CN107365319B - 对感化性受体及与其相关的配体进行的调节 - Google Patents

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Abstract

本发明包括对感化性受体调节剂和感化性受体配体调节剂进行鉴定的方法和能够调节感化性受体及其配体的调节剂，所述方法例如如下进行：确定试验实体是否适于与感化性受体的捕蝇夹结构域中的一个或多个相互作用位点相互作用。本发明也包括具有式(I)的感化性受体调节剂和感化性受体配体调节剂、其亚类和具体的化合物。此外，本发明包括含有感化性受体调节剂和感化性受体配体调节剂的可摄入组合物和使用感化性受体调节剂和感化性受体配体调节剂以增强可摄入组合物的甜味或治疗与感化性受体相关的病症的方法。另外，本发明包括感化性受体调节剂和感化性受体配体调节剂的制备方法。

Description

对感化性受体及与其相关的配体进行的调节
本申请是中国申请号为200880102350.1、发明名称为“对感化性受体及 与其相关的配体进行的调节”且申请日为2008年6月3日的专利申请(PCT 申请号为PCT/US2008/065650)的分案申请。
对相关申请的交叉引用
本申请要求以下美国专利申请的优先权：2007年6月8日提交的题目 为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands Associated Therewith” 的美国专利申请11/760,592、2007年8月8日提交的题目为“Modulation of ChemosensoryReceptors and Ligands Associated Therewith”的美国专利申请 11/836,074和2008年2月8日提交的题目为“Modulation of Chemosensory Receptors and Ligands AssociatedTherewith”的美国专利申请61/027,410。在 此出于各种目的而将这些申请的内容完整引入作为参考。
背景技术
味觉系统(taste system)提供了有关外部世界化学组分的感觉信息。味觉 转导(taste transduction)是动物中化学物质触发性感觉(chemical-triggered sensation)的最精细形式之一。在整个动物界(从简单的后生动物到最复杂的 脊椎动物)中都发现了味觉的信号传导。认为与味道相关的感觉涉及受体即 促代谢受体或亲离子受体所介导的不同信号传导途径。表达味觉感受器(taste receptor)的细胞当暴露于某些化学刺激物时通过去极化以产生被认为是触发 味觉的动作电位而引起味觉。相信此事件在味觉传入神经元突触处触发了神 经递质的释放，由此启动了沿着介导味道感知的神经元途径的信号传导。
如此，味觉感受器特异性识别引起特定味觉的分子。这些分子在本申请 中也称为“味元(tastant)”。多种味觉感受器属于7-跨膜受体超家族 (7-transmembrane receptorsuperfamily)，其也称为G蛋白偶联受体(GPCR)。 相信其它味觉是通过通道蛋白来介导的。G蛋白偶联受体控制多种生理功 能，诸如内分泌功能、外分泌功能、心率、脂解作用、碳水化合物代谢和跨 膜信号传导。
例如，来自人类的G蛋白偶联受体(GPCR)的C家族包括8种亲代谢性 谷氨酸盐(metabotropic glutamate)(mGlu(1-8))受体、2种异源二聚γ-氨基丁酸 (B)(GABA(B))受体(heterodimeric gamma-aminobutyric acid(B)(GABA(B))receptor)、1种钙感受性受体(calcium-sensing receptor)(CaR)、3种味觉(T1R)受体、1种混杂性(promiscuous)L-α-氨基酸受 体(GPRC6A)和5种孤儿受体。C家族GPCR的特征在于大的氨基末端结构 域，其与内源性的正常立体化学的(orthosteric)激动剂结合。另外，也已报道 了与受体的7个跨膜结构域结合的变构调节剂(allosteric modulator)。
通常，一旦配体与GPCR结合，所述受体就可能经历构象变化，这导 致G蛋白的活化。G蛋白由以下3个亚基构成：与鸟苷酸结合的α-亚基、β- 亚基和γ-亚基。G蛋白在两种形式之间进行循环，这取决于是GDP还是GTP 与α-亚基结合。当GDP进行结合时，G蛋白以异源三聚体即Gαβγ复合物的 形式存在。当GTP进行结合时，α-亚基从异源三聚体中解离而留下Gβγ复合 物。当Gαβγ复合物有效地(operatively)与细胞膜中活化的G蛋白偶联受体结 合时，GTP与结合型GDP的交换速率增加，并且结合型Gα亚基从Gαβγ复合 物中的解离速率增加。游离的Gα亚基和Gβγ复合物由此能够向各种信号转导 途径的下游元件传递信号。这些事件形成了不同细胞信号传导现象多样性的 基础，这些现象包括例如被鉴定为神经感觉性感知诸如味觉和/或嗅觉的信 号传导现象。
认为哺乳动物具有5种基本的味觉模态即甜味、苦味、酸味、咸味和鲜 味(umami)(谷氨酸单钠的味道)。在动物中进行的神经生理学研究已显示味觉 感受器细胞可选择性地对不同的化学刺激物有响应。在哺乳动物中，味觉感 受器细胞组装成分布到舌上皮的不同乳头中的味蕾。在舌极后部发现的轮廓 乳头含有数百至数千个味蕾。相反地，位于舌后部侧缘的叶状乳头含有数十 至数百个味蕾。此外，位于舌前部的菌状乳头仅含有一个或几个味蕾。
每个味蕾含有50-150个细胞，这取决于味蕾的种类，所述细胞包括前 体细胞、支持细胞和味觉感受器细胞。感受器细胞基本上(at their base)受到 以下传入神经末梢的神经支配，所述传入神经末梢经由脑干和丘脑中的突触 而向皮层的味觉中枢传递信息。对有关味细胞(taste cell)信号传导和信息加工 的机制进行阐明，这对于理解味觉的功能、调节和感知是重要的。
在进化过程中已对味觉系统进行了选择以甄别营养化合物和有益化合 物及有害物质或有毒物质。除了舌，也已将Gαgust的表达定位于胃细胞和胰 细胞，这暗示味道感受机制也可能存在于胃肠(GI)道中。也已在胃和肠的衬 里部分(lining)中发现了味觉感受器的表达，这暗示味觉感受器可能在治疗性 实体和毒素的分子感受中发挥作用。
多种人类和其它真核生物的感化性受体(chemosensory receptor)的全部 或部分序列目前是已知的。最近几年，多个团队(包括本发明受让人即 Senomyx,Inc.)已报道了对来自味觉调节中所涉及的两个GPCR家族的基因 进行的鉴定和克隆，并已得到了与理解味觉生物学相关的实验结果。这些结 果表明苦味、甜味和氨基酸味道(也称为鲜味)通过对位于舌上味觉感受器细 胞(TRC)表面的两类特异性受体即T2R和T1R进行活化来触发。当前认为在 人类和啮齿类动物中分别有至少26至33种基因对针对苦味物质的功能性受 体(T2R)进行编码。
相反地，仅有3种T1R即T1R1、T1R2和T1R3，在鲜味和甜味中涉及 这些受体。就结构而言，T1R和T2R受体具有G蛋白偶联受体(GPCR)的标 志即7个跨膜结构域，所述结构域侧面分别为小的细胞外氨基末端和小的细 胞内羧基末端。
已从不同的哺乳动物(包括大鼠、小鼠和人类)中克隆了T2R。T2R为人 类和啮齿类动物的G蛋白偶联受体中的新颖家族，其在舌和腭上皮的味觉 感受器细胞亚类中表达。这些味觉感受器在味觉细胞中排列成簇，并在遗传 上与影响苦味的位置相关。已在基于细胞的测定中显示了T2R调节苦味这 一事实。例如，已在体外味转导素(gustducin)测定中显示了mT2R-5、hT2R-4 和mT2R-8通过苦味分子来活化，这提供了有关T2R的功能是作为苦味味觉 感受器的实验证据。也请参见美国专利7,105,650所披露的T2R。
T1R家族成员通常包括T1R1、T1R2和T1R3，例如rT1R3、mT1R3、 hT1R3、rT1R2、mT1R2、hT1R2、rTIRl、mTIRl和hTIRl。已知3种T1R 基因成员即T1R1、T1R2和T1R3形成了特异性识别甜味剂和氨基酸的功能 性异源二聚体。通常认为，分别地，T1R2/T1R3组合对天然甜味剂和人造甜 味剂进行识别，而T1R1/T1R3组合对几种L-氨基酸和谷氨酸单钠(MSG)进 行识别。例如，T1R1和T1R3在重组宿主细胞中的共表达导致了对鲜味刺 激物有响应的异源低聚体味觉感受器。鲜味刺激物包括例如谷氨酸单钠和引 起“鲜香(savory)”味觉的其它分子。相反地，T1R2和T1R3在重组宿主细胞 中的共表达导致了异源低聚体甜味味觉感受器，其对天然存在的甜味剂和人 造的甜味剂有响应。
在本领域中存在对开发多种以下方式的需要，所述方式用于鉴定适于对 与感化性感觉或反应或感化性相关感觉或反应相关的受体及其配体进行改 性(modify)的化合物或其它实体。另外，在本领域中存在对具有这些性质的 化合物或其它实体的需要。
发明内容
本发明至少部分基于以下发现：感化性受体的细胞外结构域例如捕蝇夹 结构域(Venus flytrap domain)尤其是捕蝇夹结构域中的一个或多个相互作用 位点就调节感化性受体和/或其配体的化合物或其它实体而言是合适的靶 标。因此，本发明提供了对感化性受体及其配体的调节剂(modifier)进行鉴定 的筛选方法及能够调节感化性受体及其配体的调节剂。
在一个实施方案中，本发明提供了对感化性受体配体调节剂 (chemosensoryreceptor ligand modifier)的候选物进行筛选的方法。所述方法 包括确定试验实体是否适于经由感化性受体的捕蝇夹结构域中的相互作用 位点而与感化性受体相互作用。
在另一个实施方案中，本发明提供了对感化性受体配体调节剂的候选物 进行筛选的方法。所述方法包括确定试验实体是否适于经由感化性受体的捕 蝇夹结构域中的第一相互作用位点而与感化性受体相互作用，其中所述第一 相互作用位点根据第二相互作用位点来鉴定，所述第二相互作用位点基于感 化性受体配体和感化性受体之间的相互作用来鉴定。
在另一个实施方案中，本发明提供了对感化性受体调节剂(chemosensoryreceptor modifier)的候选物进行筛选的方法。所述方法包括确定试验实体是 否适于经由感化性受体的捕蝇夹结构域中的相互作用位点而与感化性受体 相互作用，其中所述相互作用位点包括T1R2中选自以下的相互作用残基 (interacting residue)：N143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、 P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、 A305、I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、 F103、Q328和S168及这些残基的组合，其中适于与感化性受体的相互作用 位点相互作用的试验实体预示了感化性受体调节剂的候选物。
在另一个实施方案中，本发明提供了对感化性受体配体的活性进行调节 的方法。所述方法包括在感化性受体配体的存在下使感化性受体配体调节剂 与含有T1R2捕蝇夹结构域的细胞相接触，其中所述感化性受体配体调节剂 与感化性受体的相互作用位点相互作用。
在另一个实施方案中，本发明提供了感化性受体配体调节剂，其中在感 化性受体配体的存在下所述感化性受体配体调节剂经由T1R2中选自以下的 至少3个相互作用残基而与T1R2捕蝇夹结构域相互作用：N143、S144、 I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、 D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。
在另一个实施方案中，本发明提供了具有式(I)结构的感化性受体配体调 节剂或其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000051
其中：
G与D或E中的一个形成单键，并与D或E中的另一个形成双键；
R1为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR3、-S(O)aR3、-NR3R4、 -CONR3R4、-CO2R3、-NR3CO2R4、-NR3CONR4R5、-NR3CSNR4R5、 -NR3C(＝NH)NR4R5、-SO2NR3R4、-NR4SO2R3、-NR3SO2NR4R5、-B(OR3)(OR4)、 -P(O)(OR3)(OR4)或-P(O)(R3)(OR4)；
R2为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR6、-S(O)bR6、-NR6R7、 -CONR6R7、-CO2R6、-NR6CO2R7、-NR6CONR7R8、-NR6CSNR7R8、 -NR6C(＝NH)NR7R8、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5SO2NR6R7、-B(OR5)(OR6)、 -P(O)(OR5)(OR6)或-P(O)(R5)(OR6)；或可选择地，R1和R2与它们所连接的原 子一起形成芳基环、取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、 取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环，其中所述环任选与另一 个芳基环、取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的 环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环稠合；
条件是R1和R2不都为氢；
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳 基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳 基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、卤素、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、 -NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、 -NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-B(OR10)(OR11)、 -P(O)(OR10)(OR11)或-P(O)(R10)(OR11)；
B为-N-或-C(R12)-；
R12为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-NR13R14、-CN、-OR13、-S(O)dR13、 -CO2R13或-CONR13R14；
G为-C-或-S(O)2-；
条件是当G为-S(O)2-时，则G与E形成单键；
当D和G之间的键为单键时，则D为氢、烃基、取代的烃基、芳基、 取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃 基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃 基、-OR15、-NH-OR15、-S(O)eR15、-NR15R16、-NH-NHR15、-CO2R15或 -CONR15R16；
当G与D形成双键时，则D为＝O、＝S、＝N-OR15或＝N-NHR15；
当G为-S(O)2-时，n为0，而当G为-C-时，n为1；
E为-NR17-、-N-或-C(R18)-；
条件是仅当G与E形成单键时，E才为-NR17-；
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基或-CO2R19；
R18为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-NR20R21、-CN、-OR20、-S(O)fR20、 -CO2R20或-CONR20R21；
a、b、c、d、e和f独立为0、1或2；和
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、 R20和R21独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取 代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代 的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R3和R4与它们 所连接的原子、R4和R5与它们所连接的原子、R6和R7与它们所连接的原子、 R7和R8与它们所连接的原子、R9和R10与它们所连接的原子、R10和R11与 它们所连接的原子、R13和R14与它们所连接的原子、R15和R16与它们所连 接的原子或R20和R21与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂 环烃基环。
在式(I)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(II)：
Figure BDA0001326697670000071
其中
Y与W或Z中的一个形成单键，并与W或Z中的另一个形成双键；
W为-C(R24)-、-S-、-N-、-N(R25)-或-O-；
Y为-C(R26)-或-N-；
Z为-C(R27)-、-S-、-N-、-N(R28)-或-O-；
R24为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、 -NR29R30、-CONR29R30、-CO2R29、-SO2NR29R30、-NR29SO2R30、-B(OR29)(OR30)、 -P(O)(OR29)(OR30)或-P(O)(R29)(OR30)；
R26为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、卤素、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、 -OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32、-CO2R31、-SO2NR31R32、-NR31SO2R32、 -B(OR31)(OR32)、-P(O)(OR31)(OR32)或-P(O)(R31)(OR32)；
R27为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、卤素、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、 -OCOR33、-NR33R34、-CONR33R34、-COR33、-CO2R33、-SO2NR33R34、 -NR33SO2R34、-B(OR33)(OR34)、-P(O)(OR33)(OR34)或-P(O)(R33)(OR34)；或可选 择地，R24和R26与它们所连接的原子或R26和R27与它们所连接的原子一起 形成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环；
g、h和i独立为0或1；
R25和R28独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；和
R29、R30、R31、R32、R33和R34独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、 取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取 代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或 可选择地，R29和R30与它们所连接的原子、R31和R32与它们所连接的原子 或R33和R34与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环；和
条件如下：
(a)当W为-O-或-S-或-NR25时，则Z为-C(R27)或-N-；和
(b)当Z为-O-或-S-或-NR28时，则W为-C(R24)或-N-。
在式(I)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(III)：
Figure BDA0001326697670000081
其中
H为-C(R35)-或-N-；
I为-C(R36)或-N-；
J为-C(R37)-或-N-；
K为-C(R38)-或-N-；
R35为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR39、-S(O)jR39、 -OCOR39、-NR39R40、-CONR39R40、-CO2R39、-SO2NR39R40、-NR39SO2R40、 -B(OR39)(OR40)、-P(O)(OR39)(OR40)或-P(O)(R39)(OR40)；
R36为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR41、-S(O)kR41、 -OCOR41、-NR41R42、-CONR41R42、-CO2R41、-SO2NR41R42、-NR41SO2R42、 -B(OR41)(OR42)、-P(O)(OR41)(OR42)或-P(O)(R41)(OR42)；
R37为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR43、-S(O)lR43、 -OCOR43、-NR43R44、-CONR43R44、-CO2R43、-SO2NR43R44、-NR43SO2R44、 -B(OR43)(OR44)、-P(O)(OR43)(OR44)或-P(O)(R43)(OR44)；
R38为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR45、-S(O)mR45、 -OCOR45、-NR45R46、-CONR45R46、-COR45、-CO2R45、-SO2NR45R46、 -NR45SO2R46、-B(OR45)(OR46)、-P(O)(OR45)(OR46)或-P(O)(R45)(OR46)；或可选 择地，R36和R37与它们所连接的原子或R37和R38与它们所连接的原子一起 形成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环；
j、k、l和m独立为0、1或2；和
R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45和R46独立为氢、烃基、取代的烃基、 芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃 基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃 基；或可选择地，R39和R40与它们所连接的原子、R41和R42与它们所连接 的原子、R43和R44与它们所连接的原子或R45和R46与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环；
条件是H、I、J和K中的至多两个为-N-。
在一个实施方案中，本发明提供了可摄入组合物(ingestible composition)，其包含感化性受体配体调节剂，其中在感化性受体配体的存 在下所述感化性受体配体调节剂经由选自以下的至少3个相互作用残基而 与T1R2捕蝇夹结构域相互作用：人T1R2中的N143、S144、I167、S40、 S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、 V309、S303、T242、F103、Q328和S168。在一个实施方案中，所述感化性 受体配体调节剂为具有结构式(I)、结构式(II)或结构式(III)的化合物或其互变 异构体、盐、溶剂化物和/或酯。在另一个实施方案中，所述可摄入组合物 还包含一种或多种增甜剂。
在一个实施方案中，本发明提供了对可摄入组合物的甜味进行增强的方 法，所述方法包括使可摄入组合物或其前体与感化性受体配体调节剂相接触 以形成经改性的可摄入组合物(modified ingestible composition)。在一个实施 方案中，所述感化性受体配体调节剂为具有结构式(I)、结构式(II)或结构式(III) 的化合物或其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯。
在一个实施方案中，本发明提供了对与感化性受体相关的病症进行治疗 的方法，所述方法包括将有效量的以下实体给予需要所述治疗的受试者，所 述实体选自感化性受体调节剂、感化性受体配体调节剂和它们的组合，其中 所述实体与感化性受体的相互作用位点相互作用。在一个实施方案中，所述 感化性受体配体调节剂为具有结构式(I)、结构式(II)或结构式(III)的化合物或 其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯。
本申请还涉及以下各项：
1.对感化性受体配体调节剂的候选物进行筛选的方法，所述方法包括：
确定试验实体是否适于经由所述感化性受体的捕蝇夹结构域中的第一 相互作用位点而与感化性受体相互作用。
2.项1的方法，其中所述感化性受体的捕蝇夹结构域中的第一相互作 用位点包括所述感化性受体的捕蝇夹结构域中的一个或多个相互作用残基。
3.项1的方法，其中所述感化性受体的捕蝇夹结构域中的第一相互作 用位点包括所述感化性受体的捕蝇夹结构域中的一个或多个相互作用空间。
4.项1的方法，其中所述捕蝇夹结构域中的第一相互作用位点包括基 于一个或多个相互作用残基来鉴定的相互作用空间。
5.项1的方法，其中所述感化性受体的捕蝇夹结构域中的第一相互作 用位点包括一个或多个相互作用残基，所述相互作用残基基于对所述捕蝇夹 结构域进行的诱变分析来鉴定。
6.项1的方法，其中所述捕蝇夹结构域中的第一相互作用位点基于计 算机建模、X射线晶体学或它们的组合来鉴定。
7.项1的方法，其中所述捕蝇夹结构域中的第一相互作用位点基于一 种或多种已知的感化性受体配体来鉴定。
8.项1的方法，其中所述捕蝇夹结构域中的第一相互作用位点基于一 种或多种已知的感化性受体配体调节剂来鉴定。
9.项1的方法，其中所述捕蝇夹结构域中的第一相互作用位点基于预 先确定的感化性受体配体来鉴定。
10.项1的方法，其中所述捕蝇夹结构域中的第一相互作用位点是预先 确定的。
11.项1的方法，其中所述捕蝇夹结构域中的第一相互作用位点在T1R2 捕蝇夹结构域中。
12.项1的方法，其中所述捕蝇夹结构域中的第一相互作用位点在T1R2 捕蝇夹结构域中，并在T1R3捕蝇夹结构域的存在下来鉴定。
13.项1的方法，其中所述确定在计算机中进行。
14.对感化性受体配体调节剂的候选物进行筛选的方法，所述方法包 括：
确定试验实体是否适于经由所述感化性受体的捕蝇夹结构域中的第一 相互作用位点而与感化性受体相互作用，
其中所述第一相互作用位点根据第二相互作用位点来鉴定，所述第二相 互作用位点基于感化性受体配体和所述感化性受体之间的相互作用来鉴定。
15.项14的方法，其中所述第一和第二相互作用位点在T1R2捕蝇夹 结构域中。
16.项14的方法，其中所述第一和第二相互作用位点在T1R2捕蝇夹 结构域中，并在T1R3捕蝇夹结构域的存在下来鉴定。
17.项1的方法，其中所述第一相互作用位点包括选自以下的相互作用 残基和它们的组合：人T1R2中的氨基酸N143、S144和I167。
18.项1的方法，其中所述第一相互作用位点包括选自以下的相互作用 残基和它们的组合：人T1R2中的氨基酸S40、S144、S165、Y103、D142 和P277。
19.项1的方法，其中所述第一相互作用位点包括选自以下的相互作用 残基和它们的组合：人T1R2中的氨基酸K65、R383、D307、E302和D278。
20.项1的方法，其中所述第一相互作用位点包括选自以下的相互作用 残基和它们的组合：人T1R2中的氨基酸I167、P185、T184、T326、E302、 V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、 V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168。
21.项1的方法，其中所述第一相互作用位点包括选自以下的相互作用 残基和它们的组合：人T1R2中的氨基酸N143、S144、I167、S40、S144、 S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、 T326、E302、V384、A305、I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、 V309、S303、T242、F103、Q328和S168。
22.项1的方法，其中所述第一相互作用位点包括选自以下的相互作用 残基组：1)人T1R2中的N143、S144和I167，2)人T1R2中的S40、S144、 S165、Y103、D142和P277，3)人T1R2中的K65、R383、D307、E302和 D278，4)人T1R2中的I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、 I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、 S40、S303、T242、F103、Q328和S168，5)人T1R2中的N143、S144、I167、 S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、 P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168，和6)它们的组合。
23.项1的方法，其中所述第一相互作用位点包括选自以下的相互作用 残基和它们的组合：人T1R2中的氨基酸K65、D278、L279、D307、R383 和V384，和其中适于与所述感化性受体中的第一相互作用位点相互作用的 试验实体预示了感化性受体配体增强剂的候选物。
24.项1的方法，其中所述第一相互作用位点包括选自以下的相互作用 残基和它们的组合：人T1R2中的氨基酸S40、S144、Y103、D142和P277， 和其中适于与所述感化性受体中的第一相互作用位点相互作用的试验实体 预示了蔗糖增强剂的候选物或三氯蔗糖增强剂的候选物。
25.项1的方法，其中所述试验实体具有经设计的化合物结构。
26.项1的方法，其中所述感化性受体配体为选自以下的甜味实体：环 拉酸、罗汉果苷、塔格糖、麦芽糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖、乳糖、 阿司帕坦、阿司帕坦衍生物、胺葡萄糖苷、糖精、三氯蔗糖、双氧
Figure BDA0001326697670000121
噻嗪钾、 葡萄糖、赤藓醇、D-色氨酸、甘氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽醇、乳糖醇、 异麦芽酮糖醇、氢化葡萄糖糖浆(HGS)、氢化淀粉水解物(HSH)、蛇菊苷、 甜菊苷A、基于甜菊的糖苷、甜肽胺、carrelame、基于胍的甜味剂、塔格糖、 木糖醇和高果糖玉米糖浆。
27.对感化性受体调节剂的候选物进行筛选的方法，所述方法包括：
确定试验实体是否适于经由所述感化性受体的捕蝇夹结构域中的相互 作用位点而与感化性受体相互作用，
其中所述相互作用位点包括选自以下的相互作用残基和它们的组合：人 T1R2中的N143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、 K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、V384、A305、 I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、 Q328和S168，
其中适于与所述感化性受体中的相互作用位点相互作用的试验实体预 示了感化性受体调节剂的候选物。
28.项27的方法，其中所述相互作用位点包括选自以下的相互作用残 基和它们的组合：人T1R2中的氨基酸N143、S144和I167。
29.项27的方法，其中所述相互作用位点包括选自以下的相互作用残 基和它们的组合：人T1R2中的氨基酸S40、S144、Y103、D142和P277。
30.项27的方法，其中所述相互作用位点包括选自以下的相互作用残 基和它们的组合：人T1R2中的I167、P185、T184、T326、E302、V384、 A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、 D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168。
31.项27的方法，其中所述相互作用位点在T1R2捕蝇夹结构域中。
32.项27的方法，其中所述相互作用位点在T1R2捕蝇夹结构域中， 并在T1R3捕蝇夹结构域的存在下来鉴定。
33.项27的方法，其中所述确定在计算机中进行。
34.项27的方法，其中所述试验实体具有经设计的化合物结构。
35.一种感化性受体配体调节剂，其通过项1的方法来鉴定。
36.一种感化性受体调节剂，其通过项27的方法来鉴定。
37.一种感化性受体配体增强剂，其通过项1的方法来鉴定，并具有结 构式(I)或为其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000141
其中
G与D或E中的一个形成单键，并与D或E中的另一个形成双键；
R1为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR3、-S(O)aR3、-NR3R4、 -CONR3R4、-CO2R3、-NR3CO2R4、-NR3CONR4R5、-NR3CSNR4R5、 -NR3C(＝NH)NR4R5、-SO2NR3R4、-NR4SO2R3、-NR3SO2NR4R5、-B(OR3)(OR4)、 -P(O)(OR3)(OR4)或-P(O)(R3)(OR4)；
R2为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR6、-S(O)bR6、-NR6R7、 -CONR6R7、-CO2R6、-NR6CO2R7、-NR6CONR7R8、-NR6CSNR7R8、 -NR6C(＝NH)NR7R8、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5SO2NR6R7、-B(OR5)(OR6)、 -P(O)(OR5)(OR6)或-P(O)(R5)(OR6)；或可选择地，R1和R2与它们所连接的原 子一起形成芳基环、取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、 取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环，其中所述环任选与另一 个芳基环、取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的 环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环稠合；
条件是R1和R2不都为氢；
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳 基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳 基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、卤素、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、 -NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、 -NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-B(OR10)(OR11)、 -P(O)(OR10)(OR11)或-P(O)(R10)(OR11)；
B为-N-或-C(R12)-；
R12为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-NR13R14、-CN、-OR13、-S(O)dR13、 -CO2R13或-CONR13R14；
G为-C-或-S(O)2-；
条件是当G为-S(O)2-时，则G与E形成单键；
当D和G之间的键为单键时，则D为氢、烃基、取代的烃基、芳基、 取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃 基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃 基、-OR15、-NH-OR15、-S(O)eR15、-NR15R16、-NH-NHR15、-CO2R15或 -CONR15R16；
当G与D形成双键时，则D为＝O、＝S、＝N-OR15或＝N-NHR15；
当G为-S(O)2-时，n为0，而当G为-C-时，n为1；
E为-NR17-、-N-或-C(R18)-；
条件是仅当G与E形成单键时，E才为-NR17-；
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基或-CO2R19；
R18为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-NR20R21、-CN、-OR20、-S(O)fR20、 -CO2R20或-CONR20R21；
a、b、c、d、e和f独立为0、1或2；和
