DE60308332T2 - Chinazolin-Verbindungen mit therapeutischem Nutzen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die in einer Therapie einsetzbar sind. Sie betrifft auch Zusammensetzungen, die solche Derivate enthalten und ihre Verwendung. Sie haben in der Behandlung von Bluthochdruck, Myokard-Infarkt, männlicher erektiler Dysfunktion (MED), Hyperlipidämie, Herzarrhythmie, Glaukom und benigner Prostata-Hyperplasie (BPH) potenziellen Nutzen. Sie sind auch bei der Behandlung weiblicher sexueller Erregungs-Dysfunktion (female sexual arousal dysfunction = FSAD) einsetzbar.
  • Die internationale Patentanmeldung WO 97/23462 offenbart Chinolin- und Chinazolin-Verbindungen, die einen 5-Phenyl-Substituenten haben. Die Verbindungen sind in der Behandlung von benigner Prostata-Hyperplasie indiziert.
  • Die internationale Patentanmeldung WO 98/30560 offenbart Chinolin- und Chinazolin-Verbindungen, die bei der Behandlung von benigner Prostata-Hyperplasie indiziert sind.
  • Die internationale Patentanmeldung WO 02/053558 (veröffentlicht nach dem Prioritätsdatum dieser Anmeldung) offenbart Chinazolinderivate, die bei der Behandlung von benigner Prostata-Hyperplasie indiziert sind.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00010001
    und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon bereitgestellt, wobei
    R1 für C1-4-Alkyl steht;
    R2 für Halogen, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyloxy, -SO2(C1-4-Alkyl), C1-4-Alkyloxy (gegebenenfalls substituiert mit C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C4-Alkoxy), Het oder -OHet steht;
    R3 für eine bicyclische Gruppe der Formel
    Figure 00020001
    steht, worin X und Y aus C und N ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass wenigstens eins C ist;
    Ring A zusammen mit X und Y einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring darstellt, der 0, 1, 2 oder 3 Stickstoffatome im Ring enthält;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    L unabhängig für eine direkte Bindung, C1-4-Alkylen oder C1-4-Alkoxyalkylen steht;
    R4 unabhängig für H, -NR5R6, C3-6-Cycloalkyl, -OR7, Het1 oder Het4 steht;
    R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus H, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-Alkylen, -SO2(C1-4-Alkyl) und C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit -OR8, -NR10R11, Het1 oder Het4);
    R7 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxyalkyl, C3-6-Cycloalkyl, Het2 und C1-4-Alkyl-Het3;
    R8 H oder C1-4-Alkyl ist;
    Het, Het1, Het2 und Het3 unabhängig für eine 4- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe stehen, die mono- oder bicyclisch sein kann und die ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, gegebenenfalls substituiert mit OR9 und/oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR9;
    Het4 für eine 5- oder 6-gliedrige ungesättigte heterocyclische Gruppe steht, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl;
    R9 für H oder C1-4-Alkyl steht;
    R10 und R11 unabhängig aus H und C1-4-Alkyl ausgewählt sind.
  • In den obigen Definitionen können Alkyl-, Alkoxy- und Cycloalkyl-Gruppen, die die erforderliche Anzahl von Kohlenstoffatomen enthalten, außer wo eine genaue Angabe erfolgte, unverzweigte oder verzweigte Ketten sein. Beispiele für Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl und t-Butyl. Beispiele für Alkoxy-Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sec-Butoxy und t-Butoxy. Beispiele für Cycloalkyl-Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
    • WCSDI
    bedeutet 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid;
    DCC
    bedeutet N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid;
    HOAT
    bedeutet 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol;
    HOBT
    bedeutet 1-Hydroxybenzotriazolhydrat;
    PyBOP®
    bedeutet Benzotriazol-1-yloxytris-(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorphosphat;
    PyBrOP®
    bedeutet Brom-tris-pyrrolidino-phosphonium-hexafluorphosphat;
    Mukaiyama-Reagens
    bedeutet 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid;
    KHMDS
    bedeutet Kalium-bis(trimethylsilyl)-amid;
    Hünig's Base
    bedeutet N-Ethyldiisopropylamin;
    Et3N
    bedeutet Triethylamin;
    NMM
    bedeutet N-Methylmorpholin;
    DEAD
    bedeutet Diethylazodicarboxylat;
    DIAD
    bedeutet Diisopropylazodicarboxylat;
    DIBAL-H
    bedeutet Diisobutylaluminiumhydrid;
    BINAP
    bedeutet 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl;
    Dba
    bedeutet Dibenzylidenaceton;
    Boc
    bedeutet tert-Butoxycarbonyl;
    CBz
    bedeutet Benzyloxycarbonyl;
    (Boc)2O
    bedeutet Di-tert-butyldicarbonat;
    MeOH
    bedeutet Methanol, EtOH bedeutet Ethanol und EtOAc bedeutet Ethylacetat;
    THF
    bedeutet Tetrahydrofuran, DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid und DCM bedeutet Dichlormethan;
    AcOH
    bedeutet Essigsäure, TFA bedeutet Trifluoressigsäure;
    TFAA
    bedeutet Trifluoressigsäureanhydrid und NMMO bedeutet 4-Methylmorpholin-N-oxid-monohydrat,
    wenn an anderer Stelle keine andere Angabe erfolgt.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) umfassen die Säureadditionssalze und Basensalze davon. Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet, die nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumerat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Palmoatsalze.
  • Geeignete Basensalze werden aus Basen gebildet, die nicht-toxische Salze bilden, und Beispiele sind die Natrium-, Kalium-, Aluminium-, Calcium-, Magnesium-, Zink- und Diethanolaminsalze. Für eine Übersicht über geeignete Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci, 66, 1–19, 1977.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Solvate der Verbindungen der Formel (I) oder Salze davon umfassen die Hydrate davon.
  • Im Rahmen der Verbindungen der Formel (I) enthalten sind auch Polymorphe davon.
  • Eine Verbindung der Formel (I) kann ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und daher in zwei oder mehr stereoisomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst die einzelnen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I) zusammen mit den einzelnen tautomeren Formen (1a, 1b und 1c) derselben, zusammen mit Gemischen davon.
  • Figure 00050001
  • Eine Trennung von Diastereoisomeren kann durch herkömmliche Techniken, z.B. fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC eines Stereoisomeren-Gemisches einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon, erreicht werden. Ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einem entsprechenden optisch reinen Zwischenprodukt durch Auflösung bzw. Auftrennung, zum Beispiel HPLC des entsprechenden Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der diastereoisomeren Salze, die durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base, was geeignet ist, gebildet werden, hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Variationen einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon. Eine isotopische Variation einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon ist als eine definiert, in der wenigstens ein Atom durch ein Atom ersetzt ist, das dieselbe Atomzahl hat, aber eine Atommasse hat, die sich von der Atommasse unterscheidet, die üblicherweise in der Natur gefunden wird. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon eingebaut werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, zum Beispiel 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F und 36Cl. Bestimmte isotopische Variationen der Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, zum Beispiel solche, in die ein radioaktives Isotop wie 3H oder 14C eingebaut ist, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungs-Studien nützlich. Tritiierte, d.h. 3H, und Kohlenstoff-14, d.h. 14C, Isotope sind wegen der Einfachheit der Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Außerdem kann eine Substitution mit Isotopen wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile liefern, die aus einer höheren metabolischen Stabilität, zum Beispiel erhöhter in vivo-Halbwertszeit oder reduzierten Dosierungsanforderungen, resultieren, und kann daher in bestimmten Fällen bevorzugt sein. Isotopische Varia tionen der Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon gemäß der vorliegenden Erfindung können im Allgemeinen nach herkömmlichen Verfahren, zum Beispiel durch die typischen Verfahren oder die typischen Herstellungen, die in den Beispielen und Herstellungen im Folgenden erläutert werden, hergestellt werden, indem geeignete isotopische Variationen geeigneter Reagenzien eingesetzt werden.
  • Bevorzugte Gruppen von Verbindungen, die genannt werden können, umfassen solche, in denen:
    Het1, Het2 und Het3 wenigstens ein N-Atom enthalten und durch ein N-Atom mit L verknüpft sind.
  • Bevorzugtere Gruppen von Verbindungen umfassen solche, in denen:
    Het1, Het2 und Het3 Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Azepan, Morpholin, Homomorpholin oder eines der folgenden Ringsysteme:
    Figure 00060001
    gegebenenfalls substituiert mit OR9 und/oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR9, einschließen.
  • Noch bevorzugtere Gruppen von Verbindungen, die genannt werden können, umfassen solche, in denen:
    • (a) R1 für CH3 steht;
    • (b) R2 für Cyclopropyl steht;
    • (c) L für Methylen steht;
    • (d) R3 für eine Gruppe steht, ausgewählt aus a oder b (durch das N-Atom an das Chinazolinon gebunden, wie angezeigt)
      Figure 00060002
      worin LR4 CH2Het1 oder CH2NR5R6 ist und Het1, R5 und R6 wie vorstehend definiert sind;
    • (e) Het1 ein N-verknüpftes Morpholinyl darstellt;
    • (f) R5 und R6 unabhängig aus H oder C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit OCH3 substituiert ist, ausgewählt sind;
    • (g) Het1, Het2 und Het3 aus der Gruppe, umfassend Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und
      Figure 00070001
      ausgewählt sind.
  • Verbindungen, die gemäß der Erfindung hergestellt werden können, sind unter anderen:
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-(4-methoxypiperidin-1-ylmethyl)-7,8-dihydro[1,6]-naphthyridin-6(5H)-yl)-4-(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-([dimethylamino]-methyl)-7,8-dihydro[1,6]-naphthyridin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-(1-pyrrolidinylmethyl)-7,8-dihydro[1,6]-naphthyridin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-(4-morpholinylmethyl)-7,8-dihydro[1,6]-naphthyridin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(5-([Dimethylamino]-methyl)-3,4-dihydro[2,6]-naphthyridin-2(1H)-yl)-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(5-(1-pyrrolidinylmethyl)-3,4-dihydro[2,6]-naphthyridin-2(1H)-yl)-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(5-(1-piperidinylmethyl)-3,4-dihydro[2,6]-naphthyridin-2(1H)-yl)-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(5-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro[2,6]-naphthyridin-2(1H)-yl)-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(5-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]-hept-5-ylmethyl]-3,4-dihydro[2,6]-naphthyridin-2(1H)-yl)-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]-hept-5-ylmethyl]-7,8-dihydro[1,6]-naphthyridin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-[3-(morpholin-4-ylmethyl)-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]-pyrazin-7(8H)-yl]-4(3H)-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-2-[3-(hydroxymethyl)-5,6-dihydroimidazol[1,5-a]-pyrazin-7(8H)-yl]-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-[3-(4-methoxypiperidin-1-yl)-5,6-dihydroimidazol-[1,5-a]-pyrazin-7(8H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclobutyl-7-methoxy-2-[2-(morpholin-4-ylmethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    2-(7,8-Dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)-5-isopropyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[5-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroiso-4-(3H)-chinolin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    N-{2-[5-(Cyclobutyloxy)-7-methoxy-4-oxo-3,4-dihydro-2-chinazolinyl]-1,2,3,4-tetrahydro-5-iso-4(3H)-chinolinyl}-methansulfonamid;
    2-(7,8-Dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)-5-isopropoxy-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon;
    5-Isopropoxy-7-methoxy-2-[2-[(2-methoxyethyl)-amino]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-(Cyclobutyloxy)-2-[5-[(Diethylamino)-methyl]-3,4-dihydroiso-4(3H)-chinolin-2(1H)-yl]-7-methoxy-4-(3H)-chinazolinon;
    2-(7,8-Dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)-7-methoxy-5-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-4(3H)-chinazolinon;
    7-Methoxy-2-[2-[(2-methoxyethyl)-amino]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-5-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-4(3H)-chinazolinon;
    7-Methoxy-2-[2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-5-(tetrahydrofuran-3-yloxy)-4(3H)-chinazolinon;
    2-(7,8-Dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)-7-methoxy-5-(2-methoxyethoxy)-4(3H)-chinazolinon;
    7-Methoxy-5-(2-methoxyethoxy}-2-[5[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    7-Methoxy-5-(2-methoxyethoxy)-2-[2-[(2-methoxyethyl)-amino]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    7-Methoxy-5-(2-methoxyethoxy)-2-[2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-(Cyclopropylmethoxy)-2-(7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon;
    5-(Cyclopropylmethoxy)-7-methoxy-2-[5-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-(Cyclopropylmethoxy)-7-methoxy-2-[2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Isopropoxy-7-methoxy-2-[2-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-[(5{[(3R)-1-methylpyrrolidin-3-yl]-oxy}-3,4-dihydroiso-4(3H)-chinolin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-[5-{[(3S)-1-methylpyrrolidin-3-yl]-oxy}-3,4-dihydroiso-4(3H)-chinolin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-[5-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]-methoxy}-3,4-dihydroiso-4(3H)-chinolin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-[5-{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]-methoxy}-3,4-dihydroiso-4(3H)-chinolin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-methyl-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-[2-(1-methylpiperidin-4-yl]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-2-[2-{[(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl}-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-[2-{[(2-methoxyethyl)(methyl)-amino]-methyl}-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-[5-[(3-methoxyazetidin-1-yl)-methyl]-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-[5-{[(3S)-3-methoxypyrrolidin-1-yl]-methyl}-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-[5-[(1R,4R)-2-oxa-5-azabicyclo-[2.2.1]-hept-5-ylmethyl]-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-[2-{[[(1S)-2-methoxy-1-methylethyl](methyl)-amino]-methyl]-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-[2-[(4-methoxypiperidin-1-yl)-methyl]-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-2-[3-(cyclopropylmethyl)-5,6-dihydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-7(8H)-yl]-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(3-morpholin-4-yl-5,6-dihydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-7(8H)-yl)-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-[2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo-[2.2.1]-hept-5-ylmethyl]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Cyclohexyl-7-methoxy-2-[2-(morpholin-4-ylmethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[2-[(2-methoxyethyl)-amino]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[5-morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[5-{[(2-methoxyethyl)(methyl)-amino]-methyl}-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid,
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[2-pyrrolidin-1-ylmethyl)-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    2-(5-Amino-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl)-5-isopropyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    2-[4-Amino-2-[(2-methoxyethyl)-amino]-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-yl]-5-isopropyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[2-(methylamino)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    2-[4-[Ethyl(methyl)-amino]-5,8-dihydropyrido-[3,4-d]-pyrimidin-7(6H)-yl]-5-isopropyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[5-[(3-methoxyazetidin-1-yl)-methyl]-3,4-dihydroiso-4(3H)-chinolin-2-(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[5-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[5-{[(2-methoxyethyl)-amino]-methyl}-3,4-dihydroiso-4(3H)-chinolin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    2-[5-{[2-(Dimethylamino)-ethyl]-amino}-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-5-isopropyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon-Trihydrochlorid;
    2-[5-[(Dimethylamino)-methyl]-3,4-dihydroiso-4(3H)-chinolin-2(1H)-yl]-5-isopropyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    2-[4-Amino-2-(Dimethylamino)-5,8-dihydropyrido-[3,4-d]-pyrimidin-7(6H)-yl]-5-isopropyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    2-[2-(Dimethylamino)-4-[(2-methoxyethyl)-amino]-5,8-dihydropyrido-[3,4-d]-pyrimidin-7(6H)-yl]-5-isopropyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon-Trihydrochlorid;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[5-[(4-methoxypiperidin-1-yl)-methyl]-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[5-[(3-methoxyazetidin-1-yl)-methyl]-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[2-(morpholin-4-ylmethyl)-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    2-[5-[(Dimethylamino)-methyl]-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-5-isopropyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    2-[2-{[2-Dimethylamino)-ethyl]-amino}-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-5-isopropyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon-Trihydrochlorid;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[5-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-3,4-dihydroiso-4(3H)-chinolin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    7-Methoxy-2-[2-{[(2-methoxyethyl)(methyl)-amino]-methyl}-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-yl]-5-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    7-Methoxy-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-yl]-5-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    2-(2-[(Dimethylamino)-methyl]-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-yl]-7-methoxy-5-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    7-Methoxy-2-[5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-5-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    2-(5,6-Dihydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-7(8H)-yl)-7-methoxy-5-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-4(3H)-chinazolinon-Hydrochlorid;
    7-Methoxy-2-[5-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-5-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    2-[5-[(Dimethylamino)-methyl]-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-7-methoxy-5-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    7-Methoxy-2-[5-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydroiso-4(3H)-chinolin-2(1H)-yl]-5-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    7-Methoxy-2-[5-[(3-methoxyazetidin-1-yl)-methyl]-3,4-dihydroiso-4(3H)-chinolin-2(1H)-yl]-5-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    7-Methoxy-2-[2-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-amino]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-5-tetrahydrofuran-2-yl-4(3H)-chinazolinon-Trihydrochlorid;
    7-Methoxy-2-[2-[(2-methoxyethyl)-amino]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-5-tetrahydrofuran-2-yl-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    2-[2-{[2-(Dimethylamino)-ethyl]-amino}-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-7-methoxy-5-tetrahydrofuran-2-yl-4(3H)-chinazolinon-Trihydrochlorid;
    2-(5-Amino-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl)-7-methoxy-5-tetrahydrofuran-2-yl-4(3H)-chinazolinon-Trihydrochlorid;
    5-Chlor-7-methoxy-2-[2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    5-Chlor-7-methoxy-2-(5-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo-[2.2.1]-hept-5-ylmethyl]-3,4-dihydro-[2,6]-naphthyridin-2-(1H)-yl)-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    5-Cyclopropyl-2-[2-{[ethyl-(2-methoxyethyl)-amino]-methyl}-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-yl]-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    2-[2-(Aminomethyl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-5-isopropyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    2-(7,8-Dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl)-7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-2-yl)-4(3H)-chinazolinon-Trihydrochlorid;
    2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydroiso-4(3H)-chinolin-2(1H)-yl)-7-methoxy-5-(1-methylpiperidin-2-yl)-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid;
    7-Methoxy-2-[2-[(2-methoxyethyl)-amino]-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-5-(1-methylpiperidin-2-yl)-4(3H)-chinazolinon-Trihydrochlorid;
    5-(Butylsulfonyl)-7-methoxy-2-[5-[(2-methoxyethyl)-amino]-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-(Butylsulfonyl)-7-methoxy-2-[5-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[1-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-1,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-2,4,6,7-tetrahydro-5H-pyrazolo-[4.3.c]-pyridin-5-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Chlor-7-methoxy-2-[5-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3,4-dihydro-2,6-naphthyridin-2(1H)-yl]-4(3H)-chinazolinon;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-6(5H)-yl]-4(3H)-chinazolinon-Trihydrochlorid;
    5-Isopropyl-7-methoxy-2-(5-methylaminomethyl-3,4-dihydro-1H-[2,6]-naphthyridin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on-Dihydrochlorid;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich, da sie bei Tieren pharmakologische Aktivität besitzen. Die Verbindungen sind insbesondere bei der Behandlung einer Reihe von Zuständen, einschließlich Bluthochdruck, Myokard-Infarkt, männlicher erektiler Dysfunktion, Hyperlipidämie, Herzarrhythmie, Glaukom und benigner Prostata-Hyperplasie einsetzbar. Sie können in der Behandlung weiblicher sexueller Erregungs-Dysfunktion einsetzbar sein. Benigne Prostata-Hyperplasie ist von größtem Interesse.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel (I), ein Tautomer oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, einem Verdünnungsmittel oder Träger enthält. Auch bereitgestellt wird ein Verfahren zur Behandlung von benigner Prostata-Hyperplasie, das eine Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung an einen Patienten, der an einer solchen Störung bzw. Krankheit leidet, umfasst. Die Verwendung der Verbindungen der Erfindung als Pharmazeutika und die Verwendung der Verbindungen der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von benigner Prostata-Hyperplasie werden ebenfalls bereitgestellt.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auf jedem zweckdienlichen Weg, zum Beispiel oral, parenteral (z.B. intravenös, transdermal) oder rektal verabreicht werden. Die tägliche Dosis, die erforderlich ist, wird natürlich mit der besonderen verwendeten Verbindung, dem beson deren Zustand, der zu behandeln ist, und mit der Schwere dieses Zustands variieren. Im Allgemeinen ist allerdings eine tägliche Gesamtdosis von etwa 0,01 bis 10,0 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 0,01 bis 2,5 mg/kg geeignet, die ein- bis zweimal am Tag verabreicht wird. Eine orale Verabreichung ist von besonderem Interesse.
  • Die Verbindungen der Erfindung werden im Allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden. Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit eine pharmazeutische Formulierung bereitgestellt, die weniger als 50 Gew.-% einer Verbindung der Erfindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger enthält. Die pharmazeutische Formulierung ist vorzugsweise in Einzeldosisform. Solche Formen umfassen feste Dosierungsformen, zum Beispiel Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulat und Suppositorien zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung; und flüssige Dosierungsformen, zum Beispiel sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen, geeigneterweise aromatisierte Sirupe, aromatisierte Emulsionen mit Speiseölen, zum Beispiel Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl und Erdnussöl, und Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel. Orale Formulierungen sind vorzugsweise Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung.
  • Feste Formulierungen können hergestellt werden, indem das aktive Ingredienz mit pharmazeutischen Trägern, zum Beispiel herkömmlichen Ingredienzien in Tablettenform, zum Beispiel Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbit, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Gummis und anderen Verdünnungsmitteln, beispielsweise Wasser, unter Bildung einer homogenen Vorformulierungsformulierung vermischt wird, in der das aktive Ingredienz gleichmäßig dispergiert ist, so dass es leicht in gleichwirksame Einzeldosierungsformen aufgeteilt werden kann, die typischerweise 1,0 bis etwa 70,0 mg des aktiven Ingredienz enthalten. Die festen Dosierungsformen können überzogen werden oder in anderer Weise compoundiert werden, um die Wirkung der Formulierung zu verlängern.
  • Formulierungen, die zur Behandlung von benigner Prostata-Hyperplasie bestimmt sind, können eine Verbindung der Erfindung in Kombination mit einer Verbindung, die das Wachstum der Prostatadrüse abschwächt, enthalten. Beispielsweise wird eine Formulierung in Betracht gezogen, die eine Verbindung der Erfindung mit humaner 5-α-Reduktase-Inhibitorverbindung kombiniert ist [siehe die internationale Patentanmeldung WO 95/28397]. Alternativ könnte eine Verbindung der Erfindung in einer pharmazeutischen Packung, die auch eine humane 5-α-Reduktase-Inhibitorverbindung enthält, als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder aufeinander folgenden Verwendung präsentiert werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in dem Screen, der nachfolgend beschrieben wird, getestet werden:
  • Kontraktionsreaktionen von Kaninchen-Aorta (α1L-Rezeptor)
  • Eine einzelne Kaninchen-Aorta wurde von Bindegewebe gereinigt, in Ringe mit ungefähr 3 mm Länge geschnitten, dann von Epithel durch sehr sanftes Reiben mit einer Sonde befreit. Die Längen des Gewebes werden dann in die 5 ml-Organbäder eingebaut, die die modifizierte Krebs-Lösung der folgenden Zusammensetzung (mM) enthalten: NaCl (119), KCl (4,7), CaCl2 (2,5), KH2PO4 (1,2), MgSO4 (1,2), NaHCO3 (25), Glucose (11), dann wird mit 95% O2/5% CO2 begast. Die Gewebe wurden unter ungefähr 1,5 g Spannung gebracht und sich für ungefähr 60 Minuten bei einer Pumpengeschwindigkeit von ungefähr 5 ml/Minute äquilibrieren gelassen, wobei die Spannung, falls erforderlich, nach 15 und 45 Minuten auf 1 bis 1,5 g eingestellt wird. Eine 1 M Stammlösung (1 × 10–3 M Badkonzentration) an Methoxamin in Wasser wurde hergestellt und unter Verwendung desselben Verdünnungsmittels wurden 1:10-Verdünnungen hergestellt. Eine sensibilisierende Dosis von 120 mM KCl (Badkonzentration) wurde in jedes Bad gegeben. Nach Erreichen der maximalen Reaktion (üblicherweise etwa 6 bis 8 Minuten) werden die Gewebe mit Krebs-Lösung für 60 Minuten bei einer Pumpengeschwindigkeit von ungefähr 2,97 ml/min gewaschen.
  • Eine kumulative Dosis-Antwort-Kurve wurde konstruiert, wobei die Badkonzentrationen an Methoxamin 1 × 10–7 M bis maximal 3 × 10–4 sind. Jede Dosis wurde ihren maximalen Effekt ausleben gelassen, bevor die nächste Dosis zugesetzt wurde (6 bis 8 min). Nach Erstellung dieser Kurve wurden die Gewebe gewaschen (Pumpengeschwindigkeit ungefähr 10 ml/min für 10 Minuten, 2,97 ml/min für 50 Minuten), bis die Gewebe bei einer Basislinienspannung stabil waren.
  • Die in der Untersuchung befindliche Verbindung wurde zu einer Stammkonzentration von 1 mM in 100% DMSO gebracht. Drei gewählte Konzentrationen für eine pA2-Schätzung wurden dann in DMSO hergestellt und 5 μl jeder Konzentration wurden in zweifacher Ausführung zu den Geweben gegeben, und zwar mit einem Vehikel als Kontrolle (DMSO). Die Gewebe wurden für 60 Minuten in Gegenwart von Verbindung oder Vehikel belassen, bevor ein zweites CDRC für Methoxamin bis zu einem Maximum von 3 × 10–3 M konstruiert wurde.
  • Die Daten wurden mit einer ADA-Analyse-in vitro-Software erfasst, die die Ablesungen als % der maximalen Reaktion bzw. maximalen Antwort der Kontrollkurve ausdrückt, Kontroll- und Testverbindungs-Dosis-Antwort-Kurven zeichnet und einen EC50 wird errechnet und dann das Dosisverhältnis (DR), das Verhältnis zwischen Kontroll- und Behandlungskurven-EC50 für jede Behandlung errechnet. Die Resultate sind als pKb oder, wo möglich, pA2 angegeben. pKb = –log[Antagonistkonzentration]/(DR* – 1)wobei
    • DR*
    = Dosisverhältnis Verbindung/Dosisverhältnis Kontrolle
  • N.B. Wenn der Wert von (DR* – 1) kleiner als oder gleich 2 war, konnte das Resultat für eine pA2-Bestimmung nicht verwendet werden. Die Kontrollkurven dürfen nicht um mehr als 2,5 verschoben sein. pA2 wurde in einer Schild-Analyse aufgetragen, d.h. y-Achse = log (DR* – 1); x-Achse = –log Antagonistkonzentration.
  • Die Verbindungen der Erfindung haben den Vorteil, dass sie wirksamer sind, eine längere Wirkdauer haben, einen breiteren Aktivitätsbereich haben, stabiler sind, weniger Nebenwirkungen haben oder selektiver sind (sie können insbesondere günstige Wirkungen bei benigner Prostata-Hyperplasie haben, ohne unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen zu verursachen, zum Beispiel weil sie fähig sind, Prostata-Rezeptor-Subtypen des α1-Adrenozeptors selektiv zu antagonisieren, oder sie haben andere nützlichere Eigenschaften als die Verbindungen des Stands der Technik. Dem Fachmann wird klar sein, dass empfindliche funktionelle Gruppen möglicherweise während der Synthese einer Verbindung der Erfindung geschützt und entschützt werden müssen. Dies kann durch herkömmliche Techniken erreicht werden, zum Bei spiel wie in "Protective Groups and Organic Synthesis" von T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991, beschrieben.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch die Reaktion eines Amins (III) mit Alkylierungsmittel (II), wie es im Schema unten gezeigt ist, wobei R1, R2, X, Y, usw. wie vorstehend definiert sind, erhalten werden:
  • Figure 00170001
    Schema 1
  • Schritt (a): Amin (III) wird mit Chinazolinon (II), worin LG eine geeignete Abgangsgruppe ist (zum Beispiel Halogen, Tosylat oder Mesylat) in Gegenwart eines Überschusses an 3° Aminbase (als H+-Akzeptor) (zum Beispiel Et3N, Hünig-Base oder NMM) in einem geeigneten hoch siedenden Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur für 1–6 Stunden umgesetzt wird. Bevorzugte Bedingungen sind zum Beispiel a) 1–2 Äq. Amin (III), 1,5–8 Äq. 3° Aminbase (zum Beispiel Et3N oder Hünig-Base) in n-BuOH bei Rückfluss für 1–6 Stunden. Vorzugsweise ist die Abgangsgruppe LG Halogen. Bevorzugter ist LG Cl.
  • Chinazolinon (II) kann nach Schema 2, worin R1 und R2 wie vorher definiert sind, hergestellt werden:
  • Figure 00180001
    Schema 2
  • Schritt (b): Diese Säure/Amin-Kopplung kann entweder unter Verwendung
    • (i) eines Acrylchlorid-Derivats von Säure (IV) + Amin mit einem Überschuss an Säureakzeptor in einem geeigneten Lösungsmittel oder
    • (ii) der Säure (IV) mit einem herkömmlichen Kopplungsmittel + Amin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, mit einem Überschuss an Säureakzeptor in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Typischerweise sind die Bedingungen wie folgt:
    Säurechlorid von Säure (IV) (in situ erzeugt), ein Überschuss an Amin, gegebenenfalls mit einem Überschuss an 3°-Amin, zum Beispiel Et3N, Hünig-Base oder NMM, in DCM oder THF, ohne Erwärmen für 1 bis 24 h,
    oder
    (ii) Säure (IV), WSCDI/DCC und HOBT/HOAT, ein Überschuss an Amin, mit einem Überschuss an NMM, Et3N, Hünig-Base in THF, DCM oder EtOAc, bei Raumtemperatur für 4 bis 48 h; oder Säure (IV), PYBOP®/PyBrOP®/Mukaiyama's Reagens, ein Überschuss an Amin, mit einem Überschuss an NMM, Et3N, Hünig-Base in THF, DCM oder EtOAc, bei Raumtemperatur, für 4 bis 24 h.
  • Die bevorzugten Bedingungen sind: Säurechlorid von Säure (IV) (in situ erzeugt), 3,6 Äq. Amin in DCM bei Raumtemperatur für 1 h.
  • Schritt (c): Die Hydroxy-Gruppe von Verbindung (V) wird in eine geeignete Abgangsgruppe (LG, worin LG Halogen, Mesylat oder Tosylat ist) umgewandelt, worauf eine in situ-Alkylierung/Ringbildung folgt.
  • Typischerweise ist LG Halogen. Es ist bevorzugt, dass LG Cl ist. Eine Chlorierung wird unter Standardbedingungen unter Verwendung eines Chlorierungsmittels (SOCl2, POCl3), gegebenenfalls in Gegenwart einer 3°-Aminbase (z.B. Hünig-Base, Et3N), gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel (DCM), bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur für 1–16 Stunden durchgeführt. Bevorzugte Bedingungen sind: 1,1 Äq. SOCl2 in DCM für 1,5 h bei Raumtemperatur (Rt).
  • Schritt (d): Eine metallorganische Addition/Eliminierung wird durch Umsetzung von Fluorverbindung (VI) mit "aktiviertem" R2 (zum Beispiel R2MgBr, R2MgCl, R2Li) in einem geeigneten Lösungsmittel (Tetrahydrofuran, Ether, Cyclohexan, 1,4-Dioxan) bei 0°C bei Raumtemperatur für 1–24 h durchgeführt. Bevorzugte Bedingungen sind: 1–2 Äq. R2MgBr oder R2MgCl (in situ erzeugt unter Verwendung der Standard-Grignard-Methodologie), 1 Äq. Fluorverbindung (VI) in Tetrahydrofuran bei zwischen 0°C und Raumtemperatur für 3 Stunden.
  • Schritt (e): Das Nitril (VIII) wird vorzugsweise aus Verbindung (VII) unter den folgenden Bedingungen gebildet: 2 Äq. POCl3, 10 Äq. Pyridin, EtOAc, Rückfluss für 5 Stunden.
  • Schritt (f): Eine Aminierung von Verbindung (VIII) wird durch Reaktion mit RaNH2 (Ra ist H) bei einer erhöhten Temperatur und bei erhöhtem Druck in einem geeigneten Lösungsmittel (DMSO, MeOH) für etwa 18–72 Stunden erreicht. Es ist bevorzugt, die Reaktion unter den folgenden Bedingungen durchzuführen: RaNH2 in DMSO bei erhöhter Temperatur (etwa 140°C) und erhöhtem Druck (dicht verschlossener Behälter) für 18–72 Stunden.
  • Schritt (g): Chinazolindion (X) wird durch CO2-Insertion, abgeleitet von dem Verfahren von Mizuno et al., Tet. Lett. 41 (2000) 1051, gebildet. Die folgenden Bedingungen sind bevorzugt: 2 Äq. DBU (1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en), CO2 (fest) in N,N-Dimethylformamid bei 140°C und erhöhtem Druck (dicht verschlossenes Gefäß) für 18 Stunden.
