JP5498374B2 - ２−シアノフェニル縮合複素環式化合物および組成物、ならびにその使用 - Google Patents

２−シアノフェニル縮合複素環式化合物および組成物、ならびにその使用 Download PDF

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Description

分野
テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンなるクラスの縮合複素環式化合物およびそのような化合物を含む薬学的組成物が、本明細書中に提供される。本明細書中に提供される縮合複素環式化合物および薬学的組成物を用いて、哺乳動物における状態、例えば、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性または神経因性）、神経変性障害、統合失調症、認知障害、不安、鬱病、炎症性腸疾患および自己免疫障害（これらに限定されない）を予防および／または処置するため、ならびに神経保護を促進するための方法もまた提供される。
背景
疼痛および中枢神経系の障害または疾患を効果的に管理するための治療ストラテジーが探し求められている。
国際特許出願公開番号特許文献１では、慢性および急性の疼痛状態、そう痒ならびに尿失禁の処置に有用であると言われているジアリールピペラジンおよび関連化合物が開示されている。
特許文献２には、アルファ１Ａ／Ｂアドレナリンレセプターアンタゴニストのような、ある特定のキナゾロン誘導体が記載されており、特許文献３と特許文献４の両方には、女性の性機能障害の処置に使用するための同じクラスの化合物が記載されている。特許文献５には、レセプター調節因子（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）として適用される可能性を有する、ある特定の置換ビフェニル−４−カルボン酸アリールアミドアナログが記載されている。また、特許文献６には、ある特定の二環式ピリミジン誘導体が記載されており、特許文献７および特許文献８には、縮合複素環式ＰＤＥ７インヒビターが記載されている。
特許文献９と特許文献１０の両方には、鎮痛活性、中枢神経系活性および精神薬理（ｐｙｓｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ）活性を示すと言われている一連の３−ウレイドピロリジンが記載されている。これらの特許では、特に、それぞれ１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素および１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素なる化合物が開示されている。特許文献１１および特許文献１２では、ＮＰＹレセプターサブタイプＹ５に関連する障害および疾患（例えば、肥満症）の処置に有用であると述べられている一連のピラゾール誘導体が開示されている。特許文献１１では、特に、５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドなる化合物が開示されている。特許文献１２では、特に、５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−フルオロフェニル（ｆｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ））−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドなる化合物が開示されている。
独国特許出願番号２５０２５８８には、一連のピペラジン誘導体が記載されている。この出願では、特に、Ｎ−［３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミドなる化合物が開示されている。
国際公開第０２／０８２２１号パンフレット 国際公開第０２／０５３５５８号パンフレット 国際公開第０３／０７６４２７号パンフレット 国際公開第０４／０４１２５９号パンフレット 国際公開第０４／５６７７４号パンフレット 国際公開第０３／１０４２３０号パンフレット 米国特許出願公開第２００３／００９２９０８号明細書 国際公開第０２／０８７５１３号パンフレット 米国特許第３，４２４，７６０号明細書 米国特許第３，４２４，７６１号明細書 国際公開第０１／６２７３７号パンフレット 国際公開第００／６９８４９号パンフレット
要旨
神経性および炎症性の障害および機能不全に関連している状態の予防および処置において有効性および選択性を有する、縮合複素環式（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）化合物およびその薬学的組成物が、本明細書中に提供される。
特に、提供される化合物、薬学的組成物および方法は、哺乳動物における一連の状態（例えば、様々な起源または病因の疼痛、例えば、急性、慢性、炎症性および神経因性の疼痛、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）であるがこれらに限定されない）を処置、予防または改善するために有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物、薬学的組成物および方法は、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異痛症の処置に有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物、薬学的組成物および方法は、神経因性疼痛および関連する痛覚過敏症および異痛症（例えば、三叉神経痛またはヘルペス神経痛、糖尿病性ニューロパシー、灼熱痛、交感神経依存性疼痛および腕神経叢裂離などの求心路遮断症候群）の処置に有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物、薬学的組成物および方法は、関節炎を処置するための抗炎症性剤、ならびにパーキンソン病、アルツハイマー病、喘息、心筋梗塞、神経変性障害、炎症性腸疾患および自己免疫障害、腎障害、肥満症、摂食障害、癌、統合失調症、癲癇、睡眠障害、認知障害、鬱病、不安、血圧および脂質障害を処置するための薬剤として有用である。
したがって、１つの局面において、式１：
を有する縮合複素環式化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは同位体改変体が提供され、ここで、
Ｒ１は、置換されていないか、または１つ以上のＲ４基で置換された、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換の、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールからなる群から選択され；ｍは、１、２、３または４である。
１つの局面において、式２：
を有する縮合複素環式化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは同位体改変体が提供され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式１について記載したとおりである。
ある特定の実施形態において、式２に関して、Ｒ３は、ハロ、置換または非置換の、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、ＭｅまたはＣＦ３である。
ある特定の実施形態において、式１〜２に記載の化合物は、鏡像異性的に純粋である。ある特定の実施形態において、式１〜２に記載の鏡像異性的に純粋な化合物を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、式１〜２に記載の鏡像異性的に純粋な化合物または式１〜２に記載の鏡像異性的に純粋な化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する処置方法が提供される。
したがって、１つの局面において、式３ａまたは３ｂ：
を有する縮合複素環式化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは同位体改変体が提供され、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、式１について記載したとおりであり；Ｒ３は、ハロ、置換または非置換の、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルである。
ある特定の実施形態において、式３ａまたは３ｂに記載の化合物は、鏡像異性的に純粋である。ある特定の実施形態において、式３ａまたは３ｂに記載の鏡像異性的に純粋な化合物を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、式３ａもしくは３ｂに記載の鏡像異性的に純粋な化合物、または式３ａもしくは３ｂに記載の鏡像異性的に純粋な化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する処置方法が提供される。
１つの局面において、本明細書中に提供される縮合複素環式化合物、および薬学的キャリア、賦形剤または希釈剤を含む薬学的組成物が提供される。その薬学的組成物は、本明細書中で開示される縮合複素環式化合物のうちの１つ以上を含み得る。
本明細書中で開示される薬学的組成物および処置方法において有用な本明細書中に提供される縮合複素環式化合物は、調製され、使用されるときに、薬学的に許容可能であり得ることが理解されるだろう。
１つの局面において、本明細書中に列挙される状態の中のもの、特に、例えば、関節炎、喘息、心筋梗塞、脂質障害、認知障害、不安、統合失調症、鬱病、アルツハイマー病などの記憶障害、炎症性腸疾患および自己免疫障害に関連し得るような状態を予防、処置または改善するための方法が提供され、その方法は、上記状態を予防、処置または改善するのに有効な量の、本明細書中に提供されるような１つ以上の化合物またはそれらの薬学的組成物を、そのような予防、処置または改善の必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する。
なおも別の局面において、疼痛反応を生じるか、または哺乳動物における感覚神経の基礎活性の維持の不均衡に関係する、状態を予防、処置または改善するための方法が提供される。本明細書中に提供される縮合複素環式化合物は、様々な起源または病因の疼痛、例えば、急性、炎症性の疼痛（例えば、変形性関節症および関節リウマチに関連する疼痛）；様々な神経因性疼痛症候群（例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性ニューロパシー、ギラン（Ｇｕｉｌｌｉａｎ）バレー症候群、線維筋痛症、幻肢痛、乳房切除後（ｐｏｓｔ−ｍａｓｅｃｔｏｍｙ）疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶニューロパシー、ならびに化学療法誘発性および他の医原性のニューロパシー）；内臓痛（例えば、胃食道逆流性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、ならびに様々な婦人科学的および泌尿器科学的な障害に関連するもの）、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）を処置するための鎮痛薬としての用途を有する。
１つの局面において、哺乳動物において神経変性の疾患または障害を予防、処置または改善するための方法が提供される。神経変性の疾患または障害は、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；例えば脳炎などの神経炎症によって媒介されるかまたはそれをもたらす疾患および障害；中枢的に媒介される神経精神医学的な疾患および障害、例えば、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；癲癇および発作性障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症、例えば、関節リウマチおよび変形性関節症によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および自己免疫障害；そう痒／そう痒症、例えば、乾癬；肥満症；脂質障害；癌；および腎障害であり得る。代表的には、その方法は、状態を処置するかまたは状態を予防するのに有効な量の本明細書中に提供されるような化合物のうちの１つ以上、またはそれらの薬学的組成物を、そのような処置または予防の必要がある哺乳動物に投与する工程を包含する。
上に示した処置方法に加えて、本発明は、上記のような処置のために投与され得る薬物を調製するための、本発明の化合物のいずれかの使用、ならびに、開示および明示される処置のためのそのような化合物にまで及ぶ。
さらなる局面において、本明細書中に記載される縮合複素環式化合物を合成するための方法が提供され、代表的な合成プロトコルおよび合成経路が以下に記載される。ある特定の実施形態において、不斉合成によって式１に記載の鏡像異性的に純粋な化合物を作製する方法が提供される。ある特定の実施形態において、キラル分割によって、式１に記載の鏡像異性的に純粋な化合物を作製する方法が提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式１に記載の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは同位体改変体であって、ここで、
Ｒ １ は、置換されていないか、または１つ以上のＲ ４ 基で置換された、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ ２ は、Ｈ、置換または非置換の、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ ３ およびＲ ４ の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールからなる群から選択され；ｍは、１、２、３または４である；
化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは同位体改変体。
（項目２）
式２に記載の化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは同位体改変体であって、
ここで、Ｒ １ 、Ｒ ２ およびＲ ４ は、項目１に記載の通りであり；Ｒ ３ は、ハロ、置換または非置換の、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルまたはシクロアルキルである；
化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは同位体改変体。
（項目３）
式３ａまたは３ｂに記載の鏡像異性的に純粋な化合物：

またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは同位体改変体であって、
ここで、Ｒ １ 、Ｒ ２ およびＲ ４ は、項目１に記載の通りであり；Ｒ ３ は、ハロ、置換または非置換の、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルまたはシクロアルキルである；
鏡像異性的に純粋な化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体もしくは同位体改変体。
（項目４）
Ｒ １ が、置換または非置換の、アリールまたはヘテロアリールである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ １ が、置換または非置換の、ビシクロアリール、ビシクロアルキルまたはビシクロヘテロアリールである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ １ が、非置換の、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ １ が、非置換の、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリン、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリルおよびインドリルから選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ １ が、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ ２ Ｍｅ、ＣＨ ２ −Ｎ−モルホリノ、ＣＨ ２ −Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ ２ 、ＣＯＮＨ ２ 、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＯＣＦ ３ 、ＯＣＨＦ ２ 、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ ２ Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ ２ Ｍｅ、ＳＯ ２ ＣＦ ３ 、ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、ＳＯ ３ Ｈ、ＳＯ ３ Ｍｅ、シクロプロピルで置換された、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリン、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリルおよびインドリルから選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ １ が、

であり、ここで、下付き文字ｎ’は、１〜５から選択され、各Ｒ ５ は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
下付き文字ｎ’が、１、２または３である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
下付き文字ｎ’が、１または２である、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
各Ｒ ５ が、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ ２ Ｍｅ、ＣＨ ２ −Ｎ−モルホリノ、ＣＨ ２ −Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ ２ 、ＣＯＮＨ ２ 、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＯＣＦ ３ 、ＯＣＨＦ ２ 、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ ２ Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ ２ Ｍｅ、ＳＯ ２ ＣＦ ３ 、ＳＯ ２ ＮＨ ２ 、ＳＯ ３ Ｈ、ＳＯ ３ Ｍｅ、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピリジルから選択される、項目９〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が、式４ａ、４ｂまたは４ｃ：

に記載の通りであり、ここで、Ｒ ２ は、項目１に記載の通りであり；Ｒ ３ は、項目２に記載の通りであり；Ｒ ５ は、項目９に記載の通りである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
各Ｒ ５ が、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＯＣＦ ３ 、ＯＣＨＦ ２ 、ｔ−Ｂｕ、ＳＯ ２ Ｍｅ、ＳＯ ２ ＣＦ ３ およびＳＯ ３ Ｍｅから選択される、項目９〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ ３ またはＯＭｅである、項目９〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ２ が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ ３ 、ＣＨ ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＡｃ、ＣＨ ２ （ＣＨ ２ ） ２ ＯＨ、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＨＭｅ、ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＭｅ ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＨ ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＭｅ ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＯＨ、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＯＯＨ、ＣＨ ２ （ＣＨ ２ ） ２ ＣＯＯＨ、ＣＨ ２ ＯＭｅおよびＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＭｅから選択される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ が、ＣＨ ２ ＮＲ ２’ Ｒ ２” 、ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＲ ２’ Ｒ ２” およびＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＮＲ ２’ Ｒ ２” から選択され；ここで、Ｒ ２’ およびＲ ２” は、一緒に結合して、複素環式環を形成し得る、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ２ が、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルから選択される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ２ が、Ｍｅである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ ２ が、ＣＨ ２ ＯＨまたはＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ ３ が、置換または非置換のアルキルである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ３ が、ＭｅまたはＣＦ ３ である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ３ が、ハロである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ３ が、Ｃｌである、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
前記化合物が、式５ａ、５ｂまたは５ｃ：

に記載の通りであり、ここで、Ｒ ２ は、項目１に記載の通りであり；Ｒ ５ は、項目９に記載の通りである、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ２ が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ ２ ＯＨまたはＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨである、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ５ が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ ３ またはＯＭｅである、項目２５に記載の化合物。
（項目２８）
以下：
５−メチル−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−ブロモ−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−シクロプロピル−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−トリフルオロメチル−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−ブロモ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；５−クロロ−２−｛４−［（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−ブロモ−２−｛４−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−［６−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−３−［６−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［３−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−２−メトキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；２−｛４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；５−メチル−２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（６−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−［４−（３−シアノ−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−［４−（４−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−［６−（２−シアノ−４−メチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−［６−（２−シアノ−４−メチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−［６−（２−シアノ−４−メチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
５−クロロ−２−｛４−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−［４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−［４−（４−メチル−３−メチルスルファニル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−クロロ−３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−［４−（４−クロロ−３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（４−アミノ−２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−［４−（３−ヨード−４−メチル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−［４−（３−メタンスルホニル−４−メチル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−［４−（４−メチル−３−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（Ｓ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−［４−（３−メタンスルホニル−４−メチル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；酢酸（Ｒ）−３−［６−（２−シアノ−４−メチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルエステル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（キノキサリン−６−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−［４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（キノキサリン−６−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−［４−（１−ピラジン−２−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−［４−（１−キノキサリン−６−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−［４−（（Ｒ）−１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−［４−（（Ｓ）−１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［１−（３−メタンスルホニル−４−メチル−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（キノリン−７−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−［４−（（Ｒ）−１−キノキサリン−６−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；および
５−メチル−２−［４−（（Ｓ）−１−キノキサリン−６−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体改変体。
（項目２９）
薬学的に許容可能なキャリア、および薬学的に有効量の項目１〜２８のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
（項目３０）
前記キャリアが、非経口投与に適したものである、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
前記キャリアが、経口投与に適したものである、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３２）
前記キャリアが、局所的投与に適したものである、項目２９に記載の薬学的組成物。
（項目３３）
疾患または状態を予防するかまたは処置する必要のある哺乳動物において、そのような予防または処置を行うための方法であって、該方法は、該哺乳動物に、疾患を処置するかまたは状態を処置するのに有効な量の項目２９〜３２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３４）
前記疾患または状態が：急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む疼痛、慢性疼痛、歯痛、ならびに片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を含む頭痛、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；神経炎症、脳炎によって媒介されるか、またはそれらをもたらす、疾患および障害；中枢的に媒介される神経精神医学的な疾患および障害、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、ならびに認知障害；神経性および神経変性の疾患および障害；癲癇および発作性障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大、ならびに炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息、ならびに反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、関節リウマチおよび変形性関節症によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、自己免疫疾患および自己免疫障害、そう痒／そう痒症、乾癬；肥満症；脂質障害；癌；および腎障害から選択される、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記疾患または状態が、パーキンソン病である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記疾患または状態が、アルツハイマー病である、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記疾患または状態が、疼痛である、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、毒ヘビ咬傷、クモ咬傷、昆虫刺傷、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、反射性交感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、ギランバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、両側末梢神経障害、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎（Ｇｏｍｂａｕｌｔ’ｓ ｎｅｕｒｉｔｉｓ）、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛（ｅｇｎｉｃｕｌａｔｅ ｎｅｕｒａｌｇｉａ）、舌咽神経痛、片頭痛性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、蝶形口蓋（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン（ｖｉｄｉａｎ）神経痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌および外傷からなる群から選択される状態に関連している、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記疾患または状態が、神経因性疼痛である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記疾患または状態が、自己免疫疾患である、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記疾患または状態が、炎症性の疾患または状態である、項目３８に記載の方法。
（項目４２）
前記疾患または状態が、神経性または神経変性の疾患または状態である、項目３８に記載の方法。
（項目４３）
インビボでのＰ２Ｘ ７ レセプターの異常な活性に因果関係がある疾患または状態を哺乳動物において予防するか、処置するかまたは改善するための、項目１に記載の化合物または項目２９に記載の組成物。
（項目４４）
インビボにおけるＰ２Ｘ ３ レセプターの異常な活性に因果関係がある疾患または状態を哺乳動物において予防するか、処置するかまたは改善するための、項目１〜２８のいずれかに記載の化合物、または項目２９〜３２のいずれかに記載の組成物。
（項目４５）
前記疾患または状態が、疼痛状態である、項目４３に記載の化合物または組成物。
（項目４６）
前記疾患または状態が、炎症性の疾患または状態である、項目４３に記載の化合物または組成物。
（項目４７）
医薬として使用するための、項目１〜２８のいずれかに記載の化合物。
（項目４８）
急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む疼痛、慢性疼痛、歯痛、ならびに片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を含む頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症、外傷性脳損傷、脳炎によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害；中枢的に媒介される神経精神医学的な疾患および障害、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、ならびに認知障害；癲癇および発作性障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大、ならびに炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息、ならびに反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、関節リウマチおよび変形性関節症によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎、ならびにアテローム性動脈硬化症；そう痒／そう痒症、乾癬；肥満症；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；および腎障害から選択される疾患または状態の処置または予防において医薬として使用するための、項目１〜２８のいずれかに記載の化合物。
（項目４９）
前記疾患または状態が、関節リウマチである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
前記疾患または状態が、外傷性脳損傷である、項目４８に記載の化合物。
（項目５１）
前記疾患または状態が、変形性関節症である、項目４８に記載の化合物。
（項目５２）
前記疾患または状態が、疼痛である、項目４８に記載の化合物。
（項目５３）
前記疾患または状態が、神経因性疼痛である、項目４８に記載の化合物。
（項目５４）
前記疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、毒ヘビ咬傷、クモ咬傷、昆虫刺傷、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、反射性交感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、ギランバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、両側末梢神経障害、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、蝶形口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌および外傷からなる群から選択される状態に関連している、項目４８に記載の化合物。
（項目５５）
急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む疼痛、慢性疼痛、歯痛、ならびに片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を含む頭痛、パーキンソン病、および多発性硬化症；神経炎症、外傷性脳損傷および脳炎によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害；中枢的に媒介される神経精神医学的な疾患および障害、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、ならびに認知障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大ならびに炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息、ならびに反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、関節リウマチおよび変形性関節症によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎、ならびにアテローム性動脈硬化症；そう痒／そう痒症、乾癬；肥満症；脂質障害；癌；血圧；免疫機能不全から生じるかまたは免疫機能不全に関係する脊髄損傷状態；および腎障害から選択される疾患または状態を処置するかまたは予防するための薬物の製造における、項目１〜２８のいずれかに記載の化合物の使用。

他の目的および利点は、後の詳細な説明を考慮することによって、当業者には明らかになるだろう。
好ましい実施形態の詳細な説明
以下の用語は、それと共に以下で示される意味を有すると意図され、本発明の説明および意図される範囲を理解する際に有用である。
本化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物、ならびにそのような化合物および組成物の使用方法を説明するとき、以下の用語は、別段示されない限り、以下の意味を有する。用語「基」と「ラジカル」は、本明細書中で使用されるとき、交換可能であると考えられ得ることもさらに理解されるべきである。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、１つまたは２つ以上（すなわち少なくとも１つ）の、その冠詞に対する文法上の物のことを指すために本明細書中で使用され得る。例としては、「アナログ（ａｎ ａｎａｌｏｇ）」は、１つのアナログまたは２つ以上のアナログを意味する。
「アシル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０のことを指し、ここで、Ｒ２０は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、それらは、本明細書中に定義されるとおりものである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシルアミノ」とは、ラジカル−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２のことを指し、ここで、Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２２は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらは、本明細書中に定義されるとおりものである。代表的な例としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３のことを指し、ここで、Ｒ２３は、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである。
「置換アルケニル」とは、本明細書中で「置換」の定義に列挙される基のことを指し、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１つまたはそれ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルケニル基のことを指す。
「アルコキシ」とは、基−ＯＲ２４のことを指し、ここで、Ｒ２４は、アルキルである。例示的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、１〜６個の炭素原子を有するものである。
「置換アルコキシ」とは、本明細書中で「置換」の定義に列挙される基のことを指し、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１つまたはそれ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルコキシ基のことを指す。
「アルコキシカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６のことを指し、ここで、Ｒ２５は、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ２６は、アルキルまたはシクロアルキルである。
「アルキル」とは、特に、最大約１１個の炭素原子、より詳細には、１〜８個の炭素原子、なおもより詳細には、１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和アルカンラジカル基のことを指す。その炭化水素鎖は、直鎖状であってもよいし、分枝状であってもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどの基によって例示される。用語「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基のことを指す。
