ES2549879T3 - Inhibidores de péptido desformilasa - Google Patents

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Xiangmin Liao
Andrew Nicholson Knox
Yuhong Fang
Jinhwa Lee
Jason Christopher Dreabit
Siegfried Benjamin Christensen, Iv
Andrew B. Benowitz
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):**Fórmula** en la que: R1 es -(CH2)n-cicloalquilo C3-C6; R2 es alquilo C1-C3; ciclopropilo; alcoxi C1-C3; haloalquilo C1-C3; sulfanilo C1-C3; heteroarilo de 5 miembros; heterocicloalquilo de 5 miembros; halo; hidroximetilo; o -NRaRb; R3 es -NR4R5 wherein R4 y R5 están unidos junto con el átomo de N al que están acoplados, formando un un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R6; en el que cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R7; hidroxi; alcoxi C1-C3; -C(O)NRaRb; - C(O)Rc; -C(O)0Rc; heterocicloalquilo; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con un -NRaRb o pirrolidinilo; oxo; ciano; -NRaRb; fenilo; heteroarilo; y halo; en el que: cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi; alcoxi C1-C3; halo; fenilo; ciano; -NRaRb; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; cicloalquilo C3-C6, opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, heterocicloalquilo o -NRaRb; heterocicloalquilo; y heteroarilo opcionalmente sustituido con un metilo, NRaRb o hidroxi; cada Ra se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con un hidroxi, metoxi o dimetilamina; cada Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con un metoxi; fenilo; heterocicloalquilo; y heteroarilo; n es un número entero de 0 a 2; o una sal del mismo.

Description

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E08847151
09-10-2015
presente memoria. Los grupos heterocicloalquilo son sistemas de anillos monocíclicos o son anillos bicíclicos condensados, espiro o enlazados. Los anillos heterocicloalquilo monocíclicos tienen de 4 a 7 átomos miembros. Los anillos heterocicloalquilo bicíclicos tienen de 7 a 11 átomos miembros. En algunas realizaciones, heterocicloalquilo está saturado. En otras realizaciones, el heterocicloalquilo está insaturado, pero no es aromático. Heterocicloalquilo incluye, entre otros, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, 1-pirazolidinilo, azepinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo, 1,3-ditianilo, azetidinilo,isoxazolidinilo,3-azabiciclo[3.1.0]hexilo;azabiciclo[3.2.1]octilo, azabiciclo[3.3.1]nonilo,azabiciclo[4.3.0]nonilo,2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo, octahidropirrolo[1,2a]pirazinilo,octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazinilo, oxabiciclo[2.2.1]heptilo,hexahidro-1H-azepinilo,2,3,4,7-tetrahidro1H-azepinilo, tetrahidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrolilo; tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-(3H)-ilo; hexahidropirrolo[1,2a]pirazin-(1H)-ilo; octahidropirazino[1,2-a]azepin-(1H)-ilo; hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-(1H)-ilo; hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-(1H)-ilo; 10-oxa-4-azatriciclo[5.2.1.02,6]decilo; octahidro-1(2H)-quinoxalinilo; octahidro1H-ciclopenta[b]pirazinilo; hexahidrofuro[3,4-b]pirazin-(2H)-ilo; octahidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridinilo; 4,7diazaespiro[2.5]octilo; y 5-azaespiro[2.4]heptilo.
La expresión "átomos miembros" hace referencia al átomo o átomos que forman una cadena o un anillo. Cuando en una cadena, y dentro de un anillo, están presentes más de un átomo miembro, cada átomo miembro está unido covalentemente a un átomo miembro adyacente dentro de la cadena o anillo. Los átomos que forman un grupo sustituyente de una cadena o anillo no son átomos miembros de la cadena o anillo.
"Opcionalmente sustituido" indica que un grupo, tal como alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, puede estar sin sustituir, o el grupo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes como se definen en la presente memoria.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y formas de dosificación que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de seres humanos
o animales sin inducir una toxicidad o irritación excesiva u otro problema o complicación, que corresponde a con una proporción beneficio/riesgo razonable.
"Sustituido" con respecto a un grupo indica que uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo miembro dentro del grupo se reemplazan por un sustituyente seleccionado entre el grupo de sustituyentes definidos. Debe entenderse que el término "sustituido" incluye la condición implícita de que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable (es decir, uno que no experimente espontáneamente ninguna transformación, tal como por hidrólisis, redisposición, ciclación o eliminación, y que sea lo suficientemente resistente para sobrevivir al aislamiento a partir de una mezcla de reacción). Cuando se indica que un grupo puede contener uno o más sustituyentes, uno o más (según sea apropiado) átomos miembros dentro del grupo pueden estar sustituidos. Además, un solo átomo miembro dentro del grupo puede estar sustituido con más de un sustituyente siempre que dicha sustitución esté de acuerdo con la valencia permitida del átomo. En la presente memoria se definen sustituyentes adecuados para cada grupo sustituido u opcionalmente sustituido.
"Sulfanilo" se refiere a un resto alquilo unido mediante un enlace azufre (es decir, un grupo –S-alquilo C1-C6 en el que el alquilo C1-C6 es como se define en la presente memoria). Los ejemplos de grupos sulfanilo incluyen tiometilo y tioetilo.
Compuestos
La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I:
FHO O
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(I)
en la que
R1 es -(CH2)n-cicloalquilo C3-C6;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3; ciclopropilo; alcoxi C1-C3; haloalquilo C1-C3;
sulfanilo C1-C3; heteroarilo de 5 miembros; heterocicloalquilo de 5 miembros; halógeno; hidroximetilo; y NRaRb;
7
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E08847151
09-10-2015
grupo que consiste en metilo; metoxi; -CH2-metoxi; hidroxilo; hidroximetilo; hidroxietilo; dimetilamino; etilmetilamino; CH2-dimetilamino; CH2-pirrolidinilo; -CH2-morfolinilo; piridinilo; 2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletilo; fluorometilo; CH22-hidroxietilmetilamino; CH2-2-metoxietilamino; ciano; -C(O)N(CH3)2; 1-(dimetilamino)ciclopropilo; CH2etilemetilamino; CH2-dietilamino; -C(O)N(CH2CH3)2; CH2-piperidinilo; CH2-isopropilmetilamino; CH2propilmetilamino; -NHCOOCH3; CH2-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilo; y (cis)-10-oxa-4azatriciclo[5.2.1.02,6]dec-4-ilo.
Adecuadamente, R3 es –NR4R5, donde R4 y R5 se unen junto con el átomo de N al que están unidos, formando piperazinilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R6, cada uno seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en metilo; etilo; isopropilo; hidroximetilo; hidroxietilo; -CH2-O-CH3; y -COOCH3.
Adecuadamente, R3 es –NR4R5, donde R4 y R5 se unen junto con el átomo de N al que están unidos, formando (9aS)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazinilo.
En otra realización de la presente invención, R6 es alquilo C1-C3, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R7; hidroxi; alcoxi C1-C3; -C(O)NRaRb; o NRaRb. Adecuadamente, R6 es metilo; etilo; isopropilo; metoxi; hidroxilo; dietilamino; o N,N-dimetilacetamido.
En otra realización, R6 es heteroarilo. Adecuadamente, R6 es un heteroarilo de 6 miembros. Adecuadamente, R6 es piridinilo.
En otra realización de la presente invención, R7 es alcoxi C1-C3; hidroxilo; o -NRaRb. Adecuadamente, R7 es metoxi.
En otra realización, R7 es heterocicloalquilo. Adecuadamente, R7 es un heterocicloalquilo de 6 miembros. Adecuadamente, R7 es morfolinilo.
En otra realización, R7 es heteroarilo. Adecuadamente, R7 es piridinilo; 1,3-tiazolilo; tienilo; furanilo; imidazolilo; 1Hbenzamidazolilo; 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilo; o 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo.
En otra realización de la presente invención, Ra y Rb son los dos metilo.
En otra realización de la presente invención, Rc es heterocicloalquilo. Adecuadamente, Rc es pirrolidinilo.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en la que:
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C2-C7 y -(CH2)n-cicloalquilo C3-C6;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3; ciclopropilo; alcoxi C1-C3; haloalquilo C1-C3; sulfanilo C1-C3; heteroarilo de 5 miembros; heterocicloalquilo de 5 miembros; halógeno; hidroximetilo; y NRaRb;
R3 es -NR4R5; en el que R4 y R5 se unen junto con el átomo de N al que están unidos, formando un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R6;
cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R7; hidroxi; alcoxi C1-C3; -C(O)NRaRb; –C(O)Rc; heterocicloalquilo; cicloalquilo C3-C6; oxo; ciano; –NRaRb; fenilo; heteroarilo; y halo;
cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi; alcoxi C1-C3; halógeno; fenilo; ciano; NRaRb; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; cicloalquilo C3-C6, opcionalmente sustituido con un hidroxi, heterocicloalquilo
o un grupo NRaRb; heterocicloalquilo; y heteroarilo; cada Ra se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; cada Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; cada Rc se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3; fenilo; heterocicloalquilo; y
heteroarilo; y n es un número entero de 0 a 2. Otra realización de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en la que: R1 es -CH2-ciclopentilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en metilo; etilo; tiometilo; tioetilo; fluorometilo; difluorometilo; 1
fluorometilo; cloro; ciclopropilo; o metoxi; R3 es –NR4R5; en el que R4 y R5 se unen junto con el átomo de N al que están unidos, formando un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R6;
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cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos R7; hidroxi; alcoxi C1-C3; -C(O)NRaRb; C(O)Rc; C(O)ORc; heterocicloalquilo; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con un NRaRb o pirrolidinilo; oxo; ciano; –NRaRb; fenilo; heteroarilo; y halo;
cada R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi; alcoxi C1-C3; halógeno; fenilo; ciano; NRaRb; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; cicloalquilo C3-C6, opcionalmente sustituido con un hidroxi, heterocicloalquilo
o un grupo NRaRb; heterocicloalquilo; y heteroarilo opcionalmente sustituido con un metilo, -NRaRb o hidroxi;
cada Ra se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, metoxi o dimetilamina; cada Rb se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; y cada Rc se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con un grupo metoxi; fenilo;
heterocicloalquilo; y heteroarilo.
Los ejemplos específicos de compuestos de la presente invención incluyen los siguientes: ((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-(1-pirrolidinilo)-4-pirimidinil]hidrazino}-3oxopropilo)hidroxiformamida; [(2R)-3-{2-[6-(1-Azetidinil)-2-etil-5-fluoro-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida; [(2R)-3-{2-[6-(1-Azetidinil)-5-fluoro-2-(metiltio)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3
oxopropil]hidroxiformamida;
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(4-metil-1-piperazinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida; [(2R)-3-{2-[6-(1-Azetidinil)-5-fluoro-2-metil-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3
oxopropil]hidroxiformamida;
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-(4-morfolinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-3oxopropilo)hidroxiformamida; ((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[6-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)-5-fluoro-2-metil-4-pirimidinil]hidrazino}-3
oxopropilo)hidroxiformamida;
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-(1,3-tiazolidin-3-il)-4-pirimidinil]hidrazino}-3oxopropilo)hidroxiformamida; [(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[3-(metiloxi)-1-azetidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3
oxopropil]hidroxiformamida;
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[(3R)-3-(metiloxi)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]hidroxiformamida; [(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[(3S)-3-(metiloxi)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3
oxopropil]hidroxiformamida;
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]hidroxiformamida; [(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(3R)-3-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3
oxopropil]hidroxiformamida;
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(3S)-3-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]hidroxiformamida; [(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1.4]oxazin-8(1H)-il]-2-metil-4
pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida;
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[2-etil-5-fluoro-6-(4-metil-1-piperazinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-3oxopropilo)hidroxiformamida; N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[2-etil-5-fluoro-6-(2-isoxazolidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil]-N
hidroxiformamida; N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{6-[(3R)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-2-etil-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]-N-hidroxiformamida;
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(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida;
o una sal de los mismos.
Una realización de la presente invención es un compuesto que es [(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(9aS)hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida o una sal de la misma.
Otra realización de la presente invención es un compuesto que es [(2R)-3-(2-{2-Cloro-6-[(2R)-2,4-dimetil-1piperazinil]-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida o una sal de la misma.
Otra realización de la presente invención es un compuesto que es [(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{6-[(2R)-2,4-dimetil1-piperazinil]-5-fluoro-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida o una sal de la misma.
Otra realización de la presente invención es un compuesto que es [(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(4-metil-4,7diazaespiro[2.5]oct-7-il)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida o una sal de la misma.
Otra realización de la presente invención es un compuesto que es ((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6(4-metil-4,7-diazaespiro[2.5]oct-7-il)-4-pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil)hidroxiformamida o una sal de la misma.
Preparación de los compuestos
Los compuestos de acuerdo con la fórmula I se preparan usando síntesis orgánica convencional. Las rutas sintéticas adecuadas se representan a continuación en los siguientes esquemas de reacción generales.
El especialista apreciará que si un sustituyente descrito en la presente memoria no es compatible con los métodos sintéticos que aquí se han descrito, se puede proteger el sustituyente con un grupo protector adecuado, que sea estable en las condiciones de reacción. El grupo protector puede eliminarse en un punto adecuado dentro de la secuencia de reacciones, para proporcionar un compuesto intermedio o compuesto objetivo deseado. Los grupos protectores adecuados, y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes mediante el empleo de dichos grupos protectores adecuados, se conocen bien por los especialistas en la técnica, y se pueden encontrar ejemplos de los mismos en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3ª edición), John Wiley & Sons, NY (1999). En algunos casos se puede seleccionar específicamente un sustituyente para que sea reactivo en las condiciones de reacción empleadas. En estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que o bien es útil como un compuesto intermedio o bien es un sustituyente deseado en un compuesto objetivo.
Esquema 1
R1 R1
(6) (7)
imagen10 imagen11 imagen12O imagen13Oimagen14OO
R1 BnO
imagen15 imagen16OBn
imagen17 imagen18OBn (7) OH N HO N
imagen19N
HONH HR1 BnO imagen20R1 R1 CHO
(8) (9) (10) (11)
Como se muestra en el Esquema 1, puede prepararse (11) haciendo reaccionar un cloruro de ácido apropiado (2) con un agente quiral, tal como (S)-(-)-4-bencil-2-oxazolidinona (oxazolidinona quiral de Evans), en presencia de una base, tal como n-butillitio, para producir el intermedio quiral (3). El tratamiento del compuesto (3) con una base, tal como diisopropiletilamina, en presencia de un agente quelante, tal como tetracloruro de titanio, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, seguido de la adición de un electrófilo, tal como cloruro de benciloximetilo, proporciona el compuesto (4). La conversión del compuesto (4) en el hidroxiácido correspondiente (7) puede conseguirse por una secuencia que comprende escisión oxidativa de la oxazolidinona quiral, usando, por ejemplo, H2O2 e hidróxido de litio, para dar el intermedio respectivo (5), seguido de hidrogenólisis, para producir el intermedio (7). El compuesto
(3) también puede convertirse en el intermedio (7) en un procedimiento alternativo de dos etapas. Para esta
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Esquema 4
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Como se muestra en el Esquema 4, la hidrazina (24) cuando R2 es hidrógeno o alquilo puede prepararse a partir de la condensación del fluoromalonato disponible en el mercado (19) y la amidina apropiada (20) en condiciones 5 básicas para proporcionar la pirimidinona (21). Las amidinas (20) están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos bibliográficos conocidos por los especialistas en la técnica. El tratamiento de la pirimidinona (21) con POCl3 proporciona la dicloropirimidina (22). El tratamiento de la dicloropirimidina (22) con la amina deseada R4R5NH a temperatura ambiente en un disolvente apropiado, tal como metanol o DMSO, seguido de tratamiento adicional con hidrazina monohidrato, en un disolvente apropiado, tal como DMSO, normalmente con
10 calentamiento, proporciona después el producto deseado (24) en el que R2 es hidrógeno o alquilo.
Las hidrazinas de fórmula (30) [(16) donde R2 = cloro] pueden prepararse como se muestra en el Esquema 5 o 6.
Esquema 5
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La condensación del fluoromalonato disponible en el mercado (19) y urea en condiciones básicas proporciona la
15 pirimidinona (25). El tratamiento de la pirimidinona (25) con POCl3 proporciona la tricloropirimidina (26). El tratamiento de la tricloropirimidina (26) con hidrazina protegida con Boc y diisopropiletilamina a temperatura ambiente en un disolvente apropiado, tal como THF, proporciona el intermedio (27). El tratamiento adicional con dicarbonato de di-t-butilo en presencia de diisopropiletilamina y DMAP, en un disolvente apropiado, tal como cloruro de metileno, proporciona después el producto protegido con tri-Boc deseado (28). El tratamiento de (28) con la
20 amina R4R5NH, en un disolvente apropiado tal como DMF, proporciona la pirimidina (29), y la desprotección de (29) en condiciones ácidas, seguido de un tratamiento básico, proporciona las hidrazinas deseadas (30).
Como alternativa, las hidrazinas de fórmula (30) pueden prepararse como se muestra en el Esquema 6.
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Esquema 6
F
imagen25 imagen26FF
imagen27 imagen28POCl3,
O
O
imagen29Cl
NaOMe HO
OH Me2NPh Cl
imagen30R4R5NH, DIPEA
OO
imagen31
MeOH N
imagen32NN
imagen33N
+
OH Cl
NH2 (25) (26)
H2N
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N R5 R4
F imagen36 Cl NH2NH2 H2O N R5 R4 F imagen37 N H NH2 + N R5 R4 N imagen38 N H NH2
N
imagen39 N N imagen40 N F imagen41
N
Cl
Cl
Cl
(31) (30) (32)
El tratamiento de la tricloropirimidina (26) con la amina deseada R4R5NH a temperatura ambiente en un disolvente apropiado, tal como DMSO, seguido de tratamiento adicional con hidrazina monohidrato y calentamiento, proporciona el producto deseado (30), así como el producto regioisomérico (32). Los dos regioisómeros pueden separarse habitualmente de forma cromatográfica, tal como por HPLC.
Los compuestos finales (1) en los que R2 es tiometilo o metoxi pueden prepararse como se muestra en el Esquema
7.
Esquema 7
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La condensación del fluoromalonato disponible en el mercado (19) y hemisulfato de O-metilisourea o hemisulfato de S-metilisotiourea en condiciones básicas proporciona la pirimidinona (33), en la que R2 es metoxi o tiometilo, respectivamente. El tratamiento de la pirimidinona (33) con POCl3 proporciona la dicloropirimidina (34). El tratamiento de la dicloropirimidina (34) con hidrazina monohidrato, en un disolvente apropiado, tal como metanol, 15 proporciona la pirimidinilhidrazina (35), que después se acopla con el ácido (11) o (15) usando condiciones tales como EDC-HOAt-NMM para proporcionar el intermedio (36). La adición de R4R5NH al intermedio (36) proporciona el producto protegido con O-Bn o protegido con O-THP (37). La desprotección final por hidrogenólisis usando un catalizador, tal como Pd al 10%/C, en un disolvente apropiado, tal como etanol, en el caso en el que P es Bn; o tratamiento con ácido acético al 80%-agua a temperatura ambiente o a 40ºC en el caso en el que P es THP, da los
20 compuestos finales deseados (1) cuando R2 es metoxi o tiometilo, respectivamente.
