JP2014001241A - 化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、化学感覚受容体およびそれらのリガンドの改質剤を特定する方法を含み、それは、例えば、試験物質が、その化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域内の1以上の相互作用部位と相互作用するのに適当であるか否かを決定することによって行われ、また化学感覚受容体、および化学感覚受容体およびそれらのリガンドを調節することができる改質剤を特定することを含む。また、本発明は、式(I)を有する化学感覚受容体およびそれらのリガンドの改質剤、その亜属、および具体的化合物も含む。
【選択図】なし
Description
本出願は、2007年6月8日に出願された「化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節」と題された米国特許第11/760,592号、2007年8月8日に出願された「化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節」と題された米国特許第11/836,074号、および2008年2月8日に出願された「化学感覚受容体およびそれに結合するリガンドの調節」と題された米国特許第61/027,410号に対する優先権を主張する。これらの出願の内容を、全ての目的で引用によりその全体を援用する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
試験物質が、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域にある第1の相互作用部位を介して、化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定する過程を含む、化学感覚受容体リガンドの改質剤の候補物質をスクリーニングする方法。
(項目2)
前記化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の第1の相互作用部位が、前記化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の1つ以上の相互作用残基を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の第1の相互作用部位が、当該化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の1つ以上の相互作用空間を含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記ビーナスフライトラップ領域の第1の相互作用部位が、1つ以上の相互作用残基によって特定される相互作用空間を含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域の第1の相互作用部位が、1つ以上の相互作用残基を含み、該1つ以上の相互作用残基が、該ビーナスフライトラップ領域の突然変異誘発分析に基づいて特定される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記ビーナスフライトラップ領域の第1の相互作用部位が、コンピュータモデリング、X線結晶学またはその組み合わせに基づいて特定される、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記ビーナスフライトラップ領域の第1の相互作用部位が、1つ以上の既知の化学感覚受容体リガンドに基づいて特定される、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記ビーナスフライトラップ領域の第1の相互作用部位が、1つ以上の既知の化学感覚受容体リガンドの改質剤に基づいて特定される、項目1に記載の方法。
(項目9)
前記ビーナスフライトラップ領域の第1の相互作用部位が、あらかじめ決められた化学感覚受容体リガンドに基づいて特定される、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記ビーナスフライトラップ領域の第1の相互作用部位が、あらかじめ決められている、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記ビーナスフライトラップ領域にある第1の相互作用部位が、T1R2ビーナスフライトラップ領域である、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記ビーナスフライトラップ領域にある第1の相互作用部位が、T1R2ビーナスフライトラップ領域であり、T1R3ビーナスフライトラップ領域存在下で特定される、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記決定が、in silicoで実施される、項目1に記載の方法。
(項目14)
試験物質が、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域にある第1の相互作用部位を介して、化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定する過程を含み、
前記第1の相互作用部位が、化学感覚受容体リガンドと化学感覚受容体との相互作用によって特定される第2の相互作用部位を考慮して特定される、化学感覚受容体リガンドの改質剤の候補物質をスクリーニングする方法。
(項目15)
前記第1の相互作用部位および前記第2の相互作用部位が、T1R2ビーナスフライトラップ領域にある、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記第1の相互作用部位および前記第2の相互作用部位が、T1R2ビーナスフライトラップ領域にあり、T1R3ビーナスフライトラップ領域存在下で特定される、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記第1の相互作用部位が、ヒトT1R2のアミノ酸N143、S144およびI167、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目1に記載の方法。
(項目18)
前記第1の相互作用部位が、ヒトT1R2のアミノ酸S40、S144、S165、Y103、D142およびP277、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目1に記載の方法。
(項目19)
前記第1の相互作用部位が、ヒトT1R2のアミノ酸K65、R383、D307、E302およびD278、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目1に記載の方法。
(項目20)
前記第1の相互作用部位が、ヒトT1R2のアミノ酸I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328およびS168、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目1に記載の方法。
(項目21)
前記第1の相互作用部位が、ヒトT1R2のアミノ酸N143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328およびS168、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目1に記載の方法。
(項目22)
前記第1の相互作用部位が、(1)ヒトT1R2のN143、S144およびI167、(2)S40、S144、S165、Y103、D142、P277またはヒトT1R2、(3)ヒトT1R2のK65、R383、D307、E302およびD278、(4)ヒトT1R2のI167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328およびS168、(5)ヒトT1R2のN143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328およびS168、ならびに(6)その組み合わせからなる群から選択される相互作用残基群を含む、項目1に記載の方法。
(項目23)
前記第1の相互作用部位が、ヒトT1R2のアミノ酸K65、D278、L279、D307、R383およびV384、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含み、前記化学感覚受容体の第1の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質が、化学感覚受容体リガンドエンハンサーの候補物質の指標である、項目1に記載の方法。
(項目24)
前記第1の相互作用部位が、ヒトT1R2のアミノ酸S40、S144、Y103、D142、P277、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含み、前記化学感覚受容体の第1の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質が、スクロースまたはスクラロースに対するエンハンサーの候補物質の指標である、項目1に記載の方法。
(項目25)
前記試験物質が、設計された化合物構造である、項目1に記載の方法。
(項目26)
前記化学感覚受容体リガンドが、シクラミン酸、モグロシド、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、スクロース、フルクトース、ラクトース、アスパルテーム、アスパルテーム誘導体、ネオテーム、サッカリン、スクラロース、アセスルファムK、グルコース、エリスリトール、D−トリプトファン、グリシン、マンニトール、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、還元デンプン糖化物(HGS)、還元デンプン加水化物(HSH)、ステビオシド、レバウジオシドA、甘いステビア−ベースのグリコシド、アリテーム、カレレーム、グアニジンベースの甘味剤、タガトース、キシリトールおよびブドウ糖果糖液糖からなる群から選択される甘味物質である、項目1に記載の方法。
(項目27)
試験物質が、化学感覚受容体のビーナスフライトラップ領域にある相互作用部位を介し、化学感覚受容体と相互作用するのに適しているか否かを決定する過程を含み、
前記相互作用部位が、ヒトT1R2のN143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328およびS168、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含み、
化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用するのに適した試験物質が、化学感覚受容体の改質剤の候補物質の指標である、化学感覚受容体の改質剤の候補物質をスクリーニングする方法。
(項目28)
前記相互作用部位が、ヒトT1R2のアミノ酸N143、S144およびI167、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記相互作用部位が、ヒトT1R2のアミノ酸S40、S144、Y103、D142およびP277、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目27に記載の方法。
(項目30)
前記相互作用部位が、ヒトT1R2のI167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328およびS168、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目27に記載の方法。
(項目31)
前記相互作用部位が、T1R2ビーナスフライトラップ領域にある、項目27に記載の方法。
(項目32)
前記相互作用部位が、T1R2ビーナスフライトラップ領域にあり、T1R3 ビーナスフライトラップ領域存在下で特定される、項目27に記載の方法。
(項目33)
前記決定が、in silicoで実施される、項目27に記載の方法。
(項目34)
前記試験物質が、設計された化合物構造である、項目27に記載の方法。
(項目35)
項目1に記載の方法によって特定される、化学感覚受容体リガンドの改質剤。
(項目36)
項目27に記載の方法によって特定される、化学感覚受容体の改質剤。
(項目37)
項目1の方法によって特定され、構造式(I)
[ここで式中、
Gは、DまたはEの一方と単結合を形成し、DまたはEの他方と二重結合を形成し、
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR3、−S(O)aR3、−NR3R4、−CONR3R4、−CO2R3、−NR3CO2R4、−NR3CONR4R5、−NR3CSNR4R5、−NR3C(=NH)NR4R5、−SO2NR3R4、−NR4SO2R3、−NR3SO2NR4R5、−B(OR3)(OR4)、−P(O)(OR3)(OR4)または−P(O)(R3)(OR4)であり、
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR6、−S(O)bR6、−NR6R7、−CONR6R7、−CO2R6、−NR6CO2R7、−NR6CONR7R8、−NR6CSNR7R8、−NR6C(=NH)NR7R8、−SO2NR5R6、−NR5SO2R6、−NR5SO2NR6R7、−B(OR5)(OR6)、−P(O)(OR5)(OR6)または−P(O)(R5)(OR6)であるか、または、R1およびR2は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、この環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合してよく、
但し、R1およびR2が両方とも水素になることはなく、
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−OR9、−S(O)cR9、−NR9COR10、−NHOR9、−NR9R10、−NOR9、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11、−NR9C(=NH)NR10R11、−B(OR10)(OR11)、−P(O)(OR10)(OR11)または−P(O)(R10)(OR11)であり、
Bは、−N−または−C(R12)−であり、
R12は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−NR13R14、−CN、−OR13、−S(O)dR13、−CO2R13または−CONR13R14であり、
Gは−C−または−S(O)2−であり、
但し、Gが−S(O)2−の場合、Gは、Eと単結合を形成し、
DとGとの結合が単結合の場合、Dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−OR15、−NH−OR15、−S(O)eR15、−NR15R16、−NH−NHR15、−CO2R15または−CONR15R16であり、
GがDと二重結合を形成する場合、Dは、=O、=S、=N−OR15または=N−NHR15であり、
Gが−S(O)2−の場合にはnは0であり、Gが−C−の場合にはnは1であり、
Eは、−NR17−、−N−または−C(R18)−であり、
但し、GがEと単結合を形成する場合は、Eは−NR17−しかありえず、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−CO2R19であり、
R18は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−NR20R21、−CN、−OR20、−S(O)fR20、−CO2R20または−CONR20R21であり、
a、b、c、d、eおよびfは、独立して、0、1または2であり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R20およびR21は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R3とR4、R4とR5、R6とR7、R7とR8、R9とR10、R10とR11、R13とR14、R15とR16、またはR20とR21は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。]
(項目38)
化学感覚受容体リガンドの改質剤と、T1R2ビーナスフライトラップ領域を含有する細胞とを、化学感覚受容体リガンド存在下で接触させる過程を含み、前記化学感覚受容体リガンド改質剤が、前記化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用する、化学感覚受容体リガンドの活性を調節する方法。
(項目39)
前記化学感覚受容体の相互作用部位が、ヒトT1R2のアミノ酸N143、S144およびI167、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記化学感覚受容体の相互作用部位が、ヒトT1R2のアミノ酸S40、S144、S165、Y103、D142およびP277、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目38に記載の方法。
(項目41)
前記化学感覚受容体の相互作用部位が、ヒトT1R2のアミノ酸K65、R383、D307、E302およびD278、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目38に記載の方法。
(項目42)
前記化学感覚受容体にある相互作用部位が、ヒトT1R2のアミノ酸I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328およびS168、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目38に記載の方法。
(項目43)
前記相互作用部位が、ヒトT1R2のアミノ酸N143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328およびS168、ならびにその組み合わせからなる群から選択される相互作用残基を含む、項目38に記載の方法。
(項目44)
前記相互作用部位が、ヒトT1R2のK65、D278、L279、D307、R383およびV384の相互作用残基群を含み、前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、化学感覚受容体リガンドの活性を高める、項目38に記載の方法。
(項目45)
前記相互作用部位が、ヒトT1R2のS40、S144、Y103、D142およびP277の相互作用残基群を含み、前記化学感覚受容体リガンドが、スクロースおよびスクラロースからなる群からなる群から選択される、項目38に記載の方法。
(項目46)
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、化学感覚受容体リガンドと化学感覚受容体との相互作用によって形成されるT1R2ビーナスフライトラップ領域内にある閉じた立体構造を安定化させる、項目38に記載の方法。
(項目47)
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、化学感覚受容体リガンドエンハンサーであり、構造式(I)
[ここで式中、
Gは、DまたはEの一方とともに単結合を形成し、DまたはEの他方と二重結合を形成し、
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR3、−S(O)aR3、−NR3R4、−CONR3R4、−CO2R3、−NR3CO2R4、−NR3CONR4R5、−NR3CSNR4R5、−NR3C(=NH)NR4R5、−SO2NR3R4、−NR4SO2R3、−NR3SO2NR4R5、−B(OR3)(OR4)、−P(O)(OR3)(OR4)または−P(O)(R3)(OR4)であり、
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR6、−S(O)bR6、−NR6R7、−CONR6R7、−CO2R6、−NR6CO2R7、−NR6CONR7R8、−NR6CSNR7R8、−NR6C(=NH)NR7R8、−SO2NR5R6、−NR5SO2R6、−NR5SO2NR6R7、−B(OR5)(OR6)、−P(O)(OR5)(OR6)または−P(O)(R5)(OR6)であるか、またはR1およびR2は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、この環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合してよく、
但し、R1およびR2が両方とも水素になることはなく、
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−OR9、−S(O)cR9、−NR9COR10、−NHOR9、−NR9R10、−NOR9、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11、−NR9C(=NH)NR10R11、−B(OR10)(OR11)、−P(O)(OR10)(OR11)または−P(O)(R10)(OR11)であり、
Bは、−N−または−C(R12)−であり、
R12は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−NR13R14、−CN、−OR13、−S(O)dR13、−CO2R13または−CONR13R14であり、
Gは−C−または−S(O)2−であり、
但し、Gが−S(O)2−の場合、Gは、Eと単結合を形成し、
DとGとの結合が単結合の場合、Dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−OR15、−NH−OR15、−S(O)eR15、−NR15R16、−NH−NHR15、−CO2R15または−CONR15R16であり、
GがDと二重結合を形成する場合、Dは、=O、=S、=N−OR15または=N−NHR15であり、
Gが−S(O)2−の場合にはnは0であり、Gが−C−の場合にはnは1であり、
Eは、−NR17−、−N−または−C(R18)−であり、
但し、GがEと単結合を形成する場合は、Eは−NR17−しかありえず、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−CO2R19であり、
R18は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−NR20R21、−CN、−OR20、−S(O)fR20、−CO2R20または−CONR20R21であり、
a、b、c、d、eおよびfは、独立して、0、1または2であり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R20およびR21は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R3とR4、R4とR5、R6とR7、R7とR8、R9とR10、R10とR11、R13とR14、R15とR16、またはR20とR21は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。]
(項目48)
前記細胞が、GPCR経路内にT1R2ビーナスフライトラップ領域を含有する、 請
求項38に記載の方法。
(項目49)
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、食用組成物で提供される、項目38に記載の方法。
(項目50)
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、医療用組成物で提供される、項目38に記載の方法。
(項目51)
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、飲食用製品で提供される、項目38に記載の方法。
(項目52)
化学感覚受容体リガンド存在下、ヒトT1R2のN143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328およびS168からなる群から選択される少なくとも3つの相互作用残基を介し、T1R2ビーナスフライトラップ領域と相互作用する、化学感覚受容体リガンドの改質剤。
(項目53)
(1)ヒトT1R2のN143、S144およびI167、(2)S40、S144、S165、Y103、D142、P277またはヒトT1R2、(3)ヒトT1R2のK65、R383、D307、E302およびD278、(4)ヒトT1R2のI167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328およびS168、(5)ヒトT1R2のN143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328およびS168からなる群から選択される相互作用残基群を介し、T1R2ビーナスフライトラップ領域と相互作用する、項目52に記載の化学感覚受容体リガンドの改質剤。
(項目54)
ヒトT1R2のK65、D278、L279、D307、R383およびV384のアミノ酸群を介し、T1R2ビーナスフライトラップ領域と相互作用し、化学感覚受容体リガンドの活性を高める、項目52に記載の化学感覚受容体リガンドの改質剤。
(項目55)
スクロースまたはスクラロース存在下、ヒトT1R2のS40、S144、Y103、D142、P277のアミノ酸群を介し、T1R2ビーナスフライトラップ領域と相互作用し、スクロースまたはスクラロースの活性を高める、項目52に記載の化学感覚受容体リガンドの改質剤。
(項目56)
構造式(I)
[ここで式中、
Gは、DまたはEの一方とともに単結合を形成し、DまたはEの他方と二重結合を形成し、
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR3、−S(O)aR3、−NR3R4、−CONR3R4、−CO2R3、−NR3CO2R4、−NR3CONR4R5、−NR3CSNR4R5、−NR3C(=NH)NR4R5、−SO2NR3R4、−NR4SO2R3、−NR3SO2NR4R5、−B(OR3)(OR4)、−P(O)(OR3)(OR4)または−P(O)(R3)(OR4)であり、
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR6、−S(O)bR6、−NR6R7、−CONR6R7、−CO2R6、−NR6CO2R7、−NR6CONR7R8、−NR6CSNR7R8、−NR6C(=NH)NR7R8、−SO2NR5R6、−NR5SO2R6、−NR5SO2NR6R7、−B(OR5)(OR6)、−P(O)(OR5)(OR6)または−P(O)(R5)(OR6)であるか、または、R1およびR2は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、この環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合してよく、
但し、R1およびR2が両方とも水素になることはなく、
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−OR9、−S(O)cR9、−NR9COR10、−NHOR9、−NR9R10、−NOR9、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11、−NR9C(=NH)NR10R11、−B(OR10)(OR11)、−P(O)(OR10)(OR11)または−P(O)(R10)(OR11)であり、
Bは、−N−または−C(R12)−であり、
R12は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−NR13R14、−CN、−OR13、−S(O)dR13、−CO2R13または−CONR13R14であり、
Gは−C−または−S(O)2−であり、
但し、Gが−S(O)2−の場合、Gは、Eとともに単結合を形成し、
DとGとの結合が単結合の場合、Dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−OR15、−NH−OR15、−S(O)eR15、−NR15R16、−NH−NHR15、−CO2R15または−CONR15R16であり、
GがDと二重結合を形成する場合、Dは、=O、=S、=N−OR15または=N−NHR15であり、
Gが−S(O)2−の場合にはnは0であり、Gが−C−の場合にはnは1であり、
Eは、−NR17−、−N−または−C(R18)−であり、
但し、GがEとともに単結合を形成する場合は、Eは−NR17−しかありえず、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−CO2R19であり、
R18は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−NR20R21、−CN、−OR20、−S(O)fR20、−CO2R20または−CONR20R21であり、
a、b、c、d、eおよびfは、独立して、0、1または2であり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R20およびR21は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R3とR4、R4とR5、R6とR7、R7とR8、R9とR10、R10とR11、R13とR14、R15とR16、またはR20とR21は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。]
(項目57)
R1およびR2が、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、前記環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合してよい、項目56に記載の化合物。
(項目58)
構造式(II)
[ここで式中、
Yは、WまたはZのうちの一方と単結合を形成し、WまたはZのうちの他方と二重結合を形成し、
Wは、−C(R24)−、−S−、−N−、−N(R25)−または−O−であり、
Yは、−C(R26)−または−N−であり、
Zは、−C(R27)−、−S−、−N−、−N(R28)−または−O−であり、
R24は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR29、−S(O)gR29、−NR29R30、−CONR29R30、−CO2R29、−SO2NR29R30、−NR29SO2R30、−B(OR29)(OR30)、−P(O)(OR29)(OR30)または−P(O)(R29)(OR30)であり、
R26は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−OR31、−S(O)hR31、−OCOR31、−NR31R32、−CONR31R32、−CO2R31、−SO2NR31R32、−NR31SO2R32、−B(OR31)(OR32)、−P(O)(OR31)(OR32)または−P(O)(R31)(OR32)であり、
R27は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−OR33、−S(O)iR33、−OCOR33、−NR33R34、−CONR33R34、−COR33、−CO2R33、−SO2NR33R34、−NR33SO2R34、−B(OR33)(OR34)、−P(O)(OR33)(OR34)または−P(O)(R33)(OR34)であるか、またはR24とR26、またはR26とR27は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
g、hおよびiは、独立して、0または1であり、
R25およびR28は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
R29、R30、R31、R32、R33およびR34は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R29とR30、R31とR32、またはR33とR34は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、
(a)Wが−O−または−S−または−NR25である場合、Zは、−C(R27)または−N−であり、
(b)Zが−O−または−S−または−NR28である場合、Wは、−C(R24)または−N−である。]
(項目59)
(D)n−Gが、
(項目60)
構造式(IIa)
(a)Wが−O−または−S−または−NR25である場合、Zは、−C(R27)または−N−であり、
(b)Zが−O−または−S−または−NR28である場合、Wは、−C(R24)または−N−であり、
(c)Bが−N−である場合、Aはハロではない、項目58に記載の化合物。
(項目61)
構造式(IIb)
Wは、−C(R24)−または−N−であり、
Yは、−C(R26)−または−N−であり、
Zは、−S−、−N(R28)−または−O−である、項目60に記載の化合物。
(項目62)
Wが−C(R24)−であり、
Yが−C(R26)−である、項目61に記載の化合物。
(項目63)
R24は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR29、−S(O)gR29、−OCOR29、−NR29R30、−CONR29R30または−CO2R29であり、
R26は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR31、−OCOR31、−S(O)hR31、−NR31R32、−CONR31R32または−CO2R31である、項目62に記載の化合物。
(項目64)
R24は、水素、−CF3、アルキルまたは置換アルキルであり、
R26は、水素、−CF3、アルキルまたは置換アルキルである、項目63に記載の化合物。
(項目65)
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−CN、−NO2、−S(O)cR9、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9または−NR9CO2R10であり、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
R24は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR29、−S(O)gR29、−OCOR29、−NR29R30、−CONR29R30または−CO2R29であり、
R26は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR31、−S(O)hR31、−OCOR31、−NR31R32、−CONR31R32または−CO2R31である、項目62に記載の化合物。
(項目66)
Aは、−NR9COR10、−NHOR9、−NR9R10、−NOR9、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−OR9、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11または−NR9C(=NH)NR10R11であり、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
R24は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR29、−S(O)gR29、−OCOR29、−NR29R30、−CONR29R30または−CO2R29であり、
R26は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR31、−S(O)hR31、−OCOR31、−NR31R32、−CONR31R32または−CO2R31である、項目62に記載の化合物。
(項目67)
Aは、−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHOCH3、−NOCH3、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3または−CH2NHC(O)CH3であり、
R17は、水素、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、フェニルまたはベンジルであり、
R24は、水素、−CF3、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチルまたはt−ブチルであり、R26は、水素、−CF3、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチルまたはt−ブチルである、項目66に記載の化合物。
(項目68)
Aが−NH2であり、
R17が水素またはメチルであり、
R24が、水素、−CF3、メチルまたはエチルであり、
R26が、水素、−CF3、メチルまたはエチルである、項目67に記載の化合物。
(項目69)
R28が、水素、アルキルまたはアリールアルキルである、項目62〜68のいずれか1項に記載の化合物。
(項目70)
R28が、水素、メチルまたはベンジルである、項目62〜68のいずれか1項に記載の化合物。
(項目71)
以下の式
(項目72)
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目71に記載の化合物。
(項目73)
構造式(IIc)
ここで式中、
Wは、−S−、−N(R25)−または−O−であり、
Yは、−C(R26)−または−N−であり、
Zは、−C(R27)−または−N−である。
(項目74)
Yは−C(R26)−であり、
Zは−C(R27)−である、項目73に記載の化合物。
(項目75)
R27は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR33、−S(O)iR33、−OCOR33、−NR33R34、−CONR33R34または−CO2R33であり、
R26は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR31、−S(O)hR31、−OCOR31、−NR31R32、−CONR31R32または−CO2R31である、項目74に記載の化合物。
(項目76)
R26およびR27は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目74に記載の化合物。
(項目77)
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−NR9COR10、−NHOR9、−NOR9、−OR9、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11または−NR9C(=NH)NR10R11、−CN、−NO2、−S(O)cR9、−NR9R10、−C(O)NR9R10、−CO2R9または−NR9CO2R10であり、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、項目74に記載の化合物。
(項目78)
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−NR9COR10、−NHOR9、−NOR9、−OR9、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11または−NR9C(=NH)NR10R11、−CN、−NO2、−S(O)cR9、−NR9R10、−NR9C(O)R10、−C(O)NR9R10、−CO2R9または−NR9CO2R10であり、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
R27は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR33、−S(O)iR33、−OCOR33、−NR33R34、−C(O)NR33R34または−CO2R33であり、
R26は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR31、−S(O)hR31、−OC(O)R31、−NR31R32、−C(O)NR31R32または−CO2R31であるか、または、R26およびR27は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目74に記載の化合物。
(項目79)
Aは−NH2であり、
R17は、水素、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、フェニルまたはベンジルであり、
R26およびR27は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸アミドまたはカルボン酸エステルであるか、
または、R26およびR27は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目78に記載の化合物。
(項目80)
以下の式
(項目81)
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目80に記載の化合物。
(項目82)
