TW200934763A - Peptide deformylase inhibitors - Google Patents

Peptide deformylase inhibitors

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TW200934763A
TW200934763A TW097142966A TW97142966A TW200934763A TW 200934763 A TW200934763 A TW 200934763A TW 097142966 A TW097142966 A TW 097142966A TW 97142966 A TW97142966 A TW 97142966A TW 200934763 A TW200934763 A TW 200934763A
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infection
fluoro
ketopropyl
group
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
TW097142966A
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English (en)
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Donghui Qin
xiang-min Liao
Andrew Nicholson Knox
Yu-Hong Fang
Jason Christopher Dreabit
Siegfried Benjaminiv Christensen
Andrew B Benowitz
Kelly M Aubart
Beth Nortn
Jinhwa Lee
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
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Publication date
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Description

200934763 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些{2-(烧基)-3-[2-(5-氟-4-喷π定基）胼 基]-3-嗣基丙基}經基曱酿胺衍生物，含彼之纟且成物，此化 合物在抑制細菌性肽脫曱醯基酶(PDF)活性及治療細菌感 染之用途。 【先前技術】 10 20 細菌蛋白質合成是用N-曱醮基-甲硫胺醯基_tRNA 〇 (f-Met-tRNA)，且因此，全部新合成的多肽類含有一個N-甲酿基-甲硫胺酿端基（f-Met-pp)(圖式I)。狀脫曱醯基酶 (PDF)是一種金屬酶，其係在延伸過程中當其從核糖核蛋白 體出現時移除多肽類的N-甲醯基[Adams，J.M. (1968) J. Mol. Biol. 33, 571-589； Livingston, D.M. and Leder, P. (1969) Biochemistry 8, 435-443 ； Ball, L.A. and Kaesberg, P. (1973) J. Mol. Biol. 79, 531-537]。取決於其第二個胺基酸之本質， 多肽類經由曱硫胺酸胺基肽酶(MAP)進一步處理而得到成〇 熟的蛋白質。脫甲醯基作用在蛋白質成熟中扮演不可缺少 的角色，例如MAP,其係細菌生長的一種不可或缺的酶， 無法水解N-阻隔的肽。 圖式I· PDF在蛋白質合成中的角色 f-Met-tRNAj 核醣艟
tRNA| (aa-tRNAe)n (tRNAe)n f-Met-pp
PDF
Met-pp 4 200934763 PDF普遍存在細菌中，至少一個户冷r基因存在於迄今 排序的全部細菌基因組中。 PDF沒有參與不涉及N-脫甲醯基作用之真核生物細胞 質蛋白質合成，但是核編碼的pDF蛋白質，含有一個葉綠 體/粒線體定位訊號，在寄生蟲、植物及哺乳動物包括人類 中經鑑定。PDF是植物及寄生蟲細胞器不可或缺，因為其 基因組編碼多種需求脫曱醯基作用供活動之蛋白質，但是 有證據建議在哺乳動物並非如此。事實上，人類粒線體pDF 之鑑定顯示其活動遠低於其細菌相對物。而且，在試管中 活性對抗人類P D F酶之P D F抑制劑，對於正常人類細胞系 之生長沒有效應[NgUyen，K.T，Hu，X，c〇lt〇n，c，
Chakrabarti, R., Zhu, M.X. and Pei, D. 42, 9952-9958] 〇 ’ M.X. and Pei, D. (2003) Biochemistry
嘗試製備抑制PDF活性之化合物及多種 據此，嘗試製備抑制p] 合物經揭示在先前的技藝中 士 7L*則tf、J藝中。但^是^ 抑制劑仍然持續存在需求。 1匕甘物及多種此類化 可以用於治療細菌感 5 200934763 【發明内容】 發明概述 本發明係關於某些{2-(烷基)_ 3-[2-(5-氟-4-嘧啶基）胼 基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺衍生物，含彼之組成物，此化 合物在抑制細菌性肽脫甲醯基酶(PDF)活性及在細菌感染 的處理中之用途。具體地說，本發明係關於式⑴化合物： R3
R2 (I) 10 15 其中R1、R2及R3是在下文中定義，及其藥學上可接受的 鹽類。本發明之化合物疋肤脫甲酿基酶抑制劑且可以在細 菌感染的處理中使用。 發明之詳細說明 在本發明之敘述中，化學元素是根據元素週期表辨 認。其中使用的縮寫及符號是根據從事化學及生物項技藏 者慣用的縮寫及符號。具體地說，下面的縮寫可能在實^ 及整份說明書中使用： ' g (克） mg (毫克） kg (公斤） L (升）； pL (微升）；
Pg (微克） mL(毫升）； psi (每平方英吋的镑數）； 200934763
Μ (莫耳濃度）； μΜ (微莫耳濃度）； pM(微微莫耳濃度）； mm(毫米）； N(當量）； I.V.(靜脈内）； MHz (百萬赫茲）； mmol (毫莫耳）； min (分鐘）； b.p.(沸點）；
Tr (滯留時間）；
MeOH (甲醇）； TEA(三乙胺）； TFAA (三氟醋酸酐）； DMSO (二甲亞石風）； DME(1，2-二曱氧基乙烷）； DCE (二氯乙烷）； DMPU(N,N’-二甲基丙烯脲）； ffiCF(氣甲酸異丁酯）； HOAt (1-羥基-7-氮雜苯並三唑) THP (四氮σ比喃）； mM (毫莫耳濃度）； nM(毫微莫耳濃度）； nm (奈米）； wt (重量）； CFU菌落形成單位）； ΪΜ赫茲）； mol (莫耳）； RT (室溫）； h(小時）； TLC (薄層層析法）； RP (逆相）； i-PrOH (異丙醇）； TFA (三氟醋酸）； THF (四氮σ夫喃）；
EtOAc (醋酸乙酯）； DCM (二氯甲烷）； DME (N，N-二甲基曱醯胺）； CDI(1，1-羰基二咪唑）； AcOH (醋酸）； ， NMM(N-曱基嗎福咁）； 7 200934763
Pd/C (在碳上的把）； MTBE (第三丁基曱基峻）； ΗΟΒΤ(1_經基苯並三嗤）； mCPBA(間-氣過苯酸）； EDC (1-[3_二曱胺基]丙基)乙基碳化醯亞胺鹽酸鹽； FMOC(9-芴基曱氧羰基）； CBZ(苄氧羰基）； atm(大氣壓）； TMS(三曱矽烷基;）； TBS (第三丁基二曱基石夕烷基）； BSA (牛血清蛋白）； B〇c(第三丁氧羰基）； DCC(二環己基碳化醢亞胺）；
Ac(乙醯基）； TMSE (2_(三甲矽烷基)乙基）； TIPS (三異丙矽烷基）； DMAP(4-二曱胺基吡啶）； NAD (菸鹼醯胺腺呤雙核苷酸）； HPLC (高壓液相層析儀）； LC/MS (液體層析儀/質譜儀）； BOP (雙〇酮基_3_今唑啶基)次膦酸氯）； TBAF (四正丁基i化錄）； HBTU(〇-苯並三唑+基_N，N，N，，N，，甲基錁六氟磷酸鹽” HEPES (4-(2-經基乙基)小六氫吼〇井乙烧確酸）； DPPA (疊氮磷酸二苯酯）； LAH (氫化鋰鋁）； fHN03 (發煙 HN〇3) ; NaOMe (曱醇鈉）； EDTA(乙二胺四醋酸）； TMEDA(N，N，N’，N’·四曱基_ι，2-乙二胺）； NBS(N-溴代琥珀醯亞胺）；DIPEA(二異丙基乙基胺）； 200934763 dppf(l，r-雙(二苯基膦)二茂鐵）；及 NIS(N-碘代琥珀醯亞胺）。 全部提到的醚是乙醚且鹽水係指NaCl之飽和水溶液。 名詞及定義 5 ❹ 10
「烷基」係指含有特定碳原子數成員的單價飽和烴 鏈。例如C1-C7烷基係指含有從i至7個成員碳原子之烷 基。烷基可以隨意地經一或多個本文定義的取代基取代。 院基可以是直鏈歧鏈。代紐的支鏈絲含有一、二或 二個支鏈。絲包括甲基、乙基、丙基（正丙基及異丙基）、 丁基（正丁基、異T基及第三丁基）、戊基（正戊基、異戊 基及新戊基）及己基。 「烯基」係指含有特定碳原子數成員並在鏈中含有一 或多個碳-碳雙鍵的不飽和烴鏈。例如C2_C6烯基係指含 有從2至6個成員碳原子之雜。在某些具體實施例中 婦基在鏈巾含有一個碳-碳雙鍵。在其他具體實施例中’ 婦基在鏈巾含有-似上的碳_碳髓。縣可以隨意地 經-或多個本文定義的取代基取代。烯基可以是直鍵或支 鏈。代表性的支鏈烯基含有―、二或三個支鏈。稀基包括 乙烯基、丙稀基、丁稀基、戊締基及己浠基。 「烷氧基」係指經由氧橋連結的烷基基團（也就 烷基其中以6是如本文之定義）。此基團之 2包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、了氧基、戊氧基及己 氧基。 9 20 200934763 「快基」係指含有特定碳原子數成該在鏈中含有一 或多個碳-碳參鍵的不飽和烴鏈。例如C2_C6快基係指含 有從2至6個❹韻子之絲。在某些鍾實施例中， 快基在鏈中含有—個碳—碳參鍵。在其他具體實施例中， 快基在鏈中含有一個以上的碳-碳參鍵。炔基可以隨意地 經一或多個本文定義的取代基取代。炔基可以是直鏈或支 鏈。代表性的支鏈炔基含有一、二或三個支鏈。炔基包括 乙烯基、丙埽基、丁稀基、戊烯基及己稀基。為了不造成 混淆，在&鏈中含有一或多個碳-碳參鍵且在鏈中含有一或❹ 多個碳-¾雙鍵的不飽和烴鏈係稱為炔基。炔基可以是直 鏈或支鏈。代表性的支鏈炔基含有一、二或三個支鏈。炔 基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。 「芳基」係指一個芳族烴環系統。芳基是單環的環系 統或二環的環系統。單環的芳基環係指苯基。二環的芳基 環係指萘基及其中苯基是稠合至含有5、6或7個成員碳 原子的環烷基或環烯基的環。芳基可以隨意地經一或多個 本文定義的取代基取代。 ◎ 「環烧基」係指含有特定碳原子數成員的飽和烴環。 環烷基是多環的環系統。例如C3_C6環烷基係指含有從3 至6個成員原子之環烷基。環烷基可以隨意地經一或多個 本文定義的取代基取代。環烷基包括環丙基、環丁基、環 戊基及環己基。 「環烯基」係指含有特定碳原子數成員並在環令含有 一或多個碳-碳雙鍵的不飽和烴環。例如C3-C6環烯基係 200934763 5 ❹ 10 15 指Ϊ有從3至6個成員碳原子之環縣。在某些具體實施 例中，㈣基在環巾含有—個碳_碳雙鍵。在其他具體 把例中，_基在環中含有—個以上的碳_碳雙鍵。環婦 基環不是W。環縣是單環_純。_基可以隨音 地經-或多個本文定義的取代基取代。輯基包括環丙稀 基、環丁烯基、環戊烯基及環已烯基。 #「對掌異構物過量」或「ee」是以百分比表示之一種 ，掌異構物的量超越另—種。因為兩種對掌異構物在外消 旋性混合物中存在相同的量因此對掌異構物過量是零 (0/〇ee)°但疋，力果—種對掌異構物是豐富使得其構成 95/。的產物，則對掌異構物過量是9〇%此（豐富的對 構物的量95%減去另一種對掌異構物的量5%)。 「對掌異構物If富」係指趋其對掌異構物過量是大 ，零。例如’對掌異構物豐富係指產物其對掌異構物過量 是大於50%ee，大於75%ee或大於9〇%ee〇 「對掌異構物純的」係指產物其對掌異構 99% ee或更高。 里疋 「齒基」係指鹵素基團的氟、氯、溴及碘。 「鹵烷基」係指烷基其中連接至烷基成員原子之至少 -個氫原子㈣基取代。錄取代基之數量包括但不限於 1、2、3、4、S或6個取代基。鹵烷基包括單氟 二 氟乙基及三氟甲基。 土、一 「雜芳基」係指在環中含有從1至5，合適i至4， 更合適1或2個雜原子作為成員原子之芳族環。含有一個 20 200934763
St可以含有不同的雜原子。雜芳基可 環的環系:，=:定代。雜芳基是單 個成員原子。二基有從8至10 及二纽gg » 万丞磙包括彼4¾其中一級雜芳基 環是連之環_、雜環燒基、芳基或雜芳基 :::二環=系統。雜芳基包括例如咐 嗔# 水機、0亏唾基、異十坐基、口号二唾基 t異嗔嗤基、嗔二嗤基、吱味基、咬咱基、、 :四：:基、？絲、塔呼基、咖井基、。井基二 哗:A说土、，基、異啊基、♦朵°井基、，唾基、 ^ 4«、異料基L林基、4料基、嗓咬 15 :異今::、==、苯—、苯並㈣、苯 苯並異嗔:基==其異苯並蝴、苯並嘍哇基、 唾並吼咬基、吼唾並心、二並基、吼 其 β ,τ 疋I、SH-U，2，”二唑並[4,5-d]嘧啶 基及3邮，2,3]三嗤並[ο#比咬基。 W疋 「雜原子」係指氮、硫或氧原子。 20 〇 ❹ 「雜環烧基」係指在環中含有從1至4個雜原子作 貝原子之飽和或不飽和的環。雜環烧基環不是芳族。含 -個以上的雜原子之雜環烷基可以含有不同的雜原 。雜環烧基可以隨意地經一或多個本文定義的取代基取 。雜環烧基是單環的環系統或是稠合、螺或橋接之二 的環系統。單環祕環燒基環含有從4至7個成員原^ 12 200934763 二環的雜環烷基環含有從7至U個成員原子。在某些具體 實施例中，雜環烷基環是飽和。在其他具體實施例中，雜 私烧基知·是不飽和，但不是芳族。雜環院基包括例如U比嘻 11 定基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡喃基、四氫吡喃基、 5
10 15
20 一氫吼喃基、四氫喧吩基、吼0坐咬基、4嗤咬基、σ塞嗤咬 基、六氫吡咬基、高六氫吡咬基、六氫吡_基、嗎福吨基、 硫嗎福啡基、1-吡唑啶基、吖庚因基、1，3-二噚烷基、1>4_ 二啐烷基、1，3-氧硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、吖丁咬基、 異呤唑啶基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、氮雜二環[3.2.1]辛基、 氮雜二環[3.3.1]壬基、氮雜二環[4.3.0]壬基、2,5-二氮雜二 環[2.2.1]庚基、八氫吡略並[1，2_4吼。井基、八氫吡畊並 [2，l-c][l，4]吟畊基、氧雜二環[2.2.1]庚基、六氫丫庚 因基、2,3,4,7-四氫-1H-吖庚因基、四氫-5H-[1，3]二氧[4,5-c] 吡咯基、四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯-(3H)-基、六氫吡咯並 [l，2-a]吡畊-(1H)-基、八氫吡畊並[u—a]吖庚因基 六氫吡畊並[2，l-c][l，4]噚畊_(1]9[>基、六氫吡咯並[3,4c]吡 咯彳1H)-基、10-氧雜-4-氮雜三環[521〇26]癸基、八氫 -1畑)-略口号_基、人氫-1H-環戊[b]t井基、六氫咬嗔並 钟比畊-(2H)-基、八氫-6H-吼咯並[3,4仲比啶基、47_ 〜氮雜螺[2.5]辛基、及5-氮雜螺[2 4]庚基。 「成員原子」係指形成鏈或環之原子或原子群 一 =上的Μ原子存在於鏈或環㈣，各成R原子 鍵結至鏈或環内的相鄰成員原子。在鏈或 = 之原子不是鏈或勒的成S原子。 #為取代基 13 200934763 「隨意地經取代」係指一個基團，例如烷基美 炔基、芳基、環烧基、環烯基、雜環燒基或雜芳基，ς以 是未經取代，或該基團可以經一或多個本文定義之取代其 取代。 土 「藥學上可接受的」係指彼等化合物、物質組成物 及給藥形式’其在醫學評價之範圍内，合適用在與人類或 動物之組織接觸而沒有過度的毒性、刺激或其他問題或併 發症，相對應於合理的利益/風險比例。 關於基團之「經取代」係指連結至基團内的成員原子❹ 之一或多個氫原子被選自包括定義的取代基群組内的取 代基取代。「經取代」一詞當然包括隱含的先決條件，也 就是此取代作用是根據經取代的原子及取代基之容許價 數，且此取代作用導致一個安定的化合物（也就是不會自 動進行轉化例如經由水解、重組、環化或消去，且其足夠 強壯而可以從反應混合物分離而存活）。當敘述一個基團 含有一或多個取代基時，在基團内的一或多個（適當的）成 員原子可以經取代。此外，在基團内的單一成員原子可以〇 經一個以上的取代基取代，只要此取代作用是根據原子之 容許價數。各經取代或隨意地經取代的基團之合適的取代 基是定義於本文内。 「硫烷基」係指經由硫橋連結的炫基基團（也就 是-S-C1-C6烷基其中C1-C6烷基是根據本文中的定義）。 硫烷基之實例包括硫甲基及硫乙基。 14 200934763 化合物 本發明是關於根據式I之化合物：
5 Ο ❹ 15 其中 R1是選自包括C2-C7烷基及_(CH2)n—C3-C6環烧基； R2是選自包括C1-C3烷基、環丙基、CPC3烷氧基、C1-C3 鹵烷基、C1-C3硫烷基、5-員雜芳基、5-員雜環烧基、鹵 基、羥基曱基及NRaRb ; R3是選自包括-NR4R5、齒基、隨意地經1至3個基團 取代之苯基、及隨意地經1至3個R6基團取代之雜芳基； R4是選自包括H、隨意地經1或2個R7基團取代之C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、隨意地經1至3個R6基團取代之 C3-C6環烷基、隨意地經1至3個R6基團取代之雜環烷基、 隨意地經1至3個R6基團取代之雜芳基及隨意地經1至3 個R6基團取代之本基’ R5是選自H、隨意地經1或2個R7基團取代之C1-C6烷 基、C1-C6烷氧基、隨意地經1至3個R6基團取代之C3-C6 環烷基、隨意地經1至3個R6基團取代之雜環烷基、隨 意地經1至3個R6基團取代之雜芳基及隨意地經1至3 個R6基團取代之本基， 或R4及R5與和其連結之N-原子結合在一起，形成隨意 20 200934763 地經1至3個R6基團取代之雜環烷基； 各R6是獨立地選自包括隨意地經1至3個R7基團取代之 C1-C6 烷基、羥基、C1-C3 烷氧基、-C(0)NRaRb、-C(0)Rc、 -C(0)〇Rc、雜環烷基、隨意地經一個_NRaRb或吡咯啶基 5 取代之C3-C6環烷基、酮基、氰基、-NRaRb、苯基、雜芳 基及_基； 各R7是獨立地選自包括羥基、C1-C3烷氧基、鹵基、苯基、 氰基、-NRaRb、-C(0)NRaRb、-C(0)Rc、隨意地經一個經 基、雜環烷基或-NRaRb基取代之C3-C6環烷基、雜環烷 ίο 基及隨意地經一個甲基、-NRaRb或經基取代之雜芳基； 各Ra是各獨立地選自包括η及隨意地經一個經基、甲氧 基或二曱胺基取代之C1-C3烷基； 各Rb是獨立地選自包括η及C1-C3烧基； 各Rc是獨立地選自包括隨意地經一個曱氧基取代之 15 C卜C3烷基、苯基、雜環烷基及雜芳基；及 η是從〇至2之整數。 2據式I之化合物可以含有一或多個不對稱中心(也稱 為對掌中心），且因此可以存在為個別的掌 掌異構物、或其他立體異構物形式、或其混合物物對3 20 d如對掌碳原子，也可以存在於取絲例如烧基中。 當對掌中心之立體化學存在式！或本文說明的任何 構中時，沒有特別指明，該結構是包括全部個別的立體= 構物及其全部的混合物。據此，含有一或多個對掌中心^ 根據式I的化合物可以作為外消旋混合物、非對掌異構性 200934763 混合物、對掌異構性豐富的混合物、非對掌異構性豐富的 混合物、或作為對掌異構性及非對掌異構性純的個別: 異構物使用。 5 ❹ 10 15 ❹ 20 根據式I其含有一或多個不對稱中心的化合物之個別 的立體異構物可以!至由從^:此項技藝者已知的方法解離。 例如，進行此解離可以（丨)經由形成非對掌異構性鹽類、複 合物或其他衍生物；（2)經由與立體異構物_專一性的試劑選 反應，例如經由酶的氧化或還原作用；或(3)在對掌性 環境中經由氣體_液體或液體層析法，例如在對掌性载體例 如結合對掌性配體之矽膠上或在對掌性溶劑存在下。熟練 此項技藝者將理解在所要的立體異構物轉化成非對掌異構 性鹽類、複合物或衍生物時，需要額外步驟以釋出所要的 形式。或者是，特定的立體異構物可以使用光學活性的試 劑、作用戊、觸媒或溶劑經由不對稱性合成法合成，或經 由不對稱性轉化將一種對掌異構物轉化成另一種。 根據式I之化合物也可以含有雙鍵或其他幾何不對稱 中心。當幾何不對稱中心之立體化學存在於式丨或本文說 明的任何化學結構中時，是沒有特別指明，該結構是包括 反(E)幾何異構物、順(Z)幾何異構物、及其全部的混合物。 同樣地，全部的互變異構物形式也包括在式〗内，不論此 互變異構物式存在平衡或其中一種形式佔大多數。 在某些具體實施例根據式I之化合物可以含有一 個酸性官能基。在某些其他具體實施例中，根據式jit 合物可以含有一個驗性官能基。據此，熟悉此項技藝者將 17 200934763 理解可以製備根據式丨之化合 明的某些具體實施例中，根據 '鹽類。事實上，在本發 好超越各自由態驗或自由離酸 之化&物的鹽類可能偏 有較大的安定性或溶解度^因為此鹽類可能使分子具 此，本發明還關於根據式！之促進瓢製成給藥形式。據 類。合適的鹽類之回顧見Β 合物的藥學上可接受的鹽 66, 1-19。 e et ai，j pharm Sd，1977， 酸鹽·合適的加成鹽類9外 10 15 且實例是氫氣酸鹽、氫溴酸雎，成無毒的鹽類之酸形成 氫鹽、破酸鹽、磷酸鹽_酸、^峨酸鹽、硫酸鹽、硫酸❹ 蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丙二酸^、醋酸鹽、馬來酸鹽、 檬酸鹽、甲酸鹽、葡糖酸鹽I乳酸鹽、酒石酸鹽、檸 鹽、草醋酸鹽、三氟错酸鹽、掩^鹽二丙鋼酸鹽、草酸 鹽、乙續酸鹽、苯續酸鹽、對 苯曱酸鹽、甲續酸 酸、苯確酸、對甲苯續酸及經匕^酸鹽、甲續酸、乙磺 鹼鹽：藥學上可接受的鹼略 如納及卸鹽、驗土金屬鹽類例如^包括銨鹽、驗金屬鹽類例 句括一鈒一 m κ 鈣及鎂鹽及與有機鹼之鹽、Ο 包^級、-級及二級胺類例如異丙胺、二乙胺、乙醇胺 2二一「環己胺級Ν·甲基七·還原葡糖胺之鹽。在本文 中使用時，「藥學上可接受的驗」—詞係指保留標乾化合物 =要的生物活性並展現最少;^要时職應之龍。這些 f學上可接受的鹼可以在化合物之最後分離及純化期間當 場製備，或經由另外使純化的化合物在其自由態酸或自由 態驗形式分別與合適的鹼或酸反應。 18 20 200934763 在本文中使科，「本發明之化合物」—詞係指根據式 I之化合物及其㈣，包括藥學上可接受驗類。「一種本 發明之化合物」-詞也出限於本文且係指根據式τ之化合 物及其鹽類，包括藥學上可接受的鹼類。 5 ❹ 10 15 ❹ 本發明之化合物可以存在為固體或液體形式。在固體 狀態時’本發明之化合物可以存在為結晶或非結晶的形式 或其混合物。餅在結晶形式之本發㈣合物，從事此項 技藝者將稍可以形成藥學上可接受的溶齡物其中溶劑 分子是在結晶過程中摻混至晶格内。_化物可以包含非 水性溶劑例如乙醇、異丙醇、DMSO、醋酸、乙醇胺及醋 酸乙醋，《其可以包含水作為摻混至晶格内的溶劑。其中 水作為摻混至晶格内的溶劑之溶劑化物通常稱為「水合 物」。水合物包括化學計量的水合物以及含有不同量的水之 組成物。本發明包括全部這些溶劑化物。 從事此項技藝者還將理解存在為結晶形式之本發明某 ，化合物，包括其不同的溶劑化物，可以展現多晶形(也就 ^出現不同的結晶結構）。這些不同的結晶形式通成稱為 「多晶形物」《本發明包括全部的此多晶形物。多晶形物具 有相同的化學組成但是不同的填充、幾何排列、及結晶固體 狀態之其他描述性質。因此多晶形物可以有不同的物理性質 例如开>狀、密度、硬度、變形性、安定性、及溶解性質。多 晶形物通常展現不同的熔點、IR光譜、及x光粉末繞射圖 案，其可以用於鑑定。從事此項技藝者將理解生產不同的多 晶形物可以例如經由改變或調整用於生產化合物之反應條 20 200934763 件或試劑、或經由使用不同的分離或純化方法。例如，改變 溫度、壓力、或溶劑可以導致多晶形物。此外，一種多晶形 物在某些條件下可以自動轉化成另一種多晶形物。 在本發明之一個具體實施例中，R1是-(CH2)n—C3-C6 5 環烷基。合適地，R1是-(CH2)n—C3-C6環烷基其中η是 1。合適地R1是-CH2-環戊基。 在本發明之另一個具體實施例中，R2是C1-C3烷基、 C1-C3烷氧基、CU-C3鹵烷基、C1-C3硫烷基或鹵基。合 適地，R2是曱基、乙基、硫曱基、硫乙基、氟曱基、二氟 ίο 曱基、1-氟曱基、氯、環丙基或曱氧基。合適地，R2是甲 基、乙基、硫曱基或氯。 在本發明之另一個具體實施例中，R3是·*NR4R5、 C1-C6烷氧基、或隨意地經1至3個R6基取代之雜芳基。 合適地，R3是-NR4R5其中R4是隨意地經1或2個R7 15 基取代之C1-C6烷基或隨意地經1至3個R6基取代之 C3-C6環烷基；且R5是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。 在本發明之另一個具體實施例中，R4是環丙基、環丁 基、壞戊基、四風-2Η-σ比喃基、2-嗣基六鼠-1Η-ρ丫庚因基、 2-酮基-2,3,4,7-四氫-111-吖庚因基、5-氟-吡啶基；或隨意地 20 經其中一個選自包括羥基、甲氧基、氰基、-C(0)NRaRb、 -C(0)Rc、嗎福啉基、吡啶基、1,3-噻唑基、2-胺基-1,3-噻 唑基、噻吩基、呋喃基、苯基及1-羥基-1H-咪唑基的R7 基取代之C1-C6烷基；且R5是H、C1-C3烷基、環丙基、 或隨意地經一個R6基取代之六氳吡畊基。 20 200934763 在另一個具體實施例中，R4是 選自包括羥基、甲氧基及NRaR 隨意地經一個 i 3¾ A 4取代基取代之乙基、丙 基、異丙基、％丙基、環丁基及環戊基。 5 ❹ 10 15 Ο 在本發明之另—個具體實施例中，R5是選自包括Η、 C1_C6烧基、C1_C6烧氧基及C3-C6環烧基。合適地R5 是H、甲基或曱氧基。合適地Rs是H、cm烷基、環丙 基或隨意地經一個R6基取代之六氫吡畊基。 在本發明之另一個具體實施例中，R3是-NR4R5其中 R4及R5疋與和其連結之义原子結合在一起而形成隨意 地經1至3個R6基取代之雜環烷基。合適地R3是-NR4R5 其中R4及R5是與和其連結原子結合在一起而形成 p丫丁咬基、吼略啶基、六氫吡啡基、嗎福啉基、2,5-二氫-丨H· 吡咯基、六氫毗畊並[2，l-c][l，4]啐畊-(1H)-基、異唑啶基 六氮吼嘻並[1，2坤比啡-(1H)-基、或2,5-二氮雜二環[2 2Y 庚基其各隨意地經1至3個R6基取代。 在本發明之另一個具體實施例中，R3是-NR4R5其中 R4及R5是與和其連結之N_原子結合在一起而形成六 氳吼咬基、4-硫嗎福啉基、丨-吡唑啶基、四氫 戊基[4,5-ο]σ比洛基、四氫_ih-吱喃並[3,4-c]®比嘻_(3h)«義 六氫吼洛並[3，4-c]吡咯（1H)-基、六氫吡咯並[丨，2_a]吼啡 -(1H)-基、六氫吡畊並崎畊_(1H)_基六氫呋喃 並[3，4-b]吡畊-(2H)-基、八氫-2H-吡啶並[1，2-a]吡啡基八 氳吼畊並[l，2-a]吖庚因-(1H)-基、八氫吡畊並[2，1_c][Mk 畊基、八氫-1H-環戊[b]吡畊基、八氫-1(2H)-喳吟喷基八 21 20 200934763 氫-6H-吼略並[3,4仲比咬基、3_氣雜二 二氮雜二環[2.2.1]庚基4,7-二氮雜碑η .· 土、2,5_ [2.4]庚基、或1〇_氧雜_4_氮雜三環[5 2]似6]癸基。 合適地R3是獅R5其中如及以是與和其連結之 N-原子結合在-㈣形成隨意地經丨$ 2個R6基取代之 口丫丁咬基，其中R6基是各獨立地選自包括曱基、乙基、 氟、曱氧基、羥基、羥甲基、環丙基、二曱胺基、乙基甲 基胺基、-CH2·二甲祕、嗎㈣基、料錄、·CH2吼 咯咬基、及吡唆基。 〇 合適地R3是-NR4R5其中R4及R5是與和其連結之 N-原子結合在一起而形成隨意地經1至3個R6基取代之 吡咯啶基，其中R6基是各獨立地選自包括曱基、曱氧基、 -CH2-甲乳基、經基、經甲基、經乙基二甲胺基乙基甲 基胺基、-(^2-二甲胺基、-CH2-吼咯啶基、-CH2-嗎福咁 基、批啶基、2-(二曱胺基)-1，1_二曱基乙基、氟甲基、CH2_2_ 羥乙基甲基胺基、CH2-2-甲氧基乙基胺基、氰基、 -C(0)N(CH3)2、1-(二甲胺基)環丙基、CH2-乙基曱基胺基、〇 CH2-二乙胺基、-C(0)N(CH2CH3)2、CH2-六氫吡啶基、 CH2-異丙基曱基胺基、CH2-丙基曱基胺基、-NHCOOCH3、 CH2-3仏[l,2,3]三唑並[4,5-<|嘧啶-3-基、及(順）-10-氧雜-4-氮雜三環[5·2.1.02’6]癸·4-基。 合適地R3是-NR4R5其中R4及R5是與和其連結之 N-原子結合在一起而形成隨意地經1至3個R6基取代之 六氫吡啡基，其中R6基是各獨立地選自包括曱基、乙基、 22 200934763 異丙基、羥曱基、羥乙基、-CH2-0—CH3及COOCH3。 合適地R3是-NR4R5其中R4及R5是與和其連結之 N-原子結合而形成(9a*S>八氫吡η井並[2,1 _c][ 1,4]π号u井基。 在本發明之另一個具體實施例中，R6是隨意地經1 5 至3個R7基取代之C1-C3烷基、羥基、C1-C3烷氧基、 -C(0)NRaRb或NRaRb。合適地R6是甲基、乙基、異丙基、 曱氧基、羥基、二乙胺基或W-二曱基乙醯胺基。 在另一個具體實施例中，R6是雜芳基》合適地R6是 6-員雜芳基。合適地R6是吼咬基。 10 在本發明之另一個具體實施例中，R7是C1-C3院氧 基、經基或-NRaRb。合適地R7是曱氧基。 在另一個具體實施例中，R7是雜環烷基。合適地R7 是6-員雜環烧基。合適地R7是嗎福咁基。 在另一個具體實施例中，R7是雜芳基。合適地尺7是 15 吼唆基、丨，3-0塞唑基、嗟吩基、吱喃基、咪嗤基、1H-苯並 咪唑基、3H-[1，2,3]三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基、或 3H-[1,2,3] ❹ 三嗤並4,5-b]15比咬-3-基。 在本發明之另一個具體實施例中，Ra及Rb都是曱基。 在本發明之另一個具體實施例中’ Rc是雜環烷基。合 20 適地Rc是吡咯啶基。 本發明之另一個具體實施例是根據式⑴之化合物其 中： R1是選自包括C2-C7烷基及(CH2)n-C3-C6環烷基； R2是選自包括C1-C3烧基、環丙基、C1-C3烧氧基、C1-C3 23 200934763 5_貝雜環烷基、鹵 鹵烧基、C1-C3硫烷基、5-員雜芳基 基、羥甲基及NRaRb ; R3是選自包括-NR4R5、鹵基陥音从婉，s 丞、&思地經1至3個R6基取 5 10 15 20 代之本基及隨思地經1至3個R6基取代之雜芳美· R4是選自包括H、隨意地經1或2個R7基取^之^以 烷基、C1-C6烷氧基、隨意地經}至3個狀基取代之口 環烧基、隨意地經i至3個R6基取代之雜環燒基、隨意 地經1至3個R6基取代之雜芳基、及隨意地經】至3個 R6基取代之苯基； 〇 R5是選自包括H、隨意地經1或2個尺7基取代之C1C6烷 基、C1-C6烷氧基、隨意地經1至3個R6基取代之C3 C6 環烧基、隨意地經1至3個R6基取代之雜環烷基、隨意 地經1至3個R6基取代之雜芳基、及隨意地經1至3個 R6基取代之苯基； 或R4及R5是與和其連結之N-原子結合在一起而形成隨 意地經1至3個R6基取代之雜環烧基； 各R6是獨立地選自包括隨意地經i至3個R7基取代之❹ C1-C6 烷基、羥基、C1-C3 烷氧基、-C(0)NRaRb、-C(0)Rc、 雜環烷基、C3-C6環烷基酮基、氰基、-NRaRb、苯基、雜 芳基及鹵基； 各R7是獨立地選自包括羥基、C1-C3烷氧基、鹵基、苯基、 氰基、NRaRb、-C(0)NRaRb、-C(0)Rc、隨意地經一個羥 基、雜環烷基或NRaRb基取代之C3-C6環烷基、雜環烷 基及雜芳基； 24 200934763 各Ra是獨立地選自包括Η及C1C3烷基； 各Rb是獨立地選自包括η及C1C3 ^ ; 各f是獨立地選自包括C1_C3絲、苯基、雜環烧基及 雜^'基；且 5 Ο 10 15
20 η是從〇至2之整數。 本發明之另-個具體實施例是根據式(τ)之化合物盆 中： '、 R1是-CH2-環戊基； R2是選自包括甲基、乙基、硫甲基、硫乙基、氟甲基、二 氟曱基、1-氟甲基、氣、、環丙基或甲氧基； R3 是-NR4R5 ; R4疋選自包括H、C1_C3烷基環丙基、及隨意地經一個 R6基取代之六氫吡畊基； R5疋選自包括H、隨意地經1或2個幻基取代之c卜 烧土、Cl C6貌氧基、隨意地經j至3個基取代之以 基、隨意地M 1至3個R6基取代之雜環烧基、隨意 至3個R6基取代之雜芳基、及隨意地經1至3個 R6基取代之苯基； 或R4及R5與和其連結之N•原子_祕舰意地經工至3 個R6基取代之雜環烷基； 各R6是獨立地選自包括隨意地經1至3個R7基取代之 C1-C6烷基、經基、^3烷氧基、c⑼抓册、c⑼Rc、 C(0)0Rc、雜環烷基、隨意地經i個NRaRb或吡咯啶基取 代之C3_C6環烧基、酮基、聽、_NRaRb、苯基、雜芳 25 200934763 基及函基； 各R7是獨立地選自包括羥基、ci-C3烷氧基、鹵基、苯 基、氰基、-NRaRb、-C(0)NRaRb、-C(0)Rc、隨意地經 1 個經基、雜環烷基或NRaRb基取代之C3-C6環烷基、雜 環烷基及隨意地經丨個甲基、_NRaRb或羥基取代之雜芳 基； 各Ra是各獨立地選自包括η及隨意地經1個羥基、甲氧 基或二甲胺基取代之C1-C3烷基； 各Rb是獨立地選自包括Η及C1-C3烷基；且 ❹ 各1^是獨立地選自包括隨意地經1個甲氧基取代之C1C3 烷基、苯基、雜環烷基及雜芳基。 本發明之特定實例包括下面： ((m)-2-(環戊基甲基)_3_{2_[5_氣_2·甲基_6_(1吼咯啶基X 嘧啶基]肼基卜3-酮基丙基)羥基甲醯胺； [(2R)-3-{2-[6-(l-吖丁啶基）_2_乙基_5_氟冰嘧啶基]月井 基}-2-(環戊基甲基)酮基丙基]羥基甲醯胺； ’)-3]2-[6-(1_0丫 丁啶基(甲硫基)冰喷啶 〇 基}-2-(環戊基甲基)_3__基丙基]經基甲酸胺； [(2及）3 {2 [2-氣-5-氣·6·(4-曱基-1-六氫π比π井基)喷咬爲] 胼基}-2·(環戊基甲基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺； 土 [(2及)-3_(2-{2_氯·5·氟甲基乙基）胺基啶基}月井 基)-2-(環戊基甲基)酮基丙基]羥基曱醯胺； [(2R)-3-{2_[6-(l-吖 丁啶基）_5氟·2_ 甲基 _4_ 嘧啶基 基}-2·(環戊基甲基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺； 26 200934763 嘧啶基]胼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺； [(2R)-2-(環戊基甲基)冬(2_{5_敗·2_甲基_6·[甲基（曱氧基條 基]_4_嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺； 5 Ο 10 15 ❹ 20 ((2R)-2-(環戊基曱基 氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}_3_酮基丙基)羥基甲醯胺· (㈣)-2-(環戊基甲基)-3- {2_[5_氟1甲基各(i，3_噻唑啶_3· 基)-4-嘧啶基]肼基卜3-酮基丙基)羥基曱醯胺； [(2R)_2·(環戊基甲基)_3_(2_d2甲基·6_[3(甲氧基)小口丫 丁疋基]-4-喷咬基}肼基)—3-_基丙基]羥基曱醮胺； [(2R)-2-(環戊基甲基)_3_(2_{5·氟 _2_ 甲基《(3R)-3-(甲氧 基)-1-吡咯啶基]_4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺； [(2R)-2-(環戊基曱基）_3_(2]5·氟 _2_ 甲基 _6_[(3S)_3·(甲氧 基)-1-吼洛唆基]-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基]羥基曱醯胺； [(2R)_2_(環戊基甲基)-3_(2-{5-氟-2-甲基-6-[(l-曱基乙基）胺 基]-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基]羥基曱醯胺； 環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{曱基[2-(曱氧基) 乙基]胺基卜4-嘧啶基)肼基]_3-酮基丙基}羥基甲醯胺； [(2外2_(環戊基甲基)-3-(2-{6-[乙基（曱基）胺基]-5-氟-2-甲 基喷咬基}胼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺； [(2幻·2·(環戊基曱基)-3-(2-{5-iL-6-[(2*S>2-(羥基曱基)-1-吼 咯<基]甲基-4-嘧啶基}胼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺； [(2外3·{2·[6_(環丁基胺基）-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼 基卜2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺； 27 200934763 [(2及)-3-{2-[6-(環戊基胺基）_5-氟-2-曱基-4-嘧啶基]月井 基}-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺； [(2Λ)-2-(環戊基甲基)_3-(2-{5-氟-6-[(3i〇-3-(羥基曱基)小吼 咯啶基]-2-曱基-4-嘧啶基}胼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺； 5 [(2外2-(環戊基甲基)·3-(2-{5-氟-6-[(35)-3-(羥基曱基)_卜比 咯啶基]-2-曱基_4-嘧啶基}胼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺； [(2R)-2-(環戊基曱基）_3_(2_{5_氟冬[(9aS)-六氫吡啡並 [2，l-c][l，4]啐畊-8(1H)-基]-2-曱基-4-嘧啶基}肼基)_3__基 丙基]羥基曱醯胺； & 〇 〇 ((2外2_(環戊基曱基)_3_{2_[2-乙基_5·氟-6-(4-甲基+六氯 吼畊基)-4-嘧啶基]胼基酮基丙基)羥基曱醯胺； N-[(2R)-2-(環戊基曱基)_3_{2_[2_乙基_5_氟_心(2_異π号唾咬 基)-4-’咬基]肼基卜3-酮基丙基]-Ν-經基甲醯胺； N-[(2R>2-(環戊基甲基)_3_(2_{6_[(3R)冬(二曱胺基•吼咯啶 5 基-2-乙基_5_氟-4-嘧啶基}耕基)-3_酮基丙基]-Ν-經基甲醯胺； N-[(2R)-2-(環戊基曱基)-3_(2_{6_[(3s)_3仁甲胺基w吼咯 咬基]-2-乙基-5·氟-4-嘧啶基}胼基)冬嗣基丙基]_N_經基甲〇 醯胺； N-[(2R)-2-(環戊基曱基)_3_(2_{2_ 乙基_5_ 氟·6_[(3S) 3-經基 :〇 -1-。比咯啶基]冰喷啶基}肼基)-3__基丙基]經基甲醯胺； N-[(2R)-2-(環戊基甲基0 乙基 _5K-[(3R) 3 羥基 •I-0比洛咬基]-4-嘴唆基}肼基)-3-_基丙基]經基甲酿胺； N-[(2R)-2-(環戊基甲基)_3_{2_[6_(環丙基胺基)_2乙基_5_氟 -4-嘧啶基]胼基}_3_酮基丙基;|_N_羥基曱醯胺； 28 200934763 N-[(2R)-2-(環戊基曱基）-3-{2-[2-乙基-6-(4-乙基-1-六氫吡 畊基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基曱醯胺； N-[(2R)-2-(環戊基曱基）-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[4-(2-經基乙 基)-1 -六鼠0比π井基]-4-鳴唆基}耕基)-3 -嗣基丙基]-N-經基甲 5 醯胺； N-[(2R)-2-(i^戍基甲基)-3-{2-[2-乙基-5 -鼠-6-(曱基胺基)-4_ 嘧啶基]胼基}-3-酮基丙基]-N-羥基曱醯胺； N-[(2R)-2-(環戊基曱基)-3-{2-[2-乙基-6-(乙基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]胼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺； 10 N-[(2R)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[4-(l-曱基乙 基)-1 -六鼠σ比σ井基]-4-鳴咬基}耕基)-3 -嗣基丙基]-N-經基甲 醯胺； l-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[曱醯基(羥基)胺基]曱基}丙醯基] 月井基}-2-乙基-5 -乳-4-喊咬基)-N，N-二甲基-L-捕胺酿胺， is N-{(2R)-2-(環戊基曱基)-3-[2-(6-{[2-(二甲胺基）乙基](曱基） 胺基} -2-乙基-5-乱-4-哺咬基)月井基]-3-嗣基丙基}-N-經基甲 ® 醯胺； N-[(2R)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-二曱基-1-六氫吡 11井基]-2-乙基-5-氣-4-鳴咬基}耕基)-3 -嗣基丙基]-N-經基甲 20 醯胺； N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-二曱基-1-六氫吡 σ井基]-2-乙基-5-氣-4-°密唆基}耕基)-3 -嗣基丙基]-ΝΊ里基曱 醯胺； ((2及)-2-(環戊基甲基）-3-{2-[5-氟-6-(4-甲基-1-六氳吡畊 29 200934763 基)-2-(甲硫基)-4-嗔咬基]肼基}-3-_基丙基)經基曱酿胺； ((2及)-2-(環戊基曱基）-3-{2-[6-(乙基胺基）-5-氟-2-(曱硫 基)-4-哺咬基]肼基卜3-酮基丙基)經基曱酿胺； ((2及)-2-(環戊基曱基）-3-{2-[5-氟-6-(甲基胺基）-2-(曱硫 5 基定基]胼基}-3-酮基丙基)經基甲酿胺； ((2 及)-2-(¼ 戍基曱基)-3-{2-[5-氣-6-[(3iS)-3-經基-l-σ比洛唆 基]-2-(曱硫基)-4-哺啶基]胼基卜3-酮基丙基)經基甲醯胺； ((2Λ)-2-(環戊基甲基）-3-{2-[6-(二甲胺基）-5-氟-2-(曱硫 基)-4-嘲咬基]胼基}-3-嗣基丙基)經基甲酿胺； ❹ ίο ((2及)-2-(環戊基曱基）-3-{2-[5-氟-2-(甲硫基）-6-(丙基胺 基)-4-喷咬基]胼基}-3-嗣基丙基)經基曱酿胺； ((2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-{2·[5-氟-6-{[2-(甲氧基）乙基]胺 基}-2-(曱硫基)-4-嘧啶基]肼基卜3-酮基丙基)羥基甲醯胺； 1-[6-[2-((2幻-3-環戊基-2-{[曱醯基(羥基)胺基]曱基}丙醯基） 15 肼基]_5·氟_2_(曱硫基)_4_喷啶基]-W-二曱基-L-脯胺醯胺； ((2及)_2_(壤戊基曱基)-3-{2_[5_氟_6-[(3及)-3-經基-1-0比洛咬 基]_2_(曱硫基)冰嘧啶基]胼基卜3-酮基丙基)經基曱醯胺；Ο ((2外2-(環戊基曱基)_3_{2_[6_[(3外3·(二甲胺基H_吡咯啶 基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]胼基}_3_酮基丙基)羥基甲醯胺； 20 ((2及)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(4-乙基-1-六氫ti比味基)_5_氟 -2-(甲硫基)-4-嘯啶基]肼基}_3_嗣基丙基)經基甲醯胺； [(2i?)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-嗎福咁基)-4-嘧啶基]胼基卜2_(環 戊基曱基)-3-酮基丙基]經基曱酿胺； [(2R)-3-{2-[6-(l-吖丁啶基）_2_氯·5·氟·4_嘧啶基]胼基} 30 200934763 -2-(環戊基甲基)-3_酮基丙基]羥基曱酿胺； [(2R)-3-{2-[2-氯-6-(4-乙基-1-六氫π比u井基)_5_氟_4_!»密咬基] 月井基}-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]經基甲醢胺； 5 G 10 15 ❹ 20 [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2-羥基乙基)（甲基）胺基]冰嘧咬 基}胼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]經基曱醯胺； [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[3-(曱氧基)-i-P丫丁咬基]_4_P密淀基} 肼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基]經基甲醯胺； [(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6- {甲基[2-(曱氧基）乙基]胺基卜4_嘧 啶基)胼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺； [(2R)-3-(2-{2_ 氣-5_ 氟-6-[(8aS)-六氫吡咯並[i，2-a]吡畊 _2(1H)-基]_4·嘴唆基}耕基)_2_(環戊基甲基)士_基丙基]經 基曱醯胺； [(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雜二環 [2.2.1]庚_2_基]嘧啶基}肼基)_2_(環戊基曱基)-3·酮基丙基] 羥基曱醯胺； 1-{6-氣-2-[2-((2R)-3_環戊基-2-{[甲醯基（羥基）胺基]甲基} 丙酿基）肼基]-5-敗-4-喷咬基}-N，N-二曱基-L-脯胺醯胺； [(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(丙基胺基)-4-嘧啶基]胼基}-2·(環 戊基曱基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺； [(2 及)-3-(2-{2-氯-6-[(35>3,4-二甲基-1-六氫吡畊基]-5-氟-4- 嘯唆基}肼基)-2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基]經基曱醯胺； [(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡畊基]-5-氟-4- 嘴咬基}耕基)-2-(環戊基曱基)酮基丙基]經基曱醯胺； [(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡畊基]-5-氟-4- 31 200934763 鳴π定基>胼基)_2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺； [(2i?)-3-(2-{2-氣 _6-[(2 及)-2,4-二甲基-1-六氳吡畊基]-5-氟-4-D密咬基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基]羥基曱醯胺；及 [(2i〇-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9a*S)-六氳吡畊並[2，1<][1，4]哼 4 基]_4·嘧啶基}肼基)_2_(環戊基曱基)_3_酮基丙基]羥 基曱醯胺；或其鹽。 本發明之一個具體實施例是一種化合物其是[(2及)_ 2- (環戊基甲基)_3_(2_{5·氟-6_[(9ais)-六氩吡畊並[2，^^，4] 0号畊-8(1/〇·基]·2_甲基_4-嘧啶基}胼基)-3__基丙基]經基甲〇 醯胺或其鹽。 本發明之另一個具體實施例是一種化合物其是[(2及)_ 3 (2 {2-氯-6-[(2i?)-2,4-二曱基-1-六氮π比σ井基]_5_敗_4_鳴咬 基}月井基)-2-(¾戊基甲基)_3-嗣基丙基]經基甲酿胺或其鹽。 本發明之另一個具體實施例是一種化合物其是[(2r)_ 環戊基曱基)-3-(2_{6-[(2R)-2,4-二曱基-1-六氫吡畊基]_5_ 氟-2·甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺或其鹽。 本發明之另一個具體實施例是一種化合物其是[(2及)_ 〇 3- {2-[2-氯-5-氟-6-(4-曱基-4,7-二氮雜螺[；2.5]辛-7-基)-4-嘧 唆基]胼基}-2-(環戊基甲基)-3-_基丙基]經基曱酿胺或其 鹽。 本發明之另一個具體實施例是一種化合物其是((2及)_ 2-(環戊基甲基)_3_{2_[5_氟_2_甲基_6_(4_甲基_4,7_二氮雜螺 [2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]胼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺或其 〇 32 200934763 化合物製備 根據式I之化合物是使用傳統的有機合成製備。合適 的合成途徑是在下面的通用反應圖式中描述。 從事此項技藝者將理解如果一個本文敘述之取代基不 5 是與本文敘述的合成方法相容時，可以使用對反應條件安 定的合適保護基保護。保護基可以在反應序列中的合適點 移除而提供所要的中間物或標的化合物。合適的保護基及 _ 使用此合適的飽基基在保護與去除保護之方法是從事此項 技藝者所熟知，其實例可見於T. Greene and P. Wuts， 10 Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John
Wiley & Sons，NY (1999)。在部份實例中，可以特定地選 擇在使用的反應條件下具有反應性之反應基。在這些情形 下，反應條件將選擇的取代基轉化成另一種取代基，其可 作為中間物化合物或是標的化合物所要的取代基。 圖式1 ^ 〇x'^^R1 0 Οχ'^γ^ΟΒη Η〇"^γ^〇Βη (2) ⑶ R1 (4) R1 (5) I 〇 Ox1 人J^OH R1⑹ 〇 (7) —- Βη°^Ν^γ^〇Η —- 〇、 、、R1 — f ~ΗΟ^^γ^ΟΗ R1 (7) HO 义丫"Ύ〇Βη — - HO人 H R1 (8) BnO (9) R1 (10) R1 CHO (11) 33 200934763 根據圖式1所示，製備（11)可以經由使合適的醯基氣(2) 與對掌性試劑例如（S)-㈠_4_午基-2- °坐唆酮(Evans’對掌性 Π夸唑啶酮）在鹼例如正丁基鋰存在下反應而得到對掌性中 間物(3)。在溶劑例如四氫吱喃中，在螯合劑例如四氯化鈦 存在下，用驗例如二異丙基乙基胺處理化合物(3)，隨後加 入親電物例如苄氧基甲基氯，得到化合物(4)。將化合物(4) 轉化成對應的羥基酸(7)可以經由反應序列達成，包括使用 例如H202及氫氧化鋰將對掌性噚唑啶酮氧化解離成各中 間物(5)，隨後水解而得到中間物(7)。在替代的兩段式方法〇 中也可以將化合物(3)轉化成中間物(7)。對於此轉化，在溶 劑例如四氫〇夫喃中，在螯合劑例如四氣化欽存在下，用驗 例如^異丙基乙基胺處理(3)，隨後加入三姐或合適的替 ，甲搭同等物而得到化合物⑹，纟P遺後使用例如H202及 里氧化鐘進行對掌性十坐咬_之氧化解離而得到各酸(7)。 15 20 人酸(7)與+氧基胺在偶合劑例如EDc及DMAp存在下 丁二’得到醯胺⑻。使用條件可將此環化成吖 7二，⑼。在合適的溶劑中使用例如氫氧化鐘將<丁啶0 劑例Γί氯解到對應的酸(1〇)。在純的試劑或合適的溶 酐或甲制合適❹醯基化賴如甲酸/醋酸 -T毁甲Se，可以達成將化合物⑽轉化成產物⑼。 Ο
BnO
⑼ (12)
圖式2 V1 N-J HO
(13) (14) Ο
yOTHP CHO (15) 34 200934763 式2所示，製備THp•保護的中間物（⑸可以經 ^適的溶劑例如乙醇中，使用觸媒例如·，將 ^^^⑼虱化而得到（12)。在合適的溶劑例如二氣曱 二催化例如吼⑽對甲料酸鹽，用二氫11比喃 制士 *，#^ΤΗΡ**保護的"丫丁咬-2’13)。在合適的溶 二Ί用例如氫氧化鐘將ρ丫丁唆_2_綱⑴)水解，得到對應 的酸(14)。在純的試劑或合適的溶劑例如二氯甲烧中，使用 Q 10 15 Ο 合適的甲醯基化劑例如甲酸/醋料或甲酸甲醋，可以達成 將化σ物（14)轉化成產物（15)。將化合物（14)轉化成產物（15) 也可以在合適的溶劑例如丙酮中，使用5曱基_2_硫代 -[1，3,4]嗜二唾·3·曱駿(Yazawa，Hisat〇y〇 ; G〇t〇, Shunsuke ;
Tetrahedron Lett. 26 ; 31 ; 1985 ; 3703-3706)作為甲醯基化 劑達成。 中間物（15)也可以根據文獻方法製備[Bracken，Bushell， Dean, Francavilla, Jain, Lee, Seepersaud, Shu, Sundram,
Yuan ; PCT Int. Appl. (2006)，WO 2006127576 A2]。 圖式3
Η〇^^γ^\Ν/〇Ρ R1 CHO
CHO (11) P=Bn (15) P=THP R3\A^NHNH2 N 丫 R2 (16) N丫 N R2
,〇P
R1 CHO
(17) P=Bn (18) P=THP (1) 根據圖式3所示，使用條件例如EDC-HOAt-NMM將 35 20 200934763 ，掌性酸(11或15)與嘧啶基胼(16,R2=烷基鹵基、H)偶合， :到釀耕(17或18)。最後去除保護(在p是Bn之情形下，在 合，的溶劑例如乙醇中，使用觸媒例如10% Pd/C氫解；在 P = 情形下，在室溫或40eC用80%醋酸-水處理），得 到取後所要的化合物⑴，其中R2=烧基、鹵基、H。 通式結構之駢類（16)可以根據從事此項技藝者已知的文 獻方法製備。下面實例的特定結構之肼類（16)及用於生產彼等 成方法僅疋作為說明而不能構成本發明範圍之限制。 胼類(24)其中R2是烷基且r3是胺基(R4R5N)可以根Ο 據圖式4所示從合適的前驅物製備。 圖式4
R2=氩，烷基 ，根據圖式4所示，製備肼(24)當R2是氫或烷基可以在 條件下從商業化供應的氟丙二酸酯（19)及合適的腩(20) =縮合而得到嘧啶酮(21)。胨類(2〇)是商業化供應或從事此 ，藝者根據文獻方法製備。使用P0Cl3處理嘧啶酮(21) 而得到〜氯嘧啶(22)。在合適的溶劑例如曱醇或DMS〇中， 200934763 在室溫下用所要的胺R4R5NH處理二氯嘧啶(22)，隨後在 合適的溶劑例如DMSO中’通常在加熱下，再用肼單水合 物處理後，得到所要的產物(24)其中R2是氫或烷基。 式(30)之駢類[(16)其中R2 =氯]可以根據圖式5或ό製 5 備。 圖式5 ❹
Cl R4R5NH, DIPEA DMF,0〇C-rt
F
NH2NHBoc, D1PEA THF CI (26)
197 eg. (B〇c),Q 2Veq. DIPEA ^ °-1 eq. DMAP ch2ci2 Cl (27)
Cl (28)
Cl (29) 2.5天
HCi/dioxane/MeOH
、NH2 10 商業化供應的氟丙二酸酯（19)及脲之縮合得到嘧啶酮 (5)。使用POC13處理嘧啶嗣(25)而得到三氯嘴唆(26)。在 〇 j的溶關如THF中，在室溫下用保護的胼及二異 、、六Γ乙基胺處理二氣。^(26)而得到中間物(27)。在合適的 二J例如—氯曱烧中’在二異丙基乙基胺及DMAp存在下， 15 物—奴酸一第二丁酯處理而得到所要的三-Boc-保護之產 而，日8)。在合適的溶劑例如DMF中，用胺R4R5NH處理（28) 传到射(29)，（29)錢性條件下絲保護，隨後驗性處 I，得到所要的肼類(30)。 或者是’式(30)之胼類可以根據圖式6所示製備。 37 200934763 圖式6
NaOMe MeOH
P〇CI3. Me2NPh OH
F
(26)
R4R5NH, DIPEA (25) R4
nh2nh2 h2o
ΝγΝ
Cl (30)
Cl (32) 在合適的溶劑例如DMSO中，在室溫下用所要的胺 R4R5NH處理三氣嘧啶(26)，隨後再用肼單水合物處理並加 5 熱，得到所要的產物(30)，以及配向異構性產物(32)。兩種 配向異構物通常可以經由層析法分離，例如HPLC。 最終化合物（1)其中R2是硫曱基或甲氧基，可以根據 圖式7所示製備。 圖式7 W0 Ο 〇 (19)
H2N
NH 人 R2 1/2H2S04 (R2 = -SMe, -OMe)
NaOMe MeOH
POCI3. Me2NPh R2 03)
Cl 'yVci ΝγΝ R2 1.2 eq NH2NH2 H20 f H civVn、nh2 ΝγΝ R2 (11)〇r(15) C'VVK'N ΝγΝ ^ 1.5 eq. TEA DMSO，rt2 小時 HOAt > EDCI, NMM DMF (34) 05) (36) P = Bn, THP
R4R5NH, DIPEA DMSO,3 天
80% aq AcOH 3天，若THP 或 H2,10%Pd/C, EtOH，若 Bn
R5 F
(37) P = Bn, THP (1) R2 = -SMe, -OMe 38 200934763 5 ❹ 10 15 ❹ 20 在驗性條件下，商業化供應的氟丙二酸酯（19)與0-曱 基異腺半硫酸醋或S-甲基異硫腺半硫酸S旨之縮合，分別得 到嘧啶酮類(33)其中R2分別是甲氧基或硫甲基。使用P〇Cl3 處理嘧啶酮(33)而得到二氯嘧啶(34)。在合適的溶劑例如甲 醇中’使用肼單水合物處理二氯嘧啶(34)，得到嘧咬基胼 (35)，其隨後使用條件例如EDC-HOAt-NMM偶合至酸（11) 或（15)而得到中間物(36)。將R4R5NH添加至中間物(36)而 得到O-Bn-保護或0-ΤΗΡ-保護的產物(37)。在P是Bn之情 开’下，在合適的溶劑例如乙醇中，使用觸媒例如1 〇% Pd/C 經由氫解；或在p是THP之情形下，在室溫或4〇t用80 %醋酸··水處理而進行最終去除保護，得到最終所要的化合 物（1)其中R2分別是甲氧基或硫曱基。 胺類R4R5NH可以購自現有的商業化來源，根據從事 此項技藝者之文獻方法製備，或根據本文揭示的實例製備。 使用方法 本發明之化合物是殺菌劑肽脫曱醯基酶(pdf)之抑制 劑，且因此可以預防細菌生長。 ,¾二σ物可以用於治療感染的疾病其中根本的病理 4伤）可歸因（也就是原因是）多種原核生物體。實例 限於_氏陽性及格蘭氏陰性需氧及厭氧細菌從 廿1结钱例如肺炎鏈球菌及化腺鏈球菌、*萄球菌例如金 二心上球菌、表皮葡萄球菌及腐生葡萄球菌、莫拉氏菌 例如卡他莫拉氏I嗜血_如流感t菌、纟氏球菌、 39 200934763 黴漿菌例如肺炎黴漿菌、軍團菌例如肺炎軍團菌、衣原菌 例如肺炎衣原菌、擬桿菌、梭菌、梭形菌、丙酸桿菌及消 化鍵球菌。 本發明化合物合適用於治療經由鏈球菌造成的細菌感 5 染，更合適是肺炎鏈球菌或化膿鏈球菌。 本發明化合物合適用於治療經由葡萄球菌造成的細菌 感染，更合適是金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌或腐生葡 萄球菌。 本發明化合物合適用於治療經由莫拉氏菌造成的細菌 10 感染，更合適是卡他莫拉氏菌。 本發明化合物合適用於治療經由嗜血菌造成的細菌感 染，更合適是流感嗜血菌。 本發明化合物合適用於治療經由奈氏球菌造成的細菌 感染。 15 本發明化合物合適用於治療經由黴漿菌造成的細菌感 染，更合適是肺炎黴漿菌。 本發明化合物合適用於治療經由軍團菌造成的細菌感 染，更合適是肺炎軍團菌。 本發明化合物合適用於治療經由衣原菌造成的細菌感 20 染，更合適是肺炎衣原菌。 本發明化合物合適用於治療經由擬桿菌造成的細菌感染。 本發明化合物合適用於治療經由梭菌造成的細菌感染。 本發明化合物合適用於治療經由梭形菌造成的細菌感染。 200934763 本發明化合物合適用於治療經由丙酸桿菌造成的細菌 感染。 本發明化合物合適用於治療經由消化鏈球菌造成的細 菌感染。 5 本發明化合物也可以用於治療經由對於β-内醯胺、4 諾酮、大環内酯類、酮内醋類、糖肽及呤唑啶酮類的抗生 素有抵抗性的細菌造成枝細菌感染。此抗藥性細菌感染包 括但不限於青黴素、大環内酯或左氧氟沙星（levofloxacin) 抵抗性的肺炎鏈球菌；新青黴素或大環内酯抵抗性及萬古 10 黴素居中的金黃色葡萄球菌；新青黴素抵抗性的表皮葡萄 球菌；及呤唑啶酮抵抗性的金黃色葡萄球菌。 本發明化合物可以在哺乳類特別是人類用於治療細菌 感染。此感染包括但不限於耳感染、鼻竇炎、上及下呼吸 道，染、生殖器感染、皮膚及軟組織感染、及細菌性心内 15 膜炎。本發明化合物也可以在哺乳類特別是人類用於預防 細菌感染，例如醫療或牙齒療程中引起的細菌感染。 © 本發明化合物合適用於治療耳感染。 本發明化合物合適用於治療鼻竇炎。 本發明化合物合適用於治療上及下呼吸道感染。 2〇 本發明化合物合適用於治療生殖器感染。 本發明化合物合適用於治療皮膚及軟級織感染。 本發明化合物合適用於治療細菌性心内膜炎。 s、仇本發明之治療方法，特別是用於治療包括細菌感染的 感木性疾病之方法，包括將有效量根據式I之化合物或其 41 200934763 藥學上可接受的鹽，投藥至對其有需要的病人。 本發明之一個具體實施例提供在人類治療細菌感染之 方法，包括將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5_氟-6-[(9aS)-六 氫吼畊並[2,1 -c] [ 1，4]啐畊-8( 1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}胼 5 基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺或其藥學上可接受的鹽，投藥 至對其有需要的病人。 本發明之另一個具體實施例提供在人類治療細菌感染 之方法，包括將[(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六氫 0比σ井基]-5_氣-4-13密咬基}耕基)-2-(環戊基甲基)-3-嗣基丙基] 10 羥基甲醯胺或其藥學上可接受的鹽，投藥至對其有需要的 病人。 本發明之另一個具體實施例提供在人類治療細菌感染 之方法，包括將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二 甲基-1-六氮〇比〇井基]-5 -氣-2 -甲基-4-fl密咬基}月井基)-3-嗣基丙 15 基]羥基曱醯胺或其藥學上可接受的鹽，投藥至對其有需要 的病人。 本發明之另一個具體實施例提供在人類治療細菌感染 之方法，包括將[(211)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-曱基-4,7-二氮雜 蜾[2.5]辛-7-基)-4_嘧啶基]肼基}_2-(環戊基甲基)-3-酮基丙 2〇 基]羥基甲醯胺或其藥學上可接受的鹽，投藥至對其有需要 的病人。 本發明之另一個具體實施例提供在人類治療細菌感染 之方法，包括將（(2R)-2-(環戊基曱基）-3-{2-[5-氟-2-曱基 -6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮 42 200934763 基丙基)羥基甲醯胺或其藥學上可接 需要的病人。 的義’投藥至對其有 係指特徵是存在微生 在本文使用時，「感染性疾病」 物感染例如細菌感染之任何疾病。 5 Ο 10 15 Ο 在本文使用時，關於病情之「治療 Μ ^ 預防病情或病情之衣或多種生物現象， 導致或與賴贿相_生物級贱(b)病情的多^生 物現象’ m輕—或多個與病情相關的症狀或效應戒(4) 減緩病情的發展或病情的一或多個生物現象。 根據上述，病情之Γ治療」包括病情之預防。從事此 項技藝者將可理解「預防」不是一個絕對的用詞。在醫學 中，「預防」係指預防性投藥一種藥劑而實質上消除病情 或其生物現象之可能性或嚴重性，或延遲此病情或其生物 現象之發生。 在本文使用時，關於本發明化合物之「有效量」係指 在實際的醫學評估範圍内，該化合物的量足以治療病人之 病情，但是足夠低而 < 避免嚴重的副作用（在合理的效益/ 風險比例）。化合物之有效量將隨著選擇的特定化合物(例如 考慮化合物之效力、效應及半衰期）、選擇的投藥途徑、被 治療的病情、被治療的病情之嚴重性、被治療的病人之年 齡、大小、體重及身體情形、被治療的病人之病史、治療 的期間、目前醫療之本質、所要的醫療效果、及類似的因 子而改變，且可以經由從事此項技藝者例行性地決定。 在本文使用時，「病人」係指人類或其他哺乳類。 43 20 200934763 本發明之化合物可以經由任何合適的投藥途徑投藥， 包括全身性投藥及局部性投藥。全身性投藥包括口服投藥、 不經腸道投藥、經皮投藥、直腸投藥、及經由吸入投藥。 不經腸道投藥係指不是腸、經皮或經由吸入之投藥途徑， 且通常經由注射或輸注。不經腸道投藥包括靜脈内、肌肉 内及皮下注射或輸注。吸入係指不論是經由嘴或經由鼻子 通道而投藥至病人的肺内。局部投藥包括施加至皮膚以及 眼内、陰道内、及鼻内投藥。 本發明之化合物可以一次投藥或根據給藥攝生法其中❹ 10 在給定時間内的不同時間間隔投藥多個劑量。例如，劑量 可以每天投藥一、二、三或四次。劑量可以投藥直到達成 所要的醫療效果或無確定性地以維持所要的醫療效果。本 發明化合物之合適的給藥攝生法是取決於化合物之藥物動 力學性質，例如吸收、分布及半衰期其可以經由從事此 15 項技藝者決定。此外’本發明化合物之合適的給藥攝生法 包括此攝生，投藥期間，是取決於被治療的病情、被治 之嚴重性、被治療的病人之年齡及身體情形、被〇 =病人之病史、目前醫療之本質、所要的醫療效果 者的知識及專業範圍内的類似因子。從事 此項技藝者還可以理解個別病人事 可能需要調整合適的給荜攝生半/σ樂攝生|之反應， 而需要改變。 。樂攝生去，或個別的病人隨著時間 口服定投藥途徑而改變。 _之典型每日劑量範圍是每 44 20 200934763 天從50亳克至3克，合適是100毫克至2克的本發明化合 物。 5 Ο 10 15 〇 20 此外，本發明之化合物可以作為前藥投藥。在本文使 用時，^發明化合物之「前藥」是化合物之官能基衍生物， 虽其技藥至病人時，在活體内最後釋出本發明之化合物。 作為前藥投藥本發明化合物，使得從事此項技藝者可以進 行下面一或多項：（a)改良化合物在活體内的開啟；（b)改良 化合物在活體内的作用期間；（c)改良化合物在活體内的輸 送及刀布，（d)改良化合物在活體内的溶解度；及⑷克服化 口物之田彳作用或其他困難。用於製備前藥之典型官能基衍 生物包括在活體内化學或酵素分解的化合物之改良。此種 改良，其包括構酸鹽、醯胺、酯、硫酯、碳酸鹽及胺基甲 酸鹽類之製備，是從事此項技藝者所熟知。 θ本發明也提供本發明化合物在醫學醫療中使用，特別
疋在細菌感染。據此，在另一方面，本發明係關於根據式I 之化合物或其藥學上可接受的鹽製備藥劑用於治療細菌感 染之用途。 根據上述，根據式1之化合物是PDF抑制劑，且可以 用於治療細。根射I之化合物料物活性可以使 用合適的測試法測定，例如彼等測量_的酶活性之抑制 作用或彼等評估化合物在試管内或在感染的動物模式中抑 制細菌生長之能力。 本發月之某些實例具有較大的試管内殺菌活性⑽c及 /或MIC90)及/或較佳的活體内功效優於從w〇 〇3/⑻442 45 200934763 之實例。這些實例包括但不限於下面： [(2及)-2-(環戊美 1 W⑺基甲基 {氣-6_[(9叫六氫吼畊並 丙基上⑽—基]-”基—w)-3-明基 二2;{土氣-6—[(，二甲基-1-六氫 W]錢 Λ井基)-2你戊基甲基)·3,基1^基]經基曱醯胺； Γΐ , f ^)-3-(2-(6-[(2R)-2,4^ f ΙΥΟ/Λ 3 2甲基-4_嘧啶基)肼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺； 〇 10 {2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基 _4,7_ 二氮雜螺[2 5]辛 _7_ 基)_4_哺$基]耕基卜2_(環戊基甲基)_3__基丙基]羥 醯胺；及 ’)·2·(環戊基甲基)冬{2_[5_氣·2曱基-6 (4-甲基_4,7_二 氮雜螺[2.5]辛_7_基)·4·嘴咬基]耕基}冬酮基丙基)經基甲 醯胺。 15 PDFIC50測試法 使用甲酸鹽脫風酶(FDH)-偶合測試法[Lazennec and ◎
Meinnel (1997) Anal. Biochem· 244, 180-182]測量 PDF 的酶 活性。當曱酸鹽經由PDF從甲硫胺酸釋出時，被FDh氧化 20 因而還原一分子的NAD成為NADH並導致增加在340毫 微米之吸收。經由將PDF添加至含有全部其他反應成份之 微滴定盤而啟發反應並在25°C連續監視20分鐘。用於金黃 色葡萄球菌PDF (SaPDF)測試法之最終反應組成物是5〇毫 莫耳濃度磷酸鉀，PH 7.6、5單位/毫升FDH、7毫莫耳濃度 46 200934763 NAD、5%DMSO、1毫微莫耳濃度SaPDF及2.9毫莫耳濃 度曱醯基-Met-Ala-Ser在50微升總體積。在DMSO中進行 抑制劑之序列稀釋。流感嗜血菌PDF使用相同的試劑及測 試方式除了曱醯基-Met-Ala-Ser是6毫莫耳濃度最終。在肺 5 炎鏈球菌PDF測試法中，反應條件類似但是含有30微微莫 耳濃度酶、2毫莫耳濃度NAD及4毫莫耳濃度甲醯基 -Met-Ala_Ser。改變的甲醯基-Met-Ala-Ser濃度反應使用不 同的同功酶的作用物之^值。套入公式測定IC50 : 〇/〇抑制 ❹ =iOoe+GQo/m)8，其中s是斜率因子，I是抑制劑濃度且 1〇 IC50是化合物造成50%抑制的濃度。 結果 實例1-281抑制金黃色葡萄球菌、流感嗜血菌及肺炎 鏈球菌PDF活性之IC5〇l 100毫微莫耳濃度。 15 殺微生物活性測試法 ❹ 使用 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI， formerly NCCLS)建議的方法（NCCLS Document M7-A6, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that 20 Grow Aerobically - Approved Standard Sixth Edition", 2003) 經由肉湯微量稀釋而測定全細胞抗菌活性。從64至0.06 微克/毫升之範圍内，在依序兩倍稀釋下測試化合物。在測 試法中評估12菌種。此測試盤包括下面實驗室菌種：金黃 色葡萄球菌Oxford、金黃色葡萄球菌WCUH29，糞腸球菌 47 200934763 I、翼腸球菌7、流感嗜血菌^、流感嗜金菌nemci、卡 他莫拉氏菌1502、肺炎鏈球菌1629、肺炎鏈球菌n1387、 肺炎鏈球菌Ery2、大腸桿菌mb (AcrABEFD+)及大腸桿 菌120 (AcrAB-)。最小抑制濃度(MIC)是測定為化合物抑制 目視到的生長之最低濃度。使用鏡片讀取機協助測定M 終點。 結果 各實例1-281對抗至少一種上列生物體之最小抑制濃❽ 度(MIC)是$4微克/毫升。對於上列每種生物體之至少〜種 菌種，至少一個實例具有MICS4微克/毫升，除了。糞腸 球菌I及糞腸球菌7，大部分實例對其之MICs苎16微克/ 毫升。 特定實例之殺微生物活性數據(MIC’S在微克/毫升）是 在表2提供。 實例 24* 檄夯/毫升 實例 63* 微克/毫升 實例 109 微克/毫升 實例 172 微克/毫升 "ΠΓ' 275 微克/臺升 生物體 金黃色葡萄球 菌 Oxford 2 1 2 1,2 金黃色葡萄球 0.375 0.5 0.5 0.5 菌 WCUH29 __-—- ------ -— 糞腸球菌I 48 16 64, >64 16 32, 64 48 200934763 糞腸球菌7 32 64 >64 8, 64 16,64 流感嗜血菌 Q1 0.5 0.25 0.5 1,2 0.5, 1 流感嗜血菌 NEMC1 1 0.5 1 1,2 1 卡他莫拉氏菌 1502 0.375 0.125 0.25 <0.06, 0.125 0.25 肺炎鏈球菌 1629 0.75 0.5 0.5 0.5 1 肺炎鏈球菌 N1387 0.5 0.25 0.25 0.125 0.5 肺炎鏈球菌 ERY2 0.375 0.25 0.25 0.125-0.2 5 0.5 大腸桿菌7623 AcrABEFD+ 16 4 8 4,16 4,16 大腸桿菌120 AcrAB- 0.1875 0.25 <0.06, 0.125 0.125-0.5 <0.06,0.5 整盤12菌種 之操作次數 6 13 2 2 2 * MIC數據是以所得的全部結果之平均表示。 Q 感染之動物模式 全部方法疋根據 GSK Institutional Animal Care and Use Committee核准的議定書進行，並達到或超越American 5 Association for the Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC), the United States Department of Health and Human Services及當地與聯邦動物福利法令之標準。 使用流感嗜血菌或肺炎鏈球菌之大鼠呼吸道感染 (RTI)。模式在此模式中，麻醉的大鼠(雄性Sprague Dawley 49 200934763 [Crl : CD (SD] 100克）（Charles River)是經由支氣管内灌輸 在100微升瓊J旨的2-3 xio6細菌CFU/大鼠進入肺部而感 染[G. Smith (1991) Lab Animals vol 25, 46-49]。感染 1 小時後開始每天兩次共4天經由口服儀管將不同量的化合 物(從37.5至300毫克/公斤的範圍内2倍稀釋)給藥至動物 (每組η = 6)。對照組的動物是在相同時間表給藥稀釋劑。 感染後96小時將大鼠安樂死，無菌地取出肺並在丨毫升 無菌鹽水中用鐵胃機器均勻化。在無菌鹽水中完成十倍序 列稀釋至可以目視點數細菌數量。此大鼠肺感染模式經證Ο 明可以在經由肺炎鏈球菌造成的社區感染型肺炎(CAP)中 預測人類功效[Hoover J. L.，C. Mininger，R. Page, R. Straub, S. Rittenhouse, and D. Payne. (2007). Abstract A-17.
Proceedings of the 47th ICAAC，Chicago, Illinois]。 皮膚及軟組織感染之(SSTI)之鼠科腹股溝金黃色葡萄 球菌膿腫模式。在此模式中，將麻醉的小鼠(雄性CD1，20 克）（Charles River)在腹股溝區域皮下感染在半固體瓊脂中 的金黃色葡萄球菌（1 xlO6 CFU/小鼠）（jarvest，R丄.，Berge，Ο J.M., Berry, V., Boyd, H.F., Brown, M.J., Elder, J.S., Forrest, A.K., Fosberry, A.P., Gentry, D.R., Hibbs, M.J., Jaworski, D.D., O Hanlon, P.J., Pope, A.J., Rittenhouse, S. Sheppard, R.J., Slater-Radosti, C. and Worby, A. (2002) J. Med Chem., 45, 1959-1962)。感染1小時後開始每天兩次經由口服餵管 將不同量的化合物(從37.5至300毫克/公斤的範圍内2倍 稀釋)給藥至動物（每組η = 6)。對照組的動物是在相同時間 50 200934763 表給藥稀釋劑。感染後96小時將小鼠安樂死，無菌地取 出腹股溝並均勻化。在無菌鹽水中完成十倍序列稀釋至可 以目視點數細菌數量。 結果 5 本文敘述的部份實例在一或多個上述動物感染模式中 證明口服功效，減少從肺或腹股溝復得的細菌量，相對於 未經治療的對照組動物，匕3 log 10 CFU/毫升。 Ο 組成物 本發明之化合物通常但非必要是調製成醫藥組成物後 10 投藥至病人。據此，在另一方面，本發明是關於一種醫藥 組成物其含有本發明之化合物及一或多種藥學上可接受 的賦形劑。 本發明之醫藥組成物可以製備並包裝在整批的形式其 中可以提取安全且有效量的本發明化合物且隨後提供給 15 病人例如用粉末或糖漿。或者是，本發明之醫藥組成物可 以製備並包裝單元給藥形式其中各形體分離的單元含有 安全且有效量的本發明化合物。當製備成單元給藥形式 時，本發明之醫藥組成物通常含有從25毫克至1.5克， 合適是100至500毫克的本發明化合物。 20 本發明之醫藥組成物通常含有一種本發明化合物。但 是，在某些具體實施例中，本發明之醫藥組成物可以含有 一種以上的本發明化合物。例如，在某些具體實施例中， 本發明之醫藥組成物可以含有兩種本發明化合物。此外， 本發明之醫藥組成物可以隨意地另外含有一或多種其他 51 200934763 醫藥活性化合物。 在本文使用時，「藥學上可接受的賦形劑」係指一種藥 學上可接受的物質、組成物或媒劑，其例如涉及提供該醫 藥組成物之形式或一致性。當混合時，各賦形劑必須與該 醫藥組成物之其他成份相容，使得避免當投藥至病人時實 質上降低本發明化合物的功效之相互仙及導致該醫藥 組成物不是藥學上可接受的之相互作I此外，各賦形劑 當然必須有足夠高的純度使其是藥學上可接受。 本發明之化合物及藥學上可接受的_誠賦形劑群 2調製成合適經由所要的投藥途徑投藥至病人之給藥 給藥形式包括合適功⑴口服投藥包括片劑: 浮液1 _、漿劑、關、懸 無菌的溶液料液及仏=()經腸道投藥例如 15 20 〇 懸浮液及、玄饬.例如乾粉、氣溶膠、 ❹ 藥形式而改變學此:接取決於選擇的特定給 形劑使其在組成物中用 的樂學上可接受的賦 給藥形式。可以選:竿此= 其可以促進生產均-性的 以促進生產安定的Μ學 的賦形劑因為當投藥治病人後，其可以促進 52 200934763 另^個器官或身體的—部份攜帶或輸送至 受的賦形咖為1可 ^ °可以選擇某些藥學上可接 合適的藥病人的順從性。 劑：稀釋劑、填的^劑包括下面種類之賦形 劑、粒化劑、塗料分解劑、潤滑劑、助流動 乳化劑甜、 劑、溶劑、輔助溶劑、懸浮劑、 ❹ 10 15 ❹ 、化劑、調味劑、遮味劑毕多密，丨/社檢劍利 濕劑、螯合劑、塑化劑㈣耗抓結塊劑、潤 ㈣劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、安 藥聲航緩額。從事^項技藝者將理解某些 的賦形劑可以作為-種以上的功能且可以 、功月b，取決於多少賦形劑存在於調製物中及何種 其他成份存在於調製物中。 窃具有此項技藝的知識及技術之熟練技藝者能夠選擇合 適量的合適藥學上可接受的賦形劑在本發明中使用。此 外，熟練技藝者有許多敘述藥學上可接受的賦形劑之來源 且可以用於選擇合適的藥學上可接受的賦形劑。實例包括 Remin^ton；s Pharmaceutical Scienr.fifi (Mack Publishing Company)、The__Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)及 The Handbook of
Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。 本發明之醫藥組成物是使用從事此項技藝者已知的技術及 方法製備。部份常用於此項技藝之方法是揭示在Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) ° 53 20 200934763 在一個方面，本發明是關於一種固體口服給藥形式例 如片劑或膠囊劑其含有安全且有效量的本發明化合物及 稀釋劑或填充劑。合適的稀釋劑或填充劑包括乳糖、蔗糖、 葡萄糖、甘露醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠 5 化的澱粉）、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素）、硫酸鈣 及二元磷酸鈣。該口服固體給藥形式還可以含有黏著劑。 合適的黏著劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠 化的殿粉）、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、蒸酸、黃蓍膠、瓜 膠、聚維酮(povidone)、纖維素及其衍生物（例如微晶纖維 10 素）。該口服固體給藥形式還可以含有分解劑。合適的分解 劑包括交聯聚維酮、羧曱澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉、藻 酸及羧甲基纖維素鈉。該口服固體給藥形式還可以含有潤 滑劑。合適的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸妈及 滑石。 15 在合適時，口服投藥之劑量單元調製物可以微膠囊 化。該組成物也可以製備成延長或持續釋放例如將粒狀物 質塗覆或埋入聚合物或、蝶等内。 本發明之化合物也可以偶合溶解性的聚合物作為可俨 靶化的藥劑載體。此種聚合物可包括聚乙烯吡咯酮.吡^ 20 共聚物、聚㈣基甲基丙騎胺I聚經乙基天 或經棕櫚醯基取代之聚環氧乙烷聚賴胺酸。另外本發明 之化合物可以偶合至可以生物分解的聚合物用於 劑之控制性釋出，例如聚乳酸、聚ε己内醋、聚_、 聚原酸酉旨、聚祕、聚二氫吼喊、聚氰基丙烯酸醋及水膠 200934763 之交聯或兩性嵌段共聚物。 5 ❹ 10 15 ❹ 在另一方面，本發明是關於液體口服給藥形式。口服液 一例如溶液、㈣及_彳可以製備成給藥單元形式，使得 個、、Q疋量含有預先決定量之本發明化合物。製備漿劑可 以經由將本發明化合物轉在合適調味的水溶液 中，而酿 劑可以經由使用無毒的醇系媒劑製備。調製懸浮液可以經 由將本發明化合物分散在無毒的媒劑中。也可以添加溶解 劑及礼化劑例如乙氧基化的異硬脂醯基醇及聚氧乙稀山 梨糖醇I防腐劑、味道添加劑例如薄荷油或天然、甜化劑 或糖精或其他人工甜化劑等。 在另一方面，本發明是關於不經腸道投藥。合適用於 ^經腸道投藥之醫藥組成物包括水性及非水性無菌注射 /合液，其可以含有抗氧化劑、緩衝劑、殺菌異及使調製物 與，欲接受麵錢等滲性之溶f ;與水性及非水性無菌 懸^液’ f可以含有懸浮劑及稠化劑。該組成物可以存在 於單元劑量❹重劑量之容㈣，例如密封的瓶及小瓶， 且^以儲存在冷;東·乾燥（;東乾)的條件，使时只需要添加 無菌液體_，例如用於注射的水^臨時的注射溶液及懸 浮液可以從無菌的粉劑、粒劑及片劑製備。 在另方面，本發明是關於一種醫藥組成物，其含有 [㈣-2_(環戊基甲基>3·(2·{5•氟冬[(9·六氫吼〇井並 哼畊_8(⑻·基]·2·?基_4_嘧啶基}肼基)_3_酮 基丙基]經基甲酿胺，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可 接受的賦形劑。合適地，[⑽士(環戊基甲基>3例t氣 55 20 200934763 _6-[(9啲-六氫°比畊並〇][1，4]啐畊部办基]_2_曱基 -4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺，或其藥學上可 接父的鹽，可以調製成供口服投藥，合適在液體或片劑形 式，或供不經腸道投藥。 在另一方面，本發明是關於一種醫藥組成物，其含有 [㈣-3-(2-(2-氯各[⑽_2,4-二甲基]•六氫d比畊基]_5氟 _4·射基}肼基)-2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基]經基曱酿胺， 或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的贼形劑。合適 地，’)-3-(2-{2-氣-6-[⑽-2,4-二甲基]•六氫吼縣]·5_❹ 氟冰嘯，基}胼基>2_(環戊基曱基基丙基懷基甲醯 胺，或其藥學上可接受的鹽，可以調製成供口服投藥，合適 在液體或片劑形式，或供不經腸道投藥。 在另一方面，本發明是關於一種醫藥組成物，其含有 [(2R)-2·(環戊基曱基)_3_(2爷[(2R)_24二曱基]六氮吼 口井基]-5-氟-2-曱基_4_嘧唆基}胼基)_3__基丙基]經基曱醯 胺，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的賦形劑。 合適地’ [(2R)_2·(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R)·2,4-二甲基小〇 六氫吼縣]-5-氟-2-甲基-4-射基}肼基)_3·嗣基丙基]羥 基曱酿胺，或其藥學上可接受的鹽，可以調製成供口服投 樂，合適在液體或片劑形式，或供不經腸道投藥。 在另一方面，本發明是關於一種醫藥組成物，其含有 [(2Λ)-3_{2-[2-氯-5-氟-6-(4-曱基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛 7 基M-喷咬基]胼基}_2_(環戊基甲基)相基丙基]經基-胺，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的賦形劑。 56 200934763 合適地，[⑽)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(4-曱基-4,7-二氮雜螺[2.5] 辛-7-基)·4-嘧啶基]胼基卜2_(環戊基曱基)酮基丙基]羥 $甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽，可以調製成供口服投 藥，合適在液體或片劑形式，或供不經腸道投藥。 5 10 15 ❹ 在另一方面，本發明是關於一種醫藥組成物其含有 ((2i?)-2-(環戊基曱基)_3-{2-[5-氟-2-曱基-6-(4-甲基-4,7-二 氮雜螺[2.5]辛-7-基>4-嘧啶基]胼基卜3_酮基丙基）羥基曱 醯胺，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的賦形 劑。合適地，«2^-2-(環戊基甲基)_3_{2_[5_氟_2_曱基_6_(4_ 曱基-4,7-一氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-喷咬基]肼基}_3_酮基丙 基)每基甲酿胺，或其樂學上可接受的鹽，可以調製成供口 服投樂，合適在液體或片劑形式，或供不經腸道投藥。 多晶形 發現有3種鑑定且可再現性之多晶固體狀態形式之 [(2R)-2-(環戊基甲基）_3·(2-{5-氣-6-[(9aS)-六氫吼呼並 [2，l-c][l，4]噚畊-8(1//)-基]-2-曱基-4-嘧咬基}肼基)_3_酮基 丙基]羥基曱酿胺。這三種形式是形式丨、形式2及形式3。 形式1是一種結晶形式其係從[(2及)-2-(環戊基曱 基氟-6-[(9a*S> 六氫吡畊並[2,1 -c] [ 1，4]十井 基]-2-甲基-4-喊唆基}肼基)-3-酮基丙基]經基曱醢胺在醚、 醋酸酯、酮、長鏈醇及其他溶劑系統(係如硝基曱烷、乙腈、 2-丁酮、醋酸甲酯、醋酸乙酯、乙醚、庚烷、碳酸二曱酯、 第三丁基乙基醚、1-曱氧基_2_丙醇、2-曱氧基乙基醚、氣仿、 氯苯、四氫呋喃、曱苯、環己烷及環己酮）中的稠漿製備。 57 20 200934763 [(2及)-2-(環戊基甲基)-3 -(2- {5-氟-6-[(9a*S)-六氫吡畊並 [2’l-c][l’4]nT畊基]_2甲基_4嘧啶基）肼基)·3酮基 丙基]羥基甲醯胺在醋酸乙酯中的溶劑化形式經分析觀 察。醋酸乙酯溶劑化物之解溶劑化可以經由真空過濾達 5 成，並得到形式i。 形式2是從[(2外2_(環戊基甲基）_3_(2 {5氟-6· [⑽办六氫吼畊並[2，！ _c] [ i，4]呤畊_8 (⑹基]_2甲基·4嘧 咬基}肼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺在水中的稠漿產生之 結晶形式。 〇 0 形式3是從[(2及)_2_(環戊基曱基 六氫吼喷並[2，l-c][l，4]呤畊_8(1//)_基]_2_曱基·4_嘧啶基} 月井基)-3-嗣基丙基]羥基甲醯胺在純質少量醇溶劑系統例如 曱醇、1-丙醇及1_丁醇中的稠漿產生之結晶形式。這些醇 類必須含有少量至沒有水分以避免產生形式2，雖然實際 5 的含水量界限尚未經建立。加熱形式i至高於132〇c(但不 大於〜185°C，其將導致化合物之分解)造成形式1至形式3 之放熱性固態形式轉化。 〇 本發明提供實質上純的形式之[(2R)_2_(環戊基曱 基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡畊並啐畊 _8(1切_ 3 基]-2-曱基-4-嘧啶基}駢基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺的形 式1、形式2或形式3。本發明還提供[(2R)_2_(環戊基曱 基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吡畊並[21_4[14]噚畊 基]-2-曱基_4_嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基]羥基曱醯胺之混 合物，其含有二或多種的形式〗、形式2及形式3。在一 58 200934763 個具體實施例中，該混合物可以π n士 a 1 該組成物可以含有從有形式1及形式2。 30、 35、 40、 45、 50、 55、 6〇 、 、 1〇 川 15' 2〇、 25、 ,』 、70、 75、 80、 85、 90、 95、 ^戈大於約99%之形式！或形式2。在另一個具體實施 例中，該混合物可以_含有形式2及形式3。該組成物 可以含有從 K 2、3、4、5、1〇、15、2〇、25、％、队 40、45、5G、55、6G、70、75、80、85、90、95、97 或大 G 10 15
20 於約99。/。的形式2或形式3。在另一個具體實施例中，該 混合物可關時含有形式丨及形式^在另—個具體實施 例中，該混合物可以含有1、2、3、4、5、1()、丨夂2()、 25、 30、 35、 40、 45、 50、 55、 60、 70、 75、 80、 85、 90、 95、97或大於約99%的形式1或形式3。 在本發明之一個具體實施例中，組成物可以含有從1、 2、3、4、5、1〇、15、2〇、25、3〇、35、4〇、衫、％、 、60、70、75、80、85、90、95、97 或大於約 99%的個 別多晶形之形式1、形式2或形式3。 本發明之另一個具體實施例是實質上純的結晶形式之 多晶形物形式1、形式2或形式3。 、已知化合物之結晶狀態可以經由數種結晶學參數描 ，：單元細皰尺寸、空間群、及原子在化合物中相對於其 單70細胞起源之原子位置。這些參數是經由結晶體X-光分 析而實驗測量。化合物可能形成一種以上的結晶體。這些 不同：結晶形式稱為多 晶形物。 形式1、形式2及形式3可以經由固態形式之光粉 59 200934763 末繞射(XRPD)分辨，如本文在圖6至8分別對於形式1至 3所示》FT-IR、FT-拉曼、差式掃描卡計(DSC)及熱重量分 析(TGA)數據也可以用於幫助分辨固態形式，如本文所示。 5 10 15 特徵粉末X-光繞射圖案波峰位置是以角度位置(2θ)及 容許的變異性通常是G.1 +/ °2·θ報導多晶形物^整個圖案， 或大部分的圖案波峰也可能因為校正、設定的差異及儀器與 儀器之間及操作者與操作者之間的變異而移動約 0.1 +/- 〇。 本文救述的XRD數據是使用本文敘述的方法得自 Bmker AXS PXRD General 八咖以㈣沉 Diffracti〇n 系 〇 統。f徵XRPD角度及d_祕是記錄在下面表卜 _多晶形的形式1可以因此經由任何一個、任何兩個、任 何二=、任何四個、或任何五個或更多的2-Θ角波峰鑑定。 _多晶形的形式2可以因此經由任何一個、 任何兩個、任 何二個^任何四個、或任何五個或更多的2·θ肢峰鑑定。 、$式3可以因此經由任何一個、任何兩個、任 何一個'α任何’、或任何五個或更多的2_0角波峰鑑定。 任何個、任何兩個、任何三個、任何四個、或任何五❹ 個或更多_轉徵切鱗致下面表 1所示之d-面距/埃。
20 200934763 6.1 14.5 9.5 9.3 7.5 11.7 6.9 12.8 12.3 7.2 8.2 10.8 8.1 10.9 13.2 6.7 9.1 9.7 9.5 9.3 15.6 5.7 12.0 7.4 11.2 7.9 18.3 4.8 12.8 6.9 12.9 6.9 19.0 4.7 13.4 6.6 13.8 6.4 20.6 4.3 16.0 5.6 15.6 5.7 21.4 4.1 23.3 3.8 18.3 4.8 26.7 3.3 27.6 3.2 固體形式之FT-IR光譜是使用本文敘述之方法使用 Thermo Magna MidIR系統記錄。基於使用的特定光譜儀及 分析者之製備技術，觀察的波峰預期會有少量變異。下面 5 報導的各波峰分配存在部份誤差極限。波峰分配之誤差極 限是約+/- 1公分_1。 G 形式1的1尺波峰是記錄在：1035 +/- 1公分'1059 +/- 1 公分-1、1114 +/- 1 公分' 1155 +/- 1 公分]、1173 +/- 1 公分' 1347 +/- 1 公分' 1416+/-1 公分' 1443 +Λ1 公 ίο 分_1、1603 +/- 1公分-1及1656 +/- 1公分]。合適地，形式 1顯不任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、或任 何五個或更多的波峰之這些特徵波峰。 形式2的IR波峰是記錄在：1036 +/- 1公分'1114+/-1 公分' 1152+/- 1 公分―1、1172+/-1 公分―1、1310+/- 1 61 200934763 10 15 2〇 公，、1414+/-1 公分' i44i+/_ i 公分-1、^70+/4 公 分！、1601 +/- 1公分-1及1662 +/_丨公分-1。合適地，形式 2顯示任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、或任 何五個或更多的波峰之這些特徵波峰。 形式1及2之IR數據是分別在圖1及2說明。 T固體形式之FT-拉曼光譜是使用本文敘述之方法使用 ermo FT-Raman System 960 Spectrometer 記錄。基於使 =的特定紐儀及分析者之製備技術，觀察的波峰預期會 二量變異。下面報導的各波峰分配存在部份誤差極限。 /蜂分配之誤差極限是約+/_ 1公分·i。 i1的拉曼波峰是觀察在：506 +/- 1公分-1、760 +/_ 分心/刀】、796 +/_1公分' 884仏1公分' 1180+/-1公 分' 1674 +/- i公分]及仏1公分;、1606 +/ 1公 、示任何-個、任二Γ: 何五個或更多的波峰之這些特個、任何四個、或任 1公1的拉曼波峰是觀察在：273+/-1公分Ί 483 +/-公分\ 507 +/- 1公分-1 广刀、⑹十/ 分' 1179仏i公分·i ^ 4仏1公分—、847 +/· 1公 、1673+/-1 公分-1 及 28+M 公分、1446+/- 1 公分 、或更多的波峰之這些特^二個、任何四個、或任何 截察在，〜、刻- 、797 +/' 1 公分〗、1176 +/- 1 公 ύ Ο 62 200934763 ，、1228+Λ1公分-1、13〇2+/_丨公分-1、丨彳糾+八】公分 ^1672+/- 1公分-1及2934 +/- 1公分-1。合適地，形式3 顯示任何一個、任何兩個、任何三個、任何四個、或任何 五個或更多的波峰之這些特徵波峰。 5 形式1至3之拉曼數據是分別在圖3至5說明。 各形式之DSC溫度記錄曲線是使用本文敘述之方法
使用 TA Instruments Thermal Analysis System，Model DSC Q100獲得。在本文的圖9至U中說明之數據分別是形式 1至3。 10 形式〗、2及3經由DSC測量之溶化起始點分別是 187°C、1850C及190°C。關於形式1 (圖9)有在132°C之熔 化其對應至形式1至形式3之放熱性固態轉化。 各形式之TGA追蹤是使用本文敘述之方法使用TA Instruments Thermal Analysis System, Model TGA Q500 ^ 15 得。在本文的圖12-14中說明之數據分別是形式i至3。 本發明的一個具體實施例是多晶形的形式1,實質上 ® 顯示在圖6之X-光粉末繞射圖案、圖1之FT-IR光譜、圖 3之FT-拉曼光譜、圖9之DSC溫度記錄及圖12之TGA 追縱。 20 本發明的另一個具體實施例是多晶形的形式1，經由 含有以2Θ角表示的波峰之X-光繞射圖案鑑定，其中X-光 繞射圖案包括在 4.1 +/-0.1。、6.1 +/-0.1°、6.9+Λ0.1。、8.1 +/-0.1ο、9·5+/-0.1ο、11.2+/-0.1ο、12.9+/_0·1ο、13.8+/-0.1。、15.6+/-0.1°及 18.3+/-0.1°的波峰。合適地，形式 1 63 200934763 疋經由包括在 8.1+/-〇.ι〇、9.5+/-〇.i0、11.2+/-0.1〇、12.9 +/-0.1 ' 13.8+/-〇.1。及156+/_〇1。的波峰之\_光繞射圖 案鑑定。 本發明的另一個具體實施例是[(2R)-2-(環戊基甲 5 基)-3-(2-{5·氟 _6-[(9aS)_ 六氫 °比啡並[2，l-c][l，4]哼畊-8(m)- 基]-2-甲基-4-嘧啶基}胼基)酮基丙基]羥基甲醯胺之多 晶开>的形式1，其中該多晶形是經由以2Θ角表示的波峰之 X-光繞射圖案鑑定，其中： a.該X-光繞射圖案包括在4.1 +/·〇.!。的波峰；或 10 b.該Χ-光繞射圖案包括在4.1 +/-0.1。及6.1 +/-0.1。的波 峰；或 c. 該X-光繞射圖案包括在4.1 +/- 〇.1。、 6.1 +/-0.1。及 6.9 +/- 0.1°的波峰；或 d. 該 X-光繞射圖案包括在 4.1+/-0.1。、6.1+/-0.1。、6.9 15 +/-0.1。及 8.1+/-0.1。的波峰；或 e. 該 X-光繞射圖案包括在 4.1+/-0.1。、6.1+/-0.1。、6.9 +/- 0.1。、8.1 +/- 0.1。及 9.5 +/- 〇·ΐ。的波峰；或 f. 該 X-光繞射圖案包括在 4.1+Λ 〇.1〇、6.1+/-0.1。、6.9 +/-0.1。、8.1+/-0.1。、9.5+/-0.1。及 11.2+/-0.1。的波 2〇 峰；或 g. 該 X-光繞射圖案包括在 4.1+/-0.1。、6.1+/-0.1。、6.9 +/- 0.1〇、8.1 +/- 0.1〇、9.5 +/- 0.1。、11.2 +/ 〇.1。及 12.9 +/- 0.1°的波峰；或 200934763 h.