  • Schritt (h): Dieser Chlorierungsschritt kann unter Standardbedingungen unter Verwendung eines Überschusses an Chlorierungsmittel (SOCl2, POCl3), gegebenenfalls in Gegenwart einer 3°-Aminbase (z.B. Hünig-Base, Et3N), gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel (DCM) bei Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur für 1–16 Stunden, durchgeführt werden. Es ist bevorzugt, die folgenden Bedingungen anzuwenden: 30 Äq. POCl3 (als Lösungsmittel), gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. 2,4 Äq. Hünig-Base, bei Rückfluss für 1–7 Stunden.
  • Schritt (i): Eine selektive Hydrolyse der Verbindung (XI) wird durch Reaktion mit einer OH-Quelle (typischerweise ein Alkalimetallhydroxid) in einem geeigneten Lösungsmittel bei Raumtemperatur für 2 Stunden erreicht. Bevorzugte Bedingungen sind: 3 Äq. NaOH (aq.) in Dioxan bei Raumtemperatur für 2 Stunden.
  • Geeignete Amine zur Verwendung als Verbindung (III) können wie unten in den Schemata 3 bis 13 beschrieben hergestellt werden:
  • Figure 00210001
    Schema 3
  • Verbindungen XVII und XIV können dann nach den Schemata 4 bzw. 5 weiter verarbeitet werden.
    wenn R4 für NR5R6 oder ein N-gebundenes Het steht,
    Figure 00210002
    Schema 4
    Figure 00210003
    Schema 5 wenn R4 für NR5R6 oder N-gebundenes Het steht, können Verbindungen der Formel (XIX) auch nach Schema 6 hergestellt werden:
  • Figure 00220001
    Schema 6
  • Schritt (j): Das Amin (XIII) wird unter Verwendung einer Standard-Methodologie zur Einführung von Stickstoff-Schutzgruppen, zum Beispiel einer solchen, die in Lehrbüchern gefunden wird (z.B. "Protecting Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene und P. Wutz) geschützt. Es ist bevorzugt, die tert-Butoxycarbonyl(Boc)-Schutzgruppe zu verwenden, die unter den folgenden Bedingungen eingeführt wird: 2,3 Äq. (Boc)2O, in Dioxan/1 N NaOH-Lösung (1:2, als Volumen) bei Raumtemperatur für 16 Stunden.
  • Schritt (k): Triflat (XV) wird durch Reaktion von Alkohol (XIV) mit einem leichten Überschuss eines geeigneten Triflatierungsmittels, in Gegenwart eines Überschusses einer 3°-Aminbase (z.B. Et3N, NMM, Hünig-Base) in einem geeigneten Lösungsmittel (DCM) bei zwischen –30°C und Raumtemperatur für bis zu 24 Stunden gebildet. Bevorzugte Bedingungen sind wie folgt: 1,1 Äq. N-Phenylbis-(trifluormethansulfonimid) oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid, 1,1 Äq. Et3N in DCM bei 0°C und Raumtemperatur für 2 bis 16 Stunden.
  • Schritt (l): Nitril (XVI) wird durch metallkatalysierte (vorzugsweise Palladium, Nickel) Kreuzkupplung mit einer geeigneten Nitril-Quelle (z.B. Zn(CN)2) in Gegenwart eines geeigneten Additivs (vorzugsweise LiCl) in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur für bis zu 24 Stunden erhalten. Es ist bevorzugt, die folgenden Bedingungen anzuwenden: 1 Äq. Zn(CN)2, 1 Äq. LiCl, Katalysator Pd(PPh3)4 in N,N-Dimethylformamid bei 110–125°C für 8 bis 24 Stunden.
  • Schritt (m): Nitril (XVI) wird mit einem geeigneten Metallhydrid-Reduktionsmittel (LiAlH4, NaAlH4, DIBAL-H) in einem geeigneten Lösungsmittel (Toluol, Tetrahydrofuran) bei niedriger Temperatur (–78°C) reduziert, gefolgt von einer Säure- oder Base-katalysierten Hydrolyse der Imin-Zwischenverbindung unter Erhalt von Aldehyd (XVII). Bevorzugte Bedingungen sind: 2 Äq. DIBAL-H in Toluol bei –78°C für 2 Stunden, dann MeOH, HCl bei –78°C bis 0°C.
  • Schritt (n): Aldehyd (XVII) wird mit einem Amin (NR5R6 oder N-verknüpftem Het) unter Bildung einer Zwischenverbindung umgesetzt, welche durch ein geeignetes Reduktionsmittel, zum Beispiel NaCN(BH)3 oder Na(OAc)3BH, gegebenenfalls in Gegenwart von NaOAc oder AcOH, gegebenenfalls in Gegenwart eines Trocknungsmittels (Molekülsiebe, MgSO4) in einem geeigneten Lösungsmittel (Tetrahydrofuran, DCM) bei Raumtemperatur für 3–72 Stunden reduziert wird. Bevorzugte Bedingungen sind: 1–2 Äq. Amin, 2–5 Äq. Na(OAc)3BH, gegebenenfalls mit 1–4 Äq. AcOH oder NaOAc, gegebenenfalls in Gegenwart von 3 Å-Sieben, in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur für 3–72 Stunden.
  • Schritt (o): Ein Entschützen wird unter Verwendung einer Standard-Methodologie durchgeführt, wie es in "Protecting Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene und P. Wutz beschrieben wird.
  • Wenn PG für Boc steht, dann sind bevorzugte Bedingungen: HCl (g) in DCM oder MeOH bei Raumtemperatur für 30 Minuten bis 2 Stunden oder DCM:TFA (1:1, als Volumen) bei Raumtemperatur für 3 Stunden.
  • Wenn PG Benzyl ist, dann sind die bevorzugten Bedingungen: 10% Pd/C (1:1 Gew./Gew.), 2–25 Äq. Ammoniumformiat oder Ameisensäure, in MeOH bei Rückfluss für zwischen 3 Minuten und 1,5 Stunden, oder 10% Pd/C (etwa 10% Gew./Gew.) in Methanol, gegebenenfalls in Gegenwart von HCl bei etwa 30°C und 30 psi für etwa 17 Stunden.
  • Schritt (p): Eine Mitsunobu-Reaktion zwischen Alkohol (XIV) und HO(CH2)2Het wird unter Anwendung der Standard-Methodologie durchgeführt, wie es in Synthesis 1 (1981) oder Org. React. 42: 335 (1992) beschrieben ist. Bevorzugte Bedingungen sind: 2,1 Äq. DEAD (Diethylazodicarboxylat), 2,25 Äq. PPh3, 2,65 Äq. HO(CH2)2Het in DCM für 34 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Schritt (q): Der Alkohol (XXII) (wenn Prot Boc ist, kann der Alkohol wie in WO 02/053558 beschrieben erhalten werden) kann chloriert werden, um das Chlorid (XXIII) bereitzustellen, wobei Standard-Methodologie verwendet wird, aber vorzugsweise unter nicht-sauren Bedingungen gearbeitet wird. Bevorzugte Bedingungen sind: 1,2 Äq. MeSO2Cl und 1,5 Äq. Et3N in Tetrahydrofuran für 30 Minuten, gefolgt von 1,54 Äq. Bu4NCl bei Raumtemperatur für 2 Stunden.
  • Schritt (r): Das Chlorid (XXIII) wird mit einem Amin (R5R6NH) oder N-verknüpftem Het in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Alkalimetallhydrid, wie NaH oder LiH) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Ether, Tetrahydrofuran) bei zwischen Raumtemperatur und Rückfluss für bis zu 18 Stunden unter Bereitstellung von Verbindungen der Formel (XVIII) umgesetzt. Bevorzugte Bedingungen sind: 1,05 Äq. NaH, 1,1 Äq. Amin/N-verknüpftes Het in Tetrahydrofuran bei zwischen Raumtemperatur und Rückfluss für 18 Stunden.
  • Figure 00240001
    Schema 7
  • Schritt (s): Verbindung (XXIV) wird mit Pyrrolidin bei gleichzeitiger Entfernung von Wasser in einem geeigneten hoch siedenden Lösungsmittel bei einer erhöhten Temperatur für bis zu 48 Stunden umgesetzt, um Verbindung (XXV) zu erhalten. Die folgenden Bedingungen sind bevorzugt: 1,5 Äq. Pyrrolidin und Keton (XXII) in Toluol bei Rückfluss unter Dean- und Stark-Bedingungen für 4,5 Stunden.
  • Schritt (t): 2 Äquivalente Propiolamid pro 1 Äquivalent Verbindung (XXV) in einem hoch siedenden Lösungsmittel (z.B. Toluol) bei Rückfluss für 16 Stunden.
  • Schritt (u): Verbindung (XXVI) wird unter Verwendung einer Standard-Methodologie mit einem geeigneten Bromierungsmittel (POBr3), gegebenenfalls in Gegenwart von Anisol, in einem geeigneten Lösungsmittel (MeCN) bei erhöhter Temperatur für etwa 1 Stunde bromiert. Die folgenden Bedingungen sind bevorzugt: 5 Äq. POBr3 in MeCN/Anisol (1:1, als Volumen) bei 120°C für 1 Stunde.
  • Schritt (v): Eine Metallierung von Verbindung (XXVII) wird mit einer geeigneten Base (n-BuLi) bei niedriger Temperatur (–78°C), gefolgt von einem Quenchen des Zwischenprodukt-Anions durch einen Überschuss an Carbonyl- oder Formyl-Quelle (N,N-Dimethylformamid) für etwa 1 Stunde durchgeführt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Bevorzugte Bedingungen sind: 1,1–1,5 Äq. N-BuLi, Tetrahydrofuran, –78°C, für 5–15 Minuten, dann 3 Äq. N,N-Dimethylformamid oder R4COH für 1 Stunde.
  • Verbindung (XXVIII), wenn R4 in Schema 7 für H steht, kann dann weiter durch reduktive Aminierung, gefolgt von Entschützen in ähnlicher Weise wie es in Schema 4 gezeigt ist, weiter verarbeitet werden.
  • Verbindungen (XXIX) und (XXVII) können nach den Schemata 8, 9, 10 bzw. 11 weiter verarbeitet werden. PG stellt eine N-Schutzgruppe, vorzugsweise Bn, dar:
  • Figure 00250001
    Schema 8
  • Figure 00260001
    Schema 9
  • Figure 00260002
    Schema 10
  • Wenn Het durch N verknüpft ist,
    Figure 00260003
    Schema 11 kann Verbindung (XXVI) weiter umgesetzt werden, um Verbindungen bereitzustellen, worin Het durch C verknüpft ist, und zwar gemäß Schema 12:
  • Figure 00260004
    Schema 12
  • Schritt (w): Eine Aminierung von Verbindung (XXIX) (wenn PG für Bn steht, erhalten wie in WO 9830560 beschrieben) wird durch Reaktion mit R5R6NH bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel (DMSO, MeOH) und gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators für etwa 18–72 Stunden erreicht. Es ist bevorzugt, die Reaktion unter den folgenden Bedingungen durchzuführen: R5R6NH gegebenenfalls in DMSO bei Rückflusstemperatur der Reaktion, bei erhöhtem Druck (dicht geschlossenes Gefäß) für 18–72 Stunden, gegebenenfalls in Gegenwart von CuSO4.
  • Schritt (x): Reduktion des Nitrils (XXXII) unter Bereitstellung des Amins (XXXIII) kann durch ein geeignetes Reduktionsmittel (LiAlH4, BH3Me2S) oder durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Metalls (z.B. Raney®-Nickel) erreicht werden. Typischerweise wird die Reaktion gemäß dem Verfahren von Satoh und Suzuki (Tet. Lett. 4556: 1969) durchgeführt. Die bevorzugten Bedingungen sind: 2 Äq. CoCl2, 10 Äq. NaBH4 in MeOH bei Raumtemperatur für bis zu 2 Stunden.
  • Schritt (y): Eine Metall (z.B. Palladium, Nickel oder Zink)-katalysierte Kreuzkopplungsreaktion wird gegebenenfalls unter Verwendung einer geeigneten Base (Na-t-BuO, K2CO3 oder Et3N), einer katalytischen Menge eines geeigneten Additivs und eines Metallkatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur für bis zu 18 Stunden durchgeführt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Die bevorzugten Bedingungen sind: 3 Äq. Vinylester, 0,1 Äq. Pd(dba)3, 0,3 Äq. P(t-Bu)3, Überschuss Et3N in Dioxan bei Rückfluss für 17 Stunden.
  • Schritt (yy): Eine Metall (z.B. Palladium, Nickel oder Zink)-katalysierte Kreuzkopplungsreaktion wird gegebenenfalls unter Verwendung einer geeigneten Base (Na-t-BuO, K2CO3 oder Et3N), einer katalytischen Menge eines geeigneten Additivs und eines Metallkatalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur für bis zu 18 Stunden durchgeführt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Die bevorzugten Bedingungen sind: 1,5 Äq. Het (z.B. Morpholin), 1,5 Äq. Na-t-BuO, 0,08 Äq. BINAP, 0,04 Äq. Pd(dba)3, in Toluol bei 100°C für 18 Stunden.
  • Schritt (z): Hydroxylierung der Verbindung (XXXV) unter Verwendung eines geeigneten Agens, zum Beispiel OsO4 oder KMnO4, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Oxidationsmittels (z.B. NMMO), liefert das Diol (XXXVI). Die bevorzugten Bedingungen sind: Katalysator OsO4, 1,1 Äq. NMMO in H2O:Aceton (1:2, als Volumen) bei Raumtemperatur für 72 Stunden.
  • Schritt (aa): Der Aldehyd (XXVIII) kann aus dem Diol (XXXVI) durch Oxidation nach den Verfahren, die in Synthesis, 229 (1974), beschrieben sind, erhalten werden.
  • Die bevorzugten Bedingungen sind: 1,1 Äq. NaIO4 in MeCN bei Raumtemperatur für 2 Stunden.
  • Figure 00280001
    Schema 13
  • Schritt (bb): O-Alkylierung und Addition durch Cyanid werden unter Verwendung der bevorzugten Bedingungen von 3 Äq. EtI in DCM bei Raumtemperatur für 16 Stunden, gefolgt von 2 Äq. NaCN in H2O bei 60°C für 1 Stunde durchgeführt.
  • Schritt (cc): Eine Kondensation mit N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal wird unter Verwendung der bevorzugten Bedingungen durchgeführt: Substrat (XLXII) in N,N-Dimethylformamid/N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal (1:1 bis 1:10, als Volumen) als Lösungsmittel bei Rückfluss bei 8–16 Stunden.
  • Schritt (dd): Eine Cyclisierung wird unter Verwendung der bevorzugten Bedingungen durchgeführt: Substrat (XLIII) in EtOH/48% HBr (etwa 1:1, als Volumen) für 18 Stunden.
  • Schritt (ee): Schutz des N-Atoms (XLIV), gefolgt von Reduktion, wird unter Verwendung einer Standard-Methodologie erreicht, z.B. PG ist Benzyl, gefolgt von einer Reduktion des Rings unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels (z.B. NaBH4). Bevorzugte Bedingungen sind: 1,5 Äq. Benzylbromid, in MeCN bei Rückfluss für 2 Stunden, gefolgt von einem Überschuss an NaBH4 in EtOH bei 0°C bis Raumtemperatur für 16 Stunden.
  • Verbindung (XLVII) kann außerdem in einer Weise analog der in Schema 4 gezeigten entwickelt werden.
  • Figure 00290001
    Schema 14
  • Schritt (ff): Ein Überschuss an Amin (R5R6NH) wird mit dem Bromid (XLVI), gegebenenfalls in Gegenwart einer 3°-Aminbase (z.B. Hünig-Base), bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls bei erhöhtem Druck für bis zu 24 Stunden umgesetzt, was zur Bildung von Verbindung (XLVIII) führt. Vorzugsweise wird ein Überschuss an Amin R5R6NH (als Lösungsmittel) bei zwischen 140°C und 170°C für bis zu 20 Stunden und gegebenenfalls bei erhöhtem Druck verwendet.
  • Figure 00290002
    Schema 15
  • Verbindung (LI) kann dann entsprechend Schema 16 und 17 unten weiter verarbeitet werden. Wenn R4 für NR5R6 oder ein N-verknüpftes Het steht:
  • Figure 00300001
    Schema 16
  • Figure 00300002
    Schema 17
  • Schritt (gg): Die Kondensation von Verbindung (L) wird mit einem geeigneten Formamidin in Gegenwart einer geeigneten Base (Alkalimetallalkoxid oder -hydrid, zum Beispiel NaOEt, NaH) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. EtOH) bei erhöhter Temperatur erreicht. Bevorzugte Bedingungen sind: NaOEt (in situ erzeugt), Carbonyl-Verbindung (L), leichter Überschuss an (NH2CH(N)CH2OH), in EtOH bei Rückfluss für 3 Stunden.
  • Schritt (hh): Alkohol (LI) wird in situ unter Bildung eines geeigneten Alkylierungsmittels (Halogen, Mesylat, Tosylat) umgesetzt, gefolgt von einer Reaktion mit einem Überschuss an NR5R6 oder einem N-verknüpften Het in Gegenwart einer 3°-Amin-Base (Et3N, Hünig-Base) in einem geeigneten Lösungsmittel. Die bevorzugten Bedingungen sind: 1,2 Äq. MsCl, 2,5 Äq. bis 5 Äq. NR5R6 oder ein N-verknüpftes Het, 1,5–2,2 Äq. Base (Et3N, Hünig-Base) in DCM oder Tetrahydrofuran für 1–18 Stunden zwischen Raumtemperatur und Rückfluss.
  • Schritt (ii): Der Aldehyd (LIV) kann durch die Oxidation des Alkohols (LI) nach dem Verfahren von Swern, (J. Org. Chem. 41, 957, 1978) erhalten werden. Die bevorzugten Bedingungen sind: 2 Äq. DMSO, 1,1 Äq. TFAA, in DCM bei –60°C für 30 Minuten, gefolgt von 5 Äq. Et3N.
  • Verbindungen der Formel (LIV) können außerdem unter Verwendung von Verfahren, die denen analog sind, die in Schema 4 gezeigt sind, weiter verarbeitet werden, um Verbindungen der Formel (LIII) bereitzustellen.
  • Figure 00310001
    Schema 18
  • Schritt (jj): Eine Kondensation der Verbindung (LV) wird mit einem geeigneten Formamidin in Gegenwart einer geeigneten Base (Alkalimetallalkoxid oder -hydrid, zum Beispiel NaOEt, NaH) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Alkohol, EtOH) bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Die bevorzugten Bedingungen sind: 2,3 Äq. NaOEt (in situ erzeugt), Dicarbonyl-Verbindung (LV), 1,1 Äq. Formamidinacetat in EtOH unter Rückfluss für 40 Stunden.
  • Schritt (kk): Eine Metallierung von Verbindung (LVII) wird nach dem Verfahren von Kondo et al. (J. Chem. Soc., Perkin Trans, 1, 1996) durchgeführt, gefolgt von einem Quenchen des Zwischenprodukt-Anions durch einen Überschuss an Formyl-Quelle (z.B. N,N-Dimethylformamid) unter Bereitstellung von Verbindung (LVIII). Bevorzugte Bedingungen sind: 1,1 Äq. Te, 1,12 Äq. N-BuLi, Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur für 30 Minuten, dann 1,12 Äq. n-BuLi, Überschuss an N,N-Dimethylformamid bei –78°C für 45 Minuten.
  • Verbindungen (LVIII) können dann in analoger Weise wie in Schema 4 angegeben, weiter verarbeitet werden.
  • Verbindungen der Formel:
    Figure 00320001
    können in Analogie zu den Verfahren, die in WO 02/053558 beschrieben sind, aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien unter Verwendung geeigneter Reagenzien und Bedingungen hergestellt werden.
  • Figure 00320002
  • Verbindungen der Formeln (LX) können in Analogie zu den in JP 07101959 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, und die hierin beschriebenen können aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien unter Verwendung geeigneter Reagenzien und Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
  • Alternativ können sie entsprechend Schema 19 unten hergestellt werden, wenn Het N-verknüpft ist:
  • Figure 00320003
    Schema 19
  • Schritt (mm): Eine Metallierung von Verbindung (LXI) wird mit einer geeigneten Base (z.B. nBuLi) bei niedriger Temperatur (–78°C) durchgeführt, gefolgt von einem Quenchen mit Brom, um Verbindung (LXII) zu erhalten. Bevorzugte Bedingungen sind: 1,1 Äq. nBuLi, in Tetrahydrofuran bei –78°C für 15 Minuten, dann 1,1 Äq. Brom.
  • Verbindung (LXIII) kann durch Reaktion mit Het nach den Verfahren, die vorstehend in Schritt yy beschrieben wurden, erhalten werden.
  • Verbindung (LXIV) kann durch die Reaktion von Bromid (LXII) mit R4COH nach den vorher für Schritt v beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
  • Figure 00330001
  • Verbindungen der Formel (LXV) können analog zu dem in WO 97/30053 und den hierin beschriebenen aus geeigneten Aminomethylketonen, die nach dem Verfahren von Yinglin und Hongwen, Synthesis, 1990; 615, hergestellt wurden, und anderen leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
  • Figure 00330002
    Schema 20
  • Schritt (nn): Eine Alkylierung von Verbindung (LXVI), worin PG eine geeignete N-Schutzgruppe (vorzugsweise Boc oder Benzyl) ist, wird erreicht, indem ein geeignetes Alkylierungsmittel, LR4-LG, (worin LR4 wie vorher definiert ist und LG eine geeignete Abgangsgruppe, vorzugsweise Halogen, ist) in Gegenwart einer geeigneten Alkalimetallbase (z.B. NaOH, K2CO3) in einem Lösungsmittel, zum Beispiel N,N-Dimethylformamid oder MeCN, bei erhöhter Temperatur verwendet wird. Die bevorzugten Bedingungen sind: 1,2 Äq. ZLG, 3 Äq. K2CO3 in N,N-Dimethylformamid bei 65°C für 26 Stunden.
  • Verbindungen der Formel (I) können auch durch das in Schema 21 gezeigte Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00340001
    Schema 21
  • Schritt (oo): Das Acylguanidin (LXXI) kann hergestellt werden, indem entweder
    • (i) das Säurechlorid von Säure (LXIX) und das Anion des Guanidins (LXX), das in situ hergestellt wird, in Gegenwart einer Base, zum Beispiele KtBuO, NaOH, K2CO3 oder Cs2CO3, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. DMF, oder
    • (ii) die Säure (LXIX) mit einem herkömmlichen Kopplungsmittel, zum Beispiel CDI oder DCC, und das Guanidin (LXX) in Gegenwart einer Base, zum Beispiel Cäsiumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. DMF, verwendet werden.
  • Typischerweise sind die Bedingungen wie folgt:
    • (i) Säurechlorid von Säure (LXIX) (in situ erzeugt), ein Überschuss an Guanidin (LXX) mit einem Überschuss einer Base, zum Beispiel KtBuO oder NaH, in DMF, ohne Erwärmen für 1 bis 24 Stunden, oder
    • (ii) Säure (LXIX), CDI, ein Überschuss an Guanidin (LXX) mit einem Überschuss an Cs2CO3 in DMF bei Raumtemperatur für 12 bis 48 Stunden.
  • Schritt (pp): Cyclisierung des Acylguanidins (LXXI) unter Erhalt von Verbindung (I) wird durch Reaktion in Gegenwart einer geeigneten Base, z.B. NaOH oder KtBuO in einem geeigneten hoch siedenden Lösungsmittel, zum Beispiel 3-Methyl-pentan-3-ol oder Ethylenglykol, erreicht.
  • Typischerweise sind die Bedingungen wie folgt:
    Das Guanidin (LXXI) mit einem Überschuss an Kalium-t-butoxid in 3-Methyl-pentan-3-ol unter Rückfluss für 1 bis 24 Stunden.
  • Verbindungen, die zur Verwendung als Verbindung (LXX) geeignet sind, können aus geeigneten Verbindungen der Formel (III) durch die in Schema 22 gezeigten Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00350001
    Schema 22
  • LG ist eine geeignete Abgangsgruppe, zum Beispiel SH, SMe, Pyrazol oder NH-Triflyl. Bevorzugt ist SMe.
  • PG ist eine Stickstoff-Schutzgruppe, zum Beispiel CBz oder Boc. Bevorzugt ist Boc an beiden Stickstoffatomen.
  • Schritt (qq): Verbindung (LXXIII) kann aus Verbindungen (LXXII) und (III) hergestellt werden, indem diese mit einem geeigneten Übergangsmetallsalz, zum Beispiel Quecksilber(II)-chlorid oder Silberchlorid in Gegenwart eines Überschusses an tertiären Aminbase, zum Beispiel Hünig-Base oder Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan für 1 bis 24 Stunden vermischt werden.
  • Bevorzugte Bedingungen sind: 1,2 Äq. Verbindung (LXXII), 1,2 Äq. Quecksilber(II)-chlorid, 3 Äq. Triethylamin in Dichlormethan für 16 Stunden.
  • Ein Fachmann wird erkennen, dass eine weitere Entwicklung von geeigneten R2-Gruppen (zum Beispiel solche, die ein "reaktives" N-Atom enthalten, die gegebenenfalls Teil eines Rings sind) durch chemische Standard-Umwandlungen erreicht werden kann (zum Beispiel Alkylierung, Reduktion oder reduktive Aminierung). Darüber hinaus wird erkannt werden, dass Standard-Strategien des Schützens und Entschützens von Gruppen verwendet werden können.
  • Die folgenden Herstellungen beschreiben die Herstellung von bestimmten Zwischenverbindungen, die für die Synthese von Verbindungen der Formel (I) eingesetzt werden:
    Spektroskopische Daten werden an einem Finnigan Mat. Navigator (LRMS, entweder positiver (ES+)- oder negativer (ES–)-Elektrospray-Modus) und Varian Unity Inova-400 (NMR, 400 MHz)-Gerät aufgezeichnet und stimmen mit den zugeordneten Strukturen überein. Optische Drehungen wurden unter Verwendung eines Perkin Elmer 341-Polarimeters erhalten.
  • Verbrennungs-Analysen wurden von Exeter Analytical (GB) Limited, Uxbridge, Middlesex, durchgeführt. Reaktionen wurden unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. Flash-Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie an Silicagel (Kieselgel 60, 230–400 mesh, von E. Merck, Darmstadt). Kieselgel 60 F254-Platten von E. Merck wurden für die TLC (Dünnschichtchromatographie) verwendet, und Verbindungen wurden unter Verwendung von UV-Licht, 5%igem wässrigem Kaliumpermanganat oder Chlorplatinsäure/Kaliumiodid-Lösung sichtbar gemacht.
  • In Fällen, in denen Verbindungen als Hydrate analysiert wurden, wurde das Vorliegen von Wasser durch einen verstärkten Peak infolge von Wasser in den NMR-Spektren deutlich. Die Reinheit von Verbindungen wurde sorgfältig unter Verwendung analytischer TLC und Protonen-NMR (400 MHz) analysiert, wobei das zuletzt genannte Verfahren verwendet wurde, um die Menge an Lösungsmittel in solvatisierten Proben zu berechnen. In Mehrschritt-Sequenzen wurden die Reinheit und die Struktur von Zwischenverbindungen spektroskopisch durch NMR und LRMS bestätigt.
  • Herstellung 1 2,6-Difluor-N-(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-4-methoxybenzamid
    Figure 00370001
  • Die 2,6-Difluor-4-methoxybenzoesäure (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989; 172; 165) (2,00 g, 11,1 mmol) wurde in Dichlormethan (110 ml) suspendiert und es wurden einige Tropfen N,N-Dimethylformamid zugesetzt, worauf Oxalylchlorid (2,79 g, 22,2 mmol) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, nach dieser Zeit hatte sich eine klare homogene Lösung gebildet. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und in Dichlormethan (100 ml) wieder aufgelöst. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam zu einer eiskalten Lösung von Amino-2-methylpropanol (3,56 g, 40 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (75 ml), 0,2 N Salzsäure (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (2,77 g, 96%).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,38 (s, 6H), 3,70 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,90 (bs, 1H), 6,42 (2 × s, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 260 [MH+]
  • Herstellung 2 2-(2,6-Difluor-4-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol
    Figure 00370002
  • Zu einer Lösung des Alkohols aus Herstellung 1 (2,75 g, 10,6 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml) wurde Thionylchlorid (1,43 g, 12 mmol) gegeben und die Reaktion wurde für 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 M Natriumhydroxidlösung (50 ml) gegossen und mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombi nierten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluieren mit Dichlormethan:Methanol 96:4) gereinigt, wobei die Titelverbindung als klares Öl (2,40 g, 94%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,40 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 6,42 (m, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 242 [MH+]
  • Herstellung 3 2-(2-Cyclopropyl-6-fluor-4-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol
    Figure 00380001
  • Zu einer Lösung von Cyclopropylbromid (12,1 g, 100 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurden Magnesiumspäne (2,4 g, 100 mmol), gefolgt von einem Iodkristall, bei Raumtemperatur zugegeben. Nach wenigen Minuten wurde die Reaktion initiiert und kam ohne zusätzliches Erwärmen zum Rückfluss. Als der Rückfluss beendet war, wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und für 2 Stunden gerührt. Eine Lösung der Fluorverbindung aus Herstellung 2 (9,64 g, 40 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt, und die Grignard-Lösung (50 ml) wurde tropfenweise über 15 Minuten zugesetzt, das Kühlungsbad wurde entfernt und die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und für 1 Stunde gerührt. Weitere Grignard-Lösung (20 ml) wurde zugesetzt und es wurde für 1 Stunde gerührt. Weitere Grignard-Lösung (10 ml) wurde zugesetzt und es wurde für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1 M Zitronensäure (30 ml) abgeschreckt, da etwas Feststoff ungelöst blieb, wurde 2 M Salzsäure (30 ml) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde zwischen Ethylacetat (400 ml) und Wasser (200 ml) verteilt, mit konzentrierter Ammoniaklösung basisch gemacht und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (150 ml), Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel gereinigt (Elution mit Hexan:Isopropylalkohol 85:15), wobei die Titelverbindung als klares Öl (10,32 g, 98%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 40 MHz) δ: 0,66 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 2,18 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,42 (m, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 286 [MNa+]
  • Herstellung 4 2-(2-Cyclobutyl-6-fluor-4-methoxyphen)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol
    Figure 00390001
  • Zu einer Lösung von Cyclobutylchlorid (5,64 g, 62 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) wurden Magnesiumspäne (1,56 g, 65 mmol), gefolgt von einem Iodkristall, bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, anschließend eine weitere Stunde unter Rückfluss gerührt. Eine Lösung der Fluorverbindung aus Herstellung 2 (7,23 g, 30 mmol) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde in einem Eisbad auf 0°C gekühlt und die Grignard-Lösung (40 ml) wurde im Verlauf von 15 Minuten tropfenweise zugesetzt, das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Weitere Grignard-Lösung (10 ml) wurde zugegeben und die Reaktion für weitere 30 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde in eine Lösung von Ethylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz (12 g) in 1 N Natriumhydroxid (100 ml) gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (1 × 200 ml, 2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als blassgelbes Öl, 8,31 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 40 MHz) δ: 1,43 (s, 6H), 1,77–1,88 (m, 1H), 1,91–2,07 (m, 1H), 2,07–2,20 (m, 2H), 2,24–2,36 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,83 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 6,48 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H).
    LRMS: m/z (APCI+) 278 [MNH4 +]
  • Herstellung 5 2-(2-Cyclohexyl-6-fluor-4-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol
    Figure 00400001
  • Cyclohexylmagnesiumchlorid (22 ml, 2 M in Diethylether, 44 mmol) wurde langsam zu einer eisgekühlten Lösung der Verbindung aus Herstellung 2 (9,64 g, 40 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben, und die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugesetzt, das Gemisch wurde in Ethylacetat gegossen und mit einer Lösung von Ethylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz (24 g) in Wasser (200 ml), dann 1 N Natriumhydroxidlösung (100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl, 12,4 g, erhalten wurde.
    1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,15–1,50 (m, 10H), 1,76 (d, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 6,47 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H).
    LRMS: m/z (APCI+) 306 [MH+]
  • Herstellung 6 2-Cyclopropyl-6-fluor-4-methoxybenzonitril
    Figure 00400002
  • Pyridin (31,6 g, 400 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Herstellung 3 (10,32 g, 39,2 mmol) in Ethylacetat (150 ml) gegeben, gefolgt von Phosphoroxychlorid (12,27 g, 80 mmol). Die Reaktion wurde für 5 Stunden bei Rückfluss gerührt, abgekühlt und auf Eis gegossen. Dieses wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Lösung wurde mit 2 M Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff, 6,41 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,88 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 6,21 (s, 1H), 6,49 (m, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 214 [MNa+]
  • Herstellung 7 2-Cyclobutyl-6-fluor-4-methoxybenzonitril
    Figure 00410001
  • Die Titelverbindung wurde als hellgelbes Öl in 99%iger Ausbeute aus der Verbindung aus Herstellung 4 nach einem ähnlichen Verfahren wie dem bei Herstellung 6 beschriebenen, außer dass die Verbindung ohne Säulenchromatographie isoliert wurde, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,78–1,94 (m, 1H), 1,99–2,24 (m, 3H), 2,41–2,55 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 6,53 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H).
