JP2011503092A - ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
PDFは、N−ホルミル化に関連しない真核細胞質の蛋白質合成においては役割を果たさないが、葉緑体/ミトコンドリア局在化シグナルを含む核−コードPDF蛋白質が、寄生虫、植物およびヒトを含む哺乳動物において同定されている。植物および寄生オルガネラにおいて、これらのゲノムが活性のために脱ホルミル化を必要とする多くの蛋白質をコードするので、PDFは必須であるが、これが動物には当てはまらないことを示唆する証拠がある。実際に、ヒトのミトコンドリアPDFの特徴として、細菌のものよりもはるかに活性が低いことが示されている。さらに、インビトロでのヒトPDF酵素に対するPDF阻害剤は、正常なヒト細胞株の成長に影響を与えない[Nguyen,K.T.,Hu,X.,Colton,C.,Chakrabarti,R.,Zhu,M.X. and Pei,D.(2003)Biochemistry 42,9952−9958]。
「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する1価の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、C1−C7アルキルは、1〜7個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、本明細書に記載する1個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。アルキル基は直鎖または分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキル基は、1、2または3個の分枝を有する。アルキルは、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、およびt−ブチル)、ペンチル(n−ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチル)、およびヘキシルを含む。
「鏡像異性的に純粋な」は、エナンチオマー過剰率が99%eeまたはそれ以上である生成物を意味する。
「ハロアルキル」は、アルキル基中の1つの原子に結合する少なくとも1つの水素原子がハロにより置換されているアルキル基を意味する。ハロ置換の数は、限定するものではないが、1、2、3、4、5、または6個の置換である。ハロアルキルは、モノフルオロメチル、ジフルオロエチル、およびトリフルオロメチルを含む。
「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄、または酸素原子を意味する。
本発明は、式I:
R1は、C2−C7アルキルおよび−(CH2)n−C3−C6シクロアルキルからなる群から選択され;
R2は、C1−C3アルキル;シクロプロピル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;5員のヘテロアリール;5員のヘテロシクロアルキル;ハロ;ヒドロキシメチル;および−NRaRbからなる群から選択され;
R3は、−NR4R5;ハロ;1〜3個のR6基により置換されていてもよいフェニル;および1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H;1または2個のR7基により置換されていてもよいC1−C6アルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいC1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロアリール;および1〜3個のR6基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され;
R5は、H;1または2個のR7基により置換されていてもよいC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;1〜3個のR6基により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロアリール;および1〜3個のR6基により置換されていてもよいフェニルから選択され;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し;
R6は、各々独立して、1〜3個のR7基により置換されていてもよいC1−C6アルキル;ヒドロキシ;C1−C3アルコキシ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;ヘテロシクロアルキル;1個の−NRaRbまたはピロリジニルにより置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル;オキソ;シアノ;−NRaRb;フェニル;ヘテロアリール;およびハロからなる群から選択され;
R7は、各々独立して、ヒドロキシ;C1−C3アルコキシ;ハロ;フェニル;シアノ;−NRaRb;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;1個のヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたは−NRaRb基により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;および1個のメチル、NRaRbまたはヒドロキシにより置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
Raは、各々独立して、Hおよびヒドロキシ、メトキシ、またはジメチルアミンにより置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群から選択され;
Rbは、各々独立して、HおよびC1−C3アルキルからなる群から選択され;
Rcは、各々独立して、メトキシにより置換されていてもよいC1−C3アルキル;フェニル;ヘテロシクロアルキル;およびヘテロアリールからなる群から選択され;
nは0〜2の整数である]
で示される化合物に関する。
本発明の他の具体例において、R7は、C1−C3アルコキシ;ヒドロキシル;または−NRaRbである。適当には、R7はメトキシである。
他の具体例において、R7はヘテロアリールである。適当には、R7は、ピリジニル;1,3−チアゾリル;チエニル;フラニル;イミダゾリル;1H−ベンズアミドアゾリル;3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル;または3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルである。
本発明の他の具体例において、Rcはヘテロシクロアルキルである。適当には、Rcはピロリジニルである。
R1が、C2−C7アルキルおよび−(CH2)n−C3−C6シクロアルキルからなる群から選択され;
R2が、C1−C3アルキル;シクロプロピル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;5員のヘテロアリール;5員のヘテロシクロアルキル;ハロ;ヒドロキシメチル;および−NRaRbからなる群から選択され;
R3が、−NR4R5;ハロ;1〜3個のR6基により置換されていてもよいフェニル;および1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R4が、H;1または2個のR7基により置換されていてもよいC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;1〜3個のR6基により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロアリール;および1〜3個のR6基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され;
R5が、H;1または2個のR7基により置換されていてもよいC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;1〜3個のR6基により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロアリール;および1〜3個のR6基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択されるか;
あるいは、R4およびR5が、それらが結合しているN原子と一緒になって、1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成してもよく;
R6が、各々独立して、1〜3個のR7基により置換されていてもよいC1−C6アルキル;ヒドロキシ;C1−C3アルコキシ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;ヘテロシクロアルキル;C3−C6シクロアルキル;オキソ;シアノ;−NRaRb;フェニル;ヘテロアリール;およびハロからなる群から選択され;
R7が、各々独立して、ヒドロキシ;C1−C3アルコキシ;ハロ;フェニル;シアノ;−NRaRb;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;1個のヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたは−NRaRb基により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;およびヘテロアリールからなる群から選択され;
Raが、各々独立して、HおよびC1−C3アルキルからなる群から選択され;
Rbが、各々独立して、HおよびC1−C3アルキルからなる群から選択され;
Rcが、各々独立して、C1−C3アルキル;フェニル;ヘテロシクロアルキル;およびヘテロアリールからなる群から選択され;
nが0〜2の整数である。
R1が−CH2−シクロペンチルであり;
R2が、メチル;エチル;チオメチル;チオエチル;フルオロメチル;ジフルオロメチル;1−フルオロメチル;クロロ;シクロプロピル;またはメトキシからなる群から選択され;
R3が−NR4R5であり;
R4は、H;C1−C3アルキル;シクロプロピル;および1個のR6により置換されているピペラジニルからなる群から選択され;
R5は、H;1または2個のR7基により置換されていてもよいC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;1〜3個のR6基により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロアリール;および1〜3個のR6基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択されるか;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基であり;
R6は、各々独立して、1〜3個のR7基により置換されていてもよいC1−C6アルキル;ヒドロキシ;C1−C3アルコキシ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;C(O)ORc;ヘテロシクロアルキル;1個の−NRaRbまたはピロリジニルにより置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル;オキソ;シアノ;−NRaRb;フェニル;ヘテロアリール;およびハロからなる群から選択され;
R7は、各々独立して、ヒドロキシ;C1−C3アルコキシ;ハロ;フェニル;シアノ;−NRaRb;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;1個のヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたは−NRaRb基により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;およびメチル、−NRaRbまたはヒドロキシからなる群から選択され;
Raは、各々独立して、Hおよび1個のヒドロキシ、メトキシ基またはジメチルアミンいより置換されていてもよいC1−C3アルキルであり;
Rbは、独立して、HおよびC1−C3アルキルから選択され;
Rcは、独立して、1個のメトキシにより置換されていてもよいC1−C3アルキル;フェニル;ヘテロシクロアルキル;およびヘテロアリールから選択される。
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[メチル(メチルオキシ)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(1,3−チアゾリジン−3−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[3−(メチルオキシ)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(3R)−3−(メチルオキシ)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(3S)−3−(メチルオキシ)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{メチル[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[エチル(メチル)アミノ]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−{2−[6−(シクロブチルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−{2−[6−(シクロペンチルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−5−フルオロ−6−(2−イソキサゾリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−エチル−5−フルオロ−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−エチル−5−フルオロ−6−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(シクロプロピルアミノ)−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−6−(4−エチル−1−ピペラジニル)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−エチル−5−フルオロ−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−5−フルオロ−6−(メチルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−6−(エチルアミノ)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−エチル−5−フルオロ−6−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド;
1−(6−{2−[(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル]ヒドラジノ}−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド;
N−{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド;
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−(メチルアミノ)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(ジメチルアミノ)−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−(メチルチオ)−6−(プロピルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
1−[6−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(4−エチル−1−ピペラジニル)−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−モルホリニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(4−エチル−1−ピペラジニル)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[3−(メチルオキシ)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{メチル[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
1−{6−クロロ−2−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド;
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(プロピルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;および
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;またはその塩。
本発明の他の具体例は、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドである化合物またはその塩である。
本発明の他の具体例は、[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドである化合物またはその塩である。
本発明の他の具体例は、((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドである化合物またはその塩である。
式Iで示される化合物は、慣用的な有機合成を用いて調製される。適当な合成ルートを、以下の一般反応スキームにおいて説明する。
本発明の化合物は、細菌性ペプチドデホルミラーゼ(PDF)の阻害剤であり、したがって、細菌成長を妨害することができる。これらの化合物は、基礎病理が(少なくとも一部)種々の原核生物に起因する(すなわち、それらにより生じる)、感染症の治療に有用である可能性がある。例えば、限定するものではないが、グラム陽性およびグラム陰性好気性または嫌気性細菌、例えばストレプトコッカス属(Streptococcus)、例えばS.pneumoniaeおよびS.pyogenes、スタヒロコッカス属(Staphylococcus)、例えばS.aureus、S.epidermidis、およびS.saprophyticus、モラクセラ属(Moraxella)、例えばM.catarrhalis、ヘモフィルス属(Haemophilus)、例えばH.influenzae、ナイセリア属(Neisseria)、マイコプラズマ属(Mycoplasma)、例えばM.pneumoniae、レジオネラ属(Legionella)、例えばL.pneumophila、クラミジア属(Chlamydia)、例えばC.pneumoniae、バクテロイデス属(Bacteroides)、クロストリジウム属(Clostridium)、フゾバクテリウム属(Fusobacterium)、プロピオン酸菌属(Propionibacterium)およびペプトストレプトコッカス属(Propionibacterium)が挙げられる。
適当には、本発明の化合物は、スタヒロコッカス属、より適当にはS.aureus、S.epidermidis、またはS.saprophyticusにより生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、モラクセラ属、より適当にはM.catarrhalisにより生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、ヘモフィルス属、より適当にはH.influenzaeにより生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、ナイセリア属により生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、マイコプラズマ属、より適当にはM.pneumoniaeにより生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、レジオネラ属、より適当にはL.pneumophilaにより生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、クラミジア属、より適当にはC.pneumoniaeにより生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、バクテロイデス属により生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、クロストリジウム属により生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、フゾバクテリウム属により生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、プロピオン酸菌属により生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、ペプトストレプトコッカス属により生じる細菌感染症の治療に有用であり得る。
適当には、本発明の化合物は、副鼻腔炎の治療に用いることができる。
適当には、本発明の化合物は、上および下気道感染症の治療に用いることができる。
適当には、本発明の化合物は、皮膚および軟組織感染症の治療に用いることができる。
適当には、本発明の化合物は、細菌性心内膜炎の治療に用いることができる。
本明細書で用いられる場合、「治療」なる用語は、症状に対して用いられる場合:(1)症状または症状の1つまたはそれ以上の生物学的兆候を緩和または予防すること、(2)(a)症状を誘発する、または症状に関する生物学的カスケードの1つまたはそれ以上のポイントを、または(b)症状の生物学的兆候の1つまたはそれ以上を阻害すること、(3)症状に関する1つまたはそれ以上の兆候または影響を軽減すること、または(4)症状の進行、または症状の生物学的兆候の1つまたはそれ以上の進行を遅らせることを意味する。
本明細書で用いられる場合、「患者」なる用語は、ヒトまたは他の哺乳動物を意味する。
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;および
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド。
PDFの酵素活性を、ホルメートデヒドロゲナーゼ(FDH)−結合アッセイ[Lazennec and Meinnel(1997)Anal.Biochem.244,180−182]を用いて測定した。ホルメートをPDFによりメチオニンから放出させ、FDHにより酸化し、それにより、1分子のNADをNADHに還元し、340nmでの吸光度の増加が生じる。反応を、PDFを、すべての他の反応成分を含有するマイクロタイタープレートに添加することにより開始し、25℃で20分間連続してモニターした。Staphylococcus aureus PDF(SaPDF)アッセイの最終反応組成は、50mMリン酸カリウム,pH7.6,5ユニット/mL FDH、7mM NAD、5%DMSO、1nM SaPDF、および2.9mMホルミル−Met−Ala−Serであり、総容量50μLである。阻害剤をDMSO中で連続希釈した。試薬およびアッセイフォーマットは、ホルミル−Met−Ala−Serが最終的に6mMであること以外はHaemophilus influenzae PDFについてと同じであった。Streptococcus pneumoniae PDFアッセイにおいて、反応条件は、同様に、30pM酵素、2mM NADおよび4mMホルミル−Met−Ala−Serを含有する。種々のホルミル−Met−Ala−Ser濃度は、異なるPDFイソ酵素を用いて物質のKM値に反映する。IC50sは、下記の式に適合させることにより測定した:%阻害=100/1+(IC50/[I])s(sはスロープファクター、Iは阻害剤濃度、IC50は、50%阻害を昌実濃度である。
実施例1〜281は、S.aureus、H.influenzaeおよびS.pneumoniae PDF活性を、IC50 ≦100nMで阻害した。
全細胞抗菌活性を、Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI、元はNCCLS)推奨の方法(NCCLS Document M7−A6「Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically−Approved Standard Sixth Edition」,2003)を用いて、微量液体希釈法により測定した。化合物を、64〜0.06μg/mLの範囲での2倍連続希釈法において試験した。12株のパネルをこのアッセイで評価した。このパネルは下記実験室株からなる:Staphylococcus aureus Oxford,Staphylococcus aureus WCUH29,Enterococcus faecalis I,Enterococcus faecalis 7,Haemophilus influenzae Q1,Haemophilus influenzae NEMC1,Moraxella catarrhalis 1502,Streptococcus pneumoniae 1629,Streptococcus pneumoniae N1387,Streptococcus pneumoniae Ery2,Escherichia coli 7623(AcrABEFD+)およびEscherichia coli 120(AcrAB−)。最小阻害濃度(MIC)を、目に見える成長を阻害する化合物の最小限の濃度として測定した。MIC終点を測定するのを補助するためにミラーリーダーを用いた。
個々の実施例1〜281は、上記した少なくとも1種の生物に対して最小阻害濃度(MIC)≦4μg/mLを有する。上記したすべての生物の少なくとも1種の株に関して、ほとんどの実施例がMICs≧16μg/mLを有するEnterococcus faecalis IおよびEnterococcus faecalis 7を除き、少なくとも一の実施例がMIC≦4μg/mLを有する。
すべてのプロシージャは、GSK Institutional Animal Care And Use Committeeの承認を受けたプロトコールに従って行われ、米国実験動物管理公認協会(AAALAC)の基準,米国保健福祉省およびすべてのローカルおよび政府の動物保護法に適合またはそれを上回る。
このモデルにおいて、麻酔ラット(雄Sprague Dawley[Cr1:CD(SD]100g)(Charles River)を、100μLの寒天中の2−3x106細菌CFU/ラットを肺に直接気道注入して感染させた[G.Smith(1991)Lab Animals vol 25,46−49]。動物(n=6/グループ)に、異なる量の化合物(37.5〜300mg/kgの範囲での2倍希釈)を、感染1時間後に開始して、4日間1日2回強制経口投与した。対照動物に同様のスケジュールで希釈剤を投与した。ラットを感染96時間に安楽死させ、肺を無菌状態で摘出し、1mLの滅菌セイライン中にストマッカー装置中にホモジナイズした。滅菌セイラインでの10倍連続希釈を行い、生菌数を計数した。このラット肺感染モデルは、S.pneumoniaeにより生じる市中肺炎(CAP)でのヒトの効果を推定できることを示している[HooverJ.L.,C.Mininger,R.Page,R.Straub,S.Rittenhouse,およびD.Payne.(2007):AbstractA−17.Proceedings of the 47th ICAAC,Chicago,Illinois]。
このモデルにおいて、麻酔マウス(雄CD1、20g)(Charles River)を、S.aureusinsemi−鼠径部の皮下に半固体寒天(1x106CFU/マウス)中のS.aureusで感染させた(Jarvest,R.L.,Berge,J.M.,Berry,V.,Boyd,H.F.,Brown,M.J.,Elder,J.S.,Forrest,A.K.,Fosberry,A.P.,Gentry,D.R.,Hibbs,M.J.,Jaworski,D.D.,O’Hanlon,P.J.,Pope,A.J.,Rittenhouse,S.Sheppard,R.J.,Slater−Radosti,C.およびWorby,A.(2002)J.Med Chem.,45,1959−1962)。動物(n=6/グループ)に、異なる量の化合物(37.5〜300mg/kgの範囲で2倍希釈)を、感染1時間後に開始して、1日2回強制経口投与した。対照動物に同様のスケジュールで希釈剤を投与した。ラットを感染96時間後に安楽死させ、膿瘍を無菌で取り出し、ホモジナイズした。無菌セイラインで10倍連続希釈を行い生菌数を計数した。
本明細書に記載の多くの実施例が、未処理の対照動物に対して、≧3log10CFU/mLで、肺から回収した細菌数または膿瘍を減少するという、1またはそれ以上の上記動物モデルの感染症における経口での有効性を示された。
本発明の化合物は、通常、必ずではないが、患者に投与する前に医薬組成物に処方される。したがって、他の態様において、本発明は、本発明の化合物および1種またはそれ以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
3つの特徴付けられたおよび再現性のある多形体固体形態の[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを見出した。これらの3つの形態は、形態1、形態2、および形態3である。
本発明の他の具体例は、実質的に純粋な形態の多形体形態1、形態2、または形態3である。
したがって、多形体形態1は、いずれか1つ、いずれか2つ、いずれか3つ、いずれか4つ、いずれか5つまたはそれ以上の2シータ°ピークにより特徴付けられる。
したがって、多形体形態2いずれか1つ、いずれか2つ、いずれか3つ、いずれか4つ、いずれか5つまたはそれ以上の2シータ°ピークにより特徴付けられる。
したがって、多形体形態3いずれか1つ、いずれか2つ、いずれか3つ、いずれか4つ、いずれか5つまたはそれ以上の2シータ°ピークにより特徴付けられる。
形態1および2のIRデータを、それぞれ、図1および2に示す。
形態1〜3のラマンデータを、それぞれ、図3〜5に示す。
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°および6.1+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、および6.9+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、6.9+/−0.1°、および8.1+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、6.9+/−0.1°、8.1+/−0.1°、および9.5+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、6.9+/−0.1°、8.1+/−0.1°、9.5+/−0.1°、および11.2+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、6.9+/−0.1°、8.1+/−0.1°、9.5+/−0.1°、11.2+/−0.1°、および12.9+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、6.9+/−0.1°、8.1+/−0.1°、9.5+/−0.1°、11.2+/−0.1°、12.9+/−0.1°、および13.8+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、6.9+/−0.1°、8.1+/−0.1°、9.5+/−0.1°、11.2+/−0.1°、12.9+/−0.1°、13.8+/−0.1°、および15.6+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、6.9+/−0.1°、8.1+/−0.1°、9.5+/−0.1°、11.2+/−0.1°、12.9+/−0.1°、13.8+/−0.1°、15.6+/−0.1°、および18.3+/−0.1°でのピークを含む。
該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°および9.5+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、および12.3+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、および13.2+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、13.2+/−0.1°、および15.6+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、13.2+/−0.1°、15.6+/−0.1°、および18.3+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、13.2+/−0.1°、15.6+/−0.1°、18.3+/−0.1°、および19.0+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、13.2+/−0.1°、15.6+/−0.1°、18.3+/−0.1°、19.0+/−0.1°、および20.6+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、13.2+/−0.1°、15.6+/−0.1°、18.3+/−0.1°、19.0+/−0.1°、20.6+/−0.1°、および21.4+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、13.2+/−0.1°、15.6+/−0.1°、18.3+/−0.1°、19.0+/−0.1°、20.6+/−0.1°、21.4+/−0.1°、および26.7+/−0.1°でのピークを含む。
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°および7.5+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、および8.2+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、および9.1+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、9.1+/−0.1°、および12.0+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、9.1+/−0.1°、12.0+/−0.1°、および12.8+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、9.1+/−0.1°、12.0+/−0.1°、12.8+/−0.1°、および13.4+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、9.1+/−0.1°、12.0+/−0.1°、12.8+/−0.1°、13.4+/−0.1°、および16.0+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、9.1+/−0.1°、12.0+/−0.1°、12.8+/−0.1°、13.4+/−0.1°、16.0+/−0.1°、および23.3+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、9.1+/−0.1°、12.0+/−0.1°、12.8+/−0.1°、13.4+/−0.1°、16.0+/−0.1°、23.3+/−0.1°、および27.6+/−0.1°でのピークを含む。
以下の実施例は、本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物の調製および使用ならびに本発明の方法の指針を与えるためのものである。本発明の特定の具体例を記載するが、当業者は、種々の変更および修飾を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行うことができることは明らかだろう。
(4S)−ベンジル−3−(3−シクロペンチルプロパノイル)オキサゾリジン−2−オン
(S)−(−)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(25g、141mmol)のTHF(350mL)中溶液に、−78℃で、n−BuLi(56.4mL、ヘキサン中2.5M溶液、141mmol)を滴下した。同じ温度で60分間撹拌した後、反応混合物を、3−シクロペンチルプロピオニルクロライド(21.6mL、141mmol)で0.25時間処理した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応を飽和NH4Cl水溶液(320mL)でクエンチした。水層をEtOAcで抽出した(3×200mL)。合した有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、(4S)−ベンジル−3−(3−シクロペンチルプロパノイル)オキサゾリジン−2−オンを白色固体として得た(42.4g、100%)。LCMS:(M+H)+:302.3
(4S)−3−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}プロパノイル)−4−(フェニルメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
(4S)−ベンジル−3−(3−シクロペンチルプロパノイル)オキサゾリジン−2−オン(42.4g、141mmol)のジクロロメタン(500mL)中溶液に、0℃で、窒素雰囲気下、塩化チタン(IV)(DCM中1M、155mL、155mmol)を、ゆっくりと安定して加えた。5分後、ジイソプロピルエチルアミン(27mL、155mmol)を滴下した。0℃で1時間撹拌した後、ベンジルオキシメチルクロライド(TCI−America)(39mL、280mmol)を、得られたチタンエノラートにゆっくりと安定して加え、混合物を0℃で3.5時間保持した。反応混合物を水でクエンチした(400mL)。水層をジクロロメタンで抽出した(150mL×2)。有機抽出物を飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。残渣をエーテルで洗浄し(2×)、ついで、ヘキサン/エーテルでトリチュレートして、2クロップの(4S)−3−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}プロパノイル)−4−(フェニルメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを淡黄色固体として得た(42.7g、72%)。LCMS:(M+H)+:422.2
(4S)−3−[(2R)−3−シクロペンチル−2−(ヒドロキシメチル)プロパノイル]−4−(フェニルメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
(4S)−3−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[(フェニルメチル)オキシ]メチル}プロパノイル)−4−(フェニルメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(42.7g、0.1mol)のエタノール(800mL)およびDMF(180mL)中溶液を、10%Pd/C(4g)および水素バルーンを用いる触媒水素化に付した。反応は、24時間後に、LCMSによると50%進行していた。反応物を窒素でパージし、新たな水素バルーンを導入した。さらに60時間後、反応物を窒素でパージし、濾過し、濾液の溶媒を除去して、(4S)−3−[(2R)−3−シクロペンチル−2−(ヒドロキシメチル)プロパノイル]−4−(フェニルメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た(33.1g、100%)。LCMS:(M+H)+:332.3
(2R)−3−シクロペンチル−2−(ヒドロキシメチル)プロパン酸
(4S)−3−[(2R)−3−シクロペンチル−2−(ヒドロキシメチル)プロパノイル]−4−(フェニルメチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(33.1g、0.1mol)を、THF(330mL)および水(55mL)中で撹拌し、0℃で冷却した。30%過酸化水素(96mL、1mol)を加え、ついで、水酸化リチウム一水和物(8.4g、0.2mol)を加えた。反応物を室温に加温し、ついで、一晩撹拌した。THFをロータリーエバポレーションにより除去した。水性残渣をジクロロメタンで洗浄し(3×100mL)、6NのHClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した(4×100mL)。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、(2R)−3−シクロペンチル−2−(ヒドロキシメチル)プロパン酸を透明無色油として得た。(18.5g、>100%)。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.3(brs,1H),3.79(d,J=5.83Hz,2H),2.64−2.71(M、1H),1.45−1.87(M、9H),1.05−.14(M、2H)
(2R)−3−シクロペンチル−2−(ヒドロキシメチル)−N−[(フェニルメチル)オキシ]プロパンアミド
(2R)−3−シクロペンチル−2−(ヒドロキシメチル)プロパン酸(18.3g、106mmol)、O−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩(18.62g、117mmol)および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(28.5g、233mmol)のジクロロメタン(110mL)中混合物に、0℃で、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(22.3g、117mmol)を加えた。混合物を0℃で3時間保持した。この後、500mLの1Nの冷HCl水溶液を加え、混合物をさらに30分間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過により回収した。沈殿物1NのHCl、水、および冷DCMで洗浄した。減圧デシケート内で一晩乾燥して、(2R)−3−シクロペンチル−2−(ヒドロキシメチル)−N−[(フェニルメチル)オキシ]プロパンアミドを得た(19.1g、65%)。LCMS:(M+H)+:278.1
(3R)−3−(シクロペンチルメチル)−1−[(フェニルメチル)オキシ]−2−アゼチノン
(2R)−3−シクロペンチル−2−(ヒドロキシメチル)−N−[(フェニルメチル)オキシ]プロパンアミド(22.5g、81mmol)およびトリフェニルホスフィン(22.5g、97mmol)のTHF(800mL)中混合物に、0℃で、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(18.9mL、97mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で45分間保持し、ついで、蒸発させた。ヘキサン/EtOAc(95:5)の溶出システムを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、(3R)−3−(シクロペンチルメチル)−1−[(フェニルメチル)オキシ]−2−アゼチノンを得た(16.9g、81%)。LCMS:(M+H)+:260.1
(2R)−3−シクロペンチル−2−({[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸
(3R)−3−(シクロペンチルメチル)−1−[(フェニルメチル)オキシ]−2−アゼチノン(20g、77.1mmol)およびLiOH・H2O(32.4g、0.77mol)のTHF/水(500mL/170mL)中混合物を、室温にて36時間撹拌した。反応混合物に、6MのHCl(130mL)を加え、ついで、1NのNaOHを、中性pHとなるまで加えた。層を分離し、水層をEtOAcで1回抽出した。合した有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、(2R)−3−シクロペンチル−2−({[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(22.85g、>100%)を透明無色油として得た。LCMS:(M+H)+:277.9
(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸
窒素雰囲気下、ギ酸(192mL、5mol)をCH2Cl2(450mL)中に溶解し、0℃に冷却した。無水酢酸(73mL、0.77mol)を加え、反応混合物を45分間撹拌した。この後、(2R)−3−シクロペンチル−2−({[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(22.85g、粗物質、推定77.1mmol)のCH2Cl2(450mL)中溶液を加え、得られた混合物を1.5時間0℃で撹拌した。揮発性物質を除去し、粗残渣をEtOAc(500mL)中に溶解し、混合物をブライン(4×100mL)で洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(23.5g、100%)を粘性シロップとして得た。LCMS:(M+H)+:306.1
(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸、ジイソプロピルエチルアミン塩、イソプロパノール溶媒和物を、以下の方法で分離した:
(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(25.9時間、85mmol)のジエチルエーテル(85mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(19.7mL、113mmol)を加え、混合物を室温にて約3時間撹拌した。反応混合物をさらにジエチルエーテル(85mL)および水(400mL)で希釈した。層を分離し、有機層を水/ブライン混合物で2回抽出した(30mLブラインを含有する250mL水を加え、30mLブラインを含有する200mL水を加えた)。ついで、合した水層をクロロホルム中40%イソプロパノール(3×300mL)で抽出した。合したイソプロパノール/クロロホルム層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、2(R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸、ジイソプロピルエチルアミン塩,イソプロパノール溶媒和物(30.29g)を透明ベージュ油として得た。LCMS:(M+H)+:306.2
(3R)−3−(シクロペンチルメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−2−アゼチノン
(3R)−3−(シクロペンチルメチル)−1−[(フェニルメチル)オキシ]−2−アゼチノン(100g、386mmol)をエタノール(1.2L)中に溶解し、溶液を脱気した。C担持Pd(10%、乾燥、8g)を加え、懸濁液を水素でパージし、LC−MSにより反応の完了が確認されるまで、水素雰囲気下で撹拌した(バルーン)(約6時間)。ついで、懸濁液を窒素でパージし、セライトにより濾過し、蒸発させて、乾燥した。得られた固体をCH2Cl2(1L)中に再び溶解し、ジヒドロピラン(70mL、767mmol)を加え、ついで、ピリジニウムp−トルエンスルホネート(PPTS、5%、4.85g)を加えた。反応混合物を3日間室温にて撹拌し、ついで、濃縮し、ヘキサン中10−20%酢酸エチルを用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、(3R)−3−(シクロペンチルメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−2−アゼチノンを無色液体として得た(100%)。
(2R)−3−シクロペンチル−2−{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸
(3R)−3−(シクロペンチルメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−2−アゼチノン(68g、268mmol)をTHF(1L)中に溶解し、内部温度計、還流コンデンサおよびスターラーを備えた三首3L丸底フラスコに入れた。水酸化リチウム一水和物(56.3g、1.34mol)の400mLのH2O中溶液を調製し、撹拌しながら滴下漏斗により滴下した。反応混合物を室温にて36時間撹拌し、ついで、H2O(350mL)で希釈し、ヘキサン(300mL)で洗浄した。有機層をH2O(100mL)で抽出し、合した水層を0℃に冷却し、2Mクエン酸(約525mL)で注意深く酸性化し、90分で、内部温度を10℃以下に維持しながら加えた。酸性化物質を酢酸エチルで抽出し(3×250mL)、合した有機層を水で洗浄し(2×)、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ベンゼン(500mL)を加え、蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥して、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(70.9g、98%)を無色液体として得た。
(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸
(2R)−3−シクロペンチル−2−{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(97.05g、358mmol)のアセトン(1.1L)中溶液に、室温にて、5−メチル−2−チオキソ−[1,3,4]チアジアゾール−3−カルボアルデヒド(57.3g、358mmol)(Tetrahedron Lett.1985,26,3703−3706)を加えた。反応物が完了したら、アセトンを減圧下で除去した。残渣をヘキサン(320mL)およびメチル−t−ブチルエーテル(180mL)の混合物中に懸濁し、ついで、超音波処理した。10分後、白色固体(5−メチル−3H−[1,3,4]チアジアゾール−2−チオンと考えられる)を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸を淡黄色ガムとして得た(124g、>100%)。NMRは、生成物が、少量のMTBEおよび5−メチル−3H−[1,3,4]チアジアゾール−2−チオンを含有していることを示した。
(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸,ジイソプロピルエチルアミン塩は以下の方法により調製することができる:
(2R)−3−シクロペンチル−2−{[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(39.45g、145mmol)のギ酸メチル(300mL)およびジイソプロピルエチルアミン(27.9mL、160mmol)中溶液を、シールしたチューブに加え、50℃に4日間撹拌した。室温に冷却した後、ギ酸メチルを減圧下で除去し、残った残渣をジエチルエーテル中に溶解した。エーテル溶液を水で抽出し、層を分離した。水層を、40%イソプロパノールのクロロホルム中溶液で逆抽出した(2×)。合したイソプロパノール/クロロホルム層を減圧下で濃縮して、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸をジイソプロピルエチルアミン塩として得た(28g、少量のクロロホルムおよびイソプロパノールを含有する)。
5−フルオロ−4,6−ジヒドロキシ−2−メチルピリミジン
200mLの25%wtナトリウムメトキシドのメタノール(0.84mol)中溶液を、さらに200mLのメタノールで希釈した。アセトアミジン−HCl(40g、0.42mol)をナトリウムメトキシド溶液に加え(白色沈殿が形成)、ついで、ジメチル フルオロマロネート(70g、0.46mol)を加えた。内容物を室温にて一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、乾燥した。得られた残渣を熱水(300mL)に再溶解した。水溶液を室温に冷却した後、濃HClを結晶がpH5で形成するまでゆっくりと加えた(微細白色プリズム)。濃HClをpH3になるまで加え、ついで、内容物を濾過した。単離した結晶を1MのHClで洗浄し、減圧下で乾燥して、5−フルオロ−4,6−ジヒドロキシ−2−メチルピリミジンを加えた(65.5g、>100%)。LCMS:(M+H)+:145
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン
5−フルオロ−4,6−ジヒドロキシ−2−メチルピリミジン(推定60g、0.42mol)を、300mLのPOCl3で、120℃で、3時間処理した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、溶媒の除去速度が1滴/秒未満の滴下速度になるまで減圧下で濃縮した。生成物は揮発性物質であり、減圧下で過剰に濃縮すると、収率が減少するだろう。粗残渣をクラッシュアイスに注ぎ、得られたスラリーを1時間撹拌し、溶液を室温にした。黄色固体が形成し、これを濾過し、水で洗浄し、簡単に空気乾燥した。この固体を回収し、P2O5とデシケーターに乾燥するまで置き、純粋な4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジンを得た(59g、79%)。LCMS:(M+H)+:181/183
2−エチル−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−4(1H)−ピリミジノン
プロピオンアミド塩酸塩(30.0g、276.3mmol)およびジメチル フルオロマロネート(41.4g、276.3mmol)の無水メタノール(400mL)中溶液を、固体NaOMe(45g、829mmol)を、室温にて滴下して処理した。添加後、白色懸濁液を85℃に加熱し、2時間撹拌した、ついで、溶媒を蒸発させて、乾燥した。残渣に、70mLの6NのHCl溶液を撹拌しながら加えた。懸濁液を10分間、残渣が完全に中和されるまで撹拌した。白色沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥して、2−エチル−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−4(1H)−ピリミジノンを白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:159.0;(M+Na)+:181.1。ある場合において、この生成物は、共に沈殿するNaClを含有し得、収率が理論値を超える原因となる。この場合、生成物を、NaClが存在するまま次の工程に用いる。
4,6−ジクロロ−2−エチル−5−フルオロピリミジン
2−エチル−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−4(1H)−ピリミジノン(20g、126.6mmol)のPOCl3(58mL、633mmol)中混合物を、125℃(油浴)で2時間加熱した。さらに68mLの新たなPOCl3を熱溶液に加えた。得られた溶液を、出発物質が消費されるまで、さらに2時間加熱した。過剰のPOCl3を減圧蒸留し(62℃〜68℃)、明褐色残渣を得た。室温に冷却した後、残渣を50mLのCH2Cl2で希釈し、ついで、氷水(200mL)に注いだ。この混合物を200mLのCH2Cl2に加え、ついで、混合物を10分撹拌した。2層を分離した後、水層をさらに100mLのCH2Cl2で抽出した。合した有機層をNa2SO4で乾燥し、ついで、ショートシリカゲルパッドで濾過し、ついで、150mLのCH2Cl2中1%MeOHで洗浄した。溶媒を蒸発させて、4,6−ジクロロ−2−エチル−5−フルオロピリミジン(21g、85%)を淡黄色溶液として得た。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
[(2R)−3−{2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
5−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−メチルチオ−4(1H)−ピリミジノン
2−メチル−2−イソチオ尿素スルフェート(41.7g、0.15mol)およびジメチル フルオロマロネート(45g、0.30mol)のMeOH(600mL)中撹拌溶液に、0℃(氷浴)で、NaOMe(48.6g、0.90mol)を滴下した。滴下が完了した後、この氷浴を除去し、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。LCMSは、所望のピリミジノン生成物が形成していることを示した。反応混合物を濃縮して、減圧下で略乾燥し、水で希釈し(50mL)、6NのHCl(約150mL)で約pH2に酸性化して、生成物を沈殿させた。濾過した後、固体を1NのHCl(2×10mL)で洗浄し、減圧下で乾燥して、5−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−メチルチオ−4(1H)−ピリミジノン(35.7g、68%)を白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:177.3
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−(メチルチオ)ピリミジン
5−フルオロ−6−ヒドロキシ−2−(メチルチオ)−4(1H)−ピリミジノン(35.7g、0.20mol)のPOCl3(150mL)中混合物を、115℃で3時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷水混合物(1500mL)にゆっくりと加え、20分間撹拌した。生成物を酢酸エチル(3×800mL)で抽出し、有機抽出物を水(2×1000mL)、ブライン(1000mL)で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。溶媒を蒸発させて、4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−(メチルチオ)ピリミジンを淡黄色固体として得た(37.8g、89%)。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
4−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−(メチルチオ)ピリミジン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(16.8g、78.85mmol)およびトリエチルアミン(16.49mL、118.3mmol)をDMSO(200mL)中に溶解し、撹拌した。混合物を約5℃に氷水浴で冷却した。この溶液に、ヒドラジン一水和物(4.59mL、94.62mmol)をゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物をRTに加温し、1時間撹拌を続けた。反応混合物を水(500mL)で希釈し、水溶液をCH2Cl2(3×300mL)で抽出した。合した有機溶液を水(3×250mL)およびブライン(250mL)で洗浄し、ついで、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、4−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−(メチルチオ)ピリミジンを赤色泡沫固体として得た(9.70g、59%)。LCMS:(M+H)+:208.9
[(2R)−3−{2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
4−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−(メチルチオ)ピリミジン(9.70g、46.5mmol)、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(19.9g、46.5mmol)、HOAt(6.96g、51.2mmol)、EDCI(9.82g、51.2mmol)およびN−メチルモルホリン(25.6mL、232.5mmol)のDMF(300mL)中混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル/ヘキサン(3:2、1L)で希釈し、水(3×500mL)で洗浄し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をGilson RP−HPLC(35−95%アセトニトリル/水、8分勾配時間)により精製して、[(2R)−3−{2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを赤色ガラスとして得た(12.89g、56.0%)。LCMS:(M+H)+:490.4
5−フルオロ−6−ヒドロキシ−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン
尿素(60.06g、1mol)およびジメチル フルオロマロネート(150.11g、1mol)のメタノール(1L)中撹拌溶液を、25wt%NaOMeのメタノール(〜4.6M、435mL、2mol)中溶液で処理した。混合物を3時間還流し、ついで、室温に冷却した。混合物を濾過し、湿ったケークを温水(約1.2L)に溶解し、得られた水溶液を濃HCl(約160mL)でpH=2に酸性化し、1時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、生成物を濾過し、水で洗浄し、ついで、減圧下で乾燥して、5−フルオロ−6−ヒドロキシ−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(80g、55%)を白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:147.0
2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン
微粉末5−フルオロ−6−ヒドロキシ−2,4(1H,3H)−ピリミジンジオン(74g、0.507mol)を、30分にわたって、POCl3(232mL、2.5mol)に、撹拌しながら(発熱)加えた。添加完了すると、混合物を60℃に保持し、N,N−ジメチルアニリン(65mL)をシリンジにより滴下した。添加後、混合物を100〜110℃(内部)に加熱し、反応を4〜8時間で完全に完了させた。混合物を冷却し、残ったPOCl3を減圧蒸留(80〜90℃)により除去した(いくらかの生成物を、POCl3蒸留物中に検出した)。残った残渣を氷(約1L)に注ぎ、30分間撹拌し、ついで、エーテル(1×400mL、2×150mL)で抽出した。合した抽出物を水およびブラインで洗浄し、ついで、乾燥した(MgSO4)。濾過し、エーテルを常圧で蒸留して、粗生成物を得、これを減圧蒸留して、生成物(28.8g、28%)を低融点白色結晶性固体として得た(b.p.80−85℃、12mm)。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
1,1−ジメチルエチル 2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジンカルボキシレート
2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(20.92g、104.1mmol)を、THF(300mL)中に室温にて溶解し、撹拌した。この撹拌溶液に、カルバジン酸t−ブチル(13.74g、104.1mmol)、ついで、ジイソプロピルエチルアミン(19.0mL、109.3mmol)を加えた。反応混合物は黄色に変わり、数分後、沈殿が形成した。反応は1.5時間後に完了した(TLC(10%EtOAc/Hex)によりモニタリング)。反応混合物を減圧下で濃縮して、ほとんどのTHFを除去し、残渣をCH2Cl2(約400mL)中に溶解した。溶液を、約400mLの飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、淡黄色固体を得た(31.37g)。LCMS:(M+H+2Na−Boc)+:241
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
1,1−ジメチルエチル 2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジンカルボキシレート(31.37g、推定104.1mmol)を、CH2Cl2(400mL)中に懸濁した。ジ−t−ブチル ジカルボネート(44.75g、205.0mmol)を溶液に加え、ついで、ジイソプロピルエチルアミン(36.3mL、208.2mmol)を加えた。ほぼすべてが溶解した後、DMAP(1.27g、10.4mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物はやや赤色に変化し、約5分後、穏やかな発泡が見られた。45分後、LCMSにより反応の完了を確認し、混合物は明橙色に変化した。反応混合物を約300mLのNH4Cl飽和溶液で洗浄し、有機相を取り置いた。約1800mL CH2Cl2中Florsilでスラリーを形成し、これを、大きな焼結漏斗に通した。全ての有機溶液をFlorsilパッドに通し、2LのCH2Cl2で洗浄した。赤色バンドが、Florsil上に残り、TLCは、生成物がパッドから溶出され終わったことを示した。濾液を濃縮して、泡沫性無色油を得、これを一晩冷蔵庫で結晶化した(37.87g、2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジンから73%)。LCMS:(M+3H+2Na−3Boc)+:241
5−フルオロ−2−(フルオロメチル)−6−ヒドロキシ−4(1H)−ピリミジノン
2−フルオロ−アセトアミジン塩酸塩(11.2g、100mmol)およびジメチル フルオロマロネート(15g、100mmol)の無水メタノール(300mL)中混合物を、固体NaOMe(16.2g、300mmol)で処理し、50℃で撹拌しながら加熱した。LCMSが所望の生成物の形成を示すと、溶媒を蒸発させて、乾燥し、残渣を濃HCl(20mL)で中和した。白色沈殿物を濾過により回収して、5−フルオロ−2−(フルオロメチル)−6−ヒドロキシ−4(1H)−ピリミジノンを得た(100%収率)。LCMS:(M+H)+:163.1
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−(フルオロメチル)ピリミジン
5−フルオロ−2−(フルオロメチル)−6−ヒドロキシ−4(1H)−ピリミジノン(6g、37mmol)をPOCl3(20mL、222mmol)中に懸濁し、120℃で2時間撹拌した。過剰のPOCl3を蒸発させ、残渣を氷に注ぎ、得られた混合物をCH2Cl2で抽出した。CH2Cl2溶液を、シリカゲルパッドに付し、得られた濾液を濃縮して、純粋な4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−(フルオロメチル)ピリミジン(6g、81%)を無色液体として得た。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
2,2−ジフルオロエタンイミダミド・HCl
塩化アンモニウム(5.1g、95mmol)のトルエン(150mL)中撹拌懸濁液に、0℃で、トリメチルアルミニウム(46mL、2M、92mmol)を加え、発泡が収まるまで撹拌した。ジフルオロ酢酸メチル(2.38mL、27mmol)を加え、得られた混合物を一晩80℃で撹拌した。0℃に冷却し、メタノールをゆっくりと加え、得られた溶液を、90分間低温で撹拌し、固体が形成した。これをCeliteにより濾過して除去し、濾液を蒸発させて、2,2−ジフルオロエタンイミダミド・HCl(1.7g、485%)を黄色固体として得た。
2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−4(1H)−ピリミジノン
ナトリウム金属(0.91g、40mmol)をMeOH(100mL)中に溶解して、ナトリウムメトキシドを形成した。2,2−ジフルオロエタンイミダミド.HCl(1.73g、13mmol)を、ついで、ジメチルフルオロプラパンジオアート(2.0g、13mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で3時間撹拌し、ついで、室温に冷却した。水性HCl(6mL、6M、36mmol)を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残った固体を冷水で洗浄し、濾過して、2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−4(1H)−ピリミジノン(1.43g、61%)を得た。
4,6−ジクロロ−2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロピリミジン
2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−6−ヒドロキシ−4(1H)−ピリミジノン(1.43g、8.0mmol)およびPOCl3(6mL)の混合物を、110℃で2.5時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ、30分間撹拌した。生成物をDCMで抽出し、合した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。これを、4,6−ジクロロ−2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロピリミジン(460mg、27%)を黄色油として得た。
実施例1
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチル−6−(1−ピロリジニル)ピリミジン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(100mg、0.55mmol)を、2mLのDMSO中に溶解し、室温にて撹拌した。ピロリジン(50μL、0.61mmol)を加え、ついで、DIPEA(210μL、1.21mmol)を加えた。得られた反応混合物を2時間撹拌し、ついで、ヒドラジンを加え(1.0mL)、内容物を80℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、RP−HPLCにより精製して、5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチル−6−(1−ピロリジニル)ピリミジン(69mg、59%)を得た。
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)[(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチル−6−(1−ピロリジニル)ピリミジン(69mg、0.33mmol)、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(110mg、0.36mmol)、およびHOAt(49mg、0.36mmol)を2mLのDMF中に溶解した。NMM(0.18mL、1.65mmol)を加え、ついで、EDC(69mg、0.36mmol)を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)[(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを得た(90mg、55%)。
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)[(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(90mg、0.18mmol)を3mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(18mg)を加え、内容物を脱気し、水素バルーン下に約3時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、純粋な((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドを得た(42mg、57%)。LCMS:(M+H)+:407.6
実施例2
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
6−アゼチジニル−2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドラジノピリミジン
4,6−ジクロロ−2−エチル−5−フルオロピリミジン(195mg、1.0mmol)を3mLのMeOH中に溶解し、室温にて撹拌した。アゼチジン(74μL、1.1mmol)を加え、ついで、DIPEA(383μL、2.2mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温にて撹拌し、ついで、1つの塩素でのアゼチジン置換の完了をLCMSによりモニタリングした。ついで、MeOHを減圧下で除去し、残った残渣を2mLDMSOおよび1mLのヒドラジンの混合物中に溶解した。得られた溶液を40℃で1時間加熱し、反応の完了をLCMSにより確認した。粗反応混合物をRP−HPLCにより精製して、4−(1−アゼチジニル)−2−エチル−5−フルオロ−6−ヒドラジノピリミジンを得た(136mg、64%)。LCMS:(M+H)+:212.1
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
4−(1−アゼチジニル)−2−エチル−5−フルオロ−6−ヒドラジノピリミジン(88mg、0.42mmol)、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(140mg、0.46mmol)、およびHOAt(56mg、0.42mmol)を3mLのDMF中に溶解した。ついで、NMM(71μL、0.65mmol)を加え、ついで、EDC(75mg、0.40mmol)を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを加えた(160mg、76%)。LCMS:(M+H)+:499.4
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(160mg、0.32mmol)を10mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。5%Pd/C(40mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下で、反応がLCMSにより完了したと思われるまで撹拌した。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを得た(100mg、76%)。LCMS:(M+H)+:409.2
実施例3
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
圧力チューブに、[(2R)−3−{2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.100g、0.204mmol)、アゼチジン塩酸塩(19.1mg、0.204mmol)、DIPEA(71.2μL、0.408mmol)およびDMSO(2mL)を加えた。チューブをシールし、撹拌しながら65−70℃に3日間加熱した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、RP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを得た(68mg、65%)。LCMS:(M+H)+:511.2
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(68mg、0.13mmol)をAcOH/H2O(20mL、4:1)の混合物中に溶解し、LCMSが脱保護の完了を示すまで撹拌した(一晩)。反応混合物を濃縮して、減圧下で乾燥し、RP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを得た(25mg、44%)。LCMS:(M+H)+:427.2
実施例4
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
2−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドラジノ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)ピリミジン
2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(402mg、2.0mmol)のDMSO(3mL)中溶液に、DIPEA(0.52mL、3.0mmol)、ついで、N−メチルピペラジン(0.24mL、2.2mmol)を加えた。溶液を室温にて撹拌した。30分後、無水ヒドラジン(1.29mL、99mmol)を加え、得られた混合物を80℃で30分間加熱した。室温に冷却した後、過剰のヒドラジンを減圧下で除去し、残った溶液をRP−HPLCにより精製して、推定の2−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドラジノ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)ピリミジン(最初に溶出、44mg)ならびに、推定の6−クロロ−5−フルオロ−2−ヒドラジノ−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)ピリミジン(第2に溶出、30mg)を得た。LCMS:(M+H)+:261.1
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
2−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドラジノ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)ピリミジン(31mg、0.12mmol)、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(36mg、0.12mmol)、HOAt(20mg、0.144mmol)、EDC(28mg、0.144mmol)およびNMM(26uL、0.144mmol)のDMF(2mL)中混合物を、反応が完了するまで撹拌した(2時間)。ついで、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを得た(30mg、46%)。LCMS:(M+H)+:542.3;(M+Na)+:564.3
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(30mg)の4:1AcOH:水(4mL)中溶液を、室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを得た(12mg、47%)。LCMS:(M+H)+:458.3
実施例5
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
