JP2023553830A - 新規インダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、EGFR変異体を含むT790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R及び/又はL858R/C797Sの選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それを含有する薬学的組成物、及び治療的に活性な物質としてのそれらの使用に関する。
本発明は、特に式(I)の新規化合物:
[式中、
Aは-N-又は-CH-であり;
R1及びR2は、ハロゲン及び水素から独立して選択され;
R3はアルキルであり;
R4は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルコキシ、(アルキル)(ハロ)ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキルヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)(アルキル)ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル(アルキルアミノ)アルキル、ジアルキルアミノアルキルヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される]、
又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
[式中、
Aは-N-又は-CH-であり;
R1及びR2は、ハロゲン及び水素から独立して選択され;
R3はアルキルであり;
R4は、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルコキシ、(アルキル)(ハロ)ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキルヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)(アルキル)ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル(アルキルアミノ)アルキル、ジアルキルアミノアルキルヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される]、
又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
受容体チロシンキナーゼのHERファミリーは、細胞増殖、分化、及び生存のメディエータである。この受容体ファミリーには、4つの異なるメンバー、すなわち、上皮増殖因子受容体(EGFR、ErbB1、又はHER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)、及びHER4(ErbB4)が含まれる。リガンドが結合すると、受容体はホモ二量体及びヘテロ二量体を形成し、続く内因性チロシンキナーゼ活性の活性化は、受容体の自己リン酸化及び下流シグナル伝達分子の活性化をもたらす(Yarden, Y., Sliwkowski, MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Review Mol Cell BiolBiol. 2001, Feb;2(2):127-37)。過剰発現又は変異によるEGFRの脱調節は、結腸直腸がん、膵臓がん、神経膠腫、頭頸部がん、及び肺がんを含む多くのヒトがんの種類、特に非小細胞肺がん(NSCLC)に関係しており、いくつかのEGFR標的化剤が長年にわたって開発されてきた(Ciardiello, F., and Tortora, G.(2008)、EGFR antagonists in cancer treatment、The New England journal of medicine 358, 1160-1174)。EGFRチロシンキナーゼの可逆的阻害剤であるエルロチニブ(タルセバ(登録商標))は、再発NSCLCの治療薬として数多くの国で承認されている。
腫瘍が体細胞キナーゼドメイン変異を有するNSCLC患者の一部では、EGFRチロシンキナーゼ阻害剤の顕著な単剤活性が観察されるが、野生型EGFR患者における臨床的有益性は大幅に低下する(Paez,J.et al.(2004).EGFR mutations in lung cancer:correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science(New York,NY304,1497-1500)。EGFRの最も一般的な体細胞変異は、デルタ746~750が最も一般的な変異であるエクソン19欠失であり、L858Rが最も高頻度の変異であるエクソン21アミノ酸置換である(Sharma SV,Bell DW,Settleman J,Haber DA.Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer.Nat Rev Cancer.2007 Mar;7(3):169-81)。
治療抵抗性は高頻度で発生し、受容体のATP部位内の二次的T790M変異に起因することが多い。いくつかの開発された変異体選択的不可逆性阻害剤はT790M変異体に対して高度に活性であるが、これらの有効性は、鍵となる共有結合をこれらが形成するシステイン残基であるC797Sの後天性変異によって損なわれる可能性がある(Thress,K.S.et al.Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring EGFR T790M.Nat.Med.21,560-562(2015))。C797S変異は、T790M標的化EGFR阻害剤に対する耐性の主要な機構であることがWangによってさらに報告された(Wang et al. EGFR C797S mutation mediates resistance to third-generation inhibitors in T790M-positive non-small cell lung cancer, J Hematol Oncol. 2016; 9:59)。オシメルチニブに対する耐性を引き起こす追加の変異は、Yangによって説明されている(例えば、L718Q)(Yang et al,Investigating Novel Resistance Mechanisms to Third-Generation EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Osimertinib in Non-Small Cell Lung Cancer Patients,Clinical Cancer Research,DOI:10.1158/1078-0432.CCR-17-2310)。Lu et al.( Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC:Current developments in medicinal chemistry, Med Res Rev 2018; 1-32)は、NSCLC治療におけるEGFRL858R/T790M及びEGFRL858R/T790M/C797S耐性変異の標的化を総説記事で報告している。
最も利用可能なEGFRチロシンキナーゼ阻害剤はキナーゼのATP部位を標的とするので、例えば薬剤耐性EGFR変異体を標的とするなど、異なる働きをする新しい治療剤が必要である。
最近の研究では、意図的にアロステリック部位を標的にすることにより、変異選択的阻害剤につながる可能性があることが示唆されている(Jia et al,Overcoming EGFR(T790M)and EGFR(C797S)resistance with mutant-selective allosteric inhibitors,June2016,Nature534,129-132)。
したがって、がんの治療及び/又は予防治療に有用なEGFR変異体を含有するT790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、及び/又は/L858R/C797S、特にEGFR変異体を含有するT790M及びC797Sを特異的に阻害する選択的分子の生成が、満たされていないニーズである。
本明細書に記載の式(I)の化合物は、T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R及び/又はL858R/C797Sを含むEGFR変異体、特にT790M及びC797Sを含むEGFR変異体に対する改善されたEGFR効力及び選択性、ならびに改善された物理化学的特性を有する。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、1~8個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に1~6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より具体的には1~4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖C1-C8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル、及び異性体オクチル、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルである。アルキルの具体的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びtert-ブチルである。メチル及びエチルは、式(I)の化合物における「アルキル」の具体的な例である。
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、3~8個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に3~6個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。『シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクタニルである。「シクロアルキル」の具体的な例は、シクロブチル及びシクロヘキシルである。
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、単独又は組合せで、式アルキル-O-の基を意味し、「アルキル」という用語は、前に付与した意味、例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシを意味する。「アルコキシ」の具体的な例は、メトキシ及びエトキシである。エトキシは、式(I)の化合物における「アルコキシ」の具体的な例である。
「オキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、-O-基を意味する。
単独で又は別の基と組み合わせた、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、特に1~5個のハロゲン、特に1~4個のハロゲン、すなわち1、2、3又は4個のハロゲンで置換された少なくとも1個のハロゲンによる当該基の置換を示す。「ハロゲン」又は「ハロ」の例は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素、塩素又は臭素を意味する。特定の「ハロゲン」はフルオロである。
「ハロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、少なくとも1つのハロゲンで置換された、特に1~5個のハロゲン、特に1~3個のハロゲンで置換されたアルキル基を示す。「ハロアルキル」の具体的な例は、フルオロメチル、フルオロエチル及びフルオロプロピル、より具体的にはフルオロプロピルである。
「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、-OH基を意味する。
「カルボニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、-C(O)-基を意味する。
「アミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、第一級アミノ基(-NH2)、第二級アミノ基(-NH-)、又は第三級アミノ基(-N-)を意味する。
「アルキルアミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、-NH-基に結合したアルキル基を意味する。用語「ジアルキルアミノ」は、単独で又は組み合わせて、-N-原子に結合した2つのアルキル基を意味する。
「スルホニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、-SO2-基を意味する。
「アルキルスルホニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、-SO2-基に結合したアルキル基を意味する。
用語「シアノ」は、単独又は組み合わせて、-CN基を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、N、O及びSから選択される1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、4~9個の環原子からなる一価飽和又は部分的に不飽和の一環式又は二環式環系を表す。二環式とは、1個又は2個の環原子を共通に有する2個の環からなるものを意味する。「ヘテロシクロアルキル」の例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジル、アゼチジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ-1H-ピロロ、及びヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリルである。「ヘテロシクロアルキル」の具体的な例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジル、及びピペラジニルである。
用語「ピペリジニル」及び「ピペリジル」は交換可能であり、単独又は組み合わせて、5個の炭素環原子及び1個の窒素環原子を含む飽和単環を意味する。
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又はその他望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する式(I)の化合物の塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、N-アセチルシステイン等により形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、N-エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式(I)の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩である。
本発明の出発物質又は式(I)の化合物のうちの1つが、1つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか、又は反応性である1つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基(例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wutsによる”Protective Groups in Organic Chemistry”、3rd Ed., 1999,Wiley, New Yorkに記載されているもの)を、当該技術分野でよく知られている方法を適用する重要な工程の前に導入し得る。そのような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を用いて、合成の後の段階において除去することができる。保護基の例は、tert-ブトキシカルボニル(Boc)、9-フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc)、2-トリメチルシリルエチルカルバメート(Teoc)、カルボベンジルオキシ(Cbz)、及びp-メトキシベンジルオキシカルボニル(Moz)である。
式(I)の化合物は、数個の不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在し得る。
「不斉炭素原子」という用語は、4つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Cahn-Ingold-Prelog則によれば、不斉炭素原子は、「R」又は「S」立体配置のものであり得る。
したがって、本発明は、以下に関する:
Aが-CH-である、本発明による化合物;
Aが-N-である、本発明による化合物;
R1及びR2が、フルオロ及び水素から独立して選択される、本発明による化合物;
R1及びR2のうちの一方がフルオロであり他方が水素である、本発明による化合物;
R1及びR2が同時に両方とも水素である、本発明による化合物;
R3がメチルである、本発明による化合物;
R4が、モルホリニル、(アルキル)(ハロ)ピペリジニル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルコキシ、ヒドロキシピペリジニル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルピペリジニル、ヒドロキシピペリジニルアルキルシクロアルキル、モルホリニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルキルアゼチジニル、ヒドロキシアルキルピペラジニル、ハロアルキルピペリジニル、(ヒドロキシ)(アルキル)ピペリジニル、アルキル(ハロヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)、ジアルキルアミノアルキルモルホリニル、ヒドロキシシクロアルキル(アルキルアミノ)アルキル、及びハロアルキル(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)から選択される、本発明による化合物;
R4が、モルホリニル、(エチル)(フルオロ)ピペリジニル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシメチルピペリジニルエトキシ、ヒドロキシエチルピペリジニルエトキシ、ヒドロキシメチルピペリジニルメチル、ヒドロキシメチルピペリジニルエチル、ヒドロキシエチルピペリジニルメチル、ヒドロキシエチルピペリジニルエチル、ヒドロキシピペリジニルメチル、ヒドロキシピペリジニルエチル、ヒドロキシピペリジニルエトキシ、ヒドロキシピペリジニル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル、ヒドロキシメチルピペリジニルメチルシクロブチル、メチルスルホニルピペリジニル、ヒドロキシピペリジニルメチルシクロブチル、モルホリニルエトキシ、ヒドロキシメチルピペリジニルメチルアゼチジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、フルオロプロピルピペリジニル、(ヒドロキシ)(メチル)ピペリジニル、エチル(フルオロヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)、ジメチルアミノメチルモルホリニル、ヒドロキシシクロヘキシル(メチルアミノ)メチル、及びフルオロプロピル(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)から選択される、本発明による化合物;
R4が、へテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及びヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルから選択される、本発明による化合物;
R4が、モルホリニル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニル、及びヒドロキシアルキルピペラジニルから選択される、本発明による化合物;ならびに
R4が、モルホリニル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシピペリジニルメチル、ヒドロキシピペリジニル、及びヒドロキシエチルピペラジニルから選択される、本発明による化合物。
Aが-CH-である、本発明による化合物;
Aが-N-である、本発明による化合物;
R1及びR2が、フルオロ及び水素から独立して選択される、本発明による化合物;
R1及びR2のうちの一方がフルオロであり他方が水素である、本発明による化合物;
R1及びR2が同時に両方とも水素である、本発明による化合物;
R3がメチルである、本発明による化合物;
R4が、モルホリニル、(アルキル)(ハロ)ピペリジニル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルコキシ、ヒドロキシピペリジニル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルピペリジニル、ヒドロキシピペリジニルアルキルシクロアルキル、モルホリニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルキルアゼチジニル、ヒドロキシアルキルピペラジニル、ハロアルキルピペリジニル、(ヒドロキシ)(アルキル)ピペリジニル、アルキル(ハロヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)、ジアルキルアミノアルキルモルホリニル、ヒドロキシシクロアルキル(アルキルアミノ)アルキル、及びハロアルキル(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)から選択される、本発明による化合物;
R4が、モルホリニル、(エチル)(フルオロ)ピペリジニル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシメチルピペリジニルエトキシ、ヒドロキシエチルピペリジニルエトキシ、ヒドロキシメチルピペリジニルメチル、ヒドロキシメチルピペリジニルエチル、ヒドロキシエチルピペリジニルメチル、ヒドロキシエチルピペリジニルエチル、ヒドロキシピペリジニルメチル、ヒドロキシピペリジニルエチル、ヒドロキシピペリジニルエトキシ、ヒドロキシピペリジニル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル、ヒドロキシメチルピペリジニルメチルシクロブチル、メチルスルホニルピペリジニル、ヒドロキシピペリジニルメチルシクロブチル、モルホリニルエトキシ、ヒドロキシメチルピペリジニルメチルアゼチジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、フルオロプロピルピペリジニル、(ヒドロキシ)(メチル)ピペリジニル、エチル(フルオロヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)、ジメチルアミノメチルモルホリニル、ヒドロキシシクロヘキシル(メチルアミノ)メチル、及びフルオロプロピル(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)から選択される、本発明による化合物;
R4が、へテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、及びヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルから選択される、本発明による化合物;
R4が、モルホリニル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシピペリジニルアルキル、ヒドロキシピペリジニル、及びヒドロキシアルキルピペラジニルから選択される、本発明による化合物;ならびに
R4が、モルホリニル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシピペリジニルメチル、ヒドロキシピペリジニル、及びヒドロキシエチルピペラジニルから選択される、本発明による化合物。
本発明はさらに、以下から選択される化合物に関する。
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3S,4S)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3R,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-[2-(メチルアミノ)エチル]フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[6-[4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-メチルスルホニル-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-(4-(ジフルオロメチル)-6-(4-(3-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(6-モルホリノ-3-ピリジル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[1-(2-フルオロプロピル)-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-エチル-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン-4-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;及び
2-[6-[4-[(3aS,6aR)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
又はその薬学的に許容され得る塩。
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3S,4S)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3R,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-[2-(メチルアミノ)エチル]フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[6-[4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-メチルスルホニル-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-(4-(ジフルオロメチル)-6-(4-(3-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(6-モルホリノ-3-ピリジル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[1-(2-フルオロプロピル)-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-エチル-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン-4-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;及び
2-[6-[4-[(3aS,6aR)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
又はその薬学的に許容され得る塩。
本発明はさらに、以下から選択される化合物に関する。
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;及び
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(6-モルホリノ-3-ピリジル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
又はその薬学的に許容され得る塩。
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;及び
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(6-モルホリノ-3-ピリジル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
又はその薬学的に許容され得る塩。
本発明の特定の実施態様は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。式(I)の化合物は、2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドである。
本発明の特定の実施態様は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。式(I)の化合物は、2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドである。
本発明の特定の実施態様は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。式(I)の化合物は、2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドである。
本発明の特定の実施態様は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。式(I)の化合物は、2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(6-モルホリノ-3-ピリジル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドである。
本明細書に記載の式(I)の化合物を製造するための方法もまた、本発明の目的である。
本発明の式(I)の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム1及び具体例の説明において示す。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明で使用される置換基及び指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。反応の順序は、スキーム1に表示されているものに限定されないが、出発材料及びそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発材料は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献若しくは実施例に記載されている方法、又は当技術分野で知られている方法によって調製することができる。
式(I)の化合物は、スキーム1に従って又は実施例に記載のように調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は公知の方法に従って調製することができる。
式Aのアルデヒドを、DCMなどの溶媒中、0℃から室温の温度で、モルホリノ硫黄トリフルオリドなどのデオキシフルオロ化剤で処理することにより、ハロアルキル化合物Bへと転換することができる。THFなどの溶媒中、-78℃~-55℃の温度でLDAなどの塩基でリチウム化し、-78℃~室温の温度でギ酸エチルやDMFなどの求電子ホルミル化剤でクエンチすると、式Cのアルデヒドが得られる。これらをジオキサンなどの溶媒中、高温でヒドラジン水和物と直接反応させ、インダゾールDを形成させることができる。あるいは、Lukin et al.(J. Org. Chem., 2006, 71, 8166)が記載する手順に従って、CをまずDMEなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基存在下でO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩と高温で反応させて中間オキシムを得、これをその後ヒドラジン水和物と高温で反応させて式Dのインダゾールが得られる。式Dのインダゾールを、ジメチルアセトアミド又はアセトニトリルなどの溶媒中、トリエチルアミンや炭酸セシウムなどの塩基の存在下又は非存在下で、エチルブロモアセテート、又はメチルブロモアセテートなどのアルキル化剤で周囲温度又は昇温してアルキル化して、式Eのインダゾールを得ることができる。この化合物をLDA又はLHMDSなどの塩基で脱プロトン化し、CDIなどで処理して予め活性化したプロリン誘導体で処理して式Fの化合物を得ることができる。この反応はTHFなどの溶媒中、-78℃から室温の温度で行うことができる。化合物Fの保護基は、例えばジオキサン中のHCl又はTFAのような酸で処理することによって切断することができる。その後、室温又はわずかに上昇した温度で、EtOHなどの溶媒中、チオシアン酸カリウムで処理すると、式Gの化合物が得られる。イミダゾールHへの変換は、酢酸などの溶媒中で過酸化水素で処理することにより、又はアセトニトリル中で過酸化水素とパラトルエンスルホン酸で処理することにより、又はラネーニッケルでの処理により、又は当技術分野で知られている他の方法によって達成することができる。式Jの化合物は、鈴木反応、薗頭反応、根岸反応、Buchwald反応などの官能基変換のための公知の合成法を用いて得ることができる。代替的に、臭化物Hは、例えばジオキサンなどの溶媒中、KOAcなどの塩基とPd(dppf)Cl2などの触媒の存在下でビス(ピナコラート)ジボロンと反応させて、ボロン酸又はボロンエステルIに変換することができる。化合物Hは、その後、鈴木反応などの周知の方法によって化合物Jに変換することができる。式(I)の化合物への変換は、EtOH、THF、MeOH及び水などの溶媒中、LiOH又はNaOHなどの塩基で鹸化し、その後HATUなどのカップリング剤を用いてアミノチアゾール又はその誘導体とアミドカップリングすることで達成することができる。代替的に、アミノチアゾールとトリメチルアルミニウム又はイソプロピルマグネシウムクロライドなどの試薬を用いて、直接エステル-アミド変換を行うことも可能である。
酸を伴う式(I)の化合物の対応する薬学的に許容される塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、式Iの化合物を、例えばジオキサン又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒中に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることによって得ることができる。生成物は通常、濾過又はクロマトグラフィーによって単離できる。式(I)の化合物を薬学的に許容され得る塩へと塩基によって変換することは、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって行い得る。そのような塩を形成する1つの可能な方法は、例えば、1/n当量の例えばM(OH)nといった塩基性塩(M=金属又はアンモニウムカチオン、及びn=ヒドロキシドアニオン数)を適当な溶媒(例えば、エタノール、エタノール-水混合物、テトラヒドロフラン-水混合物)中の化合物の溶液に加え、蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去することによる方法である。特定の薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、蟻酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。
それらの調製が実施例に記載されていない限り、式(I)の化合物及び全ての中間体生成物は、類似の方法又は本明細書に記載の方法に従って調製し得る。
本発明における一般式(I)の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し得る誘導体を提供できることが、理解されるであろう。
したがって、本発明はまた、本発明による化合物の調製方法に関し、方法は以下の工程を含む。
(a)式(B1)の化合物
を、反応適切な溶媒中において、塩基の存在下で反応させて、式(B2)の化合物
[式中、M+が、Na+、Li+、又はプロトン化された塩基である]
を得る;
(b)式(B2)の化合物を、酸の存在下で反応させて、式(B3)の化合物
[式中、A、R1、R2、R3、及びR4は上に定義されるとおりであり、Rが水素又はアルキルである]
を得る;ならびに
(c)式(B3)の化合物を、カップリング剤及び塩基の存在下、式(B4)の化合物
と反応させる。
(a)式(B1)の化合物
を、反応適切な溶媒中において、塩基の存在下で反応させて、式(B2)の化合物
[式中、M+が、Na+、Li+、又はプロトン化された塩基である]
