TW200305420A - Compounds useful in therapy - Google Patents

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Michael Jonathan Fray
Mark Llewellyn Lewis
John Paul Mathias
Mark Henryk Stefaniak
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Description

200305420 ⑴ 玖、發明說明 實施方式及圖式簡單說 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、 發明領域 本發明有關可用於醫療之新穎化合物。亦有關含此衍& 物之組合物及其用途。該化合物在治療高血壓、心肌梗塞 、男性勃起功能失調（MED)、高脂質血症、心跳節律不整 、青光眼及良性前列腺肥大（BPH)具有潛在利用性。亦發 現其可用於治療女性性唤起功能失調（FSAD)。 先前技藝 國際專利申請號WO 97/23462揭示具有5-苯基取代基i 0奎啉及喹唑琳化合物。該化合物顯示用於治療良性前列腺 肥大。 國際專利申請號W0 98/30560揭示用於治療良性前列腺 肥大之峻淋及峻嗅淋化合物。 國際專利申請號WO 02/053558 (本申請案優先權曰之後 公開）揭示用於治療良性前列腺肥大之喹唑啉化合物。^ 發明内容 依據本發明，提供一種式⑴之化合物：
及醫藥可接受性鹽或其溶劑化物，其中
Rl代表Ci.4烷基； ·一 反代表鹵基、Cl-4虎基、C3.6環燒基、C3-6環燒氧基、-S〇2(Cl-4 燒基）、Ci·4烷氧基（視情況經C：3.6環烷基或cU4烷氧基取代）、 200305420 (2) 發明說明續頁
Het或-OHet ; R3代表下式之雙環基：
其中X及Y係選自（:及N ,佴至少一個為C ; 環A與X及Y—起代表環中含0、1、2或3個氮原子之5-或6-員芳族環； _ η為0、1或2 ; L代表化學鍵、CU4伸燒基或Cm烷氧基伸烷基； R4代表 Η、-NR5R6、c3-6環烷基、-〇R7、Het1 或 Het4 ; R5及R0獨立選自Η、C3.6環嫁基、匚3·6環燒基-Cl-4伸悦基 、-sojCm燒基）及cN4燒基（視情況經-〇只8、-NRl11、Het1 或Het4取代）， R7係選自Η、CU4烷基、Cw烷氧基烷基、C3.6環烷基$
Hetl Cm烷基-Het3 ; φ R8為11或Cm烷基；
Het、Het1、Het2及Het3獨立代表視情況經〇R9及/或Cl·4 烷基（其視情況經OR9取代）取代之4至7員飽和雜環基，其可 為單-或雙-環且其含有一或多個選自N、0或S之雜原子；
Het4代表含一或多個選自N、〇或S之雜原子之視情況 經Cm烷基取代之5或6員不飽和雜環基； R9為1"1或Cm烷基； R10及R11獨立選自11及Cm烷基。 -9- 200305420 (3) 發明說明續耳 上述定義中，含所需數目（除非另有說明’）之碳原子之烷 基、烷氧基及環烷基可為非分支或分支鏈。烷基實例包含 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁 基及第三丁基。烷氧基實例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三 丁氧基。環烷基實例包含環丙基、環丁基、環戊基及環己 基。 除非另有說明，否則： WSCDI意指1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺氫氯酸 豳 · DCC意指N，N-二環己基碳二醯亞胺； Η〇ΑΤ意指1-羥基·7-氮雜苯并三唑； HOB丁意指1-羥基苯并三唑水合物；，
PyBOP®意指苯并三唑-1-基氧基參（吡咯啶基）銹六氟 $粦酸鹽； -
PyBrOP®意指溴-參-吡咯啶基-銹六氟磷酸鹽； Mukaiyama’s試劑意指2-氯-1-甲基叶1:洛淀錯硪化物； KHMDS意指雙（三甲基矽烷基）醯胺鉀；
Htinig’s驗意指N-乙基二異丙基胺；
Et3N意指三乙胺； NMM意指N-甲基嗎啉； DEAD意指偶氮二幾酸二乙酯； DIAD意指偶氮二羧酸二異丙酯； DIBAL-H意指氫化二異丁基鋁； -10 - 200305420 發明說明續頁 (4) BINAP意指2,2，-雙（二苯基膦醯基^，丨，·聯莕；
Dba意指二亞；基丙酮；
Boc意指第三丁氧羰基； CBz意指芊氧羰基； (Boc)20意指二碳酸二-第三丁酯；
Me〇H意指甲醇，£1(^意指乙醇，及Et0A<^指乙酸乙酯； THF竟指四氮咬喃’ DMSO意指二甲基亞諷’及DCM意 指二氯甲烷；
AcOH意指乙酸’ TFA意指三氣乙酸； * 丁竟指三氣乙酸纤及NMMO意指4-甲基嗎琳N-乳化 物單水合物。 式（I)化合物之醫藥可接受性鹽包含其酸加成鹽及鹼加 成鹽。適宜之酸加成鹽係由可形成無毒性鹽之酸所形成’ 且實例為氮氯酸橥、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸 氮鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸 鹽、反丁婦二酸藥、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖 酸鹽、丁二酸鹽、葡糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲娱1續酸鹽、 乙燒續酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及棕櫚酸鹽。 適宜驗鹽係自可形成無毒性鹽之鹼所形成且實例為鈉 、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅及二乙醇胺鹽°適宜鹽之回顧參見 Berge筝人.馨藥科學期刊，M，M9, 1977。 式（I)化合物之醫藥可接受性溶劑化物或其鹽包含其水〜 合物0 多晶形之式（I)化合物亦包含在本發明範園内。 200305420 (5) 明說明 式⑴化合物可含—或多個不對稱碳且因此存在有兩律 或多種立體異構態。本發明包含式⑴化合物之個別立體異 構物以及其個別互變態（U、化及lc)以及其混合物。
非對映異構物之分離可藉習知技術達成，例如式（I)化合 物或適宜鹽或其衍生物之立體異構物經分段結晶、層析或 H.P.L.C分離。式（1)化合物之個別對映異構物亦可自對應光 學純的中間物製備，或使用適宜對掌性擔體使對應消旋物 解析如藉H.P.L.C.解析或使對應之消旋物與適當光學活性 酸或驗（若適宜）反應所形成之非對映異構鹽分段結晶。
本發明亦包含式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽之所有 適宜同位素變化體。式⑴化合物或其醫藥可接受性鹽之同 位素變化體定義為其中至少一個原子藉具有原子量或原 子序不同於自然界中一般所見之原子量或原子序之原子 置換。可併入本發明化合物之同位素實例包含氫、碳、氮 氧鱗、硫、氟及氯之同位素，分別如2Η、3Η、nC、14c 、15N、17〇、、31p、32p、35S、〜及3七。含有前述同位 素及/或其他原子之同位素之本發明化合物、其前藥、及 孩化合物或該前藥之醫藥可接受性鹽在本發明範圍内。本 發明某些同位素標記之化合物例如其中併入放射活性同 -12- 200305420
發明說明續頁 位素如3h或％之化合物可用於藥物及/或受質組織分布分 析亦即14c同位素對易製備性及易 偵測性而言特佳。再者，經較重同位素如氣亦即2H之取代 可提供源自較大代謝安定性之某些治療優點，例如增加體 内半生期或減少所需劑量’且因&，在某些環境下較佳。 本發明式⑴化合物及其醫藥可接受性鹽之同位素變化體 :般藉由進行下列實例及製備例中所說明之方法，使用適 當試劑之適當同位素變化體製備。 可述及之較佳類化合物包含其中： -
Het1、Het2及 Het3含有至少—柄'τ =， ， ^ ^ ^ ^ ^ $王y 個N原子且經N原子鍵結至 L。 更佳類化合物包含其中：
Het1、Het2及Het3包含氮雜環丁烷、吡咯啶、哌啶、哌 井、氮雜環庚基、嗎啉、鬲嗎啉或下列環系統之一：
hQ) h(X) hQ] CB 視情況經OR9及/或Cm烷基（其視情況經〇R9取代）取代。 可述及之又更佳類化合物包含其中： (a) R1 為 CH3 ; (b) R2為環丙基； (c) L為伸甲基； (d) R代表選自a或b之基（如所示經N-原子鍵結至专 唑啉酮） 200305420 ⑺ 發明說明續頁: 其中LR4為CH^Het1或CH2NR5R6且Het1、R5及R6如前述定 義； (e) Het1代表N-鍵結之嗎啉基； (f) R5及R6獨立選自Η及視情況經OCH3取代之CN3烷 基； (g) Het1、Het2及Het3係選自包括口比咯啶、哌啶、嗎啉 之組群，或；
其中本發明可製備之化合物為： 5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基甲基）-7,8-二氫[1，6]莕啶-6(5H)-基）-4(3H)-喹唑啉酮； 5_環丙基·7·甲氧基-2-(2-([二甲胺綦]甲基）·7,8·二氫 [1，6]^:啶-6(5Η)-基）-4(3Η)-喳唑啉酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-(1-吡咯啶基甲基）-7,8-二氫 [1，6]莕啶-6(5H)-基）·4(3Η)_喹唑啉酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-(4-嗎啉基甲基）-7,8-二氫[1，6] 莕啶-6(5H)-基）-4(3H)-4唑啉酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-(5-([二甲胺基]甲基）-3,4-二氫 [2.6] 莕啶-2(1H)-基）-4(3H)-喹唑啉酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-(5-(1-吡咯啶基甲基）-3,4-二氫 [2.6] 莕啶-2(1H)-基）-4(3H)-喹唑啉酮； 、 5-環丙基-7-甲氧基-2-(5-(1·哌啶基甲基）-3,4·二氫[2,6] 莕啶-2(1Η)-基）-4(3Η)-喹唑啉酮； 200305420 (8) I發明說明續頁 5-環丙基-7-甲氧基-2-(5-(4-嗎啉基甲基）-3,4-二氫[2J] 莕啶-2(1H)-基）-4(3H)-喹唑啉酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-(5-[(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2·2·1]庚-5-基甲基]-3,4-二氫[2,6]莕啶-2(1H)-基）-4(3H)-4 唑 淋酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-[(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1]庚-5-基甲基]-7,8-二氫[1，6]莕啶-6(5H)-基）-4(3H)-喹唑 啉酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-[3-(嗎啉·4-基甲基）-5,6·二氫咪唑 并[1,5-a]11 比 111 井-7(8Η)-基]-4(3Η)-峻嗤琳嗣； 5-環丙基-2-[3-(經基甲基）-5,6-二氫咪峻并[l，5-a]说啩 -7(8H)-基]-7-甲氧基-4(3H)-峻吃琳酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-[3-(4-甲氧基略啶·ι·基）-5,6·二氫 咪唑并[l，5-a]吡畊·7(8Η)·基]-4(3H)-喹唑啉酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-[2-(嗎啉·4-基甲基）-7,8-二氩·1，·6-莕啶-6(5Η)-基]-4(3Η)-喹唑啉酮； 2-(7,8-二氫·1，6-莕啶-6(5Η)-基）-5-異丙基-7-甲氧基 -4(3H)-喹唑啉； 5-環丙基-7-甲氧基·2-[5-(嗎啉·4·基甲基）-3,4-二氩異 -4(3H)-ff奎淋-2(1H) -基]-4(3H)-ff奎吐琳 _ ; 5-環丙基-7-甲氧基-2-[2-[(吡啶-2-基甲基）胺基]-7,8·二 風· 1,6-¾«咬-6(5Η)-基]-4(3Η)-峻吐琳 _ ; . Ν-{2-[5-(環丁氧基）·7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氛-2-4唑 琳基]-1，2,3,4-四氩-5-異-4(3Η)-4啉基}甲烷磺醯胺； 200305420 ⑼ I奋明說明續頁； 2-(7,8-二氫-1,6-莕啶-6(5H)-基）-5-異丙氧基-7-甲氧基 -4(3H)-喹唑啉； 5-環丙氧基-7-甲氧基-2-[2-[(2-甲氧基乙基）胺基]-7,8-二氫-1，6-莕啶-6(5H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮； 5-(環丁氧基）-2-〇[(二甲胺基）甲基]-3,4-二氫異-4(3H)-喹啉-2(1H)-基]-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮； 2-(7,8-二氫-1,6-莕啶-6(5H)-基）-7-甲氧基-5-(四氫呋喃 -3-基氧基）-4(3H)-4唑啉； 7-甲氧基-2-[2-[(2-甲氧基乙基）胺基]-7,8-二氫-1，6-莕啶 -6(5H)-基]-5-(四氫呋喃-3-基氧基）-4(3H)-喹唑啉酮； 7-甲氧基-2-[2·[(吡啶-2-基甲基）胺基]-7,8-二氫-1,6-莕 啶-6(5Η)-基]-5-(四氫呋喃-3-基氧基）-4(3Η)-喹唑啉酮； 2-(7,8-二氫-1,6-莕啶·6(5Η)-基）-7-甲氧基-5-(2-甲氧基乙 氧基）-4(3H)-喹唑啉； 7-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基）-2-[5-[(吡啶-2-基甲基）胺 基]-3,4-二氩-2,6-莕啶-2(1H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮； 7-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基）-2-[2-[(2-甲氧基乙基）胺 基]-7,8-二氫-1，6-莕啶-6(5H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮； 7-甲氧基-5-(2-甲氧基乙氧基）-2-[2-[(吡啶-2-基甲基）胺 基]-7,8-二氫-1,6-莕啶-6(5H)-基]-4(3H)-喳唑啉酮； 5-(環丙基甲氧基）-2-(7,8-二氫-1,6-葚啶-6(5H)-基）-7-甲 氧基·4(3Η)-喹唑啉； 、 5-(環丙基甲氧基）-7-甲氧基-2-[5-[(吡啶-2-基甲基）胺 基]-3,4-二氫-2,6-莕啶-2(1H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮； 200305420 (10) 發明說明續頁 5-(環丙基甲氧基）-7-甲氧基-2-[2-[(吡啶-2-基甲基）胺 基]-7,8-二氫-1，6-莕啶-6(5H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮； 5-異丙氧基-7-甲氧基-2-[2-[(吡啶-2-基甲基）胺基]-7,8-二氫-1,6-莕啶-6(5H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-[5-{[(3R)-l-甲基吡咯啶-3-基]氧 基}-3,4-二氫異-4(3H)-喹啉-2(1H)-基]-4(3H)-喳唑啉酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-[5-{[(3S)-l-甲基吡咯啶-3-基]氧 基}-3,4-二氫異-4(3H)-喳啉-2(1H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-[5-{[(2S)-l-甲基吡咯啶-2-基]甲 氧基卜3,4-二氫異-4(3H)-喹啉-2(1H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-[5-{[(2R)-l-甲基吡咯啶-2-基]甲 氧基}-3,4-二氫異·4(3Η)·喹啉-2(1H)-基]-4(3H)-喳唑啉酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-甲基-7,8-二，氫-1,6-莕啶-6(5H)-基）-4(3H)-喹唑啉； 5-環丙基-7-甲氧基-2-[2-(l-甲基哌啶-4-基）-7,8-二氫 -1,6-莕啶-6(5H)-基]-4(3H)-喹唑啉； 5-環丙基-2-[2-{[(2-羥基乙基）胺基]甲基}-7,8-二氫-1,6-莕啶-6(5H)-基]-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉； 5-環丙基-7-甲氧基-2-[2-{[(2-甲氧基乙基）（甲基）胺基] 甲基卜7,8-二氩-1，6-莕啶-6(5H)-基]-4(3H)-4唑啉； 5-環丙基-7-甲氧基-2-[5-[(3-甲氧基氮雜環丁 -1-基）甲 ·、· · 基]-3,4-二氫-2,6-莕啶-2(1H)-基]-4(3H)-喳唑啉酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-[5-{[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基] 甲基卜3,4-二氩-2,6-莕啶-2(1H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮； 200305420 00 發明說明續頁 5-環丙基-7-甲氧基-2-[5-[(lR，4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2.2.1] 庚-5-基甲基]·3,4·二氫-2,6-莕啶-2(1H)-基]-4(3H)-喹唑 琳嗣； 5-環丙基-7-甲氧基-2-0 {[[(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙基](甲 基）胺基]甲基}-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-4(3H)-p奎吐琳酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-[2-[(4-甲氧基哌啶-1-基）甲基] -7,8-二氩吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-4(3H)-4唑啉酮； 5-環丙基-2-[3·(環丙基甲基）-5,6-二氫咪唑并[l，5-a]呲 畊-7(8H)-基]-7-甲氧基-4(3H)-4唑啉酮； 5-環丙基-7·甲氧基-2-(3-嗎啉-4-基-5,6-二氫咪唑并 [l，5-a]吡〃井-7(8H)-基）-4(3H)·喹唑啉酮； 5-環丙基-7-甲氧基-2-[2-[(lS，4S)-2'氧雜-5·氮雜雙環 [2.2.1] 庚-5-基甲基]-7,8-二氫-1，6-莕啶-6(5H)-基]-4(3H)·喹唑 淋嗣；， - 5-環己基-7-甲乳基-2-[2·(嗎淋-4-基甲基）-7,8-二氩-1，6-莕啶-6(5H)-基]-4(3H)·喹唑啉酮； 5-異丙基-7-甲氧基-2-[2-[(2-甲氧基乙基）胺基]-7,8-二 氫-1，6-莕啶-6(5H)-基]-4(3H)-4 唑啉酮； 5·異丙基-7-甲氧基-2-[5-(嗎啉-4-基甲基）·3,4·二氩·2,6-莕啶-2(1Η)-基]-4(3Η)-喹唑啉酮二氫氯酸鹽； 5-異丙基-7-甲氧基-2-[5-{[(2-甲氧基乙基）（甲基）胺基··」 甲基卜3,4-二氫-2,6-莕啶-2(1Η)-基]-4(3Η)-喹唑啉酮二氫氯 酸鹽； -18 · 200305420 (12) 發明說鹑择^ 5-異丙基-7-甲氧基-2-[2-(吡咯啶-1-基甲基）-7,8-二氩吡 啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮二氫氯酸鹽； 2-(5-胺基-3,4-二氫-2,6-莕啶-2(1H)-基）-5-異丙基-7·甲氧 基-4(3H)-喹唑啉酮二氫氯酸鹽； 2·[4-胺基-2-[(2-甲氧基乙基）胺基]-7,8-二氫吡啶并 [4,3-d]w密咬-6(5H)-基]-5-異丙基-7-甲氧基-4(3H)·峻唆琳酮二 氫氯酸鹽； 5-異丙基-7-甲氧基-2-[2-(甲胺基）-7,8-二氩-1，6-莕啶 -6(5H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮二氫氯酸鹽； - 2-[4-[乙基（甲基）胺基]·5,8·二氩吡啶并[3,4-d]嘧啶 -7(6H)-基]-5-異丙基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮二氫氣酸鹽； 5-異丙基-7-甲氧基-2-[5-[(3-甲氧基氮雜環丁 -1-基）甲 基]-3,4-二氫異-4(3H)-峻淋-2(1H)-基]-4(3H)-，奎吐淋酮二琴 氣酸鹽； 5·異丙基-7-甲氧基-2-[5-[(吡啶-2-基甲基）胺基]-3,4-二 氫-2,6-笨咬-2(1H)-基]·4(3Η)·峻峻淋嗣二氣氯酸鹽； 5-異丙基-7-甲氧基-2-[5-{[(2-甲氧基乙基）胺基]甲基} -3,4-二氩異-4(3Η)-喹啉-2(1Η)·基]-4(3Η)-喹唑啉酮二氫氯酸 鹽； 2-[5-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基卜3,4-二氫-2,6-茶淀 -2(1Η)-基]-5-異丙基-7-甲氧基-4(3Η)-峻嗅淋晒三氫氯酸鹽； 2-[5-[(二甲胺基）甲基]-3,4-二氩異-4(3Η)]啉-2(1Η)-基J -5-異丙基-7-甲氧基-4(3Η)-4唑啉酮二氫氯酸鹽； 2-[4-胺基·2-(二甲胺基）-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶 * 19 - 200305420 (13) I發明說明續瓦 -7(6H)-基]-5-異丙基-7-甲氧基-4(3H)-喳唑啉酮二氫氯酸鹽·； 2-[2-(二甲胺基）-4-[(2-甲氧基乙基）胺基]-5,8-二氫吡啶 并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基]-5-異丙基-7-甲氧基-4(3H)-4唑啉酮 三氫氯酸鹽； 5-異丙基-7-甲氧基-2-[5-[(4-甲氧基哌啶-1-基）甲基] -3,4-二氫-2,6-莕啶-2(1H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮二氫氯酸鹽； 5-異丙基-7-甲氧基-2-〇[(3-甲氧基氮雜環丁 -1-基）甲 基]-3,4-二氫-2,6-莕啶-2(1印-基]-4(3印-喳唑啉酮二氫氯酸鹽； 5-異丙基-7-甲氧基-2-[2-(嗎啉-4-基甲基）-7,8-二氫吡啶 并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮二氫氯酸鹽； 2-[5-[(二甲胺基）甲基]-3,4-二氫-2,6-莕啶-2(1H)-基]-5-異丙基-7-甲氧基-4(3H)-4唑啉酮二氫氣酸鹽； 2-[2-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基}-7,8-二氫-1,6-莕啶 -6(5H)-基]-5-異丙基-7-甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮三氫氯酸鹽； 5-異丙基-7-甲氧基-2-[5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基"] -3,4-二氫異-4(3H)-喹啉-2(1H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮二氫氯酸鹽； 7-甲氧基-2-[2-{[(2-甲氧基乙基）（甲基）胺基]甲基}-7,8-二氩吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-5-四氫-2H-吡喃-4-基 -4(3H)-4唑啉酮二氫氣酸鹽； 7-甲乳基比洛咬-1-基甲基）-7,8 -二氣p比淀并 [4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-5-四氫-2H·吡喃-4-基-4(3H)-4唑啉酮 二氫氣酸鹽； 、 2-(2-[(二甲胺基）甲基]-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶 -6(5Η)-基）-7-甲乳基-5 -四致-2H -p比喃-4-基-4(3Η)-奎唆g林銅 • 20· 200305420
發明說明續頁 二氫氯酸鹽； 7-甲氧基-2-[5-(吡啶-1-基甲基）-3,4-二氫-2,6-莕啶 -2(1H)-基]-5-四氫-2H-口比喃-4-基-4(3H)-喹唑啉酮二氫氯酸鹽； 2-(5,6-二氫咪唑并[l，5-a]吡畊-7(8H)-基）-7-甲氧基-5-四 氫-2H-吡喃-4-基-4(3H)-喹唑啉酮氫氯酸鹽； 7-甲氧基-2-[5-(嗎啉-4-基甲基）-3,4-二氫-2,6-莕啶 -2(1H)-基]-5-四氫-2H-吡喃-4-基-4(3H)-喹唑啉酮二氫氯酸鹽； 2-[5-[(二甲胺基）甲基]-3,4-二氫-2,6-莕啶-2(1H)-基]-7- · 甲氧基-5-四氫-2H-吡喃-4-基-4(3H)-喹唑啉酮二氫氯酸鹽了 7-甲氧基-2-[5-(嗎啉-4-基甲基）-3,4-二氫異-4(3H)-4啉 -2(1H)-基]-5-四氫-2H-吡喃-4-基-4(3H)-喹唑啉酮二氫氯酸鹽； 7-甲氧基-2-[5-[(3-甲氧基氮雜環丁 -1-基）f基]-3,4-二 氫異-4(3H)-喹啉-2(1H)-基]-5-四氫-2H-吡喃-4-基-4(3H)-喹唑 啉酮二氫氣酸鹽； 7-甲氧基-2-[2-[(2-吡咯啶-1-基乙基）胺基]-7,8-二氫-1 J-茶啶-6(5H)-基]-5-四氫呋喃-2-基-4(3H)-喹唑啉酮三氫氯酸鹽； φ 7-甲氧基·2-[2-[(2-甲氧基乙基）胺基]-7,8-二氫-1，6-莕啶 -6(5Η)-基]-5-四氫呋喃-2-基-4(3Η)-喹唑啉酮二氫氯酸鹽； 2·[2-{[2-(二甲胺基）乙基]胺基}-7,8-二氫-1,6-莕啶 -6(5Η)-基]-7-甲氧基-5-四氫呋喃-2-基-4(3Η)-喹唑啉酮三氫 氣酸鹽； 2-(5-胺基-3,4-二氫-2,6-莕啶-2(1Η)-基）-7-甲氧基-5-四 I 呋喃-2-基-4(3H)-喹唑啉酮三氫氣酸鹽； 5-氯·7-甲氧基-2-[2-(吡咯啶-1-基甲基）-7,8-二氫吡啶并 -21 - 200305420 (15) 發明說明續頁 [4,3-d]嘧啶-6(5H)-基]-4(3H)·喳唑啉酮二氫氯酸鹽； 5-氯-7-甲氧基-2-(5-[(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚 -5-基甲基]-3,4-二氫[2,6]莕啶-2(1H)-基）-4(3Η)-π奎唑啉二氫 氯酸鹽； 5-環丙基-2-[2-{[乙基（2-甲氧基乙基）胺基]甲基卜7,8-二 氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5Η)-基]-7-甲氧基·4(3Η)-喹唑啉酮二 氫氯酸鹽； 2-[2-(胺基甲基基）-7,8-二氫-1,6-莕啶-6(5Η)-基]-5-異丙 基-7-甲氧基-4(3Η)-喹唑啉酮二氫氯酸鹽； · 2-(7,8-二氫-1,6-莕啶-6(5Η)-基）-7-甲氧基-5-(1-甲基哌啶 -2-基）-4(3H)-喹唑啉酮三氫氯酸鹽； 2·(6,7-二甲氧基-3,4-二氫異-4(3H)-喹啉-2(1H)-基）-7-甲 氧基-5-(1-甲基哌啶-2-基）-4(3H)-喹唑啉酮二氫氯酸鹽； 7-甲氧基-2-[2-[(2-甲氧基乙基）胺基]-7,8-二氫-1，6-莕啶 -6(5H)-基]^5-(1-甲基哌啶-2-基）-4(3H)-喹唑啉酮三氫氯酸鹽了 5-(丁基磺醯基）-7-甲氧基-2-[5-[(2-甲氧基乙基）胺基] -3,4-二氫-2,6-莕啶-2(1H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮； 5-(丁基磺醯基）-7-甲氧基-2-[5-[(吡啶-2-基甲基）胺基] -3,4·二氫-2,6-莕啶-2(1H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮； 5-異丙基-7-甲氧基-2-[l-(2-吡咯啶-1-基乙基）-1，4,6,7-四 氫-5Η^比唑并[4,3-c]吡啶·5-基]-4(3H)-喹唑啉酮； 5-異丙基·7-甲氧基-2-[2-(2 -17比洛淀-1 -基乙基）-2，4，6，7-四i 氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]-4(3H)-喹唑啉酮； 5-氣-7-甲氧基-2-[5-(吡咯啶-1-基甲基）-3,4-二氫-2,6-莕 (16) (16) 200305420 奋嚇f_| 5-異丙基-7-甲氧基-2-[2-(4-甲基喊呼小基）_7 8· 一 & *νι -1，6-莕啶-6(5H)-基]-4(3H)-喹唑啉酮三氫氯酸鹽； 5-異丙基-7-甲氧基-2-(5-甲胺基甲基）·3,4_二氫_1η·[2,6] 莕啶·2-基）-3Η-喹唑啉_4-銅二氫氣酸鹽； 及其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 本發明化合物由於在動物中帶有藥理活性因此有用。尤 其，該化合物可用於數種病況包含高血壓、心肌梗塞、男 性勃起功能失調、高脂質血症、心跳節律不整、青光眼. 良性前列腺肥大《亦可用以治療女性性唤起功能失調。= 良性前列腺肥大尤其具最大興趣。 因此，依據本發明另一目的，提供一種醫藥组合物’包 括式⑴化合物、其互變體、或醫藥可接受性鹽或溶劑化物 ’以及醫藥可接受性賦型劑、稀釋劑或載劑。亦提供—種 Τ療良性前列腺肥大之方法，包括對患有此障礙之病患投 予治療有效量之本發明化合物。亦提供本發明化合物作為 醫藥之用途、及本發明化合物用以製造供治療良性前列腹 肥大之醫藥之用途。 本發明化合物可藉任何便利路徑投藥，例如口服、非铖 腸遒(如靜脈内、經皮)或直腸投藥。戶斤需日劑量當然將： 所用特疋化合物、欲治療之特定病況及病況嚴重性而異。 然而，通常總日劑量宜約〇·〇1至10.0毫克/公斤體重，且较 好約0·01至2.5毫克/公斤，一日分u 2次投藥。以口服投藥 特佳。 200305420 (17) p—~ _, 發明說明續頁 依=:化合物通常以適宜醫藥調配物劑型投藥。因此.， 又明另一目的，提供—種醫藥調配物，包本 於50重量。/。本發明化人物 《仪灯小 載…. 與醫樂可接受性佐劑、稀釋劑或 載"…孩醫藥調配物較好呈單位劑型。此劑 體劑型例如鍵劑、丸劑 ° 供口服非 膠囊、粉劑、顆粒劑、及检劑， 供口服、非經腸道或直腸投藥；及液體劑型例 腸道溶液或懸浮液，宜為含可食性猶如棉子油、 ⑶ 椰子油及花生油之矯味之糖衆、矯味之乳液，及：：：、 類似醫藥載體。口服調配物較好為控制釋出之調：孓 固體調配物之製備可藉混合活性成分與醫藥載劑/ 知造錠成分如玉米澱粉、乳糖、蔑糖、山梨糖醇、、/自 硬脂酸、硬脂酸錢、鱗酸二詞、膠及其他稀釋劑例：二、 合，以形成其中活性成分均勻分散之均勻欲調配之 - ，使得其易於次分成一般含丨.0至約7〇〇毫克活性成1配物 量有效單位劑型》該固體劑型可經包衣 1<等 物作用。 〗配 欲治療良性前列腺肥大之調配物可含本發明 合與可減弱前列腺生長之化合物。例如，組合本發明化Z 物及人類5-α還原酶抑制劑化合物之調配物[參^國際合 利申請號WO 95/28397]。或者，本發明化合物可呈亦▲專 人類5·α還原酶抑制劑化合物之醫藥包裝物作為同時1 I 別或依序使用之組合製劑。 、刀 本發明化合物可於下列段落中測試： 、 兔子主動脈之收縮反應（alL受體） 200305420 (18) 發:明競明績沪 單一兔子主動脈清除結缔組織，切成長約3毫米之環r 接著以碳針極溫和地括洗而剥除表皮。接著組織長度設置 於5¾升器官浴（含下列組成之改質克雷伯（Kreb)溶液（mM) ·· NaCl(119)、KC1(4.7)、CaCl2(2.5)、ΚΗ2Ρ04(1·2)、MgS04(1.2) 、NaHC03 (25)、葡萄糖（li)及以 95% ο”。/。c〇2通氣）中。組 織在約1·5克張力下放置並以約5毫升/分鐘之泵速度平衡 約60分鐘’若需要在15及45分鐘後調整張力至1-1.5克。製 作1M甲氧胺之料液水溶液（ΐχΐ〇·3 μ浴濃度）並使用相同稀 ® 釋劑進行1:10稀釋。於各浴中添加120 mM KC1 (浴濃度）i 敏化劑量。達到最大反應後（一般約6-8分鐘），組織以克雷 伯溶液洗滌60分鐘，泵速度約2.97毫升/分鐘。 對累積劑量反應作圖，甲氧胺之浴濃度為lxlO·7 Μ至最 大3x10_4 Μ。在添加次一劑量之前（6·8分鐘）使各劑量展現其. 最大效果。此曲線完成後，洗滌組織（泵速度約10毫升/分 鐘歷時10分鐘，2.97毫升/分鐘歷時50分鐘）直至組織在基琢 張力下穩定。 _ 本發明化合物製成於100% DMSO中之1 mM料液濃度。接 著於DMSO中對pA2評估作成三個選擇濃度，及5微升各濃 度重複2次添加至組織中，以載體為對照組（DMSO)。此組 織在化合物或載體存在下放置60分鐘後，製作第二次 CDRC對曱氧胺之作圖達最大3xl0·3 Μ。 數據收集於ADA體外分析軟體中，其以對照组曲線、备 繪對照及測試化合物劑量反應曲線之最大反應之％表示 讀數，並計算EC5〇接著計算劑量比例（DR)，該比例對各處 -25- 200305420 (19) 發明說明續頁 理係介於對照組與處理曲線EC5〇間。結果以pKb或可能以 pA2表示。 pKb= -log Γ拮抗劑濃庶1 (DR*-1) 其中DR* =劑量比例化合物 劑量比例對照組 註：若（DR*-1)值小於或等於2，則結果無法使用於pA2,估 。對照值需不偏移大於2·5。口八2在Schild分析上作圖，亦即 φ y軸=log (DR*-1) ; X軸=-log拮抗劑濃度。 - 本發明化合物之優點為其比習知技藝之化合物更強效 、作用時間更長、更寬廣之活性、更安定、較少副作用或 更具選擇性（尤其在良性前列腺肥大上具有有利效益而不 引起不利之心血管影響，例如由於其可選擇性地拮抗α 1-腎上腺受體之前列腺受體亞型）。熟知本技藝者可明瞭選 擇性官能基在本發明化合物合成期間需保護及去保護。此 可藉習知技術達成例如述於f有機合成保護基《 TW Greene 鲁 及 P G M Wut編輯，John Wiley and Sons公司，1991。 本發明化合物可藉下列反應圖所示般由胺（m)與烷化 劑（II)反應而獲得，其中R1、R2、X、γ等如前述定義：
反應圖1 _ 06 _ (») (111) 200305420 (20) 發明 步驟（a) ··笨胺（ΙΠ)與喳唑啉酮（π)[其中為適宜離去基 (例如函基、甲笨磺酸酯基或甲烷磺酸酯基）]在過量3。胺龄 (如H+接受體）（例如Et#、Htinig，s鹼或NMM)存在下，於適宜 高沸點溶劑中於升溫下反應1-6小時。例如，對a)之較佳條 件為1-2當量胺（111)、1.5-8當量3°胺鹼（例如丑丨：^或1^11丨8,3鹼） 在n-BuOH中回流1-6小時。較好離去基LG為鹵基。更好LG 為α。 喹唑啉（II)可依據反應圖2製備，其中R1及r2如前述定義： (XII) 2 圖 應 反
-27- 200305420 (21) 發明說明績頁: 步驟（b):使用下列進行酸/胺偶合反應： ⑴酸（IV)之醯基氯衍生物+胺以過量酸接受體在適當溶劑 中反應，或 (ii)酸（IV)與習知偶合劑+胺，視情況在觸媒存在下，以過 量酸接受體在適宜溶劑中反應。 典型上條件如下： ⑴酸（IV)之醯氯（就地產生）、過量胺、視情況之過量3°胺 鹼如Et3N、Htinig’s鹼或NMM，在DCM或THF中，未加熱下進 · 行1至24小時，或 - (ii)酸（IV)、WSCDI/DCC 及 HOBT/HOAT、過量胺、過量 NMM 、Et3N、Htinig’s鹼，於 THF、DCM 或 EtOAc中，在室溫，歷 時 4至 48小時；或酸（IV)、PyBOP®/PyBrOP®/Mukaiyama，s試劑 、過量胺、及過量 NMM、Et3N、Htinig’s鹼，於 THF、DCM 或EtOAc中，在室溫，歷時4至48小時。 較佳條彳牛為··酸（IV)之醯氯（就地產生）、3·6當量胺，菸 DCM中在室溫歷時1小時。 _ 步驟（c):化合物（V)之羥基轉化成適當離去基（LG，其中 LG為自基、甲烷磺酸酯基或甲苯磺酸酯基），接著就地烷 化/形成環。 典型上LG為函基。較好LG為C1。氯化係在標準條件下， 使用氯化劑（S0C12、P0C13)視情況在3°胺鹼（如Hiinig’s鹼、
Et3N)存在下，視情況在溶劑（DCM)中，在室溫至回流溫矣 進行1-16小時。較佳條件為：1.1當量S0C12於DCM中在室溫 歷時1.5小時。 -28 - 200305420 (22) 步驟⑷··使氟化合物（VI)與“活化” R2 (如R2MgBr、 、R2Li)在適宜溶劑（四氫i7夫喃、醚、環己：)：充、1，4-二气燒） 中’在0°C至室溫反應1-24小時，而進行有機金屬加成/消 除反應。較佳條件為·· 1-2當量R2MgBr或R2MgCl (使用標準 格林納方法就地產生）、1當量氟化合物（VI)，於四氫吱喃 中，在0°C至室溫，歷時3小時。 步驟（e) ··較好在下列條件下自化合物（VII)形成腈（vin> :2當量P〇C13、1〇當量吡啶，EtOAc，回流5小時。 鲁 步驟⑴：藉與RaNH2 (Ra為H)在升溫及壓力下，於適當逢 劑（DMSO、MeOH)中反應約18-72小時，達成化合物（VIII)之 胺化反應。較好在下列條件下進行該反應：使11%：«2於 DMSO中在升溫（約14CTC )及壓力（密封容器）中歷時18-72小 時0 ' 步驟（g):藉推演自Mizuno等人之四面體通訊，41 (2〇〇〇)， 105 1之方 ，藉插入c〇2形成4唑啉二酮（X)。以下列條件車i 佳：2當量DBU (1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7·烯）、C〇2 (固 鲁 體）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺中，在140°C及高壓（密封容器）下歷 時18小時。 步驟（h) ··此氯化步驟可在標準條件下使用過量氯化劑 (S0C12、POCl3)視情況在3。胺鹼（如Hiinig丨s鹼、Et3N)存在下 ，視情況於適宜溶劑（DCM)中，在室溫至回流溫度進行1-16 小時。較好使用下列條件：30當量p〇Cl3 (作為溶劑）’視春 況在驗如2.4當量之Hunig’s驗存在下回流1-7小時。 步驟（i):藉與〇Η·源（一般為鹼金屬氫氧化物）在適當溶劑 -29- 200305420 (23) 發明說明績頁 中，在室溫反應2小時而達成化合物（XI)之選擇性水解。較 佳條件為：3當量NaOH (aq.)於二吟烷中在室溫歷時2小時。 作為化合物（III)之適宜胺可如下列反應圖3至13所述般 製備：
0) PG"
°\\//° (k)
(I)
PG=N保護基 反應圖3 化合物XVII及XIV接著分別依據反應圖4及5進一步反應： · 當R4代表NR5R6或N-鍵結之Het時，
R4
PG=N保護基 反應圖4 -30- 200305420 (24)
OH
發明說明績頁
PG=N保護基 反應圖5 當R4代表NR5R6或N-鍵結之Het時，式（XIX)化合物亦可依 據反應圖6製備：
反應圖6 步驟（j):使用導入氮保護基之標準方法如參考書所見之 方法（如“有機合成保護基’’，T.W· Greene及P. Wutz編輯）使胺 (XIII)進行保護。較好使用第三丁氧羰基（Boc)保護基，其 在下列條件下導入：2.3當量（Boc)20於二嘮烷/IN NaOH溶液 (1:2體積比）下在室溫歷時16小時。 、 步驟（k) ··藉醇（XIV)與略過量之適宜三氟甲烷磺化劑在 過量3°胺鹼（如Et3N、NMM、Hlinig、鹼）存在下，在適宜溶 200305420 (25)
蚕明說明續頁:; ' · ：. '； ·.: w-J 劑（DCM)中，於-30°C及室溫間反應高達24小時而形成三氟 甲燒磺酸酯（XV)。較佳條件如下：L1當量苯基雙（三氟甲 火元％醯胺）或二氟甲燒橫酸奸、11當量Et3NS DCM中在〇。〇至 室溫歷時2至16小時。 步驟⑴··與適宜腈源（如Zn(CN)2)在適宜添加劑（較好UC1) 於適當溶劑中在升溫下，經金屬催化（較好為免、鎳）交聯 偶合24小時而獲得腈（χνΐ)。較好使用下列條件：1當量 Zn(CN)2、1當量LiC卜催化量之Pd(PPh3)4於N，N-二甲基甲醯籲 胺中，在110-125°C歷時8至24小時。 · 步驟（m):以適當金屬氫化物還原劑（LiAm4、NaA1H4、 DIBAL-H)於適當溶劑（如甲苯、四氫呋喃）中，在低溫（-78°c ) 還原腈（XVI)，接著以酸或鹼催化水解中間物亞胺化合物 ，獲得醛（XVII)。較佳條件為：2當量DIBAL-H於甲苯中在 -78°C歷時2小時，接著使用MeOH、HC1在-78T：至0°C。 步驟（η):以胺（NR5R6或N-鍵結之Het)使醛（XVII)還原，兩 成中間化合物，其藉適當還原劑如NaCN(BH)3或Na(OAc)3BH φ ，視情況在NaOAc或AcOH存在下，視情況在乾燥劑（分子 篩、MgS04)存在下，在適宜溶劑（四氫呋喃、DCM)中，在 室溫還原3-72小時。較佳條件為：1-2當量胺、2-5當量 Na(OAc)3BH、視情況與1-4當量AcOH或NaOAc、視情況在3 埃分子篩存在下，於四氩嗅喃中在室溫歷時3-72小時。 步驟（〇):使用“有機合成保護基”，T.W. Greene及P· Wu'tz 編輯之標準方法進行去保護。 當PG為Boc時，則較佳條件為·· HCl(g)於DCM或MeOH中， -32- 200305420 (26) 發姐敢吸續· 在室溫歷時30分鐘至2小時，或DCM:TFA (1:1體積）在室溫歷 時3小時。 當PG為+基時，則較佳條件為·· 10% Pd/C (1:1 w/w)、2-25 當量甲酸銨或甲酸，於MeOH中回流3分鐘至1·5小時間，或 10% Pd/C (約10% w/w)於甲醇中，視情況在HC1存在下，在 約30°C及30 psi歷時約17小時。 步驟（P):醇（XIV)與HO(CH2)2Het間之Mitsunobu反應係使用 合成1 (1981)或有機反應42; 335 (1992)所述之標準方法進行 鲁 。較佳條件為：2.1當量DEAD (偶但二碳酸二乙酯）、2.25當 量PPh3、2.65當量HO(CH2)2Het於DCM中在室溫歷時34小時。 步驟（q):醇（XXII)(當 Prot為 Boc，該醇可如 WO 02/053558 所述般獲得）可使用標準方法氯化，獲得氯化物（XXIII)， 但較好在非酸性條件下。較佳條件為：，1.2當量MeS02Cl及 1.5當量Et3N於四氫呋喃中歷時30分鐘，接著1.5當量Bu4NC1 在室溫歷時約2小時。 - 步驟⑴：氯化物（XXIII)與胺（R5R6NH)或N-鍵結之Het在適 籲 當鹼（如鹼金屬氫化物NaH或LiH)存在下，在適宜溶劑（如乙 醚、四氫呋喃）在室溫及回流溫度間反應高達18小時，獲 得式（XVIII)化合物。較佳條件為：1.05當量NaH、1.1當量胺 /N-鍵結之Het，於四氫呋喃中，在室溫及回流間歷時丨8小 時0 -33- 200305420 (27) .»v -f< κ ^ .fmmm
步驟（s):化合物（XXIV)與吡咯啶在適當高沸點溶劑中， 在升溫下伴隨移除水而反應48小時，獲得化合物（xxv)。 下列條件較佳·· 1.5當里峨嘻咬及酮（ΧΧΠ)在甲苯中在丁斯 達克條件下回流4.5小時。 步驟（t) ·· 2當量丙酿胺對1當量化合物（χχν)在高沸點溶 劑（如甲苯’）中回流16小時。 - 步驟（u) ··化合物（XXVI)使用標準方法，以適宜溴化劑 (ΡΟΒΓ3)視情況在苯甲酸存在下，在適宜溶液（MeCN)中，在 升溫溴化約1小時。下列條件較佳：5當量ρ〇Βγ3於MeCN/| 甲醚（1:1體積比）在120°C歷時1小時。 步驟（v):以適宜驗（nBULi)在低溫（-78它）進行化合物 (xxvii)之金屬化’接著藉過量羰基或甲醯基源（N，N_二甲 基甲醯胺）捕捉中間物陰離子歷時約丨小時，獲得所需化合 物。較佳條件為：1.1-1.5當量卜BuU、四氫呋喃、-78。〇歷 時5-15分鐘，接著使用3當量N，沁二甲基甲醯胺或尺忙〇^[歷 -34- 200305420 (28) 發明說明續頁 時1小時。 當R4在反應圖7中代表Η時，化合物（XXVIII)接著可進一 步還原性胺化接著以類似反應圖4所述般去保護。 化合物（XXIX)及（XXVII)可分別依據反應圖8、9、10及11 操作。PG代表Ν-保護基，較好為Bn :
反應圖8
W
(XXXIII)
反應圖9
PG=N-保護基 Ralk=Ci-C4 淀基 反應圖10 -35- 200305420 (29) 發明說明績頁 當Het係經由N鍵結，
Het 反應圖11 化合物（XXVI)可進一步依據反應圖12反應獲得其中Het 係經C鍵結之化合物：
反應圖12 步驟（w) ··化合物（XXIX)(當PG為Bn，係如WO 9830560所述 般獲得）之，胺化係藉與r5r6nh在升溫及壓力下，視情況在 適宜溶劑（DMSO、MeOH)中及視情況在適宜觸媒存在下反 應約18-72小時而達成。較好在下列條件下進行反應： R5R6NH視情況在DMSO中在反應回流溫度下，在高壓（密封 容器）中，視情況在CuS04存在下歷時18-72小時。 步驟（X):腈（XXXII)還原獲得胺（XXXIII)可使用適宜還原 劑（LiALH4、BH3Me2S)或在適宜金屬（如阮尼⑧鎳）存在下氫 化而達成。典型上該反應係依據Satoh及Suzuki (四面體通 訊4555; 1969)之方法進行。較佳條件為：2當量CoCl2、10當 量NaBH4於MeOH中在室溫達2小時。 -36- 200305420 (30) mmm} 步驟（y):視情況使用適宜鹼（Nai-BuO、K2C03或Et3N)、催 化量之適宜添加劑及金屬觸媒在適宜溶劑如甲苯、二呤烷 或N，N-二甲基甲酿胺中 在升溫下進行金屬（如1巴、錄或 鋅）催化交聯反應歷時達18小時，獲得所需化合物。較佳 條件為：3當量乙缔基酯、0·1當量Pd(dba)3、0.3當量P(t-Bu)3 、過量Et3N於二嘮烷中回流17小時。 步驟（yy):視情況使用適宜鹼（Nat-BuO、K2C03或Et3N)、 催化量之適宜添加劑及金屬觸媒在適宜溶劑如甲苯、二呤 φ 燒或N，N-二甲基曱醯胺中，在升溫下進行金屬（如鈀、鎳 或鋅）催化交聯反應歷時達18小時，獲得所需化合物。較 佳條件為：1.5當量Het(如嗎啉）、ι·5當量Nat-BuO、0.08當量 BINAP、〇·〇4當量Pd(dba)3於甲苯中在i〇〇°C歷時18小時。 步驟（z):適用適宜試劑如〇s〇4或κΜη04視情況在適宜氧 化劑（如ΝΜΜΟ)存在下使化合物（χχχν)羥基化，獲得二醇 (xxxvi)。較佳條件為··催化量〇s〇4、u當量nmmc^ Η2Θ·· 丙酮（1:2體積比）中在室溫歷時72小時β · 步驟（aa):依據合成，229 (1974)所述方法使二醇（XXXVI) 氧化獲得醛（XXVIII)。 較佳條件為·· i.l當量NaI〇4於MeCN在室溫歷時2小時。 -37- 200305420 (so \Wmm
O 〇-N^Me (XLX)
(bb)
PG=N保護基
(XUV) 反應圖13 步驟（bb):使用3當量EtI於DCM中在室溫歷時16小時接著 以2當量NaCN於H20中在60°C歷時1小時進行0-烷化反應及 氰化物加成反應。 步驟（cc):使用下列較佳條件與N，N-二甲基甲醯胺二甲 基乙縮醛縮合··受質（XLXII)於N，N-二甲基甲醯胺/N，N-二甲 基甲醯胺二甲基乙縮醛（1··1至1:10體積比）作為溶劑，回流 8-16小時。 步驟（dd):使用下列較佳條件進行環化反應：受質（XLIII) 於EtOH/48°/〇 HBr (約1:1體積比）中歷時18小時。 步驟（ee):使用標準方法如PG為芊基時藉還原達成 (XLIV)之N原子保護作用，接著使用適宜還原劑（如NaBR4j 使環還原。較佳條件為1.5當量溴於MeCN中回流2小時，接 著以過量NaBH4於EtOH中在0°C至室溫歷時16小時。 -38- 200305420 (32) 發明說明續頁 化合物（XLVII)可類似反應圖4所述之方式進一步反應。
RVRe
(XUX) PG=N保護基 反應圖14 步驟（ff) ··過量胺（R5R6NH)與溴（XLVI)視情況在3°胺鹼（如 · Hiinig、鹼）存在下，在升溫及視情況在高壓下，反應高達 24小時，形成化合物（XLVIII)。較好使用過量胺R5R6NH (作 為溶劑），在140°C及170°C間高達20小時，及視情況在高壓 下進行。
反應圖15 化合物（LI)接著可依據下列反應圖16及17反應。當R4代表 NR5R6或N-鍵結之Het時：
反應圖16 -39- 200305420 (33)
發明說明績頁 PG=N保護基 反應圖17 步驟（gg):以適當甲脒於適當鹼（鹼金屬烷氧化物或氫化 物如NaOEt、NaH)存在下，在適當溶劑（如EtOH)中在升溫下 達成化合物（L)之縮合。較佳條件為：NaOEt (就地產生）、 羰基化合物（L)、略過量之（NH2CH(N)CH2OH)於EtOH中回流-3 小時。 步驟（hh):就地產生醇（LI)形成適當烷化劑（鹵基、曱烷 磺酸酯基、甲苯磺酸酯基），接著與過量NR5R6或N-鍵結之 Het，在3°胺鹼（Et3N、HUnig、鹼）存在下，於溶劑中反應。 較佳條件為：1.2當量MsCl、2.5當量-5當量NR5R6或N-鍵結 之Het、1.5-2.2當量鹼（Et3N、Hiinig’s鹼）於DCM或四氫呋喃中 ，在室溫及回流間歷時1-18小時。 步驟（ii) ··依據Swern所述方法（有機化學期刊，41，957, 1976)使醇（LI)氧化獲得醛（LIV)。較佳條件為：2當量DMSO、 1.1當量TFAA於DCM中在-60°C歷時30分鐘，接著5當量Et3N。 式（LIV)化合物可使用類似反應圖4所述方法進一步反應 ，獲得式（LIII)化合物。 -40- 200305420 (34) 發明說明續頁
步驟（jj):以適當甲脒於適當鹼（鹼金屬烷氧化物或氫化 物如NaOEt、NaH)存在下，在適當溶劑（如EtOH)中在升溫下 達成化合物（LV)之縮合。較佳條件為：2.3當量NaOEt (就地 產生）、二羰基化合物（LV)、1.1當量甲脒乙酸鹽於EtOH中 回流40小時。 步驟（kk):依據 Kondo等人之方法（J. Chem. Soc·，Perkin Trans. 1，1996)進行化合物（LVII)之金屬化反應，接著藉過量 甲醯基源（如N，N-二甲基甲醯胺）捕捉中間物陰離子，獲得 · 化合物（LVIII)。較佳條件為·· 1.1當量Te、1.12當量n-BuLi 、四氫呋喃在室溫歷時30分鐘，接著1.12當量n-BuLi、過量 N，N-二甲基甲醯胺在-78°C歷時45分鐘。 化合物（LVIII)接著可類似反應圖4所述之方式進一步反 應。 下式化合物： -
-41 - 200305420 (35) 發明說明續頁 可自易取得之起始物使用適當試劑及條件，藉WO 02/053558所述類似方法製備。 LR4
(LX) 式（LX)化合物可藉類似JP 07101959及其中所述方法，自 易取得之起始物使用適當試劑及條件製備。 或者，當Het為N-鍵結時，其可依據下列反應圖19製備：
反應圖19 步驟（mm) ··以適當鹼（如nBuLi)在低溫（-78°C )進行化合物 (LXI)之金屬化，接著以溴終止反應獲得化合物（LXII)。較 佳條件為：1.1當量nBuLi於四氫呋喃中在-78°C歷時16分鐘 ，接著1.1當量溴。 化合物（LXIII)可依據前述步驟yy所述方法與Het反應而 獲得。 ^ 化合物（LXIV)可藉溴（LXII)與R4COH依據前述步驟v所述 條件反應而獲得。 -42- 200305420 (36) 發明說明績頁 LR4
(LXV) 式（LXV)化合物可自適當胺基甲基酮（依據Yinglin及 Hongwen，合成1990; 615)及其他易取得之起始物，依據WO 97/30053所述類似方法製備。
(LXVII)
反應圖20 步驟（nn):其中PG為適宜N-保護基（較好Boc或苄基）之化 合物（LXVI)使用適宜烷化劑LR4-LG (其中R4如前述定義及 LG為適宜離去基，較好為鹵基）在適宜鹼金屬鹼（如NaCHH 、K2C03)存在下，在溶劑如N，N-二甲基甲醯胺或MeCN中在 升溫達成。較佳條件為：1.2當量ZLG、3當量K2C03於N，N-二甲基甲醯胺中在65°C歷時26小時。 式（I)化合物亦可藉反應圖21所述方法製備。 -43· 200305420
(l) · 反應圖2 1 步·蛛（oo) ·使用下列製備酿基胍（Lxxi): (1)酸（LXIX)之醯氯與就地製備之胍（LXX)陰離子在鹼如 iCBuO、NaOH、K2C〇3或Cs2C〇3存在下，声適宜溶劑如DMF 中，或 (ii)酸（LXIX)與習知偶合劑如CDI或DCC及胍（LXX)在鹼如碳 酸铯存在下，在適宜溶劑如DMF中。 典型條件如下： ⑴酸（LXIX)之醯氯（就地產生）、過量胍（LXX)、與過量鹼如 KAuO或NaOH於DMF中不加熱下歷時1至24小時，或 (ii)酸（LXIX)、CDI、過量胍（LXX)，與過量 Cs2C03於 DMF 中 在室溫歷時12至48小時。 步驟（pp) ··醯基胍（LXXI)環化獲得化合物（I)係在適宜$ 如NaOH或ΚιΒιιΟ存在下，在適宜高沸點溶劑如3-甲基-戊烷 -3-醇或乙二醇中反應而完成。典型條件如下： -44- 200305420 (38) 發明說明績頁 胍（LXXI)與過量第三丁氧化鉀於3-甲基-戊烷-3-醇中回 流1至24小時。 適合作為化合物（LXX)之化合物可自式（III)之適當化合 物藉反應圖22所述方法製備。
(LXX) 反應圖22 LG為適宜離去基如SH、SMe、吡唑或NH-三氟甲烷磺醯 基。較佳為SMe。 PG為氮保護基如CBz或boc。較佳為在兩個氮上之boc。- 步驟（qq):化合物（LXXIII)可自化合物（LXXII)及（III)藉使 · 其與適當過度金屬鹽如氯化汞（II)或氯化銀在過量三級胺 鹼如Htinig’s鹼或三乙胺在適宜溶劑如二氯甲烷中混合1至 24小時而製備。較佳條件為：1.2當量化合物（LXXII)、1.2 當量氯化汞（II)、3當量三乙胺於二氯甲烷中歷時16小時。 熟知本技藝者須了解適宜R2基（例如含”反應性” N原子 ，其視情況可為環之一部分）之進一步反應可使用標準屯 學轉化（例如烷化、還原或還原性胺化）而達成。再者，需 了解可利用標準保護及去保護基策略。 -45- 200305420 (39) 發明說明續頁 ' ' -V- -： 下列製備例描述用以合成式（I)化合物之某些中間化合 物之製備： 光？晉數據係記錄於Finnigan Mat· Navigator (LRMS，為正離 子（ES+)或負離子（ES-)電噴霧模式）及Varian Inova-400 (NMR ，400 MHz)儀器上且與所設定之結構相符。使用Perkin Elmer 341偏光計獲得光學旋光度。 藉Exeter分析公司（UK)(Uxbridge，Middlesex)進行燃燒分 析。反應在一大氣壓之乾燥氮氣中進行，除非另有說明。_ 快速層析代表在矽膠（Kieselgel 60，230-400網目，購自E·
Merck，Darmstadt)上之管柱層析。使用購自E· Merck之 Kieselgel 60 F254板用於TLC及使用UV光、5%過猛酸鉀水溶液 或氯鉑酸/碘化鉀溶液檢視化合物。 當化合物分析為水合物時，水之存在係由]^1^111光譜中因 為水而增大峰所證明。化合物純度係使用分析TLC及質子 NMR(400MHz)小心評估，且後者用以計算溶劑化樣品中宅 劑量。在多步騾順序中，中間物之純度及結構藉NMR及 _ LRMS分光地確認。 實施方式 製備例1 2 二翁.淼某二甲某乙基甲氧基爷酶1.