Las aminas R4R5NH pueden adquirirse de fuentes comerciales disponibles, prepararse de acuerdo con procedimientos bibliográficos conocidos por los especialistas en la técnica o prepararse como se describe en los
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[Lazennec y Meinnel (1997) Anal. Biochem. 244, 180-182]. Una vez que se libera el formiato de la metionina por la acción de la PDF, se oxida por FDH reduciendo de esta manera una molécula de NAD para dar NADH y ocasionando un aumento en la absorbancia a 340 nm. Las reacciones se iniciaron añadiendo PDF a placas de microtitulación que contenían todos los demás componentes de la reacción y se controlaron de manera continua durante 20 min a 25oC. La composición de reacción final para el ensayo de PDF de Staphylococcus aureus (SaPDF) fue fosfato potásico 50 mM, pH 7,6, 5 unidades/ml de FDH, NAD 7 mM, DMSO al 5%, SaPDF 1 nM y formil-Met-Ala-Ser 2,9 mM en un volumen total de 50 l. Se realizaron diluciones seriadas de inhibidores en DMSO. Los reactivos y el formato de ensayo fueron idénticos para la PDF de Haemophilus influenzae con la excepción de que la concentración final de formil-Met-Ala-Ser fue de 6 mM. En el ensayo de PDF de Streptococcus pneumoniae, las condiciones de reacción fueron similares pero contenían enzima 30 pM, NAD 2 mM y formil-Met-Ala-Ser 4 mM. Las concentraciones variables de formil-Met-Ala-Ser reflejan valores de KM para el sustrato usando las diferentes isozimas de PDF. Los valores de CI50 se determinaron por medio de la ecuación: % de inhibición = 100/1+(CI50/[I])s, donde s es un factor de la pendiente, I es la concentración de inhibidor y el valor de CI50 es la cocentración de compuesto que produce una inhibición de 50%.
Resultados
Los ejemplos 1-281 inhiben las actividades de la PDF de S. aureus, H. influenzae y S. pneumoniae con valores de CI50  100 nM.
Ensayo de la actividad antimicrobiana
Se determinó actividad antimicrobiana en células enteras por microdilución de caldo usando la metodología recomendada por el Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, anteriormente NCCLS) (NCCLS Document M7-A6, "Methods for Dilution Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically – Approved Standard Sixth Edition", 2003). Los compuestos se ensayaron en diluciones dobles seriadas que variaban de 64 a 0,06 g/ml. En el ensayo se evaluó un panel de 12 cepas. Este panel consistía en las siguientes cepas de laboratorio: Staphylococcus aureus Oxford, Staphylococcus aureus WCUH29, Enterococcus faecalis I, Enterococcus faecalis 7, Haemophilus influenzae Q1, Haemophilus influenzae NEMC1, Moraxella catarrhalis 1502, Streptococcus pneumoniae 1629, Streptococcus pneumoniae N1387, Streptococcus pneumoniae Ery2, Escherichia coli 7623 (AcrABEFD+) y Escherichia coli 120 (AcrAB-). Se determinó la concentración mínima inhibidora (MIC) como la concentración más baja de compuesto que inhibía el crecimiento visible. Se utilizó un lector de espejo para ayudar a determinar el punto final de la MIC.
Resultados
Cada uno de los Ejemplos 1-281 tiene una concentración mínima inhibidra (MIC)  4 g/ml contra al menos uno de los organismos indicados anteriormente. Para al menos una cepa de cada organismo indicado anteriormente, al menos un ejemplo tenía un valor de MIC  4 g/ml, con la excepción de Enterococcus faecalis I y Enterococcus faecalis 7, para el que la mayoría de los ejemplos tenían valores de MIC  16 g/ml.
En la Tabla 2 se proporcionan datos de actividad antimicrobiana (valores de MIC en g/ml) para Ejemplos específicos.
Tabla 2
Ejemplo 24* g/ml
Ejemplo 63* g/ml Ejemplo 109 g/ml Ejemplo 172 g/ml Ejemplo 275 g/ml
Organismo
S. aureus Oxford
2 1 2 1, 2 2, 4
S. aureus WCUH29
0,375 0,5 0,5 0,5 0,5, 1
E. faecalis I
48 16 64, >64 16 32, 64
E. faecalis 7
32 64 >64 8, 64 16, 64
H.influenzae Q1
0,5 0,25 0,5 1, 2 0,5, 1
H. influenzae NEMC1
1 0,5 1 1, 2 1
M. catarrhalis 1502
0,375 0,125 0,25 0,06, 0,125 0,25
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de 100 a 500 mg, de compuesto de la invención.
Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen típicamente un compuesto de la invención. Sin embargo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener más de un compuesto de la invención. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden contener dos compuestos de la invención. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden comprender, opcionalmente, uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Como se usa en la presente memoria, "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable que, por ejemplo, está implicado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada uno de los excipientes debe ser compatible con los demás ingredientes de la composición farmacéutica cuando se mezcle con ellos, de manera que se eviten interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administre al paciente, e interacciones que darían lugar a composiciones farmacéuticas que no fuesen farmacéuticamente aceptables. Además, por supuesto, cada uno de los excipientes debe tener una pureza suficientemente alta que lo haga farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la invención y el excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables de forma típica se formularán en una forma de dosificación adaptada para su administración al paciente por la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen las que se destinan a (1) administración por vía oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, soluciones, emulsiones, sobres y obleas; (2) administración parenteral tales como soluciones, suspensiones y polvos para reconstituir esterilizados; (3) administración transdérmica tales como parches transdérmicos; (4) administración por vía rectal, tales como supositorios; (5) inhalación, tales como polvos secos, aerosoles, suspensiones y soluciones; y (6) administración tópica tales como cremas, pomadas, lociones, soluciones, pastas, aerosoles, espumas y geles.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular que se elija en cada caso. Además, los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados se pueden elegir dependiendo de su función particular en la composición. Por ejemplo, ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse en virtud de su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden elegir en virtud de su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Pueden elegirse ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables por su capacidad para facilitar el traslado o transporte del compuesto o compuestos de la invención cuando se administran al paciente desde un órgano o porción del cuerpo a otro órgano u otra porción del cuerpo. Ciertos excipientes farmacéuticos se pueden elegir en virtud de su capacidad para mejorar el compromiso del paciente con el tratamiento.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de revestimiento, agentes humectantes, disolventes, co-disolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes saporíferos, agentes que enmascaran el sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos, y agentes reguladores del pH. Los especialistas en la técnica apreciarán que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden cumplir más de una función y pueden cumplir funciones alternativas dependiendo de la cantidad de excipiente que está presente en la formulación y de los demás ingredientes que están presentes en la formulación.
Los especialistas en la técnica poseen unos conocimientos y una experiencia en la técnica que les permiten seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, en las cantidades apropiadas para el uso en la invención. Además, hay varias fuentes disponibles para los especialistas en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y que pueden ser útiles para elegir excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Como ejemplos, se pueden citar Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).
Las composiciones farmacéuticas de la invención se preparan utilizando técnicas y métodos que son conocidos por los especialistas en la técnica. Algunos de los métodos utilizados comúnmente en la técnica se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
En un aspecto, la invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida tal como un comprimido o una cápsula que comprende una cantidad segura y eficaz de un compuesto de la invención y un diluyente o carga. Tales diluyentes y cargas incluyen lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata, y almidón pregelatinizado), celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina), sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado), gelatina, goma arábiga, alginato sódico, ácido algínico, tragacanto, goma guar, povidona, y celulosa y sus derivados (por ejemplo, celulosa microcristalina). La forma de dosificación sólida oral puede
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polimorfismos en términos de posiciones angulares (dos theta) con variabilidad permisible, en general de aproximadamente 0,1 +/-º2-theta. El patrón entero, o la mayor parte de los picos del patrón también pueden variar en aproximadamente 0,1 +/-º debido a la diferencia en la calibración, ajuste y otras variaciones de un instrumento a otro y de un operador a otro.
Los datos de XRPD descritos en la presente memoria se adquirieron en un sistema Bruker AXS PXRD General Area Detector Diffraction usando métodos como los descritos en la presente memoria. Los ángulos de XRPD característicos y los espacios interplanares d se registran en la Tabla 1 proporcionada a continuación.
Por lo tanto, la Forma Polimórfica 1 puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o más de los picos de ángulo 2-theta.
Por lo tanto, la Forma Polimórfica 2 puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o más de los picos de ángulo 2-theta.
Por lo tanto, la Forma Polimórfica 3 puede caracterizarse por uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o más de los picos de ángulo 2-theta.
También se pueden atribuir caracterizaciones similares de uno, dos, tres, cuatro, cinco o más cualesquiera al espacio interplanar d/angstroms como se muestra en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Forma 1
Forma 2 Forma 3
2
espacio interplanar d/Å 2 espacio interplanar d/Å 2 espacio interplanar d/Å
4,1
21,8 7,8 11,3 6,1 14,5
6,1
14,5 9,5 9,3 7,5 11,7
6,9
12,8 12,3 7,2 8,2 10,8
8,1
10,9 13,2 6,7 9,1 9,7
9,5
9,3 15,6 5,7 12,0 7,4
11,2
7,9 18,3 4,8 12,8 6,9
12,9
6,9 19,0 4,7 13,4 6,6
13,8
6,4 20,6 4,3 16,0 5,6
15,6
5,7 21,4 4,1 23,3 3,8
18,3
4,8 26,7 3,3 27,6 3,2
El espectro de FT-IR de las formas sólidas se registró usando un sistema Thermo Magna MidIR usando métodos como los descritos en la presente memoria. Se esperan ligeras variaciones en los picos observados basándose en el espectrómetro específico empleado y en la técnica de preparación de muestras del analista. Está presente algún margen de error en cada una de las asignaciones de picos que se indican a continuación. El margen de error en las asignaciones de los picos es de aproximadamente +/-1 cm-1 .
Se observaron picos de IR de la Forma 1 a: 1035 +/-1 cm-1, 1059 +/-1 cm-1, 1114 +/-1 cm-1, 1155 +/-1 cm-1, 1173 +/-1 cm-1, 1347 +/-1 cm-1, 1416 +/-1 cm-1, 1443 +/-1 cm-1, 1603 +/-1 cm-1 y 1656 +/-1 cm-1. Adecuadamente, la Forma 1 muestra estos picos característicos de uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o más picos.
Se observaron picos de IR de la Forma 2 a: 1036 +/-1 cm-1, 1114 +/-1 cm-1, 1152 +/-1 cm-1, 1172 +/-1 cm-1, 1310 +/-1 cm-1, 1414 +/-1 cm-1, 1441 +/-1 cm-1, 1570 +/-1 cm-1, 1601 +/-1 cm-1 y 1662 +/-1 cm-1. Adecuadamente, la Forma 2 muestra estos picos característicos de uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o más picos.
Los datos de IR para las Formas 1 y 2 se ilustran en las Figuras 1 y 2, respectivamente.
El espectro de FT-Raman de las formas sólidas se registró usando un Espectrómetro Thermo FT-Raman System 960 usando métodos como los descritos en la presente memoria. Se esperan ligeras variaciones en los picos observados basándose en el espectrómetro específico empleado y en la técnica de preparación de muestras del
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analista. Está presente algún margen de error en cada una de las asignaciones de picos que se indican a continuación. El margen de error en las asignaciones de los picos es de aproximadamente +/-1 cm-1 .
Se observaron picos de IR de la Forma 1 a: 506 +/-1 cm-1, 760 +/-1 cm-1, 796 +/-1 cm-1, 884 +/-1 cm-1, 1180 +/-1 cm-1, 1305 +/-1 cm-1, 1449 +/-1 cm-1, 1606 +/-1 cm-1, 1674 +/-1 cm-1 y 2935 +/-1 cm-1. Adecuadamente, la Forma 1 muestra estos picos característicos de uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o más picos.
Se observaron picos de IR de la Forma 2 a: 273 +/-1 cm-1, 483 +/-1 cm-1, 507 +/-1 cm-1, 764 +/-1 cm-1, 847 +/-1 cm-1, 1179 +/-1 cm-1, 1228 +/-1 cm-1, 1446 +/-1 cm-1, 1673 +/-1 cm-1 y 2932 +/-1 cm-1. Adecuadamente, la Forma 2 muestra estos picos característicos de uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o más picos.
Se observaron picos de IR de la Forma 3 a: 273 +/-1 cm-1, 506 +/-1 cm-1, 766 +/-1 cm-1, 797 +/-1 cm-1, 1176 +/-1 cm-1, 1228 +/-1 cm-1, 1302 +/-1 cm-1, 1446 +/-1 cm-1, 1672 +/-1 cm-1 y 2934 +/-1 cm-1. Adecuadamente, la Forma 3 muestra estos picos característicos de uno cualquiera, dos cualquiera, tres cualquiera, cuatro cualquiera, cinco cualquiera o más picos.
Los datos de Raman para las Formas 1 a 3 se ilustran en las Figuras 3 a 5, respectivamente.
El termograma de DSC de las formas se obtuvo usando un Sistema de Análisis Térmico TA Instruments, Modelo DSC Q100 usando métodos como los descritos en la presente memoria. Los datos se ilustran en la presente memoria como Figuras 9 a 11 para las Formas 1 a 3, respectivamente.
Las Formas 1, 2 y 3 tenían un comienzo de fusión medido por DSC a aproximadamente 187ºC, 185ºC y 190ºC respectivamente. Con respecto a la Forma 1 (Figura 9) había una fusión a 132ºC que corresponde a la conversión exotérmica de forma en estado sólido de la Forma 1 en la Forma 3.
El gráfico de TGA de las formas se obtuvo usando un Sistema de Análisis Térmico TA Instruments, Modelo TGA Q500 usando métodos descritos en la presente memoria. Los datos se ilustran en la presente memoria como Figuras 12 a -14 para las Formas 1 a 3, respectivamente.
Una realización de la presente invención es la forma polimórfica, Forma 1, sustancialmente como se muestra en el patrón de difracción de rayos X de la Figura 6, el espectro de FT-IR de la Figura 1, el espectro de FT-Raman de la Figura 3, el termograma de DSC de la Figura 9 y el gráfico de TGA de la Figura 12.
Otra realización de la presente invención es la Forma polimórfica 1 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos expresados en términos de ángulos dos theta donde el patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,1 +/-0,1º, 6,1 +/-0,1º, 6,9 +/-0,1º, 8,1 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 11,2 +/-0,1º, 12,9 +/-0,1º, 13,8 +/0,1º, 15,6 +/-0,1º y 18,3 +/-0,1º. Adecuadamente, la Forma 1 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos a 8,1 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 11,2 +/-0,1º, 12,9 +/-0,1º, 13,8 +/-0,1º y 15,6 +/-0,1º.
Otra realización de la presente invención es la forma polimórfica, Forma 1, de [(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5fluoro-6-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]hidroxiformamida donde dicha forma polimórfica se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos expresados en términos de ángulos 2 theta, donde:
a.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,1 +/-0,1º; o
b.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,1 +/-0,1º y 6,1 +/-0,1º; o
c.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,1 +/-0,1º, 6,1 +/-0,1º y 6,9 +/-0,1º; o
d.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,1 +/-0,1º, 6,1 +/-0,1º, 6,9 +/-0,1º y 8,1 +/-0,1º; o
e.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,1 +/-0,1º, 6,1 +/-0,1º, 6,9 +/-0,1º, 8,1 +/-0,1º y 9,5 +/-0,1º; o
f.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,1 +/-0,1º, 6,1 +/-0,1º, 6,9 +/-0,1º, 8,1 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º y 11,2 +/-0,1º; o
g.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,1 +/-0,1º, 6,1 +/-0,1º, 6,9 +/-0,1º, 8,1 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 11,2 +/-0,1º y 12,9 +/-0,1º; o
h.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,1 +/-0,1º, 6,1 +/-0,1º, 6,9 +/-0,1º, 8,1 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 11,2 +/-0,1º, 12,9 +/-0,1º y 13,8 +/-0,1º; o
i.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,1 +/-0,1º, 6,1 +/-0,1º, 6,9 +/-0,1º, 8,1 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 11,2 +/-0,1º, 12,9 +/-0,1º, 13,8 +/-0,1º y 15,6 +/-0,1º; o
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j. dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 4,1 +/-0,1º, 6,1 +/-0,1º, 6,9 +/-0,1º, 8,1 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 11,2 +/-0,1º, 12,9 +/-0,1º, 13,8 +/-0,1º, 15,6 +/-0,1º y 18,3 +/-0,1º.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende la Forma 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la presente invención es la forma polimórfica, Forma 2, sustancialmente como se muestra en el patrón de difracción de rayos X de la Figura 7, el espectro de FT-IR de la Figura 2, el espectro de FT-Raman de la Figura 4, el termograma de DSC de la Figura 10 y el gráfico de TGA de la Figura 13.
Otra realización de la presente invención es la Forma polimórfica 2 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos expresados en términos de ángulos dos theta donde el patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,8 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 12,3 +/-0,1º, 13,2 +/-0,1º, 15,6 +/-0,1º, 18,3 +/-0,1º, 19,0 +/-0,1º, 20,6 +/-0,1º, 21,4 +/-0,1º y 26,7 +/-0,1º. Adecuadamente, la Forma 2 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos a 7,8 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 12,3 +/-0,1º, 13,2 +/-0,1º, 15,6 +/-0,1º, 18,3 +/-0,1º y 19,0 +/0,1º.
Otra realización de la presente invención es la forma polimórfica, Forma 2, de [(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5fluoro-6-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]hidroxiformamida donde dicha forma polimórfica se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos expresados en términos de ángulos 2 theta, donde:
a.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,8 +/-0,1º; o
b.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,8 +/-0,1º y 9,5 +/-0,1º; o
c.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,8 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º y 12,3 +/-0,1º; o
d.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,8 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 12,3 +/-0,1º y 13,2 +/-0,1º; o
e.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,8 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 12,3 +/-0,1º, 13,2 +/-0,1º y 15,6 +/-0,1º; o
f.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,8 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 12,3 +/-0,1º, 13,2 +/-0,1º, 15,6 +/-0,1º y 18,3 +/-0,1º; o
g.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,8 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 12,3 +/-0,1º, 13,2 +/-0,1º, 15,6 +/-0,1º, 18,3 +/-0,1º y 19,0 +/-0,1º; o
h.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,8 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 12,3 +/-0,1º, 13,2 +/-0,1º, 15,6 +/-0,1º, 18,3 +/-0,1º, 19,0 +/-0,1º y 20,6 +/-0,1º; o
i.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,8 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 12,3 +/-0,1º, 13,2 +/-0,1º, 15,6 +/-0,1º, 18,3 +/-0,1º, 19,0 +/-0,1º, 20,6 +/-0,1º y 21,4 +/-0,1º; o
j.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 7,8 +/-0,1º, 9,5 +/-0,1º, 12,3 +/-0,1º, 13,2 +/-0,1º, 15,6 +/-0,1º, 18,3 +/-0,1º, 19,0 +/-0,1º, 20,6 +/-0,1º, 21,4 +/-0,1º y 26,7 +/-0,1º.
Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende la Forma 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otra realización de la presente invención es la forma polimórfica, Forma 3, sustancialmente como se muestra en el patrón de difracción de rayos X de la Figura 8, el espectro de FT-Raman de la Figura 5, el termograma de DSC de la Figura 11 y el gráfico de TGA de la Figura 14.
Otra realización de la presente invención es la Forma polimórfica 3 caracterizada por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos expresados en términos de ángulos dos theta donde el patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,1 +/-0,1º, 7,5 +/-0,1º, 8,2 +/-0,1º, 9,1 +/-0,1º, 12,0 +/-0,1º, 12,8 +/-0,1º, 13,4 +/-0,1º, 16,0 +/-0,1º, 23,3 +/-0,1º y 27,6 +/-0,1º. Adecuadamente, la Forma 3 se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos a 7,5 +/-0,1º, 8,2 +/-0,1º, 9,1 +/-0,1º, 12,8 +/-0,1º, 13,4 +/-0,1º y 16,0 +/-0,1º.
Otra realización de la presente invención es la forma polimórfica, Forma 3, de [(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5fluoro-6-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]hidroxiformamida donde dicha forma polimórfica se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que comprende picos expresados en términos de ángulos 2 theta, donde:
a.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,1 +/-0,1º; o
b.
dicho patrón de difracción de rayos X comprende picos a 6,1 +/-0,1º y 7,5 +/-0,1º; o
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se desgasificó. Se añadió Pd sobre C (al 10%, seco, 8 g) y la suspensión se purgó con hidrógeno y se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) hasta que la reacción se completó según se determinó mediante análisis por LC-MS (aproximadamente 6 h). Después, la suspensión se roció con nitrógeno, se filtró a través de Celite y se evaporó a sequedad. El sólido resultante se disolvió de nuevo en CH2Cl2 (1 l) y se añadió dihidropirano (70 ml, 767 mmol), seguido de p-toluenosulfonato de piridinio (PPTS, al 5%, 4,85 g). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente, después se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 1020% en hexanos para proporcionar (3R)-3-(ciclopentilmetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-2-azetidinona en forma de un líquido incoloro (100%).
Parte B:
Ácido (2R)-3-ciclopentil-2-{[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoico
Se disolvió (3R)-3-(ciclopentilmetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-2-azetidinona (68 g, 268 mmol) en THF (1 l) y se puso en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 3 l que se había equipado con un termopar interno, un condensador de reflujo y un agitador mecánico. Se reparó una solución de hidróxido de litio monohidrato (56,3 g, 1,34 mol) en 400 ml de H2O y se añadió gota a gota mediante el embudo de adición, con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 h antes de diluirse con H2O (350 ml) y se lavó con hexanos (300 ml). La capa orgánica se extrajo con H2O (100 ml) y las capas acuosas combinadas se enfriaron a 0ºC y se acidificaron cuidadosamente gota a gota con ácido cítrico 2 M (~525 ml) durante el transcurso de 90 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10ºC. El material acidificado se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. Se añadió benceno (500 ml), se evaporó y el residuo se secó al vacío para obtener ácido (2R)-3ciclopentil-2-{[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoico (70,9 g, 98%) en forma de un líquido incoloro.
Parte C:
Ácido (2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoico
A una solución de ácido (2R)-3-ciclopentil-2-{[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoico (97,05 g, 358 mmol) en acetona (1,1 l) a temperatura ambiente se le añadió 5-metil-2-tioxo-[1,3,4]tiadiazol-3-carbaldehído (57,3 g, 358 mmol) (Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3703-3706). Cuando se determinó que la reacción se había completado, la acetona se retiró al vacío. El residuo se suspendió en una mezcla de hexanos (320 ml) y metil-t-butil éter (180 ml) y después se sonicó. Después de 10 min, el sólido de color blanco (presumiblemente 5-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2tiona) se retiró por filtración y el filtrado se evaporó al vacío para dar ácido (2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2Hpiran-2-iloxi)amino]metil}propanoico en forma de una goma de color amarillo pálido (124 g, >100%). El análisis por RMN muestra que el producto contiene una pequeña cantidad de MTBE y 5-metil-3H-[1,3,4]tiadiazol-2-tiona.
También puede prepararse ácido (2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoico de acuerdo con procedimientos bibliográficos [Bracken, Bushell, Dean, Francavilla, Jain, Lee, Seepersaud, Shu, Sundram, Yuan; Sol. Int. PCT (2006), WO 2006127576 A2].
El ácido (2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoico, sal diisopropiletilamina puede prepararse de la siguiente manera:
Una solución de ácido (2R)-3-ciclopentil-2-{[(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoico (39,45 g, 145 mmol) en formiato de metilo (300 ml) y diisopropiletilamina (27,9 ml, 160 mmol) se puso en un tubo cerrado herméticamente y se calentó a 50ºC durante 4 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, el formiato de metilo se retiró al vacío y el residuo restante se disolvió en éter dietílico. La solución de éter se extrajo con agua y las capas se separaron. Después, la capa acuosa se extrajo de nuevo con una solución de isopropanol al 40% en cloroformo (2 x). Después, las capas de isopropanol/cloroformo combinadas se concentraron al vacío para proporcionar ácido (2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoico en forma de la sal diisopropiletilamina (28 g, que contenía una cantidad residual de cloroformo e isopropanol).
Intermedio C
4,6-Dicloro-5-fluoro-2-metilpirimidina
F
Cl Cl
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Parte A:
5-Fluoro-4,6-dihidroxi-2-metilpirimidina
Una solución de 200 ml de metóxido sódico al 25% en peso en metanol (0,84 mol) se diluyó con 200 ml más de metanol. A la solución de metóxido sódico (precipitado de color blanco formado) se le añadió acetamidina-HCl (40 g, 0,42 mol), seguido de la adición de fluoromalonato de dimetilo (70 g, 0,46 mol). Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante una noche y después se concentraron al vacío a sequedad. El residuo resultante se disolvió de nuevo en agua caliente (300 ml). Después de enfriar la solución acuosa a temperatura ambiente, se añadió lentamente HCl concentrado hasta que se produjo la formación de cristales (prismas finos de color blanco) aproximadamente a un valor de pH de 5. Se añadió gota a gota HCl concentrado hasta alcanzar un valor de pH de 3 y después el contenido se filtró. Los cristales aislados se aclararon con HCl 1 M y se secaron al vacío para proporcionar 5-fluoro-4,6-dihidroxi-2-metilpirimidina (65,5 g, >100%). LCMS: (M+H)+: 145.
Parte B:
4,6-Dicloro-5-fluoro-2-metilpirimidina
Se trató 5-fluoro-4,6-dihidroxi-2-metilpirimidina (suponiendo 60 g, 0,42 mol) con 300 ml de POCl3 a 120ºC durante 3
h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío hasta que la velocidad de retirada del disolvente disminuyó hasta una velocidad de goteo menor de 1 gota/segundo. El producto es algo volátil y la concentración excesiva al vacío reducirá el rendimiento. El residuo en bruto se vertió sobre hielo picado y la suspensión resultante se agitó durante 1 h, tiempo durante el cual la solución alcanzó la temperatura ambiente. Se formó un sólido de color amarillo que se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al aire brevemente hasta que fluyó libremente. Este sólido se recogió y se puso en un desecador sobre P2O5 hasta que se secó, proporcionando 4,6-dicloro-5-fluoro-2-metilpirimidina pura (59 g, 79%). LCMS: (M+H)+: 181/183.
Intermedio D
4,6-Dicloro-2-etil-5-fluoropirimidina
F
Cl Cl
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Parte A:
2-Etil-5-fluoro-6-hidroxi-4(1H)-pirimidinona
Se trataron en porciones sal hidrocloruro de propionamida (30,0 g, 276,3 mmol) y fluoromalonato de dimetilo (41,4 g, 276,3 mmol) en metanol anhidro (400 ml) con NaOMe sólido (45 g, 829 mmol) a temperatura ambiente. Después de la adición, la suspensión de color blanco se calentó a 85ºC y se agitó durante 2 h. Después, el disolvente se evaporó a sequedad. Al residuo se le añadieron 70 ml de una solución 6 N de HCl con agitación vigorosa. La suspensión se agitó durante 10 min hasta que el residuo se neutralizó completamente. El precipitado de color blanco se recogió por filtración y se secó al vacío para dar 2-etil-5-fluoro-6-hidroxi-4(1H)-pirimidinona en forma de un sólido de color blanco. LCMS: (M+H)+: 159,0; (M+Na)+:181,1. En algunos casos, este producto puede contener NaCl coprecipitado, causando que el rendimiento supere el valor teórico. En tales casos, este producto se llevó a la siguiente etapa con el NaCl presente.
Parte B:
4,6-Dicloro-2-etil-5-fluoropirimidina
Se calentó 2-etil-5-fluoro-6-hidroxi-4(1H)-pirimidinona (20 g, 126,6 mmol) en POCl3 (58 ml, 633 mmol) a 125ºC (baño de aceite) durante 2 h. A la solución caliente se le añadieron 68 ml más de POCl3 recién preparado. La solución resultante se calentó durante 2 h más hasta que se consumió todo el material de partida. El exceso de POCl3 se destiló (62ºC – 68ºC) al vacío para dar un residuo de color pardo claro. Después de enfriar a temperatura ambiente, el residuo se diluyó con 50 ml de CH2Cl2 y después se vertió en agua enfriada con hielo (200 ml). A esta mezcla se le añadieron 200 ml de CH2Cl2 y la mezcla posterior se agitó durante 10 min. Después de la separación de las dos capas, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con 100 ml de CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y después se filtraron a través de una capa corta de gel de sílice, que después se lavó con 150 ml de MeOH al 1% en CH2Cl2. La evaporación del disolvente proporcionó 4,6-dicloro-2-etil-5-fluoropirimidina (21 g, 85%) en forma de un líquido de color amarillo claro. LCMS: (M+H)+: no detectado.
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Parte D:
1-Fenil-N-{[(3S)-4-(fenilmetil)-3-morfolinil]metil}metanamina
A una solución a 0ºC de (3R)-5-oxo-N,4-bis(fenilmetil)-3-morfolinacarboxamida (suponiendo 96,07 g, 296,2 mmol) en PhMe (750 ml) se le añadió Red-Al (al 65% p/p en PhMe, 645 ml) mediante un embudo de adición. Después de la adición de aproximadamente 50 ml de Re-Al, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y después se añadió el resto del Red-Al durante 30 min. Después, la mezcla se calentó a 50ºC y se agitó durante una noche. La solución se enfrió a 0ºC y la reacción se interrumpió mediante la adición lenta gota a gota de NaOH acuoso 1 N (50 ml). Después, se añadió una porción adicional de NaOH acuoso 1 N (500 ml), seguido de Et2O (200 ml). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaOH acuoso 1 N recién preparado (400 ml). La fase acuosa combinada se extrajo con 4:1 de PhMe – Et2O recién preparado (250 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 1-fenil-N-{[(3S)-4-(fenilmetil)-3-morfolinil]metil}metanamina en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS: (M+H)+: 297
Parte E:
Oxo((fenilmetil){[(3S)-4-(fenilmetil)-3 morfolinil]metil}amino)acetato de etilo
Una solución de 1-fenil-N-{[(3S)-4-(fenilmetil)-3-morfolinil]metil}metanamina (suponiendo 87,79 g, 296,2 mmol) y N,Ndiisopropiletilamina (67,1 ml, 385,2 mmol) en THF (1000 ml) se enfrió a 0ºC. A la solución se le añadió gota a gota cloro(oxo)acetato de etilo (36,3 ml, 326,2 mmol) mediante un embudo de adición. La mezcla resultante se dejó en agitación y se calentó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, el disolvente se retiró al vacío hasta alcanzar aproximadamente 20% de su volumen y el residuo se repartió entre EtOAc (600 ml), agua (100 ml) y NaHCO3 ac. saturado (500 ml). La fase acuosa se extrajo con una porción recién preparada de EtOAc (200 ml) y la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Después, el residuo se destiló azeotrópicamente con EtOH (100 ml) para proporcionar oxo((fenilmetil){[(3S)-4-(fenilmetil)-3morfolinil]metil}amino)acetato de etilo en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin purificación adicional. LCMS: (M+H)+: 397,2.
Parte F:
(9aS)-8-(Fenilmetil)hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina-6,7-diona
A una solución de oxo((fenilmetil){[(3S)-4-(fenilmetil)-3-morfolinil]metil}amino)acetato de etilo (suponiendo 117,43 g, 296,2 mmol) en EtOH (1000 ml) se le añadió Pd al 10%/C (23 g). La mezcla resultante se hidrogenó a presión de globo durante 5 días y después se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio con lavados de EtOH. Después, la solución se concentró al vacío y se cristalizó en EtOH – EtOAc para dar aproximadamente 15 g de un sólido de color blanco. Después, la torta de filtro de Pd/C se suspendió con MeOH (600 ml) y la mezcla se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio con lavados de MeOH. Después, la solución se concentró al vacío y se cristalizó en EtOH – EtOAc para dar un sólido de color blanco que se combinó con la extracción inicial de sólido. Después, las aguas madre combinadas se concentraron al vacío y se cristalizaron en EtOH – EtOAc para dar un sólido de color blanco que se combinó con la primera de las dos extracciones de sólido para producir (9aS)-8-(fenilmetil)hexahidropirazino[2,1c][1,4]oxazina-6,7-diona (39,97 g, 52% de rendimiento en 4 etapas). LCMS: (M+H)+: 261,1.
Parte G:
(9aS)-8-(Fenilmetil)octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina
A una mezcla a 0ºC de las dos extracciones combinadas de (9aS)-8-(fenilmetil)hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina6,7-diona (total combinadas 42,29 g, 162,5 mmol) en Et2O (406 ml) se le añadió LiAlH4 1 M en Et2O (406 ml, 406 mmol) mediante un embudo de goteo durante 40 min. Después, la mezcla se calentó a 35ºC y se agitó durante 6 días. Después, la mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente el EtOAc (100 ml), seguido de agua (20 ml), NaOH acuoso al 15% (20 ml) y agua (60 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h y después se diluyó con EtOAc (500 ml). La mezcla se filtró y la torta de filtro se diluyó con NaOH acuoso 1 N (500 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada (filtrado y extracciones de Et2O) se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró al vacío, se destiló azeotrópicamente con MeOH (100 ml) y se secó durante una noche a alto vacío. El aceite incoloro resultante se combinó con una segunda extracción de producto preparada de la misma manera a partir de (9aS)-8-(fenilmetil)hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina-6,7-diona (0,3047 g, 1,1 mmol) para dar (9aS)-8(fenilmetil)octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina en bruto (total combinado 38,59 g, >100% de rendimiento en bruto). LCMS: (M+H)+: 233,1.
Parte H:
Dihidrocloruro de (9aS)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina
A una solución de (9aS)-8-(fenilmetil)octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (suponiendo 38,02 g, 163,6 mmol) en MeOH (330 ml) se le añadieron HCl acuoso 6 N (55 ml, 330 mmol) y Pd al 10%/C (3,80 g). La mezcla se hidrogenó
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Ejemplo 29 N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{2-etil-5-fluoro-6-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3
oxopropil]-N-hidroxiformamida
HO
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F O O
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N imagen72 N H N imagen73 N imagen74 H
H
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N
N
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5 Se preparó N-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{2-etil-5-fluoro-6-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]-N-hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General B, utilizando (S)-3-hidroxipirrolidina disponible en el mercado en lugar de azetidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 439,2.
Ejemplo 30
N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{2-etil-5-fluoro-6-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-310 oxopropil]-N-hidroxiformamida
HO
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N
N
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Se preparó N-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{2-etil-5-fluoro-6-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]-N-hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General B, utilizando (R)-3-hidroxipirrolidina disponible en el mercado en lugar de azetidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 439,0.
15 Ejemplo 32
N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[2-etil-6-(4-etil-1-piperazinil)-5-fluoro-4-pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil]-Nhidroxiformamida
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N
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H N
OH N
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Se preparó N-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-{2-[2-etil-6-(4-etil-1-piperazinil)-5-fluoro-4-pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil]20 N-hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General B, utilizando N-etilpiperazina disponible en el mercado en lugar de azetidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 466,5.
Ejemplo 33
N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{2-etil-5-fluoro-6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]-N-hidroxiformamida
HO N
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N
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H N OH
N
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Se preparó N-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{2-etil-5-fluoro-6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]-N-hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General B, utilizando 1-(2-hidroxietil)piperazina disponible en el mercado en lugar de azetidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 482,2.
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Ejemplo 36
N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{2-etil-5-fluoro-6-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]-N-hidroxiformamida
imagen106N
imagen107FOO H N
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H N OH
N
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5 Se preparó N-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{2-etil-5-fluoro-6-[4-(1-metiletil)-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]-N-hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General B, utilizando 1-isopropilpiperazina disponible en el mercado en lugar de azetidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 480.
Ejemplo 37
1-(6-{2-[(2R)-3-Ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil]hidrazino}-2-etil-5-fluoro-4-pirimidinil)-N,N10 dimetil-L-prolinamida
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FOO H
N N N
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H
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N
N
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Se preparó 1-(6-{2-[(2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil]hidrazino}-2-etil-5-fluoro-4-pirimidinil)N,N-dimetil-L-prolinamida de acuerdo con el Procedimiento General B, utilizando N,N-dimetil-L-prolinamida disponible en el mercado en lugar de azetidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 494,2.
15 Ejemplo 39
N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-2-etil-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]-N-hidroxiformamida
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N FOO H N
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N
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H
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N
N
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Parte A:
20 (R)-1,2-Dimetilpiperazina, sal dihidrocloruro
Se disolvieron (3R)-3-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo disponible en el mercado (1,0 g, 5,0 mmol), cianoborohidruro sódico (1,57 g, 25 mmol) y formaldehído (al 37% en H2O, 2,25 ml, 30 mmol) y la mezcla se agitó en MeOH (50 ml). Se añadió gota a gota ácido acético (1,75 ml, 30 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de este tiempo, el disolvente se evaporó y el residuo se recogió en una
25 solución ac. de NaHCO3 y se extrajo tres veces con éter dietílico. Después de la retirada del disolvente de las capas de éter combinadas, el (3R)-3,4-dimetil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo en bruto se disolvió en etanol y se trató con 2 ml de HCl concentrado. Se formó un precipitado que se filtró y después se recristalizó en etanol y agua para proporcionar (R)-1,2-dimetilpiperazina, sal dihidrocloruro (1,27 g).