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、 R20和R21独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取 代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代 的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R3和R4与它们 所连接的原子、R4和R5与它们所连接的原子、R6和R7与它们所连接的原子、 R7和R8与它们所连接的原子、R9和R10与它们所连接的原子、R10和R11与 它们所连接的原子、R13和R14与它们所连接的原子、R15和R16与它们所连 接的原子或R20和R21与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂 环烃基环。
38.对感化性受体配体的活性进行调节的方法，所述方法包括在感化性 受体配体的存在下使感化性受体配体调节剂与含有T1R2捕蝇夹结构域的 细胞相接触，其中所述感化性受体配体调节剂与所述感化性受体中的相互作 用位点相互作用。
39.项38的方法，其中所述感化性受体中的相互作用位点包括选自以 下的相互作用残基和它们的组合：人T1R2中的氨基酸N143、S144和I167。
40.项38的方法，其中所述感化性受体中的相互作用位点包括选自以 下的相互作用残基和它们的组合：人T1R2中的氨基酸S40、S144、S165、 Y103、D142和P277。
41.项38的方法，其中所述感化性受体中的相互作用位点包括选自以 下的相互作用残基和它们的组合：人T1R2中的氨基酸K65、R383、D307、 E302和D278。
42.项38的方法，其中所述感化性受体中的相互作用位点包括选自以 下的相互作用残基和它们的组合：人T1R2中的氨基酸I167、P185、T184、 T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、 I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168。
43.项38的方法，其中所述相互作用位点包括选自以下的相互作用残 基和它们的组合：人T1R2中的氨基酸N143、S144、I167、S40、S144、S165、 Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、 E302、V384、A305、I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、V309、 S303、T242、F103、Q328和S168。
44.项38的方法，其中所述相互作用位点包括以下相互作用残基组： 人T1R2中的K65、D278、L279、D307、R383和V384，和其中所述感化性 受体配体调节剂使感化性受体配体的活性得以增强。
45.项38的方法，其中所述相互作用位点包括以下相互作用残基组： 人T1R2中的S40、S144、Y103、D142和P277，和其中所述感化性受体配 体选自蔗糖和三氯蔗糖。
46.项38的方法，其中所述感化性受体配体调节剂使T1R2捕蝇夹结 构域中通过所述感化性受体配体和所述感化性受体之间的相互作用而形成 的关闭构象得以稳定。
47.项38的方法，其中所述感化性受体配体调节剂为感化性受体配体 增强剂，并具有结构式(I)或为其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000171
其中
G与D或E中的一个形成单键，并与D或E中的另一个形成双键；
R1为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR3、-S(O)aR3、-NR3R4、 -CONR3R4、-CO2R3、-NR3CO2R4、-NR3CONR4R5、-NR3CSNR4R5、 -NR3C(＝NH)NR4R5、-SO2NR3R4、-NR4SO2R3、-NR3SO2NR4R5、-B(OR3)(OR4)、 -P(O)(OR3)(OR4)或-P(O)(R3)(OR4)；
R2为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR6、-S(O)bR6、-NR6R7、 -CONR6R7、-CO2R6、-NR6CO2R7、-NR6CONR7R8、-NR6CSNR7R8、 -NR6C(＝NH)NR7R8、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5SO2NR6R7、-B(OR5)(OR6)、 -P(O)(OR5)(OR6)或-P(O)(R5)(OR6)；或可选择地，R1和R2与它们所连接的原 子一起形成芳基环、取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、 取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环，其中所述环任选与另一 个芳基环、取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的 环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环稠合；
条件是R1和R2不都为氢；
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳 基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳 基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、卤素、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、 -NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、 -NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-B(OR10)(OR11)、 -P(O)(OR10)(OR11)或-P(O)(R10)(OR11)；
B为-N-或-C(R12)-；
R12为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-NR13R14、-CN、-OR13、-S(O)dR13、 -CO2R13或-CONR13R14；
G为-C-或-S(O)2-；
条件是当G为-S(O)2-时，则G与E形成单键；
当D和G之间的键为单键时，则D为氢、烃基、取代的烃基、芳基、 取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃 基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃 基、-OR15、-NH-OR15、-S(O)eR15、-NR15R16、-NH-NHR15、-CO2R15或 -CONR15R16；
当G与D形成双键时，则D为＝O、＝S、＝N-OR15或＝N-NHR15；
当G为-S(O)2-时，n为0，而当G为-C-时，n为1；
E为-NR17-、-N-或-C(R18)-；
条件是仅当G与E形成单键时，E才为-NR17-；
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基或-CO2R19；
R18为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-NR20R21、-CN、-OR20、-S(O)fR20、 -CO2R20或-CONR20R21；
a、b、c、d、e和f独立为0、1或2；和
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、 R20和R21独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取 代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代 的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R3和R4与它们 所连接的原子、R4和R5与它们所连接的原子、R6和R7与它们所连接的原子、 R7和R8与它们所连接的原子、R9和R10与它们所连接的原子、R10和R11与 它们所连接的原子、R13和R14与它们所连接的原子、R15和R16与它们所连 接的原子或R20和R21与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂 环烃基环。
48.项38的方法，其中所述细胞含有GPCR途径中的T1R2捕蝇夹结 构域。
49.项38的方法，其中将所述感化性受体配体调节剂提供在食物组合 物中。
50.项38的方法，其中将所述感化性受体配体调节剂提供在医药组合 物中。
51.项38的方法，其中将所述感化性受体配体调节剂提供在食物或饮 料产品中。
52.感化性受体配体调节剂，其中在感化性受体配体的存在下所述感化 性受体配体调节剂经由选自以下的至少3个相互作用残基而与T1R2捕蝇夹 结构域相互作用：人T1R2中的N143、S144、I167、S40、S144、S165、Y103、 D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、E302、 V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。
53.项52的感化性受体配体调节剂，其中所述感化性受体配体调节剂 经由选自以下的氨基酸组而与T1R2捕蝇夹结构域相互作用：1)人T1R2中 的N143、S144和I167，2)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142和 P277，3)人T1R2中的K65、R383、D307、E302和D278，4)人T1R2中的 I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、 E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、 F103、Q328和S168，和5)人T1R2中的N143、S144、I167、S40、S144、 S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、 T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、 S303、T242、F103、Q328和S168。
54.项52的感化性受体配体调节剂，其中所述感化性受体配体调节剂 经由以下氨基酸组而与T1R2捕蝇夹结构域相互作用：人T1R2中的K65、 D278、L279、D307、R383和V384，和其中所述感化性受体配体调节剂使 感化性受体配体的活性得以增强。
55.项52的感化性受体配体调节剂，其中所述感化性受体配体调节剂 在蔗糖或三氯蔗糖的存在下经由以下氨基酸组而与T1R2捕蝇夹结构域相 互作用：人T1R2中的S40、S144、Y103、D142和P277，和其中所述感化 性受体配体调节剂使蔗糖或三氯蔗糖的活性得以增强。
56.项52的感化性受体配体调节剂为具有结构式(I)的化合物或其互变 异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000201
其中
G与D或E中的一个形成单键，并与D或E中的另一个形成双键；
R1为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR3、-S(O)aR3、-NR3R4、 -CONR3R4、-CO2R3、-NR3CO2R4、-NR3CONR4R5、-NR3CSNR4R5、 -NR3C(＝NH)NR4R5、-SO2NR3R4、-NR4SO2R3、-NR3SO2NR4R5、-B(OR3)(OR4)、 -P(O)(OR3)(OR4)或-P(O)(R3)(OR4)；
R2为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR6、-S(O)bR6、-NR6R7、 -CONR6R7、-CO2R6、-NR6CO2R7、-NR6CONR7R8、-NR6CSNR7R8、 -NR6C(＝NH)NR7R8、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5SO2NR6R7、-B(OR5)(OR6)、 -P(O)(OR5)(OR6)或-P(O)(R5)(OR6)；或可选择地，R1和R2与它们所连接的原 子一起形成芳基环、取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、 取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环，其中所述环任选与另一 个芳基环、取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的 环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环稠合；
条件是R1和R2不都为氢；
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳 基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳 基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、卤素、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、 -NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、 -NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-B(OR10)(OR11)、 -P(O)(OR10)(OR11)或-P(O)(R10)(OR11)；
B为-N-或-C(R12)-；
R12为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-NR13R14、-CN、-OR13、-S(O)dR13、 -CO2R13或-CONR13R14；
G为-C-或-S(O)2-；
条件是当G为-S(O)2-时，则G与E形成单键；
当D和G之间的键为单键时，则D为氢、烃基、取代的烃基、芳基、 取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃 基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃 基、-OR15、-NH-OR15、-S(O)eR15、-NR15R16、-NH-NHR15、-CO2R15或 -CONR15R16；
当G与D形成双键时，则D为＝O、＝S、＝N-OR15或＝N-NHR15；
当G为-S(O)2-时，n为0，而当G为-C-时，n为1；
E为-NR17-、-N-或-C(R18)-；
条件是仅当G与E形成单键时，E才为-NR17-；
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基或-CO2R19；
R18为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-NR20R21、-CN、-OR20、-S(O)fR20、 -CO2R20或-CONR20R21；
a、b、c、d、e和f独立为0、1或2；和
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、 R20和R21独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取 代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代 的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R3和R4与它们 所连接的原子、R4和R5与它们所连接的原子、R6和R7与它们所连接的原子、 R7和R8与它们所连接的原子、R9和R10与它们所连接的原子、R10和R11与 它们所连接的原子、R13和R14与它们所连接的原子、R15和R16与它们所连 接的原子或R20和R21与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂 环烃基环。
57.项56的化合物，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳基环、 取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的环烃基环、 杂环烃基环或取代的杂环烃基环，其中所述环任选与另一个芳基环、取代的 芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃 基环或取代的杂环烃基环稠合。
58.项56的化合物，其具有结构式(II)：
Figure BDA0001326697670000221
其中
Y与W或Z中的一个形成单键，并与W或Z中的另一个形成双键；
W为-C(R24)-、-S-、-N-、-N(R25)-或-O-；
Y为-C(R26)-或-N-；
Z为-C(R27)-、-S-、-N-、-N(R28)-或-O-；
R24为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、 -NR29R30、-CONR29R30、-CO2R29、-SO2NR29R30、-NR29SO2R30、-B(OR29)(OR30)、 -P(O)(OR29)(OR30)或-P(O)(R29)(OR30)；
R26为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、卤素、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、 -OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32、-CO2R31、-SO2NR31R32、-NR31SO2R32、 -B(OR31)(OR32)、-P(O)(OR31)(OR32)或-P(O)(R31)(OR32)；
R27为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、卤素、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、 -OCOR33、-NR33R34、-CONR33R34、-COR33、-CO2R33、-SO2NR33R34、 -NR33SO2R34、-B(OR33)(OR34)、-P(O)(OR33)(OR34)或-P(O)(R33)(OR34)；或可选 择地，R24和R26与它们所连接的原子或R26和R27与它们所连接的原子一起 形成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环；
g、h和i独立为0或1；
R25和R28独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；和
R29、R30、R31、R32、R33和R34独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、 取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取 代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或 可选择地，R29和R30与它们所连接的原子、R31和R32与它们所连接的原子 或R33和R34与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环；和
条件如下：
(a)当W为-O-或-S-或-NR25时，则Z为-C(R27)或-N-；和
(b)当Z为-O-或-S-或-NR28时，则W为-C(R24)或-N-。
59.项58的化合物，其中(D)n-G为
Figure BDA0001326697670000231
60.项58的化合物，其具有结构式(IIa)：
Figure BDA0001326697670000232
条件如下：
(a)当W为-O-或-S-或-NR25时，则Z为-C(R27)或-N-；
(b)当Z为-O-或-S-或-NR28时，则W为-C(R24)或-N-；和
(c)当B为-N-时，则A不是卤素。
61.项60的化合物，其具有结构式(IIb)：
Figure BDA0001326697670000233
其中
W为-C(R24)-或-N-；
Y为-C(R26)-或-N-；和
Z为-S-、-N(R28)-或-O-。
62.项61的化合物，其中
W为-C(R24)-；和
Y为-C(R26)-。
63.项62的化合物，其中
R24为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂 烃基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、-OCOR29、-NR29R30、-CONR29R30或 -CO2R29；和
R26为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂 烃基、-CN、-NO2、-OR31、-OCOR31、-S(O)hR31、-NR31R32、-CONR31R32或 -CO2R31。
64.项63的化合物，其中
R24为氢、-CF3、烃基或取代的烃基；和
R26为氢、-CF3、烃基或取代的烃基。
65.项62的化合物，其中
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、-CN、-NO2、-S(O)cR9、 -NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基或取代的芳基烃基；
R24为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂 烃基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、-OCOR29、-NR29R30、-CONR29R30或 -CO2R29；和
R26为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂 烃基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32或 -CO2R31。
66.项62的化合物，其中
A为-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、 -NR9CO2R10、-OR9、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11；
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基或取代的芳基烃基；
R24为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂 烃基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、-OCOR29、-NR29R30、-CONR29R30或 -CO2R29；和
R26为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂 烃基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32或 -CO2R31。
67.项66的化合物，其中
A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHOCH3、-NOCH3、-NHC(O)CH3、 -NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、 -CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或 -CH2NHC(O)CH3；
R17为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、苯基或苄基；
R24为氢、-CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基或叔丁基；和
R26为氢、-CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁 基或叔丁基。
68.项67的化合物，其中
A为-NH2；
R17为氢或甲基；
R24为氢、-CF3、甲基或乙基；和
R26为氢、-CF3、甲基或乙基。
69.项62至68中任一项的化合物，其中R28为氢、烃基或芳基烃基。
70.项62至68中任一项的化合物，其中R28为氢、甲基或苄基。
71.项61的化合物，其具有选自以下的结构式或为其互变异构体、盐、 溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000251
72.项71的化合物，其中所述盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
73.项60的化合物，其具有结构式(IIc)：
Figure BDA0001326697670000261
其中
W为-S-、-N(R25)-或-O-；
Y为-C(R26)-或-N-；和
Z为-C(R27)-或-N-。
74.项73的化合物，其中
Y为-C(R26)-；和
Z为-C(R27)-。
75.项74的化合物，其中
R27为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂 烃基、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、-OCOR33、-NR33R34、-CONR33R34或 -CO2R33；和
R26为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂 烃基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32或 -CO2R31。
76.项74的化合物，其中
R26和R27与它们所连接的原子一起形成环烃基环、取代的环烃基环、 杂环烃基环或取代的杂环烃基环。
77.项74的化合物，其中
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、-NR9COR10、-NHOR9、 -NOR9、-OR9、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-CN、 -NO2、-S(O)cR9、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；和
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基或取代的芳基烃基。
78.项74的化合物，其中
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、-NR9COR10、-NHOR9、 -NOR9、-OR9、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-CN、 -NO2、-S(O)cR9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基或取代的芳基烃基；
R27为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂 烃基、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、-OCOR33、-NR33R34、-C(O)NR33R34或-CO2R33；和
R26为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂 烃基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OC(O)R31、-NR31R32、-C(O)NR31R32或-CO2R31；或可选择地，R26和R27与它们所连接的原子或多个原子一起形 成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环。
79.项78的化合物，其中
A为-NH2；
R17为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、苯基或苄基；
R26和R27独立为氢、烷基、取代的烷基、烃氧基、羧酸基团、羧酸酰 胺基团或羧酸酯基团；或
可选择地，R26和R27与它们所连接的原子或多个原子一起形成环烃基 环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环。
80.项73的化合物，其具有选自以下的结构式或为其互变异构体、盐、 溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000271
Figure BDA0001326697670000281
81.项80的化合物，其中所述盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
82.项58的化合物，其具有结构式(IIe)：
Figure BDA0001326697670000282
其中
G与E形成单键，并与D形成双键；
B为-N-；
E为-NR17-；
D为＝S、＝N-OR15或＝N-NHR15；
W为-S-、-N(R25)-或-O-；
Y为-C(R26)-；和
Z为-C(R27)-。
83.项58的化合物，其具有结构式(IIf)：
Figure BDA0001326697670000291
其中
G与E形成双键，并与D形成单键；
B为-N-；
E为-N-；
D为-OR15、-NH-OR15、-NH-NHR15、-S(O)eR15或-NR15R16；
W为-S-、-N(R25)-或-O-；
Y为-C(R26)-；和
Z为-C(R27)-。
84.项82或83的化合物，其中A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取 代的芳基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、 -NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。
85.项84的化合物，其中
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基或取代的芳基烃基；
R26和R27独立为氢、烷基、取代的烷基或烃氧基；或
可选择地，R26和R27与它们所连接的原子或多个原子一起形成环烃基 环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环。
86.项82或83的化合物，其具有选自以下的结构式或为其互变异构体、 盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000292
Figure BDA0001326697670000301
87.项86的化合物，其中所述盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。 88.项58的化合物，其具有结构式(IId)：
Figure BDA0001326697670000302
条件如下：
(a)当W为-O-或-S-或-NR25时，则Z为-C(R27)或-N-；和 (b)当Z为-O-或-S-或-NR28时，则W为-C(R24)或-N-。
89.项88的化合物，其中
W为-S-、NR25或-O-；
Y为-CR26-；
Z为-C(R27)-；和
W和Y形成单键，并且Y和Z形成双键。
90.项88的化合物，其中
W为-C(R24)-；
Y为-CR26-；
Z为-S-、-NR28-、-O-；和
W和Y形成双键，并且Y和Z形成单键。
91.项88的化合物，其中
W为-S-、NR25或-O-；
Y为-N-；
Z为-C(R27)-；和
W和Y形成单键，并且Y和Z形成双键。
92.项88的化合物，其中
W为-NR25；
Y为-N-；和
Z为-C(R27)-；和
Y与每个W形成单键，并与Z形成双键。
93.项88至92中任一项的化合物，其中A为氢、烃基、取代的烃基、 芳基、取代的芳基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、 -NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。
94.项93的化合物，其中R17为氢。
95.项94的化合物，其中
R26和R27独立为氢、烷基、取代的烷基、烃氧基、羧酸基团或羧酸酯 基团；或
可选择地，R26和R27与它们所连接的原子或多个原子一起形成环烃基 环或取代的环烃基环。
96.项88的化合物，其具有选自以下的结构式或为其互变异构体、盐、 溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000311
97.项56的化合物，其具有结构式(III)：
Figure BDA0001326697670000312
其中
H为-C(R35)-或-N-；
I为-C(R36)或-N-；
J为-C(R37)-或-N-；
K为-C(R38)-或-N-；
R35为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR39、-S(O)jR39、 -OCOR39、-NR39R40、-CONR39R40、-CO2R39、-SO2NR39R40、-NR39SO2R40、 -B(OR39)(OR40)、-P(O)(OR39)(OR40)或-P(O)(R39)(OR40)；
R36为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR41、-S(O)kR41、 -OCOR41、-NR41R42、-CONR41R42、-CO2R41、-SO2NR41R42、-NR41SO2R42、 -B(OR41)(OR42)、-P(O)(OR41)(OR42)或-P(O)(R41)(OR42)；
R37为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR43、-S(O)lR43、 -OCOR43、-NR43R44、-CONR43R44、-CO2R43、-SO2NR43R44、-NR43SO2R44、 -B(OR43)(OR44)、-P(O)(OR43)(OR44)或-P(O)(R43)(OR44)；
R38为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR45、-S(O)mR45、 -OCOR45、-NR45R46、-CONR45R46、-COR45、-CO2R45、-SO2NR45R46、 -NR45SO2R46、-B(OR45)(OR46)、-P(O)(OR45)(OR46)或-P(O)(R45)(OR46)；或可选 择地，R36和R37与它们所连接的原子或R37和R38与它们所连接的原子一起 形成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环；
j、k、l和m独立为0、1或2；和
R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45和R46独立为氢、烃基、取代的烃基、 芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃 基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃 基；或可选择地，R39和R40与它们所连接的原子、R41和R42与它们所连接 的原子、R43和R44与它们所连接的原子或R45和R46与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环；
条件是H、I、J和K中的至多两个为-N-。
98.项97的化合物，其中(D)n-G为
Figure BDA0001326697670000321
99.项97的化合物，其具有结构式(IIIa)：
Figure BDA0001326697670000331
100.项99的化合物，其中A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的 芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂 烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-OR9、 -NO2、-S(O)cR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、 -NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。