2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酸（Mo1· Cryst· Liq. Cryst· 1989; 172; -46- 200305420 (40) 發明說明續頁 165) (2.09克，11·1毫莫耳）懸浮於二氯甲烷（11〇毫升）中並添 加數滴Ν，Ν-二甲基甲醯胺接著添加草醯氯（2.79克’ 22.2毫 莫耳）。反應混合物在室溫攪拌45分鐘，隨後形成透明均勻 溶液。反應混合物減壓·濃縮並再溶於二氯甲坑（1 〇〇毫升） 中。反應混合物接著緩慢添加至冰-冷之胺基甲基丙醇 (3.56克，40毫莫耳）之二氯甲烷（50毫升）溶液中。在室溫攪拌 1小時後，反應混合物以水（75毫升）、〇·2 N氫氯酸（50毫升） 洗滌，乾燥（MgS04)及減壓濃縮，獲得白色固體之標題化 合物（2·77克，96%)。 ， lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.38 (s, 6H), 3.70 (m, 2H), 3.80 (s5 3H), 5.90 (bs, 1H), 6.42 (2xs，2H)。 LRMS: m/z (ES+) 260 [MH+] 製備例2 2-(2.6-二氣-4-甲氣基笨基）-4·4-二甲基-4,5-二氣-1.3-噚岫
於含製備例1之醇（2·75克，10.6毫莫耳）之無水二氯甲垸 (50毫升）溶液中添加亞硫酿氯（1.43克’ 12毫莫耳）及反應在 室溫攪拌1·5小時。反應混合物倒入1 Μ氫氧化納溶液（5〇毫 升）中並以二氯甲烷（2 X 50毫升）萃取。合併之有機溶液乾 燥（MgS04)及減壓濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析純化（以二 氯甲烷：甲醇96:4溶離），獲得透明油之標題化合物（2·4〇克 -47- 200305420 發明詨明績頁 ，94%)。 lH-nmr (CDC13) 400 MHz) δ: 1.40 (s, 6Η), 3.80 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.42 (m，2H)。 LRMS: m/z (ES+) 242 [MH+] 製備例3 2-(2-環丙基-6-氣-4-甲氫某苯基V4,4-二甲基-4.5-二氤-1.3-崎唑
於環丙基溴（12.1克，1〇〇毫莫耳）之無水四氫呋喃（100毫 升）溶液中，在室溫添加鎂屑（2.4克，1〇〇毫莫耳）接著添加 碘結晶。數分鐘後，開始反應且未加上任何熱即變成回流 。當回流完全後，反應冷卻至室溫並攪拌2小時。得自製 備例2之氣化合物（9·64克，40毫莫耳）之四氫吱喃（50毫升·) 溶液於冰·浴中冷卻至〇°C，並以15分鐘滴加格林納溶液（50 毫升），移開冷卻浴及反應溫至室溫並攪拌1小時。又添加 格林納溶液（20毫升）並攪捽1小時。又添加格林納溶液（10 毫升）並攪拌1小時。反應混合物接著以1 M檸檬酸（30毫升） 終止反應，因有些固體仍未溶解’因此添加2 Μ氫氯酸（30毫 升）。所得混合物分配於乙酸乙酯（400毫升）及水（200毫升） 之間，以濃氨溶液鹼化’及分離有機層’以水（150毫升) 、食鹽水（150毫升）洗條’乾燥（MgS〇4)及減壓濃縮。殘留 物藉矽膠快速層析純化（以己烷：異丙醇85:15溶離）’獲得 -48- 200305420 (42) 發明說明續頁 透明油之標題化合物（10.32克’ 98%)。 〖H-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 0·66 (m，2H)，0·94 (m，2H)，1.40 (s 6Η)，2·18 (m，1Η)，3·78 (s，3Η)，4·07 (s，2Η)，6·25 (s，ιΗ)，6·42 (m 1Η)。 LRMS: m/z (ES+) 286 [MNa+] 製備例4 2-(2-環丁某-6-氣-4-甲氯基苯基）·4,4-二甲某-n二
於環丁基溴（5.64克，62毫莫耳）之無水四氫吱喃（6〇毫升） 溶液中，在室溫添加鎂屑（1.56克，65毫莫耳）接著添加琪 結晶。混合物在室溫攪拌1小時，接著再回流丨小時。得自-版備例2之7氣化合物（7.23克’30¾莫耳）之四氣咬喃（gQ毫外广) 溶液於冰-浴中冷卻至0°C，並以15分鐘滴加格林納溶液（4〇 亳升），移開冷卻浴及反應溫至室溫並攪拌2小時。又添加 格林納溶液（10毫升）並攪拌30分鐘。反應混合物倒入伸乙 二胺四乙酸二鈉鹽（12克）之1N氫氧化鈉（1〇〇毫升）溶液中及 混合物以乙酸乙酯（1 X 200毫升，2 X 1〇〇毫升）萃取。合併之 有機萃取液乾燥（MgS〇4)及減壓蒸發，獲得淡黃色油之標 題化合物，8.31克。 lH.nmr (CDC13? 400 MHz) δ: 1.43 (s, 6Η), 1.77-1.88 (m, 1¾) 191-2.07 (m，1H)，2.07-2.20 (m，2H)，2.24-2.36 (m，2H)，3.82 (s -49- 200305420 發巧說w續頁 3H)，3·83 (m，1Η)，4·10 (s，2H)，6·48 (dd，1H)，6.66 (d，1H)。 LRMS: m/z (APCI+) 278 [MNH/] 製備例5 2-(2-環己基-6-氟-4-甲氣基笨基）-4,4-二甲基-4,5-二氫-1,3-哼唑
氯化環己基鎂（22毫升，2 Μ於乙醚中，44毫莫耳）緩慢添 加至得自製備例2之化合物（9.64克，40毫莫耳）之四氫呋喃 (100毫升）之冰冷卻溶液接著溶液在室溫授拌2小時《添加 水（10毫升），及混合物倒入乙酸乙酯，尽以伸乙二胺四乙 酸二鈉鹽（24克）之水（200毫升）溶液洗滌，接著以1Ν氫氧化 鈉溶液（100毫升）及以食鹽水洗滌。有機溶液乾燥（MgSOU 及減壓蒸發獲得無色油之標題化合物，12.4克。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.15-1.50 (m5 10Η), 1.76 (d3 2H), 1.84 (m，2H)，1·90 (m，2H)，2.86 (m，1H)，3·80 (s，3H)，4·13 (s，2H)，6.47 (dd，1H)，6.63 (d，1H)。 LRMS: m/z (APCI+) 306 [MH+] 製備例6 2-環丙基-6-氟-4-甲氣基芊腈
-50- 200305420 (44) 發明說明續頁 ··* · -·，'· ' 吡啶（31.6克，400毫莫耳）添加至得自製備例3化合物 (10.32克，39.2毫莫耳）之乙酸乙酯（150毫升）溶液中，接著 添加磷醯氯（12.27克，80毫莫耳）。反應回流攪拌5小時，冷 卻及倒入冰上。此水性混合物以乙酸乙酯萃取，有機溶液 以2 Μ氫氯酸及食鹽水洗滌，接著乾燥（MgS04)並減壓蒸發 。殘留物藉矽膠管柱層析純化使用二氯T烷溶離，獲得白 色固體之標題化合物，6.41克。 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 0.88 (m，2H), 1.16 (m，2H)，2.20 (m， 1H)，3·80 (s，6H)，6.21 (s，1H)，6·49 (m，1H)。 · LRMS: m/z (ES+) 214 [MNa+] 製備例7 2-環丁基-6二氳-4-甲氫某芊月奢
自製備例4所得化合物，依製備例6所述程序，以99%產 率獲得淡黃色油之標題化合物，但化合物未經管柱層析單 離。 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.78-1.94 (m，1H)，1.99-2.24 (m，3H)， 2.41-2.55 (m，2H)，3·81 (m，1H)，3.87 (s，3H)，6.53 (dd，1H)，6·69 (d， 1H)。 LRMS: m/z (APCI+) 223 [MNH4+] 製備例8 -51 - (45)200305420 發明說明續頁 2·環己·基甲氳某y η苛
自製備例5所得化合物，依製備例6所述程序，以93%產 率獲得無色油之標題化合物。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.18-1.57 (m, 4Η), 1.73-1.96 (m, 6H) 2.85-2.96 (m, 1H), 3.85 (s5 3H), 6.54 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H) 〇 ^ LRMS: m/z (APCI+) 251 [MNH4+] lA例9 胺基環，丙甲氣某：¾:月今 CH3
得自製備例6之氟化合物（3.0克，15·7毫莫耳）添加至〇·88 氨之二甲基亞颯（20毫升）之飽和溶液中，且溶液在密封容 器中在150t攪拌18小時。冷卻混合物分配於乙酸乙醋及 水之間並分離層。有機相乾燥（MgS〇4)及減壓濃縮。殘留 物藉矽膠管柱層析使用二氣甲烷溶離，獲得白色結晶固览 之標題化合物，1.28克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 0.74 (m, 2Η), 1.02 (m, 2H), 2.10 (m -52- 200305420 (46) 發明說明績頁 1H)，3·76 (s，6H)，4.38 (bs，2H)，5.82 (s，1H)，6.00 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES + ) 21 1 [MNa+] 製備例10 2-胺基-6-環丁基-4-甲氣基芊腈
自製備例7所得化合物，依製備例9所述程序，以54%產 率獲得白色固體之標題化合物，但使用二氯甲烷：乙酸乙 酯（100:0至80:20)作為溶離液。 'H-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.76-1.90 (m, 1Η)5 1.94-2.21 (m, 3H), 2.37-2.49 (m, 2H), 3.66-3.77 (m5 1H), 3.80 (s, 3H), 4.06-4.43 (bs, 2H)，6.05 (s，1H), 6.27 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES + ) 225 [MNa+] ^
製備例11 2-胺基-6-環己基-4-甲氣基芊腈 CH3
自製備例8所得化合物，依製備例9所述程序，以44%產 率獲得黃色固體之標題化合物。 -53- 200305420 (47) 發明說明續頁 iH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.17-1.53 (m，5H)，1.72-1.96 (m，5H)， 2.80 (m，1H)，3.78 (s，3H)，6.05 (d，1H)，6.22 (d，1H) 〇 LRMS: m/z (APCI + ) 231 [MH + ] 製備例12 5-環丙基-7-甲氣基-2,4(1Η,3Η)-崦唑啉二酮
製備例9之化合物（1.25克，6·65毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯 胺（10毫升）及1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-晞（2毫升）之溶 液冷卻至-78°C，及添加固體二氧化碳。反應容器密封並 加熱至140°C歷時18小時。冷卻混合物倒入水（150毫升）中 ，接著使用2 N氫氯酸酸化，及混合物攪拌10分鐘。濾除所 得沉澱，以水及丙酮洗滌，獲得白色固體之標題化合物' 1.44 克。 # lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0.68 (m, 2Η), 0.95 (m, 2H), 3.40 (m, 1H)，3·76 (s，3H)，6.18 (s，1H)，6·42 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES') 231 [M-H-] 製備例13 5-環丁基-7-甲氣基-2,4ΠΗ,3Η)-4唑啉二酮
ο
-54- 200305420 (48) 發明說明續頁 自製備例ίο所得化合物，依製備例12所述程序，以75% 產率獲得灰白色固體之標題化合物。 lH.nmr (DMSOd6) 400 MHz) δ: 1.72 (m, ιΗ), 1.81-2.05 (m, 3Η), 2·29 (m，2Η)，3·81 (s，3Η)，4·45 (m，1Η)，6·50 (d，1Η)，6.62 (d，1Η)， 10.79 (s，1H)，10.85 (s，1H)。 LRMS: m/z (APCT) 245 [M-H-] 製備例14 5-環己基-7 -甲氣基-2,4(1H.3H) -口奎吨成-綱
自製備例11所得化合物，依製備例12所述程序，以77% 產率獲得白色固體之標題化合物。 - lH-nmr (DMSOd6) 400 MHz) δ: 1.14-1.45 (m, 5Η), 1.63-1.82 (m 5H)，3.78 (s，3H)，4.08 (t，1H)，6.50 (d，1H)，6·58 (d，1H)，ΐ〇·8〇 (s， 1H)，10.85 (s，1H)。 LRMS: m/z (APCr) 273 [M-H*] 製備例15 2,4-二氪·5-環丙某-7-崦唑啉基甲基醚
-55- 200305420 (49)
發明说明績IT 於得自製備例12之化合物（3.87克，16.7毫莫耳）之磷醯氯 (50毫升）溶液中添加N，N-二異丙基乙基胺（5· 17克，40毫莫耳） 。反應溶液在100°C加熱1小時，回流6小時接著冷卻至室溫 。減壓移除磷醯氯。所得油分配於乙酸乙酯（500毫升）及冰 -水（300毫升）間，分離層，有機相以1 Μ氫氯酸（1〇〇毫升）、 食鹽水（100毫升）洗滌，乾燥（MgS〇4)及減壓濃縮。殘留物 藉矽膠管柱層析純化以二氯甲烷：乙酸乙酯（100:0至94:6)溶 劑梯度溶離，獲得白色固體之標題化合物（3.97克，88%)。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 0.84 (m, 2Η), 1.17 (m, 2H), 2.70 (m, 1H)，2·94 (s，3H)，7·10 (s，1H)，7·14 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 291 [MNa+] 製備例16 2，4 -二乱-5 - $哀丁基-7 -，套咬g林基甲基酸
於得自製備例13之化合物（2.46克，1〇毫莫耳）之磷醯氯 (25毫升）溶液中添加N，N-二異丙基乙基胺（3·1克，24毫莫耳） 及反應溶液加熱回流7小時接著冷卻至室溫。溶液小心添 加至冰中，以水稀釋，及混合物以二氯甲烷（3 X 100毫升） 萃取。合併之有機溶液乾燥（MgSCU)及減壓濃縮。殘留板 藉矽膠管柱層析純化以二氯甲烷：乙酸乙酯（100:0至94:6) 溶劑梯度溶離，獲得白色固體之標題化合物，1.74克。 -56- 200305420 (50) 發明說明續頁 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.84-1.94 (m, 1H), 2.00-2.23 (m, 3H), 2.49-2.60 (m，2H)，3.97 (s，3H)，4.60 (m，1H)，7.14 (d，1H)，7.27 (d， 1H)。 LRMS: m/z (ES+) 305 [MNa+] 製備例17 2,4-二氩-5-環己基-7-崦唑啉基甲基醚
自製備例14所得化合物，依製備例16所述程序，以64% 產率獲得白色固體之標題化合物。 ^-nmr (CDC13) 400 MHz) δ: 1.21-1.60 (m, 5Η), 1.73-2.07 (m, 5H), 3.96 (s, 3H)，4.05 (m，1H)，7.16 (d，1H)，7.23 (d，1H)。 一 LRMS: m/z (APCI+) 311 [MH+] · 製備例18 2-氣-5-環丙基-7-甲氣基-4(3HV崦唑啉酮
1 N氫氧化鈉溶液（30毫升）添加至製備例15之氯化合物 (2.2克，8.18毫莫耳）之二呤烷（50毫升）溶液中，及反應在室 -57- 200305420
發明說明續頁 ；^； . 溫攪拌2小時。反應使用2M氫氯酸酸化及以二氯甲燒··甲 醇（95:5)(3 X 150毫升）萃取。合併之有機溶液乾燥（MgS〇4^ 減壓蒸發獲得白色固體之標題化合物，1.85克。 咕-讀（CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 0.73 (m，2H)，1.09 (m，2ί1)，3·31 (m， 1H)，3·86 (s，3H)，6.60 (d，1H)，6·89 (d，1H) 〇 LRMS: m/z (ES+) 273 [MNa+] M備例19 2-氪-5-環丁基-7-甲氣基_
200305420 (52) 發明說明續頁 ch3
自製備例17所得化合物，依製備例18所述輕& 、，^ r玉斤’以96% 產率獲得白色固體之標題化合物。 iH-nmr (DMSOd6, 400 ΜΗζ) δ: 1.14-1.47 (m，5H)，i 66-1 84 • · V ， 5H)，3.85 (s，3H)，4.13 (m，1H)，6·88 (d，1H)，6.90 (d，1H)，12 84 (“ 1H)。LRMS: m/z (ES+) 293 [MH+] 製傭例21 3-甲氣基教.雜環丁烷氤齓醢睡_ _/0、ch3 nU hc, Η 1 Ν乙醚氩氯酸添加至1-(二苯基甲基）-3-甲氧基氣雜 丁烷（WO 9613502)(1.3克，5·14毫莫耳）之二氣甲燒（1〇毫升） 溶液中直至形成沉澱，及混合物減壓蒸發。殘留泡；末再溶 於甲醇（75¾升）’添加10%把/碳（900毫克）及甲酸铵（6 5克） ，及混合物回流加熱30分鐘。冷卻之混合物經Arb〇cei®過 滤’滤液減壓蒸發，及殘留物分配於二氣甲燒及水之間。 分離層，水相使用1N氫氯酸酸化，及溶液減壓蒸發。殘 留固體以乙醇分散接著以二氯甲烷分散，及濾、除固體。森 液減壓蒸發獲得黃色油之標題化合物，13 0毫克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 3.22 (bs, 3Η), 3.88 (m, 2H), 4.1〇 (m? 200305420 (53) 發明說明續頁 J : · 、 2H)，4.26 (m，1H)。 n m ^L2i
二碳酸二-第三丁酯（66.75克，〇·31亳莫耳）在氮氣中懸浮 於1 Μ氫氧化鈉溶液（200毫升）及1，4-二呤烷（3〇〇亳升）中。各 加1，2,3,4-四氫-5-異喹啉醇（2〇·0克，134毫莫耳）之ι，4-二唠烷 (100毫升）溶液，及所得懸浮液在室溫攪拌16小時β反應混 合物減壓濃縮，及殘留物分配於1 Μ氫氯酸（300毫升）及二 氯甲烷（500毫并）之間。水相以二氯甲烷（200毫升）再萃取。_ 合併之有機萃取液乾燥（MgSCU)及減壓濃縮獲得橘色油。 粗產物在氮氣下溶於1,4-二哼烷（200毫升）及甲醇（100毫升^ 中，接著添加2 N氫氧化鈉溶液（150毫升）及所得渾濁混合物 在室溫攪掉3小時。反應混合物減壓濃縮，及殘留物分配 於乙酸乙酯（600毫升）及水（200毫升）之間。分離有機相，以 2 N氫氯酸（200毫升）、食鹽水（250毫升）洗滌接著乾燥 (MgSCU)及減壓濃縮，獲得褐色固體。固體懸浮於二氣甲 烷（150毫升）接著添加戊烷（8〇〇毫升）及過濾獲得白色固體 之標題化合物（32.04克，84%)。 〜 lH-nmr (CDC13, 300 MHz) δ: 1.49 (s, 9Η), 2.76 (t? 2H), 3.66 (t, 2H), 4.56 (s，2H)，5·29 (bs, 1H)，6·67 (dd, 2H)，7.05 (dd，1H) 〇 200305420
發明說明續頁 LRMS: m/z (ES+) 272 [MNa+] 微分析：實測值：C，67.30; Η，7·68; Ν，5·61。C14H19N03計算 值 C，67·45; Η，7·68; N，5.62%。 製備你I ?丨 5-{「（三氟甲基_)磺醯"基1氧·基L^l，4-二氤-2(1HV異呤说焱酿屋 i 丁酯
三乙胺（20.1毫升，144毫莫耳）在氮氣下添加至得自製備 例22化合物（32.65克，131毫莫耳）之二氯甲烷（4〇〇毫升）懸浮 液中。混合物冷卻至0°C及逐次添加N-苯基雙三氟甲燒續 醯胺（51.46克，144毫莫耳）。所得棕色混合物依序以水（2化 毫升）、0.5M氩氣酸（200毫升）、食鹽水（250毫升）洗滌接著乾 燥（MgS〇4)及減壓濃縮’獲得標色油。粗產物藉梦膠管柱 層析以正戊烷··乙醚（1〇〇:〇至70:30)溶劑梯度溶離，產物與二 氯甲烷共同蒸發（2 X 100毫升），獲得無色膠之標題化合物 (40.1 克，80%)。 ^.nmr (CDC13, 300 MHz) δ: 1.49 (s, 9Η), 2.89 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 4·59 (s，2H)，7.13 (m，2H)，7.24 (dd，1H)。LRMS: m/z (ES+) 404 [MNa+]。 製備例24 -61 - 200305420 (55) 發明說明續頁 希•篡-3·4-二氤-2HHV異—4啉羧酸第至-丁酉旨
製備例23之化合物（2〇·〇克，52毫莫耳）在氮氣中溶於Ν，Ν· 二甲基甲醯胺（120毫升）。添加氰化鋅（6·15克’ 52毫莫耳） 、氯化鋰（2.22克，52毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(2.42克，2·1 ® 毫莫耳）及混合物在ll〇°C加熱8小時。反應混合物減壓邊 縮及殘留物分配於二氯甲烷（500毫升）及飽和碳酸氫鈉溶 液（250毫升）之間。水相以二氯甲烷（300毫升）再萃取。合併 之有機溶液乾燥（MgSCU)及減壓濃縮，獲得金色油。粗產 物藉矽膠管柱層析純化使用正戊烷：乙酸乙酯（9〇: 1〇)溶離-。產物與二氯甲烷共同蒸發（2 X 1〇〇毫升），獲得無色油之 標題化合物（13.32克，49%)。 一 ^-nmr (CDC13, 300 MHz) δ: 1.48 (s, 9H), 3.02 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), ® 4.58 (s，2H)，7.20-7.35 (m，2H)，7·50 (d，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 281 [MNa+]
製備你丨9 S 5-甲酿..基_·.-·3·,4- —乱-2( 1 Η)-耳g杳啦幾酸第三丁酉旨
200305420 ⑽ I奁明嬈明續頁 製備例24之化合物（9」克，35毫莫耳）之甲苯（ι〇〇毫升）溶 液在氮氣下冷卻至-78t。1小時後，滴加氫化二異丁基鋰 (80¾升之1 Μ甲苯落液，8〇毫莫耳）同時維持内溫低於_6〇σ<： 及所得混合物在-78°C攪拌2小時。甲醇（20毫升）欲冷卻至 -78 C及滴加至内溫維持低於-60。〇之反應混合物中。經過2〇 分鐘’反應混合物倒入預冷卻至〇°c之1 N氫氯酸（200毫升） 中。反應混合物以乙酸乙酯X 4〇〇毫升）萃取及合併之萃 取液以食鹽水（200毫升）洗滌，乾燥（MgS〇4)及減壓濃縮。 產物以二氯甲烷共同蒸餾（2 X 50毫升）獲得黃色油之所泰 化合物（8.14克，88%)。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.40 (s, 9H), 3.19 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 4.55 (s，2H), 7.40 (dd，2H)，7.47 (d，1H)，7.70 (d，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 284 [MNa+] 〇 製備例％ 1-芊基-4-(1-吡咯啶某n 9 'ή-四氤吡啶
Ο 吡咯啶（31.8毫升，0.38莫耳）添加至1-芊基-4-哌啶酮（48·0 克，0·25莫耳）之甲苯（180毫升）溶液中，及混合物在丁-斯 達克條件下回流4.5小時。反應混合物冷卻至室溫及減壓 濃縮，獲得橘色油之標題化合物（61.8克，100%)。 〜 iH-nmr (400 MHz, CDC13) δ: 1.80-1.84 (m，4Η)，2.32 (m，2Η)，2.59 (t，2H)，3.02 (4H，m)，3.07 (s，2H)，3.57 (s，2H)，4.18 (s，1H)， -63 - 200305420 發明說明續頁 7.22-7.30 (m，3H)，7.35-7.36 (d，2H)。 製傭例21 氡『1·61 莕啶 K_l五)·_—
製備例26之化合物（61.50克，〇·25莫耳）及丙醯胺（美國化 學協會期刊，1988; 11〇; 3968)(35.05克，〇·51莫耳）之混合物於 甲苯（500毫升）中在氮氣中回流加熱16小時。反應混合物浴 卻至室溫及減壓濃縮。殘留物分配於二氯甲烷（800毫升） 及飽和碳酸氫鈉溶液（4〇〇毫并）之間。水相再以二氯甲烷萃 取（3 X 500毫升）。合併之有機溶液乾燥（MgSCU)及減壓濃縮 。殘留物藉矽膠管柱層析純化使用二氯甲烷：甲醇（1〇〇:〇 至95:05)溶劑梯度溶離，獲得橘色固體之標題化合物（27.71 克，45%)。 lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2.53 (t, 2Η), 2.63 (t, 2H), 3.24 (s, 2H)，3.60 (s，2H)，6.06 (d，1H)，7.08 (d, 1H)，7.24 (m，1H)，7.30 (m, 4H)。 LRMS: m/z (ES+) 263 [MNa+] o
製備例27之化合物（9.51克，31毫莫耳）懸浮於乙腈（45毫 .64- 200305420 (58) 發明說明績頁 升）及苯甲醚（45毫升）中。逐次添加磷醯氯（44.8克，156毫莫 耳）及混合物在12〇°C加熱1小時。反應冷卻至室溫及倒入 冰（400克）上。添加二氯甲烷（4〇〇毫升）接著混合物以飽和碳 酸納溶液（450毫升）中和。收集有機層及水層以二氯甲烷 (500愛升）萃取。合併之有機溶液乾燥（MgS〇4)及減壓濃縮 。殘留物藉矽膠管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇（1〇〇:〇 至97.03劑梯度溶離，獲得棕色油之標題化合物ο·?)克 ，61%)。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.83 (t, 2Η), 3.03 (t, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.70 (s，2H)，7.12 (d，1H)，7·21 (d，1H)，7.26-7.36 (m，5H)。 LRMS: m/z (ES+) 303 [MH+] 製備例29a 卞某-5,6,7·8-四氣Γ1·61篇哈-7·甲趁
製備例28之化合物（3·〇〇克，9.90毫莫耳）溶於四氫呋喃（7〇 毫升）並冷卻至-78°C。添加正丁基鋰（5.5毫升之2·5 μ己烷 溶液’ 13.8¾莫耳）及反應攪掉5分鐘。接著添加ν，Ν-二曱 基甲酿胺（2.3毫升，29.7毫莫耳）及反應攪拌丨小時，移開冷 卻浴及反應藉添加飽和二氫磷酸钾溶液（1〇〇毫升）終止反 應。殘留物藉碎膠快速層析以二氯甲燒：甲醇（98:2)溶氡 ，獲得褐色固體之標題化合物（2.1〇克，85%)。 'H-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2.92 (m, 2Η), 3.15 (m, 2H), 3.71 (s, 200305420 (59) 發明說明續頁 2H), 3.75 (s, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.45 (d, 1H), 7.73 (d, 1H-), 10.02 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 275 [MNa+] 製備例29b 6-芊基-5.6.7.8-四氪fl.61篇啶-2-甲醛 〇
過碘酸鈉（4.38克，20·5毫莫耳）之水（38毫升）溶液滴加至 得自製備例154(7.2克，18.7毫莫耳）之乙腈（200毫升）溶液中 ，及反應在室溫攪拌2小時。混合物分配於乙酸乙酯（300 毫升）及水（300毫升）之間（含少量食鹽水），及分離層。水相 再以乙酸乙酯（2 X 100毫升）萃取，合併之有機萃取溶液以 硫酸鎂乾燥及減壓濃縮，以四氫呋喃共同蒸餾。殘留油藉 矽膠管柱層析使用二氯甲烷：乙酸乙酯（80:20至50:50)梯度 溶離，獲得標題化合物，該油靜置後結晶（1.3克）。 鲁 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.90 (t, 2Η), 3.16 (t, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.23-7.39 (m, 5H), 7.42 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 10.00 (s, 1H)。 LRMS: m/z (ES+) 275 [MNa+] 製備例30 3-甲基異菸鹼腈 -〜
-66- 200305420 (60) 發明說明續頁 於3-甲基吡啶N_氧化物（60克，0.55莫耳）之二氯甲烷（1000 毫升）溶液中添加乙基碘（132毫升，1.65莫耳）及混合物在室 溫攪拌16小時。過濾收集沉澱及以乙醚（2〇〇毫升）洗滌獲得 白色固體。固體溶於水（600毫升）中並溫至50°C。以1小時 内添加氰化鈉（50克，1.02莫耳）之水（180毫升）溶液，維持内 溫低於60°C及所得暗棕色溶液在55°C再攪拌1小時。反應 混合物以乙醚（3x600毫升）萃取。合併之有機萃取液乾燥 (MgS04)及減壓濃縮獲得棕色油。粗產物藉矽膠管柱層析 使正戊烷··二氯甲烷（40:60至0:100)梯度溶離。產物以二氯 甲烷（2 X 300毫升）共同蒸餾，獲得無色油之標題化合物 (30·5克，47%)。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.55 (s, 3H), 7.47 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.67 (s, 1H)。 製備例3 1 3-「（EV2-(二甲胺基V乙烯基1異菸鹼月杳 .
