М+Н)+: не детектировали.
Часть В. 5-(Фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-4,7-дион.
Этил-1-ацетилциклопропанкарбоксилат (6,4273 г, 41,153 ммоль) растворяли в 46 мл ЕХОН. К этому раствору медленно добавляли бром (2,32 мл, 45,2683 ммоль). Реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в 46 мл ЕХОН и смесь охлаждали до 0°С на бане с ледяной водой. К этому раствору медленно добавляли бензиламин (11,2 мл 102,8825 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме досуха. Остаток растворяли в СН2С12 (200 мл) и 1н. водн. НС1 (100 мл). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали СН2С12 (100 мл), объединенную органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка посредством хроматографии на силикагеле с применением смеси гексана с ЕХОАс (60:40) в качестве элюирующей системы предоставляла 5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-4,7-дион (2,4283 г 27%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. ЖХ-МС: (М+Н)+: не детектировали.
Часть С. 5-(Фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ол.
5-(Фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-4,7-дион (997,4 мг, 4,63 ммоль) растворяли в 46 мл ТНР и порциями при перемешивании добавляли Ь1А1Н4 (997 мг). Смесь нагревали до 65°С в течение 5 ч, затем охлаждали до 0°С. Реакцию гасили №ь8О4-Н;О и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Содержимое фильтровали через целит и слой целита промывали ЕХОАс. Слой Целита с фильтра суспендировали в ЕХОАс (200 мл) и кипятили в течение 5 мин. Суспензию фильтровали и объединенные органические фильтраты затем концентрировали в вакууме, получая 5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ол (983 мг, >100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 204,1
Часть Ό. Гидрохлорид 5-азаспиро[2.4]гептан-7-ола.
5-(Фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ол (предположительно, 941,9 мг, 4,63 ммоль) растворяли в 4,6 мл растворе 1н. водной НС1 в 40 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (280 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали на ночь в атмосферу водорода. Затем содержимое дегазировали и фильтровали через целит и слой целита промывали МеОН. Фильтрат, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной отгонке с МеОН (3 x40 мл), что предоставляло чистый гидрохлорид 5-азаспиро[2.4]гептан-7-ола (685 мг, 99%). ЖХ-МС: (М+Н)+: не детектировали.
Часть Е. 5-(5-Фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ол.
4,6-Дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (110 мг, 0,636 ммоль) растворяли в 3 мл МеОН, затем добавляли гидрохлорид 5-азаспиро[2.4]гептан-7-ола (685 мг, 0,668 ммоль), после которого добавляли 01РЕА (243 мкл, 1,4 ммоль). Реакционную смесь, полученную в результате этого, обрабатывали микроволновым излучением при 120°С в течение 30 мин, концентрировали, удаляя летучие вещества в вакууме, и остаток растворяли в смеси ЭМ8О (4 мл) и МеОН (1 мл). Затем добавляли моногидрат гидразина (600 мкл) и содержимое нагревали до 60°С в течение ночи. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 5-(5-фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ол (82 мг, 51%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 254.
Часть Р. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(7-гидрокси-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил)-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
5-(5-Фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ол (82 мг, 0,324 ммоль), (2К)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановую кислоту (115 мг, 0,27 ммоль) и НОАХ (44 мг, 0,324 ммоль) растворяли в 2 мл ЭМЕ. Добавляли ЯММ (0,089 мл, 0,81 ммоль), затем ЕЭС (62 мг, 0,324 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5фтор-6-[(78)-7-гидрокси-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил] (тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (91 мг, 63%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 535,3.
- 72 018953
Часть С. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(7-гидрокси-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил)-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид.
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(78)-7-гидрокси-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (91 мг, 0,202 ммоль) растворяли в смеси АсОН/Н2О (4:1, 10 мл) и перемешивали при КТ до тех пор, пока ЖХ-МС не показала завершение снятия защиты (в течение ночи). Реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(7-гидрокси-5азаспиро[2.4]гепт-5-ил)-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид (25 мг, 27%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 451,2.
Пример 129. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (смесь диастереомеров)
Часть А. Гидрохлорид (3К)-4,4-диметил-3-пирролидинола.
К раствору (3К)-4,4-диметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинола (1. Меб. СНет. 1992, 35, 42054213)(1,8634 г, 9,076 ммоль) в МеОН (45 мл) добавляли 1н. водн. НС1 (9,1 мл, 9,1 ммоль) и 10% Рб/С (50% воды, 375 мг). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение 2 дней и затем фильтровали. Раствор концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной отгонке с МеОН (4x20 мл), получая гидрохлорид (3К)-4,4-диметил-3-пирролидинола (1,2654 г, 93% выход) в виде твердого вещества янтарного цвета. ЖХ-МС: (М+Н)+: 116,1.
Часть В. Фенилметил-(4К) -4 -гидрокси-3,3 -диметил-1 -пирролидинкарбоксилат.
К смеси гидрохлорида (3К)-4,4-диметил-3-пирролидинола (0,9920 г, 6,630 ммоль) в смеси ЭСМ с 1н. водн. №1ОН (1:1, 33 мл) добавляли бензилхлорформиат (0,994 мл, 6,963 ммоль). Смесь интенсивно перемешивали в течение ночи и затем разбавляли ЭСМ (100 мл). Фазы экстрагировали и органическую фазу сушили над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Затем остаток очищали хроматографией на силикагеле (40% ЕЮАс в смеси гексанов), получая фенилметил-(4К)-4-гидрокси-3,3диметил-1-пирролидинкарбоксилат (1,4654 г, выход 89%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 250,1.
Часть С. Фенилметил-3,3-диметил-4-оксо-1-пирролидинкарбоксилат.
К раствору фенилметил-(4К)-4-гидрокси-3,3-диметил-1-пирролидинкарбоксилата (1,4088 г, 5,651 ммоль) в ΜеСN (50 мл) добавляли Ν-метилморфолин-Ы-оксид (0,861 г, 7,350 ммоль) и перрутенат тетраΝ-пропиламмония (0,099 г, 0,282 ммоль). Раствор перемешивали в течение 90 мин, концентрировали в вакууме и сразу же очищали хроматографией на силикагеле (20% ЕЮАс в смеси гексанов), получая фенилметил-3,3-диметил-4-оксо-1-пирролидинкарбоксилат (1,1321 г, 79%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: (М+Να)': 270,4.
Часть Ό. Фенилметил-(42) -3,3 -диметил-4-[(метилокси)имино] -1 -пирролидинкарбоксилат.
К раствору фенилметил-3-диметил-4-оксо-1-пирролидинкарбоксилата (0,9135 г, 3,694 ммоль) в МеОН (37 мл) добавляли ацетат натрия (0,606 г, 7,387 ммоль) и гидрохлорид 0-метилгидроксиламина (0,620 г, 7,397 ммоль). Раствор перемешивали в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ЭСМ (100 мл), водой (5 мл) и насыщенным водным раствором NаΗСО3 (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая фенилметил-(42)-3,3-диметил-4-[(метилокси)имино]-1-пирролидинкарбоксилат (0,9124 г, выход 8 9%) в виде бледно-желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 277,0.
Часть Е. Фенилметил-4-амино-3,3-диметил-1-пирролидинкарбоксилат.
К раствору фенилметил-(42)-3,3-диметил-4-[(метилокси)имино]-1-пирролидинкарбоксилата (0,7126 г, 2,579 ммоль) в ТНЕ (26 мл) добавляли комплекс боран-ТНЕ (1,0 М в ТНЕ, 5,2 мл, 5,2 ммоль). Раствор нагревали при 50°С и перемешивали в течение 2 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и гасили, добавляя 6н. водн. №1ОН (2 мл). Смесь разбавляли раствором соли и экстрагировали ЕьО (3 х100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. К раствору остатка в МеОН (20 мл) добавляли 50% водн. ЫН2ОН (5 мл) и раствор нагревали и перемешивали при 60°С в течение ночи. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ЭСМ (200 мл) и 1н. водн. №ЮН (50 мл) и органическую фазу сушили над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая рацемический фенилметил-4-амино-3,3-диметил-1-пирролидинкарбоксилат (0,5899 г, выход 92%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 249,1.
Часть Е. Фенилметил-4-(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинкарбоксилат.
Раствор рацемического фенилметил-4-амино-3,3-диметил-1-пирролидинкарбоксилата (0,5899 г, 2,376 ммоль) в муравьиной кислоте (5 мл) и формалине (5 мл) нагревали и перемешивали при 100°С в
- 73 018953 течение 2 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и доводили до рН 14, добавляя 6 н. водн. №1ОН. Затем смесь экстрагировали ЕьО (2x100 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Наблюдали присутствие двух фаз; порцию, растворимую в МеОН, собирали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный рацемический фенилметил-4-(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинкарбоксилат (0,6862 г, выход неочищенного вещества >100%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 277,2.
Часть С. N,N,4,4-Тетраметил-3-пирролидинамин.
К раствору рацемического фенилметил-4-(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинкарбоксилата (предположительно, 0,6565 г, 2,376 ммоль) в МеОН добавляли 10% Рб/С (50% воды, 195 мг). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение 1 ч и затем фильтровали. Раствор концентрировали в вакууме, получая рацемический N,N,4,4-теΊраметил-3-пирролидинамин (0,3479 г, количественный выход) в виде почти бесцветного масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 143,1.
Часть Н. 1-(5-Фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-N,N,4,4-тетраметил-3-пирролидинамин.
К раствору N,N,4,4-тетраметил-3-пирролидинамина (0,0918 г, 0,645 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (0,1088 г, 0,601 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,130 мл, 0,746 ммоль). Раствор нагревали при 120°С под микроволновым излучением и перемешивали в течение 30 мин. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. К раствору остатка в смеси ИМЗО-МеОН (4:1, 5 мл) добавляли гидразингидрат (0,5 мл). Раствор нагревали и перемешивали при 65°С в течение ночи. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЭСМ (50 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (20 мл) и органическую фазу сушили над безводным №28О4. фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре С1кои, получая рацемический 1-(5-фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-N,N,4,4-тетраметил-3-пирролидинамин (0,0617 г, 36%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 283,2.
Часть I. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинил] -5 фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
К раствору рацемического 1-(5-фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-N,N,4,4-тетраметил-3пирролидинамина (0,0617 г, 0,219 ммоль) в ОМЕ (3 мл) добавляли (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (0,0637 г, 0,209 ммоль), Ν-метилморфолин (0,120 мл, 1,091 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (34 мг, 0,250 ммоль) и ЕЭС (48 мг, 0,250 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем сразу же очищали на аппаратуре СПкои для ОФЖХ, получая [(2К)2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (0,0775 г, 65% выход, смесь диастереомеров) в виде бледно-желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 570,3.
Часть 1. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинил] -5 фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
К раствору [(2К)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1 -пирролидинил] -
5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил] [(фенилметил)окси]формамида (0,0775 г, 0,136 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 10% Рб/С (50% воды, 2 3 мг). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение 1 ч и затем фильтровали. Раствор концентрировали в вакууме и остаток кристаллизовали из смеси ЕЮАс с гексанами, получая [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[4-(диметиламино)-3,3диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (0,0566 г, выход 87%, смесь диастереомеров) в виде светло-серого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 480,1.
Пример 130. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(7-гидрокси-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил)-4-пиримидинил] гидразино } -2 -(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид (смесь диастереомеров)
НО'
Часть А. 5 -(2-Хлор-5 -фтор-6-гидразино-4 -пиримидинил) -5 -азаспиро [2.4] гептан-7 -ол.
К раствору 2,4,6-трихлор-5-фторпиримидина (611 мг, 3,036 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавляли И1РЕА (1,163 мл, 6,679 ммоль), затем гидрохлорид 5-азаспиро[2.4]гептан-7-ола (пример 128) (477 мг, 3,188 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре. Спустя 1 ч смесь концентрировали, удаляя летучие вещества в вакууме, и остаток растворяли в смеси ИМ8О (4 мл) и МеОН (1 мл). Добавляли моногидрат гидразина (3,055 мл) и содержимое перемешивали при КТ в течение ночи. Избыток гидразина удаляли в вакууме и оставшийся раствор очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая, предположительно, 5-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ол (первый элюент, 167 мг), а также, предположительно, 6-хлор-5-фтор-2-гидразино-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиримидин (второй элюент, 312 мг). ЖХ-МС: (М+Н)+: 274,0.
Часть В. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(7-гидрокси-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил)-4-пиримидинил]гидра
- 74 018953 зино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
5-(2-Хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-ол (167 мг 0,610 ммоль), (2В)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановую кислоту (217 мг, 0,508 ммоль) и НОА1 (83 мг, 0,610 ммоль) растворяли в 5 мл ЭМБ. Добавляли ИММ (0,167 мл, 1,525 ммоль), затем БОС (117 мг, 0,6101 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2{5-фтор-6-[(78)-7-гидрокси-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (223 мг, 79%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 555,3.
Часть С. [(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(7-гидрокси-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(78)-7-гидрокси-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (223 мг, 0,401 ммоль) растворяли в смеси АсОН/Н2О (20 мл, 4:1) и перемешивали при КТ до тех пор, пока ЖХ-МС не показала завершение снятия защиты (в течение ночи). Реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(7-гидрокси-5азаспиро [2.4] гепт-5 -ил)-4 -пиримидинил] гидразино } -2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид (14 мг, 7%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 471,1.
Пример 131. ((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид ((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя (38)-1,3-диметилпиперазин (пример 64) вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 484,4.
Пример 132. ((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(3В)-3-(диметиламино)-1-пиперидинил]-5-фтор2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид ((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[(3В)-3-(диметиламино)-1-пиперидинил]-5-фтор-2-(метилтио)4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя (3В)-N,N-диметил-3-пиперидинамин (пример 118) вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 498,5.
Пример 133. [(2В)-3 -(2-{2-Хлор-6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1 -пирролидинил] -5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (смесь диастереомеров)
Часть А. 1-(2-Хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-N,N,4,4-тетраметил-3-пирролидинамин.
К раствору рацемического N,N,4,4-теΊраметил-3-пирролидинамина (0,162 9 г, 1,145 ммоль, полученному согласно примеру 129) в ЭСМ (4 мл) добавляли 2,4,6-трихлор-5-фторпиримидин (0,2219 г, 1,102 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,230 мл, 1,320 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. К раствору остатка в смеси ЭМ8О-МеОН (4:1, 5 мл) добавляли гидразингидрат (0,5 мл) и раствор перемешивали в течение ночи. Раствор разбавляли ЭСМ (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором NаНСОз (20 мл). Органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре Сбкоп, получая сначала рацемический 1-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4пиримидинил)-N,N,4,4-тетраметил-3-пирролидинамин (0,0546 г, 16% выход) в виде желто-оранжевого масла, ЖХ-МС: (М+Н)+: 303,1, затем рацемический гидразон 4-хлор-6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1пирролидинил]-5-фтор-2(1Н)-пиримидинона (0,0859 г, 26% выход) в виде желто-оранжевого масла. Часть В: [(2В)-3 -(2-{2-Хлор-6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1 -пирролидинил] -5-фтор-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
К раствору рацемического 1-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-N,N,4,4-тетраметил-3
- 75 018953 пирролидинамина (0,054 6 г, 0,180 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламиновую соль (2К)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановой кислоты, (71,1 мг, 0,166 ммоль), Ν-метилморфолин (0,100 мл, 0,910 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (27 мг, 0,198 ммоль) и Ε^С (38 мг, 0,198 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем сразу же очищали на аппаратуре Οίίκοη для ОФЖХ, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро2Н-пиран-2-илокси)формамид (0,0681 г, выход 70%, смесь диастереомеров) в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 584,4.
Часть С. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
Раствор [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамида (0,0681 г, 0,117 ммоль) в смеси НОАс с водой (4:1, 5 мл) перемешивали в течение 56 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в □С./П (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз (30 мл) и органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре Οίίκοη и кристаллизовали из смеси ΕΏΑο с гексанами, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (0,0300 г, выход 51%, смесь диастереомеров) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,3.
Пример 134. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-(метилтио)-6-(октагидро-2(1Н)-изохинолинил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид (смесь диастереомеров) ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-(метилтио)-6-(октагидро-2(1Н)-изохинолинил)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный декагидроизохинолин вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХМС: (М+Н)+ 510,5.
Пример 135. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2этил-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (смесь диастереомеров)
Часть А. 5-(2-Этил-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-N,N-диметил-5-азаспиро[2.4]гептан-7амин.
К раствору рацемического дигидрохлорида N,N-диметил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амина (0,163 г, 0,765 ммоль, полученного согласно процедурам примера 136) в МеОН (3 мл) добавляли 4,6-дихлор-2этил-5-фторпиримидин (0,1358 г, 0,696 ммоль). Раствор нагревали при 120°С под микроволновым излучением в течение 30 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ^Μ8Ο-ΜеΟΗ (3:1, 4 мл) и добавляли гидразингидрат (0,5 мл). Раствор нагревали и перемешивали при 50 °С в течение 3 дней. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ОС/Л (100 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз (20 мл) и водную фазу экстрагировали обратно свежей порцией ОС/И (50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4. фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре Οίίδοη, получая рацемический 5-(2-этил-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-N,N-диметил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амин (0,0818 г, выход 40%) в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 295,2.
Часть В. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-этил5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид.
К раствору рацемического 5-(2-этил-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-N,N-диметил-5-азаспиро [2.4]гептан-7-амина (0,0818 г, 0,278 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) добавляли (2К)-3-циклопентил-2-({формил [(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (0,0778 г, 0,255 ммоль), Ν-метилморфолин (0,140 мл, 1,273 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (42 мг, 0,309 ммоль) и Ε^С (59 мг, 0,308 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем сразу же очищали на аппаратуре Οίίκοη для ОФЖХ, получая [(2К)2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (0,1058 г, выход 71%, смесь диастереомеров) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 582,3.
Часть С. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-этил
- 76 018953
5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
К раствору [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2этил-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамида (0,1058 г, 0,182 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 10% Рб/С (50% воды, 32 мг). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение 1 ч и затем фильтровали. Раствор концентрировали в вакууме и остаток подвергали азеотропной отгонке с Е1ОЛс и кристаллизовали из смеси Е1ОЛс с гексанами, получая [(2К)-2-(циклопентилметил)-3(2-{6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (0,0795 г, выход 89%, смесь диастереомеров) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 492,3.
Пример 136. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (смесь диастереомеров)
Часть А. Этил-1-ацетилциклопропанкарбоксилат.
К раствору этил-3-оксобутаноата (10,0 г, 76,84 ммоль) в ЭМЕ (150 мл) добавляли карбонат калия (22,30 г, 161,3 ммоль) и 1,2-дибромэтан (6,62 мл, 76,82 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 дней и затем фильтровали. Раствор разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали Е(2О (2х200 мл). Объединенную органическую фазу промывали свежей порцией воды (100 мл), сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали вакуумной перегонке при ~10 мБар и собирали фракцию, кипящую при 100°С, получая этил-1-ацетилциклопропанкарбоксилат (7,6482 г, 64%) в виде бесцветного масла.
Часть В. 5-(Фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-4,7-дион.
К раствору этил-1-ацетилциклопропанкарбоксилата (7,6482 г, 48,97 ммоль) в Е(ОН (54 мл) медленно из шприца добавляли бром (2,76 мл, 53,87 ммоль). Оранжевый раствор перемешивали в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. К охлажденному до 0°С раствору остатка в Е(ОН (54 мл) медленно из шприца добавляли бензиламин (13,4 мл, 122,7 ммоль) и смесь перемешивали и подогревали до комнатной температуры в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и распределяли между ЭСМ (200 мл) и 1н. водн. НС1 (100 мл). Водную фазу экстрагировали свежей порцией ЭСМ (100 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (40% Е1ОЛс в смеси гексанов), получая 5-(фенилметил)-5азаспиро[2.4]гептан-4,7-дион (2,7842 г, 26%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 216,1.
Часть С. 7-(О-метилоксим)(7Ζ)-5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-4,7-диона.
К раствору 5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-4,7-диона (2,7802 г, 12,92 ммоль) в МеОН (65 мл) добавляли ацетат натрия (2,12 г, 25,8 ммоль) и гидрохлорид О-метилгидроксиламина (2,16 г, 25,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и затем разбавляли ЭСМ (100 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз и органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный 7-(О-метилоксим)(7Ζ)-5-(фенилметил)-5-азаспиро [2.4]гептан-4,7-диона (3,4094 г, выход неочищенного вещества >100%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 245,1.
Часть Ό. 5-(Фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амин.
К раствору 7-(О-метилоксима)(7Ζ)-5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-4,7-диона (предположительно, 3,1553 г, 12,92 ммоль) в ТНЕ (130 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,58 г, 41,63 ммоль). Смесь нагревали и перемешивали при 65 °С в течение 3ч. Затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли №28О4 · 10Н2О. Смесь перемешивали в течение ночи и затем добавляли 1н. водн. №1ОН (6 мл). Смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин и затем экстрагировали ЭСМ (3х50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая рацемический неочищенный 5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амин (2,5355 г, выход для двух стадий 97%) в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 203,1.
Часть Е. N,N-Диметил-5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4] гептан-7-амин.
Раствор рацемического 5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амина (2,5355 г, 12,53 ммоль) в муравьиной кислоте (20 мл) и формалине (20 мл) нагревали и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Затем раствор охлаждали до 0°С и доводили до рН 14, добавляя 6н. водн. №1ОН. Суспензию, полученную в результате этого, экстрагировали Е(2О (2х200 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №ь8О4. Смесь фильтровали и раствор концентрировали в вакууме. Затем порцию, растворимую в МеОН, очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре Сбзоп, получая рацемический К,К-диметил-5(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амин (1,7643 г, 61%) в виде масла оранжевого цвета. ЖХ-МС: (М+Н)+: 231,1.
Часть Е. Дигидрохлорид N,N-диметил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амина.
- 77 018953
К раствору рацемического ^№диметил-5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амина (0,8015 г, 3,479 ммоль) в МеОН (18 мл) добавляли 1н. водн. НС1 (6,96 мл, 6,96 ммоль) и 10% Рб/С (50% воды, 160 мг). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение ночи и затем фильтровали. Раствор концентрировали в вакууме, получая неочищенный рацемический дигидрохлорид ^№диметил-5-азаспиро [2.4]гептан-7-амина (0,8060 г, выход неочищенного вещества >100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 141,1.
Часть С. 5-(2-Хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-Н,№диметил-5-азаспиро[2.4]гептан-7амин.
К смеси рацемического дигидрохлорида ^№диметил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амина (0,4585 г, 2,151 ммоль) в ЭСМ (8 мл) добавляли 2,4,6-трихлор-5-фторпиримидин (0,3234 г, 1,606 ммоль) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (1,25 мл, 7,18 ммоль). Раствор перемешивали в течение 3 ч и затем концентрировали в вакууме. К раствору остатка в смеси ЭМ8О-МеОН (3:1) добавляли гидразингидрат (1 мл) и раствор перемешивали в течение 3 дней и затем разбавляли ЭСМ (100 мл). Смесь промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз (20 мл) и водную фазу экстрагировали свежей порцией ЭСМ (50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4 и фильтровали. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре 61кои, получая сначала рацемический 5(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-Н,№диметил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амин (0,0968 г, выход 20%) в виде масла оранжевого цвета, ЖХ-МС: (М+Н)+: 301,1, затем рацемический гидразон 4-хлор-
6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-5-фтор-2(1Н)-пиримидинона (0,1990 г, 41%) в виде оранжевого пенообразного вещества.
Часть Н. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
К раствору рацемического 5-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-Ы,№диметил-5-азаспиро [2.4]гептан-7-амина (0,0968 г, 0,322 ммоль) в ЭМЕ (3 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламиновую соль (2К)-3-циклопентил-2-{ [формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановой кислоты, (122,1 мг, 0,285 ммоль), Ν-метилморфолин (0,160 мл, 1,455 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (47 мг, 0,345 ммоль) и ЕЭС (66 мг, 0,344 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем сразу же очищали на аппаратуре Сйкои для ОФЖХ, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4] гепт-5-ил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (0,0961 г, 58%, смесь диастереомеров) в виде светло-пурпурного масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 582,3.
Часть I. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-5-фтор-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
Раствор [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-5-фтор-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамида (0,0961 г, 0,165 ммоль) в смеси НОАс с водой (4:1, 5 мл) перемешивали в течение 3 дней. Раствор концентрировали в вакууме и разбавляли ЭСМ (100 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором NаНСΟз (25 мл) и органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре С1кои и желаемые фракции концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной отгонке сначала с МеОН и затем с ЕЮАс. Остаток кристаллизовали из смеси ЕЮАс с гексанами, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (0,0469 г, 57%, смесь диастереомеров) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 498,1.
Пример 137. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[метил(4-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 2,6-Дихлор-5-фтор-Н-метил-И-(4-пиридинилметил)-4-пиримидинамин.
Коммерчески доступный №метил-1-(4-пиридинил)метанамин (0,305 г, 2,5 ммоль) растворяли в ТНЕ (5 мл). К этому раствору добавляли триэтиламин (0,38 мл, 2,73 ммоль), затем 2,4,6-трихлор-5фторпиримидин (0,5 г, 2,5 ммоль), который растворяли в ТНЕ (5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, затем экстрагировали эфиром. Органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали. Материал, полученный в результате этого, очищали фильтрованием через силикагель со смесью растворителей (5% МеОН и 95% ЭСМ) в качестве подвижной фазы, получая 2,6-дихлор-5-фтор-Н-метил-Н-(4-пиридинилметил)-4-пиримидинамин в виде маслянистого твердого вещества коричневого цвета (0,3516 г, 49%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 287,0.
Часть В. 2 -Хлор -5 -фтор-6 -гидразино -Ν-метил-И-(4 -пиридинилметил) -4 -пиримидинамин.
2,6-Дихлор-5-фтор-Н-метил-Н-(4-пиридинилметил)-4-пиримидинамин (0,3516 г, 1,23 ммоль) растворяли в 5 мл ЭМ8О с моногидратом гидразина (0,36 мл, 7,4229 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали под давлением и нагревали до 50°С в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь очищали
- 78 018953 посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 2-хлор-5-фтор-6-гидразино-Ы-метил-Ы-(4-пиридинилметил)-4пиримидинамин в виде твердого вещества цвета красного вина (0,0803 г, 23%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 283,0.
Часть С. [(2Я)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[метил(4-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
2-Хлор-5-фтор-6-гидразино-Ы-метил-Ы-(4-пиридинилметил)-4-пиримидинамин (0,0803 г, 0,2847 ммоль) и диизопропиламиновую солевую форму (2Я)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран2-илокси)амино]метил}пропановой кислоты (0,146 г, 0,3406 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (4 мл). Добавляли ΝΜΜ (0,16 мл, 1,4552 ммоль), затем НОА1 (0,046 г, 0,3382 ммоль) и ЕОС (0,065 г, 0,339 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2Я)-3(2-{2-хлор-5-фтор-6-[метил(4-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид в виде твердого вещества бежевого цвета (0,0958 г, 60%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 564,3.
Часть Ό. [(2Я)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[метил(4-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2Я)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[метил(4-пиридинилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (0,0958 г, 0,1701 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл) и воде (2 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и материал, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2Я)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[метил(4-пиридинилметил)амино]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид в виде твердого вещества бежевого цвета (0,0249 г, 31%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 480,1.
Пример 138. [(2Я)-3-(2-{2-Хлор-6-[(транс)-3-(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2Я)-3-(2-{2-Хлор-6-[(транс)-3-(диметиламино)-4-метил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя (транс)-Ы,^4-триметил-3-пирролидинамин (пример 8 9) вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 486,6.
Пример 139. [(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(28,3Я)-3-гидрокси-2-метил-1-пирролидинил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
НО' [(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-6-[(28,3Я)-3 -гидрокси-2-метил-1 -пирролидинил] -2метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя (28,3Я)-2-метил-3-пирролидинол (Те!гаЬебгоп, 1998, 54, 12547-12560) вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 439,2.
Пример 140. [(2Я)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(3-гидрокси-3-метил-1-пирролидинил)-4-пиримидинил] гидразино } -2 -(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид (смесь диастереомеров)
Часть А. 3-Метил-1-(фенилметил)-3-пирролидинол.
К раствору коммерчески доступного 1-(фенилметил)-3-пирролидинона (1,0 г, 5,71 ммоль) в ТНЕ (30 мл) и эфире (30 мл) при 0°С добавляли ΜеΜдΒ^ (1,4 М раствор в смеси толуола с ТНЕ (3:1))(6,1 мл, 8,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, затем гасили водой и экстрагировали. Органический растворитель удаляли в вакууме и опять экстрагировали эфиром, органические фазы сушили (№ь8О.-|) и растворитель удаляли в вакууме. Очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая рацемический 3-метил-1-(фенилметил)-3-пирролидинол в виде желтого масла (0,501 г, 46%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 192,3.
Часть В. 3-Метил-3-пирролидинол.
Раствор 3-метил-1-(фенилметил)-3-пирролидинола (0,501 г, 2,62 ммоль) и Рб(С) в МеОН (30 мл) обрабатывали в стандартных условиях гидрогенизации, как в общей процедуре А, часть С, в течение 3 дней, получая 3-метил-3-пирролидинол в виде масла оранжевого цвета (0,239 г, 90%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 102,1.
- 79 018953
Часть С. 1-(2,6-Дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-3-метил-3-пирролидинол.
К раствору 2,4,6-трихлор-5-фторпиримидина (0,476 г, 2,36 ммоль) и триэтиламина (0,36 мл, 2,60 ммоль) в ТИР добавляли 3-метил-3-пирролидинол (0,239 г, 2,36 ммоль) в ΤΗΡ и МеОН (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем растворитель удаляли в вакууме. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили (Νη28Ο4) и выпаривали, получая 1-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-3-метил-3-пирролидинол в виде твердого вещества оранжевого цвета (0,486 г, 77%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 266,1.
Часть Ό. 1-(2-Хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-3-метил-3-пирролидинол.
1-(2,6-Дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-3-метил-3-пирролидинол (0,486 г, 1,83 ммоль) и моногидрат гидразина (0,53 мл, 10,96 ммоль) в ΌΜ8Ο (5 мл) нагревали при 50°С до тех пор, пока реакцию не признавали завершившейся. Очистка посредством ОФ-ВЭЖХ предоставляла 1-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино4-пиримидинил)-3-метил-3-пирролидинол в виде коричневого твердого вещества (0,104 г, 21%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 262,1.
Часть Е. [(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(3-гидрокси-3-метил-1-пирролидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид.
Смешивали (2В)-3 -Циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (0,122 г, 0,4 ммоль), рацемический 1-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-3-метил-3пирролидинол (0,104 г, 0,4 ммоль), ΝΜΜ (0,13 мл, 1,2 ммоль), ΗΟΑ! (0,054 г, 0,4 ммоль), ЕЭС (0,077 г, 0,4 ммоль) и ΌΜΡ (2 мл). Когда реакция завершалась, смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(3-гидрокси-3-метил-1-пирролидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид в виде смеси диастереомеров (0,035 г, 16%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 549,5.
Часть Р. [(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(3-гидрокси-3-метил-1-пирролидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
Раствор [(2В)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(3-гидрокси-3-метил-1-пирролидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамида (0,035 г, 0,064 ммоль) и Ρά(Ο) (0,005 г) в МеОН (10 мл) обрабатывали в стандартных условиях гидрогенизации, как в общей процедуре А, часть С. Очистка посредством ОФ-ВЭЖХ предоставляла [(2В)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(3гидрокси-3-метил-1-пирролидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил] гидроксиформамид в виде белого твердого вещества (смесь диастереомеров)(0,010 г, 34%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 459,4.
Пример 141. ((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(38)-3-(гидроксиметил)-4-морфолинил]2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид он ((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(38)-3-(гидроксиметил)-4-морфолинил]-2-(метилтио)4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный (38)-3-морфолинилметанол вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 487,5.
Пример 142. №[(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидропиразино[1,2-а]азепин-2(1Н)-ил)-4пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-№гидроксиформамид №[(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(октагидропиразино[1,2-а]азепин-2(1Н)-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-№гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный декагидропиразино[1,2-А]азепин вместо дигидробромида (18,48)2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А и применяя 1 эквивалент ЭФЕА. ЖХ-МС: (М+Н)+: 602,4.
Пример 143. [(2В)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[2-(4-морфолинил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино] -2 -(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид [(2В)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[2-(4-морфолинил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентиметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя ком- 80 018953 мерчески доступный 4-(2-аминоэтил)морфолин вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+:
488,3.
Пример 144. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(2К)-2-(гидроксиметил)-4-метил-1пиперазинил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(2К)-2-(гидроксиметил)-4-метил-1-пиперазинил]-2метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя [(2К)-4-метил-2-пиперазинил]метанол (Теΐ^айеб^οη: А5утте1гу, 1993, 4, 2389-2398) вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 468,3.
Пример 145. №[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(3К,58)-3,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид
Часть А. 1,1 -Диметилэтил-(3К,58)-3,5-диметил-1-пиперазинкарбоксилат.
К раствору цис-2,6-диметилпиперазина (1,142 г, 10 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляли по каплям бис(1,1-диметилэтил)дикарбонат (2,161 г, 9,9 ммоль) в дихлорметане (6 мл). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, затем разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором №ьСО3. Водный слой однократно экстрагировали обратно дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали раствором соли, сушили (Мд8О4) и выпаривали, получая 1,1-диметилэтил-(3К,58)-3,5-диметил-1пиперазинкарбоксилат (2,04 г, 95%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 215,1.
Часть В. 1,1 -Диметилэтил-(3К,58)-3,4,5-триметил-1 -пиперазинкарбоксилат.
К раствору 1,1-диметилэтил-(3К,58)-3,5-диметил-1-пиперазинкарбоксилата (2,04 г, 9,5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляли формальдегид (1,075 мл, 37% водный раствор, 14,3 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (2,628 г, 12,4 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем разбавляли дихлорметаном и промывали 1н. раствором №1ОН. Затем органические фазы промывали раствором соли, сушили (Мд8О4) и выпаривали, получая 1,1-диметилэтил-(3К,58)-3,4,5-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (2,06 г, 95%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 229,2.
Часть С. Трифторацетатная соль (2К, 68)-1,2,6-триметилпиперазина.
1,1-Диметилэтил-(3К,58)-3,4,5-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (253 мг, 1,1 ммоль) растворяли и перемешивали в дихлорметане (3 мл). По каплям добавляли трифторуксусную кислоту (1,2 мл) и реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Затем выпаривали растворитель и неочищенную трифторацетатную соль (2К,68)-1,2,6-триметилпиперазина применяли для следующей стадии. ЖХ-МС: (М+Н)+: 129,1.
Часть Ό. №[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(3К,58)-3,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид.
Ν-[(2Κ)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(3К,58)-3,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре О, применяя трифторацетатную соль (2К,68)-1,2,6-триметилпиперазина вместо дигидробромида (18,48)-2метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 486,3.