「置換アルキル」とは、本明細書中で「置換」の定義に列挙される基のことを指し、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１つまたはそれ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキル基のことを指す。
「アルキレン」とは、直鎖状または分枝状であり得る、１〜１１個の炭素原子、より詳細には、１〜６個の炭素原子を有する二価の飽和アルケンラジカル基のことを指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
「置換アルキレン」とは、本明細書中で「置換」の定義に列挙される基のことを指し、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１つまたはそれ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキレン基のことを指す。
「アルケニル」とは、好ましくは、２〜１１個の炭素原子、特に、２〜８個の炭素原子、より詳細には、２〜６個の炭素原子を有する一価のオレフィン的に（ｏｌｅｆｉｎｉｃａｌｌｙ）不飽和なヒドロカルビル基のことを指し、それは、直鎖状または分枝状であり得、少なくとも１個の、特に１〜２個の部位のオレフィン的な不飽和を有する。特定のアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび置換ビニルなどが挙げられる。
「アルケニレン」とは、特に、最大約１１個の炭素原子、より詳細には、２〜６個の炭素原子を有する二価のオレフィン的に不飽和なヒドロカルビル基のことを指し、それは、直鎖状または分枝状であり得、少なくとも１個の、特に１〜２個の部位のオレフィン的な不飽和を有する。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などの基によって例示される。
「アルキニル」とは、特に、２〜１１個の炭素原子、より詳細には２〜６個の炭素原子を有する、アセチレン的（ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃａｌｌｙ）またはアルキン的（ａｌｋｙｎｉｃａｌｌｙ）に不飽和なヒドロカルビル基のことを指し、それは、直鎖状または分枝状であり得、少なくとも１個の、特に１〜２個の部位のアルキニル不飽和を有する。アルキニル基の特定の非限定的な例としては、アセチレン、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
「置換アルキニル」とは、本明細書中で「置換」の定義に列挙される基のことを指し、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１つまたはそれ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキニル基のことを指す。
「アルカノイル」または「アシル」とは、本明細書中で使用されるとき、基Ｒ２７−Ｃ（Ｏ）−のことを指し、ここで、Ｒ２７は、水素または上で定義されたようなアルキルである。
「アリール」とは、親芳香族環系の単一の炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られた一価の芳香族炭化水素基のことを指す。アリール基は、単環式または二環式の縮合環構造であり得、ここで、それらの環の少なくとも１つは、特に６個の炭素を含む芳香族環構造である。代表的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ２，４ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから得られた基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、６〜１４個の炭素原子を含む。特に、アリール基は、６個の炭素原子を含み得る。例示的なアリール基としては、フェニルおよびインダン−１−オンが挙げられる。
「置換アリール」とは、本明細書中で「置換」の定義に列挙される基のことを指し、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１つまたはそれ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよいアリール基のことを指す。
「縮合アリール」とは、第２のアリール環または脂肪族環と共通の、２つの環炭素を有するアリールのことを指す。
「アルカリール（Ａｌｋａｒｙｌ）」とは、上で定義されたような１つ以上のアルキル基で置換された、上で定義されたようなアリール基のことを指す。
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、上で定義されたような１つ以上のアリール基で置換された、上で定義されたようなアルキル基のことを指す。
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール基のことを指し、ここで、「アリール」は、上で定義されたとおりのものである。
「アルキルアミノ」とは、基アルキル−ＮＲ２８Ｒ２９のことを指し、ここで、Ｒ２８およびＲ２９の各々は、独立して、水素およびアルキルから選択される。
「アリールアミノ」とは、基アリール−ＮＲ３０Ｒ３１のことを指し、ここで、Ｒ３０およびＲ３１の各々は、独立して、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
「アルコキシアミノ」とは、ラジカル−Ｎ（Ｈ）ＯＲ３２のことを指し、ここで、Ｒ３２は、本明細書中に定義されるようなアルキル基またはシクロアルキル基を表す。
「アルコキシカルボニル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−アルコキシのことを指し、ここで、アルコキシは、本明細書中に定義されるとおりものである。
「アルキルアリールアミノ」とは、ラジカル−ＮＲ３３Ｒ３４のことを指し、ここで、Ｒ３３は、アルキル基またはシクロアルキル基を表し、Ｒ３４は、本明細書中に定義されるようなアリールである。
「アルキルスルホニル」とは、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５のことを指し、ここで、Ｒ３５は、本明細書中に定義されるようなアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルスルフィニル」とは、ラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒ３５のことを指し、ここで、Ｒ３５は、本明細書中に定義されるようなアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキルチオ」とは、ラジカル−ＳＲ３５のことを指し、ここで、Ｒ３５は、本明細書中に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい、本明細書中に定義されるようなアルキル基またはシクロアルキル基である。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アミノ」とは、ラジカル−ＮＨ２のことを指す。
「置換アミノ」とは、本明細書中で「置換」の定義に列挙される基のことを指し、特に、基−Ｎ（Ｒ３６）２のことを指し、ここで、各Ｒ３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群から選択され、両方のＲ基が結合して、アルキレン基を形成する。両方のＲ基が、水素であるとき、−Ｎ（Ｒ３６）２は、アミノ基である。
「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７のことを指し、ここで、各Ｒ３７は、独立して、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルであるか、またはＲ３７基は、結合して、アルキレン基を形成する。
「アミノカルボニルアミノ」とは、基−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８のことを指し、ここで、各Ｒ３８は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、または２つのＲ基は、結合してアルキレン基を形成する。
「アミノカルボニルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ３９のことを指し、ここで、各Ｒ３９は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙ）であるか、またはＲ基は、結合してアルキレン基を形成する。
「アリールアルキルオキシ」とは、−Ｏ−アリールアルキルラジカルのことを指し、ここで、アリールアルキルは、本明細書中に定義されるとおりものである。
「アリールアミノ」とは、ラジカル−ＮＨＲ４０のことを意味し、ここで、Ｒ４０は、本明細書中に定義されるようなアリール基を表す。
「アリールオキシカルボニル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールのことを指し、ここで、アリールは、本明細書中に定義されるとおりものである。
「アリールスルホニル」とは、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１のことを指し、ここで、Ｒ４１は、本明細書中に定義されるようなアリール基またはヘテロアリール基である。
「アジド」とは、ラジカル−Ｎ３のことを指す。
「ビシクロアリール」とは、親ビシクロ芳香族環系の単一炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られた一価の芳香族炭化水素基のことを指す。代表的なビシクロアリール基としては、インダン、インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンなどから得られた基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、８〜１１個の炭素原子を含む。
「ビシクロヘテロアリール」とは、親ビシクロ芳香族複素環系の単一原子から１つの水素原子を除去することによって得られた一価のビシクロ複素環式芳香族基のことを指す。代表的なビシクロヘテロアリール基としては、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズインダゾール、ベンズジオキサン、クロメン、クロマン、シンノリン、フタラジン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ナフチリジン、ベンゾオキサジアゾール、プテリジン、プリン、ベンゾピラン、ベンズピラジン、ピリドピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、ベンゾモルファン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンなどから得られた基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ビシクロヘテロアリール基は、９〜１１員のビシクロヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが、特に好ましい。特定のビシクロヘテロアリール基は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンズジオキサンから得られたものである。
「カルバモイル」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４２）２のことを指し、ここで、各Ｒ４２基は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、それらは、本明細書中に定義されるとおりものであり、本明細書中に定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。特定の実施形態において、用語「カルバモイル」とは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２のことを指す。代替の実施形態において、「カルバモイル低級アルキル」とは、ラジカルＮＨ２ＣＯ−低級アルキル−のことを意味する。特定のカルバモイル低級アルキル基としては、カルバモイルエチルおよびカルバモイルメチルが挙げられる。
「カルボキシ」とは、ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨのことを指す。
「カルボキシアミノ」とは、ラジカル−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨのことを指す。
「本発明の化合物」および等価な表現は、本明細書中の前に記載されたような化合物、特に、本明細書中に列挙および／または記載される式のいずれかに記載の化合物を包含すると意味され、その表現は、その内容が以下のものを認める場合、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、例えば、水和物を包含する。同様に、中間体に対する言及は、それら自体が特許請求されているか否かに関係なく、その内容が以下のものを認める場合、それらの塩および溶媒和物を包含すると意味される。
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基の水素原子がシクロアルキル基で置換されているラジカルのことを指す。代表的なシクロアルキルアルキル基はとしては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」とは、アルキル基の水素原子がヘテロシクロアルキル基で置換されているラジカルのことを指す。代表的なヘテロシクロアルキルアルキル基としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）またはヨード（Ｉ）のことを意味する。
「水素」とは、置換基という状況において、化合物の位置に−Ｈが存在することを意味し、水素には、その同位体であるジュウテリウムも包含される。
「低級アルカノイルアミノ」とは、有機官能基Ｒ−ＣＯ−を有するアミノ基のことを意味し、ここで、Ｒは、低級アルキル基を表す。
「低級アルコキシ」とは、線状アルキル鎖における１〜６個の炭素原子のことを意味し、それは、直鎖状であっても分枝状であってもよく、酸素原子によって結合されるものである。
「低級アルキルスルホンアミド」とは、式−ＳＯ２ＮＲ＊Ｒ＊のスルホンアミドの低級アルキルアミドのことを指し、ここで、Ｒ＊は、水素または低級アルキルであり、少なくとも１つのＲ＊が、低級アルキルである。
「シクロアルキル」とは、３〜約１０個の炭素原子を有し、単一の環式環または複数の縮合環（縮合環系および架橋環系を含む）を有する、環状ヒドロカルビル基のことを指し、それらは、必要に応じて１〜３個のアルキル基で置換され得る。そのようなシクロアルキル基としては、例えば、単一の環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなど）および複数の環構造（例えば、アダマンタニルなど）が挙げられる。特定のシクロアルキル基は、４〜７個の炭素環メンバーを有し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。
「置換シクロアルキル」は、本明細書中で「置換」の定義に列挙される基を包含し、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１つまたはそれ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基のことを指す。
「シクロアルコキシ」とは、基−ＯＲ４３のことを指し、ここで、Ｒ４３は、シクロアルキルである。そのようなシクロアルコキシ基としては、例えば、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられる。
「シクロアルケニル」とは、３〜１０個の炭素原子を有し、単一の環式環または複数の縮合環（縮合環系および架橋環系を含む）を有し、そして少なくとも１個、特に１〜２個の部位のオレフィン的な不飽和を有する、環状ヒドロカルビル基のことを指す。そのようなシクロアルケニル基としては、例えば、単一の環構造（例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなど）が挙げられる。
「置換シクロアルケニル」とは、本明細書中で「置換」の定義に列挙される基のことを指し、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１つまたはそれ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基のことを指す。
「縮合シクロアルケニル」とは、第２の脂肪族環または芳香族環と共通の、２つの環炭素原子を有し、そのシクロアルケニル環に芳香族性を与えるように位置するオレフィン的な不飽和を有する、シクロアルケニルのことを指す。
「シアナト」とは、ラジカル−ＯＣＮのことを指す。
「シアノ」とは、ラジカル−ＣＮのことを指す。
「ジアルキルアミノ」とは、ラジカル−ＮＲ４４Ｒ４５のことを意味し、ここで、Ｒ４４およびＲ４５は、独立して、本明細書中に定義されるような、アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、シクロヘテロアルキル基、置換シクロヘテロアルキル基、ヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基を表す。
「エテニル」とは、置換または非置換の、−（Ｃ＝Ｃ）−のことを指す。
「エチレン」とは、置換または非置換の、−（Ｃ−Ｃ）−のことを指す。
「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−のことを指す。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードのことを指す。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
「ヒドロキシ」とは、ラジカル−ＯＨのことを指す。
「ニトロ」とは、ラジカル−ＮＯ２のことを指す。
「置換」とは、１つ以上の水素原子が、各々独立して、同じかまたは異なる置換基で置換されている基のことを指す。代表的な置換基としては、−Ｘ、−Ｒ４６、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ４６、−ＳＲ４６、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ４６Ｒ４７、＝ＮＲ４６、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４６、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４８Ｃ（Ｓ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４９Ｃ（ＮＲ４８）ＮＲ４６Ｒ４７および−Ｃ（ＮＲ４８）ＮＲ４６Ｒ４７が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲンであり；Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９の各々は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０であるか、または必要に応じて、Ｒ５０およびＲ５１は、それらの両方が結合している原子と一緒になって、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し；そしてＲ５０およびＲ５１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである。
代表的な置換アリールの例としては、以下のもの
が挙げられる。
これらの式において、Ｒ５２およびＲ５３のうちの１つは、水素であり得、Ｒ５２およびＲ５３のうちの少なくとも１つは、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５４ＣＯＲ５５、ＮＲ５４ＳＯＲ５５、ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５７、ＣＯＯ−アルキル、ＣＯＯ−アリール、ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、ＣＯＮＲ５４ＯＲ５５、ＮＲ５４Ｒ５５、ＳＯ２ＮＲ５４Ｒ５５、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯ−アルキル、ＳＯ２−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ−アリール、ＳＯ２−アリールから選択されるか；またはＲ５２およびＲ５３は、結合して、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つ以上のヘテロ原子を必要に応じて含む、５〜８個の原子の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ペルフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換またはヘテロアルキルなどである。
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を説明するために使用されるとき、その化合物または基における１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子で置換されていることを意味する。ヘテロは、１〜５個、特に１〜３個のヘテロ原子を有する、上に記載したヒドロカルビル基（例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクロアルキル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニルなど）のいずれかに対して適用され得る。
「ヘテロアリール」とは、親芳香族複素環系の単一原子から１つの水素原子を除去することによって得られた一価の複素環式芳香族基のことを指す。ヘテロアリール基は、単環式基（代表的には５〜７員環、より代表的には５または６員環である場合）であり得るか、あるいは、ヘテロアリール基は、ビシクロヘテロアリール基、特に、縮合環系（２つの縮合した５員環、縮合した５および６員環、または２つの縮合した６員環を含む）であり得、ここで、そのヘテロアリール基は、縮合環を含み、前記環の少なくとも１つは、ヘテロ原子を含むべきであり、少なくとも１つの前記環は、芳香族であるべきである（これらの両方の要求が、同じ環において満たされてもよいし、満たされなくてもよい）。ヘテロアリール基は、代表的には窒素、硫黄および酸素から選択される最大約４個のヘテロ原子を含み得る、例えば、５員または６員の単環式環であり得る。代表的には、ヘテロアリール環は、最大４個のヘテロ原子、より代表的には、最大３個のヘテロ原子、より通常は、最大２個、例えば、１個のヘテロ原子を含む。１つの実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環における窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように塩基性であり得るか、またはインドール窒素もしくはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であり得る。通常は、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子の数（その環のすべてのアミノ基置換基を含む）は、５個未満である。代表的なヘテロアリール基としては、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、ヘテロアリール基は、５〜１５員のヘテロアリールであり、５〜１０員のヘテロアリールが、特定の基である。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから得られる基である。特に、５員のヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられるがこれらに限定されない。特に、６員のヘテロアリール基の例としては、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられるがこれらに限定されない。
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のもの：
が挙げられ、ここで、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。
本明細書中で使用されるとき、用語「シクロヘテロアルキル」とは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、安定した複素環式の非芳香族の環および縮合環のことを指す。縮合複素環式環系には、環状炭素が含まれ得、１つの複素環式環を含むことだけが必要である。複素環式環の例としては、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されず、複素環式環は、以下の例示的な例：
として示され、ここで、各Ｘは、ＣＲ５８、ＣＲ５８ ２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。これらのシクロヘテロアルキル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されてもよい。置換している基には、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供するカルボニルまたはチオカルボニルが含まれる。
代表的なシクロヘテロアルケニルの例としては、以下のもの：
が挙げられ、ここで、各Ｘは、ＣＲ５８、ＣＲ５８ ２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。
置換を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例としては、以下のもの：
が挙げられ、ここで、各Ｘは、ＣＲ５８、ＣＲ５８ ２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。
「ヘテロ置換基」とは、Ｒ４Ｃ基におけるＲ４のように本明細書中に提供される化合物の環原子上に直接存在する置換基として存在し得るか、または本化合物に存在する「置換された」アリール基および脂肪族基における置換基として存在し得る、ハロ、Ｏ、ＳまたはＮ原子を含んでいる官能基のことを指す。ヘテロ置換基の例としては：
−ハロ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５９、−Ｎ（Ｒ５９）２、
−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲ５９ＳＯＲ５９、−ＮＲ５９ＳＯ２Ｒ５９、ＯＨ、ＣＮ、
−ＣＯ２Ｈ、
−Ｒ５９−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ５９、−ＣＯＯＲ５９、
−ＣＯＮ（Ｒ５９）２、−ＣＯＮＲＯＲ５９、
−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ５９−Ｓ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５９）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ５９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９
が挙げられ、ここで、各Ｒ５９は、独立して、置換を必要に応じて有するアリールまたは脂肪族である。Ｒ５９基を含んでいるヘテロ置換基のうち、本明細書中に定義されるようなアリールおよびアルキルのＲ５９基を有するものが好ましい。好ましいヘテロ置換基は、上に列挙したものである。
「水素結合供与体」基とは、Ｏ−ＨまたはＮ−Ｈの官能基を含む基のことを指す。「水素結合供与体」基の例としては、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｒ５９ａが挙げられ、ここで、Ｒ５９ａは、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
「ジヒドロキシホスホリル」とは、ラジカル−ＰＯ（ＯＨ）２のことを指す。
「置換ジヒドロキシホスホリル」とは、本明細書中で「置換」の定義に列挙される基のことを指し、特に、ヒドロキシル基の一方または両方が置換されているジヒドロキシホスホリルラジカルのことを指す。適当な置換基は、以下で詳細に記載される。
「アミノヒドロキシホスホリル」とは、ラジカル−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２のことを指す。
「置換アミノヒドロキシホスホリル」とは、本明細書中で「置換」の定義に列挙される基のことを指し、特に、アミノ基が１つまたは２つの置換基で置換されているアミノヒドロキシホスホリルのことを指す。適当な置換基は、以下で詳細に記載される。ある特定の実施形態において、そのヒドロキシル基もまた置換されていてもよい。
「窒素含有ヘテロシクロアルキル」基とは、少なくとも１つの窒素原子を含む４〜７員の非芳香族の環状の基のことを意味し、例えば、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−メチルピペラジンなどのＮ−アルキルピペラジンであるが、これらに限定されない。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
「チオアルコキシ」とは、基−ＳＲ６０のことを指し、ここで、Ｒ６０は、アルキルである。
「置換チオアルコキシ」とは、本明細書中で「置換」の定義に列挙される基のことを指し、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１つまたはそれ以上の置換基、例えば、１〜５個の置換基、特に、１〜３個の置換基を有するチオアルコキシ基のことを指す。
「スルファニル」とは、ラジカルＨＳ−のことを指す。「置換スルファニル」とは、ＲＳ−などのラジカルのことを指し、ここで、Ｒは、本明細書中に記載される任意の置換基である。特に、Ｒは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
「スルフィニル」とは、二価のラジカル−Ｓ（Ｏ）−のことを指す。「置換スルフィニル」とは、−ＳＯＲ６１ａなどのラジカルのことを指し、ここで、Ｒ６１ａは、本明細書中に記載されている任意の置換基である。特に、Ｒ６１ａは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。
「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」とは、ラジカルＨ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−のことを指し、「置換アミノスルホニル」「置換スルホンアミド」とは、Ｒ６２ ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−などのラジカルのことを指し、ここで、各Ｒ６２は、独立して、本明細書中に記載されている任意の置換基である。
「スルホニル」とは、二価のラジカル−Ｓ（Ｏ２）−のことを指す。「置換スルホニル」とは、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６１などのラジカルのことを指し、ここで、Ｒ６１は、本明細書中に記載されている任意の置換基である。特に、Ｒ６１は、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。
「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」とは、ラジカルＨ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−のことを指し、「置換アミノスルホニル」「置換スルホンアミド」とは、Ｒ６２ ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−などのラジカルのことを指し、ここで、各Ｒ６２は、独立して、本明細書中に記載されている任意の置換基である。
「スルホンアミド」とは、化学基−ＳＯ２ＮＨ２を含んでいる化合物の群のことを指す。
「スルホン」とは、基−ＳＯ２Ｒ６３のことを指す。特定の実施形態において、Ｒ６３は、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
「スルホ」または「スルホン酸」とは、−ＳＯ３Ｈなどのラジカルのことを指す。
「置換スルホ」または「スルホン酸エステル」とは、−ＳＯ３Ｒ６１ｂなどのラジカルのことを指し、ここで、Ｒ６１ｂは、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである。
「チオアリールオキシ」とは、基−ＳＲ６４のことを指し、ここで、Ｒ６４は、アリールである。
「チオケト」とは、基＝Ｓのことを指す。
「チオール」とは、基−ＳＨのことを指す。
有機合成の分野の当業者は、化学的にありうる安定した複素環式環（芳香族であるか非芳香族であるかは関係ない）におけるヘテロ原子の最大数が、その環のサイズ、不飽和の程度、およびヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識する。通常、複素環式環は、その芳香族複素環が、化学的にありうるものであり、かつ化学的に安定である限り、１〜４個のヘテロ原子を有してもよい。
「薬学的に許容可能な」とは、動物、より詳細には、ヒトにおいて使用するために、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されていること、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
「薬学的に許容可能なビヒクル」とは、本発明の化合物とともに投与される、希釈剤、佐剤、賦形剤またはキャリアのことを指す。
「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の無毒性の、無機および有機の酸付加塩ならびに塩基付加塩のことを指し、特に、それらは、薬学的に許容可能であり、その親化合物の所望の薬理学的活性を有する。これらの塩は、本発明において有用な化合物の最終的な単離中および精製中に原位置で調製され得る。そのような塩としては：（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）を用いて形成される酸付加塩；もしくは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などを用いて形成される酸付加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンで置換されているか；または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位しているときに形成される塩が挙げられる。塩は、単なる例として、さらに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが挙げられ；その化合物が塩基性の官能基を含むときは、無毒性の有機酸または無機酸の塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など）が挙げられる。用語「薬学的に許容可能な陽イオン」とは、酸性の官能基の無毒性で許容可能な陽イオン性の対イオンのことを指す。そのような陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムの陽イオンなどによって例示される。
「プロドラッグ」とは、切断可能な基を有し、溶媒分解によって、または生理学的条件下において、インビボにおいて薬学的に活性な本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物のことを指す。そのような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「溶媒和物」とは、本発明において有用な化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合のことを意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。ある特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子内に組み込まれているとき、単離することができる。「溶媒和物」には、溶相の溶媒和物と単離可能な溶媒和物との両方が包含される。本発明の化合物は、例えば、結晶性の形態で調製され得、そして溶媒和されてもよいし、水和されてもよい。適当な溶媒和物には、薬学的に許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）が含まれ、さらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物との両方が含まれる。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられ、ゆえに、代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラートおよびメタノラートが挙げられる。
「被験体」とは、ヒトおよび非ヒト哺乳動物のことを指す。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。
「治療有効量」とは、疾患を処置するために被験体に投与されたときに、その疾患に対するそのような処置を達成するのに十分な化合物の量のことを意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される被験体の年齢、体重などに応じて変動し得る。
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸の形態と酸誘導体の形態の両方において活性を有するが、その酸感受性型は、哺乳動物の生物において、溶解性、組織適合性または遅延放出といった利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５を参照のこと）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸と適当なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応によって調製されるアミド）または酸無水物もしくは混合された無水物が包含される。本発明の化合物に付いている酸性基から得られる、単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物が特定のプロドラッグである。いくつかの場合において、二重エステル型のプロドラッグ、例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。特に、本発明の化合物のＣ１−Ｃ８アルキルエステル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルエステル、アリールエステル、Ｃ７−Ｃ１２置換アリールエステルおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステル。
「同位体改変体」とは、そのような化合物を構成する原子の１つ以上において天然でない割合の同位体を含む化合物のことを指す。例えば、ある化合物の「同位体改変体」は、１つ以上の非放射性同位体（例えば、ジュウテリウム（２ＨまたはＤ）、炭素１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）など）を含み得る。そのような同位体的置換が行われている化合物において、以下の原子が存在する場合、その原子は、例えば、任意の水素が、２Ｈ／Ｄであり得るか、任意の炭素が、１３Ｃであり得るか、または任意の窒素が、１５Ｎであり得るように変化し得ること、ならびにそのような原子の存在および配置は当該分野の技術の範囲内で測定され得ること、が理解されるだろう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物が、薬物および／または基質組織分布の研究に使用され得る場合、放射性同位体を含む同位体改変体の調製方法を包含し得る。組み込みが容易であることおよび検出手段が整っていることを考慮すると、この目的では、放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃが、特に有用である。さらに、陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）で置換された化合物が調製され得、その化合物は、基質レセプター占有を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。放射性であるかまたはそうでない、本明細書中に提供される化合物のすべての同位体改変体が、本発明の範囲内に包含されると意図される。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列、または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物のことを「異性体」と呼ぶことも理解されるべきである。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ねることが出来ない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。ある化合物が、不斉中心を有するとき、例えば、その不斉中心が４つの異なる基に結合しているとき、１対のエナンチオマーが存在し得る。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けられ得、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順序付け規則によって記載されるか、またはその分子が偏光面を回転する様式で記載され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）−異性体または（−）−異性体）として明示される。キラル化合物は、個別のエナンチオマーまたはそれらの混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本明細書中で使用されるとき、純粋な鏡像異性の化合物は、その化合物の他のエナンチオマーまたは立体異性体を実質的に含んでいない（すなわち、鏡像異性過剰である）。換言すれば、その化合物の「Ｓ」型は、その化合物の「Ｒ」型を実質的に含んでおらず、ゆえに、「Ｒ」型の鏡像異性過剰である。用語「鏡像異性的に純粋」または「純粋なエナンチオマー」とは、その化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超または９９．９重量％超のエナンチオマーを含んでいることを表す。ある特定の実施形態において、その重量は、その化合物のすべてのエナンチオマーまたは立体異性体の総重量に基づくものである。
本明細書中で使用されるとき、かつ別段示されない限り、用語「鏡像異性的に純粋なＲ−化合物」とは、少なくとも約８０重量％のＲ−化合物および多くとも約２０重量％のＳ−化合物、少なくとも約９０重量％のＲ−化合物および多くとも約１０重量％のＳ−化合物、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くとも約５重量％のＳ−化合物、少なくとも約９９重量％のＲ−化合物および多くとも約１重量％のＳ−化合物、少なくとも約９９．９重量％のＲ−化合物または多くとも約０．１重量％のＳ−化合物のことを指す。ある特定の実施形態において、その重量は、化合物の総重量に基づくものである。
本明細書中で使用されるとき、かつ別段示されない限り、用語「鏡像異性的に純粋なＳ−化合物」または「Ｓ−化合物」とは、少なくとも約８０重量％のＳ−化合物および多くとも約２０重量％のＲ−化合物、少なくとも約９０重量％のＳ−化合物および多くとも約１０重量％のＲ−化合物、少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くとも約５重量％のＲ−化合物、少なくとも約９９重量％のＳ−化合物および多くとも約１重量％のＲ−化合物または少なくとも約９９．９重量％のＳ−化合物および多くとも約０．１重量％のＲ−化合物のことを指す。ある特定の実施形態において、その重量は、化合物の総重量に基づくものである。