製備例30之腈（30.49克，〇·26毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺 二甲基乙縮醛（200毫升）及N，N-二甲基甲醯胺（200毫升）之 混合物在氮氣中回流加熱16小時。反應混合物減壓濃縮獲 得棕色油。粗產物溶於二氯甲燒（100毫升）及添加正戊烷1 至形成沉澱。過濾收集固體，以正戊烷洗滌及減壓乾燥， 獲得綠色固體之標題化合物（25.1克，56%)。 -67- 200305420 (61) 發明說明績頁 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.95 (s, 6Η), 5.23 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 8.15 (d，1H)，8.70 (s，1H)。LRMS·· m/z (ES+) 174 [MH+] 製備例32
48%氫溴酸（97毫升，578毫莫耳）以20分鐘添加至製備例 籲 31化合物（10.0克，57.8毫莫耳）之乙醇（1〇〇毫升）溶液中，友 反應混合物回流加熱18小時。過濾冷卻之混合物，及收集 之固體以乙醇（25毫升）洗滌，及真空乾燥獲得細黃色結晶 之標題化合物，8.54克。 lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 6.65 (d, 1Η), 7.30 (d, 1H), 7.98 (d, 1H)，8.60 (d，1H)，9.06 (s，1H)，11.60 (bs，1H)。LRMS: m/z (ES+) 147.5 [MH+] -
製備例U Ά,7,8-四氫「2,61:啶卜明
•Η吳斗）之乙腈（35〇毫升）懸 於製備例32化合物（20.0克 ’v a ) ^ 浮液中，在氮氣下添加芊基溴（24 4臺4 Λ ^ 、升，〇·2ΐ莫耳）及反惠 加熱回流2小時。反應混合物冷卻$会^ ▽令丨主至溫後，減壓濃縮獲 得棕色油，其再溶於乙醇（500毫井、。^ 、 V 笑升）°落液冷卻至0°C及以 -68- 200305420
發明說明績頁 30分鐘逐次添加硼氫化鈉（25·9克，0·69莫耳）接著在〇°c揽 拌1小時，接著在室溫攪拌16小時。反應混合物冷卻至 及以30分鐘滴加6 Μ氫氯酸（200毫升）接著在室溫攪摔9〇分 鐘。濾除所得沉澱，及水性濾液以2 Μ氫氧化鋼（1000毫升） 鹼化。攪拌下，添加乙酸乙酯（250毫升）接著添加環己烷 (250毫升）及過濾收集所得沉澱獲得淡黃色固體之標題化 合物（15.50克，53%)。 ^-nmr (DMSOd6j 400 MHz) δ: 2.27 (t, 2Η), 2.60 (t, 2H), 3.28 (s, 2H)，3.62 (s，2H)，5·87 (d，1H)，7.10 (d，1H)，7·21·7·25 (m，5H)， 11.23 (bs，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 241 [MH+]。 製備例34 2-卞基臭-1,2,3·4-四 l |~2·61 篇峻
磷醯溴（74.57克，260毫莫耳）逐次添加至製備例33化合物 (15.5克，64.6毫莫耳）、苯甲醚（200毫升）及乙腈（1〇〇毫升）之 懸浮液中，及溶液回流攪拌4小時。冷卻之混合物倒入冰 (500克）上及以二氯甲烷（500毫升）稀釋。混合物使用飽和碳 酸氫鈉溶液緩慢中和，分離相，及水相再以二氣甲烷（500 毫升）萃取。合併之有機溶液乾燥（MgSCU)及減壓濃縮獲得· 綠色油。粗產物藉矽膠管柱層析純化使用乙酸乙酯··戊烷 (50:50至60:40)悌度溶離，及使用乙醚：戊烷（50:50)重複溶 200305420 (63) 弩明說，續頁 離，獲得白色固體之標題化合物，17.4克。 ^-nmr (CDC13j 400 MHz) δ: 2.79 (m, 4Η), 3.55 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 6·85 (d，1H)，7.23-7.33 (m，5H)，8.06 (d，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 326 [MNa勹 製傭例35 6-芩基-5.6.7.8-四氪『2，纠艾症-1-甲_塵
製備例34化合物（3.2克，10.6毫莫耳）再氮氣中溶於無水 四氫呋喃（80毫升）及冷卻至-78°C。以3分鐘滴加正丁基鋰 (7·3毫升，1.6 Μ己烷溶液，11.6毫莫耳）及反應再攪拌3分鐘 。接著添加Ν，Ν-二甲基甲醯胺（2.5毫升，31.8毫莫耳），瓦 應攪摔15分鐘及移開冷卻浴，且反再攪拌15分鐘後，藉水 (20毫升）終止反應。反應混合物分配於乙酸乙酯（250毫升") 及水（100毫升）之間。分離有機相，以水（100毫升）、食鹽水 (100毫升）洗滌，接著乾燥（MgS04)及減壓濃縮。殘留物藉 矽膠管柱層析使用二氣甲烷··甲醇（1〇〇:〇至80:20)梯度溶離 ，獲得橘色半固體之標題化合物（1.27克，48%)。 !Η-ηηΐΓ (CDC13, 400 MHz) δ: 2.77 (t, 2Η), 3.30 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.23-7.35 (m, 5H), 8.50 (d, 1H), 10.15 (s, 1H) 〇 - LRMS: m/z (ES+) 275 [MNa+] 盤-備例36 -70. 200305420 (64) 丨^頁 3-「（二甲胺某）伸甲基略味戎酸弟二丁酿
4-氧代小哌啶羧酸第三丁酯（10克，50耄莫耳）及Ν，Ν·二甲 基甲醯胺二甲基乙縮醛（7.3毫升，55耄莫耳）在氮氣下添加 至Ν，Ν-二甲基甲醯胺（75毫升）及混合物在90 C加熱8小時籲 接著在室溫再攪拌16小時。反應混合物減壓濃縮’及殘留 物分配於乙酸乙酯（200毫升）及食鹽水（200耄升）之間。水相 以乙酸乙酯（200毫升）再萃取。合併之有機萃取液乾燥 (Na2S04)及減壓濃縮，獲得棕色油，其靜置後固化。以環 己烷（20毫升）分散獲得淡棕色固體之標題化合物（8·5克' 67%” ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.45 (s, 9Η), 2.42 (t, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.59 (t，2H)，4·54 (s，2H)，7.43 (s，1H) 0 · LRMS: m/z (ES+) 277 [MNa+]0 2-(羥基甲基）-7,8-二氮毗咗并n3-dlPH6(5H)-羧釀工酯
鈉金屬（414毫克，16.5毫莫耳）添加至乙醇（42毫升）中，並 在氮氣及室溫攪拌直至形成透明溶液°添加製備例24之化 -71 - 200305420 (65) 發明說明續頁 」 合物（4·2克，16·5毫莫耳）及2-幾基乙亞胺醯亞胺（美國化學 協會期刊，68; 1946; 2394)(2克，18毫莫耳）及反應混合物回 流加熱3小時接著冷卻至室溫及分配於乙酸乙酯（丨〇〇毫升） 及飽和碳酸氫鈉溶液（1〇〇毫升）之間。水相以乙酸乙酯（5〇 毫升）再萃取。合併之有機萃取液乾燥（MgS04)及減壓濃縮 ，獲得掠色油，其在石夕膠上管柱層析純化使用乙酸乙酯： 甲醇（100:0製97:03)梯度溶離，獲得棕色油之標題化合物 (3.00克，73%)。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.49 (s, 9Η), 2.95 (t, 2H), 3.46 (bs, 1H), 3.75 (t，2H), 4.59 (s，2H)，4·77 (d，2H)，8·44 (s，1H)。 製備例38 7-芊基-1,6,7,8-四氤吡啶并「3.4-(11嘧啶-4(31^-酮 ο
鈉金屬（1〇·1克，〇·44莫耳）添加至乙醇（520毫升）中，並在 氮氣及室溫攪拌直至形成透明溶液。添加3·氧代-Ν-苄基哌 啶·4-羧酸第三丁酯氫氯酸鹽（56.5克，0.19毫莫耳）及甲脒乙 酸鹽（22.9克，0.22莫耳）及反應混合物回流加熱40小時。反 應混合物減壓濃縮，及殘留物分配於水（4〇〇毫升）及二氣甲 燒（400毫升）之間。水相以二氯甲燒（2 X 100毫升）再萃取。 合併之有機萃取液乾燥（MgSCU)及減壓濃縮。所得固體以〜 乙醚（100毫升）分散及過濾收集產物’獲得淡棕色固體之標 題化合物（32·〇克，70%)。 -72- 200305420 (66) 發明說明續頁 i-nmi: (CDC13, 400 MHz) δ·· 2·64 (m，2H)，2·73 (m, 2H)，3·48 (s 2Η), 3.70 (s, 2H), 7.25-7.34 (m, 5H), 7.97 (s, 1H), 12.37 (bs, iH) 〇 LRMS: m/z (ES+) 264 [MNa+] 製備例39 7-_y基-4-氯-5·6·7·8-四氫吡啶并〖3/-C11嘧（
製備例38化合物（11·〇克，42毫莫耳）與磷醯氯（8〇亳升）混 合及在氮氣中在90°C加熱1小時。反應混合物減壓濃縮， 再溶於二氯甲烷（100毫升）並倒入冰（100克）上。混合物攪拌 10分鐘’接著以飽和碳酸氫納溶液驗化。水相以二氯甲虎 (3 X 150毫升）萃取及合併之有機萃取液乾燥（MgS〇4)及減壓 濃縮。殘留物藉矽膠管柱層析以二氯甲烷：甲醇（1〇〇:〇至 90:10)梯度溶離，獲得棕色油之標題化合物（9·75克，90°/。）， lH.nmr (400 MHz, CDC13) δ: 2.81 (t, 2Η), 2.85 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.72 (s，2H)，7·29-7·34 (m，5H)，8·70 (s，1H)。 製備例 7-字—基-5.6,7,8-四藎‘吡啶并ρΉΐ崎a -4-甲l
碲金屬（5·72克，45毫莫耳）在室溫及氮氣中懸浮於四氩 咬喃（100毫升）及以1分鐘添加正丁基鋰（2〇毫升2 5 Μ己烷 200305420 (67) 發明說明續頁 溶液，5 0毫莫耳）。混合物再攪拌15分鐘接著添加製備例2( 9 化合物（9.75克，37.5毫莫耳）之四氫呋喃（1〇〇毫升）溶液中， 及混合物授摔15分鐘後’冷卻至-7 8 °C。以1分鐘添加正丁 基鋰（20毫升2.5 Μ己烷溶液，50毫莫耳）及混合物攪拌5分鐘 後，添加Ν，Ν-二甲基甲醯胺（20毫升）。反應在-78°C再攪拌 3〇分鐘，以水（10毫升）終止反應接著溫至室溫。添加乙酸 乙酯（200毫升）及水（1〇〇毫升），分離有機層及以食鹽水（1〇〇 毫升）洗滌，乾燥（MgSCU)及減壓濃縮。殘留物藉矽膠管柱 層析純化以二氯甲烷：乙酸乙酯（100:0至50:50)梯度溶離： 獲得棕色油之標題化合物，3.10克。 lH-nmr (CDC13? 400 MHz) δ: 2.79 (t, 2Η), 3.27 (t, 2H), 3.73 (s, 2H)5 3.76 (s，2H)，7.33 (m，5H)，9.16 (s，1H)，1〇·1ΐ (s，ih)。 LRMS (ES+): m/z 276 [MNa+] 製備例4 1 5_「（環丙胺棊）甲基 士 龜
環丙基胺（〇·81毫升’ 11.4毫莫耳）及乙酸（〇·49微升，〇 85 毫莫耳）添加至製備例25之駿（2·〇克，7·65毫莫耳）之四氫味 喃（50毫升）溶液中’及溶液在室溫攪拌2小時。添加三乙酿 氧基硼氫化鈉（4.0克，19·1毫莫耳）及反應在室溫攪拌”小 200305420 發明說明績頁 時。混合物分配於0.88氨（20毫升）、水（25毫升）及乙酸乙酯 (75毫升）之間。分離層，有機相以食鹽水洗滌，乾燥（MgSCU) 及減壓蒸發，獲得透明油之標題化合物，2·34克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 0.38 (m, 2H), 0.42 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)，2.16 (m，1H)，2.84 (t，2H)，3.65 (t，2H), 3.80 (s，2H)，4.58 (s， 2H)，7.01 (m，1H)，7·18 (m，2H)。 LRMS: m/z (ES+) 303 [MH+]，325 [MNa+] 製備例42 5-(3-氮雜雙環Γ3.1.01己-3-某曱基V3.4-二氫-2ΠΗ)-異4，株务 酸第三丁酯
3-氮雜雙環[3·1·0]己烷氩氯酸鹽（WO 9522547) (203毫克， 1·7毫莫耳）、乙酸鈉（140毫克，1.7毫莫耳）、粉末4埃分子篩 (500毫克）及乙酸（0·49微升，0.85毫莫耳）添加至製備例25之 趁（403¾克，1·55毫莫耳）之四氫咬喃（10毫升）溶液中，及溶 液在室溫攪摔1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（720毫克 ，3.4毫莫耳），及反應在室溫攪拌18小時。混合物分配於 氫氧化鈉溶液（60毫升，1 Ν)及乙酸乙酯（60毫升）之間並分& 離層。有機相以食鹽水（6〇毫升）洗滌，乾燥（MgS04)及減壓蒸 發。粗產物藉碎膠管柱層析純化使用乙酸乙酿：甲醇（95:5) • 75- 200305420 (69) 發明說明績頁 >谷離’獲得無色油。其溶於乙醚（20毫升）中且溶液以1 N氩 氯酸（2 X 20毫升）萃取。合併之水溶液接著使用1 N氫氧化 鈉溶液（50毫升）鹼化至pH 11，且此水溶液以乙酸乙酯萃取 。該等合併之有機萃取液乾燥（MgS04)及減壓蒸發，獲得 白色固體之標題化合物，224毫克。 【H-nmr (CDC13，400 ΜΗζ) δ: 0·30 (m，1H)，〇·66 (m，1H)，1.31 (m， 2Η)，1·48 (s，9Η)，2·33 (d，2Η)，2.82 (m，4Η)，3·56 (s，2Η)，3·60 (t， 2H)，4.57 (s，2H)，6.99 (m，1H)，7.09 (m，2H)。 LRMS: m/z (ES+) 351[MNa+] : 製備例43 5-「（3-甲氧基-1-氮雜環丁基）甲基1-3,4-二氣-2(1 H)-尋+ g林棱 酸第三丁酯
乙酸鈉（82毫克，1.0毫莫耳）、製備例25之醛（264亳克，1.05 毫莫耳）及乙酸（〇·〇7毫升，1·2毫莫耳）添加至製備例21之胺 氩氯酸鹽（130毫克，1.05毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升）溶液中 ’及落液在室溫擾摔0.5小時。添加三乙酿氧基刪氮化納 (530毫克，2.5毫莫耳）及反應在室溫攪拌18小時。混合物以_ 乙酸乙醋稀釋及使用0.88氨驗化至pHll。分離層，水相以 乙酸乙酯萃取及合併之有機溶液乾燥（MgS04)並減壓蒸發 -76- 200305420 (70) 發明說明績頁 。殘留之黃色油藉矽膠管柱層析純化使用二氯甲虎：甲_ (97··3)溶離，獲得油狀標題化合物，226毫克。 (H-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.45 (s，9Η)，2.81 (t，2Η)，2.95 (t，2Η)， 3.22 (s，3H)，3.60 (m，6H)，4.01 (m，1H)，4.58 (s，2H)，7.00 (m，1H)， 7.13 (m，2H)。 LRMS: m/z (ES+) 333.3 [MH+] 製備例44 5-「(4-甲基-1-哌畊基）—甲―基1-3·4-二氫-2ΠΗ)-|啤，蜂炎醴第三一 · 丁酯 :
於1·甲基哌畊（0.139毫升，1.25毫莫耳）及製備例25之醛 (250毫克，0.96毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升）溶液中，添加乙 酸（0.078¾升’ 1.3d:莫耳）接著添加二乙酿氧基硼氫化鈉 (572毫克，2.7毫莫耳）且溶液在室溫攪拌3小時。反應倒入 2N氫氧化鈉溶液（50毫升）中，及混合物以乙酸乙酯（3X)萃取 。合併之有機萃取液以食鹽水洗滌，乾燥（MgS04)及減壓 蒸發。粗產物藉碎膠管柱層析純化使用二氯甲燒：甲醇： 0·88氨（95:5:0.5)溶離，獲得標題化合物，201毫克。 _ ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.46 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.42 (m, 6H), 2.90 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), -77- 200305420 (71) 發明說明續頁 7.01 (m，1H)，714 (m，2H)。 LRMS: m/z (ES + ) 346 [MH + ] 製備例45
JL 5丄4-嗎啉基甲基）-3,4-二氪-2HHV晨^第
嗎，林（1 · 3 4毫升，15.3毫莫耳）及釗供 风^備例25之醛（2·〇克，7.65 毫莫耳）之乙腈（40毫升）溶液在室溫# & , 至，皿攪# 1.5小時，接著在冰 浴中冷卻。逐次添加三乙醯氧基硼*儿α 卷朋虱化鈉（1·95克，9.18毫 莫耳），反應溫至室溫及攪拌6小眭。g , 時。反,應以水（3〇毫升）稀 釋，以乙酸乙酯（3 X 50毫升）萃取及人從、^ — 次合併 < 有機萃取液乾燥 (MgS04)及減壓蒸發獲得黃色油，2·6〇克。 一 其藉矽膠管柱層析純化使用-备田r ^ TJ —虱甲烷：乙醚（9〇:1〇至 80:20)溶離，獲得無色油之標題化合物，2 〇9克。 (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.47 (s，9H)，2 39 (m，4H)，2 9〇 (m， 2H), 3.40 (s, 2H), 3.62 (m, 6H), 4.57 (s> 2H), 7.00 (m, 1H), 7.10 (m, 2H) 〇 LRMS: m/z (ES+) 355 [MNa+] 製備仞. 5:1[環丙基（甲基）M„基IX·盖遨·2(1Η[異口杏嗾崧酸第 ^JTi| -78- 200305420 (72)
發明說明續頁 製備例41之胺（1.1克，3.43毫莫耳）、37%甲醛水溶液（1〇5 毫升，10·9毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（3.1克，14 64毫 莫耳）之二氯甲烷（50毫升）混合物在室溫攪拌18小時。反應 混合物分配於0·88氨（15毫升）、水（30毫升）及二氯甲烷（40亳 升）間，並分離層。有機相以食鹽水洗滌，乾燥（MgS04)及 減壓蒸發獲得透明油之標題化合物，940毫克。 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 0.37 (m，2H)，0·43 (m，2H)，1.46 (s， 9Η)，1·69 (m，1Η)，2.20 (s，3Η)，2.86 (m，2Η)，3·60 (m，4Η)，4·53 (s， 2H)，7.00 (m，1H)，7.10 (m，2H)。 LRMS: m/z (ES+) 317 [MH+]，339 [MNa+] - 製備例47 1-「（1-甲基-4-哌啶基）氣基1-3.4-二氪-2(1出-異4啉藉酸第三 丁酯
偶氮二碳酸二-第三丁酯（505毫克，2.9毫莫耳）之二氯甲 -79- 200305420 發明說明續頁 燒（3毫升）溶液滴加至製備例22之四氫異υ奎琳醇（498毫克 ，2毫莫耳）及三禾膦（7 87¾克’ 3¾莫耳）之二氯甲垸（2 5亳 升）冷卻（4t )溶液中，及溶液在此溫度攪拌30分鐘。添加 1-甲基基峻啶（403毫克’ 3.5毫莫耳）及反應在室溫授拌 17小時。再添加三苯膦（393毫克，1.5毫莫耳）及偶氮二碳酸 二-第三丁酯（226毫克，1.3毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液 ，接著添加1-甲基-4·羥基哌啶（207毫克，1·8毫莫耳）及反應 在室溫再攪拌17小時。混合物以二氣甲烷（50毫升）稀釋， 以水（2 X 75毫升）洗滌，乾燥（MgSCU)及減壓蒸發。殘留有機 油藉矽膠管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（97:3:0 2 至93:7:0.7)溶離，獲得黃色油之標題化合物，466毫克。 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.48 (s，9H)，1.86 (m，2H)，1.97 (m， 2H)，2.29 (s，3H)，2.32 (m，2H)，2.61 (m，2Η)，:2·77 (t，2H)，3.63 (t， 2H), 4.34 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 6.69 (d, 2H), 7.09 (dd, 1H) 〇 LRMS: m/z (ES+) 347 [MH+] _
於製備例20之駿（1當量）之四氫呋喃（每毫莫耳5毫升）之 落液中添加乙酸（2.5-3.5當量）接著添加適當胺j當量） 且落液攪拌15分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（2·2·3當量) 及反應在室溫攪拌17小時。添加2 ν氫氯酸使ρΗ為1，混合 物攪拌15分鐘，接著使用2 N氫氧化鈉溶液再鹼化成阳12 -80- 200305420 (74) 發明說明續頁 。混入私 〇物以二氣甲烷萃取，合併之有機萃取液乾燥（MgS04) 及減墨蒸發。粗產物藉矽膠管柱層析純化使用二氣甲烷： 甲醇 · Λ • 0·88氨（95:5:0.5至90:10:1)溶離，獲得所需化合物。
產率％ —76 黃色膠 86 黃色油 73 黃色油 數據 1H-nmr (CDCl3, 400MHz) δ: 2.25 (s, 6Η), 2.83 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.35 (m, 4H). LRMS : m/z (ES+) 304 [MNa"]
1H-nmr (CDCI3f 400MHz) δ: 1.77 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 7.14-7.38 (mt 7H). LRMS : m/z (ES+) 308 [MH1 1H-nmr (CDCIa, 400MHz) δ: 2.49 (m, 4H), 2.84 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.70 (m, 6H), 7.16-7.38 (m, 7H). LRMS : m/z (ES+) 346 [MNa"] 製備例5 1 - 環「3.1.〇1 己-3-基甲基 V6·芊基-5.6.7.8-四氫「1,61 · (χαχοχ 氮雜雙環[3.1.0]己烷氫氯酸鹽（WO 9522547)(300毫克， 2·49毫莫耳）、乙酸鈉（223毫克，2·71毫莫耳）及乙酸（0.8毫升J) 添加至製備例29之醛（570毫克，2.26毫莫耳）之四氫呋喃（15 毫升）及二氯甲烷（1〇毫升）溶液中，及溶液在室溫攪拌0.5 -81 - 200305420 (75) 發明說明績頁 小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（960毫克，4.52毫莫耳）， 及反應在室溫攪拌18小時。混合物分配於氫氧化鈉溶液 (60亳升，1 N)及乙酸乙酯（60毫升）之間並分離層。有機相 以食鹽水（60毫升）洗滌，乾燥（MgS04)及減壓蒸發。粗產物 藉矽膠管柱層析純化使用二氯甲烷：甲醇：〇·88氨（95:5:0.5) 溶離，獲得黃色油之標題化合物，375毫克。 咕-丽（DMSOd6, 400 ΜΗζ) δ: 0.30 (m，1H)，0·62 (m，1H)，1.35 (m， 2H)，2.35 (m，2H)，2.76 (m，2H)，2·88 (m，4H)，3.52 (s，2H)，3.57 (s， 2H)，3.64 (s，2H)，7·03 (d，1H)，7.30 (m，6H)。 二 LRMS: m/z (ES+) 320 [MH+] M備例52 (18.48>>-5-「（6-芊基-5.6.7.8-四氫[—1,61篇啶-2-基）甲基1-2-|^^ -5-氤雜雙環「2.2.11庚烷
製備例29之醛（866毫克，3·44毫莫耳）、lS，4S-2-氮雜·5·氧 雜雙環[2·2·1]庚烷氫氯酸鹽（700毫克，5· 16毫莫耳）、乙酸鈉 (423毫克，5.16毫莫耳）及乙酸（310毫克，5.16毫莫耳）之四氫 呋喃（20毫升）混合物在室溫攪拌2小時。小心添加2 Μ氫氣 酸（20毫升）及混合物攪拌10分鐘，接著混合物使用1 Ν氫氧 化鈉溶液鹼化。混合物以二氯曱烷（3 X 60毫升）萃取，合评 之有機溶液乾燥（MgS04)及減壓蒸發。殘留物藉矽膠管柱 層析使用二氯甲烷：甲醇（1〇〇:〇至90:10)梯度溶離，獲得黃 -82- (76) (76)200305420 發明說明續買 色油之標題化合物，783毫克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.79 (m, 1Η), 1.99 (m? 1H)> 2 69 ^ 1H), 2.86 (t, 2H), 2.93 (m, 1H), 3.03 (t, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.62 (s^ 2H)，3.66 (m，1H)，3·72 (s，2H)，3.89 (m，2H)，4.I6 (m，1H)，4.44 1H)，7.21-7.83 (m，7H)。 LRMS: m/z (APCI+) 336 [MH+]
於製備例94之哌啶氫氯酸鹽（483毫克，3·2毫莫耳）之四氣 呋喃（20毫升）溶液中添加三乙胺（0.43毫升，3·2毫莫耳）接著 添加製備例29之駿（750毫克，3.0毫莫耳），且溶液攪;拌}小 時。逐次添加三乙醯氧基硼氫化鈉（745毫克，3.5毫莫耳-) 及反應在室溫攪拌18小時。添加2 N氫氯酸（4毫升），溶液 攪拌5分鐘，接著倒入水（80毫升）中，及使用2 N氫氧化鈉 溶液調整pH至9。混合物以二氯甲烷（3 x 1〇〇毫升）萃取，合 併之有機萃取液乾燥（MgS04)及減壓蒸發。粗產物藉矽膠 管柱層析純化，使用二氯曱烷··甲醇：0.88氨（95:5:0.5)溶離 ’獲得油狀標題化合物，其靜置後結晶，710毫克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.40 (m, 2Η), 1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 2H)，2.62 (m，2H)，2.76 (m，2H)，2·82 (m，2H)，3·16 (m, 1H)，3·20 (s， 3H)，3.46 (s，2H)，3.54 (s，2H)，3.64 (s，2H)，7.16 (2xs，2H)， -83· 200305420 發明說明績頁 7.20-7.40 (m，5H) ° LRMS: m/z (ES+) 352[MH+] 製備例54 N-(6-芊基-5.6.7,8-四氪Π.61苯啶-2-基VN-甲基胺
液體甲基胺（20毫升）添加至6-芊基-2-氯-5,6,7,8-四氫[1，6] 莕啶（WO 9830560)(5.5克，21.25毫莫耳）之甲醇（30毫升）冷卻 (-70°C )溶液中。混合物於密封容器中在140°C加熱72小時， 接著冷卻。反應混合物減壓蒸發及殘留棕色油藉矽膠管柱 層析純化使用二氯甲烷：甲醇：0.88氨（97:3:0至96:4:0.5)溶 離，獲得白色固體之標題化合物，2.97:克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.80 (m, 4Η), 2.87 (s, 3H), 3.49 (s3 2H), 3·68 (s，2H)，4.36 (bs，1H)，6·19 (d，1H)，7·05 (d, 1H)，7.24 (m，1H)， 7.31 (m，2H)，7.36 (m，2H)。 LRMS: m/z (ES+) 254 [MH+] 製備例55 6-芊基嗎啉基）-5,6,7,8-四氪「1,61笨啶
嗎啉（0.33毫升，3.7毫莫耳）、第三丁氧化鈉（337毫克，3.7 毫莫耳）、消旋2,2’-雙（二苯基膦醯基聯莕（124毫克， -84- 200305420 發明說明續頁 〇·2毫莫耳）及參（二亞苄基丙酮基）二鈀（〇)(92毫克，〇·1毫莫 耳）依序添加至製備例28之溴化物（763毫克，2.5毫莫耳）之 甲苯（10毫升）溶液中，及於溶液吹入氮氣β反應接著在l〇(TC 攪拌18小時，冷卻並經矽膠過濾，以二氯τ烷：甲醇洗條 。滤液減壓濃縮且殘留物藉碎膠管柱層析純化以二氣甲燒 :甲醇（98:2至95:5)梯度溶離，獲得標題化合物。 lH.nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.79 (m, 2Η), 2.81 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.46 (s，2H), 3.67 (s，2H)，3.78 (m，4H)，6.41 (d，1H)，7·12 (s 1H), 7.30 (m, 5H) ^ ： LRMS: m/z (ES+) 310 [MH+] 製備例56 6_卞基-2·(4-甲基-1-喊呼基）-5·6·7·8-四氦「1,6]菜淀
自製備例28之溴化物及1-甲基哌畊，依製供也丨〜抓 %灰備例55所述程 序，以36%產率獲得標題化合物。 lH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ·· 2·30 (s，3Η)，2.49 (m，4Η) 2 79 (m 2Η)，2·82 (m，2Η)，3·49 (m，6Η)，3·08 (s，2Η)，6·42 (d，1Η)，7,09 (d’ 1Η), 7.35 (m，5Η)。 LRMS: m/z (ES+) 345 [MNa+] 製備例57
-85 - 200305420
發明說明續頁 於製備例35之醛（530毫克，2.1毫莫耳）之四氫呋喃（15毫 升）溶液中添加N-異丙基甲基胺（330微升，3.15毫莫耳） 接著添加乙酸（132微升’ 2·31毫莫耳）及溶液在室溫攪摔1 小時。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.11克，5.26毫莫耳）_ ，及反應授拌18小時。反應混合物分配於1 N氫氧化鈉溶 液（30毫升）及乙酸乙酯（30毫升）之間並分離層。水相以乙酸 乙酯（30毫升）萃取及合併之有機萃取液乾燥（MgS04)及減 壓蒸發，獲得油。其藉矽膠管柱層析純化使用二氯甲烷： 甲醇：0.88氨（100:0:0至90:10:1)梯度溶離，獲得黃色油之標 題化合物，272毫克。 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1·06 (d，6H)，2.13 (s，3H)，2·77 (t，2H〕， 2.85 (m，1Η)，2·99 (t，2Η)，3.58 (s，2Η)，3.62 (s，2Η), 3·66 (s，2Η)， φ 6.78 (m，1H)，7·35 (M，5H)，8.23 (m，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 310 [MH+] 製備例Ί ^:基+.(心嗎_4基„：!7.基）：〇^2,3.4-四》.「2.61葸啶
• 86 - 200305420 (80) 發明說明續頁 自製備例35之醛及嗎啉’依製備例57所述程序，獲得黃 色油之標題化合物。 •H-nmr (CDC13, 4〇〇 MHz) δ: 2.42 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.57-3.78 (m，10H)，6.80 (d，1H)，7.20-7.39 (m，5H)，8·22 (d，1H)。 LRMS: m/z (ES + ) 346 [MH + ] 魁備例 (6-苄某-<；16.7,8-四氫「1161篇淀—-」-基）-^5-二甲其肀眩 - αχό 於製備例35之駿（乃6毫克’ 3¾莫耳）之四氫吱喃（I〗毫升） 溶液中添加二甲胺（2毫升，2 Μ於四氫吱喃，4毫莫耳）接著 添加乙酸（480毫克，8毫莫耳）及溶液在室溫撥掉1〇分鐘/ 接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.27克 6毫莫耳）及反應攪 拌3小時。溶液藉添加2 Ν氫氣酸終止反廣， 此溶液攪拌15 分鐘，使用1 Ν氫氧化鈉溶液驗化， 毫升）萃取。合併之有機萃取液乾# 獲得油狀標題化合物，942毫克。 接著以二氣甲烷（3 χ 5() (MgSCU)及減壓蒸發， 6H)，2.79 (m，2H)，2.98 (m， 2H), 6.80(d, 1H), 7.2K7.39 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.23 (s 2Η)，3.50 (s，2Η)，3·59 (s, 2Η)，3.64 (s (m，5H)，8.25 (d，1H) 〇
2-芊基-5-Π-吡咯啶某 -87、 200305420 (81)
發明說明續頁 自製備例35之醛及吡咯啶，依製備例59所述程序，以73% 產率獲得標題化合物，但反應使用乙酸乙酯及0.88氨操作。 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.76 (m，4H)，2.55 (m，4H)，2.78 (m， 2H)，2.97 (m，2H)，3.58 (s，2H)，3·67 (s，2H)，3.70 (s，2H)，6·79 (d， · 1H)，7.30 (m，5H)，8.26 (d，1H)。 - LRMS: m/z (ES + ) 308 [MH+] 製備例6 1 2-芊基-5-(1-哌啶基甲基）-1，2,3,4-四氫「2,61茬啶
自製備例35之醛及哌啶，依製備例60所述程序，以68% 產率獲得標題化合物。 丨H-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.40 (m，2H)，1·50 (m，4H)，2.40 (m， 4H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.67 (s, 2H)，6.79 (d，2H)，7.25-7.38 (m，5H), 8.24 (d，1H)。 LRMS: m/z (ES + ) 322.2283 [MH + ] C2iH27N3- 322.2278 [MH+] 、 製備例62 2-芊基-5-「（甲氣基-1-哌啶基）甲基1-1,2,3,4-四g.「2.61茗啶 -88- 200305420 發明説嗶續耳 _
自製備例35之醛及製備例94之4-甲氧基哌啶氫氯酸藥’ 依製備例60所述程序，獲得橘色油之標題化合物。 lH-nmr (CDC13j 400 MHz) δ: 1.58 (m, 2Η)? 1.85 (m5 2Η), 2.22 (m? 2H)，2·77 (m，4H)，2·99 (m，2H)，3.19 (m，1H)，3.32 (s，3H)，3·6〇 (m， 4H)，3.69(s，2H)，6.80(d，lH)，7.20-7.40 (m，5H)，8.22(d，lH)。-LRMS: m/z (ES+) 352 [MH+] 〇 製储例61 LLS，4S)-5-「（6-芊基-5,6,7·8-四 f 落啶-1-基）甲兔
於製備例35之酸（0.1毫升，1.86毫莫耳）之四氫吱喃（15毫 升）溶液中添加（lS，4S)-2-氧雜-5_氮雜雙環[2·2.ι]庚烷氫氯 酸鹽（344毫克，2.54毫莫耳）接著添加乙酸鈉（152毫克，L86
合物減壓濃縮及殘留物分配於乙酸乙酉旨（5〇毫升）及〇·88氨 (5〇毫升）之間，分離層，及水相再以乙酸乙酯（5〇毫升）萃取 化鈉（897毫克，4.23毫莫耳）及反應在室 溫攪掉1 8小時。馬· -89 - 200305420 (83) 發明說明績頁 。合併之有機萃取液乾燥（NazSO4)及減壓濃縮。粗產物藉 矽膠管柱層析純化以二氯甲烷：甲醇（98:2至95··5)梯度溶離 ，獲得黃色油之標題化合物，324毫克。 lH-nmr (CDCh, 400 MHz) δ: 1.68 (d, 1Η), 1.88 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.78 (m，2H)，2.89 (d，1H)，2.97 (m，2H)，3.40 (s，1H)，3.59 (s，2H)， 3.65 (m，3H)，3·80 (dd，2H)，4·06 (d，1H)，4.38 (s，1H)，6.79 (d，1H)， 7.30 (m，5H), 8·22 (d，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 358 [MNa+] 製備例64 : ' 5-(7-氮雜雙環-『2·2·11庚-7-某甲某V2-芊基-1 2.3.4-四窬f'q 茬啶
二異丙基乙基胺（720微升，4·13毫莫耳）添加至7-氮雜雙 環[2.2.1]庚烷（加拿大化學期刊，1970, 48(13); 2065)(500毫克 ’ 3.75毫莫耳）之二氯甲烷（7毫升）溶液中，及溶液攪拌4〇 分鐘。添加製備例35之醛（650毫克，2·57毫莫耳）之二氯甲 烷（2毫升）溶液，接著添加乙酸（3〇〇微升，5.16毫莫耳）及溶 液再攪拌2小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（ι·ι克，5.16毫 莫耳）及反應在室溫攪摔18小時。混合物藉添加2 Ν氫氯I (3毫升）終止反應，接著使用1Ν氫氧化鈉溶液（20毫升）鹼化 。混合物以二氯甲烷（2χ)萃取，合併之有機萃取液乾燥 -90- (84) (84)200305420 發明說明績頁 (NaA4)及減壓蒸發4且產物藉矽膠管柱層析純化，使用^ 氯甲燒··甲醇：0.88氨（100:0:0至94:5:1)梯度溶離，獲得棕色 油之標題化合物。 ^.nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.25 (m, 4H)5 1.80 (m, 4H)5 2.78 (t? 2H)，3.05 (t，2H)，3.25 (m，2H)，3·58 (s，2H)，3.61 (m，2H)，3·67 (s， 2H)，6.79 (d，1H)，7.30 (m，5H)，8.22 (d，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 334 [MH+]
鋅（809愛克，12·4毫莫耳）於i n氫氯酸（5毫升）中攪拌5分 鐘，過濾混合物及收集之鋅以水、乙醇及乙醚洗條，接著 在100°C乾燥5小時。 二溴乙燒（28微升，0.33毫莫耳）添加至鋅於n，N-二甲基甲 酿胺（12毫升）之懸浮液中，且混合物在5(rc加熱*分鐘，接 著冷卻。添加三甲基矽烷基氯（54亳克，〇 5〇毫莫耳），混 合物在50 C再度加熱5分鐘，添加4-碘-1-旅淀幾酸第r 丁 醋（EP 1078928)(2.57克，8·25毫莫耳）及繼續攪拌5分鐘。添 加製備例34之溴化物（1·〇克，3.3毫莫耳）之ν，Ν-二甲基甲醯 胺（2.5¾升）溶液、參（二亞苄基丙_基）二纪（〇)(38毫克，〇 -91 - 200305420 (85) 發明說明續頁 毫莫耳）及參（0-咬喃基）膦（31毫克’ 〇 I〗毫莫耳）’及反應混 合物在6(TC加熱1小時。冷卻之混合物分配於二氣甲烷（5〇 毫升）及水（20毫升）之間及分離相°水層再以二氯甲燒（2 x 50 毫升）萃取，及合併之有機萃取液乾燥（MgS〇4)，經Arbocel⑧ 過滤及減廢蒸發。殘留橘色油藉矽膠管柱層析純化以二氯 甲烷：甲醇（100:0至96:4)梯度溶離’獲得油狀標題化合物’ 1·01 克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (mr 4H), 2.78 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.67 (~s, 2H)，6·74 (d，1H)，7.24-7.37 (m，5H)，8,25 (d，1H” LRMS: m/z (ES+) 408 [MH+] 制備例66_ 2-芊某-5-(4-哌啶基）-1·2·3,4-虬氫_Γ2，_6—1基啶三翁氣齡睡
製備例65之經保護胺（990毫克，2.43毫莫耳）之無水二氯 甲燒（3 0毫升）溶液於冰/丙酮浴中冷卻及通入氣化氫氣體 直至飽和。溶液再攪拌2小時，接著減壓蒸發，獲得乳色 泡沐之標題化合物，924毫克。 'H-nmr (CD3OD, 400 MHz) δ: 1.74 (m, 1H), 2.00 (m5 iH)? 2.20 (m, 4H)，3.09 (m，1H)，3.29 (m，2H)，3.45 (m，2H)，3,56 (m，2H)，4·60 (s， 2H)，4·67 (s，2H)，7.53 (m，3H)，7.68 (m，3H)，8.58 (d，1H)。 -92- 200305420 (86) 發明說明續頁 LRMS: m/z (ES+) 308 [MH+] 製備例67 2-爷基-5-(1-甲基-4-旅淀基）-19'4-四氪『2,61篇症
三乙胺（675微升，4·81毫莫耳）添加至製備例66 (914毫克 ，2.40毫莫耳）之乙腈（10毫升）溶液中，接著滴加甲醛（37% 水溶液，390亳克，4.81毫莫耳）及溶液在室溫攪拌丨小時。 逐次添加三乙醯氧基硼氫化納（2.546克，H02毫莫耳）及反 應在室溫攪拌72小時。混合物以水（10毫升）稀釋，接著使 用碳酸氫鈉溶液中和及以5%甲醇之二氯曱烷溶液（3 χ 3〇 毫升）萃取。合併之有機萃取液減壓蒸發及殘留橘色油藉 石夕膠管柱層析純化’使用二氣甲烷：甲醇：〇 88氨（96:4:〇 至90:10:0.5)梯度溶離，獲得橘色油之標題化合物，69〇毫 克0 lH.nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.77 (m, 2Η), 2.07 (m5 4H), 2.33 (s 3H), 2.77 (m, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.57 (s5 2H), 3.67 (s 2H)，6·72 (d, 1H)，7.25-7.35 (m, 5H), 8·27 (d, 1H)。 ’ ’ LRMS: m/z (ES+) 322 [MH+] 例 68
•93- 200305420 (87)
發明說明績頁 製備例34之溴化物（303毫克，1毫莫耳）及苄基胺（3毫升） 之》昆合物在160 C攪拌12小時。冷卻之混合物倒入乙酸乙 酯中，以水洗丨條’接著乾燥（MgSCU)及減壓蒸發。殘留物鲁 藉碎膠管柱層析使用二氯曱烷：乙酸乙酯（1〇〇:〇至6〇:4〇)梯 度溶離，獲得淡黃色油之標題化合物，294毫克。 'H-nmr (CDC13j 400 MHz) δ: 2.42 (t, 2Η), 2.80 (t, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 4.67 (d, 2H), 6.29 (d, iH), 7.20-7.40 (m, 10H), 7.94 (d，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 330 [MH+] 製備例69
於製備例37之醇（600毫克，2.4毫莫耳）之 鼠甲烷（6毫升） 〜V ^ ^ ： 冰冷卻溶液中添加三乙胺（0.36毫升，2.6毫墓且、拉一、* 〜天今）接肴添；^ 甲燒績酿氯（0·22毫升’ 2.9毫莫耳），且溶液在室溫攪掉3 小時。混合物減壓蒸發，及殘留物再溶於四氫呋喃（6亳升） -94- 200305420 (88) 發明說明續頁 。添加吡咯啶（0.99毫升，11·9毫莫耳），及反應在室溫授掉 18小時。混合物分配在二氣甲烷（50毫升）及水（50毫升）之間 ，分離層及有機相乾燥（MgSCU)及減壓蒸發。殘留黃色油 藉矽膠管柱層析純化以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（98··2··〇 2至 95:5:0.5)梯度溶離，獲得標題化合物，600毫克。 iH-nmr (DMSOd6, 400 ΜΗζ) δ: 1.49 (s，9H)，1.81 (m，4H)，2.65 (m 4H)，2.95 (t，2H)，3.73 (t，2H)，3.87 (s，2H)，4·56 (s，2H)，8·42 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 319 [MH+] 製備例70 2-m2-甲氫某乙基）（甲基）胺基丄甲基二氤毗啥 嘧畦-6(5HV羧酸第2 丁，
一異丙基乙基胺（388¾克’ 3¾莫耳）添加至製備例η之 醇（530毫克，2毫莫耳）之二氯曱烷（10毫升）冰冷卻溶液中。 添加甲烷磺醯氯（267毫克，2.33毫莫耳）及反應在室溫攪拌i 小時。添加2-甲氧基乙基甲基胺（890毫克，10毫莫耳）及反 應在室溫再攪捽18小時。混合物倒入水中，接著以二氯甲 烷（3 X 40毫升）萃取，合併之有機萃取液乾燥（MgS〇4)及減壓 蒸發。粗產物藉矽膠管柱層析純化以二氣甲烷··甲醇（1〇〇:〇 至97:3)溶離，獲得黃色油之標題化合物，285毫克。 ^ lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.49 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), -95- 200305420 發明說明續頁 4.59 (s，2H)，8·42 (s，1H)。 - LRMS: m/z (ES+) 359 [MNa勹 製備例71 2-「（二甲胺基）甲基1-7.8-二氪吡啶并「4,3-dl嘧啶-6(5HV藉酸 第三丁酯
自製備例37之醇及二甲胺（2M於四氫呋喃中）使用製備 例70所述之程序，獲得橘色油之標題化合物。 lH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1·49 (s，9H)，2.38 (s，6H)，2.98 (t，2H)， 3.66 (s，2Η)，3·74 (t，2Η)，4·58 (s，2Η)，8.44 (s，1Η)。 LRMS: m/z (ES+) 315 [MNa+] 製備例72 2-Π-哌啶基甲基）-7,8-二氫吡啶并f4,3-dl嘧啶-6(5HV羧酸貧 三丁醋
自製備例37之醇及哌啶使用製備例70所述之程序，以 54%產率獲得黃色油之標題化合物。 lH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.44 (m, 11Η), 1.60 (m, 4H), 2.45 (rn, 4H)，2.97 (t，2H)，3.74 (m，4H)，4.58 (s，2H)，8.44 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 355 [MNa+] -96- 200305420 (90) 發明說明續頁 製储你I 73 嗎，林基）以氧H甲-基}-7·8-二氪峨啶并『a 3-dl喊冷 -6(5H1_羧酸第=—丁酯
二乙胺（305微升，2.19毫莫耳）及甲烷磺醯氯（185微升， 2·39毫莫耳）添加至製備例37之醇（5〇〇毫克，199毫莫耳）之 〜氯甲烷（5毫升）冰冷卻溶液中，及溶液在室溫攪摔2小時。 4、(2_羥基乙基）嗎啉（730微升，5.98毫莫耳）滴加至氫化納 (265毫克，60%之礦油懸浮液，6.57毫莫耳）之四氫唉喃（5 毫升）懸浮液中，及添加完成時，混合物在室溫攪拌1.5小 時。 第一溶液減壓濃縮，殘留黃色油再溶於四氫呋喃（2毫升 及滴加所製備之2-羥基乙基嗎啉陰離子溶液。所得混合物 在室溫攪拌18小時，接著分配於水（3〇毫升）及二氯甲烷（3〇 愛升）之間。分離層，水相以二氯甲烷* (30¾升）再萃取，及 合併之有機溶液乾燥（Na2S04)及減壓蒸發。殘留棕色油藉 矽膠管柱層析純化，使用二氣甲烷：甲醇：0·88氨（98:2:1) 溶離純化，獲得黃色油之標題化合物，6〇〇毫克。 tnmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.49 (s，9H)，2.52 (m，4H)，2.68 (t，2tq， 2·95 (t，2H)，3.60 (m，2H)，3·75 (m，6H)，4.58 (s，2H)，4.71 (s，2H)， 8·45 (s，1H)。 .Q7 . 200305420 (91) 發明說明續頁 LRMS: m/z (ES+) 401 [MNa+] 篁備例7/1
吡咯啶（322毫克，4.54亳莫耳）及乙酸（42〇毫克，7毫莫耳） 添加至製備例40之酸（574亳克，2.27毫莫耳）之四氫咬喃（25 毫升）溶液中及溶液在室溫揽拌30分鐘。添加三乙酿氧基 石朋氫化鋼（1 · 4 8克’ 7當莫耳）’及反應再揽摔4小時。混合 物使用碳酸氫鈉溶液鹼化，及以二氯甲烷（3 X 50亳升）萃取 。合併之有機萃取液乾燥（MgSCU)及減壓蒸發。粗產物藉 矽膠管柱層析純化，使用二氯甲烷：甲醇（100:0至85:5)梯 度溶離，獲得黃色油之標題化合物，401毫克。 一 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.78 (m，4H), 2.59 (m，4H)，2.78 (t， 2H), 2.91 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 7.25-7.35 (m，5H), 8.87 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 309 [MH+] 製備例75 7-芊基-4-(1-旅咬基甲_基）-5,6,7,8-四1叶1：症并「3,4-(1>密咬 200305420 (92) 發明說明續頁 自製備例40之醛及哌啶使用製備例74所述之程序，以 52%產率獲得無色結晶之標題化合物。 lH-nmr (CDC135 400 MHz) δ: 1.43 (m, 2Η), 1.56 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2·77 (t，2H)，2.95 (t, 2H)，3·49 (s，2H), 3.68 (s，2H), 3.71 (s, 2H)，7.35 (m，5H)，8.86 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 345 [MNa+] 製備例76
7-芊基-4·「(4-甲氣基-1-哌啶基）甲基1-5人7.8-四氫吡啶并 f3.4-dl嘧啶
自製備例40之醛及製備例94之胺氫氯酸鹽使用製備例 74所述之程序，以44%產率獲得黃色油之標題化合物，但 反應中亦使用1.2當量二異丙基乙基胺。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.56 (m, 2Η), 1.88 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.77 (t5 2H)? 2.94 (t3 2H), 3.22 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.52 (s，2H)，3.68 (s，2H)，3·71 (s，2H)，7·25-7·36 (m，5H)，8·86 (s，1H) e LRMS: m/z (ES+) 375 [MNa勹 製備例77 2-『芊基ΠΗ-咪唑-4-基甲基）胺基1乙醇
-99- 200305420 (93) 發明說明續頁 4-咪唑甲醛（14克，145.7毫莫耳）及N_芊基乙醇胺（26.4克_， 174.8毫莫耳）之四氫呋喃（200毫升）懸浮液在室溫攪拌lj、 時。以40分鐘逐次添加三乙醯氧基硼氫化鈉（37.06克，174.8 毫莫耳），及反應在室溫攪拌18小時。反應藉添加水（150 毫升）終止反應，混合物使用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化，接 著以二氯甲烷（3 X 300毫升）萃取。合併之有機萃取液乾燥 (MgSCU)及減壓蒸發獲得黃色油。此藉矽膠管柱層析純化· 使用二氯甲烷：甲醇·· 〇·88氨（95:5:0至90:10:1)梯度溶離，獲籲 得標題化合物，18.1克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.73 (t, 2Η), 3.63 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.71 (s，2H)，6.88 (s，1H)，7·25-7·31 (m，5H)，7.57 (s，1H)。LRMS: m/z (ES·) 230 [M-H ]
製備例7R ^某-N-(2-氯ϋ )-N-(lH-咪唑·4-某甲基、胺二氤氪醴镑
亞硫醯氯（11.35毫升，155.6毫莫耳）以20分鐘添加至製備 例77之醇（9·〇克，38.9毫莫耳）之二氯甲烷（200毫升）溶液中 。溶液接著回流攪拌3小時，並使其冷卻。混合物減壓蒸 發及與乙腈共沸（2x)及真空乾燥獲得固體之標題化合物， 11.14 克。 ^-nmr (CD3OD, 400 MHz) δ: 3.24 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.15 (s> 2H), 4.25 (s, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.88 (s, -100- 200305420 (94) 發明說明績頁 1H) 〇 LRMS: m/z (ES+) 250 [MH+] 製備例79 7-芊墓-5.6.7.8-四1咪唑#1~1.541吡口全_
三乙胺（19.55毫升，140毫莫耳）以20分鐘添加至製備例78 之氯化物（11.12克，38.9毫莫耳）之乙腈（150毫升）溶液中，及 反應回流加熱6小時。過濾冷卻之混合物及濾液減壓蒸發。 殘留油分配於二氯甲烷（300毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（150 毫升）之間及分離相。水層以二氯甲燒進一步萃取（2 X 3〇〇毫 升）及合併之有機萃取液乾燥（MgS〇4)及減壓'蒸發。粗產物 藉矽膠管柱層析純化以二氯甲烷：甲醇（1〇〇:〇至95:5)梯度 溶離，獲得橘色固體之標題化合物，3.62克。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.84 (t, 2Η), 3.67 (s, 2H), 3.70 (s, 2H)5 4·02 (t，2H)，6.73 (s，1H)，7·25-7·35 (m，6H)。LRMS: m/z (ES+) 2ί4 [MH+] 製備例80 卞―基-3-乙某-5,6.7,8•四 g.咪嗤并 咕
正丁基鋰（3·3毫升，ΐ·6Μ於己烷，5.28毫莫耳）滴加至製_ 備例79化合物（1·〇克，4.69毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升）冷卻 (-78 C)落液中’使溫度維持低於-7〇。〇，及溶液接著溫至〇〇c 200305420 發明說明續頁 歷時30分鐘。添加乙基碘（1.22毫升，15.0毫莫耳）及混合物 在〇°C攪拌45分鐘。反應溫至室溫並分配於乙酸乙酯（30毫 升）及飽和碳酸氫鈉溶液（6毫升）之間。分離相，水相以乙 酸乙酯進一步萃取及合併之有機萃取液乾燥（MgS04)及減 壓蒸發。殘留橘色油藉矽膠管柱層析純化使用二氯甲烷： 甲醇（99:1至90:10)梯度溶離，獲得橘色油之標題化合物， 552毫克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.30 (t, 3Η), 2.62 (q, 2H), 2.84 (t, 2H)3 φ 3.63 (s，2H)，3·68 (s，2H)，3.85 (t，2H)，6.62 (s，1H)，7.24-7.34 (m， 5H)。 LRMS: m/z (ES+) 242 [MH+] 製備例81 2-辛基-3-甲基-5,6,7,8-四氫味吨并『1.5-&~^比|；>井
自製備例79之化合物及甲基碘依製備例80所述程序，以 鲁 89%產率獲得橘色油之標題化合物。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.30 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.68 (s，2H)，3.83 (t，2H)，6.59 (s，1H)，7.25-7.34 (m，5H)。LRMS: m/z (ES+) 228 [MH+]。 製備例82 2-(7-芊基-5,6.7,8-四氫咮唑#「1.541吡畊-3-某>)-2-丙醇 •一
200305420 (96) 發明說明績頁 正丁基經（6.21毫升，1.6M於己燒，9.94毫莫耳）滴加至製 備例79化合物（2.0克’ 9.38¾莫耳）之四氫吱喃（2〇毫升）冷卻 (-78 C )落液中’使溫度維持低於-70°C，及溶液接著溫至〇 C歷時30分鐘。添加丙嗣（2.06毫升，28.13毫莫耳）及混合 物在0°C攪拌45分鐘。反應溫至室溫並藉添加水（1 〇毫升） 終止反應，接著使用2N氫氯酸中和。混合物以乙酸乙酉旨 (3x50毫升）萃取及合併之有機萃取液乾燥（MgS04)及減壓蒸 發。殘留橘色油藉矽膠管柱層析純化使用二氯甲烷：甲醇 春 (99:1至94··6)梯度溶離，獲得固體之標題化合物，克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.63 (s, 6Η), 2.80 (t, 2H), 3.63 (s5 2H), 3.67 (s，2H)，4·23 (t，2H)，6·60 (s，1H)，7·25-7·39 (m，5H)。 LRMS: m/z (ES+) 272 [MH+] 製備例？Π 1-辛基-3-溴-5,6,7,8-四氤味峻并「1,54>比口井
正丁基叙（2·2毫升，2·5Μ於己烷，5.5毫莫耳）滴加至製備例 79化合物（1·〇7克，5毫莫耳）之四氫吱喃（20毫升）冷卻（-78°C ) 溶液中，溶液攪拌15分鐘。接著滴加溴（88〇毫克，5.5毫莫 耳）且反應再擾摔15分鐘’接著倒入水中。混合物以二氯 甲垸（3 X 50毫升）萃取，合併之有機萃取液乾燥（MgS〇4)及減_ 壓蒸發。粗產物藉矽膠管柱層析純化使用二氯甲烷：甲醇 (100:0至95:5)梯度溶離，接著重複使用二氯甲烷：乙酸乙 -103- 200305420 (97) 發明說明續頁 酯（100:0至60··40)溶離，獲得淡黃色結晶固體之標題化合物 ，979毫克。 【H-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ·· 2.86 (t，2Η)，3.62 (s，2Η)，3.69 (s，2Η)， 3.86 (t，2Η)，6·71 (s，1Η)，7.25-7.34 (m, 5Η)。LRMS: m/z (ES+) 314, 316 [MNa+] 製備例84 3-疊·.氮基-7-苄基-3-溴-5·6·7·8-四j.呔唑并「l-5-a~|毗口井
正丁基鋰（1.23毫升，2.5M於己烷，3.09毫莫耳）添加至製 備例79化合物（548毫克，2·57毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升） 冷卻（-78°C )溶液中，混合物攪拌1〇分鐘9接著添加對-甲苯 磺醯疊氮化物（WO 9824759) (609毫克，3·09毫莫耳），反應再 攪拌10分鐘，接著添加飽和碳酸氫鈉溶液（4毫升）。混合杨 溫至室溫，以食鹽水稀釋，及以二氯甲烷（2 X 6〇毫升）萃取 _ 。合併之有機萃取液乾燥（MgSCU)及減壓蒸發。殘留物藉 碎膠管柱層析純化使用一鼠甲坑：乙酸乙酿（iq〇:q至6〇:40) 梯度溶離，獲得黃橘色油之標題化合物，154毫克。 'H-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.79 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (t，2H)，6.56 (s，1H)，7.25-7.36 (m，5H)。 LRMS: m/z (ES+) 277 [MNa+] ‘ 复i例85 Μιί7-苄基dAHig···氫咪兔丑「L5_al吡畊某具二甲基胺 -104- 200305420 (98)
發明說明績頁 製備例83之溴化物（950毫克，3.25毫莫耳）之乙醇性二甲 胺（33%，12毫升）溶液在140°C於密封容器中加熱4天。冷卻 之混合物倒入水中，及以二氯甲烷（3 X 50毫升）萃取。合併 之有機萃取液乾燥（MgSCU)及減壓蒸發。殘留物藉碎膠管 柱層析純化使用二氯甲燒：甲醇（100:0至95:5)梯度溶離及 _ 使用乙酸乙酯：甲醇（100:0至95:5)重複梯度溶離，獲得橘 色油之標題化合物，172毫克。 'H-nrnr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.75 (s, 6Η), 2.79 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3·67 (s, 2H), 3.80 (t，2H), 6·44 (s，1H)，7.25-7.38 (m，1H)。LRMS: m/z (ES+) 257 [MH+] 製備例86 2_-—字基->^-[2^_甲_氧基乙基）^-甲基-5,6.7,8-四氪咪峻并1~1.5^1 也畊-3-胺 應
製備例83之溴化物（52毫克，〇·ΐ8毫莫耳）之Ν·(2-甲氧基乙 基）甲基胺（3毫升）溶液在140 °C於密封容器中加熱18小時 。反應加熱至再攪拌5小時，接著冷卻並分配於〇·ΓΝ 氫氧化鈉溶液及二氯甲烷之間。分離層，水相再以二氯甲 烷（2 X 50毫升）萃取且合併之，有機萃取液乾燥（MgS04)及減 -105- 200305420 (99) 發明說明績頁 壓蒸發。殘留物藉矽膠管柱層析純化使用乙酸乙酯：甲醇 :0.88氨（100:0:0至93:7:0.7)梯度溶離，獲得黃色油之標題化 合物，7 5毫克。 lH-nmr (CDC13j 400 MHz) δ: 2.76 (m, 5Η), 3.18 (t, 2H), 3.32 (s, 3H)5 3·48 (t，2H)，3.59 (s，2H)，3.66 (s，2H)，3.82 (t，2H)，6·46 (s, 1H)， 7.25-7.36 (m，5H)。 LRMS: m/z (ES+) 323 [MNa+] 製備例87 乙酸1-(7-芊基-5,6,7,8-四氪咪唑并|Ί j-al吡畊-3-基V1 -甲基 乙基酯
乙酸酐（541微升，5.74毫莫耳）滴加至製備例82之醇（1·25 克，4.59毫莫耳）之吡啶（20毫升）（含4-二甲胺基峨啶（70毫克 ，0.57毫莫耳）)之溶液中。溶液在室溫攪拌72小時，接著 減壓蒸發。殘留橘色油分配於乙酸乙酯（1Q0毫升）及10%碳 酸氫鈉溶液（50毫升）之間並分離層。有機相以水（2 X 50毫 升）洗滌，乾燥（MgSCU)及減壓蒸發。粗產物藉碎膠管柱層^ 析純化，使用二氣甲烷：甲醇（100:0至94:6)梯度溶離，獲 得橘色油之標題化合物，471毫克。 -106- 200305420 發明說明續頁 iH-nmr (CDC13，400 MHz)(化合物之 2:3混合物）δ: 1·84 (s，6H)， 2.02 (s，3Η)，2.19 (s，3Η)，2.80 (t，2H)，2 80 (t，2Η), 3.65 (2xs，4Η), 3·70 (2xs，4H)，4·04 (m，2H)，4·〇4 (m，2H)，5·29 (s，2H)，6.64 (s， 1H)，6.77 (s，1H)，7.27-7.37 (m，5H)，7.27-7.37 (m, 5H)。 LRMS·· m/z (ES+) 336 [MNa+](製備例 87) LRMS: m/z (ES+) 254 [MH+](製備例 88)