Пример 146. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(2К,3К)-3-(диметиламино)-2-метил-1-пирролидинял] -5 -фтор-2-метил-4 -пиримидинил} гидразино) -3 -оксопропил] гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{6-[(2К,3К)-3 -(диметиламино)-2-метил-1 -пирролидинил] -5 -фтор2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя (2К, 3К)-Ы,У2-триметил-3-пирролидинамин (ТеПаИебгоп, 1998, 54, 12547-12560) вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,4.
Пример 147. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(2,2,4-триметил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
- 81 018953
[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(2,2,4-триметил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя 1,3,3триметил-пиперазин (коммерчески доступный) вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+:
486,3.
Пример 148. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(3,3,4-триметил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(3,3,4-триметил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя 1,2,2триметилпиперазин (коммерчески доступный) вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+:
486,3.
Пример 149. №[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(3К,58)-3,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид.
№[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(3К,58)-3,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя трифторацетатную соль (2К,68)-1,2,6-триметилпиперазина (пример 145) вместо пирролидина в части А и применяя 3 эквивалента ЭРЕА. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,4.
Пример 150. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер)
Часть А. 7-(О-метилоксим) (72)-5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-4,7-диона.
5-(Фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-4, 7-дион (пример 128) (2,8619 г, 13,29 ммоль), ацетат натрия (2,23 г, 26,59 ммоль) и гидрохлорид О-метилгидроксиламина (2,22 г, 26,59) растворяли в 65 мл МеОН. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем разбавляли 300 мл ЭСМ. Смесь промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 (200 мл) и органические фазы сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 7-(О-метилоксим) (72)-5-(фенилметил)5-азаспиро[2.4]гептан-4,7-диона (3,0864 г, 95%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 245,1.
Часть В. 7-Амино-5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-4-он.
7-Амино-5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-4-он получали согласно примеру 130, часть С, применяя 7-(О-метилоксим) (72)-5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-4,7-диона вместо 5-(фенилметил)-5азаспиро[2.4]гептан-4,7-диона. ЖХ-МС: (М+Н)+: 203,1.
Часть С. ^№Диметил-5- (фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амин.
7-Амино-5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-4-он (2,535 г, 12,28 ммоль) растворяли в смеси АсОН (20 мл) и водн. НСНО (20 мл). Содержимое нагревали до 100°С в течение 3 ч и затем охлаждали до 0°С. Раствор доводили до рН 14, добавляя 6н. водн. №1ОН, и затем экстрагировали ЕьО (2x200 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая ^№диметил-5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан7-амин (2,6062 г, 92,5%). Энантиомерную смесь разделяли посредством хиральной ЖХ. Е1 (1,4 г) ЖХМС: (М+Н)+: 231. Е2 (1,5 г) ЖХ-МС: (М+Н)+: 231.
Часть Е. ^№Диметил-5-азаспиро [2.4] гептан-7-амин.
^№Диметил-5-(фенилметил)-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амин (Е1) (1,4 г, 0,18 ммоль) растворяли в смеси 12 мл 1н. водн. НС1 в 30 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (280 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали на ночь в атмосферу водорода. Затем содержимое дегазировали и фильтровали через шприц с концевым 0,2-мкм фильтром. Фильтрат, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме и остаток доводили до рН 14, добавляя 1н. водн. №1ОН. Водную фазу экстрагировали СН2С12 (2 х100 мл), объединенную органическую фазу сушили над
- 82 018953 безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая чистый Ν,Ν-диметилбазаспиро[2.4]гептан-7-амин (718 мг, 84%). ЖХ-МС: (М+Н)+: не детектировали.
Часть Ε. 2-Хлор-5-фтор-4,6-бис(фенилтио)пиримидин.
К раствору 2,4,6-трихлор-5-фторпиримидина (10,0635 г, 49,96 ммоль) в ^СΜ (250 мл) при -30°С добавляли фенилгидросульфид (10,26 мл, 99,93 ммоль). При интенсивном перемешивании к раствору по каплям из капельной воронки добавляли Э1ЕА (21,8 мл, 124,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем ее концентрировали, удаляя летучие вещества в вакууме, и остаток растворяли в МеОН (100 мл) и воде (200 мл). Бледно-желтый осадок, полученный в результате этого, собирали фильтрованием. Осадок промывали водой (2 х100 мл), твердое вещество, полученное в результате этого, сушили в вакууме, получая 2-хлор-5-фтор-4,6-бис(фенилтио)пиримидин (17,4080 г, 99%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 349,0.
Часть О. 2-Хлор-5-фтор-4,6-бис(фенилсульфонил)пиримидин.
2-Хлор-5-фтор-4,6-бис(фенилтио)пиримидин (3,0185 г, 8,652 ммоль) растворяли в смеси ΑСN (43 мл) и воды (86 мл). К этому раствору добавляли перйодат натрия (11,10 г, 51,916 ммоль), затем хлорид рутения(Ш) (36 мг, 0,173 ммоль). Смесь интенсивно перемешивали в течение 3,5 ч. Реакционную смесь экстрагировали СН2С12 (2x100 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая чистый 2-хлор-5-фтор-4,6-бис(фенилсульфонил) пиримидин (2,51 г, 70%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 413,0.
Часть Н. 5-(2-Хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-Ы,№диметил-5-азаспиро[2.4]гептан-7амин.
^№-Диметил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амин (464 мг, 3,31 ммоль) и Э1ЕА (580 мкл, 3,31 ммоль) растворяли в ΌΟ'Μ (43 мл) и охлаждали до 0°С. При интенсивном перемешивании по каплям добавляли раствор 2-хлор-5-фтор-4,6-бис(фенилсульфонил)пиримидина (1,2427 г, 3,01 ммоль) в 30 мл ΌΟΜ. Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (30 мл), добавляли моногидрат гидразина (1,4 мл) и содержимое перемешивали при КТ в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в СН2С12 (100 мл) и смесь промывали NаНСΟ3 (1x50 мл). Водную фазу экстрагировали СН2С12 (1x100 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 5-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино4-пиримидинил)-Ы,№диметил-5-азаспиро[2.4]гептан-7-амин (465, 5 мг, 53%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 301,2.
Часть I. [(2К)-3-(2-{5-Хлор-3-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-фторфенил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид.
[(2К)-3-(2-{5-Хлор-3-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-фторфенил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид получали согласно общей процедуре Е, часть С, применяя 5- (2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-Ы,№диметил-5-азаспиро[2.4]гептан-7амин вместо (5-хлор-2-фтор-3-гидразинофенил)(1-метилэтил)амина. ЖХ-МС: (М+Н)+: 588,3.
Часть 1. [(2К)-3 -(2-{5 -Хлор-3 - [7-(диметиламино)-5 -азаспиро [2.4] гепт-5 -ил] -2 -фторфенил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-(2-{5-Хлор-3-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-2-фторфенил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (300 мг, 0,51 ммоль) растворяли в 5 мл МеОН. Добавляли 5% родия на оксиде алюминия (240 мг) и содержимое перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Затем содержимое фильтровали для удаления катализатора и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая [(2К)-3-(2-{5-хлор-3-[7-(диметиламино)-5-азаслиро[2.4]гепт-5-ил]-2фторфенил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер) (142 мг, 56%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 498,3.
Пример 151. [(2Κ)-3-(2-{2-Xлоρ-6-[7-(диметиламино)-5-аэаспиро[2.4]гепт-5-ил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер) [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[7-(диметиламино)-5-азаспиро[2.4]гепт-5-ил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер) получали согласно примеру 150, применяя энантиомер Е2 вместо энантиомера Е1 в части Е. ЖХ-МС: (М+Н)+: 498,3.
Пример 152. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[3-(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (смесь диастереомеров)
- 83 018953
Часть А. Метил-2-метил-Ы-[3-(метилокси)-3-оксопропил]аланинат.
Раствор №(2-цианоэтил)-2-метилаланина (I. Ат. СЬет. 8ос. 1950, 72, 2599)(22,58 г) в 1,25 М метанольной НС1 (460 мл) нагревали и перемешивали при 75 °С в течение ночи. Затем раствор концентрировали в вакууме и разбавляли СНС13 (200 мл). Смесь фильтровали и раствор промывали насыщенным водным раствором КаНСО3. Органическую фазу сушили над безводным №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме, получая метил-2-метил-Ы-[3-(метилокси)-3-оксопропил]аланинат (11,71 г, 40% выход) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 204,1.
Часть В. Метил-2-метил-Ы-[3 -(метилокси)-3 -оксопропил] -Ы-(фенилкарбонил)аланинат.
К смеси метил-2-метил-Ы-[3-(метилокси)-3-оксопропил]аланината (11,71 г, 57,62 ммоль) в смеси ЭСМ с водой (1:1, 300 мл) добавляли NаΗСО3 (9,68 г, 115,2 ммоль), затем бензоилхлорид (7,02 мл, 60,48 ммоль). Смесь интенсивно перемешивали в течение ночи и затем разделяли фазы. Органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (35% ЕЮАс в смеси гексанов), получая метил-2-метил-Ы-[3(метилокси)-3-оксопропил]-Ы-(фенилкарбонил)аланинат (3,6787 г, выход 21%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 308,1.
Часть С. Метил-5,5-диметил-4-оксо-1-(фенилкарбонил)-3-пирролидинкарбоксилат.
К раствору метил-2-метил-Ы-[3-(метилокси)-3-оксопропил]-Ы-(фенилкарбонил)аланината (3,5589 г, 11,58 ммоль) в толуоле (115 мл) добавляли МеОН (0,94 мл, 23,21 ммоль) и №ОМе (1,25 г, 23,14 ммоль). Смесь нагревали и перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Добавляли дополнительную порцию МеОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при 60°С. Затем смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между ЭСМ (200 мл) и 1н. водн. НС1 (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный метил-5,5диметил-4-оксо-1-(фенилкарбонил)-3-пирролидинкарбоксилат (2,746 г, выход 86%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 276,1.
Часть Ό. 2,2-Диметил-1-(фенилкарбонил)-3-пирролидинон.
Раствор метил-5,5-диметил-4-оксо-1-(фенилкарбонил)-3-пирролидинкарбоксилата (2,5781 г, 9,364 ммоль) в смеси НОАс с водой (10:1, 50 мл) нагревали и перемешивали при 100°С в течение 42 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3. Органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный 2,2-диметил-1(фенилкарбонил)-3-пирролидинон в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 218,1.
Часть Е. О-метилоксим (3Е)-2,2-диметил-1-(фенилкарбонил)-3-пирролидинона.
К раствору 2,2-диметил-1-(фенилкарбонил)-3-пирролидинона (2,0602 г, 9,482 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли ацетат натрия (0,956 г, 11,38 ммоль) и гидрохлорид метоксиамина (0,950 г, 11,37 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 (50 мл), водой (50 мл) и раствором соли (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая О-метилоксим (3Е)-2,2-диметил-1-(фенилкарбонил)-3-пирролидинона (1,9567 г, выход 84%) в виде светло-желтого масла, которое затвердевало в высоком вакууме. ЖХ-МС: (М+Н)+: 247,2.
Часть Е. 2,2-Диметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамин.
К раствору О-метилоксима (3Е)-2,2-диметил-1-(фенилкарбонил)-3-пирролидинона (1,9492 г, 7,914 ммоль) в ТНЕ (80 мл) добавляли алюмогидрид лития (0,900 г, 23,72 ммоль) и смесь нагревали и перемешивали при 65°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли №ь8О4 -10Н2О (2 г). Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли 1н. водн. №1ОН (100 мл). Смесь экстрагировали ЕьО (3x150 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный рацемический 2,2-диметил-1-(фенилметил)-3пирролидинамин (1,8247 г, выход неочищенного материала >100%) в виде светло-желтого масла. ЖХМС: (М+Н)+: 205,2.
Часть С. ^^2,2-Тетраметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамин.
Раствор рацемического 2,2-диметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамина (предположительно, 1,6169 г, 7,914 ммоль) в муравьиной кислоте (15 мл) и формалине (15 мл) нагревали и перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Затем раствор охлаждали до 0°С и доводили до рН 14, добавляя 6н. водн. №ЮН. Смесь экстрагировали ЕьО (3x100 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре С118оп, получая рацемический ^^2,2-тетраметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамин (0,5637 г, выход для 2 стадий составлял 31%) в виде масла оранжевого цвета. ЖХ-МС: (М+Н)+: 233,3.
Часть Н. Ν,Ν, 2,2-Тетраметил-3-пирролидинамин.
- 84 018953
К раствору рацемического КК2,2-тетраметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамина (0,5637 г, 2,426 ммоль) в МеОН (24 мл) добавляли 1н. водн. НС1 (4,9 мл) и 10% Рб/С (50% воды, 113 мг). Смесь гидрогенизовали в течение ночи и затем фильтровали через 0,2-мкм мембрану. Раствор, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 1н. водн. №1ОН (20 мл) и экстрагировали ЭСМ (2x100 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный рацемический КК2,2-тетраметил-3-пирролидинамин (0,2 930 г, выход 85%) в виде бледно-желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 143,1.
Часть I. Трис(1,1 -диметилэтил)-2-{2-хлор-6-[3 -(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил] -5 фтор-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
К раствору рацемического ХК2,2-тетраметил-3-пирролидинамина (0,1466 г, 1,031 ммоль) в ЭМЕ (6 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,220 мл, 1,263 ммоль) и трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (0,513 г, 1,031 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи. Раствор распределяли между ЕХ2О (100 мл) и водой (20 мл) и органическую фазу промывали свежей порцией воды (20 мл). Объединенную водную фазу экстрагировали свежей порцией ЕХ2О (50 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством градиентной хроматографии на силикагеле (от 0% до 100% ЕХОАс в смеси гексанов), получая рацемический трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-6-[3(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил] -5 -фтор-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (0,4647 г, 75% выход) в виде белой пены. ЖХ-МС: (М+Н)+: 603,3.
Часть 1. Пентагидрохлорид 1-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-Ы,К2,2-тетраметил-3пирролидинамина.
К раствору рацемического трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-6-[3-(диметиламино)-2,2-диметил-1пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилата (0,4618 г, 0,766 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (5 мл). Раствор перемешивали в течение 3 дней и затем концентрировали в вакууме, получая рацемический пентагидрохлорид 1-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-Ы,К2,2-тетраметил-3-пирролидинамина (0,3673 г, 99% выход) в виде масла оранжевого цвета, которое кристаллизовали в вакууме. ЖХ-МС: (М+Н)+: 303,1.
Часть К. [(2К)-3 -(2-{2-Хлор-6-[3 -(диметиламино)-2,2-диметил-1 -пирролидинил] -5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид.
К раствору рацемического пентагидрохлорида 1-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)ХК2,2-тетраметил-3-пирролидинамина (0,3649 г, 0,752 ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляли (2К)-3циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (0,2140 г, 0,701 ммоль), Ν-метилморфолин (0,770 мл, 7,00 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (114 мг, 0,838 ммоль) и ЕЭС (161 мг, 0,840 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и сразу же очищали на аппаратуре ОПкоп для ОФЖХ, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[3-(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (0,1755 г, выход 42%, смесь диастереомеров) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 590,4.
Часть Ь. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[3-(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
К раствору [(2К)-3 -(2-{2-хлор-6-[3 -(диметиламино)-2,2-диметил-1 -пирролидинил] -5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил] [(фенилметил)окси]формамида (0,1737 г,
0,294 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 5% КЬ/С (175 мг). Смесь гидрогенизовали при 3,4 атм в течение ночи и затем фильтровали через 0,2-мкм мембрану и концентрировали в вакууме. К раствору остатка в МеОН (4 мл) добавляли 20% Рб(ОН)2/С (50% воды, 5 мг). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение 50 мин. Затем смесь фильтровали через 0,2-мкм мембрану и раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре ОПкоп, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[3(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (0,0670 г, выход 46%, смесь диастереомеров) в виде белого твердого вещества с последующей кристаллизацией из смеси ЕХОАс с гексанами. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,3.
Пример 153. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[3 -(3 -пиридинил)-1 -пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (смесь диастереомеров) [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[3-(3-пиридинил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя коммерчески доступный 3-(3-пирролидинил)пиридин вместо пирролидина в части А. (Смесь диастереомеров) ЖХ-МС: (М+Н)+486,3.
Пример 154. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[2-(гидроксиметил)-4-морфолинил]-2- 85 018953 (метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[2-(гидроксиметил)-4-морфолинил]-2-(метилтио)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя коммерчески доступный 2-морфолинилметанол вместо гидрохлорида азетидина в части А. (Смесь диастереомеров) ЖХ-МС: (М+Н)+ 487,5.
Пример 155. №[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-(транс-2,4,5-триметил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид (Ό1, одиночный неизвестный диастереомер)
Часть А. Фенилметил-(транс)-2,5-диметил-1-пиперазинкарбоксилат (энантиомерная смесь).
К раствору (2К,58)-2, 5-диметилпиперазина (коммерчески доступного) (3,495 г, 30 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (3,76 мл, 27 ммоль), затем по каплям добавляли бензилхлорформиат (4,0 мл, 27 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем растворитель выпаривали досуха. Остаток растворяли в водной 1н. НС1 и промывали ЕЮАс. Органический слой дважды экстрагировали 1н. НС1 и объединенные водные слои подщелачивали, добавляя 6н. №ЮН, до рН~11. Полученный в результате этого подщелоченный водный раствор три раза экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали раствором соли, сушили (Μ§δΟ4) и выпаривали, получая фенилметил-транс-2,5-диметил-1пиперазинкарбоксилат (энантиомерная смесь) (1,35 г, 18%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 249,1.
Часть В. Фенилметил-транс-2,4,5-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (энантиомер 1).
К раствору фенилметил-транс-2,5-диметил-1-пиперазинкарбоксилата (энантиомерной смеси) (1,35 г, 5,43 ммоль) в дихлорметане (40 мл) при 0°С добавляли формальдегид (0,817 мл, 37% водн. раствор, 10,87 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (1,726 г, 8,14 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем разбавляли дихлорметаном и промывали 1н. раствором ΝηΟΚ Органические фазы промывали раствором соли, сушили (Μ§δΟ4) и выпаривали, получая фенилметил-транс-2,4,5-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (энантиомерную смесь) (1,42 г, 100%). Фенилметил-транс-2,4,5-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (энантиомер 1) (480 мг) и фенилметил-транс-2,4,5-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (энантиомер 2) (4 00 мг) разделяли посредством хиральной хроматографии. ЖХ-МС: (М+Н)+: 263,3.
Часть С. Гидрохлоридная соль транс-1,2,5-триметилпиперазина (энантиомер 1).
Фенилметил-транс-2,4,5-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (энантиомер 1) (480 мг, 1,83 ммоль) растворяли в 30 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (96 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода приблизительно на 3 ч. Затем содержимое дегазировали и фильтровали через Целит и слой Целита промывали ΩΟ'Μ и МеОН. К фильтрату, полученному в результате этого, добавляли 1н. НС1 (3,8 мл), после чего его концентрировали в вакууме, получая гидрохлоридную соль транс-1,2,5-триметилпиперазина (энантиомер 1) (370 мг, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 129,1.
Часть Ό. №[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-(транс-2,4,5-триметил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид (Ό1, одиночный неизвестный диастереомер).
Ν-[(2Κ)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-(транс-2,4,5-триметил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил}гидразино)2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя гидрохлоридную соль транс-1,2,5-триметилпиперазина (энантиомер 1) вместо дигидробромида (18,48)-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 486,1.
Пример 156. {(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(6-{(3К)-3-[(диметиламино)метил] -4-морфолинил} 5-фтор-2-метил-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамид и·
Часть А. (38)-ЫХ-Диметил-5-оксо-4-(фенилметил)-3-морфолинкарбоксамид.
К раствору (38)-5-оксо-4-(фенилметил)-3-морфолинкарбоновой кислоты (1,5 г, 6,4 ммоль) (ί. СНет.
- 86 018953
8ос, Регк1п Тгапк. 1, 1985, 2577-2580) в ТНЕ (50 мл) добавляли диметиламин (3,8 мл, 7,6 ммоль, 2М в ТНЕ), ЕЭС (1,46 г, 7,7 ммоль), НОА1 (1,06 г, 7,7 ммоль) и ЯММ (3,5 мл, 30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем выпаривали ТНЕ, заменяя его на ЕЮАс. Добавляли 1 М НС1 и разделяли фазы. Водный слой экстрагировали дважды ЕЮАс и объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия. Концентрирование в вакууме давало (38)-^№диметил-5-оксо-4-(фенилметил)-3 морфолинкарбоксамид, который очищали посредством ОФ-ВЭЖХ. ЖХ-МС: (М+Н)+: 2 63,1.
Часть В. Диметил-{[(3К)-4-(фенилметил)-3-морфолинил]метил}амин.
(38)-^№Диметил-5-оксо-4-(фенилметил)-3-морфолинкарбоксамид (390 мг, 1,5 ммоль) растворяли в ТНЕ (20 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли Ь1А1Н4 (225 мг, 5,9 ммоль) и смесь, полученную в результате этого, кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до 0°С, добавляли воду (1,4 мл), затем 15%-ный (по массе) №1ОН (водн.) (1,4 мл) и окончательно еще одну порцию воды (4,2 мл). Перемешивание в течение 30 мин с последующим фильтрованием и концентрированием в вакууме давали неочищенную смесь, которую очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая диметил{[(3К)4-(фенилметил)-3-морфолинил]метил}амин (510 мг, 41%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 235,2.
Часть С. Диметил[(3К)-3-морфолинилметил]амин-НС1.
К раствору диметил-{[(3К)-4-(фенилметил)-3-морфолинил]метил}амина (510 мг) в дегазированном МеОН, подкисленном 4 каплями концентрированной НС1, добавляли 10% (Ρά/С) (100 мг). Смесь, полученную в результате этого, гидрогенизовали при 3,4 атм на шейкере Парра в течение 3 ч, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Это давало диметил-[(3К)-3-морфолинилметил]амин в виде гидрохлоридной соли. ЖХ-МС: (М+Н)+: 145,2.
Часть Ό. {(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(6-{(3К)-3-[(диметиламино)метил]-4-морфолинил}-5фтор-2-метил-4-пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил}гидроксиформамид.
{(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(6-{(3К)-3-[(диметиламино)метил]-4-морфолинил}-5-фтор-2метил-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя гидрохлорид диметил[(3К) -3-морфолинилметил]амина вместо изопропиламина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 502,2.
Пример 157. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[2-метил-2-(4-морфолинил)пропил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Трис(1,1-диметилэтил)-2-(2-хлор-5-фтор-6-{[2-метил-2-(4-морфолинил)пропил]амино}-4пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
К перемешиваемому раствору коммерчески доступного [2-метил-2-(4-морфолинил)пропил]амина (0,158 г, 1,00 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли диизопропилзтиламин (0,19 мл, 1,1 ммоль), затем сразу же добавляли трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-1,1,2гидразинтрикарбоксилат (0,497 г, 1,00 ммоль). Реакционной смеси давали возможность принять комнатную температуру и ее перемешивали в течение ночи. Затем добавляли эфир и смесь промывали водой. Водный слой экстрагировали обратно эфиром и объединенные органические фазы сушили (№128О4) и концентрировали в вакууме. Остаток, полученный в результате этого, очищали хроматографией на силикагеле (5-60% этилацетата в смеси гексанов, 1% триэтиламина), получая трис(1,1-диметилэтил)-2-(2хлор-5-фтор-6-{[2-метил-2-(4-морфолинил)пропил]амино}-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат в виде прозрачного масла (0,578 г, 94%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 619,4.
Часть В. Гидразон 2-хлор-5-фтор-6-{[2-метил-2-(4-морфолинил)пропил]амино}-4(1Н)-пиримидинона.
К суспензии трис(1,1-диметилэтил)-2-(2-хлор-5-фтор-6-{[2-метил-2-(4-морфолинил)пропил]амино}-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилата (0,578 г, 0,94 ммоль) в МеОН (8 мл) добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (8 мл) и смесь, полученную в результате этого, перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и неочищенный остаток обрабатывали водным К2СО3 с экстрактивной промывкой, получая гидразон 2-хлор-5-фтор-6-{[2-метил-2-(4-морфолинил)пропил]амино}-4(1Н)-пиримидинона в виде коричневого масла (0,249 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 319,2.
Часть С. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[2-метил-2-(4-морфолинил)пропил]амино}-4-пиримидинил) гидразино] -2 -(циклопентилметил)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
Смешивали (2К)-3 -циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (0,238 г, 0,78 ммоль), гидразон 2-хлор-5-фтор-6-{[2-метил-2-(4-морфолинил)пропил]амино}-4(1Н)-пиримидинона (0,249 г), ЯММ (0,26 мл, 2,35 ммоль), НОА1 (0,106 г, 0,78 ммоль), ЕЭС (0,150 г, 0,78 ммоль) и ЭМЕ (4 мл) и этот раствор перемешивали в течение ночи. Очистка посредством ОФ-ВЭЖХ предоставляла [(2К)-3-[2-(2-хлор-5-фтор-6-{[2-метил-2-(4-морфолинил)пропил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид в виде коричневого масла (0,169 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 606,3.
- 87 018953
Часть Ό. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[2-метил-2-(4-морфолинил)пропил]амино}-4-пиримидинил) гидразино] -2 -(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид.
[(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[2-метил-2-(4-морфолинил)пропил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (0,169 г, 0,28 ммоль) и Рб(ОН)2 (0,017 г) обрабатывали, как описано в общей процедуре Е, часть Ό, получая [(2К)-3-[2-(2-хлор-5-фтор-6{[2-метил-2-(4-морфолинил)пропил]амино } -4-пиримидинил)гидразино] -2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил]гидроксиформамид в виде белого твердого вещества (0,070 г, 49%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 516,3.
Пример 158. N-[(2Κ)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-(транс-2,4,5-триметил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид (Ό2, одиночный неизвестный диастереомер)
Часть А. Гидрохлоридная соль транс-1,2,5-триметилпиперазина (энантиомер 2).
Фенилметил-транс-2,4,5-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (энантиомер 2) (пример 155, часть В)(400 мг, 1,52 ммоль) растворяли в 30 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (80 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода приблизительно на 3 ч. Затем содержимое дегазировали и фильтровали через Целит и слой Целита промывали ЭСМ и МеОН. К фильтрату, полученному в результате этого, добавляли 1н. НС1 (3,2 мл) и эту смесь концентрировали в вакууме, получая гидрохлоридную соль транс-1,2,5-триметилпиперазина, (энантиомер 2) (370 мг, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 129,1.
Часть В. N-[(2Κ)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-(транс-2,4,5-триметил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид (Ό2, одиночный неизвестный диастереомер).
Ν-[(2Κ)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-(транс-2,4,5-триметил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил}гидразино)2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя гидрохлоридную соль транс-1,2,5-триметилпиперазина (энантиомер 2) вместо дигидробромида (18,48)-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 486,1.
Пример 159. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (Ό1, одиночный неизвестный диастереомер) / •Ν
Часть А. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
К раствору рацемического 1-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-N,N,4,4-тетраметил-3пирролидинамина (7,37 г, 24,34 ммоль, полученного согласно процедурам примера 133) в ОМЕ (77 мл) добавляли (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (7,08 г, 23,18 ммоль), Ν-метилморфолин (12,75 мл, 116,0 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (3,79 г, 27,85 ммоль) и ЕЭС (5,33 г, 27,80 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем разбавляли ЕьО (100 мл) и промывали водой (3x100 мл). Объединенную водную фазу экстрагировали свежей порцией ЕьО (100 мл) и эту органическую фазу промывали свежей порцией воды (50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли ЕЮАс (200 мл) и раствор, полученный в результате этого, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[4-(диметиламино)-3,3диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил] [(фенилметил)окси]формамид (12,52 г, выход 92%, смесь диастереомеров). ЖХ-МС: (М+Н)+: 590,2. Диастереомерную смесь очищали и разделяли посредством препаративной хиральной хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (Ск1га1се1 О1-Н 21,2x250 мм, 15% МеОН (0,5% изопропиламина) 85% СО2, 70 мл/мин, 35°С, детектирование при 280 нм, 16 мг в инъекции на один цикл), получая оба энантиомера в чистой форме.
Часть В. [(2К)-3 -(2-{2-Хлор-6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1 -пирролидинил] -5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид (Ό1, одиночный неизвестный диастереомер).
К раствору элюирующегося первым энантиомера [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[4-(диметиламино)-3,3диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]
- 88 018953 [(фенилметил)окси]формамида (3,90 г, 6,61 ммоль) в МеОН (66 мл) добавляли 20% Рб(ОН)2/С (50% воды, 390 мг). Смесь гидрогенизовали в течение 30 мин под давлением и затем фильтровали через 0,2-мкм мембрану. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре СПяоп. Желаемые фракции объединяли, концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной отгонке с МеОН. Остаток кристаллизовали из смеси ЕЮАс с гексанами, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[4(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (1,6820 г, выход 51%, одиночный энантиомер, неизвестная относительная конфигурация) в виде светло-розового твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,3.
Пример 160. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[4-(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (Ό2, одиночный неизвестный диастереомер)
К раствору элюирующегося вторым энантиомера [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[4-(диметиламино)-3,3диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил] [(фенилметил)окси]формамида (3,1 г, 5,25 ммоль, как в примере 159) в МеОН (50 мл) добавляли 20% Рб(ОН)2/С (50% воды, 310 мг). Смесь гидрогенизовали в течение 30 мин под давлением и затем фильтровали. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре СПяоп. Желаемые фракции объединяли, концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной отгонке с МеОН затем ЕЮАс. Остаток кристаллизовали из смеси ЕЮАс с гексанами, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[4(диметиламино)-3,3-диметил-1-пирролидинил] -5 -фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (1,0294 г, выход 39%, одиночный энантиомер, неизвестная относительная конфигурация) в виде светло-розового твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,3.
Пример 161. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[1-(диметиламино)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (смесь диастереомеров)
Часть А. Ν,Ν-Д иметил-3 -(фенилметил)-3 -азабицикло [3.1.0] гексан-1 -амин.
Раствор рацемического 3-(фенилметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-амина (ТеГгайебгоп Ьей. 2003, 44, 2485) (0,5930 г, 3,150 ммоль) в муравьиной кислоте (6 мл) и формалине (6 мл) нагревали и перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и доводили до рН 14, добавляя 6н. водн. №ЮН. Смесь экстрагировали ЕьО (2x100 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле (4% МеОН в ЭСМ. 1% ЕЦЫ), получая рацемический Ν,Ν-диметилА(фенилметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-амин (0,5806 г, 85%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 217,2.
Часть В. ^№Диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-амин дигидрохлорид.
К раствору рацемического ^№диметил-3-(фенилметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-амина (0,5800 г, 2,681 ммоль) в МеОН (13 мл) добавляли 1н. водн. НС1 (5,4 мл, 5,4 ммоль) и 10% Рб/С (50% воды, 120 мг). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение ночи и затем фильтровали. Раствор концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной отгонке с МеОН (4x50 мл), получая неочищенный, рацемический дигидрохлорид ^№диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-амина (0,5453 г, выход неочищенного вещества >100%) в виде светло-желтой пены. ЖХ-МС: (М+Н)+: 127,2.
Часть С. Трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-6-[1-(диметиламино)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-5фтор-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
К раствору рацемического дигидрохлорид ^№диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-амина (предположительно, 0,5339 г, 2,681 ммоль) в ОМЕ (13 мл) добавляли трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (1,33 г, 2,674 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,87 мл, 10,74 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем разбавляли ЕьО (100 мл). Смесь промывали водой (2x50 мл) и объединенную водную фазу экстрагировали свежей порцией ЕьО (50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали градиентной хроматографией на силикагеле (от 0% до 100% ЕЮАс в смеси гексанов; 1% Е13№), получая рацемический трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-6-[1-(диметиламино)-3
- 89 018953 азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-5-фтор-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (1,3261 г, 84%) в виде белой пены. ЖХ-МС: (М+Н)+: 587,3.
Часть Ό. 3-(2-Хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-N,N-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1амин.
К раствору рацемического трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-6-[1-(диметиламино)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил]-5-фтор-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилата (1,3231 г, 2,254 ммоль) в МеОН (13 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (13 мл). Раствор перемешивали в течение 3 дней и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 10% водн. К2СО3 и ЭСМ и водную фазу экстрагировали свежей порцией ЭСМ. Объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая рацемический 3-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-N,N-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-амин (0,3415 г, 53%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 287,1.
Часть Е. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-6-[1-(диметиламино)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид.
К раствору рацемического 3-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-N,N-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-1-амина (0,3374 г, 1,177 ммоль) в ЭМБ (10 мл) добавляли (2В)-3-циклопентил-2({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (0,3257 г, 1,067 ммоль), Ν-метилморфолин (0,590 мл, 5,366 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (0,174 г, 1,278 ммоль) и БОС (0,245 г, 1,278 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и затем разбавляли БьО (100 мл). Смесь промывали водой (2 х50 мл) и объединенную водную фазу экстрагировали свежей порцией БьО (50 мл). Эту органическую фазу промывали свежей порцией воды (50 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли ЭСМ (200 мл) и сушили над безводным №ь8О4. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный [(2В)3 -(2-{2-хлор-6-[1 -(диметиламино)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-3 -ил] -5 -фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (0,6428 г, выход неочищенного вещества >100%, смесь диастереомеров) в виде масла оранжевого цвета. ЖХ-МС: (М+Н)+: 574,2.
Часть Б. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-6-[1-(диметиламино)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
К раствору [(2В)-3-(2-{2-хлор-6-[1-(диметиламино)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамида (предположительно, 0,6123 г, 1,067 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 20% Рб(ОН)2/С (50% воды, 61 мг). Смесь гидрогенизовали в течение 6,5 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре Сйкоп, получая [(2В)-3-(2-{2-хлор-6-[1-(диметиламино)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (0,2537 г, выход для 2 стадий 49%, смесь диастереомеров) в виде светло-розового твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 484,2.
Пример 162. N-[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(транс-2,4,5-триметил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер)
N-[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(транс-2,4,5-триметил-1-пиперазинил)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид (одиночный неизвестный диастереомер) получали согласно общей процедуре А, применяя гидрохлоридную соль транс-1,2,5-триметилпиперазина (энантиомер 2) (пример 158) вместо пирролидина в части А и применяя 3 эквивалента Э1РБА. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,2.
Пример 163. [(2В)-3-{2-[2-Хлор-6-(циклопентиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2В)-3-{2-[2-Хлор-6-(циклопентиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя циклопентиламин вместо изопропиламина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 443,2/445,4.
Пример 164. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[3-метил-3-(4-морфолинил)-1-азетидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
- 90 018953
Часть А. 4-[1-(Дифенилметил)-3-метил-3-азетидинил]морфолин.
1-(Дифенилметил)-3-метил-3-азетидинилметасульфонат получали согласно опубликованной процедуре (I. Μβά. СЬет., 1993, 36, 801-810). Смесь этого соединения (1,50 г, 4,53 ммоль) и морфолина (3,90 г, 45,3 ммоль) в изопропаноле (20 мл) нагревали до 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали досуха в вакууме. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Объединенный органический раствор промывали раствором соли (60 мл), сушили (№28О4) и концентрировали. Остаток очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 4-[1(дифенилметил)-3-метил-3-азетидинил]морфолин (1,05 г, 71,9%). ЖХ-МС: (М+Н)+ 323,3.
