JP2005532275A - 治療に有用なキナゾリン化合物 - Google Patents
治療に有用なキナゾリン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005532275A JP2005532275A JP2003574644A JP2003574644A JP2005532275A JP 2005532275 A JP2005532275 A JP 2005532275A JP 2003574644 A JP2003574644 A JP 2003574644A JP 2003574644 A JP2003574644 A JP 2003574644A JP 2005532275 A JP2005532275 A JP 2005532275A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- het
- dichloromethane
- production example
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 0 *N(CC1)CCC1=O Chemical compound *N(CC1)CCC1=O 0.000 description 12
- BSWMMHRFOFOELI-UHFFFAOYSA-N Brc1nc(CCN(Cc2ccccc2)C2)c2cc1 Chemical compound Brc1nc(CCN(Cc2ccccc2)C2)c2cc1 BSWMMHRFOFOELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPJYFUHHFHFAM-UHFFFAOYSA-N C(CN1CCCC1)Nc1nc(CCNC2)c2cc1 Chemical compound C(CN1CCCC1)Nc1nc(CCNC2)c2cc1 LLPJYFUHHFHFAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBXQEMGSCDRQJT-UHFFFAOYSA-N C(c1ncc2[n]1CCN(Cc1ccccc1)C2)N1CCOCC1 Chemical compound C(c1ncc2[n]1CCN(Cc1ccccc1)C2)N1CCOCC1 NBXQEMGSCDRQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHCOPFSOMFQKHJ-UHFFFAOYSA-N C(c1nccc2c1CCN(Cc1ccccc1)C2)N(C1)C2C1OC2 Chemical compound C(c1nccc2c1CCN(Cc1ccccc1)C2)N(C1)C2C1OC2 KHCOPFSOMFQKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXHWDVALEKALAU-UHFFFAOYSA-N C(c1nccc2c1CCN(Cc1ccccc1)C2)N1CCCC1 Chemical compound C(c1nccc2c1CCN(Cc1ccccc1)C2)N1CCCC1 ZXHWDVALEKALAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLWJLCNPHQJLLX-UHFFFAOYSA-N C(c1ncnc2c1CCNC2)N1CCCC1 Chemical compound C(c1ncnc2c1CCNC2)N1CCCC1 XLWJLCNPHQJLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJARLPGJOMFJFP-UHFFFAOYSA-N C=[Cl]c1cnccc1C#N Chemical compound C=[Cl]c1cnccc1C#N VJARLPGJOMFJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMEXTWTVNGHNKO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)Cc2c1c(C[n]1c(C)ncc1)ccc2)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)Cc2c1c(C[n]1c(C)ncc1)ccc2)=O VMEXTWTVNGHNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGENQLWYZMUQIN-CQSZACIVSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)Cc2c1c(O[C@H]1CNCC1)ccc2)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)Cc2c1c(O[C@H]1CNCC1)ccc2)=O RGENQLWYZMUQIN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LCZXAEUKPPCWNM-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N1Cc2cnc(CNCCOC)nc2CC1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N1Cc2cnc(CNCCOC)nc2CC1)=O LCZXAEUKPPCWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCMJTKSQLPRERL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(OC(N(CC1)Cc2c1c(CN1CC(C3)C3C1)ccc2)=O)[Cl]=[IH] Chemical compound CC(C)(OC(N(CC1)Cc2c1c(CN1CC(C3)C3C1)ccc2)=O)[Cl]=[IH] FCMJTKSQLPRERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZVKFQWMLKKPH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(c1ncc2[n]1CCN(Cc1ccccc1)C2)OC(C)=O Chemical compound CC(C)(c1ncc2[n]1CCN(Cc1ccccc1)C2)OC(C)=O TUZVKFQWMLKKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAWCVJJCHDDRBI-UHFFFAOYSA-N CC(C)c(cc(cc1N=C(N2)N(CC3)Cc4c3c(CNC)ncc4)OC)c1C2=O Chemical compound CC(C)c(cc(cc1N=C(N2)N(CC3)Cc4c3c(CNC)ncc4)OC)c1C2=O YAWCVJJCHDDRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNYWQUWGXCDDGW-UHFFFAOYSA-N CC(c1ncc2[n]1CCN(Cc1ccccc1)C2)=C Chemical compound CC(c1ncc2[n]1CCN(Cc1ccccc1)C2)=C NNYWQUWGXCDDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQAMLPKRMHRDIY-UHFFFAOYSA-N CCCCS(c1c(C(O)=O)c(F)cc(OC)c1)(=O)=O Chemical compound CCCCS(c1c(C(O)=O)c(F)cc(OC)c1)(=O)=O FQAMLPKRMHRDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMIUHKFKPAUJI-UHFFFAOYSA-N CCN(C)c1c(CCN(Cc2ccccc2)C2)c2ncn1 Chemical compound CCN(C)c1c(CCN(Cc2ccccc2)C2)c2ncn1 ZIMIUHKFKPAUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNHHUWGSVBXWNA-UHFFFAOYSA-N CCOc(cc1C2CC2)cc(N=C(N2)N3Cc4cnc(C(C)(C)O)[n]4CC3)c1C2=O Chemical compound CCOc(cc1C2CC2)cc(N=C(N2)N3Cc4cnc(C(C)(C)O)[n]4CC3)c1C2=O NNHHUWGSVBXWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPDXRSJNCMRNCS-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CCC1c1nccc2c1CCN(Cc1ccccc1)C2 Chemical compound CN(CC1)CCC1c1nccc2c1CCN(Cc1ccccc1)C2 GPDXRSJNCMRNCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFTINWSUZXFYKT-UHFFFAOYSA-N CNc1nc(CCNC2)c2cc1 Chemical compound CNc1nc(CCNC2)c2cc1 GFTINWSUZXFYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLGZDBHFCQAIEF-UHFFFAOYSA-N COC1CCN(Cc2nc(CCN(Cc3ccccc3)C3)c3cc2)CC1 Chemical compound COC1CCN(Cc2nc(CCN(Cc3ccccc3)C3)c3cc2)CC1 GLGZDBHFCQAIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZXWKFEVQOMKQ-UHFFFAOYSA-N COC1CCN(Cc2nccc3c2CCN(CC2C=CC=CC2)C3)CC1 Chemical compound COC1CCN(Cc2nccc3c2CCN(CC2C=CC=CC2)C3)CC1 JEZXWKFEVQOMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRWNUQAQPAYCK-YFKPBYRVSA-N CO[C@@H]1CNCC1 Chemical compound CO[C@@H]1CNCC1 BWRWNUQAQPAYCK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AEIONGYHQFVIEY-UHFFFAOYSA-N COc(cc1C2CC2)cc(N=C(N2)N3Cc4cnc(CN5CCCCC5)nc4CC3)c1C2=O Chemical compound COc(cc1C2CC2)cc(N=C(N2)N3Cc4cnc(CN5CCCCC5)nc4CC3)c1C2=O AEIONGYHQFVIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAYXMLKTPXPBOZ-UHFFFAOYSA-N COc(cc1C2CC2)cc(N=C(N2)N3Cc4cnc(CN5CCOCC5)[n]4CC3)c1C2=O Chemical compound COc(cc1C2CC2)cc(N=C(N2)N3Cc4cnc(CN5CCOCC5)[n]4CC3)c1C2=O LAYXMLKTPXPBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHLZGHSCDRLKBV-UHFFFAOYSA-N COc(cc1C2CCC2)cc2c1c(Cl)nc(Cl)n2 Chemical compound COc(cc1C2CCC2)cc2c1c(Cl)nc(Cl)n2 UHLZGHSCDRLKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPXGRJMGBNJCSG-UHFFFAOYSA-N COc(cc1C2OCCC2)cc(N)c1C#N Chemical compound COc(cc1C2OCCC2)cc(N)c1C#N FPXGRJMGBNJCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHWRKYLZHLRLMT-UHFFFAOYSA-N COc(cc1OC2CCC2)cc2c1c(Cl)nc(Cl)n2 Chemical compound COc(cc1OC2CCC2)cc2c1c(Cl)nc(Cl)n2 SHWRKYLZHLRLMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBOPLUXBZUJFHI-UHFFFAOYSA-N O=C1NC=NC2=C1CCN(Cc1ccccc1)C2 Chemical compound O=C1NC=NC2=C1CCN(Cc1ccccc1)C2 NBOPLUXBZUJFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKNBSOPGKWQCJK-UHFFFAOYSA-N OC(C1CC1)c1ncc2[n]1CCN(Cc1ccccc1)C2 Chemical compound OC(C1CC1)c1ncc2[n]1CCN(Cc1ccccc1)C2 HKNBSOPGKWQCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEAQFNMILDQTPH-UHFFFAOYSA-N OCCNCc1nc(CCN(Cc2ccccc2)C2)c2cc1 Chemical compound OCCNCc1nc(CCN(Cc2ccccc2)C2)c2cc1 OEAQFNMILDQTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
式(I)：［式中、R1はC1-4アルキルであり；R2は、ハロ、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、-SO2(C1-4アルキル)、所望により置換されていてもよいC1-4アルキルオキシ、Hetまたは-OHetであり；R3は、式(II)：［式中、XおよびYは、CおよびNから選ばれ（但し少なくとも一方はCである）；環AはXおよびYと合して0、1、2または3個の窒素原子を環内に含む5または6員環芳香環であり、nは0、1または2であり、Lは直接結合、C1-4アルキレンまたはC1-4アルコキシアルキレンであり；R4はH、-NR5R6、C3-6シクロアルキル、-OR7、Het1またはHet4であり；R5およびR6は個別にH、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、-SO2(C1-4アルキル)および所望により置換されていてもよいC1-4アルキルから選ばれ；R7は、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシアルキル、C3-6シクロアルキル、Het2およびC1-4アルキル-Het3から選ばれ；R8はHまたはC1-4アルキルであり；Het、Het1、Het2およびHet3は個別に、所望により置換されていてもよい4ないし7員環飽和ヘテロ環式基（これは単環式または二環式であってよく、N、OまたはSから選ばれる1またはそれ以上のヘテロ原子を含む）であり；Het4は、N、OまたはSから選ばれる1またはそれ以上のヘテロ原子を含む、所望により置換されていてもよい5または6員環不飽和ヘテロ環式基であり；R9はHまたはC1-4アルキルであり；R10およびR11は個別にHおよびC1-4アルキルから選ばれる］で示される二環式基である］で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物は、高血圧症、心筋梗塞、男性勃起不全（MED）、高脂血症、不整脈、緑内障および良性前立腺過形成（BPH）の処置に有用である。これらはまた、女性の性的興奮不全（FSAD）の処置に有用性が認められる。
Description
本発明は、治療に有用な新規化合物に関するものである。さらに本発明は、係る誘導体を含有する組成物およびそれらの用途に関するものである。これらは、高血圧症、心筋梗塞、男性勃起不全（MED）、高脂血症、不整脈、緑内障および良性前立腺過形成（BPH）の処置に潜在的有用性がある。これらはまた、女性の性的興奮不全（FSAD）の処置に有用となり得る。
国際特許出願WO97/23462は、5-フェニル置換基を有するキノリンおよびキナゾリン化合物を開示している。これらの化合物は良性前立腺過形成の処置を適応としている。
国際特許出願WO98/30560は、良性前立腺過形成の処置を適応とするキノリンおよびキナゾリン化合物を開示している。
国際特許出願WO02/053558（本出願の優先権主張日の後に公開された）は、良性前立腺過形成の処置を適応とするキナゾリン誘導体を開示している。
本発明によれば、式(I)：
［式中、
R1はC1-4アルキルであり；
R2は、ハロ、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、-SO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキルオキシ（所望によりC3-C6シクロアルキルまたはC1-C4アルコキシで置換されていてもよい）、Hetまたは-OHetであり；
R3は、式：
［式中、XおよびYは、CおよびNから選ばれ（但し少なくとも一方はCである）；
環AはXおよびYと合して0、1、2または3個の窒素原子を環内に含む5または6員環芳香環であり、
nは0、1または2であり、
Lは個別に直接結合、C1-4アルキレンまたはC1-4アルコキシアルキレンであり；
R4は個別にH、-NR5R6、C3-6シクロアルキル、-OR7、Het1またはHet4であり；
R5およびR6は個別にH、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、-SO2(C1-4アルキル)およびC1-4アルキル（所望により-OR8、-NR10R11、Het1またはHet4で置換されていてもよい）から選ばれ；
R1はC1-4アルキルであり；
R2は、ハロ、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、-SO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキルオキシ（所望によりC3-C6シクロアルキルまたはC1-C4アルコキシで置換されていてもよい）、Hetまたは-OHetであり；
R3は、式：
環AはXおよびYと合して0、1、2または3個の窒素原子を環内に含む5または6員環芳香環であり、
nは0、1または2であり、
Lは個別に直接結合、C1-4アルキレンまたはC1-4アルコキシアルキレンであり；
R4は個別にH、-NR5R6、C3-6シクロアルキル、-OR7、Het1またはHet4であり；
R5およびR6は個別にH、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、-SO2(C1-4アルキル)およびC1-4アルキル（所望により-OR8、-NR10R11、Het1またはHet4で置換されていてもよい）から選ばれ；
R7は、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシアルキル、C3-6シクロアルキル、Het2およびC1-4アルキル-Het3から選ばれ；
R8はHまたはC1-4アルキルであり；
Het、Het1、Het2およびHet3は個別に4ないし7員環飽和ヘテロ環式基（これは単環式または二環式であってよく、N、OまたはSから選ばれる1またはそれ以上のヘテロ原子を含み、所望によりOR9および/またはC1-4アルキル（これは所望によりOR9で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
Het4は、N、OまたはSから選ばれる1またはそれ以上のヘテロ原子を含む、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい5または6員環不飽和ヘテロ環式基であり；
R9はHまたはC1-4アルキルであり；
R10およびR11は個別にHおよびC1-4アルキルから選ばれる］
で示される二環式基である］
で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩または溶媒和物が提供される。
R8はHまたはC1-4アルキルであり；
Het、Het1、Het2およびHet3は個別に4ないし7員環飽和ヘテロ環式基（これは単環式または二環式であってよく、N、OまたはSから選ばれる1またはそれ以上のヘテロ原子を含み、所望によりOR9および/またはC1-4アルキル（これは所望によりOR9で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
Het4は、N、OまたはSから選ばれる1またはそれ以上のヘテロ原子を含む、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい5または6員環不飽和ヘテロ環式基であり；
R9はHまたはC1-4アルキルであり；
R10およびR11は個別にHおよびC1-4アルキルから選ばれる］
で示される二環式基である］
で示される化合物およびその薬学上許容し得る塩または溶媒和物が提供される。
上の定義において、必要数の炭素原子を含むアルキル、アルコキシおよびシクロアルキル基は、指摘のある場合を除き非分枝または分枝鎖であってよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルを包含する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシを包含する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
本明細書において別途記載の無い限り、
WSCDIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ヒドロクロリドを意味し；
DCCはN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し；
HOATは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールを意味し；
HOBTは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し；
PyBOP（登録商標）はベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファートを意味し；
WSCDIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド ヒドロクロリドを意味し；
DCCはN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し；
HOATは1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールを意味し；
HOBTは1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し；
PyBOP（登録商標）はベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファートを意味し；
PyBrOP（登録商標）はブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスファートを意味し；
ムカイヤマ塩基は2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージドを意味し；
KHMDSはビス(トリメチルシリル)アミドカリウムを意味し；
ヒューニッヒ試薬はN-エチルジイソプロピルアミンを意味し；
Et3Nはトリエチルアミンを意味し；
NMMはN-メチルモルホリンを意味し；
DEADはアゾジカルボン酸ジエチルを意味し；
DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し；
DIBAL-Hは水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し；
BINAPは2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルを意味し；
Dbaはジベンジリデンアセトンを意味し；
ムカイヤマ塩基は2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージドを意味し；
KHMDSはビス(トリメチルシリル)アミドカリウムを意味し；
ヒューニッヒ試薬はN-エチルジイソプロピルアミンを意味し；
Et3Nはトリエチルアミンを意味し；
NMMはN-メチルモルホリンを意味し；
DEADはアゾジカルボン酸ジエチルを意味し；
DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し；
DIBAL-Hは水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し；
BINAPは2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルを意味し；
Dbaはジベンジリデンアセトンを意味し；
Bocはtert-ブトキシカルボニルを意味し；
CBzはベンジルオキシカルボニルを意味し；
(Boc)2Oはジ-tert-ブチルジカルボナートを意味し；
MeOHはメタノール、EtOHはエタノール、そしてEtOAcは酢酸エチルを意味し；
THFはテトラヒドロフラン、DMSOはジメチルスルホキシド、そしてDCMはジクロロメタンを意味し；
AcOHは酢酸、TFAはトリフルオロ酢酸を意味し；
TFAAは無水トリフルオロ酢酸、そしてNMMOは4-メチルモルホリンN-オキシド一水和物を意味する。
CBzはベンジルオキシカルボニルを意味し；
(Boc)2Oはジ-tert-ブチルジカルボナートを意味し；
MeOHはメタノール、EtOHはエタノール、そしてEtOAcは酢酸エチルを意味し；
THFはテトラヒドロフラン、DMSOはジメチルスルホキシド、そしてDCMはジクロロメタンを意味し；
AcOHは酢酸、TFAはトリフルオロ酢酸を意味し；
TFAAは無水トリフルオロ酢酸、そしてNMMOは4-メチルモルホリンN-オキシド一水和物を意味する。
式(I)の化合物の薬学上許容し得る塩は、その酸付加塩および塩基付加塩を包含する。好適な酸付加塩は非毒性塩を形成する酸から形成され、その例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、燐酸一水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、琥珀酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパルモアートである。
好適な塩基付加塩は非毒性塩を形成する塩基から形成され、その例は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およびジエタノールアミン塩である。好適な塩に関する総説についてはBerge et al, J. Pharm. Sci. 66, 1-19, 1977を参照されたい。
式(I)の化合物の薬学上許容し得る溶媒和物またはその塩は、その水和物を包含する。
本発明に係る式(I)の化合物の範囲には、その多型もまた包含される。
本発明に係る式(I)の化合物の範囲には、その多型もまた包含される。
式(I)の化合物は1またはそれ以上の不斉炭素原子を含むことができ、故に2またはそれ以上の立体異性型で存在し得る。本発明は式(I)の化合物の個別的立体異性体およびその個別的互変異性型（1a、1bおよび1c）ならびにそれらの混合物を包含する。
ジアステレオマーの分離は常套技術、例えば式(I)の化合物またはその適当な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶化、クロマトグラフィーまたはH.P.L.C.によって達成できる。式(I)の化合物の個々のエナンチオマーもまた、対応する光学的に純粋な中間体から、または、分割、例えば適当なキラル支持体を用いる対応ラセミ化合物のH.P.L.C.によって、または、対応ラセミ化合物と適当な光学活性な酸もしくは塩基との反応によって形成されるジアステレオマー塩の分別結晶化によって、適宜製造できる。
本発明はさらに、式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩の適当なアイソトープ変異を全て包含する。式(I)の化合物または薬学上許容し得るその塩のアイソトープ変異は、少なくとも1個の原子が、同じ原子番号ではあるが天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子に置き換わっている変異として定義する。式(I)の化合物および薬学上許容し得るその塩に組み込まれ得るアイソトープの例は、水素、炭素、窒素、酸素、燐、硫黄、弗素および塩素のアイソトープ、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clを包含する。式(I)の化合物および薬学上許容し得るその塩の或るアイソトープ変異、例えば3Hまたは14Cのような放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および/または基質の組織分布の研究に有用である。トリチル化、即ち3H、および炭素14、即ち14Cアイソトープは、それらの製造容易性と検出可能性の故に、特に好ましい。さらに、デューテリウム、即ち2Hのようなアイソトープによる置換は、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の低減といった、より大きな代謝安定性に起因する一定の治療上の利益を付与することから、幾つかの状況において好ましいかも知れない。式(I)の化合物および薬学上許容し得るその塩のアイソトープ変異は一般に、適当な試薬の適切なアイソトープ変異を用いて、常套的手法、例えば例示の方法または後の実施例および製造例の項に記載の製法によって製造できる。
言及できる化合物の好ましい群は、
Het1、Het2およびHet3が少なくとも1個のN原子を含み、且つN原子を介してLに結合している、
化合物を包含する。
Het1、Het2およびHet3が少なくとも1個のN原子を含み、且つN原子を介してLに結合している、
化合物を包含する。
より好ましい化合物群は、
Het1、Het2およびHet3がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、モルホリン、ホモモルホリン、または所望によりOR9および/またはC1-4アルキル（所望によりOR9で置換されていてもよい）で置換されていてもよい、以下の環系：
を包含する、
化合物群である。
Het1、Het2およびHet3がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、モルホリン、ホモモルホリン、または所望によりOR9および/またはC1-4アルキル（所望によりOR9で置換されていてもよい）で置換されていてもよい、以下の環系：
化合物群である。
言及できるさらに好ましい化合物群は、
(a) R1がCH3であり；
(b) R2がシクロプロピルであり；
(c) Lがメチレンであり；
(d) R3がaまたはb（記載のようにN原子を介してキナゾリノンと結合している）：
［式中、LR4はCH2Het1またはCH2NR5R6であり、そしてHet1、R5およびR6は前記と同意義である］
から選ばれる基であり；
(e) Het1がN結合モルホリニルであり；
(f) R5およびR6が個別にHまたは所望によりOCH3で置換されていてもよいC1-3アルキルから選ばれ；
(g) Het1、Het2およびHet3がピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたは
を含む基から選ばれる、
化合物群を包含する。
(a) R1がCH3であり；
(b) R2がシクロプロピルであり；
(c) Lがメチレンであり；
(d) R3がaまたはb（記載のようにN原子を介してキナゾリノンと結合している）：
から選ばれる基であり；
(e) Het1がN結合モルホリニルであり；
(f) R5およびR6が個別にHまたは所望によりOCH3で置換されていてもよいC1-3アルキルから選ばれ；
(g) Het1、Het2およびHet3がピロリジン、ピペリジン、モルホリンまたは
化合物群を包含する。
本発明に従って製造できる化合物は特に、
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-([ジメチルアミノ]メチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-(1-ピロリジニルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-(4-モルホリニルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-([ジメチルアミノ]メチル)-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-([ジメチルアミノ]メチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-(1-ピロリジニルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-(4-モルホリニルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-([ジメチルアミノ]メチル)-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-(1-ピロリジニルメチル)-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-(1-ピペリジニルメチル)-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-(4-モルホリニルメチル)-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[3-(モルホリン-4-イルメチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル]-4(3H)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-2-[3-(ヒドロキシメチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル]-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-(1-ピペリジニルメチル)-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-(4-モルホリニルメチル)-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[3-(モルホリン-4-イルメチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル]-4(3H)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-2-[3-(ヒドロキシメチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル]-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[3-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
2-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6-(5H)-イル)-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H) -キナゾリノン；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
2-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6-(5H)-イル)-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H) -キナゾリノン；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
N-{2-[5-(シクロブチルオキシ)-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-2-キナゾリニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソ-4(3H)-キノリニル}メタンスルホンアミド；
2-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-5-イソプロポキシ-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロポキシ-7-メトキシ-2-[2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-(シクロブチルオキシ)-2-[5-[(ジエチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン；
2-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-7-メトキシ-5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-4(3H)-キナゾリノン；
2-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-5-イソプロポキシ-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロポキシ-7-メトキシ-2-[2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-(シクロブチルオキシ)-2-[5-[(ジエチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン；
2-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-7-メトキシ-5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-4(3H)-キナゾリノン；
7-メトキシ-2-[2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-4(3H)-キナゾリノン；
7-メトキシ-2-[2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-4(3H)-キナゾリノン；
2-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-7-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)-4(3H)-キナゾリノン；
7-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)-2-[5-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
7-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]- 4(3H)-キナゾリノン；
7-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]- 4(3H)-キナゾリノン；
5-(シクロプロピルメトキシ)-2-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン；
7-メトキシ-2-[2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-5-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-4(3H)-キナゾリノン；
2-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-7-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)-4(3H)-キナゾリノン；
7-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)-2-[5-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
7-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]- 4(3H)-キナゾリノン；
7-メトキシ-5-(2-メトキシエトキシ)-2-[2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]- 4(3H)-キナゾリノン；
5-(シクロプロピルメトキシ)-2-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン；
5-(シクロプロピルメトキシ)-7-メトキシ-2-[5-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-(シクロプロピルメトキシ)-7-メトキシ-2-[2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロポキシ-7-メトキシ-2-[2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[5-{[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[5-{[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[5-{[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[5-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-メチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-(シクロプロピルメトキシ)-7-メトキシ-2-[2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロポキシ-7-メトキシ-2-[2-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[5-{[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[5-{[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]オキシ}-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[5-{[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[5-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシ}-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-メチル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-2-[2-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[2-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[5-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[5-{[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-2-[2-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[2-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[5-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[5-{[(3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル]メチル}-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[5-[(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[2-{[[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル](メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[2-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-2-[3-(シクロプロピルメチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル]-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(3-モルホリン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[2-{[[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル](メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[2-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-2-[3-(シクロプロピルメチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル]-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(3-モルホリン-4-イル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-(ピロリジン-1-イルメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-(5-アミノ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[4-アミノ-2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-(ピロリジン-1-イルメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-(5-アミノ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[4-アミノ-2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-(メチルアミノ)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[4-[エチル(メチル)アミノ]-5,8-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(6H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
2-[4-[エチル(メチル)アミノ]-5,8-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(6H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[5-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
2-[5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[4-アミノ-2-(ジメチルアミノ)-5,8-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(6H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[2-(ジメチルアミノ)-4-[(2-メトキシエチル)アミノ]-5,8-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(6H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[4-アミノ-2-(ジメチルアミノ)-5,8-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(6H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[2-(ジメチルアミノ)-4-[(2-メトキシエチル)アミノ]-5,8-ジヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-7(6H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-[(4-メトキシピペリジン-1-イル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-(モルホリン-4-イルメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[2-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[2-(ピロリジン-1-イルメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-(2-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-7-メトキシ-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[5-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[2-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[2-(ピロリジン-1-イルメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-(2-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-7-メトキシ-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[5-(ピロリジン-1-イルメチル)-3,4-ジヒドロ2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-(5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-7-メトキシ-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-7-メトキシ-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[5-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-(5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-7-メトキシ-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[5-[(ジメチルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-7-メトキシ-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[5-(モルホリン-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[5-[(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メチル]-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル]-5-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[2-[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-5-テトラヒドロフラン-2-イル-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-5-テトラヒドロフラン-2-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-7-メトキシ-5-テトラヒドロフラン-2-イル-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
