JP2023553830A - 新規インダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）の化合物
［式中、Ｒ１－Ｒ４及びＡは、明細書及び特許請求の範囲に記載される通りである］、又はその薬学的に許容され得る塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用することができる。
【選択図】なし
【選択図】なし
Description
本発明は、ＥＧＦＲ変異体を含むＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ及び／又はＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓの選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それを含有する薬学的組成物、及び治療的に活性な物質としてのそれらの使用に関する。
本発明は、特に式（Ｉ）の新規化合物：
［式中、
Ａは－Ｎ－又は－ＣＨ－であり；
Ｒ１及びＲ２は、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
Ｒ３はアルキルであり；
Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルコキシ、（アルキル）（ハロ）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキルヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）（アルキル）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル（アルキルアミノ）アルキル、ジアルキルアミノアルキルヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される］、
又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
Ａは－Ｎ－又は－ＣＨ－であり；
Ｒ１及びＲ２は、ハロゲン及び水素から独立して選択され；
Ｒ３はアルキルであり；
Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルコキシ、（アルキル）（ハロ）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキルヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）（アルキル）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル（アルキルアミノ）アルキル、ジアルキルアミノアルキルヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される］、
又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリーは、細胞増殖、分化、及び生存のメディエータである。この受容体ファミリーには、４つの異なるメンバー、すなわち、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１、又はＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）が含まれる。リガンドが結合すると、受容体はホモ二量体及びヘテロ二量体を形成し、続く内因性チロシンキナーゼ活性の活性化は、受容体の自己リン酸化及び下流シグナル伝達分子の活性化をもたらす（Ｙａｒｄｅｎ， Ｙ．， Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ， ＭＸ． Ｕｎｔａｎｇｌｉｎｇ ｔｈｅ ＥｒｂＢ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ＢｉｏｌＢｉｏｌ． ２００１， Ｆｅｂ；２（２）：１２７－３７）。過剰発現又は変異によるＥＧＦＲの脱調節は、結腸直腸がん、膵臓がん、神経膠腫、頭頸部がん、及び肺がんを含む多くのヒトがんの種類、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）に関係しており、いくつかのＥＧＦＲ標的化剤が長年にわたって開発されてきた（Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ， Ｆ．， ａｎｄ Ｔｏｒｔｏｒａ， Ｇ．（２００８）、ＥＧＦＲ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３５８， １１６０－１１７４）。ＥＧＦＲチロシンキナーゼの可逆的阻害剤であるエルロチニブ（タルセバ（登録商標））は、再発ＮＳＣＬＣの治療薬として数多くの国で承認されている。
腫瘍が体細胞キナーゼドメイン変異を有するＮＳＣＬＣ患者の一部では、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の顕著な単剤活性が観察されるが、野生型ＥＧＦＲ患者における臨床的有益性は大幅に低下する（Ｐａｅｚ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００４）．ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ３０４，１４９７－１５００）。ＥＧＦＲの最も一般的な体細胞変異は、デルタ７４６～７５０が最も一般的な変異であるエクソン１９欠失であり、Ｌ８５８Ｒが最も高頻度の変異であるエクソン２１アミノ酸置換である（Ｓｈａｒｍａ ＳＶ，Ｂｅｌｌ ＤＷ，Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ Ｊ，Ｈａｂｅｒ ＤＡ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００７ Ｍａｒ；７（３）：１６９－８１）。
治療抵抗性は高頻度で発生し、受容体のＡＴＰ部位内の二次的Ｔ７９０Ｍ変異に起因することが多い。いくつかの開発された変異体選択的不可逆性阻害剤はＴ７９０Ｍ変異体に対して高度に活性であるが、これらの有効性は、鍵となる共有結合をこれらが形成するシステイン残基であるＣ７９７Ｓの後天性変異によって損なわれる可能性がある（Ｔｈｒｅｓｓ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＡＺＤ９２９１ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１，５６０-５６２（２０１５））。Ｃ７９７Ｓ変異は、Ｔ７９０Ｍ標的化ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性の主要な機構であることがＷａｎｇによってさらに報告された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｉｒｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｔ７９０Ｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ， Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ． ２０１６； ９：５９）。オシメルチニブに対する耐性を引き起こす追加の変異は、Ｙａｎｇによって説明されている（例えば、Ｌ７１８Ｑ）（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｏ Ｔｈｉｒｄ－Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＥＧＦＲ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１７－２３１０）。Ｌｕ ｅｔ ａｌ．（ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ａｎｄ ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＮＳＣＬＣ：Ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ２０１８； １－３２）は、ＮＳＣＬＣ治療におけるＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ及びＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ耐性変異の標的化を総説記事で報告している。
最も利用可能なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はキナーゼのＡＴＰ部位を標的とするので、例えば薬剤耐性ＥＧＦＲ変異体を標的とするなど、異なる働きをする新しい治療剤が必要である。
最近の研究では、意図的にアロステリック部位を標的にすることにより、変異選択的阻害剤につながる可能性があることが示唆されている（Ｊｉａ ｅｔ ａｌ，Ｏｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）ａｎｄ ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｍｕｔａｎｔ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊｕｎｅ２０１６，Ｎａｔｕｒｅ５３４，１２９－１３２）。
したがって、がんの治療及び／又は予防治療に有用なＥＧＦＲ変異体を含有するＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、及び／又は／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、特にＥＧＦＲ変異体を含有するＴ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓを特異的に阻害する選択的分子の生成が、満たされていないニーズである。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ及び／又はＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ変異体、特にＴ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ変異体に対する改善されたＥＧＦＲ効力及び選択性、ならびに改善された物理化学的特性を有する。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より具体的には１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ１－Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル、及び異性体オクチル、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルである。アルキルの具体的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ－ブチルである。メチル及びエチルは、式（Ｉ）の化合物における「アルキル」の具体的な例である。
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。『シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクタニルである。「シクロアルキル」の具体的な例は、シクロブチル及びシクロヘキシルである。
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、単独又は組合せで、式アルキル－Ｏ－の基を意味し、「アルキル」という用語は、前に付与した意味、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシを意味する。「アルコキシ」の具体的な例は、メトキシ及びエトキシである。エトキシは、式（Ｉ）の化合物における「アルコキシ」の具体的な例である。
「オキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｏ－基を意味する。
単独で又は別の基と組み合わせた、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、特に１～５個のハロゲン、特に１～４個のハロゲン、すなわち１、２、３又は４個のハロゲンで置換された少なくとも１個のハロゲンによる当該基の置換を示す。「ハロゲン」又は「ハロ」の例は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素、塩素又は臭素を意味する。特定の「ハロゲン」はフルオロである。
「ハロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、少なくとも１つのハロゲンで置換された、特に１～５個のハロゲン、特に１～３個のハロゲンで置換されたアルキル基を示す。「ハロアルキル」の具体的な例は、フルオロメチル、フルオロエチル及びフルオロプロピル、より具体的にはフルオロプロピルである。
「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＯＨ基を意味する。
「カルボニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。
「アミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、第一級アミノ基（－ＮＨ２）、第二級アミノ基（－ＮＨ－）、又は第三級アミノ基（－Ｎ－）を意味する。
「アルキルアミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＮＨ－基に結合したアルキル基を意味する。用語「ジアルキルアミノ」は、単独で又は組み合わせて、－Ｎ－原子に結合した２つのアルキル基を意味する。
「スルホニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＳＯ２－基を意味する。
「アルキルスルホニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＳＯ２－基に結合したアルキル基を意味する。
用語「シアノ」は、単独又は組み合わせて、－ＣＮ基を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～９個の環原子からなる一価飽和又は部分的に不飽和の一環式又は二環式環系を表す。二環式とは、１個又は２個の環原子を共通に有する２個の環からなるものを意味する。「ヘテロシクロアルキル」の例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ、及びヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリルである。「ヘテロシクロアルキル」の具体的な例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジル、及びピペラジニルである。
用語「ピペリジニル」及び「ピペリジル」は交換可能であり、単独又は組み合わせて、５個の炭素環原子及び１個の窒素環原子を含む飽和単環を意味する。
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又はその他望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する式（Ｉ）の化合物の塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等により形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。
本発明の出発物質又は式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか、又は反応性である１つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓによる”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、３ｒｄ Ｅｄ．， １９９９，Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されているもの）を、当該技術分野でよく知られている方法を適用する重要な工程の前に導入し得る。そのような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を用いて、合成の後の段階において除去することができる。保護基の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、及びｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在し得る。
「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
したがって、本発明は、以下に関する：
Ａが－ＣＨ－である、本発明による化合物；
Ａが－Ｎ－である、本発明による化合物；
Ｒ１及びＲ２が、フルオロ及び水素から独立して選択される、本発明による化合物；
Ｒ１及びＲ２のうちの一方がフルオロであり他方が水素である、本発明による化合物；
Ｒ１及びＲ２が同時に両方とも水素である、本発明による化合物；
Ｒ３がメチルである、本発明による化合物；
Ｒ４が、モルホリニル、（アルキル）（ハロ）ピペリジニル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルコキシ、ヒドロキシピペリジニル、１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルピペリジニル、ヒドロキシピペリジニルアルキルシクロアルキル、モルホリニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルキルアゼチジニル、ヒドロキシアルキルピペラジニル、ハロアルキルピペリジニル、（ヒドロキシ）（アルキル）ピペリジニル、アルキル（ハロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）、ジアルキルアミノアルキルモルホリニル、ヒドロキシシクロアルキル（アルキルアミノ）アルキル、及びハロアルキル（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）から選択される、本発明による化合物；
Ｒ４が、モルホリニル、（エチル）（フルオロ）ピペリジニル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシメチルピペリジニルエトキシ、ヒドロキシエチルピペリジニルエトキシ、ヒドロキシメチルピペリジニルメチル、ヒドロキシメチルピペリジニルエチル、ヒドロキシエチルピペリジニルメチル、ヒドロキシエチルピペリジニルエチル、ヒドロキシピペリジニルメチル、ヒドロキシピペリジニルエチル、ヒドロキシピペリジニルエトキシ、ヒドロキシピペリジニル、１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル、ヒドロキシメチルピペリジニルメチルシクロブチル、メチルスルホニルピペリジニル、ヒドロキシピペリジニルメチルシクロブチル、モルホリニルエトキシ、ヒドロキシメチルピペリジニルメチルアゼチジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、フルオロプロピルピペリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニル、エチル（フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）、ジメチルアミノメチルモルホリニル、ヒドロキシシクロヘキシル（メチルアミノ）メチル、及びフルオロプロピル（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）から選択される、本発明による化合物；
Ｒ４が、へテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及びヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルから選択される、本発明による化合物；
Ｒ４が、モルホリニル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニル、及びヒドロキシアルキルピペラジニルから選択される、本発明による化合物；ならびに
Ｒ４が、モルホリニル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシピペリジニルメチル、ヒドロキシピペリジニル、及びヒドロキシエチルピペラジニルから選択される、本発明による化合物。
Ａが－ＣＨ－である、本発明による化合物；
Ａが－Ｎ－である、本発明による化合物；
Ｒ１及びＲ２が、フルオロ及び水素から独立して選択される、本発明による化合物；
Ｒ１及びＲ２のうちの一方がフルオロであり他方が水素である、本発明による化合物；
Ｒ１及びＲ２が同時に両方とも水素である、本発明による化合物；
Ｒ３がメチルである、本発明による化合物；
Ｒ４が、モルホリニル、（アルキル）（ハロ）ピペリジニル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルコキシ、ヒドロキシピペリジニル、１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルピペリジニル、ヒドロキシピペリジニルアルキルシクロアルキル、モルホリニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルキルアゼチジニル、ヒドロキシアルキルピペラジニル、ハロアルキルピペリジニル、（ヒドロキシ）（アルキル）ピペリジニル、アルキル（ハロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）、ジアルキルアミノアルキルモルホリニル、ヒドロキシシクロアルキル（アルキルアミノ）アルキル、及びハロアルキル（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）から選択される、本発明による化合物；
Ｒ４が、モルホリニル、（エチル）（フルオロ）ピペリジニル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシメチルピペリジニルエトキシ、ヒドロキシエチルピペリジニルエトキシ、ヒドロキシメチルピペリジニルメチル、ヒドロキシメチルピペリジニルエチル、ヒドロキシエチルピペリジニルメチル、ヒドロキシエチルピペリジニルエチル、ヒドロキシピペリジニルメチル、ヒドロキシピペリジニルエチル、ヒドロキシピペリジニルエトキシ、ヒドロキシピペリジニル、１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル、ヒドロキシメチルピペリジニルメチルシクロブチル、メチルスルホニルピペリジニル、ヒドロキシピペリジニルメチルシクロブチル、モルホリニルエトキシ、ヒドロキシメチルピペリジニルメチルアゼチジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、フルオロプロピルピペリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニル、エチル（フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）、ジメチルアミノメチルモルホリニル、ヒドロキシシクロヘキシル（メチルアミノ）メチル、及びフルオロプロピル（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）から選択される、本発明による化合物；
Ｒ４が、へテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及びヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルから選択される、本発明による化合物；
Ｒ４が、モルホリニル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニル、及びヒドロキシアルキルピペラジニルから選択される、本発明による化合物；ならびに
Ｒ４が、モルホリニル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシピペリジニルメチル、ヒドロキシピペリジニル、及びヒドロキシエチルピペラジニルから選択される、本発明による化合物。
本発明はさらに、以下から選択される化合物に関する。
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド塩酸塩；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（４－メチルスルホニル－１－ピペリジル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－（４－（ジフルオロメチル）－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（６－モルホリノ－３－ピリジル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［１－（２－フルオロプロピル）－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－４－メチル－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－エチル－３ａ－フルオロ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－メチル－アミノ］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；及び
２－［６－［４－［（３ａＳ，６ａＲ）－２－（２－フルオロプロピル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
又はその薬学的に許容され得る塩。
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド塩酸塩；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（４－メチルスルホニル－１－ピペリジル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－（４－（ジフルオロメチル）－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（６－モルホリノ－３－ピリジル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［１－（２－フルオロプロピル）－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－４－メチル－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－エチル－３ａ－フルオロ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－メチル－アミノ］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；及び
２－［６－［４－［（３ａＳ，６ａＲ）－２－（２－フルオロプロピル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
又はその薬学的に許容され得る塩。
本発明はさらに、以下から選択される化合物に関する。
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；及び
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（６－モルホリノ－３－ピリジル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
又はその薬学的に許容され得る塩。
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；及び
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（６－モルホリノ－３－ピリジル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
又はその薬学的に許容され得る塩。
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミドである。