Часть В. Дигидрохлорид 4-(3-метил-3-азетидинил)морфолина.
Смесь 4-[1-(дифенилметил)-3-метил-3-азетидинил]морфолина (1,05 г, 3,26 ммоль), 10% ΡφΌΗ)2 (0,12 г) в этаноле (30 мл) и 1н. ΗΟ (7 мл) обрабатывали Н2 при 4,1 атм в течение ночи.
Катализатор удаляли фильтрованием и затем растворитель выпаривали в вакууме. Остаток промывали бензолом (3x5 мл) и сушили в высоком вакууме, получая дигидрохлорид 4-(3-метил-3азетидинил)морфолина (0,52 г, 74,9%). ЖХ-МС: (М+Н)+ 156,9.
Часть С. [(2К)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[3 -метил-3 -(4-морфолинил)-1 -азетидинил] -4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[3-метил-3-(4-морфолинил)-1-азетидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя дигидрохлорид 4-(3-метил-3-азетидинил)морфолина вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 514,4.
Пример 165. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[3-(4-пиридинил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[3-(4-пиридинил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 182, применяя 4-(3-пирролидинил)пиридин вместо дигидрохлорида 1-(3-метил-3-азетидинил)пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 486,2.
Пример 166. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[3-(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (Ό1, одиночный неизвестный диастереомер)
Часть А. 2,2-Диметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамин.
Рацемический 2,2-диметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамин получали согласно процедурам, описанным в примере 152. Энантиомеры разделяли посредством препаративной ЖХ (колонка СЫга1рак ΑΌ, 20 мкм, 100x250 мм, 75:25:0,1 ΜеСN-ΜеΟΗ-^Ρ^NΗ2, 400 мл/мин, детектирование при 254 нм), получая (+)- и (-)-энантиомеры 2,2-диметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамина.
Часть В. [(2К)-3 -(2-{2-Хлор-6-[3 -(диметиламино)-2,2-диметил-1 -пирролидинил] -5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
(+)-Энантиомер 2,2-диметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамина применяли для получения [(2К)3-(2-{2-хлор-6-[3-(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамида согласно процедурам примера 152 в виде одиночного диастереомера с неизвестной относительной конфигурацией. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,3.
Пример 167. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[3-(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (Ό2, одиночный неизвестный диастереомер)
(-)-Энантиомер 2,2-диметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамина, полученного согласно процеду
- 91 018953 рам примера 166, применяли для получения [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[3-(диметиламино)-2, 2-диметил-1пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамида, как в примере 152, в виде одиночного диастереомера с неизвестной относительной конфигурацией. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,3.
Пример 168. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(циклобутиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид
Часть А. Трис( 1,1 -диметилэтил)-2-[2-хлор-6-(циклобутиламино)-5-фтор-4-пиримидинил] -1,1,2гидразинтрикарбоксилат.
К раствору трис(1,1 -диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилата (0,497 г, 1,0 ммоль) в ОМЕ (5 мл) при комнатной температуре добавляли диизопропилэтиламин (0,19 мл, 1,10 ммоль), затем сразу же добавляли коммерчески доступный циклобутиламин (0,085 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 дней, затем добавляли эфир и смесь промывали водой и водный слой экстрагировали обратно. Объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4), концентрировали в вакууме и один раз подвергали азеотропной отгонке с МеОН, получая трис(1,1диметилэтил)-2-[2-хлор-6-(циклобутиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат в виде белого твердого вещества.
Часть В. 2-Хлор-6-(циклобутиламино)-5-фтор-4(1Н)-пиримидинон гидразон.
К раствору трис(1,1-диметилэтил)-2-[2-хлор-6-(циклобутиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]-1,1,2гидразинтрикарбоксилата (0,495 г, 0,96 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворитель выпаривали и остаток обрабатывали по методике стандартной финальной промывки водным К2СО3, получая гидразон 2-хлор-6-(циклобутиламино)-5-фтор-4(1Н)-пиримидинона в виде красно-коричневого масла (0,225 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 232,0.
Часть С. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(циклобутиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид.
К перемешиваемому раствору (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил) пропановой кислоты (0,282 г, 0,92 ммоль), гидразона 2-хлор-6-(циклобутиламино)-5-фтор-4(1Н)пиримидинона (0,225 г), НОЛ1 (0,132 г, 0,97 ммоль) и МММ (0,53 мл, 4,85 ммоль) в ОМЕ (5 мл) добавляли ЕЭС (0,186 г, 0,97 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли эфиром, промывали водой и водный слой экстрагировали обратно эфиром. Органические фазы сушили (Ца28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-3-{2-[2-хлор-6-(циклобутиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид в виде коричневого масла (0,055 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 519,2.
Часть Ό. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(циклобутиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(циклобутиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (0,055 г, 0,106 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) при комнатной температуре. Добавляли Рб(ОН)2 (0,006 г) и содержимое перемешивали в атмосфере водорода в течение 4 ч. Содержимое фильтровали для удаления катализатора и фильтрат концентрировали в вакууме. Вышеуказанную процедуру повторяли еще 3 раза. Дважды применяли по 0,010 г Рб(ОН)2, а третий раз применяли 0,015 г Рб(ОН)2 и реакционную смесь перемешивали в течение 5,5 ч. Содержимое фильтровали для удаления катализатора и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-3-{2-[2-хлор-6(циклобутиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (0,005 г, 11%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 428,9.
Пример 169. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(9аК)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. (38)-5-Оксо-4-(фенилметил)-3-морфолинкарбоновая кислота.
К охлажденному до 0°С раствору Ν-бензилсерина (19,15 г, 105,7 ммоль) в 2н. водн. №1ОН (100 мл) по каплям добавляли хлорацетилхлорид (10,2 мл, 126,4 ммоль) и раствор перемешивали в течение 45
- 92 018953 мин. К раствору по каплям добавляли 30% водн. №ОН (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего ее перемешивали и подогревали до комнатной температуры в течение 72 ч. Реакционную смесь доводили до рН 1 и экстрагировали тремя порциями ЕЮАс. Объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток промывали смесью ЕЮАс/гексан, получая (38)-5-оксо-4-(фенилметил)-3-морфолинкарбоновую кислоту (4,61 г, выход 19%).
Часть В. (38)-5-оксо-И,4-бис(фенилметил)-3-морфолинкарбоксамид.
К раствору (38)-5-оксо-4-(фенилметил)-3-морфолинкарбоновой кислоты (4,611 г, 19,60 ммоль) в ЭСМ (65 мл) добавляли бензиламин (2,6 мл, 23,80 ммоль), Ν-метилморфолин (11 мл, 100,0 ммоль), 1гидрокси-7-азабензотриазол (3,20 г, 23,51 ммоль) и ЕЭС (4,51 г, 23,53 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем разбавляли ЭСМ (100 мл). Раствор промывали 6н. водн. НС1 (2x100 мл) и органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный (38)-5-оксо-И,4-бис(фенилметил)-3-морфолинкарбоксамид (6,454 г, выход неочищенного вещества >100%) в виде бледно-желтой пены. ЖХ-МС: (М+Н)+: 325,2.
Часть С. 1-Фенил-И-{ [(3К)-4-(фенилметил)-3-морфолинил]метил}метанамин.
К раствору (38)-5-оксо-И,4-бис(фенилметил)-3-морфолинкарбоксамида (6,3109 г, 19,45 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (100 мл) добавляли Ь1А1Н4 (2,6 г, 68,51 ммоль). Смесь нагревали и перемешивали при 100°С в течение 6 ч и затем охлаждали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и гасили медленным добавлением 1н. водн. №ОН (100 мл). Смесь экстрагировали ЕеО (2x150 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством градиентной хроматографии на силикагеле (от 1% до 5% МеОН в ЭСМ), получая 1-фенил-И-{[(3К)-4-(фенилметил)-3-морфолинил]метил}метанамин (3,8342 г, 66%) в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 297,1.
Часть Ό. Метилоксо((фенилметил){ [(3К)-4-(фенилметил)-3-морфолинил]метил}амино)ацетат.
К раствору 1-фенил-И-{[(3К)-4-(фенилметил)-3-морфолинил]метил}метанамина (3,3777 г, 11,40 ммоль) в ТНЕ (114 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (3 мл, 17,22 ммоль). К этому раствору по каплям из шприца добавляли метилхлор(оксо)ацетат (1,15 мл, 12,50 ммоль) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в ЕЮАс (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором NаНСОз, затем водой. Органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный метилоксо((фенилметил){[(3К)-4(фенилметил)-3-морфолинил]метил}амино)ацетат (4,6881 г, выход неочищенного вещества >100%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 383,1.
Часть Е. (9аК)-8-(Фенилметил)гексагидропиразино [2,1 -с] [ 1,4]оксазин-6,7-дион.
К раствору неочищенного метилоксо((фенилметил){[(3К)-4-(фенилметил)-3-морфолинил]метил} амино)ацетата (предположительно, 4,3583 г, 11,40 ммоль) в МеОН (114 мл) добавляли 10% Рб/С (50% воды, 870 мг). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение 16 ч и затем фильтровали через 0,2-мкм мембрану. Раствор концентрировали в вакууме и остаток растирали с 20% ЕЮАс в смеси гексанов. Твердое вещество, полученное в результате этого, собирали вакуумным фильтрованием и промывали смесью гексанов, получая (9аК)-8-(фенилметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-6,7-дион (2,5610 г, 86% для двух стадий) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 261,1.
Часть Е. (9аК)-8-(Фенилметил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин.
К охлажденному до 0°С раствору (9аК)-8-(фенилметил)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-6,7диона (2,5610 г, 9,84 ммоль) в ТНЕ (100 мл) порционно добавляли Ь1А1Н4 (1,12 г, 29,51 ммоль). Смесь нагревали и перемешивали при 7 0°С в течение 1 недели. Затем смесь охлаждали до 0°С и гасили, добавляя №28О4-10Н2О (2 г), за которым следовало добавление 1н. водн. №1ОН (100 мл). Смесь экстрагировали ЕеО (2x150 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ (200 мл), сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством градиентной хроматографии на силикагеле (от 0% до 100% ЕЮАс в смеси гексанов; 1% Е13№), получая (9аК)-8-(фенилметил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин (1,8147 г, 79%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 233,1.
Часть О. Дигидрохлорид (9аК)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина.
К раствору (9аК)-8-(фенилметил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (1,8055 г, 7,77 ммоль) в МеОН (80 мл) добавляли 1н. водн. НС1 (15,5 мл, 15,5 ммоль) и 10% Рб/С (50% воды, 360 мг). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение ночи и затем фильтровали через 0,2-мкм РТЕЕ мембрану. Раствор концентрировали в вакууме и остаток подвергали азеотропной отгонке с МеОН (3 х50 мл), получая неочищенный (9аК)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин дигидрохлорид (1,7185 г, выход неочищенного вещества >100%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. ЖХ-МС: (М+Н)+: 142,9.
Часть Н. Трис(1,1-диметилэтил) -2-{2-хлор-5-фтор-6-[(9аК)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1Н)-ил] -4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
К раствору неочищенного дигидрохлорида (9аК)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (1,7185 г, 7,99 ммоль) в ОМЕ (40 мл) добавляли трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)
- 93 018953
1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (3,97 г, 7,98 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4,60 мл, 26,41 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем разбавляли ЕьО (200 мл). Смесь промывали водой (2x100 мл) и объединенную водную фазу экстрагировали свежей порцией ЕьО (100 мл). Объединенную органическую фазу промывали свежей порцией воды (50 мл) и затем сушили над безводным №ь8О4. Смесь фильтровали, концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ЭСМ (200 мл) и сушили над безводным №ь8О4. Смесь фильтровали и раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством градиентной хроматографии на силикагеле (от 0 до 100% ЕЮАс в смеси гексанов; 1% Е!3№), получая трис(1,1диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(9аК)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (4,34 г, 90%) в виде белой пены ЖХ-МС: (М+Н)+: 603,3.
Часть I. (9аК)-8-(2-Хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин.
К раствору трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(9аК)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1Н)-ил]-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилата (4,34 г, 7,20 ммоль) в МеОН (18 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (18 мл, 72 ммоль). Раствор перемешивали в течение 3 дней и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (50 мл) и раствор доводили до рН 10, добавляя 20% водн. К2СО3. Смесь экстрагировали ЭСМ (2x100 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №ь8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (9аК)-8-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4пиримидинил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин (1,41 г, 65%) в виде твердого вещества оранжевого цвета ЖХ-МС: (М+Н)+: 303,1.
Часть 1. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(9аК)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
К раствору (9аК)-8-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (1,41 г, 4,66 ммоль) в ЭМР (45 мл) добавляли (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси] амино}метил)пропановую кислоту (1,36 г, 4,45 ммоль), Ν-метилморфолин (2,45 мл, 22,3 ммоль), 1гидрокси-7-азабензотриазол (0,730 г, 5,364 ммоль) и ЕЭС (1,02 г, 5,32 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем разбавляли ЕьО (200 мл). Смесь промывали водой (2x100 мл) и объединенную водную фазу экстрагировали свежей порцией ЕьО (100 мл). Этот слой ЕьО промывали свежей порцией воды (50 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ (200 мл), сушили над безводным №ь8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали азеотропной отгонке с МеОН (50 мл), получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(9аК)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (2,4027 г, выход неочищенного вещества 91%) в виде красно-оранжевого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 590,2.
Часть К. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(9аК)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
К раствору [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(9аК)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил] [(фенилметил)окси]формамида (2,3947 г, 4,058 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли 20% Рб(ОН)2/С (50% воды, 240 мг). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение 2,5 ч и затем фильтровали через 0,2-мкм мембрану. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре СП8оп (от 10% ΜеСN в воде до 65% ΜеСN в воде; 8-мин градиент). Желаемые фракции объединяли и ΜеСN удаляли в вакууме. Смесь, полученную в результате этого, экстрагировали ЕЮАс (2 x150 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №ь8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Затем остаток кристаллизовали из смеси ЕЮАс с гексанами, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(9аК)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1Н)-ил] -4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил]гидроксиформамид (1,2759 г, 63%) в виде бледно-розового твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,1.
Пример 170. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(38)-4-метил-3-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Дигидрохлорид (28)-1-метил-2-(1-метилэтил)пиперазина.
a) Коммерчески доступный (8)-И4-бензил-2-изопропилпиперазин (2,0 г, 9,2 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (2,9 г, 13,8 ммоль) и формальдегид (37% в Н2О, 1,12 мл, 13,8 ммоль) растворяли и перемешивали в СН2С12 (40 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого времени реакционную смесь разбавляли дополнительным СН2С12 и промывали 1н. №ЮН (2ж) и раствором соли (1ж). Объединенные органические экстракты сушили (№ь8О4) и концентрировали в вакууме, получая (28)-1-метил2-(1-метилэтил)-4-(фенилметил)пиперазин (2,14 г) в виде бесцветного масла.
b) (28)-1-Метил-2-(1-метилэтил)-4-(фенилметил)пиперазин (2,14 г, неочищенный, предположительно, 9,2 ммоль) растворяли в 20 мл МеОН. Добавляли 5% Рб/С (500 мг) и содержимое тщательно дегази
- 94 018953 ровали и помещали в атмосферу водорода. Реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение ночи и затем содержимое дегазировали и фильтровали. К фильтрату добавляли 4н. НС1 в диоксане (4,6 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме, получая дигидрохлоридную соль (28)-1метил-2-(1-метилэтил)пиперазина.
[(2К)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(3 8)-4-метил-3 -(1 -метилэтил)-1 -пиперазинил] -4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(3 8)-4-метил-3 -(1 -метилэтил)-1 -пиперазинил] -4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя дигидрохлорид (28)-1-метил-2-(1-метилэтил)пиперазина вместо Ν-метилпиперазина и применяя 2 эквивалента ЭШЕА в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,3.
Пример 171. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-4-метил-2-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Дигидрохлорид (38)-1 -метил-3 -(1 -метилэтил)пиперазина.
a) Коммерчески доступный (8)-Ы-1-Вос-2-изопропилпиперазин (2,0 г, 8,7 6 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (2,76 г, 13 ммоль) и формальдегид (37% в Н2О, 1,06 мл, 13 ммоль) растворяли и перемешивали в СН2С12 (40 мл) в течение ночи при комнатной температуре. После этого времени реакционную смесь разбавляли дополнительным СН2С12 и промывали 1н. №1ОН и раствором соли. Объединенные органические экстракты сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме, получая 1,1-диметилэтил-(28)-4метил-2-(1-метилэтил)-1-пиперазинкарбоксилат (2,18 г) в виде бесцветного масла.
b) 1,1-Диметилэтил-(28)-4-метил-2-(1-метилэтил)-1-пиперазинкарбоксилат (неочищенный, 2,18 г, предположительно, 8,76 ммоль) растворяли в смеси МеОН (5 мл), СН2С12 (5 мл), и 4н. НС1 в диоксане (8 мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, добавляли дополнительные 8 мл 4н. НС1 в диоксане и 8 мл МеОН, в которых растворялся образовавшийся белый осадок, и доводили реакционную смесь до завершения. Выпаривание растворителей в вакууме предоставляло дигидрохлорид (38)-1-метил-3-(1-метилэтил)пиперазина (1,97 г) в виде белого твердого вещества.
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-4-метил-2-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-4-метил-2-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя дигидрохлорид ((38)-1-метил-3-(1-метилэтил)пиперазина вместо Ν-метилпиперазина и применяя 2 эквивалента ЭШЕА в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,3.
Пример 172. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)-4-пиримидинил] гидразино } -2 -(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид
Часть А. Метил-1-аминоциклопропанкарбоксилат.
1-Аминоциклопропанкарбоновую кислоту (13,1 г, 129,57 ммоль) растворяли в МеОН (200 мл) и смесь, полученную в результате этого, охлаждали до 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли тионилхлорид (11,84 мл, 161,97 ммоль) и смесь нагревали до 80°С в течение 4 ч. Смеси давали возможность охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Проводили концентрирование, удаляя летучие вещества в вакууме, и остаток растворяли в ЕьО (200 мл) и интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Образовавшийся в результате этого белый твердый осадок собирали фильтрованием, получая метил-1аминоциклопропанкарбоксилат (15,83 г, 80%) ЖХ-МС: (М+Н)+: 116,1.
Часть В. Метил-1-({ [(фенилметил)окси]карбонил}амино)циклопропанкарбоксилат.
Метил-1-аминоциклопропанкарбоксилат (15,83 г, 104,43 ммоль) растворяли в смеси СН2С12 (150 мл) и воды (150 мл). К этой смеси добавляли NаНСΟ3 (35,09 г, 417,72 ммоль), затем бензилхлорформиат (15,43 мл, 109,64 ммоль). Смесь интенсивно перемешивали в течение 2 ч и после разделения двух слоев водный слой экстрагировали 100 мл СН2С12. Объединенные органические слои сушили над Μд8Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая метил-1-({[(фенилметил)окси]карбонил}амино) циклопропанкарбоксилат (12,0 г, 46%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 206,1.
Часть С. Метил-1-(метил{ [(фенилметил)окси]карбонил}амино)циклопропанкарбоксилат.
Гидрид натрия (995 мг, 41,466 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (50 мл) и охлаждали до 0°С в течение 30 мин. Затем медленно, в течение 10 мин, добавляли смесь метил-1-({[(фенилметил)окси]карбонил}амино) циклопропанкарбоксилата (6,46 г, 25,916 ммоль) в ΌΜΕ (25 мл). Смеси, полученной в результате этого,
- 95 018953 давали возможность перемешиваться в течение 45 мин и затем добавляли йодметан (4,84 мл, 77,74 ммоль) и реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Затем смесь осторожно разбавляли водой (10 мл) и водный слой экстрагировали ЕьО (5x50 мл). Органические экстракты промывали водой (5x50 мл), затем сушили над №128О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством СотЫПакН, применяя градиент ЕЮАс/Нех (0%50%) и получая метил-1-(метил{[(фенилметил)окси]карбонил}амино)циклопропанкарбоксилат (16,9 г, >100%) ЖХ-МС: (М+Н)+: 264,1.
Часть Ό. Метил-1-(метиламино)циклопропанкарбоксилат.
Метил-1-(метил{[(фенилметил)окси]карбонил}амино)циклопропанкарбоксилат (предположительно, 6,8 г, 25,91 ммоль, 100%-ный теоретический выход) растворяли в 30 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (2,04 г) и содержимое тщательно дегазировали и помещали на ночь в атмосферу водорода. Затем содержимое дегазировали и Рб/С удаляли фильтрованием через Целит, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая чистый метил-1(метиламино)циклопропанкарбоксилат (1,53 г, 45% для двух стадий). ЖХ-МС: (М+Н)+: 130,1.
Часть Е. Метил-1-[метил-(№{ [(фенилметил)окси]карбонил}глицил)амино]циклопропанкарбоксилат.
К раствору метил-1-(метиламино)циклопропанкарбоксилата (1,53 г, 11,85 ммоль) и НОВ! (1,920 г, 14,21 ммоль) в СН2С12 (30 мл) добавляли 4-метилморфолин (5,2 мл, 47,40 ммоль), №{[(фенилметил)окси] карбонил}глицин (2,48 г, 11,85 ммоль) и Е0С1 (2,73 г, 14,21 ммоль). После перемешивания в течение ночи раствор промывали 6н. водн. НС1 (100 мл) и водой (100 мл). Водные слои экстрагировали СН2С12 (1x100 мл) и объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и раствором соли (100 мл), затем сушили над безводным Μд§Ο4 и концентрировали в вакууме, получая чистый метил-1-[метил(№ {[(фенилметил)окси]карбонил}глицил)амино]циклопропанкарбоксилат (3,66 г, 97%). ЖХ-МС: (М+Н)+:
321,1.
Часть Е. 4-Метил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-5,8-дион.
Метил-1-[метил(№{[(фенилметил)окси]карбонил}глицил)амино]циклопропанкарбоксилат (3,66 г, 11,42 ммоль) растворяли в 50 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (2,04 г) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода на 2 ч. Затем содержимое дегазировали и Рб/С удаляли фильтрованием через Целит, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в МеОН (100 мл) и нагревали до 60°С при перемешивании в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме, получая чистый 4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-5,8дион(1,76 г, 99%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 155,1.
Часть С. 4-Метил-7-(фенилметил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-5,8-дион.
Гидрид натрия (302 мг, 12,62 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (10 мл) и охлаждали до 0°С в течение 30 мин. Затем медленно в течение 10 мин добавляли смесь 4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]октан-5,8-диона (1,769 г, 11,47 ммоль) в ΌΜΕ (5 мл). Этой смеси давали возможность перемешиваться в течение 45 мин и затем добавляли бензилбромид (4,08 мл, 34,41 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение следующих 45 мин. Смесь осторожно разбавляли водой (10 мл) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая 4-метил-7-(фенилметил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-5,8-дион (1,535 г, 54%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 245,1.
Часть Н. 4-Метил-7-(фенилметил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан.
4-Метил-7-(фенилметил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан-5,8-дион (1,535 г, 6,284 ммоль) растворяли в ТНЕ (100 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Порционно, в течение 10 мин, добавляли комплекс боран-ТНЕ (25,13 мл, 25,13 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч и затем проводили контрольный анализ посредством ЖХ-МС. Если оставалось более 15% исходного материала, медленно добавляли дополнительную порцию комплекса боран-ТНЕ (12,56 мл, 12,56 ммоль) и реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение дополнительных 45 мин. Когда реакция завершалась, как определяли посредством ЖХ-МС, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1н. НС1 (25 мл) и смесь нагревали до 80°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 6н. водн. №1ОН для доведения рН до 14. Смесь экстрагировали СН2С12 (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над №ь8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая 4-метил-7-(фенилметил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан (1,43 г, 94%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 217,2.
Часть I. Дигидрохлорид 4-метил-4-аза-7-азониаспиро[2.5]октана.
4-Метил-7-(фенилметил)-4,7-диазаспиро[2.5]октан (1,43 г, 6,624 ммоль) растворяли в 10 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли Рб(ОН)2 (140 мг) и содержимое гидрогенизовали в течение 4 ч при 3,4 атм. Затем содержимое фильтровали для удаления катализатора, к фильтрату добавляли 1н. НС1 (14,57 мл, 14,57 ммоль) и фильтрат концентрировали в вакууме, получая чистый дигидрохлорид 4-метил-4-аза-7-азониаспиро[2.5]октана (0,8 г, 60%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 127,2.
Часть 1. [(2Я)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
- 96 018953 [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя дигидрохлорид 4-метил-4-аза-7-азониаспиро[2.5]октана вместо изопропиламина и применяя 3,5 эквивалента Э1ЕА в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 484,2.
Пример 173. №[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2К,38)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид
Часть А. Гидрохлоридная соль (28,3К)-1,2,3-триметилпиперазина.
Фенилметил-(2К,38)-2,3,4-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (пример 175) (770 мг, 2,94 ммоль) растворяли в 40 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (125 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода приблизительно на 3 ч. Затем содержимое дегазировали и фильтровали через Целит и слой Целита промывали ЭСМ и МеОН. К фильтрату добавляли 6,2 мл 1н. НС1, после чего его концентрировали в вакууме, получая дигидрохлоридную соль (28,3К)-1,2,3-триметилпиперазина. ЖХ-МС: (М+Н)+: 129,1.
Часть В. №[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2К,38)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид.
Ν-[(2Κ)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2К,38)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя дигидрохлоридную соль (28,3К)-1,2,3-триметилпиперазина вместо дигидробромида (18,48)-2метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 486,1.
Пример 174. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-4-пиримидинил} гидразино) -2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя (8аК)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин (1. Меб. СЬега. 1993, 36, 2311-20) (в виде дигидрохлоридной соли) вместо Ν-метилпиперазина в части А и применяя 3 эквивалента Э1РЕА в части А. ЖХМС: (М+Н)+: 484,2.
Пример 175. №[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28,3К)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид
Часть А. Фенилметил-цис-2,3-диметил-1-пиперазинкарбоксилат (энантиомерная смесь).
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл загружали цис-2,3-диметилпиперазин (Не1уеНса Ойнаса Ас1а, 1994, 77, 1057-64) (1,781 г, 15,6 ммоль). Колбу охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли 1,4 мл воды, поддерживая температуру ниже 40°С. Раствор охлаждали до 20°С и добавляли 2 мл этанола. Доводили рН до 4, добавляя 60%-ный водный ацетат калия, и затем одновременно добавляли по каплям растворы бензилхлорформиата (2,08 мл, 14,8 ммоль в 1 мл ТНЕ) и ацетата калия, регулируя скорость, так чтобы реакционный раствор поддерживать при рН 4, и охлаждением поддерживая температуру при 25°С. После перемешивания смеси в течение дополнительного часа удаляли органические растворители и остававшийся водный раствор промывали этилацетатом. Этилацетатный промывной раствор дважды экстрагировали 1 М НС1 для извлечения желаемого продукта. Кислые экстракты объединяли с исходным водным раствором и доводили рН до 11, добавляя 6н. №1ОН и охлаждением поддерживая температуру ниже 40°С. Водный раствор экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая фенилметил-цис-2,3-диметил-1пиперазинкарбоксилат (энантиомерную смесь) в виде желтого масла (1,77 г, 46%). ЖХ-МС: (М+Н)+:
249,1.
Часть В. Фенилметил-(28,3К)-2,3,4-триметил-1-пиперазинкарбоксилат и фенилметил-(2К,38)-2,3,4триметил-1-пиперазинкарбоксилат.
К раствору фенилметил-цис-2,5-диметил-1-пиперазинкарбоксилата (энантиомерная смесь) (1,77 г,
- 97 018953
7,1 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°С добавляли формальдегид (0,803 мл, 37% водн. раствор, 10,7 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (1,964 г, 9,2 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем ее разбавляли дихлорметаном и промывали 1н. раствором ΝηΟΗ. Органические фазы промывали раствором соли, сушили (Μ§8Ο4)) и выпаривали, получая фенилметил-цис-2,3,4-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (энантиомерная смесь) (1,72 г, 92%). Фенилметил-(28,3В)-2,3,4-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (950 мг) и фенилметил-(2В,38)-2,3,4-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (770 мг) разделяли хиральной хроматографией. Абсолютную конфигурацию присваивали, применяя неэмпирический колебательный круговой дихроизм. ЖХ-МС: (М+Н)+: 263,3.
Часть С. Дигидрохлоридная соль (2В,38)-1,2,3-триметилпиперазина.
Фенилметил-(28,3В)-2,3,4-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (950 мг, 3,62 ммоль) растворяли в 60 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Ρά/С (160 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода приблизительно на 3 ч. Затем содержимое дегазировали и фильтровали через Целит и слой Целита промывали Όί,'Μ и МеОН. К фильтрату добавляли 7,6 мл 1н. Ηί.Ί, после чего этот фильтрат концентрировали в вакууме, получая дигидрохлоридную соль (2В,38)-1,2,3-триметилпиперазина (740 мг). ЖХ-мС: (М+Н)+: 129,1.
Часть Ό. №[(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28,3В)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-№гидроксиформамид.
Ν-[(2Β)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28,3В)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-№гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя дигидрохлоридную соль (2В,38)-1,2,3-триметилпиперазина вместо дигидробромида (18,48)-2метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 486,1.
Пример 176. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[3-метил-3-(1-пирролидинил)-1-азетидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 1-[1-(Дифенилметил)-3-метил-3-азетидинил]пирролидин.
Смесь 1-(дифенилметил)-3-метил-3-азетидинилметансульфоната (1,55 г, 4,68 ммоль) (Ь Μеά. С1ет. 1993, 36, 801-810) и пирролидина (3,86 мл, 46,68 ммоль) в изопропаноле (15 мл) нагревали до 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь концентрировали досуха в вакууме. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2 х100 мл). Объединенный органический раствор промывали раствором соли (60 мл), сушили (№28Ο4) и концентрировали. Остаток очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 1-[1-(дифенилметил)-3-метил-3-азетидинил]пирролидин (0,94 г, 65%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 307,2.
Часть В. Дигидрохлорид 1-(3-метил-3-азетидинил)пирролидина.
Смесь 1-[1-(дифенилметил)-3-метил-3-азетидинил]пирролидина (0,94 г, 3,07 ммоль) и 20% Ρά(ΟΗ)2 (0,11 г) в этаноле (30 мл) и 1н. Ηί,Ί (7 мл) обрабатывали Н2 при 4,1 атм в течение ночи. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат затем выпаривали в вакууме. Остаток промывали бензолом (3х5 мл) и сушили в высоком вакууме, получая дигидрохлорид 1-(3-метил-3-азетидинил)пирролидина (0,76 г, предположительно, чистый на 86%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 141,0.
Часть С. Трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[3-метил-3-(1-пирролидинил)-1-азетидинил]-4пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
К перемешиваемому раствору дигидрохлорида 1-(3-метил-3-азетидинил)пирролидина (0,128 г, чистый на 86%, 0,52 ммоль) в ΌΜΡ (8 мл) при 0°С добавляли ЭФЕА (0,34 мл, 1,94 ммоль), затем сразу же добавляли трис (1,1 -диметилэтил)2-(2,6-дихлор-5 -фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (0,24, 0,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение ночи. Смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[3-метил-3-(1-пирролидинил)-1-азетидинил]-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (0,225 г, 77%). ЖХ-МС: (М+Н)+:
601,2.
Часть Ό. 2-Хлор-5-фтор-4-гидразино-6-[3-метил-3-(1-пирролидинил)-1-азетидинил]пиримидин.
Раствор трис(1,1 -диметилэтил)-2-{2-хлор-5 -фтор-6-[3 -метил-3 -(1 -пирролидинил)-1-азетидинил] -4пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилата (0,225 г, 0,37 ммоль) в МеОН (6 мл) и 4,0 М Ηί,Ί в диоксане (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель затем удаляли в вакууме, предоставляя неочищенный 2-хлор-5-фтор-6-гидразино-№(1-метилэтил)-4-пиримидинамин, предположительно, в виде тригидрохлоридной соли. ЖХ-МС: (М+Н)+: 301,0.
Часть Е. [(2В)-3 -(2-{2 -Хлор-5 -фтор-6-[3 -метил-3 -(1 -пирролидинил) -1 -азетидинил] -4 -пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
Смесь (2В)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановой кислоты (112 мг, 0,374 ммоль), 2-хлор-5-фтор-4-гидразино-6-[3-метил-3-(1-пирролидинил)-1-азетидинил]
- 98 018953 пиримидина (предположительно, 112 мг свободного основания, 0,374 ммоль), ЕЭС (86 мг, 0,449 ммоль), ΗΟΑΐ (56 мг, 0,411 ммоль) и ΝΜΜ (0,25 мл, 2,24 ммоль) в ΌΜΕ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[3-метил-3-(1-пирролидинил)-1-азетидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (145 мг, 66%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 582,5.
Часть Е. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[3-метил-3-(1-пирролидинил)-1-азетидинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
Раствор [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[3-метил-3-(1-пирролидинил)-1-азетидинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси) формамида (145 мг) в смеси АсОН с водой (4:1, 20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показывала ~45%-ное завершение снятия защиты. Добавляли другую порцию смешанных растворителей (АсОН с водой, 4:1, 20 мл) и перемешивание продолжали в течение ночи. Растворители затем удаляли в вакууме и неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[3-метил-3-(1-пирролидинил)-1-азетидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (45 мг, 36%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 498,2.
Пример 177. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин2(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-2метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя (8аК)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин (1. Μеб. СНет. 1993, 36, 2311-20) (в виде дигидрохлоридной соли) вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 4 64,2.
Пример 178. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[(8аК)-гексагидропирроло[1,2-а] пиразин-2(1Н)-ил] -4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[(8аК)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)ил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре В, применяя (8аК)-октагидропирроло[1,2-а]пиразин (1. Μеб. СНет. 1993, 36, 2311-20) (применяли в виде дигидрохлоридной соли) вместо пирролидина в части А, применяя 4 эквивалента Э1РЕА и применяя систему смешанных растворителей ΜеΟΗ:^Μ§Ο (1:1) вместо чистого МеОН или чистого ΌΜ8Ο.
Пример 179. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Трис(1,1-диметилэтил)-2-[2-хлор-5-фтор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-пиримидинил] -1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
Раствор коммерчески доступного тетрагидро-2Н-пиран-4-амина (0,122 г, 1,21 ммоль) в ΌΜΕ (6 мл) охлаждали до 0°С. Затем добавляли диизопропилэтиламин (0,24 мл, 1,33 ммоль) и трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (0,600 г, 1,21 ммоль). Раствор, полученный в результате этого, оставляли принимать комнатную температуру и перемешивали в течение ночи. Смесь экстрагировали эфиром и промывали водой и образовавшийся в результате этого водный слой один раз экстрагировали эфиром. Объединенные эфирные слои сушили (^^Ο^ и концентрировали в вакууме. Материал, полученный в результате этого, очищали хроматографией на силикагеле (5-60% этилацетата в смеси гексанов, 1% триэтиламина), получая трис(1,1-диметилэтил)-2-[2-хлор-5фтор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-пиримидинил]-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат в виде белого твердого вещества (0,602 г, 89%). ЖХ-МС: (М+Н-2Вос)+ = 362,1.