G 10 15
該X-光繞射圖案包括在4.1+/_0 l。、61+/ 〇1。69 +/_0·10' 8·1+/-〇·1°> 9.5+/.〇.1〇. 11.2+/_〇.1〇；12.9 +/- 0.1。及 13.8 +/- 〇.1。的波峰；或 該X-光繞射圖案包括在4.1+/-CU。、61+/ op 69 +/'°·10' 8-1+/-°·10^ 9·5+/-0·10^ Π.2+//〇.ΐ〇；ΐ2：9 +/-〇.l°、13.8+/mi5.6+/_〇lc^_^ 該X-光繞射圖案包括在4.1+/-0.1。、61+/ ()1。69 U 2 仏 〇1。、、12;9 +/- 0.1。、13.8+/-(U。、15.6 仏 〇1。及 18 3+/ 〇1〇 的波峰。 本發明之另一個具體實施例是含有形式丨及藥學上可 接受的賦形劑之醫藥組成物。 本發明之另一個具體實施例是多晶形的形式2，實質 上顯示在圖7之X-光粉末繞射圖案、圖2<FT_IR光譜、
圖4之FT-拉曼光譜、圖1〇iDSC溫度記錄及圖13iTGA 追蹤。 本發明的另一個具體實施例是多晶形的形式2，經由 含有以2Θ角表示的波峰之χ_光繞射圖案鑑定，其中χ光 繞射圖案包括在 7.8+/-0.1。、9.5+/-0.1。、12.3+/-〇.1。、 13.2+/-0.1。、ΐ5 6+/_ 〇.ι〇、18.3+/-0.1〇、19.0+/_01〇、 20.6+/-0.1。、21 4+/_ 〇.1。及 26.7+/-0.1。的波峰。合適地， 形式 2 是經由包括在 7.8 +/- 0.1。、9.5 +/- 0.1。、12.3 +/· ο」。、 13.2+/-0.1。、i5 6+/_ 〇·ι。、18.3+/-0.1。及 19.〇+/_ 01。的 波峰之X·光繞射圖案鑑定。 65 20 200934763 本發明的另一個具體實施例是[(2R)-2-(環戊基曱 基)·3-(2-{5-1-6-[(9&8)-六氫吡畊並 ocm’4]喝 基]-2-曱基-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺之多 晶形的形式2,其中該多晶形是經由以20角表示的波峰之 5 X-光繞射圖案鐘定，其中： a·該X-光繞射圖案包括在7·8 +/- 0.1。的波峰；或 b. 該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 0.1。及9.5 +/- 0.1。的波 峰；或 c. 該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 〇.1。、9.5 +/- 0.1。及 10 12.3+/-0.1。的波峰；或 d. 該 X-光繞射圖案包括在 7.8 +/- 0.1。、9.5 +/- 0.1。、12.3 +/-0.1。及 13.2+/-0.1。的波峰；或 e. 該 X-光繞射圖案包括在 7.8 +/- 0.1。、9.5 +/- 0.1。、12.3 +/- 0.1、13.2 +/- 0.1。及 15.6+/-0.1。的波峰；或 15 f.該 X-光繞射圖案包括在 7.8 +/- o.l。、9.5 +/- 0.1。、12.3 +/-0.1。、13.2+/-0.1。、15.6+/-〇.1。及 18.3+/· 0.1。的 波峰；或 g. 該 X-光繞射圖案包括在 7.8+/-0.1。、9.5+/-0.1。、12.3 +/-0.10、13.2+/_〇.1°、15.6+/-〇.1〇、18.3+/-0.10及 2〇 19.0+/- 0.1。的波峰；或 h. 該 X-光繞射圖案包括在 7.8 +/- 0.1。、9.5 +/- 0.1。、12.3 +/-0.1。、13.2+/-〇.1〇、15.6+/-0.1〇、18J+/-0.10、 19.0+/-0.1°及 20.6+/-0.1。的波峰；或 66 200934763 i. 該光繞射圖案包括在7.8 +/- 0.1。、9.5 +/- 〇 l。12 3 +/- 0.1、13.2 +/- 0.1〇、15.6 +/- 0.1〇、18.3 +/- 〇 1〇 19.0+/-0.1。、20.6+/-0.1。及 21.4+/· 〇.1。的波峰；或 j. 該 X-光繞射圖案包括在 7.8+/-0.1。、9.5+/-〇.1。12 3 5 +/-0.1°. 13.2+/-〇.1°> 15.6+/-0.10^ 18.3+/-0.1° 19.0 +/- 0.1°、20.6 +/- 〇.1。、21.4 +/- 0.1。及 26.7 +/- 0.1。 的波峰。 本發明之另一個具體實施例是含有形式2及藥學上可 接受的賦形劑之醫藥組成物。 10 本發明之另一個具體實施例是多晶形的形式3，實質 上顯示在圖8之X-光粉末繞射圖案、圖5 2FT_拉曼光譜、 圖Π之DSC溫度記錄及圖14之TGA追蹤。 本發明的另一個具體實施例是多晶形的形式3，經由 含有以2Θ角表示的波峰之χ·光繞射圖案鑑定，其中X光 15 繞射圖案包括在 6.1 +Λ 0.1。、7.5+/_ 0.1。、8.2+/-〇.1。、9.1 ^ +/-〇-1°> 12.0 +/. 〇.ι〇ν 12 8 +/_ 〇 1〇> 13 4 +/_ 〇 1〇^ 16 〇 +/_ 〇/°_、23.3+/_〇.1。及 27 6+/_〇1。的波峰。合適地，形式3 是經由包括在 7.5+/-0.1。、8.2+/-0.1。、9.1+/-〇.1。、12.8 +/ 〇·1、13.4+/-〇.1°及160+/_〇1。的波峰之又_光繞射圖 20 案鑑定。 本發明的另一個具體實施例是[(2R)-2-(環戊基曱 基)_3·(2·{5·氟 _6-[(9aS)-六氫吡畊並[2，l-c][i，4]噚畊-8(m)-甲基嘧啶基}胼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多 曰曰形的升乂式3 ’其中該多晶形是經由以2Θ角表示的波峰之 67 200934763 X-光繞射圖案鑑定，其中： a. 該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°的波峰；或 b. 該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°及7.5 +/- 0.1°的波 峰；或 c. 該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1°及8.2 +/- 0.1°的波峰；或 d. 該 X-光繞射圖案包括在 6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1°、8.2 +/- 0.1°及 9.1 +/- 0.1°的波峰；或 10 15 e. 該 X-光繞射圖案包括在 6.1 +Λ0.1。、7.5+/-0.1。、8.2 +/- 0.1。、9.1 +/- 0.1。及 12.0 +/- 0.1。的波峰；或 f. 該 X-光繞射圖案包括在 6.1 +/- 0.1°、7.5 +Λ 0.1°、8.2 +/-0.1。、9.1+/-0.1。、12.0+/-0.1。及 12.8+/-0.1。的 波峰；或 g. 該 X-光繞射圖案包括在 6.1+/-0.1。、7.5+/-0.1。、8.2 +/- 0.1。、9.1 +/- 0.1。、12.0 +Λ 0.1。、12.8 +Λ 0.1。及 13.4 +/- 0.1°的波峰；或 h. 該 X-光繞射圖案包括在 6.1+/-0.1°、7.5+/-0.1°、8.2 +/- 0.1〇、9.1 +/- 0.1〇、12.0 +/- 0.1〇、12.8 +/- 0.1〇、13.4 +/- 0.1°及 16.0 +/- 0.1°的波峰；或 i. 該 X-光繞射圖案包括在 6.1+/-0.1。、7.5+/-0.1。、8.2 +/- 0.1〇、9.1 +/- 0.1〇、12·0 +/- 0.1〇、12.8 +/- 0.1〇、13.4 +/-0.1。、16.0+/-0.1。及 23.3+/-0.1。的波峰；或 j. 該 X-光繞射圖案包括在 6.1+/-0.1。、7.5+/-0.1。、8.2 +/- 0.1〇、9.1 +/- 0.1。、12.0 +/- 0.1。、12.8 +/- 0.1〇、13.4 68 20 200934763 +/-0.1。、16.0+/-0.1。、23.3+/-0.1。及 27.6+/-0.1。的 波峰。 本發明之另一個具體實施例是含有形式3及藥學上可 接受的賦形劑之醫藥組成物。 【實施方式】 實例
10 15
20 下面實例說明本發明。這些實例不是要限制本發明之 範圍，而是提供指引給從事此項技藝者以製備及使用本發 明之化合物、組成物及方法。雖然敘述本發明之特定具體 實施例，從事此項技藝者將理解可以進行不同的變化及改 良而沒有偏離本發明之精神及範圍。 在本文使用時，在這些方法、圖式及實例中使用的符 號及慣例是與在當代的科學文獻例如
Ameri議 Chemical s〇ciety 良—〇f m〇i〇_ — 1標料單—字母或三個字母縮寫 殘基，除非另外說明，其係假設在L-且使用時不再純化明，全部的起始物質是得自商業供應商 全部所提到的醚是乙醚，強 液。除非另外說明，全部的心β 4 NaCI之飽和水溶 全部的反應是在惰性氣壓及二(攝氏溫度）表示。 部的高可得的純度心另=另外說明’且全 n (以下也稱為 R”）光譜是在Varian 69 200934763 VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400 儀器、Brucker AVANCE-400、General Electric QE-3 00 或 Bruker AM 400 光譜儀上記錄。化學位移是以每百萬組份表示(ppm，δ單 位）。偶合常數是以赫茲(Hz)為單位。分裂圖案描述表觀的 5 多裂峰性且表示為s (單峰）、d(雙裂峰）、t(三裂峰）、q (四 裂峰）、quint(五裂峰)、m(多裂峰)、br (寬峰）。 質譜是使用電子喷霧游離在開放式LC-MS系統操 作。LC 條件：10%至 80% CH3CN (0.018% TFA)在 3.0 分
CI 鐘並停留1.25分鐘及0.5分鐘再平衡；在214毫微米經由 ίο MS、UV及光掃描偵測器(ELS)偵測。管柱：2.1 X50毫米
Zorbax SB-C8。 製備級(prep) HPLC ;將約100毫克的最終產物在35 毫升/分鐘注射至在SunFire Prep C18 OBD 5微米30 X 75 毫米管柱上的1000微升MeOH、DMSO或DMF中，用1〇 15 梯度從5% CH3CN至95% CH3CN在H20,隨後經由90% CH3CN在Η20保持1.9分鐘。快速層析法是在Merck Silica gel 60 (230-400 篩目）或使用 Teledyne Isco Combiflash ❹
Companion配備正相拋棄式Redi-Sep快速管柱操作。
中間物A 2〇 (找)-3-環戊基-2-({甲醢基【(苯基甲基)氧基]胺基} 甲基）丙酸 200934763 A部句1 : (4S)-苄基-3-(3-環戊基丙醯基)噚唑啶-2-酮 5 ❹ 10 15 ❹ 在（S)-(-)-4-苄基-2-噚唑啶二酮(25克，141毫莫耳)於 THF(350毫升)在_78°C的溶液中逐滴加入n-BuLi(56.4毫 升，在己烧中的2.5M溶液，141毫莫耳）。在相同溫度授拌 60分鐘後，將反應混合物用3_環戊基丙醯氯(21.6毫升L, 141毫莫耳)處理經〇 25小時。使反應混合物溫熱至室溫並 攪拌過夜。將反應用飽和的NH4C1水溶液(320毫升)淬滅。 將水層用EtOAc (3x200毫升）萃取。將合併的有機層乾燥 (MgS〇4)並蒸發後得到(4S)-苄基-3 -(3 -環戊基丙醯基)η夸唑 咬-2-酮之白色固體(42.4 克，100 %)。LCMS : (Μ+Η)+ : 302.3。 Β部份: (45)-3-((2Λ)-3-環戊基-2-{[(苯基甲基）氧基】甲基}丙醢 基)-4-(苯基甲基)-1，3-〇号嗤唆-2-嗣 在（4S)-午基-3-(3-環戊基丙醢基）今峻咬_2_闕（42.4 克，141毫莫耳)於二氯曱烷(5〇〇毫升)在〇ac及氮氣壓下 的溶液中加入緩慢穩定流動之氯化鈦(IV)(丨jy(在DCM中， 155毫升，155毫莫耳）。經5分鐘後，逐滴加入二異丙基 乙基胺(27毫升，155毫莫耳）。在〇 攪拌j小時後，在 緩慢穩定流動下將苄氧基甲基氣(TCI_America) (39毫升， 280毫莫耳)添加至所得的鈦烯醇鹽，並將混合物在〇乞保 持3·5小時。然後將反應混合物用水(4〇〇毫升)泮滅。將水 層用二氯曱烧(150毫升X 2)萃取。將有機萃取液用飽和的 71 20 200934763
NaHC03清洗，乾燥(MgS04)並蒸發。將殘留物用乙醚清洗 (2x)，然後用己烷/乙醚研製後得到兩份的（45>3-((2i〇-3-環戊基-2-{[(苯基曱基）氧基]曱基}丙醯基）-4-(苯基曱 基)-1，3-畤唑啶-2-酮之乳黃色固體(42.7克，72%)°LCMS : (M+H)+ : 422.2。 C部份： (45)-3-[(2Λ)-3-環戊基-2-(羥曱基）丙醯基】_4_(苯基甲 基)-1，3-今嗤咬-2-嗣 10 15 20 將(4$)-3-((2及)-3-環戊基-2_{[(苯基甲基）氧基]曱基}❹ 丙酿基)-4-(苯基曱基号嗤咬-2-酮(42.7克，0.1莫耳） 於乙醇(800毫升)及DMF (180毫升）中的溶液使用i〇〇/0 Pd/C (4克）及氫氣球進行催化氫化。經24小時後經由 LCMS顯示完成50%。用氮氣沖提反應並引入新鮮份的氫 氣球。再經60小時後，用氮氣再度沖提反應，過濾，並 將過濾液溶劑移除後得到(4S)-3-[(2及)-3-環戊基_2-(羥曱基） 丙醯基]-4-(苯基甲基)-1，3-»号唑啶_2_酮(33.1克，10〇%)。 LCMS : (Μ+Η)+ : 332.3。 ’ 〇 D部份： 環戊基-2-(輕甲基)丙酸 將(4S)-3-_)-3-環戊基_2_(經曱基）丙醯基]_4_(笨美甲 基M，3-十坐咬-2-酮叫克，w莫耳)在卿⑽毫土 哀的混合物中攪拌並冷卻至〇 〇C。加入曹。 氫(96毫升，丨莫耳），隨後加人氫氧驗單水合物 .，〇.2莫耳）。使反應溫熱至室溫，然、後攪拌過夜。 72 200934763 經由旋轉蒸發將THF移除。將水性殘留物用二氯甲烷(3 χ 100毫升)清洗，用6NHC1酸化，並用醋酸乙酯(4χ10〇毫 升）萃取。將有機萃取液乾燥（MgS〇4)並蒸發後得到 (2^-3-環戊基-2-(羥曱基）丙酸之透明無色油（185克， >100%)。LCMS : (M+H)+ :沒有偵測。iH NMR (400 MHz，CDC13) : δ 7.3 (br s, 1H)，3.79 (d，《7=5.83 Hz，2H)， 2.64-2.71 (m, 1H), 1.45-1.87 (m, 9H), 1.05-.14 (m, 2H) ° ❹ 10 15 ❹ E部份： (2及)-3-環戊基·2_(經甲基)-尽[(苯基甲基)氧基】丙醢胺 在(2及)-3-環戊基-2-(經曱基)丙酸(18.3克，1〇6毫莫耳)、 〇-苄基羥基胺鹽酸鹽(18.62克，Π7毫莫耳)及4-(二甲胺基) 吡啶(28.5克，233毫莫耳)於二氯甲烷(11〇毫升)在〇 〇c的 混合物中加入1-[3_(二甲胺基)丙基]_3_乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽(22.3克，117宅莫耳）。將混合物在〇 〇c保持3小時。然 後，加入500毫升1N冷卻的HC1水溶液，並將混合物再攪 拌30分鐘。經由過濾收集所得的白色固體沈澱物。將沈澱 物用IN HC1、水及冷卻的DCM清洗。在真空乾燥箱内乾 燥過仪後得到(2R)-3·環戊基_2·(經甲基)亦[(苯基曱基)氧基] 丙醢胺（19.1 克，65%)。LCMS : (Μ+Η)+ : 278.1。 F部份： (3幻-3-(環戊基甲基)小[(苯基甲基)氛基】_2_,丫 丁咬酮 在(2i?)-3-環戊基-2-(羥曱基)_Α4(苯基甲基）氧基]丙醯 胺（22.5克，81毫莫耳)及三苯基膦(22.5克，97毫莫耳) 於THF (800笔升）在〇 〇C的混合物中逐滴加入偶氮1叛 73 20 200934763 酸二異丙酯（18.9毫升，97毫莫耳）。將反應混合物在0〇c 保持45分鐘後蒸發。在矽膠上使用己烷/ EtOAc (95 : 5) 之洗提系統經由層析法純化後得到（3i?)-3-(環戊基曱 基)-1-[(苯基曱基）氧基]-2-吖丁咬酮（16.9克，81%)〇LCMS : 5 (M+H)+ : 26(U。 G部份： (M)-3-環戊基-2-({[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸 將(3及)-3-(環戊基甲基)小[(苯基甲基）氧基]_2_,丫丁啶 酮(20克，77.1毫莫耳)及Li0H_H20 (32.4克，0.77莫耳）❹ 1〇 在THF/水(500毫升/170毫升）中的混合物在室溫攪拌36 小時。在反應混合物中加入6M HC1 (130毫升)，然後加入 1 N NaOH直到得到中性pH。將液層分離，並將水層用 EtOAc萃取一次。將合併的有機層乾燥(MgS〇4)並濃縮後 得到（2i?)-3-環戊基-2-({[(苯基甲基）氧基]胺基}曱基）丙酸 15 (22.85 克，>100%)之透明無色油。[CMS : (Μ+Η)+ : 277.9。 Η部份： (2及)_3-環戊基_2-({甲醢基[(苯基甲基)氧基】胺基}甲基)丙酸〇 在氮氣壓下，將曱酸(192毫升，5莫耳)溶解在ch2C12 (450毫升)並冷卻至〇 〇c。然後加入醋酸酐(73毫升，〇 20 莫耳)，並將反應混合物攪拌45分鐘。隨後，加入(2幻_3_ 環戊基-2-({[(苯基甲基）氧基]胺基}甲基）丙酸(22 85克粗 物質，假設77.1毫莫耳)在CH2Cl2 (45〇毫升）中的溶液並 將所得的混合物在〇〇C攪拌L5小時。然後將揮發物移除， 將粗殘留物溶解在EtOAc (500毫升)，並將混合物用鹽水 74 200934763 (4 X 100毫升)清洗。將有機層乾燥(MgS〇4)並濃縮後得到 (2i?)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基曱基）氧基]胺基}曱基）丙 酸（23.5 克，100%)之濃稠漿。LCMS : (M+H)+ : 306」。 (2及)-3-環戊基-2-({曱醯基[(苯基曱基)氧基；j胺基}曱基) 5 丙酸，二異丙基乙基胺鹽，異丙醇溶劑化物可以在下面方 法中製備： 在(2i?)-3-環戊基-2-({曱醯基[(苯基曱基)氧基]胺基}曱 0 基）丙酸（25.9 h，85毫莫耳)於乙醚(85毫升）的溶液中加 入二異丙基乙基胺（19.7毫升，113毫莫耳)，並將混合物 1〇 在室溫攪拌約3小時。然後將反應混合物用額外的乙醚(85 毫升)及水(400毫升)稀釋。將液層分離，並將有機層用水/ 鹽水混合物(250毫升水並加入30毫升鹽水及200毫升水 並加入30毫升鹽水)清洗兩次。將合併的水層用在氯仿中 的40%異丙醇(3 x 300毫升)萃取。將合併的異丙醇/氣仿 15 層乾燥(Na2S04)，過濾並蒸發後得到2〇R)-3-環戊基-2-({甲 醯基[(苯基曱基）氧基]胺基}曱基）丙酸，二異丙基乙基胺 鹽，異丙醇溶劑化物(30.29克)之透明米黃色油。LCMS : (M+H)+ : 306.2。
中間物B (2及)-3-環戊基-2-{[甲醢基(四氫-2好-吡喃-2-基氧基) 胺基】甲基}丙酸
75 200934763 A部份： (3i?)-3-(環戊基甲基)-1-(四氫_2乐吡喃_2_基氧基)_2-吖丁啶酮 (3及)-3-(環戊基曱基)[(苯基曱基）氧基>2-吖丁啶酮 (100克，386毫莫耳)溶解在乙醇（丨2升)，並將溶液脫氣。 加入Pd/C (10%，無水，8克)並將懸浮液用氫氣沖提並在氫 氣壓下（氣球)授拌至反應經由LC-MS顯示完成（約6小 時）。然後將懸浮液用氮氣沖提，經由Celite過遽，並洛 發至乾。將所得的固體溶解在Ch2C12 (1升)ϋ加入二氫0比 淹（70毫升，767毫莫耳），隨後加入吡啶鑌對曱苯磺酸鹽 (PPTS，5%，4.85克）。將反應混合物在室溫攪拌3天，然後 農縮並在石夕膠上使用在己烷中的1〇_2〇%醋酸乙酯洗提進 行層析後得到(3及)-3-(環戊基曱基)_丨_(四氳_2//_吡喃_2_基 氧基)-2-β丫丁啶酮之無色液體（1〇〇%)。 B部份： 15 20 〇 (2及)-3-環絲-2-{[(四氫你吡喃-2_基氧基)胺基】甲基}丙酸 〇 將㈣_3·(環戊基甲基基氧基)·2_ 打咬_8克，268毫莫耳)溶解在THF (1升)並放入配 備内部熱電偶、迴齡凝管及機械麟器之3•頸3升圓底 燒瓶内。製備氫氧化链單水合物(56 3克，i %莫耳)在彻 ，升H20巾的溶液並經由添加料逐滴加人，並激烈授 拌。將反應混合物在室溫響3M、時後用H2〇⑽ ，釋並用己華〇毫升)清洗。將有機層用H2〇 _ ^取亚將^併的水層冷卻至〇 %並小心逐滴用说棒樣 K〜525毫升)酸化歷經9〇分鐘，使内部溫度低於ι〇 %。 76 200934763 將經酸化的物質用醋酸乙酯(3 χ 250毫升）萃取並將合併的 有機層用水(2χ)清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾，並蒸發。 加入苯(500毫升）並蒸發，並將殘留物在真空乾燥後得到 5 Ο 10 15 Ο ⑽-3-環戊基-2·{[(四氫-2私吼喃_2_基氧基)胺基]曱基}丙 酸(70.9克，98%)之無色液體。 C部份： (2Λ)-3-環戊基-2-{[甲醢基（四氫·2及_吡喃·2_基氧基)胺基】 甲基丨丙酸 在(2及>3-環戊基-2-{[(四氫_2丑_吡喃_2_基氧基)胺基]甲 基}丙酸(97.05克，358毫莫耳)於丙酮（11升)在室溫的溶液 中加入5·曱基-2-硫酮基-[1，3,4]噻二唑-3-醛(57.3克，358毫 莫耳）（Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3703-3706)。當反應判斷完 成時，在真空將丙酮移除。將殘留物懸浮在己烷(32〇毫升) 及甲基第三丁基醚（180毫升）之混合物中，然後超音波處 理。經10分鐘後，將白色固體(假設是5_曱基-3H-[1，3,4]噻 二唑-2-硫酮)過濾，並將過濾液在真空蒸發後得到(2及)_3-環 戊基-2-{[曱醯基（四氫吡喃-2-基氧基)胺基]曱基}丙酸 之乳黃色膠體(124克，>100%^NMR顯示產物含有少量的 MTBE 及 5-甲基-3H-[1，3,4]噻二唑-2-硫酮。 (2i?)-3-環戊基-2-{[曱醯基（四氫-2i7-吡喃-2-基氧基)胺 基]曱基}丙酸也可以根據文獻方法製備[Bracken, Bushell, Dean, Francavilla, Jain, Lee, Seepersaud, Shu, Sundram, Yuan ; PCT Int. Appl. (2006)，WO 2006127576 A2]。 (2及)-3-環戊基-2-{[曱醯基（四氫-2/f-吡喃-2-基氧基)胺 77 20 200934763 基]曱基}丙酸，二異丙基乙基胺鹽可以根據下面方法製 備： 將⑽-3·環戊基-2_ {[(四氫孤吼喃_2基氧基）胺基] 10 15 曱基}丙酸(39.45克，145毫莫耳)在曱酸曱醋(3〇〇毫升)及 二異丙基乙基胺（27.9毫升，160毫莫耳）中的溶液放入密 封试管内並在50 °C加熱4天。冷卻至室溫後，在真空將甲 酸曱酯移除，並將殘留物溶解在乙醚。將乙趟溶液用水萃 取，並將液層分離。然後將水層用在氯仿中的4〇%異丙醇 逆萃取(2X)。將合併的異丙醇/氯仿層在真空濃縮後得到〇 (2及)-3-環戊基-2-·{[甲醯基（四氫-2开-<»比喃-2-基氧基)胺基] 甲基}丙酸之二異丙基乙基胺鹽(28克，含殘留量的氯仿及 異丙醇）。
中間物C 4,6-二氣-5-氟-2-甲基鳴咬
F
5-氟-4,6-二羥基-2-甲基嘧啶 將在甲醇中的25重量％曱醇鈉之2〇〇毫升溶液(〇84 莫耳）用額外的200毫升曱醇稀釋。將乙脒七^⑽克 0‘42莫耳）家家至甲醇納溶液(形成白色沈澱物），隨後加入’ 氟丙二酸二甲酯（7〇克，0.46莫耳）。將内容液在室溫授掉 過夜，然後在真空濃縮至乾。將所得的殘留物再度溶解在 熱水(300毫升）中。使水，液冷卻至室溫後，緩&加入濃 20 200934763 H C1直到結晶形成(微細白色棱晶）發生在約p H 5。逐滴加 入濃HC1直到pH 3，然後將内容物過濾。將分離的晶體用 1MHC1清洗並在真空乾燥後得到5_氟—4,6-二經基-2-甲基 嘧啶(65.5 克，>100%). LCMS : (M+H)+ : M5。 B部份： 4,6-二氣-5-氟-2-甲基鳴唆 ❹ 10 15 ❹ 將5-氟-4,6_二經基_2_曱基喷唆(假設6〇克，〇 42莫耳) 用300毫升P〇Cl3在120。〇處理3小時。然後使反應混 合物冷卻至至溫並在真空濃縮直到溶劑移除速率顯示低 於1滴/秒。產物有些揮發性且在真空過度濃縮將減少產 量。將粗殘留物倒在碎冰上’將所得的稠漿攪拌丨小時， 此時溶液恢復到室溫。將形成的黃色固體過濾，用水清洗， 並短暫空氣乾燥至自由流動。收集此固體並放入並放入乾 燥器内經由P2〇5直到乾燥，得到純的4,6-二氯-5-氟-2-甲 基嘧啶(59 克 ’ 79%)。LCMS : (M+H)+ : 181/183。
中間物D 4,6-二氣-2-乙基_5·氟嚷唆
F
A部份* 2-乙基-5-氟各經基-4(1丑)_喷咬嗣 將丙醯胺鹽酸鹽(30.〇克，276 3亳莫耳)及氟丙二酸 二甲酯（41.4克，276.3毫莫耳)在無水曱醇(4〇〇毫升）中在 79 20 200934763 室溫逐份用Na〇Me(45克，829毫莫耳)處理。添加後將 白色懸浮液加熱至85 〇C並攪拌2小時。然後將溶劑蒸發 至乾。在殘留物中加入70毫升6ΝΗα溶液並激烈攪拌。 將懸浮液攪拌10分鐘直到殘留物烷全中和化。經由過濾 5 收集白色沈澱物並在真空乾燥後得到2-乙基,5-氟-6_羥基 -4(1均-嘧啶酮之白色固體。LCMS : (M+H)+ : 159.0 ; (M+Na)+: 181.1。在部份情形中，此產物可含有共同沈澱 的NaCl，造成產量大於理論值。在此情形中，此產物在存 在下進行下一個步驟。 ❹ 10 B部份: 4’6-一氣-2-乙基-5-氣鳴咬 將2-乙基-5-氟-6-羥基嘧啶酮(2〇克，126 6毫 莫耳)在P0C13 (58毫升，633毫莫耳）中在125 〇c (油浴） 加熱2小時。將額外68毫升新鮮份的ρ〇α3添加至溶液 15 中。將所得的溶液再加熱2小時直到消耗全部的起始物 質。在真空將過量的POCI3蒸德(62〇C-68〇C)後得到淡 棕色殘留物。冷卻至室溫後，將殘留物用5〇毫升CH2Cl2❹ 稀釋，然後倒入冰水(200毫升）。在此混合物中加入2〇〇 毫升CH2C12並將混合物攪拌1〇分鐘。將兩個液層分離 後，將水層用100毫升C^Cl2萃取。將合併的有機層乾 燥經由NasSO4乾燥，然後經由短矽膠柱過濾，然後將其 用150毫升在c^Cl2中的l%Me〇H清洗。將溶劑蒸發後 得到4,6-二氯-2-乙基-5-氟嘧啶(21克，85%)之淡黃色液體。 LCMS : (M+H)+ :沒有偵測。 200934763
中間物E
[(2及)-3-{2-[6-氣-5-氟-2-(曱硫基)-4-嘧啶基】肼基}-2-(環 戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫比喃-2-基氧基）甲醯胺
Α部份: 5-氟-6-羥基-2-甲硫基-4(1H>嘧啶酮
10
在2-甲基-2-硫假脲硫酸鹽(41.7克，0.15莫耳）及敗丙 二酸二曱酯(45克，0.30莫耳)於MeOH (600毫升)在〇 〇c (冰浴）的攪拌溶液中逐份加入NaOMe (48.6克，0.90莫 耳）。完成添加後，將冰浴移開並將反應混合物在室溫攪 拌過夜。LCMS顯示形成所要的嘧啶酮產物。在真空將反 應混合物濃縮至接近乾，用水(50毫升)稀釋，並用6Nhci (〜150毫升）酸化至〜pH2使產物沈澱。過濾後，將固體用 1NHC1 (2x 1〇毫升)清洗並在真空乾燥後得到5氟羥基 -2-曱硫基_4(1奶_嘧啶酮（35.7克，68%)之白色固: LCMS : (M+H). : 177.3。 。 B部份： 4,6-二氣-5-氟-2-(甲琉基)喷咬 將5-氟·6-羥基-2-(甲硫基)-4(1办嘴啶_(35 莫耳)在POCI3⑽毫升）中的混合物在出％加熱3. 時。冷卻至室溫後，將反應混合物緩慢倒入冰_水：人物 (1S00毫升)並授拌2〇分鐘。將產物萃取至醋酸乙醋(3χ°_ 81 20 200934763 毫升)，並將合併的有機萃取液用水(2χΐ〇〇〇毫升）、鹽水 (1000毫升)清洗，並乾燥(NaAO4)。將溶劑蒸發後得到4,6_ 二氣-5-氟-2-(曱硫基)嘧啶之乳黃色固體(37 8克，89%)。 LCMS : (M+H)+ :沒有偵測。 5 C部份： 4-氯-5-氟-6-耕基-2-(甲硫基)喊唆 將4,6-二氯-5-氟-2-(曱硫基)喷咬(16.8克，78.85毫莫 耳)及三乙胺（16.49毫升，118.3毫莫耳)溶解在dmSO (200 毫升)並擾拌。用冰水浴將混合物冷卻至〜5 °c。在此溶液❹ 1〇 中緩慢加入肼單水合物(4.59毫升，94.62毫莫耳）。完成添 加後，使反應混合物溫熱至RT並繼續搜拌1小時。將反 應混合物用水(500毫升)稀釋，並將水溶液用ch2C12 (3 X 300毫升）萃取。將合併的有機溶液用水(3 X 250毫升)及鹽 水(250毫升)清洗，然後乾燥(Na2S04)並在真空濃縮後得到 15 4-氯-5-氟_6_肼基_2_(甲硫基）喷咬之紅色泡沫狀固體(9.70 克，59%)。LCMS : (M+H)+ : 208.9。
D部份: Q
[(2Λ)-3-{2-[6-氣-5-氟·2-(甲硫基)_4_喷啶基】耕基卜2-(環戊 基甲基)-3-萌基丙基】(四氫-2丑-吡喃-2-基氧基）甲醢胺 20 將4-氣-5-氟-6-耕基-2-(甲琉基)鳴啶(9.70克，46.5毫 莫耳)，（2及)_3_環戊基·2·{[甲醯基(四氫_2//_吡喃-2-基氧基） 胺基]甲基}丙酸(19.9克，46.5毫莫耳）、HOAt (6.96克， 51.2毫莫耳）、EDCI (9.82克，51.2毫莫耳)及N-甲基嗎福 咁(25.6毫升，232.5毫莫耳)在DMF(3〇〇毫升）中的混合物 82 200934763 在室溫攪拌過夜。將反應混合物用醋酸乙酯/己烷(3 : 2, 1 升)稀釋並用水(3 X 500毫升)清洗，將有機層乾燥(Na2S04) 並在真空濃縮。將殘留物經由Gilson RP-HPLC (35-95%乙 腈/水，8分鐘梯度時間）純化後得到[(2及)-3-{2-[6-氣-5-氟 5 -2-(曱硫基）·4、嘧啶基]胼基}-2-(環戊基甲基）-3-酮基丙 基](四氫-2仏吡喃_2_基氧基）曱醯胺之紅色玻璃（丨2.89克， 56.0%)。CMS : (m+H)+ : 490.4。
❹ 中間物F 2,4,6-三氣-5-氣鳴咬
F
AJ|^ ： 5-氟-6-羥基-2,4(1好，3奶-鳴啶二酮 將脉(60·06克，1莫耳)及氟丙二酸二曱酯（150.11克， 耳)在甲醇〇升）中的機械攪拌溶液用在曱醇中的25重 = %NaOMe (〜“Μ，435毫升，2莫耳)處理。將混合物迴 二^小時後使其冷卻至室溫。將混合物過濾，將溼過濾 餅溶解在溫水(〜12升)，並將所得的水溶液用濃Ηα水溶 液=160毫升)酸化至PH = 2並攪拌1小時。使混合物冷卻 f至溫、將產物過濾、並用水充分清洗，然:後在真^乾燥後 知到5-氟-6-羥基_2,4(1丑，3句_嘧啶二酮(8〇克，55%)之白 色固體。LCMS : (M+H)+ : 147.0。 83 200934763 B部份: 2,4,6-三氣-5-氟鳴唆 5 將微細粉末化的5-氟_6_羥基夂4⑽.嘧啶二酮 (74克，0.507莫耳)在30分鐘逐份添加至p〇ci3(232毫升， 2.5莫耳)並擾拌(放熱)。完成添加後，將混合物保持在⑼。c 10 並經由注射針逐滴加人N，n基苯胺(65毫升）。添加 後’將混合物加熱至100-110 % (内部）直到反應經評定完 成，通常是4_8小時。使混合物冷卻並在8〇_9〇〇CM、心铿 由真空蒸餾將殘留的ρ〇α3移除(在p〇cl3蒸德物中可以 偵測到部份產物）。將殘留物倒在冰上(〜丨升）並攪拌3〇 分鐘，然後用乙醚（1 x400毫升，2χ15〇毫升）萃取。將合
15
併的萃取液用水及鹽水清洗，然後乾燥(MgS〇4)。將醚過濾 並在大氣壓下_後得到粗產物其在減壓下顏後得到 產物(28.8克，28%)之低熔點白色結晶固體(b p 8〇 85 〇c， 12毫米）。LCMS : (M+H)+ :沒有偵測。 ’ _中間物G 2-(2,6-二氣-5-氟-4·嘧啶基耕三羧酸參 一甲基乙醋）说. ❹
Μ丫 N CI
Boc A部份: 2-(2,6-二氣-5-氟-4·峨咬基)肼叛酸-二甲基乙酯 在至溫下將2,4,6-二氯-5-氟喷咬（20 92克，104.1毫 84 20 200934763 莫耳)溶解在THF(毫升)並搜拌。在此祕溶液中加入 月井基甲酸第三丁即3.74克，丨⑷毫莫耳)，隨後加入二 異丙基乙基胺（19.G毫升’ 1G9,3毫莫耳）。反應混合物變成 淡黃色，且數分鐘後形成沈澱。經丨5小時，TLC (1〇% EtOAc/Hex)監視顯示反應已經完成。將反應混合物在真空 濃縮而移除大部分的THF，並將殘留物溶解在CH2cl2 (〜400亳升）。將溶液用〜400亳升飽和的ΝΗ4α水溶液清 洗。將有機層乾燥並遠縮後得到乳黃色固體(3 1 37克）。 LCMS : (M+H+2Na-Boc)+ ·· 241。 B部份: 2-(2,6-二氣-5-氟-4-痛咬基)-1，1，2-耕三叛酸參（ι，ι_二甲基 乙酯） 將2-(2,6-二氯-5-氟-4-«密咬基)肼鲅酸ι，ι_二曱基乙醋 (31.37克，假設是104.1毫莫耳）懸浮在CH2C12 (400毫升）。 將二碳酸二第三丁酯(44.75克，205.0毫莫耳）添加至溶液， 隨後加入二異丙基乙基胺(36.3毫升，208.2毫莫耳）。當幾 乎全部溶解後，緩慢加入DMAP (1.27克，10.4毫莫耳）。 反應混合物變成紅色，且經〜5分鐘，觀察到溫和地冒氣 泡。經45分鐘後，經由LCMS顯示反應完成，且混合物變 成淡橙色。將反應混合物用〜300毫升飽和的NH4C1清洗， 並將有機層放在旁邊。使用〜1800毫升Florsil在CH2C12 中製備稠漿，將其倒在大玻璃料漏斗上。然後將整個有機 溶液倒在Florsil襯墊上，用2升CH2C12清洗。紅色帶留 在Florsil上，且TLC顯示產度完成從襯墊洗提。將過濾液 85 200934763 濃縮後得到泡珠狀的無色油，其在冰箱中結晶過夜(37 87 克，73%從 2,4,6-三氯 _5_ 氟嘧啶）。LCMS : (M+3H+2Na -3Boc)+ · 241 ° ί間物Η 二氣-5-氟-2-(氟曱基)嘧啶
F
A部份： ❹ 5-氟-2-(氟甲基)-6-經基-4(1丑)_峨咬嗣 將2-氟-乙脒鹽酸鹽（112克，1〇〇毫莫耳)及氟丙二酸 ίο 二甲酯（15克，丨〇〇毫莫耳)在無水曱醇(300毫升）中用固體
NaOMe(16.2克’300亳莫耳)處理並加熱至5〇〇c並擾拌。 當LCMS顯示形成所要的產物時，將溶劑蒸發至乾，並將 殘留物用濃HC1 (20毫升）中和化。經由過濾收集白色沈澱 物後得到5-乱-2-(氟甲基)_6_經基-4(1//)-,咬酮（loo%產 15 量）。LCMS : (M+H)+: 163.1。 ❹ B部份： 4,6-二氣-5-氟-2-(氟甲基)唆咬 將5-氟-2-(1曱基)-6-經基-4(1//)-喷咬酮(6克，37毫莫 耳）懸浮在POC13(20毫升，222毫莫耳)並在120〇c授拌 20 2小時。將過量的POCI3蒸發後，將殘留物倒在冰上並將 所得的殘留物用CI^Cl2萃取。使C^Cl2溶液通過石夕膠襯 塾，並將所得的過濾液濃縮後得到純的二氯-5-氟 86 200934763 •2_(氟甲基)嘧啶(6克，81〇/0)之無色液體。LCMS : (M+H)+ : 沒有偵測。
中間物I 4,6-一氣-2-(二氟甲基)-5-說鳴唆
F
A部份： 2,2-二氟乙亞胺酿胺
在氯化銨(5.1克，95毫莫耳)於曱苯(150毫升)在〇°C 的挽拌懸浮液中加入三曱基鋁(46毫升，2M，92毫莫耳)， 攪拌至停止冒泡。加入二氟醋酸曱酯（2 38毫升，27毫莫 耳）’並將所得的殘留物在80 °C料過夜4卻至〇。〇,緩 慢加入曱醇並將所得的溶液在降溫下擾拌90分鐘，造成 固體形成。經由Celite過濾將其移除，並將過濾液蒸發後 得到2,2-二氟乙亞胺醯胺HC1 (1 7克，牝5%)之乳黃色固 體。 B部份： 2-(二氟甲基)-5-氟-6-羥基-4(Li〇-嘧啶酮 將鈉金屬（0.91克，40毫莫耳)溶解在Me〇H(1〇〇毫升) 而形成曱醇納。依序加人2,2·二氟乙亞胺酿胺.HC1 (1 73 克，13毫莫耳)及氟丙二酸二曱酯(2 〇克，13毫莫耳）。將 所得的溶液在80 π攪拌3小時，然後冷卻至室溫。加入 HC1水溶液(6亳升，6M，36毫莫耳)並將所得的殘留物在 87 200934763 真空濃縮。將殘留的固體用冷水清洗並過濾後得到2_(二 氟甲基)-5-氟-6-羥基4(1//)-嘧啶酮（1.43克，61%)。 C部份： 4,6-二氣-2-(二氟甲基)-5-氟嘧啶 將2·(二氟甲基)-5-氟-6-經基-4(1//)-喷唆酿j(i 43克， 8.0毫莫耳）及POCI3 (6毫升)在110 °C加熱2·5小時。冷 卻至室溫後，將反應混合物倒在冰上並授拌30分鐘。將產 物萃取至DCM並將合併的有機層用飽和的碳酸氫納水溶 液清洗1次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並在真空漢〇 縮。此得到4,6-二氣-2-(二氣甲基)-5-氟嘴咬(460毫克， 27%)之黃色油。 通用方法A 實例1 ((2R)-2-(環戊基甲基)_3_{2-【5-襄_2-甲基-6·(1-〇比洛咬基)_4_ 嘧啶基】肼基}-3-酮基丙基)羥基曱醢胺
A部份: 5-氟-4-肼基-2-甲基-6-(1-吡咯啶基)嘧啶 將4,6-二氯-5-氟-2-曱基嘧啶(1〇〇毫克，0.55毫莫耳) 溶解在2毫升DMSO並在室溫攪拌。加入吡咯啶(50微 升0.61毫莫耳)，隨後加入dipea (210微升，1.21毫莫 耳）。將所得的反應混合物攪拌2小時，然後加入胼（1.〇 88 200934763 毫升）並將内容物在80〇C攪拌1小時。然後將反應混合 物冷卻至室溫並經由RP_HPLC純化後得到5_氟_4_肼基-2- 甲基_6_(1-吡咯啶基)嘧啶(69毫克，59〇/0)。 B部份： ((2jR)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-鲖基丙基)[(苯基甲基)氧基】甲醢胺 將5-氟-4-肼基-2-甲基-6-(1-吡嘻咬基)喷咬(69毫克， 0.33毫莫耳）、（2及)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基] 胺基}曱基）丙酸（11〇毫克，〇 36毫莫耳)及HOAt (49毫克， 0.36毫莫耳)溶解在2毫升DMF。加入NMM (0.18毫升， 1.65毫莫耳），然後加入EDC(69毫克，〇 36毫莫耳）。在 至溫攪拌過夜後，將反應混合物經由Rp_HpLC純化後得到
((2及)-2-(環戊基曱基)_3_{2_[5_氟_2_曱基_6·(1•吡咯啶基X 嘧啶基]肼基}-3_酮基丙基)[(苯基曱基)氧基]曱醯胺（9〇亳 克，55%)。 C部份: ((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基_6_(1•吡洛咬基)+ 嘧啶基】肼基}-3·酮基丙基)羥基甲醢胺 將((2及)_2_(環戊基甲基)_3_{2-[5_氟_2_曱基冬(卜比嘻 啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3_酮基丙基)[(苯基曱基）氧基]甲醯 胺(90毫克，0.18毫莫耳)溶解在3毫升Me〇H，脫氣並放 ，氬氣壓下。加入10% Pd/C (18亳克），將内容物充分脫 氣後並放在氮氣球下約3小時。然後將内容物脫氣並經由 Celite過濾，並將Celite襯墊用DCM及Me〇H清洗。將 89 200934763 所得的過濾液在真空濃縮後得到純的（(2R)-2-(環戊基甲 基)-3-{2-[5-氟-2-曱基洛咬基)-4-嘴咬基]胼基}-3-酮基丙基)羥基曱醯胺(42毫克，57%)。LCMS : (M+H)+ : 407.6。 通用方法B 會例2 [(2R)-3-{2-[6-(le丫 丁啶基)-2-乙基-5-氟 _4_峨啶基]耕 基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醢胺
10 A部份： 6-v丫丁咬基-2-乙基-5-氣-4-耕基鳴咬 將4,6·二氣-2-乙基-5-氟嘧啶（195毫克，1.0毫莫耳)溶 解在3毫升MeOH並在室溫攪拌。加入吖丁啶(74微升， 1.1毫莫耳），然後加入DIPEA (383微升，2.2毫莫耳）。將 15 所得的反應混合物在室溫攪拌直到吖丁啶取代一個氯經◎ 由LCMS顯示完成。然後，在真空將Me〇H移除，並將殘 留物溶解在2毫升DMSO及1毫升胼之混合物中。將所 得的溶液在40 〇C加熱1小時直到經由[CMS顯示反應完 成。將粗反應混合物經由RP-HPLC純化後得到4-(1-吖丁 20 啶基)-2-乙基-5-氟-6-胼基嘧啶(136毫克，64%)。LCMS : (M+H)+ : 212J。 90 200934763 B部份i [(2及）3-{2-[6-(l-u丫丁咬基)_2_乙基-5_氟_4_喷★基]耕基卜2_ (環戍基甲基)-3-酮基丙基]【(笨基甲基)氡基]甲酿胺 將4(1-p丫丁咬基)_2_乙基_5_氟_6_肼基喷咬(88毫克， 5 Ο.42茗莫耳）、2及)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基] 胺基甲基）丙酸（14〇毫克，〇 46毫莫耳)&H〇At(56毫克， 142毫莫耳)溶解在3亳升DMF。然後，加入(μ 0 微升’ 〇.65毫莫耳），然後加入EDC (75毫克，〇·4〇毫莫耳）。 在至/里攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後 10 付到⑽)_3_{2_[6_(K丁咬基)_2•乙基-5_ll-4-嘲啶基]肼 基} 2 (環戊基曱基)_3~酿J基丙基][(苯基甲基）氧基]曱醯胺 (160 毫克，76%)。LCMS : (M+H)+ : 499.4。 C部份: [(2Λ)·3-{2-[6-(1-ν丫 丁咬基)_2_乙基_5-氟+鳴咬基】耕基卜2_ 15 (環戊基甲基)-3·酮基丙基】羥基甲醯胺 ❹ 將[(2及)-3-{2-[6-〇吖丁啶基)-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基] 胼基}-2-(環戊基曱基)·3-酮基丙基][(苯基甲基）氧基]曱醯 私（160毫克，〇·32毫莫耳)溶解在1〇毫升MeOH,脫氣並 放在氬氣壓下。加入5%Pd/C(40毫克），將内容物充分脫 20 氣後並放在氫氣球下直到LCMS顯示反應完成。然後將内 容物脫氣並經由Celite過濾，並將Celite襯塾用DCM及 MeOH清洗。將所得的過濾液在真空濃縮後得到[(2及)_3_ {2-[6-(l-p丫 丁咬基)-2-乙基-5-氟-4-鳴咬基]肼基卜2-(環戊 基甲基)-3-ig基丙基]經基甲醯胺（1〇〇毫克，76%)。LCMS : 200934763 (M+H)+ : 409.2。
桶甫方法C SJLJ- [(2Λ)-3-{2-[6-(1-ρ丫 丁啶基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-喊咬基】胼 5 基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醢胺
ill 丫 Ν /S A鈀份: 〇 [(2Λ)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基】胼 基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】(四氫-2及-吡喃-2-基氧基） 10 甲醢胺 在壓力試管内加入[(2及)_3-{2-[6-氯-5-說-2-(曱硫 基）-4-嘧啶基]胼基}-2-(環戊基甲基）-3-酮基丙基](四氫 吡喃基氧基）甲醯胺(0.100克，0.204毫莫耳）、u丫 丁啶鹽酸鹽（19.1毫克，0.204毫莫耳）、DIPEA(71.2微升， 15 0.408毫莫耳)及DMSO (2毫升）。將是管密封並在65-70 °C❹ 加熱並攪拌3天。然後使反應混合物冷卻至室溫並經由 RP-HPLC 純化後得到[(2Λ)-3-{2-[6-(1-吖 丁啶基）_5·氟 -2-(曱硫基）-4-嘧啶基]肼基-2-(環戊基甲基）-3-酮基丙 基](四氫-2丹-〇比喃-2-基氧基）曱醯胺（68毫克，65%)。 20 LCMS : (M+H)+ : 511.2。 B部份： [(2i〇-3-{2-[6-(W丁啶基)-5-襄-2-(甲硫基M-嘧啶基】胼基} 92 200934763 -2-(環戍基甲基)-3-網基丙基】經基甲酿胺 ❹ 10 ο 將[(2及)-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶 基]餅基}-2_(環戊基甲基)-3-嗣基丙基](四氫比喃_2_基 氧基）甲醯胺（68毫克，0.13毫莫耳)溶解在Ac〇H/H20混 合物(20毫升，4 : 1)並在室溫攪拌至LCMS顯示完成去 保護（過夜）。將反應混合物在真空下濃縮至乾並經由 尺？-册1^純化後得到[(2及)-3-{2-[6-(1-<丁唆基）_5-敦 -2-(曱硫基H-嘴啶基]胼基卜2-(環戊基甲基)_3__基丙基] 羥基甲醯胺(25 毫克，44%)。LCMS : (M+H)+ : 427.2。 通用方法D 實例4 [(2i?)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡畊基)冰嘴啶基】 胼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醢胺
、〇入 D.
N丫 N CI Λ部份： 2-氣-5-氟-4-肼基-6-(4-甲基六氫吡畊基)嘧啶 在2,4,6-三氯-5-氟嘧啶(4〇2毫克，2.〇亳莫耳)於dms〇 (3毫升）的溶液中加入DIPEA(〇 52毫升，3 〇毫莫耳)，然 後加入N-曱基六氫吡畊(〇·24毫升，22毫莫耳卜將溶= 在室溫攪拌。經30分鐘後，加入無水肼（129亳升，％毫 莫耳)並將所得的殘留物在8〇 〇c家餓3〇分鐘。冷卻至室 溫後，在真空將過量的肼移除，並將殘留溶V液經由 93 20 200934763 RP-HPLC純化後得到假設是2_氣_5氟_4_胼基_6·(4曱基 -1-六氫吡啡基）嘧啶（第一洗提液，44毫克)，以及假設是 6-氯-5-氟-2-肼基_4-(4_甲基-1-六氩吡畊基)嘧啶（第二洗提 液，30 毫克）。LCMS : (Μ+Η)+ : 261.1。 5 Β部份： [(2Λ)-3-{2-[2-氣-5_氟-6-(4-甲基-1-六氫吡畊基)-4-密啶基】 肼基}-2-(環戊基甲基)_3_網基丙基】(四氫_2丑_吡喃-2-基氧 基）曱醯胺 將2-氣-5-氟-4-肼基-6-(4-甲基-1-六氫π比η井基)嘧咬(31❹ 10 毫克，0.12毫莫耳）、（2及)-3-環戊基-2-{[甲酿基(四氫_2丑_ 吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(36毫克，0J2毫莫耳）、 HOAt(20毫克，0.144毫莫耳）、EDC(28毫克，0.144毫莫 耳)及NMM (26微升，0.144毫莫耳)在DMF (2毫升）中的混 合物攪拌直到反應完成（2小時）。將反應混合物經由 15 Rp-HPLC純化後得到[(2外3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基+六 氫吡啡基）-4-嘧啶基]胼基}-2-(環戊基甲基）-3-_基丙 基](四風-2/ί- °比喃-2-基氧基）曱醢胺（30毫克，46%)。 Ο LCMS : (M+H)+ : 542.3 ; (M+Na)+ : 564.3。 C部份： 20 [(2及)-3-{2-[2-氣-S-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡畊基)-4-嘧唆基] 肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺 將[(2及)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-曱基-1 -六氫吡畊基）冰 嘧啶基]肼基卜2-(環戍基曱基)-3-酮基丙基](四氫-2尔Dtt_ -2-基氧基）甲醯胺(30毫克)於4 : 1 AcOH :水(4亳升）中之 94 200934763 溶液在室溫攪拌過夜。在真空將溶劑移除，旅將所得的粗 產物經由RP-HPLC純化後得到[(2及)冬{2_[2_氯_5•氟 -6-(4-甲基_ι_六氫吡畊基）_4_嘧啶基]肼基卜2_(環戊基曱 基）-3-酮基丙基]羥基曱醯胺（12毫克，47〇/〇)cLc：MS: (M+H)+ ·· 458.3 〇 ’ m用方^£ 實例汽 ❹ 10 [(2i?)-3-(2-{2-氣-5-氟甲基乙基)胺基】-4_嘧啶基}肼 基)-2-(環戊基甲基)_3_網基丙基】經基甲酿 » ^ u 9 〇
A部份: 2-{2-氣氟-6-[(l-甲基乙基）胺基】_4_嘧啶基卜Μ，、肼三 羧酸參(1，1-二甲基乙酯） 在異丙胺(83微升，1.21毫莫耳)於DMF (6毫升)在0 〇C 的激烈攪拌溶液中加入DIPEA(0.24毫升，1·33毫莫耳）， 然後立即加入2-(2,6-二氣-5-氟-4-嘧啶基)·ι，ι，2-肼三羧酸 參（U-二曱基乙酯）（600毫克，1.21毫莫耳）。當反應經由 LCMS顯示完成後，將反應混合物用乙謎(〜毫升)稀釋並 用水(3 X 40毫升）清洗。將合併的三個水層用乙謎逆萃取1 次’然後將將合併的有機層乾燥(Na2S04)並在真空濃縮。 將此粗產物經由快速層析法(Combiflash，5-60%醋酸乙酯 /己烧，1%三乙胺)純化後得到2-{2-氯-5-氟-6-[(l-曱基乙基) 95 20 200934763 胺基]·4-嘧啶基}-l，l，2-肼三羧酸參（ι，ι·二甲基乙酯）(597 毫克，95%)。LCMS : (M+H)+ : 520.2。 B部份—: 2-氣-5-氟-6-肼基甲基乙基)_4-嘯咬胺 將2-{2-氯-5-氟-6-[(l-甲基乙基）胺基]-4-嘧啶 基}-1，1，2_胼三羧酸參-二曱基乙酯）（597毫克，115毫 莫耳)於MeOH(5毫升）及在二π夸烷中的4.〇MHCl(5毫升） 中的溶液在室溫授拌過夜。將沈澱物過渡去除後，在真空 將溶劑移除，得到粗2-氯-5-氟-6-肼基甲基乙基)·4_ 〇 喷咬胺，假設是三_HC1鹽》LCMS : (Μ+Η)+ : 219.9。
C部份I
[(2Λ)-3-(2·{2_氣_5_氟_6_[(1_甲基乙基)胺基】*嘧啶基}肼 基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基】[(苯基甲基)氧基】甲醢胺 將⑽)—3_環戊基_2-({甲醯基[(苯基曱基)氧基]胺基}甲 基）丙酸（毫克，〇·88毫莫耳）、2_氯_5_氟_6_胼基善〇_ 曱基乙基)_4·嘧啶胺(假設是253毫克之自由態鹼，ο.”毫 莫耳）、EDC (186毫克，0.97毫莫耳）、HOAt (132毫克，❹ 0.97毫莫耳)及NMM (〇 64毫升，5.82毫莫耳)在DMF中 的/谷液在至溫擾拌過夜。將反應混合物經由逆相 純化後得到[(2杓-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(l-曱基乙基)胺基]_4_ 嘧啶基}胼基)-2-(環戊基曱基)_3_酮基丙墓][(苯基曱基）氧 基]曱醢胺(74 毫克，17%)。LCMS : (M+H)+ : 507.1。 D部份： ’ [(210-3-(2-{2-氣氟·6_ [(1 -甲基乙基）胺基]嘧啶基}肼 96 200934763 基)-2-(環戊基甲基)-3-明基丙基]經基甲酿胺 將[(2i?)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(l-甲基乙基)胺基]_4_嘧啶 基}肼基)-2-(環戍基曱基)-3-酮基丙基][(苯基曱基)氧基]曱 酿胺(74毫克，〇·15毫莫耳)溶解在5毫升MeOH。加入 5 pd(OH)2 (30毫克），並將内容物在氫氣氣球下搜拌約分 鐘。然後將内容液過濾以移除觸媒，並將過濾液在真空濃 縮。將所得的粗產物經由逆相HPLC純化後得到 [(2及)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[( 1 -曱基乙基）胺基]_4•喷啶基}肼 基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺（32毫克， 1〇 51%)。LCMS : (M+H)+ : 417.0。 通用方法F 實例6 ((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(2,5-二氫-1H-吡嘻-1-基)_5_ 氟-2-曱基-4-喷咬基]耕基}-3-明基丙基)經基甲酿胺
A部份： 4-(2,5-二氫-1丑-吡咯-1-基)_5·氣肼基-2-甲基嘧啶 將4,6-一氯-5-氣-2-甲基喷唆(181毫克，ί ο毫莫耳)溶 解在4毫升DMSO並在室溫攪拌。加入3_咄咯啉(71毫 克’ 1.05毫莫耳)，然後加入DIPEa (244微升，1.4毫莫 耳）。將所的反應混合物擾拌直到完成取代第一個氯，然 後將肼(350微升)及Me〇H (〜2毫升）添加至反應混合物。 97 200934763 然後將内容物在7GGC_〜2小時，直到完成取代第二個 氯。然後使反應混合物冷卻至室溫並經由Rp_HpIX純化 後得到4-(2,5-二氫-1心比n·基卜氣各月井基_2曱基喷啶 (142 毫克，68%)。 B部份： 襄-2-甲基-4’唆基]肼基}_3_酮基丙基)(四氮_2如比喃_2_ 基氧基）甲醢胺 將4-(2,5-二氫揽吡ni)_5•氣_6月井基_2甲基喷啶❹ (142毫克，〇·68毫莫耳)、⑽__3_環戊基_2_{[甲喊(四氯 -2/f-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基丨丙酸(242毫克，〇 81毫莫耳） 及HOAt(110毫克，0.81毫莫耳)溶解在4毫升DMF。加 入NMM (370微升，3.4毫莫耳），然後加入 EDC(155 亳克， 0.81毫莫耳）。當起始物質消耗後，將反應混合物經由 RP-HPLC純化後得到（(2及)_2-(環戊基甲基)_3_{2_[6_(2,5_二 氳-l/ί-吡咯-1-基)-5-氟-2-曱基-4·嘧啶基]肼基}-3-_基丙 基)(四氫-lfi-吡喃_2-基氧基）甲酿胺(M0毫克，55〇/〇)。 ❹ C部份： ((2R)-2-(環戊基甲基)_3_{2-[6-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基 氟-2-甲基-4-嘧啶基】耕基卜3_酮基丙基)經基甲醯胺 將((2及)-2-(環戊基曱基)_3·{2-[6-(2,5-二氫-lif-咄嚷、u 基)-5-氟-2-曱基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)(四氫_2仏咄 喃-2-基氧基）甲醯胺（14〇毫克)於4 : 1 AcOH :水(2毫升） 中的溶液在室温攪拌直到完成去除保護。在真空將溶劑移 98 200934763 除，並將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得至 ((2R)_2_(;哀戊基曱基)-3_{2-[6-(2,5_ 二氫 _1Η_〇比洛小基 氟-2-甲基-4-嘧咬基]肼基}-3-酮基丙基）經基甲酿胺(68毫 克，58%)。LCMS : (M+H)+ : 407.3。 通用方法G 實例7 【(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(lS，4S)-5-甲基-2,5-二氮雜二環 【2·2·1]庚-2-基]·4_嘧啶基}耕基)_2_(環戊基甲基)_3鋼基丙 基]羥基甲醯胺
Α苦尬: ⑽,45)-2-(2-氣-5-氟-6-胼基-4-喊咬基)-5-甲基_2,5-二氮雜 二環[2.2.1】庚烷 ’一 p 將2,4,6-三氣-5-氟嘧啶(2.01克，10毫莫耳)溶解在3〇 毫升DMSO並在室溫攪拌。加入商業化供應的（1乂45)_2_ ，基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽(2.74克，1〇毫 莫耳），然後加入DIPEA (5.51毫升，32毫莫耳）。將所得 ，反應混合物攪拌2.5小時，然後加入胼(3.0毫升)並將内 2〇 谷物在室溫攪拌過夜。將反應混合物經由RP-HPLC純化 後得到假設的（1\46>2-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-5-甲 基-2,5-二氮雜二環[221]庚烷（第一洗提液)，以及假設的 4-氯-5-氟-6-[(1\4外5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1 ]庚-2- 99 200934763 基]-2(1//)-嘧啶酮腙（第二洗提液）。 B部份： [(2及)-3-(2-{2-氣：氣-6_[(liS 45>5_ 曱基_2 5 二氮雜二環 [2.2.1】庚-2-基卜4_嘧啶基}肼基)_2_(環戊基甲基)3嗣基丙 基】[(苯基甲基)氧基】甲醯胺 將（1445)-2-(2-氣_5_氟_6_肼基_4_嘧啶基)_5_甲基_2,5_ 二氮雜二環[2.2,1]庚烷（17〇毫克，0.62毫莫耳）、（2及)_3· 環戊基_2-({甲醯基[(苯基甲基）氧基]胺基}曱基）丙酸（190 毛克，0.62毫莫耳)及H〇At (93毫克，0.68毫莫耳)溶解在® 4毫升DMF。加入NMM(0 27毫升，2.5毫莫耳），然後 加入EDC (131毫克，0.36毫莫耳）。在室溫攪拌過夜後， 將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2及)_3-(2-{2-氯 -5-氟-6-(:(1445)-5-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基][(苯基曱基）氧 基]甲醯胺(90毫克，55%)。 CJHj^ : [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-【(lS，4S)-5-甲基_2，s_ 二氣雜二環❹ [2.2.1】庚-2-基】-4-痛咬基}耕基)-2-(環戊基甲基)_3_嗣基丙 基】羥基甲醢胺 將[(2i〇-3-(2·{2-氣-5_ 氟曱基 _2,5_二氣雜 二環[2.2.1]庚-2-基]-4-嘴咬基}肼基)-2-(環戊"基甲基)_3_酮 基丙基][(苯基甲基)氧基]曱醯胺(90毫克，〇18毫莫耳)溶 解在3毫升MeOH,脫氣並放在氬氣壓下。加入1〇%pd/c (18毫克），將内容物充分脫氣後並放在氫氣球下約3小 100 200934763 時。然後將内容物脫氣並經由Celite過濾，並將Celite襯 墊用DCM及MeOH清洗。將所得的過濾液在真空濃縮後 得到純的[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟_6-[(lS，4S)-5-曱基_2,5_二氮 雜二環[2.2.1]庚-2-基]-4-哺啶基}肼基)_2-(環戊基曱基)_3_ 酮基丙基]羥基甲醯胺（42毫克，57%)°LCMS:(M+H)+: 429.4。 實例7也在下面的方式製備： Ο 10 15 ❹ [(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟_6-[(lS，4S)-5-曱基-2,5-二氮雜二 環[2.2.1]庚-2-基]-4-嘧啶基}肼基)_2_(環戊基甲基)_3_酮基 丙基]羥基曱醯胺是根據通用方法D製備，使用商辈 應的（1&4幻-2-曱基二氮雜二環[2.^]庚烷二漠酸鹽^ 替A部份中的N-甲基六氫吡畊，並在a部份中使用3當 量DIPEA。 胃 通用方法Η 實例8 ((2斗2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-(二氟甲基)_5_氟·6 (4甲基 小六氫吡畊基)-4-^啶基]肼基卜3·網基丙基)經基曱醯胺 1 F Ο η
Α部份: 2_(二氟甲基)-5-氟-4-肼基-6-(4-甲基·ΐ_六氫吡畊基)嘧啶 將4,6-二氯-2·(二氟甲基)-5-氟嘧咬(2〇〇亳克，〇 92毫 莫耳)溶解在DMSO (5毫升)並在室溫攪拌。加入N_甲基六 101 20 200934763 氫吡畊（110微升，0.96毫莫耳），隨後加入dipea(5〇〇微升， 2.9笔莫耳）。將所得的殘留物在室溫攪拌丨小時，直到經 由LCMS測疋完成N-曱基六氫吡畊取代一個氯。加入胼 (1毫升，31毫莫耳)並將反應在室溫攪拌過夜。將粗反應 5 混合物經由RP-HPLC純化後得到2-(二氟曱基)-5-氟-4-肼 基-6-(4-甲基六氫吡畊基)嘧啶（142毫克，56〇/〇)c]LCms : (M+H)+ : 277.0。 B部份： ((2外2_(環戊基甲基)冬{2-[2-(二氟甲基)-5-氟-6-(4-甲基❹ 10 六氫吡畊基)_4_嘧啶基】肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺 將2-(一氟甲基)-5-氟-4-肼基-6-(4-曱基-1-六氫α比ΐί井基） 嘧啶（142毫克，〇·51毫莫耳)添加至(2i?)-3-環戊基-2_({甲醯 基[(本基甲基)氧基]胺基}甲基）丙酸(156毫克，0.51毫莫耳）
於DMF (5毫升）的溶液中。在此混合物中加入H〇At (83 15 毫克，6.1毫莫耳）、EDC (117毫克，6.1毫莫耳)及NMM (0·28毫升，2.6毫莫耳）。將反應攪拌過夜並將所得的苄基 保護之中間物經由RP-HPLC分離。然後將此物質溶解在❹ 脫氣的MeOH (5毫升)並加入10% Pd/C (20% w/w之中間 物）。將所得的懸浮液在氫氣球下擾拌3小時，然後經由過 2〇 濾將觸媒移除。在真空濃縮後得到（(2R)-2-(環戊基曱 基)-3-{2-[2·(二氟曱基)-5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡畊基)_4_ 嘧啶基]胼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺（78毫克，32%)。 LCMS : (M+H)+ : 474.1。 102 200934763 實例9 [(2R)-3-{2-[6-(l-吖丁啶基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基】肼基卜2- (環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺
〇N. 1 ^ 1 ^1. 5 A部份： 丫丁咬-6-耕基-5-氟-2-甲基鳴咬 ❹ 將4,6-二氣-5-氟-2-曱基嘧啶(6克，33毫莫耳)溶解在 50毫升iPrOH並在室溫攪拌。加入吖丁啶-HC1(3.25克， 35毫莫耳），隨後加入14.4毫升DIPEA。將所得的反應 10 混合物攪拌3小時，然後加入胼單水合物(4.0毫升，82.5 毫莫耳）並將内容物在80°C加熱過夜。然後使反應混合物 冷卻至室溫並形成沈澱。將沈澱物過濾，用iPrOH清洗並 乾燥。將殘留的過濾液倒入250毫升水中並用EtOAc萃 取(5 X 100毫升）。將合併的有機份用水(2 X 1〇〇毫升）及 ^ 鹽水(2x 100毫升)清洗。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾， 並在真空濃縮。將此粗產物經由快速層析法在石夕膠上使用 97.5/2.5/0.25 DCM/MeOH/NH4OH 作為洗提液純化。4-p丫丁 咬基-6-耕基-5-氣-2-甲基密咬之整個合併產量（沈殿物+ 層析產物）3.6 克(55%)。LCMS : (Μ+Η)+ : 198。 20 Β部份: [(2及)-3-{2-[6-(l-p丫 丁咬基)-5-氟-2-甲基-4-喊咬基】肼基卜2_ (環戊基甲基)-3-酮基丙基】[(苯基甲基)氧基】甲醢胺 103 200934763 將4-^丫丁啶-6-肼基-5-氟-2-曱基嘧啶(2.3克，11.6毫莫 耳）、（2^-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基曱基)氧基]胺基}甲基） 丙酸(3.54克，11.6毫莫耳)及HOAt (1.9克，13.9毫莫耳） 溶解在25毫升DMF。加入DIPEA(6毫升，34.8毫莫耳）， 隨後加入EDC(2.75克，13.9毫莫耳）。在室溫攪拌過夜後， 將内容物道入400毫升水中（形成沈澱物）並用醋酸乙酯(4 X 200毫升）萃取。將合併的有機部份用水(2 X 2〇〇毫升)及 鹽水(3 x 200毫升)清洗，然後經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮至乾。將粗物質在矽膠上使用3%MeOH/DCM作為洗提液❹ 經由快速層析法純化後得到(2及)_3 - {2- [6-( 1 _吖丁啶基)-5-氟 -2-曱基-4-嘧啶基]胼基}-2-(環戊基曱基)_3-酮基丙基][(苯基 曱基)氧基]甲醯胺(2.5 克，44%)。LCMS : (M+H)+ : 485。 C部份： [(2R)-3-{2-[6-(l-吖丁啶基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]胼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醢胺 將[(2幻-3-{2-[6-(1-吖丁啶基)-5-氟-2-曱基-4-嘧啶基] 肼基}-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基][(苯基曱基）氧基]曱醯〇 胺(3.9克，8.0毫莫耳)溶解在50毫升MeOH並用氬氣脫 氣。加入10% Pd/C (400毫克），將内容物放在氫氣球下4.5 小時。然後將内容物脫氣並經由Celite過濾，並將Celite 襯墊用DCM及MeOH清洗。將所得的過濾液在真空濃縮 後得到純的[(2R)-3-{2-[6-(1 -吖丁啶基)-5-氟-2-曱基-4-嘧 咬基]月井基}-2-(壤戊基甲基)-3-嗣基丙基]經基曱酿胺（3.1 克，98%)。LCMS : (M+H)+ : 395。 200934763 ❹ 10 ((2R)-2-(環戊基甲基鳴2甲基_6 (4嗎福嘴基Μ· 嘧啶基]胼基}-3-酮基丙基)羥基曱醯胺
N 丫 fs ((211)-2-(¾戊基甲基)_3_{2、[5氟_2_曱基邻_嗎福咐 基M-做基]肼基}冬酮基丙基)經基曱醯胺是根據通用方 法A製備，使用商業化供應的嗎福π林代替份中的吼嘻 咬。LCMS : (M+H)+ : 425.4。 實例11_ [(2R)-2·(環戊基甲基)_3-(2_{5-氟_2_甲基_6_[甲基甲氧基胺 基]-4-鳴咬基}肼基)-3-明基丙基]經基甲酿胺 、n C ^ 〇人.