溴丁 -2-酮（l〇克，66毫莫耳）及二甲醯基醯胺鈉（6.8克，72 毫莫耳）之乙腈（50亳升）混合物在室溫攪拌3小時，接著溫 至35°C歷時2小時。混合物在室溫又攪捽48小時，接著過 濾，經額外乙腈（50毫升）洗滌。濾液減壓蒸發獲得透明油 之標題化合物，9.1克。 一 i-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1·1〇 (t，3H)，2.50 (q，2H)，4.42 (s，2H)，_ 8·90 (bs，2H)。 製備例90 -2_丁酮氤氪酸鹽
製備例89化合物（9·1克，63·6毫莫耳）之乙醇性氩氣酸（5-% ，175毫升）之溶液在室溫攪拌48小時。反應接著減壓蒸發 獲得褐色固體之標題化合物，6.3克。 -107 - 200305420 (101) 發明說明續頁 iH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1·96 (t，3H)，2·50 (q，2H)，3.84 (bs， 2H)，8.38 (bs，3H)。 LRMS: m/z (ES+) 175 [2M+H+] 製備例Q! 3-硫代-1-哌畊淼酸芊基酯
勞森（Lawesson’s)試劑（10·1克，20毫莫耳）添加至3-氧代小 喊畊幾酸芊基酯（10克，43毫莫耳）之四氫咬喃（11〇毫升）溶 液中，及反應加熱回流4小時。冷卻之混合物減壓蒸發及殘 留物分配於1 N氫氧化鈉溶液（150毫升）及乙酸乙酯（25〇毫 升）之間，並分離層。有機萃取液以1 N氫氧化鈉溶液（2 X 10Q 毫升）接著以食鹽水（100毫升）洗滌，及合併之水溶液以乙 酸乙酯（200毫升）萃取。合併之有機溶液乾燥（MgS〇4)及滅 壓濃縮。粗產物藉矽膠管柱層析純化，使用二氯甲烷：甲 _ 醇（98:2)溶離’獲得褐色固體之標題化合物，6.7克。 lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 3.24-3.34 (m, 2Η), 3.58 (m5 2H), 4.36 (s，2H)，5.10 (s，2H)，7.30-7.40 (m，5H)。LRMS: m/z (ES+) 273 [MNa+] 製備例92 基-5,6—-二1咪唑并p ?·叫毗畊·7(8Ην藉酸芊基酿一 ‘
-108- 200305420 (102) 發明說明績頁 甲基碘（2.18毫升，35毫莫耳）添加至製備例91化合物（丨克 ，3.5毫莫耳）之四氫呋喃（15毫升）溶液中，及反應在室溫攪 拌18小時。混合物減壓蒸發，殘留物再溶於四氫咳喃（i 5 耄升）’添加二異丙基乙基胺（1¾升）及製備例9〇之化合物 (500毫克，4毫莫耳），且溶液在室溫攪拌is小時，接著又 回流2小時。添加乙酸（15毫升），混合物減壓濃縮至約15 毫升體積，接著回流加熱1小時。反應減壓蒸發及殘留物 藉矽膠管柱層析使用二氯甲烷：甲醇（95:5)溶離，獲得淡鲁 橘色固體之標題化合物，620毫克。 lH-nmr (DMSOd6j 400 MHz) δ: 1.14 (t, 3Η), 3.10 (q, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.82 (m，2H)，4.60 (bs，2H)，5.12 (s，2H)，6·64 (s，1H)，7.36 (m，5H)。 LRMS: m/z (ES+) 286 [MH+] 製備例93 4-甲氣基-1-哌啶藉酸第三丁酯
氫化鈉（1.19克，60%於礦油，29·7毫莫耳）逐次添加至4_ 羥基-14啶羧酸第三丁酯（生物有機醫藥化學通訊，10; 24; 2000; 2815)之四氫呋喃（80毫升）冷卻（10°C )溶液中，且懸浮 液在室溫攪拌卜】、時。添加碘甲烷（1.85毫升，29.7毫莫耳） 及反應在50°C攪捽20小時。混合物以水（50毫升）稀釋，以 乙酸乙酯（2 X 150毫升）萃取及合併之有機萃取液以飽和碳 酸氫鈉溶液（50毫升）洗滌，乾燥（MgSCU)及減壓蒸發，獲得 金色油之標題化合物’ 5.24克。 -109- 200305420 (103) 發明說明續頁 iH-nmr (CDCh，400 MHz) δ: 1·47 (s，9H)，1·50 (m，2H)，1·8〇 (m， 2Η)，3·08 (m, 2Η)，3.34 (m，4Η)，3·75 (m，2Η)。 LRMS: m/z (ES+) 238 [MNa+] 製備例94 4-甲氧基旅啶藎.氪醢#
%
氯化氫通入製備例93化合物（5.2克，24·2毫莫耳）之二氯 甲烷（100毫升）冰冷卻溶液中，及反應攪拌1·5小時。溶液 充入氮氣接著減壓蒸發’獲得灰白色固體之標題化合物， 3.67克。 'H-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.87 (m, 2Η), 1.99 (m, 2H), 3.10 (m, 2H)，3.28 (m, 2H)，3·36 (s，3H), 3·54 (m，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 231 [2MH+] 製傭例95 . Ν-Π,2,3,4-四氫-5-異喹啉基甲某）亨品I胺二氫氣酸鞔
氯化氫通入製備例29之經保護胺（丨.17克，3.87毫莫耳）之 二氯甲烷（35毫升）冰冷卻溶液中歷時2〇分鐘。反應接著耷 室溫再攪拌30分鐘接著減壓蒸發，獲得白色固體之標題化~ 合物，1.1 5克。 ^-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0.83 (m, 2Η), 0.95 (m, 2H), 2.67 (m5 -110- 200305420 (104) 發明說明續頁 1H)，3.10 (t，2H)，3.34 (m，2H)，4.17 (s，2H)，4.26 (s，2H)，7.26 (m， 2H)，7.48 (d，1H)，9.60 (bs，4H)。 LRMS: m/z (ES+) 203 [MH+] 製備例96至99 下列一般結構之化合物：
2HCI R
係自對應之經保護胺依製備例95之程序製備 製備 例 R 型態 數據 96 白色 固體 1Hnmr (DMSOd6, 400MHz) (rotamers) δ: 0.70 (m, 4H), 1.15 (m, 1H), 2.67 (2xs, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.40 (2xs, 2H), 7.30 (mf 2H), 7.60 (m, 1H), 9.63 (bs, 2H), 10.76 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 217 [MH^] 97 白色 泡沫 1Hnmr (DMSOd6, 400MHz) δ: 0.59 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.36 (m, 6H), 4.21 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 9.58 (bs, 2H), 10.95 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 229 [MH"] 98 /0Ά V」 白色 泡沫 1Hnmr (DMSOd6, 400MHz) δ: 3.01-3.40 (m, 7H), 3.90 (bs, 1H), 4.01 (bs, 1H), 4.22 (m, 6H), 4.40 (s, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 9.40-9.56 (m, 2H). LRMS : m/z (ES+) 234 [MH"] 99 r° 白色 固體 1Hnmr (DMSOd6f 400MHz) δ: 3.20 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 9.58 (bs, 2H), 11.40 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 233 [MhT] (a)-單離為三氩氣酸鹽 -ill -
200305420 (105) 發明說明績頁
製備例1M 5-「（4-甲基-1-畋啡基）甲某p '14-四氫異4啉三氣乙酸盪
三氟乙酸（1毫升）添加至製備例44之經保護胺（200毫克， 〇·58毫莫耳）之二氣甲烷（3毫升）冰冷卻溶液中，及反應在室 溫攪拌3小時。混合物減壓濃縮及殘留物與甲苯（2x)及二氯 甲烷（3x)共沸，獲得標題化合物。 lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2.79 (s, 3Η), 2.81-3.04 (m, 6H), 3.38 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 9.03 (bs，2H)。 LRMS: m/z (ES+) 246 [MH+] 1備例ιοί %(Ύ〗-甲某-4-哌啶基）氳某1-1·2·3^^氫異-邊琳
三氟乙酸（5毫补）滴加至製備例47之經保護胺（420毫克， 1 21毫莫耳）之二氯甲烷（5亳升）冰冷卻溶液中，且溶液在（ 溫攪拌4小時。溶液減壓濃縮及與平苯共沸2次。殘留油藉 矽膠管柱層析使用二氣甲烷··甲醇·· 〇·88氨（97:3:〇·2至 90:^1)梯度溶離’獲得無色油之標題化合物，198毫克。 •112- 200305420 (106) 發明說明績頁 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.73 (m, 1Η), 1.87 (m, 2H), 1.98 (m, 2H)，2.30 (s，3H)，2.33 (m，2H)，2.62 (m，2H)，2·68 (t，2H)，3.13 (t， 2H)，3.97 (s，2H)，4.35 (m，1H)，6·61 (d，1H)，6.66 (d，1H)，7·70 (dd， 1H)。 LRMS: m/z (ES + ) 247 [MH+] 製備例102 Ν·Ν-二甲基（5,6,7,8-四氫「1，61篇：嗆-2-基）甲虎胺
n-ch^ I -
A 製備例48之經保護莕啶（600毫克，2.13毫莫耳）之甲醇（60 毫升）溶液吹入氬氣接著回流加熱。立即添加10%免/碳（600 毫克）及甲酸銨（268毫克，4.26毫莫耳）及混合物回流加熱3 分鐘。反應溶液浸入冷水中，且冷卻之混合物接著經 Zrbocel®過濾，以乙醇洗滌。濾液減壓蒸發及殘留油藉矽 膠管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：0.88氨（97:3:0.2至 90:10:1)梯度溶離，獲得無色油之標題化合物，259毫克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.28 (s, 6H), 2.96 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.56 (s，2H)，3.98 (s，2H)，7.18 (d，1H)，7.25 (d，1H) 〇 LRMS: m/z (ES+) 214 [MNa+] 製備例103至106 下列一般結構之化合物：
係自對應之經保護莕啶依製備例102之程序製備。 -113- 200305420 (107) 發明說明績頁 製備 例 R 產率％ 型態 數據 - 103 、〇 〜—--- 55 無色油 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.78 (m, 4Η), 2.58 (m, 4H)，294 (t，2H)，3·21 (t，2H)，3.73 (s，2H)，3.98 (s， 2H)，7.17(d，lH)，7.25(d，1H). LRMS:m/z(ES+)218[MH 勹 105 88 無色油 lH-nmr (DMSOd6,400 MHz) 5: 1.40 (m, 2H), 1.80 (m, 2H)，2.16 (m，2H)，2.70 (m，2H)，2.98 (m，2H)，3.18 (s， 3H)，3.20 (m，1H)，3.44 (s，2H)，3.80 (s，2H)，7.12 (d， 1H)，7.38 (d，1H). LRMS: m/z (ES) 262 [MH勹 106 、0 72 黃色油 lH-nmr (CDC13? 400 MHz) δ: 2.55 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.21 (t，2H)，3.60 (s，2H)，3.71 (m，4H)，3.98 (s，2H)， 7.19 (d51H)5 7.26 (d, 1H). LRMS: m/z (ES") 234 ΓΜΗ1 (a)-未經管柱層析單離之化合物 製備例107 〇S，4Si二-四氣「161葸啶-2-基甲基V2-氫錐/•翁斧臀 環「2.2.11庚烷
氯甲酸^氯乙酯（79毫克，〇·55毫莫耳）添加至製備例52化 合物（168毫克’ 〇·5毫莫耳）之乙腈（5毫升）溶液中，且反應 溫至50°C並攪拌3〇分鐘。冷卻之混合物減壓濃縮及殘留物 再i於甲醇（5毫升），且溶液回流擾拌45分鐘。冷卻之溶液 藉矽膠管柱層析直接純化，使用二氯甲烷：甲醇：〇 88氨 (93:7:1)溶離，獲得淡橘色油之標題化合物，66毫克。 'H-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.80 (m, 1Η), 1.99 (m, 1H), 2.71 (m^ 1H)，3.01 (m, 1H)，3.04 (t，2H)，3.32 (t，2H)，3.59 (m，ih)，3.67 (m， 1H), 3.94 (q, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 7.35 (s, 2H); LRMS: m/z (APCI + ) 246 [MH + ] -114- 200305420 (108) 發明說明績頁 f借例10! ]^甲基-5,6.7.8-四氫[1上1茶淀4二^_ ..ϋ
製備例54之經保護莕啶（1·28克，5·〇5毫莫耳）及10%纪/碳 (130毫克）之1 Ν氫氯酸（1〇·5毫升）混合物在30°C及30 Psi氮化 17小時。反應混合物經Arbocel®過滤’以水及乙醇洗滌。 合併之濾液減壓蒸發及殘留固體懸浮於水（20毫升）及1 N 氫氯酸（4毫升）之溫溶液中，且混合物經Arbocel⑧過濾。濾 液減壓濃縮並與乙醇、乙酸乙酯及乙酸共彿。產物自甲醇 及乙酸乙酯再結晶，獲得固體之標題化合物，300毫克。 ^-nmr (D20, 400 MHz) δ: 2.95 (s, 3Η), 3.15 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4·20 (s，2H)，6·84 (d，1H), 7·59 (d，1H) ° LRMS: m/z (ES+) 164 [MH+] 迤備例101 2-(4-嗎啉某V5.6.7,8-四氫Π，61篇啶
於製備例55之經保護莕啶（1克’ 3·2毫莫耳）之甲醇（20毫 升）溶液中添加甲酸銨（1.02克，16毫莫耳）接著添加10%鈀/ 碳（1克），且反應回流加熱1.5小時。冷卻之混合物、皆 Arbocel®過濾，經二氯甲、j：完及甲醇洗滌及濾液減壓：蒸發。 產物藉矽膠管柱層析直接純化，使用二氣甲烷：甲醇：〇·88 200305420 (109) 發明說明續頁: 氨（98:2:0至94:5:1)梯度溶離，獲得標題化合物，425毫克。 lH.nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.79 (t, 2Η), 3.17 (t, 2H), 3.44 (m, 4H), 4.79 (m，4H)，3.91 (s，2H)，6.42 (d，1H)，7.15 (d，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 220 [MH+] 製備例110 2-(4-甲某-1-哌畊基V5.6.7.8-四f fl.61篇啶
Ο,3 自製備例56之經保護莕啶，依製備例109類似程序，以 21%產率獲得標題化合物。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.32 (s, 3Η), 2.49 (m, 4H), 2.72 (t, 2H), 3·15 (t，2H)，3·51 (m, 4H)，383 (s，2H), 6·43 (d, 1H), 7.10 (d，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 233 [MH+]
甲酸按（5-25當量）添加至適當經保護之胺（丨當量）之甲醇 溶液中。逐次添加10%鈀/碳（1:1 w/w當量）且混合物回流攪 拌0.5至4小時。冷卻之混合物經Arb〇cel⑧過濾，經二氯甲 虎或二氯甲统：甲醇（95:5)洗滌，且合併之濾液減壓蒸發^ 粗產物藉石夕膠管柱層析使用二氯甲烷：甲醇：〇 88氨梯度溶 離，獲得標題化合物。 -116- 200305420 (110) 發明說明續頁 製備 例 R 產率％ /型態 數據 111 H3C % N 41 透明 油 1H-nmr (CDCI3, 400ΜΗζ) δ: 2.22 (s, 6Η), 2.84 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 8.24 (d, 1H). LRMS : m/z (ES+) 192 [MH^ 113 广Ό 69 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.78 (m, 4H), 2.58 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 8.24 (d, 1H). LRMS : m/z (ES+) 218 [ΜΗΠ 114 广〇 65 黃色 膠 1H-nmr(CDC!3, 400MHz) δ: 1.41 (m, 2H)f 1.53 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.90 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 8.25 (d, 1H). LRMS : m/z (ES+) 254 [MNa^ 115 24 無色 油 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.25 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 2.92 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.23 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 8.24 (d, 1H). LRMS : m/z (ES+) 244 [MH"]
製備 例 R 產率叭 /型態 竣據 116 84 橘色 油 1H-nmr (CDCI3, 400ΜΗζ) δ: 1.58 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 8.24 (d, 1H). LRMS : m/z (ES+) 262 [MH1 117 广0 75 無色 油 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 2.48 (m, 4H), 2.88 (t； 2H), 3.18 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.65 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 8.24 (d, 1H). LRMS : m/z (ES.) 234 [ΜΗ4] 118 广Φ一 85 油 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.90 (d, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.88 (m, 4H), 3.18 (m，2H), 3.41 (s, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.07 (d, 1H), 4.37 (s, 1H), 6.82 (d,1H), 8.24 (d, 1H). LRMS : m/z (ES+) 468 [MNa"]
-117- 200305420 (111) 發明說明績頁 製備例119 5·6·7·8-四氪『2.61:啶-1-胺
製備例68之經保護胺（234毫克，0.71莫耳）、甲酸銨（2.34 克，37毫莫耳）及10%鈀/碳（234毫克）之甲醇（10毫升）混合物 回流加熱2小時。添加額外甲酸銨（2.34克，37毫莫耳）及10% 鈀/碳（234毫克），及混合物再加熱4小時。冷卻之混合物以 φ 二氯甲烷（50毫升）稀釋，經Arbocel®過濾及濾液減壓濃縮。 粗產物在矽膠管柱上層析使用二氯甲烷：甲醇·· 〇.88氨 (93:7:1)溶離，獲得固體之標題化合物，21毫克。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.40 (t, 2Η), 3.20 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 4·34 (bs，2H)，6.38 (d, 1H)，7.82 (d，1H) 〇 LRMS: m/z (ES+) 150 [MH+] 製储例120
5-(1-甲某-4-哌啶基）-1,2、3,4-四1」241笨啶二氤蠢|舱辞 2HC!
於製備例67之經保護莕啶（630毫克，ι·96毫莫耳）之甲薛_ (10毫升）溶液中添加甲酸（150微升，3·92毫莫耳）接著添加 10%免/碳（15〇毫克），且混合物回流加熱4小時.添加額外 -118· 200305420 (112) 發明說明續頁 之10%鈀/碳（350毫克）及甲酸（150微升），且混合物回流再搅 拌18小時。冷卻之反應混合物經Arbocel⑧過濾’以甲醇（300 毫升）洗滌，且合併之濾液減壓蒸發。殘留油溶於1 N氫氯 酸（6毫升）中，且溶液回流攪拌1小時。冷卻之落液減壓r濃 縮，與甲醇及二氯甲烷共沸，獲得淡黃色泡沫之標題化合 物，590毫克。 lH-nmr (CD3OD, 400 MHz) δ: 2.18 (m5 2Η), 2.26 (m, 2H), 2.95 (s, 3H)，3.30 (m，4H)，3.50 (m，1H)，3.62 (m，4H)，4.58 (s，2H)，7.56 (d， Φ 1H)，8.57 (d，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 232 [MH+] 製備例121 Ν·Ν-二甲基（5.6·7·8-四氤p比咬并「4,3-<11。密淀-2-··基）甲坑胺
氯化氫氣體通入製備例71之經保護胺（267毫克’ 0·91毫莫 耳）之二氯甲烷（15毫升）之冰冷卻溶液中歷時10分鐘’落液 鲁 接著在室溫又攪拌20分鐘。溶液減壓蒸發’溶於甲醇（5毫 升）及以乙酸乙酯（40毫升）稀釋。溶液減壓蒸發獲得淺黃色 固體之標題化合物。 lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2.96 (s, 6Η), 3.17 (t3 2H), 3.45 (t, 2H)，4·37 (s，2H), 4.60 (s, 2H)，8.79 (s，1H), 1.00-10.20 (bs，3H)。 LRMS: m/z (ES+) 193 [MH+] 〜 率借例122至125 下列一般結構之化合物： -119- 200305420 (113)
發明說明績頁 係自適當之經保護胺依製備例121之程序製備。
製備例 R 一型態 數據 122 \n^^〇、ch3 棕色 固體 1H-nmr (DMS0d6, 400ΜΗζ) δ: 2.90 (s, 3Η), 3.17 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.37-3.60 (m, 4H), 3.72 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.60 (bd, 2H), 8.78 (s, 1H), 10.00 (bs, 2H), 10.20 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 237 [MH4] 124 褐色 固體 1H-nmr (DMS0d6f 400MHz) δ: 1.60-1.80 (m, 6H), 3.15 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.45 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 9.96-10.17 (m, 3H). LRMS : m/z (ES+) 233 [MH^ 125 固體 1H-nmr (DMSOd6+dropTFAd, 400MHz) δ: 3.10 (m, 4H), 3.36 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.81 (mf 4H), 3·94 (m, 4lj), 4·30 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.85 (bs, 2H). LRMS : m/z (ES+) 279 [MH^] (a)-化合物與二氣甲烷共沸 製備例126 4-Π-吡咯啶基甲基V5.6.7.8-四1吡啶并f3.4-dl嘧啶
製備例69之經保護胺（395毫克，1.28毫莫耳）之甲醇（25毫 升）溶液在氮氣中靜置。添加10%鈀/碳（395毫克）接著添加 -120- 200305420 (114) 發明說明續頁 甲酸錄( 1 · 0克’ 15 · 9毫莫耳）’且混合物激烈回流擾摔3 〇分 鐘。冷卻之混合物以二氣甲烷（100毫升）稀釋，經Arb〇cel⑧ 過濾且濾液減壓濃縮。粗產物藉矽膠管柱層析純化使用二 氯甲烷：甲醇：0.88氨（97:3:1)溶離，獲得無色油之標題化 合物，其靜置後結晶，174毫克。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.78 (m, 4Η), 2.57 (m, 4H) 2 85 (t 2H)，3.15 (t, 2H), 3.68 (s, 2H)，4.04 (s，2H)，8.89 (s，ih” LRMS: m/z (ES+) 219 [MH+] 製備例1 27 4-(1-峰啶基甲基_1:5,6,7.8-四氡吡啶并「314二(1117密遗
自製備例72之經保護胺依製備例126所述程序，以43。/〇產 率獲得橘色油之標題化合物。 'H-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.42 (m, 2Η), 1.55 (m, 4H), 2.41 (m 4H)，2.89 (t, 2H)，3.14 (t, 2H), 3.50 (s，2H)，4.05 (s, 2H)，8.87 (s, 1H)。 LRMS: m/z (ES+) 233 [MH+] 氮J；例128 甲氧基-1-略.噻基Λ·甲基」^5·6·7.8-四證.吡啶并f'tdl嘧啶
-121 . 200305420 (115) 發明說明續頁 自製備例76之經保護胺依製備例126所述程序，以“％產 率獲得黃色油之標題化合物。 H-nmr (CDC13，400 ΜΗζ) δ: 1.56 (m，2H)，1.84 (m，2H)，2.24 (m， 2H)，2·73 (m，2H)，2·88 (t，2H)，3.15 (t，2H)，3·20 (m，1H)，3·32 (s， 3H)，3,53 (s，2H)，4·05 (s，2H)，8.87 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 263 [MH+] 製備例1 9 C) 5,石四胤味嗤并f 1 叶h g井氣氯酸鹽
10%鈀/碳（100毫克）逐次添加至製備例79之經保護胺（9〇〇 毫克，4.22毫莫耳）之甲醇（1〇毫升）溶液中，接著添加甲酸 (0.25¾升）’且反應回流撥摔5小時。冷卻之混合物以水（5 毫升）稀釋，經Arbocel®過濾，經甲醇（2〇〇毫升）洗滌。濾液 減壓蒸發及與二氯甲烷共沸。殘留油溶於1 N氫氯酸（10毫 升）及溶液回流攪拌2小時。冷卻之溶液減壓蒸發及所得固 _ 體自甲醇再結晶，獲得白色固體之標題化合物，500毫克。 W-nmr (DMSOd6, 400 ΜΗζ) δ: 3.58 (t，2H)，4.40 (s，2H)，4.50 (t， 2H)，7.56 (s，1H)，9.10 (s，1H) 〇 LRMS: m/z (ES+) 125 [MH+] 製備例 3-$.基-5,6,7,8-四氮咪唑^]^541吡，井一£|氣酸鹽
-122- 200305420 (116) 發明說明續頁 甲酸銨（3.33克，52·8毫莫耳）及10%鈀/碳（8〇〇毫克）添加至 製備例81之經保護胺（800毫克，3·52毫莫耳）之甲醇（10毫升） 及2 Ν氫氯酸（0.5毫升）之溶液中，且混合物回流加熱25小時 。冷卻之混合物以水（5毫升）稀釋，接著經Arbocel®過濾。 濾液減壓蒸發且殘留物在矽膠管柱上層析使用二氯甲烷 :甲醇：0.88氨（1〇〇:〇:〇至90:10:1)梯度溶離，獲得固體。其 溶於2 N氫氯酸（20毫升），溶液回流加熱2小時，接著冷卻 及減壓蒸發，與二氯甲烷共沸，獲得白色固體之標題化合，φ 物，536毫克。 ^-nmr (CD3OD, 400 MHz) δ: 2.66 (s, 3Η), 3.81 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.57 (s，2H)，7·46 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 138 [MH+] 製備例131 3-乙基-5,6,7,8-四氪咪唑#「1,5-&1毗畊
甲酸銨（2_12克，33.6毫莫耳）及10%鈀/碳（550毫克）添加至 製備例80之經保護胺（541毫克，2.24毫莫耳）之甲醇（15毫升） 及2 N氫氣酸（0.5毫升）之溶液中，且反應回流加熱26小時。 冷卻之混合物以水（5¾升）稀釋，接著經Arbocel®過滤，以 二氣甲烷：甲醇溶液（1:1，300毫升）洗滌。濾液減壓蒸發j： 殘留物溶於2 N氫氯酸（1〇毫升），溶液回流加熱2小時，接 著冷卻及減壓蒸發。殘留橘色膠在矽膠管柱上層析使用二 -123- (117)200305420 發明說明績頁 氯甲烷：甲醇 :0.88氨（97:3:0至90:10:1)梯度溶離，獲得橘色 固體之標題化合物，68毫克。 iH-nmr (CD3OD，400 ΜΗζ) δ: 1.24 (t，3H)，2.67 (q，2H)，3.15 (t，2H)， 3.88 (t，2H)，3.95 (s，2H)，6.59 (s，1H” LRMS: m/z (ES+) 138 [MH+] 劁備例132 N，N —甲基-5·6,7·8-四&味嗤并[1,5-al叶h g井-3 -胺
甲酸銨（2.0克，31.7毫莫耳）及l〇°/。鈀/碳（200毫克）添加至製 備例85之經保護胺（170毫克，〇·66亳莫耳）之乙醚性氫氯酸 (2毫升，1 M)及甲醇（20毫升）之溶液中，且混合物回流加熱 20分鐘。冷卻之混合物以二氯甲烷（50毫升）稀釋，經 Arbocel®過滤’且滤液減壓蒸發。殘留物在碎膠管柱上層 析使用二氯甲烷：甲醇：0.88氨（93:7:1)溶離，獲得無色膠 鲁 之標題化合物，72毫克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.70 (bs, 1H), 2.74 (s, 6H), 3.13 (t, 2H)，3.73 (t，2H)，3.98 (s，2H)，6.46 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 167 [MH+] .113 甲氧摹乙基VN-甲基- 氫咪唑并井冬胺
-124- 200305420 (118) 發明說明續頁 自製備例86之經保護胺依製備例132之程序，獲得黃色 油之標題化合物。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.78 (s, 3Η), 3.13 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.32 (s，3H)，3·48 (t，2H)，3.76 (t，2H)，3·97 (t，2H)，6.48 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 211 [MH+] 劁備例134 3-異丙某-5.6.7.8-四氫成唑并「1,541吡畊二氪氣酸鹽_ 製備例135 2-(5.6.7.8-四氤咪唑并Π.5-al毗畊-3-基V2-丙醇二氤氢酸鹽
製備例87及88之化合物（460毫克，1.47毫莫耳）、冰醋酸 (0.5毫升）及10%鈀/碳（300毫克）之混合物在50 psi及70°C氫化 36小時。冷卻之混合物以水（10毫升）稀釋，經Arbocel®過濾 · ，以甲醇（500毫升）洗滌。濾液減壓蒸發，及殘留油藉矽膠 管柱層析純化使用二氯甲烷：甲醇·· 0.88氨（97:3:0至92:8:1) 梯度溶離，獲得橘色油。其溶於甲醇，添加1 N乙醚性氫 氯酸，及混合物減壓蒸發獲得淡棕色泡沫之標題化合物之 混合物，165毫克。 iH-nmr (CD3OD，400 ΜΗζ) δ: 1.42 (d，6H)，1.71 (s，6H)，3.45 (rir， 1H)，3.78 (m，2H)，3.78 (m，2H)，4·50 (m，2H)，4·58 (m，2H)，4.58 (m， 2H)，4.80 (m，2H)，7.46 (s，1H) 0 -125 - 200305420 (119) 發明說明績頁 製備例136 5,6.7.8-四氪咪吐并「1.5-$>比啡：1:篮,
10%鈀/碳（200毫克）及甲酸銨（2克）小心添加至製備例84 化合物（152毫克，0.6毫莫耳）之1 N乙醚性氫氯酸（2毫升）及 甲醇（20毫升）之溶液中《混合物回流加熱1·5小時接著冷卻_ 。添加額外之1 Ν乙醚性氫氯酸（1毫升）、鈀/碳（2〇〇毫克） 及甲酸銨（2克），且混合物加熱回流又20分鐘。冷卻之混合 物以二氯甲烷（50毫升）稀釋，經Arbocel®過濾，且濾液減壓 蒸發。殘留物在矽膠管柱上層析使用二氯甲烷：甲醇：〇·88 氨（93:7:1至80:20:2)溶離，獲得油狀之標題化合物，35毫克Λ ^-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 3.12 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.87 (s, 2H)，6.27 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 139 _+] 製備例137 八?^某-5.6.7,8-四氤呔唑#门，2-|1吡畊二氤氢醢鹽
CH3 2HC! 製備例92之經保護胺（605毫克，2·12亳莫耳）、乙酸（8宭 升）及1 N乙醚性氫氣酸（30毫升）之甲苯（25毫升）混合物在 100°C攪拌4小時。混合物冷卻，減壓濃縮，及與甲苯（2 X 25 200305420 (120) 發明說明續頁 毫升）共沸。殘留物溶於1 N乙醚性氩氣酸，接著減壓蒸發 獲得褐色固體之標題化合物，405毫克。 iH-nmr (DMSOd6, 400 ΜΗζ) δ: 1.10 (t，3H)，2.60 (m，2H)，3.60 (m 2H)，4·32 (m，2H)，4.62 (s，2H)，7.50 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 152 [MH+] 製備例138 7-爷幕-16·7,8-四氫咪唑并d-甲松
正丁基鋰（1.6 M於己烷，9毫升，14.4毫莫耳）在氮氣及-，以維持反應溫度低於_7〇°C之速率，添加至製備例79之 咪唑并吡畊（2.8克，13.13毫莫耳）之四氫呋喃（2〇毫升）中。 混合物溫至0°C並攪拌1〇分鐘，接著冷卻至-78°C。滴加N，N_ 二甲基甲醯胺（1·5毫升，19·4毫莫耳）及混合物溫至〇°C並攪 拌10分鐘。添加飽和碳酸氫鈉溶液（40毫升）接著添加水（1〇〇 φ 毫升），及水溶液以乙酸乙酯（100毫升）萃取。有機溶液以 水（50毫升）洗滌，接著以食鹽水（50毫升）洗滌，以硫酸鎂乾 燥及減壓蒸發。殘留物藉矽膠管柱層析純化，使用乙酸乙 酯之戊烷溶離（自70:30至90:1〇梯度溶離），獲得黃色固體之 標題化合物（2.67克）。 lH.nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.89 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 4.44 (t, 2^), 7.02 (s, 1H), 7.35 (m, 5H), 9.72 (s, 1H) LRMS: m/z (ES+) 264 [MNa+] -127- 200305420 (121) 發明說明續頁 製備例139 工-字基-3_嗎淋-4-基甲某-5,6,7,8-四氮.味并p 口并
嗎啉（260微升，3.0毫莫耳）在氮氣下添加至製備例138之 醛之四氫呋喃（10毫升）中且混合物攪拌1小時。逐次添加三 乙酿氧基硼氫化鈉（790毫克，3.73毫莫耳）且反應混合物在 室溫攪拌16小時。添加水（20毫升）且溶液以乙酸乙酯（2 X 100毫升）萃取。合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發 。殘留物在矽膠管柱上層析使用甲醇之二氣甲虎（自丨:99 至5:95)梯度溶離，獲得金色油之標題化合物（68〇毫克）。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.46 (m, 4Η), 2.84 (t, 2H), 3.55 (s, 2H)5 3.66 (m, 4H), 4.06 (t, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.31 (m, 5H) LRMS: m/z (ES+) 335 [MNa+] 製備例140 苄幕-5,6,7,8-四氫咪唑并fi—s-al吡畊-3/某v甲醇
刪氫化鋼（250毫克，6.6毫莫耳）在氮氣中逐次添加至製 備例138之醛（1.45克，6毫莫耳）之甲醇（25毫升）中。混合拖 在室溫攪拌1小時且又添加硼氫化鈉（45毫克，2毫莫耳）。 /½ a物在至溫攪拌3〇分鐘及添加飽和碳酸氳鋼溶液（4〇毫 -128· 200305420 (122) 發明說明續頁 升）及水（40亳升）。水性混合物以乙酸乙酯（3 X ι〇〇毫升）萃 取及合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥，及減壓蒸發。殘留物 與二氣甲纪（2x)共同蒸發且殘留物以真空乾燥獲得膠體之 標通化合物（1.45克）。 ^-nmr (CDC13) 400 MHz) δ: 2.86 (t, 2Η), 3.62 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 4·07 (t，2H)，4.61 (s，2H)，6.62 (s，1H)，7·32 (m，5H) LRMS: m/z (ES+) 266 [MH+] 製備例141 7-节···羞-r3:(4-甲氧幕-哌啶-1-某V5.6.7.8-四氤呔唑并ri.5-al吡畊 〇-ch3
製備例83之溴化合物（584毫克，2毫莫耳）、4-甲氧基哌啶 (3克，26毫莫耳）及肆（三笨膦（〇)(46毫克，0.04毫莫耳）之 攪拌混合物充入氬氣接著加熱至150t歷時17小時。反應 鲁 混合物冷卻至室溫且分配於二氯甲烷（1〇〇毫升）及水（100 毫升）之間。分離有機相，以硫酸鐵乾燥及減壓蒸發。殘 留物藉矽膠管柱層析純化使用乙酸乙酯（2:98至6:94梯度） 溶離。所得物質溶於二氣甲烷（50毫升），以5%碳酸鈉溶液 (50毫升）、水（50毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘 留物藉矽膠管柱層析純化使用乙酸乙酯（2:98至6:94梯度〜） 溶離，獲得黃色油之標題化合物（202毫克）。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.65 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.78 (t, -129- 200305420 (123) 發明說明續頁 2H)，2·88 (m，2H)，3·25 (m，3H)，3.37 (s，3H)，3·62 (s，2H)，3.67 (s 2Η)，3·79 (t，2Η)，6.45 (s，1Η)，7.30 (m，5Η) LRMS: m/z (ES+) 327 [MH+] 製備例142 Ν，-Γ6-芊基-Χ6,7·8-四氫-「2,61 篇咬-卜基[Ν·Ν_二甲某 -1,2-二胺
製備例34之溪化合物（1克，3.3毫莫耳）及N，N-二甲基伸乙 二胺（5毫升）之混合物在l4〇°C高壓釜中加熱20小時。混合 物冷卻至室溫且添加至0·〇5 Μ氫氧化鈉溶液中。溶液以二 氯甲烷（3 X 60毫升）萃取。合併之有機溶液以硫酸鍰乾燥及 減壓蒸發。殘留物藉矽膠管柱層析純化使用含甲醇及氫氧 化銨之二氯甲烷溶離（自0:1:99至20:1:79)，獲得黃色油之標 題化合物（971毫克）。 φ 巾-臓（CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 2.26 (s，6Η)，2.47 (t，2Η)，2.55 (t，2ti)， 2.80 (t，2H)，3·50 (m，4H)，3_68 (s，2H)，4.80 (s，1H)，6.23 (d，ih)， 7.33 (m，5H)，7.88 (d，1H) LRMS: m/z (ES+) 311 [MH+] 製備例143 (6-芊某-5.6,7,8-四氤42.61¾:啶-1-某V吡啶-2-基里.基'、 ΗΝ Τι Ί Ν Ν -130- 200305420 (124) 發明說明續頁
製備例34之溴化合物（303毫克’ 1毫莫耳）與2-胺基甲基嘧 淀（2毫升）混合且混合物在°C及氮氣中加熱5小時。反應 混合物冷卻及分配於乙酸乙酯及0·02 Μ氫氧化鈉溶液之間 。有機溶液以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留物藉矽膠管柱 層析純化使用二氯甲烷及乙酸乙酯接著以含甲醇之乙酸 乙酯溶離（自1〇〇:〇至0:1⑼二氯甲烷及乙酸乙酯接著甲醇之 乙酸乙酯0:100至5:95梯度），獲得淡黃色油之標題化合物， 其靜置後結晶（216毫克）。 LRMS: m/z (ES+) 331 [ΜΗ+] 製備例彳44 (6-亨基-5·6,7,8-四氣-「2,61莫咬-1-基甲基Ό-甲氣基-乙基 甲基胺
乙酸（480¾克，8毫莫耳）添加至製備例35之醛及义（2_甲 氧基乙基）甲胺（356¾克，4毫莫耳）之四氫呋喃（2〇毫升）溶 液中，且混合物攪拌10分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (2.12克，10毫莫耳）及混合物在室溫攪拌2·5小時。添加2 M 氫氯酸及混合物以1 Μ氫氧化鈉溶液鹼化及以乙酸乙酯萃 取。合併（有機落液以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留物藉_ 梦膠管柱層析純化使用甲醇之二氣甲垸（自〇:1〇〇至1〇:9〇梯 度）溶離’獲得黃色油之標題化合物（544毫克）。 -131- 200305420 (125) 發明說明續頁 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.27 (s, 3H), 2.66 (t3 2H), 2.79 (t, 2H), 3.00 (t，2H)，3·28 (s，3H)，3.48 (t，2H)，3.60 (s，2H)，3.66 (s，2H)， 3.68 (s，2H)，6.80 (d，1H)，7.34 (m，5H), 8.25 (d，1H) LRMS: m/z (ES+) 326 [MH+] 製備例145 (7-芊基-4-氪-5.6.7.8-四&.-吡啶并「314-(11嘧啶-2-基）-二甲基脖
1-苄基-3-氧代-哌啶-4-羧酸乙酯（l〇克，38.3毫莫耳）添加 至二曱基胍鑌硫酸鹽（4.6克，25毫莫耳）及碳酸鉀（9.28克， 6 7毫莫耳）之甲醇混合物中，且反應混合物在室溫攪掉斗$ 小時。混合物過濾且所得固體自乙醇再結晶。 此物質溶於轉醯氯（20毫升）及在9(TC加熱1小時。；昆人物 減壓濃縮及殘留物溶於二氯T烷（50毫升）且添加至 < 酸& 鈉溶液中。水層以二氯甲烷（2 X 50毫升）萃取且合供、士 叮 < 有機 溶液以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發，獲得棕色油之標題化人物 (3.03克）。 (s，2H)， lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.70 (m, 4Η), 3.12 (s, 6H), 3 48 3·68 (s，2H)，7.33 (m，5H) LRMS: m/z ES+ 303, 305 [MH+] 製備例146 7二¥基->^*2*^*2*-二甲基-5.6.7.8-四 二胺 -132- 200305420 (126)
發明說明續頁 氨通入製備例145之氯化合物（1·51克，5毫莫耳）之二甲基 亞颯（20毫升）溶液中，獲得飽和溶液且混合物在140°C高壓 釜中加熱18小時。反應混合物冷卻至室溫且溶於乙酸乙酯 。有機溶液以水及食鹽水（x2)洗滌接著以硫酸鎂乾燥及減 壓蒸發。殘留物藉矽膠管柱層析純化使用甲醇之二氯甲虎 (自0:100至6:94梯度）溶離，獲得棕色固體之標題化合物 (0.54克）。 【H-nmr (DMSOd6, 400 ΜΗζ) δ: 2·40 (t，2H)，2.73 (t，2H)，3.05 (s 6Η)，3·41 (s，2Η)，3·67 (s，2Η)，4·45 (s，2Η)，7·33 (m，5Η) LRMS: m/z ES+ 284 [ΜΗ+] 製借例147 基-N*4*-〔2-甲氯基-乙基）-Ν*2*·Ν*2*-二甲某 1-吡啶并「'夂(11嘧啶-2,4-二胺
製備例145之氯化合物（151克，5毫莫耳）及甲氧基乙基 胺（2愛升’ 23毫莫耳）溶於乙醇（2〇毫升）且溶液回流知熱斗 小時。減壓蒸發溶劑且殘留物以2-甲氧基乙基胺（6毫升j 69¾莫耳）稀釋且回流加熱8小時。反應混合物冷卻& -133- 200305420 (127) 發明說明績頁 且添加至乙酸乙酿中。溶液以〇 · 1Μ氫氧化納溶液及食鹽水 洗滌，以硫酸鎂乾燥且減壓蒸發獲得標題化合物（1.57克）。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.35 (t, 2Η), 2.73 (t5 2H), 3.07 (s, 6H), 3.35 (s，3H)，3·40 (s，2H)，3.53 (t, 2H)，3·66 (m，4H)，4·62 (t，1H)， 7.23 (m，1H)，7.31 (m，2H)，7.35 (d，2H) LRMS: m/z ES+ 342 [MH+] 製備例148 (6-芊某-5,6,7,8-四氫-『1.61萁啶-2-某）-(2-甲氲篡-乙某）-胺
硫酸銅（11)(200毫克）添加至6-苄基-2-氣-5,6,7,8-四氫-[1，6] 莕啶（4.5克，17.4毫莫耳）（參見參考文獻WO 9830560實例33b) 之2-甲氧基乙基胺溶液中且混合物回流攪拌20小時。混合 物減壓蒸發且殘留物分配於二氯甲烷（100毫升）及水（50毫 升）之間。水相以二氣甲烷（2 X 50毫升）萃取且合併之有機 相以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留物藉矽膠層析使用甲醇 之二氯甲烷溶離（自1:99至3··97梯度），獲得橘色油之標題化 合物（1·32克）。 LRMS: m/z ES+ 298.2 [MH+] 製備例149 (ή-苄篡-5,6,7,8-四氫-「1·61:啶-2-基V吡咗-2-基-甲基胺
200305420 (128) 發明說明續頁 自6-卞基-2_氣-5,6,7,8-四氮-[1，6]奈淀（參見參考文獻界〇 9830560實例33b)及2-胺基甲基吡啶依製備例148所述程序 ，以50%產率獲得標題化合物。 LRMS: m/z ES+ 331.2 [MH+] 製備例1垃 6-芊某-5.6,7.8-四新，-Π-61銮啶-2-甲腈
6-芊基-2-氣-5,6,7,8-四氫-[1，6]莕啶（參見參考文獻WO 9830560實例33b)添加至氰化鋅（58.7毫克，0.5毫莫耳）、氯化 鋰（27毫克，0.65毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀（0)(35毫克，0.03毫 莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）中。混合物充入氬氣並在 100°C加熱17小時。反應混合物冷卻至室溫及再添加肆（三苯 膦）鈀（0)(35毫克，〇.〇3毫莫耳）且混合物在125°C加熱3小時 。反應混合物冷卻至室溫且再添加肆（三苯膦）鈀（〇)(35毫克 ，0·03毫莫耳）且混合物在125°C加熱3小時。反應混合物冷 卻至室溫及分配於乙酸乙酯（4〇毫升）及水（4〇毫升）之間。分 離相及有機相以水（3 X 30毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥及減壓 蒸發°殘留物藉矽膠層析使用乙酸乙酯之戊烷溶離（33:67) 獲得棕色膠之標題化合物（97毫克）。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.88 (t, 2Η), 3.09 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.23 (m, 7H) LRMS: m/z ES+ 250 [MH+]。 1備例151 -135- 200305420 (129) (6-y基二1_6_^2^^『161墓啶-2·某V甲某胺
發明說明續頁 無水氯化鈷（389毫克，3毫莫耳）添加至製備例15〇之腈 (373毫克，1.5毫莫耳）之甲醇（1〇毫升）中且混合物在室溫攪 拌10分鐘。以15分鐘逐次添加硼氫化鈉（567毫克，15毫莫 耳）及反應混合物在室溫攪拌1·5小時。以1〇分鐘滴加3 1^氣 氯酸（7毫升）且混合物在室溫攪拌2〇分鐘。溶液藉添加濃氨 水中和，且混合物在室溫攪摔72小時，添加矽膠（1〇克）且 混合物減壓蒸發。殘留物藉矽膠層析純化使用氫氧化按及 甲醇之二氯甲烷溶離（2:15:85)。所得物質與甲醇共同蒸餾 接著與二氯甲烷共同蒸發獲得淡棕色膠之標題化合物 (135毫克）。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.86 (t, 2Η), 3.00 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 7.30 (m, 7H) LRMS: m/z (ES+) 254 [MH+] 製備例157 (6 -卞基-5，6,7,8 -四氣-Π，61奈淀-2-某甲基胺墓甲酸第三丁西导
二碳酸二-第三丁酯（300毫克，1.37毫莫耳）之二氯甲垸（2 毫升）添加至製備例151之胺（288毫克，1.14毫莫耳）之二氣 甲烷（10毫升）中且混合物在室溫攪拌72小時。減壓蒸發溶 劑且殘留物藉矽膠層析純化使用氫氧化銨及甲醇之二氯 -136- 200305420 (130) 發明說明續頁 甲烷溶離（〇.5:5··95)。所得物質再以碎膠層析純化使用氫氧 化銨及丙-2-醇之戊烷溶離（〇·5:1〇:90至0.7:15:85梯度）。所單 離之物質與甲醇共同蒸餾獲得無色膠之標題化合物（251 毫克Ρ iH-nmr· (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.46 (s，9Η)，2.95 (t，2Η)，3.00 (t, 2Η)， 3·60 (d，2H)，3·71 (s，2H)，4·35 (d，2H)，5.41 (s，1H)，7 00 (d，1H)， 7.30 (m, 6H) LRMS: m/z (ES+) 354 [MH+] f備例153 (2E)-3-(6_芊某四氤Π,6!^啶-2-4 兩坪齡第三丁酯一
二-弟二丁基膦（3·0克’ 15.28耄莫耳）在氬氣中添加至參（二 亞+基丙嗣基）二i巴（0)(4.2克，4·63毫莫耳）之1 4-二崎燒（45 毫升）溶液中’溶液在室溫攪拌30分鐘《此溶液接著添加 至6·卞基-2-氯-5,6,7,8-四氫-[1，6]莕啶（參見參考文獻w〇 9830560實例33b)(12克，46.3毫莫耳）及丙烯酸第三丁基酯 (20.3¾升’ 139¾莫耳）之三乙胺（45毫升）混合物中且反應回 流攪摔17小時。冷卻之混合物減壓濃縮且殘留物分配於乙 酸乙酯（300毫升）及水（300毫升）之間，且混合物經Arb〇cd⑧ 過濾。混合物之pH使用碳酸氫鈉調整至8，分離相，且屯 層以乙酸乙酯（2 x 1〇〇毫升）再萃取。合併之有機溶液以硫 酸鎂乾燥且減壓蒸發。粗產物預吸附至矽膠上，並藉管柱 -137- 200305420 (131) 發明說明續頁 層析純化使用環己烷：乙酸乙酯（84:16至66:34)梯度溶離，獲 得橘紅色油之標題化合物（15·8克）^ ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.50 (s, 9H), 2.82 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.35 (m，4H)，7,55 (d, 1H)。 LRMS: m/z (ES+) 373 [MNa+] f備例lii (211.310-3^6-芊基-5,6.7.8-四氫『1.61莫—瘦-2二基）-2.3-二羥基丙 醢篥三丁 1
四氧化餓（8·3毫升，2.5%wt之第三丁醇）滴加至製備例153 化合物（11.3克，32.2毫莫耳）、N-甲基嗎啉N-氧化物（4· 15克 ，35.4毫莫耳）之水（80毫升）及丙酮（160毫升）混合物中，且 混合物在室溫攪拌72小時。混合物減壓濃縮，且殘留物與丙 酮共沸。粗產物藉矽膠管柱層析純化使用環己烷··乙酸乙 酯（80:25至25:75)梯度溶離，獲得膠狀標題化合物（7.2克）° ^-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.38 (s, 9Η), 2.77 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.20 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.82 (d, 1H)，5.40 (d，1H)，7·22 (m，2H)，7·30 (m，4H)，7·38 (d，1H) e LRMS: m/z (ES+) 407 [MNa+] ^ 製備例155 芸基-5·6,7,8-四i. fl.61茗啶-2-羞立圼·一♦ 1胺基}乙i 200305420 (132) I發明說明續ΐ
乙酸（368·7毫克，6.14毫莫耳）及乙醇胺（187.5毫克，3.07 毫莫耳）滴加至製備例29b之醛（595毫克，2.36毫莫耳）溶液 中，且混合物充入氬氣接著回流加熱2小時。冷卻溶液中 添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1克，4.72毫莫耳）且反應在室溫 攪拌17小時。添加2 Μ氫氯酸（12毫升），溶液攪拌15分鐘’ 接奢分配於一氣甲境（150毫升）及水（150毫升）之間且为離 _ 層。水層之pH使用5%碳酸鈉溶液調整至12，以分離之有機 相在分配且再以二氯甲烷（3 X 60毫升）萃取。該等合併之有 機溶液以硫酸鎂乾燥且減壓蒸發。殘留油藉矽膠管柱層析 純化使用二氯甲烷：甲醇：〇·88氨（97:3:0.2至90:1〇:1〇)梯度 溶離，獲得油狀標題化合物（450毫克）。 lH-nmr (CDC13j 400 MHz) δ: 2.76 (m, 4Η), 3.04 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3·62 (t，2H), 3·72 (s，2H), 3.90 (s，2H), 7.02 (d，1H)，7.25 (m，6H)。 LRMS: m/z (ES+) 320 [MNa+] ·
f借例15C Ν-ΙΎ6-芊某-5·6,7·8-四翁「1 啶-9-莘）f 某 1-2-—L氧基 挽胺 自製備例29b之醛及Ν-(2-甲氧基乙基）甲胺依製備例152 所述程序，以89%產率獲得黃色油之標題化合物。 ^-nmr (CDC13j 400 MHz) δ: 2.30 (s, 3Η), 2.64 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), -139- 200305420 (133) 發明說明續頁 3.01 (t, 2H), 3.21 (S, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3·69 (s，2H)，7·2〇-7·38 (m，7h)。 LRMS: m/z (ES+) 348 [MNa+] 製備例157 二乳甲·1¾基·5·6,7,8•四氫Γ1·61革忒_2_莘酯
三氟甲烷磺酸奸（770微升，4·58毫莫耳）滴加至製備例27鲁 化合物（1克’ 4.16毫莫耳）及三乙胺（640微升，4.58毫莫耳） 之二氯甲坑（20¾升）冷卻（-3〇°c )溶液中，使溫度維持低於 -20°C。溶液接著緩慢溫至室溫並再攪拌2小時。溶液以二 氣甲坑（30¾升）稀釋，以水（1〇毫升）洗條，以硫酸鎂乾燥及 減壓蒸發。殘留综色油藉碎膠管柱層析純化使用戊境：二 氯甲烷：甲醇（5··95··0至0:100:0至0:97:3)梯度溶離，獲得橘色 油之標題化合物（980毫克）。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.84 (t, 2Η), 3.00 (t, 2H), 3.62 (s, 2H) · 3.71 (s，2H)，6.91 (d, 1H)，7·25-7·40 (m，5H)，7·43 (d, 1H)。LRMS· m/z (ES+) 373 [MH+]
1，2-二溴乙烷（22微升，0.26毫莫耳）及活化鋅（64〇毫克 .140- 200305420 (134) 發明說明續頁 9.80¾莫耳·）之N，N-二甲基f酿胺（1.5¾升）之混合物加熱至 50°C歷時5分鐘，接著冷卻至室溫。添加三甲基矽基氯（32.7 微升，0.26毫莫耳），混合物再加熱至50°C，再冷卻至室溫 且添加4-碘-1-哌啶羧酸第三丁酯（EP 1078928製備例15-2) (2.0克，6.45毫莫耳）。混合物再加熱至50°C歷時5分鐘，再 度冷卻，及添加製備例157之化合物（960毫克，2.58毫莫耳） 之N，N-二甲基甲醯胺（1毫升）溶液，接著添加參（二亞苄基 丙酮基）二把（0)(29.6毫克，〇·〇5宅莫耳）及三（2-吱喃基）膦（24 ^ 毫克，0.10毫莫耳）且反應混合物在60°C攪拌2小時。冷卻 之混合物分配於水（15毫升）及二氯曱烷（50毫升）之間，經 Arbocel®過濾且分離濾液。水相以二氯甲烷（30毫升）萃取且 合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留橘色油藉 矽膠管柱層析純化使用二氯甲烷··甲醇（1〇〇:〇至96·5··3·5)梯 度溶離，獲得橘色油之標題化合物（717毫克）。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.45 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 1.87 (m, 2H)，2.84 (m，4H), 3·00 (m，2H)，3·58 (s，2H)，3.69 (s，2H)，3.83 (m， _ 1H)，4.22 (bs，2H)，6.88 (d，1H)，7.20 (d，1H)，7.32 (m，5H) 〇 LRMS: m/z (ES+) 430 [MNa+] 製備例1_59_ 6-草基-2-〔4-成症基）-5,6,7,8-四1『1，61奈咬二1氧酸鞔
製備例158之經保護胺（700毫克，1·72毫莫耳）之二氣甲烷 -141 - 200305420 (135) 發明說明續頁 (20毫升）冰冷卻溶液以氯化氫飽和’且溶液接著在攪拌 2小時。反應混合物在氮氣下脫氣並減壓蒸發獲得橘色泡 沫之標題化合物（654毫克）° iH-nmr (CD3〇D，400 ΜΗζ) δ: 2.10 (m，2H)，2.22 (m，2H)，3.18 (m， 2H)，3.33 (s，2H)，3.53 (m，4H)，3·80 (m，1H)，4·58 (m，4H)，7.53 (m， 4H)，7.63 (m，3H” LRMS: m/z (ES+) 308 [MH+] 製備例〗ήΓ) 6-芊某-2-(1-甲基-4-哌啶某、-5.6.7.8-四1「1.61茗啶
三乙胺（471微升，3.37毫莫耳）及甲醛（37% w/w溶液，273 毫克，3.37毫莫耳）添加至製備例159之胺（641毫克，1.69毫 莫耳）之乙腈（10毫升）懸浮液中且溶液在室溫攪拌1小時。 接著添加三乙酿氧基氫化納（1.79克，3.37毫莫耳）且反應 在室溫攪拌18小時。混合物使用標準碳酸氫鈉溶液中和， 接著使用二氯甲烷（3 X 50毫升）萃取。合併之有機溶液以硫 酸鎂乾燥及減壓蒸發。粗產物藉矽膠管柱層析純化使用二 氯甲烷：甲醇：0.88氨（93:7:0.2至91:9:0.6)梯度溶離，獲得橘 色固體之標題化合物（342毫克）。 'H-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.80-2.00 (m, 4Η), 2.15 (m5 2H), 2.36 (s，3H)，2·67 (m，1H)，2·84 (t，2H)，3.00 (m，4H)，3.58 (s，2H)，3·69 (s，2H)，6.93 (d，1H)，7.28 (m，6H)。 200305420 發明說明續頁 (136) LRMS: m/z (ES+) 322 [MH+]