Часть В. Гидразон 2-хлор-5-фтор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4(1Н)-пиримидинона.
К раствору трис(1,1-диметилэтил)-2-[2-хлор-5-фтор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4пиримидинил]-1,1,2-гидразинтрикарбоксилата (0,602 г, 1,071 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней, раствори
- 99 018953 тель выпаривали и добавляли насыщенный NаΗСΟз. Водный слой экстрагировали и органические фазы сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая гидразон 2-хлор-5-фтор-6-(тетрагидро-2Нпиран-4-иламино)-4(1Н)-пиримидинона в виде красного твердого вещества (0,199 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 261,8.
Часть С. [(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид (2В)-3 -циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (0,220 г, 0,72 ммоль), гидразон 2-хлор-5-фтор6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4(1Н)-пиримидинона (0,199 г), ΝΜΜ (0,42 мл, 3,80 ммоль), ΗΟΑΐ (0,103 г, 0,76 ммоль), ΕΌΤ’ (0,146 г, 0,76 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Добавляли эфир, промывали водой, водные слои обратно экстрагировали эфиром, сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме, получая [(2В)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил] [(фенилметил)окси]формамид в виде темно-коричневого твердого вещества (0,321 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ =
549,2.
Часть Ό. [(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
Смешивали [(2В)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (0,321 г, 0,58 ммоль), Ρά(ΌΗ); (0,064 г) и МеОН (10 мл) и в течение 4 ч эту смесь обрабатывали, как описано в общей процедуре Е, часть Ό. Реакция не была завершенной, поэтому содержимое фильтровали для удаления катализатора и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток, полученный в результате этого, повторно растворяли в МеОН (10 мл), добавляли Ρά(ΌΗ)2 (0,080 г) и содержимое опять перемешивали в течение 2,5 часов в условиях гидрогенизации, как описано в общей процедуре Е, часть Ό. Содержимое затем фильтровали для удаления катализатора и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(тетрагидро2Н-пиран-4-иламино)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид в виде светло-серого твердого вещества (0,024 г, 9%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 459,5.
Пример 180. N-[(2Β)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(28,3Β)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил] -4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид
N-[(2Β)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(28,3Β)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя дигидрохлоридную соль (2В,38)-1,2,3-триметилпиперазина (пример 175) вместо пирролидина в части А и применяя 3 эквивалента ΌΙΡΕΑ. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,2.
Пример 181. N-[(2Β)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(2Β,38)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил] -4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид
N-[(2Β)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(2Β,38)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя дигидрохлоридную соль (28,3В)-1,2,3-триметилпиперазина (пример 173) вместо пирролидина в части А и применяя 3 эквивалента ΌΙΡΕΑ. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,2.
Пример 182. [(2В)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[3 -метил-3 -(1 -пирролидинил)-1 азетидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 5-Фтор-4-гидразино-2-метил-6-[3 -метил-3 -(1 -пирролидинил)-1 -азетидинил]пиримидин.
К смеси 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидина (90 мг, 0,50 ммоль), дигидрохлорида 1-(3-метил-3азетидинил)пирролидина (пример 176) (131 мг, предположительно, чистый на 86%, 0,53 ммоль) в 5 мл О1П8О добавляли ΌΙΡΕΑ (0,345 мл, 1,98 ммоль). Реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали при КТ в течение ночи и затем добавляли моногидрат гидразина (0,5 мл) и содержимое нагревали до 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 5-фтор-4-гидразино-2-метил-6-[3-метил-3-(1-пирролидинил)- 100 018953
1- азетидинил]пиримидин (100 мг, 71%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 281,0.
Часть В. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[3 -метил-3 -(1 -пирролидинил)-1-азетидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
Смесь (2К)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановой кислоты (107 мг, 0,357 ммоль), 5-фтор-4-гидразино-2-метил-6-[3-метил-3-(1-пирролидинил)-1-азетидинил]пиримидина (100 мг, 0,357 ммоль), ЕЭС (82 мг, 0,428 ммоль), НОА1 (53 мг, 0,393 ммоль) и ЫММ (0,20 мл, 1,79 ммоль) в ОМЕ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-
2- метил-6-[3 -метил-3 -(1 -пирролидинил) -1 -азетидинил] -4 -пиримидинил} гидразино)-3 -оксопропил] (тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (118 мг, 58%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 562,2.
Часть С. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[3 -метил-3 -(1 -пирролидинил)-1 азетидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
Раствор [(2К)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[3 -метил-3 -(1 -пирролидинил)-1-азетидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси) формамида (118 мг) в смеси АсОН с водой (4:1, 20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[3-метил-3-(1-пирролидинил)-1-азетидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (65 мг, 64%). ЖХМС: (М+Н)+: 478,1.
Пример 183. {(2К)-2-[(2-{2-Хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)карбонил]гексил}гидроксиформамид {(2К)-2-[(2-{2-Хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)карбонил]гексил}гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя дигидрохлорид (К)-1,3диметилпиперазина (пример 39) вместо изопропиламина в части А, 2,0 М НС1 в эфире с ЭСМ в качестве растворителя в части В и (2К)-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}гексановую кислоту (пример 201) вместо (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановой кислоты в части С. ЖХ-МС: (М+Н)+: 446,1/448,2.
Пример 184. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4,4,5-триметилгексагидропирроло [3,4-с] пиррол-2(1Н)ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (смесь диастереомеров)
Часть А. (Рац)-цис-1,1,2-триметил-5-(фенилметил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол.
4,4,5-Триметил-2-(фенилметил)тетрагидропирроло[3,4-с]пиррол-1,3(2Н,3аН)-дион (5,39 г, 20 ммоль) (Ви11. СНет. 8ос. 1рп., 1987, 60, 4079-4089) растворяли в ТНЕ (50 мл) и охлаждали до 0°С. Порционно добавляли Ь1А1Н4 (2,25 г, 59 ммоль) и смесь, полученную в результате этого, кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до 0°С реакцию гасили, добавляя воду (2,25 мл), затем 15% (по массе) №1ОН (водн.) (2,25 мл) и еще одну порцию воды (6,75 мл). Погашенную реакционную смесь перемешивали и затем фильтровали через Целит, после чего концентрировали при пониженном давлении. Очистка посредством ОФ-ВЭЖХ давала (рац)-цис-1,1,2-триметил-5-(фенилметил)октагидропирроло[3,4-с]пиррол (1,44 г, 30%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 245,2.
Часть В. (Рац)-цис-1,1,2-триметилоктагидропирроло[3,4-с]пиррол.
К дегазированному раствору (рац)-цис-1,1,2-триметил-5-(фенилметил)октагидропирроло[3,4-с] пиррола (1,44 г, 6 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли 1 М НС1 (12,3 мл, 12 ммоль), затем 10% Рб/С (220 мг). Смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Фильтрование катализатора и выпаривание растворителей в вакууме давало (рац)-цис-1,1,2триметилоктагидропирроло[3,4-с]пиррол с количественным выходом в виде гидрохлоридной соли. ЖХМС: (М+Н)+: 155,1.
Часть С. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4,4,5-триметилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-4пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4,4,5-триметилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя рац-(цис)-1,1,2-триметилоктагидропирроло[3,4-с]пиррол вместо изопропиламина в части А. Продукт представлял собой смесь диастереомеров. ЖХ-МС: (М+Н)+: 512,3/514,2.
- 101 018953
Пример 185. ((2К)-2 -(Циклопентилметил) -3-{2-[6-[3 -(диметиламино) -3 -метил-1 -азетидинил] -5 фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -{2-[6-[3 -(диметиламино)-3 -метил-1 -азетидинил] -5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя НН3-триметил-3-азетидинамин (1. Меб. СЬет. 1993, 36, 801-810) вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 484,1.
Пример 186. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(цис)-10-окса-4-азатрицикло [5.2.1. 02,6] дец-4-ил] -4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. (цис)-4-(Фенилметил)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-3,5-дион.
Фуран (6 мл, 83 ммоль) добавляли к раствору Ν-бензилмалеимида (3 г, 16 ммоль) в эфире (30 мл) в запаянной трубке и реакционную смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Выпаривание растворителя давало остаток, который растирали с холодным МеОН, получая (цис)-4-(фенилметил)-10-окса-4азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-3,5-дион (2,72 г, 67%) в виде светло-серого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+№1)': 278,1.
Часть В. (цис)-4-(Фенилметил)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-3,5-дион.
К дегазированному раствору (цис)-4-(фенилметил)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-8-ен-3,5диона (2,72 г, 10,1 ммоль) в 1,2 ИМЕ (50 мл) добавляли 10% Рб/С (540 мг, 20 мас.%). Суспензию, полученную в результате этого, перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч. Удаление катализатора фильтрованием и концентрирование фильтрата в вакууме давало (цис)-4-(фенилметил)-10-окса-4азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-3,5-дион с количественным выходом. ЖХ-МС: (М+Н)+: 258,1.
Часть С. (цис)-4-(Фенилметил)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан.
К раствору (цис)-4-(фенилметил)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-3,5-диона (2,39 г, 9,2 ммоль) в ТНЕ (93 мл) при 0°С добавляли Ь1А1Н4 и раствор, полученный в результате этого, нагревали до 65°С. Реакционной смеси давали возможность перемешиваться при этой температуре в течение 72 ч, затем ее охлаждали до 0°С и гасили 1 М №1ОН. Погашенную реакционную смесь затем экстрагировали эфиром, объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Оставшийся материал растворяли в ИСМ, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и очищали градиентной хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане, 1% Е13№), получая (цис)4-(фенилметил)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан в виде желтого масла (1,72 г, 61%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 230,1.
Часть Ό. (цис)-10-Окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан.
К дегазированному раствору (цис)-4-(фенилметил)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]декана (1,72 г, 7,5 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли 1 М НС1 (7,5 мл), затем 10% Рб/С (344 мг, 20 мас.%). Перемешивание в атмосфере водорода в течение 72 ч с последующим фильтрованием и концентрирование в вакууме давали гидрохлорид (цис)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]декана (1,26 г, 96%) в виде желтой пены. ЖХМС: (М+Н)+: 140,1.
Часть Е. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(цис)-10-окса-4-азатрицикло [5.2.1.02,6] дец-4 -ил] -4 -пиримидинил} гидразино) -3 -оксопропил] гидроксиформамид.
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(цис)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-4ил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя (цис)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 477,3.
Пример 187. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(цис)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ил]-4-пиримидинил} гидразино) -2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(цис)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]дец-4-ил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя (цис)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан (пример 186) вместо изопропиламина в части А и 2,0 М НС1 в эфире с ИСМ в качестве растворителя в частиВ. ЖХ-МС: (М+Н)+: 497,1/499,2.
- 102 018953
Пример 188. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[(9аК)-октагидро-2Н-пиридо [1,2а]пиразин-2-ил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Метил-(2К)-1-(№{ [(фенилметил)окси]карбонил}глицил)-2-пиперидинкарбоксилат.
К раствору гидрохлорида метил-(2К)-2-пиперидинкарбоксилата (1,0 г, 5,56 ммоль) и НОВ! (0,90 г, 6,67 ммоль) в СН2С12 (20 мл) добавляли 4-метилморфолин (2,44 мл, 22,24 ммоль), №{[(фенилметил)окси]карбонил}глицин (1,16 г, 5,56 ммоль) и Е0С1 (1,28 г, 6,67 ммоль). После перемешивания в течение ночи раствор промывали 6н. водн. НС1 (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл) и раствором соли (50 мл) и затем сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали в вакууме, получая метил-(2В)-1-(Н-{|(фенилметил) окси]карбонил}глицил)-2-пиперидинкарбоксилат (2,029 г, 99%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 335,1.
Часть В. (9аК)-Тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,4(3Н,6Н)-дион.
Метил-(2Β)-1-(N-{[(фенилметил)окси]карбонил}глицил)-2-пиперидинкарбоксилат (2,029 г, 6,068 ммоль) растворяли в МеОН (30 мл), дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (610 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода на 3 ч. Затем дегазировали содержимое и удаляли Рб/С фильтрованием через Целит, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая чистый (9аК)-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,4(3Н,6Н)-дион (779 мг, 76%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 169,1.
Часть С. Фенилметил-(9аК)-октагидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-2-карбоксилат.
(9аК)-Тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-1,4(3Н,6Н)-дион (779 мг, 4,63 ммоль) растворяли в 46 мл ТНЕ и охлаждали до 0°С. Затем порциями добавляли Ь1А1Н4 (352 мг, 9,57 ммоль). Смесь нагревали до 85°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 0°С. Реакцию гасили декагидратом сульфата натрия (704 мг, 9,27 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К этому раствору добавляли 1н. водн. №1ОН (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли Е!2О (20 мл), за которым следовал бензилхлорформиат (0,783 мл, 5,563 ммоль). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при 0°С в течение 2 ч, разделяли фазы и водную фазу экстрагировали Е!2О (3x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, что давало фенилметил-(9аК)-октагидро-2Н-пиридо[1, 2-а]пиразин-2-карбоксилат (688 мг, 55%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 275,1.
Часть Ό. (9аК)-Октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин.
Фенилметил-(9аК)-октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-карбоксилат (688 мг, 2,50 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл), дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (206 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода на 2 ч. Затем дегазировали содержимое и удаляли Рб/С фильтрованием через Целит, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая чистый (9аК)-октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин (364 мг, 99%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 141,1.
Часть Е. [(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(9аК)-октагидро-2Н-пиридо[1,2-а] пиразин-2-ил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(9аК)-октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2ил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 210, части Е и Е, применяя (9аК)-октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин вместо гидрохлорида 1-{1-[(28)-
2-пирролидинил]циклопропил}пирролидина в части Е. ЖХ-МС: (М+Н)+: 478,4.
Пример 189. [(2В)-3-[2-(2-Хлор-6-{(28)-2-[1-(диметиламино)циклопропил]-1-пирролидинил}-5фтор-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. N,N-Диметил-1-[(2§)-2-пирролидинил]циклопропанамин.
N,N-Диметил-1-[(2§)-2-пирролидинил]циклопропанамин получали согласно примеру 210, части АΌ, применяя коммерчески доступный диметиламин вместо пирролидина в части В. ЖХ-МС: (М+Н)+: не детектировали.
Часть В. [(2В)-3-[2-(2-Хлор-6-{(28)-2-[1-(диметиламино)циклопропил]-1-пирролидинил}-5-фтор-4пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя N,N-диметил-1-[(2§)-2-пирролидинил]циклопропанамин вместо изопропиламина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 512,3.
Пример 190. N-{(2Β)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{метил[2-(4-пиридинил)этил] амино}-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}-Ы-гидроксиформамид.
- 103 018953
Часть А. 6-Хлор-5-фтор-Ы,2-диметил-Ы-[2-(4-пиридинил)этил]-4-пиримидинамин.
4,6-Дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (280 мг, 1,54 ммоль) растворяли в 5 мл ТНЕ и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли метил[2-(4-пиридинил)этил]амин (210 мг, 1,54 ммоль), затем триэтиламин (240 мкл, 1,69 ммоль). Реакционную смесь, полученную в результате этого, перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали раствором соли, сушили (сульфат натрия) и затем выпаривали, получая 6-хлор-5-фтор-Ы,2-диметил-Ы-[2-(4-пиридинил)этил]-4пиримидинамин (350 мг, 81%), который применяли без дальнейшей очистки. ЖХ-МС: (М+Н)+: 281,1.
Часть В. 5-Фтор-6-гидразино-Ы,2-диметил-Ы-[2-(4-пиридинил)этил]-4-пиримидинамин.
6-Хлор-5-фтор-Ы,2-диметил-Ы-[2-(4-пиридинил)этил]-4-пиримидинамин (35 0 мг, 1,2 5 ммоль) растворяли в 4 мл ЭМ8О и добавляли 4 мл моногидрата гидразина. Смесь перемешивали в течение ночи и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 5-фтор-6-гидразино-Ы,2-диметил-Ы-[2-(4-пиридинил)этил]-4пиримидинамин (220 мг, 63%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 277,2.
Часть С. {(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{метил[2-(4-пиридинил)этил]амино}4-пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил} [(фенилметил)окси] формамид.
Смесь (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановой кислоты (230 мг, 0,76 ммоль), 5-фтор-6-гидразино-Ы,2-диметил-Ы-[2-(4-пиридинил)этил]-4-пиримидинамина (210 мг, 0,76 ммоль), ЕЭС (180 мг, 0,91 ммоль), НОА1 (120 мг, 0,91 ммоль) и ЯММ (0,25 мл, 2,28ммоль) в 5 мл ОМЕ перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая {(2К)-2-(циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6{метил[2-(4-пиридинил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}[(фенилметил)окси]формамид (290 мг, 67%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 564,3.
Часть Ό. №{(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{метил[2-(4-пиридинил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}-Ы-гидроксиформамид.
{(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{метил[2-(4-пиридинил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}[(фенилметил)окси]формамид (290 мг, 0,51 ммоль) растворяли в 10 мл МеОН. Добавляли 10% Рб на угле (60 мг) и содержимое перемешивали в атмосфере водорода приблизительно в течение 5 ч. Затем содержимое фильтровали для удаления катализатора и фильтрат концентрировали в вакууме, получая {(2К)-2-(циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{метил[2-(4-пиридинил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамид (230 мг, 96%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 474,3.
Пример 191. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[( 1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
Трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (0,988 г, 1,992 ммоль) растворяли в ТНЕ (10 мл). К этому раствору добавляли триэтиламин (0,61 мл, 4,3765 ммоль), затем коммерчески доступный гидрохлорид 2-аминометилтиазола (0,30 г, 1,992 ммоль), который суспендировали в ТНЕ (12 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 дней, в течение которых к реакционной смеси добавляли дополнительные 10 мл ТНЕ и гидрохлорид 2аминометилтиазола (0,061 г, 0,4049 ммоль). Спустя еще 3 дня реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили (№28О4) и концентрировали. Полученный в результате этого неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в смеси гексанов), получая трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат в виде желтого масла (0,5826, 51%). ЖХ-МС: (М+Н-3 Вос)+ = 375,0.
Часть В. Дигидрохлорид гидразона 2-хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4(1Н)-пиримидинона.
Трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}-1,1,2гидразинтрикарбоксилат (0,582 6, 1,015 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) и НС1 (4М в 1,4-диоксане) (10 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение ночи. Удаление растворителей в вакууме предоставляло гидразон 2-хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4(1Н)-пиримидинона, предположительно дигидрохлорид, в виде твердого вещества бежевого цвета (0,3507, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 274,8.
- 104 018953
Часть С. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
Дигидрохлорид гидразона 2-хлор-5 -фтор-6-[( 1,3-тиазол-2-илметил)амино] -4(1Н)-пиримидинона (0,3052 г, 0,882 ммоль) и (2В)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил} пропановую кислоту (0,457 г, 1,059 ммоль) растворяли в ЭМБ (8 мл). Добавляли ЯММ (0,58 мл, 5,2753 ммоль), затем НОА1 (0,144 г, 1,059 ммоль) и БОС (0,203 г, 1,059 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1,3тиазол-2-илметил)амино] -4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] (тетрагидро2Н-пиран-2-илокси)формамид в виде твердого вещества бежевого цвета (0,3031 г, 62%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 556,2.
Часть Ό. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (0,3031 г, 0,5461 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл) и воде (2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-3-(2{2-хлор-5-фтор-6-[( 1,3-тиазол-2-илметил)амино] -4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 оксопропил]гидроксиформамид в виде белого твердого вещества (0,1484 г, 58%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 472,0.
Пример 192. [(2В)-3 -(2-{2-Хлор-5 -фтор-6-[метил( 1,3-тиазол-2-илметил)амино] -4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. №Метил-1-(1,3-тиазол-2-ил) метанамин.
Коммерчески доступный 2-тиазолкарбоксальдегид (3,61 г, 31,91 ммоль) растворяли в изопропаноле (90 мл) и в реакционный сосуд добавляли порцию молекулярных сит (3,65 г). Затем к реакционной смеси добавляли гидрохлорид метиламина (17,28 г, 256 ммоль), ацетат натрия (7,85 г, 96 ммоль) и цианоборгидрид натрия (3,07 г, 48,9 ммоль). Смесь помещали в атмосферу аргона и перемешивали в течение 3 дней. Сита отфильтровывали и ополаскивали изопропанолом. Затем выпаривали фильтрат и остаток, полученный в результате этого, растворяли в этилацетате. Органические фазы промывали насыщенным водным раствором NаНСОз и раствором соли. Объединенные водные слои экстрагировали смесью растворителей (10% МеОН в хлороформе, 1 л) и объединенные органические фазы сушили (Ыа28О4) и выпаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-5% МеОН в дихлорметане), получая N-метил-1-(1,3-тиазол-2-ил)метанамин в виде желтого масла (0,930 г, 23%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 129,0.
Часть В. Трис( 1,1 -диметилэтил)2-{2-хлор-5-фтор-6-[метил( 1,3-тиазол-2-илметил)амино] -4-пиримидинил} -1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
Трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (1,16 г, 2,339 ммоль) растворяли в ТНБ (5 мл). К этому раствору добавляли триэтиламин (0,39 мл, 2,8 ммоль), затем №метил-1-(1,3-тиазол-2-ил)метанамин (0,30 г, 2,3437 ммоль) в ТНБ (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили (№ь8О4) и концентрировали, получая трис(1,1 -диметилэтил)-2-{2-хлор-5 -фтор-6-[метил( 1,3-тиазол-2-илметил)амино] -4-пиримидинил}-1,1,2гидразинтрикарбоксилат в виде белого твердого вещества (1,51 г). ЖХ-МС: (М+Н-Вос)+ = 489,1.
Часть С. Дигидрохлорид 2-хлор-5-фтор-6-гидразино-Н-метил-Н-(1,3-тиазол-2-илметил)-4-пиримидинамина.
Трис(1,1 -диметилэтил)-2-{2-хлор-5 -фтор-6-[метил( 1,3-тиазол-2-илметил)амино] -4-пиримидинил} -
1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (1,51 г, 2,57 ммоль) растворяли в МеОН (25 мл) и НС1 (4М в 1,4-диоксане) (25 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 4 дней и затем выпаривали, получая 2-хлор-5-фтор-6-гидразино-Н-метил-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-4-пиримидинамин, предположительно, дигидрохлорид, в виде твердого вещества бежевого цвета (0,9034 г, 98%). ЖХ-МС: (М+Н-2НС1)+ = 289,0.
Часть Ό. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[метил(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
-Хлор-5 -фтор-6 -гидразино - Ы-метил-Н-(1,3 -тиазол-2 -илметил) -4 -пиримидинамин (предположительно, дигидрохлорид) (0,9034 г, 2,509 ммоль) и (2В)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран2-илокси)амино]метил}пропановую кислоту (1,299 г, 3,01 ммоль) растворяли в ЭМБ (13 мл). Добавляли ЯММ (1,655 мл, 15,05 ммоль), затем НОА1 (0,4095 г, 3,01 ммоль) и БОС (0,577 г, 3,01 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-3-(2
- 105 018953 {2-хлор-5-фтор-6-[метил(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид в виде липкого материала красного цвета. ЖХ-МС: (М+Н)+ = 570,2.
Часть Е. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[метил(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[метил(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид растворяли в уксусной кислоте (8 мл) и воде (2 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться 2 дня. Летучие вещества выпаривали и остаток, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-
3- (2-{2-хлор-5-фтор-6-[метил(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид в виде твердого вещества бежевого цвета (0,3469 г). ЖХМС: (М+Н)+ = 486,1.
Пример 193. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[(38)-1-метил-2-оксогексагидро-1Н-азепин-3-ил]амино}-
4- пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 1,1-Диметилэтил-[(38)-1-метил-2-оксогексагидро-1Н-азепин-3-ил]карбамат.
К дегазированному раствору 1,1-диметилэтил-[(38)-1-метил-2-оксо-2, 3,4,7-тетрагидро-1Н-азепин3-ил]карбамата (пример 94) (680 мг, 2,8 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 10% Рб/С (100 мг) и суспензию, полученную в результате этого, перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Фильтрование катализатора и концентрирование фильтрата при пониженном давлении давали 1,1-диметилэтил-[(38)-1метил-2-оксогексагидро-1Н-азепин-3-ил]карбамат (470 мг, 88%). ЖХ-МС: (М-'ВиХ)+: 186,2.
Часть В. (38)-3-Амино-1-метилгексагидро-2Н-азепин-2-он.
К раствору 1,1-диметилэтил-[(38)-1-метил-2-оксогексагидро-1Н-азепин-3-ил]карбамата (470 мг, 1,9 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли НС1 (4,8 мл, 19 ммоль, 4МВ диоксане) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Выпаривание растворителя давало количественный выход (38)-3-амино-1метилгексагидро-2Н-азепин-2-она. ЖХ-МС: (М+Н)+: 143,1.
Часть С. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[(38)-1-метил-2-оксогексагидро-1Н-азепин-3-ил]амино}-4пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[(38)-1-метил-2-оксогексагидро-1Н-азепин-3-ил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя (38)-3-амино-1-метилгексагидро-2Н-азепин-2-он вместо изопропиламина в части А и 2,0 М НС1 в эфире с ЭСМ в качестве растворителя в части В. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,1/502,2.
Пример 194. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-5 -фтор-6-{(2К)-2-[(метилокси)метил] -1 -пирролидинил} -4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{ (2К)-2-[(метилокси)метил] -1 -пирролидинил} -4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя коммерчески доступный (8)-(+)-2-(метоксиметил)пирролидин вместо изопропиламина в части А и 2,0 М НС1 в эфире с ЭСМ в качестве растворителя в части В. ЖХ-МС: (М+Н)+: 473,2/475,2.
Пример 195. [(2К)-3 -(2-{2-Хлор-6-[4-(диметиламино)-2,2-диметил-1 -пирролидинил] -5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (Ό1, одиночный неизвестный диастереомер)
Часть А. Метил-3-метил-3-[(фенилметил)амино]бутаноат.
К раствору бензиламина (10,0 мл, 91,6 ммоль) в 95% МеОН с водой (180 мл) добавляли метил-3метил-2-бутеноат (12,3 мл, 100,8 ммоль). Раствор нагревали при 55°С и перемешивали в течение 2 недель. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и остаток очищали градиентной хроматографией на силикагеле (от 0 до 100% ЕХОАс в смеси гексанов; 1% ЕХ^Ы), получая метил-3-метил-3-[(фенилметил)амино]бутаноат (5,5893 г, 28%) в виде бледно-желтого масла. ЖХМС: (М+Н)+: 222,1.
- 106 018953
Часть В. Метил-3-метил-3-[[(метилокси)(оксо)ацетил](фенилметил)амино]бутаноат.
К раствору метил-3-метил-3-[(фенилметил)амино]бутаноата (5,5853 г, 25,24 ммоль) в ТНЕ (125 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (6,6 мл, 37,89 ммоль). Раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метилхлор(оксо)ацетат (2,55 мл, 27,73 ммоль). Затем смеси давали возможность перемешиваться и нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли Е1ОЛс (200 мл) и промывали 1н. водн. НС1 (100 мл), затем насыщенным водным раствором NаΗСΟз (100 мл). Органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из смеси Е1ОЛс с гексанами, получая белое твердое вещество, которое собирали вакуумным фильтрованием и промывали смесью гексанов. Образующийся в результате этого метил-3-метил-3-[[(метилокси)(оксо) ацетил](фенилметил)амино]бутаноат (7,0709 г, 91%) получали в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 308,1.
Часть С. Метил-2,2-диметил-4,5-диоксо-1-(фенилметил)-3-пирролидинкарбоксилат.
К смеси метил-3-метил-3-[[(метилокси)(оксо)ацетил](фенилметил)амино]бутаноата (6,9702 г, 22,68 ммоль) в толуоле (110 мл) добавляли 25 мас.% NаΟМе в МеОН (14 мл). Смесь нагревали и перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме приблизительно до половины объема. Остаток распределяли между ЭСМ (200 мл) и 1н. водн. НС1 (200 мл). Водную фазу экстрагировали свежей порцией ЭСМ (100 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное в результате этого белое твердое вещество растирали со смесью гексанов и собирали вакуумным фильтрованием, получая метил-2,2-диметил-4,5-диоксо-1-(фенилметил)-3-пирролидинкарбоксилат (5,5965 г, 88%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 276,1.
Часть Ό. 5,5-Диметил-1-(фенилметил)-2,3-пирролидиндион.
Раствор метил-2,2-диметил-4,5-диоксо-1-(фенилметил)-3-пирролидинкарбоксилата (5,6429 г, 20,50 ммоль) в смеси НОАс с водой (10:1, 100 мл) нагревали и перемешивали при 100°С в течение 2 дней. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ЭСМ (200 мл) и насыщенным водным раствором NаΗСΟз (100 мл). Водную фазу экстрагировали свежей порцией ЭСМ (50 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный 5,5-диметил-1-(фенилметил)-2,3-пирролидиндион (3,9096 г, выход неочищенного вещества 88%) в виде светло-оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 218,1.
Часть Е. 3-(О-метилоксим)(3Е)-5,5-Диметил-1-(фенилметил)-2,3-пирролидиндиона.
К раствору 5,5-диметил-1-(фенилметил)-2,3-пирролидиндиона (3,9036 г, 17,97 ммоль) в МеОН (90 мл) добавляли ацетат натрия (1,81 г, 21,54 ммоль) и гидрохлорид метоксиамина (1,80 г, 21,55 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и растворитель затем удаляли в вакууме. Остаток распределяли между ЭСМ (200 мл), насыщенным водным раствором NаΗСΟз и водой. Водную фазу экстрагировали свежей порцией ЭСМ (50 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный 3-(О-метилоксим)(3Е)-5,5-диметил-1(фенилметил)-2,3-пирролидиндиона (4,5282 г, выход неочищенного вещества >100%) в виде желтооранжевого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 247,1.
Часть Е. 5,5-Диметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамин.
К охлажденному до 0°С раствору 3-(О-метилоксима) (3Е)-5,5-диметил-1-(фенилметил)-2,3пирролидиндиона (4,2872 г, 17,41 ммоль) в ТНЕ (90 мл) порционно добавляли ЫЛ1Н4 (2,64 г, 69,57 ммоль). Смесь нагревали и перемешивали при 70°С в течение 6,5 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили, добавляя №ь8О4 Ч0Н2О (3 г), затем 1н. водн. №1ОН (100 мл). Смесь экстрагировали ЕьО (2х 150 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли ЭСМ (200 мл) и смесь сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный рацемический 5,5-диметил-1(фенилметил)-3-пирролидинамин (3,2293 г, 86%) в виде светло-желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 205,2.
Часть С. N,N,5,5-Тетраметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамин.
Раствор рацемического 5,5-диметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамина (3,2293 г, 15,81 ммоль) в муравьиной кислоте (20 мл) и формалине (20 мл) нагревали и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Раствор затем охлаждали до 0°С и доводили до рН 14, добавляя 6н. водн. №1ОН. Смесь экстрагировали ЕьО (2х150 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли ЭСМ (200 мл) и раствор сушили над безводным №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали градиентной хроматографией на силикагеле (от 0 до 100% Е1ОЛс в смеси гексанов; 1% Βΐ3Ν), получая рацемический N,N,5,5-тетраметил-1(фенилметил)-3-пирролидинамин (2,8158 г, 77%) в виде масла оранжевого цвета. ЖХ-МС: (М+Н)+: 232,9. Этот материал разделяли на два его конститутивных энантиомера препаративной хиральной хроматографией со сверхкритической подвижной фазой (СЫга1рак ЛЭ-Н, 20х250 мм; 6% МеОН (0,1% Е^КН), 94% СО2; 50 мл/мин; детектирование при 230 нм; 50 мг в инъекции на цикл).
Часть Н. Дигидрохлорид N,N,5,5-тетраметил-3-пирролидинамина.
- 107 018953
К раствору первому элюирующемуся энантиомеру ^^5,5-тетраметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамина (1,0607 г, 4,569 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляли 1н. водн. НС1 (9,1 мл, 9,1 ммоль) и 10% Ρ6/Ο (50% воды, 265 мг). Смесь гидрогенизовали в течение ночи и затем фильтровали через 0,2-мкм ΡТΕΕ мембрану. Раствор концентрировали в вакууме и остаток подвергали азеотропной отгонке с МеОН (5x50 мл), получая неочищенный дигидрохлорид ^^5,5-тетраметил-3-пирролидинамина (1,0206 г, выход неочищенного вещества >100%) в виде белой пены. ЖХ-МС: (М+Н)+: 143,1.
Часть I. Трис(1,1 -диметилэтил)-2-{2-хлор-6-[4-(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил] -5 фтор-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
К раствору дигидрохлорида Ц^5,5-тетраметил-3-пирролидинамина (предположительно, 0,9831 г, 4,569 ммоль) в ΌΜΕ (23 мл) добавляли трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-
1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (2,27 г, 4,564 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (2,63 мл, 15,10 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем разбавляли Е12О (100 мл). Смесь промывали водой (2x50 мл) и объединенную водную фазу экстрагировали свежей порцией ЕьО (50 мл). Эту органическую фазу промывали свежей порцией воды (20 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали градиентной хроматографией на силикагеле (от 0 до 100% ЕЮАс в смеси гексанов; 1% Е13№), получая трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-6[4-(диметиламино)-2,2-диметил-1 -пирролидинил] -5-фтор-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (2,2034 г, 80%) в виде светло-желтой пены. ЖХ-МС: (М+Н)+: 603,3.
Часть 1. 1 -(2-Хлор-5 -фтор-6-гидразино-4 -пиримидинил) -Ν,Ν, 5,5-тетраметил-3 -пирролидинамин.
К раствору трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-6-[4-(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил]-5фтор-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилата (2,2004 г, 3,648 ммоль) в МеОН (22 мл) добавляли 4н. НС1 в диоксане (22 мл). Раствор перемешивали в течение 3 дней и затем концентрировали в вакууме. Остаток подвергали азеотропной отгонке с МеОН (50 мл) и затем распределяли между ΌΟ'Μ (100 мл) и насыщенным водным раствором NаНСΟ3 (100 мл). Водную фазу экстрагировали свежим ΌΟ'Μ (2x50 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 1-(2-хлор-5-фтор-6-гидразино-4-пиримидинил)-Ы,^5,5-тетраметил-3-пирролидинамин (1,0552 г, 96%) в виде оранжевого пенообразного вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 303,1.
Часть К. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[4-(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
К раствору 1-(2 -хлор -5 -фтор -6 -гидразино -4 -пиримидинил) -Ν,Ν,5,5 -тетраметил-3 -пирролидинамина (1,0502 г, 3,469 ммоль) в ΌΜΕ (16 мл) добавляли (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (1,0075 г, 3,299 ммоль), Ν-метилморфолин (1,8 мл, 16,37 ммоль), 1гидрокси-7-азабензотриазол (0,540 г, 3,968 ммоль) и ЕЭС (0,760 г, 3,964 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем разбавляли ЕьО (100 мл). Смесь промывали водой (3x50 мл) и объединенную водную фазу экстрагировали свежей порцией ЕьО (50 мл). Эту органическую фазу промывали свежей порцией воды (25 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ΌΟ'Μ (150 мл), сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая неочищенный [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[4-(диметиламино)-2,2диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (1,6539 г, выход неочищенного вещества 85%) в виде темнокрасной пены. ЖХ-МС: (М+Н)+: 590,2.