    LRMS: m/z (APCI+) 223 [MNH4 +]
  • Herstellung 8 2-Cyclohexyl-6-fluor-4-methoxybenzonitril
    Figure 00410002
  • Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl in 93%iger Ausbeute aus der Verbindung von Herstellung 5 nach einem ähnlichen Verfahren wie das in Herstellung 6 beschriebenen, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,18–1,57 (m, 4H), 1,73–1,96 (m, 6H), 2,85–2,96 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 6,54 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H).
    LRMS: m/z (APCI+) 251 [MNH4 +]
  • Herstellung 9 2-Amino-6-cyclopropyl-4-methoxybenzonitril
    Figure 00420001
  • Die Fluorverbindung aus Herstellung 6 (3,0 g, 15,7 mmol) wurde zu einer gesättigten Lösung von 0,88 Ammoniak in Dimethylsulfoxid (20 ml) gegeben, und die Lösung wurde in einem verschlossenen Behälter für 18 Stunden bei 150°C gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff, 1,28 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,74 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 3,76 (s, 6H), 4,38 (bs, 2H), 5,82 (s, 1H), 6,00 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 211 [MNa+]
  • Herstellung 10 2-Amino-6-cyclobutyl-4-methoxybenzonitril
    Figure 00420002
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in 54%iger Ausbeute aus der Fluorverbindung aus Herstellung 7 nach einem ähnlichen Verfahren wie das in Herstellung 9 beschriebenen, ausgenommen, dass Dichlormethan:Ethylacetat (100:0 bis 80:20) als das Säulen-Elutionsmittel verwendet wurde, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,76–1,90 (m, 1H), 1,94–2,21 (m, 3H), 2,37–2,49 (m, 2H), 3,66–3,77 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,06–4,43 (bs, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,27 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 225 [MNa+]
  • Herstellung 11 2-Amino-6-cyclohexyl-4-methoxybenzonitril
    Figure 00430001
  • Die Titelverbindung wurde als gelber Feststoff in einer Ausbeute von 44% aus der Fluorverbindung von Herstellung 8 nach dem in Herstellung 9 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,17–1,53 (m, 5H), 1,72–1,96 (m, 5H), 2,80 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 6,05 (d, 1H), 6,22 (d, 1H).
    LRMS: m/z (APCI+) 231 [MH+]
  • Herstellung 12 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2,4(1H,3H)-chinazolindion
    Figure 00430002
  • Eine Lösung der Verbindung aus Herstellung 9 (1,25 g, 6,65 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) und 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en (2 ml) wurde auf –78°C gekühlt, und es wurde festes Kohlendioxid zugesetzt. Der Reaktionsbehälter wurde dicht verschlossen und 18 Stunden auf 140°C erwärmt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser (150 ml) gegossen, dann unter Verwendung von 2 N Salzsäure angesäuert, und das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff, 1,44 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0,68 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,18 (s, 1H), 6,42 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES–) 231 [M – H–]
  • Herstellung 13 5-Cyclobutyl-7-methoxy-2,4(1H,3H)-chinazolindion
    Figure 00440001
  • Die Titelverbindung wurde als grau-weißer Feststoff in 75% Ausbeute aus der Verbindung aus Herstellung 10 nach dem in Herstellung 12 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,72 (m, 1H), 1,81–2,05 (m, 3H), 2,29 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,45 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 10,79 (s, 1H), 10,85 (s, 1H).
    LRMS: m/z (APCI–) 245 [M – H–]
  • Herstellung 14 5-Cyclohexyl-7-methoxy-2,4(1H,3H)-chinazolindion
    Figure 00440002
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 77% aus der Verbindung aus Herstellung 11 nach dem in Herstellung 12 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,14–1,45 (m, 5H), 1,63–1,82 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 4,08 (t, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 10,80 (s, 1H), 10,85 (s, 1H).
    LRMS: m/z (APCI–) 273 [M – H–]
  • Herstellung 15 2,4-Dichlor-5-cyclopropyl-7-chinazolinylmethylether
    Figure 00440003
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Herstellung 12 (3,87 g, 16,7 mmol) in Phosphoroxychlorid (50 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (5,17 g, 40 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 100°C erwärmt, für 6 Stunden unter Rückfluss erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Phosphoroxychlorid wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das resultierende Öl wurde zwischen Ethylacetat (500 ml) und Eiswasser (300 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, die organische Phase wurde mit 1 M Salzsäure (100 ml), Kochsalzlösung (100 ml), gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Ethylacetat (100:0 bis 94:6) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (3,97 g, 88%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,84 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 7,10 (s, 1H), 7,14 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 291 [MNa+]
  • Herstellung 16 2,4-Dichlor-5-cyclobutyl-7-chinazolinylmethylether
    Figure 00450001
  • Zu einer Lösung der Verbindung aus Herstellung 13 (2,46 g, 10 mmol) in Phosphoroxychlorid (25 ml) wurde N,N-Diisopropylethylamin (3,1 g, 24 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 7 Stunden unter Rückfluss erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde vorsichtig auf Eis gegossen, mit Wasser verdünnt und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Ethylacetat (100:0 bis 94:6) unter Erhalt der Titelverbindung als weißer Feststoff 1,74 g, eluiert wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,84–1,94 (m, 1H), 2,00–2,23 (m, 3H), 2,49–2,60 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,27 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 305 [MNa+]
  • Herstellung 17 2,4-Dichlor-5-cyclohexyl-7-chinazolinylmethylether
    Figure 00460001
  • Die Titelverbindung wurde in 64%iger Ausbeute als weißer Feststoff aus der Verbindung von Herstellung 14 nach dem in Herstellung 16 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,21–1,60 (m, 5H), 1,73–2,07 (m, 5H), 3,96 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,23 (d, 1H).
    LRMS: m/z (APCI+) 311 [MH+]
  • Herstellung 18 2-Chlor-5-cyclopropyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon
    Figure 00460002
  • 1 N Natriumhydroxidlösung (30 ml) wurde zu einer Lösung der Chlor-Verbindung aus Herstellung 15 (2,2 g, 8,18 mmol) in Dioxan (50 ml) gegeben und die Reaktion wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter Verwendung von 2 M Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan:Methanol (95:5) (3 × 150 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff, 1,85 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,73 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,60 (d, 1H), 6,89 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 273 [MNa+]
  • Herstellung 19 2-Chlor-5-cyclobutyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon
    Figure 00470001
  • 2 M Natriumhydroxid-Lösung (12,5 ml, 25 mmol) wurde zu einer Lösung des Dichlorids aus Herstellung 16 (1,71 g, 6,04 mmol) in Dioxan (50 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter Verwendung von 2 M Salzsäure (20 ml) angesäuert, das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung, 1,26 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd8, 400 MHz) δ: 1,69–1,79 (m, 1H), 1,86–2,10 (m, 3H), 2,27–2,38 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,51 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 12,83 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 287 [MNa+]
  • Herstellung 20 2-Chlor-5-cyclohexyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon
    Figure 00470002
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in 96%iger Ausbeute nach Verreiben mit Diethylether aus dem Dichlorid aus Herstellung 17 nach einem ähnlichen Verfahren wie das, das in Herstellung 18 beschrieben ist, erhalten.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,14–1,47 (m, 5H), 1,66–1,84 (m, 5H), 3,85 (s, 3H), 4,13 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 12,84 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 293 [MH+]
  • Herstellung 21 3-Methoxyazetidin-Hydrochlorid
    Figure 00480001
  • Eine etherische 1 N Salzsäure wurde zu einer Lösung von 1-(Diphenylmethyl)-3-methoxyazetidin (WO 9613502) (1,3 g, 5,14 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben, bis ein Präzipitat gebildet wurde, dann wurde das Gemisch unter reduziertem Druck eingeengt. Der zurückbleibende Schaum wurde in Methanol (75 ml) wieder aufgelöst, 10% Palladium-auf-Kohle (900 mg) und Ammoniumformiat (6,5 g) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde für 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Phase wurde unter Verwendung von 1 N Salzsäure angesäuert und die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Ethanol und dann mit Dichlormethan verrieben, und der Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl, 130 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,22 (bs, 3H), 3,88 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,26 (m, 1H).
  • Herstellung 22 tert-Butyl-5-hydroxy-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 00480002
  • Eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (66,75 g, 0,31 mol) wurde in einer 1 M Natriumhydroxid-Lösung (200 ml) und 1,4-Dioxan (300 ml) unter Stickstoffgas suspendiert. Eine Lösung von 1,2,3,4-Tetrahydro-5-isochinolinol (20,0 g, 134 mmol) in 1,4-Dioxan (100 ml) wurde zugesetzt und die resultierende Suspension wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zwischen 1 M Salzsäure (300 ml) und Dichlormethan (500 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (200 ml) reextrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein orangefarbenes Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde in 1,4-Dioxan (200 ml) und Methanol (100 ml) unter Stickstoffgas aufgelöst, gefolgt vom Zusatz von 2 N Natriumhydroxid-Lösung (150 ml), und das resultierende trübe Gemisch wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Ethylacetat (600 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2 N Salzsäure (200 ml), Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein bräunlicher Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (150 ml) suspendiert, dann wurde Pentan (800 ml) zugesetzt und es wurde filtriert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (32,04 g, 84%).
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,49 (s, 9H), 2,76 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,29 (bs, 1H), 6,67 (dd, 2H), 7,05 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 272 [MNa+]
    Mikroanalyse: Gefunden: C 67,30; H 7,68; N 5,61. C14H19NO3. Erfordert: C 67,45; H 7,68; N 5,62%
  • Herstellung 23 tert-Butyl-5-{[(trifluormethyl)-sulfonyl]-oxy}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 00490001
  • Triethylamin (20,1 ml, 144 mmol) wurde zu einer Suspension der Verbindung aus Herstellung 22 (32,65 g, 131 mmol) in Dichlormethan (400 ml) unter Stickstoffgas gegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt und N-Phenylbistrifluormethansulfonamid (51,46 g, 144 mmol) wurde portionsweise zugegeben. Die resultierende braune Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit Wasser (200 ml), 0,5 M Salzsäure (200 ml), Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO4), und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines braunen Öls konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von n-Pentan:Diethylether (100:0 bis 70:30) gereinigt.
  • Das Produkt wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) co-verdampft, wodurch die Titelverbindung als farbloser Gummi (40,1 g, 80%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,49 (s, 9H), 2,89 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,24 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 404 [MNa+]
  • Herstellung 24 tert-Butyl-5-cyano-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 00500001
  • Die Verbindung aus Herstellung 23 (20,0 g, 52 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (120 ml) unter Stickstoffgas aufgelöst. Zinkcyanid (6,15 g, 52 mmol), Lithiumchlorid (2,22 g, 52 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) (2,42 g, 2,1 mmol) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde für 8 Stunden bei 110°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan (500 ml) und gesättigter Natriumbicarbonatlösung (250 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (300 ml) re-extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines goldfarbenen Öls konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von n-Pentan:Ethylacetat (90:10) als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) co-verdampft, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (13,32 g, 49%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,48 (s, 9H), 3,02 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,20–7,35 (m, 2H), 7,50 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 281 [MNa+]
  • Herstellung 25 tert-Butyl-5-formyl-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 00510001
  • Eine Lösung der Verbindung aus Herstellung 24 (9,1 g, 35 mmol) in Toluol (100 ml) wurde unter Stickstoffgas auf –78°C gekühlt. Über 1 Stunde wurde Diisobutylaluminiumhydrid (80 ml einer 1 M Lösung in Toluol, 80 mmol) tropfenweise zugesetzt, wobei die innere Temperatur unter –60°C gehalten wurde, das resultierende Gemisch wurde für 2 Stunden bei –78°C gerührt. Methanol (20 ml) wurde auf –78°C vorgekühlt und tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch, dessen Innentemperatur unter –60°C gehalten wurde, gegeben. Über 20 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in 1 N Salzsäure (200 ml), die auf 0°C vorgekühlt worden war, gegossen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 400 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Produkt wurde zusammen mit Dichlormethan (2 × 50 ml) eingeengt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (8,14 g, 88%) erhalten wurde.
    1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,40 (s, 9H), 3,19 (t, 2H), 3,55 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 284 [MNa+]
  • Herstellung 26 1-Benzyl-4-(1-pyrrolidinyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
    Figure 00510002
  • Pyrrolidin (31,8 ml, 0,38 mol) wurde zu einer Lösung von 1-Benzyl-4-piperidinon (48,0 g, 0,25 mol) in Toluol (180 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 4,5 Stunden unter Dean-Stark-Bedingungen unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch die Titelverbindung als orangefarbenes Öl erhalten wurde (61,8 g, 100%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,80–1,84 (m, 4H), 2,32 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,02 (m, 4H), 3,07 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,18 (s, 1H), 7,22–7,30 (m 3H), 7,35–7,36 (d, 2H).
  • Herstellung 27 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2(1H)-on
    Figure 00520001
  • Ein Gemisch der Verbindung aus Herstellung 26 (61,50 g, 0,25 mol) und Propiolamid (J. Am. Chem. Soc. 1988; 110; 3968) (35,05 g, 0,51 mol) wurde unter Rückfluss in Toluol (500 ml) unter Stickstoffgas für 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (800 ml) und gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (400 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde außerdem mit Dichlormethan (3 × 500 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 95:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff (27,71 g, 45%) erhalten wurde.
    1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2,53 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 6,06 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,30 (m, 4H).
    LRMS: m/z (ES+) 263 [MNa+]
  • Herstellung 28 6-Benzyl-2-brom-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin
    Figure 00520002
  • Die Verbindung aus Herstellung 27 (9,51 g, 31 mmol) wurde in Acetonitril (45 ml) und Anisol (45 ml) suspendiert. Phosphoroxybromid (44,8 g, 156 mmol) wurde portionsweise zugesetzt und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei 120°C erwärmt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann auf Eis (400 g) gegossen. Dichlormethan (400 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde dann mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (450 ml) neutralisiert. Die organische Schicht wurde gesammelt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (500 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wur den getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan: Methanol (100:0 bis 97:03) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl (5,79 g, 61%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,83 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,26–7,36 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 303 [MH+]
  • Herstellung 29a 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-carbaldehyd
    Figure 00530001
  • Das Bromid aus Herstellung 28 (3,00 g, 9,90 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (70 ml) aufgelöst und auf –78°C abgekühlt. n-Butyllithium (5,5 ml als eine 2,5 M Lösung in Hexanen, 13,8 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde für 5 Minuten gerührt. Dann wurde N,N-Dimethylformamid (2,3 ml, 29,7 mmol) zugesetzt und die Reaktion wurde für 1 Stunde gerührt, das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion wurde durch Zusatz von gesättigter Kaliumdihydrogenphosphat-Lösung (100 ml) abgeschreckt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Silicagel unter Elution mit Dichlormethan:Methanol (98:2) gereinigt, wobei die Titelverbindung als bräunlicher Feststoff (2,10 g, 85%) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2,92 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,26–7,38 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 10,02 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 275 [MNa+]
  • Herstellung 29b 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-carbaldehyd
    Figure 00530002
  • Eine Lösung von Natriumperiodat (4,38 g, 20,5 mmol) in Wasser (38 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Diols aus Herstellung 154 (7,2 g, 18,7 mmol) in Acetonitril (200 ml) gegeben, und die Reaktion wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (300 ml), das ein geringes Volumen an Kochsalzlösung enthielt, verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde außerdem mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, zusammen mit Tetrahydrofuran eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradientens von Dichlormethan: Ethylacetat (80:20 bis 50:50) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Öl erhalten wurde, das beim Stehen kristallisierte (1,3 g).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,90 (t, 2H), 3,16 (t, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 7,23–7,39 (m, 5H), 7,42 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 10,00 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 275 [MNa+]
  • Herstellung 30 3-Methylisonikotinsäurenitril
    Figure 00540001
  • Zu einer Lösung von 3-Picolin-N-oxid (60 g, 0,55 mol) in Dichlormethan (1000 ml) wurde Ethyliodid (132 ml, 1,65 mol) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt und mit Diethylether (200 ml) unter Erhalt eines weißen Feststoffs gewaschen. Der Feststoff wurde in Wasser (600 ml) gelöst und auf 50°C erwärmt. Natriumcyanid (50 g, 1,02 mol) wurde als Lösung in Wasser (180 ml) über 1 Stunde zugesetzt, wobei die Innentemperatur unter 60°C gehalten wurde, und die resultierende dunkelbraune Lösung wurde für eine weitere Stunde bei 55°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether (3 × 600 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von n-Pentan:Dichlormethan (40:60 bis 0:100) gereinigt. Das Produkt wurde mit Dichlormethan (2 × 300 ml), co-evaporiert, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl (30,5 g, 47%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,55 (s, 3H), 7,47 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,67 (s, 1H).
  • Herstellung 31 3-[(E)-2-(Dimethylamino)-ethinyl]-isonikotinsäurenitril
    Figure 00550001
  • Ein Gemisch des Nitrils aus Herstellung 30 (30,49 g, 0,26 mol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (200 ml) und N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde unter Stickstoffgas für 16 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wobei ein brauner Feststoff erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und n-Pentan wurde zugesetzt, bis sich ein Präzipitat bildete. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit n-Pentan gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei die Titelverbindung als grüner Feststoff (25,1 g, 56%) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,95 (s, 6H), 5,23 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,70 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 174 [MH+]
  • Herstellung 32 [2,6]-Naphthyridin-1(2H)-on
    Figure 00550002
  • 48%ige Bromwasserstoffsäure (97 ml, 578 mmol) wurde im Verlauf von 20 Minuten zu einer Lösung der Verbindung aus Herstellung 31 (10,0 g, 57,8 mmol) in Ethanol (100 ml) gegeben, und die Reaktion wurde für 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert und der gesammelte Feststoff wurde mit Ethanol (25 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als feine, gelbe Kristalle, 8,54 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 6,65 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 9,06 (s, 1H), 11,60 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 147,5 [MH+]
  • Herstellung 33 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1(2H)-on
    Figure 00560001
  • Zu einer Suspension der Verbindung aus Herstellung 32 (20,0 g, 0,14 mol) in Acetonitril (350 ml) unter Stickstoffgas wurde Benzylbromid (24,4 ml, 0,21 mol) gegeben und die Reaktion wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt worden war, wurde es unter reduziertem Druck unter Erhalt eines braunen Öls konzentriert, welches in Ethanol (500 ml) wieder aufgelöst wurde. Diese Lösung wurde auf 0°C gekühlt und Natriumborhydrid (25,9 g, 0,69 mol) wurde über 30 Minuten portionsweise zugesetzt und dann bei 0°C für 1 Stunde gerührt, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur für weitere 16 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise wurde 6 M Salzsäure (200 ml) über 30 Minuten zugesetzt und dann bei Raumtemperatur für 90 Minuten gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert und das wässrige Filtrat wurde mit 2 M Natriumhydroxid (1000 ml) basisch gemacht. Unter Rühren wurden Ethylacetat (250 ml) und dann Cyclohexan (250 ml) zugesetzt und das resultierende Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurde (15,50 g, 53%).
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2,27 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 5,87 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,21–7,25 (m, 5H), 11,23 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 241 [MH+]
  • Herstellung 34 2-Benzyl-5-brom-1,2,3,4-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin
    Figure 00560002
  • Phosphoroxybromid (74,57 g, 260 mmol) wurde portionsweise zu einer Suspension der Verbindung aus Herstellung 33 (15,5 g, 64,6 mmol), Anisol (200 ml) und Acetonitril (100 ml) gegeben, und die Lösung wurde unter Rückfluss für 4 Stunden gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde auf Eis (500 g) gegossen und mit Dichlormethan (500 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde langsam unter Verwendung von gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit weiterem Dichlormethan (500 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck unter Erhalt eines grünen Öls eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Ethylacetat:Pentan (50:50 bis 60:40) und wiederholt unter Verwendung von Diethylether:Pentan (50:50) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff, 17,4 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,79 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,23–7,33 (m, 5H), 8,06 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 326 [MNa+]
  • Herstellung 35 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1-carbaldehyd
    Figure 00570001
  • Die Verbindung aus Herstellung 34 (3,2 g, 10,6 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) unter Stickstoffgas gelöst und auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium (7,3 ml als eine 1,6 M Lösung in Hexanen, 11,6 mmol) wurde tropfenweise über 3 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 3 Minuten gerührt. N,N-Dimethylformamid (2,5 ml, 31,8 mmol) wurde dann zugesetzt, die Reaktion wurde für 15 Minuten gerührt und das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktion wurde für weitere 15 Minuten gerührt, bevor sie durch Wasser (20 ml) abgeschreckt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat (250 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (100 ml), Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 80:20) gereinigt, wobei die Titelverbindung als orangefarbener Halbfeststoff erhalten wurde (1,27 g, 48%).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,77 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,23–7,35 (m, 5H), 8,50 (d, 1H), 10,15 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 275 [MNa+]
  • Herstellung 36 tert-Butyl-3-[(dimethylamino)-methylen]-4-oxo-1-piperidincarboxylat
    Figure 00580001
  • tert-Butyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat (10 g, 50 mmol) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (7,3 ml, 55 mmol) wurden zu N,N-Dimethylformamid (75 ml) unter Stickstoffgas gegeben und das Gemisch wurde für 8 Stunden bei 90°C erwärmt und dann für weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Kochsalzlösung (200 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (200 ml) re-extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde, das sich beim Stehenlassen verfestigte. Ein Verreiben mit Cyclohexan (20 ml) ergab die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff (8,5 g, 67%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,45 (s, 9H), 2,42 (t, 2H), 3,06 (s, 6H), 3,59 (t, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,43 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 277 [MNa+]
  • Herstellung 37 tert-Butyl-2-(hydroxymethyl)-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-carboxylat
    Figure 00580002
  • Natriummetall (414 mg, 16,5 mmol) wurde zu Ethanol (42 ml) gegeben und bei Raumtemperatur unter Stickstoffgas gerührt, bis sich eine klare Lösung gebildet hatte. Die Verbindung aus Herstellung 24 (4,2 g, 16,5 mmol) und 2-Hydroxyethanimidamid (J. Am. Chem. Soc.; 68; 1946; 2394) (2 g, 18 mmol) wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und zwischen Ethylacetat (100 ml) und gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (100 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml) re-extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde, welches durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Ethylacetat:Methanol (100:0 bis 97:03) gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl (3,00 g, 73%) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,49 (s, 9H), 2,95 (t, 2H), 3,46 (bs, 1H), 3,75 (t, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,77 (d, 2H), 8,44 (s, 1H).
  • Herstellung 38 7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[3,4-d]-pyrimidin-4(3H)-on
    Figure 00590001
  • Natriummetall (10,1 g, 0,44 mol) wurde zu Ethanol (520 ml) gegeben und bei Raumtemperatur unter Stickstoffgas gerührt, bis sich eine klare Lösung gebildet hatte. Ethyl-3-oxo-N-benzylpiperidin-4-carboxylat-Hydrochlorid (56,5 g, 0,19 mol) und Formamidinacetat (22,9 g, 0,22 mol) wurden dann zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 40 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Wasser (400 ml) und Dichlormethan (400 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml) re-extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der resultierende Feststoff wurde mit Diethylether (100 ml) verrieben und das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, wodurch die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten wurde (32,0 g, 70%).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,64 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,25–7,34 (m, 5H), 7,97 (s, 1H), 12,37 (bs, 1H).
    LRMS (ES+): m/z 264 [MNa+]
  • Herstellung 39 7-Benzyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[3,4-d]-pyrimidin
    Figure 00590002
  • Die Verbindung aus Herstellung 38 (11,0 g, 42 mmol) wurde mit Phosphoroxychlorid (80 ml) vermischt und unter Stickstoffgas für 1 Stunde bei 90°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, in Dichlormethan (100 ml) wieder aufgelöst und auf Eis (100 g) gegossen. Das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt und dann mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung basisch gemacht. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 × 150 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 90:10) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl (9,75 g, 90%) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,81 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 7,29–7,34 (m, 5H), 8,70 (s, 1H).
  • Herstellung 40 7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[3,4-d]-pyrimidin-4-carbaldehyd
    Figure 00600001
  • Tellurmetall (5,72 g, 45 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoffgas suspendiert und n-Butyllithium (20 ml einer 2,5 M-Lösung in Hexanen, 50 mmol) wurde über 1 Minute zugesetzt. Dieses Gemisch wurde für weitere 15 Minuten gerührt und dann zu einer Lösung der Verbindung aus Herstellung 39 (9,75 g, 37,5 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt, bevor es auf –78°C gekühlt wurde. n-Butyllithium (20 ml einer 2,5 M-Lösung in Hexanen, 50 mmol) wurde über 1 Minute zugesetzt und das Gemisch wurde für 5 Minuten gerührt, bevor N,N-Dimethylformamid (20 ml) zugesetzt wurde. Die Reaktion wurde für weitere 30 Minuten bei –78°C gerührt, mit Wasser (10 ml) abgeschreckt, dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Ethylacetat (200 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugesetzt, die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit einem Lösungsmittelgradienten von Dichlormethan:Ethylacetat (100:0 bis 50:50) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl, 3,10 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,79 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 7,33 (m, 5H), 9,16 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).
    LRMS (ES+): m/z 276 [MNa+]
  • Herstellung 41 tert-Butyl-5-[(cyclopropylamino)-methyl]-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 00610001
  • Cyclopropylamin (0,81 ml, 11,4 mmol) und Essigsäure (0,49 μl, 0,85 mmol) wurden zu einer Lösung des Aldehyds aus Herstellung 25 (2,0 g, 7,65 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (4,0 g, 19,1 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 0,88-Ammoniak (20 ml), Wasser (25 ml) und Ethylacetat (75 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck unter Erhalt der Titelverbindung als klares Öl, 2,34 g, eingeengt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,38 (m, 2H), 0,42 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 2,16 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,18 (m, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 303 [MH+], 325 [MNa+]
  • Herstellung 42 tert-Butyl-5-(3-azabicyclo-[3.1.0]-hex-3-ylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 00610002
  • 3-Azabicyclo-[3.1.0]-hexan-Hydrochlorid (WO 9522547) (203 mg, 1,7 mmol), Natriumacetat (140 mg, 1,7 mmol), gepulvertes 4Å-Molekularsieb (500 mg) und Essigsäure (0,49 μl, 0,85 mmol) wurden zu einer Lösung des Aldehyds aus Herstellung 25 (403 mg, 1,55 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (720 mg, 3,4 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Natrium hydroxid-Lösung (60 ml, 1 N) und Ethylacetat (60 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Methanol (95:5) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch ein farbloses Öl erhalten wurde. Dieses wurde in Diethylether (20 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit 1 N Salzsäure (2 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten wässrigen Lösungen wurden dann unter Verwendung von 1 N Natriumhydroxid-Lösung (50 ml) bis pH 11 basisch gemacht und diese wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Diese kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff, 224 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,30 (m, 1H), 0,66 (m, 1H), 1,31 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 2,33 (d, 2H), 2,82 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,99 (m, 1H), 7,09 (m, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 351 [MNa+]
  • Herstellung 43 tert-Butyl-5-[(3-methoxy-1-azetidinyl)-methyl]-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 00620001
  • Natriumacetat (82 mg, 1,0 mmol), der Aldehyd aus Herstellung 25 (264 mg, 1,05 mmol) und Essigsäure (0,07 ml, 1,2 mmol) wurden zu einer Lösung des Aminhydrochlorids aus Herstellung 21 (130 mg, 1,05 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, und die Lösung wurde für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (530 mg, 2,5 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und unter Verwendung von 0,88-Ammoniak zu pH 11 basisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende gelbe Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (97:3) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Öl, 226 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 2,81 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,60 (m, 6H), 4,01 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,13 (m, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 333,3 [MH+]
  • Herstellung 44 tert-Butyl-5-[(4-methyl-1-piperazin)-methyl]-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 00630001
  • Essigsäure (0,078 ml, 1,3 mmol), gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (572 mg, 2,7 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-Methylpiperazin (0,139 ml, 1,25 mmol) und dem Aldehyd aus Herstellung 25 (250 mg, 0,96 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde in 2 N Natriumhydroxid-Lösung (50 ml) gegossen und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (95:5:0,5) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung, 201 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,46 (s, 9H), 1,75 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,42 (m, 6H), 2,90 (t, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,14 (m, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 346 [MH+]
  • Herstellung 45 tert-Butyl-5-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 00630002
  • Eine Lösung von Morpholin (1,34 ml, 15,3 mmol) und des Aldehyds aus Herstellung 25 (2,0 g, 7,65 mmol) in Acetonitril (40 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt, dann in einem Eisbad gekühlt. Natriumtriacetoxyborhydrid (1,95 g, 9,18 mmol) wurde portionsweise zugesetzt, die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für 6 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei ein gelbes Öl, 2,60 g, erhalten wurde.
  • Dieses wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Diethylether (90:10 bis 80:20) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl, 2,09 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 2,39 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,62 (m, 6H), 4,57 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,10 (m, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 355 [MNa+]
  • Herstellung 46 tert-Butyl-5-{[cyclopropyl(methyl)amino]-methyl}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 00640001
  • Ein Gemisch des Amins aus Herstellung 41 (1,1 g, 3,43 mmol), 37%igem wässrigem Formaldehyd (1,05 ml, 10,9 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (3,1 g, 14,64 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 0,88-Ammoniak (15 ml), Wasser (30 ml) und Dichlormethan (40 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als klares Öl, 940 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,37 (m, 2H), 0,43 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,69 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,10 (m, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 317 [MH+], 339 [MNa+]
  • Herstellung 47 tert-Butyl-5-[(1-methyl-4-piperidinyl)-oxy]-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 00650001
  • Eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (505 mg, 2,9 mmol) in Dichlormethan (3 ml) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (4°C) Lösung des Tetrahydroisochinolinols aus Herstellung 22 (498 mg, 2 mmol) und Triphenylphosphin (787 mg, 3 mmol) in Dichlormethan (25 ml) gegeben und die Lösung wurde für 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. 1-Methyl-4-hydroxypiperidin (403 mg, 3,5 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde für 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine zusätzliche Lösung von Triphenylphosphin (393 mg, 1,5 mmol) und Diethylazodicarboxylat (226 mg, 1,3 mmol) in Dichlormethan (2 ml), gefolgt von 1-Methyl-4-hydroxypiperidin (207 mg, 1,8 mmol) wurden zugesetzt und die Reaktion wurde weitere 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende orangefarbene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (97:3:0,2 bis 93:7:0,7) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl, 466 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,48 (s, 9H), 1,86 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 6,69 (d, 2H), 7,09 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 347 [MH+]
  • Herstellungen 48 bis 50
    Figure 00650002
  • Essigsäure (2,5–3,5 Äq.), gefolgt von dem geeigneten Amin (1,1–1,7 Äq.) wurden zu einer Lösung des Aldehyds aus Herstellung 29 (1 Äq.) in Tetrahydrofuran (5 ml pro mmol) gegeben und die Lösung wurde für 15 Minuten gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (2–2,3 Äq.) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. 2 N Salzsäure wurde zugegeben, um einen pH von 1 zu erhalten, das Gemisch wurde für 15 Minuten gerührt, dann unter Verwendung von 2 N Natriumhydroxid-Lösung zu pH 12 basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (95:5:0,5 bis 90:10:1) gereinigt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
  • Figure 00660001
  • Herstellung 51 2-(3-Azabicyclo-[3.1.0]-hex-3-ylmethyl)-6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin
    Figure 00670001
  • 3-Azabicyclo-[3.1.0]-hexan-Hydrochlorid (WO 9522547) (300 mg, 2,49 mmol), Natriumacetat (223 mg, 2,71 mmol) und Essigsäure (0,8 ml) wurden zu einer Lösung des Aldehyds aus Herstellung 29 (570 mg, 2,26 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) und Dichlormethan (10 ml) gegeben und die Lösung wurde für 0,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (960 mg, 4,52 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Natriumhydroxid-Lösung (60 ml, 1 N) und Ethylacetat (60 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (95:5:0,5) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl, 375 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0,30 (m, 1H), 0,62 (m, 1H), 1,35 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,30 (m, 6H).