於（2R，4R)-4-經基-2-吡哈淀幾酸乙酯氫氣酸鹽（有機化學 期刊1990，1684)(200毫克，1·〇2毫莫耳）之1，4-二哼烷（5毫升） 及水（5毫升）溶液中添加三乙胺（〇·27毫升，2.05毫莫耳）接著 添加二碳酸二-第三丁酯（223毫克，1.02毫莫耳）且反應在室 溫攪拌4小時。混合物以乙酸乙酯（50毫升）萃取及有機溶液 依序以0.25Μ氫氯酸（50毫升）、水（50毫升）及食鹽水（5〇毫升） 洗滌。溶液接著以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發獲得標題化合物 (110毫克）。 tnmr (CDCh，400 ΜΗζ) δ·· 1.24 (t，3Η)，U2 (s，9H)，2 2〇 (m，2η) 3.52 (m，2Η)，4.23 (q，2Η)，4.35 (m，2Η)。 LRMS: m/z (ES+) 282 [MNa+] 1備例162 (2R，4R)-4-羥基-2-_ 酸第三丁酿
-143 - 200305420 (137) 發明說明續頁 硼氫化鋰（1·4毫升，2 Μ於四氫呋喃，2·8毫莫耳）滴加至 製備例161之酯（210毫克，0.81毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升） 冰冷卻溶液中，溶液在〇°C攪拌1小時，且在室溫又攪拌i小 時。溶液再冷卻至〇°C，小心添加水，接著添加2 N氫氣酸。 混合物接著溫至室溫且以乙酸乙酯（3 X 1 〇〇毫升）萃取。合併 之有機溶液以1 N氫氧化鈉溶液、食鹽水（1〇〇毫升）洗滌，接 著以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發，獲得標題化合物（1〇〇毫克）。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.39 (s, 9Η), 1.80 (m, 1H), 2.25 (m, · 1H)，3.36 (m，3H)，3·98 (dd，2H)，4·23 (m，1H)。 LRMS: m/z (ES*) 216 [M-H*]
製備例1 A nR,4RV2-氯雜-5·氮雜雙環「2.2.11庚虼-5-淼酸第三丁酯
偶氮二羧酸二異丙酯（〇·5毫升，2.53毫莫耳）滴加至製備 籲 例162之二醇（500毫克，2.30毫莫耳）及三苯膦（664毫克，2.53 毫莫耳）之二氯甲烷（50毫升）冰冷卻溶液中。添加完成後， 反應在室溫攪拌18小時。混合物分配於二氣甲烷（1〇〇毫升） 及水（100毫升）之間並分離層。水相再以二氣甲烷（1〇〇毫升） 萃取，且合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留 物以環己烷分散，過濾沉澱且濾液減壓蒸發。產物藉矽吃 管柱層析純化使用二氯甲烷：甲醇（100:0至91:9)梯度溶離 ，獲得標題化合物（2〇〇毫克）。 -144- 200305420 (138) 發明說明續頁 iH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: ΐ·43 (s，9H)，1·82 (m，2H)，3.29 (m， 2H)，3·83 (m，2H)，4.48 (m，2H) 〇 LRMS: m/z (ES+) 222 [MNa+] 复i希例164 -5-氮羞譬瑷「2.2·11庚烷氧氣紿臨 Η
HC! 製備例163之化合物（200亳克，1.0毫莫耳）之二氯甲烷（1{) 毫升）冰冷卻溶液以氯化氫飽和，且溶液在室溫攪拌丨小時 。混合物減壓濃縮及殘留戊與乙醚共沸獲得標題化合物。 iH-nmr (DMSOd63, 400 ΜΗζ) δ: 1.83 (d，1H)，1.91 (d，1H)，3.10 (s， 2H), 3.64 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 9.22 (s, 2H) 製備例165 U_R，4RV54(6-芊基-5·6·7·8-四》Γ2·61 哌啶-1-基）甲基 1-2-氫雜_ -5-i.錐彆璦「2.2.11庚
三乙醯氧基硼氫化鈉（418毫克，1·98毫莫耳）添加至製備 例35之醛（211毫克，1.25毫莫耳）、製備例I64之胺氫氯酸鹽 (170毫克，ι·25毫莫耳）、乙酸鈉（72毫克，0·88毫莫耳）及k 酸（50微升，8.7毫莫耳）之四氩呋喃U0毫升）溶液中’且反 應在室溫攪拌4小時。溶液以水（15毫升）及0.88氨（15笔升） • 145 - 200305420 (139) 發明說明績頁 稀釋且混合物以乙酸乙酯萃取。有機萃取液以食鹽水洗滌 ，以硫酸鎂乾燥及減壓濃縮。殘留油藉矽膠管柱層析純化 使用二氯甲烷··甲醇（100:0至92.5:7.5)梯度溶離，獲得黃色 油之標題化合物，127毫克。 咕-丽（CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.70 (dd，1H)，1.94 (dd，1H)，2.65 (d， 1H)，2.79 (t，2H)，2·92 (dd，1H)，2.99 (t，2H)，3.42 (m，1H)，3.60 (m， 3H)，3.70 (s，2H)，3·81 (dd，2H)，4·08 (d，1H)，4.39 (s，1H)，6.81 (d， 1H)，7.32 (m，5H)，8.24 (d，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 336 [MH+] 製備例166 2-爷.基„二：^_(3-3氧基氮雜環丁-1-基甲基、-〗21'4-二费-『2.61茗啶
N，N-二異丙基乙基胺（517毫克，4毫莫耳）添加至製備例21 φ 之胺氫氯酸鹽（494毫克，4毫莫耳）及製備例35之醛（756毫克 ’ 3¾莫耳）之四氫吱喃（2〇毫升）溶液中，且溶液撥拌分 鐘。添加乙酸（480毫克，8毫莫耳）接著添加三乙醯氧基硼 氫化鈉（2.12克，10¾莫耳）且反應混合物在室溫攪拌45分鐘 。添加2 Μ氫氯酸（5毫升），混合物接著使用丨N氫氧化鈉溶 液再鹼化，且混合物以二氯甲烷（3 χ 5〇毫升）萃取。合併< 有機溶液以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發，獲得黃色油之最終化 合物（970毫克）。 -146- 200305420 (140) 發明說明續頁 lH-nmr (CDC13) 400 MHz) δ: 2.78 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 6.78 (d, 1H)，7.25 (m，1H)，7·34 (m，4H)，8·23 (d，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 324 [MH+] 製備例167 甲氣基-1-吡咯啶羧酸第三丁酯
氫化鈉（2·2克，80%之礦油分散液，73.2毫莫耳）添加至 (3S)-N-第三丁氧羰基吡咯啶-3-醇（US 6180627製備例78)(12.5 克，66.7毫莫耳）之四氫呋喃（330毫升）溶液中，且溶液在室 溫攪拌1小時。接著添加碘甲烷（14.5克，100毫莫耳）及反應 揽摔18小時。添加水（100愛升）且混合物減壓濃縮移除有機 溶劑。溶液分配於水（750毫升）及乙酸乙酯（750毫升）之間並 分離層，有機溶液以硫酸鎂乾燥及減壓濃縮獲得標題化合 物0 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.42 (s, 9Η), 1.84-2.00 (m? 2H), 3 32 (s，3H)，3·40 (m，4H)，3·92 (m，1H)。
製備例16R QS)-3-甲氣某吡咯啶三氟乙酸輮〜 W cf3co2h 氣化氫通入製備例167之經保護胺（23.77克，118毫莫耳） -147- 200305420 (141) 發明說明績頁 之乙醚（591毫升）之冰冷卻溶液中直至飽和，且溶液在室溫 攪拌1小時。反應減壓濃縮及殘留物再懸浮於乙醜中。混 合物攪拌3小時且傾析掉乙醚’殘留物減壓蒸發。產物溶 於乙醇，添加三氟乙酸（16毫升）且溶液減壓蒸發，獲得標 題化合物。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.00 (m, 1Η), 2.18 (m, 1H), 3.25-3.48 (m，7H)，4.06 (m，1H)，8.75 (s，1H)，9.24 (s，ih)。 製備例169 芊某-5“「（3SV3·曱氣基吡咯啶基1甲某丄3.4-四藍，Γ2,61 苯啶
製備例35之醛（500毫克，2毫莫耳）及製備例168之吡咯啶 (385亳克，2.8毫莫耳）之二氯甲烷（10毫升）溶液在室溫攪拌 3〇分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1.05克’ 5毫莫耳）且反 應在室溫攪拌18小時。反應以碳酸氫鈉溶液洗滌且水溶液 再以二氣甲烷（2x)萃取。合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥及 減壓蒸發。殘留油藉矽膠管拄層析純化使用一氣甲烷：甲 醇：〇·88氨（98:2:0.2至90:10:1)梯度溶離’獲彳于橘色'甴之標題 化合物（290毫克〜 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.82 (m，1Η)，2·13 (m，1Η)，2·6〇-2.82 (m，5Η)，3·00 (m，3Η)，3.27 (s，3Η)，3,60 (s，2Η)，3·70 (S，2Η)，3·8〇 200305420 (142) 發明說明績頁 (m，2H)，3.97 (m, 1H)，6.81 (d，1H)，7.22-7.40 (m，5H)，8.24 (d，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 360 [MNa+] 1備例170 2^;基-3-(4-嗎淋基）-5 f四氫咪峻并p ,5-ap比畊
製備例83之溴化物（292毫克，1毫莫耳）及肆（三苯膦）鈀春 (〇)(23毫克’ 〇·22毫莫耳）之嗎啉（2毫升）混合物回流加熱20 小時。冷卻之混合物倒入〇·丨N氫氧化鈉溶液中並以二氯甲 規（3 X 50毫升）萃取。合併之有機萃取液以硫酸鎂乾燥及減 壓蒸發。殘留物藉矽膠管柱層析純化使用乙酸乙酯··甲醇 (100:0至93:7)梯度溶離，獲得黃色油之標題化合物（182毫克）。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.80 (t, 2Η), 3.07 (m3 4H), 3.62 (s, 2H), 3.68 (s，2H)，3·81 (m，6H)，6.49 (s，1H)，7.32 (m，5H)。 LRMS: m/z (ES+) 321 [MNa+] φ 製備例1 71 卞棊咪唑# |Ί J-al毗畊-3-基V瑷a基）曱醇
正丁基鐘（4.97毫升，7.95毫莫耳）滴加至製備例83之溴化_ 物（1·60克’ 7·50亳莫耳）之四氫呋喃（16毫升）冷卻（-78°C )溶 液中’使溫度維持低於-70°C，添加完成後，溶液緩慢溫 -149- 200305420 (143) 發明說明續頁 至0°C。添加環丙统甲酸（1.68毫升，22·5毫莫耳），溶液在〇°C 又攪拌20分鐘，接著藉添加水（10毫升）終止反應。混合物 使用2 N氩氯酸中和，接著以乙酸乙酯（3 X 50毫升）及甲醇 :二氯甲烷（5:95，3x50毫升）萃取。合併之有機溶液以硫酸 鎂乾燥及減壓濃縮。殘留油藉矽膠管柱層析純化使用二氯 甲烷：甲醇（100:0至95:5)梯度溶離，獲得橘色固體之標題 化合物（1·18克）。 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 040 (m，1Η)，〇·46 (m，1Η)，〇·62 (m，籲 2H)，1·42 (m，1H)，2.17 (s，1H)，2.83 (t，2H)，3·65 (s，2H)，3.69 (s， 2H)，4·07 (m，3H)，6.67 (s，1H)，7.25-7.35 (m，5H)。 LRMS: m/z (ES+) 306 [MNa+] 製備例〗72
G酸四氤咪—嗤并n.5-al毗畊d-莘〆瑗丙AJ
4-二甲胺基吡啶（40.4毫克，0.33毫莫耳）、三乙胺（74〇微 升，5.30毫莫耳）及乙酸酐（499微升，5 29毫莫耳）添加至製 備例171之醇（750毫克，2·64毫莫耳）之二氣甲燒（2〇毫升）之 溶液中，且反應在室溫攪拌18小時。溶液以二氯甲烷（3〇毫一 升）稀釋，接著以水（10毫升）、飽和碳酸氫納溶液（1〇毫升） 洗滌，以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留棕色油藉矽膠管拄 -150- 200305420 (144) 發明說明績頁 層析純化使用二氯甲烷：甲醇（100:0至95:5)梯度溶離，獲 得橘色油之標題化合物（492毫克）。 lH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 0.37 (m，1H)，0.50 (m，1H)，0.65 (m， 2H)，1·72 (m，1H)，2.07 (s，3H)，2_82 (t，2H)，3.64 (s，2H)，3.68 (s， 2H)，3·94 (m，1H)，4.02 (m，1H)，5.21 (d，1H)，6.75 (s，1H)，7.31 (m， 5H)。 LRMS: m/z (ES+) 348 [MNa+]
製備例173 3-嗎啉某甲基·5·6·7·8-四氮咪唑并「1.5-al吡口井
自製備例139之苄基化合物（650毫克，2.1毫莫耳）依製備 例109所述程序，以96%產率獲得標題化合物。 lH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 2.45 (m, 4Η), 3.21 (t, 2H), 3.58 (m 2H), 3.67 (m3 4H), 4.02 (t, 2H), 4.06 (s, 2H), 6.67 (s, 1H) LRMS: m/z (ES+) 245 [MNa+] 製備例174-190 下表所列製備例之化合物藉製備例173之類似方法使用 適當¥基保護之胺製備。 -151 - 200305420 (145) 發明說明續頁 製備例 結構 光譜數據 HO 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 3.00 (s, 2H), 3.22 (t, 2H), 174 4.01 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.66 (s, 1H) LRMS: m/z (ES+) 154 [MH*] h3c、〇 Λ 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.65 (m, 3H), 2.03 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.33 (m, 175 0 〇iN 1H), 3.39 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 4.01 (s, 2H), 6.50 (s, 1H) LRMS: m/z (ES+) 237 [MH*] 〒η3 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 2.28 (s, 6H), 2.34 (m, 176 2H), 2.53 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 7.90 (d, 1H) ην^Α^ LRMS: m/z (ES+) 221 [MH"] LRMS: m/z ES+241 [MH"] 177 hnv^A^J ?Η3 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 2.28 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), Λ 2.90 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 178 3.66 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 8.27 (d, 1H) ην、Α^ ch3 LRMS: m/z ES+ 258 [MNa"]
-152- 200305420 (146) 發明說明續頁 製備例 結構 光譜數據 179 nh2 hnOCa .ch3 ch3 1H-nmr (CDCI3f 400MHz) δ: 2.29 (t, 2H), 3.08 (s, 6H), 3.12 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 4.47 (s, 2H) LRMS:m/zES+ 194 [MH"] 180 h3c^〇Xs-/^nh ch3 1H-nmr (CDCI3i 400MHz) δ: 2.25 (t, 2H), 3.10 (m, 8H), 3.38 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.66 (q, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.68 (t,1H) LRMS:m/zES+ 252 [MH"] 181 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 2.80 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 5.40 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.61 (m, 1H),8.55 (d, 1H) LRMS: m/zES+ 241.3 [MHl 182 h3c^ η30^? 0入NH H〇y 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.47 (s, 9H), 1.60 (s, 1H), 2.91 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 5.41 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.26 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 286 [MNa*] 183 ho^^nh H〇y 1H-nmr (DMSOd6, 400MHz) δ: 2.58 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.33 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 208 [MH"] 184 h3c^°'Ss/^n^CH3 H〇y LRMS: m/z (ES+) 258 [MNa"] 185 00^ 1H-nmr (CD3OD, 400MHz) δ: 2.04 (m, 4H), 2.70 (s, 3H), 2.77-2.96 (m, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 4.15 (s, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.53 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 232 [MH^]
-153- 200305420 (147) 發明說明績頁 製備例 結構 光譜數據 186 hCu LRMS: m/z (ES+) 258 [MNa"] 187 ?H3 °X3n H〇u 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 2.78 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 8.24 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 234 [ΜΗΓ] 188 ch3 °6 h〇6 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.80 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.45 (s, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.98 (dd, 1H), 3.20 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 6.84 (d, 1H), 8.28 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 248 [MH"] 189 0 HN〇dN 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 3.08 (m, 4H), 3.18 (t, 2H), 3J7— (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 6.52 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 231 [MNa*] 190 hnCCN 1H-nmr (CD3OD, 400MHz) δ: 0.38-0-84 (m, 4H), 1.30 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.60 (m, 4H), 7.58 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 178 [MH"]
製備例191 (2-甲氣某-乙某ν(5.6·7.8-四i. Π·61苯啶-2-基V胺氣氣酸鹽^ HC1
.CH3 -154- 200305420 (148) 發明說明續頁 10%鈀/碳（800毫克）添加至製備例I48之N-芊基化合物 (1.31克，4.4毫莫耳）及甲酸銨（1.39毫克，22毫莫耳）之甲醇 (50毫升）溶液。混合物回流加熱1小時，冷卻至室溫接著經 Arbocel®過濾。濾餅以二氯甲烷/甲醇（50:50，400毫升）洗滕 且合併之满液減壓減壓蒸發。殘留物藉♦膠管柱層析純化 使用甲醇及氫氧化銨之二氯甲烷溶離（自3:0·5:97至10:1:90 梯度）。單離之物質與二氯甲烷共沸且真空乾燥。殘留物 溶於二氯甲烷（5毫升）及添加氯化氫（1 Μ之乙醚）。過濾單 _ 離形成之固體且在真空乾燥獲得淡黃色固體之標題 化合物（832毫克）。 LRMS: m/z ES+ 208.3 [MH+] 製備例192 2-曱烷磺醯氣基甲基-7·8-二氡-5H-毗啶并「4.3-dl_咬-6-券 I第三丁酯
甲烷磺醯氣（H0微升，1>8毫莫耳）在〇t添加至製備例 之醇（400毫克，1.5¾莫耳）及三乙胺（229微升，16毫莫耳） 之四氫呋喃（1〇毫升）溶液中。混合物溫至室溫並攪拌3小時 。減壓蒸發溶劑JL殘留物再溶於四氫吱喃〇〇毫幻並分配、 於水（50毫升）及：氣甲燒（5〇毫升）之間。分離有機層，以硫 酸鎂乾燥及減壓蒸發獲得油狀標題化合物（622毫克）。 -155- 200305420 (149) 發明說明續頁 iH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.42 (s，9H)，2.96 (m，2H)，3·75 (m， 4H)，4.59 (s，3H)，4.68 (s，2H)，8.48 (s，1H) LRMS: m/z (ES+) 366 [MNa+] 製備例193 2-嗎啉-4-基甲基-7,8-二1 -5H-吡啶并fAJ-dl嘧啶·6-藉酸第 三丁酯
製備例192之甲烷磺酸酯（300毫克，〇·88毫莫耳）溶於含 Ν，Ν-二異丙基乙基胺（150微升’ 0.88¾莫耳）之嗎琳（5¾升） 且混合物在室溫攪拌16小時。反應混合物分配於二氯甲烷 (50毫升）及水（50毫升）之間，及有機層以硫酸鎂乾燥及減壓 蒸發。殘留物藉石夕膠層析純化使用甲醇及氩氧化铵之二氣 甲烷溶離（自2:0.2:98至5:0.5:95梯度）獲得黃色油之標題化 合物（260毫克）。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.50 (s, 9Η), 2.59 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 3.74 (m, 8H), 4.58 (s, 2H), 8.45 (s, 1H) LRMS: m/z (ES+) 357 [MNa+]
鳃傭例19_A 一5-m3Ryi-芊某吡咯冷摹1氳基卜3·4-二氫-2ΠΗ)-異4啉Jt酸 第三丁酯
-156- 200305420 (150) 發明說明續頁 偶氮二羧酸二乙酯（731毫克，4.2毫莫耳）之二氯甲烷（5 毫升）溶液添加至製備例22之醇（498毫克，2毫莫耳）及三苯 膦（1.18克，4·5毫莫耳）之二氯甲烷（35毫升）冰冷卻溶液中， 且溶液攪拌30分鐘。添加（s)-l-芊基吡咯啶醇（885亳克， 5毫莫耳）’混·合物溫至室溫且反應又攪拌72小時。滿合物 以二氯甲烷（50毫升）稀釋，以水（2 χ 5〇毫升）洗滌，以硫酸 鍰乾燥及減壓濃縮。殘留油藉石夕膠管柱層析純化兩、“ ^ 環己烷：丙-2-醇·· 0.88氨（95··6:0·2至90:10:0.4)梯度溶離。產 物與甲醇共沸獲得無色油之標題化合物，7丨8毫克。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.48 (s, 9Η), 1.97 (m, iH)) 2 27 1H)，2·65 (m，3H)，2.75 (t, 2H)，3.03 (dd，1H), 3.61 (t 2m w ’ zh)，3.66 (dd 2H)，4·53 (s，2H)，4.80 (m，1H)，6·56 (d，1H)，6.68 (d，1H)，7 07 1H)，7.22-7.37 (m，5H)。 ’ LRMS: m/z (ES+) 431 [MNa勹
製備例IQS
自（R)-l-芊基-34咯啶醇及製備例22之醇 I備例194戶;^ 述程序，以82%產率獲得無色油之標題化合物 -157- 200305420 (151) 發明說明續頁 1H)，2,65 (m，3H)，2.75 (t，2H)，3.05 (dd，1H)，3.62 (t，2H)，3·66 (dd， 2H)，4·54 (s，2H)，4.80 (m，1H)，6.57 (d，1H)，6.65 (d，1H)，7·07 (dd， 1H)，7.22-7.37 (m，5H)。 LRMS: m/z (ES + ) 431 [MNa+] 製備例196 5-(((25>)-1-[7苌氣基）羰基1吡咯啶某}甲氧基）-3,4-二氫 -2ΠΗ)-異4啉卷酸第三丁酉1_
自製備例22之醇及（2S)-2-(羥基甲基）-1-吡咯啶羧酸苄基. 酯（J. Chem· Soc· Perkin Trans· 1; EN; 19; 1997; 2891)(823毫克， 2·53莫耳）依製備例l95所述程序，以79%產率獲得無色油之 標題化合物’但使用環己燒：乙酸乙酯（91:9至75:25)作為梯 度溶離液。 i-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ·· 1，46 (s，9H)，1·88 (m, 1H)，2 〇5 (m 3H)，2.70 (m，2H)，3.48 (m，2H)，3·60 (m，3H)，4·00 (m，2H)，4 53 (m 2H)，5·14 (m，2H)，6.65 (m，2H)，7.09 (m，ih)，7·33 (m，5H)。 LRMS: m/z (ES+) 490 [MNa+] 製備例197 氣基）羰基M咯啶$ -2ΠΗ)·異喳啉羧酸第 200305420 (152)
發明說明續頁 自製備例22之醇及（2R)-2-(羥基甲基）-1-吡咯啶羧酸苄基 酯（四面體通訊；33; 52; 1992; 8011)依製備例195所述程序， 以83%產率獲得無色油之標題化合物。 _ lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.39 (s, 9Η), 1.80 (m, 1H), 2.00 (m, 3H)，2.58 (m，2H)，3.38 (m，2H)，3.50 (m，2H)，3.90-4.10 (m，3H)， 4.22 (s，2H)，5.05 (s，2H)，6.65-7.10 (m，3H)，7.26 (m，5H)。 LRMS: m/z (ES+) 489 [MNa+] 製備例198 5-「(1!〇-吡咯啶某氫基1-3,4-二氤-2(111)-異崦啉羧酸第三丁酯
製備例195之化合物（662毫克，1.62毫莫耳）之甲醇（60毫升） 溶液充入氬氣接著回流加熱並略為冷卻。添加10%飽/碳 (330毫克）及甲酸銨（204毫克，3.25毫莫耳）及混合物回流加 熱10分鐘，接著快速冷卻至室溫。混合物經Arbocel®過秦 ，以乙醇洗滌，且合併之濾液減壓蒸發。殘留油藉矽膠管 柱層析純化使用二氯甲烷：甲醇：0·88氨（95:5:0.5至93:7:0.7) -159- 200305420 (153) 發明說明續頁 梯度溶離，獲得無色油之標題化合物，420毫克。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.47 (s, 9Η), 1.67 (s, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.91 (m5 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 4.53 (s? 2H), 4.81 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.10 (dd，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 319 [MH+] 製備例199
5-「（38)-吡咯啶基氣基1-3,4-二氫-2(111)-異崦啉#酸第三丁酯
自製備例196之化合物依製備例198所述程序，以89%產-率獲得無色油之標題化合物。 lH-nmr (CDC13? 400 MHz) δ: 1.47 (s, 9Η), 1.67 (s, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.15 (m, 1H), # 3.62 (t，2H)，4.53 (s，2H)，4.81 (m，1H)，6.64 (d，1H)，6.69 (d，1H)， 7.10 (dd，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 319 [MH+] 製備例200 5-「（25)-吡咯啶基甲氣基1-3,4-二氪-2(1出-異崦啉藉酸第三
ο -160- 200305420 (154) 發明說明續頁 自製備例196之化合物依製備例198所述程序，以90%產 率獲得無色油之標題化合物。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.47 (s, 9Η), 1.60 (m, 1H), 1.66 (m, 1H)，1.80 (m，2H)，1.95 (m，1H)，2.75 (t，2H)，2.94 (m，1H)，3.02 (m， 1H)，3.52 (m，1H)，3.61 (t，2H)，3.90 (m，2H)，4.54 (s，2H)，6.70 (m， 2H)，7.10 (dd，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 333 [MH+]
製備例201 5-「（210-吡咯啶基甲氣基1-3.4-二氫-2(1出-異4啉藉酸第三
自製備例197之化合物依製備例198所述程序，以87%產 率獲得無色油之標題化合物。 籲 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.47 (s, 9Η), 1.60 (m, 1H), 1.66 (m, 1H)，1.80 (m，2H)，1.95 (m，1H)，2.75 (t，2H)，2·94 (m，1H)，3·02 (m， 1H)，3.52 (m，1H)，3.61 (t，2H)，3.90 (m，2H)，4.54 (s，2H)，6.69 (m， 2H)，7.10 (dd, 1H)。 LRMS: m/z (ES+) 333 [MH+] 製備例202 ‘ 5-{「（3RVl-甲基吡咯啶基1氣基丨-3.4-二氤-2ΠΗ)-異4啉藉酸 第三丁酯 -161 - 200305420 (155)
0 發明說明續頁 乙酸（156毫克，2.6毫莫耳）滴加至製備例198之吡咯啶（395 毫克’ 1.24¾莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升）溶液中，接著添加 甲醛（210微升，37%，2.6毫莫耳）且溶液攪拌20分鐘。添加 三乙醯氧基硼氫化鈉（788毫克，3·72毫莫耳）及反應在室溫 攪拌72小時。混合物分配於二氯甲烷（75毫升）及水（75亳升） 之間且分離層。水相使用10%碳酸鈉水溶液鹼化且再以二 氯曱烷（2 X 50毫升）萃取。合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥及 減壓蒸發。殘留油藉矽膠管柱層析純化使用二氯甲烷：甲 醇：0.88氨（97:3:0.2至93H7)梯度溶離，接著與甲醇共沸，-獲得淡黃色油之標題化合物（378毫克）。 lH.nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.47 (s, 9H), 1.98 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2·38 (s，3H)，2.52 (m，1H)，2.74 (m，4H)，2.91 (m，1H)，3.59 (dd，2H)， 4.53 (s，2H)，4.80 (m，1H)，6.57 (d，1H)，6.68 (d，1H)，7.09 (dd，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 333 [MH+] 製備例203 5-m3SVl-甲臬吡咯啶篡 1氩基 V-——3,4-^Jn ·2ΠΗ)ϋ 啦 篥三丁酯
-162- (156) (156) 200305420 發明說明續頁 自製備例199之化合物依製供办丨〇Λ〇沾 队表備例202所述程序，以94% 率獲得淡黃色油之標題化合#。 'H-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: \ ΛΊ ( gm } 外 / (s，9Η), 1·98 (m，1Η)，2 29 1Η)5 2.38 (s, 3Η), 2.52 (m, 1Η)3 2 74 Γηι 4Η^ 2 QW 1 ， 二/4 (m，4Η)，2.91 (m，1Η)，3 5 d 2Η), 4.53 (s, 2Η), 4.80 (m5 1Η), 6 57 rd 1H^ ^ , ’ 0.57 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.09 (dd 1H)。 5 LRMS: m/z (ES+) 333 [MH+] 星A例204 甲基吡咯啶基]4 一爷 三丁酯
自製備例200之化合物依製備例202所述程序，以94%產 率獲得淡黃色油之標題化合物。 咕-臟（CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.47 (s，9H)，1.68 (m，1H)，1.79 (m， 2H)，2.03 (m，1H)，2.30 (m，1H)，2.48 (s，3H)，2.66 (m，1H)，2.74 (m， 2H), 3.09 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.54 (s, 2H)，6.68 (m，2H)，7.10 (dd，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 347 [MH+] 製備例204-1 ‘ 甲基吡咯忒某1甲氣基卜3·4·二氤-2HHV異4啉羧 酸第三丁酯 -163- 200305420 (157)
發明說明續頁 自製備例201之化合物依製備例2〇2所述程序，以9〇。/〇產 率獲得淡黃色油之標題化合物。 lH.nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.47 (s, 9H), 1.68 (m5 1H), 1.79 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.30 (m3 1H), 2.48 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.74 (m, _ 2H), 3.09 (m, 1H), 3.60 (m? 2H), 3.84 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.54 (s, 2H)，6.68 (m，2H), 7.10 (dd，1H) 〇 LRMS: m/z (ES+) 347 [MH+]
二甲基亞颯（1.41毫升，19.9毫莫耳）之二氣甲烷（2毫升） 添加至三氟乙酸酐（2 〇8毫升，14 9毫莫耳）之二氣甲烷（4〇 毫升）之冷卻（-65t )溶液且溶液攪拌30分鐘。滴加製備例37 之醇（2.5克，9·96毫莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升）溶液，使溫度 維持低於，且添加完成後，溶液又攪拌30分鐘。緩 慢添加三乙胺（6.94毫升，49.8毫莫耳），反應在-65°C又攪捧 1小時接著倒入乙酸乙酯（200毫升）及水（1〇〇毫升）之間。分 離相’有機相以水（15〇毫升）、10%檸檬酸水溶液（150毫升） • 164- 200305420 (158) 發明說明績頁 及食鹽水（15 0愛升）洗 >條’接著以硫酸鍰乾燥及減壓蒸發。 粗產物藉矽膠管柱層析純化使用乙酸乙酯溶離，獲得標題 化合物，1.3克。 LRMS: m/z(ES+) 286 [MNa+] 製備例206 2-甲氣基乙基）胺基1甲甚卜7·8·二氫p比哈并「4 3_dip密症 -6(5HV羚醢第三丁酯
2-甲氧基乙胺（0.21毫升，2.45毫莫耳）及乙酸（〇·1〇毫升， 1.79毫莫耳）添加至製備例205之醛（430毫克，1.63毫莫耳）之 四氫呋喃（10毫升）溶液中，且溶液在室溫攪拌丨小時。添加 三乙醯氧基测氫化鈉（0.87克，4.08毫莫耳）及反應在室溫攪 拌18小時。混合物減壓濃縮且殘留物分配於〇 88氨及乙酸 乙酯間，且分離層。有機相以食鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥 _ 及減壓蒸發。粗產物藉矽膠管柱層析純化使用二氣甲烷： 甲醇（98:2至95:5)梯度溶離，獲得標題化合物（282毫克）。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.48 (s, 9Η), 2.86 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.37 (s，3H)，3.55 (t，2H)，3·72 (t，2H)，4.02 (s，2H)，4·57 (s，2H)， 8.41 (s，1H)。 复備例207 甲氧基-1-甲基4基1胺某}甲基V7.8·二氫吡 [4,3-dl嘧KC5H)·淼酸第三丁酯 -165- 200305420 (159)
〇、 ch3 發明說明續頁 自製備例205之醛及（S)-(+)-l-甲氧基丙胺依製備例206 之類似.程序，以定量獲得標題化合物，但化合物未使用管 柱層析單離。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1·〇7 (d, 3Η), 1.45 (s, 9Η), 2.94 (m, 2H), 3.35 (m, 6H), 3.74 (t, 2H), 3.96-4.10 (dd, 2H), 4.57 (s, 2H), _ 8.40 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 359 [MNa+] _備例208 2-mnSV2-甲氩某-1-甲某二某u甲基）胺基1甲基二氡 吡啶并「4Ίυ；|嘧啶-6(5Η)-羧酸第三丁酯 Τ ch3
於製備例207之胺（842毫克，2.5毫莫耳）之二氣甲烷（40毫 升）溶液中添加甲醛（608微升，7.5毫莫耳）接著添加三乙醯 氧基硼氫化鈉（2· 12克，10毫莫耳）且反應在室溫攪拌18小時 。混合物分配於二氯甲烷（100毫升）及0.88氨（100毫升）之間 且分離層。有機相以食鹽水（100毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥 及減壓蒸發。粗產物藉矽膠管柱層析純化使用二氯甲烷V 甲醇（100:0至97:3)梯度溶離，獲得標題化合物，523毫克。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.08 (d, 3Η), 1.46 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), -166- (160)200305420 發明說明續頁 2·95 (m，2H)，3·0〇 (m，ΐΗ)，3·35 (s，3H) 3 44 ^ δς , h 3*44 (s, 2Η), 3.75 (m, • (s，2Η)，4.58 (s，2Η), 8.42 (s，1Η)。 LRMS: m/z (ES+) 373 [MNa+]
乙醛（0.21毫升，3·8毫莫耳）添加 王1備例206炙胺（282毫 克，0.97毫莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升 V 今成中且溶液在室活 擾拌！小時。添加三乙耗基蝴氫化納（1()3克，48毫莫耳 且反應在室溫攪拌18小時。混合物減恩濃縮及殘留物分a 於〇观(U)0毫升)及乙酸乙酿(1〇〇毫升)之間且分離層。肩 機相以食鹽水（100毫升）洗滌，以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發
粗產物藉矽膠管柱層析純化使用二着
-τ乾：甲醇（99:1 J 96:4)梯度溶離，獲得標題化合物，9〇毫克。 (s，9H)，2.72(q，2H)， (t，2H)，3.75 (t，2H)， lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.08 (t, 3Η), 1.48 2·81 (t，2Η)，2.91 (t，2Η)，3·33 (s，3Η)，3.54 3.92 (s，2H), 4.57 (s，2H)，8.44 (s，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 373 [MNa+] 製傭例n
L-__『（4-甲氧基-1 -喊咬基）甲基1-7,§_二％ g卜卜I -6MHV羧酸第三丁酯 -167- 200305420 (161)
發明說明績頁 三乙胺（305微升，2.19毫莫耳）及甲烷磺醯氣（185微升， 2.39毫莫耳）添加至製備例37之醇（5〇〇毫克，199毫莫耳）之 二氯甲烷（5毫升）溶液中且溶液在室溫攪拌3小時。混合物 減壓蒸發及殘留物再溶於四氫呋喃（5毫升）及添加4·甲氧 基哌啶（化學協會期刊1984,（4)，737，實例13)(1克，5 98毫莫 耳）且反應混合物在室溫攪摔18小時。混合物分配於二氯 甲烷（30毫升）及水（30毫升）之間，分離層，且水相以二氯甲 燒（30毫升）萃取。合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥及減壓蒸 發，獲得棕色油。其藉梦膠管柱層析純化使用二氯甲境1 甲醇：0.88氨（98:2:1至96:4:1)梯度溶離，獲得黃色膠之標題 化合物（350毫克）。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.49 (s, 9H), 1.68 (m, 2H), 1.89 (m> 2H)，2.28 (m，2H)，2.81 (m，2H)，2.95 (t，2H)，3.21 (m，1H)，3 32 (s’ 3H)，3.73 (m，4H)，4.57 (s，2H)，9.45 (s，iH)。 ’ LRMS: m/z (ES+) 363 [MH+] 1備例：η 1 ig，6]萘 (2-甲氣基-乙基V甲基二!_5,6^7,8-四ϋ
自製備例156之节基化合物（832毫克，2·55毫莫耳）依製備 200305420 (162) 發明說明續頁 例109之程序，獲得淡黃色油之標題化合物。 LRMS: m/z (ES+) 258 [MNa+] 复i例212 2-嗎淋-4-基甲基-5,6,7,8-四說扑卜淀并「4.3-(11。密 h〇Ct〇
2HCI 製備例210之經保護胺（243毫克，〇·72毫莫耳）在〇t:溶於 二氯甲烷（15毫升）且氯化氫氣體通入溶液1〇分鐘。減壓蒸 發溶劑獲得白色固體之標題化合物（200毫克）。 ^-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2.48 (m, 4Η), 3.13 (m, 2H), 3.49 (m, 2H)，3.90 (m，4H), 4.35 (s，2H)，4.63 (s，2H)，8·79 (s, 1H)，9.95 (s， 2H) LRMS: m/z (ES+) 235 [MH+] 製備例213至215 下列通式之下表製備例之化合物：
η R
nHCI 使用適當經保護胺依製備例2 12之方法製備。 200305420 (163) 發明說明續頁 製備例 結構 光譜數據 213 ?h3 。〕 H3c八〆 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.22 (t，3H)，2.46 (m，2H), 3.12 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 8.75 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 251 [MH"] 214 ψζ H3C^〇n^^N^CH3 1H-nmr (DMSOd6, 400MHz) δ: 1.23 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 8.79 (s,1H), 10.07 (m, 1H). LRMS: m/z (ES+) 251 [MH^ 215 h3c、〇 ό. 1H-nmr (DMSOd6> 400MHz) δ: 1.70 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 8H), 3,38 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 8.80 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 275 [MNa"]
製備例216 5-{「(3RVl-甲基吡咯啶基1氩| u'm-四氤異4啉 〇'、0，
三氟乙酸（5毫升）添加至製備例202之經保護胺（354毫克 ，1.06毫莫耳）之二氯甲烷（5毫升）溶液中，且溶液在室溫攪 拌3.5小時。反應混合物減壓濃縮且殘留物與甲苯共沸。 粗產物藉矽膠管柱層析純化使用二氯甲烷：甲醇：0.88氨 (97··3:0·2至90:10:1)梯度溶離，獲得無色油之標題化合物（22θ 毫克）。 lH-nmr (CDC13, 4〇〇 ΜΗζ) δ: 1.98 (m，2Η)，2.28 (m，1Η)，2.38 (s， 200305420 (164) 發明說明續頁 3H)，2.52 (m，1H)，2.65 (t，2H)，2.69 (m，2H)，2.93 (m，1H)，3·11 (t, 2H)， 3·96 (s，2H)，4.80 (m，1H)，6.55 (d，1H)，6.60 (d，1H)，7.04 (dd，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 233 [MH+] 製備例217至219 下表製備例之化合物自適當經保護胺依製備例2丨6之方 法製備。 製備例 結構 光譜數據 217 Η00 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.98 (m, 2H)，2.28 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.93 (m，1H), 3.11 (t，2H), 3.96 (s，2H), 4.80 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H). LRMS: m/z (ES+) 233 [MHl 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.68 (m, 1H), 1.80 (m, H3C^N>Y 2H), 1.95 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.30 (dd, 1H), 2.50 218 | (s, 3H), 2.67 (m, 3H), 3.11 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.96 (m, 3H), 6.63 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H). HN LRMS: m/z (ES+) 247 [MH1 ΓΛ 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.68 (m, 1H), 1.80 (m, H3C"Nn/ 2H), 2.01 (m, 1H), 2.30 (dd, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.67 219 (m, 3H), 3.11 (m, 3H), 3.84 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 6.63 (m, 2H), 7.06 (dd, 1H). LRMS: m/z (ES+) 247 [MH*] 製備例220 {第三丁氣蕤某亞胺基-「2-(2-曱氡基-乙胺基）-7,8-二氫 -5Η-|Ί_61笨啶-6-基1-甲基丨-胺基甲酸第三丁酯 -171 - 200305420 (165)
Νγ〇γ〇Η3 發明說明續頁 氯化汞（11)(1.29克，4.78毫莫耳）添加至製備例191之胺（0.9 克，4.34毫莫耳）、三乙胺（1.67毫升，12毫莫耳）及1,3-雙（第 三丁氧羰基）·2_甲基-2-硫代擬月尿（1.39克，（78¾莫耳）之二
物以二氯甲烷稀釋且經Arbocel®過濾且濾液減壓蒸發。殘 留物藉矽膠管柱層析使用乙酸乙酯之戊烷溶離（50··50)，獲 得白色固體之標題化合物（1.5克）。 'H-ninr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.50 (s, 18Η), 2.93 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.68 (d, 1H), 6.24 (d，1H), 7·11 (d，1H), 10.08 (s, 1H) LRMS: m/z (ES*) 448 [M-H'] 製備例221至223 下列通式之下表製備例之化合物：
使用適當之胺依製備例220之方法製備 -172- 200305420 (166) 發明說明續頁 製備例 R 光譜數據 221 xo 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.50 (s, 18H), 3.17 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.12 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 399 [MNa"] 222 ch3 / HN χό 1H-nmr (CDCI3i 400MHz) δ: 1.48 (s, 18H), Z61 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4·50 (s, 1H), 4·59 (s, 2H), 6.33 (d, 1H), 7.91 (d,、 1H), 10.17 (s, 1H) LRMS:m/zES+ 450 [MH"] 223 o HH 1H-nmr (CDCI3f 400MHz) δ: 1.52 (s, 18H), 2.74 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.57 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.30 (d, 1H)f 7.63 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.18 (s, 1H) LRMS: m/z ES* 505 [MNa"] Μ備例224 2-(2-甲氣某-乙胺某）-7·8-二氫-5Η-「1,61茬啶-6-幾脒.二氯1
酸鹽
氯化氫氣體通入製備例220之經保護脒（1·5克’ 3.34毫莫 耳）之二氣甲烷溶液中10分鐘。混合物在室溫攪拌1小時。 減壓蒸發溶劑獲得白色固體之標題化合物（1克）° lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 3.04 (m, 2Η), 3.27 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.74 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.01 (d, 1H), 7.60 (d, -173 - 200305420 (167) 發明說明續頁 1H)，7.79 (s，4H) LRMS: m/z (ES+) 292 [MH+] 製備例225至227 下列通式之下表製備例之化合物：
2HCI h2n 使用適當之脒依製備例224之方法製備。 製備例 R 光譜數據 1H-nmr (DMSOd6 400MHz) δ: 3·01 (t, 2H), 3·75 (t，2H)， 225a 4.64 (s, 2H), 7.45 (s, 5H), 7.59 (d, 1H), 8.43 (d, 1H) LRMS:m/zBS+177 [MH"] ?H3 1H-nmr (CD3OD, 400MHz) δ: 2.78 (m, 2H), 3.36 (s, /° 3H), 3.68 (m, 4H), 3.82 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.76 (d, 226 HN^ 1 1H), 6.73 (d, 1H) χό LRMS:m/zES+ 251 [MH"] ίΛΐ 1H-nmr (CD3〇D, 400MHz) δ: 2.94 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.81 (m, 227 1H), 7.91 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.79 (d, 1H) χό LRMS: m/z ES+ 505 [MNa"]
三氟乙酸用於去保護；產物單離為三氟乙酸鹽。
製備例22LA L二比嘻咬-1 -基乙基1,4,6,7-四1 比吐并「4.3-cMl:淀-5-教 酸第三丁酯 -174- 200305420 (168)
發明說明續頁
i 備例 22S-1R 1二0?比17各咬-1-基乙基氣比峻并「4_3-c"l·比咬-5-藉 敗第三丁酯
1，4,6,7-四氫-吡唑并[4,3-c]吡啶·5·羧酸第三丁酯（1.8克， 8.06毫莫耳）(ΕΡ 1057814實例2c)添加至ΐ·(2-氯-乙基）_吡咯啶 氫氯酸鹽（1.65克，9.67毫莫耳）及碳酸鉀（3·34克，24·2毫莫 耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（35毫升）中且混合物在65^加熱％ 小時’接著冷卻至室溫並攪拌72小時。減壓蒸發溶劑且殘 留物溶於2N氫氧化鈉溶液中。水性混合物以乙酸乙酯（又2) 萃取’且合併之有機層以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留物 藉矽膠管柱層析純化使用氫氧化銨、甲醇及乙酸乙酯之一 氯甲烷溶離（自0:0:50:50至0:0.1:50:50至〇 5:5:〇:95梯度），獲得 製備例228-Α及製備例228-Β標題化合物之異構物混人 (300毫克）。 LRMS: m/z ES+ 321[MH+]
製備例229-A 备受二基乙基）-4,5·6 7_四g _毗岫并 200305420 (169) 發明說明續頁 氟乙酸鹽
N HN
2CF3C02H
製備例229-B 2-(2-吡咯啶-1-基乙基）-2,4,6,7-四1 -吡唑并「4,3-cl吡啶二-三 氟乙酸鹽
HN
N-
-N
2CF3C02H 三氟乙酸（2毫升）在氮氣下添加至製備例228之產物（製 備例228-A及製備例228-B之等莫耳混合物，300毫克，0.94 毫莫耳）之二氯甲烷中。混合物在室溫攪拌1.4小時接著減 壓蒸發溶劑。與二氯甲烷共沸（x3)移除殘留之三氟乙酸獲 得棕色膠之含40%重量之製備例229-B標題化合物之製備 例229-A標題化合物之混合物（792毫克）。 LRMS: m/z ES+ 221[MH+] 製備例230 2-「2-氟-4-甲氣基-6-(四氫-叶1：喃-4-基笨基Ί-4,4-二甲基-4,5- 二氣-哼唑 h3c
〇 CH. (170) 200305420 發明說明續頁 錢屬（2.4克’ 100毫莫耳）添加至4_氣四氫吡喃（i2克，ι〇〇 毫莫耳）之四氮咬喃（100毫升）中接著添加碘結晶。反應開 始後’混合物未外加熱即達回流。當反應消退時，混合物 在室溫授拌2小時。於製備例2之氟化合物（4.82克，2〇毫莫 耳）之四氫吱喃（20宅升）中在0 C滴加上述氯化四氫吡喃_4. 基鎂溶液（50毫升）且混合物溫至室溫且攪拌2小時。反應混 合物以水稀釋且經Arbocel®過濾。溶液以乙酸乙醋萃取且 有機層以食鹽水洗滌且以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留物 鲁 藉石夕膠管柱層析純化使用乙酸乙g旨之二氯甲垸溶離（自 0:100至40:60梯度），獲得白色固體之標題化合物（6.5克）。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.40 (s, 6H), 1.95 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 6.50 (d, 1H)，6.62 (s，1H) LRMS: m/z (ES+) 330 [MNa+] 製備例231
2-氣-4·甲氣某-6-(四就-吡响-4-某:
-CH, 磷醯氯（6.14克，40毫莫耳）添加至製備例230之"号°圭咬 (6.42克，21毫莫耳）之乙酸乙酯（75毫升）及0比沒1 (15·8克’ 〇·2 莫耳）中且混合物加熱回流9小時。反應混合物冷部至至溫〜 且添加至冰及水中。混合物以乙酸乙酯萃取及有機層以 2N氫氣酸（40毫升）、食鹽水（30毫升）洗滌及以；&錢乾躁並 • 177- 200305420 (171) 發明說明續頁 減壓蒸發。殘留物藉矽膠管柱層析純化使用乙酸乙酯之二 氯甲烷溶離（0:100至10:90梯度）獲得白色固體之標題化合 物（4·3克）。 'H-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.80 (m5 4H), 3.17 (m, 1H), 3.59 (m, 2H)，3.85 (s，3H)，4·08 (m，2H)，6.57 (d，1H)，6.68 (s，1H) LRMS: m/z (ES+) 258 [MNa+] 製備例232 2J2-氣-6-異丙基-4-甲氣篡-茉某）-4.4-二甲基-4.5-二$ 岫 ·
氯化異丙基鎂（2M於四氫呋喃，0.5毫升，1毫莫耳）在0°c 滴加至製備例2之氟化合物（241毫克，1毫莫耳）之四氫吱喃 (5毫升）中。反應混合物在0°C授摔15分鐘接著在室溫攪拌 16小時。反應混合物添加至水中且溶液以二氣甲烷（3 χ 3〇 毫升）萃取。合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。 殘留物藉矽膠管柱層析純化使用乙酸乙酯之己烷溶離（自 0:100至30:70梯度）獲得無色油之標題化合物（110毫克）。 iH-nmr (CDC13，400 ΜΗζ) δ: 1.21 (d，6Η), 1.39 (s，6Η)，3.28 (m 1H)，3.80 (s，3H)，4.08 (s，2H)，6·47 (d，1H)，6.65 (s，1H) LRMS: m/z (ES+) 266 [MH+] 2-氣-6-異而摹-4-甲氧基-辛月音 、
200305420 (172) 發明說明續頁 自製備例232化合物（2.43克，9.17毫莫耳）依製備例231所 述程序，以95%產率獲得標題化合物。 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.30 (d，6H)，3.31 (m，1H) 6 以（s 3H), 6.55 (d, 1H), 6.67 (s, 1H) LRMS: m/z (ES+) 216 [MNa+]
製備例2M 2-氣-4-甲氣基-6-f四氣-p比喃-3·基氣甚[y _
F
Ο 、CH3
氫化鈉（60%於礦油中，0.83克，21毫莫耳）在〇°C及氮氣中 逐次添加至3-羥基四氫呋喃（1.82克，21毫莫耳）之四氫呋喃 (40毫升）中。懸浮液溫至室溫且攪拌1小時。混合物以30 分鐘添加至2,6-二氟-4·甲氧基-芊腈（Mol· Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172)(3.5克，21毫莫耳）之四氫呋喃（50毫升）中且所得溶 液在室溫維持16小時。添加水（75毫升）且水性混合物以乙 酸乙酯（3 X 200毫升）萃取。合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥 並減壓蒸發。所得物質真空乾燥獲得棕色固體之標題化合 物（5.1克）。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.20 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.00 (m, 4H)，4.95 (m，1H)，6.18 (s，1H)，6.32 (d，1H) LRMS: m/z (ES+) 260 [MNa+] 製備例235_ 2-f. -6-異丙某-4-甲氣基-芊腈 -179- 200305420 (173)