Часть Ь. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[4-(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
К раствору [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[4-(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил] [(фенилметил)окси]формамида (1,6493 г, 2,795 ммоль) в МеОН (28 мл) добавляли 20% Ρб(ΟН)2/С (50% воды, 165 мг). Смесь гидрогенизовали в течение 3,5 ч и затем фильтровали. Раствор концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре ОШои, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[4-(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (0,7580 г, 54%, одиночный неизвестный диастереомер) в виде твердого вещества розового цвета последующей кристаллизацией из смеси ЕЮАс с гексанами. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,3.
Пример 196. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[4-(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (Ό2, одиночный неизвестный диастереомер)
Второй элюирующийся энантиомер ^^5,5-тетраметил-1-(фенилметил)-3-пирролидинамина применяли для получения [(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[4-(диметиламино)-2,2-диметил-1-пирролидинил]-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамида согласно процеду
- 108 018953 рам примера 195. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,3.
Пример 197. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-6-{ 3 -[2-(диметиламино)-1,1 -диметилэтил] -1 -пирролидинил}-5 фтор-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (смесь диастереомеров)
Часть А. {1-Метил-1-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]этил}амин.
{1-Метил-1-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]этил}амин можно получать согласно литературной процедуре (1. Ογ§. СНет. 2000, 65, 1016-1021). ЖХ-МС: (М+Н)+: 219,1.
Часть В. Х№Диметил-2-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]-2-пропанамин.
{1-Метил-1-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]этил}амин (1,0726 мг, 4,912 ммоль) растворяли в смеси формальдегида (30 мл) и муравьиной кислоты (30 мл) и затем нагревали до 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до 0°С добавляли 6н. водн. NаΟΗ для доведения до рН 14. Водный слой затем экстрагировали Е1Ю (3x50 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая Х№диметил-2-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]-2пропанамин (1,85 г, 99%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 247,2.
Часть С. Гидрохлорид Х№диметил-2-(3-пирролидинил)-2-пропанамина.
Х№Диметил-2-[1-(фенилметил)-3-пирролидинил]-2-пропанамин. (2,089 г, 8,47 ммоль) растворяли в смеси МеОН (50 мл) и 1н. НС1 (18,65 мл, 18,65 ммоль), дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (625 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода на 2 ч. Содержимое затем дегазировали и Рб/С удаляли фильтрованием через стекловолокнистый фильтр, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая чистый гидрохлорид Х№диметил-2-(3пирролидинил)-2-пропанамина (1,245 г, 76%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 157,2.
Часть Ό. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-6-{3-[2-(диметиламино)-1,1-диметилэтил]-1-пирролидинил}-5-фтор-4пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-[2-(2-Хлор-6-{3-[2-(диметиламино)-1,1-диметилэтил]-1-пирролидинил}-5-фтор-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали в виде смеси диастереомеров согласно общей процедуре Е, применяя гидрохлорид Х№диметил-2-(3-пирролидинил)-
2-пропанамина вместо изопропиламина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 514,2.
Пример 198. №[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2К,3К)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид
Часть А. Фенилметил-2,3-диметил-1-пиперазинкарбоксилат.
В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 100 мл загружали смесь транс-2,3-диметилпиперазина и цис-2,3-диметилпиперазина (Уакидаки 2а88Н1, 1958, 78, 229-232) (3,571 г, 31,1 ммоль). Колбу охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли раствор метансульфоновой кислоты (3,95 мл, 60,9 ммоль) в 2,7 мл воды, поддерживая температуру ниже 40°С. Раствор охлаждали до 20°С и добавляли 4 мл этанола. Доводили рН до 4, добавляя 60%-ный водный ацетат калия, и затем одновременно добавляли по каплям растворы бензилхлорформиата (3,86 мл, 27,4 моль в 2 мл ТНЕ) и ацетата калия, регулируя скорость, так чтобы реакционный раствор поддерживать при рН 4, и охлаждением поддерживая температуру при 25°С. После перемешивания смеси в течение дополнительного часа удаляли органические растворители и остававшийся водный раствор промывали этилацетатом. Этилацетатный промывной раствор дважды экстрагировали 1 М НС1 для извлечения желаемого продукта. Кислые экстракты объединяли с исходным водным раствором и доводили рН до 11, добавляя 6н. ΝαΟΗ и охлаждением поддерживая температуру ниже 40°С. Водный раствор затем экстрагировали этилацетатом и этилацетатный экстракт сушили над сульфатом магния. Фильтрование и удаление растворителя предоставляло все четыре стереоизомера фенилметил-2,3-диметил-1-пиперазинкарбоксилата в виде темно-коричневого масла (3,11 г, 41%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 249,1.
Часть В. Фенилметил-(2К,3К)-2,3,4-триметил-1-пиперазинкарбоксилат и фенилметил-(2§,3§)-2,3,4триметил-1-пиперазинкарбоксила.
К раствору фенилметил-2,3-диметил-1-пиперазинкарбоксилата (смесь четырех стереоизомеров) (3,105 г, 12,5 ммоль) в дихлорметане (90 мл) при 0°С добавляли формальдегид (1,409 мл, 37% водн. раствор, 18,75 ммоль) затем триацетоксиборгидрид натрия (3,445 г, 16,26 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем разбавляли дихлорметаном и промывали 1н. раствором ΝΟ^ Органические фазы промывали раствором соли, су
- 109 018953 шили (Мд§О4) и выпаривали, получая фенилметил-2,3,4-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (смесь всех четырех стереоизомеров) (3,04 г, 93%). Фенилметил-(2К,3К)-2,3,4-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (365 мг) и фенилметил-(28,38)-2, 3, 4-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (420 мг) разделяли посредством комбинации препаративной и хиральной хроматографии. Абсолютную конфигурацию присваивали, применяя неэмпирический колебательный круговой дихроизм. ЖХ-МС: (М+Н)+: 263,3.
Часть С. Гидрохлоридная соль (2К,3К)-1,2,3-триметилпиперазина.
Фенилметил-(2К,3К)-2,3,4-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (328 мг, 1,25 ммоль) растворяли в 20 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (81 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода приблизительно на 3 ч. Содержимое затем дегазировали и фильтровали через Целит и слой Целита промывали ЭСМ и МеОН. К фильтрату добавляли 2,75 мл 1н. НС1, после чего его концентрировали в вакууме, получая гидрохлоридную соль (2К,3К)-
1,2,3-триметилпиперазина (251 мг, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 129,1.
Часть Ό. №[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2К,3К)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид.
Ν-[(2Κ)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28,3К)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя гидрохлоридную соль (2К,3К)-1,2,3-триметилпиперазина вместо изопропиламина в части А и применяя 3 эквивалента Э1РЕА. ЖХ-МС: (М+Н)+: 486,1.
Пример 199. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(3-этил-3-гидрокси-1-азетидинил)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино } -2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид
Часть А. Гидрохлорид 3-этил-3-азетидинола.
Смесь 1-(дифенилметил)-3-этил-3-азетидинола (0,200 г, 0,75 ммоль) (I. Меб. СЬет. 1993, 36, 801810) и 20% Рб(ОН)2 (200 мг) в этаноле (30 мл) и 1н. НС1 (5 мл) обрабатывали Н2 при 3,7 атм в течение ночи. Стандартная финальная обработка предоставляли гидрохлорид 3-этил-3-азетидинола. ЖХ-МС: (М+Н)+102,2.
Часть В. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(3 -этил-3 -гидрокси-1-азетидинил)-5 -фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(3-этил-3-гидрокси-1-азетидинил)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя гидрохлорид 3-этил-3-азетидинола вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 459,1.
Пример 200. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5(3Н)-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(тетрагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол-5(3Н)-ил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя гексагидро-1Н-фуро[3,4-с]пиррол (пример 99) вместо изопропиламина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 471,1/473,1.
Пример 201. {(2К)-2-[(2-{2-Хлор-5 -фтор-6-[(9аК)-октагидро-2Н-пиридо [ 1,2-а]пиразин-2-ил] -4-пиримидинил}гидразино)карбонил]гексил}гидроксиформамид
Часть А. (2К)-2-({Формил[(фенилметил)окси]амино}метил)гексановая кислота.
(2К)-2-({Формил[(фенилметил)окси]амино}метил)гексановую кислоту получали способом, подобным способу получения промежуточного соединения А, применяя гексаноилхлорид вместо 3циклопентилпропионилхлорида в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 280,2.
Часть В. {(2К)-2-[(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(9аК)-октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил]-4-пиримидинил}гидразино)карбонил]гексил}гидроксиформамид.
{(2К)-2-[(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(9аК)-октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин-2-ил]-4-пиримидинил} гидразино)карбонил]гексил}гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя (9аК)октагидро-2Н-пиридо[1,2-а]пиразин (I. Меб. СЬет. 1993, 36, 2311-2320) вместо изопропиламина в части
- 110 018953
А, 2,0 М НС1 в эфире с ЭСМ в качестве растворителя в части В и (2К)-2-({формил[(фенилметил)окси] амино}метил)гексановую кислоту вместо (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино} метил)пропановой кислоты в части С. ЖХ-МС: (М+Н)+: 472,2/474,1.
Пример 202. М[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(28,38)-2,3,4-триметил-1пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид
Часть А. Гидрохлоридная соль (28,38)-1,2,3-триметилпиперазина.
Фенилметил-(28,38)-2,3,4-триметил-1-пиперазинкарбоксилат (323 мг, 1,23 ммоль) (пример 198) растворяли в 20 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (81 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода приблизительно на 3 ч. Содержимое затем дегазировали и фильтровали через целит и слой целита промывали ЭСМ и МеОН. К фильтрату добавляли 2,70 мл 1н. НС1, после чего его концентрировали в вакууме, получая гидрохлоридную соль (28,38)-1,2,3-триметилпиперазина (246 мг, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 129,1.
Часть В. М[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(28,38)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил] -4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид.
М[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(28,38)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксоиропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя гидрохлоридную соль (28,38)-1,2,3-триметилпиперазина вместо пирролидина в части А и применяя 3 эквивалента Э1РЕА. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,2.
Пример 203. М[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(2К,3К)-2,3,4-триметил-1пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксоиропил]-N-гидроксиформамид
М[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(2К,3К)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксоиропил]-N-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя гидрохлоридную соль (2К,3К)-1,2,3-триметилпиперазина (пример 198) вместо пирролидина в части А и применяя 3 эквивалента Э1РЕА. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,2.
Пример 204. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(3-тиенилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(3-тиенилметил)амино]-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
Трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (1,413 г, 2,85 ммоль) растворяли в ТНР (5 мл). К этому раствору добавляли триэтиламин (0,48 мл, 3,4438 ммоль), затем коммерчески доступный (3-тиенилметил)амин (0,322 г, 2,85 ммоль), который растворяли в ТНР (1 мл). После перемешивания реакционную смесь разбавляли водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили (Ыа28О4) и концентрировали, получая трис(1,1-диметилэтил)2-{2-хлор-5-фтор-6-[(3-тиенилметил)амино]-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат в виде белого твердого вещества (1,6214 г, 99%). ЖХ-МС: (М+Н-3Вос)+ = 374,1.
Дигидрохлорид гидразона 2-хлор-5-фтор-6-[(3-тиенилметил)амино]-4(1Н)-пиримидинона.
Трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(3-тиенилметил)амино]-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (1,6214 г, 2,83 ммоль) растворяли в МеОН (28 мл) и НС1 (4М в 1,4-диоксане)(28 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи и затем выпаривали, получая гидразон 2-хлор-5-фтор-6-[(3-тиенилметил)амино]-4(1Н)-пиримидинона, предположительно, дигидрохлорид, в виде твердого вещества цвета красного вина (1,0828 г). ЖХ-МС: (М+Н-2НС1)+ = 273,9.
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(3-тиенилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
Дигидрохлорид гидразона 2-хлор-5-фтор-6-[(3-тиенилметил)амино]-4(1Н)-пиримидинона (1,0828 г) и диизопропиламиновую солевую форму (2К)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2илокси)амино]метил}пропановой кислоты (1,63 г, 3,8 ммоль) растворяли в ЭМР (9 мл). Добавляли ИММ (2,1 мл, 19,1 ммоль), затем НОАХ (0,512 г, 3,76 ммоль) и ЕЭС (0,722 г, 3,77 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-5
- 111 018953 фтор-6-[(3-тиенилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид в виде красно-коричневого твердого вещества (0,7045 г). ЖХМС: (М+Н-ТНР)+ = 471,1.
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(3-тиенилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид.
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(3-тиенилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (0,7045 г, 1,272 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл) и воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и остаток, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(3-тиенилметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-
3-оксопропил]гидроксиформамид в виде твердого вещества бежевого цвета (0,2284 г, 38%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 471,0.
Пример 205. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[метил(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-2(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид
Часть А. №Метил-1-(1,3-тиазол-2-ил)метанамин.
Коммерчески доступный 2-тиазолкарбоксальдегид (3,61 г, 31,91 ммоль) растворяли в изопропаноле (90 мл) и в реакционный сосуд добавляли порцию молекулярных сит (3,65 г). Затем к реакционной смеси добавляли гидрохлорид метиламина (17,28 г, 256 ммоль), ацетат натрия (7,85 г, 96 ммоль) и цианоборгидрид натрия (3,07 г, 48,9 ммоль). Смесь помещали в атмосферу аргона и перемешивали в течение 3 дней. Сита отфильтровывали и ополаскивали изопропанолом. Затем выпаривали фильтрат и остаток, полученный в результате этого, растворяли в этилацетате. Органические фазы промывали насыщенным водным раствором NаΗСО3 и раствором соли. Объединенные водные слои экстрагировали смесью растворителей (10% МеОН в хлороформе, 1 л) и объединенные органические фазы сушили (№28О4) и выпаривали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (0-5% МеОН в дихлорметане), получая №метил-1-(1,3-тиазол-2-ил)метанамин в виде желтого масла (0,930 г, 23%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 129,0.
Часть В. 6-Хлор-5-фтор-Ы-метил-2-(метилтио)-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-4-пиримидинамин.
4,6-Дихлор-5-фтор-2-(метилтио)пиримидин (см. промежуточное соединение Е) (0,3313 г, 1,563 ммоль), №метил-1-(1,3-тиазол-2-ил)метанамин (0,200 г, 1,5625 ммоль) и триэтиламин (0,26 мл, 1,8654 ммоль) растворяли в ТНЕ (5 мл) и оставляли перемешиваться в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили (№ь8О4) и концентрировали, получая 6-хлор-5-фтор-Ы-метил-2-(метилтио)-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-4-пиримидинамин в виде желтого масла (0,4928 г). ЖХ-МС: (М+Н)+=305,0.
Часть С. 5-Фтор-6-гидразино-Ы-метил-2-(метилтио)-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-4-пиримидинамин.
6-Хлор-5-фтор-Ы-метил-2-(метилтио)-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-4-пиримидинамин (0,4928 г, 1,621 ммоль) растворяли в 5 мл ЭМ8О с моногидратом гидразина (0,63 мл, 12,96 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали под давлением и нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 5-фтор-6-гидразино-Ы-метил-2-(метилтио)-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-4пиримидинамин в виде твердого вещества бежевого цвета (0,2112 г, 43%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 301,0.
Часть Ό. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[метил(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразин}-3-оксопропил)(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
5-Фтор-6-гидразино-Ы-метил-2-(метилтио)-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-4-пиримидинамин (0,2112 г, 0,704 ммоль) и (2К)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановую кислоту (0,365 г, 0,846 ммоль) растворяли в ОМЕ (5 мл). Добавляли ЫММ (0,31 мл, 2,8195 ммоль), затем НОА1 (0,115 г, 0,846 ммоль) и ЕЭС (0,162 г, 0,845 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5фтор-6-[метил(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразин}-3-оксопропил) (тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид в виде твердого вещества бежево-оранжевого цвета (0,2601 г, 63%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 582,2.
Часть Е. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[метил(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразин}-3-оксопропил)гидроксиформамид.
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[метил(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-2-(метилтио)-4пиримидинил]гидразин}-3-оксопропил)(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (0,2601 г, 0,448 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл) и воде (2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней. Летучие вещества выпаривали и остаток, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[метил(1,3-тиазол-2-илметил) амино]-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразин}-3-оксопропил)гидроксиформамид в виде твердого веще
- 112 018953 ства бежевого цвета (0,1396 г, 63%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 498,1.
Пример 206. [(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-(метилтио)-6-[(1,3-тиазол-2-илметил) амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 6-Хлор-5-фтор-2-(метилтио)-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-4-пиримидинамин.
4,6-Дихлор-5-фтор-2-(метилтио)пиримидин (см. промежуточное соединение Е) (0,422 г, 1,991 ммоль), коммерчески доступный гидрохлорид (1,3-тиазол-2-илметил)амина (0,300 г, 1,992 ммоль) и триэтиламин (0,61 мл, 4,3765 ммоль) растворяли в ТНЕ (3 мл) и оставляли перемешиваться в течение 4 дней. Реакционную смесь разбавляли водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили ^дЗОД и концентрировали, получая 6-хлор-5-фтор-2-(метилтио)-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-4пиримидинамин в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета (0,6773 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 291,0.
Часть В. Гидразон 5-фтор-2-(метилтио)-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4(1Н)-пиримидинона.
6-Хлор-5-фтор-2-(метилтио)-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-4-пиримидинамин (0,6773 г, 2,336 ммоль) растворяли в ΌΜ^ (7 мл) с моногидратом гидразина (0,91 мл, 18,72 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали под давлением и нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая гидразон 5-фтор-2-(метилтио)-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4(1Н)пиримидинона в виде твердого вещества оранжевого цвета (0,1958 г, 29%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 287,1.
Часть С. [(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-(метилтио)-6-[( 1,3-тиазол-2-илметил)амино] -
4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
Гидразон 5-фтор-2-(метилтио)-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4(1Н)-пиримидинона (0,1958 г, 0,685 ммоль) и (2Я)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановую кислоту (0,355 г, 0,823 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (5 мл). Добавляли ΝΜΜ (0,30 мл, 2,7286 ммоль), затем НОА! (0,112 г, 0,824 ммоль) и ЕЭС (0,157 г, 0,819 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2Я)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5фтор-2-(метилтио)-6-[( 1,3-тиазол-2-илметил)амино] -4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] (тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид в виде твердого вещества оранжевого цвета (0,2197 г, 57%). ЖХМС: (М+Н)+ = 568,2.
Часть Ό. [(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-(метилтио)-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-(метилтио)-6-[(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (0,2197 г, 0,387 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл) и воде (2 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 дней. Летучие вещества выпаривали и остаток, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2Я)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-(метилтио)-6-[(1,3-тиазол-2илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид в виде твердого вещества бежевого цвета (0,0878 г, 47%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 484,2.
Пример 207. [(2Я)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2-фуранилметил)(метил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(2-фуранилметил)(метил)амино]-4пиримидинил}-1,1, 2-гидразинтрикарбоксилат.
Трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (6,22 г, 12,54 ммоль) растворяли в ТНЕ (15 мл). К этому раствору добавляли триэтиламин (2,1 мл, 15,0667 ммоль), затем коммерчески доступный (2-фуранилметил)метиламин (1,394 г, 12,32 ммоль), который растворяли в ТНЕ (3 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили (№28О4) и концентрировали, получая трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(2-фуранилметил) (метил) амино]-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат в виде твердого вещества бежевого цвета (7,1439 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 572,3.
Часть В. 2 -Хлор -5 -фтор-Ν-(2-фуранилметил) -6 -гидразино -Ν-метил-4 -пиримидинамин.
Трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(2-фуранилметил)(метил)амино]-4-пиримидинил}1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (7,1439 г, 12,51 ммоль) растворяли в МеОН (65 мл) и НС1 (4Μ в 1,4диоксане) (65 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться 5 ч, выпаривали и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 2-хлор-5-фтор-Ы-(2-фуранилметил)-6-гидразино-Ы-метил-4-пиримидинамин в виде твердого вещества оранжевого цвета (0,8561 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 272,1.
- 113 018953
Часть С. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2-фуранилметил)(метил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
2-Хлор-5-фтор-Н-(2-фуранилметил)-6-гидразино-И-метил-4-пиримидинамин (0,400 г) и (2К)-3циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановую кислоту (0,764 г, 1,770 ммоль) растворяли в ЭМЕ. Добавляли ИММ (0,65 мл, 5,912 ммоль), затем НОА! (0,241 г, 1,772 ммоль) и ЕЭС (0,3396 г, 1,771 ммоль). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(2-фуранилметил)(метил)амино]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид в виде твердого вещества оранжевого цвета (0,6318 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 553,2.
Часть Ό. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2-фуранилметил)(метил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2-фуранилметил)(метил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (0,6318 г, 1,145 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл) и воде (2 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и остаток, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(2-фуранилметил)(метил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид в виде твердого вещества бежевого цвета (0,3182 г, 59%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 469,2.
Пример 208. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Фенилметил-(28)-2-метил-4-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-пиперазинкарбоксилат.
Раствор фенилметил-(28)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилата (коммерчески доступного) (1 г, 4,3 ммоль) и бензилоксиацетальдегида (0,9 мл, 6,4 ммоль) в ЭСМ (50 мл) перемешивали в течение 30 мин и затем добавляли NаΒΗ(ОΑс)3 (1,36 г, 6,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем гасили 1 М №1ОН. Разделяли фазы и водный слой экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы промывали раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный остаток, который очищали посредством хроматографии на силикагеле (5-95% ЕЮАс в гексане), что давало фенилметил-(28)-2-метил-4-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-пиперазинкарбоксилат (0,93 г, 58%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 369,1
Часть В. 2-[(38)-3-Метил-1-пиперазинил]этанол.
К дегазированному раствору фенилметил-(28)-2-метил-4-{2-[(фенилметил)окси]этил}-1-пиперазинкарбоксилата (0,93 г, 2,5 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Рб/С (200 мг). Суспензию, полученную в результате этого, перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода, но ЖХ-МС показала только утрату СВ2-группы. Катализатор удаляли фильтрованием и растворитель удаляли при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяли в МеОН и добавляли дополнительные 200 мг Рб/С, а также 5 капель концентрированной НС1. Эту смесь гидрогенизовали при 3,4 атм на шейкере Парра в течение 96 ч, после чего катализатор удаляли фильтрованием. Концентрирование фильтрата при пониженном давлении давало гидрохлорид 2-[(38)-3-метил-1-пиперазинил]этанола с количественным выходом. ЖХ-МС: (М+Н)+: 145,1.
Часть С. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно Общей процедуре Е, применяя гидрохлорид 2-[(38)-3-метил-1-пиперазинил]этанола вместо изопропиламина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 502,2.
Пример 209. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2В)-4-(2-гидроксиэтил)-2-метил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил} гидразино) -2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид
[(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2В)-4-(2-гидроксиэтил)-2-метил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя гидрохлорид 2-[(В)-3-метил-1-пиперазинил]этанола (получали согласно примеру 208,
- 114 018953 части А и В, применяя фенилметил-(2К)-2-метил-1-пиперазинкарбоксилат вместо фенилметил-(28)-2метил-1-пиперазинкарбоксилата) вместо изопропиламина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 502,1
Пример 210. {(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{(28)-2-[1-(1-пирролидинил)циклопропил]-1-пирролидинил}-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамид
Часть А. Гидрохлорид 1-(фенилметил)-Ь-пролина.
Этил-1-(фенилметил)-Ь-пролинат (13,20 г, 56,57 ммоль) растворяли в смеси ТНЕ (40 мл), Е1ОН (40 мл) и Н2О (16 мл). К этому раствору добавляли твердый гидроксид натрия (6,789 г, 169,73 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор доводили до рН 2, добавляя 1н. водн. НС1, и затем экстрагировали СН2С12 (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, и неочищенный продукт, полученный в результате этого, представлял собой гидрохлорид 1-(фенилметил)-Ь-пролина (0,8 г). Водные слои концентрировали в вакууме, остаток суспендировали в МеОН и твердый осадок, полученный в результате этого, собирали фильтрованием и объединяли с продуктом из органических экстрактов, получая гидрохлорид 1(фенилметил)-Ь-пролина (13,30 г, 97%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 206,1.
Часть В. (28)-1-(Фенилметил)-2-(1-пирролидинилкарбонил)пирролидин.
Гидрохлорид 1-(фенилметил)-Ь-пролина (2,0 г, 8,247 ммоль) и НОВ! (1,34 г, 9,928 ммоль) растворяли в СН2С12 (50 мл) и добавляли 4-метилморфолин (3,63 мл, 33,09 ммоль), пирролидин (0,760 мл, 9,101 ммоль) и ЕЭС1 (1,906 г, 9,928 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем промывали водой (50 мл). Водный слой экстрагировали СН2С12 (3x50 мл) и объединенные органические слои сушили над безводным Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (СотЬШакЬ, 0-100% этилацетата с гексанами, 1% триэтиламин), получая (28)-1(фенилметил)-2-(1-пирролидинилкарбонил)пирролидин (1,619 г, 76%). ЖХ-МС: (М+Н): 259,2.
Часть С. (28)-1 -(Фенилметил)-2-[1 -(1 -пирролидинил)циклопропил] пирролидин.
К перемешиваемому раствору ТНЕ (50 мл), охлажденному до -78°С, добавляли этилмагнийбромид (11,6 мл, 34,8 ммоль), за которым следовал изопропоксид титана-(1У) (2,042 мл, 6,96 ммоль) и затем (28)1-(фенилметил)-2-(1-пирролидинилкарбонил)пирролидин (1,619 г, 6,96 ммоль). Смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 2 ч и затем проводили контрольный анализ посредством ЖХ-МС. Оставалось более 40% исходного материала, поэтому смесь перемешивали в течение ночи и затем опять проводили контрольный анализ посредством ЖХ-МС. Оставалось более 20% исходного материала и поэтому добавляли дополнительную порцию этилмагнийбромида (5,8 мл, 17,4 ммоль) и смеси давали возможность перемешиваться в течение 2 ч и опять проводили контрольный анализ посредством ЖХ-МС. Оставалось более 5% исходного материала и добавляли дополнительную порцию этилмагнийбромида (2,32 мл, 6,96 ммоль) и смеси давали возможность перемешиваться в течение 2 ч. Когда реакция завершалась, как было определено посредством ЖХ-МС, реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором №Н4С1 (150 мл) и водой (50 мл) и отфильтровывали белый твердый осадок, образовавшийся в результате этого. Фильтрат доводили до рН >12, добавляя 6н. водн. №1ОН. Водный раствор экстрагировали ЕьО (3x100 мл) и объединенные органические слои сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии (СотЫПаФ. 0-100% этилацетата в смеси гексанов, 1% триэтиламин), получая (28)-1(фенилметил)-2-[1-(1-пирролидинил)циклопропил]пирролидин (1,0837 г, 57%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 271,2.
Часть Ό. Гидрохлорид 1-{1-[(28)-2-пирролидинил]циклопропил}пирролидина.
(28)-1-(Фенилметил)-2-[1-(1-пирролидинил)циклопропил]пирролидин (1,083 г, 4,00 ммоль) растворяли в смеси МеОН (30 мл) и 1н. НС1 (8,8 мл), дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (325 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода на 2 ч. Содержимое затем дегазировали и Рб/С удаляли фильтрованием через стекловолокнистый фильтр, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая чистый гидрохлорид 1-{1-[(28)-2пирролидинил]циклопропил}пирролидина (0,978 г, >99%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 181,2.
Часть Е. 5-Фтор-4-гидразино-2-метил-6-{(28)-2-[1 -(1 -пирролидинил)циклопропил] -1 -пирролидинил] пиримидин.
4,6-Дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (428 мг, 2,368 ммоль) растворяли в 3 мл МеОН и затем добавляли гидрохлорид 1-{1-[(28)-2-пирролидинил]циклопропил}пирролидина (489 мг, 2,256 ммоль), после которого добавляли ИЕРЕА (1,572 мл, 9,024 ммоль). Реакционную смесь, полученную в результате этого, обрабатывали микроволновым излучением при 120°С в течение 30 мин, смесь концентрировали, удаляя летучие вещества в вакууме, и остаток растворяли в смеси ИМ8О (4 мл) и МеОН (1 мл). Добавляли моногидрат гидразина (2,44 мл) и содержимое нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 5-фтор-4гидразино-2-метил-6-{(28)-2-[1 -(1 -пирролидинил)циклопропил] -1 -пирролидинил}пиримидин (69 мг,
- 115 018953
10%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 321,2.
Часть Р. {(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{(28)-2-[1 -(1 -пирролидинил)циклопропил] -1 -пирролидинил}-4-пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил}гидроксиформамид.
{(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{(28)-2-[1 -(1 -пирролидинил)циклопропил] -1пирролидинил}-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, части В и С, применяя 5-фтор-4-гидразино-2-метил-6-{(28)-2-[1-(1-пирролидинил)циклопропил] -1 -пирролидинил}пиримидин вместо 5-фтор-4-гидразино-2-метил-6-( 1 -пирролидинил)пиримидина в части В. ЖХ-МС: (М+Н)+: 518,4.
Пример 211. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[3-(диметиламино)-3-этил-1-азетидинил]-5-фтор-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 1-(Дифенилметил)-3-этил-N,N-диметил-3-азетидинамин.
Смесь 1-(дифенилметил)-3-этил-3-азетидинилметансульфоната (1,00 г, 2,89 ммоль) (Έ115\\όγ11ι, Εάιηιιπά Ьее; ΗονΌΓ, Ьеп1оп ^Ле; Ηιιΐοΐιίηβδ, К1т Μа^^е; Ке^а11, 1аск1е О1апе; ΜνίΓρΗν, 8еап Τίιηοΐΐιν; 81агг, 1егету Тукоп; Тгап, Тиап Ρ1ιοη§. \УО 2005049605), диметиламина (2Μ в ΤΗΡ, 14,45 мл, 28,9 ммоль) и ΤΕΑ (0,80 мл, 5,7 8 ммоль) в изопропаноле нагревали до 70°С в течение ночи. После этого стандартная финальная обработка с последующей ОФ-ВЭЖХ предоставляла 1-(дифенилметил)-3-этил-N,N-диметил-3азетидинамин (0,215 г, 25,3%). ЖХ-МС: (М+Н)+ 295,2.
Часть В. Дигидрохлорид 3-этил-N,N-диметил-3-азетидинамина.
1-(Дифенилметил)-3-этил-N,N-диметил-3-азетидинамин (0,215 г, 0,73 ммоль) в 1н. ΗΟ (5 мл) и этанол (30 мл) обрабатывали Н2 при 4,1 атм в присутствии Ρά(ΌΗ); на угле (100 мг). Стандартная финальная обработка давала дигидрохлорид 3-этил-N,N-диметил-3-азетидинамина (0,165 г, 112,2%). ЖХ-МС: (М+Н)+129,1.
Часть С. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[3-(диметиламино)-3-этил-1-азетидинил]-5-фтор-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3 -(2-{2-Хлор-6-[3 -(диметиламино)-3 -этил-1 -азетидинил] -5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно примеру 176, применяя дигидрохлорид 3-этил-N,N-диметил-3-азетидинамина вместо дигидрохлорида 1-(3-метил-3-азетидинил) пирролидина в части С. ЖХ-МС: (М+Н)+ 486,2.
Пример 212. ((2К)-2-(Циклопентилмегил)-3-{2-[6-[3-(диметиламино)-3-этил-1-азетидинил]-5-фтор2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид.
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[3-(диметиламино)-3-этил-1-азетидинил]-5-фтор-2-(метилтио)4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя гидрохлорид 3-этил-N,N-диметил-3-азетидинамина (пример 211) вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 498,3.
Пример 213. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(3-циклопропил-3-гидрокси-1-азетидинил)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-(3-циклопропил-3-гидрокси-1-азетидинил)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя гидрохлорид 3-циклопропил-3-азетидинола (Έ115\\όγ11ι, Εάтиηά Ьее; ΗνιΕίιΟίβδ, К1т Μа^^е; Μϋτρ^, 8еап Τίιηοΐΐιν; Ьо^еП, 8Ьагоп Αηηе; δαοΐίί, ЫсНаЛ 1оЬп; Τη]!, Τιη-πι Ρΐιοπβ. \УО 2005026146) вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 471,0.
Пример 214. N-[(2Κ)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2Κ,5Κ)-2,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид
- 116 018953
Часть А. (2К,5К)-1,2,5-Триметил-4-(фенилметил)пиперазин.
К раствору (2К,5К)-2,5-диметил-1-(фенилметил)пиперазина (полученному согласно 1. Меб. СЬет. 2006, 49, 716-726 с применением Ν-Вос-Э-аланина вместо Ν-Вос-Ь-аланина) (667 мг, 3,26 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляли формальдегид (0,367 мл, 37% водн. раствор, 4,89 ммоль), затем триацетоксиборгидрид натрия (900 мг, 4,24 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 2 ч, затем разбавляли дихлорметаном и промывали 1н. раствором №1ОН. Органические фазы промывали раствором соли, сушили (Мд8О4) и выпаривали, получая (2К,5К)-1,2,5-триметил-4-(фенилметил)пиперазин (680 мг, 96%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 219,1.
Часть В. (2К,5К)-1,2,3-Триметилпиперазин, гидрохлорид соль (2К,5К)-1,2,5-Триметил-4-(фенилметил)пиперазин (680 мг, 3,11 ммоль) растворяли в 50 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (170 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода приблизительно на 3 ч. Содержимое затем дегазировали и фильтровали через Целит и слой Целита промывали ЭСМ и МеОН. После добавления к фильтрату 6,5 мл 1н. НС1 его концентрировали в вакууме, получая гидрохлоридную соль (2К,5К)-1,2,5-триметилпиперазина (251 мг, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 129,1.
Часть С. №[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2К,5К)-2,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид.
Ν-[(2Κ)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2К,5К)-2,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя гидрохлоридную соль (2К,5К)-1,2,5-триметилпиперазина вместо дигидробромида (18,48)-2метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 486,1.
Пример 215. №[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(2К,5К)-2,4,5-триметил-1пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид №[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(2К,5К)-2,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя гидрохлоридную соль (2К,5К)-1,2,5-триметилпиперазина (пример 214) вместо пирролидина в части А и применяя 3 эквивалента Э1РЕА. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,4.
Пример 216. (2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-(фторметил)-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил] -4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-(фторметил)-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1-с][1,4] оксазин-8(1Н)-ил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя дигидрохлорид (9а8)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (пример 22) вместо пирролидина, применяя 4,6-дихлор-5-фтор-2-(фторметил)пиримидин вместо 4,6-дихлор-5-фтор-2метилпиримидина и применяя 3 эквивалента Э1РЕА в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 498,3.
Пример 217. ((2К)-2-(Циклолентилметил)-3-{2-[6-(3-циклопропил-3-гидрокси-1-азетидинил)-5фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид но((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-(3-циклопропил-3-гидрокси-1-азетидинил)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя гидрохлорид 3-циклопропил-3-азетидинола (Έ118\\όγ11ι, Ебтипб Ьее; Ни1сЫпд8, К1т Мапе; Мигрйу, 8еап Тппо111у; Ро\\'е11, 8Ьагоп Аппе; 8αοΐίί, Шсйагб 1оЬп; Тгап, Тиап РЬопд \УО 2005026146) вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 483,1.