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミドである。
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミドである。
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。式（Ｉ）の化合物は、２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（６－モルホリノ－３－ピリジル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミドである。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法もまた、本発明の目的である。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１及び具体例の説明において示す。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明で使用される置換基及び指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。反応の順序は、スキーム１に表示されているものに限定されないが、出発材料及びそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発材料は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献若しくは実施例に記載されている方法、又は当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って又は実施例に記載のように調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は公知の方法に従って調製することができる。
式Ａのアルデヒドを、ＤＣＭなどの溶媒中、０℃から室温の温度で、モルホリノ硫黄トリフルオリドなどのデオキシフルオロ化剤で処理することにより、ハロアルキル化合物Ｂへと転換することができる。ＴＨＦなどの溶媒中、－７８℃～－５５℃の温度でＬＤＡなどの塩基でリチウム化し、－７８℃～室温の温度でギ酸エチルやＤＭＦなどの求電子ホルミル化剤でクエンチすると、式Ｃのアルデヒドが得られる。これらをジオキサンなどの溶媒中、高温でヒドラジン水和物と直接反応させ、インダゾールＤを形成させることができる。あるいは、Ｌｕｋｉｎ ｅｔ ａｌ．（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， ２００６， ７１， ８１６６）が記載する手順に従って、ＣをまずＤＭＥなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下でＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と高温で反応させて中間オキシムを得、これをその後ヒドラジン水和物と高温で反応させて式Ｄのインダゾールが得られる。式Ｄのインダゾールを、ジメチルアセトアミド又はアセトニトリルなどの溶媒中、トリエチルアミンや炭酸セシウムなどの塩基の存在下又は非存在下で、エチルブロモアセテート、又はメチルブロモアセテートなどのアルキル化剤で周囲温度又は昇温してアルキル化して、式Ｅのインダゾールを得ることができる。この化合物をＬＤＡ又はＬＨＭＤＳなどの塩基で脱プロトン化し、ＣＤＩなどで処理して予め活性化したプロリン誘導体で処理して式Ｆの化合物を得ることができる。この反応はＴＨＦなどの溶媒中、－７８℃から室温の温度で行うことができる。化合物Ｆの保護基は、例えばジオキサン中のＨＣｌ又はＴＦＡのような酸で処理することによって切断することができる。その後、室温又はわずかに上昇した温度で、ＥｔＯＨなどの溶媒中、チオシアン酸カリウムで処理すると、式Ｇの化合物が得られる。イミダゾールＨへの変換は、酢酸などの溶媒中で過酸化水素で処理することにより、又はアセトニトリル中で過酸化水素とパラトルエンスルホン酸で処理することにより、又はラネーニッケルでの処理により、又は当技術分野で知られている他の方法によって達成することができる。式Ｊの化合物は、鈴木反応、薗頭反応、根岸反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応などの官能基変換のための公知の合成法を用いて得ることができる。代替的に、臭化物Ｈは、例えばジオキサンなどの溶媒中、ＫＯＡｃなどの塩基とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの触媒の存在下でビス（ピナコラート）ジボロンと反応させて、ボロン酸又はボロンエステルＩに変換することができる。化合物Ｈは、その後、鈴木反応などの周知の方法によって化合物Ｊに変換することができる。式（Ｉ）の化合物への変換は、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ及び水などの溶媒中、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの塩基で鹸化し、その後ＨＡＴＵなどのカップリング剤を用いてアミノチアゾール又はその誘導体とアミドカップリングすることで達成することができる。代替的に、アミノチアゾールとトリメチルアルミニウム又はイソプロピルマグネシウムクロライドなどの試薬を用いて、直接エステル－アミド変換を行うことも可能である。
酸を伴う式（Ｉ）の化合物の対応する薬学的に許容される塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、式Ｉの化合物を、例えばジオキサン又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒中に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることによって得ることができる。生成物は通常、濾過又はクロマトグラフィーによって単離できる。式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容され得る塩へと塩基によって変換することは、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって行い得る。そのような塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の例えばＭ（ＯＨ）ｎといった塩基性塩（Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、及びｎ＝ヒドロキシドアニオン数）を適当な溶媒（例えば、エタノール、エタノール－水混合物、テトラヒドロフラン－水混合物）中の化合物の溶液に加え、蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去することによる方法である。特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、蟻酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。
それらの調製が実施例に記載されていない限り、式（Ｉ）の化合物及び全ての中間体生成物は、類似の方法又は本明細書に記載の方法に従って調製し得る。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し得る誘導体を提供できることが、理解されるであろう。
したがって、本発明はまた、本発明による化合物の調製方法に関し、方法は以下の工程を含む。
（ａ）式（Ｂ１）の化合物
を、反応適切な溶媒中において、塩基の存在下で反応させて、式（Ｂ２）の化合物
［式中、Ｍ＋が、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、又はプロトン化された塩基である］
を得る；
（ｂ）式（Ｂ２）の化合物を、酸の存在下で反応させて、式（Ｂ３）の化合物
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は上に定義されるとおりであり、Ｒが水素又はアルキルである］
を得る；ならびに
（ｃ）式（Ｂ３）の化合物を、カップリング剤及び塩基の存在下、式（Ｂ４）の化合物
と反応させる。
（ａ）式（Ｂ１）の化合物
を得る；
（ｂ）式（Ｂ２）の化合物を、酸の存在下で反応させて、式（Ｂ３）の化合物
を得る；ならびに
（ｃ）式（Ｂ３）の化合物を、カップリング剤及び塩基の存在下、式（Ｂ４）の化合物
簡便には、Ｒが水素又はメチルである。
工程（ａ）において、塩基は、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨであり得る。簡便には、塩基はＬｉＯＨである。
工程（ａ）において、塩基の濃度は、約０．１Ｍの間及び約５Ｍの間、具体的には約０．２Ｍの間及び約４Ｍの間、より具体的には約０．５Ｍの間及び約２Ｍの間であり得る。簡便には、塩基の濃度が約１Ｍである。
工程（ａ）は、溶媒、例えばＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、又はそれらの混合物中で行われ得る。簡便には、溶媒がＭｅＯＨ、ＴＨＦ、又はそれらの混合物である。
工程（ａ）の簡便な条件は、約０℃から約９０℃の間、特に約５℃から約８０℃の間、より具体的には約１０℃から約５０℃の間であり得る。
工程（ｂ）の反応は、溶媒中で簡便に行うことができる。溶媒は、例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、水、又はそれらの混合物であり得る。
工程（ｂ）において、酸は例えば塩酸であり得る。
工程（ｂ）の簡便な条件は、約０℃から約９０℃の間、特に約５℃から約８０℃の間、より具体的には約１０℃から約５０℃の間であり得る。
工程（ｃ）の反応は、溶媒中で簡便に行うことができる。溶媒は、例えばＤＭＳＯであり得る。
工程（ｃ）の反応は、塩基の存在下、簡便に行うことができる。塩基は、例えばＤＩＰＥＡであり得る。
工程（ｃ）の反応は、カップリング剤の存在下、簡便に行うことができる。カップリング剤は、例えばＨＡＴＵであり得る。
工程（ｃ）の反応の簡便な条件は、約０℃から約９０℃の間、特に約５℃から約８０℃の間、より具体的には約１０℃から約５０℃の間であり得る。
本発明はまた、本発明の方法に従って製造される場合の本発明による化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的不活性担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、ならびにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物は、生理学的に許容され得る担体、すなわち、生薬の投与形態に使用される用量及び濃度でレシピエントに対して毒性でない担体と、適切なｐＨと所望の純度で、周囲温度で混合することによって製剤化されてもよい。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤中で製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存されてもよい。
組成物は、医学行動規範と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、ならびに硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、乳液、パッチ等の任意の簡便な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において一般的な要素、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤及びさらなる活性剤を含む。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は添加物とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００４； Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２０００；及びＲｏｗｅ， Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ． Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の的確な提示を提供する、又は医薬組成物（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種以上のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
したがって、本発明は、特に以下にも関する。
治療的に活性な物質としての使用のための、本発明による化合物；
本発明による化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、薬学的組成物；
がんの治療又は予防における使用のための、本発明による化合物。
非小細胞肺がんの治療又は予防における使用のための、本発明による化合物；
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための、本発明による化合物の使用；
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための医薬の調製のための本発明による化合物の使用；ならびに
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための方法であって、本発明による化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
治療的に活性な物質としての使用のための、本発明による化合物；
本発明による化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、薬学的組成物；
がんの治療又は予防における使用のための、本発明による化合物。
非小細胞肺がんの治療又は予防における使用のための、本発明による化合物；
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための、本発明による化合物の使用；
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための医薬の調製のための本発明による化合物の使用；ならびに
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための方法であって、本発明による化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助物質を含む薬学的組成物に関する。
本発明の特定の実施態様は、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、及びＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ変異によって特徴づけられるがん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の特定の実施態様は、がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための方法に関し、ここで、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、及びＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ変異が、がんに存在する。本方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
さらに、本発明は、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物の対応する重水素化形態の全ての置換基を含む。
さらに、本発明は、適用可能な場合、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応するエナンチオマー、及び／又は互変異性体、ならびにそれらの溶媒和化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物及び純粋又は部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な改変により、当該技術分野で知られるように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離するなど、当技術分野で公知の方法で行うことができる。
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様では、光学的に純粋なエナンチオマーとは、化合物が所望の異性体を９０重量％超、具体的には所望の異性体を９５重量％超、又はより具体的には所望の異性体を９９重量％超含有することを意味し、前記重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋な又はキラル的に濃縮された化合物は、キラル選択的合成によって、又はエナンチオマーの分離によって調製され得る。エナンチオマーの分離は、最終生成物上で、あるいは適切な中間体上で行われ得る。
また、本発明の一実施形態は、記載された工程のいずれか１つにより製造された場合の、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。本発明の医薬製剤は、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は懸濁液の形態）等の内服投与、経鼻投与（例えば、鼻スプレーの形態）、直腸投与（例えば、坐剤の形態）、又は眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲル又は水溶性高分子挿入剤の形態）が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内等の非経口的に（例えば、滅菌注射液の形態で）行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、注射液又は外用剤の製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントを用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、ドラゼ及び硬質ゼラチンカプセル用のそのようなアジュバントとして、使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオール等が挙げられる。
液剤及びシロップ剤の製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
座剤に適したアジュバントは、例えば、天然油若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
局所眼用製剤に適したアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトール又は当技術分野で公知の多くの他の担体及び賦形剤である。
さらに、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。薬学的調製物は更に、他の治療上価値のある物質を含むことができる。
投与量は広範に変化させることができ、各特定の症例における個々の要件に適合される。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～約４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１～３回に分けて個別に投与し、これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬品を含むことができ、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよい。ただし、これが示されている場合は、ここに記載されている上限又は下限を超える可能性があることは明らかである。
薬学的調製物
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、例えば薬学的調製物の形態で、治療的に活性な物質として使用することができる。医薬製剤は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、又は懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で直腸でも、又は例えば注射液の形態で非経口的にも行われ得る。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、例えば薬学的調製物の形態で、治療的に活性な物質として使用することができる。医薬製剤は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、又は懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で直腸でも、又は例えば注射液の形態で非経口的にも行われ得る。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、及びステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの担体として使用し得る。軟質ゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質にもよるが、軟質ゼラチンカプセルの場合には通常、担体は必要とされない。溶液及びシロップ剤の製造に適した担体材料は例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適した担体は、例えば、天然油又は硬化した油、ワックス、油脂、半液体又は液体ポリオール等である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤等の、薬学的に許容される補助物質を含むことができる。薬学的調製物は、さらに他の治療上価値のある物質も含有し得る。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と治療的に不活性な担体とを含有する医薬もまた、本発明により提供され、その生産方法は、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容され得る塩、ならびに所望により、１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療的に不活性な担体と共に生薬投与形態とすることを含む。
投与量は、広範囲内で変化させ得、それぞれの具体的な症例において個々の要件に対して調整されなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の対応する量で１日あたり約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇまで変化させることができる。１日投与量は、単回投与又は分割投与で投与されてもよく、さらに、示されていることが判明した場合、上限を超えることもできる。
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、本発明の代表例に過ぎない。簡便には、薬学的調製物が、約１～５００ｍｇ、特に１～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する。本発明による組成物の例は、以下の通りである。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤が、通常の方法で製造される：
製造手順
１． 成分１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥させる。
３． 顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４． 成分５を添加し、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
以下の組成の錠剤が、通常の方法で製造される：
１． 成分１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥させる。
３． 顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４． 成分５を添加し、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
実施例Ｂ－１
以下の組成のカプセルを製造する：
製造手順
１． 材料１、２、３を適当なミキサーで３０分間混合する。
２． 材料４及び５を加えて３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。
以下の組成のカプセルを製造する：
１． 材料１、２、３を適当なミキサーで３０分間混合する。
２． 材料４及び５を加えて３分間混合する。
３． 適切なカプセルに充填する。
式（Ｉ）の化合物、ラクトース及びコーンスターチを、先ずミキサー中、次いで粉砕機中で混合する。混合物をミキサーに戻す；タルクを添加し、完全に混合する。混合物は、機械によって適切なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填される。
実施例Ｂ－２
以下の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する：
以下の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する：
製造手順
式（Ｉ）の化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
式（Ｉ）の化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
実施例Ｃ
次の組成の坐剤を製造する：
次の組成の坐剤を製造する：
製造手順
坐剤塊をガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合し、４５℃に冷却する。これに微粉末化した式（Ｉ）の化合物を添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ、冷えるまで放置し、その後、坐剤を型から取り出し、ろう紙又は金属箔で個々に包装する。
坐剤塊をガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合し、４５℃に冷却する。これに微粉末化した式（Ｉ）の化合物を添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ、冷えるまで放置し、その後、坐剤を型から取り出し、ろう紙又は金属箔で個々に包装する。
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する：
以下の組成の注射液を製造する：
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを酢酸により５．０に調整する。残りの量の水を付加することにより、量を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを酢酸により５．０に調整する。残りの量の水を付加することにより、量を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｅ
次の組成のサシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）を製造する：
次の組成のサシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）を製造する：
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ラクトース、微結晶セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サシェに充填する。
式（Ｉ）の化合物を、ラクトース、微結晶セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サシェに充填する。
実施例
略称
