MXPA04008939A - Compuestos de quizolina utiles en terapia. - Google Patents

Compuestos de quizolina utiles en terapia.

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Abstract

Los compuestos de formula (I):(ver formula I)o sales o solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos, en la que R1 representa C1-4; R2 representa halo, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6, -SO2(alquilo C1-4) alquiloxi C1-4 opcionalmente sustituido, Het o -Ohet; R3 representa un grupo biciclico de formula(ver formula)en la que X e Y se seleccionan entre C y N, con la condicion de que al menos uno sea C; el anillo A junto con X e Y representa un anillo aromatico de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1, 2 o 3 atomos de nitrogeno en el anillo; n es 0, 1 o 2; L representa independientemente un enlace directo, alquileno C1-4 o alcoxialquileno C1-4; R4 representa independientemente H, -NR5R6, cicloalquilo C3-6, -OR7, Het1 o Het4; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, cicloalquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquileno C1-4 -SO2(alquilo C1-4) y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; R7 se selecciona entre H, alquilo C1-4, alcoxialquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 Het2 y alquil C1-4-Het3; R8 es H o alquilo C1-4; Het, Het1, Het2 y Het3 representan independientemente un grupo heterociclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que puede ser mono-o biciclico y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O o S; Het4 representa un grupo heterociclico insaturado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre N, O o S; R9 es H o alquilo C1-4; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4; son utiles en el tratamiento de la hipertension, infarto de miocardio, disfuncion erectil masculina (MED), hiperlipidemia, arritmia cardiaca, glaucoma e hiperplasia prostatica benigna (BPH); tambien encuentran utilidad en el tratamiento de la disfuncion de excitacion sexual femenina (FSAD)..

Description

COMPUESTOS DE QU1ZOL1NA UTILES EN TERAPIA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a compuestos novedosos útiles en terapia. También se refiere a composiciones que contienen tales derivados y a su uso. Tienen utilidad potencial en el tratamiento de la hipertensión, el infarto de miocardio, disfunción eréctil masculina (MED), hiperlipidemia, arritmia cardiaca, glaucoma e hiperplasia prostética benigna (BPH). También pueden ser útiles en el tratamiento de la disfunción de excitación sexual femenina (FSAD). La solicitud de patente internacional WO 97/23462 describe compuestos de quinolina y quinazolina que tienen un sustituyente 5-fenilo. Los compuestos están indicados en el tratamiento de la hiperplasia prostética benigna. La solicitud de patente internacional WO 98/30560 describe compuestos de quinolina y quinazolina indicados en el tratamiento de la hiperplasia prostética benigna. La solicitud de patente internacional WO 02/053558 (publicada después de la fecha de prioridad de esta solicitud) describe derivados de quinazolina indicados en el tratamiento de la hiperplasia prostética benigna. De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I): y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R1 representa alquilo C1-4; R2 representa halo, alquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi -S02(alquilo Ci- ), alquiloxi C-i- (opcionalmente sustituido con cicloalquilo o alcoxi C-M), Het o -OHet; R3 representa un grupo bicíclico de fórmula en la que X e Y se seleccionan entre C y N, con la condición de que al menos uno sea C; El anillo A junto con X e Y representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno en el anillo; n es 0. 1 ó 2 L representa independientemente un enlace directo, alquileno C-i-4 o alcoxialquileno Ci-4; R4 representa independientemente H, -NR5R6, cicloalquilo C3-6, -OR7 Het1 o Het4., R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, cicloalquilo C-3-6, cicloalquil C3.6-alquileno Ci- , -S02(alquilo C1-4) y alquilo Ci-4, (opcionalmente sustituido con -OR8 N10R11, Het1 o Het4); R7 se selecciona entre H, alquilo C1-4, alcoxialquilo Ci-4, cicloalquilo C3.6, Het2 y alquil Ci_4 -Het3; R8 es H o alquilo C-i-4; Het, Het1, Het2 y Het3 representan independientemente un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede ser mono- o bicíclico y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S, opcionalmente sustituido con OR9 y/o alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con OR9; Het4 representa un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S, opcionalmente sustituido con alquilo Ci-4; R9 es H o alquilo Ci-4; R 0 y R11 se seleccionan independientemente entre H y alquilo C-i-4 En las definiciones anteriores, los grupos alquilo, alcoxi y cicloalquilo que contienen el número requerido de átomos de carbono, excepto cuando se indique, pueden ser de cadena no ramificada o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, ¡-propilo, nbutilo, i-butilo, sec-butilo y í-butilo. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y f-butoxi. Los ejemplos de grupos cicloaiquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. A menos que se indique otra cosa en este documento: WSCDI significa clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; DCC significa ?,?'-diciclohexilcarbodiimida; HOAT significa 1-hidroxi-7-azabenzotr¡azol, HOBT significa hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; PyBOP® significa hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio; PyBrOP® significa hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio; Reactivo de Mukaiyama significa yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; KHMDS significa bis(trimetilsilil)am¡duro de potasio; Base de Hünig significa N-etildlisopropilamina; Et3N significa trietilamina; N M significa N-metilmorfolína; DEAD significa azodicarboxilato de dietilo; DIAD significa azodicarboxilato de diisopropilo, DIBAL-H significa hidruro de diisobutilaluminio; BINAP significa 2,2'-bis(d¡fenilfosfino)-1 ,1 -binaftilo; Dba significa dibencilidenacetona; Boc significa terc-butoxicarbonilo; CBz significa benciloxicarbonilo; (Boc)20 significa dicarbonato de di-íerc-butilo; MeOH significa metanol, EtOH significa etanol y EtOAc significa acetato de etilo, THF significa tetrahidrofurano, DMSO significa dimetil sulfóxido y DCM significa diclorometano; AcOH significa ácido acético, TFA significa ácido trifluoroacético; TFAA significa anhídrido trifluoroacético y NMMO significa N-óxido de 4-metilmorfolina monohidrato. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y sales básicas de los mismos. Las sales de adición de ácidos adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas, y son ejemplos las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y palmoato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no toxicas, y son ejemplos las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc y dietanolamina. Como revisión sobre sales adecuadas véase Berqe y col, J. Pharm. Sci, 66, 1-19, 1977.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) o sus sales incluyen los hidratos de los mismos. Dentro del presente alcance de los compuestos de fórmula (I) también se incluyen sus polimorfos. Un compuesto de fórmula (I) puede contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, puede existir en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye los estereoisómeros individuales de los' compuestos de fórmula (I) junto con sus formas tautoméricas individuales (1a, 1 b y 1c), y junto con mezclas de los mismos.
La separación de diastereoisómeros puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o H.P.L.C de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado adecuado del mismo. También se puede preparar un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o por resolución, tal como por H.P.L.C. del racemato correspondiente, usando un soporte quiral adecuado o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o base ópticamente activo adecuado, según corresponda. La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por lo tanto, una variación isotópica de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se define como una en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de fórmula (I) y en las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor y cloro tal como 2H, 3H, 3C, 14C,15N, 170, 80, 31P, 32P, 35S, 8F y 36CI, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, por ejemplo, aquellos en los que se incorpora un isótopo radiactivo tal como 3H y 1 C - son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, 3H, y carbono 14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o la necesidad de dosis menores y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Generalmente, las variaciones isotópicas de los compuestos de fórmula (I) y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos de esta invención pueden prepararse por procedimientos convencionales tales como por los procedimientos ilustrativos o por las preparaciones descritas en los Ejemplos y Preparaciones mostrados más adelante, usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados. Los grupos preferidos de compuestos que pueden mencionarse incluyen aquellos en los que: Het1 "Het2 y Het3 contienen al menos un átomo de N y están unidos a L a través de un átomo de N. Los grupos más preferidos de compuestos incluyen aquellos en los que: Het1 Het2 y Het3 incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano, morfolina, homomorfolina o uno de los siguientes sistemas de anillo: Opcionalmente sustituidos con OR9 y/o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con OR9. Los grupos todavía más preferidos de compuestos que pueden mencionarse incluyen aquellos en los que: (a) R es CH3; (b) R2 es ciclopropilo; (c) L es metileno; (d) R3 representa un grupo elegido entre a o b (unido a la quinazolinona a través del átomo-N como se indica) donde LR4 es CH2Het1 o CH2NR5R6 y Het1 R5 y Rs son como se han definido anteriormente en este documento; Het representa un morfolinilo unido (f) R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H o alquilo C-1-3 opcionalmente sustituido con OCH3; (g) Het1 Het2 y Het3 se seleccionan entre el grupo comprendido por pirrolidina, piperidina, morfolina o Son compuestos que pueden prepararse de acuerdo invención, entre otros: 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-(4-metoxipiperidin-1-ilmetil)-7,8' dihidro[1 ,6]naftir¡din-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona; 5-c¡cÍopropil-7-metoxi-2-(2-([dimetilamino]metil)-7,8-dihidro[1 ,6]naftiridin-6(5H)-i])-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-(1-pirrolidinilmetil)-7,8-dihidro[1 ,6]naft¡ridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-(4-morfoIin¡lmetil)-7,8-dihidro[1 ,6]naftirid¡n-6(5H)-il)-4(3H)-qu¡nazol¡nona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-([dimetilamino]metil)-3,4-dihidro[2,6]naft¡ridin-2(1 H)-¡l)-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclopropil-7-metox¡-2-(5-(1-p¡rrol¡dinilmetil)-3,4-d¡hidro[2,6]naftirid¡n-2(1H)-il)-4(3H)-qu¡nazolinona, 5-c¡clopropil-7-metoxi-2-(5-(1-piperidinilmetil)-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1 H)-il)-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-(4-morfolinilmetil)-3,4-dih¡dro[2,6]naftind¡n-2(1H)-il)-4(3H)-quinazol¡nona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡ciclo[2,2,1]hept-5-ilmet¡ll-3,4-dihidro[2,6]naft¡ridin-2(1H)-¡l)-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azab¡ciclo[2,2,1]hept-5-ilmetil]-7,8-d¡hidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(3-(morfolin-4-ilmet¡l)-5,6-dihidroimidazo[1 ,5-a]pirazin-7(8H)-il)]-4(3H)-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclopropil-2-[3-(hidroximetil)-5,6-dihidroimidazo[1 ,5-a]pirazin-7(8H)-il]-7-metoxi-4(3H)quinazolinona, 5-ciclopropil-7-metoxi-2-[3-(4-metoxipiperidin-1-il)-5,6-dihidro¡midazo[1 ,5-a]piraz¡n-7(8H)-¡l]-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclobut¡l-7-metox¡-2-[2-(morfol¡n-4-ilmet¡l)-7,8-d¡hidro-1 ,6-naftiridina-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona; 2-(7,8-dihidro-1 ,6-naft¡ridina-6(5H)-¡l)-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona, 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-(morfol¡n-4-¡]metil)-3,4-d¡hidro¡so-4(3H)-quinolin-2-(1 H)-il]-4(3H)-qu¡nazolinona; 5-¡sopropil-7-metox¡-2-[2-[(p¡ridin-2-¡lmetil)am¡no]-7,8-dih¡dro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazol¡nona; N-{2-[5-(ciclobut¡loxi)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolinil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-5-iso-4(3H)-quino!inil}metansulfonamida; 2-(7,8-dihidro-1 ,6-naft¡ridin-6(5H)-il)-5-isopropoxi-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona; 5-isopropoxi-7-metox¡-2-[2-[(2-metox¡et¡l)amino]-7,8-dih¡dro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazol¡nona; 5-(ciclobutiloxi)-2-[5-[(dietilamino)meti -3,4-dihidro¡so-4(3H)-quinolin-2(1 H)-¡l]-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona; 2-(7,8-dihidro-1 ,6-naft¡r¡din-6(5H)-¡l)-7-metoxi-5-(tetrahidrofuran-3-ilox¡)-4(3H)-quinazolinona; 7-metoxi-2-[2-[(2-metoxietil)amino]-7,8-dihidro-1 ,6-naftirid¡n-6(5H)-il]-5-(tetrahidrofuran-3-¡loxi)-4(3H)-qu¡nazol¡nona, 7-metoxi-2-[2-[(pir¡din-2-ilmetil)amino]-7,8-dihidro-1 ,6-naítirid¡n-6(5H)-il]-5-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-4(3H)-quinazolinona; 2-(7,8-d¡hidro-1 ,6-naft¡ridin-6(5H)-il)-7-metoxi-5-(2-metoxietox¡)-4(3H)-quinazol¡nona, 7-metox¡-5-(2-metoxietox¡)-2-[5-[(p¡ridin-2-ilmetil)amino]-3,4-dihidro-2,6-naftirid¡n-2(1 H)-il]-4(3H)-quinazolinona, 7-metoxi-5-(2-metox¡etoxi)-2-[2-[(2-metoxietil)am¡no]-7,8-d¡hidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-qu¡nazolinona; 7-metox¡-5-(2-metoxietoxi)-2-[2-[(piridin-2-ilmetil)amino]-7,8-d¡hidro-1 ,6-naft¡ridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazol¡nona; 5-(cicloprop¡lmetoxi)-2-(7,8-d¡ idro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il)-7-metox¡-4(3H)-quinazol¡nona; 5-(cicloprop¡lmetoxi)-7-metoxi-2-[5-[(p¡r¡din-2-ilmetil)amino]-3,4-d¡hidro-2,6-naft¡ridin-2(1 H)-íl]-4(3H)-quinazolinona; 5-(cicloprop¡lmetoxi)-7-metox¡-2-[2-[(p¡ridin-2-¡lmetil)amino]-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)quinazolinona; 5-isopropoxi-7-metox¡-2-[2-[(p¡rid¡n-2-ilmet¡l)amino]-7,8-d¡hidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-[5-{[(3R)-1-metilp¡rrolidin-3-il]oxi}-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1 H)-il]-4(3H)-quinazolinona; 5-c¡cloprop¡l-7-metoxi-2-[5-{[(3S)-1-metilpirrol¡din-3-¡l]metoxi}-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinol¡n-2(1 H)-il]-4(3H)- quinazolinona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-[5-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]oxi}-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinol¡n-2(1 H)-il]-4(3H)- quinazolinona; 5-c¡c!oprop¡l-7-metoxi-2-[S-{[(2R)-1-metilpirrolid¡n-2-¡l]metoxi}-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2( H)-il]-4(3H)quinazol¡nona, 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-met¡l-7,8-dih¡dro-1 ,6-naftir¡din-6(5H)-il)-4(3H)-qu¡nazolinona; 5-c¡clopropil-7-metoxi-2-[2-(1-metilpiper¡dín-4-¡l)-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona; - 5-ciclopropil-2-[2-{[(2-h¡droxiet¡l)amino]metil}-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-¡l]-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona; 5-c¡cloprop¡l-7-metoxi-2-[2-{[(2-metoxietil)(metil)amino]metil}-7,8-d¡hidro-1 ,6-naft¡ridin-6(5H)-¡l]-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-[5-[(3-metoxiazet¡din-1-il)metil]-3.7-dihidro-2,6-naftir¡din-2(1 H)-il]-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-[5-{[(3S)-3-metoxipirrol¡d¡n-1-il]met¡l}-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-4(3H)-qu¡nazolinona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-[5-[(1 R,4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2 ]hept-5-ilmetil]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-i!]-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-[2-{[[(1S)-2-metoxi-1-metiletil](metil)am¡no]met¡l}-7,8-dihidropirido[4,3-d]p¡rimidin-6(5H)-il]-4(3H quinazolinona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-[2-[(4-metoxipiperidin-1-i))rnetil]-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazoIinoria, 5-ciclopropil-2-[3-(ciclopropilmetil)-5,6-dihidroimidazo[1 ,5-a]pirazin-7(8H)-il]-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(3-morfolin-4-il-5,6-dihidroimidazo[1 ,5a] pirazin-7(8H)-il)-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-[2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-ilmetil]-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-S(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona; 5-ciclohexil-7-metoxi-2-[2-(morfolin-4-i!metil)-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona; 5-isopropil-7-metoxi-2-[2-[(2-metoxietil)arriino]-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 5-¡sopropil-7-metoxi-2-[5-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-il]-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-{[(2-metoxietil)(metil)aminolmetil}-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-il]-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[2-(p¡rroiidin-1 -ilmetil)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazol!nor)a; diclorhidrato de 2-(5-amino-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-il)-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 2-[4-amino-2-[(2-metoxietil)amino]-7,8-dihidropindo[4,3-d]piY¡midin-6(5H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[2-(metilamino)-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 2-[4-[etil(metil)amino]-5,8-dihidropirido[3,4-d]- 7(6H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-[(3-metoxiazétidin-1 -il)metil]-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1 H)-il]-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-[(pirid¡n-2-ilmetíl)am¡no]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-il]-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-{[(2-metoxietil)amino]met¡l}-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(H)--il]-4(3H)-quinazolinona; triclorhidrato de 2-[5-{[2-(d¡metilamino)etil]amino}-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-il]-5-isopropil-7-metoxi4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 2-[5-[(dimetilamino)rnetil]-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1 H)-il]-5-isopropi[-7-metox¡-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 2-[4-amino-2-(dimetilamino)-5,8-dihidropirido[4,3-d]pir¡midin-7(6H)-p¡rimidin-7(6H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 2-[2-[(d¡metilam¡no)-4-[(2-metoxietil)am dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(6H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazol^ diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-[(4-metoxip¡peridin-1-il)metii]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-¡l]-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 5-isopropil-7-metox¡-2-[5-[(3-metoxiazetidin-1 -il)met¡l]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1H)-il]-4(3H)-quinazol¡nona; diclorhidrato de 5-isoprop¡l-7-metoxi-2-[2-(morfolin-4-ilmet¡l)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 2-[5-[(dimetilam¡no)metil]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona; triclorhidrato de 2-[2-{[2-(d¡metilam¡no)etil]amino}-7,8-dihidro-1 ,6-naftirid¡n-6(5H)-il]-5-isopropil-7-metoxi4(3H)-quinazoiinona; diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[5-[(2-met¡M H-imidazol-1-il)metill-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1 H)-il]-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 7-metoxi-2-[2-{[(2-metoxietil)(metil)amino]met¡l}-7>8-dihidropir¡do[4>3d]pirimidin-6(5H)-il]-5-tetrah¡dro-2H-piran-4-il-4{3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 7-metox¡-2-[2-(pirrolidin-1-ilmet¡l)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-4(^ quinazolinona; diclorhidrato de 2-(2-[(dimet¡lamino)metil]-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il)-7-metoxi-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-4(3H)-quinazolinona, diclorhidrato de 7-metoxi-2-[5-(pirrolidin-1-¡lmet¡l)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-il]-5-tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l-4(3H)-quinazolinona; clorhidrato de 2-(5,6-dihidroimidazo[1 ,5-a]pirazin-7(8H)-il)-7-metoxi-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 7-metoxi-2-[5-(morfolin-4-¡!metil)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2( H)-il]-5-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 2-[5-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-il]-7-metoxi-5-tetrahidro-2H-p¡ran-4-il-4(3H)-quinazol¡nona; diclorhidrato de 7-metoxi-2-[5-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidro¡so- 4(3H)-quinolin-2(1 H)-il]-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 7-metoxi-2-[5-[(3-metoxiazetidin-1 -il)metil]-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2(1 H)-il]-5-tetrahidro-2H-piran-4-il-4(3H)-quinazolinona, triclorhidrato de 7-metoxi-2-[2-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]-7,8-dih¡dro-1 ,6-naftirid¡n-6(5H)-il]-5-tetrahidrofuran-2-il-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 7-metoxi-2-[2-[(2-metoxietil)amino]-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]-5-tetrahidrofuran-2-il-4(3H)-quinazolinona; triclorhidrato de 2-[2-{[(2-dimetilamino)etil]am¡no}-7,8-dih¡dro- ,6-naftiridin-6(5H)-il]-7-metoxi-5-tetrahidrofuran-2-il-4(3H)-quinazolinona; triclorhidrato de 2-(5-amino-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-il)-7-metoxi-5-tetrahidrofuran-2-il-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 5-cloro-7-metoxi-2-[2-(pirrolidin-ilmetil)-7,8-d¡hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 5-cloro-7-metoxi-2-(5-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]hept-5-ilmetill-3,4-dihidro[2,6]naftirid¡n-2(1 H)-il)-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 5-ciclopropil-2-[2-{[etil(2-metoxietil)am/no]metil}-7)8-d¡h¡dropirido[4.3-dlpirimidin-6(5H)-¡l]-7-metoxi-4(3H)-qu¡nazolinona, . diclorhidrato de 2-[2-(aminometil)-7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]-5-isopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona; triclorhidrato de 2-(7,8-dihidro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il)-7-metoxi-5- (1-metilpiperidin-2-il)-4(3H)-quinazolinona; diclorhidrato de 2-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroiso-4(3H)-quinolin-2( H)-il)-7-metox¡-5-(1-metilpiperidin-2-il)-4(3H)-quinazolinona; triclorhidrato de 7-metoxi-2-[2-[(2-metox¡et¡l)amino]-7,8-dih¡dro-1 ,6-naftiridin-6(5H)-il]-5-(1-metilpiperidin-2-il)-4(3H)-quinazolinona; 5-(butilsulfonil)-7-metoxi-2-[5-[(2-metoxietil)amino]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-il]-4(3H)-quinazolinona; 5-(butilsulfonil)-7-metox¡-2-[5-[(piridin-2-ilmetil)amino]-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-il]-4(3H)-quinazolinona; 5-isopropil-7-metoxi-2-[1-(2-pirrolidin-1-iletil)-1 ,4.6,7-tetrahidro- 5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-4(3H)-quinazolinona; 5-isopropil-7-metoxi-2-[2-(2-pirrol¡din-1-ilet¡l)-2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]pir¡din-5-il]-4(3H)-quinazolinona; 5-cloro-7-metoxi-2-[5-(pirrolid¡n-1-ilmetil)-3,4-dihidro-2,6-naftiridin-2(1 H)-il]-4(3H)-quinazolinona; triclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-[2-(4-metiipiperazin-1-il)-7,8-dihidro-1 ,6-naftir¡din-6(5H)-il]-4(3H)-quinazol¡nona; diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-(5-metilaminometil-3,4-dihidro-1 H-[2,6]naftiridin-2-íl)-3H-quinazolin-4-ona; y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica en los animales. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento de varias afecciones incluyendo la hipertensión, infarto de miocardio, disfunción eréctil masculina, hiperlipidemia, arritmia cardiaca, glaucoma e hiperplasia prostética benigna. También pueden ser útiles en el tratamiento de la disfunción de excitación sexual femenina. De estas enfermedades, la de mayor interés es la hiperplasia prostática benigna. De esta forma, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula (I), un tautómero o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. También se proporciona un procedimiento de tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un paciente que padece tal trastorno. También se proporciona el uso de los compuestos de la invención como agentes farmacéuticos, y el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. Los compuestos de la invención pueden administrarse por cualquier vía conveniente, por ejemplo, por vía oral, parental (por ejemplo, intravenosa, transdérmica) o rectal. La dosis diaria requerida variará, por supuesto, con el compuesto particular usado, la afección particular a tratar y la gravedad de tal afección. Sin embargo, en general, es adecuada una dosis diaria total de aproximadamente 0.01 a 10.0 mg/kg de peso corporal y preferiblemente de aproximadamente 0.01 a 2.5 mg/kg, administrada de 1 a 2 veces al día. Tiene un interés particular la administración oral. Generalmente, los compuestos de la invención se administrarán en forma de una formulación farmacéutica adecuada. De esta forma, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que incluye preferiblemente menos del 50% en peso de un compuesto de la invención mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación farmacéutica está preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. Tales formas incluyen formas de dosificación sólidas, por ejemplo, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos y supositorios para administración oral, parental o rectal, y formas de dosificación líquidas, por ejemplo, soluciones o suspensiones parentales estériles, jarabes aromatizados convenientemente, emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco y aceite de cacahuete, y elixires y vehículos farmacéuticos similares. Las formulaciones orales preferiblemente son formulaciones de liberación controlada. Las formulaciones sólidas pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con vehículos farmacéuticos, por ejemplo, ingredientes convencionales para comprimidos tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, gomas y otros diluyentes, por ejemplo agua, para formar una formulación de preformulación homogénea en la que el ingrediente activo se dispersa uniformemente, de forma que pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces que contienen típicamente de 1.0 a aproximadamente 70.0 mg del ingrediente activo. Las formas de dosificación sólidas pueden recubrirse o componerse de otra forma para prolongar la acción de la formulación. Las formulaciones destinadas para el tratamiento de la hiperplasia prostética benigna pueden contener un compuesto de la invención en combinación con un compuesto que atenúa el crecimiento de la glándula prostética. Por ejemplo, se prevé una formulación que combina un compuesto de la invención con un compuesto inhibidor de la 5-a reductasa humana [véase la solicitud de patente internacional WO 95/28397]. Como alternativa, un compuesto de la invención podría presentarse en un envase farmacéutico que contenga también un compuesto inhibidor de la 5-a reductasa humana en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial. Los compuestos de la invención pueden ensayarse en el ensayo de selección indicado a continuación: Respuestas contráctiles de aorta de conejo (receptor a-p_) Se limpió de tejido conjuntivo una sola aorta de conejo, se cortó en anillos de ~3 mm de longitud, y después se despojó del epitelio frotándolo muy suavemente con una sonda. Después, los fragmentos de tejido se montaron en baños de órgano de 5 mi que contenían la solución de Krebs modificada de la siguiente composición (m ):NaCI (119), KCI (4.7), CaCI2 (2.5), KH2P04 (1.2), gS04 (1.2), NaHC03 (25), glucosa (1 ), y se gasificaron con 02 95%/C02 5%. Los tejidos se pusieron bajo una tensión de -1.5 g y se dejaron equilibrar durante -60 minutos a una velocidad de bombeo de -5 ml\minuto, ajustando la tensión a 1-1.5 g si era necesario después de 15 y 45 minutos. Se preparo una solución madre 1 M (conc. del baño 1x10"3M) de metoxamina en agua y se prepararon diluciones 1 :10 usando el mismo diluyente. Se añadió una dosis de sensibilización de KCI 120 mM (concentración del baño) a cada baño. Después de alcanzar la respuesta máxima (normalmente 6-8 minutos aproximadamente), los tejidos se lavaron con solución de Krebs durante 60 minutos, con una velocidad de bombeo de -2.97 ml/min. Se construyó una curva de respuesta de dosis acumuladas (CDRC), siendo las concentraciones de metoxamina del baño de 1x10"7 a un máximo de 3x10"4 M. Se dejó que cada dosis ejerciera su máximo efecto antes de añadir la siguiente dosis (6-8 minutos). Cuando se completó esta curva, los tejidos se lavaron (velocidad de bombeo -10 ml/min durante 10 minutos, 2.97 ml/min durante 50 minutos) hasta que los tejidos fueron estables a la tensión basal. El compuesto bajo investigación se preparó con una concentración madre de 1 mM en DMSO al 100%. Después, se prepararon tres concentraciones elegidas para una estimación de pA2 en DMSO, y se añadieron por duplicado 5 µ? de cada concentración a los tejidos, con un vehículo de control (DMSO). Los tejidos se dejaron en presencia del compuesto o del vehículo durante 60 minutos antes de construir una segunda CDRC para metoxamina de hasta un máximo de 3x10"3 M. Los datos se capturaron en un software de análisis ADA in vitro, que expresa las lecturas como un porcentaje de la respuesta máxima de la curva del control, dibuja las curvas de respuesta a dosis del compuesto de ensayo y del control, y calcula para cada tratamiento una CE50 y después la proporción de dosis (DR), la relación entre CE50 de la curva de control y CE, de la curva de tratamiento. Los resultados se presentan como pKb, o cuando sea posible como pA2 pkb = -log [Concentración antaqonistal (DR*-1 ) donde DR* = proporción de dosis del compuesto proporción de dosis de control NB. Si el valor de (DR*-1 ) fuera inferior o igual a 2, el resultado no podría usarse para una estimación de pA2. Las curvas de control no pueden haber cambiado en un valor mayor de 2.5.EI pA2 se representó en un análisis de Schild, es decir, eje y = log (DR*-1 ); eje x = -log [concentración de antagonista]. Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son más potentes, tienen una mayor duración de acción, tienen un intervalo de actividad más amplio, son más estables, tienen menos efectos secundarios o son más selectivos (en particular, pueden tener efectos beneficiosos en la hiperplasia prostática benigna sin causar efectos cardiovasculares indeseados, por ejemplo porque son capaces de antagonizar selectivamente subtipos de receptores prostéticos del a-?-adrenorreceptor) o tienen otras propiedades más útiles que los compuestos de la técnica anterior. Para los especialistas en la técnica será evidente que es posible que los grupos funcionales sensibles necesiten protegerse y desprotegerse durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto puede conseguirse por técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T W Greene y P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1991. Los compuestos de la invención pueden obtenerse por la reacción de una amina (III) con agente alquilante (II) como se muestra en el siguiente esquema, donde R1 R2- X, Y, etc., son como se han definido anteriormente.
ESQUEMA 1 Etapa (a): La amina (III) se hace reaccionar con quinazolinona (II), donde LG es un grupo saliente adecuado (por ejemplo halo, tosilato o mesilato), en presencia de un exceso de base amina terciaria (como aceptor de H+) (por ejemplo Et3N, base de Hünig o NMM) en un disolvente apropiado con alto punto de ebullición a una temperatura elevada durante 1-6 horas. Por ejemplo, las condiciones preferidas para a) son 1-2 equiv. de amina (III), 1.5-8 equiv. de la base amina terciaria (por ejemplo Et3N o base de Hünig), en n-BuOH a reflujo durante 1 -6 horas. Preferiblemente el grupo saliente LG es halo, más preferiblemente LG es Cl. La quinazolinona (II) puede prepararse de acuerdo con el esquema 2, donde R1 y R2 son como se han definido previamente: ESQUEMA 2 t B) Etapa (b): Este acoplamiento de ácido/amina puede realizarse usando: (i) un derivado de cloruro de acilo de ácido (IV) + amina, con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado, o (ii) el ácido (IV) con un agente de acoplamiento convencional + amina, opcionalmente en presencia de un catalizador, con un exceso de aceptor de ácido en un disolvente adecuado.
Las condiciones típicas son las siguientes: cloruro de ácido del ácido (IV) (generado in situ), un exceso de amina, opcionalmente con un exceso de amina terciaria tal como Et3N, base de Hünig o NMM, en DCM o THF, sin calentamiento durante 1 a 24 horas, o (ii) ácido (IV), WSCDI/DCC y HOBT(HOAT, un exceso de amina, con un exceso de NMM, Et3N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a temperatura ambiente durante de 4 a 48 horas; o ácido (IV), PYBOP®/PyBrOP®/reactivo de Mukaiyama, un exceso de amina, con un exceso de NMM, Et3N, base de Hünig en THF, DCM o EtOAc, a temperatura ambiente durante de 4 a 24 horas. Las condiciones preferidas son: cloruro de ácido del ácido (IV) (generado in situ), 3.6 equiv. de amina, en DCM a temperatura ambiente durante 1 hora.
Etapa (c): El grupo hidroxi del compuesto (V) se convierte en un grupo saliente adecuado (LG, donde LG es halo, mesilato o tosilato), seguido de alquilación/formación de anillo in situ. Típicamente LG es halo. Se prefiere que LG sea Cl. La cloración se realiza en condiciones convencionales, usando un agente de cloración (SOCI2 POCI3) opcionalmente en presencia de una base de amina terciaria (por ejemplo, base de Hünig, Et3N), opcionalmente en un disolvente adecuado (DCM) de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo durante 1-16 horas. Las condiciones preferidas son: 1.1 equiv. de SOCI2 en DCM durante 1 .5 horas a temperatura ambiente.
Etapa (d): Se realiza una adición/eliminación organometálica por reacción del compuesto de fluoro (VI) con R2 "activado" (tal como R2MgBr, R2MgCI , R2Li), en un disolvente adecuado (tetrahidrofurano, éter, ciclohexano, 1 ,4-dioxano) de 0°C a la temperatura ambiente durante 1-24 horas. Las condiciones preferidas son: 1-2 equiv. de R2MgBr o R2MgCI (generado in situ, usando la metodología convencional de Grignard), 1 equiv. del compuesto de fluoro (VI), en tetrahidrofurano a una temperatura entre 0°C y la temperatura ambiente, durante 3 horas.
Etapa (e): El nitrilo (VIII) preferiblemente se forma a partir del compuesto (VII) en las siguientes condiciones: 2 equiv. de POCI3, 10 equiv. de piridina, EtOAc, a reflujo durante 5 horas.
Etapa (f): La aminación del compuesto (VIII) se consigue por reacción con RaNH2 (Ra es H) a una temperatura y presión elevadas, en un disolvente adecuado (DIVISO, MeOH) durante aproximadamente 18-72 horas. Se prefiere realizar la reacción en las condiciones: RaNH2 en DMSO a temperatura (aproximadamente 140°C) y presión (recipiente cerrado herméticamente) elevadas durante 18-72 horas.
Etapa (g): La quinazolindiona (X) se forma por inserción de CO2, derivada del procedimiento de Mizuno y col., Tet. Lett. 41 (20000) 1051. Se prefieren las siguientes condiciones: 2 equiv. de DBU (1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-enol, C02 (sólido), en ?,?-dimetilformamida, a 140°C y a una presión elevada (recipiente hermético) durante 18 horas.
Etapa (h): Esta etapa de cloración puede realizarse en condiciones convencionales, usando un exceso de agente clorante (SOCI2, POCI3 opcionalmente en presencia de una base amina terciaria (por ejemplo, base de Hünig, Et3N), opcionalmente en un disolvente adecuado MCM) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo durante 1-16 horas. Se prefiere el uso de las siguientes condiciones: 30 equiv. de POCI3 (como disolvente), opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, 2.4 equiv. de base de Hünig, a reflujo durante 1-7 horas.
Etapa (i): La hidrólisis selectiva del compuesto (XI) se consigue por reacción con una fuente de OH (típicamente un hidróxido de metal alcalino) en un disolvente adecuado, a temperatura ambiente durante 2 horas. Las condiciones preferidas son: 3 equiv. de NaOH (ac.) en dioxano a temperatura ambiente durante 2 horas. Las aminas adecuadas para uso como compuesto (III) pueden prepararse como se describe a continuación en los Esquemas 3 a 13.
ESQUEMA 3 XVII XV) Los compuestos XVII y XIV pueden elaborarse adicionalmente de acuerdo con los Esquemas 4 y 5 respectivamente: donde R4 representa NR5R6 o un Het unido a N, ESQUEMA 5 XX 3CXI N pr oledor Cuando R4 representa NR5R6 o Het unido a N, los compuestos IX) también pueden prepararse de acuerdo con el esquema 6: ESQUEMA 6 Etapa (i): La amina (XIII) se protege usando metodología convencional para introducir grupos protectores de nitrógeno, tales como la encontrada en libros de texto (por ejemplo, "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene y P. Wutz). Se prefiere usar el grupo protector terc-butoxicarbonilo (Boc) que se introduce en las siguientes condiciones: 2.3 equiv. de (Boc)20, en solución de dioxano/NaOH 1 N (1 :2 en volumen) a temperatura ambiente durante 16 horas.
