ES2271618T3 - Compuestos de quinazolina utiles en terapia. - Google Patents

Compuestos de quinazolina utiles en terapia. Download PDF

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Julian Pfizer Global Research and Devlp. BLAGG
Michael J. Pfizer Central Research & Devlp. FRAY
Mark L. Pfizer Central Research and Devlp. LEWIS
John P. Pfizer Central Research and devlp MATHIAS
Mark H. Pfizer Central Research & Devlp STEFANIAK
Alan Pfizer Global Research and Devlp. STOBIE
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 representa alquilo C1-4; R2 representa un halógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxilo C3-6, - SO2(alquilo C1-4), alquiloxilo C1-4 (opcionalmente sustituido por cicloalquilo C3-C6 o alcoxilo C1-C4), Het u -OHet; R3 representa un grupo bicíclico de fórmula en la que X e Y se seleccionan de C y N, siempre que al menos uno sea C; el anillo A junto con X e Y representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo; n es 0, 1 o 2 L representa independientemente un enlace directo, alquileno C1-4 o alcoxialquileno C1-4; R4 representa independientemente H, -NR5R6, cicloalquilo C3-6, -OR7, Het1 o Het4; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, cicloalquilo C3-6, alquileno C1-4 ¿ cicloalquilo C3-6, -SO2(alquilo C1-4) y alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido con -OR8, -NR10R11, Het1 o Het4); R7 se selecciona de H, alquilo C1-4, alcoxilalquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Het2 y alquilo C1-4 - Het3; R8 es H o alquilo C1-4; Het, Het1, Het2 y Het3 representan independientemente un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede ser mono- o bicíclico y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, opcionalmente sustituidos con OR9 y/o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por OR9; Het4 representa un grupo heterocíclico insaturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; R9 es H o alquilo C1-4; R10 y R11 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4.

Description

Compuestos de quinazolina útiles en terapia.
Esta invención se refiere a novedosos compuestos útiles en el tratamiento. También se refiere a composiciones que contienen tales derivados y a su uso. Presentan una utilidad potencial en el tratamiento de la hipertensión, del infarto de miocardio, de la disfunción eréctil masculina (DEM), de la hiperlipidemia, de las arritmias cardíacas, del glaucoma y de la hiperplasia benigna de próstata (HBP). También pueden resultar útiles en el tratamiento del trastorno de la excitación sexual femenina (FSAD).
La solicitud de patente internacional WO 97/23462 describe compuestos de quinolina y quinazolina que tienen un sustituyente 5-fenilo. Los compuestos están indicados en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata.
La solicitud de patente internacional WO 98/30560 describe compuestos de quinolina y quinazolina indicados en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata.
La solicitud de patente internacional WO 02/053558 (publicada después de la fecha de prioridad de esta solicitud) describe derivados de quinazolina indicados en el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata.
Según la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I):
1
y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que
R^{1} representa alquilo C_{1-4};
R^{2} representa un halógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquiloxilo C_{3-6}, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), alquiloxilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{4}), Het u -OHet;
R^{3} representa un grupo bicíclico de fórmula
2
en la que X e Y se seleccionan de C y N, siempre que al menos uno sea C;
el anillo A junto con X e Y representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 0,1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo;
n es 0, 1 o 2
L representa independientemente un enlace directo, alquileno C_{1-4} o alcoxialquileno C_{1-4};
R^{4} representa independientemente H, -NR^{5}R^{6}, cicloalquilo C_{3-6}, -OR^{7}, Het^{1} o Het^{4};
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de H, cicloalquilo C_{3-6}, alquileno C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con -OR^{8},-NR^{10}R^{11}, Het^{1} o Het^{4});
R^{7} se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, alcoxilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, Het^{2} y alquilo C_{1-4}-Het^{3};
R^{8} es H o alquilo C_{1-4};
Het, Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} representan independientemente un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede ser mono- o bicíclico y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N,O o S, opcionalmente sustituidos con OR^{9} y/o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por OR^{9};
Het^{4} representa un grupo heterocíclico insaturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4};
R^{9} es H o alquilo C_{1-4};
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
En las definiciones anteriores, los grupos alquilo, alcoxilo y cicloalquilo que contienen el número requerido de átomos de carbono, excepto cuando se indique, pueden ser una cadena no ramificada o ramificada. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y terc-butilo. Ejemplos de grupos alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, i-propoxilo, n-butoxilo, sec-butoxilo y terc-butoxilo. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
A menos que se especifique lo contrario, en el presente documento:
WSCDI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
DCC significa N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
HOAT significa 1-hidroxi-7-azabenzotriazol;
HOBT significa 1-hidroxibenzotriazol hidratado;
PyBOP® significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio;
PyBrOP® significa hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio;
reactivo de Mukaiyama significa yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio;
KHMDS significa bis(trimetilsilil)amida de potasio;
base de Hünig significa N-etildiisopropilamina;
Et_{3}N significa trietilamina;
NMM significa N-metilmorfolina;
DEAD significa azodicarboxilato de dietilo;
DIAD significa azodicarboxilato de diisopropilo;
DIBAL-H significa hidruro de diisobutilaluminio;
BINAP significa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo;
Dba significa dibencilidenacetona;
Boc significa terc-butoxicarbonilo;
CBz significa benciloxicarbonilo;
(Boc)_{2}O significa dicarbonato de di-terc-butilo;
MeOH significa metanol, EtOH significa etanol, y EtOAc significa acetato de etilo;
THF significa tetrahidrofurano, DMSO significa sulfóxido de dimetilo, y DCM significa diclorometano;
AcOH significa ácido acético, TFA significa ácido trifluoroacético;
TFAA significa anhídrido trifluoroacético y NMMO significa N-óxido de 4-metilmorfolina monohidratado.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición ácida y básicas de los mismos. Sales de adición ácida adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y ejemplos son sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, fosfato de hidrógeno, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y palmoato.
Sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y ejemplos son sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, zinc y dietanolamina. Para una revisión sobre sales adecuadas véase Berge et al., J. Pharm. Sci, 66,1-19, 1977.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o sales de los mismos incluyen los hidratos de los mismos.
También se incluyen en el presente alcance de los compuestos de fórmula (I) los polimorfos de los mismos.
Un compuesto de fórmula (I) puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos y por tanto, existir en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) junto con las formas tautoméricas individuales (1a, 1b y 1c) de los mismos, así como mezclas de los mismos.
1000
La separación de los diastereoisómeros puede conseguirse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía o HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado adecuados del mismo. También se puede preparar un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) a partir de un producto intermedio correspondiente ópticamente puro o mediante resolución, como HPLC del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activos adecuados, según corresponda.
La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una variación isotópica de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se define como una en la que al menos un átomo está sustituido por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica normalmente encontrada en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{17}O, ^{18}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Determinadas variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radiactivo como ^{3}H o ^{14}C, son útiles en los estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Se prefieren particularmente los isótopos tritiados, es decir, con ^{3}H, y con carbono-14, es decir, ^{14}C, por su fácil preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos como deuterio, es decir, ^{2}H, puede aportar determinadas ventajas terapéuticas debido a su mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o menores dosis necesarias y por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención pueden prepararse generalmente mediante procedimientos convencionales como mediante los métodos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en los Ejemplos y Preparaciones que siguen, usando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos adecuados.
Los grupos de compuestos preferidos que pueden mencionarse incluyen aquellos en los que:
Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} contienen al menos un átomo de N y están unidos a L a través de un átomo de N.
Los grupos de compuestos que más se prefieren incluyen aquellos en los que:
Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} incluyen acetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano, morfolina, homomorfolina, o uno de los siguientes sistemas cíclicos:
3
opcionalmente sustituidos por OR^{9} y/o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por OR^{9}.
Grupos de compuestos todavía más preferidos que pueden mencionarse incluyen aquellos en los que:
(a)
R^{1} es CH_{3};
(b)
R^{2} es ciclopropilo;
(c)
L es metileno;
(d)
R^{3} representa un grupo elegido de a o b (unido a quinazolinona a través del átomo de N tal como se indica)
4
en los que LR^{4} es CH_{2}Het^{1} o CH_{2}NR^{5}R^{6} y Het^{1}, R^{5} y R^{6} son tal y como se han definido anteriormente en el presente documento;
(e)
Het^{1} representa un morfolinilo unido a N
(f)
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de H o alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido por OCH_{3};
(g)
Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} se seleccionan del grupo que comprende pirrolidina, piperidina, morfolina o
5
Compuestos que pueden prepararse según la invención son, entre otros:
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-(4-metoxipiperidin-1-ilmetil)-7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-([dimetilamino]metil)-7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-(1-pirrolidinilmetil)-7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-(4-morfolinilmetil)-7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-([dimetilamino]metil)-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1H)-il)-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-(1-pirrolidinilmetil)-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1H)-il)-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-(1-piperidinilmetil)-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1H)-il)-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1H)-il)-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil]-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1H)-il)-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil]-7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-[3-(morfolin-4-ilmetil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il]-4(3H)-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-2-[3-(hidroximetil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il]-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-[3-(4-metoxipiperidin-1-il)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclobutil-7-metoxi-2-[2-(morfolin-4-ilmetil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
2-(7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
5-isopropil-7-metoxi-2-[5-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-isopropil-7-metoxi-2-[2-[(piridin-2-ilmetil)amino]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
N-{2-[5-(ciclobutiloxi)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]-1,2,3,4-tetrahidro-5-iso-4(3H)-quinolinil}metanosulfonamida;
2-(7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5e-il)-5-isopropoxi-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
5-isopropoxi-7-metoxi-2-[2-[(2-metoxietil)amino]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-(ciclobutiloxi)-2-[5-[(dietilamino)metil]-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1H)-il]-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
2-(7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-7-metoxi-5-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-4(3H)-quinazolinona;
7-metoxi-2-[2-[(2-metoxietil)amino]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-5-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-4(3H)-quinazolinona;
7-metoxi-2-[2-[(piridin-2-ilmetil)amino]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-5-(tetrahidrofurano-3-iloxi)-4(3H)-quinazolinona;
2-(7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H-il)-7-metoxi-5-(2-metoxietoxi)-4(3H)-quinazolinona;
7-metoxi-5-(2-metoxietoxi)-2-[5-[(piridin-2-ilmetil)amino]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
7-metoxi-5-(2-metoxietoxi)-2-[2-[(2-metoxietil)amino]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)]-4(3H)-quinazolinona;
7-metoxi-5-(2-metoxietoxi)-2-[2-[(piridin-2-ilmetil)amino]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-(ciclopropilmetoxi)-2-(7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
5-(ciclopropilmetoxi)-7-metoxi-2-[5-[(piridin-2-ilmetil)amino]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-(ciclopropilmetoxi)-7-metoxi-2-[2-[(piridin-2-ilmetil)amino]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-isopropoxi-7-metoxi-2-[2-[(piridin-2-ilmetil)amino]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-[5-{[(3R)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1H-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-[5-{[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]oxi}-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1-il]4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-[5-{[(2S)-1-metilpirrolidin-3-il]metoxi}-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-[5-{[(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-metil-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H-il)-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-2-[2-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-[2-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-[5-[(3-metoxiacetidin-1-il)metil]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-[5-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]metil}-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-[5-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-[2-{[[(1S)-2-metoxi-1-metiletil](metil)amino]metil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-[2-[(4-metoxipiperidin-1-il)metil]-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-2-[3-(ciclopropilmetil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il]-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(3-morfolin-4-il-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-[2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclohexil-7-metoxi-2-[2-(morfolin-4-ilmetil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-isopropil-7-metoxi-2-[2-[(2-metoxietil)amino]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 2-(5-amino-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il)-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 2-[4-amino-2-[(2-metoxietil)amino]-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[2-(metilamino)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 2-[4-[etil(metil)amino]-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-[(3-metoxiacetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-[(piridin-2-ilmetil)amino]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-{[(2-metoxietil)amino]metil}-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
triclorhidrato de 2-[5-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 2-[5-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 2-[4-amino-2-(dimetilamino)-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
triclorhidrato de 2-[2-(dimetilamino)-4-[(2-metoxietil)amino]-5,8-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-[(4-metoxipiperidin-1-il)metil]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
\newpage
diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-[(3-metoxiacetidin-1-il)metil]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[2-(morfolin-4-ilmetil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 2-[5-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
triclorhidrato de 2-[2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 7-metoxi-2-[2-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 7-metoxi-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-5-tetrahidro-2H-piran4-il-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 2-(2-[(dimetilamino)metil]-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-7-metoxi-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 7-metoxi-2-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-4(3H)-quinazolinona;
clorhidrato de 2-(5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-7-metoxi-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 7-metoxi-2-[5-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 2-[5-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-7-metoxi-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 7-metoxi-2-[5-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1H)-il]-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 7-metoxi-2-[5-[(3-metoxiacetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1H)-il]-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-4(3H)-quinazolinona;
triclorhidrato de 7-metoxi-2-[2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-5-tetrahidrofuran-2-il-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 7-metoxi-2-[2-[(2-metoxietil)amino]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-5-tetrahidrofurano-2-il-4(3H)-quinazolinona;
triclorhidrato de 2-[2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-7-metoxi-5-tetrahidrofurano-2-il-4(3H)-quinazolinona;
triclorhidrato de 2-(5-amino-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il)-7-metoxi-5-tetrahidrofurano-2-il-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 5-cloro-7-metoxi-2-[2-(pirrolidin-1-ilmetil)-7,8-dihidropirido[4,3-a]pirimidin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 5-cloro-7-metoxi-2-(5-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil]-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1H)-il)-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 5-ciclopropil-2-[2-{[etil(2-metoxietil)amino]metil}-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 2-[2-(aminometil)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona;
triclorhidrato de 2-(7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)-7-metoxi-5-(1-metilpiperidin-2-il)-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1H)-il)-7-metoxi-5-(1-metilpiperidin-2-il)-4(3H)-quinazolinona;
triclorhidrato de 7-metoxi-2-[2-[(2-metoxietil)amino]-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-5-(1-metilpiperidin-2-il)-4(3H)-quinazolinona;
5-(butilsulfonil)-7-metoxi-2-[5-[(2-metoxietil)amino]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-(butilsulfonil)-7-metoxi-2-[5-[(piridin-2-ilmetil)amino]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H-il]4(3H)-quinazolinona;
5-isopropil-7-metoxi-2-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-isopropil-7-metoxi-2-[2-(2-pirrolidin-1-iletil)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-4(3H)-quinazolinona;
5-cloro-7-metoxi-2-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
triclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona;
diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-(5-metilaminometil-3,4-dihidro-1H-[2,6]naftiridin-2-il)-3H-quinazolin4-ona;
y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en animales. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de varias enfermedades que incluyen la hipertensión, el infarto de miocardio, la disfunción eréctil masculina, la hiperlipidemia, las arritmias cardíacas, el glaucoma y la hiperplasia benigna de próstata. También pueden resultar útiles en el tratamiento del trastorno de la excitación sexual femenina. La hiperplasia benigna de próstata es la que mayor interés despierta.
Por tanto, según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. También se proporciona un método de tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata, que comprende la administración de una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de la invención a un paciente que padece dicho trastorno. También se prevén el uso de los compuestos de la invención como productos farmacéuticos y el uso de los compuestos de la invención en la producción de un medicamento para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata.
Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía oportuna, por ejemplo, por vía oral, vía parenteral (p. ej., por vía intravenosa, vía transdérmica) o por vía rectal. Está claro que la dosis diaria requerida variará en función del compuesto particular utilizado, de la enfermedad particular que se trate y de la gravedad de esa enfermedad. Sin embargo, en general es adecuada una dosis diaria total de desde aproximadamente 0,01H hasta 10,0 mg/kg de peso corporal, y preferiblemente desde alrededor de 0,01H hasta 2,5 mg/kg, administrada de 1 a 2 veces al día. La administración oral reviste un interés particular.
Los compuestos de la invención se administrarán generalmente en forma de una formulación farmacéutica adecuada. Por tanto, según otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que incluye preferiblemente menos del 50% en peso de un compuesto de la invención en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la formulación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. Tales formas incluyen formas de dosificación sólidas, por ejemplo comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos y supositorios para la administración oral, parenteral o rectal; y formas de dosificación líquidas, por ejemplo soluciones o suspensiones parenterales estériles, jarabes con sabores adecuados, emulsiones con sabor con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco y aceite de cacahuete, y elixires y vehículos farmacéuticos similares. Las formulaciones orales son preferiblemente formulaciones de liberación controlada.
Las formulaciones sólidas pueden prepararse mezclando el principio acivo con los excipientes farmacéuticos, por ejemplo ingredientes convencionales para elaborar comprimidos, como almidón, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, gomas y otros diluyentes, por ejemplo, agua, para formar una formulación de preformulación homogénea en la que el principio activo esté disperso de manera uniforme, de modo que puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces que contienen normalmente desde 1,0 hasta alrededor de 70,0 mg del principio activo. Las formas de dosificación sólidas pueden estar recubiertas o elaboradas de otro modo para prolongar la acción de la formulación.
Las formulaciones previstas para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata pueden contener un compuesto de la invención en combinación con un compuesto que atenúe el crecimiento de la glándula prostática. Por ejemplo, se prevé una formulación que combine un compuesto de la invención con un compuesto inhibidor de la 5-\alpha reductasa humana [véase la solicitud de patente internacional WO 95/28397]. Alternativamente, se podría presentar un compuesto de la invención en un envase farmacéutico que también contuviera un compuesto inhibidor de la 5-\alpha reductasa humana como una preparación combinada para un uso simultáneo, separado o secuencial.
Los compuestos de la invención pueden probarse en el experimento descrito a continuación:
Respuestas contráctiles de la aorta de conejo (receptor \alpha_{1L})
Se resecó una única aorta de conejo del tejido conectivo, se cortó en anillos de \sim3 mm de longitud, después se le quitó el epitelio mediante roce suave con una sonda. Los trozos de tejido se montan después en los baños de órganos de 5 ml que contienen la solución de Krebs modificada con la siguiente composición (mM): NaCl (119), KCl (4,7), CaCl_{2} (2,5), KH_{2}PO_{4} (1,2), MgSO_{4} (1,2), NaHCO_{3} (25), glucosa (11) y la proporción de gases 95% de O_{2}/5% de CO_{2}. Los tejidos se colocan entonces bajo una tensión de \sim1,5 g y se dejan equilibrar durante \sim60 minutos a una velocidad de bomba de \sim5 ml/minuto, ajustando la tensión hasta 1-1,5 g si fuera necesario después de 15 y 45 minutos. Se obtuvo una solución de reserva de 1M (concentración del baño de 1x10-3 M) de metoxamina en agua y se realizaron diluciones 1:10 usando el mismo diluyente. Se añadió a cada baño una dosis sensibilizante de KCl 120 mM (concentración de baño). Una vez alcanzada la respuesta máxima (normalmente a los 6-8 minutos), se lavaron los tejidos con solución de Krebs durante 60 minutos, a una velocidad de bomba de \sim2,97 ml/min.
Se elaboró una curva de dosis respuesta acumulativa, siendo las concentraciones de metoxamina de los baños de 1x10^{-7}M a un máximo de 3x10^{-4}M. Se permitió que cada dosis ejerciera su efecto máximo antes de añadir la siguiente dosis (6-8 minutos). Al completar esta curva, se lavaron los tejidos (velocidad de la bomba de \sim10 ml/min durante 10 minutos, 2,97 ml/min durante 50 minutos) hasta que los tejidos estuvieron estables a la tensión de referencia.
El compuesto investigado se preparó hasta una concentración de reserva de 1 mM en DMSO al 100%. Después se prepararon en DMSO tres concentraciones elegidas para tener una estimación de pA_{2} y 5 \mul de cada concentración se añadieron por duplicado a los tejidos, con un vehículo control (DMSO). Se dejaron los tejidos en presencia del compuesto o del vehículo durante 60 minutos antes de elaborar una segunda CDRC (curva dosis respuesta acumulativa) para determinar la metoxamina hasta un máximo de 3x10^{-3}M.
Los datos se capturaron con el programa de análisis ADA in vitro que expresa las lecturas como un % de la respuesta máxima de la curva control, dibuja las curvas de dosis respuesta de compuesto de prueba y del control y calcula una CE_{50} y después la razón de dosis (DR), la razón entre la curva de
control y de tratamiento CE_{50} para cada tratamiento. Los resultados se presentan como pK_{b}, o, cuando es posible, pA_{2}.
pK_{b} = -log \frac{[concentración \ de \ antagonista]}{(DR\text{*} - 1)}
donde
DR* = \frac{\text{razón de dosis del compuesto}}{\text{razón de dosis del control}}
Nota: Si el valor de (DR*-1) es inferior o igual a 2, el resultado no podrá usarse para una estimación del pA_{2}. Las curvas de control no deben haberse desplazado más de 2,5. El pA_{2} se trazó en un análisis de Schild, es decir, eje de
y = log (DR*-1); eje de x = -log concentración de antagonista.
Los compuestos de la invención presentarán la ventaja de ser más potentes, tener una mayor duración de la acción, presentar un intervalo de actividad más amplio, ser más estables, provocar menos efectos secundarios o ser más selectivos (en particular, pueden tener efectos beneficiosos en la hiperplasia benigna de próstata sin causar efectos cardiovasculares no deseados, por ejemplo porque son capaces de antagonizar de manera selectiva los subtipos de receptores prostáticos del receptor adrenérgico \alpha_{1}), o tener otras propiedades más útiles que los compuestos de la técnica anterior. Para aquellos expertos en la técnica resultará evidente que los grupos funcionales sensibles necesitarán protegerse y desprotegerse durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto puede lograrse mediante técnicas convencionales, por ejemplo las que se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis" de T W Greene y P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1991.
Los compuestos de la invención pueden obtenerse mediante la reacción de una amina (III) con un agente alquilante (II) tal como se muestra en el siguiente esquema, en el que R^{1}, R^{2}, X, Y, etc. son tal como se han definido previamente.
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Esquema 1
6
Etapa (a): se hace reaccionar la amina (III) con quinazolinona (II), en la que LG es un grupo saliente adecuado (por ejemplo, halógeno, tosilato o mesilato), en presencia de un exceso de base de amina 3ª (como aceptor de H^{+}) (por ejemplo Et_{3}N, base de Hünig o NMM) en un disolvente con alto punto de ebullición adecuado a alta temperatura durante 1-6 horas. Por ejemplo, las condiciones preferidas para a) son 1-2 eq. de amina (III), 1,5-8 eq. de base de amina 3ª (por ejemplo, Et_{3}N o base de Hünig), en n-BuOH a reflujo durante 1-6 horas. Preferiblemente el grupo saliente LG es halógeno. Más preferiblemente LG es Cl.
La quinazolinona (II) puede prepararse según el esquema 2, en el que R^{1} y R^{2} son tal como se han definido previamente:
Esquema 2
7
Etapa (b): Este acoplamiento ácido/amina puede llevarse a cabo usando bien
(i) un derivado de cloruro de acilo de ácido (IV) + amina, con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado, o bien
(ii) el ácido (IV) con un agente de acoplamiento convencional + amina, opcionalmente en presencia de un catalizador, con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado.
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Normalmente, las condiciones son las siguientes:
cloruro ácido de ácido (IV) (producido in situ), un exceso de amina, opcionalmente con un exceso de amina 3ª como Et_{3}N, base de Hünig o NMM, en DCM o THF, sin calentar durante de 1 a 24 horas,
o
(ii) ácido (IV), WSCDI/DCC y HOBT/HOAT, un exceso de amina, con un exceso de NMM, Et_{3}N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a temperatura ambiente, durante de 4 a 48 horas; o ácido (IV), PYBOP®/PyBrOP®/reactivo de Mukaiyama, un exceso de amina, con un exceso de NMM, Et_{3}N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a temperatura ambiente, durante de 4 a 24 horas.
Las condiciones preferidas son: cloruro ácido de ácido (IV) (producido in situ), 3,6 eq. de amina, en DCM a temperatura ambiente durante 1 hora.
Etapa (c): El grupo hidroxilo del compuesto (V) se convierte en un grupo saliente adecuado (LG, siendo LG halógeno, mesilato o tosilato), seguido de una alquilación/formación de anillo in situ.
Normalmente LG es halógeno. Se prefiere que LG sea Cl. La cloración se lleva a cabo en condiciones estándar, usando un agente de cloración (SOCl_{2}, POCl_{3}), opcionalmente en presencia de una base de amina 3ª (p. ej., base de Hünig, Et_{3}N), opcionalmente en un disolvente adecuado (DCM), a de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, durante 1-16 horas. Las condiciones preferidas son: 1,1 eq. de SOCl_{2}, en DCM durante 1,5 horas a temperatura ambiente.
Etapa (d): Se lleva a cabo una adición/eliminación organometálica haciendo reaccionar un compuesto fluorado (VI) con R^{2} "activado" (como R^{2}MgBr, R^{2} MgCl, R^{2}Li), en un disolvente adecuado (tetrahidrofurano, éter, ciclohexano, 1,4-dioxano) a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente, durante 1-24 horas. Las condiciones preferidas son: 1-2 eq. de R^{2}MgBr o R^{2} MgCl (producido in situ, usando la metodología estándar de Grignard), 1 eq. de compuesto fluorado (VI), en tetrahidrofurano, a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente, durante 3 horas.
Etapa (e): Preferiblemente, el nitrilo (VIII) se forma a partir del compuesto (VII) con las siguientes condiciones: 2 eq. de POCl_{3}, 10 eq. de piridina, EtOAc, a reflujo durante 5 horas.
Etapa (f): La aminación del compuesto (VIII) se consigue mediante la reacción con R^{a}NH_{2} (R^{a} es H) a temperatura y presión altas, en un disolvente adecuado (DMSO, MeOH) durante aproximadamente 18-72 horas. Se prefiere llevar a cabo la reacción en las siguientes condiciones: R^{a}NH_{2} en DMSO a temperatura (aproximadamente 140ºC) y presión (recipiente sellado) altas durante 18-72 horas.
Etapa (g): La quinazolinadiona (X) se forma mediante inserción de CO_{2}, a partir del método de Mizuno et. al. Tet. Lett. 41 (2000) 1051. Se prefieren las siguientes condiciones: 2 eq. de DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), CO_{2} (sólido), en N,N-dimetilformamida, a 140ºC y a alta presión (recipiente sellado) durante 18 horas.
Etapa (h): Esta etapa de cloración puede realizarse en condiciones estándar, usando un exceso de agente de cloración (SOCl_{2}, POCl_{3}), opcionalmente en presencia de una base de amina 3ª (p. ej., base de Hünig, Et_{3}N), opcionalmente en un disolvente adecuado (DCM) a de temperatura ambiente a temperatura de reflujo durante 1-16 horas. Es preferible usar las siguientes condiciones: 30 eq. de POCl_{3} (como disolvente), opcionalmente en presencia de una base, p. ej. 2,4 eq. de base de Hünig, a reflujo durante 1-7 horas.
Etapa (i): La hidrólisis selectiva del compuesto (XI) se consigue haciendo reaccionar con una fuente de OH^{-} (normalmente un hidróxido alcalino metálico) en un disolvente adecuado, a temperatura ambiente durante 2 horas. Las condiciones preferidas son: 3 eq. de NaOH (acuoso) en dioxano a temperatura ambiente durante 2 horas.
Las aminas adecuadas para su uso como compuesto (III) pueden prepararse tal como se describe a continuación en los esquemas 3 a 13:
\newpage
Esquema 3
8
Los compuestos XVII y XIV pueden entonces elaborarse a continuación según los esquemas 4 y 5, respectivamente:
cuando R4 representa NR5R6 o un Het unido mediante N,
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Esquema 4
9 
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Esquema 5
10
Cuando R^{4} representa NR^{5}R^{6} o Het unido mediante N, los compuestos de fórmula (XIX) también pueden prepararse según el esquema 6:
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Esquema 6
11
Etapa (j): La amina (XIII) se protege usando la metodología estándar para introducir grupos protectores de nitrógeno, como los que se encuentran en los libros de texto (p. ej., "Protecting Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene y P. Wutz). Se prefiere usar el grupo protector terc-butoxicarbonilo (Boc) que se introduce con las siguientes condiciones: 2,3 eq. de (Boc)_{2}O, en dioxano/solución 1N de NaOH (1:2 en volumen) a temperatura ambiente durante 16 horas.
Etapa (k): El triflato (XV) se forma haciendo reaccionar alcohol (XIV) con un ligero exceso de un reactivo de formación de triflato adecuado, en presencia de un exceso de una base de amina 3ª (p. ej., Et_{3}N, NMM, base de Hünig) en un disolvente adecuado (DCM) a una temperatura entre -30ºC y temperatura ambiente durante un máximo de 24 horas. Las condiciones preferidas son las siguientes: 1,1 eq. de N-fenilbis(trifluorometanosulfonamida) o anhídrido tríflico, 1,1 eq. de Et_{3}N, en DCM a 0ºC y temperatura ambiente durante de 2 a 16 horas.
Etapa (l): El nitrilo (XVI) se obtiene mediante acoplamiento cruzado catalizado por metal (preferiblemente paladio, níquel) con un una fuente de nitrilo adecuada (p. ej., Zn(CN)_{2}), en presencia de un aditivo adecuado (preferiblemente LiCl) en un disolvente adecuado a alta temperatura durante un máximo de 24 horas. Se prefiere usar las siguientes condiciones: 1 eq. de Zn(CN)_{2}, 1 eq. de LiCl, catalizador Pd(PPh_{3})_{4}, en N,N-dimetilformamida a 110-125ºC durante de 8 a 24 horas.