2-(5-アミノ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)-7-メトキシ-5-テトラヒドロフラン-2-イル-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-5-テトラヒドロフラン-2-イル-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-7-メトキシ-5-テトラヒドロフラン-2-イル-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
2-(5-アミノ-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル)-7-メトキシ-5-テトラヒドロフラン-2-イル-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
5-クロロ-7-メトキシ-2-[2-(ピロリジン-1-イルメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-クロロ-7-メトキシ-2-(5-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-シクロプロピル-2-[2-{[エチル(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[2-(アミノメチル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-7-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-2-イル)-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル)-7-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-2-イル)-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-クロロ-7-メトキシ-2-(5-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
5-シクロプロピル-2-[2-{[エチル(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル]-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-[2-(アミノメチル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-5-イソプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
2-(7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)-7-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-2-イル)-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソ-4(3H)-キノリン-2(1H)-イル)-7-メトキシ-5-(1-メチルピペリジン-2-イル)-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド；
7-メトキシ-2-[2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-5-(1-メチルピペリジン-2-イル)-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
5-(ブチルスルホニル)-7-メトキシ-2-[5-[(2-メトキシエチル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-(ブチルスルホニル)-7-メトキシ-2-[5-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[1-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-(ブチルスルホニル)-7-メトキシ-2-[5-[(2-メトキシエチル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-(ブチルスルホニル)-7-メトキシ-2-[5-[(ピリジン-2-イルメチル)アミノ]-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン-2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[1-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-クロロ-7-メトキシ-2-[5-ピロリジン-1-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2,6-ナフチリジン2(1H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-(5-メチルアミノメチル-3,4-ジヒドロ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン ジヒドロクロリド；
および薬学上許容し得るその塩または溶媒和物である。
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル]-4(3H)-キナゾリノン トリヒドロクロリド；
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-(5-メチルアミノメチル-3,4-ジヒドロ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン ジヒドロクロリド；
および薬学上許容し得るその塩または溶媒和物である。
本発明化合物は、動物において薬理活性を有するが故に有用である。特に本化合物は、高血圧症、心筋梗塞、男性勃起不全、高脂血症、不整脈、緑内障および良性前立腺過形成を包含する幾つかの状態の処置に有用である。これらはまた、女性の性的興奮不全の処置にも有用となり得る。良性前立腺過形成が最も重要である。
したがって、本発明の別の態様によれば、式(I)の化合物、その互変異性体、または薬学上許容し得るその塩または溶媒和物を、薬学上許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と共に含む薬用組成物が提供される。本発明化合物の治療的有効量を良性前立腺過形成の患者に投与することを含む、良性前立腺過形成の処置方法もまた提供される。医薬としての本発明化合物の用途、および良性前立腺過形成の処置のための薬剤製造における本発明化合物の用途もまた提供される。
本発明化合物は任意の好都合な経路、例えば経口、非経口（例えば、静脈内、経皮）または直腸内経路によって投与できる。必要な日用量は無論、使用する個々の化合物、処置される個々の状態、およびその状態の重篤度と共に変わる。しかしながら一般には、約0.01ないし10.0mg/kg(体重)、好ましくは約0.01ないし2.5mg/kgの総日用量が適当であり、これを1日に1ないし2回で投与する。経口投与が特に重要である。
本発明化合物は一般に適当な薬用製剤の形態で投与する。したがって本発明の別の態様によれば、薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤または担体と混合した、好ましくは50%(重量)未満の本発明化合物を含む薬用製剤が提供される。この薬用製剤は好ましくは単位投薬形態である。この形態には、経口、非経口または直腸内投与のための固体投薬型、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤および坐剤；および液体投薬型、例えば無菌非経口溶液または懸濁液、適当に着香したシロップ剤、綿実油、胡麻油、ココナツ油および落花生油といった食用油ならびにエリキシルおよび類似の薬用媒質を含む着香乳濁液が包含される。経口製剤は好ましくは制御放出製剤である。
固体製剤は、活性成分を、薬用担体、例えばコーンスターチ、乳糖、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム、ゴムといった常套的打錠成分、およびその他の希釈剤、例えば水と混合し、活性成分が均一に分散した均質な前製剤を製造するが、その結果この前製剤は、典型的には1.0ないし約70.0mgの活性成分を含有する等しく有効な単位投薬形態に容易に細分することができる。製剤の作用を延長させるため、この固体投薬型を被覆またはその他の方法で調合することができる。
良性前立腺過形成の処置を目的とする製剤に、前立腺の増殖を減弱させる化合物と組み合わせて本発明化合物を含有させることができる。例えば、本発明化合物をヒト5-αレダクターゼ阻害化合物（国際特許出願WO95/28397を参照されたい）と合した製剤を構想できる。或いは、同時、別々のまたは連続的使用のための合剤として、本発明化合物を、ヒト5-αレダクターゼ阻害化合物をも含有する薬用パックとして供することができる。
本発明化合物を以下に開示するスクリーニングで試験することができる。
本発明化合物を以下に開示するスクリーニングで試験することができる。
ウサギ大動脈の収縮反応（α1Lレセプター）
ウサギ大動脈1本の結合組織を取り除いてきれいにし、長さ〜3mmの輪に切り取り、ごく穏やかに消息子でこすって上皮を剥ぎ取った。次いでこの長さの組織を、以下の組成（mM）：NaCl（119）、KCl （4.7）、CaCl2（2.5）、KH2PO4（1.2）、MgSO4（1.2）、NaHCO3（25）、グルコース（11）の改良クレブスを含む5ml臓器浴に入れ、95%O2/5%CO2を通気した。組織を〜1.5g張力の下に置き、ポンプ速度〜5mL/分で〜60分間平衡化し、必要ならば15および45分後に張力を1-1.5gに調節した。水中メトキシアミンの1M保存溶液（1x10-3Mの浴濃度）を作製し、同じ希釈剤を用いて1:10希釈を作製した。各々の浴に120mM KCl（浴濃度）の感作用量を加えた。最大反応に到達した（通常約6-8分間）後、この組織をポンプ速度〜2.97mL/分のクレブス溶液で60分間洗浄した。
ウサギ大動脈1本の結合組織を取り除いてきれいにし、長さ〜3mmの輪に切り取り、ごく穏やかに消息子でこすって上皮を剥ぎ取った。次いでこの長さの組織を、以下の組成（mM）：NaCl（119）、KCl （4.7）、CaCl2（2.5）、KH2PO4（1.2）、MgSO4（1.2）、NaHCO3（25）、グルコース（11）の改良クレブスを含む5ml臓器浴に入れ、95%O2/5%CO2を通気した。組織を〜1.5g張力の下に置き、ポンプ速度〜5mL/分で〜60分間平衡化し、必要ならば15および45分後に張力を1-1.5gに調節した。水中メトキシアミンの1M保存溶液（1x10-3Mの浴濃度）を作製し、同じ希釈剤を用いて1:10希釈を作製した。各々の浴に120mM KCl（浴濃度）の感作用量を加えた。最大反応に到達した（通常約6-8分間）後、この組織をポンプ速度〜2.97mL/分のクレブス溶液で60分間洗浄した。
メトキシアミンの浴濃度を1x10-7Mないし最大3x10-4Mとして累積用量反応曲線を作製した。次の用量を添加する前に（6-8分間）、各々の投与によって最大効果を発揮させるようにした。この曲線を完成させた後、組織が基線張力で安定化するまで（ポンプ速度〜10mL/分で10分間、2.97mL/分で50分間）組織を洗浄した。
調査中の化合物を100%DMSO中1mMの保存濃縮液にした。次に、pA2の推定のために選択した3種類の濃縮液をDMSO中で作製し、媒質対照（DMSO）と共に各濃縮液5μlをn=2で組織に加えた。この組織を化合物または媒質の存在下で60分間放置し、その後メトキシアミンに対する第二のCDRCを最大3x10-3Mまで作製した。
データをADA分析インビトロソフトウェア上に捕捉したが、このソフトウェアは、対照曲線の最大反応に対する%として読み取り値を表現し、対照および被験化合物の用量反応曲線を描出し、そしてEC50、次いで用量比（DR）、即ち対照曲線と処置曲線間のEC50の比を、各処置に関して算出するものである。結果はpKb、または可能ならばpA2で報告する。
注意：（DR*-1）の値が2以下であった場合、その結果をpA2の推定に利用することはできなかった。対照曲線は2.5より大きくシフトしてはならない。pA2はシルド分析でプロットした。即ち、y軸 = log(DR*-1)；x軸 = -logアンタゴニスト濃度。
本発明化合物は、先行技術の化合物に比して、より強力であり、より長い作用時間を持ち、より広い活性範囲を持ち、より安定であり、副作用がより少なく、またはより選択的であり（特に本発明化合物は、例えばα1-アドレナリン作動性レセプターの前立腺レセプターサブタイプに選択的に拮抗できるため、望ましくない心血管効果を惹起することなく良性前立腺過形成において有益な効果を持つ）、またはその他のより有用な性質を持つという利点を有し得る。本発明化合物の合成中に感受性官能基を保護および脱保護する必要があるかも知れないという事が、当業者には明らかであろう。これは例えばT W GreeneおよびP G M Wutsによる"Protective Groups in Organic Synthesis"、John Wiley and Sons Inc., 1991に記載の常套技術によって達成できる。
本発明化合物は下の図式に示すように、アミン(III)をアルキル化剤(II)と反応させることにより取得できる［式中、R1、R2、X、Y等は前記と同意義である］：
工程（a）：アミン(III)を、適当な高沸点溶媒中、高温で、過剰の3゜アミン塩基（H+受容体として)(例えばEt3N、ヒューニッヒ塩基またはNMM）の存在下にキナゾリノン(II)［式中、LGは適当な脱離基（例えばハロ、トシラートまたはメシラート）である］と1-6時間反応させる。例えば、a) のための好ましい条件は、1-2当量のアミン(III)、1.5-8当量の3゜アミン塩基（例えばEt3Nまたはヒューニッヒ塩基）、n-BuOH中、還流下に1-6時間である。好ましくは脱離基LGはハロである。より好ましくはLGはClである。
キナゾリノン(II)は図式2［式中、R1およびR2は前記と同意義である］に従って製造できる：
工程（b）：この酸/アミンカップリングは、
(i) 酸(IV)のアシル塩化物誘導体 + アミンを適当な溶媒中で過剰の酸受容体と共に使用することにより、または、
(ii) 常套的カップリング試薬を伴う酸(IV) + アミンを、所望により触媒の存在下に、適当な溶媒中で過剰の酸受容体と共に使用することにより、実施できる。
典型的には、条件は以下の通りである：
酸(IV)の酸塩化物（in-situで製造）、過剰のアミン、所望により過剰の3゜アミン、例えばEt3N、ヒューニッヒ塩基またはNMMと共にDCMまたはTHF中、加熱無しで1ないし24時間、
または、
(i) 酸(IV)のアシル塩化物誘導体 + アミンを適当な溶媒中で過剰の酸受容体と共に使用することにより、または、
(ii) 常套的カップリング試薬を伴う酸(IV) + アミンを、所望により触媒の存在下に、適当な溶媒中で過剰の酸受容体と共に使用することにより、実施できる。
典型的には、条件は以下の通りである：
酸(IV)の酸塩化物（in-situで製造）、過剰のアミン、所望により過剰の3゜アミン、例えばEt3N、ヒューニッヒ塩基またはNMMと共にDCMまたはTHF中、加熱無しで1ないし24時間、
または、
(ii) 酸(IV)、WSCDI/DCCおよびHOBT/HOAT、過剰のアミン。過剰のNMM、Et3N、ヒューニッヒ塩基と共にTHF、DCMまたはEtOAc中で、室温で4ないし48時間；または、酸(IV)、PYBOP(登録商標)/PyBrOP(登録商標)/ムカイヤマ試薬、過剰のアミン。過剰のNMM、Et3N、ヒューニッヒ塩基と共にTHF、DCMまたはEtOAc中、室温で4ないし24時間。
好ましい条件は、酸(IV)の酸塩化物（in-situで製造）、3.6当量のアミン、DCM中室温で1時間、である。
好ましい条件は、酸(IV)の酸塩化物（in-situで製造）、3.6当量のアミン、DCM中室温で1時間、である。
工程（c）：化合物(V)のヒドロキシ基を適当な脱離基（LG。ここでLGはハロ、メシラート、またはトシラートである）に変換し、その後in-situアルキル化/環形成を行う。
典型的にはLGはハロである。LGがClであるのが好ましい。塩素化は、標準条件下に、塩素化試薬（SOCl2、POCl3）を使用し、所望により3゜アミン塩基（例えばヒューニッヒ塩基、Et3N）の存在下に、所望により適当な溶媒（DCM）中、室温ないし還流温度で1-16時間実施する。好ましい条件は、1.1当量のSOCl2、DCM中室温で1.5時間である。
典型的にはLGはハロである。LGがClであるのが好ましい。塩素化は、標準条件下に、塩素化試薬（SOCl2、POCl3）を使用し、所望により3゜アミン塩基（例えばヒューニッヒ塩基、Et3N）の存在下に、所望により適当な溶媒（DCM）中、室温ないし還流温度で1-16時間実施する。好ましい条件は、1.1当量のSOCl2、DCM中室温で1.5時間である。
工程（d）：有機金属付加/除去を、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、エーテル、シクロヘキサン、1,4-ジオキサン）中、0℃ないし室温で1-24時間、フルオロ化合物(VI)を「活性化」R2（例えばR2MgBr、R2MgCl、R2Li）と反応させることにより実施する。好ましい条件は、1-2当量のR2MgBrまたはR2MgCl（標準グリニャール法を用いてin-situで製造）、1当量のフルオロ化合物(VI)、テトラヒドロフラン中、0℃および室温の間で3時間。
工程（e）：ニトリル(VIII)を好ましくは化合物(VII)から以下の条件下で製造する：2当量のPOCl3、10当量のピリジン、EtOAc、5時間還流。
工程（f）：化合物(VIII)のアミノ化を、高い温度および圧力下に適当な溶媒（DMSO、MeOH）中、約18-72時間RaNH2（RaはH）と反応させることによって達成する。この反応は以下の条件下に実施するのが好ましい；DMSO中のRaNH2、高い温度（約140℃）および圧力（密封容器）で18-72時間。
工程（f）：化合物(VIII)のアミノ化を、高い温度および圧力下に適当な溶媒（DMSO、MeOH）中、約18-72時間RaNH2（RaはH）と反応させることによって達成する。この反応は以下の条件下に実施するのが好ましい；DMSO中のRaNH2、高い温度（約140℃）および圧力（密封容器）で18-72時間。
工程（g）：Mizuno et al. Tet.Lett. 41(2000) 1051の方法に由来するCO2挿入によってキナゾリンジオン(X)を製造する。以下の条件が好ましい：2当量のDBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン）、CO2（固体）。N,N-ジメチルホルムアミド中、140℃および高圧（密封容器）で18時間。
工程（h）：この塩素化工程は、標準条件下に、過剰の塩素化試薬（SOCl2、POCl3）を使用して、所望により3゜アミン塩基（例えばヒューニッヒ塩基、Et3N）の存在下に、所望により適当な溶媒（DCM）中、室温ないし還流温度で1-16時間で実施できる。以下の条件の使用が好ましい：30当量のPOCl3（溶媒として）、所望により塩基、例えば2.4当量のヒューニッヒ塩基の存在下で、還流下に1-7時間。
工程（i）：化合物(XI)の選択的加水分解を適当な溶媒中、室温で2時間OH-供給源（典型的にはアルカリ金属水酸化物）と反応させることにより達成する。好ましい条件は、3当量のNaOH（水性）、ジオキサン中室温で2時間である。
化合物(III)として使用するのに好適なアミンは以下の図式3ないし13に記載のように製造できる。
次にそれぞれ図式4および5に従って化合物XVIIおよびXIVをさらに改変できる。
R4がNR5R6またはN-結合Hetである時、
R4がNR5R6またはN-結合Hetである時、式(XIX)で示される化合物は図式6に従って製造することもできる：
R4がNR5R6またはN-結合Hetである時、
工程（j）：例えば教科書（例えば、T.W. GreeneおよびP. Wutzによる"Protecting Groups in Organic Synthesis"）に見出されるような窒素保護基を導入するための標準法を用いて、アミン(XIII)を保護する。tert-ブトキシカルボニル（Boc）保護基の使用が好ましく、これは以下の条件下に導入する：2.3当量の（Boc)2O、ジオキサン/1N NaOH溶液（容量で1:2）中、室温で16時間。
工程（k）：過剰の3゜アミン塩基（例えばEt3N、NMM、ヒューニッヒ塩基）の存在下に適当な溶媒（DCM）中、-30℃および室温の間で、アルコール(XIV)を小過剰の適当なトリフレート化試薬と最長24時間反応させることにより、トリフレート(XV)を製造する。好ましい条件は以下の通りである：1.1当量のN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド）または無水トリフルオロメタンスルホン酸、1.1当量のEt3N、DCM中0゜および室温の間で2ないし16時間。
工程（l）：適当な添加剤（好ましくはLiCl）の存在下に、適当な溶媒中、高温で24時間以内の、金属触媒（好ましくはパラジウム、ニッケル）による適当なニトリル供給源（例えばZn(CN)2）とのクロスカップリングにより、ニトリル(XVI)を取得する。以下の条件の使用が好ましい：1当量のZn(CN)2、1当量のLiCl、Pd(PPh3)4触媒、N,N-ジメチルホルムアミド中110-125℃で8ないし24時間。
工程（m）：適当な溶媒（トルエン、テトラヒドロフラン）中、低温（-78℃）で、ニトリル(XVI)を適当な金属水素化物還元剤（LiAlH4、NaAlH4、DIBAL-H）で還元し、続いて中間体イミン化合物を酸または塩基触媒により加水分解すると、アルデヒド(XVII)が得られる。好ましい条件は、2当量のDIBAL-H、トルエン中-78℃で2時間、次いで-78℃ないし0℃でMeOH、HCl、である。
工程（n）：アルデヒド(XVII)をアミン(NR5R6またはN-結合Het）と反応させて中間体化合物を製造し、これを、所望によりNaOAcまたはAcOHの存在下に所望により乾燥剤（分子篩、MgSO4）の存在下に適当な溶媒（テトラヒドロフラン、DCM）中、室温で3-72時間、適当な還元剤、例えばNaCN(BH)3またはNa(OAc)3BHで還元する。好ましい条件は、1-2当量のアミン、2-5当量のNa(OAc)3BH、所望により1-4当量のAcOHまたはNaOAcと共に、所望により3Å篩の存在下に、テトラヒドロフラン中、室温で3-72時間、である。
工程（o）：T. W. GreeneおよびP. Wutsによる"Protective Groups in Organic Synthesis"に記載のような標準法を用いて脱保護を行う。
PGがBocである時、好ましい条件は、DCMまたはMeOH中のHCl(g)、室温で30分間ないし2時間、またはDCM:TFA（容量で1:1）、室温で3時間、である。
PGがベンジルである時、好ましい条件は、10% Pd/C（1:1 w/w）、2-25当量の蟻酸アンモニウムまたは蟻酸、MeOH中、還流温度で3分間および1.5時間の間、または、10% Pd/C（約10% w/w）、メタノール中、所望によりHClの存在下に約30℃および30psiで約17時間、である。
PGがBocである時、好ましい条件は、DCMまたはMeOH中のHCl(g)、室温で30分間ないし2時間、またはDCM:TFA（容量で1:1）、室温で3時間、である。
PGがベンジルである時、好ましい条件は、10% Pd/C（1:1 w/w）、2-25当量の蟻酸アンモニウムまたは蟻酸、MeOH中、還流温度で3分間および1.5時間の間、または、10% Pd/C（約10% w/w）、メタノール中、所望によりHClの存在下に約30℃および30psiで約17時間、である。
工程（p）：Synthesis 1（1981）またはOrg. React. 42;335(1992）に記載のような標準法を用いて、アルコール(XIV)およびHO(CH2)2Hetの間のミツノブ反応を実施する。好ましい条件は、2.1当量のDEAD（ジエチルアゾジカルボキシラート）、2.25当量のPPh3、2.65当量のHO(CH2)2Het、DCM中、室温で34時間、である。
工程q：標準法を使用し、但し好ましくは非酸性条件下で、アルコール(XXII)（保護基がBocである時、このアルコールはWO 02/053558に記載のようにして取得できる）を塩素化して塩化物(XXIII)を得る。好ましい条件は、1.2当量のMeSO2Cl、および1.5当量のEt3N、テトラヒドロフラン中、30分間、その後1.5当量のBu4NCl、室温で約2時間、である。
工程（r）：塩化物(XXIII)を、適当な塩基（例えばアルカリ金属水素化物、例えばNaHまたはLiH）の存在下に適当な溶媒（例えばエーテル、テトラヒドロフラン）中、室温および還流温度の間で、アミン（R5R6NH）またはN-結合Hetと最長18時間反応させて、式(XVIII)で示される化合物を得る。好ましい条件は、1.05当量のNaH、1.1当量のアミン/N-結合Het、テトラヒドロフラン中、室温および還流温度の間で18時間、である。
工程（s）：化合物(XXIV)を、同時に水を除去しながら、適当な高沸点溶媒中、高温で最長48時間、ピロリジンと反応させて、化合物(XXV)を得る。以下の条件が好ましい：トルエン中の1.5当量のピロリジンおよびケトン(XXII)、還流しつつディーンスターク条件下に4.5時間。
工程（t）：1当量の化合物(XXV)に対して2当量のプロピオールアミド、高沸点溶媒（例えばトルエン）中、還流温度で16時間。
工程（u）：化合物(XXVI)を、標準法を用いて、所望によりアニソールの存在下に、適当な溶媒（MeCN）中、高温で約1時間、適当な臭素化試薬（POBr3）で臭素化する。以下の条件が好ましい：5当量のPOBr3、MeCN/アニソール（容量で1:1）、120℃で1時間。
工程（v）：化合物(XXVII)の金属化を、低温（-78℃）で適当な塩基（nBuLi）を用いて行い、その後この中間体を過剰のカルボニルまたはホルミル供給源（N,N-ジメチルホルムアミド）によって約1時間で反応停止させ、所望化合物を得る。好ましい条件は、1.1-1.5当量のn-BuLi、テトラヒドロフラン、-78℃、5-15分間、次いで3当量のN,N-ジメチルホルムアミドまたはR4COH、1時間。
次いで、図式7のR4がHである時、化合物(XXVIII)を、図式4に記載の方法に類似の方法で、還元的アミノ化に続く脱保護によってさらに改変できる。
次いで、図式7のR4がHである時、化合物(XXVIII)を、図式4に記載の方法に類似の方法で、還元的アミノ化に続く脱保護によってさらに改変できる。
化合物(XXIX)および(XXVII)は、それぞれ図式8、9、10、および11に従ってさらに改変できる。PGはN-保護基、好ましくはBnである。
HetがNを介して結合している場合、
化合物(XXVI)を図式12に従ってさらに反応させて、HetがCを介して結合している化合物を得ることができる。
工程（w）：化合物(XXIX)（PGがBnである時、WO 9830560に記載のようにして取得する）のアミノ化を、高い温度および圧力で、所望により適当な溶媒（DMSO、MeOH）中、そして所望により適当な触媒の存在下で約18-72時間、R5R6NHと反応させることによって達成する。この反応は以下の条件下に実施するのが好ましい：所望によりDMSO中のR5R6NH、反応の還流温度、高圧（密封容器）で、所望によりCuSO4の存在下に18-72時間。
工程（x）：アミン（XXXIII）を得るためのニトリル(XXXII)の還元は、適当な還元剤（LiALH4、BH3Me2S）を使用して、または適当な金属（例えばラネー(登録商標)ニッケル）存在下での接触水素化によって達成できる。典型的にはこの反応は、SatohおよびSuzuki（Tet. Lett. 4555; 1969）の方法に従って実施する。好ましい条件は、2当量のCoCl2、10当量のNaBH4、MeOH中室温で2時間以内、である。
工程（y）：金属（例えばパラジウム、ニッケルまたは亜鉛）触媒によるクロスカップリング反応を、所望により適当な塩基（Na t-BuO、K2CO3またはEt3N）、触媒量の適当な添加剤および金属触媒を使用し、適当な溶媒、例えばトルエン、ジオキサンまたはN,N-ジメチルホルムアミド中、高温で最長18時間実施して、所望化合物を得る。好ましい条件は、3当量のビニルエステル、0.1当量のPd(dba)3、0.3当量のP(t-Bu)3、過剰のEt3N、ジオキサン中還流温度で17時間、である。
工程（yy）：金属（例えばパラジウム、ニッケルまたは亜鉛）触媒によるクロスカップリング反応を、所望により適当な塩基（Na t-BuO、K2CO3またはEt3N）、触媒量の適当な添加剤および金属触媒を使用し、適当な溶媒、例えばトルエン、ジオキサンまたはN,N-ジメチルホルムアミド中、高温で最長18時間実施して、所望化合物を得る。好ましい条件は、1.5当量のHet（例えばモルホリン）、1.5当量のNat-BuO、0.08当量のBINAP、0.04当量のPd(dba)3、トルエン中100℃で18時間、である。
工程（z）：所望により適当なオキシダント（例えばNMMO）の存在下で適当な物質、例えばOsO4またはKMnO4を使用する化合物(XXXV)のヒドロキシ化は、ジオール(XXXVI)を与える。好ましい条件は、触媒OsO4、1.1当量のNMMMO、H2O:アセトン（容量で1:2）、室温で72時間、である。
工程（aa）：Synthesis, 229(1974)に記載の方法に従って、酸化によりジオール(XXXVI)からアルデヒド(XXVIII)を得ることができる。好ましい条件は、1.1当量のNaIO4、MeCN中室温で2時間、である。
工程（bb）：3当量のEtI、DCM中室温で16時間、その後2当量のNaCN、H2O中60℃で1時間、という好ましい条件を用いて、シアニドによるO-アルキル化および付加を実施する。
工程（cc）：好ましい条件：溶媒としてのN,N-ジメチルホルムアミド/N,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール（容量で1:1ないし1:10）に入れた基質(XLXII)、還流温度で8-16時間、を用いて、N,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールによる縮合を実施する。
工程（dd）：好ましい条件：EtOH/48%HBr（容量で約1:1）中の基質(XLIII)、18時間、を用いて環化を実施する。
工程（ee）：(XLIV)のN原子の保護とその後の還元を、標準法を用いて達成し（例えば、PGはベンジルである）、続いて適当な還元剤（例えばNaBH4）を用いて環の還元を行う。好ましい条件は、1.5当量の臭化ベンジル、MeCN中還流温度で2時間、その後EtOH中、過剰のNaBH4、0℃ないし室温で16時間、である。
化合物(XLVII)は図式4に示した方法に類似の方法でさらに改変できる。
工程（ff）：過剰のアミン（R5R6NH）をブロミド(XLVI)と、所望により3゜アミン塩基（例えばヒューニッヒ塩基）の存在下に、高温および所望により高圧で最長24時間反応させると化合物(XLVIII)の形成が導かれる。好ましくは過剰のアミンR5R6NH（溶媒として）を、140および170℃の間で、最長20時間、そして所望により高圧で使用する。
次に、下の図式16および17に従って化合物(LI)を改変できる。R4がNR5R6またはN-結合Hetである場合、
工程（gg）：適当な塩基（アルカリ金属アルコキシド、または水素化物、例えばNaOEt、NaH）の存在下に、適当な溶媒（例えばEtOH）中、高温で、化合物(L)の縮合を適当なホルムアミジンを用いて達成する。好ましい条件は、NaOEt（in-situで製造）、カルボニル化合物(L)、小過剰の（NH2CH(N)CH2OH）、EtOH中還流温度で3時間、である。
工程（hh）：アルコール(LI)を、in-situで反応させて適当なアルキル化試薬（ハロ、メシラート、トシラート）を製造し、続いて3゜アミン塩基（Et3N、ヒューニッヒ塩基）の存在下に適当な溶媒中で過剰のNR5R6またはN-結合Hetと反応させる。好ましい条件は、1.2当量のMsCl、2.5当量-5当量のNR5R6またはN-結合Het、1.5-2.2当量の塩基（Et3N、ヒューニッヒ塩基）、DCMまたはテトラヒドロフラン中、室温および還流温度の間で1-18時間、である。
工程（ii）：Swern（J. Org. Chem. 41, 947, 1976）の方法に従い、アルコール(LI)の酸化によってアルデヒド(LIV)が得られる。好ましい条件は、2当量のDMSO、1.1当量のTFAA、DCM中-60℃で30分間、その後5当量のEt3N、である。
式(LIV)の化合物は図式4に示した方法に類似の方法を用いてさらに改変し、式(LIII)の化合物を得ることができる。
工程（jj）：適当な塩基（アルカリ金属アルコキシド、または水素化物、例えばNaOEt、NaH）の存在下に、適当な溶媒（例えばアルコール、EtOH）中、高温で、化合物(LV)の縮合を適当なホルムアミジンを用いて実施する。好ましい条件は、2.3当量のNaOEt（in-situで製造）、ジカルボニル化合物(LV)、1.1当量の酢酸ホルムアミジン、EtOH中還流温度で40時間、である。
工程（kk）：Kondo et.al（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996）の方法に従い化合物(LVII)の金属化を実施し、引き続き中間体アニオンを過剰のホルミル供給源（例えばN,N-ジメチルホルムアミド）で反応停止させると、化合物(LVIII)が得られる。好ましい条件は、1.1当量のTe、1.12当量のn-BuLi、テトラヒドロフラン、室温で30分間、次いで1.12当量のN-BuLi、過剰のN,N-ジメチルホルムアミド、-78℃で45分間、である。
次いで化合物(LVIII)を図式4と類似の方法でさらに改変することができる。
式：
で示される化合物は、WO 02/053558に記載の方法と同様にして、容易に取得可能な出発物質から、適当な試薬および条件を用いて製造できる。
式：
式(LX)で示される化合物は、JP 07101959に記載の方法および本明細書に記載の方法と同様にして、容易に取得可能な出発物質から、適当な試薬および反応条件を用いて製造できる。
別法として、HetがN-結合している時、これらは下の図式19に従って製造できる：
別法として、HetがN-結合している時、これらは下の図式19に従って製造できる：
工程（mm）：化合物(LXI)の金属化を、適当な塩基（例えばnBuLi）を用いて低温（-78℃）で実施し、その後臭素で反応停止させ、化合物(LXII)を得る。好ましい条件は、1.1当量のnBuLi、テトラヒドロフラン中-78℃で15分間、次いで1.1当量の臭素、である。
化合物(LXIII)は、前記工程yyの方法に従ってHetとの反応により取得できる。
化合物(LXIV)は、前記工程vの条件に従い、ブロミド(LXII)とR4COHの反応によって取得できる。
式(LXV)の化合物は、WO 97/30053に記載の方法および本明細書に記載の方法と同様にして、Yinglin and Hongwen, Synthesis 1990; 615の方法に従って製造した適当なアミノメチルケトン、およびその他の容易に入手可能な出発物質から、製造できる。
化合物(LXIV)は、前記工程vの条件に従い、ブロミド(LXII)とR4COHの反応によって取得できる。
工程（nn）：化合物(LXVI)［式中、PGは適当なN-保護基（好ましくはBocまたはベンジル）である］のアルキル化を、適当なアルキル化剤LR4-LG［式中、LR4は前記と同意義であり、LGは適当な脱離基、好ましくはハロである］を使用し、適当なアルカリ金属塩基（例えば、NaOH、K2CO3）の存在下に、N,N-ジメチルホルムアミドまたはMeCNのような溶媒中、高温で達成する。好ましい条件は、1.2当量のZLG、3当量のK2CO3、N,N-ジメチルホルムアミド中65℃で26時間、である。
式(I)の化合物は、図式21に示した方法によって製造することもできる。
工程（oo）：アシルグアニジン(LXXI)は、
(i) 酸(LXIX)の酸塩化物およびin situで製造したグアニジン(LXX)のアニオン（KtBuO、NaOH、K2CO3またはCs2CO3のような塩基の存在下に、適当な溶媒、例えばDMF中で）、または、
(ii) 酸(LXIX)と常套的カップリング剤、例えばCDIまたはDCCおよびグアニジン(LXX)（炭酸セシウムのような塩基の存在下に、適当な溶媒、例えばDMF中で）、
のいずれかを使用して製造できる。
(i) 酸(LXIX)の酸塩化物およびin situで製造したグアニジン(LXX)のアニオン（KtBuO、NaOH、K2CO3またはCs2CO3のような塩基の存在下に、適当な溶媒、例えばDMF中で）、または、
(ii) 酸(LXIX)と常套的カップリング剤、例えばCDIまたはDCCおよびグアニジン(LXX)（炭酸セシウムのような塩基の存在下に、適当な溶媒、例えばDMF中で）、
のいずれかを使用して製造できる。
典型的には、条件は以下の通りである：
(i) 酸(LXIX)の酸塩化物（in-situで製造）、過剰のグアニジン(LXX)、KtBuOまたはNaHのような過剰の塩基と共に、DMF中、加熱せずに1ないし24時間、または、
(ii) 酸(LXIX)、CDI、過剰のグアニジン(LXX)、過剰のCs2CO3と共に、DMF中、室温で12ないし48時間。
(i) 酸(LXIX)の酸塩化物（in-situで製造）、過剰のグアニジン(LXX)、KtBuOまたはNaHのような過剰の塩基と共に、DMF中、加熱せずに1ないし24時間、または、
(ii) 酸(LXIX)、CDI、過剰のグアニジン(LXX)、過剰のCs2CO3と共に、DMF中、室温で12ないし48時間。
工程（pp）：化合物(I)を得るためのアシルグアニジン(LXXI)の環化は、NaOHまたはKtBuOのような適当な塩基の存在下に、適当な高沸点溶媒、例えば3-メチル-ペンタン-3-オールまたはエチレングリコール中での反応によって達成する。
典型的には条件は以下の通りである。
グアニジン(LXXI)と過剰のt-ブトキシドカリウムを、3-メチル-ペンタン-3-オール中、還流下に1ないし24時間。
化合物(LXX)としての使用に好適な化合物は、図式22に示した方法により、適当な式(III)の化合物から製造できる。
グアニジン(LXXI)と過剰のt-ブトキシドカリウムを、3-メチル-ペンタン-3-オール中、還流下に1ないし24時間。
化合物(LXX)としての使用に好適な化合物は、図式22に示した方法により、適当な式(III)の化合物から製造できる。
PGはCBzまたはbocといった窒素保護基である。いずれの窒素上でもbocが好ましい。
工程（qq）：化合物(LXXIII)は、化合物(LXXII)および(III)から、これらを適当な遷移金属塩、例えば塩化水銀(II)または塩化銀と共に過剰の第三アミン塩基、例えばヒューニッヒ塩基またはトリエチルアミンの存在下で適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で1ないし24時間混合することによって製造できる。好ましい条件は、1.2当量の化合物(LXXII)、1.2当量の塩化水銀(II)、3当量のトリエチルアミン、ジクロロメタン中16時間、である。
標準的化学的変換（例えば、アルキル化、還元または還元的アミノ化）を用いて、適当なR2基のさらなる改変（例えば、所望により環の一部となることができる「反応性」N原子を含むもの）を達成できることが当業者には理解できるであろう。さらに、標準的保護および脱保護基戦略を利用できることが理解できるであろう。
以下の製造例は、式(I)の化合物の合成に利用する幾つかの中間体化合物の製造を説明するものである。
分光データはFinnigan Mat. Navigator（LRMS、正の（ES+）または負の（ES-）エレクトロスプレーモード）およびVarian Unity Inova-400（NMR、400MHz）機器で記録し、割り当てられた構造に合致している。旋光性はPerkin Elmer 341偏光計を用いて取得した。
分光データはFinnigan Mat. Navigator（LRMS、正の（ES+）または負の（ES-）エレクトロスプレーモード）およびVarian Unity Inova-400（NMR、400MHz）機器で記録し、割り当てられた構造に合致している。旋光性はPerkin Elmer 341偏光計を用いて取得した。
燃焼分析はExeter Analytical（UK）Limited, Uxbridge, Middlesexによって実施した。別途記載の無い限り、反応は乾燥窒素雰囲気下で実施した。フラッシュクロマトグラフィーとはシリカゲル（Kieselgel 60、230-400メッシュ、E. Merck, Darmstadtより）カラムクロマトグラフィーを指す。TLCにはE. Merck由来のKieselgel 60 F254プレートを使用し、UV光、5%水性過マンガン酸カリウムまたはクロロ白金酸/沃化カリウム溶液を用いて化合物を視覚化した。
化合物を水和物として分析した場合、NMRスペクトル中の水のため、増強ピークに水の存在が明らかであった。化合物の純度は分析用TLCおよびプロトンNMR（400MHz）を用いて注意深く評価し、溶媒和した試料中の溶媒量の算出には後者を使用した。多段階反応では、中間体の純度と構造をNMRおよびLRMSによって分光学的に検証した。
製造例1
2,6-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-メトキシベンズアミド
2,6-ジフルオロ-4-メトキシ安息香酸（Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989; 172; 165)(2.09g、11.1mmol）をジクロロメタン（110mL）に懸濁し、N,N-ジメチルホルムアミド数滴、続いて塩化オキサリル（2.79g、22.2mmol）を加えた。反応混合物を室温で45分間攪拌し、その後透明で均一な溶液が生成していた。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン（100mL）に再溶解した。次に反応混合物をアミノ-2-メチルプロパノール（3.56g、40mmol）の氷冷ジクロロメタン（50mL）溶液に徐々に加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物を水（75mL）、0.2N塩酸（50mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）減圧濃縮して、白色固体の標記化合物を得た（2.77g、96%）。
2,6-ジフルオロ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-メトキシベンズアミド
製造例2
2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
製造例1由来のアルコール（2.75g、10.6mmol）の無水ジクロロメタン（50mL）溶液に塩化チオニル（1.43g、12mmol）を加え、反応を室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム溶液（50mL）中に注ぎ、ジクロロメタン（2 x 50mL）で抽出した。合した有機溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール96:4で溶離）で精製して、透明油状物の標記化合物を得た（2.40g、94%）。
2-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
製造例3
2-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
臭化シクロプロピル（12.1g、100mmol）の無水テトラヒドロフラン（100mL）溶液に削り状マグネシウム（2.4g、100mmol）、続いて沃素結晶を室温で加えた。数分後に反応が開始し、さらなる加熱無しに還流に達した。還流が完結したならば反応を室温まで冷却し、2時間攪拌した。製造例2由来のフルオロ化合物（9.64g、40mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）溶液を氷浴で0℃に冷却し、グリニャール溶液（50mL）を15分間かけて滴下し、冷浴を取り除き反応を室温まで加温し、1時間攪拌した。さらなるグリニャール溶液（20mL）を加え、1時間攪拌した。さらなるグリニャール溶液（10mL）を加え、1時間攪拌した。次に反応混合物を1Mクエン酸（30mL）で反応停止させ、若干の固体が溶けずに残ったので2M塩酸（30mL）を加えた。得られた混合物を酢酸エチル（400mL）と水（200mL）に分配し、濃アンモニア溶液で塩基性とし、有機層を分離し、水（150mL）、ブライン（150mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：イソプロピルアルコール85:15で溶離）で精製すると透明油状物の標記化合物が得られた（10.32g、98%）。
2-(2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
製造例4
2-(2-シクロブチル-6-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
塩化シクロブチル（5.64g、62mmol）の無水テトラヒドロフラン（60mL）溶液に削り状マグネシウム（1.56g、65mmol）、続いて沃素結晶を室温で加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、続いて還流下に1時間攪拌した。製造例2由来のフルオロ化合物（7.23g、30mmol）のテトラヒドロフラン（80mL）溶液を氷浴で0℃に冷却し、グリニャール溶液（40mL）を15分間かけて滴下し、冷浴を取り除き反応を室温まで加温し、2時間攪拌した。さらなるグリニャール溶液（10mL）を加え、さらに30分間攪拌した。反応混合物をエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（12g）の1N水酸化ナトリウム（100mL）溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出した（1x200mL、2x100mL）。合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させると、淡黄色油状物の標記化合物8.31gが得られた。
2-(2-シクロブチル-6-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
製造例5
2-(2-シクロヘキシル-6-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
シクロヘキシルマグネシウムクロリド（22mL、ジエチルエーテル中2M、44mmol）を、製造例2由来の化合物（9.64g、40mmol）の氷冷テトラヒドロフラン（100mL）溶液に徐々に加え、次いでこの溶液を室温で2時間攪拌した。水（10mL）を加え、混合物を酢酸エチルに注ぎ、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（24g）の水（200mL）溶液、次いで1N水酸化ナトリウム溶液（100mL）およびブラインで洗浄した。この有機溶液を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させると、無色油状物の標記化合物12.4gが得られた。
2-(2-シクロヘキシル-6-フルオロ-4-メトキシフェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール
製造例6
2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシベンゾニトリル
製造例3由来の化合物（10.32g、39.2mmol）の酢酸エチル（150mL）溶液にピリジン（31.6g、400mmol）を加え、続いてオキシ塩化燐（12.27g、80mmol）を加えた。反応を還流下に5時間攪拌し、冷却し氷上に注いだ。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を2M塩酸、およびブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固体の標記化合物6.41gが得られた。
2-シクロプロピル-6-フルオロ-4-メトキシベンゾニトリル
製造例7
2-シクロブチル-6-フルオロ-4-メトキシベンゾニトリル
当該化合物をカラムクロマトグラフィー無しで単離したこと以外は製造例6に記載の方法に類似の方法に従って、製造例4由来の化合物から淡黄色油状物の標記化合物を収率99%で得た。
2-シクロブチル-6-フルオロ-4-メトキシベンゾニトリル
製造例8
2-シクロヘキシル-6-フルオロ-4-メトキシベンゾニトリル
製造例6に記載の方法に類似の方法に従い、製造例5由来の化合物から無色油状物の標記化合物を収率93%で得た。
2-シクロヘキシル-6-フルオロ-4-メトキシベンゾニトリル
製造例9
2-アミノ-6-シクロプロピル-4-メトキシベンゾニトリル
製造例6由来のフルオロ化合物（3.0g、15.7mmol）を0.88アンモニアのジメチルスルホキシド（20mL）飽和溶液に加え、この溶液を密封容器内で150℃で18時間攪拌した。冷却した混合物を酢酸エチルと水に分配し、層を分離した。有機相を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色結晶固体の標記化合物1.28gが得られた。
2-アミノ-6-シクロプロピル-4-メトキシベンゾニトリル
製造例10
2-アミノ-6-シクロブチル-4-メトキシベンゾニトリル
カラム溶離液としてジクロロメタン:酢酸エチル（100:0ないし80:20）を使用したこと以外は製造例9に記載の方法に類似の方法に従って、製造例7由来のフルオロ化合物から白色固体の標記化合物を収率54%で得た。
2-アミノ-6-シクロブチル-4-メトキシベンゾニトリル
製造例11
2-アミノ-6-シクロヘキシル-4-メトキシベンゾニトリル
製造例9に記載の方法に従い、製造例8由来のフルオロ化合物から黄色固体の標記化合物を収率44%で得た。
2-アミノ-6-シクロヘキシル-4-メトキシベンゾニトリル
製造例12
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン
N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（2mL）に入れた製造例9由来の化合物（1.25g、6.65mmol）の溶液を-78℃に冷却し、二酸化炭素固体を加えた。反応容器を密封し、140℃で18時間加熱した。冷却した混合物を水（150mL）に注ぎ、次いで2N塩酸で酸性化し、この混合物を10分間攪拌した。得られた沈殿を濾去し、水とアセトンで洗浄すると、白色固体の標記化合物1.44gが得られた。
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン
製造例13
5-シクロブチル-7-メトキシ-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン
製造例12に記載の方法に従い、製造例10由来の化合物からオフホワイト色固体の標記化合物を収率75%で得た。
5-シクロブチル-7-メトキシ-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン
製造例14
5-シクロヘキシル-7-メトキシ-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン
製造例12に記載の方法に従い、製造例11由来の化合物から白色固体の標記化合物を収率77%で得た。
5-シクロヘキシル-7-メトキシ-2,4(1H,3H)-キナゾリンジオン
製造例15
2,4-ジクロロ-5-シクロプロピル-7-キナゾリニル メチルエーテル