を得る;
(b)式(B2)の化合物を、酸の存在下で反応させて、式(B3)の化合物
[式中、A、R1、R2、R3、及びR4は上に定義されるとおりであり、Rが水素又はアルキルである]
を得る;ならびに
(c)式(B3)の化合物を、カップリング剤及び塩基の存在下、式(B4)の化合物
と反応させる。
簡便には、Rが水素又はメチルである。
工程(a)において、塩基は、例えば、LiOH又はNaOHであり得る。簡便には、塩基はLiOHである。
工程(a)において、塩基の濃度は、約0.1Mの間及び約5Mの間、具体的には約0.2Mの間及び約4Mの間、より具体的には約0.5Mの間及び約2Mの間であり得る。簡便には、塩基の濃度が約1Mである。
工程(a)は、溶媒、例えばEtOH、THF、MeOH、水、又はそれらの混合物中で行われ得る。簡便には、溶媒がMeOH、THF、又はそれらの混合物である。
工程(a)の簡便な条件は、約0℃から約90℃の間、特に約5℃から約80℃の間、より具体的には約10℃から約50℃の間であり得る。
工程(b)の反応は、溶媒中で簡便に行うことができる。溶媒は、例えば、EtOH、MeOH、THF、水、又はそれらの混合物であり得る。
工程(b)において、酸は例えば塩酸であり得る。
工程(b)の簡便な条件は、約0℃から約90℃の間、特に約5℃から約80℃の間、より具体的には約10℃から約50℃の間であり得る。
工程(c)の反応は、溶媒中で簡便に行うことができる。溶媒は、例えばDMSOであり得る。
工程(c)の反応は、塩基の存在下、簡便に行うことができる。塩基は、例えばDIPEAであり得る。
工程(c)の反応は、カップリング剤の存在下、簡便に行うことができる。カップリング剤は、例えばHATUであり得る。
工程(c)の反応の簡便な条件は、約0℃から約90℃の間、特に約5℃から約80℃の間、より具体的には約10℃から約50℃の間であり得る。
本発明はまた、本発明の方法に従って製造される場合の本発明による化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的不活性担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、ならびにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式(I)の化合物は、生理学的に許容され得る担体、すなわち、生薬の投与形態に使用される用量及び濃度でレシピエントに対して毒性でない担体と、適切なpHと所望の純度で、周囲温度で混合することによって製剤化されてもよい。製剤のpHは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約3~約8の範囲である。一例では、式(I)の化合物は、pH5の酢酸緩衝剤中で製剤化される。別の実施形態では、式(I)の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存されてもよい。
組成物は、医学行動規範と一致した様式で製剤化、投薬、及び投与される。これに関連して考慮すべき要因としては、処置される特定の疾患、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。
本発明の化合物は、経口、局所(頬側及び舌下を含む)、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、クモ膜下腔内、ならびに硬膜外及び鼻腔内、ならびに局所処置で所望される場合、病変内投与を含む、任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、乳液、パッチ等の任意の簡便な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において一般的な要素、例えば、希釈剤、担体、pH調整剤、甘味料、充填剤及びさらなる活性剤を含む。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は添加物とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ansel,Howard C.,et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia:Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物(すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物)の的確な提示を提供する、又は医薬組成物(すなわち、医薬)の製造を補助するために、1種以上のバッファー、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤(opaquing agent)、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
したがって、本発明は、特に以下にも関する。
治療的に活性な物質としての使用のための、本発明による化合物;
本発明による化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、薬学的組成物;
がんの治療又は予防における使用のための、本発明による化合物。
非小細胞肺がんの治療又は予防における使用のための、本発明による化合物;
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための、本発明による化合物の使用;
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための医薬の調製のための本発明による化合物の使用;ならびに
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための方法であって、本発明による化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
治療的に活性な物質としての使用のための、本発明による化合物;
本発明による化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、薬学的組成物;
がんの治療又は予防における使用のための、本発明による化合物。
非小細胞肺がんの治療又は予防における使用のための、本発明による化合物;
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための、本発明による化合物の使用;
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための医薬の調製のための本発明による化合物の使用;ならびに
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための方法であって、本発明による化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助物質を含む薬学的組成物に関する。
本発明の特定の実施態様は、T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、及びL858R/C797Sから選択される少なくとも1つのEGFR変異によって特徴づけられるがん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明の特定の実施態様は、がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための方法に関し、ここで、T790M/L858R、T790M/L858R/C797S、L858R、及びL858R/C797Sから選択される少なくとも1つのEGFR変異が、がんに存在する。本方法は、本明細書に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
さらに、本発明は、必要に応じて、式(I)の化合物の対応する重水素化形態の全ての置換基を含む。
さらに、本発明は、適用可能な場合、式(I)の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応するエナンチオマー、及び/又は互変異性体、ならびにそれらの溶媒和化合物を含む。
式(I)の化合物は、1つ又は複数の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して2つの光学異性体を生成し、混合物及び純粋又は部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な改変により、当該技術分野で知られるように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のX線結晶学によって決定することができる。必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々の鏡像異性体を単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離するなど、当技術分野で公知の方法で行うことができる。
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様では、光学的に純粋なエナンチオマーとは、化合物が所望の異性体を90重量%超、具体的には所望の異性体を95重量%超、又はより具体的には所望の異性体を99重量%超含有することを意味し、前記重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋な又はキラル的に濃縮された化合物は、キラル選択的合成によって、又はエナンチオマーの分離によって調製され得る。エナンチオマーの分離は、最終生成物上で、あるいは適切な中間体上で行われ得る。
また、本発明の一実施形態は、記載された工程のいずれか1つにより製造された場合の、本明細書に記載された式(I)の化合物である。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬として(例えば、医薬製剤の形態で)使用することができる。本発明の医薬製剤は、経口投与(例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は懸濁液の形態)等の内服投与、経鼻投与(例えば、鼻スプレーの形態)、直腸投与(例えば、坐剤の形態)、又は眼局所投与(例えば、溶液、軟膏、ゲル又は水溶性高分子挿入剤の形態)が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内等の非経口的に(例えば、滅菌注射液の形態で)行うこともできる。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、注射液又は外用剤の製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントを用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、ドラゼ及び硬質ゼラチンカプセル用のそのようなアジュバントとして、使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオール等が挙げられる。
液剤及びシロップ剤の製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
座剤に適したアジュバントは、例えば、天然油若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
局所眼用製剤に適したアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトール又は当技術分野で公知の多くの他の担体及び賦形剤である。
さらに、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。薬学的調製物は更に、他の治療上価値のある物質を含むことができる。
投与量は広範に変化させることができ、各特定の症例における個々の要件に適合される。一般に、経口投与の場合、体重1kgあたり約0.1mg~約20mg、好ましくは体重1kgあたり約0.5mg~約4mg(例えば、1人あたり約300mg)を1日量として、好ましくは1~3回に分けて個別に投与し、これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、0.001重量%~15重量%の医薬品を含むことができ、0.1~25mgの間であり得る必要量は、1日あたりの単回投与でも、1週間あたりの単回投与でも、1日あたりの複数回の投与(2~4回)でも、1週間あたりの複数回の投与でもよい。ただし、これが示されている場合は、ここに記載されている上限又は下限を超える可能性があることは明らかである。
薬学的調製物
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、例えば薬学的調製物の形態で、治療的に活性な物質として使用することができる。医薬製剤は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、又は懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で直腸でも、又は例えば注射液の形態で非経口的にも行われ得る。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、例えば薬学的調製物の形態で、治療的に活性な物質として使用することができる。医薬製剤は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、又は懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で直腸でも、又は例えば注射液の形態で非経口的にも行われ得る。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、及びステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの担体として使用し得る。軟質ゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質にもよるが、軟質ゼラチンカプセルの場合には通常、担体は必要とされない。溶液及びシロップ剤の製造に適した担体材料は例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適した担体は、例えば、天然油又は硬化した油、ワックス、油脂、半液体又は液体ポリオール等である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤等の、薬学的に許容される補助物質を含むことができる。薬学的調製物は、さらに他の治療上価値のある物質も含有し得る。
式(I)の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と治療的に不活性な担体とを含有する医薬もまた、本発明により提供され、その生産方法は、式(I)の化合物及び/又はその薬学的に許容され得る塩、ならびに所望により、1つ以上の他の治療上有用な物質を、1つ以上の治療的に不活性な担体と共に生薬投与形態とすることを含む。
投与量は、広範囲内で変化させ得、それぞれの具体的な症例において個々の要件に対して調整されなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の対応する量で1日あたり約0.01mg~約1000mgまで変化させることができる。1日投与量は、単回投与又は分割投与で投与されてもよく、さらに、示されていることが判明した場合、上限を超えることもできる。
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、本発明の代表例に過ぎない。簡便には、薬学的調製物が、約1~500mg、特に1~100mgの式(I)の化合物を含有する。本発明による組成物の例は、以下の通りである。
実施例A
以下の組成の錠剤が、通常の方法で製造される:
製造手順
1. 成分1、2、3及び4を混合し、精製水で造粒する。
2. 顆粒を50℃で乾燥させる。
3. 顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4. 成分5を添加し、3分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
以下の組成の錠剤が、通常の方法で製造される:
製造手順
1. 成分1、2、3及び4を混合し、精製水で造粒する。
2. 顆粒を50℃で乾燥させる。
3. 顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4. 成分5を添加し、3分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
式(I)の化合物、ラクトース及びコーンスターチを、先ずミキサー中、次いで粉砕機中で混合する。混合物をミキサーに戻す;タルクを添加し、完全に混合する。混合物は、機械によって適切なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填される。
製造手順
式(I)の化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
式(I)の化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
製造手順
坐剤塊をガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合し、45℃に冷却する。これに微粉末化した式(I)の化合物を添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ、冷えるまで放置し、その後、坐剤を型から取り出し、ろう紙又は金属箔で個々に包装する。
坐剤塊をガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合し、45℃に冷却する。これに微粉末化した式(I)の化合物を添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ、冷えるまで放置し、その後、坐剤を型から取り出し、ろう紙又は金属箔で個々に包装する。
製造手順
式(I)の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用の水(一部)との混合物に溶解する。pHを酢酸により5.0に調整する。残りの量の水を付加することにより、量を1.0mlに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
式(I)の化合物を、ポリエチレングリコール400と注射用の水(一部)との混合物に溶解する。pHを酢酸により5.0に調整する。残りの量の水を付加することにより、量を1.0mlに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
製造手順
式(I)の化合物を、ラクトース、微結晶セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サシェに充填する。
式(I)の化合物を、ラクトース、微結晶セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サシェに充填する。
実施例
略称
2-MeTHF=2-メチルテトラヒドロフラン;AcOH=酢酸;ATP=アデノシン三リン酸;BOC=tert-ブチルオキシカルボニル;DCM=ジクロロメタン;CAS=化学抄録サービス;CDI=1,1’-カルボニルジイミダゾール;dba=ジベンジリデンアセトン;DCM=ジクロロメタン;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;DME=ジメトキシエタン;DMF=ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;dppf=1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;ESI=エレクトロスプレーイオン化;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;HATU=ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;LHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;MeOH=メタノール;MS=質量分析;NMR=核磁気共鳴;RP-HPLC;逆相HPLC;rt=室温;SFC=超臨界流体クロマトグラフィー;TBAF=テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド;TBDMS-Cl=tert-ブチルジメチルシリルクロリド;TBME=tert-ブチルメチルエテル;THF=テトラヒドロフラン
略称
2-MeTHF=2-メチルテトラヒドロフラン;AcOH=酢酸;ATP=アデノシン三リン酸;BOC=tert-ブチルオキシカルボニル;DCM=ジクロロメタン;CAS=化学抄録サービス;CDI=1,1’-カルボニルジイミダゾール;dba=ジベンジリデンアセトン;DCM=ジクロロメタン;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;DME=ジメトキシエタン;DMF=ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;dppf=1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;ESI=エレクトロスプレーイオン化;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;HATU=ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム;HPLC=高速液体クロマトグラフィー;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;LHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;MeOH=メタノール;MS=質量分析;NMR=核磁気共鳴;RP-HPLC;逆相HPLC;rt=室温;SFC=超臨界流体クロマトグラフィー;TBAF=テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド;TBDMS-Cl=tert-ブチルジメチルシリルクロリド;TBME=tert-ブチルメチルエテル;THF=テトラヒドロフラン
以下の実施例を、本発明の例証に提供する。実施例は、本発明の範囲を制限すると解釈されるものではなく、単に代表的であるにすぎないと解釈される。
中間体1
エチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
エチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
工程1:1-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-2-メチルベンゼン
DCM(98mL)中の3-ブロモ-5-フルオロ-4-メチルベンズアルデヒド(CAS1370411-47-4、20.5g、89.7mmol、当量:1.0)の溶液を氷浴で冷却した。モルホリノ硫黄トリフルオリド(CAS 51010-74-3、24.8g、17.3mL、135mmol、当量:1.5)を少しずつ加えた。反応混合物を0~5℃で20分撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。氷冷しながら、飽和NaHCO3水溶液(300mL)を慎重に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCMに注ぎ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、100%ペンタン)によって精製し、標題化合物が無色オイル(18.6g、87%収率)として得られた。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ=7.50(s,1H),7.16(d,J=9.1Hz,1H),6.57(t,J=56.0Hz,1H),2.50-2.22(m,3H)
DCM(98mL)中の3-ブロモ-5-フルオロ-4-メチルベンズアルデヒド(CAS1370411-47-4、20.5g、89.7mmol、当量:1.0)の溶液を氷浴で冷却した。モルホリノ硫黄トリフルオリド(CAS 51010-74-3、24.8g、17.3mL、135mmol、当量:1.5)を少しずつ加えた。反応混合物を0~5℃で20分撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。氷冷しながら、飽和NaHCO3水溶液(300mL)を慎重に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCMに注ぎ、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、100%ペンタン)によって精製し、標題化合物が無色オイル(18.6g、87%収率)として得られた。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δ=7.50(s,1H),7.16(d,J=9.1Hz,1H),6.57(t,J=56.0Hz,1H),2.50-2.22(m,3H)
工程2::6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-1H-インダゾール
THF(240mL)中の1-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-2-メチルベンゼン(26.4g、110mmol、当量:1.0)の溶液を-75℃に冷却した。LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M、66.3mL、133mmol、当量:1.2)を-70℃未満で滴下した。反応混合物を、30分間-75℃で撹拌した。ギ酸エチル(16.4g、17.7mL、220mmol、当量:2.0)を-70℃未満で添加した。反応混合物を、-75℃で30分間撹拌した。AcOH(16.6g、15.8mL、277mmol、当量:2.5)を-55℃未満で添加した。反応混合物を室温まで加温しEtOAcに注ぎ、希釈HCl水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて真空中で濃縮し、推定4-ブロモ-6-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒドを黄色の油状物(29.5g)として得て、さらなる精製なく使用した。
クルード推定4-ブロモ-6-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒド(29.5g)を、DME(150mL)に溶解した。O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.2g、122mmol、当量:1.84)及びK2CO3(30.6g、221mmol、当量:3.34)を添加した。反応混合物を、2.5時間45℃で撹拌し、焼結ガラスを通してフィルタにかけ、DME(2×)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。オキシムエーテル中間体をDMSO(150mL)に溶解した。ヒドラジン水和物(83g、80.5mL、1.66mol、当量:25)を添加した。反応混合物を、3時間110℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc/THF5:1に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2×120g、ヘプタン中0%~30%EtOAc)によって精製し、標題化合物が白色固体(13.5g、74%収率)として得られた。m/z258.9,260.8[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
THF(240mL)中の1-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)-3-フルオロ-2-メチルベンゼン(26.4g、110mmol、当量:1.0)の溶液を-75℃に冷却した。LDA(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2M、66.3mL、133mmol、当量:1.2)を-70℃未満で滴下した。反応混合物を、30分間-75℃で撹拌した。ギ酸エチル(16.4g、17.7mL、220mmol、当量:2.0)を-70℃未満で添加した。反応混合物を、-75℃で30分間撹拌した。AcOH(16.6g、15.8mL、277mmol、当量:2.5)を-55℃未満で添加した。反応混合物を室温まで加温しEtOAcに注ぎ、希釈HCl水溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させて真空中で濃縮し、推定4-ブロモ-6-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒドを黄色の油状物(29.5g)として得て、さらなる精製なく使用した。
クルード推定4-ブロモ-6-(ジフルオロメチル)-2-フルオロ-3-メチルベンズアルデヒド(29.5g)を、DME(150mL)に溶解した。O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(10.2g、122mmol、当量:1.84)及びK2CO3(30.6g、221mmol、当量:3.34)を添加した。反応混合物を、2.5時間45℃で撹拌し、焼結ガラスを通してフィルタにかけ、DME(2×)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。オキシムエーテル中間体をDMSO(150mL)に溶解した。ヒドラジン水和物(83g、80.5mL、1.66mol、当量:25)を添加した。反応混合物を、3時間110℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc/THF5:1に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2×120g、ヘプタン中0%~30%EtOAc)によって精製し、標題化合物が白色固体(13.5g、74%収率)として得られた。m/z258.9,260.8[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
工程3:エチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]アセテート
DMF(75mL)中の6-ブロモ-4-クロ(ジフルオロメチル)-7‐メチル-1H-インダゾール(19g、72.8mmol、当量:1.0)の溶液に、2-ブロモ酢酸エチル(18.2g、12.2mL、109mmol、当量:1.5)を添加した。反応混合物を、16時間100℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2×120g、ヘプタン中0%~20%EtOAc)によって精製し、標題化合物が黄色固体(21.2g、80%収率)として得られた。m/z346.9,348.8,[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
DMF(75mL)中の6-ブロモ-4-クロ(ジフルオロメチル)-7‐メチル-1H-インダゾール(19g、72.8mmol、当量:1.0)の溶液に、2-ブロモ酢酸エチル(18.2g、12.2mL、109mmol、当量:1.5)を添加した。反応混合物を、16時間100℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、2×120g、ヘプタン中0%~20%EtOAc)によって精製し、標題化合物が黄色固体(21.2g、80%収率)として得られた。m/z346.9,348.8,[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
工程4:tert-ブチル(2S,4R)-2-[2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-3-エトキシ-3-オキソ-プロパノイル]-4-フルオロ-ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル(2S,4R)-4-フルオロ-2-(イミダゾール-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製:
DCM(300mL)中の(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロ-ピロリジン-2-カルボン酸(CAS 203866-14-2、30g、129mmol、当量:1.0)の溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(25g、154mmol、当量:1.2)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を、3時間室温で撹拌した。反応混合物を、水(3x)及び1M NaHCO3水溶液(1x)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で30℃で濃縮し、tert-ブチル(2S,4R)-4-フルオロ-2-(イミダゾール-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(36.6g、129mmol、100%収率)を白色固体として得、使用前に-20℃で貯蔵した。1H NMR(chloroform-d,300MHz)δ 8.27(s,1H),7.56(br d,1H,J=1.4Hz),7.15(br d,1H,J=12.1Hz),4.9-5.2(m,1H),3.6-4.1(m,2H),2.0-2.9(m,2H),1.2-1.5(m,9H).
KOtBu(4.53g、40.3mmol、当量:2.0)を、THF(18mL)に溶解した。反応混合物を-55℃に冷却した。THF(24mL)中のエチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]アセテート(7g、20.2mmol、当量:1)の溶液を-50℃未満で滴下した。反応混合物を、-50℃~-55℃で1時間撹拌した。前に調製した、THF(50mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-4-フルオロ-2-(イミダゾール-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(6.85g、24.2mmol、当量:1.2)の溶液を-50℃未満で滴下した。反応混合物を-50℃で15分間撹拌し、-30℃まで加温した。10%水性クエン酸(60mL)を-20℃未満で添加し、混合物を、0℃で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で30℃で濃縮して、標題化合物を黄色のアモルファス半固体として得た(12.9g、20.2mmol、88%純度、100%収率)m/z562.1, 563.9[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
tert-ブチル(2S,4R)-4-フルオロ-2-(イミダゾール-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの調製:
DCM(300mL)中の(2S,4R)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロ-ピロリジン-2-カルボン酸(CAS 203866-14-2、30g、129mmol、当量:1.0)の溶液に、1,1’-カルボニルジイミダゾール(25g、154mmol、当量:1.2)を0℃で少しずつ添加した。反応混合物を、3時間室温で撹拌した。反応混合物を、水(3x)及び1M NaHCO3水溶液(1x)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で30℃で濃縮し、tert-ブチル(2S,4R)-4-フルオロ-2-(イミダゾール-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(36.6g、129mmol、100%収率)を白色固体として得、使用前に-20℃で貯蔵した。1H NMR(chloroform-d,300MHz)δ 8.27(s,1H),7.56(br d,1H,J=1.4Hz),7.15(br d,1H,J=12.1Hz),4.9-5.2(m,1H),3.6-4.1(m,2H),2.0-2.9(m,2H),1.2-1.5(m,9H).