本明細書中に提供される組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、他の活性な成分または不活性な成分とともに存在し得る。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、そのような組成物中の鏡像異性的に純粋なＲ−化合物は、例えば、その化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くとも約５重量％のＳ−化合物を含み得る。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ−化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、そのような組成物中の鏡像異性的に純粋なＳ−化合物は、例えば、その化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くとも約５重量％のＲ−化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、活性成分は、賦形剤またはキャリアをほとんどまたはまったく含まずに製剤化され得る。
「互変異性体」とは、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、かつ水素原子および電子の置換の点で異なる、化合物のことを指す。したがって、２つの構造が、π電子および原子（通常Ｈ）の移動を介する平衡状態で存在し得る。例えば、エノールとケトンは、酸または塩基のいずれかを用いた処理によって急速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、酸または塩基を用いた処理によって同様に形成される、アシ（ａｃｉ−）型およびニトロ型のフェニルニトロメタンである。
互変異性の型は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物学的活性の達成と関連し得る。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る；ゆえに、そのような化合物は、個別の（Ｒ）−立体異性体もしくは（Ｓ）−立体異性体またはそれらの混合物として生成され得る。別段示されない限り、本明細書および請求項における特定の化合物の記載または呼称は、個別のエナンチオマーと混合物の両方、ラセミ体またはその他のものを包含すると意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離についての方法は、当該分野で周知である。
「被験体」には、ヒトが含まれる。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
「予防」とは、疾患の予防のためにとられる措置のことを意味する。
「予防する」または「予防」とは、疾患または障害を獲得するリスクの低下のこと（すなわち、その疾患に曝露されている可能性があるか、または罹患しやすい可能性があるが、その疾患の症状をまだ経験していないか、または示していない被験体において、その疾患の臨床上の症状の少なくとも１つを発症させないこと）を指す。
任意の疾患または障害を「処置する」または「処置」とは、１つの実施形態において、その疾患または障害を改善すること（すなわち、その疾患の発症、またはその臨床上の症状の少なくとも１つを抑止すること、または減少させること）を指す。別の実施形態では、「処置する」または「処置」とは、少なくとも１つの物理的パラメータの改善（被験体が認識できないこともある）のことを指す。なおも別の実施形態では、「処置する」または「処置」とは、物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、またはその両方で疾患または障害を調節することを指す。なおも別の実施形態では、「処置する」または「処置」とは、疾患または障害の発生の遅延のことを指す。
「治療有効量」とは、医師または他の臨床医が探し求めている、被験体の生物学的または医学的な反応を誘発する薬物または医薬品の量のことを意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置される被験体の年齢、体重などに応じて変動し得る。
本明細書中に提供される化合物の他の誘導体は、その酸の形態と酸誘導体の形態の両方で活性を有し得るが、酸感受性の形態では、哺乳動物の生物において溶解性、組織適合性または遅延放出といった利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５を参照のこと）。プロドラッグとしては、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸と適当なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換もしくは非置換のアミンとの反応によって調製されるアミド、または酸無水物もしくは混合された無水物）が挙げられる。本明細書中に提供される化合物に付いている酸性基から得られる、単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物が、好ましいプロドラッグである。いくつかの場合において、二重エステル型のプロドラッグ（例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル）を調製することが望ましい。好ましいのは、本明細書中に提供される化合物のＣ１−Ｃ８アルキルエステル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルエステル、アリールエステル、Ｃ７−Ｃ１２置換アリールエステルおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルである。
化合物
ある特定の局面において、哺乳動物における、広い範囲の状態、中でも、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性または神経因性）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、脱毛症（抜け毛）、炎症性腸疾患ならびに自己免疫障害または自己免疫状態の予防および／または処置に有用な縮合複素環式化合物が提供される。
１つの局面において、式１または２：
に記載の縮合複素環式化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体改変体が本明細書中に提供され、ここで、
Ｒ１は、置換されていないか、または１つ以上のＲ４基で置換された、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換の、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールからなる群から選択され；ｍは、１、２、３または４である。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロ、置換または非置換の、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルである。
１つの局面において、式３ａまたは３ｂ：
に記載の縮合複素環式化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体改変体が本明細書中に提供され、ここで、
Ｒ１は、置換されていないか、または１つ以上のＲ４基で置換された、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換の、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立して、Ｈ、アルキル、アシル、アシルアミノ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、ジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールからなる群から選択され；ｍは、１、２、３または４である。
ある特定の実施形態において、本化合物は、式１、２、３ａまたは３ｂに記載のものである。
１つの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ２は、Ｈである。
別の実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ２は、Ｈ以外である。
ある特定の実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ２は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルであり；本化合物は、鏡像異性的に純粋である。ある特定の実施形態において、式１、２、３ａまたは３ｂに記載の鏡像異性的に純粋な化合物を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、式１、２、３ａもしくは３ｂに記載の鏡像異性的に純粋な化合物、または式１、２、３ａもしくは３ｂに記載の鏡像異性的に純粋な化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する処置方法が提供される。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、アリール基またはヘテロアリール基である。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、シクロアルキル基またはシクロヘテロアルキル基である。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、置換または非置換の、
から選択される。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、置換または非置換の、
から選択される。
ある特定の実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、置換または非置換の、
から選択される。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のシクロアルケニル、置換または非置換のシクロヘテロアルケニル、置換または非置換のビシクロアルキル、置換または非置換のビシクロヘテロアルキル、置換または非置換のビシクロアルケニル、置換または非置換のビシクロヘテロアルケニル、置換または非置換のビシクロアリールおよび置換または非置換のビシクロヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、置換または非置換の、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリン、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリルおよびインドリルから選択される。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、非置換の、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリン、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリルおよびインドリルから選択される。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、非置換の、キノリニル、イソキノリニルおよびキノキサリンから選択される。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、スルホンアミドおよびシクロアルキルで置換された、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリン、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリルおよびインドリルから選択される。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、シクロプロピルで置換された、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリン、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリルおよびインドリルから選択される。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、フェニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換フェニルである。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、一置換フェニルである。
他の実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、二置換フェニルである。
ある特定の実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、置換フェニルであり、ここで、そのフェニル上の置換基は、ハロ、アミド、アルキル、アルコキシ、スルホニル、スルホンアミジル、ハロアルキルおよびトリハロアルキルから選択される。好ましい実施形態において、Ｒ１フェニル上の置換は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｒ２’、ＮＲ２’Ｒ２’およびＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’から選択される。より好ましい実施形態において、Ｒ１フェニル上の置換は、Ｈ、Ｃｌ、ＭｅおよびＳＯ２Ｍｅから選択される。
ある特定の実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、二置換フェニルであり、その２つの置換は、置換スルホニル、ハロおよびアルキルから選択される。
ある特定の実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、二置換フェニルであり、一方の置換は、ＳＯ２Ｍｅであり、他方の置換は、Ｃｌ、ＭｅまたはＣＦ３である。
式１〜３ｂに関して、Ｒ１が、置換フェニルである実施形態において、１つ以上の置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｕｅｎｔｓ）は、式１、１ａまたは１ｂの縮合複素環式骨格における窒素原子に結合している炭素に対して、フェニル上の２（オルト）位、３（メタ）位および／または４（パラ）位に存在する。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、ヘテロアリールである。
ある特定の実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、置換ピリジル基または置換ピリミジン基である。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、置換ピリジルである。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、置換ピリド−３−イルである。ある特定の実施形態において、そのＲ１ピリド−２−イルは、二置換である。好ましい実施形態において、そのＲ１ピリド−３−イルは、一置換である。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、置換ピリド−３−イルであり、そのＲ１ピリド−３−イル上の置換基は、ハロ、アミド、アルキル、アルコキシ、スルホニル、スルホンアミジル、ハロアルキルおよびトリハロアルキルから選択される。
好ましい実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１ピリド−３−イル上の置換は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｒ２’、ＮＲ２’Ｒ２’およびＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’から選択される。より好ましい実施形態において、Ｒ１ピリド−３−イル上の置換は、Ｃｌ、ＭｅおよびＳＯ２Ｍｅから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
から選択され、ここで、下付き文字ｎ’は、１〜５から選択され、Ｒ５の各々は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、スルホ、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換スルファニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される。
ある特定の実施形態において、下付き文字ｎ’は、１、２または３である。
さらなる実施形態において、下付き文字ｎ’は、１または２である。
ある特定の実施形態において、各Ｒ５は、Ｈである。
ある特定の実施形態において、各Ｒ５は、独立して、アルキルまたは置換アルキルである。
ある特定の実施形態において、各Ｒ５は、独立して、ＣｌまたはＦである。
ある特定の実施形態において、各Ｒ５は、独立して、アルコキシまたは置換アルコキシである。
ある特定の実施形態において、各Ｒ５は、独立して、アミノまたは置換アミノである。
ある特定の実施形態において、各Ｒ５は、独立して、カルバモイルである。
ある特定の実施形態において、各Ｒ５は、独立して、スルホまたは置換スルホである。
ある特定の実施形態において、各Ｒ５は、独立して、スルホニルまたは置換スルホニルである。
ある特定の実施形態において、各Ｒ５は、独立して、アミノスルホニルまたは置換アミノスルホニルである。
ある特定の実施形態において、各Ｒ５は、独立して、ＳＯ２ＮＨ２である。
ある特定の実施形態において、各Ｒ５は、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ，Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピリジルから選択される。
ある特定の実施形態において、下付き文字ｎ’は、１であり、Ｒ５は、Ｍｅ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＭｅおよびＣＦ３から選択される。
いくつかの実施形態において、式１〜３ｂに関して、Ｒ１は、
であり、Ｒ５は、ハロまたはアルキルである。１つの実施形態において、Ｒ５は、ＣｌまたはＭｅである。
式１に関しては、ある特定の実施形態において、化合物は、式４ａ、４ｂまたは４ｃ：
に記載のものであり、ここで、Ｒ２は、式３ａ〜３ｂについて記載したとおりであり、Ｒ５は、上に記載したとおりである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ以外であるとき、式４ａ、４ｂまたは４ｃに記載の化合物は、鏡像異性的に純粋である。ある特定の実施形態において、式４ａ、４ｂまたは４ｃに記載の鏡像異性的に純粋な化合物を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、式４ａ、４ｂもしくは４ｃに記載の鏡像異性的に純粋な化合物または式４ａ、４ｂもしくは４ｃに記載の鏡像異性的に純粋な化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する処置方法が提供される。
ある特定の実施形態において、式４ａ〜４ｃに関して、Ｒ５は、Ｈである。
ある特定の実施形態において、式４ａ〜４ｃに関して、Ｒ５は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３およびＳＯ３Ｍｅである。
ある特定の実施形態において、式４ａ〜４ｃに関して、Ｒ５は、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅである。
ある特定の実施形態において、式１〜４ｃに関して、Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｃ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから選択される。
さらなる実施形態において、式１〜４ｃに関して、Ｒ２は、ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２”、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２”、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２’Ｒ２”から選択され、ここで、Ｒ２’およびＲ２”は、一緒に結合して、複素環式環を形成し得る。
ある特定の実施形態において、式１〜４ｃに関して、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルから選択される。
特定の実施形態において、式１〜４ｃに関して、Ｒ２は、ＭｅまたはＥｔである。
より特定の実施形態において、式１〜４ｃに関して、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
ある特定の実施形態において、式１〜４ｃに関して、Ｒ３は、Ｈである。
ある特定の実施形態において、式１〜４ｃに関して、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロヘキシルから選択される。
特定の実施形態において、式１〜４ｃに関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３である。
より特定の実施形態において、式１〜４ｃに関して、Ｒ３は、Ｃｌである。
より特定の実施形態において、式１に関して、本化合物は、式５ａ、５ｂまたは５ｃ：
に記載されるものであり、ここで、Ｒ２は、式１について記載したとおりであり；Ｒ５は、上に記載したとおりである。
ある特定の実施形態において、式５ａ、５ｂまたは５ｃに関して、Ｒ２は、Ｈである。
ある特定の実施形態において、式５ａ、５ｂまたは５ｃに関して、Ｒ２は、Ｍｅ、ＥｔまたはＣＨ２ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
ある特定の実施形態において、式５ａ、５ｂまたは５ｃに関して、Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅである。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３またはＯＭｅである。
ある特定の実施形態において、式４ａまたは５ａに関して、
基は、
で置換され、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、ＭｅまたはＣＦ３である。
ある特定の実施形態において、式４ａまたは５ａに関して、
基は、
で置換される。
ある特定の実施形態において、式４ａまたは５ａに関して、
基は、
で置換され、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＣＦ３である。
ある特定の実施形態において、式４ａまたは５ａに関して、
基は、
で置換される。
ある特定の実施形態において、式４ａまたは５ａに関して、
基は、
で置換される。
ある特定の実施形態において、式４ａまたは５ａに関して、
基は、
で置換される。
ある特定の実施形態において、式４ａまたは５ａに関して、
基は、
で置換され、ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＣＦ３である。
ある特定の実施形態において、式１〜５ｃに関して、Ｒ２は、Ｍｅである。
ある特定の実施形態において、式１〜５ｃに関して、Ｒ２は、Ｅｔである。
ある特定の実施形態において、式１〜５ｃに関して、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨである。
ある特定の実施形態において、式１〜５ｃに関して、Ｒ２は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
ある特定の実施形態において、式１〜５ｃに関して、Ｒ５は、Ｈである。
ある特定の実施形態において、式１〜５ｃに関して、Ｒ５は、Ｃｌである。
ある特定の実施形態において、式１〜５ｃに関して、Ｒ５は、ＣＦ３である。
ある特定の実施形態において、式１〜５ｃに関して、Ｒ５は、Ｍｅである。
ある特定の実施形態において、式１〜５ｃに関して、Ｒ５は、ＯＭｅである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、アルキルであるとき；そのアルキル基は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。別の実施形態において、そのアルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、そのアルキル基は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
１つの実施形態において、上記アルキル基は、１つ以上の基（例えば、１〜３個の置換基、特に１つの置換基）によって必要に応じて置換され、その置換基は、独立して、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ９、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ９Ｒ１０、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｍＯＲ１０から選択され得、ここで、ｍは、１〜５の整数である。
１つの実施形態において、各Ｒ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ５−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）から選択され、ここで、ｔは、０〜４の整数である。
１つの実施形態において、各Ｒ９は、上に記載したとおりであり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基自体は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシによって置換され得る。
１つの実施形態において、各Ｒ９は、上に記載したとおりであり、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
１つの実施形態において、各Ｒ９は、上に記載したとおりであり、Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルを表す。
１つの実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１の各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
１つの実施形態において、各Ｒ９は、Ｈ以外である。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、アルコキシであるとき；そのアルコキシ基は、−ＯＲ９であり；Ｒ９は、上の実施形態において記載したとおりであるが；ただし、Ｒ９は、Ｈ以外である。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、アシルであるとき；そのアシル基は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；Ｒ９は、上の実施形態において記載したとおりである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、アルコキシカルボニルであるとき；そのアルコキシカルボニル基は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり；Ｒ９は、上の実施形態において記載したとおりであるが；ただし、Ｒ９は、Ｈ以外である。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、アシルアミノであるとき；そのアシルアミノ基は、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；Ｒ９およびＲ１０は、上の実施形態において記載したとおりであるが；ただし、Ｒ９は、Ｈ以外である。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、アシルオキシであるとき；そのアシルオキシ基は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ９であり；Ｒ９は、上の実施形態において記載したとおりであるが；ただし、Ｒ９は、Ｈ以外である。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、スルホであるとき；そのスルホ基は、−ＳＯ３Ｒ９であり；Ｒ９は、上の実施形態において記載したとおりである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、スルホニルであるとき；そのスルホニル基は、−ＳＯ２Ｒ９であり；Ｒ９は、上の実施形態において記載したとおりであるが；ただし、Ｒ９は、Ｈ以外である。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、スルフィニルであるとき；そのスルフィニル基は、−ＳＯＲ９であり；Ｒ９は、上の実施形態において記載したとおりであるが；ただし、Ｒ９は、Ｈ以外である。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、アミノスルホニルであるとき；そのアミノスルホニル基は、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり；Ｒ９およびＲ１０は、上の実施形態において記載したとおりである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、アミノであるとき；そのアミノ基は、−ＮＲ９Ｒ１０であり；Ｒ９およびＲ１０は、上の実施形態において記載したとおりである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、カルバモイルであるとき；そのカルバモイル基は、−ＣＯ２ＮＲ９Ｒ１０であり；Ｒ９およびＲ１０は、上の実施形態において記載したとおりである。
ある特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５が、アルキルチオであるとき；そのアルキルチオ基は、−ＳＲ９であり；Ｒ９は、上の実施形態において記載したとおりであるが；ただし、Ｒ９は、Ｈ以外である。
式１に関して、ある特定の実施形態において、その化合物は、
５−メチル−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−ブロモ−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−シクロプロピル−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−トリフルオロメチル−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−ブロモ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−フルオロ−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−ブロモ−２−｛４−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−［６−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−３−［６−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［３−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−２−メトキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（６−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−［４−（３−シアノ−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−［４−（４−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
（Ｒ）−３−［６−（２−シアノ−４−メチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸；
（Ｒ）−３−［６−（２−シアノ−４−メチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
（Ｒ）−３−［６−（２−シアノ−４−メチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
５−クロロ−２−｛４−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−［４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−［４−（４−メチル−３−メチルスルファニル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−クロロ−３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−［４−（４−クロロ−３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（４−アミノ−２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−［４−（３−ヨード−４−メチル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−［４−（３−メタンスルホニル−４−メチル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−［４−（４−メチル−３−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（Ｓ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−［４−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−［４−（３−メタンスルホニル−４−メチル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
酢酸（Ｒ）−３−［６−（２−シアノ−４−メチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルエステル；
５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（キノキサリン−６−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−［４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−クロロ−２−｛４−［（キノキサリン−６−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−［４−（１−ピラジン−２−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−［４−（１−キノキサリン−６−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−［４−（（Ｒ）−１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−［４−（（Ｓ）−１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［１−（３−メタンスルホニル−４−メチル−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−｛４−［（キノリン−７−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
５−メチル−２−［４−（（Ｒ）−１−キノキサリン−６−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；および
５−メチル−２−［４−（（Ｓ）−１−キノキサリン−６−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
からなる群から選択される。
本明細書中に提供される範囲内のさらなる実施形態が、本明細書中の他の箇所および実施例において非限定的な様式で示される。これらの実施例は、単なる例示目的であり、いかなる様式でも限定として解釈されるべきでないことが理解されなければならない。
ある特定の局面において、上記の式に記載の化合物のプロドラッグおよび誘導体が本明細書中に提供される。プロドラッグは、本明細書中に提供される化合物の誘導体であり、プロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、加溶媒分解によって、または生理学的条件下において、インビボにおいて薬学的に活性な本明細書中に提供される化合物になる。そのような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に提供されるある特定の化合物は、それらの酸の形態と酸誘導体の形態の両方において活性を有するが、その酸感受性型は、哺乳動物の生物において、溶解性、組織適合性または遅延放出といった利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５を参照のこと）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸と適当なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応によって調製されるアミド）または酸無水物もしくは混合された無水物が包含される。本明細書中に提供される化合物に付いている酸性基から得られる、単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物が好ましいプロドラッグである。いくつかの場合において、二重エステル型のプロドラッグ、例えば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。本明細書中に提供される化合物のＣ１−Ｃ８アルキルエステル、Ｃ２−Ｃ８アルケニルエステル、アリールエステル、Ｃ７−Ｃ１２置換アリールエステルおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルが、好ましい。
薬学的組成物
本明細書中に提供される縮合複素環式化合物は、医薬として使用するとき、代表的には、薬学的組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野において周知の様式で調製され得、少なくとも１つの活性な化合物を含み得る。
通常、本明細書中に提供される化合物は、治療有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、代表的には、処置される状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個別の患者の年齢、体重および反応、その患者の症状の重症度などをはじめとした関連する状況を考慮して医師が決定する。
本明細書中に提供される薬学的組成物は、経口、直腸、経皮的、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内をはじめとした種々の経路によって投与され得る。意図される送達経路に応じて、本明細書中に提供される化合物は、好ましくは、注射可能な組成物もしくは経口用の組成物のいずれかとして、または膏薬、ローションもしくはパッチ（すべて経皮的投与用）として製剤化される。
経口投与用の組成物は、大量の液体溶液もしくは懸濁液または大量の粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、その組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投薬量として適当な物理的に別個の単位のことを指し、各々の単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性な材料を適当な薬学的賦形剤と合わせて含んでいる。代表的な単位剤形としては、液体組成物の予め満たされ、予め計量されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物において、フランスルホン酸化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りが、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、着色料、香料などを含む適当な水性または非水性のビヒクルを含む。固体の形態は、例えば、以下の成分のいずれかまたは類似の性質の化合物：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑沢剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または着香料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料）を含んでもよい。
注射可能な組成物は、代表的には、注射可能な滅菌食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能なキャリアに基づく。従来どおり、そのような組成物中の活性な化合物は、代表的には、少量の成分であり、その成分が約０．０５〜１０重量％で、残りが、注射可能なキャリアなどであることが多い。
経皮的組成物は、代表的には、通常、約０．０１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約２０重量％、好ましくは、約０．１〜約１０重量％、より好ましくは、約０．５〜約１５重量％の範囲の量で活性成分を含む局所用の軟膏またはクリーム剤として製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、代表的には、パラフィン混和性または水混和性のいずれかの軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤として製剤化され得る。そのような経皮的処方物は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または処方物の安定性の皮膚浸透性を増大させるさらなる成分も含む。そのような公知の経皮的な処方物および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に包含される。
本明細書中に提供される化合物はまた、経皮的デバイスによっても投与され得る。したがって、経皮的投与は、レザバタイプもしくは多孔性膜タイプのパッチ、または様々な固体マトリックスのいずれかを用いて達成され得る。
経口的に投与可能か、注射可能か、または局所的に投与可能な組成物に対する上記の成分は、単なる代表例である。他の材料ならびに処理の手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａの第８部（本明細書中で参考として援用される）に示されている。
経口的に投与可能か、注射可能か、または局所的に投与可能な組成物に対する上記の成分は、単なる代表例である。他の材料ならびに処理の手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓの第８部（本明細書中で参考として援用される）に示されている。
本発明の化合物はまた、徐放形態または徐放薬物送達系でも投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見られる。
以下の処方物の例は、本発明の代表的な薬学的組成物を説明する。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
処方物１−錠剤
本発明の化合物は、乾燥粉末として、およそ１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と混合される。少量のステアリン酸マグネシウムが、潤滑剤として加えられる。その混合物は、１つの錠剤プレスにおいて２４０〜２７０ｍｇの錠剤に形成される（１つの錠剤あたり８０〜９０ｍｇの活性なアミド化合物）。