Etapa (k): El triflato (XV) se forma por reacción del alcohol (XIV) con un ligero exceso de un reactivo triflante adecuado, en presencia de un exceso de una base amina terciaria (por ejemplo, Et3N, NMM, base de Hünig) en un disolvente adecuado (DCM) a una temperatura entre -30°C y la temperatura ambiente durante hasta 24 horas. Las condiciones preferidas son las siguientes: 1.1 equiv. de N-fenilbis(trifluorometansulfonimida) o anhídrido tríflico, 1.1 equiv. de Et3N, en DCM a una temperatura de 0°C a la temperatura ambiente durante de 2 a 16 horas.
Etapa (I): El nitrilo (XVI) se obtiene mediante acoplamiento cruzado catalizado con metal (preferiblemente paladio, níquel) con una fuente de nitrilo adecuada (por ejemplo, Zn(CN)2), en presencia de un aditivo adecuado (preferiblemente LiCI) en un disolvente adecuado a una temperatura elevada durante hasta 24 horas. Se prefiere usar las siguientes condiciones: 1 equiv. de Zn(CN)2, 1 equiv. de LiCI, Pd(PPh3)4 cantidades catalíticas (cal), en N,N-dimetilformamida a 110-125°C durante de 8 a 24 horas.
Etapa (m): El nitrilo (XVI) se reduce con un agente reductor adecuado tipo hidruro de metal adecuado (LiAI4, NaAIH4, DIBAL-H) en un disolvente adecuado (tolueno, tetrahidrofurano) a una baja temperatura (-78°C), seguido de hidrólisis catalizada con ácido o base del compuesto de imina intermedio para dar el aldehido (XVII). Las condiciones preferidas son: 2 equiv. de DIBAL-H, en tolueno a -78°C durante 2 horas, después MeOH, HCI a -78°C -0°C.
Etapa (n): El aldehido (XVII) se hace reaccionar con una amina (NR5R6 o Het unido a N) para formar un compuesto intermedio, que se reduce por un agente reductor adecuado, tal como NaCN(BH)3 o Na(OAc)3BH, opcionalmente en presencia de NaOAc o AcOH, opcionalmente en presencia de un agente de secado (tamiz molecular, MgS04 en un disolvente adecuado (tetrahidrofurano, DCM) a temperatura ambiente durante 3-72 horas. Las condiciones preferidas son: 1 -2 equiv. de amina, 2-5 equiv. de Na(OAc)3BH, opcionalmente con 1-4 equiv. de AcOH o NaOAc, opcionalmente en presencia de tamiz molecular de 3Á, en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 3-72 horas.
Etapa (o): La desprotección se realiza usando la metodología convencional, como se describe en "Protecting Groups ¡n Organic Synthesis" por T.W. Greene y P. Wutz. Cuando PG es Boc, las condiciones preferidas son: HCI (g) en DCM o MeOH a temperatura ambiente durante 30 minutos a 2 horas, o DCM.TFA (1 :1 en volumen) a temperatura ambiente durante 3 horas. Cuando PG es bencilo, entonces las condiciones preferidas son: Pd/C al 10% (1 :1 p/p), 2-25 equiv. de formiato amónico o ácido fórmico, en MeOH a reflujo durante entre 3 minutos y 1.5 horas, o Pd /C al 10% (aproximadamente un 10% p/p), en metanol, opcionalmente en presencia de HCI, a aproximadamente 30°C y 206.84 kPa durante aproximadamente 17 horas.
Etapa fp): Se realiza una reacción de Mitsunobu entre el alcohol (XIV) y HO(CH2)2Het usando la metodología convencional, como se describe en Synthesis 1 (1981 ) u Org. React. 42; 335 (1992). Las condiciones preferidas son: 2.1 equiv. de DEAD (azodicarboxi lato de dietilo), 2.25 equiv. de PPh3, 2.65 equiv. de HO(CH2)2Het, en DCM durante 34 horas a temperatura ambiente.
Etapa (Q): El alcohol (XXII) (cuando el grupo protector es Boc, el alcohol puede obtenerse como se describe en el documento WO 02/053558) puede clorarse para proporcionar el cloruro (XXIII) usando la metodología convencional, pero preferiblemente en condiciones no acidas. Las condiciones preferidas son: 1.2 equiv. de MeSC^CI y 1.5 equiv. de Et3N, en tetrahidrofurano durante 30 minutos, seguido de 1.5 equiv. de BU4NCI a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas.
Etapa (r): El cloruro (XXIII) se hace reaccionar con una amina (R5R6NH) o Het unido a N, en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidruro de metal alcalino, tal como NaH o LiH) en un disolvente adecuado (por ejemplo, éter, tetrahidrofurano) a una temperatura entre la temperatura ambiente y la de reflujo durante hasta 18 horas, proporcionando los compuestos de fórmula (XVIII). Las condiciones preferidas son: 1.05 equiv. de NaH, 1.1 equiv. de amina/Het unido a N, en tetrahidrofurano a una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, durante 8 horas.
ESQUEMA 7 tXXVHI) (XiCVH) Etapa fs): El compuesto (XXIV) se hace reaccionar con pirroíidina, con la retirada concomitante de agua, en un disolvente con alto punto de ebullición adecuado, a una temperatura elevada durante hasta 48 horas, dando el compuesto (XXV). Se prefieren las siguientes condiciones: 1.5 equiv. de pirroíidina y cetona (XXII) en tolueno a reflujo en condiciones de Dean and Stark, durante 4.5 horas.
Etapa (t): 2 equivalentes de propiolamida a 1 equivalente del compuesto (XXV) en un disolvente con alto punto de ebullición (por ejemplo, tolueno) a reflujo durante 16 horas.
Etapa (U): El compuesto (XXVI) se broma usando la metodología convencional, con un agente de bromación adecuado (POBr3), opcionalmente en presencia de anisol, en un disolvente adecuado (MeCN), a temperatura elevada durante aproximadamente 1 hora. Se prefieren las siguientes condiciones: 5 equiv. de POBr3, en MeCN/anisol (1 :1 en volumen) a 120°C durante 1 hora.
Etapa (v): Se realiza la metalación del compuesto (XXVII) con una base adecuada (nBuLi) a una baja temperatura (78°C), seguido de inactivación del anión intermedio por un exceso de una fuente de carbonilo o formilo (N,N-dimetilformamida) durante aproximadamente 1 hora, dando el compuesto deseado. Las condiciones preferidas son: 1.1-1.5 equiv. de n-BuLi, tetrahidrofurano, -78°C, durante 5-15 minutos y después 3 equiv. de N,N-dimetilformamida o R4COH durante 1 hora. El compuesto (XXVIII), cuando R4 en el esquema 7 representa H, puede elaborarse adicionalmente por aminacion reductora seguido por desprotección de una forma similar a la representada en el esquema 4. Los compuestos (XXIX) y (XXVII) pueden elaborarse adicionalmente de acuerdo con los esquemas 8, 9, 10 y 1 1 respectivamente. PG representa un grupo protector de N, preferiblemente Bn: ESQUEMA 8 ESQUEMA 10 Donde Het está unido a través de N, ESQUEMA 11 El compuesto (XXVI) puede hacerse reaccionar adicionalmente para proporcionar compuestos en los que Het está unido a través de C, de acuerdo con el esquema 12: Etapa (w): La aminación del compuesto (XXIX) (cuando PG es Bn, obtenido como se describe en el documento WO 9830560) se realiza por reacción con R5R6NH a una temperatura y presión elevadas en un disolvente adecuado (DMSO, MeOH) y opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado, durante aproximadamente 18-72 horas. Se prefiere realizar la reacción en las siguientes condiciones: R5R6NH opcionalmente en DMSO a la temperatura d.e reflujo de la reacción, a presión elevada (recipiente hermético) durante 18-72 horas, opcionalmente en presencia de CuSO4.
Etapa (x): La reducción del nitrilo (XXXII) para proporcionar la amina (XXXIII) puede conseguirse usando un agente reductor adecuado (LiAIH , BH3, Me2S) o por hidrogenación en presencia de un metal adecuado (por ejemplo, Níquel Raney®). Típicamente, la reacción se realiza de acuerdo con el procedimiento de Satoh y Suzuki (Tet. Lett. 4555; 1969). Las condiciones preferidas son: 2 equiv. de COCI2, 10 equiv. de NaBH4 en MeOH a temperatura ambiente durante hasta 2 horas.
Etapa (y): Se realiza una reacción de acoplamiento cruzado catalizado con metal (por ejemplo, paladio, níquel o cinc), usando opcionalmente una base adecuada (Nat-BuO, K2C03 o Et3N), una cantidad catalítica de aditivo adecuado y catalizador metálico en un disolvente adecuado tal como tolueno, dioxano o ?,?-dimetilformamida a una temperatura elevada durante hasta 18 horas, dando el compuesto deseado. Las condiciones preferidas son: 3 equiv. de éster vinílico, 0.1 equiv. de Pd(dba)3.0.3 equiv. de P(t-Bu)3 un exceso de Et3N en dioxano a reflujo durante 17 horas.
Etapa (yy): Se realiza una reacción de acoplamiento cruzado catalizado con metal (por ejemplo, paladio, níquel o cinc), usando opcionalmente una base adecuada (Nat-Buo, K2C03 o Et3N), una cantidad catalítica de aditivo adecuado y catalizador metálico en un disolvente adecuado tal como tolueno, dioxano o ?,?-dimetilformamida a una temperatura elevada durante hasta 18 horas, dando el compuesto deseado. Las condiciones preferidas son: 1.5 equiv. de Het (por ejemplo, morfolina), 1.5 equiv. de Nat-BuO, 0.08 equiv. de BINAP, 0.04 equiv. de Pd(dba)3 en tolueno a 100°C durante 18 horas.
Etapa (z): La hidroxiiación del compuesto (XXXV) usando un agente oxidante adecuado, tal como Os04 o KMn04 opcionalmente en presencia de un agente adecuado (por ejemplo, NMMO) proporciona el diol (XXXVI). Las condiciones preferidas son: Os04 cat, 1.1 equiv. de NMMO en H2O: acetona (1 :2 en volumen) a temperatura ambiente durante 72 horas.
Etapa (aa): El aldehido (XXVIII) puede obtenerse a partir del diol (XXXVI) por oxidación, de acuerdo con los procedimientos descritos en Synthesis, 229 (1974). Las condiciones preferidas son: 1.1 equiv. de Nal04 en MeCN a temperatura ambiente durante 2 horas.
ESQUEMA 13 <XLV|I) Etapa (bb): La O-alquilación y la adición de cianuro se realizan usando las condiciones preferidas de 3 equiv. de EtI, en DCM a temperatura ambiente durante 16 horas, seguido de 2 equiv. de NaCN en H20 a 60°C durante 1 hora.
Etapa (ce): La condensación con dimetilacetal de ?,?-dimetilformamida se realiza usando las condiciones preferidas: Sustrato (XLXII) en N,N-dimetilformamida/dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (1 :1 a 1 :10 en volumen) como disolvente, a reflujo durante 8-16 horas.
Etapa (dd): La delación se realiza usando las condiciones preferidas: sustrato (XLMI) en EtOH/HBr al 48% (aproximadamente 1 :1 en volumen) durante 18 horas.
Etapa (ee): La protección del átomo de (XLIV) seguido de reducción se realiza usando la metodología convencional, por ejemplo PG es bencilo, seguido de reducción del anillo usando un agente reductor adecuado (por ejemplo NaBH4. Las condiciones preferidas son 1.5 equiv. de bromuro de bencilo, en MeCN a reflujo durante 2 horas, seguido de un exceso de NaBH4 en EtOH de 0°C a temperatura ambiente durante 16 horas. El compuesto (XLVII) puede elaborarse adicionalmente de una forma análoga a la mostrada en el esquema 4.
ESQUEMA 14 (XtVIH) (XUX) » gf upo N protector Etapa (ff): Se hace reaccionar exceso de amina (R5R6NH) con el bromuro (XLVI), opcionalmente en presencia de una base amina terciaria (por ejemplo, base de Hüníg), a temperatura elevada y opcionalmente a presión elevada, durante hasta 24 horas, dando lugar a la formación del compuesto (XLVIII). Preferiblemente se usa un exceso de amina R5R6NH (como disolvente), a una temperatura comprendida entre 140 y 170°C, durante hasta 20 horas y opcionalmente a presión elevada.
ESQUEMA 15 El compuesto (Ll) puede elaborarse después de acuerdo con el esquema 16 y 17 mostrados más adelante. Cuando R4 representa NR5R6 o un Het unido a N: ESQUEMA 16 G = grupo H protector ESQUEMA 17 Etapa (qg): La condensación del compuesto (L) se consigue con una formamidina adecuada en presencia de una base adecuada (alcóxido de metal alcalino, o hidruro, tal como NaOEt, NaH) en un disolvente adecuado (por ejemplo, EtOH) a una temperatura elevada. Las condiciones preferidas son: NaOEt (generado in situ), compuesto de carbonilo (L), un ligero exceso de (NH2CH(N)CH2OH), en EtOH a reflujo durante 3 horas.
Etapa (hh): El alcohol (Ll) se hace reaccionar, in situ, para formar un agente alquilante adecuado (halo, mesilato, tosilato), seguido de reacción con un exceso de NR5R6 o un Het unido a N, en presencia de una base amina terciaria (Et3N, base de Hünig) en un disolvente adecuado. Las condiciones preferidas son: 1.2 equiv. de MsCI, 2.5 equiv. - 5 equiv. de NR5R6 o un Het unido a N, 1.5-2.2 equiv. de base (Et3N, base de Hünig) en DC o tetrahidrofurano durante 1-18 horas a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la de reflujo.
Etapa (ii): El aldehido (LIV) puede obtenerse por la oxidación del alcohol (Ll) de acuerdo con el procedimiento de Swern, (J. Org. Chem. 41 , 957, 1976). Las condiciones preferidas son: 2 equiv. de DMSO, 1.1 equiv. de TFAA, en DCM a -60°C durante 30 minutos, seguido de 5 equiv. de Et3N. Los compuestos de fórmula (LIV) pueden elaborarse adicionalmente usando procedimientos análogos a los mostrados en el esquema 4, proporcionando compuestos de fórmula (LUI).
ESQUEMA 18 <LVHI) Etapa (¡i): La condensación del compuesto (LV) se realiza con una formamidina adecuada en presencia de una base adecuada (alcóxido o hidruro de metal alcalino, tal como NaOEt, NaH) en un disolvente adecuado (por ejemplo alcohol, EtOH) a una temperatura elevada. Las condiciones preferidas son: 2.3 equiv. de NaOEt (generado in situ), compuesto de dicarbonilo (LV), 1.1 equiv. de acetato de formamidina en EtOH a reflujo durante 40 horas.
Etapa (kk): La metalación del compuesto (LVII) se realiza siguiendo el procedimiento de Kondo y col. (J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1.1996), seguido de la inactivación del anión intermedio por un exceso de una fuente de formilo (por ejemplo, ?,?-dimetilformamida), proporcionando el compuesto (LVIII). Las condiciones preferidas son: 1 .1 equiv. de Te, 1.12 equiv. de n-BuLi, tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 30 minutos y después 1.12 equiv. de n-BuLi, exceso de ?,?-dimetilformamida a -78°C durante 45 minutos. Los compuestos (LVIII) después pueden elaborarse adicionalmente de una forma análoga a la del esquema 4. Los compuestos de fórmula: pueden prepararse por analogía con los procedimientos descritos en el documento WO 02/053558.a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los reactivos y condiciones apropiados.
Los compuestos de fórmula (LX) pueden prepararse por analogía con los procedimientos descritos en el documento JP 07101959, y los descritos en este documento, a partir de materiales de partida fácilmente disponibles, usando los reactivos y condiciones de reacción apropiados. Como alternativa, pueden prepararse de acuerdo con el esquema 19 mostrado a continuación, donde Het está unido a N: ESQUEMA 19 Etapa (mm): La metalación del compuesto (LXI) se realiza con una base adecuada (por ejemplo, nBuLi) a una baja temperatura (-78°C), seguido de la inactivación con bromo, dando el compuesto (LXII). Las condiciones preferidas son: 1.1 equív. de n-Buli, en teírahidrofurano a -78°C durante 15 minutos y después 1.1 equiv. de bromo. El compuesto (LXIII) puede obtenerse por reacción con Het, de acuerdo con los procedimientos descritos previamente en la etapa yy. El compuesto (LXIV) puede obtenerse por reacción del bromuro (LXII) con R COH, de acuerdo con las condiciones descritas previamente para la etapa v. iww) Los compuestos de fórmula (LXV) pueden prepararse por analogía con el procedimiento descrito en el documento WO 97/30053, y los descritos en este documento, a partir de las aminometilcetonas apropiadas, de acuerdo con el procedimiento de Yinglin y Hongwen, Synthesis 1990; 615, y otros materiales de partida fácilmente disponibles.
ESQUEMA 20 a???> { wg ÍLXVW) Etapa (nn): La alquilación del compuesto (LXVI), donde PG es un grupo N-protector adecuado (preferiblemente Boc o bencilo) se realiza usando un agente de alquilación adecuado, LR -LG (donde LR4 es como se ha definido previamente y LG es un grupo saliente adecuado, preferiblemente halo) en presencia de una base de metal alcalino adecuada (por ejemplo, NaOH, K2CO3 en un disolvente tal como ?,?-dimetilformamida o MeCN a una temperatura elevada. Las condiciones preferidas son: 1.2 equiv. de ZLG, 3 equiv. de K2CO3 en ?,?-dimetilformamida a 65°C durante 26 horas. Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse por el procedimiento mostrado en el esquema 21.
Etapa (00): La acil guanidina (LXXI) puede prepararse usando: (i) el cloruro de ácido del ácido (LXIX) y el anión de la guanidina (LXX) preparado in situ, en presencia de una base tal como K'BuO, NaOH, K2CO3 o CS2CO3 en un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF, o (ii) el ácido (LXIX) con un agente de acoplamiento convencional tal como CDI o DCC y la guanidina (LXX), en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un disolvente adecuado, por ejemplo, DMF. Las condiciones típicas son las siguientes: (i) cloruro de ácido del ácido (LXIX) (generado ín sítu) un exceso de guanidina (LXX) con un exceso de base tal como KfBuO o NaH, en DMF, sin calentamiento durante de 1 a 24 horas, o (ii) ácido (LXIX), CDI, un exceso de guanidina (LXX), con un exceso de Cs2C03 en DMF, a temperatura ambiente durante de 12 a 48 horas.
Etapa (pp): La delación de la acil guanidina (LXXI) para dar el compuesto (I) se realiza por reacción en presencia de una base adecuada tal como NaOH o K'BuO en un disolvente con un alto punto de ebullición adecuado tal como 3-metil-pentan-3-ol o etilenglicol. Típicamente, las condiciones son las siguientes: La guanidina (LXXI) con exceso de t-butóxido potásico en 3-metilpentan-3-ol a reflujo durante de 1 a 24 horas.
Los compuestos adecuados para uso como compuesto (LXX) pueden prepararse a partir de los apropiados compuestos de fórmula (III) por los procedimientos mostrados en el Esquema 22.
ESQUEMA 22 (LXX) LG es un grupo saliente adecuado tal como SH, SMe, pirazol o NH-trifilo. Se prefiere SMe. PG es un grupo protector de nitrógeno tal como CBz o boc. Se prefiere boc en ambos nitrógenos.
Etapa fgq): El compuesto (LXXlll) puede prepararse a partir de los compuestos (LXXII) y (III) mezclándolos con una sal de metal de transición adecuada tal como cloruro de mercurio (II) o cloruro de plata en presencia de un exceso de base amina terciaria tal como base de Hünig o trietílamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano durante 1 a 24 horas.
Las condiciones preferidas son: 1.2 equiv. del compuesto (LXXII), 1.2 equiv. de cloruro de mercurio (II) 3 equiv. de trietilamina en diclorometano durante 16 horas. Un especialista en la técnica apreciara que puede conseguirse la elaboración adicional de grupos R2 adecuados (por ejemplo, los que contienen un átomo de N "reactivo", que opcionalmente puede formar parte de un anillo) usando transformaciones químicas convencionales (por ejemplo, alquilación, reducción o aminación reductora). Además, se apreciará que pueden emplearse las estrategias de grupo protector y desprotector convencionales. Las siguientes preparaciones describen la preparación de ciertos compuestos intermedios usados para la síntesis de compuestos de fórmula (I): Los datos espectroscópicos se registraron en un Finnigan Mat. Navigator (LRMS, modo de electronebulización positivo (ES+) o negativo (ES")), y en instrumentos Varían Unity lnnova-400 (RMN, 400 MHz) y son coherentes con las estructuras asignadas. Las rotaciones ópticas se obtuvieron usando un polarímetro Perkin Elmer 341. Los análisis de combustión se realizaron por Exeter Analytical (UK) Limited, Uxbridge, iddlesex. Las reacciones se realizaron a una atmósfera de nitrógeno seco a menos que se indique otra cosa. La cromatografía ultrarrápida se refiere a la cromatografía en columna sobre gel de sílice (Kieselgel 60, malla 230-400. de E. Merck, Darmstadt). Se usaron placas Kieselgel 60 F254 de E. Merck para la TLC, y los compuestos se visualizaron usando luz UV, permanganato potásico acuoso al 5% o solución de ácido cloroplatínico/yoduro potásico. En los casos en los que los compuestos se analizaron como hidratos, fue evidente la presencia de agua en el pico aumentado debido al agua en el espectro de RMN. La pureza de los compuestos se evaluó cuidadosamente usando TLC analítica y RMN de protón (400 MHz), y esta última se usó para calcular la cantidad de disolvente en muestras solvatadas. En secuencias multietapa, la pureza y la estructura de los intermedios se verificó espectroscópicamente por RMN y LRMS (espectrometría de masas de baja resolución).
PREPARACION 1 2,6-Difluoro-N-(2-hidroxi-1 ,1 -dimetiletiD-4-metoxibenzamida Se suspendió el ácido 2,6-difluoro-4-metoxibenzoico (Mol. Cryst. Liq. Cryst 1989; 172; 165) (2.09 g, 11.1 mmoles) en diclorometano (1 10 mi) y se añadieron unas pocas gotas de ?,?-dimetilformamida seguido de cloruro de oxalilo (2.79 g, 22.2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente, tiempo después del cual se formó una solución homogénea transparente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se disolvió de nuevo en diclorometano (100 mi). La mezcla de reacción después se añadió lentamente a una solución enfriada con hielo de amino-2-metilpropanol (3.56 g, 40.0 mmoles) en diclorometano (50 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se lavó con agua (75 mi) y ácido clorhídrico 0.2 N (50 mi), se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2.77 g, 96%). 1H-RMN (CDCI3i400 MHz) d: 1.38 (s, 6H), 3.70 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.90 (sa, 1 H), 6.42 (2xs, 2H). LR S: miz (ES+)260[MH+] PREPARACION 2 2-(2,6-Dífluoro-4-metoxifenil)- l4-dímetil-4,5-dih¡dro-1 ,3-oxazol A una solución del alcohol de la preparación 1 (2.75 g, 10.6 mmoles) en diclorometano anhidro (50 mi) se le añadió cloruro de tionilo (1.43 g, 12 mmoles) y la reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución 1 M de hidróxido sódico (50 mi) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano:metanol 96:4), dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (2.40 g, 94%). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.40 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 6.42 (m, 2H). LR S: m/z (ES+) 242 [ H+] PREPARACION 3 2-(2-Ciclopropil-6-fluoro-4-rrietoxifenil)-4,4-d¡metil-4,5-dihidro-1 ,3-oxazol A una solución de bromuro de ciclopropilo (12.1 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 mi) se le añadieron limaduras de magnesio (2.4 g, 100 mmoles) seguido de un cristal de yodo a temperatura ambiente. Después de unos pocos minutos, la reacción se inició y alcanzó el reflujo sin calentamiento adicional. Cuando se completó el reflujo, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se enfrió en un baño de hielo a 0°C una solución del compuesto de fluoro de la preparación 2 (9.64 g, 40 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) y se añadió gota durante 15 minutos la solución de Grignard (50 mi), el baño de refrigeración se retiró y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió más solución de Grignard (20 mi) y se agitó durante 1 hora. Se añadió más solución de Grignard (10 mi) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción después se inactivo con ácido cítrico 1 M (30 mi) y se añadió ácido clorhídrico 2 M (30 mi) puesto que quedaba algo de sólido sin disolver. La mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo (400 mi) y agua (200 mi), se basificó con una solución de amoniaco concentrado y la fase orgánica se separó, se lavó con agua (150 mi) y salmuera (150 mi), se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con hexano:alcohol isopropilico (85: 5), dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (10.32 g, 98%) . 1H-RMN (CDCI3, 40 MHz) d: 0.66 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 2.18 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 6.25 (s, 1 H), 6.42 (m, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 286 [MNa+] PREPARACION 4 2-(2-CktobutiN6-fluoro^-metoxifenil ,4-dírnetiI-4,5-dihidro-1,3-oxazol A una solución de cloruro de ciclobutilo (5.64 g, 62 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 mi) se le añadieron limaduras de magnesio (1.56 g, 65 mmoles) seguido de un cristal de yodo, a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido de una hora más a reflujo. Se enfrió en un baño de hielo a 0°C una solución del compuesto de fluoro de la preparación 2 (7.23 g, 30 mmoles) en tetrahidrofurano (80 mi) y se añadió gota a gota durante 15 minutos la solución de Grignard (40 mi), el baño de refrigeración se retiró y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se añadió más solución de Grignard (10 mi) y la reacción se agitó durante 30 minutos más. La reacción se vertió en una solución de sal disódica del ácido etilendiamintetraacético (12 g) en hidróxido sódico 1 N (100 mi), y la mezcla se extrajo con acetáto de etilo (1 x 200 mi, 2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, 8.31 g. 1H-RMN (CDCI3, 40 MHz) d: 1.43 (s, 6H), 1.77-1.88 (m, 1 H), 1 .91-2.07 (m, 1 H), 2.07-2.20 (m,2H), 2.24-2.36 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (m, 1 H), 4.10 (s, 2H), 6.48 (dd, 1 H), 6.66 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 278 (MNH4+] PREPARACION 5 2-(2-Ciclohexil-6-fluoro^-metoxifenil)^,4-dimetíl-4,5-dihidro-1,3-oxazol Se añadió lentamente cloruro de ciclohexilmagnesio (22 mi, 2 M en éter dietílico, 44 mmoles) a una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 2 (9.64 g, 40 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi) y la solución después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua (10 mi), la mezcla se vertió en acetato de etilo y se lavó con una solución de sal disódica del ácido etilendiamintetraacético (24 g) en agua (200 mi) y después con una solución 1 N de hidróxido sódico 1 N (100 mi) y salmuera. La solución orgánica se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 12.4 g. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.15-1.50 (m, 10H), 1.76 (d, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 6.47 (dd, 1 H), 6.63 (d, 1 H) LRMS: m/z (APC!+) 306 [MH+].
PREPARACION 6 2-Ciclopropil-6-fluoro-4-metoxibenzonitrilo Se añadió piridina (31.6 g, 400 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 3 (10.32 g, 39.2 mmoles) en acetato de etilo (150 mi), seguido de oxicloruro de fósforo (12.27 g, 80 mmoles). La reacción se agitó a reflujo durante 5 horas, se enfrió y se vertió en hielo. Esta mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo, la solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2 M y salmuera, se secó ( gS04) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 6.41 g. 1H-R N (CDCI3, 400 MHz) d: 0.88 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 3.80 (s, 6H), 6.21 (s, 1 H), 6.49 (m, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 214 [ Na+] PREPARACION 7 2-Ciclobutil-6-fluoro-4-metoxibenzonitrilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 99% a partir del compuesto de la preparación 4, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 6, con la excepción de que el compuesto se aisló sin cromatografía en columna. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.78-1.94 (m, 1 H), 1.99-2.24 (m, 3H), 2.41-2.55 (m, 2H), 3.81 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 6.53 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCI+) 223 (MNH4+].
PREPARACION 8 2-Ciclohexil-6-fluoro- -metox¡benzonitrilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 93% a partir del compuesto de la preparación 5, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 6. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.18-1.57 (m, 4H), 1.73-1.96 (m, 6H), 2.85-2.96 (m, 1 H), 3.85 (s, 3H), 6.54 (dd, 1 H), 6.65 (d, H). LRMS: m/z (APCI+) 251 [MNH4+] PREPARACION 9 2-Amino-6-ciclopropil-4-metoxibenzonitrilo Se añadió el compuesto de fluoro de la preparación 6 (3.0 g, 15.7 mmoles) a una solución saturada de amoniaco 0.88 en dimetilsulfóxido (20 mi) y la solución se agitó en un recipiente cerrado herméticamente durante 18 horas a 150°C. La mezcla enfriada se repartió (5 entre acetato de etilo y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco, 1.28 g.
H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.74 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 2.10 (m, 1 H), 3.76 (s, 6H), 4.38 (sa, 2H), 5.82 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 211 [MNA+] PREPARACION 10 2-Amino-6-ciclobutil-4-metoxibenzonitri I o El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco, con un rendimiento del 54%, a partir del compuesto de fluoro de la preparación 7, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 9, con la excepción de que se usó diclorometano:acetato de etilo (100:0 a 80:20) como el eluyente de la columna. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.76-1.90 (m, 1 H), 1.94-2.21 (m, 3H), 2.37-2.49 (m, 2H), 3.66-3.77 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 4.06-4.43 (sa, 2H), 6.05 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 225 [MNa+].
PREPARACION 11 2-Amino-6-ciclohexil-4-metoxibenzonitriIo El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo, con un rendimiento del 44%, a partir del compuesto de fluoro de la preparación 8, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 9. 1H-RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 1.17-1.53 (m, 5H), 1.72-1.96 (m, 5H), 2.80 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H), 6.05 (d, 1 H), 6.22 (d, 1 H). LRMS: m/z (APCl+) 231 [MH+] PREPARACION 12 5-CiclopropH-7-metoxi-2,4(1H,3H)-qu¡nazolindiona Una solución del compuesto de la preparación 9 (1.25 g, 6.65 mmoies) en N,N-d¡metilformamida (10 mi) y 1 ,8-diazabic¡clo[5,4,0]undec-7-eno (2 mi) se enfrió a -78°C y se añadió dióxido de carbono sólido. El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 140°C durante 18 horas. La mezcla fría se vertió en agua (150 mi), después se acidificó usando ácido clorhídrico 2 N y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con agua y acetona, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1.44 g. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 0.68 (m, 2H), 0.95 (m. 2H), 3.40 (m, 1 H), 3.76 (s, 3H), 6.18 (s, 1 H), 6.42 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES") 231 [?-?G] PREPARACION 13 5-Ciclobutil-7-metoxi-2,4f1H,3H)-quinazolindiona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino, con un rendimiento del 75%, a partir del compuesto de la preparación 0, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 12. 1H-RMN (DMSO-de, 400 Hz) d: 1.72 (m, 1 H), 1.81-2.05 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.45 (m, 1 H), 6.50 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 10.79 (s, 1 H), 10.85 (s, 1 H) LRMS: m/z (APCI") 245 [M-hT] PREPARACION 14 5-Ciclohexil-7-metoxi-2,4(1 H,3H)-quinazolinadiona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco, con un rendimiento del 77%, a partir del compuesto de la preparación 11 , siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 12. 1H-RMN (D SO-de, 400 MHz) 5: 1.14-1.45 (m, 5H), 1.63-1.82 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 4.08 (t, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 10.80 (s, 1H), 10.85 (s, 1 H). LRMS: m/z (APCP) 273 fM-H"] PREPARACION 15 Éter metílico de 2,4-dicloro-5-ciclopropil-7-quinazolinilo A una solución del compuesto de la preparación 12 (3.87 g, 16.7 mmoles) en oxicloruro de fósforo (50 mi) se le añadió ?,?-diisopropiletilamina (5.17 g, 40 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora, a reflujo durante 6 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El oxicloruro de fósforo se retiró a presión reducida. El aceite resultante se repartió entre acetato de etilo (500 mi) y agua enfriada con hielo (300 mi), las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 M (100 mi) y salmuera (100 mi) se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:acetato de etilo (100:0 a 94:6), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3.97 g, 88%). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.84 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 2.70 (m, 1 H), 2.94 (s, 3H), 7.10 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 291 [MNa+] PREPARACION 16 Éter metílico de 2,4-dicloro-5-ciclobutil-7-quinazolinilo A una solución del compuesto de la preparación 13 (2.46 g, 10 mmoles) en oxicloruro de fósforo (25 mi) se le añadió ?,?-diisopropiletilamina (3.1 g, 24 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 7 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se vertió cuidadosamente en hielo, se diluyó con agua y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:acetato de etilo (100:0 a 94:6), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1.74 g. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.84-1.94 (m, 1 H), 2.00-2.23 (m, 3H), 2.49-2.60 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.60 (m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 305 [MNa+] PREPARACION 17 Éter metílico de 2,4-dicloro-5-ciclohexil-7-quinazolinilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 64%, a partir del compuesto de la preparación 14, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 16. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) 5: 1.21-1 .60 (m, 5H), 1 .73-2.07 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H).
LRMS: m/z (APCI+) 311 [MH+] PREPARACION 18 2-Cloro-5-ciclopropil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona Se añadió una solución 1 N de hidróxido sódico (30 mi) a una solución del compuesto de cloro de la preparación 15 (2.2 g, 8.18 mmoles) en dioxano (50 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se acidificó usando ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con diclorometano:metanol (95:5) (3 x 150 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1.85 g. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.73 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 3.31 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 6.60 (d, 1 H), 6.89 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 273 [MNa+] PREPARACION 19 2-Cloro-5-ciclobutil-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona Se añadió una solución 2 M de hidróxido sódico (12.5 mi, 25 mmoles) a una solución del dicloruro de la preparación 16 (1.71 g, 6.04 mmoles) en dioxano (50 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla se acidificó usando ácido clorhídrico 2 m (20 mi) el precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua, acetona y éter dietílico y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título, 1.26 g. H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 1.69-1.79 (m, 1 H), 1.86-2.10 (m, 3H), 2.27-2.38 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.51 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 12.83 (sa, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 287 [MNa+] PREPARACION 20 2-Cloro-5-ciclohex¡l-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco, con un rendimiento del 96%, después de la trituración con éter dietílico, a partir del dicloruro de la preparación 17, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 18. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 1.14-1.47 (m, 5H), 1.66-1.84 (m, 5H), 3.85 (s, 3H), 4.13 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 12.84 (sa, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 293 [MH+] PREPARACION 21 Clorhidrato de 3-metoxiazetidina Se añadió ácido clorhídrico etéreo 1 N a una solución de 1-(difenilmetil)-3-metoxiazetidina (documento WO 9613502) (1.3 g, 5.14 mmoles) en diclorometano (10 mi) hasta que se formó un precipitado y la mezcla se evaporó a presión reducida. La espuma residual se disolvió de nuevo en metanol (75 mi), se añadió paladio sobre carbono al 0% (900 mg) y formiato amónico (6.5 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel®, el filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y agua. Las fases se separaron, la fase acuosa se acidificó usando ácido clorhídrico 1 N y la solución se evaporó a presión reducida. El sólido residual se trituró con etanol y después con diclorometano y el sólido se retiró por filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 130 mg. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.22 (sa, 3H), 3.88 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.26 (m, 1 H).