    LRMS: m/z (ES+) 320 [MH+]
  • Herstellung 52 (1S,4S)-5-[(6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-yl)-methyl]-2-oxa-5-azabicyclo-[2.2.1]-heptan
    Figure 00670002
  • Ein Gemisch des Aldehyds aus Herstellung 29 (866 mg, 3,44 mmol), 1S,4S-2-Aza-5-oxabicyclo-[2.2.1]-heptan-Hydrochlorid (700 mg, 5,16 mmol), Natriumacetat (423 mg, 5,16 mmol) und Essigsäure (310 mg, 5,16 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. 2 M Salzsäure (20 ml) wurde vorsichtig zugesetzt, das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt, dann wurde das Gemisch unter Verwendung von 1 N Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 60 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 90:10) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl, 783 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,79 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,86 (t, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,03 (t, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 7,21–7,83 (m, 7H).
    LRMS: m/z (APCI+) 336 [MH+]
  • Herstellung 53 6-Benzyl-2-[(4-methoxy-1-piperidinyl)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin
    Figure 00680001
  • Triethylamin (0,43 ml, 3,2 mmol), gefolgt von dem Aldehyd aus Herstellung 29 (750 mg, 3,0 mmol), wurde zu einer Lösung des Piperidinhydrochlorids aus Herstellung 94 (483 mg, 3,2 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben, und die Lösung wurde 1 Stunde gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (745 mg, 3,5 mmol) wurde portionsweise zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. 2 N Salzsäure (4 ml) wurde zugesetzt, die Lösung wurde 5 Minuten gerührt, dann in Wasser (80 ml) gegossen und der pH wurde unter Verwendung einer 2 N Natriumhydroxid-Lösung auf 9 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (95:5:0,5) unter Erhalt der Titelverbindung als Öl, das beim Stehen kristallisierte, 710 mg, gereinigt.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,40 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 7,16 (2 × s, 2H), 7,20–7,40 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 352 [MH+]
  • Herstellung 54 N-(6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-yl)-N-methylamin
    Figure 00690001
  • Flüssiges Methylamin (20 ml) wurde zu einer gekühlten (–70°C) Lösung von 6-Benzyl-2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin (WO 9830560) (5,5 g, 21,25 mmol) in Methanol (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 72 Stunden in einem dicht verschlossenen Behälter auf 140°C erhitzt, dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampft und das restliche braune Öl durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (97:3:0 bis 96:4:0,5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff, 2,97 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,80 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 3,49 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,36 (bs, 1H), 6,19 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,36 (m, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 254 [MH+]
  • Herstellung 55 6-Benzyl-2-(4-morpholinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin
    Figure 00690002
  • Morpholin (0,33 ml, 3,7 mmol), Natrium-tert-butoxid (337 mg, 3,7 mmol), racemisches 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (124 mg, 0,2 mmol) und Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) (92 mg, 0,1 mmol) wurden nacheinander zu einer Lösung des Bromids aus Herstellung 28 (763 mg, 2,5 mmol) in Toluol (10 ml) gegeben und die Lösung wurde mit Stickstoff gespült. Die Reaktion wurde dann für 18 Stunden bei 100°C gerührt, gekühlt und unter Waschen mit einer Lösung von Dichlormethan:Methanol durch Silicagel filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (98:2 bis 95:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,79 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,41 (m, 4H), 3,46 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,78 (m, 4H), 6,41 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,30 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 310 [MH+]
  • Herstellung 56 6-Benzyl-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin
    Figure 00700001
  • Die Titelverbindung wurde in 36%iger Ausbeute von dem Bromid aus Herstellung 28 und 1-Methylpiperazin nach dem in Herstellung 55 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,30 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,49 (m, 6H), 3,08 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,35 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 345 [MNa+]
  • Herstellung 57 N-[(6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1-yl)-methyl]-N-methyl-2-propanamin
    Figure 00700002
  • N-Isopropyl-N-methylamin (330 μl, 3,15 mmol), gefolgt von Essigsäure (132 μl, 2,31 mmol) wurden zu einer Lösung des Aldehyds aus Herstellung 35 (530 mg, 2,1 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben und die Lösung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1,11 g, 5,26 mmol) zugegeben und die Reaktion wurde 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 1 N Natriumhydroxid-Lösung (30 ml) und Ethylacetat (30 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Öl erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (100:0:0 bis 90:10:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl, 272 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,06 (d, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,77 (t, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,35 (m, 5H), 8,23 (m, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 310 [MH+]
  • Herstellung 58 2-Benzyl-5-(4-morpholinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin
    Figure 00710001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Aldehyd aus Herstellung 35 und Morpholin nach einem ähnlichen Verfahren wie das, das in Herstellung 57 beschrieben ist, als gelbes Öl erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,42 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,57–3,78 (m, 10H), 6,80 (d, 1H), 7,20–7,39 (m, 5H), 8,22 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 346 [MNa+]
  • Herstellung 59 (6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1-yl)-N,N-dimethylmethanamin
    Figure 00710002
  • Dimethylamin (2 ml, 2 M in Tetrahydrofuran, 4 mmol), anschließend Essigsäure (480 mg, 8 mmol) wurden zu einer Lösung des Aldehyds aus Herstellung 35 (756 mg, 3 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (1,27 g, 6 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von 2 N Salzsäure abgeschreckt, diese Lösung wurde 15 Minuten gerührt, unter Verwendung von 1 N Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht, dann mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als Öl, 942 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,23 (s, 6H), 2,79 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,21–7,39 (m, 5H), 8,25 (d, 1H).
  • Herstellung 60 2-Benzyl-5-(1-pyrrolidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin
    Figure 00720001
  • Die Titelverbindung wurde in 73%iger Ausbeute aus dem Aldehyd aus Herstellung 35 und Pyrrolidin nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 59 beschriebenen, außer dass die Reaktion unter Verwendung von Ethylacetat und 0,88-Ammoniak aufgearbeitet wurde, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,76 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 8,26 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 308 [MH+]
  • Herstellung 61 2-Benzyl-5-(1-piperidinylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin
    Figure 00720002
  • Die Titelverbindung wurde in 68%iger Ausbeute aus dem Aldehyd von Herstellung 35 und Piperidin nach einem ähnlichen Verfahren wie das in Herstellung 60 beschriebene erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,25–7,38 (m, 5H), 8,24 (d, 1H).
    HRMS: m/z (ES+) 322.2283 [MH+] C21H27N3- 322.2278 [MH+]
  • Herstellung 62 2-Benzyl-5-[(4-methoxy-1-piperidinyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin
    Figure 00720003
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Aldehyd aus Herstellung 35 und 4-Methoxypiperidin-Hydrochlorid aus Herstellung 94 nach einem ähnlichen Verfahren wie dem in Herstellung 60 beschriebenen als orangefarbenes Öl erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,58 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,77 (m, 4H), 2,99 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,69 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,20–7,40 (m, 5H), 8,22 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 352 [MH+]
  • Herstellung 63 (1S,4S)-5-[(6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1-yl)-methyl]-2-oxa-5-azabicyclo-[2.2.1]-heptan
    Figure 00730001
  • (1S,4S)-2-Oxa-5-azabicyclo-[2.2.1]-heptan-Hydrochlorid (344 mg, 2,54 mmol), danach Natriumacetat (152 mg, 1,86 mmol) und Essigsäure (0,1 ml, 1,86 mmol) wurden zu einer Lösung des Aldehyds aus Herstellung 35 (427 mg, 1,69 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (897 mg, 4,23 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und 0,88-Ammoniak (50 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde weiter mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (98:2 bis 95:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl, 324 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,68 (d, 1H), 1,88 (d, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,89 (d, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,40 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,80 (dd, 2H), 4,06 (d, 1H), 4,38 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 8,22 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 358 [MNa+]
  • Herstellung 64 5-(7-Azabicyclo-[2.2.1]-hept-7-ylmethyl)-2-benzyl-1,2,3,4-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin
    Figure 00740001
  • Diisopropylethylamin (720 μl, 4,13 mmol) wurde zu einer Lösung von 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptan (Can. J. Chem. 1970; 48(13); 2065) (500 mg, 3,75 mmol) in Dichlormethan (7 ml) gegeben und die Lösung wurde für 40 Minuten gerührt. Eine Lösung des Aldehyds aus Herstellung 35 (650 mg, 2,57 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde zugesetzt, danach Essigsäure (300 μl, 5,16 mmol), und die Lösung wurde für weitere 2 Stunden gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (1,1 g, 5,16 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde durch Zusatz von 2 N Salzsäure (3 ml) abgeschreckt, dann unter Verwendung von 1 N Natriumhydroxid-Lösung (20 ml) basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 ×) extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (100:0:0 bis 94:5:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,25 (m, 4H), 1,80 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,79 (d, 1H), 7,30 (m, 5H), 8,22 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 334 [MH+]
  • Herstellung 65 tert-Butyl-4-(6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1-yl)-1-piperidincarboxylat
    Figure 00740002
  • Zink (809 mg, 12,4 mmol) wurde in 1 N Salzsäure (5 ml) für 5 Minuten gerührt, das Gemisch wurde filtriert und das gesammelte Zink mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen, dann bei 100°C für 5 Stunden getrocknet.
  • Dibromethan (28 μl, 0,33 mmol) wurde zu einer Suspension des Zinks in N,N-Dimethylformamid (12 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 4 Minuten bei 50°C erwärmt, dann abgekühlt. Trimethylsilylchlorid (54 mg, 0,50 mmol) wurden zugesetzt, das Gemisch wurde erneut bei 50°C für 5 Minuten erwärmt, tert-Butyl-4-iod-1-piperidincarboxylat ( EP 1078928 ) (2,57 g, 8,25 mmol) wurde zugesetzt und das Rühren wurde 5 Minuten fortgesetzt. Eine Lösung des Bromids von Herstellung 34 (1,0 g, 3,3 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2,5 ml), Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (38 mg, 0,07 mmol) und Tri-(o-furyl)-phosphin (31 mg, 0,13 mmol) wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde für 1 Stunde bei 60°C erwärmt. Das gekühlte Gemisch wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (20 ml) verteilt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), durch Arbocel® filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende orangefarbene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 96:4) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Öl, 1,01 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (m, 4H), 2,78 (m, 4H), 2,86 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,74 (d, 1H), 7,24–7,37 (m, 5H), 8,25 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 408 [MH+]
  • Herstellung 66 2-Benzyl-5-(4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-Trihydrochlorid
    Figure 00750001
  • Eine Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 65 (990 mg, 2,43 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) wurde in einem Eis-/Aceton-Bad gekühlt und Chlorwasserstoffgas wurde bis zur Sättigung durchperlen gelassen. Die Lösung wurde für weitere 2 Stunden gerührt, dann unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als sahniger Schaum, 924 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,74 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 2,20 (m, 4H), 3,09 (m, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 8,58 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 308 [MH+]
  • Herstellung 67 2-Benzyl-5-(1-methyl-4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin
    Figure 00760001
  • Triethylamin (675 μl, 4,81 mmol) wurde zu einer Lösung des Amins aus Herstellung 66 (914 mg, 2,40 mmol) in Acetonitril (10 ml) gegeben, worauf eine tropfenweise Zugabe von Formaldehyd (37%ig wässrig, 390 mg, 4,81 mmol) folgte; die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (2,546 g, 12,02 mmol) wurde portionsweise zugesetzt und die Reaktion wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, dann unter Verwendung von Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und mit 5% Methanol in Dichlormethan-Lösung (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden unter reduziertem Druck eingeengt, und das zurückbleibende orangefarbene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (96:4:0 bis 90:10:0,5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbenes Öl, 690 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,77 (m, 2H), 2,07 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,77 (m, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,25–7,35 (m, 5H), 8,27 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 322 [MH+]
  • Herstellung 68 N,6-Dibenzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1-amin
    Figure 00770001
  • Ein Gemisch des Bromids aus Herstellung 34 (303 mg, 1 mmol) und Benzylamin (3 ml) wurde 12 Stunden lang bei 160°C gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde in Ethylacetat gegossen, mit Wasser gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Ethylacetat (100:0 bis 60:40) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als blassgelbes Öl, 249 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,42 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,67 (d, 2H), 6,29 (d, 1H), 7,20–7,40 (m, 10H), 7,94 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 330 [MH+]
  • Herstellung 69 tert-Butyl-2-(1-pyrrolidinylmethyl-7,8-dihydropyrido[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-carboxylat
    Figure 00770002
  • Triethylamin (0,36 ml, 2,6 mmol), gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,22 ml, 2,9 mmol), wurden zu einer eisgekühlten Lösung des Alkohols aus Herstellung 37 (600 mg, 2,4 mmol) in Dichlormethan (6 ml) gegeben und die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (6 ml) wieder aufgelöst. Pyrrolidin (0,99 ml, 11,9 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende gelbe Öl wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (98:2:0,2 bis 95:5:0,5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung, 600 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,49 (s, 9H), 1,81 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,95 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,87 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 8,42 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 319 [MH+]
  • Herstellung 70 tert-Butyl-2-{[(2-methoxyethyl)(methyl)-amino]-methyl}-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-carboxylat
    Figure 00780001
  • Diisopropylethylamin (388 mg, 3 mmol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Alkohols aus Herstellung 37 (530 mg, 2 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Methansulfonylchlorid (267 mg, 2,33 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. 2-Methoxyethylmethylamin (890 mg, 10 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für weitere 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, dann mit Dichlormethan (3 × 40 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 97:3) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl, 285 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,49 (s, 9H), 2,40 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 8,42 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 359 [MNa+]
  • Herstellung 71 tert-Butyl-2-[(dimethylamino)-methyl]-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-carboxylat
    Figure 00780002
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Alkohol aus Herstellung 37 und Dimethylamin (2 M in Tetrahydrofuran) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das in Herstellung 70 beschriebene als orangefarbenes Öl erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,49 (s, 9H), 2,38 (s, 6H), 2,98 (t, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,74 (t, 2H), 4,58 (s, 2H), 8,44 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 315 [MNa+]
  • Herstellung 72 tert-Butyl-2-(1-peridinylmethyl)-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-carboxylat
    Figure 00790001
  • Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl in 54%iger Ausbeute aus dem Alkohol aus Herstellung 37 und Piperidin unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das in Herstellung 70 beschriebene erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,44 (m, 11H), 1,60 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 3,74 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 8,44 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 355 [MNa+]
  • Herstellung 73 tert-Butyl-2-{[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-methyl}-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-carboxylat
    Figure 00790002
  • Triethylamin (305 μl, 2,19 mmol) und Methansulfonylchlorid (185 μl, 2,39 mmol) wurden zu einer eisgekühlten Lösung des Alkohols aus Herstellung 37 (500 mg, 1,99 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt.
  • 4-(2-Hydroxyethyl)-morpholin (730 μl, 5,98 mmol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Suspension von Natriumhydrid (265 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 6,57 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben und sobald der Zusatz vollständig war, wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt.
  • Die erste Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, das restliche gelbe Öl wurde in Tetrahydrofuran (2 ml) wieder aufgelöst und die hergestellte Lösung von 2-Hydroxyethylmorpholinanion wurde tropfenweise zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, dann zwischen Wasser (30 ml) und Dichlormethan (30 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit weiterem Dichlormethan (30 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen getrocknet (Na2SO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende braune Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (98:2:1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl, 600 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,49 (s, 9H), 2,52 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,75 (m, 6H), 4,58 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 8,45 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 401 [MNa+]
  • Herstellung 74 7-Benzyl-4-(1-pyrrolidinylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[3,4-d]-pyrimidin
    Figure 00800001
  • Pyrrolidin (322 mg, 4,54 mmol) und Essigsäure (420 mg, 7 mmol) wurden zu einer Lösung des Aldehyds aus Herstellung 40 (574 mg, 2,27 mmol) in Tetrahydrofuran (25 ml) gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Natriumtriacetoxborhydrid (1,48 g, 7 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde weitere 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter Verwendung gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung basisch gemacht und unter Verwendung von Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 85:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl, 401 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,78 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,25–7,35 (m, 5H), 8,87 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 309 [MH+]
  • Herstellung 75 7-Benzyl-4-(1-piperidinylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[3,4-d]-pyrimidin
    Figure 00810001
  • Die Titelverbindung wurde als farblose Kristalle in 52%iger Ausbeute aus dem Aldehyd aus Herstellung 40 und Piperidin nach einem ähnlichen Verfahren wie das, das in Herstellung 74 beschrieben wurde, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,43 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,35 (m, 5H), 8,86 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 345 [MNa+]
  • Herstellung 76 7-Benzyl-4-[(4-methoxy-1-piperidinyl)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[3,4-d]-pyrimidin
    Figure 00810002
  • Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl in 44%iger Ausbeute aus dem Aldehyd aus Herstellung 40 und dem Aminhydrochlorid aus Herstellung 94 nach einem ähnlichen Verfahren wie das in Herstellung 74 beschriebene, außer dass auch 1,2 Äq. Diisopropylethylamin in der Reaktion eingesetzt wurden, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,56 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 7,25–7,36 (m, 5H), 8,86 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 375 [MNa+]
  • Herstellung 77 2-[Benzyl-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-ethanol
    Figure 00820001
  • Eine Suspension von 4-Imidazolcarboxaldehyd (14 g, 145,7 mmol) und N-Benzylethanolamin (26,4 g, 174,8 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (37,06 g, 174,8 mmol) wurde portionsweise über 40 Minuten zugesetzt und die Reaktion wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von Wasser (150 ml) abgeschreckt, das Gemisch wurde unter Verwendung gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert und dann mit Dichlormethan (3 × 300 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein gelbes Öl erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (95:5:0 bis 90:10:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung, 18,1 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,73 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,25–7,31 (m, 5H), 7,57 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES–) 230 [M – H]–
  • Herstellung 78 N-Benzyl-N-(2-chlorethyl)-N-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-amin-Dihydrochlorid
    Figure 00820002
  • Thionylchlorid (11,35 ml, 155,6 mmol) wurde zu einer Lösung des Alkohols aus Herstellung 77 (9,0 g, 38,9 mmol) in Dichlormethan (200 ml) über 20 Minuten gegeben. Die Lösung wurde dann unter Rückfluss für 3 Stunden gerührt und abkühlen gelassen. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit Acetonitril (2 ×) azeotropiert und im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als Feststoff, 11,14 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 3,24 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,46 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 250 [MH+]
  • Herstellung 79 7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin
    Figure 00830001
  • Triethylamin (19,55 ml, 140 mmol) wurde zu einer Lösung des Chlorids aus Herstellung 78 (11,12 g, 38,9 mmol) in Acetonitril (150 ml) über 20 Minuten gegeben und die Reaktion wurde unter Rückfluss 6 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde zwischen Dichlormethan (300 ml) und gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (150 ml) verteilt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Dichlormethan (2 × 300 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 95:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff, 3,62 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,84 (t, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,02 (t, 2H), 6,73 (s, 1H), 7,25–7,35 (m, 6H).
    LRMS: m/z (ES+) 214 [MH+]
  • Herstellung 80 7-Benzyl-3-ethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin
    Figure 00830002
  • n-Butyllithium (3,3 ml, 1,6 M in Hexanen, 5,28 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (–78°C) Lösung der Verbindung aus Herstellung 79 (1,0 g, 4,69 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, so dass die Temperatur unter –70°C gehalten wurde, und die Lösung wurde dann über 30 Minuten auf 0°C erwärmen gelassen. Ethyliodid (1,22 ml, 15,0 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 45 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann zwischen Ethylacetat (30 ml) und gesättigter Natri umbicarbonat-Lösung (6 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Schicht mit weiterem Ethylacetat extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende orangefarbene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (99:1 bis 90:10) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbenes Öl, 552 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,30 (t, 3H), 2,62 (q, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,85 (t, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,24–7,34 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 242 [MH+]
  • Herstellung 81 7-Benzyl-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin
    Figure 00840001
  • Die Titelverbindung wurde als orangefarbenes Öl in 89%iger Ausbeute aus der Verbindung von Herstellung 79 und Methyliodid nach dem in Herstellung 80 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,30 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,25–7,34 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 228 [MH+]
  • Herstellung 82 2-(7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-3-yl)-2-propanol
    Figure 00840002
  • n-Butyllithium (6,21 ml, 1,6 M in Hexanen, 9,94 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (–78°C) Lösung der Verbindung aus Herstellung 79 (2,0 g, 9,38 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben, so dass die Temperatur unter –70°C gehalten wurde, dann wurde die Lösung über 30 Minuten auf 0°C erwärmen gelassen. Aceton (2,06 ml, 28,13 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde für 45 Minuten bei 0°C gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann durch Zusatz von Wasser (10 ml) gequencht, da nach unter Verwendung von 2 N Salzsäure neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende orangefarbene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (99:1 bis 94:6) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Feststoff, 1,21 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,63 (s, 6H), 2,80 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,60 (s, 1H), 7,25–7,39 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 272 [MH+]
  • Herstellung 83 7-Benzyl-3-brom-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin
    Figure 00850001
  • n-Butyllithium (2,2 ml, 2,5 M in Hexan, 5,5 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (–78°C) Lösung der Verbindung aus Herstellung 79 (1,07 g, 5 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben und die Lösung wurde 15 Minuten gerührt. Brom (880 mg, 5,5 mmol) wurde dann tropfenweise zugesetzt, die Reaktion wurde für weitere 15 Minuten gerührt, dann in Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 95:5), dann erneut unter Verwendung von Dichlormethan:Ethylacetat (100:0 bis 60:40) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als blassgelber kristalliner Feststoff, 979 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,86 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,86 (, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,25–7,34 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 314, 316 [MNa+]
  • Herstellung 84 3-Azido-7-benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin
    Figure 00860001
  • n-Butyllithium (1,23 ml, 2,5 M in Hexanen, 3,09 mmol) wurde zu einer gekühlten (–78°C) Lösung der Verbindung aus Herstellung 79 (548 mg, 2,57 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben und das Gemisch für 10 Minuten gerührt. p-Toluolsulfonylazid (WO 9824759) (609 mg, 3,09 mmol) wurde zugesetzt, die Reaktion wurde für weitere 10 Minuten gerührt und dann wurde gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung (4 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, mit Salzlösung verdünnt und mit Dichlormethan (2 × 60 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Ethylacetat (100:0 bis 60:40) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelb-orangefarbenes Öl, 154 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,79 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,70 (t, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,25–7,36 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 277 [MNa+]
  • Herstellung 85 N-(7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-3-yl)-N,N-dimethylamin
    Figure 00860002
  • Eine Lösung des Bromids aus Herstellung 83 (950 mg, 3,25 mmol) in ethanolischem Dimethylamin (33%, 12 ml) wurde in einem dicht verschlossenen Behälter für 4 Tage auf 140°C erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 95:5) und erneut unter Verwendung von Ethylacetat:Methanol (100:0 bis 95:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbenes Öl, 172 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,75 (s, 6H), 2,79 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 6,44 (s, 1H), 7,25–7,38 (m, H).
    LRMS: m/z (ES+) 257 [MH+]
  • Herstellung 86 7-Benzyl-N-(2-methoxyethyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-3-amin
    Figure 00870001
  • Eine Lösung des Bromids aus Herstellung 83 (52 mg, 0, 18 mmol) in N-(2-Methoxyethyl)-methylamin (3 ml) wurde für 18 Stunden in einem dicht verschlossenen Behälter auf 140°C erhitzt. Die Reaktion wurde für weitere 5 Stunden auf 185°C erhitzt, dann gekühlt und zwischen 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung und Dichlormethan verteilt. Die Schichten wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit weiterem Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat:Methanol:0,88-Ammoniak (100:0:0 bis 93:7:0,7) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl, 75 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,76 (m, 5H), 3,18 (t, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 6,46 (s, 1H), 7,25–7,36 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 323 [MNa+]
  • Herstellung 87 1-(7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-3-yl)-1-methylethylacetat und Herstellung 88 7-Benzyl-3-isopropenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin
    Figure 00870002
  • Essigsäureanhydrid (541 μl, 5,74 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Alkohols aus Herstellung 82 (1,25 g, 4,59 mmol) in Pyridin (20 ml), das 4-Dimethylaminopyridin (70 mg, 0,57 mmol) enthielt, gegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt, dann unter reduziertem Druck eingeengt. Das restliche orangefarbene Öl wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und 10%iger Natriumbicarbonat-Lösung (50 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 94:6) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbenes Öl, 471 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) (2:3-Gemisch der Verbindungen) δ: 1,84 (s, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,65 (2 × s, 4H), 3,70 (2 × s, 4H), 4,04 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,27–7,37 (m, 5H), 7,27–7,37 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 336 [MNa+] (Herstellung 87)
    LRMS: m/z (ES+) 254 [MH+] (Herstellung 88)
  • Herstellung 89 Formyl-(2-oxobutyl)-formamid
    Figure 00880001
  • Ein Gemisch aus Brombutan-2-on (10 g, 66 mmol) und Natriumdiformylamid (6,8 g, 72 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt, dann für 2 Stunden auf 35°C erwärmt. Das Gemisch wurde für weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, durch zusätzliches Acetonitril (50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als klares Öl, 9,1 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 2,50 (q, 2H), 4,42 (s, 2H), 8,90 (bs, 2H).
  • Herstellung 90 1-Amino-2-butanon-hydrochlorid
    Figure 00880002
  • Eine Lösung der Verbindung aus Herstellung 89 (9,1 g, 63,6 mmol) in ethanolischer Salzsäure (5%, 175 ml) wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde dann unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als bräunlich gefärbter Feststoff, 6,3 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,96 (t, 3H), 2,50 (q, 2H), 3,84 (bs, 2H), 8,38 (bs, 3H).
    LRMS: m/z (ES+) 175 [2M + H]+
  • Herstellung 91 Benzyl-3-thioxo-1-piperazincarboxylat
    Figure 00890001
  • Lawesson-Reagens (10,1 g, 20 mmol) wurde zu einer Lösung von Benzyl-3-oxo-1-piperazincarboxylat (10 g, 43 mmol) in Tetrahydrofuran (110 ml) gegeben und die Reaktion wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen 1 N Natriumhydroxid-Lösung (150 ml) und Ethylacetat (250 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Der organische Extrakt wurde mit 1 N Natriumhydroxid-Lösung (2 × 100 ml), dann Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und die kombinierten wässrigen Lösungen wurden mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (98:2) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelb-brauner Feststoff, 6,7 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 3,24–3,34 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,30–7,40 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 273 [MNa+]
  • Herstellung 92 Benzyl-3-ethyl-5,6-dihydroimidazo-[1,2-a]-pyrazin-7(8H)-carboxylat
    Figure 00890002
  • Methyliodid (2,18 ml, 35 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Herstellung 91 (1 g, 3,5 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben und die Reaktion wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde erneut in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst, Diisopropylethylamin (1 ml) und die Verbindung aus Herstellung 90 (500 mg, 4 mmol) wurden zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, worauf sich 2 weitere Stunden unter Rückfluss anschlossen. Essigsäure (15 ml) wurde zugesetzt, das Gemisch wurde unter reduziertem Druck auf ein Volumen von etwa 15 ml konzentriert, dann für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (95:5) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als schwach orangefarbener Feststoff, 620 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,14 (t, 3H), 3,10 (q, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 4,60 (bs, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,36 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 286 [MH+]
  • Herstellung 93 tert-Butyl-4-methoxy-1-piperidincarboxylat
    Figure 00900001
  • Natriumhydrid (1,19 g, 60% in Mineralöl, 29,7 mmol) wurde portionsweise zu einer gekühlten (10°C) Lösung von tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat (Bioorg. Med. Chem. Lett. 10; 24; 2000; 2815) in Tetrahydrofuran (80 ml) gegeben und die Suspension wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Iodmethan (1,85 ml, 29,7 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde 20 Stunden bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt, mit Ethylacetat (2 × 150 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als goldfarbenes Öl, 5,24 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 1,50 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,34 (m, 4H), 3,75 (m, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 238 [MNa+]
  • Herstellung 94 4-Methoxypiperidin-hydrochlorid
    Figure 00910001
  • Chlorwasserstoff wurde durch eine eisgekühlte Lösung der Verbindung aus Herstellung 93 (5,2 g, 24,2 mmol) in Dichlormethan (100 ml) perlen gelassen und die Reaktion wurde für 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Stickstoff gespült, dann unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als grau-weißer Feststoff, 3,67 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,87 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,54 (m, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 231 [2MH+]
  • Herstellung 95 N-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-isochinolinylmethyl)-cyclopropanamin-Dihydrochlorid
    Figure 00910002
  • Chlorwasserstoff wurde durch eine eisgekühlte Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 29 (1,17 g, 3,87 mmol) in Dichlormethan (35 ml) für 20 Minuten perlen gelassen. Die Reaktion wurde dann für weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff, 1,15 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0,83 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 9,60 (bs, 4H).
    LRMS: m/z (ES+) 203 [MH+]
  • Herstellungen 96 bis 99
  • Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Struktur:
    Figure 00920001
    wurden aus den entsprechenden geschützten Aminen nach dem in Herstellung 95 beschriebenen Verfahren hergestellt:
    Figure 00920002
    • (a) – isoliert als Trihydrochloridsalz
  • Herstellung 100 5-[(4-Methyl-1-piperazinyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-trifluoracetat
    Figure 00930001
  • Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 47 (200 mg, 0,58 mmol) in Dichlormethan (3 ml) gegeben und die Reaktion wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Toluol (2 ×) und Dichlormethan (3 ×) einer azeotropen Destillation unterzogen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2,79 (s, 3H), 2,81–3,04 (m, 6H), 3,38 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 4,28 (t, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 9,03 (bs, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 246 [MH+]
  • Herstellung 101 5-[(1-Methyl-4-piperidinyl)-oxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    Figure 00930002
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 48 (420 mg, 1,21 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und zweimal mit Toluol einer azeotropen Destillation unterworfen. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (97:3:0,2 bis 90:10:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl, 198 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,73 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 3,97 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 247 [MH+]
  • Herstellung 102 N,N-Dimethyl-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-yl)-methanamin
    Figure 00940001
  • Eine Lösung des geschützten Naphthyridins aus Herstellung 48 (600 mg, 2,13 mmol) in Methanol (60 ml) wurde mit Argon gespült, dann unter Rückfluss erhitzt. Unmittelbar nach dem dies erfolgt war, wurden 10% Palladium-auf-Kohle (600 mg) und Ammoniumformiat (268 mg, 426 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde für 3 Minuten unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgefäß wurde dann in kaltes Wasser eingetaucht und das gekühlte Gemisch wurde dann durch Arbocel® filtriert, dann mit Ethanol gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und das restliche Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (97:3:0,2 bis 90:10:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl, 259 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,28 (s, 6H), 2,96 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,25 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 214 [MNa+]
  • Herstellungen 103 bis 106
  • Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Struktur:
    Figure 00940002
    wurden aus den entsprechenden geschützten Naphthyridinen nach einem ähnlichen Verfahren wie das, das in Herstellung 102 beschrieben ist, hergestellt.
    Figure 00940003
    Figure 00950001
    • (a) – Verbindung ohne Säulenchromatographie isoliert
  • Herstellung 107 (1S,4S)-5-(5,6,7,8-Tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-ylmethyl)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]-heptan
    Figure 00950002
  • 1-Chlorethylchlorformiat (79 mg, 0,55 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Herstellung 52 (168 mg, 0,5 mmol) in Acetonitril (5 ml) gegeben und die Reaktion wurde auf 50°C erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand in Methanol (5 ml) wieder aufgelöst und die Lösung unter Rückfluss für 45 Minuten gerührt. Die gekühlte Lösung wurde direkt durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (93:7:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als blass-orangefarbenes Öl, 66 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,80 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,04 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,94 (q, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 7,35 (s, 2H).
    LRMS: m/z (APCI+) 246 [MH+]
  • Herstellung 108 N-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-amin
    Figure 00960001
  • Ein Gemisch des geschützten Naphthyridins aus Herstellung 54 (1,28 g, 5,05 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (130 mg) in 1 N Salzsäure (10,5 ml) wurde bei 30°C und 30 psi für 17 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel® filtriert, mit Wasser und Ethanol gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der restliche Feststoff wurde in einer warmen Lösung von Wasser (20 ml) und 1 N Salzsäure (4 ml) suspendiert und das Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit Ethanol, Ethylacetat und Diethylether einer azeotropen Destillation unterzogen. Das Produkt wurde aus Methanol und Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung als Feststoff, 300 mg, zu erhalten.
    1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 2,95 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,59 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 164 [MH+]
  • Herstellung 109 2-(4-Morpholinyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]-naphthyridin
    Figure 00960002
  • Ammoniumformiat (1,02 g, 16 mmol), gefolgt von 10% Palladium-auf-Kohle (1 g) wurden zu einer Lösung des geschützten Naphthyridin aus Herstellung 55 (1 g, 3,2 mmol) in Methanol (20 ml) gegeben und die Reaktion wurde unter Rückfluss für 1,5 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert, mit Dichlormethan und Methanol durchgewaschen und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (98:2:0 bis 94:5:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung, 425 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,79 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,15 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 220 [MH+]
  • Herstellung 110 2-(4-Methyl-1-piperazin)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin
    Figure 00970001
  • Die Titelverbindung wurde in 21%iger Ausbeute aus dem geschützten Naphthyridin aus Herstellung 56 nach dem Verfahren, das in Herstellung 109 beschrieben ist, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,32 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,72 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 7,10 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 233 [MH+]
  • Herstellungen 111 bis 118
    Figure 00970002
  • Ammoniumformiat (5–25 Äq.) wurde zu einer Lösung der geeigneten geschützten Amine (1 Äq.) in Methanol gegeben. 10% Palladium-auf-Kohle (1:1 Gew./Gew. Äq.) wurde portionsweise zugesetzt und das Gemisch wurde für 0,5 bis 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert, mit Dichlormethan oder Dichlormethan: Methanol (95:5) durchgewaschen und die kombinierten Filtrate wurden unter reduziertem Druck eingeengt. Die Rohprodukte wurden durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak gereinigt, wodurch die Titelverbindungen erhalten wurden.