製造例12由来の化合物（3.87g、16.7mmol）のオキシ塩化燐（50mL）溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（5.17g、40mmol）を加えた。反応混合物を100℃で1時間、還流温度で6時間加熱し、次いで室温に冷却した。オキシ塩化燐を減圧除去した。得られた油状物を酢酸エチル（500mL）と氷水（300mL）に分配し、層を分離し、有機相を1M塩酸（100mL）、ブライン（100mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン:酢酸エチル（100:0ないし94:6）の溶媒勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固体の標記化合物が得られた（3.97g、88%）。
2,4-ジクロロ-5-シクロプロピル-7-キナゾリニル メチルエーテル
製造例16
2,4-ジクロロ-5-シクロブチル-7-キナゾリニル メチルエーテル
製造例13由来の化合物（2.46g、10mmol）のオキシ塩化燐（25mL）溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン（3.1g、24mmol）を加え、反応混合物を7時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。この溶液を氷上に注意深く注ぎ、水で希釈し、混合物をジクロロメタン（3x100mL）で抽出した。合した有機溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン:酢酸エチル（100:0ないし94:6）の溶媒勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固体の標記化合物1.74gが得られた。
2,4-ジクロロ-5-シクロブチル-7-キナゾリニル メチルエーテル
製造例17
2,4-ジクロロ-5-シクロヘキシル-7-キナゾリニル メチルエーテル
製造例16に記載の方法に従い、製造例14由来の化合物から白色固体の標記化合物を収率64%で得た。
2,4-ジクロロ-5-シクロヘキシル-7-キナゾリニル メチルエーテル
製造例18
2-クロロ-5-シクロプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
製造例15由来のクロロ化合物（2.2g、8.18mmol）のジオキサン（50mL）溶液に1N水酸化ナトリウム溶液（30mL）を加え、反応を室温で2時間攪拌した。反応を2M塩酸を用いて酸性化し、ジクロロメタン:メタノール（95:5)(3x150mL）で抽出した。合した有機溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧で蒸発させると、白色固体の標記化合物1.85gが得られた。
2-クロロ-5-シクロプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
製造例19
2-クロロ-5-シクロブチル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
製造例16由来のジクロリド（1.71g、6.04mmol）のジオキサン（50mL）溶液に2N水酸化ナトリウム溶液（12.5mL、25mmol）を加え、溶液を室温で8時間攪拌した。混合物を2M塩酸（20mL）を用いて酸性化し、得られた沈殿を濾去し、水、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥すると、標記化合物1.26gが得られた。
2-クロロ-5-シクロブチル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
製造例20
2-クロロ-5-シクロヘキシル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
製造例18に記載の方法に類似の方法に従って、製造例17由来のジクロリドから、ジエチルエーテルを用いる磨砕後に、白色固体の標記化合物が収率96%で得られた。
2-クロロ-5-シクロヘキシル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
製造例21
3-メトキシアゼチジン ヒドロクロリド
1-(ジフェニルメチル)-3-メトキシアゼチジン（WO 9613502)(1.3g、5.14mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、1Nエーテル性塩酸を沈殿が生成するまで加え、混合物を減圧で蒸発させた。残存した泡状物をメタノール（75mL）に再溶解し、木炭上10%パラジウム（900mg）および蟻酸アンモニウム（6.5g）を加え、混合物を30分間加熱還流した。冷却した混合物をArbocel(登録商標)で濾過し、濾液を減圧で蒸発させ、残留物をジクロロメタンと水に分配した。層を分離し、水相を1N塩酸で酸性化し、この溶液を減圧で蒸発させた。残存した固体をエタノール、次いでジクロロメタンを用いて磨砕し、固体を濾去した。濾液を減圧で蒸発させると黄色油状物の標記化合物130mgが得られた。
3-メトキシアゼチジン ヒドロクロリド
製造例22
tert-ブチル-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
ジ-tert-ブチルジカルボナート（66.75g、0.31mol）の溶液を1M水酸化ナトリウム溶液（200mL）および1,4-ジオキサン（300mL）に窒素気体下で懸濁した。1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリノール（20.0g、134mmol）の1,4-ジオキサン（100mL）溶液を加え、得られた懸濁液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を1M塩酸（300mL）とジクロロメタン（500mL）に分配した。水相をジクロロメタン（200mL）で再抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧濃縮して橙色油状物を得た。この粗生成物を窒素気体下で1,4-ジオキサン（200mL）およびメタノール（100mL）に溶解し、続いて2N水酸化ナトリウム溶液（150mL）を加え、得られる濁った混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（600mL）と水（200mL）に分配した。有機相を分離し、2N塩酸（200mL）、ブライン（250mL）で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）減圧濃縮して黄褐色固体を得た。この固体をジクロロメタン（150mL）に懸濁し、次いでペンタン（800mL）を加え、濾過すると白色固体の標記化合物が得られた（32.04g、84%）。
tert-ブチル-5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例23
tert-ブチル5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
ジクロロメタン（400mL）に入れた製造例22由来の化合物（32.65g、131mmol）の懸濁液に、窒素気体下でトリエチルアミン（20.1mL、144mmol）を加えた。混合物を0℃に冷却し、N-フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド（51.46g、144mmol）を少量ずつ加えた。得られた茶色の溶液を室温まで昇温させ、16時間攪拌した。反応混合物を水（200mL）、0.5M塩酸（200mL）、ブライン（250mL）で順次洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）減圧濃縮して茶色油状物を得た。この粗生成物をn-ペンタン:ジエチルエーテル（100:0ないし70:30）の溶媒勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物をジクロロメタン（2x100mL）と共に蒸発させると無色ゴム状物質の標記化合物が得られた（40.1g、80%）。
tert-ブチル5-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例24
tert-ブチル5-シアノ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例23由来の化合物（20.0g、52mmol）を窒素気体下でN,N-ジメチルホルムアミド（120mL）に溶解した。シアン化亜鉛（6.15g、52mmol）、塩化リチウム（2.22g、52mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（2.42g、2.1mmol）を加え、混合物を110℃で8時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（500mL）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（250mL）に分配した。水相をジクロロメタン（300mL）で再抽出した。合した有機溶液を乾燥し（MgSO4）減圧濃縮して金色油状物を得た。この粗生成物を、溶離液としてn-ペンタン:酢酸エチル（90:10）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物をジクロロメタン（2x100mL）と共に蒸発させると無色油状物の標記化合物が得られた（13.32g、49%）。
tert-ブチル5-シアノ-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例25
tert-ブチル5-ホルミル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例24由来の化合物（9.1g、35mmol）のトルエン（100mL）溶液を窒素気体下で-78℃に冷却した。内部温度を-60℃より低く保持しながらジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中1M溶液80mL、80mmol）を1時間かけて滴下し、得られた混合物を-78℃で2時間攪拌した。メタノール（20mL）を-78℃に予冷し、内部温度を-78℃より低く保持しながら反応混合物に滴下した。この反応混合物を、0℃に予冷しておいた1N塩酸（200mL）に20分間かけて注いだ。反応混合物を酢酸エチル（3x400mL）で抽出し、合した有機抽出物をブライン（200mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧濃縮した。生成物をジクロロメタン（2x50mL）と共に蒸発させると、黄色油状物の標記化合物が得られた（8.14g、88%）。
tert-ブチル5-ホルミル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例26
1-ベンジル-4-(1-ピロリジニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
1-ベンジル-4-ピペリジノン（48.0g、0.25mol）のトルエン（180mL）溶液にピロリジン（31.8mL、0.38mol）を加え、混合物をディーン・スターク条件下で4.5時間還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、減圧濃縮すると橙色油状物の標記化合物が得られた（61.8g、100%）。
1-ベンジル-4-(1-ピロリジニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
製造例27
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン
製造例26由来の化合物（61.50g、0.25mol）とプロピオールアミド（J. Am. Chem. Soc. 1988; 110; 3968)(35.05g、0.51mol）の混合物をトルエン（500mL）中で窒素気体下に16時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却させ、減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン（800mL）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（400mL）に分配した。水相をジクロロメタン（3x500mL）でさらに抽出した。合した有機溶液を乾燥し（MgSO4）減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし95:05）の溶媒勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色固体の標記化合物が得られた（27.71g、45%）。
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2(1H)-オン
製造例28
6-ベンジル-2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例27由来の化合物（9.51g、31mmol）をアセトニトリル（45mL）およびアニソール（45mL）に懸濁した。オキシ臭化燐（44.8g、156mmol）を少量ずつ加え、混合物を120℃で1時間加熱した。反応を室温まで冷却させ、その後氷（400g）上に注いだ。ジクロロメタン（400mL）を加え、次いで混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（450mL）で中和した。有機層を集め、水層をジクロロメタン（500mL）で抽出した。合した有機溶液を乾燥し（MgSO4）減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし97:03）の溶媒勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、茶色油状物の標記化合物が得られた（5.79g、61%）。
6-ベンジル-2-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例29a
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-カルバルデヒド
製造例28由来の臭化物（3.00g、9.90mmol）をテトラヒドロフラン（700mL）に溶解し、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M溶液として5.5mL、13.8mmol）を加え、反応を5分間攪拌した。次にN,N-ジメチルホルムアミド（2.3mL、29.7mmol）を加え、反応を1時間攪拌し、冷却浴をはずし、飽和燐酸二水素カリウム溶液（100mL）を添加して反応停止させた。残留物をジクロロメタン:メタノール（98:2）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、黄褐色固体の標記化合物が得られた（2.10g、85%）。
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-カルバルデヒド
製造例29b
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-カルバルデヒド
製造例154由来のジオール（7.2g、18.7mmol）のアセトニトリル（200mL）溶液に、過沃素酸ナトリウム（4.38g、20.5mmol）の水（38mL）溶液を滴下し、反応を室温で2時間攪拌した。混合物を少量のブラインを含有する酢酸エチル（300mL）と水（300mL）に分配し、層を分離した。水相を酢酸エチル（2x100mL）でさらに抽出し、合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、テトラヒドロフランと共に蒸発させた。残存する油状物をジクロロメタン:酢酸エチル（80:20ないし50:50）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、油状物の標記化合物が得られ、これは放置すると結晶化した（1.3g）。
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-カルバルデヒド
製造例30
3-メチルイソニコチノニトリル
3-ピコリンN-オキシド（60g、0.55mol）のジクロロメタン（1000mL）溶液に沃化エチル（132mL、1.65mol）を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。沈殿を濾取し、ジエチルエーテル（200mL）で洗浄して白色固体を得た。この固体を水（600mL）に溶解し、50℃に加温した。内部温度を60℃未満に維持しながら、シアン化ナトリウム（50g、1.02mol）を水（180mL）溶液として1時間かけて加え、 得られた暗茶色溶液を55℃でさらに1時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（3x600mL）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧濃縮して茶色油状物を得た。この粗生成物をn-ペンタン:ジクロロメタン（40:60ないし0:100）の溶媒勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物をジクロロメタン（2x300mL）と共に蒸発させると無色油状物の標記化合物が得られた（30.5g、47%）。
3-メチルイソニコチノニトリル
製造例31
3-[(E)-2-(ジメチルアミノ)エテニル]イソニコチノニトリル
N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（200mL）中の製造例30由来のニトリル（30.49g、0.26mol）とN,N-ジメチルホルムアミド（200mL）の混合物を窒素気体下で16時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して茶色固体を得た。この粗生成物をジクロロメタン（100mL）に溶解し、沈殿が生成するまでn-ペンタンを加えた。固体を濾取し、n-ペンタンで洗浄し、減圧乾燥すると、緑色固体の標記化合物が得られた（25.1g、56%）。
3-[(E)-2-(ジメチルアミノ)エテニル]イソニコチノニトリル
製造例32
[2,6]ナフチリジン-1(2H)-オン
製造例31由来の化合物（10.0g、57.8mmol）のエタノール（100mL）溶液に48%臭化水素酸（97mL、578mmol）を20分間かけて加え、反応を18時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、集めた固体をエタノール（25mL）で洗浄し、減圧乾燥すると、標記化合物8.54gが鮮やかな黄色の結晶として得られた。
[2,6]ナフチリジン-1(2H)-オン
製造例33
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1(2H)-オン
製造例32由来の化合物（20.0g、0.14mol）のアセトニトリル（350mL）中懸濁液に窒素気体下で臭化ベンジル（24.4mL、0.21mol）を加え、反応を2時間加熱還流した。反応混合物が室温まで冷却したならば、これを減圧濃縮して茶色油状物を得、これをエタノール（500mL）に再溶解した。この溶液を0℃に冷却し、水素化硼素ナトリウム（25.9g、0.69mol）を30分間かけて少量ずつ加え、次いで0℃で1時間攪拌し、その後室温でさらに16時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、6M塩酸（200mL）を30分間かけて滴下し、次いで室温で90分間攪拌した。得られた沈殿を濾去し、水性濾液を2M水酸化ナトリウム（1000mL）で塩基性化した。攪拌しながら、酢酸エチル（250mL）、次いでシクロヘキサン（250mL）を加え、得られた沈殿を濾取すると、淡黄色固体の標記化合物が得られた（15.50g、53%）。
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1(2H)-オン
製造例34
2-ベンジル-5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
製造例33由来の化合物（15.5g、64.6mmol）のアニソール（200mL）およびアセトニトリル（100mL）中懸濁液に、オキシ臭化燐（74.57g、260mmol）を少量ずつ加え、この溶液を還流下に4時間攪拌した。冷却した混合物を氷（500g）上に注ぎ、ジクロロメタン（500mL）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて徐々に中和し、相を分離し、水相をジクロロメタン（500mL）でさらに抽出した。合した有機溶液を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させて緑色油状物を得た。この粗生成物をアセトン:ペンタン（50:50ないし60:40）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ジエチルエーテル:ペンタン（50:50）を用いて反復すると、白色固体の標記化合物17.4gが得られた。
2-ベンジル-5-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
製造例35
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-カルバルデヒド
製造例34由来の化合物（3.2g、10.6mmol）を窒素気体下で乾燥テトラヒドロフラン（80mL）に溶解し、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M溶液として7.3mL、11.6mmol）を3分間かけて滴下し、反応をさらに3分間攪拌した。次にN,N-ジメチルホルムアミド（2.5mL、31.8mmol）を加え、反応を15分間攪拌し、冷却浴をはずし、反応をさらに15分間攪拌した後、水（20mL）で反応停止させた。反応混合物を酢酸エチル（250mL）と水（100mL）に分配した。有機相を分離し、水（100mL）、ブライン（100mL）で洗浄し、次いで乾燥し（MgSO4）減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし80:20）の溶媒勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色半固体の標記化合物が得られた（1.27g、48%）。
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-カルバルデヒド
製造例36
tert-ブチル-3-[(ジメチルアミノ)メチレン]-4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシラート
tert-ブチル-4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシラート（10g、50mmol）およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（7.3mL、55mmol）を窒素気体下でN,N-ジメチルホルムアミド（75mL）に加え、混合物を8時間90℃に加熱し、次いで室温で16時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（200mL）およびブライン（200mL）に分配した。水相を酢酸エチル（200mL）で再抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）減圧濃縮すると茶色油状物が得られ、これは放置すると固化した。シクロヘキサン（20mL）で磨砕すると、淡茶色固体の標記化合物が得られた（8.5g、67%）。
tert-ブチル-3-[(ジメチルアミノ)メチレン]-4-オキソ-1-ピペリジンカルボキシラート
製造例37
tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
金属ナトリウム（414mg、16.5mmol）をエタノール（42mL）に加え、窒素気体下、室温で、透明溶液が生成するまで攪拌した。製造例24由来の化合物（4.2g、16.5mmol）および2-ヒドロキシエタンイミダミド（J. Am. Chem. Soc.; 68; 1946; 2394)(2g、18mmol）を加え、反応混合物を3時間加熱還流し、次いで室温まで冷却させ、酢酸エチル（100mL）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（100mL）に分配した。水相を酢酸エチル（50mL）で再抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）減圧濃縮すると茶色油状物が得られ、これを酢酸エチル:メタノール（100:0ないし97:03）の溶媒勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、茶色油状物の標記化合物を得た（3.00g、73%）。
tert-ブチル2-(ヒドロキシメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例38
7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン
金属ナトリウム（10.1g、0.44mol）をエタノール（520mL）に加え、窒素気体下、室温で、透明溶液が生成するまで攪拌した。次にエチル-3-オキソ-N-ベンジルピペリジン-4-カルボキシラートヒドロクロリド(56.5g、0.19mol）およびホルムアミジンアセタート（22.9g、0.22mol）を加え、反応混合物を40時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水（400mL）とジクロロメタン（400mL）に分配した。水相をジクロロメタン（2x100mL）で再抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（100mL）で磨砕し生成物を濾取すると淡茶色固体の標記化合物が得られた（32.0g、70%）。
7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4(3H)-オン
製造例39
7-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
製造例38由来の化合物（11.0g、42mmol）をオキシ塩化燐（80mL）と混合し、窒素気体下に1時間90℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン（100mL）に再溶解し、氷（100g）上に注いだ。混合物を10分間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。水相をジクロロメタン（3x150mL）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし90:10）の溶媒勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、茶色油状物の標記化合物が得られた（9.75g、90%）。
7-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
製造例40
7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-カルバルデヒド
金属テルル（5.72g、45mmol）を窒素気体下、室温でテトラヒドロフラン（100mL）に懸濁し、n-ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液20mL、50mmol）を1分間かけて加えた。この混合物をさらに15分間攪拌し、次いで製造例39由来の化合物（9.75g、37.5mmol）のテトラヒドロフラン（100mL）溶液に加え、混合物を15分間攪拌し、その後-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム（ヘキサン中の2.5M溶液20mL、50mmol）を1分間かけて加え、混合物を5分間攪拌した後、N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）を加えた。反応を-78℃でさらに30分間攪拌し、水（10mL）で反応停止させ、次いで室温まで温めた。酢酸エチル（200mL）と水（100mL）を加え、有機層を分離し、ブライン（100mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン:酢酸エチル（100:0ないし50:50）の溶媒勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、茶色油状物の標記化合物3.10gが得られた。
7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン-4-カルバルデヒド
製造例41
tert-ブチル5-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例25由来のアルデヒド（2.0g、7.65mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）溶液にシクロプロピルアミン（0.81mL、11.4mmol）および酢酸（0.49μl、0.85mmol）を加え、この溶液を室温で2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（4.0-g、19.1mmol）を加え、反応を室温で72時間攪拌した。混合物を0.88アンモニア（20mL）、水（25mLおよび酢酸エチル（75mL）に分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧で蒸発させると、透明な油状物の標記化合物2.34gが得られた。
tert-ブチル5-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例42
tert-ブチル5-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例25由来のアルデヒド（403mg、1.55mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド（WO 9522547)(203mg、1.7mmol）酢酸ナトリウム（140mg、1.7mmol）、粉末4Å分子篩（500mg）および酢酸（0.49μl、0.85mmol）を加え、この溶液を室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（720mg、3.4mmol）を加え、反応を室温で18時間攪拌した。混合物を水酸化ナトリウム溶液（60mL、1N）と酢酸エチル（60mL）に分配し、層を分離した。有機相をブライン（60mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。この粗生成物を酢酸エチル:メタノール（95:5）を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物を得た。これをジエチルエーテル（20mL）に溶解し、この溶液を1N塩酸（2x20mL）で抽出した。合した水性溶液を次に1N水酸化ナトリウム溶液（50mL）を用いてpH11に塩基性化し、この水性溶液を酢酸エチルで抽出した。これらの合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させると、白色固体の標記化合物224mgが得られた。
tert-ブチル5-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例43
tert-ブチル5-[(3-メトキシ-1-アゼチジニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例21由来のアミンヒドロクロリド（130mg、1.05mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に、酢酸ナトリウム（82mg、1.0mmol）製造例25由来のアルデヒド（264mg、1.05mmol）および酢酸（0.07mL、1.2mmol）を加え、この溶液を室温で0.5時間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（530mg、2.5mmol）を加え、反応を室温で18時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、0.88アンモニアを用いてpH11に塩基性化した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合した有機溶液をで乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。残存する黄色油状物をジクロロメタン:メタノール（97:3）を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、油状物の標記化合物226mgが得られた。
tert-ブチル5-[(3-メトキシ-1-アゼチジニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例44
tert-ブチル5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
1-メチルピペラジン（0.139mL、1.25mmol）および製造例25由来のアルデヒド（250mg、0.96mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に、酢酸（0.078mL、1.3mmol）、次いでトリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（572mg、2.7mmol）を加え、この溶液を室温で3時間攪拌した。反応を2N水酸化ナトリウム溶液（50mL）に注ぎ、混合物を酢酸エチル（3x）で抽出した。合した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（95:5:0.5）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物201mgが得られた。
tert-ブチル5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例45
tert-ブチル5-(4-モルホリニルメチル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
モルホリン（1.34mL、15.3mmol）および製造例25由来のアルデヒド（2.0g、7.65mmol）のアセトニトリル（40mL）溶液を室温で1.5時間攪拌し、次いで氷浴で冷却した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（1.95g、9.18mmol）を少量ずつ加え、反応を室温まで温め、6時間攪拌した。反応を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（3x50mL）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させると、黄色油状物2.60gが得られた。
これをジクロロメタン:ジエチルエーテル（90:10ないし80:20）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色油状物の標記化合物2.09gが得られた。
tert-ブチル5-(4-モルホリニルメチル)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
これをジクロロメタン:ジエチルエーテル（90:10ないし80:20）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色油状物の標記化合物2.09gが得られた。
製造例46
tert-ブチル5-{[シクロプロピル(メチル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
ジクロロメタン（50mL）に入れた製造例41由来のアミン（1.1g、3.43mmol）、37%水性ホルムアルデヒド（1.05mL、10.9mmol）およびトリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（3.1g、14.64mmol）の混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を0.88アンモニア（15mL）、水（30mL）およびジクロロメタン（40mL）に分配し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させると、透明油状物の標記化合物940mgが得られた。
tert-ブチル5-{[シクロプロピル(メチル)アミノ]メチル}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例47
tert-ブチル5-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
ジクロロメタン（25mL）に入れた製造例22由来のテトラヒドロイソキノリノール（498mg、2mmol）およびトリフェニルホスフィン（787mg、3mmol）の冷却（4℃）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（505mg、2.9mmol）のジクロロメタン(3mL）溶液を滴下し、この溶液をこの温度で30分間攪拌した。1-メチル-4-ヒドロキシピペリジン（403mg、3.5mmol）を加え、反応を室温で17時間攪拌した。ジクロロメタン（2mL）に入れたトリフェニルホスフィン（393mg、1.5mmol）およびジエチルアゾジカルボキシラート（226mg、1.3mmol）の追加溶液、引き続き1-メチル-4-ヒドロキシピペリジン（207mg、1.8mmol）を加え、反応を室温でさらに17時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、水（2x75mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）減圧濃縮した。残存する橙色油状物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（97:3:0.2ないし93:7:0.7）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物466mgが得られた。
tert-ブチル5-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例48ないし50
製造例29由来のアルデヒド（1当量）のテトラヒドロフラン（mmol当たり5mL）溶液に、酢酸（2.5-3.5当量）、続いて適当なアミン（1.1-1.7当量）を加え、溶液を15分間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（2-2.3当量）を加え、反応を室温で17時間攪拌した。2N塩酸を加えてpH1とし、混合物を15分間攪拌し、次いで2N水酸化ナトリウム溶液を用いて再度pH12に塩基性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（95:5:0.5ないし90:10:1）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望化合物が得られた。
製造例51
2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
テトラヒドロフラン（15mL）およびジクロロメタン（10mL）に入れた製造例29由来のアルデヒド（570mg、2.26mmol）の溶液に、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサンヒドロクロリド（WO 9522547)(300mg、2.49mmol）、酢酸ナトリウム（223mg、2.71mmol）および酢酸（0.8mL）を加え、この溶液を室温で0.5時間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（960mg、4.52mmol）を加え、反応を室温で18時間攪拌した。混合物を水酸化ナトリウム溶液（60mL、1N）と酢酸エチル（60mL）に分配し、層を分離した。有機相をブライン（60mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（95:5:0.5）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物375mgが得られた。
2-(3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イルメチル)-6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例52
(1S,4S)-5-[(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)メチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
テトラヒドロフラン（20mL）に入れた、製造例29由来のアルデヒド（866mg、3.44mmol）、1S,4S-2-アザ-5-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロリド（700mg、5.16mmol）、酢酸ナトリウム（423mg、5.16mmol）および酢酸（310mg、5.16mmol）の混合物を室温で2時間攪拌した。2M塩酸（20mL）を注意深く加え、混合物を10分間攪拌し、次いで1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。混合物をジクロロメタン（3x60mL）で抽出し、合した有機溶液を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし90:10）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物783mgが得られた。
(1S,4S)-5-[(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)メチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
製造例53
6-ベンジル-2-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例94由来のピペリジンヒドロクロリド（483mg、3.2mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液にトリエチルアミン（0.43mL、3.2mmol）、続いて製造例29由来のアルデヒド（750mg、3.0mmol）を加え、この溶液を1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（745mg、3.5mmol）を少量ずつ加え、反応を室温で18時間攪拌した。2N塩酸（4mL）を加え、溶液を5分間攪拌し、次いで水（80mL）に注ぎ、2N水酸化ナトリウム溶液を用いてpH9に調節した。混合物をジクロロメタン（3x100mL）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（95:5:0.5）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、油状物の標記化合物が得られ、これは放置すると結晶化した（710mg）。
6-ベンジル-2-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例54
N-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)-N-メチルアミン
6-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン（WO 9830560)(5.5g、21.25mmol）の冷却（-70℃）メタノール（30mL）溶液に液体メチルアミン（20mL）を加えた。混合物を密封容器中、72時間140℃に加熱し、その後冷却した。反応混合物を減圧で蒸発させ、残存する茶色油状物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（97:3:0ないし96:4:0.5）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固体の標記化合物2.97gが得られた。
N-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)-N-メチルアミン
製造例55
6-ベンジル-2-(4-モルホリニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例28由来の臭化物（763mg、2.5mmol）のトルエン（10mL）溶液に、モルホリン（0.33mL、3.7mmol）、tert-ブトキシドナトリウム（337mg、3.7mmol）、ラセミ体の2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル（124mg、0.2mmol）およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（92mg、0.1mmol）を順次加え、この溶液を窒素でパージした。次にこの反応を100℃で18時間攪拌し、冷却し、ジクロロメタン:メタノールの溶液で洗い流しながらシリカゲルで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン:メタノール（98:2ないし95:5）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物が得られた。
6-ベンジル-2-(4-モルホリニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例56
6-ベンジル-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例55に記載の方法に従い、製造例28由来の臭化物および1-メチルピペラジンから、標記化合物を収率36%で取得した。
6-ベンジル-2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例57
N-[(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-イル)メチル]-N-メチル-2-プロパンアミン
製造例35由来のアルデヒド（530mg、2.1mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）溶液に、N-イソプロピル-N-メチルアミン（330μl、3.15mmol）、続いて酢酸（132μl、2.31mmol）を加え、この溶液を室温で1時間攪拌した。次にトリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（1.11g、5.26mmol）を加え、反応を18時間攪拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム溶液（30mL）と酢酸エチル（30mL）に分配し、層を分離した。水相を酢酸エチル（30mL）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させて油状物を得た。これをジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（100:0:0ないし90:10:1）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物272mgが得られた。
N-[(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-イル)メチル]-N-メチル-2-プロパンアミン
製造例58
2-ベンジル-5-(4-モルホリニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
製造例57に記載の方法に類似の方法に従い、製造例35由来のアルデヒドおよびモルホリンから、標記化合物を黄色油状物として取得した。
2-ベンジル-5-(4-モルホリニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
製造例59
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン
製造例35由来のアルデヒド（756mg、3mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）溶液に、ジメチルアミン（2mL、テトラヒドロフラン中2M、4mmol）、続いて酢酸（480mg、8mmol）を加え、この溶液を室温で10分間攪拌した。次にトリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（1.27g、6mmol）を加え、反応を3時間攪拌した。反応を2N塩酸の添加により反応停止させ、この溶液を15分間攪拌し、1N水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、次いでジクロロメタン（3x50mL）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させると、油状物の標記化合物942mgが得られた。
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン
製造例60
2-ベンジル-5-(1-ピロリジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
酢酸エチルと0.88アンモニアを用いて反応を後処理する以外は製造例59に記載の方法に類似の方法に従い、製造例35由来のアルデヒドおよびピロリジンから、標記化合物を収率73%で取得した。
2-ベンジル-5-(1-ピロリジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
製造例61
2-ベンジル-5-(1-ピペリジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
製造例60に記載の方法に類似の方法に従い、製造例35由来のアルデヒドおよびピペリジンから、標記化合物を収率68%で取得した。
2-ベンジル-5-(1-ピペリジニルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
製造例62
2-ベンジル-5-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
製造例60に記載の方法に類似の方法に従い、製造例35由来のアルデヒドおよび製造例94由来の4-メトキシピペリジンヒドロクロリドから、標記化合物を橙色油状物として取得した。
2-ベンジル-5-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
製造例63
(1S,4S)-5-[(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-イル)メチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
製造例35由来のアルデヒド（427mg、1.69mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）溶液に、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロリド（344mg、2.54mmol）、続いて酢酸ナトリウム（152mg、1.86mmol）および酢酸（0.1mL、1.86mmol）を加え、この溶液を室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（897mg、4.23mmol）を加え、反応を室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（50mL）と0.88アンモニア（50mL）に分配し、層を分離し、水相を酢酸エチル（50mL）でさらに抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）減圧濃縮した。この粗生成物をジクロロメタン:メタノール（98:2ないし95:5）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物324mgが得られた。