PREPARACION 22 5 -Hidroxi-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolincarboxilato de tere-butilo Se suspendió una solución de dicarbonato de di-tercbutilo (66.75 g, 0.31 moles) en una solución 1 M de hidróxido sódico (200 mi) y 1 ,4-dioxano (300 mi) en una atmósfera de gas nitrógeno. Se añadió una solución de 1 ,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinol (20.0 g, 134 mmoles) en 1 ,4-dioxano (100 mi) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 1 M (300 mi) y diclorometano (500 mi). La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (200 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron ( gS0 ) y se concentraron a presión reducida, dando un aceite naranja. El producto bruto se disolvió en 1 ,4-dioxano (200 mi) y metanol (100 mi) en una atmósfera de gas nitrógeno seguido de la adición de una solución 2 N hidróxido sódico (150 mi) y la mezcla turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (600 mi) y agua (200 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 2 N(200 mi) y salmuera (250 mi), después se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida, dando un sólido castaño. El sólido se suspendió en diclorometano (150 mi), después se añadió pentano (800 mi) y se filtró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (32.04 g, 84%). H-RMN(CDCI3, 300 MHz) d: 1.49 (s, 9H), 2.76 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.56 (s, 2H), 5.29 (sa, 1 H), 6.67 (dd, 2H), 7.05 (dd, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 272 [MNa+] Mícroanálísis: Encontrado: C, 67.30; H, 7.68; N, 5.61. C 4H 9N03 requiere C, 67.45; H, 7.68; N, 5.62%.
PREPARACION 23 5 r(TrifluorometH)sulfonil1oxi -3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolincarboxilato de tere-butilo Se añadió trietilamina (20.1 mi, 144 mmoles) a una suspensión del compuesto de la preparación 22 (32.65 g, 131 mmoles) en diclorometano (400 mi) en una atmósfera de gas nitrógeno. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió en porciones N-fenilbistrifluorometanosulfonamida (51.46 g, 144 mmoles). La solución parda resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó consecutivamente con agua (200 mi), ácido clorhídrico 0.5 m (200 mi) y salmuera (250 mi) y después se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida, dando un aceite pardo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de n-pentano:éter dietílico (100:0 a 70:30). El producto se co-evaporó con diclorometano (2 x 100 mi), dando el compuesto del título en forma de una goma incolora (40.1 g, 80%). H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.49 (s, 9H), 2.89 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.24 (dd, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 404 [MNa+] PREPARACION 24 5-C¡ano-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinol¡ncarbox¡lato de tere-butilo Se disolvió el compuesto de la preparación 23 (20.0 g, 52 mmoles) en N,N-dimetilformamida (120 mi) en una atmósfera de gas nitrógeno. Se añadieron cianuro de cinc (6.15 g, 52 mmoles), cloruro de litio (2.22 g, 52 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2.42 g, 2.1 mmoles) y la mezcla se calentó a 110°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (500 mi) y una solución saturada de bicarbonato sódico (250 mi). La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (300 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida, dando un aceite dorado. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando n-pentano:acetato de etilo (90:10) como eluyente. El producto se co-evaporó con diclorometano (2 x 100 mi), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (13.32 g, 49%). H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d: 1.48 (s, 9H), 3.02 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.50 (d, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 281 [MNa+] PREPARACION 25 5-Formil-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolincarboxilato de tere-butilo Una solución del compuesto de la preparación 24 (9.1 g, 35 mmoles) en tolueno (100 mi) se enfrió a -78°C en una atmósfera de gas nitrógeno. Durante 1 hora se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (80 mi de una solución 1 M en tolueno, 80 mmoles) manteniendo la temperatura interna por debajo de -60°C y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a -78°C. Se pre-enfrió metanol (20 mi) a -78°C y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura interna por debajo de -60°C. Durante 20 minutos la mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 1 N (200 mi) que se había pre-enfriado a 0°C. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mi), se secaron ( gS04) y se concentraron a presión reducida. El producto se co-evaporó con diclorometano (2 x 50 mi), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (8.14 g, 88%). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 1 .40 (s, 9H), 3.19 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.40 (dd, 2H), 7.47 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 284 [MNa+] PREPARACION 26 1 -Bencil-4-(1 -pirrolidiniQ-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina Se añadió pirrolidina (31.8 mi, 0.38 mol) a una solución de 1-bencil-4-piperldinona (48.0 g, 0.25 mol) en tolueno (180 mi) y la mezcla se calentó a reflujo en condiciones de Dean-Stark durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja (61.8 g, 100%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 1.80-1.84 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 3.02 (4H, m), 3.07 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.18 (s, 1 H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.35-7.36 (d, 2H).
PREPARACION 27 6-Bencil-5,6J,8-tetrahidroH ,61naftiridin-2(1 H)-ona Una mezcla del compuesto de la preparación 26 (61.50 g, 0.25 moles) y propiolamida (J. Am. Chem. Soc. 1988; 1101 3968) (35.05 g, 0.51 moles) se calentó a reflujo en tolueno (500 mi) en una atmósfera de gas nitrógeno durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (800 mi) y una solución saturada de bicarbonato sódico (400 mi). La fase acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (3 x 500 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:metanol (100:0 a 95:05), dando el compuesto del título en forma de un sólido naranja (27.71 g, 45%). 1H-R N (DMSO-d6, 400 MHz) d: 2.53 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 6.06 (d, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.30 (m, 4H). LRMS: m/z (ES+) 263 [MNa+] PREPARACION 28 e-Bencil^-bromo-S.ej.S-tetrahidror .einaftiridina Se suspendió el compuesto de la preparación 27 (9.51 g, 31 mmoles) en acetonitrilo (45 mi) y anisol (45 mi). Se añadió en porciones oxibromuro de fósforo (44.8 g, 156 mmoles) y la mezcla se calentó durante una hora a 120°C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vertió en hielo (400 g). Se añadió diclorometano (400 mi) y la mezcla después se neutralizó con una solución saturada de carbonato sódico (450 mi). La fase orgánica se recogió y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (500 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de d¡clorometano:metanol (100:0 a 97:03), dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (5.79 g, 61%). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.83 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.12 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.26-7.36 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 303 [MH+] PREPARACION 29a S-Bencil-S.ej^-tetrahidrofl.einaftiridina^-carbaldehído Se disolvió el bromuro de la preparación 28 (3.00 g, 9.90 mmoles) en tetrahidrofurano (70 mi) y se enfrió a -78°C. Se añadió n-butillitio (5.5 mi en forma de una solución 2.5 M en hexanos, 13.8 mmoles) y la reacción se agitó durante 5 minutos. Después se añadió N,N-dimet¡lformamida (2.3 mi, 29.7 mmoles) y la reacción se agitó durante 1 hora, el baño de refrigeración se retiró y la reacción se inactivo por la adición de una solución saturada de fosfato diácido potásico (100 mi). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con diclorometano:metanol (98:2), dando el compuesto del título en forma de un sólido castaño (2.10 g, 85%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d: 2.92 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.45 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 10.02 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 275 [MNa+].
PREPARACIÓN 29b 6-Bencil-5,6J,8-tetrahidron ,61naftiridina-2-carbaldehido Una solución de peryodato sódico (4.38 g, 20.5 mmoles) en agua (38 mi) se añadió gota a gota a una solución del diol de la preparación 154 (7.2 g, 18.7 mmoles) en acetonitrilo (200 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (300 mi) y agua (300 mi) que contenía un pequeño volumen de salmuera y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 100 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre stilfato de magnesio y se concentraron a presión reducida y se co-evaporaron con tetrahidrofurano. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de d¡clorometano:acetato de etilo (80:20 a 50:50), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite que cristalizó tras reposo (1.3 g). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.90 (t, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 7.23-7.39 (m, 5H), 7.42 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 10.00 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 275 [MNa+] PREPARACION 30 3-Metilisonicotinonitrílo A una solución de N-óxido de 3-picolina (60 g, 0.55 moles), en diclorometano (1000 mi) se le añadió yoduro de etilo (132 mi, 1.65 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter dietilico (200 mi), dando un sólido blanco. El sólido se disolvió en agua (600 mi) y se calentó a 50°C. Se añadió cianuro sódico (50 g, 1.02 moles) como una solución en agua (180 mi) durante 1 hora, manteniendo la temperatura interna por debajo de 60°C y la solución parda oscura resultante se agitó a 55°C durante 1 hora más. La mezcla de reacción se extrajo con éter dietilico (3 x 600 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida, dando un aceite pardo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de n-pentano:diclorometano (40:60 a 0:100). El producto se co-evaporó en diclorometano (2 x 300 mi), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (30.5 g, 47%). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.55 (s, 3H), 7.47 (d, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.67 (s, .1 H).
PREPARACION 31 3-r(E)-2-(D¡metilamino)etenil1isonicotinonitrilo Una mezcla del nitrilo de la preparación 30 (30.49 g, 0.26 moles) en dimetüacetal de N,N-dimetilformamida (200 mi) y N,N-dimetilformamida (200 mi) en una atmósfera de nitrógeno se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, dando un sólido pardo. El producto bruto se disolvió en diclorometano (100 mi) y se añadió n-pentano hasta que se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración, se lavó con n-pentano y se secó a presión reducida, dando el compuesto delitítulo en forma de un sólido verde (25.1 g, 56%). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.95 (s, 6H), 5.23 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H) 8.70 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 174 [Mhf] PREPARACION 32 r2.61Naftiridin-1 (2H)-ona Se añadió ácido bromhídrico al 48% (97 mi, 578 mmoles) durante 20 minutos a una solución del compuesto de la preparación 31 (10.0 g, 57.8 mmoles) en etanol (100 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla enfriada se filtró y el sólido recogido se lavó con etanol (25 mi) y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de cristales amarillos finos, 8.54 g. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 6.65 (d, H), 7.30 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 9.06 (s, H), 1 .60 (sa, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 147.5 [MH+] PREPARACION 33 6-Benc¡l-5,6J,8-tetrahidror2,61naftiridin-1(2H)-ona A una suspensión del compuesto de la preparación 32 (20.0 g, 0.14 moles) en acetonitrilo (350 mi) en una atmósfera de gas nitrógeno se le añadió bromuro de bencilo (24.4 mi, 0.21 moles) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, dando un aceite pardo que se disolvió de nuevo en etanol (500 mi). Esta solución se enfrió a 0°C y se añadió en porciones borohidruro sódico (25.9 g, 0.69 moles) durante 30 minutos y después se agitó a 0°C durante 1 hora, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a 0QC y se añadió gota a gota ácido clorhídrico 6 M (200 mi) durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado acuoso se basificó con hidróxido sódico 2 M (1000 mi). Con agitación, se añadieron acetato de etilo (250 mi) y después ciclohexano (250 mi) y el precipitado resultante se recogió por filtración, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (15.50 g, 53%). 1H-RMN (DMSO-ds, 400 MHz) d: 2.27 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 5.87 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.21 -7.25 (m, 5H), 11.23 (sa, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 241 [M T] PREPARACION 34 2-Bencil-5-bromo-1 ,2,3.4-tetrahidror2,61naftiridina Se añadió en porciones oxibromuro de fósforo (74.57 g, 260 mmoles) a una suspensión del compuesto de la preparación 33 (15.5 g, 64.6 mmoles), anisol (200 mi) y acetonitrilo (100 mi) y la solución se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla enfriada se vertió en hielo (500 g) y se diluyó con diclorometano (500 mi). La mezcla se neutralizó lentamente usando una solución saturada de bicarbonato sódico, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con más diclorometano (500 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se evaporaron a presión reducida, dando un aceite verde. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:pentano (50:50 a 60:40) y se repitió usando éter díetílico:pentano (50:50), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 17.4 g. H-RMN (CDCL3) 400 MHz) d: 2.79 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 6.85 (d, 1 H), 7.23-7.33 (m, 5H), 8.06 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 326 [MNa+] PREPARACION 35 6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidror2,61naftiridina-1 -carbaldehído Se disolvió el compuesto de la preparación 34 (3.2 g, 10.6 mmoles) en tetrahidrofurano seco (80 mi) en una atmósfera de gas nitrógeno y se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota durante 3 minutos n-butil litio (7.3 mi, como una solución 1 .6 M en hexanos, 11.6 mmoles) y la reacción se agitó durante 3 minutos más. Después se añadió N,N-dimetilformamida (2.5 mi, 31.8 mmoles), la reacción se agitó durante 15 minutos y el baño de refrigeración se retiró y la reacción se agitó durante 15 minutos más antes de inactivarse con agua (20 mi). La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (250 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (100 mi) y salmuera (100 mi), después se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:metanol (100:0 a 80:20), dando el compuesto del título en forma de un semi-sólido naranja (1.27 g, 48%). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.77 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 7.08 (d, 1 H), 7.23-7.35 (m, 5H), 8.50 (d, 1 H), 10.15 (s, 1H) LRMS: m/z (ES+) 275 [MNa4 PREPARACION 36 3-f(Dimeti¡am¡no)metileno1-4-oxo-1 -piperidincarboxilato de tere-butilo Se añadieron 4-oxo- -piperidincarboxilato de tercbutilo (10 g, 50 mmoles) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (7.3 mi, 55 mmoles) a N,N- dimetilforrnamida (75 mi) en una atmósfera de gas nitrógeno y la mezcla se calentó a 90°C durante 8 horas y después se agitó durante 16 horas más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 mi) y salmuera (200 mi). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) y se concentraron a presión reducida, dando un aceite pardo que solidificó tras reposo. La trituración con ciclohexano (20 mi) dio el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro (8.5 g, 67%). H-RMN (400 MHz, CDCL3) d: 1.45 (s, 9H), 2.42 (t, 2H), 3.06 (s, 6H), 3.59 (t, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.43 (s, H). LRMS: m/z (ES+) 277 [MNa+] PREPARACION 37 2-(Hidroximet¡n-718-dihidroptridof4,3-d1p¡rimidin-6(5H)-carboxilato de tere-butilo Se añadió sodio metal (4 4 mg, 16.5 mmoles) a etanol (42 mi) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de gas nitrógeno hasta que se formó una solución transparente. Se añadieron el compuesto de la preparación 24 (4.2 g, 16.5 mmoles) y 2-hidroxietanimidamida (J. Am. Chem.
Soc; 68; 1946; 2394) (2 g, 18 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y una solución saturada de bicarbonato sódico (100 mi). La fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida, dando un aceite pardo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de acetato de etilo:metanol (100:0 a 97:03), dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (3.00 g, 73%). 1H-RMN (400 Hz, CDCI3) d: 1 .49 (s, 9H), 2.95 (t, 2H), 3.46 (sa, 1 H), 3.75 (t, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.77 (d, 2H), 8.44 (s, H).
PREPARACION 38 7-Bencil-5,6,7,8-tetrahidropiridor3,4-cnp¡rimidin-4(3H)-ona Se añadió sodio metal (10.1 g, 0.44 mol) a etanol (520 mi) y se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de gas nitrógeno hasta que se formó una solución transparente. Después se añadieron de clorhidrato de 3-oxo-N-bencilpiperidin-4-carboxilato de etilo (56.5 g, 0.19 moles) y acetato de formamidina (22.9 g, 0.22 moles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (400 mi) y diclorometano (400 mi). La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se trituró con éter dietílico (100 mi) y el producto se recogió por filtración, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro (32.0 g, 70%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.64 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.25-7.34 (m, 5 H), 7.97 (s, 1 H), 12.37 (sa, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 264 [MNa+] PREPARACION 39 7-Bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidrolpiridof4,3-d1pirimid'ina El compuesto de la preparación 38 (11.0 g, 42 mmoles) se mezcló con oxicloruro de fósforo (80 mi) y se calentó a 90°C en una atmósfera de gas nitrógeno durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió de nuevo en diclorometano (100 mi) y se vertió en hielo (100 g). La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se basificó con una solución saturada de bicarbonato sódico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 150 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:metanol (100:0 a 90:10), dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (9.75 g, 90%) . 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d: 2.81 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 7.29-7.34 (m, 5H), 8.70 (s, H).
PREPARACION 40 7-Bencil-5,6,7,8-tetrahidropir¡dof3,4-d1pir¡midina-4-carbaldehído Se suspendió taluro metal (5.72 g, 45 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de gas nitrógeno y se añadió n-butillitio (20 mi de una solución 2.5 M en hexanos, 50 mmoles) durante 1 minuto. Esta mezcla se agitó durante 15 minutos más y después se añadió a una solución del compuesto de la preparación 39 (9.75 g, 37.5 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mi) y la mezcla se agitó durante 15 minutos antes de enfriarse a — 78°C. Se añadió n-butillitio (20 mi de una solución 2.5 M en hexanos, 50 mmoles) durante 1 minutos y la mezcla se agitó durante 5 minutos antes de que se añadiera N,N-dimet¡lformamida (20 mi). La reacción se agitó durante 30 minutos más a -78°C, se inactivo con agua (10 mi) y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo (200 mi) y agua (100 mi), la fase orgánica se separo y se lavó con salmuera ( 00 mi), se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolventes de diclorometano:acetato de etilo (100:0 a 50:50), dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo, 3.10 g. 1H-R N (400 MHz, CDCI3) d: 2.79 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 9.16 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 276 [MNa+] PREPARACION 41 5-r(Ciclopropilamino)metin-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tere-butilo Se añadieron ciclopropilamina (0.81 mi, 11.4 mmoles) y ácido acético (0.49 µ?, 0.85 mmoles) a una solución del aldehido de la preparación 25 (2.0 g, 7.65 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (4.0 g, 19.1 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se repartió entre amoniaco 0.88 (20 mi), agua (25 mi) y acetato de etilo (75 mi). Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite transparente, 2.34 g. ?-RMN (CDCL.3, 400 MHz) d: 0.38 (m, 2H), 0.42 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 2.16 (m, 1 H), 2.84 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 7.01 (m, 1 H), 7.18 (m, 2H). LRMS: m/z (ES+) 303 [MH+], 325 [MNa+] PREPARACION 42 5-(3-Azabiciclor3,1 ,01hex-3-ilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)- isoquinolincarboxilato de tere-butilo Se añadieron clorhidrato de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano (documento WO 9522547) (203 mg, 1.7 mmoles), acetato sódico (140 mg, 1.7 mmoles), tamiz molecular de 4 Á en polvo (500 mg) y ácido acético (0.49 µ?, 0.85 mmoles) a una solución del aldehido de la preparación 25 (403 mg, 1.55 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (720 mg, 3.4 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre una solución de hidróxido sódico (60 mi, 1 N) y acetato de etilo (60 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (60 mi), se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol (95:5) como eluyente, dando un aceite incoloro. Éste se disolvió en éter dietílico (20 mi) y la solución se extrajo con ácido clorhídrico 1 N (2 x 20 mi). Las soluciones acuosas combinadas después se basificaron a pH 11 usando una solución 1 N de hidróxido sódico (50 mi) y esta solución acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 224 mg. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.30 (m, 1 H), 0.66 (m, 1 H), 1.31 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 2.33 (d, 2H), 2.82 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.60 (t, 2H), 4.57 (s, 2H), 6.99 (m, 1 H), 7.09 (m, 2H). LR S: m/z (ES+) 351 [MNa+] PREPARACION 43 5-r(3-Metoxi-1-azetidinil)metin-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolincarboxilato de tere-butilo Se añadieron acetato sódico (82 mg, 1.0 mmoles), el aldehido de la preparación 25 (264 mg, 1.05 mmoles) y ácido acético (0.07 mi, 1.2 mmoles) a una solución del clorhidrato de amina de la preparación 21 (130 mg, 1.05 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (530 mg, 2.5 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se basificó a pH 1 usando amoniaco 0.88. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diciorometano:metanol (97:3) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite, 226 mg.
H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.45 (s, 9H), 2.81 (?, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.60 (m, 6H), 4.01 (m, 1 H), 4.58 (s, 2H), 7.00 (m, H), 7.13 (m, 2H). LRMS: m/z (ES+) 333.3 [MH+] PREPARACION 44 5-r(4-metil-1 -piperazinil)metil1-3,4-dihidrc>-2(1 HHsoquinolincarboxilato de tere-butilo Se añadieron ácido acético (0.078 mi, 1.3 mmoles) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (572 mg, 2.7 mmoles) a una solución de 1-metilpiperazina (0.139 mi, 1.25 mmoles) y el aldehido de la preparación 25 (250 mg, 0.96 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se vertió en una solución 2 N de hidróxido sódico (50 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando d¡clorometano:metanol:amon¡aco 0.88 (95:5:0.5) como eluyente, produciendo el compuesto del título, 201 mg. 1H - RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.46 (s, 9H), 1.75 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.42 (m, 6H), 2.90 (t, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.01 (m, 1 H), 7.14 (m, 2H) LR S: m/z (ES+) 346 [MH+] PREPARACION 45 5-(4-Morfolinilrnetil)-314-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de terc- butilo Se agitaron una solución de morfolina (1.34 mi, 15.3 mmoles) y el aldehido de la preparación 25 (2.0 g, 7.65 mmoles) en acetonitrilo (40 mi) a temperatura ambiente durante 1.5 horas, después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (1.95 g, 9.18 mmoles), la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La reacción se diluyó con agua (30 mi), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida, dando un aceite amarillo, 2.60 g. Éste se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano: éter dietílico (90:10 a 80:20), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 2.09 g. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.47 (s, 9H), 2.39 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.62 (m, 6H), 4.57 (s, 2H), 7.00 (m, 1 H), 7.10 (m, 2H). LRMS: m/z (ES+) 355 [MNa+] PREPARACION 46 5 rCiclopropil(metinamino1metil -3,4-dihidro-2f1H)- isoquínolincarboxilato de tere-butilo Una mezcla de la amina de la preparación 41 (1.1 g, 3.43 mmoles), formaldehído acuoso al 37% (1 .05 ml, 10.9 mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico (3.1 g, 14.64 mmoles) en diclorometano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se repartió entre amoniaco 0.88 (15 ml), agua (30 ml) y diclorometano (40 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) Y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente, 940 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.37 (m, 2H), 0.43 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.69 (m, 1 H), 2.20 (s, 3H), 2.86 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 4.53 (s, 2H), 7.00 (m, 1 H), 7.10 (m, 2H). LRMS: m/z (ES+) 317 [MH+], 339 [ Na+] PREPARACION 47 5-f(1-MetiM-piperidinil)oxn-314-dihidro-2(1 H)-isoquinolincarboxilato de terc-buti!o Una solución de azodicarboxilato de dietilo (505 mg, 2.9 mmoles) en diclorometano (3 mi) se añadió gota a gota a una solución enfriada (4°C) del tetrahidroisoquinolinol de la preparación 22 (498 mg, 2 mmoles) y trifenilfosfina (787 mg, 3 mmoles) en diclorometano (25 mi) y la solución se agitó a esta temperatura durante 30 minutos. Se añadió 1-metil-4-hidroxipiperidina (403 mg, 3.5 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadieron una solución adicional de trifenilfosfina (393 mg, 1.5 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (226 mg, 1.3 mmoles) en diclorometano (2 mi) seguido de 1-metil-4-hidroxipiperidina (207 mg, 1.8 mmoles) y la reacción se agitó durante 17 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mi), se lavó con agua (2 x 75 mi), se secó (MGS04) y se concentró a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (97:3:0.2 a 93:7:0.7), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 466 mg. 1H-R N (CDCI3f 400 MHz) d: 1.48 (s, 9H), 1.86 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.61 (m, 2 H) 2.77 (t, 2H) 3.63 (t, 2H) 4.34 (m, 1 H), 4.54 (s, 2H) 6.69 (d, 2H) 7.09 (dd, 1 H). LRMS: m/ z (ES+) 347 [MH+] PREPARACIONES 48 A 50 Se añadieron ácido acético (2.5-3.5 equiv.) seguido de la amina apropiada (1.1-1.7 equiv.) a una solución del aldehido de la preparación 29 (1 equiv.) en tetrahidrofurano (5 mi por mmoles) y la solución se agitó durante 15 minutos . Se añadió triacetoxiborohídruro sódico (2-2.3 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2 N, dando un pH de 1 , la mezcla se agitó durante 15 minutos y después se basificó de nuevo a pH 12 usando una solución 2 N de hidróxido sódico. La mezcla se extrajo con diclorometano, los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniacc, 0.88 (95: 5: 0.5 a 90: 10:1 ), produciendo el compuesto deseado.
PREPARACION 51 2-(3-Azabiciclor3.1.0lhex-3-iimetil)-e-benci>-5,6.7,8- tetrahidrori ,61naftiridina Se añadieron clorhidrato de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano (documento WO 9522547) (300 mg, 2.49 mmoles), acetato sódico (223 mg, 2.71 mmoles) y ácido acético (0.8 mi) a una solución del aldehido de la preparación 29 (570 mg, 2.26 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) y diclorometano (10 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (960 mg, 4.52 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre una solución de hidróxido sódico (60 mi, ) y acetato de etilo (60 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (60 mi), se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diciorometano:metamnol:amoniaco 0.88 (95:5:0.5) como eluyenre, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 375 mg. 1H-RMN (D SO-d6, 400 MHz) d: 0.30 (m, 1 H), 0.62 (m, 1 H), 1.35 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.88 (m, 4H), 3.52 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 7.03 (d, 1 H), 7.30 (m, 6H). LR S: m/z (ES+) 320 [ H+] PREPARACION 52 (1S S)-5-r(6-Bencil-5,6J,8 etrahidrori.61naftiridin-2-il)metin-2-oxa-5- azabiciclo[2,2.nheptano Una mezcla del aldehido de la preparación 29 (866 mg, 3.44 mmoles), clorhidrato de 1 S,4S-2-aza-5-oxabiciclo[2,2,1 ]heptano (700 mg, 5.16 mmoles), acetato sódico (423 mg, 5.16 mmoles) y ácido acético (310 mg, 5.16 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió cuidadosamente ácido clorhídrico 2 M (20 mi), la mezcla se agitó durante 10 minutos y después la mezcla se basificó usando una solución 1 N de hidróxido sódico. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 60 mi), las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO-t) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano. metanol (100:0 a 90:10), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 783 mg. 1H-RMN (CDC , 400 MHz) d: 1.79 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 2.69 (m, 1 H), 2.86 (t, 2H), 2.93 (m, 1 H), 3.03 (t, 2H), 3.52 (m, H), 3.62 (s, 2H), 3.66 (m, 1 H), 3.72(s, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.16 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 7.21-7.83 (m, 7H). LRMS: m/z (APCI+) 336 [MH+] PREPARACION 53 6-Benci)-2^4-metoxi-1-piperidinil)meti^ Se añadió trietilamina (0.43 mi, 3.2 mmoles) seguido del aldehido de la preparación 29 (750 mg, 3.0 mmoles) a una solución del clorhidrato de piperidina de la preparación 94 (483 mg, 3.2 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) y la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (745 mg, 3.5 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2 N (4 mi), la solución se agitó durante 5 minutos, después se vertió en agua (80 mi) y el pH se ajustó a 9 usando una solución 2 N de hidróxido sódico. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi), los extractos orgánicos combinados se secaron ( gS04) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano: metanol: amoniaco 0.88 (95:5:0.5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite que cristalizó tras reposo, 710 mg. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) 5: 1.40 (m, 2H), 1.80 (m, 2H) 2.10 (m, 2H), 2.6 2 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.82 (M, 2H), 3.16 (M, 1 H), 3.20 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 7.16 (2 x s, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 352 [MH+] PREPARACION 54 N-(6-BencH-5,6J,8-tetrahidrori ,61naftiridin-2-H)-N-metilamina Se añadió metilamina líquida (20 mi) a una solución enfriada (-70°C) de 6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,6]naftiridina (documento WO 9830560) (5.5 g, 2125 mmoles) en metanol (30 mi). La mezcla se calentó a 140°C en un recipiente cerrado herméticamente durante 72 horas y después se enfrió. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (97:3:0 a 96:4:0.5), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 2.97 g. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.80. (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.36 (s a, 1 H), 6.19 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.31 (m, 2H), 7.36 (m, 2H). LRMS: m/z (ES+) 254 [??*] PREPARACION 55 6-Bencil-2-í4-morfol¡nil)-5,6J,8-tetrahidrori ,61naftiridina Se añadieron secuencialmente morfolina (0.33 mi, 3.7 mmoles), terc-butóxido sódico (337 mg, 3.7 mmoles), el racémico de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (124 mg, 0.2 mmoles) y tris (dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (92 mg, 0.1 mmoles) a una solución del bromuro de la preparación 28 (763 mg, 2.5 mmoles) en tolueno (10 mi) y la solución se purgó con nitrógeno. Después, la solución se agitó a 100°C durante 18 horas, se enfrió y se filtró a través de gel de sílice, lavándose a su través con una solución de diclorometano:metanol. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5), produciendo el compuesto del título. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.79 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.78 (m, 4H), 6.41 (d, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.30 (m, 5H) LR S: m/z (ES+) 310 [MH+] PREPARACION 56 6-Bencil-2-(4-metil-1 -p¡perazinil)-5,6J,8-tetrahidron,61naftiridina El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 36% a partir del bromuro de la preparación 28 y -metilpiperazina, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 55. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.30 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 3.49 (m, 6H), 3.08 (s, 2H), 6.42 (d, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.35 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 345 [ Na+] PREPARACION 57 N-r(6-Benc¡l-5,6J,8-tetrahidror2,6lnaftíridin-1-il)metin-N-met!l-2- propanamina Se añadió N-isopropil-N-metilamina (330 pl, 3.15 mmoles) seguido de ácido acético (132 µ?, 2.31 mmoles) a una solución del aldehido de, la preparación 35 (530 mg, 2.1 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1.11 g, 5.26 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 horas. La mezcla dereacción se repartió entre una solución 1 N de hidróxido sódico (30 mi) y acetato de etilo (30 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida, dando un aceite. Éste se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0 a 90:10:1 ), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 272 mg. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.06 (d, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.77 (t. 2H), 2.85 (m, 1 H), 2.99 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 6.78 (m, 1 H), 7.35 (m, 5H), 8.23 (m, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 310 [MH+] PREPARACION 58 2-Bencii-5-(4-morfolinilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidror2,61nafíiridina El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo, a partir del aldehido de la preparación 35 y morfolina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 57. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.42 (m, 4H), 2.79 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 3.57-3.78 (m, 10H), 6.80 (d, 1 H), 7.20-7.39 (m, 5H), 8.22 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 346 [MNa+] PREPARACION 59 (6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidror2,61naftiridin-1 -il)-N,N-dimetilmetanamina Se añadió dimetilamina (2 mi, 2 M en tetrahidrofurano, 4 mmoles) seguido de ácido acético (480 mg, 8 mmoles) a una solución del aldehido de la preparación 35 (756 mg, 3 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 0 minutos. Después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1.27 g, 6 mmoles) y la reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se inactivo por la adición de ácido clorhídrico 2 N, esta solución se agitó durante 15 minutos, se basificó usando una solución 1 N de hidróxido sódico y después se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron ( GSO4) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite, 942 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 2.23 (s, 6H), 2.79 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 6.80 (d, 1 H), 7.21-7.39 (m, 5H), 8.25 (d, 1 H).
PREPARACION 60 2-Bencil-5-(1 -pirrolidín¡lmetil)-1 ,2,3,4- tetrahidror2,61naftiridina El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 73% a partir del aldehido de la preparación 35 y pirrolidina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 59, con la excepción de que la reacción se trató usando acetato de etilo y amoniaco 0.88. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.76 (m, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.78 (M, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.70 (s. 2H), 6.79 (d, 1 H), 7.30 (m, 5H), 8.26 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 308 [MH+] PREPARACION 61 2-Bencil-5-(1-piperidinilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidror2,6lnaftiridina El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 68% a partir del aldehido de la preparación 35 y piperidina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 60. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.40 (m, 2H), 1.50 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 6.79 (d, 2H), 7.25-7.38 (m, 5H), 8.24 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 322.2283 [MH+] C2iH27N3- 322.2278 [MH+] PREPARACION 62 2-Bencil-5-r(4-metoxi-1-piperidinil)metil1-1,213,4-tetrahidror2,61naftiridina El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite naranja a partir del aldehido de la preparación 35 y clorhidrato de 4-metoxipiperidina de la preparación 94, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 60. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.58 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.77 (m, 4H), 2.99 (m, 2H), 3.19 (m, 1 H), 3.32 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 6.80 (d, 1 H), 7.20-7.40 (m, 5H), 8.22 (d, 1 H). LR S: m/z (ES+) 352 [MH+] PREPARACION 63 (1S,4S)-5-r(6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidrof2.61naftiridin-1 -il)met¡n-2-oxa-5- azabic¡clor2,2,nheptano Se añadió clorhidrato de (1 S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo [2,2,1] heptano (344 mg, 2.54 mmoles), seguido de acetato sódico (152 mg, 1.86 mmoles) y ácido acético (0.1 mi, 1 .86 mmoles) a una solución del aldehido de la preparación 35 (427 mg, 1.69 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió tnacetoxiborohidruro sódico (897 mg, 4.23 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 mi) y amoniaco 0.88 (50 mi), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 324 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 .68 (d, 1 H), 1.88 (d, 1 H), 2.65 (d, 1 H), 2.78 (m, 2H), 2.89 (d, 1 H), 2.97 (m, 2H), 3.40 (s, 1 H), 3.59 (s, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.80 (dd, 2H), 4.06 (d, 1 H), 4.38 (s, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 7.30 (m, 5H), 8.22 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 358 [MNa+] PREPARACION 64 5-f7-Azabiciclor2,2,1lhept-7-ílmetil)-2-benc¡l- ,2.3.4- tetrahidrof2,61naftiridina Se añadió diisopropiletilamina (720 µ?, 4.13 mmoles) a una solución de 7-azabiciclo[2,2,1]heptano (Can. J. Chem. 1970; 48 (13); 2065) (500 mg, 3.75 mmoles) en diclorometano (7 mi) y la solución se agitó durante 40 minutos. Se añadió una solución del aldehido de la preparación 35 (650 mg, 2.57 mmoles) en diclorometano (2 mi) seguido de ácido acético (300 µ?, 5.16 mmoles) y la solución se agitó durante 2 horas más. Se añadió tnacetoxiborohidruro sódico (1.1 g, 5.16 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se inactivo por la adición de ácido clorhídrico 2 N (3 mí), y después se basificó usando una solución 1 N de hidróxido sódico (20 mi). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 veces), los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0 a 94:5:1 ), produciendo el compuesto del título den forma en un aceite pardo. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.25 (m, 4H), 1 .80 (m, 4H), 2.78 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.61 (M, 2H), 3.67 (s, 2H), 6.79 (d, 1 H), 7.30 (m, 5H), 8.22 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 334 [MH+] PREPARACION 65 4-(6-BencH-5,6 Jl8-tetrahidror2,6l-naftiridin-1 -piperdincarboxilato de tere-butilo Se agitó cinc (809 mg, 12.4 mmoles) en ácido clorhídrico 1 N (5 mi) durante 5 minutos, la mezcla se filtró y el cinc recogido se lavó con agua, etanol y éter dietílico y después se secó a 00°C durante 5 horas. Se añadió dibromotano (28 µ?, 0.33 mmoles) a una suspensión del cinc en N,N-dimetilformamida (12 mi) y la mezcla se calentó a 50°C durante 4 minutos y después se enfrió. Se añadió cloruro de trimetilsililo (54 mg, 0.50 mmoles), la mezcla se calentó de nuevo a 50°C durante 5 minutos, se añadió 4-yodo-1-piperidinacarboxilato de tere-butilo (documento EP 1078928) (2.57 g, 8.25 mmoles) y se continuó agitando durante 5 minutos. Se añadieron una solución del bromuro de la preparación 34 (1.0 g, 3.3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2.5 mi), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (38 mg, 0.07 mmoles) y tri(o-furil)fosfina (31 mg, 0.13 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 hora. La mezcla fría se repartió entre diclorometano (50 mi) y agua (20 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con más diclorometano (2 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron a través de Arbocel® y se evaporaron a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometanoimetanol (100:0 a 96:4) dando el compuesto del título en forma de un aceite, 1.01 g. H-RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 1.45 (s, 9H), 1 .65 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 2.78 (m, 4H), 2.86 (m, 2H), 3.02 (m, 1 H), 3.58 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 6.74 (d, H), 7.24-7.37 (m, 5H), 8.25 (d, 1 H).