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Parte B:
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-(metiltio)-4-pirimidinil]hidrazino}-3
oxopropil)hidroxiformamida
Se disolvió ((2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-(metiltio)-4-pirimidinil]hidrazino}-3
5 oxopropil)(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)formamida (2,5 g, 22,58 mmol) en ácido acético/agua (4:1, 1 l) y se agitó a TA durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se co-evaporó con tolueno (20 ml) seguido de metanol (50 ml)/trietilamina (20 ml). El residuo se disolvió en metanol (120 ml) y trietilamina (20 ml) y se purificó por HPLC Gilson (acetonitrilo al 10-95%/agua, tiempo de gradiente de 8 min) para proporcionar ((2R)-2-(ciclopentilmetil)3-{2-[5-fluoro-6-(4-metil-1-piperazinil)-2-(metiltio)-4-pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil)hidroxiformamida en forma de un
10 sólido espumoso de color rojizo (6,90 g, 65,1%). LCMS: (M+H)+: 470,2.
Ejemplo 44
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-6-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-2-(metiltio)-4-pirimidinil]hidrazino}-3
oxopropil)hidroxiformamida
HO
imagen133FOO H N
imagen134 imagen135N imagen136NN
imagen137H
H N
imagen138OH
N
S
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15 Se preparó ((2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-6-[(3S)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-2-(metiltio)-4-pirimidinil]hidrazino}-3oxopropil)hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General C, utilizando (S)-3-hidroxipirrolidina disponible en el mercado en lugar de hidrocloruro de azetidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 457,4.
Ejemplo 48
1-[6-[2-((2R)-3-Ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)hidrazino]-5-fluoro-2-(metiltio)-420 pirimidinil]-N,N-dimetil-L-prolinamida
imagen140FOO H
N
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H N
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N
N O
S
Se preparó 1-[6-[2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)hidrazino]-5-fluoro-2-(metiltio)-4pirimidinil]-N,N-dimetil-L-prolinamida de acuerdo con el Procedimiento General C, utilizando N,N-dimetil-Lprolinamida disponible en el mercado en lugar de hidrocloruro de azetidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 512,3.
25 Ejemplo 49
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-6-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-2-(metiltio)-4-pirimidinil]hidrazino}-3
oxopropil)hidroxiformamida
HO
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N
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H N
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N
S
Se preparó ((2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-6-[(3R)-3-hidroxi-1-pirrolidinil]-2-(metiltio)-4-pirimidinil]hidrazino}-3
30 oxopropil)hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General C, utilizando (R)-3-hidroxipirrolidina disponible en el mercado en lugar de hidrocloruro de azetidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 457,2.
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Se preparó 1-{6-cloro-2-[2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)hidrazino]-5-fluoro-4-pirimidinil}N,N-dimetil-L-prolinamida de acuerdo con el Procedimiento General D, utilizando N,N-dimetil-L-prolinamida disponible en el mercado en lugar de N-metilpiperazina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 500,1.
Ejemplo 61
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-6-[(3S)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida
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Cl
Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-6-[(3S)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General D, utilizando dihidrocloruro de (S)-1,2
10 dimetilpiperazina (Ejemplo 40) en lugar de N-metilpiperazina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 472,2.
Ejemplo 62
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-6-[(3R)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3
oxopropil]hidroxiformamida
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N
N
imagen171H H
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imagen173N OH
Cl
15 Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-6-[(3R)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General D, utilizando dihidrocloruro de (R)-1,2dimetilpiperazina (Ejemplo 39) en lugar de N-metilpiperazina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 472,2.
Ejemplo 63
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-6-[(2R)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-320 oxopropil]hidroxiformamida
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N
N
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NN
N
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Cl
Parte A:
N-{[(Fenilmetil)oxi]carbonil}-D-alanil-N-metilglicinato de metilo
A una mezcla de N-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-D-alanina (133,53 g, 598,2 mmol) en DCM (1100 ml) se le añadieron
25 hidrocloruro de éster metílico de sarcosina en polvo (83,49 g, 598,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (80,81 g, 598,1 mmol) y 4-metilmorfolina (242 ml, 2201 mmol). La mezcla se agitó durante 10 min y después se añadió EDC (114,68 g, 598,2 mmol). La mezcla se agitó durante una noche y después se lavó con agua (500 ml), HCl acuoso 1 N (2 x 300 ml), y salmuera (300 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar N-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-D-alanil-N-metilglicinato de metilo en bruto (162,35 g, 88% de rendimiento) en forma
30 de un aceite de color amarillo. LCMS: (M+H)+: 309,0.
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Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-4-pirimidinil}hidrazino)2-(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General E, utilizando dihidrocloruro de (9aS)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (que puede prepararse como se ha descrito en el Ejemplo 24, Partes A-H) en lugar de isopropil amina en la Parte A, utilizando HCl 2 N en éter en la Parte B, realizando un tratamiento extractivo (éter/agua) en vez de purificación por HPLC en la Parte C, y purificando el producto final en la Parte D por recristalización en EtOAc/éter en vez de HPLC. LCMS: (M+H)+: 501,0.
Ejemplo 66
N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-azetidinil]-2-metil-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida
OH
FOO
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N
N
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H
Ejemplo 65
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
imagen187O H N
imagen188Fimagen189Oimagen190O
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N
N
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H
NN
N
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N
N
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Parte A:
(2S)-2-Azetidinilmetanol, sal TFA
Se disolvió (S)-1-(t-butoxicarbonil)-2-azetidinametanol disponible en el mercado (100 mg, 5,3 mmol) y se agitó en diclorometano (2 ml). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la retirada del grupo t-butoxicarbonilo. Después, el disolvente se evaporó y el producto en bruto, sal TFA de (2S)-2-azetidinilmetanol, se usó directamente en la siguiente etapa.
Parte B:
N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-azetidinil]-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)3-oxopropil]-N-hidroxiformamida
Se preparó N-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-azetidinil]-2-metil-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando (2S)-2azetidinilmetanol, sal TFA en lugar de pirrolidina y usando 3 equivalentes de DIPEA en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 425,4
Ejemplo 71
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-(fluorometil)-6-[(3S)-3-(metiloxi)-1-pirrolidinil]-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida
O
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F O O
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N imagen203 N H N H imagen204 N imagen205 H
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N
N
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F
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Se preparó [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-(fluorometil)-6-[(3S)-3-(metiloxi)-1-pirrolidinil]-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando (S)-3
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Ejemplo 80
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[6-[(3R)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-2-(metiloxi)-4-pirimidinil]hidrazino}-3oxopropil)hidroxiformamida
N
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5 Se sintetizó ((2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-{2-[6-[(3R)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-2-(metiloxi)-4pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil)hidroxiformamida de acuerdo con Ejemplo 79, utilizando (2R)-1,2-dimetilpiperazina (Ejemplo 39) en lugar de [(1S)-1-(1-pirrolidinilcarbonil)propil] amina en la Parte C. LCMS: (M+H)+: 468,3.
Ejemplo 81
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{2-(difluorometil)-6-[(3S)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-5-fluoro-410 pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida
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N
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F
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Se preparó [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{2-(difluorometil)-6-[(3S)-3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-5-fluoro-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General H, utilizando (3S)-N,Ndimetil-3-pirrolidinamina disponible en el mercado en lugar de N-metilpiperazina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 488,3.
15 Ejemplo 87
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-(tetrahidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il)-4pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil)hidroxiformamida
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N
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H
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N
OH
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Parte A:
20 (cis)-3,4-Dihidroxi-1-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo
Se disolvió 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de fenilmetilo (disponible en el mercado) (5,07 g, 25 mmol) en una mezcla de acetona (25 ml) y agua (10 ml). Se añadió NMO (5,9 g, 50 mmol) seguido de OsO4 catalítico. La reacción se agitó durante 19 horas y después se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa de Na2S2O3. Un tratamiento convencional seguido de cromatografía sobre gel de sílice (de 3:1 de Hexano:acetato de etilo a acetato
25 de etilo puro a 9:1 de DCM: MeOH) produjo (cis)-3,4-dihidroxi-1-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo (0,872 g, 15%) en forma de un aceite transparente. LCMS: (M+H)+: 237,9.
Parte B:
(cis)-Tetrahidro-3aH-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol
A una solución de (3R,4S)-3,4-dihidroxi-1-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo (0,872 g, 3,7 mmol) y dimetoximetano
30 (10 ml) en DCM (4 ml) se le añadieron 5 gotas de ácido tríflico y la solución resultante se agitó hasta que se determinó que la reacción se había completado mediante análisis por LCMS. La interrupción de la reacción con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico seguido de un tratamiento convencional y purificación por RP-HPLC
61
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Ejemplo 93
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{2-(difluorometil)-6-[(3R)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida
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N FOO H N
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F
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5 Se preparó [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{2-(difluorometil)-6-[(3R)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General H, utilizando sal dihidrocloruro de (2R)-1,2-dimetilpiperazina (Ejemplo 39) en lugar de N-metilpiperazina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 488,7.
Ejemplo 95
10 [(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{2-(difluorometil)-6-[(3S)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida
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N FOO H N
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N
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N
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F
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Se preparó [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{2-(difluorometil)-6-[(3S)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General H, utilizando sal
15 dihidrocloruro de (2S)-1,2-dimetilpiperazina (Ejemplo 40) en lugar de N-metilpiperazina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 488,6.
Ejemplo 96
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{2-(difluorometil)-6-[(2S)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-4
pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida
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N
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Se preparó [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{2-(difluorometil)-6-[(2S)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General H, utilizando (3S)-1,3dimetilpiperazina (Ejemplo 64) en lugar de N-metilpiperazina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 488,5.
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64
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Parte F:
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3
oxopropil]hidroxiformamida
Una mezcla de [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)
5 3-oxopropil][(fenilmetil)oxi]formamida (0,219 g, 0,40 mmol) y Pd(C) (0,042 g) en MeOH (10 ml) se puso en condiciones de hidrogenación convencionales como en el Procedimiento General A, Parte C, para proporcionar [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{6-[(3S)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]hidroxiformamida en forma de un sólido de color blanco (0,172 g, 94%). LCMS: (M+H)+ = 452,3.
Ejemplo 98
10 [(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{6-[(3R)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]hidroxiformamida
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N
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N
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Parte A:
(3R)-3,4-Dimetil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
15 Se agitaron (3R)-3-metil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo disponible en el mercado (2,78 g, 13,88 mmol), formaldehído (al 37% en agua) (1,94 ml), triacetoxiborohidruro sódico (5,03 g, 23,73 mmol) y DCM (200 ml) durante una noche. El disolvente se retiró y al residuo se le añadió NaOH 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para proporcionar (3R)-3,4-dimetil-1piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo en forma de un aceite transparente (2,70 g. 91%). LCMS: (M+H)+ = 215,4.
20 Parte B:
Dihidrocloruro de (2R)-1,2-dimetilpiperazina
Se agitó (3R)-3,4-dimetil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,70 g, 12,6 mmol) en HCl 1 N (25 ml) durante una noche. Después, se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (25 ml) y la reacción se dejó en agitación durante una noche. Los volátiles se retiraron al vacío para proporcionar dihidrocloruro de (2R)-1,2-dimetilpiperazina en forma de
25 un sólido de color blanco (2,53 g). LCMS: (M+H)+ = 115,1,
Parte C:
4-Cloro-6-[(3R)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-2-metilpirimidina
A una solución de 4,6-dicloro-5-fluoro-2-metilpirimidina (0,181 g, 1,0 mmol) y dihidrocloruro de (2R)-1,2dimetilpiperazina (0,189 g, 1,0 mmol) en THF (10 ml) se le añadió trietilamina (0,42 ml, 3,0 mmol). Se añadió MeOH
30 (1 ml) para mejorar la solubilidad. La reacción se dejó en agitación durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y al residuo resultante se le añadieron THF y éter, que se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para proporcionar 4-cloro-6-[(3R)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-2metilpirimidina en forma de un aceite de color amarillo (0,242 g, 94%). LCMS: (M+H)+ = 259,3.
Parte D:
35 4-[(3R)-3,4-Dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-6-hidrazino-2-metilpirimidina
A 4-cloro-6-[(3R)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-2-metilpirimidina (0,242 g, 0,94 mmol) en DMSO (3 ml) se le añadió hidrazina monohidrato (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los volátiles se retiraron al vacío y se purificaron por RP-HPLC para proporcionar 4-[(3R)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-6hidrazino-2-metilpirimidina en forma de un sólido de color amarillo (0,079 g, 33%). LCMS: (M+H)+ = 255,3.
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Parte D:
Tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-carboxilato de fenilmetilo
A una mezcla de DCM (3 ml) y piridina (3 ml) se le añadió (cis)-3,4-bis(hidroximetil)-1-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo (250 mg, 0,94 mmol) seguido de cloruro de tosilo (540 mg, 2,8 mmol) y la solución resultante se calentó a
5 reflujo durante 4 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se destiló azeotrópicamente una vez con hexano antes de purificarse por RP-HPLC. Esto produjo tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-carboxilato de fenilmetilo (170 mg, 73%). LCMS: (M+H)+: 248,4.
Parte E:
Hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol
10 A una solución desgasificada de MeOH (5 ml) se le añadió tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-carboxilato de fenilmetilo (170 mg, 0,68 mmol) seguido de Pd/C (40 mg). La agitación en un globo de hidrógeno durante 3 horas, seguido de la filtración del catalizador y la evaporación del disolvente, produjo hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol (70 mg, 91%). LCMS: (M+H)+: no detectado.
Parte F:
15 ((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)-4pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil)hidroxiformamida
Se preparó ((2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)-4pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil)hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando hexahidro1H-furo[3,4-c]pirrol en lugar de pirrolidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 451,3.
20 Ejemplo 100
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{6-[(3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-metil-1-pirrolidinil]-2-etil-5-fluoro-4
pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida (D1)
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N
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N
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N
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Se preparó [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{6-[(3R,4S)-3-(dimetilamino)-4-metil-1-pirrolidinil]-2-etil-5-fluoro-4
25 pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General B, utilizando transN,N,4-trimetil-3-pirrolidinamina (Ejemplo 89) en lugar de azetidina en la Parte A. La cromatografía quiral del producto de la Parte B produjo un solo enantiómero que se desprotegió de acuerdo con la Parte C. La estereoquímica absoluta de este compuesto se desconoce y se asigna arbitrariamente sobre el anillo de pirrolidina de la estructura anterior. LCMS: (M+H)+: 480,6.
30 Ejemplo 101
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{6-[(3S,4R)-3-(dimetilamino)-4-metil-1-pirrolidinil]-2-etil-5-fluoro-4
pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida (D2)
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N
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N
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H
N
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Se preparó [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{6-[(3S,4R)-3-(dimetilamino)-4-metil-1-pirrolidinil]-2-etil-5-fluoro-4
35 pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General B, utilizando transN,N,4-trimetil-3-pirrolidinamina (Ejemplo 89) en lugar de azetidina en la Parte A. La cromatografía quiral del producto de la Parte B produjo un solo enantiómero que se desprotegió de acuerdo con la Parte C. La estereoquímica
68
absoluta de este compuesto se desconoce y se asigna arbitrariamente sobre el anillo de pirrolidina de la estructura anterior. LCMS: (M+H)+: 480,4.
Ejemplo 102
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(trans)-3-(hidroximetil)-4-metil-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida (mezcla de diastereómeros)
OH
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imagen323FOO HN
imagen324N N N
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H N
N OH
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Parte A:
rac-(trans)-4-Metil-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinacarboxilato de metilo
A una solución de N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina (1,8 ml, 7 mmol) y crotonato de metilo (0,62 ml, 5,8
10 mmol) en DCM (25 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota una solución de ácido trifluoroacético (0,045 ml, 0,58 mmol) en DCM (1 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. Se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. Esto produjo rac(trans)-4-metil-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinacarboxilato de metilo en bruto (1,58 g) que se usó sin purificación adicional.
15 LCMS: (M+H)+: 234,3.
Parte B:
Rac-[(trans)-4-Metil-3-pirrolidinil]metanol
Se sintetizó [(trans)-4-metil-3-pirrolidinil]metanol de acuerdo con el Ejemplo 99, Partes A y B, utilizando rac-(trans)-4metil-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinacarboxilato de metilo en lugar de (cis)-1-(fenilmetil)-3,4-pirrolidinadicarboxilato de
20 dimetilo en la Parte A. LCMS: (M+H)+: no detectado.
Parte C:
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(trans)-3-(hidroximetil)-4-metil-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2
(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(trans)-3-(hidroximetil)-4-metil-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2
25 (ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando rac-(trans) [(3R,4R)-4-metil-3-pirrolidinil]metanol en lugar de pirrolidina en la Parte A. El producto era una mezcla de diastereómeros. LCMS: (M+H)+: 453,3.
Ejemplo 104
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{2-etil-5-fluoro-6-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-430 pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida
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N FOO H N
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imagen338N
imagen339H
H
imagen340 imagen341OH
N
N
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Se preparó [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{2-etil-5-fluoro-6-[(8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida
de acuerdo con el Procedimiento General B, utilizando (8aS)-octahidropirrolo[1,2-a]pirazina disponible en el mercado 35 en lugar de azetidina y DMSO en lugar de MeOH en la Parte A.
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N,N,N',N'-tetrametil-syn-3,4-pirrolidinadiamina racémica (118,3 mg) en forma de un sólido de color naranja seguido de 4-[syn-3,4-bis(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-6-cloro-5-fluoro-2(1H)-pirimidinona hidrazona racémica (194,6 mg, 60% de rendimiento combinado en 2 etapas) en forma de un aceite de color naranja.
Parte E:
5 [(2R)-3-(2-{6-[Syn-3,4-bis(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil](tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)formamida
A una solución de 1-(2-cloro-5-fluoro-6-hidrazino-4-pirimidinil)-N,N,N',N'-tetrametil-syn-3,4-pirrolidinadiamina racémica (116,3 mg, 0,366 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron ácido (2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2Hpiran-2-iloxi)amino]metil}propanoico, sal N,N-diisopropiletilamina (121,2 mg, 0,283 mmol), N-metilmorfolina (0,160
10 ml, 1,455 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (46 mg, 0,337 mmol) y EDC (65 mg, 0,339 mmol). La solución se agitó durante una noche y después se purificó directamente por RPLC Gilson para producir [(2R)-3-(2-{6-[syn-3,4bis(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3-oxopropil](tetrahidro-2Hpiran-2-iloxi)formamida (133,4 mg, 78% de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. LCMS: (M+H)+: 599,4.
15 Parte F:
[(2R)-3-(2-{6-[Syn-3,4-bis(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2
(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
Una solución de [(2R)-3-(2-{6-[syn-3,4-bis(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil](tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)formamida (133,4 mg, 0,223 mmol) en 4:1 de HOAc-H2O (5
20 ml) se agitó a 30ºC durante 18 h. La solución se concentró al vacío y se diluyó con DCM (100 ml). La solución se lavó con NaHCO3 ac. sat. (50 ml) y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por RPLC Gilson y después se cristalizó en EtOAc – hexanos para proporcionar [(2R)-3-(2-{6[syn-3,4-bis(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida en forma de un sólido de color amarillo claro. LCMS: (M+H)+: 515,2.