Etapa (m): El nitrilo (XVI) se reduce con un agente reductor de hidruro metálico adecuado (LiAlH_{4}, NaAlH_{4}, DIBAL-H) en un disolvente adecuado (tolueno, tetrahidrofurano) a baja temperatura (-78ºC), seguido de una hidrólisis del compuesto de imina intermedio, catalizada por un ácido o una base, para dar el aldehído (XVII). Las condiciones preferidas son: 2 eq. de DIBAL-H, en tolueno a -78ºC durante 2 horas, después MeOH, HCl a una temperatura de -78ºC a 0ºC.
Etapa (n):El aldehído (XVII) se hace reaccionar con una amina (NR^{5}R^{6} o Het unido mediante N) para formar un compuesto intermedio que un agente reductor adecuado, como NaCN(BH)_{3} o Na(OAc)_{3}BH, reduce, opcionalmente en presencia de NaOAc o AcOH, opcionalmente en presencia de un agente secante (tamices moleculares, MgSO_{4}) en un disolvente adecuado (tetrahidrofurano, DCM) a temperatura ambiente durante 3-72 horas. Las condiciones preferidas son: 1-2 eq. de amina, 2-5 eq. de Na(OAc)_{3}BH, opcionalmente con 1-4 eq. de AcOH o NaOAc, opcionalmente en presencia de tamices de 3 \ring{A}, en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 3-72 horas.
Etapa (o): La desprotección se lleva a cabo usando metodología estándar, tal como se describe en "Protecting Groups in Organic Synthesis" de T. W. Greene y P. Wutz.
Cuando PG es Boc, entonces las condiciones preferidas son: HCl(g) en DCM o MeOH a temperatura ambiente durante un tiempo de 30 minutos a 2 horas, o DCM:TFA (1:1 en volumen) a temperatura ambiente durante 3 horas.
Cuando PG es bencilo, entonces las condiciones preferidas son: Pd/C al 10% (1:1 p/p), 2-25 eq. de formiato de amonio o ácido fórmico, en MeOH a reflujo durante entre 3 minutos y 1,5 horas, o Pd/C al 10% (aproximadamente 10% p/p), en metanol, opcionalmente en presencia de HCl, a aproximadamente 30ºC y 206,85 kPa durante aproximadamente 17 horas.
Etapa (p): Se lleva a cabo una reacción de Mitsunobu entre el alcohol (XIV) y HO(CH_{2})_{2}Het usando la metodología estándar, tal como se trata en Synthesis 1 (1981) u Org. React. 42; 335 (1992). Las condiciones preferidas son: 2,1 eq. de DEAD (dietilazodicarboxilato), 2,25 eq. de PPh_{3}, 2,65 eq. de HO(CH_{2})_{2}Het, en DCM durante 34 horas a temperatura ambiente.
Etapa (q): El alcohol (XXII) (cuando Prot es Boc, el alcohol puede obtenerse tal como se describe en el documento WO 02/053558) puede clorarse para proporcionar el cloruro (XXIII) usando la metodología estándar, pero preferiblemente en condiciones no ácidas. Las condiciones preferidas son: 1,2 eq. de MeSO_{2}Cl, y 1,5 eq. de Et_{3}N, en tetrahidrofurano durante 30 minutos, seguido de 1,5 eq. de Bu_{4}NCl, a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas.
Etapa (r): El cloruro (XXIII) se hace reaccionar con una amina (R^{5}R^{6}NH) o Het unido mediante N, en presencia de una base adecuada (p. ej., hidruro metálico alcalino, como NaH o LiH) en un disolvente adecuado (p. ej., éter, tetrahidrofurano) a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo durante un máximo de 18 horas para proporcionar compuestos de fórmula (XVIII). Las condiciones preferidas son: 1,05 eq. de NaH, 1,1 eq. de amina/Het unido mediante N, en tetrahidrofurano a una temperatura entre temperatura ambiente y reflujo durante 18 horas.
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Esquema 7
12
Etapa (s): El compuesto (XXIV) se hace reaccionar con pirrolidina, con la eliminación simultánea de agua, en un disolvente de alto punto de ebullición adecuado, a alta temperatura durante un máximo de 48 horas, para dar el compuesto (XXV). Se prefieren las siguientes condiciones: 1,5 eq. de pirrolidina y cetona (XXII) en tolueno a reflujo en condiciones de Dean y Stark, durante 4,5 horas.
Etapa (t): 2 equivalentes de propiolamida a 1 equivalente de compuesto (XXV) en un disolvente de alto punto de ebulllición (p. ej., tolueno) a reflujo durante 16 horas.
Etapa (u): Se añade bromo al compuesto (XXVI) usando la metodología estándar, con un agente de bromación adecuado (POBr_{3}), opcionalmente en presencia de anisol, en un disolvente adecuado (MeCN), a alta temperatura durante aproximadamente 1 hora. Se prefieren las siguientes condiciones: 5 eq. de POBr_{3}, en MeCN/anisol (1:1 en volumen) a 120ºC durante 1 hora.
Etapa (v): La metalación del compuesto (XXVII) se lleva a cabo con una base adecuada (nBuLi) a baja temperatura (-78ºC), seguida de eliminación del anión intermedio mediante un exceso de una fuente de carbonilo o formilo (N,N-dimetilformamida) durante aproximadamente 1 hora, para dar el compuesto deseado. Las condiciones preferidas son: 1,1-1,5 eq. de n-BuLi, tetrahidrofurano, -78ºC, durante 5-15 minutos, después 3 eq. de N,N-dimetilformamida o R^{4}COH durante 1 hora.
Cuando R^{4} del esquema 7 representa H, el compuesto (XXVIII) puede entonces elaborarse después mediante aminación reductora, seguida de desprotección de una manera similar a la descrita en el esquema 4.
Los compuestos (XXIX) y (XXVII) pueden elaborarse posteriormente según los esquemas 8, 9, 10 y 11, respectivamente. PG representa un grupo protector de N, preferiblemente Bn:
Esquema 8
13
Esquema 9
14
Esquema 10
1400
Cuando Het está unido a través de N,
Esquema 11
15
El compuesto (XXVI) puede hacerse reaccionar posteriormente para proporcionar compuestos en los que Het esté unido a través de C, según el esquema 12:
Esquema 12
16
Etapa (w): La aminación del compuesto (XXIX) (cuando PG es Bn, obtenido tal como se describe en el documento WO 9830560) se consigue mediante la reacción con R^{5}R^{6}NH a temperatura y presión altas, opcionalmente en un disolvente adecuado (DMSO, MeOH) y opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, durante aproximadamente 18-72 horas. Se prefiere llevar a cabo la reacción en las siguientes condiciones: R^{5}R^{6}NH opcionalmente en DMSO a la temperatura de reflujo de la reacción, a alta presión (recipiente sellado) durante 18-72 horas, opcionalmente en presencia de CuSO_{4}.
Etapa (x): La reducción del nitrilo (XXXII) para proporcionar la amina (XXXIII) puede lograrse usando un agente reductor adecuado (LiAIH_{4}, BH_{3}Me_{2}S) o mediante hidrogenación en presencia de un metal adecuado (p. ej., níquel Raney®). Normalmente la reacción se lleva a cabo según el método de Satoh y Suzuki (Tet. Lett. 4555; 1969). Las condiciones preferidas son: 2 eq. de CoCl_{2}, 10 eq. de NaBH_{4} en MeOH a temperatura ambiente durante un máximo de 2 horas.
Etapa (y): Se lleva a cabo una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal (p. ej., paladio, níquel o zinc), usando opcionalmente una base adecuada (Na-terc-BuO, K_{2}CO_{3} o Et_{3}N), una cantidad catalítica de un aditivo adecuado y un catalizador metálico en un disolvente adecuado como tolueno, dioxano o N,N-dimetilformamida a alta temperatura durante un máximo de 18 horas, para dar el compuesto deseado. Las condiciones preferidas son: 3 eq. de éster vinílico, 0,1 eq. de Pd(dba)_{3}, 0,3 eq. de P(terc-Bu)_{3}, exceso de Et_{3}N en dioxano a reflujo durante 17 horas.
Etapa (yy): Se lleva a cabo una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal (p. ej., paladio, níquel o zinc), usando opcionalmente una base adecuada (Na-terc-BuO, K_{2}CO_{3} o Et_{3}N), una cantidad catalítica de un aditivo adecuado y un catalizador metálico en un disolvente adecuado como tolueno, dioxano o N,N-dimetilformamida a alta temperatura durante un máximo de 18 horas, para dar el compuesto deseado. Las condiciones preferidas son: 1,5 eq. de Het, (p. ej., morfolina), 1,5 eq. de Na-terc-BuO, 0,08 eq de BINAP, 0,04 eq. de Pd(dba)_{3}, en tolueno a 100ºC durante 18 horas.
Etapa (z): La hidroxilación del compuesto (XXXV) usando un agente adecuado, como OsO_{4} o KMnO_{4}, opcionalmente en presencia de un oxidante adecuado (p. ej., NMMO) proporciona el diol (XXXVI). Las condiciones preferidas son: catalizador OsO_{4}, 1,1 eq. de NMMO en H_{2}O:acetona (1:2 en volumen) a temperatura ambiente durante 72 horas.
Etapa (aa): El aldehído (XXVIII) puede obtenerse a partir del diol (XXXVI) mediante oxidación, según los procedimientos descritos en Synthesis, 229 (1974). Las condiciones preferidas son: 1,1 eq. de NalO_{4}, en MeCN a temperatura ambiente durante 2 horas.
Esquema 13
17
Etapa (bb): La O-alquilación y la adición mediante cianuro se lleva a cabo usando las condiciones preferidas de 3 eq. de Etl, en DCM a temperatura ambiente durante 16 horas, seguido de 2 eq. de NaCN en H_{2}O a 60ºC durante 1 hora.
Etapa (cc): La condensación con N,N-dimetilformamida-dimetilacetal se lleva a cabo usando las condiciones preferidas: sustrato (XLXII) en N,N-dimetilformamida/N,N-dimetilformamida-dimetilacetal (de 1:1 a 1:10 en volumen) como disolvente, a reflujo durante 8-16 horas.
Etapa (dd): La ciclación se lleva a cabo usando las condiciones preferidas: sustrato (XLIII) en EtOH/HBr al 48% (aproximadamente 1:1 en volumen) durante 18 horas.
Etapa (ee): La protección del átomo de N de (XLIV), seguida de una reducción, se consigue usando la metodología estándar, p. ej., PG es bencilo, seguido de la reducción del anillo usando un agente reductor adecuado (p. ej., NaBH_{4}). Las condiciones preferidas son 1,5 eq de bromuro de bencilo, en MeCN, a reflujo durante 2 horas, seguido por un exceso de NaBH_{4} en EtOH a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente durante 16 horas.
El compuesto (XLVII) puede elaborarse posteriormente de una manera análoga a la mostrada en el esquema 4.
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Esquema 14
18
Etapa (ff): El exceso de amina (R^{5}R^{6}NH) se hace reaccionar con el bromuro (XLVI), opcionalmente en presencia de una base de amina 3ª (p. ej., base de Hünig), a alta temperatura y opcionalmente a alta presión, durante un máximo de 24 horas, lo que conduce a la formación del compuesto (XLVIII). Se utiliza preferiblemente un exceso de amina R^{5}R^{6}NH (como disolvente), a una temperatura entre 140 y 170ºC durante un máximo de 20 horas y opcionalmente a alta presión.
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Esquema 15
19
El compuesto (LI) puede elaborarse posteriormente según los esquemas 16 y 17 siguientes. Cuando R^{4} representa NR^{5}R^{6} o un Het unido mediante N:
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Esquema 16
20 
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Esquema 17
21
Etapa (gg): La condensación del compuesto (L) se consigue con una formamidina adecuada en presencia de una base adecuada (alcóxido metálico alcalino, o hidruro, como NaOEt, NaH) en un disolvente adecuado (p. ej., EtOH) a alta temperatura. Las condiciones preferidas son: NaOEt (producido in situ), compuesto de carbonilo (L), ligero exceso de (NH_{2}CH(N)CH_{2}OH), en EtOH a reflujo durante 3 horas.
Etapa (hh): Se hace reaccionar el alcohol (LI), in situ, para formar un agente alquilante adecuado (halógeno, mesilato, tosilato), seguido de la reacción con un exceso de NR^{5}R^{6} o un Het unido mediante N, en presencia de una base de amina 3ª (Et_{3}N, base de Hünig) en un disolvente adecuado. Las condiciones preferidas son: 1,2 eq. de MsCl, 2,5 eq.-5 eq. de NR^{5}R^{6} o un Het unido mediante N, 1,5-2,2 eq. de base (Et_{3}N, base de Hünig) en DCM o tetrahidrofurano durante 1-18 horas entre temperatura ambiente y reflujo.
Etapa (ii): El aldehído (LIV) puede obtenerse mediante la oxidación del alcohol (LI) según el método de Swern (J. Org. Chem. 41,957, 1976). Las condiciones preferidas son: 2 eq. de DMSO, 1,1 eq. de TFAA, en DCM a -60ºC durante 30 minutos, seguido de 5 eq. de Et_{3}N.
Los compuestos de fórmula (LIV) pueden elaborarse posteriormente usando métodos análogos a los mostrados en el esquema 4, para proporcionar los compuestos de fórmula (LIII).
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Esquema 18
22
Etapa (jj): La condensación del compuesto (LV) se lleva a cabo con una formamidina adecuada en presencia de una base adecuada (alcóxido metálico alcalino, o hidruro, como NaOEt, NaH) en un disolvente adecuado (p. ej., alcohol, EtOH) a alta temperatura. Las condiciones preferidas son: 2,3 eq. de NaOEt (producido in situ), compuesto de dicarbonilo (LV), 1,1 eq. de acetato de formamidina en EtOH a reflujo durante 40 horas.
Etapa (kk): La metalación del compuesto (LVII) se lleva a cabo según el método de Kondo et al. (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1996), seguida por la eliminación del anión intermedio mediante un exceso de fuente de formilo (p. ej., N,N-dimetilformamida), para proporcionar el compuesto (LVIII). Las condiciones preferidas son: 1,1 eq. de Te, 1,12 eq. de n-BuLi, tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 30 minutos, después 1,12 eq. de n-BuLi, N,N-dimetilformamida en exceso a -78ºC durante 45 minutos.
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Los compuestos (LVIII) pueden entonces elaborarse posteriormente de una manera análoga al esquema 4.
Los compuestos de fórmula:
23 
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pueden prepararse por analogía a los métodos descritos en el documento WO 02/053558, a partir de materias primas fácilmente disponibles usando los reactivos y las condiciones apropiados.
24
Los compuestos de fórmula (LX) pueden prepararse por analogía con los métodos descritos en el documento JP 07101959 y con los descritos en el presente documento, a partir de materias primas fácilmente disponibles usando los reactivos y las condiciones de reacción apropiados.
Alternativamente, pueden prepararse según el esquema 19 siguiente, cuando Het está unido mediante N:
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Esquema 19
25
Etapa (mm): La metalación del compuesto (LXI) se lleva a cabo con una base adecuada (p. ej., nBuLi) a baja temperatura (-78ºC), seguida de la eliminación con bromo, para dar el compuesto (LXII). Las condiciones preferidas son: 1,1 eq. de nBuLi, en tetrahidrofurano a -78ºC durante 15 minutos, después 1,1 eq. de bromo.
El compuesto (LXIII) puede obtenerse mediante reacción con Het, según los procedimientos descritos previamente en la etapa yy.
El compuesto (LXIV) puede obtenerse haciendo reaccionar bromo (LXII) con R^{4}COH, según las condiciones descritas anteriormente para la etapa v.
26
Los compuestos de fórmula (LXV) pueden prepararse por analogía con el método descrito en el documento WO 97/30053, y aquellos descritos en el presente documento, a partir de aminometilcetonas apropiadas, preparadas según el método de Yinglin y Hongwen, Synthesis 1990; 615, y otras materias primas fácilmente disponibles.
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Esquema 20
27
Etapa (nn): La alquilación del compuesto (LXVI), en el que PG es un grupo protector de N adecuado (preferiblemente Boc o bencilo), se consigue usando un agente alquilante adecuado, LR^{4}-LG (en el que LR^{4} es tal como se ha definido anteriormente y LG es un grupo saliente adecuado, preferiblemente halógeno) en presencia de una base de metal alcalino adecuada (p. ej., NaOH, K_{2}CO_{3}) en un disolvente como N,N-dimetilformamida o MeCN, a alta temperatura. Las condiciones preferidas son: 1,2 eq. de ZLG, 3 eq. de K_{2}CO_{3} en N,N-dimetilformamida a 65ºC durante 26 horas.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse mediante el método mostrado en el esquema 21.
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Esquema 21
28
Etapa (oo): La acilguanidina (LXXI) puede prepararse usando bien
(i) el cloruro ácido del ácido (LXIX) y el anión de la guanidina (LXX) preparado in situ, en presencia de una base como K^{t}BuO, NaOH, K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3} en un disolvente adecuado, p. ej., DMF, bien
(ii) el ácido (LXIX) con un agente de acoplamiento convencional como CDI o DCC y la guanidina (LXX), en presencia de base como carbonato de cesio en un disolvente adecuado, p. ej., DMF.
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Normalmente las condiciones son las siguientes:
(i) cloruro ácido del ácido (LXIX) (producido in situ), un exceso de guanidina (LXX), con un exceso de base como K^{t}BuO o NaH, en DMF, sin calentar durante de 1 a 24 horas,
o
(ii) el ácido (LXIX), CDI, un exceso de guanidina (LXX), con un exceso de Cs_{2}CO_{3} en DMF, a temperatura ambiente durante de 12 a 48 horas.
Etapa (pp): La ciclación de la acilguanidina (LXXI) para dar el compuesto (I) tiene lugar mediante la reacción en presencia de una base adecuada como NaOH o K^{t}BuO en un disolvente de alto punto de ebullición adecuado como 3-metil-pentan-3-ol o etilenglicol.
Normalmente las condiciones son las siguientes:
La guanidina (LXXI) con un exceso de terc-butóxido de potasio en 3-metil-pentan-3-ol a reflujo durante de 1 a 24 horas.
Compuestos adecuados para su uso como compuesto (LXX) pueden prepararse a partir de compuestos apropiados de fórmula (III) mediante los métodos mostrados en el esquema 22.
Esquema 22
29
LG es un grupo saliente adecuado como SH, SMe, pirazol o NH-triflilo. Se prefiere SME.
PG es un grupo protector de nitrógeno como CBz o boc. Se prefiere boc en ambos nitrógenos.
Etapa (qq): El compuesto (LXXIII) puede prepararse a partir de los compuestos (LXXII) y (III) mezclándolos con una sal de metal de transición adecuada como cloruro de mercurio (II) o cloruro de plata en presencia de un exceso de base de amina terciaria como base de Hünig o trietilamina en un disolvente adecuado como diclorometano durante de 1 a 24 horas.
Las condiciones preferidas son: 1,2 eq. del compuesto (LXXII), 1,2 eq. de cloruro de mercurio (II), 3 eq. de trietilamina en diclorometano durante 16 horas.
Un experto en la técnica entenderá que la elaboración adicional de grupos R^{2} adecuados (por ejemplo, aquellos que contienen un átomo N "reactivo" que opcionalmente puede formar parte de un anillo) puede lograrse usando reacciones químicas estándar (por ejemplo, alquilación, reducción o aminación reductora). Además, entenderá que pueden emplearse estrategias de protección y desprotección estándar.
Las siguientes preparaciones describen la preparación de determinados compuestos intermedios usados para la síntesis de compuestos de fórmula (I).
Los datos espectroscópicos se registraron en los instrumentos Navigator de Finnigan Mat. (LRMS, modo de electropulverización positivo (ES^{+}) o negativo (ES^{-}), y Unity Inova-400 de Varian (RMN, 400 MHz) y son coherentes con las estructuras asignadas. Las rotaciones ópticas se obtuvieron usando un polarímetro Perkin Elmer 341.
Los análisis de combustión fueron realizados por Exeter Analytical (R.U.) Limited, Uxbridge, Middlesex. Las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera de nitrógeno seco, a menos que se especifique lo contrario. La cromatografía ultrarrápida hace referencia a cromatografía en columna sobre gel de sílice (Kieselgel 60, 230-400 de malla, de E. Merck, Darmstadt). Se utilizaron placas 60 F_{254} de gel de sílice de E. Merck para la TLC, y los compuestos se visualizaron usando luz UV, permanganato de potasio acuoso al 5% o solución de ácido cloroplatínico/yoduro de potasio.
En los casos en los que los compuestos se analizaron como hidratos, la presencia de agua fue evidente en el pico potenciado debido al agua en los espectros de RMN. La pureza de los compuestos se determinó cuidadosamente usando TLC analítica y RMN de protones (400 MHz), y esta última se usó para calcular la cantidad de disolvente en las muestras disueltas. En las secuencias de múltiples etapas, la pureza y la estructura de los productos intermedios se comprobó mediante espectroscopía usando RMN y LMRS.
Preparación 1
2,6-Difluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)-4-metoxibenzamida 
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30 
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El ácido 2,6-difluoro-4-metoxibenzoico (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989; 172; 165) (2,09 g, 11,1 mmol) se suspendió en diclorometano (110 ml) y se añadieron unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida seguidas de cloruro de oxalilo (2,79 g, 22,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente, después de lo cual se formó una solución homogénea y transparente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se volvió a disolver en diclorometano (100 ml). Después se añadió la mezcla de reacción lentamente a una solución helada de amino-2-metilpropanol (3,56 g, 40 mmol), en diclorometano (50 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se lavó la mezcla de reacción con agua (75 ml), ácido clorhídrico 0,2N (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,77 g, 96%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,38 (s, 6H), 3,70 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,90 (sa, 1H), 6,42 (2xs, 2H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 260 [MH^{+}]
Preparación 2
2-(2,6-Difluoro-4-metoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol 
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31 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del alcohol de la preparación 1 (2,75 g, 10,6 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) se añadió cloruro de tionilo (1,43 g, 12 mmol) y se agitó la reacción durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución 1M de hidróxido de sodio (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano:metanol 96:4) para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (2,40 g, 94%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,40 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 6,42 (m, 2H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 242 [MH^{+}]
\newpage
Preparación 3
2-(2-Ciclopropil-6-fluoro-4-metoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol 
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de bromuro de ciclopropilo (12,1 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se añadieron virutas de magnesio (2,4 g, 100 mmol) seguido de un cristal de yodo, a temperatura ambiente. Tras unos pocos minutos la reacción inició y llegó a reflujo sin ningún calentamiento adicional. Cuando el reflujo fue completo, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se enfrió una solución del compuesto fluorado de la preparación 2 (9,64 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) en un baño helado hasta 0ºC, y se añadió gota a gota la solución Grignard (50 ml) durante 15 minutos, el baño de enfriamiento se eliminó y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió más solución Grignard (20 ml) y se agitó durante 1 hora. Se añadió más solución Grignard (10 ml) y se agitó durante 1 hora. Después se detuvo la mezcla de reacción con ácido cítrico 1M (30 ml), y como algún sólido permanecía sin disolver se añadió ácido clorhídrico 2M (30 ml). La mezcla resultante se dividió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (200 ml), se basificó con solución de amoniaco concentrada y se separó la capa orgánica, se lavó con agua (150 ml), salmuera (150 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con hexano:alcohol isopropílico 85:15) para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (10,32 g, 98%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 40 MHz) \delta: 0,66 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 2,18 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,42 (m, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 286 [MNa^{+}]
Preparación 4
2-(2-Ciclobutil-6-fluoro-4-metoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de ciclobutilo (5,64 g, 62 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) se añadieron virutas de magnesio (1,56 g, 65 mmol) seguido de un cristal de yodo, a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de una hora adicional a reflujo. Se enfrió una solución del compuesto fluorado de la preparación 2 (7,23 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) en un baño helado hasta 0ºC, y se añadió gota a gota la solución Grignard (40 ml) durante 15 minutos, el baño de enfriamiento se eliminó y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. A continuación, se añadió solución Grignard (10 ml) y se agitó la reacción durante otros 30 minutos. La reacción se vertió en una solución de sal disódica de ácido etilendiamintetraacético (12 g) en hidróxido de sodio 1N (100 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (1 x 200 ml, 2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido, 8,31 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 40 MHz) \delta: 1,43 (s, 6H), 1,77-1,88 (m, 1H), 1,91-2,07 (m, 1H), 2,07-2,20 (m, 2H), 2,24-2,36 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCl^{+}) 278 [MNH_{4}^{+}]
\newpage
Preparación 5
2-(2-Ciclohexil-6-fluoro-4-metoxifenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3-oxazol
34
Se añadió lentamente cloruro de ciclohexilmagnesio (22 ml, 2M en dietil éter, 44 mmol) a una solución helada del compuesto de la preparación 2 (9,64 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml), y después se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (10 ml), se vertió la mezcla en acetato de etilo y se lavó con una solución de sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (24 g) en agua (200 ml), después con una solución 1N de hidróxido de sodio (100 ml) y salmuera. Se secó la solución orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 12,4 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,15-1,50 (m, 10H), 1,76 (d, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCl^{+}) 306 [MH^{+}]
Preparación 6
2-Ciclopropil-6-fluoro-4-metoxibenzonitrilo
35
Se añadió piridina (31,6 g, 400 mmol) a una solución del compuesto de la preparación 3 (10,32 g, 39,2 mmol) en acetato de etilo (150 ml), seguido por oxicloruro de fósforo (12,27 g, 80 mmol). Se agitó la reacción a reflujo durante 5 horas, se enfrió y se vertió sobre hielo. Se extrajo esta mezcla acuosa con acetato de etilo, se lavó la solución orgánica con ácido clorhídrico 2M y salmuera, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 6,41 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,88 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 6,21 (s, 1H), 6,49 (m, 1H),
LRMS: m/z (ES^{+}) 214 [MNa^{+}]
Preparación 7
2-Ciclobutil-6-fluoro-4-metoxibenzonitrilo
36
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 99% a partir del compuesto de la preparación 4, según un procedimiento similar al descrito en la preparación 6, excepto porque el compuesto se aisló sin cromatografía en columna.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,78-1,94(m, 1H), 1,99-2,24 (m, 3H), 2,41-2,55 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,53 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCl^{+}) 223 [MNH_{4}^{+}]
Preparación 8
2-Ciclohexil-6-fluoro-4-metoxibenzonitrilo
37
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 93% a partir del compuesto de la preparación 5, según un procedimiento similar al descrito en la preparación 6.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},400 MHz) \delta: 1,18-1,57 (m, 4H), 1,73-1,96 (m, 6H), 2,85-2,96 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,54 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H),
LRMS: m/z (APCl^{+}) 251 [MNH_{4}^{+}]
Preparación 9
2-Amino-6-ciclopropil-4-metoxibenzonitrilo
38
El compuesto fluorado de la preparación 6 (3,0 g, 15,7 mmol) se añadió a una solución saturada de amoniaco 0,88 en sulfóxido de dimetilo (20 ml), y la solución se agitó en un recipiente sellado durante 18 horas a 150ºC. Se dividió la mezcla enfriada entre acetato de etilo y agua y se separaron las capas. Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino, 1,28 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},400 MHz) \delta: 0,74 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 3,76 (s, 6H), 4,38 (sa, 2H), 5,82 (s, 1H), 6,00 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 211 [MNa^{+}]
Preparación 10
2-Amino-6-ciclobutil-4-metoxibenzonitrilo
39
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 54% a partir del compuesto fluorado de la preparación 7, según un procedimiento similar al descrito en la preparación 9, excepto porque se usó diclorometano:acetato de etilo (de 100:0 a 80:20) como el eluyente de la columna.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,76-1,90 (m, 1H), 1,94-2,21 (m, 3H), 2,37-2,49 (m, 2H), 3,66-3,77 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,06-4,43 (sa, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,27 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 225 [MNa^{+}]
Preparación 11
2-Amino-6-ciclohexil-4-metoxibenzonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 44% a partir del compuesto fluorado de la preparación 8, según el procedimiento descrito en la preparación 9.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,17-1,53 (m, 5H), 1,72-1,96 (m, 5H), 2,80 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,05 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCl^{+}) 231 [MH^{+}]
Preparación 12 5-Ciclopropil-7-metoxi-2,4(1H,3H)-quinazolinediona 
\vskip1.000000\baselineskip
41 
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Se enfrió una solución del compuesto de la preparación 9 (1,25 g, 6,65 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (2 ml) hasta -78ºC, y se añadió dióxido de carbono sólido. Se selló el recipiente de reacción y se calentó hasta 140ºC durante 18 horas. Se vertió la mezcla enfriada en agua (150 ml), después se acidificó usando ácido clorhídrico 2N, y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con agua y acetona, para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1,44 g.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 0,68 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,18 (s, 1H), 6,42 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{-}) 231 [M-H^{-}]
Preparación 13 5-Ciclobutil-7-metoxi-2,4(1H,3H)-quinazolinediona
42
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color hueso con un rendimiento del 75%, a partir del compuesto de la preparación 10, según el procedimiento descrito en la preparación 12.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,72 (m, 1H), 1,81-2,05 (m, 3H), 2,29 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6, 62 (d, 1H), 10,79 (s, 1H), 10,85 (s, 1H).