イソプロピルアミン(83μL、1.21mmol)のDMF(6mL)中強く撹拌した溶液に、0℃で、DIPEA(0.24mL、1.33mmol)、ついですぐに、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(600mg、1.21mmol)を加えた。反応の完了をLCMSにより確認した後、反応混合物をジエチルエーテル(約40mL)で希釈し、水(3×40mL)で洗浄した。合した3つの水層を、ジエチルエーテルで逆抽出し、ついで、合した有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、5−60%酢酸エチル/ヘキサン、1%トリエチルアミン)により精製して、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレートを得た(597mg、95%)。LCMS:(M+H)+:520.2
2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−(1−メチルエチル)−4−ピリミジンアミン
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(597mg、1.15mmol)のMeOH(5mL)およびジオキサン(5mL)中4.0MのHCl中溶液を、室温にて一晩撹拌した。沈殿物を濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、粗2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−(1−メチルエチル)−4−ピリミジンアミンを、三HCl塩(推定)として得た。LCMS:(M+H)+:219.9
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(268mg、0.88mmol)、2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−(1−メチルエチル)−4−ピリミジンアミン(推定253mgの遊離塩基、0.97mmol)、EDC(186mg、0.97mmol)、HOAt(132mg、0.97mmol)、およびNMM(0.64mL、5.82mmol)のDMF中混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を逆相HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(74mg、17%)。LCMS:(M+H)+:507.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(74mg、0.15mmol)を5mLのMeOH中に溶解した。Pd(OH)2(30mg)を加え、内容物を水素バルーン下で約90分撹拌した。ついで、内容物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを得た(32mg、51%)。LCMS:(M+H)+:417.0
実施例6
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(181mg、1.0mmol)を、4mLのDMSO中に溶解し、室温にて撹拌した。3−ピロリン(71mg、1.05mmol)を加え、ついで、DIPEA(244μL、1.4mmol)を加えた。得られた反応混合物を最初のクロライドの置換が完了するまで撹拌し、ついで、ヒドラジン(350μL)およびMeOH(約2mL)を反応混合物に加えた。ついで、内容物を、第2のクロライドが完了するまで70℃に約2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、RP−HPLCにより精製して、4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジンを得た(142mg、68%)。
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジン(142mg、0.68mmol)、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(242mg、0.81mmol)、およびHOAt(110mg、0.81mmol)を、4mLのDMF中に溶解した。NMM(370μL、3.4mmol)を加え、ついで、EDC(155mg、0.81mmol)を加えた。出発物質が消費されると、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを得た(140mg、55%)。
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(140mg)の4:1AcOH:水(2mL)中溶液を、室温にて、脱保護が完了するまで加えた。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をRP−HPLCにより精製して、((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−イル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドを得た(68mg、58%)。LCMS:(M+H)+:407.3
実施例7
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
(1S,4S)−2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(2.01g、10mmol)を30mLのDMSO中に溶解し、室温にて撹拌した。市販の(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ジヒドロブロマイド(2.74g、10mmol)を加え、ついで、DIPEA(5.51mL、32mmol)を加えた。得られた反応混合物を2.5時間撹拌し、ついで、ヒドラジンを加え(3.0mL)、内容物を室温にて一晩撹拌した。ついで、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、推定の(1S,4S)−2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(最初に溶出)、ならびに、推定の4−クロロ−5−フルオロ−6−[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−2(1H)−ピリミジノンヒドラゾン(第二の溶出)を得た。
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(1S,4S)−2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(170mg、0.62mmol)、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(190mg、0.62mmol)、およびHOAt(93mg、0.68mmol)を、4mLのDMF中に溶解した。NMM(0.27mL、2.5mmol)を加え、ついで、EDC(131mg、0.36mmol)を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを得た(90mg、55%)。
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(90mg、0.18mmol)を3mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(18mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約3時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、純粋な[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを得た(42mg、57%)。LCMS:(M+H)+:429.4
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、一般法Dに従って、工程AのN−メチルピペラジンの代わりに、市販の(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンジヒドロブロマイドを用い、工程Aにおいて3当量のDIPEAを用いて、調製することができる。
実施例8
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−4−ヒドラジノ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)ピリミジン
4,6−ジクロロ−2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロピリミジン(200mg、0.92mmol)をDMSO(5mL)中に溶解し、室温にて撹拌した。N−メチルピペラジン(110μL、0.96mmol)を加え、ついで、DIPEA(500μL、2.9mmol)を加えた。得られた混合物を、1つの塩素のN−メチルピペラジン置換の完了をLCMSにより確認するまで、室温にて1時間撹拌した。ヒドラジン(1mL、31mmol)を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。粗反応混合物をRP−HPLCにより精製して、2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−4−ヒドラジノ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)ピリミジンを得た(142mg、56%)。LCMS:(M+H)+:277.0
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−4−ヒドラジノ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)ピリミジン(142mg、0.51mmol)を、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(156mg、0.51mmol)のDMF(5mL)中溶液に加えた。この混合物に、HOAt(83mg、6.1mmol)、EDC(117mg、6.1mmol)およびNMM(0.28mL、2.6mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌し、得られたベンジル保護中間体を、RP−HPLCにより単離した。ついで、この物質を、脱気したMeOH(5mL)中に溶解し、10%Pd/C(20%w/wの中間体)を加えた。得られた懸濁液を、水素バルーン雰囲気下で3時間撹拌し、この後、触媒を濾過により除去した。減圧下で濃縮して、((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドを得た(78mg、32%)。LCMS:(M+H)+:474.1
4−アゼチジノ−6−ヒドラジノ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(6g、33mmol)を、50mLのiPrOH中に溶解し、室温にて撹拌した。アゼチジン−HCl(3.25g、35mmol)を加え、ついで、14.4mLのDIPEAを加えた。得られた反応混合物を3時間撹拌し、ついで、ヒドラジン一水和物を加え(4.0mL、82.5mmol)、内容物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却すると、沈殿が形成した。沈殿物を濾過し、iPrOHで洗浄し、乾燥した。残った濾液を250mLの水に注ぎ、EtOAc(5×100mL)で抽出した。合した有機フラクションを水(2×100mL)およびブライン(2×100mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、97.5/2.5/0.25DCM/MeOH/NH4OHを溶出液として用いるフラッシュシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。すべてを合した4−アゼチジノ−6−ヒドラジノ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(沈殿物+クロマトグラフィーに付した生成物)は3.6g(55%)であった。LCMS:(M+H)+:198
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
4−アゼチジノ−6−ヒドラジノ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(2.3g、11.6mmol)、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(3.54g、11.6mmol)、およびHOAt(1.9g、13.9mmol)を、25mLのDMF中に溶解した。DIPEA(6mL、34.8mmol)を加え、ついで、EDC(2.75g、13.9mmol)を加えた。一晩室温にて撹拌した後、内容物を400mLの水に注ぎ(沈殿が形成)、酢酸エチルで抽出した(4×200mL)。合した有機フラクションを水(2×200mL)およびブライン(3×200mL)で洗浄し、ついで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、乾燥した。粗物質を、溶出液として3%MeOH/DCMを用いるフラッシュシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを得た(2.5g、44%)。LCMS:(M+H)+:485
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(3.9g、8.0mmol)を、50mLのMeOH中に溶解し、アルゴンで脱気した。10%Pd/C(400mg)を加え、内容物を水素バルーン下に4.5時間置いた。ついで、内容物をアルゴンで脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、純粋な[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを得た(3.1g、98%)。LCMS:(M+H)+:395
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(4−モルホリニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[メチル(メチルオキシ)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(1,3−チアゾリジン−3−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[3−(メチルオキシ)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(3R)−3−(メチルオキシ)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(3S)−3−(メチルオキシ)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{メチル[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[エチル(メチル)アミノ]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[6−(シクロブチルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[6−(シクロペンチルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(3R)−3−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
N−(フェニルメチル)−D−セリン
WO2005058245の方法に従って、D−セリンメチルエステル塩酸塩(98.84g、635.3mmol)のMeOH(280mL)中混合物を、10℃に冷却した。混合物に、トリエチルアミン(88.5mL、635.0mmol)をゆっくりと加えた。混合物を室温に加温し、得られた溶液を10℃に冷却した。溶液にベンズアルデヒド(64mL、630.2mmol)を加え、溶液を30分間撹拌した。溶液に、ボロヒドリドナトリウム(24.03g、635.2mmol)を30分にわたって滴下し、混合物をさらに30分間撹拌した。分離漏斗において、MeOH(114mL)を水(170mL)に加え、この溶液に、NaOH(77.25g、1931mmol)の水(155mL)中溶液を加えた。溶液を15℃に冷却し、還元アミノ化混合物をゆっくりとNaOH−水−MeOH溶液に15分にわたって加えた。溶液を撹拌し、室温に30分にわたって加温し、水(170mL)を加え、ついで、6NのHCl水溶液を十分に加え、pHを9.5に調節した。溶液をEtOAc(2×60mL)で洗浄し、6NのHClを十分に加え、pHを6.5に調節した。混合物を0℃に冷却し、一晩保持した。得られた固体を減圧濾過により回収し、水(2×200mL)、ついで、ヘプタン(2×200mL)で洗浄した。白色固体を、減圧下40℃で、3日間乾燥して、N−(フェニルメチル)−D−セリンを得た(79.51g、64%)。LCMS:(M+H)+:196.1
(3R)−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−3−モルホリンカルボン酸
WO2005058245の方法のように、N−(フェニルメチル)−D−セリン(79.51g、407.3mmol)のTHF(485mL)中溶液を、0℃に冷却し、K2CO3(168.87g、1222mmol)の水(485mL)中溶液(予め0℃に冷却した)を加えた。よく撹拌した混合物に、クロロアセチルクロライド(45.4mL、570.0mmol)を、内部温度を5℃以下に保持しながら加えた。混合物を0℃で30分間撹拌し、ついで、さらにクロロアセチルクロライド(4.54mL、57.0mmol)をゆっくりと加えた。混合物を、さらに30分間0℃で撹拌した。混合物に、十分な量の、内部温度を5〜10℃に保ちながら、予め0℃に冷却したNaOH(50%w/w)を加えて、pH>13.5に調節した。混合物を0℃で2時間撹拌し、ついで、20℃に加温した。混合物をヘプタン(165mL)、ついで、新たなヘプタン(240mL)で洗浄した。水相を、0℃に冷却し、内部温度を10℃未満に保持しながら、濃HClでpH<2に調節した。混合物を0℃のフリーザー中に一晩置き、固体を減圧濾過により回収した。固体を水(2×300mL)で洗浄し、42℃で一晩乾燥した。得られた(3R)−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−3−モルホリンカルボン酸(72.20g、75%)を単離して、白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:236.1
(3R)−5−オキソ−N,4−ビス(フェニルメチル)−3−モルホリンカルボキサミド
(3R)−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−3−モルホリンカルボン酸(69.67g、296.2mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(48.01g、355.4mmol)のDCM(990mL)中混合物を、0℃に冷却した。混合物に、4−メチルモルホリン(163mL、1483mmol)、ベンジルアミン(35.6mL、325.9mmol)、およびEDC(62.46g、325.8mmol)を加えた。黄色溶液を一晩室温にて撹拌し、ついで、水(500mL)、6NのHCl水溶液(300mL)および水(200mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗(3R)−5−オキソ−N,4−ビス(フェニルメチル)−3−モルホリンカルボキサミド(97.05g、>100%、粗収率)を黄色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:325.2
1−フェニル−N−{[(3S)−4−(フェニルメチル)−3−モルホリニル]メチル}メタンアミン
(3R)−5−オキソ−N,4−ビス(フェニルメチル)−3−モルホリンカルボキサミド(推定96.07g、296.2mmol)のPhMe(750mL)中の0℃の溶液に、Red−Al(PhMe中65%w/w、645mL)を滴下漏斗で加えた。約50mLのRe−Alを加えた後、得られた混合物を室温に加温し、残りのRed−Alを30分にわたって加えた。ついで、混合物を50℃で加熱し、一晩撹拌した。溶液を、0℃に冷却し、反応を1NのNaOH水溶液(50mL)を滴下してクエンチした。さらなる1NのNaOH水溶液(500mL)を加え、ついで、Et2O(200mL)を加えた。相を分離し、有機相を、新鮮な1NのNaOH水溶液(400mL)で洗浄した。合した水相を、新たな4:1PhMe−Et2O(250mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1−フェニル−N−{[(3S)−4−(フェニルメチル)−3−モルホリニル]メチル}メタンアミンを黄色油として得、これをさらに精製することなく用いた。LCMS:(M+H)+:297.1
エチルオキソ((フェニルメチル){[(3S)−4−(フェニルメチル)−3モルホリニル]メチル}アミノ)アセテート
1−フェニル−N−{[(3S)−4−(フェニルメチル)−3−モルホリニル]メチル}メタンアミン(推定87.79g、296.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(67.1mL、385.2mmol)のTHF(1000mL)中溶液を、0℃に冷却した。溶液に、クロロ(オキソ)酢酸エチル(36.3mL、326.2mmol)を滴下漏斗により滴下した。得られた混合物を撹拌し、室温に1時間加温した。ついで、溶媒を減圧下で約20%容量まで除去し、残渣を、EtOAc(600mL)、水(100mL)および飽和NaHCO3水溶液(500mL)で分配した。水相をEtOAc(200mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOHと共沸させて(100mL)、オキソ((フェニルメチル){[(3S)−4−(フェニルメチル)−3−モルホリニル]メチル}アミノ)酢酸エチルを黄色油として得、さらに精製することなく用いた。LCMS:(M+H)+:397.2
(9aS)−8−(フェニルメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,7−ジオン
オキソ((フェニルメチル){[(3S)−4−(フェニルメチル)−3−モルホリニル]メチル}アミノ)酢酸エチル(推定117.43g、296.2mmol)のEtOH(1000mL)中溶液に、10%Pd/C(23g)を加えた。得られた混合物を、バルーン圧下で5日間水素化し、ついで、グラスファイバーフィルターで濾過し、EtOHで洗浄した。ついで、溶液を減圧下で濃縮し、EtOH−EtOAcから結晶化して、約15gの白色固体を得た。Pd/C濾過ケークを、MeOH(600mL)でスラリーとして、混合物をグラスファイバーフィルターで濾過し、MeOHで洗浄した。ついで、溶液を減圧下で濃縮し、EtOH−EtOAcから結晶化して、白色固体を得、これを合して最初のバッチを固体として得た。合した母液を減圧下で濃縮し、EtOH−EtOAcから結晶化して白色固体を得、これを最初の二つのバッチと合して、(9aS)−8−(フェニルメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,7−ジオンを得た(39.97g、52%収率(4工程))。LCMS:(M+H)+:261.1
(9aS)−8−(フェニルメチル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン
2つの合した(9aS)−8−(フェニルメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,7−ジオン(総量42.29g、162.5mmol)のEt2O(406mL)中0℃混合物に、1MのLiAlH4のEt2O(406mL、406mmol)中混合物を、滴下漏斗で40分にわたって加えた。混合物を35℃に加温し、6日間撹拌した。ついで、混合物を0℃に冷却し、EtOAc(100mL)をゆっくりと加え、ついで、水(20mL)、15%NaOH水溶液(20mL)、および水(60mL)を加えた。混合物を1時間強く撹拌し、ついで、EtOAc(500mL)で希釈した。混合物を濾過し、濾過ケークを、1NのNaOH水溶液(500mL)で希釈し、Et2O(2×200mL)で抽出した。合した有機相(濾液およびEt2O抽出物)を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、MeOH(100mL)と共沸させ、一晩減圧下で乾燥した。得られた無色油を、(9aS)−8−(フェニルメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,7−ジオン(0.3047g、1.1mmol)から同様の方法で調製した第二のバッチの生成物と合して、(9aS)−8−(フェニルメチル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジンを得た(総量38.59g、>100%、粗収量)。LCMS:(M+H)+:233.1
(9aS)−オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン二塩酸塩
(9aS)−8−(フェニルメチル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン(推定38.02g、163.6mmol)のMeOH(330mL)中溶液に、6NのHCl水溶液(55mL、330mmol)および10%Pd/C(3.80g)を加えた。混合物を一晩水素化し、ついで、グラスファイバーフィルターで濾過した。濾過ケークをMeOHで洗浄し、合した溶液を減圧下で濃縮し、MeOHと共沸させて(4×150mL)、(9aS)−オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン二塩酸塩(34.78g、99%収率(2工程))を赤色油として得、減圧下で固体化した。LCMS:(M+H)+:142.9
(9aS)−8−(6−クロロ−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン
(9aS)−オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン二塩酸塩(23.28g、108.2mmol)のDCM(360mL)中混合物に、4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(19.59g、108.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(68mL、390.4mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、得られた溶液をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(200mL)で洗浄した。水相をDCM(100mL)で抽出し、この有機相を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄した。合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、(9aS)−8−(6−クロロ−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジンを淡黄色油として得、これをさらに精製することなく用いた。LCMS:(M+H)+:287.1。
(9aS)−8−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン
(9aS)−8−(6−クロロ−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン(推定31.03g、108.2mmol)のジオキサン(430mL)中溶液に、ヒドラジン一水和物(31mL)を加えた。混合物を加熱し、80℃で一晩撹拌し、ついで、85℃で7時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(500mL)中に溶解し、飽和NaHCO3(200mL)で洗浄した。水相をDCM(100mL)で抽出し、この有機相を、飽和NaHCO3(100mL)で洗浄した。合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、減圧下で一晩乾燥して、(9aS)−8−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン(27.98g、92%収率(2工程))を淡黄色固体として得た。LCMS:(M+H)+:283.3
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸,N,N−ジイソプロピルエチルアミン塩,イソプロパノール溶媒和物(33.64g、68.0mmol)のDMF(230mL)中溶液に、(9aS)−8−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン(20.16g、71.4mmol)、N−メチルモルホリン(30mL、273mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(11.10g、81.6mmol)、およびEDC(15.64g、81.6mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Et2O(500mL)で希釈した。混合物を水(2×200mL)で洗浄し、合した水相をEt2O(100mL)で抽出した。このEt2O相を水(50mL)で洗浄した。この抽出−洗浄操作を6回繰り返し、全てを合した有機相をDCM(250mL)で希釈した。ついで、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを淡黄色泡沫体として得た(42.32g、>100%粗収率)。LCMS:(M+H)+:570.3
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(推定38.74g、68.0mmol)のメタノール(225mL)中溶液に、10%Pd/C(5.81g)を加えた。混合物を、バルーン圧で4時間水素化し、ついで、グラスファイバーフィルターで濾過して、MeOHで洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して約10%容量にし、EtOAc(400mL)で希釈し、減圧下で濃縮して約30%容量にした。得られた固体を減圧濾過により回収し、EtOAcで洗浄した。母液およびEtOAc洗浄液を減圧下で濃縮して約10%容量にし、得られた固体を減圧濾過により回収し、EtOAcで洗浄した。2つのクロップの固体を合し、減圧下50℃で16時間乾燥させて、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを得た(25.48g、78%収率(2工程))を白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:480.1
粗[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(推定39.73g、69.74mmol)のMeOH(350mL)中溶液に、10%Pd/C(50%水、7.9g)を加えた。懸濁液を、バルーン圧下で3時間水素化し、ついで、グラスファイバーフィルターで濾過して、MeOHで洗浄した。得られた溶液を減圧下で濃縮して約70mL容量にし、ついで、EtOAc(500mL)で希釈した。溶液を減圧下で濃縮して約100mLの溶媒にした。得られた固体を減圧濾過により回収し、EtOAc、ついで、ヘキサンでよく洗浄した。母液を減圧下で濃縮し、ついで、EtOAc(200mL)で希釈した。混合物を減圧下で濃縮して約50%容量にし、得られた固体を減圧濾過により回収し、EtOAc、ついで、ヘキサンでよく洗浄した。2つのバッチの固体を合し、減圧下に一晩置いた。この物質に、同様の方法で調製した約466mgの物質を加え、合したバッチを、減圧下50℃で一晩乾燥して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを得た(28.27g、83%収率(2工程))。LC/MS:(M+H)+:480.3.得られた固体を分析的に特徴付け、多形体形態1であることがわかった。
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドラジノ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)ピリミジン
1,4−ジオキサン(10mL)およびMeOH(2mL)の氷冷溶液に、4,6−ジクロロ−2−エチル−5−フルオロピリミジン(1.0g、5.13mmol)、N−メチルピペラジン(626uL、5.64mmol)およびDIPEA(1.97mL、12.4mmol)を連続して加えた。ついで、溶液を室温にて2時間撹拌した。反応が完了した後、無水ヒドラジン(1.29mL、99mmol)を加えた。得られた懸濁液を、中間体が消費されるまで、油浴中90℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させて、明黄色固体を得た。固体をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、1NのHClで洗浄した。水相をDCM(50mL)で逆抽出した。合した有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、明黄色残渣を所望の生成物として得た(890mg、69%)。
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)[(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(12.4g、40.6mmol)のDMF(120mL)中溶液を、2−エチル−5−フルオロ−4−ヒドラジノ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)ピリミジン(9.6g、37.8mmol)、HOAt(5.66g、41.58mmol)、およびEDC(7.97g、41.58mmol)の混合物に加えた。得られた溶液を、NMM(9.1mL、83.2mmol)で処理し、室温にて3時間撹拌した。反応が完了した後、200mLの水を加え、溶液を、200mLのエーテルで3回抽出した。合した有機層を、水(200mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、ついで、無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、明黄色ガラス状固体を純粋な生成物として得た(17.1g、84%)。
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)[(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(17.1g、31.61mmol)および10%Pd/C(4g)のMeOH(400mL)中懸濁液を、H2バルーン下で撹拌した。2時間後、さらに2gの新たな10%Pd/Cを加えた。得られた懸濁液を、出発物質が消費されるまで、さらに1.5時間水素雰囲気下で撹拌した。Pd/CをCeliteにより濾過して除去し、MeOHおよびCH2Cl2で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。蒸発が進行すると、生成物が残った溶液から結晶化した。約50mLの液体が残るまで、蒸発を続けた。触媒を濾過により回収して、生成物を白色固体として得た(10.0g)。濾液をさらに蒸発させて、第二のクロップの結晶(1.5g)を純粋な生成物として得た。同様の方法で、第三のクロップを回収した。((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドの総収量は86%(12.2g)であった。LCMS:(M+H)+:452.1
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−5−フルオロ−6−(2−イソキサゾリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−エチル−5−フルオロ−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−エチル−5−フルオロ−6−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(シクロプロピルアミノ)−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−6−(4−エチル−1−ピペラジニル)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−エチル−5−フルオロ−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−5−フルオロ−6−(メチルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−6−(エチルアミノ)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−エチル−5−フルオロ−6−[4−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
1−(6−{2−[(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル]ヒドラジノ}−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
N−{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(6−{[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ}−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
(R)−1,2−ジメチルピペラジン,二塩酸塩
市販の1,1−ジメチルエチル (3R)−3−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(1.0g、5.0mmol)、シアノボロヒドリドナトリウム(1.57g、25mmol)、およびホルムアルデヒド(H20中37%、2.25mL、30mmol)を溶解し、MeOH(50mL)中で撹拌した。酢酸(1.75mL、30mmol)を滴下し、得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌した。この後、溶媒を蒸発させ、残渣をNaHCO3水溶液に溶解し、ジエチルエーテルで3回抽出した。合したエーテル層から溶媒を除去し、粗1,1−ジメチルエチル (3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレートをエタノール中に溶解し、2mLの濃HClで処理した。形成した沈殿物を濾過し、ついで、エタノールおよび水から再結晶して、(R)−1,2−ジメチルピペラジン,二塩酸塩(1.27g)を得た。
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミドを、アゼチジンの代わりに(R)−1,2−ジメチルピペラジン,二塩酸塩を用い、工程Aにおいて3.5当量のDIPEAを用いて、一般法Bの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:466.2
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
(S)−1,2−ジメチルピペラジン,二塩酸塩
(S)−1,2−ジメチルピペラジン二塩酸塩を、実施例39に記載のように、(R)−1,2−ジメチルピペラジン二塩酸塩と同様の方法で調製した。
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミドを、アゼチジンの代わりに(S)−1,2−ジメチルピペラジン二塩酸塩を用い、工程Aの3.5当量のDIPEAを用いて、一般法Bの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:466.2
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
シールしたチューブにおいて、{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[4−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−6−ピリミジニル]ヒドラジン}−3−オキソプロピル}(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(11.60g、23.67mmol)、N−メチルピペラジン(2.89mL、26.00mmol、1.1当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.95mL、28.40mmol、1.2当量)を、乾燥DMSO(100mL)中に溶解し、混合物を、撹拌しながら3日間68℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(300mL)で希釈し、酢酸エチル/ヘキサン(2:1、2×300mL)で抽出した。合した有機溶液を、水(3×200mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを赤色泡沫固体として得た(12.5g、95.4%)。
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(2.5g、22.58mmol)を、酢酸/水(4:1、1L)中に溶解し、室温で3日間撹拌した。反応混合物を濃縮して、乾燥し、トルエン(20mL)、ついで、メタノール(50mL)/トリエチルアミン(20mL)と共沸させた。残渣を、メタノール(120mL)およびトリエチルアミン(20mL)中に溶解し、Gilson HPLC(10−95%アセトニトリル/水、8分勾配時間)により精製して、((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドを赤色泡沫性固体として得た(6.90g、65.1%)。LCMS:(M+H)+:470.2
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(エチルアミノ)−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−(メチルアミノ)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−[(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(ジメチルアミノ)−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−(メチルチオ)−6−(プロピルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−{[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
1−[6−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−[(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジニル]−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(4−エチル−1−ピペラジニル)−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−モルホリニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(4−エチル−1−ピペラジニル)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[3−(メチルオキシ)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{メチル[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
1−{6−クロロ−2−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(プロピルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
メチル N−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}−D−アラニル−N−メチルグリシナート
N−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}−D−アラニン(133.53g、598.2mmol)のDCM(1100mL)中混合物に、粉末サルコシンメチルエステル塩酸塩(83.49g、598.2mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(80.81g、598.1mmol)、および4−メチルモルホリン(242mL、2201mmol)を加えた。混合物を10分間撹拌し、ついで、EDC(114.68g、598.2mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、ついで、水(500mL)、1NのHCl(2×300mL)、およびブライン(300mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗メチル N−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}−D−アラニル−N−メチルグリシナート(162.35g、88%収率)を黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:309.0
(3R)−1,3−ジメチル−2,5−ピペラジンジオン
3つのバッチを合したメチル N−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}−D−アラニル−N−メチルグリシナート(総量489.09g、1586mmol)のDCM(210mL)中スラリーに、MeOH(1000mL)および10%Pd/C(50g)を加えた。混合物を50psiで一晩水素化し、ついで、さらに10%Pd/C(5g)を加えた。混合物を50psiでさらに6時間水素化し、ついで、濾過し、MeOHおよびDCMで洗浄した。得られた透明溶液を蒸発させて、透明油を得、ついで、静置して固体化して、(3R)−1,3−ジメチル−2,5−ピペラジンジオン(214.0g、95%収率)を淡黄色固体として得た。LCMS:(M+H)+:143.0
(3R)−1,3−ジメチルピペラジン二塩酸塩
(3R)−1,3−ジメチル−2,5−ピペラジンジオン(93.74g、659.4mmol)のTHF(660mL)中0℃の懸濁液に、LiAlH4(75.1g、1979mmol)を1時間にわたって加えた。混合物を65℃で加熱し、2.5時間撹拌した。ついで、混合物を0℃に冷却し、Na2SO4・10H2O(75g)をゆっくりと加え、ついで、1NのNaOH水溶液(1000mL)を加えた。混合物をCHCl3(6×1000mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。得られた溶液に、ジオキサン中4NのHCl(367mL)を加え、混合物を一晩撹拌した。ついで、混合物をMeOH(2000mL)で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣を、MeOH(2×1000mL)と共沸し、減圧下に一晩おいて、(3R)−1,3−ジメチルピペラジン二塩酸塩(102.22g、83%収率)を褐色ガムとして得た。LCMS:(M+H)+:115.1
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
(3R)−1,3−ジメチルピペラジン二塩酸塩(102.22g、546.3mmol)に、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(271.71g、546.3mmol)のDMF(900mL)中溶液を加えた。混合物を、0℃に冷却し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(295mL、1694mmol)を加えた。溶液を撹拌し、室温に一晩加温した。ついで、溶液をEt2O(1000mL)で希釈し、水(1000mL)で洗浄した。水相を新たなEt2O(1000mL)で抽出し、合した有機相を水(2×500mL)で洗浄した。ついで、有機相をDCM(1000mL)で希釈し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルプラグ(ヘキサン中30%EtOAc;1%Et3N)で濾過した。ついで、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をMeOHと共沸させた。残渣をMeOH(1000mL)で濾過し、さらに水を加えて結晶化させた。得られた固体を減圧濾過により回収し、水中10%MeOHで洗浄した。得られた黄色固体を、高減圧下50℃で、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(257.34g、82%収率)を明黄色固体として得た。LCMS:(M+H)+:575.2
2−クロロ−4−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノピリミジン三塩酸塩
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(215.28g、374.3mmol)のDCM(1870mL)中溶液に、2NのHClのEt2O(1870mL、3740mmol)中溶液を加えた。溶液を64時間機械的に撹拌し、得られた懸濁液を静置した。ついで、ほとんどの溶媒をデカントし、残った固体をDCM(1000mL)でトリチュレートし、減圧濾過により回収した。固体をDCMで洗浄し、高減圧下で乾燥して、2−クロロ−4−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノピリミジン,三塩酸塩(推定)(138.22g、96%収率)を明黄色粉末として得た。LCMS:(M+H)+:275.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
2−クロロ−4−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノピリミジン,三塩酸塩(推定)(126.70g、329.9mmol)および(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸,N,N−ジイソプロピルエチルアミン塩,イソプロパノール溶媒和物(155.42g、314.1mmol)のDMF(630mL)中0℃混合物に、4−メチルモルホリン(240mL、2183mmol)、ついで、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(51.31g、377.0mmol)およびEDC(72.27g、377.0mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、Et2O(1000mL)で希釈し、水(1000mL)で洗浄した。水相をEt2O(1000mL)で抽出し、合した有機相を水(3×300mL)で洗浄した。合した水相を、Et2O(300mL)で抽出し、このEt2O相を水(200mL)で洗浄した。すべての合した有機相をDCM(1000mL)で希釈し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(193.65g、>100%粗収率)を暗赤色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:562.3
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
粗[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(推定176.57g、314.1mmol)のMeOH(800mL)中溶液に、20%Pd(OH)2/C(14.13g)を加えた。混合物を、バルーン圧下で、反応が完了するまで30分毎にモニターしながら、水素化した(7時間)。ついで、混合物をグラスファイバーフィルターで濾過し、MeOHで洗浄した。得られた暗濾液を減圧下で濃縮し、分取逆相クロマトグラフィー(Luna C18(2)カラム;10ミクロン;101.6mm×250mm;250nmUV検出;480mL/分;40mg/mLサンプル濃度;4g注入量;移動相A:300mmolギ酸アンモニウム水溶液、pH4.0;移動相B:MeCN;方法:9分間28%B;9分間90%B;5分間28%B)で精製した。生成物溶液フラクションを合し、NH4OH水溶液でpH6.8にし、ついで、Darco(粗生成物に基づいて50重量%充填)と30分間室温にて撹拌した。溶液をセライトにより濾過した。濾液を濃縮して3.5Lの溶液とし、pHを5.6〜8.5に、NH4OHで調節し、橙色沈殿物を得た。水相をEtOAcで3回抽出し、ついで、合した有機層を水およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して1L容量とし、沈殿を生じさせた。等量のヘプタン(1L)を加え、混合物を0℃に1時間で冷却した。ついで、生成物を濾過により単離し、ヘプタンで洗浄し、減圧下50℃で20時間乾燥して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(85.5g、57%収率(2工程))を白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:472.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
(3S)−1,3−ジメチルピペラジン,二塩酸塩
(3S)−1,3−ジメチルピペラジン,二塩酸塩を、CBZ−D−アラニンの代わりにCBZ−L−アラニンを用いて、(3R)−1,3−ジメチルピペラジン,二塩酸塩(実施例63)と同様の方法で調製した。
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程AのN−メチルピペラジンの代わりに(S)−1,3−ジメチルピペラジンを用いて、一般法Dの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:472.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−アゼチジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
(2S)−2−アゼチジニルメタノール,TFA塩
市販の(S)−1−(t−ブトキシカルボニル)−2−アゼチジンメタノール(100mg、5.3mmol)を溶解し、ジクロロメタン(2mL)中で撹拌した。トリフルオロ酢酸(1mL)を滴下し、得られた反応混合物を、t−ブトキシカルボニル基の除去が完了するまで室温にて撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させ、(2S)−2−アゼチジニルメタノールの粗TFA塩を得、これを次の工程に直接用いた。
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−アゼチジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−アゼチジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミドを、ピロリジンの代わりに(2S)−2−アゼチジニルメタノール,TFA塩を用いて、工程Aにおいて3当量のDIPEAを用いて、一般法Aの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:425.4
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(ジメチルアミノ)−5−フルオロ−2−(フルオロメチル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[6−(シクロブチルアミノ)−5−フルオロ−2−(フルオロメチル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
N−{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}−N−ヒドロキシホルムアミド
フェニルメチル [2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]カルバメート
ピロリジン(248uL、3mmol)、N−CBZ−グリシン(628mg、3mmol)、およびHOAt(408mg、3mmol)を、10mLのジクロロメタン中に溶解した。NMM(0.66mL、6mmol)を加え、ついで、EDC(575mg、3mmol)を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液および飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、ついで、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、フェニルメチル [2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]カルバメートをベージュの固体として得た(782mg、100%)。LCMS:(M+H)+:263.1
2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エタナミン,塩酸塩
フェニルメチル[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]カルバメート(782mg、3mmol)を30mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(117mg)を、ついで、0.5mL6NのHClを加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約3時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エタナミン,塩酸塩を得た(491mg、100%)。LCMS:(M+H)+:129.1
N−{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}−N−ヒドロキシホルムアミド
N−{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{[2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}−N−ヒドロキシホルムアミドを、工程Aにおいて、ピロリジンの代わりに2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エタナミン,塩酸塩を用いて、2.3当量のDIPEAを用いて、一般法Aの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:466.2
N−{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(2−エチル−5−フルオロ−6−{[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}−N−ヒドロキシホルムアミド
フェニルメチル [(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]カルバメート
ピロリジン(1668uL、2mmol)、N−CBZ−D−アラニン(446mg、2mmol)、およびHOAt(272mg、2mmol)を、6mLのジクロロメタン中に溶解した。NMM(0.44mL、4mmol)を加え、ついで、EDC(382mg、2mmol)を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液、および飽和NH4Cl水溶液で洗浄し、ついで、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、フェニルメチル [(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]カルバメートを白色固体として得た(496mg、90%)。LCMS:(M+H)+:277.2
(2R)−1−オキソ−1−(1−ピロリジニル)−2−プロパンアミン
フェニルメチル [(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]カルバメート(496mg、1.8mmol)を、20mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(125mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に一晩置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、(2R)−1−オキソ−1−(1−ピロリジニル)−2−プロパンアミンを得た(235mg、91%)。LCMS:(M+H)+:143.1
N−{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(2−エチル−5−フルオロ−6−{[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}−N−ヒドロキシホルムアミド
N−{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(2−エチル−5−フルオロ−6−{[(1R)−1−メチル−2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}−N−ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのピロリジンの代わりに(2R)−1−オキソ−1−(1−ピロリジニル)−2−プロパンアミンを用いて、一般法Aの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:494.2
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−(フルオロメチル)−6−[(3S)−3−(メチルオキシ)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(プロピルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−(フルオロメチル)−6−(プロピルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
N2−(6−{2−[(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル]ヒドラジノ}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−D−アラニンアミド
N1,N1−ジメチル−D−アラニンアミド
N1,N1−ジメチル−D−アラニンアミド,塩酸塩を、N−CBZ−グリシンの代わりに、N−CBZ−D−アラニンを用い、ピロリジンの代わりにジメチルアミン,塩酸塩を用い、3当量のNMMを用いて、実施例69と同様の方法で調製した。
N2−(6−{2−[(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル]ヒドラジノ}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−D−アラニンアミド
N2−(6−{2−[(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル]ヒドラジノ}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−D−アラニンアミドを、工程Aのピロリジンの代わりにN1,N1−ジメチル−D−アラニンアミド,塩酸塩を用いて、一般法Aの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:454.2
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(4−エチル−1−ピペラジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
[(2R)−3−{2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを、工程Aにおいて、2−メチル−2−イソチオ尿素スルフェートの代わりにo−メチルイソ尿素スルフェートを用いて、工程Dにおいて、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸の代わりに(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸を用いて、中間体Eと同様の方法で調製した。LCMS:(M+H)+:480.1
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(4−エチル−1−ピペラジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)[(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
[(2R)−3−{2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.150g、0.31mmol)、市販の1−エチルピペラジン(0.080mL、0.63mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.054mL、0.31mmol)をDMSO(2mL)中で一晩65℃で撹拌した。ついで、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(4−エチル−1−ピペラジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)[(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを赤色固体として調製した(0.145g、83%)。LCMS:(M+H)+=558.3
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(4−エチル−1−ピペラジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(4−エチル−1−ピペラジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)[(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.145g、0.26mmol)、およびPd(C)(0.030g)のMeOH(10mL)中溶液を、一般法A、工程Cに記載の標準的な水素化条件下に置いて、((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(4−エチル−1−ピペラジニル)−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドを赤色固体として得た(0.119g、98%)。LCMS:(M+H)+=468.4
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−(ジフルオロメチル)−6−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
N2−(6−{2−[(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル]ヒドラジノ}−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−D−アラニンアミド
N−[(2R)−3−{2−[6−(ブチルアミノ)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−6−{[(1S)−1−(1−ピロリジニルカルボニル)プロピル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミド
[(1S)−1−(1−ピロリジニルカルボニル)プロピル]アミン
フェニルメチル[(1S)−1−(1−ピロリジニルカルボニル)プロピル]カルバメート(J.Med.Chem.,1991,34,3149−58)をメタノール(20mL)(559mg、1.9mmol)中に溶解した。Pd(OH)2(140mg)を加え、得られた懸濁液を、脱保護が完了するまで、水素バルーン下で撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、[(1S)−1−(1−ピロリジニルカルボニル)プロピル]アミンを得た(291mg、97%)。
[(2R)−3−{2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
[(2R)−3−{2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドは、工程Aにおいて、2−メチル−2−イソチオ尿素スルフェートの代わりに、o−メチルイソ尿素スルフェートを用い、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸の代わりに、工程Dにおいて、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸を用いて、中間体Eと同様の方法で調製することができる。LCMS:(M+H)+:480.1
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−6−{[(1S)−1−(1−ピロリジニルカルボニル)プロピル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(70mg、0.15mmol)をDMSO(2mL)中に溶解し、[(1S)−1−(1−ピロリジニルカルボニル)プロピル]アミン(46mg、0.29mmol)を加え、ついで、DIPEA(26μL、0.15mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で6日間撹拌した。反応物を、RP−HPLCにより直接精製して、ベンジル保護中間体を得、ついで、脱気したMeOH中に溶解した(7mL)。この溶液に、10%Pd/C(6.3mg)を加え、合した混合物を、水素バルーン雰囲気下で2時間撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、粗残渣を得、RP−HPLCにより精製した。これにより、{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−6−{[(1S)−1−(1−ピロリジニルカルボニル)プロピル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミドを得た(15mg、20%)。
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−(ジフルオロメチル)−6−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(シクロプロピルアミノ)−2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
(2S)−2−[(6−{2−[(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル]ヒドラジノ}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)アミノ]−N,N−ジメチルブタンアミド
(2S)−2−アミノ−N,N−ジメチルブタンアミド,塩酸塩
(2S)−2−アミノ−N,N−ジメチルブタンアミド,塩酸塩を、工程Aにおいて、N−CBZ−グリシンの代わりに、N−CBZ−L−2−アミノ酪酸を用い、ピロリジンの代わりに、ジメチルアミン,塩酸塩を用い、3当量のNMMを用いて、2−オキソ−2−(1−ピロリジニル)エタナミン,塩酸塩(実施例69)と同様に調製した。(M+H)+:130.9
(2S)−2−[(6−{2−[(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル]ヒドラジノ}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)アミノ]−N,N−ジメチルブタンアミド
(2S)−2−[(6−{2−[(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル]ヒドラジノ}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)アミノ]−N,N−ジメチルブタンアミドを、工程Aのピロリジンの代わりに(2S)−2−アミノ−N,N−ジメチルブタンアミド,塩酸塩を用いて、一般法Aの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:468.1
(2S)−2−[(6−{2−[(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル]ヒドラジノ}−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル)アミノ]−N,N−ジメチルブタンアミド
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{[(3S)−1−メチル−2−オキソヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミド
(2S)−2−{[6−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N,N−ジメチルブタンアミド
[(2R)−3−{2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
[(2R)−3−{2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドは、工程Aの2−メチル−2−イソチオ尿素スルフェートの代わりに、o−メチルイソ尿素スルフェートを用い、工程Dの(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸の代わりに、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸を用いて、中間体Eに従って調製することができる。LCMS:(M+H)+:480.1
(2S)−2−{[6−{2−[(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパノイル]ヒドラジノ}−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N,N−ジメチルブタンアミド
[(2R)−3−{2−[6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.133g、0.28mmol)、(2S)−2−アミノ−N,N−ジメチルブタンアミド,塩酸塩(実施例83)(0.075g、0.45mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.1mL、0.62mmol)を、DMSO(2mL)中65℃で一晩撹拌した。ついで、さらにジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)を加え、反応物を7日間80℃で撹拌した。RP−HPLCにより精製して、(2S)−2−{[6−{2−[(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパノイル]ヒドラジノ}−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N,N−ジメチルブタンアミドを得た(0.036g、23%)。LCMS:(M+H)+=574.3
(2S)−2−{[6−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N,N−ジメチルブタンアミド
(2S)−2−{[6−{2−[(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパノイル]ヒドラジノ}−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N,N−ジメチルブタンアミド(0.036g、0.063mmol)、およびPd(C)(0.008g)のMeOH(10mL)中溶液を、一般法A、工程Cの標準的な水素化条件に付して、(2S)−2−{[6−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−2−(メチルオキシ)−4−ピリミジニル]アミノ}−N,N−ジメチルブタンアミドを橙色固体として得た(0.019g、63%)。LCMS:(M+H)+=484.4
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
フェニルメチル (cis)−3,4−ジヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシレート
フェニルメチル 2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(市販されている)(5.07g、25mmol)を、アセトン(25mL)および水(10mL)の混合物中に溶解した。NMO(5.9g、50mmol)を、ついで、触媒OsO4を加えた。反応物を19時間撹拌し、ついで、Na2S2O3水溶液を加えてクエンチした。標準的に処理し、ついで、シリカゲルクロマトグラフィー(3:1ヘキサン:酢酸エチル〜純粋な酢酸エチル〜9:1DCM:MeOH)に付して、フェニルメチル (cis)−3,4−ジヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシレート(0.872g、15%)を透明油として得た。LCMS:(M+H)+:237.9
(cis)−テトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール
フェニルメチル (3R,4S)−3,4−ジヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシレート(0.872g、3.7mmol)およびジメトキシメタン(10mL)のDCM(4mL)中溶液に、5滴のトリフロ酸を加え、得られた溶液を、LCMSにより反応が完了したと判断されるまで撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ついで、標準的に処理し、RP−HPLCにより処理して、中間体フェニルメチル(syn)−テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−カルボキシレートを得た。これをすぐに脱気したMeOH(5mL)中に溶解し、10%Pd/C(25mg)を加え、反応物を、水素バルーン下で、LCMSにより完了したと判断されるまで撹拌した。濾過し、減圧下で濃縮し、(cis)−テトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロールを得た(88mg、21%)。LCMS:(M+H)+:116.1