OH 15 [(2R)-2-(環戍基甲基)-3-(2-{5-氟-2_甲基-6-[甲基曱氧 基胺基]-4-癌咬基}肼基)-3-酮基丙基]經基曱醯胺是根據通 用方法A製備，使用商業化供應的N，〇-二甲基羧基胺鹽 酸鹽代替A部份中的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ : 399.2。 實例12 ((2R)-2-(環戊基f基)-3-{2-【5-氟-2-甲基-6-(l，3-噻唑啶-3· 基)-4-嘧啶基】肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺 105 200934763
((2R)-2-(環戊基甲基)_3_{2_[5_氟_2_甲基_6_(1，3噻唑 啶-3-基)-4-嘧啶基]胼基卜3_酮基丙基）羥基甲醯胺是根據 通用方法A製備，使用商業化供應的嗟嗤咬代替a部份中 的吡洛唆。LCMS : (M+H)+ : 427.4。 實例13 [(2R)-2-(環戊基甲基)_3_(2_{5_氟_2·甲基_6_[3_曱氧基小吖〇 丁咬基1-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基】羥基甲醢胺
[(2R)_2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3·曱氧基 丫丁咬基]-4-嘧啶基}胼基)-3_酮基丙基]羥基甲醯胺是 根據通用方法Α製備，使用商業化供應的3-甲氧棊吖丁啶 鹽酸鹽代替A部份中的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ : 425.2。❹ 會例14 [(2R)-2_(環戊基甲基)-3-(2-{5-氣-2-甲基-6-[(3R)-3-甲氧基 * •I-”比嘻咬基]-4-唆啶基}肼基)_3_明基丙基】經基甲醯胺 /
[(2R)-2-(環戍基甲基)_3·(2-{5-氟-2-曱基-6-[(3R)-3·甲氧 106 200934763 =、甬比^喷基]如密°定基}肼基)_3 -酮基丙基]經基甲醯胺是 越龄趟、'' A I備，使用商業化供應的（R)-3-經基σ比B各咬 孤嚴代替Α部份中的吡咯啶。LCMS : (Μ+Η)+ : 439.2。 實例15 [j2R) 2·(環戊基甲基)·3·(2·{5·氟-2-甲基·6·[(38)·3-甲氧基 心比洛唆基]冰嘴咬基}肼基)-3-明基丙基]輕基甲酿胺 /
10 [(2R)-2_(環戊基曱基)-3-〇{5-氟-2-甲基-6-[(3S)-3-甲氧 基_1_0比洛咬基]-4-嘧啶基}肼基)-3_酮基丙基]羥基甲醯胺是 根據通用方法A製備，使用商業化供應的⑶·3祕姆交 鹽酸鹽代替A部份中的吡咯啶 。LCMS : (M+H)+ : 439.2。 實例16 [(2R)-2-(環戊基甲基)3 (2 {5•氣_2·甲基冬[(1甲基乙基） 胺基]-4-喷唆基}胼基)_3_酮基丙基】羥基甲醢胺
❹ 15 [(2R)-2-(環戊基曱基)_3_(2·{5-氣_2_曱基_6_[(1_甲基乙 基）胺基]_4_嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據 通用方法A製備，使用商業化供應的異丙胺代替a部份中 的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ : 397.4。 107 20 200934763 實例17 {(2i?)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{甲基[2-甲氧基 乙基】胺基卜4-嘧啶基)肼基】-3-酮基丙基}羥基曱醯胺
{(2及)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{甲基[2-曱 氧基乙基]胺基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基}羥基甲醯胺 是根據通用方法A製備，使用商業化供應的N-(2-曱氧基0 乙基）甲胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS:(M+H)+:427.2。 實例18 10 [(2幻-2-(環戊基甲基)-3·(2-{6-丨乙基（甲基）胺基】-5-氟-2-甲 基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醢胺
I F 0 〇 Λη
I
[(2i〇-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[乙基（曱基）胺基]_5_氟◎ -2-甲基-4-嘧啶基}胼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通 15 用方法A製備，使用商業化供應的N-乙基甲胺代替A部 份中的吡咯咬。LCMS : (M+H)+ : 397.4。 實例19 [(2Λ)·2-(環戊基甲基)-3·(2·{5-氟-6-[(25)-2-(羥甲基)小0比 咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺 108 200934763
[(2i?)-2-(i哀戊基曱基)-3_(2-{5-氟_6_[⑽_2_(羥甲基) 吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}胼基)_3_酮基丙基]羥基曱醯 胺是根據通用方法Α製備，使用商業化供應的（s)_(+)_2_ 5 Ο (羥甲基）吡咯啶代替代替A部份中的吡咯啶。LCMS: (M+H)+ : 440.2。 實例20 [(2i?)-3-{2-[6-(環丁基胺基)-5-氟-2-甲基_4_嘧啶基】肼基} -2-(環戊基甲基)-3-鲷基丙基】羥基甲醢胺
10
15 [(2及)-3-{2-[6-(環丁基胺基)-5-氟-2-甲基-4-痛唆基]肼 基}_2-(環戊基甲基)_3_鋼基丙基]經基曱醯胺是根據通用方 法A製備，使用商業化供應的環丁基胺代替a部份中的吡 咯啶。LCMS : (M+H)+ : 409.4。 實例21 [(2i?)-3-{2-[6-(環戊基胺基)-5-氟-2-曱基-4-嘧啶基】肼基} _2_(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醢胺
F 〇 又 Ν^Ή [⑵?)-3-{2-[6-(環戊基胺基)-5-氟-2-曱基-4-嘧啶基]肼 109 200934763 基}-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]經基甲酿胺是根據通用方 法A製備，使用商業化供應的環戊基胺代替a部份中的吼 咯啶。LCMS : (M+H)+ : 423.1。 實例21 5 [(2外2_(環戊基甲基氟_6-[(3及)-3-(經甲基)小„比 咯啶基]-2-甲基-4-嘴^基}肼基)_3_酮基丙基】羥基甲醢胺 ΎΝ Λτ οη 義 * \J ύ
[(2外2-(環戊基曱基）-3-(2-{5-氟-6-[⑽)-3-(經甲 基)-1-α比洛咬基]-2-甲基-4-嘴咬基}肼基)-3-_基丙基]經基 10 甲醯胺是根據通用方法Α製備，使用3(R)-吡略咬甲醇(J of Med. Chem. 1987, 30, 171卜1715)，代替 A 部份中的^比嘻 啶。LCMS : (M+H)+ : 439.2。 會例23 [(2及)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(3*5)-3-(經甲基)-1-1»比 ^ 15 咯啶基】-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基】羥基甲醢胺
[(2幻-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(3S)-3-(羥甲基)小 吡洛咬基]-2-甲基-4-嘴咬基}胼基)-3-酮基丙基]經基甲醯 胺是根據通用方法A製備，使用3(S)-吡咯啶甲醇(J. 〇f 110 200934763
Med. Chem. 1987, 30, 1711-1715),代替代替 A 部份中的口比 咯啶。LCMS : (M+H)+ : 439.2。 實例24 [(2i?)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{S-氟_6-[(9a*S)-六氫吡併並 [2，1-〇][1，4]»夸畊-8(111)-基卜2-甲基-4-痛咬基}肼基)_3_嗣基 丙基】羥基甲醯胺
A部份： 界(苯基甲基)-D-絲胺酸 10 根據w〇2005〇58245之方法，將D-絲胺酸曱酯鹽酸鹽 (98.84克，635.3毫莫耳在MeOH (280毫升）中的混合物冷 卻至ίο °c。在混合物中緩慢加入三乙胺(88 5毫升，635 〇 毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫並將所得的溶液冷卻至1〇 ❹ °C。在溶液中加入苯甲醛（64毫升，630.2亳莫耳λ並將 15 溶液擾拌30分鐘。在溶液中逐份加入棚氫化納(24.03克， 635.2宅莫耳)歷經30分鐘，並將混合物再授拌分鐘。 在另一個燒瓶内，將MeOH (114毫升）添加至水（170毫 升)，並在此溶液中加入NaOH(77.25克，1931毫莫耳)在 水(155毫升）中的溶液。將溶液冷卻至15。匸，並將還原性 2〇 胺化混合物緩慢添加至NaOH-水-MeOH溶液歷時15分 鐘。將溶液攪拌並溫熱至室溫經3〇分鐘，並加入水（17〇 毫升)，隨後加入足夠的6NHC1水溶液調整至pH9.5。將 111 200934763 溶液用EtOAc (2 x 60毫升)清洗，並加入足夠的6 Ν Ηα 水溶液將pH調整至6.5。將混合物冷卻至〇並保持過 夜。經由真空過濾收集所得的固體並依序用水(2 χ 2〇〇毫 升)及庚烧(2 X 200毫升)清洗。將白色固體在4〇 〇c的高真 空下乾燥3天後得到7V·(苯基曱基)-D-絲胺酸(79.51 640/〇)。LCMS : (M+H)+ : 196.1。 B部份: (3Λ)-5-明基-4-(苯基甲基)-3-嗎福咐幾酸 根據W02005058245之方法，將翠(苯基曱基)七_絲胺〇 酸（79.51克，407.3毫莫耳)於THF (485毫升）中的溶液冷 卻至0 °C，並加入預先冷卻至〇 〇c的κ{〇3 (168.87克 1222毫莫耳)在水（485毫升）中的溶液。在充分攪拌的混 合物中緩慢加入氯乙醯氣(45.4毫升，570.〇毫莫耳）並使 内部溫度保持低於5 °C。將混合物在〇 cC激烈攪拌3〇分 鐘，然後緩慢加入另一份的氯乙酿氯(4 54毫升，57 〇毫 莫耳）。將混合物在〇。(：再攪拌30分鐘。在混合物t加入 足夠的預先冷卻至〇。(：的NaOH水溶液(50% w/w)調整❹ pH > 13.5並使内部溫度保持在5 〇(：及1〇 〇c之間。將= 合物在0 °C授拌2小時’然後溫熱至2〇 °C。將混合物依 序用庚烷（165毫升)及第二份新的庚烷(24〇毫升)清洗。將 水層冷卻至〇〇C，並用濃HC1水溶液調整至pH<2並使 内部度保持在低於1〇。匸。將混合物放在〇 冰箱過夜 並經由真空過濾收集固體。將固體用水(2 x 300毫升）清洗 並在42C的真空乾燥過夜。分離所得的（3Λ)-5-酮基-4-(苯 112 200934763 基甲基）-3-嗎福啡缓酸（72.20克，75%)之白色固體。 LCMS ： (M+H)+ ： 236.1 〇 C部份： (3及)-5-酮基-iV，4-雙(苯基甲基)-3-嗎福啉醯胺 5 將(3及)-5-酮基-4-(苯基曱基)-3-嗎福啉羧酸(69.67克， 296.2毫莫耳)及1-羥基苯並三唑(48.01克，355.4毫莫耳) 於DCM (990毫升)之混合物冷卻至0。〇在混合物中加入 4-甲基嗎福啉（163毫升，1483毫莫耳）、苄胺(35.6毫升， ® 325.9毫莫耳)及EDC (62.46克，325.8毫莫耳）。將黃色溶 1〇 液在室溫攪拌過夜，然後用水(500毫升）、6 NHC1水溶液 (300毫升)及水(2〇〇毫升)清洗。將有機層經由無水Na2s〇4 乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗(3及)-5-酮基-ΛΓ，4-雙（苯 基曱基)-3-嗎福啉醯胺(97.05克，>100%粗產量)之黃色泡 沫。LCMS : (M+H)+ : 325.2。 15 D部份： 1-苯基-尽{[(3外4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基]甲基}甲胺 ❿在(3及)-5，基<4-雙（苯基甲基)·3-嗎福啉醯胺（假設 是96.07克，296.2毫莫耳)於phMe (750毫升）的〇°C溶液 中經由添加漏斗加入Red_Al (65% w/w於PhMe中，645毫 w 升加入約50毫升Re_Ai後，使所得的殘留物溫熱至室 溫，然後加入剩餘的Red-Al歷時30分鐘。然後將混合物 加熱至50 °C並擾拌過夜。將溶液冷卻至〇 並經由缓 慢逐滴加入1 N NaOH水溶液(5〇毫升)將反應淬滅。加入 另一份的1 N NaOH水溶液(5〇〇毫升），隨後加入Et20 (200 113 200934763 毫升）。將液層分離，並將有機層用新鮮份的IN NaOH水 溶液(400毫升）清洗。將合併的水層用新鮮份的4:丨phMe〜 Et：2〇(250毫升）萃取，並將合併的有機層經由無水Na2s〇4 乾燥，過滤，並在真空濃縮後得到1-苯基笨 5 基曱基)-3-嗎福σ林基]曱基}甲胺之黃色油其不再純化而使 用。LCMS : (Μ+Η)+ : 297.1。 Ε部份： 嗣基((苯基甲基){【(35>4-(苯基甲基)_3_嗎福琳基]甲基}胺 基）醋酸乙醋 ο 將1-苯基善{[(3*S)_4-(苯基曱基)_3_嗎福啡基]甲基}甲 胺(假設是87.79克，296.2毫莫耳)及n，N-二異丙基乙基胺 (67.1毫升，385.2毫莫耳)於THF (1〇〇〇毫升)之溶液冷卻 至0 C。在溶液中經由添加漏斗逐滴加入氯(酮基)醋酸乙 酯（36.3毫升，326.2毫莫耳）。使所得的殘留物溫熱至室 5 溫經1小時。然後在真空將溶液移除至約2〇%體積，並 將殘留物分配在EtOAc (600毫升）、水（1〇〇毫升)及飽和的 NaHC〇3水溶液(5〇〇毫升)之間。將水層用新鮮份的
EtOAc ❹ (200毫升)萃取，並將合併的有機層經由無水^^^仏乾燥， 過滤’並在真空濃縮。將殘留物與Et〇H(1〇〇毫升)共沸後 〇 知到酮基((笨基甲基）爪3S)_4<苯基曱基)_3_嗎福啉基]甲 基}胺基）醋酸乙酯之黃色油其不再純化而使用 。LCMS : (M+H)+ ： 397.2 〇 F部份： (9a5>8·(苯基甲基)六氫吡畊並似-耶⑷崎畊^二網 114 200934763 5 ❹ 10 15 ❹ 在酮基((苯基曱基）{[(3iS>4_(苯基甲基)_3_嗎福咁基]甲 基}胺基)醋酸乙酯(假設是117.43克，296.2毫莫耳)於Et〇H (1000毫升）的溶液中加入1〇%pd/c(23克）。將所得的殘 留物在氣球壓力下氫化5天，然後經由玻璃纖維濾紙用 EtOH清洗過濾。然後將溶液在真空濃縮並從Et0H_ Et〇Ac 結晶後得到約15克的白色固體。然後將pd/c過濾餅塊 用MeOH (600毫升)稠衆化，並將混合物經由玻璃纖維滤 紙用MeOH清洗過濾。然後將溶液在真空濃縮並從Et〇H-EtOAc結晶後得到白色固體，將其與先前批次的固體合 併。然後將合併的母液在真空濃縮並從EtOH-EtOAc結 晶後得到白色固體，將其與先前兩批次的固體合併而得到 (9汪5>8-(苯基曱基）六氫吡畊並|；2，l-c][l，4]噚畊-6,7-二酮 (39.97 克，52%產量經 4 個步驟）。LCMS: (M+H)+: 261.1。 G部份： (9a5>8-(苯基甲基)八氫吼畊並[2,1-c] [1，4卜号哜 在兩個合併批次的（9&幻-8-(苯基甲基）六氫吡畊並 [2，1<][1，4]噚畊-6,7-二酮(合併總計42.29克，162.5毫莫耳) 於Et2〇 (406毫升）的〇°C混合物中經由添加漏斗加入在 Et20中的1 M LiAlH4 (406毫升，406毫莫耳)歷時40分鐘。 然後使混合物溫熱至35 °c並攪拌6天。然後將混合物冷 卻至0 °C，並緩慢加入EtOAc (100毫升），隨後加入水(20 毫升）、15%NaOH水溶液(20毫升)及水(60毫升）。將混合 物激烈攪拌1小時後用EtOAc (500毫升)稀釋。將混合物 過濾，並將過濾餅塊用1 NNaOH水溶液(500毫升)清洗並 115 20 200934763 用Ε^Ο (2 χ 200毫升）萃取。將合併的有機層（過濾液及 EtzO萃取液)經由無水NajO4乾燥，過濾，在真空濃縮，與 MeOH(100毫升）共沸，並在高真空下乾燥過夜。將所得的 無色油與在相同方式下從(9a*S)-8-(苯基甲基）六氫吡畊並 [2，l-c][l，4]°夸呼-6,7-二酮(0.3047克，毫莫耳)製備的第 二批次產物合併後得到粗(9 a*S) - 8 -(苯基甲基）八氩吡啡並 [2，l-c][l，4]吟畊（合併總計38.59克，>100%粗產量）。 LCMS : (M+H)+ : 233.卜 Η部份: ❹ (9珏|5)-八氫》»比啡並[2，1-〇】[1，4]今外二鹽酸鹽 在(9a«S)-8-(苯基曱基)八氫〇比〇井並[2，i_c][i，4]»»寻〇井(假設 是38.02克，163.6毫莫耳)於MeOH (330毫升）的混合物中 加入6 N HC1水溶液(55毫升，330毫莫耳)及10% Pd/C (3.80克）。將混合物氫化過夜，然後經由玻璃纖維濾紙過 渡。將過濾餅塊MeOH清洗，並將合併的溶液在真空濃縮 並與MeOH (4 χ 150毫升）共沸後得到（9a<S)-八氫吡畊並 [2，l-c][l，4]噚畊二鹽酸鹽(34 78克，99%產量2個步驟)之〇 紅色油其在高真空下固化。LCMS : (M+H)+ : U2.9 » I部份： (9压外8-(6-氣-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)八氳吡畊並[2，l-c】[l，4] 在（9&分八氫吡畊並[2，1-(^][1，4]4畊二鹽酸鹽（23.28 克，108.2毫莫耳)於DCM (360毫开）的混合物中加入4,6-一氯-5-氟-2-曱基喷咳（19.59克，108.2毫莫耳)及N，N-二異 116 200934763 5 Ο 10 15 ❹ 丙基乙基胺(68毫升，390.4毫莫耳）。將混合物攪拌2小時， 並將所得的溶液用DCM (100毫升）稀釋並用飽和的 NaHC03水溶液(200毫升）清洗。將水層用新鮮份的DCM (100亳升）萃取，並將此有機層用飽和的NaHC03水溶液 (50毫升）清洗。將合併的有機層經由無水Na2S04乾燥，過 濾，並在真空濃縮後得到(9α5)-8-(6-氯-5-氟-2-曱基-4-嘧啶 基）八氫吡啡並[2，1 - c ][ 1，4 ]畤畊之淡黃色油其不再純化而 使用。LCMS ·· (Μ+Η)+ : 287.1。 J部份： (9aS)-8-(5-氟-6·肼基-2-甲基-4-嘧啶基)八氮吡畊並[2，1 -c】 [1，4】噚畊 在（9a»S)-8-(6-氯-5-氟-2-曱基-4-嘲咬基）八氫〇比〇井並 [2，l-e][l，4]»号畊(假設31.03克，108.2毫莫耳)於二嘮烷(430 毫升）的溶液中加入胼單水合物(31毫升）。將混合物在80 °C加熱並攪拌過夜，然後在85°C攪拌7小時。使混合物冷 卻至室溫並在真空濃縮。將殘留物溶解在DCM (500毫升） 並用飽和的NaHC03水溶液(200毫升)清洗。將水層用新鮮 份的DCM(l〇〇毫升）萃取，並將此有機層用飽和的 NaHC〇3水溶液(1〇〇亳升)萃取。將合併的有機層經由無水 NazSO4乾燥，過濾，在真空濃縮，並在高真空乾燥過夜後 得到（9a5>8-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基）八氫吡畊並 [2，l-c][l，4]嘮畊(27.98克，92%產量2個步驟)之淡黃色固 體。LCMS : (M+H)+ : 283.3。 117 20 200934763 κ部份： [(2Λ)-2-(環戊基曱基）_3_(2_{5_氟_6_[(9a5>六氫吡畊並 [2，l-c】[l，4】》f畊-8(1H)-基】-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基 丙基】[(苯基甲基)氧基]甲睡胺 在(2及)-3-環戊基_2_({甲醯基[(苯基曱基)氧基]胺基}甲 基）丙酸，N，N-一異丙基乙基胺鹽、異丙醇溶劑化物(33.64 克’ 68.0毫莫耳）於DMF (230毫升）的溶液中加入 (9a*S>8-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基）八氫吡畊並 [2，l_c][l，4]十井(20.16克，71.4毫莫耳）、N-曱基嗎福咐(30❹ 毫升，273毫莫耳）、丨_羥基-7-氮雜苯並三唑(11.1〇克，81.6 毫莫耳)及EDC (15.64克，81.6毫莫耳）。將溶液攪拌過夜 且隨後用EkO (500毫升)稀釋。將混合物用水(2 X 2〇〇毫 升)清洗，並將合併的水層用新鮮份的Et2〇 (1〇〇毫升）萃 取。然後將此Et：2〇層用水(5〇毫升)清洗。此萃取—清洗步 驟重複ό次，並將總合併的有機層用DCM (250毫升)稀 釋。將有機層經由無水Na2S04乾燥，過濾，並在真空濃 縮後得到粗[(2及)·2·(環戊基甲基)_3_(2_{5_氟_6_[(9&*$>·六氫❹ 11比0井並[2，l_c][l，4]吗畊-8(1Η)_基]·2-曱基_4_嘧啶基}胼 基)-3-酮基丙基][(苯基曱基)氧基]甲醯胺(42 32克，> ι〇〇0/〇 粗產量）之淡黃色泡沫。LCMS : (M+H)+ : 570.3。 L部份* [(2及)-2-(環戊基甲基）_3-(2_{5_ 氟 _6_【(9a5r)_ 六氳吼_並 [2，l-c】[1，4】畤畊-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基 丙基]羥基曱醢胺 118 200934763 5 Ο 10 15 ❹ 在[(2i?)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{5-氟-6-[(9a*S>六氫吡畊 並[2,l-c][i,4]噚畊-8(1H)-基]-2-曱基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮 基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(假設是38.74克，68.0 毫莫耳）於甲醇(225毫升）的溶液中加入10% Pd/C (5.81 克）。將混合物在氣球壓力下氫化4小時，然後經由玻璃 纖維濾紙用MeOH清洗過濾。將所得的溶液在真空濃縮至 約10%體積，用EtOAc(400毫升)稀釋，並在真空濃縮至 約30%體積。經由真空過濾收集所得的固體並用EtOAc 清洗。將母液及EtOAc清洗液在真空濃縮至約10%體積， 經由真空過濾收集所得的固體並用EtOAc清洗。將兩份固 體合併並在50°C之高真空下乾燥16小時後得到[(2及) -2-(環戊基曱墓）_3-(2-{5-氟-6-[(9a<S：)-六氫吡畊並[2,卜c] [M]噚畊·8(1Η>基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基] 羥基甲醯胺（25.48克，78%產量2個步驟)之白色固體。 LCMS : (M+H)+ : 480J。 替代方法 在粗[(2Λ)-2-(環戊基曱基)-3-(2- {5-氟-6-[(9aS)-六氫吡 畊並[2，l-c][l，4]嘮畊_8(1H)-基]·2-甲基-4-嘧啶基}胼基)_3_ 酮基丙基][(苯基甲基)氧基]曱醯胺(假設是39.73克，69.74 毫莫耳)於MeOH (350毫升）的溶液中加入1〇% pd/c (50% 水，7.9克）。將懸浮液在氣球壓力下氫化3小時，然後經由 玻璃纖維濾紙用MeOH清洗過濾。將所得的溶液在真空濃 縮至約70毫升，然後用EtOAc (500毫升)稀釋。在真空 將溶液濃縮而移除約100毫升溶劑。經由真空過據收集所 119 20 200934763 得的固體，並依序用EtOAc及己烷充分清洗。將母液在真 空濃縮’然後用EtOAc(200毫升)稀釋。將混合物在真空濃 縮至約50%體積，經由真空過濾收集所得的固體並依序 用EtOAc及己烧充分清洗。將兩批次的固體合併並放在高 真空下過夜。然後在此物質中加入約466毫克經由類似方 法製備的物質，並將合併的批次在50 cC的高真空下加熱 過夜而得到[(2i?)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9a(S)-六氫 〇比畊並[2，l-c][l，4]嘮畊-8(1H)-基]-2-甲基_4_嘧啶基}胼 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(28.27克，83%產量經2個步〇 驟）。LC/MS . (M+H)+ : 480.3。所得的固體經分析鏗定並 發現是形式1之多晶形。 實例25 ((2及)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(4-甲基小六氣 0比_基)-4-喊咬基】肼基基丙基)羥基甲醢胺
⑼份： 2-乙基-5-氟-4-肼基-6-(4-甲基六氫吡畊基)嘧啶 吟烧(1〇毫升)及Me0H (2毫升)之冰冷溶液中 二氯_2_乙基-5遗嘧咬(1.〇克，5.13亳莫耳） 在1，4-二畤烧(1〇毫升)及Me0H(2毫^ 依序加入4,6-二氯乙基_5_氟嘧啶(1 〇克 井(626微升，5.64毫莫耳)&DlpEA(i 97暮
曱基六氫吡畊(626微升，5.64 升，12.4毫莫耳） 成後，加入無水屁 120 200934763 #1¾胸化的油浴中加熱2小時直到中嶋消耗。將溶 =田得職黃色輯。將_容解在CHA (刚亳 ^ HC1清洗。將水層用DCM (5G毫升)逆萃取。 '口开、機層Μ由無水他伽4乾燥。將溶劑基發後得 到淡黃色殘留物之所要的產物(_毫克，6 B部份： ❹ 10 15 ❹ ((2及)-2-(環戊基甲基)邻_[2乙基_5氟邻甲基小六氮 吼4基)-4-鳴咬基]肼基}·3,基丙基)【(苯基甲基)氧基】甲 將(2及)-3-環戊基_2_({甲醯基[(苯基ψ基)氧基]胺基）甲 基）丙酸（12.4克，40.6毫莫耳^DMF(12〇毫升）中的溶 液添加至2-乙基-5-氟-4-肼基_6_(4_曱基六氫吡畊基)嘧 咬(9.6克，37.8毫莫耳)、HOAt(5 66克，札冗毫莫耳成 EDC (7.97克，41.58毫莫耳)之混合物中。將所得的溶液用 NMM (9.1毫升，83.2毫莫耳）處理並在室溫攪拌3小時。 反應完成後，加入200毫升水並將溶液用2〇〇亳升乙醚 萃取3次。將合併的有機層用水(2〇〇毫升)及鹽水(1〇〇毫 升)';胃洗，然後經由無NajO4乾燥。將溶劑蒸發後得到淡 黃色玻璃狀固體之純的產物（17.1克，84%)。 C部份： ((2及)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[2·乙基_5_氟_6-(4-甲基小六氫 吡哜基)-4-嘧啶基】肼基卜3_嗣基丙基)羥基甲醯胺 將（(2^-2-(環戊基甲基)_3-{2-[2·乙基-5-氟-6-(4-甲基 -1-六氫吡畊基)_4_嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基）[(苯基甲基） 121 20 200934763 氧基]甲醯胺（17.1克，31.61毫莫耳)及i〇〇/0 pd/c (4 浮在MeOH (4GG毫升)之混合物在h2氣球下授拌。^ 小時後，另再加入2克新鮮份的pd/c^將所得的飱、☆ 液在氫氣壓下再攪拌1·5小時直到起始物質消耗。經由 Celite過濾將Pd/C移除，用MeOH及CH2C][2清洗。將過 濾液在真空濃縮。進行蒸發時，產物從剩餘的溶液結晶。 持續蒸發直到剩下〜50毫升液體。然後經由過濾將結=收 集而得到產物之白色固體（10·0克）。將過濾液再蒸發^得 到第二份的結晶（1.5克）之純的產物。在相同方式下，收集 第三份產物。（(2幻-2-(環戊基甲基)_3_{2_[2_乙基_5_氟冬& γ基-1-六氫吡畊基)-4-嘧啶基]肼基}-3·酮基丙基)羥基甲醯 胺之合併產量是 86% (12.2 克）。LCMS : (M+H)+ : 452.1。 實例26 N_[(2R)-2·(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(2-異畤唑啶 基)-4-嘴啶基】耕基卜3_酮基丙基】_N_經基甲醯胺
N-[(2R)_2·(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(2-異呤 坐咬基)-4-喷啶基]胼基}_3_酮基丙基]_N_羥基甲醯胺是根 據通用方法B製備，使用商業化供應的異咩唑啶代替a部 份中的吖 丁啶。LCMS : (M+H)+ : 425.2。 實例27 N-[(2R)_2_(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3-(二甲胺基)小吼 122 200934763 洛淀基]-2-乙基-5-氣-4-鳴唆基}麟·基)-3-嗣基丙基卜N-經基 曱醯胺
❹ 10 N-[(2R)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{6-[(3R)-3-(二曱胺 基）_ 1 _ π比洛唆基]_2_乙基-5 -氣-4-嘴σ定基]耕基）-3 -晒基丙 基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供 應的（3R)-(+)-3-(二曱胺基）吡咯啶代替A部份中的吖丁 啶。LCMS : (M+H)+ : 466.2。 實例28 N-[(2R)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{6-[(3S)-3-(二甲胺基)-1-吡 略咬基】-2-乙基-5-氣-4-鳴咬基}餅基)-3-嗣基丙基]-N-經基 甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3兴二曱胺基)-1-°比洛咬基]-2-乙基-5-氣-4-喷唆基}耕基)-3-嗣基丙基]-N~經 基曱醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的 (3S)-(-)-3-(二曱胺基）吡咯啶代替A部份中的吖丁啶。 LCMS : (M+H)+ : 466.2。 123 15 200934763 實例29 N-【(2R)-2-(環戊基甲基)_3_(2 {2乙基_5_ i_6_【(3s) 3經基 1比各疋基]4-喷^基丨胼基)_3_酮基丙基]_N_經基甲酿胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基) 3 (2·{2·乙基_5·氟_6·[⑽冬 罗工基1比略疋基]_4-喷咬基）肼基)_3__基丙基]經基曱 醯胺疋根據賴方法Β製備，使用商業化供應的⑻a·經 基吡咯啶代替Α部份中的吖丁啶。LCMS : (Μ+Η)+: 439.2。 f例30 10 15 N-【(2R)-2-(環戊基甲基)_3(2令乙基—5备6 [㈣_3幾基 -1-吼略咬基】-4-气基}胼基”·嗣基丙基】_N幾基甲酸胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)3 (2]2_乙基_5氟各[㈣-3_ 〇 減-1“比洛咬基]冰喷唆基}肼基Η·酮基丙基]_n_經基曱 醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的(R)冬經 基°比嘻咬代替A部份中.丫丁唆。LCMS : (M+H)+: 439 〇。 贵例31 N-[(2R)-2-(環戊基甲基)_3{2[6 (環丙基胺基)2·乙基_5氣 -4-鳴唆基】耕基}-3__基丙基】_N_羥基甲醯胺 124 200934763
JSK(2R)-2-(環戊基曱基)_3· {2_[6_(環丙基胺基)_2_乙基 -5-氟-4_嘧啶基]肼基}_3_酮基丙基]_N_羥基曱醯胺是根據 通用方法B製備，使用商業化供應的環丙基胺代替a部份 5 中的吖丁啶。LCMS : (M+H)+ : 409.2。 實例32 ❹ N-[(2R)-2_(環戊基甲基)-3-{2-[2-乙基-6-(4-乙基-1-六氫吡 啡基)-5-氟_4_嚷咬^耕基}_3·酮基丙基】以-經基曱醯胺
Nv^N OH ίο N-[(2R)-2-(環戊基曱基)-3·{2-[2-乙基-6-(4-乙基小六 氯吼吨基)-5-氟嘧啶基]肼基}_3_酮基丙基]_N_羥基甲醯 胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的N-乙基六氫 ❹ σ比°井代替A部份中的吖丁啶。LCMS : (M+H)+ : 466.5。 實例33 15 N_[(2R)_2-(環戊基甲基)冬(2-{2-乙基-5-氟-6-[4-(2-幾基乙 基)小六氫吼_基卜4-嘧啶基}耕基)_3_酮基丙基]-N-經基甲 醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基)_3_(2_{2_ 乙基_5-氟_6_[4 (2_經 125 200934763 基乙基)-1 -六氫°比π井基]-4-°¾淀基]·耕基)-3-嗣基丙基]-N-經 基曱醯胺是根據通用方法B製備，使用商業化供應的 1-(2-羥基乙基）六氳吡畊代替A部份中的吖丁啶。LCMS : (M+H)+ : 482.2。 實例34 N-[(2R)-2-(環戊基曱基)-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(甲胺基)-4-嘧啶基I肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基曱醯胺
10 15 N-[(2R)-2-(環戊基曱基）-3-{2-[2-乙基-5-氟-6-(甲胺 基)-4-嘧啶基]胼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺是根據通 用方法B製備，使用商業化供應的曱胺代替A部份中的吖 丁啶。LCMS : (M+H)+ : 383.4。 實例35 N-[(2R)-2-(環戍基甲基)-3-{2-[2-乙基-6-(乙胺基)-5-氣-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
N~[(2R)-2-(J哀戍基甲基)-3-{2-[2-乙基-6-(乙胺基)-5-氣 -4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基]-N-羥基曱醯胺是根據通用方 法B製備，使用商業化供應的乙胺代替A部份中的吖丁 啶。LCMS : (M+H)+ : 397.4。 126 20 200934763 5❹ 實例36 N-[(2R)-2-(環戊基甲基)_3_(2_{2乙基_5氣甲基乙 基)-1-六氫吡啡基】_4_嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基】增羥基甲 醯胺
10
NfR)%環戊基曱基>3例2_乙基·5氟條(1_甲基乙 基)-1-六氫吡畊基]_4_嘧啶基}胼基)_3_酮基丙基]_ν_羥基曱醯 胺是根據職方法Β製備，使贿業化供應的[異丙基六氮吼 畊代替Α部份中的吖丁啶。LCMS : (Μ+Η)+ : 48〇。 實例37 l-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[曱醯基（羥基）胺基】甲基丨丙醢 基]肼基}-2-乙基-5-氟-4·嘧咬基)-N，N-二甲基-L-捕胺醯胺 VnC Ο F Ο
15 l-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[曱醯基(羥基)胺基]甲基}丙 醯基]肼基}-2-乙基-5-氟-4-嘴咬基)-N，N_二甲基-L-脯胺醯胺 是根據通用方法B製備，使用商業化供應的二甲基-L-脯胺醯胺代替A部份中的吖丁啶。LCMS : (M+H)+ : 494.2。 實例38 N-{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(6-{[2-(二甲胺基）乙基](甲基) 127 200934763 胺基}-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基)肼基】_3_酮基丙基卜N_羥基甲 醢胺
N-{(2R)-2-(環戊基曱基）_3·[2_(6·{[2_(二甲胺基）乙 基](曱基）胺基卜2_乙基-5-氟_4_嘧啶基）肼基]_3_酮基丙 基}-Ν-羥基甲醯胺是根據通用方法Β製備使用商業化供 應的-二曱基乙二胺代替Α部份中的吖丁咬。❹ LCMS : (M+H)+ : 454.2。 實例如 10 N-【(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(311)-3,4-二甲基小六氫 吡畊基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基】_N_羥基 甲醯胺
A部份: 15 (Α)-1，2-二甲基六氫吡4，二鹽酸鹽 將商業化供應的（3i?)-3-甲基六氫吡畊羧酸二曱 基乙酯（1.0克，5.0毫莫耳）、氰基硼氫化鈉〇 57克，25毫 莫耳)及甲搭〇7%在出0中，2.25毫升，3〇毫莫耳)在μ_ (5〇毫升）中溶解並攪拌。逐滴加入醋酸(175毫升毫 莫耳）’並將所得的反應混合物在室溫攪拌2小時。然後，二 128 20 200934763 溶齊^1蒸發並㈣㈣轉在NaHCQ3；7jc驗刻乙_萃取 三次。$溶劑從合併的乙醚層移除後，將粗㈣-3,4-二甲 基-1-六氣吼。井敌酸二甲基乙酯溶解在乙醇並用2毫 升濃HC1處理。將沈澱物過濾並從乙醇及水結晶後得到 CR)-1，2-一甲基六氫吡畊，二鹽酸鹽（127克）。 B部份:
10 15 ❹ N-[(2R)-2_(環戊基甲基峰^糾⑽)3 4 :甲基小六氮 »比4基】-2-乙基-5-氟_4·嘧啶基丨肼基)_3_酮基丙基】_N_經基 甲醸胺 N-[(2R)-2-(環戊基曱基）_3_(2_{6你幻_3 4_二甲基小 六氫吡畊基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}耕基)_3_網基丙基]-N-羥基曱醯胺是根據通用方法B製備，使用（及)4,2-二甲基六 氫σ比0井，二鹽酸鹽代替a部份中的p丫丁淀，並使用3.5當 量的 DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 466.2。 實例 N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫 吡畊基】-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基]_N_羥基 甲醢胺
A部份: (5)-1,2-二甲基六氳吡畊，二鹽酸鹽 (5>1，2-二甲基六氫吡畊二鹽酸鹽可以類似於(及)j，、 129 20 200934763 二甲基六氫吡畊二鹽酸鹽之方法製備，如實例39所示。 B部份： N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-二曱基-1-六氫 0比0井基】-2-乙基-5-氣-4-嚷唆基}耕基)-3-嗣基丙基】_N-經基 5 甲醯胺 N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-二曱基-1-六 虱口比π井基]-2-乙基-5 -氣-4-嘴咬基}耕基)-3-嗣基丙基]-N-經 基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用（S)-l,2-二甲基六氫 吡畊二鹽酸鹽代替A部份中的吖丁啶，並使用3.5當量的 ίο DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 466.2。 實例41 ((2i?)-2-(環戊基甲基)-3-{2-【5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡畊 基)-2-(甲硫基)-4-鳴唆基】耕基}-3-網基丙基)經基曱酿胺
15 A部份： ((2i?)-2-(環戊基甲基）-3-{2-[5-氟-6-(4-曱基-1-六氫吡畊 基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶基】肼基}-3-酮基丙基)(四氫-2及-吡喃 -2-基氧基）甲酿胺 在密封試管内，將{(2i?)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[4-氯-5-2〇 氣-2-(曱疏_基)-6-嘴唆基]月井基}-3-嗣基丙基}(四鼠-2//~ntb喃 -2-基氧基）甲醯胺（11.60克，23.67毫莫耳）、N-曱基六氩 吡畊(2.89毫升，26.00毫莫耳，1.1當量）及Ν,Ν-二異丙基 130 200934763 5 Ο 10 15 ❹ 20 乙胺(4.95氅升，28.40耄莫耳，1.2當量）溶解在無水DMS〇 (100毫升)，並將混合物在68 〇C加熱並攪拌3天。使反應 混合物冷卻至室溫，用水(300毫升)稀釋並用醋酸乙酯/ = 烷（2 · 1，2 X 300毫升）萃取。將合併的有機溶液用水(3 χ 毫升）清洗，乾燥(NajO4)，並濃縮後得到（(2及)_2_(環 戊基甲基）-3-{2-[5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡畊基）_2_(曱硫 基)_4-喷咬基]胼基卜3·鲷基丙基)(四氫_2好吡喃_2_基氧基) 曱醯胺之紅色泡沫狀固體（12.5克，95.4%)。 B部t : ((2i?)-2-(環戊基甲基）_3-{2-[5-氟-6-(4-甲基-1-六氫吡畊 基)-2-(曱硫基)_4_,咬基】肼基卜3-網基丙基)經基甲酿胺 將（(2及)-2-(環戊基曱基)-3-{2-[5-氟-6-(4-曱基-1-六氫 吡畊基）-2-(曱硫基）-4-嘧啶基]胼基}-3_酮基丙基）（四氫 比喃_2·基氧基）曱醯胺（25克，22 58毫莫耳)溶解在 醋酸/水(4 : 1，1升）並在室溫攪拌3天。將反應混合物濃 縮至乾並依序與甲苯（20毫升）及甲醇(5〇毫升)/三乙胺 (20毫升）共同蒸發。將殘留物溶解在甲醇（120毫升)及三乙 胺(2〇毫升)並經由Gilson HPLC (10-95%乙腈/水，8分鐘 梯度時間）純化後得到（(2i?)-2-(環戊基曱基)-3-{2-[5-氟 -6-(4-甲基小六氫吡啡基)_2-(甲硫基)_4-。密啶基]肼基} -3 -酮基丙基）羥基甲醯胺之紅色泡沫狀固體（6 9〇克， 65.1%) 〇 LCMS ： (M+H)+ ： 470.2 ° 實例42 ((21^)-2-(環戊基曱基)_3-{2_【6-(乙胺基)-5-氟-2-(甲硫基)-4- 131 200934763 嘧啶基】肼基}-3-酮基丙基)羥基曱醯胺 'SrV%
5 10 15 ((2/?)-2-(環戊基曱基)-3-{2-[6-(乙胺基）-5-氟-2-(曱硫 基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基曱醯胺是根據通用方 法C製備，使用商業化供應的乙胺代替A部份中的吖丁啶 鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ : 415.2。 實例43 ((2i?)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(甲胺基)-2-(曱硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺 F Ο
((2i?)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(曱胺基）-2-(曱硫 基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基曱醯胺是根據通用方 法C製備，使用商業化供應的甲胺代替A部份中的吖丁啶 鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ : 401.1。 實例44 ((2i〇-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(3S)-3-羥基-1-吡咯啶 基】-2-(曱硫基)-4-嗔咬基]耕基}-3-嗣基丙基)經基曱酿胺
132 200934763 广((2斗2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[⑽_3_經基-1-吼 洛，基]2-(甲硫基)_4“密咬基]胼基卜^酮基丙基)經基曱醯 胺疋，據通用方法C製備，使用商業化供應的(S)-3-經基 吡咯啶代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ : 5 457.4。 實例45 ((2及)-2-(環戊基甲基)_3 {2_[6 (二甲胺基)5氟_2 (甲硫 基)-4-鳴唆基】胼基卜3_酮基丙基)羥基甲醯胺
10 ((2i?)·2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(二曱胺基）-5-氟-2-(甲 硫基)-4-嘧啶基；]胼基}_3_酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用 方法C製備，使用商業化供應的二甲基胺代替a部份中的 口丫丁啶鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ : 415.5。 實例46 ❹ （(2Λ)_2_(環戊基甲基)-3·{2-【5-氟-2-(甲硫基)-6-(丙胺基)·4· 嘴啶基】肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醢胺
F Ο Q ((2及)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2·(甲硫基)-6-(丙胺 基)-4-嘧啶基]肼基卜3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方 法C製備，使用商業化供應的N-丙胺代替A部份中的吖丁 啶鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ : 429.3。 133 200934763 實例47 ((2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-{[2-曱氧基乙基]胺基} _2-(甲硫基)-4-嘧啶基】肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醢胺
5 ((2i〇-2-(環戊基曱基)-3-{2-[5-氟-6-{[2-曱氧基乙基]胺 基}-2-(曱硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3_酮基丙基)羥基曱醯胺是 根據通用方法C製備，使用商業化供應的曱氧基乙基胺代〇 替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ : 445.2。 實例48 ίο ^[642-((21^)-3-環戊基[甲醯基（經基）胺基】甲基}丙醢 基)肼基】-5-氣_2_(曱硫基)-4-嗔啶基】-iNyv-二甲基_L-脯胺 醢胺
1 -[6-[2-((2i〇-3 -環戊基_2_{[甲醯基（羥基）胺基]曱基} 丙醯基)肼基]_5_氟-2-(甲硫基)_4_喷啶基]_#，尽二曱基_L_脯 胺醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的；v,#-二 曱基-L-脯胺酿胺代替A部份中的p丫 丁咬鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ : 512.3。 實例49 ((2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[(3i?)-3-羥基-1-吡洛咬 基】-2-(甲硫基)-4-喊啶基]肼基卜3-網基丙基)經基甲醯胺 134 200934763
HO ((2幻-2_(環戊基甲基)_3]2-[5-氟_6·[(3及)-3-羥基-1-吡咯 啶基]-2-(曱硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是 根據通用方法C製備，使用商業化供應的(R)-3-羥基吡咯啶 代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ : 457.2。 實例50
((2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(31?)-3-(二甲胺基)小吡咯 啶基】·5·氟-2·(甲硫基Μ-嘧啶基】肼基}-3-酮基丙基)羥基甲 醯胺 10
❹ 15 ((2i〇-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3幻-3-(二甲胺基)-1-吡 咯啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基）羥 基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的 (3R)-(+)-3-(二甲胺基)吡咯啶代替A部份中的吖丁啶鹽酸 鹽。LCMS : (M+H)+ : 484.4。 實例51 ((2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(4-乙基-1-六氫吡畊基)-5-氟 -2-(甲硫基)·4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺 135 200934763
((2i〇-2-(環戊基曱基）-3-{2-[6-(4-乙基-1-六氳吡畊 基）-5-氣-2-(曱硫基)-4-哺咬基]月井基}-3-嗣基丙基）經基曱 醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的N-乙基六 氳吡畊代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ : 484.2。 實例52 [(2i?)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(4_嗎福啉基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺
10 [(2i?)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-嗎福啡基）-4-嘧啶基]胼 基卜2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺是根據通用方 法D製備，使用商業化供應的嗎福咁代替A部份中的N- 〇 曱基六氫吡畊。LCMS : (M+H)+ : 445.2。 15 實例53 [(2R)-3-{2-[6-(l-吖丁啶基)-2-氣-5-氟-4-嘧啶基】肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺
136 200934763 [(2R)-3- {2-[6-(1-吖丁啶基）_2-氯-5-氟-4-嘧啶基]月井 基卜2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方 法D製備，使用商業化供應的吖丁啶鹽酸鹽代替a部份中 的N-曱基六氩吡畊。LCMS : (M+H)+ : 415.2。 5 Ο 10
實例54 [(2R)-3-{2-【2-氣«4-乙基-1-六氫吡畊基)-5-氟-4-嘧啶基] 耕基}-2-(環戊基甲基»酮基丙基】羥基甲醯胺
[(2R)-3-{2-[2-氯_6♦乙基小六氫0比σ井基氟_4鳴 咬基]肼基}-2-(環戊基曱基)冬酮基丙基]經基甲醯胺是根 據通用方法D，使用商業化供應的Ν_乙基六氫㈣代替a 伤中的Ν·甲基六氫°比°井。LCMS : (M+H)+ : 472.2。 實例55 K2R)_3_(2H{ 6 [(2經基乙基甲基)胺基】_4痛咬 基Μ基)_2_(環戊基甲基•嗣基丙基】經基甲酸胺
喊咬基}胼基)-2·(環戊基甲基)_3_酮基丙基傻基甲酿胺是 D製備，使用商業化供應的N_2_經基乙基 -N甲基胺代t A部份中的N曱基六氫吡畊。LCMS : 137 20 200934763 (M+H)+ : 433.6。 實例56 【(2R)-3-(2-{2_氣·5·氟-6-[3-甲氧基-1-吖丁咬基】-4-鳴咬基} 肼基)-2-(環戊基甲基)-3-嗣基丙基]經基甲醯胺
5 10 [(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-0甲氧基-1-吖丁啶基]-4-嘧啶 基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基]羥基曱醯胺是根據通 用方法D製備，使用商業化供應的％甲氧基吖丁咬鹽酸鹽代 替A部份中的N-曱基六氫吡畊。LCMS : (M+H)+ : 445.7。 實例57 [(2R)-3-[2-(2-氣-5-氟-6-{甲基[2-甲氧基乙基]胺基}-4-嘧啶 基)肼基]-2-(環戊基甲基酮基丙基】羥基甲醢胺
15 —[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{曱基[2-曱氧基乙基]胺基}-4-嘧❹ ^基）月井基]-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺是根據 用=法D製備，使用商業化供應的曱基_2_甲氧基乙胺代 A -P伤中的N-甲基六氫吼0井。LCMS : (M+H)+ : 447 5。 58 氣_5_氟_6-[(8aS)-六氫吡咯並[l，2-a]吡畊 I 111)-基]-4_嘧啶基丨肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥 暴甲鼷胺 138 20 200934763
5
10
[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(8aS)-六氫吡咯並[l，2-a]吡 畊-2(1Η)-基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基] 羥基曱醯胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的 八氳吡咯並[1,2-fl]吡畊代替A部份中的N-甲基六氩 吡畊。LCMS : (M+H)+ : 484.4。 實例59 1-{6-氣-2-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基】甲基} 丙醯基）胼基】-5-氟-4-嘧啶基}-N，N-二曱基-L-脯胺醯胺 -N7
1-{6-氯-2-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[曱醯基(羥基)胺基]曱 基}丙醯基)肼基]-5-氟-4-嘧啶基}-N，N-二甲基-L-脯胺醯胺 是根據通用方法D製備，使用商業化供應的二曱基 -L-脯胺醯胺代替A部份中的N-曱基六氫吡畊。LCMS : (M+H)+: 500.1。 實例60 [(2R)-3-{2-[2-氣-5-氣-6-(丙胺基)-4-痛咬基]耕基}-2-(環戍 基曱基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺 139 15 200934763
5 [(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(丙胺基）-4-嘧啶基]肼 基}-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺是根據通用方 法D製備，使用異丙胺代替A部份中的N-曱基六氩吡 畊。LCMS : (M+H)+ : 417.：1。 實例61 [(2i?)-3-(2-{2-氣-6-[(35>3,4-二曱基-1-六氫吡畊基]-5-氟 -4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺
10 15 [(2幻-3-(2-{2-氣-6-[(35>3,4-二曱基-1-六氫吡畊基]-5-氣_4_嘴咬基]·月井基)-2-(¾戍基曱基)-3 -國基丙基]經基甲酿 胺是根據通用方法D製備，使用（S)-l，2-二曱基六氫吡畊二 鹽酸鹽（實例40)代替A部份中的N-甲基六氩吡畊。❹ LCMS : (M+H)+ : 472.2。 實例62 [(2R)-3-(2_{2-氣-6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫吡畊基]-5-氟 -4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
140 200934763 [(2R)-3-(2-{2-氯-6-[(3R)-3,4-二甲基小六氫吼。井基]_5_ 氟-4-嘧啶基}肼基)_2-(環戊基曱基)-3-_基丙基]羥基甲酿 胺是根據通用方法D製備，使用（R)~l，2_二曱基六氫吡讲 二鹽酸鹽（實例39)代替A部份中的N-甲基六氩吼〇井。 LCMS : (M+H)+ : 472.2。 實例63 Ο 10 [(2及)_3-(2-{2_氣-6-【(2及)_2,4_二甲基-1-六氫〇比_基】七氟 -4-嘧啶基}肼基)_2-(環戊基甲基)-3-網基丙基】經基甲醢胺
A部份: N-{[(苯基曱基)氧基]擬基卜D-丙胺酿基曱基甘胺酸甲酯 在#-{[(苯基甲基）氧基]叛基}-〇-丙胺酸（133.53克， 598.2毫莫耳)於DCM (11〇〇毫升）的混合物中加入粉末化 的肌胺酸曱酯鹽酸鹽（S3.49克，598.2毫莫耳）、羥基苯 並二峻(80.81克，598.1毫莫耳)及4-甲基嗎福啉(242毫升， 2201毫莫耳）<> 將混合物攪拌1〇分鐘，然後加入edc (114·=克，598.2毫莫耳）。將混合物攪拌過夜，然後用水 (500笔升）、1 NHC1水溶液(2 x 3〇〇毫升）及鹽水(3〇〇毫升） 清洗。將有機層經由無水〜〇4乾燥，過濾、，並在真空 /辰縮後得纟彳粗Ν·{[(苯基ψ基)氧基懷基卜D_丙胺醯基·N_ 甲基甘胺酸甲醋（162.35克，88%產量)之黃色油。LCMS : (M+H)+ : 309.0。 141 20 200934763 B部份： (3及)-1,3-二甲基-2,5-六氫n比_二綱 在三個批次的Ν-{[(苯基甲基)氧基]羰基}-D-丙胺醯基 -N-曱基甘胺酸曱酯（合併總計489.09克，1586毫莫耳)於 5 DCM (210毫升）的稠漿中加入MeOH (1000毫升)及10%
Pd/C (50克）。將混合物在5〇pSi氳化過夜，然後另外加入 10% Pd/C (5克）。將混合物在5〇 psi再氫化6小時，然後 過濾並用MeOH及DCM清洗。將所得的透明液體蒸發後 得到透明油，其隨後在放置時固化而得到（3i?)-l，3-二甲基❹ 1〇 -2,5-六氫吡畊二酮（214.0克，95%產量）之乳黃色固體。 LCMS : (M+H)+ : 143.0。 C部份: (3抝-1，3-二甲基六氫吡畊二鹽酸鹽 在(3Λ)-1，3-二甲基-2,5-六氫吡畊二酮（93.74 克，659.4 !5 毫莫耳)於THF (660毫升）的0°C懸浮液中逐份加入LiAlH4
(75.1克，1979毫莫耳)歷經1小時。然後將混合物在65 °C 加熱並攪拌2.5小時。將混合物冷卻至0 °C,並緩慢加入Ο NaJO4 · 1〇 H20 (75克），隨後緩慢加入1 NNaOH水溶液 (1000毫升）。將混合物用CHCI3 (6x 1000毫升）萃取，並將 2〇 合併的有機層經由無水Na2S〇4乾燥並過濾。在所得的溶 液中加入在二畤烷中的4N HC1 (367毫升)，並將混合物搜 拌過夜。然後將混合物用MeOH (2000毫升)稀釋並在真空 濃縮。將殘留物與MeOH (2 X 1000毫升）共沸並放在高真 空下過夜後得到（37〇-1,3-二甲基六氫吡°井二鹽酸鹽（102.22 142 200934763 克，83%產量）之棕色膠體。LCMS : (M+H)+ : 115.1。 D部份: 2-{2-氣-6-[(2及)-2,4-二曱基-1-六氫吼啡基]_5_氟_4_嘴唆 基H，l，2-肼三羧酸參(1，1_二甲基乙酯） 在（3及)-1，3-二曱基六氫吡畊二鹽酸鹽（1〇2 22克， 546.3毫莫耳）中加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧咬基)-l，l，2-肼 三羧酸參（1，1-二甲基乙酯）（271.71克，546.3毫莫耳)於 DMF (900毫升）中的溶液。將混合物冷卻至〇。€，並加入 Ν，Ν·二異丙基乙基胺（295毫升，1694毫莫耳）。將溶液 攪拌並溫熱至室溫過夜。然後將溶液用Et2〇 (1〇〇〇毫升) 稀釋並用水（1000毫升)清洗。將水層用新的Et2〇 (1〇〇〇毫 升）萃取，並將合併的有機層用水(2 X 500毫升）清洗。然後 將有機層用DCM (1〇〇〇毫升)稀釋，經由無水Na2S04乾 燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由矽膠襯墊過濾(30〇/〇 EtOAc在己烷中；1% Et；3N)。然後將水層在真空濃縮，並 將殘留物與MeOH共沸。將殘留物用MeOH (1〇〇〇毫升) 稀釋，並經由加入水而結晶化。經由真空過濾收集所得的 固體並用在水中的l0%MeOH清洗。將所得的黃色固體在 5〇 °C的高真空下乾燥後得到2_{2_氯_6_[(2及)_2，‘二甲爲 •1-六氫吼畊基]l氟·4_嘧啶基卜丨丄2·胼三羧酸參、二 甲基乙酯）（257.34克，82%產量)之淡黃色固體。 (M+H)+ : 575.2。 * E部份： 2-氣-4-[(2J?)-2,4-二甲基六氫吡畊基】氟_6_駢基喊唆 143 200934763
_ _ wfg- JDL 在2-{2-氣-6-[(2i?)-2,4-二甲基-1-六氫吡啡基]_5_氣 0密。定基}-l，l，2-肼三缓酸參（1，1-二曱基乙醋）（215.28克 374.3毫莫耳)於DCM (1870毫升）的溶液中加入在扮2〇中 5 的2NHC1(1870毫升，3740毫莫耳）。將溶液機械授2摔64 小時，並使所得的懸浮液沈澱。然後將大部分的溶劑倒除 並將所得的固體用DCM (1000毫升)研製並經由真空過^慮 收集。將固體用DCM清洗並在高真空下乾燥後得到 -4-[(2i?)-2,4-二曱基-1-六氫吡畊基]氟_6_胼基嘧啶，假❽ 1〇 設是三鹽酸鹽（138.22克，96%產量）之淡黃色粉末广 LCMS : (M+H)+ : 275.1。 F咅P份： [(2Λ)-3-(2-{2-氣-6-[(2i?)-2,4-二甲基-1·六氫吡畊基】_5 氟 -4-嘧啶基}胼基)-2-(環戊基甲基)_3·酮基丙基】【(苯基甲基 15 氧基】甲醢胺 在2-氣-4-[(2i?)-2,4-二曱基六氫吡畊基]_5_氟_6-肼 基嘧啶，假設是三鹽酸鹽（126.70克，329·9毫莫耳）及〇 (2及)_3·環戊基_2-({甲酿基[(苯基甲基）氧基]胺基}甲基）丙 酸，N，N-二異丙基乙基胺鹽，異丙醇溶劑化物（155 42克， 2〇 314.1毫莫耳)於DMF (63毫升）的混合物中加入4甲基 嗎福啉(240毫升，2183毫莫耳)，隨後加入^羥基氮雜 苯並三唑(51.31克，377.0毫莫耳)及£〇(：：(72 27克，377 〇 毫莫耳）。將混合物攪拌過夜，用扮2〇(1〇〇〇毫升)稀釋，並 用水（1000毫升）清洗。將水層用新的玢2〇 (1〇〇〇毫升)萃取， 144 200934763 5 Ο 10 15 ❹ 20 並將合併的有機層用水(3 X 300亳升）清洗。將合併的水層 用新的EkO (300毫升）萃取，並將此设2〇層用水(2〇〇毫 升)清洗。將全部合併的有機層用DCM (1〇〇〇毫升)稀釋， 經由無水NkSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗 [(2外3-(2-{2-氯-6-[(2斗2,4-二曱基_i六氳σ比畊基]_5_氟 -4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基曱基酮基丙基爪苯基曱基) 氧基]曱醯胺（193.65克，>1〇〇%粗產量）之深紅色泡沫。 LCMS : (M+H)+ : 562.3。 G部份： [⑽-3-(2-(2-氣-6-[(2及)，2,4-二ψ基小六氫0比#基】_5_氟 -4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3酮基丙基]羥基甲醯胺 在粗[(2及)-3-(2-{2-氣-6-[⑽)_2 4_二曱基小六氫吡畊 基]-5-氟-4-嘧啶基}胼基)_2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基][(苯 基曱基)氧基]曱醯胺(假設是176.57克，314.1毫莫耳)於 MeOH (800 毫升）的溶液中加入 2〇0/〇 pd(〇H)2/c (1413
克）。在氣球壓力下將混合物氫化，每隔3〇分鐘監視直到 評斷反應完成(7小時）。然後將混合物經由玻璃纖維濾紙用 MeOH清洗過滤。將所得的深色過濾液在真空濃縮並經由 製備級逆相層析法(Luna C18 (2)管柱；10微米；101.6毫 米X 250毫米；250毫微米UV偵測；480毫升/分鐘；40 毫克/毫升樣本濃度；4克注射質量；移動相A : 300毫 莫耳甲酸銨水溶液在pH 4.0;移動相B:MeCN;方法： 28% B經9分鐘；90% B經9分鐘；28% B f經5分鐘) 純化。將產物溶液部份合併並用NH4OH水溶液調整至PH 145 200934763 6.8，然後與Darco (50%重量覆載以粗產物為基準)在室溫 攪拌30分鐘。然後將溶液經由Celite過濾。將過遽液濃縮 至體積是3.5升，並用ΝΗβΗ調整至pH從5.6至8 5,得 到橙色沈殿物。將水層用EtOAc萃取3次，然後將合併的 有機層用水及鹽水清洗。將有機層乾燥(Na2S04)，過濾， 並在真空濃縮至體積是1升，產生褐色沈殿物。加入等體 積的庚炫（1升），並將混合物冷卻至〇 經1小時。然後 經由過濾將產物分離，用庚烷清洗，並在5〇。〇的減壓下乾 燥 20 小時後得到[(2Λ)-3-(2-{2-氣-6-[(2i?)-2,4-二曱基小 六氳吡畊基]-5-氟_4-嘧啶基}胼基)_2_(環戊基曱基)冬酮基 丙基]輕基甲醯胺(85.5克，57%產量經2個步驟)之白色固 體。LCMS : (M+H)+ : 472.2。 實例64 [(2R)-3-(2-{2-氣-6-[(2S)-2,4-:甲基六氫吡畊基卜5-氟
-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基】羥基甲醯胺 A部份： (35>1,3-二甲基六氫吼_,二鹽酸鹽 (3^-1,3-二甲基六氫吡畊，二鹽酸鹽可以類似於 (3幻-1，3_二曱基六氫如井，二鹽酸鹽(實例63)之方法製備， 使用CBZ-L-丙胺酸代替CBZ-D-丙胺酸。 200934763 B部份: [(2R)-3-(2-{2-氣-6-[(2S)-2,4-二曱基-1-六氫吡畊基]-5_ 氟-4-嘧啶基}肼基)_2_(環戊基甲基)_3_酮基丙基]羥基曱醯 胺是根據通用方法D製備，使用（s)-l, 3-二甲基六氫吡畊代 替A部份中的N-曱基六氫吡畊。LCMS : (M+H)+ : 472.2。 實例65 [(2Λ)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(9a*S> 六氫比 並[2，l-c】【1，4] 〇号 _ ❹ 10 f -8(1H)-基卜4·嗔啶基}肼基)_2_(環戍基曱基)_3_嗣基丙基]羥 基甲醢胺
Λ
OH
[(2及)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9&5>六氫吡畊並[2，l-e][l，4] 呤畊-8(1H)-基]-4-嘧啶基}胼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙 基]羥基曱醯胺是根據通用方法E製備，使用（935)-八氫吡 畊並[2，1-c][i，4]噚畊二鹽酸鹽（其可以根據實例24, a-H 部份製備)代替A部份中的異丙胺，在B部份使用在乙醚 中的2N HC1，在C部份進行萃取（乙醚/水）處理而不是 HPLC純化，並在d部份經由從EtOAc/乙醚再結晶純化 最終產物而不是用HPLC。LCMS : (M+H)+ : 501.0。 實例66 N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-丨(2S)-2-(羥甲基)小 吖丁啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基卜N-羥基甲 醯胺 147 20 200934763
(2iS>2_"丫 丁淀基甲醇，TFA鹽 5 10 15 醇（100毫克，5.3赛·-(第二丁氧基羰基)-K丁啶曱 ，二$莫耳)在二氯甲烷(2亳升）中溶解並指 ^升），並將所得的反應混合物在 除第三丁氧基織。然後將溶劑蒸發 、 ）_2_吖丁啶基甲醇之粗ΊΤΑ鹽(25)-2-吖丁啶基甲醇 直接用在下一個步驟。 B部份： N-[(2R)·2-(環戊基甲基^心令氣^⑽以經甲基);1_ p丫丁咬基】-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基】_N_羥基甲 醢胺 N-[(2R)-2-(環戊基曱基）_3-(2-{5-氟-6-[(2S)-2-(羥曱 基)-1-吖丁啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}胼基)-3-酮基丙基]-N- 〇 羥基曱醯胺是根據通用方法A製備，使用（2<S)-2-吖丁啶基 甲醇，TFA鹽代替A部份中的吼嘻唆，並使用3當量 DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 425.4。 實例67 ((2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-{2-【6-(二甲胺基)-5-氟-2-(氟甲 基)-4-嘧啶基】肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺 148 20 200934763
F
Ο Ο
((2i?)-2-(環戊基曱基)-3-{2-[6-(二甲胺基）-5-氟-2-(氟 甲基)-4-嘧啶基]胼基}-3-酮基丙基)羥基曱醯胺是根據通用 方法A製備，在A部份使用二曱基胺代替吡咯啶，及4,6-二氣-5-氟-2-(氟曱基）嘧啶代替4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧 啶。LCMS : (M+H)+ : 401.2。
實例68 [(2i?)-3-{2-[6-(環丁基胺基)-5-氣-2_(氣曱基)-4-癌唆基】耕 基}-2-(環戊基甲基)-3-嗣基丙基】經基甲酿胺
10
15 [(2幻-3-{2-[6-(環丁基胺基)-5-氟-2-(氟曱基)-4-嘧啶基] 肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺是根據通用 方法A製備，在A部份使用商業化供應的環丁基胺代替吡 咯啶，及4,6-二氣-5-氟-2-(氟曱基)嘧啶代替4,6-二氣-5-氟 -2-甲基嘧啶。LCMS : (M+H)+ : 427.2。 實例69 N-{(2R)-2-(環戊基曱基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{[2-酮基-2_ (l-β比咯啶基）乙基]胺基}-4-嘧啶基)胼基】-3-酮基丙基丨-N-羥基甲醯胺 149 200934763
A部份: [2-酮基-2-(1-吡洛唆基）乙基]胺基甲酸苯基甲酯 將吡咯啶(248微升，3毫莫耳)，N-CBZ-甘胺酸(628毫 5 克，3毫莫耳)及HOAt (408毫克，3毫莫耳)溶解在1〇毫 升二氯曱烷。加入NMM (0.66毫升，ό毫莫耳），隨後加 入EDC (575毫克，3毫莫耳）。在室溫攪拌過夜後，將反 應混合物用二氯甲烷稀釋，用水、飽和的NaHC03水溶液 及飽和的ΝΗβΙ水溶液清洗，然後乾燥(Na2S〇4)並蒸發後 ίο 得到[2-酮基吡咯啶基）乙基]胺基曱酸苯基曱酯之米 黃色固體(782 毫克，1〇〇〇/0)。LCMS : (M+H)+ : 263.1。 B部份： 2-酮基-2-(1-吡咯啶基）乙胺，鹽酸鹽 將[2-酮基-2-(1-吡咯啶基）乙基]胺基甲酸苯基甲酯 15 (782毫克，3毫莫耳)溶解在30毫升MeOH,脫氣並放在氬 氣壓下。依序加入l〇%Pd/C(in毫克)及〇.5毫升6NHC1， 將内容物充分脫氣並放在氫氣球下約3小時。然後將内容 物脫氣並經由Celite過濾，並將Celite墊層用DCM及 MeOH清洗。所得的過濾液在真空濃縮後得到2_酮基_2_(1_ 20 11比洛咬基）乙胺，鹽酸鹽（491毫克，100%)。LCMS : (M+H)+ : 129.1。 C部份： N-((2R)-2-(環戊基甲基）-3-[2-(5-氟-2-甲基酮基 150 200934763 冬(H容咬基）乙基】胺基}_4_鳴唆基）肼基】_3_嗣基丙 基}_Ν•羥基甲醯胺 N-f(2R)-2-(環戊基曱基)-3-[2-(5-氟-2-曱基 _6_{[2_ 酮基 -2-(1-吡咯啶基）乙基]胺基卜4_嘧啶基）肼基]_3_酮基丙 5 Ο 10 基}_队羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用2_酮基 -2-(1_吡咯啶基）乙胺，鹽酸鹽代替a部份中的吡咯啶，並 使用 2.3 當量 DIPEA。LCMS : (M+H)+ · 466 2。 ， 實例70 N {(2R)-2-(環戊基甲基)_3-[2-(2-乙基_5_氟_6-{[(1只)_1_ 甲 基2網基-2-(1-0比洛咬基）乙基】胺基卜4_喷咬基)胼基】嗣 基丙基卜N-羥基甲醯胺
A部份: [(LRM-甲基_2_酮基·2_(1_吼咯啶基)乙基】胺基甲酸苯基甲酯
將吡咯啶（1668微升，2毫莫耳)，N_CBZ_D_丙胺酸(446 毫克^毫莫耳)及H〇At(272毫克，2毫莫耳)溶解在6毫 升二氯甲烷。加入NMM (0.44毫升，4毫莫耳），隨後加入 EDC (382毫克’ 2毫莫耳）。在室溫麟過夜後，將反應混 合物用EtOAc稀釋’用水、飽和的NaHC〇3水溶液及飽 和的NH4C1水溶液清洗，然後乾燥(Na2S〇4)並蒸發後得到 [(li〇-l-曱基-2-_基_2-(1-吡咯啶基）乙基]胺基曱酸苯基曱 酉曰之白色固體(496 毫克，90%)。LCMS : (M+H)+ : 277.2。 151 20 200934763 B部份： (2及)小酮基咯啶基)-2-丙胺 將[(1及)小甲基_2_酮基_2_(1-吡洛咬基）乙基]胺基甲酸 苯基甲醋(496毫克，1.8毫莫耳)溶解在20毫升MeOH,脫 軋並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C (125毫克），將内容物 充分脫氣後並放在氫氣球下過夜。然後將内容物脫氣並經 由Celite過濾，並將celite襯墊用DCM及MeOH清洗。 將所得的過濾液在真空濃縮後得到（2外^酮基比咯 唆基)_2_ 丙胺(235 毫克，91%)。LCMS : (M+H)+ : 143」。❹ 10 15 C部份： N-{(2R)-2-(環戊基甲基)_3-[2·(2-乙基_5- l-6-{[(lR)-l-甲 基-2-酮基-2-(1-吡咯啶基）乙基】胺基卜4·嘧啶基)肼基】_3-酮 基丙基}-N-羥基甲醢胺 N-{(2R)-2-(環戊基曱基)-3-[2-(2-乙基-5·氟-6-{[(lR)-l-曱基-2-酮基-2-(1-吡咯啶基）乙基]胺基}-4-»密啶基)胼基]-3· 酮基丙基丨-N-羥基曱醯胺是根據通用方法A製備，使用 酮基-1-(1-吡咯啶基)-2-丙胺代替A部份中的吡咯〇 啶。LCMS : (M+H)+ : 494.2。 實例71 [(2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(氣甲基)-6-[(35)-3-甲氧 基-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺 —0
20 200934763 5
[(2幻-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(氟甲基)-6-[(3^-3-甲氧基-1_ σ比洛°定基]-4-喷咬基}月井基)-3 -酉同基丙基]經基曱 醯胺是根據通用方法Α製備，在Α部份使用商業化供應的 (S)-3-甲氧基1吡咯啶代替吡咯啶，及4,6-二氯-5-氟-2-(氟 曱基）嘧啶代替4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶。LCMS : (M+H)+ : 457.2。 實例72 ((2i?)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(丙胺基)-4-嘧 啶基]胼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
10 ((2i?)-2-(環戊基曱基)-3-{2-[5-氟-2-曱基-6-(丙胺基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法A 製備，使用丙胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ : 494.2。
實例73 ((2i?)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-(氟甲基)-6-(丙胺基)-4-嘧啶基】肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2幻-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-(氟曱基)-6-(丙胺 基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基曱醯胺是根據通用方 法A,在A部份使用商業化供應的丙胺代替吡咯啶，及 153 20 200934763 4,6-二氯-5-氟-2-(^曱基)嘴咬代替4,6-二氯-5-氟-2-曱基癌 啶。LCMS : (M+H)+ : 415.2。 實例74 N2-(6-{2-[(2R)-3_環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基】甲基}丙醯 基】胼基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)-N，N-二甲基-D-丙胺醯胺
A咅P份· ❹ TVSiV1·二甲基-D-丙胺醯胺 10 15 二甲基-D-丙胺醯胺，鹽酸鹽是根據類似於實例 69之方法製備，使用N-CBZ-D-丙胺酸代替N-CBZ-甘胺酸， 使用二甲基胺，鹽酸鹽代替吡咯啶，並使用3當量NMM。 B部份: N2-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醢基(輕基)胺基】甲基}丙醢 基】肼基卜5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)-N,N-二甲基-D-丙胺醢胺 N2-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[曱醯基(經基)胺基]曱基}❹ 丙酿基]胼基}-5-氟-2-曱基-4-嘧啶基)-N，N-二甲基-D-丙胺 醯胺是根據通用方法A製備，使用iV1，#1-二曱基-D-丙胺醯 胺，鹽酸鹽代替A部份中的吡咯咬。LCMS:(M+H)+:454.2。 會例75 ((2R)·2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(4-乙基-1-六氫吡4基)_5-氟 -2-甲氧基-4-嘧啶基】肼基卜3_酮基丙基)羥基甲醯胺 154 20 200934763
A部份: [(2及)-3-{2-[6-氣-5_氟-：2-甲氧基_4_嘧啶基】肼基卜2(環戊基 甲基)-3-酮基丙基][(苯基曱基)氧基]甲醯胺 5 [(2外3]2-[6U-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]胼基}-2-(環 戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲基）氧基]曱醯胺可以根據 ❹ 類似於中間物E之方法製備，使用0_甲基異脉硫酸酯代替 A部份中的2-甲基-2-硫假脲硫酸酯及（2及)_3_環戊基 -2-({曱醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基）丙酸代替〇部份 ίο 中的(2及)-3-環戊基_2-{[曱酿基（四氫-2//-吼喃-2-基氧基)胺 基]甲基}丙酸。LCMS : (M+H)+ : 480.1。 B部份： ((2R)_2_(環戊基甲基)_3-{2-[6-(4-乙基-1-六氫吡畊基)_5_氟 -2-(甲氧基)-4-嘧啶基】肼基卜3-酮基丙基)[(苯基曱基)氧基] φ 甲醯胺 將[(2及)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-曱氧基-4- 密咬基]耕 基}-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基][(苯基甲基）氧基]曱醯胺 (0.150克，0.31毫莫耳）、商業化供應的丨_乙基六氫吡畊 (0.080毫升，0.63毫莫耳)及二異丙基乙基胺(0.054毫升， 20 0·31毫莫耳)在DMSO(2毫升）中在65°C攪拌過夜。然後將 反應混合物經由RP—HPLC純化後得到（(2R)-2-(環戊基曱 基)-3-{2-[6-(4·乙基-1-六氫吡畊基)-5·氟_2_曱氧基-4-嘧啶 155 200934763 基]肼基}-3-酮基丙基)[(苯基甲基）氧基]甲醯胺之紅色固體 (0.145 克，83%)。LCMS : (M+H)+ = 558.3。 C部份： ((2R)-2·(環戊基甲基)-3_{2-[6-(4_乙基小六氫|1比〇^基)_5_氟 -2-甲氧基-4-濟咬基]肼基}-3-嗣基丙基)經基甲雜胺 10 15 將（(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(4-乙基-1-六氫吡畊 基)-5-氟-2-甲氧基-4-嘴咬基]胼基}_3_綱基丙基)[(苯基甲基） 氧基]曱醯胺（0.145克，0.26毫莫耳)及Pd(C) (0.030克)於 MeOH (10毫升)之溶液根據通用方法A，C部份進行標準氫❹ 化條件，得到((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(4-乙基_ι_六氫 吡畊基)·5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基曱 醯胺之紅色固體(0.119克，98%)。1^〇^8:(]\1+11)+ = 468.4。 實例76 [(212)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-6-【(3及)-3-(二甲 胺基)-1-Β比洛咬基】-5-氟-4-喊咬基}耕基)-3-明基丙基】輕基 甲醢胺
[(2及)-2-(環戊基曱基）-3-(2-{2-(二氟曱基）-6-[(3i?) -3-(二曱胺基)-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}胼基)-3-酮基丙 基]羥基曱醢胺是根據通用方法Η製備，使用商業化供應 的（3及)-#，#-二曱基-3-吡咯啶胺代替Α部份中的Ν-曱基六 氫吡畊。LCMS : (M+H)+ : 488.1。 156 20 200934763 實例77 N2-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基】甲基}丙醯 基]肼基}-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基)-N，N-二甲基-D-丙胺醯胺
5
10 N2-(6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基]曱基}丙 醯基]肼基}-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基)-N，N-二曱基-D-丙胺醯胺 是根據通用方法B製備，使用ΛΑ1，#1-二甲基-D-丙胺醯胺(實 例74)代替A部份中的吖丁啶。LCMS : (M+H)+ : 468.1。 實例78 N-[(2R)-3-{2-[6-( 丁胺基)-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基甲醯胺
❹ 15 N-[(2R)-3-{2-[6-( 丁胺基）-5-氟-2-曱基-4-嘧啶基]肼 基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]-N-羥基曱醯胺是根據通 用方法A製備，使用商業化供應的丁胺代替A部份中的吡 咯啶。LCMS : (M+H)+ : 411·卜 實例79 {(2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲氧基-6-{丨(15)-1-(1-吡咯啶基羰基）丙基]胺基}-4-嘧啶基)胼基】-3-酮基丙基}羥 基曱醯胺 157 20 200934763
<y °h A部份： [(LS>l-(l-«比咯啶基羰基)丙基]胺
將[(1^-1-(1-吡咯啶基羰基）丙基]胺基曱酸苯基甲酯（J 5 Med. Chem” 1991，34, 3149-58)溶解在曱醇(20 毫升）（559 毫克，1.9毫莫耳）。加入Pd(〇H)2(14〇毫克），並將所得的 懸洋液在氫氣球下攪拌至完成去除保護。將觸媒過濾並將❹ /谷劑舔發後得到吡咯啶基羰基）丙基]胺(291毫 克，97〇/〇) 〇 ίο B部免： [(2Λ)-3-{2-[6·氣-5·氟-2-甲氧基-4-嘧啶基】肼基卜2-(環戊基 曱基基丙基】[(苯基甲基)氧基】甲醯胺 [(2及)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-甲氧基_4-嘧啶基]肼基}_2_(環 戊基甲基)_3_酮基丙基][(苯基甲基）氧基]甲醯胺可以類似 15 於中間物Ε之方法製備，在Α部份使用〇-曱基異脲硫酸酯0 代替2甲基_2_異假a部份硫酸醋及在d部份使用（2及)_3_ 環戊基_2-({曱醯基[(苯基甲基）氧基]胺基}甲基）丙酸代替 (2幻環戊基-2-{[甲醯基（四氫-2仄吡喃-2-基氧基)胺基] 甲基}丙酸。LCMS : (M+H)+ : 480.1。 20 C部兔： «2Λ)么(環戊基甲基)_3_【2_(5_氟_2·甲氧基_6 {[(切小 吡咯啶基羰基）丙基】胺基}_4_嘧啶基)肼基】_3-酮基丙基}羥 158 200934763 基曱醯胺 將[(2及)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-甲氧基_4_嘧啶基]胼基卜2- (環戊基曱基)-3-酮基丙基][(苯基甲基）氧基]甲醯胺(7〇毫 克，0.15¾莫耳)溶解在DMSO(2毫升)並加入[(⑼小(卜 吡°各咬基幾基）丙基]胺（46毫克，0.29毫莫耳），隨後加 入DIPEA(26微升，0.15毫莫耳）。將所得的殘留物在8〇 〇c 攪拌6天。將反應直接經由Rp_HpLC：純化後得到苄基保 護的中間物其隨後溶解在脫氣的Me〇H (7毫升）中。在此 溶液中加入10 % Pd/C (6.3毫克)並將合併的混合物在氳氣 球下攪拌2小時。將觸媒過濾並將溶劑蒸發後得到粗殘留 物其經由RP-HPLC純化。得到{(2及)_2-(環戊基甲基)_3_ [2_(5·氟曱氧基-6-{[(15)-1-(ΐ_σ比咯啶基羰基）丙基]胺基卜4_ ’咬基)肼基]-3-嗣基丙基}經基甲醯胺(15毫克，2〇 %)。 實例80 ((2J?)-2-(環戊基甲基)_3-{2_[6_[(3Λ)_3,4 二甲基 ^ 六氫吡 畊基]-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基】胼基}_3_酮基丙基)羥基甲 醢胺
((2外2-(環戊基曱基)_3_{2_[6_[(3斗3 4二f基小六氳 吡畊基]-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]胼基卜3_酮基丙基)羥基 曱醯胺是根據實例79製備，使用（2幻4，、二曱基六氫吡 畊(實例39)代替C部份中的[(15>1_(1_吡咯啶基羰基)丙基] 159 200934763 胺。LCMS : (M+H)+ : 468.3。 實例81 [(2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)_6-[(35>3-(二曱 胺基)-1-批咯啶基】-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基1羥基 甲醢胺
[(2i?)-2-(環戊基曱基）-3-(2-{2-(二氟甲基）-6-[(3幻 -3-(二甲胺基)-1-°比洛咬基]-5-氟-4-喷咬基}肼基)_3_酮基丙 基]羥基曱醯胺是根據通用方法Η製備，使用商業化供應 10 的二甲基-3-吡嘻咬胺代替Α部份中的Ν-甲基六 氫吡畊。LCMS : (M+H)+ : 488.3。 實例82 ((2及)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-(環丙基胺基)_2-(二氣甲基) -5-襄-4-嘴咬基]耕基}-3-嗣基丙基)經基甲睡胺
((2幻-2-(環戊基曱基)-3_{2-[6-(環丙基胺基)_2-(二氟甲 基)-5-氟-4-嘧啶基]肼基}-3_酮基丙基）經基曱醯胺是根據 通用方法Η製備，使用環丙基胺代替a部份中的N-甲基 六氫吡畊。LCMS : (M+H)+ : 431.3。 160 200934763
(2S)-2-[(6-{2-[(2R)-3_環戊基-2-{[曱醯基(輕基)賤基】甲基} 丙醯基]肼基}_5_氟：甲基冬嘧啶基)胺基】二曱基丁 醯胺 5
10
A部份： (2S)-2-胺基-N，N-二f基丁醮胺，鹽酸鼓 (2^-2-胺基二甲基丁醯胺，鹽酸鹽是類似於2、_ 基-2-(1-吡咯啶基）乙胺，鹽酸鹽（實例69)之方法製備，使 用N-CBZ-L-2-胺基丁酸代替N-CBZ-甘胺酸，使用二甲義 胺，鹽酸鹽代替吡咯啶，並在A部份使用3當量Nmm (M+H)+ : 130.9。 B部份： (2s)-2-【(6-{2_[(2r)-3_環戊基甲醯基(經基)胺基】甲基} 丙醯基]胼基}-5-氣-2-甲基-4-嘧啶基）胺基】_n，N-二曱基丁 醢胺 (2S)-2-[(6- {2-[(2R)-3-環戊基_2_ {[甲醯基（經基）胺基] 1基}丙^基]耕基卜5_氣甲基如密唆基)胺基]-n，n-二曱 :::胺：二據通用方法A製備，使用(25>2-胺基-W_ 一土 丁胺，鹽酸鹽代替A部⑽： (M+H)+ : 468.1。 τ w % 令丈 甲醢基(羥基)胺基1甲基} (2S)-2-[(6-{2-[(2R)_3·環戊基·2 161 20 200934763 丙醢基】耕基}-2-乙基-5_氟_4_嚷啶基)胺基]_N，N_:甲基丁 醢胺
(2S)-2-[(6- {2-[(2R)-3 -環戊基{[曱醯基（經基）胺基] 5 10 甲基}丙醢基]肼基}-2-乙基_5_氟·4•做基)胺基]_N，N_二甲 基丁酿胺是根據通用方法B製傷，使用⑽_2胺基-砂_二 甲基丁醯胺，鹽酸鹽（實例83)代替A部份中的吖丁啶。❹ LCMS : (M+H)+ : 482.1。 tM^5 {(2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5_氟_2_甲基小甲基 -2-酮基六氫-1丑-吖庚因基】胺基}_4嘧啶基)肼基】_3_酮 基丙基}羥基甲醢胺
15 {(2外2-(環戊基甲基)_3_[2 (5氟_2曱基_6_{[(3(S>1_曱 基-2-0X0六氫-li/_吖庚因·3_基]胺基卜4_嘧啶基)肼基]_3_酮 基丙基}羥基曱酿胺是根據通用方法A製備，使用（35>3-胺基-1-曱基六氫-2//-吖庚因_2_酮（實例193)代替A部份中 的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ : 480.3。 實例86 (2S)-2-{[6-[2-((2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基】甲基} 丙醯基)肼基]-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]胺基}-N，N-二甲基 162 20 200934763 丁醯胺
[㈣-3-{2·[6·氣·5·氟·2-甲氧基★錢基】肼基卜2_(環戊基 甲基)_3-酮基丙基】[(笨基甲基)氧基】甲醢胺 Ο 10 ❹ [(2Λ)-3-{2·[6-氯·5-氟·2_曱氧基+射基]胼基卜2_(環 戊基甲基)-3•酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲雜可以根據 中間物Ε製備，在Α部份使用〇·甲基硫脉硫酸醋代替2_ 曱基_2_硫假脲硫酸酯及在D部份使用（2幻各環戊基 -2-({甲醯基[(苯基甲基）氧基]胺基}甲基）丙酸代替(瑪冬 環戊基-2-{[曱酿基（四氫_2私吡喃_2_基氧基)胺基]甲基}丙 酸。LCMS : (M+H)+ : 480」。 B部份： (2S)-2-{[6-{2-[(2R)-3-環戊基_2_({甲醮基[(苯基甲基)氧基】 胺基}曱基）丙酿基】肼基卜5_氟_2_甲氧基_4_嘧啶基]胺 基}-N，N-二甲基丁醢胺 將[(2及)-3-{2-[6-氯-5-氟-2-曱氧基-4-嘧啶基]肼 基}_2-(環戊基甲基酮基丙基][(苯基曱基）氧基]曱醯胺 (〇.133克，〇.28毫莫耳)，（25)-2-胺基-W-二甲基丁醯胺， 鹽酸鹽（實例83) (〇·〇75克，0.45毫莫耳)及二異丙基乙基 胺(〇.1毫升，0.62亳莫耳)在dmSO (2毫升）中在65 °C攪 掉過夜。然後加入二異丙基乙基胺(〇 2毫升），並將反應在 163 20 200934763 80°C攪拌7天。經由rp_Hplc純化後得到（2S)-2-{[6_ {2-[(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基曱基)氧基]胺基}甲基） 丙醯基]肼基}-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]胺基}-N,N-二曱基 丁酿胺（0.036 克，23%)。LCMS : (M+H)+ = 574.3。 5 C部份： (2S)-2-{[6-[2-((2r)_3_環戊基_2_{[甲醢基(經基)胺基】甲基} 丙酿基)肼基]-5-氟-2-甲氧基-4-嘧啶基]胺基卜N，N-二甲基 丁醢胺 將(2S)-2-{[6-{2-[(2R)-3-環戊基-2-({曱酿基[(苯基甲基）❹ 〇 氧基]胺基}曱基）丙酿基]月井基氣-2-曱氧基-4-喷α定基]胺 *}-Ν，Ν-二曱基丁醯胺（0.036克，0.063毫莫耳)及pd(c) (0.008克)在MeOH (10毫升)之溶液根據通用方法a，c部 份在標準氫化條件下操作，得到(2s)_2_{[6_[2_((2R) 3_環戊 基-2-·[[曱醯基(經基)胺基]曱基}丙醯基)肼基]_5_氟_2_曱氧 5 基-4-鳴咬基]胺基}~^，1^-二甲基丁酿胺之橙色固體(〇.〇19 克，63°/〇)。LCMS : (M+H)+ = 484.4。 實例87 ❹ ((2及)-2-(環戊基甲基)-3_{2-[5-氟_2_甲基-6-(四氫_5仏[1，3] 二氧戊環並[4,5-c]»tb咯-5-基)-4-嘧啶基】肼基}_3_網基丙基） 0 羥基甲醯胺
164 200934763 A部份： (順)-3,4-二幾基-1-n比洛咬叛酸苯基甲酯 將2,5-二氫-1凡吡咯小魏酸苯基曱醋（商業化供應的) (5.07克’ 25毫莫耳)溶解在丙輞(25毫升)及水(1〇毫升) 5 之混合物中。加入NMO (5.9克，50毫莫耳），隨後加入觸 媒〇s〇4。將反應攪拌19小時後經由加入Na2s2〇3水溶液 而淬滅。標準處理後經由矽膠層析法(3 :丨己烷：醋酸乙 ◎ 酯至純的醋酸乙酯至9: 1 DCM: MeOH)得到（順)-3,4-二羥 基-1-吼咯啶羧酸苯基曱酯（0.872克，15〇/〇)之透明油。 ίο LCMS : (M+H)+ : 237.9。 B部份： (順）-四氮-3 【1，3 ]二氧戊環並[4,5-c】〇比略 在（3及，4S>3,4-二羥基-1-吡咯啶羧酸苯基曱酯（〇 872 克，3.7毫莫耳)及二曱氧基甲烧(1〇毫升)於DCM (4毫升) 15 的溶液中加入5滴三氟甲基續酸並將所得的溶液授拌至經 由LCMS評定反應完成。使用飽和的碳酸氫鈉水溶液將反 應淬滅，標準處理並經由RP-HPLC純化後得到中間物(順)· 四氫-5仏[1，3]二氧戊環並[4,5-c]吼咯-5-羧酸苯基曱酯。將其 立即溶解在脫氣的MeOH (5毫升）中，加入10 % Pd/C (25 20 毫克)並將反應在氫氣球下擾拌至經由LCMS評定反應完 成。過濾並在真空濃縮後得到(順)-四氫-3沾-[1，3]二氧戊環 並[4,5-c]〇比洛(88 毫克，21 %)。LCMS : (M+H)+ : 116.1。 C部包: ((2i?)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(四氩-5丑-【1，3】 165 200934763 二氧戊環並[4,5-c]吡咯-5-基)-4-嘧啶基]肼基}-3·酮基丙基) 羥基甲醯胺 5 10 ((2^-2-(環戊基曱基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(四氫-57f-[1，3]二氧戊環並[4,5-c]吡咯-5-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基 丙基)羥基曱醯胺是根據通用方法A製備，使用（順)-四氩 -3ai/-[l，3]二氧戊環並[4,5-c]吡咯代替A部份中的吡咯 啶。LCMS : (M+H)+ : 453.3。 實例88 [(2i?)-3_{2-[2-氣-6-(二甲胺基)-5-氟-4-嘴咬基]耕基}-2-(環 戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
15 [(2幻-3-{2-[2-氣-6-(二甲胺基)-5-氟-4-嘧啶基]胼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺是根據通用方法D 製備，使用商業化供應的二甲胺代替A部份中的N-曱基六 氳吡畊。LCMS : (M+H). : 403。 實例89 [(2i?)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(反)-3-(二甲胺基)-4-曱基 -1-0比洛咬基]-5-氣-2-甲基-4-鳴咬基}耕基)-3-嗣基丙基]經 基甲醯胺（非對掌異構物之混合物）
166 20 200934763 Α部份： (反)-AVV,4-三甲基-3-吡咯啶胺 5 Ο 10 15 ❹ 將商業化供應的（反)-3-胺基-4-曱基-1-吡咯咬叛酸u-二曱基乙酯（1克，5毫莫耳)及曱醛(〇·69毫升，25毫莫耳， 37%在水中）在THF (20毫升）中的溶液在室溫攪拌1小 時。加入NaBH(OAc)3 (7.4克，35毫莫耳)並將反應攪拌 過夜。加入lMNaOH (20毫升）並使液層分離。將水層用 乙謎萃取並將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮 後得到粗殘留物。將此物質溶解在二嘮烧中的4 M HC1 (24 毫升）並攪拌3小時。將溶劑蒸發後得到定量產量之 (反)-W4-三曱基-3-吡洛啶胺。LCMS : (Μ+Η)+ : 129.1。 Β部份： [(27?)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(反)-3-(二甲胺基)-4-甲基 •1-吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基】羥 基甲醢胺 [(2/?)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(反)-3-(二甲胺基)-4-甲 基咬基]-5-敗-2-曱基-4-喷咬基}胼基)-3-_基丙基] 羥基甲醯胺是根據通用方法A製備成非對掌異構物之混合 物，使用及三甲基-3-吡咯啶胺代替A部份中的吡咯 啶。LCMS : (M+H)+ : 466.4。 實例90 (反)-1-{6-[2-((2/?)-3-環戊基-2-{[曱醯基（羥基）胺基]曱基} 丙醢基)肼基】-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}-TV，iV，4-三甲基-3-吡咯 啶醯胺（非對掌異構物之混合物） 167 20 200934763 ο
Α部份： (反)-；V，7V，4-三甲基·3_吡咯啶醯胺 10 15 將商業化供應的(反)-3-[(二曱胺基)幾基]_4-甲基_1_吡咯 啶羧酸苯基甲酯（1.06克，3.4毫莫耳)、DMAP(0.63克，5.2 毫莫耳)及EDC(l.〇克，5.2毫莫耳)在DCM(18亳升）中的〇 溶液攪拌5分鐘並加入二甲胺(1.9毫升，3.8毫莫耳，2M在 THF中）。使反應攪拌至經由LCMS評定反應完成並用1 μ HC1淬滅。標準處理後得到所要的醯胺中間物。將此物質立 即溶解在脫氣的MeOH (20毫升)並加入1〇 % pd/C (120毫 克）。使反應混合物在氫氣球下攪拌至經由LCMS觀察顯示 兀成去除保護。經由過濾將觸媒移除後得到（反)_#，#，4_三 甲基-3-咄咯啶醯胺。[CMS : (M+H)+ : 157.2。 〇 (反M-{6-[2-((2J?)-3-環戊基_2_{[甲醯基(經基）胺基】甲基} 丙酸基)肼基】氟·2_甲基鳴啶基卜^^，4_三甲基_3_批洛 基} (反)-1-{6-[2-((2及)-3-環戊基_2-{[曱醯基(羥基)胺基]甲 丙醯基）胼基]-5-氟-2-甲基_4_嘧啶基}_αγ，Μ4-三曱基 --σ比咯啶醯胺是根據通用方法Α製備成非對掌異構物之 混合物，使用（反)-^，4-三曱基_3_吡咯啶醯胺代替a部份 168 20 200934763 中的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ : 494.4。 實例91 5 [(2i〇-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟曱基)-6-[(反)-3-(二曱 胺基)_4_甲基-1-β比略唆基]-5-乱-4-喷咬基}耕基)-3_嗣基丙 基]羥基曱醯胺（非對掌異構物之混合物）
F F 10
15 [(2i?)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{2-(二氟曱基）-6-[(3& 4及)-3-(二曱胺基)-4-曱基-1 -π比洛π定基]-5-氣-4-喷咬基}月井 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法Η製備成非 對掌異構物之1 : 1混合物，使用及-#,#,4-三甲基-3-吡咯 啶胺（實例89)代替Α部份中的Ν-甲基六氬吡畊。LCMS : (M+H)+ : 502.4。 實例92 [(2i?)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(反)-3-(二甲胺基)-4-甲基 -1-B比洛咬基卜2-乙基-5-氣-4-嚷咬基}耕基)-3-嗣基丙基】幾 基甲醯胺
-V
[(2i?)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{6-[(反)-3-(二曱胺基)-4-曱 169 200934763 基-1-σ比洛σ定基]-2-乙基-5-氣-4-σ·咬基}月井基)-3-嗣基丙基] 羥基曱醯胺是根據通用方法B製備成非對掌異構物之1:1 混合物，使用（反)-W,4-三曱基-3-吡咯啶胺(實例89)代替 A 部份中的吖 丁啶。LCMS : (M+H)+ : 480.3。 實例93 [(2幻-2-(環戊基甲基)_3-(2-{2-(二氟甲基)-6-[(3i?)-3,4-二甲 基-1-六氮p比咬基】-5-象-4-峨咬基}耕基)-3-嗣基丙基】經基 甲醯胺
10 15 [(2i?)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二曱基)-6-[(3幻-3,4-二 曱基-1-六鼠。比。井基]-5 -氣-4-喷咬基}耕基)-3-嗣基丙基]經 基曱醯胺是根據通用方法Η製備，使用（2^-1,2-二曱基六 氫吡畊二鹽酸鹽（實例39)代替Α部份中的Ν-曱基六氳吡 啡。LCMS : (M+H)+ : 488.7。 實例94 {(2i?)-2-(環戊基曱基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{[(3*S>l-曱基 -2-嗣基-2,3,4,7-四氮-1丑-口丫庚因-3-基]胺基}-4-鳴咬基）耕
170 20 200934763 Α部份: (25>2-({[(l，l-二甲基乙基)氧基]羰基丨胺基)_4_戊烯酸 在MeOH(60毫升)及水(70毫升）的混合物中加入l-2-胺基-4-戊酸(2.02克，17.5毫莫耳）、k2C03 (12.12克，88毫 5 Ο 10 15 ❹ 20 莫耳)及二碳酸二第三丁酯(4·〇2克，18 4毫莫耳）。將此混 合物攪拌12小時後冷卻至〇°C並用1MHC1酸化至pH 2。移除MeOH後得到水溶液並用DCM萃取。將合併的 有機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮後得到（2幻_2-({[(1,1-二甲 基乙基)氧基]幾基}胺基)·4-戊烯酸(3·47克，92%)。LCMS : (M+Na)+ : 238.1。 B部份: {(切-1-[(2-丙烯-1-基胺基）幾基卜3_丁烯小基}胺基甲酸 ι，ι_一甲基乙醋
在〇5>2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]幾基}胺基)4戊烯 酸(2.82克，13毫莫耳) DMAp(19克，16毫莫耳)&EDC (3·1克’ 16毫莫耳）的授拌溶液中加入N_甲基浠丙胺（丨％ 毫升，I4毫莫耳)。將反應授拌72小時後經由加入1 μ HC1 (15毫升）而淬滅。將所得的二相混合物分離並將水層用 DeCM萃取1次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮後 得到{(l*S>l-[(2-丙烯_1_基胺基)羰基]_3_丁烯j基}胺基甲 酸 U-工甲基乙酯(〇·94 克，280/〇)°LCMS:(M-W)+:238 1。 c部份： [(35>1-甲基_2-嗣基_2,3,4,7四氫吖庚因·3基】胺基甲 酸1，1-二甲基乙酯 171 200934763 將{(15>l-[(2-丙烯-1-基胺基)幾基]丁烯_1_基}胺基 曱酸1，1-二曱基乙酯（0.94克，3.9毫莫耳）溶解在DCM (35〇 毫升)並加入1，3-雙(2,4,6·三曱基苯基)_2-亞咪唑咬基)二氣 (本基亞曱基)(三苯基膦)釕(0.3克，3.5毫莫耳）。將所得的 5 〉谷液加熱至40 QC並授拌12小時。在減壓下將溶劑蒸發 並將粗產物經由RP-HPLC純化後得到[(3Q-1-甲基_2_酮基 -2,3,4,7-四氮-1//-?丫庚因-3-基]胺基曱酸1，1_二曱基乙醋 (0.6 克，63%)。LCMS : (M+H)+ : 242.3。 D部份： 10 (3iS)-3-胺基-1-甲基-1，3,4,7-四氫-2丑-ν»丫庚因-2-嗣.jjci 在[(3(^)-1-甲基-2-嗣基-2,3,4,7-四氮-l/f-ρ丫庚因 -基] 胺基曱酸1，1-二甲基乙酯（0.6克，2.5毫莫耳)於DCM (4 毫升）的溶液中加入HC1 (6.2毫升，25毫莫耳，4M在二崎 烷中）並將所得的殘留物攪拌12小時。在減壓下將溶液移 15 除後得到（3^-3-胺基-1-曱基-1，3,4,7-四氫-2凡吖庚因_2_ 酮.HC1 (500毫克，定量）。LCMS : (M+H)+ :沒有该測。 E部份: {(2幻-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基甲基 -2-嗣基-2,3,4,7-四氮丫庚因-3-基】胺基}-4-喷唆基)耕 20 基】-3-酮基丙基}羥基甲醢胺 {(2i?)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{[(3iS)小曱 基-2-酮基-2,3,4,7-四氫-1//-吖庚因-3-基]胺基}-4-喷咬基) 肼基]-3-酮基丙基}羥基曱醯胺是根據實例1〇5製備，使用 (3»9)-3-胺基-1-曱基-1，3,4,7-四氮-2i/-p丫庚因-2-自同.hci 代 172 200934763 替N-曱基-1-(4-嘧啶基）甲胺並使用二異丙基乙基胺代替三 乙胺。LCMS : (M+H)+ : 478.5。 實例95 5 [(2^-2-(環戊基 f 基)-3-(2-{2-(二氟曱基)-6-[(3Λ>3,4-二甲 基-1-六氮吼B井基】-5-氣-4-鳴咬基}耕基)-3-嗣基丙基】經基 甲醯胺
10 ❿ 15 [(2i?)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{2-(二氟曱基)-6-[(3分3,4-二曱基-1-六虱吼11井基]-5-氣-4-β密咬基}骄基)-3-嗣基丙基] 羥基曱醯胺是根據通用方法Η製備，使用（2*S)-1,2-二曱基 六氫吡畊二鹽酸鹽(實例40)代替A部份中的N-曱基六氫 吡畊。LCMS : (M+H)+ : 488.6。 實例96 [(2i〇-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-6-[(2*9)-2,4-二甲 基-1-六氮11比β井基】-5-氣-4-喊唆基}耕基)-3-嗣基丙基】經基 甲醯胺
F
[(2i?)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟曱基)-6-[(2幻-2,4-二甲基-1-六氫吡畊基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基] 173 200934763 羥基曱醯胺是根據通用方法Η製備，使用（35)4,3-二曱基 六氫吡畊（實例64)代替A部份中的N_曱基六氫吡畊: LCMS : (M+H)+ : 488.5。 5 ±^L97 [(2R)-2-(環戍基甲基)-3-(2-{6-[(3s)_3,4_二甲基+六氣 基1_5备2-甲基-4-^基}肼基)相基丙基】經基甲酿胺
❹ Α部份： (3S)-3,4-二甲基六氫吼0井㈣w二甲基乙醋 10 15 將商業化供應的（3S)-3-甲其1 _λ_$ L Aw A 甲基小六氫吡畊羧酸1山二甲 基乙酯（3.05克，15.23毫箪互、田掀丄 爲4M 备甘〃耳）、？齡(37%在水中）（2.13
么升）二二乙醯氧基·虱化納(5 52克，％ 〇4毫莫耳)及D (250毫升)攪拌過夜。將溶劑移除，並將in N猶 〇 混合物用二^料取，將有機層乾燥 (Na2S04)並在真空濃縮後得到(叫3,4二甲基小六氮吼畊 叛酸1，1-二曱基乙醋之透明油（315克，9匕⑽： (M+H)+= 215.3。 B部份: (2S)-1，2-二甲基六氫0比_二鹽酸鹽 將（3S)-3,4-二甲基_丨_六氫吡畊羧酸1，1·二甲基乙酯 (3.15克，14.7亳莫耳)在1N HC1 (4〇毫升）中攪拌過夜。然 後加入在1，4-二呤烷中的4M HC1 (25毫升)並將反應攪拌 174 20 200934763 過夜。在真空將揮發物移除後得到(2S)-1，2-二甲基六氫吡 呼二鹽酸鹽之白色固體(2⑽克）。lcms : (m+h)+= 115.1。 C部份： ^氣^㈣^-二甲基小六氮如井基卜卜象冬曱基嘧啶 5 ❹ 10 15 〇 20 在4,6-二氣_5_氟_2_曱基嘧啶(〇181克，1〇毫莫耳)及 (2S)-1，2-—甲基六氫吡畊二鹽酸鹽(〇 189克，1 〇毫莫耳)於 THF (10毫升)在室溫的溶液中加入 三乙胺(0.42毫升，3.0毫 莫耳）。加入MeOH (1毫升）以改善溶解度。將反應混合物攪 掉過夜，然後在真空將溶劑移除。將乙醚、THF及水添加至 所得的殘留物中。將有機層分離，乾燥(Na2S〇4)並蒸發後得 到4-氯-6-[(3S)-3,4-二甲基六氫吡畊基]_5_氟_2_曱基嘧啶 之黃色固體(0.254 克，98%)。LCMS : (M+H)+= 259.3。 ： 4-[(3S)-3,4-二甲基q·六氫吡畊基】_5_氟_6_耕基_2_甲基嘧啶 在4-氣-6-[(3S)-3,4-二甲基q•六氫吡畊基]·5-氟-2-曱 基嘧啶（0.254克，0.98毫莫耳)於DMS〇 (3毫升）中加入 月井單水合物(2毫升）。將反應在室溫攪拌3天。將揮發物在 真空移除，並將殘留物經由RP HpLC純化後得到4-[(3S)-3，4_二甲基_丨_六氫吡畊基]_5_氟_6_肼基_2_甲基嘧啶 之黃色固體(0.161 克，64%)。LCMS : (M+H)+= 255.6。 環戊基甲基)-H2_{6-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡 味基】-5-氟-2-曱基-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基】[(苯基甲基) 氧基]甲醯胺 175 200934763 (2Γ〇-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基曱基）氧基]胺基}甲基） 丙酸（0.184克，0.60毫莫耳)，4-[(3S)-3,4-二甲基-1-六氫吡 啡基]-5-氟-6-胼基-2-曱基喷咬（0.161克，0.63毫莫耳)， NMM (0.21 毫升，1.89 毫莫耳)，h〇At (0.086 克，0.63 毫 莫耳)及EDC (0.121克，0.63毫莫耳)溶解在DMF (4毫升)， 並將反應擾拌過夜。經由RP-HPLC純化後得到[(2R)_2-(環 戊基曱基)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-二曱基-1-六氫吡畊基]_5_氟 -2-曱基-4-嘧咬基}胼基)-3-_基丙基][(笨基甲基）氧基]甲 醯胺(0.219 克，64%)。LCMS : (M+H)+= 542.7。 ❹ [(2R)-2-(環戊基甲基)-3_(2-{6-[(3S)-3,4-二甲基4-六氫吡啡 基1-5-氟-2-甲基-4-嘴唆基}肼基)-3-明基丙基]經基甲酿胺 將[(2R)-2-(環戊基甲基)_3-(2-{6-[(3S)-3,4_ 二曱基-1-六 氫吡畊基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基][(笨 基曱基)氧基]曱醯胺(0.219克，0.4〇毫莫耳)及pd(C) (0.042 克)在MeOH (10毫升）中的混合物乾據通用方法a，〇部份 在標準氫化條件下操作，得到[(2R)-2-(環戊基曱基)_3_(2_ 〇 {6-[(3S)-3,4-一曱基-1-六氫0比0井基]-5-氟-2-甲基_4_嘴咬基} 肼基）-3-酮基丙基]經基曱醯胺之白色固體（〇172克 94%) ° LCMS ： (M+H)+= 452.3 ° 實例98 [(2R)-2_(環戊基甲基甲基q六氫吡啡 基】-5-氟-2-甲基-4-嘴咬基}肼基)-3-嗣基丙基】經基甲斑胺 176 200934763