処方物２−カプセル
本発明の化合物は、乾燥粉末として、およそ１：１の重量比でデンプン希釈剤と混合される。その混合物は、２５０ｍｇのカプセルに充填されている（１つのカプセルあたり１２５ｍｇの活性なアミド化合物）。
処方物３−液体
本発明の化合物（１２５ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、次いで、事前に作製しておいた溶液を微結晶性セルロースおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色剤を水で希釈し、混合しながら加える。次いで、十分な水を加えることにより、総容積を５ｍＬにする。
処方物４−錠剤
本発明の化合物は、乾燥粉末として、およそ１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤と混合される。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。その混合物は、１つの錠剤プレスにおいて４５０〜９００ｍｇの錠剤に形成される（１５０〜３００ｍｇの活性なアミド化合物）。
処方物５−注射
本発明の化合物を、約５ｍｇ／ｍｌの濃度になるように、滅菌緩衝食塩水の注射可能な水媒体に溶解するか、または懸濁する。
処方物６−局所用
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で融解し、次いで、水（約３７０ｇ）に溶解された、本発明の化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を加え、そして得られた混合物をそれが凝固するまで撹拌する。
処置方法
本縮合複素環式化合物は、哺乳動物において状態を処置するための治療薬として使用される。したがって、本発明の化合物および薬学的組成物は、ヒトをはじめとした哺乳動物において神経変性、自己免疫性および炎症の状態を予防および／または処置するための治療薬としての用途が見出される。それゆえ、先に述べたように、本発明は、列挙される処置方法をその範囲内に含み、そのような処置方法ならびにそのような方法のための化合物およびそのような方法に有用な薬物の調製のための化合物にまで及ぶ。
処置の局面の方法において、関節炎、喘息、心筋梗塞、炎症性腸疾患および自己免疫障害に関連する状態に罹患しやすいかまたはそれらで苦しんでいる哺乳動物を処置する方法が本明細書中に提供され、その方法は、有効量のまさに記載された薬学的組成物の１つ以上を投与する工程を包含する。
処置の局面のなおも別の方法において、疼痛応答を生じるか、または感覚神経の基礎活性の維持の不均衡に関係する状態に罹患しやすいかまたはそれらで苦しんでいる哺乳動物を処置する方法が本明細書中に提供される。本化合物は、様々な起源または病因の疼痛、例えば、急性、炎症性の疼痛（例えば、変形性関節症および関節リウマチに関連する疼痛）；様々な神経因性疼痛症候群（例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィ、糖尿病性ニューロパシー、ギランバレー症候群、線維筋痛症、幻肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶニューロパシー、ならびに化学療法誘発性および他の医原性のニューロパシー）；内臓痛（例えば胃食道逆流性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、ならびに様々な婦人科学的および泌尿器科学的な障害に関連するもの）、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛）を処置するための鎮痛薬としての用途を有する。
処置の局面のさらなる方法において、神経変性の疾患および障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症）；神経炎症（ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）によって媒介されるかまたはそれをもたらす疾患および障害（例えば、脳炎）；中枢的に媒介される神経精神医学的な疾患および障害（例えば、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害）；癲癇および発作性障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全（例えば、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患）；呼吸器および気道の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患）；炎症によって媒介されるかまたはそれをもたらす疾患および障害（例えば、関節リウマチおよび変形性関節症、心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および自己免疫障害）；そう痒／そう痒症（例えば、乾癬）；肥満症；脂質障害；癌；および腎障害に罹患しやすいかまたはそれらで苦しんでいる哺乳動物を処置する方法が本明細書中に提供され、その方法は、状態を処置するかまたは状態を予防するのに有効な量の、まさに記載された薬学的組成物の１つ以上を投与する工程を包含する。
さらなる局面として、医薬として、特に、上述の状態および疾患の処置または予防において使用するための本発明の縮合複素環式化合物が提供される。本発明者らはまた、上述の状態および疾患のうちの１つを処置または予防するための薬物を調製する際に本化合物を使用することも提供する。
注射用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、これらすべてが、約１〜約１２０時間、特に２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラスもまた、適切な定常状態レベルを達成するために投与され得る。最高総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者に対して、約２ｇ／日を超えないと予想される。
長期間の状態（例えば、神経変性および自己免疫性の状態）を予防および／または処置するための処置レジメンは、患者の利便性および許容のためには経口投薬が好ましいので、通常、何ヶ月間かまたは何年間にわたる。経口投薬を用いるとき、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、代表的には３回の経口投薬が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを用いるとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物を提供し、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
経皮的な用量は、通常、注射の用量を用いて達成されるのと類似の血中濃度、またはそれよりも低い血中濃度をもたらすように選択される。
本明細書中に提供される化合物が、神経変性、自己免疫性または炎症の状態の発生を予防するために使用されるとき、本化合物は、代表的には、上に記載した投薬レベルで、医師の助言に基づき医師の管理の下で、その状態を発症するリスクのある患者に投与される。特定の状態を発症するリスクのある患者としては、通常、その状態の家族歴を有する者、または遺伝子検査もしくは遺伝子スクリーニングによってその状態を特に発症しやすいと同定された者が挙げられる。
本明細書中に提供される化合物は、唯一の活性な薬剤として投与されてもよいし、他の活性なアミンおよび誘導体をはじめとした他の薬剤と併用して投与されてもよい。併用投与は、当業者に明らかな任意の手法（例えば、別個の投与、連続的な投与、同時の投与および交互の投与が挙げられる）によって進められ得る。
一般的な合成手順
本明細書中に提供される縮合複素環式化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。例えば、図１ならびに下記の合成スキーム１および２を参照のこと。代表的なプロセス条件または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件もまた、用いることができることが認識されるだろう。最適な反応条件は、用いられる特定の反応物または溶媒に応じて変化し得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。
さらに、当業者に明らかであるように、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすのを防ぐために、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基に適した保護基の選択、ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１およびこれに引用されている参考文献に記載されている。
本明細書中に提供される化合物は、例えば、クロロ誘導体と、適切に置換されたアミンとの反応によって調製され得、その生成物は、公知の標準的な手順によって単離され、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィまたはＨＰＬＣが挙げられる（がこれらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中の上に列挙された代表的な縮合複素環の調製に関して詳細に提供される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成の分野の当業者によって、公知または市販の出発物質および試薬から調製され得る。
本明細書中に提供される鏡像異性的に純粋な化合物は、当業者に公知の任意の手法に従って調製され得る。例えば、それらは、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成もしくは不斉合成によって調製されてもよいし、任意の従来の手法によって、例えば、キラルカラムを用いるクロマトグラフ的分割、ＴＬＣによって、もしくはジアステレオ異性体の調製、その分離および所望のエナンチオマーの再生によって、ラセミ体から得てもよい。例えば、“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ，ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ，ａｎｄ Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２７２５（１９７７）；Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｒｎｅｓｔ Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ ａｎｄ Ｌｅｗｉｓ Ｎ．Ｍａｎｄａ（１９９４ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）およびＳｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｍｉｈａｌｙ Ｎｏｇｒａｄｉ（１９９５ ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ）を参照のこと。
ある特定の実施形態において、式１の鏡像異性的に純粋な化合物は、ラセミ体と適当な光学活性な酸または塩基との反応によって得てもよい。適当な酸または塩基としては、Ｂｉｇｈｌｅｙら、１９９５，Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１３，Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ＆ Ｂｏｙｌａｎ，ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；ｔｅｎ Ｈｏｅｖｅ ＆ Ｈ．Ｗｙｎｂｅｒｇ，１９８５，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５０：４５０８−４５１４；Ｄａｌｅ ＆ Ｍｏｓｈｅｒ，１９７３，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：５１２；およびＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｖｉａ Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ Ｓａｌｔ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ（これらの内容の全体が、本明細書によって参考として援用される）に記載されているものが挙げられる。
鏡像異性的に純粋な化合物はまた、使用される特定の酸分割剤および用いられる特定の酸エナンチオマーの溶解特性に応じて、結晶化したジアステレオマーまたはその母液のいずれかから回収することもできる。そのように回収された特定の化合物の正体および光学的な純度は、旋光分析法または当該分野で公知の他の分析方法によって特定され得る。そして、ジアステレオ異性体（ｄｉａｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｓ）は、例えば、クロマトグラフィまたは分別結晶法によって分離され得、所望のエナンチオマーは、適切な塩基または酸を用いた処理によって再生され得る。他のエナンチオマーは、同様の様式でラセミ体から得てもよいし、最初の分離のリカーからワークアップされてもよい。
ある特定の実施形態において、鏡像異性的に純粋な化合物は、キラルクロマトグラフィによってラセミ化合物から分離され得る。エナンチオマーを分離する際に使用するための様々なキラルカラムおよび溶出剤が入手可能であり、その分離に適した条件は、当業者に公知の方法によって経験的に決定され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマーの分離において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
合成スキーム１：Ｎ−置換２−（４−（アミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリルの一般的な合成
Ｌ＝Ｒ２置換メチレン、およびＲ１＝置換または非置換の、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基。

まず、６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンをＰＯＣｌ３と反応させ、そしてその生成物を適切に置換されたアミンと反応させることによって、置換２−（４−（アルキルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル誘導体を調製し、それにより、Ｎ−置換６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンが得られ、それをベンジル基の除去に供した後、ＳＮＡｒまたはＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応を用いて適切な２−ハロ−ベンゾニトリルと縮合することにより、適切なＮ−置換２−（４−アミノ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンゾニトリルを得る。この一般的な合成方法をスキーム１に示す。
合成スキーム２：Ｎ−置換２−（４−アミノ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリルの代替の合成
Ｌ＝Ｒ２置換メチレン、およびＲ１＝置換または非置換の、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基

上（スキーム２）に示した一般的な手順を用いて、様々なＮ−置換２−（４−アミノ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリルを調製する。６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンをＰＯＣｌ３で処理することにより、６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得て、それをナトリウムメトキシドで処理することにより、６−ベンジル−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンを得る。脱ベンジル化し、そしてその生成物をＳＮＡｒまたはＢｕｃｈｗａｌｄカップリング反応条件下で適切な２−ハロ−ベンゾニトリルと反応させることにより、２−（４−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリルを得て、それをＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３と反応させる。生じた４−クロロ基または４−ブロモ基を、適切に置換されたアミンを用いてＳＮＡｒ置換を介して置換することにより、様々なＮ−置換２−（４−アミノ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリルを得る。
以下の合成実施例および生物学的実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を説明するために提供されるものであり、本明細書中に提供される範囲を限定すると決して解釈されるべきでない。以下の実施例において、すべての温度は、摂氏温度である（別段示されない限り）。これらの代表的な化合物の合成は、上に示した方法に従って、そして当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を用いて行われる。
本明細書中に提供される例示的な化合物
本明細書中に提供される方法に従って、以下の化合物を調製することができる。別段示されない限り、マイクロ波における反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ，Ｉｎｃ．によって製造されたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波合成装置またはＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．によって製造されたＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波モデルにおいて行われた。
中間体の合成
中間体１
６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（５０．０ｇ，０．１６８ｍｏｌ）と、酢酸ホルムアミジン（１６．２ｇ，０．２０１ｍｏｌ）と、メタノール中の４．３７Ｍのナトリウムメトキシド（１９０ｍＬ）と、メタノール（２００ｍＬ）との混合物を、３５０ｍＬ密閉反応容器内において８５℃で１６時間加熱した。その混合物を冷却し、真空中で濃縮した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、氷に注ぎ込んだ。その混合物のｐＨが７になるまで氷酢酸をその混合物に加えたところ、黄褐色固体が沈殿した。その固体を濾過し、水および冷エーテルで洗浄し、高真空において乾燥させることにより、表題化合物を黄褐色固体として得た（２６．２ｇ，６１．４％）。
ＬＣ−ＭＳ：２４２．２［Ｍ＋１］＋；
中間体２
６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ，０．０２ｍｏｌ）と、塩化ホスホリル（３．３０ｍＬ，０．０３５ｍｏｌ）と、アセトニトリル（８０ｍＬ）と、ＤＭＦ（触媒量）との混合物を７０℃で１時間加熱した。その混合物を真空中で濃縮し、残りの黒色残渣をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、氷に注ぎ込んだ。固体の炭酸水素ナトリウムを加えることによって、その混合物を慎重に中和した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。その混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１００％）を用いるシリカゲルカラムで精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た（３ｇ，５７．８％）。
ＬＣ−ＭＳ：２６０［Ｍ＋１］＋；
中間体３
４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
Ａ）６−ベンジル−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
１Ｌフラスコに６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（３９．６ｇ，０．１５２ｍｏｌ）およびメタノール（３００ｍＬ）を投入し、その混合物を加熱することにより、そのクロロピリミジンを溶解した。その温かい混合物に、メタノール中の４．３７Ｍのナトリウムメトキシド（１０５ｍＬ）をゆっくり加えたところ、撹拌混合物は、すぐに濁った。生じた懸濁液を２時間、加熱還流した。冷却した後、およそ１００ｍＬになるまで、その混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（６００ｍＬ）に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２００ｍＬ×２）。併せた有機層をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮することにより、淡茶色油状物を得た（３８．９ｇ，１００％）。
ＬＣ−ＭＳ：２５６．１ Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ）４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
２５０ｍＬフラスコに６−ベンジル−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（４．０８ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）、１０％木炭担持パラジウム（４００ｍｇ）およびメタノール（１００ｍＬ）を投入した。その反応物を脱気し、水素で３回パージし、一晩水素化した（１ａｔｍ）。その混合物を「ドライディスク」メンブランフィルターで濾過し、真空中で濃縮することにより、橙色油状物を得た（２．５６ｇ）。
中間体４
２−（４−ブロモ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−クロロベンゾニトリル
Ａ）５−クロロ−２−（４−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリルおよび５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
２０ｍＬマイクロ波バイアルに４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１．８８ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（２．８ｇ，１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を投入した。その混合物を２００℃で３．５時間、マイクロ波照射に供した。その混合物をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、０．３Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで、２Ｍ ＫＯＨで抽出した（２０ｍＬ×２）。そのメトキシ−ピリミジンを含む有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、赤茶色固体に濃縮し、それをシリカゲルカラム（０−４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、茶色油状物を得た（０．４３ｇ）。併せた水性ＫＯＨ抽出物を１Ｍ Ｈ２ＳＯ４水溶液で酸性化し、クロロホルムで抽出し（３０ｍＬ×２）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することにより、粗ヒドロキシ−ピリミジンを茶色固体として得た（０．８４ｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：２８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ）２−（４−ブロモ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−クロロベンゾニトリル
アセトニトリル（１０ｍＬ）およびアニソール（１０ｍＬ）中の、５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（０．８２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．７ｍＬ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２ｍＬ）との混合物に、ＰＯＢｒ３（１．６１ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下した。その混合物を２．５時間、加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。冷却後、その混合物をクロロホルム（２０ｍＬ）で希釈し、氷（５０ｇ）と、５０％ＫＯＨ（８ｍＬ）と、クロロホルム（１００ｍＬ）との撹拌混合物に注ぎ込んだ。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した（２５ｍＬ×２）。併せた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ｄｒｅｄ）（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、茶色固体を得た（０．３５ｇ）。
中間体５
２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル
Ａ）２−（４−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル
１００ｍＬフラスコに４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．７８ｇ，１６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチルベンゾニトリル（４．１８ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（３７２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、キサントホス（ｘａｎｔｐｈｏｓ）（５２９ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３３ｇ，２４ｍｍｏｌ）を投入し、隔壁をかぶせ、窒素でパージした。乾燥アルゴンを噴霧したトルエン（５０ｍＬ）を加えた。不均一な（ｈｅｔｅｒｇｅｎｅｏｕｓ）混合物を１００℃の油浴内に置き、アルゴン下で一晩加熱した。１４時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。その混合物をその熱源から取り出し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、薄橙色固体を得た。
Ｂ）２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル
２−（４−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（４．１５ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．１８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２１ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（３５ｍＬ）との混合物を加熱することにより、１０５℃で溶解した。塩化ホスホリル（５．３ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）を３分間にわたって滴下し、その反応物を１１０℃で加熱還流した。４０分間後、さらなる塩化ホスホリル（５．３ｍＬ，０．０５６ｍｏｌ）を３分間にわたって滴下した。さらに２０時間後、１Ｈ ＮＭＲは、その反応がおよそ７０％完了したことを示し、その反応混合物を冷却し、氷（２００ｇ）に注ぎ込み、４５％ＮａＯＨ水溶液（７５ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２００ｍＬ）。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、茶色油状物を得て、それは、冷凍庫内で固体になった。
ＬＣ−ＭＳ：２８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体６
５−クロロ−２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
Ａ）５−クロロ−２−（４−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（１２．８８ｇ，０．０７８ｍｏｌ）と、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（４０ｇ，０．２ｍｏｌ）と、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６０ｍＬ，０．４ｍｏｌ）との混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、茶色固体を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、固体を得た（１９．３３ｇ，７８．３％）。
Ｂ）５−クロロ−２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
５−クロロ−２−（４−メトキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（４．１５ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．１８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２１ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（３５ｍＬ）との混合物を加熱することにより、１０５℃で溶解した。塩化ホスホリル（５．３ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）を３分間にわたって滴下し、その混合物を１１０℃で加熱還流した。さらに２０時間還流した後、その反応混合物を冷却し、氷（２００ｇ）に注ぎ込み、次いで、４５％ＮａＯＨ（７５ｍＬ）を加えた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２００ｍＬ）。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、黄色油状物を得て、それは、冷凍庫内で固体になった。
中間体７および８
（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミンおよび（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン
Ａ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．４７ｇ，９７．１ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１８．６ｍＬ，２３０ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド（１８．５０ｇ，８８．２８ｍｍｏｌ）の溶液を３〜５分間にわたって加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、慎重に１５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、約１時間撹拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。その残渣をトルエン（約５０ｍＬ）に再溶解し、再度蒸発させることにより、上記ピリジンを共沸して除去した。これを、トルエン（約５０ｍＬ）を用いて繰り返した。生成物を無色油状物（少量の結晶性（ｃｒｙｓｔａｌｉｎｅ）材料を含む）として単離した（１９．１ｇ，９２％）。
ＬＣ−ＭＳ：２３５．４［Ｍ＋１］＋；
Ｂ）１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１９．１ｇ，８１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４１０ｍＬ）に溶解した。その系をＮ２でパージし、次いで、０℃に冷却した。トルエン／ＴＨＦ（７５：２５）中の１．４Ｍの臭化メチルマグネシウム（８７．４ｍＬ，１２２．４ｍｍｏｌ）を、さらなる漏斗を用いて滴下した。滴下の終了時に、その混合物は、濁ったオフホワイトだった。その混合物を０℃で１時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）を滴下することによって慎重にクエンチし、エチルエーテル（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、０．１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することにより、淡黄色固体を得た（１５．０４ｇ，９８％）。
ＬＣ−ＭＳ：１９０．２［Ｍ＋１］＋；
Ｃ）（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ２下のテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中の１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノン（１５．０ｇ，７９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラエトキシチタン（２８．８ｍＬ，１３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、固体の（Ｒ）−（＋）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８．０１ｇ，６６．１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を一晩加熱還流した。得られたイミン溶液を−４５〜−５０℃に冷却し、−４５〜−５０℃に冷却したテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１２．５ｇ，３３０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）が入ったフラスコにカニューレ挿入した。得られた濁った橙色溶液を−４０℃で４時間撹拌し、次いで、室温にゆっくり温め、室温で２日間撹拌した。０℃に冷却後、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を滴下した後、水（４０ｍＬ）を滴下することによって、その反応混合物を慎重にクエンチした。その混合物を約２０分間撹拌し、次いで、乾燥するまで回転濃縮機で濃縮した（ｒｏｔｏｖａｐｐｅｄ ｔｏ ｄｒｙｎｅｓｓ）。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、その混合物を約１時間撹拌し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）を分けて加えた。その混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、その濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。その濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することにより、淡黄色蝋質固体を得た（２２．４０ｇ，９６％）。粗生成物の１Ｈ ＮＭＲから、約９３：７比の２つのジアステレオマーが示される。その生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）から再結晶させ、冷ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄することにより、白色結晶性固体（１２．２２ｇ，５２．５％）を（Ｒ，Ｒ）−異性体として得た。その母液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、さらなる（Ｒ，Ｒ）−異性体（５ｇ，２１％）および（Ｒ，５）−異性体（１．１ｇ）を得て、それをメチルシクロヘキサンから再結晶させることにより、オフホワイトの固体を得た。各再結晶画分（Ｒ，ＲおよびＲ，Ｓ）の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３およびＤＭＳＯ−ｄ６）から、すべての場合において１％未満の他の異性体および良好な純度が示された。
（Ｒ，Ｒ）−異性体：ＬＣ−ＭＳ：２９５．４［Ｍ＋１］＋；
（Ｒ，Ｓ）−異性体：
Ｄ）（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（１２．７５ｇ，４３．３２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬフラスコに加えた後、１，４−ジオキサン（５８ｍＬ）を加えた。６．０ＭのＨＣｌ水溶液（２８．９ｍＬ）を加え、その反応物を室温で１．５時間撹拌することにより、すべての塩化スルフィニルを確実に破壊した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層を併せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、無色透明液体（８．３０ｇ）を得た。キラルＨＰＬＣ解析（ＣｈｉｒａｌＰａｃ ＡＤ−Ｈカラム２５０×４．６ｍｍ，ヘキサン／ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ：９５／５／０．０５）：９７．８％Ｒ−異性体（１０．６９分），０．６３％５−異性体（９．６３分）。
ＬＣ−ＭＳ：１９１．２［Ｍ＋１］＋；
Ｅ）（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン
２０ｍＬシンチレーション（ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ）バイアル中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）プロパン−２−スルフィンアミド（３５５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）に、１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）および６．０ＭのＨＣｌ水溶液（０．８０ｍＬ）を加えた。その反応物を室温で約２時間撹拌し、次いで、ジオキサンを蒸発させた。水（３ｍＬ）を加え、ｐＨ＞１２に達するまで１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えた。その塩基性の水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５ｍＬ×２）。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、淡黄色透明液体を得た（１２３ｍｇ，５４％）。キラルＨＰＬＣ解析（ＣｈｉｒａｌＰａｃ ＡＤ−Ｈカラム２５０×４．６ｍｍ，ヘキサン／ｉＰｒＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ：９５／５／０．０５）：９７％Ｓ−異性体（９．６１分）、１０．７分におけるＲ−異性体の有意な証拠はない。
ＬＣ−ＭＳ：１９１．２［Ｍ＋１］＋；
中間体９
（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メタンアミン
Ａ）２−シアノ−５−シクロプロピルピリジン
アルゴン下の、５−クロロ−２−シアノピリジン（１．２５ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルボロン酸（１．００ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６．７０ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）と、トリシクロヘキシルホスフィン（３８０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）と、トルエン（２００ｍＬ）と、水（２ｍＬ）との混合物に、酢酸パラジウム（１５０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を一晩１００℃で加熱し、次いで、室温に冷却した。その混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、その濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０〜５０％）で精製することにより、淡黄色油状物を得て、それは、室温で静置している間は固体になる。
ＬＣ−ＭＳ：１４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ）（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メタンアミン
ＭｅＯＨ中の２０ｍＬの７．０Ｍアンモニア中の、２−シアノ−５−シクロプロピルピリジン（２１０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、小さじ１杯分のラネーＮｉスラリーを加えた。その混合物を５０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒を濾過して除去し、その濾液を濃縮することにより、薄黒色油状物を得て、それをさらに精製することなく次の工程の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：１４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体１０
（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール
Ａ）２−メトキシ−５−ビニルピリジン
窒素雰囲気下、−７８℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の臭化トリフェニルメチルホスホニウム（３１．２ｇ，０．０８７５ｍｏｌ）の懸濁液を３０分間、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ（３８．０ｍＬ，０．０９４８ｍｏｌ）に加えた。その反応物を室温に温めることにより、深紅色イリド溶液を得た。氷冷したそのイリド溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−メトキシニコチンアルデヒド（１０．０ｇ，０．０７２９ｍｏｌ）を導入した。その反応物を室温まで上げ、室温で３時間撹拌した。次いで、得られた懸濁液を３０分間にわたって６０℃に加熱し、６０℃で１時間加熱した。冷却した後、その反応物を水（５００ｍＬ）で希釈した。その生成物をエチルエーテルに抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、淡黄色油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ：１３６．０［Ｍ＋１］＋；