LRMS: m/z (ES+) 408 [MH+] PREPARACION 66 Triclorhidrato de 2-bencil-5-(4-piperidinil)- ,2,3,4-tetrahidror2,61naftiridina Una solución de la amina protegida de la preparación 65 (990 mg, 2.43 mmoles) en diclorometano seco (30 mi) se enfrió en un baño de hielo/acetona y se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a su través hasta la saturación. La solución se agitó durante 2 horas más y después se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma de color crema, 924 mg. 1H-RMN (CDCIs, 400 MHz) d: 1.74 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H), 2.20 (m, 4 H), 3.09 (m, 1 H), 3.29 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.68 (m, 3H), 8.58 (d, 1 H). LR S: m/z (ES+) 308 [MH+] PREPARACION 67 2-Bencil-5-(1-meti»-4-piperidini»)-1 ,2,3,4-tetrahidror2,61naftiridina Se añadió trietilamina (675 µ?, 4.81 mmoles) a una solución de la amina de la preparación 66 (914 mg, 2.40 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) seguido de la adición gota a gota de formaldehido (acuoso al 37%, 390 mg, 4.81 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (2.546 g, 12.02 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 mi), después se neutralizó usando una solución de bicarbonato sódico y se extrajo con una solución de metanol al 5% en diclorometano (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a presión reducida y el aceite naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (96:4:0 a 90:10:05), dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 690 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.77 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.77 (m, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 6.72 (d, H), 7.25-7.35 (m, 5H), 8.27 (d, 1 H).
LRMS: m/z (ES+) 322 [MH+] PREPARACION 68 N-1 ,6-Dibencil-5,6,7,8-tetrahidror2,6]naftiridin-1 -amina Una mezcla del bromuro de la preparación 34 (303 mg, 1 mmoles) y bencilamina (3 mi) se agitó a 60°C durante 12 horas. La mezcla fría se vertió en acetato de etilo, se lavó con agua, después se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:acetato de etilo (100:0 a 60:40), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, 249 mg. H-RMN (CDCI3> 400 MHz) d: 2.42 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.26 (m, 1 H), 4.67 (d, 2H), 6.29 (d, 1 H), 7.20-7.40 (m, 10H), 7.94 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 330 [MH+] PREPARACION 69 2-(1 -Pirrolidinilmetil)-7,8-dih¡dropirtá^ de terc-butito Se añadió trietilamina (0.36 mi, 2.6 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0.22 mi, 2.9 mmoles) a una solución enfriada con hielo del alcohol de la preparación 37 (600 mg, 2.4 mmoles) en diclorometano (6 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió de nuevo en tetrahidrofurano (6 mi). Se añadió pirrolidina (0.99 mi, 1 1.9 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (50 mi) y agua (50 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El aceite amarillo residual se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (98:2:0.2 a 95:5:0.5), produciendo el compuesto del título, 600 mg. 1H-RMN (D SO-d6, 400 MHz) 5: 1.49 (s, 9H), 1.81 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.95 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 8.42 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 319 [MH+] PREPARACION 70 2-{f2-Metoxiet¾l)(metH)amino1metil>-718-di idropiridof4,3-d1pirimid (5H)-carboxilato de tere-butilo Se añadió diisopropiletilamina (388 mg, 3 mmoles) a una solución enfriada con hielo del alcohol de la preparación 37 (530 mg, 2 mmoles) en diclorometano (10 mi). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (267 mg, 2.33 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 2-metoxietilmetilamina (890 mg, 0 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vertió en agua, después se extrajo con diclorometano (3 X 40 mi), los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 285 mg. 1H-RMN (CDCI3. 400 MHz) d: 1.49 (s, 9H), 2.40 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 8.42 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 359 [MNa ] PREPARACION 71 2-r(Dimetnamino)metill-718-dihidropiridof4,3-dlpir¡mid¡n-6(5H)-carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite naranja, a partir del alcohol de la preparación 37 y dimetilamina (2 M en tetrahidrofurano), usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 70. 1H-RMN (CDCI3. 400 MHz) d: 1 .49 (s, 9H), 2.38 (s, 6H), 2.98 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 8.44 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 315 [ Na+] PREPARACION 72 2-(1-Piperidinilmetil)-7l8-dihidropiridor4,3-dlpirimidin-6(5H)-carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 54%, a partir del alcohol de la preparación 37 y piperidina, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 70.
H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.44 (m, 11 H), 1.60 (m, 4H), 2.45 (m, 4H), 2.97 (t, 2H), 3.74 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 8.44 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 355 [MNa+] PREPARACION 73 2^r2-(4-Morfolininetoxi»metil 7,8-dihidropiridor4,3-d1pirimid carboxilato de terc-butilo Se añadieron trietilamina (305 µ?, 2.19 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (185 µ?, 2.39 mmoles) a una solución enfriada con hielo del alcohol de la preparación 37 (500 mg, 1.99 mmoles) en diclorometano (5 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió gota a gota 4-(2-hidroxietil)morfolina (730 µ?, 5.98 mmoles) a una suspensión enfriada con hielo de hidruro sódico (265 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 6.57 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) y una vez completada la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La primera solución se concentró a presión reducida, el aceite amarillo residual se disolvió de nuevo en tetrahidrofurano (2 mi) y se añadió gota a gota la solución preparada del anión de la 2-hidroxietilmorfolina. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se repartió entre agua (30 mi) y diclorometano (30 mi). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con más diclorometano (30 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (98:2:1 ) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 600 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.49 (s, 9H), 2.52 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.75 (m, 6H), 4.58 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 8.45 (s. 1 H). LRMS: m/z (ES+) 401 [MNa*] PREPARACION 74 7-Benci -(1^irrolidinilmetil)-5,6J,8 etrahidropirido[3,4-dlp¡rimid Se añadieron pirrolidina (322 mg, 4.54 mmoles) y ácido acético (420 mg, 7 mmoles) a una solución del aldehido de la preparación 40 (574 mg, 2.27 mmoles) en tetrahidrofurano (25 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1 .48 g, 7 mmo!es) y la reacción se agitó durante 4 horas más. La mezcla después se basificó usando una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo usando diclorometano (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron ( gS04) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de díclorometano:metanol (100:0 a 85:5), produciendo e 1. compuesto del título en forma, de un aceite amarillo, 401 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.78 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 2.78 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 7.25-7.35 (m, 5H), 8.87 (s, 1 H). LR S: m/z (ES+) 309 [MH+] PREPARACION 75 7-Bencil-4-(1-piperidinilmetil)-5,6J,8 etra^ El compuesto del título se obtuvo en forma de cristales incoloros con un rendimiento del 52% a partir del aldehido de la preparación 40 y piperidina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 74.
H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.43 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 7.35 (m, 5H), 8.86 (s, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 345 [MNa+] PREPARACION 76 7-Bencil-4-r(4-metoxi-1 -piperidinil)metin-5,6,7,8-tetrahidropiridof3,4- dlpirimidina El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo, con un rendimiento del 44%, a partir del aldehido de la preparación 40 y el clorhidrato de amina de la preparación 94, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 74, con la excepción de que también se usó 1.2 equivalentes de diisopropiletilamina en la reacción. H-R N (CDCI3, 400 MHz) d: 1.56 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.70 (M, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.22 (m, 1 H), 3.32 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H), 8.86 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 375 [MNa+] PREPARACION 77 2-rBencil(1H-imidazol-4-ilmetil)amino1etanol Una suspensión de 4-imidazolcarboxaldehido (14 g, 145.7 mmoles) y benciletanolamina (26.4 g, 174.8 mmoles) en tetrahidrofurano, (200 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (37.06 g, 174.8 mmoles) durante 40 minutos y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se inactivo por la adición de agua (150 mi), la mezcla se neutralizó usando una solución saturada de bicarbonato sódico y después se extrajo condiclorometano (3 x 300 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida, dando un aceite amarillo. Éste se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0 a 90:10:1 ), produciendo el compuesto del título, 18.1 g. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.73 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.88 (s, 1 H), 7.25-7.31 (m, 5H), 7.57 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES") 230 [M-H] PREPARACION 78 Diclorhidrato de N-bencil-N-(2-cloroetil)-N-(1 H-imidazol-4-ilmetil)amina Se añadió cloruro de tionilo (11.35 mi, 155.6 mmoles) a una solución del alcohol de la preparación 77 (9.0 g, 38.9 mmoles) en diclorometano (200 mi) durante 20 minutos. Después, la solución se agitó a reflujo durante 3 horas y se dejó enfriar. La mezcla se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con acetonitrilo (2 veces) y se secó al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido, 1 1.14 g. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 3.24 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.46 (m, 2H), 7.64 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 250 [MH+] PREPARACION 79 7-Bencil-5,6,7,8-tetrahidroimidazon,5-a1pirazina Se añadió trietilamina (19.55 mi, 140 mmoles) a una solución del cloruro de la preparación 78 (1 1.12 g, 38.9 mmoles) en acetonitrilo (150 mi) durante 20 minutos y la reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El aceite residual se repartió entre diclorometano (300 mi) y una solución saturada de bicarbonato sódico (150 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con más diclorometano (2 x 300 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido naranja, 3.62 g. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.84 (t, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 6.73 (s, 1 H), 7.25-7.35 ( m, 6H). LRMS: m/z (ES+) 214 [MH+] PREPARACION 80 7-Bencil-3-etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazoiri,5-a1p¡razina Se añadió gota a gota n-butil litio (3.3 mi, 1.6 M en hexanos, 5.28 mmoles) a una solución enfriada (-78°C) del compuesto de la preparación 79 (1.0 g, 4.69 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi), de forma que se mantuviera la temperatura por debajo de -70°C y la solución se dejó calentar a 0°C durante 30 minutos. Se añadió yoduro de etilo (1.22 mi, 15.0 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 45 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, después se repartió entre acetato de etilo (30 mi) y una solución saturada de bicarbonato sódico (6 mi). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con más acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometanoimetanol (99:1 a 90:10), 'produciendo el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 552 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.30 (t, 3H), 2.62 (c, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.85 (t, 2H), 6.62 (s, 1 H), 7.24-7.34 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 242 [ H+] PREPARACION 81 7-Bencil-3-metil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[1,5-a1pira2Ína El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite naranja con un rendimiento del 89%, a partir del compuesto de la preparación 79 y yoduro de metilo, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 80. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.30 (s, 3H), 2.84 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.83 (t, 2H), 6.59 (s, 1 H), 7.25-7.34 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 228 [MH+] PREPARACION 82 2-(7-Bencil-5,6,7,8-tetrahidroimidazof1 ,5-a1pirazin-3-il)-2-propanol Se añadió gota a gota n-butillitio (6.21 mi, 1.6 M en hexanos, 9.94 mmoles) a una solución enfriada (-78°C) del compuesto de la preparación 79 (2.0 g, 9.38 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi), de forma que se mantuviera la temperatura por debajo de -70°C y después la solución se dejó calentar a 0°C durante 30 minutos. Se añadió acetona (2.06 mi, 28.13 mmoles) y la mezcla se agitó a 0°C durante 45 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, después se interrumpió por la adición de agua (10 mi) y después se neutralizó usando ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metano! (99:1 a 94:6), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido, 1.21 g. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.63 (s, 6H), 2.80 (t, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.60 (s, 1 H), 7.25-7.39 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 272 [MhT] PREPARACION 83 y-Bencil-S-bromo-S^J.S-tetrahidroimidazori .S-aTpirazina Se añadió gota a gota n-butil litio (2.2 mi, 2.5 M en hexano, 5.5 mmoles) a una solución enfriada (-78°C) del compuesto de la preparación 79 (1.07 g, 5 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) y la solución se agitó durante 15 minutos. Después se añadió gota a gota bromo (880 mg, 5.5 mmoles), la reacción se agitó durante 15 minutos más y después se vertió en agua. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi), los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) y después se repitió usando diclorometano:acetato de etilo (100:0 a 60:40), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido cristalino amarillo pálido, 979 mg. 1H-RMN (CDC3, 400 MHz) d: 2.86 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.86 (t, 2H), 6.71 (s, 1 H), 7.25-7.34 (m, 5H) LRMS: m/z (ES+) 314.316 [MNa+] PREPARACION 84 3-Azido-7-bencil-5,6,7,8-tetrahidroimidazof1,5-a1pirazina Se añadió n-butillitio (1.23 mi, 2.5 M en hexanos, 3.09 mmoles) a una solución fría (-78°C) del compuesto de la preparación 79 (548 mg, 2.57 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió azida de p-toluensulfonilo (documento WO 9824759) (609 mg, 3.09 mmoles), la reacción se agitó durante 0 minutos más y después se añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (4 mi). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo con diclorometano (2 x 60 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:acetato de etilo (100:0 a 60:40), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo-naranja, 154 mg. 1H-RMN (CDCI3> 400 MHz) 5: 2.79 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 6.56 (s, 1 H), 7.25-7.36 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 277 [MNa+] PREPARACION 85 N-(7 3encil-5^7,8-tetrahidroimidazor ,5-alpira^^ Una solución del bromuro de la preparación 83 (950 mg, 3.25 mmoles) en dimetilamina etanólica (33%, 12 mi) se calentó a 140°C en un recipiente cerrado herméticamente durante 4 días. La mezcla fría se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5) y se repitió usando acetato de etilo:metanol(100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 172 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.75 (s, 6H), 2.79 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.80 (t, 2H), 6.44 (s, 1 H), 7.25-7.38 (m, H). LRMS: m/z (ES+) 257 [MH+] PREPARACION 86 7-BencM-N-(2-metoxietil)-N-metil-5,6J,8-tetrahidroimida2ori15alpiraz!n-3- Una solución del bromuro de la preparación 83 (52 mg, 0.18 mmoles) en N-(2-metoxietil)metilamina (3 mi) se calentó a 140°C durante 18 horas en un recipiente cerrado herméticamente. La reacción se calentó a 185°C durante 5 horas más, después se enfrió y se repartió entre una solución de hidróxido sódico 0.1 N y diclorometano. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con más diclorometano (2 x 50 mi) las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo:metanol:amoniaco 0.88 (100.0:0 a 93:7:0.7), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 75 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.76 (m, 5H), 3.18 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 6.46 (s, 1 H), 7.25-7.36 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 323 [MNa+] PREPARACION 87 Acetato de 1 -(7-Bencil-5,6 J,8-tetrahidroimidazoH ,5-aTpirazin-3-il)-1 - metiletilo y PREPARACION 88 7-Bencil-3-isopropenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazori ,5-aTpirazina Se añadió gota a gota anhídrido acético (541 µ?, 5.74 mmoles) a una solución del alcohol de la preparación 82 (1.25 g, 4.59 mmoles) en piridina (20 mi) que contenía 4-dimetilaminopiridina (70 mg, 0.57 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se evaporó a presión reducida. El aceite naranja residual se repartió entre acetato de etilo (100 mi) y una solución al 10% de bicarbonato sódico (50 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 mi), se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100.? a 94:6), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 471 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) (mezcla de compuestos 2:3) d: 1.84 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.65 (2 x s, 4H), 3.70 (2 x s, 4H), 4.04 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.64 (s, H), 6.77 (s, 1 H), 7.27-7.37 (m, 5H), 7.27-7.37 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 336 [MNa+] (preparación 87) LRMS: m/z (ES+) 254 [MNa+] (preparación 88) PREPARACION 89 Formil(2-oxobutil)formamida Una mezcla de bromobutan-2-ona (10 g, 66 mmoles) y diformilamida sódica (6.8 g, 72 mmoles) en acetonitrilo (50 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se calentó a 35°C durante 2 horas. La mezcla se agitó durante 48 horas más a temperatura ambiente y después se filtró, lavándola con más acetonitrilo (50 mi). El filtrado se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite transparente, 9.1 g. H-RMN (CDCI3, 400 Hz) 5:1.10 (t, 3H), 2.50 (c, 2H), 4.42 (s, 2 H), 8.90 (sa, 2H).
PREPARACION 90 Clorhidrato de 1-amino-2-butanona Una solución del compuesto de la preparación 89 (9.1 g, 63.6 mmoles) en ácido clorhídrico etanólico (5%, 175 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La reacción después se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño, 6.3 g. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d: 1.96 (t, 3H), 2.50 (c, 2H), 3.84 (sa, 2H), 8.38 (sa, 3H). LRMS: m/z (ES+) 175 [2M+H]+ PREPARACION 91 3-Tioxo-1-piperazinacarboxifato de bencilo Se añadió reactivo de Lawesson (10.1 g, 20 mmoles) a una solución de 3-oxo-1-piperazincarbox¡lato de bencilo (10 g, 43 mmoles) en tetrahidrofurano ( 0 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre una solución 1 N de hidróxido sódico ( 50 mi) y acetato de etilo (250 mi) y las fases se separaron. El extracto orgánico se lavó con una solución 1 N de hidróxido sódico (2 x 100 mi) y después con salmuera (100 mi) y las soluciones acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (200 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron ( gS04) y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (98:2) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño, 6.7 g. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d: 3.24-3.34 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 5H). LRMS: m/ z (ES+) 273 [MNa+] PREPARACION 92 3-Etil-5,6-dihidroimiidazori ,2-alpirazina-7(8H)-carboxilato de bencilo Se añadió yoduro de metilo (2.18 mi, 35 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 91 (1 g, 3.5 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió de nuevo en tetrahidrofurano (15 mi), se añadieron diisopropiletilamina (1 mi) y el compuesto de la preparación 90 (500 mg, 4 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, seguido de 2 horas más a reflujo. Se añadió ácido acético (15 mi), la mezcla se concentró a presión reducida hasta un volumen de aproximadamente 15 mi y después se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano:metanol (95:5) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido naranja pálido, 620 mg. H-R N (D SO-de, 400 Hz) d: 1.14 (t, 3H), 3.10 (c, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 4.60 (sa, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.64 (s, H), 7.36 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 286 [MH]+ PREPARACION 93 4- etoxi-1 -piperidinacarboxilato de tere-butilo Se añadió en porciones hidruro sódico (1.19 g, 60% en aceite mineral, 29.7 mmoles) a una solución enfriada (10°C) de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de tere-butilo (Bioorg. Med. Chem. Lett. 10; 241 2000; 2815) en tetrahidrofurano (80 mi) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió yodometano (1.85 mi, 29.7 mmoles) y la reacción se agitó a 50DC durante 20 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 mi), se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mi) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico (50 mi), se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite dorado, 5.24 g. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.47 (s, 9H), 1.50 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 3.08 (m, 2 H), 3.34 (m, 4H), 3.75 (m, 2H). LRMS: m/z (ES+) 238 [MNa+] PREPARACION 94 Clorhidrato de 4-metoxipiperidina Se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 93 (5.2 g, 24.2 mmoles) en diclorometano (100 mi) y la reacción se agitó durante 1.5 horas. La solución se purgó con nitrógeno y, después se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 3.67 g. 1H-RMN (DMS-de, 400 MHz) d: 1.87 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.54 (m, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 231 [2MH+] PREPARACION 95 Dictorhidrato de N-(1,2,3,4-tetrahidro-5- isoquinolinilmetiDciclopropanamina Se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de una solución enfriada con hielo de la amina protegida de la preparación 29 (1.17 g, 3.87 mmoles) en diclorometano (35 mi) durante 20 minutos. La reacción después se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 1.15 g. 1H-R N (DMSO-de, 400 Hz) d: 0.83 (m, 2H), 0.95 (m, 2H), 2.67 (M, 1 H), 3.10 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.48 (d, 1 H), 9.60 (sa, 4H). LRMS: m/z (ES+) 203 [MH+] PREPARACIONES 96 A 99 Los siguientes compuestos de estructura general: se prepararon a partir de las correspondientes aminas protegidas, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 95: (a)-aislado como la sal clorhidrato PREPARACION 100 Trifluoroacetato de 5-f(4-metil-1 -pipeazinilmetill-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina Se añadió ácido trifluoroacético (1 mi) a una solución enfriada con hielo de la amina protegida de la preparación 44 (200 mg, 0.58 mmoles) en diclorometano (3 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x) y diclorometano (3 x), produciendo el compuesto del título. H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d: 2.79 (s, 3H), 2.81-3.04 (m, 6H), 3.38 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 7.16 (m, 1 H), 7.24 (m, 2H), 9.03 (sa, 2H). LRMS: m/z (ES+) 246 [ H+] PREPARACION 101 5-IY1 - etil-4-piperidinil)oxiM .2,3,4-1 tetrahidroisoquinolina Se añadió gota a gota ácido trifluioroacético (5 mi) a una solución de la amina protegida de la preparación 47 (420 mg, 1 .21 mmoles) en diclorometano (5 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (97:3:0.2 a 90:10:1 ), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 198 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.73 (m, 1 H), 1.87 (m, 2H), 1.98 (m, 2 H), 2.30 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.13 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.35 (m, 1 H), 6.61 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 247 [MhT] PREPARACION 102 N,N-Dimetil-(5,67,8 etrahidroí1 ,6lnaftiridin-2-iI)metanamina Una solución de la naftiridina protegida de la preparación 48 (600 mg, 2.13 mmoles) en metanol (60 mi) se purgó con argón y después se calentó a reflujo. Inmediatamente después de conseguir esto, se añadieron paladio al 10% sobre carbón (600 mg) y formiato amónico (268 mg, 4.26 mmoles) y la mezcla se agitó a ref)u}o durante 3 minutos. El recipiente de reacción después se sumergió en agua fría y la mezcla enfriada después se filtró a través de Arbocel , lavándola a su través con etanol. El filtrado se evaporó a presión reducida y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (97:3:0.2 a 90:10:1 ), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 259 mg.
H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.28 (s, 6H), 2.96 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 7.18 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 214 [MNa+] PREPARACIONES 103 A 106 Los siguientes compuestos de estructura general se prepararon a partir de las correspondientes naftíridinas protegidas, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 102.
Prep. R Rendimiento Datos %/ Forma 103 55 H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: aceite 1.78 (m, 4 H), 2.58 (m, 4 H), incoloro 2.94 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 218 [MH+] 105 ?1 88 1H-R N (DMSO-d6, 400 MHz) aceite d: 1 .40 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), incoloro 2.16 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20 (m, 1 H), 3.44 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 7.12 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 262 [MH+] 106 72 aceite 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: "0 amarillo 2.55 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 7.19 (d, 1 H), 7.26 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 234 [MH+l (a)-compuesto aislado sin cromatografía en columna PREPARACION 107 (1S,4S)-5-(5,6Jl8-tetrahidron ,61naftiridin-2-ilmetil)-2-oxa-5- azabiciclor2,2,nheptano Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (79 Mg, 0.55 mmoles) a una solución del compuesto de la preparación 52 (168 mg, 0.5 mmoles) en acetonitrilo (5 mi) y la reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 30 minutos. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió de nuevo en metanol (5 mi) y la solución se agitó a reflujo durante 45 minutos. La solución enfriada se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (93:7:1), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite naranja pálido, 66 mg. 1H-RMN (CDCI3. 400 MHz) d: 1.80 (m, 1 H), 1.99 (m, 1 H), 2.71 (m, 1 H), 3.01 (m, 1 H), 3.04 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.59 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 3.94 (c, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.16 (m, 1 H) 4.44 (m, 1 H), 7.35 (s, 2H); LRMS: m/z (APCI+) 246 [MH+] PREPARACION 108 N-metil-5,6J,8-tetrahidrori ,61naftiridin-2 -amina Una mezcla de la naftiridina protegida de la preparación 54 (1.28 g, 5.05 mmoles) y paiadio al 10% sobre carbón (130 mg) en ácido clorhídrico 1 N (10.5 mi) se hidrogenó a 30°C y 206.84 kPa durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel® lavándola a través de agua y etanol. El filtrado combinado se evaporó a presión reducida y el sólido residual se suspendió en una solución caliente de agua (20 mi) y ácido clorhídrico 1 N (4 mi) y la mezcla se filtró a través de Arbocel®. El filtrado se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con etanol, acetato de etilo y éter dietílico. El producto se cristalizó de nuevo en metanol y acetato de etilo, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido, 300 mg.
H-RMN (D20, 400 MHz) d: 2.95 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.84 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 164 [ H+] PREPARACION 109 2-(4-Morfolinil)-5,6,7.8-tetrahidron,61naftiridina Se añadió formiato amónico (1.02 g, 16 mmoles), seguido de paladio al 10% sobre carbón (1 g) a una solución de la naftiridina protegida de la preparación 55 (1 g, 3.2 mmoles) en metanol (20 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel® lavándola a su través con diclorometano y metanol, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (98:2:0 a 94:5:1 ), produciendo el compuesto del título, 425 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.79 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.79 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 6.42 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 220 [MH+] 1 PREPARACION 110 2-f4-Metil-1-piperazin¡n-5,6J,8-tetrahidrof1,61naftiridina El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 21 % a partir de la naftiridina protegida de la preparación 56, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 109. 1H-RMN (CDCI3> 400 Hz) d: 2.32 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.72 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 6.43 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 233 [MH+] PREPARACIONES 111 A 118 Se añadió formiato amónico (5-25 equiv.) a una solución de las apropiadas aminas protegidas (1 equiv.) en metanol. Se añadió en porciones paladio al 10% sobre carbón (1 :1 p/p equiv.) y la mezcla se agitó a reflujo durante de 0.5 a 4 horas. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel®, lavándola a su través con diclorometano o diciorometano:metanol (95:5) y los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. Los productos brutos se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando gradientes de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88. produciendo los compuestos del título.
PREPARACION 119 5,6,7,8-tetrahidrof2,61naftiridin-1 -amina Una mezcla de la amina protegida de la preparación 68 (234 mg, 0.71 mol), formiato amónico (2.34 g, 37 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (234 mg) en metanol (10 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadieron formiato amónico adicional (2.34 g, 37 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (234 mg) y la mezcla se calentó durante 4 horas más. La mezcla enfriada se diluyó con diclorometano (50 mi), se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (93:7:1 ) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido, 21 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.40 (t, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 4.34 (sa, 2H), 6.38 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 50 [MH+] PREPARACION 120 Diclorohidrato de 5-(1 -metil-4-piperidinil)-1 ,2,3,4-tetrahidror2,61naftiridina Se añadió ácido fórmico (150 µ?, 3.92 mmoles) seguido de paladio al 10% sobre carbón (150 mg) a una solución de la naftiridina protegida de la preparación 67 (630 mg, 1.96 mmoles) en metanol (10 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadieron más paladio al 10% sobre carbón (350 mg) y ácido fórmico (150 µ?) y la mezcla se agitó a reflujo durante 18 horas más. La mezcla de reacción fría se filtró a través de Arbocel®, lavándola a su través con metanol (300 mi), y los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se disolvió en ácido clorhídrico 1 N (6 mi) y ia solución se agitó a reflujo durante 1 hora. La solución enfriada se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con metanol y diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma amarilla pálida, 590 mg. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 2.18 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.30 (m, 4H), 3.50 (m, 1 H), 3.62 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 7.56 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 232 [ H+] PREPARACION 121 Diclorhidrato de N,N-dimetil-f5,6.7.8-tetrahidrop¡r¡dor4.3-dlpirirriidin-2- ¡Ometanamina Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución enfriada con hielo de la amina protegida de la preparación 71 (267 mg, 0.91 mmoles) en diclorometano (15 mi) durante 10 minutos y la reacción se agitó durante 20 minutos más a temperatura ambiente. La solución se evaporó a presión reducida, se disolvió en metanol (5 mi) y se diluyó con acetato de etilo (40 mi). La solución se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de colorante. 1H-RMN (DMSO-d6) 400 MHz) d: 2.96 (s, 6H), 3.17 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.6 0 (s, 2H), 8.79 (s, 1 H), 10.00-10.20 (sa, 3H). LRMS: m/z (ES+) 193 [MH+] PREPARACIONES 122 A 125 Los siguientes compuestos de estructura general: se prepararon a partir de las apropiadas aminas protegidas siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 121. (a) -el compuesto se destiló azeotrópicamente con diclorometano PREPARACION 126 4-(1 -Pirrolidinilmet¡l)-516J,8 etrah!dropirido[3 -d1pírimidina Una solución de la amina protegida de la preparación 69 (395 mg, 1.28 mmoles) en metanol (25 mi) se dejó en reposo en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió paladio al 10 % sobre carbón (395 mg) seguido de formiato amónico (1.0 g, 15.9 mmoles) y la mezcla se agitó vigorosamente a reflujo durante 30 minutos. La mezcla enfriada se diluyó con diclorometano (100 mi), se filtró a través de Arbocelo® y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (97:3:1 ) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que cristalizó tras reposo, 74 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.78 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 8.89 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 219 [ H+] PREPARACION 127 4-(1-Piperidinilmetil)-5,6J -tetrahidropiridof3,4-d]pirimidina El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite naranja con un rendimiento del 43% a partir de la amina protegida de la preparación 72, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 126. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 .42 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.89 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 8.87 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 233 [MH+] PREPARACION 128 4-r(4-Metoxi-1 -piperídinil)metil1-5.6.7,8-tetrahidroipiridof3,4-d1pirimidina El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento del 42% en forma de un aceite amarillo, a partir de la amina protegida de la preparación 76, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 126.
H-RMN (CDC , 400 MHz) d: 1 .56 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.20 (m, H), 3.32 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 8.87 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 263 [MH+] PREPARACION 129 Clorhidrato de 5,6J,8-tetrahidroimidazori,5-alpirazina Se añadió en porciones paladio al 10% sobre carbón (100 mg) a una solución de la amina protegida de la preparación 79 (900 mg, 4.22 mmoles) en metanol (10 mi) seguido de ácido fórmico (0.25 mi) y la reacción se agitó a reflujo durante 5 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua (5 mi), se filtró a través de Arbocei® y se lavó a su través con metanol (200 mi). El filtrado se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con diclorometano. El aceite residual se disolvió en ácido clorhídrico 1 N (10 mi) y la solución se agitó a reflujo durante 2 horas. La solución enfriada se evaporó a presión reducida y el sólido resultante se recristalizó en metanol, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 500 mg. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 3.58 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.50 (t, 2H), 7.56 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 125 [MH+] PREPARACION 130 Clorhidrato de 3-metil-5,6J,8 etrahidroimidazoH,5-a1piazina Se añadieron formiato amónico (3.33 g, 52.8 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (800 mg) a una solución de la amina protegida de la preparación 81 (800 mg, 3.52 mmoles) en metanol (10 mi) y ácido clorhídrico 2 N (0.5 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante 25 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua (5 mi) y después se filtró a través de Arbocel®. El filtrado se evaporó a presión reducida y el sólido residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (100:0:0 a 90:10:1), dando un sólido. Éste se disolvió en ácido clorhídrico 2 N (10 mi), la solución se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió y se evaporo a presión reducida, destilando azeotrápicamente con diclorometano, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 536 mg. H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 2.66 (s, 3H), 3.81 (t, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.46 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 138 [MH+] PREPARACION 131 3-Etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazof1 ,5-a1pirazina Se añadieron formiato amónico (2.12 g, 33.6 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (550 mg) a una solución de la amina protegida de la preparación 80 (541 mg, 2.24 mmoles) en metanol (15 mi) y ácido clorhídrico 2 N (0.5 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante 26 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua (5 mi) y después se filtró a través de Arbocel®, lavándola a su través con una solución de diclorometano:metanol (1 :1 , 300 mi). El filtrado se evaporó a presión reducida y el sólido residual se disolvió en ácido clorhídrico 2 N (10 mi), la solución se calentó a reflujo durante 2 horas, después se enfrió y se evaporó a presión reducida. La goma naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (97:3:0 a 90:10:1 ), dando el compuesto del título en forma de un sólido naranja, 68 mg. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.24 (t, 3H), 2.67 (c, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 3.95 (s, 2H), 6.59 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 138 [ H+] PREPARACION 132 N,N-Dimetil-5,67,8-tetrahidroimidazon,5-alpirazin-3-amina Se añadieron formiato amónico (2.0 g, 31.7 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (200 mg) a una solución de la amina protegida de la preparación 85 (170 mg, 0.66 mmoles) en ácido clorhídrico etéreo (2 mi, 1 M) y metanol (20 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 minutos. La mezcla enfriada se diluyó con diclorometano (50 mi), se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (93:7:1 ) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de una goma incolora, 72 mg. H-RMN (CDCI3> 400 MHz) d: 1.70 (sa, 1 H), 2.74 (s, 6H), 3.13 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.98 (s, 2H), 6.46 (s, 1 H). L'RMS: m/z (ES+) 167 [MH+] PREPARACION 133 N-(2-Metoxietin-N-metil-5,6,7,8-tetrahidroim¡dazoí1 ,5-a1pírazin-3-amína El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo, a partir de la amina protegida de la preparación 86, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 132. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.78 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.97 (t, 2H), 6.48 (s, 1 H). LR S: mi z (ES+) 2 11 [MH+] PREPARACION 134 Diclorhidrato de 3-isopropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazori ,5alpirazina y PREPARACION 135 Diclorhidrato de 2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazori ,5-a1pirazin-3-il)-2-propanol Una mezcla de los compuestos de las preparaciones 87 y 88 (460 mg, 1.47 mmoles), ácido acético glacial (0.5 mi) y paladio al 10% sobre carbón (300 mg) se hidrogenó a 344.73 kPa y 70°C durante 36 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua (10 mi) y se filtró a través de Arbocel® lavándose a su través con metanol (500 mi). El filtrado se evaporó a presión reducida y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (97:3:0 a 92:8:1 ), dando un aceite naranja. Éste se disolvió en metanol, se añadió ácido clorhídrico etéreo 1 N y la mezcla se evaporó a presión reducida, dando una mezcla de los compuestos del titulo en forma de una espuma parda clara, 165 mg. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.42 (d, 6H), 1.71 (s, 6H), 3.45 (m, 1 H), 3.78 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 7.46 (s, 1 H).