(1S,4S)-5-[(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-イル)メチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
製造例64
5-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ7-イルメチル)-2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン（Can. J. Chem. 1970; 48(13); 2065)(500mg、3.75mmol）のジクロロメタン（7mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（720μl、4.13mmol）を加え、この溶液を40分間攪拌した。製造例35由来のアルデヒド（650mg、2.57mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液、続いて酢酸（300μl、5.16mmol）を加え、溶液をさらに2時間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（1.1g、5.16mmol）を加え、反応を室温で18時間攪拌した。混合物を2N塩酸（3mL）の添加により反応停止させ、次いで1N水酸化ナトリウム溶液（20mL）を用いて塩基性化した。混合物をジクロロメタン（2x）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（Na2SO4）減圧で蒸発させた。この粗生成物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（100:0:0ないし94:5:1）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、茶色油状物の標記化合物が得られた。
5-(7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ7-イルメチル)-2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
製造例65
tert-ブチル4-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-イル)-ピペリジンカルボキシラート
亜鉛（809mg、12.4mmol）を1N塩酸(5mL）中で5分間攪拌し、この混合物を濾過し、集めた亜鉛を水、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、次いで100℃で5時間乾燥した。
tert-ブチル4-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-イル)-ピペリジンカルボキシラート
N,N-ジメチルホルムアミド（12mL）に入れたこの亜鉛の懸濁液にジブロモエタン（28μl、0.33mmol）を加え、混合物を50℃で4分間加熱し、その後冷却した。塩化トリメチルシリル（54mg、0.50mmol）を加え、混合物を再度50℃で5分間加熱し、tert-ブチル4-ヨード-1-ピペリジンカルボキシラート（EP 1078928)(2.57g、8.25mmol）を加え、攪拌を５分間継続した。製造例34由来の臭化物（1.0g、3.3mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.5mL）溶液、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0)(38mg、0.07mmol）およびトリ(o-フリル)ホスフィン（31mg、0.13mmol）を加え、反応混合物を60℃で1時間加熱した。冷却した混合物をジクロロメタン（50mL）と水（20mL）に分配し、相を分離した。水相をジクロロメタン（2x50mL）でさらに抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）Arbocel(登録商標）で濾過し、減圧で蒸発させた。残存する橙色油状物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし96:4）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、油状物の標記化合物1.01gが得られた。
製造例66
2-ベンジル-5-(4-ピペリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン トリヒドロクロリド
製造例65由来の保護アミン（990mg、2.43mmol）の乾燥ジクロロメタン（30mL）溶液を氷/アセトン浴で冷却し、塩化水素気体を飽和するまで通気した。この溶液をさらに2時間攪拌し、次いで減圧で蒸発させると、クリーム色泡状物の標記化合物924mgが得られた。
2-ベンジル-5-(4-ピペリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン トリヒドロクロリド
製造例67
2-ベンジル-5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
製造例66由来のアミン（914mg、2.40mmol）のアセトニトリル（10mL）溶液にトリエチルアミン（675μl、4.81mmol）を加え、続いてホルムアルデヒド（37%水性、390mg、4.81mmol）を滴下し、溶液を室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（2.546g、12.02mmol）を少量ずつ加え、反応を室温で72時間攪拌した。混合物を水（10mL）で希釈し、次いで重炭酸ナトリウム溶液を用いて中和し、ジクロロメタン中5%メタノール溶液（3x30mL）で抽出した。合した有機抽出物を減圧で蒸発させ、残留する橙色油状物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（96:4:0ないし90:10:0.5）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色油状物の標記化合物690mgが得られた。
2-ベンジル-5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
製造例68
N,6-ジベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-アミン
製造例34由来の臭化物（303mg、1mmol）とベンジルアミン（3mL）の混合物を160℃で12時間攪拌した。冷却した混合物を酢酸エチルに注ぎ、水洗し、その後乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン:酢酸エチル（100:0ないし60:40）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色油状物の標記化合物249mgが得られた。
N,6-ジベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-アミン
製造例69
tert-ブチル2-(1-ピロリジニルメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例37由来のアルコール（600mg、2.4mmol）の氷冷ジクロロメタン（6mL）溶液に、トリエチルアミン（0.36mL、2.6mmol）、続いてメタンスルホニルクロリド（0.22mL、2.9mmol）を加え、溶液を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧で蒸発させ、残留物をテトラヒドロフラン（6mL）に再溶解した。ピロリジン（0.99mL、11.9mmol）を加え、反応を室温で18時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（50mL）と水（50mL）に分配し、層を分離し、有機相を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。残存する黄色油状物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（98:2:0.2ないし95:5:0.5）の溶離勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物600mgが得られた。
tert-ブチル2-(1-ピロリジニルメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例70
tert-ブチル2-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例37由来のアルコール（530mg、2mmol）の氷冷ジクロロメタン（10mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（388mg、3mmol）を加えた。メタンスルホニルクロリド（267mg、2.33mmol）を加え、反応を室温で1時間攪拌した。2-メトキシエチルメチルアミン（890mg、10mmol）を加え、反応を室温でさらに18時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、次いでジクロロメタン（3x40mL）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし97:3）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物285mgが得られた。
tert-ブチル2-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例71
tert-ブチル2-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例70に記載の方法に類似の方法に従い、製造例37由来のアルコールおよびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中2M）から、橙色油状物の標記化合物を取得した。
tert-ブチル2-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例72
tert-ブチル2-(1-ピペリジニルメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例70に記載の方法に類似の方法に従い、製造例37由来のアルコールおよびピペリジンから、黄色油状物の標記化合物を収率54%で取得した。
tert-ブチル2-(1-ピペリジニルメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例73
tert-ブチル2-{[2-(4-モルホリニル)エトキシ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例37由来のアルコール（500mg、1.99mmol）の氷冷ジクロロメタン（5mL）溶液に、トリエチルアミン（305μl、2.19mmol）およびメタンスルホニルクロリド（185μl、2.39mmol）を加え、溶液を室温で2時間攪拌した。
テトラヒドロフラン（5mL）に入れた水素化ナトリウム（265mg、鉱油中60%分散物、6.57mmol）の氷冷懸濁液に4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン（730μl、5.98mmol）を滴下し、添加が完了したならばこの混合物を室温で1.5時間攪拌した。
tert-ブチル2-{[2-(4-モルホリニル)エトキシ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
テトラヒドロフラン（5mL）に入れた水素化ナトリウム（265mg、鉱油中60%分散物、6.57mmol）の氷冷懸濁液に4-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン（730μl、5.98mmol）を滴下し、添加が完了したならばこの混合物を室温で1.5時間攪拌した。
第一の溶液を減圧濃縮し、残存する黄色油状物をテトラヒドロフラン（2mL）に再溶解し、調製した2-ヒドロキシエチルモルホリンアニオンの溶液を滴下した。得られた混合物を室温で18時間攪拌し、次いで水（30mL）とジクロロメタン（30mL）に分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン（30mL）でさらに抽出し、合した有機溶液を乾燥し（Na2SO4）減圧で蒸発させた。残存する茶色油状物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（98:2:1）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物600mgが得られた。
製造例74
7-ベンジル-4-(1-ピロリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
製造例40由来のアルデヒド（574mg、2.27mmol）のテトラヒドロフラン（25mL）溶液にピロリジン（322mg、4.54mmol）および酢酸（420mg、7mmol）を加え、溶液を室温で30分間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（1.48g、7mmol）を加え、反応をさらに4時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタン（3x50mL）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし85:5）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物401mgが得られた。
7-ベンジル-4-(1-ピロリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
製造例75
7-ベンジル-4-(1-ピペリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
製造例74に記載の方法に類似の方法に従い、製造例40由来のアルデヒドおよびピペリジンから、無色結晶の標記化合物を収率52%で取得した。
7-ベンジル-4-(1-ピペリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
製造例76
7-ベンジル-4-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
1.2当量のジイソプロピルエチルアミンもまた反応に使用したこと以外は製造例74に記載の方法に類似の方法に従い、製造例40由来のアルデヒドおよび製造例94由来のアミンヒドロクロリドから、黄色油状物の標記化合物を収率44%で取得した。
7-ベンジル-4-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
製造例77
2-[ベンジル(1H-イミダゾール-4-イルメチル)アミノ]エタノール
テトラヒドロフラン（200mL）に入れた4-イミダゾールカルボキシアルデヒド（14g、145.7mmol）およびN-ベンジルエタノールアミン（26.4g、174.8mmol）の懸濁液を室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（37.06g、174.8mmol）を40分間かけて少量ずつ加え、反応を室温で18時間攪拌した。水（150mL）を添加して反応停止させ、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、次いでジクロロメタン（3x300mL）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させて黄色油状物を得た。これをジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（95:5:0ないし90:10:1）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物18.1gが得られた。
2-[ベンジル(1H-イミダゾール-4-イルメチル)アミノ]エタノール
製造例78
N-ベンジル-N-(2-クロロエチル)-N-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)アミン ジヒドロクロリド
製造例77由来のアルコール（9.0g、38.9mmol）のジクロロメタン（200mL）溶液に塩化チオニル（11.35mL、155.6mmol）を20分間かけて加えた。次にこの溶液を還流下に3時間攪拌し、冷却させた。混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル（2x）と共に共沸させ、減圧乾燥すると、固体の標記化合物11.14gが得られた。
N-ベンジル-N-(2-クロロエチル)-N-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)アミン ジヒドロクロリド
製造例79
7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例78由来の塩化物（11.12g、38.9mmol）のアセトニトリル（150mL）溶液にトリエチルアミン（19.55mL、140mmol）を20分間かけて加え、反応を6時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残存する油状物をジクロロメタン（300mL）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（150mL）に分配し、相を分離した。水層をジクロロメタン（2x300mL）でさらに抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし95:5）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色固体の標記化合物3.62gが得られた。
7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例80
7-ベンジル-3-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例79由来の化合物（1.0g、4.69mmol）の冷却（-78℃）テトラヒドロフラン（10mL）溶液に、温度を-70℃より低く維持しながらn-ブチルリチウム（3.3mL、ヘキサン中1.6M、5.28mmol）を滴下し、次にこの溶液を30分間かけて0℃に温めた。沃化エチル（1.22mL、15.0mmol）を加え、混合物を0℃で45分間攪拌した。反応を室温まで温め、酢酸エチル（30mL）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（6mL）に分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。残存する橙色油状物をジクロロメタン:メタノール（99:1ないし90:10）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色油状物の標記化合物552mgが得られた。
7-ベンジル-3-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例81
7-ベンジル-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例80に記載の方法に従い、製造例79由来の化合物および沃化メチルから、橙色油状物の標記化合物を収率89%で取得した。
7-ベンジル-3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例82
2-(7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-2-プロパノール
製造例79由来の化合物（2.0g、9.38mmol）の冷却（-78℃）テトラヒドロフラン（20mL）溶液に、温度を-70℃より低く維持しながらn-ブチルリチウム（6.21mL、ヘキサン中1.6M、9.94mmol）を滴下し、次にこの溶液を30分間かけて0℃に温めた。アセトン（2.06mL、28.13mmol）を加え、混合物を0℃で45分間攪拌した。反応を室温まで温め、水（10mL）を添加して反応停止させ、次いで2N塩酸を用いて中和した。混合物を酢酸エチル（3x50mL）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。残存する橙色油状物をジクロロメタン:メタノール（99:1ないし94:6）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、固体の標記化合物1.21gが得られた。
2-(7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-2-プロパノール
製造例83
7-ベンジル-3-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例79由来の化合物（1.07g、5mmol）の冷却（-78℃）テトラヒドロフラン（20mL）溶液にn-ブチルリチウム（2.2mL、ヘキサン中2.5M、5.5mmol）を滴下し、溶液を15分間攪拌した。次に臭素（880mg、5.5mmol）を滴下し、反応をさらに15分間攪拌し、水に注いだ。混合物をジクロロメタン（3x50mL）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧濃縮した。粗生成物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし95:5）の溶離勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで、次いでジクロロメタン:酢酸エチル（100:0ないし60:40）を用いて反復精製すると、淡黄色結晶性固体の標記化合物979mgが得られた。
7-ベンジル-3-ブロモ-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例84
3-アジド-7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例79由来の化合物（548mg、2.57mmol）の冷却（-78℃）テトラヒドロフラン（10mL）溶液にn-ブチルリチウム（1.23mL、ヘキサン中2.5M、3.09mmol）を加え、混合物を10分間攪拌した。p-トルエンスルホニルアジド（WO 9824759)(609mg、3.09mmol）を加え、反応をさらに10分間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（4mL）を加えた。混合物を室温に温め、ブラインで希釈し、ジクロロメタン（2x60mL）で抽出した。合した有機溶液を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン:酢酸エチル（100:0ないし60:40）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄橙色油状物の標記化合物154mgが得られた。
3-アジド-7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例85
N-(7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-N,N-ジメチルアミン
製造例83由来の臭化物（950mg、3.25mmol）のエタノール性ジメチルアミン（33%、12mL）溶液を、密封容器内で4日間140℃に加熱した。冷却した混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（3x50mL）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし95:5）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、そして酢酸エチル:メタノール（100:0ないし95:5）を用いて反復すると、橙色油状物の標記化合物172mgが得られた。
N-(7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-N,N-ジメチルアミン
製造例86
7-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-アミン
製造例83由来の臭化物（52mg、0.18mmol）のN-(2-メトキシエチル)メチルアミン（3mL）溶液を、密封容器内で18時間140℃に加熱した。反応をさらに5時間185℃に加熱し、次いで冷却し、0.1N水酸化ナトリウム溶液とジクロロメタンに分配した。層を分離し、水相をさらにジクロロメタン（2x50mL）で抽出し、合した有機溶液を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。残留物を酢酸エチル:メタノール:0.88アンモニア（100:0:0ないし93:7:0.7）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物75mgが得られた。
7-ベンジル-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-アミン
製造例87
1-(7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1-メチルエチルアセタート
および
製造例88
7-ベンジル-3-イソプロペニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
4-ジメチルアミノピリジン（70mg、0.57mmol）を含有する、製造例82由来のアルコール（1.25g、4.59mmol）のピリジン（20mL）溶液に、無水酢酸（541μl、5.74mmol）を滴下した。溶液を室温で72時間攪拌し、次いで減圧で蒸発させる。残存する橙色油状物を酢酸エチル（100mL）と10%重炭酸ナトリウム溶液（50mL）に分配し、層を分離した。有機相を水（2x50mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし94:6）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色油状物の標記化合物471mgが得られた。
1-(7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-1-メチルエチルアセタート
および
製造例88
7-ベンジル-3-イソプロペニル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例89
ホルミル(2-オキソブチル)ホルムアミド
ブロモブタン-2-オン（10g、66mmol）、およびアセトニトリル（50mL）中のジホルミルアミドナトリウム（6.8g、72mmol）の混合物を室温で3時間攪拌し、次いで2時間35℃に温めた。混合物を室温でさらに48時間攪拌し、その後濾過し、さらなるアセトニトリル（50mL）で洗浄した。濾液を減圧で蒸発させると透明油状物の標記化合物9.1gが得られた。
ホルミル(2-オキソブチル)ホルムアミド
製造例90
1-アミノ-2-ブタノン ヒドロクロリド
製造例89由来の化合物（9.1g、63.6mmol）のエタノール性塩酸（5%、175mL）溶液を室温で48時間攪拌した。次いで反応を減圧で蒸発させると、黄褐色固体の標記化合物6.3gが得られた。
1-アミノ-2-ブタノン ヒドロクロリド
製造例91
ベンジル3-チオキソ-1-ピペラジンカルボキシラート
ベンジル3-オキソ-1-ピペラジンカルボキシラート（10g、43mmol）のテトラヒドロフラン（110mL）溶液にローウェッソン試薬（10.1g、20mmol）を加え、反応を4時間加熱還流した。冷却した混合物を減圧濃縮し、残留物を1N水酸化ナトリウム溶液（150mL）と酢酸エチル（250mL）に分配し、層を分離した。有機抽出物を1N水酸化ナトリウム溶液（2x100mL）、次いでブライン（100mL）で洗浄し、合した水性溶液を酢酸エチル（200mL）で抽出した。合した有機溶液を乾燥し（MgSO4）減圧濃縮した。粗生成物をジクロロメタン:メタノール（98:2）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄褐色固体の標記化合物6.7gが得られた。
ベンジル3-チオキソ-1-ピペラジンカルボキシラート
製造例92
ベンジル3-エチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシラート
製造例91由来の化合物（1g、3.5mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）溶液に沃化メチル（2.18mL、35mmol）を加え、反応を室温で18時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をテトラヒドロフラン（15mL）に再溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（1mL）および製造例90由来の化合物（500mg、4mmol）を加え、この溶液を室温で18時間、その後還流下に2時間攪拌した。酢酸（15mL）を加え、混合物を減圧濃縮して約15mL体積とし、次いで1時間加熱還流した。反応を減圧で蒸発させ、残留物をジクロロメタン:メタノール（95:5）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、淡橙色固体の標記化合物620mgが得られた。
ベンジル3-エチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-カルボキシラート
製造例93
tert-ブチル4-メトキシ-1-ピペリジンカルボキシラート
tert-ブチル4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボキシラート（Bioorg. Med. Chem. Lett. 10;24;2000;2815）の冷却（10℃）テトラヒドロフラン（80mL）溶液に、水素化ナトリウム（1.19g、鉱油中60%、29.7mmol）を少量ずつ加え、この懸濁液を室温で1時間攪拌した。ヨードメタン（1.85mL、29.7mmol）を加え、反応を50℃で20時間攪拌した。混合物を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（2x150mL）で抽出し、合した有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（50mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させると、金色油状物の標記化合物5.24gが得られた。
tert-ブチル4-メトキシ-1-ピペリジンカルボキシラート
製造例94
4-メトキシピペリジン ヒドロクロリド
製造例93由来の化合物（5.2g、24.2mmol）の氷冷ジクロロメタン（100mL）溶液に塩化水素を通気し、反応を1.5時間攪拌した。溶液を窒素でパージし、その後減圧で蒸発させると、オフホワイト色固体の標記化合物3.67gが得られた。
4-メトキシピペリジン ヒドロクロリド
製造例95
N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリニルメチル)シクロプロパンアミン ジヒドロクロリド
製造例29由来の保護アミン（1.17g、3.87mmol）の氷冷ジクロロメタン（35mL）溶液に塩化水素を20分間通気した。次いで反応を室温でさらに30分間攪拌し、減圧で蒸発させると、白色固体の標記化合物1.15gが得られた。
N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリニルメチル)シクロプロパンアミン ジヒドロクロリド
製造例96ないし99
製造例95に記載の方法に従い、対応する保護アミンから、一般構造：
を有する以下の化合物を製造した：
製造例95に記載の方法に従い、対応する保護アミンから、一般構造：
製造例100
5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン トリフルオロアセタート
製造例44由来の保護アミン（200mg、0.58mmol）の氷冷ジクロロメタン（3mL）溶液にトリフルオロ酢酸（1mL）を加え、反応を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をトルエン（2x）およびジクロロメタン（3x）と共に共沸させると標記化合物が得られた。
5-[(4-メチル-1-ピペラジニル)メチル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン トリフルオロアセタート
製造例101
5-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
製造例47由来の保護アミン（420mg、1.21mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液にトリフルオロ酢酸（5mL）を滴下し、溶液を室温で4時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮し、トルエンと共に2回共沸させた。残存する油状物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（97:3:0.2ないし90:10:1）の溶離勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色油状物の標記化合物198mgが得られた。
5-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
製造例102
N,N-ジメチル(5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)メタンアミン
製造例48由来の保護ナフチリジン（600mg、2.13mmol）のメタノール（60mL）溶液をアルゴンでパージし、次いで加熱還流した。還流に達したならば直ちに木炭上10%パラジウム（600mg）と蟻酸アンモニウム（268mg、4.26mmol）を加え、混合物を還流下に3分間攪拌した。次いで反応容器を冷水に浸漬し、冷却した混合物をArbocel(登録商標）で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧で蒸発させ、残存する油状物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（97:3:0.2ないし90:10:1）の溶離勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色油状物の標記化合物259mgが得られた。
N,N-ジメチル(5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)メタンアミン
製造例103ないし106
製造例102に記載の方法に類似の方法に従い、対応する保護ナフチリジンから、一般構造：
を有する以下の化合物を製造した：
製造例102に記載の方法に類似の方法に従い、対応する保護ナフチリジンから、一般構造：
製造例107
(1S,4S)-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イルメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
製造例52由来の化合物（168mg、0.5mmol）のアセトニトリル（5mL）溶液にクロロ蟻酸1-クロロエチル（79mg、0.55mmol）を加え、反応を50℃に温め、30分間攪拌した。冷却した混合物を減圧濃縮し、残留物をメタノール（5mL）に再溶解し、溶液を還流下に45分間攪拌した。冷却した溶液をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（93:7:1）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、淡橙色油状物の標記化合物66mgが得られた。
(1S,4S)-5-(5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イルメチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
製造例108
N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-アミン
1N塩酸（10.5mL）に入れた製造例54由来の保護ナフチリジン（1.28g、5.05mmol）と木炭上10%パラジウム（130mg）の混合物を30℃、30psiで17時間水素化した。反応混合物をArbocel(登録商標）で濾過し、水とエタノールで洗浄した。合した濾液を減圧で蒸発させ、残存する固体を水（20mL）と1N塩酸（4mL）の温溶液に懸濁し、混合物をArbocel(登録商標）で濾過した。濾液を減圧濃縮し、エタノール、酢酸エチルおよびジエチルエーテルと共に共沸させた。生成物をメタノールと酢酸エチルから再結晶すると、固体の標記化合物300mgが得られた。
N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-アミン
製造例109
2-(4-モルホリニル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例55由来の保護ナフチリジン（1g、3.2mmol）のメタノール（20mL）溶液に、蟻酸アンモニウム（1.02g、16mmol）、続いて木炭上10%パラジウム（1g）を加え、反応を1.5時間加熱還流した。冷却した混合物をArbocel(登録商標）で濾過し、ジクロロメタンとメタノールで洗浄し、濾液を減圧で蒸発させた。生成物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（98:2:0ないし94:5:1）の溶離勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物425mgが得られた。
2-(4-モルホリニル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例110
2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例109に記載の方法に従い、製造例56由来の保護ナフチリジンから標記化合物を収率21%で取得した。
2-(4-メチル-1-ピペラジニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例111ないし118
適当な保護アミン（1当量）のメタノール溶液に蟻酸アンモニウム（5-25当量）を加えた。木炭上10%パラジウム（1:1 w/w当量）を少量ずつ加え、混合物を還流下に0.5ないし4時間攪拌した。冷却した混合物をArbocel(登録商標）で濾過し、ジクロロメタンまたはジクロロメタン:メタノール（95:5）で洗浄し、合した濾液を減圧で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアの溶離勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物が得られた。
製造例119
5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-アミン
メタノール(10mL）に入れた、製造例68由来の保護アミン（234mg、0.71mol）、蟻酸アンモニウム（2.34g、37mmol）および木炭上10%パラジウム（234mg）の混合物を2時間加熱還流した。追加の蟻酸アンモニウム（2.34g、37mmol）および木炭上10%パラジウム（234mg）を加え、混合物をさらに4時間加熱した。冷却した混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、Arbocel(登録商標）で濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（93:7:1）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、固体の標記化合物21mgが得られた。
5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-アミン
製造例120
5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン ジヒドロクロリド
製造例67由来の保護ナフチリジン（630mg、1.96mmol）のメタノール（10mL）溶液に、蟻酸（150μl、3.92mmol）、続いて木炭上10%パラジウム（150mg）を加え、混合物を4時間加熱還流した。追加の木炭上10%パラジウム（350mg）および蟻酸（150μl）を加え、混合物をさらに18時間還流下に攪拌した。冷却した反応混合物をArbocel(登録商標）で濾過し、メタノール（300mL）で洗浄し、合した濾液を減圧で蒸発させた。残存する油状物を1N塩酸（6mL）に溶解し、この溶液を還流下に1時間攪拌した。冷却した溶液を減圧濃縮し、メタノールおよびジクロロメタンと共に共沸させると、淡黄色泡状物の標記化合物590mgが得られた。
5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン ジヒドロクロリド
製造例121
N,N-ジメチル(5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メタンアミン
製造例71由来の保護アミン（267mg、0.91mmol）の氷冷ジクロロメタン（15mL）溶液に塩化水素気体を10分間通気し、次いで反応を室温でさらに20分間攪拌した。溶液を減圧で蒸発させ、メタノール（5mL）に溶解し、酢酸エチル（40mL）で希釈した。この溶液を減圧で蒸発させると、淡黄色固体の標記化合物が得られた。
N,N-ジメチル(5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)メタンアミン
製造例122ないし125
製造例121に記載の方法に類似の方法に従い、適当な保護アミンから、一般構造：
を有する以下の化合物を製造した：
製造例121に記載の方法に類似の方法に従い、適当な保護アミンから、一般構造：
製造例126
4-(1-ピロリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
製造例69由来の保護アミン（395mg、1.28mmol）のメタノール（25mL）溶液を窒素雰囲気下で静置した。木炭上10%パラジウム（395mg）、続いて蟻酸アンモニウム（1.0g、15.9mmol）を加え、混合物を還流下に30分間激しく攪拌した。冷却した混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、Arbocel(登録商標）で濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（97:3:1）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色油状物の標記化合物が得られ、これは放置すると結晶化した（174mg）。
4-(1-ピロリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
製造例127
4-(1-ピペリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
製造例126に記載の方法に従い、製造例72由来の保護アミンから、橙色油状物の標記化合物を収率43%で取得した。
4-(1-ピペリジニルメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
製造例128
4-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
製造例126に記載の方法に類似の方法に従い、製造例76由来の保護アミンから、黄色油状物の標記化合物を収率42%で取得した。
4-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)メチル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[3,4-d]ピリミジン
製造例129
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン ヒドロクロリド
製造例79由来の保護アミン（900mg、4.22mmol）のメタノール（10mL）溶液に、木炭上10%パラジウム（100mg）、続いて蟻酸（0.25mL）を加え、反応を還流下に5時間攪拌した。冷却した混合物を水（5mL）で希釈し、Arbocel(登録商標）で濾過し、メタノール（200mL）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタンと共に共沸させた。残存する油状物を1N塩酸（10mL）に溶解し、この溶液を還流下に2時間攪拌した。冷却した溶液を減圧で蒸発させ、得られた固体をメタノールから再結晶すると、白色固体の標記化合物500mgが得られた。
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン ヒドロクロリド
製造例130
3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン ヒドロクロリド
メタノール（10mL）および2N塩酸（0.5mL）に入れた製造例81由来の保護アミン（800mg、3.52mmol）の溶液に、蟻酸アンモニウム（3.33g、52.8mmol）および木炭上10%パラジウム（800mg）を加え、反応を25時間加熱還流した。冷却した混合物を水（5mL）で希釈し、次いでArbocel(登録商標）で濾過した。濾液を減圧で蒸発させ、残存する固体をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（100:0:0ないし90:10:1）の溶離勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、固体が得られた。これを2N塩酸（10mL）に溶解し、この溶液を2時間加熱還流し、次いで冷却し、減圧で蒸発させ、ジクロロメタンと共に共沸させると、白色固体の標記化合物536mgが得られた。
3-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン ヒドロクロリド
製造例131
3-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
メタノール（15mL）および2N塩酸（0.5mL）に入れた製造例80由来の保護アミン（541mg、2.24mmol）の溶液に、蟻酸アンモニウム（2.12g、33.6mmol）および木炭上10%パラジウム（550mg）を加え、反応を26時間加熱還流した。冷却した混合物を水（5mL）で希釈し、次いでArbocel(登録商標）で濾過し、ジクロロメタン:メタノール溶液（1:1、300mL）で洗浄した。濾液を減圧で蒸発させ、残存する固体を2N塩酸（10mL）に溶解し、この溶液を2時間加熱還流し、次いで冷却し、減圧で蒸発させた。残存する橙色ゴム状物質をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（97:3:0ないし90:10:1）の溶離勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色固体の標記化合物68mgが得られた。
3-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例132
N,N-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-アミン
エーテル性塩酸（2mL、1M）およびメタノール（20mL）に入れた製造例85由来の保護アミン（170mg、0.66mmol）の溶液に、蟻酸アンモニウム（2.0g、31.7mmol）および木炭上10%パラジウム（200mg）を加え、混合物を20分間加熱還流した。冷却した混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、Arbocel(登録商標）で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（93:7:1）を溶離液としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色ゴム状物質の標記化合物72mgが得られた。
N,N-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-アミン
製造例133
N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-アミン
製造例132に記載の方法に従い、製造例86由来の保護アミンから、黄色油状物の標記化合物が得られた。
N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-アミン
製造例134
3-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン ジヒドロクロリド
および
製造例135
2-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-2-プロパノール ジヒドロクロリド
製造例87および88由来の化合物（460mg、1.47mmol）、氷酢酸（0.5mL）および木炭上10%パラジウム（300mg）の混合物を50psiおよび70℃で36時間水素化した。冷却した混合物を水（10mL）で希釈し、Arbocel(登録商標）で濾過し、メタノール（500mL）で洗浄した。濾液を減圧で蒸発させ、残存する油状物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（97:3:0ないし92:8:1）の溶離勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色油状物が得られた。これをメタノールに溶解し、1Nエーテル性塩酸を加え、混合物を減圧で蒸発させると、淡茶色泡状物である標記化合物の混合物165mgが得られた。
3-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン ジヒドロクロリド
および
製造例135
2-(5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-2-プロパノール ジヒドロクロリド
製造例136
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-アミン
1Nエーテル性塩酸（2mL）およびメタノール（20mL）に入れた製造例84由来の化合物（152mg、0.6mmol）の溶液に、木炭上10%パラジウム（200mg）および蟻酸アンモニウム（2g）を注意深く加えた。混合物を1.5時間加熱還流した。さらなる1Nエーテル性塩酸（1mL）、木炭上10%パラジウム（200mg）および蟻酸アンモニウム（2g）を加え、混合物をさらに20分間加熱還流した。冷却した混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、Arbocel(登録商標）で濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（93:7:1ないし80:20:2）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、油状物の標記化合物35mgが得られた。
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-アミン
製造例137
3-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン ジヒドロクロリド