２－ＭｅＴＨＦ＝２－メチルテトラヒドロフラン；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸；ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＣＡＳ＝化学抄録サービス；ＣＤＩ＝１，１’－カルボニルジイミダゾール；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ＝ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＳ＝質量分析；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＲＰ－ＨＰＬＣ；逆相ＨＰＬＣ；ｒｔ＝室温；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＢＡＦ＝テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ－ブチルメチルエテル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
略称
２－ＭｅＴＨＦ＝２－メチルテトラヒドロフラン；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸；ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＣＡＳ＝化学抄録サービス；ＣＤＩ＝１，１’－カルボニルジイミダゾール；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ＝ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＳ＝質量分析；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＲＰ－ＨＰＬＣ；逆相ＨＰＬＣ；ｒｔ＝室温；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＢＡＦ＝テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド；ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド；ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ－ブチルメチルエテル；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
以下の実施例を、本発明の例証に提供する。実施例は、本発明の範囲を制限すると解釈されるものではなく、単に代表的であるにすぎないと解釈される。
中間体１
エチル２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
エチル２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
工程１：１－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－メチルベンゼン
ＤＣＭ（９８ｍＬ）中の３－ブロモ－５－フルオロ－４－メチルベンズアルデヒド（ＣＡＳ１３７０４１１－４７－４、２０．５ｇ、８９．７ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液を氷浴で冷却した。モルホリノ硫黄トリフルオリド（ＣＡＳ ５１０１０－７４－３、２４．８ｇ、１７．３ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ、当量：１．５）を少しずつ加えた。反応混合物を０～５℃で２０分撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。氷冷しながら、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）を慎重に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭに注ぎ、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、１００％ペンタン）によって精製し、標題化合物が無色オイル（１８．６ｇ、８７％収率）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ＝７．５０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０－２．２２（ｍ，３Ｈ）
工程２：：６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－１Ｈ－インダゾール
ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の１－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－メチルベンゼン（２６．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液を－７５℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、６６．３ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ、当量：１．２）を－７０℃未満で滴下した。反応混合物を、３０分間－７５℃で撹拌した。ギ酸エチル（１６．４ｇ、１７．７ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ、当量：２．０）を－７０℃未満で添加した。反応混合物を、－７５℃で３０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（１６．６ｇ、１５．８ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ、当量：２．５）を－５５℃未満で添加した。反応混合物を室温まで加温しＥｔＯＡｃに注ぎ、希釈ＨＣｌ水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮し、推定４－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒドを黄色の油状物（２９．５ｇ）として得て、さらなる精製なく使用した。
クルード推定４－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド（２９．５ｇ）を、ＤＭＥ（１５０ｍＬ）に溶解した。Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．２ｇ、１２２ｍｍｏｌ、当量：１．８４）及びＫ２ＣＯ３（３０．６ｇ、２２１ｍｍｏｌ、当量：３．３４）を添加した。反応混合物を、２．５時間４５℃で撹拌し、焼結ガラスを通してフィルタにかけ、ＤＭＥ（２×）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。オキシムエーテル中間体をＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン水和物（８３ｇ、８０．５ｍＬ、１．６６ｍｏｌ、当量：２５）を添加した。反応混合物を、３時間１１０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ５：１に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２×１２０ｇ、ヘプタン中０％～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物が白色固体（１３．５ｇ、７４％収率）として得られた。ｍ／ｚ２５８．９，２６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
クルード推定４－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－３－メチルベンズアルデヒド（２９．５ｇ）を、ＤＭＥ（１５０ｍＬ）に溶解した。Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．２ｇ、１２２ｍｍｏｌ、当量：１．８４）及びＫ２ＣＯ３（３０．６ｇ、２２１ｍｍｏｌ、当量：３．３４）を添加した。反応混合物を、２．５時間４５℃で撹拌し、焼結ガラスを通してフィルタにかけ、ＤＭＥ（２×）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。オキシムエーテル中間体をＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン水和物（８３ｇ、８０．５ｍＬ、１．６６ｍｏｌ、当量：２５）を添加した。反応混合物を、３時間１１０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ５：１に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２×１２０ｇ、ヘプタン中０％～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物が白色固体（１３．５ｇ、７４％収率）として得られた。ｍ／ｚ２５８．９，２６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程３：エチル２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］アセテート
ＤＭＦ（７５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロ（ジフルオロメチル）－７‐メチル－１Ｈ－インダゾール（１９ｇ、７２．８ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、２－ブロモ酢酸エチル（１８．２ｇ、１２．２ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ、当量：１．５）を添加した。反応混合物を、１６時間１００℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２×１２０ｇ、ヘプタン中０％～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物が黄色固体（２１．２ｇ、８０％収率）として得られた。ｍ／ｚ３４６．９，３４８．８，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－［２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－３－エトキシ－３－オキソ－プロパノイル］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（イミダゾール－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレートの調製：
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フルオロ－ピロリジン－２－カルボン酸（ＣＡＳ ２０３８６６－１４－２、３０ｇ、１２９ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（２５ｇ、１５４ｍｍｏｌ、当量：１．２）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を、３時間室温で撹拌した。反応混合物を、水（３ｘ）及び１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で３０℃で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（イミダゾール－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３６．６ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１００％収率）を白色固体として得、使用前に－２０℃で貯蔵した。１Ｈ ＮＭＲ（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ，３００ＭＨｚ）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１５（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．９－５．２（ｍ，１Ｈ），３．６－４．１（ｍ，２Ｈ），２．０－２．９（ｍ，２Ｈ），１．２－１．５（ｍ，９Ｈ）．
ＫＯｔＢｕ（４．５３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、当量：２．０）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解した。反応混合物を－５５℃に冷却した。ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のエチル２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］アセテート（７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を－５０℃未満で滴下した。反応混合物を、－５０℃～－５５℃で１時間撹拌した。前に調製した、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（イミダゾール－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６．８５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、当量：１．２）の溶液を－５０℃未満で滴下した。反応混合物を－５０℃で１５分間撹拌し、－３０℃まで加温した。１０％水性クエン酸（６０ｍＬ）を－２０℃未満で添加し、混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で３０℃で濃縮して、標題化合物を黄色のアモルファス半固体として得た（１２．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、８８％純度、１００％収率）ｍ／ｚ５６２．１， ５６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
ＫＯｔＢｕ（４．５３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ、当量：２．０）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解した。反応混合物を－５５℃に冷却した。ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のエチル２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］アセテート（７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液を－５０℃未満で滴下した。反応混合物を、－５０℃～－５５℃で１時間撹拌した。前に調製した、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（イミダゾール－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（６．８５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、当量：１．２）の溶液を－５０℃未満で滴下した。反応混合物を－５０℃で１５分間撹拌し、－３０℃まで加温した。１０％水性クエン酸（６０ｍＬ）を－２０℃未満で添加し、混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で３０℃で濃縮して、標題化合物を黄色のアモルファス半固体として得た（１２．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、８８％純度、１００％収率）ｍ／ｚ５６２．１， ５６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程５：エチル２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
エタノール（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－［２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－３－エトキシ－３－オキソ－プロパノイル］－４－フルオロ－ピロリジン－１－カルボキシレート（１２．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、ＨＣｌ（エタノール中１．２５Ｍ、８０．６ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ、当量：５）を添加した。反応混合物を、５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水（６ｍＬ）及びチオシアン酸カリウム（２．５５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、当量：１．３）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。エタノールを３０℃で真空中で除去し、ピリジン（２３．９ｇ、２４．５ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ、当量：１５）を添加した。反応混合物を、室温で７５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、２ＮのＨＣｌ水溶液、水、及びブラインで（水性相がｐＨ１となるまで）洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の半固体として得た（９．６５ｇ、６０％純度、５７％収率）。ｍ／ｚ５０２．９，５０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程６：エチル２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
アセトニトリル（７０ｍＬ）中のｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１０．９ｇ、５７．５ｍｍｏｌ、当量：５）の懸濁液に、を添加した。過酸化水素（３５％ａｑ．、８．３８ｇ、７．４２ｍＬ、８６．３ｍｍｏｌ、当量：７．５）を０～３℃で滴下し、無色の溶液を得た。１０分後、アセトニトリル（２８ｍＬ）中のエチル２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（９．６５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、当量：１）を８℃未満で滴下した。反応混合物を、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘプタン中０％～６０％（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ａｑ．ＮＨ３ ７５：２５：２）によって精製し、標題化合物が黄色泡沫（３．９６ｇ、７３％収率）として得られた。ｍ／ｚ４６９．１， ４７１．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
中間体２
エチル２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
エチル２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチルインダゾール－２－イル］－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル］ピロリジン－１－カルボキシレート
中間体１、工程３に記載のとおり調製したエチル２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］アセテート（０．６５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、当量：１）を、ＴＨＦ（７．５８ｍＬ）に溶解し、－７５℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１２ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ、当量：１．２０）を５分以内に滴下した。反応混合物を、－７５℃で４０分間撹拌した。ＴＨＦ（７．５８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（イミダゾール－１－カルボニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体１、工程４と同様に（２Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フルオロ－ピロリジン－２－カルボン酸から調製）（０．７７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、当量：１．５５）の溶液を－７５℃でゆっくりと添加し、－７５℃で３０分間撹拌し、室温まで加温し室温で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、標題化合物（１．４１ｇ、７２％純度、９９％，収率）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ５４４．１， ５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ． Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程２：エチル２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
中間体１、工程５と同様にｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－［２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチルインダゾール－２－イル］－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、７２％純度、１．８５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン及びチオシアン酸カリウム中の４ＭのＨＣｌで処理し、標題化合物（１．０７ｇ、８５％純度、１００％収率）を褐色の油状物として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ４８５．０， ４８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程３：エチル２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
中間体１、工程６と同様に、エチル２－［６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－（３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（１．０６ｇ、８５％純度、１．８６ｍｍｏｌ）を、過酸化水素及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物で処理し、標題化合物（３６０ｍｇ、４３％収率）を黄色の泡沫として得た。ｍ／ｚ４５３．０， ４５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
中間体３
エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
ジオキサン（２．０２ｍＬ）中の中間体１（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６２ｍｇ、６３７μｍｏｌ、当量：１．５）、ＫＯＡｃ（２０８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、当量：５．０）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６２．１ｍｇ、８４．９μｍｏｌ、当量：０．２０）を、窒素下、室温で加えた。混合物を、９０℃で６時間撹拌した。水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に加えて有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートした。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を明褐色の固体（８０ｍｇ、２９％収率）として得た。ｍ／ｚ２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例１
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
２－ＭｅＴＨＦ（６ｍＬ）、水（１ｍＬ）中の中間体１（０．５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、当量：１．０）、（４－モルホリノフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ １８６４９８－０２－２、３２９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、当量：１．５）、及びＫ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、当量：１．２５）の懸濁液を１０分間アルゴンで脱気した。ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル］パラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ ２０５３１９－０６－８、９１ｍｇ、１２７μｍｏｌ、当量：０．１２）を添加した。反応混合物を、８５℃で５時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１９１ｍｇ、１８２μＬ、３．１８ｍｍｏｌ、当量：３．０）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ２：１に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ヘプタン中０％～５０％（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ／ａｑ．ＮＨ３ ７５：２５：２）によって精製し、標題化合物が灰白色固体（４３３ｍｇ、７４３μｍｏｌ、７０％収率）として得られた。ｍ／ｚ， ４７１．１，［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：：２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
ＴＨＦ（９ｍＬ）中のエチル２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（７２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、当量：１．０）及びＭｅＯＨ（９ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、当量：２．０）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ（５Ｎ水溶液、５２０μＬ、２．６ｍｍｏｌ、当量：２．０）を添加した（ｐＨ６）。トルエンを添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。カルボン酸をＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶解し、チアゾール－２－アミン（１９５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、当量：１．５）、ＤＩＰＥＡ（８４０ｍｇ、１．１４ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、当量：５．０）、及びＨＡＴＵ（７４２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、当量：１．５）を加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ２：１に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を凍結乾燥し、標題化合物を灰白色固体（５０１ｍｇ、６３％収率）として得た。ｍ／ｚ６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例２