構造式(IIe)
[ここで式中、
Gは、Eと単結合を形成し、かつDと二重結合を形成し、
Bは−N−であり、
Eは−NR17−であり、
Dは、=S、=N−OR15または=N−NHR15であり、
Wは、−S−、−N(R25)−または−O−であり、
Yは−C(R26)−であり、
Zは−C(R27)−である。]
(項目83)
構造式(IIf)
ここで式中、
Gは、Eと二重結合を形成し、Dとともに単結合を形成し、
Bは−N−であり、
Eは−N−であり、
Dは、−OR15、−NH−OR15、−NH−NHR15、−S(O)eR15または−NR15R16であり、
Wは、−S−、−N(R25)−または−O−であり、
Yは−C(R26)−であり、
Zは−C(R27)−である。
(項目84)
Aが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−OR9、−SR9、−CN、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11または−NR9C(=NH)NR10R11である、項目82または83に記載の化合物。
(項目85)
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
R26およびR27は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシであるか、
または、R26およびR27は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、項目84に記載の化合物。
(項目86)
以下の式
(項目87)
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目86に記載の化合物。
(項目88)
構造式(IId)
但し、
(a)Wが−O−または−S−または−NR25である場合、Zは、−C(R27)または−N−であり、
(b)Zが−O−または−S−または−NR28である場合、Wは、−C(R24)または−N−である、項目58に記載の化合物。
(項目89)
Wは、−S−、NR25または−O−であり、
Yは−CR26−であり、
Zは−C(R27)−であり、
WとYとで単結合を形成し、YとZとで二重結合を形成する、項目88に記載の化合物。
(項目90)
Wは−C(R24)−であり、
Yは−CR26−であり、
Zは、−S−、−NR28−、−O−であり、
WとYとで二重結合を形成し、YとZとで単結合を形成する、項目88に記載の化合物。
(項目91)
Wは、−S−、NR25、−O−であり、
Yは−N−であり、
Zは−C(R27)−であり、
WとYとで単結合を形成し、YとZとで二重結合を形成する、項目88に記載の化合物。
(項目92)
Wは−NR25であり、
Yは−N−であり、
Zは−C(R27)−であり、
Yは、それぞれのWと単結合を形成し、Zと二重結合を形成する、項目88に記載の化合物。
(項目93)
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−OR9、−SR9、−CN、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11または−NR9C(=NH)NR10R11である、項目88〜92のいずれか1項に記載の化合物。
(項目94)
R17が水素である、項目93に記載の化合物。
(項目95)
R26およびR27は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸エステルであるか、
または、R26およびR27は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環または置換シクロアルキル環を形成する、項目94に記載の化合物。
(項目96)
以下の式
(項目97)
構造式(III)
ここで式中、
Hは、−C(R35)−または−N−であり、
Iは、−C(R36)または−N−であり、
Jは、−C(R37)−または−N−であり、
Kは、−C(R38)−または−N−であり、
R35は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR39、−S(O)jR39、−OCOR39、−NR39R40、−CONR39R40、−CO2R39、−SO2NR39R40、−NR39SO2R40、−B(OR39)(OR40)、−P(O)(OR39)(OR40)または−P(O)(R39)(OR40)であり、
R36は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR41、−S(O)kR41、−OCOR41、−NR41R42、−CONR41R42、−CO2R41、−SO2NR41R42、−NR41SO2R42、−B(OR41)(OR42)、−P(O)(OR41)(OR42)または−P(O)(R41)(OR42)であり、
R37は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR43、−S(O)lR43、−OCOR43、−NR43R44、−CONR43R44、−CO2R43、−SO2NR43R44、−NR43SO2R44、−B(OR43)(OR44)、−P(O)(OR43)(OR44)または−P(O)(R43)(OR44)であり、
R38は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR45、−S(O)mR45、−OCOR45、−NR45R46、−CONR45R46、−COR45、−CO2R45、−SO2NR45R46、−NR45SO2R46、−B(OR45)(OR46)、−P(O)(OR45)(OR46)または−P(O)(R45)(OR46)であるか、または、R36とR37、またはR37とR38は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
j、k、lおよびmは、独立して、0、1または2であり、
R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45およびR46は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはR39とR40、R41とR42、R43とR44、またはR45とR46は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、H、I、JおよびKのうち、多くとも2個は−N−である、
(項目98)
(D)n−Gが
(項目99)
構造式(IIIa)
(項目100)
Aが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−OR9、−NO2、−S(O)cR9、−NHOR9、−NR9COR10、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11または−NR9C(=NH)NR10R11である、項目99に記載の化合物。
(項目101)
Aが、−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHOCH3、−NOCH3、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3または−CH2NHC(O)CH3である、項目100に記載の化合物。
(項目102)
R17が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、項目99に記載の化合物。
(項目103)
R17が、水素、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、フェニルまたはベンジルである、項目102に記載の化合物。
(項目104)
Hが−C(R35)−であり、
Iが−C(R36)であり、
Jが−C(R37)−であり、
Kが−C(R38)−である、項目99に記載の化合物。
(項目105)
Aが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−CN、−OR9、−NO2、−S(O)cR9、−NHOR9、−NR9COR10、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9または−NR9CO2R10であり、
R17が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、項目99に記載の化合物。
(項目106)
Aは、−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHOCH3、−NOCH3、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3または−CH2NHC(O)CH3であり、
R17は、水素、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、フェニルまたはベンジルである、項目99に記載の化合物。
(項目107)
R35は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR39、−S(O)jR39、−OCOR39、−NR39COR40、−CONR39R40、−CO2R39、NR39R40、−SO2NR39R40または−NR39SO2R40であり、
R36は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR41、−S(O)jR41、−OCOR41、NR41R42、−NR41COR42、−CONR41R42、−CO2R41、−SO2NR41R42または−NR41SO2R42であり、
R37は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR43、−S(O)jR43、−OCOR43、NR43R44、−NR43COR44、−CONR43R44、−CO2R43、−SO2NR43R44または−NR43SO2R44であるか、または、R36およびR37は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
R38は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR45、−S(O)jR45、−OCOR45、NR45R46、−NR45COR46、−CONR45R46、−CO2R45、−SO2NR45R46、−NR45SO2R46である、項目99に記載の化合物。
(項目108)
R38が、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR45、−S(O)jR45、−OCOR45、NR45R46、−NR45COR46、−CONR45R46、−CO2R45、−SO2NR45R46、−NR45SO2R46である、項目107に記載の化合物。
(項目109)
Aは−NH2であり、
R17は、水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、
R35、R36、R37およびR38は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニル、メチルブテニル、置換プロペニル、置換メチルプロペニル、置換ブテニル、置換メチルブテニル、−NH−アルカニル、−NH−(置換アルカニル)、−OH、−OCH3、−O−シクロアルカニル、−O−ベンジル、−CO2Hである、項目107に記載の化合物。
(項目110)
以下の式
(項目111)
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目110に記載の化合物。
(項目112)
構造式(IIIa1)
ここで式中、
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−OR9、−NO2、−S(O)cR9、−NOR9、−NHOR9、−NR9COR10、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9または−NR9CO2R10であり、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
X1は、−CH2−、−O−、−NR9−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり、
X2は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレンまたは置換ヘテロアルキレンであり、
mは、0または1であり、
Y1は、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルまたは
X3およびX5は、独立して、共有結合、−O−または−NR9−であり、
X4は、O、NR9、N−OR9またはSであり、
Rxは、ハロ、−NO2、−CN、−OH、−NH2、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
nは、0、1、2または3であり、
Ryは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−NR9R10であり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、X1が−O−または−S−であり、mが0の場合、X3は−O−ではない。
(項目113)
X1が−CH2−であり、
Y1が
(項目114)
X1が、−O−、−NR9−または−S−であり、
mが0または1であり、
Y1が、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、項目112に記載の化合物。
(項目115)
X1が、−O−、−NR9−または−S−であり、
mが1であり、
Y1が
(項目116)
X2が、メチレン、エチレン、プロピレン、ジメチルエチレン、メチルシクロプロピレンまたはシクロプロピルメチレンである、項目112、114および115のいずれか1項に記載の化合物。
(項目117)
Aが、水素、アルキル、置換アルキル、−CN、−OR9、−NO2、−S(O)cR9、−NOR9、−NHOR9、−NR9COR10、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9または−NR9CO2R10である、項目112〜116のいずれか1項に記載の化合物。
(項目118)
R17が、水素、アルキル、置換アルキルである、項目112〜116のいずれか1項に記載の化合物。
(項目119)
Y1がシクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、項目112に記載の化合物。
(項目120)
Y1が、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニルまたは置換オキセタニルである、項目119に記載の化合物。
(項目121)
前記置換シクロヘテロアルキルが、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−OR9、−NO2、−S(O)cR9、−NOR9、−NHOR9、−NR9COR10、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9および−NR9CO2R10からなる群から選択される1つ以上の置換基を含む、項目119または120に記載の化合物。
(項目122)
X4がOである、項目112に記載の化合物。
(項目123)
−X3−C(X4)−X5−が、−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−NH−C(O)−NH−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、−O−C(O)−NH−、−C(NH)−、−C(NH)−NH−、−NH−C(NH)−、−NH−C(NH)−NH−、−C(NH)−O−、−O−C(NH)−、−O−C(NH)−O−、−NH−C(NH)−O−、−O−C(NH)−NH−、−C(N−OH)−または−C(S)−である、項目112に記載の化合物。
(項目124)
Aが、水素、アルキル、置換アルキルまたは−NR9R10であり、
R17が水素であり、
Y1が、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニルまたは置換オキセタニルである、項目112に記載の化合物。
(項目125)
Aが、水素、アルキル、置換アルキルまたは−NR9R10であり、
R17が水素であり、
Y1が−X3−C(X4)−X5−であり、
−X3−C(X4)−X5−が、−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−NH−C(O)−NH−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、−O−C(O)−NH−、−C(NH)−、−C(NH)−NH−、−NH−C(NH)−、−NH−C(NH)−NH−、−C(NH)−O−、−O−C(NH)−、−O−C(NH)−O−、−NH−C(NH)−O−、−O−C(NH)−NH−、−C(N−OH)−または−C(S)−である、項目112に記載の化合物。
(項目126)
以下の式
(項目127)
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目122に記載の化合物。
(項目128)
構造式(IIIb)
(項目129)
Aが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−CN、−NO2、−OR9、−S(O)cR9、−NR9COR10、−NHOR9、−NR9R10、−NOR9、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11または−NR9C(=NH)NR10R11である、項目128に記載の化合物。
(項目130)
R17が、水素、アルキルまたは置換アルキルである、項目128に記載の化合物。
(項目131)
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−OR1、−SR1、−CN、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11または−NR9C(=NH)NR10R11であり、
R17は、水素、アルキルまたは置換アルキルである、項目128に記載の化合物。
(項目132)
Hは、−C(R35)−または−N−であり、
Iは、−C(R36)−であり、
Jは、−C(R37)−であり、
Kは、−C(R38)−または−N−である、項目128に記載の化合物。
(項目133)
Hは、−C(R35)−であり、
Iは、−C(R36)−であり、
Jは、−C(R37)−であり、
Kは、−C(R38)−である、項目128に記載の化合物。
(項目134)
R35は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR39、−S(O)jR39、−OCOR39、−NR39R40、−CONR39R40、−CO2R39、−SO2NR39R40、−NR39SO2R40であり、
R36は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR41、−S(O)kR41、−OCOR41、−NR41R42、−CONR41R42、−CO2R41、−SO2NR41R42、−NR41SO2R42であり、
R37は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR43、−S(O)lR43、−OCOR43、−NR43R44、−CONR43R44、−CO2R43、−SO2NR43R44、−NR43SO2R44であり、
R38は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR45、−S(O)mR45、−OCOR45、−NR45R46、−CONR45R46、−COR45、−CO2R45、−SO2NR45R46、−NR45SO2R46である、項目128に記載の化合物。
(項目135)
Aは、−NH2であり、
R17は、水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、
R35、R36、R37およびR38は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアルカニル、置換ヘテロアルカニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、−O−アルカニル、−O−(置換アルカニル)、−O−アルケニル、−O−(置換アルケニル)、−NH−アルカニル、−NH−(置換アルカニル)、−NH−アルケニル、−NH−(置換アルケニル)、−S−アルカニル、−S−(置換アルカニル)、−S−アルケニルまたは−S−(置換アルケニル)である、項目128に記載の化合物。
(項目136)
以下の式
(項目137)
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目136に記載の化合物。
(項目138)
構造式(IIIb1)
ここで式中、Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−OR9、−NO2、−S(O)cR9、−NOR9、−NHOR9、−NR9COR10、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9または−NR9CO2R10であり、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
X1は、−CH2−、−O−、−NR9−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり、
X2は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレンまたは置換ヘテロアルキレンであり、
mは、0または1であり、
Y1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルまたは
X3およびX5は、独立して、共有結合、−O−または−NR9−であり、
X4は、O、NR9、N−OR9またはSであり、
Rxは、ハロ、−NO2、−CN、−OH、−NH2、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
nは、0、1、2または3であり、
Ryは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−NR9R10であり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、X1が−O−または−S−であり、mが0の場合、X3は−O−ではない。
(項目139)
X1は、−CH2−であり、
Y1は
(項目140)
X1は、−O−、−NR9−または−S−であり、
mは、0または1であり、
Y1は、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、項目138に記載の化合物。
(項目141)
X1は、−O−、−NR9−または−S−であり、
mは1であり、
Y1は
(項目142)
X2は、アルカニレン、置換アルカニレン、ヘテロアルカニレン、置換ヘテロアルカニレン、アルケニレン、置換アルケニレン、ヘテロアルケニレンまたは置換ヘテロアルケニレンである、項目138、140および141のいずれか1項に記載の化合物。
(項目143)
X2は、メチレン、エチレン、プロピレン、iso−プロピレン、ブチレン、iso−ブチレン、sec−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、ジメチルエチレン、メチルシクロプロピレン、シクロプロピルメチレン、エテニレン、プロペニレンまたはブテニレンである、項目138、140および141のいずれか1項に記載の化合物。
(項目144)
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、−CN、−NO2、−OR9、−S(O)cR9、−NR9COR10、−NHOR9、−NR9R10、−NOR9、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11、−NR9C(=NH)NR10R11である、項目138に記載の化合物。
(項目145)
R17は、水素、アルキルまたは置換アルキルである、項目138に記載の化合物。
(項目146)
Y1は、シクロヘテロアルカニル、置換シクロヘテロアルカニル、シクロヘテロアルケニルまたは置換シクロヘテロアルケニルである、項目138に記載の化合物。
(項目147)
Y1は、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、置換オキセタニル、糖環または糖環の誘導体、置換糖環または置換糖環の誘導体である、項目146に記載の化合物。
(項目148)
Y1は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、項目138に記載の化合物。
(項目149)
Y1は、ピリジニル、置換ピリジニル、ピロリル、置換ピロリル、フラニル、置換フラニル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、オキサゾリルおよび置換オキサゾリルである、項目148に記載の化合物。
(項目150)
前記置換シクロヘテロアルカニルまたは前記置換シクロヘテロアルケニルは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−OR9、−NO2、−S(O)cR9、−NOR9、−NHOR9、−NR9COR10、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9および−NR9CO2R10からなる群から選択される1つ以上の置換基を含む、項目146または147に記載の化合物。
(項目151)
Yは
(項目152)
X4はOである、項目151に記載の化合物。
(項目153)
−X3−C(X4)−X5−は、−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−NH−C(O)−NH−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、−O−C(O)−NH−、−C(NH)−、−C(NH)−NH−、−NH−C(NH)−、−NH−C(NH)−NH−、−C(NH)−O−、−O−C(NH)−、−O−C(NH)−O−、−NH−C(NH)−O−、−O−C(NH)−NH−、−C(N−OH)−または−C(S)−である、項目138に記載の化合物。
(項目154)
Aは、水素、アルキル、置換アルキルまたは−NR9R10であり、
R17は水素であり、
Y1は、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、置換オキセタニル、単糖環、置換単糖環、ピリジニル、置換ピリジニル、ピロリル、置換ピロリル、フラニル、置換フラニル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、オキサゾリルまたは置換オキサゾリルである、項目138に記載の化合物。
(項目155)
Aは、水素、アルキル、置換アルキルまたは−NR9R10であり、
R17は水素であり、
Y1は−X3−C(X4)−X5−であり、
−X3−C(X4)−X5−は、−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−NH−C(O)−NH−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、−O−C(O)−NH−、−C(NH)−、−C(NH)−NH−、−NH−C(NH)−、−NH−C(NH)−NH−、−C(NH)−O−、−O−C(NH)−、−O−C(NH)−O−、−NH−C(NH)−O−、−O−C(NH)−NH−、−S(O)2−、−NH−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(N−OH)−または−C(S)−である、項目138に記載の化合物。
(項目156)
以下の式
(項目157)
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目156に記載の化合物。
(項目158)
構造式(IIIc)
Dは、ハロ、−OR15、−NH−OR15、−NH−NHR15、−S(O)eR15または−NR15R16である、項目97に記載の化合物。
(項目159)
R35、R36、R37およびR38は、独立して、水素、アルキルまたは置換アルキルである、項目158に記載の化合物。
(項目160)
Hは、−C(R35)−であり、
Iは、−C(R36)−であり、
Jは、−C(R37)−であり、
Kは、−C(R38)−である、項目159に記載の化合物。
(項目161)
以下の式
(項目162)
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目161に記載の化合物。
(項目163)
構造式(XI)
ここで式中、
R12は、水素、−OH、−SH、−CN、−CH2OHまたは−CO2Hであり、
Dは、−OHまたは−SHであり、
Aは、−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3または−CH2NHC(O)CH3であり、
但し、R12が水素である場合、R35、R36、R37およびR38は水素ではない。
(項目164)
R12は、−OH、−SH、−CN、−CH2OHまたは−CO2Hであり、
Aは、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3または−CH2NHC(O)CH3である、項目163に記載の化合物。
(項目165)
R36、R37、R38およびR35は水素であり、Dは−OHであり、Aは−CO2Hである場合、R12は、−CO2Hでも−OHでもなく、
R36、R37、R38およびR35が水素であり、Dが−OHであり、Aが−NH2である場合、R12は、−CO2HでもCNでもなく、
R36、R38およびR35が水素であり、R37が−OMeであり、Dが−OHであり、Aが−CH2OHである場合、R12は、−CH2OHではなく、
R36、R38およびR35が水素であり、R37が水素またはメチルであり、Dが−OHであり、Aが−CO2Hである場合、R12は、−SHではない、項目164に記載の化合物。
(項目166)
構造式(XII)
ここで式中、
R12は、水素、−OH、−SH、−CN、−CH2OHまたは−CO2Hであり、
Dは、−SHまたは−OHであり、
Aは、−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3または−CH2NHC(O)CH3であり、
R36は、水素、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CN、−C(O)NR41R42、−CO2R41、−SO2NR39R40、−NR39SO2R40、−B(OR39)(OR40)、−P(O)(OR39)(OR40)または−P(O)(R39)(OR40)であり、
R37は、水素、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CN、−C(O)NR43R44、−CO2R43、−SO2NR43R44、−NR43SO2R44、−B(OR43)(OR44)、−P(O)(OR43)(OR44)または−P(O)(R43)(OR44)である、項目97に記載の化合物。
(項目167)
R12は、−OH、−SH、−CN、−CH2OHまたは−CO2Hである、項目166に記載のリガンドの改質剤。
(項目168)
構造式(XIII)
[ここで式中、
Dは、=Oまたは=Sであり、
Aは、−OH、NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3または−CH2NHC(O)CH3であり、
R17は、水素、アルキル、アリール、アリールアルキルである。]
(項目169)
Aが−NH2であり、R35、R36、R37およびR38が水素である場合、R17は、メチル、エチルまたはフェニルではない、項目168に記載の化合物。
(項目170)
以下の式
(項目171)
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目170に記載の化合物。
(項目172)
構造式(XIV)
[ここで式中、
Aは、−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3または−CH2NHC(O)CH3であり、
R17は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。]
(項目173)
構造式(IV)
[ここで式中、
Lは、−CHR60−、−NR47、−O−または−S−であり、
Mは、−CHR61−、−NR48、−O−または−S−であり、
Rは、−CHR62−、−NR49、−O−または−S−であり、
Tは、−CHR63−、−NR50、−O−または−S−であり、
oおよびpは、独立して、0、1または2であり、
R60は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR64、−S(O)tR64、−OCOR64、−NR64COR65、−NR64R65、−CONR64R65、−CO2R64、−SO2NR64R65、−NR64SO2R65、−B(OR64)(OR65)、−P(O)(OR64)(OR65)または−P(O)(R64)(OR65)であり、
R61は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR66、−S(O)uR66、−OCOR66、−NR66COR67、−NR66R67、−CONR66R67、−CO2R66、−SO2NR66R67、−NR66SO2R67、−B(OR66)(OR67)、−P(O)(OR66)(OR67)または−P(O)(R66)(OR67)であり、
R62は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR68、−S(O)vR68、−OCOR68、−NR68COR69、−NR68R69、−CONR68R69、−CO2R68、−SO2NR68R69、−NR68SO2R69、−B(OR68)(OR69)、−P(O)(OR68)(OR69)または−P(O)(R68)(OR69)であり、
R63は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR70、−S(O)xR70、−OCOR70、−NR70COR71、−NR70R71、−CONR70R71、−CO2R70、−SO2NR70R71、−NR70SO2R71、−B(OR70)(OR71)、−P(O)(OR70)(OR71)または−P(O)(R70)(OR71)であるか、または、R60とR61、R61とR62、またはR62とR63は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
t、u、vおよびxは、独立して、0、1または2であり、
R64〜R71は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはR64とR65、R66とR67、R68とR69、またはR70とR71は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
R47〜R50は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、L、M、RおよびTのうち、多くとも1つだけがヘテロ原子である。]
(項目174)
Bは−N−であり、Eは、−NR17−または−N−である、項目173に記載の化合物。
(項目175)
Gは−C−である、項目174に記載の化合物。
(項目176)
構造式(XV)
[ここで式中、
Dは、−SHまたは−OHであり、
Aは、−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3または−CH2NHC(O)CH3である。]
(項目177)
以下の式
(項目178)
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目177に記載の化合物。
(項目179)
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−OR9、−SR9、−CN、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11または−NR9C(=NH)NR10R11であり、
Dは、=O、=S、=N−OR15である、項目174に記載の化合物。
(項目180)
構造式(IVb)
ここで式中、
Lは、−CHR60−であり、Mは、−CHR61−であり、Rは、−CHR62−であり、Tは、−CHR63−である。
(項目181)
以下の式
(項目182)
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目181に記載の化合物。
(項目183)
構造式(IVa)
(項目184)
Lは、−CHR60−であり、Mは、−CHR61−であり、Rは、−CHR62−であり、Tは、−CHR63−である、項目183に記載の化合物。
(項目185)
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−OR9、−SR9、−CN、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11または−NR9C(=NH)NR10R11である、項目184に記載の化合物。
(項目186)
以下の式
(項目187)
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目186に記載の化合物。
(項目188)
構造式(Va)
[ここで式中、
Dは、水素、アルキル、アリール、ハロ、−OH、−NH2、−SR15、−CH3、−CO2Hまたは−CONH2であり、
Aは、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3または−CH2NHC(O)CH3であり、
R15は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルである。]
(項目189)
Yは、Wと単結合を形成し、Zと二重結合を形成し、
Wは、−C(R24)−または−N−であり、
Yは、−C(R26)−または−N−であり、
Zは、−S−、−N(R28)または−O−である、項目188に記載の化合物。
(項目190)
Yは、Wと二重結合を形成し、Zと単結合を形成し、
Wは、−S−、−N(R25)または−O−であり、
Yは、−C(R26)−または−N−であり、
Zは、−C(R27)−または−N−である、項目188に記載の化合物。
(項目191)
Bは−C(R12)−である、項目189または190に記載の化合物。
(項目192)
構造式(V)
式中、
R26は、水素、アルキル、ハロ、−CO2R54、−CONR54R55、−SO2NR54R55、−NR54SO2R55、−B(OR54)(OR55)、−P(O)(OR54)(OR55)または−P(O)(R54)(OR55)であり、
R27は、水素、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ハロ、−CN、−C(O)NR56R57、−CO2R56、−SO2NR56R57、−NR56SO2R57、−B(OR56)(OR57)、−P(O)(OR56)(OR57)または−P(O)(R56)(OR57)であるか、または、R52およびR53は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
R54、R55、R56およびR57は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R54とR55、またはR56とR57は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、R26およびR27が水素であり、Dが−SHである場合、Aは−NH2である。
(項目193)
Dがメチルであり、Aがジメチルアミノであり、R53が水素である場合、R52は、メチル、エチルまたはカルボキシルではなく、
Dがメチルであり、Aがジメチルアミノであり、R53がメチルである場合、R52は、メチルではなく;
Dが−SCH3であり、Aがジメチルアミノであり、R53が水素である場合、R52は、カルボエトキシではなく、
Dが水素であり、Aがジメチルアミノであり、R53が水素である場合、R52は、カルボキシルでもカルボエトキシでもなく、
Dが水素であり、Aがジメチルアミノであり、R53がメチルである場合、R52は、メチルではなく、
Dが水素であり、Aがメチルアミノであり、R53が水素である場合、R52は、メチル、エチルまたはカルボエトキシではなく、
Dが水素であり、Aがメチルアミノであり、R53がメチルである場合、R52は、メチルでもカルボエトキシでもなく、
Dが水素であり、Aがメチルアミノであり、R53が−CH2NMeである場合、R52は、メチルでもカルボエトキシでもなく、