25 Ejemplo 114
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(cis)-3-hidroxi-4-metil-1-pirrolidinil]-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)
3-oxopropil]hidroxiformamida (diastereómero individual desconocido)
HO
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N
N
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H
N
N
OH
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Parte A:
30 (trans)-3-Hidroxi-4-metil-1-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo
A una suspensión agitada de CuI (10,2 g, 54 mmol) en éter (120 ml) a -10ºC se le añadió gota a gota MeLi (73 ml, 109 mmol, 1,5 M en éter) asegurando que la temperatura permanecía por debajo de -5ºC. La solución resultante se agitó a -10ºC durante 20 min y se añadió una solución de 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de fenilmetilo (Ejemplo 113) (5 g, 23 mmol) en éter (50 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -2ºC. La reacción
35 se agitó a -10ºC durante 1 hora, tiempo después del cual se interrumpió con agua y se repartió con DCM. Un tratamiento convencional produjo (trans)-3-hidroxi-4-metil-1-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo, que se purificó y se sometió a cromatografía quiral, produciendo dos compuestos enantiopuros de estereoquímica absoluta indeterminada. (Rendimiento de E1 = 1,55 g, rendimiento de E2 = 1,58 g).
Parte B:
40 (cis)-3-Metil-4-{[(4-nitrofenil)carbonil]oxi}-1-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo
A una solución de (trans)-3-hidroxi-4-metil-1-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo enantiopuro (E1) (1 g, 4,25 mmol) en THF (21 ml) se le añadieron ácido 4-nitrobenzoico (1,42 g, 8,5 mmol), trifenilfosfina (2,23 g, 8,5 mmol) y DIAD (1,7 ml, 8,5 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche. La retirada del disolvente a presión reducida produjo el producto en bruto que se purificó por RP-HPLC, produciendo (cis)-3-metil-4-{[(4-nitrofenil)carbonil]oxi}-1
45 pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo (1,30 g, 79%). LCMS: (M+H)+: 385,0 (enantiómero individual desconocido).
74
Parte C:
(cis)-4-Metil-3-pirrolidinol
Se añadió gota a gota NaOH 1 M (ac.) (13 ml) a una solución de (cis)-3-metil-4-{[(4-nitrofenil)carbonil]oxi}-1pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo (1,30 g, 3,4 mmol) en THF (13 ml) a 0ºC y la reacción se agitó durante una 5 noche, dejando que se consumiera el baño de hielo. Se retiró aproximadamente la mitad del volumen de la reacción a presión reducida y se añadió cloroformo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir el alcohol en bruto. Este material se disolvió inmediatamente en MeOH desgasificado y se añadió Pd/C (100 mg). La reacción se agitó en un globo de hidrógeno durante 3,5 horas, el catalizador se retiró por filtración y los disolventes se retiraron por evaporación a presión reducida para producir
10 (cis)-4-metil-3-pirrolidinol (390 mg, rendimiento cuantitativo). LCMS: (M+H)+: 102,2 (enantiómero individual desconocido).
Parte D:
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(3S,4S)-3-hidroxi-4-metil-1-pirrolidinil]-2-metil-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida
15 Se preparó [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(cis)-3-hidroxi-4-metil-1-pirrolidinil]-2-metil-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida en forma de un diastereoisómero individual (la estereoquímica alrededor del anillo de pirrolidina se asigna arbitrariamente) de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando (cis)-4-metil-3-pirrolidinol en lugar de pirrolidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 439,2.
Ejemplo 115
20 [(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(4S)-4-hidroxi-3,3-dimetil-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
HO
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N
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Cl
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Hidrocloruro de (3S)-4,4-dimetil-3-pirrolidinol
A una solución de (3S)-4,4-dimetil-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinol (J. Med. Chem. 1992, 35, 4205-4213) (0,7738 g, 3,769
25 mmol) en MeOH (38 ml) se le añadieron HCl ac. 1 N (3,8 ml, 3,8 mmol) y Pd al 10%/C (agua al 50%, 230 mg). La mezcla se hidrogenó a presión de globo durante 18 h y después se filtró a través de una jeringa de punta de filtro de 0,2 m. La solución resultante se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con MeOH (2 x 50 ml) para producir hidrocloruro de (3S)-4,4-dimetil-3-pirrolidinol (0,5267 g, 93% de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja claro. LCMS: (M+H)+: 116,1.
30 Parte B:
(3S)-1-(2-Cloro-5-fluoro-6-hidrazino-4-pirimidinil)-4,4-dimetil-3-pirrolidinol
A una solución de 2,4,6-tricloro-5-fluoropirimidina (0,3362 g, 1,669 mmol) en DCM (6 ml) se le añadieron hidrocloruro de (3S)-4,4-dimetil-3-pirrolidinol (0,2530 g, 1,691 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,640 ml, 3,674 mmol). La solución se agitó durante 2 h y después se concentró al vacío. A una solución del residuo en DMSO (4 ml) se le
35 añadió hidrazina hidrato (0,6 ml) y la solución se agitó durante una noche. Después, la solución se purificó directamente por RPLC Gilson para dar primero (3S)-1-(2-cloro-5-fluoro-6-hidrazino-4-pirimidinil)-4,4-dimetil-3pirrolidinol (0,1464 g, 32% de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja, LCMS: (M+H)+: 276,0, seguido de 4-cloro-5-fluoro-6-[(4S)-4-hidroxi-3,3-dimetil-1-pirrolidinil]-2(1H)-pirimidinona hidrazona (0,2149 g, 47% de rendimiento) en forma de un sólido de color rosa claro.
40 Parte C:
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(4S)-4-hidroxi-3,3-dimetil-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2
(ciclopentilmetil)-3-oxopropil](tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)formamida
A una solución de (3S)-1-(2-cloro-5-fluoro-6-hidrazino-4-pirimidinil)-4,4-dimetil-3-pirrolidinol (0,131 g, 0,475 mmol) en DMF (3 ml) se le añadieron ácido (2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)amino]metil}propanoico 45 (0,1181 g, 0,395 mmol), N-metilmorfolina (0,220 ml, 2,001 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (64 mg, 0,470 mmol) y EDC (91 mg, 0,475 mmol). La solución se agitó durante una noche y después se purificó directamente por RPLC
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Gilson para producir [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(4S)-4-hidroxi-3,3-dimetil-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil](tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)formamida (0,1294 g, 59% de rendimiento) en forma de un aceite de color naranja. LCMS: (M+H)+: 557,3.
Parte D:
5 [(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(4S)-4-hidroxi-3,3-dimetil-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
Una solución de [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(4S)-4-hidroxi-3,3-dimetil-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil](tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)formamida (0,1294 g, 0,232 mmol) en 4:1 de HOAc-agua (5 ml) se calentó a 30ºC y se agitó durante una noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al
10 vacío y se purificó directamente por RPLC Gilson para dar [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(4S)-4-hidroxi-3,3-dimetil-1pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida (69,1 mg, 63% de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: (M+H)+: 473,2.
Ejemplo 116
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(4S)-4-hidroxi-3,3-dimetil-1-pirrolidinil]-2-metil-415 pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida
HO
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imagen365H
N
imagen366N
imagen367H H N
imagen368NN
imagen369OH
N
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Parte A:
(3S)-1-(5-Fluoro-6-hidrazino-2-metil-4-pirimidinil)-4,4-dimetil-3-pirrolidinol
A una solución de hidrocloruro de (3S)-4,4-dimetil-3-pirrolidinol (Ejemplo 115) (0,1370 g, 0,916 mmol) en MeOH (3
20 ml) se le añadieron 4,6-dicloro-5-fluoro-2-metilpirimidina (0,1646 g, 0,909 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,350 ml, 2,009 mmol). La solución se calentó a 120ºC con irradiación con microondas durante 30 min y después se concentró al vacío. A una solución del residuo en DMSO (3 ml) se le añadió hidrazina hidrato (0,5 ml) y la solución se calentó a 50ºC y se agitó durante 24 h. Después, la solución se purificó directamente por RPLC Gilson para proporcionar (3S)1-(5-fluoro-6-hidrazino-2-metil-4-pirimidinil)-4,4-dimetil-3-pirrolidinol (0,1560 g, 67% de rendimiento) en forma de una
25 espuma de color amarillo claro. LCMS: (M+H)+: 256,2.
Parte B:
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(4S)-4-hidroxi-3,3-dimetil-1-pirrolidinil]-2-metil-4
pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil][(fenilmetil)oxi]formamida
A una solución de (3S)-1-(5-fluoro-6-hidrazino-2-metil-4-pirimidinil)-4,4-dimetil-3-pirrolidinol (0,125 g, 0,490 mmol) en
30 DMF (3 ml) se le añadieron ácido (2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoico (0,1246 g, 0,408 mmol), N-metilmorfolina (0,225 ml, 2,046 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (67 mg, 0,492 mmol) y EDC (94 mg, 0,490 mmol). La mezcla se agitó durante una noche y después se purificó directamente por RPLC Gilson para dar [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(4S)-4-hidroxi-3,3-dimetil-1-pirrolidinil]-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil][(fenilmetil)oxi]formamida (0,1606 g, 73% de rendimiento) en forma de un aceite de color púrpura. LCMS:
35 (M+H)+: 543,3.
Parte C:
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(4S)-4-hidroxi-3,3-dimetil-1-pirrolidinil]-2-metil-4
pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida
A una solución de [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(4S)-4-hidroxi-3,3-dimetil-1-pirrolidinil]-2-metil-4
40 pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil][(fenilmetil)oxi]formamida (0,1606 g, 0,296 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd al 10%/C (agua al 50%, 48 mg). La mezcla se hidrogenó a presión de globo durante 1 h y después se filtró. La solución se concentró al vacío y el residuo se cristalizó en EtOAc-hexanos para producir [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5fluoro-6-[(4S)-4-hidroxi-3,3-dimetil-1-pirrolidinil]-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida (0,1205 g, 90% de rendimiento) en forma de un sólido de color rosa claro. LCMS: (M+H)+: 453,3.
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Parte B:
N-[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-4-pirimidinil]hidrazino}-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida (diastereómero individual desconocido)
Se preparó N-[(2R)-3-{2-[2-cloro-5-fluoro-6-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-4-pirimidinil]hidrazino}-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida (diastereómero individual desconocido) de acuerdo con la Parte C del Procedimiento General G, utilizando [(2R)-3-{2-[2-cloro-5-fluoro-6-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-4pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3-oxopropil][(fenilmetil)oxi]formamida (Diastereómero 1) en lugar de [(2R)-3(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil][(fenilmetil)oxi]formamida en la Parte C. LCMS: (M+H)+: 498,3.
Ejemplo 124
N-[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-4-pirimidinil]hidrazino}-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida (diastereómero individual desconocido) imagen375 imagen376
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N
Cl
Parte A:
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-4-pirimidinil]hidrazino}-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil][(fenilmetil)oxi]formamida (Diastereómero 2)
Se preparó [(2R)-3-{2-[2-cloro-5-fluoro-6-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-4-pirimidinil]hidrazino}-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil][(fenilmetil)oxi]formamida (mezcla diastereomérica) de acuerdo con la Parte A y la Parte B Procedimiento General G, utilizando (+/-)-1,4-diazabiciclo[4.4.0]decano disponible en el mercado en lugar de (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, dihidrobromuro en la Parte A. Se separó [(2R)-3-{2-[2-cloro-5-fluoro6-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil][(fenilmetil)oxi]formamida (Diastereómero 2) por cromatografía quiral (Chiralpak AD-H 21,2 x 250 mm). LCMS: (M+H)+: 588,3.
Parte B:
N-[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-4-pirimidinil]hidrazino}-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida (diastereómero individual desconocido)
Se preparó N-[(2R)-3-{2-[2-cloro-5-fluoro-6-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-4-pirimidinil]hidrazino}-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida (diastereómero individual desconocido) de acuerdo con la Parte C del Procedimiento General G, utilizando [(2R)-3-{2-[2-cloro-5-fluoro-6-(octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il)-4pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3-oxopropil][(fenilmetil)oxi]formamida (Diastereómero 2) en lugar de [(2R)-3(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil][(fenilmetil)oxi]formamida en la Parte C. LCMS: (M+H)+: 498,3.
Ejemplo 125
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[6-[(3R)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-2-(metiltio)-4-pirimidinil]hidrazino}-3oxopropil)hidroxiformamida
N
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N
N
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imagen383N
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H imagen385
N
imagen386FOO H
imagen387N
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imagen391H H N
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N
S
Se preparó ((2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-{2-[6-[(3R)-3,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-2-(metiltio)-4-pirimidinil]hidrazino}3-oxopropil)hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General C, utilizando (2R)-1,2-dimetilpiperazina (Ejemplo 39) en lugar de hidrocloruro de azetidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+ 484,5.
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Ejemplo 138
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-6-[(trans)-3-(dimetilamino)-4-metil-1-pirrolidinil]-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida imagen402
imagen403FOO H
N N
imagen404N
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H N
imagen408 imagen409OH N imagen410 imagen411 imagen412
Cl imagen413
5 Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-6-[(trans)-3-(dimetilamino)-4-metil-1-pirrolidinil]-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General D, utilizando (trans)-N,N,4trimetil-3-pirrolidinamina (Ejemplo 89) en lugar de N-metilpiperazina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 486,6.
Ejemplo 139
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metil-1-pirrolidinil]-2-metil-410 pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida
imagen414F OO HHO N
imagen415N imagen416NN
imagen417H
H
N
imagen418N
OH imagen419 imagen420 imagen421
Se preparó [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(2S,3R)-3-hidroxi-2-metil-1-pirrolidinil]-2-metil-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando (2S,3R)-2metil-3-pirrolidinol (Tetrahedron, 1998, 54, 12547-12560) en lugar de pirrolidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 439,2.
15 Ejemplo 140
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(3-hidroxi-3-metil-1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida (mezcla de diastereómeros)
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H N
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HO
imagen424H H N
NN imagen425
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N
Cl imagen427 imagen428
Parte A:
20 3-Metil-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinol
A una solución de 1-(fenilmetil)-3-pirrolidinona disponible en el mercado (1,0 g, 5,71 mmol) en THF (30 ml) y éter (30 ml) a 0ºC se le añadió MeMgBr (solución 1,4 M en tolueno:THF (3:1)) (6,1 ml, 8,65 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 horas, después se interrumpió con agua y se extrajo. El disolvente orgánico se retiró al vacío y se extrajo de nuevo con éter, los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiró al vacío. Se purificó por RP
25 HPLC para proporcionar 3-metil-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinol racémico en forma de un aceite de color amarillo (0,501 g, 46%). LCMS: (M+H)+ = 192,3.
Parte B:
3-Metil-3-pirrolidinol
Una solución de 3-metil-1-(fenilmetil)-3-pirrolidinol (0,501 g, 2,62 mmol) y Pd(C) en MeOH (30 ml) se trató en 30 condiciones de hidrogenación convencionales como en el Procedimiento General A, Parte C, durante 3 días para proporcionar 3-metil-3-pirrolidinol en forma de un aceite de color naranja (0,239 g, 90%). LCMS: (M+H)+ = 102,1.
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triacetoxiborohidruro sódico (2,628 g, 12,4 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h antes de diluirse con diclorometano y se lavó con una solución 1 N de NaOH. Después, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron para producir (3R,5S)-3,4,5trimetil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,06 g, 95%). LCMS: (M+H)+: 229,2.
Parte C:
(2R,6S)-1,2,6-Trimetilpiperazina, sal TFA
Se disolvió (3R,5S)-3,4,5-trimetil-1-piperazinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (253 mg, 1,1 mmol) y se agitó en diclorometano (3 ml). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (1,2 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Después, el disolvente se evaporó y la sal TFA en bruto de (2R,6S)-1,2,6trimetilpiperazina se usó para la siguiente etapa. LCMS: (M+H)+: 129,1.
Parte D:
N-[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(3R,5S)-3,4,5-trimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida
Se preparó N-[(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(3R,5S)-3,4,5-trimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General G, utilizando (2R,6S)1,2,6-trimetilpiperazina, sal TFA en lugar de (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, dihidrobromuro en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 486,3.
Ejemplo 146
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{6-[(2R,3R)-3-(dimetilamino)-2-metil-1-pirrolidinil]-5-fluoro-2-metil-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida
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N N
imagen435N Nimagen436N
imagen437 imagen438H
H
N
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OH imagen440 imagen441
Se preparó [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{6-[(2R,3R)-3-(dimetilamino)-2-metil-1-pirrolidinil]-5-fluoro-2-metil-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando (2R,3R)N,N,2-trimetil-3-pirrolidinamina (Tetrahedron, 1998, 54, 12547-12560) en lugar de pirrolidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 466,4.
Ejemplo 147
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(2,2,4-trimetil-1-piperazinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida imagen442
Se preparó [(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(2,2,4-trimetil-1-piperazinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General D, utilizando 1,3,3-trimetil-piperazina (disponible en el mercado) en lugar de N-metilpiperazina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 486,3.
Ejemplo 148
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(3,3,4-trimetil-1-piperazinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida
N
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Ejemplo 174
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
H
N
imagen474FOO H N
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H
Cl imagen480
Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(8aR)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General D, utilizando (8aR)octahidropirrolo[1,2-a]pirazina (J. Med. Chem. 1993, 36, 2311-20) (usada en forma de la sal di-HCl) en lugar de Nmetilpiperazina en la Parte A y usando 3 equivalentes de DIPEA en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 484,2.
Ejemplo 175
N-[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(2S,3R)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida
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N
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N
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H
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Parte A:
cis-2,3-Dimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo (mezcla enantiomérica)
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml se cargó con cis-2,3-dimetilpiperazina (Helvetica Chimica Acta, 1994, 77, 1057-64) (1,781 g, 15,6 mmol). El matraz se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente una solución de ácido metanosulfónico (2,02 ml, 31,2 mmol) en 1,4 ml de agua, manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. La solución se enfrió a 20ºC y se añadieron 2 ml de etanol. El valor del pH se ajustó a 4 con acetato potásico acuoso al 60% y después se añadieron simultáneamente gota a gota soluciones de cloroformiato de bencilo (2,08 ml, 14,8 mmol en 1 ml de THF) y acetato potásico ajustando la velocidad para mantener la solución de reacción a un valor de pH de 4, con refrigeración para mantener la temperatura a 25ºC. Después de agitar la mezcla durante una hora más, los disolventes orgánicos se retiraron y la solución acuosa restante se lavó con acetato de etilo. El lavado de acetato de etilo se extrajo dos veces con HCl 1 M para recuperar el producto deseado. Los extractos ácidos se combinaron con la solución acuosa original y el pH se ajustó a 11 mediante la adición de NaOH 6 N, con refrigeración para mantener la temperatura por debajo de 40ºC. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para proporcionar cis-2,3-dimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo (mezcla enantiomérica) en forma de un aceite de color amarillo (1,77 g, 46%). LCMS: (M+H)+: 249,1.