LRMS: m/z (APCl^{-}) 245 [M-H^{-}]
Preparación 14 5-ciclohexil-7-metoxi-2,4(1H,3H)-quinazolinediona
43
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 77%, a partir del compuesto de la preparación 11, según el procedimiento descrito en la preparación 12.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,14-1,45 (m, 5H), 1,63-1,82 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 4,08 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 10,80 (s, 1H), 10,85 (s, 1H).
LRMS: m/z (APCl^{-}) 273 [M-H^{-}]
Preparación 15 2,4-Dicloro-5-ciclopropil-7-quinazolinil metil éter
44
A una solución del compuesto de la preparación 12 (3,87 g, 16,7 mmol) en oxicloruro de fósforo (50 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (5,17 g, 40 mol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 1 hora, a reflujo durante 6 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se eliminó el oxicloruro de fósforo a presión reducida. Se dividió el aceite resultante entre acetato de etilo (500 ml) y agua helada (300 ml), se separaron las capas, se lavó la fase orgánica con ácido clorhídrico 1M (100 ml), salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:acetato de etilo (de 100:0 a 94:6) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,97 g, 88%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,84 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,14 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 291 [MNa^{+}]
Preparación 16 2,4-Dicloro-5-ciclobutil-7-quinazolinil metil éter
45
A una solución del compuesto de la preparación 13 (2,46 g, 10 mmol) en oxicloruro de fósforo (25 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (3,1 g, 24 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución se vertió con cuidado sobre hielo, se diluyó con agua y se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 100 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:acetato de etilo (de 100:0 a 94:6) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1,74 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,84-1,94 (m, 1H), 2,00-2,23 (m, 3H), 2,49-2,60 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,27 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 305 [MNa^{+}]
Preparación 17 2,4-Dicloro-5-ciclohexil-7-quinazolinil metil éter
46
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 64%, a partir del compuesto de la preparación 14, según el procedimiento descrito en la preparación 16.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,21-1,60 (m, 5H), 1,73-2,07 (m, 5H), 3,96 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,23 (d, 1H).
LRMS: m/z (APCl^{+}) 311 [MH^{+}]
Preparación 18 2-Cloro-5-ciclopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona
47 
\newpage
Se añadió solución 1N de hidróxido de sodio (30 ml) a una solución del compuesto clorado de la preparación 15 (2,2 g, 8,18 mmol) en dioxano (50 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se acidificó usando ácido clorhídrico 2M y se extrajo con diclorometano:metanol (95:5) (3 x 150 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1,85 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},400 MHz) \delta: 0,73 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,60 (d, 1H), 6,89 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 273 [MNa^{+}]
Preparación 19 2-Cloro-5-ciclobutil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona 
\vskip1.000000\baselineskip
48 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de hidróxido de sodio 2M (12,5 ml, 25 mmol) a una solución del dicloruro de la preparación 16 (1,71 g, 6,04 mmol) en dioxano (50 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se acidificó usando ácido clorhídrico 2M (20 ml), se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua, acetona y dietil éter, y se secó a vacío, para conseguir el compuesto del título, 1,26 g.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,69-1,79 (m, 1H), 1,86-2,10 (m, 3H), 2,27-2,38 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 12,83 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 287 [MNa^{+}]
Preparación 20 2-Cloro-5-ciclohexil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona 
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49 
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El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 96%, después de la trituración con dietil éter, a partir del dicloruro de la preparación 17, según un procedimiento similar al descrito en la preparación 18.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,14-1,47 (m, 5H), 1,66-1,84 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 12,84 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 293 [MH^{+}]
Preparación 21 Clorhidrato de 3-metoxiacetidina 
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50 
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Se añadió ácido clorhídrico etéreo 1N a una solución de 1-(difenilmetil)-3-metoxiacetidina (WO 9613502) (1,3 g, 5,14 mmol) en diclorometano (10 ml), hasta que se formó un precipitado, y se evaporó la mezcla a presión reducida. Se volvió a disolver la espuma residual en metanol (75 ml), se añadió paladio sobre carbono al 10% (900 mg) y formiato de amonio (6,5 g), y se calentó la mezcla a reflujo durante 30 minutos. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel®, se evaporó el filtrado a presión reducida y se dividió el residuo entre diclorometano y agua. Se separaron las capas, se acidificó la fase acuosa usando ácido clorhídrico 1N y se evaporó la solución a presión reducida. Se trituró el sólido residual con etanol y después diclorometano, y se filtró el sólido. Se evaporó el filtrado a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 130 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},400 MHz) \delta: 3,22 (sa, 3H), 3,88 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,26 (m, 1H).
Preparación 22 5-Hidroxi-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo 
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51 
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Se suspendió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (66,75 g, 0,31 mol) en una solución de hidróxido de sodio 1M (200 ml) y 1,4-dioxano (300 ml) en una atmósfera de gas nitrógeno. Se añadió una solución de 1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinol (20,0 g, 134 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) y se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se dividió el residuo entre ácido clorhídrico 1M (300 ml) y diclorometano (500 ml). Se volvió a extraer la fase acuosa con diclorometano (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite naranja. Se disolvió el producto bruto en 1,4-dioxano (200 ml) y metanol (100 ml) en una atmósfera de gas nitrógeno seguido de la adición de solución de hidróxido de sodio 2N (150 ml) y se agitó la resultante mezcla turbia a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y se dividió el residuo entre acetato de etilo (600 ml) y agua (200 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con ácido clorhídrico 2N (200 ml), salmuera (250 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar un sólido de color canela. Se suspendió el sólido en diclorometano (150 ml), después se añadió pentano (800 ml) y se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (32,04 g, 84%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300MHz) \delta: 1,49 (s, 9H), 2,76 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,29 (sa, 1H), 6,67 (dd, 2H), 7,05 (dd, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 272 [MNa^{+}].
Microanálisis: Encontrado: C, 67,30; H, 7,68; N, 5,61. C_{14}H_{19}NO_{3} requiere C, 67,45; H, 7,68; N, 5,62%
Preparación 23 5-{[(Trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
52
Se añadió trietilamina (20,1 ml, 144 mmol) a una suspensión del compuesto de la preparación 22 (32,65 g, 131 mmol) en diclorometano (400 ml) en una atmósfera de gas nitrógeno. Se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se añadió N-fenilbistrifluorometanosulfonamida (51,46 g, 144 mmol) en porciones. Se dejó enfriar la solución marrón resultante hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. A continuación se lavó la mezcla de reacción con agua (200 ml), ácido clorhídrico 0,5M (200 ml), salmuera (250 ml), se secó después (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida para dar un aceite marrón. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de n-pentano:dietil éter (de 100:0 a 70:30). El producto se evaporó junto con diclorometano (2 x 100 ml) para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (40,1 g, 80%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300MHz) \delta: 1,49 (s, 9H), 2,89 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,24 (dd, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 404 [MNa^{+}].
Preparación 24 5-Ciano-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
53
El compuesto de la preparación 23 (20,0 g, 52 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (120 ml) en una atmósfera de gas nitrógeno. Se añadió cianuro de zinc (6,15 g, 52 mmol), cloruro de litio (2,22 g, 52 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,42 g, 2,1 mmol) y se calentó la mezcla a 110ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se dividió el residuo entre diclorometano (500 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (250 ml). Se volvió a extraer la fase acuosa con diclorometano (300 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite dorado. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando n-pentano:acetato de etilo (90:10) como eluyente. El producto se evaporó junto con diclorometano (2 x 100 ml) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (13,32 g, 49%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 Mhz) \delta: 1,48 (s, 9H), 3,02 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,50 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 281 [MNa^{+}].
Preparación 25 5-Formil-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
54
Se enfrió una solución del compuesto de la preparación 24 (9,1 g, 35 mmol) en tolueno (100 ml) hasta -78ºC en una atmósfera de gas nitrógeno. Durante un periodo de 1 hora, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (80 ml de una solución 1M en tolueno, 80 mmol) manteniendo la temperatura interna por debajo de -60ºC y se agitó la mezcla resultante durante 2 horas a -78ºC. Previamente se enfrió metanol (20 ml) hasta -78ºC y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura interna por debajo de -60ºC. Durante un periodo de 20 minutos, se vertió la mezcla de reacción en ácido clorhídrico 1N (200 ml) que se había enfriado previamente hasta 0ºC. Se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 400 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El producto se evaporó junto con diclorometano (2 x 50 ml) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (8,14 g, 88%).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,40 (s, 9H), 3,19 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 284[MNa^{+}].
Preparación 26 1-Bencil-4-(1-pirrolidinil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
55
Se añadió pirrolidina (31,8 ml, 0,38 mol) a una solución de 1-bencil-4-piperidinona (48,0 g, 0,25 mol) en tolueno (180 ml) y se llevó a reflujo la mezcla en las condiciones de Dean-Stark durante 4,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja (61,8 g, 100%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,80-1,84 (m, 4H), 2,32 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,02 (m, 4H), 3,07 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 7,22-7,30 (m, 3H), 7,35-7,36 (d, 2H).
Preparación 27 6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin-2(1H)-ona
56
Se calentó a reflujo en tolueno (500 ml) en una atmósfera de gas nitrógeno durante 16 horas una mezcla del compuesto de la preparación 26 (61,50 g, 0,25 mol) y propiolamida (J. Am. Chem. Soc. 1988; 110; 3968) (35,05 g, 0,51 mol). Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se dividió el residuo entre diclorometano (800 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (400 ml). La fase acuosa se extrajo posteriormente con diclorometano (3 x 500 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:metanol (de 100:0 a 95:05) para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja (27,71 g, 45%).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 2,53 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 6,06 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,30 (m, 4H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 263 [MNa^{+}].
Preparación 28 6-Bencil-2-bromo-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridina
57
Se suspendió el compuesto de la preparación 27 (9,51 g, 31 mmol) en acetonitrilo (45 ml) y anisol (45 ml). Se añadió en porciones oxibromuro de fósforo (44,8 g, 156 mmol) y se calentó la mezcla durante 1 hora a 120ºC. Se dejó enfriar la reacción hasta temperatura ambiente y después se vertió sobre hielo (400 g). Se añadió diclorometano (400 ml) y después se neutralizó la mezcla con solución saturada de carbonato de sodio (450 ml). Se recogió la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (500 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:metanol (de 100:0 a 97:03) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (5,79 g, 61%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,83 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 303 [MH^{+}].
Preparación 29a 6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin-2-carbaldehído 
\vskip1.000000\baselineskip
58 
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Se disolvió el bromuro de la preparación 28 (3,00 g, 9,90 mmol) en tetrahidrofurano (70 ml) y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió n-butil-litio (5,5 ml como una solución 2,5M en hexanos, 13,8 mmol) y se agitó la reacción durante 5 minutos. Se añadió después N,N-dimetilformamida (2,3 ml, 29,7 mmol) y se agitó la reacción durante 1 hora, se eliminó el baño de enfriamiento y se detuvo la reacción mediante la adición de solución saturada de dihidrogenofosfato de potasio (100 ml). El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (98:2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela (2,10 g, 85%).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 2,92 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,26-7,38 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 10,02 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 275 [MNa^{+}].
Preparación 29b 6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin-2-carbaldehído 
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59 
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Se añadió gota a gota una solución de peryodato de sodio (4,38 g, 20,5 mmol) en agua (38 ml) a una solución del diol de la preparación 154 (7,2 g, 18,7 mmol) en acetonitrilo (200 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se dividió la mezcla entre acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml), que contenía un pequeño volumen de salmuera, y se separaron las capas. Posteriormente se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 100 ml), se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida, evaporándose junto con tetrahidrofurano. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:acetato de etilo (de 80:20 a 50:50) para conseguir el compuesto del título, en forma de un aceite que cristalizaba al reposar (1,3 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,90 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 7,23-7,39 (m, 5H), 7,42 (d, 1H), 7, 72 (d, 1H), 10,00 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 275 [MNa^{+}]
Preparación 30 3-Metilisonicotinonitrilo
60
A una solución de N-óxido de 3-picolina (60 g, 0,55 mol) en diclorometano (1000 ml) se añadió yoduro de etilo (132 ml, 1,65 mol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con dietil éter (200 ml) para dar un sólido blanco. El sólido se disolvió en agua (600 ml) y se calentó hasta 50ºC. Se añadió cianuro de sodio (50 g, 1,02 mol) como una solución en agua (180 ml) durante un periodo de 1 hora, manteniendo la temperatura interna por debajo de 60ºC y se agitó la solución marrón oscura resultante a 55ºC durante otra hora. Se extrajo la mezcla de reacción con dietil éter (3 x 600 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite marrón. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de n-pentano:diclorometano (de 40:60 a 0:100). El producto se evaporó junto con diclorometano (2 x 300 ml) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (30,5 g, 47%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,55 (s, 3H), 7,47 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,67 (s, 1H).
Preparación 31 3-[(E)-2-(Dimetilamino)etenil]isonicotinonitrilo
61
Se calentó a reflujo durante 16 horas una mezcla del nitrilo de la preparación 30 (30,49 g, 0,26 mol) en dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (200 ml) y N,N-dimetilformamida (200 ml) en una atmósfera de gas nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un sólido marrón. Se disolvió el producto bruto en diclorometano (100 ml) y se añadió n-pentano hasta que se formó un precipitado. Se recogió el sólido mediante filtración, se lavó con n-pentano y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido verde (25,1 g, 56%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,95 (s, 6H), 5,23 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,70 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 174 [MH^{+}]
Preparación 32 [2,6]Naftiridin-1(2H)-ona
62
Durante un periodo de 20 minutos se añadió ácido bromhídrico al 48% (97 ml, 578 mmol) a una solución del compuesto de la preparación 31 (10,0 g, 57,8 mmol) en etanol (100 ml), y se calentó la reacción a reflujo durante 18 horas. Se filtró la mezcla enfriada y se lavó el sólido recogido con etanol (25 ml), y se secó a vacío, para conseguir el compuesto del título como finos cristales amarillos, 8,54 g.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 6,65 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 11,60 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 147,5 [MH^{+}]
Preparación 33 6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[2,6]naftiridin-1(2H)-ona
63
A una suspensión del compuesto de la preparación 32 (20,0 g, 0,14 mol) en acetonitrilo (350 ml) en una atmósfera de gas nitrógeno se añadió bromuro de bencilo (24,4 ml, 0,21 mol) y se calentó la reacción a reflujo durante 2 horas. Después de que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente, se concentró a presión reducida para dar un aceite marrón que se volvió a disolver en etanol (500 ml). Esta solución se enfrió hasta 0ºC y se añadió borohidruro de sodio (25,9 g, 0,69 mol) en porciones durante un periodo de 30 minutos y después se agitó a 0ºC durante 1 hora, seguido de agitación a temperatura ambiente durante otras 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se añadió gota a gota ácido clorhídrico 6M (200 ml) durante un periodo de 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se filtró el precipitado resultante y se basificó el filtrado acuoso con hidróxido de sodio 2M (1000 ml). Mientras se agitaba, se añadió acetato de etilo (250 ml) y después ciclohexano (250 ml) y se recogió el precipitado resultante mediante filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (15,50 g, 53%).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 2,27 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 5,87 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,21-7,25 (m, 5H), 11,23 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 241 [MH^{+}].
Preparación 34 2-Bencil-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridina
64
Se añadió oxibromuro de fósforo (74,57 g, 260 mmol) en porciones a una suspensión del compuesto de la preparación 33 (15,5 g, 64,6 mmol), anisol (200 ml) y acetonitrilo (100 ml), y se agitó la solución a reflujo durante 4 horas. Se vertió la mezcla enfriada sobre hielo (500 g) y se diluyó con diclorometano (500 ml). La mezcla se neutralizó lentamente usando solución saturada de bicarbonato sódico, se separó la fase y se extrajo la capa acuosa con más diclorometano (500 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar un aceite verde. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (de 50:50 a 60:40), y se repitió usando dietil éter:pentano (50:50) para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 17,4 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,79 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,23-7,33 (m, 5H), 8,06 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 326 [MNa^{+}]
Preparación 35 6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[2,6]naftiridin-1-carbaldehído
65
El compuesto de la preparación 34 (3,2 g, 10,6 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (80 ml) en una atmósfera de gas nitrógeno y se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota n-butil litio (7,3 ml como una solución 1,6M en hexanos, 11,6 mmol) durante un periodo de 3 minutos y se agitó la reacción durante otros 3 minutos. Se añadió entonces N,N-dimetilformamida (2,5 ml, 31,8 mmol), se agitó la reacción durante 15 minutos, se eliminó el baño de enfriamiento y la reacción se agitó durante otros 15 minutos antes de detenerse con agua (20 ml). Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (250 ml) y agua (100 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:metanol (de 100:0 a 80:20) para dar el compuesto del título en forma de un semi-sólido naranja (1,27 g, 48%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},400 MHz) \delta: 2,77 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,23-7,35 (m, 5H), 8,50 (d, 1H), 10,15 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 275 [MNa^{+}]
Preparación 36 3-[(Dimetilamino)metilen]-4-oxo-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo
66
Se añadió 4-oxo-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo (10 g, 50 mmol) y dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (7,3 ml, 55 mmol) a N,N-dimetilformamida (75 ml) en una atmósfera de gas nitrógeno y se calentó la mezcla a 90ºC durante 8 horas y después se agitó durante otras 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se dividió el residuo entre acetato de etilo (200 ml) y salmuera (200 ml). Se volvió a extraer la fase acuosa con acetato de etilo (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite marrón que solidificó al reposar. La trituración con ciclohexano (20 ml) dió el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro (8,5 g, 67%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,45 (s, 9H), 2,42 (t, 2H), 3,06 (s, 6H), 3,59 (t, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,43 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 277 [MNa^{+}].
Preparación 37 2-(Hidroximetil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
67
Se añadió metal de sodio (414 mg, 16,5 mmol) a etanol (42 ml) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de gas nitrógeno hasta que se formó una solución transparente. Se añadió el compuesto de la preparación 24 (4,2 g, 16,5 mmol) y 2-hidroxietanimidamida (J. Am. Chem. Soc.; 68; 1946; 2394) (2 g, 18 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 horas y después se permitió enfriar hasta temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml). Se volvió a extraer la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de acetato de etilo:metanol (de 100:0 a 97:03) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (3,00 g, 73%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,49 (s, 9H), 2,95 (t, 2H), 3,46 (sa, 1H), 3,75 (t, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,77 (d, 2H), 8,44 (s, 1H).
Preparación 38 7-Bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona
68
Se añadió metal de sodio (10,1 g, 0,44 mol) a etanol (520 ml) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de gas nitrógeno hasta que se formó una solución transparente. Entonces se añadió clorhidrato de etil-3-oxo-N-bencilpiperidin-4-carboxilato (56,5 g, 0,19 mol) y acetato de formamidina (22,9 g, 0,22 mol) y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se dividió el residuo entre agua (400 ml) y diclorometano (400 ml). Se volvió a extraer la fase acuosa con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se trituró con dietil éter (100 ml) y se recogió el producto mediante filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro (32,0 g, 70%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,64 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,25-7,34 (m, 5H), 7,97 (s, 1H), 12,37 (sa, 1H).
LRMS (ES^{+}): m/z 264 [MNa^{+}]
Preparación 39 7-Bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetahidropirido[3,4-d]pirimidina
69
El compuesto de la preparación 38 (11,0 g, 42 mmol) se mezcló con oxicloruro de fósforo (80 ml) y se calentó hasta 90ºC en una atmósfera de gas nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se volvió a disolver en diclorometano (100 ml) y se vertió sobre hielo (100 g). Esta mezcla se agitó durante 10 minutos y después se basificó con solución saturada de bicarbonato sódico. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 150 ml), se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (9,75 g, 90%).
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,81 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 7,29-7,34 (m, 5H), 8,70 (s, 1H).
Preparación 40 7-Bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-carbaldehído
70
Se suspendió metal de telurio (5,72 g, 45 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de gas nitrógeno y se añadió n-butil-litio (20 ml de una solución 2,5M en hexanos, 50 mmol) durante1 minuto. Esta mezcla se agitó durante otros 15 minutos y después se añadió a una solución del compuesto de la preparación 39 (9,75 g, 37,5 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) y se agitó la mezcla durante 15 minutos antes de enfriarla a -78ºC. Se añadió n-butil-litio (20 ml de una solución 2,5M en hexanos, 50 mmol) durante 1 minuto y se agitó la mezcla durante 5 minutos antes de añadir N,N-dimetilformamida (20 ml). La reacción se agitó durante otros 30 minutos a -78ºC, se paró con agua (10 ml) y después se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml), se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:acetato de etilo (de 100:0 a 50:50) para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón, 3,10 g.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,79 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 7,33 (m, 5H), 9,16 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
LRMS (ES^{+}):m/z 276 [MNa^{+}]
Preparación 41 5-[(Ciclopropilamino)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
71
Se añadió ciclopropilamina (0,81 ml, 11,4 mmol) y ácido acético (0,49 \mul, 0,85 mmol) a una solución del aldehído de la preparación 25 (2,0 g, 7,65 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,0 g, 19,1 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. Se dividió la mezcla entre amoniaco 0,88 (20 ml), agua (25 ml) y acetato de etilo (75 ml). Se separaron las capas, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente, 2,34 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,38 (m, 2H), 0,42 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 2,16 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,18 (m, 2H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 303 [MH^{+}], 325 [MNa^{+}]
Preparación 42 5-(3-Azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
72
Se añadió clorhidrato de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano (WO 9522547) (203 mg, 1,7 mmol), acetato de sodio (140 mg, 1,7 mmol), tamices moleculares de 4\ring{A} en polvo (500 mg) y ácido acético (0,49 \mul, 0,85 mmol) a una solución del aldehído de la preparación 25 (403 mg, 1,55 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (720 mg, 3,4 mmol), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se dividió la mezcla entre solución de hidróxido de sodio (60 ml, 1N) y acetato de etilo (60 ml) y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con salmuera (60 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol (95:5) como eluyente, para dar un aceite incoloro. Éste se disolvió en dietil éter (20 ml) y se extrajo la solución con ácido clorhídrico 1N (2 x 20 ml). Después se basificaron las soluciones acuosas combinadas a pH 11 usando solución 1N de hidróxido de sodio (50 ml), y se extrajo esta solución acuosa con acetato de etilo. Estos extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 224 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},400 MHz) \delta: 0,30 (m, 1H), 0,66 (m, 1H), 1,31 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 2,33 (d, 2H), 2,82 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,09 (m, 2H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 351 [MNa^{+}]
Preparación 43 5-[(3-Metoxi-1-azetidinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo 
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73 
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Se añadió acetato de sodio (82 mg, 1,0 mmol), el aldehído de la preparación 25 (264 mg, 1,05 mmol) y ácido acético (0,07 ml, 1,2 mmol) a una solución del clorhidrato de amina de la preparación 21 (130 mg, 1,05 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (530 mg, 2,5 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se basificó a pH 11 usando amoniaco 0,88. Se separaron las capas, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y se secaron las soluciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite, 226 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45 (s, 9H), 2,81 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,60 (m, 6H), 4,01 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,13 (m, 2H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 333,3 [MH^{+}]
Preparación 44 5-[(4-Metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo 
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74 
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Se añadió ácido acético (0,078 ml, 1,3 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (572 mg, 2,7 mmol) a una solución de 1-metilpiperazina (0,139 ml, 1,25 mmol) y el aldehído de la preparación 25 (250 mg, 0,96 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se vertió en una solución 2N de hidróxido de sodio (50 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente para conseguir el compuesto del título, 201 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,46 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,42 (m, 6H), 2,90 (t, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,14 (m, 2H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 346 [MH^{+}]
Preparación 45 5-(4-Morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
75
Se agitó una solución de morfolina (1,34 ml, 15,3 mmol) y el aldehído de la preparación 25 (2,0 g, 7,65 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se enfrió en un baño con hielo. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,95 g, 9,18 mmol) en porciones, se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Se diluyó la reacción con agua (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite amarillo, 2,60 g.
Éste se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:dietil éter (de 90:10 a 80:20) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 2,09 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,47 (s, 9H), 2,39 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,62 (m, 6H), 4,57 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,10 (m, 2H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 355 [MNa^{+}]
Preparación 46 5-{[Ciclopropil(metil)amino]metil}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
76
Se agitó una mezcla de la amina de la preparación 41 (1,1 g, 3,43 mmol), formaldehído acuoso al 37% (1,05 ml, 10,9 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (3,1 g, 14,64 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas. Se dividió la mezcla de reacción entre amoniaco 0,88 (15 ml), agua (30 ml) y diclorometano (40 ml), y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite transparente, 940 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,37 (m, 2H), 0,43 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,69 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,10 (m, 2H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 317 [MH^{+}], 339 [MNa^{+}]
Preparación 47 5-[(1-Metil-4-piperidinil)oxi]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
77
Se añadió gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo (505 mg, 2,9 mmol) en diclorometano (3 ml) a una solución enfriada (4ºC) del tetrahidroisoquinolinol de la preparación 22 (498 mg, 2 mmol) y trifenilfosfina (787 mg, 3 mmol) en diclorometano (25 ml) y se agitó la solución a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió 1-metil-4-hidroxipiperidina (403 mg, 3,5 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió una solución adicional de trifenilfosfina (393 mg, 1,5 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (226 mg, 1,3 mmol) en diclorometano (2 ml), seguida por 1-metil-4-hidroxipiperidina (207 mg, 1,8 mmol) y se agitó la reacción durante otras 17 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (2 x 75 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 97:3:0,2 a 93:7:0,7) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 466 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,48 (s, 9H), 1,86 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,54(s, 2H), 6,69 (d, 2H), 7,09 (dd, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 347 [MH^{+}]
Preparaciones 48 a 50
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78 
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Se añadió ácido acético (2,5-3,5 eq) seguido de la amina apropiada (1,1-1,7 eq) a una solución del aldehído de la preparación 29 (1 eq) en tetrahidrofurano (5 ml por mmol) y se agitó la solución durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2-2,3 eq.) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2N para dar un pH de 1, se agitó la mezcla durante 15 minutos, después se volvió a basificar hasta pH 12 usando solución 2N de hidróxido de sodio. Se extrajo la mezcla con diclorometano, se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 95:5:0,5 a 90:10:1) para conseguir el compuesto deseado.
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79
Preparación 51 2-(3-Azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridina
81
Se añadió clorhidrato de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano (WO 9522547) (300 mg, 2,49 mmol), acetato de sodio (223 mg, 2,71 mmol) y ácido acético (0,8 ml) a una solución del aldehído de la preparación 29 (570 mg, 2,26 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y diclorometano (10 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 0,5 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (960 mg, 4,52 mmol), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se dividió la mezcla entre solución de hidróxido de sodio (60 ml, 1N) y acetato de etilo (60 ml) y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con salmuera (60 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 375 mg.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 0,30 (m, 1H), 0,62 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,30 (m, 6H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 320 [MH^{+}]
Preparación 52 (1S,4S)-5-[(6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin-2-il)metil]-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano
82
Se agitó una mezcla del aldehído de la preparación 29 (866 mg, 3,44 mmol), clorhidrato de 1S,4S-2-aza-5-oxabiciclo[2.2.1]heptano (700 mg, 5,16 mmol), acetato de sodio (423 mg, 5,16 mmol) y ácido acético (310 mg, 5,16 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2M (20 ml) con cuidado, se agitó la mezcla durante 10 minutos, después se basificó la mezcla usando solución 1N de hidróxido de sodio. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 60 ml), se secaron las soluciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 783 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,79 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,86 (t, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 7,21-7,83 (m, 7H).
LRMS: m/z (APCl^{+}) 336 [MH^{+}]
Preparación 53 6-Bencil-2-[(4-metoxi-1-piperidinil)metil]-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridina
83
Se añadió trietilamina (0,43 ml, 3,2 mmol) seguido por el aldehído de la preparación 29 (750 mg, 3,0 mmol) a una solución del clorhidrato de piperidina de la preparación 94 (483 mg, 3,2 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), y se agitó la solución durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (745 mg, 3,5 mmol) en porciones, y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2N (4 ml), la solución se agitó durante 5 minutos, después se vertió en agua (80 ml), y el pH se ajustó hasta 9 usando solución 2N de hidróxido de sodio. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 100 ml), se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:5:0,5) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite, que cristalizó al dejarlo, 710 mg.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,40 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,54(s, 2H), 3,64 (s, 2H), 7,16 (2xs, 2H), 7,20-7,40 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 352 [MH^{+}]
Preparación 54 N-(6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin-2-il)-N-metilamina
84
Se añadió metilamina líquida (20 ml) a una solución enfriada (-70ºC) de 6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridina (WO 9830560) (5,5 g, 21,25 mmol) en metanol (30 ml). Se calentó la mezcla hasta 140ºC en un recipiente sellado durante 72 horas, después se enfrió. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el aceite residual marrón mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 97:3:0 a 96:4:0,5) para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 2,97 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,80 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,36 (sa, 1H), 6,19 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,36 (m, 2H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 254 [MH^{+}]
Preparación 55 6-Bencil-2-(4-morfolinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridina
85
Se añadió secuencialmente morfolina (0,33 ml, 3,7 mmol), terc-butóxido de sodio (337 mg, 3,7 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo racémico (1,24 mg, 0,2 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (92 mg, 0,1 mmol) a una solución del bromuro de la preparación 28 (763 mg, 2,5 mmol) en tolueno (10 ml), y la solución se purgó con nitrógeno. Después se agitó la reacción a 100ºC durante 18 horas, se enfrió y se filtró a través de gel de sílice, lavándose con una solución de diclorometano:metanol. Se concentró el filtrado a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 98:2 a 95:5) para conseguir el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,79 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,78 (m, 4H), 6,41 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,30 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 310 [MH^{+}]
Preparación 56 6-Bencil-2-(4-metil-1-piperazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridina
86
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 36%, a partir del bromuro de la preparación 28 y 1-metilpiperacina, según el procedimiento descrito en la preparación 55.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,30 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,49 (m, 6H), 3,08 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,35 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 345 [MNa^{+}]
Preparación 57 N-[(6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[2,6]naftiridin-1-il)metil]-Nmetil-2-propanamina 
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87 
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Se añadió N-isopropil-N-metilamina (330 \mul, 3,15 mmol) seguido por ácido acético (132 \mul, 2,31 mmol) a una solución del aldehído de la preparación 35 (530 mg, 2,1 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió entonces triacetoxiborohidruro de sodio (1,11 g, 5,26 mmol) y se agitó la reacción durante 18 horas. Se dividió la mezcla de reacción entre solución 1N de hidróxido de sodio (30 ml) y acetato de etilo (30 ml) y se separaron las capas. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (30 ml) y se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite.