PREPARACION 136 5,6,7,8-tetrahidroimidazof1,5-a1pirazin-3-amina Se añadieron cuidadosamente paladio al 0% sobre carbón (200 mg) y formiato amónico (2 g) a una solución del compuesto de la preparación 84 (152 mg, 0.6 mmoles) en ácido clorhídrico etéreo 1 N (2 mi) y metanol (20 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 .5 horas y después se enfrió. Se añadieron más ácido clorhídrico etéreo 1 N (1 mi), paladio al 10% sobre carbón (200 mg) y formiato amónico (2 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 minutos más. La mezcla enfriada se diluyó con diclorometano (50 mi), se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (93:7:1 a 80:20:2), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite, 35 mg. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d: 3.12 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 6.27 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 139 [MH+] PREPARACION 137 Diclorhidrato de 3-etil-5,6 J,8-tetrahidroimidazo(n ,2-alpirazina Una mezcla de la amina protegida de la preparación 92 (605 mg, 2.12 mmoles) ácido acético (5 mi) y ácido bromhídrico etéreo 1 N (30 mi) en tolueno (25 m!) se agitó a 100°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió, se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 25 mi) El residuo se disolvió en ácido clorhídrico etéreo 1 N y después se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño, 405 mg. H-R N (DMSO-d6, 400 Hz) d: 1.10 (t, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.50 (s, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 152 [MH+] PREPARACION 138 y-Bencil-S^J^-tetrahidroimidazo-n^-aTpirazina-S-carbaldehído Se añadió n-butiilitío (1.6 M en hexano, 9 mi, 14.4 mmoies) a la imidazopirazina de la preparación 79 (2.8 g, 13.13 mmoies) en tetrahidrofurano (20 mi) en una atmósfera de nitrógeno a -78°C a una velocidad como para mantener la temperatura de reacción por debajo de -70°C. La mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 10 minutos y después se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (1.5 mi, 19.4 mmoies) y la mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 10 minutos. Se añadió una solución saturada de carbonato ácido sódico (40 mi) y después agua (100 mi) y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi). La solución orgánica se lavo con agua (50 mi) y después con salmuera (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano como eiuyente (gradiente de 70:30 a 90:10), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (2.67 g). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.89 (t, 2H), 3.72 (m, 4H), 4.44 (t, 2H), 7.02 (s, H), 7.35 (m, 5H), 9.72 (s, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 264 [MNa ] 64 PREPARACION 139 7-Bencil-3-morfolin^-ilmetil-5,6J,8-tetrahidro-imidazori ,5-a1pirazina Se añadió morfolina (260 µ?, 3.0 mmoles) al aldehido de la preparación 138 en tetrahidrofurano (10 mi) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió en porciones triacetoxiborohidruro sódico (790 mg, 3.73 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (20 mi) y la solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de 1 :99 a 5:95), dando el compuesto del título en forma de un aceite dorado (680 mg). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.46 (m, 4H), 2.84 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.06 (t, 2H), 6.65 (s, 1 H), 7.31 (m, 5H) . LRMS: m/z (ES+) 335 [MNa+] PREPARACION 140 (7-Bencil-5,6J,84etrahidroimidazof1,5-a1pirazin-3-il)-metanol Se añadió en porciones borohidruro sódico (250 mg, 6.6 mmoles) al aldehido de la preparación 138 (1.45 g, 6 mmoles) en metanol (25 mi) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió más borohidruro sódico (45 mg, 2 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadieron una solución saturada de carbonato ácido sódico (40 mi) y agua (40 mi). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se co-evaporó con diclorometano (x 2) y el residuo se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de una goma (1.45 g). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.86 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.62 (s, 1 H), 7.32 (m, 5H) . LR S: m/z (ES+) 266 [ Na+] PREPARACION 141 y-Bencil-S^-metoxipipreridin- -iO-S^J.S-tetrahÍdro-imidazori ^- alpirazína Una mezcla agitada del compuesto de bromo de la preparación 83 (584 mg, 2 mmoles), 4-metoxipiperidina (3 g, 26 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (46 mg, 0.04 mmoles) se purgó con argón y después se calentó a 150°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre diclorometano (100 mi) y agua (100 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en acetato de etilo como eluyente (gradiente de 2:98 a 6:94). El material obtenido se disolvió en diclorometano (50 mi), se lavó con una solución de carbonato sódico al 5% (50 mi) y agua (50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en acetato de etilo como eluyente (gradiente de 2:98 a 6:94), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (202 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.65 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.78 (t, 2 H), 2.88 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.79 (t, 2H), 6.45 (s, 1 H), 7.30 (m, 5H) . LR S: m/z (ES+) 327 [MH+] PREPARACION 142 N'-(6-Bencil-5,67,8-tretrahidror2,61naftiridin-1 -il)-N,N-dimetiletan-1<2- diamina Una mezcla del compuesto de bromo de la preparación 34 (1 g, 3.3 mmoles) y N,N-dimetiletilendiamina (5 mi) se calentó a 140°C en un autoclave durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a una solución 0.05 M de hidróxido sódico. La solución se extrajo con diclorometano (3 x 60 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metano! e hidróxido amónico en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:1 :99 a 20:1 :79), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (971 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.26 (s, 6H), 2.47 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.50 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 4.80 (s, 1 H), 6.23 (d, 1 H), 7.33 (m, 5H), 7.88 (d, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 31 [MH+] PREPARACION 143 (6-Bencil-5,6J,8-tetrahidror2,61naftiridin-l Hl)piridin-2-ilmetilamina El compuesto de bromo de la preparación 34 (303 mg, 1 mmoles) se mezcló, con 2-aminometilpirimidina (2 mi) y la mezcla se calentó a 170°C en una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y una solución 0.02 M de hidróxido sódico. La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano y acetato de etilo y después metanol en acetato de etilo como eluyente (gradiente de 100:0 a 0:100 de diclorometano y acetato de etilo seguido de metanol en acetato de etilo 0:100 a 5:95), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido que cristalizó tras reposo (216 mg). LRMS: m/z (ES+) 331 [MH+] PREPARACION 144 (6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidror2.61naftiridin-1 -ilmetil)-(2- metoxietiQmetilamina Se añadió ácido acético (480 mg, 8 mmoles) a una solución del aldehido de la preparación 35 y N-(2-metoximetil)metilamina (356 mg, 4 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2.12 g, 10 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2 M y la mezcla se basificó con hidróxido sódico 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eiuyénte (gradiente de 0:100 a 10:90), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (544 mg). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) d: 2.27 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 6.80 (d, 1 H), 7.34 (m, 5H), 8.25 (d, H). LRMS: m/z (ES+) 326 [MH+] PREPARACION 145 (7-Bencil-4-cloro-5,6J,8-tetrahidropirido^ Se añadió éster etílico del ácido 1-bencil-3-oxopiperidin-4-carboxíiico (10 g, 38.3 mmoies) a una mezcla de sulfato de dimetilguanidinio (4.6 g, 25 mmoies) y carbonato potásico (9.28 g, 67 mmoies) en metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se filtró y el sólido obtenido se recristalizó en etanol. El material aislado se disolvió en oxicloruro de fósforo (20 mi) y se calentó a 90°C durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano (50 mi) y se añadió a una solución de carbonato ácido sódico. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite pardo (3.03 g). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.70 (m, 4H), 3.12 (s, 6H), 3.48 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.33 (m, 5H) . LRMS: m/z ES+ 303, 305 [ H+] PREPARACION 146 7-BencN-N*2*,N*2*-dimetil-5,6J,8-teta diamina Se burbujeó amoniaco a través de una solución del compuesto de cloro de la preparación 145 (1 .51 g, 5 mmoles) en dimetilsulfóxido (20 mi), dando una solución saturada y la mezcla se calentó a 140°C en un autoclave durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se disolvió en acetato de etilo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se disolvió en acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con agua y salmuera (x 2) y después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:100 a 6:94), dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo (0.54 g). iH-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 2.40 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.05 (s, 6H), 3.41 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.33 (m, 5H). LRMS: m/z ES+ 284 [MH+] PREPARACION 147 7-Bencil-N 2-metoxietil)-N*2*,N*2*-dimetil-5,6J,8-tetrahidropiridor3,4- dlpirimidina^^-diamina El compuesto de cloro de la preparación 145 (1.51 g, 5 mmoles) y 2-metoxietilamina (2 mi, 23 mmoles) se disolvieron en etanol (20 mi) y, la solución se calentó a reflujo durante 48 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con 2-metoxietilamina (6 mi, 69 mmoles) y se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a acetato de etilo. La solución se lavó con una solución 0.1 M de hidróxido sódico y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título (1.57 g). H-RMN (CDCI l;3, 400 MHz) d: 2.35 (t, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.07 (s, 6H), 3.35 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.66 (m, 4H), 4.62 (t, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.31 (m, 2H), 7.35 (d, 2H). LRMS: miz ES+ 342 [MH+] PREPARACION 148 (6-Bencil !-5,6J,8 etrahidrori,61naftiridin-2-il)-(2-metoxi-etinamina Se añadió sulfato de cobre (11 ) (200 mg) a una solución de 6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,6]naftir¡dina (4.5 g, 17.4 mmoles) (Véase como referencia el Ejemplo 33 b del documento WO 9830560) en 2-metoxietilamina y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre didorometano (100 mi) y agua (50 mi). La fase acuosa se extrajo con didorometano (2 x 50 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en didorometano como eluyente (gradiente de 1 :99 a 3:97), dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja (1 .32 g). LRMS: m/z ES+ 298.2 [MH+] PREPARACION 149 (6-Benci -5,6J,8 etrahidrori,61naftiridin-2-il)piridin-2-ilmetilamin El compuesto del título se obtuvo a partir de 6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,6]naftiridina (véase como referencia el Ejemplo 33b del documento WO 9830560) y 2-aminometilpiridina con un rendimiento del 50%, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 148. LRMS: m/z ES+ 331.2 [ H+] PREPARACION 150 6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidrori ,61naft¡ridina-2-carbonitrilo Se añadió 6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,6]naftiridina (129 mg, 0.5 mmoles) (véase como referencia el Ejemplo 33b del documento WO 9830560) a cianuro de cinc (58.7 mg, 0.5 mmoles), cloruro de litio (27 mg, 0.65 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg, 0.03 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 mi). La mezcla se purgó con argón y se calentó a 100°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una cantidad adicional de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg, 0.03 mmoles) y la mezcla se calentó a 125°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una cantidad adicional de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (35 mg, 0.03 mmoles) y la mezcla se calentó a 125°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (40 mi) y agua (40 mi). Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano como eluyente (33:67), dando el compuesto del título en forma de una goma parda (97 mg). 1H-RMN (CDCI3 400 MHz) d: 2.88 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.23 (m, 7H) LRMS: m/z ES+ 250 [ H+J PREPARACION 151 (6-Bencil-5,67,8-tetrahidrof1,61naftiridin-2-¡l)-metilam¡na Se añadió cloruro de cobalto anhidro (389 mg, 3 mmoles) al nítrilo de la preparación 150 (373 mg, 1.5 mmoles) en metanol (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió en porciones borohidruro sódico (567 mg, 15 mmoles) durante 15 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se añadió gota a gota ácido clorhídrico 3 N (7 mi) durante 10 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución se neutralizó por la adición de amoniaco acuoso concentrado y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. Se añadió gel de sílice (10 g) y la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido amónico y metanol en diclorometano como eluyente (2:15:85). El material obtenido se co-evaporó con metanol y después con diclorometano, dando el compuesto del título en forma de una goma parda pálida (135 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.86 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.90 (s. 2H), 7.30 (m, 7H) LRMS: m/z ES+ 254 [MH+] PREPARACION 152 Ester terc-butilico del ácido (6-bencil-5,6J,8-tetrahidro-f1 ,6lnaftir¡d¡n-2- ilmetiQcarbámico Se añadió dicarbonato de d¡-terc-butilo (300 mg, 1 .37 mmoles) en diclorometano (2 mi) a la amina de la preparación 151 (288 mg, 1 .14 mmoles) en diclorometano (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido amónico y metanol en diclorometano como eluyente (0.5:5:95). El material obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido amónico y propan-2-ol en pentano como eluyente (gradiente de 0.5:10:90 a 0.7:15:85). El material aislado se coevaporó con metanol, dando el compuesto del título en forma de una goma incolora (251 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.46 (s, 9H), 2.95 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.35 (d, 2H), 5.41 (s, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.30 (m, 6H). LRMS: m/z (ES+) 354 [MH*] PREPARACION 153 (2EV3-(6-Bencil-5.6.7.8-tetrahidroH .61naftiridin-2-il)-2-propenoato de tere- butilo Se añadió tri-terc-butilfosfina (3.0 g, 15.28 mmoles) a una solución de tris (dibencilidenacetona)dipaladio (4.2 g, 4.63 mmoles) en 1 ,4-dioxano (45 mi) en una atmósfera de argón y la solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Esta solución después se añadió a una mezcla de e-bencil^-cloro-S.ej.S-tetra idrotl .ejnaftiridina (documento WO 9830560, Ejemplo 33b) (12 g, 46.3 mmoles) y acrilato de tere-butilo (20.3 mi, 139 mmoles) en trietilamina (45 mi) y la reacción se agitó a reflujo durante 17 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (300 mi) y agua (300 mi) y esta mezcla se filtró a través de Arbocel®. El pH de la mezcla se ajustó a 8 usando bicarbonato sódico, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se pre-adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de elución de c¡clohexano:acetato de etilo (84:16 a 66:34), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite naranja-rojo, (15.8 g). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.50 (s, 9H), 2.82 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.70 (s, 2H) 6.75 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.35 (m, 4H), 7.55 (d, 1 H). LR S: m/z (ES+) 373 [ Na+] PREPARACION 154 (2R,3R)-3-(6-Bencil-5,6.7,8-tetrahidron ,61naftiridin-2-il)-2,3- dihidroxipropanoato de tere-butilo Se añadió gota a gota tetróxido de osmio (8.3 mi, 2.5% en peso en terc-butanol) a una mezcla del compuesto de la preparación 153 (1 1 .3 g, 32.2 mmoles), N-óxido de N-metilmorfolina (4.15 g, 35.4 mmoles) en agua (80 mi) y acetona (160 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con acetona. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de c¡clohexano:acetato de etilo (80:25 a 25:75), produciendo el compuesto del título en forma de una goma (7.2 g). H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) d: 1.38 (s, 9H), 2.77 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 4.20 (d, 1 H), 4.78 (d, 1 H) 4.82 (d, 1 H), 5,40 (d, 1 H), 7.22 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.38 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 407 [MNa+] PREPARACION 155 2-(r(6-Bencil-5,6,7,8 etrahidrori,61naftiridin-2-il)metil1arnino>etanol Se añadieron gota a gota ácido acético (368.7 mg, 6.14 mmoles) y etanolamina (187.5 mg, 3.07 mmoles) a una solución del aldehido de la preparación 29b (595 mg, 2.36 mmoles) y la mezcla se purgó con argón y después se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1 g, 4.72 mmoles) a la solución enfriada y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió ácido clorhídrico 2 M (12 mi), la solución se agitó durante 15 minutos, después se repartió entre diclorometano (150 mi) y agua (150 mi) y las fases se separaron. El pH de la fase acuosa se ajustó a 12 usando una solución acuosa al 5% de carbonato sódico, se repartió de nuevo con la fase orgánica separada y se extrajo adicionalmente con diclorometano (3 x 60 mi). Estas soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano: metano 1 : amoniaco 0.88 (97:3:0.2 a 90:10:10), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (450 mg). 1H-R N (CDCI3, 400 MHz) d: 2.76 (m, 4H), 3.04 (t, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.02 (d, 1 H), 7.25 (m, 6H) . LRMS: m/z (ES+) 320 [MNa+] PREPARACION 156 N f6-Bencil-5,6J,8-tetrahidrof1,61naftirid¡n-2-íl)met¡n-2-metoxi-N- metiletanamina El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo con un rendimiento del 89% a partir del aldehido de la preparación 29b y N-(2-metoxietil) metilamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 155. H-RMN (CDCL3l 400 MHz) d: 2.30 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 7.20-7.38 (m, 7H). LRMS: m/z (ES+) 348 [MNa+] PREPARACION 157 Trifluorometansulfonato de 6-benc¡l-5,6J,8-tetrahidro i ,61naftiridin-2-ilo Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometansulfónico (770 µ?, 4.58 mmoles) a una solución enfriada (-30°C) del compuesto de la preparación 27 (1 g, 4.16 mmoles) y trietilamina (640 µ?, 4.58 mmoles) en diclorometano (20 mi), de tal forma que se mantuviera la temperatura por debajo de -20°C. La solución después se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La solución se diluyó con diclorometano (30 mi), se lavó con agua (10 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de pentano:diclorometano:metanol (5:95:0 a 0:100:0 a 0:97:3), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite naranja (980 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.84 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 6.91 (d, 1 H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.43 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 373 [MH+] PREPARACION 158 4-(6-Bencil-5,6 J,8-tetrahidroH ,61naftiridin-2-il)-1 -piperidincarboxilato de tere-butilo Una mezcla de 1 ,2-dibromoetano (22 µ?, 0.26 mmoles) y cinc activado (640 mg, 9.80 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 .5 mi) y se calentó a 50°C durante 5 minutos y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de trimetilsililo (32.7 µ?, 0.26 mmoles), la mezcla se calentó de nuevo a 50°C, se enfrió de nuevo a temperatura ambiente y se añadió 4-yodo- -piperidincarboxilato de tere-butilo (preparación 15-2 del documento EP 1078928) (2.0 g, 6.45 mmoles). Esta mezcla se calentó de nuevo a 50°C durante 5 minutos, se enfrió de nuevo y se añadió una solución del compuesto de la preparación 157 (960 mg, 2.58 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 mi), seguido de tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) (29.6 mg, 0.05 mmoles) y tri(2-furil)fosfina (24 mg, 0.10 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 horas. La mezcla fría se repartió entre agua (15 mi) y diclorometano (50 mi), se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El aceite naranja residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 96.5:3.5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite naranja (717 mg). 1H-R N (CDCI3, 400 MHz) d: 1.45 (s, 9H), 1.63 (m, 2H), 1 .87 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 3.00 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.83 (m, 1 H), 4.22 (sa, 2H), 6.88 (d, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.32 (m, 5H). LRMS: m/z (ES+) 430 [MNa+] PREPARACION 159 Diclorhidrato de S-bencil^^-piperidiniD-S^J^-tetrahidrori ,61naftiridina Una solución enfriada con hielo de la amina protegida de la preparación 158 (700 mg, 1.72 mmoles) en diclorometano (20 mi) se saturó con cloruro de hidrógeno y la solución después se agitó durante 2 horas a 0°C. La mezcla de reacción después se desgasificó en una atmósfera de nitrógeno y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma naranja (654 mg). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 2.10 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.80 (m, 1 H), 4.58 (m, 4H), 7.53 (m, 4H), 7.63 (m, 3H). LRMS: m/z (ES+) 308 [MH+] PREPARACION 160 6-Bencii-2-(1 -meti -piperidinil)-5,6J,8 etrahidroH ,6lnaftiridina Se añadieron trietilamina (471 µ?, 3.37 mmoles) y formaldehído (solución al 37% p/p, 273 mg, 3.37 mmoles) a una suspensión de la amina de la preparación 159 (641 mg, 1.69 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1.79 g, 3.37 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se neutralizó usando una solución saturada de bicarbonato sódico y después se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (93:7:0.2 a 91 :9:0.6), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido- naranja (342 mg). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.80-2.00 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.67 (m, 1 H), 2.84 (t, 2H), 3.00 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 6.93 (d, 1 H), 7.28 (m, 6H) LRMS: m/z (ES+) 322 [MH+] PREPARACION 161 (2R,4R)-4-Hidroxi-1,2-pirrolidincarboxilato de 1 -tere-butilo y 2-etilo Se añadió trietilamina (0.27 mi, 2.05 mmoles) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (223 mg, 1 .02 mmoles) a una solución de clorhidrato de (2R,4R)-4-hidroxi-2-pirrolidincarboxilato de dietiio (J. Org. Chem. 1990; 1684) (200 mg, 1.02 mmoles) en 1 ,4-dioxano (5 mi) y agua (5 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mi) y la solución orgánica se lavó secuencialmente con ácido clorhídrico 0.25 M (50 mi), agua (50 mi) y salmuera (50 mi). La solución después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título (110 mg). 1H-R N (CDCI3, 400 MHz) d: 1.24 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 2.20 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.23 (c, 2H), 4.35 (m, 2H). LRMS: m/z (ES+) 282 [MNa*] PREPARACION 162 (2R,4R)-4-Hidroxi-2-(h¡droximetil)-1 -pirrolidincarboxilato de tere-butilo H Se añadió gota a gota borohidruro de litio (1.4 mi, 2 M en tetrahidrofurano, 2.8 mmoles) a una solución enfriada con hielo del éster de la preparación 161 (210 mg, 0.81 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi), la solución se agitó durante una hora a 0°C y durante otra hora a temperatura ambiente. La solución se enfrió de nuevo a 0°C y se añadió cuidadosamente agua seguido de ácido clorhídrico 2 N. Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución 1 N de hidróxido sódico y salmuera (100 mi), después se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del título (100 mg). H-RMN (CDCIa, 400 MHz) d: 1.39 (s, 9H), 1.80 (m, 1 H), 2.25 (m, H), 3.36 (m, 3H), 3.98 (dd, 2H), 4.23 (m, 1 H) LRMS: m/z (ES") 216 [M-H"] PREPARACION 163 (1 R,4R)-2-Oxa-5-azabiciclor2,2,nheptan-5-carboxilato de tere-butilo Se añadió gota a gota azodicarboxilato de düsopropilo (0.5 mi, 2.53 mmoles) a una solución enfriada con hielo del diol de la preparación 162 (500 mg, 2.30 mmoles) y trifenilfosfina (664 mg, 2.53 mmoles) en diclorometano (50 mi). Una vez completada la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (100 mi) y agua (100 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con más diclorometano (100 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se trituró con ciclohexano, el precipitado se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. Este producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 91 :9), produciendo el compuesto del título (200 mg). 1H-R N (CDC , 400 MHz) d: 1.43 (s, 9H), 1.82 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.48 (m, 2H). LRMS: m/z (ES+) 222 [MNa"*] PREPARACION 164 Clorhidrato de (1R,4R)-2-oxa-5-azabiciclor2,2,nheptano Una solución enfriada con hielo del compuesto de la preparación 163 (200 mg, 1.0 mmoles) en diclorometano (10 mi) se saturó con cloruro de hidrógeno y la solución después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azectrópicamente con éter dietílico, produciendo el compuesto del título. 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 1.83 (d, 1 H), 1.91 (d, 1 H), 3.10 (s, 2H), 3.64 (d, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 4.35 (s, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 9.22 (s, 2H).
PREPARACION 165 (1 R,4R)-5-r(6-Bencil-5,67.8-tetrahidror2,61naftiridin-1-inmetin-2-oxa-5- azabiciclof2,2,1lheptano Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (418 mg, 1.98 mmoles) a una solución del aldehido de la preparación 35 (211 mg, 1.25 mmoles), el clorhidrato de amina de la preparación 164 (170 mg, 1.25 mmoles), acetato sódico (72 mg, 0.88 mmoles) y ácido acético (50 µ?, 8.7 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se diluyó con agua (15 mi) y amoniaco 0.88 (15 mi) y la mezcla después se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (100:0 a 92.5:7.5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 127 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.70 (dd, 1H), 1.94 (dd, 1H), 2.65 (d, 1 H), 2.79 (t, 2H), 2.92 (dd, 1 H), 2.99 (t, 2H), 3.42 (m, 1 H), 3.60 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.81 (dd, 2H), 4.08 (d, 1 H), 4.39 (s, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.32 (m, 5H), 8.24 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 336 [MH+] PREPARACION 166 2-Bencil-5-(3-metoxi-azetidin-1 -ilmetiQ-1 ,2,3,4-tetrahidro-r2,61naftiridina Se añadió N,N-düsoprop¡letilamina (517 mg, 4 mmoles) a una solución del clorhidrato de amina de la preparación 21 (494 mg, 4 mmoles) y el aldehido de la preparación 35 (756 mg, 3 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mi) y la solución se agitó durante 10 minutos. Después se añadió ácido acético (480 mg, 8 mmoies) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (2.12 g, 10 mmoies) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 2 M (5 mi), la mezcla después se basificó de nuevo usando una solución de hidróxido sódico 1 N y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto final en forma de un aceite amarillo (970 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.78 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 3.03 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.03(m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.34 (m, 4H), 8.23 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 324 [MH+] PREPARACION 167 (3S)-3-Metoxi-1-pirrolidincarboxilato de tere-butilo Se añadió hidruro sódico (2.2 g, dispersión al 80% en aceite mineral, 73.2 mmoies) a una solución enfriada con hielo de (3S)-N-terc-butoxicarbonilpirrolidin-3-ol (preparación 78 del documento US 6180627) (12.5 g, 66.7 mmoies) en tetrahidrofurano (330 mi) y la solución después se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Después se añadió yodometano (14.5 mg, 100 mmoies) y la reacción se agitó durante 18 horas. Se añadió agua (10 mi) y la mezcla se concentró a presión reducida para retirar los disolventes orgánicos. La solución se repartió entre agua (750 mi) y acetato de etilo (750 mi), las fases se separaron y la solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.42 (s, 9H), 1.84-2.00 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.92 (m, 1 H).
PREPARACION 168 Trifluoroacetato de (3S)-3-metoxipirrolid¡na Se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de una solución enfriada con hielo de la amina protegida de la preparación 167 (23.77 g, 118 mmoles) en éter dietilico (591 mi) hasta que se saturó y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió de nuevo en éter dietilico. La mezcla se agitó durante 3 horas, el éter se retiró por decantación y el residuo se evaporó a presión reducida. El producto se disolvió en etanol, se añadió ácido trifluoroacético (16 mi) y la solución se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título.
H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.00 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 3.25-3.48 (m, 7H), 4.06 (m, 1 H), 8.75 (s, H), 9.24 (s, 1 H).
PREPARACION 169 2-Bencii-5-{r(3S)-3-metoxlpirrolidininmetil>-1 , 2,3,4- tetrahidror2,61naftiridina Una solución del aldehido de la preparación 35 (500 mg, 2 mmoles) y la pirrolidina de la preparación 168 (385 mg, 2.8 mmoles) en diclorometano (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1.05 g, 5 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se lavó con una solución de bicarbonato sódico y esta solución acuosa se extrajo con más diclorometano (2 x). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (98:2:0.2 a 90:10:1 ), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite naranja (290 mg). 1 H-RMN (CDCIs, 400 MHz) d: 1.82 (m, 1 H), 2.13 (m, 1 H), 2.60-2.82 (m, 5H), 3.00 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.97 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.22-7.40 (m, 5H), 8.24 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 360 [MNa+] PREPARACION 170 Z-Bencil-S-f^morfoliniQ-S^ ^S-tetrahidroímidazori .S-alpirazina Una mezcla del bromuro de la preparación 83 (292 mg, 1 mmoles) y tetraquis(tr¡fenilfosfina)paladio (0) (23 mg, 0.22 mmoles) en morfolina (2 mi) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla enfriada se vertió en una solución 0.1 N de hidróxido sódico y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de acetato de etilo:metanol (100:0 a 93:7), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (182 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.80 (t, 2H), 3.07 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.81 (m, 6H), 6.49 (s, 1 H), 7.32 (m, 5H) . LRMS: m/z (ES+) 321 [MNa+] PREPARACION 171 (7-Bencil-5,6,7,8 etrahidroimidazori ,5-aTpirazin-3-il)(ciclopropil)metanol Se añadió gota a gota n-butil litio (4.97 mi, 7.95 mmoles) a una solución enfriada (-78°C) del bromuro de la preparación 83 (1.60 g, 7.50 mmoles) en tetrahidrofurano (16 mi), de forma que se mantuviera la temperatura por debajo de -70°C, y una vez completada la adición, la solución se dejó calentar lentamente a 0°C. Después se añadió ciclopropancarboxaldehído (1.68 mi, 22.5 mmoles), la solución se agitó durante 20 minutos más a 0°C y después se inactivo por la adición de agua (10 mi). La mezcla se neutralizó usando ácido clorhídrico 2 N, después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) y metanol:diclorometano (5:95.3 x 50 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 95:5), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido naranja (1.18 g). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.40 (m, 1H), 0.46 (m, 1 H), 0.62 (m, 2H), 1.42 (m, 1 H), 2.17 (s, 1 H), 2.83 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.07 (m, 3H), 6.67 (s, 1 H), 7.25-7.35 (m, 5H). LR S: m/z (ES+) 306 [MNa+] PREPARACION 172 Acetato de (7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro¡midazori,5-a ílpirazin-3- il)(ciclopropil)metilo Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (40.4 mg, 0.33 mmoles), trietilamina (740 µ?, 5.30 mmoles) y anhídrido acético (499 µ?, 5.29 mmoles) a una solución del alcohol de la preparación 171 (750 mg, 2.64 mmoles) en diclorometano (20 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se diluyó con diclorometano (30 mi), después se lavó con agua (10 mi) y una solución saturada de bicarbonato sódico (10 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El aceite pardo residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de d¡clorometano:metanol (100.? a 95:5), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite naranja (492 mg) . H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.37 (m, 1 H), 0.50 (m, 1 H), 0.65 (m, 2H), 1.72 (m, 1 H), 2.07 (s, 3H), 2.82 (t, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.94 (m, 1 H), 4.02 (m, 1 H), 5.21 (d, 1 H) 6.75 (s, 1 H), 7.31 (m, 5H) LRMS: m/z (ES+) 348 [MNa*] PREPARACION 173 3- orfolin-4-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazof1.5-a1pirazina El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto de bencilo de la preparación 139 (650 mg, 2.1 mmoles) con un rendimiento del 96% siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 09. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.45 (m, 4H), 3.21 (t, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.67 (m, 4H), 4.02 (t, 2H), 4.06 (s, 2H), 6.67 (s, H) . LRMS: m/z (ES+) 245 [MNa+] PREPARACIONES 174 A 190 Los compuestos de las siguientes preparaciones presentados en el cuadro, se prepararon por un procedimiento similar al procedimiento de la preparación 173, usando la apropiada amina protegida con bencilo. 187 fH3 'H-RMN (CDCI3, 400 ???) d: 2.78(m, 2?), 3.03 (m, 2?), 3.17 (t, 2?), 3.21 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.02 (m, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 234 [MH*] 188 'H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: ? 1.80 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 2.45 (s, 1 H), 2.63 (dd, 1 H), 2.74 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.98 (dd, 1H), 3.20 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.96 (m, 1 H), 4.01 (s, 2H), 6.84 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H). LR S: m/z (ES+) 248 [MH+] 189 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.08 (m, 4H), 3.18 (t, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 4.02 (s, 2H), 6.52 (s, 1 H). ' I ? LRMS: m/z (ES+) 231 [MNa*] 90 'H-RMN (CD3OD, 400 Hz) d: 0.38-0.84 (m, 4H), 1.30 (m, 1 H), 3.46 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.60 i¾ ? (m, 4H), 7.58 (s, 1 H). LR S: m/z (ES+) 178 [MH+] PREPARACION 191 Clorhidrato de (2-metoxietil)-(5,6 J,8-tetrahidro-ri ,61naftmdin-2-iQamina Se añadió paladio al 10% sobre carbono activado (800 mg) a una solución del compuesto de N-bencilo de la preparación 148 (1.31 g, 4.4 mmoles) y formiato amónico (1.39 g, 22 mmoles) en metanol (50 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de Arbocel La torta de filtro se lavó con diclorometano/metanol (50:50, 400 mi) y los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano como eluyente (gradiente de 3:0.5:97 a 10:1 :90). El material aislado se destiló azeotrópicamente con diclorometano y se secó al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (5 mi) y se añadió cloruro de hidrógeno (1 en éter dietílico). El sólido formado se aisló por filtración y se secó a 60°C al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (832 mg). LRMS: m/z ES+ 208.3 [MH+] PREPARACION 192 Ester terc-butílico del ácido 2-metansulfonilox¡metil-7,8-dihidro-5H- pi rido G4.3 -di pi r¡ m id i n -6-carboxíl ico Se añadió cloruro de metansulfonilo (140 µ?, 1.8 mmoles) a una solución del alcohol de la preparación 37 (400 mg, 1.5 mmoles) y trietilamina (229 pl, 1.6 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió de nuevo en tetrahidrofurano (10 mi) y se repartió entre agua (50 mi) y diclorometano (50 mi). La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite (622 mg). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.42 (s, 9H), 2.96 (m, 2H), 3.75 (m, 4H), 4.59 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 8.48 (s, H) LRMS: m/z (ES+) 366 [MNa+] PREPARACION 193 Ester terc-butílico del ácido 2-morfolin-4-ilmetil-7,8-dihidro-5H-piridof4,3- dlpirimidina-6-carboxílíco Se disolvió el mesilato de la preparación 192 (300 mg, 0.88 mmoles) en morfolina (5 mi) que contenía N,N-diisopropiletilamina (150 pl, 0.88 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre diclorometano (50 mi) y agua (50 mi) y las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano como eluyente (gradiente de 2:0.2:98 a 5:0.5:95), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (260 mg).
H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.50 (s, 9H), 2.59 (m, 4H), 2.96 (m, 2H), 3.74 (m, 8H), 4.58 (s, 2H), 8.45 (s, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 357 [MNa+] EJEMPLO 194 5-{f(3R)"1 -Bencilpirrolidininoxi>-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolincarboxilato de terc-butilo Una solución de azodicarboxi lato de dietilo (731 mg, 4.2 mmoles) en diclorometano (5 mi) se añadió a una solución enfriada con hielo del alcohol de la preparación 22 (498 mg, 2 mmoles) y trifenilfosfina (1.18 g, 4.5 mmoles) en diclorometano (35 mi) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió (S)-1-bencil-3-pirrolidinol (885 mg, 5 mmoles), la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 72 horas más. La mezcla se diluyó con diclorometano (50 mi), se lavó con agua (2 x 50 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El aceite residual se purificó dos veces por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de ciclohexano:propan-2-ol:amoniaco 0.88 (95:6:0.2 a 90:10:0.4). El producto se destiló azeotrópicamente con metanol, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 718 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 1.48 (s, 9H) 1.97 (m, 1 H) 2.27 (m, 1 H) 2.65 (m, 3H) , 2.75 (t, 2H), 3.03 (dd, 1H), 3.61 (t, 2H), 3.66 (dd, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.80 (m, 1 H) 6.56 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.22-7.37 (m, 5H) LRMS: m/z (ES+) 431 [MNa+] PREPARACION 195 5 r(3S)-1-Bencilipirrolidininoxi -3^-dihidro-2(1 H)-isocuinolincarboxil^ de tere-butilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 82% a partir de (R)-1 -bencil-3-pirrolidinol y el alcohol de la preparación 22, de acuerdo con el procedimiento descrito en la preparación 194. 1H-RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 1.48 (s, 9H), 1.97 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.65 (m, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.05 (dd, 1 H), 3.62 (t, 2H) 3.66 (dd, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.80 (m, 1 H), 6.57 (d, 1 H) 6.65 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.22-7.37 (m, 5H).