A部兔： (3R)-3,4-二甲基'1-六氫咐畊羧酸1，1-二甲基乙酯 ❹ 10 ❹ 15 t商業化供應的(3R)-3-甲基-1-六氫I»比0井羧_酸1，1二甲 二乙酉曰:(2.78，，13 88毫莫耳)、曱搭(37%在水中）〇料毫 釀氧基硕氮化納(5.〇3克，23.73毫莫耳)及DCM 升)攪拌過夜。將溶劑移除，並將lNNaOH添加至殘 /亩介:殘留物用一氯甲烧萃取，將有機層乾燥(Na2S〇4)並 在$二濃縮後得到(3R)_3,4_二曱基_丨_六氫吼畊羧酸U-二 甲土 乙酯之透明油(2.70 克，91〇/〇)。LCMS : (M+H)+= 215 4 〇 B部份: * (2R)_1’2·二甲基六氫吡畊二鹽酸鹽 將（3R)-3,4-二曱基-1-六氫吡畊羧酸1，1-二曱基乙酯 G·70克，12.6毫莫耳)在1NHC1(25毫升）中攪拌過夜。然 後=入在1，私二噚烷中的々Μ HC1 (25毫升)並將反應攪拌 過仪在真空將揮發物移除後得到（2R)-1,2-二甲基六氫吡 畊一鹽酸鹽之白色固體(2.53克）°LCMS: (M+H)+= 115.1。 C部份: 4-氣-6-[(3r>3,4_:子基一六氫吡畊基】_5氟_2_甲基嘧啶 在4,6-二氯_5_氟_2_甲基痛咬(〇 181克，1.〇毫莫耳)及 (2R)_1，2·二甲基六氫吡畊二鹽酸鹽(0.189克，1.0毫莫耳） 於THF (1〇毫升）的溶液中加入三乙胺(化42毫升，3.0毫莫 177 20 200934763 耳）。加入MeOH(l毫升）以改進溶解度。將反應攪拌過夜。 在真空將溶劑移除，並將THF及乙醚添加至所得的殘留 物，將其用水清洗。將有機層乾燥(Na2S〇4)並在真空濃縮 後知到4-氯-6-[(3R)-3,4-二甲基_ι_六氫吡畊基]_5_氟_2_甲 基0密咬之黃色油（0.242 克，94%)。LCMS: (M+H)+= 259.3。 D部包: 4-[(3叫-3,4-二甲基小六氫吡畊基】_5_氟冬耕基_2_甲基嘧啶 在4-氯-6-[(3R)-3,4-二甲基-i_六氫吡畊基]•5_氟_2·甲 基嘧啶（0.242克，0.94毫莫耳)於DMS〇 (3毫升）中加入〇 肼單水合物(2毫升）。將在室溫攪拌3天◊在真空將揮發物 移除並經由RP-HPLC純化後得到4-[(3R)-3,4-二曱基-1-六 風°比°井基]-5-氟-6-肼基-2-甲基哺咬之黃色固體(〇 079克， 330/〇)。LCMS : (M+H)+= 255.3。 E部色: [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-二甲基-1-六氫 〇比 畊基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基酮基丙基】[(苯基甲基） 氧基]甲醢胺 〇 將(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}曱 基）丙酸（0.079 克，0.30 毫莫耳）、4-[(3R)-3,4-二甲基-1_ /、氣°比_基]-5-氟-6-胼基-2-甲基嘴咬(0 079克，0.31毫莫 耳）、NMM(0.10 毫升，0.90 毫莫耳）、H〇At(〇 〇42 克、 ^31毫莫耳)及EDC (0.059克，0.31毫莫耳)溶解在DMF (4 毫升)並類似於通用方法A，B部份處理，得到[(2R)_2_(環 戊基甲基)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-二甲基六氫吡畊基]_5_氟 178 200934763 -2-甲基-4·-密啶基}肼基)_3_酮基丙基][(苯基甲基）氧基]曱 酿胺（0.082 克 49%)。LCMS : (M+H)+= 542.7。 F部份: 5 e 10 15
[(2R)_2_(環戊基甲基)-3_(2_{6_【(3的_3,4_二甲基小六氫吡畊 基】-5-氟-2-甲基-4-嚷啶基}胼基)_3_酮基丙基】經基甲醢胺 將[(2R)-2-(環戊基甲基)_3_(2__f6_[(3R)_3,4-二曱基小 六氫σ比畊基]-5-氟-2·甲基-4-嘧啶基}肼基）-3-酮基丙 基][(苯基曱基）氧基]曱醯胺（0.082克，0.15毫莫耳）及 Pd(C)(0.016克)在MeOH(l〇毫升）中的溶液根據通用方法 A，C部份在標準氫化條件下操作，得到[(2R)_2-(環戊基曱 基）-3_(2-{6-[(3R)-3,4-二曱基-1_六氫吡啡基]_5_就_2_曱基 _4_»密σ定基}胼基）-3-酮基丙基]經基曱酿胺之白色固體 (0.067 克，99%)。LCMS : (M+H)+= 452.4。 實例99 ((2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(四氫-1H-吱嚼 並[3,4-c】吡咯-5(3/〇-基)-4-嘧啶基】耕基卜3-酮基丙基)經基 甲醢胺
A部份: 20 [(順)-1-(苯基甲基)-3,4-吡咯啶二基】二甲醇 將（順)-1-(苯基甲基)-3,4-吡咯咬二叛酸二甲酯（chem. Pharm. Bull. 1985 33 ; 896-898) (2.44 克，8.8 毫莫耳)溶解 179 200934763 5 10 15 20 在THF(l〇〇毫升）並冷卻至0°c。逐份加入LiAlH4(l克， 26毫莫耳)並將反應在60°C加熱過夜。冷卻至0°C後，依 序加入澄的乙醚及水（1毫升）、15 w/w NaOH (aq) (1毫升) 及水(3毫升）。將所得的殘留物攪拌15分鐘並經由Celite 過濾後得到粗[(順)-1-(苯基甲基)-3,4-吡咯啶二基]二甲醇 (2，.5克）其直接用在下一個反應。LCMS: (M+H)+: 222.3。 B部份： (順)-3,4-吡咯啶二基二甲醇 在[(順)-1-(苯基甲基)-3,4·吼洛咬二基]二甲醇(2·5克）❹ 於MeOH (50毫升)的溶液中依序加入濃HC1 (0.2毫升)及 觸媒(700宅克）。將所得的懸浮液在5〇 pSi的parr搖動器 上氫化48小時，然後另再加入700毫克觸媒並在5〇py氫 化72小時導致反應完成。經由過濾將觸媒移除並在減壓 下將溶劑蒸發後得到（順）-3,4-吡咯啶二基二甲醇(97〇毫 克’ 7·4毫莫耳）。LCMS : (M+H)+ :沒有偵測。 笔 G部份· (順)-3,4-雙(羥甲基)-1_吡咯啶叛酸苯基甲醋 將(順)-3,4-吡咯啶二基二曱醇(970毫克74 ^ (2G毫升)及水(7毫升)之混合物中二卻至 ^ c。，序加入Na2C〇3 〇 .96克，19毫莫耳)及氯甲 .15笔升，8.1毫莫耳）並將所得的溶液搜拌4小 =度維持在0。〇錢壓下將反應濃縮㈣除分的 醇，並將殘留的水溶液用EtOAc萃取兩次。的曱 層用鹽水清洗並經由硫酸鈉乾燥後在真*&并的有機
工/辰細。RP-HPLC 180 200934763 得到（順）-3，4-雙（羥曱基)小吼咯啶羧酸苯基甲酯（45〇毫 克，22%，1.7 毫莫耳）。LCMS : (Μ+Η)+ : 266.1。 D部份： 四氫-1Η-咬喃並[3,4-c】〇比洛_5(3切_羧酸苯基甲酯 5 ❹ 10 15 〇 20 在DCM (3毫升)及吡啶(3毫升）的混合物中依序加入 (順)-3,4-雙(經甲基)_卜比咯啶羧酸苯基曱醋(25〇毫克，〇94 毫莫耳)及甲苯磺酿氯(54〇毫克，2.8毫莫耳)並將所得的溶 液迴流4小時。將溶劑蒸發並將殘留物與己烷跪費後經由 RP-HPLC純化。得到四氫呋喃並p,4_c]吡略_5(3切_羥酸 苯基甲醋（170 毫克，73%)。LCMS : (M+H)+ : 248.4。 E部份： 六氫-1好-吱喊並[3,4-c】e比洛 在Me〇H (5毫升）的脫氣溶液中依序加入四氫-1丑-呋 喃並[3,4-φ比嘻_5(3//)·緩酸苯基曱酯（170毫克，0.68亳莫 耳)及Pd/C (40毫克）。在氫氣球下攪拌3小時後將觸媒過 濾並將溶劑蒸發後得到六氫_丨吱喃並[3，4 _ c ] 比咯(7 〇毫 克，91%)。LCMS : (M+H)+ :沒有偵測。 F部份： ((2Λ)-2-(環戊基甲基)_3_{2_【5_氟_2_甲基冬(四氫-⑽-呋喃 並[3,4-c】》tb咯_5(3/〇-基)-4-嚷啶基]肼基}-3-嗣基丙基)經基 甲醯胺 ((ZR)-2-(環戊基曱基甲基冬(四氫_出_呋 喃並P，4-小比洛基)·4·癌啶基]胼基}·3·酮基丙基)經基 曱醯胺是根據通用方法Α製備，使用六氫-1//-呋喃並[3,4-c] 181 200934763 吡咯代替A部份中的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ : 451.3。 實例100 [(2i?)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(3及，4*5>3-(二曱胺基)-4-曱 基-l-p比洛咬基]-2-乙基-5-乱-4-鳴唆基}耕基)-3-嗣基丙基] 羥基曱醯胺（D1)
[(2及)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{6-[(3足仏)-3-(二曱胺 基)-4-甲基-1 - ntb嘻咬基]-2-乙基-5 -氣-4-嘴咬基}耕基)-3 -闕 基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法B製備，使用及 ίο -#,#,4-三甲基-3-吡咯啶胺（實例89)代替A部份中的吖丁 啶。B部份的產物之對掌性層析法得到單一對掌異構物其 根據C部份去除保護。此化合物之絕對立體化學未知且隨 意指派在上述結構之吡咯啶上。LCMS : (M+H)+ : 480.6。 實例101 15 [(2i?)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{6-[(3*S，4R)-3-(二曱胺基)-4-曱 基比洛咬基]-2-乙基-5-氣-4-鳴咬基}耕基)-3·嗣基丙基] 羥基曱醢胺（D2)
[(2^-2-(環戊基曱基）-3-(2-{6-[(3父4幻-3-(二曱胺 182 200934763 i丙Ait 各咬基]-2_乙基'5-氟冬°密咬基}肼基)-3-_ -AW4-三甲其疋根據通用方法B製備，使用及 啶。丑部^二啶胺(實例89)代替A部份中的吖丁 5 ❹ 10 根據c部二〜，財性層析法制單—料異構物其 立 ^呆護。此化合物之絕對立體化學未知且隨 〜曰；艮上述、纟。構之吡咯啶上。lcms : :犯〇 4。 實例102 基】-4_射基}肼基)-h(環戊基甲基)_3_嗣基丙基】輕基甲醯 胺（I非對掌異構物之混合物）
[(2J?) 3 (2 {2-氣·5-氟·6_[(反)_3伯甲基)_4甲基·1b比嘻咬 A部份： 外消旋-(及)-4-曱基小(苯基甲基)_3_吼咯啶羧酸甲酯 ❹ 在N-(曱氧基曱基)_N_(三甲基碎烧基曱基)benzyl胺 15 (1.8毫升，7毫莫耳)及巴豆酸曱酯（0.62毫升，5.8毫莫耳) 於DCM (25毫升）在〇 °c的溶液中逐滴加入在DCM (1 毫升）中的三氟醋酸(0.045毫升，0.58毫莫耳）。使反應溫 熱至室溫並攪拌3小時。加入飽和的碳酸氫納溶液並將將 液層分離。將水層用DCM萃取2次並將合併的有機層經 20 由硫酸鈉乾燥並在真空濃縮。得到粗冷涔漩-(反)-4-曱基 -1_(苯基曱基)-3-吡咯啶羧酸曱酯（1.58克）其不再純化而使 183 200934763 用。LCMS : (M+H)+ : 234.3。 B部份： 夕/v穿漩-[(反)-4-甲基-3-吡咯啶基]甲醇 [(反)-4-曱基-3-吡咯啶基]甲醇是根據實例99的八及B 部份合成，使用命漭漩_(反)-4-甲基-1 -(苯基甲基_吼嚷 啶羧酸甲酯代替A部份中的（順）-1-(苯基曱基 二羧酸二甲酯。LCMS : (M+H)+ :沒有偵測。 _C部份: [(2Λ)-3·(2-{2-氣-5-氟-6-[(反)-3-(羥甲基)-4-曱基-1-0比落 & 〇 基M-嘧啶基}耕基)-2-(環戊基甲基)-3-萌基丙基】羥基甲酸胺 [(2幻-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(反)-3-(羥曱基)-4-甲基+„比略 咬基]-4-痛啶基}胼基)_2_(環戊基甲基)_3_酮基丙基;|羥基甲酿 胺是根據通用方法A製備，使用外濟凝_(反）[(3尺4及)-4_曱基 3-σ比洛咬基]甲醇代替A部份中的吼洛咬。產物是非對掌異 構物之混合物。LCMS : (M+H)+ : 453.3。 、 ±±1103 [(2R)-2-(環戊基甲基)_3_(2_{5_氟_2_甲基·6_[(2_吡啶基甲基）〇 胺基】-4-嘧啶基丨胼基)_3_酮基丙基】羥基甲醢胺
份： 6_氣-5-氟-2-甲基_N-(2-吡啶基甲基)_4_嘧啶胺 將4,6-一氯-5-氣-2-曱基嘴唆(〇2克，1.111毫莫耳)溶 184 200934763 5 ❹ 10 15 ❹ 20 解在THF(1毫升）。在此溶液中加入三乙胺(〇 17毫升，丨22 毫莫耳)，隨後加入溶解在THF (1毫升）中的商業化供應 的(2-吼咬基曱基)胺(0.11毫升，ι.〇67毫莫耳）。將反應攪 拌4小k。將反應混合物用水稀釋並用乙趟萃取。將有 機層乾燥(MgS〇4)並濃縮後得到6-氯-5-氟-2-甲基-N-(2-吡 啶基甲基)-4-嘧啶胺之黃色蠟(0.2517克，9〇%)qLCMS: (M+H)+= 253.3。 B部份： 5-氟-2-甲基-6-[(2-吡啶基甲基)胺基】_4(1H)嘧啶酮腙 將6-氯-5-氟-2-甲基-N-(2-吡啶基甲基）_4_嘧啶胺 (0.2517克，0.999毫莫耳)溶解在2毫升DMSO及1毫升 肼單水合物中。將所得的反應混合物攪拌過夜。然後將反 應混合物經由RP-HPLC純化後得到5_氟_2_甲基_6_[(2_吡 啶基曱基)胺基]-4(1Η)-嘧啶酮腙之米黃色固體(〇 〇954克， 39%) 〇 LCMS ： (Μ+Η)+- 249.3 〇 ’ £部份· [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2令氟_2_曱基_6 [(2吡啶基甲基） 胺基】-4-嘧啶基}肼基)-3-輞基丙基][(苯基甲基)氧基】甲醢胺 將5-氟_2·甲基冬[(2“比咬基甲基)胺基]_4⑽·嗦销 腙(0.0954克，0.3846毫莫耳)及(2r)_3_環戊基_2_({曱醯基 [(本基甲基)氧基]胺基}甲基)丙酸(〇 141克，〇 4622毫莫耳） 溶解在DMF(3毫升）。加aNmm(〇 13毫升，〗1824毫莫 耳），隨後加入HOAt (0.063克，0.4632毫莫耳)及EDC (0.088克，0.459毫莫耳）。授掉過夜後將反應混合物經由 185 200934763 RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基曱基)_3_(2_ {5•氣_2_ 曱基-6-[(2-吼咬基甲基）胺基]-4-喷咬基}胼基)_3_酮基丙 基][(苯基曱基)氧基]甲酿胺之白色固體(0.0999克，48%)。 LCMS : (M+H)+= 536.3。 5 D部份： [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-H甲基-6-[(2-吼啶基甲基） 胺基】-4-鳴唆基}肼基)-3-嗣基丙基】經基甲睡胺 將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-曱基-6-[(2-吡啶 基甲基)胺基]-4_喷唆基}肼基)-3-_基丙基][(苯基曱基）氧〇 10 基]甲醯胺（0.0999克，0.1867毫莫耳)溶解在10毫升Me〇H， 脫氣並放在氮氣壓下。然後加入l〇%Pd(c)(0.025克)並將 内容物脫氣並在氫氣球下攪拌2.75小時。然後將内容物脫 氣並經由Acrodisc(CRPTFE0.45微米）過濾。將所得的過 濾液濃縮並經由RP_HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲 15 基)-3-(2-{5-氟-2-曱基-6-[(2-吡啶基甲基）胺基]-4-嘧啶基} 肼基)-3·酮基丙基]羥基曱醯胺之米黃色固體(0.0231克， 28%)。LCMS : (M+H)+= 446.5。 ◎ 實例104 [(2幻-2-(環戊基曱基)_3_(2-{2-乙基-5-氟六氫批 2〇 咯並[1，2-4吡畊-2〇ί〇-基1]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基】 羥基甲醢胺
OH 186 200934763 [(2及)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[(8&θ-六氫 吡咯並[l，2w]吡畊-2(lii>基]-4-嘧啶基}胼基)_3_酮基丙基] 羥基曱醯胺是根據通用方法B製備，在A部份使用商業化 供應的（8a5>八氫吡咯並[l，2-fl]吡畊代替吖丁啶及DMSO 5 代替MeOH。 實例105 [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[甲基(4-吼啶基
甲基)胺基】-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
10
A部份： 5-氟-6-肼基-N，2-二甲基-N-(4-吡啶基甲基)-4-嘧啶胺 將4,6-二氯-5-氟-2-曱基嘧啶(0.18克，0.99毫莫耳)溶 解在DMSO (1毫升）。在此溶液中加入三乙胺(0.15毫升， 1.08毫莫耳)，隨後加入商業化供應的N-甲基-1-(4-吡啶基) 曱胺(0.122克，1.0毫莫耳）。將反應攪拌3小時。然後加 入胼單水合物，並將所得的反應混合物在室溫攪拌過夜。 將反應混合物加熱至60°C經90分鐘。冷卻後，將反應混 合物經由RP-HPLC純化後得到5-氟_6_肼基_N，2-二曱基 -N-(4-吼啶基曱基)-4-哺啶胺（〇 13〇克，49%)。LCMS : (M+H)+= 263.0。 B部份： [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-說_2_甲基-6-[甲基(4-〇比啶基 187 20 200934763 甲基)胺基】·4-嘧啶基}胼基)_3_酮基丙基】（四氫_2H吡喃_2_ 基氧基）甲醯胺 將5-氟-6-肼基-N，2-二甲基_ν·(4-吡啶基甲基)-4-«密啶 胺（0.130克，0.496毫莫耳)及(2R)-3-環戊基_2-{[甲醯基(四 氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸，二異丙胺鹽(〇 238 克，0·56毫莫耳)溶解在DMF (5毫升）。加入NMM (0.272 毫升，2.4739毫莫耳），隨後加AH〇At(〇 〇81克，〇 5955 毫莫耳)及EDC (0.114克，〇·594ό毫莫耳）。攪拌過夜後，將 反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)_2_(環戊基甲❹ 基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[甲基(4-吡啶基甲基)胺基>4-嘧啶 基}肼基)-3-酮基丙基](四氫_2H_吡喃_2_基氧基）甲醯胺之 米黃色固體(0.0979 克，36%)。LCMS : (M+2H)+ = 545.6。 C部份: [(2R) 2-(環戍基甲基)_3-(2-{5-氣-2-甲基-6-[甲基(4-»比咬基 甲基)胺基卜4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺 將[(2R)-2-(環戊基曱基)_3_(2_{5_氟·2_曱基_6_[甲基(4_ 0比咬基曱基）胺基]-4-喷咬基}肼基)_3_酮基丙基](四氫_2h_ 〇 吡喃-2-基氧基）曱醯胺(0.0979克，0.1802毫莫耳)溶解在醋 酸(8毫升)及水(2毫升）中。將反應攪拌過夜。將揮發物蒸 發，並將所得的物質經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環 戊基曱基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[曱基(4-吼唆基甲基）胺 基]·4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基]羥基曱醯胺之米黃色固體 (0.0273 克，33%)。LCMS : (Μ+Η)+= 460.7。 188 200934763 實例10j [(2i?)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-(二氟甲基)-5-氟^[(SaS)-六 氫吡咯並[1,2-β】吡畊-2(1好)-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙 基]羥基甲醯胺
10 ❹ 15 [(2i?)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{2-(二氟曱基）-5-氟 -6-[(8aS>六氫吡咯並[1，2-ίζ]吡畊_2( 1奶-基]-4-嘧啶基}肼 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法η製備，使用 商業化供應的（Sa^S)-八氳吡咯並[ι，2-α]吡畊代替Α部份中 的 N-甲基六氫口比 σ井。LCMS : (M+H)+ : 500.3。 實例1〇2 N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(l，3-噻唑·2- 基甲基>胺基】-4-鳴啶基}胼基)-3_酮基丙基】_Ν_經基甲醢胺
^ J OH A部份： s-氟_4_耕基-2-甲基-6-【(l，3-喧唑_2_基甲基)胺基】嘧啶 將4,6-二氯-5-氟-2-甲基嘧啶（18〇毫克，丨毫莫耳) 溶解在1毫升DMSO並在室溫攪拌。加入（1，3_噻唑_2_ 基甲基)胺(124毫克，ι，ι亳莫耳），隨後加入三乙胺(15〇 微升，1.1毫莫耳）。將所得的反應混合物攪拌3小時，然 189 20 200934763 後加入肼（1.0毫升），並將内容物在60 oC加熱1.5小時。 然後使反應混合物冷卻至室溫並經由RP_HPLC純化後得 到5-氟-4-肼基-2-曱基_6_[(1，3_噻唑_2_基曱基）胺基]嘧啶 (97 毫克，38%)。LCMS : (M+H)+ : 255.2。 B部份： [(2Λ)-2-(環戊基甲基)_3_(2_{5_氟_2_甲基_6-[(1，3_噻唑基 甲基)胺基]-4-嘯啶基}肼基)_3—酮基丙基](四氫_2丑_吡喊_2· 基氧基）甲醢胺 將5-氟-4-胼基_2-甲基_6-[(1，3-噻唑-2-基甲基)胺基]嘧❹ 啶（80毫克，0.33毫莫耳）、（2^-3-環戊基-2-{[甲醯基(四 虱-2//-σ比D南-2-基氧基）胺基]曱基}丙酸(Hunigs base salt， 140毫克，0.33毫莫耳)及HOAt (45毫克，0.33毫莫耳） 溶解在3毫升DMF。加入NMM(0.1毫升，0.9毫莫耳）， 然後加入EDC (65毫克，0.33毫莫耳）。在室溫攪拌過夜 後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2^)-2-(環 戊基甲基）-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(l，3-噻唑-2-基曱基）胺 Ο 基]-4-嘴咬基}耕基)-3-嗣基丙基](四氮。//-吼喃-2-基氧基） 甲醯胺（72 毫克，45%)。LCMS ·· (M+H)+ : 536.2。 g部份： [(2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(l，3-噻唑-2-基 甲基)胺基】-4-嘧啶基}駢基)_3_酮基丙基】羥基甲醯胺 將[(2/?)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-曱基-6-[(l，3-噻 唑-2-基曱基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫-2私 °比喃-2-基氧基）曱醯胺（67毫克，0.13毫莫耳）於4: 1 190 200934763
AcOH:水(5毫升）中在室溫攪拌過夜。在真空將溶劑移除， 並將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到[(2及)-2-(環 戊基曱基）-3_(2-{5-氟-2-甲基-6-[(l，3-噻唑-2-基曱基）胺 基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺（3〇毫克， 51%)。LCMS : (M+H)+ : 452.1。 實例108 [(2R)-2-(環戊基 f 基)-3-(2-{6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡_ 基】-5-氟-2-甲基-4-喊啶基}肼基)-3-飼基丙基】幾基甲醯胺
\ A部份： 4-氣-6-[(2S)_2,4-*n甲基-1-六氫吡畊基】_5_氟_2_甲基嘧咬 在4,6-二氯-5-氟-2-曱基咬唆(0.309克，1,71毫莫耳)及 三乙胺(0.83毫升，5.98毫莫耳)於THF (6.0毫升）中加入 (38)-1，3-二曱基六氫吡畊二鹽酸鹽(實例64) (〇 32〇克，j 71 # 毫莫耳）。加入MeOH (3毫升)以改善溶解度並將反應在室溫 攪拌4天。在真空將溶劑移除，並將乙醚、THF及水添加 至所得的殘留物中。將有機層乾燥(Na2S〇4)並在真空濃縮後 得到4-氯-6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡畊基]_5_氟-2_曱基嘧 淀之橙色固體(0.277 克，63%)。LCMS : (M+H)+= 259.3。 20 B部份·· 4-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吡畊基卜5_氟_6_肼基_2甲基嘧啶 將4-氯-6-[(2S)-2,4-二曱基_丨_六氫吡畊基]_5_氟_2_甲 191 200934763 基嘧啶（0.277克，ι·07毫莫耳）、胼單水合物(〇5毫升） 及DMSO (2.0毫升)在室溫攪拌過夜。然後將反應加熱至 50 C並攪拌7小時。經由Rp_HpLC純化後得到4_[(2s) -2,4-二曱基-1-六氫吡畊基]_5_氟_6_肼基_2_甲基嘧啶之檀 色固體(0.118 克，43%)。LCMS : (M+H)+= 255.3。 C部份: [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2S)-2,4-二甲基-1-六氫吼 *+基]·5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基】【(苯基甲基） 氧基]甲醢胺 ❽ 將(2R)-3-環戊基_2-({甲醯基[(苯基曱基)氧基]胺基}甲 基）丙酸(0.139克，0.45毫莫耳）、4-[(2S)-2,4-二曱基小六 氫吡畊基]-5-氟-6-胼基-2-甲基嘧啶(0.118克，0.46毫莫耳） NMM(0.15 毫升，1.38 毫莫耳）、HOAt(0.063 克，0.46 毫 莫耳)及EDC (0.088克，〇,46毫莫耳)溶解在DMF (2毫升）。 將反應攪拌過夜。經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊 基甲基）-3-(2-{6-[(2S)-2,4-二曱基-1-六氫吡畊基]_5_氟_2_ 曱基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基）氧基]曱醯胺〇 之白色固體(0.118克，47%)。！^1^:(]^+11)+= 542.7。 P部份： [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2S)-2,4-二甲基_1_ 六氫 0比_ 基卜5-氟_2_甲基_4_嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基】羥基甲醢胺 將[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2S)-2,4-二曱基-1-六 氫吼畊基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基 甲基)氧基]曱醯胺(0.11S克，0.22毫莫耳)及Pd(C)(0.018克） 192 200934763 於MeOH (ι0毫升)之溶液根據通用方法A,匚部份處理後得 到[(2R)t(環戍基曱基)-3-(2-{6-[(28)-2,4-二曱基-1-六氫吡 井基]5氣1曱基嘧啶基}耕基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺 之白色固體(G.Q89 克，91%)。LCMS : (M+H)+ = 452.4。 實例109 [(2R)-2-(環戊基甲基)_3(2_{6_【㈣_2,4二甲基小六氣吼畊 基】甲基_4_嘧啶基}胼基)3酮基丙基】羥基甲醢胺
10
ΝγΝ
Me A部份: 氣6 [(2R)-2,4-一甲基-1-六氮〇比基]-5-氣-2-甲基嘴淀 在（3R)-1，3-二曱基六氫吡啡二鹽酸鹽（實例63) (5.88 克，31.4毫莫耳)於二氯曱烷（126毫升）的溶液中加入N，N_ 二異丙基乙基胺（18.11毫升，1〇4毫莫耳)及4,6_二氯_5_ 氣-2-甲基嘧啶(5.69克，31.4毫莫耳）。將溶液在35加 熱並攪拌3天。使溶液冷卻至室溫，用DCM(1〇〇毫升)稀 釋，並用飽和的NaHC〇3水溶液(1〇〇毫升)清洗。將水層 用新鮮份的DCM (50毫升）萃取，並將合併的有機層經由 無水NadO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗4_氯 -6-[(2汉)_2,4-二曱基-1-六氫吡畊基]_5_氣-2-甲基嘧啶(9.60 克’ >1〇〇 %產量)之棕色油其不再純化而使用。LCMS : (M+H)+ : 258.9。 193 20 200934763 B部份： 4 [(2R)·2’4'二甲基-1-六氫n比畊基]-5-氟-6-胼基-2-甲基喊咬 在· 4-氯-6-[(2R)-2,4-二曱基_1 _六氫吡畊基]-5-氣-2-曱 基嘴"定（9.6克，假設是31.4毫莫耳)於1,4-二呤烷（126毫 升）的溶液中加入肼單水合物(8_5毫升，175毫莫耳）。將混 合物在85 °C加熱並攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫後 在真空濃縮。將殘留物分配在DCM (200毫升及飽和的 NaHf〇3水溶液（100毫升)之間。將水層用新鮮份的DCM (5〇笔升)萃取’並將合併的有機層經由無水Na2S04乾燥，❹ 過遽，並在真空濃縮後得到粗4-[(211)-2,4-二曱基-1-六氮吡 畊基]-5-氟胼基_2_甲基嘧啶(8〇4克，>1〇〇%粗產量） 之深橙色油。LCMS : (M+H)+ : 254.9。 C部份: [(2R)-2-(環戊基甲基)_3_(2_{62 4_二曱基·1六氫吡 畊基】-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基】[(苯基甲基） 氧基】甲酿胺 在4-[(2R)-2,4-二曱基-1-六氫吡畊基]_5_氟_6_肼基_2_ Ο 曱基嘧咬（8.04克，假設是31.4毫莫耳)於Ν,Ν-二甲基甲 醯胺（125毫升）的溶液中加入(2R)_3_環戊基_2({甲醯基 [(笨基甲基）氧基]胺基}曱基）丙酸二異丙基乙基胺鹽，異 丙醇溶劑化物（15.48克，31.3毫莫耳）、N-甲基嗎福啉（17.21 毫升，156毫莫耳）、1-羥基-7-氮雜苯並三唑(5 u克，37.6 毫莫耳)及EDC (7.20克，37.6毫莫耳）。將溶液攪拌過夜， 然後用EtzO (150毫升)稀釋並用水(2 X 1〇〇毫升)清洗。將 194 200934763 合併的水層用新,鮮份的邱0(15〇毫升)萃取，且此有機層 用水(75毫升）清洗。將總計合併的水層用另一新鮮份二 EhO (150毫升)萃取，並將有機層用水(75毫升)清洗。將 合併的有機層用DCM (100毫升)稀釋，並經由無水Na2S〇4 5 乾燥。將混合物過濾並在真空濃縮後得到粗[(2R)-2-(環戊 曱基-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基][(苯基f基)氧基]甲醯胺 (15.60克，28.8毫莫耳，92%產量）之淡棕色泡沫。1^鲥8· (M+H)+: 541.7。 10 D部份： [(2R)-2-(環戊基甲基)_3_(2_{6-[(2叫2,4_二甲基小六氫吡畊 基】-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}胼基)_3_酮基丙基】羥基甲醢胺 在[(2R)-2-(環戊基甲基）_3_(2_{6_[(2R)_2 4 二曱基小 六氫吡畊基]-5-氟-2-曱基-4-嘧啶基}肼基）_3_酮基丙 15 基][(苯基曱基)氧基]甲醯胺（15.60克，28.8毫莫耳)於曱 B 醇（115毫升）的溶液中加入Pd/c(5〇%水，31克）。將混合 物在氣球壓力下氫化2小時，然後經由玻璃纖維濾紙過 滤。將溶液在真空濃縮並與EtOAc (100毫升)共沸。將所 得的固體用在己烷中的70%EtOAc研製並經由真空過濾 ί0 收集。將上清液在真空濃縮並從Et〇Ac_&烷結晶，將固體 與第一份物質合併。將合併的固體在高真空下乾燥後得到 [(2R)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二曱基 六氫吡 畊基]-5_氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基]羥基甲醯 胺(8.15克，18.05毫莫耳，62.7%產量)之白色固體LCMS : 195 200934763 (M+H)+ : 451.8。 實例110 5 ((2i?)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3S，4i?)-3-(二甲胺基)-4-曱 基-1-η比洛唆基]-5-氣-2-(甲硫基)-4-鳴咬基】耕基}·_3-網基丙 基)羥基甲醯胺（非對掌異構物之混合物）
10 15 ((2/?)-2-(環戊基曱基）-3-{2-[6-[(3&4幻-3-(二曱胺 基）_4_甲基- l-σ比洛σ定基]-5-氣-2-(甲硫基）-4-鳴咬基]月井 基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備成非對 掌異構物之1:1混合物，使用（反)-W4-三曱基-3-吡咯 啶胺（實例89)代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ 498.5。 實例111 ((2Λ)-2-(環戊基曱基）-3-{2-[5-氟-6-[(8a5>六氫吡洛並 [1，2-<1]吡畊-2(1/〇-基]_2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基卜3-酮基 丙基)羥基甲醯胺
((2i?)-2-(環戊基曱基)-3- {2-[5-氟-6-[(8a5>六氫吡咯並 [1,2-β]吼畊-2(l//)-yl]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基 196 200934763 丙基）經基曱醯胺是根據通用方法c製備，使用商業化供 應的（8a5>八氫吡咯並[l,2-fl]吡畊代替A部份中的^丫丁咬 鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+496.2。 實例112 N-[(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(八氫-2Η-β比咬並[i，2_a】π比喷 _2_ 基)-4-嘧啶基】肼基卜2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】_Ν_輕基 甲醢胺（非對掌異構物混合物）
N-[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(八氮-2Η-β比咬並[i，2_a] σ 比 σ井-2-基)-4-°¾咬基]肼基}-2-(環戊基曱基)-3-_基丙基]_ν_ 羥基曱醯胺是根據通用方法G製備成非對掌異構物之混合 物，使用商業化供應的（+/-)-1,4-二氮雜二環[4.4.0]癸炫代 替A部份中的（1&4幻-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烧， 二溴酸鹽，並使用 1 當量 DIPEA°LCMS:(M+H)+:498.3。 實例113 [(2i?)-3-(2-{6-[Syii-3,4-bis(二甲胺基)小吡咯啶基]-2-氯-5-氟-4·嘧啶基}肼基)-2_(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醢 胺
197 200934763 A部份: 6-氧雜-3-氮雜二環[3丄〇】己烷_3_羧酸苯基甲酯 在2,5-二氫-Ι/f-吡咯丄羧酸苯基甲酯（1〇.30克，50.68
毫莫耳）於DCM (250毫升）的〇。〇溶液中加入m-CPBA (溼，約75% ; 17.49克）。將溶液攪拌並溫熱至室溫過夜。 將溶液用DCM稀釋並用2 χ 1〇0/。NaHC〇3水溶液_ 1 n
NaOH水^容液(1 . 1)清洗。將有機層經由無水Na2S〇4乾燥， 過濾，在真空濃縮，並經由石夕膠層析法(40%EtOAc在己烧 中）純化後得到6_氧雜_3_氮雜二環[3丄〇]己烷_3_羧酸苯基〇 甲醋（7.90克，71%產量)之淡黃色油。 B部份: 順-3,4-雙(二甲胺基)吡咯啶綾酸苯基甲酯 在6-氧雜_3_氮雜二環[31〇]己烷_3_羧酸苯基甲酯 (1.0029克，4.574毫莫耳)於Me〇H (4.6毫升）的溶液中加 入二甲基胺（2.0 Μ在THF中，4 6毫升，9.2毫莫耳）。將 ;谷液在140 C的微波照射下加熱1小時後冷卻至室溫。將 /谷液在真空濃縮，與THF(4〇毫升)共沸，然後溶解在11^ 〇 (40毫升）。在溶液中加入Dmap (56毫克，0.458毫莫耳）、 N，N_二異丙基乙基胺（1.6毫升，8.96毫莫耳）及MsCl (0.390毫升’ 5.039毫莫耳)。將混合物攪拌2小時，然後 加入二曱胺(2.0 Μ在1ΉΡ中，4.6毫升，9.2毫莫耳）。將混 合物授拌2天，然後用DCM(100毫升)稀釋並用INNaOH 水溶液(20毫升）清洗。將有機層經由無水MgS〇4乾燥，過 濾，並在真空濃縮。在殘留物於Me〇H (5毫升）的溶液中 198 200934763 5 ❹ 10 15 ❹ 加入二甲胺(2.0M在THF中，4·6毫升，9.2毫莫耳)，並將 溶液在140Χ：的微波照射下加熱30分鐘。將溶液在真空濃 縮並直接經由Gilson RPLC純化後得到外消旋性的順_3，4_ 雙（二甲胺基)-1-吡咯啶羧酸苯基曱酯（9ΐι·4毫克，68%產 量）之淡黃色油。LCMS : (Μ+Η)+ : 292.2。 C部份: 四甲基-Syn_3,4-〇比略咬二胺 在順-3,4-雙（二曱胺基)-1-吼咯啶羧酸苯基曱酯（911 4 毫克，3.128毫莫耳)於MeOH(30毫升）的溶液中加入1〇0/。 Pd/C(50%水，270毫克）。將混合物在氣球壓力下氫化i小 時，然後過濾並將所得的溶液在真空濃縮後得到粗外消旋 性#，#^-四曱基-順-3,4-吡略啶二胺(516.〇毫克，>1〇〇0/〇 粗產量）之鮮黃色油。LCMS : (；M+H)+ : 158,1。 D部份： 1-(2-氣-5-氟-6-肼基-4-鳴咬基)-；>^\^’，_^，_四甲基_順_34 吡洛咬二胺 在2,4,6-三氣-5-氟嘧啶(330毫克，1.638毫莫耳)於 DCM (5毫升）的溶液中加入n，N-二異丙基乙基胺(〇 342 毫升，1.963毫莫耳）及WiVyv1-©甲基_順_3,4_吡嘻唆二 (257.4毫克，1.637毫莫耳）。將溶液在室溫擾拌4小時後 在真空濃縮。在殘留物於MeOH (3毫升）的溶液中加入耕 水合物(0.5毫升）。將溶液在70 °C加熱並攪拌3小時後冷
卻至室溫。將溶液直接經由Gilson RPLC純化(7% MeCN 至30% MeCN於水中，8分鐘梯度)後得到第一個外消旋性 199 20 200934763 1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)_#，#,四甲基-順_3,4_吡 洛咬二胺（118.3毫克）之燈色固體隨後是外消旋性η順 -3,4-雙^二甲胺基)]-吼錢基]_6_氣_5氣_2⑽。密咬綱腙 (194.6毫克，60%合併產量經2個步驟)之橙色油。 5 E部份: [(2斗3-(2_{6_【順_3,4_雙(二甲胺基)小㈣咬基】_2_氣_5氣 冬唆咬基}肼基)_2_(環戊基甲基)_3肩基丙基】（四氣_2仏吡 喃-2-基氧基）甲酿胺 在外4旋性1-(2-氯-5-氟-6-肼基_4-嘧啶基)·?^，^1，^^® 3 四甲基|3,44㈣二胺⑴6·3毫克，〇 366毫莫耳)於 DMF (3毫升）的溶液中加入㈣_3_環戊基_2 {[甲酿基（四 氫-2尽吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸，Ν，Ν二異丙基乙胺 鹽（121.2毫克，0.283毫莫耳）、Ν-甲基嗎福咁(0160毫升， 1.455毫莫耳）、ι_羥基_7-氮雜苯並三唑(46毫克，〇 337毫 > 莫耳)及EDC (65毫克，0.339毫莫耳）。將溶液攪拌過夜並 直接經由Gilson RPLC純化後得到[(2及)-3-(2- {6-[順-3，4-雙 (一甲胺基)-1·吡洛啶基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}胼基)-2-(環❹ 戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫_2//-吡喃-2-基氧基）甲醯胺 (133.4 毫克，78%產量）之黃色油。LCMS: (M+H)+: 599,4。 丨 F部份： [(2Λ)-3-(2-{6-[順-3,4-雙(二甲胺基)-1-吡咯啶基]-2-氣-5-氟 -4-鳴啶基}肼基)_2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺 將[(2及)-3-(2-{6·[順·3,4-雙（二甲胺基）-1-吡咯啶基]-2-氣-5-氟-4-嘧啶基}肼基)_2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基](四 200 200934763 風_2仏11比喃-2-基氧基）曱酿胺（133.4毫克，〇.223毫莫耳) 於4 : 1 H0Ac-H20 (5毫升）中的溶液在3〇 °c擾拌18小 時。將溶液在真空濃縮，並用DCM (100毫升)稀釋。將溶 液用飽和的NaHC〇3水溶液(50毫升）清洗，並將有機層經 由無水NaAO4乾燥，過滤，並在真空濃縮。將殘留物辨 由Gilson RPLC純化，然後從EtOAc -己烷結晶後得^ [(2及)-3-(2-{6-[順-3,4-雙(二曱胺基)_i_n比嘻咬基]_2_氯$氣 〇 鳴啶基}胼基)-2-(環戊基甲基)-3-_基丙基]經基甲酿= 之淡黃色固體。LCMS ·· (M+H)+ : 515.2。 10 實例114 [(2及)-2-(環戊基甲基)-3·(2-{5-氣-6-[(順)-3-經基-4-曱基+ 吡咯啶基]-2-曱基-4-嘧啶基}肼基)_3__基丙基】輕基甲釀 胺(單一未知的非對掌異構物）
HO
Δ部份: (及)-3-羥基-4-甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲輯 在Cul(10.2克，54毫莫耳)於乙醚（12〇毫升)在_1()〇c 的攪拌懸浮液中逐滴加入MeLi (73亳升，1〇9毫莫耳，i 5 Μ在乙醚中）並使溫度保持低於_5 〇c。將所得的溶液在 C攪拌20分鐘並加入6-氧雜_3_氮雜二環[3 1〇]己烷羧 酸苯基甲醋(實例叫(5克，23毫莫耳)於乙醚(5〇毫升) 中的溶液，並使溫度保持低於_2 OC。將反應在_1〇 γ攪拌 201 200934763 1小時後用水淬滅並用DCM分配。標準處理後得到（反)_3_ 羥基-4-曱基-1-吡咯啶羧酸苯基曱酯，其精純化並進行對 掌性層析，得到未經指定絕對立體化學之兩種對掌異構性 純的化合物(Ei之產量=1.55克，E2之產量==丨58克）。 B部份: (順)-3_甲基-4-{[(4-硝基苯基)羰基】❶巧卜^吡咯啶羧酸苯基 甲酯 在對掌異構性純的（反)_3_羥基_4_曱基吡咯啶羧酸 苯基曱酯(El)(l克，4.25毫莫耳)於thf(2i毫升）的溶液❹ 中加入4-硝基苯甲酸(1.42克，8.5毫莫耳）、三苯基膦（2 23 克，8.5毫莫耳)及DIAD(L7毫升，8 5毫莫耳）。將所得 的溶液攪拌過夜。在減壓下將溶劑移除後得到粗產物其經 由RP-HPLC純化後得到（順)_3·•曱基硝基苯基)羰 基]氧基}-1_吡咯啶羧酸苯基甲酯（1.30克，79%)。LCMS : (M+H)+ : 385.0 (單一未知的對掌異構物）。 C部份： (順)-4-子基-3-吼洛咬醇 ❹ 將1 M NaOH (叫）（13毫升)逐滴添加至(順)_3_曱基 -4-{[(4-硝基苯基德基]氧基}小吼咯啶羧酸苯基曱醋（1& 克，3.4¾莫耳)於THF (13毫升)在〇°c的溶液中並將反 應攪拌過夜，使冰浴終止。在減壓下移除約一半的反應體 積並加入氯仿。將液層分離並將有機層用鹽水清洗，經由 硫酸納乾燥並濃縮後得到粗醇。將此物質立即溶解在脫氣 的MeOH並加入Pd/C(l〇〇毫克）。將反應在氫氣球下攪^ 202 200934763 3.5小時，經由過濾將觸媒去除，並在減壓下經由蒸發將 溶劑移除後得到（順)_4-甲基-3·吡咯啶醇(390毫克，定量產 量）。LCMS: (M+H)+: 1〇2.2 (單一未知的對掌異構物）。 D部份： 5 10 15
[(2 及)-2_(環戊基甲基經基-4-曱基 小吡咯啶基甲基-4-嘧啶基丨肼基)-3_酮基丙基]羥基甲 醢胺 [(2及)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(順）-3-輕基-4-甲 基-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}胼基)_3_酮基丙基]羥基 甲醯胺是根據通用方法A製備成單一的非對掌異構物(吡 咯啶環之立體化學是隨意指定)，使用（順)-4-甲基-3-吡咯啶 醇代替A部份中的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ : 439.2。 實例115 【(2及)-3·(2-{2-氯-5-氟-6-[(45)-4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶 基]-4-嘧啶基}肼基)(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基曱醯胺
(35>4,4-二甲基-3-吡咯啶酵鹽酸鹽 在(3(S)-4,4-二曱基-1-(苯基曱基)-3-17比略咬醇(》/. Mec?. CAem. 1992, 35, 4205-4213) (0.7738 克，3.769 毫莫耳)於 MeOH (38毫升）的溶液中加入1 N HC1水溶液(3.8毫升， 3.8毫莫耳)及1〇% Pd/C (50%水，230毫克）。將混合物在 氣球壓力下氫化18小時，然後經由〇·2微米濾紙尖注射 203 20 200934763 針過濾。將所得的溶液在真空濃縮並與MeOH (2 χ 50毫升） 共满後得到（35)-4,4-二曱基-3- °比洛咬醇鹽酸鹽（0.5267 克，93%產量)之淡橙色固體。LCMS : (M+H)+ : 116.1。 B部份-: 5 (35)-1-(2-氯-5-氟-6-肼基_4_嘧啶基)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇 在2,4,6-三氣-5-氟喷咬（0.3362克，1.669毫莫耳)於 DCM (6毫升）的溶液中加入(3^-4,4-二曱基-3-吡咯啶醇鹽 酸鹽（0.2530克，1.691毫莫耳）及Ν，Ν-二異丙基乙基胺 (0.640毫升，3.674毫莫耳）。將溶液攪拌2小時後在真空❹ ίο 濃縮。在殘留物於DMSO (4毫升）的溶液中加入肼水合物 (0.6毫升)，並將溶液攪拌過夜。將溶液直接經由Gilson RPLC純化後得到第一個（3幻442-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶 基)-4,4-二曱基-3-吡咯啶醇(0.1464克，32%產量）之橙色 固體，LCMS : (M+H)、276.0,隨後是 4-氣-5-氟-6-[(45Ή-15 羥基_3,3-二甲基-1-吡咯啶基]-2(1奶-嘧啶酮腙(0.2149克， 47°/〇產量）之淡粉紅色固體。 C部份: ❹ [(2及)-3-(2-{2-氣-5-氟-64(49)-4-羥基-3,3-二甲基小吡咯啶 基】-4-嘧啶基}肼基)_2_(環戊基甲基)_3_酮基丙基】（四氫 2〇 -2丑-吡喃基氧基）甲醯胺 在（3*S)-l-(2-氯-5-氟-6-胼基-4-嘧啶基)-4,4-二甲基-3_ °比洛咬醇(0.131克，0.475毫莫耳)於DMF (3毫升）的溶液 中加入(2i?)-3-環戊基-2-{[甲酿基（四氫_2丑比喃-2-基氧基） 胺基]甲基}丙酸（0.1181克，0.395毫莫耳）、Ν-甲基嗎福 204 200934763 咁(0.220毫升，2,001毫莫耳）、丨_羥基-7-氮雜苯並三唑(64 宅克，〇.47〇笔莫耳)及EDC (91毫克，0.475毫莫耳）。將 溶液攪拌過夜並直接經由Gilson RPLC純化後得到 [(2及)-3-(2·{2-氯-5-氟-6-[(4办4-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯咬 5 基]-4-嘧啶基丨胼基）-2-(環戊基甲基）-3-酮基丙基](四氫 -2/^比喃-2-基氧基）甲醯胺(〇 1294克，59%產量）之橙色 油。LCMS : (M+H)+ : 557.3。 D部份： [(2Λ)-3-(2-{2-氣-5-氟羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶 10 基】冰痛啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-明基丙基】窥基甲醢胺 將[(2及)·3·(2-{2-氣-5-氟-6-[(4S)-4-經基^义二甲基小 吼洛咬基]-4-嘧啶基}肼基）_2_(環戊基曱基）_3__基内 基](四氫-扮-吡喃基氧基）曱醯胺⑴」294克，〇 232亳莫 耳)於4 : 1 HOAc-水(5毫升）中的溶液在3〇。(：加熱並授拌 15 過夜。使溶液冷卻至室溫，在真空濃縮，並直接經由GilS0n ❹ RPLC 純化後得到[(2i?)-3-(2-{2-氯-5-氟·6-[(45>4-羥基 -3,3-二甲基小吡咯啶基]_4_嘧啶基}胼基）_2_(環戊基甲 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺(691毫克，63%產量)之黃色固 體。LCMS : (M+H)+ : 473.2。 20 實例116 [(21?)-2-(環戊基甲基)·3_(2·{5-氟-6-[(45>·4-羥基-3,3-二甲 基-1-吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)_3·酮基丙基]羥基 甲醯胺 205 200934763
A部份： (35)-1-(5-氟-6-胼基-2-甲基_4_痛咬基)-4,4_二甲基·3〇比洛 唆醇 5 10 15 在（35)-4,4-二曱基-3-吼嘻咬醇鹽酸鹽（實例j i5) (0.1370克，0.916宅莫耳)於MeOH (3毫升）的溶液中加入 4,6-二氯-5-氟-2-甲基喷咬(0.1646克，0.909毫莫耳)及n n_ 二異丙基乙基胺(0.350毫升，2.009毫莫耳）。將溶液在12〇 °C之微波照射下加熱30分鐘，然後在真空濃縮。在殘留物 於DMSO (3毫升）的溶液中加入肼水合物(0.5毫升)，並將 溶液在50 °C加熱並攪拌24小時。然後將溶液直接經由
Gilson RPLC純化後得到（3办1-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-哺 啶基)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇(0.1560克，67%產量）之淡 黃色泡沫。LCMS ·· (M+H)+ : 256.2。 B部份： [(2Λ)-2_(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(4S)-4-羥基-3,3-二甲 基-1-吡咯啶基】-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)_3_明基丙基][(苯基 甲基)氧基】甲醯胺 在(35)-1-(5-氟-6-月井基-2-曱基-4-,咬基)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇(0.125克，0.490毫莫耳)於DMF (3毫升）的溶液中 加入(2i?)_3-環戊基-2_({曱醯基[(苯基曱基)氧基]胺基}甲基) 丙酸(0.1246克，0.408毫莫耳）、N-曱基嗎福啉(0.225毫升， 206 20 200934763 5 e 10 15 Ο 2.046毫莫耳）、1-經基-7-1雜苯並三唾(67毫克，〇 492毫莫 耳)及EDC (94毫克，0.490毫莫耳）。將混合物攪拌過S並 直接經由Gilson RPLC純化後得到[(2及)-2-(環戊基甲 基)-3·(2-{5-氟-6-(^(45^-4-备基-3,3_二曱基-l-π比嘻咬基]_2_ 甲 基-4-嘧啶基}胼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基）氧基]甲醯胺 (0.1606 克，73% 產量)之紫色油。LCMS: (M+H)+: 543.3。 C部份： [(2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(4S>4-羥基-3,3-二 f 基-1-β比洛咬基]-2-曱基-4-鳴咬基}耕基)-3-嗣基丙基]經基 甲醢胺 在[(2幻-2-(環戊基曱基）-3-(2-{5-氟-6-[(4S>4-羥基 -3,3-二曱基小吡咯啶基]-2-甲基-4-嘧啶基}胼基)-3-酮基丙 基][(苯基甲基）氧基]甲醯胺(0.1606克，0.296毫莫耳)於 MeOH(5毫升）的溶液中加入l〇%Pd/c(5〇°/〇水，48毫克）。 將混合物在氣球壓力下氫化1小時，然後過濾。將溶液在 真空濃縮並將殘留物從Et0Ac-己烷結晶後得到 [(2及)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-1^(4^)-4-羥基-3,3-二甲 基-1-吡咯啶基l·2·甲基_4-嘧啶基}肼基)-3_酮基丙基]羥基 甲醯胺（0.1205克，90%產量）之淡粉紅色固體。LCMS: (M+H)+ : 453.3 ° 實例117 ((2及)-2-(環戊基〒基)-3-{2-[6-[(2Λ)-2,4-二甲基-1-六氫吡 哜基】-5-氟-2-(氟甲基Μ-嘧啶基】胼基}-3-酮基丙基)羥基甲 醢胺 207 20 200934763
((2及)-2-(環戊基曱基)-3-{2·[6_[(2及)-2,4-二曱基-1-六氫 °比°井基]-5-氟-2-(氟甲基)-4-哺咬基]肼基}-3-嗣基丙基）經 基曱醯胺是根據通用方法A製備，在A部份使用（3R)-1，3-二甲基六氫吡畊，二鹽酸鹽（實例63)代替吡咯啶，及4,6-二氯-5-氟-2-( I曱基）哺咬代替4,6-二氯-5-氟-2-甲基鳴 咬。LCMS : (M+H)+ : 470.2。 實例118 10 【(2Λ)-3-(2-{2-氣-6-[(3及)-3-(二甲胺基)-1-六氫吼啶基]-5-氟 -4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醢胺
又 A部份: (3i?)-iV，iV-二甲基-3-六氫ο比唆胺 15 a)將商業化供應的(r)_ 3-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三 丁醋鹽酸鹽（5.0克，21.1毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉 (11.2克，52.8毫莫耳)及曱醛(37%於H20, 0.5毫升，63.4 毫莫耳)溶解並在CH2C12中在0 oC攪拌。使反應混合物 溫熱至室溫並攪拌3小時。然後，將反應混合物用另外的 CH2C12 (200毫升)稀釋並用in NaOH (100毫升)清洗。將 有機層分離，乾燥(Na2S04),並蒸發後得到（3i?)-3-(二曱胺 208 20 200934763 基）-1-六氫吡啶羧酸1,1-二甲基乙酯（50克）。 5 ❿ 10 15 ❹ b)將(3及)-3-(一曱胺基)-1-六氫σ比唆叛酸u-二甲基乙 酯（5.0克粗物質，假設是21.12毫莫耳)在CH2cl2 (1〇毫升) 及在二4烷中的4M HC1 (21毫升，4 eqv )之混合物中溶解 並攪拌。白色沈澱物形成。反應顯示停止在約完成7〇%， 因此再將21毫升在二4烷中的4ΜΗα添加至反應混合 物。在室溫再經4小時後，將溶劑蒸發，得到（3幻，沁二 曱基-3-六氫吡啶胺，二鹽酸鹽之白色固體(3 5克，89%經 2個步驟）。 B部份: [(2及)-3-(2-{2-氯-6-[(3i?)-3-(二甲胺基)六氫吡啶基】-5_氟 -4-喊咬基}肼基)-2-(環戊基甲基)·3_酮基丙基】經基甲醯胺 [(2Λ)-3-(2-{2-氯-6-[(3及)-3-(二甲胺基）·ι_ 六氫吡啶 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基曱基)-3_酮基丙基]羥 基曱酿胺是根據通用方法D製備，在a部份使用 二甲基-3-六氫吡咬胺，二鹽酸鹽代替\_甲基六氫吡畊，並 使用 2 當量 DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 486.3。 N-[(2R)-3-[2-(6-{[(2-胺基-1，3-咳唾冰基）甲基】（甲基）胺 基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)耕基卜2_(環戊基甲基)·3__基丙 基】-Ν-羥基甲醢胺
209 20 200934763 A部份： 4-[(甲胺基）曱基]-1，3·嗔嗤_2_胺 將4-(氣曱基)-1，3_噻唑_2_胺(490毫克，2.65毫莫耳） 在40%甲胺水溶液(25毫升）中攪拌過夜。將反應混合物蒸 發。將殘留物用95 : 5二氯曱烷/曱醇(25毫升)稀釋，經由 硫酸納乾燥，過濾並蒸發後得到4-[(曱胺基）曱基]-1，3-噻 唑-2-胺其不再純化而使用。LCMS : (Μ+Η)+ : 144.0。 Β部份： 尽[(2_胺基-1,3-咳唑-4-基）甲基]-6-氣-5-氟-2-甲基-4-嘧啶胺❹ 將4,6-二氯-5-氟-2-曱基嘧啶(480毫克，2.65毫莫耳） 溶解在20毫升THF並在室溫攪拌。加入(4-[(曱胺基）曱 基]·1，3-噻唑-2-胺（2.65毫莫耳，理論值），隨後加入三乙 胺(400微升，2.92毫莫耳）。將所得的反應混合物攪拌過夜 並蒸發。將殘留物在水中攪拌並經由過濾收集固體沈澱= 並在真空乾燥後得到尽[(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）甲基* -5-氟-2-甲基-4-嘧啶胺(450毫克，59%)其不再純化而: 用。LCMS : (M+H)+ : 288.1。 吏心 6-{[(2-胺基-1,3-嘆唑-4-基）甲基]胺基卜5-氟_4_肼基 20 嘧啶 甲基 將#-[(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）曱基]_6_氯_5_氟_2•甲 -4-嘧啶胺(450毫克，1.56毫莫耳)溶解在5毫升= 加入5毫升肼單水合物。將混合物攪拌過夜並經由 RP_HPLC純化後得到6-{[(2-胺基-1,3-嗔唑-4-基）曱義]胺 210 200934763 基}-5-氟-4-月井基-2-甲基响咬（125亳克，28%)cLCMS: (M+H)+ : 284.卜 D部份： [(2及)-3-[2-(6-{[(2-胺基-1，3-嗔唾-4-基）甲基】胺基卜5-敗_2_ 5 Ο 10 15 Ο 甲基-4-嘧啶基）駢基】-2-(環戊基甲基)_3_鲷基丙基](四氫 -2好-吡喃-2-基氧基）甲醯胺 將6-{[(2-胺基-1，3-喧嗤-4-基）甲基]胺基卜5_氟冰月井基 -2-甲基嘧啶（125毫克，0.44毫莫耳）、(2Λ)-3-環戊基_2_{[甲 醯基（四氫-2丑-η比鳴-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸（13〇毫克， 0.44毫莫耳)及HOAt (65毫克，0.48毫莫耳)溶解在4毫 升DMF。加入NMM(0.15毫升，1.32毫莫耳），隨後加入 EDC (96毫克，0.48毫莫耳）。在室溫攪拌過夜後，將反應 混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2及)_3-[2-(6-{[(2-胺基 -1,3-噻唾冰基）甲基]胺基}_5_氟·2·曱基_4_嘧啶基）肼 基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫_2β-π比喃_2_基氧基） 甲醯胺（114 毫克，46%)。LCMS : (Μ+Η)+ : 565.3。 Ε部份： [(2Λ)-3-[2-(6-{[(2-胺基-1,3-嗔唑-4-基）甲基]胺基卜5-氟-2- 甲基-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)_3_嗣基丙基】經基甲 醯胺 將[(2i?)-3-[2-(6-{[(2-胺基-ΐ，3· π塞。坐 _4-基）甲基]胺 基}-5-氟-2-甲基_4_嘧啶基)胼基]_2-(環戊基甲基)_3_酮基丙 基](四比喃-2-基氧基）曱醢胺（114毫克，0.2毫莫耳) 於4: lAcOH:水(5毫升）中在室溫攪拌過夜。在真空將溶 211 20 200934763 劑移除，並將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到 [(2及)-3-[2-(6-{[(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）曱基]胺基}-5-氟-2-曱基-4-嘧啶基)胼基]-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]羥基曱 醯胺(18 毫克，18%)。LCMS : (M+H)+ : 481.2。 5 f 例 120 [(2Λ)-2-(環戊基甲基)_3-(2-{6-[(廣)-3-(二曱胺基)-4-甲基 -1-吡咯啶基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥 基甲雄胺（單一未知的非對掌異構物）
Ο "人Η A部份: (反)-4-甲基-3-»»比洛咬醇 將（反)-3-羥基曱基-1-吡咯啶羧酸苯基曱酯（E1，實 例114, A部份）（1〇〇毫克，0.43毫莫耳)及10% Pd/C (20 毫克)懸浮在曱醇(7毫升）中並在氫氣球下攪拌19小時。❹ 15 將觸媒過濾並將溶劑蒸發後得到（反)_4-甲基_3_吡咯啶醇 (單一未知的對掌異構物）。 B部份· (反)-3-{[(4·氣笨基)項醢基】〇xyM_甲基+吼咯咬羧酸 二甲基乙酯 2〇 在（反)-4_曱基—3-吡咯啶醇（單一未知的對掌異構物） (707毫克，7毫莫耳)於Me〇H(1〇毫升）、dcm(i〇毫升） 212 200934763 5 ❹ 10 15 Ο 20 ^飽和的碳酸鉀水溶液(2 0毫升）混合物中的溶液中加入二 碳酸二第三丁酯（1.84克，8.42毫莫耳），並將所得的溶液 攪拌過夜。依序加入水及氯仿並將液層分離。將有機層用 孤水β洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並在真空蒸發後得到粗 Boc-保護的醇（1.37克）。將其立即溶解在吡啶（1〇毫升)並 P-甲苯磺醯氯(2.丨克，U毫莫耳）。將反應攪拌過夜， 冷部至〇 °C並加入1 M HC1。在減壓下攪拌10分鐘後加 入氯仿並將液層分離。將水層用氯仿萃取2次，並將合併 的有機層用鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並在直办 縮^到(反氯苯基)續醯基]氧基}_4曱基扣比3 幾西夂一甲基乙酯。LCMS : (M+Na)+ : 378.1 (單一未知 的對掌異構物）。 · ： (额）胺基曱基·1-σ比略·唆缓酸1，1·二甲基乙酯 分在（反)-3-{[(4-氯苯基）績酸基]氧基卜4_甲基小吡洛咬 =酉夂二甲基乙酯(2 3克，6 5毫莫耳)於DMF (23毫升） ^，掉溶液中加入NaN3(42克，65亳莫耳）。將所得的溶 ' 60 c擾拌至LCMS顯示反應完成。冷卻至室溫後， 反應過;慮以移除不溶解的沈澱物並在真空將溶劑移 ^將殘留物溶解在Et0Ac，用水清洗，經由硫酸鈉乾燥 、在2空濃縮後得到1.26克的粗中間物。將此粗疊氮化物 立即'合解在脫氣的Me0H (20毫升)並加入1〇 % pd/C (126 =克）。將所得的懸浮液在氫氣球下攪拌過夜，然後經由過 〜將觸媒去除並在減壓下將溶劑蒸發。得到（順)_3_胺基_4_ 213 200934763 曱基-1-吡咯啶羧酸1，1_二甲基乙酯（1〇2克，7〇 %)。 LCMS : (M-tBut^ : 145.1 (單一未知的對掌異構物）。 D部份: (順）-ΛΜ，4·三甲基-3-吡咯啶胺^aci 5 將（順）-3-胺基_4_甲基-1·吡咯啶羧酸1，1-二甲基乙酯 (1.0克，5.0毫莫耳)溶解在THF (25毫升)並加入甲醛(4.1 毫升，50亳莫耳，37 %在水中）。將所得的殘留物攪拌 40分鐘並加入三乙醯氧基硼氫化鈉（148克，5〇〇毫莫 耳）。將反應授拌72小時後經由加入1 μ NaOHt (aq)而淬〇 ι〇 滅。加入乙醚並將液層分離。將合併的有機層經由硫酸鈉 乾燥，過濾並蒸發後得到中間物二曱基化的胺（165克）。 將其溶解在HC1 (10毫升，40毫莫耳，4M在二畤烷中）並 攪拌過仪。將溶劑及過量的酸蒸發後得到（順三甲 基-3-吡咯啶胺.HC1 (1,42克）。（單一未知的對掌異構物）。 15 E部份: [(2^)-2-(環戊基甲基）_3_(2_{6_[(3足4及)_3_(二曱胺 基)-4-甲基-1-吡咯啶基]_2_乙基_5_氟_4_嘧啶基}胼基)酮❹ 基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法B製備成單一未知的 非對掌異構物，使用（順）-W,4-三曱基-3 -吡咯啶胺.HC1 20 代替A部份中的吖丁啶。LCMs : (m+H)+ : 480.3. 實例121 ((2^)-2-(環戊基甲基)_3_{2_[6_[(349)_3,4_二甲基六氫咄畊 基】-5-1-2-(甲硫基)_4,啶基]肼基}_3_明基丙基)經基甲酸 胺 214 200934763
((2及)·2_(被戍基曱基)[⑽_3,4二甲基小六氫 吼口井基]-5-氟-2-(甲硫基)_4_哺咬基]月井基}_3，基丙基浪 基甲賴是根據通用方法C製備，使用⑽^二甲基六 ❹ 10 氫t井(㈣40)代替A部份中的竹咬鹽酸鹽eLCMs: (M+H)+ 484.4。 實例122 [(2外3-(2-{2-氣-6-[(順）_3_(二甲胺基）_4_甲基小吡咯啶 基】_5_氟_4_錢基}耕基)冬(環戊基甲基K明基丙基】經基 甲醢胺(單一未知的非對掌異構物） / ο 15
[㈣-3-(2- {2·氯_H(順)_3仁ψ胺基)_4_ f基_ i ·吼嘻 咬基]-5_氟冰喷咬基}肼基)-2_(環戊基甲基)i嗣基丙基] 羥基曱醯胺根據通用方法D製備成單一未知的非對掌異構 物，使用對掌異構性純的（順)-#，#，4-三甲基_3_吡咯啶胺(實 例120)代替A部份中的N_曱基六氫吡啡。lcms: (M+H)+ : 486.1/483.3。 實例123 N-[(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(八氫 _2H-〇tb 咬並[i，2_a】吼味_2· 215 ^uuvj4763 基)-4-喷唆基】駢基 甲酿胺（單一未知 （環戊基甲基)-3-酮基丙基】-N-經基 的$對掌異構物） 又 4ϋ^： 基)义錢基】肼基環(=2心比咬並[1，2_小终2_ 基)氧基胸胺（非對Hi基物^)_3韻丙紐苯基甲 9 I、， 乳氟-6-(八氫_2/ί-吡啶並[1，2-十比畊 10 15
甲H，_基}·2·(環戊基曱基)·3韻丙基][(苯基 二)氧基]甲胺(麵掌異懸混合物）是減通用方法 “ Α部，及Β部份製儳，使用商業化供應的⑽-Κ =，雜[4.4 〇]癸炫代替A部份中的㈤將2_甲基2,5-氮雜=裱[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。[(2幻_3_{2_[2氯_5氟 6 (八氮-2私吼咬並[ny吡畊·2_基）4_嘧啶基]肼 基}_2-(被戊基甲基)_3_酮基丙基][(苯基曱基）氧基]曱醯胺 (非對掌異構⑯G是經由對掌性層析法分離（Chiralpak AD-H 21·2 X 250 毫米）。LCMS : (M+H)+ : 588 3。 : N-[(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(八氫，2H-口比咬並[1，2-a】吼畊-2- 基)-4-嘧啶基】肼基卜2_(環戊基甲基)_3酮基丙基】_N_羥基 甲酿胺（單一未知的非對掌異構物） N-[(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟 _6_(八氫·2ϋ-吡啶並[1，2-a]吡 20 200934763 畊-2-基Μ-。密啶基]肼基卜2_(環戊基甲基基丙基] ί=!Γ(2·{2_ 氯·5_ 氟·6·[(1 ⑽·5_ 甲基·2,5•二氮雜二環 ❹ 基][(本基甲基)氧基]甲醯胺。LCMS : (M+H)+ : 498.3。
[⑽-3-{2-[2m6(八氮 _2 基)-4_嘧啶基】肼基}_2-(環戊基甲 基)氧基]甲酿胺(非對掌異構物2) -6-(八氫-2丑-吡咬並[1，2-α】吡_2--(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲 基甲醯胺(單-未知的非對掌異構物)是根據顧方法 c部份製備’使用[(2科{2_[2_氯_5_氟各(八氫姐吡咬並 [=，2♦比呼_2_基)_4_射基]肼基}2·(環戊基甲基)相基丙 5 顧(笨基甲基)氧基]曱醯胺(非對掌異騎υ代替c部份中 [^)_3·{2-[2-氯-5·氟·6_(八氫 _⑽_π比咬並 fl，2♦比 _ 甲么^^基]胼基卜2_(環戊基曱基)·3·酮基丙基][(笨基 1· 土]甲醯胺（非對掌異構物混合物）是根據通用方法 -^ A_部》份及B部份製備，使用商業化供應的(+/-)]，4-氮雜一裱[4.4.0]癸烷代替入部份中的（15f，4Q_2甲基_2,5· 217 200934763 一氮雜一％[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。_)_3_{2_[2_氯_5_氟 _6_(八*；_2私吼啶並[1，2-α]吡畊-2-基）-4-嘧啶基]月井 基}-2-^戊基甲基)_3__基丙基][(苯基曱基）氧基]曱醯胺 (非對¥異構物2)是經由對掌性層析法分離(Chiralpak AD-H 21.2 X 250 毫米）。LCMS : (M+H)+ : 588 3。 B部份： N [(2R) 3 {2·[2-氣·5·Ί6-(八氫-2H-吼唆並[l，2-a】吼4-2· 疏4脸七(環戊基甲基)冬明基丙基】·n-幾基 甲斑胺（早一未知的非對掌異構物） 10 15 20
N-[(2R)-3-{2-「2 备 c & 口井-2-基基]肼^八氫-2H“比咬並[1，2♦比 經基甲醯胺(單4:=:;戍基甲基)相⑽ 的C部份製備，使用羊異構物）是根據通用方法c 酮基丙基][(苯基甲基)氧^=基]月井基}_2·(環戊基曱基)-3 C部份中的[叫3你{2 ^酿胺（非對掌異構物2_
氮雜二環[2.2.1]庚_2_基^516_[⑽叫5·甲基―2,5-: 基)-3,基丙基][(笨^甲=”·(環戊基， (Μ+ΙΙ>+:49υβ 甲基）乳基]甲酿胺。LCMS : ^feLl25 ((2i〇-2-(環戊基甲基)-3 ^^1 5 & 2 {2'[6·[(3均-3,4-二甲基q•六氫吡 基)·4,细肼基卜3,基丙娜基甲 218 200934763
❹ ((2i?)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(3i?)-3,4-二曱基-1-六氫 °比σ井基]-5-氣-2-(甲硫基)-4-11密咬基]麟基}-3 -嗣基丙基）起 基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用（2及)-1，2-二甲基六 氩吡畊（實例39)代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ 484.5。 實例126 ((2及)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(25)-2,4-二甲基-1-六氫吡啡 基]-5-象-2-(氣甲基)-4-鳴咬基]耕基}-3-嗣基丙基)經基甲酿胺
10
15 ((2^-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[(25>2,4-二甲基-1-六氳 0比σ井基]-5-氣-2-(氣曱基)-4-鳴咬基]耕基}-3-嗣基丙基）經 基曱醯胺是根據通用方法A製備，使用（35>1，3-二曱基六 氫吡畊，二鹽酸鹽（實例40)代替吡咯啶，及4,6-二氯-5-氟 -2-(氟曱基)嘧啶代替A部份中的4,6-二氯-5-氟-2-曱基嘧 啶。LCMS ·· (M+H)+ ·· 470.2。 實例127 [(2Λ)-3-{2-[2-氣-6-(環丙基胺基）-5-氟-4-嘧啶基]肼 基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺 219 200934763
[(2i?)-3-{2-[2-氯-6-(孩丙基胺基）-5-氣-4-σ密唆基]肼 基}-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺是根據通用方 法D製備，使用商業化供應的環丙基胺代替A部份中的 N-曱基六氫0比°井。LCMS : (M+H)+ : 415.2。 實例128 ((2J?)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(7-羥基-5-氮雜螺[2.4】◎ 庚-5-基)-2-甲基-4-嘴咬基】耕基}-3-嗣基丙基)經基甲酿胺
ίο A部份: 1-乙醯基環丙羧酸乙酯 在3-酮基丁酸乙酯（10毫升，78.45毫莫耳)及ι，2_二 溴乙烷(6.5毫升，78.45毫莫耳)於150毫升DMF的授摔 „ 溶液中加入碳酸鉀(22.7克，164.74毫莫耳)·。將所得的 15 反應混合物在室溫授拌2天。將溶液用300毫升水稀釋。 將產物萃取至乙醚(2 x 200毫升)，並將合併的有機萃取液 用水（1 X 1000毫升）清洗並乾燥(MgS04)。過濾並在大氣壓 下將乙醚蒸餾後得到粗產物其在減壓下蒸餾（1〇毫巴)後 得到1-乙醯基環丙羧酸乙酯（6.4273克，52%)。LCMS: (M+H) + :沒有偵測。 220 20 200934763 B部包： 5_(苯基甲基)-5-氮雜螺丨2.4】庚-4,7-二鲷 5 ❹ 10 15 ❹ 將1-乙醯基環丙羧酸乙醋（6.4273克，41 153毫莫耳) 溶解在46毫升EtOH。將溴(2.32毫升，45 2683毫莫耳) 緩慢添加至溶液中。將所得的反應混合物授拌2小時，然 後在真空濃縮。將粗殘留物溶解在46毫升EtOH並將混 合物用冰水浴冷卻至〇。〇在此溶液中緩慢加入苄胺（11^ 毫升，102.8825毫莫耳)並將反應混合物在室溫攪拌過夜, 然後在真空濃縮至乾。將殘留物溶解在CH2Cl2(2〇〇毫升） 及IN HC1水溶液(1〇〇毫升）。將液層分離，並將水層用 CHfKioo毫升）萃取，將合併的有機層經由無水MgS〇4 乾燥，過濾，並在真空濃縮。在矽膠上使用己烷/Et〇Ac (60 : 40)洗提系統經由層析純化後得到5_(苯基甲基)_5氮 雜螺[2.4]庚-4,7-二酮(2.4283克，27%)之撥色固體。LCMS : (M+H)+ :沒有偵測。 C部份： 5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4】庚-7-醇 將5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚·4,7-二酮（997.4毫 克，4.63笔莫耳）溶解在46毫升THF並在擾拌下逐份加 入LiAlH4(997毫克）。將混合物加熱至65°c經5小時，然 後冷卻至0 C。將反應用Na2S〇4.jj2〇淬滅並在在室溫擾拌 過夜。將内容物經由Celite過濾並·將ceiite墊層用EtOAc 清洗。將Celite過濾餅塊懸浮在Et〇Ac (2〇〇毫升)並煮沸 5分鐘。將懸浮液過濾，並將合併的有機過濾液在真空濃 221 20 200934763 縮後得到5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇(983毫克， >100%)。LCMS : (Μ+Η)+ : 204.1。 D部份: 5-氮雜螺[2.4】庚-7-醇鹽酸鹽 將5_(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇(假設是941.9 毫克，4.63毫莫耳)溶解在4.6毫升IN HC1水溶液在40 毫升MeOH之溶液中，脫氣並放在氬氣壓下。加入1〇% Pd/C (280毫克），將内容物充分脫氣後並放在氫氣球下過 夜。然後將内容物脫氣並經由Celite過濾，並將Celite襯❽ 墊用MeOH清洗。將所得的過濾液在真空濃縮並與Me〇H (3 X 40毫升）共沸後得到純的5_氮雜螺[2 4]庚-7-醇鹽酸鹽 (685 毫克，99%)。LCMS : (M+H)+ :沒有偵測。 E部份： 5-(5-氟-6-胼基-2-甲基-4-嘧啶基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇 將4,6-二氯-5-氟-2-曱基，咬（11〇毫克，0.636毫莫耳） /谷解在3毫升MeOH然後加入5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇鹽 酸鹽(685毫克，0.668毫莫耳），隨後加入DIPEA(243微升，〇 1.4毫莫耳）。將所得的反應混合物在12〇〇匚微波分鐘， 在真空將揮發物移除，並將殘留物溶解在DMS〇(4毫升） 及MeOH (1毫升)之混合物中。然後加入肼單水合物(6〇〇 微升)，並將内容物加熱至60〇c過夜。反應混合物隨後冷 卻至室溫並經由RP—HPLC純化後得到5_(5_氟_6_肼基_2_ 曱基-4·嘧啶基)_5_氮雜螺[2.4]庚醇（82毫克，51%)。 LCMS : (M+H)+ : 254。 222 200934763 F部份： ((2外2-(環戊基甲基)-3-{2-[5K-(7-羥基-5-氮雜螺[2·4] 庚-5-基)-2-甲基-4-喷咬基】肼基}-3-酮基丙基)(四氫-2丑-吼 喃-2-基氧基）甲醯胺 5 Ο 10 15 ❹ 20 將5-(5-氟-6-肼基-2_曱基-4-嘧啶基)_5_氮雜螺[2.4]庚 -7-醇(82毫克，0.324毫莫耳）、(2及)-3-環戊基_2_{[曱酿基(四 氫-2/ί-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(115毫克，〇 27毫莫 耳)及HOAt (44毫克，0.324毫莫耳)溶解在2毫升DMF。 加入NMM(0.089毫升，0.81毫莫耳），隨後加入EDC(62 宅克，0.324毫莫耳）。在室溫攪拌過夜後，將反應混合物 經由RP-HPLC純化後得到[(2i?)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(7幻-7-羥基-5-氮雜螺[2_4]庚-5-基]-2-曱基-4-嘧啶基} 肼基）-3-酮基丙基](四氫-2//-吡喃-2-基氧基）甲醯胺（91 亳克，63%)。LCMS : (M+H)+ : 535.3。 g部份： ((2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-(7_羥基-5-氮雜螺[2.4] 庚-5-基)-2-甲基-4-嘧啶基】肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醢胺 將[(2^-2-(環戊基甲基)-3-(2·{5-氟-6-[(7幻-7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]_2-曱基-4-嘧啶基}肼基）-3-酮基丙 基](四氫-2丹-吡喃-2-基氧基）曱醯胺(91毫克，0.202毫莫 耳）溶解在Ac〇H/H20之混合物（10毫升，4: 1)並在室溫攪 拌至LCMS顯示完成去除保護(過夜）。將反應混合物在真 空下濃縮並經由RP-HPLC純化後得到（(2i?)-2-(環戊基曱 基)-3-{2-[5-氟-6-(7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-2-曱基冰 223 200934763 嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基曱醯胺(25毫克，27%)。 LCMS : (M+H)+ : 451.2。 管例129 [(2i〇-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[4-(二甲胺基)_3,3_二曱基 5 吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基 甲醢胺（非對掌異構物之混合物）
A部份： (3及)-4,4-二甲基-3-吡咯啶醇鹽酸鹽 ίο 在(3幻-4,4-二曱基-1-(苯基曱基)-3-咄咯啶醇(乂 C/^m. 1992, 35, 4205-4213) (1.8634 克，9.076 毫莫耳)於 MeOH(45毫升）之溶液中加入1NHC1水溶液(9.1毫升， 9·1毫莫耳)及10%Pd/C(50%水，375毫克）。將混合物在 氣球壓力下氫化2天，然後過濾。將溶液在真空濃縮並與❹ 15 MeOH (4 X 20毫升）共沸後得到（3^-4,4-二曱基-3-吡咯啶 醇鹽酸鹽（1.2654克，93%產量）之琥珀色固體》LCMS: (M+H)+ : 116]。 B部份： (4R)-4-經基-3,3-二甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯 2〇 在(3及)-4,4-二甲基-3-π比略咬醇鹽酸鹽(〇 9920克， 毫莫耳)於1 : 1 DCM - 1 NNaOH水溶液(33毫开）之混合物 224 200934763 5 Ο 10 15 ❹ 20 中加入氣甲酸午g旨（0.994毫升，6.963毫莫耳）。將混合物 激烈攪拌過夜後用DCM(100毫升)稀釋。將液層分配，並 將有機層經由無水MgS04乾燥，過濾，並在真空濃縮。然 後將殘留物經由矽膠層析法(4〇〇/0 EtOAc在己烷中）純化後 得到（4Λ)-4-羥基_3,3-二曱基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯 (1.4654 克，89% 產量）之無色油。LCMS:(M+H)+:250.1。 C部份: 3,3-二甲基_4_酮基-i_吡洛咬缓酸苯基曱酯 在（4及Μ-羥基-3,3-二甲基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯 (1.4088克，5.651毫莫耳)於MeCN (50毫升）的溶液中加入 N-曱基嗎福咁氧化物(0.861克，7.350毫莫耳)及四-N-丙基過釕酸銨(0.099克，0.282毫莫耳）。將溶液攪拌90分 鐘’在真空濃縮，並直接經由矽膠層析法(2〇% EtOAc在己 烧中）純化後得到3,3-二曱基-4-酮基-1-吡咯啶羧酸苯基甲 醋（1.1321 克，79%)之無色油。[CMS : (M+Na)+ : 270.4。 D部份: (4Z)-3,3-二甲基-4-[曱氧基亞胺基】吡咯啶羧酸苯基甲酯 在3,3-二曱基-4-酮基-i_吡略咬叛酸苯基曱酯（〇 9135 克’ 3.694毫莫寻)於MeOH (37毫升)之溶液中加入醋酸鈉 (0.606克’ 7.387毫莫耳)及〇_甲基羥基胺鹽酸鹽(〇 62〇克， 7.397毫莫耳）。將溶液攪拌3小時，然後在真空濃縮。將 殘留物分配在DCM (100毫升）、水（5毫升）及飽和的 NaHC〇3水溶液(3〇毫升)之間。將有機層經由無水MgS〇4 乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到(4Z)_3,3_二甲基_4_[甲氧 225 200934763 基亞胺基]-1-吡咯啶羧酸苯基曱酯（0.9124克，89%產量） 之乳黃色油。LCMS : (M+H)+ : 277.0。 E部份： 4-胺基-3,3-二甲基比洛咬叛酸苯基甲酯 在(4Z)-3,3-二甲基-4-[甲氧基亞胺基]-1-吡咯啶羧酸苯 基甲酯（0.7126克，2.579毫莫耳)於THF (26毫升）的溶液 中加入硼烷-THF複合物（1.0 Μ在THF中，5.2毫升，5.2 毫莫耳）。將溶液在50 °C加熱並攪拌2小時。然後使溶液 冷卻至室溫並經由加入6 NNaOH水溶液(2毫升）而淬滅。❹ 將混合物用鹽水稀釋並用Et20 (3 X 100毫升)萃取。將合併 的有機層經由無水MgS04乾燥，過濾，並在真空濃縮。 在殘留物於MeOH (20毫升）的溶液中加入50% NH2OH水 溶液(5毫升)，並將溶液在60 cC加熱並攪拌過夜。然後使 溶液冷卻至室溫並在真空濃縮。將殘留物分配在DCM (200 毫升)及INNaOH水溶液(50毫升)之間，並將有機層經由 無水MgS〇4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到外消旋性 4-胺基-3,3-二曱基-1-吡咯啶叛酸苯基甲酯（〇 5899克，Ο 92% 產量）之無色油。LCMS : (M+H)+ : 249.1。
ElilLg：： 4·(二甲胺基)-3,3-二曱基小批咯啶羧酸苯基甲酯 將外消旋性4-胺基-3,3-二甲基-1-吡咯啶羧酸苯基曱酯 (〇·5899克，2.376毫莫耳)於曱酸(5毫升)及福馬林（5亳升） 溶液在1〇〇加熱並攪拌2小時。然後使溶液冷卻至 室溫並用6 NNaOH水溶液調整至ΡΗ 14。然後將混合物用 226 200934763 5 ❹ 10 15 ❹ 20
Et2〇 (2 X 100毫升）萃取，並將合併的有機層經由無水 NajO4乾燥，過遽，並在真空濃縮。觀察到存在兩個液層， 收集MeOH溶解部份並在真空濃縮後得到粗的外消旋性 4-(二甲胺基)-3,3-二曱基-1-吡咯啶羧酸苯基甲酯(0.6862克， >100%粗產量)之無色油。LCMS : (M+H)+ : 277_2。 G部份： #，乂4,4-四甲基-3-吡咯啶胺 在外消旋性4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶羧酸苯 基甲酯（假設是0.6565克，2.376毫莫耳)於MeOH的溶液 中加入10% Pd/C (50%水，195毫克）。將混合物在氣球壓 力下氫化1小時後過濾。將溶液在真空濃縮後得到外消旋 性W4,4-四曱基-3-吡咯啶胺(0.3479克，定量產量)之幾 乎無色的油。LCMS : (M+H)+ : 143.1。 Η部份: 1-(5-敗-6-骄基-2-曱基-4-鳴咬基)-iV，7V，4,4-四甲基-3-^比格 啶胺 在W4,4-四曱基-3-吡咯啶胺(0.0918克，0.645毫莫 耳)於MeOH (3毫升）的溶液中加入4,6-二氣-5-氟-2-甲基嘧 啶(0.1088克，0.601毫莫耳)及N，N-二異丙基乙基胺(0.130 毫升，0.746毫莫耳）。將溶液在120 °C的微波照射下加 熱並攪拌30分鐘。然後使溶液冷卻至室温並在真空濃縮。 在殘留物於4 : 1 DMSO-MeOH(5毫升）的溶液中加入肼水 合物(0.5毫升）。將溶液在65 °C加熱炎攪拌過夜。然後使 溶液冷卻至室溫並用DCM (50毫升)稀釋。將混合物用飽 227 200934763 和的NaHC〇3水溶液(20毫升）清洗，並將有機層經由無水 NajO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由Gilson RPLC純化後得到消旋性1 _(5-象-6-耕基-2-曱基-4-喷咬 基)-W4,4-四曱基-3-吡咯啶胺(0.0617克，36%)之淡黃色 5 固體。LCMS : (M+H)+ : 283.2。 I部份: [(2J?)-2-(環戊基甲基)_3-(2-{6-[4-(二曱胺基)-3,3-二甲基_1_ 吡咯啶基1-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基 甲基)氧基]甲醯胺 〇 1〇 在外消旋性1-(5-氟-6-肼基-2-曱基-4-嘧啶基 四甲基-3-吡咯啶胺(0.0617克，0.219毫莫耳)於DMF (3毫 升）的溶液中加入(2及)-3-環戊基_2-({曱酿基[(苯基甲基）氧 基]胺基}曱基）丙酸(0.0637克，0.209毫莫耳）、N-甲基嗎福 唯(0.120毫升，1.091毫莫耳）、卜羥基-7-氮雜苯並三唑(34 15 毫克，0.250毫莫耳)及EDC (48毫克，0.250毫莫耳）。將 溶液授掉過夜並直接經由Gilson RPLC純化後得至 [(2外2-(環戊基曱基)-3-(2-{6-[4-(二曱胺基)-3,3-二甲基小〇 σ比洛唆基]-5-鼠-2-曱基-4-嘴唆基}•耕基)-3-_基丙基][(苯 基曱基）氧基]甲醯胺(0.0775克，65%產量，非對掌異構物 20 之混合物）之乳黃色油。LCMS : (Μ+Η)+ : 570.3。 J部份： [(2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[4-(二甲胺基)-3,3-二曱基小 0比洛咬基】-5-氟-2-甲基-4-喊咬基}肼基)-3-酮基丙基】經基 甲醢胺 228 200934763 在[(2及)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[4-(二曱胺基)_3 3、-甲基-1-吡咯啶基]_5_氟-2-曱基_4_嘧啶基}胼基)_3,基内 基][(苯基曱基)氧基]曱醯胺(0.0775克，0.136毫莫耳)於 MeOH(5毫升）的溶液中加入i〇〇/oPd/c(5〇%水，23亳克）。 將混合物在氣球壓力下氫化i小時後過濾。將溶液在真空 濃縮，並將殘留物從EtOAc-己烷結晶後得到[(2及)_2-(環戊 基曱基)·3-(2-{6-[4-(二曱胺基)_3,3-二曱基-1-0比洛咬基] 氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基）_3_酮基丙基]羥基曱醯胺 (0.0566克，87%產量，非對掌異構物之混合物）之灰色固 體。LCMS : (Μ+Η)+ : 480.1。 實例U0 [(2j?)-3-{2-丨2-氣-5-氟-6-(7-羥基-5-氮雜螺[2.4】庚-5-基)-4_ 喊咬基】耕基}-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基】經基甲酿胺 (非對掌異構物之混合物）
&部份： 5_(2·氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)_5_氮雜螺[2.4】庚-7-醇 在2,4,6-三氯-5·氟嘧啶(611毫克，3〇36毫莫耳)於 DCM (5毫升）的溶液中加入DIPEA (1.163毫升，6 679毫 莫耳)，隨後加入5-氮雜螺[2.4]庚_7_醇鹽酸鹽（實例128) (477毫克，3.188毫莫耳）。將溶液在室溫攪拌。經〗小時 後，在真空將揮發物濃縮並將殘留物溶解在DMS〇 (4毫 229 200934763 升)及MeOH (1毫升）的混合物中。加入肼單水合物(3 〇55 毫升)，並將内容物在室溫授拌過夜。在真空將過量的耕移 除，並將殘留的溶液經由RP-HPLC純化後得到假設是5_(2_ 氯-5-氟-6-胼基-4-嘧啶基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-醇（第一洗提 5 液，167毫克)，以及假設是6-氯-5-氟-2-月井基甲基_ι_ 六氫吡畊基）嘧啶（第二洗提液，312毫克）。lCMS : (M+H)+ : 274.0。 B部份： [(2J?)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(7-經基-5-氮雜螺[2.4】庚 _5_基)_4_ ❹ 0 鳴咬基】駢基}-2-(環戊基曱基)-3-嗣基丙基](四氫_2丑《η比喃 -2-基氧基）f醢胺
將5-(2-氯-5-IL-6-肼基-4-嘴咬基)-5-氣雜螺[24]庚-7-醇（167毫克，0.610毫莫耳）、（2及)-3-環戊基_2-{[甲醯基（四 氳-2仏吡喃-2-基氧基)胺基]曱基}丙酸(217毫克，0 508毫 5 莫耳)及HOAt (83毫克，0.610毫莫耳)溶解在5毫升DMF 中。加入NMM(0.167毫升，1.525毫莫耳)，隨後加入EDC (U7毫克，0.6101毫莫耳）。在室溫攪拌過夜後，將反應混Ο 合物經由RP-HPLC純化後得到[(2外2-(環戊基甲 基)-3-(2-{5-氟-6-[(71$>7-經基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-甲 0 基-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基](四氫_2仏吡喃_2_基氧基） 甲醯胺(223 毫克，79%)。LCMS : (M+H)+ : 555 3。 c部份： 【(2及)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-4- 鳴咬基】耕基}-2-(環戊基甲基)-3-明基丙基】經基甲醯胺 230 200934763 將[(2i?)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{5-氟-6-1XLSK7-羥基 氮雜螺[2.4]庚-5-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基）-3-酮基丙 基](四氫-2丑-吡喃-2-基氧基）曱醯胺(223毫克，0.401亳莫 耳）溶解在AcOH/HzO混合物(20毫升，4: 1)並在室溫攪拌 5 至LCMS顯示完成去除保護(過夜）。將反應混合物在真空 濃縮至乾，並經由RP-HPLC純化後得到[(2i?)-3-{2_[2-氯 -5-氟-6-(7-羥基-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基）-4-嘧啶基;1胼 基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺（14毫克， P 7%)。LCMS : (M+H)+ : 471」。 10 實例131 ((2^-2-(環戊基甲基)-3-(2464(25^2,4-二甲基+六氫吡味 基】-5-氟-2-(甲硫基)_4_嘧啶基】肼基卜3·酮基丙基)羥基甲醢 胺
(㈣)-2-(環戊基甲基)_3_{2_[6_[(2卟2,4二曱基小六氫 吡畊基]-5-氟、2、（曱硫基)_4_嘧啶基]胼基卜孓酮基丙基）羥 基曱醯胺是根據通用方法C製備，使用（35>1，3-二甲基六 氮°比喷（λ例64)代替A部份之吖丁啶鹽酸鹽。LCMS: (M+H)+ 484.4。 實例132 ((2Λ)-2-(環;^基甲基)_3_{2_[6_【(3Λ)·3_(二甲胺基)小六氫 吡啶基]-5_氟甲硫基)_4•嘧啶基】肼基卜3_酮基丙基)羥基 231 200934763 甲醯胺
Λ, ((2及)-2-(環戊基甲基)_3_{2-[6_[(3及)_3_(二甲胺基)_ι•六 氫吡啶基]-5-氟-2-(曱硫基)_4_嘧啶基]肼基卜3_酮基丙基） 羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用（3及)-#，#-二甲基 -3-六氫吼咬胺(實例118)代替A部份之吖丁唆鹽酸鹽。❹ LCMS : (M+H)+ 498.5。 實例133 [(2i?)_3-(2-{2-氣(二 $ 胺基）3 3 二甲基小峨咯啶 ί 咬基丨耕基)-2·(環戊基甲基)-3_酮基丙基]羥基 甲酿胺 掌異構物之混合物)
A部份_ ： H2-氣-S 軋肼基-4 -Λ^τ·々Ιν >、!* -嘧啶基)-iV，7V，4,4-四甲基-3-吡咯啶胺
•虱_5-氟嘧啶(0.2219克，1.102毫莫耳)及 ‘基胺(0.230毫升，1.320毫莫耳）。將溶液 f時，然後在真空濃縮。在殘留物於4 : 1 232 200934763 5 Ο 10 15 ❹ DMSO-MeOH (5毫升）的溶液中加入胼水合物(〇5毫升） 並將溶液攪拌過夜。將溶液用DCM (50毫升）稀釋並用飽 和的NaHC〇3水溶液(20毫升）清洗。將有機層經由無水 Na2S〇4乾燥，過滤，並在真空濃縮。將殘留物經由 RPLC純化後首先得到外消旋性1-(2_氯氟肼基 啶基)-W4,4-四曱基-3-吡咯啶胺(0.0546克，16%產量） 之黃/撥色油，LCMS : (M+H)+ : 3〇3.1，隨後是外消旋性4_ 氯_6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯啶基;]_5_氟_2(1句_喷 啶酮腙(0.0859克，26%產量）之黃/橙色油。 B部份： [(21?)-3-(2-{2-氣-6-[4-(二甲胺基）-3,3-二甲基小吡洛咬 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)_2-(環戊基甲基酮基丙基】（四 氫比味-2-基氧基）甲酸胺 在外消旋性1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧咬基)_tv，7V，4,4-四 曱基-3-吡咯啶胺(0.0546克，0.180毫莫耳)於DMF (3毫升） 的溶液中加入(2幻-3-環戊基_2-{[甲醯基（四氫_2//_吡喃_2_ 基氧基)胺基]甲基}丙酸、N，N-二異丙基乙胺鹽(71.1毫克 0.166毫莫耳）、N-曱基嗎福啉(〇.1〇〇毫升，〇 91〇毫莫耳乂 1-羥基-7-氮雜苯並三唑(27毫克，0.198毫莫耳)及EDC (38 毫克，0.198毫莫耳）。將溶液攪拌過夜並直接經由GUs〇n RPLC 純化後得到[(2i?)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二曱胺基)-3,3-二 曱基-1-吡咯啶基]_5_氟·4-嘧啶基}肼基)_2_(環戍基甲基)_3_ 酮基丙基](四氳-2丑-吡喃-2-基氧基曱醯胺（0 0681克，7〇% 產量，非對掌異構物之混合物）之淡黃色油。LCMS : 233 20 200934763 (M+H)+ : 584.4。 C部份： 5 10 15 [(2Λ)-3-(2·{2-氯-6-[4-(二曱胺基）-3,3-二甲基-1-吡咯啶 基】-5-氣-4-嘴咬基}•耕基)-2-(¾戊基_甲基)-3-嗣基丙基]經基 甲醯胺 將[(2及)-3-(2-{2-氣-6-[4-(二曱胺基)-3,3-二甲基-1-吡咯 咬基]-5-氣-4-嘴咬基}耕基）-2-(ί哀戊基曱基）-3-嗣基丙 基](四氫-2/f-吡喃-2-基氧基）曱醯胺(0.0681克，0.117毫莫 耳)於4 : 1 HOAc-水(5毫升）中的溶液攪拌56小時後在真 空濃縮。將殘留物在DCM(100毫升）中的溶液用飽和的 NaiiCOs水溶液（30毫升）清洗，並將有機層經由無水 Na2S04乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由Gilson RPLC純化並從EtOAc-己烷結晶後得到[(27?)-3-(2-{2-氣 -6-[4-(二曱胺基)-3,3-二曱基-1-σ比洛咬基]-5-乱-4-嘴咬基} 肼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺(0.0300克， 51%產量，非對掌異構物之混合物）之白色固體。LCMS: (M+H)+ : 500.3。 實例134 ((2i?)-2-(環戊基甲基）-3-{2-[5-氟-2-(甲硫基）-6-(八氫 -2(1丑)-異喳啉基)-4·嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺 (非對掌異構物之混合物）
20 200934763 環戊基甲基)-M2-[5-氟-2-(甲硫基)-6-(八氫 -2(1//)-異4咕基哺唆基]胼基}_3_酮基丙基)羥基甲醯 胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的十氫異4吨 代替A部份中的'"丫丁咬鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+510.5。 [(2i?)-2-(環戊基f基)-3-(2-{6_【7-(二甲胺基)-5_氮雜螺[2.4】 庚-5-基]-2-6基氣_4-喊咬基}肼基)_3_酮基丙基】羥基甲 醯胺（非對掌異構物之混合物）
A部份 5-(2-乙基-5-氟肼基-4-嘧啶基二甲基-5-氮雜螺 [2.4]庚-7-胺 2〇 DCM(100主毫升)稀釋。將混合物用飽和的NaHC03水溶液 ( 升）月洗，並將水層用新鮮份的DCM (50毫升)逆萃 在外消旋性况W二甲基_5_氮雜螺[2.4]庚-7-胺二鹽酸 鹽(0.163克，Ο.%5氅莫耳，根據實例136之方法製備)於 MeOH (3毫井）的溶液中加入4,6·二氣-2-乙基-5-氟嘧啶 (0.1358克，〇·696毫莫耳）。將溶液在120°C的微波照射下 加熱30分鐘後在真空濃縮。在殘留物於3 : 1 DMSO -MeOH (4毫升)的溶液中加入肼水合物(0.5亳升）。將溶液 在5〇 C加熱並攪拌3天。然後使溶液冷卻至室溫並用 ，過濾，並在 將合併的有機層經由無水Na2S04乾燥 235 200934763 真空濃縮。將殘留物經由Gilson RPLC純化後得到外消旋 性5-(2-乙基-5-氟-6-駢基-4-嘧啶基)-Λ^ν-二曱基-5-氮雜螺 [2.4] 庚-7-胺(0.0818克，40%產量）之淡黃色油。LCMS : (M+H)+ : 295.2。 5 B部份: [(2幻-2-(環戊基甲基)_3_(2-{6-[7-(二曱胺基)-5-氮雜螺[2.4] 庚-5-基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]【(苯基 甲基)氧基]甲醯胺 在外消旋性5-(2-乙基-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-//，#-二❹ 10 曱基氮雜螺[2.4]庚-7-胺(0.0818克，0.278毫莫耳）於 DMF (3毫升）的溶液中加入(2jR)_3_環戊基甲醯基[(苯 基曱基)氧基]胺基}甲基)丙酸(0.0778克，0.255毫莫耳）、 N-曱基嗎福啉(0.140毫升，1.273毫莫耳）、1-羥基-7-氮雜 苯並三唾(42毫克，0.309毫莫耳)及EDC (59毫克，0.308 15 毫莫耳）。溶液授拌過夜後直接經由Gilson RPLC純化後得 到[(2及)-2-(環戊基曱基)_3-(2-{6-[7-(二曱胺基)-5-氮雜螺 [2.4] 庚-5-基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}胼基）-3-酮基丙❹ 基][(苯基甲基)氧基]曱醢胺（0.1058克，71%產量，非對掌 異構物之混合物）之黃色油。LCMS : (M+H)+ : 582.3。 20 C部份: [(2及)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺【2.4】 庚-5-基]-2-乙基-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基】羥基甲 醯胺 在[(2及)-2-(環戊基甲基)_3_(2_{6_[7_(二曱胺基)_5_氮雜 236 200934763 螺[2.4]庚-5-基]-2-乙基-5-氟-4-嘴咬基}耕基）-3- gjij基丙 基][(苯基曱基）氧基]甲醯胺(0.1058克，0.182毫莫耳)於 MeOH(5毫升）的溶液中加入10%Pd/C(50%水，32毫克）。 將混合物在氣球壓力下氫化1小時後過濾、。將溶液在真空 5 濃縮，並將殘留物與EtOAc共沸並從EtOAc -已燒結晶 後得到[(2及)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜 螺[2.4]庚-5-基]-2-乙基-5 -氣-4-♦咬基}耕基)-3-網基丙基] 羥基曱醯胺（0.0795克，89%產量，非對掌異構物之混合 物）之白色固體。LCMS : (M+H)+ : 492.3。 1〇 實例136 [(2i?)-3-(2-{2-氣-6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基】-5- 氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醢 胺（非對掌異構物之混合物）
費 A部份： 1-乙醢基環丙羧酸乙酯
在3_酮基丁酸乙酯（10.0克，76.84毫莫耳)於DMF (150毫升）的溶液中加入碳酸鉀(22 3〇克，1613毫莫耳) 及1,2-二溴乙烧(6.62毫升，76 82毫莫耳將混合物攪拌 20 2天後過濾。將溶液用水(300毫升)稀釋，並用Et20 (2 X 200毫升)萃取。將合併的有機層用新鮮份的水（1〇〇毫升) 清洗，經由無水MgS〇4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘 237 200934763 留物在約ίο毫巴進行真空蒸餾，並收集在100°c沸騰的部 份，得到1-乙醯基環丙羧酸乙酯（7.6482克，64%)之無色 油。 B部份: 5-(苯基曱基)-5-氣雜螺[2.4】庚-4,7-二酮 在1-乙醯基環丙羧酸乙酯(7.64δ2克，48.97毫莫耳） 於EtOH(54毫升）的溶液中經由注射針緩慢加入溴(2 76毫 升，53.87毫莫耳）。將橙色溶液攪拌2小時後在真空濃縮。 在殘留物於EtOH(54毫升）的〇它溶液中經由注射針緩慢〇 加入苄胺(13.4毫升，122.7毫莫耳），並將混合物攪拌並溫 熱至室溫過夜。將混合物在真空濃縮並分配在DCM (2〇〇 毫升)及1 N HC1水溶液（100毫升)之間。將水層用新鮮份 的DCM (100毫升）清洗，並將合併的有機層經由無水 MgS〇4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由碎膠層 析法（40% EtOAc在己烷中）純化後得到5_(苯基曱基)5_ 氣雜螺[2.4]庚-4,7-—酮（2.7842克，26%)之黃色固體。 LCMS : (M+H)+ : 216.卜 ❹ C部份： (7Z)-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2·4]庚-4,7-二酮7-(0-曱基砖） 在5-(苯基甲基)-5-氛雜螺[2.4]庚-4,7-二酮(2.7802克， 12.92毫莫耳）於MeOH (65毫升）的溶液中加入醋酸納 (2.12克，25.8亳莫耳)及〇_曱基羥基胺鹽酸鹽(2 16克，25 9 毫莫耳）。將混合物攪拌過夜後用DCM (100毫升)稀釋。 將混合物用飽和的NaHC〇3水溶液清洗，並將有機層經由 238 200934763 無水MgS〇4乾燥，過滤，並在真空濃縮後得到粗(7幻(笨 基曱基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮7-(0_甲基肟）（3 4〇94 克，>100% 粗產量)之黃色油。LCMS : (Μ+Η)+ : 245.1。 D部份： 5 Ο 10 15 Ο 20 5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4】庚-7-胺 在(7Ζ)·5-(苯基甲基)_5_氮雜螺[2_4]庚_4,7_二酮7_(〇· 甲基射）（假設3.1553克，12.92毫莫耳)於THF (130毫升) 的溶液中加入氫化鋁鋰（1.58克，41.63毫莫耳八將混合物 在65 C加熱並授拌3小時。然後將混合物冷卻至〇。匸 並加入NaACVio h20。將混合物攪拌過夜後加入j N NaOH水溶液(6毫升）。將混合物激烈攪拌3〇3〇分鐘後用 DCM (3 X 50毫升）萃取》將合併的有機層經由無水MgS〇4 乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到外消旋性粗5_(苯基甲 基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7·胺(2.5355克，97%經2個步驟)之 淡黃色油。LCMS : (M+H)+ : 203.1。 E部份: 7V，iV-二甲基_5_(苯基甲基)_5_氮雜螺[2·4]庚_7_胺 將外消旋性5-(苯基曱基）-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺 (2.5355克，12.53毫莫耳)於甲酸（20毫升)及福馬林（2〇 毫升）中的溶液在1〇〇。(：加熱並攪拌3小時。然後將溶液 冷卻至0 °C並用6 N NaOH水溶液調整至pH 14。將所得 的懸浮液用Ε^Ο (2 x200毫升）萃取，並將合併的有機層經 由無水NajO4乾燥。將混合物過濾，並將溶液在真空濃 縮。將MeOH溶解部份經由Gilson RPLC純化後得到外 239 200934763 消旋性二甲基-5-(苯基曱基）-5-氮雜螺[2.4]庚_7_胺 (1.7643 克，61%)之橙色油。LCms : (M+H)+ : 231.卜 F部份·: 7V，iV-二曱基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺二鹽酸鹽 5 在外消旋性#，尽二曱基-5·(苯基曱基)-5-氮雜螺[2·4]庚 -7-胺(0.8015克，3.479宅莫耳)於MeOH (18毫升）的溶液 中加入1!^11(1；1水溶液(6.96毫升，6.96毫莫耳)及1〇%?(1/匸 (50%水，160毫克）。將混合物在氫氣壓力下氫化過夜後過 渡。將》谷液在真空濃縮後得到粗外消旋性二甲基_5 - ◎ 10 氮雜螺[2.4]庚-7-胺二鹽酸鹽(0.8060克，>1〇〇%粗產量）。 LCMS : (M+H)+ : 141.1。 G部份： 5-(2-氣-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-#，#-二甲基_5_氮雜螺【2·4] 庚-7-胺 15 在外消旋性二曱基_5_氮雜螺[2.4]庚-7-胺二鹽酸
鹽(0.4585克，2.151毫莫耳)於DCM(8毫升)之混合物中 加入2,4,6_三氯·5·氟嘧咬(0.3234克，1.606毫莫耳)及n，N- ◎ 丙基乙基胺（125毫升，7.18毫莫耳）。將溶液擾拌3 小時後在真空濃縮。在殘留物於3 : 1 DMS〇_Me〇H的溶 2〇 液中^入肼水合物（1毫升)，並將溶液攪拌3天後用DCM ( 宅升）稀釋。將混合物用飽和的NaHC03水溶液(2〇 2升青洗，並將水層用新鮮份的DCM (50毫升)萃取。將 有機層經由無水NaAO4乾燥並過濾。將溶液在真 二/辰縮並殘留物經由Gilson RPLC純化後首先得到外消 240 200934763 旋性5-(2-氣-5-氟-6-胼基-4-嘧啶基W，#-二曱基_5_氮雜螺 [2.4]庚-7-胺（0.0968克，20%產量）之橙色油，[CMS : (M+H)+:3〇l.l，隨後是外消旋性4_氯_6-[7-(二曱胺基)_5_ 氮雜螺[2.4]庚-5-基]嘴啶_腙(〇.199〇 克，41〇/0) 5 之橙色泡沫。 Η部份： [(2J?)-3-(2-{2-氣-6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4】庚_5_基】_5_ 氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3,基丙基】(四氫_2丑_ 吡喃-2-基氧基）甲醯胺 10 在外消旋性5-(2-氯-5-氟-6-胼基-4-哺咬基)_#，#_二甲
基-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(0.0968克，0.322毫莫耳)於DMF (3毫升）的溶液中加入(2/?)·3-環戊基-2-{[曱醯基(四氫_2从 吼喃-2-基氧基）胺基]甲基}丙酸，ν，Ν-二異丙基乙胺鹽 (122.1毫克，0.285毫莫耳)、Ν-曱基嗎福啉(0.16〇毫升7 15 I.455毫莫耳）、1-經基氮雜苯並三嗤（47毫克，〇 345 耄莫耳)及EDC (66毫克，0.344毫莫耳）。將溶液攪拌過夜 並直接經由Gilson RPLC純化後得到及)_3_(2•丨孓 -6-[7-(二曱胺基)_5_氮雜螺[2·4]庚_5-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼 基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基](四氫吡喃_2_基氡式 甲醯胺(0.0克，58%，非對掌異構物之混合物)之淡紫土） 油。LCMS : (Μ+Η)+ : 582.3。 、巴 I部份： [(2及)·3-(2-{2-氣_6_[7-(二甲胺基外氮雜螺【Μ]庚5基卜 -4-嘧啶基}肼基)_2-(環戊基甲基)_3-酮基丙基]羥基甲醢胺 241 200934763 將[(2及)-3-(2-{2-氯-6-[7-(二曱胺基)_5_氮雜螺[2.4]庚 -5-基]-5-氟-4-嘧啶基}胼基）_2_(環戊基曱基）_3_酮基丙 基](四氫吡喃-2-基氧基）曱醯胺（〇〇961克，〇165毫 莫耳)於4:1 HOAc-水(5毫升）中的溶液攪拌3天。將 5 洛液在真空濃縮並用DCM (100毫升)稀釋。將溶液用飽和 的NaHC〇3水溶液(25毫升）清洗，並將有機層經由無水 MgS〇4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由〇ί1δ〇η RPLC純化，將所要的部份在真空濃縮並先與Me〇H共沸 後再與EtOAc共沸。將殘留物從Et〇Ac —己烧結晶後得〇 ίο @ ’)_3_(2·{2_ 氯 _6_[7·(二甲胺基)-5·氮雜螺[2.4]庚-5- 基]-5-氟_4·嘴啶基}肼基)_2_(環戊基甲基)冬酮基丙基]羥 基甲醯胺(0.0469克，57%，非對掌異構物之混合物)之白色 固體。LCMS : (Μ+Η)+ : 498.1。 實例 15 [(2R)-3_(2-{2-氣_5_氟_6_[甲基OMfc咬基甲基)胺基】_4_喊唆 基}耕基)-2-(環戊y基)_3,基丙基】經基？酿胺 丫 cr^ A部份: 2,6-二氣-5-氟-N-甲基-N-(4-吼咬基f基)_4射胺 〇 ★將商業化供應的N-甲基小比唆基）甲胺(〇 3〇5克，2 5 ^耳)溶解在碰（5毫升）。在此溶液中加入三乙胺(0.38 毫升，2.73毫莫耳)，隨後加入溶解在thf 毫升）中的 242 200934763 2,4,6-二氣-5-氟嘴π疋(0.5克，2.5毫莫耳）。將反應授拌2.5小 時。將反應混合物用水稀釋，然後用乙醚萃取。將有機層乾 燥(MgS〇4)並濃縮。將所得的物質在矽膠上用5% 5 ❹ 10 15 ❹ 95% DCM的混合物作為移動相經由過濾而純化後得到 二氯-5-氟-N-甲基-N-(4吡啶基曱基)_4_嘧啶胺之棕色油性固 體(0.3516克，49%)。1^〇^:(]\/1+11；)+=287.0。 B部份: 2-氣-5-氟-6-耕基-N-甲基-N-(4-〇比咬基甲基)-4-鳴咬胺 將2,6-二氣-5-氟-N·曱基-N-(4-吡啶基曱基)_4_嘧啶胺 (0.3516克，1.23毫莫耳)溶解在5毫升DMSO及肼單水合物 (0.36毫升，7.4229亳莫耳）中。將反應容器加壓密封並在 50 C加熱2.5小和·。然後將反應混合物經由Rp_HpLc純化 後得到2-氯-5-氟-6-肼基-N-甲基-N-(4-吡啶基曱基)_4_嘧啶 胺之紫紅色固體(0.0803 克，23%)。LCMS : (M+H)+= 283.0。 C部份： .