101.项100的化合物，其中A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、 -NHOCH3、-NOCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、 -NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、 -CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3。
102.项99的化合物，其中R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基或 取代的芳基烃基。
103.项102的化合物，其中R17为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或苄基。
104.项99的化合物，其中
H为-C(R35)-；
I为-C(R36)；
J为-C(R37)-；和
K为-C(R38)-。
105.项99的化合物，其中
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、-CN、-OR9、-NO2、 -S(O)cR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10； 和
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基或取代的芳基烃基。
106.项99的化合物，其中
A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHOCH3、-NOCH3、-NHC(O)CH3、 -NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、 -CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或 -CH2NHC(O)CH3；和
R17为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、苯基或苄基。
107.项99的化合物，其中
R35为氢、烃基、取代的烃基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、 -OR39、-S(O)jR39、-OCOR39、-NR39COR40、-CONR39R40、-CO2R39、-NR39R40、 -SO2NR39R40或-NR39SO2R40；
R36为氢、烃基、取代的烃基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、 -OR41、-S(O)jR41、-OCOR41、-NR41R42、-NR41COR42、-CONR41R42、-CO2R41、 -SO2NR41R42或-NR41SO2R42；
R37为氢、烃基、取代的烃基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、 -OR43、-S(O)jR43、-OCOR43、-NR43R44、-NR43COR44、-CONR43R44、-CO2R43、 -SO2NR43R44或-NR43SO2R44；或可选择地，R36和R37与它们所连接的原子一 起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环；和
R38为氢、烃基、取代的烃基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、 -OR45、-S(O)jR45、-OCOR45、-NR45R46、-NR45COR46、-CONR45R46、-CO2R45、 -SO2NR45R46或-NR45SO2R46。
108.项107的化合物，其中
R38为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环 烷基、环烯基、取代的环烯基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、 -OR45、-S(O)jR45、-OCOR45、-NR45R46、-NR45COR46、-CONR45R46、-CO2R45、 -SO2NR45R46或-NR45SO2R46。
109.项107的化合物，其中
A为-NH2；
R17为氢、甲基、乙基或苄基；和
R35、R36、R37和R38独立为氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、乙基、 异丙基、环丙基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基、甲基丁烯基、取代的丙烯 基、取代的甲基丙烯基、取代的丁烯基、取代的甲基丁烯基、-NH-烷基、 -NH-(取代的烷基)、-OH、-OCH3、-O-环烷基、-O-苄基或-CO2H。
110.项99的化合物，其具有选自以下的结构式或为其互变异构体、盐、 溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000351
Figure BDA0001326697670000361
Figure BDA0001326697670000371
Figure BDA0001326697670000381
111.项110的化合物，其中所述盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
112.项99的化合物，其具有结构式(IIIa1)：
Figure BDA0001326697670000382
其中
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳 基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳 基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、 -NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基或取代的芳基烃基；
X1为-CH2-、-O-、-NR9-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X2为亚烃基、取代的亚烃基、亚杂烃基或取代的亚杂烃基；
m为0或1；
Y1为杂环烃基、取代的杂环烃基、
Figure BDA0001326697670000383
X3和X5独立为共价键、-O-或-NR9-；
X4为O、NR9、N-OR9或S；
Rx为卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、烃基、取代的烃基、芳基、取代 的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
n为0、1、2或3；
Ry为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、 取代的杂芳基烃基或-NR9R10；和
R9和R10各自独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基 烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、 杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
条件是当X1为-O-或-S-并且m为0时，则X3不是-O-。
113.项112的化合物，其中
X1为-CH2-；和
Y1为
Figure BDA0001326697670000391
114.项112的化合物，其中
X1为-O-、-NR9-或-S-；
m为0或1；和
Y1为杂环烃基或取代的杂环烃基。
115.项112的化合物，其中
X1为-O-、-NR9-或-S-；
m为1；和
Y1为
Figure BDA0001326697670000392
116.项112、114和115中任一项的化合物，其中
X2为亚甲基、亚乙基、亚丙基、二甲基亚乙基、甲基亚环丙基或环丙 基亚甲基。
117.项112至116中任一项的化合物，其中A为氢、烃基、取代的烃 基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、 -CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10。
118.项112至116中任一项的化合物，其中R17为氢、烃基或取代的烃 基。
119.项112的化合物，其中Y1为杂环烃基或取代的杂环烃基。
120.项119的化合物，其中Y1为哌啶基、取代的哌啶基、四氢呋喃基、 取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代的四氢吡喃基、二氢呋喃基、取代的 二氢呋喃基、吡咯烷基、取代的吡咯烷基、氧杂环丁烷基或取代的氧杂环丁 烷基。
121.项119或120的化合物，其中所述取代的杂环烃基包含一个或多 个选自以下的取代基：烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、 取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、 -NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9和-NR9CO2R10。
122.项112的化合物，其中X4为O。
123.项112的化合物，其中-X3-C(X4)-X5-为-C(O)-、-C(O)-NH-、 -NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、 -O-C(O)-NH-、-C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、 -C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、 -C(N-OH)-或-C(S)-。
124.项112的化合物，其中
A为氢、烃基、取代的烃基或-NR9R10；
R17为氢；和
Y1为哌啶基、取代的哌啶基、四氢呋喃基、取代的四氢呋喃基、四氢 吡喃基、取代的四氢吡喃基、二氢呋喃基、取代的二氢呋喃基、吡咯烷基、 取代的吡咯烷基、氧杂环丁烷基或取代的氧杂环丁烷基。
125.项112的化合物，其中
A为氢、烃基、取代的烃基或-NR9R10；
R17为氢；
Y1为-X3-C(X4)-X5-；和
-X3-C(X4)-X5-为-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、 -C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-O-C(O)-NH-、-C(NH)-、 -C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、-C(NH)-O-、-O-C(NH)-、 -O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、-C(N-OH)-或-C(S)-。
126.项112的化合物，其具有选自以下的结构式或为其互变异构体、 盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000411
127.项122的化合物，其中所述盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
128.项97的化合物，其具有结构式(IIIb)：
Figure BDA0001326697670000421
129.项128的化合物，其中A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代 的芳基、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、 -CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或 -NR9C(＝NH)NR10R11。
130.项128的化合物，其中R17为氢、烃基或取代的烃基。
131.项128的化合物，其中
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、-OR1、-SR1、-CN、 -NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11；和
R17为氢、烃基或取代的烃基。
132.项128的化合物，其中
H为-C(R35)-或-N-；
I为-C(R36)-；
J为-C(R37)-；和
K为-C(R38)-或-N-。
133.项128的化合物，其中
H为-C(R35)-；
I为-C(R36)-；
J为-C(R37)-；和
K为-C(R38)-。
134.项128的化合物，其中
R35为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR39、-S(O)jR39、 -OCOR39、-NR39R40、-CONR39R40、-CO2R39、-SO2NR39R40或-NR39SO2R40；
R36为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR41、-S(O)kR41、 -OCOR41、-NR41R42、-CONR41R42、-CO2R41、-SO2NR41R42或-NR41SO2R42；
R37为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR43、-S(O)lR43、 -OCOR43、-NR43R44、-CONR43R44、-CO2R43、-SO2NR43R44或-NR43SO2R44；
R38为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR45、-S(O)mR45、 -OCOR45、-NR45R46、-CONR45R46、-COR45、-CO2R45、-SO2NR45R46或 -NR45SO2R46。
135.项128的化合物，其中
A为-NH2；
R17为氢、甲基、乙基或苄基；和
R35、R36、R37和R38独立为氢、氟、氯、溴、-CN、烷基、取代的烷基、 烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、 取代的环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂环烃基、取代的杂环烃基、-O- 烷基、-O-(取代的烷基)、-O-烯基、-O-(取代的烯基)、-NH-烷基、-NH-(取代 的烷基)、-NH-烯基、-NH-(取代的烯基)、-S-烷基、-S-(取代的烷基)、-S-烯 基或-S-(取代的烯基)。
136.项128的化合物，其具有选自以下的结构式或为其互变异构体、 盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000431
Figure BDA0001326697670000441
Figure BDA0001326697670000451
Figure BDA0001326697670000461
Figure BDA0001326697670000471
Figure BDA0001326697670000481
Figure BDA0001326697670000491
Figure BDA0001326697670000501
Figure BDA0001326697670000511
137.项136的化合物，其中所述盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
138.项128的化合物，其具有结构式(IIIb1)：
Figure BDA0001326697670000512
其中
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳 基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳 基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、 -NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基或取代的芳基烃基；
X1为-CH2-、-O-、-NR9-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X2为亚烃基、取代的亚烃基、亚杂烃基或取代的亚杂烃基；
m为0或1；
Y1为杂芳基、取代的杂芳基、杂环烃基、取代的杂环烃基、
Figure BDA0001326697670000513
X3和X5独立为共价键、-O-或-NR9-；
X4为O、NR9、N-OR9或S；
Rx为卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、烃基、取代的烃基、芳基、取代 的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
n为0、1、2或3；
Ry为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、 取代的杂芳基烃基或-NR9R10；和
R9和R10各自独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基 烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、 杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
条件是当X1为-O-或-S-并且m为0时，则X3不是-O-。
139.项138的化合物，其中
X1为-CH2-；和
Y1为
Figure BDA0001326697670000521
140.项138的化合物，其中
X1为-O-、-NR9-或-S-；
m为0或1；和
Y1为杂环烃基或取代的杂环烃基。
141.项138的化合物，其中
X1为-O-、-NR9-或-S-；
m为1；和
Y1为
Figure BDA0001326697670000522
142.项138、140和141中任一项的化合物，其中
X2为亚烷基、取代的亚烷基、亚杂烷基、取代的亚杂烷基、亚烯基、 取代的亚烯基、亚杂烯基或取代的亚杂烯基。
143.项138、140和141中任一项的化合物，其中
X2为亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、异亚丁基、仲亚 丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、二甲基亚乙基、甲基亚环丙基、环丙基亚 甲基、亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。
144.项138的化合物，其中A为氢、烃基、取代的烃基、-CN、-NO2、 -OR9、-S(O)cR9、-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、 -NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。
145.项138的化合物，其中R17为氢、烃基或取代的烃基。
146.项138的化合物，其中Y1为杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环烯 基或取代的杂环烯基。
147.项146的化合物，其中Y1为哌啶基、取代的哌啶基、四氢呋喃基、 取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代的四氢吡喃基、二氢呋喃基、取代的 二氢呋喃基、吡咯烷基、取代的吡咯烷基、氧杂环丁烷基、取代的氧杂环丁 烷基、糖环基团或其衍生基团或取代的糖环基团或其衍生基团。
148.项138的化合物，其中Y1为杂芳基或取代的杂芳基。
149.项148的化合物，其中Y1为吡啶基、取代的吡啶基、吡咯基、取 代的吡咯基、呋喃基、取代的呋喃基、吡唑基、取代的吡唑基、异
Figure BDA0001326697670000532
唑基、 取代的异
Figure BDA0001326697670000533
唑基、
Figure BDA0001326697670000534
唑基或取代的
Figure BDA0001326697670000535
唑基。
150.项146或147的化合物，其中所述取代的杂环烷基或所述取代的 杂环烯基包含一个或多个选自以下的取代基：烃基、取代的烃基、芳基、取 代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代 的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、 -OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9和-NR9CO2R10。
151.项138的化合物，其中Y为
Figure BDA0001326697670000531
152.项151的化合物，其中X4为O。
153.项138的化合物，其中-X3-C(X4)-X5-为-C(O)-、-C(O)-NH-、 -NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、 -O-C(O)-NH-、-C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、 -C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、 -C(N-OH)-或-C(S)-。
154.项138的化合物，其中
A为氢、烃基、取代的烃基或-NR9R10；
R17为氢；和
Y1为哌啶基、取代的哌啶基、四氢呋喃基、取代的四氢呋喃基、四氢 吡喃基、取代的四氢吡喃基、二氢呋喃基、取代的二氢呋喃基、吡咯烷基、 取代的吡咯烷基、氧杂环丁烷基、取代的氧杂环丁烷基、单糖环基团、取代 的单糖环基团、吡啶基、取代的吡啶基、吡咯基、取代的吡咯基、呋喃基、 取代的呋喃基、吡唑基、取代的吡唑基、异
Figure BDA0001326697670000542
唑基、取代的异
Figure BDA0001326697670000543
唑基、
Figure BDA0001326697670000544
唑 基或取代的
Figure BDA0001326697670000545
唑基。
155.项138的化合物，其中
A为氢、烃基、取代的烃基或-NR9R10；
R17为氢；
Y1为-X3-C(X4)-X5-；和
-X3-C(X4)-X5-为-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、 -C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-O-C(O)-NH-、-C(NH)-、 -C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、-C(NH)-O-、-O-C(NH)-、 -O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、-S(O)2-、-NH-S(O)2-、 -S(O)2-NH-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-C(N-OH)-或-C(S)-。
156.项138的化合物，其具有选自以下的结构式或为其互变异构体、 盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000541
Figure BDA0001326697670000551
Figure BDA0001326697670000561
Figure BDA0001326697670000571
Figure BDA0001326697670000581
Figure BDA0001326697670000591
Figure BDA0001326697670000601
Figure BDA0001326697670000611
Figure BDA0001326697670000621
157.项156的化合物，其中所述盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
158.项97的化合物，其具有结构式(IIIc)：
Figure BDA0001326697670000622
其中
D为卤素、-OR15、-NH-OR15、-NH-NHR15、-S(O)eR15或-NR15R16。
159.项158的化合物，其中
R35、R36、R37和R38独立为氢、烃基或取代的烃基。
160.项159的化合物，其中
H为-C(R35)-；
I为-C(R36)；
J为-C(R37)-；和
K为-C(R38)-。
161.项158的化合物，其具有选自以下的结构式或为其互变异构体、 盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000631
162.项161的化合物，其中所述盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
163.项97的化合物，其具有结构式(XI)：
Figure BDA0001326697670000641
其中
R12为氢、-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；
D为-OH或-SH；和
A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、 -NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；
条件是当R12为氢时，则R35、R36、R37和R38不是氢。
164.项163的化合物，其中
R12为-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；和
A为-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、 -NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3。
165.项164的化合物，其中
当R36、R37、R38和R35为氢、D为-OH并且A为-CO2H时，则R12不是 -CO2H或-OH；
当R36、R37、R38和R35为氢、D为-OH并且A为-NH2时，则R12不是-CO2H 或CN；
当R36、R38和R35为氢、R37为-OMe、D为-OH并且A为-CH2OH时， 则R12不是-CH2OH；和
当R36、R38和R35为氢、R37为氢或甲基、D为-OH并且A为-CO2H时， 则R12不是-SH。
166.项97的化合物，其具有结构式(XII)：
Figure BDA0001326697670000642
其中
R12为氢、-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；
D为-SH或-OH；
A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、 -NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；
R36为氢、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、 -CH2OCH3、-CN、-C(O)NR41R42、-CO2R41、-SO2NR39R40、-NR39SO2R40、 -B(OR39)(OR40)、-P(O)(OR39)(OR40)或-P(O)(R39)(OR40)；和
R37为氢、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、 -CH2OCH3、-CN、-C(O)NR43R44、-CO2R43、-SO2NR43R44、-NR43SO2R44、 -B(OR43)(OR44)、-P(O)(OR43)(OR44)或-P(O)(R43)(OR44)。
167.项166的配体调节剂，其中R12为-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H。
168.项97的化合物，其具有结构式(XIII)：
Figure BDA0001326697670000651
其中
D为＝O或＝S；
A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、 -NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3； 和
R17为氢、烃基、芳基或芳基烃基。
169.项168的化合物，其中
当A为-NH2并且R35、R36、R37和R38为氢时，则R17不是甲基、乙基 或苯基。
170.项168的化合物，其具有选自以下的结构式或为其互变异构体、 盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000661
171.项170的化合物，其中所述盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
172.项97的化合物，其具有结构式(XIV)：
Figure BDA0001326697670000662
其中
A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、 -NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3； 和
R17为烃基、芳基或芳基烃基。
173.项56的化合物，其具有结构式(IV)：
Figure BDA0001326697670000671
其中
L为-CHR60-、-NR47、-O-或-S-；
M为-CHR61-、-NR48、-O-或-S-；
R为-CHR62-、-NR49、-O-或-S-；
T为-CHR63-、-NR50、-O-或-S-；
o和p独立为0、1或2；
R60为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR64、-S(O)tR64、-OCOR64、 -NR64COR65、-NR64R65、-CONR64R65、-CO2R64、-SO2NR64R65、-NR64SO2R65、 -B(OR64)(OR65)、-P(O)(OR64)(OR65)或-P(O)(R64)(OR65)；
R61为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR66、-S(O)uR66、 -OCOR66、-NR66COR67、-NR66R67、-CONR66R67、-CO2R66、-SO2NR66R67、 -NR66SO2R67、-B(OR66)(OR67)、-P(O)(OR66)(OR67)或-P(O)(R66)(OR67)；
R62为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR68、-S(O)vR68、 -OCOR68、-NR68COR69、-NR68R69、-CONR68R69、-CO2R68、-SO2NR68R69、 -NR68SO2R69、-B(OR68)(OR69)、-P(O)(OR68)(OR69)或-P(O)(R68)(OR69)；
R63为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR70、-S(O)xR70、 -OCOR70、-NR70COR71、-NR70R71、-CONR70R71、-CO2R70、-SO2NR70R71、 -NR70SO2R71、-B(OR70)(OR71)、-P(O)(OR70)(OR71)或-P(O)(R70)(OR71)；或可选 择地，R60和R61与它们所连接的原子、R61和R62与它们所连接的原子或R62和R63与它们所连接的原子一起形成芳基环、取代的芳基环、杂芳基环、取 代的杂芳基环、环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基 环；
t、u、v和x独立为0、1或2；
R64至R71独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂 芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R64和R65与它们所连接的原子、 R66和R67与它们所连接的原子、R68和R69与它们所连接的原子或R70和R71与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环；和
R47至R50独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
条件是L、M、R和T中至多只有一个为杂原子。
174.项173的化合物，其中B为-N-；和E为-NR17-或-N-。
175.项174的化合物，其中G为-C-。
176.项175的化合物，其具有结构式(XV)：
Figure BDA0001326697670000681
其中
D为-SH或-OH；和
A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、 -NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3。
177.项176的化合物，其具有选自以下的结构式或为其互变异构体、 盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000691
178.项177的化合物，其中所述盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
179.项174的化合物，其中
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、-OR9、-SR9、-CN、 -NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11；和
D为＝O、＝S或＝N-OR15。
180.项174的化合物，其具有结构式(IVb)：
Figure BDA0001326697670000692
其中
L为-CHR60-；M为-CHR61-；R为-CHR62-；和T为-CHR63-。
181.项180的化合物，其具有选自以下的结构式或为其互变异构体、 盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000693
182.项181的化合物，其中所述盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
183.项173的化合物，其具有结构式(IVa)：
Figure BDA0001326697670000694
184.项183的化合物，其中L为-CHR60-；M为-CHR61-；R为-CHR62-； 和T为-CHR63-。
185.项184的化合物，其中A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代 的芳基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、 -NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。
186.项183的化合物，其具有选自以下的结构式或为其互变异构体、 盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000701
187.项186的化合物，其中所述盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
188.项58的化合物，其具有结构式(Va)：
Figure BDA0001326697670000702
其中
D为氢、烃基、芳基、卤素、-OH、-NH2、-SR15、-CH3、-CO2H或-CONH2；
A为-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、 -NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3； 和
R15为氢、烃基、取代的烃基或芳基烃基。
189.项188的化合物，其中
Y与W形成单键，并与Z形成双键；
W为-C(R24)-或-N-；
Y为-C(R26)-或-N-；和
Z为-S-、-N(R28)或-O-。
190.项188的化合物，其中
Y与W形成双键，并与Z形成单键；
W为-S-、-N(R25)或-O-
Y为-C(R26)-或-N-；和
Z为-C(R27)-或-N-。
191.项189或190的化合物，其中B为-C(R12)-。
192.项188的化合物，其具有结构式(V)：
Figure BDA0001326697670000703
其中
R26为氢、烃基、卤素、-CO2R54、-CONR54R55、-SO2NR54R55、-NR54SO2R55、 -B(OR54)(OR55)、-P(O)(OR54)(OR55)或-P(O)(R54)(OR55)；
R27为氢、烃氧基、烃基、取代的烃基、卤素、-CN、-C(O)NR56R57、-CO2R56、 -SO2NR56R57、-NR56SO2R57、-B(OR56)(OR57)、-P(O)(OR56)(OR57)或 -P(O)(R56)(OR57)；或可选择地，R52和R53与它们所连接的原子一起形成杂环 烃基环或取代的杂环烃基环；和