トルエン（25mL）に入れた、製造例92由来の保護アミン（605mg、2.12mmol）、酢酸（8mL）、および1Nエーテル性臭化水素酸（30mL）の混合物を100℃で4時間攪拌した。混合物を冷却し、減圧濃縮し、トルエン（2x25mL）と共に共沸させた。残留物を1Nエーテル性塩酸に溶解し、次いで減圧で蒸発させると、黄褐色固体の標記化合物405mgが得られた。
3-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン ジヒドロクロリド
製造例138
7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-カルバルデヒド
テトラヒドロフラン（20mL）に入れた製造例79由来のイミダゾピラジン（2.8g、13.13mmol）に、n-ブチルリチウム（ヘキサン中1.6M、9mL、14.4mmol）を、窒素雰囲気下、-78℃で、反応温度を-70℃未満に維持するような速度で加えた。混合物を0℃に温め、10分間攪拌し、次いで-78℃に冷却した。N,N-ジメチルホルムアミド（1.5mL、19.4mmol）を滴下し、混合物を0℃に温め、10分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（40mL）、次いで水（100mL）を加え、水性溶液を酢酸エチル（100mL）で抽出した。有機溶液を水（50mL）、次いでブライン（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をペンタン中酢酸エチル（70:30ないし90:10の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、黄色固体の標記化合物が得られた（2.67g）。
7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-カルバルデヒド
製造例139
7-ベンジル-3-モルホリン-4-イルメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
テトラヒドロフラン（10mL）に入れた製造例138由来のアルデヒドに、窒素雰囲気下でモルホリン（260μL、3.0mmol）を加え、混合物を1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（790mg、3.73mmol）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。水（20mL）を加え、溶液を酢酸エチル（2x100mL）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中メタノール（1:99ないし5:95の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、金色油状物の標記化合物が得られた（680mg）。
7-ベンジル-3-モルホリン-4-イルメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例140
(7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-メタノール
メタノール（25mL）に入れた製造例138由来のアルデヒドに、窒素雰囲気下で水素化硼素ナトリウム（250mg、6.6mmol）を少量ずつ加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、さらなる水素化硼素ナトリウム（45mg、2mmol）を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（40mL）および水（40mL）を加えた。水性混合物を酢酸エチル（3x100mL）で抽出し、合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン（x2）と共に蒸発させ、残留物を減圧乾燥すると、ゴム状物質の標記化合物が得られた（1.45g）。
(7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)-メタノール
製造例141
7-ベンジル-3-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例83由来のブロモ化合物（584mg、2mmol）4-メトキシピペリジン（3g、26mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（46mg、0.04mmol）の攪拌混合物をアルゴンでパージし、次いで17時間150℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（100mL）と水（100mL）に分配した。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中メタノール（2:98ないし6:94の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をジクロロメタン（50mL）に溶解し、5%炭酸ナトリウム溶液（50mL）、水（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物を酢酸エチル中メタノール（2:98ないし6:94の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物が得られた（202mg）。
7-ベンジル-3-(4-メトキシ-ピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例142
N'-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン
製造例34由来のブロモ化合物（1g、3.3mmol）およびN,N-ジメチルエチレンジアミン（5mL）の混合物をオートクレーブ中140℃で20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、0.05M水酸化ナトリウム溶液に加えた。溶液をジクロロメタン（3x60mL）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中のメタノールおよび水酸化アンモニウム(0:1:99ないし20:1:79の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物が得られた（971mg）。
N'-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-イル)-N,N-ジメチル-エタン-1,2-ジアミン
製造例143
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[2,6]ナフチリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン
製造例34由来のブロモ化合物（303mg、1mmol）を2-アミノメチルピリミジン（2mL）と混合し、混合物を窒素雰囲気下で5時間170℃に加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと0.02M水酸化ナトリウム溶液に分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタンと酢酸エチル、次いで酢酸エチル中メタノール（100:0ないし0:100のジクロロメタンおよび酢酸エチル、次いで酢酸エチル中メタノール0:100ないし5:95の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色油状物の標記化合物が得られ、これは放置すると結晶化した（216mg）。
LRMS: m/z (ES+) 331 [MH+]。
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[2,6]ナフチリジン-1-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン
LRMS: m/z (ES+) 331 [MH+]。
製造例144
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[2,6]ナフチリジン-1-イルメチル)-(2-メトキシ-エチル)-メチルアミン
製造例35由来のアルデヒドおよびN-(2-メトキシエチル)メチルアミン（356mg、4mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液に、酢酸（480mg、8mmol）を加え、混合物を10分間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（2.12g、10mmol）を加え、混合物を室温で2.5時間攪拌した。2M塩酸を加え、混合物を1M水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中メタノール（0:100ないし10:90の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物が得られた（544mg）。
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[2,6]ナフチリジン-1-イルメチル)-(2-メトキシ-エチル)-メチルアミン
製造例145
(7-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-ジメチル-アミン
メタノールに入れたジメチルグアニジニウムスルファート（4.6g、25mmol）および炭酸カリウム（9.28g、67mmol）の混合物に、1-ベンジル-3-オキソ-ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル（10g、38.3mmol）を加え、反応混合物を室温で48時間攪拌した。混合物を濾過し、得られた固体をエタノールから再結晶した。
単離した物質をオキシ塩化燐（20mL）に溶解し、1時間90℃に加熱した。混合物を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（50mL）に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液に加えた。水層をジクロロメタン（2x50mL）で抽出し、合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させると、茶色油状物の標記化合物が得られた（3.03g）。
(7-ベンジル-4-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ[3,4-d]ピリミジン-2-イル)-ジメチル-アミン
単離した物質をオキシ塩化燐（20mL）に溶解し、1時間90℃に加熱した。混合物を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（50mL）に溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液に加えた。水層をジクロロメタン（2x50mL）で抽出し、合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させると、茶色油状物の標記化合物が得られた（3.03g）。
製造例146
7-ベンジル-N*2*,N*2*-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
製造例145由来のクロロ化合物（1.51g、5mmol）のジメチルスルホキシド（20mL）溶液にアンモニアを通気して飽和溶液を得、この混合物をオートクレーブ中140℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルに溶解した。この有機溶液を水およびブライン（x2）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中メタノール（0:100ないし6:94の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、茶色固体の標記化合物が得られた（0.54g）。
7-ベンジル-N*2*,N*2*-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
製造例147
7-ベンジル-N*4*-(2-メトキシ-エチル)-N*2*,N*2*-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
製造例145由来のクロロ化合物（1.51g、5mmol）および2-メトキシエチルアミン（2mL、23mmol）をエタノール（20mL）に溶解し、この溶液を48時間加熱還流した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物を2-メトキシエチルアミン（6mL、69mmol）で希釈し、8時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルに加えた。溶液を0.1M水酸化ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させると標記化合物が得られた（1.57g）。
7-ベンジル-N*4*-(2-メトキシ-エチル)-N*2*,N*2*-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
製造例148
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(2-メトキシ-エチル)-アミン
6-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン（4.5g、17.4mmol)(参考文献WO9830560実施例33bを参照されたい）の2-メトキシエチルアミン溶液に硫酸銅(II)（200mg）を加え、混合物を20時間加熱還流した。混合物を減圧で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（100mL）と水（50mL）に分配した。水相をジクロロメタン（2x50mL）で抽出し、合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中メタノール（1:99ないし3:97の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、橙色油状物の標記化合物が得られた（1.32g）。
LRMS: m/z ES+ 298.2 [MH+]。
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(2-メトキシ-エチル)-アミン
LRMS: m/z ES+ 298.2 [MH+]。
製造例149
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン
製造例148に記載の方法に従い、6-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン（参考文献WO9830560実施例33bを参照されたい）および2-アミノメチルピリジンから、標記化合物を収率50%で取得した。
LRMS: m/z ES+ 331.2 [MH+]。
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イル)-ピリジン-2-イルメチル-アミン
LRMS: m/z ES+ 331.2 [MH+]。
製造例150
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド（3mL）に入れたシアン化亜鉛（58.7mg、0.5mmol）、塩化リチウム（27mg、0.65mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（35mg、0.03mmol）に、6-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン（129mg、0.5mmol)(参考文献WO9830560実施例33bを参照されたい）を加えた。混合物をアルゴンでパージし、17時間100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、追加量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（35mg、0.03mmol）を加え、混合物を3時間125℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、追加量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（35mg、0.03mmol）を加え、混合物を3時間125℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（40mL）と水（40mL）に分配した。相を分離し、有機相を水（3x30mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をペンタン中酢酸エチル（33:67）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、茶色ゴム状物質の標記化合物が得られた（97mg）。
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボニトリル
製造例151
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イル)-メチルアミン
メタノール（10mL）に入れた製造例150由来のニトリル（373mg、1.5mmol）に無水塩化コバルト（389mg、3mmol）を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。水素化硼素ナトリウム（567mg、15mmol）を15分間かけて少量ずつ加え、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。3N塩酸（7mL）を10分間かけて滴下し、混合物を室温で20分間攪拌した。溶液を濃アンモニア水の添加により中和し、混合物を室温で72時間攪拌した。シリカゲル（10g）を加え、混合物を減圧で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中の水酸化アンモニウムおよびメタノール（2:15:85）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をメタノールと共に、次いでジクロロメタンと共に蒸発させると、淡茶色ゴム状物質の標記化合物が得られた（135mg）。
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イル)-メチルアミン
製造例152
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン（10mL）に入れた製造例151由来のアミン（288mg、1.14mmol）に、ジクロロメタン（2mL）中のジ-tert-ブチルジカルボナート（300mg、1.37mmol）を加え、混合物を室温で72時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をジクロロメタン中の水酸化アンモニウムおよびメタノール(0.5:5:95）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた物質を、水酸化アンモニウムおよびプロパン-2-オール（ペンタン中）(0.5:10:90ないし0.7:15:85の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーでさらに精製した。得られた物質をメタノールと共に蒸発させると、無色ゴム状物質の標記化合物が得られた（251mg）。
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
製造例153
tert-ブチル(2E)-3-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)-2-プロペノアート
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（4.2g、4.63mmol）の1,4-ジオキサン（45mL）溶液にアルゴン雰囲気下でトリ-tert-ブチルホスフィン（3.0g、15.28mmol）を加え、溶液を室温で30分間攪拌した。次にこの溶液を、トリエチルアミン（45mL）中の6-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン（WO9830560実施例33b）(12g、46.3mmol）およびtert-ブチルアクリラート（20.3mL、139mmol）の混合物に加え、反応を17時間加熱還流した。冷却した混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（300mL）と水（300mL）に分配し、この混合物をArbocel(登録商標）で濾過した。重炭酸ナトリウムを用いて混合物のpHを8に調節し、相を分離し、水層を酢酸エチル（2x100mL）で再抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルに前吸着させ、シクロヘキサン:酢酸エチル（84:16ないし66:34）の溶離勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙赤色油状物の標記化合物が得られた（15.8g）。
tert-ブチル(2E)-3-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)-2-プロペノアート
製造例154
tert-ブチル(2R,3R)-3-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロプロパノアート
水（80mL）およびアセトン（160mL）に入れた、製造例153由来の化合物（11.3g、32.2mmol）、N-メチルモルホリンN-オキシド（4.15g、35.4mmol）の混合物に、四酸化オスミウム（8.3mL、tert-ブタノール中2.5%wt）を滴下し、反応を室温で72時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をアセトンと共に共沸させた。粗生成物をシクロヘキサン:酢酸エチル（80:25ないし25:75）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、ゴム状物質の標記化合物が得られた（7.2g）。
tert-ブチル(2R,3R)-3-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)-2,3-ジヒドロプロパノアート
製造例155
2-{[(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)メチル]アミノ}エタノール
製造例29b由来のアルデヒド（595mg、2.36mmol）の溶液に酢酸（368.7mg、6.14mmol）およびエタノールアミン（187.5mg、3.07mmol）を滴下し、混合物をアルゴンでパージし、次いで2時間加熱還流した。冷却した溶液にトリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（1g、4.72mmol）を加え、反応を室温で17時間攪拌した。2M塩酸（12mL）を加え、溶液を15分間攪拌し、次いでジクロロメタン（150mL）と水（150mL）に分配し、層を分離した。5%炭酸ナトリウム水溶液を用いて水層のpHを12に調節し、分離した有機相を用いて再分配し、ジクロロメタン（3x60mL）でさらに抽出した。これらの合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留する油状物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（97:3:0.2ないし90:10:10）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色油状物の標記化合物が得られた（450mg）。
2-{[(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)メチル]アミノ}エタノール
製造例156
N-[(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)メチル]-2-メトキシ-N-メチルエタンアミン
製造例155に記載の方法に類似の方法に従い、製造例29b由来のアルデヒドおよびN-(2-メトキシエチル)メチルアミンから、黄色油状物の標記化合物を収率89%で取得した。
N-[(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)メチル]-2-メトキシ-N-メチルエタンアミン
製造例157
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル トリフルオロメタンスルホナート
ジクロロメタン（20mL）に入れた、製造例27由来の化合物（1g、4.16mmol）およびトリエチルアミン（640μL、4.58mmol）の冷却（-38℃）溶液に、温度が-20℃未満を維持するようにしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（770μL、4.58mmol）を滴下した。次にこの溶液を徐々に室温まで温め、さらに2時間攪拌した。溶液をジクロロメタン（30mL）で希釈し、水（10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残存する茶色油状物をペンタン:ジクロロメタン:メタノール（5:95:0ないし0:100:0ないし0:97:3）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色油状物の標記化合物が得られた（980mg）。
6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル トリフルオロメタンスルホナート
製造例158
tert-ブチル4-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)-1-ピペリジンカルボキシラート
N,N-ジメチルホルムアミド（1.5mL）に入れた1,2-ジブロモエタン（22μL、0.26mmol）および活性亜鉛（640mg、9.80mmol）の混合物を5分間50℃に加熱し、次いで室温に冷却させた。トリメチルシリルクロリド（32.7μL、0.26mmol）を加え、混合物を再び50℃に加熱し、室温に再冷却し、tert-ブチル4-ヨード-1-ピペリジンカルボキシラート（EP1078928製造例15-2)(2.0g、6.45mmol）を加えた。この混合物を5分間50℃に再加熱し、再び冷却し、製造例157由来の化合物（960mg、2.58mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）溶液、続いてトリス(ジベンジルデンアセトン)ジパラジウム(0)(29.6mg、0.05mmol）およびトリ(2-フリル)ホスフィン（24mg、0.10mmol）を加え、反応混合物を2時間60℃で攪拌した。冷却した混合物を水（15mL）とジクロロメタン（50mL）に分配し、Arbocel(登録商標）で濾過し、濾液を分離した。水相をジクロロメタン（30mL）で抽出し、合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残存する橙色油状物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし96.5:3.5）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色油状物の標記化合物が得られた（717mg）。
tert-ブチル4-(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン-2-イル)-1-ピペリジンカルボキシラート
製造例159
6-ベンジル-2-(4-ピペリジニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン ジヒドロクロリド
製造例158由来の保護アミン（700mg、1.72mmol）の氷冷ジクロロメタン（20mL）溶液を塩化水素で飽和させ、次にこの溶液を0℃で2時間攪拌した。次いで反応混合物を窒素雰囲気下に脱気し、減圧で蒸発させると、橙色泡状物の標記化合物が得られた（654mg）。
6-ベンジル-2-(4-ピペリジニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン ジヒドロクロリド
製造例160
6-ベンジル-2-(1-メチル-4-ピペリジニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例159由来のアミン（(641mg、1.69mmol）のアセトニトリル（10mL）中懸濁液に、トリエチルアミン（471μL、3.37mmol）およびホルムアルデヒド（37% w/w溶液。273mg、3.37mmol）を加え、溶液を室温で1時間攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（1.79g、3.37mmol）を加え、反応を室温で18時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて混合物を中和し、次いでジクロロメタン（3x50mL）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。この粗生成物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（93:7:0.2ないし91:9:0.6）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色固体の標記化合物が得られた（342mg）。
6-ベンジル-2-(1-メチル-4-ピペリジニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン
製造例161
1-tert-ブチル2-エチル(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1,2-ピロリジンジカルボキシラート
1,4-ジオキサン(5mL）および水（5mL）に入れたエチル (2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-ピロリジンカルボキシラート ヒドロクロリド（J. Org.Chem. 1990; 1684)(200mg、1.02mmol）の溶液に、トリエチルアミン（0.27mL、2.05mmol）、続いてジ-tert-ブチルジカルボナート（223mg、1.02mmol）を加え、反応を室温で4時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（50mL）で抽出し、有機溶液を0.25M塩酸（50mL）、水（50mL）およびブライン（50mL）で順次洗浄した。次いでこの溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させると、標記化合物が得られた（110mg）。
1-tert-ブチル2-エチル(2R,4R)-4-ヒドロキシ-1,2-ピロリジンジカルボキシラート
製造例162
tert-ブチル(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジンカルボキシラート
製造例161由来のエステル（210mg、0.81mmol）の氷冷テトラヒドロフラン（10mL）溶液に、水素化硼素リチウム（1.4mL、テトラヒドロフラン中2M、2.8mmol）を滴下し、溶液を0℃で1時間、そして室温でさらに1時間攪拌した。この溶液を再び0℃に冷却し、注意深く水を、続いて2N塩酸を加えた。次に混合物を室温に温め、酢酸エチル（3x100mL）で抽出した。合した有機溶液を1N水酸化ナトリウム溶液、ブライン（100mL）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させると、標記化合物が得られた（100mg）。
tert-ブチル(2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジンカルボキシラート
製造例163
tert-ブチル(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン5-カルボキシラート
製造例162由来のジオール（500mg、2.30mmol）およびトリフェニルホスフィン（664mg、2.53mmol）の氷冷ジクロロメタン（50mL）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（0.5mL、2.53mmol）を滴下した。添加が完了したならば、反応を室温で18時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（100mL）と水（100mL）に分配し、層を分離した。水相をジクロロメタン（100mL）でさらに抽出し、合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をシクロヘキサンで磨砕し、沈殿を濾過し、濾液を減圧で蒸発させた。この生成物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし91:9）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物が得られた（200mg）。
tert-ブチル(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン5-カルボキシラート
製造例164
(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン ヒドロクロリド
製造例163由来の化合物（200mg、1.0mmol）の氷冷ジクロロメタン（10mL）溶液を塩化水素で飽和させ、次にこの溶液を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテルと共に共沸させると標記化合物が得られた。
(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン ヒドロクロリド
製造例165
(1R,4R)-5-[(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-イル)メチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
製造例35由来のアルデヒド（211mg、1.25mmol）、製造例164由来のアミンヒドロクロリド（170mg、1.25mmol）、酢酸ナトリウム（72mg、0.88mmol）、および酢酸（50μL、8.7mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に、トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（418mg、1.98mmol）を加え、反応を室温で4時間攪拌した。溶液を水（15mL）と0.88アンモニア（15mL）で希釈し、その後混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残存する油状物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし92.5:7.5）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物127mgが得られた。
(1R,4R)-5-[(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン-1-イル)メチル]-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン
製造例166
2-ベンジル-5-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[2,6]ナフチリジン
製造例21由来のアミンヒドロクロリド（494mg、4mmol）および製造例35由来のアルデヒド（756mg、3mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（517mg、4mmol）を加え、溶液を10分間攪拌した。次いで酢酸（480mg、8mmol）、続いてトリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（2.12g、10mmol）を加え、反応混合物を室温で45分間攪拌した。2N塩酸（5mL）を加え、次いで混合物を1N水酸化ナトリウム溶液で再度塩基性化し、混合物をジクロロメタン（3x50mL）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させると、黄色油状物の最終化合物が得られた（970mg）。
2-ベンジル-5-(3-メトキシ-アゼチジン-1-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-[2,6]ナフチリジン
製造例167
tert-ブチル (3S)-3-メトキシ-1-ピロリジンカルボキシラート
(3S)-N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-オール（US6180627製造例78)(12.5g、66.7mmol）の氷冷テトラヒドロフラン（330mL）溶液に、水素化ナトリウム（2.2g、鉱油中80%分散物、73.2mmol）を加え、溶液を室温で1時間攪拌した。次いでヨードメタン（14.5g、100mmol）を加え、反応を18時間攪拌した。水（100mL）を加え、混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した。この溶液を水（750mL）と酢酸エチル（750mL）に分配し、層を分離し、有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させると標記化合物が得られた。
tert-ブチル (3S)-3-メトキシ-1-ピロリジンカルボキシラート
製造例168
(3S)-3-メトキシピロリジントリフルオロアセタート
製造例167由来の保護アミン（23.77g、118mmol）の氷冷ジエチルエーテル（591mL）溶液に塩化水素を飽和するまで通気し、この溶液を室温で1時間攪拌した。反応を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテルに再懸濁した。混合物を3時間攪拌し、エーテルをデカンテーションして除き、残留物を減圧で蒸発させた。生成物をエタノールに溶解し、トリフルオロ酢酸（16mL）を加え、溶液を減圧で蒸発させると標記化合物が得られた。
(3S)-3-メトキシピロリジントリフルオロアセタート
製造例169
2-ベンジル-5-{[(3S)-3-メトキシピロリジニル]メチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
製造例35由来のアルデヒド（500mg、2mmol）および製造例168由来のピロリジン（385mg、2.8mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液を室温で30分間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（1.05g、5mmol）を加え、反応を室温で18時間攪拌した。反応を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、この水性溶液をさらなるジクロロメタン（2x）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残存する油状物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（98:2:0.2ないし90:10:1）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色油状物の標記化合物が得られた（290mg）。
2-ベンジル-5-{[(3S)-3-メトキシピロリジニル]メチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ[2,6]ナフチリジン
製造例170
7-ベンジル-3-(4-モルホリニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
モルホリン（2mL）に入れた、製造例83由来の臭化物（292mg、1mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（23mg、0.22mmol）の混合物を20時間加熱還流した。冷却した混合物を0.1N水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、ジクロロメタン（3x50mL）で抽出した。合した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物を酢酸エチル:メタノール（100:0ないし93:7）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物が得られた（182mg）。
7-ベンジル-3-(4-モルホリニル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例171
(7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)(シクロプロピル)メタノール
製造例83由来の臭化物（1.60g、7.50mmol）の冷却（-78℃）テトラヒドロフラン（16mL）溶液に、温度を-70℃未満に維持するようにしてn-ブチルリチウム（4.97mL、7.95mmol）を滴下し、添加が完了したならば、この溶液を徐々に0℃まで温めた。次にシクロプロパンカルボキシアルデヒド（1.68mL、22.5mmol）を加え、溶液を0℃でさらに20分間攪拌し、次いで水（10mL）を添加して反応停止させた。2N塩酸を用いて混合物を中和し、次いで酢酸エチル（3x50mL）およびメタノール:ジクロロメタン（5:95、3x50mL）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残存する油状物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし95:5）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色固体の標記化合物が得られた（1.18g）。
(7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)(シクロプロピル)メタノール
製造例172
(7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)(シクロプロピル)メチルアセタート
製造例171由来のアルコール（750mg、2.64mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、4-ジメチルアミノピリジン（40.4mg、0.33mmol）、トリエチルアミン（740μL、5.30mmol）および無水酢酸（499μL、5.29mmol）を加え、反応を室温で18時間攪拌した。溶液をジクロロメタン（30mL）で希釈し、次いで水（10mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（10mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残存する茶色油状物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし95:5）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、橙色油状物の標記化合物が得られた（492mg）。
(7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3-イル)(シクロプロピル)メチルアセタート
製造例173
3-モルホリン-4-イルメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例109に記載の方法に従い、製造例139由来のベンジル化合物（650mg、2.1mmol）から、標記化合物を収率96%で取得した。
3-モルホリン-4-イルメチル-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン
製造例174ないし190
適当なベンジル保護アミンを使用し、製造例173の方法に類似の方法により、以下の表中の製造例の化合物を製造した。
適当なベンジル保護アミンを使用し、製造例173の方法に類似の方法により、以下の表中の製造例の化合物を製造した。
製造例191
(2-メトキシエチル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イル)-アミン ヒドロクロリド
製造例148由来のN-ベンジル化合物（1.31g、4.4mmol）および蟻酸アンモニウム（1.39g、22mmol）のメタノール（50mL）溶液に、活性炭上10%パラジウム（800mg）を加えた。混合物を1時間加熱還流し、室温に冷却し、次いでArbocel(登録商標）で濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン/メタノール（50:50、400mL）で洗浄し、合した濾液を減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中のメタノールおよび水酸化アンモニウム（3:0.5:97ないし10:1:90の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。単離した物質をジクロロメタンと共に共沸させ、減圧乾燥した。残留物をジクロロメタン（5mL）に溶解し、塩化水素（ジエチルエーテル中1M）を加えた。生成した固体を濾過により単離し、60℃で減圧乾燥すると、淡黄色固体の標記化合物が得られた（832mg）。
LRMS: m/z ES+ 208.3 [MH+]。
(2-メトキシエチル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イル)-アミン ヒドロクロリド
LRMS: m/z ES+ 208.3 [MH+]。
製造例192
2-メタンスルホニルオキシメチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
製造例37由来のアルコール（400mg、1.5mmol）およびトリエチルアミン（229μL、1.6mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド（140μL、1.8mmol）を加えた。混合物を室温に温め、3時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をテトラヒドロフラン（10mL）に再溶解し、水（50mL）とジクロロメタン（50mL）に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させると、油状物の標記化合物が得られた（622mg）。
2-メタンスルホニルオキシメチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
製造例193
2-モルホリン-4-イルメチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
製造例192由来のメシラート（300mg、0.88mmol）を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（150μL、0.88mmol）を含有するモルホリン（5mL）に溶解し、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（50mL）と水（50mL）に分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中のメタノールおよび水酸化アンモニウム（2:0.2:98ないし5:0.5:95の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物が得られた（260mg）。
2-モルホリン-4-イルメチル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸tert-ブチルエステル
製造例194
tert-ブチル5-{[(3R)-1-ベンジルピロリジニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例22由来のアルコール（498mg、2mmol）およびトリフェニルホスフィン（1.18g、4.5mmol）の氷冷ジクロロメタン（35mL）溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（731mg、4.2mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液を加え、溶液を30分間攪拌した。(S)-1-ベンジル-3-ピロリジノール（885mg、5mmol）を加え、混合物を室温に温め、反応をさらに72時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、水（2x50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残存する油状物をシクロヘキサン:プロパン-2-オール:0.88アンモニア（95:6:0.2ないし90:10:0,4）の溶離勾配を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで2回精製した。生成物をメタノールと共に共沸させると、無色油状物の標記化合物718mgが得られた。
tert-ブチル5-{[(3R)-1-ベンジルピロリジニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例196
tert-ブチル5-{[(3S)-1-ベンジルピロリジニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例194に記載の方法に従い、(R)-1-ベンジル-3-ピロリジノールおよび製造例22由来のアルコールから、無色油状物の標記化合物を収率82%で取得した。
tert-ブチル5-{[(3S)-1-ベンジルピロリジニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例196
tert-ブチル5-({(2S)-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジニル}メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
シクロヘキサン:酢酸エチル（91:9ないし75:25）を溶離勾配として使用する以外は製造例195に記載の方法に類似の方法に従って、製造例22由来のアルコールおよびベンジル (2S)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジンカルボキシラート（J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 19; 1997; 2891)(823mg、2.53mol)から、無色油状物の標記化合物を収率79%で取得した。
tert-ブチル5-({(2S)-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジニル}メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例197
tert-ブチル5-({(2R)-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジニル}メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例195に記載の方法に類似の方法に従い、製造例22由来のアルコールおよびベンジル (2R)-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジンカルボキシラート（Tet. Lett. 33; 52; 1992; 8011）から、無色油状物の標記化合物を収率83%で取得した。
tert-ブチル5-({(2R)-1-[(ベンジルオキシ)カルボニル]ピロリジニル}メトキシ)-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例198