[(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[甲基(4-吼啶基甲基)胺基】_4_嘧啶 基}耕基)-2-(環戊基曱基)_3_網基丙基](四氫吼味_2基 氧基）甲醯胺 將2-氯-5-氟-6-肼基-N-甲基-N_(4-吡啶基甲基)_4_嘧啶 胺(0._3克，㈣47毫莫耳)及㈣士環戊基_2_{[曱醯基 (四風-2H-吼喃-2-基氧基)胺基]曱基}丙酸二異丙胺鹽形 式(0.146克，0.3406毫莫耳)溶解在DMF (4毫升）。加入 NMM(0.16毫升，丨.4552毫莫耳），隨後加入H〇At(〇 〇46 克，0.3382宅莫耳)及EDC (0.065克，0.339毫莫耳）。授 243 20 200934763 拌過夜後將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到 [(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[曱基(4-σ比咬基曱基)胺基]_4_鳴ϋ定 基}胼基)-2-(環戊基甲基)-3-_基丙基](四氫_2Η-吡喃-2-基 氧基）曱醯胺之米黃色固體(0.0958克，60%)。LCMS: 5 (Μ+Η)+= 564.3。 D部份： [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氣-6-[甲基(4-n比咬基甲基)胺基】_4_喊唆 基}耕基)-2-(環戊基甲基)-3-網基丙基】經基甲醢胺 將[(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[曱基（4- D比唆基甲基）胺❹ ίο 基]_4-嘧啶基}胼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基](四氫 -2Η-α比喃基氧基）曱醯胺(〇·〇958克，0.1701毫莫耳)溶解 在醋酸(8毫升)及水(2毫升）中。將反應混合物攪拌過夜。 將揮發物蒸發’並將殘留的物質經由RP_HPLC純化後得 到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[甲基(4-吡啶基曱基)胺基]-4-嘧 15 唆基丨肼基)_2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺之米 黃色固體(0.0249 克，31%)。1^：148:(]^+11)+= 480.1。 實例138 ❹ [(2Λ)-3-(2-{2-氣-6-[(反二曱胺基)_4_ 甲基 -Ι-p比洛咬 基]_5-敦_4_喊咬基}肼基)_2 (環戊基甲基)3酮基丙基]羥基 20 曱酿胺
[(2外3_(2必氣·6_[(反)-3-(二甲胺基）-4-曱基-1-吼咯 244 200934763 啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)_2 1(%戊基曱基)冬酮基丙基] 經基甲醯胺疋根據通用方法j)制1 々成υ製備，使用（反)-W4-三曱 基-3-吡咯啶胺(實例89)代卷Δ A ^ ^ ’代管A部份中的N_甲基六氫吡 畊。LCMS : (M+H)+ : 486.6。 ΛΑ-_139 [(2外2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氣·卜似,3及)_3名基2甲基 -1-吡咯啶基]-2_甲基-4-嘧啶基}胼基)_3_酮基丙基】羥基甲 醯胺
ΗΟ__··.
10
[(2 外 2-(環戊基甲基)_3-(2·{5-氟-6-1:(25^3 斗 3-羥基 _2_ 曱基咬基]-2-曱基-4-哺咬基}胁基)-3-_基丙基]經 基曱醯胺是根據通用方法A製備，使用（2<S，3及)-2-甲基 吡咯啶醇(Tetrahedron, 1998, 54, 12547-12560)代替 A 部份 中的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ : 439.2。 管例140 [(2R)-3-{2-[2-氣-5-氣-6-(3-羥基-3-甲基-1-吼咯啶基)冰鳴 咬基]耕基}-2-(環戍基曱基)-3-嗣基丙基]經基甲酸胺（非 對掌異構物之混合物）
A部份: 3-甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶醇 245 200934763 在商業化供應的1-(苯基曱基)-3-吡咯啶酮（1.0克，5.71 宅莫耳)於THF (30毫升)及乙醚(3〇毫升)在〇°c的溶液中加 入MeMgBr(在曱苯：THF(3:1)中的！々μ溶液）（6.1毫升， 8·65毫莫耳）。將反應在〇。(：攪拌1.5小時，然後用水淬滅 5 並萃取。在真空將有機溶劑移除並再度用乙醚萃取，將有機 層乾燥(NazSO4)並在真空將溶劑移除。經由Rp_HPLC純化 後得到外消旋性3-甲基-1-(苯基曱基)_3_吼咯啶醇之黃色油 (0.501 克，46%)。LCMS : (M+H)+= 192.3。 B部份: 〇 ίο 3-甲基-3-0比洛咬醇 將3-甲基小(苯基曱基)_3_吡咯啶醇(0.501克，2.62毫 莫耳)及Pd(C)於MeOH (30毫升）之溶液根據通用方法A，C 部份在標準氫化條件下處理3天後得到3-甲基-3-吡咯啶醇 之橙色油（0.239 克，90%)。LCMS : (M+H)+= 102.1。 15 C部份： 1-(2,6-二氣-5-氟-4-嘧啶基)-3-曱基-3-吡咯啶醇 在2,4,6-三氯-5-氟嘧啶（0.476克，2.36毫莫耳)及三乙❹ 胺(0.36毫升，2.60毫莫耳)於THF的溶液中加入在THF 及MeOH (2毫升）中的3-甲基-3-吡咯啶醇(0.239克，2.36 2〇 毫莫耳）。將反應在室溫攪拌2.5小時，然後在真空將溶劑 移除。將水加入殘留物中，並將混合物用醋酸乙酯萃取。 將有機層乾燥(Na2S04)並蒸發後得到1 -(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-3-甲基-3-吡咯啶醇之橙色固體(0.486克，77%)。 LCMS ： (M+H)+= 266.1 ° 246 200934763 D部份： 1_(2-氣_5ϋ耕基_4_,啶基)各甲基各吨咯啶醇 將1-(2,6-二氯-5-氟_4_喷咬基)_3_甲基-3-吡洛咬醇(0.486 克，1.83毫莫耳)及肼單水合物(〇53毫升’ ι〇96毫莫耳)在 5 ❹ 10 15 ❹ DMS〇f毫升）中在5〇°C加熱至反應完成。經由RP-HPLC 绅•化後得到1-(2-氯-5-氟肼基_4_嘧啶基)_3_甲基_3_吡咯啶 醇之標色固體(0.104 克，21〇/〇)。lCms : (M+H)+= 262.1。 E部份： [(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟«3-羥基_3_甲基-1-吡咯啶基)-4-嘧 咬基】耕基卜2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】[(苯基甲基)氧基】 甲醢胺 將(2R)-3-環戊基·2·({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}曱 基）丙酸（0.122克’ 0·4毫莫耳）、外消旋性ι·(2-氯_5-氟-6-月井基-4_鳴唆基)冬曱基-3-吡咯啶醇(0.104克，0.4毫莫耳）、 ΝΜΜ(0，13 毫升，1.2 毫莫耳）、H〇At(0.054 克，0.4 毫莫 耳）、EDC (0.077克，0.4毫莫耳)及DMF (2毫升)混合。當 反應完成時，將混合物經由RP_HPLC純化後得到 [(2R)-3-{2-[2-氯-5ϋ(3-羥基·3·曱基小吡咯啶基)_4, 淀基]肼基}-2·(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基曱基)氧基] 甲蕴胺的非對掌異構物之混合物(0.035克，16%)。LCMS : (M+H)+ = 549.5。 F部份： [(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟4(3-羥基-3-甲基-1-吡咯啶基)-4-嘧 啶基]肼基卜2-(環戊基甲基)-3,基丙基]輕基甲醢胺 247 20 200934763 將[(2R)_3_{2_[2_氯_5_氟各(3經基3曱基小吼洛咬 基)_4_嘧啶基]骈基}-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基][(笨基甲基) 氧基]甲酿胺（0.〇35克，0.064毫莫耳)及Pd(C)(0.005克)於 MeOH (1〇毫升)之溶液根據通用方法A，c部份在標準氫化 條件下處理。經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(3-^基-3-曱基-i_吡洛啶基)_4_嘧啶基]胼基卜2_(環戊 基曱基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺之白色固體(非對掌異構物 之混合物)(0.01 克，34%)。LCMS : (M+H)+= 459.4。 實例141 ((2i?)-2-(環戊基曱基)_3·{2_[5_ 氟 _6-[(3*9)·3_(輕甲基)-4·嗎福 唯基卜2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醢胺
((2 及)-2-(壤戊基曱基)-3-{2-[5-氟-6-[(3«S)-3-(經曱基)-4-嗎福咐基]-2-(甲硫基)-4-哺咬基]耕基]·_3-網基丙基)經基甲 醯胺是根據通用方法C製備，使用商業化供應的(3Q-3-嗎Ο 福咁基曱醇代替Α部份中的吖丁啶鹽酸鹽eLCMS:(M+H)+ 487.5 ° 實例142 N-[(2R)-3-{2-[2-氣-5-氣-6-(八氫》比啡並[l，2-a】π丫庚因 -2(1H)_基）-4-嘧啶基]胼基}-2-(環戊基曱基）-3-酮基丙 基】-N-羥基甲醯胺 248 200934763
Λ
OH N-[(2R)-3-{2-[2-氯 _5-氟-6-(八氫 〇比〇井並[l,2-a]p丫庚因 -2(1H)-基）-4-鳴咬基]肼基}-2-(環戊基甲基）-3-酮基丙 基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法g製備，使用商業化供 應的脫氫-吡畊並[1，2-A]吖庚因代替a部份中的（144^-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烧，二溴酸鹽，並使用1當 量 DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 602.4。 實例143 [(2及)-3_[2-(2m6-{[2-(4-嗎福琳基）乙基】胺基卜4_鳴 啶基)耕基卜2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】經基甲醢胺
[(2i?)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(4-嗎福啉基）乙基]胺 © 基卜4_嘧啶基)胼基環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯 胺是根據通用方法D製備，使用商業化供應的4_(2_嗎福咁 15 基）嗎福啉代替A部份中的N-甲基六氫吡畊。LCMS : (M+H)+ ·· 488.3。 f例 144 [⑽-2-(環戊基甲基从(2_{5_氣_6_[㈣2_(幾甲基)_4·甲 基-1-六氫吡畊基]-2-甲基_4_嘧啶基丨肼基)_3_酮基丙基】羥 20 基甲醯胺 249 200934763
5 10 [(2i?)-2-(環戊基曱基)_3_(2_{5-氟·6_[(2幻_2_(羥曱基)_4-甲基-1-六氫0比π井基]-2、曱基_4_嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基]羥 基曱醯胺是根據通用方法A製備，使用[(2i?)-4-甲基-2-六氫 口比口井基]曱醇(Tetrahedron : Asymmetry，1993, 4, 2389 — 2398) 代替A部份中的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ : 468·3。 實例145 〇 N-【(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(311，58)-3,4,5-三甲基-1-六氫，比 畊基M-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】-N-羥 基甲酿胺
A部份： (3及，55>3,5-二甲基-1-六氫吡畊羧酸ι，ι_二甲基乙g旨 15 在廣'-2,6_二曱基六氫吡畊(1.142克，1〇毫莫耳)於二氯 曱烧(25毫升)在〇 °C的溶液中逐滴加入於二氯甲烧(6毫 升）中的二碳酸雙(1，1-二甲基乙酯）（2.161克，9.9毫莫耳）。 使反應混合物溫熱至室溫並授拌過夜後用二氯甲烧稀釋 並用飽和的NazCO3水溶液清洗。將水層用二氯甲烷逆萃 取1次。將合併的有機層用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)並蒸發 250 200934763 後得到（3i?，5*S>3,5-二甲基-1-六氫吼〇井叛酸ι,ι_二甲基乙酯 (2.04 克，95%)。LCMS : (Μ+Η)+ : 215.1。 Β部份= (3及，55)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡畊叛酸ι，ι_二甲基乙酯 5 Ο 10
15 Q 20 在(3及，5»S)-3,5-二甲基小六氫吡〇井叛酸ι，ι_二甲基乙酯 (2.04克，9.5毫莫耳)於二氯曱烧（25毫升)在〇。(：的溶液 中依序加入曱醛（1.075毫升，37%水溶液，14.3毫莫耳)及 三乙醯氧基硼氫化鈉(2.628克，12.4毫莫耳）。使反應混合 物溫熱至室溫並授拌2小時後用二氯甲烧稀釋並用in NaOH溶液清洗。然後將有機層用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4) 並蒸發後付到（3及，5»5)-3,4,5-三曱基-1-六氫11比11井羧酸1，；1_二 甲基乙酯(2.06 克，95°/〇)。LCMS : (M+H)+ : 229.2。 £部份: (21^,65)-1，2,6-三甲基六氫a比_，TFA鹽 將(3及，55>3,4,5-三甲基-1-六氫吼〇井缓酸1，卜二甲基乙 酯(253毫克，1.1毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升）中溶解並攪 拌。逐滴加入三氟醋酸(1.2毫升)並將所得的反應混合物在 室溫攪拌2.5小時。將溶劑蒸發並將(况⑹心又卜三曱基 六氲吼畊之粗，TFA鹽用在下一個步驟。lcMS: (M+H)+ : 129_1。 £部份：. N-[(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(3R，5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡 喷基]_4’唆基}耕基)_2_(環戊基甲基)_3_嗣基丙基]_N•經 基曱醯胺 251 200934763 N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3R,5S)-3,4,5-三曱基-1-六 氫批α井基]_4_嘧啶基}肼基）-2-(環戊基甲基）-3-酮基丙 基]-N-羥基曱醯胺是根據通用方法G製備，使用（2及， 6夕)-1,2,6-三甲基六氫吡畊，TFA鹽代替A部份中的 (l&4S)-2-曱基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。 LCMS : (M+H)+ : 486.3。 實例146 10 [(2^-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2i?，3i?)-3-(二甲胺基)-2-甲 基-I-0比洛唆基]-5-氣-2-甲基-4-嘴唆基}耕基)-3-嗣基丙基] 羥基甲醯胺
15 [(2i?)-2-(環戊基曱基）-3-(2-{6-[(2尺3幻-3-(二甲胺 基)-2-曱基-1-ϋ比洛唆基]-5-亂-2-曱基-4-嘴π定基}月井基)-3-闕 基丙基]羥基曱醯胺是根據通用方法A製備，使用（2尺 3i?)-W2-三曱基-3-口比洛咬胺（Tetrahedron, 1998, 54，❹ 12547-12560)代替A部份中的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ : 466.4。 實例147 [(2Λ)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(2,2,4-三甲基-1-六氫吡畊基)-4-嘧 20 啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺
252 200934763 5
10
[(2i?)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(2,2,4-三曱基-1-六氳吡畊 基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯 胺是根據通用方法D製備，使用1，3,3-三甲基-六氳吡畊（商 業化供應的）代替A部份中的N-甲基六氫吡畊。LCMS : (M+H)+ : 486.3。 實例148 [(2i〇-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(3,3,4-三曱基-1-六氫吡畊基)-4-嘧 啶基】肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
[(2i?)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(3,3,4-三曱基-1-六氫吡畊 基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]羥基甲醯 胺是根據通用方法D製備，使用1,2,2-三甲基-六氳吡畊（商 業化供應的）代替A部份中的N-曱基六氫吡畊。LCMS : (M+H)+ : 486.3。 實例149 N-[(2R)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3R，5S)-3,4,5-三甲基-1-六氫吡畊基】-4-嘧啶基}肼基）-3-酮基丙 基]-N-羥基甲醯胺
20 N-[(2R)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{5-氟-2-曱基-6-[(3R，5S)- 253 200934763 3,4,5-三曱基-1-六氫吡畊基]-4-嘧啶基}肼基）-3-酮基丙 基]-N-羥基曱醯胺是根據通用方法A製備，使用（2及， 65)-1，2,6-三曱基六氫吡畊，TFA鹽(實例145)代替A部份中 的吡咯啶，並使用3當量DIPEA。LCMS ·· (M+H)+ : 466.4。 會例150 [(2i〇-3-(2-{2-氯-6-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]_5_ 氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戍基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醢 胺(單一未知的非對掌異構物）
ίο A部份： (7Z)-5-(苯基曱基)-5-氮雜螺[2.4】庚-4,7-二嗣7-(0-甲基辟） 將5-(苯基甲基)_5_氮雜螺[2.4]庚-4,7-二嗣（實例128) (2.8619克，13.29毫莫耳）、醋酸鈉(2.23克，26.59毫莫 耳)及Ο-曱基羥基胺鹽酸鹽(2.22克，26.59毫莫耳)溶解在 15 65毫升MeOH中。將混合物在室溫攪拌過夜後用3〇〇毫❹ 升DCM稀釋。將混合物用飽和的NaHC〇3 (2〇〇毫升)清洗， 並將有機層經由無水MgS〇4乾燥，過濾，並在真空濃縮後 得到（7Z)-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-4,7-二酮7·(〇-曱 基两）（3.0864 克，95%)。LCMS : (Μ+Η)+ : 245.1。 20 Β部份： 7-胺基-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2 ·4】庚_4_嗣 7-胺基-5-(苯基甲基)·5_氮雜螺[24]庚_4_酮是根據實例 254 200934763 130, C部份製備，使用（7Z)-5-(苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚 -4,7_二酮7-(〇-曱基肟)代替5-(苯基甲基)_5_氮雜螺[2.4]庚 -4,7-二酮。LCMS : (M+H)+ : 203.1。 C部份： 5 #，尽二甲基苯基甲基)-5-氮雜螺[2.4】庚-7-胺
將7-胺基-5-(苯基曱基)_5-氮雜螺[2.4]庚-4-酮(2.535 克，12.28毫莫耳）溶解在AcOH (20毫升)及HCHO水溶液 (20毫升）的混合物中。將内容物在100 〇c加熱並攪拌3 ® 小時後冷卻至0〇C。將溶液用6NNaOH水溶液調整至pH ίο 14，然後用扮2〇 (2 x 200毫升）萃取。將合併的有機層經 由無水Na2S04乾燥，過濾，在真空濃縮，並經由RP_HpLC 純化後得到二甲基-5-(苯基甲基)-5_氮雜螺[2.4]庚-7-胺(2.6062克，92.5%)。對掌異構性混合物是經由對掌性 LC 分離。E1 (1.4 克）。LCMS : (M+H)+ : 231。E2 (1.5 克) 15 LCMS : (M+H)+ : 231。 E部份： © AVV-二甲基-5-氮雜螺[2.4】庚-7-胺 將况#-二曱基-5-(苯基曱基)-5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(E1) (1.4克，0.18毫莫耳)溶解在12毫升1NHC1水溶液在3〇 2〇 毫升MeOH之混合物中，脫氣並放在氬氣壓下。加入1〇%
Pd/C (280毫克），將内容物充分脫氣後並放在氫氣球下過 夜。然後將内容物脫氣並經由0.2微米濾紙尖頂注射針過 濾。將所得的過濾液在真空濃縮並將殘留物用lNNaQH 水溶液調整至pH 14。將水層用CH2C12 (2 X 100亳升）萃取 255 200934763 ，並在真空 Η庚-7-胺(718毫 將合併的有機層經由無水Na2S〇4乾烽^^
F部份: 2-氣-5-氟-4,6-雙（苯硫基)喊咬 在 2,4,6-三氣-5-氟嘧咬（1〇.〇635 克，49 96
加入 DIEA(21.8 毫升，124.9 τ耳）。在溶液中經由添加漏斗逐滴 124.9毫莫耳)並激烈授拌。將反應〇 混合物在室溫攪拌1小時，然後將揮發物在真空濃縮，並 將殘留物溶解在MeOH(100毫升)及水(2〇〇毫升）中。經由 過濾收集所得的乳黃色固體沈澱物。將沈澱物用水(2 χ 1〇〇 毫升)清洗，所得的固體在真空乾燥後得到2_氯_5_氟_4,6_ 雙（苯硫基)嘧啶（17.4〇8〇 克，99%)qLCMS: (Μ+Η) + : 349 〇。 G部份: 2-氣-5-氟-4,6-雙(苯基磺醢基)嘧啶 將2·氣-5-氟-4,6-雙（苯硫基)哺啶(3.0185克，8.652毫❹ 莫耳)溶解在ACN (43毫升)及水(86毫升)之混合物中。在 此溶液中依序加入過碘酸鈉（u 1〇克，51·916毫莫耳)及氯 化铑(III) (36毫克，0.173亳莫耳）。將混合物激烈攪拌3.5 小時。將反應混合物用CH2C12 (2x100毫升）萃取，並將合 併的有機層經由無水Na2S04乾燥，過濾，並在真空濃縮 後得到純的2-氣-5-氟-4,6-雙（苯基磺醯基)嘧啶(2.51克， 70〇/〇)。LCMS : (M+H). : 413.0。 256 200934763 Η部份： 5-(2-氣-5-氟-6-胼基-4-鳴咬基)-iV，iV-二甲基_5_氮雜螺[2·4] 庚-7-胺 5 Ο 10 15
20 將二曱基_5-氮雜螺[2.4]庚-7-胺(464毫克，3.31 毫莫耳)及DIEA (580微升，3.31毫莫耳）溶解在DCM (43 亳升）並冷卻至〇 〇C。在激烈攪拌下逐滴加入2_氯_5_氟 -4,6-雙（苯基磺醯基)痛啶（1 2427克，3 〇1毫莫耳)在3〇毫 升DCM中的溶液。將混合物攪拌3〇分鐘後在真空濃縮。 將殘留物溶解在Me0H (30毫升）中，加入胼單水合物（14 毫升)，將内容物在室溫攪拌過夜後在真空濃縮。將粗殘留 物/容解在CH2C12 (100毫升)，並將混合物用NaHC03 (1 X 50亳升）清洗。將水層用CHzCl2 (lx 100毫升)萃取，並將 合併的有機層經由無水NajO4乾燥，過濾，並在真空濃 縮。將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到5-(2-氣-5-氟-6-月井基_4_嘧啶基)_#，尽二甲基_5_氮雜螺[24]庚_7胺 (465.5 毫克，53%)。LCMS : (M+H) + : 301.2。 [(2及)-3-(2-{5·氣-3-[7-(二甲胺基)·5-氮雜螺[2.4】庚-5-基卜2_ 氣苯基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-嗣基丙基】[(苯基甲基)氧 基】甲酸胺 [(2i?)-3-(2-{5-氣-3-[7-(二甲胺基)-5-氮雜螺[2.4]庚_5- 基]遠苯基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基甲 基）氧基]甲醯胺是根據通用方法E，C部份製備，使用5、(2_ 氯氟-6-肼基嘧啶基)_#，#_二甲基氮雜螺[2.4]庚·?_ 257 200934763 胺代替（5-氯-2-氟-3_肼基苯基)〇_曱基乙基)胺 /"\ if I TT\*^~ · ^ C\ Λ (M+H)十：588.3 〇 J部份: 氟苯基}肼基)-2-(環戊基甲基)j酮基丙基]羥基 一甲胺基)_5_氮雜螺[2·4】庚_5_基】_2_
[(2i?)-3-(2-{5-氣-3_[7_(二 曱基)氧基]甲酿胺(300毫克，〇51毫莫耳)溶解在5毫升 ^)H。加入5%在氧化銘上的铑(24〇毫克)並將内容物在〇 祕球下攪拌過夜。然後將内容物過渡教觸媒去除，並將 過渡液在真线縮。將所得的粗產·由逆相Ηριχ純化 後得到[叫3-(2_{5_氯邻仁曱胺基)_5•氣雜螺[2做
5_基>2-氟苯基}肼基)_2_(環戊基曱基外酮基丙基]經基 曱醯胺（單一未知的非對掌異構物）（142毫克，56%)。 [(2Λ)-3-(2·{2-氣-6_[7-(二 f 胺基)_5_氮雜螺[2 4]庚_5 基】_5_ 〇 氟-4-嘧啶基}肼基)_2_(環戊基甲基)-3-蜩基丙基 胺(單一未知的非對掌異構物）
[(2及)-3-(2-{2-氯-6-[7-(二甲胺基）-5-氮雜螺[2.4]庚 _5_ 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)_2_(環戊基甲基)3__基丙基]羥 258 200934763 基曱醯胺(單一未知的非對掌異構物）是根據實例150製備, 使用E2對掌異構物代替e部份中的E1對掌異構物。 LCMS : (M+H)+ : 498.3。 f 例 152 [(2Λ)-3-(2_{2-氣-6-[3-(二甲胺基）-2,2_ 二曱基-1-吡咯啶 基】-5-氟-4-嘧啶基丨肼基)_2-(環戊基甲基)-3-鲷基丙基】幾基 甲睡胺（非對掌異構物之混合物）
A部份： ίο 2-甲基-iV-[3-甲氧基_3_酮基丙基】丙胺酸甲酯 將iV-(2-氰基乙基)-2-曱基丙胺酸(乂 Jw. CAew. 1950, 72, 2599) (22.58 克)於 1.25 Μ 曱醇系 HC1 (460 毫升) 中的溶液在75 °C加熱並攪拌過夜。將溶液在真空濃縮並 用CHC13 (200亳升)稀釋。將混合物過濾，並將溶液用飽 ❹ 和的NaHC03水溶液清洗。將有機層經由無水\&28〇4乾 燥，過滤，並在真空濃縮後得到2-曱基-尽[3-曱氧基-3-鋼 基丙基]丙胺酸曱酯（11.71克，40%產量）之無色油。 LCMS : (M+H)+ : 204.1。 B部份： 20 2-甲基甲氧基_3_酮基丙基(苯基羰基)丙胺酸甲酯 在2-曱基-Λ43-曱氧基-3-酮基丙基]丙胺酸曱酿（11.71 克，57.62毫莫耳)於1 : 1 DCM -水(300毫开）的混合物中 259 200934763 加入NaHC〇3(9.68克，115.2毫莫耳），隨後加入苯曱醯氯 (7.02毫升，60.48毫莫耳）。將混合物激烈攪拌過夜，然後 將液層分離。將有機層經由無水MgS04乾燥，過濾，並在 真空濃縮。將殘留物經由矽膠層析法(35% EtOAc在己烷中） 5 純化後得到2-曱基-#-[3-甲氧基-3-酮基丙基]_#_(苯基羰基） 丙胺酸曱酯（3.6787克，21%產量）之無色油。LCMS : (M+H)+ : 308」。 C部份： 5,5_二甲基嗣基-1·(苯基叛基比略咬缓酸曱酯 ❹ 10 在2_曱基-#-[3-甲氧基-3-酮基丙基]-ΛΓ-(苯基羰基）丙胺 酸甲S曰（3.5589克，11.58毫莫耳)於甲苯（115毫升）的溶液 中加入MeOH (0.94毫升，23.21毫莫耳)及NaOMe (1.25 克，23.14毫莫耳）。將混合物在60 °C加熱並授拌2小時。 加入另一份的MeOH (10毫升），並將混合物在60°c再攪拌 15 2小時。然後將混合物在真空濃縮，並將殘留物分配在 DCM (200毫升)及1 NHC1水溶液(1〇〇毫升)之間。將有機 層經由無水MgS〇4乾燥，過慮，並在真空激縮後得到粗Ο 5,5-二甲基-4-酮基-1-(苯基羰基)_3_吼咯咬羧酸曱酯(2.746 克，86% 產量）之無色油。LCMS : (M+H)+ : 276.1。 20 D部份: 2,2-二甲基-1-(苯基幾_基)-3-吼嘻唆嗣 將5,5-二曱基-4-酿I基-1-(苯基羰基)_3-吡洛咬羧酸曱酯 (2.5781克，9.364毫莫耳)於i〇:i h〇Ac-水(50毫升）中 的溶液在100 °C加熱並授拌42小時。將溶液冷卻至室溫 260 200934763 並在真空浪縮。將殘留物溶解在DCM(2〇〇毫升）並用飽 和的NaHC〇3水溶液清洗。將有機層經由無水MgS〇4乾燥， 過濾，並在真空濃縮後得到粗2,2_二甲基(苯基羰基 σ比嘻°疋嗣之淡頁色油。LCMS : (Μ+Η)+ : 218.1。 Ε部份： (3五)_2,2_二甲基-1·(苯基羰基»比咯啶酮仄甲基肟 在2,2-二甲基苯基羰基)-3-吼咯啶酮(2.0602克， 9.482毫莫耳）於Me〇H (5〇毫升）的溶液中加入醋酸納 (0.956克，11.38毫莫耳)及曱氧基胺鹽酸鹽(〇 95()克，1137 毫莫耳）。將混合物攪拌過夜後在真空濃縮。將殘留物溶解 在DCM (200毫升)並用飽和的NaHC〇3水溶液(5〇毫升）、 水(50毫升）及鹽水(5〇毫升）清洗。將有機層經由無水 NajO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到(3五)_2,2_二甲基 -1-(苯基羰基)-3·吡咯啶酮〇_曱基肟（1 9567克，84%產量） 之淡黃色油其在高真空下固化。LCMS : (M+H)+ : 20 2。 F部份： 2,2-二曱基-1-(苯基曱基)_3-吼咯咬胺 在(3五)-2,2_—曱基-1·(苯基幾基)-3-。比洛咬酮〇_曱基月亏 (1.9492克，7.914毫莫耳)於THF (8〇毫升）的溶液中加入 氫化紹經(0.900克，23.72毫莫耳)，將混合物在65〇c加熱 並攪拌5小時。將混合物冷卻至〇 dC,並加入Na2S〇4 . 1〇 ΚΟ (2克）。將混合物攪拌30分鐘，然後加入1 n Na〇H 水溶液（100毫升）。將混合物用EhO (3 X 150亳升)萃取， 並將合併的有機層經由無水NasSO4乾燥，過濾，並在真 261 200934763 空濃縮後得到粗外消旋性2,2-二曱基_丨_(苯基曱基)-3-咕咯 咬胺（1.8247克，>1〇〇〇/0粗產量）之淡黃色油。LCMS : (M+H)+ ·· 205.2。 ' G部份: 5 #，#，2,2_四甲基-1-(苯基甲基)-3-吼咯啶胺 將外消旋性2,2-二曱基-1-(苯基曱基)-3-吡咯啶胺(假 設是1.6169克，7.914毫莫耳)於甲酸（15毫升)及福馬林(15 毫升）中的溶液在1〇〇 加熱並攪拌3小時。然後使溶液 冷卻至0°C並用6NNaOH水溶液調整炱pH 14。將混合❹ 1〇 物用Et2〇 (3 X 100毫升）萃取，並將合併的有機層經由無水
Na；2S〇4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由Gilson RPLC純化後得到外消旋性四甲基-1-(苯基甲 基)-3-吡咯啶胺(0.5637克，31%產量經2個步驟)之橙色 油。LCMS : (M+H)+ : 233.3。 15 Η部份： iV，iV，2,2-四甲基-3-吡咯啶胺 在外消旋性况#，2,2-四甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺〇 (0.5637克，2.426毫莫耳)於MeOH (24毫升)的溶液中加入 1 NHC1水溶液(4.9毫升)及10%Pd/C(50%水，113毫克）。 20 將混合物氳化過夜，然後經由0.2微米膜過濾。將所得的 溶液在真空濃縮。將殘留物用1 N NaOH水溶液(20毫升） 稀釋並用DCM (2 X 100毫升）萃取。將合併的有機層經由 無水NazSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗的外消 旋性W2,2-四甲基-3-吡咯啶胺(0.2930克，85%產量）之淡 262 200934763 黃色油。LCMS ·· (M+H)+ ·· 143.1。 I部份： 2-{2-氣-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}-1，1，2-肼參羧酸參(1，1-二甲基乙酯） 5 ❹ 10 15 ❹ 20 在外消旋性W2,2_四曱基-3·吡咯啶胺(0.1466克， 1.031毫莫耳)於DMF (6毫升）的溶液中加入N，N-二異丙基 乙基胺(0.220毫升，1.263毫莫耳)及2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1,1,2-肼參羧酸參（1，1-二曱基乙酯）（0513克， 1.031毫莫耳)，並將溶液攪拌過夜。將溶液分配在设2〇 (1〇〇 毫升)及水(20毫升)之間，並將有機層用新鮮份的水(2〇毫 升）清洗。將合併的水層用新鮮份的Et20 (50毫升）萃取， 並將合併的有機層經由無水Na2S04乾燥，過濾，並在真 空濃縮。將殘留物經由梯度矽膠層析法(0%至1〇〇%EtOAc 在己烷中）純化後得到外消旋性2-{2-氯-6-[3-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1·π比咯啶基]_5_氟_4_嘧啶基卜^，2·月井參羧酸參 (1,1-二曱基乙酯）（0.4647克，75〇/〇產量）之白色泡沫。 LCMS : (M+H)+ : 603.3。 J部份： 1 -(2-氣-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)_ivgv，2,2·四甲基_3_吡咯啶 胺五鹽酸鹽 在外消旋性2-{2-氣-6-[3_(二甲胺基)_2,2_二甲基吡 咯啶基]氟冬嘴啶基卜U，2_肼參羧酸參（u_二曱基乙醋) (0.46^8克，0.766毫莫耳;^Me〇H (5毫升）的溶液中加入 在二啐烷中的4NHC1 (5毫升）。將溶液攪拌3天，在真空 263 200934763 濃縮後得到外消旋性1 _(2_氯_5_氟_6_肼基_4_嘧啶基)_ W 2,2_四曱基_3_吡咯啶胺五鹽酸鹽（0.3673克，99%產量）之橙 色油其在真空下結晶。LCMS : (M+H)+ : 303.1。 K部份: [(2及)-3-(2-{2-氣二甲胺基）-2,2-二甲基小吡咯咬 基卜5-1-4-嘧啶基}胼基)_2_(環戊基甲基)_3•酮基丙基】[(苯 基甲基)氧基】甲醢胺 在外消旋性1-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-Agv,2,2-四 曱基·3-吡咯啶胺五鹽酸鹽(〇 3649克，〇 752毫莫耳)於DMF 〇 (5毫升）的溶液中加入(2i?)-3-環戊基-2-({曱醯基[(笨基曱 基)氧基]胺基}曱基)丙酸(0.2140克，0.701毫莫耳）、队甲 基嗎福咁(0.770毫升，7.00毫莫耳）、1-羥基-7-氮雜苯並三 峻（114毫克，0.838毫莫耳)及EDC (161毫克，0.840亳莫 耳）。將溶液攪拌過夜並直接經由Gilson RPLC純化後得到 [(2i?)-3-(2-{2-氣-6-[3-(二曱胺基）-2,2-二曱基-1·吡咯咬 基]-5-氟_4-嘧啶基}胼基)_2_(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯 基甲基)氧基]甲醯胺（0.1755克，42%產量，非對掌異構物〇 之混合物）之棕色油。LCMS : (M+H)+ : 590.4。 L部分： [(2i?)-3-(2-{2-氣 _6-[3-(二甲胺基）-2,2-二甲基-1-吡咯咬 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)_2_(環戊基曱基)_3_辆基丙基】輕基 甲醢胺 在[(2及)-3-(2-{2-氯-6-[3-(二曱胺基)-2,2-二曱基-l-π比洛 咬基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基）_2-(環戊基甲基）_3_酮基丙 264 200934763 基][(苯基甲基）氧基]曱醯胺(0.1737克，0.294毫莫耳）於 MeOH (10毫升）的溶液中加入5% Rh/C (175毫克）。將混 合物在50 psi氫化過夜後經由0.2微米膜過濾並在真空濃 縮。在殘留物於MeOH (4毫升）的溶液中加入20% 5 Pd(OH)2/C (50%水，5毫克）。將混合物在氣球壓力下氫化 50分鐘。然後將混合物經由0.2微米膜過濾，並將溶液在 真空濃縮。將殘留物經由Gilson RPLC純化後，從EtOAc -己烷結晶，得到[(2及)-3-(2-{2-氣-6-[3-(二曱胺基)-2,2-二甲 ® 基-l-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮 1〇 基丙基]羥基曱醯胺(0.0670克，46%產量，非對掌異構物之 混合物）之白色固體。LCMS ·· (M+H)+ : 500.3。 實例153 [(2Λ)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-(3-吡啶 基)-1-吡咯啶基】-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基】羥基甲醢胺 15 (非對掌異構物之混合物）
[(2及)-2-(環戊基甲基)_3-(2_{5-氟_2_甲基_6_[3_(3_吡啶 基)-1·吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺 疋根據通用方法A製備，使用商業化供應的3-(3-吡洛咬基 升)吡啶代替A部份中的吡咯啶。（非對掌異構物之混合物) LCMS : (M+H)+ 486.3。 265 200934763 實例154 ((2i?)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[2-(羥甲基)-4-嗎福咁 基】-2-(甲硫基)-4_嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醢胺
5 ((2/?)-2-(環戊基曱基)-3-{2-[5-氟-6-[2-(羥甲基)-4-嗎福 啉基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基曱醯胺 是根據通用方法C製備，使用商業化供應的2-嗎福啉基 甲醇代替A部份中的吖丁啶鹽酸鹽。（非對掌異構物之混 合物）LCMS : (M+H)+ 487.5。 ίο 實例155 &【(211)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-(及-2,4,5-三甲基-1-六氫吡畊 基)-4-鳴咬基}耕基)-2-(環戍基曱基)-3-嗣基丙基]-N-經基 甲醯胺(D1，單一未知的非對掌異構物）
A部份： (反)-2,5-二甲基-1-六氫吡畊羧酸苯基甲酯（對掌異構性混 合物） 在（2足55)-2,5-二曱基六氫吡畊（商業化供應）（3.495 克，30毫莫耳)於二氯甲烷(25毫升)在0°C的溶液中加入 266 200934763 三乙胺(3.76毫升，27毫莫耳），隨後逐滴加入氯甲酸苄酯 (4.0毫升’ 27毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌過 夜°然後將溶劑蒸發至乾。將殘留物溶解在1NHC1水溶 液並用Et0Ac清洗。將有機層用1NHC1溶液萃取兩次並 5 將合併的水層用6N NaOl·!鹼化至〜pH 11。將所得的鹼性 水溶液用EtOAc萃取三次。將合併的有機層用鹽水清洗， 乾燥(MgSCV)並蒸發後得到及_2,5-二甲基-1-六氫吡畊羧酸 笨基甲酯(對掌異構性混合物）（1.35克，18 %)。LCMS: (M+H)+ : 249.卜 10 B部份： 及-2,4,5-三甲基-1·六氫吡畊羧酸苯基甲酯（對掌異構物 在及-2,5-二甲基-1-六氫吡畊羧酸苯基曱酯（對掌異構性 混合物）（1.35克，5.43毫莫耳)於二氣甲烷(40毫升)在〇 °C 的溶液中依序加入甲醛(0.817毫升，37%水溶液，10.87毫 15 莫耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉（1.726克，8.14毫莫耳）。使反 應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時後用二氯甲烷稀釋並用 ® 1N NaOH溶液清洗。將有機層用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4) 並蒸發後得到；-2,4,5-三甲基-1-六氫吡畊羧酸苯基甲酯（對 掌異構性混合物）（1.42克，100%)。及-2,4,5-三甲基-1-六氫 20 吡畊羧酸苯基曱酯（對掌異構物1) (480毫克)及及-2,4,5-三 甲基-1-六氫吡畊羧酸苯基曱酯(對掌異構物2) (400毫克)經 由對掌性層析法分離。LCMS : (M+H)+ : 263.3。 C部份： 及-1，2,5-三甲基六氫吡啡，鹽酸鹽（對掌異構物1) 267 200934763 將及-2,4,5-三甲基-1-六氫吡_羧酸苯基曱酯（對掌異 構物1)(480毫克，1.83毫莫耳)溶解在3〇毫升MeOH中，脫 氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C (96毫克），將内容物 充分脫氣並放在氫氣球下約3小時。然後將内容物脫氣並 經由二畤烷過濾，將Celite墊層用DCM及MeOH清洗。 將IN HC1 (3.8毫升)添加至所得的過濾液中，其在真空濃 縮後得到反-1，2,5-三甲基六氫吡啡，鹽酸鹽（對掌異構物〇 (370 毫克，100%)。LCMS : (M+H)+ : 129.1。 D部份： Ο N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-(及-2,4,5-三甲基-1-六氫吡畊 基)-4-喊咬基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基卜N_羥基 甲醢胺(D1，單一未知的非對掌異構物） N-[(2R)-3-(2-{2_ 氣-5-氟冬(及·_2,4,5-三曱基-1 -六氫吼 ’基)-4-’咬基}肼基)_2_(環戊基曱基酮基丙基]_Ν_羥 基曱醯胺是根據通用方法G製備，使用反^又孓三甲基六 氫吡畊，鹽酸鹽(對掌異構物丨)代替A部份中的（liS4幻_2_ 曱基-2,5-一氮雜二環[2 2 庚炫，二溴酸鹽。LCMS : 〇 (M+H)+ : 486.卜 i^L〇56
{(2幻-2-(環戊基甲基)_3你(6 {(3外3 [(二甲胺基）甲基】I 嗎福啉基卜5-氟-2-甲基嘧啶基)肼基卜酮基丙基丨羥基 甲醢胺 268 200934763
Η Α部份: (35>#，尽二甲基_5_酮基(苯基甲基)_3_嗎福咁醢胺 *在⑽-5-酮基-4-(苯基甲基)_3_嗎福咐幾酸(15克，64 5 笔莫耳）（J. Chem. Soc” Perkin 反.1，1985, 2577- 2580)於 G THF(5〇毫升）的溶液中加入二甲胺(3.8毫升，7.6毫莫耳， 2M 於 THF 中）、EDC(1.46 克，7.7 毫莫耳）、HOAt(1.06 克，7.7毫莫耳)及NMM (3.5毫升，30毫莫耳）。將反應混 合物攪拌過夜並將THF蒸發，用Et0Ac替代。加入1MHC1 10 並將液層分離。將水層用EtOAc萃取並將合併的有機層 經由硫酸鈉乾燥。在真空濃縮後得到(3jS>二甲基_5_酮 基_4-(本基曱基)_3嗎福咐醯胺，其經由rp hplc純化。 LCMS : (M+H)+ : 263.卜 15 二甲基{[(3及)_4-(苯基甲基)_3_嗎福啉基]甲基}胺 將二曱基-5-酮基-4-(苯基曱基)-3嗎福唯醯胺 (390毫克，1.5耄莫耳)溶解在THF (20毫升)並將溶液冷卻 至0°C。加入LiAlH4 (225毫克，5.9毫莫耳)並將所得的殘 留物迴流過夜。冷卻至〇°C，依序加入水（1.4毫升)及15% 2〇 (w/w) NaOH (aq) (1.4毫升)及最後另一份的水(4.2毫升）。 攪拌30分鐘後過濾並在真空濃縮後得到粗混合物其經由 RP-HPLC純化後得到二曱基{[(3外4-(苯基曱基)-3-嗎福咐 269 200934763 基]甲基}胺(510 毫克，41%)。LCMS : (M+H)+ : 235.2。 C部份： 二甲基[(31?)-3-嗎福啉基曱基]胺.HC1 在二曱基{[(3及)-4-(苯基甲基)-3-嗎福咁基]曱基}胺(51〇 5 毫克）於脫氣MeOH及4滴濃HC1的溶液中加入10〇/o(Pd/c) (100毫克）。將所得的殘留物在50 psi在Parr搖動器氫化3 小時後過濾並在真空濃縮。得到二曱基[(3及)_3_嗎福啉基甲 基]胺之鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ : 145.2。 D部份： ❹ 〇 {(2外2-(環戊基甲基)-3_[2-(6-{(3幻-3-[(二甲胺基）甲基卜4_ 嗎福咁基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]_3_鲷基丙基}羥基 甲醢胺 {(2Λ) 2-(壞戊基甲基)_3_[2_(6_{(3及)-3-[(二甲胺基）曱 基]-4-嗎福啉基}-5-氟_2_甲基_4_嘧啶基)肼基]_3_酮基丙基} 5 羥基甲醯胺是根據通用方法Ε製備，使用二曱基[(3i?)_3_ 嗎福咁基甲基]胺鹽酸鹽代替A部份中的異丙胺。lCms : (M+H)+ : 502.2。 ❹ 實例157 [(2R)-3-[2-(2-氣氟_卜{[2_甲基_2·(4_嗎福啉基）丙基】胺 〇 基}_4_嘧啶基)駢基卜2_(環戊基甲基)_3_酮基丙基]羥基甲醯 胺
270 200934763 Α部份： 2_(2_氯-5ϋ{[2-甲基_2_(4_嗎福咐基）丙基】胺基}_4_鳴啶 基分1，1，2-肼三羧酸參(1，1-二甲基乙酯） 5 10 15 Ο 在商業化供應的[2-曱基-2-(4-嗎福啉基）丙基]胺 (〇.158克’ i.00毫莫耳)於DMF (10毫升）中在〇°C及氮氣 壓下的授摔溶液中加入二異丙基乙基胺(〇19毫升，丨^毫 莫耳），p遺後立即加人2_(2,6_二氯_5_氟_4_嘴咬基-耕 二叛酸參(1，1-一甲基乙醋）（〇 497克，i⑻毫莫耳）。使反 應到達室溫並攪拌過夜。加入乙醚，並將混合物用水清 洗。將水層用乙喊逆萃取，將合併的有機層乾燥(Na2so4) 並在真空農縮。將所得的殘留物經由石夕膝層析法（5_6〇〇4 醋酸乙醋在己烷中，1%三乙胺）純化後得到2-(2-氯-5·氟 -6-{[2-甲基-2-(4-嗎福啡基）丙基]胺基}_4_嘧啶基w 三羧酸參（1，1_二甲基乙酯）之透明油（0.578克，94%)。 LCMS : (M+H)+= 619.4。 B部份: 2-氣-5-氟-6-{[2-甲基_2-(4-嗎福咕基）丙基】胺基}-4(1Η)-嘯 啶酮腙 在2-(2-氣-:5-氟_6_{[2-曱基嗎福啉基）丙基]胺 基}_4-嘧啶基)-1,1，2_胼三羧酸參（1，1-二甲基乙酯）（〇.578 克，0.94毫莫耳)於MeOH(8毫补）的懸浮液中加入在1，4· 二°寻烷中的4MHC1(8毫升），並將所得的殘留物在室溫攪 拌過夜。在真空將溶劑移除，並將粗殘留物用K2C〇3水 溶液萃取處理後得到2-氣-5_氟-6-{[2-甲基-2_(小嗎福啉基） 271 20 200934763 丙基]胺基}-4(1Η)-嘧啶_腙之棕色油(〇 249克）。LCMS : (M+H)+= 319.2。 C部份： [(2R)-3-[2-(2-氣-5-氟-6-{[2-曱基-2-(4-嗎福啉基）丙基】胺 基}-4-鳴唆基)肼基]-2-(環戊基甲基)冬_基丙基][(苯基甲 基)氧基】甲醢胺 將(2R)-3-環戊基-2-({曱醯基[(苯基曱基)氧基]胺基}曱 基）丙酸（0.238克，0.78毫莫耳）、2_氯_5_氟_6气[2_曱基 -2-(4-嗎福琳基）丙基]胺基卜4(1H)-喷咬嗣腙（0.24克）〇 NMM (0.26 毫升，2.35 毫莫耳)、HOAt (0.106 克，0.78 毫 莫耳）、EDC(0.150克，0.78毫莫耳）及DMF(4毫升)混合， 並將溶液攪拌過夜。經由RP-HPLC純化後得到[(2R)_ 3-[2-(2-氯-5-氟-6- {[2-曱基-2-(4-嗎福啉基）丙基]胺基卜4_ 嘧啶基)肼基]-2-(環戊基曱基)_3_網基丙基][(苯基甲基）氧 基]甲醯胺之掠色油（0.169克）。LCMS : (M+H)+= 606.3。 D部份： 【(m)-3-【2-(2-氣_5_氟-6-{[2-甲基·2_(4_嗎福啉基）丙基】胺〇 基}-4-嘴咬基)肼基】-2-(環戊基甲基)-3-網基丙基]經基曱酿胺 將[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-曱基-2-(4-嗎福咁基）丙 基]胺基}-4-嘧啶基)胼基]_2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基][(苯 基甲基)氧基]曱醯胺（0.169克，0.28毫莫耳)及pd(〇fj)2 (0.017克)根據通用方法E，D部份處理後得到[(2r)_3-[2-〇 乳-5-乱-6-{[2-甲基-2-(4-嗎福η林基）丙基]胺基卜心嘴咬基） 胼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之白色固體 272 200934763 (0.070 克，49%)。LCMS : (M+H)+= 516.3。 實例158 N-[(2R)-3-(2_{2-氯 _5_ 氟-6-(及-2,4,5·三甲基-1-六氫吼味 基)-4-喊咬基}耕基)-2-(環戊基曱基)-3-嗣基丙基】-队幾_基 甲醢胺(D2,單一未知的非對掌異構物）
❹ 10 f A部份： 及-1，2,5-三甲基六氫吡畊，鹽酸鹽（對掌異構物2) 將及-2,4,5-三曱基-1-六氫吡畊羧酸苯基甲酯（對掌異構 物2)(實例155，B部份）（4〇〇毫克，152亳莫耳)溶解在3〇 毫升MeOH中，脫氣並放在氬氣壓下。加入1〇%pd/c(8〇毫 克），將内容物充分脫氣並放在氫氣球下約3小時。然後將 内容物脫氣並經由Celite過濾，將Celite墊層用DCM及
MeOH清洗。將1NHC1(3.2毫升)添加至所㈣過滤液中， ^在真空濃縮後得到H，2,5-三曱基六氫㈣，鹽酸鹽(對 旱異構物 2) (370 毫克，100%)。LCMS : (M + · 129 卜 B 部 β : =职仰·氣_5_氟_6仏2 4 5_三甲基+六氮_ 甲酿胺 基^基)2<環戊基甲基)_3_嗣基丙基】養經基 甲酿胺〇>2,單-未知的非對掌異構物） α井4[(!Γ)-31 A氯_5秦ΜH4,5-三曱基1 六氫吼 井基)-4-射基}月井基)_2•(環戊基甲基)3-_基丙基]·Ν_羥 20 200934763 基曱二胺通用方法〇製備，使用料2,5_三曱基六 (Μ+Η)+:486.1 - L..1]庚统’二漠酸鹽。謂： i4L〇59 甲胺基)-3,3-二甲基小吼嘻唆 ί=·Λ==:(梅陳喊丙細基
.又 10 15 Α部份 [⑽-3-(2-(2-氣邻仁甲胺基)3 3二甲基小吼洛唆 基1-5氟·4_射基}耕基)_2_(環戊基y基)_3酮基丙基】[(苯 基甲基)氧基]甲醯胺 在外肩旋性1 -(2_氯_5_氟_6—月井基·4Κ基)_ W4,4_四 甲基-3-鱗魏（7.37克，24.34毫莫耳，根據實例133之 方法製備）於DMF (77毫升）之溶液中加入(2Λ)_3環戊基 -2-({甲醯基[(苯基曱基）氧基]胺基}曱基）丙酸(7 〇8克， 23.18毫莫耳）、Ν-曱基嗎福咁（η·75毫升，116 〇毫莫耳）、 1-羥基-7-氮雜苯並三唑(3.79克，27.85毫莫耳)及EDC (5.33 克，27.80毫莫耳）。將溶液授拌過夜後用Et2〇 (1〇〇毫升) 稀釋並用水(3 X 100毫升)清洗。將合併的水層用新鮮份的 EkO (100毫升）萃取，並將此有機層用新鮮份的水(5〇毫升) 274 20 200934763 5 ❹ 10 15 清洗。將合併的有機層經由無水NaAO4乾燥過濾並 在真空濃縮。將殘留物用EtOAc (200毫升)稀釋將所 得的溶液經由無水NhSO4乾燥，過濾，並在直介 得到粗[(2i〇-3_(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基）_3少二甲工基小吡 咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基）-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙 基][(苯基曱基)氧基]甲醯胺(12.52克，92%產量，非對掌 異構物之混合物）。LCMS : (M+H)+ : 590.2。
經由對掌性製備級超臨界流體層析法(Chiralcel 〇J H 21.2 x 250 宅米，15% MeOH (0.5% 異丙胺）85% c〇2，70 毫升/分鐘，35。(：，280毫微米偵測，每循環注射16毫克) 純化並分離非對掌異構性混合物而得到兩種純的形式之 對掌異構物。 B部份： [(2Λ)-3-(2-{2-氣-6-[4-(二甲胺基）-3,3_二甲基小吡洛咬 基]-5-H-4-鳴唆基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基】[(苯 基甲基)氧基]甲斑胺（D1，單一未知的非對掌異構物） 在[(2及)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二曱胺基)_3,3-二甲基_1_〇比洛 咬基]-5-氟-4_哺咬基}胼基）-2-(環戊基甲基）_3_酮基丙 基][(苯基甲基）氧基]曱醯胺首先洗提的對掌異構物（3.90 克，6.61毫莫耳)於MeOH (66毫升）的溶液中加入2〇〇/0 Pd(OH)2/C(50%水，390毫克）。將混合物在氣球壓力下氩 化30分鐘後經由0.2微米膜過濾。將溶液在真空濃縮並將 殘留物經由Gilson RPLC純化。將所要的部份合併，在真 空濃縮，並與MeOH共沸。將殘留物從EtOAc -己烷結 275 20 200934763 晶後得到[(2及)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-3,3-二甲基 0比洛咬基]-5-氟-4-嘴咬基}肼基)·2_(環戊基甲基)_3-_基丙 基][(苯基曱基)氧基]甲醯胺(1·682〇克，51〇/0產量，單一的 對掌異構物，未知的相對組態）之淡粉紅色固體。；I^CMS : 5 (M+H)+ : 500.3。 10 實例160 [(2Λ)-3-(2-{2-氣-6-[4·(二甲胺基）_3,3_二甲基小峨洛咬 基】-5-1-4-痛唆基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3，基兩基】經基 甲酿胺（D2，單一未知的非對掌異構物）
又
15 在[(2幻-3-(2-{2-氯-6-[4-(二曱胺基)-3,3_二曱蓁《Ή比咯 啶基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基）-2-(環戊基甲基）-3-_基丙 基][(苯基甲基）氧基]甲醯胺第二個洗提的對掌異構物(3.1 克，5.25毫莫耳，根據實例159)於MeOH (50毫并）的溶液〇 中加入2〇% Pd(OH)2/C (5〇%水，310毫克）。將混合物在氣 球壓力下氫化3〇分鐘後經由0.2微米膜過濾。將溶液在真 空濃縮並將殘留物經由Gilson RPLC純化。將所要的个、 合併，在真空濃縮，並依序與MeOH及EtOAc共沸。將歹篆 留物從EtOAc -己烷結晶後得到[(2i?)-3-(2-{2-氯-6、[4 曱胺基）-3,3-二曱基-1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基} ^ 基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基曱基）氧基]曱 276 20 200934763 (1.0294克，39%產量，單一的對掌異構物，未知的相對組 態）之淡粉紅色固體。LCMS : (m+h)+ : 500 3。 實例 [(2β)-3-(2-{2-氣_6-[1-(二甲胺基)_3_氮雜二環[31 〇】己_3· 基】氟_4_嘴啶基}耕基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基]經基 甲醯胺（非對掌異構物之混合物）
Α部份： 7V，7V-二甲基-3-(苯基甲基)-3·氮雜二環[3.1.0】己-1-胺 10 將外消旋性3-(苯基甲基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-胺 (Tetrahedron Lett. 2003,《，2485) (0.5930 克，3.150 毫莫耳) 於甲酸（6毫升)及福馬林(6毫升）中的溶液在1〇〇 °c加熱 並攪拌2小時。含後使溶液冷卻至室溫並用6 N NaOH水 溶液調整至pH 14。將混合物用Et20 (2 X 100毫升）萃取， ❹ 並將合併的有機層經由無水Na2S04乾燥，過濾，並在真 空濃縮。將殘留物經由矽膠層析法(4% MeOH在DCM中， 1% EbN)純化後得到外消旋性二曱基_3_(苯基曱基)_3· 氮雜二環[3.已-1-胺（0.5806克，85%)之黃色油。 LCMS · (M+H)+ : 217.2 ° 20 B部份： Λ^ν·二曱基-3-氮雜二環[3丄〇]己胺二鹽酸鹽 在外消旋性二甲基-3-(苯基曱基）-3-氮雜二環 277 200934763 [3.1.0]己-1-胺(0.5800 克，2.681 毫莫耳)於 Me〇H (13 毫升） 的溶液中加入1 NHC1水溶液(5.4毫升，5 4毫莫耳)及1〇% Pd/C (50%水，120毫克）。將混合物在氣球壓力下氫化過夜 後過濾。將溶液在真空濃縮並與MeOH (4 X 50毫升)共沸 5 後得到粗的外消旋性二曱基-3·氮雜二環[31 〇]己 胺二鹽酸鹽（0.5453克，>1〇0%粗產量）之淡黃色泡沫。 LCMS : (M+H)+ : 127.2。 C部份： 2-{2-氣-6-[1-(二甲胺基)_3_氮雜二環[31〇】己_3基】_5氟❹ 1〇 _4-嘧啶基卜1，1，2·肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯） 在外消旋性二甲基-3-氮雜二環[3丄0]己_丨_胺二 鹽酸鹽（假δ又疋0.5339克，2.681毫莫耳)於DMF (13毫升） 的溶液中加入2-(2,6-二氯_5_氟-4-嘧啶基)_ι，ι,2-胼三羧酸 參（1,1-二曱基乙酯）（133克，2 674毫莫耳)及Ν，Ν二異丙 15 基乙基胺(〇7毫升，10.74毫莫耳）。將溶液授拌過夜後用
EkO (100宅升)稀釋。將混合物用水(2 χ 5〇毫升)清洗並將 合併的水層用新鮮份的玢2〇(5〇毫升)萃取。將合併的有機❹ 層經由無水Na2S04乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留 物經由梯度矽膠層析法(〇%至1〇〇% Et〇Ac在己烷中；1〇/〇 20 Et3^純化後得到外消旋性2]2·氣各[1-(二曱胺基)-3-氮雜 二環[3.1.0]己冬基]氟-4-哺咬基}-1,1，2-肼三缓酸參(1,1-一曱基乙S曰）（1.3261克，84〇/〇)之白色泡沫。LCMS : (M+H). : 587.3。 278 200934763 D部份： 3-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)-τν，τν_二甲基-3-氮雜二環 [3.1.0]己-1-胺 5 ❹ 10
15 G 在外消旋性2-{2-氯-6-[1-(二曱胺基)-3-氮雜二環[3.1.〇] 己-3-基]-5-氟冰嘧啶基胼三羧酸參（1，1-二甲基乙 酯）（1.3231克，2.254毫莫耳)於MeOH(13毫升)之溶液中 加入在二畤烷中的4 N HC1 (13毫升）。將溶液攪拌3天後 在真空濃縮。將殘留物分配在10% K2C03水溶液及DCM 之間，並將水層用新鮮份的DCM萃取。將合併的有機層 經由無水Na2S〇4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到外消 旋性3-(2-氯-5-氟-6-胼基-4-嘧啶基)—AT，iV-二曱基-3-氮雜二 環[3.1.0]己小胺（0.3415克，53%)之棕色固體。LCMS: (M+H). : 287.卜 E部份： * [(2i?)-3-(2-{2-氣二甲胺基)冬氮雜二環[3丄〇】己冬 基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基】【(苯 基甲基)氧基】甲醢胺 在外消旋性3-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基二曱 基-3-氮雜二環[3.1，0]己-1_胺(0.3374克，1.177毫莫耳)於 DMF(10毫升）的溶液中加入(2外3_環戊基_2_({曱醯基[(苯 基甲基)氧基]胺基}曱基)丙酸(0.3257克，1.067毫莫耳)、 N-曱基嗎福咐(0.590毫升，5.366毫莫耳）、1_羥基-7-氮雜 苯並三唑(0.174克，1.278毫莫耳)及EDC (0.245克，1.278 毫莫耳）。將混合物攪拌過夜後用Et2〇 (1〇〇毫升)稀釋。將 279 20 200934763 混合物用水(2 x 50毫升）清洗並將合併的水層用新鮮份的 Et20 (50毫升)萃取。將有機層用新鮮份的水(50毫升）清洗 並將合併的有機層經由無水Na2S04乾燥，過濾，並在真 空濃縮。將殘留物用DCM (200毫升)稀釋，並經由無水 5 Na2S04乾燥。將混合物過濾並在真空濃縮後得到粗 [(2及)-3-(2-{2-氯-6-[1-(二甲胺基)-3 -氣雜二環[3.1.0]己-3-基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基][(苯 基甲基)氧基]曱醯胺(0.6428克，>100%粗產量，非對掌異 構物之混合物)之橙色油。LCMS : (M+H)+ : 574.2。 ❹ 1〇 F部份： [(2Λ)-3-(2-{2-氣冬[1-(二甲胺基)-3-氮雜二環[3.1.0】己-3-基】-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基 甲醯胺 在[(2及)-3-(2-{2-氯-6-[1-(二甲胺基)-3-氮雜二環[3.1.0] 15 己_3·基]_5_氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙 基][(苯基甲基)氧基]曱醯胺(假設是0.6123克，1.067毫莫 耳)於MeOH(l〇毫升）的溶液中加入2〇%Pd(OH)2/C(50%❹ 水，61毫克）。將混合物氫化6.5小時後過濾。將過濾液 在真空濃縮並經由Gilson RPLC純化後得到[(2i?)-3-(2-{2-20 氯·6-^二甲胺基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-3-基]-5-氟-4-嘧咬 基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基]羥基曱醯胺(0 2537 克’ 49%產量經2個步驟，非對掌異構物之混合物)之淡粉 紅色固體。LCMS : (M+H)+ : 484.2。 280 200934763 實例162 N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-曱基_6-(反-2,4,5-三 甲基-1-六風B比B井基)-4-喊咬基]耕基}^-3-嗣基丙基卜N-幾基 甲醯胺（單一未知的非對掌異構物）
10
15 N-[(2R)-2-(環戊基曱基）-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(反 -2,4,5-三甲基-1-六氳吡呼基）-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙 基]-N-羥基曱醯胺（單一未知的非對掌異構物）是根據通用 方法A製備，使用及-1,2,5-三曱基六氫吡畊，鹽酸鹽(對掌 異構物2)(實例158)代替A部份中的吡咯啶，並使用3當 量 DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 466.2。 實例163 [(2抝-3-{2-[2-氣-6-(環戊基胺基）-5-氟-4-嘧啶基I肼 基}-2-(環戊基曱基)-3-嗣基丙基】經基甲酿胺
[(2i〇-3-{2-[2-氯-6-(環戊基胺基）-5-氟-4-嘧啶基]胼 基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺是根據通用方 法E製備，使用環戍基胺代替A部份中的異丙基胺。 LCMS : (M+H)+ : 443.2/445.4。 281 20 200934763 實例164 [(2及)-3-(2-{2-氣-5·氟-6-[3-甲基-3-(4-嗎福咁基)-1-吖丁啶 基M-喷啶基}肼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]羧基甲醯胺
4-[1-(二苯基甲基)_3_甲基_3·ρ丫丁啶基】嗎福啉 曱磺酸1-(二苯基甲基)_3_甲基_3_吖丁啶酯是根據報導〇 的方法(J. Med· Chem” 1993, 36, 801-810)製備。將此化合 物O.50克，4.53毫莫耳)及嗎福啉(3.90克，45.3毫莫耳） 於異丙醇(20毫升)之混合物在7〇 〇c加熱過夜。冷卻至室 溫後，將混合物在真空濃縮至乾。加入水（1〇〇毫升），並將 混合物用二氯甲烷(2 X 1〇〇毫升）萃取。將合併的有機溶液 用鹽水(60毫升)清洗，乾燥(Na2S〇4)濃縮。將殘留物經由 RP-HPLC純化後得到4-[1-(二苯基甲基)_3_曱基-3-吖丁啶 基]嗎福 σ林（1_〇5 克 ’ 71.9%)。LCMS : (M+H)+ 323.3。 〇 B部份: 4-(3-甲基-3-吖丁咬基)嗎福咁二鹽酸鹽 將4-[1-(二笨基甲基)_3_曱基吖丁啶基]嗎福咁（1 〇5 克，3.26毫莫耳)、10%Pd(OH)2(〇12克)於乙醇(3〇毫升) 及1NHC1(7毫升）中的混合物在6〇抽用Η!處理過夜。 經由過遽將觸媒去除，並在真空將溶劑蒸發。將殘留物用 苯(3 X 5毫升)清洗並在高真空乾燥後得到4_(3曱基冬< 282 200934763 丁啶基)嗎福啉二鹽酸鹽(0.52克，74.9%)°LCMS:(M+H)+ 156.9。 C部份： [(2i〇-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[3-曱基-3-(4-嗎福啉基)-1-吖丁啶 5 基】-4-嘧啶基}胼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺 [(2^-3-(2-(2-氯-5-氟-6-[3-曱基-3-(4-嗎福啉基)-1-吖 丁咬基]-4-禮π定基}月井基)-2-(¾戊基甲基)-3-闕基丙基]輕基 曱醯胺是根據通用方法D製備，使用4-(3-曱基-3-吖丁啶 Μ 基）嗎福咁二鹽酸鹽代替A部份中的N-曱基六氫吡畊。 ίο LCMS : (M+H)+ 514.4。 實例165 [(2及)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3_(4-吡啶 基)-1-吡咯啶基】-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基I羥基甲醯胺
15 [(27?)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[3-(4-吡啶 基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}胼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺 類似於實例182之方法製備，使用4-(3-吡咯啶基)吡啶代 替A部份中的1-(3-曱基-3-吖丁啶基）吡咯啶二鹽酸鹽。 LCMS : (M+H)+ 486.2。 20 實例166 [(2jR)-3-(2-{2-氣-6-[3-(二甲胺基）-2,2-二甲基-l-口比洛唆 283 200934763 基]-5-氣-4-鳴咬基}耕基)-2-(環戍基甲基)-3-嗣基丙基]經基 甲醯胺（D1，單一未知的非對掌異構物）
A部份： 5 2,2-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺 外消旋性2,2·二曱基-1-(苯基曱基)-3-吡咯啶胺是根 據實例152揭示的方法製備。對掌異構物經由製備級LC (Chiralpak AD 20 100 x250 毫米管柱，75:25:0.1]^^〇^ — MeOH - iPrNH2, 400毫升/分鐘，254毫微米偵測）分離後 1〇 得到2,2-二曱基-1-(苯基曱基)-3-吡咯啶胺之(+)-及(-)-對掌 異構物。 B部份： [(2i?)-3-(2-{2-氣-6-[3-(二甲胺基）-2,2-二甲基-1- 〇比略咬 基]-5-氣-4-鳴唆基}耕基)-2-(環戊基甲基)-3-明基丙基】經基 15 曱酿胺 根據實例152之方法，使用2,2-二甲基-1-(苯基曱 基）-3-吡咯啶胺之（+)-對掌異構物製備[(2i?)-3-(2-{2-氯 -6-[3-(二甲胺基)-2,2-二曱基-1-〇比洛咬基]-5-氣-4-鳴咬基} 胼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺，得到未知 20 的相對組態之單一非對掌異構物。LCMS: (M+H)+: 500.3。 實例167 [(2i?)-3-(2-{2-氣-6-[3-(二甲胺基）-2,2-二曱基-1- α比洛咬 284 200934763 甲醯胺(D2,單-嗣基丙基】趣基
5 e —根據實2 152’使用根據實例I66的方法製備的2,2_ 一甲基-1-(苯基曱基)唆胺之㈠對掌異構物 [㈣-3:(2-(2-氯邻仁甲胺基)2,2二甲基卜比略= 基]-5-氣_4·喷啶基}胼基)_2•(環戊基甲基)·3網基丙基]經 基曱醯胺，得到未知的相對組態之單―非對掌異構物。 LCMS : (Μ+Η)+ : 500.3。 10 ο 15 A部份： 复创」6袞 [(2R)-3-{2-【2-氣-6_(環丁基胺基）5氟_4嘧啶基 基}-2-(環戊基甲基)_3-酮,两基陳基甲醢胺
2_[2_氯-6-(環丁基胺基)-5-氟_4 (1，1-二甲基乙酯） -喊咬基】-1，1，2-耕三叛酸參 在2-(2,6-二氯~5_氟_4·續啶基H，i，2-耕三羧酸參（1 二曱基乙醋）（0.497克，1 .〇毫莫耳)於DMF (5毫升)在室溫 的溶液中加人二異丙基乙基離19毫升，i i()毫莫耳 隨後立即加入商業化供應的環丁基胺(議5毫升，U)毫莫 耳）。將反應 4天，然^加人乙醚，將混合物用水清洗 20 200934763 並將水層逆萃取。將合併的有機層乾燥(Na2S04)，在真空 濃縮，並與MeOH共沸一次後得到2-[2-氯_6-(環丁基胺 基)-5-氟-4-嘧啶基]-1,1,2-肼三羧酸參（1，1-二曱基乙酯）之 白色固體。 5 B部位·: 2-氯-6-(環丁基胺基)-5-氟-4(1H)-嘧啶酮腙 在2-[2-氯-6-(環丁基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]-1，1，2-肼三羧 酸參(1，1-二甲基乙酯）（0.495克，0.96毫莫耳)於MeOH(10 毫升)的溶液中加入在1，4-二嘮烷中的4MHC1(10毫升）。將❹ 0 反應在室溫攪拌過夜，將溶劑蒸發，並將殘留物用標準 ICO3水溶液處理後得到2-氣_6-(環丁基胺基)-5-氟-4(1H)-嘧啶酮腙之紅棕色油(0.225克）。LCMS : (M+H)+= 232.0。 C部份： [(2R)-3-{2-[2-氣-6-(環丁基胺基）·5-氟-4-嘧啶基】肼 5 基卜2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基】[(苯基曱基)氧基]甲醯胺 在(2R)-3-環戊基_2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲 基）丙酸（0.282克，0.92毫莫耳）、2-氯-6-(環丁基胺基)_5_❹ 氟-4(1H)-嘧啶酮腙(0·225克克，〇97毫莫 耳)及NMM (〇.53毫升，4.85毫莫耳)於dMF (5毫升）的 0 授摔溶液中加入mx: (0.186克，〇 97毫莫耳)並將反應攪 拌過夜。將混合物用乙醚稀釋，用水清洗，並將水層用乙 醚逆萃取。將有機層乾燥(Na2S〇4)並在真空濃縮。將所得 的殘留物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)_3_{2_[2_氯_6_(環 丁基胺基)-5-氟-4-嘧啶基]胼基卜2-(環戊基甲基)_3_酮基丙 286 200934763 基][(苯基甲基）氧基]甲醯胺之棕色油(〇 〇55克）。LCMs . (M+H)+= 519.2。 . D部份： 5 Ο 10 15 ❹ [(2R)-3-{2-[2-氣_6·(環丁基胺基)_5_氟_4_射基】耕基} -2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醢胺 將[(2R)-3- {2-[2-氣冬(環丁基胺基)_5_氟_4_喷咬基]耕 基}-2-(環戊基甲基)-3,基丙基][(苯基甲基)氧基]甲釀胺 (0.055克，0.106毫莫耳)溶解在室溫下的Me〇H(5毫升）中。 加入;Pd(OH)2 (0.006克並將内容物下攪拌在氫氣球4小時。 將内容物過濾以去除觸媒，並將過濾液在真空濃縮。重複上 述步驟3次。兩次使用Pd(〇H)2 (〇〇1〇克)且第三次使用 Pd(OH)2 (0.015克)並將反應攪拌5 5小時。將内容物過濾以 去除觸媒，並將過濾液在真空濃縮。將所得的粗產物經由 RP-HPLC純化後得到[(2R)_3_{2_[2_氯(環丁基胺基)5_ 氟嘲咬基]胼基}_2_(環戊基曱基)_3_酮基丙基]經基曱醯胺 之褐色固體(0.005 克，ΐι〇/〇)。LCMS : (M+H)+= 428.9。 實例169 [(2i?)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(9aJ?)-六氳吡畊並[2，l-c][l，4]畤畊 -8(1 H)·基H-,啶基}肼基)_2_(環戊基甲基)_3_辆基丙基】羥 基曱醯胺
287 20 200934763 A部份： (35>5-酮基-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉綾酸 在N·苄基絲胺酸（19.15克，105 7亳莫耳）於2 n NaOH水溶液（100毫升）的〇°C溶液中逐滴加入氯^醯氣 5 (1〇.2毫升，I26·4毫莫耳），並將溶液攪拌45分鐘。在溶 液中逐滴加入30% NaOH水溶液（40毫升），並將反應二 拌1小時，然後擾拌並溫熱至室溫經723小時。將反應調 整至phi並用三份的Et0Ac萃取。將合併的有機層ς由 無水Na2S〇4乾燥，過滤，並在真空濃縮。將殘留物用〇 ίο EtOAc/己烷清洗後得到（35>5-酮基-4-(苯基曱基)_3•嗎福 啉羧酸(4.61克，19%產量）。 B部份： (35)-5-酮基-7V，4-雙（苯基甲基)-3-嗎福啉醢胺 在(3»S)-5-酮基-4-(苯基甲基)-3-嗎福嘴缓酸(4 611克 15 19.6〇毫莫耳)於DCM (65毫升）的溶液中加入辛胺(Μ毫 升，23.80毫莫耳）、Ν·曱基嗎福咐（11毫升，100 0毫莫耳）、 1-經基-7-氮雜苯並三唑(3.20克，23.51毫莫耳)及EDC (4.51 〇 克，23.53毫莫耳）。將溶液攪拌過夜後用DCM(100毫升） 稀釋。將溶液用6 NHC1水溶液(2 X 100毫升）清洗，並將 -0 有機層經由無水MgS04乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到 粗(3^)-5-酮基-ΛΓ，4-雙（苯基曱基)-3_嗎福咁醯胺（6.454克， >100%粗產量)之淡黃色泡沫。LCMS : (Μ+Η)+ : 325.2。 C部份： 1-苯基-尽{[(3及)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基】甲基}甲胺 288 200934763 在（3办5-嗣基光4_雙（苯基曱基）冬嗎福咁醯胺 (6.3109克’ 19.45毫莫耳)於12_二甲氧基乙烧_毫升) 5 10 15 ❹ 20 的溶液中加入LiAlH4 (2.6克，68.51毫莫耳）。將混合物在 100 °C加熱並攪拌6小時，然後冷卻至6〇 %並攪拌過夜。 將混合物冷部至G。(：並經由緩慢加人i n NaOH水溶液 (1〇〇宅升）而淬滅。將混合物用Eko (2 χ 15〇毫升)淬滅， 並=合併的有機層經由無水Na2S〇4乾燥，過濾，並在真 空浪縮°將殘留物機油梯度矽膠層析法 在DCM中）純化後得到^苯基_#_{[(3及)_4_(苯基曱基)_3_ 嗎福咁基]甲基}甲胺（3·8342克，66%)之淡黃色油。 LCMS : (Μ+Η)+ : 297.1 〇 D部份： 網基((苯基甲基){[(3及)-4-(苯基甲基)-3-嗎福啉基】甲基}胺 基)醋酸甲酯 在1·苯基-#-{[(3/?)-4-(苯基甲基)-3-嗎福咐基]甲基}甲 胺(3.3777克，11.40毫莫耳)於THF (114毫升）的溶液中加 入N，N-二異丙基乙基胺(3毫升，17.22毫莫耳）。在溶液 中經由注射針逐滴加入氣(酮基)醋酸曱酯（1.15毫升，12.50 毫莫耳)並將反應攪拌3小時。在真空將溶劑移除，並將殘 留物溶解在EtOAc (200毫升）並依序用飽和的NaHC03水 溶液及水清洗。將有機層經由無水Na2S04乾燥，過遽， 並在真空濃縮後得到粗酮基((苯基甲基）{[(3i?)-4-(苯基曱 基)-3-嗎福啉基]曱基}胺基）醋酸曱酯（4.6881克，>100% 粗產量）之黃色油。LCMS : (M+H)+ : 383.1。 289 200934763 E部份： (9ai〇-8-(苯基甲基)六氫吡畊並[2，i-c][i，4]畤畊-6,7-二酮 在粗酮基((苯基甲基){[(3及)_4-(苯基曱基)-3-嗎福啉基] 曱基}胺基）醋酸甲酯（假設4.3583克，11.40毫莫耳）於 5 MeOH (114毫升）的溶液中加入i〇〇/0 Pd/c (50%水，870毫 克）。將混合物在氣球壓力下氣化16小時後經由0.2微米 膜過濾。將溶液在真空濃縮，並將殘留物用20% EtOAc -己烷研製。經由真空過濾收集所得的固體並用己烷清洗後 得到(9a及)-8-(苯基曱基)六氫吡畊並畤畊-6,7-二❹ ίο 酮(2.5610克，86%經2個步驟）之淡黃色固體。LCMS : (M+H)+ : 261」。 F部份： (9aif)-8-(苯基甲基)八氳0比_並[2，i_c][i，4】n夸of 在(9a/〇-8-(苯基甲基)六氫吼畊並[2,i_c][i，4]4畊-6,7-15 二酮（2.5610克，9.84毫莫耳)於THF (100毫升）的〇°C溶 液中逐份加入UAIH4 (1.12克，29.51毫莫耳）。將混合物 在70 °C加熱並攪拌一週。然後將混合物冷卻至〇cC並經〇 由依序加入Na2S04.10H2O(2克)及1 NNaOH水溶液（100 毫升）而淬滅。將混合物用Et20 (2 X 150毫升),萃取，並將 20 合併的有機層經由無水Na2S04乾燥，過濾，並在真空濃 縮。將殘留物溶解在DCM (200毫升)，經由無水Na2S04 乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物經由梯度矽膠層析 法(〇%至100% EtOAc在己烷中；p/0 Et3N)純化後得到 (9以)_8·(苯基甲基)八氫σ比畊並[2，l-c][l，4]畤畊（1.8147克， 290 200934763 79%)之無色油。LCMS : (Μ+Η)+ : 233.1。 G部份: (9ai?)-八氫吡畊並[2，1-4[1,4]噚畊二鹽酸鹽 5 Ο 10 15 在（9a及)-8-(苯基曱基）八氫吼畊並[2，l-c][l,4]畤畊 (1.8055克，7.77毫莫耳)於MeOH (80毫升）的溶液中加入 1 NHC1水溶液（15.5毫升，15.5毫莫耳)及10%Pd/C(50% 水，360毫克）。將混合物在氣球壓力下氫化過夜後經由〇 2 微米PTFE膜過濾。將溶液在真空濃縮並將殘留物與Me〇H (3 X 50毫升)共沸後得到粗(9ai?)-八氫吡畊並[2，l-c][l，4]啐 畊二鹽酸鹽（1.7185克，>100%粗產量）之燈色固體。 LCMS : (M+H)+ : 142.9。 Η部份： 2-{2-氣-5-氟-6-[(9ai?)·六氫吼畊並[2，l-c】 [i，4] 畊 _8(1Η)- 基】-4-嘧啶基}-1，1，2-肼三羧酸參(1，1-二甲基乙酯） 在粗（9a7?)-八氫υ比η井並[2，l-c][l，4]崎σ井二鹽酸鹽 (1.7185克，7.99毫莫耳)於DMF (40毫升）的溶液中加入 2-(2,6-一乳-5-氣-4-癌咬基)-1，1，2-耕三叛酸參（ΐ，ι_二曱基 乙醋）（3.97克，7.98毫莫耳)及N，N-二異丙基乙基胺(4二 毫升，26.41毫莫耳）。將溶液攪拌過夜後用(2〇〇毫升） 稀釋。將混合物用水(2 X 100毫升)清洗並將合併的水層用 新鮮份的Ε^Ο (100毫升)萃取。將合併的有機層用新^份 的水(50毫升)清洗，然後經由無水NasSO4乾燥。將混合物 過遽，在真空濃縮，並將殘留物溶解在DCM (200毫升） 並t由無水Na：2S〇4乾餘。將/«j合物過遽，並將溶液在直 291 20 200934763 空濃縮。將殘留物經由梯度矽膠層析法(〇%至100% EtOAc 在己烷中；1 %Et3N)純化後得到2-{2-氯-5-氟-6-[(9ai?)-六 氫吡畊並[2，l-c][l，4]哼畊_8(1H)-基]-4-嘧啶基}-1，1，2-胼三 羧酸參（1，1-二曱基乙酯）（4.34克，90%)之白色泡沫。 5 LCMS : (M+H)+ : 603.3。 I部份: (9ai?)-8-(2-氣-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基)八氫吡畊並[2，l-c】[1，4】 β号畊 在2-{2·氯-5·氟-6-[(9a及)-六氫吼〇井並[2，l-c][l,4]今π井〇 ίο 基M-喷咬基}-1，1,2-胼三叛酸參（1,1-二曱基乙酯） (4.34克，7.20毫莫耳)於MeOH (18毫升）的溶液中加入在 二呤烷中的4NHC1(18毫升，72毫莫耳）。將溶液攪拌3 天後在真空濃縮。將殘留物溶解在水(5〇毫升）中並將溶液 用20%K2CO3水溶液調整至pH 1〇。將混合物用DCM(2X 15 100毫升）萃取，並將合併的有機層經由無水Na2S04乾燥， 過濾，並在真空濃縮後得到（9ai?)-8-(2-氯-5-氟-6-肼基 嘧啶基)八氫吡畊並[2，1-C][1，4M畊（1.41克，65%)之橙色〇 固體。LCMS : (M+H)+ : 303.1。 J部份: 20 [(2及)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(9ai〇-六氫吡畊並[2，1<】[1，4】11号畊 -8(1H)-基】-4·峨啶基}肼基）_2_(環戊基曱基）_3_鲷基两 基][(苯基甲基)氧基]甲醢胺 在（9ai〇-8-(2-氯-5-氟-6-肼基-4-嘧啶基）八氫吡呼並 [2，l-c][l，4]4畊（1.41 克，4.66 毫莫耳)於 DMF (45 毫升）的 292 200934763 5 ❹ 10
15 G 20 溶液中加入似)-3·環戊基-2-({曱醯基[(苯基甲基）氧基]胺 基}甲基）丙酸（1.36克，4.45毫莫耳）、N-甲基嗎福唯(245 毫升，22.3毫莫耳）、1_羥基_7_氮雜苯並三唑(0.73〇克，5 364 毫莫耳)及EDC (1.02克，5.32毫莫耳）。將溶液攪拌過夜 後用Et2〇 (200亳升)稀釋。將混合物用水(2 X 1〇〇毫升）清 洗，並將合併的水層用新鮮份的扮2〇 (1〇〇毫升）萃取。將 此Et：2〇層用新鮮份的水(5〇毫升)清洗，並將合併的有機層 經由無水NajO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物 ’谷解在DCM(200毫升)，經由無水Na2S04乾燥，過濾、， 並在真空濃縮。將殘留物與Me〇H (50毫升)共沸後得到 [(2 及)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9ai?)-六氫 °比呼並[2,1-c] [ 1，4]嘮 η井 -8(1Η)-基]-4-嘧啶基}胼基）_2_(環戊基甲基）_3_酮基丙 基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺（2.4027克，91%粗產量)之紅 /橙色油。LCMS : (Μ+Η)+ : 590.2。 长部份： [(2i〇-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(9ai〇-六氫吡畊並[2，1<]【1，4】》号畊 -8(1H)-基]-4-喷啶基}肼基)_2_(環戍基甲基)_3_網基丙基]羥 基甲醯胺 在[(2i?)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9ai?)-六氫吼畊並[2,1 -c] [1,4]°号畊_8(1H)-基]_4_〇密啶基}胼基)-2_(環戊基曱基)_3_酮 基丙基][(苯基曱基)氧基]曱醯胺(2.3947克，4.058毫莫耳） 於MeOH(40毫升）的溶液中加人2〇%pd(〇H)2/c(5〇%水， 24〇毫克）。將混合物在氣球壓力下氫化2 5小時後經由〇 2 微米膜過渡。將溶液在真空濃縮，並將殘留物經由Gilson 293 200934763 RPLC (10% MeCN在水中至65% MeCN在水中；8分鐘 梯度）純化。將所要的部份合併，並在真空將MeCN移除。 將所得的殘留物用EtOAc (2 X 150毫升）萃取，並將合併的 有機層經由無水Na2S04乾燥，過濾，並在真空濃縮。將 5 殘留物從EtOAc -己烷結晶後得到[(2/?)-3-(2-{2-氯-5-氟 -6_[(9a及)-六氫吼畊並[2，l-c][l，4]畤啡-8(1H)-基]-4-嘧啶基} 胼基）-2-(環戊基曱基）-3-酮基丙基]羥基曱醯胺（1.2759 克，63%)之淡粉紅色固體。LCMS ·· (M+H)+ : 500.1。 實例170 ❹ 0 [(2Λ)-3-(2-{2·氣·5_ 氟-6-[(3*S>4·甲基·3-(1·甲基乙基)-1_六 氫吼畊基Μ-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3·萌基丙基]羥 基甲醢胺
a)將商業化供應的（s)_N4-苄基-2-異丙基六氫吡畊 (2.0克，9.2毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉(2 9克，13 8 毫莫耳)及甲醛(37%在HA中，1.12毫升，13 8毫莫耳) 在（¾¾ (40毫升）中溶解並在室溫攪拌η、時。然後將 反應混合物用CH2Ci2稀釋並用1NNa〇H(2x)及鹽水（1χ) /月洗。將合併的有機萃取液乾燥(Na2S〇姐在真空濃縮後 得到⑽-1 -曱基_2_(1_曱基乙基)4 (苯基甲基）六氫吼σ井 (2·14克）之無色油。 (2S)-1-甲基-2-(1-甲基乙基)六氫吡畊二鹽酸鹽 294 200934763 b)將⑽-1-甲基-2-(1-曱基乙基Η-(苯基甲基)六氫〇比 畊(2.14克粗物質，假設是9.2毫莫耳）溶解在2〇毫升 MeOH中。加入5%Pd/C(500 ί克），將内容物充分脫氣 並放在氳氣球下。將所得的反應混合物攪拌過夜，然後將 内容物脫氣並過濾。將在二咩烷中的4NHC1 (4.6毫升)添 加至過濾液中，並將過濾液在真空濃縮後得到(2幻_1_曱基 -2-(1-甲基乙基)六氫吡畊，二鹽酸鹽。 ❹ 10 15 氣_5-氟-6-[(对)-4-甲基甲基乙基)小六 氫吡4基l·4-嘧啶基}肼基)-2·(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥 基甲酿胺 [(2外3-(2-{2-氯-5-氟 _6-[(3*S>4-甲基 曱基乙 基）_卜六氫吡0井基]-4_嘧啶基}胼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮 基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用（25>1-曱基-2-(卜甲基乙基)六氳吡畊，二鹽酸鹽代替A部份中的 N-甲基六氬β比0井，並用2當量DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 500.3 ° A 例 171
[(2外3-(2-{2-氯_5-氣-6-【(2外4_甲基-2-(1-甲基乙基)小六 氫吡4基卜‘艰唆基丨肼基)_2_(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥 基甲醢胺 (35)-1-甲基-3-(1-甲基乙基)六氫吡畊，二鹽酸鹽 295 20 200934763 a)將商業化供應的（S)-N-l-B〇c-2-異丙基六氫吡畊 (2.y克，8.76毫莫耳）、三乙醯氧基硼氫化鈉(2 76克，13 毫莫耳)及曱搭(37%在私0中，1.06毫升，13毫莫耳)在 f^Cl2 (40毫升）中溶解並在室溫攪拌過夜。然後將反應混 合物用CH2C12稀釋並用N Na〇H及鹽水清洗。將合併的 有機萃取液乾燥(NajO4)並在真空濃縮後得到(2幻_4甲基 2(1-甲基乙基)_ι·六氫吡0井羧酸丨，^二曱基乙酯（218克） 之無色油。 一 b)將(吻-4·曱基甲基乙基)+六氫吡畊羧酸u-❹ 二甲基乙酯(2.18克粗物質，假設是8.76亳莫耳）溶解在 MeOH (5毫升）、CH2C12 (5毫升)及在二I»号烧中的4 N HC1 (8 毫升)之混合物中。在室溫攪拌過夜後，另再加入8毫升 在一°号燒中的4NHC1及8毫升MeOH，其將形成的白色 沈澱物溶解並將反應推向完成。在真空將溶劑蒸發後得到 (35)-1-甲基甲基乙基）六氫„比_，二鹽酸鹽（i p?克） 之白色固體。 [(2及)-3-(2-{2-氣士氟_6_【(2扑4_甲基_2_(1_甲基乙基H六〇 氫吼啡基】-4-喷啶基}耕基)-2-(環戊基甲基)-3-嗣基丙基】羥 基曱醢胺 [(2i?)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(ZS>4-甲基-2-(1-甲基乙基)小 六氫吼畊基H-哺啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3·嗣基丙基]羥 基甲醯胺是根據通用方法D製備，使用（(36)-1-甲基_3_(1_甲 基乙基)六氫吡畊，二鹽酸鹽代替A部份中的N-曱基六氫吡 0井，並使用 2 當量 DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 500.3。 296 200934763 實例172 [(2Λ)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7_ 基)-4-,啶基】肼基}-2-(環戊基甲基)各明基丙基]羥基甲醯胺
5 A部份： 1-胺基環丙羧酸甲酯 將1-胺基環丙羧酸(13.1克，129.57毫莫耳)溶解在他〇11 (200毫升），並將所得的殘留物冷卻至〇 〇c經30分鐘。然 後加入亞硫醯氣(11.84毫升，161.97毫莫耳）並將混合物在 1〇 80 oC加熱4小時。使混合物冷卻至室溫過夜。將揮發物在 真空濃縮，並將殘留物溶解在Et2〇 (200毫升)並激烈擾拌 30分鐘。將所得的白色固體沈澱物收集後得到胺基環丙叛 酸甲酯（15.83 克，80%)。LCMS : (M+H)+ : 116.1。 B部份： 9 ι_({[(苯基甲基)氧基]羰基}胺基)環丙羧酸甲酯 將1-胺基環丙羧酸曱酯（15.83克，104.43亳莫耳)溶解 在CH2C12 (150毫升)及水（150毫升)之混合物中。在此混合 物中加入他11€〇3 (35.09克，417.72毫莫耳），然後加入氯 曱酸苄酯（15.43毫升，109.64毫莫耳）。將混合物激烈攪 20 拌2小時，將兩個液層分離後，將水層用100毫升ch2C12 萃取。將合併的有機層經由MgS〇4乾燥，過濾，並在真空 濃縮後得到1-({[(苯基甲基）氧基]羰基}胺基)環丙羧酸甲 297 200934763 酯（12.0 克，46%)。LCMS : (M+H)+ : 206.1。 C部份： 1-(曱基{[(苯基甲基)氧基】羰基}胺基)環丙羧酸曱酯 將氫化鈉(995毫克，41.466毫莫耳)溶解在DMF (50毫 升）中並冷卻至0 oC經30分鐘。然後緩慢加入ι_({[(苯基曱 基)氧基]幾基}胺基)環丙緩酸曱酯(6.46克，25.916毫莫耳） 在DMF (25毫升)中的混合物歷經1〇分鐘。將所得的殘留 物攪拌45分鐘，然後加入峨化曱烷(4 84毫升，77 74毫莫 耳），並使反應溫熱至室溫過夜。然後將混合物用水(1〇毫升）0 小心稀釋水，並將水層用扭2〇 (5 X 5〇毫升)萃取。將有機萃 取液用水(5x50毫升)清洗，然後經由Na2S〇4乾燥並在真空 農縮。將粗殘留物經由Combiflash純化，使用〇%-50EtOAc/ 己烷梯度而得到1_(曱基{[(苯基甲基)氧基]羰基丨胺基)環丙 叛酸曱酯（16.9 克，>ι〇0〇/ο)。LCMS : (M+H)+ : 264 1。 P部份： 1_(甲基胺基)環丙羧酸甲酯 將1-(甲基{[(笨基甲基）氧基]羰基}胺基)環丙羧酸甲〇 酯(假設是6.8克，25.91毫莫耳，100%理論產量)溶解在 3〇毫升MeOH令，脫氣並放在氬氣壓下。加入1〇% pd/c (2·〇4克），將内容物充分脫氣並放在氫氣球下過夜。然後 將内容物脫氣並經由Celite過濾將觸媒去除用厘6〇^1清 洗。將過滤液在真空濃縮後得到純的曱胺基)環丙羧酸 甲酯（1.53 克，45% 經 2 個步驟）。LCMS:(M+H)+:13(U。 298 200934763 E部份: 1-[甲基(iV-U(苯基甲基)氧基】羰基}甘胺醯基)胺基]環丙羧 酸甲酯 5 ❹ 10 15 ❹ 在1-(甲基胺基)環丙羧酸甲酯（1.53克，11.85毫莫耳) 及HOBt(1.920克，14.21毫莫耳)於CH2C12(30毫升）的溶 液中加入4-曱基嗎福咕(5.2毫升，47.40毫莫耳）、#-{[(苯 基甲基)氧基]幾基}甘胺酸(2.48克，11.85毫莫耳)及EDCI (2.73克，14.21毫莫耳）。攪拌過夜後，將溶液用6 NHC1 水溶液（100毫升)及水（100毫升）清洗◊將水層用CH2C12 (1 X 100毫升)萃取，並將合併的有機層用水（100毫升)及鹽水 (100毫升）清洗，然後經由無水MgS04乾燥並在真空濃縮 後得到純的1-[甲基(AM[(苯基曱基)氧基]羰基}甘胺醯基） 胺基]環丙缓酸甲酯(3.66 克，97%)。LCMS : (M+H)+: 321.1。 F部份： 4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5】辛-5,8-二嗣 將1-[曱基(#-{[(苯基甲基)氧基]幾基丨甘胺酿基)胺基] 環丙羧酸甲酯(3.66克，11_42毫莫耳)溶解在50毫升；\^〇11 中，脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C (2·04克），將内 容物充分脫氣並放在氫氣球下2小時。然後將内容物脫氣， 並經由Celite過濾將Pd/C去除，用MeOH清洗。將過濾 液在真空濃縮。將殘留物溶解在MeOH(100毫升)並在60 〇C加熱並攪拌4小時。在真空將溶劑移除後得到純的4_ 曱基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-5,8-二酮（1.76克，99%)。1^：]^8: (M+Hf : 155.1。 299 20 200934763 G部份: 4_曱基-7-(苯基甲基)_4,7_二氮雜螺丨Μ】辛_5,8_二酮 古將氫化鈉(3〇2毫克，12.62毫莫耳）溶解在DMF (1〇 宅升）中並冷卻至〇 〇C經30分鐘。然後緩慢加入心甲基 -4,7-二氮雜螺[2 5]辛_5,8_二酮（1 769克，u 47毫莫耳)在 DMF (5毫升）中的混合物歷時1〇分鐘。將此混合物挽拌 45分鐘，然後加入苄基溴(4 〇8毫升，34 41毫莫耳），並將 反應再攪拌45分鐘。將混合物用水（10毫升）小心稀釋並在 真空濃縮。將所得的粗產物經由逆相HPLC純化後得到4- 0 甲基-7-(苯基甲基）_4,7_二氮雜螺[2.5]辛-5,8-二酮（1.535 克，54%)。LCMS : 〇Vl.H)+ : 245.1。 Η部份: 4-甲基-7-(苯基甲基)-4,7-二氮雜螺[2.5】辛烷 將4-甲基-7-(苯基甲基)·4,7-二氮雜螺[2.5]辛-5,8-二酮 (1.535克，6.284毫莫耳)溶解在THF (100毫升）中並將混 合物冷卻至0〇C。逐份加入硼烷_THF複合物(25.13毫升， 25·13毫莫耳)歷時10分鐘。將混合物在60 〇c加熱4小〇 時後經由LCMS檢查。如果存在大於15%的起始物質， 緩慢加入另一份的硼烷-THF複合物（12.56毫升，12.56毫 莫耳），並將反應再攪拌45分鐘。當反應經由LCMS顯示 完成時，使反應混合物冷卻至室溫。加入IN HC1 (25毫 升），並將混合物在80 〇C攪拌1小時。然後使反應混合 物冷卻至室溫並加入6 NNaOH水溶液將pH調整至14。 將混合物用CE^Cl2 (3 X 50毫升）萃取。將合併的有機層經 300 200934763 由]s^2S〇4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將所得的粗產物 經由逆相HPLC純化後得到4-甲基-7-(苯基曱基)-4,7-二氣 雜嫘[2.5]辛烷(1.43 克，94%)。LCMS : (M+H)+ : 217.2。 工都份-· 5 4-甲基-4-氮雜-7-偶氮寧螺[2.5]辛烷，二鹽酸鹽 將4-曱基-7-(苯基曱基)-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷（1.43 克，6.624毫莫耳)溶解在1〇毫升MeOH中，脫氣並放在 ❺ 氬氣壓下。加入pd(〇H)2 (140毫克），並將内容物在5〇psi 氫化4小時。然後將内容物過濾將觸媒去除將in HC1 ίο (14.57毫升’ 14.57毫莫耳）添加至過濾液中，並將過濾液 在真空濃縮後得到純的4-曱基-4-氮雜-7-偶氮寧螺[2.5]辛 烧，二鹽酸鹽(0.8 克，60%)。LCMS ·· (M+H)+ : 127.2。 J部份： [(2Ι?)·3·{2-[2-氣-5-氟-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7- 15 基)-4-,啶基】肼基}-2-(環戊基甲基)-3-明基丙基】羥基甲醢胺 ©[(2及)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(4-曱基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛 -7-基)-4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基 甲酸胺是根據通用方法E製備，使用4-甲基-4-氮雜-7-偶 氮寧螺[2.5]辛烷，二鹽酸鹽代替a部份中的異丙胺，並使 20 用 3.5 當量 DIEA。LCMS : (M+H)+ : 484.2。 實例173 N-[(2R)-3-(2_{2_ 氣-5-氟-6-[(2R，3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡 畊基]-4-嘧啶基}胼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】-N-羥 基甲醯胺 301 200934763