Dがフェニルであり、Aがメチルアミノであり、R53が水素である場合、R52は、メチルではなく、
Dがフェニルであり、Aが−NH(CO)CH3であり、R53がメチルである場合、R52は、カルボメトキシではない、項目192に記載の化合物。
(項目194)
構造式(VI)を有する、項目192に記載のリガンドの改質剤。
(項目195)
構造式(VII)を有する、項目192に記載の化合物。
(項目196)
構造式(VIII)を有する、項目192に記載の化合物。
R9およびR10は、独立して、水素、−CH3、−C2H5、フェニルまたはベンジルであり、
但し、R9およびR10が両方とも水素になることはない。
(項目197)
構造式(IX)を有する、項目192に記載の化合物。
R52は、アルキル、置換アルキル、−CN、−C(O)NR54R55、−CO2R54、−SO2NR54R55、−NR54SO2R55、−B(OR54)(OR55)、−P(O)(OR54)(OR55)または−P(O)(R54)(OR55)であり、
R53は、アルキル、CO2R56または−CONR56R57、−SO2NR56R57、−NR56SO2R57、−B(OR56)(OR57)、−P(O)(OR56)(OR57)または−P(O)(R56)(OR57)であり、
R54〜R57は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R52およびR53は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。]
(項目198)
構造式(X)を有する、項目192に記載の化合物。
Dは、−OH、−SHまたは−NH2であり、
R52は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、−CN、−C(O)NR54R55、−CO2R54、−SO2NR54R55、−NR54SO2R55、−B(OR54)(OR55)、−P(O)(OR54)(OR55)、−P(O)(R54)(OR55)であり、
R54およびR55は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R54およびR55は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。]
(項目199)
以下の式
式中、
R12は、−OH、−SH、−CN、−CH2OHまたは−CO2Hであり、
R51は、−CH3、−CH2CH3、ベンジルまたは−CH2CO2CH2CH3である。
(項目200)
前記塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、項目199に記載の化合物。
(項目201)
項目52に記載の化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、体内摂取可能な組成物。
(項目202)
食用組成物、医療用組成物、医薬組成物およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目201に記載の体内摂取可能な組成物。
(項目203)
飲食用製品、食用ではない製品、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目201に記載の体内摂取可能な組成物。
(項目204)
前記飲食用製品が、スープ類、乾燥加工食品類、飲料類、調理済食品類、缶入り食品類または保存食品類、冷凍加工食品類、冷蔵加工食品類、スナック食品類、焼菓子類、菓子類、乳製品類、アイスクリーム類、代替食品類、パスタおよび麺類、ソース、ドレッシング、調味料類、ベビーフード類、スプレッド類、甘味コーティング、砂糖衣またはシロップ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目203に記載の体内摂取可能な組成物。
(項目205)
前記食用ではない製品が、栄養製品および栄養補助食品、医薬、市販薬、口腔ケア製品および化粧品からなる群から選択される、項目203に記載の体内摂取可能な組成物。
(項目206)
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目56に記載の構造式(I)を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルである、項目201に記載の体内摂取可能な組成物。
(項目207)
少なくとも約0.0001ppmの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目201に記載の体内摂取可能な組成物。
(項目208)
約0.0001ppm〜約10ppmの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目201に記載の体内摂取可能な組成物。
(項目209)
約0.01ppm〜約100ppmの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目201に記載の体内摂取可能な組成物。
(項目210)
約10ppm〜約100,000ppmの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目201に記載の体内摂取可能な組成物。
(項目211)
1つ以上の甘味料をさらに含む、項目201に記載の体内摂取可能な組成物。
(項目212)
前記甘味料が、スクロース、フルクトース、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、タガトース、マルトース、トウモロコシシロップ(ブドウ糖果糖液糖を含む)、D−トリプトファン、グリシン、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、マルチトール、イソマルト、水素添加グルコースシロップ(HGS)、水素添加デンプン加水分解物(HSH)、ステビオシド、レバウジオシドA、他の甘いステビア−ベースのグリコシド、カレレーム、他のグアニジンベースの甘味剤、サッカリン、アセスルファム−K、シクラメート、スクラロース、アリテーム、モグロシド、ネオテーム、アスパルテーム、他のアスパルテーム誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目211に記載の体内摂取可能な組成物。
(項目213)
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目58に記載の構造式(II)を有する化合物、または項目97に記載の構造式(III)を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルである、項目206に記載の体内摂取可能な組成物。
(項目214)
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目60に記載の構造式(IIa)を有する化合物、項目73に記載の構造式(IIc)を有する化合物、項目124に記載の構造式(IIIb)を有する化合物、または項目133に記載の構造式(IIIb1)を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルである、項目206に記載の体内摂取可能な組成物。
(項目215)
前記医薬組成物が、項目56に記載の構造式(I)を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルと、医薬的に許容されるビヒクルとを含む、項目202に記載の体内摂取可能な組成物。
(項目216)
体内摂取可能な組成物またはその前駆体と、化学感覚受容体リガンドの改質剤とを接触させ、改質された体内摂取可能な組成物を形成する、体内摂取可能な組成物の甘味を高める方法。
(項目217)
前記体内摂取可能な組成物が、食用組成物、医療用組成物、医薬組成物およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目216に記載の方法。
(項目218)
前記体内摂取可能な組成物が、飲食用製品、食用ではない製品、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目216に記載の方法。
(項目219)
前記改質された体内摂取可能な組成物が、少なくとも約0.001ppmの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目216に記載の方法。
(項目220)
前記改質された体内摂取可能な組成物が、少なくとも約0.001ppm〜約100,000ppmの化学感覚受容体リガンドの改質剤を含む、項目216に記載の方法。
(項目221)
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目56に記載の構造式(I)を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルである、項目216に記載の方法。
(項目222)
前記化学感覚受容体リガンドのエンハンサーが、項目58に記載の構造式(II)を有する化合物、または項目97に記載の構造式(III)を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルである、項目216に記載の方法。
(項目223)
前記化学感覚受容体リガンドのエンハンサーが、項目60に記載の構造式(IIa)を有する化合物、項目73に記載の構造式(IIc)を有する化合物、項目128に記載の構造式(IIIb)を有する化合物、または項目138に記載の構造式(IIIb1)を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルである、項目216に記載の方法。
(項目224)
化学感覚受容体の改質剤、化学感覚受容体リガンドの改質剤、およびその組み合わせからなる群から選択される、治療に有効な量の物質を、化学感覚受容体に関連する状態の治療が必要な対象に投与する過程を含み、前記物質が、前記化学感覚受容体の相互作用部位と相互作用する、化学感覚受容体に関連する状態を治療する方法。
(項目225)
前記化学感覚受容体に関連する状態が、味覚である、項目224に記載の方法。
(項目226)
前記化学感覚受容体に関連する状態が、消化器系に関連する状態または代謝障害である、項目224に記載の方法。
(項目227)
前記化学感覚受容体に関連する状態が、機能性胃腸障害に関連する状態である、項目224に記載の方法。
(項目228)
前記化学感覚受容体に関連する状態が、T1Rを発現する細胞に関連する状態である、項目224に記載の方法。
(項目229)
前記化学感覚受容体に関連する状態が、T1Rを発現するホルモン産生細胞に関連する状態である、項目224に記載の方法。
(項目230)
前記物質が、化学感覚受容体リガンドの改質剤である、項目224に記載の方法。
(項目231)
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目56に記載の構造式(I)を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルである、項目230に記載の方法。
(項目232)
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目58に記載の構造式(II)を有する化合物、または項目97に記載の構造式(III)を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルである、項目230に記載の方法。
(項目233)
前記化学感覚受容体リガンドの改質剤が、項目60に記載の構造式(IIa)を有する化合物、項目73に記載の構造式(IIc)を有する化合物、項目128に記載の構造式(IIIb)を有する化合物、または項目138に記載の構造式(IIIb1)を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルである、項目230に記載の方法。
(項目234)
構造式(b)を有する化合物
ここで式中、
Dは、酸素または硫黄であり、
Aは、−NH2または−ORbであり、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
R26およびR27は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR31、−S(O)hR31、−NR31R32、−CONR31R32、−CO2R31、−SO2NR31R32または−NR31SO2R32であるか、またはR26およびR27は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Arは、アリールまたは置換アリールであり、
Raは、−CN、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−C(O)N(Rb)2であり、
Rbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
hは、0、1または2であり、
R31およびR32は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R31およびR32は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
(項目235)
前記塩基が、無機塩基である、項目234に記載のプロセス。
(項目236)
前記構造式(b)を有する化合物が、構造式(c)を有する化合物
(項目237)
Arが、フェニルまたは置換フェニルである、項目234または236に記載のプロセス。
(項目238)
構造式(f)を有する化合物
Aは、−NH2または−ORbであり、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
R35、R36、R37およびR38は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR41、−S(O)kR41、−NR41R42、−CONR41R42、−CO2R41、−SO2NR41R42および−NR41SO2R42であるか、または、R35とR36、R36とR37、またはR37とR38は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Raは、−CN、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−C(O)N(Rb)2であり、
Rbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
R41およびR42は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R41およびR42は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
(項目239)
前記塩基が、無機塩基である、項目238に記載のプロセス。
(項目240)
塩基存在下、構造式(g)を有する化合物
(項目241)
前記塩基が、有機塩基である、項目240に記載のプロセス。
ここで式中、
Gは、DまたはEの一方と単結合を形成し、DまたはEの他方と二重結合を形成し、
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR3、−S(O)aR3、−NR3R4、−CONR3R4、−CO2R3、−NR3CO2R4、−NR3CONR4R5、−NR3CSNR4R5、−NR3C(=NH)NR4R5、−SO2NR3R4、−NR4SO2R3、−NR3SO2NR4R5、−B(OR3)(OR4)、−P(O)(OR3)(OR4)または−P(O)(R3)(OR4)であり、
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR6、−S(O)bR6、−NR6R7、−CONR6R7、−CO2R6、−NR6CO2R7、−NR6CONR7R8、−NR6CSNR7R8、−NR6C(=NH)NR7R8、−SO2NR5R6、−NR5SO2R6、−NR5SO2NR6R7、−B(OR5)(OR6)、−P(O)(OR5)(OR6)または−P(O)(R5)(OR6)であるか、または、R1およびR2は、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、この環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合しており、
但し、R1およびR2が両方とも水素になることはなく、
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−OR9、−S(O)cR9、−NR9COR10、−NHOR9、−NR9R10、−NOR9、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11、−NR9C(=NH)NR10R11、−B(OR10)(OR11)、−P(O)(OR10)(OR11)または−P(O)(R10)(OR11)であり、
Bは、−N−または−C(R12)−であり、
R12は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−NR13R14、−CN、−OR13、−S(O)dR13、−CO2R13または−CONR13R14であり、
Gは−C−または−S(O)2−であり、
但し、Gが−S(O)2−の場合、Gは、Eと単結合を形成し、
DとGとの結合が単結合の場合、Dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−OR15、−NH−OR15、−S(O)eR15、−NR15R16、−NH−NHR15、−CO2R15または−CONR15R16であり、
GがDと二重結合を形成する場合、Dは、=O、=S、=N−OR15または=N−NHR15であり、
Gが−S(O)2−の場合にはnは0であり、Gが−C−の場合にはnは1であり、
Eは、−NR17−、−N−または−C(R18)−であり、
但し、GがEと単結合を形成する場合は、Eは−NR17−しかありえず、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−CO2R19であり、
R18は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−NR20R21、−CN、−OR20、−S(O)fR20、−CO2R20または−CONR20R21であり、
a、b、c、d、eおよびfは、独立して、0、1または2であり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R20およびR21は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R3とR4、R4とR5、R6とR7、R7とR8、R9とR10、R10とR11、R13とR14、R15とR16、またはR20とR21は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
Yは、WまたはZの一方と単結合を形成し、WまたはZの他方と二重結合を形成し、
Wは、−C(R24)−、−S−、−N−、−N(R25)−または−O−であり、
Yは、−C(R26)−または−N−であり、
Zは、−C(R27)−、−S−、−N−、−N(R28)−または−O−であり、
R24は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR29、−S(O)gR29、−NR29R30、−CONR29R30、−CO2R29、−SO2NR29R30、−NR29SO2R30、−B(OR29)(OR30)、−P(O)(OR29)(OR30)または−P(O)(R29)(OR30)であり、
R26は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−OR31、−S(O)hR31、−OCOR31、−NR31R32、−CONR31R32、−CO2R31、−SO2NR31R32、−NR31SO2R32、−B(OR31)(OR32)、−P(O)(OR31)(OR32)または−P(O)(R31)(OR32)であり、
R27は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−OR33、−S(O)iR33、−OCOR33、−NR33R34、−CONR33R34、−COR33、−CO2R33、−SO2NR33R34、−NR33SO2R34、−B(OR33)(OR34)、−P(O)(OR33)(OR34)または−P(O)(R33)(OR34)であるか、またはR24とR26、またはR26とR27は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
g、hおよびiは、独立して、0または1であり、
R25およびR28は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
R29、R30、R31、R32、R33およびR34は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R29とR30、R31とR32、またはR33とR34は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、
(a)Wが−O−または−S−または−NR25である場合、Zは、−C(R27)または−N−であり、
(b)Zが−O−または−S−または−NR28である場合、Wは、−C(R24)または−N−である。
ここで式中、
Hは、−C(R35)−または−N−であり、
Iは、−C(R36)または−N−であり、
Jは、−C(R37)−または−N−であり、
Kは、−C(R38)−または−N−であり、
R35は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR39、−S(O)jR39、−OCOR39、−NR39R40、−CONR39R40、−CO2R39、−SO2NR39R40、−NR39SO2R40、−B(OR39)(OR40)、−P(O)(OR39)(OR40)または−P(O)(R39)(OR40)であり、
R36は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR41、−S(O)kR41、−OCOR41、−NR41R42、−CONR41R42、−CO2R41、−SO2NR41R42、−NR41SO2R42、−B(OR41)(OR42)、−P(O)(OR41)(OR42)または−P(O)(R41)(OR42)であり、
R37は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR43、−S(O)lR43、−OCOR43、−NR43R44、−CONR43R44、−CO2R43、−SO2NR43R44、−NR43SO2R44、−B(OR43)(OR44)、−P(O)(OR43)(OR44)または−P(O)(R43)(OR44)であり、
R38は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR45、−S(O)mR45、−OCOR45、−NR45R46、−CONR45R46、−COR45、−CO2R45、−SO2NR45R46、−NR45SO2R46、−B(OR45)(OR46)、−P(O)(OR45)(OR46)または−P(O)(R45)(OR46)であるか、または、R36とR37、またはR37とR38は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
j、k、lおよびmは、独立して、0、1または2であり、
R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45およびR46は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはR39とR40、R41とR42、R43とR44、またはR45とR46は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、H、I、JおよびKのうち、多くとも2個が−N−である。
96:541−51(1999);Bucket al.,Cell 65:175−87(1991)参照)。これらの領域は、疎水性および親水性領域を特定する配列分析プログラムのような、当業者に知られた方法を用いて構造的に特定することができる(例えば、Stryer,Biochemistry(第3版、1988参照)、また、dot.imgen.bcm.tmc.eduに見出されるもののような、多数のインターネットベースの配列分析プログラムのいずれかも参照されたい)。これらの領域は、キメラタンパク質を作成するのに、および本発明のin vitroアッセイ、例えば、リガンド結合アッセイに有用である。
vitroリガンド結合アッセイに有用である。加えて、後に記載される膜貫通領域は、細胞外領域と組み合わせ、あるいは単独で、リガンド結合に関与することもでき、したがって、in vitroリガンド結合アッセイにやはり有用である。
Acids,Peptides and Proteins,Vol.7,267−357,Marcell Dekker,Peptide Backbone Modifications,NY(1983)参照)。ポリペプチドは、天然に存在するアミノ酸残基の代わりに全てのまたはいくつかの非天然残基を含有することによってミメティックとして特徴付けることもでき、非天然残基は科学的および特許文献においてよく記載されている。
Gは、DまたはEの一方と単結合を形成し、DまたはEの他方と二重結合を形成し、
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR3、−S(O)aR3、−NR3R4、−CONR3R4、−CO2R3、−NR3CO2R4、−NR3CONR4R5、−NR3CSNR4R5、−NR3C(=NH)NR4R5、−SO2NR3R4、−NR4SO2R3、−NR3SO2NR4R5、−B(OR3)(OR4)、−P(O)(OR3)(OR4)または−P(O)(R3)(OR4)であり、
R2は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR6、−S(O)bR6、−NR6R7、−CONR6R7、−CO2R6、−NR6CO2R7、−NR6CONR7R8、−NR6CSNR7R8、−NR6C(=NH)NR7R8、−SO2NR5R6、−NR5SO2R6、−NR5SO2NR6R7、−B(OR5)(OR6)、−P(O)(OR5)(OR6)、または−P(O)(R5)(OR6)であるか、またはR1およびR2は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう1つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロアルキル環に縮合し、
但し、R1およびR2は両方とも水素になることはなく、
Aは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−OR9、−S(O)cR9、−NR9COR10、−NHOR9、−NR9R10、−NOR9、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11、−NR9C(=NH)NR10R11、−B(OR10)(OR11)、−P(O)(OR10)(OR11)または−P(O)(R10)(OR11)であり、
Bは−N−または−C(R12)−であり、
R12は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−NR13R14、−CN、−OR13、−S(O)dR13、−CO2R13または−CONR13R14であり、
Gは−C−または−S(O)2−であり、
但し、Gが−S(O)2−である場合、GはEと単結合を形成し、
DおよびGの間の結合が単結合である場合、Dは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−OR15、−NH−OR15、−S(O)eR15、−NR15R16、−NH−NHR15、−CO2R15、または−CONR15R16であり、
GがDと二重結合を形成する場合、Dは=O、=S、=N−OR15、または=N−NHR15であり、
Gが−S(O)2−である場合、nは0であり、Gが−C−である場合、nは1であり、
Eは−NR17−、−N−または−C(R18)であり、
但し、GがEと単結合を形成する場合は、Eは−NR17−しかありえず、
R17は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−CO2R19であり、
R18は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−NR20R21、−CN、−OR20、−S(O)fR20、−CO2R20または−CONR20R21であり、
a、b、c、d、eおよびfは、独立して、0、1または2であり、
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R20、およびR21は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R3とR4、R4とR5、R6とR7、R7とR8、R9とR10、R10とR11、R13とR14、R15とR16、またはR20とR21とは、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環、または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
YはWまたはZの一方と単結合を形成し、WまたはZの他方とで二重結合を形成し、
Wは−C(R24)−、−S−、−N−、−N(R25)−、または−O−であり、
Yは−C(R26)−または−N−であり、
Zは−C(R27)−、−S−、−N−、−N(R28)−、または−O−であり;
R24は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR29、−S(O)gR29、−NR29R30、−CONR29R30、−CO2R29、−SO2NR29R30、−NR29SO2R30、−B(OR29)(OR30)、−P(O)(OR29)(OR30)または−P(O)(R29)(OR30)であり、
R26は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR31、−S(O)hR31、−NR31R32、−CONR31R32、−CO2R31、−OCOR31、−SO2NR31R32、−NR31SO2R32、−B(OR31)(OR32)、−P(O)(OR31)(OR32)または−P(O)(R31)(OR32)であり、
R27は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR33、−S(O)iR33、−NR33R34、−CONR33R34、−COR33、−CO2R33、−OCOR33、−SO2NR33R34、−NR33SO2R34、−B(OR33)(OR34)、−P(O)(OR33)(OR34)または−P(O)(R33)(OR34)であるか、または、R24とR26、またはR26とR27は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
g、hおよびiは、独立して、0または1であり、
R25およびR28は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、
R29、R30、R31、R32、R33、およびR34は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R29とR30,R31とR32,またはR33とR34とは、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、
(a)Wが−O−または−S−または−NR25である場合、Zは−C(R27)または−N−であり、
(b)Zが−O−または−S−または−NR28である場合、Wは−C(R24)または−N−である。
(a)Wが−O−または−S−または−NR25である場合、Zは−C(R27)または−N−であり、
(b)Zが−O−または−S−または−NR28である場合、Wは−C(R24)または−N−であり、
(c)Bが−N−である場合、Aはハロではない。
GはEと単結合を形成し、Dと二重結合を形成し、
Bは−N−であり、
Eは−N−であり、
Dは−OR15、−NH−OR15、−NH−NHR15、−S(O)eR15、または−NR15R16であり、
Wは−S−、−N(R25)−または−O−であり、
Yは−C(R26)−であり、
Zは−C(R27)−である。
(a)Wが−O−または−S−または−NR25である場合、Zは−C(R27)または−N−であり、
(b)Zが−O−または−S−または−NR28である場合、Wは−C(R24)または−N−である。
Hは−C(R35)−または−N−であり、
Iは−C(R36)または−N−であり、
Jは−C(R37)−または−N−であり、
Kは−C(R38)−または−N−であり、
R35は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR39、−S(O)jR39、−NR39R40、−CONR39R40、−CO2R39、−SO2NR39R40、−NR39SO2R40、−B(OR39)(OR40)、−P(O)(OR39)(OR40)または−P(O)(R39)(OR40)であり、
R36は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR41、−S(O)kR41、−NR41R42、−CONR41R42、−CO2R41、−OCOR41、−SO2NR41R42、−NR41SO2R42、−B(OR41)(OR42)、−P(O)(OR41)(OR42)または−P(O)(R41)(OR42)であり、
R37は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR43、−S(O)lR43、−NR43R44、−CONR43R44、−CO2R43、−OCOR43、−SO2NR43R44、−NR43SO2R44、−B(OR43)(OR44)、−P(O)(OR43)(OR44)または−P(O)(R43)(OR44)であるか、または、R36およびR37は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環、または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
R38は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR45、−S(O)mR45、−NR45R46、−CONR45R46、−COR45、−CO2R45、−OCOR45、−SO2NR45R46、−NR45SO2R46、−B(OR45)(OR46)、−P(O)(OR45)(OR46)または−P(O)(R45)(OR46)であり、
j、k、lおよびmは、独立して、0、1または2であり、
R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、およびR46は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、あるいは、R39とR40、R41とR42、R43とR44、またはR45とR46は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、H、I、Kの多くとも2個が−N−である。
「H、I、JおよびKの多くとも2つが−N−である」とは、H、I、JおよびK内では、0個の窒素原子、1つの窒素原子または2つの窒素原子があることを意味する。
R1は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、
X1は−CH2−、−O−、−NR9−、−S−、−S(O)−、または−S(O)2−であり、
X2はアルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、または置換ヘテロアルキレンであり、
mは0または1であり、
Y1はシクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、または
X3およびX5は、独立して共有結合、−O−または−NR9−であり、
X4はO、NR9、N−OR9、またはSであり、
Rxはハロ、−NO2、−CN、−OH、−NH2、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
nは0、1、2、または3であり、
Ryは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−NR9R10であり、
各R9およびR10は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、X1が−O−または−S−であり、およびmが0である場合、X3は−O−ではない。
Aは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−OR9、−NO2、−S(O)cR9、−NOR9、−NHOR9、−NR9COR10、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9または−NR9CO2R10であり、
R17は水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、
X1は−CH2−、−O−、−NR9−、−S−、−S(O)−、または−S(O)2−であり、
X2はアルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレン、または置換ヘテロアルキレンであり、
mは0または1であり、
Y1はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、または
X3およびX5は、独立して、共有結合、−O−または−NR9−であり、
X4はO、NR9、N−OR9、またはSであり、
Rxはハロ、−NO2、−CN、−OH、−NH2、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
nは0、1、2、または3であり、
Ryは水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−NR9R10であり、
各R9およびR10は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、X1が−O−または−S−であり、およびmが0である場合、X3は−O−ではない。
Dはハロ、−OR15、−NH−OR15、−NH−NHR15、−S(O)eR15、または−NR15R16である。
R12は水素、−OH、−SH、−CN、−CH2OHまたは−CO2Hであり、
Dは−OHまたは−SHであり、
Aは−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、または−CH2NHC(O)CH3であり、
但し、R12が水素である場合、R35、R36、R37、およびR38は水素ではない。
R12は水素、−OH、−SH、−CN、−CH2OHまたは−CO2Hであり、
Dは−SHまたは−OHであり、
Aは−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、または−CH2NHC(O)CH3であり、
R36は水素、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CN、−C(O)NR41R42、−CO2R41、−SO2NR39R40、−NR39SO2R40、−B(OR39)(OR40)、−P(O)(OR39)(OR40)または−P(O)(R39)(OR40)であり、
R37は水素、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、−CH2OH、−CH2OCH3、−CN、−C(O)NR43R44、−CO2R43、−SO2NR43R44、−NR43SO2R44、−B(OR43)(OR44)、−P(O)(OR43)(OR44)または−P(O)(R43)(OR44)である。
Dは=Oまたは=Sであり、
Aは−OH、NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、または−CH2NHC(O)CH3であり、
R17は水素、アルキル、アリール、アリールアルキルである。
AはOH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、または−CH2NHC(O)CH3であり;R17はアルキル、アリール、またはアリールアルキルである。
Lは−CHR60−、−NR47、−O−または−S−であり、
Mは−CHR61−、−NR48、−O−または−S−であり、
Rは−CHR62−、−NR49、−O−または−S−であり、
Tは−CHR63−、−NR50、−O−または−S−であり、
oおよびpは、独立して、0、1、または2であり、
R60は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR64、−S(O)tR64、−OCOR64、−NR64COR65、−NR64R65、−CONR64R65、−CO2R64、−SO2NR64R65、−NR64SO2R65、−B(OR64)(OR65)、−P(O)(OR64)(OR65)または−P(O)(R64)(OR65)であり、