  • Figure 00980001
  • Figure 00990001
  • Herstellung 119 5,6,7,8-Tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1-amin
    Figure 00990002
  • Ein Gemisch des geschützten Amins aus Herstellung 68 (234 mg, 0,71 Mol), Ammoniumformiat (2,34 g, 37 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (234 mg) in Methanol (10 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zusätzliches Ammoniumformiat (2,34 g, 37 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (234 mg) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde für weitere 4 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, durch Arbocel® filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (93:7:1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Feststoff, 21 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,40 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,34 (bs, 2H), 6,38 (d, 1H), 7,82 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 150 [MH+]
  • Herstellung 120 5-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-Dihydrochlorid
    Figure 00990003
  • Ameisensäure (150 μl, 3,92 mmol) und anschließend 10% Palladium-auf-Kohle (150 mg) wurden zu einer Lösung des geschützten Naphthyridin aus Herstellung 67 (630 mg, 1,96 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Weiteres 10% Palladium-auf-Kohle (350 mg) und Ameisensäure (150 μl) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde für weitere 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel® filtriert, mit Methanol (300 ml) gewaschen und die kombinierten Filtrate wurden unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde in 1 N Salzsäure (6 ml) aufgelöst und die Lösung wurde unter Rückfluss für 1 Stunde gerührt. Die gekühlte Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit Methanol und Dichlormethan einer azeotropen Destillation unterworfen, wodurch die Titelverbindung als schwach gelber Schaum, 590 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD, 40 MHz) δ: 2,18 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,57 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 232 [MH+]
  • Herstellung 121 N,N-Dimethyl-(5,6,7,8-tetrahydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-2-yl)-methanamin
    Figure 01000001
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine eisgekühlte Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 71 (267 mg, 0,91 mmol) in Dichlormethan (15 ml) für 10 Minuten durchperlen gelassen und die Reaktion wurde dann für weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, in Methanol (5 ml) aufgelöst und mit Ethylacetat (40 ml) verdünnt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als gelbbraun gefärbter Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2,96 (s, 6H), 3,17 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 10,00–10,20 (bs, 3H).
    LRMS: m/z (ES+) 193 [MH+]
    Figure 01000002
    Figure 01010001
    • (a) – Verbindung ohne Säulenchromatographie isoliert
  • Herstellung 107 (1S,4S)-5-(5,6,7,8-Tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-ylmethyl)-2-oxa-5-azabicyclo-[2.2.1]-heptan
    Figure 01010002
  • 1-Chlorethylchlorformiat (79 mg, 0,55 mmol) wurde zu einer Lösung der Verbindung aus Herstellung 52 (168 mg, 0,5 mmol) in Acetonitril (5 ml) gegeben und die Reaktion wurde auf 50°C erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand in Methanol (5 ml) wieder aufgelöst und die Lösung unter Rückfluss für 45 Minuten gerührt. Die gekühlte Lösung wurde direkt durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (93:7:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als blass-orangefarbenes Öl, 66 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,80 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 3,04 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,94 (q, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 7,35 (s, 2H).
    LRMS: m/z (APCI+) 246 [MH+]
  • Herstellung 108 N-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-amin
    Figure 01020001
  • Ein Gemisch des geschützten Naphthyridins aus Herstellung 54 (1,28 g, 5,05 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (130 mg) in 1 N Salzsäure (10,5 ml) wurde bei 30°C und 30 psi für 17 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel® filtriert, mit Wasser und Ethanol gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der restliche Feststoff wurde in einer warmen Lösung von Wasser (20 ml) und 1 N Salzsäure (4 ml) suspendiert und das Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit Ethanol, Ethylacetat und Diethylether einer azeotropen Destillation unterzogen. Das Produkt wurde aus Methanol und Ethylacetat umkristallisiert, um die Titelverbindung als Feststoff, 300 mg, zu erhalten.
    1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 2,95 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,59 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 164 [MH+]
  • Herstellung 109 2-(4-Morpholinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin
    Figure 01020002
  • Ammoniumformiat (1,02 g, 16 mmol), gefolgt von 10% Palladium-auf-Kohle (1 g) wurden zu einer Lösung des geschützten Naphthyridin aus Herstellung 55 (1 g, 3,2 mmol) in Methanol (20 ml) gegeben und die Reaktion wurde unter Rückfluss für 1,5 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert, mit Dichlormethan und Methanol durchgewaschen und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (98:2:0 bis 94:5:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung, 425 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,79 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,15 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 220 [MH+]
  • Herstellung 110 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]-naphthyridin
    Figure 01030001
  • Die Titelverbindung wurde in 21%iger Ausbeute aus dem geschützten Naphthyridin aus Herstellung 56 nach dem Verfahren, das in Herstellung 109 beschrieben ist, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,32 (s, 3H), 2,49 (m, 4H), 2,72 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 6,43 (d, 1H), 7,10 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 233 [MH+]
  • Herstellungen 111 bis 118
    Figure 01030002
  • Ammoniumformiat (5–25 Äq.) wurde zu einer Lösung der geeigneten geschützten Amine (1 Äq.) in Methanol gegeben. 10% Palladium-auf-Kohle (1:1 Gew./Gew. Äq.) wurde portionsweise zugesetzt und das Gemisch wurde für 0,5 bis 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert, mit Dichlormethan oder Dichlormethan: Methanol (95:5) durchgewaschen und die kombinierten Filtrate wurden unter reduziertem Druck eingeengt. Die Rohprodukte wurden durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak gereinigt, wodurch die Titelverbindungen erhalten wurden.
  • Figure 01040001
  • Figure 01050001
  • Herstellung 119 5,6,7,8-Tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1-amin
    Figure 01050002
  • Ein Gemisch des geschützten Amins aus Herstellung 68 (234 mg, 0,71 Mol), Ammoniumformiat (2,34 g, 37 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (234 mg) in Methanol (10 ml) wurde 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zusätzliches Ammoniumformiat (2,34 g, 37 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (234 mg) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde für weitere 4 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, durch Arbocel® filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (93:7:1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Feststoff, 21 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,40 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,88 (s, 2H), 4,34 (bs, 2H), 6,38 (d, 1H), 7,82 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 150 [MH+]
  • Herstellung 120 5-(1-Methyl-4-piperidinyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-Dihydrochlorid
    Figure 01060001
  • Ameisensäure (150 μl, 3,92 mmol) und anschließend 10% Palladium-auf-Kohle (150 mg) wurden zu einer Lösung des geschützten Naphthyridin aus Herstellung 67 (630 mg, 1,96 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Weiteres 10% Palladium-auf-Kohle (350 mg) und Ameisensäure (150 μl) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde für weitere 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde durch Arbocel® filtriert, mit Methanol (300 ml) gewaschen und die kombinierten Filtrate wurden unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde in 1 N Salzsäure (6 ml) aufgelöst und die Lösung wurde unter Rückfluss für 1 Stunde gerührt. Die gekühlte Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, mit Methanol und Dichlormethan einer azeotropen Destillation unterworfen, wodurch die Titelverbindung als schwach gelber Schaum, 590 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD, 40 MHz) δ: 2,18 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,57 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 232 [MH+]
  • Herstellung 121 N,N-Dimethyl-(5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]-pyrimidin-2-yl)-methanamin
    Figure 01060002
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine eisgekühlte Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 71 (267 mg, 0,91 mmol) in Dichlormethan (15 ml) für 10 Minuten durchperlen gelassen und die Reaktion wurde dann für weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, in Methanol (5 ml) aufgelöst und mit Ethylacetat (40 ml) verdünnt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als gelbbraun gefärbter Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2,96 (s, 6H), 3,17 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 10,00–10,20 (bs, 3H).
    LRMS: m/z (ES+) 193 [MH+]
  • Herstellungen 122 bis 125
  • Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Struktur:
    Figure 01070001
    wurden aus den geeigneten geschützten Aminen nach einem Verfahren ähnlich dem in Herstellung 121 beschriebenen hergestellt.
    Figure 01070002
    • (a) – Verbindung mit Dichlormethan einer azeotropen Destillation unterworfen
  • Herstellung 126 4-(1-Pyrrolidinylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]-pyrimidin
    Figure 01080001
  • Eine Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 69 (395 mg, 1,28 mmol) in Methanol (25 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre stehen gelassen. 10% Palladium-auf-Kohle (395 mg), gefolgt von Ammoniumformiat (1,0 g, 15,9 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde kräftig 30 Minuten unter Rückfluss gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt, durch Arbocel® filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (97:3:1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte, 174 mg.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,78 (m, 4H), 2,57 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 8,89 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 219 [MH+]
  • Herstellung 127 4-(1-Piperidinylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[3,4-d]-pyrimidin
    Figure 01080002
  • Die Titelverbindung wurde als orangefarbenes Öl in 43%iger Ausbeute aus dem geschützten Amin von Herstellung 72 nach dem in Herstellung 126 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 3,14 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 8,87 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 233 [MH+]
  • Herstellung 128 4-[(4-Methoxy-1-piperidinyl)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[3,4-d]-pyrimidin
    Figure 01090001
  • Die Titelverbindung wurde in 42%iger Ausbeute als gelbes Öl aus dem geschützten Amin aus Herstellung 76 nach einem ähnlichen Verfahren wie das, das in Herstellung 126 beschrieben ist, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,56 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,88 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 8,87 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 263 [MH+]
  • Herstellung 129 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazinhydrochlorid
    Figure 01090002
  • 10% Palladium-auf-Kohle (100 mg) wurde portionsweise zu einer Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 79 (900 mg, 4,22 mmol) in Methanol (10 ml), gefolgt von Ameisensäure (0,25 ml), gegeben und die Reaktion wurde für 5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt, durch Arbocel® filtriert und mit Methanol (200 ml) durchgewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und mit Dichlormethan einer azeotropen Destillation unterworfen. Das restliche Öl wurde in 1 N Salzsäure (10 ml) gelöst und die Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die gekühlte Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der resultierende Feststoff aus Methanol umkristallisiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff, 500 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 3,58 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,50 (t, 2H), 7,56 (s, 1H), 9,10 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 125 [MH+]
  • Herstellung 130 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazinhydrochlorid
    Figure 01100001
  • Ammoniumformiat (3,33 g, 52,8 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (800 mg) wurden zu einer Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 81 (800 mg, 3,52 mmol) in Methanol (10 ml) und 2 N Salzsäure (0,5 ml) gegeben und die Reaktion wurde für 25 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt, dann durch Arbocel® filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der restliche Feststoff durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (100:0:0 bis 90:10:1) gereinigt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in 2 N Salzsäure (10 ml) aufgelöst, die Lösung wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt, dann abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, mit Dichlormethan einer azeotropen Destillation unterworfen, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff, 536 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,66 (s, 3H), 3,81 (t, 2H), 4,44 (t, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,46 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 138 [MH+]
  • Herstellung 131 3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin
    Figure 01100002
  • Ammoniumformiat (2,12 g, 33,6 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (550 mg) wurden zu einer Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 80 (541 mg, 2,24 mmol) in Methanol (15 ml) und 2 N Salzsäure (0,5 ml) gegeben und die Reaktion wurde für 26 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser (5 ml) verdünnt, dann durch Arbocel® filtriert, mit Dichlormethan:Methanol-Lösung (1:1, 300 ml) durchgewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der verbleibende Feststoff wurde in 2N Salzsäure (10 ml) gelöst, die Lösung wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der zurückbleibende orangefarbene Gummi wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (97:3:0 bis 90:10:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff, 68 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,24 (t, 3H), 2,67 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 3,95 (s, 2H), 6,59 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 138 [MH+]
  • Herstellung 132 N,N-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-3-amin
    Figure 01110001
  • Ammoniumformiat (2,0 g, 31,7 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (200 mg) wurden zu einer Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 85 (170 mg, 0,66 mmol) in etherischer Salzsäure (2 ml, 1 M) und Methanol (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, durch Arbocel® filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (93:7:1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloser Gummi, 72 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 (bs, 1H), 2,74 (s, 6H), 3,13 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,46 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 167 [MH+]
  • Herstellung 133 N-(2-Methoxyethyl)-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-3-amin
    Figure 01110002
  • Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl aus dem geschützten Amin aus Herstellung 86 nach dem in Herstellung 132 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,78 (s, 3H), 3,13 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 6,48 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 211 [MH+]
  • Herstellung 134 3-Isopropyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-Dihydrochlorid und Herstellung 135 2-(5,6,7,8-Tetrahydroimidazo-[1,5-a]pyrazin-3-yl)-2-propanol-Dihydrochlorid
    Figure 01120001
  • Ein Gemisch der Verbindungen aus Herstellungen 87 und 88 (460 mg, 1,47 mmol), Eisessig (0,5 ml) und 10% Palladium-auf-Kohle (300 mg) wurde bei 50 psi und 70°C für 36 Stunden hydriert. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser (10 ml) verdünnt, durch Arbocel® filtriert, mit Methanol durchgewaschen (500 ml). Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und das verbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (97:3:0 bis 92:8:1) gereinigt, wodurch ein orangefarbenes Öl erhalten wurde. Dieses wurde in Methanol gelöst, 1 N etherische Salzsäure wurde zugesetzt und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Gemisch der Titelverbindungen als hellbrauner Schaum, 165 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,42 (d, 6H), 1,71 (s, 6H), 3,45 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 4,80 (m, 2H), 7,46 (s, 1H).
  • Herstellung 136 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-3-amin
    Figure 01120002
  • 10% Palladium-auf-Kohle (200 mg) und Ammoniumformiat (2 g) wurden sorgfältig zu einer Lösung der Verbindung aus Herstellung 84 (152 mg, 0,6 mmol) in etherischer 1 N Salzsäure (2 ml) und Methanol (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 1,5 Stunden erhitzt, dann abgekühlt. Zusätzliche etherische 1 N Salzsäure (1 ml), 10% Palladium-auf-Kohle (200 mg) und Ammoniumformiat (2 g) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde für weitere 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, durch Arbocel® filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (93:7:1 bis 80:20:2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Öl, 35 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 3,12 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,87 (s, 2H), 6,27 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 139 [MH+]
  • Herstellung 137 3-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,2-a]-pyrazin-Dihydrochlorid
    Figure 01130001
  • Ein Gemisch des geschützten Amins aus Herstellung 92 (605 mg, 2,12 mmol), Essigsäure (8 ml) und etherischer 1 N Bromwasserstoffsäure (30 ml) in Toluol (25 ml) wurde für 4 Stunden bei 100°C gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, unter reduziertem Druck konzentriert und mit Toluol (2 × 25 ml) einer azeotropen Destillation unterworfen. Der Rückstand wurde in etherischer 1 N Salzsäure gelöst, dann unter reduziertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung als lohfarbener Feststoff, 405 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,10 (t, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,50 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 152 [MH+]
  • Herstellung 138 7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-3-carbaldehyd
    Figure 01130002
  • n-Buthyllithium (1,6 M in Hexan, 9 ml, 14,4 mmol) wurde zu dem Imidazopyrazin aus Herstellung 79 (2,8 g, 13,13 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei –78°C in einer solchen Rate gegeben, dass die Reaktionstemperatur unter –70°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde auf 0°C erwärmt und 10 Minuten gerührt und dann auf –78°C gekühlt. N,N-Dimethylformamid (1,5 ml, 19,4 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und das Gemisch wurde auf 0°C erwärmt und für 10 Minuten gerührt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (40 ml), danach Wasser (100 ml) wurden zugesetzt und die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser (50 ml), dann Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat in Pentan als Elutionsmittel (Gradient von 70:30 bis 90:10) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (2,67 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,89 (t, 2H), 3,72 (m, 4H), 4,44 (t, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 9,72 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 264 [MNa+]
  • Herstellung 139 7-Benzyl-3-morpholin-4-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin
    Figure 01140001
  • Morpholin (260 μl, 3,0 mmol) wurde zu dem Aldehyd aus Herstellung 138 in Tetrahydrofuran (10 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (790 mg, 3,73 mmol) wurde portionsweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 1:99 bis 5:95) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als goldfarbenes Öl (680 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,46 (m, 4H), 2,84 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,66 (m, 4H), 4,06 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,31 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 335 [MNa+]
  • Herstellung 140 (7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-3-yl)-methanol
    Figure 01150001
  • Natriumborhydrid (250 mg, 6,6 mmol) wurde portionsweise zu dem Aldehyd aus Herstellung 138 (1,45 g, 6 mmol) in Methanol (25 ml) unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und weiteres Natriumborhydrid (45 mg, 2 mmol) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (40 ml) und Wasser (40 ml) wurden zugesetzt. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (× 2) co-evaporiert und der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als Gummi (1,45 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,86 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,07 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 7,32 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 266 [MNa+]
  • Herstellung 141 7-Benzyl-3-(4-methoxypiperidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin
    Figure 01150002
  • Ein gerührtes Gemisch der Brom-Verbindung aus Herstellung 83 (584 mg, 2 mmol), 4-Methoxypiperidin (3 g, 26 mmol) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) (46 mg, 0,04 mmol) wurde mit Argon gespült und dann für 17 Stunden auf 150°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Ethylacetat als Elutionsmittel (Gradient von 2:98 bis 6:94) gereinigt. Das erhaltene Material wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, mit 5% Natriumcarbonat-Lösung (50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Ethylacetat als Elutionsmittel (Gradient von 2:98 bis 6:94) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (202 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,65 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,25 (m, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,30 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 327 [MH+]
  • Herstellung 142 N'-(6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro[2,6]-naphthyridin-1-yl)-N,N-dimethylethan-1,2-diamin
    Figure 01160001
  • Ein Gemisch der Brom-Verbindung aus Herstellung 34 (1 g, 3,3 mmol) und N,N-Dimethylethylendiamin (5 ml) wurde für 20 Stunden in einem Autoklaven bei 140°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde zu einer 0,05 M Natriumhydroxid-Lösung gegeben. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 60 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol und Ammoniumhydroxid in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:1:99 bis 20:1:79) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (971 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,26 (s, 6H), 2,47 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,50 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 6,23 (d, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,88 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 311 [MH+]
  • Herstellung 143 (6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1-yl)-pyridin-2-ylmethylamin
    Figure 01160002
  • Die Brom-Verbindung aus Herstellung 34 (303 mg, 1 mmol) wurde mit 2-Aminomethylpyrimidin (2 ml) vermischt und das Gemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre für 5 Stunden bei 170°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und zwischen Ethylacetat und 0,02 M Natriumhydroxid-Lösung verteilt. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan und Ethylacetat und danach Methanol in Ethylacetat als Elutionsmittel (Gradient von 100:0 bis 0:100 Dichlormethan und Ethylacetat, gefolgt von Methanol in Ethylacetat 0:100 bis 5:95) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als blassgelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte, (216 mg) erhalten wurde.
    LRMS: m/z (ES+) 331 [MH+]
  • Herstellung 144 (6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1-ylmethyl)-2-methoxyethyl)-methylamin
    Figure 01170001
  • Essigsäure (480 mg, 8 mmol) wurde zu einer Lösung des Aldehyds aus Herstellung 35 und N-(2-Methoxyethyl)-methylamin (356 mg, 4 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (2,12 g, 10 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden gerührt. 2 M Salzsäure wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit 1 M Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 10:90) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (544 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,27 (s, 3H), 2,66 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,48 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,34 (m, 5H), 8,25 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 326 [MH+]
  • Herstellung 145 (7-Benzyl-4-chlor-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[3,4-d]-pyrimidin-2-yl)-dimethylamin
    Figure 01180001
  • 1-Benzyl-3-oxo-piperidin-4-carbonsäureethylester (10 g, 38,3 mmol) wurde zu einem Gemisch von Dimethylguanidiniumsulfat (4,6 g, 25 mmol) und Kaliumcarbonat (9,28 g, 67 mmol) in Methanol gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert.
  • Das isolierte Material wurde in Phosphoroxychlorid (20 ml) gelöst und für 1 Stunde bei 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) aufgelöst und zu Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als braunes Öl (3,03 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,70 (m, 4H), 3,12 (s, 6H), 3,48 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 7,33 (m, 5H).
    LRMS: m/z ES+ 303, 305 [MH+]
  • Herstellung 146 7-Benzyl-N*2*,N*2*-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[3,4-d]-pyrimidin-2,4-diamin
    Figure 01180002
  • Ammoniak wurde durch eine Lösung der Chlor-Verbindung aus Herstellung 145 (1,51 g, 5 mmol) in Dimethylsulfoxid (20 ml) perlen gelassen, um eine gesättigte Lösung zu erhalten, und das Gemisch wurde in einem Autoklaven für 18 Stunden bei 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Ethylacetat aufgelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung (× 2) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 6:94) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als brauner Feststoff (0,54 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2,40 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,05 (s, 6H), 3,41 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,33 (m, 5H).
    LRMS: m/z ES+ 284 [MH+]
  • Herstellung 147 7-Benzyl-N*4*-(2-methoxyethyl)-N*2*,N*2*-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[3,4-d]-pyrimidin-2,4-diamin
    Figure 01190001
  • Die Chlor-Verbindung aus Herstellung 145 (1,51 g, 5 mmol) und 2-Methoxyethylamin (2 ml, 23 mmol) wurden in Ethanol (20 ml) aufgelöst und die Lösung wurde für 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit 2-Methoxyethylamin (6 ml, 69 mmol) verdünnt und es wurde unter Rückfluss für 8 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde zu Ethylacetat gegeben. Die Lösung wurde mit 0,1 M Natriumhydroxid-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung (1,57 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,35 (t, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,07 (s, 6H), 3,35 (s, 3H), 3,40 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,66 (m, 4H), 4,62 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,35 (d, 2H).
    LRMS: m/z ES+ 342 [MH+]
  • Herstellung 148 (6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-yl)-(2-methoxyethyl)-amin
    Figure 01190002
  • Kupfer(II)-sulfat (200 mg) wurde zu einer Lösung von 6-Benzyl-2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin (4,5 g, 17,4 mmol) (siehe Referenz WO 9830560, Beispiel 33b) in 2-Methoxyethylamin gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 20 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 1:99 bis 3:97) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbenes Öl (1,32 g) erhalten wurde.
    LRMS: m/z ES+) 298,2 [MH+]
  • Herstellung 149 (6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-yl)-pyridin-2-ylmethylamin
    Figure 01200001
  • Die Titelverbindung wurde aus 6-Benzyl-2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin (siehe Referenz WO 9830560, Beispiel 33b) und 2-Aminomethylpyridin in 50%iger Ausbeute nach dem in Herstellung 148 beschriebenen Verfahren erhalten.
    LRMS: m/z ES+ 331,2 [MH+]
  • Herstellung 150 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-carbonitril
    Figure 01200002
  • 6-Benzyl-2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin (129 mg, 0,5 mmol) (siehe Referenz WO 9830560, Beispiel 33b) wurde zu Zinkcyanid (58,7 mg, 0,5 mmol), Lithiumchlorid (27 mg, 0,65 mmol) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) (35 mg, 0,03 mmol) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde mit Argon gespült und für 17 Stunden bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurde eine weitere Menge an Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) (35 mg, 0,03 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 125°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurde eine weitere Menge an Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) (35 mg, 0,03 mmol) zugesetzt und das Gemisch wurde für 3 Stunden bei 125°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde zwischen Ethylacetat (40 ml) und Wasser (40 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 30 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat in Pentan als Elutionsmittel (33:67) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als brauner Gummi (97 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,88 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 7,23 (m, 7H).
    LRMS: m/z ES+ 250 [MH+]
  • Herstellung 151 (6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-yl)-methylamin
    Figure 01210001
  • Wasserfreies Kobaltchlorid (389 mg, 3 mmol) wurde zu dem Nitril aus Herstellung 150 (373 mg, 1,5 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Natriumborhydrid (567 mg, 15 mmol) wurde portionsweise über 15 Minuten zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. 3 N Salzsäure (7 ml) wurde tropfenweise über 10 Minuten zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Die Lösung wurde durch Zusatz von konzentriertem wässrigem Ammoniak neutralisiert und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. Silicagel (10 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ammoniumhydroxid und Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (2:15:85) gereinigt. Das erhaltene Material wurde mit Methanol und dann mit Dichlormethan co-evaporiert, wodurch die Titelverbindung als schwach brauner Gummi (135 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,86 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,30 (m, 7H).
    LRMS: m/z (ES+) 254 [MH+]
  • Herstellung 152 (6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-ylmethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01220001
  • Di-tert-butyldicarbonat (300 mg, 1,37 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde zu dem Amin aus Herstellung 151 (288 mg, 1,14 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ammoniumhydroxid und Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (0,5:5:95) gereinigt. Das erhaltene Material wurde weiter durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ammoniumhydroxid und Propan-2-ol in Pentan als Elutionsmittel (Gradient von 0,5:10:90 bis 0,7:15:85) gereinigt. Das isolierte Material wurde mit Methanol co-evaporiert, wodurch die Titelverbindung als farbloser Gummi (251 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,46 (s, 9H), 2,95 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,60 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,35 (d, 2H), 5,41 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,30 (m, 6H).
    LRMS: m/z (ES+) 354 [MH+]
  • Herstellung 153 tert-Butyl-(2E)-3-(6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-yl)propenoat
    Figure 01220002
  • Tri-tert-butylphosphin (3,0 g, 15,28 mmol) wurde zu einer Lösung von Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium (4,2 g, 4,63 mmol) in 1,4-Dioxan (45 ml) unter Argon gegeben und die Lösung wurde für 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wurde dann zu einem Gemisch aus 6-Benzyl-2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin (WO 9830560, Beispiel 33b) (12 g, 46,3 mmol) und tert-Butylacrylat (20,3 ml, 139 mmol) in Triethylamin (45 ml) gegeben und die Reaktion wurde für 17 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das gekühlte Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (300 ml) und Wasser (300 ml) verteilt und dieses Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert. Der pH des Gemischs wurde unter Verwendung von Natriumbicarbonat auf 8 einge stellt, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) re-extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Silicagel voradsorbiert und durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Cyclohexan:Ethylacetat (84:16 bis 66:34) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangerotes Öl (15,8 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,50 (s, 9H), 2,82 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,55 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 373 [MNa+]
  • Herstellung 154 tert-Butyl-(2R,3R)-3-(6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-yl)-2,3-Dihydroxypropanoat
    Figure 01230001
  • Osmiumtetroxid (8,3 ml, 2,5 Gew.-% in tert-Butanol) wurde tropfenweise zu einem Gemisch der Verbindung aus Herstellung 153 (11,3 g, 32,2 mmol), N-Methylmorpholin-N-oxid (4,15 g, 35,4 mmol) in Wasser (80 ml) und Aceton (160 ml) gegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit Aceton einer azeotropen Destillation unterworfen. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Cyclohexan:Ethylacetat (80:25 bis 25:75) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Gummi (7,2 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,38 (s, 9H), 2,77 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,20 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,38 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 407 [MNa+]
  • Herstellung 155 2-{[(6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-yl)-methyl]-amino}-ethanol
    Figure 01230002
  • Essigsäure (368,7 mg, 6,14 mmol) und Ethanolamin (187,5 mg, 3,07 mmol) wurden tropfenweise zu einer Lösung des Aldehyds aus Herstellung 29b (595 mg, 2,36 mmol) gegeben und das Gemisch wurde mit Argon gespült, dann für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Natriumtriacetoxyborhydrid (1 g, 4,72 mmol) wurde zu der gekühlten Lösung gegeben und die Reaktion wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 2 M Salzsäure (12 ml) wurde zugegeben, die Lösung wurde für 15 Minuten gerührt, dann zwischen Dichlormethan (150 ml) und Wasser (150 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Der pH der wässrigen Schicht wurde unter Verwendung einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung auf 12 eingestellt, mit der abgetrennten organischen Phase erneut verteilt und außerdem mit Dichlormethan (3 × 60 ml) extrahiert. Diese kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (97:3:0,2 bis 90:10:10) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (450 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,76 (m, 4H), 3,04 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (m, 6H).
    LRMS: m/z (ES+) 320 [MNa+]
  • Herstellung 156 N-[(6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-yl)-methyl]-2-methoxy-N-methylethanamin
    Figure 01240001
  • Die Titelverbindung wurde als gelbes Öl in 89%iger Ausbeute aus dem Aldehyd von Herstellung 29b und N-(2-Methoxyethyl)-methylamin nach einem ähnlichen Verfahren wie das in Herstellung 155 beschriebene erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,30 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,20–7,38 (m, 7H).
    LRMS: m/z (ES+) 348 [MNa+]
  • Herstellung 157 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]naphthyridin-2-yl-trifluormethansulfonat
    Figure 01250001
  • Trifluormethansulfonsäureanhydrid (770 μl, 4,58 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (–30°C) Lösung der Verbindung aus Herstellung 27 (1 g, 4,16 mmol) und Triethylamin (640 μl, 4,58 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gegeben, so dass die Temperatur unter –20°C gehalten wurde. Die Lösung wurde dann langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und für weitere 2 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt, mit Wasser (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende braune Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Pentan:Dichlormethan:Methanol (5:95:0 bis 0:100:0 bis 0:97:3) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbenes Öl (980 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,84 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,25–7,40 (m, 5H), 7,43 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 373 [MH+]
  • Herstellung 158 tert-Butyl-4-(6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-yl)piperidincarboxylat
    Figure 01250002
  • Ein Gemisch aus 1,2-Dibromethan (22 μl, 0,26 mmol) und aktiviertem Zink (640 mg, 9,80 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) wurde für 5 Minuten auf 50°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Trimethylsilylchlorid (32,7 μl, 0,26 mmol) wurde zugesetzt, das Gemisch wurde erneut auf 50°C erwärmt, wieder auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurde tert-Butyl-4-iod-1-piperidincarboxylat ( EP 1078928 , Herstellung 15-2) (2,0 g, 6,45 mmol) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde für 5 Minuten wieder auf 50°C erwärmt, erneut abgekühlt und es wurde eine Lösung der Verbindung aus Herstellung 157 (960 mg, 2,58 mmol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml), gefolgt von Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) (29,6 mg, 0,05 mmol) und Tri-(2-furyl)-phosphin (24 mg, 0,10 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei 60°C gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde zwischen Wasser (15 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt, durch Arbocel® filtriert und das Filtrat wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende orangefarbene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 96,5:3,5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbenes Öl (717 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,22 (bs, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,32 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 430 [MNa+]
  • Herstellung 159 6-Benzyl-2-(4-piperidin)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-Dihydrochlorid
    Figure 01260001
  • Eine eisgekühlte Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 158 (700 mg, 1,72 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt und die Lösung wurde dann für 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Stickstoff entgast und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbener Schaum (654 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,10 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,80 (m, 1H), 4,58 (m, 4H), 7,53 (m, 4H), 7,63 (m, 3H).
    LRMS: m/z (ES+) 308 [MH+]
  • Herstellung 160 6-Benzyl-2-(1-methyl-4-piperidinyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin
    Figure 01260002
  • Triethylamin (471 μl, 3,37 mmol) und Formaldehyd (37 Gew.-%ige Lösung, 273 mg, 3,37 mmol) wurden zu einer Suspension des Amins aus Herstellung 159 (641 mg, 1,69 mmol) in Acetonitril (10 ml) gegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (1,79 g, 3,37 mmol) wurde dann zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter Verwendung gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung neutralisiert, dann unter Verwendung von Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (93:7:0,2 bis 91:9:0,6) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff (342 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,80–2,00 (m, 4H), 2,15 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 3,00 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,28 (m, 6H).