Пример 218. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[3-этил-3-(1-пирролидинил)-1-азетидинил]-5фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид
- 117 018953
Часть А. 1-(3-Этил-3-азетидинил)пирролидин дигидрохлорид.
Дигидрохлорид 1-(3-этил-3-азетидинил)пирролидина получали согласно процедуре, описанной для получения дигидрохлорида 3-этил-ИУ-диметил-3-азетидинамина (пример 211), применяя пирролидин вместо диметиламина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 155,1.
Часть В. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[3 -этил-3 -(1 -пирролидинил)-1 -азетидинил] -5 -фтор-2(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид.
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-[3-этил-3 -(1-пирролидинил)-1-азетидинил]-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя дигидрохлорид 1-(3-этил-3-азетидинил)пирролидин вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 524,3.
Пример 219. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(циклопропилметил)амино]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-
2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(циклопропилметил)амино]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 176, применяя 1циклопропилметанамин вместо дигидрохлорида 1-(3-метил-3-азетидинил)пирролидина в части С. ЖХМС: (М+Н)+ 429,1.
Пример 220. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{ [2-(3-тиенил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Коммерчески доступную 3-тиофенуксусная кислоту (2,0 г, 14,07 ммоль) растворяли в ЭСМ (45 мл) в атмосфере азота. Затем добавляли оксалилхлорид (1,35 мл, 15,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После этого при перемешивании по каплям добавляли раствор гидроксида аммония (30% в расчете на ΝΉ3) (8,22 мл). Затем выпаривали реакционную смесь, получая 2-(3тиенил)ацетамид в виде твердого вещества бежевого цвета (3,2082 г). ЖХ-МС: (М+Н)+= 142,1.
Часть В. [2-(3-Тиенил)этил]амин.
Алюмогидрид лития в ТНЕ (10 мл) при 0°С на ледяной бане помещали в атмосферу аргона. Затем добавляли 2-(3-тиенил) ацетамид (0,9828 г, 6,97 ммоль) в виде суспензии в ТНЕ (30 мл). Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение ночи, затем охлаждали до температуры окружающей среды и помещали на ледяную баню. Реакцию гасили водой (10 мл), 3н. №1ОН (10 мл) и дополнительной водой (10 мл). Смесь фильтровали через целит и фильтрат промывали насыщенным №С1, сушили (Мд8О4) и выпаривали, получая [2-(3-тиенил)этил]амин в виде желтого масла (0,470 г, 53%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 128,1.
Часть С. Трис(1,1-диметилэтил)-2-(2-хлор-5-фтор-6-{[2-(3-тиенил)этил]амино}-4-пиримидинил)1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
Трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (1,84 г, 3,71 ммоль) растворяли в ТНЕ (5 мл). К этому раствору добавляли триэтиламин (0,62 мл, 4,4482 ммоль), затем [2-(3-тиенил)этил]амин (0,470 г, 3,70 ммоль), который был наполовину суспендирован в ТНЕ (15 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, затем разбавляли водой и насыщенным №С1. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили (Мд8О4) и концентрировали, получая трис(1,1-диметилэтил)-2-(2-хлор-5-фтор-6-{ [2-(3-тиенил)этил]амино}-4пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат в виде масла оранжевого цвета (2,389 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 588,3.
Часть Ό. Гидразон 2-хлор-5-фтор-6-{[2-(3-тиенил)этил]амино}-4(1Н)-пиримидинона.
Трис(1,1-диметилэтил)-2-(2-хлор-5-фтор-6-{ [2-(3-тиенил)этил]амино}-4-пиримидинил)-1,1,2гидразинтрикарбоксилат (2,389 г, 4,07 ммоль) растворяли в МеОН (25 мл) и НС1 (4МВ 1,4-диоксане) (25 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 дней, выпаривали и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая гидразон 2-хлор-5-фтор-6-{[2-(3-тиенил)этил]амино}-4(1Н)-пиримидинона в виде липкого коричневого твердого вещества (0,1401 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ 288,0.
- 118 018953
Часть Е. [(2В)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{ [2-(3-тиенил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
Гидразон 2-хлор-5-фтор-6-{[2-(3-тиенил)этил]амино}-4(1Н)-пиримидинона в виде липкого коричневого твердого вещества (0,1401 г) и (2В)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси) амино]метил}пропановую кислоту (0,253 г, 0,586 ммоль) растворяли в ЭМБ (7 мл). Добавляли МММ (0,27 мл, 2,90 ммоль), затем НОА1 (0,080 г, 0,588 ммоль) и БОС (0,112 г, 0,584 ммоль). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-3-[2-(2-хлор5-фтор-6-{[2-(3-тиенил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил] (тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид в виде твердого вещества оранжевого цвета (0,1677д). ЖХМС: (М+Н)+ = 569,3.
Часть Б. [(2В)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[2-(3-тиенил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2В)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[2-(3-тиенил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (0,1677, 0,295 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл) и воде (2 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и остаток, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-3-[2-(2-хлор-5-фтор-6-{[2-(3-тиенил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид в виде твердого вещества бежевого цвета (0,0715 г, 50%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 485,1.
Пример 221. [(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4-метилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинил)-4-пиримидинил] гидразино } -2 -(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид
Часть А. (4аК,8а8)-Октагидро-2,3-хиноксалиндион.
К раствору цис-1,2-диаминоциклогексана (4,8 г, 42 ммоль) в диметоксиэтилене (100 мл) медленно добавляли диэтилоксалат (28,5 мл, 210 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 ч при комнатной температуре и в течение 2 ч при 100°С. После охлаждения суспензии комнатной температуры собирали фильтрованием образовавшийся белый твердый осадок. Осадок промывали диэтиловым эфиром и сушили, получая (4аК,8а8)-октагидро-2,3-хиноксалиндион (4,6 г, 66%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 169,1.
Часть В. (4аВ,8а8)-Декагидрохиноксалин.
(4аК,8а8)-Октагидро-2,3-хиноксалиндион (4,67 г, 27,8 ммоль) добавляли порциями к 1 М БАН (111 мл, 111 ммоль) в диэтиловом эфире (30 мл). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до кипения и в течение 4 ч ее перемешивали при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили последовательным добавлением Н2О (4,2 мл), 15% №1ОН (4,2 мл) и опять Н2О (12,6 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и твердые вещества отфильтровывали и промывали избытком ЕЮАс. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении, получая (4аК,8а8)-декагидрохиноксалин в виде белого твердого вещества (3,6 г, 92%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 141,1.
Часть С. Фенилметилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинкарбоксилат (энантиомерная смесь, цис).
К (4аК,8а8)-декагидрохиноксалину (1,4 г, 10 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (1,7 мл, 12 ммоль), затем по каплям бензилхлорформиат (1,71 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем разбавляли дихлорметаном и промывали 1н. №1ОН, затем насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο. Объединенные органические слои промывали раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали, получая неочищенный продукт, который очищали посредством процедуры с СотЬШакЬ, получая фенилметилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинкарбоксилат (энантиомерная смесь, цис) (2,32 г, 85%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 275,1.
Часть Ό. Фенилметил-(4а8,8аК)-4-метилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинкарбоксилат, фенилметил(4аК,8а8)-4-метилоктагидро-1 (2Н)-хиноксалинкарбоксилат.
К раствору фенилметилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинкарбоксилата (энантиомерная смесь) (2,32 г, 8,5 ммоль) в дихлорметане (80 мл) при 0°С добавляли формальдегид (0,76 мл, 37% водн. раствор, 10,2 ммоль) затем триацетоксиборгидрид натрия (2,7 г, 12,75 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 1 ч, затем разбавляли дихлорметаном и промывали 1н. раствором №1ОН. Органические фазы промывали раствором соли, сушили (№ь8О4) и выпаривали, получая 2,3 г фенилметил-4-метилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинкарбоксилата (энантиомерная смесь, цис) (2,3 г), который разделяли посредством хиральной ЖХ, получая фенилметил(4а8,8аК)-4-метилоктагидро-1 (2Н)-хиноксалинкарбоксилат и фенилметил-(4аК,8а8)-4-метилоктагидро1(2Н)-хиноксалинкарбоксилат. Абсолютную конфигурацию присваивали, применяя неэмпирический колебательный круговой дихроизм. ЖХ-МС: (М+Н)+: 289,2.
Часть Е. Гидрохлоридная соль (4аК,8а8)-1-метилдекагидрохиноксалина.
- 119 018953
Фенилметил-(4а8,8аВ)-4-метилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинкарбоксилат (2,7 г, 9,4 ммоль) растворяли в 14 0 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Ρά/С (400 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода приблизительно на 2 ч. Содержимое затем дегазировали и фильтровали через целит и слой целита промывали ΌΡΜ и МеОН. К фильтрату добавляли 19,6 мл 1н. ΗΟ, после чего его концентрировали в вакууме, получая гидрохлоридную соль (4аВ,8а8)-1-метилдекагидрохиноксалина (2,1 г, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 155,1.
Часть Р. [(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4-метилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинил)-4-пиримидинил] гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4-метилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинил)-4-пиримидинил]гидразино}2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя гидрохлоридную соль (4аВ,8а8)-1-метилдекагидрохиноксалина вместо дигидробромида (18,48)-2метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 512,3.
Пример 222. ((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-метилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинил) -4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид ((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-метилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинил)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя (4аВ,8а8)-1-метилдекагидрохиноксалин (получение см. в примере 221) вместо пирролидина в части А и применяя 3 эквивалента ЭРЕА. ЖХ-МС: (М+Н)+: 492,3.
Пример 223. Ν-[(2Β)-3-[2-(6-{ [(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил] (метил)амино}-2-хлор-5 -фтор-4пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-№гидроксиформамид
Часть А. 4-[(Метиламино)метил]-1,3-тиазол-2-амин.
4-(Хлорметил)-1,3-тиазол-2-амин (490 мг, 2,65 ммоль) перемешивали в 40%-ном водном метиламине (25 мл) в течение ночи. Затем выпаривали реакционную смесь. После этого остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая 4-[(метиламино)метил]-1,3-тиазол-2-амин (55 мг, 15%). ЖХМС: (М+Н)+: 144,0.
Часть В. Трис(1,1 -диметилэтил)-2-{6-[[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метил] (метил)амино] -2-хлор-5фтор-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
4-[(Метиламино)метил]-1,3-тиазол-2-амин (55 мг, 0,38 ммоль) растворяли в ΤΗΡ (3 мл). Добавляли триэтиламин (0,06 мл, 0,42 ммоль), затем сразу же добавляли трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (180 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли ЕЮАс, сушили (сульфат натрия) и затем выпаривали, получая трис(1,1-диметилэтил)-2-{6-[[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метил](метил)амино]-2-хлор-5-фтор-4пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (230 мг, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 604,2.
Часть С. Тригидрохлорид гидразона 6-[[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метил](метил)амино]-2-хлор-5фтор-4(1Н)-пиримидинона.
Трис(1,1-диметилэтил)-2-{6-[[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метил](метил)амино]-2-хлор-5-фтор-4пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (220 мг, 0,36 ммоль) растворяли в 10 мл метанола и перемешивали. К этому раствору медленно добавляли 5 мл 4 М ΗΟ в диоксане. Смесь перемешивали в течение 3 дней и затем выпаривали, получая тригидрохлорид гидразона 6-[[(2-амино-1,3-тиазол-4ил)метил](метил)амино]-2-хлор-5-фтор-4(1Н)-пиримидинона (150 мг, 83%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 303,9.
Часть Ό. [(2В)-3-(2-{6-[[(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил](метил)амино]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
Тригидрохлорид гидразона 6-[[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метил] (метил)амино] -2-хлор-5-фтор-4(1Н)пиримидинона (150 мг, 0,29 ммоль), (2В)-3-циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси) амино]метил}пропановую кислоту (120 мг, 0,4 ммоль) и ΗΟΑ! (59 мг, 0,43 ммоль) растворяли в 10 мл ΌΜΡ. Добавляли ΝΜΜ (0,2 мл, 1,8 ммоль), затем ЕЭС (85 мг, 0,43 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-3-(2-{6-[[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метил](метил)амино]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (110 мг, 52%). ЖХМС: (М+Н)+: 585,2.
Часть Е. Ν-[(2Β)-3-[2-(6-{ [(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил](метил)амино}-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил)гидразино] -2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид.
- 120 018953 [(2К)-3-(2-{6-[[(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил](метил)амино]-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (110 мг, 0,19 ммоль) в смеси АсОН с водой (4:1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая N-[(2Κ)-3-[2-(6-{[(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)метил](метил)амино}-2-хлор5-фтор-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид (20 мг, 21%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 501,1.
Пример 224. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(1-пирролидинилметил)-1-пирролидинил]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(1-пирролидинилметил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя коммерчески доступный 1-[(28)-2-пирролидинилметил]пирролидин вместо изопропиламина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 512,3.
Пример 225. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(фениламино)-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(фениламино)-4-пиримидинил]гидразино}-3оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя анилин вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 451,2.
Пример 226. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4-метилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинил)-4-пиримидинил] гидразино } -2 -(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид
Часть А. Гидрохлоридная соль (4а8,8аК)-1-метилдекагидрохиноксалина.
Фенилметил-(4аК,8а8)-4-метилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинкарбоксилат (пример 221) (2,58 г, 9,0 ммоль) растворяли в 120 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (380 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода приблизительно на 2 ч. Содержимое затем дегазировали и фильтровали через целит и слой целита промывали ЭСМ и МеОН. К фильтрату добавляли 19,0 мл 1н. НС1, после чего его концентрировали в вакууме, получая гидрохлоридную соль (4а8,8аК)-1-метилдекагидрохиноксалина (2,0 г, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 155,1.
Часть В. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4-метилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинил)-4-пиримидинил] гидразино } -2 -(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид.
[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(4-метилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинил)-4-пиримидинил]гидразино}2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя гидрохлоридную соль (4а8,8аК)-1-метилдекагидрохиноксалина вместо дигидробромида (18,48)-2метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 512,3.
Пример 227. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-метилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-метилоктагидро-1(2Н)-хиноксалинил)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя гидрохлоридную соль (4а8,8аК)-1-метилдекагидрохиноксалина (пример 226) вместо пирролидина в части А и применяя 3 эквивалента П1РЕЛ. ЖХ-МС: (М+Н)+: 492,3.
Пример 228. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28,3К)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
- 121 018953 [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28,3К)-2,3,4-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя дигидрохлорид (2К,38)-1,2,3-триметилпиперазина (пример 175) вместо изопропиламина в части А, 2,0 М НС1 в эфире с ЭСМ в качестве растворителя в части В и {2К)-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)гексановую кислоту (пример 201) вместо (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси] амино}метил)пропановой кислоты в части С. ЖХ-МС: (М+Н)+: 460, 2/462, 1.
Пример 229. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2К)-2-(4-морфолинилметил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил} гидразино) -2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2К)-2-(4-морфолинилметил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя (8)-2-(морфолин-4-илметил)пирролидин (Ви11. Скет. 8ос. 1990, 63, 721- 727) вместо изопропиламина в части А и 2,0 М НС1 в эфире с ЭСМ в качестве растворителя в части В. ЖХ-МС: (М+Н)+: 528,2/530,2.
Пример 230. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-6-{ 3 -этил-3-[этил(метил)амино] -1 -азетидинил} -5-фтор-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Дигидрохлорид N,3-диэтил-N-метил-3-азетидинамина.
Дигидрохлорид N,3-диэтил-N-метил-3-азетидинамина получали согласно процедуре, описанной для получения дигидрохлорида 3-этил-N,N-диметил-3-азетидинамина (пример 211), применяя Νметилэтанамин вместо диметиламина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+144,1.
Часть В. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-6-{3 -этил-3-[этил(метил)амино]-1-азетидинил}-5-фтор-4-пиримидинил) гидразино] -2 -(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид.
[(2К)-3-[2-(2-Хлор-6-{3-этил-3-[этил(метил)амино]-1-азетидинил}-5-фтор-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 176, применяя дигидрохлорид Ν, 3-диэтил-Ы-метил-3-азетидинамина вместо дигидрохлорида 1-(3-метил-
3-азетидинил)пирролидина в части С. ЖХ-МС: (М+Н)+ 500,3.
Пример 231. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил] -2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3 -оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)ил]-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали согласно Общей процедуре С, применяя дигидрохлорид (9а8)-октагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазина (пример 22) вместо гидрохлорида азетидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 512,2.
Пример 232. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-6-{(28)-2-[(диметиламино)метил]-1-пирролидинил}-5-фтор-4пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. НН-Диметил-ЩфенилкарбонилЕк-пролинамид.
Ν,Ν-Диметил-Ь-пролинамид (2,50 г, 17,58 ммоль) растворяли в смеси СН2С12 (50 мл) и воды (50 мл), затем добавляли твердый бикарбонат натрия (2,95 г, 35,16 ммоль), за которым следовало добавление бензоилхлорида (2,1 мл, 18,45 ммоль). После перемешивания в течение ночи разделяли фазы и водную фазу экстрагировали СН2С12 (3x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая N,N-диметил-1-(фенилкарбонил)-^пролинамид (4,502 г, >99%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 247,2.
Часть В. N,N-Диметил-1-[(28)-1-(фенилметил)-2-пирролидинил]метанамин.
НН-Диметил-ЩфенилкарбонилЕк-пролинамид (4,50 г, 18,269 ммоль) растворяли в 100 мл ТНЕ,
- 122 018953 охлаждали до 0 °С и затем порциями добавляли Ь1А1Н4 (1,386 мг, 36,54 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, затем ей давали возможность охлаждаться до КТ. Реакцию гасили последовательным добавлением Н2О (1,5 мл), 15% водн. NаΟΗ (1,5 мл) и опять Н2О (4,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Содержимое фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая Х№диметил-1-[(28)-1-(фенилметил)-2-пирролидинил]метанамин (3,7305 г, 94%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 219,1.
Часть С. Гидрохлорид Х№диметил-1-[(28)-2-пирролидинил]метанамина.
Х№Диметил-1-[(28)-1-(фенилметил)-2-пирролидинил]метанамин (3,730 г, 17,08 ммоль) растворяли в смеси МеОН (100 мл) и 1н. НС1 (35 мл, 34,16 ммоль), дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (1,119 г) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода на 2 ч. Содержимое затем дегазировали и Рб/С удаляли фильтрованием через стекловолокнистый фильтр, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая чистый гидрохлорид Ν,Ν-диметил-Ь [(28)-2-пирролидинил]метанамина (3,3701 г, >99%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 129,1.
Часть Ό. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-6-{(28)-2-[(диметиламино)метил]-1-пирролидинил}-5-фтор-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-[2-(2-Хлор-6-{(28)-2-[(диметиламино)метил]-1-пирролидинил}-5-фтор-4-пиримидинил) гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя гидрохлорид Х№диметил-1-[(28)-2-пирролидинил]метанамина вместо изопропиламина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 486,0.
Пример 233. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[( 1,3-тиазол-4-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 2-(3-Бром-2-оксопропил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
Коммерчески доступный фталимидоацетон (2,0 г, 9,8522 ммоль) в атмосфере азота растворяли в диэтиленгликоле (13 мл) и охлаждали до 0°С на ледяной бане. По каплям добавляли бром (0,51 мл, 9,9242 ммоль). Реакционную смесь экранировали от света, давая ей возможность принимать температуру окружающей среды, и перемешивали в течение ночи. ЖХ-МС: (М+Н)+ = 282,0.
Часть В. 2-(1,3-Тиазол-4-илметил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион.
К вышеуказанному раствору 2-(3-бром-2-оксопропил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона добавляли эфир (7,5 мл) и смесь охлаждали до 0°С на бане из льда с №С1. Затем добавляли тиоформамид (Еигореап 1оигпа1 о£ Μеб^с^ηа1 СНетШгу, 2004, 39, 867-872)(1,20 г) в ЕЮН (8 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворители выпаривали и реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 2-(1,3-тиазол-4-илметил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+ = 245,1.
Часть С. (1,3-Тиазол-4-илметил)амин.
2-(1,3-Тиазол-4-илметил)-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-дион (0,6556 г, 2,69 ммоль), растворенный в ЕЮН (15 мл), и моногидрат гидразина (0,145 мл, 2,98 ммоль) помещали в герметично закрывавшуюся круглодонную колбу и нагревали до 70°С в течение 2,5 ч, затем в течение ночи перемешивали при температуре окружающей среды. После разбавления ЕЮН твердые вещества отфильтровывали, промывали ЕЮН и фильтрат затем выпаривали, получая (1,3-тиазол-4-илметил)амин в виде твердого вещества бежевого цвета (0,1491 г, 49%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 115,1.
Часть Ό. Трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-4-илметил)амино]-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
К суспензии (1,3-тиазол-4-илметил)амина (0,1491 г, 1,308 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляли раствор трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилата (0,649 г, 1,308 ммоль) и триэтиламина (0,22 мл, 1,5784 ммоль) в ТНЕ (2 мл). Добавляли дополнительный ТНЕ (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли водой и водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические фазы сушили (Nа28Ο4) и концентрировали. Полученный в результате этого неочищенный материал очищали хроматографией на силикагеле (0-100% этилацетата в смеси гексанов), получая трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-4илметил)амино]-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат в виде желтого масла (0,51 г, 68%). ЖХМС: (М-2Вос) = 375,0.
Часть Е. Гидразон 2-хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-4-илметил)амино]-4(1Н)-пиримидинона.
Трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-4-илметил)амино]-4-пиримидинил}-1,1,2гидразинтрикарбоксилат (0,51 г, 0,8868 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и НС1 (4Μ в 1,4-диоксане) (5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, затем выпаривали и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая гидразон 2-хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-4-илметил)амино]-4(1Н)пиримидинона в виде масла оранжевого цвета (0,105 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 275,0.
- 123 018953
Часть Е. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-4-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
Гидразон 2-хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-4-илметил)амино]-4(1Н)-пиримидинона (0,105 г) и (2К)-3циклопентил-2-{[формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}пропановую кислоту (0,182 г, 0,422 ммоль) растворяли в ОМЕ (5 мл). Добавляли МММ (0,21 мл, 1,91 ммоль), затем НОЛ! (0,063 г, 0,463 ммоль) и ЕЭС (0,088 г, 0,459 ммоль). После перемешивания в течение 2 дней реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К) -3- (2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-4-илметил)амино]-
4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид в виде твердого вещества темного красно-коричневого цвета (0,1133 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 556,0.
Часть О. [(2К)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[( 1,3-тиазол-4-илметил)амино] -4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-4-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (0,1133 г, 0,204 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (8 мл) и воде (2 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Летучие вещества выпаривали и остаток, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1,3-тиазол-4-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид (0,0497 г, 52%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 472,1.
Пример 234. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2К)-2-(фторметил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(2К)-2-(фторметил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя (2К)-фторметилпирролидин (Βίοοι^. Меб. СИет. Ьей. 2007, 17, 1443-1446) вместо изопропиламина в части А и 2,0 М НС1 в эфире с ЭСМ в качестве растворителя в части В. ЖХ-МС: (М+Н)+: 461,1/463,0.
Пример 235. {(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(6-{ (28)-2-[(диметиламино)метил] -1 -пирролидинил}-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамид
{(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(6-{ (28)-2-[(диметиламино)метил] -1 -пирролидинил} -5-фтор-2метил-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя гидрохлорид N,N-диметил-1-[(28)-2-пирролидинил]метанамина вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 466,2.
Пример 236. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(3К)-3-метил-4-морфолинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
(2К)-2-Амино-1-пропанол применяли для получения [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(3К)-3-метил-4морфолинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамида согласно процедурам примера 241.
Пример 237. N-[(2Κ)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28,58)-2,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид
Часть А. (28,58)-1,2,5-Триметил-4-(фенилметил)пиперазин.
К раствору (28,58)-2,5-диметил-1-(фенилметил)пиперазина (I Меб. СИет. 2006, 49, 716-726) (770 мг, 3,77 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляли формальдегид (0,396 мл, 37% водн. раствор, 5,28 ммоль) затем триацетоксиборгидрид натрия (959 мг, 4,52 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 2 ч, затем разбавляли дихлорметаном и промывали 1н. раствором №ОН. Органические фазы промывали раствором соли, сушили (Мд8О4) и выпаривали, получая (28,58)-1,2,5-триметил-4-(фенилметил)пиперазин (782 мг, 95%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 219,1.
- 124 018953
Часть В. Гидрохлоридная соль (28,58)-1,2,3-триметилпиперазина.
(28,58)-1,2,5-Триметил-4-(фенилметил)пиперазин (782 мг, 3,58 ммоль) растворяли в 50 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (200 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода приблизительно на 3 ч. Содержимое затем дегазировали и фильтровали через Целит и слой Целита промывали ЭСМ и МеОН. К фильтрату добавляли 7,5 мл 1н. НС1, после чего его концентрировали в вакууме, получая гидрохлоридную соль (28,58)-1,2,5триметилпиперазина (715 мг, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 129,1.
Часть С. №[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28,58)-2,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид.
Ν-[(2Κ)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28,58)-2,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя гидрохлоридную соль (28,58)-1,2,5-триметилпиперазина вместо дигидробромида (18,48)-2метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 486,1.
Пример 238. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(5-фтор-2-пиридинил)амино]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Гидразон 5-фтор-6-[(5-фтор-2-пиридинил)амино]-2-метил-4(1Н)-пиримидинона.
Раствор 2-амино-5-фторпиримидина (110 мг, 1 ммоль) в ТНЕ (5 мл) охлаждали до 0°С и добавляли NаН (60%-ную дисперсию в масле) (72 мг, 1,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при пониженной температуре и в течение 20 мин при комнатной температуре, после чего ее опять охлаждали до 0°С. Добавляли 4,6-Дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (180 мг, 1 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Затем добавляли воду и раствор экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая неочищенный материал. Этот материал растворяли в ЭМ8О (4 мл) и добавляли гидразин (1 мл). Смесь, полученную в результате этого, нагревали до 60°С и перемешивали в течение 5 ч. После охлаждения выпадал осадок гидразона 5-фтор-6-[(5-фтор-2-пиридинил)амино]-2-метил-4(1Н)пиримидинона (63 мг, 2 5%), который выделяли фильтрованием. ЖХ-МС: (М+Н)+: 253,1.
Часть В. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(5-фтор-2-пиридинил)амино]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(5-фтор-2-пиридинил)амино]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, части В и С, применяя гидразон 5-фтор-6-[(5-фтор-2-пиридинил)амино]-2-метил-4(1Н)-пиримидинона вместо 5-фтор4-гидразино-2-метил-6-(1-пирролидинил)пиримидина в части В. ЖХ-МС: (М+Н)+: 450,1.
Пример 239. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-5-фтор-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя коммерчески доступный 3-(циклопропиламино)пропаннитрил вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 468,1.
Пример 240. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(38)-3-метил-4-морфолинил]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. (38)-4-(5-фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-3-метилморфолин.
К раствору гидрохлорида (38)-3-метилморфолина (0,1591 г, 1,156 ммоль, полученного согласно процедурам примера 241) в МеОН (3 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,44 0 мл, 2,526 ммоль) и 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидин (0,2085 г, 1,152 ммоль). Раствор нагревали при 140°С под микроволновым излучением в течение 30 мин и затем концентрировали в вакууме. Твердое вещество, полученное в результате этого, растирали с водой, собирали вакуумным фильтрованием и промывали водой. К раствору твердого вещества, полученного в результате этого, в диоксане (11 мл) добавляли гидразингидрат (0,210 мл). Смесь нагревали и перемешивали при 80°С в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ЭСМ (100 мл) и насыщенным водным раствором NаНСΟз (30 мл). Органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильт
- 125 018953 ровали и концентрировали в вакууме, получая (38)-4-(5-фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-3метилморфолин (0,2148 г, выход 77%) в виде желтого масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 242,1.
Часть В. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(38)-3-метил-4-морфолинил]-4-пиримидинил гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
К раствору (38)-4-(5-фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-3-метилморфолина (0,2123 г, 0,880 ммоль) в ΌΜΕ (4 мл) добавляли изопропанольный сольват Ν,Ν-диизопропилзтиламиновой соли (2К)-3циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил) пропановой кислоты (327,1 мг, 0,661 ммоль), Ν-метилморфолин (0,290 мл, 2,64 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (0,108 г, 0,794 ммоль) и ЕЭС (0,152 г, 0,793 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем сразу же очищали на аппаратуре О118ои для ОФЖХ. К раствору остатка в МеОН (7 мл) добавляли 10% Ρ6/Ο (50% воды, 88 мг). Смесь гидрогенизовали под давлением в течение 1 ч и затем фильтровали через ΡΤΕΕ мембрану. Раствор, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме, растворяли в ЕЮАс и концентрировали в вакууме. Твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием и промывали смесью гексанов, получая [(2К)-2(циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[(3 8)-3 -метил-4-морфолинил] -4-пиримидинил}гидразино)-
3-оксопропил]гидроксиформамид (0,2326 г, 80% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 439,2.
Пример 241. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(38)-3-метил-4-морфолинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. (28)-2-[(Фенилметил)амино]-1-пропанол.
К раствору (28)-2-амино-1-пропанола (5,01 г, 66,70 ммоль) в толуоле (130 мл) добавляли бензальдегид (7,08 мл, 70,05 ммоль). Колбу оснащали ловушкой Дина-Старка и раствор нагревали при 150°С в течение 2 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. К охлажденному до 0°С раствору остатка в ЕЮН (130 мл) добавляли NаВН4 (6,31 г, 166,8 ммоль) и 4н. НС1 в диоксане в количестве, достаточном для доведения до рН ~2. Смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 1н. водн. НС1 (200 мл) и ΌΟΜ (100 мл). Водную фазу промывали свежей порцией ΌΟ'Μ (100 мл) и затем доводили до рН>13, добавляя 6н. водн. №ЮН. Водную фазу экстрагировали ΌΟΜ (2x150 мл) и объединенную органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (28)-2-[(фенилметил)амино]-1пропанол (10,52 г, 95%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 166,1.
Часть В. (58)-5-Метил-4-(фенилметил)-3-морфолинон.
К раствору (28)-2-[(фенилметил)амино]-1-пропанола (10,52 г, 63,67 ммоль) в ТНР (65 мл) добавляли раствор К2СО3 (26,40 г, 191,0 ммоль) в воде (65 мл). Интенсивно перемешиваемую смесь охлаждали до 0°С и по каплям, в течение 20 мин, добавляли хлорацетилхлорид (7,10 мл, 89,14 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем по каплям добавляли дополнительную порцию хлорацетилхлорида (0,500 мл, 6,278 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч и затем ее доводили до рН > 13, добавляя 50%-ный водн. №ЮН (примерно 20 мл). Смесь перемешивали и подогревали до комнатной температуры в течение ночи и затем экстрагировали ΌΟ'Μ (250 мл). Органическую фазу промывали 1н. водн. НС1, затем водой. Органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая (58)-5-метил-4-(фенилметил)-3-морфолинон (12,74 г, 97%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: (М+Н)+: 206,1.
Часть С. (38)-3-Метил-4-(фенилметил)морфолин.
К охлажденному до 0°С раствору (58)-5-метил-4-(фенилметил)-3-морфолинона (12,74 г, 62,07 ммоль) в толуоле (150 мл) по каплям из капельной воронки добавляли Кеб-А1 (65 мас.% в ΡΙιΜο, 38 мл). Раствор, полученный в результате этого, нагревали и перемешивали в течение 4 ч при 60°С, затем охлаждали до 40°С и перемешивали в течение ночи. Затем раствор охлаждали до 0°С и гасили, добавляя по каплям 1н. водн. №ЮН (15 мл). Смесь разбавляли ЕьО (100 мл) и промывали 1н. водн. №ЮН (100 мл) затем раствором соли (50 мл). Органическую фазу сушили над безводным №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной отгонке с МеОН (50 мл), получая (38)-3-метил-4(фенилметил)морфолин (11,33 г, 95%) в виде масла со слабой розовой окраской. ЖХ-МС: (М+Н)+: 192,2.
Часть Ό. Гидрохлорид (38)-3-метилморфолина.
К раствору (38)-3-метил-4-(фенилметил)морфолина (11,33 г, 59,24 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляли 6н. водн. НС1 (9,9 мл, 59,4 ммоль) и 10% Ρ6/Ο (50% воды, 1,13 г). Суспензию гидрогенизовали под давлением в течение ночи и затем фильтровали через стекловолокнистый фильтр. Желтый раствор, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной отгонке с МеОН (4x150 мл), получая гидрохлорид (38)-3-метилморфолина (8,17 г, количественный выход) в виде желтого масла, которое затвердевало в высоком вакууме. ЖХ-МС: (М+Н)+: 102,2.
Часть Е. Трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(38)-3-метил-4-морфолинил]-4-пиримидинил}
- 126 018953
1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
К раствору гидрохлорида (38)-3-метилморфолина (0,2059 г, 1,496 ммоль) в ЭМЕ (7,5 мл) добавляли трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (0,7451 г, 1,498 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,575 мл, 3,301 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи и затем разбавляли ЕХ2О (150 мл). Смесь промывали водой (2x50 мл) и объединенную водную фазу экстрагировали свежей порцией ЕХ2О (50 мл). Этот слой ЕХ2О промывали свежей порцией воды (50 мл) и объединенную органическую фазу разбавляли ЭСМ (50 мл), сушили над безводным №28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме и подвергали азеотропной отгонке с ЕХОАс. Твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием и промывали смесью гексанов.
Супернатант концентрировали в вакууме и очищали градиентной хроматографией на силикагеле (от 0 до 100% ЕХОАс в смеси гексанов; 1% ЕХ3№). Желаемые фракции концентрировали в вакууме и твердое вещество, полученное в результате этого, собирали вакуумным фильтрованием, промывали смесью гексанов и объединяли с первой партией твердого вещества, получая трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5фтор-6-[(38)-3-метил-4-морфолинил]-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (0,6610 г, 79%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 562,2.
Часть Р. Дигидрохлорид (38)-4-(5-фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-3-метилморфолина.
К раствору трис(1,1 -диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(3 8)-3 -метил-4-морфолинил] -4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилата (0,6552 г, 1,166 ммоль) в ЭСМ (12 мл) добавляли 2н. НС1 в ЕХ2О (12 мл, 24 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 дней и смесь, полученную в результате этого, концентрировали в вакууме. Твердое вещество растирали с ЕХ2О и собирали вакуумным фильтрованием, получая дигидрохлорид (38)-4-(5-фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-3-метилморфолина (0,2543 г, 65%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 262,0.
Часть О. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(38)-3-метил-4-морфолинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
К раствору дигидрохлорида (38)-4-(5-фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-3-метилморфолина (251,5 мг, 0,752 ммоль) в ОМЕ (6 мл) добавляли изопропанольный сольват Ν,Ν-диизопропилэтиламиновой соли (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановой кислоты, (306,1 мг, 0,619 ммоль), Ν-метилморфолин (0,410 мл, 3,73 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (0,101 г, 0,742 ммоль) и ЕЭС (0,142 г, 0,741 ммоль). Раствору давали возможность перемешиваться в течение ночи и затем его сразу же очищали на аппаратуре ОПкоп для ОФЖХ, получая [(2К)-2(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(38)-3-метил-4-морфолинил]-4-пиримидинил}гидразино)3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамид (314,6 мг, 93%) в виде оранжевого пенообразного вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 549,2.