Éste se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 100:0:0 a 90:10:1) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 272 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,06 (d, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,23 (m, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 310 [MH^{+}]
Preparación 58 2-Bencil-5-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridina 
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88 
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El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo, a partir del aldehído de la preparación 35 y morfolina, según un procedimiento similar al descrito en la preparación 57.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,42 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,57-3,78 (m, 10H), 6,80 (d, 1H), 7,20-7,39 (m, 5H), 8,22 (d, 1H).
LRMS m/z (ES^{+}) 346 [MNa^{+}]
Preparación 59 (6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[2,6]naftiridin-1-il)-N,N-dimetilmetanamina
89
Se añadió dimetilamina (2 ml, 2M en tetrahidrofurano, 4 mmol) seguido por ácido acético (480 mg, 8 mmol) a una solución del aldehído de la preparación 35 (756 mg, 3 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió entonces triacetoxiborohidruro de sodio (1,27 g, 6 mmol), y se agitó la reacción durante 3 horas. La reacción se paró mediante la adición de ácido clorhídrico 2N, se agitó esta solución durante 15 minutos, se basificó usando solución 1N de hidróxido de sodio, después se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron a presión reducida para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite, 942 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,23 (s, 6H), 2,79 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,21-7,39 (m, 5H), 8,25 (d, 1H).
\global\parskip0.960000\baselineskip
Preparación 60 2-Bencil-5(1-pirrolidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridina
90
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 73% a partir del aldehído de la preparación 35 y pirrolidina, según un procedimiento similar descrito en la preparación 59, excepto porque la reacción se llevó a cabo usando acetato de etilo y amoniaco 0,88.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,76 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 8,26 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 308 [MH^{+}]
Preparación 61 2-Bencil-5-(1-piperidinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridina
91
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 68% a partir del aldehído de la preparación 35 y piperidina, según un procedimiento similar al descrito en la preparación 60.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,25-7,38 (m, 5H), 8,24 (d, 1H).
HRMS:m/z (ES^{+}) 322,2283 [MH^{+}] C_{21}H_{27}N_{3} 322,2278 [MH^{+}]
Preparación 62 2-Bencil-5-[(4-metoxi-1-piperidinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridina 
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92 
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El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite naranja a partir del aldehído de la preparación 35 y clorhidrato de 4-metoxipiperidina de la preparación 94, según un procedimiento similar al descrito en la preparación 60.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,58 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 8,22 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 352 [MH^{+}]
\global\parskip0.990000\baselineskip
Preparación 63 (1S,4S)-5-[(6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[2,6]naftiridin-1-il)metil]-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano 
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93 
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Se añadió clorhidrato de (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano (344 mg, 2,54 mmol), seguido por acetato de sodio (152 mg, 1,86 mmol) y ácido acético (0,1 ml, 1,86 mmol) a una solución del aldehído de la preparación 35 (427 mg, 1,69 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (897 mg, 4,23 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se dividió el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y amoniaco 0,88 (50 ml), se separaron las capas, y posteriormente se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 98:2 a 95:5) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 324 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,68 (d, 1H), 1,88 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,89 (d, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,40 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,80 (dd, 2H), 4,06 (d, 1H), 4,38 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 8,22 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 358 [MNa^{+}]
Preparación 64 5-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilmetil)-2-bencil-1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridina
94
Se añadió diisopropiletilamina (720 \mul, 4,13 mmol) a una solución de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano (Can. J. Chem. 1970; 48(13); 2065) (500 mg, 3,75 mmol) en diclorometano (7 ml), y se agitó la solución durante 40 minutos. Se añadió una solución del aldehído de la preparación 35 (650 mg, 2,57 mmol) en diclorometano (2 ml), seguido por ácido acético (300 \mul, 5,16 mmol), y se agitó la solución durante otras 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,1 g, 5,16 mmol), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se detuvo la mezcla mediante la adición de ácido clorhídrico 2N (3 ml), después se basificó usando solución 1N de hidróxido de sodio (20 ml). Se extrajo la mezcla con diclorometano (2x), se secaron los extractos orgánicos combinados (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 100:0:0 a 94:5:1) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite marrón.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 8,22 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 334 [MH^{+}]
Preparación 65 4-(6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[2,6]naftiridin-1-il)-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo
95
Se agitó zinc (809 mg, 12,4 mmol) en ácido clorhídrico 1N (5 ml) durante 5 minutos, se filtró la mezcla, y el zinc recogido se lavó con agua, etanol y dietil éter, después se secó a 100ºC durante 5 horas.
Se añadió dibromoetano (28 \mul, 0,33 mmol) a una suspensión del zinc en N,N-dimetilformamida (12 ml), y se calentó la mezcla a 50ºC durante 4 minutos y después se enfrió. Se añadió cloruro de trimetilsililo (54 mg, 0,50 mmol), se calentó de nuevo la mezcla a 50ºC durante 5 minutos, se añadió 4-yodo-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo (EP 1078928) (2,57 g, 8,25 mmol) y se continuó con la agitación durante 5 minutos. Se añadió una solución del bromuro de la preparación 34 (1,0 g, 3,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (38 mg, 0,07 mmol) y tri(o-furil)fosfina (31 mg, 0,13 mmol), y se calentó la mezcla de reacción a 60ºC durante 1 hora. Se dividió la mezcla enfriada entre diclorometano (50 ml) y agua (20 ml), y se separaron las fases. Se extrajo la capa acuosa con más diclorometano (2 x 50 ml), y se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron a través de Arbocel® y se evaporaron a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 96:4) para dar el compuesto del título, en forma de un aceite, 1,01 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45 (s, 9H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2, 86 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,24-7,37 (m, 5H), 8,25 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 408 [MH^{+}]
Preparación 66 Triclorhidrato de 2-bencil-5-(4-piperidinil)-1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridina 
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96 
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Se enfrió una solución de la amina protegida de la preparación 65 (990 mg, 2,43 mmol) en diclorometano seco (30 ml) en un baño de hielo/acetona y se hizo burbujear gas de cloruro de hidrógeno a través del baño, hasta la saturación. Se agitó la solución durante otras 2 horas, después se evaporó a presión reducida para conseguir el compuesto del título en forma de una espuma cremosa, 924 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,74 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 3,09 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 8,58 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 308 [MH^{+}]
Preparación 67 2-Bencil-5-(1-metil-4-piperidinil)-1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridina 
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97 
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Se añadió trietilamina (675 \mul, 4,81 mmol) a una solución de la amina de la preparación 66 (914 mg, 2,40 mmol) en acetonitrilo (10 ml), seguido por la adición gota a gota de formaldehído (acuoso al 37%, 390 mg, 4,81 mmol), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,546 g, 12,02 mmol) en porciones y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. Se diluyó la mezcla con agua (10 ml), después se neutralizó usando una solución de bicarbonato sódico y se extrajo con una solución al 5% de metanol en diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida y el aceite naranja residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 96:4:0 a 90:10:0,5) para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 690 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,77 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,77 (m, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,25-7,35 (m, 5H), 8,27 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 322 [MH^{+}]
Preparación 68 N,6-Dibencil-5,6,7,8-tetrahidro[2,6]naftiridin-1-amina
98
Se agitó una mezcla del bromuro de la preparación 34 (303 mg, 1 mmol) y bencilamina (3 ml) a 160ºC durante 12 horas. Se vertió la mezcla enfriada en acetato de etilo, se lavó con agua, después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:acetato de etilo (de 100:0 a 60:40) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, 249 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,42 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,67 (d, 2H), 6,29 (d, 1H), 7,20-7,40 (m, 10H), 7,94 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 330 [MH^{+}]
Preparación 69 2-(1-Pirrolidinilmetil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
99
Se añadió trietilamina (0,36 ml, 2,6 mmol), seguido por cloruro de metanosulfonilo (0,22 ml, 2,9 mmol) a una solución helada del alcohol de la preparación 37 (600 mg, 2,4 mmol) en diclorometano (6 ml) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó la mezcla a presión reducida y se volvió a disolver el residuo en tetrahidrofurano (6 ml). Se añadió pirrolidina (0,99 ml, 11,9 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se dividió la mezcla entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml), se separaron las capas y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó mediante cromatografía en columna usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 98:2:0,2 a 95:5:0,5) para conseguir el compuesto del título, 600 mg.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,49 (s, 9H), 1,81 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,95 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,87 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 8,42 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 319 [MH^{+}]
Preparación 70 2-{[(2-Metoxietil)(metil)amino]metil}-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
100
Se añadió diisopropiletilamina (388 mg, 3 mmol) a una solución helada del alcohol de la preparación 37 (530 mg, 2 mmol) en diclorometano (10 ml). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (267 mg, 2,33 mmol), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 2-metoxietilmetilamina (890 mg, 10 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante otras 18 horas. Se vertió la mezcla en agua, después se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml), se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 97:3) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 285 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,49 (s, 9H), 2,40 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 8,42 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 359 [MNa^{+}]
Preparación 71 2-[(Dimetilamino)metil]-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
101
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite naranja, a partir del alcohol de la preparación 37 y dimetilamina (2M en tetrahidrofurano), usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 70.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,49 (s, 9H), 2,38 (s, 6H), 2,98 (t, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,58 (s, 2H), 8,44 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 315 [MNa+]
Preparación 72 2-(1-Piperidinilmetil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
102
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 54% a partir del alcohol de la preparación 37 y piperidina, usando un método similar al descrito en la preparación 70.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,44 (m, 11H), 1,60 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 3,74 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 8,44 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 355 [MNa^{+}]
Preparación 73 2-{[2-(4-Morfolinil)etoxi]metil}-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
103
Se añadió trietilamina (305 \mul, 2,19 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (185 \mul, 2,39 mmol) a una solución helada del alcohol de la preparación 37 (500 mg, 1,99 mmol) en diclorometano (5 ml) y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se añadió gota a gota 4-(2-hidroxietil)morfolina (730 \mul, 5,98 mmol) a una suspensión helada de hidruro de sodio (265 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 6,57 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), y una vez completada la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas.
La primera solución se concentró a presión reducida, el aceite amarillo residual se volvió a disolver en tetrahidrofurano (2 ml), y se añadió gota a gota la solución preparada de anión de 2-hidroxietilmorfolina. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 horas, después se dividió entre agua (30 ml) y diclorometano (30 ml). Se separaron las capas, se extrajo la fase acuosa con más diclorometano (30 ml), y se secaron las soluciones orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite marrón residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:1) como eluyente para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 600 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,49 (s, 9H), 2,52 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,75 (m, 6H), 4,58 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 8,45 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 401 [MNa^{+}]
Preparación 74 7-Bencil-4-(1-pirrolidinilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina
104 
\newpage
Se añadió pirrolidina (322 mg, 4,54 mmol) y ácido acético (420 mg, 7 mmol) a una solución del aldehído de la preparación 40 (574 mg, 2,27 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,48 g, 7 mmol), y se agitó la reacción durante otras 4 horas. Se basificó la mezcla usando solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo usando diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el producto bruto usando cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 85:5) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 401 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,78 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 8,87 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 309 [MH^{+}]
Preparación 75 7-Bencil-4-1-piperidinilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina
105
El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales incoloros con un rendimiento del 52% a partir del aldehído de la preparación 40 y piperidina, según un procedimiento similar al descrito en la preparación 74.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,43 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,35 (m, 5H), 8,86 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 345 [MNa^{+}]
Preparación 76 7-Bencil-4-[(4-metoxi-1-piperidinil)metil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina
106
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 44%, a partir del aldehído de la preparación 40 y el clorhidrato de amina de la preparación 94, según un procedimiento similar al descrito en la preparación 74, excepto porque también se usaron 1,2 eq. de diisopropiletilamina en la reacción.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,56 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,25-7,36 (m, 5H), 8,86 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 375 [MNa^{+}]
Preparación 77 2-[Bencil(1H-imidazol-4-ilmetil)amino]etanol
107
Se agitó una suspensión de 4-imidazolcarboxaldehído (14 g, 145,7 mmol) y N-benciletanolamina (26,4 g, 174,8 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (37,06 g, 174,8 mmol) en porciones durante un periodo de 40 minutos, y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se detuvo mediante la adición de agua (150 ml), la mezcla se neutralizó usando solución saturada de bicarbonato sódico, y después se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite amarillo. Éste se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 95:5:0 a 90:10:1) para conseguir el compuesto del título, 18,1 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,73 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,25-7,31 (m, 5H), 7,57 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{-}) 230 [M-H-]
Preparación 78 Diclorhidrato de N-bencil-N-(2-cloroetil)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)amina
1007
Se añadió cloruro de tionilo (11,35 ml, 155,6 mmol) a una solución del alcohol de la preparación 77 (9,0 g, 38,9 mmol) en diclorometano (200 ml) durante un periodo de 20 minutos. Después se agitó la solución a reflujo durante 3 horas y se dejó enfriar. La mezcla se concentró a presión reducida, se formó un azeótropo con acetonitrilo (2x) y se secó a vacío, para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido, 11,14 g.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 3,24 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 250 [MH^{+}]
Preparación 79 7-Bencil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina
108
Se añadió trietilamina (19,55 ml, 140 mmol) a una solución del cloruro de la preparación 78 (11,12 g, 38,9 mmol) en acetonitrilo (150 ml) durante un periodo de 20 minutos, y la reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. Se filtró la mezcla enfriada y el filtrado se concentró a presión reducida. Se dividió el aceite residual entre diclorometano (300 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (150 ml) y se separaron las fases. Se extrajo la capa acuosa con más diclorometano (2 x 300 ml), se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 95:5) para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido naranja, 3,62 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,84 (t, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,70 (s, 2H) 4,02 (t, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,25-7,35 (m, 6H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 214 [MH^{+}]
Preparación 80 7-Bencil-3-etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina
109
Se añadió gota a gota n-butil-litio (3,3 ml, 1,6M en hexanos, 5,28 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) del compuesto de la preparación 79 (1,0 g, 4,69 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), de manera a mantener la temperatura por debajo de -70ºC, y entonces se dejó que la solución se calentara a 0ºC durante un periodo de 30 minutos. Se añadió yoduro de etilo (1,22 ml, 15,0 mmol), y se agitó la mezcla a 0ºC durante 45 minutos. Se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente, después se dividió entre acetato de etilo (30 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (6 ml). Se separaron las fases, se extrajo la capa acuosa con más acetato de etilo, y se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 99:1 a 90:10) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 552 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,30 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,24-7,34 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 242 [MH^{+}]
Preparación 81 7-Bencil-3-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina
110
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite naranja con un rendimiento del 89% a partir del compuesto de la preparación 79 y yoduro de metilo, según el procedimiento descrito en la preparación 80.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,30 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,25-7,34 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 228 [MH^{+}].
Preparación 82 2-(7-Bencil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-propanol
111
Se añadió gota a gota n-butil-litio (6,21 ml, 1,6M en hexanos, 9,94 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) del compuesto de la preparación 79 (2,0 g, 9,38 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), de manera a mantener la temperatura por debajo de -70ºC, y después se dejó que la solución se calentara a 0ºC durante un periodo de 30 minutos. Se añadió acetona (2,06 ml, 28,13 mmol), y se agitó la mezcla a 0ºC durante 45 minutos. Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente, después se detuvo mediante la adición de agua (10 ml), posteriormente se neutralizó usando ácido clorhídrico 2N. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml), y se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 99:1 a 94:6) para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido, 1,21 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,63 (s, 6H), 2,80 (t, 2H), 3, 63 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,25-7,39 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 272 [MH^{+}]
Preparación 83 7-Bencil-3-bromo-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina
112
Se añadió gota a gota n-butil-litio (2,2 ml, 2,5M en hexano, 5,5 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) del compuesto de la preparación 79 (1,07 g, 5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), y se agitó la solución durante 15 minutos. Después se añadió bromo gota a gota (880 mg, 5,5 mmol), se agitó la reacción durante otros 15 minutos y después se vertió en agua. Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 x 50 ml), se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 95:5), después se repitió usando diclorometano:acetato de etilo (de 100:0 a 60:40), para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido cristalino amarillo pálido, 979 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,86 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,86 (t, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,25-7,34 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 314,316 [MNa^{+}]
Preparación 84 3-Azido-7-bencil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina
113
Se añadió n-butil-litio (1,23 ml, 2,5M en hexanos, 3,09 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) del compuesto de la preparación 79 (548 mg, 2,57 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió azida de p-toluensulfonilo (WO 9824759) (609 mg, 3,09 mmol), se agitó la reacción durante otros 10 minutos y después se añadió solución saturada de bicarbonato sódico (4 ml). Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo con diclorometano (2 x 60 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:acetato de etilo (de 100:0 a 60:40) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo-naranja, 154 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,79 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 277 [MNa^{+}]
Preparación 85 N-(7-Bencil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-N,N-dimetilamina
114
Se calentó una solución del bromuro de la preparación 83 (950 mg, 3,25 mmol) en dimetilamina etanólica (33%, 12 ml) a 140ºC en un recipiente sellado durante 4 días. Se vertió la mezcla enfriada en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 95:5) y se repitió usando acetato de etilo:metanol (de 100:0 a 95:5) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 172 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,75 (s, 6H), 2,79 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,44 (s, 1H), 7,25-7,38 (m, H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 257 [MH^{+}]
Preparación 86 7-Bencil-N-(2-metoxietil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-amina
115
Se calentó una solución del bromuro de la preparación 83 (52 mg, 0,18 mmol) en N-(2-metoxietil)metilamina (3 ml) a 140ºC durante 18 horas en un recipiente sellado. La reacción se calentó hasta 185ºC durante otras 5 horas, después se enfrió y se dividió entre una solución 0,1N de hidróxido de sodio y diclorometano. Se separaron las capas, se extrajo la fase acuosa con más diclorometano (2 x 50 ml), se secaron las soluciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol:amoniaco 0,88 (de 100:0:0 a 93:7:0,7) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 75 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,76 (m, 5H), 3,18 (t, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,25-7,36 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 323 [MNa^{+}]
Preparación 87 Acetato de 1-(7-bencil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-1-metiletilo
y
Preparación 88 7-Bencil-3-isopropenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina
116
Se añadió gota a gota anhídrido acético (541 \mul, 5,74 mmol) a una solución del alcohol de la preparación 82 (1,25 g, 4,59 mmol) en piridina (20 ml), que contenía 4-dimetilaminopiridina (70 mg, 0,57 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 72 horas y después se evaporó a presión reducida. Se dividió el aceite naranja residual entre acetato de etilo (100 ml) y solución al 10% de bicarbonato sódico (50 ml), y se separaron las capas. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 94:6) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 471 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) (mezcla de compuestos 2:3) \delta: 1,84 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,65 (2xs, 4H), 3,70 (2xs, 4H), 4,04 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,27-7,37 (m, 5H), 7,27-7,37 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 336 [MNa^{+}] (preparación 87)
LRMS: m/z (ES^{+}) 254 [MH^{+}] (preparación 88)
Preparación 89 Formil(2-oxobutil)formamida
117
Se agitó una mezcla de bromobutan-2-ona (10 g, 66 mmol) y diformilamida de sodio (6,8 g, 72 mmol) en acetonitrilo (50 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, después se calentó hasta 35ºC durante 2 horas. La mezcla se agitó otras 48 horas a temperatura ambiente, después se filtró, lavando con acetonitrilo adicional (50 ml). Se evaporó el filtrado a presión reducida para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite transparente, 9,1 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 2,50 (q, 2H), 4,42 (s, 2H), 8,90 (sa, 2H).
Preparación 90 Clorhidrato de 1-amino-2-butanona
118
Se agitó una solución del compuesto de la preparación 89 (9,1 g, 63,6 mmol) en ácido clorhídrico etanólico (5%, 175 ml) a temperatura ambiente durante 48 horas. Después se evaporó la reacción a presión reducida para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido de color canela, 6,3 g.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,96 (t, 3H), 2,50 (q, 2H), 3,84 (sa, 2H), 8,38 (sa, 3H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 175 [2M+H]^{+}
Preparación 91 3-Tioxo-1-piperazin-carboxilato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió reactivo de Lawesson (10,1 g, 20 mmol) a una solución de 3-oxo-1-piperazin-carboxilato de bencilo (10 g, 43 mmol) en tetrahidrofurano (110 ml), y se calentó la reacción a reflujo durante 4 horas. Se concentró la mezcla enfriada a presión reducida y se dividió el residuo entre solución 1N de hidróxido de sodio (150 ml) y acetato de etilo (250 ml), y se separaron las capas. Se lavó el extracto orgánico con solución 1N de hidróxido de sodio (2 x 100 ml), después salmuera (100 ml), y se extrajeron las soluciones acuosas combinadas con acetato de etilo (200 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido de color canela, 6,7 g.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 3,24-3,34 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,30-7,40 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 273 [MNa^{+}]
Preparación 92 3-Etil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-carboxilato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió yoduro de metilo (2,18 ml, 35 mmol) a una solución del compuesto de la preparación 91 (1 g, 3,5 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, se volvió a disolver el residuo en tetrahidrofurano (15 ml), diisopropiletilamina (1 ml), se añadió el compuesto de la preparación 90 (500 mg, 4 mmol), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 18 horas, seguido por otras 2 horas a reflujo. Se añadió ácido acético (15 ml), se concentró la mezcla a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 15 ml, después se calentó a reflujo durante 1 hora. Se evaporó la reacción a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido, 620 mg.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,14 (t, 3H), 3,10 (q, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,60 (sa, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,36 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 286 [MH]^{+}.
Preparación 93 4-Metoxi-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo
121
Se añadió hidruro de sodio (1,19 g, 60% en aceite mineral, 29,7 mmol) en porciones a una solución enfriada (10ºC) de 4-hidroxi-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo (Bioorg. Med. Chem. Lett. 10; 24; 2000; 2815) en tetrahidrofurano (80 ml), y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió yodometano (1,85 ml, 29,7 mmol), y se agitó la reacción a 50ºC durante 20 horas. Se diluyó la mezcla con agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida, para conseguir el compuesto del título en forma de una aceite dorado, 5,24 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,47 (s, 9H), 1,50 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 3,75 (m, 2H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 238 [MNa^{+}]
Preparación 94 Clorhidrato de 4-metoxipiperidina
122
Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno a través de una solución helada del compuesto de la preparación 93 (5,2 g, 24,2 mmol) en diclorometano (100 ml), y se agitó la reacción durante 1,5 horas. Se purgó la solución con nitrógeno, después se evaporó a presión reducida para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido de color hueso, 3,67 g.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,87 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,54 (m, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 231 [2MH^{+}]
Preparación 95 Diclorhidrato de N-(1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinilmetil)ciclopropanamina
123
Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno a través de una solución helada de la amina protegida de la preparación 29 (1,17 g, 3,87 mmol) en diclorometano (35 ml), durante 20 minutos. Después se agitó la reacción durante otros 30 minutos a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1,15 g.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 0,83 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 3,10(t, 2H), 3,34 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 9,60 (sa, 4H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 203 [MH^{+}]
Preparaciones 96 a 99
Se prepararon los siguientes compuestos de estructura general:
124
a partir de las aminas protegidas correspondientes, según el procedimiento descrito en la preparación 95.
125
(a)-aislado como la sal de triclorhidrato
Preparación 100 Trifluoroacetato de 5-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
126
Se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) a una solución helada de la amina protegida de la preparación 44 (200 mg, 0,58 mmol) en diclorometano (3 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo formó un azeótropo con tolueno (2x) y diclorometano (3x) para conseguir el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 2,79 (s, 3H), 2,81-3,04 (m, 6H), 3,38 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 4,28 (t, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 9,03 (sa, 2H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 246 [MH^{+}]
Preparación 101 5-[(1-Metil-4-piperidinil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
127
Se añadió ácido trifluoroacético (5 ml) gota a gota a una solución de la amina protegida de la preparación 47 (420 mg, 1,21 mmol) en diclorometano (5 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la solución a presión reducida y se formó un azeótropo con tolueno. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 97:3:0,2 a 90:10:1) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 198 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,73 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 247 [MH^{+}].
Preparación 102 N,N-Dimetil(5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin-2-il)metanamina
128
Se purgó con argón una solución de la naftiridina protegida de la preparación 48 (600 mg, 2,13 mmol) en metanol (60 ml), después se calentó hasta reflujo. Inmediatamente después de conseguir esto, se añadió paladio sobre carbón al 10% (600 mg) y formiato de amonio (268 mg, 4,26 mmol), y se agitó la mezcla a reflujo durante 3 minutos. Entonces se sumergió el recipiente de reacción en agua fría y la mezcla enfriada se filtró entonces a través de Arbocel®, lavando con etanol. Se evaporó el filtrado a presión reducida y el aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 97:3:0,2 a 90:10:1) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 259 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,28 (s, 6H), 2,96 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 3, 56 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,25 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 214 [MNa^{+}].
\newpage
Preparaciones 103 a 106
Se prepararon los siguientes compuestos de estructura general:
129
a partir de las naftiridinas protegidas correspondientes, según un procedimiento similar al descrito en la preparación 102.
130
(a)-compuesto aislado sin cromatografía en columna
Preparación 107 (1S,4S)-5-(5,6,7,8-Tetrahidro[1,6]naftiridin-2-ilmetil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano
131
Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (79 mg, 0,55 mmol) a una solución del compuesto de la preparación 52 (168 mg, 0,5 mmol) en acetonitrilo (5 ml), se calentó la reacción hasta 50ºC y se agitó durante 30 minutos. Se concentró la mezcla enfriada a presión reducida y se volvió a disolver el residuo en metanol (5 ml), y se agitó la solución a reflujo durante 45 minutos. Se purificó la solución enfriada directamente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (93:7:1) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite naranja pálido, 66 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,80 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,04 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,94 (q, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 7,35 (s, 2H); LRMS: m/z (APCl^{+}) 246 [MH^{+}]
Preparación 108 N-Metil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin-2-amina
132
Se hidrogenó una mezcla de la naftiridina protegida de la preparación 54 (1,28 g, 5,05 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (130 mg) en ácido clorhídrico 1N (10,5 ml) a 30ºC y 206,85 kPa durante 17 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Arbocel®, lavando con agua y etanol. Se evaporó el filtrado combinado a presión reducida, se suspendió el sólido residual en una solución caliente de agua (20 ml) y ácido clorhídrico 1N (4 ml) y se filtró la mezcla a través de Arbocel®. Se concentró el filtrado a presión reducida y se formó un azeótropo con etanol, acetato de etilo y dietil éter. El producto se recristalizó de metanol y acetato de etilo para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido, 300 mg.
^{1}H-RMN (D_{2}O,400 MHz) \delta: 2,95 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,59 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 164 [MH^{+}]
Preparación 109 2-(4-Morfolinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridina
133
Se añadió formiato de amonio (1,02 g, 16 mmol), seguido por paladio sobre carbón al 10% (1 g) a una solución de la naftiridina protegida de la preparación 55 (1 g, 3,2 mmol) en metanol (20 ml), y se calentó la reacción a reflujo durante 1,5 horas. Se filtró la mezcla enfriada a través de Arbocel®, lavando con diclorometano y metanol, y se evaporó el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 98:2:0 a 94:5:1) para conseguir el compuesto del título, 425 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},400 MHz) \delta: 2,79 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,15 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 220 [MH^{+}]
Preparación 110 2-(4-Metil-1-piperazinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridina
134
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 21% a partir de la naftiridina protegida de la preparación 56, según el procedimiento descrito en la preparación 109.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,32 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,72 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 7,10 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 233 [MH^{+}]
Preparaciones 111 a 118
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135 
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Se añadió formiato de amonio (5-25 eq.) a una solución de las aminas protegidas apropiadas (1 eq.) en metanol. Se añadió paladio sobre carbón al 10% (1:1 eq. p/p) en porciones y la mezcla se agitó a reflujo durante de 0,5 a 4 horas. Se filtró la mezcla enfriada a través de Arbocel®, lavando con diclorometano o diclorometano:metanol (95:5) y los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. Se purificaron los productos brutos mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando gradientes de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88, para conseguir los compuestos base.