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロール−5−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのピロリジンの代わりに(cis)−テトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロールを用いて、一般法Aの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:453.3
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(ジメチルアミノ)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(trans)−3−(ジメチルアミノ)−4−メチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
(trans)−N,N,4−トリメチル−3−ピロリジンアミン
市販の1,1−ジメチルエチル (trans)−3−アミノ−4−メチル−1−ピロリジンカルボキシレート(1g、5mmol)およびホルムアルデヒド(0.69mL、25mmol、37%水溶液)のTHF(20mL)中溶液を、室温にて1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(7.4g、35mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。1MのNaOH(20mL)を加え、層を分離した。水相をエーテルで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗残渣を得た。この物質をジオキサン中4MのHCl(24mL)に溶解し、3時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、(trans)−N,N,4−トリメチル−3−ピロリジンアミンを定量的収率で得た。LCMS:(M+H)+:129.1
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(trans)−3−(ジメチルアミノ)−4−メチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(trans)−3−(ジメチルアミノ)−4−メチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのピロリジンの代わりに、trans−N,N,4−トリメチル−3−ピロリジンアミンを用いて、一般法Aの方法に従ってジアステレオマーの混合物として調製した。LCMS:(M+H)+:466.4
(trans)−1−{6−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}−N,N,4−トリメチル−3−ピロリジンカルボキサミド(ジアステレオマーの混合物)
(trans)−N,N,4−トリメチル−3−ピロリジンカルボキサミド
市販のフェニルメチル(trans)−3−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−4−メチル−1−ピロリジンカルボキシレート(1.06g、3.4mmol)、DMAP(0.63g、5.2mmol)、およびEDC(1.0g、5.2mmol)のDCM(18mL)中溶液を、5分間撹拌し、ジメチルアミン(1.9mL、3.8mmol、THF中2M)を加えた。反応物を、LCMSにより反応が完了したと判断できるまで、撹拌し、1MのHClでクエンチした。標準的に処理し、所望のアミド中間体を得た。この物質を、すぐに、脱気したMeOH(20mL)に溶解し、10%Pd/C(120mg)を加えた。反応混合物を、水素バルーン雰囲気下で、脱保護の完了がLCMSにより確認されるまで撹拌した。触媒を濾過により除去して、(trans)−N,N,4−トリメチル−3−ピロリジンカルボキサミドを得た。LCMS:(M+H)+:157.2
(trans)−1−{6−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}−N,N,4−トリメチル−3−ピロリジンカルボキサミド
(trans)−1−{6−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}−N,N,4−トリメチル−3−ピロリジンカルボキサミドを、工程Aのピロリジンの代わりに、(trans)−N,N,4−トリメチル−3−ピロリジンカルボキサミドを用いて、一般法Aの方法に従ってジアステレオマーの混合物として調製した。LCMS:(M+H)+:494.4
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−(ジフルオロメチル)−6−[(trans)−3−(ジメチルアミノ)−4−メチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(trans)−3−(ジメチルアミノ)−4−メチル−1−ピロリジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−(ジフルオロメチル)−6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{[(3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミド
(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−4−ペンテン酸
MeOH(60mL)および水(70mL)の混合物に、L−2−アミノ−4−ペンタン酸(2.02g、17.5mmol)、K2CO3(12.12g、88mmol)および二炭酸ジ−tert−ブチル(4.02g、18.4mmol)を加えた。この混合物を12時間撹拌し、ついで、0℃に冷却し、pH2に、1MのHClで酸性化した。MeOHを除去して水溶液を得、これをDCMで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−4−ペンテン酸を得た(3.47g、92%)。LCMS:(M+Na)+:238.1
1,1−ジメチルエチル {(1S)−1−[(2−プロパン−1−イルアミノ)カルボニル]−3−ブタン−1−イル}カルバメート
(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−4−ペンテン酸(2.82g、13mmol)、DMAP(1.9g、16mmol)およびEDC(3.1g、16mmol)の撹拌溶液に、N−メチルアリルアミン(1.38mL、14mmol)を得た。反応物を72時間撹拌し、ついで、1MのHCl(15mL)を添加してクエンチした。得られた二相混合物を分離し、水相をDCMで1回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、1,1−ジメチルエチル {(1S)−1−[(2−プロパン−1−イルアミノ)カルボニル]−3−ブタン−1−イル}カルバメートを得た(0.94g、28%)。LCMS:(M−tBut)+:238.1
1,1−ジメチルエチル [(3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]カルバメート
1,1−ジメチルエチル {(1S)−1−[(2−プロパン−1−イルアミノ)カルボニル]−3−ブタン−1−イル}カルバメート(0.94g、3.9mmol)を、DCM(350mL)中に溶解し、1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−2−イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム(0.3g、3.5mmol)を加えた。得られた溶液を40℃に加熱し、12時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をRP−HPLCにより精製して、1,1−ジメチルエチル [(3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]カルバメートを得た(0.6g、63%)。LCMS:(M+H)+:242.3
(3S)−3−アミノ−1−メチル−1,3,4,7−テトラヒドロ−2H−アゼピン−2−オン・HCl
1,1−ジメチルエチル [(3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]カルバメート(0.6g、2.5mmol)のDCM(4mL)中溶液に、HCl(6.2mL、25mmol、ジオキサン中4M)を加え、得られた混合物を12時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、(3S)−3−アミノ−1−メチル−1,3,4,7−テトラヒドロ−2H−アゼピン−2−オン・HCl(500mg、定量的)を得た。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{[(3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミド
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{[(3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミドを、N−メチル−1−(4−ピリミジニル)メタンアミンの代わりに、(3S)−3−アミノ−1−メチル−1,3,4,7−テトラヒドロ−2H−アゼピン−2−オン.HClを用い、トリエチルアミンの代わりに、ジイソプロピルエチルアミンを用いて、実施例105と同様の方法で調製した。LCMS:(M+H)+:478.5
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−(ジフルオロメチル)−6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−(ジフルオロメチル)−6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
1,1−ジメチルエチル (3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
市販の1,1−ジメチルエチル (3S)−3−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(3.05g、15.23mmol)、ホルムアルデヒド(水中37%)(2.13mL)、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(5.52g、26.04mmol)およびDCM(250mL)を、一晩撹拌した。溶媒を除去し、1NのNaOHを残渣に加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、1,1−ジメチルエチル (3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレートを透明油として得た(3.15g.97%)。LCMS:(M+H)+=215.3
(2S)−1,2−ジメチルピペラジン二塩酸塩
1,1−ジメチルエチル (3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(3.15g、14.7mmol)の1NのHCl(40mL)中溶液を、一晩撹拌した。ついで、1,4−ジオキサン中の4MのHCl(25mL)を加え、反応物を一晩撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去して、(2S)−1,2−ジメチルピペラジン二塩酸塩を白色固体として得た(2.88g)。LCMS:(M+H)+=115.1
4−クロロ−6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチルピリミジン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(0.181g、1.0mmol)および(2S)−1,2−ジメチルピペラジン二塩酸塩(0.189g、1.0mmol)のTHF(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.42mL、3.0mmol)を室温にて加えた。MeOH(1mL)を加えて、溶解度を改善した。反応混合物を一晩撹拌し、ついで、媒を減圧下で除去した。エーテル、THFおよび水を得られた残渣に加えた。有機物を分離し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、4−クロロ−6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチルピリミジンを黄色固体として得た(0.254g、98%)。LCMS:(M+H)+=259.3
4−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジン
4−クロロ−6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(0.254g、0.98mmol)のDMSO(3mL)中溶液に、ヒドラジン一水和物(2mL)を加えた。反応物を室温にて3日間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をRP−HPLCにより精製して、4−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジンを黄色固体として得た(0.161g、64%)。LCMS:(M+H)+=255.6
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(0.184g、0.60mmol)、4−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジン(0.161g、0.63mmol)、NMM(0.21mL、1.89mmol)、HOAt(0.086g、0.63mmol)およびEDC(0.121g、0.63mmol)を、DMF(4mL)中に溶解し、反応物を一晩撹拌した。RP−HPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを得た(0.219g、64%)。LCMS:(M+H)+=542.7
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.219g、0.40mmol)およびPd(C)(0.042g)のMeOH(10mL)中混合物を、一般法A、工程Cの標準的な水素化条件下に付して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを白色固体として得た(0.172g、94%)。LCMS:(M+H)+=452.3
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
1,1−ジメチルエチル (3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
市販の1,1−ジメチルエチル (3R)−3−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(2.78g、13.88mmol)、ホルムアルデヒド(水中37%)(1.94mL)、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(5.03g、23.73mmol)およびDCM(200mL)を一晩撹拌した。溶媒を除去し、1NのNaOHを残渣に加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、1,1−ジメチルエチル (3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレートを透明油として得た(2.70g、91%)。LCMS:(M+H)+=215.4
(2R)−1,2−ジメチルピペラジン二塩酸塩
1,1−ジメチルエチル (3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(2.70g、12.6mmol)の1NのHCl(25mL)中溶液を、一晩撹拌した。ついで、1,4−ジオキサン中の4MのHCl(25mL)を加え、反応物を一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、(2R)−1,2−ジメチルピペラジン二塩酸塩を白色固体として得た(2.53g)。LCMS:(M+H)+=115.1
4−クロロ−6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチルピリミジン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(0.181g、1.0mmol)および(2R)−1,2−ジメチルピペラジン二塩酸塩(0.189g、1.0mmol)のTHF(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.42mL、3.0mmol)を加えた。MeOH(1mL)を加えて溶解度を改善した。反応物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、THFおよびエーテルを得られた残渣に加え、これを水で洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、4−クロロ−6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチルピリミジンを黄色油として得た(0.242g、94%)。LCMS:(M+H)+=259.3
4−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジン
4−クロロ−6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(0.242g、0.94mmol)のDMSO(3mL)中溶液に、ヒドラジン一水和物(2mL)を加えた。反応物を、室温にて3日間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、RP−HPLCにより精製して、4−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジンを黄色固体として得た(0.079g、33%)。LCMS:(M+H)+=255.3
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(0.079g、0.30mmol)、4−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジン(0.079g、0.31mmol)、NMM(0.10mL、0.90mmol)、HOAt(0.042g、0.31mmol)、およびEDC(0.059g、0.31mmol)を、DMF(4mL)中に溶解し、一般法A、工程Bと同様の方法で処理して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを得た(0.082g、49%)。LCMS:(M+H)+=542.7
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.082g、0.15mmol)、およびPd(C)(0.016g)のMeOH(10mL)中溶液を、一般法A、工程Cと同様の標準的な水素化条件に付して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを白色固体として得た(0.067g、99%)。LCMS:(M+H)+=452.4
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(cis)−1−(フェニルメチル)−3,4−ピロリジンジイル]ジメタノール
ジメチル (cis)−1−(フェニルメチル)−3,4−ピロリジンジカルボキシレート(Chem.Pharm.Bull.1985 33;896−898)(2.44g、8.8mmol)をTHF(100mL)中に溶解し、0℃に冷却した。LiAlH4(1g、26mmol)を滴下し、反応物を一晩60℃で加熱した。0℃に冷却し、湿ったエーテル、ついで、水(1mL)、15w/wNaOH(aq)(1mL)および水(3mL)を加えた。得られた混合物を15分間撹拌し、セライトにより濾過して、粗[(cis)−1−(フェニルメチル)−3,4−ピロリジンジイル]ジメタノール(2,.5g)を得、これを次の工程に直接用いた。LCMS:(M+H)+:222.3
(cis)−3,4−ピロリジンジイルジメタノール
粗[(cis)−1−(フェニルメチル)−3,4−ピロリジンジイル]ジメタノール(2.5g)のMeOH(50mL)中溶液に、濃HCl(0.2mL)、ついで、Pearlmans触媒(700mg)を加えた。得られた懸濁液を、48時間、50psiでParrシェーカーで水素化し、さらに700mgの触媒を加えた。さらに72時間、50psiで水素化し、反応を完了させた。濾過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、(cis)−3,4−ピロリジンジイルジメタノールを得た(970mg、7.4mmol)。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
フェニルメチル (cis)−3,4−ビス(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート
(cis)−3,4−ピロリジンジイルジメタノール(970mg、7.4mmol)を、MeOH(20mL)および水(7mL)の混合物に溶解し、0℃に冷却した。Na2CO3(1.96g、19mmol)を、ついで、クロロギ酸ベンジル(1.15mL、8.1mmol)を加え、得られた溶液を4時間撹拌し、温度を0℃に保持した。反応物を、減圧下で濃縮して、ほとんどのメタノールを除去し、残った水溶液をEtOAcで2回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。RP−HPLCに付して、フェニルメチル (cis)−3,4−ビス(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(450mg、22%、1.7mmol)を得た。LCMS:(M+H)+:266.1
フェニルメチル テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−カルボキシレート
DCM(3mL)およびピリジン(3mL)の混合物に、フェニルメチル (cis)−3,4−ビス(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(250mg、0.94mmol)、ついで、トシル−クロライド(540mg、2.8mmol)を加え、得られた溶液を、4時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンと共沸させ、ついで、RP−HPLCにより精製した。これにより、フェニルメチル テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−カルボキシレートを得た(170mg、73%)。LCMS:(M+H)+:248.4
ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール
脱気したMeOH(5mL)に、フェニルメチル テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−カルボキシレート(170mg、0.68mmol)、ついで、Pd/C(40mg)を加えた。水素バルーン下で、3時間撹拌し、ついで、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させて、ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロールを得た(70mg、91%)。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのピロリジンの代わりに、ヘキサヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロールを用いて、一般法Aの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:451.3
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3R,4S)−3−(ジメチルアミノ)−4−メチル−1−ピロリジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(D1)
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3S,4R)−3−(ジメチルアミノ)−4−メチル−1−ピロリジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(D2)
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(trans)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーのI混合物)
メチル rac−(trans)−4−メチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンカルボキシレート
N−(メトキシメチル)−N−(トリメチルシリルメチル)ベンジルアミン(1.8mL、7mmol)およびクロトン酸メチル(0.62mL、5.8mmol)のDCM(25mL)中溶液に、0℃で、トリフルオロ酢酸(0.045mL、0.58mmol)のDCM(1mL)中溶液を滴下した。反応物を室温に加温し、3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、相を分離した。水相をDCMで2回抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。これにより、粗メチル rac−(trans)−4−メチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンカルボキシレート(1.58g)を得、さらに精製することなく用いた。LCMS:(M+H)+:234.3
Rac−[(trans)−4−メチル−3−ピロリジニル]メタノール
[(trans)−4−メチル−3−ピロリジニル]メタノールを、工程Aのジメチル(cis)−1−(フェニルメチル)−3,4−ピロリジンジカルボキシレートの代わりに、メチル rac−(trans)−4−メチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンカルボキシレートを用いて、実施例99、工程AおよびBに従って調製した。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(trans)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(trans)−3−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのピロリジンの代わりにRac−(trans)[(3R,4R)−4−メチル−3−ピロリジニル]メタノールを用いて、一般法Aの方法に従って調製した。生成物はジアステレオマーの混合物であった。LCMS:(M+H)+:453.3
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
6−クロロ−5−フルオロ−2−メチル−N−(2−ピリジニルメチル)−4−ピリミジンアミン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(0.2g、1.111mmol)をTHF(1mL)中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(0.17mL、1.22mmol)、ついで、市販の(2−ピリジニルメチル)アミン(0.11mL、1.067mmol)を加え、THF(1mL)中に溶解した。反応物を4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、6−クロロ−5−フルオロ−2−メチル−N−(2−ピリジニルメチル)−4−ピリミジンアミンを黄色ワックスとして得た(0.2517g、90%)。LCMS:(M+H)+=253.3
5−フルオロ−2−メチル−6−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン
6−クロロ−5−フルオロ−2−メチル−N−(2−ピリジニルメチル)−4−ピリミジンアミン(0.2517g、0.999mmol)を、2mLのDMSOおよび1mLのヒドラジン一水和物中に溶解した。得られた反応混合物を一晩撹拌した。ついで、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、5−フルオロ−2−メチル−6−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾンをベージュの固体として得た(0.0954g、39%)。LCMS:(M+H)+=249.3
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
5−フルオロ−2−メチル−6−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン(0.0954g、0.3846mmol)および(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(0.141g、0.4622mmol)を、DMF(3mL)中に溶解した。NMM(0.13mL、1.1824mmol)を加え、ついで、HOAt(0.063g、0.4632mmol)およびEDC(0.088g、0.459mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを白色固体として得た(0.0999g、48%)。LCMS:(M+H)+=536.3
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.0999g、0.1867mmol)を、10mLのMeOH中に溶解し、脱気し、窒素雰囲気下に置いた。ついで、10%Pd(C)(0.025g)を加え、内容物を脱気し、水素バルーン下で、2.75時間撹拌した。ついで内容物を脱気し、Acrodisc(CR PTFE0.45μm)で濾過した。得られた濾液を濃縮し、RP−HPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た(0.0231g、28%)。LCMS:(M+H)+=446.5
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−エチル−5−フルオロ−6−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[メチル(4−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N,2−ジメチル−N−(4−ピリジニルメチル)−4−ピリミジンアミン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(0.18g、0.99mmol)を、DMSO(1mL)中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(0.15mL、1.08mmol)を加え、ついで、市販のN−メチル−1−(4−ピリジニル)メタンアミン(0.122g、1.0mmol)を加えた。反応物を、3時間撹拌した。ついで、ヒドラジン一水和物を加え、得られた反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を60℃に90分間加熱した。冷却した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N,2−ジメチル−N−(4−ピリジニルメチル)−4−ピリミジンアミンを得た(0.130g、49%)。LCMS:(M+H)+=263.0
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[メチル(4−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N,2−ジメチル−N−(4−ピリジニルメチル)−4−ピリミジンアミン(0.130g、0.496mmol)および(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸,ジイソプロピルアミン塩(0.238g、0.56mmol)を、DMF(5mL)中に溶解した。NMM(0.272mL、2.4739mmol)を加え、ついで、HOAt(0.081g、0.5955mmol)およびEDC(0.114g、0.5946mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[メチル(4−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドをベージュの固体として得た(0.0979g、36%)。LCMS:(M+2H)+=545.6
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[メチル(4−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[メチル(4−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.0979g、0.1802mmol)を、酢酸(8mL)および水(2mL)中に溶解した。反応物を、一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた物質をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[メチル(4−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た(0.0273g、33%)。LCMS:(M+H)+=460.7
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−(ジフルオロメチル)−5−フルオロ−6−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチル−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]ピリミジン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(180mg、1mmol)を、1mLのDMSO中に溶解し、室温にて撹拌した。(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミン(124mg、1.1mmol)を加え、ついで、トリエチルアミン(150μL、1.1mmol)を加えた。得られた反応混合物を3時間撹拌し、ついで、ヒドラジンを加え(1.0mL)、内容物を60℃に1.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、RP−HPLCにより精製して、5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチル−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]ピリミジンを加えた(97mg、38%)。LCMS:(M+H)+:255.2
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチル−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]ピリミジン(80mg、0.33mmol)、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(ヒューニッヒ塩基塩、140mg、0.33mmol)、およびHOAt(45mg、0.33mmol)を3mLのDMF中に溶解した。NMM(0.1mL、0.9mmol)を加え、ついで、EDC(65mg、0.33mmol)を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを得た(72mg、45%)。LCMS:(M+H)+:536.2
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(67mg、0.13mmol)の4:1AcOH:水(5mL)中溶液を、室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを得た(30mg、51%)。LCMS:(M+H)+:452.1
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
4−クロロ−6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチルピリミジン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(0.309g、1.71mmol)およびトリエチルアミン(0.83mL、5.98mmol)のTHF(6.0mL)中溶液に、(3S)−1,3−ジメチルピペラジン二塩酸塩(実施例64)(0.320g、1.71mmol)を加えた。MeOH(3mL)を加えて溶解度を改善し、反応物を4日間室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、エーテル、THFおよび水を得られた残渣に加えた。有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、4−クロロ−6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチルピリミジンを橙色固体として得た(0.277g、63%)。LCMS:(M+H)+=259.3
4−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジン
4−クロロ−6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(0.277g、1.07mmol)、ヒドラジン一水和物(0.5mL)およびDMSO(2.0mL)を、室温にて一晩撹拌した。ついで、反応物を50℃に加熱し、7時間撹拌した。RP−HPLCにより精製して、4−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジンを橙色固体として得た(0.118g、43%)。LCMS:(M+H)+=255.3
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(0.139g、0.45mmol)、4−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジン(0.118g、0.46mmol)、NMM(0.15mL、1.38mmol)、HOAt(0.063g、0.46mmol)、およびEDC(0.088g、0.46mmol)を、DMF(2mL)中に溶解した。反応物を一晩撹拌した。RP−HPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを白色固体として得た(0.118g、47%)。LCMS:(M+H)+=542.7
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.118g、0.22mmol)およびPd(C)(0.018g)のMeOH(10mL)中溶液を、一般法A、工程Cに従って処理して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを白色固体として得た(0.089g、91%)。LCMS:(M+H)+=452.4
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
4−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチルピリミジン
(3R)−1,3−ジメチルピペラジン二塩酸塩(実施例63)(5.88g、31.4mmol)のジクロロメタン(126mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(18.11mL、104mmol)、および4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(5.69g、31.4mmol)を加えた。溶液を35℃で加熱し、3日間撹拌した。溶液を室温に冷却して、DCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。水相を、新たなDCM(50mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗4−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(9.60g、>100%収率)を褐色油として得、さらに精製することなく用いた。LCMS:(M+H)+:258.9
4−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジン
4−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(9.6g、推定31.4mmol)の1,4−ジオキサン(126mL)中溶液に、ヒドラジン一水和物を加えた(8.5mL、175mmol)。混合物を85℃で加熱し、24時間撹拌した。混合物を室温に冷却して、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(200mL)および飽和NaHCO3水溶液(100mL)間で分配した。水相をDCM(50mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗4−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジン(8.04g、>100%粗収率)を暗橙色油として得た。LCMS:(M+H)+:254.9
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
4−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチルピリミジン(8.04g、推定31.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(125mL)中溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸ジイソプロピルエチルアミン塩,イソプロパノール溶媒和物(15.48g、31.3mmol)、N−メチルモルホリン(17.21mL、156mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(5.11g、37.6mmol)、およびEDC(7.20g、37.6mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Et2O(150mL)で希釈し、水(2×100mL)で洗浄した。合した水相をEt2O(150mL)で抽出し、この有機相を水(75mL)で洗浄した。すべて合した水相をさらにEt2O(150mL)で抽出し、この有機相を水(75mL)で洗浄した。合した有機相をDCM(100mL)で希釈し、無水Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(15.60g、28.8mmol、92%収率)を淡褐色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:541.7
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(15.60g、28.8mmol)のメタノール(115mL)中溶液に、Pd/C(50%水、3.1g)を加えた。混合物を、バルーン圧下で2時間水素化し、ついで、グラスファイバーフィルターで濾過した。ついで、溶液を減圧下で濃縮し、EtOAcと共沸させた(100mL)。得られた固体を、ヘキサン中70%EtOAcでトリチュレートし、減圧濾過により回収した。上清を減圧下で濃縮し、EtOAc−ヘキサンから結晶化し、固体を最初のクロップと合した。合した固体を減圧下で一晩乾燥して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(8.15g、18.05mmol、62.7%収率)を白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:451.8
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[(3S,4R)−3−(ジメチルアミノ)−4−メチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−[(8aS)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマー混合物)
[(2R)−3−(2−{6−[Syn−3,4−ビス(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
フェニルメチル 6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート
フェニルメチル 2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(10.30g、50.68mmol)のDCM(250mL)中0℃溶液に、m−CPBA(湿;約75%;17.49g)を加えた。溶液を撹拌し、室温に一晩加温した。溶液をDCMで希釈し、2×10%NaHCO3水溶液−1NのNaOH水溶液(1:1)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、フェニルメチル 6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(7.90g、71%収率)を明黄色油として得た。
フェニルメチル syn−3,4−ビス(ジメチルアミノ)−1−ピロリジンカルボキシレート
フェニルメチル 6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(1.0029g、4.574mmol)のMeOH(4.6mL)中溶液に、ジメチルアミン(THF中2.0M、4.6mL、9.2mmol)を加えた。溶液を、マイクロ波を照射して、140℃で1時間加熱し、ついで、室温に冷却した。溶液を減圧下で濃縮し、THF(40mL)と共沸し、ついで、THF(40mL)中に溶解した。溶液にDMAP(56mg、0.458mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、8.96mmol)、およびMsCl(0.390mL、5.039mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、ついで、ジメチルアミン(THF中2.0M、4.6mL、9.2mmol)を加えた。混合物を2日間撹拌し、ついで、DCM(100mL)で希釈し、1NのNaOH水溶液(20mL)で洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。MeOH(5mL)中の残渣の溶液に、ジメチルアミン(THF中2.0M、4.6mL、9.2mmol)を加え、溶液を、マイクロ波を照射して、140℃で30分間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、Gilson RPLCにより直接精製して、ラセミフェニルメチル syn−3,4−ビス(ジメチルアミノ)−1−ピロリジンカルボキシレート(911.4mg、68%収率)を明黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:292.2
N,N,N’,N’−テトラメチル−syn−3,4−ピロリジンジアミン
フェニルメチル syn−3,4−ビス(ジメチルアミノ)−1−ピロリジンカルボキシレート(911.4mg、3.128mmol)のMeOH(30mL)中溶液に、10%Pd/C(50%水、270mg)を加えた。混合物を、バルーン圧下で1時間水素化し、ついで、濾過し、得られた溶液を減圧下で濃縮して、粗ラセミN,N,N’,N’−テトラメチル−syn−3,4−ピロリジンジアミン(516.0mg、>100%粗収率)を明黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:158.1
1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−syn−3,4−ピロリジンジアミン
2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(330mg、1.638mmol)のDCM(5mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.342mL、1.963mmol)およびN,N,N’,N’−テトラメチル−syn−3,4−ピロリジンジアミン(257.4mg、1.637mmol)を加えた。溶液を4時間室温にて撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣のMeOH(3mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.5mL)を加えた。溶液を撹拌し、70℃で3時間加熱し、室温に冷却した。溶液を、Gilson RPLC(水中7%MeCN〜30%MeCN、8分勾配)により直接精製して、第一のラセミ1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−syn−3,4−ピロリジンジアミン(118.3mg)を橙色固体として得、ついで、ラセミ4−[syn−3,4−ビス(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−6−クロロ−5−フルオロ−2(1H)−ピリミジノンヒドラゾン(194.6mg、2工程を合して60%)を橙色油として得た。
[(2R)−3−(2−{6−[Syn−3,4−ビス(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
ラセミ1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−syn−3,4−ピロリジンジアミン(116.3mg、0.366mmol)のDMF(3mL)中溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸,N,N−ジイソプロピルエチルアミン塩(121.2mg、0.283mmol)、N−メチルモルホリン(0.160mL、1.455mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(46mg、0.337mmol)、およびEDC(65mg、0.339mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Gilson RPLCにより直接精製して、[(2R)−3−(2−{6−[syn−3,4−ビス(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(133.4mg、78%収率)を黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:599.4
[(2R)−3−(2−{6−[Syn−3,4−ビス(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{6−[syn−3,4−ビス(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(133.4mg、0.223mmol)の4:1HOAc−H2O(5mL)中溶液を、30℃で18時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、DCM(100mL)で希釈した。溶液を、飽和NaHCO3(50mL)で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をGilson RPLCにより精製し、EtOAc−ヘキサンから再結晶して、[(2R)−3−(2−{6−[syn−3,4−ビス(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを明黄色固体として得た。LCMS:(M+H)+:515.2
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(cis)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(単一の未知のジアステレオマー)
フェニルメチル (trans)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−ピロリジンカルボキシレート
CuI(10.2g、54mmol)のエーテル(120mL)中撹拌懸濁液に、−10℃で、MeLi(73mL、109mmol、エーテル中1.5M)を滴下し、確実に温度を−5℃以下に保った。得られた溶液を−10℃で20分間撹拌し、フェニルメチル 6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(実施例113)(5g、23mmol)のエーテル(50mL)中溶液を加え、温度を−2℃以下に保持した。反応物を−10℃で1時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、DCMで分配した。標準的に処理し、フェニルメチル (trans)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−ピロリジンカルボキシレートを得、これを精製し、キラルクロマトグラフィーに付して、絶対立体配置が未知の鏡像的に純粋な化合物を得た。(E1の収率=1.55g、E2の収率=1.58g)
フェニルメチル (cis)−3−メチル−4−{[(4−ニトロフェニル)カルボニル]オキシ}−1−ピロリジンカルボキシレート
鏡像的に純粋なフェニルメチル (trans)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−ピロリジンカルボキシレート(E1)(1g、4.25mmol)のTHF(21mL)中溶液に、4−ニトロ安息香酸(1.42g、8.5mmol)、トリフェニルホスフィン(2.23g、8.5mmol)およびDIAD(1.7mL、8.5mmol)を加えた。得られた溶液を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得、これをRP−HPLCにより精製して、フェニルメチル (cis)−3−メチル−4−{[(4−ニトロフェニル)カルボニル]オキシ}−1−ピロリジンカルボキシレートを得た(1.30g、79%)。LCMS:(M+H)+:385.0(単一の未知のエナンチオマー)
(cis)−4−メチル−3−ピロリジノール
1MのNaOH(aq)(13mL)を、フェニルメチル (cis)−3−メチル−4−{[(4−ニトロフェニル)カルボニル]オキシ}−1−ピロリジンカルボキシレート(1.30g、3.4mmol)のTHF(13mL)中溶液に、0℃で滴下し、反応物を一晩撹拌し、氷浴を除去した。約版部の反応容量を減圧下で除去し、クロロホルムを加えた。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、粗アルコールを得た。この物質をすぐに脱気したMeOH中に溶解し、Pd/C(100mg)を加えた。反応物を、水素バルーン下で、3.5時間撹拌し、触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて除去して、(cis)−4−メチル−3−ピロリジノールを得た(390mg、定量的収率)。LCMS:(M+H)+:102.2(単一の未知のエナンチオマー)
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(cis)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのピロリジンの代わりに、(cis)−4−メチル−3−ピロリジノールを用いて、一般法Aの方法に従って、単一のジアステレオマー(ピロリジン環周囲の立体化学を、任意に指定する)として調製した。LCMS:(M+H)+:439.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
(3S)−4,4−ジメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジノール(J.Med.Chem.1992,35,4205−4213)(0.7738g、3.769mmol)のMeOH(38mL)中溶液に、1NのHCl水溶液(3.8mL、3.8mmol)および10%Pd/C(50%水、230mg)を加えた。混合物を、バルーン圧下で18時間水素化し、ついで、0.2μmフィルターチップシリンジで濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、MeOHと共沸させて(2×50mL)、(3S)−4,4−ジメチル−3−ピロリジノール塩酸塩(0.5267g、93%収率)を明橙色固体として得た。LCMS:(M+H)+:116.1
(3S)−1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−4,4−ジメチル−3−ピロリジノール
2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(0.3362g、1.669mmol)のDCM(6mL)中溶液に、(3S)−4,4−ジメチル−3−ピロリジノール塩酸塩(0.2530g、1.691mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.640mL、3.674mmol)を加えた。溶液を2時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣のDMSO(4mL)中溶液にヒドラジン水和物(0.6mL)を加え、溶液を一晩撹拌した。ついで、溶液をGilson RPLCにより直接精製して、最初に(3S)−1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−4,4−ジメチル−3−ピロリジノール(0.1464g、32%収率)を橙色固体として得、LCMS:(M+H)+:276.0、ついで、4−クロロ−5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−2(1H)−ピリミジノンヒドラゾン(0.2149g、47%収率)を明桃色固体として得た。
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
(3S)−1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−4,4−ジメチル−3−ピロリジノール(0.131g、0.475mmol)のDMF(3mL)中溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(0.1181g、0.395mmol)、N−メチルモルホリン(0.220mL、2.001mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(64mg、0.470mmol)、およびEDC(91mg、0.475mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Gilson RPLCにより直接精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.1294g、59%収率)を橙色油として得た。LCMS:(M+H)+:557.3
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.1294g、0.232mmol)の4:1HOAc−水(5mL)中溶液を30℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却して、減圧下で濃縮し、Gilson RPLCにより直接精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(69.1mg、63%収率)を黄色固体として得た。LCMS:(M+H)+:473.2
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
(3S)−1−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−4,4−ジメチル−3−ピロリジノール
(3S)−4,4−ジメチル−3−ピロリジノール塩酸塩(実施例115)(0.1370g、0.916mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(0.1646g、0.909mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.350mL、2.009mmol)を加えた。溶液を、マイクロ波を照射して、120℃で30分間加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣のDMSO(3mL)中溶液にヒドラジン水和物(0.5mL)を加え、溶液を50℃で加熱し、24時間撹拌した。ついで、溶液をGilson RPLCにより直接精製して、(3S)−1−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−4,4−ジメチル−3−ピロリジノール(0.1560g、67%収率)を明黄色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:256.2
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(3S)−1−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−4,4−ジメチル−3−ピロリジノール(0.125g、0.490mmol)のDMF(3mL)中溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(0.1246g、0.408mmol)、N−メチルモルホリン(0.225mL、2.046mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(67mg、0.492mmol)、およびEDC(94mg、0.490mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、ついで、Gilson RPLCにより直接精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.1606g、73%収率)を淡紫色油として得た。LCMS:(M+H)+:543.3
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.1606g、0.296mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、10%Pd/C(50%水、48mg)を加えた。混合物を、バルーン圧下で1時間水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAc−ヘキサンから結晶化して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(0.1205g、90%収率)を明桃色固体として得た。LCMS:(M+H)+:453.3
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−(フルオロメチル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
(3R)−N,N−ジメチル−3−ピペリジンアミン
a)市販の(R)−tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート,塩酸塩(5.0g、21.1mmol)、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(11.2g、52.8mmol)、およびホルムアルデヒド(37%水溶液、0.5mL、63.4mmol)を溶解し、CH2Cl2中0℃で撹拌した。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。この後、反応混合物をさらにCH2Cl2(200mL)で希釈し、1NのNaOH(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、1,1−ジメチルエチル (3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジンカルボキシレート(5.0g)を得た。
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aにおいて、N−メチルピペラジンの代わりに(3R)−N,N−ジメチル−3−ピペリジンアミン,二塩酸塩を用い、2当量のDIPEAを用いて、一般法Dの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:486.3
N−[(2R)−3−[2−(6−{[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
4−[(メチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−2−アミン
4−(クロロメチル)−1,3−チアゾール−2−アミン(490mg、2.65mmol)を、40%メチルアミン水溶液(25ml)中で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を95:5ジクロロメタン/メタノール(25ml)で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、4−[(メチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−2−アミンを得、さらに精製することなく用いた。LCMS:(M+H)+:144.0
N−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−6−クロロ−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジンアミン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(480mg、2.65mmol)を、20mLのTHF中に溶解し、室温にて撹拌した。(4−[(メチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−2−アミン(2.65mmol、理論値)を加え、ついで、トリエチルアミン(400μL、2.92mmol)を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を水中で撹拌し、固体沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥して、N−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−6−クロロ−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジンアミン(450mg、59%)を得、さらに精製することなく用いた。LCMS:(M+H)+:288.1
6−{[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチルピリミジン
N−[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]−6−クロロ−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジンアミン(450mg、1.56mmol)を5mLのDMSO中に溶解し、5mLのヒドラジン一水和物を加えた。混合物を一晩撹拌し、RP−HPLCにより精製して、6−{[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチルピリミジンを得た(125mg、28%)。LCMS:(M+H)+:284.1
[(2R)−3−[2−(6−{[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
6−{[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチルピリミジン(125mg、0.44mmol)、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(130mg、0.44mmol)、およびHOAt(65mg、0.48mmol)を、4mLのDMF中に溶解した。NMM(0.15mL、1.32mmol)を加え、ついで、EDC(96mg、0.48mmol)を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−[2−(6−{[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを得た(114mg、46%)。LCMS:(M+H)+:565.3
[(2R)−3−[2−(6−{[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(6−{[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(114mg、0.2mmol)の4:1AcOH:水(5mL)中溶液を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−[2−(6−{[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル]アミノ}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを得た(18mg、18%)。LCMS:(M+H)+:481.2
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(cis)−3−(ジメチルアミノ)−4−メチル−1−ピロリジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(単一の未知のジアステレオマー)
(trans)−4−メチル−3−ピロリジノール
フェニルメチル (trans)−3−ヒドロキシ−4−メチル−1−ピロリジンカルボキシレート(E1、実施例114、工程A)(100mg、0.43mmol)および10%Pd/C(20mg)を、メタノール(7mL)中に懸濁し、水素バルーン下で19時間撹拌した。結晶を濾過し、溶媒を蒸発させて、(trans)−4−メチル−3−ピロリジノールを得た(単一の未知のエナンチオマー)。
1,1−ジメチルエチル (trans)−3−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]オキシ}−4−メチル−1−ピロリジンカルボキシレート
(trans)−4−メチル−3−ピロリジノール(単一の未知のエナンチオマー)(707mg、7mmol)のMeOH(10mL)、DCM(10mL)および飽和炭酸カリウム水溶液(20mL)の混合物中溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボネート(1.84g、8.42mmol)を加え、得られた溶液を一晩撹拌した。水を、ついで、クロロホルムを加え、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗Boc−保護アルコール(1.37g)を得た。これを、すぐに、ピリジン(10mL)中に溶解させ、p−トルエンスルホニルクロライド(2.1g、11mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌し、0℃に冷却し、1MのHClを加えた。低温で10分間撹拌した後、クロロホルムを加え、相を分離した。水相をクロロホルムで2回抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、1,1−ジメチルエチル (trans)−3−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]オキシ}−4−メチル−1−ピロリジンカルボキシレートを得た。LCMS:(M+Na)+:378.1(単一の未知のエナンチオマー)
1,1−ジメチルエチル (cis)−3−アミノ−4−メチル−1−ピロリジンカルボキシレート
1,1−ジメチルエチル (trans)−3−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]オキシ}−4−メチル−1−ピロリジンカルボキシレート2.3g、6.5mmol)のDMF(23mL)中撹拌溶液に、NaN3(4.2g、65mmol)を加えた。得られた溶液を、LCMSが反応の完了を示すまで、60℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濾過して不溶性沈殿物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残った物質をEtOAc中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮し、1.26gの粗中間体を得た。この粗アジドをすぐに脱気したMeOH(20mL)に溶解し、10%Pd/Cを加えた(126mg)。得られた懸濁液を、水素バルーン下で一晩撹拌し、この後、触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。これにより、1,1−ジメチルエチル (cis)−3−アミノ−4−メチル−1−ピロリジンカルボキシレートを得た(1.02g、70%)。LCMS:(M−tBut)+:145.1(単一の未知のエナンチオマー)
(cis)−N,N,4−トリメチル−3−ピロリジンアミン.HCl
1,1−ジメチルエチル (cis)−3−アミノ−4−メチル−1−ピロリジンカルボキシレート(1.0g、5.0mmol)をTHF(25mL)中に溶解し、ホルムアルデヒド(4.1mL、50mmol、37%水溶液)を加えた。得られた混合物を40分間撹拌し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(14.8g、50.0mmol)を加えた。反応物を72時間撹拌し、ついで、1MのNaOH(aq)を添加してクエンチした。エーテルを加え、相を分離した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、中間体ジメチル化アミン(1.65g)を得た。これをHCl(10mL、40mmol、ジオキサン中4M)に溶解し、一晩撹拌した。溶媒および過剰の酸を蒸発させて、(cis)−N,N,4−トリメチル−3−ピロリジンアミン・HClを得た(1.42g)。(単一の未知のエナンチオマー)
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(3R,4R)−3−(ジメチルアミノ)−4−メチル−1−ピロリジニル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのアゼチジンの代わりに、(cis)−N,N,4−トリメチル−3−ピロリジンアミン.HClを用いて、一般法Bと同様の方法で、単一の未知のジアステレオマーとして調製した。LCMS:(M+H)+:480.3
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[(3S)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(cis)−3−(ジメチルアミノ)−4−メチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(単一の未知のジアステレオマー)
N−[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド(単一の未知のジアステレオマー)
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(ジアステレオマー1)
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(ジアステレオマー混合物)を、工程Aの(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,ジヒドロブロマイドの代わりに、市販の(+/−)−1,4−ジアザビシクロ[4.4.0]デカンを用いて、一般法Gの工程Aおよび工程Bに従って調製した。[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(ジアステレオマー1)を、キラルクロマトグラフィーにより分割した(Chiralpak AD−H21.2×250mm)。LCMS:(M+H)+:588.3
N−[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド(単一の未知のジアステレオマー)
N−[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド(単一の未知のジアステレオマー)を、工程Cの[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドの代わりに、[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(ジアステレオマー1)を用いて、一般法Gの工程Cに従って調製した。LCMS:(M+H)+:498.3
N−[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド(単一の未知のジアステレオマー)
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(ジアステレオマー2)
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(ジアステレオマー混合物)を、工程Aの(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,ジヒドロブロマイドの代わりに、市販の(+/−)−1,4−ジアザビシクロ[4.4.0]デカンを用いて、一般法Gの工程Aおよび工程Bに従って調製した。[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(ジアステレオマー2)をキラルクロマトグラフィーにより分割した(Chiralpak AD−H21.2×250mm)。LCMS:(M+H)+:588.3
N−[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド(単一の未知のジアステレオマー)
N−[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド(単一の未知のジアステレオマー)を、工程Cの[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1S,4S)−5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドの代わりに、[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(ジアステレオマー2)を用いて、一般法Gの工程Cに従って調製した。LCMS:(M+H)+:498.3