R61は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR66、−S(O)uR66、−OCOR66、−NR66COR67、−NR66R67、−CONR66R67、−CO2R66、−SO2NR66R67、−NR66SO2R67、−B(OR66)(OR67)、−P(O)(OR66)(OR67)または−P(O)(R66)(OR67)であり、
R62は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR68、−S(O)vR68、−OCOR68、−NR68COR69、−NR68R69、−CONR68R69、−CO2R68、−SO2NR68R69、−NR68SO2R69、−B(OR68)(OR69)、−P(O)(OR68)(OR69)または−P(O)(R68)(OR69)であり、
R63は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR70、−S(O)xR70、−OCOR70、−NR70COR71、−NR70R71、−CONR70R71、−CO2R70、−SO2NR70R71、−NR70SO2R71、−B(OR70)(OR71)、−P(O)(OR70)(OR71)または−P(O)(R70)(OR71)であるか、または、R60とR61、R61とR62、またはR62とR63は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
t、u、vおよびxは、独立して、0、1または2であり、
R64ないしR71は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R64とR65、R66とR67、R68とR69、またはR70とR71は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
R47ないしR50は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、多くとも、L、M、RおよびTの1つのみがヘテロ原子である。
Dは−SHまたは−OHであり、Aは−OH、−NH2、−NHCH3、−N(CH3)2、−NHC(O)CH3、−NHC(O)OCH3、−NHC(O)NH2、−NHC(S)NH2、−NHC(NH)NH2、−CN、−CH2OH、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、または−CH2NHC(O)CH3である。
Lは−CHR60−であり、Mは−CHR61−であり、Rは−CHR62−であり、Tは−CHR63−である。
R26は水素、アルキル、ハロ、−CO2R54、−CONR54R55、−SO2NR54R55、−NR54SO2R55、−B(OR54)(OR55)、−P(O)(OR54)(OR55)または−P(O)(R54)(OR55)であり、
R27は水素、アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ハロ、−CN、−C(O)NR56R57、−CO2R56、−SO2NR56R57、−NR56SO2R57、−B(OR56)(OR57)、−P(O)(OR56)(OR57)または−P(O)(R56)(OR57)であるか、または、R52およびR53は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
R54、R55、R56、およびR57は、独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R54とR55またはR56とR57は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、R26およびR27が水素、およびDは−SHである場合、Aは−NH2である。
R9およびR10は、独立して、水素、−CH3、−C2H5、フェニルまたはベンジルであり、
但し、R9およびR10は共には水素でない。
R52はアルキル、置換アルキル、−CN、−C(O)NR54R55、−CO2R54、−SO2NR54R55、−NR54SO2R55、−B(OR54)(OR55)、−P(O)(OR54)(OR55)、または−P(O)(R54)(OR55)であり、
R53はアルキル、CO2R56または−CONR56R57、−SO2NR56R57、−NR56SO2R57、−B(OR56)(OR57)、−P(O)(OR56)(OR57)または−P(O)(R56)(OR57)であり、
R54ないしR57は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R52およびR53は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
Dは−OH、−SHまたは−NH2であり、
R52はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、−CN、−C(O)NR54R55、−CO2R54、−SO2NR54R55、−NR54SO2R55、−B(OR54)(OR55)、−P(O)(OR54)(OR55)、−P(O)(R54)(OR55)であり、
R54およびR55は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R54およびR55は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
(式中、
R12は−OH、−SH、−CN、−CH2OH、または−CO2Hであり、
R51は−CH3、−CH2CH3、ベンジル、または−CH2CO2CH2CH3)を有するか、または、その互変異性体、塩、溶媒和物、および/またはエステルである。いくつかの好ましい実施形態において、これらの化合物の塩は塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
nは1、2または3であり、
各Gは、独立して、−C(R77)(R79)−、−C(O)−、−NR77−または−S(O)2−であり、
但し、nが1を超える場合、ただ1つのGのみが−C(O)−、−C(S)、−S(O)2−または−NR77−であり、
Yは−C(O)−、−C(S)または−S(O)2−であり、
R70は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR72、−S(O)aR72、−NR72R73、−CONR72R73、−CO2R72、−NR72CO2R73、−NR72CONR73R74、−NR72CSNR73R74または−NR72C(=NH)NR73R74、−SO2NR72R73、−NR72SO2R73、−NR72SO2NR73R74、−B(OR72)(OR73)、−P(O)(OR72)(OR73)または−P(O)(R72)(OR73)であり、
aおよびbは、独立して、0、1または2であり、
R71は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR74、−S(O)bR74、−NR74R75、−CONR74R75、−CO2R74、−NR74CO2R75、−NR74CONR75R76、−NR74CSNR75R76または−NR74C(=NH)NR75R76、−SO2NR74R75、−NR74SO2R75、−NR74SO2NR75R76、−B(OR74)(OR75)、−P(O)(OR74)(OR75)、−P(O)(R74)(OR75)であるか、または、R71およびR72は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう1つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合し、
R72ないしR76は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R72とR73、R73とR74、R74とR75、およびR75とR76は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
R77ないしR79は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R77およびR79は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
XはOまたはSであり、
Hは−N−または−CR81−であり、
Iは−N−または−CR82−であり、
Jは−N−または−CR83−であり、
Kは−N−または−CR84−であり、
但し、H、I、JまたはKのうち2より多くが−N−となることはなく、
R81は水素、アルコキシ、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、アルキル、−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、−CH2OH、ハロ、クロロ、フルオロ、−CH2OCH3、−CN、−C(O)NR85R86、−CO2R85、−SO2NR85R86、−NR85SO2R86、−B(OR85)(OR86)、−P(O)(OR85)(OR86)または−P(O)(R85)(OR86)であり、
R82は水素、アルコキシ、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、アルキル、−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、−CH2OH、ハロ、クロロ、フルオロ、−CH2OCH3、−CN、−C(O)NR88R87、−CO2R88、−SO2NR88R87、−NR88SO2R87、−B(OR88)(OR87)、−P(O)(OR88)(OR87)または−P(O)(R88)(OR87)であり、
R83は水素、アルコキシ、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、アルキル、−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、−CH2OH、ハロ、クロロ、フルオロ、−CH2OCH3、−CN、−C(O)NR90R89、−CO2R90、−SO2NR90R89、−NR90SO2R89、−B(OR90)(OR89)、−P(O)(OR90)(OR89)または−P(O)(R90)(OR89)であり、
R84は水素、アルコキシ、−OCH3、−OC2H5、−OC3H7、アルキル、−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、−CH2OH、ハロ、クロロ、フルオロ、−CH2OCH3、−CN、−C(O)NR92R91、−CO2R90、−SO2NR92R91、−NR92SO2R91、−B(OR92)(OR91)、−P(O)(OR92)(OR91)または−P(O)(R92)(OR91)であり、
R85ないしR91は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R85とR86、R87とR88、R89とR90、またはR91とR92は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、R81、R82、R83およびR84は全てが水素ということはない。
各Gは、独立して、−C(R94)(R95)−、−C(O)−、−NR94−または−S(O)2−であり、
nは1、2または3であり、
但し、nが1を超える場合、ただ1つのGのみが−C(O)−、−S(O)2−または−NR94−であり、
Yは−C(O)−、−C(S)−または−S(O)2−であり、
Lは−C(R104)(R105)−、−O−、または−NR104−であり、
R92は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR98、−S(O)yR98、−NR98R99、−CONR98R99、−CO2R98、−NR98CO2R99、−NR98CONR99R100、−NR98CSNR99R100または−NR98C(=NH)NR99R100、−SO2NR98R99、−NR98SO2R99、−NR98SO2NR99R100、−B(OR98)(OR99)、−P(O)(OR98)(OR99)または−P(O)(R98)(OR99)であり、
R93は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR100、−S(O)zR101、−NR101R102、−CONR101R102、−CO2R101、−NR101CO2R102、−NR101CONR102R103、−NR101CSNR102R103または−NR101C(=NH)NR102R103、−SO2NR101R102、−NR101SO2R102、−NR101SO2NR102R103、−B(OR101)(OR102)、−P(O)(OR101)(OR102)、−P(O)(R101)(OR102)であるか、または、R92およびR93は、それらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、該環は、場合により、もう1つのアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環に縮合し、
yおよびzは、独立して、0、1または2であり、
R98ないしR103は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R98とR99、R99とR100、R101とR102、またはR102とR103は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
R94ないしR95は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R94およびR95は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
R96は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
R104ないしR105は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R104およびR105は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
ここで式中、Dは酸素または硫黄であり、Aは−NH2または−ORbであり、R17は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、R26およびR27は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR31、−S(O)hR31、−NR31R32、−CONR31R32、−CO2R31、−SO2NR31R32、または−NR31SO2R32であるか、またはあるいは、R26およびR27は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、Arはアリールまたは置換アリールであり、Raは−CN、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−C(O)N(Rb)2であり、各Rbは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、hは0、1または2であり、R31およびR32は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはあるいは、R31およびR32は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
該塩基はNaOHのような無機塩基であるのが好ましい。
ここで式中、Aは−NH2または−ORbであり、R17は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、または置換アリールアルキルであり、R35、R36、R37、およびR38は、各々、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR41、−S(O)kR41、−NR41R42、−CONR41R42、−CO2R41、−SO2NR41R42、および−NR41SO2R42であるか、またはあるいは、R35とR36、R36とR37、またはR37とR38は、それらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環、または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、Raは−CN、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−C(O)N(Rb)2であり、各Rbは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、または置換ヘテロアリールアルキルであり、R41およびR42は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはあるいは、R41およびR42は、それらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。
該塩基は、NaOHのような無機塩基であるのが好ましい。
et al.,Bioorg.& Med.Chem.2007,15,77;Boarland et al.,J.Chem.Soc.1951,1218)。
2005,61,4249;Yoshizawa et al.,Green Chem.2002,4,68,およびそこに引用された文献;Rodriguez−Hahn
et al.,Synthetic Commun.1984,14,967,およびそこに引用された文献;Francis et al.,J.Med.Chem.1991,34,2899)。β−アミノ−α,β−不飽和ニトリルは、例えば、ベンゾイルイソ(チオ)シアネートと反応させ、続いて、NaOHでの処理によって環化して、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン(tetrahydroquinazolin)−2(1H)−(チ)オン誘導体(El−Sherbeny et al.,Med.Chem.Rev.2000,10,122,およびそこに引用された文献;Reddy et al.,Synthetic Commun.1988,18,525)、ならびに異なる環サイズを持つそれらの構造類似物質を得ることができる(スキーム9)。同様に、β−アミノ−α,β−不飽和ニトリル誘導体の塩化スルファモイルとの反応、続いての、NaOHでの処理により、4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド誘導体、ならびに異なる環サイズを持つ構造類似物質が得られる(スキーム9)(Hirayama et al.,Bioorg.& Med.Chem.2002,10,1509;Kanbe
et al.,Bioorg.& Med.Chem.Lett.2006,16,4090およびそこに引用された文献)。
Prod.Mfr.,1984,5(3)1−9)。薬物の放出に影響する因子は当業者によく知られており、当該分野で記載されている(Bamba et al.,Int.J.Pharm.,1979,2,307)。
Controlled Release,”上記参照,vol.2,pp.115−138(1984)参照)。Langer,1990,Science 249:1527−1533に議論されている他の制御−放出系も用いることができる。
一般的手法
潜在的化学感覚受容体リガンドエンハンサーを特定するための一般的手法は以下のようにまとめられる。
ビーナスフライトラップT1R2領域の構造のモデルはT1R2の、またはT1R3と複合体化したT1R2の結晶構造から由来することができる。該領域は開いたまたは閉じた形態であり得、APOであってもなくてもよく、あるいはリガンドを含有してもしなくてもよい。あるいは、ビーナスフライトラップT1R2領域の構造のモデルは、モデルを構築するための鋳型としてmGluR受容体ビーナスフライトラップ領域のような入手可能なビーナスフライトラップ領域の結晶構造を用いる標準的な相同性モデリング方法を用いて形成することができる。
化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤を、まず、T1R2の活性部位にドッキングさせた。活性部位におけるそのモデル化されたポーズは生産的ファンデルワールス、環スタッキング、水素結合、および/またはT1R2のビーナスフライトラップ領域の活性部位内の相互作用残基との塩ブリッジング相互作用を形成するその能力によって選択した。
分子は、それが、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤の存在下で活性部位にドッキングし、本発明で記載される相互作用残基とで生産的相互作用を形成することができるならば、候補と考えた。我々は、活性部位内に2つの空間すなわち、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤によって占められる第1の空間、および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、エンハンサーによって占められる第2の空間を定義した。モデリングおよび突然変異誘発の結果、確立された鍵となる残基がもたらされ、これは、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーのためにこれらの空間を覆うようであると考えられた。我々の研究との関係では、「空間を覆う残基」はそれらが化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤(空間番号1)および/または化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサー(空間番号2)の原子と潜在的に相互作用することができるように位置された骨格および/または側鎖原子を当該残基が有したことを意味する。化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーはそれ自体、同一の空間を占めることができないが、それらの対応する空間は、化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサー双方に接触する残基の能力のため、タンパク質柔軟性のため、リガンド柔軟性のため、および化学感覚受容体リガンド改質剤、例えば、甘味エンハンサーについての多重結合態様に対する潜在能力のため、重複することができる。空間番号1および空間番号2を覆う重要な残基についての情報は、モデリングおよびドッキングからおよび部位特異的突然変異誘発から来るものであった。
1.ドッキング
ドッキングは、一般には候補分子の内部捩れ角を同時に調整して、候補分子を、化学感覚受容体の、例えば、T1R2構造モデルの活性部位にフィットさせつつ、化学感覚受容体、例えば、T1R2構造モデルに対して候補分子を平行移動させ、および回転させるプロセスとされる。候補分子のポーズ(位置、相対的な向き、および内部歪み)は、分子が活性部位にフィットするか否か、および分子が、活性部位の残基と、および化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤とで、生産的なファンデルワールズ相互作用、水素結合、環スタッキング相互作用および塩ブリッジ相互作用を形成できるか否かに基づいて選択される。鍵となる残基を特定することができる。候補はもしそれが、残基の組と、活性部位において、ヒンジ領域、近くの活性部位、ピンサー残基、および活性部位全体として相互作用するならば、より可能性がある考えられる。また、それは、もしそれが化学感覚受容体リガンド、例えば、甘味剤との直接的相互作用を形成するならばより可能性があると考えられる。
相同性モデリングは、一般に、そのアミノ酸配列からおよび1以上の相同なビーナスフライトラップ領域タンパク質の三次元の座標から化学感覚受容体、例えば、T1R2のビーナスフライトラップ領域のモデルを構築するプロセスとされる。相同性モデリングは、文献によく記載され、Accelrys CorporationからのHomologyプログラムまたはModelerのような市販のソフトウェアにおいて使用可能な標準的方法を用いて行うことができる。実験的に決定された開いたおよび閉じた形態の構造、ならびに標準モード分析を用いたモデルのアニメーションに基づくモデルを用いて、先に議論したピンサー残基を定義した。
図5ないし10は我々の分子モデリング研究の1つに関連する相互作用する空間および残基を示す。
我々の以前の特許出願(国際公開番号WO 07047988および国際公開番号 070104709)において我々は、ヒト−ラットキメラ甘味−旨味キメラ受容体を用いて甘味および旨味の味物質の結合部位をマッピングする方法を記載した。我々のデータはスクロース、フルクトース、アスパルテーム(arspartame)、ネオテーム、O−トリプトファン(D−Trp)、アセスルフェームK、サッカリン、およびズルチンを含む多数の甘味剤が全て、T1R2ビーナスフライトラップ領域(VFR)と相互作用し、一方、L−グルタメート、イノシン−5’−一リン酸塩(IMP)およびグアノシン−5’−一リン酸塩(GMP)を含む旨味味物質は全て、T1R1ビーナスフライトラップ領域と相互作用することを示した。
(実験例3:本発明の化合物の化学合成)
(実施例1:4−アミノ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−チオン)
(実施例1a:N−(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン−2−イルカルバモチオイル)ベンズアミド)
(実施例2:4−アミノキナゾリン−2(1H)−チオン)
(実施例2a:N−(2−シアノフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド)
(実施例3:4−アミノ−5−メチルキナゾリン−2(1H)−チオン)
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.68(s,3H),7.03(d,J=6.8Hz,1H),7.13(b,1H),7.22(d,J=6.8Hz,1H),7.48(t,J=6.8Hz,1H),8.50(b,1H),12.26(s,1H).13C NMR(DMSO−d6)δ23.26,109.86,114.37,127.16,134.31,136.97,143.57,160.58,179.67。MS192(MH+)。
(実施例3a:N−(2−シアノフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド)
(実施例4:4−アミノ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン)
(実施例4a:N−(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例4b:2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例5:4−アミノ−5,6−ブチレンチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−チオン)
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.75(m,4H),2.62(m,2H),2.74(m,2H)。MS238(MH+)。
(実施例5a:N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモチオイル)−ベンズアミド)
(実施例5b:2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例6:4−アミノ−5−メチルキナゾリン(methylquinazolin)−2(1H)−オン)
(実施例6a:N−(2−シアノ−3−メチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例7:4−アミノ−6−エチル−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
(実施例7a:N−(3−シアノ−5−エチル−4−メチルチオフェン(methylthiophen)−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例7b:2−アミノ−5−エチル−4−メチルチオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例8:4−アミノ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
(実施例8a:N−(3−シアノ−5−メチルチオフェン(methylthiophen)−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例9:4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−チオン)
(実施例9a:N−(3−シアノ−5−(ヒドロキシメチル)−4−メチルチオフェン(methylthiophen)−2−イルカルバモチオイル)−ベンズアミド)
(実施例9b:2−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)−4−メチルチオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例10:4−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2(1H)−チオン)
(実施例10a:N−(2−シアノシクロヘクス−1−エニルカルバモチオイル)ベンズアミド)
(実施例10b:2−アミノシクロヘクス−1−エンカルボニトリル)
(実施例11:4−アミノ−6−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
(実施例11a:N−(3−シアノチオフェン(cyanothiophen)−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例12:4−アミノキナゾリン(aminoquinazolin)−2(1H)−オン)
(実施例12a:N−(2−シアノフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例13:4−アミノ−6−メトキシ−5−メチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
(実施例13a:N−(3−シアノ−5−メトキシ−4−メチルチオフェン(methylthiophen)−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例13b:2−アミノ−5−メトキシ−4−メチルチオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例14a:N−(2−シアノ−4−メチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例14b:2−アミノ−5−メチルベンゾニトリル)
(実施例15:4−アミノ−8−メチルキナゾリン(methylquinazolin)−2(1H)−オン)
(実施例15a:N−(2−シアノ−6−メチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例15b:2−アミノ−3−メチルベンゾニトリル)
(実施例16:4−アミノピリミド[4,5−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
(実施例16a:N−(2−シアノ−4,5−ジメチルフラン−3−イルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例17:4−アミノ−7−メチルキナゾリン−2(1H)−チオン)
(実施例17a:N−(2−シアノ−5−メチルフェニルカルバモチオイル)ベンズアミド)
(実施例18:4−アミノ−5,6−ジメチルフロ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
(実施例18a:N−(2−シアノ−4,5−ジメチルフラン−3−イルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例19:4−アミノ−7−メチルキナゾリン(methylquinazolin)−2(1H)−オン)
(実施例19a:N−(2−シアノ−5−メチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例20:4−アミノ−1−ベンジル−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−チオン)
(実施例20a:N−(ベンジル(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン(dimethylthiophen)−2−イル)カルバモチオイル)−ベンズアミド)
(実施例20b:2−(ベンジルアミノ)−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例21:4−アミノ−1−エチル−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
(実施例21a:N−((3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル)(エチル)カルバモイル)ベンズアミド)
(実施例21b:2−(エチルアミノ)−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例22:4−アミノ−1,5,6−トリメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−2(1H)−オン)
(実施例22a:N−((3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン(dimethylthiophen)−2−イル)(メチル)カルバモイル)−ベンズアミド)
(実施例22b:4,5−ジメチル−2−(メチルアミノ)チオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例23:1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例24:5−メチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例24a:N−(2−シアノ−3−メチルフェニル)スルファミド)
(実施例25:5,6−ジメチル−2−(メチルチオ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン)
(実施例26:2−メトキシ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン)
(実施例27:5,6−ジメチル−2−(メチルチオ)フロ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン)
(実施例27a:N−(2−シアノ−4,5−ジメチルフラン−3−イルカルバモチオイル)ベンズアミド)
(実施例28:7−メチル−2−(メチルチオ)キナゾリン(quinazolin)−4−アミン)
(実施例29:5−メチル−2−(メチルチオ)キナゾリン(quinazolin)−4−アミン)
(実施例30:5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2,4−ジアミン)
(実施例31:2,5,6−トリメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン)
(実施例32:5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン)
(実施例33:2−エチル−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン)
(実施例34:5,6−ジメチル−2−フェニルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン)
(実施例35:5,6−ジメチル−2−プロピルチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン)
(実施例36:5,6−ジメチル−2−(メチルスルホニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−アミン)
(実施例37:5,6−ジメチル−2−チオキソ−1,2−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン(pyrimidin)−4−イルカルバミン酸エチル)
(実施例38:2−クロロキナゾリン(chloroquinazolin)−4−アミン)
(実施例39:2−クロロ−N−メチルキナゾリン(methylquinazolin)−4−アミン)
(実施例40:2−クロロ−N,N−ジメチルキナゾリン(dimethylquinazolin)−4−アミン
(実施例41:N2,N2,N4,N4−テトラメチルキナゾリン−2,4−ジアミン)
(実施例42:2−ヒドラジニルキナゾリン−4−アミン)
(実施例43:2−(ヒドロキシアミノ)キナゾリン−4−アミン)
(実施例44:2−(メトキシアミノ)キナゾリン−4−アミン)
(実施例45:N’−(4−アミノキナゾリン−2−イル)アセトヒドラジド)
(実施例46:4−(メチルアミノ)キナゾリン−2(1H)−チオン)
(実施例47:4−(ジメチルアミノ)キナゾリン−2(1H)−チオン)
(実施例48:5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン)
(実施例49:5,7−ジヒドロチエノ[3,4−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン)
(実施例50:5,6−ジメチル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(1H)−オン)
(実施例50a:4,5−ジメチル−2−チオウレイドチオフェン−3−カルボン酸エチル)
(実施例50b:2−イソチオシアネート−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボン酸エチル)
(実施例51:4−エチル−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン)
(実施例51a:1−(4,5−ジメチル−3−プロピオニルチオフェン−2−イル)ウレア)
(実施例51b:1−(2−アミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−イル)プロパン−1−オン)
(実施例52:4−エチル−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン)
(実施例53:4−アミノピリド[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン)
(実施例53a:N−(3−シアノピリジン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例54:5,6−ジメチルキナゾリン−2,4(1H,3H)−ジオン)
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.24(s,3H),2.54(s,3H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),10.51(s,1H)。MS189(MH+)。
(実施例54a:N−(2−シアノ−3,4−ジメチルフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例55:4−アミノ−7−メトキシキナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例55a:N−(2−シアノ−5−メトキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例56:4−アミノ−5−メトキシキナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例56a:N−(2−シアノ−3−メトキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例57:4−アミノ−5−ヒドロキシキナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例57a:N−(2−シアノ−3−ヒドロキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ6.76(d,J=8.4Hz,1H),7.46(t,J=8Hz,1H),7.54(t,J=8Hz,2H),7.66−7.73(m,2H),8.04−8.06(d,J=8Hz,2H),11.24(s,1H),11.30(s,1H),11.42(s,1H)。MS281(MH+)。