Ｂ）（Ｒ）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール
５００ｍＬフラスコにｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１３０ｍＬ）、水（１３０ｍＬ）およびＡＤ−ミックス−β（３６．５ｇ）を投入した。室温で撹拌したところ、２つの透明な相が生成した；下の水相は、鮮黄色として現れる。その混合物を０℃に冷却すると、溶解していた塩の一部が沈殿した。２−メトキシ−５−ビニルピリジン（３．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）を一度に加え、不均一なスラリーを０℃で６時間激しく撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。その混合物を０℃で撹拌しながら、固体の亜硫酸ナトリウム（３９ｇ）を加え、その混合物を室温に温め、１時間撹拌した。その反応混合物にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加え、層を分離させた後、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、そのジオールを白色固体として得た（２．７６ｇ，６３％）。ＬＣ−ＭＳ：１７０．２［Ｍ＋１］＋
Ｃ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の、（Ｒ）−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（２．７ｇ，０．０１６ｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ｐ−塩化トルエンスルホニル（３．６ｇ，０．０１９ｍｏｌ）を少しずつ加えた。その混合物をゆっくりと室温に温め、２４時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。その有機相をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することにより、固体を得た（６．０ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ）（Ｒ）−２−メトキシ−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン
０℃のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネートの撹拌溶液に、炭酸カリウム（４．４ｇ，０．０３２ｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、その濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、所望のエポキシド（ｅｘｐｏｘｉｄｅ）を無色油状物として得た（１．０２ｇ，４２％）。
Ｅ）（Ｓ）−２−アジド−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メトキシ−５−（オキシラン−２−イル）ピリジン（１．０２ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１．８ｇ，２７ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（１１ｇ，０．１０ｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、その反応が完了したことを示した。冷却した後、その混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、その濾液を濃縮した。残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。併せた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、淡黄色油状物を得た（０．９ｇ，６９％）。
ＬＣ−ＭＳ：１９５．２［Ｍ＋Ｈ＋；
Ｆ）（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール
（Ｓ）−２−アジド−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール（０．９０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と、１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）との混合物をＨ２（１ａｔｍ）下で１時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、その濾液を真空中で濃縮することにより、粘稠性の油状物を得た（０．７８ｇ，１００％）。
ＬＣ−ＭＳ：１６９．２［Ｍ＋１］＋；
中間体１１および１２
（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オールおよび（Ｓ）−３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
Ａ）２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール
窒素雰囲気下、０℃のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（２３．５ｇ，０．１３４ｍｏｌ）の懸濁液を、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍの（１，３−ジオキソラン（ｄｉｏｘｘｌａｎ）−２−イルメチル）−マグネシウムブロミド溶液（４００ｍＬ，０．２０ｍｏｌ）に加え、その反応物を室温に温め、次いで、一晩還流した。その反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、黄色油状物を得た。
Ｂ）５−（１−アジド−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
トルエン（４０ｍＬ）中の、２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（１８．５４ｇ，０．０７０ｍｏｌ）と、ジフェニルホスホン酸アジド（３６ｍＬ，０．１７ｍｏｌ）との混合物を０℃に冷却し、そのままの（ｎｅａｔ）１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２５ｍＬ，０．１７ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、２０℃で一晩撹拌した。その混合物を水および５％ＨＣｌで洗浄した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機（ｏｒａｎｇｉｃ）層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、無色油状物を得た。
Ｃ）３−アジド−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパノール（ｐｒｏｐａｎａｌ）
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の５−（１−アジド−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（７．４４ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃の２０％ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）で処理した。その混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応が完了した後、エチルエーテルを加え、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、さらに精製せずに粗油状物を得た。
Ｄ）３−アジド−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
０℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の粗３−アジド−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパノール（５．０ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．５２ｇ，４０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１０分間撹拌した。反応が完了した後、ブラインを加え、その混合物をエーテルで抽出した。その有機層を乾燥し、濃縮することにより、粗油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、淡黄色油状物を得た。
Ｅ）３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
３−アジド−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（７．２９ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）と、酢酸エチル（３２０ｍＬ）と、１０％Ｐｄ−Ｃ（３．２ｇ）との混合物をＨ２（１ａｔｍ）下で一晩撹拌した。触媒を濾過して除去し、その濾液を真空中で濃縮することにより、表題生成物を得た。
Ｆ）（Ｓ）−３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オールおよび（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
ラセミの３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（１．１０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈカラム，２０×２５０ｍｍ，ヘキサン／ＥｔＯＨ［８８：１２］，２０ｍＬ／分，２３０ｎｍのＵＶ）で分割することにより、（Ｓ）−３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オールおよび（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オールを得た。分析用キラルＨＰＬＣ：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈカラム，２５０×４．６ｍｍ，ヘキサン／ＥｔＯＨ［９０：１０］，１．０ｍＬ／分，２３０ｎｍのＵＶ）；（Ｓ）−異性体に対する保持時間：１８．６８分（＞９９％ｅｅ）；（Ｒ）−異性体に対する保持時間：２３．５６分（＞９９％ｅｅ）。
中間体１３
（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン
Ａ）２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒド
アセトニトリル（２４０ｍＬ）中の、アセトアミジン塩酸塩（１９．４ｇ，０．２０ｍｏｌ）およびビンアミジニウム（ｖｉｎａｍｉｄｉｎｉｕｍ）塩（４８．９１ｇ，０．１８３ｍｏｌ）の撹拌スラリーに、４０重量％ＮａＯＨの水溶液（２７．４ｇ，０．２７４ｍｏｌ）を３０分間にわたって加えた。加えるのが完了した後、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５０ｍＬ）。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、白色固体を得た。
Ｂ）（２−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
メタノール（３２０ｍＬ）中の２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒド（６．４８ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（２．９ｇ，７７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、その反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×１５）。有機層を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、白色固体を得た。
Ｃ）５−（アジドメチル）−２−メチルピリミジン
０℃のトルエン（３０ｍＬ）および塩化メチレン（４０ｍＬ）中の（２−メチルピリミジン−５−イル）メタノール（０．８２ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液をジフェニルホスホン酸アジド（２．８ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）で処理した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．０ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２時間撹拌した。さらに室温で１６時間撹拌した後、その反応混合物を水（５０ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、無色油状物を得た。
Ｄ）（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の５−（アジドメチル）−２−メチルピリミジン（２．０，１３．４ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（４．０ｇ）との混合物をＨ２（１ａｔｍ）下で１．５時間撹拌した。触媒を濾過して除去し、濾液を真空中で濃縮することにより、白色固体を得た。
中間体１４
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エタンアミン
Ａ）２−メトキシピリミジン−５−カルバルデヒド
Ｏ−メチルイソ尿素ヘミスルフェート（１．０８ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）、ビンアミジニウム塩（３．００ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）、１−メチルエチルアセテート（１６．０ｍＬ，１３７ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、重炭酸カリウム（１．１７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の水溶液（５．０ｍＬ）を１０分間にわたって加えた。加えるのが完了した後、得られた反応混合物を室温で４０時間撹拌した。その混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、白色固体を得た。
Ｂ）２−メトキシ−５−ビニルピリミジン
窒素雰囲気下、−７８℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２４．８ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ヘキサン（２８ｍＬ，７０ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムに１２分間にわたって加えた。その反応物を室温に温めることにより、深紅色のイリド溶液を得た。氷上で冷却したそのイリド溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−メトキシピリミジン−５−カルバルデヒド（８ｇ，６５．６ｍｍｏｌ）を導入した。その反応物を室温まで上げ、３時間撹拌した。得られた懸濁液を３０分間にわたって６０℃に加熱し、次いで、６０℃で１時間加熱した。冷却した後、その反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍＬ）。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜３０％）で精製することにより、標題化合物を得た。
Ｃ）（Ｒ）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エタン−１，２−ジオール
１００ｍＬフラスコにｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３９ｍＬ）、水（３９ｍＬ）およびＡＤ−ミックス−β（１１．０ｇ）を投入した。室温で撹拌したところ、２つの透明な相が生成した；下の水相は、鮮黄色として現れる。その混合物を０℃に冷却すると、溶解していた塩の一部が沈殿した。２−メトキシ−５−ビニルピリミジン（１．０７ｇ，７．８６ｍｍｏｌ）を一度に加え、不均一なスラリーを−２０℃で一晩激しく撹拌した。ＴＬＣは、その反応が完了したことを示した。その混合物を０℃で撹拌しながら、固体の亜硫酸ナトリウム（１２ｇ，９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温に温め、１時間撹拌した。その反応混合物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層を分離させた後、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。併せた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５０〜１００％）で精製することにより、そのジオールを白色固体として得た。
Ｄ）（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エタノール
（Ｒ）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エタン−１，２−ジオール（３．４６ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（３．０８ｇ，４４．７ｍｍｏｌ）との混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解した。その混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．４８ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で一晩反応させた。その混合物を水（２００ｍＬ）で処理し、塩化メチレンで抽出した（２×２００ｍＬ）。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、無色油状物を得た。
Ｅ）（Ｓ）−５−（１−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メトキシピリミジン
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エタノール（４．４ｇ，１５ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホン酸アジド（１６．７ｍＬ，７７．３ｍｍｏｌ）との混合物をトルエン（５３ｍＬ）に溶解した。その混合物を０℃に冷却し、そのままの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１．８ｍＬ，７７．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、６０℃で一晩反応させた。その混合物を水（５０ｍＬ）および５％ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、無色油状物を得た。
Ｆ）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エタンアミン
酢酸エチル（３００ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（１−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メトキシピリミジン（１１．７ｇ，３７．７ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（７０ｍｇ）との混合物をＨ２（１ａｔｍ）下で一晩撹拌した。触媒を濾過して除去し、その濾液を濃縮することにより、淡い油状物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、無色油状物を得た。
中間体１５および１６
（Ｓ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンおよび（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン
Ａ）２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒド
アセトニトリル（２４０ｍＬ）中のアセトアミジン塩酸塩（１９．４ｇ，０．２０ｍｏｌ）およびビンアミジニウム塩（４８．９１ｇ，０．１８３ｍｏｌ）の撹拌スラリーに、４０重量％のＮａＯＨ水溶液（２７．４ｇ，０．２７４ｍｏｌ）を３０分間にわたって加えた。加えるのが完了した後、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５０ｍＬ）。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、白色固体を得た。
Ｂ）１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタノール
テトラヒドロフラン（８５ｍＬ）中の２−メチルピリミジン−５−カルバルデヒド（５．００ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃のテトラヒドロフラン中の３３ｍＬの１．４Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液をゆっくりと加えた。その混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、無色油状物を得た。
Ｃ）５−（１−アジドエチル）−２−メチルピリミジン
０℃のトルエン（５４．５ｍＬ）中の、１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタノール（２．４８ｇ，１７ｍｍｏｌ）と、ジフェニルホスホン酸アジド（９．３ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）との撹拌混合物に、そのままの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６．２ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１００ｍＬ×２）。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、無色油状物を得た。
Ｄ）１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン
５−（１−アジドエチル）−２−メチルピリミジン（２．２０ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）と、酢酸エチル（１７０ｍＬ）と、１０％炭素担持パラジウム（１．３２ｇ）との混合物を水素下（１ａｔｍ）で一晩撹拌した。その混合物を濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（１０％Ｅｔ３Ｎを含む０〜５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、無色油状物を得た。
Ｅ）（Ｓ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミンおよび（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン
ラセミの１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（２．７８ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（サンプル調製：サンプルを４ｍＬのＥｔＯＨ（加熱したもの）に溶解し、８ｍＬのヘキサンを加えた）ＨＰＬＣ条件：０℃［氷浴］のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈカラム，２０×２５０ｍｍ，ヘキサン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ［８５：１５：０．０３］，２０ｍＬ／分，２３０ｎｍでＵＶ検出）で分割することにより、（Ｓ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（１．１９ｇ，＞９９％ｅｅ）および（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（１．１６ｇ，＞９９％ｅｅ）を得た。
中間体１７
（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
Ａ）（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−メチルピリジン−３−イル）アクリレート
ＮＭＰ（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチルピリジン（５ｇ，２９．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３２５ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）およびＰ（ｏ−ｔｏｌ）３（０．８８３ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、Ｅｔ３Ｎ（１６．１ｍＬ，１１６．２ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１３．０２ｇ，１０１．７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で上記混合物に加え、９０℃で撹拌した。１６時間後、その反応混合物に水を加え、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×）。併せた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することにより、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，１００〜２００メッシュ，Ｅｔ２Ｏ／Ｐｅｔエーテル１：９）で精製することにより、表題化合物を得た。ＭＳ：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｂ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパノエート
−７０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１−フェニルエタンアミン（３．６４ｇ，１７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ，１４．７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下し、そしてさらに撹拌した。１時間後、ＴＨＦ中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−メチルピリジン−３−イル）アクリレート（２．７ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を上記混合物にゆっくり加え、さらに撹拌した。２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をその反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。併せた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮することにより、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィ（中性Ａｌ２Ｏ３，Ｅｔ２Ｏ／Ｐｅｔエーテル５：９５）で精製することにより、表題化合物を得た。
ＭＳ：４３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ）（Ｒ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．２４ｇ，３２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパノエート（４．７ｇ，１０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、７５℃に加熱した。４時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃでクエンチし、濾過した。その濾液を過剰量のＥｔＯＡｃで洗浄し、高真空下で乾燥させることにより、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィ（中性Ａｌ２Ｏ３，Ｅｔ２Ｏ／Ｐｅｔエーテル１５：８５）で精製することにより標題化合物を得た。
ＭＳ：３６１．５（［Ｍ−Ｈ］＋）；
Ｄ）（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
ＨＰＬＣ ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（ベンジル（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（２．１ｇ，５．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．３４ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．４２ｇ）およびＨＣＯＯＮＨ４（１．８ｇ，２９．１６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流した。１時間後、その反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、その濾液を真空中で濃縮することにより、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィ（中性Ａｌ２Ｏ３，ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２水溶液，１：２０：８０）で精製することにより標題化合物を得た。
中間体１８
（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール
テトラヒドロアルミン酸リチウム（０．６２ｇ，０．０１６ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルグリシン（１．８ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に少しずつゆっくり加えた。その混合物を１時間にわたってゆっくりと室温に温め、次いで、一晩加熱還流した。その溶液を０℃に冷却し、２．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液でクエンチした。沈殿物を濾過して除去し、その濾過ケークをＴＨＦで洗浄した。その濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬ×３）。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮することにより、淡黄色固体を得た（０．９ｇ，５９％）。ＬＣ−ＭＳ：２０６．２［Ｍ＋１］＋
中間体１９および２０
（Ｒ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミンおよび（Ｓ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
Ａ）シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン
０℃のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−６−（トリフルオロメチル）−ニコチンアミド（１．００ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液（ｓｏｌｌｕｔｉｏｎ）に、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍのシクロプロピルマグネシウムブロミド（２０ｍＬ，０．０１ｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で一晩一晩撹拌した。その反応物を１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。溶媒を除去し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラム（０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
Ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ２下のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．１ｍＬ，５．５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノン（０．８４ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５７ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物（ｍｉｘｔｒｅ）を７０℃に加熱し、一晩加熱した。その混合物を室温に冷却し、次いで−７８℃に冷却し、２０ｍＬのＴＨＦ中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．４９ｇ，１３ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液にゆっくりとカニューレ挿入した。その反応物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌し、次いで、メタノールでクエンチした。その溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、その濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。その濾液をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。ＮＭＲは、その粗材料（０．７７ｇ，６２％）中の約１０％のＳ−異性体を示した。それらのジアステレオマーをシリカゲルカラム（０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離した。Ｒ，Ｒ−異性体（多数）は、極性が小さく、Ｒ，Ｓ−異性体は、極性が大きい。
Ｃ）（Ｒ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２４５ｇ，０．０００７６５ｍｏｌ）、エタノール（２．７ｇ，０．０５９ｍｏｌ）およびジオキサン中の４．０Ｍの塩化水素（２．７ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）を併せ、一晩撹拌した。反応物を油状物に濃縮し、次いで再溶解し、エタノールで３回洗浄し、そして濃縮した。残渣を高真空下で一晩乾燥することにより、表題化合物を得た。
Ｄ）（Ｓ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−シクロプロピル（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２４５ｇ，０．０００７６５ｍｏｌ）、エタノール（２．７ｇ，０．０５９ｍｏｌ）およびジオキサン中の４．０Ｍの塩化水素（２．７ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）を併せ、３０分間撹拌する。その混合物を一晩撹拌する。溶媒を除去し、その残渣をエタノールに溶解する。エタノールで３回洗浄した後、その混合物を濃縮し、残渣を高真空下で一晩乾燥することにより、表題化合物を得る。
中間体２１
キノリン−７−イルメタンアミン
Ａ）７−（トリフルオロメチル）キノリン
４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）キノリン（９．３５ｇ，０．０４０４ｍｏｌ）を、トリエチルアミン（６ｍＬ）の存在下のメタノール（１８０ｍＬ）中の５％炭素担持パラジウム（４ｇ）の存在下で水素化した。その溶液を３．５時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、その残渣を酢酸エチルおよび水で処理した。有機層を分離し、水で洗浄し（２×７５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、黄色固体になるまで減圧下で濃縮した。
Ｂ）キノリン−７−カルボン酸メチル
７−（トリフルオロメチル）キノリン（１ｇ，５ｍｍｏｌ）を８０％発煙硫酸（８０：２０，硫酸：水，５０ｍＬ）に溶解し、その混合物を１５０℃に一晩加熱した。その溶液を０℃に冷却し、メタノール（５０ｍＬ）をゆっくり加え、その混合物を一晩還流した。冷却した後、その混合物を油状物になるまで減圧下で濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、表題化合物を得た。
Ｃ）キノリン−７−イルメタノール
キノリン−７−カルボン酸メチル（５ｇ，０．０１ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−２０℃のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。６０％ＲＥＤＡＬ（６０：４０，Ｒｅｄ−Ａｌ（Ｒ）：トルエン，６．５３ｍＬ，０．０２０１ｍｏｌ）を加え、−２０℃で４時間撹拌した。室温に温めた後、その反応物をゆっくりと水でクエンチし、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とに分離し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、表題化合物を得た。
Ｄ）７−（アジドメチル）キノリン
キノリン−７−イルメタノール（１．２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）と、ジフェニルホスホン酸アジド（３．８ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）との混合物をトルエン（２０ｍＬ）および塩化メチレン（６ｍＬ）に溶解した。その混合物を０℃に冷却し、そのままの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．６ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で２時間反応させた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（１００ｍＬ×２）。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することにより、無色油状物を得た。
Ｅ）キノリン−７−イルメタンアミン
７−（アジドメチル）キノリン（１．１ｇ，５．７ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中のラネーニッケル（１．５ｇ，２６ｍｍｏｌ）の存在下で、反応が完了するまで水素化した（１ａｔｍ）。触媒を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮することにより、黄色油状物を得て、それをＥｔＯＡｃ（３２ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸で抽出した（３×３２ｍＬ）。併せた酸性の水相を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ約１０に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３５ｍＬ）。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、白色固体を得た（０．８９ｇ，９４％）。
代表的な方法
方法Ａ（化合物１）
５−メチル−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
Ａ）６−ベンジル−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
２つの２０ｍＬマイクロ波バイアルにそれぞれ、６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５．６２ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．６ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の半分を投入し、その混合物を２００℃で３．５時間マイクロ波照射に供した。ＬＣ−ＭＳ解析から、両方のサンプルについて反応が完了していたことが示された。それらのサンプルを併せ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）と０．５Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（ｐＨ４；１２０ｍＬ）とに分離した。その有機層を２Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ，３０ｍＬ）で抽出した。併せた酸抽出物を５０％ＫＯＨ（２５ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×１００ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することにより、淡茶色油状物を得て、それをシリカ（４０ｇ）上に吸収させ、カラム（１２０ｇシリカゲル，０〜７．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、淡黄色泡沫状物を得た（７．４２ｇ，８６％）。
ＬＣ−ＭＳ：４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ）Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
６−ベンジル−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７．４１ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）と、メタノール（３００ｍＬ）と、１０％木炭担持パラジウム（１．０ｇ）との混合物を脱気し、水素で３回パージし、次いで、室温で２日間水素化した（１ａｔｍ）。その混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、その濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を真空中で濃縮することにより、淡黄色泡沫状物を得た（４．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ）５−ブロモ−２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）と、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（０．９７ｇ，４．８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ，９．７ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１０ｍＬ）との混合物を１８０℃で２時間マイクロ波照射に供した。さらに５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ）を加え、その混合物を１８０℃でさらに２時間マイクロ波照射に供した。次いで、さらなる５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１．０ｇ）を加え、その反応混合物を１８０℃でさらに２時間マイクロ波照射に供した。冷却した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、淡黄色固体を得た（０．９０ｇ，５７％）。