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド、又は２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド、又は２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ブロモフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ ２７３７２７－４４－９、３０ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、当量：１．０、９０％純度）の溶液を、０℃に冷却した。ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、ＣＡＳ １４０４４－６５－６、８７．８ｍＬ、８７．８ｍｍｏｌ、当量：１．１）を０℃で滴下した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（水中５Ｍ、４０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、当量：２．５１）を滴下し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。過酸化水素（３５重量％水溶液、１９．４ｇ、１７．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、当量：２．５）を添加し、反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の過酸化物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液２Ｍの添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテル中に懸濁し、フィルタにかけた。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して真空中で乾燥させ、標題化合物を白色固体（２６．７４ｇ、９２％収率）として得た。ｍ／ｚ２５８．１［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３７．２ｇ， ９９．２ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液を、－７８℃に冷却した。デオキソフルオル（登録商標）（ＴＨＦ中５０％溶液、ＣＡＳ ２０２２８９－３８－１、７９ｇ、６５．８ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ、当量：１．８）を－７８℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物を３０分間撹拌した（ｐＨ７）。有機層を分離した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ヘプタン中０％～４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を明黄色の油状物（３１．７ｇ、８５％収率）として得た。ｍ／ｚ３０４．１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、又はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート
ＳＦＣ（カラム：ＩＧ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、溶離液：イソクラティック５％イソプロパノール－ＢＰＲ １２０ｂａｒ、８０ｇ／分）による、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３１．８ｇ、８８．８ｍｍｏｌ、当量：１．０）のキラル分離により、標題化合物を無色の油状物（１３．２７ｇ、４０％収率）として得た。ｍ／ｚ３０４．０［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。絶対立体化学は決定されなかった。
工程４：：（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン塩酸塩、又は（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン塩酸塩
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート、又はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、当量：１０１．０）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、７３．３ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ、当量：１０）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ ４０ｍＬに取り、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を焼結ガラスを通してフィルタにかけ、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。白色固体を真空中で乾燥させて、標題化合物（９．５ｇ、９０％純度、９９％収率）を得た。ｍ／ｚ２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程５：：（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジンｏｒ（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン
ＴＨＦ（１４８ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン塩酸塩、又は（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン塩酸塩（９．５０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、当量：１．０）の懸濁液に、ＮＥｔ３（６．５３ｇ、８．９９ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ、当量：２．０）を添加した。硫酸ジエチル（ＣＡＳ ６４－６７－５、５．９７ｇ、５．０７ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ、当量：１．２）を室温で滴下した。反応混合物を、３５℃で３０分間、５５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３／水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中１％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を黄色の油状物（７．２０ｇ、７４％収率）として得た。ｍ／ｚ２８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程６：［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］ボロン酸、又は［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］ボロン酸
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン、又は（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン（１．０００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液を、－７６℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ、当量：１．１）を滴下し、反応混合物を、－７６℃で２時間撹拌した。ホウ酸トリエチル（６１８ｍｇ、０．７２ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ、当量：１．２１）を－７６℃で添加し、反応混合物を、－７６℃で１５分間撹拌した。次いでドライアイス浴を除去し、反応混合物を、室温で撹拌した（１．５時間）。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を灰白色固体（７４４ｍｇ、９０％純度、７６％収率）として得た。ｍ／ｚ２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程７：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート、又はエチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
１，４－ジオキサン（７．０ｍＬ）中の中間体１（４５０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ、当量：１．０）、［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］ボロン酸、又は［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］ボロン酸（３３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、当量：１．２５、９０％純度）、Ｃｓ２ＣＯ３（９３３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、当量：３．０）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、当量：０．１５）の混合物を、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘプタン中０％～１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨに切り替え）によって精製し、標題化合物を褐色の泡沫（５８７ｍｇ、９８％収率）として得た。ｍ／ｚ５９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程８：：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド、又は２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
ＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）及びＴＨＦ（３．４ｍＬ）中のエチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート、又はエチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（５８０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ、当量：１）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、当量：１．１９）を滴下した。反応混合物を、室温で４５分間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、トルエンで２回コエバポレートさせて、高真空下で乾燥させた。残留物とチアゾール－２－アミン（１１１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、当量：１．２）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）中に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（３７０ｍｇ、０．５０ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ、当量：３．１１）、その後ＨＡＴＵ（４２１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。有機層を水で３回、及びブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、２５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を褐色の泡沫（３１４ｍｇ、５０％収率）として得た。ｍ／ｚ６５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例３
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド塩酸塩
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド塩酸塩
工程１：エチル２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
実施例２と同様に、工程７（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、当量：１．０）及び（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ ９４５７５６－４９－０、７１ｍｇ、２５５μｍｏｌ、当量：１．２）を、ジオキサン中のＣｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、１０５℃で１時間反応させ、標題化合物を明褐色の固体（１０１ｍｇ、７２％収率）として得た。ｍ／ｚ６２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［２－［４－［４－（ジフルオロメチル）－２－［１－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル］－７－メチル－インダゾール－６－イル］フェニル］エチル］－Ｎ－メチル－カルバメート
実施例２工程８と同様に、エチル２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（１０１ｍｇ、１６１μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を明褐色の固体（８１ｍｇ、７０％収率）として得た。ｍ／ｚ６８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：：２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（４－（４－（ジフルオロメチル）－２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）フェネチル）（メチル）カルバメート（８１ｍｇ、１１９μｍｏｌ、当量：１．０）を、乾燥ジオキサン（１ｍＬ）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２９８μＬ、１．１９ｍｍｏｌ、当量：１０）に溶解した。超音波を用い溶解を促しつつ、フラスコを室温及び圧力で回転エバポレータで回転させた。２時間後、反応物を真空中で濃縮し標題化合物を灰白色固体（９０ｍｇ、９４％純度、９８％収率）として得た。ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８０．４。
実施例４
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例３（８５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、当量：１０）及びホルムアルデヒド溶液（１０１ｍｇ、０．０９３ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、当量：９．０、３７％純度）を加えた。ジオキサン（１．０ｍＬ）中の反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を飽和飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４及び無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、２５ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ ＭｅＯＨ）によって精製した。残留物を調製用ＲＰ－ＨＰＬＣにより再精製し、標題化合物を白色固体（１６ｍｇ、１８％収率）として得た。ｍ／ｚ５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例５
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：：［１－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル］－４－ピペリジル］メタノール
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の［１－［２－（４－ブロモフェノキシ）エチル］－４－ピペリジル］メタノール（ＣＡＳ １２２６００８－２３－６、１．３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、当量：１．０）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、当量：１．１）、ＫＯＡｃ（１．２２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、当量：３．０）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３０３ｍｇ、４１４μｍｏｌ、当量：０．１）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を暗褐色の油状物（１．４５ｇ、８０％純度、７７％収率）として得た。ｍ／ｚ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１５０ｍｇ、３１８μｍｏｌ、当量：１．０）、及び［１－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル］－４－ピペリジル］メタノール（１４９ｍｇ、４１４μｍｏｌ、当量：１．３）をＣｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、７０℃で２．５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、２５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を褐色のゴム（６７．４ｍｇ、６８．９μｍｏｌ、６４％純度、２１．７％収率）として得た。ｍ／ｚ６２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（６７．４ｍｇ、６８．９μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を明褐色の固体（５４ｍｇ、７５％収率）として得た。ｍ／ｚ３４０．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例６
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：［１－［（４－ブロモフェニル）メチル］－４－ピペリジル］メタノール
２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ピペリジン－４－イルメタノール（１．４９ｇ、１３ｍｍｏｌ、当量：１．２）をＤＣＭ（６０ｍＬ）と合わせて無色の溶液を得た。４－ブロモベンズアルデヒド（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、当量：１．０）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．７５ｇ、１３ｍｍｏｌ、当量：１．２）を０℃で添加した。氷浴を除去し、反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（４：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＋ ０．５％ ＮＨ４ＯＨ））によって精製し、標題化合物を無色の液体（２．９０ｇ、９５％純度、８９％収率）として得た。ｍ／ｚ２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：［１－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］メタノール
実施例５工程１と同様に、［１－［（４－ブロモフェニル）メチル］－４－ピペリジル］メタノール（２．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＫＯＡｃ及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で２時間ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、４０ｇ、次いで２５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～８０％（４：１ ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）による２回目）により精製し、標題化合物を無色の油状物（３．６０ｇ、８５％純度、９０％収率）として得た。ｍ／ｚ３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、当量：１．０）及び［１－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］メタノール（９１．４ｍｇ、２７６μｍｏｌ、当量：１．３）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、７０℃で２．５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を褐色の油状物（１０５ｍｇ、８９％純度、８３％収率）として得た。ｍ／ｚ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（１００ｍｇ、１６８μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製し、標題化合物を明褐色の泡沫（５５ｍｇ、９０％純度、４５％収率）として得た。ｍ／ｚ６５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例７
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：１－［（４－ブロモフェニル）メチル］ピペリジン－４－オール
４－ブロモベンズアルデヒド（１．５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、当量：１）及びピペリジン－４－オール（１．０７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、当量：１．３）をＤＣＭ中（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．１５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、当量：３．０）を添加し、その後室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を無色の油状物（２．１１ｇ、９６％収率）として得た。 ｍ／ｚ２７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：１－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペリジン－４－オール）
実施例５工程１と同様に、１－［（４－ブロモフェニル）メチル］ピペリジン－４－オール（２．１１ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で２時間、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、４０ｇ、次いで再び４０ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～８０％（４：１ ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ））により精製し、標題化合物を無色の油状物（２．２８ｇ、７５％純度、９６％収率）として得た。ｍ／ｚ３１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、当量：１．０）及び１－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペリジン－４－オール）（１１７ｍｇ、７５％純度、２７６μｍｏｌ、当量：１．３）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、７０℃で２．５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を無色の油状物（６０ｍｇ、７３％純度、４８％収率）として得た。ｍ／ｚ５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（０．０６ｇ、１０３μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製し、標題化合物を無色の油状物（６０ｍｇ、７３％純度、４８％収率）として得た。ｍ／ｚ６３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例８
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
中間体２（１２０ｍｇ、２６５μｍｏｌ、当量：１．０）、（４－モルホリノフェニル）ボロン酸（６６．３ｍｇ、３２０μｍｏｌ、当量：１．２１）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２２．２ｍｇ、２９．１μｍｏｌ、当量：０．１１）、及びＣｓ２ＣＯ３（２５９ｍｇ、７９４μｍｏｌ、当量：３．０）をシールド管内で混合し、１．６ｍＬの乾燥ジオキサンに溶解した。超音波処理しつつＡｒガスを混合物へ吹き込んだ。反応物を１００℃で２時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄しＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を黄色の油状物（１０５ｍｇ、７４％収率）として得た。ｍ／ｚ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（０．１ｇ、１８７μｍｏｌ、当量：１．０）を１ｍＬ ＴＨＦに溶解し、１ｍＬ ＭｅＯＨ．ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、２２４μＬ、２２４μｍｏｌ、当量：１．２）を滴下した。反応混合物を、室温で４５分間撹拌した（沈殿物が形成された）。反応混合物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液、２２４μＬ、２２４μｍｏｌ、当量：１．２）（ｐＨ～６）で慎重に中和し濃縮して、トルエンから２回コエバポレートさせて、高真空下で乾燥させた。残留物と２－アミノチアゾール（２８ｍｇ、２８０μｍｏｌ、当量：１．５）を１ｍＬ ＤＭＦ中に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（７２．４ｍｇ、９７．８μＬ、５６０μｍｏｌ、当量：３．０）、その後ＨＡＴＵ（９２．３ｍｇ、２４３μｍｏｌ、当量：１．３）を添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を水で３回、及びブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させフィルタにかけ濃縮した。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ次いでＤＣＭ中０％～５％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を明黄色の固体（６０ｍｇ、９０％純度、５４％収率）として得た。ｍ／ｚ５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例９