Parte B:
(2S,3R)-2,3,4-Trimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo y (2R,3S)-2,3,4-trimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo
A una solución de cis-2,5-dimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo (mezcla enantiomérica) (1,77 g, 7,1 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC se le añadió formaldehído (0,803 ml, solución al 37% en agua, 10,7 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (1,964 g, 9,2 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h antes de diluirse con diclorometano y se lavó con una solución 1 N de NaOH. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron para producir cis-2,3,4-trimetil-1piperazinacarboxilato de fenilmetilo (mezcla enantiomérica) (1,72 g, 92%). Se separaron (2S,3R)-2,3,4-trimetil-1piperazinacarboxilato de fenilmetilo (950 mg) y (2R,3S)-2,3,4-trimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo (770 mg) por cromatografía quiral. La configuración absoluta se asignó usando dicroísmo circular vibracional Ab Initio. LCMS: (M+H)+: 263,3. imagen490 imagen491
112 imagen492 imagen493
octahidropirrolo[1,2-a]pirazina (J. Med. Chem. 1993, 36, 2311-20) (usada en forma de la sal di-HCl) en lugar de pirrolidina en la Parte A, usando 4 equivalentes de DIPEA y usando un sistema de disolventes mixto de 1:1 de MeOH:DMSO en lugar de MeOH puro o DMSO puro.
Ejemplo 180
N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[(2S,3R)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida imagen494 imagen495
N FOO H Nimagen496
imagen497N
imagen498N N
imagen499 imagen500H imagen501 imagen502
H N OH
N imagen503 imagen504
Se preparó N-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[(2S,3R)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando
10 (2R,3S)-1,2,3-trimetilpiperazina, sal dihidrocloruro (Ejemplo 175) en lugar de pirrolidina en la Parte A, y usando 3 equivalentes de DIPEA. LCMS: (M+H)+: 466,2.
Ejemplo 181
N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[(2R,3S)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4
pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida imagen505
N
FOO H
imagen506N
N imagen507NN
imagen508H
H N
imagen509OH
N
15 Se preparó N-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[(2R,3S)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando (2S,3R)-1,2,3-trimetilpiperazina, sal dihidrocloruro (Ejemplo 173) en lugar de pirrolidina en la Parte A, y usando 3 equivalentes de DIPEA. LCMS: (M+H)+: 466,2.
20 Ejemplo 182
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[3-metil-3-(1-pirrolidinil)-1-azetidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)3-oxopropil]hidroxiformamida
imagen510 imagen511FOO H
N N
imagen512N
imagen513H H N
imagen514NN
imagen515OH
N imagen516 imagen517
Parte A:
25 5-Fluoro-4-hidrazino-2-metil-6-[3-metil-3-(1-pirrolidinil)-1-azetidinil]pirimidina A una mezcla de 4,6-dicloro-5fluoro-2-metilpirimidina (90 mg, 0,50 mmol), 1-(3-metil-3-azetidinil)pirrolidina dihidrocloruro (Ejemplo 176) (131 mg, suponiendo 86% de pureza, 0,53 mmol) en 5 ml de DMSO se le añadió DIPEA (0,345 ml, 1,98 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante una noche y después se añadió hidrazina monohidrato (0,5 ml) y el contenido se calentó a 80ºC durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
30 purificó por RP-HPLC para proporcionar 5-fluoro-4-hidrazino-2-metil-6-[3-metil-3-(1-pirrolidinil)-1-azetidinil]pirimidina (100 mg, 71%). LCMS: (M+H)+: 281,0.
115 imagen518 imagen519 imagen520 imagen521 imagen522 imagen523 imagen524 imagen525
Ejemplo 198
N-[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(2R,3R)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida imagen526
Cl imagen527
5 Parte A:
2,3-Dimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo
Un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml se cargó con una mezcla de trans-2,3-dimetilpiperazina y cis2,3-dimetilpiperazina (Yakugaku Zasshi, 1958, 78, 229-232) (3,571 g, 31,1 mmol). El matraz se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente una solución de ácido metanosulfónico (3,95 ml, 60,9 mmol) en 2,7 ml de agua, 10 manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. La solución se enfrió a 20ºC y se añadieron 4 ml de etanol. El valor del pH se ajustó a 4 con acetato potásico acuoso al 60% y después se añadieron simultáneamente gota a gota soluciones de cloroformiato de bencilo (3,86 ml, 27,4 mol en 2 ml de THF) y acetato potásico ajustando la velocidad para mantener la solución de reacción a un valor de pH de 4, con refrigeración para mantener la temperatura a 25ºC. Después de agitar la mezcla durante una hora más, los disolventes orgánicos se retiraron y la solución acuosa 15 restante se lavó con acetato de etilo. El lavado de acetato de etilo se extrajo dos veces con HCl 1 M para recuperar el producto deseado. Los extractos ácidos se combinaron con la solución acuosa original y el pH se ajustó a 11 mediante la adición de NaOH 6 N, con refrigeración para mantener la temperatura por debajo de 40ºC. Después, la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo y la extracción de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y la retirada del disolvente proporcionaron los cuatro estereoisómeros de 2,3-dimetil-120 piperazinacarboxilato de fenilmetil en forma de un aceite de color pardo oscuro (3,11 g, 41%). LCMS: (M+H)+: 249,1.
Parte B:
(2R,3R)-2,3,4-Trimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo y (2S,3S)-2,3,4-trimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo
A una solución de 2,3-dimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo (mezcla de cuatro estereoisómeros) (3,105 g,
25 12,5 mmol) en diclorometano (90 ml) a 0ºC se le añadió formaldehído (1,409 ml, solución al 37% en agua, 18,75 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (3,445 g, 16,26 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h antes de diluirse con diclorometano y se lavó con una solución 1 N de NaOH. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron para producir 2,3,4trimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo (mezcla de los cuatro estereoisómeros) (3,04 g, 93%). Se separaron
30 (2R,3R)-2,3,4-trimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo (365 mg) y (2S,3S)-2,3,4-trimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo (420 mg) mediante una combinación de cromatografía preparativa y quiral. La configuración absoluta se asignó usando dicroísmo circular vibracional Ab Initio. LCMS: (M+H)+: 263,3.
Parte C:
(2R,3R)-1,2,3-Trimetilpiperazina, sal hidrocloruro
35 Se disolvió (2R,3R)-2,3,4-trimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo (328 mg, 1,25 mmol) en 20 ml de MeOH, se desgasificó y se puso en una atmósfera de argón. Se añadió Pd al 10%/C (81 mg) y el contenido se desgasificó minuciosamente y se puso en un globo de hidrógeno durante aproximadamente 3 h. Después, el contenido se desgasificó y se filtró a través de Celite y la capa de Celite se lavó con DCM y MeOH. Después de añadir 2,75 ml de HCl 1 N, el filtrado resultante se concentró al vacío para proporcionar la sal hidrocloruro de (2R,3R)-1,2,3
40 trimetilpiperazina (251 mg, 100%). LCMS: (M+H)+: 129,1.
Parte D:
N-[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(2R,3R)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2
(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida
Se preparó N-[(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(2S,3R)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2
45 (ciclopentilmetil)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General E, utilizando (2R,3R)1,2,3-trimetilpiperazina, sal hidrocloruro en lugar de isopropil amina en la Parte A y usando 3 equivalentes de DIPEA. LCMS: (M+H)+: 486,1.
N FOO H Nimagen528
imagen529N
imagen530N N
imagen531 imagen532H imagen533 imagen534
H N OH
N imagen535
124
Ejemplo 199
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-6-(3-etil-3-hidroxi-1-azetidinil)-5-fluoro-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3
oxopropil]hidroxiformamida
HO
imagen536FOO H N
imagen537N
imagen538H H N
imagen539NN
imagen540OH
N
Cl
5 Parte A:
Hidrocloruro de 3-etil-3-azetidinol
Una mezcla de 1-(difenilmetil)-3-etil-3-azetidinol (0,200 g, 0,75 mmol) (J. Med. Chem. 1993, 36, 801-810) y Pd(OH)2 al 20% (200 mg) en etanol (30 ml) y HCl 1 N (5 ml) se trató con H2 a 379,21 kPa (55 psi) durante una noche. El tratamiento convencional proporcionó hidrocloruro de 3-etil-3-azetidinol. LCMS: (M+H)+ 102,2.
10 Parte B:
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-6-(3-etil-3-hidroxi-1-azetidinil)-5-fluoro-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3
oxopropil]hidroxiformamida
Se preparó [(2R)-3-{2-[2-cloro-6-(3-etil-3-hidroxi-1-azetidinil)-5-fluoro-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General D, utilizando hidrocloruro de 3-etil-3-azetidinol
15 en lugar de N-metilpiperazina en la Parte A. LCMS: (M+H)+ 459,1.
Ejemplo 200
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)-4-pirimidinil]hidrazino}-2
(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
H O F OOH
imagen541 imagen542N
H
imagen543 imagen544 imagen545NN
imagen546HH
N
N
OH
Cl
20 Se preparó ([(2R)-3-{2-[2-cloro-5-fluoro-6-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)-4-pirimidinil]hidrazino}-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General E, utilizando hexahidro-1Hfuro[3,4-c]pirrol (Ejemplo 99) en lugar de isopropil amina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 471,1/473,1.
Ejemplo 201
{(2R)-2-[(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il]-425 pirimidinil}hidrazino)carbonil]hexil}hidroxiformamida
H N
imagen547F OO
H
imagen548N
imagen549N N
imagen550 imagen551N
imagen552HH N
imagen553N
OH
Cl imagen554
Parte A:
Ácido (2R)-2-({Formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)hexanoico
Se preparó ácido (2R)-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)hexanoico de una manera similar al Intermedio A, 30 utilizando cloruro de hexanoílo en lugar de cloruro de 3-ciclopentilpropionilo en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 280,2.
125 5
10
15
20
25
30
Parte B:
{(2R)-2-[(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il]-4pirimidinil}hidrazino)carbonil]hexil}hidroxiformamida
Se preparó {(2R)-2-[(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(9aR)-octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazin-2-il]-4pirimidinil}hidrazino)carbonil]hexil}hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General E, utilizando (9aR)octahidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina (J. Med. Chem. 1993, 36, 2311-2320) en lugar de isopropil amina en la Parte A,
HCl
2,0 M en éter con DCM como disolvente en la Parte B y ácido (2R)-2
({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)hexanoico en lugar de ácido ({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoico en la Parte C. LCMS: (M+H)+: 472,2/474,1.,
(2R)-3-ciclopentil-2-
Ejemplo 202

N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[(2S,3S)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)3-oxopropil]-N-hidroxiformamida imagen555
N FOO H imagen556 imagen557
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N N
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imagen562H imagen563
H N
OH N imagen564 imagen565 imagen566
Parte A:
(2S,3S)-1,2,3-Trimetilpiperazina, sal hidrocloruro
Se disolvió (2S,3S)-2,3,4-trimetil-1-piperazinacarboxilato de fenilmetilo (323 mg, 1,23 mmol) (Ejemplo 198) en 20 ml de MeOH, se desgasificó y se puso en una atmósfera de argón. Se añadió Pd al 10%/C (81 mg) y el contenido se desgasificó minuciosamente y se puso en un globo de hidrógeno durante aproximadamente 3 h. Después, el contenido se desgasificó y se filtró a través de Celite y la capa de Celite se lavó con DCM y MeOH. Después de añadir 2,70 ml de HCl 1 N, el filtrado resultante se concentró al vacío para proporcionar la sal hidrocloruro de (2S,3S)-1,2,3-trimetilpiperazina (246 mg, 100%). LCMS: (M+H)+: 129,1.
Parte B:
N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[(2S,3S)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)3-oxopropil]-N-hidroxiformamida
Se preparó N-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[(2S,3S)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando (2S,3S)1,2,3-trimetilpiperazina, sal hidrocloruro en lugar de pirrolidina en la Parte A, y usando 3 equivalentes de DIPEA. LCMS: (M+H)+: 466,2.
Ejemplo 203
N-[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[(2R,3R)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida imagen567
N FOO H
imagen568 imagen569Nimagen570
N N
imagen571 imagen572N
imagen573H imagen574
H N
OH N imagen575 imagen576
Se preparó N-[(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[(2R,3R)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando (2R,3R)-1,2,3-trimetilpiperazina, sal hidrocloruro (Ejemplo 198) en lugar de pirrolidina en la Parte A, y usando 3 equivalentes de DIPEA. LCMS: (M+H)+: 466,2.
126 imagen577
Ejemplo 210
{(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-[2-(5-fluoro-2-metil-6-{(2S)-2-[1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]-1-pirrolidinil}-4pirimidinil)hidrazino]-3-oxopropil}hidroxiformamida
imagen578F OO H N
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imagen582H H N
imagen583 imagen584NN
imagen585OH
N
N imagen586 imagen587 imagen588
5 Parte A:
Hidrocloruro de 1-(fenilmetil)-L-prolina
Se disolvió 1-(fenilmetil)-L-prolinato de etilo (13,20 g, 56,57 mmol) en una mezcla de THF (40 ml), EtOH (40 ml) y H2O (16 ml). A esta solución se le añadió hidróxido sódico sólido (6,789 g, 169,73 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se ajustó a un valor de pH de 2 con HCl ac. 1N y después se
10 extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío y el producto en bruto resultante fue hidrocloruro de 1-(fenilmetil)-L-prolina (0,8 g). Las capas acuosas se concentraron al vacío, el residuo se suspendió en MeOH y el precipitado sólido resultante se recogió por filtración y se combinó con el producto de los extractos orgánicos para proporcionar hidrocloruro de 1-(fenilmetil)-Lprolina (13,30 g, 97%). LCMS: (M+H)+: 206,1
15 Parte B:
(2S)-1-(Fenilmetil)-2-(1-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina
Se disolvieron hidrocloruro de 1-(fenilmetil)-L-prolina (2,0 g, 8,247 mmol) y HOBt (1,34 g, 9,928 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) y se añadieron 4-metilmorfolina (3,63 ml, 33,09 mmol), pirrolidina (0,760 ml, 9,101 mmol) y EDCI (1,906 g, 9,928 mmol). La solución se agitó durante una noche y después se lavó con agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con
20 CH2Cl2 (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron al vacío. Este producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Combiflash, acetato de etilo al 0-100%/hexanos, trietilamina al 1%) para proporcionar (2S)-1-(fenilmetil)-2-(1-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina (1,619 g, 76%). LCMS: (M+H)+: 259,2
Parte C:
25 (2S)-1-(Fenilmetil)-2-[1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]pirrolidina
A una solución agitada de THF (50 ml) enfriada a -78ºC se le añadió bromuro de etilmagnesio (11,6 ml, 34,8 mmol) seguido de isopropóxido de titanio (IV) (2,042 ml, 6,96 mmol) y después (2S)-1-(fenilmetil)-2-(1pirrolidinilcarbonil)pirrolidina (1,619 g, 6,96 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h y después se comprobó mediante análisis por LCMS. Aún quedaba más de 40% del material de partida, 30 así que la mezcla se agitó durante una noche y después se comprobó de nuevo mediante análisis por LCMS. Aún quedaba más de 20% del material de partida, por lo que se añadió una porción adicional de bromuro de etilmagnesio (5,8 ml, 17,4 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 2 h y se comprobó de nuevo mediante análisis por LCMS. Aún quedaba más de 5% del material de partida, así que se añadió una porción adicional de bromuro de etil magnesio (2,32 ml, 6,96 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 2 h. Cuando la reacción se completó, tal 35 como se determinó mediante análisis por LCMS, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl ac. sat. (150 ml) y agua (50 ml) y el precipitado sólido resultante de color blanco se retiró por filtración. El valor del pH del filtrado se ajustó a >12 con NaOH ac. 6 N. La solución acuosa se extrajo con Et2O (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. Este producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Combiflash, acetato de etilo al 0-100%/hexanos, trietilamina al 1%) para proporcionar (2S)-1-(fenilmetil)-2-[1-(1
40 pirrolidinil)ciclopropil]pirrolidina (1,0837 g, 57%). LCMS: (M+H)+: 271,2.
Parte D:
1-{1-[(2S)-2-Pirrolidinil]ciclopropil}pirrolidina hidrocloruro
Se disolvió (2S)-1-(fenilmetil)-2-[1-(1-pirrolidinil)ciclopropil]pirrolidina (1,083 g, 4,00 mmol) en una mezcla de MeOH (30 ml) y HCl 1 N (8,8 ml), se desgasificó y se puso en una atmósfera de argón. Se añadió Pd al 10%/C (325 mg) y
45 el contenido se desgasificó minuciosamente y se puso en un globo de hidrógeno durante 2 h. Después, el contenido se desgasificó y el Pd/C se retiró por filtración a través de un filtro de fibra de vidrio, lavando con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar hidrocloruro de 1-{1-[(2S)-2-pirrolidinil]ciclopropil}pirrolidina puro (0,978 g, >99%). LCMS: (M+H)+: 181,2.
128 imagen589 imagen590 imagen591 imagen592 imagen593
5
10
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30
Ejemplo 222
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-(4-metiloctahidro-1(2H)-quinoxalinil)-4-pirimidinil]hidrazino}3-oxopropil)hidroxiformamida imagen594 imagen595 imagen596
N
FOO
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N
N
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H
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N
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Se preparó ((2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-(4-metiloctahidro-1(2H)-quinoxalinil)-4pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil)hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando (4aR,8aS)1-metildecahidroquinoxalina (para la preparación, véase el Ejemplo 221) en lugar de pirrolidina en la Parte A y usando 3 equivalentes de DIPEA. LCMS: (M+H)+: 492,3.
Ejemplo 224
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(2S)-2-(1-pirrolidinilmetil)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
imagen607FOO H N
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imagen611H
HN
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N
Cl
Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(2S)-2-(1-pirrolidinilmetil)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General E, utilizando 1-[(2S)-2pirrolidinilmetil]pirrolidina disponible en el mercado en lugar de isopropil amina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 512,3
Ejemplo 226
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(4-metiloctahidro-1(2H)-quinoxalinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)3-oxopropil]hidroxiformamida imagen614 imagen615
N
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N
N
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H
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N
Cl
Parte A:
(4aS,8aR)-1-Metildecahidroquinoxalina, sal hidrocloruro
Se disolvió (4aR,8aS)-4-metiloctahidro-1(2H)-quinoxalinacarboxilato de fenilmetilo (Ejemplo 221) (2,58 g, 9,0 mmol) en 120 ml de MeOH, se desgasificó y se puso en una atmósfera de argón. Se añadió Pd al 10%/C (380 mg) y el contenido se desgasificó minuciosamente y se puso en un globo de hidrógeno durante aproximadamente 2 h. Después, el contenido se desgasificó y se filtró a través de Celite y la capa de Celite se lavó con DCM y MeOH. Después de añadir 19,0 ml de HCl 1 N, el filtrado resultante se concentró al vacío para proporcionar la sal hidrocloruro de (4aS,8aR)-1-metildecahidroquinoxalina (2,0 g, 100%). LCMS: (M+H)+: 155,1.