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−(フルオロメチル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(シクロプロピルアミノ)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−(7−ヒドロキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル)−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
エチル 1−アセチルシクロプラパンカルボキシレート
3−オキソブタン酸エチル(10mL、78.45mmol)および1,2−ジブロモエタン(6.5mL、78.45mmol)の150mLのDMF中撹拌溶液に、炭酸カリウム(22.7g、164.74mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温にて2日間撹拌した。溶液を300mLの水で希釈した。生成物をジエチルエーテル(2×200mL)で抽出し、合した有機抽出物を水(1×1000mL)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。濾過し、エーテルを常圧で蒸留して粗生成物を得、これを、減圧下で蒸留して(10mBar)、エチル 1−アセチルシクロプラパンカルボキシレートを得た(6.4273g、52%)。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,7−ジオン
エチル 1−アセチルシクロプラパンカルボキシレート(6.4273g、41.153mmol)を46mLのEtOH中に溶解した。臭素(2.32mL、45.2683mmol)を溶液にゆっくりと加えた。得られた反応混合物を2時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。粗残渣を46mLのEtOH中に溶解し、混合物を氷水浴で0℃に冷却した。この溶液に、ベンジルアミン(11.2mL102.8825mmol)を加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して乾燥した。残渣をCH2Cl2(200mL)および1NのHCl(100mL)中にて溶解した。相を分離し、水相をCH2Cl2(100mL)で抽出し、合した有機相を無水MgSO4にて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン/EtOAcの溶出系(60:40)を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,7−ジオン(2.4283g27%)を橙色固体として得た。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−オール
5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,7−ジオン(997.4mg、4.63mmol)を、46mLのTHF中に溶解し、LiAlH4(997mg)を撹拌しながら少しずつ加えた。混合物を65℃に5時間加熱し、ついで、0℃に冷却した。反応をNa2SO4・H2Oでクエンチし、室温にて一晩撹拌した。内容物をセライトにより濾過し、CeliteパッドをEtOAcで洗浄した。CeliteフィルターケークをEtOAc(200mL)に懸濁し、5分間煮沸した。懸濁液を濾過し、ついで、合した有機濾液を減圧下で濃縮して、5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−オールを得た(983mg、>100%)。LCMS:(M+H)+:204.1
5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−オール塩酸塩
5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−オール(推定941.9mg、4.63mmol)を、40mLのMeOH中の4.6mLの1NのHCl水溶液に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(280mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に一晩置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをMeOHで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、MeOHと共沸させ(3×40mL)、純粋な5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−オール塩酸塩を得た(685mg、99%)。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
5−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−オール
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(110mg、0.636mmol)を、3mLのMeOH中に溶解し、ついで、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−オール塩酸塩(685mg、0.668mmol)を加え、ついで、DIPEA(243μL、1.4mmol)を加えた。得られた反応混合物を、120℃で30分間マイクロ波照射し、揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO(4mL)およびMeOH(1mL)の混合物に溶解した。ついで、ヒドラジン一水和物を加え(600μL)、内容物を60℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、RP−HPLCにより精製して、5−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−オールを得た(82mg、51%)。LCMS:(M+H)+:254
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−(7−ヒドロキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル)−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
5−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−オール(82mg、0.324mmol)、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(115mg、0.27mmol)、およびHOAt(44mg、0.324mmol)を、2mLのDMF中に溶解した。NMM(0.089mL、0.81mmol)を加え、ついで、EDC(62mg、0.324mmol)を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(7S)−7−ヒドロキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを得た(91mg、63%)。LCMS:(M+H)+:535.3
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−(7−ヒドロキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル)−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(7S)−7−ヒドロキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(91mg、0.202mmol)を、AcOH/H2O(10mL、4:1)の混合物中に溶解し、LCMSが脱保護の完了を示すまで、室温で撹拌した(一晩)。反応混合物を濃縮して、減圧下で乾燥し、RP−HPLCにより精製して、((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−(7−ヒドロキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル)−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドを得た(25mg、27%)。LCMS:(M+H)+:451.2
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
(3R)−4,4−ジメチル−3−ピロリジノール塩酸塩
(3R)−4,4−ジメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジノール(J.Med.Chem.1992,35,4205−4213)(1.8634g、9.076mmol)のMeOH(45mL)中溶液に、1NのHCl水溶液(9.1mL、9.1mmol)および10%Pd/C(50%水、375mg)を加えた。混合物を、バルーン圧下で2日間水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、MeOHと共沸させ(4×20mL)、(3R)−4,4−ジメチル−3−ピロリジノール塩酸塩(1.2654g、93%収率)を琥珀色固体として得た。LCMS:(M+H)+:116.1
フェニルメチル (4R)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジンカルボキシレート
(3R)−4,4−ジメチル−3−ピロリジノール塩酸塩(0.9920g、6.630mmol)の1:1DCM−1NのNaOH水溶液(33mL)中混合物に、クロロギ酸ベンジル(0.994mL、6.963mmol)を加えた。混合物を一晩強く撹拌し、ついで、DCM(100mL)で希釈した。相を分配し、有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、フェニルメチル (4R)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジンカルボキシレート(1.4654g、89%収率)を無色油として得た。LCMS:(M+H)+:250.1
フェニルメチル 3,3−ジメチル−4−オキソ−1−ピロリジンカルボキシレート
フェニルメチル (4R)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジンカルボキシレート(1.4088g、5.651mmol)のMeCN(50mL)中溶液に、N−メチルモルホリン−N−オキシド(0.861g、7.350mmol)およびテトラ−N−プロピルアンモニウムペルルテネート(0.099g、0.282mmol)を加えた。溶液を90分間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により直接精製して、フェニルメチル 3,3−ジメチル−4−オキソ−1−ピロリジンカルボキシレート(1.1321g、79%)を無色油として得た。LCMS:(M+Na)+:270.4
フェニルメチル (4Z)−3,3−ジメチル−4−[(メチルオキシ)イミノ]−1−ピロリジンカルボキシレート
フェニルメチル 3,3−ジメチル−4−オキソ−1−ピロリジンカルボキシレート(0.9135g、3.694mmol)のMeOH(37mL)中溶液に、酢酸ナトリウム(0.606g、7.387mmol)およびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.620g、7.397mmol)を加えた。溶液を3時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(100mL)、水(5mL)、および飽和NaHCO3(30mL)間で分配した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、フェニルメチル (4Z)−3,3−ジメチル−4−[(メチルオキシ)イミノ]−1−ピロリジンカルボキシレート(0.9124g、89%収率)を淡黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:277.0
フェニルメチル 4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピロリジンカルボキシレート
フェニルメチル (4Z)−3,3−ジメチル−4−[(メチルオキシ)イミノ]−1−ピロリジンカルボキシレート(0.7126g、2.579mmol)のTHF(26mL)中溶液に、ボラン−THF複合体(THF中1.0M、5.2mL、5.2mmol)を加えた。溶液を50℃で加熱し、2時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、6NのNaOH水溶液(2mL)を添加してクエンチした。混合物をブラインで希釈し、Et2Oで抽出した(3×100mL)。合した有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のMeOH(20mL)中溶液に、50%NH2OH水溶液(5mL)を加え、溶液を60℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(200mL)および1NのNaOH水溶液(50mL)間で分配し、有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ラセミフェニルメチル 4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピロリジンカルボキシレート(0.5899g、92%収率)を無色油として得た。LCMS:(M+H)+:249.1
フェニルメチル 4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジンカルボキシレート
ラセミフェニルメチル 4−アミノ−3,3−ジメチル−1−ピロリジンカルボキシレート(0.5899g、2.376mmol)のギ酸(5mL)およびホルマリン(5mL)中溶液を、100℃で加熱し、2時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、6NのNaOH水溶液でpH14に調節した。ついで、混合物をEt2O(2×100mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。2相の存在が確認され、MeOH溶解部分を回収し、減圧下で濃縮して、粗ラセミフェニルメチル 4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジンカルボキシレート(0.6862g、>100%粗収率)を無色油として得た。LCMS:(M+H)+:277.2
N,N,4,4−テトラメチル−3−ピロリジンアミン
ラセミフェニルメチル 4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジンカルボキシレート(推定0.6565g、2.376mmol)のMeOH中溶液に、10%Pd/C(50%水、195mg)を加えた。混合物を、バルーン圧下で1時間水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮して、ラセミN,N,4,4−テトラメチル−3−ピロリジンアミン(0.3479g、定量的収率)をほとんど無色の油として得た。LCMS:(M+H)+:143.1
1−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−N,N,4,4−テトラメチル−3−ピロリジンアミン
N,N,4,4−テトラメチル−3−ピロリジンアミン(0.0918g、0.645mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(0.1088g、0.601mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.130mL、0.746mmol)を加えた。溶液を、120℃で、マイクロ波を照射し、30分間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣の4:1DMSO−MeOH(5mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.5mL)を加えた。溶液を65℃で一晩撹拌した。溶液を室温に冷却し、DCM(50mL)で希釈した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をGilson RPLCにより精製して、ラセミ1−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−N,N,4,4−テトラメチル−3−ピロリジンアミン(0.0617g、36%)を明黄色固体として得た。LCMS:(M+H)+:283.2
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
ラセミ1−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−N,N,4,4−テトラメチル−3−ピロリジンアミン(0.0617g、0.219mmol)のDMF(3mL)中溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(0.0637g、0.209mmol)、N−メチルモルホリン(0.120mL、1.091mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(34mg、0.250mmol)、およびEDC(48mg、0.250mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Gilson RPLCにより直接精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.0775g、65%収率、ジアステレオマーの混合物)を淡黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:570.3
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.0775g、0.136mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、10%Pd/C(50%水、23mg)を加えた。混合物を、バルーン圧下で1時間水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、EtOAc−ヘキサンから再結晶して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(0.0566g、87%収率、ジアステレオマーの混合物)を灰白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:480.1
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(7−ヒドロキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
5−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−オール
2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(611mg、3.036mmol)のDCM(5mL)中溶液に、DIPEA(1.163mL、6.679mmol)、ついで、5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−オール塩酸塩(実施例128)(477mg、3.188mmol)を加えた。溶液を室温にて撹拌した。1時間後、揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO(4mL)およびMeOH(1mL)の混合物中に溶解した。ヒドラジン一水和物を加え(3.055mL)、内容物を室温で一晩撹拌した。過剰のヒドラジンを減圧下で除去し、残った溶液をRP−HPLCにより精製して、推定5−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−オール(第一に溶出、167mg)および、推定6−クロロ−5−フルオロ−2−ヒドラジノ−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)ピリミジン(第二に溶出、312mg)を得た。LCMS:(M+H)+:274.0
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(7−ヒドロキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
5−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−オール(167mg0.610mmol)、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(217mg、0.508mmol)、およびHOAt(83mg、0.610mmol)を、5mLのDMF中に溶解した。NMM(0.167mL、1.525mmol)を加え、ついで、EDC(117mg、0.6101mmol)を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(7S)−7−ヒドロキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを得た(223mg、79%)。LCMS:(M+H)+:555.3
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(7−ヒドロキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(7S)−7−ヒドロキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(223mg、0.401mmol)を、AcOH/H2O(20mL、4:1)の混合物中に溶解し、LCMSが脱保護の完了を示すまで室温で撹拌した(一晩)。反応混合物を濃縮して、減圧下で乾燥し、RP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(7−ヒドロキシ−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(14mg、7%)を得た。LCMS:(M+H)+:471.1
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−1−ピペリジニル]−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N,4,4−テトラメチル−3−ピロリジンアミン
ラセミN,N,4,4−テトラメチル−3−ピロリジンアミン(0.1629g、1.145mmol、実施例129に従って調製した)のDCM(4mL)中溶液に、2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(0.2219g、1.102mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.230mL、1.320mmol)を加えた。溶液を室温にて3時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣の4:1DMSO−MeOH(5mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.5mL)を加え、溶液を一晩撹拌した。溶液をDCM(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をGilson RPLCにより精製して、最初にラセミ1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N,4,4−テトラメチル−3−ピロリジンアミン(0.0546g、16%収率)を黄色/橙色油として、LCMS:(M+H)+:303.1、ついで、ラセミ4−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2(1H)−ピリミジノンヒドラゾン(0.0859g、26%収率)を黄色/橙色油として得た。
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
ラセミ1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N,4,4−テトラメチル−3−ピロリジンアミン(0.0546g、0.180mmol)のDMF(3mL)中溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸,N,N−ジイソプロピルエチルアミン塩(71.1mg、0.166mmol)、N−メチルモルホリン(0.100mL、0.910mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(27mg、0.198mmol)、およびEDC(38mg、0.198mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、Gilson RPLCにより直接精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.0681g、70%収率、ジアステレオマーの混合物)を明黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:584.4
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.0681g、0.117mmol)の4:1HOAc−水(5mL)中溶液を、56時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣のDCM(100mL)中溶液を、飽和NaHCO3水溶液(30mL)で処理し、有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をGilson RPLCにより精製し、EtOAc−ヘキサンから結晶化して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(0.0300g、51%収率、ジアステレオマーの混合物)を白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:500.3
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−(メチルチオ)−6−(オクタヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
5−(2−エチル−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン
ラセミN,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン二塩酸塩(0.163g、0.765mmol、実施例136の方法に従って調製した)のMeOH(3mL)中溶液に、4,6−ジクロロ−2−エチル−5−フルオロピリミジン(0.1358g、0.696mmol)を加えた。溶液を120℃で加熱し、30分間マイクロ波を照射し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣の3:1DMSO−MeOH(4mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.5mL)を加えた。溶液を50℃で加熱し、3日間撹拌した。溶液を室温に冷却し、DCM(100mL)で希釈した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、水相をDCM(50mL)により抽出した。合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をGilson RPLCにより精製して、ラセミ5−(2−エチル−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン(0.0818g、40%収率)を明黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:295.2
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
ラセミ5−(2−エチル−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン(0.0818g、0.278mmol)のDMF(3mL)中溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(0.0778g、0.255mmol)、N−メチルモルホリン(0.140mL、1.273mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(42mg、0.309mmol)、およびEDC(59mg、0.308mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Gilson RPLCにより直接精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.1058g、71%収率、ジアステレオマーの混合物)を黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:582.3
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.1058g、0.182mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、10%Pd/C(50%水、32mg)を加えた。混合物を、バルーン圧下で1時間水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcと共沸させ、EtOAc−ヘキサンから再結晶して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−エチル−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(0.0795g、89%収率、ジアステレオマーの混合物)を白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:492.3
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
エチル 1−アセチルシクロプラパンカルボキシレート
3−オキソブタン酸エチル(10.0g、76.84mmol)のDMF(150mL)中溶液に、炭酸カリウム(22.30g、161.3mmol)および1,2−ジブロモエタン(6.62mL、76.82mmol)を加えた。混合物を2日間撹拌し、ついで、濾過した。溶液を水(300mL)で希釈し、Et2O(2×200mL)で抽出した。合した有機相を水(100mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、約10mbarで減圧蒸留に付し、フラクションを100℃で煮沸し、回収して、エチル 1−アセチルシクロプラパンカルボキシレート(7.6482g、64%)を無色油として得た。
5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,7−ジオン
エチル 1−アセチルシクロプラパンカルボキシレート(7.6482g、48.97mmol)のEtOH(54mL)中溶液に、臭素(2.76mL、53.87mmol)をシリンジでゆっくりと加えた。橙色溶液を2時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣のEtOH(54mL)中0℃溶液に、ベンジルアミン(13.4mL、122.7mmol)をゆっくりとシリンジで加え、混合物を撹拌し、室温に一晩加温した。混合物を減圧下で濃縮し、DCM(200mL)および1NのHCl水溶液(100mL)間で分配した。水相をDCM(100mL)で抽出し、合した有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,7−ジオン(2.7842g、26%)を黄色固体として得た。LCMS:(M+H)+:216.1
(7Z)−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,7−ジオン7−(O−メチルオキシム)
5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,7−ジオン(2.7802g、12.92mmol)のMeOH(65mL)中溶液に、酢酸ナトリウム(2.12g、25.8mmol)およびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.16g、25.9mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、ついで、DCM(100mL)で希釈した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗(7Z)−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,7−ジオン7−(O−メチルオキシム)(3.4094g、>100%粗収率)を黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:245.1
5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン
(7Z)−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,7−ジオン7−(O−メチルオキシム)(推定3.1553g、12.92mmol)のTHF(130mL)中溶液に、水素化アルミニウムリチウム(1.58g、41.63mmol)を加えた。混合物を65℃で加熱し、3時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、Na2SO4・10H2Oを加えた。混合物を一晩撹拌し、ついで、1NのNaOH水溶液(6mL)を加えた。混合物を30分間激しく撹拌し、ついで、DCM(3×50mL)で抽出した。合した有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ラセミ粗5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン(2.5355g、2工程で97%)を明黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:203.1
N,N−ジメチル−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン
ラセミ5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン(2.5355g、12.53mmol)のギ酸(20mL)およびホルマリン(20mL)中溶液を、100℃で加熱し、3時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、6NのNaOH水溶液でpH14に調節した。得られた懸濁液を、Et2O(2×200mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。MeOH溶解部を、ついで、Gilson RPLCにより精製して、ラセミN,N−ジメチル−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン(1.7643g、61%)を橙色油として得た。LCMS:(M+H)+:231.1
N,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン二塩酸塩
ラセミN,N−ジメチル−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン(0.8015g、3.479mmol)のMeOH(18mL)中溶液に、1NのHCl水溶液(6.96mL、6.96mmol)および10%Pd/C(50%水、160mg)を加えた。混合物を、バルーン圧下で一晩水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮して、粗ラセミN,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン二塩酸塩を得た(0.8060g、>100%粗収率)。LCMS:(M+H)+:141.1
5−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン
ラセミN,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン二塩酸塩(0.4585g、2.151mmol)のDCM(8mL)中混合物に、2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(0.3234g、1.606mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.25mL、7.18mmol)を加えた。溶液を3時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣の3:1DMSO−MeOH中溶液に、ヒドラジン水和物(1mL)を加え、溶液を3日間撹拌し、ついで、DCM(100mL)で希釈した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、水相をDCM(50mL)で抽出した。合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をGilson RPLCにより精製して、最初にラセミ5−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン(0.0968g、20%収率)を橙色油として、LCMS:(M+H)+:301.1、ついで、ラセミ4−クロロ−6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−5−フルオロ−2(1H)−ピリミジノンヒドラゾン(0.1990g、41%)を橙色泡沫体として得た。
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
ラセミ5−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン(0.0968g、0.322mmol)のDMF(3mL)中溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸,N,N−ジイソプロピルエチルアミン塩(122.1mg、0.285mmol)、N−メチルモルホリン(0.160mL、1.455mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(47mg、0.345mmol)、およびEDC(66mg、0.344mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Gilson RPLCにより直接精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.0961g、58%、ジアステレオマーの混合物)を淡紫色油として得た。LCMS:(M+H)+:582.3
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.0961g、0.165mmol)の4:1HOAc−水(5mL)中溶液を3日間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、DCM(100mL)で希釈した。溶液を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で洗浄し、有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をGilson RPLCにより精製し、所望のフラクションを減圧下で濃縮し、最初にMeOHと共沸させ、ついで、EtOAcと共沸させた。残渣をEtOAc−ヘキサンから再結晶して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(0.0469g、57%、ジアステレオマーの混合物)を白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:498.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(4−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−N−メチル−N−(4−ピリジニルメチル)−4−ピリミジンアミン
市販のN−メチル−1−(4−ピリジニル)メタンアミン(0.305g、2.5mmol)をTHF(5mL)中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(0.38mL、2.73mmol)、ついで、2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(0.5g、2.5mmol)を加え、THF(5mL)に溶解した。反応物を2.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。得られた物質を、移動相として95%DCM中5%MeOH混合物を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、2,6−ジクロロ−5−フルオロ−N−メチル−N−(4−ピリジニルメチル)−4−ピリミジンアミンを褐色油性固体として得た(0.3516g、49%)。LCMS:(M+H)+=287.0
2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−メチル−N−(4−ピリジニルメチル)−4−ピリミジンアミン
2,6−ジクロロ−5−フルオロ−N−メチル−N−(4−ピリジニルメチル)−4−ピリミジンアミン(0.3516g、1.23mmol)を5mLのDMSOおよびヒドラジン一水和物(0.36mL、7.4229mmol)中に溶解した。反応容器を加圧して封をし、50℃で2.5時間加熱した。ついで、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−メチル−N−(4−ピリジニルメチル)−4−ピリミジンアミンをワイン色固体として得た(0.0803g、23%)。LCMS:(M+H)+=283.0
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(4−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−メチル−N−(4−ピリジニルメチル)−4−ピリミジンアミン(0.0803g、0.2847mmol)および(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸,ジイソプロピルアミン塩(0.146g、0.3406mmol)をDMF(4mL)中に溶解した。NMM(0.16mL、1.4552mmol)を加え、ついで、HOAt(0.046g、0.3382mmol)およびEDC(0.065g、0.339mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(4−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドをベージュの固体として得た(0.0958g、60%)。LCMS:(M+H)+=564.3
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(4−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(4−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.0958g、0.1701mmol)を酢酸(8mL)および水(2mL)中に溶解した。この反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた物質をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(4−ピリジニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た(0.0249g、31%)。LCMS:(M+H)+=480.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(trans)−3−(ジメチルアミノ)−4−メチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−メチル−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
3−メチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジノール
市販の1−(フェニルメチル)−3−ピロリジノン(1.0g、5.71mmol)のTHF(30mL)およびエーテル(30mL)中溶液に、0℃で、MeMgBr(トルエン:THF(3:1)中1.4M溶液)(6.1mL、8.65mmol)を加えた。反応物を0℃で1.5時間撹拌し、ついで、水でクエンチし、抽出した。減圧下で溶媒を除去し、エーテルで再び抽出し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で溶媒を除去した。RP−HPLCにより精製して、ラセミ3−メチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジノールを黄色油として得た(0.501g、46%)。LCMS:(M+H)+=192.3
3−メチル−3−ピロリジノール
3−メチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジノール(0.501g、2.62mmol)およびPd(C)のMeOH(30mL)中溶液を、一般法A、工程Cのように標準的な水素化条件下で3日間処理し、3−メチル−3−ピロリジノールを橙色油として得た(0.239g、90%)。LCMS:(M+H)+=102.1
1−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−3−メチル−3−ピロリジノール
2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(0.476g、2.36mmol)およびトリエチルアミン(0.36mL、2.60mmol)のTHF中溶液に、3−メチル−3−ピロリジノール(0.239g、2.36mmol)のTHFおよびMeOH(2mL)中溶液を加えた。反応物を室温にて2.5時間撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。水を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、1−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−3−メチル−3−ピロリジノールを橙色固体として得た(0.486g、77%)。LCMS:(M+H)+=266.1
1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−3−メチル−3−ピロリジノール
1−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−3−メチル−3−ピロリジノール(0.486g、1.83mmol)およびヒドラジン一水和物(0.53mL、10.96mmol)のDMSO(5mL)中溶液を、反応が完了したと思われるまで50℃で加熱した。RP−HPLCにより精製して、1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−3−メチル−3−ピロリジノールを褐色固体として得た(0.104g、21%)。LCMS:(M+H)+=262.1
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(0.122g、0.4mmol)、ラセミ1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−3−メチル−3−ピロリジノール(0.104g、0.4mmol)、NMM(0.13mL、1.2mmol)、HOAt(0.054g、0.4mmol)、EDC(0.077g、0.4mmol)およびDMF(2mL)を合した。反応が完了した後、混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドをジアステレオマーの混合物として得た(0.035g、16%)。LCMS:(M+H)+=549.5
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.035g、0.064mmol)、およびPd(C)(0.005g)のMeOH(10mL)中溶液を、一般法A、工程Cに記載のような標準的な水素化条件下に置いた。RP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを白色固体として得た(ジアステレオマーの混合物)(0.010g、34%)。LCMS:(M+H)+=459.4
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−[(3S)−3−(ヒドロキシメチル)−4−モルホリニル]−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(オクタヒドロピラジノ[1,2−a]アゼピン−2(1H)−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−1−ピペラジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3R,5S)−3,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
1,1−ジメチルエチル (3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
cis−2,6−ジメチルピペラジン(1.142g、10mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液に、0℃で、ビス(1,1−ジメチルエチル) ジカルボネート(2.161g、9.9mmol)のジクロロメタン(6mL)中溶液を滴下した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、飽和Na2CO3水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで一度逆抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、1,1−ジメチルエチル (3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレートを得た(2.04g、95%)。LCMS:(M+H)+:215.1
1,1−ジメチルエチル (3R,5S)−3,4,5−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
1,1−ジメチルエチル (3R,5S)−3,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(2.04g、9.5mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液に、0℃で、ホルムアルデヒド(1.075mL、37%水溶液、14.3mmol)、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(2.628g、12.4mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、1NのNaOH溶液で洗浄した。ついで、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、1,1−ジメチルエチル (3R,5S)−3,4,5−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレートを得た(2.06g、95%)。LCMS:(M+H)+:229.2
(2R,6S)−1,2,6−トリメチルピペラジン,TFA塩
1,1−ジメチルエチル (3R,5S)−3,4,5−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(253mg、1.1mmol)を溶解し、ジクロロメタン(3mL)中で撹拌した。トリフルオロ酢酸(1.2mL)を滴下し、得られた反応混合物を室温にて2.5時間撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させ、粗(2R,6S)−1,2,6−トリメチルピペラジンのTFA塩を、次の工程に用いた。LCMS:(M+H)+:129.1
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3R,5S)−3,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3R,5S)−3,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミドを、工程Aの(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,ジヒドロブロマイドの代わりに、(2R,6S)−1,2,6−トリメチルピペラジン,TFA塩を用いて、一般法Gの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:486.3
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2R,3R)−3−(ジメチルアミノ)−2−メチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(2,2,4−トリメチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(3,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(3R,5S)−3,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(単一の未知のジアステレオマー)
(7Z)−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,7−ジオン7−(O−メチルオキシム)
5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,7−ジオン(実施例128)(2.8619g、13.29mmol)、酢酸ナトリウム(2.23g、26.59mmol)、およびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.22g、26.59)を、65mLのMeOH中に溶解した。混合物を室温にて一晩撹拌し、ついで、300mLのDCMで希釈した。混合物を飽和NaHCO3水溶液(200mL)で洗浄し、有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、(7Z)−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,7−ジオン7−(O−メチルオキシム)を得た(3.0864g、95%)。LCMS:(M+H)+:245.1
7−アミノ−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン
7−アミノ−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オンを、5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,7−ジオンの代わりに、(7Z)−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4,7−ジオン7−(O−メチルオキシム)を用いて、実施例130、工程Cに従って調製した。LCMS:(M+H)+:203.1
N,N−ジメチル−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン
7−アミノ−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−4−オン(2.535g、12.28mmol)を、AcOH(20mL)およびHCHO水溶液(20mL)中に溶解した。内容物を100℃に3時間加熱し、ついで、0℃に冷却した。溶液を6NのNaOH水溶液でpH14に調製し、ついで、Et2O(2×200mL)で抽出した。合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、RP−HPLCにより精製して、N,N−ジメチル−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミンを得た(2.6062g、92.5%)。エナンチオマー混合物をキラルLCにより分割した。E1(1.4g)LCMS:(M+H)+:231;E2(1.5g)LCMS:(M+H)+:231
N,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン
N,N−ジメチル−5−(フェニルメチル)−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン(E1)(1.4g、0.18mmol)を、30mLのMeOH中の12mLの1NのHCl水溶液の混合物に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(280mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に一晩置いた。ついで内容物を脱気し、0.2μmフィルターチップシリンジで濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、1NのNaOH水溶液でpH14に調節した。水相をCH2Cl2(2×100mL)で調節し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、純粋なN,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミンを得た(718mg、84%)。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
2−クロロ−5−フルオロ−4,6−ビス(フェニルチオ)ピリミジン
2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(10.0635g、49.96mmol)のDCM(250mL)中溶液に、−30℃で、ヒドロ亜硫酸フェニル(10.26mL、99.93mmol)を加えた。溶液に、DIEA(21.8mL、124.9mmol)を滴下漏斗で撹拌しながら加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌し、ついで、揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(100mL)および水(200mL)中に溶解した。得られた淡黄色固体沈殿物を濾過により回収した。沈殿物を水(2×100mL)で洗浄し、得られた固体を減圧下で乾燥して、2−クロロ−5−フルオロ−4,6−ビス(フェニルチオ)ピリミジン(17.4080g、99%)を得た。LCMS:(M+H)+:349.0
2−クロロ−5−フルオロ−4,6−ビス(フェニルスルホニル)ピリミジン
2−クロロ−5−フルオロ−4,6−ビス(フェニルチオ)ピリミジン(3.0185g、8.652mmol)を、ACN(43mL)および水(86mL)の混合物に溶解した。この溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(11.10g、51.916mmol)、ついで、塩化ルテニウム(III)(36mg、0.173mmol)を加えた。混合物を3.5時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(2×100mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、純粋な2−クロロ−5−フルオロ−4,6−ビス(フェニルスルホニル)ピリミジンを得た(2.51g、70%)。LCMS:(M+H)+:413.0
5−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン
N,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミン(464mg、3.31mmol)およびDIEA(580μL、3.31mmol)を、DCM(43mL)中に溶解し、0℃に冷却した。2−クロロ−5−フルオロ−4,6−ビス(フェニルスルホニル)ピリミジン(1.2427g、3.01mmol)の30mLのDCM中溶液を、撹拌しながら加えた。混合物を30分間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(30mL)中に溶解し、ヒドラジン一水和物を加え(1.4mL)、内容物を室温で一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。粗残渣をCH2Cl2(100mL)中に溶解し、混合物をNaHCO3(1×50mL)で洗浄し、水相をCH2Cl2(1×100mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をRP−HPLCにより精製して、5−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミンを得た(465.5mg、53%)。LCMS:(M+H)+:301.2
[(2R)−3−(2−{5−クロロ−3−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−フルオロフェニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
[(2R)−3−(2−{5−クロロ−3−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−フルオロフェニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを、(5−クロロ−2−フルオロ−3−ヒドラジノフェニル)(1−メチルエチル)アミンの代わりに5−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−5−アザスピロ[2.4]ヘプタン−7−アミンを用いて、一般法E、工程Cの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:588.3
[(2R)−3−(2−{5−クロロ−3−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−フルオロフェニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{5−クロロ−3−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−フルオロフェニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(300mg、0.51mmol)を、5mLのMeOH中に溶解した。5%のアルミナ担持ロジウム(240mg)を加え、内容物を水素バルーン下で一晩撹拌した。ついで、内容物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{5−クロロ−3−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−2−フルオロフェニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを得た(単一の未知のジアステレオマー)(142mg、56%)。LCMS:(M+H)+:498.3
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[7−(ジメチルアミノ)−5−アザスピロ[2.4]ヘプト−5−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(単一の未知のジアステレオマー)
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
メチル 2−メチル−N−[3−(メチルオキシ)−3−オキソプロピル]アラニネート
N−(2−シアノエチル)−2−メチルアラニン(J.Am.Chem.Soc.1950,72,2599)(22.58g)の1.25Mメタノール性HCl(460mL)中溶液を、75℃で一晩撹拌した。ついで、溶液を減圧下で濃縮し、CHCl3(200mL)で希釈した。混合物を濾過し、溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル 2−メチル−N−[3−(メチルオキシ)−3−オキソプロピル]アラニネート(11.71g、40%収率)を無色油として得た。LCMS:(M+H)+:204.1
メチル 2−メチル−N−[3−(メチルオキシ)−3−オキソプロピル]−N−(フェニルカルボニル)アラニネート
メチル 2−メチル−N−[3−(メチルオキシ)−3−オキソプロピル]アラニネート(11.71g、57.62mmol)の1:1DCM−水(300mL)中混合物に、NaHCO3(9.68g、115.2mmol)、ついで、ベンゾイルクロライド(7.02mL、60.48mmol)を加えた。混合物を一晩激しく撹拌し、相を分離した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中35%EtOAc)により精製して、メチル 2−メチル−N−[3−(メチルオキシ)−3−オキソプロピル]−N−(フェニルカルボニル)アラニネート(3.6787g、21%収率)を無色油として得た。LCMS:(M+H)+:308.1
メチル 5,5−ジメチル−4−オキソ−1−(フェニルカルボニル)−3−ピロリジンカルボキシレート
メチル 2−メチル−N−[3−(メチルオキシ)−3−オキソプロピル]−N−(フェニルカルボニル)アラニネート(3.5589g、11.58mmol)のトルエン(115mL)中溶液に、MeOH(0.94mL、23.21mmol)、およびNaOMe(1.25g、23.14mmol)を加えた。混合物を60℃で加熱し、2時間撹拌した。さらに、MeOH(10mL)を加え、混合物をさらに2時間60℃で撹拌した。ついで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、DCM(200mL)および1NのHCl水溶液(100mL)間で分配した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗メチル 5,5−ジメチル−4−オキソ−1−(フェニルカルボニル)−3−ピロリジンカルボキシレート(2.746g、86%収率)を無色油として得た。LCMS:(M+H)+:276.1
2,2−ジメチル−1−(フェニルカルボニル)−3−ピロリジノン
メチル 5,5−ジメチル−4−オキソ−1−(フェニルカルボニル)−3−ピロリジンカルボキシレート(2.5781g、9.364mmol)の10:1HOAc−水(50mL)中溶液を、100℃で加熱し、42時間撹拌した。溶液を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(200mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗2,2−ジメチル−1−(フェニルカルボニル)−3−ピロリジノンを明黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:218.1
(3E)−2,2−ジメチル−1−(フェニルカルボニル)−3−ピロリジノンO−メチルオキシム
2,2−ジメチル−1−(フェニルカルボニル)−3−ピロリジノン(2.0602g、9.482mmol)のMeOH(50mL)中溶液に、酢酸ナトリウム(0.956g、11.38mmol)およびメトキシアミン塩酸塩(0.950g、11.37mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(200mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、(3E)−2,2−ジメチル−1−(フェニルカルボニル)−3−ピロリジノンO−メチルオキシム(1.9567g、84%収率)を明黄色油として得、減圧下で固体化した。LCMS:(M+H)+:247.2
2,2−ジメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン
(3E)−2,2−ジメチル−1−(フェニルカルボニル)−3−ピロリジノンO−メチルオキシム(1.9492g、7.914mmol)のTHF(80mL)中溶液に、水素化アルミニウムリチウム(0.900g、23.72mmol)を加え、混合物を65℃で加熱し、5時間撹拌した。混合物を、0℃に冷却し、Na2SO4・10H2O(2g)を加えた。混合物を30分間撹拌し、1NのNaOH水溶液(100mL)を加えた。混合物をEt2O(3×150mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ラセミ2,2−ジメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン(1.8247g、>100%粗収率)を明黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:205.2
N,N,2,2−テトラメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン
ラセミ2,2−ジメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン(推定1.6169g、7.914mmol)のギ酸(15mL)およびホルマリン(15mL)中溶液を、100℃で3時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、6NのNaOH水溶液でpH14に調節した。混合物をEt2O(3×100mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をGilson RPLCにより精製し、ラセミN,N,2,2−テトラメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン(0.5637g、2工程で31%収率)を橙色油として得た。LCMS:(M+H)+:233.3
N,N,2,2−テトラメチル−3−ピロリジンアミン
ラセミN,N,2,2−テトラメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン(0.5637g、2.426mmol)のMeOH(24mL)中溶液に、1NのHCl水溶液(4.9ml)および10%Pd/C(50%水、113mg)を加えた。混合物を一晩水素化し、ついで、0.2μM膜で濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を1NのNaOH水溶液(20mL)で希釈し、DCM(2×100mL)で抽出した。合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ラセミN,N,2,2−テトラメチル−3−ピロリジンアミン(0.2930g、85%収率)を淡黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:143.1
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
ラセミN,N,2,2−テトラメチル−3−ピロリジンアミン(0.1466g、1.031mmol)のDMF(6mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.220mL、1.263mmol)およびトリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.513g、1.031mmol)を加え、溶液を一晩撹拌した。溶液をEt2O(100mL)および水(20mL)間で分配し、有機相を水(20mL)で洗浄した。合した水相を新たなEt2O(50mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を勾配シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%EtOAc)により精製して、ラセミトリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.4647g、75%収率)を白色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:603.3
1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N,2,2−テトラメチル−3−ピロリジンアミンペンタヒドロクロライド
ラセミトリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.4618g、0.766mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、ジオキサン中4NのHCl(5mL)を加えた。溶液を3日間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、ラセミ1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N,2,2−テトラメチル−3−ピロリジンアミンペンタヒドロクロライド(0.3673g、99%収率)を橙色油として得、これを減圧下で結晶化した。LCMS:(M+H)+:303.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
ラセミ1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N,2,2−テトラメチル−3−ピロリジンアミンペンタヒドロクロライド(0.3649g、0.752mmol)のDMF(5mL)中溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(0.2140g、0.701mmol)、N−メチルモルホリン(0.770mL、7.00mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(114mg、0.838mmol)、およびEDC(161mg、0.840mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、Gilson RPLCにより直接精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.1755g、42%収率、ジアステレオマーの混合物)を褐色油として得た。LCMS:(M+H)+:590.4
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.1737g、0.294mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、5%Rh/C(175mg)を加えた。混合物を50psiで一晩撹拌し、ついで、0.2μM膜で濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のMeOH(4mL)中溶液に、20%Pd(OH)2/C(50%水、5mg)を加えた。混合物を、バルーン圧下で50分間水素化した。ついで、混合物を、0.2μM膜で濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をGilson RPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(0.0670g、46%収率、ジアステレオマーの混合物)を白色固体として得、ついで、EtOAc−ヘキサンから結晶化した。LCMS:(M+H)+:500.3
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[3−(3−ピリジニル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−[2−(ヒドロキシメチル)−4−モルホリニル]−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−(trans−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド(D1、単一の未知のジアステレオマー)
フェニルメチル (trans)−2,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(エナンチオマー混合物)
(2R,5S)−2,5−ジメチルピペラジン(市販されている)(3.495g、30mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液に、0℃で、トリエチルアミン(3.76mL、27mmol)を加え、クロロギ酸ベンジル(4.0mL、27mmol)を滴下した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。ついで、溶媒を蒸発させて、乾燥した。残渣を1NのHCl溶液中に溶解し、EtOAcで洗浄した。有機層を1NのHCl溶液で2回洗浄し、合した水層を6NのNaOHで約pH11に塩基性化した。得られた塩基性水溶液を、EtOAcで3回抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)蒸発させて、フェニルメチル trans−2,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(エナンチオマー混合物)を得た(1.35g、18%)。LCMS:(M+H)+:249.1
フェニルメチル trans−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(エナンチオマー1)
フェニルメチル trans−2,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(エナンチオマー混合物)(1.35g、5.43mmol)のジクロロメタン(40mL)中溶液に、0℃で、ホルムアルデヒド(0.817mL、37%水溶液、10.87mmol)、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(1.726g、8.14mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、1NのNaOH溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、フェニルメチル trans−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(エナンチオマー混合物)(1.42g、100%)を加えた。フェニルメチル trans−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(エナンチオマー1)(480mg)およびフェニルメチル trans−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(エナンチオマー2)(400mg)を、キラルクロマトグラフィーにより分割した。LCMS:(M+H)+:263.3