發明說明續頁 自 2,6-二氟-4-甲氧基·爷腈（Mol· Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172) 依製備例234之程序，以49%產率獲得標題化合物。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.40 (d, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.59 (m, 1H), 6.24 (m, 2H) LRMS: m/z (ES+) 210 [MH+] 製備例236 2-環丁氡基-6-氣-4-甲氫某-芸猜
自 2,6-二氟-4-甲氧基-苄腈（Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172) 依製備例234之程序，以80%產率獲得標題化合物。 lH-nmr (CDC135 400 MHz) δ: 1.68 (m, 1Η), 1.88 (m, 1H), 2.23 (m, · 2H), 2.42 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.65 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.24 (d, 1H) LRMS: m/z (ES+) 244 [MH+]
製備例2J J 氟甲氧某-6“2-甲氧基-乙氣某vy 今
氩化鈉（60%於礦油中，0.88克，22毫莫耳）添加至2·甲氧 -180- 200305420 (174) 發明說明績頁 基乙醇（1·84克，24毫莫耳）之四氫呋喃（2〇毫升）中且混合物 在室溫且攪拌20分鐘。添加2,6-二氟-4-甲氧基-爷腈（Mol. Cryst· Liq. Cryst· 1989, 172) (3·38克，20毫莫耳）且所得溶液在 室溫維持1小時。反應混合物倒入水中且溶液以二氯甲烷 (3x50毫升）萃取。合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥並減壓蒸 發。所得物質藉矽膠管柱層析純化使用甲醇之二氯甲烷溶 離（自0:100至3:97梯度）獲得標題化合物（3.8克）。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 3.46 (s, 3Η), 3.78 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), # 4.20 (t，2H)，6·30 (m，2H) LRMS: m/z ES+ 248 [MNa+] 製備例 2-疊氮基-4-甲氧基-6-(2-甲氫基-乙氣某八:¾:腈
製備例237之氟化合物（3.6克，16毫莫耳）添加至疊氮化鈉 (1.56克，24毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（25毫升）中且混合 物在100°C加熱8小時。反應混合物冷卻至室溫並添加至水 中。水性混合物以二氯甲烷（3 X 60毫升）萃取且合併之有機 溶液以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘留物藉矽膠管柱層析純 化使用乙酸乙酯之二氯甲烷溶離（自〇:1〇〇至20:80梯度）C 得標題化合物（3.51克）。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 3.47 (s5 3H), 3.79 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), -181 - 200305420 (175) 發明說明績頁 4·20 (t，2H)，6.30 (2xs，2H) LRMS: m/z ES+ 248 [MNa+] 举備例 2-胺基-4-甲氩某甲氣基- ϋ—基1-芊腈
製備例238之疊氮化物（3.50克，14.1毫莫耳）懸浮於甲醇 (100亳升）並添加鎂屑（1.68克，70毫莫耳）。混合物攪拌18 小時接著添加1N擰檬酸。水性混合物以二氣甲烷（3 X 100 毫升）萃取且合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。 殘留物藉矽膠管柱層析純化使用甲醇之二氯甲烷溶離（自 0:100至5:95梯度）。所得物質以乙醚分散獲得白色固體之標 題化合物（1.78克）。 咕-丽（CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 3.43 (s，3H)，3.77 (m，5H)，4.12 (t，2H)，φ 4·37 (s，2H)，5.82 (s，1H)，5.86 (s，1H) LRMS: m/z ES+ 245 [MNa+] 复A例240 2-氣士甲氣基-芊赔
氮川鈉（3·73克，54毫莫耳）之水（2〇毫升）溶液在-1(TC以溫 -182- 200305420 (176) 發明說明續頁 度維持低於-5°C之速率添加至製備例291之胺基化合物（8 3 克，50毫莫耳）之濃氫氣酸中。溶液在攪拌丨小時接著 在-10°C滴加至氯化銅⑴(9.9克，o.i莫耳）之水（100亳升）中。 反應混合物溫至室溫並攪拌6小時接著水性混合物以二 甲烷（x3)萃取。合併之有機溶液以1M氫氧化鈉溶液（2 x 25〇 毫升）及水（250毫升）洗滌接著以硫酸鈉乾燥且減壓蒸發。 殘留物藉矽膠管柱層析純化使用環己烷之二氯甲烷溶離 (25:75)獲得白色固體之標題化合物（6·5克）。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 3.87 (s, 3Η), 6.65 (dd, 1H), 6.85 (d, 1¾) LRMS: m/z (ES+) 208 [MNa+] 製備例241 2-氟-6-碘-4-曱氣某-芸月奢
F
氮川鈉（227毫克，3·3毫莫耳）之水（1毫升）溶液在-l〇°C滴 加至製備例291之胺基化合物（500毫克，3毫莫耳）之濃氫氣 酸（10毫升）中。溶液在-10°C攪拌1小時接著在-i〇°c滴加至 碘化鉀（996毫克，6毫莫耳）之水（5毫升）中。反應混合物溫 至室溫並攪拌72小時。反應混合物以二氯甲烷（3 X 50毫升） 萃取且合併之有機萃取液以10%偏亞硫酸氫鈉溶液（1〇〇毫 升）、1M氫氧化鈉溶液（1〇〇毫升）及水（1〇〇毫升）洗滌。有機^ 溶液以硫酸鎂乾燥且減壓蒸發獲得黃色固體之標題化合 物（751毫克）。 -183- 200305420 發明說明續頁 (177) U一一__sj iH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 3·85 (s，3H)，7.15 (d，1H)，7·45 (s，旧) LRMS: m/z ES+ 300 [MNa+] 製備例24?_ 2-胺某-4-甲氧基四i·叶h喃·4·某V主Jl^
氨氣通入二甲基亞砜（3〇毫升）中歷時20分鐘J添加製備鲁 例231之氟化合物（4.2克，丨7.9毫莫耳）及混合物在I50 C加熱 18小時。反應混合物冷卻至室溫並添加至乙酸乙酯（200毫 升）中。有機溶液以水（1〇〇毫升）、1N檸檬酸（40毫升）及食鹽 水（40毫升）洗滌，接著以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。.殘留物 藉矽膠層析純化使用乙酸乙酯之二氯甲烷溶離（自0:1 〇〇至 25:75梯度）獲得白色固體之標題化合物（1.64克）。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.79 (m, 4H), 3.06 (m, 1H), 3.57 (m, 1H)，3·79 (s，3H)，4·06 (m，2H)，4.39 (s, 2H)，6.08 (d，1H)，6.23 (s，1H) φ LRMS: m/z (ES+) 255 [MNa+] 製備例243 i 24R 下列通式之下表製備例之化合物：
使用適當之氟化合物依製備例242之方法製備 -184- 200305420 (178) 發明說明績頁 製備例 R 光譜數據 243 H3C 丄 ch3 1H-nmr (CDCi3, 400ΜΗζ) δ: 1.28 (d, 6H), 3.19 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.24 (s, 1H) LRMS: m/z (ES+) 213 [MNa"] 244 〇-〆 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 2.18 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.98 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.81 (s, 1H) LRMS: m/zES+ 257 [MNa"] 245 h3c 1H-nmr (CDCI3l 400MHz) δ: 1.36 (d, 6H), 3.77 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.53 (m, 1H), 5.81 (m, 2H) LRMS: m/z ES+ 229 [MNa"] 246 Cl 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 3.78 (s, 3H), 4.50 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.39 (s, 1H) LRMS: m/z (ES*) 181,183 [ΜΉ] 247 〇〆 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.67 (m, 1H), 1.87 (m, 1H)，2.21 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 5.79 (s, 1H) LRMS: m/z (ES+) 241 [MNal 248 1 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 3.77 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.80 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 297 [MNa"]
製備例249 · 2-胺基-6-(4,5-二氫夫喃-2-基）-4-甲氧基赌—
製備例248之碘化合物（2·1克，7.7毫莫耳）之1,4-二哼烷（15 毫升）在氬氣中添加至參-(二亞苄基丙酮基）二鈀（0)(174亳· 克，0.19毫莫耳）及三-咬喃-2 -基·腾（88.2¾克’ 0.38¾莫耳） 之1，4-二哼烷（15毫升）溶液中。添加三丁基-(4,5-二氫-呋喃 -18S - 200305420 (179) -2-基）錫烷（5.5克，15.3毫莫耳）且混合物回流加熱125小時 接著冷卻至室溫。添加1 Μ氟化鉀溶液（22毫升）且混合物在 室溫攪拌30分鐘。混合物過濾且濾餅以乙酸乙酯（75毫升） 洗滌。濾液以水稀釋並以乙酸乙酯（2 X 75毫升）萃取，合併 之有機溶液以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留物藉碎膠層析 純化使用乙酸乙酯之環己燒溶離（10:90)。所得物質溶於乙 腈且以己燒（2 X 60毫升）洗丨條。分離乙腈層且減壓蒸發獲得 黃色固體之標題化合物（1.34克）。 巾-丽（DMSOd6, 400 ΜΗζ) δ: 2.78 (m，2Η)，3.72 (s, 3Η)，4.37 (t， 2H)，5.76 (t，1H)，5.84 (s，2H)，6.33 (s，1H)，6·39 (s，1H) LRMS: m/z ES+ 239 [MNa+] 製備例250 2-胺基-4-甲氣基-6彳四氤崚喃-2-基V芊月杳
製備例249之二氫吱喃（1.29克，5.96毫莫耳）溶於甲醇（125 毫升）且溶液充入氬氣。添加10%鈀/碳（1.29克）及甲酸銨 (12.9克，0.2莫耳）且混合物回流加熱15分鐘。混合物冷卻並 經Arbocel®過濾。濾餅以乙醇洗滌。合併之有機溶液減壓蒸 發及殘留物分配於乙酸乙酯（200毫升）及水（200毫升）之間 。添加碳酸鈉獲得pH 10並分離相。水相以乙酸乙酯（2 x 5-·° 毫升）萃取且合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。 殘留物藉矽膠層析使用乙酸乙酯之環己烷溶離（10:90)且 200305420 (180) 發明說明續頁 所得物質與乙醚共同蒸餾獲得白色固體之標題化合物 (473毫克）。 lH-nmr (CDC135 400 MHz) δ: 1.75 (m, 1Η), 2.00 (m5 2H), 2.51 (m, 1H)，3·79 (s，3)，3.94 (q，1H)，4.13 (q，1H)，4.35 (s，2H)，5·02 (t，1H)， 6.10 (s，1H)，6.48 (s，1H) LRMS: m/z ES+ 241 [MNa+] 製備例251 7-甲氣基-5·(四i,-吡喃-4-革唑啉二1，·4-二酮
1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（3毫升）添加至製備例 242之腈（1·6克，6·9毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（丨5毫升）中 且溶液冷卻至-78°C並添加二氧化碳（6克）。混合物在140°C 及600 psi加熱18小時並冷卻至室溫且添加至水中。水溶液 _ 以2N氫氯酸酸化且形成之固體過濾分離。濾餅以水洗滌 及在100°C真空下乾燥，獲得白色固體之標題化合物（1·81 克）。 lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.61 (m, 4Η), 3.40 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.60 (s, 1H) LRMS: m/z (ES+) 299 [MNa+] - 製備例252 i 257 下列通式之下表製備例之化合物： -187- 200305420 (181)
發明說明績頁 使用適當之腈化合物依製備例25 1之方法製備。 欽備例 R 光譜數據 252 h3c^ch3 1H-nmr (DMS0d6 400MHz) δ: 1.13 (d, 6H), 3.79 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.61 (d, 1H) LRMS: m/z (ES+) 491 [2MNa"] 253 1H-nmr (DMSOd6 400MHz) δ: 1.99 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.80 (m, 7H), 5.01 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.23 (s, 1H) LRMS:/n/zES+ 301 [MNa"] 254 个 H3C、〇/\^0 1H-nmr (DMSOd6 400MHz) δ: 3.35 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.10 (m, 2H), 6.24 (m, 2H) LRMS: m/z (ES.) 555 [2MNa*] 255 HV〇^ H3C 1H-nmr (DMSOd6 400MHz) δ: 1.28 (d, 6H), 3.78 (s, 3H), 4.59 (m,1H), 6.22 (s, 2H) LRMS: m/z ES+ 273 [MNa^ 256 Cl 1H-nmr (DMSOd6 400MHz) δ: 3.80 (s, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.79 (s, 1H) LRMS: m/z (ES*) 225, 227 [ΜΉ] 257 Λ 1H-nmr (DMSOd6 400MHz) δ: 1.47 (m, 1H), 1.73 (m, 1H)r^ 1.83 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 5.75 (t, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 10.98 (2xs, 2H) LRMS:m/zES+ 262 [MNa"]
製備例258 4-胺基-5-環丁氣基-7-甲氣基-1H-4唑啉-2-酮
-188- 200305420 (182) 發明說明續頁 三氟乙酸（6.7毫升，84毫莫耳）在〇t及氮氣中添加至氰 酸鈉（5.4克，84毫莫耳）之二氣甲烷（120毫升）懸浮液中。混 合物溫至室溫並攪拌45分鐘。製備例247之胺基腈（7.3克， 33毫莫耳）添加至二氯甲烷（100毫升）中且反應混合物在室 溫攪拌4小時。過濾分離所形成之固體且濾餅以水洗滌接 著以乙醚洗〉條。殘留物再懸浮於水中並攪拌2小時接著過 濾單離。濾餅以水及乙醚洗滌接著真空乾燥獲得白色固體 之標題化合物（5.9克）。 iH-nmr (DMSOd6, 400 ΜΗζ) δ: 1.59 (m，1H)，1.78 (m，1H)，2.00 (m， 2H)，3·74 (s，3H)，4.77 (m，1H)，6·05 (s，1H)，6.21 (s，2H)，7·34 (s， 1H), 8.20 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 284 [MNa+] 製備例259 2-氯-5-環丁乳基-7-甲氫基套岭啦-4_胺
製備例258之喳唑啉酮（3克，11毫莫耳）懸浮於乙腈（30毫 升）及添加氯化四乙基銨（2.1克，11毫莫耳）、N，N-二甲基苯 胺（1.46克，11毫莫耳）及磷醯氣（5·35毫升，57毫莫耳）。混 合物加熱至75°C歷時20分鐘接著冷卻至室溫。混合物添舭 至冰中接著添加飽和碳酸鈉溶液獲得pH 9。溶液以含5%甲 醇之二氯甲抗（x3)萃取。合併之有機溶液以硫酸鈉乾燥及 200305420 (183) 發明說明績頁 減壓蒸發。殘留物藉石夕膠層析純化使用甲醇之二氣甲烷溶 離（0:100至10:90梯度），獲得白色固體之標題化合物（111克）。 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.78 (m，1H)，1.96 (m，1H)，2.23 (m， 2H)，2.56 (m, 2H)，3.83 (s，3H)，4.74 (m，1H)，5 9〇 (s，1H)，6 2〇 (s， 1H)，6.70 (s，1H)，7.52 (s，1H) LRMS: m/z ES+ 280, 282 [MH+] 列 260 2·4-二氯·5-¾ 丁氧莘甲患某奎咬淋
cr 氯化銻（111)(4克，17·4毫莫耳）添加至製備例259之胺基化合 物（2.43克，8·7毫莫耳）之二氣甲烷（5〇毫升）及乙腈（50毫升） 懸浮液中且混合物冷卻至-l〇°C及滴加第三丁基腈（3.6毫 升，30.4毫莫耳）。混合物在-10°C攪拌1小時，在室溫攪捽 鲁 1.5小時及回流16小時。反應混合物冷卻至室溫並添加至冰 中。混合物過濾且分離相。水相以二氯T烷（x2)萃取且合 併之有機溶液以硫酸鈉乾燥及減壓蒸發。殘留物藉矽膠層 析純化使用乙酸乙酯之戊烷溶離（自5:95至15:85梯度），獲 得灰白色固體之標題化合物（200毫克）。 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.79 (m，1H)，1.98 (m，1H)，2·33 (πη 2Η), 2.55 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.88 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 321，323 [MNa+] -190- 200305420 (184) 發明說明績頁 製備例261 L4-二氣-7-甲氫基-5“四氤-毗喃-4-基」-查啥—味
t備例2 5 1之峻哇淋二嗣（1 · 7 6克）懸浮於麟酿虱》( 2 〇愛升） 中並添加N，N-二異丙基乙基胺（1.98克，15·3毫莫耳）。混合 物在9〇°c加熱2小時接著回流加熱3小時。反應混合物冷卻 至室溫並減壓蒸發。殘留物分配於水及乙酸乙酯之間，分 離有機相並以水及食鹽水洗條，接著以硫酸錢乾燥並減壓 蒸發。殘留物藉矽膠層析純化使用乙酸乙酯之二氯甲烷溶 離（自0:100至25:75梯度），獲得白色固體之標題化合物（1.2 克）。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.88 (m, 4Η), 3.62 (m, 2H), 3.97 (s5 3H)，4.12 (m，2H)，4.35 (m，1H)，7.19 (dd，1H)，7.22 (d，1H) LRMS: m/z (ES+) 335, 337 [MNa+] 例 262至 267 下列通式之下表製備例之化合物：
使用適當之？奎吐琳一 _依製備例261之方法製備。 200305420 (185) 發明說明續頁 製備例 R 光譜數據 262 丄 h3c ch3 1H-nmr (CDC!3, 400MHz) δ: 1.38 (d, 6H), 3.95 (s, 3H), 4.52 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.29 (d, 1H) LRMS: m/z (ES+) 271, 273 [MNa"] 263 1H-nmr (DMSOd6 400MHz) δ: 2.10 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 3.90 (m, 7H), 5.29 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.99 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 337, 339 [MNa"] 264 t H3C、〇/\/〇 1H-nmr (CDCi3, 400MHz) δ: 3.48 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.90 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 303, 305 [MH"] 265 Ην〆 h3c 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.50 (d, 6H), 3.93 (s, 3H), 4.71 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.87 (s, 1H) LRMS:m/zES+197 [MH^ 266 Cl 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 3.95 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.27 (s, 1H) 267 6。 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.91 (m, 3H), 2.68 (m, 1H), 3.99 (m, 4H), 4.21 (m, 1H), 6.18 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.64 (d, 1H) LRMS: m/z ES+ 321 [MNa4]
製備例268 2-氣-7-甲氫基-5-(四氤吡喃-4-基V3H-4:唑啉-4-酮—
製備例261之二氯化物（1.17克，3.74毫莫耳）添加至1，4-二 噚烷（20毫升）及1M氫氧化鈉溶液（20毫升）中且混合物在t 溫攪拌2小時。反應混合物以2M氫氯酸（15毫升）酸化並以 甲醇之二氯甲烷（10:90，5 X 50毫升）萃取。合併之有機溶液 以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留物以乙醚分散獲得白色固 200305420 (186) 發明說明續頁 體之標題化合物（0.98克）。 lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.64 (m, 4Η), 3.42 (m, 2H), 3.85 (s, 3H)，4·12 (m，2H)，4.35 (m，1H)，6.93 (s，2H) LRMS: m/z (ES-) 293, 295 [Μ-ΗΓ 製備例269至275 下列通式之下表製備例之化合物：
使用適當之二氯化合物依製備例268之方法製備。 製備例 R 光譜數據 269 h3c 丄 ch3 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.29 (d, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.01 (s, 1H) LRMS: m/z (ES+) 275, 277 [MNa"] 270 1H-nmr (DMSOd6 400MHz) δ: 2.00 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.80 (m, 7H), 5.08 (m, 1H), 6.52 (s, 1H)f 6.62 (s, 1H) LRMS: m/z ES+ 319, 321 [MNal 271 t 1H-nmr (DMSOde 400MHz) δ: 3.33 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.83 (s, 3H)f 4.15 (t, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.60 (d, 1H) LRMS: m/z ES+ 307, 309 [MH"] 272 h3c 1H-nmr (DMSOd6 400MHz) δ: 1.30 (d, 6H), 3.83 (s, 3H), 4.66 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.60 (s, 1H) LRMS:m/zES+291 [MNa"] 273 Cl 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 3.88 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.13 (s，1H) LRMS: m/z (ES·) 243, 245 [ΜΉ] 274 t σ° 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 1.78 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 2.35 (m, 2H)t 2.52 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.73 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.69 (s,1H), 10.83 (s, 1H) LRMS: m/z ES' 279, 281 [ΜΉ]
-193- 200305420 (187) 發明說明績頁 製備例 R 光譜數據 275 6。 1H-nmr (CDCI3, 400ΜΗζ) δ: 1.63 (m, 1Η), 1.94 (m, 2Η), 2.69 (m, 1H), 3.90 s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.00 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 10.03 (s, 1H) LRMS:m/zES+ 303 [MNa"] 製備例276 2,6-__;氟-4-甲氣某-笨甲酸第三丁酯
N，N-二甲基甲醯胺二-第三丁基乙縮醛（75毫升，〇31莫耳） 之甲苯（60毫升）以1.5小時在80°C及氮氣中滴加至2,6-二氟 甲氧基苯甲酸（15 克，80 亳莫耳）(Mol. Cryst. Liq· Cryst. 1989; l72; 165)之甲苯（120毫升）中。混合物在8〇t攪拌3〇分 鐘接著冷卻至室溫。添加乙酸乙酯（1〇〇毫升）且有機溶液以 飽和碳酸氫鋼溶液（2 X 150毫升）、食鹽水（15〇毫升）洗滌， 以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留物藉矽膠層析純化使用乙 酸之戊燒溶離（10:90) ’獲得油狀標題化合物（17.9丨克）。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.58 (s, 9Η), 3.79 (s, 3H), 6.43 (d, 2H) LRMS: m/z ES+ 267 [MNa+] 复A例277 2·丁基毯_基一:_卜氟氡某·茇甲醴丁酯 〜
-194- 200305420 (188) 發明說明績頁 製備例276之酯（488毫克，2毫莫耳）添加至丁烷-1-硫醇 (321微升，3毫莫耳）及碳酸鉀（826毫克，6毫莫耳）之1-甲基-叶匕咯啶-2-酮（4毫升）且混合物在i2〇°C加熱23小時。反應混 合物分配於水（2〇毫升）及乙醚/戊烷（5〇:50，100毫升）之間並 分離相。有機層以1M氫氧化鈉溶液（2 X 10毫升）及水（1〇毫 升）洗滌，接著以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發，獲得油狀標題 化合物（562毫克）。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 0.93 (t, 3Η), 1.42 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.68 (m，2H)，2.71 (t，2H)，3.79 (s，3H)，6.40 (d，1H)，6.65 (s，1H)
製備例27S K丁烷-1-崎醯基V6-氟-4-甲氫某-茇甲醢第三丁i
製備例277之硫醚（550毫克，1·5毫莫耳）溶於二氯甲烷（15 毫升）及添加3-氯過氧苯甲酸（60-85%純度，2.4克）^混合物 攪摔2小時接著以二氯甲烷（5〇毫升）稀釋。混合物以30%碳酸 鉀溶液（2 X 50毫升）及食鹽水（50毫升）洗條，接著以硫酸鎂 乾燥及減壓备發。殘留物藉碎膠層析純化使用乙酸之戊文元 溶離（自10:90至20··80梯度）獲得膠狀標題化合物（339毫克）。 lH.nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 0.92 (t5 3Η), 1.43 (m, 2H), 1.59 (s, 9»), 1·71 (m，2H)，3.37 (m，2H)，3·87 (s，3H)，6.82 (d，1H)，7·3〇 (s，1H) LRMS: m/z ES+ 369 [MNa+] 200305420 (189) 發明說明續頁 Μ備例279 (丁坑-1 -崎酿某）-6-氣-4-甲氣基-笨甲酿
三氟乙酸（3毫升）添加至製備例278之酯（320毫克，0.92毫 莫耳）之二鼠甲燒（3毫升）中且混合物在室溫攪拌2小時。減 鲁 壓蒸發溶劑及藉二氯甲烷共沸（3 X 10毫升）移除最後微量 之三氟乙酸，獲得膠狀標題化合物（288毫克）。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 0.92 (t5 3Η), 1.44 (m, 2H), 1.76 (m, 2H)，3·40 (t，2H)，3·92 (s，3H)，6·88 (d，1H)，7.37 (s，1H) LRMS: m/z (ES·) 289 [M-H·] 製備例280 m丁烷-1-碏醯基）-6-氟-4-甲氣某-苽某1-咪崦-K華-甲酮
製備例279之複酸（288毫克，0.92毫莫耳）溶於N，N-二甲基 甲醯胺（4毫升）及在氮氣下添加1，Γ-羰基二咪唑（164毫克，1 毫莫耳p反應混合物在室溫撥拌1.5小時接著以ν，Ν-二恥 基甲醯胺（2毫升）稀釋。所得溶液未經處理用於實例127及 實例128。 -196- 200305420 (190) 發明說明續頁 製備例281 9-氟甲乳基-6-^7比淀-2·某-辛月奢
製備例241之碘化合物（1克，3·6毫莫耳）與2-三丁基錫燒 基-吡啶（2.66克，7·2毫莫耳）、碘化銅（1)(137毫克，〇·72毫莫 耳）、氣化錢（612毫克’ 14.2毫莫耳）及肆（三苯膦）纪（〇)(4〇〇 毫克，0.34毫莫耳）之Μ·二哼虎（25毫升）混合且混合物回流 力口熱4小時。反應冷卻至室溫且添加濃氫氧化铵溶液（5愛 升）。溶液分配於食鹽水及二氯甲燒之間且水相以二氯甲 烷萃取。合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留 物藉矽膠層析純化使用乙酸乙酯之戊烷溶離（50:50至1〇〇:〇 梯度）獲得淡黃色固體之標題化合物（0.95克广LRMS: m/Z ES+ 229 [MH+]。 M備例282 2-氧-4-甲氡基-6-外匕咬-2-基-甲紅-
製備例281之腈（500毫克）添加至濃氫氯酸（15毫升）中且 混合物回流加熱6小時。反應混合物冷卻至室溫並藉添加 200305420 (191) 發明說明續頁 5 N氫氧化鈉調整至pH 5。溶液以二氯甲烷（3 X 50毫升）及乙 酸乙酯（3 X 10毫升）萃取且合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥 及減壓蒸發，獲得標題化合物（42〇毫克）。 LRMS: m/z ES+ 248 [MH+] 製備例28_3 2J3-氟-5-甲氳基-2-甲氣某蕤基-_苯某卜1-甲基-吡啶i翁碘
製備例282之吡啶基苯甲酸（282毫克，1.1毫莫耳）及碘甲 烷（1.42克，10毫莫耳）之乙腈（10毫升）在室溫攪拌16小時。 添加N，N-二異丙基乙基胺（142毫克，1.1毫莫耳）及混合物在 室溫攪拌4小時接著回流加熱2.5小時。反應混合物冷卻至 室溫並攪拌16小時。減壓蒸發溶劑及殘留物藉碎膠層析純 化使用甲醇之二氯甲烷溶離（10:90)。所得物質以乙酸分散 獲得黃色固體之標題化合物（416毫克）。 ^.nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 3.60 (s, 3Η), 3.9〇 (s, 3Η), 4.00 (s 3Η)，7.12 (s，1Η)，7·27 (d，1Η)，7·99 (d，1Η)，8·15 (m，1Η)，8 6〇 (m 1H)，9.12 (d，1H) LRMS: m/z ES+ 291 [MNa+] 製備例284 2-氟氧基-·6-(1-甲基-峰咬二甲酸酷 ;
-198- 200305420 (192) 發明說明續頁 製備例283之批咬鏘破（410毫克，1毫莫耳）在氮氣下添加 至氧化鉑（100毫克）之甲醇（50毫升）中並添加甲酸銨3克） 。混合物回流加熱2小時，冷卻至室溫並攪摔丨6小時。添 加額外氧化鉑（100毫克）及曱酸銨（3.3克）且混合物加熱回 流1小時。反應混合物冷卻至室溫，以二氯甲垸（1 50毫升） 稀釋及經Arbocel®過濾。濾餅以二氣甲烷及水洗滌且濾液 以水稀釋。分離有機層，以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留 物藉石夕膠層析使用甲醇之二氯甲燒溶離（〇: 1〇〇至4:96梯度）鲁 ，獲得橘色油之標題化合物（150毫克）。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.63 (m, 6H), 2.00 (s, 3H), 2.10 (m, 1H)，2.97 (m，2H), 3.80 (s，3H)，3.88 (s，3H)，6·51 (d，1H)，6·93 (s， 1H) LRMS: m/z ES+ 282 [MH+] 製備例285 2·氣甲氧基-6-(1-甲某-旅啶-2-華ν茉甲酸
製備例284之甲酯（215毫克，0.76毫莫耳）及i “氫氧化鈉 溶液（0·8毫升，0·8毫莫耳）於甲醇（10毫升）中混合且溶液回 流加熱2小時。添加額外之2 Μ氫氧化鈉溶液（1毫升，2毫莫耳_ )及混合物回流加熱又6小時。反應混合物冷卻至室溫並添 加2Μ氫氣酸（1.5毫升）。混合物減壓蒸發及殘留物藉矽膠層 -199- 200305420 (193) 發明說明續頁 析純化使用甲醇及氫氧化銨之二氣甲烷溶離（10:1:90)。所 得物質以乙醚分散獲得白色固體之標題化合物（173毫克）。 lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.98 (m, 9Η), 2.47 (m, 1H), 3.27 (m, 2H)，3.81 (s，3H)，6.50 (s，1H)，6.64 (d，1H) LRMS: m/z ES+ 268 [MH+] 製備J, ?並 义「（7.8-二氤-5士「1.61塞啶-6-基>_亞^胺基-甲某1-2-氣-4-甲1 某-6-Π-甲某』底-淀U 疏脖 ·
製備例225之胍（121毫克，〇·3毫莫耳）懸浮於N，N-二甲基 曱醯胺（3毫升）及添加氫化鈉（60%於礦油，60毫克，1.5毫莫 耳）及混合物在室溫攪拌2〇分鐘。製備例285之羧酸（80毫克 ，0.3毫莫耳）懸浮於含1滴N，N-二甲基甲醯胺之二氯甲烷（4 φ 愛升）中。添加草酿氯（76¾克’ 0.6¾莫耳）及混合物揽摔1〇 分鐘。混合物減壓蒸發及殘留物再溶於二氯甲烷（3毫升） 。所得溶液添加至上述之胍鹽中及混合物在室溫揽拌1小 時接著以0.2N氫氯酸（50毫升）酸化。溶液以二氯甲烷（2 X 20 毫升）洗滌及以1M氫氧化鈉鹼化。水性混合物以二氯甲烷 (3 X 70毫升）萃取且合併之萃取液以硫酸錢乾燥及減壓蒸· 發。殘留物藉矽膠層析使用甲醇及氩氧化按之二氣甲烷溶 離（7:1:93)，獲得玻璃質之標題化合物（78毫克）° -200- 200305420 (194) 發明說明績頁 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.23 (m, 1H), 1.65 (m, 5H), 1.84 (m, 1H)，2·06 (s，3H)，2.98 (m，1H)，3.10 (t，2H)，3.17 (m，1H)，3.80 (s， 3H)，3.86 (t，2H)，4.75 (s，2H)，6.50 (d，1H)，6·94 (s，1H)，7·11 (m， 1H)，7.38 (d，1H)，7.80 (s，2H)，8.45 (d，1H) LRMS: m/z ES+ 426 [MH+] 复例287至288 下列通式之下表製備例之化合物：
使用製備例285之羧酸及適當之胍依製備例286之方法 製備。 製備例 ^~R ^ 光譜數據 287 ch3 .οα! 1 ch3 1H-nmr (CDCI3,400MHz) δ: 1.55 (m，5H), 2·08 (m，5H), 2.83 (t, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.85 (t, 2H), 4.82 (m, 9H), 4.61 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.66 (s, 2H) LRMS: m/zES'483 [ΜΉ] 288 xo\ 1 ch3 1H-nmr (CDCI3,400MHz) δ: 1.26 (m, 1H), 1.62 (m, 4H), 2.00 (m, 5H), 2.87 (t, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.80 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 4.72 (m, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.93 (s，1H), 7.10 (d, 1H), 7.70 (s, 2H) -LRMS:m/zESe497 [ΜΉ] -201 - 200305420 發明說明續頁 (195) -- f備例2_奴 胺某-6-氣-4-甲氧基-主Jl-
2,6-二氟-4-甲氧基苯甲酸（Mol· Cryst. Liq· Cryst. 1989; 172; 165) (200毫克，1.18毫莫耳）溶於乙醇性氨（2]^溶液’ 1〇毫升） 及混合物在140高壓釜中加熱16小時。反應混合物冷卻至修 室溫並減壓蒸發溶劑。殘留物藉矽膠層析純化使用乙酸乙 酯之戊烷溶離（20:80)獲得白色固體之標題化合物（165毫克） 。LRMS: m/z (ES+) 189 [MNa+]。 Μ備例290 5-氪甲某-3.4-二氤-1Η-異4啉-2-淼酸第三丁
於5-羥基甲基-3,4-二氩-1H-異喳啉-2·羧酸第三丁酯（202 毫克，0.77毫莫耳）(WO 02053558 p59)之四氫呋喃（20毫升）中 添加三乙胺（160微升，1.16毫莫耳）接著添加甲烷磺醯氯（72 微升，0.92毫莫耳）且混合物攪拌30分鐘。添加氯化四丁基 銨（322毫克，1.16毫莫耳）及混合物在室溫攪拌2小時。反i 混合物以乙酸乙酯稀釋且有機溶液以碳酸氫鈉溶液洗滌 ，以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留物藉矽膠層析純化使用 -202- 200305420 (196) 發明說明續頁 甲醇之二氯甲嫁溶離（2:98)獲仔標題化合物（1〇〇毫克）。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.43 (s，9Η)，2.92 (m，2Η)，3.70 (m， 2H)，4.39 (s，4H)，7·18 (m，3H) LRMS: m/z (ES+) 304 [MNa+] 製備例291 5j2-曱某_咪咬二丄-基甲某V3.4-二氫-1H-基4啉-2-羧酸第 丁酯
氫化鈉（60%於礦油，48毫克’ 1·2毫莫耳）在氮氣下添加 至2-甲基咪唑（1〇3毫克，1·25毫莫耳）之四氫呋喃（10毫升） 中。混合物攪捽1.5小時接著添加製備例290之氯甲基化合 物（325毫克，1.15毫莫耳）之四氫呋喃（1毫升）^混合物回流 加熱2小時接著冷卻至室溫並在室溫攪捽16小時°反應混 合物分配於乙酸乙酿（75毫升）及水（75愛升）之間刀離 # < 人说.已酸乙酉旨層以 水溶液以乙酸乙酯（2 X 35毫升）卒取。合併之 硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留物藉矽膠層析純化使用氮氧 化銨及甲醇之二氯甲烷溶離（自〇:〇:1〇〇至0·5:5·95梯度）獲得 淡黃色油之標題化合物（383毫克）° 〜 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 1.46 (s，9Η)，2.33 (s，3Η)，2.68 (t’ 2Η)’ 3.66 (t，2Η)，4·59 (s，2Η)，4·97 (s，2Η)，6.65 (m，2Η)，6.96 (s’ 1Η)’ -203 - 200305420 097) L發明說！^ 7·12 (m，2H) LRMS: m/z (ES+) 328 _勹 U希例2_9_2 甲墓-呋崦-1-基f幂、·12·3·4-四氫-異4 ♦
製備例291之經保護胺（290毫克’ 〇·88毫莫耳）溶於二氣甲 烷（12毫升）並在氮氣中冷卻至4°C ^氯化氩通入溶液中1〇 分鐘獲得飽和溶液。反應混合物在4°C揽拌2·5小時接著減 壓蒸發。殘留物藉矽膠層析純化使用氫氧化銨及甲醇之二 氯甲烷溶離（自0.7:7:93)獲得淡黃色油之標題化合物（180毫 克）。 巾-丽（CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 2.33 (s，3H)，2.60 (t，2H)，3.18 (t，2H)， 4.02 (s，2H)，4.96 (s，2H)，6·58 (d，1H)，6·71 (s，1H)，6.96 (s，1H)， φ 6.99 (d，1H)，7.10 (m，1H) LRMS: m/z (ES+) 228 [MH+] P傭例293 四i. -「1·61：^:畦摹甲基1-胺基甲酸第三丁酯
-204- 200305420 (198) 發明說明續芦 製備例269之氯化合物（101毫克，0.4毫莫耳）添加至製備 例182之胺（11 6毫克，0.44毫莫耳）及三乙胺（168微升，12毫 莫耳）之正丁醇（8毫升）中且混合物回流加熱2小時。反應混 合物冷卻至室溫且攪拌16小時。過濾單離所形成之固體並 以乙醚（20毫升）、水（1〇毫升）及乙醚（40毫升）洗滌。殘留物 在90°C真空乾燥4小時，獲得標題化合物（160毫克）。 lH-nmr (DMSOd6? 400 MHz) δ: 1.15 (d, 6Η), 1.38 (s, 9H), 2.92 (t, 2H)，3.80 (s，3H)，3·92 (t，2H)，4.15 (d，2H)，4.53 (m，1H)，4.78 (s，# 2H)，6.80 (d，1H)，7.10 (m，2H)，7.18 (m，1H)，7.58 (d，1H) LRMS: m/z (ES + ) 502 [MNa+] 製備例294 (6-芩某-5,6,7,8-四氫-「2,61荔啶-1-某甲某V甲基胺 〒h3
甲胺（40%於水中’ 1毫升）及乙酸（60微升，1毫莫耳）添加 至製備例35之酸（丨丨5毫克，0,46毫莫耳）之四氫呋喃（6毫升） 中。混合物在室溫檟:掉5分鐘接著添加三乙酿氧基侧氫化 鈉（639毫克，3毫莫耳）。混合物在室溫攪拌1小時接著以2 Μ 氫氯酸酸化。混合物授拌10分鐘接著以1 Μ氫氧化鈉驗化 。反應混合物以5%甲醇之二氯甲烷（4 X 40毫升）萃取及合併 之有機溶液以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。殘留物藉矽膠層析 純化使用氫氧化按及甲醇之二氯甲烷溶離（1:7:93)，獲得黃 • 205 - 200305420 (199) 發明說明績頁 色油之標題化合物（57毫克）。 LRMS: m/z (ES+) 268 _勹。 复A例295 (6-苄基-:5,6 四·_1:「2,6]甚—这-：[_基甲某」·甲芊-摹甲酸第 ~ ΊΓ §a
製備例294之胺（57¾克，〇·2ΐ毫莫耳）溶於二氯甲燒及添 加二碳酸二-第三丁酯（55毫克，0.25毫莫耳）。混合物在室 溫攪拌2小時接著反應混合物藉矽膠層析純化使用甲醇之 二氯甲燒溶離（自0:100至5:95梯度），獲得油狀之標題化合 物（61毫克）。 LRMS: m/z (ES+) 390 [MNa+]。 製備例29ή ^基-(5,6,7,8-四見_-「2,61备咬-1-某甲早‘脉芊甲酸第三丁酯 ?Η3
自製備例295之卞基化合物依製備例1〇9之程序，以72% 產率獲得無色油之標題化合物。 LRMS: m/z (ES+) 300 [MNa+] -206- 200305420 (200) 發明說明績頁 製備例297 「2-(5-異丙基-7-甲氧基-4-氣代-3·4-二氤，套唑啉莘）-^2.3,4- 四氫-異崦啉-5-基甲基1-甲基-胺某甲酸第三丁酯
製備例269之氯化合物（31毫克，0.12毫莫耳）添加至製備 例296之胺（34毫克，0.12毫莫耳）之含N，N-二異丙基乙基胺 (129微升，1毫莫耳）之正丁醇（2毫升）且混合物回流加熱2.5 小時。反應混合物冷卻至室溫且減壓蒸發溶劑。殘留物藉 矽膠層析純化使用甲醇之二氯甲烷溶離（自0:1 〇〇至5:95梯 度），獲得油狀標題化合物（59毫克）。 LRMS: m/z (ES+) 516 [MNa+] 製備例298 (6-字基-5,6,7·8 -四氫-Π，61奈咬-2 -基比洛症-1-基乙棊蔣:
硫酸銅（11)(70毫克）添加至6-芊基-2-氯-5,6,7,8-四氫-[1，6_] 莕啶（0.75克，2.9毫莫耳）(WO 9830560實例33b)之2-吡咯啶-1-基-乙胺（3毫升）溶液中且混合物於150°C高壓釜中加熱24 -207 - 200305420 (201) 發明說明續頁 小時。反應混合物冷卻至室溫且以二氯甲烷（50毫升）稀釋 。溶液以50%氫氧化銨溶液（50毫升）洗滌。分離相且水相 以二氣甲燒（2 X 50毫升）萃取。合併之有機溶液以硫酸鎂乾 燥及減壓蒸發。殘留物藉矽膠層析純化使用氫氧化銨及甲 醇之二氯甲烷溶離（自〇·5:5:95至0.7:7:93)，獲得黃色油之標 題化合物（0.9克）。LRMS: m/z (ES+) 337 [MH+] 製備例299 Π·吡咯咗某-乙基）-Γ5.6.7.8-四氤-Γ1.61苯U-基V胺
自製備例298之芊基化合物（850毫克，2·53毫莫耳）依製備 例109所述程序，以56%產率獲得標題化合物。 LRMS: m/z (ES+) 247 [MH+] 製備例300
左二甲胺某甲幕-3·4-二氫-1H-昱+毗-2-#酸第三丁酿^
製備例25之醛（650毫克，2.5毫莫耳）及二甲胺（2M之四氫 吱喃，1·75毫升，3.5毫莫耳）之四氩呋喃（5毫升）溶液在室溫、 揽拌3小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（1·47克，7毫莫耳） 及反應在室溫攪掉18小時。混合物分配於二氣甲烷（50毫 -208- 200305420 (202) 發明說明續頁 升）及碳酸氫鈉溶液（30毫升）之間，分離層及有機相以硫酸 鎂乾燥及減壓蒸發。殘留油藉矽膠層析純化使用二氯甲烷 :甲醇：0·88氨（98··2:0·2)溶離，獲得標題化合物，602宅克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.5〇 (s, 9Η), 2.20 (s, 6Η), 2.90 (t, 2H), 3.35 (s，2H)，3·62 (t，2H)，4.55 (s，2H)，7.00 (m，1H)，7.10 (d，2H)
i Q.L 二甲基_Π.2,3,4-四氣-耳4 〃林.5-基甲基胺氫氣酸鹽-
自製備例300之經保護胺（575毫克，2毫莫耳）依製備例212 所述程序，以定量產率獲得標題化合物。 LRMS: m/z (ES+) 213 [MNa+] 细備例302 (7-芸某-5,6.7.8-四氣-吡啶#『3.4-(11嘧啶-4-基）-乙基-甲基胺 ·
毫升）之二氣甲烷（10毫升）混合物在室溫攪拌18小時，接著 回流加熱8小時。添加乙腈（20毫升）及反應回流攪拌又24 小時。冷卻之混合物減壓濃縮及殘留物分配於二氣甲烷及 1%碳酸氫鈉溶液之間。分離有機層，以硫酸鎂乾燥及減 -209 - 200305420 (203) 發明說明續頁 壓蒸發。粗產物藉矽膠層析純化使用二氯甲烷：甲醇溶離 (100:0至94:6)，獲得淡黃色油之標題化合物，1.26克。 LRMS: m/z (ES+) 283 [MH+] 製備例303 乙基-甲基-5.6,7,8-四1-吡啶并「3.4-(11嘧啶-4-基）-胺
製備例302之經保護胺（1.17克，4.15毫莫耳）、甲酸銨（11.7 克）及10%鈀/碳（1.11克）之甲醇（50毫升）混合物回流加熱40 分鐘。冷卻之混合物經Arbocel®過滤且滤液倒入1N氫氧化 鈉溶液。混合物以二氯甲烷連績萃取4小時，及有機萃取 液減壓蒸發。粗產物藉矽膠層析純化使用二氣甲烷：甲醇 :0.88氨（90:9:1)溶離，獲得透明油之標題化合物，600毫克。 LRMS: m/z (ES+) 193 [MH+] 製備例304 · ΙΪ第三丁氣羰基）胺基1ΙΎ2-甲氣基乙基）胺基1伸甲基胺基甲 酸第三丁酯
氯化汞（11.94克，44毫莫耳）添加至2-甲氧基乙胺（3.0克， -210- 200305420 (204) 發明說明績頁 4〇毫莫耳）、1，3-雙（第三丁氧羰基）-2_甲基-2-硫擬脲（11.6克 ’ 40毫莫耳）及三乙胺（20.24克，200毫莫耳）之二氯甲烷（1〇〇 毫升）快速攪拌溶液中且反應在室溫攪拌17小時。混合物 過濾且濾液減壓蒸發且殘留物以熱乙酸乙酯分散移除其 他汞鹽。濾液減壓蒸發及粗產物藉矽膠層析純化使用環己 烷··乙酸乙酯溶離（95:5至85:15)，獲得無色油之標題化合 物，8.2克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.45 (s, 18Η), 3.38 (s, 3H), 3.48 (m, 2H)，3·61 (m，2H)，8.48 (bs，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 340 [MNa+] M備例3处
Ν-(2·曱氩某乙基V奎啉三氟乙酸i NH2 2CF3C02H HN 人 Η 3 製備例304之化合物（8.1克，25·5毫莫耳）之三氟乙酸（60 毫升）溶液在室溫揽拌4小時。反應減壓濃縮I殘留物與甲 苯共沸接著與二氯甲烷共沸。殘留物在60°C真空乾燥獲得 無色油之標題化合物，8.77克。 iH-nmr (DMSOd6, 400 ΜΗζ) δ: 3.23 (m，5H)，3.40 (m，2H)，7.05 (bs， 4H)，7·55 (bs，1H)。 制備例3 01 6-芊某-N*2*-(2-甲氫某乙摹、-5·6,7,8-四氪^比^^1『4,3_d】盒
忒-2.4-二 I -211 - 200305420 (205)
發明說明續頁 氫化鈉（156毫克，60%於礦油之分散液，3·9毫莫耳）逐次 添加至乾乙醇（3·5毫升）中且添加完成後，添加製備例3〇5 之胍（621毫克，1.8毫莫耳），且溶液回流加熱30分鐘。添加 4-胺基-1-卞基-1，2,5,6 -四氣-3 -卩比咬甲赌（醫樂化學期刊1991 34(9); 2899)(213毫克，1亳莫耳）且反應回流加熱又17小時。 TLC分析顯示留有起始物，因此冷卻之反應以乙醇（3亳升） 稀釋，添加額外之氫化鈉（1〇毫克，60%礦油分散液，0.4 毫莫耳）且反應回流加熱又24小時。冷卻之混合物分配於 水（50毫升）及乙酸乙酯（50毫升）之間，分離層，水溶液以乙 酸乙酯萃取（2 X 35毫升）且合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥 及減壓蒸發。殘留油藉矽膠管柱層析純化使用二氯甲烷： 甲醇：0.88氨（97:3:0.2至90:10:1)梯度溶離且產物以乙醚共滞 獲得黃色固體之標題化合物，58毫克。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 2.68 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.37 (s，3H), 3.52 (m，4H)，3·70 (s，2H)，4.32 (bs, 2H)，4·95 (s，1H)， 7·22-7·38 (m，5H) 0 製備例3 π 7
nh2 至製備例306化合物（1.07 甲酸銨（10克，158·5毫莫耳）添加 -212、 200305420 (206) 發明說明續頁 克，3.41毫莫耳）及10%鈀/碳（1.0克）之甲醇（75毫升）混合物中 且反應回流加熱35分鐘。冷卻之混合物經Arbocel®過濾， 以乙醇充分洗滌且合併之濾液減塵蒸發。殘留物藉矽膠管 柱層析純化使用二氯甲烷：甲醇·· 0.88氨（95:5:0.5至85:12:2) 梯度溶離，且產物以甲醇及乙醚共沸獲得白色固體之標題 化合物，2 18毫克。 lH-nmr (DMSOd6, 400 ΜΗζ) δ: 2.37 (m，2H)，2.82-3.50 (m，12H)， 5.63 (s，1H)，5.80 (bs，2H)。 LRMS: m/z (ES+) 224 [MH+] 本發明藉下列實例說明： 實例1 環丙基-2-(5-ΙΪ環丙胺某、甲基1-3.4-二i. -2ΠΗ)-尋违啉基）
製備例95之胺氫氯酸鹽（113毫克，〇.41毫莫耳）、製備例 18之氣化物（86毫克，0.34亳莫耳）及二異丙基乙基胺（0.36 毫升，1.7毫莫耳）之正丁醇（3毫升）混合物回流加熱2.5小時 。冷卻之反應混合物減壓濃縮及殘留物分配於二氯甲烷 (40毫升）及水之間。分離層，有機相以食鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)及減恩濃縮。粗產物藉碎膠管柱層析純化以二氯 甲烷：甲醇（97:3)溶離，獲得固體之標題化合物。 iH-nmr (DMS〇d6, 400 ΜΗζ) δ: 〇·ΐ3 (m，2H)，〇·35 (m，2H)，〇·63 (m， -213- 200305420 (207) 發明說明續頁 2H)，0.90 (m，2H)，2.07 (m，2H)，2.90 (m，2H)，3.49 (m，1H)，3·68 (s， 2H)，3.75 (m，4H)，3.83 (m，2H)，4.75 (s，2H)，6·13 (m，1H)，6·48 (m， 1H)，7.05 (m，1H)，7.15 (m，1H)，10.82 (bs，1H) ° LRMS: m/z (ES+) 417 [MH+] 微分析實測值：C，69.56; H，6.54; N，13.04。C25H28N4〇2; 〇·8Η20 計算值·· C，69·69; H，6.92; N，13.00%
一般方法 製備例18之氯唑啉酮（1當量）之正丁醇（每毫莫耳15毫 升）溶液中在氮氣下添加二異丙基乙基胺（A)或三乙胺 (B)(l.7-8.0當量）及適當二級胺（丨-2當量）。所得混合物回流 加熱1-6小時，冷卻及產物藉過濾單離’以正丁醇及乙酸 洗丨條。 實例 編號 R Base 產率 %/ 型態 光譜及分析數據 2 ⑻ ch3 4 A 29 白色 固體 1Hnmr (DMSOd6, 400ΜΗζ) δ: 0.30 (m, 2Η), 0.40 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 4J7 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 10.84 (bs, 1H). LRMS: m/z (ES+) 453 [MNa"] 微分析實測值·· C, 72.07; H, 7.00; N, 12·94· 〇^Η3〇Ν402;0·2Η20 計算值 C, 71.93; H.7.06; N, 12.90%. -214- 200305420 (208) 發明說明績頁 實例 編號 R Base 產率％/ 型態 光譜及分析數墟 — 3 Ο7 B 76 白色 粉末 1Hnmr (DMSOd6, 400MHz) δ: 0.27 (m, 1H), 0.57 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.77 (d, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.50 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.32 (s,1H), 7.10 (m, 3H), 10.97 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 465 [MNal 微分析實測值：C, 72.83; H， 6.83; N, 12.52. C27H3〇N402;0.1C4H9OH 計算值 C， 73.14; H, 6.94; N, 12.45%. 4 r〇 .00 A 88 白色 固體 1Hnmr (CDCI3,400MHz) δ: 0.70 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (m, 8H), 3.06 (t, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.91 (t,2H), 4.87 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.15 (d, 2H), 10.01 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+N 482 [MNal 5 (a) XT ,οό A 43 白色 固體 1Hnmr (DMSOd6,400MHz) δ: 0.64 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), I. 87 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.47 (sh3H), 2.65 (m, 2H)f 2.74 (t, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.83 (t, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), II. 00 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 461 [MH1.微分析實測值：C, 69.55; H, 7.09; N, 11.78. C27H32N4O3;0.3H2O 計算值 C, 69.59; Η, 7·05; N, 12.02%. 200305420 (209) 發明說明績頁 實例 編號 R Base 產率％/ 型態 光譜及分析數據 6 B 86 白色 粉末 1Hnmr (DMSOd6 400MHz) δ: 0.62 (m, 2Η), 0.91 (m, 2H), 2.75 (m, 5H), 3.50 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.19(d,1H), 10.99 (bs, 1H). LRMS: m/z (ES+) 400 [MNal微分析實測值：C, 65.18; H, 6.03; N, 18.03. C21H23N5O2;0.5H2O 計算值 C, 65.27; H, 6.26; N, 18.12%. 7 ⑻ A 35 白色 固體 ^-nmr (DMSO-d6f 400 MHz) δ: 0.64 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.93 (t, 2H), 3.47 (m, 3H)f 3.76 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 11.08 (bs, 1H). LRMS: m/z (ES〇 4〇4 [Μ-Η].微分析實測 值：C, 67.08; Η, 6·72;Ν, 16.98. C23H27N5O2;0.3H2O 計算值 C, 67.23; Η, 6.77; Ν, 17.04%. 8 ⑻ .αχ〇 A 51 白色 固體 1H-nmr (DMSO-de, 400 MHz) δ : 0.64 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.94 (t, 2H)f 3.50 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 11.08 (bs, 1H). LRMS: m/z (ES+) 454 [MNa"]·微分析實測 值：C, 66.72; Η, 6·63;Ν, 15.41. C25H29N5O2;0.9H2O 計算值 C, 67.06; Η, 6.93; Ν, 15.64%.