KOtBu(4.53g、40.3mmol、当量:2.0)を、THF(18mL)に溶解した。反応混合物を-55℃に冷却した。THF(24mL)中のエチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]アセテート(7g、20.2mmol、当量:1)の溶液を-50℃未満で滴下した。反応混合物を、-50℃~-55℃で1時間撹拌した。前に調製した、THF(50mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-4-フルオロ-2-(イミダゾール-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(6.85g、24.2mmol、当量:1.2)の溶液を-50℃未満で滴下した。反応混合物を-50℃で15分間撹拌し、-30℃まで加温した。10%水性クエン酸(60mL)を-20℃未満で添加し、混合物を、0℃で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で30℃で濃縮して、標題化合物を黄色のアモルファス半固体として得た(12.9g、20.2mmol、88%純度、100%収率)m/z562.1, 563.9[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
工程5:エチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-3-チオキソ-2,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
エタノール(24mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-2-[2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-3-エトキシ-3-オキソ-プロパノイル]-4-フルオロ-ピロリジン-1-カルボキシレート(12.9g、20.2mmol、当量:1)の溶液に、HCl(エタノール中1.25M、80.6mL、101mmol、当量:5)を添加した。反応混合物を、55℃で1時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水(6mL)及びチオシアン酸カリウム(2.55g、26.2mmol、当量:1.3)を加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。エタノールを30℃で真空中で除去し、ピリジン(23.9g、24.5mL、302mmol、当量:15)を添加した。反応混合物を、室温で75分間撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、2NのHCl水溶液、水、及びブラインで(水性相がpH1となるまで)洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の半固体として得た(9.65g、60%純度、57%収率)。m/z502.9,505.9[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
エタノール(24mL)中のtert-ブチル(2S,4R)-2-[2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-3-エトキシ-3-オキソ-プロパノイル]-4-フルオロ-ピロリジン-1-カルボキシレート(12.9g、20.2mmol、当量:1)の溶液に、HCl(エタノール中1.25M、80.6mL、101mmol、当量:5)を添加した。反応混合物を、55℃で1時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水(6mL)及びチオシアン酸カリウム(2.55g、26.2mmol、当量:1.3)を加えた。反応混合物を、室温で30分間撹拌した。エタノールを30℃で真空中で除去し、ピリジン(23.9g、24.5mL、302mmol、当量:15)を添加した。反応混合物を、室温で75分間撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、2NのHCl水溶液、水、及びブラインで(水性相がpH1となるまで)洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の半固体として得た(9.65g、60%純度、57%収率)。m/z502.9,505.9[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
工程6:エチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
アセトニトリル(70mL)中のp-トルエンスルホン酸一水和物(10.9g、57.5mmol、当量:5)の懸濁液に、を添加した。過酸化水素(35%aq.、8.38g、7.42mL、86.3mmol、当量:7.5)を0~3℃で滴下し、無色の溶液を得た。10分後、アセトニトリル(28mL)中のエチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-3-チオキソ-2,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(9.65g、11.5mmol、当量:1)を8℃未満で滴下した。反応混合物を、0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、Na2CO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、ヘプタン中0%~60%(EtOAc/EtOH/aq.NH3 75:25:2)によって精製し、標題化合物が黄色泡沫(3.96g、73%収率)として得られた。m/z469.1, 471.1,[M+H]+,ESI pos。
アセトニトリル(70mL)中のp-トルエンスルホン酸一水和物(10.9g、57.5mmol、当量:5)の懸濁液に、を添加した。過酸化水素(35%aq.、8.38g、7.42mL、86.3mmol、当量:7.5)を0~3℃で滴下し、無色の溶液を得た。10分後、アセトニトリル(28mL)中のエチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-3-チオキソ-2,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(9.65g、11.5mmol、当量:1)を8℃未満で滴下した。反応混合物を、0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、Na2CO3溶液及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、ヘプタン中0%~60%(EtOAc/EtOH/aq.NH3 75:25:2)によって精製し、標題化合物が黄色泡沫(3.96g、73%収率)として得られた。m/z469.1, 471.1,[M+H]+,ESI pos。
工程1:tert-ブチル(2R)-2-[2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチルインダゾール-2-イル]-3-エトキシ-3-オキソプロパノイル]ピロリジン-1-カルボキシレート
中間体1、工程3に記載のとおり調製したエチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]アセテート(0.65g、1.87mmol、当量:1)を、THF(7.58mL)に溶解し、-75℃に冷却した。LDA(THF中2M、1.12mL、2.25mmol、当量:1.20)を5分以内に滴下した。反応混合物を、-75℃で40分間撹拌した。THF(7.58mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(イミダゾール-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(中間体1、工程4と同様に(2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロ-ピロリジン-2-カルボン酸から調製)(0.77g、2.9mmol、当量:1.55)の溶液を-75℃でゆっくりと添加し、-75℃で30分間撹拌し、室温まで加温し室温で18時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加した後、反応混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層を水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、標題化合物(1.41g、72%純度、99%,収率)を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。m/z544.1, 546.0[M+H]+,ESI pos. Br isotopes。
中間体1、工程3に記載のとおり調製したエチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]アセテート(0.65g、1.87mmol、当量:1)を、THF(7.58mL)に溶解し、-75℃に冷却した。LDA(THF中2M、1.12mL、2.25mmol、当量:1.20)を5分以内に滴下した。反応混合物を、-75℃で40分間撹拌した。THF(7.58mL)中のtert-ブチル(2S)-2-(イミダゾール-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(中間体1、工程4と同様に(2S)-1-tert-ブトキシカルボニル-4-フルオロ-ピロリジン-2-カルボン酸から調製)(0.77g、2.9mmol、当量:1.55)の溶液を-75℃でゆっくりと添加し、-75℃で30分間撹拌し、室温まで加温し室温で18時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加した後、反応混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層を水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮し、標題化合物(1.41g、72%純度、99%,収率)を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。m/z544.1, 546.0[M+H]+,ESI pos. Br isotopes。
工程2:エチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-(3-チオキソ-2,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート
中間体1、工程5と同様にtert-ブチル(2R)-2-[2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチルインダゾール-2-イル]-3-エトキシ-3-オキソプロパノイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1.4g、72%純度、1.85mmol)を、ジオキサン及びチオシアン酸カリウム中の4MのHClで処理し、標題化合物(1.07g、85%純度、100%収率)を褐色の油状物として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。m/z485.0, 486.9[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
中間体1、工程5と同様にtert-ブチル(2R)-2-[2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチルインダゾール-2-イル]-3-エトキシ-3-オキソプロパノイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(1.4g、72%純度、1.85mmol)を、ジオキサン及びチオシアン酸カリウム中の4MのHClで処理し、標題化合物(1.07g、85%純度、100%収率)を褐色の油状物として得、さらに精製することなく次の工程に使用した。m/z485.0, 486.9[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
工程3:エチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート
中間体1、工程6と同様に、エチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-(3-チオキソ-2,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート(1.06g、85%純度、1.86mmol)を、過酸化水素及びp-トルエンスルホン酸一水和物で処理し、標題化合物(360mg、43%収率)を黄色の泡沫として得た。m/z453.0, 454.9[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
中間体1、工程6と同様に、エチル2-[6-ブロモ-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-(3-チオキソ-2,5,6,7-テトラヒドロピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート(1.06g、85%純度、1.86mmol)を、過酸化水素及びp-トルエンスルホン酸一水和物で処理し、標題化合物(360mg、43%収率)を黄色の泡沫として得た。m/z453.0, 454.9[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
中間体3
エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
ジオキサン(2.02mL)中の中間体1(200mg、424μmol、当量:1.0)の溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(162mg、637μmol、当量:1.5)、KOAc(208mg、2.12mmol、当量:5.0)、及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(62.1mg、84.9μmol、当量:0.20)を、窒素下、室温で加えた。混合物を、90℃で6時間撹拌した。水及びEtOAcを反応混合物に加えて有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、エバポレートした。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、EtOAc中0%~10%MeOH)によって精製し、標題化合物を明褐色の固体(80mg、29%収率)として得た。m/z219.2[M+H]+,ESI pos。
エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
ジオキサン(2.02mL)中の中間体1(200mg、424μmol、当量:1.0)の溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(162mg、637μmol、当量:1.5)、KOAc(208mg、2.12mmol、当量:5.0)、及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(62.1mg、84.9μmol、当量:0.20)を、窒素下、室温で加えた。混合物を、90℃で6時間撹拌した。水及びEtOAcを反応混合物に加えて有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、エバポレートした。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、EtOAc中0%~10%MeOH)によって精製し、標題化合物を明褐色の固体(80mg、29%収率)として得た。m/z219.2[M+H]+,ESI pos。
実施例1
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
2-MeTHF(6mL)、水(1mL)中の中間体1(0.5g、1.06mmol、当量:1.0)、(4-モルホリノフェニル)ボロン酸(CAS 186498-02-2、329mg、1.59mmol、当量:1.5)、及びK2CO3(183mg、1.33mmol、当量:1.25)の懸濁液を10分間アルゴンで脱気した。ジクロロ[ビス(ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル]パラジウム(II)(CAS 205319-06-8、91mg、127μmol、当量:0.12)を添加した。反応混合物を、85℃で5時間撹拌した。AcOH(191mg、182μL、3.18mmol、当量:3.0)を添加した。反応混合物をEtOAc/THF2:1に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘプタン中0%~50%(EtOAc/EtOH/aq.NH3 75:25:2)によって精製し、標題化合物が灰白色固体(433mg、743μmol、70%収率)として得られた。m/z, 471.1,[M+H]+,ESI pos。
2-MeTHF(6mL)、水(1mL)中の中間体1(0.5g、1.06mmol、当量:1.0)、(4-モルホリノフェニル)ボロン酸(CAS 186498-02-2、329mg、1.59mmol、当量:1.5)、及びK2CO3(183mg、1.33mmol、当量:1.25)の懸濁液を10分間アルゴンで脱気した。ジクロロ[ビス(ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル]パラジウム(II)(CAS 205319-06-8、91mg、127μmol、当量:0.12)を添加した。反応混合物を、85℃で5時間撹拌した。AcOH(191mg、182μL、3.18mmol、当量:3.0)を添加した。反応混合物をEtOAc/THF2:1に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、ヘプタン中0%~50%(EtOAc/EtOH/aq.NH3 75:25:2)によって精製し、標題化合物が灰白色固体(433mg、743μmol、70%収率)として得られた。m/z, 471.1,[M+H]+,ESI pos。
工程2::2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
THF(9mL)中のエチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(720mg、1.3mmol、当量:1.0)及びMeOH(9mL)の溶液に、LiOH(1M水溶液、2.6mL、2.6mmol、当量:2.0)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。HCl(5N水溶液、520μL、2.6mmol、当量:2.0)を添加した(pH6)。トルエンを添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。カルボン酸をDMSO(6mL)に溶解し、チアゾール-2-アミン(195mg、1.95mmol、当量:1.5)、DIPEA(840mg、1.14mL、6.5mmol、当量:5.0)、及びHATU(742mg、1.95mmol、当量:1.5)を加えた。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/THF2:1に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中0%~5%MeOH)によって精製した。生成物を凍結乾燥し、標題化合物を灰白色固体(501mg、63%収率)として得た。m/z608.3[M+H]+,ESI pos。
THF(9mL)中のエチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(720mg、1.3mmol、当量:1.0)及びMeOH(9mL)の溶液に、LiOH(1M水溶液、2.6mL、2.6mmol、当量:2.0)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。HCl(5N水溶液、520μL、2.6mmol、当量:2.0)を添加した(pH6)。トルエンを添加し、反応混合物を真空中で濃縮した。カルボン酸をDMSO(6mL)に溶解し、チアゾール-2-アミン(195mg、1.95mmol、当量:1.5)、DIPEA(840mg、1.14mL、6.5mmol、当量:5.0)、及びHATU(742mg、1.95mmol、当量:1.5)を加えた。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/THF2:1に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中0%~5%MeOH)によって精製した。生成物を凍結乾燥し、標題化合物を灰白色固体(501mg、63%収率)として得た。m/z608.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3S,4S)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、又は2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3R,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3S,4S)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、又は2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3R,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:tert-ブチル(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート、及びtert-ブチル(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート
THF(275mL)中のtert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(CAS 273727-44-9、30g、79.8mmol、当量:1.0、90%純度)の溶液を、0℃に冷却した。ボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1.0M溶液、CAS 14044-65-6、87.8mL、87.8mmol、当量:1.1)を0℃で滴下した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaOH(水中5M、40mL、200mmol、当量:2.51)を滴下し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。過酸化水素(35重量%水溶液、19.4g、17.5mL、200mmol、当量:2.5)を添加し、反応混合物を50℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の過酸化物をNa2S2O3水溶液2Mの添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水層を酢酸エチルで2回逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテル中に懸濁し、フィルタにかけた。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して真空中で乾燥させ、標題化合物を白色固体(26.74g、92%収率)として得た。m/z258.1[M-BOC+H]+,ESI pos。
THF(275mL)中のtert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボキシレート(CAS 273727-44-9、30g、79.8mmol、当量:1.0、90%純度)の溶液を、0℃に冷却した。ボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1.0M溶液、CAS 14044-65-6、87.8mL、87.8mmol、当量:1.1)を0℃で滴下した。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、NaOH(水中5M、40mL、200mmol、当量:2.51)を滴下し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。過酸化水素(35重量%水溶液、19.4g、17.5mL、200mmol、当量:2.5)を添加し、反応混合物を50℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、過剰の過酸化物をNa2S2O3水溶液2Mの添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水層を酢酸エチルで2回逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテル中に懸濁し、フィルタにかけた。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して真空中で乾燥させ、標題化合物を白色固体(26.74g、92%収率)として得た。m/z258.1[M-BOC+H]+,ESI pos。
工程2:tert-ブチル(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート、及びtert-ブチル(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート
ジクロロメタン(500mL)中のtert-ブチル(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート、及びtert-ブチル(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート(37.2g, 99.2mmol、当量:1.0)の溶液を、-78℃に冷却した。デオキソフルオル(登録商標)(THF中50%溶液、CAS 202289-38-1、79g、65.8mL、179mmol、当量:1.8)を-78℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で16時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3でクエンチした。混合物を30分間撹拌した(pH7)。有機層を分離した。水層をDCMで逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をIsolute HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、330g、ヘプタン中0%~40%EtOAc)によって精製し、標題化合物を明黄色の油状物(31.7g、85%収率)として得た。m/z304.1[M-tBu+H]+,ESI pos。
ジクロロメタン(500mL)中のtert-ブチル(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート、及びtert-ブチル(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボキシレート(37.2g, 99.2mmol、当量:1.0)の溶液を、-78℃に冷却した。デオキソフルオル(登録商標)(THF中50%溶液、CAS 202289-38-1、79g、65.8mL、179mmol、当量:1.8)を-78℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で16時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3でクエンチした。混合物を30分間撹拌した(pH7)。有機層を分離した。水層をDCMで逆抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をIsolute HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、330g、ヘプタン中0%~40%EtOAc)によって精製し、標題化合物を明黄色の油状物(31.7g、85%収率)として得た。m/z304.1[M-tBu+H]+,ESI pos。
工程3:tert-ブチル(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート、又はtert-ブチル(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート
SFC(カラム:IG、12nm、5μm、250×30mm、溶離液:イソクラティック5%イソプロパノール-BPR 120bar、80g/分)による、tert-ブチル(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート、及びtert-ブチル(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(31.8g、88.8mmol、当量:1.0)のキラル分離により、標題化合物を無色の油状物(13.27g、40%収率)として得た。m/z304.0[M-tBu+H]+,ESI pos。絶対立体化学は決定されなかった。
SFC(カラム:IG、12nm、5μm、250×30mm、溶離液:イソクラティック5%イソプロパノール-BPR 120bar、80g/分)による、tert-ブチル(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート、及びtert-ブチル(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(31.8g、88.8mmol、当量:1.0)のキラル分離により、標題化合物を無色の油状物(13.27g、40%収率)として得た。m/z304.0[M-tBu+H]+,ESI pos。絶対立体化学は決定されなかった。
工程4::(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン塩酸塩、又は(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン塩酸塩
DCM(100mL)中のtert-ブチル(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート、又はtert-ブチル(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(10.5g、29.3mmol、当量:101.0)の溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中4M、73.3mL、293mmol、当量:10)を添加した。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をEt2O 40mLに取り、混合物を10分間撹拌した。反応混合物を焼結ガラスを通してフィルタにかけ、Et2Oで洗浄した。白色固体を真空中で乾燥させて、標題化合物(9.5g、90%純度、99%収率)を得た。m/z260.0[M+H]+,ESI pos。
DCM(100mL)中のtert-ブチル(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート、又はtert-ブチル(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボキシレート(10.5g、29.3mmol、当量:101.0)の溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中4M、73.3mL、293mmol、当量:10)を添加した。反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をEt2O 40mLに取り、混合物を10分間撹拌した。反応混合物を焼結ガラスを通してフィルタにかけ、Et2Oで洗浄した。白色固体を真空中で乾燥させて、標題化合物(9.5g、90%純度、99%収率)を得た。m/z260.0[M+H]+,ESI pos。
工程5::(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジンor(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン
THF(148mL)中の(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン塩酸塩、又は(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン塩酸塩(9.50g、32.2mmol、当量:1.0)の懸濁液に、NEt3(6.53g、8.99mL、64.5mmol、当量:2.0)を添加した。硫酸ジエチル(CAS 64-67-5、5.97g、5.07mL、38.7mmol、当量:1.2)を室温で滴下した。反応混合物を、35℃で30分間、55℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、Na2CO3/水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中1% MeOH)によって精製し、標題化合物を黄色の油状物(7.20g、74%収率)として得た。m/z287.9[M+H]+,ESI pos。
THF(148mL)中の(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン塩酸塩、又は(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-3-フルオロ-ピペリジン塩酸塩(9.50g、32.2mmol、当量:1.0)の懸濁液に、NEt3(6.53g、8.99mL、64.5mmol、当量:2.0)を添加した。硫酸ジエチル(CAS 64-67-5、5.97g、5.07mL、38.7mmol、当量:1.2)を室温で滴下した。反応混合物を、35℃で30分間、55℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、Na2CO3/水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中1% MeOH)によって精製し、標題化合物を黄色の油状物(7.20g、74%収率)として得た。m/z287.9[M+H]+,ESI pos。
工程6:[4-[(3S,4S)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]ボロン酸、又は[4-[(3R,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]ボロン酸
THF(8.0mL)中の(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン、又は(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン(1.000g、3.49mmol、当量:1.0)の溶液を、-76℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2.4mL、3.84mmol、当量:1.1)を滴下し、反応混合物を、-76℃で2時間撹拌した。ホウ酸トリエチル(618mg、0.72mL、4.23mmol、当量:1.21)を-76℃で添加し、反応混合物を、-76℃で15分間撹拌した。次いでドライアイス浴を除去し、反応混合物を、室温で撹拌した(1.5時間)。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、室温で15分間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、DCM中0%~10% MeOH)によって精製し、標題化合物を灰白色固体(744mg、90%純度、76%収率)として得た。m/z252.2[M+H]+,ESI pos。
THF(8.0mL)中の(3S,4S)-4-(4-ブロモフェニル)-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン、又は(3R,4R)-4-(4-ブロモフェニル)-1-エチル-3-フルオロ-ピペリジン(1.000g、3.49mmol、当量:1.0)の溶液を、-76℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、2.4mL、3.84mmol、当量:1.1)を滴下し、反応混合物を、-76℃で2時間撹拌した。ホウ酸トリエチル(618mg、0.72mL、4.23mmol、当量:1.21)を-76℃で添加し、反応混合物を、-76℃で15分間撹拌した。次いでドライアイス浴を除去し、反応混合物を、室温で撹拌した(1.5時間)。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、室温で15分間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出した。水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、DCM中0%~10% MeOH)によって精製し、標題化合物を灰白色固体(744mg、90%純度、76%収率)として得た。m/z252.2[M+H]+,ESI pos。
工程7:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3S,4S)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート、又はエチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3R,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