trans−1,2,5−トリメチルピペラジン,塩酸塩(エナンチオマー1)
フェニルメチル trans−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(エナンチオマー1)(480mg、1.83mmol)を、30mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(96mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約3時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。1NのHCl(3.8mL)を得られた濾液に加え、減圧下で濃縮して、trans−1,2,5−トリメチルピペラジン,塩酸塩(エナンチオマー1)を得た(370mg、100%)。LCMS:(M+H)+:129.1
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−(trans−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド(D1、単一の未知のジアステレオマー)
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−(trans−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミドを、工程Aの(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,ジヒドロブロマイドの代わりにtrans−1,2,5−トリメチルピペラジン,塩酸塩(エナンチオマー1)を用いて、一般法Gの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:486.1
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(6−{(3R)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−モルホリニル}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミド
(3S)−N,N−ジメチル−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−3−モルホリンカルボキサミド
(3S)−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−3−モルホリンカルボン酸(1.5g、6.4mmol)(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1985,2577−2580)のTHF(50mL)中溶液に、ジメチルアミン(3.8mL、7.6mmol、THF中2M)、EDC(1.46g、7.7mmol)、HOAt(1.06g、7.7mmol)およびNMM(3.5mL、30mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、THFを蒸発させ、EtOAcで置換した。1MのHClを加え、相を分離した。水層をEtOAcで2回抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、(3S)−N,N−ジメチル−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−3モルホリンカルボキサミドを得、これをRP−HPLCにより精製した。LCMS:(M+H)+:263.1
ジメチル{[(3R)−4−(フェニルメチル)−3−モルホリニル]メチル}アミン
(3S)−N,N−ジメチル−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−3モルホリンカルボキサミド(390mg、1.5mmol)をTHF(20mL)中で溶解し、溶液を0℃に冷却した。LiAlH4(225mg、5.9mmol)を加え、得られた混合物を一晩還流した。0℃に冷却し、水(1.4mL)を、ついで、15%(w/w)NaOH(aq)(1.4mL)を加え、最後に、さらに水(4.2mL)を加えた。30分間撹拌し、ついで、濾過し、減圧下で濃縮して粗混合物を得、これをRP−HPLCにより精製して、ジメチル{[(3R)−4−(フェニルメチル)−3−モルホリニル]メチル}アミンを得た(510mg、41%)。LCMS:(M+H)+:235.2
ジメチル[(3R)−3−モルホリニルメチル]アミン.HCl
ジメチル{[(3R)−4−(フェニルメチル)−3−モルホリニル]メチル}アミン(510mg)の脱気したMeOHおよび4滴の濃HCl中溶液に、10%(Pd/C)(100mg)を加えた。得られた混合物を、50psi、Parr振盪器で3時間水素化し、ついで、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、ジメチル[(3R)−3−モルホリニルメチル]アミンを塩酸塩として得た。LCMS:(M+H)+:145.2
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(6−{(3R)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−モルホリニル}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミド
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(6−{(3R)−3−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−モルホリニル}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのイソプロピルアミンの代わりにジメチル[(3R)−3−モルホリニルメチル]アミン塩酸塩を用いて、一般法Eの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:502.2
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
市販の[2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル]アミン(0.158g、1.00mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、1.1mmol)、ついで、すぐにトリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.497g、1.00mmol)を加えた。反応物を室温にし、一晩撹拌した。ついで、エーテルを加え、混合物を水で洗浄した。水層をエーテルで逆抽出し、合した有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5−60%酢酸エチル、1%トリエチルアミン)により精製して、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレートを透明油として得た(0.578g、94%)。LCMS:(M+H)+=619.4
2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.578g、0.94mmol)のMeOH(8mL)中懸濁液に、1,4−ジオキサン中の4MのHCl(8mL)を加え、得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を、K2CO3水溶液で処理し、抽出処理して、2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾンを褐色油として得た(0.249g)。LCMS:(M+H)+=319.2
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(0.238g、0.78mmol)、2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン(0.249g)、NMM(0.26mL、2.35mmol)、HOAt(0.106g、0.78mmol)、EDC(0.150g、0.78mmol)およびDMF(4mL)を合し、溶液を一晩撹拌した。RP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを褐色油として得た(0.169g)。LCMS:(M+H)+=606.3
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.169g、0.28mmol)およびPd(OH)2(0.017g)を、一般法E、工程Dに記載のように処理して、[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−メチル−2−(4−モルホリニル)プロピル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを白色固体として得た(0.070g、49%)。LCMS:(M+H)+=516.3
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−(trans−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド(D2、単一の未知のジアステレオマー)
trans−1,2,5−トリメチルピペラジン,塩酸塩(エナンチオマー2)
フェニルメチル trans−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(エナンチオマー2)(実施例155、工程B)(400mg、1.52mmol)を、30mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(80mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約3時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。1NのHCl(3.2mL)を得られた濾液に加え、これを減圧下で濃縮して、trans−1,2,5−トリメチルピペラジン,塩酸塩を得た(エナンチオマー2)(370mg、100%)。LCMS:(M+H)+:129.1
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−(trans−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド(D2、単一の未知のジアステレオマー)
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−(trans−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミドを、工程Aの(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,ジヒドロブロマイドの代わりにtrans−1,2,5−トリメチルピペラジン,塩酸塩(エナンチオマー2)を用いて、一般法Gの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:486.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(D1、単一の未知のジアステレオマー)
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
ラセミ1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N,4,4−テトラメチル−3−ピロリジンアミン(7.37g、24.34mmol、実施例133の方法にしたがって調製した)のDMF(77mL)中溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(7.08g、23.18mmol)、N−メチルモルホリン(12.75mL、116.0mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(3.79g、27.85mmol)、およびEDC(5.33g、27.80mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、Et2O(100mL)で希釈し、水(3×100mL)で洗浄した。合した水相を新たなEt2O(100mL)で洗浄し、ついで、有機相を新たな水(50mL)で洗浄した。合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)で希釈し、得られた溶液を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを得た(12.52g、92%収率、ジアステレオマーの混合物)。LCMS:(M+H)+:590.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(D1、単一の未知のジアステレオマー)
最初に溶出された[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(3.90g、6.61mmol)のエナンチオマのMeOH(66mL)中溶液に、20%Pd(OH)2/C(50%水、390mg)を加えた。混合物を30分間バルーン圧下で水素化し、ついで、0.2μM膜で濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をGilson RPLCにより精製した。所望のフラクションを合し、減圧下で濃縮し、MeOHと共沸させた。残渣をEtOAc−ヘキサンから再結晶して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(1.6820g、51%収率、単一のエナンチオマー、未知の相対配置)を明桃色固体として得た。LCMS:(M+H)+:500.3
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(D2、単一の未知のジアステレオマー)
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[1−(ジメチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
N,N−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン
ラセミ3−(フェニルメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン(TetrahedronLett.2003,44,2485)(0.5930g、3.150mmol)のギ酸(6mL)およびホルマリン(6mL)中溶液を、100℃で加熱し、2時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、6NのNaOH水溶液でpH14に調節した。混合物をEt2O(2×100mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH、1%Et3N)により精製して、ラセミN,N−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン(0.5806g、85%)を黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:217.2
N,N−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン二塩酸塩
ラセミN,N−ジメチル−3−(フェニルメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン(0.5800g、2.681mmol)のMeOH(13mL)中溶液に、1NのHCl水溶液(5.4mL、5.4mmol)および10%Pd/C(50%水、120mg)を加えた。混合物を、バルーン圧下で一晩水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、MeOHと共沸させ(4×50mL)、粗ラセミN,N−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン二塩酸塩(0.5453g、>100%粗収率)を明黄色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:127.2
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−6−[1−(ジメチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
ラセミN,N−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン二塩酸塩(推定0.5339g、2.681mmol)のDMF(13mL)中溶液に、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(1.33g、2.674mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.87mL、10.74mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Et2O(100mL)で希釈した。混合物を水(2×50mL)で洗浄し、合した水相を、新たなEt2O(50mL)で抽出した。合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%EtOAc;1%Et3N)により精製して、ラセミトリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−6−[1−(ジメチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(1.3261g、84%)を白色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:587.3
3−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン
ラセミトリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−6−[1−(ジメチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(1.3231g、2.254mmol)のMeOH(13mL)中溶液に、ジオキサン中4NのHCl(13mL)を加えた。溶液を3日間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、10%K2CO3およびDCM間で分配し、水相を新たなDCMで抽出した。合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ラセミ3−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン(0.3415g、53%)を褐色固体として得た。LCMS:(M+H)+:287.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[1−(ジメチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
ラセミ3−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−1−アミン(0.3374g、1.177mmol)のDMF(10mL)中溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(0.3257g、1.067mmol)、N−メチルモルホリン(0.590mL、5.366mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.174g、1.278mmol)、およびEDC(0.245g、1.278mmol)を加えた。混合物を一晩撹拌し、ついで、Et2O(100mL)で希釈した。混合物を水(2×50mL)で洗浄し、合した水相を新たなEt2O(50mL)で抽出した。この有機相を新たな水(50mL)で洗浄し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、DCM(200mL)で希釈し、無水Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[1−(ジメチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.6428g、>100%粗収率、ジアステレオマーの混合物)を橙色油として得た。LCMS:(M+H)+:574.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[1−(ジメチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[1−(ジメチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(推定0.6123g、1.067mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、20%Pd(OH)2/C(50%水、61mg)を加えた。混合物を、6.5時間水素化し、ついで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、Gilson RPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[1−(ジメチルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシ−3−イル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(0.2537g、2工程で49%収率、ジアステレオマーの混合物)を明桃色固体として得た。LCMS:(M+H)+:484.2
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(trans−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド(単一の未知のジアステレオマー)
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(シクロペンチルアミノ)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[3−メチル−3−(4−モルホリニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
4−[1−(ジフェニルメチル)−3−メチル−3−アゼチジニル]モルホリン
1−(ジフェニルメチル)−3−メチル−3−アゼチジニルメタンスルホネートを、報告された方法にしたがって調製した(J.Med.Chem.,1993,36,801−810)。この化合物(1.50g、4.53mmol)およびモルホリン(3.90g、45.3mmol)のイソプロパノール(20ml)中混合物を、70℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、減圧下で乾燥した。水(100mL)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した(2×100mL)。合した有機溶液を、ブライン(60mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をRP−HPLCにより精製して、4−[1−(ジフェニルメチル)−3−メチル−3−アゼチジニル]モルホリンを得た(1.05g、71.9%)。LCMS:(M+H)+323.3
4−(3−メチル−3−アゼチジニル)モルホリン二塩酸塩
4−[1−(ジフェニルメチル)−3−メチル−3−アゼチジニル]モルホリン(1.05g、3.26mmol)、10%Pd(OH)2(0.12g)のエタノール(30ml)および1NのHCl(7ml)中混合物を、60psiで、H2で一晩処理した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をベンゼン(3×5ml)で洗浄し、高減圧下で乾燥して、4−(3−メチル−3−アゼチジニル)モルホリン二塩酸塩を得た(0.52g、74.9%)。LCMS:(M+H)+156.9
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[3−メチル−3−(4−モルホリニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[3−メチル−3−(4−モルホリニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程AのN−メチルピペラジンの代わりに4−(3−メチル−3−アゼチジニル)モルホリン二塩酸塩を用いて、一般法Dの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+514.4
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[3−(4−ピリジニル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(D1、単一の未知のジアステレオマー)
2,2−ジメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン
ラセミ2,2−ジメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミンを、実施例152に記載の方法に従って調製した。エナンチオマーを、分取LC(Chiralpak AD 20μ100×250mmカラム、75:25:0.1 MeCN−MeOH−iPrNH2、400mL/分、254nm検出)により分割して、2,2−ジメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミンの(+)−および(−)−エナンチオマーを得た。
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
2,2−ジメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミンの(+)−エナンチオマーを用いて、実施例152の方法に従って、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、未知の相対配置を有するジアステレオマーとして調製した。LCMS:(M+H)+:500.3
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(D2、単一の未知のジアステレオマー)
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−[2−クロロ−6−(シクロブチルアミノ)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.497g、1.0mmol)のDMF(5mL)中溶液に、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン(0.19mL、1.10mmol)、ついで、すぐに市販のシクロブチルアミン(0.085mL、1.0mmol)を加えた。反応物を4日間撹拌し、ついで、エーテルを加え、混合物を水で洗浄し、水層を逆抽出した。合した有機層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、MeOHで1回共沸させて、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−[2−クロロ−6−(シクロブチルアミノ)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレートを白色固体として得た。
2−クロロ−6−(シクロブチルアミノ)−5−フルオロ−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−[2−クロロ−6−(シクロブチルアミノ)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.495g、0.96mmol)のMeOH(10mL)中溶液に、1,4−ジオキサン中の4MのHCl(10mL)を加えた。反応物を室温にて一晩撹拌し、ついで、溶媒を蒸発させ、残渣を、標準的にK2CO3水溶液で処理して、2−クロロ−6−(シクロブチルアミノ)−5−フルオロ−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾンを赤褐色油として得た(0.225g)。LCMS:(M+H)+=232.0
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(シクロブチルアミノ)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(0.282g、0.92mmol)、2−クロロ−6−(シクロブチルアミノ)−5−フルオロ−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン(0.225g)、HOAt(0.132g、0.97mmol)およびNMM(0.53mL、4.85mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、EDC(0.186g、0.97mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、水層をエーテルで逆抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた残渣をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(シクロブチルアミノ)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを褐色油として得た(0.055g)。LCMS:(M+H)+=519.2
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(シクロブチルアミノ)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(シクロブチルアミノ)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.055g、0.106mmol)をMeOH(5mL)中に室温にて溶解した。Pd(OH)2(0.006g)を加え、内容物を、水素バルーン雰囲気下4時間で撹拌した。内容物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。上記の方法を3回以上繰り返した。Pd(OH)2(0.010g)を2回用い、Pd(OH)2(0.015g)を3回用いた。反応物を5.5時間撹拌した。内容物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(シクロブチルアミノ)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを黄褐色固体として得た(0.005g、11%)。LCMS:(M+H)+=428.9
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
(3S)−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−3−モルホリンカルボン酸
N−ベンジルセリン(19.15g、105.7mmol)の2NのNaOH水溶液(100mL)中0℃溶液に、塩化クロロアセチル(10.2mL、126.4mmol)を滴下し、溶液を45分間撹拌した。溶液に、30%のNaOH水溶液(40mL)を滴下し、反応物を1時間撹拌し、ついで、室温に72時間加温した。反応物をpH1に調節し、EtOAcで3回抽出した。合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンで洗浄して、(3S)−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−3−モルホリンカルボン酸(4.61g、19%収率)を得た。
(3S)−5−オキソ−N,4−ビス(フェニルメチル)−3−モルホリンカルボキサミド
(3S)−5−オキソ−4−(フェニルメチル)−3−モルホリンカルボン酸(4.611g、19.60mmol)のDCM(65mL)中溶液に、ベンジルアミン(2.6mL、23.80mmol)、N−メチルモルホリン(11mL、100.0mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(3.20g、23.51mmol)、およびEDC(4.51g、23.53mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、DCM(100mL)で希釈した。溶液を6NのHCl水溶液(2×100mL)で洗浄し、有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗(3S)−5−オキソ−N,4−ビス(フェニルメチル)−3−モルホリンカルボキサミド(6.454g、>100%粗収率)を淡黄色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:325.2
1−フェニル−N−{[(3R)−4−(フェニルメチル)−3−モルホリニル]メチル}メタンアミン
(3S)−5−オキソ−N,4−ビス(フェニルメチル)−3−モルホリンカルボキサミド(6.3109g、19.45mmol)の1,2−ジメトキシエタン(100mL)中溶液に、LiAlH4(2.6g、68.51mmol)を加えた。混合物を100℃で加熱し、6時間撹拌し、ついで、60℃に冷却し、一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、1NのNaOH水溶液(100mL)をゆっくり加えてクエンチした。混合物をEt2O(2×150mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中1%〜5%MeOH)により精製して、1−フェニル−N−{[(3R)−4−(フェニルメチル)−3−モルホリニル]メチル}メタンアミン(3.8342g、66%)を明黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:297.1
メチル オキソ((フェニルメチル){[(3R)−4−(フェニルメチル)−3−モルホリニル]メチル}アミノ)アセテート
1−フェニル−N−{[(3R)−4−(フェニルメチル)−3−モルホリニル]メチル}メタンアミン(3.3777g、11.40mmol)のTHF(114mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3mL、17.22mmol)を加えた。溶液にクロロ(オキソ)酢酸メチル(1.15mL、12.50mmol)をシリンジで滴下し、混合物を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(200mL)中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液、ついで、水で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗オキソ((フェニルメチル){[(3R)−4−(フェニルメチル)−3−モルホリニル]メチル}アミノ)酢酸メチル(4.6881g、>100%粗収率)を黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:383.1
(9aR)−8−(フェニルメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,7−ジオン
粗オキソ((フェニルメチル){[(3R)−4−(フェニルメチル)−3−モルホリニル]メチル}アミノ)酢酸メチル(推定4.3583g、11.40mmol)のMeOH(114mL)中溶液に、10%Pd/C(50%水、870mg)を加えた。混合物を、バルーン圧下で16時間水素化し、ついで、0.2μm膜で濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を20%EtOAc−ヘキサンでトリチュレートした。得られた固体を減圧濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、(9aR)−8−(フェニルメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,7−ジオン(2.5610g、2工程で86%)を明黄色固体として得た。LCMS:(M+H)+:261.1
(9aR)−8−(フェニルメチル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン
(9aR)−8−(フェニルメチル)ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−6,7−ジオン(2.5610g、9.84mmol)のTHF(100mL)中0℃溶液に、LiAlH4(1.12g、29.51mmol)を滴下した。混合物を70℃で加熱し、1週間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、Na2SO4・10H2O(2g)、ついで、1NのNaOH水溶液(100mL)を加えてクエンチした。混合物をEt2O(2×150mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(200mL)中に溶解し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、勾配シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%EtOAc;1%Et3N)により精製して、(9aR)−8−(フェニルメチル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン(1.8147g、79%)を無色油として得た。LCMS:(M+H)+:233.1
(9aR)−オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン二塩酸塩
(9aR)−8−(フェニルメチル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン(1.8055g、7.77mmol)のMeOH(80mL)中溶液に、1NのHCl水溶液(15.5mL、15.5mmol)および10%Pd/C(50%水、360mg)を加えた。混合物を、バルーン圧下で一晩水素化し、ついで、0.2μmPTFE膜により濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(3×50mL)と共沸させて、粗(9aR)−オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン二塩酸塩(1.7185g、>100%粗収率)を橙色固体として得た。LCMS:(M+H)+:142.9
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
粗(9aR)−オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン二塩酸塩(1.7185g、7.99mmol)のDMF(40mL)中溶液に、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(3.97g、7.98mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.60mL、26.41mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Et2O(200mL)で希釈した。混合物を水(2×100mL)で洗浄し、合した水相を、新たなEt2O(100mL)で抽出した。合した有機相を新たな水(50mL)で洗浄し、ついで、無水Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をDCM(200mL)中に溶解し、無水Na2SO4で乾燥した。混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、勾配シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%EtOAc;1%Et3N)により精製して、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(4.34g、90%)を白色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:603.3
(9aR)−8−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(4.34g、7.20mmol)のMeOH(18mL)中溶液に、ジオキサン中4NのHCl(18mL、72mmol)を加えた。溶液を3日間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)で溶解し、溶液を、20%K2CO3水溶液でpH10に調節した。混合物をDCMで抽出し(2×100mL)、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、(9aR)−8−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン(1.41g、65%)を橙色固体として得た。LCMS:(M+H)+:303.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(9aR)−8−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン(1.41g、4.66mmol)のDMF(45mL)中の溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(1.36g、4.45mmol)、N−メチルモルホリン(2.45mL、22.3mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.730g、5.364mmol)、およびEDC(1.02g、5.32mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Et2O(200mL)で希釈した。混合物を水(2×100mL)で洗浄し、合した水相を新たなEt2O(100mL)で抽出した。このEt2O層を新たな水(50mL)で洗浄し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(200mL)中に溶解し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(50mL)と共沸させて、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(2.4027g、91%粗収率)を赤/橙色油として得た。LCMS:(M+H)+:590.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(2.3947g、4.058mmol)のMeOH(40mL)中溶液に、20%Pd(OH)2/C(50%水、240mg)を加えた。混合物を、バルーン圧下で2.5時間水素化し、ついで、0.2μm膜で濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をGilson RPLC(水中10%MeCN〜水中65%MeCN;8分勾配)により精製した。所望のフラクションを合し、MeCNを減圧下で除去した。得られた混合物をEtOAcで抽出し(2×150mL)、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサンから再結晶して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(1.2759g、63%)を淡桃色固体として得た。LCMS:(M+H)+:500.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3S)−4−メチル−3−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
a)市販の(S)−N4−ベンジル−2−イソプロピルピペラジン(2.0g、9.2mmol)、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(2.9g、13.8mmol)、およびホルムアルデヒド(H2O中37%、1.12mL、13.8mmol)を溶解し、CH2Cl2(40mL)中で1時間室温にて撹拌した。この後、反応混合物をさらにCH2Cl2で希釈し、1NのNaOH(2×)およびブライン(1×)で洗浄した。合した有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、(2S)−1−メチル−2−(1−メチルエチル)−4−(フェニルメチル)ピペラジン(2.14g)を無色油として得た。
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3S)−4−メチル−3−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aにおいて、N−メチルピペラジンの代わりに(2S)−1−メチル−2−(1−メチルエチル)ピペラジン,二塩酸塩を用い、2当量のDIPEAを用いて、一般法Dの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:500.3
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−4−メチル−2−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
a)市販の(S)−N−1−Boc−2−イソプロピルピペラジン(2.0g、8.76mmol)、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(2.76g、13mmol)、およびホルムアルデヒド(H20中37%、1.06mL、13mmol)を溶解し、CH2Cl2(40mL)中一晩室温にて撹拌した。この後、反応混合物をさらにCH2Cl2で希釈し、1NのNaOHおよびブラインで洗浄した。合した有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、1,1−ジメチルエチル (2S)−4−メチル−2−(1−メチルエチル)−1−ピペラジンカルボキシレート(2.18g)を無色油として得た。
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−4−メチル−2−(1−メチルエチル)−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aにおいて、N−メチルピペラジンの代わりに((3S)−1−メチル−3−(1−メチルエチル)ピペラジン,二塩酸塩を用い、2当量のDIPEAを用いて、一般法Dの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:500.3
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
メチル 1−アミノシクロプラパンカルボキシレート
1−アミノシクロプラパンカルボン酸(13.1g、129.57mmol)をMeOH(200mL)中に溶解し、得られた混合物を0℃に30分間冷却した。ついで、塩化チオニル(11.84mL、161.97mmol)を加え、混合物を80℃に4時間加熱した。混合物を室温に一晩冷却した。揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣をEt2O(200mL)中に溶解し、30分間撹拌した。得られた白色固体沈殿物を濾過により回収して、メチル 1−アミノシクロプラパンカルボキシレートを得た(15.83g、80%)。LCMS:(M+H)+:116.1
メチル 1−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)シクロプラパンカルボキシレート
メチル 1−アミノシクロプラパンカルボキシレート(15.83g、104.43mmol)を、CH2Cl2(150mL)および水(150mL)の混合物中に溶解した。この混合物に、NaHCO3(35.09g、417.72mmol)、ついで、クロロギ酸ベンジル(15.43mL、109.64mmol)を加えた。混合物を2時間強く撹拌し、2層を分離し、水層を100mLのCH2Cl2で抽出した。合した有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル 1−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)シクロプラパンカルボキシレートを得た(12.0g、46%)。LCMS:(M+H)+:206.1
メチル 1−(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)シクロプラパンカルボキシレート
水素化ナトリウム(995mg、41.466mmol)をDMF(50mL)中に溶解し、0℃に30分間冷却した。ついで、メチル 1−({[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)シクロプラパンカルボキシレート(6.46g、25.916mmol)のDMF(25mL)中混合物をゆっくりと10分にわたって加えた。得られた混合物を45分間撹拌し、ついで、ヨウドメタン(4.84mL、77.74mmol)を加え、反応物を室温に一晩加温した。ついで、混合物を、水(10mL)で注意深く希釈し、水層をEt2O(5×50mL)で抽出した。有機抽出物を水(5×50mL)で洗浄し、ついで、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、0%−50EtOAc/Hex勾配を用いるCombiflashにより精製して、メチル 1−(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)シクロプラパンカルボキシレート(16.9g、>100%)を得た。LCMS:(M+H)+:264.1
メチル 1−(メチルアミノ)シクロプラパンカルボキシレート
メチル 1−(メチル{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)シクロプラパンカルボキシレート(推定6.8g、25.91mmol、100%理論的収率)を30mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(2.04g)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下で一晩撹拌した。ついで、内容物を脱気し、Pd/CをCeliteにより濾過して除去し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋なメチル 1−(メチルアミノ)シクロプラパンカルボキシレートを得た(1.53g、2工程で45%)。LCMS:(M+H)+:130.1
メチル 1−[メチル(N−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}グリシル)アミノ]シクロプラパンカルボキシレート
メチル 1−(メチルアミノ)シクロプラパンカルボキシレート(1.53g、11.85mmol)およびHOBt(1.920g、14.21mmol)のCH2Cl2(30mL)中溶液に、4−メチルモルホリン(5.2mL、47.40mmol)、N−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}グリシン(2.48g、11.85mmol)、およびEDCI(2.73g、14.21mmol)を加えた。一晩撹拌した後、溶液を6NのHCl水溶液(100mL)および水(100mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(1×100mL)で抽出し、合した有機層を水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、ついで、無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、純粋なメチル 1−[メチル(N−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}グリシル)アミノ]シクロプラパンカルボキシレートを得た(3.66g、97%)。LCMS:(M+H)+:321.1
4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオン
メチル 1−[メチル(N−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}グリシル)アミノ]シクロプラパンカルボキシレート(3.66g、11.42mmol)を、50mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(2.04g)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に2時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Pd/CをCeliteにより濾過して除去し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(100mL)中に溶解し、60℃で撹拌しながら4時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、純粋な4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオンを加えた(1.76g、99%)。LCMS:(M+H)+:155.1
4−メチル−7−(フェニルメチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオン
水素化ナトリウム(302mg、12.62mmol)をDMF(10mL)中に溶解し、0℃に30分間冷却した。ついで、4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオン(1.769g、11.47mmol)のDMF(5mL)中混合物を、10分にわたってゆっくりと加えた。この混合物を45分間撹拌し、ついで、臭化ベンジル(4.08mL、34.41mmol)を加え、反応物をさらに45分間撹拌した。混合物を水(10mL)で注意深く希釈し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相HPLCにより精製して、4−メチル−7−(フェニルメチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオンを得た(1.535g、54%)。LCMS:(M+H)+:245.1
4−メチル−7−(フェニルメチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン
4−メチル−7−(フェニルメチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−5,8−ジオン(1.535g、6.284mmol)をTHF(100mL)中に溶解し、混合物を0℃に冷却した。ボラン−THF複合体(25.13mL、25.13mmol)を、10分間にわたって滴下した。混合物を60℃に4時間加熱し、ついで、LCMSにより確認した。15%以上の出発物質が残存する場合、さらにボラン−THF複合体(12.56mL、12.56mmol)をゆっくりと加え、反応物をさらに45分間撹拌した。反応が完了したのをLCMSにより確認し、反応混合物を室温に冷却した。1NのHCl(25mL)を加え、混合物を80℃に1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、6NのNaOH水溶液をpH14に調節した。混合物をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合した有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を逆相HPLCにより精製して、4−メチル−7−(フェニルメチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタンを得た(1.43g、94%)。LCMS:(M+H)+:217.2
4−メチル−4−アザ−7−アゾビアスピロ[2.5]オクタン,二塩酸塩
4−メチル−7−(フェニルメチル)−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン(1.43g、6.624mmol)を10mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。Pd(OH)2(140mg)を加え、内容物を4時間50psiで水素化した。ついで、内容物を濾過して触媒を除去し、1NのHCl(14.57mL、14.57mmol)を濾液に加え、濾液を減圧下で濃縮して、純粋な4−メチル−4−アザ−7−アゾビアスピロ[2.5]オクタン,二塩酸塩を得た(0.8g、60%)。LCMS:(M+H)+:127.2
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aにおいて、イソプロピルアミンの代わりに4−メチル−4−アザ−7−アゾビアスピロ[2.5]オクタン,二塩酸塩を用い、3.5当量のDIEAを用いて、一般法Eの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:484.2
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2R,3S)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
(2S,3R)−1,2,3−トリメチルピペラジン,塩酸塩
フェニルメチル (2R,3S)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(実施例175)(770mg、2.94mmol)を40mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(125mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約3時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。6.2mLの1NのHClを加えた後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、(2S,3R)−1,2,3−トリメチルピペラジンの二塩酸塩を得た。LCMS:(M+H)+:129.1
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2R,3S)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2R,3S)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミドを、工程Aの(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,ジヒドロブロマイドの代わりに(2S,3R)−1,2,3−トリメチルピペラジン,二塩酸塩を用いて、一般法0Gの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:486.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
フェニルメチル cis−2,3−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(エナンチオマー混合物)
100mLの三首丸底フラスコに、cis−2,3−ジメチルピペラジン(Helvetica Chimica Acta,1994,77,1057−64)(1.781g、15.6mmol)を加えた。フラスコを氷浴で冷却し、メタンスルホン酸(2.02mL、31.2mmol)の1.4mLの水中溶液をゆっくりと、温度を40℃以下に保持しながら加えた。溶液を20℃に冷却し、2mLのエタノールを加えた。pHを、60%酢酸カリウム水溶液で4に調節し、ついで、クロロギ酸ベンジル(2.08mL、1mLのTHF中14.8mmol)および酢酸カリウム溶液を同時にゆっくりと、反応溶液のpH4に保持する速度で、かつ温度を25℃以下に保持しながら加えた。混合物をさらに1時間撹拌した後、有機溶媒を除去し、残った水溶液を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルを1MのHClで2回抽出して、所望の生成物を回収した。酸抽出物を元の水溶液と合し、pHを6NのNaOHを滴下し、温度を40℃以下に保持しながら、11に調節した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、フェニルメチル cis−2,3−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(エナンチオマー混合物)を黄色油として得た(1.77g、46%)。LCMS:(M+H)+:249.1
フェニルメチル (2S,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレートおよびフェニルメチル (2R,3S)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
フェニルメチル cis−2,5−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(エナンチオマー混合物)(1.77g、7.1mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、0℃で、ホルムアルデヒド(0.803mL、37%水溶液、10.7mmol)、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(1.964g、9.2mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、1NのNaOH溶液を加えた。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、フェニルメチル cis−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(エナンチオマー混合物)(1.72g、92%)を得た。フェニルメチル (2S,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(950mg)およびフェニルメチル (2R,3S)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(770mg)を、キラルクロマトグラフィーにより分割した。絶対配置を、Ab Initio 振動円二色性スペクトルを用いて決定した。LCMS:(M+H)+:263.3
(2R,3S)−1,2,3−トリメチルピペラジン,二塩酸塩
フェニルメチル (2S,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(950mg、3.62mmol)を60mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(160mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約3時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。7.6mLの1NのHClを加え、得られた濾液を減圧下で濃縮して、(2R,3S)−1,2,3−トリメチルピペラジンの二塩酸塩(740mg)を得た。LCMS:(M+H)+:129.1
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミドを、工程Aにおいて、(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,ジヒドロブロマイドの代わりに、(2R,3S)−1,2,3−トリメチルピペラジン,二塩酸塩を用いて、一般法Gの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:486.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
1−[1−(ジフェニルメチル)−3−メチル−3−アゼチジニル]ピロリジン
1−(ジフェニルメチル)−3−メチル−3−アゼチジニルメタンスルホネート(1.55g、4.68mmol)(J.Med.Chem.1993,36,801−810)およびピロリジン(3.86mL、46.68mmol)のイソプロパノール(15ml)中混合物を、70℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮して、減圧下で乾燥した。水(100ml)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した(2×100ml)。合した有機溶液をブライン(60ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をRP−HPLCにより精製して、−[1−(ジフェニルメチル)−3−メチル−3−アゼチジニル]ピロリジンを得た(0.94g、65%)。LCMS:(M+H)+:307.2
1−(3−メチル−3−アゼチジニル)ピロリジン二塩酸塩
1−[1−(ジフェニルメチル)−3−メチル−3−アゼチジニル]ピロリジン(0.94g、3.07mmol)および20%Pd(OH)2(0.11g)のエタノール(30ml)および1NのHCl(7ml)中混合物を、60psiのH2で一晩処理した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をベンゼン(3×5ml)で洗浄し、高減圧下で乾燥して、1−(3−メチル−3−アゼチジニル)ピロリジン二塩酸塩を得た(0.76g、推定86%純度)。LCMS:(M+H)+:141.0
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
1−(3−メチル−3−アゼチジニル)ピロリジン二塩酸塩(0.128g、86%純度、0.52mmol)のDMF(8mL)中撹拌溶液に、0℃で、DIPEA(0.34mL、1.94mmol)、ついで、すぐにトリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.24、0.49mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をRP−HPLCにより精製して、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレートを得た(0.225g、77%)。LCMS:(M+H)+:601.2
2−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドラジノ−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]ピリミジン
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.225g、0.37mmol)のMeOH(6mL)およびジオキサン中4.0MのHCl(4mL)中の溶液を、室温にて3日間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、粗2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−(1−メチルエチル)−4−ピリミジンアミンを三HCl塩(推定)として得た。LCMS:(M+H)+:301.0
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(112mg、0.374mmol)、2−クロロ−5−フルオロ−4−ヒドラジノ−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]ピリミジン(推定112mgの遊離塩基、0.374mmol)、EDC(86mg、0.449mmol)、HOAt(56mg、0.411mmol)、およびNMM(0.25mL、2.24mmol)のDMF(5ml)中混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを得た(145mg、66%)。LCMS:(M+H)+:582.5
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(145mg)の4:1AcOH:水(20mL)中溶液を、室温にて一晩撹拌した。LCMSは、脱保護が約45%完了したことを示した。さらに混合溶媒(4:1AcOH:水、20mL)を加え、一晩撹拌を続けた。ついで、溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを得た(45mg、36%)。LCMS:(M+H)+:498.2
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{2−エチル−5−フルオロ−6−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−ピリミジニル]−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
市販のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(0.122g、1.21mmol)のDMF(6mL)中溶液を、0℃に冷却した。ついで、ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.33mmol)およびトリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.600g、1.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温にし、一晩撹拌した。混合物をエーテルで抽出し、水で洗浄し、得られた水層をエーテルで抽出した。合したエーテル層を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5−60%酢酸エチル、1%トリエチルアミン)により精製して、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−ピリミジニル]−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレートを白色固体として得た(0.602g、89%)。LCMS:(M+H−2Boc)+=362.1
2−クロロ−5−フルオロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−ピリミジニル]−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.602g、1.071mmol)のMeOH(20mL)中溶液に、1,4−ジオキサン中の4MのHCl(20mL)を加えた。室温にて2日間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO3を加えた。水層を抽出し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、2−クロロ−5−フルオロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾンを赤色固体として得た(0.199g)。LCMS:(M+H)+=261.8
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(0.220g、0.72mmol)、2−クロロ−5−フルオロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン(0.199g)、NMM(0.42mL、3.80mmol)、HOAt(0.103g、0.76mmol)、EDC(0.146g、0.76mmol)を、DMF(5mL)中に溶解した。反応物を一晩撹拌した。エーテルを加え、水で洗浄し、水層をエーテルで逆抽出し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを暗褐色固体として得た(0.321g)。LCMS:(M+H)+=549.2
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(0.321g、0.58mmol)、Pd(OH)2(0.064g)およびMeOH(10mL)を合し、一般法E、工程Dに記載のように、4時間処理した。反応は完了しておらず、したがって、内容物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をMeOH(10mL)中に再び溶解し、Pd(OH)2(0.080g)を加え、内容物を再び、一般法E、工程Dに記載の水素化条件に2.5時間付した。ついで、内容物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを灰白色固体として得た(0.024g、9%)。LCMS:(M+H)+=459.5
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(2S,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(2R,3S)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチル−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]ピリミジン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(90mg、0.50mmol)、1−(3−メチル−3−アゼチジニル)ピロリジン二塩酸塩(実施例176)(131mg、推定86%純度、0.53mmol)の5mLのDMSO中混合物に、DIPEA(0.345mL、1.98mmol)を加えた。得られた反応混合物を一晩室温で撹拌し、ついで、ヒドラジン一水和物(0.5mL)を加え、内容物を80℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、RP−HPLCにより精製して、5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチル−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]ピリミジンを得た(100mg、71%)。LCMS:(M+H)+:281.0
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(107mg、0.357mmol)、5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチル−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]ピリミジン(100mg、0.357mmol)、EDC(82mg、0.428mmol)、HOAt(53mg、0.393mmol)、およびNMM(0.20mL、1.79mmol)のDMF(5ml)中混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを得た(118mg、58%)。LCMS:(M+H)+:562.2
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(118mg)の4:1AcOH:水(20mL)中溶液を、室温にて3日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[3−メチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを得た(65mg、64%)。LCMS:(M+H)+:478.1
{(2R)−2−[(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)カルボニル]ヘキシル}ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4,4,5−トリメチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
(Rac)−cis−1,1,2−トリメチル−5−(フェニルメチル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール
4,4,5−トリメチル−2−(フェニルメチル)テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−1,3(2H,3aH)−ジオン(5.39g、20mmol)(Bull.Chem.Soc.Jpn.,1987,60,4079−4089)をTHF(50mL)中に溶解し、0℃に冷却した。LiAlH4(2.25g、59mmol)を滴下し、得られた混合物を一晩還流した。0℃に冷却し、反応物をさらに水(2.25mL)、ついで、15%(w/w)NaOH(aq)(2.25mL)およびさらに水(6.75mL)を添加してクエンチした。クエンチした反応物を撹拌し、ついで、セライトにより濾過し、ついで、減圧下で濃縮した。RP−HPLCにより精製して、(rac)−cis−1,1,2−トリメチル−5−(フェニルメチル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロールを得た(1.44g、30%)。LCMS:(M+H)+:245.2
(Rac)−cis−1,1,2−トリメチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール
(rac)−cis−1,1,2−トリメチル−5−(フェニルメチル)オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(1.44g、6mmol)のMeOH(30mL)中の脱気した溶液に、1MのHCl(12.3mL、12mmol)、ついで、10%Pd/C(220mg)を加えた。得られた混合物を一晩水素バルーン下で撹拌した。触媒を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、(rac)−cis−1,1,2−トリメチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロールを定量的に塩酸塩として得た。LCMS:(M+H)+:155.1
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4,4,5−トリメチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4,4,5−トリメチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
を、工程Aのイソプロピルアミンの代わりにrac−(cis)−1,1,2−トリメチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロールを用いて、一般法Eの方法に従って調製した。生成物をジアステレオマーの混合物として得た。LCMS:(M+H)+:512.3/514.2