(実施例58:4−アミノ−7−ヒドロキシキナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例58a:N−(2−シアノ−5−ヒドロキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例59:4−アミノ−8−メトキシキナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例59a:N−(2−シアノ−6−メトキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例60:8−アミノ−[1,3]ジオキソロ[4,5−g]キナゾリン−6(5H)−オン)
(実施例60a:N−(6−シアノベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例61:4−(メトキシアミノ)キナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例62:4−エトキシキナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例63:4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸)
(実施例64:4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例64a:5−(3−ベンゾイルウレイド)−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例64b:5−アミノ−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例65:4−アミノキノリン−2(1H)−オン)
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.32(m,1H),7.39(d,J=7.6Hz,1H),7.69(m,1H),8.27(d,J=8.4Hz,1H),8.86(s,1H),9.87(s,1H),11.95(s,1H).MS205(MH+)。
(実施例66a:4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸ベンジル)
(実施例66b:4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸ベンジル)
(実施例67:4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸エチル)
(実施例68:4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチル)
(実施例68a:4−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチル)
(実施例69:4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチル)
(実施例70:4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸メチル)
(実施例71:4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニトリル)
(実施例72:4−クロロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニトリル)
(実施例72a:2,4−ジクロロキノリン−3−カルボニトリル)
(実施例73:N−シクロヘキシル−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド)
(実施例74:4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド)
(実施例74a:N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−4−(4−メトキシベンジルアミノ)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド)
(実施例74b:4−クロロ−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド)
(実施例75:4−アミノ−6,7−ジヒドロ−1H−シクロペンタ[d]ピリミジン−2(5H)−オン)
(実施例75a:N−(2−シアノシクロペンタ−1−エニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例76:4−アミノ−6,7,8,9−テトラヒドロ−1H−シクロヘプタ[d]ピリミジン−2(5H)−オン)
(実施例76a:(Z)−N−(2−シアノシクロヘプタ−1−エニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例77a:N−(2−シアノ−4−フルオロフェニル)スルファミド)
(実施例78:6−クロロ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例78a:N−(2−シアノ−4−クロロフェニル)スルファミド)
(実施例79:5−クロロ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例79a:N−(2−シアノ−3−クロロフェニル)スルファミド)
(実施例80:5−フルオロ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例80a:N−(2−シアノ−3−フルオロフェニル)スルファミド)
(実施例81:6,7−ジメトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例81a:N−(2−シアノ−4,5−ジメトキシフェニル)スルファミド)
(実施例82:7−トリフルオロメチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例82a:N−(2−シアノ−5−トリフルオロメチルフェニル)スルファミド)
(実施例83:6−フェニル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例83a:N−(2−シアノ−4−フェニルフェニル)スルファミド)
(実施例83b:N−(2−シアノ−4−ブロモフェニル)スルファミド)
(実施例84:6−(E)−プロパ−1−エニル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例84a:N−(2−シアノ−4−(E)−プロパ−1−エニルフェニル)スルファミド)
(実施例85:6−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例85a:N−(2−シアノ−4−(2−メチルプロパ−1−エニル)フェニル)スルファミド)
(実施例86:6−トリフルオロメチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例86a:N−(2−シアノ−4−トリフルオロメチルフェニル)スルファミド)
(実施例86b:2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル)
(実施例87:6−イソプロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例87a:N−(2−シアノ−4−イソプロピルフェニル)スルファミド)
(実施例87b:2−アミノ−5−イソプロピルベンゾニトリル)
(実施例88:6−イソブチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例88a:N−(2−シアノ−4−イソブチルフェニル)スルファミド)
(実施例88b:2−アミノ−5−イソブチルベンゾニトリル)
(実施例89:6−メチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例89a:N−(2−シアノ−4−メチルフェニル)スルファミド)
(実施例90:N5−イソプロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド)
(実施例90a:2−アミノ−6−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド)
(実施例90b:2−アミノ−6−(イソプロピルアミノ)ベンゾニトリル)
(実施例90c:2−(イソプロピルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例91:6−メチル−1H−チエノ[3,2−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例92:5−シクロプロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
NMR(400MHz,CD3OD)δ0.89(m,2H),1.15(m,2H),2.36(m,1H),6.90(d,J=8Hz,1H),6.97(d,J=8Hz,1H),7.41(t,J=8Hz,1H)。MS238(MH+)。
(実施例92a:2−アミノ−6−シクロプロピルベンゾニトリル)
(実施例93:5,6−[4’,5’−ジヒドロナフト[1’,2’−b]]−1H−チエノ[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例93a:2−スルファモイルアミノ−4,5−ジヒドロナフト[1,2−b]チオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例93b:2−アミノ−4,5−ジヒドロナフト[1,2−b]チオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例94:5,6−(ジヒドロ−4’H−シクロペンタ−1’H)チエノ[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例94a:2−スルファモイルアミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例94b:2−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例95:5−エチル−6−メチル−1H−チエノ[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例95a:2−スルファモイルアミノ−4−エチル−5−メチルチオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例95b:2−アミノ−4−エチル−5−メチルチオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例96:5,6−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例96a:2−スルファモイルアミノ−4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例97:(E)−5−(3−メトキシプロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例97a:(E)−2−スルファモイルアミノ−6−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
(E)−2−アミノ−6−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例97b)(188mg、1.0mmol)のDMA溶液に、窒素下、0℃でNH2SO2Cl(347mg、3.0mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温で6時間撹拌し、EtOAcで希釈し、塩水で洗浄し(5回)、Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、(E)−2−スルファモイルアミノ−6−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾニトリルを淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
(実施例97b:(E)−2−アミノ−6−(3−メトキシプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
(実施例98:5−(3−メチルブタ−2−エン−2−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例99:5−ブロモ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例100:4H−ナフト[2,1−c][1,2,6]チアジアジン−1−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例101:5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例102:1H−ピリド[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例103:6−ブロモ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン)
(実施例104:5−(メチルチオ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例104a:2−スルファモイルアミノ−6−(メチルチオ)ベンゾニトリル)
(実施例104b:2−アミノ−6−(メチルチオ)ベンゾニトリル)
(実施例104c:2−(メチルチオ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例105:5,6−(1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−2’,2’−エチレンジオキシド−ベンゾ)−1H−チエノ[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例106:5,6−(1’,2’,3’,4’−テトラヒドロ−2’−オキシド−ベンゾ)−1H−チエノ[2,3−c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例107:1,5,6,7−テトラヒドロシクロペンタ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例107a:2−スルファモイルアミノシクロペンタ−1−エンカルボニトリル)
(実施例108:5−(フェニルチオ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例108a:2−スルファモイルアミノ−6−(フェニルチオ)ベンゾニトリル)
(実施例108b:2−アミノ−6−(フェニルチオ)ベンゾニトリル)
(実施例108c:2−ニトロ−6−(フェニルチオ)ベンゾニトリル)
(実施例109:5−(メチルスルフィニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例109a:2−スルファモイルアミノ−6−(メチルスルフィニル)ベンゾニトリル)
(実施例110:5−(メチルスルホニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例110a:2−スルファモイルアミノ−6−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル)
(実施例110b:2−アミノ−6−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル)
(実施例110c:2−(メチルスルホニル)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例111:4−アミノ−5−(プロピルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例111a:2−スルファモイルアミノ−6−プロポキシベンゾニトリル)
(実施例111b:2−アミノ−6−プロポキシベンゾニトリル)
(実施例111c:2−ニトロ−6−プロポキシベンゾニトリル)
(実施例112:4−アミノ−5−(ペントキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例112a:2−スルファモイルアミノ−6−ペントキシベンゾニトリル)
(実施例112b:2−アミノ−6−(ペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例112c:2−ニトロ−6−(ペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例113:4−アミノ−5−(フェノキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例113a:2−スルファモイルアミノ−6−フェノキシベンゾニトリル)
(実施例113b:2−アミノ−6−フェノキシベンゾニトリル)
(実施例113c:2−ニトロ−6−フェノキシベンゾニトリル)
(実施例114:4−アミノ−5−(4−メトキシベンジルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例114a:2−スルファモイルアミノ−6−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例114b:2−アミノ−6−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例114c:2−ニトロ−6−(4−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例115:4−アミノ−5−オキシ酢酸−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
s,1H),8.53(br s,1H)11.02(br s,1H),13.49(br s,1H)。MS272(MH+)。
(実施例115a:2−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)酢酸エチル)
(実施例115b:2−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)酢酸エチル)
(実施例115c:2−(3−アミノ−2−ニトロフェノキシ)酢酸エチル)
(実施例115d:2−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例116:4−アミノ−5−(イソプロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
s,1H)。MS256(MH+)。
(実施例116a:2−スルファモイルアミノ−6−イソプロポキシベンゾニトリル)
(実施例116b:2−アミノ−6−イソプロポキシベンゾニトリル)
(実施例116c:2−ニトロ−6−イソプロポキシベンゾニトリル)
(実施例117:4−アミノ−5−(ベンジルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例117a:2−スルファモイルアミノ−6−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例117b:2−アミノ−6−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例117c:2−ニトロ−6−(ベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例118:4−アミノ−5−(エトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例118a:2−スルファモイルアミノ−6−エトキシベンゾニトリル)
(実施例118b:2−アミノ−6−エトキシベンゾニトリル)
(実施例118c:2−ニトロ−6−エトキシベンゾニトリル)
(実施例119:4−アミノ−5−(ブトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例119a:2−スルファモイルアミノ−6−ブトキシベンゾニトリル)
(実施例119b:2−アミノ−6−ブトキシベンゾニトリル)
(実施例119c:2−ニトロ−6−ブトキシベンゾニトリル)
(実施例120:4−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例120a:5−スルファモイルアミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル)
(実施例121:4−アミノ−2H−ピラゾロ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例121a:3−スルファモイルアミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル)
(実施例122a:2−スルファモイルアミノ−4−メトキシベンゾニトリル)
(実施例122b:2−アミノ−4−メトキシベンゾニトリル)
(実施例123:4−アミノ−5−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロチエノ[c][1,3,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−6−カルボン酸エチル)
(実施例123a:5−スルファモイルアミノ−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸エチル)
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.28(t,J=7.0Hz,3H),2.36(s,3H),4.24(q,J=7.1Hz,2H)。
(実施例123b:5−アミノ−4−シアノ−3−メチルチオフェン−2−カルボン酸エチル)
(実施例124:4−アミノ−7−メチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例124a:2−スルファモイルアミノ−4−メチルベンゾニトリル)
(実施例124b:2−アミノ−4−メチルベンゾニトリル)
(実施例125:4−アミノ−8−メチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例125a:2−スルファモイルアミノ−3−メチルベンゾニトリル)
(実施例126:4−アミノ−7−シアノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例126a:2−アミノテレフタロニトリル)
(実施例127:4−アミノ−8−メトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例127a:2−スルファモイルアミノ−3−メトキシベンゾニトリル)
(実施例127b:2−アミノ−3−メトキシベンゾニトリル)
(実施例128:4−アミノ−7−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例128a:2−スルファモイルアミノ−4−ヒドロキシベンゾニトリル)
(実施例128b:2−アミノ−4−ヒドロキシベンゾニトリル)
(実施例128c:4−ヒドロキシ−2−ニトロベンゾニトリル)
(実施例129:4−アミノ−5−(2−メチルプロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例129a:2−スルファモイルアミノ−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
(実施例129b:2−アミノ−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
(実施例129c:2−ニトロ−6−(2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
(実施例129d:トリフルオロメタンスルホン酸2−シアノ−3−ニトロフェニル)
(実施例129e:2−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例129f:2−メトキシ−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例130:4−アミノ−5−((E)−プロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例130a:(E)−2−スルファモイルアミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
(E)−2−アミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例130b)(0.60g、3.82mmol)のN,N−ジメチルアセトアミド(DMA)(15.5mL)溶液を、窒素雰囲気下、室温で塩化スルファモイル(0.88g、7.63mmol)で処理した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、水(20mL)を加えて反応を停止させた。混合物をEtOAcで抽出し(80mL×4回)、抽出物を合わせ、水で洗浄し(20mL×2回)、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン/EtOAc(1:1)の勾配がついた溶液を用いて精製し、表題化合物0.83g(92%)を白色固体として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.39(幅広 s,1H),7.48−7.60(m,2H),7.38−7.43(m,1H),7.21(幅広 s,2H),6.51−6.65(m,2H),1.88−1.94(m,3H)。
(実施例130b:(E)−2−アミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)(E)−2−ニトロ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例2c)(0.98g、5.21mmol)のEtOH(63.5mL)溶液に、室温で濃HCl(34.5mL)をゆっくりと加えた。次いで、得られた混合物を鉄粉(2.91g、52.08mmol)で処理し、同じ温度で少量ずつ加えた。この混合物を室温で15分間撹拌し、還流下で30分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、EtOHを蒸発させ、NaOH水溶液(2.0M)でpHを約10に調節した。塩基性にした混合物をEtOAcで抽出し(100mL×4回)、抽出物を合わせ、無水MgSO4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサンから、ヘキサン/EtOAc(8:2)への勾配のついた溶液で精製し、表題化合物0.67g(81%)を白色固体として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.16−7.23(m,1H),6.78(d,J=7.2Hz,1H),6.59−6.64(m,1H),6.35−6.53(m,2H),5.92(幅広 s,2H),1.83−1.89(m,3H)。
(実施例130c:(E)−2−ニトロ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
(実施例130d:2−ヨード−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例130e:2−アミノ−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例131:4−アミノ−5−((Z)−プロパ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例131a:(Z)−2−スルファモイルアミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
(実施例131b:(Z)−2−アミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)(Z)−2−ニトロ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例3c)(0.35g、1.86mmol)をMeOH(30mL)および1,4−ジオキサン(15mL)に懸濁させ、これに室温で濃HCl(1.54mL)を加え、次いで鉄粉末(0.73g、13.0mmol)を何回かにわけて加えた。得られた混合物を還流下で2.5時間加熱し、0℃まで冷却し、50%NaOH水溶液を用いてpHを約10に調節した。混合物をEtOAcで抽出し(50mL×3回)、抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン中、DCM 0%〜100%の勾配で溶出して精製し、(Z)−2−アミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル0.24g(80%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.24−7.30(m,1H),6.68(d,J=8.4Hz,1H),6.55(d,J=7.2Hz,1H),6.42−6.48(m,1H),5.98(幅広 s,2H),5.89−5.97(m,1H),1.74−1.78(m,3H)。MS159(MH+)。
(実施例131c:(Z)−2−ニトロ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
(実施例132:4,5−ジアミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例132a:2−スルファモイルアミノ−6−アミノベンゾニトリル)
(実施例132b:2,6−ジアミノベンゾニトリル)
(実施例133:4−アミノ−5−ビニル−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例133a:2−スルファモイルアミノ−6−ビニルベンゾニトリル)
(実施例133b:2−アミノ−6−ビニルベンゾニトリル)
(実施例133c:2−ニトロ−6−ビニルベンゾニトリル)
(実施例134a:3−フルオロ−2−(2−メチルプロパ−1−エニル)−6−スルファモイルアミノベンゾニトリル)
(実施例134b:6−アミノ−3−フルオロ−2−(2−メチルプロパ−1−エニル)ベンゾニトリル)
(実施例134c:3−フルオロ−2−(2−メチルプロパ−1−エニル)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例134d:2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例134e:2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロベンズアミド)
(実施例134f:2−ブロモ−3−フルオロ−6−ニトロ安息香酸)
(実施例134g:2−ブロモ−3−フルオロ安息香酸)
(実施例135:4−アミノ−5−(シクロペンテン−1−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例135a:2−スルファモイルアミノ−6−(シクロペンテン−1−イル)ベンゾニトリル)
(実施例135b:2−アミノ−6−(シクロペンテン−1−イル)ベンゾニトリル)
(実施例135c:2−(シクロペンテン−1−イル)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例136:4−アミノ−5−n−プロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例136a:2−スルファモイルアミノ−6−n−プロピルベンゾニトリル)
(実施例136b:2−アミノ−6−n−プロピルベンゾニトリル)
(Z)−2−アミノ−6−(プロパ−1−エニル)ベンゾニトリル(実施例131b)(0.45g、2.82mmol)および10%Pd/C(0.17g)を水素雰囲気下、EtOH(15mL)中で4時間撹拌した。触媒を濾別し、有機層を減圧下で濃縮し、2−アミノ−6−n−プロピルベンゾニトリル0.43g(96%)を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。MS161(MH+)。
(実施例137:4−アミノ−5−メトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
s,1H),8.03(幅広 s,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),6.58(d,J=8.0Hz,1H),3.89(s,3H)。
(実施例137a:2−スルファモイルアミノ−6−メトキシベンゾニトリル)
(実施例137b:2−アミノ−6−メトキシベンゾニトリル)
(実施例138:4−アミノ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例138a:2−スルファモイルアミノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾニトリル
(実施例138b:2−アミノ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾニトリル)
(実施例138c:2−ニトロ−6−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゾニトリル)
(実施例139:4−アミノ−5−エチル−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例139a:2−スルファモイルアミノ−6−ビニルベンゾニトリル)
(実施例139b:2−アミノ−6−エチルベンゾニトリル)
(実施例139c:2−エチル−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例139d:2−エチル−6−ニトロアニリン)
(実施例139e:N−(2−エチル−6−ニトロフェニル)アセトアミド)
(実施例139f:N−(2−エチルフェニル)アセトアミド)
(実施例140:4−アミノ−5−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
s,1H),7.37(t,J=8.0Hz,1H),7.18(幅広 s,2H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=8.4Hz,1H)。
(実施例140a:2−スルファモイルアミノ−6−ヒドロキシベンゾニトリル)
(実施例140b:2−アミノ−6−ヒドロキシベンゾニトリル)
(実施例141:4−アミノ−5−フェニル−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
s,1H),7.52−7.58(m,1H),7.39−7.50(m,3H),7.32−7.38(m,2H),7.02−7.07(m,1H),6.97−7.01(m,1H),5.61(幅広 s,1H)。
(実施例141a:2−スルファモイルアミノ−6−フェニルベンゾニトリル)
(実施例141b:3−アミノビフェニル−2−カルボニトリル)
(実施例141c:3−ニトロビフェニル−2−カルボニトリル)
(実施例142:4−アミノ−5−イソプロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例142a:2−スルファモイルアミノ−6−イソプロピルベンゾニトリル)
(実施例142b:2−アミノ−6−イソプロピルベンゾニトリル)
(実施例143:4−アミノ−5−イソブチル−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
s,1H),7.55(幅広 s,1H),7.36(t,J=8.0Hz,1H),6.89−6.94(m,1H),6.84−6.88(m,1H),2.87(d,J=6.8Hz,2H),1.69−1.81(m,1H),0.72(d,J=6.8Hz,6H)。
(実施例143a:2−スルファモイルアミノ−6−イソブチルベンゾニトリル)
(実施例143b:2−アミノ−6−イソブチルベンゾニトリル)
(実施例144:4−アミノ−5−トリフルオロメチル−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例144a:2−スルファモイルアミノ−6−トリフルオロメチルベンゾニトリル)
(実施例144b:2−アミノ−6−トリフルオロベンゾニトリル)
(実施例144c:2−(4−メトキシベンジルアミノ)−6−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル)
(実施例145:4−アミノ−8−ヒドロキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,3]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
s,2H),7.31−7.39(m,1H),6.97−7.03(m,1H),6.88(t,J=7.6Hz,1H)。
(実施例145a:2−スルファモイルアミノ−3−ヒドロキシベンゾニトリル)
(実施例145b:2−アミノ−3−ヒドロキシベンゾニトリル)
s,2H)。
(実施例146:4−アミノ−5,6−(5’,7’−ジヒドロ−4’H−[2’,3’−c]ピラノ)チエノ[2,3−d]−ピリミジン−2(1H)−オン)
(実施例146a:N−(3−シアノ−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例146b:2−アミノ−5,7−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピラン−3−カルボニトリル)
(実施例147:(E)−4−アミノ−5−(3−メトキシプロパ−1−エニル)キナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例148:4−アミノ−5,6−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−シクロペンタ[b])−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン−2,2−ジオキシド)
(実施例148a:N−(3−シアノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例148b:2−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[b]チオフェン−3−カルボニトリル)
(実施例149:4−アミノ−5,6−(1’,2’,3’,4’−テトラヒドロベンゾ[b])−チエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン−2,2−ジオキシド)
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.73(m,4H),2.57(t,2H),2.72(t,2H)。MS222(MH+)。
(実施例149a:N−(3−シアノ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例150:4−アミノ−5−(2−メチルプロパ−1−エニル)キナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例150a:N−(2−シアノ−3−(2−メチルプロパ−1−エニル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例151:4−アミノ−5−ビニルキナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例151a:N−(2−シアノ−3−ビニルフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例152:4−アミノ−5−(プロパ−1−エン−2−イル)キナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例152a:N−(2−シアノ−3−(プロパ−1−エン−2−イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例153:4−アミノ−5−シクロペンテニルキナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例153a:N−(シアノ−3−シクロペンテニルフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例154:(E)−4−アミノ−5−(プロパ−1−エニル)キナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例154a:(E)−N−(2−シアノ−3−(プロパ−1−エニル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ11.50(幅広 s,1H),11.34(幅広 s,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.02−8.08(m,2H),7.64−7.70(m,2H),7.52−7.59(m,2H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),5.50−5.18(m,2H),3.55−3.59(m,3H)。