ＬＣ−ＭＳ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ）５−メチル−２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
アルゴン下の、５−ブロモ−２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と、メチルボロン酸（１９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（１８２ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）と、トリシクロヘキシルホスフィン（６．９ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）と、トルエン（５ｍＬ）と、水（０．５ｍＬ）との混合物に、酢酸パラジウム（２．８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃で２０時間加熱し、次いで、室温に冷却した。その混合物を濾過し、濃縮した。残渣を半分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣで精製することにより、オフホワイトの固体を得た（７５ｍｇ，７１％）。
ＬＣ−ＭＳ：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｂ（化合物３）
５−シクロプロピル−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
アルゴン下の、５−ブロモ−２−（４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１３ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）と、シクロプロピルボロン酸（３．０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（２０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）と、トリシクロヘキシルホスフィン（２．５ｍｇ，０．００９０ｍｍｏｌ）と、トルエン（２．０ｍＬ）と、水（０．０４ｍＬ）との混合物に、酢酸パラジウム（１．０ｍｇ，０．００４４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣで精製することにより、白色固体を得た（７ｍｇ，５８％）。
ＬＣ−ＭＳ：４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｃ（化合物４）
５−クロロ−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
２ｍＬマイクロ波バイアルにＮ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を投入した。その混合物を２００℃で２時間マイクロ波照射に供した。その混合物をクロロホルム（７ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、淡黄色固体を得た（３２ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｄ（化合物５）
５−トリフルオロメチル−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
２ｍＬマイクロ波バイアルにＮ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を投入した。その混合物を２００℃で２時間マイクロ波照射に供した。その混合物をクロロホルム（７ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、薄茶色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｅ（化合物７）
５−メチル−２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
Ａ）（Ｒ）−５−ブロモ−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）と、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５６０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８０μＬ，２．８ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（４ｍＬ）との混合物を１８０℃で２時間マイクロ波照射に供した。さらに５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ）を加え、その混合物を１８０℃でさらに２時間マイクロ波照射に供した。さらなる５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ）を加え、その混合物を１８０℃でさらに２時間マイクロ波照射に供した。ＬＣ−ＭＳは、そのアミンが、ほぼ完全に消費されたことを示した。冷却後、その混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、淡黄色固体を得た（２５５ｍｇ，５４％）。
ＬＣ−ＭＳ：５０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ）（Ｒ）−５−メチル−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
アルゴン下の、（Ｒ）−５−ブロモ−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（２４０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）と、メチルボロン酸（３７．０ｍｇ，０．６１９ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（３５４ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）と、トリシクロヘキシルホスフィン（２５ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）と、トルエン（１０ｍＬ）と、水（０．６ｍＬ）との混合物に、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。その混合物を濾過し、濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣで精製することにより、淡黄色固体を得た（１４５ｍｇ，６９％）。
ＬＣ−ＭＳ：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｆ（化合物８）
（Ｒ）−５−クロロ−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
Ａ）（Ｒ）−６−ベンジル−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（５．００ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン（４．７６ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．７１ｍＬ，３８．５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１５ｍＬ）を２本の２０ｍＬマイクロ波バイアルに均等に分けた。その反応物を２００℃で３．５時間マイクロ波照射に供した。その２つの反応物を一緒に混合し、蒸発させてアセトニトリルを除去した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に再溶解し、１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４で洗浄した（２×５０ｍＬ）。生成物を１Ｍ ＨＣｌで抽出した（２×５０ｍＬ）。その水性抽出物をｐＨ１４に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×５０ｍＬ）。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることにより、黄色から橙色の固体が生成された（７．２１ｇ）。その固体を約３０分間撹拌することによって、その粗生成物をエーテル（２５ｍＬ）で洗浄した。その固体をエーテルから濾過し、エーテルで洗浄する（２×５ｍＬ）ことにより、淡黄色粉末が得られた（３．５５ｇ，４５％収率）。そのエーテル濾液をシリカ上に吸収させ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％）を用いてカラムで精製することにより、より多くの生成物が得られた（２．３８ｇ，３０％収率；合計７５％の収率）。
ＬＣ−ＭＳ：４１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ）（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（Ｒ）−６−ベンジル−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３．５５ｇ，８．５９ｍｍｏｌ）と、１０％木炭担持パラジウム（７４０ｍｇ）と、メタノール（６０ｍＬ）との混合物を水素下（１ａｔｍ）で１５時間撹拌した。触媒をＣｅｌｉｔｅで濾過して除去し、その濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した（３×３０ｍＬ）。その濾液を濃縮することにより、オフホワイト泡沫状物を得た（２．７４ｇ，９８％収率）。
ＬＣ−ＭＳ：３２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｃ）（Ｒ）−５−クロロ−２−（４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）と、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（３６０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４０μＬ，３．１ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（３．０ｍＬ）との混合物を１８０℃で２時間マイクロ波照射に供した。次いで、さらに５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（３６０ｍｇ）を加え、その混合物を１８０℃でさらに２時間マイクロ波照射に供した。さらなる５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（３６０ｍｇ）を加えた後、その混合物を１８０℃でさらに２時間マイクロ波照射に供した。冷却後、その混合物を真空中で濃縮し、その残渣をシリカゲルカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、得られた固体をエーテルで洗浄することにより、オフホワイトの固体を得た（３７０ｍｇ，５１％）。
ＬＣ−ＭＳ：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｇ（化合物９）
５−フルオロ−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
２ｍＬマイクロ波バイアルにＮ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロベンゾニトリル（１３０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（０．４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を投入した。その混合物を２００℃で４時間マイクロ波照射に供した。冷却後、その混合物をクロロホルム（７ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；２０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ［１０ｍＭジエチルアミン］）で精製することにより、オフホワイトの固体（８ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｈ（化合物１１）
５−クロロ−２−（４−（（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
Ａ）３−（アジドメチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
２５ｍＬフラスコに（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（２８７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびジフェニルホスホン酸（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ）アジド（３５６μＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を投入し、窒素でパージし、氷上で冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２３６μＬ，１．５７ｍｍｏｌ）の溶液を生じた混合物に滴下し、１．５時間後、その混合物を室温に温め、一晩撹拌した。さらなるジフェニルホスホン酸アジド（１００μＬ，０．３当量）を加えた後、さらなる１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９０μＬ，０．４当量）を加え、その混合物を再度一晩撹拌した。その反応物を１Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（２０ｍＬ）に注ぎ込んだ。その有機層を１Ｍ Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ８，２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することにより、黄色油状物を得て、それをシリカゲルカラム（０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、無色油状物を得た（３０１ｍｇ，９３％）。
Ｂ）（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−（アジドメチル）−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（２９２ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（７１０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を撹拌して溶解させた。５分後、その混合物を５０℃の油浴内に置き、一晩撹拌した。その混合物を、２Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を用いて０．５時間加水分解し、次いで、酢酸エチル（３０ｍＬ）と０．５Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（３０ｍＬ）とに分離した。その有機相を０．５Ｍ ＮａＨ２ＰＯ４（１０ｍＬ）で抽出し、併せた酸性の水性抽出物を５０％ＫＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×３０ｍＬ）。併せたＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することにより、かすかに黄色の半固体を得た（０．５３ｇ）。ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳは、その材料が、部分的にだけ遊離アミンに切断されており（４０％）、残りの６０％は、ホスフィンイミン（ｐｈｏｓｐｉｎｉｍｉｎｅ）であることを示した。その混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌでｐＨ＜１に処理し、そしてエーテル（２０ｍＬ）で処理した。その水相を分離し、エーテル（２０ｍＬ）で抽出した。水層を、２Ｎ ＫＯＨ水溶液を用いてｐＨ＞１３に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５０ｍＬ）。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することにより、油状物を得て、それをさらに精製することなく次の工程の反応に使用した。
Ｃ）５−クロロ−２−（４−（（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
アセトニトリル（２．２ｍＬ）中の、２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（３９．２ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）と、２−（４−ブロモ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−クロロベンゾニトリル（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）との混合物を１８０℃で６時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を油状物に濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；２０〜８０％ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ）で精製することにより、白色固体（３５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｉ（化合物１２）
５−クロロ−２−（４−（（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
アセトニトリル（１．９ｍＬ）中の、５−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（２４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、２−（４−ブロモ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−クロロベンゾニトリル（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）との混合物を１８０℃で６時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を油状物に濃縮し、それをシリカゲルカラム（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｊ（化合物１３）
５−クロロ−２−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
Ａ）６−ベンジル−Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
６−ベンジル−４−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ，９．６ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−５−アミノメチルピリジン（２．７ｇ，１９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１０ｍＬ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）との混合物を１８０℃で２時間マイクロ波照射に供した。室温で一晩静置した後、沈殿した固体を濾過により回収し、冷アセトニトリルで洗浄し（５ｍＬ×２）、乾燥することにより、黄色粉末を得た（２．８ｇ，７７％）。
ＬＣ−ＭＳ：３６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ）６−ベンジル−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＭｅＯＨ中の、６−ベンジル−Ｎ−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）と、１５重量％ナトリウムメトキシド溶液（１０ｇ，４８ｍｍｏｌ）との混合物を１５０℃で６０分間マイクロ波照射に供した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５０ｍＬ）。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：０〜１５％）で精製することにより、黄色固体を得た（２．０ｇ，７９％）。
ＬＣ−ＭＳ：３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ）Ｎ−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
６−ベンジル−Ｎ−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．９０ｇ，５．２６ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と、１０％Ｐｄ−Ｃ（６００ｍｇ）との混合物を１ａｔｍで３日間水素化した。ＬＣ−ＭＳは、完全な変換を示した。触媒を濾過して除去し、その濾液を真空中で濃縮することにより、淡黄色泡沫状物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｄ）５−クロロ−２−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４４０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）と、５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（６３０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６０μＬ，３．２ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（４．０ｍＬ）との混合物を１８０℃で４時間マイクロ波照射に供した。さらなる５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（４００ｍｇ）を加えた後、その混合物を１８０℃でさらに２時間マイクロ波照射に供した。冷却した後、その混合物をＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：１００％）で精製し、得られた固体をエーテルで洗浄することにより、オフホワイトの固体が得られた（２９０ｍｇ，４４％）。
ＬＣ−ＭＳ：４０７．１ Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｋ（化合物１４）
５−ブロモ−２−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）と、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（６４０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（４ｍＬ）との混合物を１８０℃で３時間マイクロ波照射に供した。さらなる５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４５０ｍｇ）を加えた後、その混合物を１８０℃でさらに２時間マイクロ波照射に供した。冷却した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ：１００％）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｌ（化合物１５）
２−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル
アルゴン下の、５−ブロモ−２−（４−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（５５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と、メチルボロン酸（１８ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）と、リン酸カリウム（９０．６ｍｇ，０．４２７ｍｍｏｌ）と、トリシクロヘキシルホスフィン（６．８ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）と、トルエン（３ｍＬ）と、水（０．２ｍＬ）との混合物に、酢酸パラジウム（２．７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで、室温に冷却した。その混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、その濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。その濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、オフホワイトの固体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｍ（化合物２０）
５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
アセトニトリル（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）中の、２−（４−ブロモ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−クロロベンゾニトリル（３５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）との反応混合物を２００℃で２時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜７０％ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、オフホワイトの固体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｎ（化合物２１）
２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル
アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８０℃で３時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した後、分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；２０〜５０％ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、オフホワイトの固体が得られた（２９ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：４１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｏ（化合物３０）
２−｛４−［（５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル
アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と、（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）メタンアミン（１１５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８０℃で２時間マイクロ波照射に供した。その混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；５０〜７０％ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、オフホワイトの泡沫状物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｐ（化合物３５）
５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
アセトニトリル（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４０μＬ，１．４ｍｍｏｌ）中の、５−クロロ−２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール（１１０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８０℃で４時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、その残渣をシリカゲルカラム（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することにより、粗生成物を得て、それをＭｅＯＨから再結晶させることにより、無色結晶を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｑ（化合物３７）
２−｛４−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル
アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）と、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタンアミン（４００ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で２．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜６０％ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｒ（化合物３８）
２−｛４−［（ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル
アセトニトリル（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルメタンアミン（１５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で２．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜６０％ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｓ（化合物３９）
５−メチル−２−｛４−［（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
アセトニトリル（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（４００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）と、（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン（４００ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で２．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；４０〜６０％ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、淡茶色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｔ（化合物４４）
５−クロロ−２−｛４−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）中の、５−クロロ−２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）と、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタンアミン（２７０ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で４時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；４０〜６０％ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｕ（化合物４６）
２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル
アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（１６０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（１１８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）（中間体１０に対する方法に従って同様に調製したもの）との反応混合物を１８５℃で３．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を半分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；４０〜６０％アセトニトリル−水［１０ｍＭジエチルアミン］）で精製することにより、淡茶色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｖ（化合物４７）
５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
アセトニトリル（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ，０．９８ｍｍｏｌ）中の、５−クロロ−２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（１５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）（中間体１０に対する方法に従って同様に調製したもの）との反応混合物を１８０℃で４時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した後、半分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜７０％アセトニトリル−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、淡黄色泡沫状物を得た（４４ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：４７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｗ（化合物５１）
５−クロロ−２−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル
アセトニトリル（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ，４ｍｍｏｌ）中の、５−クロロ−２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と、（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）メタンアミン（１２０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で２．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜５０％ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｘ（化合物５７）
５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
アセトニトリル（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）中の、５−クロロ−２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エタンアミン（８５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）（中間体１６に対する方法に従って同様に調製したもの）との反応混合物を１８０℃で３時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を半分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜６０％アセトニトリル−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、白色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｙ（化合物５８）
２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル
アセトニトリル（６ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ，９ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（４３０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エタンアミン（２３８ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）（中間体１６に対する方法に従って同様に調製したもの）との反応混合物を１８５℃で３．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を半分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜６０％アセトニトリル−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
方法Ｚ（化合物６０）
２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル
Ａ）（Ｓ）−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル
アセトニトリル（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（５００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）エタンアミン（８００ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で３時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：５３２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ）２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（メトキシピリミジン５−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（７４０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１Ｍ ＴＢＡＦを加えた。その反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、水およびＥｔＯＡｃで処理した。その有機層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を半分取ＨＰＬＣで精製することにより、白色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＡＡ（化合物６１）
２−｛４−［（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル
アセトニトリル（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，２ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）と、（２−イソプロピルピリミジン−５−イル）メタンアミン（６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）（中間体１３に対する方法に従って同様に調製したもの）との反応混合物を１８５℃で３時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；４０〜６０％ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４００．４［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＡＢ（化合物６４）
２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル
アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ，４ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（１８０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で２．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を半分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；４０〜６０％アセトニトリル−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、オフホワイトの固体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：４６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＡＣ（化合物６６）
５−メチル−２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
アセトニトリル（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（３５０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（３００ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で３．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を半分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜５５％アセトニトリル−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、オフホワイトの固体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＡＤ（化合物６７）