Часть Н. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(38)-3-метил-4-морфолинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
К раствору [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(38)-3-метил-4-морфолинил]-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил][(фенилметил)окси]формамида (309,1 мг, 0,563 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли 20% Рб(ОН)2/С (50% воды, 62 мг). Суспензию гидрогенизовали в течение 1 ч и затем фильтровали через РТРЕ мембрану. Раствор, полученный в результате этого, концентрировали в вакууме и очищали посредством ОФЖХ на аппаратуре ОПкоп, получая, после кристаллизации из ЕХОАсЕХ2О, [(2К)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{ 5 -фтор-2-метил-6-[(3 8)-3 -метил-4-морфолинил] -4-пиримидинил} гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (94,0 мг, 3 6%) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: (М+Н)+: 459,1.
Пример 242. М[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(38,58)-3,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид
Часть А. (38,58)-3,5-Диметил-2-пиперазинон.
Смесь метил-Ы-{(18)-2-[бис(фенилметил)амино]-1-метилэтил}-Ь-аланината (1. Огд. СЬет. 1995, 60, 4177-4183) (2,156 г, 6,33 ммоль), концентрированной хлористо-водородной кислоты (37%, 0,805 мл), 5% палладия на угле (0,863 г) и ЕХОН (40 мл) гидрогенизовали в атмосфере водорода в течение 48 ч. Смесь фильтровали через целит и твердые вещества промывали МеОН и СН2С12. Фильтраты объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток повторно растворяли в ЕХОН (55 мл), добавляли птолуолсульфоновую кислоту (0,344 г) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и распределяли между СН2С12 и NаНСО3. Водный слой экстрагировали обратно в СН2С12 и объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (9:1, СН2С12:МеОН), получая метил-Ы-{(18)-1-метил-2-[(фенилметил)амино]этил}Ь-аланинат (685 мг, 50%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 129,1. Оставшийся водный слой дополнительно дважды экс
- 127 018953 трагировали 40%-ным изопропанолом в СНС13 и объединенные органические слои сушили (Ца28О4), фильтровали и концентрировали, получая (38,58)-3,5-диметил-2-пиперазинон (306 мг, 38%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 129,1.
Часть В. (38,58)-3,4,5-Триметил-2-пиперазинон.
К раствору (38,58)-3,5-диметил-2-пиперазинона в метаноле (12 мл) при комнатной температуре добавляли формальдегид (0,345 мл, 37% водн. раствор, 4,6 ммоль), затем боргидрид натрия (261 мг, 6,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем разбавляли дихлорметаном и промывали 1н. раствором №1ОН. Водный слой три раза экстрагировали обратно в СН2С12 и объединенные органические слои промывали раствором соли, сушили (Мд8О4) и выпаривали, получая (38,58)-3,4,5-триметил-2пиперазинон (128 мг, 39%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 143,1.
Часть С. Гидрохлоридная соль (28,68)-1,2,6-триметилпиперазина.
М ЬАН в ТНР (3 мл, 3 ммоль) добавляли по каплям к (38,58)-3,4,5-триметил-2-пиперазинону (123 мг, 0,86 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры, затем в течение 40 мин ее перемешивали при комнатной температуре и в течение дополнительных 5 ч кипятили с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили последовательным добавлением Н2О (0,114 мл), 15% №1ОН (0,114 мл) и опять Н2О (0,342 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч и твердые вещества отфильтровывали и промывали избытком ТНР. К объединенным фильтратам добавляли 1,8 мл 1н. НС1, затем их концентрировали при пониженном давлении, получая гидрохлоридную соль (28,68)-1,2,6-триметилпиперазина (162 мг, 93%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 129,1.
Часть Ό. N-[(2Κ)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(38,58)-3,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид.
Ν-[(2Κ)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(38,58)-3,4,5-триметил-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя гидрохлоридную соль (28,68)-1,2,6-триметилпиперазина вместо дигидробромида (18,48)-2метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 486,1.
Пример 243. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(28)-2-(4-морфолинилметил)-1пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Гидрохлорид 4-[(28)-2-пирролидинилметил]морфолина.
Гидрохлорид 4-[(28)-2-пирролидинилметил]морфолина получали согласно примеру 264, части А-С, применяя коммерчески доступный морфолин вместо пиперидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 171,1.
Часть В. 4-{[(28)-1-(5-Фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-2-пирролидинил]метил}морфо лин.
4-{[(28)-1-(5-Фтор-6-гидразино-2-метил-4-пиримидинил)-2-пирролидинил]метил}морфолин получали способом, подобным примеру 210, часть Е и часть Р, применяя гидрохлорид 4-[(28)-2пирролидинилметил]морфолина вместо гидрохлорида 1-{1-[(28)-2-пирролидинил]циклопропил}пирролидина в части Е. ЖХ-МС: (М+Н)+: 508,2.
Пример 244. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(3-фтор-1-азетидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(3-фтор-1-азетидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя гидрохлорид 3фторазетидина (Ни1т, Вегиагб; Рю1го\\'8к|, Эау|б И8 2005256310) вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 433,0.
Пример 245. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид но[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя коммерчески доступный (28)-2-пирролидинилметанол вместо изопропиламина в части А. ЖХМС: (М+Н)+: 459,1.
Пример 246. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(2-метил-1-пиразолидинил)-4-пиримидинил]гидразино}2-(иуиклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
- 128 018953
Часть А. 1,1-Диметилэтил-3-оксо-1-пиразолидинкарбоксилат.
К смеси гидрохлорида 3-пиразолидинона (3,84 г, 31,33 ммоль) в воде (50 мл) и диоксане (10 мл) медленно добавляли карбонат натрия (6,64 г, 62,66 ммоль), затем раствор бис(1,1-диметилэтил)дикарбоната в диоксане (20 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2x150 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (2x50 мл), сушили (Ыа28О4) и концентрировали, получая 1,1-диметилэтил-3-оксо-1-пиразолидинкарбоксилат (4,00 г, 68,6%). ЖХ-МС: (М+Н)+ 186,9.
Часть В. 1,1-Диметилэтил-2-метил-3-оксо-1-пиразолидинкарбоксилат.
К смеси 1,1-диметилэтил-3-оксо-1-пиразолидинкарбоксилата (1,00 г, 5,37 ммоль) и карбоната калия (0,89 г, 6,44 ммоль) в ИМЕ (10 мл) добавляли йодметан (2МВ МТВЕ, 3,22 мл, 6,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. ЖХ-МС показывала завершение реакции. Смесь разбавляли смесью этилацетата с гексанами (1:1, 150 мл) и промывали водой (5x50 мл) и раствором соли (50 мл), сушили (Ыа28О4) и концентрировали, получая 1,1-диметилэтил-2-метил-3-оксо-1-пиразолидинкарбоксилат (0,57 г, 53,0%). ЖХ-МС: (М+Н)+ 201,0.
Часть С. 1,1-Диметилэтил-2-метил-1-пиразолидинкарбоксила.
К раствору 1,1-диметилэтил-2-метил-3-оксо-1-пиразолидинкарбоксилата (0,98 г, 4,89 ммоль) в сухом дихлорметане добавляли боран-диметилсульфидный комплекс (1,16 мл, 12,24 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. ЖХ-МС показывали, что оставалось ~40% исходного материала. Добавляли другую порцию боран-диметилсульфидного комплекса (0,5 мл, 5,28 ммоль) и продолжали перемешивание в течение ночи. К реакционной смеси по каплям добавляли метанол до прекращения выделения пузырей. Затем добавляли воду (1 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до КТ смесь досуха концентрировали в вакууме. Остаток переводили в смесь воды (30 мл) и дихлорметана (45 мл), отделяли органический слой и водный слой экстрагировали дихлорметаном (45 мл). Объединенный органический раствор сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали, получая 1,1-диметилэтил-2-метил-1-пиразолидинкарбоксилат (0,48 г, 52,7%). ЖХ-МС: (2М+Н)+ 372,9.
Часть Ό. Гидрохлорид 1-метилпиразолидина.
Раствор 1,1-диметилэтил-2-метил-1-пиразолидинкарбоксилата (0,48 г, 2,58 ммоль) в 4н. НС1 в диоксане (5 мл) перемешивали при КТ в течение ночи. ЖХ-МС показывала завершение реакции. Удаление летучих веществ в вакууме давало гидрохлорид 1-метилпиразолидина (0,41 г, предположительно, чистый на 77%) в виде белого твердого вещества.
Часть Е. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(2-метил-1-пиразолидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(2-метил-1-пиразолидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 176, применяя гидрохлорид 1-метилпиразолидина вместо дигидрохлорида 1-(3-метил-3-азетидинил)пирролидина в части С. ЖХ-МС: (М+Н)+ 444,1.
Пример 247. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(28)-2-(2-гидроксиэтил)-1-пирролидинил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 2-[(28)-2-Пирролидинил]этанол.
2-[(28)-2-Пирролидинил]этанол получали согласно литературной процедуре (\УО 9748681, 1997), применяя (8)-2-пирролидинметанол вместо (Я)-энантиомера.
Часть В. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(28)-2-(2-гидроксиэтил)-1-пирролидинил]-2метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(28)-2-(2-гидроксиэтил)-1-пирролидинил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя 2-[(28)-2-пирролидинил]этанол вместо пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 453,1.
Пример 248. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(2-гидроксиэтил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
- 129 018953
[(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(2-гидроксиэтил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя 2-[(28)-2-пирролидинил]этанол (пример 247) вместо изопропиламина в части А и 2,0 М НС1 в эфире с ЭСМ в качестве растворителя в части В. ЖХ-МС: (М+Н)+: 473,1/475,2.
Пример 249. [(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-((28)-2-{ [(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-1пирролидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2В)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-((28)-2-{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}-1-пирролидинил)-4пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 264, применяя коммерчески доступный 2-(метиламино)этанол вместо пиперидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 517,0.
Пример 250. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-({метил[2-(метилокси)этил]амино}метил)-1пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-({метил[2-(метилокси)этил]амино}метил)-1-пирролидинил]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 264, применяя коммерчески доступный N-метил-2-(метилокси)этанамин вместо пиперидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 530,1.
Пример 251. [(2В)-3-{2-[2-Хлор-6-(3,3-дифтор-1-азетидинил)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2В)-3-{2-[2-Хлор-6-(3,3-дифтор-1-азетидинил)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 176, применяя гидрохлорид 3,3-дифторазетидина (СагНпд, ^1Шат ВоЬей; МйсЫпкоп, Апбгете; Ви88е11, М1сЬае1 СеоГГгеу №11; 81гее(- ЬекНе 1о5ерН. \УО 2000047582) вместо дигидрохлорида 1-(3-метил-3-азетидинил)пирролидина в части С. ЖХ-МС: (М+Н)+: 450,9.
Пример 252. [(2В)-3-(2-{6-[(28)-2-Циано-1-пирролидинил]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2В)-3-(2-{6-[(28)-2-Циано-1-пирролидинил]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Б, применяя коммерчески доступный гидрохлорид (28)-2-пирролидинкарбонитрила вместо 3-пирролина в части А. ЖХМС: (М+Н)+: 434,1.
Пример 253. ((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-((28)-2-{[этил(метил)амино]метил}-1-пирролидинил)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид
((2В)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[6-((28)-2-{[этил(метил)амино]метил}-1-пирролидинил)-5-фтор2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 243, применяя коммерчески доступный этил(метил)амин вместо морфолина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 480,3.
Пример 254. {(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(6-{(28)-2-[(диэтиламино)метил] -1 -пирролидинил}- 130 018953
5-фтор-2-метил-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамид
{(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(6-{(28)-2-[(диэтиламино)метил]-1-пирролидинил}-5-фтор-2метил-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 243, применяя коммерчески доступный диэтиламин вместо морфолина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 494,4.
Пример 255. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-((28)-2-{[этил(метил)амино]метил}-1-пирролидинил)-5-фтор-4пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-{2-[2-Хлор-6-((28)-2-{[этил(метил)амино]метил}-1-пирролидинил)-5-фтор-4-пиримидинил] гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 197, применяя коммерчески доступный этил(метил)амин вместо пиперидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,1.
Пример 256. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-6-{(28)-2-[(диэтиламино)метил] -1 -пирролидинил} -5-фтор-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-[2-(2-Хлор-6-{(28)-2-[(диэтиламино)метил]-1-пирролидинил}-5-фтор-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 264, применяя коммерчески доступный диэтиламин вместо пиперидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 514,0.
Пример 257. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(28)-2-циано-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(28)-2-циано-1-пирролидинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Ό, применяя коммерчески доступный гидрохлорид (28)-2-пирролидинкарбонитрила вместо Ν-метилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 454,0.
Пример 258. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(28)-2-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид
НО'
Часть А. Фенилметил-(28)-2-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилат.
(28)-1-{[(Фенилметил)окси]карбонил}-2-пиперидинкарбоновую кислоту (1,0 г, 3,798 ммоль) в ТНЕ (5 мл) охлаждали до -18°С и в течение 10 мин добавляли комплекс боран-ТНЕ (3,798 мл, 3,798 ммоль). Смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи, затем ее охлаждали до 0°С и добавляли воду (4 мл), затем К2СО3 (1,4 г). Разделяли фазы и водную фазу экстрагировали ЕьО (3х25 мл). Объединенную органическую фазу промывали раствором соли (1х25 мл) и сушили над безводным Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме, получая фенилметил-(28)2-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилат (815 мг, 86%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 250,2.
Часть В. Гидрохлорид (28)-2-пиперидинекарбоновой кислоты.
Фенилметил-(28)-2-(гидроксиметил)-1-пиперидинкарбоксилат (815 мг, 3,2 6 ммоль) растворяли в смеси МеОН (30 мл) и 1н. НС1 (7,19 мл, 7,19 ммоль), дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (225 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода на 2 ч. Содержимое затем дегазировали и Рб/С удаляли фильтрованием через стекловолокнистый фильтр, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая чистый гидрохлорид N,N-диметил-2-(3пирролидинил)-2-пропанамина (492 мг, 99%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 116,1.
Часть С. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(28)-2-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-2
- 131 018953 метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид. [(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(28)-2-(гидроксиметил)-1-пиперидинил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 210, часть Е и часть Е, применяя гидрохлорид ^№диметил-2-(3-пирролидинил)-2-пропанамина вместо гидрохлорида 1-{1-[(28)-2-пирролидинил]циклопропил}пирролидина в части Е. ЖХ-МС: (М+Н)+: 453,3.
Пример 259. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(2-этил-1-пиразолидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Гидрохлорид 1-этилпиразолидина.
Гидрохлорид 1-этилпиразолидина получали согласно процедуре, описанной для получения гидрохлорида 1-метилпиразолидина (пример 246), применяя йодэтан вместо йодметана в части В. ЖХ-МС: (М+Н)+ 102,2.
Часть В. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(2-этил-1-пиразолидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(2-этил-1-пиразолидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 176, применяя гидрохлорид 1-этилпиразолидина вместо дигидрохлорида 1-(3-метил-3-азетидинил)пирролидина в части С. ЖХ-МС: (М+Н)+ 458,3.
Пример 260. 1-{2-Хлор-6-[2-((2К)-3-циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил) гидразино]-5-фтор-4-пиримидинил}-Ы,№диметил-Ь-пролинамид
Часть А. ^№Диэтил-1-(фенилметил)-Ь-пролинамид.
^№Диэтил-1-(фенилметил)-Ь-пролинамид получали способом, подобным примеру 210, части А-В, применяя коммерчески доступный диметиламин вместо пирролидина в части В. ЖХ-МС: (М+Н)+: 261,1.
Часть В. Гидрохлорид Ν,Ν-диэтил-Ь-пролинамида.
^№Диэтил-1-(фенилметил)-Ь-пролинамид (1,603 г, 6,156 ммоль) растворяли в смеси МеОН (50 мл) и 1н. НС1 (14 мл, 14 ммоль), дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (480 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода на 2 ч. Содержимое затем дегазировали и Рб/С удаляли фильтрованием через стекловолокнистый фильтр, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая чистый гидрохлорид Ν,Ν-диэтил-Ь-пролинамида (1,658 г, >99%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 171,1.
Часть С. 1-{2-Хлор-6-[2-((2К)-3-циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил)гидразино]-5-фтор-4-пиримидинил}-Ы,№диметил-Ь-пролинамид.
1-{2-Хлор-6-[2-((2К)-3-циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил)гидразино]-5фтор-4-пиримидинил}-Ы,№диметил-Ь-пролинамид получали согласно общей процедуре Е, применяя гидрохлорид Ν,Ν-диэтил-Ь-пролинамида вместо изопропиламина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 528,3.
Пример 261. №[(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(2К,5К)-5-этил-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид
Часть А. (2К,5К)-2-Этил-1,5-диметил-4-(фенилметил)пиперазин.
К раствору (2К, 5К)-5-этил-2-метил-1-(фенилметил)пиперазин (получали согласно процедурам в 1. Меб. СНет. 2006, 4 9, 716-726, применяя Вос-О-2-аминомасляную кислоту вместо Ν-Вос-Ь-аланина) (902 мг, 4,13 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при 0°С добавляли формальдегид (0,435 мл, 37% водн. раствор, 5,78 ммоль) затем триацетоксиборгидрид натрия (1050 мг, 4,96 ммоль). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 2 ч, затем разбавляли дихлорметаном и промывали 1н. раствором №ОН. Органические фазы промывали раствором соли, сушили (Мд§О4)) и выпаривали, получая (2К,5К)-2-этил-1,5-диметил-4-(фенилметил)пиперазин (875 мг, 91%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 233,3.
Часть В. Гидрохлоридная соль (2К,5К)-2-этил-1,5-диметилпиперазина.
(2К,5К)-2-Этил-1,5-диметил-4-(фенилметил)пиперазин (873 мг, 3,76 ммоль) растворяли в 50 мл МеОН, дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (175 мг) и содержимое тща
- 132 018953 тельно дегазировали и помещали в атмосферу водорода приблизительно на 3 ч. Содержимое затем дегазировали и фильтровали через Целит и слой Целита промывали Όί,'Μ и МеОН. К фильтрату добавляли 7,9 мл 1н. НС1, после чего его концентрировали в вакууме, получая гидрохлоридную соль (2Я,5Я)-2этил-1,5-диметилпиперазина (800 мг, 100%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 143,1.
Часть С. №[(2Я)-3-(2-{2-Хлор-6-[(2К,5Я)-5-этил-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид.
Ν-[(2Κ)-3 -(2-{2-Хлор-6-[(2Я,5Я)-5-этил-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре С, применяя гидрохлоридную соль (2Я,5Я)-2-этил-1,5-диметилпиперазина вместо дигидробромида (18,48)-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 500,3.
Пример 262. №[(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(2К,5Я)-5-этил-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид.
№[(2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-(2-{6-[(2К,5Я)-5-этил-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-2метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид получали согласно общей процедуре А, применяя гидрохлоридную соль (2Я,5Я)-2-этил-1,5-диметилпиперазина (пример 261) вместо пирролидина в части А и применяя 3 эквивалента Э1РЕА. ЖХ-МС: (М+Н)+: 480,1.
Пример 263. ((2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(3-метил-1-азетидинил)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид.
((2Я)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(3-метил-1-азетидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 182, применяя гидрохлорид 3-метилазетидина (1оигпа1 о! Не!егосусйс СНет181гу, 1971, 8, 961-6) вместо дигидрохлорида 1-(3метил-3-азетидинил)пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 409,1.
Пример 264. [(2Я)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(1-пиперидинилметил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. (28)-1-(Фенилметил)-2-(1-пирролидинилкарбонил)пирролидин.
Гидрохлорид 1-(фенилметил)-Ь-пролина (2,0 г, 8,247 ммоль) и НОВ! (1,34 г, 9,928 ммоль) растворяли в СН2С12 (50 мл) и к этому раствору добавляли 4-метилморфолин (2,72 мл, 24,822 ммоль), пиперидин (0,981 мл, 9,929 ммоль) и ЕЭС! (1,906 г, 9,92 8 ммоль). После перемешивания в течение ночи раствор промывали водой (50 мл) и водный слой экстрагировали СН2С12 (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Μд8Ο4 и концентрировали в вакууме, получая (28)-1-(фенилметил)-2-(1пирролидинилкарбонил)пиперидин (0,901 г, 40%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 273,1.
Часть В. 1-{[(28)-1-(Фенилметил)-2-пирролидинил]метил}пиперидин.
(28)-1-(Фенилметил)-2-(1-пирролидинилкарбонил)пиперидин (901 мг, 3,307 ммоль) растворяли в 20 мл ТНЕ, охлаждали до 0°С и затем порциями добавляли Ь1А1Н4 (251 мг, 6,615 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, затем ей давали возможность охлаждаться до КТ. Реакцию гасили, последовательно добавляя Н2О (0,300 мл), 15% водн. №1ОН (0,300 мл) и опять Н2О (0,900 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Содержимое фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая 1-{[(28)-1-(фенилметил)-2-пирролидинил]метил}пиперидин (710 мг, 83%).
Часть С. Гидрохлорид 1-[(28)-2-пирролидинилметил]пиперидина.
1-{[(28)-1-(Фенилметил)-2-пирролидинил]метил}пиперидин (710 мг, 2,747 ммоль) растворяли в смеси МеОН (20 мл) и 1н. НС1 (6 мл, 6,044 ммоль), дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Рб/С (213 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода на 2 ч. Содержимое затем дегазировали и Рб/С удаляли фильтрованием через стекловолокнистый фильтр, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая чистый гидрохлорид 1-[(28)-2пирролидинилметил]пиперидина (692 мг, >99%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 169,2.
Часть Ό. [(2Я)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(1-пиперидинилметил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2Я)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(1-пиперидинилметил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя гидрохлорид 1-[(28)-2-пирролидинилметил]пиперидина вместо изопропиламина в части А.
- 133 018953
ЖХ-МС: (М+Н)+: 581,4.
Пример 265. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(2-метил-1-азетидинил)-4пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид (смесь диастереомеров) ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(2-метил-1-азетидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали в виде смеси диастереомеров способом, подобным примеру 182, применяя гидрохлорид 2-метилазетидина (I. Огд. СНет. 1961, 26, 138-144) вместо дигидрохлорида 1-(3-метил-3-азетидинил)пирролидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 409,2.
Пример 266. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(2-метил-1-азетидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2(циклопентилметил)-3 -оксопропил]гидроксиформамид (смесь диастереомеров) [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-(2-метил-1-азетидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали в виде смеси диастереомеров согласно общей процедуре Ό, применяя гидрохлорид 2-метилазетидина (I. Огд. СНет. 1961, 26, 138-144) вместо Νметилпиперазина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+ 42 9,1.
Пример 267. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-6-{(28)-2-[(диметиламино)метил]-1-пиперидинил}-5-фтор-4пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. Фенилметил-(28)-2-[(диметиламино)карбонил]-1-пиперидинкарбоксилат.
(28)-1-{[(Фенилметил)окси]карбонил}-2-пиперидинкарбоновую кислоту (2,0 г, 7,595 ммоль) и ΗΟВΐ (1,231 г, 9,114 ммоль) растворяли в ΟΗ202 (40 мл) и добавляли 4-метилморфолин (2,5 мл, 22,78 ммоль), 2,0 М раствор диметиламина в ΤΗΡ (4,55 мл, 9,114 ммоль) и ΕΌΟ (1,750 г, 9,114 ммоль). Этот раствор перемешивали в течение ночи и затем промывали 1н. ΗΟ (25 мл) и водный слой экстрагировали ΘΗ2α2 (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Μд8Ο4 и концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (СотЬШакй, 0-100% этилацетата в смеси гексанов), получая фенилметил-(28)-2-[(диметиламино)карбонил]-1-пиперидинкарбоксилат (1,919 г, 87%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 291,1.
Часть В: Гидрохлорид ^^-ЫХ-Диметил^-пиперидинкарбоксамида.
Фенилметил-(28)-2-[(диметиламино)карбонил]-1-пиперидинкарбоксилат (1,918 г, 6,609 ммоль) растворяли в смеси МеОН (40 мл) и 1н. ΗΟ (14,53 мл, 14,53 ммоль), дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Ρά/С (575 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода на 2 ч. Содержимое затем дегазировали и Ρά/С удаляли фильтрованием через стекловолокнистый фильтр, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая чистый гидрохлорид (28)N,N-диметил-2-пиперидинкарбоксамида (1,483 г, >99%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 157,2.
Часть С. (28)-N,N-Диметил-1-(фенилкарбонил)-2-пиперидинкарбоксамид.
Гидрохлорид (28)-N,N-диметил-2-пиперидинкарбоксамида (880 мг, 4,567 ммоль) растворяли в смеси ΟΗ202 (15 мл) и воды (15 мл) и затем добавляли твердый бикарбонат натрия (1,534 г, 18,268 ммоль), за которым следовало добавление бензоилхлорида (0,556 мл, 4,7 95 ммоль). После перемешивания в течение ночи разделяли фазы и водную фазу экстрагировали ΘΗ2α2 (3x50 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным Μд8Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (СотЬШакй, 0-10% метанол/дихлорметан), получая (28)-N,N-диметил-1-(фенилкарбонил)-2-пиперидинкарбоксамид (883 мг, 74%). ЖХ-МС: (М+Н)+: не детектировали.
Часть Ό. Ν,Ν-Диметил-1-[(28)-1 -(фенилметил)-2-пиперидинил] метанамин.
(28)-N,N-Диметил-1-(фенилкарбонил)-2-пиперидинкарбоксамид (883 мг, 3,396 ммоль) растворяли в 20 мл ΤΗΡ, охлаждали до 0°С и затем порциями добавляли ΕίΑ1Η4 (1,386 мг, 36,54 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, затем ей давали возможность охлаждаться до КТ. Реакцию гасили, последовательно добавляя Н2О (1,0 мл), 15% водн. NаΟΗ (1,0 мл) и Н2О (3,0 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Содержимое фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая N,N-диметил-1-[(28)-1-(фенилметил)-2-пиперидинил]метанамин (590 мг, 75%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 233,1.
Часть Е. Гидрохлорид N,N-диметил-1-[(28)-2-пиперидинил]метанамина.
N,N-Диметил-1-[(28)-1-(фенилметил)-2-пиперидинил]метанамин (590 мг, 2,539 ммоль) растворяли в смеси МеОН (20 мл) и 1н. ΗΟ (5,5 мл, 5,5 ммоль), дегазировали и помещали в атмосферу аргона. До
- 134 018953 бавляли 10% Рб/С (117 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода на 2 ч. Содержимое затем дегазировали и Рб/С удаляли фильтрованием через стекловолокнистый фильтр, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая чистый гидрохлорид Ν,Ν-диметил-Ъ [(28)-2-пиперидинил]метанамина (425 мг, 78%). ЖХ-МС: (М+Н)+: не детектировали.
Часть Е. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-6-{(28)-2-[(диметиламино)метил]-1-пиперидинил}-5-фтор-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-[2-(2-Хлор-6-{(28)-2-[(диметиламино)метил]-1-пиперидинил}-5-фтор-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя гидрохлорид N,N-диметил-1-[(28)-2-пиперидинил]метанамина вместо изопропиламина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 501,1.
Пример 268. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-фенил-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-фенил-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя (8)норникотин (1. Огд. Скет. 2001, 66, 6305-6312) вместо изопропиламина в части А и 2,0 М НС1 в эфире с ЭСМ в качестве растворителя в части В. ЖХ-МС: (М+Н)+: 506,2/508,2.
Пример 269. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-((28)-2-{[метил(1-метилэтил)амино]метил}-1-пирролидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-((28)-2-{[метил(1-метилэтил)амино]метил}-1-пирролидинил)-4пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 264, применяя коммерчески доступный метил-(1-метилэтил)амин вместо пиперидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 514,3.
Пример 270. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-((28)-2-{ [метил(1-метилэтил) амино] метил} -1 -пирролидинил)-4 -пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид {(2К)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(6-{ (28)-2-[(диметиламино)метил] -1 -пирролидинил} -5-фтор-2метил-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил}гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 243, применяя коммерчески доступный метил(1-метилэтил)амин вместо морфолина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 494,2.
Пример 271. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-((28)-2-{[метил(пропил)амино] метил} -1 -пирролидинил)-4 -пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-((28)-2-{[метил(пропил)амино]метил}-1-пирролидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 243, применяя коммерчески доступный №метил-1-пропанамин вместо морфолина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 494,4.
Пример 272. [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-((28)-2-{[метил(пропил)амино]метил}-1-пирролидинил)4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид [(2К)-3-{2-[2-Хлор-5-фтор-6-((28)-2-{[метил(пропил)амино]метил}-1-пирролидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 264, применяя коммерчески доступный №метил-1-пропанамин вместо пиперидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 514,3.
Пример 273. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(4-метил-1-пиперазинил)(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
- 135 018953
Часть А. 4-Метил-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-1-пиперазинамин.
Коммерчески доступный 1,3-тиазол-2-карбальдегид (0,388 мл, 4,42 ммоль) и коммерчески доступный 4-метил-1-пиперазинамин (0,532 мл, 4,42 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл) и охлаждали до 0°С. Затем добавляли индикатор метиловый оранжевый и 4 М НС1 в диоксане в количествах, достаточных для поддержания кислого состояния реакционной смеси и ее светло-розового цвета. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,555 г, 8,84 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться. Затем реакционную смесь выпаривали, получая неочищенный 4-метил-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-1-пиперазинамин в виде бежево-желтого твердого вещества (2,2168 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 213,0.
Часть В. Трис(1,1-диметилэтил)-2-{2-хлор-5-фтор-6-[(4-метил-1-пиперазинил)(1,3-тиазол-2-илметил)амино] -4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат.
4-Метил-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-1-пиперазинамин (2,2169 г, 10,44 ммоль) растворяли в ТНЕ (30 мл) с триэтиламином (4,37 мл, 31,3 ммоль). Затем добавляли трис(1,1-диметилэтил)-2-(2,6-дихлор-5фтор-4-пиримидинил)-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (3,89 г, 7,83 ммоль) и ЭМ8О (5 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Затем выпаривали ТНЕ и смесь разбавляли водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом и органические фазы сушили (Ыа28О4) и выпаривали. Очистка посредством хроматографии на силикагеле и ОФ-ВЭЖХ предоставляла трис(1,1-диметилэтил)-2-{2хлор-5-фтор-6-[(4-метил-1-пиперазинил)(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (0,2014 г, 3%). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 674,6.
Часть С. 2-Хлор-5-фтор-6-гидразино-11-(4-метил-1-пиперазинил)-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-4-пиримидинамин.
Трис(1,1 -диметилэтил)-2-{2-хлор-5 -фтор-6-[(4-метил-1 -пиперазинил)(1,3-тиазол-2-илметил)амино] 4-пиримидинил}-1,1,2-гидразинтрикарбоксилат (0,2014 г, 0,299 ммоль) растворяли в ЭСМ (20 мл) в атмосфере азота. Затем добавляли 2М НС1 (2,99 мл, 5,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем выпаривали, получая неочищенный 2-хлор-5-фтор-6-гидразино-Ы(4-метил-1-пиперазинил)-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-4-пиримидинамин в виде желтого твердого вещества (0,1683 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 373,0.
Часть Ό. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(4-метил-1-пиперазинил)(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид.
(2К)-4-Этил-2-{ [формил(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)амино]метил}гептановую кислоту (0,3764 г, 1,257 ммоль), 2-хлор-5-фтор-6-гидразино-Ы-(4-метил-1-пиперазинил)-Ы-(1,3-тиазол-2-илметил)-4пиримидинамин (0,1683 г), МММ (0,298 мл, 2,71 ммоль), НОА1 (0,074 г, 0,542 ммоль) и ЕЭС (0,104 г, 0,542 ммоль) растворяли в ОМЕ (10 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Очистка посредством ОФ-ВЭЖХ предоставляла [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(4-метил-1пиперазинил)(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид в виде коричневого маслянистого твердого вещества (0,1688 г). ЖХ-МС: (М+Н)+ = 655,4.
Часть Е. [(2К)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(4-метил-1 -пиперазинил)(1,3-тиазол-2-илметил)амино] -4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3 -(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(4-метил-1 -пиперазинил)(1,3-тиазол-2-илметил)амино] -4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил](тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)формамид (0,1688 г, 0,258 ммоль) растворяли в воде (2 мл) и уксусной кислоте (8 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи. Очистка посредством ОФ-ВЭЖХ предоставляла [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор6-[(4-метил-1-пиперазинил)(1,3-тиазол-2-илметил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид в виде твердого вещества бежевого цвета (0,0483 г, 25%). ЖХМС: (М+Н)+ = 571,2.
Пример 274. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-б]пиримидин-3-илметил)1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 1,1-Диметилэтил-(28)-2-({[2-хлор-5-(дигидроксиамино)-4-пиримидинил]амино}метил)-1пирролидинкарбоксилат.
2,4-Дихлор-5-(дигидроксиамино)пиримидин (2,5 г, 12,75 ммоль), 1,1-диметилэтил-(28)-2(аминометил)-1-пирролидинкарбоксилат (1,277 г, 6,38 ммоль) и О1ЕЛ (1,114 мл, 6,38 ммоль) растворяли
- 136 018953 в ΟΟΜ (75 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, и когда реакция завершалась, как было определено посредством ЖХ-МС, раствор концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии (СотЬШакЬ, 0-100% этилацетата в смеси гексанов), получая 1,1диметилэтил-(28)-2-({[2-хлор-5-(дигидроксиамино)-4-пиримидинил]амино}метил)-1-пирролидинкарбоксилат (1,6362 г, 71%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 357,8.
Часть В. 1,1-Диметилэтил-(28)-2-{[(5-амино-4-пиримидинил)амино]метил}-1-пирролидинкарбоксилат.
1,1 -Диметилэтил-(28)-2-({ [2-хлор-5 -(дигидроксиамино)-4-пиримидинил]амино}метил)-1 -пирролидинкарбоксилат (2,064 г, 5,74 ммоль) растворяли в МеОН (40 мл), дегазировали и помещали в атмосферу аргона. Добавляли 10% Ρά/С (619 мг) и содержимое тщательно дегазировали и помещали в атмосферу водорода на 2 ч. Затем дегазировали содержимое и Ρά/С удаляли фильтрованием через стекловолокнистый фильтр, промывая МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая чистый 1,1диметилэтил-(28)-2-{[(5-амино-4-пиримидинил)амино]метил}-1-пирролидинкарбоксилат (1,589 г, 94%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 294,1.
Часть С. 1,1-Диметилэтил-(28)-2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3-илметил)-1-пирролидинкарбоксилат.
1.1- Диметилэтил-(28)-2-{[(5-амино-4-пиримидинил)амино]метил}-1-пирролидинкарбоксилат (1,6633 г, 5,67 ммоль) и нитрит натрия (469 мг, 6,80 ммоль) растворяли в смеси уксусной кислоты (5 мл) и воды (8 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме, получая 1,1-диметилэтил-(28)-2-(3Η-[1,2,3]триазоло[4,5-ά]пиримидин-3-илметил)-1-пирролидинкарбоксилат (1,98 г, >99%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 305,2.