1,4-ジオキサン(7.0mL)中の中間体1(450mg、0.955mmol、当量:1.0)、[4-[(3S,4S)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]ボロン酸、又は[4-[(3R,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]ボロン酸(334mg、1.2mmol、当量:1.25、90%純度)、Cs2CO3(933mg、2.86mmol、当量:3.0)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(117mg、0.143mmol、当量:0.15)の混合物を、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc及び水で抽出した。水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をIsolute HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、ヘプタン中0%~100%EtOAc、次いでDCM中0%~10%MeOHに切り替え)によって精製し、標題化合物を褐色の泡沫(587mg、98%収率)として得た。m/z598.3[M+H]+,ESI pos。
1,4-ジオキサン(7.0mL)中の中間体1(450mg、0.955mmol、当量:1.0)、[4-[(3S,4S)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]ボロン酸、又は[4-[(3R,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]ボロン酸(334mg、1.2mmol、当量:1.25、90%純度)、Cs2CO3(933mg、2.86mmol、当量:3.0)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(117mg、0.143mmol、当量:0.15)の混合物を、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc及び水で抽出した。水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をIsolute HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、ヘプタン中0%~100%EtOAc、次いでDCM中0%~10%MeOHに切り替え)によって精製し、標題化合物を褐色の泡沫(587mg、98%収率)として得た。m/z598.3[M+H]+,ESI pos。
工程8::2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3S,4S)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド、又は2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3R,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
MeOH(3.4mL)及びTHF(3.4mL)中のエチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3S,4S)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート、又はエチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3R,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(580mg、0.922mmol、当量:1)の溶液に、LiOH(1M水溶液、1.1mL、1.1mmol、当量:1.19)を滴下した。反応混合物を、室温で45分間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、トルエンで2回コエバポレートさせて、高真空下で乾燥させた。残留物とチアゾール-2-アミン(111mg、1.11mmol、当量:1.2)をDMF(8.0mL)中に懸濁させた。DIPEA(370mg、0.50mL、2.86mmol、当量:3.11)、その後HATU(421mg、1.11mmol、当量:1.2)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで2回逆抽出した。有機層を水で3回、及びブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をIsolute HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、25g、EtOAc中0%~10% MeOH)によって精製し、標題化合物を褐色の泡沫(314mg、50%収率)として得た。m/z652.3[M+H]+,ESI pos。
MeOH(3.4mL)及びTHF(3.4mL)中のエチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3S,4S)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート、又はエチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3R,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(580mg、0.922mmol、当量:1)の溶液に、LiOH(1M水溶液、1.1mL、1.1mmol、当量:1.19)を滴下した。反応混合物を、室温で45分間撹拌した。反応混合物をエバポレートし、トルエンで2回コエバポレートさせて、高真空下で乾燥させた。残留物とチアゾール-2-アミン(111mg、1.11mmol、当量:1.2)をDMF(8.0mL)中に懸濁させた。DIPEA(370mg、0.50mL、2.86mmol、当量:3.11)、その後HATU(421mg、1.11mmol、当量:1.2)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで2回逆抽出した。有機層を水で3回、及びブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をIsolute HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、25g、EtOAc中0%~10% MeOH)によって精製し、標題化合物を褐色の泡沫(314mg、50%収率)として得た。m/z652.3[M+H]+,ESI pos。
実施例3
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-[2-(メチルアミノ)エチル]フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-[2-(メチルアミノ)エチル]フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩
工程1:エチル2-(6-(4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)フェニル)-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート
実施例2と同様に、工程7(100mg、212μmol、当量:1.0)及び(4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)フェニル)ボロン酸(CAS 945756-49-0、71mg、255μmol、当量:1.2)を、ジオキサン中のCs2CO3及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2の存在下、105℃で1時間反応させ、標題化合物を明褐色の固体(101mg、72%収率)として得た。m/z626.8[M+H]+,ESI pos。
実施例2と同様に、工程7(100mg、212μmol、当量:1.0)及び(4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)フェニル)ボロン酸(CAS 945756-49-0、71mg、255μmol、当量:1.2)を、ジオキサン中のCs2CO3及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2の存在下、105℃で1時間反応させ、標題化合物を明褐色の固体(101mg、72%収率)として得た。m/z626.8[M+H]+,ESI pos。
工程2:tert-ブチル N-[2-[4-[4-(ジフルオロメチル)-2-[1-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]-7-メチル-インダゾール-6-イル]フェニル]エチル]-N-メチル-カルバメート
実施例2工程8と同様に、エチル2-(6-(4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)フェニル)-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート(101mg、161μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を明褐色の固体(81mg、70%収率)として得た。m/z680.5[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-(6-(4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)エチル)フェニル)-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート(101mg、161μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を明褐色の固体(81mg、70%収率)として得た。m/z680.5[M+H]+,ESI pos。
工程3::2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-[2-(メチルアミノ)エチル]フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩
tert-ブチル(4-(4-(ジフルオロメチル)-2-(1-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-7-メチル-2H-インダゾール-6-イル)フェネチル)(メチル)カルバメート(81mg、119μmol、当量:1.0)を、乾燥ジオキサン(1mL)及びHCl(ジオキサン中4M、298μL、1.19mmol、当量:10)に溶解した。超音波を用い溶解を促しつつ、フラスコを室温及び圧力で回転エバポレータで回転させた。2時間後、反応物を真空中で濃縮し標題化合物を灰白色固体(90mg、94%純度、98%収率)として得た。m/z[M+H]+ 580.4。
tert-ブチル(4-(4-(ジフルオロメチル)-2-(1-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル)-7-メチル-2H-インダゾール-6-イル)フェネチル)(メチル)カルバメート(81mg、119μmol、当量:1.0)を、乾燥ジオキサン(1mL)及びHCl(ジオキサン中4M、298μL、1.19mmol、当量:10)に溶解した。超音波を用い溶解を促しつつ、フラスコを室温及び圧力で回転エバポレータで回転させた。2時間後、反応物を真空中で濃縮し標題化合物を灰白色固体(90mg、94%純度、98%収率)として得た。m/z[M+H]+ 580.4。
実施例4
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例3(85mg、0.139mmol、当量:1.0)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(294mg、1.39mmol、当量:10)及びホルムアルデヒド溶液(101mg、0.093mL、1.25mmol、当量:9.0、37%純度)を加えた。ジオキサン(1.0mL)中の反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を飽和飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4及び無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、25g、DCM中0%~5% MeOH)によって精製した。残留物を調製用RP-HPLCにより再精製し、標題化合物を白色固体(16mg、18%収率)として得た。m/z594.3[M+H]+,ESI pos。
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例3(85mg、0.139mmol、当量:1.0)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(294mg、1.39mmol、当量:10)及びホルムアルデヒド溶液(101mg、0.093mL、1.25mmol、当量:9.0、37%純度)を加えた。ジオキサン(1.0mL)中の反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を飽和飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4及び無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、25g、DCM中0%~5% MeOH)によって精製した。残留物を調製用RP-HPLCにより再精製し、標題化合物を白色固体(16mg、18%収率)として得た。m/z594.3[M+H]+,ESI pos。
実施例5
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1::[1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エチル]-4-ピペリジル]メタノール
1,4-ジオキサン(15mL)中の[1-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-4-ピペリジル]メタノール(CAS 1226008-23-6、1.3g、4.14mmol、当量:1.0)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.16g、4.55mmol、当量:1.1)、KOAc(1.22g、12.4mmol、当量:3.0)の混合物に、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(303mg、414μmol、当量:0.1)を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、DCM中0%~20%MeOH)によって精製し、標題化合物を暗褐色の油状物(1.45g、80%純度、77%収率)として得た。m/z362.2[M+H]+,ESI pos。
1,4-ジオキサン(15mL)中の[1-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-4-ピペリジル]メタノール(CAS 1226008-23-6、1.3g、4.14mmol、当量:1.0)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.16g、4.55mmol、当量:1.1)、KOAc(1.22g、12.4mmol、当量:3.0)の混合物に、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(303mg、414μmol、当量:0.1)を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、50g、DCM中0%~20%MeOH)によって精製し、標題化合物を暗褐色の油状物(1.45g、80%純度、77%収率)として得た。m/z362.2[M+H]+,ESI pos。
工程2:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(150mg、318μmol、当量:1.0)、及び[1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エチル]-4-ピペリジル]メタノール(149mg、414μmol、当量:1.3)をCs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、25g、EtOAc中0%~10%MeOH)により精製し、標題化合物を褐色のゴム(67.4mg、68.9μmol、64%純度、21.7%収率)として得た。m/z626.4[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(150mg、318μmol、当量:1.0)、及び[1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エチル]-4-ピペリジル]メタノール(149mg、414μmol、当量:1.3)をCs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、25g、EtOAc中0%~10%MeOH)により精製し、標題化合物を褐色のゴム(67.4mg、68.9μmol、64%純度、21.7%収率)として得た。m/z626.4[M+H]+,ESI pos。
工程3::2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(67.4mg、68.9μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、12g、EtOAc中0%~20% MeOH)により精製し、標題化合物を明褐色の固体(54mg、75%収率)として得た。m/z340.8[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(67.4mg、68.9μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、12g、EtOAc中0%~20% MeOH)により精製し、標題化合物を明褐色の固体(54mg、75%収率)として得た。m/z340.8[M+H]+,ESI pos。
実施例6
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:[1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-ピペリジル]メタノール
250mL丸底フラスコ中で、ピペリジン-4-イルメタノール(1.49g、13mmol、当量:1.2)をDCM(60mL)と合わせて無色の溶液を得た。4-ブロモベンズアルデヒド(2g、10.8mmol、当量:1.0)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.75g、13mmol、当量:1.2)を0℃で添加した。氷浴を除去し、反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、DCM(2×)で抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中0%~100%(4:1 DCM/MeOH + 0.5% NH4OH))によって精製し、標題化合物を無色の液体(2.90g、95%純度、89%収率)として得た。m/z284.1[M+H]+,ESI pos。
250mL丸底フラスコ中で、ピペリジン-4-イルメタノール(1.49g、13mmol、当量:1.2)をDCM(60mL)と合わせて無色の溶液を得た。4-ブロモベンズアルデヒド(2g、10.8mmol、当量:1.0)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.75g、13mmol、当量:1.2)を0℃で添加した。氷浴を除去し、反応混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、DCM(2×)で抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中0%~100%(4:1 DCM/MeOH + 0.5% NH4OH))によって精製し、標題化合物を無色の液体(2.90g、95%純度、89%収率)として得た。m/z284.1[M+H]+,ESI pos。
工程2:[1-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-4-ピペリジル]メタノール
実施例5工程1と同様に、[1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-ピペリジル]メタノール(2.9g、10.2mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で2時間ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、40g、次いで25g、EtOAc中0%~80%(4:1 EtOAc/MeOH)による2回目)により精製し、標題化合物を無色の油状物(3.60g、85%純度、90%収率)として得た。m/z332.3[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、[1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-ピペリジル]メタノール(2.9g、10.2mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で2時間ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、40g、次いで25g、EtOAc中0%~80%(4:1 EtOAc/MeOH)による2回目)により精製し、標題化合物を無色の油状物(3.60g、85%純度、90%収率)として得た。m/z332.3[M+H]+,ESI pos。
工程3:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び[1-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-4-ピペリジル]メタノール(91.4mg、276μmol、当量:1.3)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、DCM中0%~10%MeOH)により精製し、標題化合物を褐色の油状物(105mg、89%純度、83%収率)として得た。m/z596.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び[1-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-4-ピペリジル]メタノール(91.4mg、276μmol、当量:1.3)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、DCM中0%~10%MeOH)により精製し、標題化合物を褐色の油状物(105mg、89%純度、83%収率)として得た。m/z596.3[M+H]+,ESI pos。
工程4:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(100mg、168μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を明褐色の泡沫(55mg、90%純度、45%収率)として得た。m/z650.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(100mg、168μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を明褐色の泡沫(55mg、90%純度、45%収率)として得た。m/z650.3[M+H]+,ESI pos。
実施例7
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:1-[(4-ブロモフェニル)メチル]ピペリジン-4-オール
4-ブロモベンズアルデヒド(1.5g、8.11mmol、当量:1)及びピペリジン-4-オール(1.07g、10.5mmol、当量:1.3)をDCM中(10mL)に溶解した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.15g、24.3mmol、当量:3.0)を添加し、その後室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄しNa2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、DCM中0%~20%MeOH)によって精製し、標題化合物を無色の油状物(2.11g、96%収率)として得た。 m/z271.9[M+H]+,ESI pos。
4-ブロモベンズアルデヒド(1.5g、8.11mmol、当量:1)及びピペリジン-4-オール(1.07g、10.5mmol、当量:1.3)をDCM中(10mL)に溶解した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.15g、24.3mmol、当量:3.0)を添加し、その後室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄しNa2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、DCM中0%~20%MeOH)によって精製し、標題化合物を無色の油状物(2.11g、96%収率)として得た。 m/z271.9[M+H]+,ESI pos。
工程2:1-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピペリジン-4-オール)
実施例5工程1と同様に、1-[(4-ブロモフェニル)メチル]ピペリジン-4-オール(2.11g、7.81mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で2時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、40g、次いで再び40g、EtOAc中0%~80%(4:1 EtOAc-MeOH))により精製し、標題化合物を無色の油状物(2.28g、75%純度、96%収率)として得た。m/z317.9[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、1-[(4-ブロモフェニル)メチル]ピペリジン-4-オール(2.11g、7.81mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で2時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、40g、次いで再び40g、EtOAc中0%~80%(4:1 EtOAc-MeOH))により精製し、標題化合物を無色の油状物(2.28g、75%純度、96%収率)として得た。m/z317.9[M+H]+,ESI pos。
工程3:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び1-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピペリジン-4-オール)(117mg、75%純度、276μmol、当量:1.3)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、DCM中0%~10%MeOH)により精製し、標題化合物を無色の油状物(60mg、73%純度、48%収率)として得た。m/z582.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び1-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]ピペリジン-4-オール)(117mg、75%純度、276μmol、当量:1.3)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、DCM中0%~10%MeOH)により精製し、標題化合物を無色の油状物(60mg、73%純度、48%収率)として得た。m/z582.3[M+H]+,ESI pos。
工程4:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(0.06g、103μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を無色の油状物(60mg、73%純度、48%収率)として得た。m/z636.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(0.06g、103μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を無色の油状物(60mg、73%純度、48%収率)として得た。m/z636.3[M+H]+,ESI pos。
実施例8
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート
中間体2(120mg、265μmol、当量:1.0)、(4-モルホリノフェニル)ボロン酸(66.3mg、320μmol、当量:1.21)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(22.2mg、29.1μmol、当量:0.11)、及びCs2CO3(259mg、794μmol、当量:3.0)をシールド管内で混合し、1.6mLの乾燥ジオキサンに溶解した。超音波処理しつつArガスを混合物へ吹き込んだ。反応物を100℃で2時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで希釈し飽和NaHCO3水溶液で洗浄しEtOAcで2回逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄しNa2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)によって精製し、標題化合物を黄色の油状物(105mg、74%収率)として得た。m/z536.2[M+H]+,ESI pos。
中間体2(120mg、265μmol、当量:1.0)、(4-モルホリノフェニル)ボロン酸(66.3mg、320μmol、当量:1.21)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(22.2mg、29.1μmol、当量:0.11)、及びCs2CO3(259mg、794μmol、当量:3.0)をシールド管内で混合し、1.6mLの乾燥ジオキサンに溶解した。超音波処理しつつArガスを混合物へ吹き込んだ。反応物を100℃で2時間加熱し、室温に冷却し、EtOAcで希釈し飽和NaHCO3水溶液で洗浄しEtOAcで2回逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄しNa2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)によって精製し、標題化合物を黄色の油状物(105mg、74%収率)として得た。m/z536.2[M+H]+,ESI pos。
工程2:2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート(0.1g、187μmol、当量:1.0)を1mL THFに溶解し、1mL MeOH.LiOH(1M水溶液、224μL、224μmol、当量:1.2)を滴下した。反応混合物を、室温で45分間撹拌した(沈殿物が形成された)。反応混合物をHCl(1M水溶液、224μL、224μmol、当量:1.2)(pH~6)で慎重に中和し濃縮して、トルエンから2回コエバポレートさせて、高真空下で乾燥させた。残留物と2-アミノチアゾール(28mg、280μmol、当量:1.5)を1mL DMF中に懸濁させた。DIPEA(72.4mg、97.8μL、560μmol、当量:3.0)、その後HATU(92.3mg、243μmol、当量:1.3)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を水で3回、及びブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させフィルタにかけ濃縮した。残留物をIsolute HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc次いでDCM中0%~5% MeOH)によって精製し、標題化合物を明黄色の固体(60mg、90%純度、54%収率)として得た。m/z590.2[M+H]+,ESI pos。
エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート(0.1g、187μmol、当量:1.0)を1mL THFに溶解し、1mL MeOH.LiOH(1M水溶液、224μL、224μmol、当量:1.2)を滴下した。反応混合物を、室温で45分間撹拌した(沈殿物が形成された)。反応混合物をHCl(1M水溶液、224μL、224μmol、当量:1.2)(pH~6)で慎重に中和し濃縮して、トルエンから2回コエバポレートさせて、高真空下で乾燥させた。残留物と2-アミノチアゾール(28mg、280μmol、当量:1.5)を1mL DMF中に懸濁させた。DIPEA(72.4mg、97.8μL、560μmol、当量:3.0)、その後HATU(92.3mg、243μmol、当量:1.3)を添加した。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を水で3回、及びブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥させフィルタにかけ濃縮した。残留物をIsolute HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc次いでDCM中0%~5% MeOH)によって精製し、標題化合物を明黄色の固体(60mg、90%純度、54%収率)として得た。m/z590.2[M+H]+,ESI pos。
実施例9
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:[1-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-4-ピペリジル]メタノール
2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒド(2g、10mmol、当量:1.0)及びピペリジン-4-イルメタノール(1.5g、13.1mmol、当量:1.3)をDCM中(20mL)に溶解した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.39g、30.1mmol、当量:3.0)を添加し、その後室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄しDCMで2回抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.5))によって精製した。純粋な画分を合わせて真空中で濃縮し、標題化合物を無色の液体(2.16g、72%収率)として得た。m/z300.1[M+H]+,ESI pos。
2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒド(2g、10mmol、当量:1.0)及びピペリジン-4-イルメタノール(1.5g、13.1mmol、当量:1.3)をDCM中(20mL)に溶解した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.39g、30.1mmol、当量:3.0)を添加し、その後室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄しDCMで2回抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.5))によって精製した。純粋な画分を合わせて真空中で濃縮し、標題化合物を無色の液体(2.16g、72%収率)として得た。m/z300.1[M+H]+,ESI pos。
工程2:[1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]-4-ピペリジル]メタノール
実施例5工程1と同様に、[1-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-4-ピペリジル]メタノール(2.16g、7.24mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で4時間ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を暗褐色の油状物(3.60g、60%純度、86%収率)として得た。m/z345.9[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、[1-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-4-ピペリジル]メタノール(2.16g、7.24mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で4時間ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を暗褐色の油状物(3.60g、60%純度、86%収率)として得た。m/z345.9[M+H]+,ESI pos。
工程3:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び[1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]-4-ピペリジル]メタノールを、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間で反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を褐色の固体(85mg、65%収率)として得た。m/z610.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び[1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]-4-ピペリジル]メタノールを、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間で反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を褐色の固体(85mg、65%収率)として得た。m/z610.3[M+H]+,ESI pos。
工程4:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(85mg、139μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を明褐色の泡沫(35mg、90%純度、34%収率)として得た。m/z664.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(85mg、139μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を明褐色の泡沫(35mg、90%純度、34%収率)として得た。m/z664.3[M+H]+,ESI pos。
実施例10
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エチル]ピペリジン-4-オール
実施例5工程1と同様に、1-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピペリジン-4-オール(CAS 1226008-23-6, 708mg、2.12mmol、当量:1)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で3時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、DCM中0%~20% MeOH)により精製し、標題化合物を褐色の油状物(537mg、79%収率)として得た。m/z348.3[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、1-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]ピペリジン-4-オール(CAS 1226008-23-6, 708mg、2.12mmol、当量:1)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で3時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、DCM中0%~20% MeOH)により精製し、標題化合物を褐色の油状物(537mg、79%収率)として得た。m/z348.3[M+H]+,ESI pos。
工程2:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エチル]ピペリジン-4-オール(96mg、276μmol、当量:1.3)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、25g、EtOAc中0%~10% MeOH )により精製し、標題化合物を褐色の油状物(123mg、76%純度、72%収率)として得た。m/z306.8[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エチル]ピペリジン-4-オール(96mg、276μmol、当量:1.3)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、25g、EtOAc中0%~10% MeOH )により精製し、標題化合物を褐色の油状物(123mg、76%純度、72%収率)として得た。m/z306.8[M+H]+,ESI pos。
工程3:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(123mg、200μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、チアゾール-2-アミンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、DCM中0%~20% MeOH)により精製し、標題化合物を褐色の固体(36mg、27%収率)として得た。m/z334.0[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(123mg、200μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、チアゾール-2-アミンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、DCM中0%~20% MeOH)により精製し、標題化合物を褐色の固体(36mg、27%収率)として得た。m/z334.0[M+H]+,ESI pos。
実施例11
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:[1-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジル]オキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン
DCM中(5mL)の1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-オール(CAS 1226154-84-2、300mg、1.17mmol、当量:1.0)の溶液に、イミダゾール(319mg、4.68mmol、当量:4.0)、及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(441mg、2.93mmol、当量:2.5)を添加し、室温で撹拌した。1時間後、反応混合物をDCMで希釈し、水、飽和、NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄した。水層をDCMで逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標題化合物を、灰白色固体(431mg、99%収率)として得た。m/z372.1[M+H]+,ESI pos。
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:[1-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジル]オキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン
DCM中(5mL)の1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-4-オール(CAS 1226154-84-2、300mg、1.17mmol、当量:1.0)の溶液に、イミダゾール(319mg、4.68mmol、当量:4.0)、及びtert-ブチルジメチルシリルクロリド(441mg、2.93mmol、当量:2.5)を添加し、室温で撹拌した。1時間後、反応混合物をDCMで希釈し、水、飽和、NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄した。水層をDCMで逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。標題化合物を、灰白色固体(431mg、99%収率)として得た。m/z372.1[M+H]+,ESI pos。
工程2:tert-ブチル-ジメチル-[[1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-4-ピペリジル]オキシ]シラン
実施例5工程1と同様に、[1-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジル]オキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン(280mg、756μmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で3時間ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル.20g、ヘプタン中0%~20% EtOAc)により精製し、標題化合物を白色固体(264mg、85%純度、71%収率)として得た。m/z418.1[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、[1-(4-ブロモフェニル)-4-ピペリジル]オキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン(280mg、756μmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で3時間ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル.20g、ヘプタン中0%~20% EtOAc)により精製し、標題化合物を白色固体(264mg、85%純度、71%収率)として得た。m/z418.1[M+H]+,ESI pos。
工程3:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-tert-ブチル-ジメチルシリルオキシ-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン(156mg、318μmol、当量:1.5)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で1.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を白色固体(138mg、70%純度、95%収率)として得た。m/z682.5[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン(156mg、318μmol、当量:1.5)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で1.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を白色固体(138mg、70%純度、95%収率)として得た。m/z682.5[M+H]+,ESI pos。
工程4:2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-tert-ブチル-ジメチルシリルオキシ-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-tert-ブチル-ジメチルシリルオキシ-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテートを最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を黄色の油状物(55mg, 80%純度、45%収率)として得た。m/z736.4[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-tert-ブチル-ジメチルシリルオキシ-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテートを最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を黄色の油状物(55mg, 80%純度、45%収率)として得た。m/z736.4[M+H]+,ESI pos。
工程5:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-tert-ブチル-ジメチルシリルオキシ-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドを、THF(2.3mL)に溶解し、TBAF(THF中1M、149μL、149μmol、当量:2.0)を室温で添加した。 混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈しEtOAcで2回抽出した。有機層を水とブラインの混合物、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))によって精製し、標題化合物を明黄色の泡沫(25mg、51%収率)として得た。m/z622.2[M+H]+,ESI pos。
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-tert-ブチル-ジメチルシリルオキシ-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドを、THF(2.3mL)に溶解し、TBAF(THF中1M、149μL、149μmol、当量:2.0)を室温で添加した。 混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈しEtOAcで2回抽出した。有機層を水とブラインの混合物、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))によって精製し、標題化合物を明黄色の泡沫(25mg、51%収率)として得た。m/z622.2[M+H]+,ESI pos。
実施例12
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:1-[1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-ピペリジル]エタノール
4-ブロモベンズアルデヒド(1g、5.4mmol、当量:1.0)及び1-(ピペリジン-4-イル)エタン-1-オール(CAS 6457-48-3, 908mg、7.03mmol、当量:1.3)を、DCM中(10mL)に溶解した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.72g、8.11mmol、当量:1.5)を添加し、その後室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、DCM中0%~20% MeOH)によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して標題化合物を明黄色の泡沫(1.15g、71%収率)として得た。m/z299.8[M+H]+,ESI pos。
4-ブロモベンズアルデヒド(1g、5.4mmol、当量:1.0)及び1-(ピペリジン-4-イル)エタン-1-オール(CAS 6457-48-3, 908mg、7.03mmol、当量:1.3)を、DCM中(10mL)に溶解した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.72g、8.11mmol、当量:1.5)を添加し、その後室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、DCM中0%~20% MeOH)によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して標題化合物を明黄色の泡沫(1.15g、71%収率)として得た。m/z299.8[M+H]+,ESI pos。
工程2:1-[1-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-4-ピペリジル]エタノール
実施例5工程1と同様に、1-[1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-ピペリジル]エタノール(1.5g、5.03mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で2時間ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、DCM中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を暗褐色の固体(850mg、48%収率)として得た。m/z346.1[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、1-[1-[(4-ブロモフェニル)メチル]-4-ピペリジル]エタノール(1.5g、5.03mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で2時間ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、DCM中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を暗褐色の固体(850mg、48%収率)として得た。m/z346.1[M+H]+,ESI pos。
工程3:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び1-[1-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-4-ピペリジル]エタノール(112mg、85%純度、276μmol、当量:1.3)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を明褐色の油状物(56mg、72%純度、43%収率)として得た。m/z610.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び1-[1-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メチル]-4-ピペリジル]エタノール(112mg、85%純度、276μmol、当量:1.3)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を明褐色の油状物(56mg、72%純度、43%収率)として得た。m/z610.3[M+H]+,ESI pos。
工程4:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテートを最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を明褐色の泡沫(45mg、65%収率)として得た。m/z664.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテートを最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を明褐色の泡沫(45mg、65%収率)として得た。m/z664.3[M+H]+,ESI pos。
実施例13
2-[6-[4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[6-[4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:4-(4-ブロモフェニル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(1.88g、6.64mmol、当量:1.3)、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンジヒドロクロリド(CAS 5492-61-5、945mg、5.11mmol、当量:1.0)、NaOtBu(2.45g、25.5mmol、当量:5.0)、キサントホス(369mg、638μmol、当量:0.125)、及びPd2(dba)3(234mg、255μmol、当量:0.05)を、トルエン(10mL)に溶解し、その後、85℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))によって精製し、標題化合物を明黄色の固体(596mg、90%純度、39%収率)として得た。m/z268.7[M+H]+,ESI pos。
1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(1.88g、6.64mmol、当量:1.3)、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンジヒドロクロリド(CAS 5492-61-5、945mg、5.11mmol、当量:1.0)、NaOtBu(2.45g、25.5mmol、当量:5.0)、キサントホス(369mg、638μmol、当量:0.125)、及びPd2(dba)3(234mg、255μmol、当量:0.05)を、トルエン(10mL)に溶解し、その後、85℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))によって精製し、標題化合物を明黄色の固体(596mg、90%純度、39%収率)として得た。m/z268.7[M+H]+,ESI pos。
工程2:4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
実施例5工程1と同様に、4-(4-ブロモフェニル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(596mg、2.23mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で3時間ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05)中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を暗褐色の固体(453mg、80%純度、51%収率)として得た。m/z315.0[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、4-(4-ブロモフェニル)-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(596mg、2.23mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で3時間ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05)中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を暗褐色の固体(453mg、80%純度、51%収率)として得た。m/z315.0[M+H]+,ESI pos。
工程3:エチル2-[6-[4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(100mg、318μmol、当量:1.5)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で1.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05)中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を黄色の固体(90mg、82%純度、73%収率)として得た。m/z579.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(100mg、318μmol、当量:1.5)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で1.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05)中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を黄色の固体(90mg、82%純度、73%収率)として得た。m/z579.3[M+H]+,ESI pos。
工程4:2-[6-[4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[6-[4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(0.09g、124μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を黄色の固体(43mg, 92%純度、50%収率)として得た。m/z633.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[6-[4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(0.09g、124μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を黄色の固体(43mg, 92%純度、50%収率)として得た。m/z633.3[M+H]+,ESI pos。
実施例14
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:1-[1-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-4-ピペリジル]エタノール
DCM(10mL)中の2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒド(CAS27200-79-9、1.00g、5.02mmol、当量:1)及び1-(4-ピペリジル)エタノール(CAS6457-48-3、844mg、6.53mmol、当量:1.3)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.19g、15.1mmol、当量:3.0)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、DCM中0%~20%MeOH)によって精製し、標題化合物を無色の油状物(1.15g、23%収率)として得た。 m/z314.0[M+H]+,ESI pos。
DCM(10mL)中の2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒド(CAS27200-79-9、1.00g、5.02mmol、当量:1)及び1-(4-ピペリジル)エタノール(CAS6457-48-3、844mg、6.53mmol、当量:1.3)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.19g、15.1mmol、当量:3.0)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和Na2CO3水溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、DCM中0%~20%MeOH)によって精製し、標題化合物を無色の油状物(1.15g、23%収率)として得た。 m/z314.0[M+H]+,ESI pos。
工程2:1-[1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]-4-ピペリジル]エタノール
実施例5工程1と同様に、1-[1-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-4-ピペリジル]エタノール(1.15g、3.68mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、、90℃で3時間ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を暗褐色の油状物(1.35g、60%純度、61%収率)として得た。m/z360.3[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、1-[1-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-4-ピペリジル]エタノール(1.15g、3.68mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、、90℃で3時間ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を暗褐色の油状物(1.35g、60%純度、61%収率)として得た。m/z360.3[M+H]+,ESI pos。
工程3:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、0.212μmol、当量:1.0)及び1-[1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]-4-ピペリジル]エタノール(191mg、0.318mmol、当量1.5、60%純度)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で2時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を明黄色の固体(43mg、33%収率)として得た。m/z624.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、0.212μmol、当量:1.0)及び1-[1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]-4-ピペリジル]エタノール(191mg、0.318mmol、当量1.5、60%純度)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で2時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を明黄色の固体(43mg、33%収率)として得た。m/z624.3[M+H]+,ESI pos。
工程4:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例8工程2と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(43mg、0.069mmol、当量:1.0)を最初にLiOH、次いでHCl水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05)中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を黄色の固体(14mg、30%収率)として得た。m/z678.4[M+H]+,ESI pos。
実施例8工程2と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(43mg、0.069mmol、当量:1.0)を最初にLiOH、次いでHCl水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05)中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を黄色の固体(14mg、30%収率)として得た。m/z678.4[M+H]+,ESI pos。
実施例15
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:[1-[[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メチル]-4-ピペリジル]メタノール
DCM中(14mL)の[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メタノール(CAS 1782303-81-4、0.74g、3.07mmol、当量:1)及びNEt3(621mg、0.856mL、6.14mmol、当量:2)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(422mg、0.287mL、3.68mmol、当量:1.2)を0℃で添加した。反応混合物を、0℃~20℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で、DCMで2回抽出した。有機層を水で洗浄しNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、推定[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メチルメタンスルホン酸を明褐色の油状物(1.1g、85%純度、95%収率)として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
アセトニトリル(2mL)中の推定[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メチルメタンスルホン酸(550mg、1.72mmol、当量:1.0)の溶液に、4-ピペリジルMeOH(CAS 6457-49-4、298mg、2.58mmol、当量:1.5)及びNEt3(523mg、0.72mL、5.17mmol、当量:3)を加えた。反応混合物を、20℃で1時間、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液で希釈しEtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20%MeOH)によって精製し、標題化合物を明黄色の油状物(270mg、46%収率)として得た。 m/z338.1、339.9[M+H]+,ESI pos、Br isotopes。
DCM中(14mL)の[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メタノール(CAS 1782303-81-4、0.74g、3.07mmol、当量:1)及びNEt3(621mg、0.856mL、6.14mmol、当量:2)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(422mg、0.287mL、3.68mmol、当量:1.2)を0℃で添加した。反応混合物を、0℃~20℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で、DCMで2回抽出した。有機層を水で洗浄しNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、推定[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メチルメタンスルホン酸を明褐色の油状物(1.1g、85%純度、95%収率)として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
アセトニトリル(2mL)中の推定[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メチルメタンスルホン酸(550mg、1.72mmol、当量:1.0)の溶液に、4-ピペリジルMeOH(CAS 6457-49-4、298mg、2.58mmol、当量:1.5)及びNEt3(523mg、0.72mL、5.17mmol、当量:3)を加えた。反応混合物を、20℃で1時間、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を飽和NaHCO3水溶液で希釈しEtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20%MeOH)によって精製し、標題化合物を明黄色の油状物(270mg、46%収率)として得た。 m/z338.1、339.9[M+H]+,ESI pos、Br isotopes。
工程2:[1-[[3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロブチル]メチル]-4-ピペリジル]メタノール
実施例5工程1と同様に、[1-[[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メチル]-4-ピペリジル]メタノール(270mg、0.798mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で3時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、DCM中0%~20% MeOH)により精製し、標題化合物を褐色の固体(138mg、70%純度、31%収率)として得た。m/z386.2[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、[1-[[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メチル]-4-ピペリジル]メタノール(270mg、0.798mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で3時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、DCM中0%~20% MeOH)により精製し、標題化合物を褐色の固体(138mg、70%純度、31%収率)として得た。m/z386.2[M+H]+,ESI pos。
工程3:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、0.212mmol、当量:1.0)及び[1-[[3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロブチル]メチル]-4-ピペリジル]メタノール(138mg、0.358mmol、当量:1.69)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で1.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を明黄色の固体(79mg、88%純度、50%収率)として得た。m/z650.5[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、0.212mmol、当量:1.0)及び[1-[[3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロブチル]メチル]-4-ピペリジル]メタノール(138mg、0.358mmol、当量:1.69)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で1.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製し、標題化合物を明黄色の固体(79mg、88%純度、50%収率)として得た。m/z650.5[M+H]+,ESI pos。
工程4:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例8工程2と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(79mg、0.121mmol、当量:1.0)を最初にLiOH、次にHCl水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を明褐色の固体(39mg、93%純度、42%収率)として得た。m/z704.5[M+H]+,ESI pos。
実施例8工程2と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(79mg、0.121mmol、当量:1.0)を最初にLiOH、次にHCl水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製し、標題化合物を明褐色の固体(39mg、93%純度、42%収率)として得た。m/z704.5[M+H]+,ESI pos。
実施例16
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-メチルスルホニル-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-メチルスルホニル-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:1-(4-ブロモフェニル)-4-メチルスルホニル-ピペリジン