R54、R55、R56和R57独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、 芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、 杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R54和R55与它们所连接的原子或R56和R57与它们所连接的原子一起形成杂环烃 基环或取代的杂环烃基环；
条件是当R26和R27为氢并且D为-SH时，则A为-NH2。
193.项192的化合物，其中
当D为甲基、A为二甲基氨基并且R53为氢时，则R52不是甲基、乙基 或羧基；
当D为甲基、A为二甲基氨基并且R53为甲基时，则R52不是甲基；
当D为-SCH3、A为二甲基氨基并且R53为氢时，则R52不是乙氧羰基；
当D为氢、A为二甲基氨基并且R53为氢时，则R52不是羧基或乙氧羰 基；
当D为氢、A为二甲基氨基并且R53为甲基时，则R52不是甲基；
当D为氢、A为甲基氨基并且R53为氢时，则R52不是甲基、乙基或乙 氧羰基；
当D为氢、A为甲基氨基并且R53为甲基时，则R52不是甲基或乙氧羰 基；
当D为氢、A为甲基氨基并且R53为-CH2NMe时，则R52不是甲基或乙 氧羰基；
当D为苯基、A为甲基氨基并且R53为氢时，则R52不是甲基；和
当D为苯基、A为-NH(CO)CH3并且R53为甲基时，则R52不是甲氧羰 基。
194.项192的配体调节剂，其具有结构式(VI)：
Figure BDA0001326697670000721
其中D为氢、-CH3、-C2H5、苯基或苄基。
195.项192的化合物，其具有结构式(VII)：
Figure BDA0001326697670000722
其中A为氢、-CH3、-C2H5、苯基或苄基。
196.项192的化合物，其具有结构式(VIII)：
Figure BDA0001326697670000723
其中
R9和R10独立为氢、-CH3、-C2H5、苯基或苄基；和
条件是R9和R10都不是氢。
197.项192的化合物，其具有结构式(IX)：
Figure BDA0001326697670000724
其中
R52为烃基、取代的烃基、-CN、-C(O)NR54R55、-CO2R54、-SO2NR54R55、 -NR54SO2R55、-B(OR54)(OR55)、-P(O)(OR54)(OR55)或-P(O)(R54)(OR55)；
R53为烃基、-CO2R56、-CONR56R57、-SO2NR56R57、-NR56SO2R57、 -B(OR56)(OR57)、-P(O)(OR56)(OR57)或-P(O)(R56)(OR57)；和
R54至R57独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R52和R53与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环。
198.项192的化合物，其具有结构式(X)：
Figure BDA0001326697670000731
其中
D为-OH、-SH或-NH2；
R52为烃基、取代的烃基、烃氧基、-CN、-C(O)NR54R55、-CO2R54、 -SO2NR54R55、-NR54SO2R55、-B(OR54)(OR55)、-P(O)(OR54)(OR55)或 -P(O)(R54)(OR55)；和
R54和R55独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R54和R55与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环。
199.项188的化合物，其具有选自以下的结构式或为其互变异构体、 盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670000732
Figure BDA0001326697670000741
Figure BDA0001326697670000751
其中
R12为-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；和
R51为-CH3、-CH2CH3、苄基或-CH2CO2CH2CH3。
200.项199的化合物，其中所述盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
201.一种可摄入组合物，其包含项52的感化性受体配体调节剂。
202.项201的可摄入组合物，其选自食物组合物、医药组合物、药物 组合物和它们的组合。
203.项201的可摄入组合物，其选自食物或饮料产品、非食用产品和 它们的组合。
204.项203的可摄入组合物，其中所述食物或饮料产品选自：汤类； 干燥的加工食物类；饮料类；即用膳食类；罐装的或防腐的食物类；冷冻的 加工食物类；冷藏的加工食物类；小吃食物类；烘焙食物类；糖果类；乳产 品类；冰淇淋类；膳食代替品类；意大利面食和面条类；调味酱、调味料和 调味品类；婴儿食物类；涂抹料类；甜味包衣、霜层或糖浆；和它们的组合。
205.项203的可摄入组合物，其中所述非食用产品选自营养产品和饮 食补充剂、药物、非处方药、口腔护理产品和美容品。
206.项201的可摄入组合物，其中所述感化性受体配体调节剂为具有 项56所述结构式(I)的化合物或其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯。
207.项201的可摄入组合物，其包含至少约0.0001ppm的所述感化性 受体配体调节剂。
208.项201的可摄入组合物，其包含约0.0001ppm至约10ppm的所述 感化性受体配体调节剂。
209.项201的可摄入组合物，其包含约0.01ppm至约100ppm的所述感 化性受体配体调节剂。
210.项201的可摄入组合物，其包含约10ppm至约100,000ppm的所述 感化性受体配体调节剂。
211.项201的可摄入组合物，其还包含一种或多种甜味剂。
212.项211的可摄入组合物，其中所述甜味剂选自蔗糖、果糖、葡萄 糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、塔格糖、麦芽糖、玉米糖浆(包括高果糖玉米 糖浆)、D-色氨酸、甘氨酸、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露醇、山 梨醇、木糖醇、麦芽糖糊精、麦芽醇、异麦芽酮糖醇、氢化葡萄糖糖浆(HGS)、 氢化淀粉水解物(HSH)、蛇菊苷、甜菊苷A、其它基于甜菊的糖苷、carrelame、 其它基于胍的甜味剂、糖精、双氧
Figure BDA0001326697670000761
噻嗪钾、环己烷基氨基磺酸盐、三氯蔗 糖、甜肽胺、罗汉果苷、胺葡萄糖苷、阿司帕坦、其它阿司帕坦衍生物和它 们的组合。
213.项206的可摄入组合物，其中所述感化性受体配体调节剂为具有 项58所述结构式(II)或项97所述结构式(III)的化合物或其互变异构体、盐、 溶剂化物和/或酯。
214.项206的可摄入组合物，其中所述感化性受体配体调节剂具有项 60所述结构式(IIa)、项73所述结构式(IIc)、项124所述结构式(IIIb)或项133 所述结构式(IIIb1)或为其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯。
215.项202的可摄入组合物，其中所述药物组合物包含具有项56所述 结构式(I)的化合物或其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯及可药用媒介物。
216.使可摄入组合物的甜味得以增强的方法，所述方法包括使所述可 摄入组合物或其前体与感化性受体配体调节剂相接触以形成经改性的可摄 入组合物。
217.项216的方法，其中所述可摄入组合物选自食物组合物、医药组 合物、药物组合物和它们的组合。
218.项216的方法，其中所述可摄入组合物选自食物或饮料产品、非 食用产品和它们的组合。
219.项216的方法，其中所述经改性的可摄入组合物包含至少约 0.001ppm的所述感化性受体配体调节剂。
220.项216的方法，其中所述经改性的可摄入组合物包含约0.001ppm 至约100,000ppm的所述感化性受体配体调节剂。
221.项216的方法，其中所述感化性受体配体调节剂为具有项56所述 结构式(I)的化合物或其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯。
222.项216的方法，其中所述感化性受体配体增强剂为具有项58所述 结构式(II)或项97所述结构式(III)的化合物或其互变异构体、盐、溶剂化物 和/或酯。
223.项216的方法，其中所述感化性受体配体增强剂具有项60所述结 构式(IIa)、项73所述结构式(IIc)、项128所述结构式(IIIb)或项138所述结构 式(IIIb1)或为其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯。
224.对与感化性受体相关的病症进行治疗的方法，所述方法包括给予 需要所述治疗的受试者有效量的选自以下的实体：感化性受体调节剂、感化 性受体配体调节剂和它们的组合，其中所述实体与所述感化性受体中的相互 作用位点相互作用。
225.项224的方法，其中所述与感化性受体相关的病症为味觉病症。
226.项224的方法，其中所述与感化性受体相关的病症为与胃肠系统 相关的病症或代谢紊乱。
227.项224的方法，其中所述与感化性受体相关的病症为与功能性胃 肠道病症相关的病症。
228.项224的方法，其中所述与感化性受体相关的病症为与表达T1R 的细胞相关的病症。
229.项224的方法，其中所述与感化性受体相关的病症为与表达T1R 的产生激素的细胞相关的病症。
230.项224的方法，其中所述实体为感化性受体配体调节剂。
231.项230的方法，其中所述感化性受体配体调节剂为具有项56所述 结构式(I)的化合物或其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯。
232.项230的方法，其中所述感化性受体配体调节剂为具有项58所述 结构式(II)或项97所述结构式(III)的化合物或其互变异构体、盐、溶剂化物 和/或酯。
233.项230的方法，其中所述感化性受体配体调节剂具有项60所述结 构式(IIa)、项73所述结构式(IIc)、项128所述结构式(IIIb)或项138所述结构 式(IIIb1)或为其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯。
234.制备具有结构式(a)的化合物的方法：
Figure BDA0001326697670000781
所述方法包括使具有结构式(b)的化合物与碱反应：
Figure BDA0001326697670000782
其中
D为氧或硫；
A为-NH2或-ORb；
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的 芳基烃基；
R26和R27独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、 -NR31R32、-CONR31R32、-CO2R31、-SO2NR31R32或-NR31SO2R32；或可选择地， R26和R27与它们所连接的原子一起形成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃 基环或取代的杂环烃基环；
Ar为芳基或取代的芳基；和
Ra为-CN、-C(O)Rb、-C(O)ORb或-C(O)N(Rb)2；
Rb各自独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、 取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
h为0、1或2；和
R31和R32独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R31和R32与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环。
235.项234的方法，其中所述碱为无机碱。
236.项234的方法，其中具有结构式(b)的化合物如下制备：使具有结 构式(c)的化合物与具有结构式(d)的化合物反应：
Figure BDA0001326697670000791
237.项234或236的方法，其中Ar为苯基或取代的苯基。
238.制备具有结构式(e)的化合物的方法：
Figure BDA0001326697670000792
所述方法包括使具有结构式(f)的化合物与碱反应：
Figure BDA0001326697670000793
其中
A为-NH2或-ORb；
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基或取代的 芳基烃基；
R35、R36、R37和R38各自独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的 芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取 代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、 -NO2、-OR41、-S(O)kR41、-NR41R42、-CONR41R42、-CO2R41、-SO2NR41R42或 -NR41SO2R42；或可选择地，R35和R36与它们所连接的原子、R36和R37与它 们所连接的原子或R37和R38与它们所连接的原子一起形成环烃基环、取代 的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环；
Ra为-CN、-C(O)Rb、-C(O)ORb或-C(O)N(Rb)2；
Rb各自独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、 取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；和
R41和R42独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R41和R42与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环。
239.项238的方法，其中所述碱为无机碱。
240.制备具有结构式(e)的化合物的方法：
Figure BDA0001326697670000801
所述方法包括在碱的存在下使具有结构式(g)的化合物与NH2S(O)2NH2或Cl-S(O)2-NH2反应：
Figure BDA0001326697670000802
直接得到具有结构式(e)的化合物；或可选择地，得到项221中具有结 构式(f)的化合物，使其进一步与碱反应，得到具有结构式(e)的化合物。
241.项240的方法，其中所述碱为有机碱。
附图说明
图1含有示例性人T1R1多态变异(polymorphic variation)。
图2A、图2B含有示例性人T1R2多态变异。
图3显示了对T1R1进行序列对比的树形图。
图4显示了对T1R2进行序列对比的树形图。
图5显示了针对三氯蔗糖(sucralose)和一种本发明化合物的示例性相互作用 空间(interacting space)。将蛋白质表示成带状图(ribbon diagram)。
图6显示了针对三氯蔗糖和一种本发明化合物的示例性相互作用空间和残 基。将蛋白质表示成带状图。
图7A、图7B显示了针对三氯蔗糖和一种本发明化合物的示例性相互作用 空间和与铰链区相关的残基。
图8A、图8B显示了针对蔗糖和三氯蔗糖的示例性部分相互作用表面和与 铰链区相邻的相互作用残基。
图9A、图9B、图9C显示了针对三氯蔗糖和一种本发明化合物的示例性相 互作用空间和与叶(lobe)相关的残基。
图10A、图10B、图10C显示了针对三氯蔗糖和一种本发明化合物的示例 性相互作用空间和与相互作用位点相关的残基。
图11显示了针对使用人-大鼠嵌合受体(chimeric receptor)的基因定位研究(mapping study)的示例性结果。
图12显示了针对示例性诱变结果的结果。
具体实施方式
在具体描述本发明前，提供以下定义。
术语“T1R”家族包括以下多态变异体(polymorphic variant)、等位基因、 突变体和同系物，所述多态变异体、等位基因、突变体和同系物：(1)基于具 有约25个氨基酸且最佳具有50-100个氨基酸的窗口(window)，与例如在美 国专利申请10/179,373(2002年6月26日提交)、美国专利申请 09/799,629(2001年4月5日提交)和美国专利申请10/035,045(2002年1月3 日提交)中已知或所披露的T1R具有约30-40％氨基酸序列同一性，更具体地具有约40、50、60、70、75、80、85、90、95、96、97、98或99％氨基酸 序列同一性；(2)特异性与对抗以下免疫原的抗体结合，所述免疫原包含选自 下述T1R序列的氨基酸序列及其经保守改性的变异体；(3)在严格杂交条件 下特异性与选自下述T1R DNA序列的序列及其经保守改性的变异体杂交 (尺度为至少约100个核苷酸且最佳为至少约500-1000个核苷酸)；(4)包含以 下序列，所述序列与选自下述T1R氨基酸序列的氨基酸序列至少约40％相 同；或(5)通过在严格杂交条件下特异性与所述T1R序列杂交的引物来扩增。
具体地，这些“T1R”包括以下味觉感受器GPCR及其变异体、等位基因、 突变体、直向同源物(ortholog)和嵌合体(chimera)，所述味觉感受器GPCR被 称为hT1R1、hT1R2、hT1R3、rT1R1、rT1R2、rT1R3、mT1R1、mT1R2和 mT1R3，并具有例如在美国专利申请10/179,373(2002年6月26日提交)、 美国专利申请09/799,629(2001年4月5日提交)和美国专利申请 10/035,045(2002年1月3日提交)中已知或所披露的核酸序列和氨基酸序列， 这些味觉感受器GPCR及其嵌合体与甜味、鲜味或任何其它感化性相关配体 (包括活化剂、抑制剂和增强剂)特异性结合和/或特异性对它们有响应。T1R 也包括在人类或其它哺乳动物中表达的味觉感受器GPCR，例如在与味觉和 /或部分胃肠系统(包括但不限于食管、胃、肠(小肠和大肠)、结肠、肝脏、 胆管、胰脏、胆囊等)相关的细胞中表达的味觉感受器GPCR。T1R多肽也包 括嵌合序列(chimeric sequence)，其源自不同物种的特定T1R多肽(诸如 T1R1、T1R2或T1R3)的部分，或通过对不同T1R的部分进行组合而得到， 其中将这样的嵌合性T1R序列组合起来以产生功能性甜味或鲜味味觉感受 器。例如，嵌合性T1R可包含一种T1R即T1R1或T1R2的细胞外区域和另 一种T1R即T1R1或T1R2的跨膜区域。
就局部解剖学而言，某些感化性GPCR具有“N末端结构域”、“细胞外 结构域”、“跨膜结构域”(其包含7个跨膜区域和相应的胞质环和胞外环)、“胞 质区”和“C末端区域”(参见例如Hoon et al.,Cell 96:541-51(1999)和Bucket al., Cell 65:175-87(1991))。这些区域可使用本领域技术人员已知的方法来进行结 构鉴定，所述方法诸如对疏水性和亲水性结构域进行鉴定的序列分析程序 (参见例如Stryer,Biochemistry,(3rd ed.1988)；也参见多种基于互联网的序列 分析程序中的任何一种诸如在dot.imgen.bcm.tmc.edu所发现的序列分析程 序)。这些区域可用于制备嵌合蛋白，并可用于本发明的体外测定例如配体 结合测定。
因此，“细胞外结构域”是指感化性受体例如T1R多肽的以下结构域， 所述结构域从细胞膜中伸出，并暴露于细胞的细胞外表面。这样的区域可包 括暴露于细胞的细胞外表面的“N末端结构域”及跨膜结构域的暴露于细胞 的细胞外表面的胞外环即跨膜区域2和3之间、跨膜区域4和5之间和跨膜 区域6和7之间的胞外环。“N末端结构域”开始于N末端，并延伸至与跨膜 区域的开始位置相靠近的区域。这些细胞外区域可用于体外配体结合测定(可溶相和固相都可以)。另外，也可在配体结合中涉及与细胞外区域组合的 下述跨膜区域或涉及单独的下述跨膜区域，因此下述跨膜区域也可用于体外 配体结合测定。
包含7个跨膜“区域”的“跨膜结构域”是指位于质膜中的感化性受体例如 T1R多肽的结构域，并也可包括相应的胞质环(胞内环)和胞外环(也称为跨膜 “区域”)。7个跨膜区域及胞外环和胞质环可使用Kyte et al.,J.mol.Biol. 157:105-32(1982))或上述Stryer中所描述的标准方法来鉴定。
“细胞质结构域”是指感化性受体例如T1R蛋白的以下结构域，所述结 构域面向细胞的内侧，其为例如“C末端结构域”和跨膜结构域的胞内环(例如 跨膜区域1和2之间、跨膜区域3和4之间和跨膜区域5和6之间的胞内环)。 “C末端结构域”是指这样的区域，所述区域从最后一个跨膜区域的终点跨越 至蛋白质的C末端，并且其通常位于细胞质中。
术语“7-跨膜受体”是指属于跨膜蛋白超家族的多肽，其具有7个区域， 这7个区域跨越质膜7次(由此将这7个区域称为“跨膜”或“TM”结构域TM I 至TM VII)。
在针对以下试验化合物所披露的测定的上下文中，短语“功能性作用(functional effect)”或“活性”包括对间接或直接受具体感化性受体影响的任何 参数(例如功能性作用、物理作用和化学作用)进行确定，所述试验化合物调 节感化性受体，例如提高T1R家族成员所介导的信号转导(诸如甜味或鲜味 受体的功能性作用或活性)。其包括但不限于体外、体内和离体的配体结合、 离子流变化、膜电势、电流、转录、G蛋白结合、GPCR磷酸化或去磷酸化、 信号转导、受体-配体相互作用和第二信使浓度(例如cAMP、cGMP、IP3或 细胞内Ca2+)，也包括其它生理作用(诸如神经递质或激素释放的增加或减 少)。
术语“确定功能性作用”或受体“活性”是指针对以下化合物的测定，所述 化合物使间接或直接受感化性受体影响的参数(例如功能性作用、物理作用 和化学作用)增加或减少。这样的功能性作用可通过本领域技术人员已知的 任何方法来测量，例如光谱特征(例如荧光、吸光度、折射率)的变化、流体 性质(例如形状)、色谱性质、溶解度性质、膜片钳(patch clamping)、电压敏 感性染料(voltage-sensitive dye)、全细胞电流(whole cellcurrent)、放射性同位 素外流(radioisotope efflux)、可诱导标记(inducible marker)、卵母细胞感化性 受体(例如T1R基因表达)、组织培养细胞感化性受体(例如T1R表达)、感化性受体的转录活化(例如T1R基因)、配体结合测定、电压、膜电势和导电率 的变化、离子流测定、细胞内第二信使诸如cAMP、cGMP和肌醇三磷酸(IP3) 的变化、细胞内钙水平的变化、神经递质释放等。
感化性受体例如T1R蛋白的“抑制剂”、“活化剂”和“调节剂”可互换使 用，其是指使用针对感化性信号转导的体外和体内测定而鉴定的抑制分子、 活化分子或调节分子，例如配体、激动剂、拮抗剂及它们的同系物和模拟物。 抑制剂是这样的化合物，所述化合物例如与味觉转导相关、部分或完全阻断 对味觉转导的刺激作用、减少味觉转导、防止味觉转导、延迟对味觉转导的 活化、使味觉转导钝化、使味觉转导脱敏或使味觉转导下调，所述化合物为 例如拮抗剂。活化剂是这样的化合物，所述化合物例如与感化性信号转导相 关、刺激感化性信号转导、增加感化性信号转导、打开感化性信号转导、活 化感化性信号转导、促进感化性信号转导、提高对感化性信号转导的活化、 使感化性信号转导敏感或使感化性信号转导上调，所述化合物为例如激动 剂。调节剂包括这样的化合物，所述化合物例如直接或间接改变受体的活性 或受体与其配体的相互作用，所述化合物为例如受体的配体，并且任选与活 化剂或抑制剂结合或与活化剂或抑制剂相互作用；所述调节剂包括G蛋白； 包括激酶(例如在受体的钝化和脱敏中所涉及的视紫红质激酶的同系物和β 肾上腺素能受体激酶的同系物)；以及包括也使受体钝化和脱敏的视紫红质 抑制蛋白。调节剂包括感化性受体(例如T1R家族成员)的遗传修饰版本(其 例如具有经改变的活性)及天然存在和合成的配体、拮抗剂、激动剂、小的 化学分子等。本申请使用的术语“感化性受体配体调节剂”包括感化性受体配 体增强剂。在本发明中，这包括但不限于甜味配体(激动剂或拮抗剂)、鲜味配体(激动剂和拮抗剂)、甜味增强剂和鲜味增强剂及甜味或鲜味抑制剂。
本申请中的“增强剂”是指这样的化合物，所述化合物调节(提高)具体受 体优选为感化性受体(例如T1R2/T1R3受体或T1R1/T1R3受体)的活化，但 其本身不导致所述具体受体的实质活化。本申请中这样的增强剂可增强感化 性受体的配体所引起的感化性受体活化。典型地，所述“增强剂”就具体配体 而言可以是特异性的，即它不会增强除所述具体感化性配体或其紧密相关配 体外的感化性配体所引起的感化性受体活化。
本申请中的“推定增强剂”是指这样的化合物，使用本申请所描述的测定 而将所述化合物鉴定为潜在的增强剂(例如在计算机中或不在计算机中(in silico or not))，但所述增强剂的活性尚未在体内(例如在合适的味觉试验中) 得以确认。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本申请中可互换使用，其是指氨基酸残 基的聚合物。这些术语用于其中一种或多种氨基酸残基为相应天然氨基酸的 人造化学模拟物的氨基酸聚合物，及用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然 存在的氨基酸聚合物。
本申请描述的“细胞外结构域”和感化性受体(例如T1R受体)区域或组 分(composition)也包括具有基本上与示例性序列相应的结构和活性的“类似 物”或“保守性变异体”和“模拟物”(“肽模拟物(peptidomimetic)”)。由此，本申 请所定义的术语“保守性变异体”或“类似物”或“模拟物”是指这样的多肽，所 述多肽具有经修饰的氨基酸序列，从而使变化(或多个变化)基本上不改变多 肽的(保守性变异体的)结构和/或活性。这些包括氨基酸序列的保守修饰变 异，即对就蛋白质活性而言不是至关重要的残基进行氨基酸置换、增加或删 除，或用具有相似性质(例如酸性或碱性、荷正电性或荷负电性、极性或非 极性等)的残基置换氨基酸，从而使对非常至关重要的氨基酸进行的置换基 本上不会改变结构和/或活性。
更具体地，“经保守修饰的变异体”用于氨基酸和核酸序列。就具体的核 酸序列而言，经保守修饰的变异体是指对相同或实质上相同的氨基酸序列进 行编码的核酸或其中相对于实质上相同的序列而不对氨基酸序列进行编码 的核酸。由于遗传密码的简并性，很多种功能上相同的核酸对一种给定的蛋 白质进行编码。
例如，密码子GCA、GCC、GCG和GCU都对氨基酸丙氨酸进行编码。 由此，在丙氨酸通过密码子而被指定的每个位置，可将所述密码子变成所述 相应密码子中的任何一种而不会改变所编码的多肽。
这样的核酸变异为“沉默变异(silent variation)”，其是一种经保守修饰的 变异。本申请中对多肽进行编码的每种核酸序列也描述了所述核酸的每种可 能的沉默变异。本领域技术人员应该认识到的是，可对核酸中的每个密码子 (除了AUG(其通常为对蛋氨酸进行编码的唯一密码子)和TGG(其通常为对 色氨酸进行编码的唯一密码子))进行改变以得到功能上相同的分子。因此， 对多肽进行编码的核酸中的每种沉默变异都包括在每个所描述的序列中。
提供功能相似氨基酸的保守置换表是本领域众所周知的。例如，用于选 择保守置换的一种示例性指导包括(先是原始残基后是示例性替换)：ala/gly 或ser；arg/lys；asn/gln或his；asp/glu；cys/ser；gln/asn；gly/asp；gly/ala或 pro；his/asn或gln；ile/leu或val；leu/ile或val；lys/arg或gln或glu；met/leu 或tyr或ile；phe/met或leu或tyr；ser/thr；thr/ser；trp/tyr；tyr/trp或phe； val/ile或leu。可选择的示例性指导使用以下6组(每组含有彼此互为保守置 换的氨基酸)：1)丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)；2)天冬氨酸(D)、谷氨 酸(E)；3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)；4)精氨酸(R)、赖氨酸(I)；5)异亮氨酸(I)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)；和6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色 氨酸(W)(也参见例如Creighton,Proteins,W.H.Freeman and Company(1984) 和Schultz and Schimer,Principles of Protein Structure,Springer-Verlag(1979))。 本领域技术人员应该认识到的是，以上确定的置换不是唯一可能的保守置 换。例如，出于一些目的，本领域技术人员可考虑将所有荷电的氨基酸用于 彼此的保守置换，无论它们是正电性还是负电性。另外，在所编码的序列中 改变、增加或删除单个氨基酸或小百分比氨基酸的各种置换、删除或增加也 可认为是“经保守修饰的变异”。
术语“模拟物”和“肽模拟物”是指这样的合成性化学化合物，其具有基本 上与多肽例如T1R2或T1R1的细胞外结构域或此外的任何区域相同的结构 特征和/或功能特征。模拟物可完全由氨基酸的合成性非天然类似物构成， 或可以是部分天然肽氨基酸和氨基酸部分非天然类似物的嵌合分子。模拟物 还可合并有任何量的天然氨基酸保守置换，只要这样的置换也基本上不改变 模拟物的结构和/或活性。
就呈保守性变异体的本发明多肽而言，常规实验可确定模拟物是否在本 发明的范围内，即模拟物的结构和/或功能是否基本上没有改变。多肽模拟 物组合物可含有非天然结构组分的任何组合，这些组分通常来自3个结构 组：a)除天然酰胺键(“肽键”)连接外的残基连接基团；b)替换天然存在的氨基 酸残基的非天然残基；或c)诱导二级结构模拟(secondary structural mimicry) 即诱导二级结构或使其稳定的残基，所述二级结构为例如β翻转(beta turn) 构象、γ翻转(gamma turn)构象、β折叠(beta sheet)构象、α螺旋(alpha helix) 构象等。当多肽残基中的全部或一些通过除天然肽键外的化学方式来连接时，所述多肽可特征化为模拟物。肽模拟物中的各个残基可通过肽键、其它 化学键或偶联方式来连接，这些方式为诸如戊二醛连接、N-羟基琥珀酰亚胺 酯连接、双功能性马来酰亚胺连接、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)连接或 N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)连接。可替换传统酰胺键(“肽键”)连接的连接 基团包括例如酮基亚甲基(例如用于替换-C(O)-NH-的-C(O)-CH2-)、氨基亚甲 基-CH2(NH)-、亚乙基、烯烃-CH＝CH-、醚-CH2O-、硫醚-CH2S-、四唑(CN4)、 噻唑、反酰胺(retroamide)、硫代酰胺或酯(参见例如Spatola,Chemistry andBiochemistry of Amino Acids,Peptides and Proteins,Vol.7,267-357,MarcellDekker,Peptide Backbone Modifications,NY(1983))。多肽也可如下特征化为 模拟物：含有替换存在天然氨基酸残基的全部或一些非天然残基；在科学文 献和专利文献中充分地描述了非天然残基。
“烃基(alkyl)”，本身或作为另一个取代基的部分，是指饱和或不饱和的 支链、直链或环状的一价碳氢化合物基团(hydrocarbon radical)，其通过从母 体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子上除去一个氢原子而得到。术语“烃基”包 括如下定义的“环烃基”。典型的烃基包括但不限于具有甲基；具有2个碳原 子的烃基，诸如乙烷基、乙烯基、乙炔基；具有3个碳原子的烃基，诸如丙 -1-基、丙-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯 丙基)、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；具 有4个碳原子的烃基，诸如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2- 基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2- 烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1- 基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3- 炔-1-基等。术语“烃基”具体意在包括具有任何饱和程度或饱和水平的基团， 即只具有碳-碳单键的基团、具有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或 多个碳-碳叁键的基团和具有混合的碳-碳单键、碳-碳双键和碳-碳叁键的基 团。当意在指示具体的饱和水平时，使用表达“烷基”、“烯基”和“炔基”。在 一些实施方案中，烃基包含1至20个碳原子(C1-C20烃基)。在其它实施方案 中，烃基包含1至10个碳原子(C1-C10烃基)。在其它实施方案中，烃基包含 1至6个碳原子(C1-C6烃基)。应该注意的是，当烃基还与另一个原子相连时， 烃基成为“亚烃基”。换言之，术语“亚烃基”是指二价烃基。例如，-CH2CH3为乙基，而-CH2CH2-为亚乙基。即“亚烃基”，本身或作为另一个取代基的部 分，是指饱和或不饱和的支链、直链或环状的二价碳氢化合物基团，其通过 从母体烷烃、烯烃或炔烃的单个碳原子或两个不同碳原子上除去两个氢原子 而得到。术语“亚烃基”包括如下定义的“亚环烃基”。术语“亚烃基”具体意在 包括具有任何饱和程度或饱和水平的基团，即只具有碳-碳单键的基团、具 有一个或多个碳-碳双键的基团、具有一个或多个碳-碳叁键的基团和具有混 合的碳-碳单键、碳-碳双键和碳-碳叁键的基团。当意在指示具体的饱和水平 时，使用表达“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”。在一些实施方案中，亚烃基包含1至20个碳原子(C1-C20亚烃基)。在其它实施方案中，亚烃基包含1至 10个碳原子(C1-C10亚烃基)。在其它实施方案中，亚烃基包含1至6个碳原 子(C1-C6亚烃基)。
“烷基(alkanyl)”，本身或作为另一个取代基的部分，是指饱和的支链、 直链或环状的烃基，其通过从母体烷烃的单个碳原子上除去一个氢原子而得 到。术语“烷基”包括如下定义的“环烷基”。典型的烷基包括但不限于甲烷基； 乙烷基；丙烷基，诸如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙烷-1-基等；丁烷基， 诸如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔 丁基)、环丁烷-1-基等。
“烯基”，本身或作为另一个取代基的部分，是指具有至少一个碳-碳双 键的不饱和的支链、直链或环状的烃基，其通过从母体烯烃的单个碳原子上 除去一个氢原子而得到。术语“烯基”包括如下定义的“环烯基”。所述基团就 双键(或多个双键)而言可呈顺式构型或反式构型。典型的烯基包括但不限于 乙烯基；丙烯基，诸如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、 丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基，诸如丁-1-烯-1-基、 丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2- 基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、 环丁-1,3-二烯-1-基等。
“炔基”，本身或作为另一个取代基的部分，是指具有至少一个碳-碳叁 键的不饱和的支链、直链或环状的烃基，其通过从母体炔烃的单个碳原子上 除去一个氢原子而得到。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基，诸如丙 -1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，诸如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3- 炔-1-基等。
“烃氧基(alkoxy)”，本身或作为另一个取代基的部分，是指具有式-O-R199的基团，其中R199为本申请定义的烃基或取代的烃基。
“酰基”，本身或作为另一个取代基的部分，是指基团-C(O)R200，其中 R200为本申请定义的氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、 取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。 代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、 苯甲酰基、苄基羰基等。