５−メチル−２−｛４−［（Ｓ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４μＬ，０．４２ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（２９ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８０℃で１時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を半分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜６０％アセトニトリル−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、オフホワイトの固体が得られた。
ＬＣ−ＭＳ：３８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＡＥ（化合物７３）
５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
Ａ）（Ｓ）−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−クロロベンゾニトリル
アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）中の、５−クロロ−２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（１４４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で３．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を半分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：５３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ）５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−クロロベンゾニトリル（６０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、水およびＥｔＯＡｃで処理した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その残渣をエチルエーテルおよび水で洗浄し（完全にＴＢＡＦを除去するために）、乾燥することにより、最終生成物を色の薄い固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＡＦ（化合物７４）
２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル
Ａ）（Ｓ）−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル
アセトニトリル（８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（４２０ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（７４２ｍｇ，２．７８ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で３時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、生成物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ：５１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ）２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（６３０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、水およびＥｔＯＡｃで処理した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をエチルエーテルで洗浄することにより、色の薄い固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＡＧ（化合物７９）
５−メチル−２−（４−（キノキサリン−６−イルメチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
アセトニトリル（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ，３ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と、キノキサリン−６−イルメタンアミン（１５０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で３．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（３０〜６０％アセトニトリル−水［１０ｍＭ ＤＥＡ］）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＡＨ（化合物８０）
５−メチル−２−（４−（キノリン−２−イルメチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
アセトニトリル（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ，６ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）と、キノリン−２−イルメタンアミン塩酸塩（２０６．０ｍｇ，１．０５８ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で３．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（３０〜６０％アセトニトリル−水［１０ｍＭ ＤＥＡ］）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＡＩ（化合物８１）
２−（４−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル
アセトニトリル（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ，２ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メチルアミン（１３９ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で３時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（３０〜６０％アセトニトリル−水［１０ｍＭ ＤＥＡ］）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＡＪ（化合物８２）
２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル
アセトニトリル（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と、ピペロニルアミン（１２０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で３時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜６０％アセトニトリル−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＡＫ（化合物８９および９０）
（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリルおよび（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル
Ａ）２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル
アセトニトリル（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と、１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エタンアミン（１５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で３時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜６０％アセトニトリル−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｂ）（Ｒ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリルおよび（Ｓ）−２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル
ラセミの２−（４−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（０℃［氷浴］のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈカラム，２０×２５０ｍｍ，ヘキサン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ［８５：１５：０．０８５］，２０ｍＬ／分，２４０ｎｍのＵＶ）で分割することにより、表題化合物を得た。
（Ｒ）−異性体：
ＬＣ−ＭＳ：４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
（Ｓ）−異性体：
ＬＣ−ＭＳ：４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；
方法ＡＬ（化合物９１）
５−メチル−２−（４−（１−（４−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
アセトニトリル（３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（３６０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）と、１−（４−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル）エタンアミン（４００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で３．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜６０％アセトニトリル−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、淡黄色固体を得た（２９０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＡＭ（化合物９２）
５−メチル−２−（４−（キノリン−７−イルメチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
アセトニトリル（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．６ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（４８０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）と、キノリン−７−イルメタンアミン（４００ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で３．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を半分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜６０％アセトニトリル−水［１０ｍＭジエチルアミン］）で精製することにより、オフホワイトの固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
方法ＡＮ（化合物９３および９４）
（Ｒ）−２−（４−（１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリルおよび（Ｓ）−２−（４−（１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル
Ａ）２−（４−（１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル
アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７００μＬ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（２５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）と、１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エタンアミン（３００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で３．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜６０％アセトニトリル−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、淡黄色固体を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｂ）（Ｒ）−２−（４−（１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリルおよび（Ｓ）−２−（４−（１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル
ラセミの２−（４−（１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（周囲温度のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈカラム、２０×２５０ｍｍ，ヘキサン／ＥｔＯＨ／Ｅｔ２ＮＨ［７５：２５：０．０５］，２０ｍＬ／分，２４０ｎｍのＵＶ；１００ｍｇのサンプルを３ｍＬのＥｔＯＨおよび３ｍＬのヘキサンに溶解した；最大注入量３ｍＬ）で分割することにより、表題化合物を得た。
（Ｒ）−異性体：
ＬＣ−ＭＳ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
（Ｓ）−異性体：
ＬＣ−ＭＳ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；
方法ＡＯ（化合物９５および９６）
（Ｒ）−５−メチル−２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−５−メチル−２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
Ａ）５−メチル−２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
アセトニトリル（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３４μＬ，４．２ｍｍｏｌ）中の、２−（４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メチルベンゾニトリル（２００ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）と、１−（キノキサリン−６−イル）エタンアミン（１５０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）との反応混合物を１８５℃で３．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ，Ｃ１８カラム；３０〜６０％アセトニトリル−水［１０ｍＭ Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することにより、淡茶色固体を得た（４５ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：４２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；
Ｂ）（Ｒ）−５−メチル−２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリルおよび（Ｓ）−５−メチル−２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
ラセミの５−メチル−２−（４−（１−（キノキサリン−６−イル）エチルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣ（周囲温度のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈカラム，２０×２５０ｍｍ，ヘキサン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ［８０：１０：１０］，２０ｍＬ／分，２５４ｎｍのＵＶ；４０ｍｇのサンプルを２ｍＬのＥｔＯＨおよび２ｍＬのヘキサンに溶解した；最大注入量１．８ｍＬ）で分割することにより、表題化合物を得た。
（Ｒ）−異性体：
ＬＣ−ＭＳ：４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
（Ｓ）−異性体：
ＬＣ−ＭＳ：４２２．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
アッセイ
本明細書中に提供される化合物は、細胞ベースのアッセイ（例えば、カルシウム流入アッセイまたは電気生理学的アッセイ）、生化学的なアッセイ（例えば、Ｐ２Ｘ２レセプターおよびＰ２Ｘ３レセプターに対する結合アッセイ）を用いて評価され得るか、または疼痛もしくは泌尿器機能の動物モデルにおいて評価され得る。アッセイの例を以下で説明する。
プリンレセプターであるＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３は、様々な知覚神経節および交感神経節（例えば、後根神経節（ＤＲＧ）、下神経節（ＮＤ）、三叉神経節（ＴＧ）および上頸神経節（ＳＣＧ））をはじめとした種々の組織において発現され、また平滑筋細胞においても発現される（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２７：１６６−７６，２００６）。いくつかの領域では、Ｐ２Ｘ２レセプターとＰ２Ｘ３レセプターとが同時発現しており、機能の研究から、いずれかのホモメリックレセプターの特性とは異なる特性を有するヘテロメリックＰ２Ｘ２／３レセプターが存在することが証明されている。さらに、Ｐ２Ｘ３の第１膜貫通ドメインに融合されたＰ２Ｘ２のＮ末端の細胞質ドメインを含んでいるキメラのＰ２Ｘ２／３レセプターが報告されている；これらのキメラのチャネルは、ホモメリックＰ２Ｘ３レセプターの薬理学的プロファイルを保持しながら、ホモメリックＰ２Ｘ２レセプターの非脱感作（ｎｏｎ−ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ）表現型を獲得している（Ｎｅｅｌａｎｄｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４０：２０２−１０，２００３）。キメラのレセプターの非脱感作挙動は、スクリーニングに特に有用である。
Ｐ２Ｘファミリーのメンバーは、電気生理学的方法を用いることによって、またはカルシウム感受性蛍光色素を用いてカルシウムイオン流入を測定することによって、特徴付けることができる活性を有するリガンド開口型（ｌｉｇａｎｄ−ｇａｔｅｄ）非選択的陽イオンチャネルである。ＡＴＰまたはＡＴＰアナログ（例えば、α，β−メチレンアデノシン５’−三リン酸（αβＭｅＡＴＰ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ））などのアゴニストを適用することによってチャネルは開口し、その結果、電流が流れ、カルシウムが流入する（Ｂｉａｎｃｈｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７６：１２７−３８，１９９９）。
本明細書中に提供される化合物がＡＴＰ、αβＭｅＡＴＰまたは他のアゴニストによるチャネルの開口に影響を及ぼす能力を測定することによって、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３レセプターにおけるアンタゴニスト活性について本化合物を試験することができる。レセプター活性の機能試験としては、：（ｉ）カルシウム感受性色素の蛍光によって測定されるカルシウムイオン流入、および；（ｉｉ）電気生理学的方法によって測定される、チャネルの開口によって生じるイオン流動が挙げられるがこれらに限定されない。関連するレセプターが哺乳動物細胞または両生類細胞において異種性に発現するとき、これらの方法を用いることによりチャネルの機能を評価することができる。また、これらの方法を用いることによって、目的のレセプターを通常発現する、げっ歯類の一次ニューロンならびに他の哺乳動物の初代細胞および細胞株において本明細書中に提供される化合物を評価することもできる。
生化学的なアプローチを用いて、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３レセプターに結合する能力について化合物をさらに評価することができる。
それらのレセプターが、ある役割（例えば、膀胱求心性シグナル伝達、感覚神経の痛覚）を有すると知られている、感覚神経系および自律神経系のシグナル伝達を改変する能力についてもまた化合物を評価することができる。最終的には、本明細書中に提供される化合物は、当業者に公知の関連する動物モデル（例えば、神経因性疼痛、炎症性疼痛もしくは内臓痛のモデル、または尿失禁のモデル）においてインビボで試験され得る。
以下の生物学的実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を説明するために提供されるものであり、それらの範囲を限定すると決して解釈されるべきでない。
カルシウム取り込みアッセイ
クローンおよび細胞株：
ヒトＰ２Ｘ３（アクセッション番号ＮＭ＿００２５５９）、Ｐ２Ｘ２（アクセッション番号ＮＭ＿１７０６８２）ならびにラットＰ２Ｘ３（アクセッション番号ＮＭ＿０３１０７５）およびＰ２Ｘ２（アクセッション番号ＮＭ＿０５３６５６）を、哺乳動物発現ベクター（例えば、ｐｃＤＮＡ５／ＴＯまたはｐｃＤＮＡ３ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングする。Ｎｅｅｌａｎｄｓらが報告しているとおりにヒトＰ２Ｘ２／３キメラクローンを作製し、次いで、上記のような発現ベクターにクローニングする。標準的な脂質媒介性トランスフェクションを用いる一過性のトランスフェクションによって、または各レセプターに対する安定なトランスフェクタントを作製することによって、レセプターを細胞（例えば、ＨＥＫ２９３または１３２１Ｎ１（ＥＣＡＣＣから入手））において発現させる。Ｐ２Ｘ２／３ヘテロメリックレセプターを発現させる場合は、すでに安定的にＰ２Ｘ２を発現している細胞株に、Ｐ２Ｘ３発現ベクターを安定的にトランスフェクトする。Ｐ２Ｘ２／３ヘテロマーの機能を、薬理学的方法を用いて単離する。ＤＭＥＭ＋５％Ｇｌｕｔａｍａｘ、適切なレベルの選択的抗生物質および１０％熱失活ＦＢＳ中で細胞株を維持する。
Ｐ２Ｘアンタゴニストアッセイ：
アゴニスト誘導性のカルシウム流入を阻害する能力を測定することによって、Ｐ２Ｘレセプターにおける化合物の機能活性を測定する。Ｐ２Ｘ２／３キメラ、Ｐ２Ｘ３ホモマーまたはＰ２Ｘ２／３ヘテロマーに対するアンタゴニスト活性について化合物を試験する。各スクリーニングの開始日に、アゴニストＥＣ５０を測定する。続いて、刺激として所定のアゴニスト濃度（細胞株に応じてＥＣ５０〜９０）を用いて、化合物％阻害またはＩＣ５０を測定する。用いるアゴニストは、αβＭｅＡＴＰ、ＡＴＰまたは他のＡＴＰアナログである。化合物は、１ｐＭ〜１０μＭの範囲の濃度で試験され得る。
アンタゴニスト活性について試験するために、アッセイの１８〜２４時間前に、適切なレセプターを発現している細胞を９６または３８４ウェルプレートに播種する。アッセイの日に、最大１０ｍＭの追加ＣａＣｌ２を含むハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）中のカルシウム感受性蛍光色素（例えば、Ｆｌｕｏ−４ ｎｏ ｗａｓｈ ｒｅａｇｅｎｔ−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｃａｔ＃Ｆ３６２０６またはＢＤ商標ＰＢＸ Ｃａｌｃｉｕｍ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ−ＢＤ ｃａｔ＃６４０１７５）を細胞に負荷する。プレートを３７℃でインキュベートし、次いで、室温で平衡化する。蛍光イメージングプレートリーダ（例えば、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、アゴニスト誘導性のカルシウム流入の拮抗作用を測定する。このアッセイは、２つの段階：前処理段階、その後の処理段階から構成される。化合物は、以下のとおり試験され得る：前処理の段階では、１×被験化合物という最終濃度が達成されるように、ＨＢＳＳ中の５０μＬの３×濃度の被験化合物を、１００μＬの色素負荷媒質を含む細胞に加える。処理段階では、前処理（１〜３０分）後のある間隔セットにおいて、５０μＬの１×被験化合物＋４×アゴニスト溶液を加えて、１×化合物および１×アゴニストという最終濃度をもたらす。４９４ｎＭの励起波長および５１５ｎＭの発光波長を用いて、０．１〜３秒間隔で蛍光を測定する。反応を、（アゴニスト添加後のピーク蛍光）−（処理前のベースライン蛍光）として測定する。パーセント阻害を以下のとおり計算する：
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｚｍを用いて、４パラメータロジスティックフィットにおいて用量反応データを解析することによって、ＩＣ５０値を決定する。
電気生理学的実験
ホールセルパッチクランプ：
ホールセル記録は、Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ７００Ａパッチクランプ増幅器およびＣｌａｍｐｅｘ取得プログラム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて行われる。ホールセル記録は、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２発現ベクターで安定的または一過性にトランスフェクトされた１３２１Ｎ１細胞またはＨＥＫ細胞から得られる。重力流（ｇｒａｖｉｔｙ ｆｌｏｗ）８バルブ送達系による１〜３秒、または高速変更（ｑｕｉｃｋ−ｃｈａｎｇｅ）Ｄｙｎａｆｌｏｗ灌流システム（Ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ Ｉｎｃ．）を用いるミリ秒のいずれかの間、溶液を適用する。ピペットの内液は、１４０ｍＭ塩化セシウム、１０ｍＭ ＥＧＴＡおよび５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．２を含み得る；通常の内液は、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび１０ｍＭ グルコースである。１〜３分間隔でのアゴニストの短時間適用に応答した電流を記録する（ここで、その１〜３分間隔の間は通例の外液を灌流する）ことによって、濃度反応曲線を得る。阻害曲線を得るために、アゴニスト＋アンタゴニストを短時間適用する前に、規定された時間にわたってアンタゴニストをその細胞に予め適用しておく。アンタゴニストの事前適用およびアゴニスト＋アンタゴニストの適用の時間の長さは、一連の試験濃度全体において一定である。アゴニストによって誘起された電流を、−６０または−８０ミリボルトに電圧固定された細胞において測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｚｍまたはＯｒｉｇｉｎを用いて、４パラメータロジスティックフィットにおいて用量反応データを解析することによってＩＣ５０値を決定する。
自動２電極電圧固定記録：
コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ，２ｍｇ／ｍｌ）を用いる酵素的解離によって、Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞（Ｎａｓｃｏ）を分離する。次いで、卵母細胞に、個別にＰ２Ｘ３ｍＲＮＡ、Ｐ２Ｘ２ｍＲＮＡまたはＰ２Ｘ２ｍＲＮＡとＰ２Ｘ３ｍＲＮＡとの組み合わせを注射する。各卵母細胞に、約０．０１μｇ／μＬの濃度の約６４ｎＬのＲＮＡ水溶液を与える。注射された卵母細胞を、９６ＮａＣｌ、２ＫＣｌ、１ＭｇＣｌ２、１〜５ＣａＣｌ２（単位：ｍＭ）および５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを含む標準的な卵母細胞インキュベーション溶液であるＮＤ９６中において１６℃で保存する。注射の１〜５日後に、Ｐ２Ｘチャネルの開口によって引き起こされたアゴニスト誘導電流が、卵母細胞において観察される。自動記録のために、８個の卵母細胞を記録チャンバー内に置く。３Ｍ ＫＣｌ溶液で満たされたとき０．５〜１ＭＯｈｍの抵抗を有する２本のガラス電極を各卵母細胞に刺入する。電極の前進および卵母細胞への刺入は、ソフトウェア（ＯＰＵＳＸＰＲＥＳＳ １．１，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）によって制御される。上記溶液を９６ウェルプレート内に調製し、ロボット制御によって８チャネルピペッター（ｐｉｐｅｔｔｏｒ）で卵母細胞記録チャンバーに移す。アンタゴニストによる阻害は、アゴニストのみの存在下におけるピーク電流に対する、卵母細胞が被験化合物の存在下においてアゴニストで刺激されたときに残存する電流の％を計算することによって決定される。卵母細胞への溶液適用の順序は、以下のとおりである：特定の濃度（例えば、ＥＣ５０、ＥＣ８０またはＥＣ９０）のアゴニストをまず加えることにより、最大の反応を誘発する。パルスの後、卵母細胞をＮＤ９６で数分間洗浄する。次いで、特定の濃度の被験化合物を加えた後、アゴニストとともに同じ濃度の化合物を加える。上記化合物に対する濃度は、０．３〜１０，０００ｎＭの範囲であり得る。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｚｍまたはＯｒｉｇｉｎソフトウェアを用いる４パラメータロジスティックフィットに用いて用量反応データを解析することによってＩＣ５０値を決定する。
手動２電極電圧固定法：
個別の卵母細胞に２本の電極を手作業で刺入し、卵母細胞クランプ増幅器（Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｒｐ．）およびＣｌａｍｐｅｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）取得ソフトウェアを用いてアゴニスト誘起電流を測定する。重力流を用いて溶液を送達し、上記のように適用する。アゴニスト誘導電流を、アンタゴニストの非存在下および存在下において測定する。上に記載したように阻害曲線を得るために一連の濃度においてアンタゴニストを試験する。
選択性スクリーニング：
特定のＰ２Ｘファミリーメンバーに対する特異性を測定するために、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３の活性化を阻害する化合物を、他のＰ２Ｘレセプターに対する活性について試験する。アッセイされるレセプターのリストとしては、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６およびＰ２Ｘ７が挙げられるがこれらに限定されない。選択性の測定に用いられるアッセイのタイプとしては：１）関連するレセプターを異種発現している細胞におけるアゴニスト誘導性カルシウム流入、２）目的のレセプターを異種発現している哺乳動物細胞またはＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞のいずれかにおけるレセプター阻害の電気生理学的測定が挙げられ得る。方法およびデータ解析は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３について上に記載したものと同様のものである。
放射性リガンド結合：
Ｐ２Ｘ３ホモメリックレセプターおよびＰ２Ｘ２／３ヘテロメリックレセプターに対する被験化合物の親和性を測定するために、放射性リガンド実験を行う。本研究は、拮抗作用のメカニズムに貴重な見識も提供する。Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３レセプターに対する放射性リガンド結合実験に用いられる通常の方法は、Ｊａｒｖｉｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ：１０：４０７−１６，２００４によって報告されている。
簡潔には、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３レセプターを一過性または安定的に発現している細胞から細胞膜を調製する。細胞をコンフルエンスになるまで生育し、洗浄し、分離し、そして使用するまでペレットとして−８０℃で保存する。いくつかの研究では、膜の調製中のＡＴＰ媒介性レセプター脱感作を最小にするために、膜の調製中にアピラーゼまたはヘキソキナーゼ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の添加を必要とすることがある。均質化緩衝液に細胞ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、遠心することにより、膜ペレットを得ることによって、膜を調製する。標準的な方法を用いて全タンパク質濃度を測定する。
Ｊａｒｖｉｓらの手順から適合させた手順を用いて、置換結合研究を行う。最適化された条件下で、放射性リガンド（［３Ｈ］Ａ−３１７４９１，Ａｂｂｏｔｔ）または他の高親和性の放射性リガンド、および結合緩衝液中の一連の様々な濃度の被験化合物を用いてリガンド競合実験を行う。一連の濃度の放射性リガンドを用いてリガンド飽和研究を行う。すべての結合反応は、ガラス繊維フィルターでの迅速な濾過によって終結させる。膜を洗浄し、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）中でインキュベートし、そしてシンチレーションカウンターにおいてカウントする。４パラメータロジスティックＨｉｌｌ方程式を用いてＩＣ５０値を決定する。
薬物代謝および薬物動態
Ｃａｃｏ−２透過性：
Ｙｅｅ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１４：７６３−６，１９９７に記載されている方法に従って、Ｃａｃｏ−２透過性を測定する。フィルター支持体（Ｆａｌｃｏｎ ＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で１４日間、Ｃａｃｏ−２細胞を生育する。頂端区画と基底区画の両方から培養液を除去し、単層を、５０サイクル／分の振盪水浴において３７℃で０．７５時間、予め温めておいた０．３ｍＬの頂端緩衝液および１．０ｍＬの基底緩衝液とともにプレインキュベートする。頂端緩衝液は、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、２５ｍＭ Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ ＭＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２および０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）からなる。基底緩衝液は、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、２５ｍＭ Ｄ−グルコース一水和物、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭ ＣａＣｌ２および０．５ｍＭ ＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）からなる。プレインキュベートの最後に、培地を除去し、緩衝液中の被験化合物溶液（１０μＭ）を頂端区画に加える。インサートを、新鮮な基底緩衝液を含むウェルに移し、１時間インキュベートする。緩衝液中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ解析により測定する。
レシーバー側における基質の累積的な出現の傾きから流動速度（Ｆ，質量／時間）を計算し、そして見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を以下の方程式：
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
から計算する（ここで、ＳＡは、輸送に対する表面積（０．３ｃｍ２）であり、ＶＤは、ドナー容積（０．３ｍＬ）であり、ＭＤは、ｔ＝０のときのドナー側における薬物の総量である）。すべてのデータは、２つのインサートの平均である。単層の完全性は、ルシファーイエロー輸送によって測定される。
ヒトドフェチリド結合：
ＨＥＲＧ産物を発現しているＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストを、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＫＣｌを含む２Ｍ ＨＣｌを用いて２５℃でｐＨ７．５に調整された１０倍体積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液に懸濁する。その細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて（最大速度で２０秒間）ホモジナイズし、４℃において２０分間４８，０００ｇで遠心する。そのペレットを、同じ様式でもう１回、再懸濁し、ホモジナイズし、遠心する。生じた上清を捨て、最終的なペレットを再懸濁し（１０倍体積の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液）、最大速度で２０秒間ホモジナイズする。その膜のホモジネートを分注し、使用するまで−８０℃で保存する。そのアリコートを、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒａｐｉｄ ＫｉｔおよびＡＲＶＯ ＳＸプレートリーダ（Ｗａｌｌａｃ）を用いるタンパク質濃度の測定に用いる。上記の操作、原液および装置をすべて常に氷上で維持する。飽和アッセイでは、総体積２００μＬで実験を行う。全体的な結合または非特異的な結合に対して、それぞれ最終濃度１０μＭのドフェチリド（２０μＬ）の非存在下または存在下において、２０μＬの［３Ｈ］−ドフェチリドおよび１６０μｌの膜ホモジネート（１ウェルあたり２０〜３０μｇのタンパク質）を室温で６０分間インキュベートすることによって飽和を測定する。Ｓｋａｔｒｏｎ細胞ハーベスターを用いる、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）に浸漬したガラス繊維濾紙に対する迅速な真空濾過によってすべてのインキュベートを終結させた後、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）で２回洗浄する。Ｐａｃｋａｒｄ ＬＳカウンターを用いる液体シンチレーション測定法によって、レセプターに結合した放射能を定量化する。
競合アッセイにむけて、片対数形式で４点希釈として化合物を９６ウェルポリプロピレンプレート内で希釈する。すべての希釈を、最初にＤＭＳＯにおいて行い、次いで、最終的なＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるように、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＫＣｌを含む１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＫＣｌを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）に移す。化合物を３つ組でアッセイプレートに分配する（４μＬ）。全体的な結合および非特異的な結合のウェルを、それぞれビヒクルおよび最終濃度１０μＭのドフェチリドとして６つのウェルに設定する。放射性リガンドを５．６×最終濃度で調製し、この溶液を各ウェルに加える（３６μＬ）。ＹＳｉポリ−Ｌ−リシンシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μＬ，１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μＬ，２０μｇ／ウェル）を加えることによって、アッセイを開始する。インキュベートを室温で６０分間続ける。ビーズを定着させるために、プレートを室温でさらに３時間インキュベートする。ＷＡＬＬＡＣ ＭＩＣＲＯＢＥＴＡプレートカウンターでカウントすることによって、レセプターに結合した放射能を定量化する。
ＨＥＲＧアッセイ：
ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を電気生理学的研究に用いる。ＨＥＫ細胞におけるこのチャネルの安定的なトランスフェクションの方法は、別の文献に見られる（Ｚｈｏｕら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．７４：２３０−４１，１９９８）。実験の前日に、細胞を培養フラスコから回収し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含む標準的な最小必須培地（ＭＥＭ）中のカバーガラス上にプレーティングする。そのプレーティングされた細胞を、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２の雰囲気で３７℃に維持された恒温器内で保存する。回収した１５〜２８時間後に細胞を調査する。
ホールセル様式の標準的なパッチクランプ手法を用いて、ＨＥＲＧ電流を調査する。実験中、以下の組成物（ｍＭ）；ＮａＣｌ，１３０；ＫＣｌ，４；ＣａＣｌ２，２；ＭｇＣｌ２，１；グルコース，１０；ＨＥＰＥＳ，５；ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４の標準的な外液で細胞を灌流する。パッチクランプ増幅器、および以下の組成物（ｍＭ）；ＫＣｌ，１３０；ＭｇＡＴＰ，５；ＭｇＣｌ２，１．０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ ５，ＫＯＨを用いてｐＨ７．２の標準的な内液で満たされているとき１〜３ＭＯｈｍの抵抗を有するパッチピペットを用いてホールセル記録を行う。１５ＭＯｈｍ未満のアクセス抵抗および＞１ＧＯｈｍのシール抵抗を有する細胞だけがさらなる実験に進むことができる。最大８０％まで直列抵抗補償を適用した。リークサブトラクション（ｌｅａｋ ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）は行わない。しかしながら、許容可能なアクセス抵抗は、記録される電流の大きさおよび安全に用いることができる直列抵抗補償のレベルに依存する。ホールセルの配置を行い、十分な時間にわたってピペット溶液での細胞透析（＞５分間）を行った後、膜電流を誘起するためにその細胞に標準的な電圧プロトコルを適用する。その電圧プロトコルは以下のとおりである。１０００ミリ秒間、−８０ｍＶの保持電位から＋４０ｍＶに膜を脱分極させる。これに続いて、保持電位まで電圧を徐々に下げた（速度０．５ｍＶ ｍｓｅｃ−１）。この電圧プロトコルを、この実験の間中、４秒毎に継続的に細胞に適用する（０．２５Ｈｚ）。電圧を徐々に下げている間におよそ−４０ｍＶを誘起するピーク電流の振幅を測定する。いったん、外液において安定的な誘起電流反応が得られたら、蠕動（ｐｅｒｉｓｔａｌｉｃ）ポンプによって、ビヒクル（標準的な外液中の０．５％ＤＭＳＯ）を１０〜２０分間適用する。そのビヒクルコントロール条件において誘起電流反応の振幅の変化が最小になっているときに、０．３、１、３、１０ｍＭのいずれかの被験化合物を１０分間適用する。その１０分間には、供給溶液がポンプを介して溶液レザバーから記録チャンバーに向かってチューブを通過する時間が含まれる。その化合物溶液に細胞を曝露する時間は、チャンバーウェル内の薬物濃度が実施濃度に達した後の５分超える長さである。その後、１０〜２０分間洗浄することにより、可逆性を評価する。最後に、それらの細胞を高用量のドフェチリド（特異的なＩＫｒ遮断薬）（５ｍＭ）に曝露することにより、非感受性の内因性電流を評価する。