(実施例155:4−アミノ−5−シクロプロピルキナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例156:N5−メチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド)
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.67(d,J=2Hz,3H),5.91(bs,NH),6.21−6.17(m,2H),7.17(t,J=8Hz,1H),7.51(bs,2H),10.6(bs,NH)。MS227(MH+)。
(実施例156a:2−アミノ−6−(メチルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド)
(実施例156b:2−アミノ−6−(メチルアミノ)ベンゾニトリル)
(実施例156c:2−メチルアミノ−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例157:4−アミノ−5−(メチルアミノ)キナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例157a:N−(2−シアノ−3−(メチルアミノ)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例158:N5−プロピル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド)
(実施例158a:2−アミノ−6−(プロピルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド)
(実施例158b:2−アミノ−6−(プロピルアミノ)ベンゾニトリル)
(実施例158c:2−プロピルアミノ−6−ニトロベンゾニトリル)
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ0.88(t,J=7.2Hz,3H),1.51−1.57(m,2H),3.22(q,J=5.6,J=6.4,2H),6.60−6.63(m,NH),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=7.6Hz,1H),7.58(t,J=8.4Hz,1H)。
(実施例159:5−(ピロリジン−1−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例159a:2−アミノ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリルスルファミド)
(実施例159b:2−アミノ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル)
(実施例159c:2−ニトロ−6−(ピロリジン−1−イル)ベンゾニトリル)
(実施例160:4−アミノ−5−イソブトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例160a:2−スルファモイルアミノ−6−イソブトキシベンゾニトリル)
(実施例160b:2−アミノ−6−イソブトキシベンゾニトリル
実施例111bと同様の様式で、2−イソブトキシ−6−ニトロベンゾニトリル(実施例160c)から、2−アミノ−6−イソブトキシベンゾニトリルを調製した。MS191(MH+)。
(実施例160c:2−イソブトキシ−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例161:4−アミノ−5−sec−ブトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例161a:2−スルファモイルアミノ−6−sec−ブトキシベンゾニトリル)
(実施例161b:2−アミノ−6−sec−ブトキシベンゾニトリル)
(実施例161c:2−sec−ブトキシ−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例162:4−アミノ−シクロブトキシ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例162a:2−スルファモイルアミノ−6−シクロブトキシベンゾニトリル)
(実施例162b:2−アミノ−6−シクロブトキシベンゾニトリル)
(実施例162c:2−シクロブトキシ−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例163:4−アミノ−5−シクロブトキシキナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例163a:N−(2−シアノ−3−シクロブトキシフェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例164:4−アミノ−5−(3−メチルブタ−2−エン−2−イル)キナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例164a:N−(2−シアノ−3−(3−メチルブタ−2−エン−2−イル)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例165:4−アミノ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン塩酸塩の改良合成法)
(実施例165a:4−アミノ−5,6−ジメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−2(1H)−オン)
(実施例165b:N−(3−シアノ−4,5−ジメチルチオフェン−2−イルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例166:4−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)エチル)ピペリジニウムクロリド)
(実施例166a:4−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例166b:tert−ブチル−4−(2−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート)
(実施例166c:4−(2−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例166d:tert−ブチル−4−(2−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボキシレート)
(実施例167:4−(2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ)エチル)ピペリジニウムクロリド)
(実施例167a:4−(2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例167b:4−(2−(3−(3−ベンゾイルウレイド)−2−シアノフェノキシ)エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
d,J=2.4Hz,1H),10.95(br s,1H)。MS296(MH+)。
(実施例168a:2−スルファモイルアミノ−6−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル)
(実施例168b:2−アミノ−6−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル)
(実施例168c:2−ニトロ−6−シクロヘキシルオキシベンゾニトリル)
(実施例169:4−アミノ−5−(シクロペントキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例169a:2−スルファモイルアミノ−6−シクロペントキシベンゾニトリル)実施例111aの方法で、2−アミノ−6−シクロペントキシベンゾニトリル(実施例169b)から、淡褐色シロップ状物として収率100%で調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.61(m,2H),1.74(m,4H),1.93(m,2H),4.98(m,1H),6.96(d,J=9.0Hz,1H),7.14(d,J=8.2Hz,1H),7.28(br s,2H),7.55(t,J=8.2Hz,1H),9.43(s,1H)。
(実施例169b:2−アミノ−6−シクロペントキシベンゾニトリル)
(実施例169c:2−ニトロ−6−シクロペントキシベンゾニトリル)
(実施例170:4−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)ピペリジニウムクロリド)
(実施例170a:4−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例170b:4−((2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例170c:4−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例170d:4−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例171:4−アミノ−5−(シクロブチルメトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例171a:2−スルファモイルアミノ−6−シクロブチルメトキシベンゾニトリル)
実施例111aの方法で、2−アミノ−6−シクロブチルメトキシベンゾニトリル(実施例171b)から、淡黄色固体として収率94%で調製した。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.94(m,4H),2.12(m,2H),2.86(sept,J=7.5Hz,1H),4.13(d,J=6.3Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.31,(br s,2H),7.60(t,J=8.4Hz,1H),9.48(br s,1H)。
(実施例171b:2−アミノ−6−シクロブチルメトキシベンゾニトリル)
(実施例172:4−アミノ−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例172a:2−スルファモイルアミノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例172b:2−アミノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例172c:2−ニトロ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例173:4−アミノ−5−(シクロペンチルオキシ)キナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例173a:N−(2−シアノ−3−(シクロペンチルオキシ)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例174:4−アミノ−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例174a:2−スルファモイルアミノ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例174b:2−アミノ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例174c:2−ニトロ−6−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例175:4−アミノ−5−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例175a:2−スルファモイルアミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例175b:2−アミノ−6−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例175c:2−ニトロ−(1−イソプロピルピペリジン−4−イルオキシ)−6−ベンゾニトリル)
(実施例176:(R)−4−アミノ−5−((1−ブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例176b:(R)−2−((1−ブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド(140mg、0.49mmol)(実施例176c)のTHF(3mL)懸濁物に、Et3N(143μL、1.03mmol)および塩化ブチリル(56μL、0.54mmol)を加えた。反応物をN2下、室温で72時間攪拌した。終了後、反応物を濾過し、濾液を濃縮し、(R)−2−((1−ブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(127mg、82%)を黄色シロップ状物として得た。MS318(MH+)。
(実施例176c:(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド)
(実施例176d:2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸(R)−tert−ブチル)
(実施例177:(R)−2−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)−N−プロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例177a:(R)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例177b:(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−プロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例178:(R)−2−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)−N−エチルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例178a:(R)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−エチルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例178b:(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−エチルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例179:(R)−4−アミノ−5−((1−イソブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例179a:(R)−2−アミノ−6−((1−イソブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例179b:(R)−2−((1−イソブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例180:(R)−4−アミノ−5−((1−ピバロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例180a:(R)−2−アミノ−6−((1−ピバロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例180b:(R)−2−((1−ピバロイルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例181:(R)−2−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)−N−イソプロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例181a:(R)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−イソプロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例182:(R)−2−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)−N−tert−ブチルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例182a:(R)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−tert−ブチルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例182b:(R)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−tert−ブチルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例183:4−アミノ−5−(ペンタン−3−イルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例183a:2−スルファモイルアミノ−6−(ペンタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例183b:2−アミノ−6−(ペンタン−3−イルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例184:(S)−4−アミノ−5−(sec−ブトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例184a:(S)−2−スルファモイルアミノ−6−sec−ブトキシベンゾニトリル)
(実施例184b:(S)−2−アミノ−6−sec−ブトキシベンゾニトリル)
(実施例184c:(S)−2−sec−ブトキシ−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例185:(S)−4−アミノ−5−(メトキシプロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例185a:2−スルファモイルアミノ−6−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾニトリル)
(実施例185b:2−アミノ−6−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾニトリル)
(実施例185c:2−(3−メトキシプロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例186:(S)−4−アミノ−5−(シクロプロピルメトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例186a:2−スルファモイルアミノ−6−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例186b:2−アミノ−6−(シクロプロピルメトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例186c:2−(シクロプロピルメトキシ)−6−ベンゾニトリル)
(実施例187:4−アミノ−5−(メトキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例187a:2−スルファモイルアミノ−6−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンゾニトリル)
(実施例187b:2−アミノ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例187c:2−ニトロ−6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例188:4−アミノ−5−(メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例188a:2−スルファモイルアミノ−6−(メトキシテトラヒドロフラン−3−イル)ベンゾニトリル)
(実施例188b:2−アミノ−6−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例188c:2−ニトロ−6−((テトラヒドロフラン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例189:4−アミノ−5−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)キナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例189a:N−(2−シアノ−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例189b:2−アミノ−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例189c:2−ニトロ−6−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例190:4−アミノ−5−(2−メトキシベンジルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例190a:2−スルファモイルアミノ−6−(2−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例190b:2−アミノ−6−(2−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例190c:2−ニトロ−6−(2−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例191:4−アミノ−5−(メトキシテトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例191a:2−スルファモイルアミノ−6−(メトキシテトラヒドロフラン−2−イル)ベンゾニトリル)
(実施例192:4−アミノ−5−(フラン−3−イルメトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例192a:2−スルファモイルアミノ−6−(フラン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例192b:2−アミノ−6−(フラン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル)
1H),7.45(s,1H),7.66(s,1H),7.76(s,1H)。
(実施例192c:2−ニトロ−6−(フラン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例193:4−アミノ−5−(3−メトキシベンジルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例193a:2−スルファモイルアミノ−6−(3−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例193b:2−アミノ−6−(3−メトキシベンジルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例193c:2−(3−メトキシベンジルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例194:4−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド)
(実施例194a:3−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例194b:3−((2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例194c:3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例194d:tert−ブチル−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート)
(実施例195:(R)−4−アミノ−5−((1−アセチルピロリジン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例195a:(R)−2−アミノ−6−((1−アセチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例195b:(R)−2−((1−アセチルピロリジン−2−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例196:4−アミノ−5−(メトキシ−3−ピロリジン−1−プロピオニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例196a:2−スルファモイルアミノ−6−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メトキシベンゾニトリル)
(実施例196b:2−アミノ−6−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例196c:2−ニトロ−6−((1−プロピオニルピロリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
実施例176bの方法で、2−ニトロ−6−(ピロリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル塩酸塩(実施例196d)および塩化プロピオニルから、黄色固体として収率51%で調製した。MS304(MH+)。
(実施例196d:2−ニトロ−6−(ピロリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル塩酸塩)
(実施例197:4−アミノ−5−(メトキシ−3−ピロリジン−1−ブチリル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例197a:2−スルファモイルアミノ−6−((1−ブチリルピロリジン−3−イル)メトキシベンゾニトリル)
(実施例197b:2−アミノ−6−((1−ブチリルピロリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例197c:2−ニトロ−6−((1−ブチリルピロリジン−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例198:(E)−4−アミノ−5−(1−(プロピルカルバモイル)シクロプロピルメトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例198a:1−((2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)メチル)−N−プロピルシクロプロパンカルボキサミド)
(実施例198b:1−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルシクロプロパンカルボキサミド)
(実施例198c:1−(ヒドロキシメチル)−N−プロピルシクロプロパンカルボキサミド)
(実施例198d:1−(プロピルカルバモイル)シクロプロパンカルボン酸エチル)
(実施例199:(E)−4−アミノ−5−(4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例199a:2−スルファモイルアミノ−6−(4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例199b:(E)−2−アミノ−6−(4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)ベンゾニトリル)
AcOH、EtOHおよび水(33mL、1:1:1)の混合物中の(E)−2−(4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例199c)(0.25g、1.00mmol)の溶液に、室温で、鉄粉末(0.56g、10.00mmol)を加えた。得られた混合物を室温で20分間攪拌し、15分間で50℃まで加熱し、その後冷却した。懸濁物を減圧下で濃縮し、残渣を水(50mL)で処理し、EtOAcで抽出した(50mL×4回)。抽出物を合わせ、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで、ヘキサン→ヘキサン/EtOAc(1:1)の勾配を用いて精製し、表題化合物0.19g(86%)を白色固体として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)7.17(t,J=8.4Hz,1H),6.34(d,J=8.8Hz,1H),6.22(d,J=8.4Hz,1H),6.00(幅広 s,2H),5.82−5.96(m,2H),4.56−4.62(m,2H),3.88−3.93(m,2H),3.23(s,3H)。
(実施例199c:(E)−2−(4−メトキシブタ−2−エニルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(E)−2−(4−ヒドロキシブタ−2−エニルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル(実施例199d)(0.50g、2.13mmol)および2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(2.18g、10.65mmol)のCH2Cl2(15.0mL)溶液に、窒素雰囲気下、室温でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(1.58g、10.65mmol)を加えた。室温で1時間経過後、反応物に水(50mL)を加えて反応を停止させ、EtOAcで抽出した(50mL×4回)。抽出物を合わせ、水、1.5M HCl、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン→ヘキサン/EtOAc(3:7)の溶媒の勾配を用いて精製し、表題化合物0.25g(72%)を黄色固体として得た。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.84−7.92(m,2H),7.68−7.73(m,1H),5.82−6.03(m,2H),4.82−4.88(m,2H),3.87−3.93(m,2H),3.21(s,3H)。
(実施例199d:(E)−2−(4−ヒドロキシブタ−2−エニルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例200:4−アミノ−5−(2−(ヒドロキシメチル)アリルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例200a:酢酸2−((2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)メチル)アリル)
(実施例200b:酢酸2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)アリル)
(実施例200c:酢酸2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)アリル)
(実施例200d:2−(2−(ヒドロキシメチル)アリルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例201:4−アミノ−5−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例201a:2−スルファモイルアミノ−6−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)ベンゾニトリル)
(実施例201b:2−アミノ−6−(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)ベンゾニトリル)
2−アミノ−6−ブロモベンゾニトリル(0.75g、3.81mmol)、(4,5−ジヒドロフラン−2−イル)トリメチルスタンナン(Menez,P.;Fargeas,V.;Poisson,J.;Ardisson,J.;Lallemand,J.−Y.;Pancrazi,A.Tetrahedron Letters 1994,35(42),7767)(1.02g、4.38mmol)およびパラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)(0.33g、0.28mmol)を、窒素下、トルエン(10.0mL)中で1.5時間還流させた。飽和塩化アンモニウム(12mL)および水酸化アンモニウム(4mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、35% EtOAc/ヘキサンを用いて精製し、表題化合物0.48g(68%)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,アセトン−d6)δ2.78−2.83(m,2H),4.40(t,J=9.2Hz,2H),5.76(t,J=3.2Hz,1H),6.04(s,2H),6.77−6.80(m,2H),7.28(t,J=8.0Hz,1H)。MS187(MH+)。
(実施例202:4−アミノ−5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例202a:2−スルファモイルアミノ−6−(テトラヒドロフラン−2−イル)ベンゾニトリル)
(実施例203:4−アミノ−5−(3−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例203a:2−スルファモイルアミノ−6−(3−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾニトリル)
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.15(quint,J=6.4Hz,2H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),4.15(t,J=6.0Hz,2H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),7.20−7.29(m,4H),7.55(t,J=8.4Hz,1H),7.68−7.72(m,1H),8.48(d,J=4.8Hz,1H),9.49(幅広 s,1H)。MS333(MH+)。
(実施例203b:2−アミノ−6−(3−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾニトリル)
NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.12(quint,J=6.8Hz,2H),2.90(t,J=7.2Hz,2H),4.02(t,J=6.4Hz,2H),5.99(s,2H),6.18(d,J=8.0Hz,1H),6.33(d,J=8.8Hz,1H),7.14−7.22(m,2H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),7.67−7.71(m,1H),8.49(d,J=3.6Hz,1H)。MS254(MH+)。
(実施例203c:2−ニトロ−6−(3−(ピリジン−2−イル)プロポキシ)ベンゾニトリル)
(実施例204:4−アミノ−5−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例204a:2−スルファモイルアミノ−6−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例204b:2−アミノ−6−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例204c:2−ニトロ−6−(2−(ピリジン−2−イル)エトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例205:4−アミノ−5−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例205a:2−スルファモイルアミノ−6−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例205b:2−アミノ−6−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例205c:2−((5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例206:4−アミノ−5−(2−シクロプロピルエトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例206a:2−スルファモイルアミノ−6−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例206b:2−アミノ−6−(2−シクロプロピルエトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例206c:2−(2−シクロプロピルエトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例207:4−アミノ−5−(ヒドロキシメチル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例207a:酢酸2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)ベンジル)
(実施例207b:酢酸3−アミノ−2−シアノベンジル)
(実施例207c:酢酸2−シアノ−3−ニトロベンジル)
(実施例207d:2−(ヒドロキシメチル)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例207e:2−ホルミル−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例208:(E)−4−アミノ−5−(4−オキソ−4−(プロピルアミノ)ブタ−2−エニルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例208a:(E)−4−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)−N−プロピルブタ−2−エンアミド)
(実施例208b:(E)−4−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−プロピルブタ−2−エンアミド)
(実施例208c:(E)−4−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−N−プロピルブタ−2−エンアミド)
(E)−4−ブロモ−N−プロピルブタ−2−エンアミド(Elliott,M.;Farnham,A.W.;Janes,N.F.;Johnson,D.M.;Pulman,D.A.Pesticide Science 1987 18(4)229)(0.14g、0.70mmol)、2−ヒドロキシ−6−ニトロベンゾニトリル(0.14g、0.88mmol)、炭酸カリウム(0.39g、2.81mmol)および18−クラウン−6(0.11g、0.42mmol)をアセトン(6mL)中で2時間還流させ、氷水(45mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過によって集め、表題化合物0.16g(79%)をオフホワイト色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ0.84(t,J=7.2Hz,3H),1.42(hex,J=7.2Hz,2H),3.06(q,J=6.8Hz,2H),5.07(d,J=2.8Hz,2H),6.16(d,J=16.0Hz,1H),6.71−6.78(m,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.88−7.96(m,2H),8.11−8.14(m,1H)。