LRMS: m/z (ES+) 431 [MNa+] PREPARACION 196 5-({(2S)-1 -r(Benciloxi)carboninpirrolidinil}metoxi)-3,4-dihidro-2(1 H)- isoquinolincarboxilato de terc-butilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 79% a partir del alcohol de la preparación 22 y (2S)-2-(hidroximetil)-l-pirrolidincarboxilato de bencilo (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 ; EN; 19; 1997; 2891 ) (823 mg, 2.53 mmoles), siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 195, con la excepción de que se usó ciclohexano:acetato de etilo (91 :9 a 75:25) como el gradiente de elución. 1H-RMN (CDCI3; 400 MHz) d: 1.46 (s, 9H), 1.88 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.60 (m, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 5,14 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 7.09 (m, 1 H), 7.33 (m, 5H). LR S: m/z (ES+) 490 [MNa+] PREPARACION 197 5-f(f2R)-1-r(Benciloxi)carbonii1pirroHdinil>rnetoxi)-3,4-dihidro-2(1H)- isoquinolincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 83% a partir del alcohol de la preparación 22 y (2R)-2-(hidroximetil)-l-pirrolidincarboxilato de bencilo (Tet. Lett. 33; 52; 1992; 8011 ), siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 195. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 Hz) d: 1.39 (s, 9H), 1.80 (m, 1 H), 2.00 (m, 3H), 2.58 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.90-4.10 (m, 3H), 4.22 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 6.65-7.10 (m, 3H), 7.26 (m, 5H) . LRMS: m/z (ES+) 489 [MNa+] PREPARACION 198 5-r(3R)-pirrolidiniloxil-3,4-d¡hidro-2(1 H)-isocluínolincarboxilato de terc- butilo solución del compuesto de la preparación 195 (662 mg, 1.62 mmoles) en metanol (60 mi) se purgó con argón, después se calentó a reflujo y se dejó enfriar ligeramente. Se añadieron paladio al 10% sobre carbono (330 mg) y formiato amónico (204 mg, 3.25 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos y después se enfrió rápidamente a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de Arbocel® lavándose con etanol, y el filtrado combinado se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0.5 a 93:7:0.7), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 420 mg. H-RMN (CDC , 400 MHz) d: 1.47 (s, 9H), 1.67 (s, 2H), 1.96 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.70 (t, 2H), 2.91 (m, H), 3.04 (dd, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.61 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.81 (m, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.10 (dd, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 319 [MH+] PREPARACION 199 5-r(35)-Pirrolidiniloxn-3,4-dihidro-2(1 HHsoquinolincarboxilato de terc- butilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 89% a partir del compuesto de la preparación 196, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 198. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.47 (s, 9H), 1.67 (s, 2H), 1.96 (m, 1 H), 2.06 (m, 1 H), 2.70 (t, 2H), 2.90 (m, 1 H), 3.04 (dd, 1 H), 3.15 (m, 1 H), 3.62 (t, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.81 (m, 1 H), 6.64 (d, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 7.10 (dd, 1 H) LR S: m/z (ES+) 319 [MH+] PREPARACION 200 5-rf2S)-Pirrolidinilmetox¡l-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 90% a partir del compuesto de la preparación 196, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 198. 1H-RMN (CDCI3l 400 MHz) d: 1.47 (s, 9H), 1.60 (m, 1 H), 1.66 (m, 1 H), 1.80 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 2.75 (t, 2H), 2.94 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.61 (t, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.70 (m, 2H), 7.10 (dd, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 333 [MH+] PREPARACION 201 5-r 2R)-Pirrolidinilmetoxn-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro, con un rendimiento del 87%, a partir del compuesto de la preparación 197, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 198. 1H-R N (CDCIs, 400 MHz) d: 1.47 (s, 9H), 1.60 (m, 1H), 1.66 (m, 1 H), 1.80 (m, 2H), 1.95 (m, 1 H), 2.75 (t, 2H), 2.94 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.61 (t, 2H), 3.90 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.69 (m, 2H), 7.10 (dd, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 333 [MH+] PREPARACION 202 5-{f(3R)-1 -Metilpirrol¡dinil1oxi}-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolincarboxilato de tere-butilo Se añadió gota a gota ácido acético (156 mg, 2.6 mmoles) a una solución de la pirrolidina de la preparación 198 (395 mg, 1.24 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi), seguido de formaldehído (210 pl, 37%, 2.6 mmoles) y la solución se agitó durante 20 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (788 mg, 3.72 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (75 mi) y agua (75 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se basificó usando una solución acuosa al 10% de carbonato sódico y se extrajo con más diclorometano (2 x 50 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gei de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amomaco 0.88 (97:3:0.2 a 93:7:0.7) y después se destiló azeotrópicamente con metanol, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (378 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.47 (s, 9H), 1.98 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.38(s, 3H), 2.52 (m, H), 2.74 (m, 4H), 2.91 (m, 1 H), 3.59 (dd, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.80 (m, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 333 [MH+] PREPARACION 203 5-f K3S)-1 - etilpirrolidinilloxi>-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 94% a partir del compuesto de la preparación 199 y formaldehído, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 202. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.47 (s, 9H), 1.98 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 2.3 8 (s , 3H), 2.52 (m, 1 H), 2.74 (m, 4H), 2.91 (m, 1 H), 3.59 (dd, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.80 (m, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 333 [MH+] PREPARACION 204 5-M2S)-1 -Metilpirrolidinillmetoxi>-3,4-d¡hidro-2(1 H)- isoquinolincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 94% a partir de la pírrolidina de la preparación 200 y formaldehído, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 202. H-RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 1.47 (s, 9H), 1.68 (m, 1 H), 1.79 (m, 2H), 2.03 (m, 1 H), 2.30 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 3.09 (m, 1 H), 3.60 (m, 2H), 3.84 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 4.54 (s, 2H), 6.68 (m, 2H), 7.10 (dd, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 347 [MH+] PREPARACION 204 5-M2RM -metilpirrolidinillmetoxi -3,4-dihidro-2(1 HV isoquinolincarboxilato de tere-butilo El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido con un rendimiento del 90% a partir de la pírrolidina de la preparación 201 y formaldehído, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 202. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.47 (s, 9H), 1.68 (m, 1 H), 1.79 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.30 (m, 1 H), 2.48 (s, 3H), 2.66 (m, 1 H), 2.74 (m, 2H), 3.09 (m, 1 H), 3.60 (m, 2H), 3.84 (m, 1 H), 3.98 (m, 1 H), 4.54 (s, 2H), 6.68 (m, 2H), 7.10 (dd, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 347 [MH+] PREPARACION 205 2-Formil-7,8-díhidropiridor4,3-d1pirimidin-6(5H)carboxilato de tere-butilo Una solución de dimetilsulfóxido (1.41 mi, 19.9 mmoles) en diclorometano (2 mi) se añadió a una solución enfriada (-65°C) de anhídrido trifluroacético (2.08 mi, 14.9 mmoles) en diclorometano (40 mi) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución del alcohol de la preparación 37 (2.5 g, 9.96 mmoles) en diclorometano (10 mi), de forma que se mantuviera la temperatura por debajo de -60°C y una vez que se completó la adición, la solución se agitó durante 30 minutos más. Se añadió lentamente trietilamina (6.94 mi, 49.8 mmoles), la reacción se agitó durante una hora más a -65°C y después se vertió en acetato de etilo (200 mi) y agua (100 mi). Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua (150 mi), una solución acuosa al 10% de ácido cítrico ( 50 mi) y salmuera ( 50 mi), después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente, produciendo el compuesto del título, 1.3 g.
LRMS: m/z (ES+) 286 [MNa+] PREPARACION 206 2^r(2- etox¡etil)amino1metil}-7,8-dihidropiridof4,3-d1pir¡mid¡na-6(5H)- carboxilato de tere-butilo Se añadieron 2 -metoxietilamina (0.21 mi, 2.45 mmoles) y ácido acético (0.10 mi, 1.79 mmoles) a una solución del aldehido de la preparación 205 (430 mg, 1.63 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0.87 g, 4.08 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre amoniaco 0.88 y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 95:5), produciendo el compuesto del título (282 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.48 (s, 9H), 2.86 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 8.41 (s, 1 H) PREPARACION 207 2-( rf1S)-2- etoxi-1 -metiíetinarnino met¡l)-7,8-dihidropiridor4l3- dtoirimidin-6(5H)-carboxilato da tere-butilo El compuesto del título se obtuvo, cuantitativamente a partir del aldehido de la preparación 205 y (S)-(+)-1-metoxi-2-propilamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en la preparación 206, con la excepción de que el compuesto se aisló sin cromatografía en columna. 1H-RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 1.07 (d, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.94 (m, 2H), 3.35 (m, 6H), 3.74 (t, 2H), 3.96-4.10 (dd, 2H), 4.57 (s, 2H), 8.40 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 359 [MNa+] PREPARACION 208 2-fr etiir(1S)-2-metóxi-1-metiletinamino1metil^7,8-dihidrop¡ridor4,3- dlpír¡midina-6(5H)-carbox¡lato de tere-butilo Se añadió formaldehído (608 µ?, 7.5 mmoles) seguido de triacetoxíborohidruro sódico (2.12 g, 10 mmoles) a una solución de la amina de la preparación 207 (842 mg, 2.5 mmoles) en diciorometano (40 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (100 mi) y amoniaco 0.88 (100 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mi), se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 97:3), produciendo el compuesto del título, 523 mg. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.08 (d, 3H), 1.46 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 2.95 (m, 2 H), 3.00 (m, 1 H), 3.35 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.85 (2H), 4.58 (s, 2H), 8.42 (s, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 373 [MNa+] PREPARACION 209 2-(rEtil-(2-metoxietinamino1meti^ carboxilato de tere-butilo Se añadió acetaldehído (0.21 mi, 3.8 mmoles) a una solución de la amina de la preparación 206 (282 mg, 0.97 mmoles) en diclorometano (10 mi) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1.03 g, 4.8 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre amoniaco 0. 88 (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometanormetanol (99:1 a 96:4), produciendo el compuesto del título, 90 mg. 1H-RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 1.08 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.72 (c, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.54 (t, 2H) 3.75 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 8.44 (s, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 373 [MNa+] PREPARACION 210 2-f(4-Metoxi-1-piperidinil)met!l1-7,8-dihidropiridor4,3-dlpirimid carboxilato de tere-butilo Se añadieron trietilamina (305 µ?, 2.19 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (185 pl, 2.39 mmoles) a una solución del alcohol de la preparación 37 (500 mg, 1.99 mmoles) en diclorometano (5 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió de nuevo en tetrahidrofurano (5 mi) y se añadió 4-metoxipiperidina (J. Chem. Soc. 1984, (4), 737, Ejemplo 13) (1 g, 5.98 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (30 mi) y agua (30 mi), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida, dando un aceite pardo. Éste se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (98:2:1 a 96:4:1), produciendo el compuesto del título en forma de una goma amarilla (350 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 1.49 (s, 9H), 1.68 (m, 2H), 1.89 (m, 2 H), 2.28 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.21 (m, 1 H), 3.32 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 8.45 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 363 [MH+] PREPARACION 211 IVletil-f2-Metoxietin-(5,6,7,8-tetrahidror 61naftiridin-2- ilmetiDamina El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido a partir del compuesto de bencilo de la preparación 156 (832 mg, 2.55 mmoles) siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 109. LRMS: m/z (ES+) 258 [MNa+] PREPARACION 212 Diclorhidrato de 2-morfol»n-4-ilmetil-5,6J,8-tetrahidro-piridoF4,3- dlpirimidina 2 na Se disolvió la amina protegida de la preparación 210 (243 mg, 0.72 mmoles) en diclorometano (15 mi) a 0°C y se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de la solución durante 10 minutos. El disolvente se retiró a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (200 mg). 1H-RMN (DMSO-d6l 400 MHz) d: 2.48 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.90 (m, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 8.79 (s, 1 H), 9.95 (s, 2H) LRMS: m/z (ES+) 235 [ H+] PREPARACIONES 213 A 215 Los compuestos de las siguientes preparaciones, presentados en el cuadro, de la fórmula general se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 212, usando la apropiada amina protegida.
Prep Estructura Datos espectroscópicos 213 1H-R N (CDCI3, 400 MHz) d: 1.22 (t, 3H), 2.46 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 8.75 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 251 [MH+] 214 QH3 1H-R N (DMSO-de 400 MHz) 5:1.23 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.14 (t, 2H), 3.24 (m, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.77 (m, 1 H), 4.38 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.64 (m, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 10.07 (m, 1 H). LRMS: m/z (ES÷) 251 [MH+] 215 H,< 0 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 1.70 (m, 1 H), 1.98 (m, 2H), 2.15 (m, 1 H), 3.12-3.25 (m, 8H), 3.38 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 8.80 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 275 [MNa*] PREPARACION 216 5-{f(3R)-1 -Metilpirrolidininoxi -1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se añadió gota a gota ácido trifluroacético (5 mi) a una solución de la amina protegida de la preparación 202 (354 mg, 1.06 mmoles) en diclorometano (5 mi) y la solución después se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de dicIorometano:metanol:amoniaco 0.88 (97:3:0.2 a 90:10:1 ), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (220 mg). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.98 (m, 2H), 2.28 (m, 1 H), 2.38 (s, 3H), 2.52 (m, 1 H), 2.65 (t, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.93 (m, 1 H), 3.11 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.80 (m, 1 H), 6.55 (d, H), 6.60 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 233 [MH+] PREPARACIONES 217 A 219 Los compuestos de las siguientes preparaciones, presentados en el cuadro, se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 216, usando las apropiadas aminas protegidas.
PREPARACION 220 Ester terc-butílico del ácido terc-butoxicarbonilimino-r2-(2- metoxietilamino)-7,8-dihidro-5Hf1 ,61naftiridin-6-iH-metil carbámico Se añadió cloruro de mercurio (II) (1.29 g, 4.78 mmoles) a la amina de la preparación 191 (0.9 g, 4.34 mmoles), trietilamina (1.67 mi, 12 mmoles) y 1 ,3-bis(tercbutoxicarbonil)-2-metil-2-tioseudourea (1.39 g, 4.78 mmoles) en diclorometano (25 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano como eluyente (50:50), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.5 g). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.50 (s, 18?), 2.93 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.68 (d, 1H), 6.24 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 10.08 (s, 1 H) . LRMS: m/z (ES-) 448 [M-H] PREPARACIONES 221 A 223 Los compuestos de las siguientes preparaciones presentados en el cuadro, de fórmula general se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 220, usando la apropiada amina.
PREPARACION 224 Diclorhidrato de 2-(2-metoxietilamino)-7,8-dihidro-5H-f1 ^lnaftiridin-e- carboxamidina Se burbujeó cloruro de hidrógeno en una solución de la amidina protegida de la preparación 220 (1.5 g, 3.34 mmoles) en diclorometano durante 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1 g). H-R N (DMSO-de, 400 MHz) d: 3.04 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.63 (t 2H), 3.74 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.01 (d, 1 H), 7.60 (d, H), 7.79 (s, 4H) . LRMS: m/z (ES+) 292 [MH+] PREPARACIONES 225 A 227 Los compuestos de las siguientes preparaciones, presentados en el cuadro, de la fórmula general ZHCf se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 224.usando la apropiada amidina protegida.
A Se usó ácido tnfluoroacético para la desprotección; el producto se aisló como la sal ditrifluoroacetato.
PREPARACION 228-A Ester terc-butilico del ácido 1 -(2-pirrolidin-1 -iletil)-1 ,4,6J-tetrahidro pirazoloí413-c1piridin-5-carboxíl¡co PREPARACION 228-B Ester terc-butílico del ácido 2-(2-pirrolidin-1-il-etil)-214,6J- tetrahidrop¡razolor4,3-c1piridin-5-carboxílico Se añadió éster terc-butilico del ácido 1 ,4,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-5-carboxílico (1.8 g, 8.06 mmoles) (documento EP 1057814, Ejemplo 2c) a clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (1.65 g, 9.67 mmoles) y carbonato potásico (3.34 g, 24.2 mmoles) en ?,?-dimetilformamida (35 mi) y la mezcla se calentó a 65°C durante 26 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en una solución 2 N de hidróxido sódico. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido amónico, metanol y acetato de etilo en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:0:50:50 a 0:0.1 :50:50 a 0.5:5:0:95), dando los compuestos del título de la preparación 228-A y de la preparación 228-B como una mezcla de isómeros (300 mg). LRMS: m/z ES+ 321 [MH+] PREPARACION 229-A Ditrifluoroacetato de 1 -(2-pirrolidin-1 -iletil)-4,5,6J-tetrahidro-1 H- pirazolof4,3-clpirid¡na PREPARACION 229-B Ditrifluoroacetato de 2-(2-pirrolidin-1 -Hetil)-2,4,6,7-tetrahidropirazolor4,3- clpiridina 2CF3CO-H Se añadió ácido trifluoroacético (2 mi) al producto de la preparación 228 (mezcla equimolar de la preparación 228-A y de la preparación 228-B, 300 mg, 0.94 mmoles) en diclorometano en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Se retiró el ácido trifluoroacético residual por destilación azeotrópica con diclorometano (x 3), dando una mezcla del compuesto del título de la preparación 232-A que contenía un 40% en peso del compuesto del título de la preparación 232-B en forma de una goma parda (792 mg). LRMS: m/z ES+ 221 [MH+] PREPARACION 230 2-r2-Fluoro^-metoxi-6-(tetrahidropiran^-il)fenil ,4-dimetin-4,5- dihidrooxazol Se añadieron limaduras de magnesio (2.4 g, 100 mmoles) a 4-clorotetrahidropirano (12 g, 100 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) seguido de un cristal de yodo. Después de iniciarse la reacción, la mezcla alcanzó el reflujo sin calentamiento externo. Cuando cesó la reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de cloruro de tetrahidropiran-4-il magnesio anterior (50 ml) se añadió gota a gota al compuesto de fluoro de la preparación 2 (4.82 g, 20 mmoles) en terrahidrofurano (20 ml) a 0°C y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se filtró a través de Arbocel®. La solución se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:100 a 40:60), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6.5 g).
H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.40 (s, 6H), 1.95 (m, 4H), 3.14 (m, 1 H), 3.46 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 6.50 (d, 1 H), 6.62 (s, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 330 [MNa+] PREPARACION 231 2-Fluoro-4-metoxi-6- tetrahidropiran-4-il)benzonitrilo Se añadió oxicloruro de fósforo (6.14 g, 40 mmoles) a la oxazolidina de la preparación 230 (6.42 g, 21 mmoles) en acetato de etilo (75 mi) y piridina (15.8 g, 0.2 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 9 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a hielo y agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2 N (40 mi) y salmuera (30 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:100 a 10:90), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4.3 g). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.80 (m, 4H), 3.17 (m, 1 H), 3.59 (m, 2 H), 3.85 (s, 3H), 4.08 (m, 2 H), 6.57 (d, 1 H), 6.68 (s, 1 H).
LRMS: m/z (ES+) 258 [ Na+] PREPARACION 232 2-(2-Fluoro-6-isopropiM-metoxifenil)- ,4-dimetil-4,5-dihidrooxazol Se añadió gota a gota cloruro de isopropil magnesio (2 M en tetrahidrofurano, 0.5 mi, 1 mmoles) al compuesto de fluoro de la preparación 2 (241 mg, 1 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se añadió a agua y la solución se extrajo con diclorometano (3 X 30 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a prelsión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en hexano como eluyente (gradiente de 0:100 a 30:70), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (110 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.21 (d, 6H), 1.39 (s, 6H), 3.28 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 6.47 (d, 1 H), 6.65 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 266 [MH+] PREPARACION 233 2-Fluoro-6-isopropíl-4-metoxibenzonitrilo El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto de la preparación 232 (2.43 g, 9.17 mmoles) con un rendimiento del 95%, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 231. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.30 (d, 6H), 3.31 (m, H), 6.83 (s, 3H), 6.55 (d, 1 H), 6.67 (s, 1 H). LR S: m/z (ES+) 216 [MNa+] PREPARACION 234 2-Fluoro-4-metoxi-6-(tetrahidrofuran-3-iloxi)benzonitrilo Se añadió en porciones hidruro sódico (60% en aceite mineral, 0.83 9.21 mmoles) a 3-hidroxitetrahidrofurano (1.82 g, 21 mmoles) en tetrahidrofurano (40 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La suspensión se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla formada se añadió durante 30 minutos a 2,6-difluoro-4metoxibenzonitrílo (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989.172) (3.5 g, 21 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) y la solución resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió agua (75 mi) y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El material obtenido se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo (5.1 g). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 2.20 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.00 (m, 4H), 4.95 (m, 1H), 6.18 (s, 1 H), 6.32 (d, 1 H). LRMS: m/z ES+ 260 [MNa+] PREPARACION 235 2-Fluoro-6-isopropoxí-4-metoxibenzonitrilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 2,6-difluoro-4-metoxibenzonitrilo (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989.172) con un rendimiento del 49%, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 234. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.40 (d, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.59 (m, 1 H), 6.24 (m, 2 H). LRMS: m/z ES+ 210 [MH+] PREPARACION 236 2-Ciclobutoxi-6-fluoro- -metoxibenzonitrilo El compuesto del título se obtuvo a partir de 2,6-difluoro-4-metoxibenzonitrilo (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989.172) con un rendimiento del 80%, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 234. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.68 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 2.23 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.65 (m, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 6.24 (d, 1 H) . LRMS: m/z (ES+) 244 [MNa+] PREPARACION 237 2-Fluoro-4-metox¡-6-(2-metoxietoxi)benzonitrilo Se añadió hidruro sódico (60% en aceite mineral, 0.88 g, 22 mmoles) a 2-metoxietanol (1.84 g, 24 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió 2,6-difluoro-4-metoxibenzonitrilo (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989.172) (3.38 g, 20 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y la solución se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:100 a 3:97), dando el compuesto del título (3.8 g). 1H-RMN (CDCI3> 400 MHz) 5: 3.46 (s, 3H), 3.78 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 6.30 (m, 2H). LRMS: m/z ES+ 248 [MNa+] PREPARACION 238 2-Azido-4-metoxi-6-(2-metoxietoxi)benzonitrilo Se añadió el compuesto de fluoro de la preparación 237 (3.6 g, 16 mmoles) a azida sódica (1.56 g, 24 mmoles) en N.Ndimetilformamida (25 mi) y la mezcla se calentó a 100°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 60 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:100 a 20:80), dando el compuesto del título (3.51 g). H-R N (CDCI3, 400 MHz) d: 3.47 (s, 3H), 3.79 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 6.30 (2 x s, 2H) . LRMS: m/z ES+ 248 [MNa+] PREPARACION 239 2-Amino-4-metoxi-6-(2-metoxietoxi)benzonitrilo Se suspendió la azida de la preparación 238 (3.50 g, 14.1 mmoles) en metanol (100 mi) y se añadieron limaduras de magnesio (1.68 g, 70 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 horas y después se añadió ácido cítrico 1 N. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:100 a 5:95). El material obtenido se trituró con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.78 g). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 3.43 (s, 3H), 3.77 (m, 5H), 4.12 (t, 2H), 4.37 (s, 2H), 5.82 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H).
LRMS: m/z ES+ 245 [ Na+] PREPARACION 240 2-Cloro-6-fluoro-4-metoxibenzonitrilo Se añadió una solución de nitrito sódico (3.73 g, 54 mmoles) en agua (20 mi) al compuesto de amino de la preparación 291 (8.3 g, 50 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado a -10°C a una velocidad como para mantener la temperatura por debajo de -5°C. La solución se agitó a -5°C durante 1 hora y después se añadió gota a gota a cloruro de cobre (1 ) (9.9 g, 0.1 mol) en agua (100 mi) a -10°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas y después la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (x 3). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con una solución de hidróxido sódico 1 M (2 x 250 mi) y agua (250 mi), después se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando ciclohexano en diclorometano como eluyente (25:75), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6.5 g). 1H-R N (CDCI3, 400 MHz) d: 3.87 (s, 3H), 6.65 (dd, 1 H), 6.85 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 208 [MNa+] PREPARACION 241 2-Fluoro-6-yodo-4-metoxibenzonitrilo Se añadió gota a gota nitrito sódico (227 mg, 3.3 mmoles) en agua (1 mi) al compuesto de amino de la preparación 291 (500 mg, 3 mmoles) en ácido clorhídrico concentrado (10 mi) a -10°C. La mezcla se agitó a -10°C durante 1 hora y después se añadió gota a gota a yoduro potásico (996 mg, 6 mmoles) en agua (5 mi) a -10°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml)y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución al 10% de metabisulfito sódico (100 mi), una solución 1 M de hidróxido sódico (100 mi) y agua (100 mi). La solución orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporo a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (751 mg). 1H-RMN (DMSO-de, 400 MHz) d: 3.85 (s, 3H), 7.15 (d, H), 7.45 (s, 1 H). LRMS: m/z ES+ 300 [MNa+] PREPARACION 242 2-Arn¡no-4-metoxi-6-(tetrahidropiran-4-inbenzonitrilo Se burbujeó gas amoniaco en dimetilsulfóxido (30 mi) durante 20 minutos y s añadió el compuesto de fluoro de la preparación 231 (4.2 g, 17.9 mmoles) y la mezcla se calentó a 150°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a acetato de etilo (200 mi). La solución orgánica se lavó con agua (100 mi), ácido cítrico 1 N (40 mi) y salmuera (40 mi), después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:100 a 25:75), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.64 g). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.79 (m, 4H), 3.06 (m, 1 H), 3.57 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 4.06 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 6.08 (d, 1 H), 6.23 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 255 [MNa+] PREPARACIONES 243 A 248 Los compuestos de las siguientes preparaciones, presentados en el cuadro, de la fórmula general se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 242 a partir del apropiado compuesto de fluoro.
PREPARACION 249 2-Arnino-6-(4,5-dihidrofuran-2-il)-4-metoxibenzonitrilo Se añadió el compuesto de yodo de la preparación 248 (2.1 g, 7.7 mmoles) en 1 ,4-dioxano (15 mi) a una solución de tris(dibencil¡denacetona)dipaladio (0) (174 mg, 0.19 mmoles) y trifuran-2-ilfosfina (88.2 mg, 0.38 mmoles) en 1 ,4-dioxano (15 mi) en una atmósfera de argón. Se añadió tributil-(4.5-dih¡drofuran-2-il)estannano (5.5 g, 15.3 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.25 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió una solución 1 M de fluoruro potásico (22 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo (75 mi). El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mi), las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en ciclohexano como eluyente (10:90). El material obtenido se disolvió en acetonitrilo y se lavó con hexano (2 x 60 mi). La fase de acetonitrilo se separó y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (1.34 g). H-RMN (DMSO-d6) 400 MHz) d: 2.78 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.37 (t, 2H), 5.76 (t, 1 H), 5.84 (s, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.39 (s, H).
LRMS: m/z ES+ 239 [MNa+] PREPARACION 250 2-Amino-4-metoxi-6-(tetrahidrofuran-2-il)benzonitrilo Se disolvió el dihidrofurano de la preparación 249 (1.29 g, 5.96 mmoles) en metanol (125 mi) y la solución se purgó con argón. Se añadieron paladio al 10% sobre carbono activo (1.29 g) y formiato amónico (12.9 g, 0.2 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se enfrió y se filtró a través de Arbocel®. La torta de filtro se lavó con etanol. Las soluciones orgánicas combinadas se evaporaron a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (200 mi) y agua (200 mi). Se añadió carbonato sódico hasta dar un pH de 10 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en ciclohexano como eluyente (10:90) y el material obtenido se co-evaporó con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (473 mg).
H-RMN (CDCI3, 400MHz) d: 1.75 (m, 1 H), 2.00 (m, 2H), 2.51 (m, 1 H), 3.79 (s, 3), 3.94 (c, 1H), 4.13 (c, 1 H), 4.35 (s, 2H), 5.02 (t, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 6.48 (s, H) LRMS: m/z ES+ 241 [MNa+] PREPARACION 251 7-metoxi-5-(tetrahidropiran-4-il)- H-quinazolin-2,4-diona Se añadió 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (3 mi) al nitrilo de la preparación 242 (1.6 g, 6.9 mmoles) en N,N-dimetilformamida ( 5 mi) y la solución se enfrió a -78°C y se añadió dióxido de carbono sólido (6 g). La mezcla se calentó a 140°C y 4136.85 kPa durante 18 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a agua. La solución acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y el sólido formado se aisló por filtración. La torta de filtro se lavó con agua y se secó a 100°C al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.81 g) 1H-R N (DMSO-d6, 400 MHz) d: 1.61 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.92 (m, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.60 (s, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 299 [MNa+] PREPARACIONES 252 A 257 Los compuestos de las siguientes preparaciones, presentados en el cuadro, de la fórmula general se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 251 a partir del apropiado compuesto de nitrilo.
PREPARACION 258 4-Amino-5-ciclobutoxi-7-metoxi-1 H-quinazolin-2-ona Se añadió ácido trifluoroacéíico (6.7 mi, 84 mmoles) a una suspensión de cianato sódico (5.4 g, 84 mmoles) en diclorometano (120 mi) a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. Se añadió el aminonitrilo de la preparación 247 (7.3 g, 33 mmoles) en diclorometano (100 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El sólido formado se aisló por filtración y la torta de filtro se lavó con agua y después con éter dietílico. El residuo se re-suspendió en agua y se agitó durante 2 horas y después se aisló por filtración. La torta de filtro se lavó con agua y éter dietílico y después se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5.9 g). 1H-RMN (DMSOd 6, 400 MHz) d: 1.59 (m, 1 H), 1.78 (m, 1 H), 2.00 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.77 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.21 (s, 2H), 7.34 (s, H), 8.20 (s, 1 H). LRMS: m/z ES+ 284 [MNa*] PREPARACION 259 2-Cloro-5-ciclobutoxi-7-metoxiquinazolin-4-ilam¡na Se suspendió la quinazolinona de la preparación 258 (3 g, 1 mmoles) en acetonitrilo (30 mi) y se añadieron cloruro de tetraetilamonio (2.1 9.1 1 mmoles), N,N-dimetilanilina (1.46 mi, 1 mmoles) y oxicloruro de fósforo (5.35 mi, 57 mmoles). La mezcla se calentó a 75°C durante 20 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se añadió a hielo y después se añadió una solución saturada de carbonato sódico hasta dar un pH de 9. La solución se extrajo con diclorometano que contenía metanol al 5% (x 3). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:100 a 10:90), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1. 1 g). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.78 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 2.23 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.74 (m, H), 5.90 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H). LRMS: m/z ES+ 280, 282 [MH+] PREPARACION 260 2,4-Dicloro-5-ciclobutoxi-7-metoxiquinazolina Se añadió cloruro de antimonio (III) (4 g, 17.4 mmoles) a una suspensión del compuesto de amino de la preparación 259 (2.43 g, 8.7 mmoles) en diclorometano (50 mi) y acetonitrilo (50 mi) y la mezcla se enfrió a -10°C y se añadió gota a gota nitrito de tere-butilo (3.6 mi, 30.4 mmoles). La mezcla se agitó a -10°C durante 1 hora, a temperatura ambiente durante 1.5 horas y a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió a hielo. La mezcla se filtró y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (x 2) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano como eluyente (gradiente de 5:95 a 15:85), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (200 mg). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1 .79 (m, 1 H), 1.98 (m, 1 H), 2.33 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 3.93 (m, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H). LRMS: m/z ES+ 321 , 323 [MNa+] PREPARACION 261 2,4-Dicloro-7-metoxi-5-(tetrahldropiran-4-il)quinazolina Se suspendió la quinazolindiona de la preparación 251 (1.76 g) en oxicloruro de fósforo (20 mi) y se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (1.98 g, 15.3 mmoles). La mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas y después se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:100 a 25:75), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1.2 g). 1H-R N (CDCI3, 400MHz) d: 1.88 (m, 4H), 3.62 (m, 2H) 3.97 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 4.35 (m, 1 H), 7.19 (dd, 1 H) 7.22 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 335, 337 [MNa+] PREPARACIONES 262 A 267 Los compuestos de las siguientes preparaciones, presentados en el cuadro, de la fórmula general se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 261 , usando el apropiado compuesto de quinazolindiona.
PREPARACION 268 2-Cloro-7-metoxi-5-(tetrahidropiran-4-¡l)-3H-quinazolin-4-ona Se añadió ej dicloruro de la preparación 261 (1.17 g, 3.74 mmoles) a 1.4-dioxano (20 mi) y una solución 1 M de hidróxido sódico (20 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 M (15 mi) y se extrajo con metanol en diclorometano (10:90, 5 x 50 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.98 g). H-RMN (DMSO >-d6, 400 MHz) d: 1.64 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 4.35 (m, 1 H), 6.93 (s, 2H) LR S: m/z (ES") 293, 295 [M-H]" PREPARACIONES 269 A 275 Los compuestos de las siguientes preparaciones, presentados en el cuadro, de la fórmula general se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 268, a partir del apropiado compuesto de dicloro.
PREPARACION 276 Ester terc-butflico del ácido 2,6-difluoro-4-metoxibenzoico Se añadió gota a gota d¡-terc-butil-acetal de N,N-dimetilformamida (75 mi, 0.31 mol) en tolueno (60 mi) durante 1.5 horas a ácido 2,6-difluoro-4-metoxibenzoico (15 g, 80 mmoles) (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172) en tolueno (120 mi) a 80°C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 80°C durante 30 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (100 mi) y la solución orgánica se lavó con una solución saturada de carbonato ácido sódico (2 x 150 mi) y salmuera (150 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando éter dietílico en pentano como eluyente (10:90), dando el compuesto del título en forma de un aceite (17.91 g). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.58 (s, 9H), 3.79 (s, 3H), 6.43 (d, 2H). LRMS: m/z ES+ 267 [MNa+] PREPARACION 277 Ester terc-butilico del ácido 2-butilsulfanil-6-fluoro-4-metoxibenzoico Se añadió el éster de la preparación 276 (488 mg, 2 mmoles) a butan-1-tiol (321 µ?, 3 mmoles) y carbonato potásico (826 mg, 6 mmoles) en 1-metilpirrolidin-2-ona (4 mi) y la mezcla se calentó a 120°C durante 23 horas. La mezcla de reacción se repartió entre agua (20 mi) y éter dietílico/pentano (50:50, 100 mi) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con una solución 1 de hidróxido sódico (2 x 10 mi) y agua (10 mi), después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un aceite (562 mg). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.93 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.68 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.40 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H).