tert-ブチル5-[(3R)-ピロリジニルオキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例195由来の化合物（662mg、1.62mmol）のメタノール（60mL）溶液をアルゴンでパージし、その後加熱還流し、少し冷却させた。炭素上10%パラジウム（330mg）および蟻酸アンモニウム（204mg、3.25mmol）を加え、混合物を10分間加熱還流し、次いで速やかに室温まで冷却した。混合物をArbocel(登録商標）で濾過し、エタノールで洗浄し、合した濾液を減圧で蒸発させた。残存する油状物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（95:5:0.5ないし93:7:0.7）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色油状物の標記化合物420mgが得られた。
tert-ブチル5-[(3R)-ピロリジニルオキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例199
tert-ブチル5-[(3S)-ピロリジニルオキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例198に記載の方法に従い、製造例196由来の化合物から無色油状物の標記化合物を収率89%で取得した。
tert-ブチル5-[(3S)-ピロリジニルオキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例200
tert-ブチル5-[(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例198に記載の方法に従い、製造例196由来の化合物から無色油状物の標記化合物を収率90%で取得した。
tert-ブチル5-[(2S)-ピロリジニルメトキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例201
tert-ブチル5-[(2R)-ピロリジニルメトキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例198に記載の方法に従い、製造例197由来の化合物から無色油状物の標記化合物を収率87%で取得した。
tert-ブチル5-[(2R)-ピロリジニルメトキシ]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例202
tert-ブチル5-{[(3R)-1-メチルピロリジニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例198由来のピロリジン（395mg、1.24mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に酢酸（156mg、2.6mmol）、続いてホルムアルデヒド（210μL、37%、2.6mmol）を滴下し、溶液を20分間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（788mg、3.72mmol）を加え、反応を室温で72時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（75mL）と水（75mL）に分配し、層を分離した。水相を10%炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、さらなるジクロロメタン（2x50mL）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残存する油状物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（97:3:0.2ないし93:7:0.7）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、次いでメタノールと共に共沸させると、淡黄色油状物の標記化合物が得られた（378mg）。
tert-ブチル5-{[(3R)-1-メチルピロリジニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例203
tert-ブチル5-{[(3S)-1-メチルピロリジニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例202に記載の方法に従い、製造例199由来の化合物およびホルムアルデヒドから、淡黄色油状物の標記化合物を収率94%で取得した。
tert-ブチル5-{[(3S)-1-メチルピロリジニル]オキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例204
tert-ブチル5-{[(2S)-1-メチルピロリジニル]メトキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例202に記載の方法に従い、製造例200由来のピリジンおよびホルムアルデヒドから、淡黄色油状物の標記化合物を収率94%で取得した。
tert-ブチル5-{[(2S)-1-メチルピロリジニル]メトキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例204
tert-ブチル5-{[(2S)-1-メチルピロリジニル]メトキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例202に記載の方法に従い、製造例201由来のピリジンおよびホルムアルデヒドから、淡黄色油状物の標記化合物を収率90%で取得した。
tert-ブチル5-{[(2S)-1-メチルピロリジニル]メトキシ}-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリンカルボキシラート
製造例205
tert-ブチル2-ホルミル-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
無水トリフルオロ酢酸（2.08mL、14.9mmol）の冷却（-65℃）ジクロロメタン（40mL）溶液に、ジメチルスルホキシド（1.41mL、19.9mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液を加え、溶液を30分間攪拌した。製造例37由来のアルコール（2.5g、9.96mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液を、-60℃未満の温度を維持するように滴下し、添加が完了したならば、この溶液をさらに30分間攪拌した。トリエチルアミン（6.94mL、49.8mmol）を徐々に加え、反応を-65℃でさらに1時間攪拌し、次いで酢酸エチル（200mL）および水（100mL）に注いだ。相を分離し、有機相を水（150mL）、10%クエン酸水溶液（150mL）およびブライン（150mL）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。この粗生成物を酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物1.3gが得られた。
LRMS: m/z (ES+) 286 [MNa+]。
tert-ブチル2-ホルミル-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
LRMS: m/z (ES+) 286 [MNa+]。
製造例206
tert-ブチル2-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例205由来のアルデヒド（430mg、1.63mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に2-メトキシエチルアミン（0.21mL、2.45mmol）および酢酸（0.10mL、1.79mmol）を加え、溶液を室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（0.87g、4.08mmol）を加え、反応を室温で18時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を0.88アンモニアと酢酸エチルに分配し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。この粗生成物をジクロロメタン:メタノール（98:2ないし95:5）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物が得られた（282mg）。
tert-ブチル2-{[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例207
tert-ブチル2-({[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
当該化合物をカラムクロマトグラフィー無しで単離した事以外は製造例206に記載の方法に類似の方法に従って、製造例205由来のアルデヒドおよび(S)-(+)-1-メトキシ-2-プロピルアミンから、標記化合物を定量的に取得した。
tert-ブチル2-({[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル]アミノ}メチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例208
tert-ブチル2-{[[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル](メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例207由来のアミン（842mg、2.5mmol）のジクロロメタン（40mL）溶液に、ホルムアルデヒド（608μL、7.5mmol）、続いてトリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（2.12g、10mmol）を加え、反応を室温で18時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（100mL）および0.88アンモニア（100mL）に分配し、層を分離した。有機相をブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。この粗生成物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし97:3）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物523mgが得られた。
tert-ブチル2-{[[(1S)-2-メトキシ-1-メチルエチル](メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例209
tert-ブチル2-{[エチル(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例206由来のアミン（282mg、0.97mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液にアセトアルデヒド（0.21mL、3.8mmol）を加え、溶液を室温で1時間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（1.03g、4.8mmol）を加え、反応を室温で18時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残留物を0.88アンモニア（100mL）と酢酸エチル（100mL）に分配し、層を分離した。有機相をブライン（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。この粗生成物をジクロロメタン:メタノール（99:1ないし96:4）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物90mgが得られた。
tert-ブチル2-{[エチル(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例210
tert-ブチル2-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)メチル]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例37由来のアルコール（500mg、1.99mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、トリエチルアミン（305μL、2.19mmol）およびメタンスルホニルクロリド（185μL、2.39mmol）を加え、溶液を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧で蒸発させ、残留物をテトラヒドロフラン（5mL）に再溶解し、4-メトキシピペリジン（J. Chem. Soc. 1984、(4)、737、実施例13)(1g、5.98mmol）を加え、反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（30mL）と水（30mL）に分配し、層を分離し、水相をジクロロメタン（30mL）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させて茶色油状物を得た。これをジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（98:2:1ないし96:4:1）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、黄色ゴム状物質の標記化合物が得られた（350mg）。
tert-ブチル2-[(4-メトキシ-1-ピペリジニル)メチル]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-カルボキシラート
製造例211
(2-メトキシ-エチル)-メチル-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イルメチル)-アミン
製造例109に記載の方法に従い、製造例156由来のベンジル化合物（832mg、2.55mmol）から淡黄色油状物の標記化合物を取得した。
LRMS: m/z (ES+) 258 [MNa+]。
(2-メトキシ-エチル)-メチル-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イルメチル)-アミン
LRMS: m/z (ES+) 258 [MNa+]。
製造例212
2-モルホリン-4-イルメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン ジヒドロクロリド
製造例210由来の保護アミン（243mg、0.72mmol）を0℃のジクロロメタン（15mL）に溶解し、この溶液に塩化水素気体を10分間通気した。溶媒を減圧除去すると、白色固体の標記化合物が得られた（200mg）。
2-モルホリン-4-イルメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン ジヒドロクロリド
製造例213ないし215
製造例212に記載の方法に類似の方法により、適当な保護アミンを用いて、一般式：
を有する、以下の表中の製造例の化合物を製造した。
製造例212に記載の方法に類似の方法により、適当な保護アミンを用いて、一般式：
製造例216
5-{[(3R)-1-メチルピロリジニル]オキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
製造例202由来の保護アミン（354mg、1.06mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（5mL）を滴下し、溶液を室温で3.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をトルエンと共に共沸させた。粗生成物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（97:3:0.2ないし90:10:1）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、無色油状物の標記化合物が得られた（220mg）。
5-{[(3R)-1-メチルピロリジニル]オキシ}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン
製造例217ないし219
製造例216に記載の方法に類似の方法により、適当な保護アミンから、以下の表中の製造例の化合物を製造した。
製造例216に記載の方法に類似の方法により、適当な保護アミンから、以下の表中の製造例の化合物を製造した。
製造例220
{tert-ブトキシカルボニルイミノ-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル]-メチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
ジクロロメタン（25mL）に入れた、製造例191由来のアミン（0.9g、4.34mmol）、トリエチルアミン（1.67mL、12mmol）および1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイドウレア（1.39g、4.78mmol）に、塩化水銀(II)（1.29g、4.78mmol）を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Arbocel(登録商標）で濾過し、濾液を減圧で蒸発させた。残留物をペンタン中の酢酸エチル（50:50）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色固体の標記化合物が得られた（1.5g）。
{tert-ブトキシカルボニルイミノ-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル]-メチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
製造例221ないし223
製造例220に記載の方法に類似の方法により、適当なアミンを用いて、一般式：
を有する、以下の表中の製造例の化合物を製造した。
製造例220に記載の方法に類似の方法により、適当なアミンを用いて、一般式：
製造例224
2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボキシアミジン ジヒドロクロリド
製造例220由来の保護アミジン（1.5g、3.34mmol）のジクロロメタン溶液に塩化水素気体を10分間通気した。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させると、白色固体の標記化合物が得られた（1g）。
2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボキシアミジン ジヒドロクロリド
製造例225ないし227
製造例224に記載の方法に類似の方法により、適当なアミジンを用いて、一般式：
を有する、以下の表中の製造例の化合物を製造した。
製造例224に記載の方法に類似の方法により、適当なアミジンを用いて、一般式：
製造例228-A
1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル
1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル
製造例228-B
2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド（35mL）に入れた1-(2-クロロ-エチル)-ピロリジン ヒドロクロリド（1.65g、9.67mmol）および炭酸カリウム（3.34g、24.2mmol）に、1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル（1.8g、8.06mmol)(EP1057814、実施例2c）を加え、混合物を26時間65℃に加熱し、次いで室温に冷却し、72時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物を2N水酸化ナトリウム溶液に溶解した。この水性混合物を酢酸エチル（2x）で抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン中の水酸化アンモニウム、メタノールおよび酢酸エチル（0:0:50:50ないし0:0.1:50:50ないし0.5:5:0:95の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、製造例228-Aと製造例228-Bの標題化合物が異性体混合物として得られた（300mg）。
LRMS: m/z ES+ 321 [MH+]。
2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル
LRMS: m/z ES+ 321 [MH+]。
製造例229-A
1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン ジトリフルオロアセタート
1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン ジトリフルオロアセタート
製造例229-B
2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンジトリフルオロアセタート
ジクロロメタンに入れた製造例228由来の生成物（製造例228-Aと製造例228-Bの等モル混合物。300mg、0.94mmol）に、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸（2mL）を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌し、その後溶媒を減圧で蒸発させた。残存するトリフルオロ酢酸をジクロロメタン共沸（x3）により除去すると、製造例232-Bの標題化合物を40%（重量）含有する製造例232-Aの標題化合物の混合物が茶色ゴム状物質として得られた（792mg）。
LRMS: m/z ES+ 221 [MH+]。
2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンジトリフルオロアセタート
LRMS: m/z ES+ 221 [MH+]。
製造例230
2-[2-フルオロ-4-メトキシ-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-フェニル]-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール
テトラヒドロフラン（100mL）中の4-クロロテトラヒドロピラン（12g、100mmol）に削り状マグネシウム（2.4g、100mmol）、続いて沃素結晶を加えた。反応の開始後に、この混合物は外からの加熱無しに還流に達した。還流が静まったならば混合物を室温で2時間攪拌した。
テトラヒドロフラン（20mL）に入れた製造例2由来のフルオロ化合物（4.82g、20mmol）に、上のテトラヒドロピラン-4-イル マグネシウムクロリド溶液（50mL）を0℃で滴下し、混合物を室温まで加温し、2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、Arbocel(登録商標）で濾過した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中の酢酸エチル（0:100ないし40:60の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると白色固体の標記化合物が得られた（6.5g）。
2-[2-フルオロ-4-メトキシ-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-フェニル]-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロオキサゾール
テトラヒドロフラン（20mL）に入れた製造例2由来のフルオロ化合物（4.82g、20mmol）に、上のテトラヒドロピラン-4-イル マグネシウムクロリド溶液（50mL）を0℃で滴下し、混合物を室温まで加温し、2時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、Arbocel(登録商標）で濾過した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中の酢酸エチル（0:100ないし40:60の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると白色固体の標記化合物が得られた（6.5g）。
製造例231
2-フルオロ-4-メトキシ-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ベンゾニトリル
酢酸エチル（75mL）およびピリジン（15.8g、0.2mol）に入れた製造例230由来のオキサゾリジン（6.42g、21mmol）に、オキシ塩化燐（6.14g、40mmol）を加え、混合物を9時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に入れた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を2N塩酸（40mL）、ブライン（30mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中の酢酸エチル（0:100ないし10:90の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると白色固体の標記化合物が得られた（4.3g）。
2-フルオロ-4-メトキシ-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ベンゾニトリル
製造例232
2-(2-フルオロ-6-イソプロピル-4-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール
製造例2由来のフルオロ化合物（241mg、1mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中2M、0.5mL、1mmol）を0℃で滴下した。反応混合物を15分間0℃で攪拌し、次いで室温で16時間攪拌した。反応混合物を水に加え、この溶液をジクロロメタン（3x30mL）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をヘキサン中の酢酸エチル（0:100ないし30:70の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると無色油状物の標記化合物が得られた（110mg）。
2-(2-フルオロ-6-イソプロピル-4-メトキシ-フェニル)-4,4-ジメチル-4,5-ジヒドロ-オキサゾール
製造例233
2-フルオロ-6-イソプロピル-4-メトキシ-ベンゾニトリル
製造例231に記載の方法に従い、製造例232由来の化合物（2.43g、9.17mmol）から標記化合物を収率95%で取得した。
2-フルオロ-6-イソプロピル-4-メトキシ-ベンゾニトリル
製造例234
2-フルオロ-4-メトキシ-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ)-ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（40mL）中の3-ヒドロキシテトラヒドロフラン（1.82g、21mmol）に、窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム（鉱油中60%、0.83g、21mmol）を少量ずつ加えた。この懸濁液を室温に温め、1時間攪拌した。生成した混合物をテトラヒドロフラン（50mL）中の2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル（Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172)(3.5g、21mmol）に30分間かけて加え、得られた溶液を16時間室温に維持した。水（75mL）を加え、この水性混合物を酢酸エチル（3x200mL）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。得られた物質を減圧乾燥すると、茶色固体の標記化合物が得られた（5.1g）。
2-フルオロ-4-メトキシ-6-(テトラヒドロ-フラン-3-イルオキシ)-ベンゾニトリル
製造例235
2-フルオロ-6-イソプロポキシ-4-メトキシ-ベンゾニトリル
製造例234に記載の方法に従い、2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル（Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172)から標記化合物を収率49%で取得した。
2-フルオロ-6-イソプロポキシ-4-メトキシ-ベンゾニトリル
製造例236
2-シクロブトキシ-6-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル
製造例234に記載の方法に従い、2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル（Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172)から標記化合物を収率80%で取得した。
2-シクロブトキシ-6-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル
製造例237
2-フルオロ-4-メトキシ-6-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾニトリル
テトラヒドロフラン（20mL）中の2-メトキシエタノール（1.84g、24mmol）に水素化ナトリウム（鉱油中60%、0.88g、22mmol）を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル（Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172)(3.38g、20mmol）を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、溶液をジクロロメタン（3x50mL）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中のメタノール（0:100ないし3:97の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物が得られた（3.8g）。
2-フルオロ-4-メトキシ-6-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾニトリル
製造例238
2-アジド-4-メトキシ-6-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾニトリル
N,N-ジメチルホルムアミド（25mL）に入れたアジドナトリウム（1.56g、24mmol）に製造例237由来のフルオロ化合物（3.6g、16mmol）を加え、混合物を8時間100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に加えた。この水性混合物をジクロロメタン（3x60mL）で抽出し、合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中の酢酸エチル（0:100ないし20:80の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物が得られた（3.51g）。
2-アジド-4-メトキシ-6-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾニトリル
製造例239
2-アミノ-4-メトキシ-6-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾニトリル
製造例238由来のアジド（3.50g、14.1mmol）をメタノール（100mL）に懸濁し、削り状マグネシウム（1.68g、70mmol）を加えた。混合物を18時間攪拌し、その後1Nクエン酸を加えた。水性混合物をジクロロメタン（3x100mL）で抽出し、合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中のメタノール（0:100ないし5:95の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をジエチルエーテルで磨砕すると白色固体の標記化合物が得られた（1.78g）。
2-アミノ-4-メトキシ-6-(2-メトキシ-エトキシ)-ベンゾニトリル
製造例240
2-クロロ-6-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル
-10℃の濃塩酸に入れた製造例291由来のアミノ化合物（8.3g、50mmol）に、-5℃未満の温度を維持するような速度で硝酸ナトリウム（3.73g、54mmol）の水（20mL）溶液を加えた。溶液を-5℃で1時間攪拌し、その後、水（100mL）に入れた塩化銅(I)（9.9g、0.1mol）(-10℃）に滴下した。反応混合物を室温に温め、16時間攪拌し、次いでこの水性混合物をジクロロメタン（x3）で抽出した。合した有機溶液を1M水酸化ナトリウム溶液（2x250mL）および水（250mL）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中のシクロヘキサン（25:75）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色固体の標記化合物が得られた（6.5g）。
2-クロロ-6-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル
製造例241
2-フルオロ-6-ヨード-4-メトキシ-ベンゾニトリル
-10℃の濃塩酸（10mL）に入れた製造例291由来のアミノ化合物（500mg、3mmol）に、水（1mL）に入れた硝酸ナトリウム（227mg、3.3mmol）を滴下した。混合物を1時間-10℃で攪拌し、次いで水（5mL）に入れた沃化カリウム（996mg、6mmol）に-10℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、72時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（3x50mL）で抽出し、合した有機抽出物を10%メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（100mL）、1M水酸化ナトリウム溶液（100mL）および水（100mL）で洗浄した。この有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させると、黄色固体の標記化合物が得られた（751mg）。
2-フルオロ-6-ヨード-4-メトキシ-ベンゾニトリル
製造例242
2-アミノ-4-メトキシ-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ベンゾニトリル
ジメチルスルホキシド（30mL）にアンモニア気体を20分間通気し、製造例231由来のフルオロ化合物（4.2g、17.9mmol）を加え、混合物を18時間150℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（200mL）に加えた。有機溶液を水（100mL）、1Nクエン酸（40mL）およびブライン（40mL）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中酢酸エチル（0:100ないし25:75の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色固体の標記化合物が得られた（1.64g）。
2-アミノ-4-メトキシ-6-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ベンゾニトリル
製造例243ないし248
製造例242に記載の方法に類似の方法により、適当なフルオロ化合物から、一般式：
に示される以下の表中の製造例の化合物を製造した。
製造例242に記載の方法に類似の方法により、適当なフルオロ化合物から、一般式：
製造例249
2-アミノ-6-(4,5-ジヒドロ-フラン-2-イル)-4-メトキシ-ベンゾニトリル
トリス-(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（174mg、0.19mmol）およびトリ-フラン-2-イル-ホスフィン（88.2mg、0.38mmol）の1,4-ジオキサン（15ml）溶液に、1,4-ジオキサン（15mL）に入れた製造例248由来のヨード化合物（2.1g、7.7mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。トリブチル-(4,5-ジヒドロ-フラン-2-イル)-スタンナン（5.5g、15.3mmol）を加え、混合物を1.25時間加熱還流し、その後室温に冷却した。1M弗化カリウム溶液（22mL）を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（75mL）で洗浄した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル（2x75mL）で抽出し、合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をシクロヘキサン中の酢酸エチル（10:90）を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をアセトニトリルに溶解し、ヘキサン（2x60mL）で洗浄した。アセトニトリル層を分離し、減圧で蒸発させると、黄色固体の標記化合物が得られた（1.34g）。
2-アミノ-6-(4,5-ジヒドロ-フラン-2-イル)-4-メトキシ-ベンゾニトリル
製造例250
2-アミノ-4-メトキシ--6-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-ベンゾニトリル
製造例249由来のジヒドロフラン（1.29g、5.96mmol）をメタノール（125mL）に溶解し、この溶液をアルゴンでパージした。活性炭上10%パラジウム（1.29g）および蟻酸アンモニウム（12.9g、0.2mol）を加え、混合物を15分間加熱還流した。混合物を冷却し、Arbocel(登録商標）で濾過した。濾過ケーキをエタノールで洗浄した。合した有機溶液を減圧で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（200mL）と水（200mL）に分配した。炭酸ナトリウムを加えてpH10とし、相を分離した。水相を酢酸エチル（2x50mL）で抽出し、合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をシクロヘキサン中酢酸エチル（10:90）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、得られた物質をジエチルエーテルと共に蒸発させると、白色固体の標記化合物が得られた（473mg）。
2-アミノ-4-メトキシ--6-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-ベンゾニトリル
製造例251
7-メトキシ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
N,N-ジメチルホルムアミド（15mL）に入れた製造例242由来のニトリル（1.6g、6.9mmol）に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（3mL）を加え、溶液を-78℃に冷却し、二酸化炭素固体（6g）を加えた。混合物を18時間140℃、600psiに加熱し、その後室温に冷却し、水に加えた。この水性溶液を2N塩酸で酸性化し、生成した固体を濾過により単離した。濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下に100℃で乾燥すると、白色固体の標記化合物が得られた（1.81g）。
7-メトキシ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-キナゾリン-2,4-ジオン
製造例252ないし257
製造例251に記載の方法に類似の方法により、適当なニトリル化合物から、一般式：
に示される以下の表中の製造例の化合物を製造した。
製造例251に記載の方法に類似の方法により、適当なニトリル化合物から、一般式：
製造例258
4-アミノ-5-シクロブトキシ-7-メトキシ-1H-キナゾリン-2-オン
ジクロロメタン（120mL）中のシアン酸ナトリウム（5.4g、84mmol）の懸濁液に、窒素雰囲気下、0℃でトリフルオロ酢酸（6.7mL、84mmol）を加えた。混合物を室温に温め、45分間攪拌した。ジクロロメタン（100mL）中の製造例247由来のアミノニトリル（7.3g、33mmol）を加え、反応混合物を室温で4時間攪拌した。生成した固体を濾過により単離し、濾過ケーキを水、次いでジエチルエーテルで洗浄した。残留物を水に再懸濁し、2時間攪拌し、次いで濾過により単離した。濾過ケーキを水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧乾燥すると、白色固体の標記化合物が得られた（5.9g）。
4-アミノ-5-シクロブトキシ-7-メトキシ-1H-キナゾリン-2-オン
製造例259
2-クロロ-5-シクロブトキシ-7-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミン
製造例258由来のキナゾリノン（3g、11mmol）をアセトニトリル（30mL）に懸濁し、テトラエチルアンモニウムクロリド（2.1g、11mmol）、N'N-ジメチルアニリン（1.46mL、11mmol）およびオキシ塩化燐（5.35mL、57mmol）を加えた。混合物を20分間かけて75℃に加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を氷に加え、その後飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてpH9とした。この溶液を5%メタノールを含有するジクロロメタン（x3）で抽出した。合した有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中メタノール（0:100ないし10:90の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色固体の標記化合物が得られた（1.11g）。
2-クロロ-5-シクロブトキシ-7-メトキシ-キナゾリン-4-イルアミン
製造例260
2,4-ジクロロ-5-シクロブトキシ-7-メトキシ-キナゾリン
ジクロロメタン（50mL）およびアセトニトリル（50mL）に入れた製造例259由来のアミノ化合物（2.43g、8.7mmol）の懸濁液に塩化アンチモン(III)（4g、17.4mmol）を加え、混合物を-10℃に冷却し、亜硝酸tert-ブチル（3.6mL、30.4mmol）を滴下した。混合物を-10℃で1時間、室温で1.5時間、そして還流下に16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷に加えた。混合物を濾過し、相を分離した。水相をジクロロメタン（x2）で抽出し、合した有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をペンタン中酢酸エチル（5:95ないし15:85の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、オフホワイト色固体の標記化合物が得られた（200mg）。
2,4-ジクロロ-5-シクロブトキシ-7-メトキシ-キナゾリン
製造例261
2,4-ジクロロ-7-メトキシ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-キナゾリン
製造例251由来のキナゾリンジオン（1.76g）をオキシ塩化燐（20mL）に懸濁し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.98g、15.3mmol）を滴下した。混合物を2時間90℃に加熱し、次いで3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧で蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルに分配し、有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中酢酸エチル（0:100ないし25:75の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色固体の標記化合物が得られた（1.2g）。
2,4-ジクロロ-7-メトキシ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-キナゾリン
製造例262ないし267
製造例261に記載の方法に類似の方法により、適当なキナゾリンジオン化合物を用いて、一般式：
を有する、以下の表中の製造例の化合物を製造した。
製造例261に記載の方法に類似の方法により、適当なキナゾリンジオン化合物を用いて、一般式：
製造例268
2-クロロ-7-メトキシ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3H-キナゾリン-4-オン
製造例261由来のジクロリド（1.17g、3.74mmol）を1,4-ジオキサン（20mL）および1M水酸化ナトリウム溶液（20mL）に加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を2M塩酸（15mL）で酸性化し、ジクロロメタン中のメタノール（10:90、5x50mL）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで磨砕すると、白色固体の標記化合物が得られた（0.98g）。
2-クロロ-7-メトキシ-5-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-3H-キナゾリン-4-オン
製造例269ないし275
製造例268に記載の方法に類似の方法により、適当なジクロロ化合物を用いて、一般式：
を有する、以下の表中の製造例の化合物を製造した。
製造例268に記載の方法に類似の方法により、適当なジクロロ化合物を用いて、一般式：
製造例276
2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-安息香酸tert-ブチルエステル
トルエン（120mL）中の2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-安息香酸（15g、80mmol)(Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172）に、窒素雰囲気下、80℃で、トルエン（60mL）中のN,N-ジメチルホルムアミド ジ-tert-ブチルアセタール（75mL、0.31mol）を1.5時間かけて滴下した。混合物を80℃で30分間攪拌し、次いで室温に冷却した。酢酸エチル（100mL）を加え、有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2x150mL）、ブライン（150mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。。残留物をペンタン中ジエチルエーテル（10:90）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、油状物の標記化合物が得られた（17.91g）。
2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-安息香酸tert-ブチルエステル
製造例277
2-ブチルスルファニル-6-フルオロ-4-メトキシ-安息香酸tert-ブチルエステル
1-メチル-ピロリジン-2-オン（4mL）中のブタン-1-チオール（321μL、3mmol）および炭酸カリウム（826mg、6mmol）に製造例276由来のエステル（488mg、2mmol）を加え、混合物を23時間120℃に加熱した。反応混合物を水（20mL）とジエチルエーテル/ペンタン（50:50、100mL）に分配し、相を分離した。有機層を1M水酸化ナトリウム溶液（2x10mL）および水（10mL）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させると、油状物の標記化合物が得られた（562mg）。
2-ブチルスルファニル-6-フルオロ-4-メトキシ-安息香酸tert-ブチルエステル
製造例278
2-(ブタン-1-スルホニル)-6-フルオロ-4-メトキシ-安息香酸tert-ブチルエステル
製造例277由来のチオエーテル（550mg、1.5mmol）をジクロロメタン（15mL）に溶解し、3-クロロペルオキシ安息香酸（純度60-85%、2.4g）を加えた。混合物を2時間攪拌し、次いでジクロロメタン（50mL）で希釈した。混合物を30%炭酸カリウム溶液（2x50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をペンタン中ジエチルエーテル（10:90ないし20:80の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、ゴム状物質の標記化合物が得られた（339mg）。
2-(ブタン-1-スルホニル)-6-フルオロ-4-メトキシ-安息香酸tert-ブチルエステル
製造例279
2-(ブタン-1-スルホニル)-6-フルオロ-4-メトキシ-安息香酸
ジクロロメタン（3mL）に入れた製造例278由来のエステル（320mg、0.92mmol）にトリフルオロ酢酸（3mL）を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、最後に微量残存したトリフルオロ酢酸をジクロロメタン共沸（3x10mL）によって除去すると、ゴム状物質の標記化合物が得られた（288mg）。
2-(ブタン-1-スルホニル)-6-フルオロ-4-メトキシ-安息香酸
製造例280
[2-(ブタン-1-スルホニル)-6-フルオロ-4-メトキシ-フェニル]-イミダゾール-1-イル-メタノン
製造例279由来のカルボン酸（288mg、0.92mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（4mL）に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール（164mg、1mmol）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いでN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）で希釈した。
得られた溶液をさらに操作することなく実施例127および実施例128で使用した。
[2-(ブタン-1-スルホニル)-6-フルオロ-4-メトキシ-フェニル]-イミダゾール-1-イル-メタノン
得られた溶液をさらに操作することなく実施例127および実施例128で使用した。
製造例281
2-フルオロ-4-メトキシ-6-ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル
製造例241由来のヨード化合物（1g、3.6mmol）を、1,4-ジオキサン（25mL）中の2-トリブチルスタンナニル-ピリジン（2.66g、7.2mmol）、沃化銅(I)（137mg、0.72mmol）、塩化リチウム（612mg、14.2mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（400mg、0.34mmol）と混合し、混合物を4時間加熱還流した。反応を室温に冷却し、濃水酸化アンモニウム溶液（5mL）を加えた。溶液をブラインとジクロロメタンに分配し、水相をジクロロメタンで抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をペンタン中酢酸エチル（50:50ないし100:0の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色固体の標記化合物が得られた（0.95g）。LRMS: m/z ES+ 229 [MH+]。