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(Tabla pasa a página siguiente)
136
137
Preparación 119 5,6,7,8-Tetrahidro[2,6]naftiridin-1-amina
138
Se calentó una mezcla de la amina protegida de la preparación 68 (234 mg, 0,71 mol), formiato de amonio (2,34 g, 37 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (234 mg) en metanol (10 ml) a reflujo durante 2 horas. Se añadió formiato de amonio adicional (2,34 g, 37 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (234 mg), y se calentó la mezcla durante otras 4 horas. Se diluyó la mezcla enfriada con diclorometano (50 ml), se filtró a través de Arbocel® y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (93:7:1) como eluyente para conseguir el compuesto del título, en forma de un sólido, 21 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,40 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,34 (sa, 2H), 6,38 (d, 1H), 7,82 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 150 [MH^{+}]
Preparación 120 Diclorhidrato de 5-(1-metil-4-peridinil)-1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridina
139
Se añadió ácido fórmico (150 \mul, 3,92 mmol) seguido por paladio sobre carbón al 10% (150 mg) a una solución de la naftiridina protegida de la preparación 67 (630 mg, 1,96 mmol) en metanol (10 ml), y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se añadió más paladio sobre carbón al 10% (350 mg) y ácido fórmico (150 \mul), y la mezcla se agitó a reflujo durante otras 18 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de Arbocel®, lavando con metanol (300 ml), y se evaporaron los filtrados combinados a presión reducida. Se disolvió el aceite residual en ácido clorhídrico 1N (6 ml), y se agitó la solución a reflujo durante 1 hora. Se concentró la solución enfriada a presión reducida, se formó un azeótropo con metanol y diclorometano para conseguir el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo pálido, 590 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 40 MHz) \delta: 2,18 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,57 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 232 [MH^{+}]
Preparación 121 N,N-Dimetil(5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)metanamina
140
Se hizo burbujear gas de cloruro de hidrógeno a través de una solución helada de la amina protegida de la preparación 71 (267 mg, 0,91 mmol) en diclorometano (15 ml), durante 10 minutos, y se agitó después la reacción durante otros 20 minutos a temperatura ambiente. Se evaporó la solución a presión reducida, se disolvió en metanol (5 ml), y se diluyó con acetato de etilo (40 ml). Se evaporó la solución a presión reducida para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido de color beige.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 2,96 (s, 6H), 3,17 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 10,00-10,20 (sa, 3H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 193 [MH^{+}]
Preparaciones 122 a 125
Se prepararon los siguientes compuestos de estructura general:
141
a partir de las aminas protegidas apropiadas según un procedimiento similar al descrito en la preparación 121.
142
(a)-compuesto que formó un azeótropo con diclorometano
Preparación 126 4-(1-Pirrolidinilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina
1420
Se dejó reposar en una atmósfera de nitrógeno una solución de la amina protegida de la preparación 69 (395 mg, 1,28 mmol) en metanol (25 ml). Se añadió paladio sobre carbón al 10% (395 mg), seguido por formiato de amonio (1,0 g, 15,9 mmol) y se agitó enérgicamente la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla enfriada con diclorometano (100 ml), se filtró a través de Arbocel® y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna usando diclorometano: metanol:amoniaco 0,88 (97:3:1) como eluyente para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, que cristalizó al reposar, 174 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,78 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 8,89 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 219 [MH^{+}]
Preparación 127 4-(1-Piperidinilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina
143
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite naranja con un rendimiento del 43% a partir de la amina protegida de la preparación 72, según el procedimiento descrito en la preparación 126.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,42 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 8,87 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 233 [MH^{+}]
Preparación 128 4-[(4-Metoxi-1-piperidinil)metil]-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina
144
El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 42% en forma de un aceite amarillo, a partir de la amina protegida de la preparación 76, según un procedimiento similar al descrito en la preparación 126.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,56 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 8,87 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 263 [MH^{+}]
\newpage
Preparación 129 Clorhidrato de 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina
145
Se añadió paladio sobre carbón al 10% (100 mg) en porciones a una solución de la amina protegida de la preparación 79 (900 mg, 4,22 mmol) en metanol (10 ml), seguido por ácido fórmico (0,25 ml), y se agitó la reacción a reflujo durante 5 horas. Se diluyó la mezcla enfriada con agua (5 ml), se filtró a través de Arbocel® y se lavó con metanol (200 ml). Se concentró el filtrado a presión reducida y se formó un azeótropo con diclorometano. Se disolvió el aceite residual en ácido clorhídrico 1N (10 ml), y se agitó la solución a reflujo durante 2 horas. Se evaporó la solución enfriada a presión reducida y el sólido resultante recristalizó de metanol para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 500 mg.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 3,58 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,50 (t, 2H), 7,56 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 125 [MH^{+}]
Preparación 130 Clorhidrato de 3-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina
146
Se añadió formiato de amonio (3,33 g, 52,8 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (800 mg) a una solución de la amina protegida de la preparación 81 (800 mg, 3,52 mmol) en metanol (10 ml) y ácido clorhídrico 2N (0,5 ml), y se calentó la reacción a reflujo durante 25 horas. Se diluyó la mezcla enfriada con agua (5 ml), después se filtró a través de Arbocel®. Se evaporó el filtrado a presión reducida, y se purificó el sólido residual mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 100:0:0 a 90:10:1) para dar un sólido. Éste se disolvió en ácido clorhídrico 2N (10 ml), se calentó la solución a reflujo durante 2 horas, después se enfrió y se evaporó a presión reducida, formando un azeótropo con diclorometano, para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 536 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,66 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 4,44 (t, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,46 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 138 [MH^{+}]
Preparación 131 3-Etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina
147
Se añadió formiato de amonio (2,12 g, 33,6 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (550 mg) a una solución de la amina protegida de la preparación 80 (541 mg, 2,24 mmol) en metanol (15 ml) y ácido clorhídrico 2N (0,5 ml), y se calentó la reacción a reflujo durante 26 horas. Se diluyó la mezcla enfriada con agua (5 ml), después se filtró a través de Arbocel®, lavando con una solución de diclorometano:metanol (1:1, 300 ml). Se evaporó el filtrado a presión reducida, y se disolvió el sólido residual en ácido clorhídrico 2N (10 ml), se calentó la solución a reflujo durante 2 horas, después se enfrió y se evaporó a presión reducida. Se purificó la goma naranja residual mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 97:3:0 a 90:10:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido naranja, 68 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,24 (t, 3H), 2,67 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,95 (s, 2H), 6, 59 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 138 [MH^{+}]
Preparación 132 N,N-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-amina
148
Se añadió formiato de amonio (2,0 g, 31,7 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (200 mg) a una solución de la amina protegida de la preparación 85 (170 mg, 0,66 mmol) en ácido clorhídrico etéreo (2 ml, 1M) y metanol (20 ml), y se calentó la mezcla a reflujo durante 20 minutos. Se diluyó la mezcla enfriada con diclorometano (50 ml), se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (93:7:1) como eluyente para conseguir el compuesto del título en forma de una goma incolora, 72 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,70 (sa, 1H), 2,74 (s, 6H), 3,13 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,46 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 167 [MH^{+}]
Preparación 133 N-(2-Metoxietil)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-amina
149
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo, a partir de la amina protegida de la preparación 86, según el procedimiento descrito en la preparación 132.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400M Hz) \delta: 2,78 (s, 3H), 3,13 (t, 2H), 3,18(t, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 6,48 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 211 [MH^{+}]
Preparación 134 Diclorhidrato de 3-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina
y
Preparación 135 Diclorhidrato de 2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-2-propanol
150
Se hidrogenó a 344,75 kPa y 70ºC, durante 36 horas, una mezcla de los compuestos de las preparaciones 87 y 88 (460 mg, 1,47 mmol), ácido acético glacial (0,5 ml) y paladio sobre carbón al 10% (300 mg). Se diluyó la mezcla enfriada con agua (10 ml), se filtró a través de Arbocel®, lavando con metanol (500 ml). Se evaporó el filtrado a presión reducida, y se purificó el aceite residual mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 97:3:0 a 92:8:1) para dar un aceite naranja. Éste se disolvió en metanol, se añadió ácido clorhídrico 1N étereo, y se evaporó la mezcla a presión reducida para dar una mezcla de los compuestos base en forma de una espuma de color marrón claro, 165 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,42 (d, 6H), 1, 71 (s, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 4,58(m, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,46 (s, 1H).
Preparación 136 5,6,7,8-Tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-amina
151
Se añadió con cuidado paladio sobre carbón al 10% (200 mg) y formiato de amonio (2 g) a una solución del compuesto de la preparación 84 (152 mg, 0,6 mmol) en ácido clorhídrico 1N etéreo (2 ml) y metanol (20 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 1,5 horas, después se enfrió. Se añadió más ácido clorhídrico 1N etéreo (1 ml), paladio sobre carbón al 10% (200 mg) y formiato de amonio (2 g), y se calentó la mezcla a reflujo durante otros 20 minutos. Se diluyó la mezcla enfriada con diclorometano (50 ml), se filtró a través de Arbocel® y se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano: metanol:amoniaco 0,88 (de 93:7:1 a 80:20:2) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite, 35 mg.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 3,12 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,87 (s, 2H), 6,27 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 139 [MH^{+}]
Preparación 137 Diclorhidrato de 3-etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina
152
Se agitó una mezcla de la amina protegida de la preparación 92 (605 mg, 2,12 mmol), ácido acético (8 ml) y ácido bromhídrico 1N etéreo (30 ml) en tolueno (25 ml) a 100ºC durante 4 horas. Se enfrió la mezcla, se concentró a presión reducida, y se formó un azeótropo con tolueno (2 x 25 ml). El residuo se disolvió en ácido clorhídrico 1N etéreo, después se evaporó a presión reducida para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido de color canela, 405 mg.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,10 (t, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,32 (m, 2H) 4,62 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 152 [MH^{+}]
Preparación 138 7-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-3-carbaldehído
153
Se añadió n-butil-litio (1,6M en hexano, 9 ml, 14,4 mmol) a la imidazopirazina de la preparación 79 (2,8 g, 13,13 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78ºC a una velocidad que mantuvo la temperatura de reacción por debajo de -70ºC. Se calentó la mezcla hasta 0ºC y se agitó durante 10 minutos y después se enfrió hasta -78ºC. Se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (1,5 ml, 19,4 mmol) y se calentó la mezcla hasta 0ºC y se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (40 ml), después agua (100 ml) y se extrajo la solución acuosa con acetato de etilo (100 ml). Se lavó la solución orgánica con agua (50 ml), después salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano como eluyente (gradiente de desde 70:30 hasta 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2,67 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,89 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 4,44 (t, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 9,72 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 264 [MNa^{+}]
Preparación 139 7-Bencil-3-morfolin-4-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina 
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154 
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Se añadió morfolina (260 \mul, 3,0 mmol) al aldehído de la preparación 138 en tetrahidrofurano (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (790 mg, 3,73 mmol) en porciones y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (20 ml) y se extrajo la solución con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 1:99 hasta 5:95) para dar el compuesto del título en forma de un aceite dorado (680 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,46 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,66 (m, 4H), 4,06 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,31 (m, 5H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 335 [MNa^{+}]
Preparación 140 (7-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazin-3-il)-metanol 
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155 
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Se añadió borohidruro de sodio (250 mg, 6,6 mmol) en porciones al aldehído de la preparación 138 (1,45 g, 6 mmol) en metanol (25 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió más borohidruro de sodio (45 mg, 2 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (40 ml) y agua (40 ml). Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se evaporó junto con diclorometano (x2) y el residuo se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de una goma (1,45 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,86 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,32 (m, 5H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 266 [MNa^{+}]
Preparación 141 7-Bencil-3-(4-metoxi-piperidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina
156
Se purgó con argón una mezcla agitada del compuesto bromado de la preparación 83 (584 mg, 2 mmol), 4-metoxipiperidina (3 g, 26 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (46 mg, 0,04 mmol) y después se calentó hasta 150ºC durante 17 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se dividió entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en acetato de etilo como eluyente (gradiente de desde 2:98 hasta 6:94). El material obtenido se disolvió en diclorometano (50 ml), se lavó con solución de carbonato de sodio al 5% (50 ml), agua (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en acetato de etilo como eluyente (gradiente de desde 2:98 hasta 6:94) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (202 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,65 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,25 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,30 (m, 5H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 327 [MH^{+}]
Preparación 142 N'-(6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-1-il)-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina
157
Se calentó una mezcla del compuesto bromado de la preparación 34 (1 g, 3,3 mmol) y N,N-dimetiletilendiamina (5 ml) a 140ºC en un autoclave durante 20 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadió a una solución 0,05M de hidróxido de sodio. Se extrajo la solución con diclorometano (3 x 60 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido de amonio en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:1:99 hasta 20:1:79) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (971 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,26 (s, 6H), 2,47 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,88 (d, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 311 [MH^{+}]
Preparación 143 (6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-1-il)-piridin-2-ilmetil-amina
158
Se mezcló el compuesto bromado de la preparación 34 (303 mg, 1 mmol) con 2-aminometilpirimidina (2 ml) y se calentó la mezcla a 170ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se dividió entre acetato de etilo y solución 0,02M de hidróxido de sodio. Se secó la solución orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y acetato de etilo y después metanol en acetato de etilo como eluyente (gradiente de desde 100:0 hasta 0:100 de diclorometano y acetato de etilo seguido por metanol en acetato de etilo de 0:100 a 5:95) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido que cristalizó al reposar (216 mg).
LRMS: m/z (ES^{+}) 331 [MH^{+}]
Preparación 144 (6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-1-ilmetil)-(2-metoxi-etil)-metilamina
159
Se añadió ácido acético (480 mg, 8 mmol) a una solución del aldehído de la preparación 35 y N-(2-metoxietil)metilamina (356 mg, 4 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,12 g, 10 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2M y la mezcla se basificó con hidróxido de sodio 1M y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 10:90) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (544 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,27 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,34 (m, 5H), 8,25 (d, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 326 [MH^{+}]
Preparación 145 (7-Bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-dimetil-amina
160
Se añadió éster etílico del ácido 1-bencil-3-oxo-piperidin-4-carboxílico (10 g, 38,3 mmol) a una mezcla de sulfato dimetílico de guanidinio (4,6 g, 25 mmol) y carbonato potásico (9,28 g, 67 mmol) en metanol y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 horas. Se filtró la mezcla y el sólido obtenido se recristalizó de etanol.
Se disolvió el material aislado en oxicloruro de fósforo (20 ml) y se calentó a 90ºC durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (50 ml) y se añadió a una solución de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 50 ml), se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (3,03 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3},400 MHz) \delta: 2,70 (m, 4H), 3,12 (s, 6H), 3,48 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,33 (m, 5H)
LRMS: m/z ES^{+} 303,305 [MH^{+}]
Preparación 146 7-Bencil-N*2*,N*2*-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina
161
Se hizo burbujear amoniaco a través de una solución del compuesto clorado de la preparación 145 (1,51 g, 5 mmol) en sulfóxido de dimetilo (20 ml) para dar una solución saturada y se calentó la mezcla a 140ºC en un autoclave durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se disolvió en acetato de etilo. Se lavó la solución orgánica con agua y salmuera (x2) y después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 6:94) para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón
(0,54 g).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 2,40 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,05 (s, 6H), 3,41 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,33 (m, 5H)
LRMS: m/z ES^{+} 284 [MH^{+}]
Preparación 147 7-Bencil-N*4*-(2-metoxi-etil)-N*2*,N*2*-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-2,4-diamina 
\vskip1.000000\baselineskip
162 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el compuesto clorado de la preparación 145 (1,51 g, 5 mmol) y 2-metoxietilamina (2 ml, 23 mmol) en etanol (20 ml) y se calentó la solución a reflujo durante 48 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, se diluyó el residuo con 2-metoxietilamina (6 ml, 69 mmol) y se calentó a reflujo durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió a acetato de etilo. Se lavó la solución con solución 0,1M de hidróxido de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,57 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,35 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,07 (s, 6H), 3,35 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,66 (m, 4H), 4,62 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,35 (d, 2H)
LRMS: m/z ES^{+} 342 [MH^{+}]
Preparación 148 (6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin-2-il)-(2-metoxi-etil)-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
163 
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Se añadió sulfato de cobre (II) (200 mg) a una solución de 6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina (4,5 g, 17,4 mmol) (véase la referencia WO 9830560 Ejemplo 33 b) en 2-metoxietilamina y se calentó la mezcla a reflujo durante 20 horas. Se evaporó la mezcla a presión reducida y se dividió el residuo entre diclorometano (100 ml) y agua (50 ml). Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 50 ml), se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Se purifició el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 1:99 hasta 3:97) para dar el compuesto del título en forma de un aceite naranja (1,32 g).
LRMS: m/z ES^{+} 298,2 [MH^{+}]
Preparación 149 (6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin-2-il)-piridin-2-ilmetil-amina
164
El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina (véase la referencia WO9830560 Ejemplo 33b) y 2-aminometilpiridina con un rendimiento del 50% según el procedimiento descrito en la preparación 148.
LRMS: m/z ES^{+} 331,2 [MH^{+}]
Preparación 150 6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin-2-carbonitrilo
165
Se añadió 6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina (129 mg, 0,5 mmol) (véase la referencia WO9830560 Ejemplo 33b) a cianuro de zinc (58,7 mg, 0,5 mmol), cloruro de litio (27 mg, 0,65 mmol) y tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg, 0,03 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml). Se purgó la mezcla con argón y se calentó a 100ºC durante 17 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió una cantidad adicional de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg, 0,03 mmol) y se calentó la mezcla a 125ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió una cantidad adicional de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg, 0,03 mmol) y se calentó la mezcla a 125ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo (40 ml) y agua (40 ml). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua (3 x 30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano como eluyente (33:67) para dar el compuesto del título en forma de una goma marrón (97 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,88 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,23 (m, 7H)
LRMS: m/z ES^{+} 250 [MH^{+}].
Preparación 151 (6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin-2-il)-metilamina
166
Se añadió cloruro de cobalto anhidro (389 mg, 3 mmol) al nitrilo de la preparación 150 (373 mg, 1,5 mmol) en metanol (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió borohidruro de sodio (567 mg, 15 mmol) en porciones durante un periodo de 15 minutos y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 3N (7 ml) durante un periodo de 10 minutos y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se neutralizó la solución mediante adición de amoniaco acuoso concentrado y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió gel de sílice (10 g) y se evaporó la mezcla a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido de amonio y metanol en diclorometano como eluyente (2:15:85). Se evaporó el material obtenido junto con metanol y después con diclorometano para dar el compuesto del título en forma de una goma de color marrón pálido (135 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,86 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,30 (m, 7H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 254 [MH^{+}]
Preparación 152 Éster terc-butílico del ácido (6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin-2-ilmetil)-carbámico
167
Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (300 mg, 1,37 mmol) en diclorometano (2 ml) a la amina de la preparación 151 (288 mg, 1,14 mmol) en diclorometano (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 72 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido de amonio y metanol en diclorometano como eluyente (0,5:5:95). El material obtenido se purificó posteriormente mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido de amonio y propan-2-ol en pentano como eluyente (gradiente de desde 0,5:10:90 hasta 0,7:15:85). Se evaporó el material aislado junto con metanol para dar el compuesto del título en forma de una goma incolora (251 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,46 (s, 9H), 2,95 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,35 (d, 2H), 5,41 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,30 (m, 6H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 354 [MH^{+}]
Preparación 153 (2E)-3-(6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin-2-il)-2-propenoato de terc-butilo
168
Se añadió tri-terc-butilfosfina (3,0 g, 15,28 mmol) a una solución de tris (dibencilidenacetona)dipaladio (4,2 g, 4,63 mmol) en 1,4-dioxano (45 ml), en una atmósfera de argón, y se agitó la solución durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se añadió esta solución a una mezcla de 6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridina (WO 9830560 Ejemplo 33b) (12 g, 46,3 mmol) y acrilato de terc-butilo (20,3 ml, 139 mmol) en trietilamina (45 ml), y se agitó la reacción a reflujo durante 17 horas. Se concentró la mezcla enfriada a presión reducida y se dividió el residuo entre acetato de etilo (300 ml) y agua (300 ml) y se filtró esta mezcla a través de Arbocel®. El pH de la mezcla se ajustó hasta 8 usando bicarbonato sódico, se separaron las fases y se volvió a extraer la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 100 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Se adsorbió previamente el producto bruto sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna usando un gradiente de elución de ciclohexano:acetato de etilo (de 84:16 a 66:34) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite rojo anaranjado, (15,8 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,50 (s, 9H), 2,82 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,55 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 373 [MNa^{+}]
Preparación 154 (2R,3R)-3-(6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin-2-il)-2,3-dihidroxipropanoato de terc-butilo
169
Se añadió gota a gota tetróxido de osmio (8,3 ml, al 2,5% en peso en terc-butanol) a una mezcla del compuesto de la preparación 153 (11,3 g, 32,2 mmol), N-óxido de N-metilmorfolina (4,15 g, 35,4 mmol) en agua (80 ml) y acetona (160 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo formó un azeótropo con acetona. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de ciclohexano:acetato de etilo (de 80:25 a 25:75), para conseguir el compuesto del título en forma de una goma (7,2 g).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,38 (s, 9H), 2,77 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3, 62 (s, 2H), 4,20 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,38 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 407 [MNa^{+}]
Preparación 155 2-{[(6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin-2-il)metil]amino}etanol
170
Se añadió gota a gota ácido acético (368,7 mg, 6,14 mmol) y etanolamina (187,5 mg, 3,07 mmol) a una solución del aldehído de la preparación 29b (595 mg, 2,36 mmol), y se purgó la mezcla con argón, después se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1 g, 4,72 mmol) a la solución enfriada, y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2M (12 ml), se agitó la solución durante 15 minutos, después se dividió entre diclorometano (150 ml) y agua (150 ml), y se separaron las capas. Se ajustó el pH de la capa acuosa hasta 12 usando una solución acuosa al 5% de carbonato de sodio, se volvió a dividir con la fase orgánica separada y se extrajo posteriormente con diclorometano (3 x 60 ml). Estas soluciones orgáncias combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 97:3:0,2 a 90:10:10) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (450 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,76 (m, 4H), 3,04 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (m, 6H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 320 [MNa^{+}]
Preparación 156 N-[(6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin-2-il)metil]-2-metoxi-N-metiletanamina
171
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 89% a partir del aldehído de la preparación 29b y N-(2-metoxietil)metilamina, según un procedimiento similar al descrito en la preparación 155.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,30 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,20-7,38 (m, 7H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 348 [MNa^{+}]
Preparación 157 6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin-2-il-trifluorometanosulfonato
172
Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (770 \mul, 4,58 mmol) a una solución enfriada (-30ºC) del compuesto de la preparación 27 (1 g, 4,16 mmol) y trietilamina (640 \mul, 4,58 mmol) en diclorometano (20 ml), de manera a mantener la temperatura por debajo de -20ºC. Después se dejó calentar la solución lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 2 horas. La solución se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Se purificó el aceite marrón residual mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:diclorometano:metanol (de 5:95:0 a 0:100:0 a 0:97:3) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite naranja (980 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,84 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,43 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 373 [MH^{+}]
Preparación 158 4-(6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin-2-il)-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo
173
Se calentó una mezcla de 1,2-dibromoetano (22 \mul, 0,26 mmol) y zinc activado (640 mg, 9,80 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) hasta 50ºC durante 5 minutos, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se añadió cloruro de trimetilsililo (32,7 \mul, 0,26 mmol), se calentó de nuevo la mezcla hasta 50ºC, se volvió a enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió 4-yodo-1-piperidin-carboxilato de terc-butilo (EP 1078928 preparación 15-2) (2,0 g, 6,45 mmol). Se calentó de nuevo esta mezcla hasta 50ºC durante 5 minutos, se enfrió de nuevo y se añadió una solución del compuesto de la preparación 157 (960 mg, 2,58 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml), seguido por tris(dibencilidenacetona)-dipaladio (0) (29,6 mg, 0,05 mmol) y tri(2-furil)fosfina (24 mg, 0,10 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 2 horas. Se dividió la mezcla enfriada entre agua (15 ml) y diclorometano (50 ml), se filtró a través de Arbocel® y se separó el filtrado. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (30 ml), se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 96,5:3,5) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite naranja (717 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,22 (sa, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 430 [MNa^{+}]
Preparación 159 Diclorhidrato de 6-bencil-2-(4-piperidinil)-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridina
174
Se saturó una solución helada de la amina protegida de la preparación 158 (700 mg, 1,72 mmol) en diclorometano (20 ml) con cloruro de hidrógeno y después se agitó la solución durante 2 horas a 0ºC. Después se desgasificó la mezcla de reacción en una atmósfera de nitrógeno y se evaporó a presión reducida para conseguir el compuesto del título en forma de espuma naranja (654 mg).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 2,10 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,80 (m, 1H), 4,58 (m, 4H), 7,53 (m, 4H), 7,63 (m, 3H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 308 [MH^{+}]
Preparación 160 6-Bencil-2-(1-metil-4-piperidin)-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridina
175
Se añadió trietilamina (471 \mul, 3,37 mmol) y formaldehído (solución al 37% p/p, 273 mg, 3,37 mmol) a una suspensión de la amina de la preparación 159 (641 mg, 1,69 mmol) en acetonitrilo (10 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió entonces triacetoxiborohidruro de sodio (1,79 g, 3,37 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se neutralizó la mezcla usando solución saturada de bicarbonato sódico, después se extrajo usando diclorometano (3 x 50 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 93:7:0,2 a 91:9:0,6) para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido naranja (342 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,80-2,00 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,28 (m, 6H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 322 [MH^{+}]
Preparación 161 2-Etil(2R,4R)-4-hidroxi-1,2-pirrolidindicarboxilato de 1-terc-butilo
176
Se añadió trietilamina (0,27 ml, 2,05 mmol) seguido por dicarbonato de di-terc-butilo (223 mg, 1,02 mmol) a una solución de clorhidrato de etil-(2R,4R)-4-hidroxi-2-pirrolidin-carboxilato (J. Org. Chem. 1990; 1684) (200 mg, 1,02 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (5 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (50 ml), y se lavó la solución orgánica secuencialmente con ácido clorhídrico 0,25M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (50 ml). Después se secó la solución sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para conseguir el compuesto del título (110 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,24 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,20 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,35 (m, 2H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 282 [MNa^{+}]
Preparación 162 (2R,4R)-4-hidroxi-2-(hidroximetil)-1-pirrolidin-carboxilato de terc-butilo
177
Se añadió gota a gota borohidruro de litio (1,4 ml, 2M en tetrahidrofurano, 2,8 mmol) a una solución helada del éster de la preparación 161 (210 mg, 0,81 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), la solución se agitó durante una hora a 0ºC y durante otra hora a temperatura ambiente. La solución se volvió a enfriar a 0ºC, se añadió agua cuidadosamente, seguida por ácido clorhídrico 2N. Después se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con solución 1N de hidróxido de sodio, salmuera (100 ml), después se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para conseguir el compuesto del título (100 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,39 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,98 (dd, 2H), 4,23 (m, 1H).
LRMS: m/z (ES^{-}) 216 [M-H^{-}]
Preparación 163 (1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxilato de terc-butilo
178
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,5 ml, 2,53 mmol) a una solución helada del diol de la preparación 162 (500 mg, 2,30 mmol) y trifenilfosfina (664 mg, 2,53 mmol) en diclorometano (50 ml). Una vez completada la adición, se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se dividió la mezcla entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml), y se separaron las capas. Se extrajo la fase acuosa con más diclorometano (100 ml), y se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con ciclohexano, se filtró el precipitado y se evaporó el filtrado a presión reducida. Este producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 91:9) para conseguir el compuesto del título (200 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,43 (s, 9H), 1,82 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,48 (m, 2H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 222 [MNa^{+}]
Preparación 164 Clorhidrato de (1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano
179
Se saturó una solución helada del compuesto de la preparación 163 (200 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (10 ml) con cloruro de hidrógeno y después se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo formó un azeótropo con dietil éter para conseguir el compuesto del título.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,83 (d, 1H), 1,91 (d, 1H), 3,10 (s, 2H), 3,64 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 9,22 (s, 2H)
Preparación 165 (1R,4R)-5-[(6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro[2,6]naftiridin-1-il)metil]-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano
180
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (418 mg, 1,98 mmol) a una solución del aldehído de la preparación 35 (211 mg, 1,25 mmol), el clorhidrato de amina de la preparación 164 (170 mg, 1,25 mmol), acetato de sodio (72 mg, 0,88 mmol) y ácido acético (50 \mul, 8,7 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se diluyó la solución con agua (15 ml) y amoniaco 0,88 (15 ml), y después se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (de 100:0 a 92,5:7,5) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 127 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,70 (dd, 1H), 1,94 (dd, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,92 (dd, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,60(m, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,81 (dd, 2H), 4,08 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,32 (m, 5H), 8,24(d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 336 [MH^{+}]
Preparación 166 2-Bencil-5-(3-metoxi-azetidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-[2,6]naftiridina
181
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (517 mg, 4 mmol) a una solución del clorhidrato de amina de la preparación 21 (494 mg, 4 mmol) y el aldehído de la preparación 35 (756 mg, 3 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), y se agitó la solución durante 10 minutos. Se añadió entonces ácido acético (480 mg, 8 mmol), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (2,12 g, 10 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 2M (5 ml), se volvió a basificar la mezcla usando solución 1N de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto final en forma de un aceite amarillo (970 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,78 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,67 (m, 4H), 4,03(m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 8,23 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 324 [MH^{+}]
Preparación 167 (3S)-3-Metoxi-1-pirrodilin-carboxilato de terc-butilo
182
Se añadió hidruro de sodio (2,2 g, dispersión al 80% en aceite mineral, 73,2 mmol) a una solución helada de (3S)-N-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-ol (US 6180627 preparación 78) (12,5 g, 66,7 mmol) en tetrahidrofurano (330 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió entonces yodometano (14,5 g, 100 mmol) y se agitó la reacción durante 18 horas. Se añadió agua (100 ml) y se concentró la mezcla a presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos. Se dividió la solución entre agua (750 ml) y acetato de etilo (750 ml), se separaron las capas y se secó la solución orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,42 (s, 9H), 1,84-2,00 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,92 (m, 1H).