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：［１－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－ピペリジル］メタノール
２－（４－ブロモフェニル）アセトアルデヒド（２ｇ、１０ｍｍｏｌ、当量：１．０）及びピペリジン－４－イルメタノール（１．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、当量：１．３）をＤＣＭ中（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．３９ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、当量：３．０）を添加し、その後室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄しＤＣＭで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．５））によって精製した。純粋な画分を合わせて真空中で濃縮し、標題化合物を無色の液体（２．１６ｇ、７２％収率）として得た。ｍ／ｚ３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：［１－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］－４－ピペリジル］メタノール
実施例５工程１と同様に、［１－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－ピペリジル］メタノール（２．１６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で４時間ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を暗褐色の油状物（３．６０ｇ、６０％純度、８６％収率）として得た。ｍ／ｚ３４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、当量：１．０）及び［１－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］－４－ピペリジル］メタノールを、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、７０℃で２．５時間で反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製し、標題化合物を褐色の固体（８５ｍｇ、６５％収率）として得た。ｍ／ｚ６１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（８５ｍｇ、１３９μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製し、標題化合物を明褐色の泡沫（３５ｍｇ、９０％純度、３４％収率）として得た。ｍ／ｚ６６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例１０
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：１－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル］ピペリジン－４－オール
実施例５工程１と同様に、１－［２－（４－ブロモフェノキシ）エチル］ピペリジン－４－オール（ＣＡＳ １２２６００８－２３－６， ７０８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、当量：１）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で３時間、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を褐色の油状物（５３７ｍｇ、７９％収率）として得た。ｍ／ｚ３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、当量：１．０）及び１－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル］ピペリジン－４－オール（９６ｍｇ、２７６μｍｏｌ、当量：１．３）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、７０℃で２．５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、２５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ ）により精製し、標題化合物を褐色の油状物（１２３ｍｇ、７６％純度、７２％収率）として得た。ｍ／ｚ３０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（１２３ｍｇ、２００μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、チアゾール－２－アミンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を褐色の固体（３６ｍｇ、２７％収率）として得た。ｍ／ｚ３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例１１
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：［１－（４－ブロモフェニル）－４－ピペリジル］オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
ＤＣＭ中（５ｍＬ）の１－（４－ブロモフェニル）ピペリジン－４－オール（ＣＡＳ １２２６１５４－８４－２、３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、イミダゾール（３１９ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、当量：４．０）、及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（４４１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、当量：２．５）を添加し、室温で撹拌した。１時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、飽和、ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標題化合物を、灰白色固体（４３１ｍｇ、９９％収率）として得た。ｍ／ｚ３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－４－ピペリジル］オキシ］シラン
実施例５工程１と同様に、［１－（４－ブロモフェニル）－４－ピペリジル］オキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（２８０ｍｇ、７５６μｍｏｌ、当量：１．０）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で３時間ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル．２０ｇ、ヘプタン中０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を白色固体（２６４ｍｇ、８５％純度、７１％収率）として得た。ｍ／ｚ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルオキシ－１－ピペリジル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、当量：１．０）及び４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジン（１５６ｍｇ、３１８μｍｏｌ、当量：１．５）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、６５℃で１．５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を白色固体（１３８ｍｇ、７０％純度、９５％収率）として得た。ｍ／ｚ６８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルオキシ－１－ピペリジル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルオキシ－１－ピペリジル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製し、標題化合物を黄色の油状物（５５ｍｇ， ８０％純度、４５％収率）として得た。ｍ／ｚ７３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程５：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルオキシ－１－ピペリジル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミドを、ＴＨＦ（２．３ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４９μＬ、１４９μｍｏｌ、当量：２．０）を室温で添加した。 混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈しＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水とブラインの混合物、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製し、標題化合物を明黄色の泡沫（２５ｍｇ、５１％収率）として得た。ｍ／ｚ６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例１２
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：１－［１－［（４－ブロモフェニル）メチル］－４－ピペリジル］エタノール
４－ブロモベンズアルデヒド（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、当量：１．０）及び１－（ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール（ＣＡＳ ６４５７－４８－３， ９０８ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ、当量：１．３）を、ＤＣＭ中（１０ｍＬ）に溶解した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．７２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、当量：１．５）を添加し、その後室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して標題化合物を明黄色の泡沫（１．１５ｇ、７１％収率）として得た。ｍ／ｚ２９９．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：１－［１－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］エタノール
実施例５工程１と同様に、１－［１－［（４－ブロモフェニル）メチル］－４－ピペリジル］エタノール（１．５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で２時間ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を暗褐色の固体（８５０ｍｇ、４８％収率）として得た。ｍ／ｚ３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、当量：１．０）及び１－［１－［［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］エタノール（１１２ｍｇ、８５％純度、２７６μｍｏｌ、当量：１．３）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、７０℃で２．５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製し、標題化合物を明褐色の油状物（５６ｍｇ、７２％純度、４３％収率）として得た。ｍ／ｚ６１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製し、標題化合物を明褐色の泡沫（４５ｍｇ、６５％収率）として得た。ｍ／ｚ６６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例１３
２－［６－［４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［６－［４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：４－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（１．８８ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、当量：１．３）、１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンジヒドロクロリド（ＣＡＳ ５４９２－６１－５、９４５ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ、当量：１．０）、ＮａＯｔＢｕ（２．４５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、当量：５．０）、キサントホス（３６９ｍｇ、６３８μｍｏｌ、当量：０．１２５）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２３４ｍｇ、２５５μｍｏｌ、当量：０．０５）を、トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、その後、８５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製し、標題化合物を明黄色の固体（５９６ｍｇ、９０％純度、３９％収率）として得た。ｍ／ｚ２６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン
実施例５工程１と同様に、４－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（５９６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で３時間ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５）中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を暗褐色の固体（４５３ｍｇ、８０％純度、５１％収率）として得た。ｍ／ｚ３１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：エチル２－［６－［４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、当量：１．０）及び４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（１００ｍｇ、３１８μｍｏｌ、当量：１．５）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、６５℃で１．５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５）中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を黄色の固体（９０ｍｇ、８２％純度、７３％収率）として得た。ｍ／ｚ５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：２－［６－［４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［６－［４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（０．０９ｇ、１２４μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製し、標題化合物を黄色の固体（４３ｍｇ， ９２％純度、５０％収率）として得た。ｍ／ｚ６３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例１４
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：１－［１－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－ピペリジル］エタノール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）アセトアルデヒド（ＣＡＳ２７２００－７９－９、１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、当量：１）及び１－（４－ピペリジル）エタノール（ＣＡＳ６４５７－４８－３、８４４ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ、当量：１．３）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、当量：３．０）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を無色の油状物（１．１５ｇ、２３％収率）として得た。 ｍ／ｚ３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：１－［１－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］－４－ピペリジル］エタノール
実施例５工程１と同様に、１－［１－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］－４－ピペリジル］エタノール（１．１５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、、９０℃で３時間ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製し、標題化合物を暗褐色の油状物（１．３５ｇ、６０％純度、６１％収率）として得た。ｍ／ｚ３６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１００ｍｇ、０．２１２μｍｏｌ、当量：１．０）及び１－［１－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］－４－ピペリジル］エタノール（１９１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、当量１．５、６０％純度）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、６５℃で２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製し、標題化合物を明黄色の固体（４３ｍｇ、３３％収率）として得た。ｍ／ｚ６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例８工程２と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（４３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨ、次いでＨＣｌ水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５）中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を黄色の固体（１４ｍｇ、３０％収率）として得た。ｍ／ｚ６７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例１５
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：［１－［［３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］メチル］－４－ピペリジル］メタノール
ＤＣＭ中（１４ｍＬ）の［３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］メタノール（ＣＡＳ １７８２３０３－８１－４、０．７４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、当量：１）及びＮＥｔ３（６２１ｍｇ、０．８５６ｍＬ、６．１４ｍｍｏｌ、当量：２）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（４２２ｍｇ、０．２８７ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ、当量：１．２）を０℃で添加した。反応混合物を、０℃～２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を水で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、推定［３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］メチルメタンスルホン酸を明褐色の油状物（１．１ｇ、８５％純度、９５％収率）として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
アセトニトリル（２ｍＬ）中の推定［３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］メチルメタンスルホン酸（５５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、４－ピペリジルＭｅＯＨ（ＣＡＳ ６４５７－４９－４、２９８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、当量：１．５）及びＮＥｔ３（５２３ｍｇ、０．７２ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ、当量：３）を加えた。反応混合物を、２０℃で１時間、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈しＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を明黄色の油状物（２７０ｍｇ、４６％収率）として得た。 ｍ／ｚ３３８．１、３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ、Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
アセトニトリル（２ｍＬ）中の推定［３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］メチルメタンスルホン酸（５５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、４－ピペリジルＭｅＯＨ（ＣＡＳ ６４５７－４９－４、２９８ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、当量：１．５）及びＮＥｔ３（５２３ｍｇ、０．７２ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ、当量：３）を加えた。反応混合物を、２０℃で１時間、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈しＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を明黄色の油状物（２７０ｍｇ、４６％収率）として得た。 ｍ／ｚ３３８．１、３３９．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ、Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程２：［１－［［３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］シクロブチル］メチル］－４－ピペリジル］メタノール
実施例５工程１と同様に、［１－［［３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］メチル］－４－ピペリジル］メタノール（２７０ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で３時間、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を褐色の固体（１３８ｍｇ、７０％純度、３１％収率）として得た。ｍ／ｚ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、当量：１．０）及び［１－［［３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］シクロブチル］メチル］－４－ピペリジル］メタノール（１３８ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、当量：１．６９）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、６５℃で１．５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製し、標題化合物を明黄色の固体（７９ｍｇ、８８％純度、５０％収率）として得た。ｍ／ｚ６５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例８工程２と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（７９ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨ、次にＨＣｌ水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を明褐色の固体（３９ｍｇ、９３％純度、４２％収率）として得た。ｍ／ｚ７０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例１６
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（４－メチルスルホニル－１－ピペリジル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（４－メチルスルホニル－１－ピペリジル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：１－（４－ブロモフェニル）－４－メチルスルホニル－ピペリジン
実施例１３工程１と同様に、１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（９５３ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、当量：１．１）及び４－メチルスルホニルピペリジン（ＣＡＳ ２９０３２８－５５－１、５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＮａＯｔＢｕ、キサントホス、及びＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の存在下、８０℃で１６時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、０％～７０％ ＥｔＯＡｃへプタン中）により精製し、標題化合物を褐色の固体（５２２ｍｇ、５１％収率）として得た。ｍ／ｚ３１８．０， ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程２：４－メチルスルホニル－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン
実施例５工程１と同様に、１－（４－ブロモフェニル）－４－メチルスルホニル－ピペリジン（３５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、当量：１）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で５時間、及び室温で１６時間、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、へプタン中０％～７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を明褐色の油状物（１６０ｍｇ、９０％純度、３８％収率）として得た。ｍ／ｚ３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（４－メチルスルホニル－１－ピペリジル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１２０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、当量：１．０）及び４－メチルスルホニル－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン（１５５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、当量：１．５， ９０％純度）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、６５℃で２．２５時間反応させた。その後Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２をさらに加え、６５℃で４５分間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を褐色の油状物（６６ｍｇ、９０％純度、３７％収率）として得た。ｍ／ｚ６３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（４－メチルスルホニル－１－ピペリジル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例８工程２と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（４－メチルスルホニル－１－ピペリジル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（６３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、当量：１．０、９０％純度）を最初にＬｉＯＨで、次にＨＣｌ水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～６０％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製した後、生成物を含む画分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、 ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により再精製し、標題化合物を明褐色の泡沫（２５ｍｇ、３９％収率）として得た。ｍ／ｚ６８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例１７
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：［３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］メタノール
３－（４－ブロモフェニル）シクロブタン－１－カルボン酸（ＣＡＳ １４９５０６－１６－１、１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、当量：１．０）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、７．８４ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ、当量：２．０）を０℃で添加した。混合物を、５℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を２０℃まで加温し１時間撹拌した。その後さらにボラン－テトラヒドロフラン錯体（１Ｍ、７．８４ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ、当量：２．０）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物にＮａＯＨ（２Ｎ水溶液）を、ｐＨ＝１０となるまで添加した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、へプタン中０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を無色の油状物（７４０ｍｇ、８５％純度、６６％収率）として得た。ｍ／ｚ２２４．９［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：１－［［３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］メチル］ピペリジン－４－オール
［３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］メタノール（０．７４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、当量：１．０）をＤＣＭ（１４ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（６２１ｍｇ、８５６μＬ、６．１４ｍｍｏｌ、当量：２．０）及びメタンスルホニルクロリド（４２２ｍｇ、２８７μＬ、３．６８ｍｍｏｌ、当量：１．２）を室温で加えた。混合物を、０～２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈しＤＣＭ．２回で抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させてフィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させて、推定［１－［［３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］メチル］－４－ピペリジル］メタンスルホン酸を明褐色の油状物（１．１ｇ）として得て、さらなる精製なく使用した。
粗物質を５５０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ、当量：１．０）アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した後、ピペリジン－４－オール（２６１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、当量：１．５）及びＥｔ３Ｎ（５２３ｍｇ、７２０μＬ、５．１７ｍｍｏｌ、当量：３．０）を室温で加えた。混合物を、０～６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈しＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及びブラインで抽出しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を無色の油状物（３２３ｍｇ、８１％純度、４３％収率）として得た。 ｍ／ｚ３２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
粗物質を５５０ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ、当量：１．０）アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解した後、ピペリジン－４－オール（２６１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、当量：１．５）及びＥｔ３Ｎ（５２３ｍｇ、７２０μＬ、５．１７ｍｍｏｌ、当量：３．０）を室温で加えた。混合物を、０～６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈しＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及びブラインで抽出しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を無色の油状物（３２３ｍｇ、８１％純度、４３％収率）として得た。 ｍ／ｚ３２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：１－［［３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］シクロブチル］メチル］ピペリジン－４－オール
実施例５工程１と同様に、１－［［３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル］メチル］ピペリジン－４－オール（０．２４５ｇ、７５６μｍｏｌ、当量：１．０）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で２時間、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製して、標題化合物を明褐色の固体（２６０ｍｇ、８６％純度、９２％収率）として得た。ｍ／ｚ３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体２（１３０ｍｇ、２７６μｍｏｌ、当量：１．０）及び１－［［３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］シクロブチル］メチル］ピペリジン－４－オール（２６０ｍｇ、４２０μｍｏｌ、当量：１．５２）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、７０℃で２．５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製して、標題化合物を明褐色の固体（６０ｍｇ， ７２％純度、３４％収率）として得た。ｍ／ｚ６３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程５：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（０．０６ｇ、９４．４μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製して、標題化合物を明黄色の泡沫（２５ｍｇ、９０％純度、３４％収率）として得た。ｍ／ｚ６９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例１８
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１３０ｍｇ、２７６μｍｏｌ、当量：１．０）及び４－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル］モルホリン（ＣＡＳ ６９０６３６－２８－３、１１０ｍｇ、３３１μｍｏｌ、当量：１．２）を、Ｋ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、７０℃で３時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を明褐色の泡沫（５３ｍｇ、９０％純度、２９％収率）として得た。ｍ／ｚ５９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（５２ｍｇ、８７μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を灰白色固体（３５ｍｇ、５８％収率）として得た。ｍ／ｚ６５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例１９
２－（４－（ジフルオロメチル）－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
２－（４－（ジフルオロメチル）－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
工程１：（１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－イル）メタノール
ＤＭＦ（１１．３ｍＬ）中の１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、アゼチジン－３－イルメタノール塩酸塩（ＣＡＳ ９２８０３８－４４－２、２．７９ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、当量：１．０６）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６２ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、当量：０．４０）、Ｋ３ＰＯ４（１８ｇ、８４．８ｍｍｏｌ、当量：４．０）、及び（Ｓ）－（－）－１，１’－ｂｉ－２－ナフトール（１．２１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、当量：０．２０）を添加し、溶液を窒素バブリングした。混合物を、窒素下、１００℃で１６時間撹拌した。冷却後に水及びＥｔＯＡｃを加えた。分離後、水層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しエバポレートした。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、へプタン中０％～５０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を明褐色の固体（６６３ｍｇ、１２％収率）として得た。ｍ／ｚ２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程２：（１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホン酸
ＴＨＦ（２７．５ｍＬ）中の（１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－イル）メタノール（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、当量：１．０）及びＮＥｔ３（２８４ｍｇ、３９１μＬ、２．８１ｍｍｏｌ、当量：１．７）の撹拌した溶液に、メタンスルホニルクロリド（２２７ｍｇ、１５４μＬ、１．９８ｍｍｏｌ、当量：１．２）を０℃で添加した。混合物を室温まで加温し３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、標題化合物を明褐色の固体（５０２ｍｇ、９５％収率）として得て、さらなる精製なく次の工程で使用した。ｍ／ｚ３２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程３：４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のピペリジン－４－イルメタノール（１．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（１．３１ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、当量：１．０）及び１Ｈ－イミダゾール（１．１８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、当量：２．０）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水で希釈し、ＴＢＭＥで２回抽出した。撹拌し合わせた有機層に水を、その後ＡｃＯＨ（２．６１ｇ、２．４９ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ、当量：５．０）を添加した。５分間撹拌した後、２つの層を分離した。水性相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えてｐＨ８まで中和し、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させエバポレートし、標題化合物を淡黄色の液体（０．６９ｇ、３５％収率）として得て、さらなる精製なく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δｐｐｍ０．０４（ｓ，６Ｈ）０．８９（ｓ，９Ｈ）１．０３－１．２１（ｍ，２Ｈ）１．５１－１．６５（ｍ，１Ｈ）１．６５－１．７５（ｍ，２Ｈ）２．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．５２－２．６８（ｍ，２Ｈ）３．０４－３．１５（ｍ，２Ｈ）３．３８－３．４８（ｍ，２Ｈ）
工程４：１－（（１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－イル）メチルメタンスルホン酸（１１０ｍｇ、３４３μｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３３ｍｇ、１８０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ、当量：３．０）及び４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン（９４．４ｍｇ、４１２μｍｏｌ、当量：１．２）を室温で加えた。反応混合物を、２０時間８０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を２回目抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートさせた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を灰白色固体（８０ｍｇ、５１％収率）として得た。ｍ／ｚ４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程５：エチル２－（６－（４－（３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート
バイアル中、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体３［エチル２－（４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート］（８０ｍｇ、１５４μｍｏｌ、当量：１．０）及び水（１６７μＬ）の溶液に、溶液にアルゴンをバブリングさせつつ、１－（（１－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン（７０ｍｇ、１５４μｍｏｌ、当量：１．０）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５１ｍｇ、４６３μｍｏｌ、当量：３．０）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２２．６ｍｇ、３０．９μｍｏｌ、当量：０．２０）を加えた。バイアルを閉じ、反応混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した後、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中でエバポレートし、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を灰白色泡沫（２９ｍｇ、２５％収率）として得た。 ｍ／ｚ７６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程６：２－（６－（４－（３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のエチル２－（６－（４－（３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）アセテート（３０ｍｇ、３９．２μｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、ＬｉＯＨ（水中１Ｍ、３９．２μＬ、３９．２μｍｏｌ、当量：１．０）を添加した。１時間後、反応物を真空中で濃縮しトルエンで２回コエバポレートした。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１５．２ｍｇ、２０．５μＬ、１１８μｍｏｌ、当量：３．０）、チアゾール－２－アミン（５．１ｍｇ、５１μｍｏｌ、当量：１．３）、及びＨＡＴＵ（１９．４ｍｇ、５１μｍｏｌ、当量：１．３）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した後、水で希釈しＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を灰白色泡沫（１０ｍｇ、９０％純度、２７％収率）として得た。ｍ／ｚ８１９．７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程７：２－（４－（ジフルオロメチル）－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２－（６－（４－（３－（（４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド（１０ｍｇ、１２．２μｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２４．４μＬ、２４．４μｍｏｌ、当量：２．０）を添加した。反応物を４時間撹拌した後、さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ）（３６．６μＬ、３６．６μｍｏｌ、当量：３．０）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２０ｍＬの水で２回、２０ｍＬのブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、エバポレートさせた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、４ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を明黄色の泡沫（２．４ｍｇ、２４％収率）として得た。ｍ／ｚ７０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例２０
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－［４－（ジフルオロメチル）－２－［２－エトキシ－２－オキソ－１－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］エチル］－７－メチル－インダゾール－６－イル］フェニル］ピペラジンｅ－１－カルボキシレート
２－ＭｅＴＨＦ（１．８ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）中の中間体１（１６０ｍｇ、３４０μｍｏｌ、当量：１．０），（４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ ４５７６１３－７８－４、１５６ｍｇ、５０９μｍｏｌ、当量：１．５）及びＫ２ＣＯ３（５８．７ｍｇ、４２４μｍｏｌ、当量：１．２５）の懸濁液を、１０分間アルゴンで脱気した。ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル］パラジウム（ＩＩ）（１２．２ｍｇ、１７μｍｏｌ、当量：０．０５）を添加した。反応混合物を、１６時間８０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を無色のアモルファス固体（８８ｍｇ、３８％収率）として得た。ｍ／ｚ６５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－２－［２－オキソ－１－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル］インダゾール－６－イル］フェニル］ピペラジンｅ－１－カルボキシレート
実施例１工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－［４－（ジフルオロメチル）－２－［２－エトキシ－２－オキソ－１－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］エチル］－７－メチル－インダゾール－６－イル］フェニル］ピペラジンｅ－１－カルボキシレート（８７ｍｇ、１３３μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨ、次いでＨＣｌ水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を黄色の固体（６９ｍｇ、９２．７μｍｏｌ、７０％収率）として得た。ｍ／ｚ７０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミドジヒドロクロリド
ＤＣＭ中（２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ４－［４－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－２－［２－オキソ－１－［ｒ（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル］インダゾール－６－イル］フェニル］ピペラジンｅ－１－カルボキシレート（６６ｍｇ、９３．４μｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、３５０μＬ、１．４ｍｍｏｌ、当量：１５）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し，標題化合物を灰白色固体（６７ｍｇ、８２％純度、８６％収率）として得た。ｍ／ｚ６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミドジヒドロクロリド（６５ｍｇ、９５．６μｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、２－ヨードエタン－１－オール（１９．７ｍｇ、８．９７μＬ、１１５μｍｏｌ、当量：１．２）及びＤＩＰＥＡ（６１．８ｍｇ、８３．５μＬ、４７８μｍｏｌ、当量：５．０）を添加した。反応混合物を、５５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ２：１に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～３０％ ＭｅＯＨ）によって精製して凍結乾燥し、標題化合物を白色固体（２２ｍｇ、３４％収率）として得た。ｍ／ｚ６５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例２１
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（６－モルホリノ－３－ピリジル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（６－モルホリノ－３－ピリジル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（６－モルホリノ－３－ピリジル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、当量：１．０）及び（６－モルホリノピリジン－３－イル）ボロン酸（ＣＡＳ ９０４３２６－９３－８、５５．２ｍｇ、２６５μｍｏｌ、当量：１．２５）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＥｔＯＡｃイソクラティック）により精製して、標題化合物を明褐色の固体（７４ｍｇ、６２％収率）として得た。ｍ／ｚ３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（６－モルホリノ－３－ピリジル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（６－モルホリノ－３－ピリジル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（７６．３ｍｇ、１３８μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、２５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を明褐色の固体（４２ｍｇ、５０％収率）として得た。ｍ／ｚ６０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例２２