Parte B:
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(4-metiloctahidro-1(2H)-quinoxalinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)3-oxopropil]hidroxiformamida
Se preparó [(2R)-3-{2-[2-cloro-5-fluoro-6-(4-metiloctahidro-1(2H)-quinoxalinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General G, utilizando (4aS,8aR)-1metildecahidroquinoxalina, sal hidrocloruro en lugar de (1S,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, dihidrobromuro en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 512,3.
134
Ejemplo 227
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-(4-metiloctahidro-1(2H)-quinoxalinil)-4-pirimidinil]hidrazino}3-oxopropil)hidroxiformamida imagen625 imagen626
N
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N
N
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H
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N
N imagen636 imagen637
5 Se preparó ((2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-(4-metiloctahidro-1(2H)-quinoxalinil)-4pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil)hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando (4aS,8aR)1-metildecahidroquinoxalina, sal hidrocloruro (Ejemplo 226) en lugar de pirrolidina en la Parte A y usando 3 equivalentes de DIPEA. LCMS: (M+H)+: 492,3.
Ejemplo 228
10 [(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(2S,3R)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida
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N
N
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Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(2S,3R)-2,3,4-trimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General E, utilizando dihidrocloruro
15 de (2R,3S)-1,2,3-trimetilpiperazina (Ejemplo 175) en lugar de isopropil amina en la Parte A, HCl 2,0 M en éter con DCM como disolvente en la Parte B y ácido (2R)-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)hexanoico (Ejemplo 201) en lugar de ácido (2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoico en la Parte C. LCMS: (M+H)+: 460,2,/462,1.
Ejemplo 229
20 [(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(2R)-2-(4-morfolinilmetil)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
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N

N
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N
N
OH
Cl
Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(2R)-2-(4-morfolinilmetil)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General E, utilizando (S)-2-(morfolin25 4-ilmetil)-pirrolidina (Bull. Chem. Soc. 1990, 63, 721 – 727) en lugar de isopropil amina en la Parte A y HCl 2,0 M en éter con DCM como disolvente en la Parte B. LCMS: (M+H)+: 528,2/530,2.
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Ejemplo 235
{(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-[2-(6-{(2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-pirrolidinil}-5-fluoro-2-metil-4pirimidinil)hidrazino]-3-oxopropil}hidroxiformamida
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HN
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N
N imagen667 imagen668 imagen669 imagen670
Se preparó {(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-[2-(6-{(2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-pirrolidinil}-5-fluoro-2-metil-4pirimidinil)hidrazino]-3-oxopropil}hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General A, utilizando hidrocloruro de N,N-dimetil-1-[(2S)-2-pirrolidinil]metanamina en lugar de pirrolidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 466,2.
Ejemplo 236
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(3R)-3-metil-4-morfolinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida imagen671
H
Se empleó (2R)-2-amino-1-propanol para preparar [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(3R)-3-metil-4-morfolinil]-4pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo
241.
Ejemplo 237
N-[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(2S,5S)-2,4,5-trimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida imagen672
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N
Cl
Parte A:
(2S,5S)-1,2,5-Trimetil-4-(fenilmetil)piperazina
A una solución de (2S,5S)-2,5-dimetil-1-(fenilmetil)piperazina (J. Med. Chem. 2006, 49, 716-726) (770 mg, 3,77 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC se le añadió formaldehído (0,396 ml, solución al 37% en agua, 5,28 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (959 mg, 4,52 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 h antes de diluirse con diclorometano y se lavó con una solución 1 N de NaOH. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se evaporaron para producir (2S,5S)-1,2,5trimetil-4-(fenilmetil)piperazina (782 mg, 95%). LCMS: (M+H)+: 219,1.
Parte B:
(2S,5S)-1,2,3-Trimetilpiperazina, sal hidrocloruro
Se disolvió (2S,5S)-1,2,5-trimetil-4-(fenilmetil)piperazina (782 mg, 3,58 mmol) en 50 ml de MeOH, se desgasificó y se puso en una atmósfera de argón. Se añadió Pd al 10%/C (200 mg) y el contenido se desgasificó minuciosamente y se puso en un globo de hidrógeno durante aproximadamente 3 h. Después, el contenido se desgasificó y se filtró a través de Celite y la capa de Celite se lavó con DCM y MeOH. Después de añadir 7,5 ml de HCl 1 N, el filtrado resultante se concentró al vacío para proporcionar la sal hidrocloruro de (2S,5S)-1,2,5-trimetilpiperazina (715 mg, 100%). LCMS: (M+H)+: 129,1.
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forma de un sólido de color blanco. LCMS: (M+H)+: 562,2.
Parte F:
Dihidrocloruro de (3S)-4-(5-fluoro-6-hidrazino-2-metil-4-pirimidinil)-3-metilmorfolina
A una solución de 2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(3S)-3-metil-4-morfolinil]-4-pirimidinil}-1,1,2-hidrazinatricarboxilato de tris(1,1
5 dimetiletilo) (0,6552 g, 1,166 mmol) en DCM (12 ml) se le añadió HCl 2 N en Et2O (12 ml, 24 mmol). La solución se agitó durante 2 días y la mezcla resultante se concentró al vacío. El sólido se trituró con Et2O y se recogió por filtración al vacío para producir dihidrocloruro de (3S)-4-(5-fluoro-6-hidrazino-2-metil-4-pirimidinil)-3-metilmorfolina (0,2543 g, 65%) en forma de un sólido de color amarillo. LCMS: (M+H)+: 262,0.
Parte G:
10 [(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[(3S)-3-metil-4-morfolinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil][(fenilmetil)oxi]formamida
A una solución de dihidrocloruro de (3S)-4-(5-fluoro-6-hidrazino-2-metil-4-pirimidinil)-3-metilmorfolina (251,5 mg, 0,752 mmol) en DMF (6 ml) se le añadieron ácido (2R)-3-ciclopentil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoico, sal N,N-diisopropiletilamina, solvato de isopropanol (306,1 mg, 0,619 mmol), N-metilmorfolina (0,410 ml, 3,73 mmol),
15 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0,101 g, 0,742 mmol) y EDC (0,142 g, 0,741 mmol). La solución se dejó en agitación durante una noche y después se purificó directamente por RPLC Gilson para dar [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5fluoro-2-metil-6-[(3S)-3-metil-4-morfolinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil][(fenilmetil)oxi]formamida (314,6 mg, 93%) en forma de una espuma de color naranja. LCMS: (M+H)+: 549,2.
Parte H:
20 [(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[(3S)-3-metil-4-morfolinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]hidroxiformamida
A una solución de [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-2-metil-6-[(3S)-3-metil-4-morfolinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil][(fenilmetil)oxi]formamida (309,1 mg, 0,563 mmol) en metanol (6 ml) se le añadió Pd(OH)2 al 20%/C (agua al 50%, 62 mg). La suspensión se hidrogenó durante 1 h y después se filtró a través de una membrana PTFE. La
25 solución resultante se concentró al vacío y se purificó por RPLC Gilson para dar [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5fluoro-2-metil-6-[(3S)-3-metil-4-morfolinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-3-oxopropil]hidroxiformamida (94,0 mg, 36%) en forma de un sólido de color blanco después de la cristalización en EtOAc-Et2O. LCMS: (M+H)+: 459,1.
Ejemplo 242
N-[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(3S,5S)-3,4,5-trimetil-1-piperazinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-230 (ciclopentilmetil)-3-oxopropil]-N-hidroxiformamida imagen685 imagen686
N F OO H imagen687
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N N
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Parte A:
(3S,5S)-3,5-Dimetil-2-piperazinona
Una mezcla de N-{(1S)-2-[bis(fenilmetil)amino]-1-metiletil}-L-alaninato de metilo (J. Org. Chem. 1995, 60, 4177-4183)
35 (2,156 g, 6,33 mmol), ácido clorhídrico concentrado al 37% (0,805 ml), paladio al 5% sobre carbono (0,863 g) y EtOH (40 ml) se hidrogenó en un globo de hidrógeno durante 48 h. La mezcla se filtró a través de Celite y los sólidos se lavaron con MeOH y CH2Cl2. Los filtrados se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió de nuevo en EtOH (55 ml), se añadió ácido p-toluenosulfónico (0,344 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se repartió entre CH2Cl2 y NaHCO3. La capa acuosa se
40 extrajo de nuevo con CH2Cl2 y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (9:1, CH2Cl2:MeOH) para proporcionar N{(1S)-1-metil-2-[(fenilmetil)amino]etil}-L-alaninato de metilo (685 mg, 50%). LCMS: (M+H)+: 129,1. La capa acuosa restante se extrajo adicionalmente dos veces con isopropanol al 40% en CHCl3 y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para producir (3S,5S)-3,5-dimetil-2-piperazinona (306 mg, 38%).
45 LCMS: (M+H)+: 129,1.
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Ejemplo 244
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(3-fluoro-1-azetidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida
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H
Se preparó [(2R)-3-{2-[2-cloro-5-fluoro-6-(3-fluoro-1-azetidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General D, utilizando hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (Hulin, Bernard; Piotrowski, David W. documento US 2005256310) en lugar de N-metilpiperazina en la Parte A. LCMS: (M+H)+ 433,0.
Ejemplo 245
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida
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N
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H
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N
Cl
Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General E, utilizando (2S)-2-pirrolidinilmetanol disponible en el mercado en lugar de isopropil amina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 459,1.
Ejemplo 246
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(2-metil-1-pirazolidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida
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N
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N
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Cl
Parte A:
3-Oxo-1-pirazolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una mezcla de hidrocloruro de 3-pirazolidinona (3,84 g, 31,33 mmol) en agua (50 ml) y dioxano (10 ml) se le añadió lentamente carbonato sódico (6,64 g, 62,66 mmol), seguido de una solución de dicarbonato de bis(1,1dimetiletilo) en dioxano (20 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). La solución orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar 3-oxo-1-pirazolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (4,00 g, 68,6%). LCMS: (M+H)+ 186,9.
Parte B:
2-Metil-3-oxo-1-pirazolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
A una mezcla de 3-oxo-1-pirazolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,00 g, 5,37 mmol) y carbonato potásico (0,89 g, 6,44 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió yodometano (2 M en MTBE, 3,22 ml, 6,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. El análisis por LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/hexanos (1:1, 150 ml), se lavó con agua (5 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para proporcionar 2-metil-3-oxo-1-pirazolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,57 g, 53,0%). LCMS: (M+H)+ 201,0.
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Ejemplo 248
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(2S)-2-(2-hidroxietil)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida
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5 Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(2S)-2-(2-hidroxietil)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General E, utilizando 2-[(2S)-2-pirrolidinil]etanol (Ejemplo 247) en lugar de isopropil amina en la Parte A y HCl 2,0 M en éter con DCM como disolvente en la Parte B. LCMS: (M+H)+: 473,1/475,2.
Ejemplo 249
10 [(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-((2S)-2-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil}-1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}2-(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
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N
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Se preparó [(2R)-3-{2-[2-cloro-5-fluoro-6-((2S)-2-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil}-1-pirrolidinil)-4pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 264,
15 utilizando 2-(metilamino)etanol disponible en el mercado en lugar de piperidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 517,0.
Ejemplo 250
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(2S)-2-({metil[2-(metiloxi)etil]amino}metil)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)2-(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
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20 Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(2S)-2-({metil[2-(metiloxi)etil]amino}metil)-1-pirrolidinil]-4pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 264, utilizando N-metil-2-(metiloxi)etanamina disponible en el mercado en lugar de piperidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 530,1.
Ejemplo 251
25 [(2R)-3-{2-[2-Cloro-6-(3,3-difluoro-1-azetidinil)-5-fluoro-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida
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F FOO H N
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N
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N
N imagen749 imagen750
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Se preparó [(2R)-3-{2-[2-cloro-6-(3,3-difluoro-1-azetidinil)-5-fluoro-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 176, utilizando hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina 30 (Carling, William Robert; Mitchinson, Andrew; Russell, Michael Geoffrey Neil; Street, Leslie Joseph. documento WO
145
2000047582) en lugar de dihidrocloruro de 1-(3-metil-3-azetidinil)pirrolidina en la Parte C. LCMS: (M+H)+ 450,9.
Ejemplo 252
[(2R)-3-(2-{6-[(2S)-2-Ciano-1-pirrolidinil]-5-fluoro-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida
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N
N
Se preparó [(2R)-3-(2-{6-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-5-fluoro-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General F, utilizando hidrocloruro de (2S)-2pirrolidinacarbonitrilo disponible en el mercado en lugar de 3-pirrolina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 434,1.
Ejemplo 253
10 ((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[6-((2S)-2-{[etil(metil)amino]metil}-1-pirrolidinil)-5-fluoro-2-metil-4pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil)hidroxiformamida
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Se preparó ((2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-{2-[6-((2S)-2-{[etil(metil)amino]metil}-1-pirrolidinil)-5-fluoro-2-metil-4pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil)hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 243, utilizando etil(metil)amina 15 disponible en el mercado en lugar de morfolina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 480,3.
Ejemplo 254
{(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-[2-(6-{(2S)-2-[(dietilamino)metil]-1-pirrolidinil}-5-fluoro-2-metil-4pirimidinil)hidrazino]-3-oxopropil}hidroxiformamida
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20 Se preparó {(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-[2-(6-{(2S)-2-[(dietilamino)metil]-1-pirrolidinil}-5-fluoro-2-metil-4pirimidinil)hidrazino]-3-oxopropil}hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 243, utilizando dietilamina disponible en el mercado en lugar de morfolina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 494,4.
Ejemplo 255
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-6-((2S)-2-{[etil(metil)amino]metil}-1-pirrolidinil)-5-fluoro-4-pirimidinil]hidrazino}-225 (ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
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N
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Se preparó [(2R)-3-{2-[2-cloro-6-((2S)-2-{[etil(metil)amino]metil}-1-pirrolidinil)-5-fluoro-4-pirimidinil]hidrazino}-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 197, utilizando etil(metil)amina disponible en el mercado en lugar de piperidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 500,1.
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Ejemplo 256
[(2R)-3-[2-(2-Cloro-6-{(2S)-2-[(dietilamino)metil]-1-pirrolidinil}-5-fluoro-4-pirimidinil)hidrazino]-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida imagen791
Se preparó [(2R)-3-[2-(2-cloro-6-{(2S)-2-[(dietilamino)metil]-1-pirrolidinil}-5-fluoro-4-pirimidinil)hidrazino]-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 264, utilizando dietilamina disponible en el mercado en lugar de piperidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 514,0.
Ejemplo 257
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-6-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida
imagen792FOO H
imagen793N
N
imagen794N
imagen795H H
N imagen796
imagen797 imagen798OH N imagen799Cl
N N imagen800
Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-6-[(2S)-2-ciano-1-pirrolidinil]-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General D, utilizando hidrocloruro de (2S)-2pirrolidinacarbonitrilo disponible en el mercado en lugar de N-metilpiperazina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 454,0.
Ejemplo 258
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-piperidinil]-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3oxopropil]hidroxiformamida imagen801 imagen802
imagen803F OO H
N N
imagen804N
imagen805H H
N imagen806 imagen807 imagen808
imagen809 imagen810OH
N
N
HO imagen811 imagen812
Parte A:
(2S)-2-(Hidroximetil)-1-piperidinacarboxilato de fenilmetilo
Se enfrió ácido (2S)-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-2-piperidinacarboxílico (1,0 g, 3,798 mmol) en THF (5 ml) a -18ºC y se añadió complejo de borano-THF (3,798 ml, 3,798 mmol) durante 10 min. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante una noche, después se enfrió a 0ºC y se añadió agua (4 ml), seguido de K2CO3 (1,4 g). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et2O (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 x 25 ml), se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar (2S)-2-(hidroximetil)-1-piperidinacarboxilato de fenilmetilo (815 mg, 86%). LCMS: (M+H)+: 250,2.
Parte B
Hidrocloruro del ácido (2S)-2-piperidinacarboxílico
Se disolvió (2S)-2-(hidroximetil)-1-piperidinacarboxilato de fenilmetilo (815 mg, 3,26 mmol) en una mezcla de MeOH (30 ml) y HCl 1 N (7,19 ml, 7,19 mmol), se desgasificó y se puso en una atmósfera de argón. Se añadió Pd al 10%/C (225 mg) y el contenido se desgasificó minuciosamente y se puso en un globo de hidrógeno durante 2 h. Después, el contenido se desgasificó y el Pd/C se retiró por filtración a través de un filtro de fibra de vidrio, lavando con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar hidrocloruro de N,N-dimetil-2-(3-pirrolidinil)-2-propanamina puro (492 mg, 99%). LCMS: (M+H)+: 116,1
147
Parte C
[(2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-piperidinil]-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)-3
oxopropil]hidroxiformamida
Se preparó [(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-(2-{5-fluoro-6-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-piperidinil]-2-metil-4-pirimidinil}hidrazino)
5 3-oxopropil]hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 210, Parte E y Parte F, utilizando hidrocloruro de N,N-dimetil-2-(3-pirrolidinil)-2-propanamina en lugar de hidrocloruro de 1-{1-[(2S)-2-pirrolidinil]ciclopropil}pirrolidina en la Parte E. LCMS: (M+H)+: 453,3.
Ejemplo 259
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(2-etil-1-pirazolidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-310 oxopropil]hidroxiformamida.
imagen813FOO H N
imagen814N
N
imagen815H H N
imagen816NN imagen817
imagen818N OH imagen819 imagen820
Cl imagen821
Parte A:
Hidrocloruro de 1-etilpirazolidina
Se preparó hidrocloruro de 1-etilpirazolidina de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de
15 hidrocloruro de 1-metilpirazolidina (Ejemplo 246), utilizando yodoetano en lugar de yodometano en la Parte B. LCMS: (M+H)+ 102,2.
Parte B:
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(2-etil-1-pirazolidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3
oxopropil]hidroxiformamida
20 Se preparó [(2R)-3-{2-[2-cloro-5-fluoro-6-(2-etil-1-pirazolidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 176, utilizando hidrocloruro de 1-etilpirazolidina en lugar de dihidrocloruro de 1-(3-metil-3-azetidinil)pirrolidina en la Parte C. LCMS: (M+H)+ 458,3.
Ejemplo 260
1-{2-Cloro-6-[2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)hidrazino]-5-fluoro-4-pirimidinil}25 N,N-dimetil-L-prolinamida
imagen822F OO H
imagen823 imagen824NN
imagen825Himagen826NN
H N
imagen827OH O
N N
Cl
Parte A:
N,N-Dietil-1-(fenilmetil)-L-prolinamida
Se preparó N,N-dietil-1-(fenilmetil)-L-prolinamida de una manera similar al Ejemplo 210, Parte A a Parte B, utilizando 30 dimetil amina disponible en el mercado en lugar de pirrolidina en la Parte B. LCMS: (M+H)+: 261,1.