Preparación 168 Trifluoroacetato de (3S)-3-metoxipirrolidina
183
Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno a través de una solución helada de la amina de la preparación 167 (23,77 g, 118 mmol) en dietil éter (591 ml), hasta que se saturó, y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se concentró la reacción a presión reducida y se volvió a suspender el residuo en dietil éter. Se agitó la mezcla durante 3 horas, se eliminó el éter por decantación, y se evaporó el residuo a presión reducida. El producto se disolvió en etanol, se añadió ácido trifluoroacético (16 ml), y se evaporó la solución a presión reducida para conseguir el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,00 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,25-3,48 (m, 7H), 4,06 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
Preparación 169 2-Bencil-5{[(3S)-3-metoxipirrolidinil]metil}-1,2,3,4-tetrahidro[2,6]naftiridina 
\vskip1.000000\baselineskip
184 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución del aldehído de la preparación 35 (500 mg, 2 mmol) y la pirrolidina de la preparación 168 (385 mg, 2,8 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,05 g, 5 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se lavó la reacción con solución de bicarbonato sódico, y se extrajo esta solución acuosa con más diclorometano (2x). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 98:2:0,2 a 90:10:1) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite naranja (290 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,82 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,60-2,82 (m, 5H), 3,00 (m, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,22-7,40 (m, 5H), 8,24 (d, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 360 [MNa^{+}]
Preparación 170 7-Bencil-3-(4-morfolinil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina 
\vskip1.000000\baselineskip
185 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla del bromuro de la preparación 83 (292 mg, 1 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (23 mg, 0,22 mmol) en morfolina (2 ml) a reflujo durante 20 horas. Se vertió la mezcla enfriada en una solución 0,1N de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (de 100:0 a 93:7) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (182 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,80 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,81 (m, 6H), 6,49 (s, 1H), 7,32 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 321 [MNa^{+}]
Preparación 171 (7-Bencil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)(ciclopropil)metanol 
\vskip1.000000\baselineskip
186 
\newpage
Se añadió gota a gota n-butil-litio (4,97 ml, 7,95 mmol) a una solución enfriada (-78ºC) del bromuro de la preparación 83 (1,60 g, 7,50 mmol) en tetrahidrofurano (16 ml), de manera que se mantuviera la temperatura por debajo de -70ºC, y una vez completada la adición, se dejó calentar la solución hasta 0ºC lentamente. Se añadió entonces ciclopropano-carboxaldehído (1,68 ml, 22,5 mmol), la solución se agitó durante otros 20 minutos a 0ºC, después se detuvo mediante la adición de agua (10 ml). Se neutralizó la mezcla usando ácido clorhídrico 2N, después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y metanol:diclorometano (5:95, 3 x 50 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 95:5) para conseguir el compuesto del título en forma de un sólido naranja (1,18 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,40 (m, 1H), 0,46 (m, 1H), 0,62 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 2,17 (s, 1H), 2,83(t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,07 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 7,25-7,35 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 306 [MNa^{+}]
Preparación 172 Acetato de (7-bencil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazin-3-il)(ciclopropil)metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
187 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 4-dimetilaminopiridina (40,4 mg, 0,33 mmol), trietilamina (740 \mul, 5,30 mmol) y anhídrido acético (499 \mul, 5,29 mmol) a una solución del alcohol de la preparación 171 (750 mg, 2,64 mmol) en diclorometano (20 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se diluyó la solución con diclorometano (30 ml), después se lavó con agua (10 ml), solución saturada de bicarbonato sódico (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El aceite marrón residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 95:5) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite naranja (492 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,37 (m, 1H), 0,50 (m, 1H), 0,65 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 5,21 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,31 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 348 [MNa^{+}]
Preparación 173 3-Morfolin-4-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,5-a]pirazina 
\vskip1.000000\baselineskip
188 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto de bencilo de la preparación 139 (650 mg, 2,1 mmol) con un rendimiento del 96% según el procedimiento descrito en la preparación 109.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,45 (m, 4H), 3,21 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 4,02 (t, 2H), 4,06 (s, 2H), 6,67 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 245 [MNa^{+}]
\newpage
Preparaciones 174 a 190
Los compuestos de las siguientes preparaciones de la tabla se prepararon mediante un método similar al de la preparación 173 usando la amina protegida con bencilo apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
189
190
191
192
Preparación 191
Clorhidrato de (2-metoxi-etil)-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin-2-il)-amina
193
Se añadió paladio sobre carbón al 10% (800 mg) a una solución del compuesto de N-bencilo de la preparación 148 (1,31 g, 4,4 mmol) y formiato de amonio (1,39 g, 22 mmol) en metanol (50 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente y después se filtró a través de Arbocel®. Se lavó la torta de filtración con diclorometano/metanol (50:50, 400 ml) y se evaporaron los filtrados combinados a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido de amonio en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 3:0,5:97 hasta 10:1:90). El material aislado formó un azeótropo con diclorometano y se secó a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano (5 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno (1M en dietil éter). Se aisló el sólido formado mediante filtración y se secó a 60ºC a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (832 mg).
LRMS: m/z ES^{+} 208,3 [MH^{+}]
Preparación 192 Éster terc-butílico del ácido 2-metanosulfoniloximetil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico
194
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (140 \mul, 1,8 mmol) a una solución del alcohol de la preparación 37 (400 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (229 \mul, 1,6 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y se volvió a disolver el residuo en tetrahidrofurano (10 ml) y se dividió entre agua (50 ml) y diclorometano (50 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite (622 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,42 (s, 9H), 2,96 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,59 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 8,48 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 366 [MNa^{+}]
Preparación 193 Éster terc-butílico del ácido 2-morfolin-4-ilmetil-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxílico
195
Se disolvió el mesilato de la preparación 192 (300 mg, 0,88 mmol) en morfolina (5 ml) que contenía N,N-diisopropiletilamina (150 \mul, 0,88 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se dividió la mezcla de reacción entre diclorometano (50 ml) y agua (50 ml) y se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido de amonio en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 2:0,2:98 hasta 5:0,5:95) para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (260 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,50 (s, 9H), 2,59 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,74 (m, 8H), 4,58 (s, 2H), 8,45 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 357 [MNa^{+}]
Preparación 194 5-{[(3R)-1-Bencilpirrolidinil]oxi}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de terc-butilo
196
Se añadió una solución de azodicarboxilato de dietilo (731 mg, 4,2 mmol) en diclorometano (5 ml) a una solución helada del alcohol de la preparación 22 (498 mg, 2 mmol) y trifenilfosfina (1,18 g, 4,5 mmol) en diclorometano (35 ml), y se agitó la solución durante 30 minutos. Se añadió (S)-1-bencil-3-pirrolidinol (885 mg, 5 mmol), se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó la reacción durante otras 72 horas. Se diluyó la mezcla con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dos veces, usando un gradiente de elución de ciclohexano:propan-2-ol:amoniaco 0,88 (de 95:6:0,2 a 90:10:0,4). El producto formó un azeótropo con metanol para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 718 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,48 (s, 9H), 1,97 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 2,75 (t, 2H), 3,03 (dd, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,66 (dd, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,22-7,37 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 431 [MNa^{+}]
Preparación 196 5-{[(3S)-1-Bencilpirrolidinil]oxi}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
197
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 82% a partir de (R)-1-bencil-3-pirrolidinol y del alcohol de la preparación 22, según el método descrito en la preparación 194.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,48 (s, 9H), 1,97 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 2,75 (t, 2H), 3,05 (dd, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,66 (dd, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,22-7,37 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 431 [MNa^{+}]
Preparación 196 5-({(2S)-1-[(Benciloxi)carbonil]pirrolidinil}metoxi)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
198
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 79% a partir del alcohol de la preparación 22 y (2S)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidin-carboxilato de bencilo (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 19; 1997; 2891) (823 mg, 2,53 mol), según un procedimiento similar al descrito en la preparación 195, excepto porque se utilizó ciclohexano:acetato de etilo (de 91:9 a 75:25) como gradiente de elución.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,46 (s, 9H), 1,88 (m, 1H), 2,05 (m, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 5,14 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,33 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 490 [MNa^{+}]
Preparación 197 5-({(2R)-1-[(Benciloxi)carbonil]pirrolidinil}metoxi)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
199
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 83% a partir del alcohol de la preparación 22 y (2R)-2-(hidroximetil)-1-pirrolidin-carboxilato de bencilo (Tet. Lett. 33; 52; 1992; 8011), según un procedimiento similar al descrito en la preparación 195.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,39 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 2,58 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,90-4,10 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,65-7,10 (m, 3H), 7,26 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES) 489 [MNa^{+}]
Preparación 198 5-[(3R)-pirrolidiniloxi]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
200
Se purgó con argón una solución del compuesto de la preparación 195 (662 mg, 1,62 mmol) en metanol (60 ml), después se calentó a reflujo y se dejó enfriar ligeramente. Se añadió paladio sobre carbón al 10% (330 mg) y formiato de amonio (204 mg, 3,25 mmol), y se calentó la mezcla a reflujo durante 10 minutos, después se enfrió rápidamente hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Arbocel®, lavando con etanol, y se evaporó el filtrado combinado a presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 95:5:0,5 a 93:7:0,7) para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 420 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,47 (s, 9H), 1,67 (s, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,61 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 319 [MH^{+}]
Preparación 199 5-[(3S)-pirrolidiniloxi]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
201
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 89% a partir del compuesto de la preparación 196, según el procedimiento descrito en la preparación 198.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,47 (s, 9H), 1,67 (s, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 319 [MH^{+}]
Preparación 200 5-[(2S)-pirrolidinilmetoxi]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
202
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 90% a partir del compuesto de la preparación 196, según el procedimiento descrito en la preparación 198.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,47 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 333 [MH^{+}]
Preparación 201 5-[(2R)-pirrolidinilmetoxi]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
203
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 87% a partir del compuesto de la preparación 197, según el procedimiento descrito en la preparación 198.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,47 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,69 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 333 [MH^{+}]
Preparación 202 5-{[(3R)-1-metilpirrolidinil]oxi}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
204
Se añadió gota a gota ácido acético (156 mg, 2,6 mmol) a una solución de la pirrolidina de la preparación 198 (395 mg, 1,24 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), seguido por formaldehído (210 \mul, 37%, 2,6 mmol), y se agitó la solución durante 20 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (788 mg, 3,72 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. Se dividió la mezcla entre diclorometano (75 ml) y agua (75 ml), y se separaron las capas. Se basificó la fase acuosa usando solución acuosa de carbonato de sodio al 10% y se extrajo con más diclorometano (2 x 50 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el aceite residual mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 97:3:0,2 a 93:7:0,7), después se formó un azeótropo con metanol para conseguir el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (378 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,47 (s, 9H), 1,98 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,74 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 3,59 (dd, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 333 [MH^{+}]
Preparación 203 5-{[(3S)-1-metilpirrolidinil]oxi}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
205
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 94% a partir del compuesto de la preparación 199 y formaldehído según el procedimiento descrito en la preparación 202.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,47 (s, 9H), 1,98 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,74 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 3,59 (dd, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 333 [MH^{+}]
Preparación 204 5-{[(2S)-1-metilpirrolidinil]metoxi}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
206
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 94% a partir de la pirrolidina de la preparación 200 y formaldehído, según el procedimiento descrito en la preparación 202.
\newpage
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,47 (s, 9H), 1,68 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 6,68 (m, 2H),7, 10 (dd, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 347 [MH^{+}]
Preparación 204 5-{[(2S)-1-metilpirrolidinil]metoxi}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin-carboxilato de terc-butilo
207
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 90% a partir de la pirrolidina de la preparación 201 y formaldehído, según el procedimiento descrito en la preparación 202.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,47 (s, 9H), 1,68 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 6,68 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 347 [MH^{+}]
Preparación 205 2-Formil-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
208
Se añadió una solución de dimetilsulfóxido (1,41 ml, 19,9 mmol) en diclorometano (2 ml) a una solución enfriada (-65ºC) de anhídrido trifluoroacético (2,08 ml, 14,9 mmol) en diclorometano (40 ml), y se agitó la solución durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución del alcohol de la preparación 37 (2,5 g, 9,96 mmol) en diclorometano (10 ml), de manera que se mantuviera la temperatura por debajo de -60ºC, y una vez completada la adición, se agitó la solución durante otros 30 minutos. Se añadió lentamente trietilamina (6,94 ml, 49,8 mmol), se agitó la reacción durante otra hora a -65ºC y después se vertió en acetato de etilo (200 ml) y agua (100 ml). Se separaron las fases, se lavó la fase orgánica con agua (150 ml), solución acuosa de ácido cítrico al 10% (150 ml) y salmuera (150 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, para conseguir el compuesto del título, 1,3 g.
LRMS: m/z (ES^{+}) 286 [MNa^{+}]
Preparación 206 2-{[(2-metoxietil)amino]metil}-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
209
Se añadió 2-metoxietilamina (0,21 ml, 2,45 mmol) y ácido acético (0,10 ml, 1,79 mmol) a una solución del aldehído de la preparación 205 (430 mg, 1,63 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,87 g, 4,08 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, se dividió el residuo entre amoniaco 0,88 y acetato de etilo y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 98:2 a 95:5) para conseguir el compuesto del título (282 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,48 (s, 9H), 2,86 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,37 (s, 3H) 3,55 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 8,41 (s, 1H)
Preparación 207 2-({[(1S)-2-metoxi-1-metiletil]amino}metil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
210
Se obtuvo el compuesto del título, cuantitativamente a partir del aldehído de la preparación 205 y (S)-(+)-1-metoxi-2-propilamina, según un procedimiento similar al descrito en la preparación 206, excepto porque el compuesto se aisló sin cromatografía en columna.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,07 (d, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,94 (m, 2H), 3,35 (m, 6H), 3,74 (t, 2H), 3,96-4,10 (dd, 2H), 4,57 (s, 2H), 8,40 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 359 [MNa^{+}]
Preparación 208 2-{[[(1S)-2-metoxi-1-metiletil](metil)amino]metil}-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
211
Se añadió formaldehído (608 \mul, 7,5 mmol), seguido por triacetoxiborohidruro de sodio (2,12 g, 10 mmol) a una solución de la amina de la preparación 207 (842 mg, 2,5 mmol) en diclorometano (40 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se dividió la mezcla entre diclorometano (100 ml) y amoniaco 0,88 (100 ml), y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 97:3) para conseguir el compuesto del título, 523 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3},400 MHz) \delta: 1,08 (d, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 8,42 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 373 [MNa^{+}]
Preparación 209 2-{[etil(2-metoxietil)amino]metil}-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
212
Se añadió acetaldehído (0,21 ml, 3,8 mmol) a una solución de la amina de la preparación 206 (282 mg, 0,97 mmol) en diclorometano (10 ml) y se agitó la solución durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,03 g, 4,8 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se dividió el residuo entre amoniaco 0,88 (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) y se separaron las capas. Se lavó la fase orgánica con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 99:1 a 96:4) para conseguir el compuesto del título, 90 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,08 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,72 (q, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 8,44 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 373 [MNa^{+}]
Preparación 210 2-[(4-metoxi-1-piperidinil)metil]-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
213
Se añadió trietilamina (305 \mul, 2,19 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (185 \mul, 2,39 mmol) a una solución del alcohol de la preparación 37 (500 mg, 1,99 mmol) en diclorometano (5 ml), y se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó la mezcla a presión reducida y se volvió a disolver el residuo en tetrahidrofurano (5 ml), se añadió 4-metoxipiperidina (J. Chem. Soc. 1984, (4), 737, Ejemplo 13) (1 g, 5,98 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se dividió la mezcla entre diclorometano (30 ml) y agua (30 ml), se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (30 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida para dar un aceite marrón. Éste se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 98:2:1 a 96:4:1) para conseguir el compuesto del título en forma de una goma amarilla (350 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,49 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 4,57 (s, 2H), 8,45 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 363 [MH^{+}]
Preparación 211 (2-Metoxi-etil)-metil-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin-2-ilmetil)-amina
214
El compuesto base se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido a partir del compuesto de bencilo de la preparación 156 (832 mg, 2,55 mmol) según el procedimiento descrito en la preparación 109.
LRMS: m/z (ES^{+}) 258 [MNa^{+}]
Preparación 212 Diclorhidrato de 2-morfolin-4-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidina
215
Se disolvió la amina protegida de la preparación 210 (243 mg, 0,72 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC y se hizo burbujear gas de cloruro de hidrógeno a través de la solución durante 10 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (200 mg) .
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 2,48 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 9,95 (s, 2H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 235 [MH^{+}]
Preparaciones 213 a 215
Los compuestos de las siguientes preparaciones de la tabla, de fórmula general
216
se prepararon mediante un método similar al de la preparación 212 usando la amina protegida apropiada.
217
Preparación 216 5-{[(3R)-1-Metilpirrolidinil]oxi}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
218
Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de la amina protegida de la preparación 202 (354 mg, 1,06 mmol) en diclorometano (5 ml), y después se agitó la solución a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo formó un azeótropo con tolueno. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 97:3:0,2 a 90:10:1) para conseguir el compuesto base en forma de un aceite incoloro (220 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,98 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2, 65 (t, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,11 (t, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 233 [MH^{+}]
Preparaciones 217 a 219
Los compuestos de las siguientes preparaciones de la tabla se prepararon mediante un método similar al de la preparación 216 a partir de las aminas protegidas apropiadas.
219
Preparación 220 Éster terc-butílico del ácido {terc-butoxicarbonilimino-[2-(2-metoxi-etilamino)-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il]-metil}-carbámico
220
Se añadió cloruro de mercurio (II) (1,29 g, 4,78 mmol) a la amina de la preparación 191 (0,9 g, 4,34 mmol), trietilamina (1,67 ml, 12 mmol) y 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (1,39 g, 4,78 mmol) en diclorometano (25 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se filtró a través de Arbocel® y se evaporó el filtrado a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano como eluyente (50:50) para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (1,5 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,50 (s, 18H), 2,93 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,68 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 10,08 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{-}) 448 [M-H]^{-}
Preparaciones 221 a 223
Los compuestos de las siguientes preparaciones de la tabla, de fórmula general:
221
se prepararon mediante un método similar al de la preparación 220 usando la amina apropiada.
222
Preparación 224 Diclorhidrato de 2-(2-metoxi-etilamino)-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridina-6-carboxamidina
224
Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno en una solución de la amidina protegida de la preparación 220 (1,5 g, 3,34 mmol) en diclorometano durante 10 minutos. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (1 g).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6} 400 MHz) \delta: 3,04 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,79 (s, 4H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 292 [MH^{+}]
Preparaciones 225 a 227
Los compuestos de las siguientes preparaciones de la tabla, de fórmula general:
225
se prepararon mediante un método similar al de la preparación 224 usando la amidina apropiada.
226
Se utilizó un ácido trifluoroacético para la desprotección; el producto se aisló en forma de la sal de ditrifluoroacetato
Preparación 228-A
Éster terc-butílico del ácido 1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
227
Preparación 228-B
Éster terc-butílico del ácido 2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico
228
Se añadió éster terc-butílico del ácido 1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c] piridin-5-carboxílico (1,8 g, 8,06 mmol) (EP1057814, Ejemplo 2c) a clorhidrato de 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina (1,65 g, 9,67 mmol) y carbonato de potasio (3,34 g, 24,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (35 ml), se calentó la mezcla a 65ºC durante 26 horas, y después se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y se disolvió el residuo en solución 2N de hidróxido de sodio. Se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo (x2) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido de amonio, metanol y acetato de etilo en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:0:50:50 hasta 0:0,1:50:50 hasta 0,5:5:0:95) para dar los compuestos base de la preparación 228-A y preparación 228-B en forma de una mezcla de isómeros (300 mg).
LRMS: m/z ES^{+} 321 [MH^{+}]
Preparación 229-A
Ditrifluoroacetato de 1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina
229
Preparación 229-B
Ditrifluoroacetato de 2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridina
230
Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) al producto de la preparación 228 (mezcla equimolar de la preparación 228-A y preparación 228-B, 300 mg, 0,94 mmol) en diclorometano en una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se evaporó el disolvente a presión reducida. Se eliminó el ácido trifluoroacético residual formando un azeótropo con diclorometano (x3) para dar una mezcla del compuesto base de la preparación 232-A que contenía un 40% en peso del compuesto base de la preparación 232-B en forma de una goma marrón (792 mg).
LRMS: m/z ES^{+} 221 [MH^{+}]
Preparación 230 2-[2-Fluoro-4-metoxi-6-(tetrahidro-piran-4-il)-fenil]-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol
231
Se añadieron virutas de magnesio (2,4 g, 100 mmol) a 4-clorotetrahidropirano (12 g, 100 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) seguido por un cristal de yodo. Después del inicio de la reacción, la mezcla alcanzó el reflujo sin calentamiento externo. Cuando la reacción hubo remitido, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió gota a gota la solución anterior de cloruro de tetrahidropiran-4-il-magnesio (50 ml) al compuesto fluorado de la preparación 2 (4,82 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con agua y se filtró a través de Arbocel®. Se extrajo la solución con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 40:60) para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (6,5 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,40 (s, 6H), 1,95 (m, 4H), 3,14 (m, 1H); 3,46 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,62 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 330 [MNa^{+}]
Preparación 231 2-Fluoro-4-metoxi-6-(tetrahidro-piran-4-il)-benzonitrilo
232
Se añadió oxicloruro de fósforo (6,14 g, 40 mmol) a la oxazolidina de la preparación 230 (6,42 g, 21 mmol) en acetato de etilo (75 ml) y piridina (15,8 g, 0,2 mol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 9 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió a hielo y agua. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 2N (40 ml), salmuera (30 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 10:90) para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (4,3 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,80 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,68 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 258 [MNa^{+}]
Preparación 232 2-(2-Fluoro-6-isopropil-4-metoxi-fenil)-4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol
233
Se añadió gota a gota cloruro de isopropil-magnesio (2M en tetrahidrofurano, 0,5 ml, 1 mmol) al compuesto fluorado de la preparación 2 (241 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 15 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió la mezcla de reacción a agua y se extrajo la solución con diclorometano (3 x 30 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en hexano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 30:70) para dar el compuesto base en forma de un aceite incoloro (110 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,21 (d, 6H), 1,39 (s, 6H), 3,28 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,65 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 266 [MH^{+}]
Preparación 233 2-Fluoro-6-isopropil-4-metoxi-benzonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
234 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto base se obtuvo a partir del compuesto de la preparación 232 (2,43 g, 9,17 mmol) con un rendimiento del 95% según el procedimiento descrito en la preparación 231.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,30 (d, 6H), 3,31 (m, 1H), 6,83 (s, 3H), 6,55 (d, 1H), 6,67 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 216 [MNa^{+}]
Preparación 234 2-Fluoro-4-metoxi-6-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-benzonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
235 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,83 g, 21 mmol) en porciones a 3-hidroxitetrahidrofurano (1,82 g, 21 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la suspensión hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió la mezcla formada durante un periodo de 30 minutos a 2,6-difluoro-4-metoxi-benzonitrilo (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172) (3,5 g, 21 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (75 ml) y se extrajo la mezcla acuosa con acetato de etilo (3 x 200 ml) Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El material obtenido se secó a vacío para dar el compuesto base en forma de un sólido marrón (5,1 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,20 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,00 (m, 4H), 4,95 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,32 (d, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 260 [MNa^{+}]
Preparación 235 2-Fluoro-6-isopropoxi-4-metoxi-benzonitrilo
236
El compuesto base se obtuvo a partir de 2,6-difluoro-4-metoxi-benzonitrilo (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172) con un rendimiento del 49% según el procedimiento descrito en la preparación 234.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,40 (d, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,59 (m, 1H), 6,24 (m, 2H)
LRMS: m/z ES^{+} 210 [MH^{+}]
Preparación 236 2-Ciclobutoxi-6-fluoro-4-metoxi-benzonitrilo
237
El compuesto base se obtuvo a partir de 2,6-difluoro-4-metoxi-benzonitrilo (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172) con un rendimiento del 80% según el procedimiento descrito en la preparación 234.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,68 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,24 (d, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 244 [MNa^{+}]
Preparación 237 2-Fluoro-4-metoxi-6-(2-metoxi-etoxi)-benzonitrilo
238
Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,88 g, 22 mmol) a 2-metoxietanol (1,84 g, 24 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió 2,6-difluoro-4-metoxi-benzonitrilo (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172) (3,38 g, 20 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo la solución con diclorometano (3 x 50 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 3:97) para dar el compuesto base (3,8 g).
^{1}H-RMN (CDCL_{3}, 400 MHz) \delta: 3,46 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,30 (m, 2H)
LRMS: m/z ES^{+} 248 [MNa^{+}]
Preparación 238 2-Azido-4-metoxi-6-(2-metoxi-etoxi)-benzonitrilo
239
El compuesto fluorado de la preparación 237 (3,6 g, 16 mmol) se añadió a azida de sodio (1,56 g, 24 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 ml) y se calentó la mezcla a 100ºC durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió a agua. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 20:80) para dar el compuesto base (3,51 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,47 (s, 3H), 3,79 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,30 (2xs, 2H)
LRMS: m/z ES^{+} 248 [MNa^{+}]
Preparación 239 2-Amino-4-metoxi-6-(2-metoxi-etoxi)-benzonitrilo
240
Se suspendió la azida de la preparación 238 (3,50 g, 14,1 mmol) en metanol (100 ml) y se añadieron virutas de magnesio (1,68 g, 70 mmol). Se agitó la mezcla durante 18 horas y después se añadió ácido cítrico 1N. Se extrajo la mezcla acuosa con diclorometano (3 x 100 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 5:95). El material obtenido se trituró con dietil éter para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (1,78 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,43 (s, 3H), 3,77 (m, 5H), 4,12 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,86 (s, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 245 [MNa^{+}]
Preparación 240 2-Cloro-6-fluoro-4-metoxi-benzonitrilo
241
Se añadió una solución de nitrilo de sodio (3,13 g, 54 mmol) en agua (20 ml) al compuesto de amina de la preparación 291 (8,3 g, 50 mmol) en ácido clorhídrico concentrado a 10ºC a una velocidad que mantuvo la temperatura por debajo de -5ºC. Se agitó la solución a -5ºC durante 1 hora y después se añadió gota a gota a cloruro de cobre (I) (9,9 g, 0,1 mol) en agua (100 ml) a -10ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas, después se extrajo la mezcla acuosa con diclorometano (x\cdot3). Se lavaron las soluciones orgánicas combinadas con solución 1M de hidróxido de sodio (2 x 250 ml) y agua (250 ml), después se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando ci-
clohexano en diclorometano como eluyente (25:75) para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (6,5 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 3,87 (s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 208 [MNa^{+}]
Preparación 241 2-Fluoro-6-yodo-4-metoxi-benzonitrilo
242
Se añadió gota a gota nitrito de sodio (227 mg, 3,3 mmol) en agua (1 ml) al compuesto amino de la preparación 291 (500 mg, 3 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml) a -10ºC. Se agitó la mezcla a -10ºC durante 1 hora y después se añadió gota a gota a yoduro de potasio (996 mg, 6 mmol) en agua (5 ml) a -10ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. Se extrajo la mezcla de reacción con diclorometano (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución al 10% de metabisulfito de sodio (100 ml), solución de hidróxido de sodio 1M (100 ml) y agua (100 ml) La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto base en forma de un sólido amarillo (751 mg).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 3,85 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (s, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 300 [MNa^{+}]
Preparación 242 2-Amino-4-metoxi-6-(tetrahidro-piran4-il)-benzonitrilo
243
Se burbujeó gas de amoniaco en sulfóxido de dimetilo (30 ml) durante 20 minutos y se añadió el compuesto fluorado de la preparación 231 (4,2 g, 17,9 mmol) y se calentó la mezcla a 150ºC durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió a acetato de etilo (200 ml). La solución orgánica se lavó con agua (100 ml), ácido cítrico 1N (40 ml) y salmuera (40 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 25:75) para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco
(1,64 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,79 (m, 4H), 3,06 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 6, 08 (d, 1H), 6,23 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 255 [MNa^{+}]
Preparaciones 243 a 248
Los compuestos de las siguientes preparaciones de la tabla, de fórmula general:
244
se prepararon mediante un método similar al de la preparación 242 a partir del compuesto fluorado apropiado.