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：１－［１－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル］－４－ピペリジル］エタノール
実施例５工程１と同様に、１－［１－［２－（４－ブロモフェノキシ）エチル］－４－ピペリジル］エタノール（６２０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、当量：１．０、ＣＡＳ １９１９６６２－８４－２）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で１．５時間、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を褐色の油状物（４８５ｍｇ、６５％収率）として得た。ｍ／ｚ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、当量：１．０）及び １－［１－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ］エチル］－４－ピペリジル］エタノール（１０４ｍｇ、２７６μｍｏｌ、当量：１．３）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、６５℃で１８時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を黄色の固体（５３ｍｇ、３６％収率）として得た。ｍ／ｚ６４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（５２ｍｇ、８１．３μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ ＭｅＯＨ＋０．５％ ＮＨ４ＯＨ）により精製し、標題化合物を明黄色の固体（１０ｍｇ、１８％収率）として得た。ｍ／ｚ６９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例２３
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［１－（２－フルオロプロピル）－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［１－（２－フルオロプロピル）－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：１－［４－（４－ブロモフェニル）－１－ピペリジル］プロパン－２－オール
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン（ＣＡＳ ８０９８０－８９－８、１０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、 ２－メチルオキシラン（ＣＡＳ ７５－５６－９、２．６５ｇ、３．２ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ、当量：１．１）を添加した。反応混合物を、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を灰白色固体（７．９４ｇ、６１％収率）として得た。ｍ／ｚ２９８．１ ［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋， ３００．１ ［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：４－（４－ブロモフェニル）－１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン
ＤＣＭ中（１５０ｍＬ）の１－［４－（４－ブロモフェニル）－１－ピペリジル］プロパン－２－オール（７．９４１１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液を －７６℃に冷却した。デオキソフルオル（ＣＡＳ ２０２２８９－３８－１、１２．３ｇ、１３．７ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ、当量：１．１）を－７６℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１４０ｍＬで洗浄した。水層を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃ．で２回逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～５０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を黄色の液体（６．１８ｇ、７９％収率）として得た。ｍ／ｚ３００．１［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋，３０２．１［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：１－（２－フルオロプロピル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン
実施例５工程１と同様に、４－（４－ブロモフェニル）－１－（２－フルオロプロピル）ピペリジン（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で３時間、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ヘプタン中０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を暗褐色の油状物（１．４５ｇ、７７％収率）として得た。 ａ ｍ／ｚ３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［１－（２－フルオロプロピル）－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（２００ｍｇ、４２４μｍｏｌ、当量：１．０）及び１－（２－フルオロプロピル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ｄｉｏｘａｂｏｒｏｌａｎ－２－イル）フェニル］ピペリジン（２０３ｍｇ、４６７μｍｏｌ、当量：１．１）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、１００℃で１時間反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ ）により精製し、標題化合物を褐色の油状物（１４４ｍｇ、９４％純度、５２％収率）として得た。ｍ／ｚ６１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程５：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［１－（２－フルオロプロピル）－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エタノール（３ｍＬ）中のエチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［１－（２－フルオロプロピル）－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（７１ｍｇ、１１６μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、室温で２時間、次いで５０℃で１時間、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を褐色の固体（３６ｍｇ、９０％純度、４２％収率）として得た。ｍ／ｚ６６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例２４
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－４－メチル－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－４－メチル－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：１－（４－ブロモフェニル）－４－メチル－ピペリジン－４－オール
実施例１３工程１と同様に、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、当量：１．０）及び４－メチルピペリジン－４－オール（４０７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＮａＯｔＢｕ、キサントホス（２０５ｍｇ、３５３μｍｏｌ、当量：０．１０）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下、８５℃で１．５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、へプタン中０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色の固体（９００ｍｇ、９０％純度、８５％収率）として得た。ｍ／ｚ２７１．７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：４－メチル－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－４－オール
実施例５工程１と同様に、１－（４－ブロモフェニル）－４－メチルピペリジン－４－オール（６０５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で２時間、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、へプタン中０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を灰白色粉末（５６０ｍｇ、７９収率 ％）として得た。ｍ／ｚ３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－４－メチル－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１００ｍｇ、２１２μｍｏｌ、当量：１．０）及び４－メチル－１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－４－オール（１０１ｍｇ、３１８μｍｏｌ、当量：１．５）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、６５℃で３時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を明褐色の固体（１０５ｍｇ、８５％収率）として得た。ｍ／ｚ５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－４－メチル－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例８工程２と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－４－メチル－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（１０５ｍｇ、１８１μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨ、次いでＨＣｌ水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を明褐色の固体（４９．２ｍｇ、６１％収率）として得た。ｍ／ｚ６３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例２５
２－［６－［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－エチル－３ａ－フルオロ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［６－［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－エチル－３ａ－フルオロ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－ブロモフェニル）－３ａ－フルオロ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート
実施例１３工程１と同様に、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（６２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、当量：１．１）、及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ ２０９０１７６－６８－２、５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＮａＯｔＢｕ、キサントホス、及びＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の存在下、８０℃で一晩反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，へプタン中０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を明褐色の固体（３０８ｍｇ、３８％収率）として得た。ｍ／ｚ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－フルオロ－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート
実施例５工程１と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－ブロモフェニル）－３ａ－フルオロ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート（０．３００ｇ、７４０μｍｏｌ、当量：１．０）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で６時間、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、へプタン中０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を明黄色の固体（１１７ｍｇ、９０ ％純度、３２％収率）として得た。ｍ／ｚ４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＲ）－２－［４－［４－（ジフルオロメチル）－２－［２－エトキシ－１－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－オキソ－エチル］－７－メチル－インダゾール－６－イル］フェニル］－３ａ－フルオロ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１１５ｍｇ、２４４μｍｏｌ、当量：１．０）、及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＲ）－３ａ－フルオロ－２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２５４μｍｏｌ、当量：１．０４）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、７０℃で２．５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製して、標題化合物を褐色の油状物（１１０ｍｇ、６０％純度、３８％収率）として得た。ｍ／ｚ６９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＲ）－２－［４－［４－（ジフルオロメチル）－２－［１－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル］－７－メチル－インダゾール－６－イル］フェニル］－３ａ－フルオロ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート
実施例２工程８と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＲ）－２－［４－［４－（ジフルオロメチル）－２－［２－エトキシ－１－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－オキソ－エチル］－７－メチル－インダゾール－６－イル］フェニル］－３ａ－フルオロ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１５８μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、 ２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を褐色の油状物（６０ｍｇ、３５％純度、１７％収率）として得た。ｍ／ｚ７５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程５：２－［６－［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－３ａ－フルオロ－１，２，３，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＳ，６ａＲ）－２－［４－［４－（ジフルオロメチル）－２－［１－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－２－オキソ－２－（チアゾール－２－イルアミノ）エチル］－７－メチル－インダゾール－６－イル］フェニル］－３ａ－フルオロ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート（０．０６ｇ、７９．９μｍｏｌ、当量：１．０）を、０．３ｍＬ ＤＣＭ及び０．１５ｍＬ ＭｅＯＨに溶解した。次いで、塩化水素の水溶液（ジオキサン中４Ｍ、２４０μＬ、９５９μｍｏｌ、当量：１２）を滴下した。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合物に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重に塩基性化した後、ＤＣＭとＭｅＯＨの混合物（１９：１）で３回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて濃縮し、標題化合物を褐色の油状物（６０ｍｇ、４０％純度、４６％収率）として得た。ｍ／ｚ６５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程６：２－［６－［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－エチル－３ａ－フルオロ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド．
２－［６－［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－３ａ－フルオロ－１，２，３，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド（０．０６ｇ、６４．５μｍｏｌ、当量：１．０）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。次いでＤＩＰＥＡ（４１．７ｍｇ、５６．４μＬ、３２３μｍｏｌ、当量：５．０）及びヨウ化エチル（１３．１ｍｇ、６．７８μＬ、８３．９μｍｏｌ、当量：１．３）を室温で加えた。混合物を、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈しＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））によって精製し、標題化合物を褐色の油状物（１５ｍｇ、８７％純度、３４％収率）として得た。ｍ／ｚ６７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例２６
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：１－［４－（４－ブロモフェニル）モルホリン－２－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン
実施例１３工程１と同様に、１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（１．１９ｇ、４．２ｍｍｏｌ、当量：１．１）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－モルホリン－２－イル－メタンアミン（ＣＡＳ １２２８９４－５６－８、５５０ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＮａＯｔＢｕ、キサントホス、及びＰｄ２（ｄｂａ）３の存在下、９０℃で６時間、室温で１６時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を褐色の油状物（０．７７ｇ、７０％純度、４７％収率）として得た。ｍ／ｚ２９９．０， ３００．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］モルホリン－２－イル］メタンアミン
実施例５工程１と同様に、１－［４－（４－ブロモフェニル）モルホリン－２－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メタンアミン（７７０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で３時間、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１００％（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９：１：０．０５））により精製して、標題化合物を暗褐色の粘性油状物（９６ｍｇ、８０％純度、９％収率）として得た。ｍ／ｚ３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（７０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、当量：１．０）ａｎｄ Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－［４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］モルホリン－２－イル］メタンアミン（９６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、当量：１，５、８０％純度）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、６５℃で１．５時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を褐色の固体（７０ｍｇ、６５％純度、５０％収率）として得た。ｍ／ｚ６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（７０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、当量：１．０、６５％純度）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩を、ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ、次いでＤＣＭ中０％～２０％ ＭｅＯＨに切り替え）により精製して、標題化合物を明褐色の粉末（２０ｍｇ、８３％純度、３３％収率）として得た。ｍ／ｚ６６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例２７
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：１－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］ピペリジン－４－オール
ＤＣＭ中（６．０ｍＬ）の２－（４－ブロモフェニル）アセトアルデヒド（ＣＡＳ ２７２００－７９－９、４００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、当量：１．０）、ピペリジン－４－オール（ＣＡＳ ５３８２－１６－１、２６４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、当量：１．３）の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８１ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、当量：１．６）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）の混合物で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、２４ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を明褐色の固体（４９２ｍｇ、８２％収率）として得た。ｍ／ｚ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：１－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］ピペリジン－４－オール
実施例５工程１と同様に、１－［２－（４－ブロモフェニル）エチル］ピペリジン－４－オール（４９２ｍｇ， １．７３ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＫＯＡｃ及びＰｄＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、９０℃で１．５時間、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を暗褐色の油状物（２２６ｍｇ、３７％収率）として得た。ｍ／ｚ３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
実施例２工程７と同様に、中間体１（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、当量：１．０）及び１－［２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エチル］ピペリジン－４－オール（１３７ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、当量：１．３）を、Ｃｓ２ＣＯ３及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２の存在下、６５℃で２時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を灰白色固体（１２８ｍｇ、６７％収率）として得た。ｍ／ｚ５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程４：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（１２８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を黄色の固体（３２ｍｇ、２３％収率）として得た。ｍ／ｚ６５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例２８
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－メチル－アミノ］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－メチル－アミノ］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：［４－［［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－メチル－アミノ］メチル］フェニル］ボロン酸