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[3−(ジメチルアミノ)−3−メチル−1−アゼチジニル]−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(cis)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デク−4−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
(cis)−4−(フェニルメチル)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デク−8−エン−3,5−ジオン
フラン(6mL、83mmol)を、密閉したチューブにて、N−ベンジルマレイミド(3g、16mmol)のエーテル(30mL)中溶液に加え、反応物を90℃に一晩加えた。溶媒を蒸発させて、残渣を冷MeOHでトリチュレートして、(cis)−4−(フェニルメチル)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デク−8−エン−3,5−ジオン(2.72g、67%)を灰白色固体として得た。LCMS:(M+Na)+:278.1
(cis)−4−(フェニルメチル)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカン−3,5−ジオン
(cis)−4−(フェニルメチル)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デク−8−エン−3,5−ジオン(2.72g、10.1mmol)の1,2DME(50mL)中の脱気した溶液に、10%Pd/C(540mg、20%w/w)を加えた。得られた懸濁液を、水素バルーン下で1時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、減圧下で濾液を濃縮して、(cis)−4−(フェニルメチル)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカン−3,5−ジオンを定量的な収率で得た。LCMS:(M+H)+:258.1
(cis)−4−(フェニルメチル)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカン
(cis)−4−(フェニルメチル)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカン−3,5−ジオン(2.39g、9.2mmol)のTHF(93mL)中溶液に、0℃で、LiAlH4を加え、得られた溶液を65℃に加熱した。反応物をこの温度で72時間撹拌し、ついで、0℃に冷却し、1MのNaOHでクエンチした。クエンチした反応物をエーテルで抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残った物質をDCM中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、勾配シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−100%EtOAc、1%Et3N)により精製して、(cis)−4−(フェニルメチル)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカンを黄色油として得た(1.72g、67%)。LCMS:(M+H)+:230.1
(cis)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカン
(cis)−4−(フェニルメチル)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカン(1.72g、7.5mmol)のMeOH(40mL)中脱気溶液に、1MのHCl(7.5mL)、ついで、10%Pd/C(344mg、20%w/w)を加えた。水素バルーン下で72時間撹拌し、ついで、濾過し、減圧下で濃縮して、(cis)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカンの塩酸塩(1.26g、96%)を黄色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:140.1
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(cis)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デク−4−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(cis)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デク−4−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのピロリジンの代わりに(cis)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デカンを用いて、一般法Aの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:477.3
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(cis)−10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デク−4−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(9aR)−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
メチル (2R)−1−(N−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}グリシル)−2−ピペリジンカルボキシレート
メチル (2R)−2−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩(1.0g、5.56mmol)およびHOBt(0.90g、6.67mmol)のCH2Cl2(20mL)中溶液に、4−メチルモルホリン(2.44mL、22.24mmol)、N−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}グリシン(1.16g、5.56mmol)、およびEDCI(1.28g、6.67mmol)を加えた。一晩撹拌した後、溶液を6NのHCl水溶液(100mL)および水(100mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出した(3×50mL)。合した有機層を、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、ついで、無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル (2R)−1−(N−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}グリシル)−2−ピペリジンカルボキシレート(2.029g、99%)を得た。LCMS:(M+H)+:335.1
(9aR)−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,4(3H,6H)−ジオン
メチル (2R)−1−(N−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}グリシル)−2−ピペリジンカルボキシレート(2.029g、6.068mmol)を、MeOH(30mL)中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(610mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に3時間置いた。内容物を脱気し、Pd/CをCeliteにより濾過して除去し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な(9aR)−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,4(3H,6H)−ジオン(779mg、76%)を得た。LCMS:(M+H)+:169.1
フェニルメチル (9aR)−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレート
(9aR)−テトラヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−1,4(3H,6H)−ジオン(779mg、4.63mmol)を、46mLのTHF中に溶解し、0℃に冷却した。LiAlH4(352mg、9.57mmol)を滴下した。混合物を85℃に2時間加熱し、ついで、0℃に冷却した。反応をナトリウムスルホネートデカヒドラートe(704mg、9.27mmol)でクエンチし、0℃で30分間撹拌した。この溶液に、1NのNaOH水溶液(5mL)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。ついで、Et2O(20mL)を加え、ついで、クロロギ酸ベンジル(0.783mL、5.563mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間、強く撹拌し、相を分離し、水相をEt2O(3×50mL)で抽出した。合した有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をRP−HPLCにより精製して、フェニルメチル (9aR)−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレートを得た(688mg、55%)。LCMS:(M+H)+:275.1
(9aR)−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン
フェニルメチル (9aR)−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレート(688mg、2.50mmol)をMeOH(15mL)中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(206mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン雰囲気下に2時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Pd/CをCeliteにより濾過して除去し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な(9aR)−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジンを得た(364mg、99%)。LCMS:(M+H)+:141.1
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(9aR)−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(9aR)−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Eの1−{1−[(2S)−2−ピロリジニル]シクロプロピル}ピロリジン塩酸塩の代わりに、(9aR)−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジンを用いて、実施例210、工程EおよびFと同様の方法で調製した。LCMS:(M+H)+:478.4
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{(2S)−2−[1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル]−1−ピロリジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
N,N−ジメチル−1−[(2S)−2−ピロリジニル]シクロプロパンアミン
N,N−ジメチル−1−[(2S)−2−ピロリジニル]シクロプロパンアミンを、工程Bのピロリジンの代わりに、市販のジメチルアミンを用いて、実施例210、工程A〜工程Dに従って調製した。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{(2S)−2−[1−(ジメチルアミノ)シクロプロピル]−1−ピロリジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのイソプロピルアミンの代わりにN,N−ジメチル−1−[(2S)−2−ピロリジニル]シクロプロパンアミンを用いて、一般法Eの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:512.3
N−{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{メチル[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}−N−ヒドロキシホルムアミド
6−クロロ−5−フルオロ−N,2−ジメチル−N−[2−(4−ピリジニル)エチル]−4−ピリミジンアミン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(280mg、1.54mmol)を5mLのTHF中に溶解し、室温にて撹拌した。メチル[2−(4−ピリジニル)エチル]アミン(210mg、1.54mmol)を加え、ついで、トリエチルアミン(240μL、1.69mmol)を加えた。得られた反応混合物を一晩撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、6−クロロ−5−フルオロ−N,2−ジメチル−N−[2−(4−ピリジニル)エチル]−4−ピリミジンアミンを得(350mg、81%)、さらに精製することなく用いた。LCMS:(M+H)+:281.1
5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N,2−ジメチル−N−[2−(4−ピリジニル)エチル]−4−ピリミジンアミン
6−クロロ−5−フルオロ−N,2−ジメチル−N−[2−(4−ピリジニル)エチル]−4−ピリミジンアミン(350mg、1.25mmol)を4mLのDMSO中に溶解し、4mLのヒドラジン一水和物を加えた。混合物を一晩撹拌し、RP−HPLCにより精製して、5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N,2−ジメチル−N−[2−(4−ピリジニル)エチル]−4−ピリミジンアミンを得た(220mg、63%)。LCMS:(M+H)+:277.2
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{メチル[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}[(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(230mg、0.76mmol)、5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N,2−ジメチル−N−[2−(4−ピリジニル)エチル]−4−ピリミジンアミン(210mg、0.76mmol)、EDC(180mg、0.91mmol)、HOAt(120mg、0.91mmol)、およびNMM(0.25mL、2.28mmol)の5mlDMF中混合物を、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を逆相HPLCにより精製して、{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{メチル[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}[(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(290mg、67%)を得た。LCMS:(M+H)+:564.3
N−{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{メチル[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}−N−ヒドロキシホルムアミド
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{メチル[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}[(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(290mg、0.51mmol)を10mLのMeOH中に溶解した。10%Pd/炭素(60mg)を加え、内容物を、水素バルーン雰囲気下に約5時間置いた。ついで、内容物を濾過して触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮して、{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{メチル[2−(4−ピリジニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミド(230mg、96%)を得た。LCMS:(M+H)+:474.3
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.988g、1.992mmol)をTHF(10mL)中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.3765mmol)、ついで、市販の2−アミノメチルチアゾール塩酸塩(0.30g、1.992mmol)を加え、THF(12mL)中に懸濁した。反応物を2日間撹拌し、この間に10mLTHFおよび2−アミノメチルチアゾール塩酸塩(0.061g、0.4049mmol)を反応混合物に加えた。さらに3日後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−100%酢酸エチル)により精製して、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレートを黄色油として得た(0.5826、51%)。LCMS:(M+H−3Boc)+=375.0
2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン二塩酸塩
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.5826、1.015mmol)をMeOH(10mL)およびHCl(1,4−ジオキサン中4M)(10mL)に溶解し、室温にて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン二塩酸塩(推定)をベージュの固体として得た(0.3507、100%)。LCMS:(M+H)+=274.8
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン二塩酸塩(0.3052g、0.882mmol)および(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(0.457g、1.059mmol)をDMF(8mL)中に溶解した。NMM(0.58mL、5.2753mmol)を加え、ついで、HOAt(0.144g、1.059mmol)およびEDC(0.203g、1.059mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドをベージュの固体として得た(0.3031g、62%)。LCMS:(M+H)+=556.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.3031g、0.5461mmol)を、酢酸(8mL)および水(2mL)中に溶解した。この反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させて、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを白色固体として得た(0.1484g、58%)。LCMS:(M+H)+=472.0
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
N−メチル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)メタンアミン
市販の2−チアゾールカルボキシアルデヒド(3.61g、31.91mmol)を、イソプロパノール(90mL)中に溶解し、シーブ(3.65g)を反応容器に加えた。ついで、メチルアミン塩酸塩(17.28g、256mmol)、酢酸ナトリウム(7.85g、96mmol)およびシアノボロヒドリドナトリウム(3.07g、48.9mmol)を反応混合物に加えた。混合物を、アルゴン雰囲気下に置き、3日間撹拌した。シーブを濾取し、イソプロパノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。合した水層を、クロロホルム中1Lの10%MeOHの溶媒混合物で抽出し、合した有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−5%MeOH)により精製して、N−メチル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)メタンアミンを黄色油として得た(0.930g、23%)。LCMS:(M+H)+=129.0
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(1.16g、2.339mmol)をTHF(5mL)中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(0.39mL、2.8mmol)、ついで、N−メチル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)メタンアミン(0.30g、2.3437mmol)のTHF(2mL)中溶液を加えた。反応物を一晩撹拌した。ついで、反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレートを白色固体として得た(1.51g)。LCMS:(M+H−Boc)+=489.1
2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−メチル−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミン二塩酸塩
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(1.51g、2.57mmol)をMeOH(25mL)およびHCl(1,4−ジオキサン中4M)(25mL)に、室温にて溶解した。反応混合物を4日間撹拌し、ついで、蒸発させて、2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−メチル−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミン,二塩酸塩(推定)をベージュの固体として得た(0.9034g、98%)。LCMS:(M+H−2HCl)+=289.0
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−メチル−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミン(推定二塩酸塩)(0.9034g、2.509mmol)および(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(1.299g、3.01mmol)をDMF(13mL)中に溶解した。NMM(1.655mL、15.05mmol)を加え、ついで、HOAt(0.4095g、3.01mmol)およびEDC(0.577g、3.01mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド赤色粘性物質として得た。LCMS:(M+H)+=570.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを、酢酸(8mL)および水(2mL)中に溶解した。反応混合物を2日間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た(0.3469g)。LCMS:(M+H)+=486.1
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[(3S)−1−メチル−2−オキソヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
1,1−ジメチルエチル [(3S)−1−メチル−2−オキソヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]カルバメート
1,1−ジメチルエチル [(3S)−1−メチル−2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]カルバメート(実施例94)(680mg、2.8mmol)のMeOH(20mL)中の脱気した溶液に10%Pd/C(100mg)を加え、得られた懸濁液を一晩、水素バルーン下で撹拌した。触媒を濾過し、減圧下で濾液を濃縮して、1,1−ジメチルエチル [(3S)−1−メチル−2−オキソヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]カルバメートを得た(470mg、88%)。LCMS:(M−tBut)+:186.2
(3S)−3−アミノ−1−メチルヘキサヒドロ−2H−アゼピン−2−オン
1,1−ジメチルエチル [(3S)−1−メチル−2−オキソヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]カルバメート(470mg、1.9mmol)のジオキサン(5mL)中溶液に、HCl(4.8mL、19mmol、ジオキサン中4M)を加え、反応物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、(3S)−3−アミノ−1−メチルヘキサヒドロ−2H−アゼピン−2−オンを定量的収率でた。LCMS:(M+H)+:143.1
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[(3S)−1−メチル−2−オキソヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[(3S)−1−メチル−2−オキソヘキサヒドロ−1H−アゼピン−3−イル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのイソプロピルアミンの代わりに(3S)−3−アミノ−1−メチルヘキサヒドロ−2H−アゼピン−2−オンを用い、工程Bの溶媒としてDCMを含有するエーテル中の2.0MのHClを用いて、一般法Eの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:500.1/502.2
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{(2R)−2−[(メチルオキシ)メチル]−1−ピロリジニル}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(D1、単一の未知のジアステレオマー)
メチル 3−メチル−3−[(フェニルメチル)アミノ]ブタノエート
ベンジルアミン(10.0mL、91.6mmol)の95%MeOH−水(180mL)中溶液に、メチル 3−メチル−2−ブテノエート(12.3mL、100.8mmol)を加えた。溶液を55℃で加熱し、2週間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を、勾配シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%EtOAc;1%Et3N)により精製して、メチル 3−メチル−3−[(フェニルメチル)アミノ]ブタノエート(5.5893g、28%)を淡黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:222.1
メチル 3−メチル−3−[[(メチルオキシ)(オキソ)アセチル](フェニルメチル)アミノ]ブタノエート
メチル 3−メチル−3−[(フェニルメチル)アミノ]ブタノエート(5.5853g、25.24mmol)のTHF(125mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.6mL、37.89mmol)を加えた。溶液を、0℃に冷却し、メチル クロロ(オキソ)アセテート(2.55mL、27.73mmol)を滴下した。ついで、混合物を撹拌し、室温に一晩加温した。混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、1NのHCl水溶液(100mL)、ついで、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc−ヘキサンから再結晶して白色固体を得、これを減圧濾過により回収し、ヘキサンで洗浄した。得られたメチル 3−メチル−3−[[(メチルオキシ)(オキソ)アセチル](フェニルメチル)アミノ]ブタノエート(7.0709g、91%)を、白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:308.1
メチル 2,2−ジメチル−4,5−ジオキソ−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンカルボキシレート
メチル 3−メチル−3−[[(メチルオキシ)(オキソ)アセチル](フェニルメチル)アミノ]ブタノエート(6.9702g、22.68mmol)のトルエン(110mL)中混合物に、MeOH中25%w/wNaOMe(14mL)を加えた。混合物を80℃で加熱し、2時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、約半分容量にした。残渣を、DCM(200mL)および1NのHCl水溶液(200mL)間で分配した。水相を新たなDCM(100mL)で抽出し、合した有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた白色固体をヘキサンでトリチュレートし、減圧濾過により回収して、メチル 2,2−ジメチル−4,5−ジオキソ−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンカルボキシレート(5.5965g、88%)を白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:276.1
5,5−ジメチル−1−(フェニルメチル)−2,3−ピロリジンジオン
メチル 2,2−ジメチル−4,5−ジオキソ−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンカルボキシレート(5.6429g、20.50mmol)の10:1HOAc−水(100mL)中溶液を、100℃で加熱し、2日間撹拌した。溶液を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(200mL)および飽和NaHCO3水溶液(100mL)間で分配した。水相を新たなDCM(50mL)で抽出し、合した有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗5,5−ジメチル−1−(フェニルメチル)−2,3−ピロリジンジオン(3.9096g、88%粗収率)を明橙色固体として得た。LCMS:(M+H)+:218.1
(3E)−5,5−ジメチル−1−(フェニルメチル)−2,3−ピロリジンジオン3−(O−メチルオキシム)
5,5−ジメチル−1−(フェニルメチル)−2,3−ピロリジンジオン(3.9036g、17.97mmol)のMeOH(90mL)中溶液に、酢酸ナトリウム(1.81g、21.54mmol)およびメトキシアミン塩酸塩(1.80g、21.55mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(200mL)、飽和NaHCO3水溶液、および水間で分配した。水相を新たなDCM(50mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗(3E)−5,5−ジメチル−1−(フェニルメチル)−2,3−ピロリジンジオン3−(O−メチルオキシム)(4.5282g、>100%粗収率)を黄色/橙色油として得たLCMS:(M+H)+:247.1
5,5−ジメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン
(3E)−5,5−ジメチル−1−(フェニルメチル)−2,3−ピロリジンジオン3−(O−メチルオキシム)(4.2872g、17.41mmol)のTHF(90mL)中0℃溶液に、LiAlH4(2.64g、69.57mmol)を滴下した。混合物を70℃で加熱し、6.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Na2SO4・10H2O(3g)を加えてクエンチし、ついで、1NのNaOH水溶液(100mL)を得た。混合物をEt2O(2×150mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(200mL)で希釈し、混合物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ラセミ5,5−ジメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン(3.2293g、86%)を明黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:205.2
N,N,5,5−テトラメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン
ラセミ5,5−ジメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン(3.2293g、15.81mmol)のギ酸(20mL)およびホルマリン(20mL)中溶液を、100℃で加熱し、1時間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、6NのNaOH水溶液でpH14に調節した。混合物をEt2O(2×150mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(200mL)で希釈し、溶液を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を勾配シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%EtOAc;1%Et3N)により精製して、ラセミN,N,5,5−テトラメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン(2.8158g、77%)を橙色油として得た。LCMS:(M+H)+:232.9。この物質を、分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー(Chiralpak AD−H20×250mm;6%MeOH(0.1%Et2NH)、94%CO2;50mL/分;230nm検出;50mg注入/サイクル)により、2つの構造エナンチオマーに分割した。
N,N,5,5−テトラメチル−3−ピロリジンアミン二塩酸塩
最初に溶出したN,N,5,5−テトラメチル−1−(フェニルメチル)−3−ピロリジンアミン(1.0607g、4.569mmol)のエナンチオマーのMeOH(40mL)中溶液に、1NのHCl水溶液(9.1mL、9.1mmol)および10%Pd/C(50%水、265mg)を加えた。混合物を一晩水素化して、ついで、0.2μm PTFE膜により濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH(5×50mL)で共沸して、粗N,N,5,5−テトラメチル−3−ピロリジンアミン二塩酸塩(1.0206g、>100%粗収率)を白色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:143.1
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
N,N,5,5−テトラメチル−3−ピロリジンアミン二塩酸塩(推定0.9831g、4.569mmol)のDMF(23mL)中溶液に、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(2.27g、4.564mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.63mL、15.10mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Et2O(100mL)で希釈した。混合物を水(2×50mL)で洗浄し、合した水相を新たなEt2O(50mL)で抽出した。この有機相を新たな水(20mL)で洗浄し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を勾配シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%EtOAc;1%Et3N)により精製して、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(2.2034g、80%)を明黄色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:603.3
1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N,5,5−テトラメチル−3−ピロリジンアミン
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(2.2004g、3.648mmol)のMeOH(22mL)中溶液に、ジオキサン中の4NのHCl(22mL)を加えた。溶液を3日間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(50mL)と共沸し、ついで、DCM(100mL)および飽和NaHCO3水溶液(100mL)間で分配した。水相を新たなDCM(2×50mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N,5,5−テトラメチル−3−ピロリジンアミン(1.0552g、96%)を橙色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:303.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−4−ピリミジニル)−N,N,5,5−テトラメチル−3−ピロリジンアミン(1.0502g、3.469mmol)のDMF(16mL)中溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(1.0075g、3.299mmol)、N−メチルモルホリン(1.8mL、16.37mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.540g、3.968mmol)、およびEDC(0.760g、3.964mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Et2O(100mL)で希釈した。混合物を水(3×50mL)で洗浄し、合した水相を新たなEt2O(50mL)で抽出した。この有機相を新たな水(25mL)で洗浄し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(150mL)中に溶解し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(1.6539g、85%粗収率)を暗赤色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:590.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(1.6493g、2.795mmol)のMeOH(28mL)中溶液に、20%Pd(OH)2/C(50%水、165mg)を加えた。混合物を3.5時間水素化し、ついで、濾過した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をGilson RPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(0.7580g、54%、単一の未知のジアステレオマー)を桃色固体として得、ついで、EtOAc−ヘキサンから結晶化した。LCMS:(M+H)+:500.3
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[4−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(D2,単一の未知のジアステレオマー)
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{3−[2−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメチルエチル]−1−ピロリジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
{1−メチル−1−[1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]エチル}アミン
{1−メチル−1−[1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]エチル}アミンを、文献記載の方法(J.Org.Chem.2000,65,1016−1021)に従って調製した。LCMS:(M+H)+:219.1
N,N−ジメチル−2−[1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]−2−プロパンアミン
{1−メチル−1−[1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]エチル}アミン(1.0726mg、4.912mmol)を、ホルムアルデヒド(30mL)およびギ酸(30mL)の混合物中に溶解し、ついで、100℃に2時間加熱した。0℃に冷却した後、6NのNaOH水溶液を加え、pHを14に調節した。ついで、水層をEt2O(3×50mL)で抽出し、合した有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、N,N−ジメチル−2−[1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]−2−プロパンアミンを得た(1.85g、99%)。LCMS:(M+H)+:247.2
N,N−ジメチル−2−(3−ピロリジニル)−2−プロパンアミン塩酸塩
N,N−ジメチル−2−[1−(フェニルメチル)−3−ピロリジニル]−2−プロパンアミン(2.089g、8.47mmol)を、MeOH(50mL)および1NのHCl(18.65mL、18.65mmol)の混合物に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(625mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に2時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Pd/Cをグラスファイバーフィルターで濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋なN,N−ジメチル−2−(3−ピロリジニル)−2−プロパンアミン塩酸塩を得た(1.245g、76%)。LCMS:(M+H)+:157.2
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{3−[2−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメチルエチル ]−1−ピロリジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{3−[2−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメチルエチル ]−1−ピロリジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのイソプロピルアミンの代わりに、N,N−ジメチル−2−(3−ピロリジニル)−2−プロパンアミン塩酸塩を用いて、一般法Eの方法に従って、ジアステレオマーの混合物として得た。LCMS:(M+H)+:514.2
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2R,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
フェニルメチル 2,3−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
100mLの三首丸底フラスコに、trans−2,3−ジメチルピペラジンおよびcis−2,3−ジメチルピペラジン(Yakugaku Zasshi,1958,78,229−232)(3.571g、31.1mmol)の混合物を加えた。フラスコを氷浴で冷却し、メタンスルホン酸(3.95mL、60.9mmol)の2.7mLの水中溶液を、40℃以下に保持しながら、ゆっくりと加えた。溶液を20℃に冷却し、4mLのエタノールを加えた。pHを、60%の酢酸カリウム水溶液で4に調節し、ついで、クロロギ酸ベンジル(3.86mL、2mLのTHF中27.4mol)および酢酸カリウム溶液を、温度を25℃以下に保持し、反応溶液のpHを4に維持する速度に調節しながら、同時に加えた。混合物をさらに1時間撹拌した後、有機溶媒を除去し、残った水溶液を酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル洗浄液を1MのHClで2回抽出して、所望の生成物を回収した。酸抽出物を最初の水溶液と合し、温度を40℃以下に保持しながら、6NのNaOHを加えてpHを11に調節した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去して、フェニルメチル 2,3−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレートの4つの立体異性体を暗褐色油として得た(3.11g、41%)。LCMS:(M+H)+:249.1
フェニルメチル (2R,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレートおよびフェニルメチル (2S,3S)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート
フェニルメチル 2,3−ジメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(4つの立体異性体の混合物)(3.105g、12.5mmol)のジクロロメタン(90mL)中溶液に、0℃で、ホルムアルデヒド(1.409mL、37%水溶液、18.75mmol)、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(3.445g、16.26mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、1NのNaOH溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、フェニルメチル 2,3,4−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(すべての4つの立体異性体の混合物)(3.04g、93%)を得た。フェニルメチル (2R,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(365mg)およびフェニルメチル (2S,3S)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(420mg)を、分取およびキラルクロマトグラフィーの組み合わせにより分割した。絶対配置を、Ab Initio 振動円二色性スペクトルで決定した。LCMS:(M+H)+:263.3
(2R,3R)−1,2,3−トリメチルピペラジン,塩酸塩
フェニルメチル (2R,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(328mg、1.25mmol)を、20mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(81mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約3時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。2.75mLの1NのHClを加えた後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、(2R,3R)−1,2,3−トリメチルピペラジンの塩酸塩(251mg、100%)を得た。LCMS:(M+H)+:129.1
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2R,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのイソプロピルアミンの代わりに(2R,3R)−1,2,3−トリメチルピペラジン,塩酸塩を用い、3当量のDIPEAを用いて、一般法Eの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:486.1
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
3−エチル−3−アゼチジノール塩酸塩
1−(ジフェニルメチル)−3−エチル−3−アゼチジノl(0.200g、0.75mmol)(J.Med.Chem.1993,36,801−810)および20%Pd(OH)2(200mg)のエタノール(30ml)および1NのHCl(5ml)中混合物を、H2で、55psiで一晩処理した。標準的に処理し、3−エチル−3−アゼチジノール塩酸塩を得た。LCMS:(M+H)+102.2
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(3−エチル−3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程AのN−メチルピペラジンの代わりに3−エチル−3−アゼチジノール塩酸を用いて、一般法Dの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+459.1
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
{(2R)−2−[(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aR)−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)カルボニル]ヘキシル}ヒドロキシホルムアミド
(2R)−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)ヘキサン酸
(2R)−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)ヘキサン酸を、工程Aの3−シクロペンチルプロピオニルクロライドの代わりに、ヘキサノイルクロライドを用いて、中間体Aの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:280.2
{(2R)−2−[(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aR)−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)カルボニル]ヘキシル}ヒドロキシホルムアミド
{(2R)−2−[(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aR)−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)カルボニル]ヘキシル}ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのイソプロピルアミンの代わりに(9aR)−オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン(J.Med.Chem.1993,36,2311−2320)を用い、工程Bの溶媒としてDCMを含有するエーテル中の2.0MのHClを用い、工程Cの(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸の代わりに
(2R)−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)ヘキサン酸を用いて、一般法Eの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:472.2/474.1
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(2S,3S)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
(2S,3S)−1,2,3−トリメチルピペラジン,塩酸塩
フェニルメチル (2S,3S)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジンカルボキシレート(323mg、1.23mmol)(実施例198)を20mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(81mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約3時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。2.70mL1NのHClを加えた後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、(2S,3S)−1,2,3−トリメチルピペラジンの塩酸塩(246mg、100%)を得た。LCMS:(M+H)+:129.1
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(2S,3S)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(2S,3S)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのピロリジンの代わりに(2S,3S)−1,2,3−トリメチルピペラジン,塩酸塩を用い、3当量のDIPEAを用いて、一般法Aの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:466.2
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(2R,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3−チエニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(1.413g、2.85mmol)をTHF(5mL)中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(0.48mL、3.4438mmol)、ついで、THF(1mL)中に溶解した市販の(3−チエニルメチル)アミン(0.322g、2.85mmol)を加えた。撹拌後、反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3−チエニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレートを白色固体として得た(1.6214g、99%)。LCMS:(M+H−3Boc)+=374.1
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3−チエニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(1.6214g、2.83mmol)を、MeOH(28mL)およびHCl(1,4−ジオキサン中4M)(28mL)中に溶解した。反応混合物を一晩撹拌し、ついで、蒸発させて、2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3−チエニルメチル)アミノ]−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン,二塩酸塩(推定)をワイン色固体として得た(1.0828g)。LCMS:(M+H−2HCl)+=273.9
2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3−チエニルメチル)アミノ]−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン二塩酸塩(1.0828g)および(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸ジイソプロピルアミン塩形態(1.63g、3.8mmol)をDMF(9mL)中に溶解した。NMM(2.1mL、19.1mmol)を加え、ついで、HOAt(0.512g、3.76mmol)およびEDC(0.722g、3.77mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3−チエニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを赤褐色固体として得た(0.7045g)。LCMS:(M+H−THP)+=471.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3−チエニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.7045g、1.272mmol)を酢酸(8mL)および水(2mL)中に溶解した。反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3−チエニルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た(0.2284g、38%)。LCMS:(M+H)+=471.0
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
N−メチル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)メタンアミン
市販の2−チアゾールカルボキシアルデヒド(3.61g、31.91mmol)をイソプロパノール(90mL)中に溶解し、シーブ(3.65g)を反応容器に加えた。ついで、メチルアミン塩酸塩(17.28g、256mmol)、酢酸ナトリウム(7.85g、96mmol)およびシアノボロヒドリドナトリウム(3.07g、48.9mmol)を反応混合物に加えた。混合物をアルゴン雰囲気下に置き、3日間撹拌した。シーブを濾過により除去し、イソプロパノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル中に溶解した。有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。合した水層を1Lのクロロホルム中10%MeOH溶媒混合物で抽出し、合した有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中0−5%MeOH)により精製して、N−メチル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)メタンアミンを黄色油として得た(0.930g、23%)。LCMS:(M+H)+=129.0
6−クロロ−5−フルオロ−N−メチル−2−(メチルチオ)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(see中間体E)(0.3313g、1.563mmol)、N−メチル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)メタンアミン(0.200g、1.5625mmol)、およびトリエチルアミン(0.26mL、1.8654mmol)を、THF(5mL)中に溶解し、一晩撹拌した。ついで、反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、6−クロロ−5−フルオロ−N−メチル−2−(メチルチオ)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミンを黄色油として得た(0.4928g)。LCMS:(M+H)+=305.0
5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−メチル−2−(メチルチオ)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミン
6−クロロ−5−フルオロ−N−メチル−2−(メチルチオ)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミン(0.4928g、1.621mmol)を5mLのDMSOおよびヒドラジン一水和物(0.63mL、12.96mmol)中に溶解した。反応容器を、加圧シールし、80℃に2時間加熱した。反応混合物をRP−HPLCにより精製して、5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−メチル−2−(メチルチオ)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミンをベージュの固体として得た(0.2112g、43%)。LCMS:(M+H)+=301.0
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジン}−3−オキソプロピル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−メチル−2−(メチルチオ)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミン(0.2112g、0.704mmol)、および(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(0.365g、0.846mmol)をDMF(5mL)中に溶解した。NMM(0.31mL、2.8195mmol)を加え、ついで、HOAt(0.115g、0.846mmol)およびEDC(0.162g、0.845mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジン}−3−オキソプロピル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドをベージュの−橙色固体として得た(0.2601g、63%)。LCMS:(M+H)+=582.2
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジン}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジン}−3−オキソプロピル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.2601g、0.448mmol)を、酢酸(8mL)および水(2mL)中に溶解した。この反応混合物を3日間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をRP−HPLCにより精製して、((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−[メチル(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジン}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た(0.1396g、63%)。LCMS:(M+H)+=498.1
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−(メチルチオ)−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−(メチルチオ)ピリミジン(中間体Eを参照)(0.422g、1.991mmol)、市販の(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミン塩酸塩(0.300g、1.992mmol)およびトリエチルアミン(0.61mL、4.3765mmol)をTHF(3mL)中に溶解し、4日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミンを黄色−橙色固体として得た(0.6773g)。LCMS:(M+H)+=291.0
5−フルオロ−2−(メチルチオ)−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン
6−クロロ−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミン(0.6773g、2.336mmol)をDMSO(7mL)およびヒドラジン一水和物(0.91mL、18.72mmol)中に溶解した。反応容器を加圧シールし、80℃で2時間加熱した。反応混合物をRP−HPLCにより精製して、5−フルオロ−2−(メチルチオ)−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾンを橙色固体として得た(0.1958g、29%)。LCMS:(M+H)+=287.1
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−(メチルチオ)−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
5−フルオロ−2−(メチルチオ)−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン(0.1958g、0.685mmol)および(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(0.355g、0.823mmol)をDMF(5mL)中に溶解した。NMM(0.30mL、2.7286mmol)を加え、ついで、HOAt(0.112g、0.824mmol)およびEDC(0.157g、0.819mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−(メチルチオ)−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを橙色固体として得た(0.2197g、57%)。LCMS:(M+H)+=568.2
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−(メチルチオ)−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−(メチルチオ)−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.2197g、0.387mmol)を、酢酸(8mL)および水(2mL)中に溶解した。この反応混合物を3日間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−(メチルチオ)−6−[(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た(0.0878g、47%)。LCMS:(M+H)+=484.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2−フラニルメチル)(メチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2−フラニルメチル)(メチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(6.22g、12.54mmol)をTHF(15mL)中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(2.1mL、15.0667mmol)、ついで、THF(3mL)中に溶解した市販の(2−フラニルメチル)メチルアミン(1.394g、12.32mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌した。ついで、反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2−フラニルメチル)(メチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレートをベージュの固体として得た(7.1439g)。LCMS:(M+H)+=572.3
2−クロロ−5−フルオロ−N−(2−フラニルメチル)−6−ヒドラジノ−N−メチル−4−ピリミジンアミン
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2−フラニルメチル)(メチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(7.1439g、12.51mmol)をMeOH(65mL)およびHCl(1,4−ジオキサン中4M)(65mL)中に溶解した。反応混合物を5時間撹拌し、蒸発し、RP−HPLCにより精製して、2−クロロ−5−フルオロ−N−(2−フラニルメチル)−6−ヒドラジノ−N−メチル−4−ピリミジンアミンを橙色固体として得た(0.8561g)。LCMS:(M+H)+=272.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2−フラニルメチル)(メチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
2−クロロ−5−フルオロ−N−(2−フラニルメチル)−6−ヒドラジノ−N−メチル−4−ピリミジンアミン(0.400g)および(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(0.764g、1.770mmol)をDMF中に溶解した。NMM(0.65mL、5.912mmol)を加え、ついで、HOAt(0.241g、1.772mmol)およびEDC(0.3396g、1.771mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2−フラニルメチル)(メチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを橙色固体として得た(0.6318g)。LCMS:(M+H)+=553.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2−フラニルメチル)(メチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2−フラニルメチル)(メチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.6318g、1.145mmol)を、酢酸(8mL)および水(2mL)中に加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2−フラニルメチル)(メチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た(0.3182g、59%)。LCMS:(M+H)+=469.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
フェニルメチル (2S)−2−メチル−4−{2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル}−1−ピペラジンカルボキシレート
フェニルメチル (2S)−2−メチル−1−ピペラジンカルボキシレート(市販されている)(1g、4.3mmol)およびベンジルオキシアセトアルデヒド(0.9mL、6.4mmol)のDCM(50mL)中溶液を、30分間撹拌し、ついで、NaBH(OAc)3(1.36g、6.4mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで、1MのNaOHでクエンチした。相を分離し、水層をDCMで抽出した。合した有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5−95%EtOAc)により精製して、フェニルメチル (2S)−2−メチル−4−{2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル}−1−ピペラジンカルボキシレート(0.93g、58%)を得た。LCMS:(M+H)+:369.1
2−[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]エタノール
フェニルメチル (2S)−2−メチル−4−{2−[(フェニルメチル)オキシ]エチル}−1−ピペラジンカルボキシレート(0.93g、2.5mmol)のMeOH(30mL)中脱気溶液に、Pd/C(200mg)を加えた。得られた懸濁液を、水素バルーン下で一晩撹拌したが、LCMSはCBZ基だけが消失したことを示した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。残った残渣をMeOH中に溶解し、さらに200mgのPd/Cを加え、5滴の濃HClを加えた。この混合物を、50psiのParr振盪器で96時間水素化し、ついで、触媒を濾過により除去した。減圧下で濾液を濃縮して、2−[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]エタノール塩酸塩を定量的収率で得た。LCMS:(M+H)+:145.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのイソプロピルアミンの代わりに2−[(3S)−3−メチル−1−ピペラジニル]エタノール塩酸塩を用いて、一般法Eの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:502.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2R)−4−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{(2S)−2−[1−(1−ピロリジニル)シクロプロピル]−1−ピロリジニル}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミド
1−(フェニルメチル)−L−プロリン塩酸塩
エチル 1−(フェニルメチル)−L−プロリネート(13.20g、56.57mmol)を、THF(40mL)、EtOH(40mL)およびH2O(16mL)の混合物中に溶解した。この溶液に、固体水酸化ナトリウム(6.789g、169.73mmol)を加え、混合物を室温にて一晩撹拌した。溶液を、1NのHCl水溶液でpH2に調節し、ついで、CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合した有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物は1−(フェニルメチル)−L−プロリン塩酸塩(0.8g)であった。水層を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中に懸濁し、得られた固体沈殿物を濾過により回収し、有機抽出物からの生成物と合して、1−(フェニルメチル)−L−プロリン塩酸塩(13.30g、97%)を得た。LCMS:(M+H)+:206.1
(2S)−1−(フェニルメチル)−2−(1−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン
1−(フェニルメチル)−L−プロリン塩酸塩(2.0g、8.247mmol)およびHOBt(1.34g、9.928mmol)をCH2Cl2(50mL)中に溶解し、4−メチルモルホリン(3.63mL、33.09mmol)、ピロリジン(0.760mL、9.101mmol)、およびEDCI(1.906g、9.928mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、水(50mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出し(3×50mL)、合した有機層を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、0−100%酢酸エチル/ヘキサン、1%トリエチルアミン)により精製して、(2S)−1−(フェニルメチル)−2−(1−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン(1.619g、76%)を得た。LCMS:(M+H)+:259.2
(2S)−1−(フェニルメチル)−2−[1−(1−ピロリジニル)シクロプロピル]ピロリジン
THF(50mL)の−78℃に冷却した撹拌溶液に、エチル マグネシウムブロマイド(11.6mL、34.8mmol)、ついで、チタン(IV)イソプロポキシド(2.042mL、6.96mmol)、ついで、(2S)−1−(フェニルメチル)−2−(1−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン(1.619g、6.96mmol)を加えた。混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、ついで、LCMSにより確認した。40%を超える出発物質が残っており、この混合物を一晩撹拌し、ついで、LCMSにより再び確認した。20%を超える出発物質が残っており、したがって、さらにエチル マグネシウムブロマイド(5.8mL、17.4mmol)を加え、混合物を2時間撹拌し、ついで、再びLCMSにより確認した。5%を超える出発物質が残っており、さらにエチル マグネシウムブロマイド(2.32mL、6.96mmol)を加え、混合物を2時間撹拌した。LCMSにより反応が完了したことを確認し、反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(150mL)および水(50mL)で希釈し、得られた白色固体沈殿を濾取した。濾液のpHを、6NのNaOH水溶液により>12に調節した。水溶液をEt2O(3×100mL)で抽出し、合した有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、0−100%酢酸エチル/ヘキサン、1%トリエチルアミン)により精製して、(2S)−1−(フェニルメチル)−2−[1−(1−ピロリジニル)シクロプロピル]ピロリジン(1.0837g、57%)を得た。LCMS:(M+H)+:271.2
1−{1−[(2S)−2−ピロリジニル]シクロプロピル}ピロリジン塩酸塩