Часть Ό. 3-[(28)-2-Пирролидинилметил]-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин.
1.1- Диметилэтил-(28)-2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3-илметил)-1-пирролидинкарбоксилат (1,98 г, 6,54 ммоль) растворяли в смеси СЫ2С12 (10 мл) и ΤΡΑ (2,5 мл) и смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Когда реакция завершалась, как определяли посредством ЖХ-МС, раствор концентрировали в вакууме и остаток растворяли в СЫ2С12 (5 мл) и промывали 1н. водн. ΝηΟΗ (30 мл). Водный слой экстрагировали СЫ2С12 (3х20 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Μ§8Ο4 и концентрировали в вакууме, получая 3-[(28)-2пирролидинилметил]-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин (758 мг, 57%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 205,1.
Часть Е. 2,4-Дихлор-5-фтор-6-гидразинопиримидин.
К моногидрату гидразина (289 мкл, 5,96 ммоль) и триэтиламину (830 мкл, 5,96 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли раствор 2,4,6-трихлор-5-фторпиримидина (1,0 г, 4,96 ммоль) в МеОН (15 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Когда реакция завершалась, как определяли посредством ЖХ-МС, раствор концентрировали в вакууме и неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая 2,4-дихлор-5-фтор-6-гидразинопиримидин (358 мг, 32%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 196,9.
Часть Ρ. {(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил)гидразино]-3-оксопропил} [(фенилметил)окси] формамид.
2,4-Дихлор-5-фтор-6-гидразинопиримидин (358 мг 1,817 ммоль), (2В)-3-циклопентил-2-({формил [(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (746 мг, 1,508 ммоль) и ΗΟΑΐ (247 мг, 1,817 ммоль) растворяли в 15 мл ΌΜΡ. Добавляли ΝΜΜ (0,798 мл, 7,27 ммоль), затем ЕЭС (348 мг, 1,817 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, реакционную смесь очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая {(2В)-2-(циклопентилметил)-3-[2-(2,6-дихлор-5-фтор-4-пиримидинил) гидразино]-3-оксопропил}[(фенилметил)окси]формамид (4 42 мг, 50%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 483,6.
Часть С. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3-илметил)-1пирролидинил] -4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] [(фенилметил)окси] формамид.
{(2В)-2-(Циклопентилметил)-3-[2-(2,6-дихлор-5 -фтор-4-пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил} [(фенилметил)окси]формамид (136 мг, 0,278 ммоль) и 3-[(28)-2-пирролидинилметил]-3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-й]пиримидин (63 мг, 0,308 ммоль) растворяли в ΌΜ8Ο (5 мл), затем добавляли Э1ЕА (59 мкл, 0,308 ммоль) и раствор нагревали при 65°С в течение ночи. Когда реакция завершалась, как было определено посредством ЖХ-МС, раствор концентрировали в вакууме и неочищенный продукт, полученный в результате этого, очищали посредством ОФ-ВЭЖХ, получая [(2В)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(3Н[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3-илметил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил] [(фенилметил)окси]формамид (43 мг, 21%). ЖХ-МС: (М+Н)+: 651,6.
Часть Н. [(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-й]пиримидин-3-илметил)-1пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2В)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(3Η-[1,2,3]триазоло[4,5-ά]пиримидин-3-илметил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, часть Ό, применяя [(2В)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(3Н-[1,2,3]триазоло [4,5-ά] пиримидин-3 -илметил) -1 -пирролидинил] -4 -пиримидинил } гидразино)-2 -(циклопентилметил)-3 - 137 018953 оксопропил][(фенилметил)окси]формамид вместо [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1-метилэтил)амино]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил] [(фенилметил)окси]формамида в части Ό. ЖХ-МС: (М+Н)+: 562,2.
Пример 275. ((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]окт7-ил)-4 -пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид
((2К)-2-(Циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]окт-7-ил)-4пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 210, часть Е и часть Е, применяя дигидрохлорид 4-метил-4,7-диазаспиро[2.5]октана (пример 172) вместо гидрохлорида 1-{1-[(28)-2-пирролидинил]циклопропил}пирролидина в части Е. ЖХ-МС:(М+Н)+: 463,8.
Пример 276. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклобутилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. (2К)-3-Циклобутил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановая кислота.
(2К)-3-Циклобутил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту можно получать способом, подобным способу получения промежуточного соединения А, применяя бромметилциклобутан вместо 3-циклопентилпропионилхлорида в части А.
Часть В. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклобутилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклобутилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 63, применяя (2К)-3-циклобутил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту вместо (2К)3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановой кислоты в части Е. ЖХ-МС: (М+Н)+: 457,6.
Пример 277. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклобутилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-4пиримидинил}гидразино)-2-(циклобутилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали способом, подобным примеру 64, применяя (2К)-3-циклобутил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил)пропановую кислоту (пример 281) вместо (2К)-3-циклопентил-2-({формил[(фенилметил)окси]амино}метил) пропановой кислоты в части Е. ЖХ-МС: (М+Н)+: 465,8.
Пример 278. Метил-((38)-1-{2-хлορ-6-[2-((2Κ)-3-циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил} пропаноил)гидразино]-5-фтор-4-пиримидинил}-3-пирролидинил)карбамат
Часть А. Фенилметил-(38)-3-{[(метилокси)карбонил]амино}-1-пирролидинкарбоксилат.
Бикарбонат натрия (2,073 г, 24,68 ммоль) растворяли в смеси воды (20,00 мл) и ЭСМ (20 мл) и добавляли фенилметил-(38)-3-амино-1-пирролидинкарбоксилат (2,88 г, 11,22 ммоль), затем метилхлорформиат (0,953 мл, 12,34 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 6 ч. Затем двухфазную смесь разделяли и водную фазу один раз экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Оставшийся материал затем очищали хроматографией на силикагеле (0-100% ЕЮАс в гексане), получая фенилметил-(38)-3-{[(метилокси)карбонил]амино}-1пирролидинкарбоксилат (2 г, 64%) в виде прозрачного масла. ЖХ-МС: (М+Н)+: 278,9.
Часть В. Метил-(38)-3-пирролидинилкарбамат.
Фенилметил-(38)-3-{[(метилокси)карбонил]амино}-1-пирролидинкарбоксилат (2,00 г, 7,19 ммоль) растворяли в дегазированном метаноле (20 мл) и добавляли Рб/С (0,4 г, 0,376 ммоль). Реакционный сосуд
- 138 018953 откачивали и обратно наполняли водородом из баллона. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего катализатор удаляли фильтрованием через целит. Выпаривание растворителя давало метил(38)-3-пирролидинилкарбамат (0,99 г, 76%) в виде прозрачного масла.
Часть С. Метил-((38)-1-{2-хлор-6-[2-((2К)-3-циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил)гидразино]-5-фтор-4-пиримидинил}-3-пирролидинил)карбамат.
Метил-((38)-1-{2-хлор-6-[2-((2К)-3-циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил) гидразино]-5-фтор-4-пиримидинил}-3-пирролидинил)карбамат получали согласно общей процедуре Е, применяя метил-(38)-3-пирролидинилкарбамат вместо изопропиламина в части А и 2,0 М НС1 в эфире с ЭСМ в качестве растворителя в части В. ЖХ-МС: (М+Н)+: 502,2/504,1.
Пример 279. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илметил)-1пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
Часть А. 3-[(28)-2-Пирролидинилметил]-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин.
3-[(28)-2-Пирролидинилметил]-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь)]пиридин получали способом, подобным примеру 279, части Л-Ό, применяя коммерчески доступный 2-хлор-3-(дигидроксиамино)пиридин вместо 2,4-дихлор-5-(дигидроксиамино)пиримидина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 204,1.
Часть В. [(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илметил)-1пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид.
[(2К)-3-(2-{2-Хлор-5-фтор-6-[(28)-2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-илметил)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя 3-[(28)-2-пирролидинилметил]-3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-Ь]пиридин вместо изопропиламина в части А. ЖХ-МС: (М+Н)+: 561,2.
Пример 280. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[2-(2-фуранил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[2-(2-фуранил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя [2-(2фуранил)этил]амин (\УО9611210, 1996) вместо изопропиламина в части А и 2,0 М НС1 в эфире с ЭСМ в качестве растворителя в части В. ЖХ-МС: (М+Н)+: 469,2/471,1.
Пример 281. [(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[2-(3-фуранил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид
[(2К)-3-[2-(2-Хлор-5-фтор-6-{[2-(3-фуранил)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид получали согласно общей процедуре Е, применяя [2-(3фуранил)этил]амин (\УО9611210, 1996) вместо изопропиламина в части А и 2,0 М НС1 в эфире с ЭСМ в качестве растворителя в части В. ЖХ-МС: (М+Н)+: 469,2/471,1.
Примеры полиморфных форм
Пример 1Р. Полиморфная форма 1.
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида.
Форму-1 получали, следуя общей процедуре примера 24, в части Ь, альтернативная процедура. Альтернативная процедура.
Этилацетат (0,5 мл) добавляли к кристаллическому [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3оксопропил]гидроксиформамиду (форма 1, 30,8 мг). Суспензию, полученную в результате этого, 16 раз подвергали циклическому изменению температуры от 0 до 40°С в течение ~48 ч. В этой точке твердое вещество в суспензии представляло собой этилацетатный сольват. Твердые вещества, образовавшиеся в результате этого, и супернатант разделяли фильтрованием при комнатной температуре. Твердые вещества сушили в вакууме в условиях лабораторного помещения в течение одного часа, что десольватировало этот сольват до формы 1.
Пример 2Р. Полиморфная форма 2.
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)
- 139 018953 ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида.
5,3 мг [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида (форма 1) суспендировали в 500 мкл воды. Образец осторожно нагревали феном для увеличения растворимости, но твердое вещество никогда полностью не растворялось. Твердые вещества сушили в вакууме в условиях лабораторного помещения и полученное в результате этого твердое вещество было аналитически охарактеризовано и было найдено, что оно представляет собой форму 2.
Альтернативная процедура.
В реактор загружали [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид (форма 1, 1,0 экв.) и воду (20 об.). Суспензию перемешивали при Т = 20°С в течение ~60 ч. Суспензию фильтровали и промывали дважды 2,5 об. воды. Материал сушили при пониженном давлении при Т = 60°С и размалывали (Оиабго СотП, нержавеющая сталь, размер меш: 1 мм). [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)3-оксопропил]гидроксиформамид формы 2 получали в виде белого твердого вещества.
Пример 3Р. Полиморфная форма 3.
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил] гидроксиформамида.
К кристаллическому [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с] [ 1,4]оксазин-8(1Н)-ил] -2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил]гидроксиформамиду (форма 1, 30,8 мг) добавляли 1-пропанол (0,5 мл). Суспензию, полученную в результате этого, 16 раз подвергали циклическому изменению температуры от 0 до 40°С в течение ~48 ч. Твердые вещества, полученные в результате этого, и супернатант разделяли фильтрованием при комнатной температуре. Твердые вещества сушили в вакууме в условиях лабораторного помещения в течение 1 ч и полученное в результате этого твердое вещество было аналитически охарактеризовано и было найдено, что оно представляет собой форму 3.
Анализ полиморфных форм [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил] -2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил]гидроксиформамида.
Форму 1 и форму 2 анализировали посредством ФТ-ИК-спектроскопии, ФТ-рамановской спектроскопии, рентгеновской порошковой дифрактографии, дифференциальной сканирующей калориметрии и термогравиметрического анализа. Форму 3 анализировали посредством ФТ-рамановской спектроскопии, рентгеновской порошковой дифрактографии, дифференциальной сканирующей калориметрии и термогравиметрического анализа. Образцы, применявшиеся для анализов, получали способами, стандартными в данной области техники, в условиях окружающей среды. Обычно в держатель образца в инструменте помещали 1-5 мг сухой формы 1, формы 2 или формы 3. Применяли следующие инструменты и параметры.
ФТ-ИК спектроскопия
Инструмент: ТЬегто Мадпа М1б1К 8уйет
Ключевые рабочие параметры:
Число сканов образца: 64
Разрешение: 4,000 см-1
Уровни обнуления: 2
Аподизация: Нарр-Сепхе1
Фазовая коррекция: Мей/
Число сканов фона: 64
Детектор: ЭТС8
Светоделитель: КВг
Система выборки: ТЬегто 8таг1 Эига8соре АТК, алмазный элемент нарушенного полного внутреннего отражения
ФТ-рамановская спектроскопия
Инструмент: спектрометр ТЬегто ЕТ-Катап 8уйет 960
Ключевые рабочие параметры:
Детектор: германий, охлаждаемый жидким азотом
Светоделитель: СаЕ2
Число сканов образца: 64
Разрешение: 4,0 см-1
Уровни обнуления: 2
Аподизация: Нарр-Сепхе1
Фазовая коррекция: спектральная функция
Частота рамановского лазера: 9393,6416 см-1
- 140 018953
Порошковая рентгенография
Инструмент: Вгикег АХ8 РХЯЭ Сепега1 Агеа Эе1ес1ог О|ГГгас11Оп 8у§1ет
Ключевые рабочие параметры:
Диапазон сканирования: 3-42 градусов два -тета
Мощность генератора: 40 кВ, 4 0 мА
Источник излучения: Си Κα
Тип сканирования: связанное сканирование
Число записей: 3 записи
Время одной записи: 5 мин
Колебание образца: 0,1-0,5-мм колебание в зависимости от размера образца
Расстояние до детектора: 25 см
Фильтр/монохроматор: одиночное зеркало Гебеля
Тип детектора: детектор дифракции общей площади
Термический анализ
Инструмент: ТА 1п51гитеп15 ТНегта1 Апа1у818 8у§1ет, Μобе1 Э8С 0100
Ключевые рабочие параметры:
Модуль - стандартная ЕС-ячейка Э8С
Метод - рампа
Кювета: закрытая алюминиевая
Продувочный газ: Ν2, 40 мл/мин
Ячейка № ЕС-00615
Метод 1: уравновешивание при 30,00°С
2: рампа 15,00°С/мин до 350,00°С
Инструмент: ТА 1пйтитеп15 ТНегта1 Апа1у818 8у§1ет, Μобе1 ТСА 0500
Ключевые рабочие параметры:
Метод - рампа
Продувочный газ: Ν2, 40 мл/мин
Газ баланса: Ν2, 40 мл/мин
Метод 1: рампа 15,00°С/мин до 300,00°С.

Claims (17)

1. Соединение, которое представляет собой ((2В)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(1-пирролидинил)-4-пиримидинил]гидразино}-
3 -оксопропил)гидроксиформамид;
[(2В)-3 -{2-[6-(1 -азетидинил)-2-этил-5 -фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 оксопропил]гидроксиформамид;
[(2В)-3-{2-[6-(1-азетидинил)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид;
[(2В)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид;
[(2В)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид;
[(2В)-3-{2-[6-(1-азетидинил)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил]гидроксиформамид;
((2В)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]гидразино}-3оксопропил)гидроксиформамид;
[(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[метил(метилокси)амино]-4-пиримидинил} гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
((2В)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2В)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-метил-6-(1,3-тиазолидин-3-ил)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид;
[(2В)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-2-метил-6-[3 -(метилокси)-1 -азетидинил] -4-пиримидинил} гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(3В)-3 -(метилокси)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(38)-3-(метилокси)-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2В)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-2-метил-6-[(1-метилэтил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
{(2В)-2-(циклопентилметил)-3-[2-(5-фтор-2-метил-6-{метил[2-(метилокси)этил]амино}-4-пирими
- 141 018953 динил)гидразино] -3 -оксопропил}гидроксиформамид; [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[этил(метил)амино]-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(28)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-{2-[6-(циклобутиламино)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид;
[(2К)-3-{2-[6-(циклопентиламино)-5-фтор-2-метил-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид;
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(3К)-3-(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3 -(2-{5-фтор-6-[(3 8)-3 -(гидроксиметил)-1 -пирролидинил] -2-метил-4пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-5-фтор-6-(2-изоксазолидинил)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3К)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-2-этил-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-2-этил-5-фтор-4пиримидинил}гидразино)-3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[(38)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[(3К)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(циклопропиламино)-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-5-фтор-6-(метиламино)-4-пиримидинил]гидразино}-3оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[2-этил-6-(этиламино)-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-3оксопропил] -Ν-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{2-этил-5-фтор-6-[4-(1-метилэтил)-1-пиперазинил]-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид;
1-(6-{2-[(2К)-3-циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил]гидразино}-2-этил-5фтор-4-пиримидинил)-Ы,№диметил-Ь-пролинамид;
№{(2К)-2-(циклопентилметил)-3-[2-(6-{[2-(диметиламино)этил](метил)амино}-2-этил-5-фтор-4пиримидинил)гидразино] -3 -оксопропил} -Ν-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(38)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид;
№[(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{6-[(3К)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-2-этил-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]-Ы-гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2-(метилтио)-4-пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(этиламино)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}3 -оксопропил)гидроксиформамид; ((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-(метиламино)-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(38)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-2-(метилтио)-4пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(диметиламино)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-2-(метилтио)-6-(пропиламино)-4-пиримидинил]гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-{[2-(метилокси)этил]амино}-2-(метилтио)-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид;
1-[6-[2-((2К)-3-циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил)гидразино]-5-фтор-2- 142 018953 (метилтио)-4-пиримидинил]-Ы,М-диметил-Ь-пролинамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[5-фтор-6-[(3К)-3-гидрокси-1-пирролидинил]-2-(метилтио)-4пиримидинил] гидразино }-3 -оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-[(3К)-3-(диметиламино)-1-пирролидинил]-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил]гидразино}-3-оксопропил)гидроксиформамид;
((2К)-2-(циклопентилметил)-3-{2-[6-(4-этил-1-пиперазинил)-5-фтор-2-(метилтио)-4-пиримидинил] гидразино } -3 -оксопропил)гидроксиформамид;
[(2К)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(4-морфолинил)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-{2-[6-(1-азетидинил)-2-хлор-5-фтор-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-{2-[2 -хлор-6 -(4 -этил-1 -пиперазинил) -5 -фтор-4 -пиримидинил] гидразино } -2 -(цикло пентилме тил)-3 -оксопропил] гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил) -3 -оксопропил] гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[3-(метилокси)-1-азетидинил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-[2-(2-хлор-5-фтор-6-{метил[2-(метилокси)этил]амино}-4-пиримидинил)гидразино]-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(8а8)-гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(18,48)-5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил]-4-пиримидинил} гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
1-{6-хлор-2-[2-((2К)-3-циклопентил-2-{[формил(гидрокси)амино]метил}пропаноил)гидразино]-5фтор-4-пиримидинил}-Ы,М-диметил-Ь-пролинамид;
[(2К)-3-{2-[2-хлор-5-фтор-6-(пропиламино)-4-пиримидинил]гидразино}-2-(циклопентилметил)-3оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3 -(2-{2-хлор-6-[(3 8)-3,4-диметил-1 -пиперазинил] -5 -фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[(3К)-3,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[(28)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид;
[(2К)-3-(2-{2-хлор-6-[(2К)-2,4-диметил-1-пиперазинил]-5-фтор-4-пиримидинил}гидразино)-2(циклопентилметил)-3 -оксопропил]гидроксиформамид и [(2К)-3-(2-{2-хлор-5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-4-пиримидинил}гидразино)-2-(циклопентилметил)-3-оксопропил]гидроксиформамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение, которое представляет собой [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)гексагидропиразино[2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3оксопропил]гидроксиформамид формулы или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Полиморфная форма 1 [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида, характеризуемая данными ФТ-ИК-спектра фиг. 1, ФТ-рамановского спектра фиг. 3, порошковой рентгенограммой фиг. 6, термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии фиг. 9 и записью термогравиметрического анализа фиг. 12.
4. Полиморфная форма 1 по п.3, характеризуемая рентгенограммой, включающей пики, выраженные в единицах углов 2 тета, где:
a) указанная рентгенограмма включает пик при 4,1±0,1°; или
b) указанная рентгенограмма включает пик при 4,1±0,1° и 6,1±0,1°; или
c) указанная рентгенограмма включает пик при 4,1±0,1°, 6,1±0,1° и 6,9±0,1°; или
б) указанная рентгенограмма включает пик при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1° и 8,1±0,1°; или
е) указанная рентгенограмма включает пик при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1° и 9,5±0,1°; или
ί) указанная рентгенограмма включает пик при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1°, 9,5±0,1° и 11,2±0,1°; или
- 143 018953 пик пик пик пик при при при при
4,1±0,1°,
4,1±0,1°,
4,1±0,1°,
4,1±0,1°,
6,1±0,1°,
6,1±0,1°,
6,9±0,1°,
6,9±0,1°,
6,9±0,1°,
6,9±0,1°,
8,1±0,1°,
8,1±0,1°,
8,1±0,1°,
8,1±0,1°,
9,5±0,1°,
9,5±0,1°,
9,5±0,1°,
9,5±0,1°,
д) указанная рентгенограмма включает
11,2±0,1° и 12,9±0,1°; или
11) указанная рентгенограмма включает
11,2±0,1°, 12,9±0,1° и 13,8±0,1°; или
ί) указанная рентгенограмма включает
11,2±0,1°, 12,9±0,1°, 13,8±0,1° и 15,6±0,1°; или
_)) указанная рентгенограмма включает
11,2±0,1°, 12,9±0,1°, 13,8±0,1°, 15,6±0,1° и 18,3±0,1°.
5. Полиморфная форма 1 по п.4, характеризуемая рентгенограммой, включающей пики, выраженные в единицах углов 2 тета и находящиеся в четырех или более позициях, выбранных из группы, состоящей из пиков при 4,1±0,1°, 6,1±0,1°, 6,9±0,1°, 8,1±0,1°, 9,5±0,1°, 11,2±0,1°, 12,9±0,1°, 13,8±0,1°, 15,6±0,1° и 18,3±0,1°.
6. Полиморфная форма 2 [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида, характеризуемая данными ФТ-ИК-спектра фиг. 2, ФТ-рамановского спектра фиг. 4, порошковой рентгенограммой фиг. 7, термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии фиг. 10 и записью термогравиметрического анализа фиг. 13.
7. Полиморфная форма 2 по п.6, характеризуемая рентгенограммой, включающей пики, выраженные в единицах углов 2 тета, где:
a) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1 °; или
b) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1° и 9,5±0,1°; или
c) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1° и 12,3±0,1°; или
б) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1° и 13,2±0,1°; или
е) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1° и 15,6±0,1°; или
ί) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1° и 18,3±0,1°; или
д) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1° и 19,0±0,1°; или
1) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1°, 19,0±0,1° и 20,6±0,1°; или
ί) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1°, 19,0±0,1°, 20,6±0,1° и 21,4±0,1°; или
_)) указанная рентгенограмма включает пик при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1°, 19,0±0,1°, 20,6±0,1°, 21,4±0,1° и 26,7±0,1°.
8. Полиморфная форма 2 по п.7, характеризуемая рентгенограммой, включающей пики, выраженные в единицах углов 2 тета и находящиеся в четырех или более позициях, выбранных из группы, состоящей из пиков при 7,8±0,1°, 9,5±0,1°, 12,3±0,1°, 13,2±0,1°, 15,6±0,1°, 18,3±0,1°, 19,0±0,1°, 20,6±0,1°, 21,4±0,1° и 26,7±0,1°.
9. Полиморфная форма 3 [(2К)-2-(циклопентилметил)-3-(2-{5-фтор-6-[(9а8)-гексагидропиразино [2,1-с][1,4]оксазин-8(1Н)-ил]-2-метил-4-пиримидинил}гидразино)-3-оксопропил]гидроксиформамида, характеризуемая данными ФТ-рамановского спектра фиг. 5, порошковой рентгенограммой фиг. 8, термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии фиг. 11 и записью термогравиметрического анализа фиг. 14.
10. Полиморфная форма 3 по п.9, характеризуемая рентгенограммой, включающей пики, выраженные в единицах углов 2 тета, где:
a) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°; или
b) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1° и 7,5±0,1°; или
c) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1° и 8,2±0,1°; или
б) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1° и 9,1±0,1°; или
е) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1° и 12,0±0,1°; или ί) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1° и
12,8±0,1°; или
д) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8±0,1° и 13,4±0,1°; или
1) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8±0,1°, 13,4±0,1° и 16,0±0,1°; или
ί) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8±0,1°, 13,4±0,1°, 16,0±0,1° и 23,3±0,1°; или
- 144 018953
]) указанная рентгенограмма включает пик при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8±0,1°, 13,4±0,1°, 16,0±0,1°, 23,3±0,1° и 27,6±0,1°.
11. Полиморфная форма 3 по п.10, характеризуемая рентгенограммой, включающей пики, выраженные в единицах углов 2 тета и находящиеся в четырех или более позициях, выбранных из группы, состоящей из пиков при 6,1±0,1°, 7,5±0,1°, 8,2±0,1°, 9,1±0,1°, 12,0±0,1°, 12,8±0,1°, 13,4±0,1°, 16,0±0,1°, 23,3±0,1° и 27,6±0,1°.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-9.
13. Применение соединения по любому из пп. 1 -9 или его фармацевтически приемлемой соли в терапии.
14. Применение соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли при лечении бактериальной инфекции.
15. Применение соединения по любому из пп. 1 -9 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для применения при лечении бактериальной инфекции.
16. Применение по п.14 или 15, где бактериальная инфекция вызвана 8ХгерХососсик, 8ХарЬу1ососсик, Могахе11а, НаеторЬПик, Хечккепа, Мусор1акта, БедюпеИа, СЫатуЛа, ВасХегоЫек, С1ок1пб|ит, РикоЬасХепит, Ргор1отЬас1епит или РерХокХгерХососсик.
17. Применение по п.14, где бактериальная инфекция представляет собой инфекцию уха, синусит, инфекцию верхних дыхательных путей, инфекцию нижних дыхательных путей, инфекцию половых органов, инфекцию кожи и мягких тканей или бактериальный эндокардит.
EA201070592A 2007-11-09 2008-11-06 Ингибиторы пептиддеформилазы EA018953B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98663107P 2007-11-09 2007-11-09
PCT/US2008/082575 WO2009061879A1 (en) 2007-11-09 2008-11-06 Peptide deformylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070592A1 EA201070592A1 (ru) 2010-12-30
EA018953B1 true EA018953B1 (ru) 2013-12-30

Family

ID=40626160

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070592A EA018953B1 (ru) 2007-11-09 2008-11-06 Ингибиторы пептиддеформилазы

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7893056B2 (ru)
EP (1) EP2217226B1 (ru)
JP (1) JP5728229B2 (ru)
KR (2) KR20160040321A (ru)
CN (1) CN101917981B (ru)
AR (1) AR069230A1 (ru)
AU (1) AU2008323998B2 (ru)
CA (1) CA2705246A1 (ru)
CL (1) CL2008003326A1 (ru)
CO (1) CO6270305A2 (ru)
CR (1) CR11483A (ru)
EA (1) EA018953B1 (ru)
ES (1) ES2549879T3 (ru)
HK (1) HK1144070A1 (ru)
MA (1) MA31873B1 (ru)
MX (1) MX2010005188A (ru)
NZ (1) NZ585221A (ru)
PE (1) PE20090984A1 (ru)
PH (1) PH12013501288A1 (ru)
TW (2) TW200934763A (ru)
UA (1) UA108596C2 (ru)
UY (1) UY31463A1 (ru)
WO (1) WO2009061879A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY27813A1 (es) 2002-05-31 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
PL2616460T3 (pl) 2010-09-13 2016-03-31 Otsuka Pharma Co Ltd Związki heterocykliczne do leczenia albo zapobiegania zaburzeń powodowanych przez zredukowaną neurotransmisję serotoniny, norepinefryny albo dopaminy
UY33939A (es) * 2011-03-09 2012-09-28 Glaxosmithkline Llc Inhibidores de la péptido desformilasa
WO2013058824A1 (en) 2011-04-07 2013-04-25 Cornell University Monomers capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same
AU2012345828A1 (en) * 2011-12-02 2014-06-26 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Peptide deformylase inhibitors
CN107011323A (zh) 2011-12-11 2017-08-04 威尔金制药有限公司 金属酶抑制剂化合物
CN102875482A (zh) * 2012-10-15 2013-01-16 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种十氢喹喔啉的合成方法
WO2014141181A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Glaxosmithkline Intellectual Property No 2 Limited Process for preparing peptide deformylase inhibitors
UA118278C2 (uk) 2014-01-10 2018-12-26 Глаксосмітклайн Інтеллектьюел Проперті (№ 2) Лімітед Гідроксиформамідні похідні та їх застосування
WO2015116242A1 (en) * 2014-02-03 2015-08-06 Brandeis University Supramolecular hydrogel of fmlf-based molecules and use thereof
WO2016020784A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Pfizer Inc. N-acylpyrrolidine ether tropomyosin-related kinase inhibitors
CN104725323A (zh) * 2014-10-16 2015-06-24 江苏华益科技有限公司 一种2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的合成工艺
CN107207521A (zh) 2014-11-19 2017-09-26 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 作为沉默调节蛋白调节剂的取代的桥连脲类似物
WO2017006295A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Hydroxy formamide derivatives and their use
AU2016323767B2 (en) * 2015-09-18 2020-10-15 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
JP6570776B2 (ja) 2016-06-20 2019-09-04 テグ−キョンプク メディカル イノベーション ファウンデーション 新規のイミダゾピリジン誘導体、その製造方法及びこれを有効成分として含有する癌の予防又は治療用医薬組成物
CN113683596B (zh) * 2021-08-17 2023-02-10 上海应用技术大学 一种嘧啶类端锚聚合酶2抑制剂及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020119962A1 (en) * 1999-12-17 2002-08-29 Jacobs Jeffrey W. Novel urea compounds, compositions and methods of use and preparation
US20060160802A1 (en) * 2003-07-08 2006-07-20 Glaxo Group Limited Peptide deformylase inhibitors
US20070197512A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-23 Japan Tobacco Inc. Carboxylic Acid Compounds and Use Thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9223904D0 (en) 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
US6013792A (en) 1993-08-05 2000-01-11 Syntex (U.S.A.), Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
US6037472A (en) 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
US6028110A (en) 1994-05-28 2000-02-22 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Succinyl hydroxamic acid, N-formyl-N-hydroxy amino carboxylic acid and succinic acid amide derivatives as metalloprotease inhibitors
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9903119D0 (en) 1999-02-11 1999-04-07 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10040783A1 (de) 2000-08-21 2002-03-07 Merck Patent Gmbh AZA-Aminosäurederivate (Faktor X¶a¶-Inhibitoren 15)
AR032920A1 (es) 2001-03-01 2003-12-03 Smithkline Beecham Corp Compuestos inhibidores de las peptido-deformilasas y medios para tratar infecciones bacterianas utilizando dichos inhibidores
UY27813A1 (es) * 2002-05-31 2003-12-31 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de la peptido-desformilasa
GB0228365D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 British Biotech Pharm Antibacterial agents
GB0229673D0 (en) 2002-12-19 2003-01-29 British Biotech Pharm Antibacterial agents
WO2005026146A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Azetidinyl quinolones as antibacterial agents
WO2005049605A1 (en) 2003-11-18 2005-06-02 Warner-Lambert Company Llc Antibacterial aminoquinazolidinedione derivatives
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
WO2005116014A1 (en) 2004-05-12 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Proline derivatives and their use as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
EP1827449A4 (en) 2004-11-17 2008-01-23 Smithkline Beecham Corp USE OF NOVEL ANTIBACTERIAL COMPOUNDS
GT200600196A (es) 2005-05-23 2007-01-15 Compuestos n-formil de hidroxilamina

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020119962A1 (en) * 1999-12-17 2002-08-29 Jacobs Jeffrey W. Novel urea compounds, compositions and methods of use and preparation
US20060160802A1 (en) * 2003-07-08 2006-07-20 Glaxo Group Limited Peptide deformylase inhibitors
US20070197512A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-23 Japan Tobacco Inc. Carboxylic Acid Compounds and Use Thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ray et al. Wildcatters Welcome: The Need for New antimicrobial agents. Therapy, 2004, Vol 1(1), pp 1-5 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW200934763A (en) 2009-08-16
AU2008323998A1 (en) 2009-05-14
CN101917981A (zh) 2010-12-15
AU2008323998B2 (en) 2013-01-10
JP2011503092A (ja) 2011-01-27
UY31463A1 (es) 2009-05-29
WO2009061879A1 (en) 2009-05-14
TW201441218A (zh) 2014-11-01
MA31873B1 (fr) 2010-11-01
EP2217226A1 (en) 2010-08-18
NZ585221A (en) 2012-05-25
US20090306066A1 (en) 2009-12-10
US7893056B2 (en) 2011-02-22
CO6270305A2 (es) 2011-04-20
EA201070592A1 (ru) 2010-12-30
AR069230A1 (es) 2010-01-06
EP2217226A4 (en) 2012-03-21
CL2008003326A1 (es) 2010-03-05
KR20160040321A (ko) 2016-04-12
PH12013501288A1 (en) 2015-02-09
PE20090984A1 (es) 2009-08-07
ES2549879T3 (es) 2015-11-02
EP2217226B1 (en) 2015-07-22
CN101917981B (zh) 2012-11-14
UA108596C2 (xx) 2015-05-25
CA2705246A1 (en) 2009-05-14
US20130045962A1 (en) 2013-02-21
KR20100110774A (ko) 2010-10-13
MX2010005188A (es) 2010-05-27
CR11483A (es) 2010-09-21
HK1144070A1 (zh) 2011-01-28
JP5728229B2 (ja) 2015-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018953B1 (ru) Ингибиторы пептиддеформилазы
TWI811353B (zh) 作為parp7抑制劑的嗒酮
JP6749444B2 (ja) Ｂｔｋ阻害剤としての４−イミダゾピリダジン−１−イル−ベンズアミドおよび４−イミダゾトリアジン−１−イル−ベンズアミド
CN108473499B (zh) 新颖的吡唑并嘧啶衍生物
TW202128653A (zh) 作為parp7抑制劑的嗒酮
CA2961607C (en) Mk2 inhibitors and uses thereof
KR20210018199A (ko) 이카로스의 분해를 위한 세레블론 결합제
US8987268B2 (en) Pyrrolopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
EA039783B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ
US20090291938A1 (en) Polo-like kinase inhibitors
TW200835481A (en) Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
CA2791166C (en) Pyrazolopyrimidine compounds and their use as pde10 inhibitors
TW202317565A (zh) 作為kras抑制劑的三環化合物
EP3746432B1 (en) 4-hydroxypiperidine derivatives and their use as inhibitors of ubiquitin specific protease 19 (usp19)
WO2020085234A1 (ja) モルヒナン誘導体
JP2018531244A6 (ja) Ｓｕｖ３９ｈ２を阻害するための二環式化合物およびその使用
JP2018531244A (ja) Ｓｕｖ３９ｈ２を阻害するための二環式化合物およびその使用
KR20210102285A (ko) 약학적 화합물 및 유비퀴틴 특이적 단백질분해효소 19 (usp19)의 억제제로서의 사용
KR20210029231A (ko) 아미노-피리미도닐 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
CA3176957A1 (en) Aminopyrimidine derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators
WO2023201185A1 (en) Pyrido[3,2-d]pyrimidines as hpk1 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU