JP2023551769A - 新規インダゾール誘導体 - Google Patents

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JP2023551769A JP2023524959A JP2023524959A JP2023551769A JP 2023551769 A JP2023551769 A JP 2023551769A JP 2023524959 A JP2023524959 A JP 2023524959A JP 2023524959 A JP2023524959 A JP 2023524959A JP 2023551769 A JP2023551769 A JP 2023551769A
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コジモ ドレンテ，
アニック ゴアグラー，
デーヴィッド スティーブン ヘウィングス，
ゲオルク ジェスキー，
ザンダー， ウルリーケ オブスト
アントニオ リッチ，
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エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト
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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規化合物TIFF2023551769000035.tif44170又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書に記載されるとおりである。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用することができる。【選択図】なし

Description

本発明は、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ、及び／又はＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ突然変異体の選択的アロステリック阻害剤である化合物、それらの製造、それらを含有する薬学的組成物、及び治療的活性物質としてのそれらの使用に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）の新規化合物
Figure 2023551769000002
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、独立してハロゲン及び水素から選択され；
Ｒ３は、アルキル又はハロアルキルであり；
Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（アルキル）（ハロ）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルコキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキル又はアルコキシアルキルヘテロシクロアルキルである］
又はその薬学的に許容される塩に関する。
受容体チロシンキナーゼのＨＥＲファミリーは、細胞増殖、分化、及び生存のメディエータである。この受容体ファミリーには、４つの異なるメンバー、すなわち、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１、又はＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）が含まれる。リガンドが結合すると、受容体はホモ二量体及びヘテロ二量体を形成し、続く内因性チロシンキナーゼ活性の活性化は、受容体の自己リン酸化及び下流シグナル伝達分子の活性化をもたらす（Ｙａｒｄｅｎ， Ｙ．， Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ， ＭＸ． Ｕｎｔａｎｇｌｉｎｇ ｔｈｅ ＥｒｂＢ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ＢｉｏｌＢｉｏｌ． Ｆｅｂ；２（２）： １２７－３７）。過剰発現又は突然変異によるＥＧＦＲの脱調節は、結腸直腸がん、膵臓がん、神経膠腫、頭頸部がん、及び肺がんを含む多くのヒトがんの種類、特に非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）に関係しており、いくつかのＥＧＦＲ標的化剤が長年にわたって開発されてきた（Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ， Ｆ．， ａｎｄ Ｔｏｒｔｏｒａ， Ｇ． （２００８）．ＥＧＦＲ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３５８， １１６０－１１７４）。ＥＧＦＲチロシンキナーゼの可逆的阻害剤であるエルロチニブ（タルセバ（登録商標））は、再発ＮＳＣＬＣの治療薬として数多くの国で承認されている。
腫瘍が体細胞キナーゼドメイン変異を有するＮＳＣＬＣ患者の一部では、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の顕著な単剤活性が観察されるが、野生型ＥＧＦＲ患者における臨床的有益性は大幅に低下する（Ｐａｅｚ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２００４）．ＥＧＦＲ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｓｃｉｅｎｃｅ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ ３０４， １４９７－１５００）。ＥＧＦＲの最も一般的な体細胞変異は、デルタ７４６～７５０が最も一般的な変異であるエクソン１９欠失であり、Ｌ８５８Ｒが最も高頻度の変異であるエクソン２１アミノ酸置換である（Ｓｈａｒｍａ ＳＶ，Ｂｅｌｌ ＤＷ，Ｓｅｔｔｌｅｍａｎ Ｊ，Ｈａｂｅｒ ＤＡ．Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００７ Ｍａｒ；７（３）：１６９－８１）。
治療抵抗性は高頻度で発生し、受容体のＡＴＰ部位内の二次的Ｔ７９０Ｍ変異に起因することが多い。いくつかの開発された変異体選択的不可逆性阻害剤はＴ７９０Ｍ変異体に対して高度に活性であるが、これらの有効性は、鍵となる共有結合をこれらが形成するシステイン残基であるＣ７９７Ｓの後天性突然変異によって損なわれる可能性がある（Ｔｈｒｅｓｓ，Ｋ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｑｕｉｒｅｄ ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＡＺＤ９２９１ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２１，５６０-５６２（２０１５））。Ｃ７９７Ｓ変異は、Ｔ７９０Ｍ標的化ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性の主要な機構であることがＷａｎｇによってさらに報告された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．ＥＧＦＲ Ｃ７９７Ｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｉｒｄ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ Ｔ７９０Ｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ，Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ．２０１６；９：５９）。オシメルチニブに対する耐性を引き起こす追加の突然変異は、Ｙａｎｇによって説明されている（例えば、Ｌ７１８Ｑ）（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ Ｎｏｖｅｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｏ Ｔｈｉｒｄ－Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ＥＧＦＲ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ ｉｎ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１７－２３１０）。Ｌｕら（Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ａｎｄ ＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＮＳＣＬＣ： Ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｒｅｖ ２０１８； １－３２）は、ＮＳＣＬＣ治療におけるＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ及びＥＧＦＲＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ耐性突然変異の標的化についてのレビュー記事を報告している。
最も利用可能なＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はキナーゼのＡＴＰ部位を標的とするため、例えば薬剤耐性ＥＧＦＲ変異体を標的とするなど、異なる働きをする新しい治療剤が必要である。
最近の研究では、意図的にアロステリック部位を標的にすることにより、変異選択的阻害剤につながる可能性があることが示唆されている（ＪｉａらＯｖｅｒｃｏｍｉｎｇ ＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）ａｎｄ ＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｍｕｔａｎｔ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｊｕｎｅ２０１６，Ｎａｔｕｒｅ５３４，１２９－１３２）。
したがって、がんの治療及び／又は予防処置に有用なＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ及び／又はＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ変異体、特にＴ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ変異体を特異的に阻害する選択的分子の生成には、満たされていないニーズが存在する。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７７９Ｓ、Ｌ８５８Ｒ及び／又はＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ変異体、特にＴ７９０Ｍ及びＣ７９７Ｓを含むＥＧＦＲ変異体に対する改善されたＥＧＦＲ効力及び選択性、並びに改善された物理化学的特性を有する。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は組み合わせて、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より具体的には１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ１－Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ．－ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル、及び異性体オクチル、特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ．－ブチルである。メチル及びエチルは、式（Ｉ）の化合物における「アルキル」の特定の例である。
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、３～８個の炭素原子を含む、特に３～６個の炭素原子を含む１つ又は複数の環の環状環系を意味する。「シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［１．１．１］ヘキサニル及びビシクロ［１．１．１］ヘプタニルである。「シクロアルキル」の具体的な例は、ビシクロ［１．１．１］ペンタニルである。
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、用語「アルキル」が、前に示される意味を有する、式アルキル－Ｏ－の基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシを意味する。「アルコキシ」の具体的な例は、メトキシおよびエトキシである。
用語「オキシ」は、単独で又は組み合わせて、－Ｏ－基を意味する。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、特に、フッ素又は塩素を意味する。特定の「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素である。用語「ハロ」は、別の基と組み合わせて、少なくとも１個のハロゲン、特に、１～５個のハロゲンで置換された、特に、１～４個のハロゲン、すなわち、１個、２個、３個、又は４個のハロゲンで置換された、当該基の置換を意味する。
用語「ハロアルキル」は、単独で又は組み合わせて、少なくとも１個のハロゲンで置換された、特に１～５個のハロゲンで置換された、特に１～３個のハロゲンで置換されたアルキル基を表す。「ハロアルキル」の具体的な例は、ジフルオロメチルである。
用語「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わせて、－ＯＨ基を意味する。
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わせて、第一級アミノ基（－ＮＨ２）、第二級アミノ基（－ＮＨ－）、又は第三級アミノ基（－Ｎ－）を意味する。
用語「アルキルアミノ」は、－ＮＨ－基に結合したアルキル基である。用語「ジアルキルアミノ」は、－Ｎ－原子に結合した２つのアルキル基を意味する。「ジアルキルアミノ」の具体的な例は、ジメチルアミノである。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～９個の環原子からなる一価飽和又は部分的に不飽和の一環式又は二環式環系を表す。二環式とは、１個又は２個の環原子を共通に有する２個の環からなるものを意味する。「ヘテロシクロアルキル」の例は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、オキサゼパニル、アゼチジニル、ピペラジニルである。「ヘテロシクロアルキル」の具体的な例は、モルホリニル、ピペリジニルである。
「ピペリジニル」及び「ピペリジル」という用語は、互換性があり、単独で又は組み合わせて、５個の炭素環原子及び１個の窒素環原子を含む飽和単環を意味する。
用語「薬学的に許容される塩」とは、生物学的に又はその他望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する式（Ｉ）の化合物の塩を指す。塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、特に塩酸、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等により形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩等が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特に薬学的に許容される塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、及びクエン酸塩である。
式（Ｉ）の出発物質又は化合物のうちの１つが、１つ又は複数の反応工程の反応条件下で安定でないか又は反応性である１つ又は複数の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ｂｙ Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， １９９９， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されているもの）を、当該技術分野でよく知られている方法を適用する重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を用いて、合成の後の段階において除去することができる。保護基の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、及びｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在し得る。
用語「不斉炭素原子」は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。
したがって、本発明は、特に以下に関する：
Ｒ１及びＲ２が、フッ素及び水素から独立して選択される、本発明による化合物；
Ｒ１及びＲ２のうちの一方がハロゲンであり、他方が水素である、本発明による化合物；
Ｒ１及びＲ２のうちの一方がフッ素であり、他方が水素である、本発明による化合物。
Ｒ１及びＲ２が、どちらも同時に水素である、本発明による化合物；
Ｒ３がメチル又はフルオロメチルである、本発明による化合物；
Ｒ３がメチル又はジフルオロメチルである、本発明による化合物；
Ｒ３がアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ３がメチルである、本発明による化合物；
Ｒ３がフルオロメチルである、本発明による化合物；
Ｒ３がジフルオロメチルである、本発明による化合物；
Ｒ４が、モルホリニル、ジアルキルアミノアルキル、（アルキル）（ハロ）ピペリジニル、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルコキシ、アルキルピペリジニル、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルキル（ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）又はアルコキシアルキルピペリジニルである、本発明による化合物；
Ｒ４が、モルホリニル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、（エチル）（フルオロ）ピペリジニル）、ヒドロキシメチルピペリジニルエトキシ、エチルピペリジニル、ヒドロキシメチルピペリジニルメチル（ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）又はメトキシエチルピペリジニルである、本発明による化合物；
Ｒ４が、ジアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルコキシ、又はヒドロキシアルキルピペリジニルアルキル（ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）である、本発明による化合物；及び
Ｒ４が、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ヒドロキシメチルピペリジニルエトキシ、又はヒドロキシメチルピペリジニルメチル（ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）である、本発明による化合物。
本発明はさらに、
２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
２－（６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
２－［６－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）インダゾル－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾル－２－イル）アセトアミド；
２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；及び
２－（７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
から選択される化合物
又はその薬学的に許容される塩；
２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
ｒａｃ－２－（６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
２－［６－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）インダゾル－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾル－２－イル）アセトアミド；
２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；及び
２－（７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
から選択される本発明による化合物
又はその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法もまた、本発明の目的である。
本発明の式（Ｉ）Ａ化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキーム１及び具体例の説明において示す。反応及びその結果得られる生成物の精製を実行するために必要な技能は、当業者に既知である。プロセスの以下の記載において使用される置換基及び指標は、別段の断りがない限り、本明細書に前述した有意性を有する。反応の順序は、スキーム１に表示されているものに限定されないが、出発材料およびそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献若しくは実施例に記載されている方法、又は当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
Figure 2023551769000003
スキーム１では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、本明細書で定義されるとおりである。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って、又は実施例に記載されるように、調製することができる。出発物質は、市販されているか、または公知の方法に従って調製することができる。
式ＩＩのインダゾールは、周囲温度又は高温で、ジメチルアセトアミド又はアセトニトリルなどの溶媒中、トリエチルアミン又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下又は好ましくは非存在下で、エチルブロモアセテート又はメチルブロモアセテートなどのアルキル化剤でアルキル化して、式ＩＩＩのインダゾールを得ることができる。この化合物をＬＤＡ又はＬＨＭＤＳなどの塩基で脱プロトン化し、ＣＤＩなどでの処理により予め活性化されたプロリン誘導体で処理して、式ＩＶの化合物を得ることができる。この反応は、ＴＨＦなどの溶媒中、－７８度から室温の温度で実施され得る。化合物ＩＶの保護基は、例えばジオキサン中のＨＣｌ又はＴＦＡのような酸で処理することによって切断することができる。その後、室温又はわずかに上昇した温度でＥｔＯＨなどの溶媒中、チオシアン酸カリウムで処理すると、式Ｖの化合物が得られる。イミダゾールＶＩへの変換は、酢酸などの溶媒中で過酸化水素で処理するか又はラニーニッケルで処理するか又は当該技術分野で知られている他の方法で達成することができる。鈴木反応などのよく知られた方法及び官能基の変換のための他のよく知られた合成方法を使用することにより、フェニル－Ｒ４を導入して化合物ＶＩＩを得ることを実施することができる。式（Ｉ）の化合物への変換は、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、水などの溶媒中、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの塩基で鹸化し、その後ＨＡＴＵなどのカップリング剤でアミノチアゾール又はその誘導体とアミドカップリングすることにより達成することができる。あるいは、アミノチアゾールと、トリメチルアルミニウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドなどの試薬とを使用して、直接エステル－アミド変換を行うことができる。
酸を伴う対応する薬学的に許容される塩は、当業者に公知の標準的方法、例えば、式Ｉの化合物を、例えばジオキサン又はテトラヒドロフランのような好適な溶媒中に溶解し、適切な量の対応する酸を加えることによって得ることができる。生成物は通常、濾過またはクロマトグラフィーによって単離できる。式Ｉの化合物を薬学的に許容される塩へと塩基によって変換することは、そのような化合物をそのような塩基で処理することによって行うことができる。そのような塩を形成する１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の例えばＭ（ＯＨ）ｎといった塩基性塩（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオン、及びｎ＝ヒドロキシドアニオン数）を適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール－水混合物、テトラヒドロフラン－水混合物）中に化合物が入った溶液に加え、蒸発又は凍結乾燥によって溶媒を除去することによる方法である。特定の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、ギ酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。
それらの調製が実施例に記載されていない限り、式（Ｉ）の化合物及び全ての中間体生成物は、類似の方法又は本明細書に記載の方法に従って調製することができる。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、ｉｎ ｖｉｖｏで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供できることが、理解されるであろう。
したがって、本発明はまた、本発明による化合物の調製のための方法であって、
（ａ）式（Ｂ１）の化合物
Figure 2023551769000004
を適切な溶媒中、塩基の存在下で反応させて、式（Ｂ２）の化合物
Figure 2023551769000005
［式中、Ｍ＋はＮａ＋、Ｌｉ＋、又はプロトン化された塩基である］に到達させる工程と；
（ｂ）式（Ｂ２）の化合物を適切な溶媒中、酸の存在下で反応させて、式（Ｂ３）の化合物
Figure 2023551769000006
を得る工程と；
（ｃ）式（Ｂ３）の化合物と式（Ｂ４）の化合物
Figure 2023551769000007
を、カップリング剤及び塩基の存在下で反応させる工程と；
を含み、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、上で定義したとおりであり、ＲがＨ又はアルキルである、方法に関する。
好都合には、ＲはＨ又はメチルである。
工程（ａ）の反応では、塩基は例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨであり得る。好都合には、塩基はＬｉＯＨである。
工程（ａ）の反応では、塩基の濃度は、約０．１Ｍと約５Ｍの間、特に約０．２Ｍと約４Ｍの間、より具体的には約０．５Ｍと約２Ｍの間であり得る。好都合には、塩基の濃度は約１Ｍである。
工程（ａ）の反応では、溶媒は例えばＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、又はそれらの混合物であり得る。好都合には、溶媒は、ＴＨＦ、水、又はそれらの混合物である。
工程（ａ）の反応のための好都合な条件は、約０℃～９０℃の間、特に約５℃～８０℃の間、より具体的には約１０℃～５０℃の間であり得る。
工程（ｂ）の反応は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、水、又はそれらの混合物であり得る。
工程（ｂ）では、酸は例えば塩酸であり得る。
工程（ｂ）のための好都合な条件は、約０℃～約９０℃の間、特に約５℃～約８０℃の間、より具体的には約１０℃～約５０℃の間であり得る。
工程（ｃ）の反応は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えば、ＤＭＳＯ又はＤＭＦであり得る。好都合には、溶媒はＤＭＦである。
工程（ｃ）の反応は、カップリング剤の存在下で好都合に行うことができる。カップリング剤は、例えば、ＨＡＴＵであり得る。
工程（ｃ）の反応は、塩基の存在下で好都合に行うことができる。塩基は、例えば、ジエチルアミン、トリメチルアミン、又はヒューニッヒ塩基であり得る。好都合には、塩基はヒューニッヒ塩基である。
本発明はまた、本発明の方法に従って製造される場合の本発明による化合物に関する。
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物と、治療的不活性担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式（Ｉ）の化合物は、生理学的に許容される担体、すなわち、生薬の投与形態に使用される用量及び濃度でレシピエントに対して毒性でない担体と、適切なｐＨと所望の純度で、周囲温度で混合することによって製剤化されてもよい。製剤のｐＨは、特定の用途及び化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲である。一例では、式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝剤中で製剤化される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存されてもよい。
組成物は、適切な医療行為にかなう様式で製剤化され、服用され、投与される。この観点において考慮すべき要因は、治療される特定の障害、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程、及び医療従事者が知る他の要因を包含する。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外並びに鼻腔内、並びに局所治療のために所望される場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下投与が含まれる。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、乳液、パッチ等の任意の好都合な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において一般的な要素、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤およびさらなる活性剤を含む。
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することによって調製される。好適な担体及び賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ： Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００４； Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．， ｅｔ ａｌ． Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の的確な提示を提供するため、又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ又は複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤及び他の既知の添加剤も含み得る。
よって、本発明はまた、特に、以下のものに関する：
治療的活性物質としての使用ための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩；
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療的不活性担体とを含む薬学的組成物；
がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩；
非小細胞肺がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩；
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩；
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用；
がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための医薬の調製のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用；及び
がん、特に非小細胞肺がんの治療または予防のための方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助物質を含む薬学的組成物に関する。
本発明のある実施態様、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ及びＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ変異によって特徴付けられるがん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
本発明のある実施態様は、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ、Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ、Ｌ８５８Ｒ及びＬ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓから選択される少なくとも１つのＥＧＦＲ変異ががんに存在する、がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩をそれを必要としている患者へ投与することを含む、方法に関する。
さらに、本発明は、適用可能な場合は、式（Ｉ）の化合物の対応する重水素化形態の全ての置換基を含む。
さらに、本発明は、適用可能な場合、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応するエナンチオマー、及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物及び純粋又は部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な改変により、当該技術分野で知られるように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離するなど、当技術分野で公知の方法で行うことができる。
実施態様では、光学的に純粋なエナンチオマーが提供される場合、光学的に純粋なエナンチオマーとは、化合物が所望の異性体を９０重量％超、具体的には所望の異性体を９５重量％超、又はより具体的には所望の異性体を９９重量％超含有することを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋な又はキラル的に濃縮された化合物は、キラル選択的合成によって、又はエナンチオマーの分離によって調製され得る。エナンチオマーの分離は、最終生成物上で、あるいは適切な中間体上で行われ得る。
また、本発明の一実施形態は、記載されるプロセスのいずれか１つに従って製造された場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬として（例えば、薬学的調製物の形態で）使用することができる。本発明の薬学的調製物は、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は懸濁液の形態）等の内服投与、経鼻投与（例えば、鼻スプレーの形態）、直腸投与（例えば、坐剤の形態）、又は眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲル又は水溶性高分子挿入剤の形態）が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内等の非経口的に（例えば、滅菌注射液の形態で）行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、注射液又は局所製剤の製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントを用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル用のそのようなアジュバントとして、使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルに適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液状ポリオール等である。
溶液およびシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、逆糖、グルコースなどである。
注射溶液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然油若しくは硬化油、ワックス、脂肪、半固体ポリオール又は液状ポリオール等である。
局所眼用製剤に適したアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトールまたは当技術分野で公知の多くの他の担体および賦形剤である。
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。薬学的調製物はまた、さらに他の治療的に価値のある物質を含むことができる。
投与量は広範に変化させることができ、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～約４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１～３回に分けて個別に投与し、これは、適切であれば、例えば、同量で構成することができる。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含むことができ、０．１ｍｇと２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよい。ただし、これが示されている場合は、ここに記載されている上限または下限を超える可能性があることは明らかである。
薬学的組成物
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、例えば薬学的調製物の形態で、治療的活性物質として使用することができる。薬学的調製物は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、又は懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で直腸でも、又は例えば注射液の形態で非経口的にも行われ得る。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、薬学的調製物の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、ステアリン酸、又はその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質によっては、軟質ゼラチンカプセルの場合には通常、担体は必要とされない。溶液及びシロップ剤の製造に適した担体材料は例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適した担体は、例えば、天然油若しくは硬化油、ワックス、油脂、半液体ポリオール又は液体ポリオール等である。
さらに、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤等の、薬学的に許容される補助物質を含むことができる。薬学的調製物はまた、さらに他の治療的に価値のある物質を含むことができる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、治療的不活性担体とを含有する医薬もまた、本発明により提供され、その生産方法は、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩と、必要に応じて１つ又は複数の他の治療的に価値のある物質とを、１つ又は複数の治療的不活性担体と共に生薬投与形態とすることを含む。
投与量は、広範で変化させることができ、それぞれの具体的な症例において個々の要件に対して調整されなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式（Ｉ）の化合物の又はその薬学的に許容される塩の対応する量の１日あたり約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇまで変化させることができる。１日投与量は、単回投与又は分割投与で投与されてもよく、また、上限が認められる場合には上限を超えることもできる。
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、本発明の代表例に過ぎない。薬学的調製物は、約１～５００ｍｇ、特に１～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を好都合に含有する。本発明による組成物の例は、以下の通りである。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤は、通常の様式で製造される：
Figure 2023551769000008
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒にする。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕機器に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合する；適切なプレスで圧縮する。
実施例Ｂ－１
以下の組成のカプセル剤を製造する：
Figure 2023551769000009
製造手順
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式（Ｉ）の化合物、ラクトースおよびコーンスターチを、先ずミキサー中、次いで粉砕機中で混合する。混合物をミキサーに戻す；タルクを添加し、十分に混合する。機械で混合物を適切なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｂ－２
以下の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する：
Figure 2023551769000010
Figure 2023551769000011
製造手順
式（Ｉ）の化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
Figure 2023551769000012
製造手順
坐剤練剤をガラス又はスチール容器中で溶かし、十分に混合し、４５℃に冷却する。そこに、微粉末化された式（Ｉ）の化合物を加え、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切なサイズの坐剤型に注ぎ、冷えるまで放置し、その後、坐剤を型から取り出し、ろう紙又は金属箔で個々に包装する。
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する：
Figure 2023551769000013
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを酢酸により５．０に調整する。残量の水を加えて、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｅ
以下の組成のサシェ剤を製造する：
Figure 2023551769000014
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ラクトース、微結晶セルロースおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サシェに充填する。
略語
ＡｃＯＨ＝酢酸； ＡＴＰ＝アデノシントリホスフェート； ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル； ＢＰＲ＝背圧調節器； ＣＡＳ＝化学情報検索サービス機関； ＣＤＩ＝１，１’－カルボニルジイミダゾール； ＤＣＭ＝ジクロロメタン； ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン； ＤＭＥ＝ジメトキシエタン； ＤＭＦ＝ジチルホルムアミド； ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド； ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン； ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル； ＥｔＯＨ＝エタノール； ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチル ウロニウム； ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド； ＭｅＯＨ＝メタノール； ＭＳ＝質量分析； ＮＭＲ＝核磁気共鳴； ｒｔ＝室温； ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
以下の実施例は、本発明の例示のために提供される。これらは本発明の範囲を制限されるものとして考えられるべきではなく、単にこれらを代表するものとして理解されるべきである。
中間体の合成
置換インダゾール（ＩＩ）は公知であるか、又は公知の方法と同様に、又は以下に記載される方法を用いて調製することができる。
６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール
工程１： １－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン
１－ブロモ－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２．７ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶かし、－７５℃に冷却した。ＬＤＡ（ＴＨＦ（２７．４ｍｌ中２．１ｍｏｌ／ｌ）を滴下した。－７５℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（８．１６ｇ）を滴下した。混合物を一晩室温まで温めた。半飽和塩化アンモニウム溶液及び酢酸エチルの添加後、層を分離し、酢酸エチルでもう一度抽出した。有機層を水で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留した褐色の液体（１５．４２ｇ）を約１０ｍｂａｒ及びオーブン温度６０～８０℃でバルブツーバルブ蒸留し、８ｍｏｌ％のエチルベンゼンを含有する無色の液体（１１．９１ｇ）として標題化合物を得た。
工程２： ４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様に、１－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンを、テトラヒドロフラン中のＬＤＡで－７５℃で最初に処理し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで処理した。４－ブロモ－３，６－ジクロロ－２－フルオロベンズアルデヒドの合成と同様に調査すると、褐色の液体として粗標題化合物が得られた。
工程３： ６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール
６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－２Ｈ－インダゾールの合成と同様に、４－ブロモ－２－フルオロ－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの溶液を過剰のヒドラジン水和物と共に加熱して、明黄色の固体として標題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８．９（［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ）
６－ブロモ－７－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール
工程１： ２－ブロモ－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
１－ブロモ－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（２０ｇ）がＴＨＦ（２４７ｍｌ）に入った冷却した溶液に、ＬＤＡ（２ｍｏｌ／ｌ）がＴＨＦ（４５．３ｍｌ）に入った溶液を－７８℃で滴下した。－７８℃で４０分間撹拌した後、ギ酸エチル（６．１ｇ）を添加し、反応混合物を０℃に温め、２．５時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ヘプタン中０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、２－ブロモ－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１８．２ｇ）を黄色の油として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ， ３００ ＭＨｚ） δ １０．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔｄ， １Ｈ， Ｊ＝０．７， ９．９ Ｈｚ）， １．２－１．４ （ｍ， １Ｈ）
工程２： １－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン
２－ブロモ－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１８．２ｇ）がジクロロメタン（２６０ｍｌ）に入った冷却した溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，１，１－トリフルオロ－ｌ４－スルファンアミン（ＣＡＳ ３８０７８－０９－０、１１．４ｇ）を氷浴冷却下でゆっくりと添加した。反応混合物をゆっくりと室温にし、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって注意深くクエンチした。混合物をブラインで洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。真空中で有機層を濃縮し、粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ヘプタン中０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、１－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（９．６９ｇ）を無色の油として得た。
ＭＳ： ２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｂｒ同位体
工程３： ４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
２－ブロモ－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの合成と同様に、１－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンを、テトラヒドロフラン中のＬＤＡで－７５℃で最初に処理し、続いてギ酸エチルで処理した。２－ブロモ－６－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの合成と同様に調査し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、ヘプタン中０％～２０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を明黄色の固体として得た。
工程４： ６－ブロモ－７－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール
４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（５．０ｇ）がエタノール（３１．８ｍｌ）に入った溶液に、ヒドラジン水和物（１．３２ｇ）を添加した。混合物を７０℃で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７ｇ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を水で希釈して、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗６－ブロモ－７－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾール（４．６６ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
一般方法Ａ： インダゾールのアルキル化
インダゾール（ＩＩ、１当量）、エチル２－ブロモアセテート（２当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（溶液を生成するため少量）の混合物を、反応の完了まで（通常５～４８時間）１００℃に加熱する。室温に冷却した後、氷を添加し、沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄する。所望の位置異性体の精製は、クロマトグラフィーによって、又は特定の場合にはＥｔＯＨ、アセトニトリルもしくはジクロロメタン等の溶媒からの再結晶によって達成することができる。
一般方法Ａを使用して、以下の中間体（ＩＩＩ）を調製した：
Figure 2023551769000015
ボロン酸誘導体は公知であるか、又は公知の方法と同様に、又は以下に記載される方法を用いて調製することができる。
［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］ボロン酸又は［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］ボロン酸
工程１： ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－ブロモフェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ ２７３７２７－４４－９、３０ｇ、７９．８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．０、９０％純度）がＴＨＦ（２７５ｍＬ）に入った溶液を０℃に冷却した。ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、ＣＡＳ １４０４４－６５－６、８７．８ｍＬ、８７．８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．１）を０℃で滴下して。添加が完了した後、氷浴を除去し、反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＯＨ（水中５Ｍ、４０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、Ｅｑ：２．５１）を滴下し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。過酸化水素（３５ｗｔ．％水溶液、１９．４ｇ、１７．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、Ｅｑ：２．５）を添加し、反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、余剰の過酸化物を２ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水層を酢酸エチルで２回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテル中で懸濁させ、フィルタにかけた。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させ、標題化合物を白色の固体として得た（２６．７４ｇ、９２％収率）。ｍ／ｚ ２５８．１ ［Ｍ－ＢＯＣ＋Ｈ］＋， ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程２： ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３７．２ｇ、９９．２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）がジクロルメタン（５００ｍＬ）に入った溶液を－７８℃に冷却した。冷やした。Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）（ＴＨＦ中５０％溶液、ＣＡＳ ２０２２８９－３８－１、７９ｇ、６５．８ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．８）を－７８℃で滴下した。反応混合物をゆっくりとｒｔまで温め、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を３０分間撹拌した（ｐＨ７）。有機層を分離した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３３０ｇ、ヘプタン中０％～４０％ ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を明黄色の油として得た（３１．７ｇ、８５％収率）。ｍ／ｚ ３０４．１ ［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋， ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程３： ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート又はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートとｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３１．８ｇ、８８．８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．０）とをＳＦＣ（カラム：ＩＧ、１２ｎｍ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、溶出剤：イソクラティック５％イソプロパノール－ＢＰＲ、１２０ｂａから８０ｇ／分）でキラル分離して、標題化合物を無色の油として得た（１３．２７ｇ、４０％収率）。ｍ／ｚ ３０４．０ ［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋， ＥＳＩ ｐｏｓ．絶対立体化学は決定されなかった。
工程４： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン塩酸塩又は（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート又はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．０）がＤＣＭ（１００ｍＬ）に入った溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、７３．３ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１０）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を４０ｍＬのＥｔ２Ｏに取り込み、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を焼結ガラスを通してフィルタにかけ、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。白色の固体を真空中で乾燥し、標題化合物（９．５ｇ、純度９０％、収率９９％）を得た。ｍ／ｚ ２６０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程５： （３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン又は（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン塩酸塩又は（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－３－フルオロ－ピペリジン塩酸塩（９．５０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．０）がＴＨＦ（１４８ｍＬ）に入った溶液に、ＮＥｔ３（６．５３ｇ、８．９９ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：２．０）を添加した。硫酸ジエチル（ＣＡＳ ６４－６７－５、５．９７ｇ、５．０７ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）をｒｔで滴下した。反応混合物を３５℃で３０分間、及び５５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３／水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色の油（７．２０ｇ、収率７４％）として得た。ｍ／ｚ ２８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程６： ［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］ボロン酸又は［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］ボロン酸
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン又は（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモフェニル）－１－エチル－３－フルオロ－ピペリジン（１．０００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．０）が入ったＴＨＦ（８．０ｍＬ）の溶液を－７６℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２．４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．１）を滴下し、反応混合物を－７６℃で２時間撹拌した。ホウ酸トリエチル（６１８ｍｇ、０．７２ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２１）を－７６℃で添加し、反応混合物を-７６℃で１５分間撹拌した。その後、乾燥氷浴を取り除き、反応混合物をｒｔで撹拌した（１．５ｈ）。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ｒｔで１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物をオフホワイトの固体（７４４ｍｇ、９０％純度、７６％収率）として得た。ｍ／ｚ ２５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＥＳＩ ｐｏｓ．
（１－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノール
［１－［２－（４－ブロモフェノキシ）エチル］－４－ピペリジル］メタノール（ＣＡＳ１２２６００８－２３－６、１．３ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．１）、酢酸カリウム（１．２２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、Ｅｑ：３．０）が１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に入った混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３０３ｍｇ、４１４μｍｏｌ、Ｅｑ：０．１）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ＤＣＭ中０％～２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を暗褐色の油（１．４５ｇ、８０％純度、７７％収率）として得た。ｍ／ｚ ３６２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＥＳＩ ｐｏｓ．
（１－（（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタノール
火力乾燥させたフラスコ中で、実施例５０の工程３に記載の（１－（（３－（４－ブロモフェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタノール（２９５ｍｇ）を不活性雰囲気下で１，４－ジオキサン（６．５８ｍｌ）に溶かした。ビス（ピナコラート）ジボロン（２３５ｍｇ）及び酢酸カリウム（２４８ｍｇ）を添加した。混合物を超音波処理下で脱気し、その後、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロリド ジクロロメタン錯体（７５．６ｍｇ）を添加した。フラスコを、還流コンデンサを備えた９０℃に予熱したヒートブロック上に置いた。反応物を４０分間撹拌した。反応混合物を１５０ｍＬ丸底フラスコに移し、ｉｓｏｌｕｔｅを加えた。溶媒を除去し、残留物をアミン修飾ゲル（０－１０％ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、４０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにロードした。生成物を含有する全ての画分を合わせ、濃縮して、標題化合物（２８６ｍｇ）を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝３９８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１－（２－メトキシエチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン
工程１： ４－（４－ブロモフェニル）－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン
４－（４－ブロモフェニル）ピペリジン（７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．０、ＣＡＳ ８０９８０－８９－８）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．５３ｇ、１０．２ｍｌ、５８．３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：２．０）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（４．８６ｇ、３．２９ｍｌ、３５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）を添加した。反応混合物をｒｔで３時間及び５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した（２×）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中０％～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色の半固体（５．０８ｇ、収率５８％）として得た。ｍ／ｚ ３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＥＳＩ ｐｏｓ．
工程２： １－（２－メトキシエチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン－２－イル）フェニル］ピペリジン
４－（４－ブロモフェニル）－１－（２－メトキシエチル）ピペリジン（５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．０）が１，４－ジオキサン（１００ｍｌ）に入った溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．５３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．３）、ＫＯＡｃ（４．９４ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：３．０）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（８５９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：０．０７）を添加した。反応混合物をアルゴンでフラッシュし、９０℃で３時間撹拌した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ－アミン、４０ｇ、ＥｔＯＡｃ中０％～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物を褐色の液体（１．９８ｇ、２４％収率、７０％純度）として得た。ｍ／ｚ ３４６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１
２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
Figure 2023551769000016
工程１： ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（３．７６ｇ）がテトラヒドロフラン（２８．８ｍｌ）に入った溶液を氷浴で冷却した。カルボニルジイミダゾール（２．６２ｇ）を添加した。冷却槽を取り外し、混合物を３時間撹拌して、溶液Ａを得た。エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテート（３．８ｇ）がテトラヒドロフラン（２８．８ｍｌ）に入った溶液を－７５℃に冷却した。ＬＤＡ、２ｍｏｌ／ｌが入ったＴＨＦ（８．０７ｍｌ ｍｌ）を５分以内に滴下した。混合物を－７５℃で４０分間撹拌した。溶液Ａを５分以内に滴下した。混合物を冷却槽中で一晩室温に温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、これを合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固すると、粗標題化合物（７．６９ｇ）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７８．４（［Ｍ－Ｈ］－）
工程２： エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート
ＨＣｌ、４Ｍ中ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（７．６９ｇ）がジオキサン（２３．２ｍｌ）に入った溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。残留物をエタノール（６７．３ｍｌ）に溶解し、チオシアン酸カリウム（１．７１ｇ）及びＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１Ｍ（２６．５ｍｌ）を添加し、一晩撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮し、乾燥させると、粗標題化合物（５．３２ｇ）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１９．３（［Ｍ－Ｈ］－）
工程３： エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート
エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート（５．３２ｇ）がＡｃＯＨ（２０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に入った溶液を１０℃に冷却した。過酸化水素３５％（６．６４ｇ）を滴下した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。過剰の過酸化水素は、飽和亜硫酸ナトリウム溶液の添加によって破壊された。いくらかの水（全ての塩を溶解するのに十分な量）及びＥｔＯＡｃを添加した後、固体炭酸ナトリウムを注意深く添加することによって混合物をｐＨ９にした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、褐色の固体として標題化合物（１．１４ｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程４： エチル ２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテート
エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート（１３０ｍｇ）、（４－モルホリノフェニル）ボロン酸（６８．８ｍｇ）及び炭酸セシウム（２６０ｍｇ）をトルエン（３．７１ｍｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．２３ｍｌ）と混合し、超音波処理下で混合物を通してアルゴンをバブリングすることにより脱気した。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９．４ｍｇ）を添加し、混合物をシールド管中１１５℃で４０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）によって精製して、明褐色の固体として標題化合物（１１１．７ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７０．４（［Ｍ－Ｈ］－）
工程５： ２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
エチル ２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテート（１１１ｍｇ）がＴＨＦ（１．９３ｍｌ）に入った溶液に、ＬｉＯＨ １Ｍ （２３３μｌ）及び水（６４３μｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ、水中１Ｍ（２３３μｌ）及び水（１０ｍｌ）を添加した。ＴＨＦを温めることなく蒸発させた。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、粗２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）酢酸（８４．６ｍｇ）をオフホワイトの固体として得た。酸をＤＭＦ（２．７５ｍｌ）に溶かした。チアゾル－２－アミン（２０．３ｍｇ）、ＨＡＴＵ（７６．９ｍｇ）及びヒューニッヒ塩基（６０．４ｍｇ）を添加した後、混合物を室温で１時間撹拌し、一晩おいた。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組織層を合わせ、乾燥させ、フィルタにかけ、濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔ中０％～４０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物（８６ｍｇ）を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２
ｒａｃ－２－（６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
Figure 2023551769000017
工程１： ｒａｃ－エチル ２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート（実施例１、工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
Ｓｔｅｐ ２： ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル （４－（２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾル－２－イルアミノ）エチル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－６－イル）フェネチル）（メチル）カルバメート
実施例１の工程５と同様に、ｒａｃ－エチル ２－（６－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾル－２－アミンと反応させて、標題化合物を明褐色の油として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９８．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３： ｒａｃ－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（７－メチル－６－（４－（２－（メチルアミノ）エチル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド 塩酸塩
ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル （４－（２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾル－２－イルアミノ）エチル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－６－イル）フェネチル）（メチル）カルバメート（６０．７ｍｇ）がジクロロメタン（２ｍｌ）及びメタノール（１ｍｌ）に入った溶液に、ＨＣｌ、ジオキサン中４Ｍ（１．０９ｍｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン中で一度懸濁させ、濃縮し、乾燥させて、粗標題化合物（８７．２ｍｇ）を明褐色の油として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９６．３（［Ｍ－Ｈ］－）
工程４： ｒａｃ－２－（６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
ｒａｃ－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（７－メチル－６－（４－（２－（メチルアミノ）エチル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド塩酸塩（８７．２ｍｇ）及びホルムアルデヒド３７％が入った水（２４．８ｍｇ）をアルゴン下でエタノール（２ｍｌ）と合わせた。１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＮＨ２－ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０％～５％ ＭｅＯＨ）により精製して、オフホワイトの固体として標題化合物（２８．８ｍｇ）を得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０．５（［Ｍ－Ｈ］－）
実施例３
２－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド又は２－（６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
Figure 2023551769000018
工程１： エチル ２－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート又はエチル ２－（６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート（実施例１、工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中［４－［（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］ボロン酸又は［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］ボロン酸又は［４－［（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロ－４－ピペリジル］フェニル］ボロン酸と反応させて、標題化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１４．５（［Ｍ－Ｈ］－）
工程２： ２－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド又は２－（６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル ２－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート又はエチル ２－（６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾル－２－アミンと反応させて、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６８．５（［Ｍ－Ｈ］－）
実施例４
２－［６－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）インダゾル－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾル－２－イル）アセトアミド
Figure 2023551769000019
工程１： エチル ２－（６－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート（実施例１、工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、トルエン中（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸と反応させて、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１６．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２： ｔｅｒｔ－ブチル （４－（２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾル－２－イルアミノ）エチル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－６－イル）ベンジル）カルバメート
実施例１の工程５と同様に、エチル ２－（６－（４－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾル－２－アミンと反応させて、標題化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６７０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３： ２－（６－（４－（アミノメチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
実施例２の工程３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル （４－（２－（１－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－オキソ－２－（チアゾル－２－イルアミノ）エチル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－６－イル）ベンジル）カルバメートがジクロロメタンとメタノールの混合物に入った溶液を、ジオキサン中ＨＣｌで処理して、標題化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６８．３（［Ｍ－Ｈ］－）
工程４： ｒａｃ－２－（６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
実施例２の工程４と同様に、２－（６－（４－（アミノメチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミドを、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下でホルムアルデヒドと反応させて、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５９６．５（［Ｍ－Ｈ］－）
実施例５
２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
Figure 2023551769000020
工程１： エチル ２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、ｒａｃ－エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート（実施例１、工程３）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦと水の混合物中で（１－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノールと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６４４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２： ２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル ２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテートをＬｉＯＨで最初に処理し、得られた酸をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾル－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６９８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
Figure 2023551769000021
工程１： ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレート
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－プロリン（２．３８ｇ）をアルゴン下でＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。ＣＤＩ（１．７９ｇ）を添加した。温度を室温まで上昇させ、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、乾燥させた。エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテート（２．６ｇ）をＴＨＦ（１５ｍｌ）に溶かし、－７６℃に冷却した。ＬＤＡ（２Ｍ、４．４５ｍｌ）を－７６℃で滴下した。反応混合物を－７６℃で４０分間撹拌した。その後、上で調製した活性化アミドがＴＨＦ（１５ｍｌ）に入った溶液を－７５℃で滴下した。混合物を－７５℃で３０分間撹拌し、ｒｔにゆっくりと温め、ｒｔで５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、粗標題化合物（６．０ｇ、純度およそ６８％）が得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５６４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２： エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート
実施例１の工程２及び３と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）ピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中ＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させ、続いてＡｃＯＨ中過酸化水素と反応させて、標題化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程３： エチル ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテートを、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦと水の混合物中で１－エチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペリジンと反応させて、標題化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５８０．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程４： ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテートをＬｉＯＨで最初に処理し、得られた酸をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾル－２－アミンと反応させて、標題化合物を明赤色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６３４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
Figure 2023551769000022
工程１： エチル ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート（実施例６、工程２）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦと水の混合物中でＮ，Ｎ－ジメチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタンアミン（ＣＡＳ：８７８１９７－８７－６）と反応させて、標題化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２： ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテートをＬｉＯＨで最初に処理し、得られた酸をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾル－２－アミンと反応させて、標題化合物を無色のゴムとして得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝５７８．４（［Ｍ－Ｈ］－）
実施例８
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
Figure 2023551769000023
工程１： エチル ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート（実施例６、工程２）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦと水の混合物中で（１－（（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタノールと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２： ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテートをＬｉＯＨで最初に処理し、得られた酸をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾル－２－アミンと反応させて、標題化合物を明褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝７１６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
Figure 2023551769000024
工程１： エチル ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート（実施例６、工程２）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦと水の混合物中で１－（２－メトキシエチル）－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６１０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２： ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテートをＬｉＯＨで最初に処理し、得られた酸をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾル－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１０
２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
Figure 2023551769000025
工程１： エチル ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、エチル ２－（６－ブロモ－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート（実施例６、工程２）を、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）及び炭酸セシウムの存在下、ＴＨＦと水の混合物中で（１－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）メタノールと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６２６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程２： ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテートをＬｉＯＨで最初に処理し、得られた酸をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾル－２－アミンと反応させて、標題化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６８０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１
２－（７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
Figure 2023551769000026
工程１： ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－７－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート
実施例１の工程１と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸をカルボニルジイミダゾールで処理して溶液Ａを得た。エチル ２－（６－ブロモ－７－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）アセテートをＬＤＡを用いて脱プロトン化し、溶液Ａを用いて－７８℃で処理した。室温で一晩撹拌し、実施例１の工程１と同様に調査した後、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ： ｍ／ｅ＝ ６１８．３ （［Ｍ＋Ｈ］＋），Ｂｒ同位体
工程２： エチル ２－（６－ブロモ－７－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート
実施例１の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，４Ｒ）－２－（２－（６－ブロモ－７－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロパノイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートをジオキサン中のＨＣｌを用いて脱保護し、続いてチオシアン酸カリウムと反応させて、粗標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ： ｍ／ｅ＝ ５５７．２ （［Ｍ＋Ｈ］＋），Ｂｒ．
工程３： エチル ２－（６－ブロモ－７－（ｄｉフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート
実施例１の工程３と同様に、エチル ２－（６－ブロモ－７－（ｄｉフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－３－チオキソ－２，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテートをＡｃＯＨ中過酸化水素で処理して、標題化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ： ｍ／ｅ＝ ４５７．１ （［Ｍ＋Ｈ］＋， Ｂｒ．
工程４： エチル ２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテート
実施例１の工程４と同様に、エチル ２－（６－ブロモ－７－（ジフルオロメチル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテートを、炭酸セシウム及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の存在下、ジオキサン中（４－モルホリノフェニル）ボロン酸で処理して、標題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６０８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
工程５： ２－（７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド
実施例１の工程５と同様に、エチル ２－（４－クロロ－７－フルオロ－６－（４－モルホリノフェニル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）アセテートを最初にＬｉＯＨで処理し、得られた酸をＨＡＴＵ及びヒューニッヒ塩基の存在下でチアゾル－２－アミンと反応させて、標題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝６６２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２
ＨＴＲＦリン酸化ＥＧＦＲ ＬＲＣＳアッセイ（細胞）
細胞株及び培地
ＢａＦ３－ＬＲＣＳ細胞株を、Ｃｒｏｗｎｂｉｏ（米国カリフォルニア州サンディエゴ）から得た。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ ＡＴＣＣ（Ｇｉｂｃｏ ３１８７０）＋２ｍＭグルタミン＋０．５μｇ／ｍｌピューロマイシン中、３７℃、５％ ＣＯ２で維持した。
プロトコル
プレートを１２．５ｎｌの試験される化合物（用量反応）のＤＭＳＯ溶液又はＤＭＳＯのみで予め充填した後、１２．５μｌの増殖培地／ウェル中において、２００００細胞／ウェルでＧｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅの第７８４－０８号マイクロタイタープレートに上記のように細胞を移す。プレートを３００×ｇで３０秒間回転させた後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％でインキュベートした。細胞を、４μｌ／ウェルの補充された溶解緩衝液（Ｃｉｓ－ｂｉｏ、リン酸化ＥＧＦＲ ＨＴＲＦキット、６４ＥＧ１ＰＥＨ）の化合物混合物に添加することによって溶解し、続いて、振とうしながら（４００ｒｐｍ）３０分間室温でインキュベートした。その後、プレートを冷凍し、－８０℃で一晩保管した。翌日、プレートを解凍した後に、補充した検出緩衝液中で調製した抗リン酸化ＥＧＦＲクリプテートと抗リン酸化ＥＧＦＲ－ｄ２抗体溶液との混合物４μｌを、各ウェルに添加した。次いで、蓋をしたプレートを４時間室温でインキュベートし、その後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて６１６及び６６５ｎｍでの蛍光発光を読み取った。データは、６６５対６１６の信号の正規化された比に１０，０００を乗じて、上記と同様の方法で分析した。
結果を表１に示す。
Figure 2023551769000027
Figure 2023551769000028
Figure 2023551769000029

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2023551769000030
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、独立してハロゲン及び水素から選択され；
    Ｒ３は、アルキル又はハロアルキルであり；
    Ｒ４は、ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、（アルキル）（ハロ）ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルコキシ、アルキルヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキルヘテロシクロアルキルアルキルシクロアルキル又はアルコキシアルキルヘテロシクロアルキルである］
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１及びＲ２が、独立して、フッ素及び水素から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１及びＲ２の一方がフッ素であり、他方が水素である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ３がアルキル又はジフルオロアルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ３がメチル又はジフルオロメチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ４が、モルホリニル、ジアルキルアミノアルキル、（アルキル）（ハロ）ピペリジニル、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルコキシ、アルキルピペリジニル、ヒドロキシアルキルピペリジニルアルキル（ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）、又はアルコキシアルキルピペリジニルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ４が、モルホリニル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、（エチル）（フルオロ）ピペリジニル、ヒドロキシメチルピペリジニルエトキシ、エチルピペリジニル、ヒドロキシメチルピペリジニルメチル（ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）、又はメトキシエチルピペリジニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ｒａｃ－２－（６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ２－（６－（４－（（３Ｓ，４Ｓ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ２－（６－（４－（（３Ｒ，４Ｒ）－１－エチル－３－フルオロピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ２－［６－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）インダゾル－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（１－エチルピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（１－（２－メトキシエチル）ピペリジン－４－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；及び
    ２－（７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. ２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（７－メチル－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ｒａｃ－２－（６－（４－（２－（ジメチルアミノ）エチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ２－［６－［４－［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル］－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）インダゾル－２－イル］－２－［ｒａｃ－（６Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル］－Ｎ－（１，３－チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（３－（（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    ２－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－２－（６－（４－（２－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）フェニル）－７－メチル－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；及び
    ２－（７－（ジフルオロメチル）－６－（４－モルホリノフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－インダゾル－２－イル）－２－（（Ｒ）－６－フルオロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］イミダゾル－１－イル）－Ｎ－（チアゾル－２－イル）アセトアミド；
    から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、
    （ａ）式（Ｂ１）の化合物
    Figure 2023551769000031
    を適切な溶媒中、塩基の存在下で反応させて、式（Ｂ２）の化合物
    Figure 2023551769000032
    ［式中、Ｍ＋はＮａ＋、Ｌｉ＋、又はプロトン化された塩基である］に到達させる工程と；
    （ｂ）式（Ｂ２）の化合物を適切な溶媒中、酸の存在下で反応させて、式（Ｂ３）の化合物
    Figure 2023551769000033
    を得る工程と；
    （ｃ）式（Ｂ３）の化合物と式（Ｂ４）の化合物
    Figure 2023551769000034
    を、カップリング剤及び塩基の存在下で反応させる工程と；
    を含み、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、請求項１から９のいずれか一項に記載されるとおりであり、ＲがＨ又はアルキルである、方法。
  11. 請求項１０に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体と、を含む、薬学的組成物。
  14. がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防に使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  15. がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防に使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  16. がん、特に非小細胞肺がんを治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  17. がん、特に非小細胞肺がんの治療又は予防のための方法であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  18. 本書で上に記載されるとおりの発明。
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