実施例13工程1と同様に、1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン(953mg、3.37mmol、当量:1.1)及び4-メチルスルホニルピペリジン(CAS 290328-55-1、500mg、3.06mmol、当量:1.0)を、NaOtBu、キサントホス、及びPd2(dba)3・CHCl3の存在下、80℃で16時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、0%~70% EtOAcへプタン中)により精製し、標題化合物を褐色の固体(522mg、51%収率)として得た。m/z318.0, 320.0[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
実施例13工程1と同様に、1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン(953mg、3.37mmol、当量:1.1)及び4-メチルスルホニルピペリジン(CAS 290328-55-1、500mg、3.06mmol、当量:1.0)を、NaOtBu、キサントホス、及びPd2(dba)3・CHCl3の存在下、80℃で16時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、0%~70% EtOAcへプタン中)により精製し、標題化合物を褐色の固体(522mg、51%収率)として得た。m/z318.0, 320.0[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
工程2:4-メチルスルホニル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン
実施例5工程1と同様に、1-(4-ブロモフェニル)-4-メチルスルホニル-ピペリジン(350mg、1.04mmol、当量:1)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で5時間、及び室温で16時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、へプタン中0%~70% EtOAc)により精製して、標題化合物を明褐色の油状物(160mg、90%純度、38%収率)として得た。m/z366.2[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、1-(4-ブロモフェニル)-4-メチルスルホニル-ピペリジン(350mg、1.04mmol、当量:1)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で5時間、及び室温で16時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、へプタン中0%~70% EtOAc)により精製して、標題化合物を明褐色の油状物(160mg、90%純度、38%収率)として得た。m/z366.2[M+H]+,ESI pos。
工程3:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-メチルスルホニル-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(120mg、0.255mmol、当量:1.0)及び4-メチルスルホニル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン(155mg、0.382mmol、当量:1.5, 90%純度)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で2.25時間反応させた。その後Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2をさらに加え、65℃で45分間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~5% MeOH)により精製して、標題化合物を褐色の油状物(66mg、90%純度、37%収率)として得た。m/z630.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(120mg、0.255mmol、当量:1.0)及び4-メチルスルホニル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン(155mg、0.382mmol、当量:1.5, 90%純度)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で2.25時間反応させた。その後Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2をさらに加え、65℃で45分間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~5% MeOH)により精製して、標題化合物を褐色の油状物(66mg、90%純度、37%収率)として得た。m/z630.3[M+H]+,ESI pos。
工程4:2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-メチルスルホニル-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例8工程2と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-メチルスルホニル-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(63mg、0.090mmol、当量:1.0、90%純度)を最初にLiOHで、次にHCl水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~60%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製した後、生成物を含む画分をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、 DCM中0%~10% MeOH)により再精製し、標題化合物を明褐色の泡沫(25mg、39%収率)として得た。m/z684.3[M+H]+,ESI pos。
実施例8工程2と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-メチルスルホニル-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(63mg、0.090mmol、当量:1.0、90%純度)を最初にLiOHで、次にHCl水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~60%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製した後、生成物を含む画分をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、 DCM中0%~10% MeOH)により再精製し、標題化合物を明褐色の泡沫(25mg、39%収率)として得た。m/z684.3[M+H]+,ESI pos。
実施例17
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メタノール
3-(4-ブロモフェニル)シクロブタン-1-カルボン酸(CAS 149506-16-1、1g、3.92mmol、当量:1.0)をTHF(10mL)に懸濁し、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1M、7.84mL、7.84mmol、当量:2.0)を0℃で添加した。混合物を、5℃で30分間撹拌した。次いで、混合物を20℃まで加温し1時間撹拌した。その後さらにボラン-テトラヒドロフラン錯体(1M、7.84mL、7.84mmol、当量:2.0)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物にNaOH(2N水溶液)を、pH=10となるまで添加した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄しNa2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、へプタン中0%~100% EtOAc)によって精製し、標題化合物を無色の油状物(740mg、85%純度、66%収率)として得た。m/z224.9[M-H2O+H]+,ESI pos。
3-(4-ブロモフェニル)シクロブタン-1-カルボン酸(CAS 149506-16-1、1g、3.92mmol、当量:1.0)をTHF(10mL)に懸濁し、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1M、7.84mL、7.84mmol、当量:2.0)を0℃で添加した。混合物を、5℃で30分間撹拌した。次いで、混合物を20℃まで加温し1時間撹拌した。その後さらにボラン-テトラヒドロフラン錯体(1M、7.84mL、7.84mmol、当量:2.0)を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物にNaOH(2N水溶液)を、pH=10となるまで添加した。反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄しNa2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、へプタン中0%~100% EtOAc)によって精製し、標題化合物を無色の油状物(740mg、85%純度、66%収率)として得た。m/z224.9[M-H2O+H]+,ESI pos。
工程2:1-[[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メチル]ピペリジン-4-オール
[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メタノール(0.74g、3.07mmol、当量:1.0)をDCM(14mL)に溶解し、Et3N(621mg、856μL、6.14mmol、当量:2.0)及びメタンスルホニルクロリド(422mg、287μL、3.68mmol、当量:1.2)を室温で加えた。混合物を、0~20℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈しDCM.2回で抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させてフィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させて、推定[1-[[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メチル]-4-ピペリジル]メタンスルホン酸を明褐色の油状物(1.1g)として得て、さらなる精製なく使用した。
粗物質を550mg(1.72mmol、当量:1.0)アセトニトリル(2mL)に溶解した後、ピペリジン-4-オール(261mg、2.58mmol、当量:1.5)及びEt3N(523mg、720μL、5.17mmol、当量:3.0)を室温で加えた。混合物を、0~60℃で16時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし飽和NaHCO3水溶液で希釈しEtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで抽出しNa2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20%MeOH)によって精製し、標題化合物を無色の油状物(323mg、81%純度、43%収率)として得た。 m/z325.9[M+H]+,ESI pos。
[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メタノール(0.74g、3.07mmol、当量:1.0)をDCM(14mL)に溶解し、Et3N(621mg、856μL、6.14mmol、当量:2.0)及びメタンスルホニルクロリド(422mg、287μL、3.68mmol、当量:1.2)を室温で加えた。混合物を、0~20℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈しDCM.2回で抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させてフィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させて、推定[1-[[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メチル]-4-ピペリジル]メタンスルホン酸を明褐色の油状物(1.1g)として得て、さらなる精製なく使用した。
粗物質を550mg(1.72mmol、当量:1.0)アセトニトリル(2mL)に溶解した後、ピペリジン-4-オール(261mg、2.58mmol、当量:1.5)及びEt3N(523mg、720μL、5.17mmol、当量:3.0)を室温で加えた。混合物を、0~60℃で16時間撹拌した。反応混合物をエバポレートし飽和NaHCO3水溶液で希釈しEtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで抽出しNa2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20%MeOH)によって精製し、標題化合物を無色の油状物(323mg、81%純度、43%収率)として得た。 m/z325.9[M+H]+,ESI pos。
工程3:1-[[3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロブチル]メチル]ピペリジン-4-オール
実施例5工程1と同様に、1-[[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メチル]ピペリジン-4-オール(0.245g、756μmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で2時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製して、標題化合物を明褐色の固体(260mg、86%純度、92%収率)として得た。m/z372.1[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、1-[[3-(4-ブロモフェニル)シクロブチル]メチル]ピペリジン-4-オール(0.245g、756μmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で2時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製して、標題化合物を明褐色の固体(260mg、86%純度、92%収率)として得た。m/z372.1[M+H]+,ESI pos。
工程4:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体2(130mg、276μmol、当量:1.0)及び1-[[3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロブチル]メチル]ピペリジン-4-オール(260mg、420μmol、当量:1.52)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製して、標題化合物を明褐色の固体(60mg, 72%純度、34%収率)として得た。m/z636.4[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体2(130mg、276μmol、当量:1.0)及び1-[[3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]シクロブチル]メチル]ピペリジン-4-オール(260mg、420μmol、当量:1.52)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製して、標題化合物を明褐色の固体(60mg, 72%純度、34%収率)として得た。m/z636.4[M+H]+,ESI pos。
工程5:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(0.06g、94.4μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製して、標題化合物を明黄色の泡沫(25mg、90%純度、34%収率)として得た。m/z690.4[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(0.06g、94.4μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製して、標題化合物を明黄色の泡沫(25mg、90%純度、34%収率)として得た。m/z690.4[M+H]+,ESI pos。
実施例18
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(130mg、276μmol、当量:1.0)及び4-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エチル]モルホリン(CAS 690636-28-3、110mg、331μmol、当量:1.2)を、K2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で3時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を明褐色の泡沫(53mg、90%純度、29%収率)として得た。m/z598.4[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(130mg、276μmol、当量:1.0)及び4-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エチル]モルホリン(CAS 690636-28-3、110mg、331μmol、当量:1.2)を、K2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で3時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を明褐色の泡沫(53mg、90%純度、29%収率)として得た。m/z598.4[M+H]+,ESI pos。
工程2:2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(52mg、87μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20% MeOH)により精製して、標題化合物を灰白色固体(35mg、58%収率)として得た。m/z652.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(52mg、87μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20% MeOH)により精製して、標題化合物を灰白色固体(35mg、58%収率)として得た。m/z652.3[M+H]+,ESI pos。
実施例19
2-(4-(ジフルオロメチル)-6-(4-(3-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
2-(4-(ジフルオロメチル)-6-(4-(3-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
工程1:(1-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-3-イル)メタノール
DMF(11.3mL)中の1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(6g、21.2mmol、当量:1.0)の溶液に、アゼチジン-3-イルメタノール塩酸塩(CAS 928038-44-2、2.79g、22.5mmol、当量:1.06)、ヨウ化銅(I)(1.62g、8.48mmol、当量:0.40)、K3PO4(18g、84.8mmol、当量:4.0)、及び(S)-(-)-1,1’-bi-2-ナフトール(1.21g、4.24mmol、当量:0.20)を添加し、溶液を窒素バブリングした。混合物を、窒素下、100℃で16時間撹拌した。冷却後に水及びEtOAcを加えた。分離後、水層を再びEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥しエバポレートした。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、330g、へプタン中0%~50% EtOAc)によって精製し、標題化合物を明褐色の固体(663mg、12%収率)として得た。m/z242.1[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
DMF(11.3mL)中の1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(6g、21.2mmol、当量:1.0)の溶液に、アゼチジン-3-イルメタノール塩酸塩(CAS 928038-44-2、2.79g、22.5mmol、当量:1.06)、ヨウ化銅(I)(1.62g、8.48mmol、当量:0.40)、K3PO4(18g、84.8mmol、当量:4.0)、及び(S)-(-)-1,1’-bi-2-ナフトール(1.21g、4.24mmol、当量:0.20)を添加し、溶液を窒素バブリングした。混合物を、窒素下、100℃で16時間撹拌した。冷却後に水及びEtOAcを加えた。分離後、水層を再びEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥しエバポレートした。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、330g、へプタン中0%~50% EtOAc)によって精製し、標題化合物を明褐色の固体(663mg、12%収率)として得た。m/z242.1[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
工程2:(1-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-3-イル)メチルメタンスルホン酸
THF(27.5mL)中の(1-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-3-イル)メタノール(400mg、1.65mmol、当量:1.0)及びNEt3(284mg、391μL、2.81mmol、当量:1.7)の撹拌した溶液に、メタンスルホニルクロリド(227mg、154μL、1.98mmol、当量:1.2)を0℃で添加した。混合物を室温まで加温し3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させて濃縮し、標題化合物を明褐色の固体(502mg、95%収率)として得て、さらなる精製なく次の工程で使用した。m/z320.0[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
THF(27.5mL)中の(1-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-3-イル)メタノール(400mg、1.65mmol、当量:1.0)及びNEt3(284mg、391μL、2.81mmol、当量:1.7)の撹拌した溶液に、メタンスルホニルクロリド(227mg、154μL、1.98mmol、当量:1.2)を0℃で添加した。混合物を室温まで加温し3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させて濃縮し、標題化合物を明褐色の固体(502mg、95%収率)として得て、さらなる精製なく次の工程で使用した。m/z320.0[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
工程3:4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン
DMF(5mL)中のピペリジン-4-イルメタノール(1.0g、8.68mmol、当量:1.0)の溶液に、TBDMS-Cl(1.31g、8.68mmol、当量:1.0)及び1H-イミダゾール(1.18g、17.4mmol、当量:2.0)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水で希釈し、TBMEで2回抽出した。撹拌し合わせた有機層に水を、その後AcOH(2.61g、2.49mL、43.4mmol、当量:5.0)を添加した。5分間撹拌した後、2つの層を分離した。水性相を、飽和NaHCO3水溶液を加えてpH8まで中和し、TBMEで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させエバポレートし、標題化合物を淡黄色の液体(0.69g、35%収率)として得て、さらなる精製なく次の工程で使用した。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δppm0.04(s,6H)0.89(s,9H)1.03-1.21(m,2H)1.51-1.65(m,1H)1.65-1.75(m,2H)2.04(br s,1H)2.52-2.68(m,2H)3.04-3.15(m,2H)3.38-3.48(m,2H)
DMF(5mL)中のピペリジン-4-イルメタノール(1.0g、8.68mmol、当量:1.0)の溶液に、TBDMS-Cl(1.31g、8.68mmol、当量:1.0)及び1H-イミダゾール(1.18g、17.4mmol、当量:2.0)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水で希釈し、TBMEで2回抽出した。撹拌し合わせた有機層に水を、その後AcOH(2.61g、2.49mL、43.4mmol、当量:5.0)を添加した。5分間撹拌した後、2つの層を分離した。水性相を、飽和NaHCO3水溶液を加えてpH8まで中和し、TBMEで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させエバポレートし、標題化合物を淡黄色の液体(0.69g、35%収率)として得て、さらなる精製なく次の工程で使用した。1H NMR(300MHz,chloroform-d)δppm0.04(s,6H)0.89(s,9H)1.03-1.21(m,2H)1.51-1.65(m,1H)1.65-1.75(m,2H)2.04(br s,1H)2.52-2.68(m,2H)3.04-3.15(m,2H)3.38-3.48(m,2H)
工程4:1-((1-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン
DMF(0.5mL)中の(1-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-3-イル)メチルメタンスルホン酸(110mg、343μmol、当量:1.0)の溶液に、DIPEA(133mg、180μL、1.03mmol、当量:3.0)及び4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン(94.4mg、412μmol、当量:1.2)を室温で加えた。反応混合物を、20時間80℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を2回目抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートさせた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、DCM中0%~10% MeOH)によって精製し、標題化合物を灰白色固体(80mg、51%収率)として得た。m/z455.2[M+H]+,ESI pos。
DMF(0.5mL)中の(1-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-3-イル)メチルメタンスルホン酸(110mg、343μmol、当量:1.0)の溶液に、DIPEA(133mg、180μL、1.03mmol、当量:3.0)及び4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン(94.4mg、412μmol、当量:1.2)を室温で加えた。反応混合物を、20時間80℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。水層を2回目抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートさせた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、DCM中0%~10% MeOH)によって精製し、標題化合物を灰白色固体(80mg、51%収率)として得た。m/z455.2[M+H]+,ESI pos。
工程5:エチル2-(6-(4-(3-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート
バイアル中、THF(1mL)中の中間体3[エチル2-(4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート](80mg、154μmol、当量:1.0)及び水(167μL)の溶液に、溶液にアルゴンをバブリングさせつつ、1-((1-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン(70mg、154μmol、当量:1.0)、Cs2CO3(151mg、463μmol、当量:3.0)、及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(22.6mg、30.9μmol、当量:0.20)を加えた。バイアルを閉じ、反応混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を水とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで2回抽出した後、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中でエバポレートし、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中0%~100% MeOH)によって精製し、標題化合物を灰白色泡沫(29mg、25%収率)として得た。 m/z765.5[M+H]+,ESI pos。
バイアル中、THF(1mL)中の中間体3[エチル2-(4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート](80mg、154μmol、当量:1.0)及び水(167μL)の溶液に、溶液にアルゴンをバブリングさせつつ、1-((1-(4-ブロモフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)-4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン(70mg、154μmol、当量:1.0)、Cs2CO3(151mg、463μmol、当量:3.0)、及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(22.6mg、30.9μmol、当量:0.20)を加えた。バイアルを閉じ、反応混合物を、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を水とEtOAcに分配した。水層をEtOAcで2回抽出した後、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中でエバポレートし、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、10g、DCM中0%~100% MeOH)によって精製し、標題化合物を灰白色泡沫(29mg、25%収率)として得た。 m/z765.5[M+H]+,ESI pos。
工程6:2-(6-(4-(3-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
EtOH(1mL)中のエチル2-(6-(4-(3-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート(30mg、39.2μmol、当量:1.0)の溶液に、LiOH(水中1M、39.2μL、39.2μmol、当量:1.0)を添加した。1時間後、反応物を真空中で濃縮しトルエンで2回コエバポレートした。残留物をDMF(1mL)に溶解し、DIPEA(15.2mg、20.5μL、118μmol、当量:3.0)、チアゾール-2-アミン(5.1mg、51μmol、当量:1.3)、及びHATU(19.4mg、51μmol、当量:1.3)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した後、水で希釈しEtOAc(2x)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、DCM中0%~20% MeOH)によって精製し、標題化合物を灰白色泡沫(10mg、90%純度、27%収率)として得た。m/z819.7[M+H]+,ESI pos。
EtOH(1mL)中のエチル2-(6-(4-(3-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)アセテート(30mg、39.2μmol、当量:1.0)の溶液に、LiOH(水中1M、39.2μL、39.2μmol、当量:1.0)を添加した。1時間後、反応物を真空中で濃縮しトルエンで2回コエバポレートした。残留物をDMF(1mL)に溶解し、DIPEA(15.2mg、20.5μL、118μmol、当量:3.0)、チアゾール-2-アミン(5.1mg、51μmol、当量:1.3)、及びHATU(19.4mg、51μmol、当量:1.3)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した後、水で希釈しEtOAc(2x)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、4g、DCM中0%~20% MeOH)によって精製し、標題化合物を灰白色泡沫(10mg、90%純度、27%収率)として得た。m/z819.7[M+H]+,ESI pos。
工程7:2-(4-(ジフルオロメチル)-6-(4-(3-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド
THF(0.5mL)中の2-(6-(4-(3-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(10mg、12.2μmol、当量:1.0)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)(24.4μL、24.4μmol、当量:2.0)を添加した。反応物を4時間撹拌した後、さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)(36.6μL、36.6μmol、当量:3.0)を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を20mLのEtOAcで希釈し、20mLの水で2回、20mLのブラインで1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、エバポレートさせた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、4g、EtOAc中0%~20% MeOH)によって精製し、標題化合物を明黄色の泡沫(2.4mg、24%収率)として得た。m/z705.4[M+H]+,ESI pos。
THF(0.5mL)中の2-(6-(4-(3-((4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(10mg、12.2μmol、当量:1.0)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)(24.4μL、24.4μmol、当量:2.0)を添加した。反応物を4時間撹拌した後、さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1M)(36.6μL、36.6μmol、当量:3.0)を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物を20mLのEtOAcで希釈し、20mLの水で2回、20mLのブラインで1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、エバポレートさせた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、4g、EtOAc中0%~20% MeOH)によって精製し、標題化合物を明黄色の泡沫(2.4mg、24%収率)として得た。m/z705.4[M+H]+,ESI pos。
実施例20
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:tert-ブチル 4-[4-[4-(ジフルオロメチル)-2-[2-エトキシ-2-オキソ-1-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]エチル]-7-メチル-インダゾール-6-イル]フェニル]ピペラジンe-1-カルボキシレート
2-MeTHF(1.8mL)及び水(0.3mL)中の中間体1(160mg、340μmol、当量:1.0),(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ボロン酸(CAS 457613-78-4、156mg、509μmol、当量:1.5)及びK2CO3(58.7mg、424μmol、当量:1.25)の懸濁液を、10分間アルゴンで脱気した。ジクロロ[ビス(ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル]パラジウム(II)(12.2mg、17μmol、当量:0.05)を添加した。反応混合物を、16時間80℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~5% MeOH)によって精製し、標題化合物を無色のアモルファス固体(88mg、38%収率)として得た。m/z653.6[M+H]+,ESI pos。