又 A部份： (25,31?)-1，2,3-三甲基六氫1»比〇^，鹽酸鹽 將（2及，35>2,3,4-三甲基六氫吡畊羧酸苯基甲酯（實 5 例175) (770毫克，2.94毫莫耳）溶解在4〇毫升MeOH中， 脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C (125毫克），將内容 f% 物充分脫氣並放在氫氣球下約3小時。然後將内容物脫氣^ 並經由Celite過濾，並將Celite墊層用DCM及MeOH清 洗。加入6.2毫升1NHC1後，將所得的過濾液在真空濃縮 10 後得到（2&3及)-1，2,3-三曱基六氫吡畊之二鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ : 129.卜 B部份： N-[(2R)-3-(2-{2-氣-5-氣-6-[(2R，3S)-2,3,4-三甲基-1-六氮 〇比 畊基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基I-N·羥 15 基甲醢胺 ❹ N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2R,3S)-2,3,4·三曱基-1-六 氮π比®井基]-4-喷咬基}耕基）-2-(環戊基曱基）_3_酮基丙 基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法G製備，使用（2& 3幻-1，2,3-三曱基六氫吡畊，二鹽酸鹽代替八部份中的（1& 2〇 4iS)-2-甲基-2,5-二氛雜二;衣[2.2.1]庚炫>，二漠酸鹽。 LCMS : (M+H)+ : 486.1。 302 200934763 實例174 [(2R)-3-(2-{2-氯-5- I -6-[(8aR)-六氫 β比洛並[l，2-a] Β比 -2(1H)-基]-4-鳴啶基}肼基)：(環戊基甲基)_3_嗣基丙基】羥 基甲醯胺
Ο 10 ❿ 15 [(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(8aR)-六氫吡咯並 u，2-a]吡 σ井_2(1H)-基]_4·喷咬基}胼基)_2_(環戊基甲基)_3__基丙基] 經基曱醯胺是根據通用方法D製備，使用（8“)_八氫吡咯 並[1,2-α]〇比。井（J. Med. Chem. 1993, 36, 2311-20)(以二-HC1 鹽使用）代替A部份中的N-曱基六氫吡_，並使用3當量 DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 484.2。 實例175 N-[(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2S，3R)-2,3,4-三甲基+六氫吼 味基】-4-鳴咬基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基】^經 基甲醯胺
Α部份： >#-2,3-二甲基-1-六氫》比命叛酸苯基甲酯(對掌異構性混合 在100毫升三頸圓底燒瓶内加入濟-23--甲具^六_~ 克， 口比°井(Helvetica Chimica Acta，1994, 77，1057-64) (1 781、氫 303 20 200934763 15.6毫莫耳)。將燒瓶在冰浴中冷卻，便緩慢加入甲磺酸(2.〇2 . 毫升，31.2毫莫耳)在U毫升水令的溶液，將溫度保持低 於40 °C。將溶液冷卻至20 〇c，並加入2毫升乙醇。用6〇 %醋酸鉀水溶液將PH調整至4,然後同時逐滴加入氯甲酸 5 苄酯(2·08毫升，14.8毫莫耳於1毫升THF中）及醋酸鉀溶 液並調整速率使反應溶液保持在pH 4，並冷卻使溫度保持 在25 °C。當混合物再攪拌丨小時後，將有機溶劑移除並將 殘留的水溶液用醋酸乙酯清洗。將醋酸乙酯清洗液用1M HC1萃取兩次以回收所要的產物。將酸萃取液與原先的水〇 1〇 溶液合併，並經由加入6 N NaOH將pH調整至11，並冷 卻使溫度保持低於40。0將水溶液用醋酸乙酯萃取，並將 合併的萃取液經由硫酸鎂乾燥並在真空濃縮後得到膺_2,3_ 二曱基-1-六氫吡畊羧酸苯基甲酯（對掌異構性混合物)之黃 色油(1.77 克，46%)。LCMS : (M+H)+ : 249.1。 15 B部份： (2S，3R)-2,3,4-三曱基-1-六氫吡畊羧酸苯基甲酯及⑽ 35>2,3,4-三甲基-1-六氫》比_叛酸苯基曱醋 ❹ 在膺-2,5-二曱基-1-六氫吡畊羧酸苯基曱酯（對掌異構 性混合物）（1.77克’7.1毫莫耳)於二氯曱烷(5〇毫升)在〇〇c 2〇 的溶液中加入曱醛(〇.803毫升，37%水溶液，1〇7毫莫 耳），隨後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（1.964克，9.2毫莫 耳）。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時後用二氯甲烷 稀釋並用IN NaOH溶液清洗。將有機層用鹽水渣 燥⑽S〇4)並蒸發後得到順兑4_三甲基+ = 304 200934763 苯基曱酯（對掌異構性混合物）（1.72克，92%)。（2\ 3i?)-2,3,4-三曱基-1-六氫〇比畊緩酸苯基甲酯（95〇毫克）及 (2及，35>2,3,4-三甲基-1-六氫η比π井叛酸笨基曱酯（77〇毫克) I至由對掌性層析法分離。使用乂办/„沿〇振動圓二色譜指派 5 絕對組態。LCMS : (Μ+Η)+ : 263.3。 C部份: (2及，3Λ>1，2,3-三甲基六氫ο比，二鹽酸鹽 & 將(2&3及)-2,3,4-三曱基-1-六氫吡啡羧酸苯基甲酯(950 毫克，3.62毫莫耳)溶解在60毫升MeOH中，脫氣並放在 1〇 氬氣壓下。加入10% Pd/C (160毫克），將内容物充分脫氣 並放在氫氣球下約3小時。然後將内容物脫氣並經由Celite 過滤，將Celite塾層用；DCM及MeOH清洗。加入7.6毫 升1NHC1後，將所得的過濾液在真空濃縮後得到(2足3Q-1，2,3-三甲基六氫吡啡之二鹽酸鹽（740毫克）。LCMS : 15 (M+H)+ : 129.1。 D部份： ® N-[(2R)-3-(2-{2-氣·5-氟-6-[(2S，3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫口比 畊基]-4-嘧啶基}胼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]-N-羥 基曱醯胺 20 N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(23,3尺)-2,3,4-三曱基-1-六 氫吼畊基]-4-嘧啶基}胼基>2-(環戊基甲基）-3-酮基丙 基]-N-羥基曱醯胺是根據通用方法G製備，使用（2/U^-1,2,3-三曱基六氫吡畊，二鹽酸鹽代替人部份中的（1&45> 2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。CMS : 305 200934763 (M+H)+ : 486.1。 實例176 [(2Λ)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[3-甲基-3-(1-0比洛咬基)-1-**丫 丁咬 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
A部份： 1-[1·(二苯基甲基)-3-甲基-3-吖丁啶基]批咯啶 〇 將曱磺酸1-(二基甲基)-3-甲基-3-吖丁啶酯（1.55克， 4.68 毫莫耳）（J· Med. Chem· 1993, 36, 801-810)及吡咯啶 ίο (3.86毫升，46.68毫莫耳)於異丙醇（15毫升）中的混合物在 70 °C加熱過夜。冷卻至室溫後，將混合物在真空濃縮至 乾。加入水(100毫升)並將混合物用二氯曱烷(2 X 1〇〇毫升） 萃取。將合併的有機溶液用鹽水（60毫升）清洗，乾燥 (NazSO4)並濃縮。將殘留物經由RP_HPLC純化後得到 15 H1·(二苯基曱基)-3-曱基-3-吖丁啶基]吡咯啶(0.94克，❹ 65%)。LCMS : (M+H). : 307.2。 B部份： 1-(3-曱基-3-v丫丁咬基)吼洛咬二里酸鹽 將1-[1-(二苯基甲基)_3_曱基_3·吖丁咬基]吡洛咬(〇料 20 克，3.07毫莫耳)及20%Pd(OH)2(〇.ll克)在乙醇(3〇毫升） 及IN HC1 (7毫升）中的混合物在6〇 pSi用處理過夜。 經由過濾將觸媒移除，並將過濾液在真空蒸發。將殘留物 306 200934763 用苯(3 X 5毫升)清洗並乾燥在高真空下乾燥後得到1_(3-甲基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽(0.76克，假設是86%純 度）。LCMS : (Μ+Η)+ : 141.0。 C部份： 5 Ο 10 15 ❹ 20 2-{2-氣-5-氟-6-[3-甲基-3-(1-0比洛咬基)-1-ρ丫丁唆基】_4-痛 啶基}-1，1，2-肼三羧酸參(1，1-二甲基乙酯） 在1-(3-曱基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽(0.128克， 86%純度，0.52毫莫耳)於DMF (8毫升)在〇 〇C的攪拌溶液 中加入DIPEA (0.34毫升，1.94毫莫耳），隨後立即加入 2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1，1，2-胼三羧酸參（1，1_二曱基乙 醋）（0.24, 0.49毫莫耳）。使反應溫熱至室溫並攪拌過夜。將 混合物經由RP-HPLC純化後得到2-{2-氯-5-氟·6-[3-甲基 -3-(1-吼咯啶基)小吖丁啶基]_4，啶基卜肼三叛酸參 G，1·二曱基乙醋）（0.225 克，77%)。LCMS : (M+H)+ : 601.2。 D部份： ' 2-氣-5-氟-4-肼基-6·[3-曱基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁唆基】鳴咬 將2-{2-氯-5-氟-6-[3-曱基-3-U-吡咯啶基丫丁咬 基M-喷唆基}-1，1，2·胼三羧酸參（u-二甲基乙酯）（〇 225 克，0.37毫莫耳)於Me〇H (6毫升)及在二咩烷中的4 _ HC1(4毫升）中的溶液在室溫攪拌3天。然後在真空將溶劑 移除後得到粗2-氯-5-氟-6-胼基-尽(1-曱基乙基)-4-嘧啶胺， 假設是三-HC1 鹽。LCMS : (M+H)+ : 301.0。 E部份: [(2i?)-3-(2-{2-氣 _S_ 氟 _6_[3_ 甲基_3_(1_0比咯咬基)小”丫丁咬 307 200934763 基】-4-嘧啶基}肼基)_2_(環戊基曱基)_3_酮基丙基】（四氫 -2丑-吡喃-2-基氧基）甲醯胺 將環戊基_2-·([甲醯基（四氫吡喃_2_基氧基） 胺基]曱基}丙酸（112毫克，0.374毫莫耳）、2-氯-5-氟-4-肼基-6-[3-曱基-3-(1-吡咯啶基)-1-吖丁啶基]嘧啶（假設是 112毫克之自由態驗，〇 374毫莫耳）、EDC (86毫克，0.449 毫莫耳）、H〇At(56毫克，0.411毫莫耳)及NMM(0.25毫 升，2.24毫莫耳)在DMF (5毫升）中的混合物在室溫擾拌過 仪。將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2及)_3-(2- {2-❹ 氣-5-氟-6-[3-甲基-3-(1-吡咯啶基)小吖丁啶基]_4_嘴咬基} 肼基)-2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基](四氫_2丑_吡喃_2-基氧 基）曱醯胺（145 毫克，66%)。LCMS : (M+H)+ : 582.5。 F部份： [(2i?)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[3-甲基-3-(1-〇比哈唆基)小 I»丫丁咬 基卜4-嘴咬基}肼基)_2_(環戊基曱基)_3_明基丙基】輕基甲醢胺 將[(2及)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲基_3-(1- 〇比咯唆基 升）-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2_(環戊基曱基)_3_酮基〇 丙基](四風比喃-2-基氧基）曱醞胺（I#毫克)於4: 1 AcOH:水(20毫升）中的溶液在室溫攪拌過夜。LCMS指出 完成〜45%去除保護。加入另一份的混合溶劑(4 : 1 Ac〇H : 水，20毫升)並持續授拌過夜。然後在真空將溶劑移除，並 將所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到[(2Λ)_3_(2-{2-氯-5-氟-6-[3-甲基-3-(1-吼咯啶基)_1_吖丁啶基]_4_癌啶基} 肼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺(45毫克 308 200934763 36%)。LCMS : (M+H)+ : 498.2。 實例177 [(2Λ)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{5-氟-6-[(8ai?)-六氫u比咯並 [1，2-β]吡畊-2(1β)-基】-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)·3_酮基丙基] 羥基甲醢胺
[(2及)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{5-氟-6-[(8ai〇-六氫吼咯並 [1，2-ίζ]ρ比哎-2(1//)-基]-2-甲基-4-癌咬基}耕基)-3-嗣基丙基] 羥基曱醯胺是根據通用方法A製備，使用（8ai?)-八氫吡咯 並[1，2-<2]°比〇井（J· Med. Chem. 1993, 36, 2311-20)(以二-HC1 鹽使用）代替A部份中的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ : 464.2。 實例178 © 1 9 15 基曱醯胺 [(2i?)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{2-乙基-5-氟-6-[(8ai?)-六氫吼 咯並[1，2-4吡畊-2(Li〇-基】-4-嘧啶基}肼基)-3-明基丙基】羥
[(2及)-2-(;哀戍基甲基)-3_(2-{2-乙基-5-敗-6-[(8ai?)-六 氫吡咯並[l，2-fl]吡畊-2(1//)-基]_4_嘧啶基}肼基)-3-酮基丙 基]羥基曱醯胺是根據通用方法B製備，使用（8ai?)_八氫吡 309 200934763 咯並[1，2-α]吡畊（J. Med. Chem. 1993, 36, 2311-20)(以二 -HC1鹽使用）代替A部份中的吡咯啶，使用4當量DIPEA, 並使用1 : 1 MeOH : DMSO之溶劑系統替純的MeOH或 純的DMSO。 5 實例179 [(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-嘧啶 基1肼基}-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺
ίο A部份: 2-[2-氣-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-嘧咬基】-1,1,2-肼三叛酸參(1,1-二甲基乙酯） 將商業化供應的四氫-2H-吼喃-4-胺(0.122克，1.21毫 莫耳)於DMF (6毫升）中的溶液冷卻至〇 〇c。然後加入二異 15 丙基乙基胺（0.24毫升，〗.33毫莫耳)及2-(2,6-二氣-5-氟-4_❹ 喷咬基)-1，1，2_肼三羧酸參(1，1_二甲基乙醋）（〇 6〇〇克，i 21 毫莫耳）。使所得的溶液到達室溫攪拌過夜。將混合物用 乙趟萃取，用水清洗並將所得的水層用乙醚萃取一次。將 合併的乙醚層乾燥(NajO4)並在真空濃縮。將所得的物質 沿經由矽膠層析法用（5-60%醋酸乙酯在己烷中，1%三乙胺） 純化後得到2-[2-氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4-嘧 疋基]-1，1，2-肼二緩酸參（ι，ι_二甲基乙酯）之白色固體 310 200934763 (0.602 克，89%)。LCMS : (M+H-2Boc)+= 362.1。 B部份: 2-氣-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4(1Η)-嘧啶嗣腙 在氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基）-4-嘧啶 基]-1，1，2-胼三羧酸參(l，i-二曱基乙酯）（0.602克，1.071毫莫 耳)於MeOH (20毫升）的溶液中加入在1,4-二畤烷中的4M HC1 (20毫升）。在室溫攪拌2天後，將溶劑蒸發並加入飽和 的NaHC〇3。將水層萃取並將有機層乾燥(他23〇4)並在真空 濃縮後得到2-氯-5-氟-6-(四氫-2H-吡喃-4-基胺基)-4(1Η)-嘧 啶酮腙之紅色固體(0.199克）。LCMS : (Μ+Η)+= 261.8。 C部份: [(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(四氫·2Η·吡喃-4-基胺基)-4-喊啶 基]肼基}-2-(環戊基甲基)·3_酮基丙基】[(苯基甲基)氧基】甲 醢胺 將(2R)-3-環戊基-2-G甲醯基[(苯基曱基)氧基]胺基}曱 基）丙酸（0.220克，〇.72毫莫耳）、2_氣_5_氣_6 (四氮_2H_ 吡喃-4-基胺基)-4(1Η)-嘧啶酮腙(0.199克）、NMM (〇 42毫 升，3.80毫莫耳）、幵0八1(0.1〇3克，〇.76毫莫耳）、卽(：（0.146 克，0.76毫莫耳)溶解在DMF(5毫升）。將授摔職。加入 乙醚後’財清洗，將水層用乙縣萃取，乾燥_3〇4) 並在真空濃縮後得到[(2R)_3_{2_[2m6_(四氫·2η吼 喃-4'基胺基Μ-喷絲]肼基卜2_(環戊基甲基)_3_嗣基丙 基][(苯基甲基）氧基]甲醯胺之深棕色固體（0 321克）。 LCMS : (Μ+Η)、549.2。 311 200934763 D部份： [(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(四氫-2H-«比响+基胺基)4•錢 基】肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲酿胺 將[(2R)-3-{2-[2·氯 氟-6-(四氫 _2Η· σ比喃 I 美 基Μ-射基]肼基}_2_(環戊基甲基基丙基][(笨^ 基）氧基]甲酸胺（o.m克，〇.58毫莫耳）、d(〇H)2 (〇^4 克)及MeOH (10毫升）混合並根據通用方法E，D部份處理 4小時。反應沒有完成，因此將内容物過濾以移除觸媒， 並將過濾液在真空濃縮。將所得的殘留物再度溶解於❹ Me〇H (10毫升）中，加入Pd(0H)2 ((λ〇8〇克)並將内容物根 據通用方法E，D部份在氫化條件下再度攪拌2.5小時。然 後將内容物過濾以移除觸媒，並將過濾液在真空濃縮。將 所得的粗產物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-{2-[2-氯 -5-氟-6-(四氫_2H-吡喃-4-基胺基)-4-嘧啶基]胼基}-2-(環戊 基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之灰色固體(0.024克， 9〇/〇)。LCMS : (M+H)+= 459.5。 實例180 〇 N-[(2R)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2S，3R)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡畊基】-4-嘧淀基}肼基)-3-酮基丙 基]羥基甲醯胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{5-氟-2-曱基-6-[(2S， 312 200934763 5
3R)-2,3，4-二曱基-1 -六鼠π比α井基]-4-嘴咬基]耕基)-3 -嗣基 丙基]-N-羥基曱醯胺是根據通用方法A製備，使用 (2足3幻-1，2,3-三甲基六氫吡畊，二鹽酸鹽（實例175)代替 A部份中的吡咯啶，並使用3當量DIPEA。LCMS : (M+H). : 466.2。 實例181 N-[(2R)-2-(環戊基甲基）-3·(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2R,3S)-2,3,4-二甲基-1-六氣0比0基]-4-喊咬基}耕基）-3-嗣基丙 基]-N-羥基甲醯胺
10
N-[(2R)-2-(環戊基曱基）-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2R， 3S)-2,3,4-二曱基-1-六風°比σ井基]-4-鳴咬基}耕基)-3-嗣基丙 基]-N-羥基曱醯胺是根據通用方法A製備，使用（2& 3及)-1,2,3-三甲基六氫吡畊，二鹽酸鹽（實例173)代替A 部份中的吡咯啶，並使用3當量DIPEA °LCMS:(M+H)+: 466.2。 實例182 [(21^)-2-(環戍基甲基)-3-(2-{5-氣-2-曱基-6-[3-甲基-3-(l-p比 咯啶基)-1-吖丁啶基】-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基】羥基甲 醯胺
313 20 200934763 A部份： 5-氟-4省基-2-曱基-H3-甲基_3_(1-鱗咬基)如丫丁咬 嘲咬 』 在4,6-二氣-5-氟-2-曱基嘧啶（9〇毫克，〇 %毫 Η3-曱基_3—丫丁咬基)吼心定二鹽酸鹽(實例17 、 克，假設是86%純度，〇.53毫莫耳)於5亳升函s 合物中加人DIPEA (G.345毫升，丨.98毫莫耳）。將所得= 反應混合物在使溫攪拌過夜，然後加入肼單水合物真 升)並將内容物在80 〇C加熱4小時。然後使應二合物冷^ 〇 至至溫並經由RP-HPLC純化後得到5-氟肼基_2-曱基 -6·[3-曱基-3-(1-吡咯啶基)―丨―吖丁啶基]嘧啶（1〇〇亳克， 71%)。LCMS : (M十H)+ : 281.0。 ， 33部份： [(2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5·氟-2-甲基-6-[3-曱基 _3_(1_吼 嘻咬基升)-1-吖丁啶基]-4-嘧啶基}胼基)-3-蜩基丙基】（四氫 -2H-吡喃-2-基氧基）甲醢胺 將(2及)-3-環戊基-2-{[甲醯基（四氫-2丑-11比痛_2_基氧基）〇 胺基]甲基}丙酸(107毫克，0.357毫莫耳）、5-氟-4-肼基-2-曱基-6-[3-曱基-3-(1-0比洛咬基）-；1-1»丫丁咬基]嘴唆（1〇〇毫 克，0.357 毫莫耳）、EDC (82 毫克，0.428 毫莫耳）、HOAt (53 耄克，0.393毫莫耳)及NMM (0.20毫升，1.79毫莫耳)在 DMF (5毫升）中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物 經由RP-HPLC純化後得到[(2幻-2-(環戊基甲基)_3-(2-{5-氣-2-甲基-6-[3 -甲基-3-(1-σ比略咬基）-1-p丫丁咬基]·4-嘴咬 314 200934763 基}肼基）-3-酮基丙基](四氫_2好-吡喃-2-基氧基）甲酿胺 (118 毫克，58%)。LCMS : (M+H)+ : 562.2。 C部份： [(2Λ)-2-(環戊基甲基)_3_(2_{5_氟_2_甲基冬[3_甲基·3-(1 ^比 洛淀基升)-1-〃丫丁啶基】-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基】趣基 甲醢胺 Α ❺ 10 15 Ο 將[(2外2-(環戊基甲基)冬(2_{5_氟_2_甲基·6_ρ甲基 -3-(14洛咬基)-1^丫 丁啶基]_4_嘲啶基}胼基)_3，基二 基](四氫-2好-吼喃-2_基氧基）甲醯胺（118毫克）在4: i AcOH :水(20毫升）中的溶液在室溫攪拌3天。在真空將 溶劑移除，並將所得的粗產物經由RP_HPLC純化後得到 [(2i?)-2-(環戊基甲基)_3_(2_ {5 一氣_2_甲基_6_[3_甲基·3 (卜比 咯啶基升)-1-吖丁啶基]_4·嘧啶基}胼基)_3_酮基丙基]羥基 曱醯胺(65 毫克，64%)。LCMS : (M+H)+ ·· 478.1。 實例183 {(2i?)-2- [(2·{2-氣-6-[(2Λ)-2,4-二甲基-1-六氫吡畊基]_5_ 氟 -4-鳴咬基}肼基)羰基】己基}經基甲醢胺
ΝγΝ {(2及)-2·[(2-{2-氯-6-[(2及)-2,4-二曱基-1-六氫吡啡 基]-5-氟_4-嘧啶基}肼基）羰基]己基}羥基甲醯胺是根據通 用方法E製備，使用（r)_i，3_二甲基六氳0比0井二鹽酸鹽（實 例39)代替A部份中的異丙基胺，在B部份使用在乙醚及 315 20 200934763 DCM中的2.0 M HC1作為溶劑，及在c部份中使用（2i?)-2-{[曱醯基(羥基)胺基]甲基}己酸(實例201)代替（2及)-3-環 戊基-2-({曱醯基[(苯基曱基）氧基]胺基}曱基）丙酸。 LCMS : (M+H)+ : 446.1/448.2。 實例184 [(2Λ)-3-{2-[2-氣-5-氣-6-(4,4,5-三甲基六氫〇比洛並[3,4-c]〇比 洛_2(1丑)-基)_4_峨啶基】肼基}:(環戊基甲基)_3·嗣基丙基] 羥基甲醢胺(非對掌異構物之混合物）
0^ ίο A部份: (外消旋)-順-1，1，2-三甲基-5-(苯基甲基)八氫吼略並[3,4_c] 啦咯 將4,4,5_三曱基_2_(苯基曱基）四氩吡咯並[3 4_c]吡咯 -1，3(2仏3ae)-二酮（5.39 克，20 毫莫耳）（Bull. chem. Soc. 15 Jpn.，1987, 60, 4079-4089)溶解在 THF (50 毫升）並冷卻至 〇 © °C。逐份加入LiAlH4(2.25克，59毫莫耳)並將所得的殘 留物迴流過夜。冷卻至〇 °C，經由加入水(2.25毫升)將反 應淬滅，隨後加入15% (w/w) NaOH (aq) (2.25毫升）及另 一份的水(6.75毫升）。將淬滅後的溶液挽拌並經由celite 20 過濾後在減壓下濃縮。經由RP-HPLC純化後得到外消旋)_ 順-1,1,2-三曱基-5-(苯基曱基）八乳0比B各並[3,4-c]吼ρ各（1.44 克，30%)。LCMS : (M+H)+ : 245.2。 316 200934763 B部份： (外消旋)-順-1，1，2-三F基八氫吡咯並[3,4_c]吼略 在（外消旋)-順-1，1，2·三甲基_5_(苯基甲基)八氫吡咯並 [3,4-小比洛(1.44克’6毫莫耳^Me〇H(3〇毫升)的脫氣溶 5 液令加入1 MHC1(12.3毫升，12毫莫耳），隨後加入10%
Pd/C (220笔克）。將所得的殘留物在氣氣球下授摔過夜。 將觸媒過濾並在減壓下將溶劑蒸發後得到定量產量之（外 ^ LCMS ： (M+H)+ ： 155.1 〇 ίο C部份· [(2i?)-3-{2_[2-氣-5备6-(4,4,5-三甲基六氫0比$並[3,4<】吡 洛基)-4-喊咬基】肼基卜2_(環戊基甲基)〇嗣基丙基】 羥基曱醯胺 [(2/〇-3-{2-[2-氣-5-氟-6_(4,4,5三甲基六氫吡咯並 15 [3,4_小比洛_2⑽-基)_4·嘧啶基]肼基}-2·(環戊基甲基)_3_ 喊丙基]絲，歧_仙方法E製備，使用箱 #-(順)-1，1，2-三曱基人氫π比略並[3,4却比洛代替A部份中 的異丙基胺。產物是非對掌異構物之混合物。LCMS : (M+H)+ : 512.3/514.2。 20 ijfcLl85 ((2Λ)-2-(環戊基甲基)_3-{2-[6-[3·(二曱胺基)_3_曱基 丁啶基】_5_氧-2-(甲硫基)_4_哺啶基]耕基卜L辆基丙基博基 甲醯胺 317 200934763
((2及)-2-(環戊基曱基）-3-{2-[6-[3-(二曱胺基)_3_曱基 -K 丁咬基]-5-氟-2-(曱硫基)-4-嘲咬基]胼基酮基丙基） 經基曱醯胺是根據通用方法C製備，使用a^V，3-三甲基-3-5 这丫丁咬胺(J· Med· Chem. 1993, 36，801-810)代替 A 部份中 的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+484.1。 實例186 ❹ 【(2Λ)-2-(環戍基甲基)-3-(2-{5-氣-2-甲基-6-[(順）-1〇·氧雜 -4-氮雜三環[5·2·1 ·02,6]癸-4-基]-4-嘧啶基}肼基)-3-铜基丙 10 基】羥基甲醢胺
A部份：
(廣)-4-(苯基甲基)-1〇_氧雜·4-氮雜三環[5.2.1.02,6】癸各烯Q -3,5-二嗣 15 將呋喃(6毫升，83毫莫耳)添加至密封試内在乙醚(3〇 毫升）中的N-苄基馬來醯亞胺(3克，16毫莫耳)並將反應在 90 °C加熱過夜。將溶劑蒸發後得到殘留物其用冷MeOH 研製後得到（順）-4-(苯基曱基）_ι〇_氧雜_4_氮雜三環 [5.2,1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮（2.72 克，67%)之灰色固體。 LCMS : (M+Na)+ : 278.1。 318 20 200934763 B部份: (順)-4-(苯基甲基)_1〇_氧雜·4_氮雜三環[521〇2,6]癸_3,5_二酮 在（順)-4-(苯基甲基)_10_氧雜冬氮雜三環[5.2.1.02,6]癸 -8-烯-3,5-二酮(2.72克，1〇.1毫莫耳)於1，2〇]^(50毫升) 5 ❹ 10 15 的溶液中加入10% Pd/C (540毫克，20% w/w)。將所得的 懸浮液在氫氣條件下攪拌1小時。經由過濾將觸媒去除並 將過濾液在真空濃縮後在定量下得到（順）_4_(苯基曱 基)-10-氧雜-4-氮雜三環[5·2.1·〇2,6]癸-3,5-二酮。LCMS : (M+H)+ : 258.1 〇 C部份： (順)-4-(苯基甲基)-1〇_氧雜_4_氮雜三環【5.21〇2，勺癸烷 在(順)-4-(苯基甲基)-10-氧雜_4_氮雜三環[5.2.1.02,6]癸 -3,5-二酮（2.39克，9.2毫莫耳)於THF(93毫升)在〇°C的 溶液中加入LiAlH4並將所得的溶液加熱至65 〇c。將反應 在此溫度擾拌72小時後卻至〇 °c並用1 M NaOH浮滅。 然後將淬滅後的溶液用乙醚萃取，將合併的有機層經由硫 酸鈉乾燥在真空將溶劑蒸發。將殘留物溶解在DCM，經由 硫酸鈉乾燥，濃縮並經由梯度矽膠層析法（〇_1〇〇%EtOAc 在己烷中，1% EtsN)純化後得到（順)-4-(苯基曱基)氧雜 -4-氮雜三環[5.2.1.02,6]癸烧之黃色油（1.72克，67%)。 LCMS : (M+H)+ : 230.1。 D部份： (順)-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.02,6】癸烷 在(順)_4_(苯基甲基)-10-氧雜-4_氮雜三環[5 2丄〇2,6]癸 319 20 200934763 烷（1.72克，7.5毫莫耳)於Me〇H (40毫升）的脫氣溶液中 加入1 MHC1(7.5毫升），隨後加入10%Pd/c(344毫克， 20% w/w)。在氫氣球下攪拌72小時後過濾並在真空濃縮 後得到（順）-10-氧雜-4-氮雜三環[5.2.1.〇2,6]癸烷之鹽酸鹽 (1.26 克，96 %)之黃色泡沫。[CMS : (M+H)+ : 140.1。 E部份： [(2Λ)-2-(環戊基甲基)_3_(2-{5_氟_2_甲基_6_[(順）1〇氧雜 -4-氮雜二環[5.2.1.02’6]癸-4-基]-4-嘧咬基}肼基)_3-_基丙 基】羥基甲醢胺 0 10 [(2及)-2-(環戊基甲基)_3·(2-{5-氟-2-甲基各[(順)_1〇_氧 雜-4-氮雜二環[5.2.1.〇2,6]癸-4-基]-4-嘴咬基}胼基)蜩其 丙基]經基曱酿胺是根據通用方法Α製備，使用（順)_1〇 = 雜-4-氮雜三環[5.2.1.02’6]癸烧代替a部份中的11比哈 LCMS : (M+H)+ : 477.3。 〇 15 [(2Λ)-3-(2-{2-氣-5_ 氟-6-[(順）-ΐ〇·氧雜 _4 氮雜三 [5.2丄02,6]癸-4-基]_4-喊咬基}肼基)_2·(環戊基甲基〇 丙基]羥基甲醯胺 |
[⑽-3-(2-{2-氣-5·氟-6-[(順 Η〇-氧雜 _4_ 氮 [5.2.1.02,6]癸-4-基]-4-嘧啶基}肼基)_2_(環戊基甲美 基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E製借1 ^ ' 'm 两，使用（順 320 20 200934763 氧雜-4·氮雜三環[5.2.1.02,6]癸烷(實例186)代替A部份中 的異丙胺並在B部份使用在乙醚中的2.0 M HC1及DCM 作為溶劑。LCMS ·· (Μ+Η)+ : 497.1/499.2。 實例188 [(2^0-2-(環戊基曱基）_3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(9ai〇·八氳 -2丑-吼啶並[υ—α]吡畊_2_基]_4_嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基】 羥基甲醢胺
A部份: 10 (2Λ)-1_(ΛΓ-{[(苯基甲基）氧基】羰基}甘胺醢基)-2-六氫吡啶 羧酸甲酯 在(2及)-2-六氫咄啶羧酸甲酯鹽酸鹽（1.0克，5.56毫莫 耳)及HOBt (〇.9〇克，^ a毫莫耳)於ch^ (2〇毫升）的 ❹ 溶液中加入4-甲基嗎福啡(2.44毫升，22.24毫莫耳）、 15 尽{[(苯基甲基)氧基]叛基}甘胺酸(1.16克，5.56毫莫耳)及 CI (1.28克’ 6.67毫莫耳）。授拌過夜後，將溶液用6 n HC1水溶液（刚亳升）及水（1〇〇毫升）清洗。將水層用 CH2C12 (3 X 50亳升)萃取。將合併的有機層用水⑼毫升) 及鹽水(5G毫升)錢，紐經由無水 20 濃縮後得到贫翼田I^甘u山* ^订（本基甲基）軋基]羰基}甘胺醯 基)-2·六氫吡啶羧酸甲酯(2.029克，99%)。LCMS : (M+H广 321 200934763 B部份: (9ai?)-四氫-2及-吡啶並[i，2-fl】吡畊-i，4(3好，6丑)-二酮 將(2及)小(#-{[(苯基曱基）氧基]幾基}甘胺醯基)-2-六 氫σ比咬羧酸曱酯（2.029克，6.068毫莫耳)溶解在MeOH (30 5 毫升)’脫氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C (610毫克）， 將内各物充为脫氣並放在氣氣球下3小時。然後將内容物 脫氣，並經由Celite過濾將Pd/C去除，用MeOH清洗。 將過；慮液在真空漢縮後得到純的（9以)_四氫_2//_ η比咬並 [1，2-α]吼呼-1，4(3//，6方>二酮（779 毫克，76%)。LCMS : 〇 ίο (M+H)+:16SU。 C部份: (9ai?)-八氫-2ΖΓ-η比唆並比__2_叛酸苯基甲酯 將（9ai?)-四氫 _2好-吡啶並[1，2-fl]吡畊 _ 1二酮 (779毫克，4.63毫莫耳）溶解在46毫升THF並冷卻至 15 0°C。然後逐份加入LiAlH4 (352毫克，9.57毫莫耳）。將混 合物在85°C加熱2小時，然後冷卻至yc。用硫酸鈉十水 合物(704毫克，9.27毫莫耳)將反應淬滅並在〇〇c攪拌3〇❹ 分鐘。在此溶液中加入1N Na〇H水溶液（5毫升)並將反 應混合物在0 °C攪拌3〇分鐘。然後加入Et2〇 (20毫升）， 20 隨後加入氯甲酸苄酯(0.783毫升，5.563毫莫耳）。將反應 混合物在0 °C激烈搜拌2小時，將液層分離，並將水層 用EkO (3。x 50毫升）萃取。將合併的有機層經由無水 MgSCU乾燥，過遽，並在真空濃縮。將所得的粗產物經由 RP-HPLC純化後得到（9叫八氳2私錢並[丨义啦呼 322 200934763 羧酸苯基甲酯(688 亳克，55%)。LCMS : (Μ+Η)+ : 275.1。 D部份: (9aU)-八氫-2丑-吼咬並[ι，2-α】*»比_ 5 ❹ 10 15 Ο 將（9ai?)-八氫-2/ί-η比咬並[^-(^比^井-之-叛酸苯基曱醋 (688毫克，2.50毫莫耳)溶解在MeOH (15毫升)，脫氣並放 在氬氣壓下。加入10% Pd/C (206毫克），將内容物充分脫 氣並放在氩氣球下2小時。然後將内容物脫氣，並經由 Celite過濾將Pd/C去除，用MeOH清洗。將過濾液在真空 濃縮後得到純的（9ai?)-八氮-2/f-17比咬並[1，2-α]η比ί井(364毫 克，99%)。LCMS : (M+H)+ : MIJ。 E部份： [(2及)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{5-氧-2-甲基-6-[(9ai?)-八氫 -2丑-吡啶並[1，2-ίϊ】吡畊-2-基】-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基】 羥基甲醯胺 [(2及)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(9a外八 氳-2i/-吼啶並[1,2-fl]吼畊-2-基]-4-嘧啶基}肼基)_3·酮基丙 基]羥基曱醯胺是類似於實例210, E及F部份之方法製備， 使用（9ai?)-八氳-2丑-°比淀並[1，2-β]ρ比η井代替e部份中的 1-{1-[(25>2-»»比洛咬基]環丙基}吼略咬鹽酸鹽。LCMS : (Μ+Η)+ : 478.4。 實例189 [(2i?)_3-[2-(2-氣-6-{(2*^)-2-[1-(二曱胺基)環丙基]_1_〇比洛咬 基}-5-氟-4-峨咬基)肼基]-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基】經基 甲醢胺 323 20 200934763
A部份： #，尽二甲基_1_[(25)-2-吡咯啶基]環丙胺 A^，7V~二甲基-1 -[(2*S)-2- 0比洛唆基]環丙胺是根據實例 5 210, A部份至D部份製備，使用商業化供應的二甲基胺代 替B部份中的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ :沒有偵測。 B部份： [(2及)-3-[2-(2-氯-6-{(2*S)-2-[l-(二曱胺基)環丙基]-l-π比 洛咬基}-5 -氣-4-哺咬基)耕基]-2-(環戍基甲基)-3-闕基丙基] 10 羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用况翠二甲基 -1-[(25)-2-吡咯啶基]環丙胺代替A部份中的異丙基胺。 LCMS : (M+H)+ : 512.3。 實例190 N-{(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{甲基【2-(4-15 吡啶基）乙基]胺基}-4-嘧啶基)胼基]-3-酮基丙基丨-N-羥基甲 醯胺
A部份： 6-氣-5-氟-7V，2-二甲基-7V-[2-(4-吡啶基）乙基】-4-嘧啶胺 20 將4,6-二氣-5-氟-2-曱基嘧啶(280毫克，1.54毫莫耳) 溶解在5毫升THF並在室溫攪拌。加入甲基[2-(4-吡啶基) 324 5 ❹ 10 15 ❹ 20 200934763 乙基]胺(210亳克，；{.54毫莫耳），隨後加入三乙胺(24〇微升， 1.69毫莫耳）。將所得的反應混合物攪拌過夜。將反應用
EtOAc稀釋，用鹽水清洗，乾燥(硫酸納)並蒸發後得到各 ^•5·氟二T基_^[2·(4_吡啶基升）乙基]嘧啶胺(35〇 宅克，其不再純化而使用。LCMS : (Μ+Η)+ : 281 1。 Β部份： . 5·氟肼基<2_二尹基，2_(4_吼啶基）乙基】冰濟啶胺 6氯-5-氟-#，2-二甲基-ΛΓ_[2-(4-吡唆基）乙基j_4·嘴咬胺 (350毫克，1.25毫莫耳)溶解在4毫升DMS〇並加入4毫 升肼單水合物。將混合物攪拌過夜並經由Rp_HpLc純化 後得到5-氟-6-肼基<2-二甲基#[2-(4“比絲）乙基]冬嘧 咬胺(220 宅克，63%)。LCMS : (M+H)+ : 277.2。 C部份r ⑽)-2-(環戊基甲基>3_[2_(5氟_2甲基_6{甲基[2(4_吼啶 基）乙基】胺基卜4-嘧啶基)肼基]_3_酮基丙基}[(苯基甲基)氧 基】甲醢胺 將(2及>3-環戊基_2_({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}曱 基）丙酸（230毫克，0.76毫莫耳）、5_氟_6_胼基<2_二曱 基-Λ42·(4·吡啶基）乙基]_4_嘧啶胺(21〇毫克，〇 %毫莫耳）、 EDC(180毫克，〇·9ΐ亳莫耳）、HOAt(12〇毫克，〇 91毫莫 耳)及ΝΜΜ (〇·25毫升，2 28毫莫耳)於5毫升DMF中的 混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物經由逆相hPLC 純化後得到{(2及)-2-(環戊基曱基)_3_[2_(5_氟_2__曱基_6 {曱 土 [ (4比疋基）乙基]胺基卜4_嘴咬基）肼基]酮基丙 325 200934763 基}[(苯基曱基）氧基]甲醯胺(290毫克，67%)〇LCMS: (M+H)+ : 564.3。 D部份： 5 10 15 N-{(2R)-2-(環戍基曱基)-3-[2-(5-氟-2-甲基冬{曱基[2-(4-β比咬基）乙基]胺基}-4-喊唆基)耕基]-3-網基丙基丨-N-經基甲 醯胺
將{(2i?)-2-(環戊基曱基）-3-[2-(5-氟-2-曱基-6-{曱基 [2-(4-吼咬基）乙基]胺基}-4-鳴咬基)胼基]_3_酮基丙基丨[(苯 基曱基)氧基]甲醯胺(290毫克，0.51毫莫耳)溶解在毫 升MeOH。加入10%Pd/C(60毫克），並將内容物在氫泰 球下授拌約5小時。然後將内容物過濾將觸媒去除立 將過濾、液在真空濃縮後得到{叫2_(環戊 识 ，甲基·6·{甲卿，觸乙基]胺基M-二二 ^喊丙基m基甲酿胺⑽毫克 lcms: (M+H)+ : 474.3。 4Α_191 基甲細事做〇 基}肼基)·Μ環戊^基基丙基]經基甲酿胺
Cl
A部份
2-{2-氯-5-氣*-6-[(l，3-嗔唾 I 文2-基甲基）胺基]-4-嘧啶基}_ 1，1，2-肼三竣酸參(1，1-二甲基乙醋 326 20 200934763 5 ❹ 10 15 ❹ 20 將2-(2,6·二氯-5-氟-4-嘧啶基肼三羧酸參（u_ 二甲基乙酯）（0.988克，1.992毫莫耳)溶解在THF (1〇毫 升）。在此溶液中加入二乙胺(0.61毫升，4.3765毫莫耳)，隨 後加入懸浮在THF (12毫升）中的商業化供應的2_胺基甲 基°塞嗤鹽酸鹽11 塞嗤(0·30克，1.992毫莫耳），將反應擾拌2 天後將另一份的10毫升THF及2-胺基甲基噻唑鹽酸鹽噻 α坐(0.061克，0.4049毫莫耳）添加至反應混合物。再經3天 後，將反應混合物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取。將有機層 乾燥（Na2S〇4)並濃縮。將所得的粗物質經由石夕膠層析法 (0-100%醋酸乙酯在己烷中）純化後得到2_{2_氯_5_氟 -6-[(l，3-嗔吃2-基曱基)胺基]_4·嘧啶基卜ι，ι，2-肼三羧酸參 (1，1-二曱基乙酯）之黃色油（〇 5826克，51%)。LCms : (M+H-3 Boc)+= 375.0。 B部份： 2-氣_5-氟-6-[(1，3·噻唑-2-基甲基)胺基】-4(1H)-喊啶酮腙二 鹽酸鹽 將2-{2-氯-5-氟-6-[(ΐ，3·噻唑-2-基甲基）胺基]-4-嘴啶 基}-1，1，2_肼三羧酸參(ij—二曱基乙酯)(〇 5826，1 〇15毫莫 耳)溶解在MeOH (10亳升)及HC1 (4M在1，4-二畤烷中） (1〇毫升)並在室溫並攪拌過夜。在真空將溶劑移除後得到 2-氯-5-氟-6-[(l，3-噻唑基曱基）胺基]_4(ih)-嘧啶酮腙， 假設是二鹽酸鹽，之米黃色固體(〇35〇7, i00〇/〇)(5lcms: (M+H)+= 274.8。 327 200934763 【部份: [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(l，3-噻唑-2-基甲基)胺基】-4-喷啶 基}肼基)-2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基](四氫_2H吡喃-2-基 氧基）甲醯胺 將2·氯-5-氟-6-[(l,3-噻唑-2-基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶 酮腙二鹽酸鹽(0.3052克，0.882毫莫耳）及pR)-3-環戊基 _2-{[甲醯基（四氫-2H-吡喃-2-基氧基)胺基]曱基}丙酸(0.457 克，1.059毫莫耳)溶解在DMF (8毫升）。加入ΝΜΜ (0.58 毫升，5.2753毫莫耳），隨後加入HOAt (0.144克，1.059毫〇 莫耳)及EDC (0.203克，1.059毫莫耳）。攪拌過夜後，將反 應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟 -6-[(l，3-嘍唑-2-基曱基)胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基曱 基)-3_酮基丙基](四氫-2H·吡喃-2-基氧基）曱醯胺之米黃色 固體(0.3031 克，62%)。LCMS : (M+H)+= 556.2。 D部份： [(2R)-3-(2-{2-氣_5_氟_6_[(ι，3-噻唑-2-基甲基)胺基】-4-嘧啶 基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基】羥基甲醢胺 〇 將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(l，3-噻唑-2-基甲基）胺 基]-4-喊咬基丨胼基）_2_(環戊基曱基)-3-酮基丙基](四氫 -2H-吡喃-2-基氧基）曱醯胺(0.3031克，0.546毫莫耳)溶解 在醋酸(8亳升)及水(2毫升）。將此反應混合物攪拌過夜。 將揮發物蒸發並將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到 [(2R)-3-(2-{2-氯·5_氟各[(ι，3-噻唑-2-基甲基)胺基]·4_嘴啶 基}肼基)-2-(環戊基曱基酮基丙基]羥基曱醯胺之白色 328 200934763 固體(0.1484 克，58%)。LCMS : (M+H)+ = 472.0。 實例192 [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[甲基(1，3-噻唑-2-基曱基)胺基】_4_ 嘧咬基}耕基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基]羥基甲醢胺
A部份: ❹ N-甲基-1-(1，3-噻唑冬基）甲胺 將商業化供應的2-喧唾搭(3.61克，31.91毫莫耳)溶解 在異丙醇(90毫升)，並將分子篩（3 65克）加入反應容器 1〇 内。然後將甲胺鹽酸鹽（17.28克，256毫莫耳）、醋酸鈉(7.85 克，96宅莫耳)及氰基爛氫化鈉(3 〇7克，48.9毫莫耳)添加 至反應混合物。將混合物放在氬氣壓下並攪拌3天。將分 子篩過濾去除並用異丙醇清洗。將過濾液蒸發，並將所得 的殘留物溶解在醋酸乙酯。將有機層用飽和的NaHC03水 ❹ 溶液及鹽水清洗。將合併的水層用1升在氯仿中的10%
MeOH溶劑混合物萃取，將合併的有機層乾燥(]^&28〇4)並 蒸發。將粗產物經由矽膠層析法(0-5% MeOH在二氯曱烷 中）純化後得到N_甲基-噻唑_2_基）曱胺之黃色油 (0.930 克，23%)。[CMS : (M+H)+= 129.0。 20 B部份: 2-{2-氣氟-6-【曱基（1,3-噻唑-2-基甲基）胺基卜4-嘧啶 基}-1，1，2-肼三羧酸參二甲基乙酯） 329 200934763 將2-(2,6-一氯_5_氟_4_嘧咬基)_ι，丨，2_胼三羧酸參（ll 一曱基乙酯）（1.16克，2.339毫莫耳)溶解在THF (5毫升）。 在此溶液中加入三乙胺(0.39毫升，2 8毫莫耳)，隨後加入 在THF (2毫升）中的N_甲基噻唑_2基）曱胺(〇3() 5 克，2,3437毫莫耳）。將反應攪拌過夜。然後將反應混合物 用水稀釋，並將水層用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥 (Na2S〇4)並濃縮後得到2- {2-氣-5-氟-6-[曱基（1，3-噻唑-2-基曱基）胺基]-4-嘧啶基}_ι，ι，2-肼三羧酸參（11_二曱基乙 酯）之白色固體（1.51 克）。LCMS : (M+H-Boc)+=489.1。❹ ίο C部份: 2-氣-5-氟-6-肼基甲基噻唑-2_基甲基)-4-嘧啶胺 二鹽酸鹽 在室溫下將2-{2-氯-5-氟-6-[甲基（1，3-噻唑-2-基曱基） 胺基]-4-嘧啶基}-1，1，2_胼三羧酸參（ΐ，ι·二曱基乙酯）〇 51 15 克，2.57毫莫耳)溶解在MeOH (25毫升)及HC1 (4M在1,4- 二噚烷中）（25毫升）。將反應混合物攪拌4天並蒸發後得 到2-氯-5-氟-6-胼基甲基-N-(l，3-噻唑_2_基曱基)-4-嘧啶〇 胺，假設是二鹽酸鹽，之米黃色固體(0.9034克，98%)。 LCMS : (M+H -2HC 升)+= 289.0。 20 D部份: [(2R)-3-(2_{2-氣-5-氟-6-[甲基(1，3-咳唾-2-基甲基)胺基】-4-鳴咬基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-網基丙基](四氫-2Η-β比味 -2-基氧基）甲醢胺 將2-氣-5-氟-6-月井基-Ν-曱基-N-(l，3-嗔嗤-2-基甲基)-4- 330 200934763 5 Ο 10 15 ❹ 嘧啶胺（假設是二鹽酸鹽）（0 9034克，2.509毫莫耳）及 (2R>3-環戊基-2-{[甲醯基(四氳_2h_吡喃_2_基氧基)胺基]曱 基}丙酸(1.299克，3.01毫莫耳)溶解在DMF (13毫升）。加 入NMM (1.655毫升，15.05毫莫耳)，隨後加入HO At (0.4095 克’ 3.01毫莫耳)及EDC (0.577克，3.01毫莫耳）。攪拌過夜 後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氣_5_氟-6-[曱基（1，3-噻唑-2-基曱基）胺基]_4_嘧啶基}肼 基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基κ四氫_2H_吡喃_2_基氧基）甲 酸胺之紅色黏_物質。LCMS : (M+H)+= 570.2。 E部份: [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[甲基(1,3-噻唑_2_基甲基)胺基卜4_ 喊咬基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3·網基丙基】經基甲醢胺 將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[曱基（1，3-噻唑-2-基甲基) 胺基]_4_嘲啶基}耕基)_2_(環戊基曱基)_3__基丙基](四氫 -2H-吡喃-2-基氧基）曱醯胺溶解在醋酸(8毫升）及水(2亳 升）。將反應混合物攪拌2天。將揮發物蒸發，並將所得的 殘留物經RP-HPLC純化後得到[(2幻_3_(2_{2_氯_5·良 -6-[曱基(1，3-噻唑-2-基曱基)胺基]_4_嘧啶基}肼基)_2_(環戊 基曱基）-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之米黃色固體（〇 3469 克）。LCMS : (M+H)+= 486.1。 實例10 [(2i?)-3-[2-(2-氣-5-氟-6-{[(3$)-1_ 曱基 _2_ 酮基六氫 _1乐„丫 庚因_3·基】胺基卜4-嗔啶基)肼基】_2—(環戊基甲基)_3_網基丙 基】羥基甲醯胺 331 20 200934763
ΝγΝ OH A部份： [(Μ)-1-甲基-2-酮基六氫-1及-吖庚因-3-基】胺基甲酸1，1-二 甲基乙酯 在[(3S)-1-甲基-2-酮基·2,3,4,7-四氫-1尺-吖庚因_3-基] 胺基曱酸1，1_二甲基乙酯（實例94)(680毫克，2.8毫莫耳） 於Me〇H(2〇毫升）的脫氣溶液中加入i〇〇/0pd/C(l〇〇毫克）❽ 並將所得的懸浮液在氫氣球下氩化過夜。將觸媒過濾並將 過滤液在減壓下濃縮後得到[(3^)-1-曱基-2-酮基六氫-1//-吖庚因-3-基]胺基甲酸1，1-二甲基乙酯（470毫克，88%)。 LCMS : (M-tButy" : 186.2。 B部份: (3S)-3-胺基-1-甲基六氫·2汉丫庚因_2_嗣 在[(35>1-甲基-2-酮基六氫_ι//_吖庚因_3_基]胺基甲酸 1，1_二甲基乙酯(470毫克，19毫莫耳)於二噚烧(5毫升）的Ο 溶液中加入HC1(4.8亳升，19毫莫耳，4M在二呤烷中），it 將反應攪拌過夜。將溶劑蒸發後得到定量產量之(3幻_3_胺 基-1-曱基六氳-2i/-吖庚因 _2_酮。LCMS : (M+H)+ : 143 j。 C部份： [(2Λ)-3-[2-(2-氣-5-氟-6-{[(35>1-曱基-2-酮基六氫-1丑-梦丫 庚因-3-基]胺基}-4-嘧啶基)駢基μ、(環戊基曱基)_3酮基兩 基】羥基甲醯胺 332 200934763 5
[(2 及)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[(3*S)-卜曱基-2-酮基六氩-li/-ρ丫庚因-3-基]胺基}-4-嘴咬基）月井基]-2-(壞戍基甲基)-3-闕 基丙基]羥基曱醯胺是根據通用方法E製備，使用（35>3-胺 基-1-甲基六氫-2/Λ吖庚因-2-酮代替A部份中的異丙胺， 及在B部份用乙醚中的2.0 M HC1及DCM作為溶劑。 LCMS : (Μ+Η)+ : 500.1/502.2。 實例194 [(2Λ)-3-[2-(2-氣-5- -6-{(2Λ)-2-[甲氧基甲基】-1-吼洛咬 基}-4-喊咬基)肼基】-2-(環戊基甲基)-3-網基丙基】經基甲酸胺
10 ❹ 15 20 [(2i?)-3-[2-(2-氣-5-氟-6-{(2外2-[甲氧基甲基]]』比嘻 唆基}-4-鳴α定基)肼基]_2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基]經基甲 醯胺是根據通用方法E製備，使用商業化供應^^s)_ (+)-2-(曱氧基曱基)吡咯啶代替A部份中的異丙胺，及在b 部份用乙鍵中的2.0 M HC1及DCM作為溶劑。Lc (M+H)+ : 473.2/475.2。 JT例1糾 _-3-(2-{2·氣-6-[4仁甲胺基)_2,2 二甲基 _ 基】_5_氣·4_嘧啶基}肼基)_2_(環戍基 甲醯胺(D1，單-未知的麵掌異構物）丙基】經基 333 200934763
A部份： 3_甲基-3-[(苯基甲基)胺基]丁酸甲酯 在苄胺(10.0毫升，91.6毫莫耳)於95% MeOH -水 5 (180毫升）的溶液中加入3-甲基-2-丁烯酸曱酯（12.3毫升， 100.8毫莫耳）。將溶液在55。(：加熱並攪拌2週。然後使 溶液冷卻至室溫，在真空濃縮，並將殘留物經由梯度矽膠 層析法(0%至100%EtOAc在己烷中；l%Et3N)純化後得到 3-曱基-3-[(苯基曱基)胺基]丁酸曱酯（5.5893克，28%)之淡 ίο 黃色油。LCMS : (M+H)+ : 222.1。 B部份： 3-曱基-3-[[甲氧基(酮基）乙醢基】(苯基甲基)胺基】丁酸甲酯 在3-甲基-3-[(苯基甲基）胺基]丁酸甲酯（5.5853克， 25.24毫莫耳)於THF (125毫升）的溶液中加入ν,Ν-工異丙 15 基乙基胺(6.6毫升，37.89毫莫耳）。將溶液冷卻至〇。匸， 並逐滴加入氣(酮基)醋酸甲酯（2.55亳升，27.73毫莫耳）。 然後將混合物攪拌並溫熱至室溫過夜。將混合物用Et〇Ac (200耄升)稀釋並依序用1 n HC1水溶液（1〇〇毫升)及飽和 的NaHC〇3水溶液（100毫升）清洗。將有機層經由無水 2〇 MgS〇4乾燥，過濾、，並在真空濃縮。將殘留物從Et〇Ac_ 己烷結晶後得到白色固體，經由真空過濾收集並用己烷 清洗。得到3-曱基-3-[[曱氧基(酮基）乙醯基](苯基曱基)胺 334 200934763 基]丁酸甲酉旨（7.0709克，91%)之白色固體。[CMS : (M+H)+ : 308.卜 C部份: 2,2_二甲基-4,5-二_基-1-(苯基子基)_3_吼洛咬羧_酸甲酯 5 Ο 10 15 在3-曱基-3-[[曱氧基(酮基）乙醯基](苯基曱基)胺基]丁 酸曱酯（6.9702克，22.68毫莫耳)於曱苯（110毫升）的混合 物中加入在MeOH中的25% w/w NaOMe (14毫升）。將混 合物在80 加熱並授拌2小時。然後使溶液冷卻至室溫 並在真空濃縮至約％體積。將殘留物分配在DCM (200毫 升)及1 N HC1水溶液(200毫升)之間。將水層用新鮮份的 DCM (100毫升）萃取，並將合併的有機層經由無水 MgS〇4，過遽，並在真空濃縮。將所得的白色固體用己烧 研製並經由真空過濾收集後得到2-二甲基-4,5-二酮基 -1-(苯基甲基)-3-吡咯啶羧酸曱酯（5.5965克，88%)之白色 固體。LCMS : (M+H)+ : 276.1。 D部份： 5,5-二甲基-1-(苯基甲基)-2,3-吼洛咬二明 將2,2-二曱基-4,5-二酮基-1-(苯基曱基)_3_吡咯啶羧酸 曱酯（5.6429克，20.50毫莫耳)於1〇 : i h〇Ac -水（1〇〇毫 升）中的溶液在100 °C加熱並攪拌2天。使溶液冷卻至室 溫並在真空濃縮。將殘留物分配在DCM (200毫升)及飽和 的NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升)之間。將水層用新鮮份的DCm (50毫升）萃取，並將合併的有機層經由無水MgS〇4乾燥， 過濾，並在真空濃縮後得到5,5-二甲基-1-(苯基曱基)-2,3- 335 20 200934763 p比洛咬一酮（3.9096克，88%粗產量）之淡撥多固 LCMS : (M+H)+ : 218.1。 ° E部份： (3E)-5,5甲基小(苯基甲基)-2,3-吼各唆二嗣3_(〇_甲基辟 5 在5,5-二甲基-1·(笨基曱基)-2,3-吡咯啶二酮（3 9〇36 克，17.97毫莫耳)於Me0H (90毫升）的溶液中加入醋酸 納（1.81克，21.54宅莫耳)及甲氧基胺鹽酸鹽（18〇克，21 % 毫莫耳）。將溶液挽拌過夜後在真空將溶劑移除。將殘留物 分配在DCM (200毫升）、飽和的NaHC〇3水溶液及水之❹ 10 間。將水層用新鮮份的DCM (50毫升)，並將合併的有機 層經由無水NhSO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗 (3£·)-5,5-一甲基_1-(苯基曱基)-2,3-π比略咬二酮甲義 月亏）（4.5282克，>1〇〇%粗產量）之黃/橙色油。lcm^ (M+H)+ : 247.卜 * 15 F部份： 5,5-二甲基-1-(苯基甲基)-3-吡咯啶胺 在（3五)-5,5-二甲基小（苯基甲基）_2,3_吡咯啶二酮〇 3-(〇-甲基肟）（4.2872克，17.41毫莫耳)於THF (9〇毫升） 的〇°C溶液中逐份加入LiAlH4(2.64克，69.57毫莫耳）。將 2〇 混合物在70 °C加熱並攪拌6.5小時。然後使混合物冷卻 至室溫並經由依序加入Na2S〇4.10H2〇(3克)及iNNa〇H 水溶液（100毫升）而淬滅。將混合物用段2〇 (2 X 150毫升） 萃取，並將合併的有機層經由無水NadO4乾燥，過濾， 並在真空濃縮。將留物用DCM (200亳升)稀釋，並將混合 336 200934763 物經由無水NaJO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到粗 外消旋性5,5-二甲基-1_(苯基甲基)_3_吡咯啶胺(3 2293克， 86%)之淡黃色油。LCMS : (M+H)+ : 205.2。 G部份: 5 久^，5,5_四甲基小(苯基甲基比洛咬胺 將外消旋性5,5·二甲基_丨_(苯基曱基）_3_吡咯啶胺 (3.2293克，15.81毫莫耳)於甲酸(2〇毫升)及福馬林(2〇毫 ❹ 升）中的溶液在100 °c加熱並攪拌1小時。然後使溶液冷 卻至0。(：並用6 N NaOH水溶液調整至ρΗ 14。將混合物 10 用Et2〇 (2 X 150毫升）萃取，並將合併的有機層經由無水
NajO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物用DC]y[(2〇〇 毫升)稀釋，並將溶液經由無水Na2S〇4乾燥，過濾，並在 真空農縮。將殘留物機油梯度矽膠層析法（〇%至〇〇0/〇 EtOAc在己烷中；i〇/0 EtsN)純化後得到外消旋性#，#，5,5-15 四甲基苯基曱基比略σ定胺(2.8158克，77%)之橙色 油。[CMS : (Μ+Η)+ : 232.9。經由製備級對掌性超臨界流 體層析法(Chiralpak AD-H 20 X 250 毫米；6% MeOH (0.1% EkNH)，94% C〇2 ; 50毫升/分鐘；230毫微米偵測；50毫 克注射/循環)將此物質分離成兩種構成的對掌異構物。 20 1L部份: 7\^^，5,5-四甲基-3-吡洛啶胺二鹽酸鹽 在W5,5-四甲基-1-(苯基甲基)_3_吡咯啶胺之第一個 洗提的對掌異構物（1.0607克，4.569毫莫耳)於MeOH (40 毫升）的溶液中加入1 N HC1水溶液(9·ι毫升，9丨毫莫耳） 337 200934763 及10% Pd/C (50%水，265毫克）。將混合物氫化過夜後經由 0.2微米PTFE膜過滤。將溶液在真空濃縮，ji將殘留物與 MeOH (5 X 50毫升）共沸後得到粗四甲基-3-吡咯 啶胺二鹽酸鹽（1.0206克，>1〇〇%粗產量）之白色泡沫。 5 LCMS : (M+H). : 143」。 I部份: 2-{2-氣-6-[4-(二甲胺基)-2,2-二甲基-1_〇比哈咬基]-5-氟-4-嘧啶基}-1，1，2-胼三羧酸參(1，1_二甲基乙酯） 在况#,5,5-四甲基-3-吡咯啶胺二鹽酸鹽（假設是〇 ίο 0.9831克，4.569毫莫耳)於DMF (23毫升）的溶液中加入 2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1，1，2-肼三羧酸參（1，1-二曱基 乙酯）（2.27克，4.564毫莫耳)及N，N-二異丙基乙基胺(2.63 毫升，15.10亳莫耳）。將溶液攪拌過夜後用扮2〇 (1〇〇毫升） 稀釋。將混合物用水(2 X 50毫升)清洗，並將合併的水層用 15 新鮮份的扮2〇 (5〇毫升）萃取。將此有機層用新鮮份的水(2〇 毫升）清洗，並將合併的有機層經由無水NazSO4乾燥，過 濾，並在真空濃縮。將殘留物經由梯度石夕膠層析法(〇%至❹ 100% EtOAc在己烷中；1% EtsN)純化後得到2-{2-氯 -6-[4-( 一甲胺基）-2,2-二曱基-1- u比洛咬基]-5-氟-4-嘴π定 2〇 基}_1，1，2-耕二竣酸參（1，1-二曱基乙醋）（2.2034克，8〇%) 之淡黃色泡沫。LCMS : (M+H)+ : 603.3。 J部份： 氣-5-氣-6-耕基-4-痛咬基)-Λ^ν，5,5-四甲基略咬胺 在2-{2_氣-6-[4-(二曱胺基）_2,2_二曱基-1-吡咯咬 338 200934763 5 Ο 10 15 ❹ 基]-5-氟-4-嘧啶基2-肼三羧酸參（1,1-二曱基乙酉旨） (2.2004克，3.648毫莫耳)於MeOH (22毫升)的溶液中加入 在二4烷中的4 N HC1 (22毫升）。將溶液攪拌3天後在真 空濃縮。將殘留物與MeOH (50毫升）共沸，然後分配在 DCM(100毫升)及飽和的NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升)之間。 將水層用新鮮份的DCM (2 X 50毫升）萃取，並將合併的有 機層經由無水NaAO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到_(2_ 氯-5- K-肼基-4-嘲咬基）-iV，iV,5,5-四甲基-3- η比洛咬胺 (1.0552 克，96%)之橙色泡珠。LCMS : (M+H)+ : 303.1。 K部份： [(2i?)-3-(2-{2-氣-6-[4-(二甲胺基）-2,2-二甲基〇比洛咬 基】-5-氟-4-喊咬基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_明基丙基】[(苯 基甲基)氧基]甲醯胺 在i-(2-氣-5-氟-6-胼基-4·喷咬基)_W5,5-四甲基_3_ 吡咯啶胺（1.0502克，3.469毫莫耳)於DMF (16毫升）的溶 液中加入(2及)-3·環戊基_2_({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基} 曱基）丙酸（1.0075克，3.299毫莫耳）、N•曱基嗎福啉（18 毫升，16_37毫莫耳）、1-羥基-7-氮雜苯並三唾(〇54〇克， 3.968毫莫耳)及EDC (0.760克’ 3·964毫莫耳）。將溶液攪 拌過夜後用EbO (100毫升)稀釋。將混合物用水(3 χ5〇毫 升)清洗，並將併的水層用新鮮份的Et2〇(50毫升）。將此有 機層用新鮮份的水(25毫升)清洗，並將併的有機層經由無 水NaAO4乾燥，過濾，並在真空濃縮。將殘留物溶解在 DCM(150毫升），經由無水NajO4乾燥，過濾，並在真空 339 20 200934763 濃1(5後得到粗[(2及)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基)-2,2-二曱基 -1-吡咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}胼基)-2-(環戊基曱基)·3_酮基 丙基][(苯基曱基)氧基]甲醯胺（1.6539克，85%粗產量)之深 紅色泡沫。LCMS : (Μ+Η)+ : 590.2。 5 L部份: [(2幻-3-(2-{2-氣-6-[4-(二甲胺基）-2,2-二甲基_1_吡咯咬 基1-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3·嗣基丙基】羥基 甲醯胺 在[(2i?)-3-(2-{2-氣-6-[4-(二甲胺基)-2,2-二曱基-i_吼❹ 〇 咯啶基]-5-氟-4-嘧啶基}耕基）-2_(環戊基甲基)_3__基丙 基][(苯基曱基)氧基]曱酿胺（1.6493克，2.795毫莫耳)於 MeOH (28 毫升）的溶液中加入 20% Pd(OH)2/C (50%水，165 毫克）。將混合物氳化3.5小時後過濾。將溶液在真空濃縮， 並將殘留物經由Gilson RPLC純化，從EtOAc -己烧結晶 5 後得到[(2；?)-3-(2-{2-氣·6-[4-(二曱胺基)-2,2-二曱基-i_吡 洛咬基]-5-l-4-痛咬基}耕基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基] 羥基曱醯胺（0.7580克，54%，單一未知的非對掌異構物）〇 之紅色固體。LCMS : (M+H)+ : 500.3。 實例196 〇 [(2Λ)-3-(2-{2-氯-6-[4-(二甲胺基）-2,2-二甲基-1-吼略咬 基]士象冬嘧啶基}肼基)_2_(環戊基甲基)-3·嗣基丙基】羥基 甲酿胺（D2，單一未知的非對掌異構物） 340 200934763
10 根據實例195之方法，使用N，N，5,5-四曱基_ι_(苯基甲 基）-3-吡咯啶胺之第二個洗提的對掌異構物製備[(2R)_ 3-(2-{2-氯-6-[4-(二曱胺基)-2,2-二曱基-1-吡咯啶基]_5-氟 -4-嘧啶基}胼基>2-(環戊基曱基）-3-酮基丙基]羥基甲醯 胺。LCMS : (M+H)+ : 500.3。 實例197 [(2i?)-3-[2-(2-氣-6-{3-[2-(二甲胺基)-1,1-二甲基乙基】-1-”比 咯啶基}-5-1-4-嘧啶基)耕基]_2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基] 羥基甲醢胺（非對掌異構物之混合物）
A部份··
15 {1-甲基-1-[1·(苯基甲基)_3_咐咯啶基]乙基}胺 {1-甲基苯基甲基)-3-吡咯啶基]乙基}胺可以根 據文獻方法（J. Org. Chem. 2000，65, 1016-1021)製備。 LCMS : (M+H)+ : 219.卜 B部份: 7V，iV-二甲基_2_[1-(苯基甲基)_3_b比洛咬基卜2_丙胺 將{1-曱基-1_[1-(苯基曱基）_3_吡咯啶基]乙基}胺 (1.0726毫克，4.912毫莫耳)溶解在甲醛(3〇毫升)及甲酸 341 20 200934763 (30¾升)之混合物中，然後在1〇〇〇c加熱2小時。冷名 0〇C後，加入6 N NaOH水溶液將pH調整至14。至 5 10 15 20 用Et20 (3 x 50毫升)萃取，並將合併的有機層經由= MgS〇4乾燥’過濾，並在真空濃縮後得到二甲 -2-[1-(苯基曱基）-3-吡咯啶基]-2_丙胺（1.85克，％ : LCMS : (M+H)+ : 247.2。 ’ 〇)。 C部份： iV，iV-二曱基-2-(3-吼咯啶基)-2-丙胺鹽酸鹽 將二甲基_2-[1-(苯基甲基)_3_〇比哈唆基]〜❹ (2.089克，8.47毫莫耳)溶解在MeOH (50亳升)及1N (18.65毫升，18.65毫莫耳)之混合物中，脫氣並放在氣氣1 壓下。加入10%Pd/C(625毫克），將内容物充分脫氣並= 在氫氣球下2小時。然後將内容物脫氣，並經由破填纖維 濾紙過濾將Pd/C移除，用MeOH清洗。將過據液在真办 濃縮後得到純的·^A/"-二曱基-2-(3-0比哈咬基)-2-丙胺酸^ (1.245 克，76%)。LCMS : (M+H)+ : 157.2。 氣现
D部份： 【(2及)-3-[2-(2-氯-6-{3-[2-(二甲胺基)-1，1_二甲基乙基卜工〇 咯啶基}-5-氟-4-嘧啶基)駢基】-2-(環戍基甲基)-3,基 比 羥基甲醢胺 1 曱基 乙
[(2幻-3-[2-(2-氯-6-{3-[2-(二曱胺基 M，U 基]-卜吡咯啶基}-5-氟-4-嘧啶基）胼基>2-(環戍基 ' 酮基丙基]羥基曱醯胺是根據通用方法E製備成非 構物之混合物，使用二曱基-2-(3-σΛπΙ交基、兩早異 、内胺骧 342 200934763 酸鹽代替A部份中的異丙胺。LCMS : (m+H)+ : 514.2。 實例198 N-【(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(211，311)-2,3,4-三曱基-1-六氮吡 畊基】-4-峨唆基}駢基)_2_(環戊基甲基)_3_嗣基丙基】_N_輕 基甲醢胺
A部份: 2,3_二甲基小六氫0比0f叛酸苯基甲酯 在100毫升三頸圓底燒瓶内加入及_2,3二曱基六氫 0比0井及廣-2,3-一 甲基六氫口比π井(YakUgaku Zasshi，1958，78, 229-232) (3.571克，31.1毫莫耳)之混合物。將燒瓶在冰浴 中冷卻，並緩慢加入甲磺酸(3.95毫升，6〇 9毫莫耳)在2 7 毫升水中的溶液，使溫度保持低於4〇。€。將溶液冷卻至 20 C並加入4耄升乙醇。用6〇%醋酸鉀水溶液將調 整至4後同時逐滴加入氣曱酸苄酯(3 86毫升，27 4莫耳 於2毫升THFf)及醋紗驗，觀速較反應溶液保 持在pH 4,並冷卻使溫度保持在25 %。將混合物再攪拌 1小時後，將有機層移除，並將殘留的水溶液用醋酸乙酯 清洗。將醋酸乙酯清洗液用1MHC1萃取兩次以回收所^ 的產物。將酸萃取液與原先的水溶液合併，並經由加入 NaOH將pH調整至11,並冷卻使溫度保持低於牝％。然 後將水>谷液用醋k乙酯萃取，並將醋酸乙酯萃取液經由琉 343 200934763 酸鎂乾燥。過濾並將溶劑移除後得到2,3-二曱基-1-六氣„比 畊羧酸苯基甲酯的全部四種立體異構物之深棕色油（3.u 克，41%)。LCMS : (M+H)+ ·· 249.1。 B部份： (211，3«：)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡畊羧酸苯基甲酯及(215,3^)_ 2,3,4-三甲基-1-六氫〇比_叛酸苯基甲醋 在2,3_二甲基-1·六氫η比4叛酸苯基甲醋（四種立體異 構物之混合物）（3.105克，12.5毫莫耳)於二氯甲烷(90亳升） 在〇°C的溶液中加入曱醛（1.409毫升，37%水溶液，18 75 〇 毫莫耳），隨後加入三乙醯氧基硼氫化鈉（3.445克，i626 毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時後用二氣 甲烷稀釋並用IN NaOH溶液清洗。將有機層用鹽水清洗， 乾燥(]\^8〇4)並蒸發後得到2,3,4-三曱基-1-六氫1»比11井緩酸 苯基曱酯（四種立體異構物之混合物）（3·〇4克，93%)。經由 製備級及對掌性層析法之組合，分離(2足3及)-2,3，4-三甲基 -1-六氫吡畊羧酸苯基曱酯（365毫克）及(2S，3<S)-2,3,4-三曱 基-1-六氫吡畊羧酸苯基曱酯(420毫克）。使用振〇 動圓二色譜指派絕對組態。LCMS : (M+H)+ : 263.3。 C部份: (2及，3及)-1，2,3-三甲基六氫吡_，鹽酸鹽 將(2及，3及)-2,3,4-三曱基-1-六氫η比σ井叛酸苯基曱酯（328 毫克，1.25毫莫耳)溶解在20毫升MeOH，脫氣並放在氬 氣壓下。加入10% Pd/C (81毫克），將内容物充分脫氣並 放在氫氣球下約3小時。然後將内容物脫氣並經由celite 344 200934763 過濾並將Celite墊層用DCM及MeOH清洗。加入2.75 毫升IN HC1，將所得的過濾液在真空濃縮後得到（2尺 3及)-1，2,3-三曱基六氫吡啡之鹽酸鹽（251毫克，1〇〇%)。 LCMS : (M+H)+ : 129」。 5 ❹ 10 15 D部份： N-[(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2R，3R)-2,3,4-三曱基-1-六氳11 比 畊基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-嗣基丙基]-N-羥 基甲醢胺 N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氧-6-[(2S，3R)-2,3,4-三曱基-1-六 氫吡畊基]-4-嘧啶基}肼基）-2-(環戊基曱基）-3-酮基丙 基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用（2i?，3i?)-1，2,3-三甲基六氳吡畊，鹽酸鹽代替A部份中的異丙基胺， 並使用 3 當量 DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 486.1。 實例199 [(2Λ)-3-{2-[2-氣-6-(3-乙基-3-羥基-1-吖 丁啶基)-5-氟-4-嘧 啶基】胼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醢胺
A部份: 3-乙基-3-吖丁啶醇鹽酸鹽 將1-(二苯基曱基)-3-乙基-3-吖丁啶醇(0.200克，0.75 毫莫耳）（J. Med. Chem. 1993, 36, 801-810)及 20% Pd(OH)2 (200毫克)於乙醇(30毫升)及IN HC1 (5毫升）中的混合物在 345 20 200934763 55 psi用H2處理過夜。標準處理後得到3-乙基-3-吖丁啶 醇鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ 102.2。 B部份： [(2i?)-3-{2-[2-氣-6-(3-乙基-3-羥基-1-吖 丁啶基)-5-氟-4-嘧 5 啶基】肼基卜2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺 [(2及)-3-{2-[2_氯-6-(3-乙基-3-經基-1-'1丫丁咬基)-5-氟 -4-嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺 是根據通用方法D製備，使用3-乙基-3-吖丁啶醇鹽酸鹽代 替A部份中的N-甲基六氫吡畊。LCMS : (M+H)+459.1。 〇 1〇 實例200 [(2Λ)-3-{2-[2-氣-5- -6-(四氫-1/Γ-吱喃並[3,4-c] p比略 _5(3丑)-基)-4-喊啶基】肼基}·2_(環戊基甲基)_3_嗣基丙基】羥 基曱醢胺
15 ([(2Λ)_3]2_[2-氯 _5_ 氟-6-(四氫 呋喃並[3,4-c]吡咯❹ -5(3if)-基)-4-鳴咬基]肼基}_2_(環戊基曱基)_3_酮基丙基]羧 基曱醯胺是根據通用方法E製備，使用六氫-丨乐呋喃並 [3,4_c]吡咯(實例99)代替a部份中的異丙基胺。lCMS : (M+H)+ : 471.1/473」。 20 實例201 {(2i?)-2- [(2-{2-氣-5-氟-6- [(9ai〇-八氫 _2 丑-吡啶並 口，2_fl】吡 畊-2-基]-4-嘧啶基}肼基)酸基】己基}經基甲醢胺 346 200934763
A部份： (2及)_2_({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基j甲基）己酸 (2外2-({曱酿基[(笨基曱基）氧基]胺基}甲基）己酸是 5 類似於中間物A之方法製備，使用己醯氯代替A部份中的 © 3-環戊基丙酿氯。LCMS : (M+H)+ : 280.2。 B部份： {(2i?)-2- [(2-{2-氯-5-氟-6-[(9ai?)-八氫咬並【1，2-β】〇比 畊-2-基】-4-嘧啶基}肼基)羰基]己基}羥基甲酿胺 1〇 {(2i〇-2-[(2-{2-氯-5-氟-6-[(9a及)-八氫-2/^-吡啶並[1， 2-fl]吡畊-2-基]-4-嘧啶基}胼基）羰基]己基}羥基甲醯胺是 根據通用方法E製備，使用（9a；?)-八氫-2i/-吡啶並[1，2-α] 吡畊(J. Med. Chem. 1993, 36, 2311-2320)代替 A 部份中的 ❹ 異丙基胺，在B部份使用在乙醚及CM中的2.0MHC1作 15 為溶劑，並在C部份使用（2幻-2-({曱醯基[(苯基甲基)氧基] 胺基}曱基）己酸代替(2i?)_3-環戊基-2-({曱醯基[(苯基曱基) 氧基]胺基}甲基）丙酸。LCMS : (M+H)+ : 472.2/474.1。 實例202 N-[(2R)-2_(環戊基曱基）-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2S，3S)-2〇 2,3,4-三甲基-1-六氫吡畊基]-4-嘧啶基}肼基）-3-酮基丙 基】-N-羥基甲醯胺 347 200934763
A部份： (2*9,35>1，2,3-三曱基六氫吡_，鹽酸鹽 將(25^35)-2,3,4-三曱基-1-六氫吡畊叛醆苯基曱酯（323 毫克，1.23毫莫耳）（實例198)溶解在20毫升MeOH,脫 氣並放在氬氣壓下。加入10%Pd/C(81毫克），將内容物 充分脫氣並放在氫氣球下約3小時。然後將内容物脫氣並〇 經由Celite過濾並將Celite墊層用DCM及MeOH清洗。 加入2.70毫升IN HC1，將所得的過濾液在真空濃縮後得 到（25；3*$>1，2,3-三曱基六氫吡畊之鹽酸鹽（246毫克， 100%) ° LCMS ： (M+H)+ ： 129.1 〇 部份： N-[(2R)-2-(環戊基曱基）-3·(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2S，3S)-2,3,4-三甲基-1-六氫吡畊基】-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙 基】-Ν-羥基甲醢胺 Ο N-[(2R)-2-(環戊基曱基）·3-(2-{5-氟-2-曱基-6-[(2S， 3S)-2,3,4-三曱基-1-六氫吡畊基]_4_嘧啶基}胼基)-3-_基丙 基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法a製備，使用（2& 3*S)-1，2,3-三曱基六氫吡畊，鹽酸鹽代替a部份中的吡咯 啶，並使用 3 當量 DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 466.2。 實例203 N-[(2R)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2R，3R)- 348 200934763 2,3,4-二曱基-1-六氮σ比〇井基]-4-嘴唆基}•耕基）-3-嗣基丙 基】-Ν-羥基甲醯胺
5
10 N-[(2R)-2-(環戊基曱基）-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2R， 31〇-2,3,4-三曱基-1-六氳吡畊基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙 基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用（2及， 3i?)-l，2,3-三曱基六氫吡畊，鹽酸鹽（實例198)代替A部份 中的吡咯啶，並使用3當量DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 466.2。 實例204 [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基）胺基]-4-嘧啶基} 肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺
15 2-{2-氣-5-l_6-[(3-嗔吩基甲基）胺基】-4-嘴咬基}-1，1，2-耕 三羧酸參(U-二曱基乙酯） 將2-(2,6-二氯-5-氣-4-痛咬基)-1，1，2-月井三幾_酸參（1，1_ 二曱基乙酯）（1.413克，2.85毫莫耳)溶解在THF (5毫升）。 在此溶液中加入三乙胺(0.48毫升，3.4438毫莫耳），隨後 加入溶解在™F(1毫升）中的商業化供應的（3-噻吩基曱基) 胺(0.322克，2.85毫莫耳）。攪拌後將反應混合物用水稀釋， 並將水層用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥(Na2S04)並濃縮 349 20 200934763 後得到2-{2-氣-5-氟-6-[(3-噻吩基曱基）胺基]-4-嘧啶基}_ 1，1，2-肼三羧酸參（1,1-二曱基乙酯）之白色固體（1.6214克， 99%)。LCMS : (M+H-3Boc)+= 374.1。 2-氣-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙二鹽酸藥 5 將2-{2-氣-5-氟-6-[(3-噻吩基曱基）胺基]-4-嘧啶基 1，1，2-胼三羧酸參(1，1-二曱基乙酯)(1.6214克，2.83毫莫耳） 溶解在MeOH (28毫升)及HC1 (4M在1,4-二畤烷中）（28毫 升）中。將反應混合物攪拌過夜並蒸發後得到2-氯-5-氟 -6-[(3-噻吩基曱基)胺基]-4(111)_嘧啶酮腙，假設是二鹽酸鹽Ο ίο 之紫紅色固體(1.082 克）。LCMS : (M+H-2HCl)+= 273.9。 [(2R)-3-(2-{2·氣-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基）胺基]-4-嘧啶基} 肼基)_2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧 基）曱醯胺 將2-氯-5-氟-6-[(3-噻吩基甲基)胺基]-4(1H)-嘴啶酮腙 15 二鹽酸鹽（1·〇828克)及(2R)-3-環戊基-2-{[曱醯基(四氫-2H- 吡喃-2-基氧基)胺基]曱基}丙酸二異丙胺鹽形式（1.63克， 3.8毫莫耳)溶解在DMF (9毫升）。加入NMM (2.1毫升，❹ 19.1毫莫耳），隨後加入HOAt (0.512克，3.76毫莫耳)及 EDC (0.722克，3.77毫莫耳）。攪拌過夜後，將反應混合物 20 經由 Rp-HPLC 純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3-嗔 吩基曱基)胺基]-4-癌啶基}月井基)_2_(環戊基甲基)_3_嗣基丙 基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基曱醯胺之紅棕色固體（0.7045 克）。LCMS : (M+H-THP)+ = 471.1。 [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(3-嗔吩基T基）胺基]-4-痛唆基} 350 200934763 麟基)-2-(環戊基曱基)-3-嗣基丙基】經基甲醯胺 將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3_嚷吩基甲基)胺基]_4_哺 σ定基}肼基)-2-(環戊基曱基)-3-酿I基丙基](四氫_2Η_σ比喃·2_ 基氧基）甲醯胺(0.7045克，1.272毫莫耳)溶解在醋酸(8亳 5 升)及水(2毫升）中。將反應混合物攪拌過夜。將揮發物蒸 發，並將所得的殘留物經由RP-HPLC純化後得到 [(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(3-σ塞吩基甲基）胺基]_4_鳴咬基} 肼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]經基曱酿胺之米黃色固 ❹ 體(0.2284 克，38%)。LCMS : (M+H)+= 471.0。 10 f 例 205 ((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[甲基(1，3_噻唑_2_基甲 基)胺基】-2-(甲硫基)-4-嘴咬基】肼基}-3-_基丙基)幾基甲 醯胺
A部份： N-甲基-1-(1,3-噻唑-2-基）甲胺 將商業化供應2-噻唑醛(3.61克，31.91毫莫耳)溶解在 異丙醇（9〇毫升）中，並將分子篩（3.65克)添加至反應容器 内。然後將甲胺鹽酸鹽（Π.28克，256毫莫耳）、醋酸納(7 85 克，96毫莫耳)及氰基硼氫化鈉(3.07克，48.9毫莫耳)添加 至反應混合物内。將混合物放在氬氣壓下並授拌3天。將 分子篩過慮並用異丙醇清洗。將過濾、液蒸發，並將所得的 351 200934763 殘留物洛解在醋酸乙酯。將有機層用飽和的NaHc〇3水溶 液及鹽水清洗。將合併的水層用丨升在氣仿中的1〇% Me^OH之溶劑混合物萃取，將合併的有機層乾燥(Να。％) 並瘵發。將粗產物經由膠層析法⑺_5% Me〇H在二氯曱烷 中）純化後得到N-曱基-1·(ΐ，3_噻唑_2-基）曱胺之黃色油 (0.930 克，23%)。LCMS : (Μ+Η)+= 129.0。 Β部份: 氣·5_氟-Ν-曱基_2_(曱硫基)_Ν_(1，3_雀唑_2_基甲基)-4鳴 啶胺 將4,6-二氯-孓氟-2-(甲硫基)嘧啶（見中間物Ε) (0.331 克，1.563毫莫耳)、N_甲基小(1，3喧嗤_2基）甲胺(〇 2〇〇克， 1.5625毫莫耳)、及三乙胺(〇26毫升，丨8654毫莫耳)溶解 在THF (5毫升)並授拌過夜。然後將反應混合物用水稀釋並 將水，㈣酸乙S旨萃取。財偏乾燥(Na2SQ4)並濃縮後得 到 6·氯-5-氟-N-曱基^ 啶胺之黃色油(0.4928 克）。LCMS : (M+H)+= 3〇5 〇。 C部份: 5-氟-6-肼基·Ν·甲基·2-(甲硫基)_N_(1，3_嗔哇_2_基f基)_4_ 嘧啶胺 將6-氯-5-氟-N-甲基·2_(甲硫基)·Ν_(!，3_嗜唾-2基甲 基)_4_嘧啶胺（0.4928克，1621毫莫耳）溶解在5毫升 DMSO及料水合師63毫升，12 96毫莫耳）巾。將反應 容器加Μ密封並在_料2小時。將反應混合物經由 RP-HPLC純化後得到5·氟_6_肼基_Ν•甲基·2_(甲硫基 352 200934763 N-(l，3-噻唑-2-基甲基)-4-鳴啶胺之米黃色固體(0.2112克 43%)。LCMS : (M+H)+= 301.0。 ’ D部份: ((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[甲基(1，3-噻唑：基甲 5 基)胺基】·2-(甲硫基)_4_鳴啶基】肼}-3_嗣基丙基)(四氫 吡喃-2-基氧基）甲醢胺 將5-氟-6-肼基-N-曱基-2-(甲硫基)-Ν-(1,3-噻唑2-基甲 基)-4-嘧啶胺(0.2112克，0.704毫莫耳）及(2R)-3-環戊基 ❹ _2_{[曱醢基（四氫-2H-吡喃-2-基氧基）胺基]曱基}丙酸 ίο (0.365克，0.846毫莫耳)溶解在DMF (5毫升）中。加入N]Vim (0.31毫升，2.8195毫莫耳），隨後加入HOAt (0.115克 0.846毫莫耳)及EDC (0.162克，0.845毫莫耳）。擾拌過夜 後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到（(2R)-2-(環戍 基曱基）-3-{2-[5-氟-6-[甲基（1，3-嗔峻-2-基甲基）胺基] 15 2-(甲硫基M-嘴淀基]肼}-3-酮基丙基)(四氫-2H-吡喃美 氧基）甲醯胺之米黃-橙色固體(0.2601克，63%)。LCmZ ❹ （M+H)+= 582.2。 E部份： (C2R)-2-(環戊基甲基)_3·{2-[5-Κ-[甲基(I，3·噻唑I基甲基) 20 胺基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]胼}-3-酮基丙基)羥基曱酿胺 將((2R)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-6-[甲基(1，3_嗔唾·2· 基甲基)胺基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼}_3,基丙基)(四氯 -2H-吡喃-2-基氧基）曱醯胺(0.2601克，0.448毫莫耳)溶解在 醋酸(8毫升)及水(2毫升）中。將此反應混合物授拌3天。將 353 200934763 揮發物蒸發，並將所得的殘留物經由RP_HPLC純化後得到 ((2R)-2-(環戊基甲基)_3_{2_[5_氣_6 [甲基(1，3_π塞唑_2_基甲基) 胺基]-2-(曱硫基)_4·嘲啶基]肼卜3__基丙基)經基甲醯胺之 米黃色固體(0.1396 克，63%)。LCMS : (M+H)+= 498.1。 實例206 [(2R)_2_(環戊基甲基)·3_(2_(5氣_2_(甲硫基^叩，3-喧唑 -2-基甲基)胺基]_4_嘧啶基}肼基)3酮基丙基】羥基甲醢胺 ^ o a
A部份: 10 15 6-氣-5-氣-2-(甲硫基)_N_(1，3磚嗤_2_基甲基)-4_嘧啶胺 將4,6-二氯-5·氟_2_(曱硫基)喷啶（見中間物E) (〇 422 克，1.991毫莫耳)、商業化供應的(1，3_嗟嗤_2_基甲基)胺鹽 鲅鹽(0.300克，1.992毫莫耳)及三乙胺(〇 61毫升，4 3765 毫莫耳）簡在THF (3毫升）巾並_ 4天。紅應混合物 用水稀釋’並將水層㈣酸乙轉取。將有機層乾燥 (MgS04)並濃縮後得至，J 6一氯_5_氟_2_(甲硫基)_N_( i，3“塞嗤 -2-基曱基)-4-嘧啶胺之黃-撥色固體(〇 6773克）。lcms : (M+H)+= 291.0。 B部份： 5-氟-2-(甲硫基)·6-[(1，3-嗔哇_2_基甲基)胺基】_4(叫錢 酮腙 將6-氯.5-氟-2-(曱硫基)_Ν_(1，3_喧嗤_2_基甲基)冰鳴 354 20 200934763 咬胺(0.6773克，2.336毫莫耳)溶解在dMSO (7毫升)及胼 單水合物(0.91亳升，18 72毫莫耳）中。將反應容器加壓密 封並在80QC加熱2小時。將反應混合物經由Rp_HPLC純 化後得到5-氟_2_(甲硫基噻唑冬基甲基）胺 5 〇 10 15 ❹ 基]-4(1办嘴咬_腙之橙色固體(0.1958克，29%)°LCMS : (M+H)+= 287.1。 C部份: [(2R)-2-(環戊基甲基)_3-(2_{5_氟_2_(甲琉基)_6_[(1，3_噻唑 -2-基曱基)胺基卜4-嚷啶基}肼基)各明基丙基】（四氫_2H_吼 喊-2-基氧基醜胺 將5_氟-2_(甲硫基)_6-[(1,3-噻唑-2-基曱基)胺基]-4(1H)-嘧啶酮腙(0.1958克，0.685毫莫耳)及(2R)-3-環戊基-2-{[甲 醯基（四氫-211-吡喃-2-基氧基)胺基]甲基}丙酸(0.355克， 0.823毫莫耳)溶解在DMF (5毫升）中。加入NMM (0.30毫 升，2.7286毫莫耳），隨後加入HOAt(0.112克，0.824毫莫 耳)及EDC (0.157克，0.819毫莫耳）。攪拌過夜後，將應混 合物經由RP-HPLC純化後得到[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(甲硫基)-6-[(1，3-噻唑-2-基曱基)胺基]_4_鳴啶基} 肼基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基）甲醯胺之撥色 固體(0.219 克，57%)。LCMS : (M+H)+= 568.2。 D部份： [(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(曱硫基)-6-[(1，3-噻唑 -2-基甲基)胺基】-4-嘴咬基}肼基)-3-酮基丙基】經基甲酿胺 將[(2R)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{5-氟-2-(甲硫基)_6_ [(i，3- 355 20 200934763 噻唑-2-基甲基）胺基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基](四氫 -2H-吡喃_2_基氧基）甲醯胺(0.2197克，0_387毫莫耳)溶解在 醋酸(8毫升)及水(2毫升）中。將反應混合物授拌3天。將揮 發物蒸發，並將所得的殘留物經由RP-HPLC純化後得到 5 [(2R)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{5-氟-2-(曱硫基)-6-[(1，3-嘍唑-2· 基甲基)胺基]-4-,唆基}月井基)-3-酮基丙基]經基曱醢胺之米 黃色固體(0.0878 克，47%)。LCMS : (M+H)+= 484.2。 實例207 [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-丨(2-呋喃基甲基)（甲基)胺基】_4_嘧〇 1〇 啶基}胼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醢胺