2-フルオロ-4-メトキシ-6-ピリジン-2-イル-ベンゾニトリル
製造例282
2-フルオロ-4-メトキシ-6-ピリジン-2-イル-安息香酸
製造例281由来のニトリル（500mg）を濃塩酸（15mL）に加え、混合物を6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、5N水酸化ナトリウムの添加によりpH5に調節した。溶液をジクロロメタン（3x50mL）および酢酸エチル（3x10mL）で抽出し、合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させると、標記化合物が得られた（420mg）。
LRMS: m/z ES+ 248 [MH+]。
2-フルオロ-4-メトキシ-6-ピリジン-2-イル-安息香酸
LRMS: m/z ES+ 248 [MH+]。
製造例283
2-(3-フルオロ-5-メトキシ-2-メトキシカルボニル-フェニル)-1-メチル-ピリジニウムヨージド
アセトニトリル（10mL）中の製造例282由来のピリジル安息香酸（282mg、1.1mmol）およびヨードメタン（1.42g、10mmol）を室温で16時間攪拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（142mg、1.1mmol）を加え、混合物を室温で4時間攪拌し、次いで2.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、16時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をジクロロメタン中のメタノール（10:90）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をジエチルエーテルで磨砕すると、黄色固体の標記化合物が得られた（416mg）。
2-(3-フルオロ-5-メトキシ-2-メトキシカルボニル-フェニル)-1-メチル-ピリジニウムヨージド
製造例284
2-フルオロ-4-メトキシ-6-(1-メチル-ピペリジン-2-イル)-安息香酸メチルエステル
メタノール（50mL）中の酸化白金（100mg）に窒素雰囲気下で製造例283由来のピリジニウムヨージド（410mg、1mmol）を加え、蟻酸アンモニウム（3.3g）を加えた。混合物を2時間加熱還流し、室温に冷却し、16時間攪拌した。さらなる酸化白金（100mg）および蟻酸アンモニウム（3.3g）を加え、混合物を1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（150mL）で希釈し、Arbocel(登録商標）で濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンと水で洗浄し、濾液を水で希釈した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中のメタノール（0:100ないし4:96の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、橙色油状物の標記化合物が得られた（150mg）。
2-フルオロ-4-メトキシ-6-(1-メチル-ピペリジン-2-イル)-安息香酸メチルエステル
製造例285
2-フルオロ-4-メトキシ-6-(1-メチル-ピペリジン-2-イル)-安息香酸
製造例284由来のメチルエステル（215mg、0.76mmol）と1M水酸化ナトリウム溶液（0.8mL、0.8mmol）をメタノール（10mL）中で混合し、この溶液を2時間加熱還流した。追加の2M水酸化ナトリウム溶液（1mL、2mmol）を加え、混合物をさらに6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、2M塩酸（1.5mL）を加えた。混合物を減圧で蒸発させ、残留物をジクロロメタン中のメタノールおよび水酸化アンモニウム（10:1:90）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をジエチルエーテルで磨砕すると、白色固体の標記化合物が得られた（173mg）。
2-フルオロ-4-メトキシ-6-(1-メチル-ピペリジン-2-イル)-安息香酸
製造例286
N-[(7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-イミノ-メチル]-2-フルオロ-4-メトキシ-6-(1-メチル-ピペリジン-2-イル) -ベンズアミド
製造例225由来のグアニジン（121mg、0.3mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）に懸濁し、水素化ナトリウム（鉱油中60%、60mg、1.5mmol）を加え、混合物を室温で20分間攪拌した。N,N-ジメチルホルムアミド1滴を含むジクロロメタン（4mL）に製造例285由来のカルボン酸（80mg、0.3mmol）を懸濁した。塩化オキサリル（76mg、0.6mmol）を加え、混合物を10分間攪拌した。混合物を減圧で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（3mL）に再溶解した。得られた溶液を上記グアニジニウム塩に加え、混合物を室温で1時間攪拌し、次いで0.2N塩酸（50mL）で酸性化した。溶液をジクロロメタン（2x20mL）で洗浄し、次いで1M水酸化ナトリウムで塩基性化した。この水性混合物をジクロロメタン（3x70mL）で抽出し、合した抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中のメタノールおよび水酸化アンモニウム（7:1:93）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、硝子状物質の標記化合物が得られた（78mg）。
N-[(7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-イミノ-メチル]-2-フルオロ-4-メトキシ-6-(1-メチル-ピペリジン-2-イル) -ベンズアミド
製造例287ないし288
製造例286に記載の方法に類似の方法により、製造例285由来のカルボン酸と適当なグアニジンを用いて、一般式：
を有する、以下の表中の製造例の化合物を製造した。
製造例286に記載の方法に類似の方法により、製造例285由来のカルボン酸と適当なグアニジンを用いて、一般式：
製造例289
2-アミノ-6-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル
2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル（Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172)(200mg、1.18mmol）をエタノール性アンモニア（2M溶液、10mL）に溶解し、混合物をオートクレーブ中16時間140℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧で蒸発させた。残留物をペンタン中の酢酸エチル（20:80）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、白色固体の標記化合物が得られた（165mg）。LRMS: m/z ES+ 189 [MNa+]。
2-アミノ-6-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル
製造例290
5-クロロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
テトラヒドロフラン（20mL）中の5-ヒドロキシメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル（202mg、0.77mmol)(WO 02053558 p59）に、トリエチルアミン（160μL、1.16mmol）、次いでメタンスルホニルクロリド（72μL、0.92mmol）を加え、混合物を30分間攪拌した。テトラブチルアンモニウムクロリド（322mg、1.16mmol）を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機溶液を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中のメタノール（2:98）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物が得られた（100mg）。
5-クロロメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
製造例291
5-(2-メチル-イミダゾール-1-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
テトラヒドロフラン（10mL）中の2-メチルイミダゾール（103mg、1.25mmol）に窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（鉱油中60%、48mg、1.2mmol）を加えた。混合物を1.5時間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン（1mL）中の製造例290由来のクロロメチル化合物（325mg、1.15mmol）を加えた。混合物を2時間加熱還流し、その後室温に冷却し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（75mL）と水（75mL）に分配した。相を分離し、水性溶液を酢酸エチル（2x35mL）で抽出した。合した酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中の水酸化アンモニウムおよびメタノール（0:0:100ないし0.5:5:95の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色油状物の標記化合物が得られた（383mg）。
5-(2-メチル-イミダゾール-1-イルメチル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
製造例292
5-(2-メチル-イミダゾール-1-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
製造例291由来の保護アミン（290mg、0.88mmol）をジクロロメタン（12mL）に溶解し、窒素雰囲気下で4℃に冷却した。この溶液に塩化水素を通気して飽和溶液とした。反応混合物を4℃で2.5時間攪拌し、次いで減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中の水酸化アンモニウムおよびメタノール（0.7:7:93）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をメタノールと共に蒸発させると、淡黄色油状物の標記化合物が得られた（180mg）。
5-(2-メチル-イミダゾール-1-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン
製造例293
[6-(5-イソプロピル-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
n-ブタノール（8mL）に入れた製造例182由来のアミン（116mg、0.44mmol）およびトリエチルアミン（168μL、1.2mmol）に、製造例269由来のクロロ化合物（101mg、0.4mmol）を加え、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、16時間攪拌した。生成した固体を濾過により単離し、ジエチルエーテル（20mL）、水（10mL）およびジエチルエーテル（40mL）で洗浄した。残留物を減圧下に90℃で4時間乾燥すると標記化合物が得られた（160mg）。
[6-(5-イソプロピル-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
製造例294
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[2,6]ナフチリジン-1-イルメチル)-メチル-アミン
テトラヒドロフラン（6mL）に入れた製造例35由来のアルデヒド（115mg、0.46mmol）にメチルアミン（水中40%、1mL）と酢酸（60μL、1mmol）を加えた。混合物を室温で5分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（636mg、3mmol）を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで2M塩酸で酸性化した。混合物を10分間攪拌し、次いで1M水酸化ナトリウムで塩基性化した。反応混合物をジクロロメタン中5%メタノール（4x40mL）で抽出し、合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中の水酸化アンモニウムおよびメタノール（1:7:93)を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物が得られた（57mg）。
LRMS: m/z (ES+) 268 [MH+]。
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[2,6]ナフチリジン-1-イルメチル)-メチル-アミン
LRMS: m/z (ES+) 268 [MH+]。
製造例295
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[2,6]ナフチリジン-1-イルメチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
製造例294由来のアミン（57mg、0.21mmol）をジクロロメタンに溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボナート（55mg、0.25mmol）を加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、次いで反応混合物をジクロロメタン中のメタノール（0:100ないし5:95の勾配)を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、油状物の標記化合物が得られた（61mg）。
LRMS: m/z (ES+) 390 [MNa+]。
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[2,6]ナフチリジン-1-イルメチル)-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
LRMS: m/z (ES+) 390 [MNa+]。
製造例296
メチル-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[2,6]ナフチリジン-1-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
製造例109に記載の方法に従い、製造例295由来のベンジル化合物から無色油状物の標記化合物を収率72%で取得した。
LRMS: m/z (ES+) 300 [MNa+]。
メチル-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[2,6]ナフチリジン-1-イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
LRMS: m/z (ES+) 300 [MNa+]。
製造例297
[2-(5-イソプロピル-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
N,N-ジイソプロピルエチルアミン（129μL、1mmol）を含有するn-ブタノール（2mL）に入れた製造例296由来のアミン（34mg、0.12mmol）に製造例269由来のクロロ化合物（31mg、0.12mmol）を加え、混合物を2.5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中のメタノール（0:100ないし5:95の勾配)を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、油状物の標記化合物が得られた（59mg）。
LRMS: m/z (ES+) 516 [MNa+]。
[2-(5-イソプロピル-7-メトキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-キナゾリン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル]-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル
LRMS: m/z (ES+) 516 [MNa+]。
製造例298
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
6-ベンジル-2-クロロ-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン（0.75g、2.9mmol)(WO9830560実施例33b）の2-ピロリジン-1-イル-エチルアミン（3mL）溶液に、硫酸銅(II)（70mg）を加え、混合物をオートクレーブ中150℃で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（50mL）で希釈した。溶液を50%水酸化アンモニウム溶液（50mL）で洗浄した。相を分離し、水相をジクロロメタン（2x50mL）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中の水酸化アンモニウムおよびメタノール（0.5:5:95ないし0.7:7:93の勾配)を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、黄色油状物の標記化合物が得られた（0.9g）。LRMS: m/z (ES+) 337 [MH+]。
(6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イル)-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミン
製造例299
(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イル)-アミン
製造例109に記載の方法に従い、製造例298由来のベンジル化合物（850mg、2.53mmol）から標記化合物を収率56%で取得した。
LRMS: m/z (ES+) 247 [MH+]。
(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-イル)-アミン
LRMS: m/z (ES+) 247 [MH+]。
製造例300
5-ジメチルアミノメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
製造例25由来のアルデヒド（650mg、2.5mmol）、およびジメチルアミン（テトラヒドロフラン中2M、1.75mL、3.5mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液を室温で3時間攪拌した。トリアセトキシ水素化硼素ナトリウム（1.47g、7mmol）を加え、反応を室温で18時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（50mL）と重炭酸ナトリウム溶液（30mL）に分配し、層を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残存する油状物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（98:2:0.2）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標記化合物602mgが得られた。
5-ジメチルアミノメチル-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル
製造例301
ジメチル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル)-アミン ヒドロクロリド
製造例212に記載の方法に従い、製造例300由来の保護アミン（575mg、2mmol）から標記化合物を定量的収率で取得した。
LRMS: m/z (ES+) 213 [MNa+]。
ジメチル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-5-イルメチル)-アミン ヒドロクロリド
LRMS: m/z (ES+) 213 [MNa+]。
製造例302
(7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-エチル-メチルアミン
ジクロロメタン（10mL）に入れた製造例39由来の塩化物（1.20g、4.68mmol）およびN-メチルエチルアミン（2mL）の混合物を室温で18時間、次いで還流下にさらに8時間攪拌した。アセトニトリル（20mL）を加え、反応を還流下にさらに24時間攪拌した。冷却した混合物を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンと1%重炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。この粗生成物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし94:6）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色油状物の標記化合物1.26gが得られた。
LRMS: m/z (ES+) 283 [MH+]。
(7-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)-エチル-メチルアミン
LRMS: m/z (ES+) 283 [MH+]。
製造例303
エチル-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミン
メタノール（50mL）に入れた製造例302由来の保護アミン（1.17g、4.15mmol）、蟻酸アンモニウム（11.7g）および木炭上10%パラジウム（1.11g）の混合物を40分間加熱還流した。冷却した混合物をArbocel(登録商標）で濾過し、濾液を1N水酸化ナトリウム溶液に注いだ。この混合物をジクロロメタンで4時間連続抽出し、有機抽出物を減圧で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（90:9:1）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、透明油状物の標記化合物600mgが得られた。
LRMS: m/z (ES+) 193 [MH+]。
エチル-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン-4-イル)アミン
LRMS: m/z (ES+) 193 [MH+]。
製造例304
tert-ブチル[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ][(2-メトキシエチル)アミノ]メチレンカルバメート
2-メトキシエチルアミン（3.0g、40mmol）、1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイドウレア（11.6g、40mmol）およびトリエチルアミン（20.24g、200mmol）の激しく攪拌したジクロロメタン（100mL）溶液に塩化水銀（11.94g、44mmol）を加え、反応を室温で17時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧で蒸発させ、残留物を熱酢酸エチルで磨砕し、さらなる水銀塩を除去した。濾液を減圧で蒸発させ、粗生成物をシクロヘキサン:酢酸エチル（95:5ないし85:15）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、無色油状物の標記化合物8.2gが得られた。
tert-ブチル[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ][(2-メトキシエチル)アミノ]メチレンカルバメート
製造例305
N-(2-メトキシエチル)グアニジントリフルオロアセタート
製造例304由来の化合物（8.1g、25.5mmol）のトリフルオロ酢酸（60mL）溶液を室温で4時間攪拌した。反応を減圧濃縮し、残留物をトルエン、次いでジクロロメタンと共に共沸させた。残留物を減圧下に60℃で乾燥すると、無色油状物の標記化合物8.77gが得られた。
N-(2-メトキシエチル)グアニジントリフルオロアセタート
製造例306
6-ベンジル-N*2*-(2-メトキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
乾燥エタノール（3.5mL）に水素化ナトリウム（156mg、鉱油中60%分散物、3.9mmol）を少量ずつ加え、添加が完了したならば製造例305由来のグアニジン（621mg、1.8mmol）を加え、溶液を30分間加熱還流した。4-アミノ-1-ベンジル-1,2,5,6-テトラヒドロ-3-ピリジンカルボニトリル（J. Med. Chem. 1991; 34(9); 2899)(213mg、1mmol）を加え、反応をさらに17時間加熱還流した。TLC分析が出発物質の残存を示したので、冷却したこの反応をエタノール（3mL）で希釈し、追加の水素化ナトリウム（10mg、鉱油中60%分散物、0.4mmol）を加え、反応をさらに24時間加熱還流した。冷却した混合物を水（50mL）と酢酸エチル（50mL）に分配し、層を分離し、水層を酢酸エチル（2x35mL）で抽出し、合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残存する油状物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（97:3:0.2ないし90:10:1）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物をエーテルと共に共沸させると、黄色固体の標記化合物58mgが得られた。
6-ベンジル-N*2*-(2-メトキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
製造例307
N*2*-(2-メトキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
メタノール（75mL）に入れた製造例306由来の化合物（1.07g、3.41mmol）および木炭上10%パラジウム（1.0g）の混合物に蟻酸アンモニウム（10g、158.5mmol）を加え、反応を35分間加熱還流した。冷却した混合物をArbocel(登録商標）で濾過し、エタノールで良く洗浄し、合した濾液を減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（95:5:0.5ないし85:12:2）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物をメタノールおよびエーテルと共に共沸させると、白色固体の標記化合物218mgが得られた。
本発明を以下の実施例によって例示する。
N*2*-(2-メトキシエチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
実施例1
5-シクロプロピル-2-(5-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
n-ブタノール（3mL）に入れた製造例95由来のアミンヒドロクロリド（113mg、0.41mmol）、製造例18由来の塩化物（86mg、0.34mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.36mL、1.7mmol）の混合物を還流下に2.5時間攪拌した。冷却した反応混合物を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（40mL）と水に分配した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（MgSO4）減圧濃縮した。粗生成物をジクロロメタン:メタノール（97:3）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると固体の標記化合物が得られた。
5-シクロプロピル-2-(5-[(シクロプロピルアミノ)メチル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-イソキノリニル)-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
実施例2ないし25
一般法
製造例18由来のクロロ-キナゾリノン（1当量）のn-ブタノール（mmol当たり15mL）溶液に、窒素雰囲気下でジイソプロピルエチルアミン（A）またはトリエチルアミン（B)(1.7-8.0当量）および適当な第二アミン（1-2当量）を加えた。次いで得られた混合物を1-6時間加熱還流し、冷却し、濾過、およびn-ブタノールとジエチルエーテルでの洗浄により、生成物を単離した。
製造例18由来のクロロ-キナゾリノン（1当量）のn-ブタノール（mmol当たり15mL）溶液に、窒素雰囲気下でジイソプロピルエチルアミン（A）またはトリエチルアミン（B)(1.7-8.0当量）および適当な第二アミン（1-2当量）を加えた。次いで得られた混合物を1-6時間加熱還流し、冷却し、濾過、およびn-ブタノールとジエチルエーテルでの洗浄により、生成物を単離した。
(a) 生成物を、ジクロロメタン:メタノールまたはジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。
(b) 反応の共存溶媒として-エタノールを使用した。
(b) 反応の共存溶媒として-エタノールを使用した。
実施例11
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-モルホリン-4-イルメチル-7,8-ジヒドロ[1,6]-ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン
n-ブタノール（21mL）に入れた製造例18由来の塩化物（351mg、1.4mmol）、製造例106由来のアミン（335mg、1.43mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（633mg、4.9mmol）の混合物を6時間加熱還流し、次いで室温で7時間おいた。得られた沈殿を濾去し、n-ブタノールで洗浄し、減圧乾燥した。この固体をジクロロメタン:メタノール（97:3ないし93:7）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物をエーテルで磨砕すると白色固体の標記化合物470mgが得られた。
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-モルホリン-4-イルメチル-7,8-ジヒドロ[1,6]-ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン
実施例12ないし25
一般法
製造例18由来のクロロ-キナゾリノン（1当量）のn-ブタノール（mmol当たり15mL）溶液に、窒素雰囲気下でジイソプロピルエチルアミン（A）またはトリエチルアミン（B)(1.7-8.0当量）および適当な第二アミン（1-2当量）を加えた。次いで得られた混合物を1-6時間加熱還流し、冷却し、濾過、およびn-ブタノールとジエチルエーテルでの洗浄により、生成物を単離した。
製造例18由来のクロロ-キナゾリノン（1当量）のn-ブタノール（mmol当たり15mL）溶液に、窒素雰囲気下でジイソプロピルエチルアミン（A）またはトリエチルアミン（B)(1.7-8.0当量）および適当な第二アミン（1-2当量）を加えた。次いで得られた混合物を1-6時間加熱還流し、冷却し、濾過、およびn-ブタノールとジエチルエーテルでの洗浄により、生成物を単離した。
(a) 生成物を、ジクロロメタン:メタノールまたはジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した。
(b) 反応の共存溶媒として-エタノールを使用した。
(b) 反応の共存溶媒として-エタノールを使用した。
実施例26
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-(1-ピペリジニルメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン
n-ブタノール（10mL）に入れた製造例18由来の塩化物（302mg、1.2mmol）、製造例124由来のアミン（1.23mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（646mg、5mmol）の混合物を1.5時間加熱還流した。冷却した混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（3x50mL）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし90:10）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、オフホワイト色固体の標記化合物307mgが得られた。
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-(1-ピペリジニルメチル)-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン
実施例27
2-(3-アミノ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-5-シクロプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
カラム溶離液としてジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（90:10:1）を使用する以外は実施例26に記載の方法に類似の方法に従って、製造例18由来の塩化物および製造例136由来のアミンから黄色固体の標記化合物を収率23%で取得した。
2-(3-アミノ-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-5-シクロプロピル-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
実施例28
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(3-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン
実施例26に記載の方法に類似の方法に従い、製造例18由来の塩化物および製造例133由来のアミンから白色固体の標記化合物を収率45%で取得した。
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(3-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン
実施例29
5-シクロプロピル-2-(3-エチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
カラム溶離液としてジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（95:50.5）を使用する以外は実施例26に記載の方法に類似の方法に従って、製造例18由来の塩化物および製造例131由来のアミンから白色固体の標記化合物を収率43%で取得した。
5-シクロプロピル-2-(3-エチル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-7(8H)-イル)-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
実施例30
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン
n-ブタノール（6mL）に入れた製造例18由来の塩化物（0.40mmol）、製造例120由来のアミンヒドロクロリド（145.6mg、0.48mmol）およびトリエチルアミン（223μL、1.60mmol）の混合物を3時間加熱還流した。冷却した混合物を減圧濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（2mL）を加えた水（4mL）、およびジクロロメタン（30mL）に分配し、層を分離した。水相をさらなるジクロロメタン（2x20mL）で抽出し、合した有機溶液を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。残存する固体をジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア（95:5:0.2ないし90:10:0.6）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色固体の標記化合物110mgが得られた。
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン
実施例31
5-シクロプロピル-2-(3-イソプロピル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
および
実施例32
5-シクロプロピル-2-(3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
n-ブタノール（6mL）に入れた製造例18由来の塩化物（80mg、0.32mmol）、製造例120および121由来のアミン（99mg）、およびトリエチルアミン（178μL、1.28mmol）の混合物を3.5時間加熱還流した。冷却した混合物を減圧濃縮し、固体残留物をジクロロメタン（30mL）および水（5mL）中の飽和重炭酸ナトリウム溶液（1mL）に分配し、相を分離した。水層をジクロロメタン（2x30mL）で抽出し、合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし95:5）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、実施例31の標題化合物42mgが得られた。
さらに溶離すると、実施例32の標題化合物40mgが得られた。
5-シクロプロピル-2-(3-イソプロピル-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
および
実施例32
5-シクロプロピル-2-(3-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン
実施例33
5-シクロブチル-7-メトキシ-2-(2-(4-モルホリニルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン
実施例4に記載の方法に従い、製造例19および106由来の化合物から固体の標記化合物を収率74%で取得した。
5-シクロブチル-7-メトキシ-2-(2-(4-モルホリニルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン
実施例34
5-シクロヘキシル-7-メトキシ-2-(2-(4-モルホリニルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン
実施例26に記載の方法に類似の方法に従い、製造例20および106由来の化合物から、ジエチルエーテルからの再結晶後に、固体の標記化合物を収率70%で取得した。
5-シクロヘキシル-7-メトキシ-2-(2-(4-モルホリニルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン
実施例35ないし39
製造例2ないし25に記載の方法に従い、以下の実施例化合物を製造した。次いでこれらの化合物を最少体積のメタノールを含むジクロロメタンの溶液に溶解し、その後1Nエーテル性塩酸で処理した。得られた混合物を減圧で蒸発させると標記化合物が得られた。
(b) -5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン（Chem. Pharm. Bull. 32, 2522, 1984）をアミンとして使用した。
実施例40
5-シクロプロピル-2-(2-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノンジヒドロクロリド
n-ブタノール（4mL）に入れた製造例18由来の塩化物（60mg、0.24mmol）、製造例121由来のアミンヒドロクロリド（80mg、0.30mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（258mg、2mmol）の混合物を1.5時間加熱還流した。冷却した混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（3x50mL）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン:メタノール（100:0ないし80:20）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、1Nエーテル性塩酸（2mL）で処理したジクロロメタンに溶解し、溶液を減圧で蒸発させると、薄茶色固体の標記化合物60mgが得られた。
5-シクロプロピル-2-(2-[(ジメチルアミノ)メチル]-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノンジヒドロクロリド
実施例41ないし43
実施例40に記載の方法に類似の方法に従い、製造例18由来の塩化物、適当なアミンおよびジイソプロピルエチルアミンから、一般構造：
を有する、以下の実施例化合物を製造した。
実施例40に記載の方法に類似の方法に従い、製造例18由来の塩化物、適当なアミンおよびジイソプロピルエチルアミンから、一般構造：
(a) ジイソプロピルエチルアミンの代わりに-トリエチルアミンを使用した。
実施例44
5-シクロプロピル-2-(5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド
n-ブタノール（6mL）に入れた製造例18由来の塩化物（70mg、0.28mmol）、製造例129由来のアミンヒドロクロリド（66mg、0.34mmol）およびトリエチルアミン（113μL、1.12mmol）の混合物を6時間加熱還流した。冷却した混合物を減圧濃縮し、残存する固体を水（5mL）とジクロロメタン:メタノール（95:5、50mL）に分配し、層を分離した。水相をジクロロメタン:メタノール（95:5、2x30mL）で抽出し、合した有機溶液を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。生成物をジクロロメタン:メタノール（98:2ないし90:10）の溶離勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体を得た。これを水に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタン（3x50mL）で抽出した。合した有機抽出物を乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた。この固体をジクロロメタン:メタノール（1:1、8mL）に溶解し、1Nエーテル性塩酸を加え、混合物を減圧で蒸発させると、泡状物の標記化合物69mgが得られた。
5-シクロプロピル-2-(5,6-ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(8H)-イル)-7-メトキシ-4(3H)-キナゾリノン ジヒドロクロリド
実施例45
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン ヒドロクロリド
n-ブタノール（3mL）に入れた製造例18由来の塩化物（140mg、0.5mmol）、製造例122由来のアミンヒドロクロリド（290mg、0.84mmol）およびトリエチルアミン（390μL、2.8mmol）の混合物を1.5時間加熱還流した。冷却した混合物を濾過し、得られた固体をn-ブタノールとジエチルエーテルで洗浄し、その後60℃で減圧乾燥すると、クリーム色固体の標記化合物が得られた。
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-{[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン ヒドロクロリド
実施例46
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-{[2-(4-モルホリニル)エトキシ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン ヒドロクロリド
トリエチルアミンの代わりにジイソプロピルエチルアミンを使用する以外は実施例45に記載の方法に類似の方法に従って、製造例18由来の塩化物と製造例125由来のアミンヒドロクロリドから、クリーム色固体の標記化合物を収率65%で取得した。
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-{[2-(4-モルホリニル)エトキシ]メチル}-7,8-ジヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン ヒドロクロリド
実施例47
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(3-モルホリン-4-イルメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-3H-キナゾリン-4-オン
製造例18由来のクロロ化合物（100mg、0.4mmol）を、n-ブタノール（10mL）に入れた製造例173由来のイミダゾピラジン（106mg、0.48mmol）およびトリエチルアミン（167μL、1.2mmol）と窒素雰囲気下で混合し、混合物を6時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、生成した固体を濾過により単離した。得られた物質をn-ブタノール（20mL）、ジエチルエーテル（100mL）、水（20mL）およびジエチルエーテル（100mL）で洗浄し、その後80℃で4時間減圧乾燥すると、標記化合物が得られた（95mg）。
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(3-モルホリン-4-イルメチル-5,6-ジヒドロ-8H-イミダゾ[1,5-a]ピラジン-7-イル)-3H-キナゾリン-4-オン
実施例48ないし86
適当なクロロ化合物と環状アミンを使用し、下に概説する一般法によって、一般式：
で示される以下の表中の実施例の化合物を製造した。
クロロ-キナゾリノン（1当量）のn-ブタノール（mmol当たり15mL）溶液に、窒素雰囲気下でN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン（1.7-8当量）および適当な第二アミン（1-2当量）を加えた。得られた混合物をその後1-6時間加熱還流し、冷却し、生成物を濾過により単離し、n-ブタノールとジエチルエーテルで洗浄した（方法a）。
幾らかの反応混合物を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンと水に分配し、有機相を分離し、乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた（方法b）。
幾らかの生成物をジクロロメタン:メタノールまたはジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製した（方法c）。
適当なクロロ化合物と環状アミンを使用し、下に概説する一般法によって、一般式：
クロロ-キナゾリノン（1当量）のn-ブタノール（mmol当たり15mL）溶液に、窒素雰囲気下でN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン（1.7-8当量）および適当な第二アミン（1-2当量）を加えた。得られた混合物をその後1-6時間加熱還流し、冷却し、生成物を濾過により単離し、n-ブタノールとジエチルエーテルで洗浄した（方法a）。
幾らかの反応混合物を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンと水に分配し、有機相を分離し、乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた（方法b）。
幾らかの生成物をジクロロメタン:メタノールまたはジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製した（方法c）。
D = N,N-ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用した。
1 = N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリニル)メタンスルホンアミド（WO9830560）を出発アミンとして使用した。
2 = N,N-ジエチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリニルメチル)アミン（WO9830560）を出発アミンとして使用した。
3 = 2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン（Chem. Pharm. Bull. 1984; 32(7); 2522）を出発アミンとして使用した。
1 = N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリニル)メタンスルホンアミド（WO9830560）を出発アミンとして使用した。
2 = N,N-ジエチル-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-5-イソキノリニルメチル)アミン（WO9830560）を出発アミンとして使用した。
3 = 2-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,6]ナフチリジン（Chem. Pharm. Bull. 1984; 32(7); 2522）を出発アミンとして使用した。
実施例87
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-(5-モルホリン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン ジヒドロクロリド
製造例269由来のクロロ化合物（76mg、0.3mmol）を、n-ブタノール（5mL）に入れた製造例117由来のナフチリジン（93mg、0.4mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（129μL、1mmol）と混合し、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを加えた。溶液を水とブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をジクロロメタン中のメタノール（0:100ないし7:93の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をジクロロメタンに溶解し、エーテル性塩化水素（1M、2mL）を加えた。溶媒を減圧で蒸発させると、オフホワイト色固体の標記化合物が得られた（73mg）。
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-(5-モルホリン-4-イルメチル-3,4-ジヒドロ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン ジヒドロクロリド
実施例88ないし122
適当なクロロ化合物と環状アミンを使用し、下に概説する一般法によって、一般式：
で示される以下の表中の実施例の化合物（ここで、nはR1の性質に応じて1、2または3を表す）を製造した。