“芳基”，本身或作为另一个取代基的部分，是指一价的芳族碳氢化合物 基团，其通过从本申请定义的母体芳环系统的单个碳原子上除去一个氢原子 而得到。典型的芳基包括但不限于从以下物质衍生的基团：醋蒽烯 (aceanthrylene)、苊(acenaphthylene)、醋亚菲(acephenanthrylene)、蒽 (anthracene)、薁(azulene)、苯(benzene)、
Figure BDA0001326697670000891
(chrysene)、六苯并苯(coronene)、 荧蒽(fluoranthene)、芴(fluorene)、并六苯(hexacene)、己芬(hexaphene)、并环 己三烯(hexalene)、不对称-二环戊二烯并苯(as-indacene)、对称-二环戊二烯 并苯(s-indacene)、茚满(indane)、茚(indene)、萘(naphthalene)、并八苯(octacene)、 辛芬(octaphene)、并环辛四烯(octalene)、卵苯(ovalene)、戊-2,4-二烯(penta-2,4-diene)、并五苯(pentacene)、并环戊二烯(pentalene)、戊芬 (pentaphene)、苝(perylene)、非那烯(phenalene)、菲(phenanthrene)、苉(picene)、 七曜烯(pleiadene)、芘(pyrene)、皮蒽(pyranthrene)、玉红省(rubicene)、苯并 [9,10]菲(triphenylene)、联三萘(trinaphthalene)等。在一些实施方案中，芳基 包含6至20个碳原子(C6-C20芳基)。在其它实施方案中，芳基包含6至15 个碳原子(C6-C15芳基)。在其它实施方案中，芳基包含6至15个碳原子(C6-C10芳基)。
“芳基烃基”，本身或作为另一个取代基的部分，是指非环状的烃基，其 中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)相连的一个氢原子用本申请定 义的芳基替换。典型的芳基烃基包括但不限于苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基 乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并 苯基乙-1-基等。当意在指示具体的烃基时，使用名称芳基烷基、芳基烯基和 /或芳基炔基。在一些实施方案中，芳基烃基为(C6-C30)芳基烃基，例如芳基 烃基中的烷基、烯基或炔基为(C1-C10)烃基，而芳基为(C6-C20)芳基。在其它实施方案中，芳基烃基为(C6-C20)芳基烃基，例如芳基烃基中的烷基、烯基 或炔基为(C1-C8)烃基，而芳基为(C6-C12)芳基。在其它实施方案中，芳基烃 基为(C6-C15)芳基烃基，例如芳基烃基中的烷基、烯基或炔基为(C1-C5)烃基， 而芳基为(C6-C10)芳基。
如本申请所定义，“环烃基”，本身或作为另一个取代基的部分，是指饱 和或不饱和的环状烃基。相似地，如本申请所定义，“亚环烃基”，本身或作 为另一个取代基的部分，是指饱和或不饱和的环状亚烃基。当意在指示具体 的饱和水平时，使用名称“环烷基”、“环烯基”或“环炔基”。典型的环烃基包 括但不限于从以下物质衍生的基团：环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等。 在一些实施方案中，环烃基包含3至10个环原子(C3-C10环烃基)。在其它实 施方案中，环烃基包含3至7个环原子(C3-C7环烃基)。环烃基还可被一个或 多个杂原子(包括但不限于N、P、O、S和Si)取代，所述杂原子经由一价化 学键或多价化学键而与环烃基中的碳原子相连。
“杂烃基”、“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”，本身或作为另一个取代基 的部分，分别是指烃基、烷基、烯基和炔基，其中一个或多个碳原子(和任 选的任何相关氢原子)各自彼此独立用相同或不同的杂原子或相同或不同的 杂原子性基团替换。相似地，“亚杂烃基”、“亚杂烷基”、“亚杂烯基”和“杂亚 炔基”，本身或作为另一个取代基的部分，分别是指亚烃基、亚烷基、亚烯 基和亚炔基，其中一个或多个碳原子(和任选的任何相关氢原子)各自彼此独 立用相同或不同的杂原子或相同或不同的杂原子性基团替换。可对碳原子进 行替换的典型杂原子或杂原子性基团包括但不限于-O-、-S-、-N-、-Si-、-NH-、 -S(O)-、-S(O)2-、-S(O)NH-、-S(O)2NH-等及它们的组合。杂原子或杂原子性 基团可位于烷基、烯基或炔基中的任何内部位置。可包含在这些基团中的典 型杂原子性基团包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR201R202-、 ＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR203R204、-PR205-、-P(O)2-、-POR206-、-O-P(O)2-、 -SO-、-SO2-、-SnR207R208-等，其中R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207和R208独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代 的芳基烃基、环烃基、取代的环烃基、杂环烃基、取代的杂环烃基、杂烃基、 取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基。
“杂环烃基”或“杂环基”，本身或作为另一个取代基的部分，是指饱和或 不饱和的环状烃基，其中一个或多个碳原子(和任选的任何相关氢原子)独立 用相同或不同的杂原子替换。相似地，“亚杂环烃基”，本身或作为另一个取 代基的部分，是指饱和或不饱和的环状亚烃基，其中一个或多个碳原子(和 任选的任何相关氢原子)独立用相同或不同的杂原子替换。杂环烃基还可被 一个或多个杂原子(包括但不限于N、P、O、S和Si)取代，所述杂原子经由 一价化学键或多价化学键而与杂环烃基中的碳原子相连。替换碳原子(或多 个碳原子)的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。当意在指示具体 的饱和水平时，使用名称“杂环烷基”或“杂环烯基”。典型的杂环烃基包括但 不限于从以下物质衍生的基团：环氧化物、氮杂环丙烯、硫杂环丙烷、咪唑 烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷酮、奎宁环等。在一些实施方案中， 杂环烃基包含3至10个环原子(3-10元杂环烃基)。在其它实施方案中，环烃基包含5至7个环原子(5-7元杂环烃基)。杂环烃基可在杂原子(例如氮原 子)上取代有(C1-C6)烃基。作为具体的实例，N-甲基-咪唑烷基、N-甲基-吗啉 基、N-甲基-哌嗪基、N-甲基-哌啶基、N-甲基-吡唑烷基和N-甲基-吡咯烷基 包括在“杂环烃基”的定义中。杂环烃基可经由环碳原子或环杂原子而与分子 中的其余部分相连。
“化合物”是指本申请披露的结构式所涵盖的化合物，并包括这些结构式 中的任何具体化合物，它们的结构在本申请中得以披露。化合物可通过它们 的化学结构和/或化学名称来鉴定。当化学结构和化学名称抵触时，化学结 构就鉴定化合物而言是具有决定性的。本申请描述的化合物可含有一个或多 个手性中心和/或一个或多个双键，因此可按立体异构体(诸如双键异构体(即 几何异构体)、对映异构体或非对映异构体)的形式存在。因此，本申请描绘 的化学结构涵盖所示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立 体异构纯形式(例如几何异构纯形式、对映异构纯形式或非对映异构纯形式) 及对映异构混合物和立体异构混合物。可使用本领域技术人员所众所周知的 分离技术或手性合成技术来将对映异构混合物和立体异构混合物拆分成组 成这些混合物的对映异构体或立体异构体。所述化合物也可按几种互变异构 形式(包括烯醇形式、酮形式或它们的混合形式)存在。因此，本申请描绘的 化学结构涵盖所示化合物的所有可能的互变异构形式。所描述的化合物也包 括经同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有与天然常见原子质量不 同的原子质量。可引入到本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、 3H、13C、14C、15N、18O、17O等。化合物可按非溶剂化形式及溶剂化形式(包 括水合形式)存在，并可按N-氧化物的形式存在。通常，化合物可以是水合 的、溶剂化的或N-氧化物。某些化合物可按多种结晶形式或无定形形式存 在。通常，所有物理形式就本申请提出的用途而言是等价的，并包括在本发 明的范围内。此外，应该理解的是，当显示化合物的部分结构时，括号(bracket) 表明了所述部分结构与分子中的其余部分相连的连接点。本申请使用的术语“互变异构体”是指这样的异构体，这些异构体非常容易地发生互变，从而使 它们可平衡地共存。例如，以下化合物A和B互为互变异构体：
Figure BDA0001326697670000921
“卤素”，本身或作为另一个取代基的部分，是指基团-F、-Cl、-Br或-I。
如本申请所定义，“杂芳基”，本身或作为另一个取代基的部分，是指一 价的杂芳族基团，其通过从母体杂芳族环系的单个原子上除去一个氢原子而 得到。典型的杂芳基包括但不限于从以下物质衍生的基团：吖啶、β-咔啉、 色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异苯并呋 喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异
Figure BDA0001326697670000922
唑、二氮杂萘、
Figure BDA0001326697670000923
二唑、
Figure BDA0001326697670000924
唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、 吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrrolizine)、喹唑 啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。在 一些实施方案中，杂芳基包含5至20个环原子(5-20元杂芳基)。在其它实 施方案中，杂芳基包含5至10个环原子(5-10元杂芳基)。示例性杂芳基包 括从以下物质衍生的那些基团：呋喃、噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、 苯并咪唑、吲哚、吡啶、吡唑、喹啉、咪唑、
Figure BDA0001326697670000925
唑、异
Figure BDA0001326697670000926
唑和吡嗪。
“杂芳基烃基”，本身或作为另一个取代基的部分，是指非环状的烃基， 其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)相连的一个氢原子用杂芳基 替换。当意在指示具体的烃基部分时，使用名称杂芳基烷基、杂芳基烯基和 /或杂芳基炔基。在一些实施方案中，杂芳基烃基为6-21元杂芳基烃基，例 如杂芳基烃基中的烷基、烯基或炔基部分为(C1-C6)烃基，而杂芳基部分为 5-15元杂芳基。在其它实施方案中，杂芳基烃基为6-13元杂芳基烃基，例 如烷基、烯基或炔基部分为(C1-C3)烃基，而杂芳基部分为5-10元杂芳基。
“母体芳族环系”是指不饱和的环状环系或不饱和的多环环系，其具有共 轭π电子系统。特别地，“母体芳族环系”的定义包括稠合环系，其中一个或 多个环是芳族的，并且一个或多个环是饱和或不饱和的，所述稠合环系为诸 如芴、茚满、茚、非那烯等。典型的母体芳族环系包括但不限于醋蒽烯、苊、 醋亚菲、蒽、薁、苯、苯并菲、六苯并苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、并环 己三烯、不对称-二环戊二烯并苯、对称-二环戊二烯并苯、茚满、茚、萘、 并八苯、辛芬、并环辛四烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊 芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9,10]菲、联 三萘等。
“母体杂芳族环系”是指母体芳族环系，其中一个或多个碳原子(和任选 的任何相关氢原子)各自独立用相同或不同的杂原子替换。替换碳原子的典 型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等。特别地，“母体杂芳族环系”的 定义包括稠合环系，其中一个或多个环是芳族的，并且一个或多个环是饱和 或不饱和的，所述稠合环系为诸如苯并二氧杂环己烷、苯并呋喃、色满、色 烯、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的母体杂芳族环系包括但不限于砷杂茚、 咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、 吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异
Figure BDA0001326697670000931
唑、二氮杂萘、
Figure BDA0001326697670000933
二唑、
Figure BDA0001326697670000932
唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞 嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪 (pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、 三唑、呫吨等。
“患者”包括人类。术语“人类”和“患者”在本申请中可交换使用。
“可药用”是指适用于与人类和动物的组织相接触而没有过度的毒性、刺 激性、过敏反应等(这与合理的益处/风险比相称)，并在合理的医药判断范围 内就所预期的用途而言是有效的。
“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指使患上疾病或障碍的风险 减少(即在可能暴露于或倾向于所述疾病但尚未经历或显示所述疾病的症状 的患者中使所述疾病的至少一种临床症状不会发展)。
“保护基”是指这样的原子团，当其与分子中的反应性官能团相连时屏 蔽、降低或阻止所述官能团的反应性。保护基的实例可参见Green et al., “Protective Groups inOrganic Chemistry”,(Wiley,2nd ed.1991)和Harrison et al., “Compendium ofSynthetic Organic Methods”,Vols.1-8(John Wiley and Sons, 1971-1996)。针对氨基的代表性保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟 乙酰基、苄基、苄基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅 烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“SES”)、三苯甲基和取代的三苯 甲基、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基 羰基(“NVOC”)等。针对羟基的代表性保护基包括但不限于其中所述羟基经 酰基化或经烃基化的那些保护基，诸如苄基醚基团和三苯甲基醚基团及烃基 醚基团、四氢吡喃基醚基团、三烃基甲硅烷基醚基团和烯丙基醚基团。
“糖环(saccharide ring)”也称为糖环(sugar ring)，并包括单糖环、二糖环 和多糖环。优选地，糖环为单糖环。单糖的实例包括葡萄糖(右旋糖)、果糖、 半乳糖、木糖和核糖。“糖环衍生物”是指非天然或人造的糖环，其中立体化 学中心与天然糖环的立体化学中心部分不同或完全不同
“盐”是指化合物的盐，其具有母体化合物的所期望药理活性。这样的盐 包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸为诸如盐酸、氢溴 酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸为诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙 酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、 酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、 甲磺酸、乙磺酸、乙-1,2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2- 萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖 酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、 羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性 质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替换时所形成的 盐或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)形成的 配位化合物(coordinate)。
“溶剂化物”是指通过溶剂化作用而形成的化合物(溶剂分子与溶质分子 或离子的组合)或由溶质离子或分子(即本发明的化合物)与一种或多种溶剂 分子构成的聚集物(aggregate)。当水为溶剂时，相应的溶剂化物为“水合物”。
“N-氧化物”，也称为胺氧化物或胺-N-氧化物，是指这样的化合物，其 经由对本发明化合物中的胺基团进行氧化而衍生自本发明的化合物。N-氧化 物通常含有官能团R3N+-O-(有时写作R3N＝O或R3N→O)。
“取代的”，当用于修饰特定的基团或残基时，是指所述特定基团或残基 中的一个或多个氢原子各自彼此独立用相同或不同的取代基(或多个取代基) 替换。可用于对特定基团或残基中的饱和碳原子进行取代的取代基包括但不 限于-Ra、卤素、-O-、＝O、-ORb、-SRb、-S-、＝S、-NRcRc、＝NRb、＝N-ORb、 三卤代甲基、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2Rb、 -S(O)2NRb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、 -P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、 -C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、 -OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、 -NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、-NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra选自烃基、环烃基、杂烃基、杂环烃基、芳基、 芳基烃基、杂芳基和杂芳基烃基；Rb各自独立为氢或Ra；和Rc各自独立为 Rb；或可选择地，两个Rc可与它们所连接的氮原子一起形成4、5、6或7 元杂环烃基，其可任选包括1至4个相同或不同的选自O、N和S的额外杂 原子。作为具体的实例，-NRcRc意在包括-NH2、-NH-烃基、N-吡咯烷基和N-吗啉基。作为另一个具体的实例，取代的烃基意在包括-亚烃基-O-烃基、 -亚烃基-杂芳基、-亚烃基-杂环烃基、-亚烃基-C(O)ORb、-亚烃基-C(O)NRbRb和-CH2-CH2-C(O)-CH3。一个或多个取代基可与它们所连接的原子一起形成 环状基团(包括环烃基和杂环烃基)。
相似地，可用于对特定基团或残基中的不饱和碳原子进行取代的取代基 包括但不限于-Ra、卤素、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代甲基、-CF3、 -CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、 -OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、-P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、 -C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)O-、-C(O)ORb、-C(S)ORb、-C(O)NRcRc、 -C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)O-、-OC(O)ORb、-OC(S)ORb、 -NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)O-、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、 -NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如 上定义。
可用于对杂烃基和杂环烃基中的氮原子进行取代的取代基包括但不限 于-Ra、-O-、-ORb、-SRb、-S-、-NRcRc、三卤代甲基、-CF3、-CN、-NO、-NO2、 -S(O)2Rb、-S(O)2O-、-S(O)2ORb、-OS(O)2Rb、-OS(O)2O-、-OS(O)2ORb、-P(O)(O-)2、 -P(O)(ORb)(O-)、-P(O)(ORb)(ORb)、-C(O)Rb、-C(S)Rb、-C(NRb)Rb、-C(O)ORb、 -C(S)ORb、-C(O)NRcRc、-C(NRb)NRcRc、-OC(O)Rb、-OC(S)Rb、-OC(O)ORb、 -OC(S)ORb、-NRbC(O)Rb、-NRbC(S)Rb、-NRbC(O)ORb、-NRbC(S)ORb、 -NRbC(O)NRcRc、-NRbC(NRb)Rb和-NRbC(NRb)NRcRc，其中Ra、Rb和Rc如 上定义。
上述列举中可用于对其它特定基团或原子进行取代的取代基就本领域 技术人员而言应该是明显的。
用于对特定基团进行取代的取代基通常可进一步用一个或多个相同或 不同的选自上述各组的基团取代。
在一些实施方案中，对任何疾病或障碍进行的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善所述疾病或障碍(即阻止或减少所述疾病的发展或阻止 或减少所述疾病的至少一种临床症状)。在其它实施方案中，“治疗(treating)” 或“治疗(treatment)”是指改善至少一种身体参数(physical parameter)，其可能 是患者所辨别不出来的。在其它实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗 (treatment)”是指在身体水平(例如使可辨别的症状稳定)上、在生理水平(例如 使身体参数稳定)上或在这两种水平上抑制所述疾病或障碍。在其它实施方 案中，”治疗”或“治疗”是指延迟所述疾病或障碍的发作。
“治疗有效量”是指化合物的量，其当给予患者以治疗疾病时足以实现对 所述疾病的所述治疗。“治疗有效量”可基于所述化合物、所述疾病及其严重 程度和待治疗患者的年龄、体重等而变化。
“媒介物”是指与化合物一起给药的稀释剂、辅料、赋形剂或载体。
本发明至少部分基于以下发现：感化性受体的细胞外结构域例如捕蝇夹 结构域尤其是捕蝇夹结构域中的一个或多个相互作用位点就调节感化性受 体和/或其配体的化合物或其它实体而言是合适的靶标。因此，本发明提供 了对感化性受体调节剂及感化性受体配体调节剂进行鉴定的筛选方法。另 外，本发明提供了能够调节感化性受体及感化性受体配体的化合物和组合 物。
本发明的一个方面提供了如下对感化性受体调节剂进行筛选的方法：确 定试验实体是否适于经由感化性受体的细胞外结构域例如感化性受体的捕 蝇夹结构域中的一个或多个相互作用位点而与感化性受体相互作用。本发明 的另一个方面提供了如下对感化性受体配体调节剂进行筛选的方法：任选在 感化性受体配体的存在下确定试验实体是否适于经由感化性受体的细胞外 结构域例如捕蝇夹结构域中的一个或多个相互作用位点而与感化性受体相 互作用及任选与其配体相互作用。
通常，感化性受体的细胞外结构域是指感化性受体的细胞外氨基末端， 并通常包括配体结合域和半胱氨酸富集的连接子结构域(其将配体结合域和 所述蛋白质的其余部分连接起来)。在C类GPCR中，通常将配体结合域称 为捕蝇夹结构域，已例如使用X射线晶体学而阐明了其结构。
捕蝇夹结构域通常由两个相对刚性的叶(lobe)构成，这两个相对刚性的 叶通过形成柔性“铰链”区的3条链(strand)来连接。在没有配体的情况下，捕 蝇夹结构域倾向于呈各叶充分分开的开放构象(open conformation)及各叶靠 近在一起的关闭构象(closedconformation)。在一个实施例中，捕蝇夹结构域 包括人T1R1中氨基酸36至氨基酸509的区域、人T1R2中氨基酸31至氨 基酸507的区域和/或人T1R3中氨基酸35至氨基酸511的区域。
本发明的捕蝇夹结构域包括感化性受体的细胞外结构域中的任何配体结合 域或配体相互作用结构域。在一个实施方案中，本发明的捕蝇夹结构域包括T1R 家族成员的任何配体结合域。在另一个实施方案中，本发明的捕蝇夹结构域包括 感化性受体中具有以下结构的任何细胞外结构域，所述结构包含通过铰链区来连 接的两个叶。在另一个实施方案中，本发明的捕蝇夹结构域包括与以下区域的结 构和/或功能相应的任何结构域，所述区域包括人T1R1中氨基酸36至氨基酸509 的区域、人T1R2中氨基酸31至氨基酸507的区域和/或人T1R3中氨基酸35至氨 基酸511的区域。在另一个实施方案中，本发明的捕蝇夹结构域包括T1R1、T1R2 和/或T1R3中的任何配体结合域及它们的任何多态变异、等位基因或突变。在图1、 图2A、图2B、图3、图4中显示了有关T1R1和T1R2多态变异的示例性说明。
根据本发明，感化性受体可以是与感化性感觉(chemosensory sensation) 或感化性配体所触发的信号转导(例如经由味蕾、胃肠道等中所表达的味觉 感受器或味觉相关受体)相关的任何受体。在一个实施方案中，感化性受体 为属于7-跨膜受体超家族或G蛋白偶联受体(GPCR)的受体。在另一个实施 方案中，感化性受体为经由一种或多种G蛋白而进行信号转导的受体。在 另一个实施方案中，感化性受体为属于C家族GPCR或C类GPCR的受体。 在另一个实施方案中，感化性受体为属于T1R家族的受体。在另一个实施 方案中，感化性受体为T1R1受体、T1R2受体、T1R3受体或它们的等价物 或变异或其组合。在另一个实施方案中，感化性受体为T1R2和T1R3的杂 二聚体或它们的等价物或变异。
根据本发明，感化性受体的捕蝇夹结构域中的相互作用位点可以是一个 或多个相互作用残基或三维相互作用空间或它们的组合。在一个实施方案 中，本发明的相互作用位点在T1R2的捕蝇夹结构域中。在另一个实施方案 中，本发明的相互作用位点在T1R3的捕蝇夹结构域中。在另一个实施方案 中，本发明的相互作用位点在T1R2和T1R3这两者的捕蝇夹结构域中。
通常，这样的相互作用位点可通过本领域已知或后来发现的任何合适方 式来确定。例如，这样的相互作用位点可基于计算机建模来确定，例如基于 同源捕蝇夹结构域的晶体结构而使用软件诸如Homology或 Modeller(Accelrys Corporation)来构建感化性受体捕蝇夹结构域(例如T1R2 和/或T1R3捕蝇夹结构域)的三维同源模型。
这样的相互作用位点也可例如基于X射线晶体学和由其确定的感化性 受体(例如T1R2、T1R3或T1R2/T1R3杂二聚体)的三维结构来确定。可选择 地，例如这样的相互作用位点可基于分子机械技术(molecular mechanical technique)来确定，所述分子机械技术为例如简正模式分析(normal mode analysis)、环生成技术(loop generation technique)、蒙特卡罗模拟(Monte Carlo Stimulation)和/或研究捕蝇夹结构域的运动和可选择构象的分子动力学模拟 (molecular dynamics simulation)及在这些模型或通过实验而确定的感化性受 体(例如T1R1和T1R2)结构中对受体配体的候选物和受体配体调节剂的候选物进行对接(dock)的对接模拟(docking simulation)。
另外，例如这样的相互作用位点可基于诱变(mutagenesis)来确定，所述 诱变为例如位点靶向诱变或一种或多种已知或后来发现的合适方法(例如本 申请描述的方法)的组合。
在一个实施例中，这样的相互作用位点位于感化性受体(例如T1R2)的 部分中，并可在存在或不存在感化性受体(例如T1R3)的其它部分的情况下来 确定。在另一个实施例中，这样的相互作用位点可在存在或不存在感化性受 体调节剂和/或感化性受体配体调节剂的情况下来确定。
在一个实施方案中，感化性受体的捕蝇夹结构域中的相互作用位点包括 感化性受体的捕蝇夹结构域中的一个或多个相互作用残基。根据本发明，感 化性受体的捕蝇夹结构域中的相互作用残基为与感化性受体和感化性受体 调节剂之间或感化性受体和感化性受体配体调节剂之间或感化性受体和这 两者之间的任何直接或间接相互作用相关的残基。
在一个实施例中，本发明的相互作用残基包括感化性受体中与感化性受 体调节剂和感化性受体之间的相互作用相关的任何残基。在另一个实施例 中，本发明的相互作用残基包括感化性受体中与感化性受体配体调节剂和感 化性受体之间的相互作用相关的任何残基。在另一个实施例中，本发明的相 互作用残基包括感化性受体中与感化性受体、感化性受体调节剂和感化性受 体配体调节剂之间的相互作用相关的任何残基。
在另一个实施例中，本发明的相互作用残基包括感化性受体中与感化性 受体和甜味实体之间的相互作用相关的任何残基，所述甜味实体为例如任何 天然或合成的甜味化合物，包括但不限于非热量性甜味化合物、热量降低性 甜味化合物、非靶标热量性(non-target caloric)甜味化合物等。示例性甜味化 合物包括但不限于环拉酸(cyclamicacid)、罗汉果苷(mogroside)、塔格糖 (tagatose)、麦芽糖(maltose)、半乳糖(galactose)、甘露糖(mannose)、蔗糖 (sucrose)、果糖(fructose)、乳糖(lactose)、阿司帕坦(aspartame)、胺葡萄糖苷 (neotame)和其它阿司帕坦衍生物、糖精(saccharin)、三氯蔗糖(sucralose)、双 氧
Figure BDA0001326697670000991
噻嗪钾(acesulfame K)、葡萄糖(glucose)、赤藓醇(erythritol)、D-色氨酸 (D-tryptophan)、甘氨酸(glycine)、甘露醇(mannitol)、山梨醇(sorbitol)、麦芽 醇(maltitol)、乳糖醇(lactitol)、异麦芽酮糖醇(isomalt)、氢化葡萄糖糖浆 (hydroganeted glucose syrup,HGS)、氢化淀粉水解物(hydrogenated starchhydrolyzate,HSH)、蛇菊苷(stevioside)、甜菊苷A(rebaudioside A)和其它基于 甜菊的糖苷(sweet Stevia-based glycoside)、甜肽胺(alitame)、carrelame和其它 基于胍的增甜剂(guanidine-based sweeteners)、塔格糖(tagatose)、木糖醇 (xylito)、高果糖玉米糖浆(high fructose corn syrup)等。
在另一个实施例中，本发明的相互作用残基包括感化性受体中与感化性 受体和甜味实体增强剂之间的相互作用相关的任何残基。在另一个实施例 中，本发明的相互作用残基包括感化性受体中与感化性受体、甜味实体和甜 味实体增强剂之间的相互作用相关的任何残基。
在另一个实施例中，本发明的相互作用残基为感化性受体的捕蝇夹结构 域中的残基，其中所述残基的任何突变可导致感化性受体的活性变化或导致 感化性受体配体对感化性受体的作用变化或导致这两种变化。例如，本发明 的相互作用残基可包括感化性受体的捕蝇夹结构域中的任何残基，其中所述 残基的突变导致可检测的变化(例如感化性受体对感化性受体调节剂和/或感 化性受体配体调节剂的响应活性的定性或定量变化)。
在另一个实施例中，本发明的相互作用残基为感化性受体的捕蝇夹结构 域中的残基，所述残基与感化性受体调节剂或感化性受体配体调节剂或这两 者相互作用，或与感化性受体调节剂或感化性受体配体调节剂或这两者形成 有效的相互作用(productiveinteraction)(或多种有效的相互作用)[例如范德华 力(van der Waals)、对疏水性原子或原子团进行包埋(burial)、氢键、环层叠 相互作用(ring stacking interaction)或盐桥静电相互作用(salt-bridging electrostatic interaction)]。
在另一个实施例中，感化性受体的捕蝇夹结构域中的相互作用残基可以 是构成捕蝇夹结构域的一种或多种相互作用结构组件(interacting structural component)的任何残基，所述相互作用结构组件与感化性受体和感化性受体 调节剂之间或感化性受体和感化性受体配体调节剂之间或感化性受体和这 两者之间的相互作用直接或间接相关。例如，感化性受体的捕蝇夹结构域结 构通常包括经由铰链区来连接的两个叶。构成捕蝇夹结构域的相互作用结构 组件的残基可以是例如构成铰链区即各叶内侧的残基或各叶上在捕蝇夹结 构域活化或构象变化期间得以紧密靠近的残基，包括但不限于彼此互指的叶 的内表面上的残基或叶末梢上的残基(其中叶末梢上的残基部分暴露于溶剂 但仍然与相对的叶上的残基相靠近)等。
感化性受体的捕蝇夹结构域中的示例性相互作用残基包括以下残基中 的任何一种或多种残基：1)人T1R2中的N143、S144和I167，2)人T1R2中 的S40、S144、S165、Y103、D142和P277，3)人T1R2中的K65、R383、 D307、E302和D278，4)人T1R2中的I167、P185、T184、T326、E302、 V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、 V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，5)人T1R2 中的N143、S144、I167、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、 T326、E302、V384、A305、I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、 V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，和6)人T1R2 中的N143、I167、K65、R383、D307、E302、D278、P185、T184、T326、 V384、A305、I325、I306、D307、E382、I279、I67、V66、V309、D142、 S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168。
就感化性受体调节剂而言，感化性受体的捕蝇夹结构域中的示例性相互 作用残基包括以下残基中的一种或多种残基：1)人T1R2中的N143、S144 和I167，2)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142和P277，3)人T1R2 中的I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、 D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，4)人T1R2中的N143和I167，5)人T1R2中的 S40、S165、Y103、D142和P277，和6)人T1R2中的I167、P185、T184、 T326、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、 V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168。
就甜味实体诸如蔗糖和三氯蔗糖而言，感化性受体的捕蝇夹结构域中的 示例性相互作用残基包括以下残基中的一种或多种残基：人T1R2中的S40、 S144、Y103、D142和P277。就甜味实体诸如糖精或双氧
Figure BDA0001326697670001011
噻嗪钾而言，感 化性受体的捕蝇夹结构域中的示例性相互作用残基包括以下残基中的一种 或多种残基：人T1R2中的K65、R383、D307、E302和D278。
就感化性受体配体调节剂例如感化性受体配体增强剂而言，感化性受体 的捕蝇夹结构域中的示例性相互作用残基包括以下残基中的一种或多种残 基：1)人T1R2中的K65、R383、D307、E302和D278，2)人T1R2中的S40、 S144、S165、Y103、D142和P277，和3)人T1R2中的I167、P185、T184、 T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、 I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168。