    LRMS: m/z (ES+) 322 [MH+]
  • Herstellung 161 1-tert-Butyl-2-ethyl-(2R,4R)-4-hydroxy-1,2-pyrrolidindicarboxylat
    Figure 01270001
  • Triethylamin (0,27 ml, 2,05 mmol), gefolgt von Di-tert-butyldicarbonat (223 mg, 1,02 mmol), wurde zu einer Lösung von Ethyl-(2R,4R)-4-hydroxy-2-pyrrolidincarboxylat-Hydrochlorid (J. Org. Chem. 1990; 1684) (200 mg, 1,02 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) und Wasser (5 ml) gegeben und die Reaktion wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert und die organische Lösung wurde nacheinander mit 0,25 M Salzsäure (50 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen. Die Lösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung (110 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,24 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,20 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,23 (q, 2H), 4,35 (m, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 282 [MNa+]
  • Herstellung 162 tert-Butyl-(2R,4R)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidincarboxylat
    Figure 01280001
  • Lithiumborhydrid (1,4 ml, 2 M in Tetrahydrofuran, 2,8 mmol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung des Esters aus Herstellung 161 (210 mg, 0,81 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben, die Lösung wurde für 1 Stunde bei 0°C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde wieder auf 0°C abgekühlt, Wasser wurde vorsichtig zugesetzt, anschließend wurde 2 N Salzsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden mit 1 N Natriumhydroxidlösung, Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung (100 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,39 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 3,36 (m, 3H), 3,98 (dd, 2H), 4,23 (m, 1H).
    LRMS: m/z (ES–) 216 [M – H–]
  • Herstellung 163 tert-Butyl-(1R,4R)-2-oxa-5-azabicyclo-[2.2.1]-heptan-5-carboxylat
    Figure 01280002
  • Diisopropylazodicarboxylat (0,5 ml, 2,53 mmol) wurde tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung des Diols aus Herstellung 162 (500 mg, 2,30 mmol) und Triphenylphosphin (664 mg, 2,53 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gegeben. Sobald der Zusatz vollständig war, wurde die Reaktion bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Dichlormethan (100 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Cyclohexan verrieben, das Präzipitat filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Dieses Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 91:9) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (200 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,43 (s, 9H), 1,82 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 4,48 (m, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 222 [MNa+]
  • Herstellung 164 (1R,4R)-2-Oxa-5-azabicyclo-[2.2.1]-heptan-Hydrochlorid
    Figure 01290001
  • Eine eisgekühlte Lösung der Verbindung aus Herstellung 163 (200 mg, 1,0 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt und die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Diethylether einer azeotropen Destillation unterzogen, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,83 (d, 1H), 1,91 (d, 1H), 3,10 (s, 2H), 3,64 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 9,22 (s, 2H).
  • Herstellung 165 (1R,4R)-5-[(6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1-yl)-methyl]-2-oxa-5-azabicyclo-[2.2.1]-heptan
    Figure 01290002
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (418 mg, 1,98 mmol) wurde zu einer Lösung des Aldehyds aus Herstellung 35 (211 mg, 1,25 mmol), des Aminhydrochlorids aus Herstellung 164 (170 mg, 1,25 mmol), Natriumacetat (72 mg, 0,88 mmol) und Essigsäure (50 μl, 8,7 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (15 ml) und 0,88 Ammoniak (15 ml) verdünnt und das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalz lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 92,5:7,5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl, 127 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,70 (dd, 1H), 1,94 (dd, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,92 (dd, 1H), 2,99 (t, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,81 (dd, 2H), 4,08 (d, 1H), 4,39 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,32 (m, 5H), 8,24 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 336 [MH+]
  • Herstellung 166 2-Benzyl-5-(3-methoxy-azetidin-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin
    Figure 01300001
  • N,N-Diisopropylethylamin (517 mg, 4 mmol) wurde zu einer Lösung des Aminhydrochlorids aus Herstellung 21 (494 mg, 4 mmol) und des Aldehyds aus Herstellung 35 (756 mg, 3 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben und die Lösung wurde für 10 Minuten gerührt. Dann wurde Essigsäure (480 mg, 8 mmol), gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (2,12 g, 10 mmol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 45 Minuten gerührt. 2 M Salzsäure (5 ml) wurde zugegeben, das Gemisch wurde unter Verwendung von 1 N Natriumhydroxid-Lösung wieder basisch gemacht und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Endverbindung als gelbes Öl (970 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,78 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 3,03 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,67 (m, 4H), 4,03 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 8,23 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 324 [MH+]
  • Herstellung 167 tert-Butyl-(3S)-3-methoxy-1-pyrrolidincarboxylat
    Figure 01310001
  • Natriumhydrid (2,2 g, 80%ige Dispersion in Mineralöl, 73,2 mmol) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von (3S)-N-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3-ol ( US 6180627 , Herstellung 78) (12,5 g, 66,7 mmol) in Tetrahydrofuran (330 ml) gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Iodmethan (14,5 g, 100 mmol) wurde dann zugegeben und die Reaktion wurde für 18 Stunden gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck zur Entfernung der organischen Lösungsmittel konzentriert. Die Lösung wurde zwischen Wasser (750 ml) und Ethylacetat (750 ml) aufgeteilt, die Schichten wurden getrennt und die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 1,84–2,00 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,92 (m, 1H).
  • Herstellung 168 (3S)-3-Methoxypyrrolidin-Trifluoracetat
    Figure 01310002
  • Chlorwasserstoff wurde durch eine eisgekühlte Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 167 (23,77 g, 118 mmol) in Diethylether (591 ml) bis zur Sättigung perlen gelassen und die Lösung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Diethylether resuspendiert. Das Gemisch wurde für 3 Stunden gerührt und der Ether abdekantiert, der Rückstand wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde in Ethanol gelöst, Trifluoressigsäure (16 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,00 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 3,25–3,48 (m, 7H), 4,06 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
  • Herstellung 169 2-Benzyl-5-{[(3S)-3-methoxypyrrolidin]-methyl}-1,2,3,4-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin
    Figure 01320001
  • Eine Lösung des Aldehyds aus Herstellung 35 (500 mg, 2 mmol) und des Pyrrolidins aus Herstellung 168 (385 mg, 2,8 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (1,05 g, 5 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen und diese wässrige Lösung wurde mit weiterem Dichlormethan (2 ×) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (98:2:0,2 bis 90:10:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbenes Öl (290 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,82 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,60–2,82 (m, 5H), 3,00 (m, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,22–7,40 (m, 5H), 8,24 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 360 [MNa+]
  • Herstellung 170 7-Benzyl-3-(4-morpholinyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin
    Figure 01320002
  • Ein Gemisch aus dem Bromid von Herstellung 83 (292 mg, 1 mmol) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) (23 mg, 0,22 mmol) in Morpholin (2 ml) wurde für 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung gegossen und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Ethylacetat:Methanol (100:0 bis 93:7) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (182 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,80 (t, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,81 (m, 6H), 6,49 (s, 1H), 7,32 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 321 [MNa+]
  • Herstellung 171 (7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-3-yl)(cyclopropyl)-methanol
    Figure 01330001
  • n-Butyllithium (4,97 ml, 7,95 mmol) wurde tropfenweise zu einer gekühlten (–78°C) Lösung des Bromids aus Herstellung 83 (1,60 g, 7,50 mmol) in Tetrahydrofuran (16 ml) gegeben, so dass die Temperatur unter –70°C gehalten wurde, und sobald der Zusatz vollständig war, wurde die Lösung langsam auf 0°C erwärmen gelassen. Cyclopropancarboxaldehyd (1,68 ml, 22,5 mmol) wurde dann zugesetzt, die Lösung wurde für weitere 20 Minuten bei 0°C gerührt, dann durch Zusatz von Wasser (10 ml) abgeschreckt. Das Gemisch wurde unter Verwendung von 2 N Salzsäure neutralisiert, dann mit Ethylacetat (3 × 50 ml) und Methanol:Dichlormethan (5:95, 3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan: Methanol (100:0 bis 95:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbener Feststoff (1,18 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,40 (m, 1H), 0,46 (m, 1H), 0,62 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 2,17 (s, 1H), 2,83 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,07 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 7,25–7,35 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 306 [MNa+]
  • Herstellung 172 (7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-3-yl)(cyclopropyl)-methylacetat
    Figure 01340001
  • 4-Dimethylaminopyridin (40,4 mg, 0,33 mmol), Triethylamin (740 μl, 5,30 mmol) und Essigsäureanhydrid (499 μl, 5,29 mmol) wurden zu einer Lösung des Alkohols aus Herstellung 171 (750 mg, 2,64 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gegeben und die Reaktion wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (30 ml) verdünnt, dann mit Wasser (10 ml), gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (10 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende braune Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 95:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbenes Öl (492 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,37 (m, 1H), 0,50 (m, 1H), 0,65 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,94 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 5,21 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,31 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 348 [MNa+]
  • Herstellung 173 3-Morpholin-4-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin
    Figure 01340002
  • Die Titelverbindung wurde aus der Benzyl-Verbindung aus Herstellung 139 (650 mg, 2,1 mmol) in 96% Ausbeute nach dem in Herstellung 109 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,45 (m, 4H), 3,21 (t, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,67 (m, 4H), 4,02 (t, 2H), 4,06 (s, 2H), 6,67 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 245 [MNa+]
  • Herstellungen 174 bis 190
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisch aufgeführten Herstellungen wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Herstellung 173 unter Verwendung des geeigneten Benzylgeschützten Amins hergestellt.
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Herstellung 191 [(2-Methoxyethyl)-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-yl)-amin-Hydrochlorid
    Figure 01370002
  • 10% Palladium-auf-Kohle (800 mg) wurde zu einer Lösung der N-Benzyl-Verbindung aus Herstellung 148 (1,31 g, 4,4 mmol) und Ammoniumformiat (1,39 g, 22 mmol) in Methanol (50 ml) gegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann durch Arbocel® filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan/Methanol (50:50, 400 ml) gewaschen und die kombinierten Filtrate wurden unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol und Ammoniumhydroxid in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 3:0,5:97 bis 10:1:90) gereinigt. Das isolierte Material wurde mit Dichlormethan einer azeotropen Destillation unterworfen und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (5 ml) aufgelöst und Chlorwasserstoff (1 M in Diethylether) wurde zugesetzt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration isoliert und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als blassgelber Feststoff (832 mg) erhalten wurde.
    LRMS: m/z (ES+) 208,3 [MH+]
  • Herstellung 192 2-Methansulfonyloxymethyl-7,8-dihydro-5H-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01380001
  • Methansulfonylchlorid (140 μl, 1,8 mmol) wurde zu einer Lösung des Alkohols aus Herstellung 37 (400 mg, 1,5 mmol) und Triethylamin (229 μl, 1,6 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) wieder aufgelöst und zwischen Wasser (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als Öl (622 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,42 (s, 9H), 2,96 (m, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,59 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 8,48 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 366 [MNa+]
  • Herstellung 193 2-Morpholin-4-ylmethyl-7,8-dihydro-5H-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01380002
  • Das Mesylat aus Herstellung 192 (300 mg, 0,88 mmol) wurde in Morpholin (5 ml), das N,N-Diisopropylethylamin (150 μl, 0,88 mmol) enthält, aufgelöst und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt und die organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und es wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol und Ammoniumhydroxid in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 2:0, 2:98 bis 5:0, 5:95) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (260 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,50 (s, 9H), 2,59 (m, 4H), 2,96 (m, 2H), 3,74 (m, 8H), 4,58 (s, 2H), 8,45 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 357 [MNa+]
  • Herstellung 194 tert-Butyl-5-{[(3R)-1-benzylpyrrolidinyl)-oxy}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 01390001
  • Eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (731 mg, 4,2 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung des Alkohols aus Herstellung 22 (498 mg, 2 mmol) und Triphenylphosphin (1,18 g, 4,5 mmol) in Dichlormethan (35 ml) gegeben und die Lösung wurde für 30 Minuten gerührt. (S)-1-Benzyl-3-pyrrolidinol (885 mg, 5 mmol) wurde zugesetzt, das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und die Reaktion wurde für weitere 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde zweimal durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Cyclohexan:Propan-2-ol:0,88-Ammoniak (95:6:0,2 bis 90:10:0,4) gereinigt. Das Produkt wurde mit Methanol einer azeotropen Destillation unterworfen, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl, 718 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,48 (s, 9H), 1,97 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 2,75 (t, 2H), 3,03 (dd, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,66 (dd, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,22–7,37 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 431 [MNa+]
  • Herstellung 196 tert-Butyl-5-{[(3S)-1-benzylpyrrolidinyl]-oxy}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 01400001
  • Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl in 82% Ausbeute aus (R)-1-Benzyl-3-pyrrolidinol und dem Alkohol aus Herstellung 22 nach dem in Herstellung 194 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,48 (s, 9H), 1,97 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 2,75 (t, 2H), 3,05 (dd, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,66 (dd, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,22–7,37 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 431 [MNa+]
  • Herstellung 196 tert-Butyl-5-({(2S)-1-[(benzyloxy)-carbonyl]-pyrrolidinyl}-methoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 01400002
  • Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl in 79% Ausbeute aus dem Alkohol aus Herstellung 22 und Benzyl-(2S)-2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidincarboxylat (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; EN; 19; 1997; 2891) (823 mg, 2,53 mol) nach einem ähnlichen Verfahren wie das, das in Herstellung 195 beschrieben wurde, außer dass Cyclohexan:Ethylacetat (91:9 bis 75:25) als Elutionsgradient verwendet wurde, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,46 (s, 9H), 1,88 (m, 1H), 2,05 (m, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,60 (m, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 5,14 (m, 2H), 6,65 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,33 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 490 [MNa+]
  • Herstellung 197 tert-Butyl-5-({(2R)-1-[(benzyloxy)-carbonyl]-pyrrolidinyl}-methoxy)-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 01410001
  • Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl in 83% Ausbeute aus dem Alkohol aus Herstellung 22 und Benzyl-(2R)-2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidincarboxylat (Tet. Lett. 33; 52; 1992; 8011) nach einem ähnlichen Verfahren wie das, das in Herstellung 195 beschrieben wurde, erhalten.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,39 (s, 9H), 1,80 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 2,58 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,90–4,10 (m, 3H), 4,22 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,65–7,10 (m, 3H), 7,26 (m, 5H).
    LRMS: m/z (ES+) 489 [MNa+]
  • Herstellung 198 tert-Butyl-5-[(3R)-pyrrolidinyloxy]-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 01410002
  • Eine Lösung der Verbindung aus Herstellung 195 (662 mg, 1,62 mmol) in Methanol (60 ml) wurde mit Argon gespült, dann unter Rückfluss erhitzt und leicht abkühlen gelassen. 10% Palladium-auf-Kohle (330 mg) und Ammoniumformiat (204 mg, 3,25 mmol) wurden zugesetzt und das Gemisch 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann schnell auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert, mit Ethanol durchgewaschen und das kombinierte Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (95:5:0,5 bis 93:7:0,7) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl, 420 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 1,67 (s, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,91 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,61 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 319 [MH+]
  • Herstellung 199 tert-Butyl-5-[(3S)-pyrrolidinyloxy]-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 01420001
  • Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl in 89% Ausbeute aus der Verbindung aus Herstellung 196 nach dem in Herstellung 198 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 1,67 (s, 2H), 1,96 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,04 (dd, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 319 [MH+]
  • Herstellung 200 tert-Butyl-5-[(2S)-pyrrolidinylmethoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 01420002
  • Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl in 90% Ausbeute aus der Verbindung aus Herstellung 196 nach dem in Herstellung 198 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 333 [MH+]
  • Herstellung 201 tert-Butyl-5-[(2R)-pyrrolidinylmethoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 01430001
  • Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl in 87% Ausbeute aus der Verbindung aus Herstellung 197 nach dem in Herstellung 198 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 2,94 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,61 (t, 2H), 3,90 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 6,69 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 333 [MH+]
  • Herstellung 202 tert-Butyl-5-{[(3R)-1-methylpyrrolidinyl]-oxy}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 01430002
  • Essigsäure (156 mg, 2,6 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Pyrrolidins aus Herstellung 198 (395 mg, 1,24 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml), gefolgt von Formaldehyd (210 μl, 37%, 2,6 mmol), gegeben und die Lösung wurde für 20 Minuten gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (788 mg, 3,72 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 72 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Dichlormethan (75 ml) und Wasser (75 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde unter Verwendung von 10%iger wässriger Natriumcarbonat-Lösung basisch gemacht und mit weiterem Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (97:3:0,2 bis 93:7:0,7) gereinigt, dann mit Methanol einer azeotropen Destillation unterworfen, wodurch die Titelverbindung als schwach gelbes Öl (378 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 1,98 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,74 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 3,59 (dd, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 333 [MH+]
  • Herstellung 203 tert-Butyl-5-{[(3S)-1-methylpyrrolidinyl]-oxy}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 01440001
  • Die Titelverbindung wurde als schwach gelbes Öl in 94% Ausbeute aus der Verbindung aus Herstellung 199 und Formaldehyd nach dem Verfahren, das in Herstellung 202 beschrieben ist, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 1,98 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,74 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 3,59 (dd, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 333 [MH+]
  • Herstellung 204 tert-Butyl-5-{[(2S)-1-methylpyrrolidinyl]-methoxy}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 01440002
  • Die Titelverbindung wurde als schwach gelbes Öl in 94% Ausbeute aus dem Pyrrolidin aus Herstellung 200 und Formaldehyd nach dem Verfahren, das in Herstellung 202 beschrieben ist, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 1,68 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 6,68 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 347 [MH+]
  • Herstellung 204 tert-Butyl-5-{[(2S)-1-methylpyrrolidinyl]-methoxy}-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolincarboxylat
    Figure 01450001
  • Die Titelverbindung wurde als schwach gelbes Öl in 90% Ausbeute aus dem Pyrrolidin aus Herstellung 201 und Formaldehyd nach dem in Herstellung 202 beschrieben Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,47 (s, 9H), 1,68 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 6,68 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 347 [MH+]
  • Herstellung 205 tert-Butyl-2-formyl-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-carboxylat
    Figure 01450002
  • Eine Lösung von Dimethylsulfoxid (1,41 ml, 19,9 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde zu einer gekühlten (–65°C) Lösung von Trifluoressigsäureanhydrid (2,08 ml, 14,9 mmol) in Dichlormethan (40 ml) gegeben und die Lösung wurde für 30 Minuten gerührt. Eine Lösung des Alkohols aus Herstellung 37 (2,5 g, 9,96 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, so dass die Temperatur unter –60°C gehalten wurde, und sobald der Zusatz vollständig war, wurde die Lösung für weitere 30 Minuten gerührt. Triethylamin (6,94 ml, 49,8 mmol) wurde langsam zugesetzt, die Reaktion wurde für eine weitere Stunde bei –65°C gerührt und dann in Ethylacetat (200 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Wasser (150 ml), 10%iger wässriger Zitronensäurelösung (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchro matographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung, 1,3 g, erhalten wurde.
    LRMS: m/z (ES+) 286 [MNa+]
  • Herstellung 206 tert-Butyl-2-{[(2-methoxyethyl)-1-amino]methyl}-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-carboxylat
    Figure 01460001
  • 2-Methoxyethylamin (0,21 ml, 2,45 mmol) und Essigsäure (0,10 ml, 1,79 mmol) wurden zu einer Lösung des Aldehyds aus Herstellung 205 (430 mg, 1,63 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,87 g, 4,08 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen 0,88-Ammoniak und Ethylacetat verteilt, und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (98:2 bis 95:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (282 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,48 (s, 9H), 2,86 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 8,41 (s, 1H).
  • Herstellung 207 tert-Butyl-2-({[(1S)-2-methoxy-1-methylethyl]-amino}-methyl)-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-carboxylat
    Figure 01460002
  • Die Titelverbindung wurde quantitativ aus dem Aldehyd aus Herstellung 205 und (S)-(+)-1-Methoxy-2-propylamin nach einem ähnlichen Verfahren wie das in Herstellung 206 beschriebene, außer dass die Verbindung ohne Säulenchromatographie isoliert wurde, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,07 (d, 3H), 1,45 (s, 9H), 2,94 (m, 2H), 3,35 (m, 6H), 3,74 (t, 2H), 3,96–4,10 (dd, 2H), 4,57 (s, 2H), 8,40 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 359 [MNa+]
  • Herstellung 208 tert-Butyl-2-{[[(1S)-2-methoxy-1-methylethyl]-(methyl)-amino]-methyl}-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-carboxylat
    Figure 01470001
  • Formaldehyd (608 μl, 7,5 mmol), gefolgt von Natriumtriacetoxyborhydrid (2,12 g, 10 mmol), wurden zu einer Lösung des Amins aus Herstellung 207 (842 mg, 2,5 mmol) in Dichlormethan (40 ml) gegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und 0,88-Ammoniak (100 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 97:3) gereinigt, wodurch die Titelverbindung, 523 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,08 (d, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 8,42 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 373 [MNa+]
  • Herstellung 209 tert-Butyl-2-{[ethyl-(2-methoxyethyl)-amino]-methyl}-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-carboxylat
    Figure 01470002
  • Acetaldehyd (0,21 ml, 3,8 mmol) wurde zu einer Lösung des Amins aus Herstellung 206 (282 mg, 0,97 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben und die Lösung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (1,03 g, 4,8 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen 0,88-Ammoniak (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (99:1 bis 96:4) gereinigt, wodurch die Titelverbindung, 90 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,08 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,72 (q, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 8,44 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 373 [MNa+]
  • Herstellung 210 tert-Butyl-2-[(4-methoxy-1-piperidinyl)-methyl]-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-carboxylat
    Figure 01480001
  • Triethylamin (305 μl, 2,19 mmol) und Methansulfonylchlorid (185 μl, 2,39 mmol) wurden zu einer Lösung des Alkohols aus Herstellung 37 (500 mg, 1,99 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (5 ml) wieder aufgelöst und 4-Methoxypiperidin (J. Chem. Soc. 1984, (4), 737, Beispiel 13) (1 g, 5,98 mmol) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und Wasser (30 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein braunes Öl erhalten wurde. Dieses wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (98:2:1 bis 96:4:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelber Gummi (350 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,49 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,73 (m, 4H), 4,57 (s, 2H), 8,45 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 363 [MH+]
  • Herstellung 211 (2-Methoxyethyl)-methyl-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-ylmethyl)-amin
    Figure 01490001
  • Die Titelverbindung wurde als schwach gelbes Öl aus der Benzyl-Verbindung aus Herstellung 156 (832 mg, 2,55 mmol) nach dem in Herstellung 109 beschriebenen Verfahren erhalten.
    LRMS: m/z (ES+) 258 [MNa+]
  • Herstellung 212 2-Morpholin-4-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-Dihydrochlorid
    Figure 01490002
  • Das geschützte Amin aus Herstellung 210 (243 mg, 0,72 mmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) bei 0°C aufgelöst und Chlorwasserstoffgas wurde für 10 Minuten durch die Lösung perlen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (200 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2,48 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,35 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 8,79 (s, 1H), 9,95 (s, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 235 [MH+]
  • Herstellungen 213 bis 215
  • Die Verbindungen der folgenden in der Tabelle angegebenen Herstellungen der allgemeinen Formel
    Figure 01500001
    wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Herstellung 212 unter Verwendung des geeigneten geschützten Amins hergestellt.
  • Figure 01500002
  • Herstellung 216 5-{[(3R)-1-Methylpyrrolidinyl]-oxy}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
    Figure 01500003
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 202 (354 mg, 1,06 mmol) in Dichlormethan (5 ml) gegeben und die Lösung wurde dann bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Toluol einer azeotropen Destillation unterworfen. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (97:3:0,2 bis 90:10:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (220 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,98 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 3,11 (t, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 233 [MH+]
  • Herstellungen 217 bis 219
  • Die Verbindungen der folgenden in der Tabelle aufgelisteten Herstellungen wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Herstellung 216 aus den geeigneten geschützten Aminen hergestellt.
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Herstellung 220 {tert-Butoxycarbonylimino-[2-(2-methoxyethylamino)-7,8-dihydro-5H-[1,6]-naphthyridin-6-yl]-methyl}-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01520002
  • Quecksilber(II)-chlorid (1,29 g, 4,78 mmol) wurde zu dem Amin aus Herstellung 191 (0,9 g, 4,34 mmol), Triethylamin (1,67 ml, 12 mmol) und 1,3-Bis-(tert-butoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudoharnstoff (1,39 g, 4,78 mmol) in Dichlormethan (25 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und durch Arbocel® filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat in Pentan als Elutionsmittel (50:50) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,5 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,50 (s, 18H), 2,93 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,68 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 10,08 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES–) 448 [M – H]–
  • Herstellungen 221 bis 223
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisch aufgeführten Herstellungen der allgemeinen Formel:
    Figure 01530001
    wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Herstellung 220 unter Verwendung des geeigneten Amins hergestellt.
  • Figure 01530002
  • Herstellung 224 2-(2-Methoxyethylamino)-7,8-dihydro-5H-[1,6]naphthyridin-6-carboxamidin-Dihydrochlorid
    Figure 01530003
  • Chlorwasserstoffgas wurde in die Lösung des geschützten Amidins aus Herstellung 220 (1,5 g, 3,34 mmol) in Dichlormethan für 10 Minuten perlen gelassen. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (1 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 3,04 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,52 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,79 (s, 4H).
    LRMS: m/z (ES+) 292 [MH]+
  • Herstellungen 225 bis 227
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisch aufgeführten Herstellungen der allgemeinen Formel:
    Figure 01540001
    wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Herstellung 224 unter Verwendung des geeigneten Amidins hergestellt.
    Figure 01540002
    • A Trifluoressigsäure wurde zum Entschützen verwendet; das Produkt wurde als das Difluoracetatsalz isoliert
  • Herstellung 228-A 1-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-carbonsäure-tert-butyl
    Figure 01550001
  • Herstellung 228-B 2-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-2,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01550002
  • 1,4,6,7-Tetrahydro-pyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-carbonsäure-tert-butylester (1,8 g, 8,06 mmol) ( EP 1057814 , Beispiel 2c) wurde zu 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid (1,65 g, 9,67 mmol) und Kaliumcarbonat (3,34 g, 24,2 mmol) in N,N-Dimethylformamid (35 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 26 Stunden bei 65°C erwärmt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und für 72 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde in 2 N Natriumhydroxid-Lösung aufgelöst. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (× 2) extrahiert und die kombinierten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ammoniumhydroxid, Methanol und Ethylacetat in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:0:50:50 bis 0:0,1:50:50 bis 0,5.5:0:95) gereinigt, wodurch die Titelverbindungen aus Herstellung 228-A und Herstellung 228-B als Isomerengemisch (300 mg) erhalten wurden.
    LRMS: m/z ES+ 321 [MH+]
  • Herstellung 229-A 1-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo-[4,3-c]-pyridin- ditrifluoracetat
    Figure 01560001
  • Herstellung 229-B 2-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-2,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo-[4,3-d]-pyridin- Ditrifluoracetat
    Figure 01560002
  • Trifluoressigsäure (2 ml) wurde zu dem Produkt aus Herstellung 228 (äquimolares Gemisch aus Herstellung 228-A und Herstellung 228-B, 300 mg, 0,94 mmol) in Dichlormethan unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abgedampft. Restliche Trifluoressigsäure wurde durch azeotrope Destillation mit Dichlormethan (× 3) entfernt, wodurch ein Gemisch der Titelverbindung aus Herstellung 232-A erhalten wurde, das 40 Gew.-% der Titelverbindung aus Herstellung 232-B als braunen Gummi (792 mg) enthält.
    LRMS: m/z ES+ 221 [MH+]
  • Herstellung 230 2-[2-Fluor-4-methoxy-6-(tetrahydro-pyran-4-yl)phenyl]-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol
    Figure 01560003
  • Magnesiumspäne (2,4 g, 100 mmol) wurden zu 4-Chlortetrahydropyran (12 g, 100 mmol) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben, anschließend wurde ein Iodkristall zugesetzt. Nach Initiierung der Reaktion erreichte das Gemisch ohne äußeres Erhitzen Rückfluss. Als die Reaktion nachgelassen hatte, wurde das Gemisch für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
  • Die obige Tetrahydropyran-4-yl-magnesiumchlorid-Lösung (50 ml) wurde tropfenweise zu der Fluorverbindung aus Herstellung 2 (4,82 g, 20 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) bei 0°C gegeben und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und durch Arbocel® filtriert. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 40:60) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (6,5 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,40 (s, 6H), 1,95 (m, 4H), 3,14 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,62 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 330 [MNa+]
  • Herstellung 231 2-Fluor-4-methoxy-6-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzonitril
    Figure 01570001
  • Phosphoroxychlorid (6,14 g, 40 mmol) wurde zu dem Oxazolidin aus Herstellung 230 (6,42 g, 21 mmol) in Ethylacetat (75 ml) und Pyridin (15,8 g, 0,2 mol) gegeben und das Gemisch wurde für 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zu Eis und Wasser gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit 2 N Salzsäure (40 ml), Kochsalzlösung (30 ml) extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 10:90) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (4,3 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,80 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,68 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 258 [MNa+]
  • Herstellung 132 2-(2-Fluor-6-isopropyl-4-methoxy-phenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazol
    Figure 01580001
  • Isopropylmagnesiumchlorid (2 M in Tetrahydrofuran, 0,5 ml, 1 mmol) wurde tropfenweise zu der Fluor-Verbindung aus Herstellung 2 (241 mg, 1 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C für 15 Minuten gerührt und wurde dann für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Wasser gegeben und die Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat in Hexan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 30:70) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl (110 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,21 (d, 6H), 1,39 (s, 6H), 3,28 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,65 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 266 [MH+]
  • Herstellung 233 2-Fluor-6-isopropyl-4-methoxy-benzonitril
    Figure 01580002
  • Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung aus Herstellung 232 (2,43 g, 9,17 mmol) in 95% Ausbeute nach dem in Herstellung 231 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,30 (d, 6H), 3,31 (m, 1H), 6,83 (s, 3H), 6,55 (d, 1H), 6,67 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 216 [MNa+]
  • Herstellung 234 2-Fluor-4-methoxy-6-(tetrahydro-furan-3-yloxy)-benzonitril
    Figure 01590001
  • Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 0,83 g, 21 mmol) wurde portionsweise zu 3-Hydroxy-tetrahydrofuran (1,82 g, 21 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei 0 unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde für 1 Stunde gerührt. Das gebildete Gemisch wurde über 30 Minuten zu 2,6-Difluor-4-methoxy-benzonitril (Mol. Cryst. Liq. Crystl. 1989, 172) (3,5 g, 21 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und die resultierende Lösung wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Wasser (75 ml) wurde zugegeben und das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Material wurde unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als brauner Feststoff (5,1 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,20 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,00 (m, 4H), 4,95 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,32 (d, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 260 [MNa+]
  • Herstellung 235 2-Fluor-6-isopropoxy-4-methoxy-benzonitril
    Figure 01590002
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,6-Difluor-4-methoxy-benzonitril (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172) in 49% Ausbeute nach dem Verfahren, das in Herstellung 234 beschrieben ist, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,40 (d, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,59 (m, 1H), 6,24 (m, 2H).
    LRMS: m/z ES+ 210 [MH+]
  • Herstellung 236 2-Cyclobutoxy-6-fluor-4-methoxy-benzonitril
    Figure 01600001
  • Die Titelverbindung wurde aus 2,6-Difluor-4-methoxy-benzonitril (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172) in 80% Ausbeute nach dem in Herstellung 234 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,68 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,24 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 244 [MNa+]
  • Herstellung 237 2-Fluor-4-methoxy-6-(2-methoxy-ethoxy)-benzonitril
    Figure 01600002
  • Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 0,88 g, 22 mmol) wurde zu 2-Methoxyethanol (1,84 g, 24 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. 2,6-Difluor-4-methoxy-benzonitril (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172) (3,38 g, 20 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und die Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 3:97) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (3,8 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,46 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,30 (m, 2H).
    LRMS: m/z ES+ 248 [MNa+]
  • Herstellung 238 2-Azido-4-methoxy-6-(2-methoxy-ethoxy)-benzonitril
    Figure 01610001
  • Die Fluorverbindung aus Herstellung 237 (3,6 g, 16 mmol) wurde zu Natriumazid (1,56 g, 24 mmol) in N,N-Dimethylformamid (25 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 8 Stunden bei 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde zu Wasser gegeben. Das wässrige Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 60 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 20:80) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (3,51 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,47 (s, 3H), 3,79 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,30 (2 × s, 2H).