N丫N A部份: 2-{2-氣-5-氟-6-[(2-呋喃基甲基)（甲基）胺基】_4-嘧啶基}_ 1，1，2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯） 將2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-l，l，2-肼三羧酸參(ι，ΐ-二❹ 曱基乙酯）（6.22克，12.54毫莫耳)溶解在THF (15毫升）中。 在此溶液中加入三乙胺(2.1毫升，15.0667毫莫耳），隨後加 入溶解在THF (3毫升）中的商業化供應的(2-呋喃基曱基）曱 胺（1.394克，12.32毫莫耳）。將反應攪拌過夜。然後將反應 /昆合物用水稀釋，並將水層用醋酸乙醋萃取。將有機層乾燥 (&23〇4)並蒸發後得到2-{2-氯-5-氟-6-[(2-吱喃基甲基)（曱 基)胺基]-4-嗔啶基}-1，1，2-月井三羧酸參—二甲基乙酯）之米 356 200934763 黃色固體(7.1439 克）。1^：]^8:(]^+11)+= 572.3。 B部兔: 2-氣-5-氟-N-(2-呋喃基甲基)-6-胼基-N-甲基-4-嘧啶胺 5 10 15 ❹ 將2-{2-氯-5-氟-6-[(2-呋喃基曱基)（甲基)胺基]-4-嘧啶 基}-1，1,2-胼三羧酸參(1，1-二曱基乙酯）（7.1439克，12.51毫 莫耳)溶解在MeOH (65毫升)及HC1 (4M在1，4-二噚烷中）（65 毫升）中。將反應混合物攪拌5小時，蒸發並經由RP-HPLC 純化後得到2-氣-5-氟-N-(2-呋喃基曱基)各肼基-N-曱基-4-嘧 啶胺之橙色固體(0.856 克）。LCMS : (M+H)+=272.1。 C部份: [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2-呋喃基甲基)（甲基）胺基]-4·嘧 咬基}•耕基)-2-(環戍基甲基)-3-嗣基丙基】（四氮-2Η-^鳴-2-基氧基）甲醯胺 將2-氯-5-氟-Ν-(2-吱喃基甲基)-6-肼基-Ν-甲基-4-癌咬 胺（0.400克）及(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基（四氫-2H-吡喃 -2-基氧基)胺基]甲基}丙酸（0.764克，1.770毫莫耳)溶解 在〇1^?中。加入\]\4]^(0.65亳升，5.912毫莫耳），隨後 加入 HOAt (0.241 克，1.772 毫莫耳)及 EDc (0.3396 克， 1.771毫莫耳）。攪:拌過夜後，將反應混合物經由rp_hplc 純化後得到[(2尺)-3-(2-{2-氣-5-敗-6-[(2-吱喃基甲基)(甲基) 胺基]-4-喷咬基}肼基)-2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基](四氣 -2H-吡喃-2-基氧基）甲醯胺之橙色固體（〇 6318克）。 LCMS : (M+H)+= 553.2。 357 20 200934763 D部份: [(2R)_3-(2-{24-5-氟-6-[(2-咬喃基甲基)（曱基)胺基Η-鳴 鳴:基}肼基)-2-(環戊基甲基)冬酮基丙基】羥基甲醯胺 將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2-呋喃基曱基)（甲基）胺 基]-4-嘴啶基}肼基）_2_(環戊基曱基）_3_酮基丙基](四氫 -2H-11比喃-2-基氧基）甲醯胺(0.6318克，1.145毫莫耳)溶解 在醋酸(8毫升）及水(2毫升）中。將此反應混合物攪拌過 夜。將揮發物蒸發，並將所得的殘留物經由RP-HPLC純 化後得到[(2R)-3-(2-{2-氣-:5-氟-6-[(2-吱喃基曱基)（甲基)胺〇 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基曱醯 胺之米黃色固體(0.3182 克，59%)。LCMS: (M+H)+ = 469.2。 實例208 [(2i〇-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[4·(2-羥基乙基)-1·六氫吡畊基】-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基]幾基甲醯胺
HO A部份·: (25>2-甲基-4-{2-[(苯基甲基）氧基】乙基Η—六氫吡畊羧酸 苯基甲酯
將(25)-2-甲基_；!_六氫吡畊羧酸苯基甲酯（商業化供應） (1克，4.3毫莫耳)及苄氧基乙醛(〇 9毫升，6.4毫莫耳)在 DCM (5〇毫升）中的溶液攪拌3〇分鐘然後加入NaBH (OAc)3 G·36克，6.4毫莫耳）。將反應授拌過夜後用1 M
35S 200934763 5 ❹ 10 15 ❹
NaOH泮滅。將液層分離並將水層用dCm萃取。將合併 的有機層用鹽水清洗，經由硫酸鈉乾燥，並濃縮成粗殘留 物，其經由矽膠層析法(5_95% m〇AC在己烷中）純化後得 到（25)-2-甲基_4_{2-[(苯基甲基）氧基]乙基卜丨_六氫吡畊羧 酸苯基甲酉旨(0.93 克，58%)。LCMS : (M+H)+ : 369.1。 B部份: 2-1(35)-3-甲基_ι_六氫„比_基】乙醇 在(2^2-曱基-4-{2-[(苯基曱基）氧基]池州·^六氫吡 畊羧酸苯基甲酯（0.93克，2.5毫莫耳)於MeOH (30毫升) 的脫氣溶液中加入Pd/C (200毫克）。將所得的懸浮液在氫 氣球下攪拌過夜，但是LCMS顯示只失去CBZ-基。經由 過濾將觸媒去除並在減壓下將溶劑移除。將殘留物溶解在 MeOH並加入另一份的2〇〇毫克pd/C以及5滴濃HC1。 將此混合物在50 psi的Parr搖動器上氫化96小時後經由 過濾將觸媒去除。在減壓下將過濾液濃縮後得到定量產量 之2-[(3幻-3-甲基-1-六氫吡畊基]乙醇鹽酸鹽。LCMs : (M+H)+ : 145.1。 C部份： [(2Λ)-3-(2-{2-氣-5-氣-6-[4-(2-羥基乙基)_1_六氫吼畊基】_4_ 嘧啶基}胼基)-2-(環戊基甲基)·3-嗣基丙基】經基甲醯胺 [(2及)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[4-(2-羥基乙基)-1-六氫吡畊 基]-4-嘧啶基}胼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基]羥基曱醯 胺是根據通用方法E製備，使用2-[(35)-3-曱基-1-六氫吡 畊基]乙醇鹽酸鹽代替A部份中的異丙胺。LCMS : 359 20 200934763 (M+H)+ : 502.2。 實例209 [(2i〇-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2i?)-4-(2-羥基乙基)-2-甲基-1-六 氳吡畊基】-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]羥 基甲醯胺
10 15 [(2i?)-3-(2- {2-氯-5-氟-6-[(2及)-4-(2-羥基乙基)-2-曱基 -1 -六風°比π井基]-4-嘴咬基}耕基)-2-(環戍基曱基)-3 -嗣基丙 基]羥基曱醯胺是根據通用方法E製備，使用2-[(R)-3-甲基 -1-六氫吡畊基]乙醇鹽酸鹽(根據實例208, A及B部份，使 用（2i?)-2-甲基-1-六氫吡畊羧酸苯基曱酯代替（25>2-曱基 -1-六氫吡畊羧酸苯基曱酯而製備）代替A部份中的異丙 胺。LCMS : (M+H). : 502.卜 實例210 {(2J?)-2-(環戍基甲基)-3-[2-(5-氟-2-甲基-6-{(25>2-[l-(l-吡 咯啶基)環丙基】-1-吡咯啶基}-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基} 羥基甲醯胺
A部份： 1-(苯基甲基)-L-脯胺酸鹽酸鹽 360 20 200934763 5 Ο 10 15 Ο 將1-(苯基曱基)_L-脯胺酸乙酯（13 2〇克，56 57毫莫 耳)溶解在THF (40毫升)、Et0H (40毫升)及η2〇 (16毫升) 之混合物巾。在此溶液巾加人固體氫氧化鈉（6 789克， 169.73毫莫耳），並將混合物在室溫攪拌過夜。用in 水溶液將溶液調整至pH 2後用CH2C12 (3 χ 50毫升）萃取。 將合併的有機層經由NaJO4乾燥，過濾，並在真空濃縮， 且所得的粗產物是H苯基曱基脯胺酸鹽酸鹽（〇8 克）。將水層在真空濃縮，將殘留物懸浮在Me〇H中，並將 所得的固體沈澱物經由過濾收集並與從有機萃取液的產 物合併後得到1-(苯基曱基)-L-脯胺酸鹽酸鹽（133〇克， 97%)。LCMS : (M+H)+ : 206.1。 B部份: (25>1-(苯基甲基)吼略咬基幾基)吼洛咬 將卜(苯基甲基)-L-脯胺酸鹽酸鹽(2.0克，8.247毫莫 耳)及HOBt (1.34克，9.928毫莫耳)溶解在CH2C12 (50毫 升）中，並加入4-曱基嗎福啉(3.63毫升，33.09毫莫耳）、 «比咯咬(0.760毫升，9.101毫莫耳)及EDCI (1.906克，9.928 毫莫耳）。將溶液攪拌過夜後用水(50毫升）清洗。將水層用 CHWh (3 χ 50毫升）萃取，並將合併的有機層經由無水 MgSCU乾燥並在真空濃縮。將此粗產物經由快速層析法 (Combiflash，0-100%醋酸乙酯/己烷，1%三乙胺）純化後得 到(2幻-1-(苯基甲基)_2·(ι_吼咯啶基羰基)吼咯啶（1.619克， 76%)。LCMS : (M+H)+ : 259.2。 361 20 200934763 c部份： (25>1-(苯基甲基峰口仆吼咯啶基)環丙基】批咯啶 在THF (50毫升)冷卻至_肌的攪掉溶液中加入乙基 漠化鎂（11.6毫升，34·8毫莫耳），隨後加入異丙醇欽(ιν) 5 (2.042毫升’ 6.96毫莫耳)及⑽-Η苯基甲基比咯啶
基幾基)妨咬(1.619克，6.96毫莫耳）。使混合物溫熱至 至化並授拌2小時後經由LCMS檢視。留存大於4〇%的起 始物質，將混合物攪拌過夜後再度經由LCMS檢視。留存 大於20%的起始物質，因此加入另一份的乙基溴化鎂（5 8❹ 10 毫升，17·4毫莫耳），並使混合物攪拌2小時後經由LCMS 檢視。留存大於5%的起始物質，因此加入另一份的乙基 溴化鎂(2.32毫升，6.96毫莫耳），並使混合物攪拌2小時。
當反應經由LCMS測定顯示完成後將反應混合物用飽和的 NHWl水溶液(150毫升)及水(5〇毫升)清洗，並將所得的白 15 色固體沈澱物過濾。用6 N NaOH水溶液將過濾液的pH 調整至>12 。將水溶液用Et20 (3 X 100毫升）萃取，並將 合併的有機層經由MgS04乾燥並在真空濃縮。將此粗產物❹ 經由快速層析法(Combiflash，0-100%醋酸乙酯/己烷，1% 三乙胺）純化後得到（25)-1-(苯基曱基)-2-[1-(1-吡咯啶基)環 2〇 丙基]吡咯啶（1.0837 克，57%)。LCMS : (M+H)+ : 271.2。 D部份： 1·{1-[(25>2-吡咯啶基]環丙基}吡咯啶鹽酸鹽 將(2<S)-l-(苯基甲基)-2-[1-(1_吡咯啶基)環丙基]吡咯啶 (1.083克，4.00毫莫耳)溶解在MeOH(30毫升)及1NHC1 362 200934763 (8.8毫升）的混合物中，脫氣並放在氬氣壓下。加入ι〇% Pd/C (325毫克）’將内容物充分脫氣並放在氫氣球下2小 時後將内容物脫氣，並經由玻璃纖維濾紙過濾將Pd/C去 除，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到純的 5 比咯啶基]環丙基}吡嘻啶鹽酸鹽（〇 978克， >99%)。LCMS : (Μ+Η)+ : 181.2。 Ε部份： 5-氟-4-肼基-2-甲基-6-{(2!S)-2-【l-(l-吡洛啶基)環丙基】咄 ® 咯啶基}嘧啶 10 將4,6-二氯-5-氟-2-甲基，咬(428毫克，2.368毫莫耳) 溶解在3毫升MeOH中，然後加入1-{1-[(25>2-吡咯啶基] 環丙基}吡咯啶鹽酸鹽(489毫克，2.256毫莫耳），隨後加入 DIPEA(1.572毫升，9.024毫莫耳）。將所得的反應混合物在 120 oC微波30分鐘，將揮發物在真空濃縮並將殘留物溶 15 解在DMS0 (4毫升)及MeOH (1毫升)之混合物中。加入肼 單水合物(2.44毫升)，並將内容物在60。(：加熱過夜。然後 使反應混合物冷卻至室溫並經由RP_HPLC純化後得到5_氟 冬耕基甲基Ή(2卟2·[1-(1-吡咯啶基)環丙基]小吼咯啶 基}嘴受(69 亳克，10%)。LCMS : (Μ+Η)+ : 321.2。 20 F部份： {(2Λ)-2-(環戊基甲基)_3_[2令氟_2_甲基_6_{⑽)2_[]U(1-e比 略咬基)環丙基卜1-吼咯啶基}-4-嘯啶基)胼基】-3-萌基丙基} 羥基甲醢胺 {(2幻-2·(環戊基甲基）_3_[2_(5·氟_2_ f基各{(2扑 363 200934763 2-[1-(1-0比洛唆基)環丙基]-丨-吼洛唆基}-4-喷咬基)耕基]_3_ 酮基丙基}經基曱酿胺是根據通用方法A，B及c部份製備 使用5-亂-4-耕基-2-曱基-6-{(2iS)-2-[l-(l-n比嘻咬基）環丙 基]-1-°比哈淀基}嘴咬代替B部份中的5-敦-4-肼基-2-曱基 5 -6_(1-吡咯啶基)嘧啶。LCMS : (M+H)+ : 518.4。 實例211 [(2Λ)-3-(2-{2-氣-6-[3-(二甲胺基)-3-乙基-Ι-p丫丁唆基卜5-氟 -4-癌咬基}耕基)-2-(環戍基甲基)-3-嗣基丙基】幾基甲酸胺
ίο A部份· 1·(二苯基甲基)-3-乙基-iV，7V-二甲基-3-吖丁啶胺
將1-(二苯基曱基)-3-乙基-3-吖丁啶基曱磺酸酯（1.00 克，2.89 毫莫耳）（Ellsworth, Edmund Lee ; Hoyer，Denton Wade ； Hutchings, Kim Marie ； Kendall, Jackie Diane ； Murphy, 15 Sean Timothy ； Starr, Jeremy Tyson ； Tran, Tuan Phong. WO 2005049605)、二曱胺(2 M 在 THF 中，14.45 毫升，28.9 毫莫耳)及TEA(0.80毫升，5.78毫莫耳)在異丙醇中的混合 物在70°C加熱過夜。標準處理後經由RP-HPLC純化而得 到1-(二苯基甲基)-3-乙基二甲基-3·吖丁啶胺(0.215 2〇 克，25.3%)。CMS : (M+H)+ 295.2。 B部份: 3-乙基-iV，7V-二甲基-3-吖丁咬胺二鹽酸鹽 364 200934763 將1-(二苯基甲基）_3_乙基二甲基_3_吖丁啶胺 (〇.215克，Ο.73毫莫耳)在1 NHC1 (5毫升)及乙醇(30毫升） ^在石反上的Pd(0H)2 (1〇〇毫克)存在下用在60 psi的H2 处理。標準處理後得到3_乙基_#，#_二甲基_3_吖丁啶胺二. | 酉文鹽(〇·165 克，112.2%)。LCMS : (M+H)+ 129.1。 C部！： 氯_卜[3-(二甲胺基)_3_ 乙基_1-if丫丁 咬基卜5-氟 ❹ 嚷咬基丨耕基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基】羥基甲醢胺 [(2及)-3-(2-{2-氯 _6-[3-(二曱胺基）-3-乙基-1-吖丁啶 1〇 基]-5*·氣-4-喷啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥 基甲酿胺是根據實例176製備，使用3-乙基二曱基 _3_吖丁啶胺二鹽酸鹽代替C部份中的1-(3-曱基-3-吖丁啶 基)°比洛咬二鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+486.2。 實例212 15 ((2及)1(環戊基甲基)-3-{2-[6-[3-(二甲胺基)-3-乙基丫 ❹ 基】5氣-2-(甲硫基)_4_嘴咬基】耕基嗣基丙基)趣基 甲酿胺
((2及)-2_(環戊基甲基)-3-{2-[6-[3-(二甲胺基)_3_乙基 二_"丫丁唆基]_5_氟_2_(曱硫基)_4_癌啶基]肼基}冬酮基丙基) 經基曱酿胺是根據通用方法C製備，使用3-乙基-#，#-二曱 基吖丁啶胺鹽酸鹽（實例211)代替A部份中的吖丁啶鹽 365 200934763 酸鹽。LCMS : (M+H)+ 498.3。 實例213 [(2 及)·3-{2-[2-氣-6-(3-環丙基-3-經基-l-^Y 丁咬基 嘧啶基】肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲酿@
[(2i?)-3 -{2-[2-氣-6-(3-¾ 丙基-3-组基- Ι- p丫 丁咬基 氟-4-嘧啶基]胼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲酿 胺是根據通用方法D製備，使用3-環丙基-3-吖丁啶醇鹽酸 鹽（Ellsworth，Edmund Lee ; Hutchings, Kim Marie ; Murphy， i〇 Sean Timothy ; Powell, Sharon Anne ; Sciotti，Richard John ;
Tran，Tuan Phong. WO 2005026146)代替 A 部份中的 N-曱 基六氫吡畊。LCMS ·· (M+H)+ 471.0。 實例214 N-【(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6_[(2尺，5抝-2,4,5_三甲基-1-六氫吡 15 畊基】-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基曱基)-3-輞基丙基卜N-羥 基甲醢胺
A部份： (2及，5幻-1，2,5·三甲基-4·(苯基甲基)六氫吡_ 在(2及，5/?)-2,5-二曱基-1-(苯基曱基）六氫0比σ井（根據j. 20 200934763 5 Ο 10 15 ❹
Med· Chem. 2006，49，716-726，使用 N-Boc-D-丙胺酸代替 N-Boc-L-丙胺酸製備）（667毫克，3·26毫莫耳)於二氯曱烷 (25毫升)在〇 °C的溶液中加入曱搭(0.367毫升，37%水溶液, 4.89毫莫耳），隨後加入三乙醯氧基硼氫化鈉(9〇〇毫克，4.24 毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2小時後用二氯 曱烧稀釋並用IN NaOH溶液清洗。將有機層用鹽水清洗， 乾燥(MgS04)並蒸發後得到(2足5及)-1，2,5-三甲基-4-(苯基甲 基)六氫吡畊(680 毫克，96%)。LCMS : (M+H)+ : 219.1。 B部份： (找，5及)-1，2,3-三甲基六氫吡畊，鹽酸鹽 將(2足5及)-1，2,5-三甲基-4·(苯基曱基)六氫吼畊(680亳 克，3.11毫莫耳)溶解在50毫升MeOH中，脫氣並放在氩 氣壓下。加入10% Pd/C (170毫克），將内容物充分脫氣並 放在氫氣球下約3小時。然後將内容物脫氣並經由Celite 過濾，將Celite墊層用DCM及MeOH清洗。加入6.5毫 升IN HC1，將所得的過濾液在真空濃縮後得到（2足5及)-1，2,5-三甲基六氫吡畊之鹽酸鹽(251毫克，100%)。！^0^: (M+H)+ : 129]。 g部份： N-[(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡 4基M-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-嗣基丙基]-N-羥 基曱醯胺 N-[(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2R,5R)-2,4,5-三甲基-1-六 氫吼畊基]-4-嘧啶基}肼基）-2-(環戊基曱基）-3-_基丙 367 20 200934763 基]-N-經基曱酸胺是根據通用方法〇製備，使用（2及, 5及)-1，2,5-三曱基六氫吡畊，鹽酸鹽代替入部份中的（1& 45)-2-甲基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚炫，二溴酸鹽。 LCMS : (M+H)+ : 486.1。
5 實例2M N-[(2R)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(2R，5R) -2,4,5-三甲基-1-六氫吡畊基】_4_嘧啶基}肼基)_3_酮基丙 基】羥基甲醢胺
N-[(2R)-2-(環戊基甲基）_3_(2_{5_ 氟 _2 曱基 _6_[(2R， 5R)-2,4,5-三曱基-1_六氫吡畊基]_4嘧啶基丨肼基)3酮基丙 基]-N-楚基曱醯胺是根據通用方法a製備，使用（2足 5及)-1，2,5-三甲基六氫吡畊，鹽酸鹽(實例214)代替八部份中 的°比洛唆，並使用3當量DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 466.4。 實例216 [(2Λ)-2-(環戊基甲基)-3_(2_{5_氟_2(氟甲基)_6_丨(9a5()_六氫 比《井並[2，1 -c】[1，4】呤_ _8(1 H)_基】_4•嘧啶基}肼基•嗣基 丙基】經基甲酿胺
[(2 及)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-(氟曱基)-6-[(9a<S> 200934763 六氫批畊並[2，l-e][l，4]呤畊_8(111)_基]_4_嘧啶基}胼基)_3_ 酮基丙基]羥基曱醯胺是根據通用方法A製備，在A部份 使用（9a6>八氳吡畊並[2,l-c][ 1，4]嘮畊二鹽酸鹽（實例22) 代替吡咯啶，使用4,6-二氯_5_氟_2_(氟曱基)嘧啶代替4,6_ 5 二氯-5-氟-2-甲基嘧啶，並使用3當量DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 498.3。 217 & ((2^-2·(環戊基甲基)_3-{2-[6_(3_環丙基_3_羥基吖丁啶 基升)-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基】肼基}_3_酮基丙基)羥基甲 10 醯胺
((2^-2-(環戊基甲基)__3_{2_[6_(3_環丙基_3_羥基吖 丁啶基升)-5-氟-2-(甲硫基嘧啶基]胼基卜3_酮基丙基) ❹ 經基曱醯胺是根據通用方法C製備，使用3-環丙基-3-吖丁 15 °定基醇鹽酸鹽（Ellsworth, Edmund Lee ; Hutchings, Kim
Marie» Murphy, Sean Timothy； Powell, Sharon Anne ； Sciotti, Richard John ; Tran，Tuan Phong. WO 2005026146)代替 A 部份中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ 483.1。 實例218 20 ((2Λ)-2-(環戊基甲基)_3-{2-[6-[3-乙基-3-(1-吼咯啶基)-1-吖 丁啶基]-5-氟-2-(甲硫基)-4-嘧啶基】肼基}-3-酮基丙基)羥基 甲醯胺 369 200934763
A部份： 1-(3-乙基-3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽 1-(3-乙基-3-吖丁啶基）吡咯啶二鹽酸鹽是根據敘述用 5 於製備3-乙基二曱基-3-吖丁啶胺二鹽酸鹽（實例211) 之方法製備，使用吡咯啶代替A部份中的二曱胺。LCMS : ❹ (M+H)+ 155.1。 B部份： ((2_/?)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[6-[3-乙基-3-(1-11 比洛唆基)-1-货丫 10 丁咬基]-5-氣-2-(甲硫基)-4-鳴咬基]耕基}-3-嗣基丙基)經基 甲醯胺 ((2i?)-2-(環戊基曱基）-3-{2-[6-[3-乙基-3-(1-吡咯啶 基)_ 1 _ ^丫 丁 α定基]_5_氣-2-(甲硫基)-4-鳴咬基]耕基} -3-闕基 丙基)羥基甲醯胺是根據通用方法C製備，使用1-(3-乙基Ο 15 -3-吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽代替A部份中的吖丁啶鹽酸 鹽。LCMS : (M+H)+ 524.3。 實例219 [(2Λ)-3-(2-{2-氣-6-[(環丙基甲基）胺基】-5-氟-4-嘧啶基}肼 基)-2-(環戍基甲基)-3-嗣基丙基]經基甲酿胺
370 200934763 [(2i〇-3-(2-{2-氣-6-[(環丙基甲基)胺基]-5-氟-4-嘧啶基} 胼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]經基甲醯胺是類似於實例 176之方法製備，使用1-環丙基甲胺代替c部份中的1-(3-曱基-3-4丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽。lcmS : (M+H)+429.1。 實例220 [(2R)-3- [2-(2-氣-5-氟-6_{ [2-(3-噻吩基）乙基】胺基}-4-嘧啶 基)耕基】-2-(環戊基甲基)冬酌基丙基】幾基甲醢胺 Ρ ο η Ο Α.部份· 10
2-(3-嗔吩基）乙酿胺 將商業化供應的3-噻吩醋酸(2.〇克，14.07毫莫耳)溶 解在氮氣壓下的DCM(45毫升）中。然後加入草醯氣（1.35 毫升，15.48毫莫耳)並將攪拌過夜。然後逐滴加入氫氧化 錢(30%之ΝΑ溶液)(8.22亳升)並攪拌。將反應混合物蒸發 後得到2-(3-噻吩基）乙醯胺之米黃色固體（3 2082 g)。 LCMS : (M+H)+= 142.1。 B部份: [2-(3-嗔吩基）乙基]胺 將氫化鋁鋰放入在〇°C冰浴並在氬氣壓下的THF (10 宅升）中。然後加入2-(3-噻吩基）乙醯胺(0.9828克，6.97 宅莫耳)在THF(30毫升）中的懸浮液。將反應混合物在65 C攪拌過夜後冷卻至環境溫度並放在冰浴中。將反應用水 371 20 200934763 (10毫升）、3NNaOH (10毫升)及另一份水(1()毫升)淬滅。 將混合物經由Celite過濾並將過濾液用飽和的NaCl溶液 清洗，乾燥(MgS〇4)並蒸發後得到[2 -(3 -噻吩基）乙基]胺之 黃色油(0.470 克，53%)。LCMS : (M+H)+= 128.1。 5 C部份： 2-(2-氣-5-氟-6-{[2-(3-嗔吩基）乙基】胺基}_4_嘴啶基)_1山2_ 肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯） 將2-(2,6-二氣-5-氟-4-嘧啶基)-1，1，2-肼三羧酸參（l，i_ 二甲基乙酯）（1.84克，3.71毫莫耳)溶解在THF (5毫升）Ο 1〇 中。在此溶液中加入三乙胺(0.62毫升，4.4482毫莫耳）， 隨後加入半懸浮在THF (15毫升）中的[2-(3-噻吩基）乙基] 胺(0.470克，3.70毫莫耳）。將反應攪拌過夜後用水及飽和 的NaCl清洗。將水層用醋酸乙酯萃取。將有機層乾燥 (MgS〇4)並蒸發後得到2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-嗟吩基）乙基] 15 胺基Μ—喊啶基)-U，2-胼三羧酸參（1，1-二曱基乙酯）之橙 色油(2.389 克）。LCMS : (M+H)+= 588.3。 D部份· ❹ 2-氣-5-氟-6-{[2-(3-嗔吩基）乙基]胺基卜4(1H)-痛啶酮腙 在室溫下將2-(2-氯-5-氟-6_{[2-(3-噻吩基）乙基]胺 20 基M-嘧啶基）-U，2-肼三羧酸參（1,1-二甲基乙酯）(2.389 克，4.07毫莫耳)溶解在Me〇H(25毫升)及HC1(4M在1，4-二4烧中）（25毫升）。將反應混合物攪拌3天，蒸發並經由 RP-HPLC純化後得到2·氣氟_6_{[2_(3_嗟吩基）乙基]胺 基}-4(111)-喷啶酮腙之棕色黏稠固體(〇 14〇ι克）。[CMS : 372 200934763 (M+H)+= 288.0。 E部份: [(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-噻吩基）乙基]胺基卜4,啶 基)肼基】-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基κ四氫_2H_吡喃·2-基 氧基）甲醢胺 ❹ 10 15 20 將2-氯-5-氟各{[2-(3-噻吩基）乙基]胺基}-4(1Η)-嘴咬 酮腙之棕色黏稠固體(0.1401克)及(2R)-3-環戊基-2-{[曱醯 基（四氫_2H-吡喃_2_基氧基）胺基]甲基}丙酸(〇 253克， 0.586亳莫耳)溶解在DMF (7毫升)。加入NMM (0.27亳升， 2.90毫莫耳），隨後加入HOAt(0.080克，0.588毫莫耳)及 EDC(0.112克，0.584毫莫耳）。攪拌過夜後，將反應混合物 經由 RP-HPLC 純化後得到[(2R)-3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-喀吩基）乙基]胺基}-4-嘧啶基)胼基]-2-(環戊基甲基)_3-酮 基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基）曱醯胺之橙色固體 (0.1677 克）。LCMS : (M+H)+= 569.3。 [(2R)-3-[2-(2-氣-5-氟-6-{[2-(3-咳吩基）乙基]胺基卜4-嘯咬 基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】經基甲酿胺 將[(2R)-3-[2_(2-氯_5_氟_6_{[2-(3-n塞吩基）乙基]胺基卜 4-嘧啶基）肼基]-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基](四氫_211_吡 喃-2-基氧基）曱醯胺（0.1677, 0.295毫莫耳)溶解在醋酸(8 毫升)及水(2毫升）中。將反應混合物攪拌過夜。將揮發物 蒸發，並將所得的殘留物經由RP_HPLC純化後得到 [(2R>3-[2-(2-氯-5-氟-6-{[2-(3-嗟吩基）乙基]胺基卜4·嘴咬 373 200934763 基）肼基]-2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基]羥基曱醯胺之米黃 色固體(0.0715 克，50%)。LCMS : (M+H)+= 485.1。 實例221 [(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(4-甲基八氫-1 (2H)-喳畤啉基)-4- 喊咬基】耕基}-2-(環戊基甲基酮基丙基】羥基甲醢胺
A部份: 八氫-2,3-嗜β号啡二嗣 10 15
在屑·_1，2-二胺基環己烷(4.8克，42毫莫耳)於二甲氧基 乙稀（100毫升）的溶液中緩慢加入草酸二乙酯（28.5毫升， 210毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌0.5小時並在ι〇0 攪拌2小時。懸浮液冷卻至室溫後，將所得的白色固體沈 澱物經由過濾收集。將沈澱物用乙醚清洗並乾燥後得到 (Μ+Η)+ : 169.1。 Β部份： (4a/?，8a5>十氫喳畤啉 將(4ai?，8a5)-八氫-2,3-喳π号啉二酮(4 67克，27 8毫莫 耳)逐份添加至在乙醚(30毫升）中的iMLAH (111毫升，111 毫莫耳）。將反應加熱至迴流並在迴流下攪拌4小時。冷 卻至室溫後，經由依序加入H20 (4.2毫升）、15% NaOH (4.2毫升)及Ηθ (12.6毫升)將反應淬滅。將混合物攪拌〇 5 374 20 200934763 小時，將固體過濾並用過量的EtOAc清洗。將合併的過滤 液在減堡下丨辰縮後付到（4ai?，8aiS)-十氮u奎〇号11林之白色固體 (3.6 克，92%)。LCMS : (M+H)+ : 141.1。 C部份： 5 八氫-叩丑畤咁羧酸苯基甲酯(對掌異構性混合物，順） 在(4ai?，8a<S)-十氫40等吨(1.4克，1〇毫莫耳)於二氣曱 烧(50毫升）中加入三乙胺（1.7毫升，12亳莫耳），隨後逐滴 加入氯曱酸苄酯（1.71克，10毫莫耳）。將反應混合物在室 溫攪拌2小時後用二氯曱烧稀釋並依序用iNNaOH及飽 10 和的NKUC1水溶液清洗。合併的有機層用鹽水清洗，乾燥 (MgS〇4)並濃縮後得到粗產物其經由Combiflash純化後得 到八氫-1 (2均-4 4咁羧酸苯基甲酯（對掌異構性混合物，順) (2.32 克，85 %)。LCMS : (M+H)+ : 275.1。 D部份： 15 (4aA8ai〇-4_曱基八氫-1(2好)_喳噚啉羧酸苯基甲酯，（4ai?， 8a5>4-甲基八氫-1(2丑)_喳噚啉羧酸苯基甲酯 ® 在八氫-1(2//)-喳噚咁羧酸苯基曱酯（對掌異構性混合 物）（2.32克，8.5毫莫耳)於二氣曱烷（80毫升)在〇°c的 溶液中依序加入曱酸"(0.76毫升，37%水溶液，10.2毫莫 2〇 耳)及三乙醯氧基硼氫化鈉(2.7克，12.75亳莫耳）。使反應
混合物溫熱至室溫攪拌1小時後用二氯曱烷稀釋並用1N NaOH溶液清洗。將有機層用鹽水清洗，乾燥(Na2s〇4)並 蒸發後得到2.3克的4-曱基八氳-1(2//)-喳噚吨緩酸苯基 曱酯（對掌異構性混合物，順）（2·3克)，其經由對掌性LC 375 200934763 分離後得到（4a&8ai?)-4-曱基八氫-1 (2奶-喳崎啉羧酸苯基 甲酯，及(4ai?，8a5>4-甲基八氫_1(2//)-喳π号咁羧酸苯基甲 酯。使用出〇振動圓二色譜指派絕對組態。LCMS : (M+H)+ : 289.2。 5 E部份： (4ai?，8a5>l-甲基十氫喳α号咁，鹽酸鹽 將Ga&SaiO-t曱基八氫_ 1 (2//)- 号吨叛酸苯基甲酯 (2.7克，9.4毫莫耳)溶解在140毫升MeOH中，脫氣並放 在氬氣壓下。加入10% Pd/C (400毫克），將内容物充分脫〇 10 氣後並放在氫氣球下約2小時。然後將内容物脫氣並經由
Celite過濾，將Celite襯墊用DCM及MeOH清洗。加入 19.6毫升IN HC1後，將所得的過濾液在真空濃縮後得到 (4a及曱基十氫喳啐啉之鹽酸鹽（21克，1〇〇〇/〇)。 LCMS : (Μ+Η). : 155.1。 15 F部份： [(2R)-3-{2-[2-氣-5-氣-6-(4-甲基八氫-1(2Η)-喳啉基)-4-嘧啶基】肼基}_2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基曱醯胺 Ο [(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-曱基八氫-1(2H)-崎 σ号喷 基)-4·•嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基曱醯 2〇 胺是根據通用方法G製備，使用（4a及，8aS)-l-曱基十氫喳噚 啡，鹽酸鹽代替A部份中的（1&45>2-曱基-2,5-二氮雜二環 [2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。LCMS : (M+H)+ : 512.3。 實例222 ((2R)-2-(環戊基甲基)-3·{2-[5-氟-2-曱基-6-(4-甲基八氫-1 376 200934763 (2H)-崎崎咐基)_4_嘧啶基】胼基卜3酮基丙基)羥基甲醯胺
5 ❹ 10 ((2R)_2·(環戊基曱基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基八 氮-1(2H)_ °奎。号唯基)-4-嘧啶基]肼基卜3-酮基丙基）羥基甲 酿胺是根據通用方法A製備，使用（4ai?，8aiS)_卜曱基十氫喳 4吨(製備見實例221)代替A部份中的吡咯啶，並使用3 當量 DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 492.3。 實例223 N-【(2R)-3-【2-(6_{【(2-胺基-1,3-噻唑-4-基）甲基](甲基）胺 基}-2-氯-5-氟-4-嘧啶基)肼基】_2-(環戊基甲基)·3-酮基丙 基】-Ν-羥基甲醯胺
❹ 15 20 Α部份： 4-[(甲胺基）甲基】-1,3-噻唑-2-胺 將4-(氯曱基)-1，3-噻唑-2-胺(490毫克，2.65毫莫耳)在 40%曱胺水溶液(25亳升）中擾拌過夜。將反應混合物蒸發。 然後將殘留物經由逆相HPLC純化後得到4-[(甲胺基）曱 基]-1,3-噻唑-2-胺(55 毫克，15。/0)。LCMS : (m+H)+ : 144.0。 B部份： 2-{6-[[(2-胺基-1,3-噻唑_4-基）甲基】（甲基）胺基】-2-氣-5-氟 377 200934763 _4_鳴贫基i'UvZ-肼三羧酸參(ι，ι-二甲基乙酯） 將4_[(甲胺基）曱基]-I,3 —噻唑_2_胺(55毫克，0·38毫莫 耳）溶解在THF (3毫升）中。加入三乙胺(〇.〇6毫升，0.42 毫莫耳），隨後立即加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶基)-1，1，2_ 5 肼三叛酸參（U-二甲基乙酯）（180毫克，0.38毫莫耳）。將 反應混合物攪拌過夜，用EtOAc稀釋，乾燥(硫酸鈉）並蒸 發後得到2-{6-[[(2-胺基-1，3-噻唑-4-基）曱基](曱基）胺 基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}-l，l,2-肼三羧酸參（ι，ι_二曱基乙 酯）（230 毫克，1〇〇%)。LCMS : (M+H)+ : 604.2。 ίο C部份： 6-[[(2-胺基-I，3·噻唑_4_基）甲基](曱基）胺基】_2_氣_5-氟 -4(LF〇-嘧啶gg腙三鹽酸鹽 將2-{6-[[(2-胺基-1，3-喧嗤_4_基）甲基](曱基)胺基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}-1，1，2-肼三羧酸參二曱基乙酯） 15 (220耄克，0.36毫莫耳)溶解在1〇亳升甲醇並授拌。在此 溶液中缓慢加入5毫升在二嘮烧中的4MHC1。將混合物 攪拌3天並蒸發後得到6-[[(2-胺基_ι，3_嗔唑-4-基）曱〇 基](曱基)胺基]-2-氣-5-氟嘴啶酮腙三鹽酸鹽（15〇毫 克，83%)。LCMS : (M+H)+ : 303.9。 20 D部份： [(2Λ)-3-(2-{6-[[(2-胺基-1,3-嗔唑_4·基）甲基】（甲基)胺基】_2_ 氣-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基κ四氫 比鳴-2-基氧基）甲釀胺 將6-[[(2-胺基-1，3-噻唑_4_基）甲基；}(曱基）胺基]_2_氯 378 200934763 5 ❹ 10 15 Ο 5_氣-4(!//>-射_腙三鹽酸鹽⑽毫克，θα毫莫耳〉、 (2i?)-3-%戊基-2- ·([曱醯基(四氫抓吡喃_2_基氧基)胺基] :基}丙酸(120毫克，〇.4亳莫耳^H〇At(59毫克，〇 43 毫莫耳)溶解在ίο毫升DMF。加入NMM (〇2毫升，18 毫莫耳）’隨後加入EDC (85毫克，0.43毫莫耳）。在室溫 攪拌過夜後，將反應混合物經由Rp_HpLC純化得到 ’)-3-(2-{6-[[(2-胺基-i，3-嗔唑-4_基）甲基](甲基)胺基]_2_ 氯-5-氟-4-嘧啶基}肼基)_2_(環戊基曱基)_3_酮基丙基κ四 氫-2i/-吡喃-2-基氧基）甲醯胺（11〇毫克52%)。LCMS: (M+H)+ : 585.2。 E部份： N-【(2R)-3-[2-(6-{[(2-胺基-1，3-嗜峻_4_基）甲基](甲基）胺 基} -2-氣-5-氟-4-嘧啶基)肼基卜2_(環戊基甲基)_3_酮基丙 基】羥基甲醢胺 將[(2及)-3-(2·{6-[[(2-胺基-1，3_嗟〇坐_4-基）甲基](曱基） 胺基]-2-氯-5-氟-4-嘧啶基}駢基)_2-(環戊基曱基)_3_酮基丙 基](四氫-2/ί-吡喃-2-基氧基）甲醯胺(n〇毫克，〇 19毫莫耳） 溶解在4 : 1 AcOH :水(5毫升）中並在室溫攪拌2天。在真 空將溶劑移除，並將所得的粗產物經由rp_hplc純化後 得到N-[(2R)-3-[2_(6-{[(2-胺基-1，3_嗟唾冰基）曱基](曱基） 胺基}-2-氯-5-氟-4-嘧啶基)胼基]-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙 基]-N-經基甲醯胺(20 毫克，21%)。LCMS : (M+H)+: 501.1。 實例224 [(2Λ)-3-(2·{2-氣-5-氟-6-[(25>2-(1-〇比略咬基甲基吼洛 379 20 200934763 咬基]-4-嘴唆基}耕基)-2-(環戍基曱基)-3-嗣基丙基]經基甲 醯胺
5 [(27?)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2»S)-2-(l-吡咯啶基甲基）-1- °比洛咬基]-4-嘴β定基}耕基)-2-(壤戍基曱基)-3-晒基丙基]經 基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用商業化供應的 1-ΙΧ2Θ-2-吡咯啶基甲基]吡咯啶代替異A部份中的丙胺。 LCMS : (M+H)+ : 512.3。 ίο 實例225 ((2及)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(苯基胺基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基甲醯胺
((2^-2-(環戊基曱基）-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(苯基胺 15 基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基)羥基曱醯胺是根據通用方 法A製備，使用苯胺代替A部份中的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ : 451.2。 實例226 [(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(4-曱基八氫-1(2H)-喳噚啉基)-4-20 嘧啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺 380 200934763
A部份： (4aAS，8aii)-l-甲基十氫号琳，鹽酸鹽 將(4a及，8a5>4-曱基八氫_ι(2//)·4π号咐叛酸苯基曱酯 5 (實例221)(2.58克，9.0亳莫耳)溶解在120毫升MeOH，脫 ❹氣並放在氬氣壓下。加入10% Pd/C (380毫克），將内容物 充分脫氣後並放在氫氣球下約2小時。然後將内容物脫氣 並經由Celite過濾，將Celite襯墊用DCM及MeOH清 洗。加入19.0毫升IN HC1後，將所得的過濾液在真空濃 10 縮後得到（4&&8以)-1-甲基十氫喳β号咁之鹽酸鹽（2.0克， 100%)。LCMS : (Μ+Η)+ : 155.1。 Β部份： [(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟 «4-甲基八氫-1 (2Η)-啥噚咁基)-4· 自喊咬基】肼基}-2-(環戊基甲基)_3_明基丙基】輕基甲醯胺 15 [(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4曱基八氫-1(2H)-喳啐咁 基)-4-嘧啶基]胼基}_2·(環戊基甲基)_3_酮基丙基]羥基甲醯 胺是根據通用方法G製備，使用（4as，8aR)-l-曱基十氫喳B号 啉，鹽酸鹽代替A部份中的（1S,4S)_2_曱基_2,5_二氮雜二 環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。1^|^:(]^+11)+:512.3。 !0 實例227 ((2R)-2-(環戊基甲基)_3_{2_【5_氟_2_曱基_6 (4甲基八氫 -1(2H)-喳噚啉基)-4_嘧啶基】肼基丨_3_酮基丙基)羥基甲醢胺 381 200934763
((2R) 2 (核戊基甲基)-3-{2_[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基八 氳-1(2H)_喳噚唯基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基）羥基甲 醯胺是根據通用方法A製備，使用（4ajS，8a及)甲基十氫喳 呤咁，鹽酸鹽（實例226)代替入部份中的吡咯啶，並使用^ 當量 DIPEA。LCMS : (M+H)+ : 492.3。 實例228 [(2Λ)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(25,31?)-2,3,4-三甲基七六氫吡啡 基】-4-嘯咬基}耕基)_2-(環戊基甲基)-3-網基丙基】經基曱酸胺
[(2幻-3-(2-{2·氣-5-氟-6-[(2&3/?)·2,3,4-三甲基小六氣 0比口井基]-4-嘴咬基}肼基)-2-(環戊基曱基)-3-_基丙基]經某❹ 甲醯胺是根據通用方法E製備，使用（2尺35)-1，2,3_三甲^ 六氫吡畊二鹽酸鹽(實例175)代替A部份中的異丙胺，在 15 B部份使用在乙醚及DCM中的2.0MHC1作為溶劑，及使 用（2幻-2-({甲醯基[(苯基甲基）氧基]胺基}曱基）己酸(實例 201)代替C部份中的(2i〇-3-環戍基-2·({曱醯基[(苯基曱基） 氧基]胺基}甲基）丙酸。LCMS : (M+H)+ : 460.2./462.1。 382 200934763 實例229 [(2 及)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2i〇-2-(4-嗎福啉基甲基)-1-吡咯 啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲 酿胺
10 ❿ 15 [(2及)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2^-2-(4-嗎福啉基甲基)-1-吼咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]羥 基曱醯胺是根據通用方法E製備，使用（S)-2-(嗎福咁-4-基 曱基)-吡咯啶(Bull· Chem. Soc. 1990, 63, 721 - 727)代替 A 部份中的異丙胺，及在B部份使用在乙醚及DCM中的2.0 M HC1 作為溶劑。LCMS : (M+H)+ : 528.2/530.2。 實例230 [(2Λ)-3-[2-(2-氣-6-{3-乙基-3-[乙基（甲基）胺基】-1-吖丁啶 基}_5_氣-4-喊咬基)耕基]-2-(環戍基甲基)-3-網基丙基]經基 甲醯胺
A部份· •/V，3-二乙基-7V-甲基丫丁咬胺二鹽酸鹽 #,3-二乙基-ΛΓ-曱基-3-吖丁啶胺二鹽酸鹽是根據揭示 383 200934763 用於製備3-乙基-W-二曱基-3-吖丁啶胺二鹽酸鹽（實例 211)的方法製備，使用甲基乙胺代替A部份中的二曱基 胺。LCMS : (M+H)+ 144.1。 B部份： 5 [(2i?)-3-[2-(2-氣-6-{3-乙基-3-[乙基（曱基）胺基]-Ι-p丫丁咬 基卜5-氟-4-嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3·酮基丙基]羥基 甲醯胺 [(2i?)-3-[2-(2-氣-6-{3-乙基-3-[乙基（甲基）胺基]-1-吖 丁咬基}_5 -氣-4-鳴咬基)耕基]-2-(環戍基甲基)-3-嗣基丙基] 10 羥基曱醯胺是類似於實例176製備，使用#,3-二乙基 曱基-3-吖丁啶胺二鹽酸鹽代替C部份中的1-(3-甲基-3-吖 丁啶基升）吡咯啶二鹽酸鹽。LCMS : (Μ+Η)+ 500·3。 實例231 ((2i?)-2-(環戊基曱基）-3-{2-[5-氟-6-[(9a5>六氫吡畊並 15 [2，l-c】[l，4]畤畊-8(1H)-基]-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]肼基}_3_ 酮基丙基)羥基甲醯胺
Λ in ((2及)-2-(環戊基曱基)-3- {2-[5-氟-6-[(9a<S)-六氫吡畊並 [2,1<][1，4]哼畊-8(111)-基]-2-(曱硫基)-4-嘧啶基]肼基}-3-20 酮基丙基)羥基曱醯胺是根據通用方法C製備，使用（9a*S> 八氫吡畊並[2,l-c][l，4：hf畊二鹽酸鹽（實例22)代替A部份 384 200934763 中的吖丁啶鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ 512.2。 會例232 [(2i?)-3-[2-(2-氯-6-{(2*9)-2-[(二甲胺基）曱基]-1-吡咯啶 基}-5-氟-4_嘧啶基)肼基]-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基 甲醯胺
2〇 &部份: 7V,iV-二甲基-1-(苯基羰基)-L-脯胺酿胺 將况#-二曱基-L-脯胺醯胺(2.50克，17.58毫莫耳)溶解 在CH2C12 (50毫升)及水(50毫升）的混合物中，然後加入固 體石炭酸氫鈉(2.95克，35.16毫莫耳)，隨後加入苄醯氣(2.1毫 升，18.45毫莫耳）。攪拌過夜後，將液層分離，並將水層用 CH2C12 (3x50毫升)萃取。將合併的有機層經由無水Na2S〇4 乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到二甲基-1-(苯基幾 基)-L-脯胺醯胺(4.502 克，>99%)。LCMS : (M+H)+ : 247.2。 gjP 份： ；V，iV-二甲基-i-[(2*y)-i-(苯基甲基)-2-〇比略咬基]甲胺 將]\^/~二曱基-1-(苯基裁基)-1^-脯胺醢胺(4.50克， 18.269毫莫耳)溶解在100毫升THF中，冷卻至〇°c，然後 遂份加入UAIH4 (1.386毫克，36.54毫莫耳）。將混合物加 熱至80°C晶2小時，然後使其冷卻至室溫。依序用5 毫升）、15%NaOH水溶液(1.5毫升)及H20 (4.5毫升)將反應 385 200934763 淬滅並在室溫攪拌過夜。將内容物過濾，並將過濾液在真空 濃縮後得到一甲基-l_[(2»S)-l-(苯基甲基咬基] 甲胺(3.7305 克，94%)。LCMS : (Μ+Η)+ : 219]。 C部份： 5 iV，iV-二甲基-1-[(25>2-吡咯啶基】甲胺鹽酸鹽 將二曱基-1-[(2分1-(苯基甲基)-2-吡咯啶基]甲胺 (3.730克，17.08毫莫耳)溶解在]^011(100毫升)及出110 (35毫升，34.16毫莫耳）的混合物中，脫氣並放在氬氣壓 下。加入10% Pd/C (1.119克），將内容物充分脫氣後並放❹ ίο 在氫氣球下約2小時。然後將内容物脫氣並經由玻璃纖維 濾紙過濾將Pd/C移除，用MeOH清洗。將過濾液在真空 濃縮後得到純的#，沁二甲基-1-[(2*S>2-吡咯啶基]甲胺鹽酸 鹽(3.3701 克，>99%)。1^河8:(]^+11)+:129.1。 D部份： 15 [(2Λ)-3-[2-(2-氣-6-((25)-2-[(二甲胺基）甲基]-1-吡咯啶 基}-5-氟-4-嘧啶基)肼基】-2-(環戊基甲基)-3-嗣基丙基]羥基 甲醢胺 〇 [(2幻-3-[2-(2-氯-6-{(2*S>2-[(二曱胺基）曱基]-1-吡咯啶 基}-5-氟-4-嘧啶基）胼基]-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]羥 2〇 基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用二曱基 -1_[(25)-2·吡咯啶基]甲胺鹽酸鹽代替A部份中的異丙胺。 LCMS : (M+H)+ : 486.0。 實例233 [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(l，3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4-嘧啶 386 200934763 基}胼基)-2-(環戊基甲基)_3•輞基丙基】經基甲醯胺
A部份： 2-(3-溴-2-酮基丙基)-i H-異吲畔、-1，3(2H)-二酮 5 將商業化供應的酞醯亞胺丙酮(2.0克，9.8522毫莫耳) 在氮氣壓下溶解在二乙二醇(13毫升）中並在冰浴中冷卻至 ❹ 0°C。逐滴加入溴（0.51毫升，9.9242毫莫耳）。將反應遮光 使到達環境溫度，並攪拌過夜。CMS : (M+H)+= 282.0。 B部份： ίο Η1，3-噻唑-4-基甲基)-1Η-異吲哚-1,3(2H)-二酮 將乙醚(7.5毫升)添加至上述2_(3_溴_2_酮基丙基)_in-異吲哚-1，3(2H)-二酮溶液並在冰/NaC1鹽浴中冷卻至 0C。然後加入在EtOH (8毫升）中的硫甲酿胺(European Journal of Medicinal Chemistry, 2004, 39, 867-872) (1.20 O 克），並將反應擾拌過夜。將溶劑蒸發並將反應混合物經由 RP-HPLC純化後得到2-(1,3-噻唑-4-基曱基)-1Η-異吲哚 -1，3(2H)-二酮之白色固體。LCMS : (M+H)+=245」。 C部份： (1，3-嗔嗤-4-基甲基)胺 20 將2_(1，3_〇塞唾-4'基曱基）-1Η·異吲哚-1，3(2H)-二酮 (0.6556克，2.69亳莫耳)溶解在Et〇H (15毫升)及肼單水 合物(0.145毫升’ 2.98毫莫耳），放入密封圓底燒瓶内並在 387 200934763 700C加熱2·5小時，然後在環境溫度攪拌過夜。用Et〇H 稀釋後，將固體過濾，用EtOH清洗並將過濾液蒸發後得 到（l,3-°t°圭-4-基甲基)私之米黃色固體(〇 149ι克，49%)。 LCMS ： (M+H)+= I15·1 ° 5 D部份： 2-{2-氣-5-氟-6-[(l，3-嗔唾-4-基曱基）胺基】_4_嘧啶基}_ 1,1,2-肼三羧酸參(I，1·二甲基乙酯） 在（1，3-噻唑•小·基甲基)胺（0.1491克，1.308毫莫耳） 於THF (10毫升）的溶液中加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘲唆〇 10 基)-U，2-肼三羧酸參(11-二曱基乙酯）（0.649克，1.308毫 莫耳)及三乙胺(0.22毫升，1.5784毫莫耳)在THF (2毫升） 中的溶液。加入另一份THF (3毫升），並將反應攪拌過夜。 然後將反應混合物用水稀釋，並將水層用醋酸乙酯萃取。 將有機層乾燥(Na2S〇4)並濃縮。將所得的粗物質經由矽膠 15 層析法(0-100%醋酸乙酯在己烷中）純化後得到2-{2·氣-5- 氟-6·[(1，3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4-嘧啶基}-ΐ，ι,2-胼三羧酸 參（1,1-二甲基乙酯）之黃色油（0.51克，68%)。LCMS : 〇 (M-2Boc)= 375.0。 E部份: 20 2-氣-5-氟-6-[(l，3-噻唑-4-基甲基)胺基】-4(1Η)-嘧啶酮腙 將2·{2-氯-5-氟-6-[(1，3-噻嗤-4-基曱基）胺基]-4-嘧啶 基}-1，1,2-肼三羧酸參（1，1-二甲基乙酯）（0.51克，0.8868毫 莫耳)溶解在MeOH (5毫升)及HC1 (4M在1,4-二噚烷中）
(5毫升）中。將反應混合物攪拌過夜，蒸發並經由RP-HPLC 388 200934763 純化後得到2-氯-5-氟-6-[(1，3-噻唑-4-基甲基)胺基]-4(1Η)-嘧啶酮腙之橙色油（0.105克）。LCMS : (M+H)+= 275.0。 F1部份： 5 ❹ 10 15 θ 20 [(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(l，3-嘍唑-4-基甲基)胺基]-4-嘧啶 基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】(四氫-2H-吡喃-2-基 氧基）甲醢胺 將2-氯-5-氟-6-[(l，3-噻唑-4-基曱基)胺基]嘧啶 酮腙(0.105克)及(2R)-3-環戊基-2-{[甲醯基（四氫-2H-吡喃 -2-基氧基)胺基]曱基}丙酸(0.182克，0.422毫莫耳)溶解 在DMF(5毫升）中。加入NMM(0.21毫升，1.91毫莫耳）， 隨後加入HOAt (0.063克，0.463毫莫耳)及EDC (0.088克， 0.459毫莫耳）。攪拌2天後將反應混合物經由RP-HPLC 純化後得到[(2R)-3-(2-{2_氯-5-氟-6-[(1，3-噻唑-4-基甲基） 胺基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基](四氫 -：2H-吼喃基氧基）甲醯胺之醬紫色固體（〇 1133克）。 LCMS ： (M+H)+= 556.0 〇 G部份： [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(l，3-噻唑-4-基甲基)胺基】-4-嘧啶 基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_網基丙基】經基甲醢胺 將[(2R)-3-(2-{2-氯 氟-6-[(l，3-噻唑-4-基曱基）胺 基]-4-嘧啶基}肼基(環戊基曱基）_3_酮基丙基](四氫 -2H-吡喃-2-基氧基）甲醯胺(〇1133克，〇 2〇4亳莫耳)溶解 在醋酸(8毫升)及水(2亳升）中。將反應混合物攪拌過夜。 將揮發物蒸發，並將所得的殘留物經由RP_HPL純化後得 389 200934763 到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(l，3-噻唑-4-基曱基）胺基]-4·嘧 啶基}肼基）-2-(環戊基曱基）-3-酮基丙基]羥基甲醯胺 (0.0497 克，52%)。LCMS : (M+H)+= 472.1。 實例234 5 [(2Λ)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2Λ)-2-(氟甲基)-1-吡咯啶基】-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醢胺
10 [(2i?)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2幻-2-(氟曱基）-1-吡咯啶 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯 胺是根據通用方法E製備，使用（2R)-氟曱基吡咯啶 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1443-1446)代替 A 部份 中的異丙胺並在B部份使用在乙醚及DCM中的2.0 M HC1 作為溶劑。LCMS : (M+H)+ : 461.1/463.0。 15 實例235 {(2Λ)-2-(環戊基甲基)_3-[2-(6-{(25)-2-[(二甲胺基）甲基]-1-
吼略·咬基}-5-氟-2-甲基-4·喊唆基)肼基]-3-網基丙基}經基 甲釀胺
{(2及)-2-(¾ 戍基曱基)-3-[2-(6-{(2<S)-2-[(二曱胺基）甲 基]-1-吡咯啶基}-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基)肼基]-3-酮基丙基} 390 20 200934763 羥基甲醯胺是根據通用方法A製備，使用二曱基 -1 -[(2|5)-2- α比咯σ定基]曱胺鹽酸鹽代替A部份中的tr比嘻 啶。LCMS : (M+H)+ : 466.2。 實例236 5 [(2及)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(3及)-3-甲基-4-嗎福啡基]-4-鳴唆 基}耕基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]經基甲酿胺
根據實例241之方法，使用（2及)-2-胺基-1-丙醇製備 [(2及)-3-(2-{2-氯-5-1-6-[(3及)-3-曱基-4-嗎福咐基]-4_鳴咬 基}月井基)-2-(¾戍基甲基)-3-綱基丙基]經基甲酿胺。 實例237 N_[(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(28,58)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡 畊基]-4-嗔啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_嗣基丙基】_N_羥 基甲醢胺
A部份: (25·，55>1，2,5-三甲基_4-(苯基甲基)六氫吼呀 在曱基-1-(苯基曱基）六氳η比Med.
Chem. 2006, 49, 716-726) (770 毫克，3.77 毫莫耳)於二氯 20 曱烧(25毫升)在0 °C的溶液中加入曱酸^(0.396毫升，37% 水溶液，5.28毫莫耳），隨後加入三乙醯氧基硼氬化納(959 391 200934763 毫克，4.52毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫並攪拌2 小時後用二氯甲烷稀釋並用IN NaOH溶液清洗。將有機 層用鹽水清洗，乾燥（MgS04)並蒸發後得到（25^，51S)-l，2,5-三曱基-4-(苯基曱基)六氫吡畊(782毫克，95%)。LCMS: 5 (M+H)+ : 219.1。 B部份： (25,55>1，2,3-三甲基六氫〇比併，鹽酸里 將(2&55)-1，2,5-三曱基_4-(苯基曱基)六氫吡畊(782毫 克，3.58毫莫耳)溶解在50毫升MeOH中，脫氣並放在氬❹ 1〇 氣壓下。加入l〇%Pd/C(220毫克），將内容物充分脫氣後 並放在氫氣球下約3小時。然後將内容物脫氣並經由Celite 過濾，並將Celite襯墊用DCM及MeOH清洗。加入7.5毫 升IN HC1，將所得的過濾液在真空濃縮後得到 1，2,5-三曱基六氫吡畊之鹽酸鹽(715毫克，i〇〇〇/〇)t>LCMS : 15 (M+H)+ : 129.1。 C部份： N-[(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2S，5S)-2,4,5-三甲基-1-六氫吡❹ 畊基】-4-嘴啶基}耕基)-2-(環戊基甲基)_3_嗣基丙基】-N-羥 基甲醢胺 20 N-[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(2S,5S)-2,4,5-三甲基-1-六 氫吼畊基]-4-嘧啶基}胼基>2_(環戊基曱基）_3_酮基丙 基]-N-M基曱酿胺是根據通用方法g製備，使用（2& 5*S>1，2,5-三曱基六氫吡啡，鹽酸鹽代替a部份中的（1& 45>2-甲基-2,5-二氮雜二環[2 2 u庚烷，二溴酸鹽。 392 200934763 LCMS ： (M+H)+ ： 486.1 ° 實例238 [(2i?)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{5-氟-6-[(5-氟_2- 〇比咬基）胺 基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺
A部份： ❹ 5-氣-6-[(5-氣-2-β比咬基)胺基】_2_甲基-4(1丑)-喷咬酮腙 將2-胺基_5-氟嘧啶(110毫克，1毫莫耳)在THF(5毫 升）中的溶液冷卻至〇 °C並加入NaH (在油中的6〇%分散 ίο 液）（72毫克，1.8毫莫耳）。將反應混合物在降溫下攪拌1〇 分鐘，並在室溫攪拌20分鐘後再度冷卻至〇。〇加入4,6_ 二氯-5-氟-2-甲基嘧啶（180毫克，1毫莫耳)並使反應溫熱 至室溫並授拌15小時。然後加入水並將溶液用Et〇Ac 萃取。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮後得到粗物 _ 質。將其溶解在DMS0 (4毫升)並加入胼（1毫升）。將所 得的殘留物加熱至6〇 °C並攪拌5小時。冷卻後，5-氟 -6·[(5-氟-2-α比啶基)胺基]_2_曱基痛啶酮腙(63毫克， 25%)沈殿並經由過濾分離。LCMS : (Μ+Η)+ : 253.1。 Β部份： 20 [(2及)-2_(環戊基甲基）·3·(2-{5-氟-6-[(5-氟-2-吼啶基）胺 基】_2_甲基鳴啶基}肼基)-3-酮基丙基】經基甲醢胺 [(2/?)_2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(5-氟-2-吼啶基)胺 基]-2-曱基-4-喷啶基}胼基)_3_酮基丙基]羥基曱醯胺是根據 393 200934763 通用方法A、B及C部份製備，使用比啶 基)胺基]-2-曱基-4(li/)-嘧啶_腙代替B部份中的5_氟_4-月井 基-2-曱基-6-(1-吼咯啶基)喷啶。LCMS : (M+H)+ : 45〇]。 ijfcl239 [(2Λ)-3-(2-{2-氣-6-[(2-氰基乙基)(環丙基）胺基]_5_氟_4-嘧 咬基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3__基丙基】經基甲醢胺
[(2i?)-3-(2-{2-氣-6-[(2-氰基乙基)(環丙基)胺基]-5_氟 嘧啶基}肼基)-2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基]羥基曱醯胺是根 據通用方法D製備，使用商業化供應的3_(環丙基胺基）丙腈 代替A部份中的N-甲基六氫吡畊。LCms : (M+H)+468.1。 實例240 [(2Λ)-2-(環戊基 T 基)-3_(2-{5-氟：甲基-6-[(35>3-曱基-4-嗎福啉基]-4-嘧啶基}肼基)_3_酮基丙基】羥基甲醢胺
A部份: (3*9)-4-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧咬基)-3- f基嗎福啉 在(35>3-甲基嗎福啉鹽酸鹽(〇 159ι克，1.156毫莫耳， 根據實例241之方法製備)於他〇11 (3毫开）的溶液中加入 N，N-二異丙基乙基胺(0.440毫升，2.526毫莫耳)及4,6-二 200934763 氣-5-1-2-曱基《密咬(0.2085克，U52毫莫耳）。將溶液在 140 °C的微波照射下加熱30分鐘後在真空濃縮。將所得 的固體用水研製，經由真空過濾收集，並用水清洗。在所 得的固體於二哼烷（11毫升）的溶液中加入肼水合物(0.210 5 毫升）。將混合物在80 〇C加熱並擾拌過夜，然後冷卻至室 溫並在真空濃縮。將殘留物分配在DCM(l〇〇毫升)及飽和 的NaHC〇3水溶液(3〇毫升）之間。將有機層經由無水 NaAO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到（3旬_4_(5_氟_6_ 駢基-2-曱基-4-喷唆基)_3_曱基嗎福咐(0.2148克，77%產 ίο 量）之黃色油。LCMS : (M+H)+ : 242.1。 . B部份： [(2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-(2-0-1-2-甲基冬⑹幻冬曱基-4-嗎福啉基】-4-鳴啶基}肼基)_3_嗣基丙基]經基甲醢胺 在（35)-4-(5-氟-6-肼基-2-曱基-4-嘧啶基)-3-曱基嗎福 15 啉(0.2123克，0.880毫莫耳)於DMF (4毫升）的溶液中加 入(2R)-3-環戊基-2-({甲醯基[(苯基甲基）氧基]胺基丨甲基） 〇 丙酸，N，N-一異丙基乙基胺鹽，異丙醇溶劑化物(327〗毫 克，0.661毫莫耳）、N-甲基嗎福啉(0 290毫升，2.64毫莫 耳）、1-羥基-7-氮雜苯並三唑⑴1〇8克，〇 794毫莫耳)及EDC :〇 (0.152克，0.793耄莫耳）。將溶液攪拌過夜，然後直接經 由Gilson RPLC純化。在殘留物於Me〇H (7毫升）的溶液 中加入10% Pd/C (50%水，88毫克）。將混合物在氣球壓力 下氫化1小時後經由PTFE膜過濾。將所得的溶液在真空 濃縮，溶解在EtOAc令，並在真空濃縮。經由真空過濾收 395 200934763 集固體並用己烧清洗後得到[(2及)-2-(環戊基曱基)_3_(2_{5_ 氟-2-甲基-6-[(3<S>3-甲基-4-嗎福咁基]_4_喷啶基}胼基) 嗣基丙基]經基曱酿胺(0.2326克，80%產量）之白色固體。 LCMS : (M+H)+ : 439.2。 5 實例241 [(2及)-3-(2-{2-氣-5-氟冬[(3外·3-甲基-4-嗎福啉基]_4_喷唆 基}耕基)-2-(環戊基甲基)-3-明基丙基】經基甲酿胺
又H T <j 0Η θ Α部份·· 10 [(苯基甲基)胺基】-1-丙醇 在(25)-2-胺基-1-丙醇(5.01克，66.70亳莫耳)於曱苯 (130毫升）的溶液中加入苯甲醛(7·〇8毫升，7〇〇5毫莫 耳）。將燒瓶配備Dean-Stark阱，並將溶液在150。(：加熱 2小時。然後使溶液冷卻至室溫並在真空濃縮。在殘留物 15 於Et〇H (130毫升）的（TC溶液中加入NaBH4 (6.31克，❹ 166.8毫莫耳)及足量在二噚烷中的4 NHC1將PH調整至 約2。將混合物授拌過夜後在真空濃縮。將殘留物分配在 1 NHC1水溶液(200毫升)及DCM(100毫升)之間。將水層 用新鮮份的DCM(100毫升)清洗，然後用6NNaOH水溶 20 液調整至pH >13。將水層用DCM (2 X 150毫升）萃取，並 將合併的有機層經由無水NajO4乾燥，過濾，並在真空 濃縮後得到(25)-2-[(苯基甲基)胺基]-1-丙醇（1〇 52克，95%) 396 200934763 之無色油。LCMS : (M+H)+ : 166.1。 B部份: (5S)-5-甲基-4-(苯基甲基)_3_嗎福啉酮 在(2(S>2-[(苯基甲基)胺基H-丙醇(10.52克，63.67毫 莫耳)於THF (65毫升）的溶液中加入k2C03 (26.40克， 191.0毫莫耳)於水(65毫升）中的溶液。將激烈攪拌的混合 物冷卻至〇 °C，並逐滴加入氯乙醯氣(7.1〇毫升，89.14毫 莫耳)歷時20分鐘。將混合物攪拌1小時，然後逐滴加入 另一份的氯乙醯氯(0.500毫升，6.278毫莫耳）。將混合物 攪拌1小時，然後用50% NaOH水溶液(約20毫升)調整至 pH> 13。將混合物攪拌並溫熱至室溫過夜後用DCM (250 毫升)萃取。將有機層依序用1NHC1水溶液及水清洗。將 有機層經由無水Na2S04乾燥，過濾，並在真空濃縮後得 到（55>5-甲基-4-(苯基曱基)-3-嗎福啉酮（12.74克，97%)之 無色油。LCMS : (M+H)+ : 206.1。 C部|: (3*S>3-甲基-4-(苯基甲基)嗎福啉 在(55>5-曱基-4-(苯基曱基)-3-嗎福啉酮（12.74克， 62.07毫莫耳)於甲苯（150毫升）的〇°c溶液中經由添加漏斗 逐滴加入Red-Al (65% w/w於PhMe，38毫升）。將所得的 溶液在60 °C加熱並擾拌4小時後冷卻至40 °C並攪拌過 夜。然後將溶液冷卻至〇 °c經由逐滴加入1 N NaOH水溶 液(15毫升)淬滅。將混合物用Et20 (100毫升)稀釋並依序 用1 NNaOH水溶液(1〇〇毫升)及鹽水(50毫升）清洗。將有 397 200934763 機層經由無水Na2S04乾燥，過濾，在真空濃縮，與MeOH (50毫升）共沸後得到（3*S>3-曱基-4-(苯基甲基）嗎福σ林 (11.33 克，95%)之淡粉紅色油。LCMS : (Μ+Η)+ : 192.2。 D部份: (35>3-甲基嗎福啉鹽酸鹽 在(35>3-甲基-4-(苯基甲基)嗎福啉(11.33克，59.24毫 莫耳)於MeOH (150毫升）的溶液中加入6 NHC1水溶液(9.9 毫升，59.4毫莫耳)及10% Pd/C (50%水，1.13克）。將懸浮 液在氣球壓力下氫化過夜，然後經由玻璃纖維濾紙過濾、。〇 將所得的黃色溶液在真空濃縮並與MeOH (4 X 150毫升） 共沸後得到（3Q-3-曱基嗎福啉鹽酸鹽（8.17克，定量產量） 之黃色油其在高真空下固化LCMS : (M+H)+ : 102.2。 E部份： 2-{2-氣-5-氟-6-[(3*S>3-甲基-4_嗎福啉基】-4-嘧啶基卜1山2-肼三羧酸參(1,1-二甲基乙酯） 在（35>3-甲基嗎福咁鹽酸鹽(0.2059克，1.496毫莫耳） 於DMF (7.5毫升）的溶液中加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-嘧啶〇 基)-1，1，2-胼三羧酸參（1,1-二甲基乙酯)(0.7451克，1.498毫 莫耳)及Ν,Ν-二異丙基乙基胺(0.575毫升，3.301毫莫耳）。 將溶液攪拌過夜後用EhO (150毫升)稀釋。將混合物用水 (2 X 50毫升)清洗並將合併的水層用新鮮份的Et20 (50毫 升）萃取。將此Et2〇層用新鮮份的水(50毫升）清洗並將合 併的有機層用DCM (50毫升)稀釋，經由無水\32804乾 燥，過濾，在真空濃縮並與EtOAc共沸。將固體經由真空 398 200934763 過濾收集並用己烷清洗。將上清液在真空濃縮，並經由梯 度矽膠層析法（0%至100% EtOAc在己烷中；10/。Et3N> 5 ❸ 10 15 ❹ 20 純化。將所要的部份在真空濃縮，並將所得的固體經由真 空過濾收集，用己烷清洗，並與第一份的固體合併後得^ 2-{2-氯-5-氟-6-[(3幻-3-甲基-4-嗎福咁基]-4-嘧啶基卜丨，^ 胼三羧酸參（1，1-二甲基乙酯）（0.6610克，79%)之白色固 體。LCMS : (M+H)+ : 562.2。 F部份： (35>4-(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-3-甲基嗎福唏二鹽 酸鹽 在2-{2-氯-5-氟-6-[(3*S)-3-甲基-4-嗎福啉基]嘧咬 基}·1,1，2-肼三羧酸參(1,1-二曱基乙酯)(0.6552克，i.l66毫 莫耳)於DCM (12毫升）的溶液中加入在Et20中的2 N HC1 (12毫升，24毫莫耳）。將溶液攪拌2天後將所得的殘留物 在真空濃縮。將固體用EkO研製並經由真空過濾收集後得 到(35>4-(5-氟-6-胼基-2-甲基-4-嘧啶基)-3-曱基嗎福啩二鹽 酸鹽(0.2543 克，65%)之黃色固體。LCMS : (M+H)+: 262.0。 [(2 及)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(35>3-甲基 _4_ 嗎福唯基]-4-嘧啶基}胼基)-3-酮基丙基】[(苯基甲基）氧基】 甲酿胺 在（3^4-(5-氟-6-月井基-2-曱基-4-嘧啶基)-3-甲基嗎福 啉二鹽酸鹽(251.5毫克，〇.乃2毫莫耳)於DMF (6毫升）的 溶液中加入(2R)-3-環戊基-2-({曱醯基[(苯基曱基）氧基]胺 399 200934763 基}甲基）丙酸，N，N-二異丙基乙基胺鹽，異丙醇溶劑化物 (306.1毫克，0.619毫莫耳）、N-曱基嗎福咁(0.410毫升， 3.73毫莫耳）、1-經基_7_氮雜苯並三0坐(〇 克，〇 742毫 莫耳)及EDC(0.142克，0.741毫莫耳)。將溶液攪拌過夜，然 5 後直接經由Gilson RPLC純化後得到[(2及)-2-(環戊基甲 基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-[(3^-3-曱基-4-嗎福咐基]-4-嘧咬 基}肼基)-3-酮基丙基][(苯基甲基）氧基]甲酿胺(314.6毫 克，93%)之橙色泡沫。LCMS : (M+H)+ : 549.2。 Η部份: ❹ ίο [(2Λ)-2_(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-1(35)-3-甲基-4- 嗎福啉基】-4-嘧啶基}胼基)-3·酮基丙基]羥基甲醢胺 在[(2外2-(環戊基曱基)-3-(2-{5-氟-2-曱基-6-[(3介3-甲基-4-嗎福咐基]_4_鳴咬基}肼基)-3-嗣基丙基][(苯基曱基） 氧基]甲醯胺(309.1毫克，0.563毫莫耳)於甲醇(6毫升）的 15 溶液中加入20% Pd(OH)2/C (50%水，62毫克）。將懸浮液氫 化1小時後經由PTFE膜過慮。將所得的溶液在真空濃缩 並經由Gilson RPLC純化，從EtOAc-EtjO結晶後得到© [(2i?)-2-(環戊基甲基)-3-(2-(5-氟-2-甲基-6-[(35>3-甲基-4- 嗎福啉基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺(94 〇 2〇 毫克，36%)之白色固體。LCMS : (M+H)+ : 459.1 〇 實例242 N-[(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(3S，5S)-3,4,5-三甲基 4·六氫吼 啡基]-4-嘧啶基}耕基)-2-(環戊基甲基)-3-鲖基丙基】_N_經 基甲醯胺 400 200934763
A部份: (3*9,55>3,5·二甲基-2-六氫ι»比啡酮 將[雙(苯基曱基)胺基]_1_甲基乙基}_L_丙胺 酸曱酷（J. Org. Chem. 1995, 60, 4177-4183) (2.156 克，6.33 耄莫耳）、濃鹽酸37% (0.805毫升）、5% Pd/C (0.863克)及 EtOH(40毫升)之混合物在氫氣球下氫化48小時。將混合 物經由Celite過濾，並將固體用MeOH及CH2C12清洗。 將過漶液合併並在減壓下濃縮。將殘留物再度溶解在Et〇H (55毫升）中，加入對_曱苯磺酸(〇 344克），並將混合物在 迴流下加熱16小時。將混合物在減壓下濃縮並分配在 CHWl2及NaHC〇3之間。將水層用CH2C12逆萃取，並將 合併的有機層乾燥(MgS〇4),過濾，並在減壓下濃縮。將殘 留物經由快速層析法（9 : 1，CH2C12 : MeOH)純化後得到 #-{(1幻-1-曱基-2-[(苯基曱基）胺基]乙基卜L-丙胺酸曱酯 (685毫克，50%)。lcms : (M+H)+ : 129.卜將剩下的水層 再用在CHCI3中的40%異丙醇萃取兩次，並將合併的有 機層乾燥(Na2S04)，過濾並濃縮後得到（3&55>3,5-二曱基 •2-六氫吡畊酮(3〇6 毫克，38%)。CMS : (M+H)+ : 129.1。 B部份: (35^55^-3,4,5-三甲基-2-六氫吼哨明 在5-二甲基-2-六氫吡畊酮於甲醇（12毫升)在 401 200934763 室溫的溶液中加入曱醛(0.345毫升，37%水溶液，4.6毫莫 耳），隨後加入硼氫化鈉(261毫克，6.9毫莫耳）。將反應混 合物攪拌2小時後用二氯甲烧稀釋並用INNaOH溶液清 洗。將水層用CI^Cl2逆萃取三次，並合併的有機層用鹽水 清洗，乾燥(MgSCXO並蒸發後得到（3&55>3,4,5-三甲基-2_ 六氫吡畊酮（128 毫克，39%)。LCMS : (M+H)+ : 143.1。 C部份： (2&65>1，2,6-三甲基六氫吡畊，鹽酸鹽 將在THF中的1MLAH(3毫升，3毫莫耳)逐滴添加© 至(3«S，5»S)-3,4,5-二曱基-2_六氫〇比啡酮（123毫克，0.86毫莫 耳）。使反應溫熱至室溫後在室溫攪拌40分鐘並迴流5小 時。冷卻至室溫後，經由依序加入Η2Ο(0.114毫升）、丨5〇/。 NaOH (0.114毫升)及Ηβ (0.342毫升)將反應淬滅。將現 合物攪拌0.5小時，將固體過濾並用過量的THF清洗。在 合併的過濾液中加入1.8毫升IN HC1,隨後在減壓下濃縮 後得到(2又6*5)-1,2,6-三甲基六氫吡畊之鹽酸鹽（162毫克 93°/〇)。LCMS : (Μ+Η)+ : 129]。 ❹ &JP 份： N-[(2r)-3_(2-{2·氣_5-氣·6-[(3§，58)-3,4,5-三甲基小六氧0^ 畊基】-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-嗣基丙基卜队幾 基甲醢胺 N-[(2R)-3-(2-{2-氣— t 氫吡畊基]-4-嘧啶基}胼基）-2-(環戊基甲基）-3-酮基内 基]-N-羥基甲醯胺是根據通用方法G製備，使用 402 200934763 65>1，2,6-三甲基六氫吡畊，鹽酸鹽代替A部份中的（1\ 45)-2-曱基-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚烷，二溴酸鹽。 LCMS : (M+H)+ : 486.1。 實例243 [(2及)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-2-甲基-6-【(2S)-2-(4-嗎福 啉基甲基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基】羥基 甲醯胺
A部份： 10
4-[(25>2-吡咯啶基甲基】嗎福啉鹽酸鹽 4-[(2幻-2-吡咯啶基曱基]嗎福啉鹽酸鹽是根據實例 264, A部份至C部份製備，使用商業化供應的嗎福啡代替 A部份中的六氳吡咬。LCMS : (M+H)+ : 171.1。 B部份： 4-{【(2幻-1 -(5-氟-6-肼基-2-甲基-4-嘧啶基)-2-吡咯啶基】f 基}嗎福啉 4-{[(2<S)-l-(5-氟耕基_2_曱基_4_嘧啶基比咯啶基] 甲基}嗎福啉是類似於實例210, Ε部份及F部份之方法製 備，使用比哈唆基曱基]嗎福咐鹽酸鹽代替ε部 份中的l-{l-[(2»S)-2-吼啥咬基]環丙基}σ比洛咬鹽酸鹽。 LCMS : (Μ+Η)+ : 508.2。 f 例 244 【(2Λ)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(3-氟-1-吖丁咬基）-4-喷咬基】对 20 200934763 基卜2-(環戊基甲基)-3-嗣基丙基]經基甲酿胺
N丫N CI 5 [(2及)-3-{2-[2-氯-5· 1-6-(3-氟-Ι-p丫丁 咬基)冬哺α定基] 胼基}-2_(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺是根據通用 方法D製備，使用3-氟p丫丁咬鹽酸鹽(Huiin，Bernard; Piotrowski，David W. US 2005256310)代替 a 部份中的 N_ 甲基六氫吡畊。LCMS : (M+H)+433.〇。 〇 實例245 [(212)-3-(2·{2-氣-5-氟-6-[(2$)-2-(經甲基)-ΐ-ιι比洛唆基]_4_ 喷 啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
10 15 [(2及)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(25)-2-(羥甲基）-1-吡咯啶 基]-4-嘧啶基}肼基)_2_(環戊基甲基)_3·酮基丙基]羥基甲酿〇 胺是根據通用方法E製備，使用商業化供應的(2*^-2-°比洛 咬基曱醇代替A部份中的異丙胺。LCMS : (M+H)+: 459.1。 實例246 【(2Λ)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(2-甲基-l-〇tb唆咬基)-4-嘴咬基]肼 基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】經基甲酿胺 人产.人
CI
404 200934763 A部份: 3-網基-1-0比哇咬叛酸1，1-二甲基乙醋 5 ❹ 10 15 ❹ 在3-吡唑啶鹽酸鹽(3.84克，31.33毫莫耳)於水(50毫 升）及二噚烷（1〇毫升）的混合物中緩慢加入碳酸鈉(6.64克， 62.66毫莫耳），隨後加入二碳酸雙（1，1·二甲基乙酯)在二噚 烷(20毫升）中的溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。加入 水(50毫升），並將混合物用二氣甲烷(2x150毫升）萃取。 將合併的有機溶液用水(2 X 50毫升）清洗，乾燥(Na2S〇4) 並濃縮後得到3-酮基-1-σ比嗤咬幾:酸1,1-二甲基乙酯(4.〇〇 克，68.6%)。LCMS : (Μ+Η)+ 186.9。 Β部份: 2·甲基-3-酮基-1-吡唑啶羧酸1,1-二甲基乙酯 在3-酮基-1·吼嗤咬緩酸1，1-二甲基乙酯（1 〇〇克，5.37 毫莫耳)及碳酸卸(0.89克，6.44毫莫耳)於DMF (10毫升） 的溶液中加入碘化曱烷(2 Μ在ΜΤΒΕ中，3.22毫升，6.44 毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌2小時。LCMS顯示 反應完成。將混合物用醋酸乙酯/己燒(1 : 1，150毫升)稀釋 並用水(5 X 50毫升）、鹽水(50毫升)清洗，乾燥(Na2S〇4) 並濃縮後得到2-曱基-3-銅基-1-0比°坐咬叛酸1，1-二甲基乙 醋（0.57 克，53.0%)。LCMS : (M+H)+ 201.0。 C部份: 2-甲基-1-吡唑啶羧酸l，i_二甲基乙酯 在2-曱基-3-酮基-1-吼嗤唆幾酸ΐ,ι_二甲基乙醋（0 98 克，4.89毫莫耳)於無水二氯甲烷的溶液中加入硼烷二曱基 405 20 200934763 硫複合物（1.16毫升，12.24毫莫耳）。將混合物在室溫授拌 過仪，LCMS顯不殘留〜40%起始物質。加入另一份的硼 烷二甲基硫複合物(0.5毫升，5.28毫莫耳)並持續攪拌過 夜。將曱醇逐滴添加至反應混合物直到停止冒泡。然後加 入水（1毫升)並將混合物迴流1小時。冷卻至室溫後，將混 合物在真空濃縮至乾。將殘留物溶解在水(30毫升)及二氯 甲烷（45毫升）中，將有機層分離並將水層用二氣曱烷(45 毫升）萃取。將合併的有機溶液乾燥(Na2s〇4)，過濾並濃縮 後得到1，1-二甲基乙基2-曱基_1_吡唑啶羧酸i，i-二曱基❹ 10 15 20 乙酯（0.48 克，52.7%)。LCMS : (2Μ+Η)+ 372·9。 D部份: 1-甲基吼嗅咬鹽酸鹽 將2-甲基-1-毗唑啶羧酸u_二甲基乙酯(〇 48克，2 % 亳莫耳）於在二°号烷中的4NHC1(5毫升)之溶液在室溫攪 拌過夜。LCMS顯示反應完成。在真空將揮發物移除後得 到1-曱基吡唑啶鹽酸鹽(041克，假設是77%純度）之白色 固體。 〇 E部份： [(2及)_3_{2_[2·氣4-1-6-(2-甲基-1-吼峻唆基)冰嘴咬基]肼 基卜2_(環戊基甲基)-3,基丙基]經基甲酿胺 [()乳_5-氟-6-(2-曱基-1-σ比唾咬基)_4_癌唆 於(環戊基甲基嗣基丙基]經基甲酿胺是類似 μ二,之方法製備，使用卜甲基吡唑啶鹽酸鹽代替C 部份中的1-(3~甲| , Λ 丫暴-3-吖丁啶基）吡咯啶二鹽酸鹽。lCMS : 406 200934763 (M+H)+ 444.1。 實例247 [(2i?)-2-(環戊基曱基）-3-(2-{5-氟-6-[(25>2-(2-羥基乙 基比洛唆基]-2-曱基-4-喷咬基}耕基)-3-網基丙基]經基 5 甲醯胺
A部份· 2-[(25>2-吡咯啶基】乙醇 2-[(2*S>2-吡咯啶基]乙醇是根據文獻方法(W09748681, 1〇 1997)製備，使用〇S>2-吡咯啶甲醇代替該(幻對掌異構物。 B部份： [(2i〇-2-(環戊基曱基）-3-(2-{5-氟-6-[(25)-2-(2-羥基乙 基)-1_Β比洛唆基]-2-曱基-4-嘴咬基}耕基)-3-嗣基丙基】經基 〇 甲醯胺 15 [(2^-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(25>2-(2-羥基乙 基)-1 - σ比嘻唆基]-2-甲基-4-^°定基}耕基)-3-嗣基丙基]輕基 曱醯胺是根據通用方法Α製備，使用2-[(2θ-2-吡咯啶基] 乙醇代替Α部份中的吡咯啶。LCMS : (Μ+Η)+ : 453.1。 實例248 20 [(2^?)-3-(2·{2-氣-5-氣-6-【(2/^)·2-(2-經基乙基)-1-0比洛咬基]-4_ 嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基曱醯胺 407 200934763
[(2外3-(2- {2-氯-5-1、6_[(2介2_(2_羥基乙基）小吡咯 咬基]-4-嘧咬基}胼基)-2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基]羥基曱 酿胺是根據通用方法E製備，使用2-[(2S>2-吡洛淀基]乙 5 醇(實例247)代替A部份中的異丙胺，並在B部份使用在 乙醚及DCM中的2.0MHC1作為溶劑。LCMS : (M+H)+ :❹ 473.1/475.2。
實例24Q
[(2Λ)·3-{2-[2-氯-5-氟-6-((25)-2-{[(2-經基乙基)（甲基)胺基] 10 甲基卜1_吼洛啶基)_4_嘯啶基】肼基}-2-(環戊基甲基)_3_網基 丙基】羥基甲醢胺
[(2及)-3-{2-[2-氣-5-氟-6·((25>2-{[(2_ 經基乙基)（甲基）〇 胺基]甲基}-1-吼嘻咬基)-4-嘴咬基]月井基卜2_(環戊基甲 15 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似於實例264之方法製 備，使用商業化供應的2-(甲胺基）乙醇代替a部份中的六 氫吡啶。LCMS : (M+H)+ : 517.0。 實例250 [(2外3-(2-{2-氣-5-氟-6-[⑽-2-({甲基[2·甲氧基乙基】胺基} 2〇 甲基)-1-吼嘻咬基卜4-鳴淀基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基 408 200934763 丙基】經基曱酸胺
5 Ο 10 [(2及)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(25)-2-({甲基[2-曱氧基乙基] 胺基}甲基）-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}肼基）-2-(環戊基曱 基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺是類似於實例264之方法製 備，使用商業化供應的翠曱基-2-甲氧基乙胺代替A部份 中的六氫吡啶。LCMS : (M+H)+ : 530·1。 實例251 【(2J?)-3-{2-[2-氣-6-(3,3-二氟-1-吖 丁啶基)-5-氟-4-嘧啶基】 肼基}_2-(環戊基$基)-3-酮基丙基】羥基甲醢胺
15 [(2幻-3-{2-[2-氣-6-(3,3-二氟-1-吖丁啶基)-5-氟-4-嘧啶 基]肼基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是類似 於實例176之方法製備，使用3,3-二氟吖丁啶鹽酸鹽 (Carling，William Robert ； Mitchinson, Andrew ； Russell, Michael Geoffrey Neil ; Street，Leslie Joseph. WO 2000047582)代替C部份中的1-(3-曱基-3-吖丁啶基)吡咯啶 二鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+450.9。 實例252 [(2J?)-3-(2-{6-[(25>2-氰基-1-吡咯啶基]-5-氟-2-甲基-4-嘧 409 20 200934763 5 10 啶基}肼基)-2-(環戊$甲基)_3_酮基丙基】羥基甲 又
醯胺 N 丫 [(2i〇-3-(2-{6-[(ZS>2-氰基小吡咯啶基]_5_氟冬曱基 _4-喷咬基}肼基)_2_(環戊基曱基綱基丙基博基曱醯胺 是根據通用方法F匍乂狄 , 數備，使用商業化供應的（25>2-吡咯啶 腈鹽酸鹽代替A部份由μ， + 1 物中的 3-吡咯。LCMS : (Μ+Η)+: 434.卜 SiM 253((2Λ)-2-(環戊基甲基、 〇 基Η-⑽絲{2咖((2介2-([乙基（甲基)胺基】甲 羥基甲醢胺 氣甲基-4-嘴咬基】耕基卜3-嗣基丙基）
15 基]甲基H-t各基)-3-{2-[6-(似)-2-{[乙基（甲基)胺 丙細基甲叫射細基}-3_嗣基 化供應的乙基（甲實⑽43之方法製備’使用商業 : _.3代替A部份中的嗎鄕。LCMS : 脚)_2·(環戊基甲 基]-W基M f ·3_[2_(6_{(25)_2_Κ二乙基胺基）甲 經基甲酸胺 氟义曱基_4_嘧啶基)肼基]_3_網基丙基） 410 20 200934763
{(2幻-2-(環戊基曱基）-3-[2-(6-{(2<S>2-[(二乙基胺基) 曱基]-1-〇比洛唆基}-5-氣-2-曱基-4-σ·α定基)月井基]-3-闕基丙 基}羥基曱醯胺是類似於實例243之方法製備，使用商業 5 化供應的二乙胺代替Α部份中的嗎福啉。LCMS : (Μ+Η)+ : 494.4。 ❹ 實例255 [(2Λ)-3-{2-[2-氣-6-((2S)-2-{[乙基（甲基)胺基】甲基}-1-批咯 咬基)-5-氣-4-喊咬基]耕基}-2-(環戍基甲基)-3-嗣基丙基]經 10 基曱醯胺
[(2i?)-3-{2_[2-氣-6-((2幻-2-{[乙基（曱基)胺基]甲基}-1-❾ °比洛咬基)-5-氣-4-嘴唆基]耕基}-2-(環戍基曱基)-3-嗣基丙 基]羥基甲醯胺是類似於實例197之方法製備，使用商業化 15 供應的乙基（曱基)胺代替A部份中的六氫吡啶。LCMS : (M+H)+ : 50(U。 實例256 [(2β)-3-[2-(2-氯-6-{(25>2-[(二乙基胺基）甲基]-1-吡咯啶 基}-5-氣-4-鳴唆基)耕基]-2-(環戍基曱基)-3-嗣基丙基】輕基 20 甲醯胺 411 200934763
Η 甲醯胺是類(環戊基甲基Η.丙基]經基 乙胺代巻A却於也 之方法製備，使用商業化供應的二 乙贱替人部料的麵^。LCms : (m+h)+ : 514 〇。 Ο f 例 257 [叫氰基+鱗咬基】_5_氟冰鳴咬 、基^基)-3-酮基丙基丨羥基甲醢胺
10 15 [^)·3·(2· {2|6卿)_2_ 氰基 _ 〗定基]_5 氟 _4_ 岔疋土 }胼基)-2-(環戊基曱基)·3_酮基丙基]經基曱酿胺是 根據通用方法D製備，使用商業化供應的⑽ -2-吡咯啶腈 鹽酸鹽代替Α部份中的Ν-曱基六氫吡畊。LCMS: (Μ+Η)+: 454.0。 實例258 [(2Λ)_2-(環戊基甲基>3_(2_{5·氟_6_[(吻_2(羥甲基w六氫 吼咬基】-2-甲基-4-峨啶基}肼基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺
412 200934763 A部份· (25>2-(羥甲基)-1-六氫吡啶羧酸苯基甲酯 5 ❹ 10 15 ❹ 將（2^)-1-{[(苯基曱基）氧基]幾基}_2_六氳π比咬叛酸 (1.0克，3.798毫莫耳)於THF (5毫升）令冷卻至-18 0C並 加入棚炫-THF複合物(3.798毫升，3.798毫莫耳)歷時1〇 分鐘。使混合物溫熱至室溫並攪拌過夜後冷卻至〇°C,加入 水(4毫升），隨後加入K2C03(1.4克）。將液層分離並將水 層用Et20 (3 X 25毫升）萃取。將合併的有機層用鹽水（1 X 25 毫升)清洗並經由無水MgS04乾燥，過濾，並在真空濃縮 後得到（2*S)-2-(羥曱基)-1 _六氫吡啶羧酸苯基甲酯（8丨5毫 克，86%)。LCMS : (M+H)+ : 250.2。 B部份： (25>2-六氫吡啶羧酸鹽酸鹽 將（25)-2-(經甲基)-1-六氳〇比咬缓酸苯基甲醋（815毫 克，3.26毫莫耳)溶解在MeOH (30毫升)及IN HC1 (7.19 毫升，7.19亳莫耳）的混合物中，脫氣並放在氬氣壓下。加 入10% Pd/C (225毫克），將内容物充分脫氣後並放在氳氣 球下約2小時》然後將内容物脫氣並經由玻璃纖維濾紙過 濾將Pd/C移除，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得 到純的况#-二曱基-2-(3-吡咯啶基)-2-丙胺鹽酸鹽(492毫 克，99%)。LCMS : (M+H)+ : 116.1。 C部份： [(2Λ)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(25>2-(經甲基)小六氫 吡啶基1-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基I羥基甲醢胺 413 20 200934763 [(27^)-2-(環戊基曱其 τ 卷）-3-(2-{5-氟-6-[(2夕)-2-(羥甲 基)-1-六氫0比咬基]-2-曱其j 甲基-4-嘴啶基}肼基)_3_酮基丙基]
基曱醯胺是類似於實例2Ίη认r 、 J 1〇的E部份及F部份之方法贺 備，使用二曱基-2_(3_灿成/甘、。^ (比各咬基)-2-丙胺鹽酸鹽代替e 部份中的l-{l-[(2S)-2-吡咯冷工甘、L a 咬基]5哀丙基丨吼11 各咬鹽酸鹽。 LCMS : (M+H)+ : 453.3。 ：tfeL259 [⑽-3-{2-[2-氣-5-氣-6你乙基扣比唾咬基)4姻基】耕 基}-2-(環戊基甲基)义_基丙基】經基甲醢胺
10 〇 Α部份*. 1-乙基吡唑啶鹽酸鹽 1-乙基t坐咬鹽酸鹽是根據用於製備 1-甲基π比洛咬鹽 酸鹽（實例246)之方法製備，使用破化乙炫代替Β部份中 15 的織化曱烧。LCMS : (Μ+Η)+ 102.2。 Β部份: [(2jR)-3-{2-[2-氣-5-^-6-(2-乙基-I-0比嗤咬基)-4-痛唆基]脎 基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺 [(2/?)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(2-乙基-l-α比嗤唆基)_4-鳴咬 2〇 基]月井基}-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基]經基曱醯胺是類似 於實例176之方法製備，使用1-乙基吡唑啶鹽酸鹽代替c 部份中的1-(3-曱基-3-吖丁啶基）吡咯啶二鹽酸鹽。LCMS : 414 200934763 (M+H)+ 458.3。 實例26〇 l-{2-氣-6-[2·((2Λ)-3-環戊基-2-{[甲醯基(羥基)胺基】甲基} 丙醯基)肼基】-5-氟-4-嘧啶基}-#，尽二甲基-L-脯胺醯胺
A部份： © 二乙基-1-(苯基甲基)-L-脯胺醯胺 一乙基-1-(苯基甲基)-L·捕胺酿胺是類似於實例 210, A部份至B部份之方法製備，使用商業化供應的二曱 胺代替B部份中的吡咯啶。LCMS : (M+H)+ : 261.1。 B部份:
Ayv-二乙基墉胺醢胺鹽酸鹽 ❹ 14毫料)之混合物中，脫氣並放在氬氣壓下。加入1〇%
C部份: 將W-一乙基-1-(苯基甲基)-L-脯胺醯胺（1603克， 6.156毫莫耳)溶解在Me〇H(5〇毫升)&1ΝΗα(ΐ4毫升，
415 200934763 丙醯基)肼基】-5-氟-4-嘧啶基}-7\yV-二甲基-L-脯胺醯胺 1-{2-氣-6-[2-((2i?)-3-環戊基-2-{[甲醯基（羥基）胺基] 甲基}丙醯基)胼基]-5-氟-4-嘧啶基}-#，#-二曱基七_脯胺酿 版疋根據通用方法E，使用_A/"，7V-二乙基膽胺酿胺鹽酸趟 5 代替異丙胺A部份。LCMS : (M+H)+ : 528.3。 實例261 N_[(2R>-3-(2-{2-氣-6-[(2R，5R)-5-乙基-2,4-二甲基 + 六氣 吼畊基】-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3，基丙 基】-N-羥基甲醢胺 〇