(実施例209:(S)−4−アミノ−5−((1−アセチルピロリジン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
s,1H),10.93(br s,1H)。MS339(MH+)。
(実施例209a:(S)−2−アミノ−6−((1−アセチルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例209b:(S)−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジニウムクロリド)
(実施例209c:(S)−tert−ブチル−2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート)
(実施例210:(S)−4−アミノ−5−((1−プロピオニルピロリジン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
s,1H)。MS353(MH+)。
(実施例210a:(S)−2−アミノ−6−((1−プロピオニルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例211:(S)−4−アミノ−5−((1−ブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例211a:(S)−2−アミノ−6−((1−ブチリルピロリジン−2−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例212:(S)−2−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミド
(実施例212a:(S)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−メチルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例213:(S)−2−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)−N−エチルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例213a:(S)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−エチルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例214:(S)−2−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド−5−イルオキシ)メチル)−N−プロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例214a:(S)−2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルピロリジン−1−カルボキサミド)
(実施例215:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’,2’−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド)
(実施例215a:3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチル−N−プロピル−プロパンアミド)
(実施例215b:3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド)
(実施例215c:3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド)
(実施例215d:3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド)
(実施例216:N−(1−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’−メチルプロパン−2’−イル)ベンズアミド)
(実施例216a:N−(1−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド)
(実施例216b:N−(1−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド)
(実施例216c:N−(1−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ベンズアミド)
(実施例217:5−(ネオペンチルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例217a:2−スルファモイルアミノ−6−(ネオペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例217b:2−アミノ−6−(ネオペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例217c:2−(ネオペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例218:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−N−(2”−(ベンジルオキシ)エチル)−2’,2’−ジメチルプロパンアミド)
(実施例218a:3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−2,2−ジメチルプロパンアミド)
(実施例218b:3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−2,2−ジメチル−プロパンアミド)
(実施例218c:N−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド)
(実施例219:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−N−(2”−ヒドロキシエチル)−2’,2’−ジメチルプロパンアミド)
(実施例220:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−N−(4”−メトキシベンジル)−2’,2’−ジメチルプロパンアミド)
(実施例220a:3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(4−メトキシベンジル)−2,2−ジメチルプロパンアミド)
(実施例220b:3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(4−メトキシベンジル)−2,2−ジメチル−プロパンアミド)
(実施例220c:3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−N−(4−メトキシベンジル)−2,2−ジメチル−プロパンアミド)
(実施例220d:3−ヒドロキシ−N−(4−メトキシベンジル)−2,2−ジメチルプロパンアミド)
(実施例221:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−N,2’,2’−トリメチルプロパンアミド)
(実施例221a:3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−N,2,2−トリメチルプロパンアミド)
(実施例221b:3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N,2,2−トリメチルプロパンアミド)
(実施例221c:3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−N,2,2−トリメチルプロパンアミド)
(実施例221d:3−ヒドロキシ−N,2,2−トリメチルプロパンアミド)
(実施例222:3−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキナゾリン−5−イルオキシ)−2,2−ジメチル−N−プロピルプロパンアミド)
(実施例222a:N−(2−シアノ−3−(2,2−ジメチル−3−オキソ−3−(プロピルアミノ)プロポキシ)フェニル−カルバモイル)ベンズアミド)
(実施例223:4−アミノ−5−(ネオペンチルオキシ)キナゾリン−2(1H)−オン)
(実施例223a:N−(2−シアノ−3−(ネオペンチルオキシ)フェニルカルバモイル)ベンズアミド)
(実施例224:5−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例224a:2−スルファモイルアミノ−6−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例224b:2−アミノ−6−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例224c:2−(3−メトキシ−3−メチルブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例225:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−N−(2”−メトキシエチル)−2’,2’−ジメチルプロパンアミド)
(実施例225a:3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(2−メトキシエチル)−2,2−ジメチルプロパンアミド)
(実施例225b:3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−(2−メトキシエチル)−2,2−ジメチル−プロパンアミド)
(実施例225c:3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−N−(2−メトキシエチル)−2,2−ジメチル−プロパンアミド)
(実施例225d:3−ヒドロキシ−N−(2−メトキシエチル)−2,2−ジメチルプロパンアミド)
(実施例226:N−(3−(4−アミノ−)−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ−2’,2’−ジメチルプロピル)プロピオンアミド)
(実施例226a:N−(3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)プロピオンアミド)
(実施例226b:N−(3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)プロピオンアミド)
(実施例226c:N−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)プロピオンアミド)
(実施例227:1−(3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’,2’−ジメチルプロピル)−3’−エチルウレア)
(実施例227a:1−(3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−エチルウレア)
(実施例227b:1−(3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−エチルウレア)
(実施例227c:1−(3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−エチルウレア)
(実施例227d:1−エチル−3−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)ウレア)
(実施例228:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−N−ブチル−2’,2’−ジメチルプロパンアミド)
(実施例228a:3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−N−ブチル−2,2−ジメチルプロパンアミド)
(実施例228b:N−ブチル−3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロパンアミド)
(実施例228c:N−ブチル−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロパンアミド)
(実施例229:N−(1−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’−メチルプロパン−2’−イル)ブチルアミド)
(実施例229a:N−(1−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−ブチルアミド)
(実施例229b:N−(1−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ブチルアミド)
(実施例229c:N−(1−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)ブチルアミド)
(実施例229d:N−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ブチルアミド)
(実施例230:1−(1−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’−メチルプロパン−2’−イル)−3’−エチルウレア)
(実施例230a:1−(1−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−エチルウレア)
(実施例230b:1−(1−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−エチルウレア)
(実施例230c:1−(1−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロパン−2−イル)−3−エチルウレア)
(実施例230d:1−エチル−3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ウレア)
(実施例231:4−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’−メチルブタン−2’−オール)
(実施例231a:酢酸4−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)−2−メチルブタン−2−イル)
(実施例231b:酢酸4−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルブタン−2−イル)
(実施例231c:酢酸4−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルブタン−2−イル)
(実施例231d:2−(3−ヒドロキシ−3−メチルブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例232:2−((4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)メチル)−2’−エチルブタン−1’−オール)
(実施例232a:酢酸2−((2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)メチル)−2−エチルブチル)
(実施例232b:酢酸2−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−2−エチルブチル)
(実施例232c:酢酸2−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−2−エチルブチル)
(実施例232d:2−(2−エチル−2−(ヒドロキシメチル)ブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例233:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’,2’−ジメチルプロパン−1’−オール)
(実施例233a:酢酸3−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)
(実施例233b:酢酸3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)
(実施例233c:酢酸3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)
(実施例233d:2−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例234:N−(4−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ブチル)−アセトアミド)
(実施例234a:N−(4−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)ブチル)アセトアミド)
(実施例234b:N−(4−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ブチル)アセトアミド)
(実施例234c:N−(4−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ブチル)アセトアミド)
(実施例234d:2−(4−アミノブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例234e:4−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ブチルカルバミン酸tert−ブチル)
(実施例235:スルファミン酸4−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ブチル)
(実施例235a:スルファミン酸4−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)ブチル)
(実施例235b:2−アミノ−6−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例235c:2−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例236:4−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−ブタン−1’−オール)
(実施例237:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’−メチルプロパン−1’−オール)
(実施例237a:酢酸33−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)−2−メチルプロピル)
(実施例237b:酢酸3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2−メチルプロピル)
(実施例237c:酢酸3−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2−メチルプロピル)
(実施例237d:2−(3−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例238:3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)プロパン−1’−オール)
(実施例238a:スルファミン酸3−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)プロピル)
(実施例238b:2−アミノ−6−(3−ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル)
(実施例238c:2−(3−ヒドロキシプロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例239:5−(ブチルチオ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例239a:2−スルファモイルアミノ−6−(ブチルチオ)ベンゾニトリル)
(実施例239b:2−アミノ−6−(ブチルチオ)ベンゾニトリル)
(実施例239c:2−ニトロ−6−(ブチルチオ)ベンゾニトリル)
(実施例240:スルファミン酸6−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキシル)
(実施例240a:スルファミン酸6−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)ヘキシル)
(実施例240b:2−アミノ−6−(6−ヒドロキシヘキシルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例240c:2−(6−ヒドロキシヘキシルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例241:スルファミン酸5−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ペンチル)
(実施例241a:スルファミン酸5−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)ペンチル)
(実施例241b:2−アミノ−6−(5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例241c:2−(5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例242:5−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ペンタン−1’−オール)
(実施例242a:2−スルファモイルアミノ−6−(5−ヒドロキシペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例243:1−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’,2’,4’−トリメチルペンタン−3’−オール)
(実施例243a:酢酸1−(2−シアノ−3−(スルファモイルアミノ)フェノキシ)−2,2,4−トリメチルペンタン−3−イル)
(実施例243b:酢酸1−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2,4−トリメチルペンタン−3−イル)
(実施例243c:酢酸1−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)−2,2,4−トリメチルペンタン−3−イル)
(実施例243d:2−(3−ヒドロキシ−2,2,4−トリメチルペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例244:5−(4−(メチルチオ)ブトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例244a:2−スルファモイルアミノ−6−(4−(メチルチオ)ブトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例244b:2−アミノ−6−(4−(メチルチオ)ブトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例244c:2−(4−(メチルチオ)ブトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例245:5−(4−(メチルスルフィニル)ブトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例246:5−(4−(メチルスルホニル)ブトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例247:5−(3−(メチルチオ)プロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例247a:2−スルファモイルアミノ−6−(3−(メチルチオ)プロポキシ)ベンゾニトリル)
(実施例247b:2−アミノ−6−(3−(メチルチオ)プロポキシ)ベンゾニトリル)
(実施例247c:2−(3−(メチルチオ)プロポキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例248:5−(3−(メチルスルフィニル)プロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例249:5−(3−(メチルスルホニル)プロポキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例250:5−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例250a:2−スルファモイルアミノ−6−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例250b:2−アミノ−6−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例250c:2−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例251:5−(3−メチルシクロペンチルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例251a:2−スルファモイルアミノ−6−(3−メチルシクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例251b:2−アミノ−6−(3−メチルシクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
(実施例251c:2−(3−メチルシクロペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例252:1−(3−(4−アミノ−2,2−ジオキシド−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)−2’,2’−ジメチルプロピル)−3’−(4”−メトキシベンジル)ウレア)
(実施例252a:1−(3−(3−スルファモイルアミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−(4−メトキシベンジル)ウレア)
(実施例252b:1−(3−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−3−(4−メトキシベンジル)ウレア)
(実施例252c:1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−(4−メトキシベンジル)ウレア)
(実施例253:5−(プロパ−1−イニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例253a:2−スルファモイルアミノ−6−(3−(トリメチルシリル)プロパ−1−イニル)ベンゾニトリル)
(実施例253b:2−アミノ−6−(3−(トリメチルシリル)プロパ−1−イニル)ベンゾニトリル)
(実施例254:5−((2−メチルシクロプロピル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例254a:2−アミノ−6−((2−メチルシクロプロピル)メトキシ)ベンゾニトリルスルファミド)
(実施例254b:2−アミノ−6−((2−メチルシクロプロピル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例254c:2−((2−メチルシクロプロピル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例255:N5−イソブチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド)
(実施例255a:2−アミノ−6−(イソブチルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド)
(実施例255b:2−アミノ−6−(イソブチルアミノ)ベンゾニトリル)
(実施例255c:2−(イソブチルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例256:5−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例256a:2−アミノ−6−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)ベンゾニトリルスルファミド)
(実施例256b:2−アミノ−6−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例256c:2−((1−メチルシクロプロピル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例257:1−(2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)エチル)ピロリジン−2−オン−2,2−ジオキシド)
(実施例257a:2−アミノ−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾニトリルスルファミド)
(実施例257b:2−アミノ−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例257c:2−ニトロ−6−(2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例258:N5−(3−メトキシプロピル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド)
(実施例258a:2−アミノ−6−(3−メトキシプロピルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド)
(実施例258b:2−アミノ−6−(3−メトキシプロピルアミノ)ベンゾニトリル)
(実施例258c:2−(3−メトキシプロピルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例259:N5−エチル−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド)
(実施例259a:2−アミノ−6−(エチルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド)
(実施例259b:2−アミノ−6−(エチルアミノ)ベンゾニトリル)
(実施例259c:2−(エチルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例260:N5−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4,5−ジアミン−2,2−ジオキシド)
(実施例260a:2−アミノ−6−(2−(ベンジルオキシ)エチルアミノ)ベンゾニトリルスルファミド)
(実施例260b:2−アミノ−6−(2−(ベンジルオキシ)エチルアミノ)ベンゾニトリル)
NMR(400MHz,CDCl3)δ3.27(q,J=5.2Hz,J=6.0Hz,2H),3.56(t,J=5.6Hz,2H),4.49(s,2H),5.34(t,J=5.6Hz,NH),5.67(s,NH2),5.84(d,J=8.0Hz,1H),5.95(d,J=8.4Hz,1H),6.98(t,J=8.2Hz,1H),7.30−7.34(m,5H)。MS268(MH+)。
(実施例260c:2−(2−(ベンジルオキシ)エチルアミノ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例261:2−(4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルアミノ)エタノール−2,2−ジオキシド)
(実施例262:3−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)メチル)−N−プロピルピペリジン−1−カルボキサミド−2,2−ジオキシド)
(実施例262a:3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルピペリジン−1カルボキサミドスルファミド)
(実施例262b:3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)−N−プロピルピペリジン−1−カルボキサミド)
(実施例262c:3−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)−N−プロピルピペリジン−1−カルボキサミド)
(実施例262d:2−ニトロ−6−(ピペリジン−3−イルメトキシ)ベンゾニトリル塩酸塩)
実施例166の方法で、3−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(実施例262e)から、収率98%で調製した。MS262(MH+)。
(実施例262e:3−((2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例263:Tert−ブチル 3−((4−アミノ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレート−2,2−ジオキシド)
(実施例263a:tert−ブチル 3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボキシレートスルファミド)
(実施例263b:3−((3−アミノ−2−シアノフェノキシ)メチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル)
(実施例264:4−アミノ−5−(trans−2−メチルシクロペンチルオキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例264a:2−アミノ−6−(trans−2−メチルシクロペンチルオキシ)ベンゾニトリル)
s,2H),6.18(d,J=8.4Hz,1H),6.18(d,J=8.4Hz,1H),7.18(t,J=8.4Hz,1H)。MS296(MH+)。
(実施例264b:2−(trans−2−メチルシクロペンチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例265:4−アミノ−5−(((2R,3S,4R)−3,4−ジヒドロキシ−5−メトキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例265a:4−アミノ−5−(((2R,3S,4R)−3,4,5−トリヒドロキシテトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例265b:4−アミノ−5−(((3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例265c:2−スルファモイルアミノ−6−(((3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例265d:2−アミノ−6−(((3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例265e:2−(((3aR,4R,6R,6aR)−6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イル)メトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例266:4−アミノ−5−(((3aR,5aS,8aS,8bS)−2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロ−3aH−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b:4’,5’−d]ピラン−5−イル)メトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例266a:2−アミノ−6−(((3aR,5aS,8aS,8bS)−2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロ−3aH−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b:4’,5’−d]ピラン−5−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
(実施例266b:2−ニトロ−6−(((3aR,5aS,8aS,8bS)−2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロ−3aH−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b:4’,5’−d]ピラン−5−イル)メトキシ)ベンゾニトリル)
+)。
(実施例267:4−アミノ−5−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例267a:2−スルファモイルアミノ−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゾニトリル)
(実施例267b:2−アミノ−6−(1−(2−メトキシエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゾニトリル)
(実施例267c:2−アミノ−6−エチニルベンゾニトリル)
(実施例268:4−アミノ−5−(フラン−3−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例268a:2−スルファモイルアミノ−6−(フラン−3−イル)ベンゾニトリル)
(実施例268b:2−アミノ−6−(フラン−3−イル)ベンゾニトリル)
(実施例269:4−アミノ−5−(チオフェン−3−イル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−2,2−ジオキシド)
(実施例269a:2−スルファモイルアミノ−6−(チオフェン−3−イル)ベンゾニトリル)
(実施例269b:2−アミノ−6−(チオフェン−3−イル)ベンゾニトリル)
(実施例270:5−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例270a:2−アミノ−6−シクロプロピルベンゾニトリル)
(実施例270b:2,2−ジメチルシクロプロピルボロン酸)
(実施例270c:1−ブロモ−2,2−ジメチルシクロプロパン)
(実施例270d:1,1−ジブロモ−2,2−ジメチルシクロプロパン)
(実施例271:(±)−trans−5−(2−(メトキシメチル)シクロプロピル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例271a:(±)−trans−2−アミノ−6−(2−(メトキシメチル)シクロプロピル)ベンゾニトリル)
(実施例271b:(±)−trans−2−(メトキシメチル)シクロプロピルボロン酸)
THF(64mL)に溶かした(±)−trans−2−(メトキシメチル)シクロプロピル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(10.0mmol、2.121g)(実施例271c)の溶液に、NaIO4(30.0mmol、6.417g)および水(16mL)を加えた。反応混合物を室温で3分間攪拌し、HCl水溶液(2N、3.33mL)で処理した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、EtOAc(100mL)を用いて分配し、水層をEtOACで抽出し(50mL×2回)、有機層を合わせ、塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。混合物をアセトンに入れ、水数滴で処理し、注意深く蒸発させて粘性油状物を得た。この物質は、室温でゆっくりと固化し、所望の生成物を定量的収率で得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ−0.467(m,1H),0.324(m,1H),0.532(m,1H),1.055(m,1H),3.099(d of d,J=7Hz,10Hz,1H),3.186(d of d,J=7Hz,10Hz,1H),3.206(s,3H),7.344(s,2H)。
(実施例271c:(±)−trans−2−(メトキシメチル)シクロプロピル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)