    LRMS: m/z ES+ 248 [MNa+]
  • Herstellung 239 2-Amino-4-methoxy-6-(2-methoxy-ethoxy)-benzonitril
    Figure 01610002
  • Das Azid von Herstellung 238 (3,50 g, 14,1 mmol) wurde in Methanol (100 ml) suspendiert und Magnesiumspäne (1,68 g, 70 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde für 18 Stunden gerührt und dann wurde 1 N Zitronensäure zugegeben. Das wässrige Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 5:95) gereinigt. Das erhaltene Material wurde mit Diethylether verrieben, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,78 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,43 (s, 3H), 3,77 (m, 5H), 4,12 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,86 (s, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 245 [MNa+]
  • Herstellung 240 2-Chlor-6-fluor-4-methoxy-benzonitril
    Figure 01620001
  • Eine Lösung von Natriumnitrit (3,73 g, 54 mmol) in Wasser (20 ml) wurde zu der Amin-Verbindung aus Herstellung 291 (8,3 g, 50 mmol) in konzentrierter Salzsäure bei –10°C mit einer Rate gegeben, dass die Temperatur unter –5°C gehalten wurde. Die Lösung wurde bei –5°C für 1 Stunde gerührt und dann wurde tropfenweise Kupfer(I)-chlorid (9,9 g, 0,1 mol) in Wasser (100 ml) bei –10°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde für 16 Stunden gerührt und dann wurde das wässrige Gemisch mit Dichlormethan (× 3) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden mit 1 M Natriumhydroxid-Lösung (2 × 250 ml) und Wasser (250 ml) gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Cyclohexan in Dichlormethan als Elutionsmittel (25:75) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (6,5 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3,87 (s, 3H), 6,65 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 208 [MNa+]
  • Herstellung 241 2-Fluor-6-iod-4-methoxy-benzonitril
    Figure 01620002
  • Natriumnitrit (227 mg, 3,3 mmol) in Wasser (1 ml) wurde tropfenweise zu der Amino-Verbindung aus Herstellung 291 (500 mg, 3 mmol) in konzentrierter Salzsäure (10 ml) bei –10°C gegeben. Das Gemisch wurde bei –10°C für 1 Stunde gerührt und dann wurde tropfenweise Kaliumiodid (996 mg, 6 mmol) in Wasser (5 ml) bei –10°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde für 72 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 10% Natriummetabisulfit-Lösung (100 ml), 1 M Natriumhydroxid-Lösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (751 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 3,85 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,45 (s, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 300 [MNa+]
  • Herstellung 242 2-Amino-4-methoxy-6-(tetrahydro-pyran-4-yl)-benzonitril
    Figure 01630001
  • Ammoniakgas wurde für 20 Minuten in Dimethylsulfoxid (30 ml) perlen gelassen und die Fluor-Verbindung aus Herstellung 231 (4,2 g, 17,9 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde für 18 Stunden bei 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde zu Ethylacetat (200 ml) gegeben. Die organische Lösung wurde mit Wasser (100 ml), 1 N Zitronensäure (40 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 25:75) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,64 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,79 (m, 4H), 3,06 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,39 (s, 2H), 6,08 (d, 1H), 6,23 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 255 [MNa+]
  • Herstellungen 243 bis 248
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisch aufgeführten Herstellungen der allgemeinen
    Figure 01640001
    wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Herstellung 242 aus der geeigneten Fluor-Verbindung hergestellt.
  • Figure 01640002
  • Herstellung 249 2-Amino-6-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-4-methoxy-benzonitril
    Figure 01650001
  • Die Iod-Verbindung aus Herstellung 248 (2,1 g, 7,7 mmol) in 1,4-Dioxan (15 ml) wurde zu einer Lösung von Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium (0) (174 mg, 0,19 mmol) und Trifuran-2-yl-phosphin (88,2 mg, 0,38 mmol) in 1,4-Dioxan (15 ml) unter Argon-Atmosphäre gegeben. Tributyl-(4,5-dihydrofuran-2-yl)-stannan (5,5 g, 15,3 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 1,25 Stunden erhitzt und wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 1 M Kaliumfluorid-Lösung (22 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (75 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert, die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat in Cyclohexan als Elutionsmittel (10:90) gereinigt. Das erhaltene Material wurde in Acetonitril aufgelöst und mit Hexan (2 × 60 ml) gewaschen. Die Acetonitril-Schicht wurde abgetrennt und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (1,34 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2,78 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,37 (t, 2H), 5,76 (t, 1H), 5,84 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,39 (s, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 239 [MNa+]
  • Herstellung 250 2-Amino-4-methoxy-6-(tetrahydrofuran-2-yl)-benzonitril
    Figure 01650002
  • Das Dihydrofuran aus Herstellung 249 (1,29 g, 5,96 mmol) wurde in Methanol (125 ml) aufgelöst und die Lösung wurde mit Argon gespült. 10% Palladium-auf-Aktivkohle (1,29 g) und Ammoniumformiat (12,9 g, 0,2 mol) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde für 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und durch Arbocel® filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethanol gewaschen. Die kombinierten organischen Lösungen wurden unter reduziertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Natriumcarbonat wurde zugesetzt, um einen pH von 10 zu erhalten und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat in Cyclohexan als Elutionsmittel (10:90) gereinigt und das erhaltene Material wurde mit Diethylether co-evaporiert, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (473 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,75 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 3,79 (s, 3), 3,94 (q, 1H), 4,13 (q, 1H), 4,3 5 (s, 2H), 5,02 (t, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,48 (s, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 241 [MNa+]
  • Herstellung 251 7-Methoxy-5-(tetrahydropyran-4-yl)-1H-chinazolin-2,4-dion
    Figure 01660001
  • 1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]-undec-7-en (3 ml) wurde zu dem Nitril aus Herstellung 242 (1,6 g, 6,9 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) gegeben und die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt und es wurde festes Kohlendioxid (6 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 140°C und 600 psi für 18 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zu Wasser gegeben. Die wässrige Lösung wurde mit 2 N Salzsäure angesäuert und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration isoliert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und bei 100°C unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,81 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,61 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,92 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,60 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 299 [MNa+]
  • Herstellungen 252 bis 257
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisch aufgeführten Herstellungen der allgemeinen Formel;
    Figure 01670001
    wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Herstellung 251 aus der geeigneten Nitril-Verbindung hergestellt.
  • Figure 01670002
  • Herstellung 258 4-Amino-5-cyclobutoxy-7-methoxy-1H-chinazolin-2-on
    Figure 01680001
  • Trifluoressigsäure (6,7 ml, 84 mmol) wurde zu einer Suspension von Natriumcyanat (5,4 g, 84 mmol) in Dichlormethan (120 ml) bei 0°C unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und wurde 45 Minuten gerührt. Das Aminonitril aus Herstellung 247 (7,3 g, 33 mmol) wurde in Dichlormethan (100 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration isoliert und der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und dann mit Diethylether gewaschen. Der Rückstand wurde in Wasser resuspendiert und wurde für 2 Stunden gerührt und dann durch Filtration isoliert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser und Diethylether gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (5,9 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,59 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,77 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,21 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 8,20 (s, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 284 [MNa+]
  • Herstellung 259 2-Chlor-5-cyclobutoxy-7-methoxy-chinazolin-4-ylamin
    Figure 01680002
  • Das Chinazolinon aus Herstellung 258 (3 g, 11 mmol) wurde in Acetonitril (30 ml) suspendiert und Tetraethylammoniumchlorid (2,1 g, 11 mmol), N,N-Dimethylanilin (1,46 ml, 11 mmol) und Phosphoroxychlorid (5,35 ml, 57 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde über 20 Minuten auf 75°C erhitzt und wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde zu Eis gegeben und dann wurde gesättigte Natriumcarbonat-Lösung zugesetzt, um pH 9 zu erhalten. Die Lösung wurde mit Dichlormethan, das 5% Methanol enthielt, extrahiert (× 3). Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 10:90) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,11 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,78 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,74 (m, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,52 (s, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 280, 282 [MH+]
  • Herstellung 260 2,4-Dichlor-5-cyclobutoxy-7-methoxy-chinazolin
    Figure 01690001
  • Antimon(III)-chlorid (4 g, 17,4 mmol) wurde zu einer Suspension der Amino-Verbindung aus Herstellung 259 (2,43 g, 8,7 mmol) in Dichlormethan (50 ml) und Acetonitril (50 ml) gegeben und das Gemisch wurde auf –10°C abgekühlt und tert-Butylnitrit (3,6 ml, 30,4 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde bei –10°C für 1 Stunde, bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden und unter Rückfluss für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde zu Eis gegeben. Das Gemisch wurde filtriert und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (× 2) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat in Pentan als Elutionsmittel (Gradient von 5:95 bis 15:85) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als grau-weißer Feststoff (200 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,79 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 2,33 (m, 3H), 2,55 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,88 (s, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 321, 323 [MNa+]
  • Herstellung 261 2,4-Dichlor-7-methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-chinazolin
    Figure 01700001
  • Das Chinazolindion aus Herstellung 251 (1,76 g) wurde in Phosphoroxychlorid (20 ml) suspendiert und N,N-Diisopropylethylamin (1,98 g, 15,3 mmol) wurde tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden bei 90°C erwärmt und dann für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase abgetrennt und in Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 25:75) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (1,2 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,88 (m, 4H), 3,62 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 335, 337 [MNa+]
  • Herstellungen 262 bis 267
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisch aufgeführten Herstellungen der allgemeinen
    Figure 01700002
    wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Herstellung 261 unter Verwendung der geeigneten Chinazolindion-Verbindung hergestellt.
  • Figure 01710001
  • Herstellung 268 2-Chlor-7-methoxy-5-(tetrahydro-pyran-4-yl)-3H-chinazolin-4-on
    Figure 01710002
  • Das Dichlorid aus Herstellung 261 (1,17 g, 3,74 mmol) wurde zu 1,4-Dioxan (20 ml) und 1 M Natriumhydroxid-Lösung (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 M Salzsäure (15 ml) angesäuert und mit Methanol in Dichlormethan (10:90, 5 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,98 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,64 (m, 4H), 3,42 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 6,93 (s, 2H).
    LRMS: m/z (ES–) 293, 295 [M – H]–
  • Herstellungen 269 bis 275
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisch aufgeführten Herstellungen der allgemeinen Formel:
    Figure 01720001
    wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Herstellung 268 aus der entsprechenden Dichlor-Verbindung hergestellt.
  • Figure 01720002
  • Herstellung 276 2,6-Difluor-4-methoxy-benzoesäure-tert-butylester
    Figure 01730001
  • N,N-Dimethylformamid-di-tert-butylacetal (75 ml, 0,31 mol) in Toluol (60 ml) wurde tropfenweise über 1,5 Stunden zu 2,6-Difluor-4-methoxy-benzoesäure (15 g, 80 mmol) (Mol. Cryst. Liq. Crystl. 1989, 172) in Toluol (120 ml) bei 80°C unter Stickstoff-Atmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde bei 80°C für 30 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethylacetat (100 ml) wurde zugesetzt und die organische Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 × 150 ml), Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Diethylether in Pentan als Elutionsmittel (10:90) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Öl (17,91 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,58 (s, 9H), 3,79 (s, 3H), 6,43 (d, 2H).
    LRMS: m/z ES+ 267 [MNa+]
  • Herstellung 277 2-Butylsulfanyl-6-fluor-4-methoxy-benzoesäure-tert-butylester
    Figure 01730002
  • Der Ester aus Herstellung 276 (488 mg, 2 mmol) wurde zu Butan-1-Thiol (321 μl, 3 mmol) und Kaliumcarbonat (826 mg, 6 mmol) in 1-Methylpyrrolidin-2-on (4 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 23 Stunden bei 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Wasser (20 ml) und Diethylether/Pentan (50:50, 100 ml) verteilt und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit 1 M Natriumhydroxid-Lösung (2 × 10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als Öl (562 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,93 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,68 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,40 (d, 1H), 6,65 (s, 1H).
  • Herstellung 278 2-(Butan-1-sulfonyl)-6-fluor-4-methoxy-benzoesäure-tert-butylester
    Figure 01740001
  • Der Thioether aus Herstellung 277 (550 mg, 1,5 mmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) aufgelöst und 3-Chlorperoxybenzoesäure (60–85% rein, 2,4 g) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden gerührt und wurde dann mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde mit 30%iger Kaliumcarbonat-Lösung (2 × 50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Diethylether in Pentan als Elutionsmittel (Gradient von 10:90 bis 20:80) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Gummi (339 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,92 (t, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,71 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,82 (d, 1H), 7,30 (s, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 369 [MNa+]
  • Herstellung 279 2-(Butan-1-sulfonyl)-6-fluor-4-methoxy-benzoesäure
    Figure 01740002
  • Trifluoressigsäure (3 ml) wurde zu dem Ester aus Herstellung 278 (320 mg, 0,92 mmol) in Dichlormethan (3 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft und die letzten Spuren an Trifluoressigsäure wurden durch azeotrope Destillation mit Dichlormethan (3 × 10 ml) entfernt, wodurch die Titelverbindung als Gummi (288 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,92 (t, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 7,37 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES–) 289 [M – H]–
  • Herstellung 280 [2-(Butan-1-sulfonyl)-6-fluor-4-methoxy-phenyl]-imidazol-1-yl-methanon
    Figure 01750001
  • Die Carbonsäure aus Herstellung 279 (288 mg, 0,92 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (4 ml) gelöst und 1,1'-Carbonyldiimidazol (164 mg, 1 mmol) wurde unter Stickstoff-Atmosphäre zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt und wurde dann mit N,N-Dimethylformamid (2 ml) verdünnt.
  • Die resultierende Lösung wurde ohne weitere Aufarbeitung in Beispiel 127 und Beispiel 128 eingesetzt.
  • Herstellung 281 2-Fluor-4-methoxy-6-pyridin-2-yl-benzonitril
    Figure 01750002
  • Die Iod-Verbindung aus Herstellung 241 (1 g, 3,6 mmol) wurde mit 2-Tributylstannanylpyridin (2,66 g, 7,2 mmol), Kupfer(I)-iodid (137 mg, 0,72 mmol), Lithiumchlorid (612 mg, 14,2 mmol) und Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium (0) (400 mg, 0,34 mmol) in 1,4-Dioxan (25 ml) vermischt und das Gemisch wurde für 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und konzentrierte Ammoniumhydroxid-Lösung (5 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde zwischen Kochsalzlösung und Dichlormethan verteilt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat in Pentan als Elutionsmittel (Gradient von 50:50 bis 100:0) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als blass gelber Feststoff (0,95 g) erhalten wurde.
    LRMS: m/z ES+ 229 [MH+]
  • Herstellung 282 2-Fluor-4-methoxy-6-pyridin-2-yl-benzoesäure
    Figure 01760001
  • Das Nitril aus Herstellung 281 (500 mg) wurde zu konzentrierter Salzsäure (15 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch Zusatz von 5 N Natriumhydroxid auf pH 5 eingestellt. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) und Ethylacetat (3 × 10 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung (420 mg) erhalten wurde.
    LRMS: m/z ES+ 248 [MH+]
  • Herstellung 283 2-(3-Fluor-5-methoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl)-1-methyl-pyridiniumiodid
    Figure 01760002
  • Die Pyridylbenzoesäure aus Herstellung 282 (282 mg, 1,1 mmol) und Iodmethan (1,42 g, 10 mmol) in Acetonitril (10 ml) wurden bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. N,N-Diisopropylethylamin (142 mg, 1,1 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt und dann unter Rückfluss für 2,5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (10:90) gereinigt. Das erhaltene Material wurde mit Diethylether verrieben, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff (416 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 3,60 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 9,12 (d, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 291 [MNa+]
  • Herstellung 284 2-Fluor-4-methoxy-6-(1-methyl-piperidin-2-yl)-benzoesäure-methylester
    Figure 01770001
  • Das Pyridiniumiodid aus Herstellung 283 (410 mg, 1 mmol) wurde zu Platinoxid (100 mg) in Methanol (50 ml) unter Stickstoff-Atmosphäre gegeben und Ammoniumformiat (3,3 g) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und für 16 Stunden gerührt. Zusätzliches Platinoxid (100 mg) und Ammoniumformiat (3,3 g) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Dichlormethan (150 ml) verdünnt und durch Arbocel® filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan und Wasser gewaschen und das Filtrat wurde mit Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 4:96) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als orangefarbenes Öl (150 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,63 (m, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,51 (d, 1H), 6,93 (s, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 282 [MH+]
  • Herstellung 285 2-Fluor-4-methoxy-6-(1-methyl-piperidin-2-yl)-benzoesäure
    Figure 01770002
  • Der Methylester aus Herstellung 284 (215 mg, 0,76 mmol) und 1 M Natriumhydroxid-Lösung (0,8 ml, 0,8 mmol) wurden in Methanol (10 ml) vermischt und die Lösung wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Zusätzliche 2 M Natriumhydroxid-Lösung (1 ml, 2 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde unter Rückfluss für weitere 6 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 2 M Salzsäure (1,5 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol und Ammoniumhydroxid in Dichlormethan als Elutionsmittel (10:1:90) gereinigt. Das erhaltene Material wurde mit Diethylether verrieben, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (173 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,98 (m, 9H), 2,47 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,50 (s, 1H), 6,64 (d, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 268 [MH+]
  • Herstellung 286 N-[(7,8-Dihydro-5H-[1,6]-naphthyridin-6-yl)-imino-methyl]-2-fluor-4-methoxy-6-(1-methyl-piperidin-2-yl)-benzamid
    Figure 01780001
  • Das Guanidin aus Herstellung 225 (121 mg, 0,3 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (3 ml) suspendiert und Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 60 mg, 1,5 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt.
  • Die Carbonsäure aus Herstellung 285 (80 mg, 0,3 mmol) wurde in Dichlormethan (4 ml), das einen Tropfen N,N-Dimethylformamid enthielt, suspendiert. Oxalylchlorid (76 mg, 0,6 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Dichlormethan (3 ml) wieder aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde zu dem oben beschriebenen Guanidiniumsalz gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und wurde dann mit 0,2 N Salzsäure (50 ml) angesäuert. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) gewaschen und dann mit 1 M Natriumhydroxid basisch gemacht. Das wässrige Gemisch wurde mit Dich lormethan (3 × 70 ml) extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol und Ammoniumhydroxid in Dichlormethan als Elutionsmittel (7:1:93) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Glas (78 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,23 (m, 1H), 1,65 (m, 5H), 1,84 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,86 (t, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,80 (s, 2H), 8,45 (d, 1H).
    LRMS: m/z ES+ 426 [MH+]
  • Herstellungen 287 bis 288
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisch aufgeführten Herstellungen der allgemeinen Formel:
    Figure 01790001
    wurden durch ein ähnliches Verfahren wie das von Herstellung 286 unter Verwendung der Carbonsäure aus Herstellung 285 und des geeigneten Guanidins hergestellt.
  • Figure 01790002
  • Herstellung 289 2-Amino-6-fluor-4-methoxy-benzonitril
    Figure 01800001
  • 2,6-Difluor-4-methoxy-benzonitril (Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1989, 172) (200 mg, 1,18 mmol) wurde in ethanolischem Ammoniak (2 M-Lösung, 10 ml) aufgelöst und das Gemisch wurde in einem Autoklaven für 16 Stunden bei 140°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat in Pentan als Elutionsmittel (20:80) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (165 mg) erhalten wurde.
    LRMS: m/z (ES+) 189 [MNa+]
  • Herstellung 290 5-Chlormethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01800002
  • Triethylamin (160 μl, 1,16 mmol) und danach Methansulfonylchlorid (72 μl, 0,92 mmol) wurden zu 5-Hydroxymethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester (202 mg, 0,77 mmol) (WO 02053558, S. 59) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten gerührt. Tetrabutylammoniumchlorid (322 mg, 1,16 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (2:98) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (100 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,43 (s, 9H), 2,92 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 4,39 (s, 4H), 7,18 (m, 3H).
    LRMS: m/z (ES+) 304 [MNa+]
  • Herstellung 291 5-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01810001
  • Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 48 mg, 1,2 mmol) wurde zu 2-Methylimidazol (103 mg, 1,25 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) unter Stickstoff-Atmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde für 1,5 Stunden gerührt und dann wurde Chlormethyl-Verbindung aus Herstellung 290 (325 mg, 1,15 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat (75 ml) und Wasser (75 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 35 ml) extrahiert. Die kombinierten Ethylacetat-Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ammoniumhydroxid und Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:0:100 bis 0,5:5:95) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als blass gelbes Öl (383 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,46 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,12 (m, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 328 [MH+]
  • Herstellung 292 5-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin
    Figure 01810002
  • Das geschützte Amin aus Herstellung 291 (290 mg, 0,88 mmol) wurde in Dichlormethan (12 ml) gelöst und wurde unter Stickstoff-Atmosphäre auf 4°C gekühlt. Chlorwasserstoff wurde für 10 Minuten in die Lösung perlen gelassen, um eine gesättigte Lösung herzustellen. Das Reaktionsgemisch wurde für 2,5 Stunden bei 4°C gerührt und wurde dann unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ammoniumhydroxid und Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (0,7:7:93) gereinigt. Das erhaltene Material wurde mit Methanol co-evaporiert, um die Titelverbindung als schwach gelbes Öl (180 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,33 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,10 (m, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 228 [MH+]
  • Herstellung 293 [6-(5-Isopropyl-7-methoxy-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-ylmethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01820001
  • Die Chlor-Verbindung aus Herstellung 269 (101 mg, 0,4 mmol) wurde zu dem Amin aus Herstellung 182 (116 mg, 0,44 mmol) und Triethylamin (168 μl, 1,2 mmol) in n-Butanol (8 ml) gegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde für 16 Stunden gerührt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration isoliert und mit Diethylether (20 ml), Wasser (10 ml) und Diethylether (40 ml) gewaschen. Der Rückstand wurde unter Vakuum bei 90°C für 4 Stunden getrocknet, wodurch die Titelverbindung (160 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,15 (d, 6H), 1,38 (s, 9H), 2,92 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,15 (d, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,58 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 502 [MNa+]
  • Herstellung 294 (6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1-ylmethyl)-methyl-amin
    Figure 01830001
  • Methylamin (40% in Wasser, 1 ml) und Essigsäure (60 μl, 1 mmol) wurden zu dem Aldehyd aus Herstellung 35 (115 mg, 0,46 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt und dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (636 mg, 3 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und wurde dann mit 2 M Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde für 10 Minuten gerührt und dann mit l M Natriumhydroxid basisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5% Methanol in Dichlormethan (4 × 40 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ammoniumhydroxid und Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (1:7:93) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (57 mg) erhalten wurde.
    LRMS: m/z (ES+) 268 [MH+]
  • Herstellung 295 (6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1-ylmethyl)-methyl-carbaminsäuretert-butylester
    Figure 01830002
  • Das Amin aus Herstellung 294 (57 mg, 0,21 mmol) wurde in Dichlormethan gelöst und es wurde Di-tert-butyldicarbonat (55 mg, 0,25 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 5:95) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Öl (61 mg) erhalten wurde.
    LRMS: m/z (ES+) 390 [MNa+]
  • Herstellung 296 Methyl-(5,6,7,8-tetrahydro-[2,6]-naphthyridin-1-ylmethyl)-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01840001
  • Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl aus der Benzyl-Verbindung aus Herstellung 295 in 72% Ausbeute nach dem in Herstellung 109 beschriebenen Verfahren erhalten.
    LRMS: m/z (ES+) 300 [MNa+]
  • Herstellung 297 [2-(5-Isopropyl-7-methoxy-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-5-ylmethyl]methyl-carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01840002
  • Die Chlor-Verbindung aus Herstellung 269 (31 mg, 0,12 mmol) wurde zu dem Amin aus Herstellung 296 (34 mg, 0,12 mmol) in n-Butanol (2 ml), das N,N-Diisopropylethylamin (129 μl, 1 mmol) enthielt, gegeben und das Gemisch wurde für 2,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 5:95) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Öl (59 mg) erhalten wurde.
    LRMS: m/z (ES+) 516 [MNa+]
  • Herstellung 298 (6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-yl)-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-amin
    Figure 01850001
  • Kupfer(II)-sulfat (70 mg) wurde zu einer Lösung von 6-Benzyl-2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin (0,75 g, 2,9 mmol) (WO 9830560, Beispiel 33b) in 2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamin (3 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für 24 Stunden in einem Autoklaven auf 150°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit 50% Ammoniumhydroxid-Lösung (50 ml) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ammoniumhydroxid und Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0,5:5:95 bis 0,7:7:93) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als gelbes Öl (0,9 g) erhalten wurde.
    LRMS: m/z (ES+) 337 [MH+]
  • Herstellung 299 (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-(5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin-2-yl)-amin
    Figure 01850002
  • Die Titelverbindung wurde aus der Benzylverbindung aus Herstellung 298 (850 mg, 2,53 mmol) in 56% Ausbeute nach dem in Herstellung 109 beschriebenen Verfahren erhalten.
    LRMS: m/z (ES+) 247 [MH+]
  • Herstellung 300 5-Dimethaminomethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01850003
  • Eine Lösung des Aldehyds aus Herstellung 25 (650 mg, 2,5 mmol) und Dimethylamin (2 M in Tetrahydrofuran, 1,75 ml, 3,5 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Natriumtriacetoxyborhydrid (1,47 g, 7 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Dichlormethan (50 ml) und Natriumbicarbonat-Lösung (30 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (98:2:0,2) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung, 602 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,50 (s, 9H), 2,20 (s, 6H), 2,90 (t, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,10 (d, 2H).
  • Herstellung 301 Dimethyl-(1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-5-ylmethyl)-amin-Hydrochlorid
    Figure 01860001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem geschützten Amin aus Herstellung 300 (575 mg, 2 mmol) in quantitativer Ausbeute nach dem in Herstellung 212 beschriebenen Verfahren erhalten.
    LRMS: m/z (ES+) 213 [MNa+]
  • Herstellung 302 (7-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[3,4-d]-pyrimidin-4-yl)-ethyl-methylamin
    Figure 01860002
  • Ein Gemisch des Chlorids aus Herstellung 39 (1,20 g, 4,68 mmol) und N-Methylethylamin (2 ml) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden, dann unter Rückfluss für weitere 8 Stunden gerührt. Acetonitril (20 ml) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde für weitere 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Dichlormethan und 1% Natriumbicarbonat-Lösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magne siumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 94:6) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als blass gelbes Öl, 1,26 g, erhalten wurde.
    LRMS: m/z (ES+) 283 [MH+]
  • Herstellung 303 Ethyl-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[3,4-d]pyrimidin-4-yl-amin
    Figure 01870001
  • Ein Gemisch des geschützten Amins aus Herstellung 302 (1,17 g, 4,15 mmol), Ammoniumformiat (11,7 g) und 10% Palladium-auf-Kohle (1,11 g) in Methanol (50 ml) wurde für 40 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert und das Filtrat wurde in 1 N Natriumhydroxid-Lösung gegossen. Das Gemisch wurde kontinuierlich mit Dichlormethan für 4 Stunden extrahiert, und der organische Extrakt wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (90:9:1) gereinigt, wodurch das Titelprodukt als klares Öl, 600 mg, erhalten wurde.
    LRMS: m/z (ES+) 193 [MH+]
  • Herstellung 304 tert-Butyl-[(tert-butoxycarbonyl)-amino][(2-methoxyethyl)-amino]-methylencarbamat
    Figure 01870002
  • Quecksilberchlorid (11,94 g, 44 mmol) wurde zu einer schnell gerührten Lösung von 2-Methoxyethylamin (3,0 g, 40 mmol), 1,3-Bis-(tert-butoxycarbonyl)-2-methyl-2-thiopseudoharnstoff (11,6 g, 40 mmol) und Triethylamin (20,24 g, 200 mmol) in Dichlormethan (100 ml) gegeben und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 17 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit heißem Ethylacetat verrieben, um weitere Quecksilbersalze zu entfernen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Cyclohexan:Ethylacetat (95:5 bis 85:15) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl, 8,2 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,45 (s, 18H), 3,38 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 8,48 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 340 [MNa+]
  • Herstellung 305 N-(2-Methoxyethyl)-guanidin-Trifluoracetat
    Figure 01880001
  • Eine Lösung der Verbindung aus Herstellung 304 (8,1 g, 25,5 mmol) in Trifluoressigsäure (60 ml) wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand mit Toluol und dann Dichlormethan einer azeotropen Destillation unterworfen. Der Rückstand wurde im Vakuum bei 60°C getrocknet, wodurch die Titelverbindung als farbloses Öl, 8,77 g, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 3,23 (m, 5H), 3,40 (m, 2H), 7,05 (bs, 4H), 7,55 (bs, 1H).
  • Herstellung 306 6-Benzyl-N*2*-(2-methoxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin-2,4-diamin
    Figure 01880002
  • Natriumhydrid (156 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 3,9 mmol) wurde portionsweise zu trockenem Ethanol (3,5 ml) gegeben und sobald der Zusatz beendet war, wurde Guanidin aus Herstellung 305 (621 mg, 1,8 mmol) zugesetzt und die Lösung wurde für 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. 4-Amino-1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridincarbonitril (J. Med. Chem. 1991; 34(9); 2899) (2,13 mg, 1 mmol) wurde zugesetzt und die Reaktion wurde für weitere 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Eine DSC-Analyse zeigte zurückgebliebenes Ausgangsmaterial, so wurde die abgekühlte Reaktion mit Ethanol (3 ml) verdünnt, weiteres Natriumhydrid (10 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 0,4 mmol) wurde zugesetzt und die Reak tion wurde für weitere 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zwischen Wasser (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) verteilt, die Schichten wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 × 35 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (97:3:0,2 bis 90:10:1) gereinigt und das Produkt wurde mit Ether einer azeotropen Destillation unterworfen, wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff, 58 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 2,68 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 4,32 (bs, 2H), 4,95 (s, 1H), 7,22–7,38 (m, 5H).
  • Herstellung 307 N*2*-(2-Methoxyethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-d]-pyrimidin-2,4-diamin
    Figure 01890001
  • Ammoniumformiat (10 g, 158,5 mmol) wurde zu einem Gemisch der Verbindung aus Herstellung 306 (1,07 g, 3,41 mmol) und 10% Palladium-auf-Kohle (1,0 g) in Methanol (75 ml) gegeben und die Reaktion wurde für 35 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde durch Arbocel® filtriert, gut mit Ethanol gewaschen und die kombinierten Filtrate wurden unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (95:5:0,5 bis 85:12:2) gereinigt und das Produkt wurde mit Methanol und Ether einer azeotropen Destillation unterworfen, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff, 218 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 2,37 (m, 2H), 2,82–3,50 (m, 12H), 5,63 (s, 1HO, 5,80 (bs, 2H).
    LRMS: m/z (ES+) 224 [MH+]
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.
  • Beispiel 1 5-Cyclopropyl-2-(5-[(cyclopropylamino)-methyl]-3,4-dihydro-2(1H)-isochinolinyl)-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon
    Figure 01900001
  • Ein Gemisch des Aminhydrochlorids aus Herstellung 95 (113 mg, 0,41 mmol), dem Chlorid aus Herstellung 18 (86 mg, 0,34 mmol) und Diisopropylethylamin (0,36 ml, 1,7 mmol) in n-Butanol (3 ml) wurde unter Rückfluss für 2,5 Stunden gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (40 ml) und Wasser verteilt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (97:3) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch die Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0,13 (m, 2H), 0,35 (m, 2H), 0,63 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 3,83 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,13 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 10,82 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 417 [MH+]
    Mikroanalyse gefunden: C 69,56; H 6,54; N 13,04. C25H28N4O2; 0.8H2O erfordert C 69,69; H 6,92; N 13,00%
  • Beispiele 2 bis 25
    Figure 01910001
  • Allgemeines Verfahren
  • Zu einer Lösung des Chlorchinazolinons aus Herstellung 18 (1 Äq.) in n-Butanol (15 ml pro mmol) unter Stickstoff wurde Diisopropylethylamin (A) oder Triethylamin (B) (1,7–8,0 Äq.) und das geeignete sekundäre Amin (1–2 Äq.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde dann für 1–6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit n-Butanol und Diethylether gewaschen.
    Figure 01910002
    Figure 01920001
    Figure 01930001
    Figure 01940001
    • (a) Produkte wurden zusätzlich durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol oder Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak als Elutionsmittel gereinigt.
    • (b) Ethanol wurde in der Reaktion als Co-Lösungsmittel verwendet.
  • Beispiel 11 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-morpholin-4-ylmethyl-7,8-dihydro-[1,6]-naphthyridin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon
    Figure 01940002
  • Ein Gemisch des Chlorids aus Herstellung 18 (351 mg, 1,4 mmol) in n-Butanol (21 ml), dem Amin aus Herstellung 106 (335 mg, 1,43 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (633 mg, 4,9 mmol) wurde für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann für weitere 7 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Das resultierende Präzipitat wurde abfiltriert, mit n-Butanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (97:3 bis 93:7) gereinigt und das Produkt wurde mit Ether verrieben, um die Titelverbindung als weißen Feststoff, 470 mg, zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0,65 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 3,51 (m, 3H), 3,55 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 11,58 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 470 [MNa+]
    Mikroanalyse gefunden: C 66,29; H 6,50; N 15,48. C25H29N5O3; 0,3H2O erfordert C 66,29; H 6,59; N 15,46%.
  • Beispiel 12 bis 25
    Figure 01950001
  • Allgemeines Verfahren
  • Zu einer Lösung des Chlorchinazolinons aus Herstellung 18 (1 Äq.) in n-Butanol (15 ml pro mmol) unter Stickstoff wurde Diisopropylethylamin (A) oder Triethylamin (B) (1,7–8,0 Äq.) und das entsprechende sekundäre Amin (1–2 Äq.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde dann für 1–6 Stunden bei Rückfluss erhitzt, abgekühlt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert und mit n-Butanol und Diethylether gewaschen.