PREPARACION 278 Éster terc-butílico del ácido 2-(butan-1 -sulfonil)-6-fluoro-4- metoxibenzoico El tioéter de la preparación 277 (550 mg, 1.5 mmoles) se disolvió en diclorometano (15 mi) y se añadió ácido 3cIoroperoxibenzoico (pureza del 60-80%, 2.4 g). La mezcla se agitó durante 2 horas y después se diluyó con diclorometano (50 mi). La mezcla se lavó con una solución de carbonato potásico al 30% (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi), después se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando éter dietílico en pentano como eluyente (gradiente de 10:90 a 20:80), dando el compuesto del título en forma de una goma (339 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 Hz) 5: 0.92 (t, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.71 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.82 (d, H), 7.30 (s, 1 H). LRMS: m/z ES+ 369 1 [MNa+] PREPARACION 279 Ácido 2-(butan-1 -sulfon¡D-6-fluoro-4-metoxibenzoico Se añadió ácido trifluoroacético (3 mi) al éster de la preparación 278 (320 mg, 0.92 mmoles) en diclorometano (3 mi) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y se retiraron las últimas trazas de ácido trifluoroacético por destilación azeotrópica con diclorometano (3 x 10 mi), dando el compuesto del título en forma de una goma (288 mg). H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0. 92 (t, 3H), 1.44 (m, 4H), 1.76 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.88 (d, 1 H), 7.37 (s, 1 H) . LRMS: m/z (ES') 289 [M-H]' PREPARACION 280 f2-(Butan-1 -sulfonil)-6-fluoro-4-metoxifenin-imida2ol-1 -ilmetanona Se disolvió el ácido carboxílico de la preparación 279 (288 mg, 0.92 mmoles) en N,N-dimet¡lformamida (4 mi) y se añadió 1 ,1'-carbonildiimidazol (164 mg, 1 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después se diluyó con N,N-dimetilformamida (2 mi). La solución resultante se usó sin elaboración adicional en el Ejemplo 127 y en el Ejemplo 128.
PREPARACION 281 2-Fluoro-4-metoxi-6-pindin-2-ilbenzonitrilo El compuesto de yodo de la preparación 241 (1 g, 3.6 mmoles) se mezcló con 2-tributilestannilpiridina (2.66, 7.2 mmoles), yoduro de cobre (1 ) (137 mg, 0.72 mmoles), cloruro de litio (612 mg, 14.2 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (400 mg, 0.34 mmoles) en 1 ,4-dioxano (25 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución concentrada de hidróxido amónico (5 mi). La solución se repartió entre salmuera y diclorometano y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano como eluyente (gradiente de 50:50 a 100:0), dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0.95 g). LRMS: m/z ES+ 229 [MH+] PREPARACION 282 Ácido 2-fluoro-4-metoxi-6-piridin-2-ilbenzoico Se añadió el nitrilo de la preparación 281 (500 mg) a ácido clorhídrico concentrado (15 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se ajustó a pH 5 por la adición de hidróxido sódico 5 N. La solución se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y acetato de etilo (3 x 10 ml) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida, dando el compuesto del título (420 mg). LRMS: m/z ES+ 248 [MH+] PREPARACION 283 Yoduro de 2-(3-fluoro-5-metoxi-2-metoxicarbonilfenil)-1 -metilpiridinio El ácido piridilbenzoico de la preparación 282 (282 mg, 1.1 mmoles) y yodometano (1.42 g, lo mmoles) en acetonitrilo (10 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió N, N-diisopropiletilamina (142 mg, 1.1 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (10:90). El material obtenido se trituró con éter dietilico, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (416 mg). 1H-RMN (DMSOds, 400 MHz) d: 3.60 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.12 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.15 (m, 1 H), 8.6 0 (m, 1 H), 9.12 (d, 1 H). LRMS: m/z ES+ 291 [MNa+] PREPARACION 284 Ester metílico del ácido 2-fluoro- -metoxi-6-(1-metil-piperidin-2- ¡Qbenzoico Se añadió el yoduro de piridinio de la preparación 283 (410 mg, 1 mmol) a óxido de platino (100 mg) en metanol (50 mi) en una atmósfera de nitrógeno y se añadió formiato amónico (3.3 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadieron más óxido de platino (100 mg) y formiato amónico (3.3 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano ( 50 mi) y se filtró a través de Arbocel®. La torta de filtro se lavó con diclorometano y agua y el filtrado se diluyó con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:100 a 4:96), dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja (150 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400MHz) d: 1.63 (m, 6H), 2.00 (s, 3H), 2.10 (m, 1 H), 2.97 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.51 (d, 1 H), 6.93 (s, 1 H) . . LRMS: m/z ES+ 282 [MH+] PREPARACION 285 El éster metílico de la preparación 284 (2 5 mg, 0.76 mmoles) y una solución 1 M de hidróxido sódico (0.8 mi, 0.8 mmoles) se mezclaron en metanol (10 mi) y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió más solución 2 M de hidróxido sódico (1 mi, 2 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido clorhídrico 2 M (1.5 mi). La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano como eluyente ( 0:1 :90). El material obtenido se trituró con éter dietílico, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (173 mg). 1H-RMN (DMSOd6, 400 MHz) d: 1.98 (m, 9H), 2.47 (m, 1 H), 3.27 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.50 (s, 1 H), 6.64 (d, 1 H). LRMS: m/z ES+ 268 [ H+] PREPARACION 286 N-r(7,8^ihidro-5Hri,61naftírid¡n-6 metilpiperidin-2-il)benzamida Se suspendió la guanidina de la preparación 225 (121 mg, 0.3 mmoles) en N,N-dimetilformam¡da (3 mi) y se añadió hidruro sódico (60% en aceite mineral, 60 mg, 1.5 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se suspendió el ácido carboxílico de la preparación 285 (80 mg, 0.3 mmoles) en diclorometano (4 mi) que contenía 1 gota de ?,?-dimetilformamida. Se anadió cloruro de oxalilo (76 mg, 0.6 mmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La mezcla se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano (3 mi). La solución obtenida se añadió a la sal de guanidinio descrita anteriormente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se acidificó con ácido clorhídrico 0.2 N (50 mi). La solución se lavó con diclorometano (2 x 20 mi) y después se basificó con hidróxido sódico 1 M. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 70 mi) y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano como eluyente (7:1 :93), dando el compuesto del título en forma de un vidrio (78 mg). H-RMN (CDCIs, 400 MHz) d: 1.23 (m, 1 H), 1.65 (m, 5H), 1.84 (m, 1 H), 2.06 (s, 3H), 2.98 (m, 1 H), 3.10 (t, 2H), 3.17 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (t, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.94 (s, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.80 (s, 2H), 8.45 (d, 1 H). LRMS: m/z ES+ 426 [MH+] PREPARACIONES 287 A 288 Los compuestos de las siguientes preparaciones, presentados en el cuadro, de la fórmula general se prepararon por un procedimiento similar al de la preparación 286, usando el ácido carboxílico de la preparación 285 y la guanidina apropiada.
PREPARACION 289 2-Amino-6-fluoro-4-metoxibenzonitrilo Se disolvió 2,6-difluoro-4-metoxibenzonitrilo (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989.172) (200 mg, 1 .18 mmoles) en amoniaco etanólico (solución 2 M, 10 mi) y la mezcla se calentó a 140°C en un autoclave durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo en pentano como eluyente (20:80), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (165 mg). LRMS: m/z (ES+) 189 [MNa+] PREPARACION 290 Ester terc-butílico del ácido 5-clorometil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2- carboxílico Se añadió tirietilamina (160 µ?, 1. 6 mmoles) y después cloruro de metansulfonilo (72 µ?, 0.92 mmoles) al éster terc-butilico del ácido 5-hidroximetil-3,4-dihidro-1 H-isoquinol¡n-2-carboxilico (202 mg, 0.77 mmoles) (documento WO 02053558 página 59) en tetrahidrofurano (20 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió cloruro de tetrabutilamonio (322 mg, 1.16 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y la solución orgánica se lavó con una solución de carbonato ácido sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (2:98), dando el compuesto del título (100 mg). H-RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 1.43 (s, 9H), 2.92 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 4.39 (s, 4H), 7.18 (m, 3 H).
LRMS: m/z (ES+) 304 [MNa+] PREPARACION 291 Ester terc-butílico del ácido 5-(2-metilimidazol-1 -ilmet¡l)-3,4-dihidro-1H- ¡soquinolin-2-carboxílico Se añadió hidruro sódico (60% en aceite mineral, 48 mg, 1.2 mmoles) a 2-metilimidazol (103 mg, 1.25 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1.5 horas y después se añadió el compuesto de clorometilo de la preparación 290 (325 mg, 1.15 mmoles) en tetrahidrofurano (1 mi). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (75 mi) y agua (75 mi). Las fases se separaron y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 35 mi). Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido amónico y metano! en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:0:100 a 0.5:5:95), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (383 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.46 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 2. 2H), 3.66 (t, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.96 (s, 7.12 (m, 2H). LRMS: m/z (ES+) 328 [MH+] PREPARACION 292 5-(2-Metilimida2ol-1-ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinol¡na Se disolvió la amina protegida de la preparación 291 (290 mg, 0.88 mmoles) en diclorometano (12 mi) y se enfrió a 4°C en una atmósfera de nitrógeno. Se burbujeó cloruro de hidrógeno en la solución durante 0 minutos para dar una solución saturada. La mezcla de reacción se agitó durante 4°C durante 2.5 horas y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido amónico y metanol en diclorometano como eluyente (0.7:7:93). El material obtenido se co-evaporó con metanol, dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido (180 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400MHz) d: 2.33 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 3.18 (t, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.58 (d, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 7.10 (m, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 228 [MH+] PREPARACION 293 Ester terc-butílico del ácido r6-(5-isopropil-7-metoxi-4-oxo-3,4-d¡hidroquinazolin-2-il)-5,6J,8-tetrahidrof1,61naftir¡din-2-ilmetincarbám Se añadió el compuesto de cloro de la preparación 269 (101 mg, 0.4 mmoles) a la amina de la preparación 182 ( 16 mg, 0.44 mmoles) y trietilamina (168 µ?, 1.2 mmoles) en n-butanol (8 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El sólido formado se aisló por filtración y se lavó con éter dietílico (20 mi), agua (10 mi) y éter dietílico (40 mi). El residuo se secó al vacío a 90°C durante 4 horas, dando el compuesto del título (160 mg). 1H-RMN (DMSOd6, 400 MHz) d: 1.15 (d, 6H), 1.38 (s, 9H), 2.92 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.15 (d, 2H), 4.53 (m, 1 H), 4.78 (s, 2H), 6.80 (d, 1 H), 7.10 (m, 2H), 7.18 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H). LR S: m/z (ES+) 502 [MNa+] PREPARACION 294 (6-Bencil-5,6,7,8-tetrahidror2,61naftir¡din-1-ilmetil)-metllamina Se añadieron metilamina (40% en agua, 1 mi) y ácido acético (60 µ?, 1 mmol) al aldehido de la preparación 35 (115 mg, 0.46 mmoles) en tetrahidrofurano (6 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y después se añadió una solución de triacetoxiborohidruro sódico (636 mg, 3 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se acidificó con ácido clorhídrico 2 M. La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se basificó con hidróxido sódico 1 M. La mezcla de reacción se extrajo con metanol al 5% en diclorometano (4 x 40 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido amónico y metanol en diclorometano como eluyente (1 :7:93), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (57 mg). LRMS: m/z (ES+) 268 [MH+] PREPARACION 295 Ester terc-butílico del ácido (6-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-r2,61naftiridin-1 - ilmetiDmetilcarbámico Se disolvió la amina de la preparación 294 (57 mg, 0.21 mmoles) en diclorometano y se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (55 mg, 0.25 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y la mezcla de reacción se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:100 a 5:95), dando el compuesto del título en forma de un aceite (61 mg). LRMS: m/z (ES+) 390 [MNa+] PREPARACION 296 Ester terc-butílico del ácido metil-(5,6,7,8-tetrahidro 2,61naftirid¡n-1- ilmetiQcarbámico Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro a partir del compuesto de bencilo de la preparación 295, con un rendimiento del 72%, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 109.
LRMS: m/z (ES+) 300 [MNa+] PREPARACION 297 Ester terc-butílíco del ácido r2-(5-isopropil-7-metoxi-4-oxo-3,4 dih¡droquinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrah¡droisoquinolin-5- ilmetillmetilcarbámico Se añadió el compuesto de cloro de la preparación 269 (31 mg, 0.12 mmoles) a la amina de la preparación 296 (34 mg, 0.12 mmoles) en n-butanol (2 mi) que contenía N,N-diisopropiletilamina (129 pl, 1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:100 a 5:95), dando el compuesto del título en forma de un aceite (59 mg). LRMS: m/z (ES+) 516 [MNa+] PREPARACION 298 (6-Bencil-5,6J,84etrah¡drori,61naftiridin-2-il)-(2-pirrolid¡n-1-iIetil)-am Se añadió sulfato de cobre (II) (70 mg) a una solución de 6-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,6]naft¡ridina (0.75 g, 2.9 mmoles) (Ejemplo 33 b del documento WO 9830560) en 2-pirrolidin-l-iletilamina (3 mi) y la mezcla se calentó en un autoclave a 150°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (50 mi). La solución se lavó con una solución de hidróxido amónico al 50% (50 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido amónico y metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de 0.5:5:95 a 0.7:7:93), dando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0.9 g). LRMS: m/z (ES+) 337 [MH+] PREPARACION 299 (2-Pirrolidin-1-iletil)-(516,718-tetrahidron.61naftiridin2>inamina El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto de bencilo de la preparación 298 (850 mg, 2.53 mmoles) con un rendimiento del 56%, siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 109. LRMS: m/z (ES+) 247 [MH+].
PREPARACION 300 Ester terc-butilico del ácido 5-dimetilaminometil-3,4-dihidro-1 H- isoquinolin-2-carboxilico Una solución del aldehido de la preparación 25 (650 mg, 2.5 mmoles) y dimetilamina (2 M en tetrahidrofurano, 1.75 mi, 3.5 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1.47 g, 7 mmoles) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se repartió entre diclorometano (50 mi) y una solución de bicarbonato sódico (30 mi), las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (98:2:0.2) como eluyente, produciendo el compuesto del título, 602 mg.
H-RMN (CDCI3, 400MHz) d: 1.50 (s, 9H), 2.20 (s, 6H), 2.90 (t, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.00 (m, 1 H), 7.10 (d, 2H).
PREPARACION 301 Clorhidrato de dimetil-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ilmetiQamina El compuesto del título se obtuvo a partir de la amina protegida de la preparación 300 (575 mg, 2 mmoles) con un rendimiento cuantitativo siguiendo el procedimiento descrito en la preparación 212. LRMS: m/z (ES+) 213 [MNa+] PREPARACION 302 (7-Benc¡l-5,6J,84etrahidro-pir¡dor3,4-d1pir¡midin^-il)-etilmetilamina Una mezcla del cloruro de la preparación 39 (1.20 g, 4.68 mmoles) y N-metiletilamina (2 mi) en diclorometano (10 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se calentó a reflujo durante 8 horas más. Se añadió acetonitrilo (20 mi) y la reacción se agitó a reflujo durante 24 horas más. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano y una solución de bicarbonato sódico al 1 %. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol (100:0 a 94:6), produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido, 1.26 g. LRMS: m/z (ES+) 283 [MH+] PREPARACION 303 Etilmetil-5,6,7,8 etrahidro-pirido-r3,4-dTpirimidin-4-¡l)amina Una mezcla de la amina protegida de la preparación 302 (1.17 g, 4.15 mmoles), formiato amónico (1 1.7 g) y paladio al 10% sobre carbono (1.11 g) en metanol (50 mi) se calentó a reflujo durante 40 minutos. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel® y el filtrado se vertió en una solución 1 N de hidróxido sódico. Esta mezcla se extrajo continuamente con diclorometano durante 4 horas y el extracto orgánico se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (90:9:1 ), dando el producto del título en forma de un aceite transparente, 600 mg. LRMG: m/z (EP*) 193 [MH+] PREPARACION 304 f(terc-Butoxicarboninamino1-f(2-metoxietil)amino1metilencarbamato de tere-butilo Se añadió cloruro de mercurio (1 1.94 9.44 mmoles) a una solución agitada rápidamente de 2-metoxietilamina (3.0 g, 40 mmoles), 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-metil-2-tioseudourea (1 1.6 g, 40 mmoles) y trietilamina (20.24 g, 200 mmoles) en diclorometano (100 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con acetato de etilo caliente para retirar más sales de mercurio. El filtrado se evaporó a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando ciclohexano:acetato de etilo (95:5 a 85:15), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 8.2 g. H-RMN (CDCI3> 400 MHz) d: 1.45 (s, 18H), 3.38 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 8.48 (sa, H). LRMS: m/z (ES+) 340 [MNa*] PREPARACION 305 Ditrifluoroacetato de N-(2-metoxiet¡l)quanidina Una solución del compuesto de la preparación 304 (8.1 g, 25.5 mmoles) en ácido trifluoroacético (60 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se concentró a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y después con dicloidometano. El residuo se secó al vacío a 60°C, produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 8.77 g. 1H-RMN (DMSOds, 400 MHz) d: 3.23 (m, 5H), 3.40 (m, 2H), 7.05 (sa, 4H), 7.55 (sa, 1 H).
PREPARACION 306 6-Benc¡l-N*2*-í2-metox¡etil)-5!6J,8-tetrahidrop¡ridor4,3-d1pirimidin-2,4- Se añadió en porciones hidruro sódico (156 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 3.9 mmoles) a etanol seco (3.5 mi), y una vez completada la adición se añadió la guanidina de la preparación 305 (621 mg, 1.8 mmoles) y la solución se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se añadió 4-amino-1-benc¡l-1 ,2,5,6-tetrahidro-3-piper¡diricarbon¡trílo (J. Med. Chem. 1991 ; 34 (9); 2899) (2 3 mg, 1 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 17 horas más. El análisis de TLC mostró que quedaba material de partida, por lo que la solución enfriada se diluyó con etanol (3 mi), se añadió más hidruro sódico (10 mg, dispersión al 60% en aceite mineral, 0.4 mmoles) y la reacción se calentó a reflujo durante 24 horas más. La mezcla enfriada se repartió entre agua (50 mi) y acetato de etilo (50 mi), las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo coná acetato de etilo (2 x 35 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (97:3:0.2 a 90:10:1) y el producto se destiló azeotrópicamente con éter, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, 58 mg. H-RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 2.68 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.52 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 4.32 (sa, 2H), 4.95 (s, 1 H), 7.22-7.38 (m, 5H).
PREPARACION 307 N*2 2-metoxietil)-5,6,718-tetrahidropiridof4,3-dlpirimid'm-2,4-diami Se añadió formiato amónico (10 g, 158.5 mmoles) a una mezcla del compuesto de la preparación 306 (1.07 g, 3.41 mmoles) y paladio al 10% sobre carbono (1.0 g) en metanol (75 mi) y la reacción se calentó a reflujo durante 35 minutos. La mezcla enfriada se filtró a través de Arbocel®, lavándose bien con etanoi, y los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando d¡clorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0.5 a 83:12:2) y el producto se destiló azeotrópicamente con metanol y éter, produciendo el clompuesto del título en forma de un sólido blanco, 218 mg. H-RMN (DMSOd6, 400 Hz) d: 2.37 (m, 2H), 2.82-3.50 (m, 12H), 5.63 (s, 1H), 5.80 (sa, 2H). LRMS: m/z (ES+) 224 [MH+] La invención se ilustra por los siguientes ejemplos: EJEMPLO 1 5-Ciclopropil-2-(5-r(ciclopropiIam¡no)metin-3,4-dihidro-2nH)- isoquinolin¡n-7-metoxi-4(3H)-quimazolinona Una mezcla del clorhidrato de amina de la preparación 95 (113 mg, 0.41 mmoles), el cloruro de la preparación 18 (86 mg, 0.34 mmoles) y diisopropiletilamina (0.36 mi, 1.7 mmoles) en n-butanol (3 mi) se agitó a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre diclorometano (40 mi) y agua. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometanoimetanol (97:3) como eluyente, produciendo el compuesto det título en forma de un sólido. H-RMN (DMSOd6, 400 MHz) d: 0.13 (m, 2H), 0.35 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 0.90 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.49 (m, 1 H), 3.68 (s, 2H), 3.75 (m, 4H), 3.83 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.13 (m, 1 H), 6.48 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 10.82 (sa, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 417 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 69.56; H, 6.54; N, 3.04. C25H28N4O2;0.8 H20 requiere C, 69.69; H, 6.92; N, 13.00%.
EJEMPLO 2 A 25 Procedimiento general A una solución de la cloro-quinazolinona de la preparación 18 (1 equiv.) en n-butanol (15 mi por mmoles) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió düsopropiletilamina (A) y trietilamina (B) (1.7-8.0 equiv.) y la apropiada amina secundaria (1-2 equiv.). La mezcla resultante después se calentó a reflujo durante 1-6 horas, se enfrió y el producto se aisló por filtración, lavándose con n-butanol y éter dietílico.
Ej R Base Rendimiento Datos N° %/Forma Espectroscópicos y Analíticos 2(a) A 29 1H-RMN (DMSOde, r . sólido 4000 MHz) d: 0.30 blanco (m, 2H), 0.40 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 0.94 (m, 2H), 1.73 (m, 1 H), 2.10 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 3.46 (m, 1 H), 3,60 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.13 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 7.10 (m, 3H), 10.84 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 453 [MNa+] Microanálisis encontrado: C, 72.07; H, 7.00; N, 12.94. requiere C, 71.93; H, 7.06; N, 12.90% (a) A 43 H-RMN (DMSOds, sólido 400 MHz) d: 0.64 (m, blanco 2H), 0.90 (m, 2H), I.67 (m,2H), 1.87 (m, 2H),2.17(s, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.47 (s, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.49 (M, 1H), 3.83 (t, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.73 (s,2H),6.13 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 11.00 (sa, 1H) LRMS: m/z (ES+) 461 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 69.55; H, 7.09; N, II.78. requiere C, 69.59; H, 7.05; 12.02% B 86 1H-RMN (DMSOd6, polvo 400 MHz) d: 0.62 (m, blanco 2H), 0.91 (m, 2H), 2.75 (m, 5H), 3.50 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.86 (t, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 6.25 (m, 1H),6.31 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 10.99 (sa, 1H). LRMS: m/z (ES+) 400 [MNa+] Microanálisis encontrado: C 65.18; H, 6.03; N, 18.03. requiere C, 65.27; H, 6.26; N, 18.12%. 9(a) B 31 1H-RMN (DMSOde, 400 MHz) d: 0.32 (m, 1H), 0.63 (m, 3H), 0.93 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.90 (m,4H), 3.49 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 14.78 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 11.05 (sa, 1H). LRMS: m/z (ES+) 466 [MNa+] microanálisis ene: 0.2H2O requiere C, 69.84; H, 6.63; N, 15.66%. 10 A 83 1H-RMN (DMSOde, (b) sólido 400 MHz) d: 0.62 (m, blanco 2H), 0.94 (m, 2H), I.40 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.18 (m, 1H), 6.56 (sa, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), II.00 (sa, 1H). LRMS: m/z (ES+) 477 [MH4] Microanálisis encontrado: C,67.22; O.5C2H5OH requiere C, 67.45; H,7.28;N, 14.05%. (a) Los productos se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano: metanol o diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 como eluyentes. (b) se usó etanol como un co-disolvente en la reacción EJEMPLO 11 5-Ciclopropil-7-metoxi-2-í2-morfoí¡n^-ilmetil-7,8-dihidrori,61naftirid 6(5H)-il)-4 3H)-quinazolinona Una mezcla del cloruro de la preparación 18 (351 mg, 1.4 mmoles) en n-butanol (21 mi), la amina de la preparación 106 (335 mg, 1.43 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (633 mg, 4.9 mmoles) se calentó a reflujo durante 6 horas y después durante 7 horas más a temperatura ambiente. El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con n-butanol y se secó al vacío. El sólido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (97:3 a 93:7), y el producto se trituró con éter, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 470 mg. 1H-RMN (DMSOd6, 400 MHz) d: 0.65 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.51 (m, 3H), 3.55 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.14 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 1 1.58 (sa, 1 H). LR S: m/z (ES+) 470 [MNa*] Microanálisis encontrado: C, 66.29; H, 6.50; N, 15.48. C25H29N5O3; 0, 3H20 requiere C, 66.29; H, 6.59; N, 15.46%.
EJEMPLOS 12-25 Procedimiento general A una solución de la cloro-quinazolinona de la preparación 18 (1. equiv.) en n-butanol (15 mi por mmol) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió diisopropiletilamina (A) o trietilamina (B) (1.7-8.0 equiv.) y la apropiada a mina secundaria (1-2 equiv.). La mezcla resultante después se calentó a reflujo durante 1-6 horas, se enfrió y el producto se aisló por filtración, lavándose con n-butanol y éter dietílico.
Ej. R Base Rendimiento Datos No. %/Forma Espectroscopios y Analíticos 12 A 66 1H-RMN (DMSOd6, sólido 400 MHz) d: 0.66 (m, 2H), 0.93 (m, 2 H), 1 .59 (d, 1 H), 1.80 (d, 1 H), 2.45 (d, 1 H), 2.76 (d, 1 H), 2.94 (t, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.52 (d, 2H), 3.77 (m, 5H), 3.91 (d, 1 H), 3.95 (t, 2H), 4.33 (s, 1 H), 4.78 (s, 2H), 6.14 (d, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 11.09 (sa, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 460 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 67.96; H, 6.38; N, 15.12. C26H29N503 requiere C, 67.67; H, 6.38; N, 15.12%. 16 A 66 1H-RMN (CDCI3, 400 sólido MHz) d: 0.74 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 3.09 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (t, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.31 (d, 5 1 H), 6.68 (d, 1H), 7.01 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 10.96 (sa, 1 H), LRMS: m/z (ES+) 406 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 67.92; H, 6.73; N, 17.23. C23H27N5O2 requiere 10 C, 68.13; H, 6.71 ; N, 17.27%. 17 B 50 1H-RMN (CDCI3, 400 sólido MHz) d: 0.63 (m, blanco 2H), 0.91 (m, 2H), 0.98 (d, 6H), 1.97 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.51 (m, 1 H), 3.61 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (t, 15 2H), 4.78 (s, 2H), 6.15 (s, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 7.13 (d, 1H), 8.22 (d, 1 H), 11.12 (sa, 1 H). LRMS: m/z (ES') 432 [?-?'] Microanálisis encontrado: C, 68.41 ; H, 7.23; N, 20 15.76. 5H20 requiere C, 68.55;H, 7.25; N, 15.99%. (a) los productos se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol o diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 como eluyentes. (b) se usó etanol como un co-disolvente en la reacción.
EJEMPLO 26 5-Cicloprop¡l-7-metoxi-2-(2^1-piperidinilmetil)-7,8-dihidropiridof4,3- dlpirimidin-6(5H)-il)-4f3H)-quinazolinona Una mezcla del cloruro de la preparación 18 (302 mg, 1.2 mmoles), la amina de la preparación 124 (1.23 mmoles) y diisopropiletilamina (646 mg, 5 mmoles) en n-butanol (10 mi) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla enfriada se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron ( gS04) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano-.metanol (100:0 a 90:10), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, 307 mg. H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.72 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 2.70 (m, 4H), 3.07 (t, 2H), 3.53 (m, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.88 (sa, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.31 (s, 1 H), 6.66 (s, H), 8.51 (s, 11.12 (s a, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 447 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 65.74; H, 6.83; N, 18.28. C25H30N6O2; 0.5 H20 requiere C, 65.91 ; H, 6.86; N, 18.45% EJEMPLO 27 2-(3-Amino-5,6-dihidroimidazori ,5-a1pirazin-7(8H)-i0-5-cíclopropil-7- metoxi-4(3H)-quinazolinona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 23%, a partir del cloruro de la preparación 18 y la amina de la preparación 136, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 26, con la excepción de que se usó diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (90:10:1 ) como el eluyente de la columna. 1H-RMN (DMSOd6, 400 MHz) d: 0.64 (m, 2H), 0.2 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.75 (m, 5H), 3.93 (t, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.16 (s, H), 6.28 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 1 1.10 (sa, 1 H): LRMS: m/z (ES+) 353 [MH+] EJEMPLO 28 5-Cic>opropil-7-metoxi-2-(3-r(2-metoxiet¡l)(metil)aminol-5,6- dihidro¡midazori ,5-a1piraz¡n-7(8H)-¡n-4f3H)-auinazolinona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 45%, a partir del cloruro de la preparación 18 y la amina de la preparación 133, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 26. H-RMN (CDCI3, 400MHz) d: 0.73 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.21 (t, 2H), 3.49 (m, 1 H), 3.50 (s, 3H), 3.51 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.33 (d, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 1 .38 (sa, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 425 [MH+] EJEMPLO 29 5-Ciclopropil-2-(3-etil-5,6-dihidroimidazori,2-a1piraz¡n-7(8H)-il)-7-metoxi- 4(3H)-quinazolinona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco con un rendimiento del 43%, a partir del cloruro de la preparación 18 y la amina de la preparación 131 , siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 26, con la excepción de que se usó diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0.5) como el eluyente de la columna. H-R N (DMSOd6, 400 MHz) d: 0.62 (m, 2H), 0.96 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 2.52 (m, 2H), 3.50 (m, 1 H), 3.78 (s, 3H), 3.92 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.18 (s, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 10.80, 11.25 (2 x sa, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 366 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 64.26; H, 6.31; N, 18.10. C20H23 5O2; 0.15 CH2CI2 requiere C, 64.00; H, 6.21 ; N, 18.52% EJEMPLO 30 5-Ciclopropil-7-metoxN2-(5-1-metiM-p^ 2(1 H)-¡n-4(3H)-quinazolinona Una mezcla del cloruro de la preparación 18 (0.40 mmoles), el clorhidrato de amina de la preparación 120 (145.6 mg, 0.48 mmoles) y trietilamina (223 µ?, 1.60 mmoles) en n-butanol (6 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (4 mi) con una solución saturada de bicarbonato sódico (2 mi) y diclorometano (30 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con más diclorometano (2 x 20 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El sólido residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 (95:5:0.2 a 90:10:0.6), produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, 110 mg. 1H-RMN (DMSOd6, 400 MHz) d: 0.64 (m, 2H), 0.93 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.80 (m, 1 H), 2.87 (m, 4H), 3.40 (m, 1 H), 3.76 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.15 (s, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 1.07 (sa, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 446 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 68.43; H, 7.11 ; N, 15.35. C20H31 5O2; 0.6H2O requiere C, 70.09; H, 7.1 1 ; N, 15.35%.
EJEMPLO 31 5-Ciclopropil-2-(3-isopropil-5,6-dihidroimidazor ,5-a1-pirazin-7(8H)-in-7- metoxi-4(3H)-quinazolinona y EJEMPLO 32 5-C¡clopropil-2-(3-(1 -hidrox¡-1 -metiletil)-5,6-dihidroimidazoin ,5-alpirazin- 7(8H)-il)-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona Una mezcla del cloruro de la preparación 18 (80 mg, 0.32 mmoles), las aminas de las preparaciones 120 y 121 (99 mg) y trietilamina (178 µ?, 1.28 mmoles) en n-butanol (6 ml) se calentó a reflujo durante 3.5 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el residuo sólido se repartió entre diclorometano (30 ml) y una solución de bicarbonato sódico saturado (1 ml) en agua (5 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 mi) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometanormetanol (100. a 95:5), produciendo el compuesto del título del ejemplo 31.42 mg. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 0.65 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.28 (d, 6H), 3.10 (m, 1 H), 3.33 (s, 1 H), 3.82 (s, 3H), 4.07 (m, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.34 (d, 1 H), 6.70 (d, 1 H), 6.75 (s, 1 H); LRMS: m/z (ES+) 380 [MH+]; Microanálisis encontrado: C, 65.77; H, 6.69; N, 18.46. C21H25N502; 0.2H2O requiere C, 65.84; H, 6.68; N, 18.28%. Una elución adicional dio el compuesto del título del ejemplo 32.40 mg. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 0.62 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 3.29 (m, 1 H), 3.82 (s, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.34 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H); LRMS: m/z (ES+) 396 [MH+]; Microanálisis encontrado: C, 63.12; H, 6.59; N, 17.21. C21H25N5O3; 0.07 CH2CI2 requiere C, 63.05; H, 6.31 ; N, 17.44% PREPARACION 33 5-Ciclobutil-7-metoxi-2-(2-(4-morfoH^ 6(5H)-il)-4(3H)-cluinazolinona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido con un rendimiento del 74% a partir de los compuestos de las preparaciones 19 y 106, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4. H-RMN (DMSOde, 400 MHz) d: 1.66-1.75 (m, 1 H), 1.83-2.03 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.92 (t, 2H), 4.57 (m, 1 H), 4.77 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 7.27 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 11.05 (sa, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 462 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 67.66; H, 6.78; N, 14.95. C26H31N5O3 requiere C, 67.66; H, 6.77; N, 15.17%.
EJEMPLO 34 5-Ciclohexil-7-metoxi-2-(2-(4-morfol¡nilmetil)-7,8-dihidrori,61naftirid 6(5H)-in-4(3H)-quinazolinona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido con un rendimiento del 70%, después de la recristalización en éter dietílico, a partir de los compuestos de las preparaciones 20 y 106, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 26. 1H-RMN (DMSOd6, 400 MHz) d: 1.15-1.46 (m, 5H), 1.66-1.84 (m, 5H), 2.38 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.57 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 4.14 (t, 1 H), 4.77 (s, 2H), 6.57 (m, 2H), 7.27 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 11.03 (sa, 1 H). LR S: m/z (APCI+) 490 [MH+] Macroanálisis encontrado: C, 68.84; H, 7.33; N, 14.18. C28H35N5O3 requiere C, 68.69; H, 7.21 ; N, 14.30%.
EJEMPLOS 35 A 39 Los siguientes ejemplos se prepararon siguiendo el procedimiento descrito para los ejemplos 2 a 25. Los compuestos después se disolvieron en una solución de diclorometano con un volumen mínimo de metanol, después se trataron con ácido clorhídrico etéreo 1 N. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida, produciendo los compuestos del título. 39 A 71 1H-RMN (DMSOd6, sólido 400 MHz) d: 0,74 (m, blanco 2H), 0.97 (m, 2H), 1 .55 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 3.03 (t, 2H), 3.16-3.38 (m, 5H), 3.80 (s, 3H), 4.16 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.38 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.62 (sa, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 10.4 (sa, 1 H). LRMS m/z: (ES+) 446 (MH+) Microanálisis encontrado: C, 58.21 ; H, 6.58; N, 13.05. H20 requiere C, 58.32; H, 6.63; N, 12.79%. (b) Se usó 5,67,84etrahidi -1 ,6Hiafliridina (Chem. Pharm. Bull. , 2522, 1984) como la amina.