(2S)−1−(フェニルメチル)−2−[1−(1−ピロリジニル)シクロプロピル]ピロリジン(1.083g、4.00mmol)を、MeOH(30mL)および1NのHCl(8.8mL)の混合物中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(325mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン雰囲気下に2時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Pd/Cを、グラスファイバーフィルターで濾過して除去し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な1−{1−[(2S)−2−ピロリジニル]シクロプロピル}ピロリジン塩酸塩(0.978g、>99%)を得た。LCMS:(M+H)+:181.2
5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチル−6−{(2S)−2−[1−(1−ピロリジニル)シクロプロピル]−1−ピロリジニル}ピリミジン
4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(428mg、2.368mmol)を3mLのMeOH中に溶解し、ついで、1−{1−[(2S)−2−ピロリジニル]シクロプロピル}ピロリジン塩酸塩(489mg、2.256mmol)を加え、ついで、DIPEA(1.572mL、9.024mmol)を加えた。得られた反応混合物に、120℃で30分間マイクロ波を照射し、揮発性物質を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO(4mL)およびMeOH(1mL)の混合物中に溶解した。ヒドラジン一水和物を加え(2.44mL)、内容物を60℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、RP−HPLCにより精製して、5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチル−6−{(2S)−2−[1−(1−ピロリジニル)シクロプロピル]−1−ピロリジニル}ピリミジン(69mg、10%)を得た。LCMS:(M+H)+:321.2
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{(2S)−2−[1−(1−ピロリジニル)シクロプロピル]−1−ピロリジニル}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミド
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(5−フルオロ−2−メチル−6−{(2S)−2−[1−(1−ピロリジニル)シクロプロピル]−1−ピロリジニル}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミドを、工程Bの5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチル−6−(1−ピロリジニル)ピリミジンの代わりに5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチル−6−{(2S)−2−[1−(1−ピロリジニル)シクロプロピル]−1−ピロリジニル}ピリミジンを用いて、一般法A工程Bの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:518.4
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−3−エチル−1−アゼチジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
1−(ジフェニルメチル)−3−エチル−N,N−ジメチル−3−アゼチジンアミン
1−(ジフェニルメチル)−3−エチル−3−アゼチジニルメタンスルホネート(1.00g、2.89mmol)(Ellsworth,Edmund Lee;Hoyer,Denton Wade;Hutchings,Kim Marie;Kendall,Jackie Diane;Murphy,Sean Timothy;Starr,Jeremy Tyson;Tran,Tuan Phong.WO2005049605),ジメチルアミン(THF中2M、14.45mL、28.9mmol)およびTEA(0.80mL、5.78mmol)のイソプロパノール中混合物を、70℃に一晩加熱した。標準的に処理し、RP−HPLCにより精製して、1−(ジフェニルメチル)−3−エチル−N,N−ジメチル−3−アゼチジンアミン(0.215g、25.3%)を得た。LCMS:(M+H)+295.2
3−エチル−N,N−ジメチル−3−アゼチジンアミン二塩酸塩
1−(ジフェニルメチル)−3−エチル−N,N−ジメチル−3−アゼチジンアミン(0.215g、0.73mmol)の1NのHCl(5ml)およびエタノール(30ml)中混合物を、60psiのH2で、炭素担持Pd(OH)2(100mg)の存在下で処理した。標準的に処理して、3−エチル−N,N−ジメチル−3−アゼチジンアミン二塩酸塩(0.165g、112.2%)を得た。LCMS:(M+H)+129.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−3−エチル−1−アゼチジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−3−エチル−1−アゼチジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Cの1−(3−メチル−3−アゼチジニル)ピロリジン二塩酸塩の代わりに、3−エチル−N,N−ジメチル−3−アゼチジンアミン二塩酸塩を用いて、実施例176に従って調製した。LCMS:(M+H)+486.2
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[3−(ジメチルアミノ)−3−エチル−1−アゼチジニル]−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2R,5R)−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
(2R,5R)−1,2,5−トリメチル−4−(フェニルメチル)ピペラジン
(2R,5R)−2,5−ジメチル−1−(フェニルメチル)ピペラジン(J.Med.Chem.2006,49,716−726に従って、N−Boc−L−アラニンの代わりにN−Boc−D−アラニンを用いて調製した)(667mg、3.26mmol)のジクロロメタン(25mL)中混合物に、0℃で、ホルムアルデヒド(0.367mL、37%水溶液、4.89mmol)、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(900mg、4.24mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、1NのNaOH溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、(2R,5R)−1,2,5−トリメチル−4−(フェニルメチル)ピペラジン(680mg、96%)を得た。LCMS:(M+H)+:219.1
(2R,5R)−1,2,3−トリメチルピペラジン,塩酸塩
(2R,5R)−1,2,5−トリメチル−4−(フェニルメチル)ピペラジン(680mg、3.11mmol)を、50mLのMeOH中に溶解した。脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(170mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約3時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。6.5mLの1NのHClを加えた後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、(2R,5R)−1,2,5−トリメチルピペラジンの塩酸塩(251mg、100%)を得た。LCMS:(M+H)+:129.1
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2R,5R)−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2R,5R)−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミドを、工程Aの(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,ジヒドロブロマイドの代わりに(2R,5R)−1,2,5−トリメチルピペラジン,塩酸塩を用いて、一般法Gの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:486.1
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(2R,5R)−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−(フルオロメチル)−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−(3−シクロプロピル−3−ヒドロキシ−1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[3−エチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
1−(3−エチル−3−アゼチジニル)ピロリジン二塩酸塩
1−(3−エチル−3−アゼチジニル)ピロリジン二塩酸塩を、3−エチル−N,N−ジメチル−3−アゼチジンアミン二塩酸塩(実施例211)の調製に関する方法に従って、工程Aのジメチルアミンの代わりにピロリジンを用いて調製した。LCMS:(M+H)+155.1
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[3−エチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−[3−エチル−3−(1−ピロリジニル)−1−アゼチジニル]−5−フルオロ−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのアゼチジン塩酸塩の代わりに1−(3−エチル−3−アゼチジニル)ピロリジン二塩酸塩を用いて、一般法Cの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+524.3
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(シクロプロピルメチル)アミノ]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(3−チエニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
2−(3−チエニル)アセトアミド
市販の3−チオフェン酢酸(2.0g、14.07mmol)をDCM(45mL)中に、窒素雰囲気下で溶解した。ついで、オキサリルクロライド(1.35mL、15.48mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。ついで、水酸化アンモニウム(NH3溶液として30%)(8.22mL)を、撹拌しながら滴下した。反応混合物を蒸発させて、2−(3−チエニル)アセトアミドをベージュの固体として得た(3.2082g)。LCMS:(M+H)+=142.1
[2−(3−チエニル)エチル]アミン
水素化アルミニウムリチウムを、THF(10mL)中に、氷浴で0℃、アルゴン雰囲気下で置いた。ついで、2−(3−チエニル)アセトアミド(0.9828g、6.97mmol)をTHF(30mL)中懸濁液として加えた。反応混合物を65℃で一晩加熱し、ついで、常温に冷却し、氷浴中に置いた。反応を水(10mL)、3NのNaOH(10mL)、およびさらに水(10mL)でクエンチした。。混合物をCeliteで濾過し、濾液を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、[2−(3−チエニル)エチル]アミンを黄色油として得た(0.470g、53%)。LCMS:(M+H)+=128.1
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(3−チエニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(1.84g、3.71mmol)を、THF(5mL)中に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン(0.62mL、4.4482mmol)、ついで、THF(15mL)中に懸濁した[2−(3−チエニル)エチル]アミン(0.470g、3.70mmol)を加えた。反応物を一晩撹拌し、ついで、水および飽和NaClで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(3−チエニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレートを橙色油として得た(2.389g)。LCMS:(M+H)+=588.3
2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(3−チエニル)エチル]アミノ}−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(3−チエニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(2.389g、4.07mmol)を、MeOH(25mL)およびHCl(1,4−ジオキサン中4M)(25mL)中に室温にて溶解した。反応混合物を3日間撹拌し、蒸発し、RP−HPLCにより精製して、2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(3−チエニル)エチル]アミノ}−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾンを褐色粘性固体として得た(0.1401g)。LCMS:(M+H)+=288.0
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(3−チエニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
褐色粘性固体としての2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(3−チエニル)エチル]アミノ}−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン(0.1401g)および(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(0.253g、0.586mmol)をDMF(7mL)中に溶解した。NMM(0.27mL、2.90mmol)を加え、ついで、HOAt(0.080g、0.588mmol)およびEDC(0.112g、0.584mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(3−チエニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを橙色固体として得た(0.1677g)。LCMS:(M+H)+=569.3
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(3−チエニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(3−チエニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.1677,0.295mmol)を、酢酸(8mL)および水(2mL)中に溶解した。この反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(3−チエニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た(0.0715g、50%)。LCMS:(M+H)+=485.1
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
(4aR,8aS)−オクタヒドロ−2,3−キノキサリンジオン
cis−1,2−ジアミノシクロヘキサン(4.8g、42mmol)のジメトキシエチレン(100mL)中溶液に、ゆっくりとシュウ酸ジエチル(28.5mL、210mmol)を加えた。反応混合物を室温にて0.5時間撹拌し、100℃で2時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却した後、得られた白色固体沈殿物を濾過により回収した。沈殿物をジエチルエーテルにより洗浄し、乾燥して、(4aR,8aS)−オクタヒドロ−2,3−キノキサリンジオン(4.6g、66%)を得た。LCMS:(M+H)+:169.1
(4aR,8aS)−デカヒドロキノキサリン
(4aR,8aS)−オクタヒドロ−2,3−キノキサリンジオン(4.67g、27.8mmol)を、1MのLAH(111mL、111mmol)のジエチルエーテル(30mL)中溶液に加えた。反応物を加熱還流し、還流温度で4時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、H2O(4.2mL)、15%NaOH(4.2mL)、およびH2O(12.6mL)を連続してクエンチした。混合物を0.5時間撹拌し、固体を濾取し、過剰のEtOAcで洗浄した。合した濾液を減圧下で濃縮して、(4aR,8aS)−デカヒドロキノキサリンを白色固体として得た(3.6g、92%)。LCMS:(M+H)+:141.1
フェニルメチル オクタヒドロ−1(2H)−キノキサリンカルボキシレート(エナンチオマー混合物,cis)
(4aR,8aS)−デカヒドロキノキサリン(1.4g、10mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、トリエチルアミン(1.7mL、12mmol)、ついで、クロロギ酸ベンジル(1.71g、10mmol)を加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、1NのNaOH、ついで、飽和NH4Clで洗浄した。合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して粗生成物を得、これをCombiflashにより精製して、フェニルメチル オクタヒドロ−1(2H)−キノキサリンカルボキシレート(エナンチオマー混合物,cis)を得た(2.32g、85%)。LCMS:(M+H)+:275.1
フェニルメチル (4aS,8aR)−4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリンカルボキシレート,フェニルメチル (4aR,8aS)−4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリンカルボキシレート
フェニルメチル オクタヒドロ−1(2H)−キノキサリンカルボキシレート(エナンチオマー混合物)(2.32g、8.5mmol)のジクロロメタン(80mL)中溶液に、0℃で、ホルムアルデヒド(0.76mL、37%水溶液、10.2mmol)、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(2.7g、12.75mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、1NのNaOH溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させて、2.3gのフェニルメチル 4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリンカルボキシレート(エナンチオマー混合物,cis)(2.3g)を得、これをキラルLCにより分割して、フェニルメチル (4aS,8aR)−4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリンカルボキシレートおよびフェニルメチル (4aR,8aS)−4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリンカルボキシレートを得た。絶対配置を、Ab Initio振動円二色性スペクトルにより決定した。LCMS:(M+H)+:289.2
(4aR,8aS)−1−メチルデカヒドロキノキサリン,塩酸塩
フェニルメチル (4aS,8aR)−4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリンカルボキシレート(2.7g、9.4mmol)を140mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(400mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約2時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。19.6mL1NのHClを加えた後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、(4aR,8aS)−1−メチルデカヒドロキノキサリンの塩酸塩を得た(2.1g、100%)。LCMS:(M+H)+:155.1
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aの(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,ジヒドロブロマイドの代わりに(4aR,8aS)−1−メチルデカヒドロキノキサリン,塩酸塩を用いて、一般法Gの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:512.3
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−[2−(6−{[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ}−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
4−[(メチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−2−アミン
4−(クロロメチル)−1,3−チアゾール−2−アミン(490mg、2.65mmol)を、40%メチルアミン水溶液(25ml)中で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させた。残渣を逆相HPLCにより精製して、4−[(メチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−2−アミン(55mg、15%)を得た。LCMS:(M+H)+:144.0
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{6−[[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
4−[(メチルアミノ)メチル]−1,3−チアゾール−2−アミン(55mg、0.38mmol)をTHF(3mL)中に溶解した。トリエチルアミン(0.06mL、0.42mmol)を加え、ついで、すぐに、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(180mg、0.38mmol)を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させて、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{6−[[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレートを得た(230mg、100%)。LCMS:(M+H)+:604.2
6−[[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]−2−クロロ−5−フルオロ−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン三塩酸塩
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{6−[[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(220mg、0.36mmol)を、10mLのメタノール中に溶解し、撹拌した。この溶液に、5mLのジオキサン中4MのHClをゆっくりと加えた。混合物を3日間撹拌し、蒸発させて、6−[[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]−2−クロロ−5−フルオロ−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン三塩酸塩(150mg、83%)を得た。LCMS:(M+H)+:303.9
[(2R)−3−(2−{6−[[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
6−[[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]−2−クロロ−5−フルオロ−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン三塩酸塩(150mg、0.29mmol)、(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(120mg、0.4mmol)、およびHOAt(59mg、0.43mmol)を、10mLのDMF中に溶解した。NMM(0.2mL、1.8mmol)を加え、ついで、EDC(85mg、0.43mmol)を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物を、RP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{6−[[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(110mg、52%)を得た。LCMS:(M+H)+:585.2
N−[(2R)−3−[2−(6−{[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ}−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{6−[[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ]−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(110mg、0.19mmol)の4:1AcOH:水(5mL)中混合物を、室温にて2日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物をRP−HPLCにより精製して、N−[(2R)−3−[2−(6−{[(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)メチル](メチル)アミノ}−2−クロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド(20mg、21%)を得た。LCMS:(M+H)+:501.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(1−ピロリジニルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(フェニルアミノ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
(4aS,8aR)−1−メチルデカヒドロキノキサリン,塩酸塩
フェニルメチル (4aR,8aS)−4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリンカルボキシレート(実施例221)(2.58g、9.0mmol)を120mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(380mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約2時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。19.0mL1NのHClを加え、得られた濾液を減圧下で濃縮して、(4aS,8aR)−1−メチルデカヒドロキノキサリンの塩酸塩(2.0g、100%)を得た。LCMS:(M+H)+:155.1
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aの(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,ジヒドロブロマイドの代わりに(4aS,8aR)−1−メチルデカヒドロキノキサリン,塩酸塩を用いて、一般法Gの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:512.3
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(4−メチルオクタヒドロ−1(2H)−キノキサリニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S,3R)−2,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2R)−2−(4−モルホリニルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{3−エチル−3−[エチル(メチル)アミノ]−1−アゼチジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
N,3−ジエチル−N−メチル−3−アゼチジンアミン二塩酸塩
N,3−ジエチル−N−メチル−3−アゼチジンアミン二塩酸塩を、工程Aのジメチルアミンの代わりに、N−メチルエタンアミンを用いて、3−エチル−N,N−ジメチル−3−アゼチジンアミン二塩酸塩(実施例211)の調製に関する記載に従って調製した。LCMS:(M+H)+144.1
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{3−エチル−3−[エチル(メチル)アミノ]−1−アゼチジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{3−エチル−3−[エチル(メチル)アミノ]−1−アゼチジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Cの1−(3−メチル−3−アゼチジニル)ピロリジン二塩酸塩の代わりに、N,3−ジエチル−N−メチル−3−アゼチジンアミン二塩酸塩を用いて、実施例176の方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+500.3
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{(2S)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ピロリジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
N,N−ジメチル−1−(フェニルカルボニル)−L−プロリンアミド
N,N−ジメチル−L−プロリンアミド(2.50g、17.58mmol)を、CH2Cl2(50mL)および水(50mL)の混合物中に溶解し、ついで、固体炭酸水素ナトリウム(2.95g、35.16mmol)を加え、ついで、ベンゾイルクロライド(2.1mL、18.45mmol)を加えた。一晩撹拌した後、相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した(3×50mL)。合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、N,N−ジメチル−1−(フェニルカルボニル)−L−プロリンアミド(4.502g、>99%)を得た。LCMS:(M+H)+:247.2
N,N−ジメチル−1−[(2S)−1−(フェニルメチル)−2−ピロリジニル]メタンアミン
N,N−ジメチル−1−(フェニルカルボニル)−L−プロリンアミド(4.50g、18.269mmol)を0℃に冷却した100mLのTHF中に溶解し、ついで、LiAlH4(1.386mg、36.54mmol)を滴下した。混合物を80℃に2時間加熱し、ついで、室温に冷却した。反応物を、H2O(1.5mL)、15%NaOH水溶液(1.5mL)およびH2O(4.5mL)を連続して加えてクエンチし、室温にて一晩撹拌した。内容物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、N,N−ジメチル−1−[(2S)−1−(フェニルメチル)−2−ピロリジニル]メタンアミンを得た(3.7305g、94%)。LCMS:(M+H)+:219.1
N,N−ジメチル−1−[(2S)−2−ピロリジニル]メタンアミン塩酸塩
N,N−ジメチル−1−[(2S)−1−(フェニルメチル)−2−ピロリジニル]メタンアミン(3.730g、17.08mmol)を、MeOH(100mL)および1NのHCl(35mL、34.16mmol)の混合物中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(1.119g)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に2時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Pd/Cをグラスファイバーフィルターで濾過して除去し、MeOHにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋なN,N−ジメチル−1−[(2S)−2−ピロリジニル]メタンアミン塩酸塩(3.3701g、>99%)を得た。LCMS:(M+H)+:129.1
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{(2S)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ピロリジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{(2S)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ピロリジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのイソプロピルアミンの代わりにN,N−ジメチル−1−[(2S)−2−ピロリジニル]メタンアミン塩酸塩を用いて、一般法Eの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:486.0
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
2−(3−ブロモ−2−オキソプロピル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
市販のフタルイミドアセトン(2.0g、9.8522mmol)を、窒素雰囲気下、ジエチレングリコール(13mL)に溶解し、氷浴で0℃に冷却した。臭素(0.51mL、9.9242mmol)を滴下した。反応物を光から遮蔽し、常温にし、一晩撹拌した。LCMS:(M+H)+=282.0
2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
エーテル(7.5mL)を、2−(3−ブロモ−2−オキソプロピル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンの上記溶液加え、氷/NaCl塩浴で0℃に冷却した。ついで、チオホルムアミド(European Journal of Medicinal Chemistry,2004,39,867−872.)(1.20g)のEtOH(8mL)中溶液を加え、反応物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発し、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンを白色固体として得た。LCMS:(M+H)+=245.1
(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミン
EtOH(15mL)およびヒドラジン一水和物(0.145mL、2.98mmol)中に溶解した2−(1,3−チアゾール−4−イルメチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(0.6556g、2.69mmol)を、シールした丸底フラスコに加え、70℃に2.5時間加熱し、ついで、常温で一晩撹拌した。EtOHで希釈した後、固体を濾過し、EtOHで洗浄し、濾液を蒸発させて、(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミンをベージュの固体として得た(0.1491g、49%)。LCMS:(M+H)+=115.1
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミン(0.1491g、1.308mmol)のTHF(10mL)中懸濁液に、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.649g、1.308mmol)およびトリエチルアミン(0.22mL、1.5784mmol)のTHF(2mL)中溶液を加えた。さらいTHF(3mL)を加え、反応物を一晩撹拌した。ついで、反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。得られた粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0−100%酢酸エチル)により精製して、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレートを黄色油として得た(0.51g、68%)。LCMS:(M−2Boc)=375.0
2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.51g、0.8868mmol)をMeOH(5mL)およびHCl(1,4−ジオキサン中4M)(5mL)中に溶解した。反応混合物を一晩撹拌し、ついで、蒸発させ、RP−HPLCにより精製して、2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾンを橙色油として得た(0.105g)。LCMS:(M+H)+=275.0
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン(0.105g)および(2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}プロパン酸(0.182g、0.422mmol)をDMF(5mL)中に溶解した。NMM(0.21mL、1.91mmol)を加え、ついで、HOAt(0.063g、0.463mmol)およびEDC(0.088g、0.459mmol)を加えた。2日間撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを、くり色固体として得た(0.1133g)。LCMS:(M+H)+=556.0
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.1133g、0.204mmol)を酢酸(8mL)および水(2mL)中に溶解した。この反応混合物を一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、得られた残渣をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1,3−チアゾール−4−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(0.0497g、52%)を得た。LCMS:(M+H)+=472.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2R)−2−(フルオロメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(6−{(2S)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ピロリジニル}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3R)−3−メチル−4−モルホリニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S,5S)−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
(2S,5S)−1,2,5−トリメチル−4−(フェニルメチル)ピペラジン
(2S,5S)−2,5−ジメチル−1−(フェニルメチル)ピペラジン(J.Med.Chem.2006,49,716−726)(770mg、3..77mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液に、0℃で、ホルムアルデヒド(0.396mL、37%水溶液、5.28mmol)を、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(959mg、4.52mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、1NのNaOH溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、(2S,5S)−1,2,5−トリメチル−4−(フェニルメチル)ピペラジン(782mg、95%)を得た。LCMS:(M+H)+:219.1
(2S,5S)−1,2,3−トリメチルピペラジン,塩酸塩
(2S,5S)−1,2,5−トリメチル−4−(フェニルメチル)ピペラジン(782mg、3.58mmol)を50mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(200mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約3時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。7.5mLの1NのHClを加え、得られた濾液を減圧下で濃縮して、(2S,5S)−1,2,5−トリメチルピペラジンの塩酸塩を得た(715mg、100%)。LCMS:(M+H)+:129.1
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S,5S)−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S,5S)−2,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミドを、工程Aの(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,ジヒドロブロマイドの代わりに(2S,5S)−1,2,5−トリメチルピペラジン,塩酸塩を用いて、一般法Gの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:486.1
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−ピリジニル)アミノ]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
5−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−ピリジニル)アミノ]−2−メチル−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン
2−アミノ−5−フルオロピリミジン(110mg、1mmol)のTHF(5mL)中溶液を0℃に冷却し、NaH(60%の油中分散液)(72mg、1.8mmol)を加えた。反応混合物を低温で10分間撹拌し、室温で20分間撹拌し、ついで、再び0℃に冷却した。4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(180mg、1mmol)を加え、反応物を室温に加温し、1.5時間撹拌した。ついで、水を加え、溶液をEtOAcで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗物質を得た。これをDMSO(4mL)中に溶解し、ヒドラジン(1mL)を加えた。得られた混合物を60℃に加熱し、5時間撹拌した。冷却し、5−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−ピリジニル)アミノ]−2−メチル−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾン(63mg、25%)を沈殿させ、濾過により単離した。LCMS:(M+H)+:253.1
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−ピリジニル)アミノ]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−ピリジニル)アミノ]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Bの5−フルオロ−4−ヒドラジノ−2−メチル−6−(1−ピロリジニル)ピリミジンの代わりに5−フルオロ−6−[(5−フルオロ−2−ピリジニル)アミノ]−2−メチル−4(1H)−ピリミジノンヒドラゾンを用いて、一般法A、工程Bの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:450.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2−シアノエチル)(シクロプロピル)アミノ]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(3S)−3−メチル−4−モルホリニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
(3S)−4−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−3−メチルモルホリン
(3S)−3−メチルモルホリン塩酸塩(0.1591g、1.156mmol、実施例241の方法に従って調製した)のMeOH(3mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.440mL、2.526mmol)および4,6−ジクロロ−5−フルオロ−2−メチルピリミジン(0.2085g、1.152mmol)を加えた。溶液を、マイクロ波で140℃で30分間加熱し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた固体を水でトリチュレートし、減圧濾過により回収し、水で洗浄した。得られた固体のジオキサン(11mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.210mL)を加えた。混合物を加熱し、80℃で一晩撹拌し、ついで、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(100mL)および飽和NaHCO3水溶液(30mL)間で分配した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、(3S)−4−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−3−メチルモルホリン(0.2148g、77%収率)を黄色油として得た。LCMS:(M+H)+:242.1
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(3S)−3−メチル−4−モルホリニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
(3S)−4−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−3−メチルモルホリン(0.2123g、0.880mmol)のDMF(4mL)中溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸,N,N−ジイソプロピルエチルアミン塩,イソプロパノール溶媒和物(327.1mg、0.661mmol)、N−メチルモルホリン(0.290mL、2.64mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.108g、0.794mmol)、およびEDC(0.152g、0.793mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Gilson RPLCにより直接精製した。残渣のMeOH(7mL)中溶液に、10%Pd/C(50%水、88mg)を加えた。混合物を、バルーン圧下で1時間水素化し、ついで、PTFE膜で濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、EtOAc中に溶解し、減圧下で濃縮した。固体を減圧濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(3S)−3−メチル−4−モルホリニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(0.2326g、80%収率)を白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:439.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3S)−3−メチル−4−モルホリニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
(2S)−2−[(フェニルメチル)アミノ]−1−プロパノール
(2S)−2−アミノ−1−プロパノール(5.01g、66.70mmol)のトルエン(130mL)中溶液に、ベンズアルデヒド(7.08mL、70.05mmol)を加えた。フラスコに、Dean−Starkトラップを装着し、溶液を150℃で2時間加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣のEtOH(130mL)中0℃の溶液に、NaBH4(6.31g、166.8mmol)および十分なジオキサン中の4NのHClを加えて、pHを約2に調節した。混合物を一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を1NのHCl水溶液(200mL)およびDCM(100mL)間で分配した。水相を、新たなDCM(100mL)により洗浄し、ついで、6NのNaOH水溶液でpH>13に調節した。水相をDCM(2×150mL)で抽出し、合した有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、(2S)−2−[(フェニルメチル)アミノ]−1−プロパノール(10.52g、95%)を無色油として得た。LCMS:(M+H)+:166.1
(5S)−5−メチル−4−(フェニルメチル)−3−モルホリノン
(2S)−2−[(フェニルメチル)アミノ]−1−プロパノール(10.52g、63.67mmol)のTHF(65mL)中溶液に、K2CO3(26.40g、191.0mmol)の水(65mL)中溶液を加えた。激しく撹拌した混合物を、0℃に冷却し、クロロアセチルクロライド(7.10mL、89.14mmol)を20分にわたって滴下した。混合物を1時間撹拌し、ついで、さらにクロロアセチルクロライド(0.500mL、6.278mmol)を滴下した。混合物を1時間撹拌し、ついで、混合物を50%のNaOH水溶液(約20mL)でpH>13に調節した。混合物を撹拌し、室温に一晩加温し、ついで、DCM(250mL)で抽出した。有機相を1NのHCl水溶液で、ついで、水で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、(5S)−5−メチル−4−(フェニルメチル)−3−モルホリノン(12.74g、97%)を無色油として得た。LCMS:(M+H)+:206.1
(3S)−3−メチル−4−(フェニルメチル)モルホリン
(5S)−5−メチル−4−(フェニルメチル)−3−モルホリノン(12.74g、62.07mmol)のトルエン(150mL)中0℃溶液に、Red−Al(PhMe中65%w/w、38mL)を滴下漏斗により滴下した。得られた溶液を60℃で加熱し、4時間撹拌し、ついで、40℃に一晩撹拌した。溶液を0℃に冷却し、1NのNaOH水溶液(15mL)を滴下してクエンチした。混合物をEt2O(100mL)で希釈し、1NのNaOH水溶液(100mL)、ついで、ブライン(50mL)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、MeOH(50mL)と共沸して、(3S)−3−メチル−4−(フェニルメチル)モルホリン(11.33g、95%)を薄い桃色油として得た。LCMS:(M+H)+:192.2
(3S)−3−メチルモルホリン塩酸塩
(3S)−3−メチル−4−(フェニルメチル)モルホリン(11.33g、59.24mmol)のMeOH(150mL)中溶液に、6NのHCl水溶液(9.9mL、59.4mmol)および10%Pd/C(50%水、1.13g)を加えた。懸濁液をバルーン圧下で一晩水素化し、ついで、グラスファイバーフィルターで濾過した。得られた黄色溶液を減圧下で濃縮し、MeOH(4×150mL)と共沸して、(3S)−3−メチルモルホリン塩酸塩(8.17g、定量的収率)を黄色油として得、これを減圧下で固体化した。LCMS:(M+H)+:102.2
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3S)−3−メチル−4−モルホリニル]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
(3S)−3−メチルモルホリン塩酸塩(0.2059g、1.496mmol)のDMF(7.5mL)中溶液に、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.7451g、1.498mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.575mL、3.301mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Et2O(150mL)で希釈した。混合物を水(2×50mL)で洗浄し、合した水相を新たなEt2O(50mL)で希釈した。このEt2O層を新たな水(50mL)で洗浄し、合した有機相をDCM(50mL)で希釈し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、EtOAcと共沸させた。固体を減圧濾過により回収し、ヘキサンで洗浄した。上清を減圧下で濃縮し、勾配シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0%〜100%EtOAc;1%Et3N)により精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、得られた固体を減圧濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、最初のクロップの固体と合して、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3S)−3−メチル−4−モルホリニル]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.6610g、79%)を白色固体として得た。LCMS:(M+H)+:562.2
(3S)−4−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−3−メチルモルホリン二塩酸塩
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3S)−3−メチル−4−モルホリニル]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.6552g、1.166mmol)のDCM(12mL)中溶液に、Et2O中2NのHClの溶液(12mL、24mmol)を加えた。溶液を2日間撹拌し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。固体をEt2Oでトリチュレートし、減圧濾過により回収して、(3S)−4−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−3−メチルモルホリン二塩酸塩(0.2543g、65%)を黄色固体として得た。LCMS:(M+H)+:262.0
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(3S)−3−メチル−4−モルホリニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
(3S)−4−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−3−メチルモルホリン二塩酸塩(251.5mg、0.752mmol)のDMF(6mL)中溶液に、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸,N,N−ジイソプロピルエチルアミン塩,イソプロパノール溶媒和物(306.1mg、0.619mmol)、N−メチルモルホリン(0.410mL、3.73mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.101g、0.742mmol)、およびEDC(0.142g、0.741mmol)を加えた。溶液を一晩撹拌し、ついで、Gilson RPLCにより直接精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(3S)−3−メチル−4−モルホリニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(314.6mg、93%)を橙色泡沫体として得た。LCMS:(M+H)+:549.2
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(3S)−3−メチル−4−モルホリニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(3S)−3−メチル−4−モルホリニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(309.1mg、0.563mmol)のメタノール(6mL)中溶液に、20%Pd(OH)2/C(50%水、62mg)を加えた。懸濁液を1時間水素化し、ついで、PTFE膜で濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、Gilson RPLCにより精製して、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(3S)−3−メチル−4−モルホリニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(94.0mg、36%)を白色固体として得、ついで、EtOAc−Et2Oから結晶化した。LCMS:(M+H)+:459.1
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3S,5S)−3,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
(3S,5S)−3,5−ジメチル−2−ピペリジノン
メチル N−{(1S)−2−[ビス(フェニルメチル)アミノ]−1−メチルエチル}−L−アラニネート(J.Org.Chem.1995,60,4177−4183)(2.156g、6.33mmol)、濃塩酸37%(0.805mL)、5%炭素担持パラジウム(0.863g)およびEtOH(40mL)の混合物を、水素バルーン下で48時間水素化した。混合物をセライトにより濾過し、固体をMeOHおよびCH2Cl2で洗浄した。濾液を合し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH(55mL)中に再び溶解し、p−トルエンスルホン酸(0.344g)を加え、混合物を16時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2およびNaHCO3間で分配した。水層をCH2Cl2で逆抽出し、合した有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(9:1、CH2Cl2:MeOH)により精製して、メチル N−{(1S)−1−メチル−2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル}−L−アラニネート(685mg、50%)を得た。LCMS:(M+H)+:129.1.残りの水層をさらにCHCl3中40%イソプロパノールで2回抽出し、合した有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、(3S,5S)−3,5−ジメチル−2−ピペリジノン(306mg、38%)を得た。LCMS:(M+H)+:129.1
(3S,5S)−3,4,5−トリメチル−2−ピペリジノン
(3S,5S)−3,5−ジメチル−2−ピペリジノンのメタノール(12mL)中溶液に、室温にて、ホルムアルデヒド(0.345mL、37%水溶液、4.6mmol)、ついで、ボロヒドリドナトリウム(261mg、6.9mmol)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、1NのNaOH溶液で洗浄した。水層をCH2Cl2で3回逆抽出し、合した有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、(3S,5S)−3,4,5−トリメチル−2−ピペリジノン(128mg、39%)を得た。LCMS:(M+H)+:143.1
(2S,6S)−1,2,6−トリメチルピペラジン,塩酸塩
THF中1MのLAH(3mL、3mmol)を、(3S,5S)−3,4,5−トリメチル−2−ピペリジノン(123mg、0.86mmol)に滴下した。反応物を室温に加温し、ついで、室温にて40分間撹拌し、さらに還流温度で5時間撹拌した。室温に冷却した後、反応を、H2O(0.114mL)、15%NaOH(0.114mL)、およびH2O(0.342mL)を連続して添加してクエンチした。混合物を0.5時間撹拌し、固体を濾過し、過剰のTHFで洗浄した。合した濾液に、1.8mLの1NのHClを添加し、ついで、減圧下で濃縮して、(2S,6S)−1,2,6−トリメチルピペラジンの塩酸塩(162mg、93%)を得た。LCMS:(M+H)+:129.1
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3S,5S)−3,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(3S,5S)−3,4,5−トリメチル−1−ピペラジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミドを、工程Aの(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,ジヒドロブロマイドの代わりに(2S,6S)−1,2,6−トリメチルピペラジン,塩酸塩を用いて、一般法Gの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:486.1
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−2−メチル−6−[(2S)−2−(4−モルホリニルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
4−[(2S)−2−ピロリジニルメチル]モルホリン塩酸塩
4−[(2S)−2−ピロリジニルメチル]モルホリン塩酸塩を、実施例264、工程A〜工程Cに従って、工程Aのピペリジンの代わりに市販のモルホリンを用いて調製した。LCMS:(M+H)+:171.1
4−{[(2S)−1−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−2−ピロリジニル]メチル}モルホリン
4−{[(2S)−1−(5−フルオロ−6−ヒドラジノ−2−メチル−4−ピリミジニル)−2−ピロリジニル]メチル}モルホリンを、実施例210、工程Eおよび工程Fに従って、工程Eの1−{1−[(2S)−2−ピロリジニル]シクロプロピル}ピロリジン塩酸塩の代わりに4−[(2S)−2−ピロリジニルメチル]モルホリン塩酸塩を用いて調製した。LCMS:(M+H)+:508.2
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(3−フルオロ−1−アゼチジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(2−メチル−1−ピラゾリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
1,1−ジメチルエチル 3−オキソ−1−ピラゾリジンカルボキシレート
3−ピラゾリジノン塩酸塩(3.84g、31.33mmol)の水(50ml)およびジオキサン(10ml)中混合物に、炭酸ナトリウム(6.64g、62.66mmol)、ついで、ビス(1,1−ジメチルエチル) ジカルボネートのジオキサン(20ml)中溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。水(50ml)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した(2×150ml)。合した有機溶液を水(2×50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、1,1−ジメチルエチル 3−オキソ−1−ピラゾリジンカルボキシレートを得た(4.00g、68.6%)。LCMS:(M+H)+186.9
1,1−ジメチルエチル 2−メチル−3−オキソ−1−ピラゾリジンカルボキシレート
1,1−ジメチルエチル 3−オキソ−1−ピラゾリジンカルボキシレート(1.00g、5.37mmol)および炭酸カリウム(0.89g、6.44mmol)のDMF(10ml)中混合物に、ヨウドメタン(MTBE中2M、3.22mL、6.44mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物を酢酸エチル/ヘキサン(1:1、150ml)で希釈し、水(5×50ml)、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、1,1−ジメチルエチル 2−メチル−3−オキソ−1−ピラゾリジンカルボキシレート(0.57g、53.0%)を得た。LCMS:(M+H)+201.0
1,1−ジメチルエチル 2−メチル−1−ピラゾリジンカルボキシレート
1,1−ジメチルエチル 2−メチル−3−オキソ−1−ピラゾリジンカルボキシレート(0.98g、4.89mmol)の乾燥ジクロロメタン中溶液に、ボランジメチルスルフィド複合体(1.16mL、12.24mmol)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。LCMSは、約40%の出発物質が残っていることを示した。さらにボランジメチルスルフィド複合体(0.5mL、5.28mmol)を加え、一晩撹拌した。メタノールを反応混合物に、発泡が収まるまで加えた。水(1ml)を加え、混合物を1時間還流した。室温に冷却し、混合物を濃縮して、減圧下で乾燥した。残渣を水(30ml)およびジクロロメタン(45ml)中に溶解し、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した(45ml)。合した有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、1,1−ジメチルエチル 2−メチル−1−ピラゾリジンカルボキシレートを得た(0.48g、52.7%)。LCMS:(2M+H)+372.9
1−メチルピラゾリジン塩酸塩
1,1−ジメチルエチル 2−メチル−1−ピラゾリジンカルボキシレート(0.48g、2.58mmol)のジオキサン中4NのHCl(5ml)の溶液を、室温で一晩撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。減圧下で揮発性物質を除去し、1−メチルピラゾリジン塩酸塩(0.41g、推定77%純度)を白色固体として得た。
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(2−メチル−1−ピラゾリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(2−メチル−1−ピラゾリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、実施例176と同様の方法に従って、工程Cの1−(3−メチル−3−アゼチジニル)ピロリジン二塩酸塩の代わりに1−メチルピラゾリジン塩酸塩を用いて調製した。LCMS:(M+H)+444.1
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(2S)−2−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
2−[(2S)−2−ピロリジニル]エタノール
2−[(2S)−2−ピロリジニル]エタノールを、文献記載の方法(WO9748681,1997)に従って、(R)エナンチオマーの代わりに(S)−2−ピロリジンメタノールを用いて調製した。
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(2S)−2−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(2S)−2−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのピロリジンの代わりに2−[(2S)−2−ピロリジニル]エタノールを用いて、一般法Aの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:453.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−((2S)−2−{[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−({メチル[2−(メチルオキシ)エチル]アミノ}メチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−(3,3−ジフルオロ−1−アゼチジニル)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{6−[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[6−((2S)−2−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(6−{(2S)−2−[(ジエチルアミノ)メチル]−1−ピロリジニル}−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−6−((2S)−2−{[エチル(メチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)−5−フルオロ−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{(2S)−2−[(ジエチルアミノ)メチル]−1−ピロリジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
フェニルメチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボキシレート
(2S)−1−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}−2−ピペリジンカルボン酸(1.0g、3.798mmol)のTHF(5mL)中溶液を、−18℃に冷却し、ボラン−THF複合体(3.798mL、3.798mmol)を10分にわたって滴下した。混合物を、撹拌しながら一晩室温に加温し、ついで、0℃に冷却し、水(4mL)を加え、ついで、K2CO3(1.4g)を加えた。相を分離し、水相をEt2O(3×25mL)で抽出した。合した有機相をブライン(1×25mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、フェニルメチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボキシレート(815mg、86%)を得た。LCMS:(M+H)+:250.2
(2S)−2−ピペリジンカルボン酸塩酸塩
フェニルメチル (2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボキシレート(815mg、3.26mmol)を、MeOH(30mL)および1NのHCl(7.19mL、7.19mmol)の混合物中に加え、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(225mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に2時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Pd/Cをグラスファイバーフィルターで濾過して除去し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋なN,N−ジメチル−2−(3−ピロリジニル)−2−プロパンアミン塩酸塩(492mg、99%)を得た。LCMS:(M+H)+:116.1
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、実施例210、工程Eおよび工程Fと類似の方法で、工程Eの1−{1−[(2S)−2−ピロリジニル]シクロプロピル}ピロリジン塩酸塩の代わりにN,N−ジメチル−2−(3−ピロリジニル)−2−プロパンアミン塩酸塩を用いて調製した。LCMS:(M+H)+:453.3
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(2−エチル−1−ピラゾリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
1−エチルピラゾリジン塩酸塩
1−エチルピラゾリジン塩酸塩を、1−メチルピラゾリジン塩酸塩(実施例246)の調製に関する記載に従って、工程Bのヨウドメタンの代わりにヨウドエタンを用いて調製した。LCMS:(M+H)+102.2
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(2−エチル−1−ピラゾリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(2−エチル−1−ピラゾリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、実施例176と類似の方法で、工程Cの1−(3−メチル−3−アゼチジニル)ピロリジン二塩酸塩の代わりに1−エチルピラゾリジン塩酸塩を用いて調製した。LCMS:(M+H)+458.3
1−{2−クロロ−6−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
N,N−ジエチル−1−(フェニルメチル)−L−プロリンアミド
N,N−ジエチル−1−(フェニルメチル)−L−プロリンアミドを、実施例210、工程A〜工程Bと類似の方法で、工程Bのピロリジンの代わりに市販のジメチルアミンを用いて調製した。LCMS:(M+H)+:261.1
N,N−ジエチル−L−プロリンアミド塩酸塩
N,N−ジエチル−1−(フェニルメチル)−L−プロリンアミド(1.603g、6.156mmol)を、MeOH(50mL)および1NのHCl(14mL、14mmol)の混合物に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(480mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に2時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Pd/Cをグラスファイバーフィルターで濾過して除去し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋なN,N−ジエチル−L−プロリンアミド塩酸塩(1.658g、>99%)を得た。LCMS:(M+H)+:171.1
1−{2−クロロ−6−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミド
1−{2−クロロ−6−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−N,N−ジメチル−L−プロリンアミドを、工程Aのイソプロピルアミンの代わりにN,N−ジエチル−L−プロリンアミド塩酸塩を用いて、一般法Eの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:528.3
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R,5R)−5−エチル−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
(2R,5R)−2−エチル−1,5−ジメチル−4−(フェニルメチル)ピペラジン
(2R,5R)−5−エチル−2−メチル−1−(フェニルメチル)ピペラジン(J.Med.Chem.2006,49,716−726の方法に従って、N−Boc−L−アラニンの代わりにBoc−D−2−アミノ酪酸を用いて調製した)(902mg、4.13mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液に、0℃で、ホルムアルデヒド(0.435mL、37%水溶液、5.78mmol)、ついで、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム(1050mg、4.96mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、2時間撹拌し、ついで、ジクロロメタンで希釈し、1NのNaOH溶液で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させて、(2R,5R)−2−エチル−1,5−ジメチル−4−(フェニルメチル)ピペラジン(875mg、91%)を得た。LCMS:(M+H)+:233.3
(2R,5R)−2−エチル−1,5−ジメチルピペラジン,塩酸塩
(2R,5R)−2−エチル−1,5−ジメチル−4−(フェニルメチル)ピペラジン(873mg、3.76mmol)を50mLのMeOH中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(175mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に約3時間置いた。ついで内容物を脱気し、セライトにより濾過し、CeliteパッドをDCMおよびMeOHにより洗浄した。7.9mLの1NのHClを加えた後、得られた濾液を減圧下で濃縮して、(2R,5R)−2−エチル−1,5−ジメチルピペラジンの塩酸塩(800mg、100%)を得た。LCMS:(M+H)+:143.1