在本发明的上下文中，当只要涉及具体的相互作用残基(例如人T1R2 受体中的N143)时，就包括其相应残基中的全部，例如1)人T1R2或非人T1R2 中在进行序列对比的任何方法中对应于同一位置的任何残基、2)人T1R2或 非人T1R2中在存在或不存在配体或配体调节剂的情况下进行计算机建模的 任何方法中对应于同一位置的任何残基、3)人T1R2或非人T1R2中与所述 具体相互作用残基的结构作用或功能作用对应的任何残基、4)人T1R2或非 人T1R2中作为所述具体残基的多态变异、等位基因、突变等的任何残基、 5)人T1R2或非人T1R2中作为所述具体残基的保守置换或保守修饰变异体 的任何残基和6)人T1R2或非人T1R2中呈残基改性形式(例如所述具体相互 作用残基的人造化学模拟物)或未修饰形式(例如天然存在的形式)的任何相 应残基。
在另一个实施方案中，感化性受体的捕蝇夹结构域中的相互作用位点为 捕蝇夹结构域中部分或完全通过相互作用残基或一个或多个界面来概括或 限定的三维相互作用空间，所述界面为例如感化性受体和一种或多种感化性 受体调节剂之间或感化性受体和一种或多种感化性受体配体调节剂之间或 感化性受体和这两者组合之间的相互作用点、相互作用线或相互作用面。根 据本发明，对空间进行概括或限定的残基包括具有一个或多个以下骨架原子 和/或侧链原子的任何残基，所述骨架原子和/或侧链原子被定位成使它们可 潜在地与感化性受体配体中的原子或感化性受体配体调节剂中的原子或这 两者中的原子相互作用。
例如，本发明的相互作用空间可以是捕蝇夹结构域中的任何部分空间或 任何完整空间，当一种或多种感化性受体调节剂或感化性受体配体调节剂单 独或一起与感化性受体相互作用时，所述空间通常被所述一种或多种感化性 受体调节剂或感化性受体配体调节剂所占据。在一个实施例中，本发明的相 互作用空间为捕蝇夹结构域中通常被感化性受体调节剂(例如甜味实体)所占 据的空间。在另一个实施例中，本发明的相互作用空间为捕蝇夹结构域中在 感化性受体配体的存在下通常被感化性受体配体调节剂(例如甜味增强剂)所 占据的空间。在另一个实施例中，本发明的相互作用空间为捕蝇夹结构域中 通常被感化性受体调节剂(例如甜味实体)和感化性受体配体调节剂(例如甜 味实体增强剂)所占据的空间。在另一个实施例中，本发明的相互作用空间 为捕蝇夹结构域中的这样的空间，其基于部分在所述空间外侧或完全在所述 空间外侧发生的感化性受体和其配体之间或感化性受体和其配体调节剂之 间的相互作用而得以限定、成形或转化。
根据本发明，感化性受体的捕蝇夹结构域一般可以视为通过铰链区来连 接的两个叶(lobe)。感化性受体的捕蝇夹结构域中的示例性相互作用空间包 括与感化性受体中的铰链区、一个或两个叶的内侧、一个或两个叶的末梢或 它们的组合相关的任何空间。
就感化性受体调节剂而言，感化性受体的捕蝇夹结构域中的示例性相互 作用空间包括捕蝇夹结构域中通过铰链区来概括或至少部分限定的任何空 间。根据本发明，铰链区通常包含与将两个叶连接起来的3条链相靠近的残 基。在一个实施例中，铰链区包含这样的残基，所述残基与在一种或多种捕 蝇夹结构域(诸如mGluR受体中的捕蝇夹结构域)的晶体结构中观察到与激 动剂和拮抗剂相配合(coordinate)的残基同源。在另一个实施例中，T1R2中 的铰链区包括T1R2中的残基N143、S144和I167。
就感化性受体配体调节剂而言，感化性受体的捕蝇夹结构域中的示例性 相互作用位点包括任何以下空间，所述空间通过一个或两个叶中远离铰链区 的内侧及叶的末梢上得以与另一个叶上的残基相紧密靠近的残基来概括或 至少部分限定。
在另一个实施方案中，感化性受体的捕蝇夹结构域中的相互作用位点为 一个或多个相互作用残基与感化性受体的相互作用空间的组合。例如，感化 性受体的相互作用位点可以是与感化性受体的一个相互作用结构组件相关 的相互作用残基和与所述相互作用结构组件相靠近(例如不小于1埃且不大 于30埃)的三维空间的组合。感化性受体的相互作用位点的另一个实施例包 括与感化性受体的一个相互作用结构组件相关的相互作用残基和远离所述 相互作用结构组件的三维空间的组合。
通常，本发明提供的筛选方法可通过已知或后来发现的任何合适方式来 进行。在一个实施方案中，本发明提供的筛选方法在计算机中例如经由“效 力筛选(virtuescreening)”(使用任何合适的计算机建模系统)或经由对化合物 的特定或合理设计(使用任何合适的计算机设计系统)来进行。
在另一个实施方案中，本发明提供的筛选方法经由生物测定(例如对化 合物和感化性受体或其片段(例如遗传修饰的感化性受体或其片段诸如感化 性受体中突变的捕蝇夹结构域)之间的相互作用进行的高通量筛选)来进行。 在另一个实施方案中，本发明提供的筛选方法经由生物测定(或多种生物测 定)和计算机建模和/或计算机设计的组合来进行。例如，本发明提供的筛选 方法可以是对计算机设计或预筛选的化合物和感化性受体中突变的捕蝇夹 结构域之间的相互作用进行的高通量筛选的组合。
在一个实施例中，本发明提供的对感化性受体调节剂进行筛选的方法包 括使用已知的感化性受体调节剂(例如结构上与所关注的感化性受体调节剂 相似)来确定相互作用位点，然后确定试验实体是否适于经由如此确定的相 互作用位点而与感化性受体相互作用。
在另一个实施例中，本发明提供的对感化性受体调节剂进行筛选的方法 包括确定试验实体是否适于经由预先确定的相互作用位点(例如进行筛选前 所选择或确定的包括但不限于基于已知的感化性受体调节剂或感化性受体 调节剂的所期望特征来选择或确定的相互作用位点)而与感化性受体相互作 用。
在另一个实施例中，本发明提供的对感化性受体配体调节剂进行筛选的 方法包括确定针对感化性受体配体的对接位点(docking site)，随后确定试验 实体是否适于经由鉴于对感化性受体配体进行对接来选择的相互作用位点 而与感化性受体配体相互作用。根据本发明，对接过程(docking process)可包 括任何已知或后来发现的方法。例如，对接(docking)可以是这样的过程，其 中对分子的质心(center of mass)、取向(orientation)和内部自由度(internal degree of freedom)进行调整以使它们与结构模型中预先确定的空间相适应。 在一个实施例中，对接可以是这样的过程，其包括相对于感化性受体结构模 型(例如感化性受体模型的捕蝇夹结构域)而对感化性受体配体进行转化(translate)和旋转，同时调整感化性受体配体的内部扭转角度，从而使它与感 化性受体的相互作用位点相适应。广泛使用的对接程序(docking program)的 实例为GLIDE(Schroedinger,Inc)。
在另一个实施例中，本发明提供的对感化性受体配体调节剂进行筛选的 方法包括确定针对感化性受体配体的对接位点，随后使用感化性受体配体的 已知调节剂来确定相互作用位点，然后确定试验实体是否适于经由如此确定 的相互作用位点而与感化性受体配体相互作用。
在另一个实施例中，本发明提供的对感化性受体配体调节剂进行筛选的 方法包括确定试验实体是否适于经由针对感化性受体配体调节剂来预先确 定的相互作用位点而与感化性受体相互作用。
在另一个实施例中，本发明提供的对感化性受体配体调节剂进行筛选的 方法包括如下确定试验实体是否适于与感化性受体相互作用：确定(例如同 时确定)感化性受体配体和试验实体是否适于在以下相互作用位点来与感化 性受体相互作用：感化性受体中预先确定的相互作用位点或使用已知的感化 性受体配体及相关的其调节剂而确定的相互作用位点。
在另一个实施例中，本发明提供的对感化性受体配体调节剂进行筛选的 方法包括确定试验实体是否适于经由预先确定或非预先确定的相互作用位 点而与感化性受体相互作用及确定试验实体是否适于与感化性受体配体相 互作用。
在另一个实施例中，本发明提供的对感化性受体配体调节剂进行筛选的 方法包括确定试验实体是否适于经由预先确定或非预先确定的相互作用位 点而与感化性受体相互作用及确定这样的相互作用是否能如下使捕蝇夹结 构域中通过感化性受体配体和感化性受体之间的相互作用而形成的构象(例 如半关闭构象或关闭构象)得以稳定：例如在捕蝇夹结构域的铰链区或叶或 所述捕蝇夹结构域的末梢中经由范德华力、对疏水性原子或原子团进行包 埋、氢键、环层叠相互作用或盐桥静电相互作用等而形成有效的额外相互作用。
通常，已知或后来发现的任何合适方式可用于确定试验实体是否适于与 本发明的相互作用位点相互作用。例如，本领域技术人员可基于以下情况来 确定试验实体的适应性(suitability)：部分或全部试验实体是否与相互作用位 点所需要的特定空间相适应，例如试验实体是否基本上以与已知的感化性受 体调节剂或感化性受体配体调节剂相同的方式而与相互作用位点所需要的 特定空间相适应。
可选择地，本领域技术人员可基于以下情况来确定试验实体就相互作用 位点而言的适应性：所述试验实体是否与感化性受体形成与已知的感化性受 体调节剂或感化性受体配体调节剂(当它们与所述相互作用位点相互作用时) 所形成的相互作用相似的相互作用。
另外，本领域技术人员可基于以下情况来确定试验实体的适应性：所述 试验实体是否与相互作用位点形成有效的相互作用(例如范德华力、对疏水 性原子或原子团进行包埋、氢键、环层叠相互作用或盐桥静电相互作用等)。 在一个实施方案中，本领域技术人员可基于以下情况来确定试验实体作为感 化性受体配体调节剂的适应性：例如鉴于捕蝇夹结构域的可能柔性而就捕蝇 夹结构域的一种或多种构象而言，所述试验实体是否在没有与感化性受体或 感化性受体配体中的一个或多个原子形成范德华力重叠的情况下而与相互 作用位点形成有效的相互作用。
根据本发明，适于与感化性受体的捕蝇夹结构域中的一个或多个相互作 用位点相互作用的试验实体预示了感化性受体调节剂的候选物或感化性受 体配体调节剂的候选物。在一个实施方案中，适于与T1R2的捕蝇夹结构域 中的一个或多个相互作用位点相互作用的试验实体预示了T1R2受体调节剂 的候选物或T1R2受体配体调节剂的候选物。在另一个实施方案中，适于与 T1R2的捕蝇夹结构域中的一个或多个相互作用位点相互作用的试验实体预 示了T1R受体调节剂的候选物或T1R受体配体调节剂的候选物。在另一个 实施方案中，适于与T1R2的捕蝇夹结构域中的一个或多个相互作用位点相 互作用的试验实体预示了就GPCR超家族的受体而言受体调节剂的候选物 或受体配体调节剂的候选物。在另一个实施方案中，适于与感化性受体的捕 蝇夹结构域中的一个或多个相互作用位点相互作用的试验实体预示了就以 下受体而言受体调节剂的候选物或受体配体调节剂的候选物，所述受体与所 述感化性受体对应或属于与所述感化性受体相同的家族或类别。
根据本发明，适于与感化性受体的捕蝇夹结构域中的一个或多个相互作 用位点相互作用的试验实体预示了感化性受体调节剂的候选物或感化性受 体配体调节剂的候选物。在一个实施方案中，适于与T1R2的捕蝇夹结构域 中的一个或多个相互作用位点相互作用的试验实体预示了T1R2受体调节剂 的候选物或T1R2受体配体调节剂的候选物。
在一个实施例中，适于与一个或多个以下相互作用位点相互作用的试验 实体预示了T1R2受体配体增强剂的候选物，所述相互作用位点含有以下的 一个或多个相互作用残基：人T1R2中的K65、D278、L279、D307、R383 和V384。
在另一个实施例中，适于与一个或多个以下相互作用位点相互作用的试 验实体预示了就以下物质而言T1R2受体配体增强剂的候选物，所述相互作 用位点含有以下的一个或多个相互作用残基：人T1R2中的S40、S144、Y103、 D142和P277，所述物质为蔗糖或三氯蔗糖或结构与蔗糖或三氯蔗糖相似的 任何配体或以与蔗糖或三氯蔗糖相似的方式(例如经由蔗糖或三氯蔗糖所使 用的一个或多个相互作用空间和/或残基)而与T1R2相互作用的任何配体。
在本申请的上下文中，当只要涉及调节剂(例如T1R2受体或T1R2受体 配体的增强剂或抑制剂)时，就包括针对以下受体的调节剂：任何T1R受体、 GPCR超家族中的任何受体或与T1R2受体相应的任何受体(例如结构、功能 或表达模式与T1R2重叠或相似的任何受体)。在本发明中，试验实体可以是 任何化合物或分子(例如可潜在作为所需感化性受体调节剂来源或所需感化 性受体配体调节剂来源的任何化合物或实体)。例如，试验实体可以是组合 库(combinatorial library)中的成员、天然化合物库中的成员、“特别设计的” 化合物即基于各种所需特征或理论来设计的化合物等。
通常，感化性受体调节剂或配体包括任何这样的化合物或实体，所述化 合物或实体能够与感化性受体相互作用(例如与感化性受体结合)或能够调节 感化性受体的结构或功能(例如尤其是经由G蛋白信号转导途径而活化、钝 化、提高或降低感化性受体的信号转导活性)。
在一个实施方案中，感化性受体调节剂或配体为带有甜味的化合物或实 体，包括但不限于任何天然或合成的甜味化合物，例如非热量性甜味化合物、 热量降低性甜味化合物、非靶标热量性甜味化合物等。示例性甜味化合物包 括但不限于环拉酸、罗汉果苷、塔格糖、麦芽糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、 果糖、乳糖、阿司帕坦、胺葡萄糖苷和其它阿司帕坦衍生物、糖精、三氯蔗 糖、双氧
Figure BDA0001326697670001071
噻嗪钾、葡萄糖、赤藓醇、D-色氨酸、甘氨酸、甘露醇、山梨醇、麦芽醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、氢化葡萄糖糖浆(HGS)、氢化淀粉水解物 (HSH)、蛇菊苷、甜菊苷A和其它基于甜菊的糖苷、甜肽胺、carrelame和其 它基于胍的甜味剂、塔格糖、木糖醇、高果糖玉米糖浆等。
在另一个实施方案中，感化性受体调节剂或配体(在本发明中可互换使 用)为能够活化感化性受体例如能够活化与所述感化性受体相关的G蛋白信 号转导途径的化合物或实体。在另一个实施方案中，感化性受体调节剂或配 体为能够阻断或减少感化性受体活化的化合物或实体。在另一个实施方案 中，感化性受体调节剂或配体为能够调节感化性受体活性并能够诱导治疗所 需反应或信号转导的化合物或实体。在另一个实施方案中，感化性受体调节 剂或配体为感化性受体配体调节剂。
根据本发明，感化性受体配体调节剂包括任何这样的化合物或实体，所 述化合物或实体能够在感化性受体调节剂的存在下与感化性受体调节剂或 感化性受体相互作用或对感化性受体调节剂的活性或感化性受体的活性进 行调节。在一个实施方案中，感化性受体配体调节剂为感化性受体调节剂的 增强剂。在另一个实施方案中，感化性受体配体调节剂为感化性受体调节剂 的拮抗剂。在另一个实施方案中，感化性受体配体调节剂为感化性受体调节 剂的增强剂，但不具有感化性受体调节剂的基本活性。在另一个实施方案中， 感化性受体配体调节剂为甜味化合物的增强剂，但自身不具有基本的甜味， 所述增强剂例如通过动物或人类(诸如由至少8位人类味道测试者所组成的 小组中的大多数成员)经由本领域公知的程序来判断。在另一个实施方案中， 感化性受体配体调节剂为感化性受体调节剂的增强剂或抑制剂，并能够引起 所需要的治疗反应或信号转导。
本发明的另一个方面提供了感化性受体配体调节剂。一个实施方案提供 了通过本发明的筛选方法来鉴定的感化性受体配体调节剂。另一个实施方案 提供了能够经由本发明的相互作用位点而与感化性受体相互作用的感化性 受体配体调节剂。另一个实施方案提供了能够经由感化性受体的一个或多个 相互作用残基而与感化性受体相互作用的感化性受体配体调节剂。另一个实 施方案提供了这样的感化性受体配体调节剂，其能够经由捕蝇夹结构域中部 分或完全通过感化性受体的相互作用残基来概括、限定或成形的相互作用空 间而与感化性受体相互作用。另一个实施方案提供了感化性受体配体调节 剂，其不包括例如在本发明之前已知的天然或合成的甜味增强剂。
在本发明的上下文中，“能够与……相互作用”或“与……相互作用”是指 化合物或分子与另一种分子(例如感化性受体)结合或与另一种分子(例如感 化性受体)形成一种或多种分子相互作用(例如有效的相互作用)。示例性分子 相互作用(例如有效的相互作用)包括范德华力、对疏水性原子或原子团进行 包埋、氢键、环层叠相互作用、盐桥静电相互作用或它们的组合。
在一个实施方案中，本发明提供了这样的感化性受体配体调节剂，其能 够任选在感化性受体配体的存在下经由捕蝇夹结构域中的相互作用残基组 或部分或完全通过所述相互作用残基组或其中的任何小组来概括、成形或限 定的空间而与感化性受体相互作用，所述相互作用残基组为例如1)人T1R2 中的S40、S144、S165、Y103、D142和P277，2)人T1R2中的K65、R383、 D307、E302和D278，3)人T1R2中的I167、P185、T184、T326、E302、 V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、 V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，4)人T1R2 中的S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302和 D278，5)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142、P277、I167、P185、 T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、 I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168，6)人T1R2中 的K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、 A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、 T242、F103、Q328和S168，7)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142、 P277、K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、 V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、 F103、Q328和S168，8)人T1R2中的N143、S144和I167，或9)人T1R2 中的N143、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、 E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、 E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的感化性受体配体增强剂，其 能够在感化性受体配体的存在下经由以下的一个或多个相互作用残基而与 感化性受体相互作用：人T1R2中的K65、D278、L279、D307、R383和V384。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的蔗糖或三氯蔗糖增强剂，其 能够在蔗糖或三氯蔗糖的存在下经由以下的一个或多个相互作用残基而与 感化性受体相互作用：人T1R2中的S40、S144、Y103、D142和P277。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的感化性受体配体调节剂，其 能够任选在感化性受体配体的存在下经由至少1、2、3、4、5、6、7、8、9 或10个选自以下的相互作用残基而与感化性受体相互作用：人T1R2中的 N143、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、 D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、 I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的感化性受体配体调节剂，其 能够与感化性受体相互作用以使通过感化性受体和感化性受体配体之间的 相互作用而形成的构象(例如半关闭构象或关闭构象)得以稳定。
在另一个实施方案中，本发明提供了感化性受体配体调节剂，例如糖精、 糖精类似物、双氧
Figure BDA0001326697670001091
噻嗪钾、双氧
Figure BDA0001326697670001093
噻嗪钾类似物或具有以下性质的任何化 合物：能够经由与糖精或双氧
Figure BDA0001326697670001092
噻嗪钾所使用的相互作用位点相似或重叠的 相互作用位点而与感化性受体相互作用。在一个实施例中，本发明提供了感 化性受体配体增强剂，例如具有以下性质的糖精、糖精类似物、双氧
Figure BDA0001326697670001094
噻嗪 钾或双氧
Figure BDA0001326697670001095
噻嗪钾类似物：经由包括以下的一个或多个相互作用残基的相互 作用位点而与感化性受体相互作用：人T1R2中的K65、R383、D307、E302 和D278。
本发明的另一个实施方案提供了感化性受体调节剂。一个实施方案提供 了通过本发明的筛选方法来鉴定的感化性受体调节剂。另一个实施方案提供 了能够经由本发明的相互作用位点而与感化性受体相互作用的感化性受体 调节剂。另一个实施方案提供了能够经由感化性受体的一个或多个相互作用 残基而与感化性受体相互作用的感化性受体调节剂。另一个实施方案提供了 这样的感化性受体调节剂，其能够经由捕蝇夹结构域中部分或完全通过感化 性受体的相互作用残基来概括、限定或成形的相互作用空间而与感化性受体 相互作用。另一个实施方案提供了感化性受体调节剂，其不包括例如在本发 明之前已知的天然或合成的甜味实体。
在一个实施方案中，本发明提供了这样的感化性受体调节剂，其能够经 由捕蝇夹结构域中的相互作用残基组或部分或完全通过所述相互作用残基 组或其中的任何小组来概括、成形或限定的空间而与感化性受体相互作用， 所述相互作用残基组为例如1)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142 和P277，2)人T1R2中的K65、R383、D307、E302和D278，3)人T1R2中 的I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、R383、D307、 E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、 F103、Q328和S168，4)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142、P277、 K65、R383、D307、E302和D278，5)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、 D142、P277、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、 R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、 Q328和S168，6)人T1R2中的K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、 T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、Q328和S168，7)人T1R2 中的S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、 D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、 I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168，8)人T1R2中 的N143、S144和I167，或9)人T1R2中的N143、S40、S144、S165、Y103、 D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、 E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、 T242、F103、Q328和S168。
在另一个实施方案中，本发明提供了这样的感化性受体调节剂，其能够 经由至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个选自以下的相互作用残基而 与感化性受体相互作用：人T1R2中的N143、S40、S144、S165、Y103、 D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、 E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、 T242、F103、Q328和S168。
本发明的另一个实施方案提供了如下对感化性受体和/或其配体进行调 节的方法：对感化性受体的一个或多个相互作用位点进行调节。例如，本领 域技术人员可如下对感化性受体进行调节：在体内或在体外使感化性受体调 节剂或感化性受体配体调节剂或这两者(例如任选不包括在本发明之前已知 的天然甜味实体或甜味增强剂)与含有所述感化性受体的细胞相接触，其中 所述感化性受体调节剂或感化性受体配体能够与所述感化性受体的一个或 多个相互作用位点相互作用或靶向于所述感化性受体的一个或多个相互作 用位点。
在一个实施方案中，对感化性受体和/或其配体进行调节的方法如下进 行：对一个或多个相互作用残基或相互作用空间或它们的组合进行调节。在 另一个实施方案中，对感化性受体和/或其配体进行调节的方法如下进行： 在感化性受体配体的存在下与一个或多个相互作用残基相互作用。在另一个 实施方案中，对感化性受体或其配体进行调节的方法包括如下就感化性受体 配体对感化性受体的作用进行调节：在感化性受体配体的存在下经由一个或 多个相互作用残基而与感化性受体相互作用。
在另一个实施方案中，对感化性受体和/或其配体进行调节的方法如下 进行：任选在感化性受体配体的存在下经由相互作用残基组或部分或完全通 过所述相互作用残基组或其中的任何小组来概括、成形或限定的空间而与感 化性受体相互作用，所述相互作用残基组为例如1)人T1R2中的S40、S144、 S165、Y103、D142和P277，2)人T1R2中的K65、R383、D307、E302和 D278，3)人T1R2中的I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、 I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、V309、D142、S165、 S40、S303、T242、F103、Q328和S168，4)人T1R2中的S40、S144、S165、 Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302和D278，5)人T1R2中的 S40、S144、S165、Y103、D142、P277、I167、P185、T184、T326、E302、 V384、A305、I325、I306、R383、D307、E382、D278、I279、I67、V66、 V309、S303、T242、F103、Q328和S168，6)人T1R2中的K65、R383、D307、 E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、 E382、I279、I67、V66、V309、D142、S165、S40、S303、T242、F103、 Q328和S168，7)人T1R2中的S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、 R383、D307、E302、D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、 I325、I306、E382、I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168，8)人T1R2中的N143、S144和I167，或9)人T1R2中的N143、S40、 S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、D278、I167、 P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、I279、I67、 V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。
在另一个实施方案中，对感化性受体和/或其配体进行调节的方法如下 进行：经由以下的一个或多个相互作用残基而与感化性受体相互作用：人 T1R2中的N143、S144和I167。
在另一个实施方案中，对感化性受体和/或其配体进行调节的方法如下 进行：任选在感化性受体配体的存在下经由以下的一个或多个相互作用残基 而与感化性受体相互作用：人T1R2中的K65、D278、L279、D307、R383 和V384。
在另一个实施方案中，对感化性受体和/或其配体进行调节的方法如下 进行：任选在蔗糖或三氯蔗糖的存在下经由以下的一个或多个相互作用残基 而与感化性受体相互作用：人T1R2中的S40、S144、Y103、D142和P277。
在另一个实施方案中，增强感化性受体和/或其配体的方法如下进行： 任选在感化性受体配体的存在下经由以下的一个或多个相互作用残基而与 感化性受体相互作用：人T1R2中的K65、D278、L279、D307、R383、V384、 S40、S144、Y103、D142和P277。
在另一个实施方案中，对感化性受体和/或其配体进行调节的方法如下 进行：任选在感化性受体配体的存在下经由至少1、2、3、4、5、6、7、8、 9或10个选自以下的相互作用残基而与感化性受体相互作用：人T1R2中的 N143、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、 D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、 I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。
在另一个实施方案中，对感化性受体和/或其配体进行调节的方法如下 进行：任选在感化性受体配体的存在下经由至少1、2、3、4、5、6、7、8、 9或10个选自以下的相互作用残基而与感化性受体相互作用：人T1R2中的 N143、S40、S144、S165、Y103、D142、P277、K65、R383、D307、E302、 D278、I167、P185、T184、T326、E302、V384、A305、I325、I306、E382、 I279、I67、V66、V309、S303、T242、F103、Q328和S168。
根据本发明，对感化性受体和/或其配体进行调节的方法包括对感化性 受体的活性、结构、功能、表达和/或修饰进行调节及对与感化性受体相关 的病症例如生理病症或病理病症进行调节、治疗或采取预防措施。
通常，与感化性受体相关的生理病症或病理病症包括与味觉(例如甜味、 鲜味、苦味、酸味、咸味或它们的组合物)相关的病症或与例如胃肠系统、 代谢紊乱(metabolicdisorder)、功能性胃肠道病症(gastrointestinal disorder)等 相关的病症。
在一个实施方案中，本发明的方法(例如对感化性受体和/或其配体进行 调节的方法)包括调节、提高或降低甜味或鲜味或受试者对甜味或鲜味的生 理反应或其它反应。在另一个实施方案中，本发明的方法(例如对感化性受 体和/或其配体进行调节的方法)包括增强甜味或鲜味或受试者对甜味或鲜味 的生理反应或其它反应。
在另一个实施方案中，本发明的方法(例如对感化性受体和/或其配体进 行调节的方法)包括对胃肠系统相关病症的调节、治疗和/或预防措施，所述 胃肠系统相关病症包括但不限于与食管能动性(esophageal motility)相关的病 症(例如环咽失弛缓症(cricopharyngeal achalasia)、癔球症(globus hystericus)、 失弛缓症(achalasia)、扩散性食道痉挛和相关运动障碍(diffuse esophageal spasm and related motordisorder)、涉及食管的硬皮病(scleroderma involving the esophagus)等)、炎症性病症(inflammatory disorder)(例如胃食管返流 (gastroesophageal reflux)和食管炎(esophagitis)、感染性食管炎(infectious esophagitis)等)、消化性溃疡(pepticulcer)、十二指肠溃疡(duodenal ulcer)、胃 溃疡(gastric ulcer)、胃泌素瘤(gastrinoma)、应激性溃疡和糜烂(stress ulcer and erosion)、与药物相关的溃疡和糜烂(drug-associated ulcer and erosion)、胃炎 (gastritis)、食管癌(esophagealcancer)、胃肿瘤(tumor of the stomach)、吸收障 碍(disorder of absorption)(例如特定营养物质诸如碳水化合物、蛋白质、氨基 酸、脂肪、胆固醇和脂溶性维生素、水和钠、钙、铁、水溶性维生素等的吸 收障碍)、吸收不良(disorder of malabsorption)、粘膜功能缺损(defect in mucosal function)(例如炎症性或浸润性病症(inflammatory orinfiltrative disorder)、生化 或遗传异常(biochemical or genetic abnormality)、内分泌和代谢紊乱(endocrine and metabolic disorder)、蛋白丢失性肠病(protein-losing enteropathy)等)、消化 道的自身免疫性疾病(autoimmune disease of thedigestive tract)(例如乳糜泻 (celiac disease)、克罗恩病(Crohn’s disease)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis) 等)、肠应激综合征(irritable bowel syndrome)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、炎症性肠病的并发症、炎症性肠病的肠外表现(extraintestinal manifestation)、肠能动性障碍(disorder of intestinalmotility)、肠血管障碍 (vascular disorder of the intestine)、肛门病症(anorectialdisorder)(例如痔疮 (hemorrhoid)、肛门炎症(anal inflammation)等)、结肠直肠癌(colorectal cancer)、 小肠肿瘤(tumor of the small intestine)、肛门癌症(cancerof the anus)、肝代谢 紊乱(derangement of hepatic metabolism)、高胆红素血症(hyperbilirubinemia)、 肝炎(hepatitis)、酒精性肝病(alcoholic liver disease)和肝硬化(cirrhosis)、胆汁 性肝硬化(biliary cirrhosis)、肝脏肿瘤(neoplasm of theliver)、影响肝脏的浸润 性和代谢性疾病(infiltrative and metabolic diseaseaffecting the liver)(例如脂肪 肝(fatty liver)、雷耶综合征(Reye’s syndrome)、糖尿病性糖原病(diabetic glycogenosis)、糖原贮积病(glycogen storage disease)、威尔逊病(Wilson’s disease)、血色素沉着病(hemochromatosis))、胆囊和胆管疾病(diseaseof the gallbladder and bile duct)、胰腺病症(disorder of the pancreas)(例如胰腺炎 (pancreatitis)、胰腺外分泌机能不全(pancreatic exocrine insufficiency)、胰腺癌 (pancreatic cancer)等)、胃肠道和胰腺的内分泌肿瘤(endocrine tumor of thegastrointestinal tract and pancreas)等。
在另一个实施方案中，本发明的方法(例如对感化性受体和/或其配体进 行调节的方法)包括对代谢紊乱相关病症的调节、治疗和/或预防措施，所述 代谢紊乱相关病症为例如食欲、体重、食物或液体摄入或受试者对食物或液 体摄入的反应或饱满状态或受试者对饱满状态的感知、营养摄入和调节(例 如蛋白质-能量营养不良、与蛋白质-能量营养不良相关的生理缺损 (physiologic impariement)等)、肥胖症、继发性肥胖症(secondaryobsesity)(例 如甲状腺功能减退(hypothyroidism)、库欣病(Cushing’s disease)、胰岛素瘤 (insullinoma)、下丘脑病症(hypothalamic disorder)等)、进食障碍(eatingdisorder)(例如神经性厌食症(anorexia nervosa)、贪食症(bulimia)等)、维生素 缺乏或过多、胰岛素代谢(insulin metabolism)、糖尿病(diabetes)(I型和II型) 及其并发症(例如循环异常(circulatory abnormality)、视网膜病(retinopathy)、 糖尿病性肾病(diabetic nephropathy)、糖尿病性神经病(diabetic neuropathy)、 糖尿病性足部溃疡(diabetic foot ulcer)等)、葡萄糖代谢、脂肪代谢、低血糖 症(hypoglycemia)、高血糖症(hyperglycemia)、高脂蛋白血症 (hyperlipoproteinemia)等。