A部份: (2Λ，5Λ)-2-乙基-1,5-二甲基-4-(苯基甲基）六氩吼畊 在(2Λ，5Λ)-5-乙基-2-甲基-1-(苯基甲基)六氫吼α井(根據 J. Med. Chem· 2006，49，716-726 之方法製備，使用 Boc-D-2-胺基丁酸代替N-Boc-L-丙胺酸）（902毫克，4 13 毫莫耳）於二氯曱烷(25毫升）在〇〇C的溶液中加入曱醛 (0.435毫升，37%水溶液，5.78毫莫耳），隨後加入三乙醯 氧基爛氫化鈉（1050毫克，4.96毫莫耳）。使反應混合物溫 熱至室溫並攪拌2小時後用二氯曱烷稀釋並用1NNa〇H 溶液清洗。將有機層用鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)並蒸發後得 到（2及，5及)-2-乙基-1，5-二曱基-4-(苯基甲基）六氫吡畊（875 毫克，91%)。LCMS : (M+H)+ : 233.3。 416 200934763 B部份： (2Λ，5Λ)-2-乙基-1，5-二甲基六氫吡《f，鹽酸鹽 將（2及，5及)-2-乙基·1，5-二甲基-4-(苯基甲基）六氫π比π井 (873毫克，3.76毫莫耳)溶解在50毫升MeOH,脫氣並放 5 在氬氣壓下。加入毫克），將内容物充分脫 氣後並放在氫氣球下約3小時。然後將内容物脫氣並經由 Celite過濾，將Celite襯墊用DCM及MeOH清洗。加入 0 7.9毫升IN HC1後，將所得的過濾液在真空濃縮後得到 (2i?，5及)-2-乙基-1，5-二甲基六氫吡畊之鹽酸鹽（8〇〇毫克， ίο 100%)。LCMS : (M+H)+ : 143.1。 C部份： N-[(2R)-3-(2-{2-氣-6-[(2R，5R)-5-乙基-2,4-二甲基-1-六氩 吼畊基】-5-氟-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3-酮基丙 基]-N-羥基甲醯胺 15 N-[(2R)-3_(2-{2-氯-6-[(2R，5R)-5-乙基-2,4-二甲基-1- 六氮α比σ井基]-5-氟-4-痛咬基}耕基)-2-(環戍基甲基)_3_嗣基 ® 丙基]-N-羥基曱醯胺是根據通用方法G製備，使用（2及， 5及)-2-乙基-1，5-二曱基六氫吡畊，鹽酸鹽代替A部份中的 (1$，4$)-2-曱基-2,5-二氣雜二環[2.2.1]庚烧，二演酸鹽。 20 LCMS : (M+H)+ : 500.3。 實例262 N-[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6-[(2R，5R)-5-乙基-2,4-二甲 基-1-六氫吼4基]-5-氟-2-甲基-4-嘴咬基}肼基)_3_嗣基丙 基】-N-羥基甲醢胺 417 200934763
N ^).3.(2-{6-[(2R55R)-5-6^-2,4- 一曱基1八氫比畊基]-5-氟-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮 基丙基]-N-l基甲醯胺是根據通用方法a製備，使用（2及, 5及)_2_乙基_1，5-一曱基六氫吡畊，鹽酸鹽（實例261)代替 A部伤中的吼哈唆，並使用3當量DIpEA。[CMS : (M+H)+ : 480.1。
實例H ((212)-2-(環戊基甲基)_3_{2_[5_ 氣_2 甲基_6_(3 甲基_1ρ丫丁 啶基)-4-嘧啶基]肼基卜3_酮基丙基)羥基甲醯胺
((2外2·(環戊基甲基)_3_{2_(；5_氟_2_甲基_6_(3_曱基小 吖丁啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3_酮基丙基)羥基甲醯胺是類似 於實例182之方法製備，使用3-曱基吖丁啶鹽酸鹽 15 (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, 8, 961-6)，代替 A 部份中的l-(3_甲基-3·吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+40SU。 實例264 [(2Λ)-3-(2-{2-氣-5-氣-6-1(25^-2-(1-六氫吼咬基曱基)-1-吼 2〇 咯啶基】-4-嘧啶基}胼基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基】羥基 甲醢胺 418 200934763
A部份： (2*S>l-(苯基甲基)-2-(1-吼咯啶基羰基)0比咯啶 將1-(苯基甲基)-L-脯胺酸鹽酸鹽(2·〇克，8.247毫莫 5 耳)及HOBt (1.34克，9·928毫莫耳）溶解在CH2C12 (50毫 升)，並將4-曱基嗎福咐(2.72毫升，24.822毫莫耳）、六氳 ❹ 吡啶(〇·981毫升，9.929毫莫耳)及EDCI (1.906克，9.928 毫莫耳)添加至此溶液中。攪拌過夜後，將溶液用水(5〇毫 升）清洗，並將水層用CH2C12 (3x50毫升）萃取。將合併的 10 有機層經由無水MgS〇4乾燥並在真空濃縮後得到 (2*S>l-(苯基甲基)-2-(1』比咯啶基羰基)六氫0比咬(〇 9〇1克， 40%)。LCMS : (M+H)+ : 273.1。 B部份: 1-{[(2幻-1•(苯基甲基)_2_吼略咬基】甲基}六氫吡咬 • 將（25)-1-(苯基曱基）-2-(1-吡咯啶基羰基）六氫吡咬 (901毫克，3.307毫莫耳)溶解在20毫升THF中，冷卻至 〇°C，然後逐份加入LiAlH4 (251毫克，6.615毫莫耳）。將 混合物在80 °C加熱2小時後使其冷卻至室溫。將反應依 序用H20 (0.300毫升）、5% NaOH水溶液(0.300毫升)及 2〇 Ηβ (0.900毫升)淬滅並在室溫攪拌過夜。將内容物過滤， 並將過濾液在真空濃縮後得到苯基曱基)_2_σ比 咯啶基]甲基}六氫吡啶(71〇毫克，83%)。 419 200934763 C部份： l-[(2S)-2-吡咯啶基甲基]六氫吡啶鹽酸鹽 將1-{[(2S)-H苯基曱基)-2_σ比洛唆基]曱基}六氫η比。定 (710毫克，2.747毫莫耳)溶解在MeOH (20亳升)及1ΝΗα (6毫升，6.044毫莫耳）的混合物中，脫氣並放在氬氣壓 下。加入10% Pd/C (213亳克），將内容物充分脫氣後並放 在氳氣球下約2小時。然後將内容物脫氣並經由玻璃纖維 濾紙過濾，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到^ 的1-[(2幻-2-吡咯啶基甲基]六氫吡咬鹽酸鹽（692 ❹ 10 15 >99%)。LCMS : (M+H)+ : 169.2。 克’ D部份 [(2J?)-3-(2_{2-氣 _5-氟-6-【(2外2-(1-六氫吡咬基 咯啶基]冬鳴啶基}肼基)_2-(環戊基子基)-3,基基 甲醢胺 两基】羥基 [(2Λ)-3-(2-{2-氯-5-氟& & v /、里L 〇if # 好 基)-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}胼基)_2_(環戊義 疋基甲 〇 丙基]羥基曱醯胺是根據通用方法E製備土 基鲷基 吡咯咬基曱基]六氩吡咬鹽酸鹽代替吏用1-[(2*^2-LCMS : (M+H)+ : 581.4。 刀中的異丙胺。
實例26S ((2i?)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基+(2 啶基)-4-喊啶基]肼基卜3,基丙基)經基甲隨'甲基+吖丁 構物之混合物） 胺（非到掌異 420 20 200934763
((2幻-2-(環戊基甲基)3·{2_[5氟_2甲基_6_(2甲基小 吖丁啶基)-4-嘧啶基]肼基}_3_酮基丙基)羥基曱醢胺是類似 於實例182之方法製備成非對掌異構物之混合物，使用2_
5 甲基吖丁咬鹽酸鹽(J. 〇rg. Chem. 1961，26, 138-144)代替 A 部份中的1-(3-甲基吖丁啶基)吡咯啶二鹽酸鹽。[CMS : ❸ （M+H)+ 409.2。 實例266 [(2Λ)_3_{2_【2-氣氟-6-(2-甲基-1-吖丁啶基)-4-嘧啶基]胼 基}-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基】羥基甲醯胺（非對掌異構 物之混合物）
[(2i?)-3- {2-[2-氯 _5-氟-6-(2-甲基-1 -吖 丁啶基)-4-嘧啶 基]肼基}-2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺是根據 通用方法D製備成非對掌異構物之混合物，使用2_甲基吖 丁咬鹽酸鹽(J. 〇rg, Chem. 1961，26, 138-144)代替 A 部份中 的N-甲基六氫毗畊。LCMS : (M+H)+429 1。 實例267 【(2Λ)-3_[2-(2-氣-6-{(25>2-[(二甲胺基）甲基]-1-六氫吡啶 基}-5-故-4-痛啶基)肼基]·2_(環戊基甲基)_3_明基丙基】羥基 甲醢胺 421 200934763
Λ (ί,Η Α部份： (25>2-[(二f胺基)羰基】六氧吡啶羧酸苯基甲酯 將（zs) 1 {[(苯基甲基）氧基]叛基卜2、六氮吼咬叛酸 5 (2.〇 克，7.595 毫莫耳)及 HOBt (1.231 克，9 114 毫莫耳） 溶解在CHAGO毫升），並加入4·甲基嗎 毫升， 22.78毫莫耳）、二曱胺在THF中的2〇M溶液 ，❹ ⑶4毫莫耳)及獄1(1.75〇克，讀毫莫耳）。將此溶液 授拌過仪，然後用1 N HC1 (25毫升）清洗並將水層用 10 CH2C12 (3 X 25毫升）萃取。將合併的有機層經由無水
MgS〇4乾燥並在真空濃縮。將此粗產物經由快速層析法 (Combiflash，0-100%醋酸乙酯/己烷）純化後得到（切· 2-[(—甲胺基）幾基]-1-六氫〇比咬叛酸苯基甲醋（1919吞 87%) 〇LCMS：(M+H)- 291.1〇 15 B部份： q (25>·7ν，7ν-二甲基-2-六氫吡唆酿胺鹽酸鹽 將(2<S)-2-[(二甲胺基）幾基]_卜六氫σ比咬叛酸苯基曱酯 (1.918克，6.609毫莫耳)溶解在MeOH (40毫升)及1NHC1 (14.53毫升，14.53毫莫耳)之混合物中，脫氣並放在氬氣 20 壓下。加入10%Pd/C(575毫克），將内容物充分脫氣後並 放在氫氣球下約2小時。然後將内容物脫氣並經由玻璃纖 維濾紙過濾，用MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到 422 200934763 純的（2*S)-A/；A^二甲基-2-六氫η比β定醯胺鹽酸鹽（1 483克， >99%)。LCMS : (Μ+Η)+ : 157.2。 C部份: (25*)-7ν，7ν-二曱基-1-(苯基叛基)_2-六氫〇比唆醯胺 5 Ο 10 15 ❹ 20 將二甲基-2-六氫吡啶醯胺鹽酸鹽（880毫克， 4.567毫莫耳)溶解在（¾¾ (15毫升)及水(15毫升)的混 合物中，然後加入固體碳酸氫鈉（1.534克，18.268毫莫耳）， 隨後加入本曱醯氯(0.556毫升，4.795毫莫耳）。攪拌過夜 後，將液層分離，並將水層用CH2C12 (3 X 50毫升）萃取。 將合併的有機層經由無水MgS〇4乾燥，過濾，並在真空濃 縮。將此粗產物經由快速層析法(C〇mbiflash，〇_丨〇%曱醇/ 二氯甲烷)純化後得到似)·#，#-二甲基-1-(苯基羰基)_2_六 氫°比咬酿胺(883亳克，74%)°LCMS: (M+H)+:沒有偵測。 D部份： 7V，TV_二甲基_h(2外l(苯基甲基)_2_六氫吡啶基]甲胺 將二甲基_1_(苯基羰基)_2_六氫吡啶醯胺(883 毫克，3.396毫莫耳)溶解在2〇毫升THF中，冷卻至〇°C，然 後逐份加入UAIH4 (1.386毫克，36.54毫莫耳將混合 物在80 °C加熱2小時後使其冷卻至室溫。依序加入H2〇 (1.0毫升）、5%NaOH水溶液（i.o毫升)及h2〇(3 〇毫升） 將反應淬滅’並在室溫攪拌過夜。將内容異過濾，並將過 濾液在真空濃縮後得到二曱基小似幻小（苯基甲 基)-2_六氫《比啶基]曱胺(59〇毫克，750/+LCMS: (M+H)+ : 233.1。 423 200934763 E部份· 7V，iV-二甲基-l-[(2*s>2-六氫吡咬基】甲胺鹽酸鹽 將ΛΓ，#-二曱基-1-[(2(S)-1·(苯基甲基)_2_六氫吡啶基]曱 胺(590毫克，2.539宅莫耳)溶解在Me〇H (20毫升)及in 5 HC1 (5.5毫升，5.5毫莫耳）的混合物中，脫氣並放在氬氣壓 下。加入10%Pd/C(117毫克），將内容物充分脫氣後並放 在氫氣球下約2小時。然後將内容物脫氣並經由玻璃纖維 滤紙過瀘、，用MeOH清洗。將過據液在真空濃縮後得到純 的二曱基小[(2iS)-2_六氫η比咬基]甲胺鹽酸鹽(425毫❹ 10 克，78%)。LCMS : (M+H)+ :沒有偵測。 F部份: [(2J?)-3-[2-(2-氣-6-{(2iS)-2-[(二甲胺基）甲基】-六氫吼咬 基}-5-1-4-喊咬基)肼基】-2-(環戊基甲基)_3-酮基丙基]幾基 曱醯胺 15 [(2及)_3_[2_(2_氯-6-{(2S)-2-[(二甲胺基）甲基]_ι_六氫口比 咬基}-5-氟-4-癌唆基）肼基]-2-(環戊基甲基)_3_闕基丙基] 經基甲醯胺是根據通用方法E製備，使用二曱基_ι_ 〇 [(25)-2-六氫吡咬基]曱胺鹽酸鹽代替A部份中的異丙胺。 LCMS : (M+H)+ : 501」。 20 實例268 [(2及)_3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2S)-2-苯基-1-B比略咬基】_4_痛咬 基}肼基)-2-(環戊基曱基)-3·酮基丙基】羥基甲醢胺 424 200934763
Ο τ 〇
又 5 ❹ 10 [(2i?)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(25>2-笨基 _ 1 _吡咯啶基]_4_ 嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基]羥基曱醯胺是 根據通用方法E製備，使用（幻_正尼古丁（j 〇rg chem. 2001，66, 6305-6312)代替A部份中的異丙胺，並在b部份 使用在乙鍵及DCM中的2.0 M HC1作為溶劑。LCMS : (Μ+Η)+ : 506.2/508.2。 實例269 [(2i?)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-((2Χ)-2-{[甲基(1-甲基乙基）胺基】 甲基}·1·-比咯啶基)-4,啶基】肼基卜2-(環戊基甲基)冬酮基 丙基]羥基甲醯胺
ο 15 [(2及)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-((2Χ)-2-{[甲基（1_甲基乙基)胺 基]曱基}-1-°比咯啶基)-4-密啶基]肼基}-2-(環戊基甲基)_3_ 酮基丙基]羥基曱醯胺是類似於實例264之方法製備，使 用商業化供應的曱基(1-曱基乙基)胺代替Α部份中的六氣 吡啶。LCMS : (M+H)+ : 514.3。 實例270 ((2Λ)·2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-曱基-6-((2»y)-2-{[甲基 (1-甲基乙基)胺基】甲基}-1-β比洛咬基)-4-喊咬基】胼基卜 基丙基)羥基甲醢胺 425 20 200934763
{(2i?)-2-(環戊基曱基）-3-[2-(6-{(25>2-[(二甲胺基）曱 基]-1-σ比洛咬基}-5 -鼠-2-甲基-4-鳴唆基)月井基]-3-嗣基丙基} 羥基曱醯胺是類似於實例243之方法製備，使用商業化供 應的甲基（1-曱基乙基)胺代替Α部份中的嗎福咁。LCMS : (M+H)+ : 494.2。 實例271 ((2i〇-2-(環戊基甲基)-3-{2-【5-氟-2-甲基-6-((25>2-{[甲基 (丙基）胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙 10 15 基)羥基甲醯胺
I -2-曱基 -6-((2幻-2-{[曱基（丙基)胺基]甲基}-1-。比咯啶基)-4-嘧啶基] 肼基}-3-酮基丙基）羥基曱醯胺是類似於實例243之方法 製備，使用商業化供應的N-曱基-1-丙胺代替A部份中的 嗎福咁。LCMS : (M+H)+ : 494.4。 實例272 [(27?)-3·{2-[2-氣-5-氟-6·((25>2_{[甲基（丙基)胺基]甲基}-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]胼基}-2-(環戊基甲基)-3-嗣基丙基]羥 基甲醯胺 426 20 200934763
[(叫3 - {2-[2-氯_5·氟-6-((2iS)_2_ {[甲基（丙基)胺基]甲 基}-1-吡咯啶基)-4-嘧啶基]肼基}_2_(環戊基甲基)_3_酮基 丙基]羥基甲醯胺是使用類似於實例264之方法製備，使 5 ❹ 10 用商業化供應的曱基-1-丙胺代替A部份中的六氫吡 啶。LCMS : (M+H)+ : 514.3。 4^L_273 [(2R)-3-(2-{2-氣_5·氟-6-[(4-甲基心_六氫吡讲基)(1，3嗔嗤 基甲基)胺基】-4-嘴啶基}肼基)|(環戊基甲基)_3酮基丙 基]羥基甲醢胺
15 A部份: 4-甲基-N-(l，3-噻唑-2-基甲基六氫吡畊胺 將商業化供應的1，3H2~曱搭(0.388毫升，4.42毫 莫耳)，商業化供應的4_甲基七六氮吼〇井胺(〇 532毫升， .42亳莫耳)溶解在MeOH(2〇毫升）中並冷卻至〇〇c。然後 =入曱基橙指不劑及足量在二哼烷中的4ΜΗα使反應混 合物保持酸性及淡粉紅色。然後加入氰基硼氫化鈉(0.555 克，8.84毫莫耳)並擾拌反應。將反應混合物蒸發後得到粗 4-甲基-N-(l，3-噻唑基曱基)小六氫吡畊胺之米黃色固體 427 20 200934763 (2.2168 克）。LCMS : (M+H)+= 213.0。 B部包:
Tris(l，l-二甲基乙基）2-{2-氯-5-氟-6-[(4-曱基-1-六氫吡畊 基)(1，3-噻唑-2-基甲基)胺基】-4-嘧啶基}-1，1，2-肼三羧酸參 (1，1-二甲基乙酯） 將4-甲基-N-(l，3-喧唾-2-基曱基）-1-六氫。比0井胺 (2·2169克，10.44毫莫耳)溶解在THF (30毫升)及三乙胺 (4.37毫升，31.3毫莫耳）中。然後加入2-(2,6-二氯-5-氟-4-喷咬基)-1，1，2-肼三羧酸參（1，1-二曱基乙酯）（3.89克，7.83® 毫莫耳)及DMSO (5毫升）。將反應攪拌過夜◊將THF蒸發 移除，並將混合物用水稀釋。將水層用醋酸乙酯萃取，將 有機層乾燥(NajO4)並蒸發。經由矽膠層析法及Rp_HPLC 純化後得到2-{2-氯-5-氟-6-[(4-甲基-1-六氫吡畊基)(ι，3-噻 唾-2·基曱基）胺基]_4·嘧啶基m2—肼三羧酸參（U —二甲 基乙酯）（0.2014 克，3%)。LCMS : (M+H)+= 674.6。 _C部份: 2-氣-5-氟-6-肼基-N-(4-甲基-1-六氫吼_基)_]^-(1，3_嘆嗤_2- 〇 基甲基)-4-嘴咬胺 將2-{2-氯-5-氟-6-[(4-曱基-1-六氫吡畔基)(1，3_嘧。坐_2_ 基甲基）胺基]-4-嘴咬基}-1，1，2-肼三叛酸參（1山二甲基乙 醋）（0.2014克，0.299毫莫耳)溶解在氮氣壓下的Dcm (2〇 毫升）中。然後加入2M HC1 (2.99毫升，5.98毫莫耳）並 將反應攢;拌過夜。將反應混合物蒸發後得到粗氯_5_氟_6_ 肼基-N-(4-甲基-1 -六氫吡畊基)-N-(丨,3_噻唑_2_基甲基)_4_ 428 200934763 嘧啶胺之黃色固體(0.1683克）。LCMS : (M+H)+= 373.0。 D部份: [(2R)-3-(2-{2-氯-5-敗-6-【(4-甲基-1-六氳〇比味基)(1,3-喧吐 5 ❹ 10 15 ❹ 20 -2-基甲基)胺基】-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)_3_嗣基丙 基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基）甲醯胺 將(2R)-4-乙基-2-{[甲醢基（四氫-2H-吼痛-2-基氧基)胺 基]甲基}庚酸(0.3764克，1.257毫莫耳）、2-氣-5-氟-6-肼基 -N-(4-曱基-1 -六氫吡畊基)_N_(i，3_噻唑·2_基曱基)冰嘴咬 胺(0.1683 克）、ΝΜΜ (0.298 毫升，2.71 毫莫耳）、HOAt (0 074 克，0.542 毫莫耳)及 EDC (0.104 克，0.542 毫莫耳) 溶解在DMF (10毫升）。將反應攪拌過夜。經由Rp_HpLc 純化後得到[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(4-甲基-1-六氫吡_ 基)(1，3-噻唑-2-基甲基)胺基]_4_嘧啶基}肼基)_2_(環戊基甲 基)-3-酮基丙基](四氫-2H-吡喃-2-基氧基曱醯胺之棕色油 性固體(〇.1688 克）。！^：]^:(]^+11)+=655.4。 E部份: [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(4·甲基-1·六氫吡畊基)(i，3_喀唑 -2·基甲基)胺基】-4-嘧啶基}耕基)-2-(環戊基甲基峰網基丙 基】羥基甲醢胺 將[(2R)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(4-曱基-1-六氫吡。井 基)(1，3-噻唑-2-基甲基)胺基]_4_喷啶基}耕基)_2-(環戊基甲 基)-3-酮基丙基](四氫_2H_吡喃_2_基氧基）甲醯胺（〇 1688 克，0.258耄莫耳)溶解在水(2毫升)及醋酸(8毫升）中。將 反應攪拌過夜。經由Rp_HPLC純化後得到[(2R)-3-(2-(2- 429 200934763 氯-5-氟-6-[(4-曱基-1胃六氫吡畊基)(ι，3-噻唑-2-基曱基）胺 基]-4-嘧啶基}肼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基]羥基甲醯 胺之米黃色固體(0.0483 克，25%)。LCMS: (M+H)+ = 571.2。 實例274 [(2Λ)-3·(2-{2-氣-5-氟-6-[(25>2-(3好-[1，2,3】三唑並[4,5-rf] 嘧啶-3-基曱基)-1-吡咯啶基]_4_嘧啶基}肼基)-2-(環戊基曱 基)-3·酮基丙基】羥基甲醯胺
A部份: 10 15 (25>2-({[2-氣-5-(二經基胺基)-4-鳴咬基】胺基}甲基)_ι_吼 咯啶綾酸1,1-二甲基乙酯 將2,4-二氯-5-(二經基胺基)癌淀(2.5克，12.75毫莫 耳）、（2S)-2-(胺基曱基）-卜σ比洛咬綾酸二曱基乙酯 (1.277克，6.38毫莫耳)及DIEA(1.114毫升，6.38毫莫耳） 溶解在DCM (75毫升）中。將混合物攪拌1小時，當反應〇 經由LCMS顯示完成後，將溶液在真空濃縮。將此粗產物 經由快速層析法(Combiflash，0-100%醋酸乙醋/己烧)純化 後得到（25)-2-(([2-氯-5-(二經基胺基)-4-癌咬基]胺基}甲 基）-1-σ比洛咬叛酸1，1-二曱基乙醋（1.6362克，71%)。 LCMS : (Μ+Η)+ : 357.8。 Β部份： (25^-2-(((5-胺基-4-鳴咬基）胺基】曱基卜1_吼略咬鼓酸1，工_ 二甲基乙酯 430 20 200934763 將（吻-2、{ [2_氯-5·(二羥基胺基）_4_嘴啶基；I胺基}曱 基)-1-吡咯啶羧酸1，1-二甲基乙酯（2.064克，5.74毫莫耳） 溶解在MeOH (40毫升)，脫氣並放在氬氣壓不。加入1〇% Pd/C (619毫克），將内容物充分脫氣後並放在氫氣球下約2 小時。然後將内容物脫氣並經由玻璃纖維濾紙過濾，用 MeOH清洗。將過濾液在真空濃縮後得到純的(2幻_2-{[(5-胺基-4·°^σ定基)胺基]曱基}-1-〇比略咬竣酸1，卜二甲基乙醋 〇 10 15 (1.589 克，94%)。LCMS : (Μ+Η)+ : 294.1。 C部份： (2*5)-2-(3丑~[1，2,3]三嗤並[4,5-</]鳴咬-3-基甲基)-1-口比洛咬 羧酸1,1-二甲基乙酯 將(25)-2·{[(5-胺基-4-响咬基)胺基]曱基卜ι_β比咯咬叛酸 1，1-二曱基乙酯（1.6633克，5.67毫莫耳)及亞硝酸鈉(469毫 克，6.80毫莫耳)溶解在醋酸(5毫升)及水(8毫升)的混合物 中，並將混合物激烈攪拌1小時。將溶液在真空濃縮後得到 (25*)-2-(3//_[1，2,3]三0坐並嘴淀 _3_ 基曱基)_ι_〇比嘻咬幾 酸 1，1-二曱基乙酯（1.98 克，>99%)〇LCMS: (M+H) + : 305.2。 D部份： 3-[(2S)-2_〇比洛唆基甲基】-3H-[1，2,3]三嗤並[4,5-d]痛咬 將（23)-2-(311-[1，2,3]三唑並[4,5-幻嘧咬-3-基甲基）-1· 吡咯啶羧酸U-二曱基乙酯（1.98克，6.54毫莫耳）溶解在 CH^C〗2 (10毫升)及TFA (2.5毫升）的混合物中並在室溫攪 拌過夜。當反應經由LCMS顯示完成後，將溶液在真空濃 縮，將殘留物溶解在CH^Cl2 (5毫升）中並用IN NaOH水 431 20 200934763 洛液(30毫升)清洗。將水層用CH2C12 (3 x 20毫升）萃取。 將合併的有機層經由無水MgS04乾燥並在真空濃縮後得 到3-[(2S)-2-吡咯啶基曱基]_3h_[12 3]三唑產[4,5-d]鳴啶 (758 毫克，57%)。LCMS : (M+H)+ : 205.1。 5 E部份: 2,4-二氣-5-氟-6-胼基嘧咬 在肼單水合物(289微升，5.96毫莫耳）及三乙胺（830 微升，5.96毫莫耳)於MeOH(15毫升）中加入2,4,6-三氣-5-氟嘧啶（1.0克，4.96毫莫耳)於MeOH (15毫升)之溶液，❹ 0 並將混合物攪拌過夜。當反應經由LCMS顯示完成後，將 溶液在真空濃縮，並將所得的粗產物經由RP-HPLC純化 後得到2,4-二氣氟-6-肼基嘧啶(358毫克，32%)°LCMS: (M+H)+ : 196.9。 F部份： 5 {(2R)-2-(環戊基甲基)-3-[2-(2,6-二氣-5-氟-4-嘧啶基）肼 基】-3-輞基丙基}[(苯基甲基)氧基】甲醢胺 將2,4-二氣-5-氟-6-胼基嘧啶(358毫克，1.817毫莫耳)，〇 (2R)-3-環戊基_2-({曱醯基[(苯基曱基）氧基]胺基}曱基）丙 酸(746毫克，1.508毫莫耳)及HOAt (247毫克，1.817毫 0 莫耳)溶解在15毫升DMF中。加入MM (0.798毫升，7.27 毫莫耳），隨後加入EDC(348毫克，1.817毫莫耳）。在室 溫攪拌過夜後，將反應混合物經由RP-HPLC純化後得到 {(2R)-2-(環戊基曱基）-3-[2-(2,6-二氯-5-氟-4·嘧啶基）胼 基]-3-酮基丙基}[(苯基曱基）氧基]曱醯胺（442毫克， 432 200934763 50%)。LCMS : (Μ+Η)+ : 483.6。 G部份： [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2S)-2-(3H-[l，2,3】三唾並[4,5-d] 5 φ 10 15 ❹ 20 癌咬-3-基甲基)-1·〇比洛唆基]-4-痛咬基}肼基)-2-(環戊基甲 基)-3-明基丙基】[(苯基甲基)氧基]甲醢胺 將{(2R)-2-(環戊基曱基)-3-[2-(2,6-二氣_5_氟_4-嘧啶 基)肼基]-3-蜗基丙基}[(苯基曱基)氧基]甲醯胺(136毫克， 0.278毫莫耳）及3_[(2S)-2-吡咯啶基甲基]_3H-[1，2,3]三唑 並[4,5-d]嘧啶(63毫克，0.308毫莫耳)溶解在DMSO (5毫 升）中，然後加入DIEA (59微升，0.308毫莫耳），並將溶液 在65 °C攪拌過夜。當反應經由LCMS顯示完成後，將溶 液在真空濃縮，並將所得的粗產物經由Rp HpLC純化後 得到[(2R)_3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2S)-2-(3H-[l，2,3]三唑並 [4,5-d]嘧啶基曱基)-1-吡咯啶基]_4_嘧啶基}肼基)_2-(環 戊基甲基酮基丙基][(苯基甲基)氧基]甲醯胺(43毫克， 21%)。LCMS : (M+H)+ : 651.6。 Η部包： [(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-[(2S)-2-(3H-[l，2,3]三唑並[4,5_d] 鳴咬-3-基甲基)_ι_吡咯啶基】_4_嘧啶基丨肼基)_2_(環戊基甲 基)-3-鲖基丙基]羥基甲醯胺 [(2R)-3_(2-{2-氯 _5·氟-6-[(2S)_2-(3H-[l,2,3]三唑並 [4,5-d]嘧啶_3_基甲基吼咯啶基]_4鳴啶基}胼基)_2_(環 戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法E，d部 份製備，使用[(2R)-3-(2-{2-氣-5-氟-6_[(2S)-2-(3H-[l，2,3] 433 200934763 三唑並[4,5-d]嘧啶-3-基曱基）-1-吡咯啶基]-4-嘧啶基}胼 基)-2-(環戊基甲基)-3-酮基丙基][(苯基曱基）氧基]曱醯胺 代替D部份中的[(2i?)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(l-曱基乙基）胺 基]_4_嘧啶基}胼基)-2-(環戊基曱基)-3-酮基丙基][(苯基曱 基)氧基]曱醯胺。LCMS : (M+H)+ : 562.2。 實例275 ((2^-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基-4,7-二 氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙基）羥基甲 醢胺
((2^-2-(環戊基曱基）-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-曱基 -4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基）-4-嘧啶基]胼基}-3-酮基丙基) 羥基曱醯胺是類似於實例210, E部份及F部份之方法製 備，使用4-曱基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛烷二鹽酸鹽（實例 15 172)代替E部份中的1-{1-[(2Χ)-2-吡咯啶基]環丙基}吡咯 啶鹽酸鹽。LCMS : (M+H)+ : 463.8。 實例276 [(2i?)-3-(2-{2-氣-6-[(2i?)-2,4-二甲基-1-六氮〇比叫基]-5-氣 -4-嘧啶基}肼基)-2-(環丁基曱基)-3-酮基丙基】羥基甲醯胺
434 200934763 A部份· (2R)-3-環丁基-2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基】胺基}甲基)丙酸 (2R)-3-環丁基_2_({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基) 丙酸可以類似於中間物A之方法製備，使用溴甲基環丁 烷代替A部份中的3-環戊基丙醯氣。 B部份： ❹ 10 15
[(2及)-3-(2-{2·氣-6_[(2及)-2,4-二甲基小六氳吡畊基】·5_氟 -4-嘧咬基}肼基)-2-(環丁基甲基)-3-嗣基丙基】輕基甲醢胺 [(2外3-(2-{2·氣-6-[(2外2,4-二甲基六氫吡畊基]-5_ 氟-4-嘧啶基}胼基)-2-(環丁基甲基)-3-酮基丙基]羥基曱醯 胺是類似於實例63之方法製備，使用（2R)_3_環丁基 -2-({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基}甲基）丙酸代替F部份 中的(2R)-3·環戊基_2_({甲醯基[(苯基甲基)氧基]胺基）甲基) 丙酸。LCMS ·· (M+H)+ : 457.6。 實例277 [(2 及)-3-(2-{2-氣-5-氟-6-【(9a*S)·六氫 b比畊並[2，i _c】[1，彳 j 0号 _ -8(1丑)-基】-4-嘧啶基}胼基)-2-(環丁基甲基酮基丙基】羥 基甲醯胺
[(π)_3-(2_{2-氣 H6-[(9a 外六氫咄〇井並 今㈣⑽·基]·4_射基}肼基)-2侦丁基甲基)各鋼基丙 基]經基曱醯胺是雜於料64之方法製備 435 20 200934763 環丁基-2-({曱醯基[(苯基甲基）氧基]胺基}甲基）丙酸(實例 281)代替F部份中的(2R)-3-環戊基-2-({曱醯基[(苯基曱基) 氧基]胺基}甲基）丙酸。LCMS : (M+H)+ : 465.8。 實例278 ((3幻-1-{2-氣-6-[2-((2i?)-3-環戊基-2-{[曱醯基（經基)胺基】 甲基}丙醜基)肼基】-5-氟-4-嘴咬基}-3-α比洛咬基)胺基甲酸 甲酯 )=〇
Α部份* 10 (3S)-3-{[甲氧基羰基】胺基}_1_吡洛啶幾酸苯基甲醋 將碳酸氫鈉(2.073克，24.68毫莫耳）溶解在水(2〇.〇〇 毫升)及DCM (20毫升）的混合物中並加入(3S)_3_胺基·比 咯啶羧酸苯基甲酯(2.88克，11.22毫莫耳），隨後加入氣曱 酸甲酯(0.953毫升，12.34毫莫耳）。將此混合物攪拌6小❹ 15 時。然後將兩相混合物分離，並將水層用DCM萃取一次。 將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發。然後將殘 留物經由矽膠層析法(〇_ 1 〇〇% Et0Ac在己烷中）純化後得到 (3S)-3-{[曱氧基幾基]胺基卜ι_α比嘻咬叛酸苯基甲酯克 64%)之透明油。LCMS : (Μ+Η)+ : 278.9。 ’ 20 Β部份: (3S)-3-吡咯啶基胺基甲酸甲酯 436 200934763 將(3S)-3-·([甲氧基羰基]胺基卜卜吡咯啶羧酸笨基甲酿 (2.00克，7.19亳莫耳)溶解在脫氣的甲醇(20毫升）中並加 入Pd/C (0.4克，0.376毫莫耳）。將反應容器抽真空並經由 氣球回填氫氣。將反應攪拌2小時後經由Celite過濾將觸 媒移除。將溶劑蒸發後得到(3幻_3_吡咯啶基胺基曱酸曱酯 (0.99克，76%)之透明油。 C部份： Ο 10 15 ❹ ((3幻-1 -{2-氣-6-【2-((2及)-3-環戊基-2-{[甲醯基（羥基)胺基】 甲基}丙斑基)肼基】H4·喊咬基卜3-*»比略咬基)胺基曱酸 甲酯 ((35)-1 - {2-氯-6-[2-((2i?)-3-環戊基-2- {[曱醢基（經基) 胺基]曱基}丙醯基)肼基]-5-氟-4-嘧咬基}-3-吡洛啶基)胺基 曱酸甲酯是根據通用方法E製備，使用（3S)-3-吡咯啶基胺 基甲酸曱醋代替A部份中的異丙胺，並在b部份使用在乙 醚及DCM中的2.0 M HC1作為溶劑。LCMS : (M+H)+ : 502.2/504.1 〇 實例279 [(2Λ)-3-(2-{2-氣-5-氣-6·[(25>2-(3丑-[1，2,3】三唑並[4,5-A】 吡啶-3-基甲基)_1_吡咯啶基卜4-嘧啶基丨肼基)_2_(環戊基甲 基)-3-酮基丙基】經基甲酸胺
人 437 20 200934763 A部份： 3-[(25>2-吡咯啶基甲基]-3丑-[1，2,3】三唑並[4,54】吡啶 3-[(25>2-吡咯啶基甲基]-3β-[1,2,3]三唑並[4,5-6]吡啶 是類似於實例279, Α部份至D部份之方法製備，使用商 5 業化供應的2-氯-3-(二羥基胺基)吡啶代替A部份中的2,4- 二氯-5-(二羥基胺基)嘧啶。LCMS : (M+H)+ : 204.1。 B部份： [(2Λ)-3-(2-{2-氣-5-氟 ^[(25)-2-(3/^1,2,3]三唑並[4,5-A] 吡啶-3-基甲基)-1-吡咯啶基】_4_嘧啶基}肼基)_2_(環戊基甲〇 ίο 基)·>嗣基丙基】羥基甲酿胺 [(2及)·3·(2·{2·氯-5-氟-6-[(2幻-2-(3好-[1，2,3]三唑並[4， 5-办]吼咬代-3-基曱基)_ι-吡咯啶基]_4-嘧啶基}肼基)_2_(環 戊基曱基)·3-酮基丙基]羥基甲醯胺是根據通用方法Ε製備， 使用3-[(2*S)-2-吡咯啶基甲基，2,3]三唑並[4,5_μ吡 15 啶代替Α部份中的異丙胺。LCMS : (Μ+Η)+ : 561.2。 實例280 [(2Λ)-3-[2-(2-氣-S备6_{[2_(2_吱⑨基）乙基】胺基} 4喷咬〇 基)肼基】-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基】羥基曱醯胺
[(2R)-3-[2-(2-氣—5_氟_6_{[2普吱喃基）乙基]胺基卜 嘧啶基）肼基]_2-(環戊基曱基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺是
根據通用方法E 八巫τ签广』-…签卜J丞J搜丞T醯胺是 製備，使用P-(2-呋喃基）乙基]胺 438 200934763 (WO9611210, 1996)代替A部份中的異丙胺並在β部份使 用在乙醚及DCM中的2.0 M HC1作為溶劑。LCMs : (M+H)+ : 469.2/471.1。 實例281 5 [(2R)_3-[2-(2-氣-5-氟-6-{丨2-(3-吱喃基）乙基】胺基卜4痛咬 基)耕基】-2·(環戊基甲基)_3厂萌基丙基]經基甲睡胺 © c, [(2R)-3-[2_(2-氯-5-氟-6-{[2_(3-吱喃基）乙基]胺基卜4_ 嘧咬基）肼基]-2-(環戍基甲基)_3-酮基丙基]羥基曱醯胺是 1〇 根據通用方法E製備，使用[2-(3-呋喃基）乙基]胺 (WO9611210, 1996)代替A部份中的異丙胺，並在b部份使 用在乙醚及DCM中的2.0 M HC1作為溶劑。LCMS : (Μ+Η)+ ·· 469.2/471.1。 〇 多晶形物實例 實例」£ [(2R)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吼畊並 [2，1-川1,4]崎4-8(111)-基】-2-甲基-4-峨咬基}耕基)-3-網基 丙基】羥基甲醯胺之多晶形的形式1 20 形式1可以得自下面實例24, L部份替代方法之通用 方法。 439 200934763 替代方1 將醋酸乙酯（0.5毫升)添加至結晶的[(2R)_2-(環戊基甲 基)-3·(2-{5-氟-6-[(9aS)-六氫吼畊並[2，l-c][l,4]噚畊 _8(1H)- 基]2-甲基_4_痛咬基}月井基)-3-_基丙基]經基曱醢胺(形式 I 30‘8亳克）。將所得的稠漿在〜48小時期間從〇_4〇°c進 打溫度循環16次。歷經。此時在稠漿中的固體是醋酸乙 酯溶劑化物。在室溫經由過濾將所得的固體與上清液分 離。將固體在環境實驗室條件下真空乾燥1小時，其將溶 劑化物解離成形式1。 〇
實例2P
[(2R)-2-(環戊基甲基）_3_(2·{5_氟_6_[(9aS)_六氫吡吨並 [2，1-<:】[1，4】11|4_8(111)_基]_2_曱基_4_鳴啶基}耕基)_3_嗣基 丙基]羥基甲醢胺之多晶形的形式2 將5.3毫克的[(2R)-2-(環戊基甲基)_3_(2-{5_氟·6_ [(9aS)-六氫吡畊並呤畊_8(1Η)·基]_2甲基_4-嘧 啶基}胼基)-3_酮基丙基]羥基甲醯胺(形式〗)在5〇〇微升水 中稍漿化。使用熱搶將樣本溫和加熱以增加溶解度，但是❹ 固體從沒完全溶解。將固體在環境實驗室條件下真空乾燥 並將所得的固體分析鑑定且發現是形式2。 _替代方法 在反應器内加入[(2R)-2-(環戊基甲基）_3_(2_{5_氟 -6-[(9aS)-六氫吡畊並噚畊-8(1H)基]_2•甲基·4_ 嘧啶基}肼基)·3-酮基丙基]羥基甲醯胺(形式丨，1〇當量)及 水(20體積）。將懸浮液在T = 2〇cC攪拌〜6〇小時。將懸浮 440 200934763 液過滤並用2.5體積水清洗兩次。將物質在τ = 6〇〇c及減 壓下乾燥並粉碎(Quadro Comil，不鏽鋼，篩目大小：1毫 米）。付到[(2R)-2-(環戊基甲基)_3_(2_ {5_氟_6_[(9吻_六氫吡 °井並[2，1_C][1，4W畊-8(1H)-基]_2_甲基-4-嘧啶基}肼基)·3-酮基丙基]赵基甲酸胺形式2之白色固體。 實例3Ρ [(2R)-2-(環戊基甲基）_3_(2 {5氟·6 [(9aS)六氫吼畊並
10 15 ❹ 20 丙基】羥基甲醯胺之多晶形的形式3 將1-丙醇(0.5毫升）添加至結晶的[(2R)_2_(環戊基甲 基)_3·(2 气 5·氟-6-[(9aS)-六氫《比畊並[2，l-c][l，4]啐畊-8(1Η)- 基]-2-甲基-4-嘧啶基丨胼基)_3_酮基丙基]羥基曱醯胺（形式 I 3〇.8毫克）。將所得的稠漿在〜48小時期間從〇_4〇。匸進 行度循環16次。在室溫經由過濾將所得的固體與上清 液刀離將固體在環境實驗室條件下真空乾燥1小時。將 固體在％境實驗室條件下真空乾燥並將所得的固體分析 鑑定且發現是形式3。 【(2R)-2·(環戊基甲基）_3_(2·{5氟·吻六氫吼喑並 [2,l-c】[i，4】《f __8(1Η)_基】：甲基_4喷咬基}耕基)冬嗣基 丙基】羥基甲醯胺之多晶形的形式之分析 形式1及形式2是經由FT~IR、FT_拉曼、XRpD DSC ^ TGA分析。形式3是經由FT_拉曼、XRpD、及tga 用於分析的樣本是經由此項技藝巾的標準方法並在 衣兄條件下製備。通常將〗_5毫克的無水形式丨、形式2 441 200934763
或形式3放入儀器/樣本匣内。使用下面的儀器及參數。 FT-IR 儀器：Thermo Magna MidIR System 關鍵操作參數： 5 樣本掃描數：64 解析度：4.000公分 填零(zero filling)之程度：2 切趾：Happ-Genzel 相校正：Mertz 1〇 背景掃描次數：64 偵測器：DTGS 分光鏡：KBr 採樣附件：Thermo Smart DuraScopeATR，diamond ATR element FT-拉曼
儀器：Thermo FT-Raman System 960 Spectrometer O 關鍵操作參數： 债測器：液態氮冷卻的Germanium 分光鏡：CaF2 樣本掃描數：64 解析度：4.0公分^ 填零(zero filling)之程度：2 切趾：Happ-Genzel 442 200934763 相校正：Power spectrum 拉曼雷射頻率：9393.6416公分-1
XRPD 儀器.Bruker AXS PXRD General Area Detector Diffraction 5 System 關鍵操作參數：
掃描範圍：3-42度2-θ © 產生器功率：40kV, 40mA 輻射源：CuKa 10 掃描種類：偶合掃描 晝面幅數：3幅 每幅之時間：5分鐘 樣本搖動：0.1-0.5毫米搖動取決於樣本大小 偵測距離：25公分 過滤器/單光鏡：Single Goebel Mirror © 偵測器種類：General Area Detector Diffraction & 分;^·_ 儀器：ΤΑ Instruments Thermal Analysis System, Model DSC Q100 關鍵操作參數： 模組-DSC Standard Cell FC 方法-斜面 盤：密封的鋁 沖提氣體：N2, 40毫升/分鐘 443 200934763
Cell# FC-00615 方法1 :在30.00 °C平衡 2:斜面 15.00°C/分鐘至 35〇.〇〇。〇 5 儀器· ΤΑ Instruments Thermal Analysis System, Model TGA Q500 關鍵操作參數： 方法-斜面 稱提氣體：N2, 40亳升/分鐘 平衡氣體：N2, 40毫升/分鐘 ◎ 10 方法1:斜面15.00。〇7分鐘至3〇〇.〇〇〇匸 【圖式簡單說明】 ^ 圖 1 提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六 氣吼4並[2,l-c][l，4]今畊_8(1H)_基降甲基I嘧啶基}肼 15 酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型1之FT-IR圖譜。X-轴 是公分-1且y-軸是吸收度。 一圖2提供[(2R)_2_(環戊基甲基)_3_(2♦氟-6-[(9蛛六〇 氣吡畊並⑴-即，4]十井邻办基峰曱基_4嘧啶基}肼 ，)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型2之FTIR圖譜。χ軸 2〇 是公分_1且y-軸是吸收度。 圖3提供[(2R)-2-(環戊基甲基)-3_(2_{5氣_6_[(9aS)六 氫吡畊並啐畊-8(111)_基]_2•曱基嘧啶基}肼 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型丨iFT_拉曼圖譜。χ_ 輪是公分_1且y-軸是強度。 444 200934763 圖4提供[(2R)-2·(環戊基曱基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六 氫吼畊並[2，l-c][l，4]啐畊-8(1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型2之FT-拉曼圖譜。X-轴是公分1且y-轴是強度。 5 ❹ 10 15 圖5提供[(2R)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{5_氟-6-[(9aS)-六 氳吡畊並[2,1 -c][ 1，4]畤畊-8( 1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}胼 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型3之FT-拉曼圖譜。X-轴是公分1且y-轴是強度。 圖6提供[(2R)_2-(環戊基曱基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六 氫吡畊並[2,1 -c] [ 1，4]畤畊-8( 1H)-基]-2-甲基-4-嘧啶基}胼 基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺多晶型1之X_光粉末繞射圖 譜。X-軸是2Θ角度且y-軸是強度。 圖7提供[(2R)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{5_氟-6-[(9aS)-六 氫吡畊並[2,1 -c][ 1，4]噚畊-8( 1H)-基]-2-曱基-4-嘧啶基}肼 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型2之X_光粉末繞射圖 譜。X-軸是2Θ角度且y-軸是強度。 圖8提供[(2R)-2-(環戊基曱基)-3_(2-{5-氟-6-[(9aS)-六 氫吼畊並[2，l-c][l，4]畤畊-8(1H)-基]-2-曱基-4-嘧啶基}胼 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺多晶型3之X-光粉末繞射圖 譜。X-軸是2Θ角度且y-軸是強度。 圖9提供[(2R)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{5-氟-6-[(9aS)-六 氫口比畊並[2,1 -c] [ 1,4] 口号畊-8( 1H)-基]-2-曱基-4-嘧啶基}胼 基)-3-酮基丙基]羥基曱醢胺多晶型1之差式掃描卡計(DSC) 溫度曲線。X-轴是溫度(°C)且y-軸是熱流（瓦/克）。在132 445 20 200934763 10 15 20 °C之熱事件對應至形式1至形2 園Μ杩徂丨驻式之放熱固態形式轉化。 圖&供[(Hi衣戊基甲基)·3 (2-{5_氣 六氛t井並以-耶削啡部Η)·基]_2_甲基冰喷咬基} 月井基)-;·酮基丙基]減甲醯胺多晶型2之差式掃描卡計 (DSQ溫度曲線。X-轴是溫度(ΐ)且y軸是熱流(瓦/克）。 圖U提供[叫2-(環戊基甲基)冬⑽备6_[(9as)· 六氫則並[2，1,綱口井-_)-基]-2•甲基-4-㈣基} 胼基)-3,基丙基基甲酿胺多晶型3之差式掃描卡計 (DSC)溫度曲線。x_軸是溫度fc)且^是熱流(瓦/克）。 圖12提供_么(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟各[(祕)- 六虱0比〇井並[认叫1，4^啡部H)_基]冬甲基冬貪定基} 胼基)-3,基丙基]減甲叫多晶型丨之執重量分析法 (皿)追縱目。χ—軸是溫度α )且㈣是重量變化百分比。 w ^ 提供[(2R)·2·(環戊基甲基)-Η2·{5·氟_6-[(9aS)- _基丙基懷基甲醯胺多日日日型2之熱重量分析法 ^追縱圖。x_轴是溫度(。〇且y-轴是重量變化百分比。 六氫二4並基剛 基丙基m基甲_多晶型3之熱重量分析法 (職)柄圖。X餐溫度(。〇且㈣是重量變化百分比。 ❹ 〇 【主要元件符號說明】 無 446

Claims (1)

  1. 200934763 七、申請專利範圍： 1. 一種根據式(I)之化合物或其鹽：
    R2
    5 其中 ❹ R1是選自包括C2-C7烷基及-(CH2)n—C3-C6環烷基 組成之群組， R2是選自包括C1-C3烷基、環丙基、C1-C3烷氧基、 C1-C3鹵烷基、C1-C3硫烷基、5-員雜芳基、5-員雜環 ίο 烧基、鹵基、經基曱基及-NRaRb組成之群組； R3是選自包括-NR4R5、鹵基、隨意地經1至3個R6 基團取代之苯基、及隨意地經1至3個R6基團取代 之雜芳基； 〇 R4是選自包括Η ;隨意地經1或2個R7基團取代之 15 C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；隨意地經1至3個R6 基團取代之C3-C6環烷基；隨意地經1至3個R6基 團取代之雜環烷基；隨意地經1至3個R6基團取代 之雜芳基及隨意地經1至3個R6基團取代之苯基組 成的群組， 20 R5是選自Η;隨意地經1或2個R7基團取代之C1-C6 烷基；C1-C6烷氧基；隨意地經1至3個R6基團取 代之C3-C6環烷基；隨意地經1至3個R6基團取代 447 200934763
    •KU)KC; -qujcmc;雜環烷基；隨意地經一 至3個R7基團取 基；-C(〇)NRaRb、 地經一個-NRaRb 10 15 20 2. 或吡咯啶基取代之C3-C6環烷基；酮基；氰基；Ο -NRaRb ;苯基；雜芳基及鹵基組成的群組； 各R7是獨立地選自包括羥基；C1_C3烷氧基；卣基、 苯基；氰基；-NRaRb ; -C(0)NRaRb ; :⑼He ; 地經一個羥基；雜環烷基或_NRaRb基取代之c3_C6 環烧基；雜環烷基及隨意地經一個甲基；-NRaRb咬 經基取代之雜芳基組成的群組； $ 各Ra疋各獨立地選自包括η及隨意地經一個經義 曱氧基或二曱胺基取代之C1-C3烷基組成的群組1、 〇 各Rb是獨立地選自包括Η及C1_C3烷基組成的群組； 各Rc是獨立地選自包括隨意地經一個曱氧基取代之 C1-C3烷基、苯基、雜環烷基及雜芳基；及 η是從0至2之整數。 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中Rl是 -(CH2)n-C3-C6 環炫基且 η 是 1。 根據申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中Rl是 448 3. 200934763 -CH2-環戊基。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物或其鹽，其中R2是 C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3石危 烧基或鹵基。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物或其鹽，其中R2是 甲基、乙基、硫曱基、硫乙基、氟甲基、二氟曱基、 1-氟曱基、氯、環丙基或甲氧基。 ❹ 15 Ο 6. 根據申請專利範圍第1-5項之化合物或其鹽，其中R3 是-NR4R5。 7. 根據申請專利範圍第6項之化合物或其鹽，其中R3是 -NR4R5且R4及R5是與和其連結之N-原子結合在一 起而形成隨意地經1至3個R6基取代之雜環烷基。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中R3是 -NR4R5且R4及R5是與和其連結之N-原子結合在一 起而形成吖丁β定基、σ比11 各咬基、六氫D比啡基、嗎福咁 基、2,5-二氫-1H-吡咯基、六氫吡畊並[2，l-c][l，4]啐畊 -(1H)-基、異今峻咬基、六氫。比洛並[l，2-a]n比η井-(1H)-基、或2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚基，其各隨意地經1至 3個R6基取代。 9. 根據申請專利範圍第7項之化合物或其鹽，其中R3是 -NR4R5，其中R4及R5是與和其連結之Ν-原子結合 在一起而形成1 -六氳吼σ定基、4-硫嗎福咐基、1 -吼唾咬 基、四氫-5Η-[1，3]二氧茂基[4,5-c]吡咯基、四氫-1Η-吱喃並[3,4-cp比洛-(3H)-基、六氳η比洛並[3,4-c]吡咯 449 20 200934763 (1H)-基、六氫吡咯並叩啕吡畊-⑽_基、六氫吡畊並 [2,1 -c] [ 1，4]嘮畊 ! H)_基、六氫呋喃並[3,4_b]吡畊·(2Η)_ 基、八氫-2Η-吡啶並[i，2_a]吡畊基、八氫吡畊並[丨，2_a] 吖庚因-(1H)-基、八氫吡畊並号畊基、八氫 5 _1H_環戊[b]吡畊基、八氫-1(2Η)-π奎巧咁基、八氫_6H_ 吡咯並[3,4-b]毗啶基、3_氮雜二環[31.〇]已基、2 5一二 氮雜二環[2.2.1]庚基、4,7_二氮雜螺[2·5]辛基、5_氮雜 螺[2.4]庚基、或ι〇·氧雜_4_氮雜三環[5 2j 〇2,6]癸基。 10. 根據申請專利範圍第6項之化合物或其鹽，其中R4是〇 1° 環丙基、環丁基、環戊基、四氫-2H-吡喃基、2-酮基六 氫_1H_吖庚因基、2-酮基-2,3,4,7-四氫-11^吖庚因基、 5-氟·吡啶基；或隨意地經其中一個選自包括羥基、甲 氧基、氰基、-C(〇)NRaRb、-C(0)Rc、嗎福唯基吡 啶基^ 1，3-噻唑基、2_胺基·丨，3_噻唑基、噻吩基呋喃 15 基、苯基及丨-羥基-1H-咪唑-2-基的R7基取代之C1_C6 炫基，且R5疋h、C1-C3烧基、環丙基、或隨意地經 一個R6基取代之六氫吡畊基。 、（Q 11. -種根據實例1-281巾任何一個實質上敘述之化合物 或其鹽。 20 12.—種化合物’其係[(2及)-3-{2-[6-(1-口丫丁咬基)-5-氟-2- 甲基-4-嘧啶基]胼基卜2_(環戊基曱基)_3_酮基丙基]羥 基甲釀胺；（(2Λ)_2_(環戊基曱基）-3-{2-[2-乙基-5-氟 各(4·甲基-1_六氫吼。井基)_4♦定絲井基}冬酮基丙基） 輕基甲酿胺；（(2R)-2-(環戊基甲基)_3_{2_[5_氟_6_(4_曱 450 200934763 基-1-六氫吡畊基)-2-(甲硫基)-4-嘧啶基]胼基}_3_酮基 丙基)羥基曱醯胺；[(2i?)-3-(2-{2-氯冬[(3R)-3,4-二甲基 -1-六氫吡畊基]-5-氟-4-嘧啶基}胼基）-2-(環戊基曱 基）-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2/?)-3-(2-{2-氯 -6-[(2S)-2,4-二曱基-1-六氫吼u井基]-5-氟-4-鳴咬基}胼 基）-2-(環戊基甲基）-3-酮基丙基]經基甲醯胺；或 [(2/?)-3-(2-{2-氯-5-說-6-[(4S)-4-經基-3,3-二甲基小π比 咯啶基]-44啶基}胼基)_2-(環戊基甲基)-3-_基丙基] 羥基曱醯胺；或其鹽。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係[(2及)-2-(環戊 基甲基）-3-(2-{5-氟-6-[(4S)-4-經基-3,3-二曱基-ΐ_σ 比略 咬基]-2-曱基-4·*»密咬基}胼基)-3-酮基丙基]經基甲醯 胺；[(2及)-3-[2-氣-5-氟-6_(3,3,4_三曱基-1-六氫吼口井 基)-4-鳴啶基}胼基)-2-(環戊基曱基)_3-_基丙基]羥基 曱醯胺；[(2及)-3-(2-{2-氯-5-氟-6-[(9aR)-六氫p比〇井並 [2，l-c][l，4]»等畊-8(1Η)-基]-4·嘧咬基}胼基)_2-(環戊基 甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺；[(2及)_3-(2-{2-氯-5-氟 -6-[(8aR)-六氫吡咯並[l，2-a]吡啡-2(1H)-基]-4-嘧啶基} 肼基）-2-(環戊基甲基）-3-酮基丙基]經基曱醯胺；或 [(2/?)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(四氫-1H-呋喃並[3,4-c]吡咯 -5(3H)-基)-4-嘧啶基]胼基}_2_(環戊基甲基)_3_酮基丙 基]羥基曱醯胺；或其鹽。 14. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係[(2及)-3-(2-{2_ 氣-6-[3-(二甲胺基)-3-乙基-1-吖丁啶基]_5_氟_4_嘧啶基} 451 200934763 胼基）-2-(環戊基甲基）-3-酮基丙基]羥基甲醯胺； [(2i?)-3-{2-[2-氯-5·氟-6-(2-甲基-ΐ_σ比 σ坐咬基)_4-痛咬基] 胼基}-2-(環戊基甲基）-3·酮基丙基]羥基曱醯胺； [(2/?)-3-(2-{2-氯-6-[(2S)-2-氰基-ΐ_吼咯啶基]_5_氟_4-嘧 5 啶基）駢基)-2_(環戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺； ((2J?)-2-(環戊基甲基)-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(3-甲基-Ια丁啶基 )-4-嘧啶基] 胼基 }-3· 酮基丙基） 羥基甲 醯胺； 或[(2及)-3-(2·{2-氯·6-[(2ΙΙ)-2,4-二甲基 六氫吡畊 基]-5-氟-4-嘧啶基}胼基)-2-(環戊基甲基)_3_酮基丙基]❹ 10 羥基甲醯胺；或其鹽。 15. 根據申請專利範圍第1、11、12、13及14項中任一項 的化合物之鹽，其係藥學上可接受的鹽。 16. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第丨項之 化合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的賦 15 形劑。 17. 根據申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其調配供口 服投藥。 ❹ 18. 根據申請專利範圍$ 17項之醫藥組成物，其調配成片 劑。 20丨9.根據申請專職圍第17項之醫^组成物，其調配成液 體。 20.根據申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其 經腸道投藥。 、 2L -種治療人類中細菌感染之方法’其包括將有效量之 452 200934763 22. 5 23. Ο ίο 24. 25. 26. 15 27. ❹ 根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受 的鹽投藥至對其有需要之人類中。 根據申請專利範圍第21項之方法，其中該細菌感染是 經由鏈球菌、葡萄球菌、莫拉氏菌、嗜友菌、奈氏球 菌、黴漿菌、軍團菌、衣原菌、擬桿菌、梭菌、梭形 菌、丙酸桿菌或消化鏈球菌所造成。 根據申請專利範圍第21項之方法，其中該細菌感染是 耳感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、生 殖器感染、皮膚及軟組織感染、或細菌性心内膜炎。 根據申請專利範圍第21項之方法，其中該細菌感染是 上呼吸道感染。 根據申請專利範圍第21項之方法，其中該細菌感染是 下呼吸道感染。 根據申請專利範圍第21項之方法，其中該細菌感染是 皮膚及軟組織感染。 一種下式之[(2幻-2-(環戊基曱基)-3-(2-{5-氟-6-[(9atS)-六氫吡畊並[2，l-c][l，4]噚畊-8(1//)-基]-2-曱基-4-嘧啶 基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
    或其鹽。 一種下式之[(2幻-2-(環戊基曱基)·3-(2-{5-氟-6-[(9αΧ)-六氫吡畊並[2，l-c][l，4]哼畊-8(1/〇-基]-2-曱基-4-嘧啶 453 20 28. 200934763 基}胼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺
    或其藥學上可接受的鹽。 29. —種醫藥組成物，其包含[(27^-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9a¾-六氫。比畊並[2,l-C][l，4]崎畊-8(l//)-基]-2-甲基_4_嘧啶基}胼基)-3_酮基丙基]羥基曱醯胺或其藥 學上可接受的鹽，及藥學上可接受的賦形劑。 30. 根據申請專利範圍第29項之醫藥組成物調適供口服投 藥。 10 15 31. 根據申請專利範圍第30項之醫藥組成物調適成片劑。 32. 根據申請專利範圍第30項之醫藥組成物調適成液體。 33. 根據申請專利範圍第29項之醫藥組成物調適供不經腸 道投藥。 34. 一種治療人類中細菌感染之方法，其包括將有效量之 [(2i?)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{5-氟-6-[(9a5>六氫吡畊並 [2，l-c][l,4]4 畊-8(1//)-基]-2-曱基-4-嘧啶基}胼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺或其藥學上可接受的鹽投藥至 對其有需要之人類中。 35. 根據申請專利範圍第34項之方法，其中該細菌感染是 經由鏈球菌、葡萄球菌、莫拉氏菌、嗜血菌、奈氏球 菌、黴漿菌、軍團菌、衣原菌、擬桿菌、梭菌、梭形 菌、丙酸桿菌或消化鏈球菌所造成。 454 20 200934763 36. 37. 5 38. 39. Ο ίο 40. 根據申請專利範圍第34項之方法，其中該細菌感染是 耳感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、生 殖器感染、皮膚及軟組織感染、或細菌性心内膜炎。 根據申請專利範圍第36項之方法，其中該細菌感染是 上呼吸道感染。 根據申請專利範圍第36項之方法，其中該細菌感染是 下呼吸道感染。 根據申請專利範圍第36項之方法，其中該細菌感染是 皮膚及軟組織感染。 一種下式之[(2^-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9a6> 六氫吼畊並[2，l-cr][l，4]啐畊-8(1//)-基]-2-甲基-4-嘧啶 基}肼基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
    〇 41. 15 42. 2〇 43. 一種醫藥組成物，其含有[(2i〇-2_(環戊基曱基)-3-(2- {5-氟-6-[(9a*S> 六氫吼畊並[2,1 -c][ 1，4]哼畊-8( 基]-2-曱基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺及藥學 上可接受的賦形劑。 根據申請專利範圍第41項之醫藥組成物，其調配供口 服投藥。 根據申請專利範圍第42項之醫藥組成物，其調配成片 劑。 455 200934763 44.=據申請專利範圍第42項之醫藥組成物，其調配成液 45. 46. 47. 48. 15 49. 50. 51 根據申請專利範圍第41項之醫藥組成物 經腸道投藥。 m伢不 一種治療人類中細菌感染之方法，其包括將有效量之 [叫2·(環戊基甲基>3_師·氟·6_[(叫 十井-8⑽-基]_2_甲基冰錢基}耕基= _基丙基博基甲_投藥至對其有需要之人類 :艮：申請專利範圍第46項之方法，其中該細菌感毕是、Γ=!萄球菌、莫拉氏菌、嗜血菌、奈氏球 痛、黴漿菌、軍團菌、衣原菌拯炉益 菌、丙酸桿菌或消化鏈球菌所造成。干、、梭形46項之方法，其中該細菌感染是 耳感染、鼻竇炎、上呼料麵、 殖器感染、皮膚及軟組織感染、或細菌性心内膜炎 t申請專利範圍第48項之方法，其中該細菌感染是 上呼吸道感染。 射疋 根據申請專利範圍第48項之太、、土甘山 下呼吸道感染。 方去，其中該細菌感染是 專利範圍第48項之方法，其中該細菌感染是 皮膚及軟組織感染。 畊：[「(2? 戊基甲基>3-(2-{5-氟·6-[(9Μ)_六氫吼 二ϋΐϊΓ +8(叫基]-2-甲基-4-射幻胼 基)销基丙基]經基甲酿胺之多晶形的形式】，其實質 52. 20 200934763 上顯現在至少其中一個圖1之FT-IR光譜、圖3之FT- 拉曼光譜、圖6之X-光粉末繞射圖、圖9之DSC溫度 曲線及圖12之TGA追縱。 53. Ο 一種[(2斗2-(環戊基甲基)_3_(2_{5_氟冬[(9a幻_六氫吡 喷並[2,1-c][ 1，4]吟畊_8_•基]胃2_甲基斗嘧啶基}月井 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶形的形式丨，其 多晶形的形式是經由含有以2Θ角表+从*々 μ η不L7F的波峰之Υ 土 繞射圖鑑定，其中： 先 10 a. b. 該X-光繞射圖案包括在4.1 +/_ 該X-光繞射圖案包括在4.1 +八 的波峰；或 0·1α的波峰；或 〇.1〇及 6.1 +/- 〇.ι〇 c. d. e. 15
    f. 該X-光繞射圖案包括在4.1 +八〇 ^ t u.1、6.1 +/- 〇 1〇 及6.9 +/- 0.1。的波峰；或 · 該X-光繞射圖案包括在4.1+/· 〇1。^ , ΌΛ >6.1 +/- 〇,!〇 6.9+/-0.1。及 8.1 +/-〇. 1。的波峰；戍 、 該X-光繞射圖案包括在4.1+/_〇1。 υ·1、6.1 +/- 〇.1。 該X-光繞射圖案包括在4.1+八〇 1Q < t t 成 、6·1 +/- 〇.1。 6.9+/_ 0.1〇、8.1 +/-0.1。、9.5+/ η 1〇 、 +/' 0.1。及 11.2 +/_ 0.1°的波峰；或 g.該X-光繞射圖案包括在4.1。 υ·! ,6.1 +/- 0.1〇 6.9+/-0.1。、8.1+/-0.1。、9.5 仏 〇 1〇 、 υ·Α > 11.2 +Λ 〇 ι〇 及12.9+Λ 0.1。的波峰；或 · 457 20 200934763 h. 10 54. 15 2〇 55. 56. 該X-光繞射圖案包括在4.1 +/-0.1〇、6」+八〇 1D 6.9+/-0Λ\ 8.1+/-0.1^ 9.5+/-0^0^ u 2 +/[ 〇.1。、12.9+/-〇.1。及13.8+/_〇1。的波峰；或 _ 該X-光繞射圖案包括在4.1 +/- 〇j。6 1 +/ 〇 i。 6.9 +Λ 〇.1〇、8.i +/· 〇 1〇、9 5 +/ 〇 ι〇 ^ 2 +/ 0.1°. 12.9+/-0.1〇^ 13.8+/-〇.1〇^15；+/；〇1〇' 的波峰；或 j.該X-光繞射圖案包括在4.1 +/- 〇.1。6 1 +/ 〇 1。 6·9+/-〇.1〇. 8.1+/-〇.1〇^ 9.5^0；!：^ Π 2+/； 〇 〇.1°、12.9+Λ0」。、似十/，。、15 6 仏 〇 】。 及18.3 +/- 0.1。的波峰。 -種[叫2·(環戊基甲基)-3-(2-{5_^[(叫六氣〇比 喷並[2，1-C][M]吟畊_8⑽基]_2_甲基如密啶基}胼 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶形的形式丨，其中該 多晶形的形式是經由含有以2Θ角表示在四或多個選自" 包括下面的的波峰之χ_光繞射圖鑑定：4 i +/_〇 1 6 i +/- 6.9 +/- 0.1,8.1 +/- 0.1,9.5 +/- 〇.U π>2 +/.〇tl ^ 〇 12.9 +Λ 0.1、13.8 +/- 0.1、15.6 +/- 0.1 及 a 3 +/_ 〇」 角度。 根據申請專利範圍第52-54項中任一項之多晶形的形 式1，其實質上是純的結晶形式。 一種醫藥組成物，其包含[(2及)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9&5>六氫吡畊並[2，1<][1，4]哼畊-8(1奶-基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺之多晶 458 200934763 形的形式1及藥學上可接受的賦形劑。 57. 根據申請專利範圍第56項之醫藥組成物，其調配供口 服投藥。 58. 根據申請專利範圍第57項之醫藥組成物，其調配成片 劑。 59. 根據申請專利範圍第57項之醫藥組成物，其調配成液 體。
    10 15 ❹ 60. 根據申請專利範圍第56項之醫藥組成物，其調配供不 經腸道投藥。 61. 一種治療人類中細菌感染之方法，其包括將有效量之 [(2/^)-2-(環戊基曱基)-3_(2-{5_氟-6-[(9α5>六氫吡畊並 [2，l-c][l，4]崎畊-8(1//)-基]-2-曱基-4-嘧啶基}胼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺之多晶形的形式1投藥至對其有 需要之人類中。 62. 根據申請專利範圍第61項之方法，其中該細菌感染是 經由鏈球菌、葡萄球菌、莫拉氏菌、嗜血菌、奈氏球 菌、黴漿菌、軍團菌、衣原菌、擬桿菌、梭菌、梭形 菌、丙酸桿菌或消化鏈球菌所造成。 63. 根據申請專利範圍第61項之方法，其中該細菌感染是 耳感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、生 殖器感染、皮膚及軟組織感染、或細菌性心内膜炎。 64. 根據申請專利範圍第63項之方法，其中該細菌感染是 上呼吸道感染。 65. 根據申請專利範圍第63項之方法，其中該細菌感染是 459 20 200934763 66. 下呼吸道感染。 根據申請專利範圍第63項之方法 皮膚及軟組織感染。 其中該細菌感染是 5 10 67. 68. 一種[(2及)-2-(環戊基甲基)_3·(2_{5_氟·6-[(9吻_六氫吡 0井並[2,1 -c][l，4]噚畊-8(1//)-基]_2_甲基_4_嘧啶基}胼 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶形的形式2，其實質 上顯現在至少其中一個圖2之FT-IR光譜、圖4之！7丁_ 拉曼光譜'圖7之X-光粉末繞射圖、圖1〇之〇8(：：溫 度曲線及圖13之TGA追蹤。 -種[⑽·2-(環戊基甲基>3_(2· {5_氟_6_[(9吻_六氮吼 畊並[2,1 -cr] [ 1，4]噚畊-8( 1//>基]-2-曱基_4_嘧啶基}肼 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶形的形式2其 多晶形的形式是經由含有以2Θ角表示的波峰之'χ ^ 繞射圖鑑定，其中： ^
    a. 該X-光繞射圖案包括在7.8+/-0.1。的波峰.< b. 該乂-光繞射圖案包括在7.8+/-0.1。及95+/—。 的波峰；或 c. 該X-光繞射圖案包括在7.8+/-0.1。〇 , ' J +/_ 〇 ] 〇 及12.3 +/- 0·1°的波峰；或 d. 該X_光繞射圖案包括在7.8+/-0.1'9.5+Λ() p 12.3+/-0.1。及 13.2+/-0.1。的波峰；或 ·、 e. 該X-光繞射圖案包括在7.8+/-0.1。λ 、7.J 十/- 〇. 1 〇 12.3 +/- 0.1°、13.2 +/- 0.1。及 15.6 + 八 〇 二 υ·1的波 460 20 200934763 f. 該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 0.1。、9.5 +Λ 0.1。、 12.3 +/- 0.1。、13.2 +/- 〇.1〇、15.6 +/- 〇.1。及 18.3 +/- 0.1°的波峰；或 5 Ο 10 15 Ο g. 該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 〇.1。、9.5 +/- 0.1。、 12.3+/-0.1。、13.2+Λ 〇.1°、15.6+/-0.1〇、18.3+Λ 0.1。及 19.0+/-0.1。的波峰；或 h. 該X-光繞射圖案包括在7.8 +/- 〇.1。、9.5 +/- 0.1。、 12.3+/-0.1〇、13.2+/-0.1。、15.6+/-0.1。、18.3+/-0.1。、19.0+/-0.1。及 20.6+/-0.1。的波峰；或 i. 該X-光繞射圖案包括在7.8+/-0.1。、9.5+/-0.1。、 12.3+/-0.1。、13.2+/-0.1。、15.6+/-0.1〇、18.3+/-0.1°、19.0+/-0.1。、20.6+/-0.1。及 21.4+/-0.10 的波峰；或 j· 該X-光繞射圖案包括在7.8+/-0.1。、9.5+/-0.1。、 12.3+/-0·1ο、13.2+/_0.1ο、15.6+/-0·1ο、18.3+/-0·1。、19.0 +Λ 0.1〇、20.6 +/- 0.1〇、21.4 +Λ 0.1。 及 26.7 +/- 0.1°的波♦。 69. —種[(2及)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{5-氟-6-[(9&5)-六氫σ比 畊並[2，l-c][l，4]哼畊基]-2-曱基-4-嘧啶基}胼 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶形的形式2,其中該 多晶形的形式是經由含有以2Θ角表示在四或多個選自 包括下面的的波峰之X-光繞射圖鑑定：7.8 +/- 0.1。、 9.5+Λ0.10、12.3+Λ0.1。、13.2+/-0.10、15.6+Λ0.10、 18.3+/-0.1。、19.0+/- 0.1。、20.6+/-0.1〇、21.4+Λ 0.1。 461 20 200934763 及 26.7 +/- 0.1。。 70. 根據申請專利範圍第67-69項中任一項之多晶形的形 式2，其實質上疋純的結晶形式。 71. 一種醫藥組成物，其包含[(2^-2-(環戊基甲基)-3-(2- {5-氟-6-[(9a5>六氫吼畊並[2，i_c][i，4]啐畊_8(1奶_基]_2· 曱基-4-嘧啶基}胼基)_3_酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶 形的形式2及藥學上可接受的賦形劑。 72·根據申請專利範圍第71項之醫藥組成物，其調配供口 服投藥。 G 10 73.根據申請專利範圍第72項之醫藥組成物，其調配成片 劑0 ，其調配成液 根據申請專職目帛72項之醫藥組成物 經腸道投藥。 一種治療人類中細菌感染之方法，
    根據申請專利範圍第71項之醫藥組成物， 方法，其句▲括蔣有效量之 氫吡畊並❹ }肼基)-3-至對其有 黴漿菌、軍團菌、衣原菌、擬# 丙醆桿菌麵化鏈球_造成。 ^，其中該細菌感染是 菌、唁血菌、奈氏球 擬桿菌、梭菌、梭形 462 200934763 78. 79. 80. 5 根據申請專利範圍第76項之 耳感毕t # ^ , ，/、中s亥細菌感染是 耳Hf炎、上呼錢麵 殖器感染、皮膚及軟組織感染、或細菌性 範圍第78項之方法’其中該細菌感染是 根據申請專利範圍第78 Ji夕t、+ 4+ , 下呼吸道感染 方法，其中該細菌感染是 Ο 10 82. 15 Q 83. 根據申請專利範圍第78項之方法，其中該細菌感染是 皮膚及軟組織感染。 -種’)-2-(環戊基甲基)_3_(2· {5_氟_6_[(9办六氫吡 味並[2，141，4]噚畊_8(叫基於甲基I嘧啶基}月井 基)-3-酮基丙基]羥基f醯胺之多晶形的形式3，其實質 上顯現在至少其中一個圖5之ft-拉曼光譜、圖8之 X-光粉末繞射圖、圖11之DSC溫度曲線及圖142TGA 追縱。 20 一種[(2及)-2-(環戊基甲基)-3_(2-{5_氟_6_[(9a<s>六氫吡 畊並[2，l-c][l，4]噚畊-8(1外基]-2-甲基-4-嘧啶基}肼 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶形的形式3,其中該 多晶形的形式是經由含有以2Θ角表示的波峰之光 繞射圖鑑定，其中： a. 該X-光繞射圖案包括在6.1 +/-0.1。的波峰；或 b. 該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1。及7.5 +/_ 0.1。 的波峰；或 463 200934763 c. 該X-光繞射圖案包括在6.1 +/-0.1°、7.5+/-0.1° 及8.2 +/- 0.1°的波峰；或 d. 該X-光繞射圖案包括在6.1 +/-0.1°、7.5+/-0.1°、 8.2 +/- 0.1°及 9.1 +/- 0.1°的波峰；或 e. 該X-光繞射圖案包括在6.1 +/-0.1°、7.5+/-0.1°、 8.2 +/- 0.1。、9.1 +/- 0.1。及 12.0 +/- 0_1。的波峰； 或 10 f. 該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1°、 8.2+/-0.1。、9.1+/-0.1。、12.0+/-0.1。及 12.8+/-0.1°的波峰；或 g. 該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1°、 8.2+/-0.10、9.1+/· 0.1〇、12.0+/· 0.1〇、12.8+/-0.1°及 13.4 +/- 0.1。的波峰；或 15 h. 該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1°、 8.2+/_0.1〇、9.1+/-0.1〇、12.0+/-0.1。、12.8+/-0.1。、13.4 +/- 0.1。及 16.0 +/- 0.1。的波峰；或 i. 該X-光繞射圖案包括在6.1 +/-0.1°、7.5+/-0.1°、 8.2+/-0.1〇、9.1+/-0.1〇、12.0+/-0.1〇、12.8+/-0.1°、13.4+/-0.1°、16.0+/-0.1。及23.3+/-0,1。 的波峰；或 j. 該X-光繞射圖案包括在6.1 +/- 0.1°、7.5 +/- 0.1。、 8.2+/-0.1。、9.1+/-0.1。、12.0+/-0.1〇、12.8+/-0.1〇、13.4 +/- 0.1。、16.0 +/- 0.1。、23.3 +/- 0.1。 及27.6 +Λ 0.1°的波峰。 464 20 200934763 84. —種[(2及)-2_(環戊基甲基)-3-(2-{5_氟^[，扑六氫吡 '»井並[2，1-<:][1，4]喝_-8(1//)_基]_2_曱基_4-〇密(1定基}胼 基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶形的形式3,其中該 多晶形的形式是經由含有以2Θ角表示在四或多個選自 5 包括下面的的波峰之X-光繞射圖鑑定：6.1 +Λ 0.1。、 7.5+/-〇.1°、8.2+/-0.1。、9.1+/-〇.1〇、12.0+/-0.1。、 12.8+/-0.10、13.4+/-0.1。、16.0+/-0.1。、23.3+/-0.1。 及 27.6 +/- 0.1°。 85. 根據申睛專利範圍第82-84項中任一項之多晶形的形 ίο 式3，其實質上是純的結晶形式。 86· 一種醫藥組成物，其包含[(2幻-2-(環戊基甲基)_3-(2_{5_ 氟-6-[(9aS)·六氫吡畊並[2,1 _c][〗，4]噚畊-8( 1//}_ 基]_2_ 曱基-4-嘧啶基}肼基)·3_酮基丙基]羥基甲醯胺之多晶 形的形式3及藥學上可接受的賦形劑。 15 87. 根據申請專利範圍第86項之醫藥組成物，其調配供口 服投藥。 ❹ 88. 根據申請專利範圍第87項之醫藥組成物，其調配成片 劑。 20 89. 根據申請專利範圍第87項之醫藥組成物，其調配成液 體。 90. 根據申請專利範圍第86項之醫藥組成物，其調配供不 經腸道投藥。 91. 一種治療人類中細菌感染之方法，其包括將有效量之 [(2i?) 2-(環戊基甲基)_3_(2_{5_氣_6_[(9吻_六氮吼畊並 465 200934763 92. 93. 94. 95. 15 96. 97. 需要之人類中甲_之多晶形的形式3投藥至對其有 =1=第％項之方法，其中該細菌感染是 菌、《菌ΪΓΓ,ΪΓ'嗜血菌、奈氏球 菌、丙酸桿菌或消化鏈球菌所造：柃菌、梭菌、梭形=請=圍!：項之方法，其中該細菌感染是_ 、、上呼吸道感染、下呼吸道威毕生 枢攄Ϊ染、皮膚及軟組織感染、或細菌性心；膜炎。 根據申請專利範圍第 ？㈣欠 上呼吸道感染。 方法’其中該細菌感染是 範圍第93項之方法，其中該細菌感染是 1艮==第93項之方法，其中該細菌感染是 一種下式之[(2；?)-3-(2-{2H[(2R)-2,4-二甲基小六 氫対基]-5-氟如密咬基}月井基)_2·(環戊基甲基)冬酮 基丙基]羥基Τ醯胺 Ci
    或其鹽。 種下式之[(2/?)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二甲基 _ 1 -六 0 Ο 466 98. 20 200934763 氫吡畊基]-5-氟-4_嘧啶基}肼基)-2-(環戊基甲基)-3 -酮 基丙基]羥基甲醯胺
    5 99. ❹ 100. ίο 101. 102. Ο 103· 104. 20 或其藥學上可接受的鹽。 一種醫藥組成物，其包含[(2i?)-3-(2-{2-氯-6-[(2R)-2,4-二曱基-1-六氮σ比π井基]-5-氣-4-σ密咬基}耕基)-2-(環戊 基曱基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺或其藥學上可接受的 鹽，及藥學上可接受的賦形劑。 根據申請專利範圍第99項之醫藥組成物，其調配供口 服投藥。 根據申請專利範圍第1〇〇項之醫藥組成物，其調配成 片劑。 根據申請專利範圍第100項之醫藥組成物，其調配成 液體。 根據申請專利範圍第99項之醫藥組成物，其調配供不 經腸道投藥。 一種治療人類中細菌感染之方法，其包括將有效量之 [(2R)-3-(2-{2-氣-6-[(2R)-2,4-二曱基-1-六氫吡畊基]-5-說-4-fl密咬基}耕基)-2-(¾戍基曱基)-3-嗣基丙基]經基 甲醯胺或其藥學上可接受的鹽投藥至對其有需要之人 類中。 根據申請專利範圍第104項之方法，其中該細菌感染 467 105. 200934763 疋經由鏈球菌、葡萄球菌、莫拉氏菌、嗜血菌、奈氏 球，、黴聚菌、軍團菌、衣原菌、擬桿菌、梭菌、梭 形菌、丙酸桿菌或消化鏈球菌所造成。 咖.^據巾請專利範㈣⑽項之方法，其中該細菌感染 疋耳感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、 生殖器感染、皮膚及軟組織感染、或細菌性心内膜炎。 107.根據申請專利範圍第議項之方法，其中該細菌感染 是上呼吸道感染。 ⑽.根據申請專利範圍第1〇6項之方法，其中該細菌感染〇 是下呼吸道感染。 ^9.，據申請專利範圍第1〇6項之方法，其中該細菌感染 是皮膚及軟組織感染。 〇·種下式之[(2R)-3-(2-{2-氣-6-[(2R)-2,4-二甲基-1-六 氯吼畊基]·5-氟-4·嘧啶基}胼基)-2-(環戊基曱基)_3, 基丙基]羥基甲醯胺
    1U. 一種醫藥組成物，其包含[(2R)-3-(2-{2-氣-6-[(2R)-2,4- 二甲基-1-六氫吡畊基]-5-氟-4-嘧啶基}肼基)·2_(環戊 基甲基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺及藥學上可接受的歟 形劑。 根據申請專利範圍第U1項之醫藥組成物，其調配供 口服投藥。 468 200934763 113.根據申請專利範圍第112項之醫藥組成物，其調配成 片劑。 114_根據申請專利範圍第112項之醫藥組成物，其調配成 液體。 、 115. 根據申請專利範圍第111項之醫藥組成物，其調配供 不經腸道投藥。 ' ❹ 10 15
    20 116. —種治療人類中細菌感染之方法，其包括將有效量之 [(2R)-3-(2-{2-氣-6-[(2卟2,4-二甲基小六氫吡〇井基 氟-4-嘧啶基}胼基)-2-(環戊基甲基)_3__基丙基]羥基 曱醯胺投藥至對其有需要之人類中。 117. 根據申請專利範圍第116項之方法，其中該細菌感染 疋經由鍵球菌、葡萄球菌、莫拉氏菌、嗜血菌奈^ 球菌、黴梁菌、軍團菌、衣原菌、擬桿菌、梭菌、梭 形菌、丙酸桿菌或消化鏈球菌所造成。 118. 根據申請專利範圍第116項之方法，其中該細菌感染 是耳感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、 生殖器感染、皮膚及軟組織感染、或細菌性心内膜^。 119. 根據申請專利範圍第118項之方法，其中該細菌感染 是上呼吸道感染。 120. 根據申請專利範圍第118項之方法，其中該細菌感染 是下呼吸道感染。 ⑵.根據申請專利範圍第118項之方法，其中該細菌感染 是皮膚及軟組織感染。 122.種下式之[(2R)-2-(環戊基甲基)_3-(2-{6-[(2R>2,4-二 469 200934763 曱基-1-六風〇比0井基]-5-乱-2-曱基-4-啼咬基}月井基)-3-嗣 基丙基]羥基甲醯胺
    或其鹽。 5 123. —種下式之[(2及)_2-(環戊基曱基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二 曱基-1-六風〇l；bn井基]-5·乱-2 -曱基-4-癌咬基}月井基)-3-酉同 基丙基]羥基甲醢胺
    或其藥學上可接受的鹽。 10 15 20 124. —種醫藥組成物，其包含[(2R)-2-(環戊基甲基）-3-(2-{6-[(2R)- 2,4-二曱基-1-六氫吡畊基]-5-氟-2-曱基-4-嘧啶基}肼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺或其藥學上可 接受的鹽，及藥學上可接受的賦形劑。 125. 根據申請專利範圍第124項之醫藥組成物，其調配供 口服投藥。 126. 根據申請專利範圍第125項之醫藥組成物，其調配成 片劑。 127. 根據申請專利範圍第125項之醫藥組成物，其調配成 液體。 128.根據申請專利範圍第124項之醫藥組成物，其調配供 470 200934763 不經腸道投藥。 129, —種治療人類中細菌感染之方法，其包括將有效量之 [(2R)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二曱基-1-六氫 °比p井基]-5 -乱-2-曱基-4-鳴σ定基}耕基)-3 -嗣基丙基]起 5 基甲醯胺或其藥學上可接受的鹽投藥至對其有需要之 人類中。 130. 根據申請專利範圍第129項之方法，其中該細菌感染 Ο 是經由鏈球菌、葡萄球菌、莫拉氏菌、嗜血菌、奈氏 球菌、黴漿菌、軍團菌、衣原菌、擬桿菌、梭菌、梭 10 形菌、丙酸桿菌或消化鏈球菌所造成。 131.根據申請專利範圍第129項之方法，其中該細菌感染 是耳感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、 生殖器感染、皮膚及軟組織感染、或細菌性心内膜炎。 132.根據申請專利範圍第131項之方法，其中該細菌感染 15 是上呼吸道感染。 133.根據申請專利範圍第131項之方法，其中該細菌感染 ® 是下呼吸道感染。 134.根據申請專利範圍第131項之方法，其中該細菌感染 是皮膚及軟組織感染。 20 135. —種下式之[(2R)-2-(環戊基甲基)-3-(2-{6_[(2R)-2,4-二 曱基-1 -六氮吼σ井基]-5-氣-2·甲基-4_痛咬基}月井基)-3-酉同 基丙基]羥基曱醯胺 471 200934763
    n-CH0 I OH o 136. —種醫藥組成物，其包含[(2R)-2-(環戊基曱 基)_3_(2-{6-[(2R)-2,4-二曱基-1-六氫吡畊基]-5-氟-2-曱 基-4-嘧啶基}胼基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺及藥學上 5 可接受的賦形劑。 137. 根據申請專利範圍第136項之醫藥組成物，其調配供 口服投藥。 138. 根據申請專利範圍第137項之醫藥組成物，其調配成 片劑。 ίο 139.根據申請專利範圍第137項之醫藥組成物，其調配成 液體。 140. 根據申請專利範圍第136項之醫藥組成物，其調配供 不經腸道投藥。 141. 一種治療人類中細菌感染之方法，其包括將有效量之 15 [(2R)-2-(環戊基曱基)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-二曱基-1-六氫 0比σ井基]-5 -乱-2-甲基-4-嘴咬基}耕基)-3 -嗣基丙基]輕 基曱醯胺投藥至對其有需要之人類中。 142. 根據申請專利範圍第141項之方法，其中該細菌感染 是經由鏈球菌、葡萄球菌、莫拉氏菌、嗜血菌、奈氏 20 球菌、黴漿菌、軍團菌、衣原菌、擬桿菌、梭菌、梭 形菌、丙酸桿菌或消化鏈球菌所造成。 143. 根據申請專利範圍第141項之方法，其中該細菌感染 472 疋耳感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感3九 生瘦器感染、皮膚及軟組織感染、或細菌性心 1膜1、 ，據申請專利範圍第143項之方法，其中該細g感毕 是上呼吸道感染。 根據申請專利範㈣143項之方法，其中該 是下呼吸道感染。 # 根據申請專利範㈣143項之方法，其中該細菌 是皮膚及軟組織感染。 …、 -種下式之[(2R)-3-{2-r2-氦田甘，， 酮基丙基]羥基曱醯胺
    或其鹽。 一種下式之[(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-甲基-4,7-二氡 雜螺[2.5]辛-7-基）-4胃嘧啶基]肼基卜2-(環戊基甲基)、3_ 酮基丙基]經基甲醒胺
    或其藥學上可接受的鹽。 一種醫藥組成物，其包含[(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(4. 甲基-4,7-二氮雜螺[2 5]辛_7_基)_4_嘧啶基]肼基}_2 (環 200934763 戊基曱基)-3-酮基丙基]羥基曱醯胺或其藥學上可接受 的鹽，及藥學上可接受的賦形劑。 150. 根據申請專利範圍第149項之醫藥組成物，其調配供 口服投藥。 5 10 15 151. 根據申請專利範圍第150項之醫藥組成物，其調配成 片劑。 152. 根據申請專利範圍第150項之醫藥組成物，其調配成 液體。 153. 根據申請專利範圍第149項之醫藥組成物，其調配供 不經腸道授藥。 154. —種治療人類中細菌感染之方法，其包括將有效量之 [(2R)-3-{2-[2-氣-5-氟-6-(4-曱基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛 -7-基)-4-嘴咬基]耕基}-2-(ί哀戊基甲基)-3 -嗣基丙基]經 基甲醯胺或其藥學上可接受的鹽投藥至對其有需要之 人類中。 155. 根據申請專利範圍第154項之方法，其中該細菌感染 是經由鏈球菌、葡萄球菌、莫拉氏菌、嗜血菌、奈氏 球菌、黴漿菌、軍團菌、衣原菌、擬桿菌、梭菌、梭 形菌、丙酸桿菌或消化鏈球菌所造成。 156. 根據申請專利範圍第154項之方法，其中該細菌感染 是耳感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、 生殖器感染、皮膚及軟組織感染、或細菌性心内膜炎。 157. 根據申請專利範圍第156項之方法，其中該細菌感染 是上呼吸道感染。 474 20 200934763 158. f據申請專利範圍第156項之方法，其中該細菌感染 是下呼吸道感染。 159. 根據申請專利範圍帛156項之方法，其中該細菌感染 是皮膚及軟組織感染。 5 160. 一種下式之[(2R)-3-{2-[2_ 氯-5·氟·6_(4_ 甲基 _4,7_ 二氮 雜螺[2.5]辛-7-基)-4-喷咬基]肼基）_2-(環戊基甲基)_3· 綱基丙基]羥基甲醯胺
    10 G 15 ⑹.一種醫藥組成物，其包含[(叫3_{2_[2|5备6(4· 甲基_4,7_二氮雜螺[2·5]辛_7_基)冰喷啶基]肼基卜1(環 戊基甲基)-3-酮基丙基]羥基甲醯胺及藥學上可接受的 賦形劑。 根據申請專利範圍第101項之醫藥組成物，其調配供 口服投藥。 " 亂根據申請專利範圍第162項之醫藥組成物 片劑。 !64.根據申請專利範圍第⑹項之醫藥組成物，其調配成 液體。 165. 根據申請專利範圍第 不經腸道投藥。 161項之醫藥組成物，其調配供 其包括將有效量之 7_二氮雜螺[2.5]辛 一種治療人類中細菌感染之方法， [(2R)-3-{2-[2-氯-5-氟-6-(4-曱基 475 166. 20 200934763 167. 5 168. ίο 169. 170. 171. 15 172. 20 173. ^基Μ·錢基]胼基}-2_(環戊基〒基)_3,基丙基]羥 基甲醯胺投藥至對其有需要之人類令。 ，據申請專利範圍帛166項之方法，其中該細菌感染 由鍵球菌、葡萄球菌、莫拉氏菌、嗜血菌、奈氏 2、黴漿菌、軍團菌、衣原菌、擬桿菌、梭菌、梭 形®、丙酸桿菌或消化鏈球菌所造成。 ，據申請專利範圍第166項之方法，其中該細菌感染 ^耳感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、 生殖器感染、皮膚及軟組織感染、或細菌性心内膜炎。〇 ，據申請專利範圍第168項之方法，其中該細菌感染 疋上呼吸道感染。 根據申請專利範㈣⑽項之方法，其中該細菌感染 是下呼吸道感染。 ，據申請專利範圍第168項之方法，其中該細菌感染 疋皮膚及軟組織感染。 種下式之（(2R)-2-(環戊基曱基)·3-{2_[5_氟_2_曱基 -6-(4-曱基_4,7·二氮雜螺[2 5]辛|基）_4嘧啶基]胼❹ 基}-3-酮基丙基]經基曱酿胺
    或其鹽。 種下式之（(2R)-2-(環戊基曱基>3_{2_[5_氟_2_甲基 6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2 5]辛基）_4_嘧啶基]胼 476 200934763 基}-3-酮基丙基]羥基甲醯胺
    或其藥學上可接受的鹽。 5 Ο 174. —種醫藥組成物，其包含（(2R)-2-(環戊基甲 基)-3-{2-[5-氟-2-曱基-6-(4-曱基-4,7-二氮雜螺[2.5]辛 -7-基)-4-嘧啶基]胼基}-3-酮基丙基]羥基甲醯胺或其藥 學上可接受的鹽，及藥學上可接受的賦形劑。 175. 根據申請專利範圍第174項之醫藥組成物，其調配供 口服投藥。 10 176. 根據申請專利範圍第175項之醫藥組成物，其調配成 片劑。 177. 根據申請專利範圍第175項之醫藥組成物，其調配成 液體。
    178. 根據申請專利範圍第174項之醫藥組成物，其調配供 不經腸道投藥。 179. —種治療人類中細菌感染之方法，其包括將有效量之 ((2R)-2-( ί哀戊基曱基）-3-{2-[5-氣-2-曱基-6-(4-曱基 -4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]胼基}-3-酮基丙 基]羥基甲醢胺或其藥學上可接受的鹽投藥至對其有 需要之人類中。 180. 根據申請專利範圍第179項之方法，其中該細菌感染 是經由鏈球菌、葡萄球菌、莫拉氏菌、嗜血菌、奈氏 477 20 200934763 5 10 黴漿菌、軍團菌、衣原菌、擬桿菌、梭菌 形菌、㈣桿菌或消化鏈球菌所造成。 =:„圍第179項之方法其令該細菌感染 疋感木、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染182 =2、皮膚及軟組織感染、或細菌性心内膜炎、。 182.=申知專利範圍第181項之方法，其中該細菌感染 是上呼吸道感染。 ，據申請專·圍第181項之方法其中該細菌感染 疋下呼吸道感染。 ，據申請專職圍第⑻項之核，其中該細菌感染 疋皮膚及軟組織感染。 種下式之（(2R)-2-(環戊基甲基）_3_卩_[5_氟_2甲基 -6-(4-甲基_4,7_二氮雜螺[2.5]辛_7•基）_4_嘧啶基]肼 基}-3_酮基丙基]羥基甲醯胺 梭 181. 183. 〇 184. 185. 15
    〇 186· —種醫藥組成物，其包含《2R)-2_(環戊基甲 基）-3-{2-[5-氟-2-甲基-6-(4-甲基-4,7-二氮雜螺[2 5]辛 7基)-4-癌咬基]耕基}-3-_基丙基]經基甲酸胺及藥學 上可接受的賦形劑。 187. 根據申請專利範圍第186項之醫藥組成物，其調配供 口服投藥。 188. 根據申請專利範圍第187項之醫藥組成物，其調配成 478 20 200934763 片劑。 189. 根據申請專利範圍第187項之醫藥組成物，其調配成 液體。 190. 根據申請專利範圍第186項之醫藥組成物，其調配供 5 不經腸道投藥。 191. 一種治療人類中細菌感染之方法，其包括將有效量之 ((2R)-2-(環戊基曱基）-3-{2-[5-氟-2-曱基-6-(4-甲基 -4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-4-嘧啶基]肼基}-3-酮基丙 ◎ 基]羥基甲醯胺投藥至對其有需要之人類中。 1〇 192.根據申請專利範圍第191項之方法，其中該細菌感染 是經由鏈球菌、葡萄球菌、莫拉氏菌、嗜血菌、奈氏 球菌、黴漿菌、軍團菌、衣原菌、擬桿菌、梭菌、梭 形菌、丙酸桿菌或消化鏈球菌所造成。 193.根據申請專利範圍第191項之方法，其中該細菌感染 15 是耳感染、鼻竇炎、上呼吸道感染、下呼吸道感染、 生瘦器感染、皮膚及軟組織感染、或細菌性心内膜炎。 ® 194.根據申請專利範圍第193項之方法，其中該細菌感染 是上呼吸道感染。 195. 根據申請專利範圍第193項之方法，其中該細菌感染 20 是下呼吸道感染。 196. 根據申請專利範圍第193項之方法，其中該細菌感染 是皮膚及軟組織感染。 197. 根據申請專利範圍第 1、11-14、27、52-54、67-69、82-84、 97、122、147及172中任一項之化合物或其藥學上可 479 200934763 接受的鹽，其用於治療。 198. 根據申請專利範圍第 1、11-14、27、52-54、67-69、82-84、 97、122、147及172中任一項之化合物或其藥學上可 接受的鹽，其用於治療細菌感染。 199. 一種根據申請專利範圍第1、11-14、27、52-54、67-69、 82-84、97、122、147及172中任一項定義之化合物或 其藥學上可接受的鹽供製造用於治療細菌感染的藥劑 之用途。
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