200305420 (210) 發明說明績頁 實例 編號 R Base 產率 %/ 型態 光譜及分析數據 9 (a) xxra B 31 1H-nmr (DMSO-d6, 400 MHz) δ : 0.32 (m, 1Η), 0.63 (m, 3H), 0.93 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.90 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 11.05 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 466 [MNal微分析實測 值：C, 69.91; Η, 6.57; N，15.67· C26H29N5O2;0.2H2O 計算值 C， 69.84; H, 6.63; N, 15.66%. 10 (b) .ατα CH, A 83 白色 固體 1H-nmr (DMSO*d6, 400 MHz) δ : 0.62 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.18 (m, 1H), 6.56 (bs, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.58 (d,1H), 11.00 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 477 [MH4]. 微分析實測值：C, 67.22; H, 6.96; N, 14.40. 〇27Η33Ν5〇3;0·5〇2Η5〇Η 計算值 C, 67.45; Η, 7.28; N, 14.05%.
-217· 200305420 (211) 發明說明續頁 實例 編號 R Base 產丰 %/ 型態 光譜及分析數據 11 ⑻ A 44 白色 固體 1H-nmr (DMSO-d6, 400 MHz) δ : 0.65 (m, 2Η), 0.91 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.51 (m, 3H), 3.55 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 11.58 (bs, 1H)· LRMS : m/z (ES.) 470 [MNa"]. 微分析實測值：C, 66.29; H, 6_50; N，15.48· C25H29N5O3;0.3H2O 計算值 C，66.29; Η, 6·59; N, 15.46%.
(a) 產物又藉矽膠管柱層析使用二氯甲烷：甲醇或二氯甲 烷··甲醇：0.88氨作為溶離液醇化。 (b) -反應中乙醇使用作為輔溶劑。
5-環丙基-7-甲氣基-2-(2-嗎啉-4-基甲基-7.8-二氤「1.61-苯啶 -6(5HV基 唑啉酮
製備例18之氯化物（351毫克，1.4毫莫耳）之正丁醇（21毫 -218- (212) 200305420 發明說明續頁 升）、製備例106之胺（335毫克，L43毫莫耳）及N，N<異丙基 乙基胺（633毫克，4.9毫莫耳）之混合物回流加熱6小時，在 於皇溫攪拌7小時。濾除所得沉澱，以正丁醇洗滌及真六 乾燥。固體藉矽膠管柱層析使用二氯甲烷：甲 、2 ， 畔（97:3至 93· 7)梯度溶離，且產物以乙酸分散獲得白色固 、 人a <榡題化 2·38 (m， 3·92 (t， 7·56 (d，
lH<nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0.65 (m, 2H), 0.91 (m, 2¾) 4H)，2.93 (t，2H)，3.51 (m，3H)，3.55 (m，4H)，3.76 (s，3叫 2H), 4.77 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 7.27 (d5 iH) iH)，11.58 (bs，1H)。LRMS: m/z (ES+) 470 [MNa+]。 微 計 分析實測值：C，66.29; H，6.50; N，15.48。C25H29N5〇 算值·· C，66.29; H，6.59; N，15.46%。 3; 〇·3Η20 音例12至25
一般方法 製備例18之氯-喳唑啉酮（1當量）之正丁醇（每毫茇ρ 是耳15毫 升）溶液中在氮氣下添加二異丙基乙基胺（Α)蝼— 气二乙胺 (Β)(1·7-8·0當量）及適當二級胺（1-2當量）。所得混a t 〇物回流 加熱1-6小時，冷卻及產物藉過濾單離，以正丁醇< 洗滌。 乙醚 -219- 200305420 發明說明續頁 (213) 實例 編號 R Base 產率 %/ 型態 光譜及分析數據 12 .ΟΧΦ A 66 固體 1H-nmr (DMSO-d6l 400 MHz) δ : 0.66 (m, 2Η), 0.93 (m, 2H), 1.59 (d, 1H), 1.80 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.76 (df1H), 2.94 (t, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.52 (d, 2H), 3.77 (m, 5H), 3.91 (d, 1H)，3.95 (t, 2H), 4.33 (s, 1H)，4.78 (s, 2H), 6.14 (d,1H), 6.53 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.56 (d,1H), 11.09 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 460 [MHl微分析實測值·· C, 67.96; H, 6.38; N, 15.12. C26H29N503 計算值 C, 67.67; H, 6.38; N, 15.12%.
-220- 200305420 (214) 發明說明續頁 實例 編號 R Base 產率％/ 型態 光譜及分析數據 13 Β 固體 1H-nmr (CDCI3, 400 MHz) δ : 0.70 (m, 2Η), 1.00 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.48 (m, 4H)f 3.79 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.94 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 9.22 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 456 [MNa*] 14 ⑻ A 62 固體 1H-nmr (CDCI3, 400 MHz) δ: 0.71 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 2·34 (s, 3H), 2.51 (m, 4H), 2·97 (t, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.43 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.64 (s,1H), 7.24 (m, 1H), 9.60 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 469 [MNa"] 15 νη2 Χ)6 A 86 灰白色 固體 1H-nmr (CDCI3, 400 MHz) δ: 0.72 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 2.63 (t, 2H)，3.37(m, 1H)，3.85(s,3H), 3.97 (t, 2H), 4.39 (bs, 2H), 4.73 (s, 2H)f 6.31 (d, 1H), 6.52 (m, 3H), 6.66 (d, 1H), 7.92 (d, 1H). LRMS : m/z (ES+) 364 [MhT]
-221 - 200305420 (215) 發明說明續頁 實例 編號 R Base 產率 % /型態 光譜及分析數據 16 CH. A 66 固體 1H-nmr (CDCI3l 400 MHz) δ: 0.74 (m, 2Η), 0.98 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 3.09 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.31 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.01 (d, 1H)t 8.36 (d, 1H), 10.96 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 406 [MHl微分析實測 值：C,67.92;H, 6.73; N, 17.23. C23H27N502 計算值 C，68.13; Η, 6·71; N, 17.27%. 17 CH3 N ch3 B 50 白色 固體 1H-nmr (CDCI3, 400 MHz) δ: 0.63 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 0.98 (d, 6H), 1.97 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.54 (s,1H)f 7.13 (df1H), 8.22 (d, 1H), 11.12 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES') 432 [M-Hl 微分析實測值·· C, 68.41; Η, 7·23; N, 15·76· C25H31N5O2;0.25H2O 計算值 C, 68·55; Η, 7·25; N, 15.99%. 18 B 61 白色 固體 1H-nmr (CDCI3, 400 MHz) δ: 0.74 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 1.26 (d, 4H), 1.77 (m, 4H), 3.19 (mf 4H), 3.41 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.97 (t, 2H), 4.89 (s, 2H)f 6.31 (df 1H), 6.67 (d, 1H)f 7.01 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 10.44 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES_) 456 [Μ-ΗΠ 微分析實測值：C, 70.41; H, 6.80; N, 15.13. C27H31N5O2;0.25H2O 計算值 C, 70.18; H, 6.87; N, 15.16%.
-222- 200305420 (216) 發明說明續頁 實例 編號 R Base 產率 % /型態 光譜及分析數據 19 Γσ、 ΧΧϊ A 38 白色 固體 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 0.73 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 2.16 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.88 (d,1H), 7.02 (d, 1H), 8.36 (d, 1H). LRMS : m/z (ES+) 476 [MH"] 微分析實測值·· C,66.97;H, 7.00; N, 14.19. C27H33N503;0.50H20 計算值 C, 66.92; H, 7.07; N, 14.45%. 20 ⑻ ro B 91 白色 固體 1H-nmr (CDCl3, 400MHz) δ: 0.76 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 2.47 (m, 4H), 3.11 (t, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 8.37 (d,1H), 10.78 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 448 [MH"] 微分析實測值：C, 6β.60; H, 6.51; N, 15.63. C25H29N503;0.20H20 計算值 C, 66.56; H, 6.59; N, 15.52%.
-223 - 200305420 (217) 發明說明續頁 f例 編號 R Base _產率％ /型態 ' 光譜及分析數據 21 (a) Γθ A 25 黃色油 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 0.78 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.52-1.80 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.90 (st 3H), 4.00 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 8.37 (d, 1H). LRMS : nVz (ES' )奶8 [M-H-】·微分析實測值：C, 67.48; H, 6.40; N, 15.10. C^NsOs； 計算值，C, 67.96; H, 6.36; N, 15.24%. 22 (a) r〇 A 54 灰白色 固體 1H-nmr (CDCI3,400MHz) δ: 0.73 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 3.04 (t, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.08 (t, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 8.95 (s，1H), 11.32 (bs,1H). LRMS : m/z (ES+) 433 [MHl 微分析實測值：C，66.23;H， 6.50; N, 19.21. C24H28Ne02 計算值 C， 66.65; H, 6.53; N, 19.43%. 23 ro A 38 白色 固體 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 0.73 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.54 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 3.09 (t，2H), 3.43 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.05 (t, 2H), 4.96 (sf 2H), 6.34 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.85 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 447 [MhT].微分析實測值：C, 66.96; Η, 6·82; N, 18.63. C25H3〇N602 計算值 C, 67.24; H，6_77;N, 18.82%.
200305420 (218) 發明說明續頁 實例 編號 R Base 產率 % /型態 光譜及分析數據 24 X Or、 ώ Ν A 73 固體 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 0.73 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.06 (t, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.96 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 477 [MH"]. 微分析實測值：C, 63.66; H, 6.62； N, 17.13. 〇2βΗ32Ν6Ο3;0·75Η2Ο 計算值X, 63.72; Η, 6.89; Ν, 17.15%. 25 〆 H3Vch3 〇iN A 59 白色 固體 1H-nmr (CDCI3, 400MHz) δ: 0.74 (m, 2H)f 1.00 (m, 2H), 2.79 (s, 6H)f 3.36 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (t, 2H)，4·09 (t, 2H), 4·89 (s, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.56 (s, 1H)t 6.65 (d, 1H), 10.81 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES") 381 [MH4]. I微分析實測值：C, 61.81; H, 6.25; N, 21.47. C2〇H24N602;0.5H20 計算值;C, 61.68; H, 6.47; N, 21.58%.
(a) 產物又藉矽膠管柱層析使用二氯甲烷：甲醇或二氣甲 烷：甲醇：0.88氨作為溶離液醇化。 (b) -反應中乙醇使用作為輔溶劑。 -225 - 200305420 (219) 發明說明續頁 實例26 5-環丙基-7-甲氣基-2-(2-Π-哌啶基甲基V7.8-二氤吡啶并 f4,3-dl嘧啶-6(5HV基V4(3HV崦唑啉酮
製備例18之氯化物（302毫克，1.2毫莫耳）、製備例124之 Φ 胺（1·23毫莫耳）及二異丙基乙基胺（646毫克，5毫莫耳）之正 丁醇（10毫升）混合物回流加熱1.5小時。冷卻之混合物以水 稀釋及以二氯甲烷萃取（3 X 50毫升”合併之有機萃取液乾 燥（MgS〇4)及減壓蒸發。殘留物藉矽膠管柱層析使用二氯 甲烷：甲醇（100:0至90:10)梯度溶離，獲得灰白色固體之標 題化合物，307毫克。 iH-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 0.72 (m，2H), 0.96 (m，2Η)1·48 (m， 2H)，1.71 (m，4H)，2.70 (m，4H)，3.07 (t，2H)，3·53 (m，1H)，3.84 (s， · 3H)，3.88 (bs，2H), 4·06 (t，2H)，4.89 (s，2H)，6.31 (s，1H)，6.66 (s， 1H)，8.51 (s，1H)，11.12 (bs，1H) 0 LRMS: m/z (ES+) 447 [MH+] 微分析實涓丨J 值：C，65.74; H，6·83; N，18.28。C25H30N6O2; 0·5Η2Ο 計算值：C，65.91; H，6·86; N，18.45% 實例27 2-(3-胺某-5.6-二氫咪唑并「1.541吡畊-7(81^-基>)-5-環丙基-7- 甲氣基唑啉酮 •226- 200305420 (220)
發明說明續頁 自製備例18之氯化物及製備例136之胺，依實例26之類似 程序以23%產率獲得黃色固體之標題化合物，但使用二氯 甲烷：甲醇：0.88氨（90··10··1)作為管柱溶離液。 lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0.64 (m, 2Η), 0.2 (m, 2H), 3.48 (m, 1H)，3.75 (m，5H)，3.93 (t，2H)，4·68 (s，2H)，5.48 (s，2H)，6.16 (s， 1H)，6·28 (s，1H)，6·53 (s，1H)，11.10 (bs，1H) 〇 LRMS: m/z (ES+) 353 [MH+] 實例28 1^環丙基-7-甲氣某-2-(3-「（2-甲氩基乙基枓甲基）胺基1-5.6-二 氫咪唑并fl.5-al吡畊-7(8HV基唑啉酮
自製備例18之氯化物及製備例133之胺，依實例26之類似 程序以45%產率獲得白色固體之標題化合物。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 0.73 (m, 2Η), 0.96 (m, 2H), 2.82 (s, 3H)，3.21 (t，2H)，3·49 (m，1H)，3·50 (s，3H)，3.51 (t，2H)，3.84 (s， 200305420 (221) 發明說明續頁 3H), 3.96 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.55 (s, 1H)，6.65 (d，1H)，11.38 (bs，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 425 [MH+] 實例29 5-環丙基乙基-5,6-二氮咮唑并fl,2-al吡畊-7(8HV基V7- 甲氣基-4(3HV4唑啉酮
自製備例18之氯化物及製備例131之胺，依實例26之類似 程序以43%產率獲得白色固體之標題化合物，但使用二氯 甲烷：甲醇：0.88氨（95:5:0.5)作為管柱溶離液。 lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0.62 (m, 2Η), 0.96 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 2.52 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 4.04 (m, · 2H), 4.78 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 10.80, 11.25 (2xbs，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 366 [MH+] 微分析實測值：C，64.26; H，6.31; N，18.10。C2〇H23N502; 0.15CH2C12計算值：C，64·00; H，6.21; N，18.52%。 實例30 5-環丙基-7-甲氣基-245-Π-甲基-4-哌啶基V3.4-二氣「2,61笨 啶-2HHV基唑啉酮 -228- 200305420 (222)
發明說明續頁 製備例18之氯化物（〇·40亳莫耳）、製備例12〇之胺氫氯酸 鹽（145·6毫克，0·48毫莫耳）及三乙胺（233微升，丨6〇毫莫耳）_ 之正丁醇（6毫升）混合物回流加熱3小時。冷卻之混合物減 壓濃縮且殘留物分配於含飽和碳酸氫鈉溶液（2毫升）之水 (4¾升）及一氧甲燒（30¾升）之間，並分離層。水相再以二 氣甲烷（2 X 20毫升）萃取且合併之有機萃取液乾燥（MgS〇4) 及減壓蒸發。殘留固體藉矽膠管柱層析使用二氯甲烷··甲 醇· 0.88乱（95:5:0.2至90:10:0.6)梯度溶離，獲得白色固體之 標題化合物，110毫克。 'H-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0.64 (m, 2Η), 0.93 (m, 2H), 1.60 (m, φ 2H), 1.83 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.87 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.15 (s, 1H)，6.51 (d，1H), 7.04 (d, 1H)，8.30 (d，1H), 11.07 (bs，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 446 [MH+] 微分析實測值：C，68·43; H，7.11; n，15.35。C26H31N502; 0·6Η2Ο 計算值：C，70.09; H，7.11; N，15.35%。 實例31 左_環丙基-2-(3-異丙基-5,6-二氤咮崦#「1541吡畊-7(8{^-基） -229- 200305420 (223) 發明說明續頁 -7-甲氣基-4ΠΗ)-崦唑啉酮 實例32 5-環丙基-2-Π-Π-羥基-1-甲基乙基二氫咪唑并「l，5-al 说畊-7(8H)-基）-7-甲氣基-4ΠΗ)-崦唑啉酮
製備例18之氯化物（80毫克，0.32毫莫耳）、製備例120及 121之胺（99毫克）及三乙胺（178微升，1.28毫莫耳）之正丁醇 (6毫升）混合物回流加熱3.5小時。冷卻之混合物減壓濃縮 且殘留物分配於二氯曱烷（30毫升）及飽和碳酸氫鈉溶液（1 毫升）之水（5毫升）之間，並分離層。水相再以二氣甲烷（2 X 30 毫升）萃取且合併之有機萃取液乾燥（MgS04)及減壓蒸發。 粗產物藉矽膠管柱層析使用二氯甲烷：甲醇（100:0至95:5) 梯度溶離，獲得實例31之標題化合物，42毫克。 lH-nmr (CD3OD, 400 MHz) δ: 0.65 (m, 2Η), 0.97 (m, 2H)? 1.28 (d, 6H)，3.01 (m，1H)，3.33 (s，1H)，3.82 (s，3H)，4.07 (m，2H)，4.13 (t， 2H)，4.84 (s，2H)，6.34 (d，1H)，6.70 (d，1H)，6.75 (s，1H); LRMS: m/z (ES + ) 380 [MH + ];微分析實測值：C，65.77; H，6.69; N，18.46 。C21H25N5〇2; 0.2H2〇計算值·· C，65.84; H，6·68; N，18.28%。 進一步溶離獲得實例32之標題化合物，40毫克。 - 230 - 200305420 (224) 發明說明績頁 丨H-nmr (CD3OD，400 MHz) δ: 0.62 (m，2H)，0.97 (m，2H)，1.56 (s， 6H), 3.29 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.75 (s, 1H) ； LRMS: m/z (ES+) 396 [MH勹；微分析實測值：C，63.12; H，6.59; N，17.2 卜 C21H25N503; 0.07CH2C12計算值：C，63.05; H，6.31; N，17.44%。 實例33 5-環丁基-7-曱氣基-2-(2-(4-嗎啉基甲基）-7.8-二IL「1,61¾啶 -6(5HV基V4(3HV崦唑啉酮 ·
自製備例19及106之化合物依實例4所述程序，以74%產 率獲得固體之標題化合物。 lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) 6: 1.66-1.75 (m, 1H), 1.83-2.03 (m, · 3H), 2.29 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.56 (m, 4H)，3.81 (s，3H), 3·92 (t，2H)，4.57 (m，1H)，4·77 (s，2H)，6.59 (s, 2H)，7.27 (d，1H)，7·57 (d，1H)，11.05 (bs，1H)。 LRMS: m/z (ES+) 462 [MH+] 微分析實測值：C，67.66; H，6.78; N，14.95。C26H31N503計算 值·· C，67·66; H，6.77; N，15.17%。 實例34 5-環己基-7-甲氡基-2-(2-(4-嗎啉基甲基V7.8-二i,「1.61¾啶 -231 · 200305420 (225) 發明說明續頁
自製備例20及106之化合物依實例26所述程序，自乙醚再 結晶後，以70%產率獲得固體之標題化合物。 lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.15-1.46 (m, 5Η), 1.66-1.84 (m, 5H)，2·38 (m，4H)，2.94 (t，2H)，3·52 (s，2H)，3·57 (m，4H)，3.79 (s， 3H)，3·93 (t，2H)，4.14 (t，1H)，4·77 (s，2H)，6·57 (m，2H)，7.27 (d， 1H)，7·57 (d，1H)，11.03 (bs，1H)。 LRMS: m/z (APCI+) 490 [MH+] 微分析實測值：C，68·84; H，7.33; N，14.18。C28H35N503計算 值：C，68.69; H，7·21; N，14.30% °
製備例35至39 ch.
2HCI 依實例2至25所述程序製備下列化合物。接著化合物溶 於含最小體積甲醇之二氯甲烷中，接著以1N乙醚性氫氯 酸處理。所得混合物減壓蒸發獲得標題化合物。 -232- 200305420 (226) 發明說明續頁 實例 編號 R Base 產率％ /型態 光譜及分析數據 35 ro XO A 90 1H-nmr (DMSO-d6,400MHz) δ: 0.76 (m, 2H), 0.98 (m, 2H)，3.18-3.35 (m, 7H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (s, 4H), 4.00 (m, 2H)f 4.16 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.32 (bs, 2H), 7.46 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 11.47 (bs, 1H); LRMS (ES+): m/z (MH+) 447; I微分析實測值：C, 58.41; H, 6.57; N, 10.02. C26H3〇N403;2HCI;H20 計算值 C, 58.10; H, 6.38; N, 10.42% 36 ⑻ jy chj XO A 56 1H-nmr (DMSO-d6t 400MHz) δ: 0.74 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.22 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.00-4.44 (m, 9H), 5.02 (s, 2H)f 6.38 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 11.50 (bs, 1H); LRMS (ES+): m/z (MH+) 447;微分析實測值： C, 59.36; H, 6.28; N, 10.53. C2eH3〇N4〇3;2HCI;0.4H2〇 計算值 C, 59.29; H, 6.28; N, 10.64 %.
.- 200305420 (227) 發明說明續頁 實例 編號 R Base 產率 % /型態 光譜及分析數據 37 (b) XO B 92 1H-nmr (DMSO-d6,400MHz) δ: 0.71 (m, 2H)t 0.97 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.07 (bs, 1H), 7.75 (dd, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.66 (d, 1H). LRMS m/z: (ES") 347 (Μ-Η〇 38 ⑻ r〇 χώ A 42 白色 固體 1H-nmr (DMSO-d6.400MHz) δ: 0.72 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 1.97 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 3.26-3.46 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.28 (bs, 1H), 7.57 (bs, 1H), 8.46 (d, 1H), 10.56 (bs, 1H). LRMS m/z: (ES+) 432 (Mh〇 39 ro Xu A 71 白色 固體 1H-nmr (DMSO-d6,400MHz) δ: 0.74 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 3.03 (t, 2H), 3.16-3.38 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 4.16 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.62 (bs, 1H)f 8.49 (d, 1H), 10.04 (bs, 1H). LRMS m/z : (ES+) 446 (Mh〇 微分析實測值：C，58.21; H, 6.58; N, 13.05· C26H31N502;2HCI;H20 計算值 C, 58.32; H, 6.63; N, 12.79%.
(b)-使用 5,6,7,8-四氫-1,6-茶淀（Chem. Pharm. Bull. 32，2522, 1984)作為胺。 -234- 200305420 (228) 發明說明績頁 實例40 基二?-(2-「（二甲胺某、甲某1-7.8-二氤吡啶并「4.3-(11嘧啶 二6(111)-基）-7-甲氧某唑啉酮二 1
製備例18之氯化物（60毫克，〇·24毫莫耳）、製備例121之籲 胺氫氯酸鹽（80¾克，〇·3〇毫莫耳）及二異丙基乙基胺（258毫 克，2¾莫耳）之正丁醇（4毫升）混合物回流加熱1.5小時。冷 卻之混合物倒入水中及以二氯甲烷（3 X 50毫升）萃取。合併 之有機萃取液乾燥（MgS04)及減壓蒸發。殘留物藉矽膠管 柱層析使用二氯甲烷：甲醇（100:0至80:20)梯度溶離。產物 再溶於二氯甲烷中，以1N乙醚性氫氣酸（2毫升）處理且減 壓蒸發溶液，獲得淡棕色固體之標題化合物，60毫克。 lH-nmr (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0.72 (m, 2Η), 0.97 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.14 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), _ 5.13 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.42 (bs, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.49 (bs, 1H) LRMS: m/z (ES+) 407 [MH+] 微分析實測值：C，54.11; Η, 5·94; N，16.83。C22H26N602; 2HC1; 0.5H2O計算值：C，54.10; H，5·98; N，17.21% 製備例41至43 下列一般結構之實例：
_ on 200305420 (229) 發明說明續頁 自製備例18之氯化物、適當胺及二異丙基乙基胺依實例 40所述程序製備。
實例 編说 R 產率％/ 型態 光譜及分析數據 63 1H-nmr (DMSOd6f 400MHz) δ: 0.68 41 灰白色 固體 (mf 2Η), 0.95 (m, 2H), 1.85-2.05 (m, 4H), 3.05 (t, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.65 (d, 2H)f 4.95 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.85 (bs, 1H), 8.73 (s,1H), 10.45 (bs, 1H). LRMS : m/z (ES+) 433 [MH"] 42 86 1H-nmr (CD3OD, 400MHz) δ: 0.77 (m， (a) 白色 固體 2H), 1.07 (m? 2H), 2.66 (s, 3H), 3.10 (mf 1H), 3.91 (s, 3H), 4.34 (t, 2H), 4.43 (tf 2H), 5.16 (s, 2H)f 6.64 (d, 1H), 7.11 (s, 1H),7.46(s, 1H). LRMS: m/z(ES+)352[MHl.微分析實測 值：C，54.19; Η，5·77;Ν, 16.28. C19H2iN5〇2；2HCI requires C, 53.78 ; H,5.46; Nf 16.50% 43 78 1H-nmr (CD3OD, 400MHz) δ: 0.78 (m, (a) r^N-( 黃色 2H), 1.09 (m, 2H), 1.41 (t, 3H), 3.04 泡沫 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.35 (t, 2H)f 4.46 (t, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.49 (s, 1H). LRMS : m/z (ES+) 366 [ΜΗ"]·微分析實測 值：C, 53.58; Η, 5.97; N，15.27. C2〇H23N502;2HCI 計算值 C, 53.48 ; Hf 5.88； N, 15.59% (a)-使用三乙胺替代二異丙基乙基胺 -236- 200305420 (230) 發明說明續頁 實例44 5-環丙某二氤咮唑并丄M-al吡畊-某 套唑啉酮二新.氯酸羞_
製備例18之氯化物（70毫克，0·28毫莫尋）、製備例129之 _ 胺氫氣酸鹽（66毫克，〇·34毫莫耳）及三乙胺（1丨3微升’丨·12 毫莫耳）之正丁醇（6毫升）混合物回流加熱6小時。冷卻之混 合物減壓濃縮且殘留物分配於水（5毫升）及二氯甲燒：甲醇 (95:5，50毫升）之間且分離層。水相以二氯甲燒：甲醇（95:5 ，2 X 30毫升）萃取且合併之有機溶液乾燥（MgSCU)及減壓蒸 發。殘留物藉矽膠管柱層析使用二氯甲烷：甲醇（98:2至 9 0:10)梯度溶離獲得白色固體。其懸浮於水中，以飽和碳 酸氫鈉溶液稀釋，以二氯甲烷（3 X 50毫升）萃取。合併之有 g 機萃取液乾燥（MgS04)並減壓蒸發。固體溶於二氯甲烷： 甲醇（1:1，8毫升），添加1N乙醚性氩氯酸及混合物減壓蒸 發，獲得泡沫之標題化合物，69毫克。 ^^nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0.74 (m, 2Η), 0.99 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.42 (s, 1H)，7.01 (s，1H), 7.64 (s, 1H)，9.15 (s, 1H)。 LRMS: m/z (ES + ) 338 [MH + ] 微分析實測值·· C，52.78; H，5·46; N，16.82。C18H19N502; 2HC1 -237 - 200305420 (231) 發明說明續頁 計算值：C，52·69; Η，5·16; N，17.07% 實例45
酸鹽
製備例18之氯化物（14〇臺去，Λ c a 毛克，0.5¾莫耳）、製備例122之 胺氩乱缸鹽（290愛克，〇 84亳墓且、Ώ ， μ毛奚耳）及三乙胺（39〇微升，2 毫莫耳）之正丁醇（3毫升）混人从π、、 σ物回 >瓦加熱1 · 5小時。冷卻$ 混合物過濾，所得固體以正丁隨 止丁辱及乙醚洗滌，接著在6〇。〔 真空中乾、燥’獲得乳色固體之標題化合物。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ· 0 7^ r ;°·73 (m, 2Η), 0.97 (m, 2Η), 2.41 (: 3Η)，2·75 (t，2Η)，3·08 (t，2Η) m r
3.33 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 3.56 ( 2H), 3·86 (m，5H)，4·1〇 (t，2H) 4 q? r 4.92 (S, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.68 (： 1H)，8.51 (s，1H)，11.12 (bs，iH) 〇 LRMS: m/z (ES-) 449 [M-He] 微分析實測值 C，58·44; H，6.16; N， 16.97 0 C24H30N6〇3; HC1; 0·3Η2Ο計算值：C，58.54; H, 6.47; N, 17.07% 0 t例46
-238· 200305420 (232)
發明說明績頁 自製備例18之氯化物及製備例125之胺氫氯酸依實例45 所述程序，以65%產率獲得乳色固體之標題化合物，但使 用二異丙基乙基胺替代三乙胺。 ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 0.85 (m, 2Η), 0.97 (m, 2H), 2.50 (m5 4H), 2.67 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.74 (t, 2H)? 3.83 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.64 (s，1H)，8.53 (s，1H), 10.88 (bs，1H)。 LRMS: m/z (ES-) 491 [M-H·] 微分析實測值·· C，58.71; H，6·15; N，15.65。C26H32N604; HC1 計算值：C，59·03; H，6.29; N，15.89%。 實例47 5-環丙基-7-甲氣基-2-(3-嗎啉-4·基甲基-5.6-二氩-8H-咮唑并 fl,5-al吡畊-7-基V3H-4唑啉-4-酮
製備例18之氣化物（100毫克，0.4毫莫耳）與製備例173之 -239 - 200305420 (233) 發明說明續頁 咪唑并说畊（106毫克，0.48毫莫耳）及三乙胺（167微升，1.2 毫莫耳）於正丁醇（10毫升）中在氮氣下混合且混合物回流 加熱6小時。反應混合物冷卻至室溫且過濾單離所形成之 固體。所得物質以正丁醇（20毫升）、乙醚（100毫升）、水（20 毫升）及乙醚（100毫升）洗滌，接著在80°C真空中乾燥4小時 ，獲得標題化合物（95毫克）。 lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.65 (m, 2Η), 1.94 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 3.53 (m，7H), 3·78 (s，3H), 3.98 (m，2H)，4.12 (m, 2H)，4.80 (s, · 2H)，6.19 (d，1H)，6.57 (d，1H)，6·59 (s，1H)，11.20 (s，1H) LRMS: m/z (ES+) 459 [MNa+] 微分析實測值：C，62·38; H，6·39; N，18.95。C23H28N603; 0.25H2O 計算值：C, 62.29; H, 6.47; N, 19.25% 製備例48至86 下列一般結構之下表實例之化合物：
使用適當氣化物及環狀胺藉下列一般方法製備。 於氯-喹唑啉酮（1當量）之正丁醇（每毫莫耳15毫升）溶液 中，在氮氣下添加N，N-二異丙基乙基胺或三乙胺（1.7-8當量） 及適當二級胺（1-2當量）。所得混合物接著回流加熱1-6小 時，冷卻且藉過濾單離產物，以正丁醇及乙醚洗滌（方法 a) 〇 -240- 200305420 發明說明續頁 有些反應混合物減壓蒸發，殘留物分配於二氯甲烷及水 之間，分離有機相，乾燥（MgS04)及減壓蒸發（方法b)。 有些產物又藉矽膠管柱層析純化使用二氯甲烷：甲醇或 二氯甲烷：甲醇：0.88氨作為溶離液（方法c)。
實例編號 (方法） R1 R2 Yield % 光譜及分析數據 48 (b) "OH A 79 1H NMR (DMSOde, 400MHz) δ: 0.66 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 0.35 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.42 (d, 2H), 4.82 (3, 2H), 5.16 (t, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.68 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 390 [MNa"] 微分析實測值：C,61.32;H, 5·76; N, 18.48; C19H21N503 0.25 H20 計算值；C, 61.36; H, 5.83; 18.83%
-241 · 200305420 (235) 發明說明續頁
實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 49° (a) 〇—CH3 ό A 58 1H NMR (DMSOd6i 400MHz) δ: 0.66 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 1.56 (mf 2H), 1.90 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 377 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.16 (s,1H), 6.47 (s, 1H), 6.54 (s,1H), 11.10 (s, 1H); LRMS: m/z (ES+) 451 [MH1;微分析實測值：C, 63·65; 6·76; 18.40; C24H30N6O3 0.1 H20 計算值；C, 63.73; Η, 6.73; Ν 18.58% 50° (a) 0 74 1Η NMR (DMSOd6f 400ΜΗζ) δ: I. 73 (m, 1Η), 1.96 (m, 3Η), 2.29 (s, m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 7.27 (d, 1H)f 7.57 (d, 1H), II. 05 (s, 1H); LRMS: m/z (ES〇 485 [MNal 51 〇 (a) xo H3C 丄 ch3 41 1H NMR (DMSOde. 400MHz) δ: 1.15 (d,6H), 2.98 (t，2H), 3.80 (s，3H), 3.94 (t，2H)，4.53 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.38 (d, 1H)f 10.91 (s, 1H); LRMS: m/z(ES+)451 [ΜΗ"]; 丨微分析實測值：C, 68.42; Η, 6.50; Ν, 15.66; C2〇H22N402 計算值;;C，68.55;H，6.33;N, 15.99%. M.p. 227-229°C
.- 200305420 (236) 發明說明續頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 52° (a) ro χό 丄 h3c ch3 58 1H NMR (DMSOd6,400MHz) δ: 1.16 (d, 6H), 2.33 (m, 4H), 2.95 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 7.10 (m,3H). LRMS: m/z (ES+) 449 [ΜΗ"].丨微分析實測值：. C, 69.62; Η, 7.31; N, 12.19; C26H32N403 丨計算值;;C, 69·62; Η, 7.19; 12.49%. Μ.ρ. 231-233°C 53° (a) h3c^ch3 62 1Η NMR (DMSOd6t 400MHz) δ: 1.16 (d, 6Η), 2.71 (t, 2Η), 3.80 (s, 3H), 3.86 (t, 2H), 4.54 (m, 5H), 6.40 (d, 1H), 6.58 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 8.48 (d, 1H), 10.84 (s, 1H). LRMS: m/z (ES〇 457 [ΜΗ"].微分析實測值：：C, 68·21; H，6.21; 18.21; C26H23N602 計算值 C, 68·40; Η, 6·18; N， 18.41% M.p. 227-229°C 541 (a) /〇ί:Η3 χό 〇0, 60 1H-NMR (DMSOde, 400 MHz) δ: 1.62 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.79 (m, 5H), 4.67 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 5.95 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.20 (mf 2H). LRMS: m/z (ES〇 471 [MH1 200305420 (237) 發明說明績頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 55 (b) xo HV h3c 68 1H-NMR (DMSOde, 400 MHz) δ: 1.27 (d, 6H), 2.95 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.59 (d, 1H), 8.39 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 367 [ΜΗ"]. 微分析實測值： C, 64.63; H, 5.99; N, 15.01; 。2〇_403 0.25H2O 計算值;；C， 64.76; H, 6.11;N, 15.10% 56 (a) xxr Hv h3c 81 1H-NMR (DMSOde, 400 MHz) δ: 1.27 (d, 6H), 2.72 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.54 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.39 (d, 1H)，7.18 (d, 1H), 10.60 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 440[MH1.微分析實測值： C, 61.80; Η, 6.62; N, 15.31； C23H29N5O4O.4H2O 計算值 c, 61.84; H, 6.72; N, 15.68% 572 (a) 广ch3 n^ch3 χό 〇0, 34 1H-NMR (DMSOd6f 400 MHz) δ: 0.95 (t, 6H), 1.65 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.09 (m, 2H), 2.44 (m, 6H), 3.93 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.77 (s, 2H), 5.92 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 7.10 (m, 3H). LRMS: m/z (ES+) 463 [MH4]
-244- 200305420 (238) 發明說明續頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 58 (a) xo ό 65 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2.01 (m, 1Η), 2.17 (m, 1H), 2.96 (t, 2H), 3.83 (m, 9H), 4.79 (s, 2H), 4.99 (m? 1H), 6.14 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.70 (s, 1H) LRMS: m/z (ES+) 417 [MNa4] 微分析實測值：C, 63.10; H, 5.72; N, 13.66; C21H22N4O40.25H2O i計算值;;C,63.23;H，5.68;N, 14.04% 59 (a) ΗΊ /OX ό 82 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2.02 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.72 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.85 (m, 9H), 4.56 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 6.12 (s,1H), 6.21 (s, 1H), 6.36 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 10.67 (s， 1H). LRMS: m/z (ES+) 490 [MNa4] 微分析實測值：C，61.05; H， 6·21; N，14.68; C24H2gN505 0·25Η2Ο 計算值;;C, 61.07; H，6.30; N， 14.84% 60 (a) /XT ό 84 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2.01 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 3.82 (m, 9H), 4.53 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 6.12, (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.55 (sf 1H). LRMS: m/z (ES+) 501 [MH4]. 微分析實測值·· C, 63.97; H, 5.68; N, 16.28; C27H28Ne04 0.4 H20 計算值;;C63.87; Η, 5·68; N, 16.55%
-245 - 200305420 (239) 發明說明續頁
實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 61° (a) xo ο—7 H3C 71 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2.96 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.79 (s, 3K), 3.94 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.20 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.38 (df 1H). LRMS: m/z (ES") 383 [MH4]. 微分析實測值：C, 61.94; H, 5.80; N, 14.16; 0.3 H20 計算值；C, 61.85; H, 5.88; N, 14.43% 62° (a) ο HK χώ h/ 89 1H-NMR (DMSOd6l 400 MHz) δ: 2.60 (mf 2H), 3.37 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.66 (s, 4H), 6.20 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.54 (mf 1H), 7.15 (m, 1H), 7.23 (mf 1H), 7.63 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 8.46 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 489 [MhT]·微分析實測 值：·0,63·41;Η,5·89;Ν， 16.67; 〇26Η28Ν6〇4 0.25Η2Ο 計算值；C,63.34;H，5.83;N， 17.04% M.p. 216-218°C
-246- 200305420 (240) 發明說明續頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光蹲及分析數據 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2.72 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.38 (m, 5H), 3.41 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.09 (t, π、。） 4 2H), 4.55 (s, 2H)f 6.19 (s, 1H), 63° (0 X〇rNH V〇 h3c 74 6.32 (s, 1H), 6.36 (d, 2H)f 7.15 (d, 1H) LRMS: m/z (ES+) 456 [MH"] 微分析實測值：C, 60.44; H, 6.42; N, 15.27; C^NgOs 针算值;;C, 60·65; H, 6.42; N, 15.37% Π 1H-NMR (DMSOd6f 400 MHz) δ: 2.69 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.84 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.53 (d, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 64° ⑻ J 6.41 (d, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.20 (m, rvvNH h3c 92 2H), 7.31 (d,1H), 7.69 (m, 1H), 8.48 (d, 1H) LRMS: m/z (ES+) 489 [MH1 微分析實測值：C, 63.35; H，5·83; N, 17.84; CaehbsNeCU 0·25Η2Ο i計算值;;C, 63.34; H， 5.83; N, 17.04%
-247- 200305420 (241) 發明說明續頁
實例編號 (方法） R1 R2 產奉 % 光譜及分析數據 65° (a) Χΰ \ 75 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0.40 (m, 2H), 0.52 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.88 (d, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 8.35 (d,1H)f 10.75 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 379 [MH4]· 微分析實測值：C, 66.34; H, 5.91; N, 14.60; C21H22N403 計算值 C, 66.65; H, 5.86; N, 14.80%. M.p. 191-193°C 66° (a) ο ΗΝ^ χό 76 1H-NMR (DMSOd6l 400 MHz) δ: 0.39 (d, 2H), 0.52 (d, 2H),1.22 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (d, 2H), 3.92 (m, 2H), 4.66 (s, 4H), 6.17 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.63 (m, 1H)f 7.74 (d, 1H), 8.46 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 485 [MH^. 丨微分析實測值：：C, 65·29; H, 5·96; N, 16.83; C27H28N603 0·67Η2Ο 計算值;；C, 65·30; H, 5.95; N, 16.92%. M.p. 160-162°C
-248- 200305420 (242) 發明說明續頁
實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 67 (a) χχτ 86 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0.38 (d, 2H), 0.32 (d, 2H), 1.20 (m, 1H), 2.69 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.83 (m, 4H), 4.52 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.68 (mJH), 7.47 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 485 [MH*] 微分析實測值：C, 66.60; H, 5·99; N, 16.93; C27H28Ne03 計算值,； C, 66.93; H, 5.82; N, 17.34%. M.p. 204-206°C 68 (a) χχτ Ην h3c 86 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.28 (d, 6H), 2.72 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 4.54 (m, 5H), 6.15 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.70 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.63 (s, 1H)· LRMS: m/z (ES+) 473 [MH"]· 微分析實測值：C, 65·27; Η, 6.07; N, 17.30; C^HsaNeOa 〇.3H20 計算值；〇,65·34;Η,6·03;Ν, 17.58%. M.p. 234-236°C
-94Q . 200305420 (243) 發明說明續頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 69° (C) 。、、.〇 χώ A 39 1Hnmr (DMSOd6,400MHz) δ: 0.64 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 2.28 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 11.00 (s, 1H). LRMS: m/z (ES") 447 [ΜΗΠ 微分析實測值：C, 68.72; H, 6.76; N, 12.22. ΟΛΝΛ 〇.4H20 i計算值;;C, 68.82; H, 6.84; N, 12.35%. 70° (0 ,ch3 x> χώ A 8 1Hnmr (DMSOd6f 400MHz) δ: 0.61 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 2.24 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.40 (m, 1H)f 2.62 (m, 2H)f 2.67 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 11.00 (s, 1H). LRMS: m/z(ES+) 447 [MH4] 微分析實測值·. C, 68.40; Η, 6.85; N, 12·19· C26H3〇N403; 0·5Η2Ο 計算值；C, 68.55； Η, 6.86; Ν, 12.30%. 71° (a) H3c』？ xi A 84 1Hnmr (DMSOd6,400ΜΗζ) δ: 0·65 (m, 2Η), 0.93 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (m, 1H)f 2.38 (sf 3H), 2.60 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.96 (m, 1H)f 3.49 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.83 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.78 (mf 2H), 7.14 (dd, 1H), 11.00 (s, 1H). LRMS: m/z(ES+)461 [MH"]. 微分析實測值：C, 70.30; H, 7.04; N, 12.09. C27H32N403 計算值·; C, 70,41; H, 7.00; Nf 12.16%.