在另一个实施方案中，本发明的方法(例如对感化性受体和/或其配体进 行调节的方法)包括例如在没有任何特定病理病症(诸如消化性溃疡和癌症) 的情况下对功能性胃肠道病症相关病症的调节、治疗和/或预防措施，受试 者患有异常消化不良[例如感到腹胀、恶心、呕吐、腹痛、厌食、胃酸返流 或异常肠运动(便秘、腹泻等)]，这任选是由于胃肠道中尤其是胃中内容物的 滞留。在一个实施例中，功能性胃肠道病症包括这样的病症，其不具有任何 胃肠道的器质性疾病但具有影响受试者(例如人类)生活质量的一种或多种反复性胃肠道症状。
示例性功能性胃肠道病症包括但不限于功能性消化不良(functionaldyspepsia)、胃食管返流病症(gastroesophageal reflux condition)、糖尿病性胃 轻瘫(diabetic gastroparesis)、反流性食管炎(reflux esophagitis)、术后胃肠功能 障碍(postoperative gastrointestinal dysfunction)、恶心(nausea)、呕吐(vomiting)、 感到难受(sickly feeling)、胃灼热(heartburn)、感到腹胀(feeling of abdominaldistention)、胃部沉重(heavy stomach)、嗳气(belching)、胸纠结(chest writhing)、 胸痛(chest pain)、胃部不适(gastric discomfort)、厌食症(anorexia)、吞咽困难(dysphagia)、胃酸返流(reflux of gastric acid)、腹痛(abdominal pain)、便秘(constipation)、腹泻(diarrhea)、气促(breathlessness)、感到窒息(feeling ofsmothering)、低刺激或能量水平(low incentive or energy level)、咽阻塞(pharyngeal obstruction)、感到异物(feeling of foreign substance)、容易疲劳(easy fatigability)、颈强直(stiff neck)、肌强直(myotonia)、嘴干(mouth dryness)(口干(dry mouth)、口渴(thirst)等)、呼吸急促(tachypnea)、胃肠道中 的灼热感(burning sensation in the gastricintestinal tract)、四肢冷觉(cold sensation ofextremity)、注意力集中困难(difficulty in concentration)、急躁 (impatience)、睡眠障碍(sleep disorder)、头痛(headache)、全身不适(general malaise)、心悸(palpitation)、盗汗(night sweat)、焦虑(anxiety)、头晕(dizziness)、 眩晕(vertigo)、潮红(hot flash)、出汗过多(excess sweating)、抑郁(depression) 等。
在另一个实施方案中，本发明的方法(例如对感化性受体和/或其配体进 行调节的方法)包括在受试者中提高或促进消化、吸收、血液营养物质水平 和/或胃肠道能动性，例如促进胃排空(例如胃内容物的清除)、减少餐后早期 的腹胀、改善厌食症等。通常，这样的促进作用可直接实现或通过增加调节 性实体例如激素等的分泌来实现。
在另一个实施方案中，本发明的方法(例如对感化性受体和/或其配体进 行调节的方法)包括提高受试者的一种或多种胃肠功能，例如从而改善受试 者的生活质量或健康状态。
在另一个实施方案中，本发明的方法(例如对感化性受体和/或其配体进 行调节的方法)包括对T1R(例如T1R1、T1R2或T1R3)表达细胞的活性进行 调节，所述细胞为例如肝脏细胞(例如肝细胞、内皮细胞、肝巨噬细胞(Kupffer cell)、星形细胞(Stellate cell)、胆管上皮细胞等)、心脏细胞(例如内皮细胞、 心(cardiac)细胞和平滑肌细胞等)、胰腺细胞(例如α细胞、β细胞、δ细胞、 神经分泌(neurosecretory)PP细胞、D1细胞等)、乳头中的细胞(cell in the nipple)(例如导管上皮细胞(ductal epithelial cell)等)、胃细胞(例如粘液细胞、 周缘细胞、主细胞、G细胞、P/D1细胞)、肠细胞(例如肠内分泌细胞(enteroendocrine cell)、刷细胞(brush cell)等)、唾液腺细胞(例如浆粘液细胞(Seromucous cell)、粘液细胞、肌上皮细胞、闰管细胞(intercalated duct cell)、 纹状管细胞(striated duct cell)等)、L细胞(例如表达GLP-1的细胞等)、肠嗜 铬细胞(enterochromaffin cell)(例如表达5-羟色胺的细胞)、肠嗜铬样细胞(enterochromaffin-like cell)、G细胞(例如表达胃泌素的细胞)、D细胞(δ细胞 (例如表达生长抑素(somatostatin)的细胞))、I细胞(例如表达胆囊收缩素的细 胞(cholescystokinin、CCK)、K细胞(例如表达胃抑制性多肽的细胞)、P/D1 细胞(例如表达生长激素释放激素(ghrelin)的细胞)、主细胞(chief cell)(例如表 达胃蛋白酶的细胞)和S细胞(例如表达胰泌素的细胞)。在一个实施例中，本 发明的方法包括提高T1R在T1R表达细胞中的表达水平。在另一个实施例 中，本发明的方法包括提高T1R表达细胞的分泌水平。
在另一个实施方案中，本发明的方法(例如对感化性受体和/或其配体进 行调节的方法)包括对与激素、肽或酶产生相关的T1R表达细胞的表达、分 泌和/或功能水平进行调节。在一个实施例中，本发明的方法包括对葡萄糖 水平进行调节，例如感化性受体诸如T1R2的抑制剂可用于在受试者中降低 葡萄糖水平(例如葡萄糖吸收)。在另一个实施例中，本发明的方法包括对肠 降血糖素(incretin)的水平进行调节，例如感化性受体诸如T1R2的激动剂可 用于增加胰高血糖素样肽1(GLP-1)，由此增加胰岛素的产生。在另一个实施例中，本发明的方法包括对T1R表达细胞或产生胃肠激素的细胞 (gastrointestinalhormone producing cell)所产生的激素或肽的表达、分泌和/或 活性水平进行调节，所述激素或肽为例如5HT受体的配体(例如5-羟色胺)、 肠降血糖素(例如GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP))、胃泌素、胰泌 素、胃蛋白酶、胆囊收缩素、淀粉酶、生长激素释放激素、瘦蛋白、生长抑 素等。在另一个实施例中，本发明的方法包括对与T1R表达细胞所分泌的 激素、肽和/或酶相关的途径进行调节。
本发明所提供和/或适用于本发明方法的示例性感化性受体配体调节剂 包括具有以下结构式的化合物。
在本发明的一个实施方案中，感化性受体配体调节剂为具有结构式(I) 的化合物或其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001171
其中
G与D或E中的一个形成单键，并与D或E中的另一个形成双键；
R1为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR3、-S(O)aR3、-NR3R4、 -CONR3R4、-CO2R3、-NR3CO2R4、-NR3CONR4R5、-NR3CSNR4R5、 -NR3C(＝NH)NR4R5、-SO2NR3R4、-NR4SO2R3、-NR3SO2NR4R5、-B(OR3)(OR4)、 -P(O)(OR3)(OR4)或-P(O)(R3)(OR4)；
R2为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR6、-S(O)bR6、-NR6R7、 -CONR6R7、-CO2R6、-NR6CO2R7、-NR6CONR7R8、-NR6CSNR7R8、 -NR6C(＝NH)NR7R8、-SO2NR5R6、-NR5SO2R6、-NR5SO2NR6R7、-B(OR5)(OR6)、 -P(O)(OR5)(OR6)或-P(O)(R5)(OR6)；或可选择地，R1和R2与它们所连接的原 子一起形成芳基环、取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、 取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环，其中所述环任选与另一 个芳基环、取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的 环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环稠合；
条件是R1和R2不都为氢；
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳 基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳 基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、卤素、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、 -NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、 -NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、-NR9C(＝NH)NR10R11、-B(OR10)(OR11)、 -P(O)(OR10)(OR11)或-P(O)(R10)(OR11)；
B为-N-或-C(R12)-；
R12为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-NR13R14、-CN、-OR13、-S(O)dR13、 -CO2R13或-CONR13R14；
G为-C-或-S(O)2-；
条件是当G为-S(O)2-时，则G与E形成单键；
当D和G之间的键为单键时，则D为氢、烃基、取代的烃基、芳基、 取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃 基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃 基、-OR15、-NH-OR15、-S(O)eR15、-NR15R16、-NH-NHR15、-CO2R15或 -CONR15R16；
当G与D形成双键时，则D为＝O、＝S、＝N-OR15或＝N-NHR15；
当G为-S(O)2-时，n为0，而当G为-C-时，n为1；
E为-NR17-、-N-或-C(R18)-；
条件是仅当G与E形成单键时，E才为-NR17-；
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基或-CO2R19；
R18为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-NR20R21、-CN、-OR20、-S(O)fR20、 -CO2R20或-CONR20R21；
a、b、c、d、e和f独立为0、1或2；和
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R18、 R20和R21独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取 代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代 的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R3和R4与它们 所连接的原子、R4和R5与它们所连接的原子、R6和R7与它们所连接的原子、 R7和R8与它们所连接的原子、R9和R10与它们所连接的原子、R10和R11与 它们所连接的原子、R13和R14与它们所连接的原子、R15和R16与它们所连 接的原子或R20和R21与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂 环烃基环。
在式(I)的一个实施方案中，R1和R2与它们所连接的原子一起形成芳基 环、取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的环烃基 环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环，其中所述环任选与另一个芳基环、取 代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的环烃基环、杂 环烃基环或取代的杂环烃基环稠合。
在式(I)的一个实施方案中，感化性受体配体调节剂为具有结构式(II)的 化合物：
Figure BDA0001326697670001191
其中
Y与W或Z中的一个形成单键，并与W或Z中的另一个形成双键；
W为-C(R24)-、-S-、-N-、-N(R25)-或-O-；
Y为-C(R26)-或-N-；
Z为-C(R27)-、-S-、-N-、-N(R28)-或-O-；
R24为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、 -NR29R30、-CONR29R30、-CO2R29、-SO2NR29R30、-NR29SO2R30、-B(OR29)(OR30)、 -P(O)(OR29)(OR30)或-P(O)(R29)(OR30)；
R26为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、 -NR31R32、-CONR31R32、-CO2R31、-OCOR31、-SO2NR31R32、-NR31SO2R32、 -B(OR31)(OR32)、-P(O)(OR31)(OR32)或-P(O)(R31)(OR32)；
R27为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、-NR33R34、 -CONR33R34、-COR33、-CO2R33、-OCOR33、-SO2NR33R34、-NR33SO2R34、 -B(OR33)(OR34)、-P(O)(OR33)(OR34)或-P(O)(R33)(OR34)；或可选择地，R24和 R26与它们所连接的原子或R26和R27与它们所连接的原子一起形成环烃基 环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环；
g、h和i独立为0或1；
R25和R28独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；和
R29、R30、R31、R32、R33和R34独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、 取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取 代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或 可选择地，R29和R30与它们所连接的原子、R31和R32与它们所连接的原子 或R33和R34与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环；和
条件如下：
(a)当W为-O-或-S-或-NR25时，则Z为-C(R27)或-N-；和
(b)当Z为-O-或-S-或-NR28时，则W为-C(R24)或-N-。
在式(II)的一个实施方案中，(D)n-G为
Figure BDA0001326697670001201
在式(II)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIa)：
Figure BDA0001326697670001211
条件如下：
(a)当W为-O-或-S-或-NR25时，则Z为-C(R27)或-N-；
(b)当Z为-O-或-S-或-NR28时，则W为-C(R24)或-N-；和
(c)当B为-N-时，则A不是卤素。
在式(IIa)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIb)：
Figure BDA0001326697670001212
其中W为-C(R24)-或-N-；Y为-C(R26)-或-N-；和Z为-S-、-N(R28)-或-O-。
在式(IIb)的一个实施方案中，W为-C(R24)-；和Y为-C(R26)-。
在式(IIb)的一个实施方案中，W为-C(R24)-；Y为-C(R26)-；R24为氢、烃 基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、 -OR29、-S(O)gR29、-OCOR29、-NR29R30、-CONR29R30或-CO2R29；和R26为氢、 烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、 -OR31、-OCOR31、-S(O)hR31、-NR31R32、-CONR31R32或-CO2R31。在优选的实 施方案中，R24为氢、-CF3、烃基或取代的烃基；和R26为氢、-CF3、烃基或 取代的烃基。
在式(IIb)的一个实施方案中，W为-C(R24)-；Y为-C(R26)-；A为氢、烃 基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、-CN、-NO2、-S(O)cR9、-NR9R10、 -CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃 基或取代的芳基烃基；R24为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、 杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、-OCOR29、-NR29R30、 -CONR29R30或-CO2R29；和R26为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰 基、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OCOR31、-NR31R32、 -CONR31R32或-CO2R31。
在式(IIb)的一个实施方案中，W为-C(R24)-；Y为-C(R26)-；A为 -NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、 -OR9、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11；R17为氢、 烃基、取代的烃基、芳基烃基或取代的芳基烃基；R24为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、-OR29、-S(O)gR29、 -OCOR29、-NR29R30、-CONR29R30或-CO2R29；和R26为氢、烃基、取代的烃 基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、 -OCOR31、-NR31R32、-CONR31R32或-CO2R31。在优选的实施方案中，A为-OH、 -NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHOCH3、-NOCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、 -NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3； R17为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 苯基或苄基；R24为氢、-CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和R26为氢、-CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、正 丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在更优选的实施方案中，A为-NH2；R17为氢或甲基；R24为氢、-CF3、甲基或乙基；和R26为氢、-CF3、甲基或乙基。
在式(IIb)的一些实施方案中，R28为氢、烃基或芳基烃基。
在式(IIb)的一些实施方案中，R28为氢、甲基或苄基。
在式(IIb)的一些具体实施方案中，化合物具有选自以下的结构式或为其 互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001221
在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
在式(IIa)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIc)：
Figure BDA0001326697670001222
其中W为-S-、-N(R25)-或-O-；Y为-C(R26)-或-N-；和Z为-C(R27)-或-N-。 在优选的实施方案中，Y为-C(R26)-；和Z为-C(R27)-。
在式(IIa)的一个实施方案中，W为-S-、-N(R25)-或-O-；Y为-C(R26)-或-N-； Z为-C(R27)-或-N-；R27为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、杂烃 基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、-OCOR33、-NR33R34、 -CONR33R34或-CO2R33；和R26为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰 基、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OCOR31、-NR31R32、 -CONR31R32或-CO2R31。
在式(IIa)的一个实施方案中，W为-S-、-N(R25)-或-O-；Y为-C(R26)-或-N-； Z为-C(R27)-或-N-；R26和R27与它们所连接的原子一起形成环烃基环、取代 的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环。
在式(IIa)的一个实施方案中，W为-S-、-N(R25)-或-O-；Y为-C(R26)-或-N-； Z为-C(R27)-或-N-；A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、-NR9COR10、 -NHOR9、-NOR9、-OR9、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、 -NR9C(＝NH)NR10R11、-CN、-NO2、-S(O)cR9、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；和R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基或取代的芳基烃 基。
在式(IIa)的一个实施方案中，W为-S-、-N(R25)-或-O-；Y为-C(R26)-或-N-； Z为-C(R27)-或-N-；A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、-NR9COR10、 -NHOR9、-NOR9、-OR9、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11、 -NR9C(＝NH)NR10R11、-CN、-NO2、-S(O)cR9、-NR9R10、-NR9C(O)R10、-C(O)NR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃 基或取代的芳基烃基；R27为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰基、 杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、-OR33、-S(O)iR33、-OCOR33、-NR33R34、 -C(O)NR33R34或-CO2R33；和R26为氢、烃基、取代的烃基、酰基、取代的酰 基、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-OC(O)R31、 -NR31R32、-C(O)NR31R32或-CO2R31；或可选择地，R26和R27与它们所连接的 原子或多个原子一起形成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的 杂环烃基环。在更优选的实施方案中，A为-NH2；R17为氢、甲基、乙基、 丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或苄基；R26和R27独立为氢、烷基、取代的烷基、烃氧基、羧酸基团、羧酸酰胺基团或羧酸酯 基团；或可选择地，R26和R27与它们所连接的原子或多个原子一起形成环烃 基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环。
在式(IIa)的一些具体实施方案中，化合物具有选自以下的结构式或为其 互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001241
Figure BDA0001326697670001251
在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
在式(II)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIe)：
Figure BDA0001326697670001252
其中G与E形成单键，并与D形成双键；B为-N-；E为-NR17-；D为 ＝S、＝N-OR15或＝N-NHR15；W为-S-、-N(R25)-或-O-；Y为-C(R26)-；和Z为 -C(R27)-。
在式(II)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIf)：
Figure BDA0001326697670001253
其中
G与E形成双键，并与D形成单键；
B为-N-；
E为-N-；
D为-OR15、-NH-OR15、-NH-NHR15、-S(O)eR15或-NR15R16；
W为-S-、-N(R25)-或-O-；
Y为-C(R26)-；和
Z为-C(R27)-。
在式(IIe)或(IIf)的一个实施方案中，A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、 取代的芳基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、 -NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。更优选地，R17为 氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基或取代的芳基烃基；R26和R27独立为氢、 烷基、取代的烷基或烃氧基；或可选择地，R26和R27与它们所连接的原子或多个原子一起形成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃 基环。
在式(IIe)或(IIf)的一些具体实施方案中，本发明的化合物具有选自以下 的结构式或为其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001261
在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
在式(II)的实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IId)：
Figure BDA0001326697670001262
条件如下：
(a)当W为-O-或-S-或-NR25时，则Z为-C(R27)或-N-；和
(b)当Z为-O-或-S-或-NR28时，则W为-C(R24)或-N-。
在式(IId)的实施方案中，W为-S-、NR25或-O-；Y为-CR26-；Z为-C(R27)-； 及W和Y形成单键，并且Y和Z形成双键。
在式(IId)的实施方案中，W为-C(R24)-；Y为-CR26-；Z为-S-、-NR28-或 -O-；及W和Y形成双键，并且Y和Z形成单键。
在式(IId)的实施方案中，W为-S-、NR25或-O-；Y为-N-；Z为-C(R27)-； 及W和Y形成单键，并且Y和Z形成双键。
在式(IId)的实施方案中，W为-NR25；Y为-N-；Z为-C(R27)-；和Y与 每个W形成单键，并与Z形成双键。
在式(IId)的一些实施方案中，A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代 的芳基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、 -NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。优选地，R17为氢。 更优选地，R26和R27独立为氢、烷基、取代的烷基、烃氧基、羧酸基团或羧 酸酯基团；或可选择地，R26和R27与它们所连接的原子或多个原子一起形成环烃基环或取代的环烃基环。
在式(IId)的一些具体实施方案中，本发明的化合物具有选自以下的结构 式或为其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001271
在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
在式(I)的一个实施方案中，感化性受体配体调节剂为具有结构式(III)的 化合物：
Figure BDA0001326697670001272
其中
H为-C(R35)-或-N-；
I为-C(R36)或-N-；
J为-C(R37)-或-N-；
K为-C(R38)-或-N-；
R35为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR39、-S(O)jR39、 -NR39R40、-CONR39R40、-CO2R39、-SO2NR39R40、-NR39SO2R40、-B(OR39)(OR40)、 -P(O)(OR39)(OR40)或-P(O)(R39)(OR40)；
R36为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR41、-S(O)kR41、 -NR41R42、-CONR41R42、-CO2R41、-OCOR41、-SO2NR41R42、-NR41SO2R42、 -B(OR41)(OR42)、-P(O)(OR41)(OR42)或-P(O)(R41)(OR42)；
R37为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR43、-S(O)lR43、 -NR43R44、-CONR43R44、-CO2R43、-OCOR43、-SO2NR43R44、-NR43SO2R44、 -B(OR43)(OR44)、-P(O)(OR43)(OR44)或-P(O)(R43)(OR44)；或可选择地，R36和 R37与它们所连接的原子一起形成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环 或取代的杂环烃基环；
R38为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR45、-S(O)mR45、 -NR45R46、-CONR45R46、-COR45、-CO2R45、-OCOR45、-SO2NR45R46、 -NR45SO2R46、-B(OR45)(OR46)、-P(O)(OR45)(OR46)或-P(O)(R45)(OR46)；
j、k、l和m独立为0、1或2；和
R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45和R46独立为氢、烃基、取代的烃基、 芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃 基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃 基；或可选择地，R39和R40与它们所连接的原子、R41和R42与它们所连接 的原子、R43和R44与它们所连接的原子或R45和R46与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环；
条件是H、I、J和K中的至多两个为-N-。“H、I、J和K中的至多两个 为-N-”是指在H、I、J和K中有0个氮原子、1个氮原子或2个氮原子。
在式(III)的一个实施方案中，(D)n-G为
Figure BDA0001326697670001281
在式(III)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIIa)：
Figure BDA0001326697670001282
在式(IIIa)的一个实施方案中，A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取 代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代 的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、 -OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、 -NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。优选 地，A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHOCH3、-NOCH3、-NHC(O)CH3、 -NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、 -CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或 -CH2NHC(O)CH3。
在式(IIIa)的一个实施方案中，R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基 或取代的芳基烃基。优选地，R17为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或苄基。
在式(IIIa)的一个实施方案中，H为-C(R35)-；I为-C(R36)；J为-C(R37)-； 和K为-C(R38)-。
在式(IIIa)的一个实施方案中，A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取 代的芳基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、 -CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；和R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基 烃基或取代的芳基烃基。
在式(IIIa)的一个实施方案中，A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、 -NHOCH3、-NOCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、 -NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、 -CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；和R17为 氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基 或苄基。