2-MeTHF(1.8mL)及び水(0.3mL)中の中間体1(160mg、340μmol、当量:1.0),(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)ボロン酸(CAS 457613-78-4、156mg、509μmol、当量:1.5)及びK2CO3(58.7mg、424μmol、当量:1.25)の懸濁液を、10分間アルゴンで脱気した。ジクロロ[ビス(ジフェニルホスフィノフェニル)エーテル]パラジウム(II)(12.2mg、17μmol、当量:0.05)を添加した。反応混合物を、16時間80℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcに注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~5% MeOH)によって精製し、標題化合物を無色のアモルファス固体(88mg、38%収率)として得た。m/z653.6[M+H]+,ESI pos。
工程2:tert-ブチル 4-[4-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-2-[2-オキソ-1-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]インダゾール-6-イル]フェニル]ピペラジンe-1-カルボキシレート
実施例1工程2と同様に、tert-ブチル 4-[4-[4-(ジフルオロメチル)-2-[2-エトキシ-2-オキソ-1-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]エチル]-7-メチル-インダゾール-6-イル]フェニル]ピペラジンe-1-カルボキシレート(87mg、133μmol、当量:1.0)を最初にLiOH、次いでHCl水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~5% MeOH)により精製し、標題化合物を黄色の固体(69mg、92.7μmol、70%収率)として得た。m/z707.8[M+H]+,ESI pos。
実施例1工程2と同様に、tert-ブチル 4-[4-[4-(ジフルオロメチル)-2-[2-エトキシ-2-オキソ-1-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]エチル]-7-メチル-インダゾール-6-イル]フェニル]ピペラジンe-1-カルボキシレート(87mg、133μmol、当量:1.0)を最初にLiOH、次いでHCl水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~5% MeOH)により精製し、標題化合物を黄色の固体(69mg、92.7μmol、70%収率)として得た。m/z707.8[M+H]+,ESI pos。
工程3:2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドジヒドロクロリド
DCM中(2mL)及び1,4-ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル 4-[4-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-2-[2-オキソ-1-[r(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]インダゾール-6-イル]フェニル]ピペラジンe-1-カルボキシレート(66mg、93.4μmol、当量:1.0)の溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中4M、350μL、1.4mmol、当量:15)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し,標題化合物を灰白色固体(67mg、82%純度、86%収率)として得た。m/z607.2[M+H]+,ESI pos。
DCM中(2mL)及び1,4-ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル 4-[4-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-2-[2-オキソ-1-[r(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]インダゾール-6-イル]フェニル]ピペラジンe-1-カルボキシレート(66mg、93.4μmol、当量:1.0)の溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中4M、350μL、1.4mmol、当量:15)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し,標題化合物を灰白色固体(67mg、82%純度、86%収率)として得た。m/z607.2[M+H]+,ESI pos。
工程4:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
DMF(1mL)中の2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドジヒドロクロリド(65mg、95.6μmol、当量:1.0)の溶液に、2-ヨードエタン-1-オール(19.7mg、8.97μL、115μmol、当量:1.2)及びDIPEA(61.8mg、83.5μL、478μmol、当量:5.0)を添加した。反応混合物を、55℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/THF2:1に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~30% MeOH)によって精製して凍結乾燥し、標題化合物を白色固体(22mg、34%収率)として得た。m/z651.3[M+H]+,ESI pos。
DMF(1mL)中の2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-ピペラジン-1-イルフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミドジヒドロクロリド(65mg、95.6μmol、当量:1.0)の溶液に、2-ヨードエタン-1-オール(19.7mg、8.97μL、115μmol、当量:1.2)及びDIPEA(61.8mg、83.5μL、478μmol、当量:5.0)を添加した。反応混合物を、55℃で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/THF2:1に注ぎ、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~30% MeOH)によって精製して凍結乾燥し、標題化合物を白色固体(22mg、34%収率)として得た。m/z651.3[M+H]+,ESI pos。
実施例21
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(6-モルホリノ-3-ピリジル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(6-モルホリノ-3-ピリジル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(6-モルホリノ-3-ピリジル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び(6-モルホリノピリジン-3-イル)ボロン酸(CAS 904326-93-8、55.2mg、265μmol、当量:1.25)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で2時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、EtOAcイソクラティック)により精製して、標題化合物を明褐色の固体(74mg、62%収率)として得た。m/z376.2[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び(6-モルホリノピリジン-3-イル)ボロン酸(CAS 904326-93-8、55.2mg、265μmol、当量:1.25)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で2時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、EtOAcイソクラティック)により精製して、標題化合物を明褐色の固体(74mg、62%収率)として得た。m/z376.2[M+H]+,ESI pos。
工程2:2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(6-モルホリノ-3-ピリジル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(6-モルホリノ-3-ピリジル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(76.3mg、138μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、25g、EtOAc中0%~20% MeOH)により精製して、標題化合物を明褐色の固体(42mg、50%収率)として得た。m/z609.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(6-モルホリノ-3-ピリジル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(76.3mg、138μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、25g、EtOAc中0%~20% MeOH)により精製して、標題化合物を明褐色の固体(42mg、50%収率)として得た。m/z609.3[M+H]+,ESI pos。
実施例22
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:1-[1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エチル]-4-ピペリジル]エタノール
実施例5工程1と同様に、1-[1-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-4-ピペリジル]エタノール(620mg、1.89mmol、当量:1.0、CAS 1919662-84-2)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で1.5時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20% MeOH)により精製して、標題化合物を褐色の油状物(485mg、65%収率)として得た。m/z362.2[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、1-[1-[2-(4-ブロモフェノキシ)エチル]-4-ピペリジル]エタノール(620mg、1.89mmol、当量:1.0、CAS 1919662-84-2)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で1.5時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20% MeOH)により精製して、標題化合物を褐色の油状物(485mg、65%収率)として得た。m/z362.2[M+H]+,ESI pos。
工程2:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び 1-[1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エチル]-4-ピペリジル]エタノール(104mg、276μmol、当量:1.3)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で18時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~10%MeOH)により精製し、標題化合物を黄色の固体(53mg、36%収率)として得た。m/z640.4[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び 1-[1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]エチル]-4-ピペリジル]エタノール(104mg、276μmol、当量:1.3)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で18時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~10%MeOH)により精製し、標題化合物を黄色の固体(53mg、36%収率)として得た。m/z640.4[M+H]+,ESI pos。
工程3:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(52mg、81.3μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20% MeOH+0.5% NH4OH)により精製し、標題化合物を明黄色の固体(10mg、18%収率)として得た。m/z694.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(52mg、81.3μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20% MeOH+0.5% NH4OH)により精製し、標題化合物を明黄色の固体(10mg、18%収率)として得た。m/z694.3[M+H]+,ESI pos。
実施例23
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[1-(2-フルオロプロピル)-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[1-(2-フルオロプロピル)-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:1-[4-(4-ブロモフェニル)-1-ピペリジル]プロパン-2-オール
MeOH(100mL)中の4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン(CAS 80980-89-8、10g、41.6mmol、当量:1.0)の溶液に、 2-メチルオキシラン(CAS 75-56-9、2.65g、3.2mL、45.7mmol、当量:1.1)を添加した。反応混合物を、70℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、330g、DCM中0%~5% MeOH)によって精製し、標題化合物を灰白色固体(7.94g、61%収率)として得た。m/z298.1 [{79Br}M+H]+, 300.1 [{81Br}M+H]+,ESI pos。
MeOH(100mL)中の4-(4-ブロモフェニル)ピペリジン(CAS 80980-89-8、10g、41.6mmol、当量:1.0)の溶液に、 2-メチルオキシラン(CAS 75-56-9、2.65g、3.2mL、45.7mmol、当量:1.1)を添加した。反応混合物を、70℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、330g、DCM中0%~5% MeOH)によって精製し、標題化合物を灰白色固体(7.94g、61%収率)として得た。m/z298.1 [{79Br}M+H]+, 300.1 [{81Br}M+H]+,ESI pos。
工程2:4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン
DCM中(150mL)の1-[4-(4-ブロモフェニル)-1-ピペリジル]プロパン-2-オール(7.9411g、25.3mmol、当量:1.0)の溶液を -76℃に冷却した。デオキソフルオル(CAS 202289-38-1、12.3g、13.7mL、27.8mmol、当量:1.1)を-76℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液140mLで洗浄した。水層を150mLのEtOAc.で2回逆抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、330g、EtOAc中0%~50% MeOH)によって精製し、標題化合物を黄色の液体(6.18g、79%収率)として得た。m/z300.1[{79Br}M+H]+,302.1[{81Br}M+H]+,ESI pos。
DCM中(150mL)の1-[4-(4-ブロモフェニル)-1-ピペリジル]プロパン-2-オール(7.9411g、25.3mmol、当量:1.0)の溶液を -76℃に冷却した。デオキソフルオル(CAS 202289-38-1、12.3g、13.7mL、27.8mmol、当量:1.1)を-76℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、飽和NaHCO3水溶液140mLで洗浄した。水層を150mLのEtOAc.で2回逆抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、330g、EtOAc中0%~50% MeOH)によって精製し、標題化合物を黄色の液体(6.18g、79%収率)として得た。m/z300.1[{79Br}M+H]+,302.1[{81Br}M+H]+,ESI pos。
工程3:1-(2-フルオロプロピル)-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン
実施例5工程1と同様に、4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン(1.5g、5mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で3時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、ヘプタン中0%~30% EtOAc)により精製して、標題化合物を暗褐色の油状物(1.45g、77%収率)として得た。 a m/z348.1[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、4-(4-ブロモフェニル)-1-(2-フルオロプロピル)ピペリジン(1.5g、5mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で3時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、ヘプタン中0%~30% EtOAc)により精製して、標題化合物を暗褐色の油状物(1.45g、77%収率)として得た。 a m/z348.1[M+H]+,ESI pos。
工程4:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[1-(2-フルオロプロピル)-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(200mg、424μmol、当量:1.0)及び1-(2-フルオロプロピル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-dioxaborolan-2-イル)フェニル]ピペリジン(203mg、467μmol、当量:1.1)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、100℃で1時間反応させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、EtOAc中0%~10% MeOH )により精製し、標題化合物を褐色の油状物(144mg、94%純度、52%収率)として得た。m/z612.4[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(200mg、424μmol、当量:1.0)及び1-(2-フルオロプロピル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-dioxaborolan-2-イル)フェニル]ピペリジン(203mg、467μmol、当量:1.1)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、100℃で1時間反応させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、EtOAc中0%~10% MeOH )により精製し、標題化合物を褐色の油状物(144mg、94%純度、52%収率)として得た。m/z612.4[M+H]+,ESI pos。
工程5:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[1-(2-フルオロプロピル)-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エタノール(3mL)中のエチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[1-(2-フルオロプロピル)-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(71mg、116μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、室温で2時間、次いで50℃で1時間、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を褐色の固体(36mg、90%純度、42%収率)として得た。m/z666.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エタノール(3mL)中のエチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[1-(2-フルオロプロピル)-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(71mg、116μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、室温で2時間、次いで50℃で1時間、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を褐色の固体(36mg、90%純度、42%収率)として得た。m/z666.3[M+H]+,ESI pos。
実施例24
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:1-(4-ブロモフェニル)-4-メチル-ピペリジン-4-オール
実施例13工程1と同様に、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(1g、3.53mmol、当量:1.0)及び4-メチルピペリジン-4-オール(407mg、3.53mmol、当量:1.0)を、NaOtBu、キサントホス(205mg、353μmol、当量:0.10)、及びPd2(dba)3の存在下、85℃で1.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、へプタン中0%~40% EtOAc)により精製して、標題化合物を黄色の固体(900mg、90%純度、85%収率)として得た。m/z271.7[M+H]+,ESI pos。
実施例13工程1と同様に、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(1g、3.53mmol、当量:1.0)及び4-メチルピペリジン-4-オール(407mg、3.53mmol、当量:1.0)を、NaOtBu、キサントホス(205mg、353μmol、当量:0.10)、及びPd2(dba)3の存在下、85℃で1.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、へプタン中0%~40% EtOAc)により精製して、標題化合物を黄色の固体(900mg、90%純度、85%収率)として得た。m/z271.7[M+H]+,ESI pos。
工程2:4-メチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-オール
実施例5工程1と同様に、1-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール(605mg、2.24mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で2時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、へプタン中0%~40% EtOAc)により精製して、標題化合物を灰白色粉末(560mg、79収率 %)として得た。m/z318.2[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、1-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピペリジン-4-オール(605mg、2.24mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で2時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、へプタン中0%~40% EtOAc)により精製して、標題化合物を灰白色粉末(560mg、79収率 %)として得た。m/z318.2[M+H]+,ESI pos。
工程3:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び4-メチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-オール(101mg、318μmol、当量:1.5)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で3時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を明褐色の固体(105mg、85%収率)として得た。m/z582.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(100mg、212μmol、当量:1.0)及び4-メチル-1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペリジン-4-オール(101mg、318μmol、当量:1.5)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で3時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を明褐色の固体(105mg、85%収率)として得た。m/z582.3[M+H]+,ESI pos。
工程4:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例8工程2と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(105mg、181μmol、当量:1.0)を最初にLiOH、次いでHCl水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を明褐色の固体(49.2mg、61%収率)として得た。m/z636.2[M+H]+,ESI pos。
実施例8工程2と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(105mg、181μmol、当量:1.0)を最初にLiOH、次いでHCl水溶液で処理し、得られたカルボン酸を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を明褐色の固体(49.2mg、61%収率)として得た。m/z636.2[M+H]+,ESI pos。
実施例25
2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-エチル-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-エチル-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:tert-ブチル(3aS,6aR)-2-(4-ブロモフェニル)-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート
実施例13工程1と同様に、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(622mg、2.2mmol、当量:1.1)、及びtert-ブチル(3aS,6aR)-3a-フルオロヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(CAS 2090176-68-2、500mg、2mmol、当量:1.0)を、NaOtBu、キサントホス、及びPd2(dba)3・CHCl3の存在下、80℃で一晩反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,へプタン中0%~30% EtOAc)により精製して、標題化合物を明褐色の固体(308mg、38%収率)として得た。m/z387.1[M+H]+,ESI pos。
実施例13工程1と同様に、1-ブロモ-4-ヨードベンゼン(622mg、2.2mmol、当量:1.1)、及びtert-ブチル(3aS,6aR)-3a-フルオロヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキシレート(CAS 2090176-68-2、500mg、2mmol、当量:1.0)を、NaOtBu、キサントホス、及びPd2(dba)3・CHCl3の存在下、80℃で一晩反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g,へプタン中0%~30% EtOAc)により精製して、標題化合物を明褐色の固体(308mg、38%収率)として得た。m/z387.1[M+H]+,ESI pos。
工程2:tert-ブチル(3aS,6aR)-3a-フルオロ-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート
実施例5工程1と同様に、tert-ブチル(3aS,6aR)-2-(4-ブロモフェニル)-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート(0.300g、740μmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で6時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、へプタン中0%~20% EtOAc)により精製して、標題化合物を明黄色の固体(117mg、90 %純度、32%収率)として得た。m/z433.3[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、tert-ブチル(3aS,6aR)-2-(4-ブロモフェニル)-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート(0.300g、740μmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で6時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、へプタン中0%~20% EtOAc)により精製して、標題化合物を明黄色の固体(117mg、90 %純度、32%収率)として得た。m/z433.3[M+H]+,ESI pos。
工程3:tert-ブチル(3aS,6aR)-2-[4-[4-(ジフルオロメチル)-2-[2-エトキシ-1-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-2-オキソ-エチル]-7-メチル-インダゾール-6-イル]フェニル]-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート
実施例2工程7と同様に、中間体1(115mg、244μmol、当量:1.0)、及びtert-ブチル(3aS,6aR)-3a-フルオロ-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート(110mg、254μmol、当量:1.04)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製して、標題化合物を褐色の油状物(110mg、60%純度、38%収率)として得た。m/z697.7[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(115mg、244μmol、当量:1.0)、及びtert-ブチル(3aS,6aR)-3a-フルオロ-2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート(110mg、254μmol、当量:1.04)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、70℃で2.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製して、標題化合物を褐色の油状物(110mg、60%純度、38%収率)として得た。m/z697.7[M+H]+,ESI pos。
工程4:tert-ブチル(3aS,6aR)-2-[4-[4-(ジフルオロメチル)-2-[1-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]-7-メチル-インダゾール-6-イル]フェニル]-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート
実施例2工程8と同様に、tert-ブチル(3aS,6aR)-2-[4-[4-(ジフルオロメチル)-2-[2-エトキシ-1-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-2-オキソ-エチル]-7-メチル-インダゾール-6-イル]フェニル]-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート(110mg、158μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、 2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を褐色の油状物(60mg、35%純度、17%収率)として得た。m/z751.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、tert-ブチル(3aS,6aR)-2-[4-[4-(ジフルオロメチル)-2-[2-エトキシ-1-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-2-オキソ-エチル]-7-メチル-インダゾール-6-イル]フェニル]-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート(110mg、158μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、 2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を褐色の油状物(60mg、35%純度、17%収率)として得た。m/z751.3[M+H]+,ESI pos。
工程5:2-[6-[4-[(3aR,6aS)-3a-フルオロ-1,2,3,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
tert-ブチル(3aS,6aR)-2-[4-[4-(ジフルオロメチル)-2-[1-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]-7-メチル-インダゾール-6-イル]フェニル]-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート(0.06g、79.9μmol、当量:1.0)を、0.3mL DCM及び0.15mL MeOHに溶解した。次いで、塩化水素の水溶液(ジオキサン中4M、240μL、959μmol、当量:12)を滴下した。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を、DCMとMeOHの混合物に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で慎重に塩基性化した後、DCMとMeOHの混合物(19:1)で3回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけて濃縮し、標題化合物を褐色の油状物(60mg、40%純度、46%収率)として得た。m/z651.2[M+H]+,ESI pos。
tert-ブチル(3aS,6aR)-2-[4-[4-(ジフルオロメチル)-2-[1-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-2-オキソ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)エチル]-7-メチル-インダゾール-6-イル]フェニル]-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート(0.06g、79.9μmol、当量:1.0)を、0.3mL DCM及び0.15mL MeOHに溶解した。次いで、塩化水素の水溶液(ジオキサン中4M、240μL、959μmol、当量:12)を滴下した。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物を、DCMとMeOHの混合物に溶解し、飽和NaHCO3水溶液で慎重に塩基性化した後、DCMとMeOHの混合物(19:1)で3回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、フィルタにかけて濃縮し、標題化合物を褐色の油状物(60mg、40%純度、46%収率)として得た。m/z651.2[M+H]+,ESI pos。
工程6:2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-エチル-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド.