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（４－ｆｏｒｍｙｌフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ ８７１９９－１７－５、２００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、当量：１．０）及び４－（メチルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（ＣＡＳ ２９８７－０５－５， １７２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、当量：１．０）の懸濁液に、酢酸（１６０ｍｇ、１５３μＬ、２．６７ｍｍｏｌ、当量：２．０）を室温で添加した。反応混合物を４０℃で１時間加熱し。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、当量：２．０）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５６５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、当量：２．０）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液で希釈した。層を分離した。水層を１０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。水層を真空中で濃縮し、標題化合物とともにＮａＨＣＯ３及び塩を含む白色固体（１．８ｇ）を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程２：エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－メチル－アミノ］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
バイアル中、中間体１（１５０ｍｇ、３１８μｍｏｌ、当量：１．０）、不純［４－［［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－メチル－アミノ］メチル］フェニル］ボロン酸（２５１ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３１１ｍｇ、９５５μｍｏｌ、当量：３．０）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍｇ、３１．８μｍｏｌ、当量：０．１０）を、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）及び水（６００μＬ）と合わせた。赤色の溶液を、アルゴン下で６５℃に加熱し、１８時間一晩撹拌した。反応が完了しないうちに、不純［４－［［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－メチル－アミノ］メチル］フェニル］ボロン酸（２５１ｍｇ）をさらに添加し、反応物を、アルゴン下、６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を暗褐色の油状物（５２ｍｇ、７０％純度、１９％収率）として得た。ｍ／ｚ６１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程３：２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－メチル－アミノ］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例２工程８と同様に、エチル２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－メチル－アミノ］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（５２ｍｇ、８５．３μｍｏｌ、当量：１．０）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を暗褐色の固体（９．７ｍｇ、１６％収率）として得た。ｍ／ｚ６６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例２９
２－［６－［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－（２－フルオロプロピル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
２－［６－［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－（２－フルオロプロピル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－ブロモフェニル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート
実施例１３工程１と同様に、１－ブロモ－４－ヨード－ベンゼン（１．４７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、当量：１．１）、及びｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート（ＣＡＳ ２５０２７５－１５－１、１．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、当量：１．０）を、ＮａＯｔＢｕ、キサントホス、及びＰｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３の存在下、８０℃で１６時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘプタン中０％～３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を褐色の固体（１．４４ｇ、７９％収率）として得た。ｍ／ｚ３６７．１， ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程２：（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－ブロモフェニル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、当量：９．１）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３飽和ＮＨで塩基性化した後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの混合物（９：１）で４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を褐色の固体（６９３ｍｇ、８０％純度、９４％収率）として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ２６７．０， ２６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程３：１－［（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル］プロパン－２－オール
ＭｅＯＨ（５．４ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール（６８５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、当量：１．０、８０％純度）の溶液に、２－メチルオキシラン（ＣＡＳ ７５－５６－９、１４１ｍｇ、０．１７ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ、当量：１．１８）を添加した。反応混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｉｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を灰白色固体（４９５ｍｇ、７１％収率）として得た。ｍ／ｚ３２５．１， ３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程４：（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－（２－フルオロプロピル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール
ＤＣＭ中（８．０ｍＬ）の１－［（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル］プロパン－２－オール（４８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液を、－７６℃に冷却した。デオキソフルオル（登録商標）（トルエン中２．７Ｍ溶液、ＣＡＳ ２０２２８９－３８－１、０．６２ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ、当量：１．１９）を－７６℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチしＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘプタン中０％～７０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を明黄色の固体（２７５ｍｇ、５７％収率））として得た。ｍ／ｚ３２７．０， ３２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ，Ｂｒ ｉｓｏｔｏｐｅｓ。
工程５：［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－（２－フルオロプロピル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］ボロン酸
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の（３ａＲ，６ａＳ）－５－（４－ブロモフェニル）－２－（２－フルオロプロピル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール（２６４ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、当量：１．０）の溶液を、－７６℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、０．５３ｍＬ、０．８４８ｍｍｏｌ、当量：１．１１）を添加し、反応混合物を、－７６℃で１．５時間撹拌した。ホウ酸トリエチル（１５４ｍｇ、０．１８ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、当量：１．３８）を－７６℃で添加した。反応混合物を、－７６℃で１５分間撹拌した。次いで、ドライアイス浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて真空中で濃縮し、標題化合物を褐色の固体（２２３ｍｇ、８５％純度、８５％収率）として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ｍ／ｚ２９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程６：エチル２－［６－［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－（２－フルオロプロピル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート
１，４－ジオキサン（１．８ｍＬ）中の中間体１（１２０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、当量：１．０）、［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－（２－フルオロプロピル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］ボロン酸（１３１ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、当量：１．５， ８５％純度）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ、当量：３．０）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、当量：０．１５）の混合物を、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を、１００℃で２時間、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～５％ ＭｅＯＨ）によって精製し、標題化合物を明褐色の泡沫（１４１ｍｇ、９０％純度、７８％収率）として得た。ｍ／ｚ６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
工程７：２－［６－［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－（２－フルオロプロピル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド
実施例８工程２と同様に、エチル２－［６－［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－（２－フルオロプロピル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］アセテート（１３９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、当量：１．０、９０％純度）を最初にＬｉＯＨで処理し、得られた塩をＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、２－アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製し、その後生成物を含む画分をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により再精製して、標題化合物を灰白色固体（５２ｍｇ、３６％収率）として得た。ｍ／ｚ６９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ。
実施例３０
ＨＴＲＦリン酸化ＥＧＦＲ ＬＲＣＳアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
ＢａＦ３－ＬＲＣＳ細胞株を、Ｃｒｏｗｎｂｉｏ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）から得た。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ ＡＴＣＣ（Ｇｉｂｃｏ ３１８７０）＋２ｍＭグルタミン＋ピューロマイシン０．５μｇ／ｍｌ中にて、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
ＨＴＲＦリン酸化ＥＧＦＲ ＬＲＣＳアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
ＢａＦ３－ＬＲＣＳ細胞株を、Ｃｒｏｗｎｂｉｏ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）から得た。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ ＡＴＣＣ（Ｇｉｂｃｏ ３１８７０）＋２ｍＭグルタミン＋ピューロマイシン０．５μｇ／ｍｌ中にて、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
プロトコル
プレートが、１２．５μｌの試験される化合物（用量反応）のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯのみで予め充填された後、１２．５μｌの増殖培地／ウェル中において、２００００細胞／ウェルでＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅの第７８４－０８号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを３００×ｇで３０秒間回転させた後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートした。細胞を、４μｌ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。その後、プレートを冷凍し、－８０℃で一晩保管した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μｌを、各ウェルに添加した。次いで、蓋をしたプレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて６１６及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。データは、６６５対６１６の信号の正規化された比に１０，０００を乗じて、上記と同様の方法で分析した。
プレートが、１２．５μｌの試験される化合物（用量反応）のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯのみで予め充填された後、１２．５μｌの増殖培地／ウェル中において、２００００細胞／ウェルでＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅの第７８４－０８号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを３００×ｇで３０秒間回転させた後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートした。細胞を、４μｌ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。その後、プレートを冷凍し、－８０℃で一晩保管した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μｌを、各ウェルに添加した。次いで、蓋をしたプレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて６１６及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。データは、６６５対６１６の信号の正規化された比に１０，０００を乗じて、上記と同様の方法で分析した。
結果を表１に示す。
Claims (18)
- 式（Ｉ）の化合物
［式中、
Ａが－Ｎ－又は－ＣＨ－であり；
Ｒ１及びＲ２がハロゲン及び水素から独立して選択され；
Ｒ３がアルキルであり；かつ
Ｒ４が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルコキシ、（アルキル）（ハロ）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキルヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、（ヒドロキシ）（アルキル）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル（アルキルアミノ）アルキル、ジアルキルアミノアルキルヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される］、
又はその薬学的に許容され得る塩。 - Ａが－ＣＨ－である、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１及びＲ２が、フルオロ及び水素から独立して選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
- Ｒ３がメチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ４が、モルホリニル、（エチル）（フルオロ）ピペリジニル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシメチルピペリジニルエトキシ、ヒドロキシエチルピペリジニルエトキシ、ヒドロキシメチルピペリジニルメチル、ヒドロキシメチルピペリジニルエチル、ヒドロキシエチルピペリジニルメチル、ヒドロキシエチルピペリジニルエチル、ヒドロキシピペリジニルメチル、ヒドロキシピペリジニルエチル、ヒドロキシピペリジニルエトキシ、ヒドロキシピペリジニル、１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル、ヒドロキシメチルピペリジニルメチルシクロブチル、メチルスルホニルピペリジニル、ヒドロキシピペリジニルメチルシクロブチル、モルホリニルエトキシ、ヒドロキシメチルピペリジニルメチルアゼチジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、フルオロプロピルピペリジニル、（ヒドロキシ）（メチル）ピペリジニル、エチル（フルオロヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）、ジメチルアミノメチルモルホリニル、ヒドロキシシクロヘキシル（メチルアミノ）メチル、及びフルオロプロピル（ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル）から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ４が、ヘテロシクロアルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、ヒドロキシ（ヘテロシクロアルキル）アルキル、ヒドロキシ（ヘテロシクロアルキル）、及びヒドロキシアルキル（ヘテロシクロアルキル）から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ４が、モルホリニル、（ジメチルアミノ）エチル、ヒドロキシ（ピペリジニル）メチル、ヒドロキシ（ピペリジニル）、及びヒドロキシエチル（ピペラジニル）から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
- ２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－［２－（メチルアミノ）エチル］フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド塩酸塩；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－４－イル）フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（４－メチルスルホニル－１－ピペリジル）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［３－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］シクロブチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－［４－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－（４－（ジフルオロメチル）－６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）フェニル）－７－メチル－２Ｈ－インダゾール－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（チアゾール－２－イル）アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（６－モルホリノ－３－ピリジル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［４－（１－ヒドロキシエチル）－１－ピペリジル］エトキシ］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［１－（２－フルオロプロピル）－４－ピペリジル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－４－メチル－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［６－［４－［（３ａＲ，６ａＳ）－２－エチル－３ａ－フルオロ－３，４，６，６ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン－４－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［［（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－メチル－アミノ］メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；及び
２－［６－［４－［（３ａＳ，６ａＲ）－２－（２－フルオロプロピル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル］フェニル］－４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - ２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［２－（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）メチル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－（４－ヒドロキシ－１－ピペリジル）フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
２－［４－（ジフルオロメチル）－６－［４－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］－７－メチル－インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；及び
２－［４－（ジフルオロメチル）－７－メチル－６－（６－モルホリノ－３－ピリジル）インダゾール－２－イル］－２－［（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾール－１－イル］－Ｎ－チアゾール－２－イル－アセトアミド；
から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法であって、以下の工程：
（ａ）式（Ｂ１）の化合物
を、適切な溶媒中において、塩基の存在下で反応させて、式（Ｂ２）の化合物
［式中、Ｍ＋が、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、又はプロトン化された塩基である］
を得る工程；
（ｂ）式（Ｂ２）の化合物を、酸の存在下で反応させて、式（Ｂ３）の化合物
を得る工程；ならびに
（ｃ）式（Ｂ３）の化合物を、カップリング剤及び塩基の存在下、式（Ｂ４）の化合物
［式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、請求項１～９のいずれか一項に記載される通りであり、Ｒが水素又はアルキルである］
と反応させる工程
を含む、方法。 - 請求項１０に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、治療的不活性担体とを含む、薬学的組成物。
- がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防における使用のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
- がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための方法であって、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 上に記載された発明。
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