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R,5R)−5−エチル−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
N−[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R,5R)−5−エチル−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミドを、工程Aの(1S,4S)−2−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,ジヒドロブロマイドの代わりに(2R,5R)−2−エチル−1,5−ジメチルピペラジン,塩酸塩を用いて、一般法Gの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:500.3
N−[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2R,5R)−5−エチル−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]−N−ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(3−メチル−1−アゼチジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(1−ピペリジニルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
(2S)−1−(フェニルメチル)−2−(1−ピロリジニルカルボニル)ピロリジン
1−(フェニルメチル)−L−プロリン塩酸塩(2.0g、8.247mmol)およびHOBt(1.34g、9.928mmol)をCH2Cl2(50mL)中に溶解し、4−メチルモルホリン(2.72mL、24.822mmol)ピペリジン(0.981mL、9.929mmol)およびEDCI(1.906g、9.928mmol)をこの溶液に加えた。一晩撹拌した後、溶液を水(50mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2で抽出した(3×50mL)。合した有機層を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、(2S)−1−(フェニルメチル)−2−(1−ピロリジニルカルボニル)ピペリジン(0.901g、40%)を得た。LCMS:(M+H)+:273.1
1−{[(2S)−1−(フェニルメチル)−2−ピロリジニル]メチル}ピペリジン
(2S)−1−(フェニルメチル)−2−(1−ピロリジニルカルボニル)ピペリジン(901mg、3.307mmol)を、20mLのTHF中に溶解し、0℃に冷却し、ついで、LiAlH4(251mg、6.615mmol)を滴下した。混合物を80℃に2時間加熱し、ついで、室温に冷却した。この反応物を、H2O(0.300mL)、15%NaOH水溶液(0.300mL)およびH2O(0.900mL)で連続してクエンチし、室温にて一晩撹拌した。内容物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1−{[(2S)−1−(フェニルメチル)−2−ピロリジニル]メチル}ピペリジン(710mg、83%)を得た。
1−[(2S)−2−ピロリジニルメチル]ピペリジン塩酸塩
1−{[(2S)−1−(フェニルメチル)−2−ピロリジニル]メチル}ピペリジン(710mg、2.747mmol)を、MeOH(20mL)および1NのHCl(6mL、6.044mmol)の混合物中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(213mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下で2時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Pd/Cをグラスファイバーフィルターで濾過して除去し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な1−[(2S)−2−ピロリジニルメチル]ピペリジン塩酸塩(692mg、>99%)を得た。LCMS:(M+H)+:169.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(1−ピペリジニルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(1−ピペリジニルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのイソプロピルアミンの代わりに1−[(2S)−2−ピロリジニルメチル]ピペリジン塩酸塩を用いて、一般法Eの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:581.4
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(2−メチル−1−アゼチジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(2−メチル−1−アゼチジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(ジアステレオマーの混合物)
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{(2S)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ピペリジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
フェニルメチル (2S)−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−1−ピペリジンカルボキシレート(2S)−1−{[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル}−2−ピペリジンカルボン酸(2.0g、7.595mmol)およびHOBt(1.231g、9.114mmol)をCH2Cl2(40mL)中に溶解し、4−メチルモルホリン(2.5mL、22.78mmol)、THF(4.55mL、9.114mmol)中2.0Mジメチルアミン溶液およびEDCI(1.750g、9.114mmol)を加えた。この溶液を一晩撹拌し、ついで、1NのHCl(25mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2で抽出した(3×25mL)。合した有機層を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、0−100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、フェニルメチル (2S)−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−1−ピペリジンカルボキシレート(1.919g、87%)を得た。LCMS:(M+H)+:291.1
(2S)−N,N−ジメチル−2−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩
フェニルメチル (2S)−2−[(ジメチルアミノ)カルボニル]−1−ピペリジンカルボキシレート(1.918g、6.609mmol)を、MeOH(40mL)および1NのHCl(14.53mL、14.53mmol)の混合物中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(575mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に2時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Pd/Cをグラスファイバーフィルターで濾過して除去し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な(2S)−N,N−ジメチル−2−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩(1.483g、>99%)を得た。LCMS:(M+H)+:157.2
(2S)−N,N−ジメチル−1−(フェニルカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド
(2S)−N,N−ジメチル−2−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩(880mg、4.567mmol)を、CH2Cl2(15mL)および水(15mL)の混合物中に溶解し、ついで、固体炭酸水素ナトリウム(1.534g、18.268mmol)を加え、ついで、ベンゾイルクロライド(0.556mL、4.795mmol)を加えた。一晩撹拌した後、相を分離し、水相をCH2Cl2で抽出した(3×50mL)。合した有機相を無水MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、(2S)−N,N−ジメチル−1−(フェニルカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド(883mg、74%)を得た。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
N,N−ジメチル−1−[(2S)−1−(フェニルメチル)−2−ピペリジニル]メタンアミン
(2S)−N,N−ジメチル−1−(フェニルカルボニル)−2−ピペリジンカルボキサミド(883mg、3.396mmol)を、20mLのTHF中に溶解し、0℃に冷却し、ついで、LiAlH4(1.386mg、36.54mmol)を滴下した。混合物を80℃に2時間加熱し、ついで、室温に冷却した。反応物を、H2O(1.0mL)、15%aq.NaOH(1.0mL)およびH2O(3.0mL)で連続してクエンチし、室温にて一晩撹拌した。内容物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、N,N−ジメチル−1−[(2S)−1−(フェニルメチル)−2−ピペリジニル]メタンアミン(590mg、75%)を得た。LCMS:(M+H)+:233.1
N,N−ジメチル−1−[(2S)−2−ピペリジニル]メタンアミン塩酸塩
N,N−ジメチル−1−[(2S)−1−(フェニルメチル)−2−ピペリジニル]メタンアミン(590mg、2.539mmol)を、MeOH(20mL)および1NのHCl(5.5mL、5.5mmol)の混合物中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(117mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に2時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Pd/Cをグラスファイバーフィルターで濾過して除去し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋なN,N−ジメチル−1−[(2S)−2−ピペリジニル]メタンアミン塩酸塩(425mg、78%)を得た。LCMS:(M+H)+:検出されなかった。
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{(2S)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ピペリジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−6−{(2S)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−ピペリジニル}−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのイソプロピルアミンの代わりにN,N−ジメチル−1−[(2S)−2−ピペリジニル]メタンアミン塩酸塩を用いて、一般法Eの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:501.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−フェニル−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−((2S)−2−{[メチル(1−メチルエチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−((2S)−2−{[メチル(1−メチルエチル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−((2S)−2−{[メチル(プロピル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−((2S)−2−{[メチル(プロピル)アミノ]メチル}−1−ピロリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
4−メチル−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1−ピペラジンアミン
市販の1,3−チアゾール−2−カルボアルデヒド(0.388mL、4.42mmol)および市販の4−メチル−1−ピペラジンアミン(0.532mL、4.42mmol)を、MeOH(20mL)中に溶解し、0℃に冷却いした。ついで、メチルオレンジ指示薬および十分なジオキサン中4MのHClを加えて、反応混合物を酸性および淡桃色を維持した。ついで、シアノボロヒドリドナトリウム(0.555g、8.84mmol)を加え、反応物を撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗4−メチル−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1−ピペラジンアミンを、ベージュ−黄色固体として得た(2.2168g)。LCMS:(M+H)+=213.0
トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート
4−メチル−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−1−ピペラジンアミン(2.2169g、10.44mmol)を、THF(30mL)およびトリエチルアミン(4.37mL、31.3mmol)中に溶解し、ついで、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(3.89g、7.83mmol)およびDMSO(5mL)を加えた。反応物を一晩撹拌した。THFを蒸発させ、混合物を水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーおよびRP−HPLCにより精製して、トリス(1,1−ジメチルエチル)2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレートを得た(0.2014g、3%)。LCMS:(M+H)+=674.6
2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−(4−メチル−1−ピペラジニル)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミン
トリス(1,1−ジメチルエチル) 2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}−1,1,2−ヒドラジントリカルボキシレート(0.2014g、0.299mmol)を、DCM(20mL)中に窒素雰囲気下で溶解した。ついで、2MのHCl(2.99mL、5.98mmol)を加え、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて、粗2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−(4−メチル−1−ピペラジニル)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミンを黄色固体として得た(0.1683g)。LCMS:(M+H)+=373.0
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド
(2R)−4−エチル−2−{[ホルミル(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]メチル}ヘプタン酸(0.3764g、1.257mmol)、2−クロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノ−N−(4−メチル−1−ピペラジニル)−N−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)−4−ピリミジンアミン(0.1683g)、NMM(0.298mL、2.71mmol)、HOAt(0.074g、0.542mmol)、およびEDC(0.104g、0.542mmol)を、DMF(10mL)中に溶解した。反応物を、一晩撹拌した。RP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミドを褐色油性固体として得た(0.1688g)。LCMS:(M+H)+=655.4
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル](テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ホルムアミド(0.1688g、0.258mmol)を水(2mL)および酢酸(8mL)中に溶解した。反応物を一晩撹拌した。RP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4−メチル−1−ピペラジニル)(1,3−チアゾール−2−イルメチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドをベージュの固体として得た(0.0483g、25%)。LCMS:(M+H)+=571.2
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
1,1−ジメチルエチル (2S)−2−({[2−クロロ−5−(ジヒドロキシアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}メチル)−1−ピロリジンカルボキシレート
2,4−ジクロロ−5−(ジヒドロキシアミノ)ピリミジン(2.5g、12.75mmol)、1,1−ジメチルエチル (2S)−2−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(1.277g、6.38mmol)、およびDIEA(1.114mL、6.38mmol)を、DCM(75mL)中に溶解した。混合物を1時間撹拌し、LCMSにより反応が完了したことを確認し、溶液を減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(Combiflash、0−100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1,1−ジメチルエチル (2S)−2−({[2−クロロ−5−(ジヒドロキシアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}メチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(1.6362g、71%)を得た。LCMS:(M+H)+:357.8
1,1−ジメチルエチル (2S)−2−{[(5−アミノ−4−ピリミジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート
1,1−ジメチルエチル (2S)−2−({[2−クロロ−5−(ジヒドロキシアミノ)−4−ピリミジニル]アミノ}メチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(2.064g、5.74mmol)を、MeOH(40mL)中に溶解し、脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。10%Pd/C(619mg)を加え、内容物を完全に脱気し、水素バルーン下に2時間置いた。ついで、内容物を脱気し、Pd/Cをグラスファイバーフィルターで濾過して除去し、MeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、純粋な1,1−ジメチルエチル (2S)−2−{[(5−アミノ−4−ピリミジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート(1.589g、94%)を得た。LCMS:(M+H)+:294.1
1,1−ジメチルエチル (2S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート
1,1−ジメチルエチル (2S)−2−{[(5−アミノ−4−ピリミジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシレート(1.6633g、5.67mmol)および硝酸ナトリウム(469mg、6.80mmol)を、酢酸(5mL)および水(8mL)の混合物中に溶解し、混合物を1時間強く撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、1,1−ジメチルエチル (2S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(1.98g、>99%)を得た。LCMS:(M+H)+:305.2
3−[(2S)−2−ピロリジニルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン
1,1−ジメチルエチル (2S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(1.98g、6.54mmol)を、CH2Cl2(10mL)およびTFA(2.5mL)の混合物中に溶解し、室温にて一晩撹拌した。LCMSにより反応が完了したことを確認し、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をCH2Cl2(5mL)中に溶解し、1NのNaOH水溶液(30mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2で抽出した(3×20mL)。合した有機層を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、3−[(2S)−2−ピロリジニルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジンを得た(758mg、57%)。LCMS:(M+H)+:205.1
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノピリミジン
ヒドラジン一水和物(289μL、5.96mmol)およびトリエチルアミン(830μL、5.96mmol)のMeOH(15mL)中溶液に、2,4,6−トリクロロ−5−フルオロピリミジン(1.0g、4.96mmol)のMeOH(15mL)中溶液を加え、混合物を一晩撹拌した。LCMSにより反応が完了したことを確認し、溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をRP−HPLCにより精製して、2,4−ジクロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノピリミジン(358mg、32%)を得た。LCMS:(M+H)+:196.9
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}[(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
2,4−ジクロロ−5−フルオロ−6−ヒドラジノピリミジン(358mg1.817mmol)、(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸(746mg、1.508mmol)、およびHOAt(247mg、1.817mmol)を15mLのDMF中に溶解した。NMM(0.798mL、7.27mmol)を加え、ついで、EDC(348mg、1.817mmol)を加えた。一晩室温にて撹拌した後、反応混合物をRP−HPLCにより精製して、{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}[(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(442mg、50%)を得た。LCMS:(M+H)+:483.6
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド
{(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−[2−(2,6−ジクロロ−5−フルオロ−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−3−オキソプロピル}[(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(136mg、0.278mmol)および3−[(2S)−2−ピロリジニルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン(63mg、0.308mmol)をDMSO(5mL)中に溶解し、ついで、DIEA(59μL、0.308mmol)を加え、溶液を65℃で一晩加熱した。LCMSにより反応が完了したことを確認し、溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をRP−HPLCにより精製して、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミド(43mg、21%)を得た。LCMS:(M+H)+:651.6
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Dの[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(1−メチルエチル)アミノ]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドの代わりに、[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル][(フェニルメチル)オキシ]ホルムアミドを用いて、一般法E、工程Dの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:562.2
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロブチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
(2R)−3−シクロブチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸
(2R)−3−シクロブチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸を、工程Aの3−シクロペンチルプロピオニルクロライドの代わりに、ブロモメチルシクロブタンを用いて、中間体Aと同様の方法で調製した。
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロブチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロブチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Fの(2R)−3−シクロペンチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸の代わりに、(2R)−3−シクロブチル−2−({ホルミル[(フェニルメチル)オキシ]アミノ}メチル)プロパン酸を用いて、実施例63と同様の方法で調製した。LCMS:(M+H)+:457.6
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロブチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
メチル ((3S)−1−{2−クロロ−6−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−3−ピロリジニル)カルバメート
フェニルメチル (3S)−3−{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}−1−ピロリジンカルボキシレート
炭酸水素ナトリウム(2.073g、24.68mmol)を、水(20.00mL)およびDCM(20mL)の混合物中に溶解し、フェニルメチル (3S)−3−アミノ−1−ピロリジンカルボキシレート(2.88g、11.22mmol)、ついで、クロロギ酸メチル(0.953mL、12.34mmol)を加えた。この混合物を6時間撹拌した。ついで、二相系混合物を分離し、水相をDCMで1回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ついで、残った物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0−100%EtoAc)により精製して、フェニルメチル (3S)−3−{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}−1−ピロリジンカルボキシレート(2g、64%)を透明油として得た。LCMS:(M+H)+:278.9
メチル (3S)−3−ピロリジニルカルバメート
フェニルメチル (3S)−3−{[(メチルオキシ)カルボニル]アミノ}−1−ピロリジンカルボキシレート(2.00g、7.19mmol)を、脱気したメタノール(20mL)中に溶解し、Pd/C(0.4g、0.376mmol)を加えた。反応容器から排出し、バルーンにより水素を充填した。反応物を2時間撹拌し、ついで、触媒をCeliteで濾過して除去した。溶媒を蒸発させて、メチル (3S)−3−ピロリジニルカルバメート(0.99g、76%)を透明油として得た。
メチル ((3S)−1−{2−クロロ−6−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−3−ピロリジニル)カルバメート
メチル ((3S)−1−{2−クロロ−6−[2−((2R)−3−シクロペンチル−2−{[ホルミル(ヒドロキシ)アミノ]メチル}プロパノイル)ヒドラジノ]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}−3−ピロリジニル)カルバメートを、工程Aのイソプロピルアミンの代わりにメチル (3S)−3−ピロリジニルカルバメートを用いて、工程Bの溶媒としてDCMを含有するエーテル中の2.0MのHClを用いて、一般法Eの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:502.2/504.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
3−[(2S)−2−ピロリジニルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン
3−[(2S)−2−ピロリジニルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジンを、実施例279、工程Aの2,4−ジクロロ−5−(ジヒドロキシアミノ)ピリミジンの代わりに、市販の2−クロロ−3−(ジヒドロキシアミノ)ピリジンを用いて、工程A〜工程Dと同様の方法で調製した。LCMS:(M+H)+:204.1
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(2S)−2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルメチル)−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドを、工程Aのイソプロピルアミンの代わりに3−[(2S)−2−ピロリジニルメチル]−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジンを用いて、一般法Eの方法に従って調製した。LCMS:(M+H)+:561.2
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(2−フラニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
[(2R)−3−[2−(2−クロロ−5−フルオロ−6−{[2−(3−フラニル)エチル]アミノ}−4−ピリミジニル)ヒドラジノ]−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド
実施例1P
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態1
形態1を、実施例24の一般法、工程L、別法に従って調製した。
酢酸エチル(0.5mL)を、結晶性[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(形態1、30.8mg)に加えた。得られたスラリーを、0〜40℃のの温度サイクルに約48時間にわたって16回付した。スラリー中の固体は、この時点で酢酸エチル溶媒和物であった。得られた固体および上清を、室温にて濾過により分離した。固体を研究室条件下で1時間減圧乾燥し、溶媒和物を脱溶媒して、形態1を得た。
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態2
5.3mgの[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(形態1)を、500uLの水中にスラリー化した。試料をヒートガンでゆっくりと加熱し、溶解度を高めたが、固体は完全には溶解しなかった。固体を研究室条件下で減圧乾燥し、得られた固体を分析して特徴付け、形態2を見出した。
反応容器に、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(形態1、1.0当量)および水(20vol)を加えた。懸濁液を、T=20℃で、約60時間撹拌した。懸濁液を濾過し、2.5volの水で2回洗浄した。物質を減圧下60℃で乾燥し、ミルした(Quadro Comil、ステンレス、メッシュサイズ:1mm)。[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド形態2を、白色固体として得た。
[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態3
1−プロパノール(0.5mL)を、結晶性[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド(形態1、30.8mg)に加えた。得られたスラリーを、0〜40℃のの温度サイクルに約48時間にわたって16回付した。得られた固体および上清を、室温にて濾過により分離した。固体を研究室条件下で減圧1時間乾燥した。得られた固体を分析して特徴付け、形態3を見出した。
形態1および形態2を、FT−IR、FT−Raman、XRPD、DSC、およびTGAで分析した。形態3を、FT−Raman、XRPD、DSC、およびTGAにより分析した。分析に用いた試料を、当該分野の標準的な方法および通常の条件下で調製した。一般的に、1−5mgの乾燥形態1、形態2または形態3を、装置/サンプルホルダーに置いた。以下の装置およびパラメータを用いた。
装置:Thermo Magna MidIR System
主なオペレーティングパラメータ:
サンプルスキャン数:64
分解能:4.000cm−1
ゼロファイリングレベル:2
アポディゼーション:Happ−Genzel
相補正:Mertz
バックグラウンドスキャン数:64
検出:DTGS
ビームスプリッター:KBr
サンプリング装置:Thermo Smart DuraScope ATR,diamond ATR element
装置:Thermo FT−Raman System 960 Spectrometer
主なオペレーティングパラメータ:
検出:Liquid Nitrogen−Cooled Germanium
ビームスプリッター:CaF2
試料スキャン:64
分解能:4.0cm−1
ゼロファイリングレベ:2
アポディゼーション:Happ−Genzel
相補正:Power Spectorum
ラマンレーザー周波数:9393.6416cm−1
装置:Bruker AXS PXRD General Area Detector Diffraction System
主なオペレーティングパラメータ:
スキャン範囲:3−42°2シータ
電源出力:40kV、40mA
放射線源:Cu Ka
スキャンタイプ:Coupled scan
フレーム数:3フレーム
フレーム毎の時間:5分
試料振幅:0.1−0.5mm振幅(試料サイズ依存)
検出器距離25cm
フィルター/モノクロメーター:Single Goebel Mirror
検出型:General Area Detector Diffraction
装置:TA Instruments Thermal Analysis SysteM、Model DSC Q100
主なオペレーティングパラメータ:
モジュール−DSC Standard Cell FC
方法−Ramp
パン:Closed aluminum
パージガス:N2、40mL/分
細胞#:FC−00615
方法1:Equilibrate(30.00℃)
2:Ramp 15.00℃/分〜350.00℃
装置:TA Instruments Thermal Analysis SysteM、Model TGA Q500
主なオペレーティングパラメータ:
方法−Ramp
パージガス:N2、40mL/分
バランスガス:N2、40mL/分
方法1:Ramp 15.00℃/分〜300.00℃
Claims (199)
- 式(I):
R1は、C2−C7アルキルおよび−(CH2)n−C3−C6シクロアルキルからなる群から選択され;
R2は、C1−C3アルキル;シクロプロピル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;5員のヘテロアリール;5員のヘテロシクロアルキル;ハロ;ヒドロキシメチル;および−NRaRbからなる群から選択され;
R3は、−NR4R5;ハロ;1〜3個のR6基により置換されていてもよいフェニル;および1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
R4は、H;1または2個のR7基により置換されていてもよいC1−C6アルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいC1−C6アルコキシ;C3−C6シクロアルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロアリール;および1〜3個のR6基により置換されていてもよいフェニルからなる群から選択され;
R5は、H;1または2個のR7基により置換されていてもよいC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;1〜3個のR6基により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル;1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロアリール;および1〜3個のR6基により置換されていてもよいフェニルから選択され;
あるいは、R4およびR5は、それらが結合しているN原子と一緒になって、1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成し;
R6は、各々独立して、1〜3個のR7基により置換されていてもよいC1−C6アルキル;ヒドロキシ;C1−C3アルコキシ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;−C(O)ORc;ヘテロシクロアルキル;1個の−NRaRbまたはピロリジニルにより置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル;オキソ;シアノ;−NRaRb;フェニル;ヘテロアリール;およびハロからなる群から選択され;
R7は、各々独立して、ヒドロキシ;C1−C3アルコキシ;ハロ;フェニル;シアノ;−NRaRb;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;1個のヒドロキシ、ヘテロシクロアルキルまたは−NRaRb基により置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル;ヘテロシクロアルキル;および1個のメチル、NRaRbまたはヒドロキシにより置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
Raは、各々独立して、Hおよびヒドロキシ、メトキシ、またはジメチルアミンにより置換されていてもよいC1−C3アルキルからなる群から選択され;
Rbは、各々独立して、HおよびC1−C3アルキルからなる群から選択され;
Rcは、各々独立して、メトキシにより置換されていてもよいC1−C3アルキル;フェニル;ヘテロシクロアルキル;およびヘテロアリールからなる群から選択され;
nは0〜2の整数である]
で示される化合物またはその塩。 - R1が−(CH2)n−C3−C6シクロアルキルであり、nが1である、請求項1記載の化合物またはその塩。
- R1が−CH2−シクロペンチルである、請求項2記載の化合物またはその塩。
- R2がC1−C3アルキル;C1−C3アルコキシ;C1−C3ハロアルキル;C1−C3スルファニル;またはハロである、請求項3記載の化合物またはその塩。
- R2が、メチル;エチル;チオメチル;チオエチル;フルオロメチル;ジフルオロメチル;1−フルオロメチル;クロロ;シクロプロピル;またはメトキシである、請求項4記載の化合物またはその塩。
- R3が−NR4R5である、請求項1〜5いずれか1項記載の化合物またはその塩。
- R3が、−NR4R5であり、R4およびR5が、それらが結合しているN原子と一緒になって、1〜3個のR6基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項6記載の化合物またはその塩。
- R3が−NR4R5であり、R4およびR5が、それらが結合しているN原子と一緒になって、アゼチジニル;ピロリジニル;ピペラジニル;モルホリニル;2,5−ジヒドロ−1H−ピロリル;ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−(1H)−イル;イソキサゾリジニル;ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル;または2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチルを形成する(これらは各々、1〜3個のR6基により置換されていてもよい)、請求項7記載の化合物またはその塩。
- R3が−NR4R5であり、ここにR4およびR5がそれらが結合しているN原子と一緒になって、1−ピペリジニル;4−チオモルホリニル;1−ピラゾリジニル;テトラヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−c]ピロリル;テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−(3H)−イル;ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−(1H)−イル;ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−(1H)−イル;ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−(1H)−イル;ヘキサヒドロフロ[3,4−b]ピラジン−(2H)−イル;オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジニル;オクタヒドロピラジノ[1,2−a]アゼピン−(1H)−イル;オクタヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジニル;オクタヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピラジニル;オクタヒドロ−1(2H)−キノキサリニル;オクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジニル;3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシル;2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル;4,7−ジアザスピロ[2.5]オクチル;5−アザスピロ[2.4]ヘプチル;または10−オキサ−4−アザトリシクロ[5.2.1.02,6]デシルを形成する、請求項7記載の化合物またはその塩。
- R4が、シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル;2−オキソヘキサヒドロ−1H−アゼピニル;2−オキソ−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピニル;またはヒドロキシル;メトキシ;シアノ;−C(O)NRaRb;−C(O)Rc;モルホリニル;ピリジニル;1,3−チアゾリル;2−アミノ−1,3−チアゾイル;チエニル;フラニル;フェニル;および1−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−2−イルからなる群から選択される1個のR7基により置換されていてもよいC1−C6アルキルであり;R5が、H;C1−C3アルキル;シクロプロピル;または1個のR6基により置換されていてもよいピペラジニルである、請求項6記載の化合物またはその塩。
- 実施例1〜281のいずれか1つに記載の化合物またはその塩。
- [(2R)−3−{2−[6−(1−アゼチジニル)−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[2−エチル−5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−(メチルチオ)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(3R)−3,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2S)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;または
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドである化合物またはその塩。 - [(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(4S)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−1−ピロリジニル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(3,3,4−トリメチル−1−ピペラジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(9aR)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−5−フルオロ−6−[(8aR)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;または
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドである、請求項1記載の化合物またはその塩。 - [(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[3−(ジメチルアミノ)−3−エチル−1−アゼチジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(2−メチル−1−ピラゾリジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2S)−2−シアノ−1−ピロリジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミド;
((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(3−メチル−1−アゼチジニル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミド;または
[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロブチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドである、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 医薬上許容される塩である、請求項1、11、12、13および14いずれか1項記載の化合物の塩。
- 請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 経口投与用に処方された、請求項16記載の医薬組成物。
- 錠剤として処方された、請求項17記載の医薬組成物。
- 液体として処方された、請求項17記載の医薬組成物。
- 非経口投与用に処方された、請求項16記載の医薬組成物。
- ヒトの細菌感染症の治療方法であって、有効量の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含む方法。
- 細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項21記載の方法。
- 細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症または細菌性心内膜炎である、請求項21記載の方法。
- 細菌感染症が上気道感染症である、請求項21記載の方法。
- 細菌感染症が下気道感染症である、請求項21記載の方法。
- 細菌感染症が皮膚および軟組織感染症である、請求項21記載の方法。
- [(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与用に処方された、請求項29記載の医薬組成物。
- 錠剤として処方された、請求項30記載の医薬組成物。
- 液体として処方された、請求項30記載の医薬組成物。
- 非経口投与用に処方された、請求項29記載の医薬組成物。
- ヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、有効量の[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドまたはその医薬上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含む方法。
- 細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項34記載の方法。
- 細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症または細菌性心内膜炎である、請求項34記載の方法。
- 細菌感染症が上気道感染症である、請求項36記載の方法。
- 細菌感染症が下気道感染症である、請求項36記載の方法。
- 細菌感染症が皮膚および軟組織感染症である、請求項36記載の方法。
- [(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドおよび医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与用に処方された、請求項41記載の医薬組成物。
- 錠剤として処方された、請求項42記載の医薬組成物。
- 液体として処方された、請求項43記載の医薬組成物。
- 非経口投与用に処方された、請求項41記載の医薬組成物。
- ヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、有効量の[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドをそれを必要とするヒトに投与することを含む方法。
- 細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項46記載の方法。
- 細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症または細菌性心内膜炎である、請求項46記載の方法。
- 細菌感染症が上気道感染症である、請求項48記載の方法。
- 細菌感染症が下気道感染症である、請求項48記載の方法。
- 細菌感染症が皮膚および軟組織感染症である、請求項48記載の方法。
- 実質的に、図1のFT−IRスペクトル、図3のFT−ラマンスペクトル、図6のX−線粉末回折パターン、図9のDSCサーモグラムおよび図12のTGAトレースの少なくとも1つを示す、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態1。
- [(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態1であって、該多形体が2シータ°で示されるピークを含むX線回折パターンにより特徴付けられ、ここに:
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°および6.1+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、および6.9+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、6.9+/−0.1°、および8.1+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、6.9+/−0.1°、8.1+/−0.1°、および9.5+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、6.9+/−0.1°、8.1+/−0.1°、9.5+/−0.1°、および11.2+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、6.9+/−0.1°、8.1+/−0.1°、9.5+/−0.1°、11.2+/−0.1°、および12.9+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、6.9+/−0.1°、8.1+/−0.1°、9.5+/−0.1°、11.2+/−0.1°、12.9+/−0.1°、および13.8+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、6.9+/−0.1°、8.1+/−0.1°、9.5+/−0.1°、11.2+/−0.1°、12.9+/−0.1°、13.8+/−0.1°、および15.6+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、4.1+/−0.1°、6.1+/−0.1°、6.9+/−0.1°、8.1+/−0.1°、9.5+/−0.1°、11.2+/−0.1°、12.9+/−0.1°、13.8+/−0.1°、15.6+/−0.1°、および18.3+/−0.1°でのピークを含む多形体。 - [(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態1であって、該多形体が、4.1+/−0.1、6.1+/−0.1、6.9+/−0.1、8.1+/−0.1、9.5+/−0.1、11.2+/−0.1、12.9+/−0.1、13.8+/−0.1、15.6+/−0.1、および18.3+/−0.1°からなる群から選択される4つまたはそれ以上の位置での、2シータ°で示されるピークを含むX線回折パターンにより特徴付けられる多形体。
- 実質的に純粋な結晶形態である、請求項52〜54いずれか1項記載の多形体形態1。
- [(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態1および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与用に処方された、請求項56記載の医薬組成物。
- 錠剤として処方された、請求項57記載の医薬組成物。
- 液体として処方された、請求項57記載の医薬組成物。
- 非経口投与用に処方された、請求項56記載の医薬組成物。
- ヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、有効量の[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態1をそれを必要とするヒトに投与することを含む方法。
- 細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項61記載の方法。
- 細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症または細菌性心内膜炎である、請求項61記載の方法。
- 細菌感染症が上気道感染症である、請求項63記載の方法。
- 細菌感染症が下気道感染症である、請求項63記載の方法。
- 細菌感染症が皮膚および軟組織感染症である、請求項63記載の方法。
- 実質的に、図2のFT−IRスペクトル、図4のFT−ラマンスペクトル、図7のX−線粉末回折パターン、図10のDSCサーモグラムおよび図13のTGAトレースの少なくとも1つを示す、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態2。
- [(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態2であって、該多形体が2シータ°で示されるピークを含むX線回折パターンにより特徴付けられ、ここに:
a.該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°でのピークを含む;または
b.該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°および9.5+/−0.1°でのピークを含む;または
c.該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、および12.3+/−0.1°でのピークを含む;または
d.該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、および13.2+/−0.1°でのピークを含む;または
e.該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、13.2+/−0.1°、および15.6+/−0.1°でのピークを含む;または
f.該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、13.2+/−0.1°、15.6+/−0.1°、および18.3+/−0.1°でのピークを含む;または
g.該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、13.2+/−0.1°、15.6+/−0.1°、18.3+/−0.1°、および19.0+/−0.1°でのピークを含む;または
h.該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、13.2+/−0.1°、15.6+/−0.1°、18.3+/−0.1°、19.0+/−0.1°、および20.6+/−0.1°でのピークを含む;または
i.該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、13.2+/−0.1°、15.6+/−0.1°、18.3+/−0.1°、19.0+/−0.1°、20.6+/−0.1°、および21.4+/−0.1°でのピークを含む;または
j.該X線回折パターンが、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、13.2+/−0.1°、15.6+/−0.1°、18.3+/−0.1°、19.0+/−0.1°、20.6+/−0.1°、21.4+/−0.1°、および26.7+/−0.1°でのピークを含む多形体。 - [(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態2であって、該多形体が、7.8+/−0.1°、9.5+/−0.1°、12.3+/−0.1°、13.2+/−0.1°、15.6+/−0.1°、18.3+/−0.1°、19.0+/−0.1°、20.6+/−0.1°、21.4+/−0.1°および26.7+/−0.1°からなる群から選択される4つまたはそれ以上の位置での、2シータ°で示されるピークを含むX線回折パターンにより特徴付けられる多形体。
- 実質的に純粋な結晶形態である、請求項67〜690いずれか1項記載の多形体形態2。
- [(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態2および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与用に処方された、請求項71記載の医薬組成物。
- 錠剤として処方された、請求項72記載の医薬組成物。
- 液体として処方された、請求項72記載の医薬組成物。
- 非経口投与用に処方された、請求項71記載の医薬組成物。
- ヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、有効量の[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態2をそれを必要とするヒトに投与することを含む方法。
- 細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項76記載の方法。
- 細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症または細菌性心内膜炎である、請求項76記載の方法。
- 細菌感染症が上気道感染症である、請求項78記載の方法。
- 細菌感染症が下気道感染症である、請求項78記載の方法。
- 細菌感染症が皮膚および軟組織感染症である、請求項78記載の方法。
- 実質的に、図5のFT−ラマンスペクトル、図8のX−線粉末回折パターン、図11のDSCサーモグラムおよび図14のTGAトレース14の少なくとも1つを示す、[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態3。
- [(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態3であって、該多形体が2シータ°で示されるピークを含むX線回折パターンにより特徴付けられ、ここに:
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°および7.5+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、および8.2+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、および9.1+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、9.1+/−0.1°、および12.0+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、9.1+/−0.1°、12.0+/−0.1°、および12.8+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、9.1+/−0.1°、12.0+/−0.1°、12.8+/−0.1°、および13.4+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、9.1+/−0.1°、12.0+/−0.1°、12.8+/−0.1°、13.4+/−0.1°、および16.0+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、9.1+/−0.1°、12.0+/−0.1°、12.8+/−0.1°、13.4+/−0.1°、16.0+/−0.1°、および23.3+/−0.1°でのピークを含む;または
該X線回折パターンが、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、9.1+/−0.1°、12.0+/−0.1°、12.8+/−0.1°、13.4+/−0.1°、16.0+/−0.1°、23.3+/−0.1°、および27.6+/−0.1°でのピークを含む多形体。 - [(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態3であって、該多形体が、6.1+/−0.1°、7.5+/−0.1°、8.2+/−0.1°、9.1+/−0.1°、12.0+/−0.1°、12.8+/−0.1°、13.4+/−0.1°、16.0+/−0.1°、23.3+/−0.1°、および27.6+/−0.1°からなる群から選択される4つまたはそれ以上の位置での、2シータ°で示されるピークを含むX線回折パターンにより特徴付けられる多形体。
- 実質的に純粋な結晶形態である、請求項82〜84いずれか1項記載の多形体形態3。
- [(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態3および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与用に処方された、請求項86記載の医薬組成物。
- 錠剤として処方された、請求項87記載の医薬組成物。
- 液体として処方された、請求項87記載の医薬組成物。
- 非経口投与用に処方された、請求項86記載の医薬組成物。
- ヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、有効量の[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{5−フルオロ−6−[(9aS)−ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル]−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドの多形体形態3をそれを必要とするヒトに投与することを含む方法。
- 細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項91記載の方法。
- 細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症、または細菌性心内膜炎である、請求項92記載の方法。
- 細菌感染症が上気道感染症である、請求項93記載の方法。
- 細菌感染症が下気道感染症である、請求項93記載の方法。
- 細菌感染症が皮膚および軟組織感染症である、請求項93記載の方法。
- [(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与用に処方された、請求項99記載の医薬組成物。
- 錠剤として処方された、請求項100記載の医薬組成物。
- 液体として処方された、請求項100記載の医薬組成物。
- 非経口投与用に処方された、請求項99記載の医薬組成物。
- ヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、有効量の[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドまたはその医薬上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含む方法。
- 細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項104記載の方法。
- 細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症または細菌性心内膜炎である、請求項104記載の方法。
- 細菌感染症が上気道感染症である、請求項106記載の方法。
- 細菌感染症が下気道感染症である、請求項106記載の方法。
- 細菌感染症が皮膚および軟組織感染症である、請求項106記載の方法。
- [(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドおよび医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与用に処方された、請求項111記載の医薬組成物。
- 錠剤として処方された、請求項112記載の医薬組成物。
- 液体として処方された、請求項113記載の医薬組成物。
- 非経口投与用に処方された、請求項111記載の医薬組成物。
- ヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、有効量の[(2R)−3−(2−{2−クロロ−6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドをそれを必要とするヒトに投与することを含む方法。
- 細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項116記載の方法。
- 細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症または細菌性心内膜炎である、請求項116記載の方法。
- 細菌感染症が上気道感染症である、請求項118記載の方法。
- 細菌感染症が下気道感染症である、請求項118記載の方法。
- 細菌感染症が皮膚および軟組織感染症である、請求項118記載の方法。
- [(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与用に処方された、請求項124記載の医薬組成物。
- 錠剤として処方された、請求項125記載の医薬組成物。
- 液体として処方された、請求項125記載の医薬組成物。
- 非経口投与用に処方された、請求項124記載の医薬組成物。
- ヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、有効量の[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドまたはその医薬上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含む方法。
- 細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項129記載の方法。
- 細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症または細菌性心内膜炎である、請求項129記載の方法。
- 細菌感染症が上気道感染症である、請求項131記載の方法。
- 細菌感染症が下気道感染症である、請求項131記載の方法。
- 細菌感染症が皮膚および軟組織感染症である、請求項131記載の方法。
- [(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドおよび医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与用に処方された、請求項136記載の医薬組成物。
- 錠剤として処方された、請求項137記載の医薬組成物。
- 液体として処方された、請求項137記載の医薬組成物。
- 非経口投与用に処方された、請求項136記載の医薬組成物。
- ヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、有効量の[(2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−(2−{6−[(2R)−2,4−ジメチル−1−ピペラジニル]−5−フルオロ−2−メチル−4−ピリミジニル}ヒドラジノ)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドをそれを必要とするヒトに投与することを含む方法。
- 細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項141記載の方法。
- 細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症または細菌性心内膜炎である、請求項141記載の方法。
- 細菌感染症が上気道感染症である、請求項143記載の方法。
- 細菌感染症が下気道感染症である、請求項143記載の方法。
- 細菌感染症が皮膚および軟組織感染症である、請求項143記載の方法。
- [(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与用に処方された、請求項149記載の医薬組成物。
- 錠剤として処方された、請求項150記載の医薬組成物。
- 液体として処方された、請求項150記載の医薬組成物。
- 非経口投与用に処方された、請求項149記載の医薬組成物。
- ヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、有効量の[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドまたはその医薬上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含む方法。
- 細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項154記載の方法。
- 細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症または細菌性心内膜炎である、請求項154記載の方法。
- 細菌感染症が上気道感染症である、請求項156記載の方法。
- 細菌感染症が下気道感染症である、請求項156記載の方法。
- 細菌感染症が皮膚および軟組織感染症である、請求項156記載の方法。
- [(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドおよび医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与用に処方された、請求項161記載の医薬組成物。
- 錠剤として処方された、請求項162記載の医薬組成物。
- 液体として処方された、請求項163記載の医薬組成物。
- 非経口投与用に処方された、請求項161記載の医薬組成物。
- ヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、有効量の[(2R)−3−{2−[2−クロロ−5−フルオロ−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−2−(シクロペンチルメチル)−3−オキソプロピル]ヒドロキシホルムアミドをそれを必要とするヒトに投与することを含む方法。
- 細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項166記載の方法。
- 細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症または細菌性心内膜炎である、請求項166記載の方法。
- 細菌感染症が上気道感染症である、請求項168記載の方法。
- 細菌感染症が下気道感染症である、請求項168記載の方法。
- 細菌感染症が皮膚および軟組織感染症である、請求項168記載の方法。
- ((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与用に処方された、請求項174記載の医薬組成物。
- 錠剤として処方された、請求項175記載の医薬組成物。
- 液体として処方された、請求項175記載の医薬組成物。
- 非経口投与用に処方された、請求項174記載の医薬組成物。
- ヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、有効量の((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドまたはその医薬上許容される塩をそれを必要とするヒトに投与することを含む方法。
- 細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項179記載の方法。
- 細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症または細菌性心内膜炎である、請求項179記載の方法。
- 細菌感染症が上気道感染症である、請求項181記載の方法。
- 細菌感染症が下気道感染症である、請求項181記載の方法。
- 細菌感染症が皮膚および軟組織感染症である、請求項181記載の方法。
- ((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドおよび医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与用に処方された、請求項186記載の医薬組成物。
- 錠剤として処方された、請求項187記載の医薬組成物。
- 液体として処方された、請求項187記載の医薬組成物。
- 非経口投与用に処方された、請求項186記載の医薬組成物。
- ヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、有効量の((2R)−2−(シクロペンチルメチル)−3−{2−[5−フルオロ−2−メチル−6−(4−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクト−7−イル)−4−ピリミジニル]ヒドラジノ}−3−オキソプロピル)ヒドロキシホルムアミドをそれを必要とするヒトに投与することを含む方法。
- 細菌感染症が、ストレプトコッカス属、スタヒロコッカス属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ナイセリア属、マイコプラズマ属、レジオネラ属、クラミジア属、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フゾバクテリウム属、プロピオン酸菌属およびペプトストレプトコッカス属により引き起こされる、請求項191記載の方法。
- 細菌感染症が、耳感染、副鼻腔炎、上気道感染症、下気道感染症、生殖器感染症、皮膚および軟組織感染症または細菌性心内膜炎である、請求項191記載の方法。
- 細菌感染症が上気道感染症である、請求項193記載の方法。
- 細菌感染症が下気道感染症である、請求項193記載の方法。
- 細菌感染症が皮膚および軟組織感染症である、請求項193記載の方法。
- 治療において用いるための、請求項1、11〜14、27、52〜54、67〜69、32〜84、97、122、147および172いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 細菌感染症の治療において用いるための、請求項1、11〜14、27、52〜54、67〜69、32〜84、97、122、147および172いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 細菌感染症の治療において用いるための医薬の製造における、請求項1、11〜14、27、52〜54、67〜69、32〜84、97、122、147および172いずれか1項記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
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