(E)−2−(3−メトキシプロパ−1−エニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(32.2mmol、6.3710g)の無水トルエン(50mL)溶液に、窒素下、ジエチル亜鉛(ヘキサン中0.59M、32.2mmol、54.6mL)を加え、次いでCH2I2(45.08mmol、3.63mL)を加えた。このフラスコを窒素下、50℃まで加熱した。4時間後、ジエチル亜鉛(54.6mL)およびCH2I2(3.63mL)をさらに加え、窒素下で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和NH4Cl水溶液(50mL)を加えて反応を停止させた。反応混合物をエーテル(200mL)を用いて分配し、層を分離し、有機層を塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン 1%から15%)で精製し、所望の生成物(5.552g、81.3%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,アセトン)δ0.012(m,1H),0.804(m,1H),0.944(m,1H),1.172(m,1H),3.484(dd,J=6Hz,10Hz,1H),3.553(dd,J=6Hz,10Hz,1H),3.570(s,3H)。
(実施例272:(E)−4−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イル)ブタ−3−エン−1−オール)
(実施例273:(E)−5−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタ−1−エニル)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例273a:(E)−2−アミノ−6−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタ−1−エニル)ベンゾニトリル)
(実施例273b:(E)−4,4,5,5−テトラメチル−2−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタ−1−エニル)−1,3,2−ジオキサボロラン)
(実施例274:8−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)オクタン−1−オール)
(実施例274a:酢酸8−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)オクチル)
(実施例274b:酢酸8−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)オクチル)
(実施例274c:2−(8−ヒドロキシオクチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例275:7−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘプタン−1−オール)
(実施例275a:酢酸7−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ヘプチル)
(実施例275b:酢酸7−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ヘプチル)
(実施例275c:2−(7−ヒドロキシヘプチルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例276:9−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ノナン−1−オール)
(実施例276a:酢酸9−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ノニル)
(実施例276b:酢酸9−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ノニル)
(実施例276c:2−(9−ヒドロキシノニルオキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例277:N−(6−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキシル)−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパンアミド)
(実施例277a:酢酸1−(6−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ヘキシルアミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)
(実施例277b:酢酸1−(6−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ヘキシルアミノ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)
(実施例277c:6−(2−シアノ−3−ニトロフェノキシ)ヘキシルカルバミン酸tert−ブチル)
(実施例278:1−(6−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキシル)ウレア)
(実施例279:1−(6−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキシル)−3−(4−メトキシベンジル)ウレア)
(実施例280:6−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキサン−1−アミニウムクロリド)
(実施例281:6−(4−アミノ−2,2−ジオキソ−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−5−イルオキシ)ヘキシルカルバミン酸tert−ブチル)
(実施例281a:6−(3−アミノ−2−シアノフェノキシ)ヘキシルカルバミン酸tert−ブチル)
(実施例282:5−(2−(1H−ピロール−1−イル)エトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例282a:2−(2−(1H−ピロール−1−イル)エトキシ)−6−アミノベンゾニトリル)
(実施例282b:2−(2−(1H−ピロール−1−イル)エトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例283:5−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例283a:2−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−6−アミノベンゾニトリル)
(実施例283b:2−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実施例284:5−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−1H−ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン−4−アミン−2,2−ジオキシド)
(実施例284a:2−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−6−アミノベンゾニトリル)
(実施例284b:2−(2−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−1−イル)エトキシ)−6−ニトロベンゾニトリル)
(実験例4:生物学的アッセイ)
03/001876参照)。
(実験例5:スケーリング試験を行うヒトパネリストを用いる甘味フレーバーおよび甘味フレーバー増強測定)
実験化合物を含有する試験試料を対でパネリストに提示し、彼らに、試料のいずれがより甘いかを決定するよう求める。10ないし16人以上のパネリストの群が各試験に参加した。被験者は試験に先立って少なくとも1時間、(水を除いて)食べることも飲むことも差し控えた。被験者は水で数回濯いで、口を洗浄した。
Claims (58)
- 構造式(I)
[ここで式中、
Gは、DまたはEの一方と単結合を形成し、DまたはEの他方と二重結合を形成し、
R1およびR2が、これらが結合している原子とともに、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、前記環は、場合により、別のアリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、置換ヘテロアリール環、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環と縮合してよく、
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−OR9、−S(O)cR9、−NR9COR10、−NHOR9、−NR9R10、−NOR9、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11、−NR9C(=NH)NR10R11、−B(OR10)(OR11)、−P(O)(OR10)(OR11)または−P(O)(R10)(OR11)であり、
Bは、−N−または−C(R12)−であり、
R12は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−NR13R14、−CN、−OR13、−S(O)dR13、−CO2R13または−CONR13R14であり、
Gは−C−または−S(O)2−であり、
但し、Gが−S(O)2−の場合、Gは、Eと単結合を形成し、
DとGとの結合が単結合の場合、Dは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−OR15、−NH−OR15、−S(O)eR15、−NR15R16、−NH−NHR15、−CO2R15または−CONR15R16であり、
GがDと二重結合を形成する場合、Dは、=O、=S、=N−OR15または=N−NHR15であり、
Gが−S(O)2−の場合にはnは0であり、Gが−C−の場合にはnは1であり、
Eは、−NR17−、−N−または−C(R18)−であり、
但し、GがEとともに単結合を形成する場合は、Eは−NR17−しかありえず、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルまたは−CO2R19であり、
R18は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−NR20R21、−CN、−OR20、−S(O)fR20、−CO2R20または−CONR20R21であり、
c、d、eおよびfは、独立して、0、1または2であり、
R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、R20およびR21は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R9とR10、R10とR11、R13とR14、R15とR16、またはR20とR21は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、Eが−NR 17 −または−N−であり、Bが−N−である場合、R 1 およびR 2 は、一緒になってシクロペンチル環を形成することはない。] - 構造式(IIIb)
[Hは、−C(R35)−または−N−であり、
Iは、−C(R36)−または−N−であり、
Jは、−C(R37)−または−N−であり、
Kは、−C(R38)−または−N−であり、
R35は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR39、−S(O)jR39、−OCOR39、−NR39R40、−CONR39R40、−CO2R39、−SO2NR39R40、−NR39SO2R40であり、
R36は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR41、−S(O)kR41、−OCOR41、−NR41R42、−CONR41R42、−CO2R41、−SO2NR41R42、−NR41SO2R42であり、
R37は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR43、−S(O)lR43、−OCOR43、−NR43R44、−CONR43R44、−CO2R43、−SO2NR43R44、−NR43SO2R44であり、
R38は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR45、−S(O)mR45、−OCOR45、−NR45R46、−CONR45R46、−COR45、−CO2R45、−SO2NR45R46、−NR45SO2R46であるか、または、R36とR37、またはR37とR38は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
j、k、lおよびmは、独立して、0、1または2であり、
R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45およびR46は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはR39とR40、R41とR42、R43とR44、またはR45とR46は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、H、I、JおよびKのうち、多くとも2個は−N−である。] - Aが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−CN、−NO2、−OR9、−S(O)cR9、−NR9COR10、−NHOR9、−NR9R10、−NOR9、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11または−NR9C(=NH)NR10R11である、請求項2に記載の化合物。
- R17が、水素、アルキルまたは置換アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- Hは、−C(R35)−であり、
Iは、−C(R36)−であり、
Jは、−C(R37)−であり、
Kは、−C(R38)−である、請求項2に記載の化合物。 - Aは、−NH2であり、
R17は、水素、メチル、エチルまたはベンジルであり、
R35、R36、R37およびR38は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、アルカニル、置換アルカニル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルカニル、置換シクロアルカニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアルカニル、置換ヘテロアルカニル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、−O−アルカニル、−O−(置換アルカニル)、−O−アルケニル、−O−(置換アルケニル)、−NH−アルカニル、−NH−(置換アルカニル)、−NH−アルケニル、−NH−(置換アルケニル)、−S−アルカニル、−S−(置換アルカニル)、−S−アルケニルまたは−S−(置換アルケニル)である、請求項2に記載の化合物。 - 構造式(IIIb1)
[ここで式中、
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−OR9、−NO2、−S(O)cR9、−NOR9、−NHOR9、−NR9COR10、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9または−NR9CO2R10であり、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
X1は、−CH2−、−O−、−NR9−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり、
X2は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレンまたは置換ヘテロアルキレンであり、
mは、0または1であり、
Y1は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルまたは
X3およびX5は、独立して、共有結合、−O−または−NR9−であり、
X4は、O、NR9、N−OR9またはSであり、
Rxは、ハロ、−NO2、−CN、−OH、−NH2、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
nは、0、1、2または3であり、
Ryは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−NR9R10であり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、X1が−O−または−S−であり、mが0の場合、X3は−O−ではない。] - X1は、−CH2−であり、
Y1は
- X1は、−O−、−NR9−または−S−であり、
mは、0または1であり、
Y1は、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、請求項7に記載の化合物。 - X1は、−O−、−NR9−または−S−であり、
mは1であり、
Y1は
- X2は、メチレン、エチレン、プロピレン、iso−プロピレン、ブチレン、iso−ブチレン、sec−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、ジメチルエチレン、メチルシクロプロピレン、シクロプロピルメチレン、エテニレン、プロペニレンまたはブテニレンである、請求項7に記載の化合物。
- Y1は、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、置換オキセタニル、糖環または糖環の誘導体、置換糖環または置換糖環の誘導体である、請求項7に記載の化合物。
- Y1は、ピリジニル、置換ピリジニル、ピロリル、置換ピロリル、フラニル、置換フラニル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、オキサゾリルおよび置換オキサゾリルである、請求項7に記載の化合物。
- 前記置換シクロヘテロアルカニルまたは前記置換シクロヘテロアルケニルは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−OR9、−NO2、−S(O)cR9、−NOR9、−NHOR9、−NR9COR10、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9および−NR9CO2R10からなる群から選択される1つ以上の置換基を含む、請求項7に記載の化合物。
- Y1は
- −X3−C(X4)−X5−は、−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−NH−C(O)−NH−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、−O−C(O)−NH−、−C(NH)−、−C(NH)−NH−、−NH−C(NH)−、−NH−C(NH)−NH−、−C(NH)−O−、−O−C(NH)−、−O−C(NH)−O−、−NH−C(NH)−O−、−O−C(NH)−NH−、−C(N−OH)−または−C(S)−である、請求項7に記載の化合物。
- Aは、水素、アルキル、置換アルキルまたは−NR9R10であり、
R17は水素であり、
Y1は、ピペリジニル、置換ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、置換テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、置換ジヒドロフラニル、ピロリジニル、置換ピロリジニル、オキセタニル、置換オキセタニル、単糖環、置換単糖環、ピリジニル、置換ピリジニル、ピロリル、置換ピロリル、フラニル、置換フラニル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イソオキサゾリル、置換イソオキサゾリル、オキサゾリルまたは置換オキサゾリルである、請求項7に記載の化合物。 - Aは、水素、アルキル、置換アルキルまたは−NR9R10であり、
R17は水素であり、
Y1は−X3−C(X4)−X5−であり、
−X3−C(X4)−X5−は、−C(O)−、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−、−NH−C(O)−NH−、−C(O)−O−、−O−C(O)−、−O−C(O)−O−、−NH−C(O)−O−、−O−C(O)−NH−、−C(NH)−、−C(NH)−NH−、−NH−C(NH)−、−NH−C(NH)−NH−、−C(NH)−O−、−O−C(NH)−、−O−C(NH)−O−、−NH−C(NH)−O−、−O−C(NH)−NH−、−S(O)2−、−NH−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−O−S(O)2−、−S(O)2−O−、−C(N−OH)−または−C(S)−である、請求項7に記載の化合物。 - 以下の式
- 構造式(IIc)
[ここで式中、
Wは、−S−、−N(R25)−または−O−であり、
Yは、−C(R26)−または−N−であり、
Zは、−C(R27)−または−N−であり、
R26は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−OR31、−S(O)hR31、−OCOR31、−NR31R32、−CONR31R32、−CO2R31、−SO2NR31R32、−NR31SO2R32、−B(OR31)(OR32)、−P(O)(OR31)(OR32)または−P(O)(R31)(OR32)であり、
R27は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−OR33、−S(O)iR33、−OCOR33、−NR33R34、−CONR33R34、−COR33、−CO2R33、−SO2NR33R34、−NR33SO2R34、−B(OR33)(OR34)、−P(O)(OR33)(OR34)または−P(O)(R33)(OR34)であるか、またはR24とR26、またはR26とR27は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
hおよびiは、独立して、0または1であり、
R25は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
R31、R32、R33およびR34は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R29とR30、R31とR32、またはR33とR34は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。] - Yは−C(R26)−であり、
Zは−C(R27)−である、請求項20に記載の化合物。 - R27は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR33、−S(O)iR33、−OCOR33、−NR33R34、−CONR33R34または−CO2R33であり、
R26は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR31、−S(O)hR31、−OCOR31、−NR31R32、−CONR31R32または−CO2R31である、請求項20に記載の化合物。 - Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−NR9COR10、−NHOR9、−NOR9、−OR9、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11または−NR9C(=NH)NR10R11、−CN、−NO2、−S(O)cR9、−NR9R10、−C(O)NR9R10、−CO2R9または−NR9CO2R10であり、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、請求項20に記載の化合物。 - Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−NR9COR10、−NHOR9、−NOR9、−OR9、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11または−NR9C(=NH)NR10R11、−CN、−NO2、−S(O)cR9、−NR9R10、−NR9C(O)R10、−C(O)NR9R10、−CO2R9または−NR9CO2R10であり、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
R27は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR33、−S(O)iR33、−OCOR33、−NR33R34、−C(O)NR33R34または−CO2R33であり、
R26は、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、−CN、−NO2、−OR31、−S(O)hR31、−OC(O)R31、−NR31R32、−C(O)NR31R32または−CO2R31であるか、または、R26およびR27は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、請求項20に記載の化合物。 - Aは−NH2であり、
R17は、水素、メチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、フェニルまたはベンジルであり、
R26およびR27は、独立して、水素、アルカニル、置換アルカニル、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸アミドまたはカルボン酸エステルであるか、
または、R26およびR27は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する、請求項24に記載の化合物。 - 以下の式
- 構造式(IIIa)
[式中、
Aが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−OR9、−NO2、−S(O)cR9、−NHOR9、−NR9COR10、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9、−NR9CO2R10、−NR9CONR10R11、−NR9CSNR10R11または−NR9C(=NH)NR10R11であり、
Hが−C(R35)−またはNであり、
Iが−C(R36)−またはNであり、
Jが−C(R37)−またはNであり、
Kが−C(R38)−またはNであり、
R35は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR39、−S(O)jR39、−OCOR39、−NR39R40、−CONR39R40、−CO2R39、−SO2NR39R40、−NR39SO2R40、−B(OR39)(OR40)、−P(O)(OR39)(OR40)または−P(O)(R39)(OR40)であり、
R36は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR41、−S(O)kR41、−OCOR41、−NR41R42、−CONR41R42、−CO2R41、−SO2NR41R42、−NR41SO2R42、−B(OR41)(OR42)、−P(O)(OR41)(OR42)または−P(O)(R41)(OR42)であり、
R37は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR43、−S(O)lR43、−OCOR43、−NR43R44、−CONR43R44、−CO2R43、−SO2NR43R44、−NR43SO2R44、−B(OR43)(OR44)、−P(O)(OR43)(OR44)または−P(O)(R43)(OR44)であり、
R38は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR45、−S(O)mR45、−OCOR45、−NR45R46、−CONR45R46、−COR45、−CO2R45、−SO2NR45R46、−NR45SO2R46、−B(OR45)(OR46)、−P(O)(OR45)(OR46)または−P(O)(R45)(OR46)であるか、または、R36とR37、またはR37とR38は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
j、k、lおよびmは、独立して、0、1または2であり、
R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45およびR46は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、またはR39とR40、R41とR42、R43とR44、またはR45とR46は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
但し、H、I、JおよびKのうち、多くとも2個は−N−である。] - R17が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、請求項27に記載の化合物。
- Hが−C(R35)−であり、
Iが−C(R36)であり、
Jが−C(R37)−であり、
Kが−C(R38)−である、請求項27に記載の化合物。 - Aが、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、−CN、−OR9、−NO2、−S(O)cR9、−NHOR9、−NR9COR10、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9または−NR9CO2R10であり、
R17が、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルである、請求項27に記載の化合物。 - 構造式(IIIa1)
[ここで式中、
Aは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−OR9、−NO2、−S(O)cR9、−NOR9、−NHOR9、−NR9COR10、−NR9R10、−CONR9R10、−CO2R9または−NR9CO2R10であり、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
X1は、−CH2−、−O−、−NR9−、−S−、−S(O)−または−S(O)2−であり、
X2は、アルキレン、置換アルキレン、ヘテロアルキレンまたは置換ヘテロアルキレンであり、
mは、0または1であり、
Y1は、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキルまたは
X3およびX5は、独立して、共有結合、−O−または−NR9−であり、
X4は、O、NR9、N−OR9またはSであり、
Rxは、ハロ、−NO2、−CN、−OH、−NH2、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
nは、0、1、2または3であり、
cは、0、1、または2であり、
Ryは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−NR9R10であり、
R9およびR10は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
但し、X1が−O−または−S−であり、mが0の場合、X3は−O−ではない。] - X1が−CH2−であり、
Y1が
- X1が、−O−、−NR9−または−S−であり、
mが0または1であり、
Y1が、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキルである、請求項31に記載の化合物。 - X1が、−O−、−NR9−または−S−であり、
mが1であり、
Y1が
- 以下の式
- 請求項1に記載の構造式(I)を有する化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルを含む、体内摂取可能な組成物。
- 飲食用製品、食用ではない製品、医薬組成物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項36に記載の体内摂取可能な組成物。
- 前記飲食用製品が、スープ類、乾燥加工食品類、飲料類、調理済食品類、缶入り食品類または保存食品類、冷凍加工食品類、冷蔵加工食品類、スナック食品類、焼菓子類、菓子類、乳製品類、アイスクリーム類、代替食品類、パスタおよび麺類、ソース、ドレッシング、調味料類、ベビーフード類、スプレッド類、甘味コーティング、砂糖衣またはシロップ、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項37に記載の体内摂取可能な組成物。
- 前記食用ではない製品が、栄養製品および栄養補助食品、医薬、市販薬、口腔ケア製品および化粧品からなる群から選択される、請求項37に記載の体内摂取可能な組成物。
- 請求項1に記載の構造式(I)を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルが、甘味を高める量を有する、請求項36に記載の体内摂取可能な組成物。
- 前記甘味を高める量は、治療に有効な量ではない、請求項40に記載の体内摂取可能な組成物。
- 約0.0001ppm〜約10ppmの請求項1に記載の構造式(I)を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルを含む、請求項36に記載の体内摂取可能な組成物。
- 約0.01ppm〜約100ppmの請求項1に記載の構造式(I)を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルを含む、請求項36に記載の体内摂取可能な組成物。
- 約10ppm〜約100,000ppmの請求項1に記載の構造式(I)を有する化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルを含む、請求項36に記載の体内摂取可能な組成物。
- 1つ以上の甘味料をさらに含む、請求項36に記載の体内摂取可能な組成物。
- 前記甘味料が、スクロース、フルクトース、グルコース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、タガトース、マルトース、トウモロコシシロップ(ブドウ糖果糖液糖を含む)、D−トリプトファン、グリシン、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、マルチトール、イソマルト、水素添加グルコースシロップ(HGS)、水素添加デンプン加水分解物(HSH)、ステビオシド、レバウジオシドA、他の甘いステビア−ベースのグリコシド、カレレーム、他のグアニジンベースの甘味剤、サッカリン、アセスルファム−K、シクラメート、スクラロース、アリテーム、モグロシド、ネオテーム、アスパルテーム、他のアスパルテーム誘導体、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項45に記載の体内摂取可能な組成物。
- 前記少なくとも一つの甘味料が、少なくとも一つの天然甘味剤、および少なくとも一つの人工または合成甘味剤を含む、請求項45に記載の体内摂取可能な組成物。
- 前記天然甘味剤が、糖類甘味剤、天然糖、半合成「糖アルコール」甘味剤である、請求項47に記載の体内摂取可能な組成物。
- 前記人工または合成甘味剤が、ノンカロリー甘味化合物、低カロリー甘味化合物、またはカロリーを標的としない甘味化合物である、請求項47に記載の体内摂取可能な組成物。
- 前記天然甘味剤が、スクロース、フルクトース、グルコース、タガトース、マルトース、ガラクトース、マンノース、ラクトース、グリシン、トウモロコシシロップまたは他のシロップ、あるいは天然の果物または野菜供給源由来の甘味濃縮物、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、またはモグロシドからなる群から選択される、請求項48に記載の体内摂取可能な組成物。
- 前記人工または合成甘味剤が、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファム−K、シクラメート、スクラロース、アリテーム、アスパルテーム、ネオターム、アスパルテーム誘導体、D−トリプトファン、水素添加グルコースシロップ(HGS)、水素添加デンプン加水分解物(HSH)、ステビオシド、レバウジオシドA、甘いステビア−ベースのグリコシド、カレレーム、およびグアニジンベースの甘味剤からなる群から選択される、請求項49に記載の体内摂取可能な組成物。
- 請求項1に記載の構造式(I)を有する化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルを含む、甘味料組成物。
- 体内摂取可能な組成物またはその前駆体と、請求項1に記載の構造式(I)を有する化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルとを接触させる過程を含む、体内摂取可能な組成物の甘味を高める方法。
- 体内摂取可能な組成物またはその前駆体と、請求項47に記載の甘味料組成物とを接触させる過程を含む、体内摂取可能な組成物の甘味を高める方法。
- 有効量の請求項1に記載の構造式(I)を有する化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物および/またはエステルを含む、化学感覚受容体に関連する状態を治療するための組成物。
- 前記化学感覚受容体に関連する状態が、味覚、消化器系に関連する状態または代謝障害、あるいは機能性胃腸障害に関連する状態である、請求項55に記載の組成物。
- 構造式(b)を有する化合物
[ここで式中、
Dは、酸素または硫黄であり、
Aは、−NH2または−ORbであり、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
R26およびR27は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR31、−S(O)hR31、−NR31R32、−CONR31R32、−CO2R31、−SO2NR31R32または−NR31SO2R32であるか、またはR26およびR27は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成し、
Arは、アリールまたは置換アリールであり、
Raは、−CN、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−C(O)N(Rb)2であり、
Rbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
hは、0、1または2であり、
R31およびR32は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R31およびR32は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。] - 構造式(f)を有する化合物
Aは、−NH2または−ORbであり、
R17は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルまたは置換アリールアルキルであり、
R35、R36、R37およびR38は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ハロ、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキル、−CN、−NO2、−OR41、−S(O)kR41、−NR41R42、−CONR41R42、−CO2R41、−SO2NR41R42および−NR41SO2R42であるか、または、R35とR36、R36とR37、またはR37とR38は、これらが結合している原子とともに、シクロアルキル環、置換シクロアルキル環、ヘテロシクロアルキル環または置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Raは、−CN、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−C(O)N(Rb)2であり、
Rbは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであり、
R41およびR42は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、置換アシル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルであるか、または、R41およびR42は、これらが結合している原子とともに、シクロヘテロアルキル環または置換シクロヘテロアルキル環を形成する。]
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