246
Preparación 249 2-Amino-6-(4,5-dihidro-furan-2-il)-4-metoxi-benzonitrilo
247
Se añadió el compuesto yodado de la preparación 248 (2,1 g, 7,7 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) a una solución de tris-(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (174 mg, 0,19 mmol) y tri-furan-2-il-fosfina (88,2 mg, 0,38 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) en una atmósfera de argón. Se añadió tributil-(4,5-dihidro-furan-2-il)-estannano (5,5 g, 15,3 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 1,25 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió solución 1M de fluoruro de potasio (22 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró la mezcla y la torta de filtración se lavó con acetato de etilo (75 ml). El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml), se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en ciclohexano como eluyente (10:90). Se disolvió el material obtenido en acetonitrilo y se lavó con hexano (2 x 60 ml). Se separó la capa de acetonitrilo y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto base en forma de un sólido amarillo
(1,34 g).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 2,78 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,37 (t, 2H), 5,76 (t, 1H), 5,84 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,39 (s, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 239 [MNa^{+}]
Preparación 250 2-Amino-4-metoxi-6-(tetrahidro-furan-2-il)-benzonitrilo
248
Se disolvió el dihidrofurano de la preparación 249 (1,29 g, 5,96 mmol) en metanol (125 ml) y se purgó la solución con argón. Se añadió paladio sobre carbón activo al 10% (1,29 g) y formiato de amonio (12,9 g, 0,2 mol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 15 minutos. Se enfrió la mezcla y se filtró a través de Arbocel®. Se lavó la torta de filtración con etanol. Se evaporaron las soluciones orgánicas combinadas a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). Se añadió carbonato de sodio para dar pH 10 y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en ciclohexano como eluyente (10:90) y el material obtenido se evaporó junto con dietil éter para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (473 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,75 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 3,79 (s, 3), 3,94 (q, 1H), 4,13 (q, 1H), 4,35 (s, 2H), 5,02 (t, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,48 (s, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 241 [MNa^{+}]
Preparación 251 7-Metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-quinazolin-2,4-diona
249
Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3 ml) al nitrilo de la preparación 242 (1,6 g, 6,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y se enfrió la solución hasta -78ºC y se añadió dióxido de carbono sólido (6 g). Se calentó la mezcla a 140ºC y 4137 Kpa durante 18 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente y añadió a agua. Se acidifió la solución acuosa con ácido clorhídrico 2N y se aisló el sólido formado mediante filtración. Se lavó la torta de filtración con agua y se secó a 100ºC a vacío para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (1,81 g).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,61 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,60 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 299 [MNa^{+}]
Preparaciones 252 a 257
Los compuestos de las siguientes preparaciones de la tabla de fórmula general:
250
se prepararon mediante un método similar al de la preparación 251 a partir del compuesto de nitrilo apropiado.
252 
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 258 4-Amino-5-ciclobutoxi-7-metoxi-1H-quinazolin-2-ona
253
Se añadió ácido trifluoroacético (6,7 ml, 84 mmol) a una suspensión de cianato de sodio (5,4 g, 84 mmol) en diclorometano (120 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. Se añadió el aminonitrilo de la preparación 247 (7,3 g, 33 mmol) en diclorometano (100 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas. Se aisló el sólido formado mediante filtración y se lavó la torta de filtración con agua y después con dietil éter. Se volvió a suspender el residuo en agua y se agitó durante 2 horas y después se aisló mediante filtración. Se lavó la torta de filtración con agua y dietil éter y después se secó a vacío para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (5,9 g).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,59 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,77 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,21 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 8,20 (s, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 284 [MNa^{+}]
Preparación 259 2-Cloro-5-ciclobutoxi-7-metoxi-quinazolin-4-ilamina 
\vskip1.000000\baselineskip
254 
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió la quinazolinona de la preparación 258 (3 g, 11 mmol) en acetonitrilo (30 ml) y se añadió cloruro de tetraetilamonio (2,1 g, 11 mmol), N',N-dimetilanilina (1,46 ml, 11 mmol) y oxicloruro de fósforo (5,35 ml, 57 mmol). Se calentó la mezcla hasta 75ºC durante 20 minutos y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió la mezcla a hielo y después se añadió solución saturada de carbonato de sodio para dar pH 9. Se extrajo la solución con diclorometano que contenía un 5% de metanol (x3). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 10:90) para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (1,11 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,78 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,74 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,52 (s, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 280, 282 [MH^{+}]
Preparación 260 2,4-Dicloro-5-ciclobutoxi-7-metoxi-quinazolina 
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255 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de antimonio (III) (4 g, 17,4 mmol) a una suspensión del compuesto amino de la preparación 259 (2,43 g, 8,7 mmol) en diclorometano (50 ml) y acetonitrilo (50 ml), la mezcla se enfrió hasta -10ºC y se añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (3,6 ml, 30,4 mmol). Se agitó la mezcla a -10ºC durante 1 hora, a temperatura ambiente durante 1,5 horas y a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió a hielo. Se filtró la mezcla y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (x2) y se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano como eluyente (gradiente de desde 5:95 hasta 15:85) para dar el compuesto base en forma de un sólido de color hueso (200 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,79 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,33 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,88 (s, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 321, 323 [MNa^{+}]
Preparación 261 2,4-Dicloro-7-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-quinazolina 
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256 
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Se suspendió la quinazolindiona de la preparación 251 (1,76 g) en oxicloruro de fósforo (20 ml) y se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (1,98 g, 15,3 mmol). Se calentó la mezcla a 90ºC durante 2 horas y después se calentó a reflujo durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. Se dividió el residuo entre agua y acetato de etilo, se separó la fase orgánica y se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 25:75) para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (1,2 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,88 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 335, 337 [MNa^{+}]
Preparaciones 262 a 267
Los compuestos de las siguientes preparaciones de la tabla de fórmula general:
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257 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante un método similar al de la preparación 261 usando el compuesto de quinazolindiona apropiado.
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(Tabla pasa a página siguiente)
258
Preparación 268 2-Cloro-7-metoxi-5-(tetrahidro-piran-4-il)-3H-quinazolin-4-ona
259
Se añadió el dicloruro de la preparación 261 (1,17 g, 3,74 mmol) a 1,4-dioxano (20 ml) y solución 1M de hidróxido de sodio (20 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se acidificó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 2M (15 ml) y se extrajo con metanol en diclorometano (10:90, 5 x 50 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Se trituró el residuo con dietil éter para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (0,98 g).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,64 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 6,93 (s, 2H)
LRMS: m/z (ES^{-}) 293, 295 [M-H]^{-}
Preparaciones 269 a 275
Los compuestos de las siguientes preparaciones de la tabla de fórmula general:
260
se prepararon mediante un método similar al de la preparación 268 a partir del compuesto diclorado apropiado.
262
Preparación 276 Éster terc-butílico del ácido 2,6-difluoro-4-metoxi-benzoico
263
Se añadió gota a gota di-terc-butil-acetal de N,N-dimetilformamida (755 ml, 0,31 mol) en tolueno (60 ml) durante 1,5 horas a ácido 2,6-difluoro-4-metoxi-benzoico (15 g, 80 mmol) (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172) en tolueno (120 ml), a 80ºC, en una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a 80ºC durante 30 minutos y después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y se lavó la solución orgánica con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 150 ml), salmuera (150 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando dietil éter en pentano como eluyente (10:90) para dar el compuesto base en forma de un aceite (17,91 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,58 (s, 9H), 3,79 (s, 3H), 6,43 (d, 2H)
LRMS: m/z ES^{+} 267 [MNa^{+}]
Preparación 277 Éster terc-butílico del ácido 2-butilsulfanil-6-fluoro-4-metoxi-benzoico
264
Se añadió el éster de la preparación 276 (488 mg, 2 mmol) a butano-1-tiol (321 \mul, 3 mmol) y carbonato de potasio (826 mg, 6 mmol) en 1-metil-pirrolidin-2-ona (4 ml) y se calentó la mezcla a 120ºC durante 23 horas. Se dividió la mezcla de reacción entre agua (20 ml) y dietil éter/pentano (50:50, 100 ml) y se separaron las fases. Se lavó la capa orgánica con solución 1M de hidróxido de sodio (2 x 10 ml) y agua (10 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto base en forma de un aceite (562 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,93 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 2, 71 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,40 (d, 1H), 6,65 (s, 1H)
Preparación 278 Éster terc-butílico del ácido 2-(butano-1-sulfonil)-6-fluoro-4-metoxi-benzoico
265
Se disolvió el tioéter de la preparación 277 (550 mg, 1,5 mmol) en diclorometano (15 ml) y se añadió 3-cloroperoxibenzoico (puro al 60-85%, 2,4 g). Se agitó la mezcla durante 2 horas y después se diluyó con diclorometano (50 ml). Se lavó la mezcla con solución de carbonato de potasio al 30% (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando dietil éter en pentano como eluyente (gradiente de desde 10:90 hasta 20:80) para dar el compuesto base en forma de una goma (339 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,92 (t, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,71 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,82 (d, 1H), 7,30 (s, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 369 [MNa^{+}]
Preparación 279 Ácido 2-(butano-1-sulfonil)-6-fluoro-4-metoxi-benzoico
266
Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml) al éster de la preparación 278 (320 mg, 0,92 mmol) en diclorometano (3 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y se eliminaron las últimas trazas de ácido trifluoroacético formando un azeótropo con diclorometano (3 x 10 ml) para dar el compuesto base en forma de una goma (288 mg).
\global\parskip0.960000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,92 (t, 3H), 1,44 (m, 2H),1, 76 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 7,37 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{-}) 289[M-H]^{-}
Preparación 280 [2-(Butano-1-sulfonil)-6-fluoro-4-metoxi-fenil]-imidazol-1-il-metanona
267
Se disolvió el ácido carboxílico de la preparación 279 (288 mg, 0,92 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (164 mg, 1 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se diluyó con N,N-dimetilformamida (2 ml). Se usó la solución resultante sin elaboración adicional en el ejemplo 127 y el ejemplo 128.
Preparación 281 2-Fluoro-4-metoxi-6-piridin-2-il-benzonitrilo
268
Se mezcló el compuesto yodado de la preparación 241 (1 g, 3,6 mmol) con 2-tributil-estannanil-piridina (2,66 g, 7,2 mmol), yoduro de cobre (I) (137 mg, 0,72 mmol), cloruro de litio (612 mg, 14,2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (400 mg, 0,34 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la reacción hasta temperatura ambiente y se añadió solución concentrada de hidróxido de amonio (5 ml). Se dividió la solución entre salmuera y diclorometano y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano como eluyente (gradiente de desde 50:50 hasta 100:0) para dar el compuesto base en forma de un sólido amarillo pálido (0,95 g).
LRMS: m/z ES^{+} 229 [MH^{+}]
\global\parskip0.990000\baselineskip
Preparación 282 Ácido 2-fluoro-4-metoxi-6-piridin-2-il-benzoico
269
Se añadió el nitrilo de la preparación 281 (500 mg) a ácido clorhídrico concentrado (15 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se ajustó hasta pH 5 mediante adición de hidróxido de sodio 5N. Se extrajo la solución con diclorometano (3 x 50 ml) y acetato de etilo (3 x 10 ml), se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto base (420 mg).
LRMS: m/z ES^{+} 248 [MH^{+}]
Preparación 283 Yoduro de 2-(3-fluoro-5-metoxi-2-metoxicarbonil-fenil)-1-metil-piridinio
270
Se agitaron el ácido piridilbenzoico de la preparación 282 (282 mg, 1,1 mmol) y yodometano (1,42 g, 10 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (142 mg, 1,1 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas y después se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (10:90). Se trituró el material obtenido con dietil éter para dar el compuesto base en forma de un sólido amarillo (416 mg).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 3,60 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 9,12 (d, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 291 [MNa^{+}]
Preparación 284 Éster metílico del ácido 2-fluoro-4-metoxi-6-(1-metil-piperidin-2-il)-benzoico
271
Se añadió el yoduro de piridinio de la preparación 283 (410 mg, 1 mmol) a óxido de platino (100 mg) en metanol (50 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se añadió formiato de amonio (3,3 g). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió más óxido de platino (100 mg) y formiato de amonio (3,3 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (150 ml) y se filtró a través de Arbocel®. Se lavó la torta de filtración con diclorometano y agua, y se diluyó el filtrado con agua. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 4:96) para dar el compuesto base en forma de un aceite naranja (150 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,63 (m, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,51 (d, 1H), 6,93 (s, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 282 [MH^{+}]
Preparación 285 Ácido 2-fluoro-4-metoxi-6-(1-metil-piperidin-2-il)-benzoico
272
Se mezclaron el éster metílico de la preparación 284 (215 mg, 0,76 mmol) y solución 1M de hidróxido de sodio (0,8 ml, 0,8 mmol) en metanol (10 ml) y se calentó la solución a reflujo durante 2 horas. Se añadió más solución 2M de hidróxido de sodio (1 ml, 2 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante otras 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico 2M (1,5 ml). Se evaporó la mezcla a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido de amonio en diclorometano como eluyente (10:1:90). El material obtenido se trituró con dietil éter para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (173 mg).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,98 (m, 9H), 2,47 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,64 (d, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 268 [MH^{+}]
Preparación 286 N-[(7,8-Dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-imino-metil]-2-fluoro-4-metoxi-6-(1-metil-piperidin-2-il)-benzamida
273
Se suspendió la guanidina de la preparación 225 (121 mg, 0,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 60 mg, 1,5 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se suspendió el ácido carboxílico de la preparación 285 (80 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (4 ml) que contenía 1 gota de N,N-dimetilformamida. Se añadió cloruro de oxalilo (76 mg, 0,6 mmol) y se agitó la mezcla durante 10 minutos. Se evaporó la mezcla a presión reducida y se volvió a disolver el residuo en diclorometano (3 ml). Se añadió la solución obtenida a la sal de guanidinio descrita anteriormente y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y después se acidificó con ácido clorhídrico 0,2 N (50 ml). Se lavó la solución con diclorometano (2 x 20 ml) y después se basificó con hidróxido de sodio 1M. Se extrajo la mezcla acuosa con diclorometano (3 x 70 ml) y se secaron los extractos combinados sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido de amonio en diclorometano como eluyente (7:1:93) para dar el compuesto base en forma de un cristal (78 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,23 (m, 1H), 1,65 (m, 5H), 1,84 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,86 (t, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,45 (d, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 426 [MH^{+}]
\newpage
Preparaciones 287 a 288
Los compuestos de las siguientes preparaciones de la tabla de fórmula general:
274
se prepararon mediante un método similar al de la preparación 286 usando el ácido carboxílico de la preparación 285 y la guanidina apropiada.
275
Preparación 289 2-Amino-6-fluoro-4-metoxi-benzonitrilo
276
Se disolvió 2,6-difluoro-4-metoxi-benzonitrilo (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172) (200 mg, 1,18 mmol) en amoniaco etanólico (solución 2M, 10 ml) y se calentó la mezcla a 140ºC en un autoclave durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano como eluyente (20:80) para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (165 mg).
LRMS: m/z (ES^{+}) 189 [MNa^{+}]
Preparación 290 Éster terc-butílico del ácido 5-clorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxílico
277
Se añadió trietilamina (160 \mul, 1,16 mmol) y después sulfonilcloruro de metano (72 \mul, 0,92 mmol) a éster terc-butílico del ácido 5-hidroximetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (202 mg, 0,77 mmol) (WO 02053558 p. 59) en tetrahidrofurano (20 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió cloruro de tetrabutil-amonio (322 mg, 1,16 mmol) y se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó la solución orgánica con solución de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (2:98) para dar el compuesto base (100 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,43 (s, 9H), 2,92 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,39 (s, 4H), 7,18 (m, 3H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 304 [MNa^{+}]
Preparación 291 Éster terc-butílico del ácido 5-(2-metil-imidazol-1-ilmetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
278
Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 48 mg, 1,2 mmol) a 2-metilimidazol (103 mg, 1,25 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla durante 1,5 horas y después se añadió el compuesto de clorometilo de la preparación 290 (325 mg, 1,15 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se dividió la mezcla de reacción entre acetato de etilo (75 ml) y agua (75 ml). Se separaron las fases y se extrajo la solución acuosa con acetato de etilo (2 x 35 ml). Se secaron las capas de acetato de etilo combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido de amonio y metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:0:100 hasta 0.5:5:95) para dar el compuesto base en forma de un aceite amarillo pálido (383 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,46, (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,12 (m, 2H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 328 [MH^{+}]
Preparación 292 5-(2-Metil-imidazol-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina 
\vskip1.000000\baselineskip
279 
\newpage
Se disolvió la amina protegida de la preparación 291 (290 mg, 0,88 mmol) en diclorometano (12 ml) y se enfrió hasta 4ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se hizo burbujear cloruro de hidrógeno en la solución durante 10 minutos para obtener una solución saturada. La mezcla de reacción se agitó a 4ºC durante 2,5 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido de amonio y metanol en diclorometano como eluyente (0,7:7:93). El material obtenido se evaporó junto con metanol para dar el compuesto base en forma de un aceite amarillo pálido (180 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,33 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6, 99 (d, 1H), 7,10 (m, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 228 [MH^{+}]
Preparación 293 Éster terc-butílico del ácido [6-(5-isopropil-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin-2-ilmetil]-carbámico
280
Se añadió el compuesto clorado de la preparación 269 (101 mg, 0,4 mmol) a la amina de la preparación 182 (116 mg, 0,44 mmol) y trietilamina (168 \mul, 1,2 mmol) en n-butanol (8 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se aisló el sólido formado mediante filtración y se lavó con dietil éter (20 ml), agua (10 ml) y dietil éter (40 ml). Se secó el residuo a vacío a 90ºC durante 4 horas para dar el compuesto base (160 mg).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,15 (d, 6H), 1,38 (s, 9H), 2,92 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,15 (d, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,58 (d, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 502 [MNa^{+}]
Preparación 294 (6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-1-ilmetil)-metilamina
281
Se añadió metilamina (40% en agua, 1 ml) y ácido acético (60 \mul, 1 mmol) al aldehído de la preparación 35 (115 mg, 0,46 mmol) en tetrahidrofurano (6 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg, 3 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y después se acidificó con ácido clorhídrico 2M. Se agitó la mezcla durante 10 minutos y después se basificó con hidróxido de sodio 1M. Se extrajo la mezcla de reacción con 5% de metanol en diclorometano (4 x 40 ml) y se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido de amonio y metanol en diclorometano como eluyente (1:7:93) para dar el compuesto base en forma de un aceite amarillo (57 mg).
LRMS: m/z (ES^{+}) 268 [MH^{+}]
Preparación 295 Éster terc-butílico del ácido (6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-1-ilmetil)-metil-carbámico
282
Se disolvió la amina de la preparación 294 (57 mg, 0,21 mmol) en diclorometano y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (55 mg, 0,25 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y después se purificó la mezcla de reacción mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 5:95) para dar el compuesto base en forma de un aceite (61 mg).
LRMS: m/z (ES^{+}) 390 [MNa^{+}]
Preparación 296 Éster terc-butílico del ácido metil-(5,6,7,8-tetrahidro-[2,6]naftiridin-1-ilmetil)-carbámico
283
El compuesto base se obtuvo en forma de un aceite incoloro a partir del compuesto bencílico de la preparación 295 con un rendimiento del 72% según el procedimiento descrito en la preparación 109.
LRMS: m/z (ES^{+}) 300 [MNa^{+}]
Preparación 297 Éster terc-butílico del ácido [2-(5-isopropil-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilmetil]-metil-carbámico
284
Se añadió el compuesto clorado de la preparación 269 (31 mg, 0,12 mmol) a la amina de la preparación 296 (34 mg, 0,12 mmol) en n-butanol (2 ml) que contenía N,N-diisopropiletilamina (129 \mul, 1 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 5:95) para dar el compuesto base en forma de un aceite (59 mg).
LRMS: m/z (ES^{+}) 516 [MNa^{+}]
Preparación 298 (6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin-2-il)-(2-pirrolidin-1-il-etil)-amina
285
Se añadió sulfato de cobre (II) (70 mg) a una solución de 6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridina (0,75 g, 2,9 mmol) (WO9830560 Ejemplo 33 b) en 2-pirrolidin-1-il-etilamina (3 ml) y se calentó la mezcla en un autoclave hasta 150ºC durante 24 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (50 ml). Se lavó la solución con solución de hidróxido de amonio al 50% (50 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (2 x 50 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido de amonio y metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0,5:5:95 hasta 0,7:7:93) para dar el compuesto base en forma de un aceite amarillo (0,9 g).
LRMS: m/z (ES^{+}) 337 [MH^{+}]
Preparación 299 (2-Pirrolidin-1-il-etil)-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin-2-il)-amina
286
El compuesto base se obtuvo a partir del compuesto bencílico de la preparación 298 (850 mg, 2,53 mmol) con un rendimiento del 56% según el procedimiento descrito en la preparación 109.
LRMS: m/z (ES^{+}) 247 [MH^{+}]
Preparación 300 Éster terc-butílico del ácido 5-dimetilaminometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
287
Se agitó una solución del aldehído de la preparación 25 (650 mg, 2,5 mmol), y dimetilamina (2M en tetrahidrofurano, 1,75 ml, 3,5 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,47 g, 7 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se dividió la mezcla entre diclorometano (50 ml) y solución de bicarbonato sódico (30 ml), se separaron las capas, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (98:2:0,2) como eluyente para conseguir el compuesto base, 602 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,50 (s, 9H), 2,20 (s, 6H), 2,90 (t, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,10 (d, 2H).
Preparación 301 Clorhidrato de dimetil-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilmetil)-amina
288
El compuesto base se obtuvo a partir de la amina protegida de la preparación 300 (575 mg, 2 mmol) con un rendimiento cuantitativo, según el procedimiento descrito en la preparación 212.
LRMS: m/z (ES^{+}) 213 [MNa^{+}]
Preparación 302 (7-Bencil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-etil-metilamina
289
Se agitó una mezcla del cloruro de la preparación 39 (1,20 g, 4,68 mmol) y N-metiletilamina (2 ml) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente durante 18 horas, después a reflujo durante otras 8 horas. Se añadió acetonitrilo (20 ml), y se agitó la reacción a reflujo durante 24 horas más. Se concentró la mezcla enfriada a presión reducida y se dividió el residuo entre diclorometano y solución de bicarbonato sódico al 1%. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (de 100:0 a 94:6) para conseguir el compuesto base en forma de un aceite amarillo pálido, 1,26 g.
LRMS: m/z (ES^{+}) 283 [MH^{+}]
Preparación 303 Etil-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)amina
290
Se calentó una mezcla de la amina protegida de la preparación 302 (1,17 g, 4,15 mmol), formiato de amonio (11,7 g) y paladio sobre carbón al 10% (1,11 g) en metanol (50 ml) a reflujo durante 40 minutos. Se filtró la mezcla enfriada a través de Arbocel® y se vertió el filtrado en una solución 1N de hidróxido de sodio. Esta mezcla se extrajo continuamente con diclorometano durante 4 horas, y el extracto orgánico se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano: metanol:amoniaco 0,88 (90:9:1) para dar el producto base en forma de un aceite transparente, 600 mg.
LRMS: m/z (ES^{+}) 193 [MH^{+}]
\global\parskip0.930000\baselineskip
Preparación 304 [(terc-Butoxicarbonil)amino][(2-metoxietil)amino]metilencarbamato de terc-butilo
291
Se añadió cloruro de mercurio (11,94 g, 44 mmol) a una solución que se agitó rápidamente de 2-metoxietilamina (3,0 g, 40 mmol), 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tiopseudourea (11,6 g, 40 mmol) y trietilamina (20,24 g, 200 mmol) en diclorometano (100 ml), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 17 horas. Se filtró la mezcla, se evaporó el filtrado a presión reducida y se trituró el residuo con acetato de etilo caliente para eliminar restos de sales de mercurio. Se evaporó el filtrado a presión reducida y se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice usando ciclohexano:acetato de etilo (de 95:5 a 85:15) para dar el compuesto base en forma de un aceite incoloro, 8,2 g.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,45 (s, 18H), 3,38 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 8,48 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 340 [MNa^{+}]
Preparación 305 Trifluoroacetato de N-(2-metoxietil)guanidina
292
Se agitó una solución del compuesto de la preparación 304 (8,1 g, 25,5 mmol) en ácido trifluoroacético (60 ml) a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la reacción a presión reducida y el residuo formó un azeótropo con tolueno y después diclorometano. Se secó el residuo a vacío a 60ºC para conseguir el compuesto base en forma de un aceite incoloro, 8,77 g.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 3,23 (m, 5H), 3,40 (m, 2H), 7,05 (sa, 4H), 7,55 (sa, 1H).
Preparación 306 6-Bencil-N*2*-(2-metoxietil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
293
Se añadió hidruro de sodio (156 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 3,9 mmol) en porciones a etanol seco (3,5 ml), y una vez completada la adición, se añadió la guanidina de la preparación 305 (621 mg, 1,8 mmol), y se calentó la solución a reflujo durante 30 minutos. Se añadió 4-amino-1-bencil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridincarbonitrilo (J. Med. Chem. 1991; 34 (9); 2899) (213 mg, 1 mmol) y se calentó la reacción a reflujo durante otras 17 horas. El análisis mediante TLC mostró que quedaba material de partida, así que se diluyó la reacción enfriada con etanol (3 ml), se añadió más hidruro de sodio (10 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 0.4 mmol), y se calentó la reacción a reflujo durante otras 24 horas. Se dividió la mezcla enfriada entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml), se separaron las capas, se extrajo la acuosa con acetato de etilo (2 x 35 ml), y se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 97:3:0,2 a 90:10:1) y el producto formó un azeótropo con éter para conseguir el compuesto base en forma de un sólido amarillo, 58 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 2,68 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 4,32 (sa, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,22-7,38 (m, 5H).
\global\parskip0.990000\baselineskip
Preparación 307 N*2*-(2-metoxietil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[4,3-d]pirimidin-2,4-diamina
294
Se añadió formiato de amonio (10 g, 158,5 mmol) a la mezcla del compuesto de la preparación 306 (1,07 g, 3,41 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (1,0 g) en metanol (75 ml), y se calentó la reacción a reflujo durante 35 minutos. Se filtró la mezcla enfriada a través de Arbocel®, lavando bien con etanol, y se evaporaron los filtrados combinados a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano: metanol:amoniaco 0,88 (de 95:5:0,5 a 85:12:2) y el producto formó un azeótropo con metanol y éter para conseguir el compuesto base en forma de un sólido blanco, 218 mg.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 2,37 (m, 2H), 2,82-3,50 (m, 12H), 5,63 (s, 1H), 5,80 (sa, 2H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 224 [MH^{+}]
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos:
Ejemplo 1 5-Ciclopropil-2-(5-[(ciclopropilamino)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona
295
Se agitó una mezcla del clorhidrato de amina de la preparación 95 (113 mg, 0,41 mmol), el cloruro de la preparación 18 (86 mg, 0,34 mmol) y diisopropiletilamina (0,36 ml, 1,7 mmol) en n-butanol (3 ml) a reflujo durante 2,5 horas. Se concentró la mezcla de reacción enfriada a presión reducida y se dividió el residuo entre diclorometano (40 ml) y agua. Se separaron las capas, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (97:3) como eluyente para conseguir el compuesto base en forma de un sólido.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 0,13 (m, 2H), 0,35 (m, 2H), 0,63 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 10,82 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 417 [MH^{+}]
Microanálisis: Encontrado: C, 69,56; H, 6,54; N, 13,04, C_{25}H_{28}N_{4}O_{2}; 0,8H_{2}O requiere C, 69,69; H, 6,92; N, 13,00%.
Ejemplos 2 a 25
\vskip1.000000\baselineskip
296 
\newpage
Método general
A una solución de la cloro-quinazolinona de la preparación 18 (1 eq.) en n-butanol (15 ml por mmol) en atmósfera de nitrógeno se añadió diisopropiletilamina (A) o trietilamina (B) (1,7-8,0 eq.) y la amina secundaria apropiada (1-2 eq.). Después se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 1-6 horas, se enfrió y se aisló el producto mediante filtración, lavándose con n-butano y dietil éter.
\vskip1.000000\baselineskip
297
298
299
300
(a) \begin{minipage}[t]{150mm} los productos se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol o diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 como eluyentes.\end{minipage}
(b) se utilizó etanol como codisolvente en la reacción
Ejemplo 11 5-Ciclopropil-7-metoxi-2-(2-morfolin-4-ilmetil-7,8-dihidro[1,6]-naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona
301
Se calentó una mezcla del cloruro de la preparación 18 (351 mg, 1,4 mmol) en n-butanol (21 ml), la amina de la preparación 106 (335 mg, 1,43 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (633 mg, 4,9 mmol) a reflujo durante 6 horas, después otras 7 horas a temperatura ambiente. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con n-butanol, y se secó a vacío. Se purificó el sólido mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 97:3 a 93:7), y se trituró el producto con éter para conseguir el compuesto base en forma de un sólido blanco, 470 mg.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 0,65 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,93 (t, 2H),3, 51 (m, 3H), 3,55 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 11,58 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 470 [MNa^{+}].