-250- 200305420 發明說明續頁 (244) 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 72° (a) h3c^nn^ A 73 1Hnmr (DMSOd6,400MHz) δ: 0.63 (m, 2H), 0.S2 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.72 (t, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.49 (m, 1H)t 3.75 (s, 3H), 3.82 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 10.97 (s, 1H). LRMS: m/z (ES*) 459 [Μ-Η]·微分析實測值：C, 69.80; H, 7.07; N, 12·01· C27H32N403; 0·25Η2Ο 計算值；C, 69·73; Η, 7·04; N, 12·05%· 73 d’3 (b) A 87 1Hnmr (DMSOd6,400MHz) δ: 0.64 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (tf 2H), 4.78 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.07 (d, 1H)f 7.50 (d, 1H), 11.12 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 363 [MH"]. 微分析實測值：C, 66.98; H, 6.07; N, 14.70. C21Ha2N402; 0·70Η20 計算值;;C, 67.25; Η, 6.29; N, 14.94%. 74 (b) ch3 / N j 〆 A 95 1Hnmr (CDCI3 400MHz) δ: 0.71 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.00 (m, 1H)f 3.10 (t, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.85 (sf 3H), 4.02 (t, 2H)f 4.84 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 10.03 (m, 1H). LRMS: m/z (ES+) 447 [MH4] 微分析實測值：C, 67.44; H, 6.96; N, 14·92· C26H31N502; 0.25CH2CI2 計算值;； C, 67.54; H, 6.80； N, 15.00%. -251 - 200305420 (245) 發明說明續頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 75° (b) H〇v^XVn"nh .〇y A 35 1Hnmr (DMSOd6,400ΜΗζ) δ: 0.65 (ms 2H), 0.95 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.50 (m, 3H)f 3.75 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.95 (t, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.57 微分析實測值： C，64·10; Η, 6.49; N, 16·10· C23H27N503; 0·5Η2Ο 計算值；C, 65.54; Η, 6.46; N, 16.62%. 76° (b) H3C^〇^NrCH3 xxy A 16 1Hnmr (CDCI3t400MHz) δ: 0.75 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 2.37 (bs, 3H), 2.68 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.57 (mt 2H), 3.73 (m, 2H)t 3.84 (s, 3H), 4.03 (t, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.30 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 10.37 (bs, 1H). LRMS: m/z (ES") 472 [MNal微分析實測值：C, 65.82; Η, 7·06; N, 15.01· C25H31N503; 0·3Η2Ο 計算值；C, 66.00; H，7.00; N, 15.39%· 77 〇 (b) °"〇N χά A 30 1Hnmr (CDCI3.400MHz) δ: 0.75 (mf 2H)f 1.00 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.33 (d, 1H)f 6.65 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 8.38 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 448.8 [MHl微分析實測值： C, 65.15; Η, 6.56; N, 14.92. C25H29N503; 0.75H2O 計算值；C, 65.13; H, 6.67; N, 15.19%. 200305420 (246) 發明說明續頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 78° (b) ch3 °6 A 26 1Hnmr (CDCI3,400ΜΗζ) δ: 0.78 (m, 2H), 1.01 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.02 (m, 3H), 4.21 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 8.38 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 462.9 [MH*]·微分析實測值：C, 63.38; H, 6.60; N. 14.15. 〇26Η3ΐΝ5〇3；〇.45 CH2CI2 計算值 C, 63.56; H, 6.94; N, 14.01%. 79 (a) 6° χώ A 51 1Hnmr (DMSOde, 400MHz) δ: 0.55 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.28-3.38 (m, 4H), 3.50 (m, 2H), 3.76 (m, 5H), 3.90 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.18 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 11.09 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 460 [MH4] 微分析實測值：C, 67.26; H，6.42; N，15.02· 0·25Η2Ο 計算值； C, 67.96; Η, 6.36; N, 15.24%. 80 (a) Η〆0、 h3c人广㈠3 .ccV A 1Hnmr (CDCI3,400MHz) δ: 0·68 (m, 2H)， 0.95 (m, 2H), 1.03 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 3.26 (m, 5H), 3.50 (m, 1H), 3.80 (¾ 3H), 3.82 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 8.48 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 487 [MNa"]
-253 - 200305420 (247) 發明說明績頁 實例編號 (万法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 81 (a) h3c、〇 ό A 1Hnmr (DMSOd6 + TFAd, 400MHz) δ: 0.78 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 3.07 (m, 4H), 3.17 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 4.60 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.76 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 477 [MhT] 82 (b) A 32 1Hnmr (CDCI3,400MHz) δ: 0.20 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 2.60 (d, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.03 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.77 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 392 [MH"] 83° (a) 0 A 80 1Hnmr (DMSOd6.400MHz) δ: 0.65 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 3.49 (m, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 11.12 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 445 [MNa*] 微分析實測值：C, 62·44; Η, 6.21; N, 19.60. C22H2eNe03 計算值；C, 62·54; Η, 6.20; N, 19.89%.
-254- 200305420 (248) 發明說明續頁
實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 84° (a) xiy A 66 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0.66 (m, 2Η), 0.93 (m, 2H), 1.59 (d, 1H), 1.80 (d, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.76 (d, 1H), 2.94 (t, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.52 (d, 2H), 3.77 (m, 5H), 3.01 (d, 1H), 3.95 (t, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.14 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 11.09 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 482 [MNa4] 微分析實測值：C, 67.67; H, 6.38; N, 15.12; C^HzgNsCb 計算值;； C, 67.96; H, 6.36; N, 15.24% 85° (0 0 ό 70 1H-NMR (DMSOd6f 400 MHz) δ: I. 30 (m, 5H), 1.79 (m, 5H), 2.38 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 4.14 (t, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.57 (m, 2H), 7.27 (d,1H), 7.57 (d, 1H), II. 03 (sf 1H). LRMS: m/z (APCI+) 490 [MH1·微分析實測值： C, 68.84; H, 7.33; N, 14.18; C28H35N503 計算值C, 68.69; H, 7.21; N, 14.30% M.p. 233-235°C
-255 - 200305420 (249) 發明說明續頁
實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 86° h3c、〇i 丄 1H NMR (DMSOde. 400MHz) δ: 1.16(d, 6H), 2.72 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.39 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.87 (t, 2H), 4.54 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.58 (2xs, 2H), 7.15 (d, 1H)，10.84 (s, (a) /OJ h3c ch3 76 1H) LRMS: m/z (ES+) 424 [MH"] 微分析實測值：C, 65.18; H， 7.00； N, 16.41; C^NsOa 計算值；C, 65·23; H，6.90; N, 16.54% M.p. 160-162°C D=使用N，N-二異丙基乙基胺作為鹼 1=使用N-(l，2,3,4-四氫-5-異4啉基）甲烷磺酿胺（w0 9830560)作為起始物 2 =使用N，N-二乙基-N-(l，2,3,4-四氫-5-異喹啉基甲基）胺（WO φ 9830560)作為起始物 3 =使用 2-甲基-5,6,7,8-四氫[1，6]莕啶（0：1^111.?]^1：11[1.61111.1984; 32 (7)，2522)作為起始物 -256- 200305420 (250) 發明說明續頁 實例87 5-環丙某-7-甲氣-基 _U5-嗎峨-4-某甲幕-3,4--^_Ι^ι1Η-「2,61：^ι 淀_2二赛4 -4-獅二氪氯酸鹽—
製備例269之氯化物（76毫克，0.3毫莫耳）與製備例117之 莕啶（93毫克，0.4毫莫耳）及N，N-二異丙基乙基胺（丨29微升’ 1毫莫耳）於正丁酵（5毫升）中混合且混合物回流加熱2小時 。反應混合物冷卻至室溫及添加乙酸乙醋。溶液以水及食 鹽水洗滌接著以硫酸鎂乾燥。殘留物藉矽膠層析純化使用 甲醇之二氯甲烷溶離（自0:100至7:93梯度）。所得物質溶於 二氯甲烷及添加乙醚性氯化氫（1M，2毫升）。減麼蒸發溶 劑獲得白色固體之標題化合物（73毫克）。 'H-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.14 (d, 6Η), 2.96 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (m, 4H), 4.00 (t, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.55 (s, 2H)，4.95 (s，2H)，6.68 (s，1H)，6.91 (s，1H)，7.33 (d，1H), 8·47 (d， 1H) LRMS: m/z (ES+) 450 [MH+] 微分析實測值：C，57.77; H，6.65; N，13.25。C25H31N503 2HC1 計算值·· C，57·47; H，6·37; N，13.40% 實例88至122 200305420 (251) 發明說明績頁 一般結構之下表實例所列化合物（其中n代表卜2或3，視 R1性質而定）：
藉下列一般方法使用適當氣化合物及環狀胺製備。 氫氯酸鹽之一般方法 於氯“查吐琳蜩（1當量）之正丁醇（每毫莫耳15毫升）溶液籲 中，在氮氣下添加Ν，Ν•二異丙基乙基胺或三乙胺（ι·7_8當 量）及適當二級胺（1-2當量）。所得混合物接著回流加熱卜6 小時，冷卻且藉過濾單離產物，以正丁醇及乙醚洗滌（方 法a)。 有些反應混合物減壓蒸發，殘留物分配於二氣甲烷及水 〈間，分離有機相，乾燥（MgSCU)及減壓蒸發（方法b)。 有些產物又藉矽膠管柱層析純化使用二氣甲烷：甲醇戋 二氯甲烷：甲醇：0·δ8氣作為溶離液（方法c)。 所得產物溶於二氣甲 ^ 氣甲埏並添加乙醚性氣化氫溶液。減壓 蒸發溶劑獲得氫氣酸骑> $从 < <屋物。 下表中： 0 ⑴代表ch3;(Ii)代表^ ;(πι)代表 (IV)代表 • 258- 200305420 (252) 發明說明續頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 88 (c) h3c、〇 r ch3 xo (l) 55 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.17 (d, 6H)S 2.87 (s: 3H), 2.96 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.73 (tf 2H), 3.82 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.43 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 452 [MH*] 微分析實測值：C, 55.84; H，6.85; N，12.82. C25H33N503 2HCI 0·75Η2Ο 計算值；C, 55·81; H, 6.84; N, !3·02 % 89 (0 XtV (l) 41 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.25 (d, 6H), 1.88 (s, 4H), 2.85 (s, 4H), 3.14 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.06 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.76 (d, 1H),6.55(s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 435 [ΜΗ"] 90° (a) NHj χώ (l) 91 1H NMR (DMSOd6,400MHz) δ: 1.16 (d, 6H), 2.66 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.88 (s, 1H)f 7.83 (d, 1H), 7.93 (s, 2H). LRMS: m/z (ES*) 444 [MH"] 91 (a) 〇fVH nh2 (l) 77 1H NMR (DMSOd6,400MHz) δ: 1.18 (d, 6H), 2.82 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 8.45 (s, 1H). LRMS:m/z(ES*)440[MHl. 微分析實測值：C, 51.50; H, 6.13; N, 18.97; C22H29N703 2 HCI 計算值：C, 51.57; H, 6.10； N, 19.13%
-259- 200305420 (253) 發明說明績頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 92 (a) ch3 (l) 78 1H NMR (DMSOd6,400MHz) δ: 1. 19 (d, 6H), 3.00 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.69 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 480 [MH"J 93 (a) ch3 h3c、nJ .o6n (I) 73 1H NMR (DMSOd6,400MHz) δ: 1.19 (m, 9H), 3.00 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.70 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.60 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 409 [MH4]. 微分析實測值：C, 54.90; H, 6·49; N, 17·41 C22H28Ne022HCI 計算值；C，54.89; Η, 6·28; N, 17.46% 94 (a) ^00 (I) 35 1H NMR (DMSOd6 400MHz) δ: 1.17 (d, 6H), 3.03 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.97 (m, 4H), 4.26 (m, 3H), 4.43 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.30 (m? 3H). LRMS: m/z (ES〇 449 [ΜΗ"].微分析實測值：C， 58.97; H, 6.63; N, 10.60 C26H32N4O3 2HCI 0.4 H20 計算值；C, 59.07; H， 6.63; N, 10.60%
-260· 200305420 (254) 發明說明續頁 實一例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 95 (C) Ο (丨） 61 1H NMR (DMSOd6,400MHz) δ: 1.17 (d, 6H), 2.82 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 5.00 (s, 4H), 6.75 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.63 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 457 [MH4].微分析實測值： C, 54.01; H, 5.75; N, 14.06; C26H28N6〇2 3HCI 0.6 H20 計算值C, 54.15; H, 5.63; N, 14.57% 96 (c) H3〇.〇/v^N χό (I) 56 1H-NMR (CDCI3i 400 MHz) δ: 1.23 (d, 6H), 2.82 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (m, 4H), 4.76 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.10 (m,1H), 7.20 (m, 2H). LRMS: m/z (ES*) 437 [MHl 微分析實測值：C, 55.36; H, 6.78; N, 10.14. C25H32N4〇3 2HCI 0.5 CH2CI2 計算值;C, 55·49; Η, 6·39; N, 10.15% 97 (C) CH, Λ, χώ (I) 65 1H-NMR (DMS0d6l 400 MHz) δ: 1.16 (d, 6H), 2.82 (s, 6H), 2.89 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.90 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.78 (m, 2H)f 7.30 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 10.80 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 437 [MH*]. 微分析實測值：C, 52.19; Η, 6.79; N, 14.92; C24H32Ne03 3HCI 0·5Η2Ο 計算值；C, 51.94; Η, 6·54; N, 15.14%
•261 · 200305420 (255) 發明說明續頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 98 (〇) ch3 Λη3 xo (I) 40 1H-NMR (CDCI3j 400 MHz) δ: 1,24 (d, 6H), 2.20 (s, 6H), 3.09 (t, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.85 (m, 5H), 4.56 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.15 (m, 3H). LRMS: m/z (ES+) 407 [ΜΗ"] 99 (a) nh2 ch3 A 66 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.17 (d, 6H), 2.53 (m, 2H), 3.17 (s, 6H), 3.81 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.12 (s, 1H). LRMS:m/z(ES+)410 [ΜΗ4]·丨微分析實測值：C, 50.81; Η, 6.16; Nf 19.44; C21H27N7〇2 2HCI 0.75 H20 計算值；C, 50.86; H, 6.20； N, 19.77% 100 (a) h3c^0>^^nh /CX^!y：H3 ch3 (I) 99 1H-NMR (DMSOd6l 400 MHz) δ: 1.16 (d, 6H), 3.16 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.59 (t, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 6.72 (s, 1H)f 6.80 (s, 1H), 8.38 (t, 1H). LRMS: m/z (ES+) 468 [MH4].微分析實測值：C, 53·27; Η, 6·66; N, 17.99 C24H33N703 2HCI 計算值;；C, 53.33; H, 6.53; N, 18.14% 200305420 (256) 發明說明績頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 101° (a) Of0、 χώ (I) 55 1H-nmr (CD3OD, 400ΜΗζ) δ: 1.23 (d, 6H), 2.04 (m, 2 Η), 2.13 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.39 (m，5H)， 3.50 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.35 (df 1H),8.53(d, 1H). LRMS: m/z (ES〇478[MHl.微分析實測 值：C, 58.97; H，6.92; N, 12.71; C27H35N503 2 HCI 計算值 C, 58.91; H, 6.77; N, 12.72% 102 ⑹ Η,》 (I) 45 1H NMR (DMSOde, 400MHz) δ: 1.18 (d, 6H), 1.26 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.08 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.78 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 450 [MH*].微分析實測值：C, 55.62; H，6.41; 12.78; C25H31N5〇3 2HCI H20 計算值;；C, 55·56; H, 6.53; 12.96%
-263 - 200305420 (257) 發明說明續頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 103 (b) 0 /XV (丨） 63 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1.25 (d, 6H), 2.59 (m, 4H), 3.14 (t, 2H), 3.76 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 8.57 (s, 1H)f 9.75 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 473 [MHT] 微分析實測值：C, 54.49; Η, 6·41; N, 15·58· C24H3〇N603 2 HCI 0.25 H20 i 計算值；C, 54.60; H, 6.20; N, 15.92 % 104 (c) CH, Λ, Χϋ (I) 40 1H NMR (DMSOde, 400MHz) δ: 1.18 (d, 6H), 2.87 (s, 6H), 2.95 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.08 (t, 2H)f 4.46 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.46 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 408 [MH"] 微分析實測值：C, 54.47; H，6.62; N, 13.65· C23H29N502 2HCM.5H20 計算值；C, 54.44; H.6.75; N, 13.80%
-264· 200305420 (258) 發明說明續頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 105 (0 H3C-N-CH3 xiyH Ο) 61 ^ NMR (DMSOd6t 400MHz) δ: 1.08 (d, 6Η), 2.80 (s, 6H), 3.18 (s, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.70 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 437 [MH1 微分析實測值：C, 51.75; H, 6·72; N, 14.93. C24H32N603 3HCI 0·6 H20 計算值 C，51.78; H, 6.53; N, 15.09% 106 (C) HiCp χό (I) 88 1H NMR (DMSOd6t 400MHz) δ: 1.20 (d, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.08 (t, 2H)f 4.42 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.41 (s, 1H)f 7.58 (s, 2H). LRMS: m/z (ES+) 444 [MH4]. 微分析實測值：C, 59.19; H, 6·47; N, 13.28; C2eH29N502 2HCI 0·6Η2Ο 計算值；C, 59.23; H, 6.16; 13.28% 107 (0 H3C"〇> (II) 67 1H NMR (DMSOde. 400MHz) δ: 1.64 (m, 4H), 2·48 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 3.07 (t， 3H), 3.26 (s，3H), 3.42 (t，2H), 3.70 (tf2H), 3.80 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.05 (t, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.93 (s, 1H)8.74 (s, 1H), 10.17 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 495 [ΜΗ"].微分析實測值： C, 55.21; Η, 6·59; N, 14.71; C26H34N604 2HCI 計算值；C, 55.03; H, 6.39; N, 14.81%
-265 - 200305420 (259) 發明說明續頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 108 (a) (II) 57 1H NMR (DMSOd6i 400MHz) δ: 1.64 (m, 4Η), 1.98 (m, 4H), 3.12 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.97(m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.76 (sf 1H), 10.73 (st 1H) LRMS: m/z (ES+) 477 [MH*] 109 (c) h3c、n,ch3 xxy (II) 71 1H NMR (DMS0d6,400MHz) δ: 1.62 (m, 4H), 2.86 (s, 6H), 3.09 (t, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.93 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.37 (s, 1H). LRMS: m/z (ES·) 449 [MH] 微分析實測值：C, 56.66; H, 6.47; N, 16.33; C24H3〇N603 1.6 HCI 計算值；C, 56.65; H, 6.26; N, 16.51% 110 (〇) ο XU (II) 60 1H NMR (DMSOde,400MHz) δ: 1.64 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.40 (m, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.99 (m, 4H), 4.32 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 10.27 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 467 [ΜΗ4] -266- 200305420 (260) 發明說明續頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 111 (a) (II) 75 1H NMR (DMSOd6,400MHz) δ: 1.66 (m, 4H), 2.46 (s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.93 (d, 2H), 4.23 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 9.15 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 482 [MH"].微分析實測 值：C, 54.95; Η，5·86;Ν，15·77; (：2〇Η23Ν503 HCI H20 計算值；C，55.11; H, 6.01; N, 16.07% 112 ⑹ ro (II) 18 1H NMR (DMSOd6,400MHz) δ: 1.66 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 3.35 (s, 4H), 3.43 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.90 (s, 6H), 4.13 (s, 2H), 4.24 (m, 1H), 4.57 (sf 2H), 5.13 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.58 (s,1H), 8.47 (d, 1H), 11.0 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 492 [MH"] 113 (C) ?Η3 广ch3 χώ (II) 10 1H-nmr (CD3OD, 400MHz) δ: 1.67 (m, 4H), 2.87 (s, 6H), 3.15 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 8,46 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 450 [MH"] 114 (c) ro χό (Π) 77 1H NMR (DMSOde, 400MHz) δ: 1.63 (m, 4H), 3.15 (¾ 4H), 3.22 (t，2H), 3.42 (m, 3H), 3.88 (m, 11H), 4.28 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.61 (d,1H), 11.17 (s,1H). LRMS: m/z (ES") 491 [ΜΗ*];微分析實測值：：C, 58.45; Η, 6·54; N，9.58; C28H34N404 2HCI 0·65 H20 計算值；C, 58·46; H, 6.54; N, 9.74% •267- 200305420 (261) 發明說明續頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 〒h3 1H NMR (DMSOd6,400MHz) δ: 1.67 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.22 (s, 3H)? 3.42 (m, 2H), 3.82 (sf 3H), 3.94 (m, 12H), 5.01 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.32 115 (II) 70 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 11.47 (s, 1H). (a) LRMS: m/z (ES+) 491 [MH"]· 微分析實測值：C, 58.76; H, 6.53; N, 9·65; C28H34N404 2HCI 0·5 H20 計算值；C, 58·74; Η, 6,51; N, 9.79% 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.47 Q (m, 1H), 1.90 (m, 6H), 2.52 (m, 2H), 3.35 (m, 6H), 3.90 (m, 11H), 4.80 (s, 2H), 5.80 (t, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.00 (d, 116 s (IN) 83 1H), 7.19 (s, 1H), 7.71 (d, 1H). (〇) xxr LRMS: m/z (ES+) 491 [MH"]. 微分析實測值：C, 53.69; H, 6·54; N, 13.89; C27H34Ne03 3HCI 0·25Η2Ο 計算值；C，53.65; H, 6.25; N, 13.90% ^-NMR (DMSOd6f 400 MHz) δ: 1.49 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.50 (m，2H), 3.08 (m, 2H), 3.28 (sf 3H), 3.53 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 4.02 117 (a) h3c、〇i rrYH (ill) 54 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 5.80 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.72 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 452 [MH1.微分析實測值：C, 53.37; H, 5.97; N, 12.66; C24H29N504 2HCI 0.25 CH2CI2 計算值；C, 53.38; H, 5.82,12.83% 200305420 (262) 發明說明續頁
實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 118 ⑹ h3c、n/h3 XCrNH (IH) 87 1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,50 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.81 (s, 6H)f 3.11 (m, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.91 (m, 2H), 4.01 (m, 3H), 4.80 (s, 2H), 5.80 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.69 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 465 [MH*].丨微分析實測值：C, 52·32; Η, 6·45; N, 14·66; C25H32Ne03 3HCI 計算值；C, 52.32; Η，6.15; Ν, 14.64% 119 (a) χό (HD 89 1H-NMR (DMSOd6l 400 MHz) δ: 1.49 (mf 1H), 1.80 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.80 (m, 5H), 4.06 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 5.79 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.08 (s, 2H). LRMS: m/z (ES+) 394 [MHl.微分析實測值：C, 50.46; H, 5.22; N, 13.68; C21H23N503 3HCI 計算值；C, 50.16; Η, 5·21; N, 13.93% 120 (a) XtV -Cl 17 1H-NMR (DMSOd6f 400 MHz) δ: 1.64 (s, 4H), 2.51 (s, 4H), 2.93 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.95 (t, 2H), 4.81 (s, 2H)f 6.70 (s, 1H), 6.73 (st 1H), 8.58 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 427, 427 [MH*] M.p. 190-191 °C
• 269- 200305420 (263) 發明說明續頁 實例編號 (方法） R1 R2 產率 % 光譜及分析數據 rG° 1H-NMR {DMSOd6, 400 MHz) δ: 2.02 (d, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.90 (s, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.82 (s, 121 -Cl 45 3H), 4.02 (m, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.48 (a) (s, 1H), 4.65 (m, 4H), 4.97 (s, 2H)f 6.81 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 8.42 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 454, 456 [ΜΗ4]· Μ·ρ· 314-315°C Η〆， 1H-nmr (CDCI3 +TFAd, 400MHz) δ: 0.77 (m, 2H), 1.14 (m，2H), 1.44 (t, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.36 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.54 (q, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.18 (m, 122 (IV) 2H), 4.66 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.16 ⑹ /x〇 (s, 2H), 6.62 (s,1H), 6.99 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 487 [MNal微分析實測值：C, 59.08; H, 6.85; N, 16.08. C25H32N6O3;HCI;0.5H2O 計算值 C, 58.87; H, 6.72; Nf 16.48%. D =使用三乙胺作為鹼
實例123 2-:(2-月jr卷_J_基-7,8 - —荒-5H_「1，61备咬-6 -基）-5-異丙基-7 -甲氣 基-3Η^奎唆淋-4-酮二氤氟醢睡
-270· 200305420 (264) 發明說明續頁 氯化氫氣體通入0°C之製備例293之經保護胺（155毫克， 0.32毫莫耳）之二氯甲烷溶液中10分鐘。溶液在0°C攪拌1.5 小時接著混合物藉吹入氮氣至混合物中而除氣。減壓蒸發 溶劑及殘留物真空乾燥獲得白色固體之標題化合物（146 毫克）。 lH-nmr (CD3〇D, 400 MHz) δ: 1.23 (d, 6Η), 3.21 (t, 2H), 3.90 (S) 3H)，4.07 (t，2H)，4.06 (s，2H)，4.48 (m，1H)，4·94 (s，2H)，6.86 (s， 1H)，6.90 (s，1H)，7.33 (d，1H)，7.72 (d，1H) LRMS: m/z (ES+) 380 [MH+] 微分析實測值：C，55.61; H，6.21; N，15.12 ; C21H25N502 2HC1 計算值：C，55.76; H，6.02; N，15.48% 實例124 之.:(_7，..8-二氬-5!^「1,61篇咬-6-基>)-7-甲氩基-5-(1-甲基-嗓喊_9-基套唑啉-4·酮三氤氟酸鹽
3-甲基戊-3-醇（5毫升）添加至製備例286之胍（86毫克， 〇·2毫莫耳）及第三丁氧化鉀（67毫克，〇·6毫莫耳）中且處合 物回流加熱1小時。再添加第三丁氧化鉀（45毫克，〇.4毫莫 耳）且混合物回流又加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫及 添加1Μ檸檬酸（3毫升）。混合物添加至水中且以〇 5Μ氣氧 化鈉溶液鹼化《溶液以二氯甲烷（3χ5〇毫升）萃取及合併之 -271 - 200305420 (265) 發明說明續頁 有機溶液以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發^殘留物在矽膠上層 純化使用甲醇及氫氧化銨之二氯甲烷溶離（自…Q 2 10:1:90梯度）。單離之物質溶於二氯甲烷及添加氣化^ 之一氣甲奴落液。混合物減壓蒸發獲得白色固體之栏題化 合物（26毫克）。 iH-nmr (DMSOd6, 400 ΜΗζ) δ: 1.80 (m，10H)，2.40 (m，2H)，3 〇8 (m 1H)，3.49 (m，2H)，3.97 (s，3H)，4·12 (m，2H)，5.07 (s，2H)，7·77 (m 1H)，8.00 (d，1H)，8.60 (m，1H)，8.63 (d，1H) LRMS: m/z (ES+) 406 [MH+] 實例125 二-甲氧基二氫-1H_異淋·2·基）-7-甲氣某^ 基-成咬-2-基奎峻淋-4-酮二1氣酸鹽
自製備例287之胍依實例124之程序，以27%產率獲得標 題化合物。 iH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1·80 (m，10Η)，2.85 (t，2Η)，3.80 (m， 13H)，4.80 (s，2H)，6.78 (d，2H)，6.89 (d，1H)，7.20 (s，1H) LRMS: m/z (ES+) 465 [MH+] 實例126 7-甲氣某-2-「2-(2-甲氡基-乙胺基V3.4-二氤-1H-異崦啉-2-基 甲基-岐咬-2-基V3H-4:岭咐-4-酮三氤氣酸鹽 -272- 200305420 (266)
ami 自製備例288之胍依實例124之程序，以27%產率獲得標 題化合物。 ^-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.60 (m, 11Η), 3.50 (m, 16H), 4.72 φ (s，2H)，6·89 (d，1H)，7.00 (d，1H)，7·70 (m，2H) LRMS: m/z (ES+) 479 [MH+] 微分析實測值：C，53·53; H，6·73; N，13.66 ; C26H34N603 3HC1 〇·25 (CH3CH3)20計算值：C，53.47; H，6·56; N，13.86% t 例 127 gz!丁烷-1-磺j|基..氧,.,基U5-(2-甲氫某-乙胺基V3,4-二
ο 碳酸铯（450毫克，1.38毫莫耳）添加至製備例224之胍（177 毫克，0.55毫莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（2毫升）且懸浮液在 室溫攪拌1小時。添加製備例280之咪唑溶液（3亳升，〇 46 宅莫耳）且混合物在室溫授摔42小時。減壓蒸發溶劑且殘 -273 - 200305420 (267) 發明說明續頁 留物分配於乙酸乙g旨（25毫升）及pH7緩衝液（40毫升）之間。 分離相且水溶液以乙酸乙酯（2 X 25毫升）萃取。合併之有機 溶液以食鹽水（3 X 15毫升）洗條，以硫酸錢乾燥及減壓蒸發 。所得物質溶於丨,2·二甲氧基乙烷（3毫升）並在氮氣下添加 至第三丁氧化鉀（139毫克，1.24毫莫耳）。混合物回流加熱 1.5小時接著冷卻至室溫並分配於二氯甲烷（25毫升）及pH 7 緩衝液之間。分離相且水溶液以二氯甲烷（2 X 25毫升）萃取 。合併之有機溶液以硫酸鎂乾燥並減壓蒸發。殘留物藉發 膠上層析純化使用甲醇之二氯甲烷溶離（自2:98至4:96梯度） 。所得物質在60°C真空乾燥24小時，獲得標題化合物（29 毫克p 1H-nmr (CDC13, 400 ΜΗζ) δ: 0.89 (t，3H)，1.42 (m，2H)，1.72 (m 2H)，2.63 (m，2H)，3.38 (s，3H)，3.59 (t，2H)，3.68 (m，2H)，3·79 (m 2H)，3.93 (s，3H)，3.98 (t，2H)，4.55 (s，1H)，4.72 (s，2H)，6·44 (d 1H)，7.00 (d，1H)，7.72 (s，1H)，7.99 (d，1H) LRMS: m/z ES+ 502 [MH+] 音例128
5-(丁烷-1-硌醯基甲氩基吡啶·2·基V脖華]么丄^ 新.-1Η-「2,61兹畦-2-基丨-3Η-喳唑啉-4-S1SI
-274- 200305420 (268) 發明說明續頁 自製備例280之咪唑溶液及製備例223之胍依實例127之 程序，以7%製備標題化合物。 lH-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 0.88 (t, 3Η), 1.40 (m, 2H), 1.74 (m, 2H)，2.77 (t，2H)，3.80 (m，2H)，3.93 (s，3H)，3.99 (t，2H)，4.71 (s， 2H)，4.77 (d，2H)，5.70 (m，1H)，6.47 (d，1H)，7.00 (m，1H)，7.16 (m， 1H)，7.29 (m，1H)，7.64 (m，1H)，7.72 (s，1H)，8.01 (d，1H)，8.56 (d，1H) LRMS: m/z (ES+) 535 [MH+] 製備例129 # 5-異丙基-7-甲乳基-2-f 1-(2 -口比哈咬-1 -基-乙基）-1,4,6,7 -四· 吡唑并「4.3-cl吡啶-5-基1-3H-4唑啉-4-酮
製備例130 5-異丙某-7-甲氡基-242-(2-吡咯啶-1-基-乙基V2,4.6.7-四IL -口比唑并「4,3-cM匕啶-5-基1-3H-口奎唑啉-4-酮
-275 - 200305420 (269) 發明說明續頁 製備例269之氯化合物（91毫克，0.36毫莫耳）添加至製備 例229-A及製備例229·Β之胺（60:40之混合物，206毫克，0.45 毫莫耳）之含Ν，Ν-二異丙基乙基胺（350微升，2毫莫耳）之正 丁醇（3毫升）混合物中。反應混合物回流加熱2小時接著冷 卻至室溫並以乙酸乙酯（350毫升）稀釋。有機混合物以碳酸 氫鈉溶液（2 X 15毫升）洗滌’以硫酸鎂乾燥及減壓蒸發。 殘留物在Chiralpak® AS 250 mm X 20 mm管柱上層析純化 並以二乙胺及丙-2-醇之正己烷（0.05:9.95:90)溶離，流速1〇 毫升/分鐘，獲得實例129之標題化合物（31毫克）。 lH-nmr (CD3〇D, 400 MHz) δ: 1.20 (d, 6Η), 1.72 (m, 4H), 2.52 (m, 4H)，2.90 (m，4H)，3.84 (s，3H)，3.99 (m，2H)，4.16 (t，2H)，2·53 (m， 1H)，4.65 (s，2H)，6.71 (m，2H)，7·35 (s，1H) LRMS: m/z (ES+) 437 [MH+] 亦單離出實例130之標題化合物（16毫克）： ^-nmr (CDC13, 400 MHz) δ: 1.25 (d, 6H), 1.80 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 3.02 (m5 2H), 3.86 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.29 (s, 1H) LRMS: m/z (ES-) 435 [M-H·] 實例131 5·乱-7-甲乳基-2-(5-^哈淀-1-基甲基-3/-二邀.-1Η-「2^1篇哈 -2-某）-3H-口奎嗤4木-4-酮二氪氣酸鹽
Cl 〇 -276- 200305420 (270) 發明說明績頁 自製備例273之氣化合物及製備例U3之胺依實例％之程 序，以74%製備標題化合物。 lH-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1.63 (m, 4Η), 2.41 (m5 4Η), 3.00 (t, 2Η)，4·69 (s，2Η)，3.80 (s，3Η)，3·88 (t，2Η)，4.81 (s，2Η)，6.68 (d， 1H), 6.71 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 8.24 (d, lH), 11.20 (s, 1H) LRMS: m/z (ES+) 426 [MH+] 微分析實測值：C，49·42; H，5.63; N，12.51 ; C22H24C1N5〇2 2Ηα 2H20計算值：C，49.40; H，5·65; N，13·09% 5-異丙基二7-甲氧基-2-「2二哌畊d-莘一氕
製備例269之氯化合物（101毫克’ 〇 4毫莫耳）添加至製備 例11〇之胺（UM毫克，0·45毫莫耳）之含N，沐二異丙基乙 (歸升Μ毫莫耳）之正丁醇（5毫升）中且混合物回流加载胺 小時。反應混合物冷卻至室溫且w …、2 皿且過濾單離所形成之固触 所得物質溶於5%乙醇之二氯甲钤# 植。 虱T 乂並添加乙醚性氣 (1M，2毫升）。減壓蒸發溶劑且殘功 氧 及綫留物真空乾燥獲得標 化合物（176毫克）。 #喷 ^-nmr (DMSOd6, 400 MHz) δ: ι ί〇 (Λ • ^ 6Η), 2.77 (s, 3Η), 3.〇〇 (m> -277- 200305420 (271) 發明說明續頁 4H)，3.34 (t，2H)，3·47 (m，2H)，3.83 (s，3H)，4.40 (m，3H)，4·91 (s， 2H)，6·81 (s，1H)，6.90 (d，1H)，7·50 (m，2H)，13.38 (s，1H) LRMS: m/z (ES+) 449 [MH+] 微分析實測值：C，53·26; H，6·49; N，Η·9〇; C25H32N60 3HC1 0.25 H20計算值·· C，53.39; H，6·36; N，14·94% 膏例131 5-異丙基-7-甲氮基-2-(5-甲胺基—士氫苹（ -2-某V3H-崦唑4 -4_酮崖氯-^叟-
製備例297之經保護胺（59毫克，〇·12毫莫耳）溶於二氣甲 烷（1毫升）並添加三氟乙酸（1毫升）。反應混合物在室溫攪拌 30分鐘接著減壓蒸發溶劑。殘留物藉矽膠層析純化使用氫 氧化銨及甲醇之二氯甲烷溶離（1:7:93)。所得物質溶於二氯 甲烷及添加乙醚性氯化氫（1Μ，1毫升）。減壓蒸發溶劑且 殘留物真空乾燥獲得灰白色固體之標題化合物（26毫克）。 iH-nmr (DMSOd6, 400 ΜΗζ) δ: 1.19 (d，6Η)，2.63 (s，3Η)，2·98 (t， 2Η)，3.84 (s，3Η)，4·15 (t，2Η)，4·30 (s，2Η)，4·41 (m，1Η)，5.12 (s， 2H)，6.80 (s，1H)，7,26 (d，1H)，7.55 (s，1H)，8.46 (d，1H)，9·26 (s，1H) LRMS: m/z (ES+) 394 [MH+].
實例1至133所列所有化合物均顯示大於7之pA2值對alL 200305420 (272) 發明說明續頁 (上述方法中）值。
特別相關化合物顯示下列之pA2值對a 1L (上述方法中） 值： 實例標號 ρΑ2對 oclL 7 9.5 8 9.6 10 9.7 11 10.0 12 9.7 16 9.5 20 9.8 2 1 10 38 9.5 39 9.6
-279·

Claims (1)

  1. 200305420 拾、申請專利範圍 1. 一種式（I)之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，
    其中 R1代表Cw烷基； R2代表鹵基、Ci.4烷基、C3.6環烷基、C3.6環烷氧基、-SCMCw 烷基）、Cm烷氧基（視情況經C3.6環烷基或Ci.4烷氧基取代） 、Het或-OHet ; R3代表下式之雙環基：
    其中X及Y係選自C及N，但至少一個為C ; 環A與X及Y—起代表環中含0、1、2或3個氮原子之5-或6-員芳族環； η為0、1或2 ; L代表化學鍵、CU4伸烷基或Cm烷氧基伸烷基； R4代表 Η、-NR5R6、C3.6環烷基、-OR7、Het1 或 Het4 ; R5及R6獨立選自Η、C3.6環烷基、C3.6環烷基-Cw伸烷基 、-SOJCm烷基）及 Cm烷基（視情況經-OR8、-NR1GRU、Het1 或Het4取代）， R7係選自Η、Cw烷基、Cw烷氧基烷基、C3.6環烷基、 Het2& Cu烷基-Het3 ; 200305420 申請專利範圍續頁 R8為CN4烷基； Het、Het1、Het2及Het3獨立代表視情況經〇R9及/或Ci ^ 烷基（其視情況經OR9取代）取代之4至7員飽和雜環基，其 可為單-或雙-環且其含有一或多個選自N、0或S之雜原子； Het4代表含一或多個選自N、〇或s之雜原子之視情況 經Cm烷基取代之5或6員不飽和雜環基； R9為11或CN4烷基； R1Q及R11獨立選自CN4烷基。 2·如申請專利範圍第1項之式（I)之化合物或其醫藥可接受 性鹽或溶劑化物，其中： Het、Het1、Het2及Het3含有至少一個n原子且經N原子 鍵結至L。 3.如申請專利範圍第1或2項之式（I)之化合物或其醫藥可 接受性鹽或溶劑化物，其中： Het、Het1、Het2及Het3包含氮雜環丁烷、吡咯啶、旅咬 、哌畊、氮雜環庚基、嗎啉、高嗎啉或下列環系統之一：
    視情況經OR9及/或Cm烷基（其視情況經OR9取代）取代。 4. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)之化合物或其醫藥可 接受性鹽或溶劑化物，其中R1為CH3。 5. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)之化合物或其醫藥可 接受性鹽或溶劑化物’其中R2為環丙基。 6. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)之化合物或其醫藥可 • 2 - 200305420 申請專利範園續頁 接受性鹽或溶劑化物’其中L代表伸甲基。 7.如申請專利範圍第1或2項之式⑴之化合物或其醫藥可 接受性鹽或溶劑化物，其中R3代表選自&或b之基（如所示 經N-原子键結至喹唑啉酮）
    其中LR4為CHaHet1或CH2NR5R6且Het1、R5及R6如申請專 利範圍第1項之定義。 8如申請專利範圍第7項之式（I)之化合物’其中Het1代表N-鍵結之嗎啉基° 9如申請專利範圍第1或2項之式（I)之化合物或其醫藥可 接受性鹽或溶劑化物’其中r5及R0獨立選自Η及視情況 經OCH3取代之烷基。 10.如申請專利範圍第1或2項之式（I)之化合物或其醫藥可 接受性鹽或溶劑化物，其中Het、Het1、Het2及Het3係選自 包括咐哈症、旅症、嗎淋及下列之組群：
    11·如申請專利範圍第1項之式⑴之化合物，其係選自： 5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-([二甲胺基]甲基）-7,8·二氩 [1，6]莕啶-6(5H)-基）-4(3H)-4唑啉酮，亦即實例7 ; 5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-(1·吡咯啶基甲基）-7,8-二氫 [1，6]萘啶-6(5Η)-基）-4(3Η)-喹唑啉酮，亦即實例8 ; 5·環丙基-7-甲氧基-2-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基甲基）-7,8- 200305420 申請專利範圍續頁 一氫[1，6]茶咬-6(5H)-基）-4(3H)-〃奎嗤，林酮，亦即實例1〇 ; 5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-(4-嗎啉基甲基）-7,8-二氫[ι，6] 莕啶-6(5H)-基）-4(3H)-4唑啉酮，亦即實例11 ; 5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-[(lS，4S)-2-氧雜-5·氮雜雙環 [2.2.1]庚-5-基甲基]-7,8-二氫[1，6]莕啶-6(5H)-基）-4(3H)-喳 吐淋酮，亦即實例12 ; 5-環丙基-7-甲氧基-2-(5-([二甲胺基]甲基）-3,4-二氫 [2.6] 各淀-2( 1H)·基）-4(3Η)-ρ奎嗅淋酮，亦即實例16 ; _ 5-環丙基-7-甲氧基_2-(5-(4·嗎啉基甲基）-3,4-二氫[2,6] 各症-2(1H)-基）·4(3Η)-峻吐淋酮，亦即實例2〇 ; 5-環丙基-7-甲氧基-2-(5-[(lS，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環 [2·2·1]庚-5-基甲基]-3,‘二氫[2,6]莕啶-2(1H)-基）-4(3H)-喹 嗅琳鲷，亦即實例21 ; 5-環丙基-7-甲氧基·2-(5·(1-吡咯啶基甲基）-3,4_二氫 [2.6] 蕃淀-2(1Η)-基）-4(3Η)-咬嗅淋酮，亦即實例38 ; 5_環丙基-7-甲氧基_2·(5·(卜旅啶基甲基）·3,心二氩[2,6] φ 莕啶-2(1Η)-基）-4(3Η)-喳唑啉酮，亦即實例39 ; 及其醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 12. —種5-環丙基-7-甲氧基-2-(2-(4-嗎啉基甲基）-7,8-二氫 [1，6]苔咬-6(5H)-基）-4(3H)-峻嗤琳酮或其醫藥可接受性鹽 或溶劑化物。 13. 種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第1或2項之式（1) 之化合物或其醫藥可接受性鹽或溶劑化物，與醫藥可接 受性賦型劑、稀釋劑或載劑。 14·如申請專利範圍第1或2項之式⑴之化合物或其醫藥可 -4- 200305420 申請專利範圍續頁 接受性鹽或溶劑化物，其係用作為醫藥品。 15. —種如申請專利範圍第1或2項之式（I)之化合物或其醫 藥可接受性鹽或溶劑化物之用途，其係用於製造供治療 高血壓、心肌梗塞、男性勃起功能失調、高脂質血症、 心跳節律不整、青光眼及良性前列腺肥大之醫藥。 16. 如申請專利範圍第15項之用途，其中之治療係治療良性 前列腺肥大。 17. —種製備如申請專利範圍第1項之式（I)之化合物或其醫 φ 藥可接受性鹽或溶劑化物之方法，其包括使喹唑啉酮 (II)與胺（III)反應：
    其中R1、R2、X、Υ、LR4及η如申請專利範圍第1項之定 義，且LG代表離去基，且若需要，將所得式（I)化合物 轉化成醫藥可接受性鹽或溶劑化物。 18.—種式（II)之化合物：
    其中R1及R2如申請專利範圍第1項之定義，且LG代表離 去基。 200305420 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：
    柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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