Parte B:
Hidrocloruro de N,N-dietil-L-prolinamida
Se disolvió N,N-dietil-1-(fenilmetil)-L-prolinamida (1,603 g, 6,156 mmol) en una mezcla de MeOH (50 ml) y HCl 1 N (14 ml, 14 mmol), se desgasificó y se puso en una atmósfera de argón. Se añadió Pd al 10%/C (480 mg) y el
35 contenido se desgasificó minuciosamente y se puso en un globo de hidrógeno durante 2 h. Después, el contenido se desgasificó y el Pd/C se retiró por filtración a través de un filtro de fibra de vidrio, lavando con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar hidrocloruro de N,N-dietil-L-prolinamida puro (1,658 g, >99%). LCMS: (M+H)+: 171,1. imagen828
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equivalentes de DIPEA. LCMS: (M+H)+: 480,1.
Ejemplo 263
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-(3-metil-1-azetidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-3oxopropil)hidroxiformamida.
imagen830FOO H N
imagen831N N
imagen832 imagen833N
imagen834H
H
imagen835OH
N
N imagen836 imagen837 imagen838 imagen839
Se preparó ((2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-(3-metil-1-azetidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-3oxopropil)hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 182, utilizando hidrocloruro de 3-metilazetidina (Journal of Heterocyclic Chemistry, 1971, 8, 961-6) en lugar de dihidrocloruro de 1-(3-metil-3-azetidinil)pirrolidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+ 409,1.
Ejemplo 264
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(2S)-2-(1-piperidinilmetil)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
imagen840 imagen841FOO
imagen842 imagen843H
N
N
imagen844H
H
imagen845 imagen846NN
N
imagen847N OH N
Cl
Parte A:
(2S)-1-(Fenilmetil)-2-(1-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina
Se disolvieron hidrocloruro de 1-(fenilmetil)-L-prolina (2,0 g, 8,247 mmol) y HOBt (1,34 g, 9,928 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) y a esta solución se le añadieron 4-metilmorfolina (2,72 ml, 24,822 mmol), piperidina (0,981 ml, 9,929 mmol) y EDCI (1,906 g, 9,928 mmol). Después de agitar durante una noche, la solución se lavó con agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar (2S)-1-(fenilmetil)-2-(1-pirrolidinilcarbonil)piperidina (0,901 g, 40%). LCMS: (M+H)+: 273,1.
Parte B:
1-{[(2S)-1-(Fenilmetil)-2-pirrolidinil]metil}piperidina
Se disolvió (2S)-1-(fenilmetil)-2-(1-pirrolidinilcarbonil)piperidina (901 mg, 3,307 mmol) en 20 ml de THF, se enfrió a 0ºC y después se añadió en porciones LiAlH4 (251 mg, 6,615 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h y después se dejó enfriar a TA. La reacción se interrumpió sucesivamente con H2O (2 ml), NaOH ac. al 15% (0,300 ml) y H2O (0,900 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los contenidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 1-{[(2S)-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinil]metil}piperidina (710 mg, 83%).
Parte C:
Hidrocloruro de 1-[(2S)-2-pirrolidinilmetil]piperidina
Se disolvió 1-{[(2S)-1-(fenilmetil)-2-pirrolidinil]metil}piperidina (710 mg, 2,747 mmol) en una mezcla de MeOH (20 ml) y HCl 1 N (6 ml, 6,044 mmol), se desgasificó y se puso en una atmósfera de argón. Se añadió Pd al 10%/C (213 mg) y el contenido se desgasificó minuciosamente y se puso en un globo de hidrógeno durante 2 h. Después, el contenido se desgasificó y el Pd/C se retiró por filtración a través de un filtro de fibra de vidrio, lavando con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar hidrocloruro de 1-[(2S)-2-pirrolidinilmetil]piperidina puro (692 mg, >99%). LCMS: (M+H)+: 169,2.
Parte D:
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(2S)-2-(1-piperidinilmetil)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(2S)-2-(1-piperidinilmetil)-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General E, utilizando hidrocloruro de
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1-[(2S)-2-pirrolidinilmetil]piperidina en lugar de isopropil amina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 581,4.
Ejemplo 265
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-(2-metil-1-azetidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-3oxopropil)hidroxiformamida (mezcla de diastereómeros) imagen848
FOO H
N N
imagen849N N
imagen850 imagen851 imagen852H imagen853
H N OH
imagen854N imagen855 imagen856 imagen857
Se preparó ((2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-(2-metil-1-azetidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-3oxopropil)hidroxiformamida en forma de una mezcla de diastereómeros de una manera similar al Ejemplo 182, utilizando hidrocloruro de 2-metilazetidina (J. Org. Chem. 1961, 26, 138-144) en lugar de dihidrocloruro de 1-(3-metil3-azetidinil)pirrolidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+ 409,2.
Ejemplo 266
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-(2-metil-1-azetidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida (mezcla de diastereómeros)
imagen858FOO H
N
imagen859N
imagen860NN
imagen861H
H N
imagen862OH N
Cl
Se preparó [(2R)-3-{2-[2-cloro-5-fluoro-6-(2-metil-1-azetidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida en forma de una mezcla de diastereómeros de acuerdo con el Procedimiento General D, utilizando hidrocloruro de 2-metilazetidina (J. Org. Chem. 1961, 26, 138-144) en lugar de N-metilpiperazina en la Parte A. LCMS: (M+H)+ 429,1.
Ejemplo 267
[(2R)-3-[2-(2-Cloro-6-{(2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-piperidinil}-5-fluoro-4-pirimidinil)hidrazino]-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida imagen863
H
Parte A:
(2S)-2-[(Dimetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxilato de fenilmetilo
Se disolvieron ácido (2S)-1-{[(fenilmetil)oxi]carbonil}-2-piperidinacarboxílico (2,0 g, 7,595 mmol) y HOBt (1,231 g, 9,114 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) y se añadieron 4-metilmorfolina (2,5 ml, 22,78 mmol), una solución 2,0 M de dimetil amina en THF (4,55 ml, 9,114 mmol) y EDCI (1,750 g, 9,114 mmol). Esta solución se agitó durante una noche y después se lavó con HCl 1 N (25 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron al vacío. Este producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Combiflash, acetato de etilo al 0-100%/hexanos) para proporcionar (2S)-2[(dimetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxilato de fenilmetilo (1,919 g, 87%). LCMS: (M+H)+: 291,1.
Parte B:
Hidrocloruro de (2S)-N,N-dimetil-2-piperidinacarboxamida
Se disolvió (2S)-2-[(dimetilamino)carbonil]-1-piperidinacarboxilato de fenilmetilo (1,918 g, 6,609 mmol) en una mezcla de MeOH (40 ml) y HCl 1 N (14,53 ml, 14,53 mmol), se desgasificó y se puso en una atmósfera de argón. Se añadió Pd al 10%/C (575 mg) y el contenido se desgasificó minuciosamente y se puso en un globo de hidrógeno durante 2
h. Después, el contenido se desgasificó y el Pd/C se retiró por filtración a través de un filtro de fibra de vidrio, lavando con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar hidrocloruro de (2S)-N,N-dimetil-2
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piperidinacarboxamida puro (1,483 g, >99%). LCMS: (M+H)+: 157,2.
Parte C:
(2S)-N,N-Dimetil-1-(fenilcarbonil)-2-piperidinacarboxamida
Se disolvió hidrocloruro de (2S)-N,N-dimetil-2-piperidinacarboxamida (880 mg, 4,567 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (15 ml) y agua (15 ml) y después se añadió bicarbonato sódico sólido (1,534 g, 18,268 mmol), seguido de cloruro de benzoílo (0,556 ml, 4,795 mmol). Después de agitar durante una noche, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre MgSO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Este producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Combiflash, metanol al 010%/diclorometano) para proporcionar (2S)-N,N-dimetil-1-(fenilcarbonil)-2-piperidinacarboxamida (883 mg, 74%). LCMS: (M+H)+: no detectado.
Parte D:
N,N-Dimetil-1-[(2S)-1-(fenilmetil)-2-piperidinil]metanamina
Se disolvió (2S)-N,N-dimetil-1-(fenilcarbonil)-2-piperidinacarboxamida (883 mg, 3,396 mmol) en 20 ml de THF, se enfrió a 0ºC y después se añadió en porciones LiAlH4 (1,386 mg, 36,54 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h y después se dejó enfriar a TA. La reacción se interrumpió sucesivamente con H2O (2 ml), NaOH ac. al 15% (1,0 ml) y H2O (3,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El contenido se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar N,N-dimetil-1-[(2S)-1-(fenilmetil)-2-piperidinil]metanamina (590 mg, 75%). LCMS: (M+H)+: 233,1.
Parte E:
Hidrocloruro de N,N-dimetil-1-[(2S)-2-piperidinil]metanamina
Se disolvió N,N-dimetil-1-[(2S)-1-(fenilmetil)-2-piperidinil]metanamina (590 mg, 2,539 mmol) en una mezcla de MeOH (20 ml) y HCl 1 N (5,5 ml, 5,5 mmol), se desgasificó y se puso en una atmósfera de argón. Se añadió Pd al 10%/C (117 mg) y el contenido se desgasificó minuciosamente y se puso en un globo de hidrógeno durante 2 h. Después, el contenido se desgasificó y el Pd/C se retiró por filtración a través de un filtro de fibra de vidrio, lavando con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar hidrocloruro de N,N-dimetil-1-[(2S)-2-piperidinil]metanamina puro (425 mg, 78%). LCMS: (M+H)+: no detectado.
Parte F:
[(2R)-3-[2-(2-Cloro-6-{(2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-piperidinil}-5-fluoro-4-pirimidinil)hidrazino]-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
Se preparó [(2R)-3-[2-(2-cloro-6-{(2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-piperidinil}-5-fluoro-4-pirimidinil)hidrazino]-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General E, utilizando hidrocloruro de N,N-dimetil-1-[(2S)-2-piperidinil]metanamina en lugar de isopropil amina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 501,1.
Ejemplo 268
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(2S)-2-fenil-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida imagen864
Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(2S)-2-fenil-1-pirrolidinil]-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida de acuerdo con el Procedimiento General E, utilizando (S)-nornicotina (J. Org. Chem. 2001, 66, 6305-6312) en lugar de isopropil amina en la Parte A y HCl 2,0 M en éter con DCM como disolvente en la Parte B. LCMS: (M+H)+: 506,2/508,2.
152
Ejemplo 269
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-((2S)-2-{[metil(1-metiletil)amino]metil}-1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
imagen865F OO H N
imagen866 imagen867N
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5 Se preparó [(2R)-3-{2-[2-cloro-5-fluoro-6-((2S)-2-{[metil(1-metiletil)amino]metil}-1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 264, utilizando metil(1metiletil)amina disponible en el mercado en lugar de piperidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 514,3.
Ejemplo 270
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-((2S)-2-{[metil(1-metiletil)amino]metil}-1-pirrolidinil)-410 pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil)hidroxiformamida
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N
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HN
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N N imagen882 imagen883 imagen884
Se preparó {(2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-[2-(6-{(2S)-2-[(dimetilamino)metil]-1-pirrolidinil}-5-fluoro-2-metil-4pirimidinil)hidrazino]-3-oxopropil}hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 243, utilizando metil(1metiletil)amina disponible en el mercado en lugar de morfolina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 494,2.
15 Ejemplo 271
((2R)-2-(Ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-((2S)-2-{[metil(propil)amino]metil}-1-pirrolidinil)-4pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil)hidroxiformamida
imagen885FOO H N
imagen886 imagen887N
imagen888H H
imagen889NN N
imagen890OH
N N imagen891 imagen892 imagen893 imagen894
Se preparó ((2R)-2-(ciclopentilmetil)-3-{2-[5-fluoro-2-metil-6-((2S)-2-{[metil(propil)amino]metil}-1-pirrolidinil)-4
20 pirimidinil]hidrazino}-3-oxopropil)hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 243, utilizando N-metil-1propanamina disponible en el mercado en lugar de morfolina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 494,4.
Ejemplo 272
[(2R)-3-{2-[2-Cloro-5-fluoro-6-((2S)-2-{[metil(propil)amino]metil}-1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2
(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
imagen895FOO H
N
imagen896 imagen897N
imagen898H H
imagen899NN N
imagen900OH
N N imagen901 imagen902
imagen903Cl imagen904
Se preparó [(2R)-3-{2-[2-cloro-5-fluoro-6-((2S)-2-{[metil(propil)amino]metil}-1-pirrolidinil)-4-pirimidinil]hidrazino}-2(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 264, utilizando N-metil-1propanamina disponible en el mercado en lugar de piperidina en la Parte A. LCMS: (M+H)+: 514,3.
153 imagen905
Ejemplo 274
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(2S)-2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)-1-pirrolidinil]-4
pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclopentilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
FOO
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imagen912H H N
imagen913 imagen914OH
N
N
N
imagen915N
Cl
5 Parte A:
(2S)-2-({[2-Cloro-5-(dihidroxiamino)-4-pirimidinil]amino}metil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se disolvieron 2,4-dicloro-5-(dihidroxiamino)pirimidina (2,5 g, 12,75 mmol), (2S)-2-(aminometil)-1pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,277 g, 6,38 mmol) y DIEA (1,114 ml, 6,38 mmol) en DCM (75 ml). La mezcla se agitó durante 1 h y, cuando la reacción se completó tal como se determinó mediante análisis por LCMS, la
10 solución se concentró al vacío. Este producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Combiflash, acetato de etilo al 0-100%/hexanos) para proporcionar (2S)-2-({[2-cloro-5-(dihidroxiamino)-4-pirimidinil]amino}metil)-1pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,6362 g, 71%). LCMS: (M+H)+: 357,8.
Parte B:
(2S)-2-{[(5-Amino-4-pirimidinil)amino]metil}-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
15 Se disolvió (2S)-2-({[2-cloro-5-(dihidroxiamino)-4-pirimidinil]amino}metil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,064 g, 5,74 mmol) en MeOH (40 ml), se desgasificó y se puso en una atmósfera de argón. Se añadió Pd al 10%/C (619 mg) y el contenido se desgasificó minuciosamente y se puso en un globo de hidrógeno durante 2 h. Después, el contenido se desgasificó y el Pd/C se retiró por filtración a través de un filtro de fibra de vidrio, lavando con MeOH. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (2S)-2-{[(5-amino-4-pirimidinil)amino]metil}-1-pirrolidinacarboxilato de
20 1,1-dimetiletilo puro (1,589 g, 94%). LCMS: (M+H)+: 294,1.
Parte C:
(2S)-2-(3H-[1,2,3]Triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo
Se disolvieron (2S)-2-{[(5-amino-4-pirimidinil)amino]metil}-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,6633 g, 5,67 mmol) y nitrito sódico (469 mg, 6,80 mmol) en una mezcla de ácido acético (5 ml) y agua (8 ml) y la mezcla se agitó
25 vigorosamente durante 1 h. La solución se concentró al vacío para proporcionar (2S)-2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5d]pirimidin-3-ilmetil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,98 g, >99%). LCMS: (M+H)+: 305,2.
Parte D:
3-[(2S)-2-Pirrolidinilmetil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina
Se disolvió (2S)-2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-ilmetil)-1-pirrolidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,98 g, 6,54
30 mmol) en una mezcla de CH2Cl2 (10 ml) y TFA (2,5 ml) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Cuando la reacción se completó tal como se determinó mediante análisis por LCMS, la solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (5 ml) y se lavó con NaOH ac. 1 N (30 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar 3-[(2S)-2-pirrolidinilmetil]-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidina (758 mg, 57%).
35 LCMS: (M+H)+: 205,1.
Parte E:
2,4-Dicloro-5-fluoro-6-hidrazinopirimidina
A hidrazina monohidrato (289 μl, 5,96 mmol) y trietilamina (830 μl, 5,96 mmol) en MeOH (15 ml) se les añadió una solución de 2,4,6-tricloro-5-fluoropirimidina (1,0 g, 4,96 mmol) en MeOH (15 ml) y la mezcla se agitó durante una
40 noche. Cuando la reacción se completó tal como se determinó mediante análisis por LCMS, la solución se concentró al vacío y el producto en bruto resultante se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2,4-dicloro-5-fluoro-6hidrazinopirimidina (358 mg, 32%). LCMS: (M+H)+: 196,9.
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Parte A:
Ácido (2R)-3-ciclobutil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoico
Puede prepararse ácido (2R)-3-ciclobutil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoico de una manera similar al Intermedio A, utilizando bromometil ciclobutano en lugar de cloruro de 3-ciclopentilpropionilo en la Parte A.
Parte B:
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-6-[(2R)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclobutilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida
Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-6-[(2R)-2,4-dimetil-1-piperazinil]-5-fluoro-4-pirimidinil}hidrazino)-2-(ciclobutilmetil)-3oxopropil]hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 63, utilizando ácido (2R)-3-ciclobutil-2({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoico en lugar de ácido (2R)-3-ciclopentil-2({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoico en la Parte F. LCMS: (M+H)+: 457,6.
Ejemplo 277
[(2R)-3-(2-{2-Cloro-5-fluoro-6-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-4-pirimidinil}hidrazino)-2(ciclobutilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida
imagen917O H
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imagen920 imagen921H
N
N
imagen922N
imagen923N
imagen924H H
OH NN
Cl
Se preparó [(2R)-3-(2-{2-cloro-5-fluoro-6-[(9aS)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazin-8(1H)-il]-4-pirimidinil}hidrazino)2-(ciclobutilmetil)-3-oxopropil]hidroxiformamida de una manera similar al Ejemplo 64, utilizando ácido (2R)-3ciclobutil-2-({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoico (Ejemplo 281) en lugar de ácido (2R)-3-ciclopentil-2({formil[(fenilmetil)oxi]amino}metil)propanoico en la Parte F. LCMS: (M+H)+: 465,8.
Ejemplo 278
((3S)-1-{2-Cloro-6-[2-((2R)-3-ciclopentil-2-{[formil(hidroxi)amino]metil}propanoil)hidrazino]-5-fluoro-4pirimidinil}-3-pirrolidinil)carbamato de metilo
O
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O
HN
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N F N H O O
N
N
N H imagen927 N OH H
Cl
Parte A:
(3S)-3-{[(Metiloxi)carbonil]amino}-1-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo
Se disolvió bicarbonato sódico (2,073 g, 24,68 mmol) en una mezcla de agua (20,00 ml) y DCM (20 ml) y se añadió (3S)-3-amino-1-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo (2,88 g, 11,22 mmol) seguido de cloroformiato de metilo (0,953 ml, 12,34 mmol). Esta mezcla se agitó durante 6 h. Después, la mezcla bifásica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. Después, el material residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-100% en hexano) produciendo (3S)-3-{[(metiloxi)carbonil]amino}-1-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo (2 g, 64%) en forma de un aceite transparente. LCMS: (M+H)+: 278,9.
Parte B:
(3S)-3-Pirrolidinilcarbamato de metilo
Se disolvió (3S)-3-{[(metiloxi)carbonil]amino}-1-pirrolidinacarboxilato de fenilmetilo (2,00 g, 7,19 mmol) en metanol desgasificado (20 ml) y se añadió Pd/C (0,4 g, 0,376 mmol). El recipiente de reacción se evacuó y se rellenó de
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