Microanálisis encontrado: C, 66,29; H, 6,50; N, 15,48, C_{25}H_{29}N_{5}O_{3}; 0,3H_{2}O requiere C, 66,29; H, 6,59; N, 15,46%.
Ejemplos 12 a 25
302
Método general
A una solución de la cloro-quinazolinona de la preparación 18 (1 eq.) en n-butanol (15 ml por mmol) en atmósfera de nitrógeno se añadió diisopropiletilamina (A) o trietilamina (B) (1,7-8,0 eq.) y la amina secundaria apropiada (1-2 eq.). Se calentó entonces la mezcla resultante a reflujo durante 1-6 horas, se enfrió y se aisló el producto mediante filtración, lavando con n-butanol y dietil éter.
303
304
305
306
307
308
309
(a) \begin{minipage}[t]{150mm} los productos se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol o diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 como eluyentes.\end{minipage}
(b) se utilizó etanol como codisolvente en la reacción
Ejemplo 26 5-Ciclopropil-7-metoxi-2-(2-(1-piperidinilmetil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona
310
Se calentó una mezcla del cloruro de la preparación 18 (302 mg, 1,2 mmol), la amina de la preparación 124 (1,23 mmol) y diisopropiletilamina (646 mg, 5 mmol) en n-butanol (10 ml) a reflujo durante 1,5 horas. Se diluyó con agua la mezcla enfriada y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 90:10) para conseguir el compuesto base en forma de un sólido de color hueso, 307 mg.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,72 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 3,07 (t, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (sa, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,89 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 11,12 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 447 [MH^{+}]
Microanálisis encontrado: C, 65,74; H, 6,83; N, 18,28. C_{25}H_{30}N_{6}O_{2}; 0,5H_{2}O requiere C, 65,91; H, 6,86; N, 18,45%,
Ejemplo 27 2-(3-Amino-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-5-ciclopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona
311
El compuesto base se obtuvo en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 23%, a partir del cloruro de la preparación 18 y la amina de la preparación 136, según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 26, excepto porque se usó diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (90:10:1) como eluyente de la columna.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 0,64 (m, 2H), 0,2 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,75 (m, 5H), 3,93 (t, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 11,10 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 353 [MH^{+}]
Ejemplo 28 5-Ciclopropil-7-metoxi-2-(3-[(2-metoxietil)(metil)amino]-5,6-dihidroimidazol[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-4(3H)-quinazolinona
312
El compuesto base se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 45%, a partir del cloruro de la preparación 18 y la amina de la preparación 133, según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 26.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,73 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 11,38 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 425 [MH^{+}]
Ejemplo 29 5-Ciclopropil-2-(3-etil-5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il)-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona
313
El compuesto base se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 43%, a partir del cloruro de la preparación 18 y la amina de la preparación 131, según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 26, excepto porque se usó diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (95:50,5) como eluyente de la columna.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 0,62 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,60(s, 1H), 10,80, 11,25 (2xsa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 366 [MH^{+}]
Microanálisis encontrado: C, 64,26; H, 6,31; N, 18,10. C_{20}H_{23}N_{5}O_{2}; 0,15CH_{2}Cl_{2} requiere C, 64,00; H, 6,21; N, 18,52%.
Ejemplo 30 5-Ciclopropil-7-metoxi-2-(5(1-metil-4-piperidinil)-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1H)-il)-4(3H)-quinazolinona
314
Se calentó una mezcla del cloruro de la preparación 18 (0,40 mmol), el clorhidrato de amina de la preparación 120 (145,6 mg, 0,48 mmol) y trietilamina (223 \mul, 1,60 mmol) en n-butanol (6 ml) a reflujo durante 3 horas. Se concentró la mezcla enfriada a presión reducida y se dividió el residuo entre agua (4 ml) con solución saturada de bicarbonato sódico (2 ml), y diclorometano (30 ml), y se separaron las capas. Se extrajo la fase acuosa con más diclorometano (2 x 20 ml), y se secaron las soluciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el sólido residual mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 (de 95:5:0,2 a 90:10:0,6) para conseguir el compuesto base en forma de un sólido blanco, 110 mg.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 0,64 (m, 2H), 0,93 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,87 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 3,76(s, 3H), 3,89 (t, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 11,07 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 446 [MH^{+}]
Microanálisis encontrado: C, 68, 43; H, 7,11; N, 15,35. C_{26}H_{31}N_{5}O_{2}; 0,6H_{2}O requiere C, 70,09; H, 7,11; N, 15, 35%.
Ejemplo 31 5-Ciclopropil-2-(3-isopropil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona
y
Ejemplo 32 5-Ciclopropil-2-(3-(1-hidroxi-1-metiletil)-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona
315 
\newpage
Se calentó una mezcla del cloruro de la preparación 18 (80 mg, 0,32 mmol), las aminas de las preparaciones 120 y 121 (99 mg), y trietilamina (178 \mul, 1,28 mmol) en n-butanol (6 ml) a reflujo durante 3,5 horas. Se concentró la mezcla enfriada a presión reducida y se dividió el residuo sólido entre diclorometano (30 ml) y una solución de bicarbonato sódico saturado (1 ml) en agua (5 ml), y se separaron las fases. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 30 ml), y se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 95:5) para conseguir el compuesto base del ejemplo 31, 42 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,65 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 1,28 (d, 6H), 3,10 (m, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H); LRMS: m/z (ES^{+}) 380 [MH^{+}]; Microanálisis encontrado: C, 65,77; H, 6,69; N, 18,46. C_{21}H_{25}N_{5}O_{2}; 0,2H_{2}O requiere C, 65,84; H, 6,68; N, 18,28%.
Una elución posterior dió el compuesto base del ejemplo 32, 40 mg.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 0,62 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 1,56 (s, 6H), 3,29 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (s, 1H); LRMS: m/z (ES^{+}) 396 [MH^{+}]; Microanálisis encontrado: C, 63,12; H, 6,59; N, 17,21. C_{21}H_{25}N_{5}O_{3}; 0,07CH_{2}Cl_{2} requiere C, 63,05; H, 6,31; N, 17,44%.
Ejemplo 33 5-Ciclobutil-7-metoxi-2-(2-(4-morfolinilmetil)-7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona
316
El compuesto base se obtuvo en forma de un sólido con un rendimiento del 74% a partir de los compuestos de las preparaciones 19 y 106, según el procedimiento descrito en el ejemplo 4.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,66-1,75 (m, 1H), 1,83-2,03 (m, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 6,59 (s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 11,05 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 462 [MH^{+}]
Microanálisis encontrado: C, 67,66; H, 6,78; N, 14,95. C_{26}H_{31}N_{5}O_{3} requiere C, 67,66; H, 6,77; N, 15,17%.
Ejemplo 34 5-Ciclohexil-7-metoxi-2-(2-(4-morfolinilmetil)-7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona
317
El compuesto base se obtuvo en forma de un sólido con un rendimiento del 70%, tras recristalización de dietil éter, a partir de los compuestos de las preparaciones 20 y 106, según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 26.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,15-1,46 (m, 5H), 1,66-1,84 (m, 5H), 2,38 (m, 4H), 2,94 (t, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 4,14 (t, 1H), 4,77 (s, 2H), 6,57 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 11,03 (sa, 1H).
LRMS: m/z (APCl^{+}) 490 [MH^{+}]
Microanálisis encontrado: C, 68,84; H, 7,33; N, 14,18. C_{28}H_{35}N_{5}O_{3} requiere C, 68,69; H, 7,21; N, 14,30%.
\newpage
Ejemplos 35 a 39
\vskip1.000000\baselineskip
318 
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Los siguientes ejemplos se prepararon según el procedimiento descrito para los ejemplos 2 a 25. Los compuestos se disolvieron después en una solución de diclorometano con un volumen mínimo de metanol, después se trataron con ácido clorhídrico 1N etéreo. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida para conseguir el compuesto base.
\vskip1.000000\baselineskip
319
320
321
(b) se usó -5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina (Chem. Pharm. Bull. 32,2522,1984) como la amina
Ejemplo 40 Diclorhidrato de 5-ciclopropil-2-(2-[(dimetilamino)metil]-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona 
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322 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla del cloruro de la preparación 18 (60 mg, 0,24 mmol), el clorhidrato de amina de la preparación 121 (80 mg, 0,30 mmol) y diisopropiletilamina (258 mg, 2 mmol) en n-butanol (4 ml) a reflujo durante 1,5 horas. Se vertió la mezcla enfriada en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 100:0 a 80:20). El producto se volvió a disolver en diclorometano tratado con ácido clorhídrico 1N etéreo (2 ml), y la solución se evaporó a presión reducida para conseguir el compuesto base en forma de un sólido marrón claro, 60 mg.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 0,72 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,14 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,18 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,42 (sa, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,49 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 407 [MH^{+}]
Microanálisis: Encontrado: C, 54,11; H, 5,94; N, 16,83. C_{22}H_{26}N_{6}O_{2}; 2HCl; 0,5H_{2}O requiere C, 54,10; H, 5,98; N, 17,21%
Ejemplos 41 a 43
Los siguientes ejemplos de estructura general:
\vskip1.000000\baselineskip
323 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon a partir del cloruro de la preparación 18, las aminas apropiadas y diisopropiletilamina, según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 40.
324
(a) se usó trietilamina en vez de diisopropiletilamina
Ejemplo 44 Diclorhidrato de 5-ciclopropil-2-(5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il]-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona
325
Se calentó a reflujo durante 6 horas una mezcla del cloruro de la preparación 18 (70 mg, 0,28 mmol), el clorhidrato de amina de la preparación 129 (66 mg, 0,34 mmol) y trietilamina (113 \mul, 1,12 mmol) en n-butanol (6 ml). Se concentró la mezcla enfriada a presión reducida y se dividió el sólido residual entre agua (5 ml) y diclorometano:metanol (95:5, 50 ml) y se separaron las capas. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano:metanol (95:5, 2 x 30 ml), y se secaron las soluciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (de 98:2 a 90:10) para dar un sólido blanco. Éste se suspendió en agua, se diluyó con solución saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. Se disolvió el sólido en diclorometano:metanol (1:1,8 ml), se añadió ácido clorhídrico 1N etéreo, y la mezcla se evaporó a presión reducida para conseguir el compuesto base en forma de una espuma, 69 mg.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 0,74 (m, 2H), 0,99 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,01, (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
LRMS: m/z (ES^{+}) 338 [MH^{+}]
Microanálisis encontrado: C, 52,78; H, 5,46; N, 16,82. C_{18}H_{19}N_{5}O_{2}; 2HCl requiere C, 52,69; H, 5,16; N, 17,07%.
Ejemplo 45 Clorhidrato de 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona
326
Se calentó a reflujo durante 1,5 horas una mezcla del cloruro de la preparación 18 (140 mg, 0,5 mmol), el clorhidrato de amina de la preparación 122 (290 mg, 0,84 mmol) y trietilamina (390 \mul, 2,8 mmol) en n-butanol (3 ml). Se filtró la mezcla enfriada, se lavó el sólido resultante con n-butanol y dietil éter, después se secó a 60ºC a vacío, para conseguir el compuesto base en forma de un sólido de color crema.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,73 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,86 (m, 5H), 4,10 (t, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 11,12 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{-}) 449 [M-H^{-}]
Microanálisis encontrado: C, 58,44; H, 6,16; N, 16,97. C_{24}H_{30}N_{6}O_{3}; HCl; 0,3H_{2}O requiere C, 58,54; H, 6,47; N, 17,07%.
Ejemplo 46 Clorhidrato de 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-{[2-(4-morfolinil)etoxi]metil}-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona
327
El compuesto base se obtuvo en forma de un sólido de color crema con un rendimiento del 65%, a partir del cloruro de la preparación 18 y el clorhidrato de amina de la preparación 125, según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 45, excepto porque se usó diisopropiletilamina en vez de trietilamina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,85 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,74 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,15
(m, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,88 (sa, 1H).
LRMS: m/z (ES^{-}) 491 [M-H^{-}]
Microanálisis encontrado: C, 58,71; H, 6,15; N, 15,65. C_{26}H_{32}N_{6}O_{4}; HCl requiere C, 59,03; H, 6,29; N, 15,89%.
Ejemplo 47 5-Ciclopropil-7-metoxi-2-(3-morfolin-4-ilmetil-5,6-dihidro-8H-imidazo[1,5-a]pirazin-7-il)-3H-quinazolin-4-ona
328
Se mezcló el compuesto clorado de la preparación 18 (100 mg, 0,4 mmol) con la imidazopirazina de la preparación 173 (106 mg, 0,48 mmol) y trietilamina (167 \mul, 1,2 mmol) en n-butanol (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se calentó la mezcla a reflujo durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se aisló el sólido formado mediante filtración. El material obtenido se lavó con n-butanol (20 ml), dietil éter (100 ml), agua (20 ml) y dietil éter (100 ml) y después se secó a vacío a 80ºC durante 4 horas para dar el compuesto base (95 mg).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,65 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 3,53 (m, 7H), 3,78 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 11,20 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 459 [MNa^{+}]
Microanálisis encontrado: C, 62,38; H, 6,39; H, 18,95; C_{23}H_{28}N_{6}O_{3}; 0,25H_{2}O requiere C, 62,29; H, 6,47; N, 19,25%
Ejemplos 48 a 86
Los compuestos de los siguientes ejemplos de la tabla de fórmula general:
329
se prepararon mediante un método general descrito a continuación usando el compuesto clorado y la amina cíclica apropiados.
A una solución de la cloro-quinazolinona (1 eq.) en n-butanol (15 ml por mmol) en atmósfera de nitrógeno se añadió N,N-diisopropiletilamina o trietilamina (1,7-8 eq.) y la amina secundaria apropiada (1-2 eq.). Se calentó entonces la mezcla resultante a reflujo durante 1-6 horas, se enfrió y se aisló el producto mediante filtración, lavando con n-butanol y dietil éter (Método a).
Algunas mezclas de reacción se concentraron a presión reducida, se dividió el residuo entre diclorometano y agua, se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida (Método b).
Algunos productos se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol o diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 como eluyentes (Método c).
\vskip1.000000\baselineskip
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340
341
342
343
344
345
346
347
D = se usó N,N-diisopropiletilamina como la base
1 = \begin{minipage}[t]{150mm} se usó N-(1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinil)metanosulfonamida (WO 9830560) como la amina de partida.\end{minipage}
2 = \begin{minipage}[t]{150mm} se usó N,N-dietil-N-(1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinilmetil)amina (WO 9830560) como la amina de partida\end{minipage}
3 = \begin{minipage}[t]{150mm} se usó 2-metil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridina (Chem. Pharm. Bull 1984; 32 (7); 2522) como la amina de partida\end{minipage} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 Diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-(5-morfolin-4-ilmetil-3,4-dihidro-1H-[2,6]naftiridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
348 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló el compuesto clorado de la preparación 269 (76 mg, 0,3 mmol) con la naftiridina de la preparación 117 (93 mg, 0,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (129 \mul, 1 mmol) en n-butanol (5 ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:100 hasta 7:93). El material obtenido se disolvió en diclorometano y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1M, 2 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto base en forma de un sólido de color hueso (73 mg).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,14 (d, 6H), 2,96 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (m, 4H), 4,00 (t, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 8,47 (d, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 450 [MH^{+}]
Microanálisis: Encontrado: C, 57,77; H, 6,65; N, 13,25. C_{25}H_{31}N_{5}O_{3} 2HCl requiere: C, 57,47; H, 6,37; N, 13,40%
\newpage
Ejemplos 88 a 122
Los compuestos de los siguientes ejemplos de la tabla (en los que n representa 1, 2 o 3 dependiendo de la naturaleza de R1), de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
349 
\vskip1.000000\baselineskip
se prepararon mediante un método general descrito a continuación usando el compuesto clorado y la amina cíclica apropiados.
Procedimiento general para las sales de clorhidrato
A una solución de la cloro-quinazolinona (1 eq.) en n-butanol (15 ml por mmol) en atmósfera de nitrógeno se añadió N,N-diisopropiletilamina o trietilamina (1,7-8 eq.) y la amina secundaria apropiada (1-2 eq.). Se calentó entonces la mezcla resultante a reflujo durante 1-6 horas, se enfrió y se aisló el producto mediante filtración, lavando con n-butanol y dietil éter (Método a).
Algunas mezclas de reacción se concentraron a presión reducida, se dividió el residuo entre diclorometano y agua, se separó la fase orgánica, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida (Método b).
Algunos productos se purificaron adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol o diclorometano:metanol:amoniaco 0,88 como eluyentes (Método c).
Los productos que se obtuvieron se disolvieron en diclorometano y se añadió solución de cloruro de hidrógeno etéreo. Los disolventes se evaporaron a presión reducida para dar el producto en forma de la sal de clorhidrato.
En la siguiente tabla:
350
351
352
353
354
355
356
357
358
359
360
361
362
363
364
D Se usó trietilamina como la base
Ejemplo 123 Diclorhidrato de 2-(2-aminometil-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-5-isopropil-7-metoxi-3H-quinazolin-4-ona
365
Se hizo burbujear gas cloruro de hidrógeno durante 10 minutos en una solución de la amina protegida de la preparación 293 (155 mg, 0,32 mmol) en diclorometano a 0ºC. Se agitó la solución a 0ºC durante 1,5 horas y después se desgasificó la mezcla mediante un chorro de nitrógeno que se hace soplar a través de la mezcla. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se secó a vacío para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (146 mg).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,23 (d, 6H), 3,21 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,72 (d, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 380 [MH^{+}]
Microanálisis: Encontrado: C, 55,61; H, 6,21; N, 15,12. C_{21}H_{25}N_{5}O_{2} 2HCl requiere C, 55,76; H, 6,02; N, 15,48%
Ejemplo 124 Triclorhidrato de 2-(7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il)-7-metoxi-5-(1-metil-piperidin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona
366
Se añadió 3-metilpentan-3-ol (5 ml) a la guanidina de la preparación 286 (86 mg, 0,2 mmol) y terc-butóxido de potasio (67 mg, 0,6 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 1 hora. Se añadió una cantidad adicional de terc-butóxido de potasio (45 mg, 0,4 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante otra hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió ácido cítrico 1M (3 ml). Se añadió la mezcla a agua y se basificó con solución 0,5M de hidróxido de sodio. Se extrajo la solución con diclorometano (3 x 50 ml) y se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido de amonio en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 0:0:100 hasta 10:1:90). El material aislado se disolvió en diclorometano y se añadió cloruro de hidrógeno 1M en diclorometano. La mezcla se evaporó a presión reducida para dar el compuesto base en forma de un sólido blanco (26 mg).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,80 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,63 (d, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 406 [MH^{+}]
Ejemplo 125 Diclorhidrato de 2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-7-metoxi-5-(1-metil-piperidin-2-il)-3H-qui- nazolin-4-ona
367
El compuesto base se obtuvo a partir de la guanidina de la preparación 287 con un rendimiento del 27% según el procedimiento descrito en el ejemplo 124.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,80 (m, 10H), 2,85 (t, 2H), 3,80 (m, 13H), 4,80 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,20 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 465 [MH^{+}]
Ejemplo 126 Triclorhidrato de 7-metoxi-2-[2-(2-metoxi-etilamino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-5-(1-metil-piperidin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona
368
El compuesto base se obtuvo a partir de la guanidina de la preparación 288 con un rendimiento del 27% según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 124.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,60 (m, 11H), 3,50 (m, 16H), 4,72 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,70 (m, 2H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 479 [MH^{+}]
Microanálisis: Encontrado: C, 53,53; H, 6,73; N, 13,66; C_{26}H_{34}N_{6}O_{3} 3HCl 0,25 (CH_{3}CH_{3})_{2}O requiere: C, 53,47; H, 6,56; N, 13,86%
Ejemplo 127 5-(Butano-1-sulfonil)-7-metoxi-2-[5-(2-metoxi-etilamino)-3,4-dihidro-1H-[2,6]naftiridin-2-il]-3H-quinazolin-4-ona
369
Se añadió carbonato de cesio (450 mg, 1,38 mmol) a la guanidina de la preparación 224 (177 mg, 0,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agitó la suspensión durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió la solución de imidazolida de la preparación 280 (3 ml, 0,46 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 42 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo (25 ml) y tampón de pH 7 (40 ml). Se separaron las fases y se extrajo la solución acuosa con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se lavaron las soluciones orgánicas combinadas con salmuera (3 x 15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida.
El material obtenido se disolvió en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y se añadió a terc-butóxido de potasio (139 mg, 1,24 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se calentó la mezcla a reflujo durante 1,5 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente y se dividió entre diclorometano (25 ml) y tampón de pH 7. Se separaron las fases y se extrajo la solución acuosa con diclorometano (2 x 25 ml). Se secaron las soluciones orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de desde 2:98 hasta 4:96). El material obtenido se secó a vacío a 60ºC durante 24 horas para dar el compuesto base (29 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,89 (t, 3H), 1, 42 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,44 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,99 (d, 1H)
LRMS: m/z ES^{+} 502 [MH^{+}]
Ejemplo 128 5-(Butano-1-sulfonil)-7-metoxi-2-{5-[(piridin-2-ilmetil)-amino]-3,4-dihidro-1H-[2,6]naftiridin-2-il}-3H-quinazolin-4-ona
370
El compuesto base se obtuvo a partir de la solución de imidazolida de la preparación 280 y la guanidina de la preparación 223 con un rendimiento del 7% según el procedimiento descrito en el ejemplo 127.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 0,88 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,99 (t, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,77 (d, 2H), 5,70 (m, 1H), 6, 47 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 8, 01 (d, 1H), 8,56 (d, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 535 [MH^{+}]
Ejemplo 129 5-Isopropil-7-metoxi-2-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-3H-quinazolin-4-ona
371
y
Ejemplo 130 5-Isopropil-7-metoxi-2-[2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-2,4,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-3H-quinazolin-4-ona
372
Se añadió el compuesto clorado de la preparación 269 (91 mg, 0,36 mmol) a una mezcla de las aminas de la preparación 229-A y de la preparación 229-B (mezcla 60:40, 206 mg, 0,45 mmol) en n-butanol (3 ml) que contenía N,N-diisopropiletilamina (350 \mul, 2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (350 ml). La mezcla orgánica se lavó con solución de hidrogenocarbonato de sodio (2 x 15 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía en una columna de 250 mm x 20 mm Chiralpak® AS, usando dietilamina y propan-2-ol en n-hexano (0,05:9,95:90) como eluyente a una velocidad de flujo de 10 ml/minuto para dar el compuesto base del ejemplo 129 (31 mg).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta: 1,20 (d, 6H), 1,72 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,99 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 2,53 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 6,71 (m, 2H), 7,35 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 437 [MH^{+}]
También se aisló el compuesto base del ejemplo 130 (16 mg):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta: 1,25 (d, 6H), 1,80 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3, 86 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,29 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{-}) 435 [M-H^{-}]
Ejemplo 131 Diclorhidrato de 5-cloro-7-metoxi-2-(5-pirrolidin-1-ilmetil-3,4-dihidro-1H-[2,6]naftiridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona
373
El compuesto base se obtuvo a partir del compuesto clorado de la preparación 273 y la amina de la preparación 113 con un rendimiento del 74% según el procedimiento descrito en el ejemplo 86.
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,63 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (t, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 11,20 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 426 [MH^{+}]
Microanálisis: Encontrado: C, 49,42; H, 5,63; N, 12,51; C_{22}H_{24}ClN_{5}O_{2} 2HCl 2H_{2}O requiere: C, 49,40; H, 5,65; N, 13,09%
Ejemplo 132 Triclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-il]-3H-qui- nazolin-4-ona
374
Se añadió el compuesto clorado de la preparación 269 (101 mg, 0,4 mmol) a la amina de la preparación 110 (104 mg, 0,45 mmol) en n-butanol (5 ml) que contenía N,N-diisopropiletilamina (129 \mul, 1 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se aisló el sólido formado mediante filtración. El material obtenido se disolvió en metanol al 5% en diclorometano y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1M, 2 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se secó a vacío para dar el compuesto base (176 mg).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,19 (d, 6H), 2,77 (s, 3H), 3,00 (m, 4H), 3,34 (t, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,40 (m, 3H), 4,91 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 13,38 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 449 [MH^{+}]
Microanálisis: Encontrado: C, 53,26; H, 6,49; N, 14,90; C_{25}H_{32}N_{6}O 3HCl 0,25H_{2}O requiere: C, 53,39; H, 6,36; N, 14,94%
Ejemplo 133 Diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-(5-metilaminometil-3,4-dihidro-1H-[2,6]naftiridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona
375
Se disolvió la amina protegida de la preparación 297 (59 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (1 ml) y se añadió ácido trifluoroacético. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido de amonio y metanol en diclorometano como eluyente (1:7:93). El material obtenido se disolvió en diclorometano y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1M, 1 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se secó a vacío para dar el compuesto base en forma de un sólido de color hueso (26 mg).
^{1}H-RMN (DMSOd_{6}, 400 MHz) \delta: 1,19 (d, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,26 (s, 1H)
LRMS: m/z (ES^{+}) 394 [MH^{+}]
Todos los compuestos ilustrados en los ejemplos 1 a 133 presentan valores pA2 frente a \alpha1L (en el método descrito anteriormente) superiores a 7.
Los compuestos de interés especiales presentan los siguientes valores pA2 frente a \alpha1L (en el método descrito anteriormente):
Número de ejemplo pA2 frente a \alpha1L
7 9,5
8 9,6
10 9,7
11 10,0
12 9,7
16 9,5
20 9,8
21 10
38 9,5
39 9,6

Claims (18)

1. Un compuesto de fórmula (I):
376
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
R^{1} representa alquilo C_{1-4};
R^{2} representa un halógeno, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquiloxilo C_{3-6},-SO_{2}(alquilo C_{1-4}), alquiloxilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido por cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alcoxilo C_{1}-C_{4}), Het u -OHet;
R^{3} representa un grupo bicíclico de fórmula
377
en la que X e Y se seleccionan de C y N, siempre que al menos uno sea C;
el anillo A junto con X e Y representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno en el anillo;
n es 0, 1 o 2
L representa independientemente un enlace directo, alquileno C_{1-4} o alcoxialquileno C_{1-4};
R^{4} representa independientemente H, -NR^{5}R^{6}, cicloalquilo C_{3-6}, -OR^{7}, Het^{1} o Het^{4};
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de H, cicloalquilo C_{3-6}, alquileno C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}) y alquilo C_{1-4} (opcionalmente sustituido con -OR^{8},-NR^{10}R^{11}, Het^{1} o Het^{4});
R^{7} se selecciona de H, alquilo C_{1-4}, alcoxilalquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, Het^{2} y alquilo C_{1-4}-Het^{3};
R^{8} es H o alquilo C_{1-4};
Het, Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} representan independientemente un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede ser mono- o bicíclico y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, opcionalmente sustituidos con OR^{9} y/o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por OR^{9};
Het^{4} representa un grupo heterocíclico insaturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, O o S, opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4};
R^{9} es H o alquilo C_{1-4};
R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente de H y alquilo C_{1-4}.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Het, Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} contienen al menos un átomo de N y están unidos a L a través de un átomo de N.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Het, Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano, morfolina, homomorfolina, o uno de los siguientes sistemas cíclicos
378
opcionalmente sustituidos por OR^{9}, alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por OR^{9}.
4. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{1} es CH_{3}.
5. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{2} es ciclopropilo.
6. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L representa metileno.
7. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{3} representa un grupo seleccionado de a o b (unido a la quinazolinona a través del átomo de N como se indica)
379
en los que LR^{4} es CH_{2}Het^{1} o CH_{2}NR^{5}R^{6} y Het^{1}, R^{5} y R^{6} son tal como se definen en la reivindicación 1.
8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 7, en el que Het^{1} es morfolinilo unido a N.
9. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en el que R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente de H o alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido por OCH_{3}.
10. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Het, Het^{1}, Het^{2} y Het^{3} se seleccionan del grupo que comprende pirrolidina, piperidina, morfolina y
380 
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1 seleccionado de:
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-([dimetilamino]metil)-7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, ejemplo 7;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-(1-pirrolidinilmetil)-7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, ejemplo 8;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-(4-metoxipiperidin-1-ilmetil)-7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, ejemplo 10;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-(4-morfolinilmetil)-7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, ejemplo 11;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil]-7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, ejemplo 12;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-([dimetilamino]metil)-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, ejemplo 16;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, ejemplo 20;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-ilmetil]-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, ejemplo 21;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-(1-pirrolidinilmetil)-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, ejemplo 38;
5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-(1-piperidinilmetil)-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, ejemplo 39;
y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-(4-morfolinilmetil)-7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
15. El uso de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en la producción de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, el infarto de miocardio, la disfunción eréctil masculina, la hiperlipidemia, las arritmias cardíacas, el glaucoma y la hiperplasia benigna de próstata.
16. El uso según la reivindicación 15, en el que el tratamiento es el de la hiperplasia benigna de próstata.
17. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar una quinazolinona (II) con una amina (III):
381
en las que R^{1}, R^{2}, X, Y, LR^{4} y n son tal como se definen en la reivindicación 1 y LG representa un grupo saliente, y cuando se desee o sea necesario, convertir
el compuesto resultante de fórmula (I) en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de fórmula (II) tal como se define en la reivindicación 17.
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