適当なクロロ化合物と環状アミンを使用し、下に概説する一般法によって、一般式：
塩酸塩のための一般法。
クロロ-キナゾリノン（1当量）のn-ブタノール（mmol当たり15mL）溶液に、窒素雰囲気下でN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン（1.7-8当量）および適当な第二アミン（1-2当量）を加えた。得られた混合物をその後1-6時間加熱還流し、冷却し、生成物を濾過により単離し、n-ブタノールとジエチルエーテルで洗浄した（方法a）。
幾らかの反応混合物を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンと水に分配し、有機相を分離し、乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた（方法b）。
幾らかの生成物をジクロロメタン:メタノールまたはジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製した（方法c）。
クロロ-キナゾリノン（1当量）のn-ブタノール（mmol当たり15mL）溶液に、窒素雰囲気下でN,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン（1.7-8当量）および適当な第二アミン（1-2当量）を加えた。得られた混合物をその後1-6時間加熱還流し、冷却し、生成物を濾過により単離し、n-ブタノールとジエチルエーテルで洗浄した（方法a）。
幾らかの反応混合物を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタンと水に分配し、有機相を分離し、乾燥し（MgSO4）減圧で蒸発させた（方法b）。
幾らかの生成物をジクロロメタン:メタノールまたはジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニアを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーでさらに精製した（方法c）。
得られた生成物をジクロロメタンに溶解し、エーテル性塩化水素溶液を加えた。溶媒を減圧で蒸発させると、塩酸塩の生成物が得られた。
以下の表において、
(I)は、
を表し；(II)は、
を表し；(III)は、
を表し；(IV)は、
を表す。
(I)は、
D トリエチルアミンを塩基として使用した。
実施例123
2-(2-アミノメチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-5-イソプロピル-7-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン ジヒドロクロリド
製造例293由来の保護アミン（155mg、0.32mmol）のジクロロメタン溶液に、塩化水素気体を10分間0℃で通気した。溶液を0℃で1.5時間攪拌し、次いで混合物を、混合物全体が茶色となる窒素気流で脱気した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物を減圧乾燥すると、白色固体の標記化合物が得られた（146mg）。
2-(2-アミノメチル-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-5-イソプロピル-7-メトキシ-3H-キナゾリン-4-オン ジヒドロクロリド
実施例124
2-(7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-7-メトキシ-5-(1-メチル-ピペリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン トリヒドロクロリド
製造例286由来のグアニジン（86mg、0.2mmol）およびt-ブトキシドカリウム（67mg、0.6mmol）に、3-メチルペンタン-3-オール（5mL）を加え、混合物を1時間加熱還流した。追加量のt-ブトキシドカリウム（45mg、0.4mmol）を加え、混合物をさらに1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、1Mクエン酸（3mL）を加えた。混合物を水に加え、0.5M水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。溶液をジクロロメタン（3x50mL）で抽出し、合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中メタノールおよび水酸化アンモニウム（0:0:100ないし10:1:90の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。単離した物質をジクロロメタンに溶解し、ジクロロメタン中の1M塩化水素を加えた。混合物を減圧で蒸発させると白色固体の標記化合物が得られた（26mg）。
2-(7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル)-7-メトキシ-5-(1-メチル-ピペリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン トリヒドロクロリド
実施例125
2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-7-メトキシ-5-(1-メチル-ピペリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン ジヒドロクロリド
実施例124に記載の方法に従い、製造例287由来のグアニジンから標記化合物を収率27%で取得した。
2-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-7-メトキシ-5-(1-メチル-ピペリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン ジヒドロクロリド
実施例126
7-メトキシ-2-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-5-(1-メチル-ピペリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン トリヒドロクロリド
実施例124に記載の方法に類似の方法に従い、製造例288由来のグアニジンから標記化合物を収率27%で取得した。
7-メトキシ-2-[2-(2-メトキシ-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル]-5-(1-メチル-ピペリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン トリヒドロクロリド
実施例127
5-(ブタン-1-スルホニル)-7-メトキシ-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル]-3H-キナゾリン-4-オン
N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）に入れた製造例224由来のグアニジン（177mg、0.55mmol）に炭酸セシウム（450mg、1.38mmol）を加え、この懸濁液を室温で1時間攪拌した。製造例280由来のイミダゾリド溶液（3mL、0.46mmol）を加え、混合物を室温で42時間攪拌した。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（25mL）とpH7緩衝液（40mL）に分配した。相を分離し、水性溶液を酢酸エチル（2x25mL）で抽出した。合した有機溶液をブライン（3x15mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。
得られた物質を1,2-ジメトキシエタン（3mL）に溶解し、tert-ブトキシドカリウム（139mg、1.24mmol）に窒素雰囲気下で加えた。混合物を1.5時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、ジクロロメタン（25mL）とpH7緩衝液に分配した。相を分離し、水性溶液をジクロロメタン（2x25mL）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中メタノール（2:98ないし4:96の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた物質を60℃で24時間減圧乾燥すると標記化合物が得られた（29mg）。
5-(ブタン-1-スルホニル)-7-メトキシ-2-[5-(2-メトキシ-エチルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル]-3H-キナゾリン-4-オン
得られた物質を1,2-ジメトキシエタン（3mL）に溶解し、tert-ブトキシドカリウム（139mg、1.24mmol）に窒素雰囲気下で加えた。混合物を1.5時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、ジクロロメタン（25mL）とpH7緩衝液に分配した。相を分離し、水性溶液をジクロロメタン（2x25mL）で抽出した。合した有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中メタノール（2:98ないし4:96の勾配）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた物質を60℃で24時間減圧乾燥すると標記化合物が得られた（29mg）。
実施例128
5-(ブタン-1-スルホニル)-7-メトキシ-2-{5-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル}-3H-キナゾリン-4-オン
実施例127に記載の方法に従い、製造例280由来のイミダゾリド溶液および製造例223由来のグアニジンから標記化合物を収率7%で取得した。
5-(ブタン-1-スルホニル)-7-メトキシ-2-{5-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-3,4-ジヒドロ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル}-3H-キナゾリン-4-オン
実施例129
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-3H-キナゾリン-4-オン
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[1-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-3H-キナゾリン-4-オン
および
実施例130
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-3H-キナゾリン-4-オン
N,N-ジイソプロピルエチルアミン（350μL、2mmol）を含有するn-ブタノール（3mL）に入れた、製造例229-Aおよび製造例229-B由来のアミン（60:40混合物、206mg、0.45mmol）の混合物に、製造例269由来のクロロ化合物（91mg、0.36mmol）を加えた。反応混合物を2時間加熱還流し、その後室温に冷却し、酢酸エチル（350mL）で希釈した。有機混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（2x15mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で蒸発させた。
実施例130
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-2,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-3H-キナゾリン-4-オン
残留物をn-ヘキサン中のジエチルアミンおよびプロパン-2-オール（0.05:9.95:90）を溶離液とし流速10mL/分のChiralpak(登録商標) AS 250mmx20mmカラムのクロマトグラフィーで精製すると、実施例129の標題化合物が得られた（31mg）。
実施例131
5-クロロ-7-メトキシ-2-(5-ピロリジン-1-イルメチル-3,4-ジヒドロ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン ジヒドロクロリド
実施例86に記載の方法に従い、製造例273由来のクロロ化合物および製造例113由来のアミンから標記化合物を収率74%で取得した。
5-クロロ-7-メトキシ-2-(5-ピロリジン-1-イルメチル-3,4-ジヒドロ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン ジヒドロクロリド
実施例132
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル]-3H-キナゾリン-4-オン トリヒドロクロリド
N,N-ジイソプロピルエチルアミン（129μL、1mmol）を含有するn-ブタノール（5mL）に入れた、製造例110由来のアミン（104mg、0.45mmol）に、製造例269由来のクロロ化合物（101mg、0.4mmol）を加え、混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、生成した固体を濾過により単離した。得られた物質をジクロロメタン中の5%メタノールに溶解し、エーテル性塩化水素（1M、2mL）を加えた。溶媒を減圧で蒸発させ残留物を減圧乾燥すると標記化合物が得られた（176mg）。
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-イル]-3H-キナゾリン-4-オン トリヒドロクロリド
実施例133
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-(5-メチルアミノメチル-3,4-ジヒドロ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン ジヒドロクロリド
製造例297由来の保護アミン（59mg、0.12mmol）をジクロロメタン（1mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1mL）を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで溶媒を減圧で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中の水酸化アンモニウムおよびメタノール（1:7:93）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた物質をジクロロメタンに溶解し、エーテル性塩化水素（1M、1mL）を加えた。溶媒を減圧で蒸発させ残留物を減圧乾燥すると、オフホワイト色固体の標記化合物が得られた（26mg）。
実施例1ないし133で説明した全ての化合物は、7より大きな、α1Lに対するpA2値（上に記載の方法における）を示す。
重要な特定化合物は、α1Lに対して以下のpA2値（上に記載の方法における）を示す。
5-イソプロピル-7-メトキシ-2-(5-メチルアミノメチル-3,4-ジヒドロ-1H-[2,6]ナフチリジン-2-イル)-3H-キナゾリン-4-オン ジヒドロクロリド
重要な特定化合物は、α1Lに対して以下のpA2値（上に記載の方法における）を示す。
Claims (20)
- 式(I)：
R1はC1-4アルキルであり；
R2は、ハロ、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルオキシ、-SO2(C1-4アルキル)、C1-4アルキルオキシ（所望によりC3-C6シクロアルキルまたはC1-C4アルコキシで置換されていてもよい）、Hetまたは-OHetであり；
R3は、式：
環AはXおよびYと合して0、1、2または3個の窒素原子を環内に含む5または6員環芳香環であり、
nは0、1または2であり、
Lは個別に直接結合、C1-4アルキレンまたはC1-4アルコキシアルキレンであり；
R4は個別にH、-NR5R6、C3-6シクロアルキル、-OR7、Het1またはHet4であり；
R5およびR6は個別にH、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-C1-4アルキレン、-SO2(C1-4アルキル)およびC1-4アルキル（所望により-OR8、-NR10R11、Het1またはHet4で置換されていてもよい）から選ばれ；
R7は、H、C1-4アルキル、C1-4アルコキシアルキル、C3-6シクロアルキル、Het2およびC1-4アルキル-Het3から選ばれ；
R8はHまたはC1-4アルキルであり；
Het、Het1、Het2およびHet3は個別に4ないし7員環飽和ヘテロ環式基（これは単環式または二環式であってよく、N、OまたはSから選ばれる1またはそれ以上のヘテロ原子を含み、所望によりOR9および/またはC1-4アルキル（これは所望によりOR9で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）であり；
Het4は、N、OまたはSから選ばれる1またはそれ以上のヘテロ原子を含む、所望によりC1-4アルキルで置換されていてもよい5または6員環不飽和ヘテロ環式基であり；
R9はHまたはC1-4アルキルであり；
R10およびR11は個別にHおよびC1-4アルキルから選ばれる］
で示される二環式基である］
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - Het、Het1、Het2およびHet3が少なくとも1個のN原子を含み、且つN原子を介してLに結合している、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物。
- Het、Het1、Het2およびHet3が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、モルホリン、ホモモルホリン、または所望によりOR9、C1-4アルキル（所望によりOR9で置換されていてもよい）で置換されていてもよい、以下の環系：
- R1がCH3である、前記請求項のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物。
- R2がシクロプロピルである、前記請求項のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物。
- Lがメチレンである、前記請求項のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物。
- R3がaまたはb（指摘のようにN原子を介してキナゾリノンと結合している）：
- Het1がN-結合したモルホリニルである、請求項7に記載の式(I)の化合物。
- R5およびR6が、Hまたは所望によりOCH3で置換されていてもよいC1-3アルキルから個別に選ばれる、前記請求項のいずれかに記載の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物。
- Het、Het1、Het2およびHet3が、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよび
- 5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-([ジメチルアミノ]メチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン、即ち実施例7；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-(1-ピロリジニルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン、即ち実施例8；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-(4-メトキシピペリジン-1-イルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン、即ち実施例10；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-(4-モルホリニルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン、即ち実施例11；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン、即ち実施例12；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-([ジメチルアミノ]メチル)-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン、即ち実施例16；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-(4-モルホリニルメチル)-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン、即ち実施例20；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-イルメチル]-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン、即ち実施例21；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-(1-ピロリジニルメチル)-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン、即ち実施例38；
5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(5-(1-ピペリジニルメチル)-3,4-ジヒドロ[2,6]ナフチリジン-2(1H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン、即ち実施例39；
から選ばれる、請求項1に定義の式(I)の化合物およびその薬学上許容し得る塩または溶媒和物。 - 5-シクロプロピル-7-メトキシ-2-(2-(4-モルホリニルメチル)-7,8-ジヒドロ[1,6]ナフチリジン-6(5H)-イル)-4(3H)-キナゾリノン、またはその薬学上許容し得る塩または溶媒和物。
- 請求項1ないし12のいずれかに定義の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物を、薬学上許容し得る賦形剤、希釈剤または担体と共に含有する、薬用組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1ないし12のいずれかに定義の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物。
- 高血圧症、心筋梗塞、男性勃起不全、高脂血症、不整脈、緑内障および良性前立腺過形成の処置のための医薬製造における、請求項1ないし12のいずれかに定義の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物の用途。
- 処置が良性前立腺過形成の処置である、請求項15に記載の用途。
- 請求項1ないし12のいずれかに定義の式(I)の化合物またはその薬学上許容し得る塩、溶媒和物もしくは組成物の治療的有効量を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の高血圧症、心筋梗塞、男性勃起不全、高脂血症、不整脈、緑内障および良性前立腺過形成を処置する方法。
- 良性前立腺過形成を処置するための、請求項17に記載の方法。
- キナゾリノン(II)を、アミン(III)：
- 請求項19に定義の式(II)の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0206033.3A GB0206033D0 (en) | 2002-03-14 | 2002-03-14 | Compounds useful in therapy |
| PCT/IB2003/000998 WO2003076427A1 (en) | 2002-03-14 | 2003-03-05 | Quinazoline compounds useful in therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2005532275A true JP2005532275A (ja) | 2005-10-27 |
Family
ID=9932974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2003574644A Withdrawn JP2005532275A (ja) | 2002-03-14 | 2003-03-05 | 治療に有用なキナゾリン化合物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6936619B2 (ja) |
| EP (1) | EP1483257B1 (ja) |
| JP (1) | JP2005532275A (ja) |
| AR (1) | AR038949A1 (ja) |
| AT (1) | ATE339414T1 (ja) |
| AU (1) | AU2003209594A1 (ja) |
| BR (1) | BR0308407A (ja) |
| CA (1) | CA2479016A1 (ja) |
| DE (1) | DE60308332T2 (ja) |
| ES (1) | ES2271618T3 (ja) |
| GB (1) | GB0206033D0 (ja) |
| GT (1) | GT200300059A (ja) |
| HN (1) | HN2003000100A (ja) |
| MX (1) | MXPA04008939A (ja) |
| PA (1) | PA8569501A1 (ja) |
| PE (1) | PE20040265A1 (ja) |
| TW (1) | TW200305420A (ja) |
| UY (1) | UY27711A1 (ja) |
| WO (1) | WO2003076427A1 (ja) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006505520A (ja) * | 2002-08-07 | 2006-02-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アルドステロン介在性病状の処置用剤としての有機化合物 |
| JP2009517357A (ja) * | 2005-11-24 | 2009-04-30 | サノフイ−アベンテイス | イソキノリンおよびベンゾ［ｈ］イソキノリン誘導体、調製およびヒスタミンｈ３受容体のアンタゴニストとしてのこの治療上の使用 |
| JP2014001241A (ja) * | 2007-06-08 | 2014-01-09 | Senomyx Inc | 化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節 |
| JP2015531403A (ja) * | 2012-10-15 | 2015-11-02 | レスバーロジックス コーポレイション | ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物 |
| JP2016540817A (ja) * | 2013-12-20 | 2016-12-28 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | 縮合イミダゾリル誘導体、それらの調製および薬剤としての使用 |
| JP2017511345A (ja) * | 2014-05-28 | 2017-04-20 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｔａａｒ１モジュレーターとしての５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル及び５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル誘導体 |
| WO2017131149A1 (ja) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | 小野薬品工業株式会社 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
| US9757368B2 (en) | 2009-04-22 | 2017-09-12 | Resverlogix Corp. | Anti-inflammatory agents |
| US10111885B2 (en) | 2015-03-13 | 2018-10-30 | Resverlogix Corp. | Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases |
| US10131640B2 (en) | 2009-03-18 | 2018-11-20 | Resverlogix Corp. | Anti-inflammatory agents |
| US10532054B2 (en) | 2007-02-01 | 2020-01-14 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6900220B2 (en) * | 2001-01-02 | 2005-05-31 | Syntex (U.S.A.) Llc | Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists |
| US20040132728A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Combinations of atorvastatin and alpha1adrenergic receptor antagonists |
| GB0221579D0 (en) * | 2002-09-17 | 2002-10-23 | Pfizer Ltd | Combinations of atorvastatin and, adrenergic receptor antagonists |
| GB0225908D0 (en) * | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Pfizer Ltd | Treatment of female sexual dysfunction |
| BRPI0412163A (pt) * | 2003-07-02 | 2006-08-22 | Hoffmann La Roche | derivados de quinazolinona 5-substituìda |
| TW200530235A (en) | 2003-12-24 | 2005-09-16 | Renovis Inc | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof |
| WO2005089804A2 (en) * | 2004-03-16 | 2005-09-29 | Pfizer Limited | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and alpha1 adrenergic receptor antagonists |
| EP1595881A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-16 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands |
| US7793137B2 (en) | 2004-10-07 | 2010-09-07 | Cisco Technology, Inc. | Redundant power and data in a wired data telecommunincations network |
| FR2870846B1 (fr) | 2004-05-25 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de tetrahydroisoquinolylsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| US7402596B2 (en) | 2005-03-24 | 2008-07-22 | Renovis, Inc. | Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof |
| MX2007013595A (es) | 2005-05-04 | 2008-01-24 | Renovis Inc | Compuestos heterociclicos fusionados y composiciones y usos de estos. |
| US20080186971A1 (en) * | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Tarari, Inc. | Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic |
| WO2008123963A1 (en) | 2007-04-02 | 2008-10-16 | Renovis, Inc. | Pyrid-2-yl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof |
| JP5498374B2 (ja) | 2007-04-17 | 2014-05-21 | エボテック・アーゲー | ２−シアノフェニル縮合複素環式化合物および組成物、ならびにその使用 |
| US9603848B2 (en) | 2007-06-08 | 2017-03-28 | Senomyx, Inc. | Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith |
| US8859538B2 (en) * | 2007-06-21 | 2014-10-14 | Cara Therapeutics, Inc. | Uses of substituted imidazoheterocycles |
| CN101686989B (zh) * | 2007-06-21 | 2016-10-19 | 卡拉治疗学股份有限公司 | 取代的咪唑并杂环 |
| WO2009011904A1 (en) * | 2007-07-19 | 2009-01-22 | Renovis, Inc. | Compounds useful as faah modulators and uses thereof |
| CN101417999A (zh) * | 2007-10-25 | 2009-04-29 | 上海恒瑞医药有限公司 | 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用 |
| US20100266504A1 (en) * | 2007-11-15 | 2010-10-21 | Takahiro Matsumoto | Condensed pyridine derivative and use thereof |
| MY153622A (en) | 2008-07-31 | 2015-02-27 | Senomyx Inc | Processes and intermediates for making sweet taste enhancers |
| EP2467382B1 (en) * | 2009-08-17 | 2014-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Amino tetrahydro-pyridopyrimidine pde10 inhibitors |
| ES2572908T3 (es) | 2011-10-14 | 2016-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa |
| AU2013299859B2 (en) | 2012-08-06 | 2017-06-15 | Firmenich Incorporated | Sweet flavor modifier |
| JO3155B1 (ar) | 2013-02-19 | 2017-09-20 | Senomyx Inc | معدِّل نكهة حلوة |
| CN105153048B (zh) * | 2015-07-31 | 2017-10-24 | 苏州大学 | 一种2,4‑喹唑啉二酮类化合物的制备方法 |
| CN105237455A (zh) * | 2015-10-14 | 2016-01-13 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种3-取代氮杂环丁烷的制备方法 |
| SG11201804170RA (en) | 2015-12-17 | 2018-06-28 | Merck Patent Gmbh | Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders |
| WO2018031434A1 (en) | 2016-08-08 | 2018-02-15 | Merck Patent Gmbh | Tlr7/8 antagonists and uses thereof |
| BR112021002261A2 (pt) | 2018-08-07 | 2021-05-04 | Firmenich Incorporated | 2,2-dióxidos de 4-amino-1h-benzo[c][1,2,6]tiadiazina 5-substituídos e formulações e usos dos mesmos |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4085213A (en) * | 1976-01-28 | 1978-04-18 | Pfizer Inc. | Tetrazolo[A]quinazol-5-ones antiallergy and antiulcer agents |
| NZ325248A (en) * | 1995-12-23 | 1999-09-29 | Pfizer Res & Dev | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy |
| GB9700504D0 (en) * | 1997-01-11 | 1997-02-26 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
| ATE295362T1 (de) * | 2001-01-02 | 2005-05-15 | Hoffmann La Roche | Chinazolone derivate als alfa 1a/b adrenozeptor antagonisten |
-
2002
- 2002-03-14 GB GBGB0206033.3A patent/GB0206033D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-03-05 ES ES03743965T patent/ES2271618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-05 MX MXPA04008939A patent/MXPA04008939A/es unknown
- 2003-03-05 AT AT03743965T patent/ATE339414T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-05 BR BR0308407-8A patent/BR0308407A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-05 WO PCT/IB2003/000998 patent/WO2003076427A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-05 DE DE60308332T patent/DE60308332T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-05 AU AU2003209594A patent/AU2003209594A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-05 JP JP2003574644A patent/JP2005532275A/ja not_active Withdrawn
- 2003-03-05 EP EP03743965A patent/EP1483257B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-05 CA CA002479016A patent/CA2479016A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-11 PE PE2003000247A patent/PE20040265A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-11 UY UY27711A patent/UY27711A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-12 AR ARP030100858A patent/AR038949A1/es unknown
- 2003-03-12 US US10/387,106 patent/US6936619B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-13 TW TW092105474A patent/TW200305420A/zh unknown
- 2003-03-13 HN HN2003000100A patent/HN2003000100A/es unknown
- 2003-03-14 PA PA20038569501A patent/PA8569501A1/es unknown
- 2003-03-14 GT GT200300059A patent/GT200300059A/es unknown
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006505520A (ja) * | 2002-08-07 | 2006-02-16 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アルドステロン介在性病状の処置用剤としての有機化合物 |
| JP2009517357A (ja) * | 2005-11-24 | 2009-04-30 | サノフイ−アベンテイス | イソキノリンおよびベンゾ［ｈ］イソキノリン誘導体、調製およびヒスタミンｈ３受容体のアンタゴニストとしてのこの治療上の使用 |
| US10532054B2 (en) | 2007-02-01 | 2020-01-14 | Resverlogix Corp. | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
| JP2018154639A (ja) * | 2007-06-08 | 2018-10-04 | セノミックス インコーポレイテッドＳｅｎｏｍｙｘ， Ｉｎｃ． | 化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節 |
| JP2014001241A (ja) * | 2007-06-08 | 2014-01-09 | Senomyx Inc | 化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節 |
| US10131640B2 (en) | 2009-03-18 | 2018-11-20 | Resverlogix Corp. | Anti-inflammatory agents |
| US11407719B2 (en) | 2009-03-18 | 2022-08-09 | Resverlogix Corp. | Anti-inflammatory agents |
| US10882828B2 (en) | 2009-03-18 | 2021-01-05 | Resverlogix Corp. | Anti-inflammatory agents |
| US9757368B2 (en) | 2009-04-22 | 2017-09-12 | Resverlogix Corp. | Anti-inflammatory agents |
| JP2015531403A (ja) * | 2012-10-15 | 2015-11-02 | レスバーロジックス コーポレイション | ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物 |
| JP2016540817A (ja) * | 2013-12-20 | 2016-12-28 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | 縮合イミダゾリル誘導体、それらの調製および薬剤としての使用 |
| JP2017511345A (ja) * | 2014-05-28 | 2017-04-20 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | Ｔａａｒ１モジュレーターとしての５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−イル及び５−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル誘導体 |
| US10111885B2 (en) | 2015-03-13 | 2018-10-30 | Resverlogix Corp. | Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases |
| US10772894B2 (en) | 2015-03-13 | 2020-09-15 | Resverlogix Corp. | Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases |
| JPWO2017131149A1 (ja) * | 2016-01-29 | 2018-11-22 | 小野薬品工業株式会社 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
| US10730830B2 (en) | 2016-01-29 | 2020-08-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrahydronaphthalene derivative |
| WO2017131149A1 (ja) * | 2016-01-29 | 2017-08-03 | 小野薬品工業株式会社 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
| JP2022000450A (ja) * | 2016-01-29 | 2022-01-04 | 小野薬品工業株式会社 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
| JP7279758B2 (ja) | 2016-01-29 | 2023-05-23 | 小野薬品工業株式会社 | テトラヒドロナフタレン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR038949A1 (es) | 2005-02-02 |
| ES2271618T3 (es) | 2007-04-16 |
| ATE339414T1 (de) | 2006-10-15 |
| DE60308332T2 (de) | 2007-01-11 |
| MXPA04008939A (es) | 2004-11-26 |
| DE60308332D1 (de) | 2006-10-26 |
| EP1483257A1 (en) | 2004-12-08 |
| PA8569501A1 (es) | 2003-12-10 |
| HN2003000100A (es) | 2003-12-15 |
| US6936619B2 (en) | 2005-08-30 |
| AU2003209594A1 (en) | 2003-09-22 |
| GB0206033D0 (en) | 2002-04-24 |
| PE20040265A1 (es) | 2004-05-01 |
| GT200300059A (es) | 2003-10-15 |
| US20040029859A1 (en) | 2004-02-12 |
| UY27711A1 (es) | 2003-10-31 |
| EP1483257B1 (en) | 2006-09-13 |
| CA2479016A1 (en) | 2003-09-18 |
| BR0308407A (pt) | 2005-01-11 |
| TW200305420A (en) | 2003-11-01 |
| WO2003076427A1 (en) | 2003-09-18 |
| WO2003076427A8 (en) | 2004-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2005532275A (ja) | 治療に有用なキナゾリン化合物 | |
| CN110062758B (zh) | 作为rho-激酶抑制剂的二环二氢嘧啶-甲酰胺衍生物 | |
| TWI766281B (zh) | 作為jak1抑制劑之哌啶-4-基三亞甲亞胺衍生物 | |
| AU2018237123B2 (en) | Bruton's tyrosine kinase inhibitors | |
| RU2646223C2 (ru) | Новые индолизиновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| OA13050A (en) | 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension. | |
| CN110023290B (zh) | 作为ripk2抑制剂的杂芳基甲酰胺化合物 | |
| KR20150059647A (ko) | 키나제 억제제로서 유용한 이미다조트리아진카르보니트릴 | |
| CN102264721A (zh) | 用作atr激酶抑制剂的化合物 | |
| JP2009541463A (ja) | ピペリジンまたはピロリジンの尿素誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用 | |
| EP3723754A1 (en) | Imidazo [1,2-c] quinazolin-5-amine compounds with a2a antagonist properties | |
| JP2021518379A (ja) | Ｊａｋ阻害剤 | |
| JP7002335B2 (ja) | Ｄｄｒ１阻害剤としてのトリアザ－スピロデカノン | |
| IL303064A (en) | NEW INDAZOLE ACETYLENE DERIVATIVES | |
| JP2023553830A (ja) | 新規インダゾール誘導体 | |
| EP3028703B1 (en) | Piperidine derivatives as wnt signaling inhibitor | |
| RU2778478C2 (ru) | Бициклические производные дигидропиримидинкарбоксамида в качестве ингибиторов rho-киназы | |
| WO2023109909A1 (zh) | 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN115843296A (zh) | Cdk9抑制剂及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060215 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20071011 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20071029 |
|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20071011 |