EJEMPLO 40 Diclorhidrato de 5-ciclopropil-2-(2-f(dimetilamino)metjn-7,8- dihidropiridor4,3-d1pirimidin-6(5H)-in-7-metoxi-4(3H)-quinazolinona Una mezcla del cloruro de la preparación 18 (60 mg, 0.24 mmoles), el clorhidrato de amina de la preparación 121 (80 mg, 0.30 mmoles) y diisopropiletilamina (258 mg, 2 mmoles) en n-butanol (4 mi) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla enfriada se vertió en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (100:0 a 80:20). El producto se disolvió de nuevo en diclorometano, se trató con ácido clorhídrico etéreo 1 N (2 mi) y la solución se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro, 60 mg. H-R N (DMSOd6> 400 MHz) d: 0.72 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.14 (m, 2H), 3.36 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 4.18 (m, 2H), 4.56 (s, 5.13 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 7.42 (s a, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 10.49 (sa, 1H). LRMS: m/z (ES+) 407 [MH+] Microanálisis: Encontrado: C, 54.11 ; H, 5.94; N, 16.83. C22H26N602; 2 HCI; 0.5 H20 requiere C, 54.10; H, 5.98; N, 17.21 %. EJEMPLOS 41 A 43 Los siguientes ejemplos de estructura general: se prepararon a partir del cloruro de la preparación 18, las aminas apropiadas y di-isopropiletilamina, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 40. (a) se usó trietilamina en lugar de diisopropiletilamina.
EJEMPLO 44 Diclorhidrato de 5-ciclopropi>-2-(5,6-dihidroimidazori ,5-a1pirazin-7(8H)-7- metoxi-4f3H)-quinazolinona Una mezcla del cloruro de la preparación 18 (70 mg, 0.28 mmoles), el clorhidrato de amina de la preparación 129 (66 mg, 0.34 mmoles) y trietilamina (113 µ?, 1.12 mmoles) en n-butanol (6 mi) se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida y el sólido residual se repartió entre agua (5 mi) y diclorometano:metanol (95:5.50 mi) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con d¡clorometano:metanol (95:5.2 x 30 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de elución de diclorometano:metanol (98:2 a 90:10), dando un sólido blanco. Éste se suspendió en agua, se diluyó con una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano (3 x 50 MI). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04) y se evaporaron a presión reducida. El sólido se disolvió en diclorometano:metanol (1 :1.8 mi), se añadió ácido clorhídrico etéreo y la mezcla se evaporó a presión reducida, produciendo el compuesto del título en forma de una espuma, 69 mg. 1H-RMN (DMSOds, 400 MHz) d: 0.74 (m, 2H), 0.99 (m, 2H), 3.25 (m, H), 3.81 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.42 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H) LRMS: m/z (ES+) 338 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 52.78; H, 5.46; N, 16.82. C18H19N502; 2 HCI requiere C, 52.69; H, 5.16, N, 17.07%.
EJEMPLO 45 Clorhidrato de-5-cicopropil-7-metoxi-2-(2-{f-2- metoxietil)(metinam¡no1metil)-7,8-di^ 4(3H)-quinazolinona Una mezcla del cloruro de la preparación 18 (140 mg, 0.5 mmoles), el clorhidrato de amina de la preparación 122 (290 mg, 0.84 mmoles) y trietilamina (390 µ?, 2.8 mmoles) en n-butanol (3 mi) se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla enfriada se filtró, el sólido resultante se lavó con n-butanol y éter etílico y después se secó a 60°C al vacío, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color crema. H-RMN (CDCI3, 400MHz) d: 0.73 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.38 (m, H) 3.56 (t, 2H) 3.86 (m, 5H), 4.10 (t, 2H), 4.92 (s, 2H) 6.33 (s, 1 H) 6.68 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 11.12 (sa, 1 H). LRMS: m/z (ES") 449 [M-H"] Microanálisis encontrado: C, 58.44; H, 6.16; N, 16.97. C24H3oN603; HCI; 0.3 H20 requiere C, 58.54; H, 6.47; N, 17.07%.
EJEMPLO 46 Clorhidrato de 5-ciclopropil-7-metox¡-2-(2-{f2-f4-morfoiinH)etoxnmet¡l>- 7,8-dihidropiridof4,3-d1pirimid¡n-6(5H -il)-4(3H)-quinazoiinona El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color crema con un rendimiento del 65%, a partir del cloruro de la preparación 18 y el clorhidrato de amina de la preparación 125, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 45, con la excepción de que se usó diisopropiletilamina en lugar de trietilamina. 1H-RMN (CDCI3, 400MHz) d:0.85 (m, 4H), 0.97 (m, 2H), 2.50 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.38 (m, 1 H), 3.65(m, 4H), 3.74 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6.35 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 10.88 (sa, 1 H). LRMS: miz (ES') 491 [M- ] Microanálisis encontrado: C, 58.71 ; H, 6.15; N, 15.65. C26H32N604;HCI requiere C, 59.03; H, 6.29; N, 15.89%.
EJEMPLO 47 5-Ciclopropil-7-metoxi-2-(3-morfoUn^-ilmetN alpirazin-7-il)-3H-quinazolin-4-ona El compuesto de cloro de la preparación 18 (100 mg, 0.4 mmoles) se mezcló con la imidazopirazina de la preparación 173 (106 mg, 0.48 mmoles) y trietilamina (167 µ?, 1.2 mmoles) en n-butanol (10 mi) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido formado se aisló por filtración. El material obtenido se lavó con n-butanol (20 mi), éter dietílico (100 mi), agua (20 mi) y éter dietílico (100 mi) y después se secó al vacío a 80°C durante 4 horas, dando el compuesto del título (95 mg). 1H-RMN (D SOd6, 400 MHz) d: 1.65 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 3.53 (m, 7H), 3.78 (s, 3H), 3.98 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.19 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.59 (s, 1H), 11.20 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 459 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 62.38; H, 6.39; N, 18.95. C23H28N6O3; 0.25 H,0 requiere C, 62.29; H, 6.47; N, 19.25% EJEMPLOS 48 A 86 Los compuestos de los siguientes ejemplos, presentados en el cuadro, de fórmula general: se prepararon por el procedimiento general indicado a continuación usando el compuesto de cloro y la amina cíclica apropiados. A una solución de la cloro-quinazolinona (1 equiv.) en n-butanol (15 mi por mmol) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió N,N-diisopropiletilamina o trietilamina (1.7-8 equiv.) y la amina secundaria apropiada (1-2 equiv.). La mezcla resultante después se calentó a reflujo durante 1-6 horas, se enfrió y el producto se aisló por filtración, lavándose con n-butanol y éter dietílico (Procedimiento a). Algunas mezclas de reacción se concentraron a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano y agua, la fase orgánica se separó, se secó ( gS04) y se evaporó a presión reducida (Procedimiento b). Algunos productos se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano: metanol o diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 como eluyentes (Procedimiento c). 52? 58 1H-RMN (DMSOde, (a) 400 MHz) d: 1.16 (d, 6H), 2.33 (m, 4H), 2.95 (t, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 7.10 (m,3H). LRMS: m/z (ES+) 449 [MH4]. Microanálisis: Encont rado: C, 69.62; H, 7.31; N, 12.19; C26H32 403 requiere C, 69.62; H, 7.19; N, 12.49%. P.f.231-233°C 53u 62 1H-RMN (DMSOde, (a) 400 MHz) d: 1,16 (d, 6H), 2.71 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.86 (t, 2H), 4.54 (m, 5H), 6.40 (d, 1H), 6.58 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.19 (m,2H), 7.30 d, 1H), 7.67 (m, H), 8.48 (d, 1H), 10.84 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 457 [MH4] Microanllisis: Encontrado: C, 68.21; H, 6.21; N, 18.21; C26H28N602 requiere C, 68.40; H, 6.18; N, 18.41% P.f.227-229°C 56 81 H-RMN (DMSOd6, (a) 400 MHz) d: 1.27 (d, 6H), 2.72 (t, 2H)], 3.27 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.85 (t, 2H), 4.54 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 6.21 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 10.60 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 440 [MH+].Microanálisis: Encontrado: C, requiere C, 61.84; H, 6.72; N, 15.68% 572 34 'H-RMN (DMSOds, (a) 400 MHz) d: 0.95 (t, 6H), 1.65 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 2.09 (m, 2H), 2.44 (m, 6H), 3.93 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.69 (t, 2H), 4.77 (s, 2H), 5.92 (d, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 7.10 (m, 3H). LRMS: m/z (ES+) 463 [MH4] 60 84 1H-RMN (DMSOde, (a) 400 MHz) d: 2.01 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 3.82 (m, 9H), 4.53 (d, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.99 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.68 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 10.55 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 501 [MH+] . Microanálisis:Encont rado: C, 63.97; H, 16.28; C2rH28N604 0.4H2O requiere C, 63.87; H, 5.68; N, 16.55% 61? 71 1H-RMN (DMSOd6, (a) - o~J 400 MHz) d: 2.96 (t, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.68 (í, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.94 (t, 2H), 4.09 (t, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.20 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 3.38 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 383 [MH+] Microanálisis Encontrado: C, 61.94; H, 5.80; N, 14.16; C2oH22N404 0.3H2O requiere C, 61.85; H, 5.88; N, 14.43% 3 D = Se usó ?,?-Diisopropiletilamina como base. 1 = Se Usó N-(1 ,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinil)metansulfonamida (documento WO 9830560) como la amina de partida. 2 = Se usó N.N-dietil-N-n^S^-tetrahidro-S-isoquinolinilmetil)amina (WO 9830560) como la amina de partida. 3 = Se usó 2-metil-5,6,7,8-tetrahidro[1 ,6]naftiridina (Chem. Pharm. Bull. 1984; 32 (7); 2522) como la amina de partida.
EJEMPLO 87 Diclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-(5-morfolin^-ilmetil-3,4-dihidro- 1 H-r2,61naftiridin-2-¡n-3H-quinazolin-4-ona El compuesto de cloro de la preparación 269 (76 mg, 0.3 mmoles) se mezcló con la naftiridina de la preparación 117 (93 mg, 0.4 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (129 µ?, 1 mmol) en n-butanol (5 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:100 a 7:93). El material obtenido se disolvió en diclorometano y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1 M, 2 mi). El disolvente se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (73 mg). H-RMN (DMSOde, 400 MHz) d: 1.14 (d, 6H), 2.96 (t, 2H), 3.35 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.91 (m, 4H), 4.00 (t, 2H), 4.51 (m, 1 H), 4.55 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 6.68 (s, 1 H), 6.91 (s, 1H), 7.33 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H) . LRMS: m/z (ES+) 450 [MH+] Microanálisis: Encontrado: C, 57.77; H, 6.65; N, 13.25. C25^N503 2 HCI requiere; C, 57.47; H, 6.37; N, 13.40%.
EJEMPLOS 88 A 122 Los compuestos de los siguientes ejemplos, presentados en el cuadro, (en los que n representa 1 , 2 ó 3 dependiendo de la naturaleza de R1 ), de fórmula general: se prepararon por el procedimiento general indicado a continuación, usando el compuesto de cloro y la amina cíclica apropiados.
Procedimiento general para sales clorhidrato A una solución del la cloro-quinazolinona (1 equiv.) en n-butanol (15 mi por mmol) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió N,N-diisopropiletilamina o trietilamina (1.7-8 equiv. ) y la apropiada amina secundaria (1-2 equiv.). La mezcla resultante después se calentó a reflujo durante 1-6 horas, se enfrió y el producto se aisló por filtración, lavándose con n-butanol y éter dietílico (procedimiento a). Se concentraron algunas mezclas de reacción a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano y agua, la fase orgánica se separo, se secó ( gS04) y se evaporó a presión reducida, (procedimiento b). Algunos productos se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano:metanol o diclorometano:metanol:amoniaco 0.88 como eluyentes (procedimiento c). Los productos que se obtuvieron se disolvieron en diclorometano y se añadió una solución de cloruro de hidrógeno etéreo. Los disolventes se evaporaron a presión reducida, dando el producto como la sal clorhidrato. En el siguiente cuadro: (I) representa ; (II) representa ; (III) representa \ 9 ; t y (IV) representa ? 96 (i) 56 1H-R N (CDC)3, 400 (c) Hz) d: 1.23 (d, 6H), 2.82 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 3.80 (s, 3H), 3,86 (, 4H), 4.76 (m, 1 H), 4.80 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.10 (m, 1 H), 7.20 (m, 2H). LRMS: m/z (ES+) 437 [MH+] icroanálisis encontrado: C, 55.36; H, CH2CI2 requiere C, 55.49; H, 6.39; N, 10.15% 97 <fH, 0) 65 1H-RMN (D SOd6, 400 (c) Hz) d: 1.16 (d, 6H), 2.82 (s, 6H), 2.89 (m, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.43 (m, 1 H), 4.90 (s, 1 H), 5.02 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.30 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 437 [MH+]. Microanálisis encontrado: C, 52.19; H, 0.5H2O requiere C, 51.94 H, 6.54; N, 15.14% 98 ) 40 1H-RMN (CDCI3, 400 (c) MHz) d: 1 .24 (d, 6H), 2.20 (s, 6H), 3.09 (t, XX) 2H), 3.38 (s, 2H), 3.85 (m, 5H), 4.56 (m, 1 H), 4.80 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.15 (m, 3H). LRMS: m/z (ES+) 407 [MH+] 105 (I) 61 'H-RMN (D SOde, 400 (c) MHz) d: 1.08 (d, 6H), 2.80 (s, 6H), 3.18 (s, jccr 2H), 3.33 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 6.80 (s, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.70 (d, 1H). LRMS: m/z (ES+) 437 [MH+] Microanálisis encontrado: C, 51.75; H, 6.72; N, 14.93. H20 requiere C, 51.78; H, 6.53; N, 15.09% 106 (i) 88 1H-RMN (DMSOd6.400 (c) MHz) d: 1.20 (d, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.96 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.08 jCO (t, 2H), 4.42 (m, 1 H), 5.05 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.80 (s, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.41 (s, 1 H), 7.58 (s, 2H) LRMS: m/z (ES+) 444 [??-? Microanálisis encontrado: C, 59.19; H, 6.47; N, 13.28; O.6H2O requiere C, 59.23; H, 6.16; 13.28% D - Se usó trietilamina como base.
EJEMPLO 123 Diclorhidrato de 2-(2-aminometil-7,8-dihidro-5H-ri ,61naftiridm-6-il)-5- isopropil-7-metoxi-3H-quinalzolin-4-ona Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno durante 10 minutos en una solución de la amina protegida de la preparación 293 (155 mg, 0.32 mmoles) en diclorometano a 0°C. La solución se agitó a 0°C durante 1.5 horas y después la mezcla se desgasificó burbujeando una corriente de nitrógeno a través de la mezcla. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (146 mg). H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.23 (d, 6H), 3.21 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.48 (m, 1 H), 4.94 (s, 2H), 6.86 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 380 [MH+] Microanálisis: Encontrado: C, 55.611 H, 6.21 ; N, 15.12; C21 H25N5O2 2 HCI requiere; C, 55.76; H, 6.02; N, 15.48%.
EJEMPLO 124 Triclorhidrato de 2-(7,8-dihidro-5H-n,61naftiridin-6-in- 7-metoxi-5-(1- metilpiperidin-2-iQ-3H-quinazolin-4-ona Se añadió 3-metilpentan-3-ol (5 mi) a la guanidina de la preparación 286 (86 mg, 0.2 mmoles) y t:-butóxido potásico (67 mg, 0.6 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Se añadió una cantidad adicional de t-butóxido potásico (45 mg, 0.4 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió ácido cítrico 1 (3 mi). La mezcla se añadió a agua y se basificó con una solución 0.5 M de hidróxido sódico. La solución se extrajo con diclorometano (3 x 50 mi) y las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol e hidróxido amónico en diclorometano como eluyente (gradiente de 0:0:100 a 10:1 :90). El material aislado se disolvió en diclorometano y se añadió cloruro de hidrogeno 1 M en diclorometano. La mezcla se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (26 mg). H-RMN (DMSOd6l 400 MHz) d: 1.80 (m, 10H), 2.40 (m, 2H), 3.08 (m, 1 H), 3.49 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 5.07(s, 2H), 7.77 (m, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.60 (m, 1 H), 8.63 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 406 [MH+] EJEMPLO 125 Diclorhidrato de 2-(6J-dimetoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-¡0-7-metoxi- 5-(1 -metilp>períd»n-2-ii)-3H-quinazolin-4-ona El compuesto del título se obtuvo a partir de la guanidina de la preparación 287 con un rendimiento del 27%, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 124. 1H-RMN (DMSOd6, 400 MHz) d: 1.80 (m, 10H), 2.85 (t, 2H), 3.80 (m, 13H), 4.80 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 6.89 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 465 [MH+] EJEMPLO 126 Triclorhidrato de 7-metoxi-2-r6-(2-metoxietilamino)-3,4-dihidro-1 H isoquinolin-2-il1-5-(1 -rnetilpiperidin-2-il)-3H-quinazoíin-4-ona El compuesto del título se obtuvo a partir de la guanidina de la preparación 288 con un rendimiento del 27% siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 124. H-RMN (DMSOd6, 400 MHz) d: 1.60 (m, 1 H), 3.50 (m, 16H), 4.72 (s, 2H), 6.89 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.70 (m, 2H) LRMS: m/z (ES+) 479 [MH+] Microanálísis: Encontrado: C, 53.53; H, 6.73; N, 13.66; C26H34N6O3 3 HCI 0.25 (??3??2)20 requiere; C, 53.47; H, 6.56 13.86%.
EJEMPLO 127 5-(Butan-1 -sulfonin-7-metoxi-2-r5-(2-metoxietilamino)-3,4-dihidro-1 H- r2,61naftiridin-2-in-3H-quinazolin-4-ona Se añadió carbonato de cesio (450 mg, 1.38 mmoles) a la guanidina de la preparación 224 (177 mg, 0.55 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mi) y la suspensión se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió la solución de imidazol de la preparación 280 (3 mi, 0.46 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 42 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (25 mi) y tampón pH 7 (40 mi). Las fases se separaron y la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 15 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El material obtenido se disolvió en ,2-dimetoxietano, (3 mi) y se añadió a terc-butóxido potásico (139 mg, 1.24 mmoles) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre diciorometano (25 mi) y tampón pH 7. Las fases se separaron y la solución acuosa se extrajo con diciorometano (2 x 25 mi). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando metanol en diciorometano como eluyente (gradiente de 2:98 a 4:96). El material obtenido se secó al vacío a 60°C durante 24 horas, dando el compuesto del título (29 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 0.89 (t, 3H), 1.42 (m, 2H), 1.72 (m, 2 H), 2.63 (m, 2 H), 3.38 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.55 (s, 1 H), 4.72 (s, 2H), 6.44 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H). LRMS: m/z ES+ 502 [MH+] EJEMPLO 128 5-(Butan-1 -sulfonin-7-metoxi-2-(5-rfpiridin-2-ilmetil)-aminol-3,4-dihidro- 1 H-r2,61naftiridin-2-il>-3H-quinazolin-4-ona El compuesto del título se obtuvo a partir de la solución de imidazolida de la preparación 280 y la guanidina de la preparación 223 con un rendimiento del 7% siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 127. 1H-RMN (CDCI3, 400 Hz) d: 0.88 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.99 (t, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.77 (d, 2H), 5.70 (m, 1 H), 6.47 (d, 1 H), 7.00 (m, 1 H), 7.16 (m, 1 H), 7.29 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 535 [MH+] EJEMPLO 129 5-lsopropil-7-metoxi-2-H -(2-pirrolidin-1 -iletií)-1 ,4,6,7- tetrahidropirazolof4,3-c1piridin-5-in-3H-quinazolin-4-ona y EJEMPLO 130 5-lsopropil-7-metoxi-2-r2-(2-pirrolidín-1 -iletil)-2,4,6.7- tetrahidropirazolof4,3-c1piridin-5-il1-3H-quina2olin-4-ona Se añadió el compuesto de cloro de la preparación 269 (91 mg, 0.36 mmoles) a una mezcla de las aminas de la preparación 229-A y de la preparación 229-B (mezcla 60:40. 206 mg, 0.45 mmoles) en n-butanol (3 mi) que contenía ?,?-diisopropiletilamina (350 pl, 2 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (350 mi). La mezcla orgánica se lavó con una solución de carbonato ácido sódico (2 x 15 mi) se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna Chiralpak® AS 250 mm x 20 mm, usando dietilamina y propan-2-ol en n-hexano (0.05:9.95:90) como eluyente a un caudal de 10 ml/minuto, dando el compuesto del título del Ejemplo 129 (31 mg). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d: 1.20 (d, 6H), 1.72 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.99 (m, 2H) 4.16 (t, 2H), 2.53 (m, 1 H), 4.65 (s, 2H), 6.71 (m, 2H) 7.35 (s, 1 H) . LRMS: m/z (ES+) 437 [MH+] También se aisló el compuesto del título del Ejemplo 30 (16 mg): H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d: 1.25 (d, 6H), 1.80 (m, 4H), 2.63 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.86 (s, 3H) 4.02 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.59 (m, 1 H), 4.75 (s, 2H), 6.68 (s, 1 H), 6.71 (s, H), 7.29 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES-) 435 [ -H1 EJEMPLO 131 Diclorhidrato de 5-cloro-7-metoxi-2-(5-pirrolidin-1 -i metil-3,4-dihidro-1 H- f2,61naftiridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto de cloro de la preparación 273 y la amina de la preparación 1 13 con un rendimiento del 74%, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 86. 1 H-RMN (DMSOde, 400 MHz) d: 1.63 (m, 4H), 2.41 (m, 4H), 3.00 (t, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3 88 (t, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.68 (d, 1 H), 6.71 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 1 1.20 (s, 1H). LRMS: m/z (ES+) 426 [MH+] Microanálisis: Encontrado: C, 49.42; H, 5.63; N, 12.51 ; C22H24CIN5O2 2 HCI 2 H20 requiere; C, 49.40; H, 5.65; N, 13.09%.
EJEMPLO 132 Triclorhidrato de 5-isopropil-7-metoxi-2-r2-(4-tnetilpiperazin-1-il)-7,8- dihidro-5H-ri,61naftiridin-6-in-3H-quinazolin-4-ona Se añadió el compuesto de cloro de la preparación 269 (101 mg, 0.4 mmoles) a la amina de la preparación 110 (104 mg, 0.45 mmoles) en n-butanol (5 mi) que contenía N,N-düsopropiletilamina (129 µ?, 1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido formado se aisló por filtración. El material obtenido se disolvió en metanol al 5% en diclorometano y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1 M, 2 mi). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se secó al vacío, dando el compuesto del título (176 mg). 1H-RMN (DMSOd6, 400 MHz) d: 1.19 (d, 6H), 2.77 (s, 3H), 3.00 (m, 4H), 3.34 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.40 (m, 3H), 4.91 (s, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.50 (m, 2H), 13.38 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 449 [MH+] Microanálisis: Encontrado: C, 53.26; H, 6.49; N, 14.90; C25H32N6O 3 HCI 0.25 H20 requiere: C, 53.39; H, 6.36; N 14.94%.
EJEMPLO 133 Diclorhidrato de 5-lsopropil-7-metoxi-2-(5-metilaminometil-3,4-dihidro- 1 H-r2,61naftiridin-2-il)-3H-quinazolin-4-ona La amina protegida de la preparación 297 (59 mg, 0.12 mmoles) se disolvió en diclorometano (1 mi) y se añadió ácido trifluioroacético (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando hidróxido amónico y metanol en diclorometano como eluyente (1 :7:93). El material obtenido se disolvió en diclorometano y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (1 M, 1 mi). El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (26 mg). 1H-RMN (DMSOde, 400 MHz) d: 1.19 (d, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.15 (t, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.41 (m, 1 H), 5.12 (s, 2H), 6.80 (s, 1 H), 7.26 (d, H), 7.55 (s, 1H), 8.46 (d, 1 H), 9.26 (s, 1 H). LRMS: m/z (ES+) 394 [MH+] Todos los compuestos mostrados en los ejemplos 1 a 133 muestran valores de pA2 frente a a1 L (en el procedimiento descrito anteriormente) mayores de 7. Los compuestos particulares de interés muestran los siguientes valores de pA2 frente a a L (en el procedimiento descrito anteriormente).
Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 representa alquilo Ci-4; R2 representa halo, alquilo Ci_4i cicloalquilo C3_6, cicloalquiloxi C3-6, -S02 (alquilo C-|.4), alquiloxi Ci-4 (opcionalmente sustituido con cicloalquilo C3-6 o alcoxi Ci- ), Het o -Ohet; R3 representa un grupo bicíclico de fórmula en la que X e Y se seleccionan entre C y N, con la condición de que al menos uno sea C; el anillo A junto con X e Y representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno en el anillo; n es 0, 1 ó 2; L representa independientemente un enlace directo, alquileno Ci-4 o alcoxialquileno C-|-4; R4 representa independientemente H, -NR5R8, cicloalquilo C3-6, -OR7, Het1 o Het4, R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6-alqu!leno Ci-4, -SC>2(alquilo Ci-4) y alquilo C1- , (opcionalmente sustituido con -OR8, NR10OR11 Het1 o Het4); R7 se selecciona entre H, alquilo Ci-4, alcoxialquilo Ci-4, cicloalquilo C3-6, Het2 y alquil R8 es H o alquilo C1- ; Het, Het1, Het2 y Het3 representan independientemente un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que puede ser mono- o bicíclico y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S, opcionalmente sustituido con OR9 y/o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con OR9; Het4 representa un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S, opcionalmente sustituido con alquilo Ci-4; R9 es H o alquilo Ci-4; R10 y R se seleccionan independientemente entre H y alquilo C1-4.
2.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Het, Het1, Het2 y Het3 contienen al menos un átomo de N y están unidos a L a través de un átomo de N.
3.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Het, Het1, Het2 y Het3 incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, azepano, morfolina, homomorfolina o uno de los siguientes sistemas de anillo: opcionalmente sustituidos con OR9 y alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido con OR9.
4. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R es CH3.
5. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R2 es ciclopropilo.
6. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque L representa metileno.
7. - El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R3 representa un grupo elegido entre a o b (unido a la quinazolinona a través del átomo de N como se donde LR4 es CH2Het1 o CH2NR5R5 y Het1, R5 y R6 son como se han definido en la reivindicación 1.
8.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Het1 es morfolinilo unido a N.
9.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque R5 y R6, se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con OCH3.
10.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque Het, Het1, Het2 y Het3 se seleccionan entre el grupo comprendido por pirrolidina, piperidina, morfolina y
11.- El compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado entre: 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-([dimetilamino]metil)-7,8-dihidro[1 ,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, el ejemplo 7; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-(1-pirrolidinilmetil)-7,8-dih¡dro[1 ,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir el ejemplo 8; 5-ciclopropil-7-metox¡-2-(2-(4-metoxipiperidin-1-ilmetil)-7,8-dihidro[1,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, el ejemplo 10; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-(4-morfolinilmetil)-7,8-dihidro[1 ,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, el ejemplo 11 ; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(2-[(1 S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2.2.1]hept-5-ilmet¡l]-7,8-dihidro[1 ,6]naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazólinona, es decir, el ejemplo 12; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-([dimetilam¡no]metil)-3,4-dih¡dro[2,6]naftiridin-2(1 H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, el ejemplo 16; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro[2,6]naftir¡din-2( H)-il)-4(3H)-quinazol¡nona, es decir, el ejemplo 20; 5-cidopropil-7-metoxi-2-(5-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1] ept-5-ilmetil]-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1 H)-il)-4(3H)-quinazolinona, es decir, el ejemplo 21 ; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-(1-pirrolidinilmetil)-3,4-dihidro[2,6]naftiridin-2(1 H)-il)- 4(3H)-quinazolinona, es decir, el ejemplo 38; 5-ciclopropil-7-metoxi-2-(5-(1-piperidinilmetil)-3,4-dihidro[2,6]naftirtá^ es decir, el ejemplo 39; y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas.
12.- 5-Ciclopropil-7-metoxi-2-(2-(4-moríolinilmetil)-7,8-dihidro[ ,6] naftiridin-6(5H)-il)-4(3H)-quinazolinona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
13. - Una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. - Un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
15.- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o de una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hipertensión, infarto de miocardio, disfunción eréctil masculina, hiperlipidemia, arritmia cardíaca, glaucoma e hiperplasia prostética benigna.
16.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en donde el tratamiento es de la hiperplasia prostética benigna.
17.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende hacer reaccionar una quinazolinona (II) con una amina (III): t en la que R , R2 , X, Y, LR4 y n son como se definen en la reivindicación 1 y LG representa un grupo saliente, y cuando se desee o sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
18.- Un compuesto de fórmula (II) como se define en la reivindicación 17. RESUMEN DE LA INVENCION Los compuestos de fórmula (I): o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables délos mismos, en la que R representa alquilo Ci-4; R2 representa halo, alquilo Ci-4, cicloaiquilo C3.6, cicloalquiloxi C3.6, -S02 (alquilo Ci-4) alquiloxi C1- opcionalmente sustituido, Het o -OHet; R3 representa un grupo bicíclico de fórmula en la que X e Y se seleccionan entre C y N, con la condición de que al menos uno sea C; el anillo A junto con X e Y representa un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 , 2 ó 3 átomos de nitrógeno en el anillo; n es 0, 1 ó 2; L representa independientemente un enlace directo, alquileno Ci- o alcoxialquileno C -4; R4 representa independientemente H, -NR5R6, cicloaiquilo C-3-6, -OR7, Het1 o Het4; R5 y R6 se seleccionan independientemente entre H, cicloaiquilo C3-6, cicloalquil C3-6-alquileno Ci-4, -SC>2(alquilo C1-4) y alquilo Ci-4 opcionalmente sustituido; R7 se selecciona entre H, alquilo C- , alcoxialquilo Ci-4, cicloaiquilo C3-6 Het2 y alquil Ci-4-Het3; R8 es H o alquilo C - ; Het, Het1, Het2 y Het3 representan independientemente un grupo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que puede ser mono- o bicíclico y que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S; Het4 representa un grupo heterocíclico insaturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O o S; R9 es H o" alquilo C1-4; R10 y R11 se seleccionan independientemente entre H y alquilo Ci-4; son útiles en el tratamiento de la hipertensión, infarto de miocardio, disfunción eréctil masculina (MED), hiperlipidemia, arritmia cardiaca, glaucoma e hiperplasia prostática benigna (BPH); también encuentran utilidad en el tratamiento de la disfunción de excitación sexual femenina (FSAD). PFIZER P04/1148F
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6900220B2 (en) * 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
DE60307483T2 (de) 2002-08-07 2007-07-05 Novartis Ag Organische verbindungen als mittel zur behandlung von aldosteronbedingten zuständen
US20040132728A1 (en) * 2002-09-17 2004-07-08 Pfizer Inc Combinations of atorvastatin and alpha1adrenergic receptor antagonists
GB0221579D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Combinations of atorvastatin and, adrenergic receptor antagonists
GB0225908D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Pfizer Ltd Treatment of female sexual dysfunction
BRPI0412163A (pt) * 2003-07-02 2006-08-22 Hoffmann La Roche derivados de quinazolinona 5-substituìda
TW200530235A (en) 2003-12-24 2005-09-16 Renovis Inc Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof
WO2005089804A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Pfizer Limited Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and alpha1 adrenergic receptor antagonists
EP1595881A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
US7793137B2 (en) 2004-10-07 2010-09-07 Cisco Technology, Inc. Redundant power and data in a wired data telecommunincations network
FR2870846B1 (fr) 2004-05-25 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de tetrahydroisoquinolylsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
MX2007013595A (es) 2005-05-04 2008-01-24 Renovis Inc Compuestos heterociclicos fusionados y composiciones y usos de estos.
EP1790646A1 (fr) * 2005-11-24 2007-05-30 Sanofi-Aventis Derives de Isoquinoline et Benzo[h]Isoquinoline, leur preparation et leur utilisation en thérapeutique en tant qu'antagonistes du recepteur de l'histamine H3.
US8053440B2 (en) 2007-02-01 2011-11-08 Resverlogix Corporation Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
WO2008123963A1 (en) 2007-04-02 2008-10-16 Renovis, Inc. Pyrid-2-yl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
JP5498374B2 (ja) 2007-04-17 2014-05-21 エボテック・アーゲー ２−シアノフェニル縮合複素環式化合物および組成物、ならびにその使用
US7928111B2 (en) * 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
US8859538B2 (en) * 2007-06-21 2014-10-14 Cara Therapeutics, Inc. Uses of substituted imidazoheterocycles
CN101686989B (zh) * 2007-06-21 2016-10-19 卡拉治疗学股份有限公司 取代的咪唑并杂环
WO2009011904A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-22 Renovis, Inc. Compounds useful as faah modulators and uses thereof
CN101417999A (zh) * 2007-10-25 2009-04-29 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
US20100266504A1 (en) * 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
MY153622A (en) 2008-07-31 2015-02-27 Senomyx Inc Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
JP5795304B2 (ja) 2009-03-18 2015-10-14 レスバーロジックス コーポレイション 新規抗炎症剤
KR101892987B1 (ko) 2009-04-22 2018-08-30 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
EP2467382B1 (en) * 2009-08-17 2014-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino tetrahydro-pyridopyrimidine pde10 inhibitors
ES2572908T3 (es) 2011-10-14 2016-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa
AU2013299859B2 (en) 2012-08-06 2017-06-15 Firmenich Incorporated Sweet flavor modifier
CN104884427B (zh) * 2012-10-15 2016-09-07 雷斯韦洛吉克斯公司 可用于合成苯甲酰胺化合物的化合物
JO3155B1 (ar) 2013-02-19 2017-09-20 Senomyx Inc معدِّل نكهة حلوة
CN105916858B (zh) 2013-12-20 2018-09-14 埃斯特韦制药股份公司 稠合咪唑基衍生物、其制备和作为药物的用途
EP3149002B1 (en) * 2014-05-28 2018-04-25 F.Hoffmann-La Roche Ag 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.2]octan-4-yl and 5-oxa-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl derivatives as taar1 modulators
KR102662814B1 (ko) 2015-03-13 2024-05-03 리스버로직스 코퍼레이션 보체 관련 질환을 치료하기 위한 조성물 및 치료 방법
CN105153048B (zh) * 2015-07-31 2017-10-24 苏州大学 一种2,4‑喹唑啉二酮类化合物的制备方法
CN105237455A (zh) * 2015-10-14 2016-01-13 湖南华腾制药有限公司 一种3-取代氮杂环丁烷的制备方法
SG11201804170RA (en) 2015-12-17 2018-06-28 Merck Patent Gmbh Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
EP3409658B1 (en) * 2016-01-29 2024-03-06 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivative
WO2018031434A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 Merck Patent Gmbh Tlr7/8 antagonists and uses thereof
BR112021002261A2 (pt) 2018-08-07 2021-05-04 Firmenich Incorporated 2,2-dióxidos de 4-amino-1h-benzo[c][1,2,6]tiadiazina 5-substituídos e formulações e usos dos mesmos

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4085213A (en) * 1976-01-28 1978-04-18 Pfizer Inc. Tetrazolo[A]quinazol-5-ones antiallergy and antiulcer agents
NZ325248A (en) * 1995-12-23 1999-09-29 Pfizer Res & Dev Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
GB9700504D0 (en) * 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
ATE295362T1 (de) * 2001-01-02 2005-05-15 Hoffmann La Roche Chinazolone derivate als alfa 1a/b adrenozeptor antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
AR038949A1 (es) 2005-02-02
ES2271618T3 (es) 2007-04-16
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