2-[6-[4-[(3aR,6aS)-3a-フルオロ-1,2,3,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.06g、64.5μmol、当量:1.0)を、DMF(2.5mL)に溶解した。次いでDIPEA(41.7mg、56.4μL、323μmol、当量:5.0)及びヨウ化エチル(13.1mg、6.78μL、83.9μmol、当量:1.3)を室温で加えた。混合物を、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈しEtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄しNa2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))によって精製し、標題化合物を褐色の油状物(15mg、87%純度、34%収率)として得た。m/z679.3[M+H]+,ESI pos。
2-[6-[4-[(3aR,6aS)-3a-フルオロ-1,2,3,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド(0.06g、64.5μmol、当量:1.0)を、DMF(2.5mL)に溶解した。次いでDIPEA(41.7mg、56.4μL、323μmol、当量:5.0)及びヨウ化エチル(13.1mg、6.78μL、83.9μmol、当量:1.3)を室温で加えた。混合物を、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈しEtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄しNa2SO4で乾燥させ、フィルタにかけ、エバポレートにより乾燥させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))によって精製し、標題化合物を褐色の油状物(15mg、87%純度、34%収率)として得た。m/z679.3[M+H]+,ESI pos。
実施例26
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン-4-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン-4-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:1-[4-(4-ブロモフェニル)モルホリン-2-イル]-N,N-ジメチル-メタンアミン
実施例13工程1と同様に、1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン(1.19g、4.2mmol、当量:1.1)及びN,N-ジメチル-1-モルホリン-2-イル-メタンアミン(CAS 122894-56-8、550mg、3.81mmol、当量:1.0)を、NaOtBu、キサントホス、及びPd2(dba)3の存在下、90℃で6時間、室温で16時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、ヘプタン中0%~100% EtOAc)により精製して、標題化合物を褐色の油状物(0.77g、70%純度、47%収率)として得た。m/z299.0, 300.8[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
実施例13工程1と同様に、1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン(1.19g、4.2mmol、当量:1.1)及びN,N-ジメチル-1-モルホリン-2-イル-メタンアミン(CAS 122894-56-8、550mg、3.81mmol、当量:1.0)を、NaOtBu、キサントホス、及びPd2(dba)3の存在下、90℃で6時間、室温で16時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、ヘプタン中0%~100% EtOAc)により精製して、標題化合物を褐色の油状物(0.77g、70%純度、47%収率)として得た。m/z299.0, 300.8[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
工程2:N,N-ジメチル-1-[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]モルホリン-2-イル]メタンアミン
実施例5工程1と同様に、1-[4-(4-ブロモフェニル)モルホリン-2-イル]-N,N-ジメチル-メタンアミン(770mg、2.57mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で3時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製して、標題化合物を暗褐色の粘性油状物(96mg、80%純度、9%収率)として得た。m/z347.3[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、1-[4-(4-ブロモフェニル)モルホリン-2-イル]-N,N-ジメチル-メタンアミン(770mg、2.57mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で3時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~100%(DCM:MeOH:NH4OH 9:1:0.05))により精製して、標題化合物を暗褐色の粘性油状物(96mg、80%純度、9%収率)として得た。m/z347.3[M+H]+,ESI pos。
工程3:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン-4-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(70mg、0.149mmol、当量:1.0)and N,N-ジメチル-1-[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]モルホリン-2-イル]メタンアミン(96mg、0.223mmol、当量:1,5、80%純度)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で1.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を褐色の固体(70mg、65%純度、50%収率)として得た。m/z611.4[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(70mg、0.149mmol、当量:1.0)and N,N-ジメチル-1-[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]モルホリン-2-イル]メタンアミン(96mg、0.223mmol、当量:1,5、80%純度)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で1.5時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を褐色の固体(70mg、65%純度、50%収率)として得た。m/z611.4[M+H]+,ESI pos。
工程4:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン-4-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン-4-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(70mg、0.075mmol、当量:1.0、65%純度)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、12g、EtOAc中0%~10% MeOH、次いでDCM中0%~20% MeOHに切り替え)により精製して、標題化合物を明褐色の粉末(20mg、83%純度、33%収率)として得た。m/z665.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン-4-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(70mg、0.075mmol、当量:1.0、65%純度)を最初にLiOHで処理し、得られた塩を、HATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、12g、EtOAc中0%~10% MeOH、次いでDCM中0%~20% MeOHに切り替え)により精製して、標題化合物を明褐色の粉末(20mg、83%純度、33%収率)として得た。m/z665.3[M+H]+,ESI pos。
実施例27
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:1-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]ピペリジン-4-オール
DCM中(6.0mL)の2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒド(CAS 27200-79-9、400mg、2.01mmol、当量:1.0)、ピペリジン-4-オール(CAS 5382-16-1、264mg、2.61mmol、当量:1.3)の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(681mg、3.22mmol、当量:1.6)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCM:MeOH(9:1)の混合物で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、24g、EtOAc中0%~20% MeOH)によって精製し、標題化合物を明褐色の固体(492mg、82%収率)として得た。m/z286.1[M+H]+,ESI pos。
DCM中(6.0mL)の2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒド(CAS 27200-79-9、400mg、2.01mmol、当量:1.0)、ピペリジン-4-オール(CAS 5382-16-1、264mg、2.61mmol、当量:1.3)の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(681mg、3.22mmol、当量:1.6)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCM:MeOH(9:1)の混合物で2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、24g、EtOAc中0%~20% MeOH)によって精製し、標題化合物を明褐色の固体(492mg、82%収率)として得た。m/z286.1[M+H]+,ESI pos。
工程2:1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]ピペリジン-4-オール
実施例5工程1と同様に、1-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]ピペリジン-4-オール(492mg, 1.73mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で1.5時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、DCM中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を暗褐色の油状物(226mg、37%収率)として得た。m/z332.2[M+H]+,ESI pos。
実施例5工程1と同様に、1-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]ピペリジン-4-オール(492mg, 1.73mmol、当量:1.0)を、KOAc及びPdPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、90℃で1.5時間、ビス(ピナコラート)ジボロンと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、DCM中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を暗褐色の油状物(226mg、37%収率)として得た。m/z332.2[M+H]+,ESI pos。
工程3:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
実施例2工程7と同様に、中間体1(150mg、0.318mmol、当量:1.0)及び1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]ピペリジン-4-オール(137mg、0.414mmol、当量:1.3)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で2時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を灰白色固体(128mg、67%収率)として得た。m/z596.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程7と同様に、中間体1(150mg、0.318mmol、当量:1.0)及び1-[2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]エチル]ピペリジン-4-オール(137mg、0.414mmol、当量:1.3)を、Cs2CO3及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2の存在下、65℃で2時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~10% MeOH)により精製して、標題化合物を灰白色固体(128mg、67%収率)として得た。m/z596.3[M+H]+,ESI pos。
工程4:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(128mg、0.214mmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20% MeOH)により精製して、標題化合物を黄色の固体(32mg、23%収率)として得た。m/z650.3[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(128mg、0.214mmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20% MeOH)により精製して、標題化合物を黄色の固体(32mg、23%収率)として得た。m/z650.3[M+H]+,ESI pos。
実施例28
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:[4-[[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸
ジクロロメタン(10mL)中の(4-formylフェニル)ボロン酸(CAS 87199-17-5、200mg、1.33mmol、当量:1.0)及び4-(メチルアミノ)シクロヘキサン-1-オール(CAS 2987-05-5, 172mg、1.33mmol、当量:1.0)の懸濁液に、酢酸(160mg、153μL、2.67mmol、当量:2.0)を室温で添加した。反応混合物を40℃で1時間加熱し。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(565mg、2.67mmol、当量:2.0)を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(565mg、2.67mmol、当量:2.0)を添加し、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を1M NaHCO3(10mL)水溶液で希釈した。層を分離した。水層を10mlのジクロロメタンで2回抽出した。水層を真空中で濃縮し、標題化合物とともにNaHCO3及び塩を含む白色固体(1.8g)を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。m/z264.2[M+H]+,ESI pos。
ジクロロメタン(10mL)中の(4-formylフェニル)ボロン酸(CAS 87199-17-5、200mg、1.33mmol、当量:1.0)及び4-(メチルアミノ)シクロヘキサン-1-オール(CAS 2987-05-5, 172mg、1.33mmol、当量:1.0)の懸濁液に、酢酸(160mg、153μL、2.67mmol、当量:2.0)を室温で添加した。反応混合物を40℃で1時間加熱し。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(565mg、2.67mmol、当量:2.0)を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(565mg、2.67mmol、当量:2.0)を添加し、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を1M NaHCO3(10mL)水溶液で希釈した。層を分離した。水層を10mlのジクロロメタンで2回抽出した。水層を真空中で濃縮し、標題化合物とともにNaHCO3及び塩を含む白色固体(1.8g)を得た。これを、さらに精製することなく次の工程で使用した。m/z264.2[M+H]+,ESI pos。
工程2:エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
バイアル中、中間体1(150mg、318μmol、当量:1.0)、不純[4-[[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(251mg)、Cs2CO3(311mg、955μmol、当量:3.0)、及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(26mg、31.8μmol、当量:0.10)を、THF(3.6mL)及び水(600μL)と合わせた。赤色の溶液を、アルゴン下で65℃に加熱し、18時間一晩撹拌した。反応が完了しないうちに、不純[4-[[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(251mg)をさらに添加し、反応物を、アルゴン下、65℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~10% MeOH)によって精製し、標題化合物を暗褐色の油状物(52mg、70%純度、19%収率)として得た。m/z610.3[M+H]+,ESI pos。
バイアル中、中間体1(150mg、318μmol、当量:1.0)、不純[4-[[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(251mg)、Cs2CO3(311mg、955μmol、当量:3.0)、及びPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(26mg、31.8μmol、当量:0.10)を、THF(3.6mL)及び水(600μL)と合わせた。赤色の溶液を、アルゴン下で65℃に加熱し、18時間一晩撹拌した。反応が完了しないうちに、不純[4-[[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]ボロン酸(251mg)をさらに添加し、反応物を、アルゴン下、65℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~10% MeOH)によって精製し、標題化合物を暗褐色の油状物(52mg、70%純度、19%収率)として得た。m/z610.3[M+H]+,ESI pos。
工程3:2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(52mg、85.3μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20% MeOH)により精製して、標題化合物を暗褐色の固体(9.7mg、16%収率)として得た。m/z664.4[M+H]+,ESI pos。
実施例2工程8と同様に、エチル2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(52mg、85.3μmol、当量:1.0)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~20% MeOH)により精製して、標題化合物を暗褐色の固体(9.7mg、16%収率)として得た。m/z664.4[M+H]+,ESI pos。
実施例29
2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
工程1:tert-ブチル(3aR,6aS)-2-(4-ブロモフェニル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート
実施例13工程1と同様に、1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン(1.47g、5.18mmol、当量:1.1)、及びtert-ブチル(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート(CAS 250275-15-1、1.00g、4.71mmol、当量:1.0)を、NaOtBu、キサントホス、及びPd2(dba)3・CHCl3の存在下、80℃で16時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、ヘプタン中0%~30% EtOAc)により精製して、標題化合物を褐色の固体(1.44g、79%収率)として得た。m/z367.1, 369.1[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
実施例13工程1と同様に、1-ブロモ-4-ヨード-ベンゼン(1.47g、5.18mmol、当量:1.1)、及びtert-ブチル(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート(CAS 250275-15-1、1.00g、4.71mmol、当量:1.0)を、NaOtBu、キサントホス、及びPd2(dba)3・CHCl3の存在下、80℃で16時間反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、ヘプタン中0%~30% EtOAc)により精製して、標題化合物を褐色の固体(1.44g、79%収率)として得た。m/z367.1, 369.1[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
工程2:(3aR,6aS)-5-(4-ブロモフェニル)-2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール
DCM(10mL)及びMeOH(5.0mL)中のtert-ブチル(3aR,6aS)-2-(4-ブロモフェニル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート(850mg、2.2mmol、当量:1.0)の溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中4M、5.0mL、20mmol、当量:9.1)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、DCM/MeOHに溶解し、飽和NaHCO3飽和NHで塩基性化した後、DCM:MeOHの混合物(9:1)で4回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を褐色の固体(693mg、80%純度、94%収率)として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。m/z267.0, 268.7[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
DCM(10mL)及びMeOH(5.0mL)中のtert-ブチル(3aR,6aS)-2-(4-ブロモフェニル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-カルボキシレート(850mg、2.2mmol、当量:1.0)の溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中4M、5.0mL、20mmol、当量:9.1)を滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、DCM/MeOHに溶解し、飽和NaHCO3飽和NHで塩基性化した後、DCM:MeOHの混合物(9:1)で4回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物を褐色の固体(693mg、80%純度、94%収率)として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。m/z267.0, 268.7[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
工程3:1-[(3aR,6aS)-5-(4-ブロモフェニル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]プロパン-2-オール
MeOH(5.4mL)中の(3aR,6aS)-5-(4-ブロモフェニル)-2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール(685mg、2.05mmol、当量:1.0、80%純度)の溶液に、2-メチルオキシラン(CAS 75-56-9、141mg、0.17mL、2.43mmol、当量:1.18)を添加した。反応混合物を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Isolute HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中0%~5% MeOH)によって精製し、標題化合物を灰白色固体(495mg、71%収率)として得た。m/z325.1, 327.1[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
MeOH(5.4mL)中の(3aR,6aS)-5-(4-ブロモフェニル)-2,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール(685mg、2.05mmol、当量:1.0、80%純度)の溶液に、2-メチルオキシラン(CAS 75-56-9、141mg、0.17mL、2.43mmol、当量:1.18)を添加した。反応混合物を、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Isolute HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、DCM中0%~5% MeOH)によって精製し、標題化合物を灰白色固体(495mg、71%収率)として得た。m/z325.1, 327.1[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
工程4:(3aR,6aS)-5-(4-ブロモフェニル)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール
DCM中(8.0mL)の1-[(3aR,6aS)-5-(4-ブロモフェニル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]プロパン-2-オール(480mg、1.4mmol、当量:1.0)の溶液を、-76℃に冷却した。デオキソフルオル(登録商標)(トルエン中2.7M溶液、CAS 202289-38-1、0.62mL、1.67mmol、当量:1.19)を-76℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチしDCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をIsolute HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、ヘプタン中0%~70% EtOAc)によって精製し、標題化合物を明黄色の固体(275mg、57%収率))として得た。m/z327.0, 328.9[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
DCM中(8.0mL)の1-[(3aR,6aS)-5-(4-ブロモフェニル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イル]プロパン-2-オール(480mg、1.4mmol、当量:1.0)の溶液を、-76℃に冷却した。デオキソフルオル(登録商標)(トルエン中2.7M溶液、CAS 202289-38-1、0.62mL、1.67mmol、当量:1.19)を-76℃で滴下した。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチしDCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をIsolute HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、24g、ヘプタン中0%~70% EtOAc)によって精製し、標題化合物を明黄色の固体(275mg、57%収率))として得た。m/z327.0, 328.9[M+H]+,ESI pos,Br isotopes。
工程5:[4-[(3aR,6aS)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]ボロン酸
THF(3.0mL)中の(3aR,6aS)-5-(4-ブロモフェニル)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール(264mg、0.766mmol、当量:1.0)の溶液を、-76℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液、0.53mL、0.848mmol、当量:1.11)を添加し、反応混合物を、-76℃で1.5時間撹拌した。ホウ酸トリエチル(154mg、0.18mL、1.06mmol、当量:1.38)を-76℃で添加した。反応混合物を、-76℃で15分間撹拌した。次いで、ドライアイス浴を除去し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)でクエンチし室温で30分間撹拌した。混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空中で濃縮し、標題化合物を褐色の固体(223mg、85%純度、85%収率)として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。m/z292.8[M+H]+,ESI pos。
THF(3.0mL)中の(3aR,6aS)-5-(4-ブロモフェニル)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール(264mg、0.766mmol、当量:1.0)の溶液を、-76℃に冷却した。n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M溶液、0.53mL、0.848mmol、当量:1.11)を添加し、反応混合物を、-76℃で1.5時間撹拌した。ホウ酸トリエチル(154mg、0.18mL、1.06mmol、当量:1.38)を-76℃で添加した。反応混合物を、-76℃で15分間撹拌した。次いで、ドライアイス浴を除去し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(5mL)でクエンチし室温で30分間撹拌した。混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させて真空中で濃縮し、標題化合物を褐色の固体(223mg、85%純度、85%収率)として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。m/z292.8[M+H]+,ESI pos。
工程6:エチル2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート
1,4-ジオキサン(1.8mL)中の中間体1(120mg、0.255mmol、当量:1.0)、[4-[(3aR,6aS)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]ボロン酸(131mg、0.382mmol、当量:1.5, 85%純度)、Cs2CO3(249mg、0.764mmol、当量:3.0)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(31mg、0.038mmol、当量:0.15)の混合物を、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を、100℃で2時間、室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をIsolute HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~5% MeOH)によって精製し、標題化合物を明褐色の泡沫(141mg、90%純度、78%収率)として得た。m/z639.3[M+H]+,ESI pos。
1,4-ジオキサン(1.8mL)中の中間体1(120mg、0.255mmol、当量:1.0)、[4-[(3aR,6aS)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]ボロン酸(131mg、0.382mmol、当量:1.5, 85%純度)、Cs2CO3(249mg、0.764mmol、当量:3.0)、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2(31mg、0.038mmol、当量:0.15)の混合物を、アルゴンでフラッシュした。反応混合物を、100℃で2時間、室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。水層をEtOAcで逆抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をIsolute HM-Nに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~5% MeOH)によって精製し、標題化合物を明褐色の泡沫(141mg、90%純度、78%収率)として得た。m/z639.3[M+H]+,ESI pos。
工程7:2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド
実施例8工程2と同様に、エチル2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(139mg、0.196mmol、当量:1.0、90%純度)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製し、その後生成物を含む画分をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~10% MeOH)により再精製して、標題化合物を灰白色固体(52mg、36%収率)として得た。m/z693.4[M+H]+,ESI pos。
実施例8工程2と同様に、エチル2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]アセテート(139mg、0.196mmol、当量:1.0、90%純度)を最初にLiOHで処理し、得られた塩をHATU及びDIPEAの存在下、2-アミノチアゾールと反応させた。フラッシュクロマトグラフィー(Si-アミン、12g、EtOAc中0%~10% MeOH)により精製し、その後生成物を含む画分をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、12g、DCM中0%~10% MeOH)により再精製して、標題化合物を灰白色固体(52mg、36%収率)として得た。m/z693.4[M+H]+,ESI pos。
実施例30
HTRFリン酸化EGFR LRCSアッセイ(細胞)
細胞株及び培地
BaF3-LRCS細胞株を、Crownbio(米国カリフォルニア州サンディエゴ)から得た。細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)(Gibco)を補充したRPMI ATCC(Gibco 31870)+2mMグルタミン+ピューロマイシン0.5μg/ml中にて、37℃、5%CO2で維持した。
HTRFリン酸化EGFR LRCSアッセイ(細胞)
細胞株及び培地
BaF3-LRCS細胞株を、Crownbio(米国カリフォルニア州サンディエゴ)から得た。細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)(Gibco)を補充したRPMI ATCC(Gibco 31870)+2mMグルタミン+ピューロマイシン0.5μg/ml中にて、37℃、5%CO2で維持した。
プロトコル
プレートが、12.5μlの試験される化合物(用量反応)のDMSO溶液又はDMSOのみで予め充填された後、12.5μlの増殖培地/ウェル中において、20000細胞/ウェルでGreiner Bio-Oneの第784-08号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを300×gで30秒間回転させた後、細胞を4時間、37℃、5%CO2、湿度95%でインキュベートした。細胞を、4μl/ウェルの補充された溶解緩衝液(Cis-bio、リン酸化EGFR HTRFキット、64EG1PEH)の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら(400rpm)30分間室温でインキュベートした。その後、プレートを冷凍し、-80℃で一晩保管した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化EGFRクリプテートと抗リン酸化EGFR-d2抗体溶液との混合物4μlを、各ウェルに添加した。次いで、蓋をしたプレートを4時間室温でインキュベートし、その後、Envisionリーダー(PerkinElmer)を用いて616及び665nmでの蛍光発光を読み取った。データは、665対616の信号の正規化された比に10,000を乗じて、上記と同様の方法で分析した。
プレートが、12.5μlの試験される化合物(用量反応)のDMSO溶液又はDMSOのみで予め充填された後、12.5μlの増殖培地/ウェル中において、20000細胞/ウェルでGreiner Bio-Oneの第784-08号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを300×gで30秒間回転させた後、細胞を4時間、37℃、5%CO2、湿度95%でインキュベートした。細胞を、4μl/ウェルの補充された溶解緩衝液(Cis-bio、リン酸化EGFR HTRFキット、64EG1PEH)の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振盪しながら(400rpm)30分間室温でインキュベートした。その後、プレートを冷凍し、-80℃で一晩保管した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化EGFRクリプテートと抗リン酸化EGFR-d2抗体溶液との混合物4μlを、各ウェルに添加した。次いで、蓋をしたプレートを4時間室温でインキュベートし、その後、Envisionリーダー(PerkinElmer)を用いて616及び665nmでの蛍光発光を読み取った。データは、665対616の信号の正規化された比に10,000を乗じて、上記と同様の方法で分析した。
結果を表1に示す。
Claims (18)
- 式(I)の化合物
[式中、
Aが-N-又は-CH-であり;
R1及びR2がハロゲン及び水素から独立して選択され;
R3がアルキルであり;かつ
R4が、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシ、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルコキシ、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルコキシ、(アルキル)(ハロ)ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキル、アルキルスルホニルヘテロシクロアルキル、ヒドロキシヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキルヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、(ヒドロキシ)(アルキル)ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル(アルキルアミノ)アルキル、ジアルキルアミノアルキルヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルアルキルから選択される]、
又はその薬学的に許容され得る塩。 - Aが-CH-である、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、フルオロ及び水素から独立して選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、モルホリニル、(エチル)(フルオロ)ピペリジニル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、ヒドロキシメチルピペリジニルエトキシ、ヒドロキシエチルピペリジニルエトキシ、ヒドロキシメチルピペリジニルメチル、ヒドロキシメチルピペリジニルエチル、ヒドロキシエチルピペリジニルメチル、ヒドロキシエチルピペリジニルエチル、ヒドロキシピペリジニルメチル、ヒドロキシピペリジニルエチル、ヒドロキシピペリジニルエトキシ、ヒドロキシピペリジニル、1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル、ヒドロキシメチルピペリジニルメチルシクロブチル、メチルスルホニルピペリジニル、ヒドロキシピペリジニルメチルシクロブチル、モルホリニルエトキシ、ヒドロキシメチルピペリジニルメチルアゼチジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、フルオロプロピルピペリジニル、(ヒドロキシ)(メチル)ピペリジニル、エチル(フルオロヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)、ジメチルアミノメチルモルホリニル、ヒドロキシシクロヘキシル(メチルアミノ)メチル、及びフルオロプロピル(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロリル)から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、ヘテロシクロアルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、ヒドロキシ(ヘテロシクロアルキル)アルキル、ヒドロキシ(ヘテロシクロアルキル)、及びヒドロキシアルキル(ヘテロシクロアルキル)から選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、モルホリニル、(ジメチルアミノ)エチル、ヒドロキシ(ピペリジニル)メチル、ヒドロキシ(ピペリジニル)、及びヒドロキシエチル(ピペラジニル)から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- 2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3S,4S)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(3R,4R)-1-エチル-3-フルオロ-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-[2-(メチルアミノ)エチル]フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド塩酸塩;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[6-[4-(1,4-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-4-イル)フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[[4-(ヒドロキシメチル)-1-ピペリジル]メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(4-メチルスルホニル-1-ピペリジル)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[3-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]シクロブチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-(4-(ジフルオロメチル)-6-(4-(3-((4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)フェニル)-7-メチル-2H-インダゾール-2-イル)-2-((R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル)-N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(6-モルホリノ-3-ピリジル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[4-(1-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジル]エトキシ]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[1-(2-フルオロプロピル)-4-ピペリジル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[6-[4-[(3aR,6aS)-2-エチル-3a-フルオロ-3,4,6,6a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン-4-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)-メチル-アミノ]メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;及び
2-[6-[4-[(3aS,6aR)-2-(2-フルオロプロピル)-1,3,3a,4,6,6a-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-5-イル]フェニル]-4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
から選択される、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - 2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(4-モルホリノフェニル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)メチル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-(4-ヒドロキシ-1-ピペリジル)フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメチル)-6-[4-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]フェニル]-7-メチル-インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;及び
2-[4-(ジフルオロメチル)-7-メチル-6-(6-モルホリノ-3-ピリジル)インダゾール-2-イル]-2-[(6R)-6-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-c]イミダゾール-1-イル]-N-チアゾール-2-イル-アセトアミド;
から選択される、請求項1~8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項10に記載の方法に従って製造された場合の、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療的に活性な物質としての使用のための、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物と、治療的不活性担体とを含む、薬学的組成物。
- がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防における使用のための、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための方法であって、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
- 上に記載された発明。
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