    Figure 01950002
    Figure 01960001
    Figure 01970001
    Figure 01980001
    Figure 01990001
    • (a) Produkte wurden zusätzliche durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol oder Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak als Elutionsmittel gereinigt.
    • (b) Ethanol wurde in der Reaktion als Co-Lösungsmittel verwendet.
  • Beispiel 26 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-(1-piperidinylmethyl)-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon
    Figure 01990002
  • Ein Gemisch des Chlorids aus Herstellung 18 (302 mg, 1,2 mmol), das Amin aus Herstellung 124 (1,23 mmol) und Diisopropylethylamin (646 mg, 5 mmol) in n-Butanol (10 ml) wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 90:10) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als grau-weißer Feststoff, 307 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,72 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 3,07 (t, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (bs, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,89 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 11,12 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 447 [MH+]
    Mikroanalyse gefunden: C 65,74; H 6,83; N 18,28;
    C25H30N6O2:0.5H2O erfordert C 65,91; H 6,86; N 18,45%
  • Beispiel 27 2-(3-Amino-5,6-dihydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-7(8H)-yl)-5-cyclopropyl-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon
    Figure 02000001
  • Die Titelverbindung wurde als gelber Feststoff in 23% Ausbeute aus dem Chlorid von Herstellung 18 und dem Amin aus Herstellung 136 nach einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 26 beschriebenen, außer dass Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (90:10:1) als Säulen-Elutionsmittel verwendet wurde, erhalten.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0,64 (m, 2H), 0,2 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,75 (m, 5H), 3,93 (t, 2H), 4,68 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 11,10 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 353 [MH+]
  • Beispiel 28 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(3-[(2-methoxyethyl)(methyl)-amino]-5,6-dihydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-7(8H)-yl)-4(3H)-chinazolinon
    Figure 02010001
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in 45% Ausbeute aus dem Chlorid von Herstellung 18 und dem Amin aus Herstellung 133 nach einem ähnlichen Verfahren wie das, das in Beispiel 26 beschrieben wurde, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,73 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 4,09 (t, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,33 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 11,38 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 425 [MH+]
  • Beispiel 29 5-Cyclopropyl-2-(3-ethyl-5,6-dihydroimidazo-[1,2-a]-pyrazin-7(8H)-yl)-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon
    Figure 02010002
  • Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff in 43% Ausbeute aus dem Chlorid von Herstellung 18 und dem Amin aus Herstellung 131 nach einem ähnlichen Verfahren wie dem, das in Beispiel 26 beschrieben wurde, außer dass Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (95:50:5) als das Säulen-Elutionsmittel verwendet wurde, erhalten.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0,62 (m, 2H), 0,96 (m, 2H), 1,16 (t, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 10,80, 11,25 (2 × bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 366 [MH+]
    Mikroanalyse gefunden: C 64,26; H 6,31; N 18,10;
    C20H23N5O2:0.15CH2Cl2 erfordert C 64,00; H 6,21; N 18,52%
  • Beispiel 30 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(5-(1-methyl-4-piperidinyl)-3,4-dihydro-[2,6]-naphthyridin-2(1H)-yl)-4(3H)-chinazolinon
    Figure 02020001
  • Ein Gemisch des Chlorids aus Herstellung 18 (0,40 mmol), des Aminhydrochlorids aus Herstellung 120 (145,6 mg, 0,48 mmol) und Triethylamin (223 μl, 1,60 mmol) in n-Butanol (6 ml) wurde für 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser (4 ml) mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung (2 ml) und Dichlormethan (30 ml) verteilt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der restliche Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak (95:5:0,2 bis 90:10:0,6) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff, 110 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 0,64 (m, 2H), 0,93 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,87 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,89 (t, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,51 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 11,07 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 446 [MH+]
    Mikroanalyse gefunden: C 68,43; H 7,11; N 15,35;
    C26H31N5O2; 0.6H2O erfordert C 70,09; H 7,11; N 15,35%
  • Beispiel 31 5-Cyclopropyl-2-(3-isopropyl-5,6-dihydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-7(8H)-yl)-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon und Beispiel 32 5-Cyclopropyl-2-(3-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5,6-dihydroimidazo-[1,5-a]-pyrazin-7(8H)--7-methoxy-4(3H)-chinazolinon
    Figure 02030001
  • Ein Gemisch des Chlorids aus Herstellung 18 (80 mg, 0,32 mmol) der Amine aus Herstellungen 120 und 121 (99 mg) und Triethylamin (178 μl, 1,28 mmol) in n-Butanol (6 ml) wurde für 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das gekühlte Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der feste Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (1 ml) in Wasser (5 ml) verteilt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 95:5) gereinigt, wodurch die Titelverbindung von Beispiel 31, 42 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,65 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 1,28 (d, 6H), 3,10 (m, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,34 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 380 [MH+]
    Mikroanalyse gefunden: C 65,77; H 6,69; N 18,46;
    C21H25N5O2; 0.2H2O erfordert C 65,84; H 6,68; N 18,28%
  • Eine weitere Elution lieferte die Titelverbindung von Beispiel 32, 40 mg.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 0,62 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 1,56 (s, 6H), 3,29 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,00 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,75 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 396 [MH+]
    Mikroanalyse gefunden: C 63,12; H 6,59; N 17,21;
    C21H25N5O3; 0.07CH2Cl2 erfordert C 63,05; H 6,31; N 17,44%
  • Beispiel 33 5-Cyclobutyl-7-methoxy-2-(2-(4-morpholinylmethyl)-7,8-dihydro-[1,6]-naphthyridin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon
    Figure 02040001
  • Die Titelverbindung wurde in 74%iger Ausbeute aus den Verbindungen von Herstellung 19 und 106 nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,66–1,75 (m, 1H), 1,83–2,03 (m, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,56 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 6,59 (s, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 11,05 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 462 [MH+]
    Mikroanalyse gefunden: C 67,66; H 6,78; N 14,95;
    C26H31N5O3 erfordert C 67,66; H 6,77; N 15,17%
  • Beispiel 34 5-Cyclohexyl-7-methoxy-2-(2-(4-morpholinylmethyl)-7,8-dihydro-[1,6]-naphthyridin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon
    Figure 02040002
  • Die Titelverbindung wurde als Feststoff in 70%iger Ausbeute nach Umkristallisation aus Diethylether aus den Verbindungen von Herstellung 20 und 106 nach einem ähnlichen Verfahren wie das, das in Beispiel 26 beschrieben wurde, erhalten.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,15–1,46 (m, 5H), 1,66–1,84 (m, 5H), 2,38 (m, 4H), 2,94 (t, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 4,14 (t, 1H), 4,77 (s, 2H), 6,57 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 11,03 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (APCI+) 490 [MH+].
    Mikroanalyse gefunden: C 68,84; H 7,33; N 14,18;
    C28H35N5O3 erfordert C 68,69; H 7,21; N 14,30%
  • Beispiele 35 bis 39
    Figure 02060001
  • Die folgenden Beispiele wurden nach dem für die Beispiele 2 bis 25 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Verbindungen wurden dann in einer Lösung von Dichlormethan mit einem minimalen Volumen an Methanol aufgelöst, dann mit etherischer 1 N Salzsäure behandelt. Das resultierende Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindungen erhalten wurden.
    Figure 02060002
    Figure 02070001
    • (c) Als das Amin wurde 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin verwendet (Chem. Pharm. Bull. 32, 2522, 1984)
  • Beispiel 40 5-Cyclopropyl-2-(2-[(dimethylamino)-methyl]-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-yl)-7-methoxy)-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid
    Figure 02070002
  • Ein Gemisch aus dem Chlorid aus Herstellung 18 (60 mg, 0,24 mmol), dem Aminhydrochlorid aus Herstellung 121 (80 mg, 0,30 mmol) und Diisopropylethylamin (258 mg, 2 mmol) in n-Butanol (4 ml) wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde in Wasser gegossen und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen.
  • Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (100:0 bis 80:20) gereinigt. Das Produkt wurde in Dichlormethan wieder aufgelöst, mit etherischer 1 N-Salzsäure (2 ml) behandelt und die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff, 60 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0,72 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 2,87 (s, 6H), 3,14 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,18 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,42 (bs, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,49 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 407 [MH+]
    Mikroanalyse gefunden: C 54,11; H 5,94; N 16,83;
    C22H26N6O2; 2HCl; 0,5H2O erfordert C 54,10; H 5,98; N 17,21%
  • Beispiele 41 bis 43
  • Die folgenden Beispiele der allgemeinen Struktur:
    Figure 02090001
    wurden aus dem Chlorid aus Herstellung 18, den geeigneten Aminen und Diisopropylethylamin nach einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 40 beschriebenen hergestellt.
    Figure 02090002
    • (a) Triethylamin wurde anstelle von Diisopropylethylamin verwendet
  • Beispiel 44 5-Cyclopropyl-2-(5,6-dihydroimidazol-[1,5-a]-pyrazin-7(8H)-yl)-7-methoxy-4(3H)-chinazolinon-Dihydrochlorid
    Figure 02100001
  • Ein Gemisch des Chlorids aus Herstellung 18 (70 mg, 0,28 mmol), des Aminhydrochlorids aus Herstellung 129 (66 mg, 0,34 mmol) und Triethylamin (113 μl, 1,12 mmol) in n-Butanol (6 ml) wurde für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der zurückbleibende Feststoff zwischen Wasser (5 ml) und Dichlormethan:Methanol (95:5, 50 ml) verteilt und die Schichten getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan:Methanol (95:5, 2 × 30 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan:Methanol (98:2 bis 90:10) gereinigt, wodurch ein weißer Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in Wasser suspendiert, mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung verdünnt und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingedampft. Der Feststoff wurde in Dichlormethan: Methanol (1:1, 8 ml) gelöst, es wurde etherische 1 N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als Schaum, 69 mg, erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 0,74 (m, 2H), 0,99 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 5,10 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 338 [MH+]
    Mikroanalyse gefunden: C 52,78; H 5,46; N 16,82;
    C18H19N5O2; 2HCl erfordert C 52,69; H 5,16; N 17,07%.
  • Beispiel 45 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-{[(2-methoxyethyl)(methyl)-amino]-methyl}-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]pyrimidin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon-Hydrochlorid
    Figure 02110001
  • Ein Gemisch des Chlorids aus Herstellung 18 (140 mg, 0,5 mmol), des Aminhydrochlorids als Herstellung 122 (290 mg, 0,84 mmol) und Triethylamin (390 μl, 2,8 mmol) in n-Butanol (3 ml) wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert, der resultierende Feststoff wurde mit n-Butanol und Diethylether gewaschen, dann bei 60°C im Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,73 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,86 (m, 5H), 4,10 (t, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 11,12 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES–) 449 [M – H–]
    Mikroanalyse gefunden: C 58,44; H 6,16; N 16,97;
    C24H30N6O3; HCl; 0.3H2O erfordert C 58,54; H 6,47; N 17,07%.
  • Beispiel 46 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-{[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-methyl}-7,8-dihydropyrido-[4,3-d]-pyrimidin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon-Hydrochlorid
    Figure 02110002
  • Die Titelverbindung wurde als cremefarbener Feststoff in 65% Ausbeute aus dem Chlorid aus Herstellung 18 und dem Aminhydrochlorid aus Herstellung 125 nach einem ähnlichen Verfahren wie dem, das in Beispiel 45 beschrieben wurde, außer dass Diisopropylethylamin anstelle von Triethylamin verwendet wurde, erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,85 (m, 2H), 00,97 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,74 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,88 (bs, 1H).
    LRMS: m/z (ES–) 491 [M – H–]
    Mikroanalyse gefunden: C 58,71; H 6,15; N 15,65;
    C26H32N6O4; HCl erfordert C 59,03; H 6,29; N 15,89%.
  • Beispiel 47 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(3-morpholin-4-ylmethyl-5,6-dihydro-8H-imidazo-[1,5-a]-pyrazin-7-yl)-3H-chinazolin-4-on
    Figure 02120001
  • Die Chlor-Verbindung aus Herstellung 18 (100 mg, 0,4 mmol) wurde mit dem Imidazopyrazin aus Herstellung 173 (106 mg, 0,48 mmol) und Triethylamin (167 μl, 1,2 mmol) in n-Butanol (10 ml) unter Stickstoff-Atmosphäre vermischt und das Gemisch wurde für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration isoliert. Das erhaltene Material wurde mit n-Butanol (20 ml), Diethylether (100 ml), Wasser (20 ml) und Diethylether (100 ml) gewaschen und wurde dann bei 80°C für 4 Stunden unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (95 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,65 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 3,53 (m, 7H), 3,78 (s, 3H), 3,98 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,19 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,59 (s, 1H), 11,20 (s, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 459 [MNa+]
    Mikroanalyse gefunden: C 62,38; H 6,39; H 18,95;
    C23H28N6O3 0.25H2O erfordert C 62,29; H 6,47; N 19,25%.
  • Beispiele 48 bis 86
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisch aufgeführten Beispiele der allgemeinen Formel:
    Figure 02130001
    wurden durch das allgemeine Verfahren, das unten erläutert ist, unter Verwendung der geeigneten Chlor-Verbindung und cyclischem Amin hergestellt.
  • Zu einer Lösung des Chlorchinazolinons (1 Äq.) in n-Butanol (15 ml pro mmol) unter Stickstoff wurde N,N-Diisopropylethylamin oder Triethylamin (1,7–8 Äq.) und das geeignete sekundäre Amin (1–2 Äq.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde dann unter Rückfluss für 1–6 Stunden erhitzt, abgekühlt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit n-Butanol und Diethylether gewaschen (Methode a).
  • Einige Reaktionsgemische wurden unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt (Methode b).
  • Einige Produkte wurden zusätzlich durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol oder Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak als Elutionsmittel gereinigt (Methode c).
    Figure 02130002
    Figure 02140001
    Figure 02150001
    Figure 02160001
    Figure 02170001
    Figure 02180001
    Figure 02190001
    Figure 02200001
    Figure 02210001
    Figure 02220001
    Figure 02230001
    • D = N,N-Diisopropylethylamin wurde als die Base eingesetzt 1 = N-(1,2,3,4-Tetrahydro-5-isochinolinyl)-methansulfonamid (WO 9830560) wurde als Ausgangs-Amin verwendet 2 = N,N-Diethyl-N-(1,2,3,4-tetrahydro-5-isochinolinylmethyl)-amin (WO 9830560) wurde als Ausgangs-Amin verwendet 3 = 2-Methyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,6]-naphthyridin (Chem. Pharm. Bull. 1984; 32 (7); 2522) wurde als Ausgangs-Amin verwendet
  • Beispiel 87 5-Isopropyl-7-methoxy-2-(5-morpholin-4-ylmethyl-3,4-dihydro-1H-[2,6]-naphthyridin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on-Dihydrochlorid
    Figure 02240001
  • Die Chlor-Verbindung aus Herstellung 269 (76 mg, 0,3 mmol) wurde mit dem Naphthyridin aus Herstellung 117 (93 mg, 0,4 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (129 μl, 1 mmol) in n-Butanol (5 ml) gemischt und das Gemisch wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und Ethylacetat wurde zugesetzt. Die Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:100 bis 7:93) gereinigt. Das erhaltene Material wurde in Dichlormethan aufgelöst und etherische Salzsäure (1 M, 2 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingeengt, wodurch die Titelverbindung als grau-weißer Feststoff (73 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,14 (d, 6H), 2,96 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (m, 4H), 4,00 (t, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 450 [MH+]
    Mikroanalyse gefunden: C 57,77; H 6,65; N 13,25;
    C25H31N5O3; 2HCl erfordert C 57,47; H 6,37; N 13,40%
  • Beispiele 88 bis 122
  • Die Verbindungen der folgenden tabellarisch angeführten Beispiele (worin n 1, 2 oder 3 je nach Natur von R1 darstellt) mit der allgemeinen Formel:
    Figure 02250001
    wurden durch das allgemeine Verfahren, das unten beschrieben wird, unter Verwendung der geeigneten Chlor-Verbindung und des cyclischen Amins hergestellt.
  • Allgemeines Verfahren für Hydrochloridsalze
  • Zu einer Lösung des Chlorchinazolinons (1 Äq.) in n-Butanol (15 ml pro mmol) unter Stickstoff wurde N,N-Diisopropylethylamin oder Triethylamin (1,7–8 Äq.) und das geeignete sekundäre Amin (1–2 Äq.) gegeben. Das resultierende Gemisch wurde dann unter Rückfluss für 1–6 Stunden erhitzt, gekühlt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit n-Butanol und Diethylether gewaschen (Methode a).
  • Einige Reaktionsgemische wurden unter reduziertem Druck konzentriert, der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem Druck eingeengt (Methode b).
  • Einige Produkte wurden zusätzlich durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol oder Dichlormethan:Methanol:0,88-Ammoniak als Elutionsmittel gereinigt (Methode c).
  • Die Produkte, die erhalten wurden, wurden in Dichlormethan gelöst und etherische Salzsäurelösung wurde zugesetzt. Die Lösungsmittel wurden unter reduziertem Druck verdampft, wodurch das Produkt als Hydrochloridsalz erhalten wurde.
  • In der folgenden Tabelle stellt
    Figure 02250002
    Figure 02260001
    Figure 02270001
    Figure 02280001
    Figure 02290001
    Figure 02300001
    Figure 02310001
    Figure 02320001
    Figure 02330001
    Figure 02340001
    Figure 02350001
    Figure 02360001
    Figure 02370001
    • D Triethylamin wurde als Base verwendet
  • Beispiel 123 2-(2-Aminomethyl-7,8-dihydro-5H-[1,6]-naphthyridin-6-yl)-5-isopropyl-7-methoxy-3H-chinazolin-4-on-Dihydrochlorid
    Figure 02370002
  • Chlorwasserstoffgas wurde für 10 Minuten in eine Lösung des geschützten Amins aus Herstellung 293 (155 mg, 0,32 mmol) in Dichlormethan bei 0°C perlen gelassen. Die Lösung wurde bei 0°C für 1,5 Stunden gerührt und dann wurde das Gemisch mit einem Stickstoffgasstrom, der in das Gemisch geblasen wurde, entgast. Das Lösungsmittel wurde unter redu ziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (146 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,23 (d, 6H), 3,21 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,72 (d, 1H).
    LRMS: m/z (ES+) 380 [MH+]
    Mikroanalyse gefunden: C 55,61; H 6,21; N 15,12;
    C21H25N5O2 2HCl erfordert C 55,76; H 6,02; N 15,48%
  • Beispiel 124 2-(7,8-Dihydro-5H-[1,6]-naphthyridin-6-yl)-7-methoxy-5-(1-methyl-piperidin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on-Trihydrochlorid
    Figure 02380001
  • 3-Methylpentan-3-ol (5 ml) wurde zu dem Guanidin aus Herstellung 286 (86 mg, 0,2 mmol) und Kalium-t-butoxid (67 mg, 0,6 mmol) gegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Es wurde eine weitere Menge an Kalium-t-butoxid (45 mg, 0,4 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde für eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und es wurde 1 M Zitronensäure (3 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde zu Wasser gegeben und wurde mit 0,5 M Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht. Die Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert und die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol und Ammoniumhydroxid in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 0:0:100 bis 10:1:90) gereinigt. Das isolierte Material wurde in Dichlormethan gelöst und es wurde 1 M Chlorwasserstoff in Dichlormethan zugesetzt. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck verdampft, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (26 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,80 (m, 10H), 2,40 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,63 (d, 1H)
    LRMS: m/z (ES+) 406 [MH+]
  • Beispiel 125 2-(6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-7-methoxy-5-(1-methyl-piperidin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on-Dihydrochlorid
    Figure 02390001
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Guanidin aus Herstellung 287 in 27% Ausbeute nach dem in Beispiel 124 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,80 (m, 10H), 2,85 (t, 2H), 3,80 (m, 13H), 4,80 (s, 2H), 6,78 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,20 (s, 1H)
    LRMS: m/z (ES+) 465 [MH+]
  • Beispiel 126 7-Methoxy-2-[2-(2-methoxy-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-5-(1-methyl-piperidin-2-yl)-3H)-chinazolin-4-on-Trihdrochlorid
    Figure 02390002
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Guanidin aus Herstellung 288 in 27% Ausbeute nach einem Verfahren, ähnlich dem in Beispiel 124 beschriebenen, erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 1,60 (m, 11H), 3,50 (m, 16H), 4,72 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,70 (m, 2H)
    LRMS: m/z (ES+) 479 [MH+]
    Mikroanalyse gefunden: C 53,53; H 6,73; N 13,66;
    C26H34N5O3; 3HCl; 0.25(CH3CH3)2O erfordert C 53,47; H 6,56; N 13,86%
  • Beispiel 127 5-(Butan-1-sulfonyl)-7-methoxy-2-[5-(2-methoxy-ethylamino)-3,4-dihydro-1H-[2,6]-naphthyridin-2-yl]-3H-chinazolin-4-on
    Figure 02400001
  • Cäsiumcarbonat (450 mg, 1,38 mmol) wurde zu dem Guanidin aus Herstellung 224 (177 mg, 0,55 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gegeben und die Suspension wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Imidazolid-Lösung aus Herstellung 280 (3 ml, 0,46 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde für 42 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (25 ml) und pH 7-Puffer (40 ml) verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Lösung wurde mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden mit Kochsalzlösung (3 × 15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt.
  • Das erhaltene Material wurde in 1,2-Dimethoxyethan (3 ml) gelöst und wurde zu Kalium-tert-butoxid (139 mg, 1,24 mmol) unter Stickstoff-Atmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Dichlormethan (25 ml) und pH 7-Puffer verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan (2 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Lösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (Gradient von 2:98 bis 4:96) gereinigt. Das erhaltene Material wurde unter Vakuum bei 60°C für 24 Stunden getrocknet, wodurch die Titelverbindung (29 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,89 (t, 3H), 1,42 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 6,44 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,99 (d, 1H)
    LRMS: m/z ES+ 502 [MH+]
  • Beispiel 128 5-(Butan-1-sulfonyl)-7-methoxy-2-{5-[(pyridin-2-ylmethyl)-amino]-3,4-dihydro-1H-[2,6]-naphthyridin-2-yl}-3H-chinazolin-4-on
    Figure 02410001
  • Die Titelverbindung wurde aus der Imidazolid-Lösung aus Herstellung 280 und dem Guanidin aus Herstellung 223 in 7%iger Ausbeute nach dem in Beispiel 127 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,88 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,99 (t, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,77 (d, 2H), 5,70 (m, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,56 (d, 1H)
    LRMS: m/z (ES+) 535 [MH+] Beispiel 129 5-Isopropyl-7-methoxy-2-[1-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-1,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-yl]-3H-chinazolin-4-on
    Figure 02410002
    und
  • Beispiel 130 5-Isospropyl-7-methoxy-2-[2-(2-pyrrolidin-1-ethyl)-2,4,6,7-tetrahydro-pyrazolo-[4,3-c]-pyridin-5-yl]-3H-chinazolin-4-on
    Figure 02420001
  • Die Chlor-Verbindung aus Herstellung 269 (91 mg, 0,36 mmol) wurde zu einem Gemisch der Amine aus Herstellung 229-A und Herstellung 229-B (60:40-Gemisch, 206 mg, 0,45 mmol) in n-Butanol (3 ml), das N,N-Diisopropylethylamin (350 μl, 2 mmol) enthielt, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (350 ml) verdünnt. Das organische Gemisch wurde mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung (2 × 15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt.
  • Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Chiralpak® AS-250 mm × 20 mm-Säule unter Verwendung von Diethylamin und Propan-2-ol in n-Hexan (0,05:9,95:90) als Elutionsmittel bei einer Durchflussgeschwindigkeit von 10 ml/min gereinigt, wodurch die Titelverbindung von Beispiel 129 (31 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,20 (d, 6H), 1,72 (m, 4H), 2,52 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,99 (m, 2H), 4,16 (t, 2H), 2,53 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 6,71 (m, 2H), 7,35 (s, 1H)
    LRMS: m/z (ES+) 437 [MH+]
  • Außerdem wurde die Titelverbindung von Beispiel 130 isoliert (16 mg):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,25 (d, 6H), 1,80 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,02 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,29 (s, 1H)
    LRMS: m/z (ES–) 435 [M – H–]
  • Beispiel 131 5-Chlor-7-methoxy-2-(5-pyrrolidin-1-ylmethyl-3,4-dihydro-1H-[2,6]-naphthyridin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on-Dihydrochlorid
    Figure 02430001
  • Die Titelverbindung wurde aus der Chlor-Verbindung aus Herstellung 273 und dem Amin aus Herstellung 113 in 74%iger Ausbeute nach dem in Beispiel 86 beschriebenen Verfahren erhalten.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,63 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 3,00 (t, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (t, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 11,20 (s, 1H)
    LRMS: m/z (ES+) 426 [MH+]
    Mikroanalyse gefunden: C 49,42; H 5,63; N 12,51;
    C22H24ClN5O2 2HCl 2H2O erfordert C 49,40; H 5,65; N 13,09%
  • Beispiel 132 5-Isopropyl-7-methoxy-2-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-7,8-dihydro-5H-[1,6]-naphthyridin-6-yl]-3H-chinazolin-4-on-Trihydrochlorid
    Figure 02430002
  • Die Chlor-Verbindung aus Herstellung 269 (101 mg, 0,4 mmol) wurde zu dem Amin aus Herstellung 110 (104 mg, 0,45 mmol) in n-Butanol (5 ml), das N,N-Diisopropylethylamin (129 μl, 1 mmol) enthielt, gegeben und das Gemisch wurde für 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration entfernt. Das erhaltene Material wurde in 5% Methanol in Dichlormethan aufgelöst und es wurde etherische Salzsäure (1 M, 2 ml) zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung (176 mg) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,19 (d, 6H), 2,77 (s, 3H), 3,00 (m, 4H), 3,34 (t, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,40 (m, 3H), 4,91 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 13,38 (s, 1H)
    LRMS: m/z (ES+) 449 [MH+]
    Mikroanalyse gefunden: C 53,26; H 6,49; N 14,90;
    C25H32N6O 3HCl 0.25H2O erfordert C 53,39; H 6,36; N 14,94%
  • Beispiel 133 5-Isopropyl-7-methoxy-2-(5-methylaminomethyl-3,4-dihydro-1H-[2,6]-naphthyridin-2-yl)-3H-chinazolin-4-on-Dihydrochlorid
    Figure 02440001
  • Das geschützte Amin aus Herstellung 297 (59 mg, 0,12 mmol) wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst und es wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und dann wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Ammoniumhydroxid und Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel (1:7:93) gereinigt. Das erhaltene Material wurde in Dichlormethan aufgelöst und es wurde etherische Salzsäure (1 M, 1 ml) zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung als grau-weißer Feststoff (26 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ: 1,19 (d, 6H), 2,63 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,41 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,26 (s, 1H)
    LRMS: m/z (ES+) 394 [MH+]
  • Alle in den Beispielen 1 bis 133 dargestellten Verbindungen zeigen pA2-Werte gegen α1L (in dem oben beschriebenen Verfahren) von größer als 7.
  • Bestimmte Verbindungen von Interesse zeigen die folgenden pA2-Werte gegen α1L (in dem oben beschriebenen Verfahren):
  • Figure 02450001

Claims (18)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 02460001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei R1 für C1-4-Alkyl steht; R2 für Halogen, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyloxy, -SO2(C1-4-Alkyl), C1-4-Alkyloxy (gegebenenfalls substituiert mit C3-C6-Cycloalkyl oder C1-C4-Alkoxy), Het oder -OHet steht; R3 für eine bicyclische Gruppe der Formel
    Figure 02460002
    steht, worin X und Y aus C und N ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass wenigstens eins C ist; Ring A zusammen mit X und Y einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Ring darstellt, der 0, 1, 2 oder 3 Stickstoffatome im Ring enthält; n 0, 1 oder 2 ist; L unabhängig für eine direkte Bindung, C1-4-Alkylen oder C1-4-Alkoxyalkylen steht; R4 unabhängig für H, -NR5R6, C3-6-Cycloalkyl, -OR7, Het1 oder Het4 steht; R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus H, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-, C1-4-Alkylen, -SO2(C1-4-Alkyl) und C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit -OR8, -NR10R11, Het1 oder Het4); R7 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxyalkyl, C3-6-Cycloalkyl, Het2 und C1-4-Alkyl-Het3; R8 H oder C1-4-Alkyl ist; Het, Het1, Het2 und Het3 unabhängig für eine 4- bis 7-gliedrige gesättigte heterocyclische Gruppe stehen, die mono- oder bicyclisch sein kann und die ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt aus N, O und S, gegebenenfalls substituiert mit OR9 und/oder C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR9; Het4 für eine 5- oder 6-gliedrige ungesättigte heterocyclische Gruppe steht, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, enthält, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl; R9 für H oder C1-4-Alkyl steht; R10 und R11 unabhängig aus H und C1-4-Alkyl ausgewählt sind.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei Het, Het1, Het2 und Het3 wenigstens ein N-Atom enthalten und durch ein N-Atom mit L verknüpft sind.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei Het, Het1, Het2 und Het3 Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Azepan, Morpholin, Homomorpholin oder eines der folgenden Ringsysteme
    Figure 02470001
    gegebenenfalls substituiert mit OR9, C1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit OR9, umfassen.
  4. Verbindung der Formel (I) nach einem der vorangehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei R1 CH3 ist.
  5. Verbindung der Formel (I) nach einem der vorangehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei R2 Cyclopropyl ist.
  6. Verbindung der Formel (I) nach einem der vorangehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei L für Methylen steht.
  7. Verbindung der Formel (I) nach einem der vorangehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei R3 für eine Gruppe steht, die aus a und b (durch das N-Atom an das Chinazolinon gebunden, wie angezeigt) ausgewählt ist
    Figure 02480001
    worin LR4 CH2Het1 oder CH2NR5R6 ist und Het1, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  8. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 7, wobei Het1 N-verknüpftes Morpholinyl ist.
  9. Verbindung der Formel (I) nach einem der vorangehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon, wobei R5 und R6 unabhängig aus H und C1-3-Alkyl, das gegebenenfalls mit OCH3 substituiert ist, ausgewählt sind.
  10. Verbindung der Formel (I) nach einem der vorangehenden Ansprüche oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Sol vat davon, wobei Het, Het1, Het2 und Het3 aus der Gruppe, umfassend Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und
    Figure 02490001
    ausgewählt sind.
  11. Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, ausgewählt aus: 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-([dimethylamino]methyl)-7,8-dihydro[1,6]naphthyridin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon, d.h. Beispiel 7; 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-(1-pyrrolidinylmethyl)-7,8-dihydro[1,6]naphthyridin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon, d.h. Beispiel 8; 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-(4-methoxypiperidin-1-ylmethyl)-7,8-dihydro[1,6]naphthyridin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon, d.h. Beispiel 10; 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-(4-morpholinylmethyl)-7,8-dihydro[1,6]naphthyridin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon, d.h. Beispiel 11; 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ylmethyl)-7,8-dihydro[1,6]naphthyridin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon, d.h. Beispiel 12; 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(5-([dimethylamino]methyl)-3,4-dihydro[2,6]naphthyridin-2(1H)-yl)-4(3H)-chinazolinon, d.h. Beispiel 16; 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(5-(4-morpholinylmethyl)-3,4-dihydro[2,6]naphthyridin-2(1H)-yl)-4(3H)-chinazolinon, d.h. Beispiel 20; 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(5-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-ylmethyl]-3,4-dihydro[2,6]naphthyridin-2(1H)-yl)-4(3H)-chinazolinon, d.h. Beispiel 21; 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(5-(1-pyrrolidinylmethyl)-3,4-dihydro[2,6]naphthyridin-2(1H)-yl)-4(3H)-chinazolinon, d.h. Beispiel 38; 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(5-(1-piperidinylmethyl)-3,4-dihydro[2,6]naphthyridin-2(1H)-yl)-4(3H)-chinazolinon, d.h. Beispiel 39; und pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate davon.
  12. 5-Cyclopropyl-7-methoxy-2-(2-(4-morpholinylmethyl)-7,8-dihydro[1,6]naphthyridin-6(5H)-yl)-4(3H)-chinazolinon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens, Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  14. Verbindung der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zur Verwendung als Medikament.
  15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie sie in einem der Ansprüche 1 bis 12 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bluthochdruck, Myocardinfarkt, männlicher erektiler Dysfunktion, Hyperlipidämie, Herzarrhythmie, Glaukom und benignes Prostata-Hyperplasie.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Behandlung die von benignes Prostata-Hyperplasie ist.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharma zeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon, umfassend Umsetzen eines Chinazolinon (II) mit einem Amin (III):
    Figure 02510001
    worin R1, R2, X, Y, LR4 und n wie in Anspruch 1 definiert sind und LG für eine Abgangsgruppe steht und, wenn gewünscht oder notwendig, Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat.
  18. Verbindung der Formel (II), wie sie in Anspruch 17 definiert ist.
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