すべての実験は、室温（２３±１℃）で行う。誘起された膜電流は、オンラインでコンピュータ上に記録され、５００−１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅ１−３ｄＢ）で選別され、そしてパッチクランプ増幅器および特定のデータ解析ソフトウェアを用いて１〜２ＫＨｚでサンプリングされる。およそ−４０ｍＶにおいて生じるピーク電流振幅は、オフラインでコンピュータ上で測定される。
振幅の１０個の値の算術平均を、ビヒクルコントロール条件下および薬物の存在下において計算する。以下の式：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００（ここで、ＩＤは、薬物の存在下における電流の平均値であり、ＩＣは、コントロール条件下における電流の平均値である）を用いて、各実験におけるＩＮの低下率を正規化された電流の値によって得た。各薬物濃度または時間が同一のコントロールに対して、別個の実験を行い、各実験における算術平均をその研究の結果と定義する。
ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における半減期：
被験化合物（１μＭ）を、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭ ＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）とともに３７℃において９６深ウェルプレート上でインキュベートする。その反応混合物を２つの群、非Ｐ４５０群およびＰ４５０群に分ける。Ｐ４５０群の反応混合物には、ＮＡＤＰＨだけを加える。Ｐ４５０群のサンプルのアリコートを０、１０、３０および６０分の時点で回収する（ここで、０分という時点は、ＮＡＤＰＨがＰ４５０群の反応混合物に加えられた時点を示す）。非Ｐ４５０群のサンプルのアリコートは、−１０および６５分の時点で回収する。回収したアリコートを、内標準を含むアセトニトリル溶液で抽出する。沈殿したタンパク質を遠心で（２０００ｒｐｍ，１５分間）沈降させる。上清中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定する。時間に対する化合物／内標準のピーク面積比の自然対数をプロットすることによって半減期の値を得る。それらの点の間の最適の線の傾きから、代謝速度（ｋ）が得られる。これは、以下の方程式：
半減期＝ｌｎ２／ｋ
を用いて半減期の値に変換される。
インビボ有効性アッセイ
Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３アンタゴニストは、ヒト疾患の様々な動物モデルにおいて試験され得、そのモデルとしては、神経因性疼痛、炎症性疼痛および内臓痛のモデル、ならびに膀胱機能のモデルが挙げられる。Ｐ２Ｘ３アンタゴニストは、特定のモデルおよびその化合物のＰＫ特性に応じて、そのモデルの誘導前に投与されてもよいし、誘導後に投与されてもよい。投与経路としては、腹腔内（ｉ．ｐ．）、皮下（ｓ．ｃ）、経口（ｐ．ｏ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、髄腔内（ｉ．ｔ．）または足底内（ｉｎｔｒａｐｌａｎｔａｒ）が挙げられ得る。本研究に対するエンドポイントとしては、以下で説明されるようなモデルに対して適切な、機械的アロディニア、熱痛覚過敏、冷感異痛、ホルマリン誘発性疼痛応答の減少、苦悶（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）および収縮の減少、または膀胱圧感覚の変化が挙げられ得る。
ホルマリンモデル：
ホルマリンを足底内投与する前の様々な時点で被験化合物を投与する。ホルマリンの希釈溶液（２５〜５０μＬの１〜２．５％ホルムアルデヒド／食塩水）を、軽く拘束した状態で左後足の足底表面にｓ．ｃ．投与する。注射の直後に、研究中に動物が自由に動くことができる程度に大きい透明の観察チャンバー内の網目状の台の上に動物を置く。手動スコアリングまたは自動スコアリングを用いて、行動を評価する。
手動スコアリング：観察者は、３チャネルタイマーを用いて、体重負荷の減少（ｔ１）、足を上げる（ｔ２）および舐める／噛む／身震い（ｔ３）の時間（ｔ、単位は秒）を記録する。式ｔ１＋２ｔ２＋３ｔ３／１８０（ここで、１８０ｓは、各増分に対する評価時間である）を用いて、Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ，Ｐａｉｎ，４：１６１−１７４，１９７７の方法に従って、結果の重み付けを行う。開始時間＝０分間から３分間ずつ交互に（すなわち０〜３分間、６〜９分間など）および６０分における最後に行動を得る。
自動スコアリング：０．５ｇの重さの小さい金属バンドを左足に設置する。ホルマリンを投与し、その動物を拘束せずに、電磁検出器システム（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）の下の観察チャンバーの中に入れる。足を引き込む回数を電子的に記録する。
ＡＴＰおよびαβ−メチレンＡＴＰ（αβｍｅＡＴＰ）誘発性炎症性疼痛：
ラットに、最大１００μＬの体積中、最大１μＭｏｌのαβｍｅＡＴＰ、ＡＴＰ、アデノシンまたはＰＢＳを後足の背側表面に皮下投与する。注射の直後に、動物が自由に動くことができる程度に大きい透明の観察チャンバー内の台の上に動物を置く。引き込んでいる時間および舐めている時間を２０分間隔で記録することにより、侵害防御機構の行動を評価する。ホルマリン試験について上に記載した手動の方法または自動の方法のいずれかを用いて、反応を測定する。追加の行動試験としては、機械的アロディニアおよび熱痛覚過敏の評価が挙げられ得る。試験するために、アゴニスト注射の前に化合物を投与する。
フロイント完全アジュバントモデル（ＣＦＡ）：
動物に、１００μｇのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓのＨ３７Ｒａ株を含む１００μＬのフロイント完全アジュバントをイソフルラン麻酔下で右後足の足底表面にｓ．ｃ．注射する。腫脹および炎症が、投与後の１時間以内に見られる。侵害受容性試験をＣＦＡ投与の２４時間後に始めることができる。通常、試験の０．５〜１２時間前に化合物を投与する。
カラギナン（Ｃａｒａｇｅｅｎａｎ）誘発性急性疼痛：
動物に１００μＬの２％カラギナンをイソフルラン麻酔下で右後足の足底表面に皮下注射する。腫脹および炎症が、投与後の１時間以内に見られる。侵害受容性試験をカラギナン投与の３〜２４時間後に開始することができる（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｐａｉｎ，３２：７７−８８，１９８８）。通常、試験の０．５〜１２時間前に化合物を投与する。
慢性絞窄損傷モデル（ＣＣＩまたはＢｅｎｎｅｔｔモデル）：
ＣＣＩモデルを、Ｂｅｎｎｅｔｔ ａｎｄ Ｘｉｅ，Ｐａｉｎ，３３：８７−１０７，１９８８によって報告された方法に従って行う。簡潔には、イソフルラン麻酔下で、鈍的切開によって大腿二頭筋を通って大腿の中間の位置で右坐骨神経を露出させる。坐骨神経の分岐点に近位の約７ｍｍの神経を接着組織から離し、４．０ｃｈｒｏｍｉｃ ｇｕｔでその神経の周りを４カ所緩く結紮する。結紮の間隔は、約１ｍｍである。層を成して創傷を閉じ、皮膚を止め金または絹でない縫合糸で閉じる。偽手術動物を、坐骨神経を結紮しないことを除いて全く同じに処置する。外科術の７〜２１日後に侵害受容性試験を行うことができる。通常、試験の０．５〜１２時間前に化合物を投与する。
脊髄神経離断（ＳＮＴまたはＣｈｕｎｇモデル）：
ペントバルビタール麻酔下で（６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）、ラットを平らな滅菌された面の上に腹臥位にする。Ｌ４−Ｓ２から正中切開を行い、棘状突起から左傍脊椎筋を離す。Ｋｉｍ ａｎｄ Ｃｈｕｎｇ，Ｐａｉｎ，５０：３５５−３６３，１９９２によって報告された方法に従って、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を４−０ケイ素処理絹縫合糸できつく結紮する。Ｌ４脊髄神経を外科的な損傷から慎重に保護する。皮膚を創クリップで閉じ、動物をホームケージに戻す。手術後の長期間の神経障害または不十分なグルーミングを示すラットは実験から除外する。外科術の前（ベースライン）、次いで、被験化合物の投与後の様々な時点において、侵害受容性応答について動物を評価する。外科術の７〜２１日後に侵害受容性試験を行うことができる。通常、試験の０．５〜１２時間前に化合物を投与する。
化学療法誘発性有痛性ニューロパシー：
１日１回で１日おきを４回、１ｍｇ／ｋｇのタキソール（総用量＝４ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．投与することによって、化学療法ニューロパシーを誘発する（Ｐｏｌｏｍａｎｏら、Ｐａｉｎ，９４：２９３−３０４，２００１）。タキソール投与開始の９〜３０日後に侵害受容性試験を行うことができる。通常、試験の０．５〜１２時間前に化合物を投与する。
侵害受容性試験：
機械的アロディニア：Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ５３：５５−６３，１９９４によって機械的閾値のために改変された、Ｄｉｘｏｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０：４４１−４６２，１９８０の上げ下げ法を用いて機械的アロディニア試験を行う。接触性アロディニアを評価するために、ラットを、床が金網の透明のプレキシガラス区画内に入れ、少なくとも１５分間慣らす。慣らした後、一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを、各ラットの左（手術された）足の足底表面に当てる。その当てることを、４〜８秒間、または侵害受容性離脱行動が観察されるまで、続ける。足を引き込む、足を引き揚げる、または足を舐める行動は、侵害受容性行動応答と考えられる。５０％の引き揚げの閾値を、Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ５３：５５−６３，１９９４によって報告された方法を用いて計算する。
熱痛覚過敏：侵害性熱刺激に対する後足の引き揚げ潜時を、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｐａｉｎ３２：７７−８８，１９８８によって報告された手法に従って足底試験装置（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）を用いて測定する。放射熱源を同側の足の足底表面上に集中させ、足の引き揚げ潜時を測定する。足の引き揚げの潜時が長くなることは、痛覚過敏の逆転を証明する。機械的痛覚過敏：足圧迫アッセイを用いることにより、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイのために、侵害性機械的刺激に対する後足の引き揚げ閾値（ＰＷＴ）を、Ｓｔｅｉｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３１：４５１−４５５，１９８８に記載されているように痛覚メータ（ａｎａｌｇｅｓｙｍｅｔｅｒ）（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）を用いて測定する。
機械的痛覚過敏：足圧迫アッセイを用いることにより、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイのために、侵害性機械的刺激に対する後足の引き揚げ閾値（ＰＷＴ）を、Ｓｔｅｉｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３１：４５１−４５５，１９８８に記載されているように痛覚メータ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）を用いて測定する。後足に適用することができる最大重量を２５０ｇに設定し、エンドポイントを、完全な足の引き揚げとする。各ラットについて各時点において１回ＰＷＴを測定し、影響を受けた（同側の）足だけを試験する。
冷感異痛：冷感異痛を測定するために、５０μＬのＨａｍｉｌｔｏｎ注射器を用いて、動物が静置している格子の底面から１滴のアセトンを足底表面に適用する。そのプロセスを各３分間隔で５回行う。激しい身震いを陽性の応答として記録し、身震いしている時間を記録する。あるいは、動物を１．５〜２．０ｃｍの深さの摂氏３〜４度の温度の水が入った冷水浴中に入れて、足を上げる回数を数える冷水浴法を用いて、冷感異痛を試験してもよい。
結腸直腸の膨満（ＣＲＤ）：
このモデルを誘導する前に、モデル誘導前の１６時間にわたって、動物に食料を与えないが、水は自由に摂取できるようにした。５ｃｍのラテックスバルーンを、流量計および圧調節プログラムから構成されるバロスタットシステムに、ある長さの管状物を用いて取り付ける。イソフルラン麻酔下で、そのバルーンを、肛門を介して肛門から５ｃｍの距離の遠位結腸に挿入し、尾の基部にテープで貼り留める。その動物を麻酔した後、清浄なポリプロピレンケージ内に拘束せずに入れ、３０分間順化させる。そのバルーンを０〜７５ｍｍＨｇで、３０秒毎に５ｍｍずつ徐々に膨らませる。結腸の反応閾値を初めて腹部収縮を誘導する圧力と規定する。内臓痛を示す腹部収縮は、体を丸めること、猫背の体位をとること、下腹部を舐めること、同側の後肢を内向きに曲げながら同側の斜筋の筋系の収縮の波が繰り返されること、伸ばすこと、下腹部を床に押し付けることと相関する（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２４６：７３−７６，１９９８）。あるいは、腹部収縮の電気筋運動記録（ｅｌｅｔｒｏｍｙｏｇｒａｐｈｉｃ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ）のために電極を外腹斜筋の筋系に置いてもよい。この場合、ＥＭＧ活性は、結腸のバルーン膨張中に定量化される。通常、試験の０．５〜１２時間前に化合物を投与する。
酢酸苦悶試験：
酢酸の０．６％溶液（１０ｍＬ／ｋｇ）をラットにｉ．ｐ．投与し、３０分間の腹部収縮の回数を数える。通常、試験の０．５〜１２時間前に化合物を投与する。
膀胱求心性神経記録：
排尿反応におけるＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３レセプターの阻害の正確な役割を特定するために、被験化合物を、膀胱からの求心性シグナル伝達を調節する能力について調べる。Ｖｌａｓｋｏｖｓｋａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２１：５６７０−７，２００１およびＣｏｃｋａｙｎｅら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５６７：６２１−３９，２００５によって報告された膀胱／骨盤の神経調製物において化合物を評価する。簡潔には、下部椎骨および周囲組織に付着している全尿路をひとまとめで単離し、酸素を含ませた（５％ＣＯ２および９５％Ｏ２）Ｋｒｅｂｓ溶液で記録チャンバー内において表面灌流する。腔内注入のために、尿道を通って膀胱にカテーテルを挿入する。２つ目の二重管カテーテルを膀胱に挿入することにより、腔内圧を測定し、膀胱から排出させる。膀胱の準備が整った後、椎骨に存在する骨盤の神経を切開し、吸引ガラス電極を刺入する。標準的な電気生理学的方法を用いて、神経活性を測定する。６０分間安定化させた後、求心性応答が安定化するまで、傾斜をかけた膨満を繰り返し行う。異なる処置群間の膀胱求心性神経の機械的感受性を比較するために、この安定化された求心性応答を用いた。
等容性膀胱収縮アッセイ：
雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔し、気管切開し（ｔｒａｃｈｅｏｔｏｍｉｚｅｄ）、頚動脈および大腿静脈にカニューレを挿入する。腹部切開によって膀胱に接近し、尿管を結紮し、離断する。輸液および圧力測定のために、膀胱にカニューレを挿入する。
外科術後、安定した容積誘導性の膀胱収縮が誘発されるまで、膀胱に食塩水を注入する。いったん、安定な閾値容積および収縮頻度が得られたら、動物に化合物を投与し、収縮頻度を測定する。
膀胱機能の再充填および膀胱炎モデル：
動物を麻酔し、以前に報告されているように（Ｄｍｉｔｒｉｅｖａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７８：４４９−５９，１９９７；Ｃｏｃｋａｙｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ ４０７：１０１１−５，２０００）、経尿道の閉鎖系の（ｃｌｏｓｅｄ）膀胱内圧測定を行った。ＰＥ−１０ポリプロピレンカテーテルを経尿道的に膀胱に挿入する。各膀胱内圧測定は、経尿道カテーテルを介して規定食塩水でゆっくりと膀胱を満たすこと、次いで、充填に関連する圧力を、圧力変換器を介して記録することからなる。所定の閾値よりも大きい収縮は、排尿収縮と解釈される。各膀胱内圧測定では、能動的収縮が生じた容積（排尿閾値）および膀胱内圧測定１回あたりの収縮の回数を記録する。次いで、化合物の効果を測定する。
膀胱内圧測定図は、膀胱内圧測定の２４時間前のシクロホスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）の注射によって、または膀胱内圧測定中に最大１％酢酸の注入によって、膀胱を刺激する動物膀胱炎モデルにおいて得てもよい。
本願に記載した合成実施例および生物学的実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を説明するために提供されるものであり、それらの範囲を限定すると決して解釈されるべきでない。実施例において、すべての温度は、摂氏温度である（別段示されない限り）。本明細書中に提供される方法に従って調製され得る化合物を、生物学的活性データとともに以下の表に示す。これらの代表的な化合物の合成は、上に示した方法に従って行われる。
本明細書中に提供される例示的な化合物
以下の化合物は、本明細書中に記載した合成方法に従って調製され得る。上に記載したようにカルシウム取り込みアッセイを行い、その結果を表１に示すが、ここで、各化合物の活性は、以下のとおり表１に表される：
ラットにおける静脈内投与後および経口投与後の化合物の薬物動態学的評価
実験開始の前に少なくとも２４時間、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを順化させる。順化中、すべての動物に自由に食物および水を与える。しかしながら、実験開始の少なくとも１２時間前に、動物のケージから食物を除去するが、水は除去しない。実験の最初の３時間は、動物に水だけを自由に与える。静脈内投薬および経口投薬についてそれぞれ少なくとも３匹の動物を試験する。静脈内用の処方物については、水（ｗ／ｖ）中の３％ジメチルスルホキシドと４０％ＰＥＧ４００と残りのパーセンテージの４０％Ｃａｐｔｉｓｏｌとの混合物に化合物を溶解する（０．２５〜１ｍｇ／ｍＬ）。投薬の前に動物を計量する。測定された体重を用いて、各動物に対する用量を計算する。
用量（ｍＬ／ｋｇ）＝１ｍｇ／ｋｇ／処方物濃度（ｍｇ／ｍＬ）
処方物濃度が０．５ｍｇ／ｍＬ未満である場合、投薬体積は、約２ｍＬ／ｋｇである。
経口用の処方物については、水（ｖ／ｖ）中の１０％Ｔｗｅｅｎ８０の５％と、水（ｗ／ｖ）中の０．５％メチルセルロースの９５％との混合物に本発明の化合物を懸濁する（０．５〜０．７５ｍｇ／ｍＬ）。ＰＯラットは、代表的には、１〜５ｍｇ／ｋｇの用量レベルに達するようにＩＶと同じ用量の処方物（ｆｏｒｍｕｌａ）の後に経口胃管栄養を介して投薬される。ＩＶ投薬については、投薬の２、５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４８０および１４４０分後に頚静脈カテーテルを介して血液サンプルを回収する（予めヘパリン処理された注射器を用いて）。ＰＯ投薬については、投薬前ならびに投薬の５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４８０および１４４０分後に頚静脈カテーテルを介して血液サンプルを回収する（予めヘパリン処理された注射器を用いて）。動物から各時点において約２５０μＬの血液を得る。脱水状態を防ぐために、等体積の０．９％規定食塩水で置き換える。遠心分離するまで全血サンプルを氷上で維持する。次いで、４℃において１４，０００ｒｐｍで１０分間、血液サンプルを遠心し、血漿の上層を清浄なバイアルに移し、−８０℃で保存する。次いで、得られた血漿サンプルを液体クロマトグラフィ−タンデム質量分析によって解析する。血漿サンプルおよび投薬溶液の測定後に、血漿濃度−時間曲線をプロットする。時間無限大に外挿された濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）として血漿曝露を計算する。そのＡＵＣｉｎｆを平均し、個別の動物に対する経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）を以下のように計算する：
ＡＵＣｉｎｆ（ＰＯ）／ＡＵＣｉｎｆ（ＩＶ）、それぞれの用量レベルに対して正規化。
％Ｆは、特定のレベルで本発明の化合物を経口的に投薬されたすべての動物の平均％Ｆとして報告され得る。
血漿タンパク質結合
本発明の化合物と血漿タンパク質との結合を、それぞれヒト血漿およびラット血漿において測定する。被験化合物の原液を、ＤＭＳＯ溶液に１ｍｇ／ｍＬで調製する。その原液を、試験用に１μｇ／ｍＬの最終的な化合物濃度が得られるようにブランク血漿に加える。平衡透析（平衡透析装置−９６ＴＭ ＭＷＣＯ ５Ｋ Ｄａｌｔｏｎｓ，Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）法を試験目的で用いる。
その化合物添加血漿（１μｇ／ｍＬ）およびリン酸緩衝液（０．１Ｍ，ｐＨ７．４）の各々２００μｌをそれぞれ９６ウェル平衡透析装置内の膜の反対側に加える。その透析装置プレートを覆い、８プレートローター恒温器（Ｂｉｇ Ｓｈｏｔ ＩＩＩ ８プレートローター，Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ）において一晩（１６時間）３７℃でインキュベートする。血漿および緩衝液の区画からそれぞれアリコート（１００μＬ）を採取する。緩衝液の区画からのサンプルに同じ体積のブランク血漿を加え、そして血漿の区画からのサンプルに同じ体積のリン酸緩衝液を加えることによって、マトリックス効果を排除する。通例の（３：１）タンパク質沈殿抽出手順（内標準を含むアセトニトリル）を用いることによって、それらのサンプルを抽出する。その上清をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析のために採取する。血漿とタンパク質との結合のパーセンテージは、以下の方法：
％遊離＝［遊離薬物／全薬物］＊１００＝［（ピーク面積）緩衝液／（ピーク面積）血漿］＊１００
％結合＝１００−％遊離
を用いることによって計算され得る。
前述の記載から、本明細書中に提供される組成物および方法において様々な改変および変更が当業者には思い浮かぶだろう。添付の請求項の範囲内に入るそのようなすべての改変が、それらの中に含められると意図される。
本明細書中で引用されたすべての刊行物（例えば、特許および特許出願が挙げられるがこれらに限定されない）は、各刊行物が、その全体が示されたかのように本明細書中で参考として援用されると明示的かつ個別に示されたかのように本明細書中で参考として援用される。
本願において与えられ、示されたような本発明の化合物の化学名の少なくともいくつかは、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムを用いて自動的に生成されたものであり、独立して確認されていない。この機能を実行する代表的なプログラムとしては、Ｏｐｅｎ Ｅｙｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．が販売するＬｅｘｉｃｈｅｍ命名ツールおよびＭＤＬ，Ｉｎｃ．が販売するＡｕｔｏｎｏｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅツールが挙げられる。記載された化学名と示された構造とが異なる場合は、示された構造が支配する。
本明細書中に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）／ＤＲＡＷを用いて作成された。本明細書中の構造における炭素、酸素または窒素原子上のすべての空いている結合価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｙ）は、水素原子の存在を示す。構造内にキラル中心が存在するが、そのキラル中心について特定の立体化学が示されていない場合、そのキラル構造に関連する両方のエナンチオマーがその構造によって包含される。

Claims (35)

  1. 式１に記載の化合物：
    またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体改変体であって、ここで、
    Ｒ１は、非置換の、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリン、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリルまたはインドリルであるか、あるいはＲ１は、
    であり、ここで、下付き文字ｎ’は、１〜５から選択され、各Ｒ５は、独立して、水素、非置換のアルキル、非置換のアルキルアミノ、非置換のアルコキシ、非置換のアルキルで置換されたスルホニル、シアノ、非置換のシクロアルキル、非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ＣＨＦ２、トリフルオロメチル、トリアゾリル、非置換のアルキルチオ、およびモルホリニルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＡｃ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＭｅ２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＭｅおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅから選択され；
    各Ｒ３は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ハロ、およびハロアルキルからなる群から選択され；ｍは、１、２、３または４である；
    化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体改変体。
  2. 式２に記載の化合物：
    またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体改変体であって、
    ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の通りであり；Ｒ３は、ハロ、非置換の、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルである；
    化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体改変体。
  3. 式３ａまたは３ｂに記載の鏡像異性的に純粋な化合物：
    またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体改変体であって、
    ここで、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に記載の通りであり；Ｒ３は、ハロ、非置換の、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはシクロアルキルである；
    鏡像異性的に純粋な化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、互変異性体もしくは同位体改変体。
  4. Ｒ１が、非置換の、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. 下付き文字ｎ’が、１、２または３である、請求項１に記載の化合物。
  6. 下付き文字ｎ’が、１または２である、請求項１に記載の化合物。
  7. 各Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、シクロプロピル、トリアゾリル、およびモルホリニルから選択される、請求項１、５および６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式４ａ、４ｂまたは４ｃ：
    に記載の通りであり、ここで、Ｒ２は、請求項１に記載の通りであり；Ｒ３は、請求項２に記載の通りであり；Ｒ５は、請求項１に記載の通りである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ５が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅである、請求項１および５〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、Ｍｅである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ３が、非置換のアルキルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、ＭｅまたはＣＦ３である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ３が、ハロである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ３が、Ｃｌである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 前記化合物が、式５ａ、５ｂまたは５ｃ：
    に記載の通りであり、ここで、Ｒ２は、請求項１に記載の通りであり；Ｒ５は、請求項１に記載の通りである、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ５が、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＣＦ３またはＯＭｅである、請求項１６に記載の化合物。
  19. 以下：
    ５−メチル−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−ブロモ−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−シクロプロピル−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−トリフルオロメチル−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−ブロモ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−メチル−２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−フルオロ−２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；５−クロロ−２−｛４−［（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−ブロモ−２−｛４−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    （Ｒ）−３−［６−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    （Ｒ）−３−［６−（４−クロロ−２−シアノ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸；
    ５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［３−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（Ｓ）−２−メトキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；２−｛４−［（５−クロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；５−メチル−２−｛４−［（ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（５−シクロプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（４−アミノ−２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（６−エチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ２−［４−（３−シアノ−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ５−メチル−２−｛４−［（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−メチル−２−［４−（４−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
    （Ｒ）−３−［６−（２−シアノ−４−メチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオン酸；
    （Ｒ）−３−［６−（２−シアノ−４−メチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド；
    （Ｒ）−３−［６−（２−シアノ−４−メチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
    ５−クロロ−２−｛４−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ２−［４−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ５−メチル−２−［４−（４−メチル−３−メチルスルファニル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
    ２−［４−（４−クロロ−３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−［４−（４−クロロ−３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
    ５−メチル−２−［４−（３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（４−アミノ−２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−［４−（３−ヨード−４−メチル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−［４−（３−メタンスルホニル−４−メチル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３−ヒドロキシ−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−メチル−２−［４−（４−メチル−３−モルホリン−４−イル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ５−メチル−２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−メチル−２−｛４−［（Ｓ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（Ｓ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−［４−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−［４−（３−メタンスルホニル−４−メチル−ベンジルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；酢酸（Ｒ）−３−［６−（２−シアノ−４−メチル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロピルエステル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−メチル−２−｛４−［（キノキサリン−６−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−メチル−２−｛４−［（キノリン−２−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−［４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ５−クロロ−２−｛４−［（キノキサリン−６−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ５−メチル−２−［４−（１−ピラジン−２−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
    ５−メチル−２−［４−（１−キノキサリン−６−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−［４−（（Ｒ）−１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−［４−（（Ｓ）−１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［１−（３−メタンスルホニル−４−メチル−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ５−メチル−２−｛４−［（キノリン−７−イルメチル）−アミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ２−｛４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−エチルアミノ］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝−５−メチル−ベンゾニトリル；
    ５−メチル−２−［４−（（Ｒ）−１−キノキサリン−６−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；および
    ５−メチル−２−［４−（（Ｓ）−１−キノキサリン−６−イル−エチルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル；からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは同位体改変体。
  20. 薬学的に許容可能なキャリア、および薬学的に有効量の請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  21. 前記キャリアが、非経口投与に適したものである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
  22. 前記キャリアが、経口投与に適したものである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
  23. 前記キャリアが、局所的投与に適したものである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
  24. インビボでのＰ２Ｘ７レセプターの異常な活性に因果関係がある疾患または状態を哺乳動物において予防するか、処置するかまたは改善するための組成物であって、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を含む、組成物。
  25. インビボにおけるＰ２Ｘ３レセプターの異常な活性に因果関係がある疾患または状態を哺乳動物において予防するか、処置するかまたは改善するための組成物であって、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
  26. 前記疾患または状態が、疼痛状態である、請求項２４に記載の組成物。
  27. 前記疾患または状態が、炎症性の疾患または状態である、請求項２４に記載の組成物。
  28. 急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛を含む疼痛、慢性疼痛、内臓痛、歯痛、ならびに片頭痛、群発性頭痛および緊張性頭痛を含む頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症、外傷性脳損傷、脳炎によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害；中枢的に媒介される神経精神医学的な疾患および障害、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、ならびに認知障害；癲癇および発作性障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、尿失禁、排尿躊躇、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大、ならびに炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息、ならびに反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、関節リウマチおよび変形性関節症によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、様々な自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎、ならびにアテローム性動脈硬化症；そう痒／そう痒症、乾癬；肥満症；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；および腎障害から選択される疾患または状態の処置または予防のための組成物であって、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物を含む、組成物。
  29. 前記疾患または状態が、関節リウマチである、請求項２８に記載の組成物。
  30. 前記疾患または状態が、外傷性脳損傷である、請求項２８に記載の組成物。
  31. 前記疾患または状態が、変形性関節症である、請求項２８に記載の組成物。
  32. 前記疾患または状態が、疼痛である、請求項２８に記載の組成物。
  33. 前記疾患または状態が、神経因性疼痛である、請求項２８に記載の組成物。
  34. 前記疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔神経因性疼痛、内臓痛、シャルコー疼痛、歯痛、毒ヘビ咬傷、クモ咬傷、昆虫刺傷、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、反射性交感神経性ジストロフィ、三叉神経痛、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、ギランバレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔灼熱症候群、両側末梢神経障害、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛性神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、蝶形口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ビディアン神経痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌および外傷からなる群から選択される状態に関連している、請求項２８に記載の組成物。
  35. 前記内臓痛が、胃食道逆流性疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、様々な婦人科学的または泌尿器科学的な障害に関連する、請求項２８または３４に記載の組成物。
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