在式(IIIa)的一个实施方案中，R35为氢、烃基、取代的烃基、卤素、杂 烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、-OR39、-S(O)jR39、-OCOR39、-NR39COR40、 -CONR39R40、-CO2R39、-NR39R40、-SO2NR39R40或-NR39SO2R40；R36为氢、烃 基、取代的烃基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、-OR41、-S(O)jR41、 -OCOR41、-NR41R42、-NR41COR42、-CONR41R42、-CO2R41、-SO2NR41R42或 -NR41SO2R42；R37为氢、烃基、取代的烃基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、 -CN、-NO2、-OR43、-S(O)jR43、-OCOR43、-NR43R44、-NR43COR44、-CONR43R44、 -CO2R43、-SO2NR43R44或-NR43SO2R44；或可选择地，R36和R37与它们所连接 的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环；和R38为氢、烃基、取代 的烃基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、-NO2、-OR45、-S(O)jR45、-OCOR45、 -NR45R46、-NR45COR46、-CONR45R46、-CO2R45、-SO2NR45R46、-NR45SO2R46。 优选的是，R38为氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取 代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、-CN、 -NO2、-OR45、-S(O)jR45、-OCOR45、-NR45R46、-NR45COR46、-CONR45R46、 -CO2R45、-SO2NR45R46或-NR45SO2R46。也优选的是，A为-NH2；R17为氢、 甲基、乙基或苄基；和R35、R36、R37和R38独立为氢、氟、氯、溴、甲基、 三氟甲基、乙基、异丙基、环丙基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基、甲基丁 烯基、取代的丙烯基、取代的甲基丙烯基、取代的丁烯基、取代的甲基丁烯 基、-NH-烷基、-NH-(取代的烷基)、-OH、-OCH3、-O-环烷基、-O-苄基或-CO2H。
在式(IIIa)的一些具体实施方案中，化合物具有选自以下的结构式或为 其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001301
Figure BDA0001326697670001311
Figure BDA0001326697670001321
Figure BDA0001326697670001331
在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
在式(IIIa)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIIa1)：
Figure BDA0001326697670001332
其中
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳 基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳 基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、 -NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基或取代的芳基烃基；
X1为-CH2-、-O-、-NR9-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X2为亚烃基、取代的亚烃基、亚杂烃基或取代的亚杂烃基；
m为0或1；
Y1为杂环烃基、取代的杂环烃基、
Figure BDA0001326697670001341
X3和X5独立为共价键、-O-或-NR9-；
X4为O、NR9、N-OR9或S；
Rx为卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、烃基、取代的烃基、芳基、取代 的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
n为0、1、2或3；
Ry为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、 取代的杂芳基烃基或-NR9R10；和
R9和R10各自独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基 烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、 杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
条件是当X1为-O-或-S-并且m为0时，则X3不是-O-。
在式(IIIa1)的一个实施方案中，X1为-CH2-；和Y1为
Figure BDA0001326697670001342
在式(IIIa1)的一个实施方案中，X1为-O-、-NR9-或-S-；m为0或1；和 Y1为杂环烃基或取代的杂环烃基。
在式(IIIa1)的一个实施方案中，X1为-O-、-NR9-或-S-；m为1；和Y1为
Figure BDA0001326697670001343
在式(IIIa1)的一些实施方案中，X2为亚甲基、亚乙基、亚丙基、二甲基 亚乙基(dimethylethylene)、甲基亚环丙基(methylcyclopropylene)或环丙基亚甲 基(cyclopropylmethylene)。
在式(IIIa1)的一些实施方案中，A为氢、烃基、取代的烃基、-CN、-OR9、 -NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10。
在式(IIIa1)的一些实施方案中，R17为氢、烃基或取代的烃基。
在式(IIIa1)的一些实施方案中，Y1为杂环烃基或取代的杂环烃基。优选 的是，Y1为哌啶基、取代的哌啶基、四氢呋喃基、取代的四氢呋喃基、四氢 吡喃基、取代的四氢吡喃基、二氢呋喃基、取代的二氢呋喃基、吡咯烷基、 取代的吡咯烷基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)或取代的氧杂环丁烷基。也优选的 是，取代的杂环烃基包含一个或多个选自以下的取代基：烃基、取代的烃基、 芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃 基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、-NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、 -CONR9R10、-CO2R9和-NR9CO2R10。
在式(IIIa1)的一些实施方案中，X4为O。
在式(IIIa1)的一些实施方案中，-X3-C(X4)-X5-为-C(O)-、-C(O)-NH-、 -NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、 -O-C(O)-NH-、-C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、 -C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、 -C(N-OH)-或-C(S)-。
在式(IIIa1)的一些实施方案中，A为氢、烃基、取代的烃基或-NR9R10； R17为氢；和Y1为哌啶基、取代的哌啶基、四氢呋喃基、取代的四氢呋喃基、 四氢吡喃基、取代的四氢吡喃基、二氢呋喃基、取代的二氢呋喃基、吡咯烷 基、取代的吡咯烷基、氧杂环丁烷基或取代的氧杂环丁烷基。
在式(IIIa1)的一些实施方案中，A为氢、烃基、取代的烃基或-NR9R10； R17为氢；Y1为-X3-C(X4)-X5-；和-X3-C(X4)-X5-为-C(O)-、-C(O)-NH-、 -NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、 -O-C(O)-NH-、-C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、 -C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、 -C(N-OH)-或-C(S)-。
在式(IIIa1)的一些具体实施方案中，化合物具有选自以下的结构式或为 其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001361
在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
在式(III)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIIb)：
Figure BDA0001326697670001362
在式(IIIb)的一个实施方案中，A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取 代的芳基、-CN、-NO2、-OR9、-S(O)cR9、-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、 -NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。
在式(IIIb)的一个实施方案中，R17为氢、烃基或取代的烃基。
在式(IIIb)的一个实施方案中，A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取 代的芳基、-OR1、-SR1、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、 -NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11；和R17为氢、烃基 或取代的烃基。
在式(IIIb)的一个实施方案中，H为-C(R35)-或-N-；I为-C(R36)-；J为 -C(R37)-；和K为-C(R38)-或-N-。
在式(IIIb)的一个实施方案中，H为-C(R35)-；I为-C(R36)-；J为-C(R37)-； 和K为-C(R38)-。
在式(IIIb)的一个实施方案中，R35为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取 代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、 取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、 -CN、-NO2、-OR39、-S(O)jR39、-OCOR39、-NR39R40、-CONR39R40、-CO2R39、 -SO2NR39R40或-NR39SO2R40；R36为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代 的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、 -NO2、-OR41、-S(O)kR41、-OCOR41、-NR41R42、-CONR41R42、-CO2R41、 -SO2NR41R42或-NR41SO2R42；R37为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳 基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、取代 的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、 -NO2、-OR43、-S(O)lR43、-OCOR43、-NR43R44、-CONR43R44、-CO2R43、 -SO2NR43R44或-NR43SO2R44；和R38为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代 的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、卤素、杂烃基、 取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、 -CN、-NO2、-OR45、-S(O)mR45、-OCOR45、-NR45R46、-CONR45R46、-COR45、 -CO2R45、-SO2NR45R46或-NR45SO2R46。
在式(IIIb)的一个实施方案中，A为-NH2；R17为氢、甲基、乙基或苄基； 和R35、R36、R37和R38独立为氢、氟、氯、溴、-CN、烷基、取代的烷基、 烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、 取代的环烯基、杂烷基、取代的杂烷基、杂环烃基、取代的杂环烃基、-O- 烷基、-O-(取代的烷基)、-O-烯基、-O-(取代的烯基)、-NH-烷基、-NH-(取代 的烷基)、-NH-烯基、-NH-(取代的烯基)、-S-烷基、-S-(取代的烷基)、-S-烯 基或-S-(取代的烯基)。
在式(IIIb)的一些具体实施方案中，化合物具有选自以下的结构式或为 其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001381
Figure BDA0001326697670001391
Figure BDA0001326697670001401
Figure BDA0001326697670001411
Figure BDA0001326697670001421
Figure BDA0001326697670001431
Figure BDA0001326697670001441
Figure BDA0001326697670001451
在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
在式(IIIb)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIIb1)：
Figure BDA0001326697670001461
其中
A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳 基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳 基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、 -NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9或-NR9CO2R10；
R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基烃基或取代的芳基烃基；
X1为-CH2-、-O-、-NR9-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X2为亚烃基、取代的亚烃基、亚杂烃基或取代的亚杂烃基；
m为0或1；
Y1为杂芳基、取代的杂芳基、杂环烃基、取代的杂环烃基、
Figure BDA0001326697670001462
X3和X5独立为共价键、-O-或-NR9-；
X4为O、NR9、N-OR9或S；
Rx为卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、烃基、取代的烃基、芳基、取代 的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取 代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
n为0、1、2或3；
Ry为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、 取代的杂芳基烃基或-NR9R10；和
R9和R10各自独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基 烃基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、 杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
条件是当X1为-O-或-S-并且m为0时，则X3不是-O-。
在式(IIIb1)的一个实施方案中，X1为-CH2-；和Y1为
Figure BDA0001326697670001471
在式(IIIb1)的一个实施方案中，X1为-O-、-NR9-或-S-；m为0或1；和 Y1为杂环烃基或取代的杂环烃基。
在式(IIIb1)的一个实施方案中，X1为-O-、-NR9-或-S-；m为1；和Y1为
Figure BDA0001326697670001472
在式(IIIb1)的一些实施方案中，X2为亚烷基、取代的亚烷基、亚杂烷基、 取代的亚杂烷基、亚烯基、取代的亚烯基、亚杂烯基或取代的亚杂烯基。
在式(IIIb1)的一些实施方案中，X2为亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙 基、亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、二甲基亚乙 基、甲基亚环丙基、环丙基亚甲基、亚乙烯基、亚丙烯基或亚丁烯基。
在式(IIIb1)的一个实施方案中，A为氢、烃基、取代的烃基、-CN、-NO2、 -OR9、-S(O)cR9、-NR9COR10、-NHOR9、-NR9R10、-NOR9、-CONR9R10、-CO2R9、 -NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。
在式(IIIb1)的一个实施方案中，R17为氢、烃基或取代的烃基。
在式(IIIb1)的一个实施方案中，Y1为杂环烷基、取代的杂环烷基、杂环 烯基或取代的杂环烯基。优选的是，Y1为哌啶基、取代的哌啶基、四氢呋喃 基、取代的四氢呋喃基、四氢吡喃基、取代的四氢吡喃基、二氢呋喃基、取 代的二氢呋喃基、吡咯烷基、取代的吡咯烷基、氧杂环丁烷基、取代的氧杂 环丁烷基、糖环基团或其衍生基团或取代的糖环基团或其衍生基团。
在式(IIIb1)的一个实施方案中，Y1为杂芳基或取代的杂芳基。优选的是， Y1为吡啶基、取代的吡啶基、吡咯基、取代的吡咯基、呋喃基、取代的呋喃 基、吡唑基、取代的吡唑基、异
Figure BDA0001326697670001473
唑基、取代的异
Figure BDA0001326697670001474
唑基、
Figure BDA0001326697670001475
唑基和取代的
Figure BDA0001326697670001476
唑基。也优选的是，取代的杂环烷基或取代的杂环烯基包含一个或多个选自 以下的取代基：烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-OR9、-NO2、-S(O)cR9、-NOR9、 -NHOR9、-NR9COR10、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9和-NR9CO2R10。
在式(IIIb1)的一个实施方案中，Y为
Figure BDA0001326697670001481
优选的是，X4为O。
在式(IIIb1)的一个实施方案中，-X3-C(X4)-X5-为-C(O)-、-C(O)-NH-、 -NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、 -O-C(O)-NH-、-C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、 -C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、 -C(N-OH)-或-C(S)-。
在式(IIIb1)的一个实施方案中，A为氢、烃基、取代的烃基或-NR9R10； R17为氢；和Y1为哌啶基、取代的哌啶基、四氢呋喃基、取代的四氢呋喃基、 四氢吡喃基、取代的四氢吡喃基、二氢呋喃基、取代的二氢呋喃基、吡咯烷 基、取代的吡咯烷基、氧杂环丁烷基、取代的氧杂环丁烷基、单糖环基团、 取代的单糖环基团、吡啶基、取代的吡啶基、吡咯基、取代的吡咯基、呋喃 基、取代的呋喃基、吡唑基、取代的吡唑基、异
Figure BDA0001326697670001483
唑基、取代的异
Figure BDA0001326697670001484
唑基、
Figure BDA0001326697670001486
唑基或取代的
Figure BDA0001326697670001485
唑基。
在式(IIIb1)的一个实施方案中，A为氢、烃基、取代的烃基或-NR9R10； R17为氢；Y1为-X3-C(X4)-X5-；和-X3-C(X4)-X5-为-C(O)-、-C(O)-NH-、 -NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、 -O-C(O)-NH-、-C(NH)-、-C(NH)-NH-、-NH-C(NH)-、-NH-C(NH)-NH-、 -C(NH)-O-、-O-C(NH)-、-O-C(NH)-O-、-NH-C(NH)-O-、-O-C(NH)-NH-、 -S(O)2-、-NH-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-O-S(O)2-、-S(O)2-O-、-C(N-OH)-或-C(S)-。
在式(IIIb1)的一些具体实施方案中，化合物具有选自以下的结构式或为 其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001482
Figure BDA0001326697670001491
Figure BDA0001326697670001501
Figure BDA0001326697670001511
Figure BDA0001326697670001521
Figure BDA0001326697670001531
Figure BDA0001326697670001541
Figure BDA0001326697670001551
Figure BDA0001326697670001561
在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
在式(III)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IIIc)：
Figure BDA0001326697670001562
其中D为卤素、-OR15、-NH-OR15、-NH-NHR15、-S(O)eR15或-NR15R16。
在式(IIIc)的一个实施方案中，R35、R36、R37和R38独立为氢、烃基或取 代的烃基。优选的是，H为-C(R35)-；I为-C(R36)；J为-C(R37)-；和K为-C(R38)-。
在式(IIIc)的一些具体实施方案中，化合物具有选自以下的结构式或为 其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001571
在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
在式(III)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(XI)：
Figure BDA0001326697670001581
其中
R12为氢、-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；
D为-OH或-SH；和
A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、 -NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；
条件是当R12为氢时，则R35、R36、R37和R38不是氢。
在式(XI)的一个实施方案中，R12为-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H； 和A为-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、 -NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、 -CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3。
在式(XI)的一些实施方案中，
当R36、R37、R38和R35为氢、D为-OH并且A为-CO2H时，则R12不是 -CO2H或-OH；
当R36、R37、R38和R35为氢、D为-OH并且A为-NH2时，则R12不是-CO2H 或CN；
当R36、R38和R35为氢、R37为-OMe、D为-OH并且A为-CH2OH时， 则R12不是-CH2OH；和
当R36、R38和R35为氢、R37为氢或甲基、D为-OH并且A为-CO2H时， 则R12不是-SH。
在式(III)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(XII)：
Figure BDA0001326697670001582
其中
R12为氢、-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；
D为-SH或-OH；
A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、 -NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；
R36为氢、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、 -CH2OCH3、-CN、-C(O)NR41R42、-CO2R41、-SO2NR39R40、-NR39SO2R40、 -B(OR39)(OR40)、-P(O)(OR39)(OR40)或-P(O)(R39)(OR40)；和
R37为氢、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、 -CH2OCH3、-CN、-C(O)NR43R44、-CO2R43、-SO2NR43R44、-NR43SO2R44、 -B(OR43)(OR44)、-P(O)(OR43)(OR44)或-P(O)(R43)(OR44)。
在式(XII)的一个实施方案中，R12为-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H。
在式(III)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(XIII)：
Figure BDA0001326697670001591
其中
D为＝O或＝S；
A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、 -NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3；
R17为氢、烃基、芳基或芳基烃基。
在式(XIII)的一个实施方案中，当A为-NH2并且R35、R36、R37和R38为氢时，则R17不是甲基、乙基或苯基。
在式(XIII)的一些具体实施方案中，化合物具有选自以下的结构式或为 其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001592
Figure BDA0001326697670001601
在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
在式(III)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(XIV)：
Figure BDA0001326697670001602
其中A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、 -NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3； 和R17为烃基、芳基或芳基烃基。
在式(I)的一个实施方案中，感化性受体配体调节剂为具有结构式(IV)的 化合物：
Figure BDA0001326697670001611
其中
L为-CHR60-、-NR47、-O-或-S-；
M为-CHR61-、-NR48、-O-或-S-；
R为-CHR62-、-NR49、-O-或-S-；
T为-CHR63-、-NR50、-O-或-S-；
o和p独立为0、1或2；
R60为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR64、-S(O)tR64、-OCOR64、 -NR64COR65、-NR64R65、-CONR64R65、-CO2R64、-SO2NR64R65、-NR64SO2R65、 -B(OR64)(OR65)、-P(O)(OR64)(OR65)或-P(O)(R64)(OR65)；
R61为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR66、-S(O)uR66、 -OCOR66、-NR66COR67、-NR66R67、-CONR66R67、-CO2R66、-SO2NR66R67、 -NR66SO2R67、-B(OR66)(OR67)、-P(O)(OR66)(OR67)或-P(O)(R66)(OR67)；
R62为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR68、-S(O)vR68、 -OCOR68、-NR68COR69、-NR68R69、-CONR68R69、-CO2R68、-SO2NR68R69、 -NR68SO2R69、-B(OR68)(OR69)、-P(O)(OR68)(OR69)或-P(O)(R68)(OR69)；
R63为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR70、-S(O)xR70、 -OCOR70、-NR70COR71、-NR70R71、-CONR70R71、-CO2R70、-SO2NR70R71、 -NR70SO2R71、-B(OR70)(OR71)、-P(O)(OR70)(OR71)或-P(O)(R70)(OR71)；或可选 择地，R60和R61与它们所连接的原子、R61和R62与它们所连接的原子或R62和R63与它们所连接的原子一起形成芳基环、取代的芳基环、杂芳基环、取 代的杂芳基环、环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基 环；
t、u、v和x独立为0、1或2；
R64至R71独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂 芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R64和R65与它们所连接的原子、 R66和R67与它们所连接的原子、R68和R69与它们所连接的原子或R70和R71与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环；和
R47至R50独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；
条件是L、M、R和T中至多只有一个为杂原子。
在式(IV)的一个实施方案中，B为-N-；和E为-NR17-或-N-。优选的是， G为-C-。
在式(IV)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(XV)：
Figure BDA0001326697670001621
其中D为-SH或-OH；和A为-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、 -NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、 -CN、-CH2OH、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、 -CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3。
在式(XV)的一些具体实施方案中，化合物具有选自以下的结构式或为 其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001622
在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
在式(IV)的一个实施方案中，B为-N-；E为-NR17-或-N-；A为氢、烃基、 取代的烃基、芳基、取代的芳基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、 -CO2R9、-NR9CO2R10、-NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或 -NR9C(＝NH)NR10R11；和D为＝O、＝S或＝N-OR15。
在式(IV)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IVb)：
Figure BDA0001326697670001631
其中L为-CHR60-；M为-CHR61-；R为-CHR62-；和T为-CHR63-。
在式(IV)的一些具体实施方案中，化合物具有选自以下的结构式或为其 互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001632
在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
在式(IV)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IVa)：
Figure BDA0001326697670001633
在式(IVa)的一个实施方案中，L为-CHR60-；M为-CHR61-；R为-CHR62-； 和T为-CHR63-。优选的是，A为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳 基、-OR9、-SR9、-CN、-NR9R10、-CONR9R10、-CO2R9、-NR9CO2R10、 -NR9CONR10R11、-NR9CSNR10R11或-NR9C(＝NH)NR10R11。
在式(IVa)的一些具体实施方案中，化合物具有选自以下的结构式或为其 互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001634
在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
在式(II)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(Va)：
Figure BDA0001326697670001641
其中D为氢、烃基、芳基、卤素、-OH、-NH2、-SR15、-CH3、-CO2H 或-CONH2；A为-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、 -NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHC(NH)NH2、-CN、-CH2OH、-CH2NH2、 -CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CO2H、-CONH2、-CONHCH3或-CH2NHC(O)CH3； 和R15为氢、烃基、取代的烃基或芳基烃基。
在式(Va)的一个实施方案中，Y与W形成单键，并与Z形成双键；W 为-C(R24)-或-N-；Y为-C(R26)-或-N-；和Z为-S-、-N(R28)或-O-。
在式(Va)的一个实施方案中，Y与W形成双键，并与Z形成单键；W 为-S-、-N(R25)或-O-；Y为-C(R26)-或-N-；和Z为-C(R27)-或-N-。
在式(Va)的一些实施方案中，其中B为-C(R12)-。
在式(Va)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(V)：
Figure BDA0001326697670001642
其中
R26为氢、烃基、卤素、-CO2R54、-CONR54R55、-SO2NR54R55、-NR54SO2R55、 -B(OR54)(OR55)、-P(O)(OR54)(OR55)或-P(O)(R54)(OR55)；
R27为氢、烃氧基、烃基、取代的烃基、卤素、-CN、-C(O)NR56R57、-CO2R56、 -SO2NR56R57、-NR56SO2R57、-B(OR56)(OR57)、-P(O)(OR56)(OR57)或 -P(O)(R56)(OR57)；或可选择地，R52和R53与它们所连接的原子一起形成杂环 烃基环或取代的杂环烃基环；和
R54、R55、R56和R57独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、 芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、 杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R54和R55与它们所连接的原子或R56和R57与它们所连接的原子一起形成杂环烃 基环或取代的杂环烃基环；
条件是当R26和R27为氢并且D为-SH时，则A为-NH2。
在式(V)的一个实施方案中，
当D为甲基、A为二甲基氨基并且R53为氢时，则R52不是甲基、乙基 或羧基；
当D为甲基、A为二甲基氨基并且R53为甲基时，则R52不是甲基；
当D为-SCH3、A为二甲基氨基并且R53为氢时，则R52不是乙氧羰基 (carboethoxy)；
当D为氢、A为二甲基氨基并且R53为氢时，则R52不是羧基或乙氧羰 基；
当D为氢、A为二甲基氨基并且R53为甲基时，则R52不是甲基；
当D为氢、A为甲基氨基并且R53为氢时，则R52不是甲基、乙基或乙 氧羰基；
当D为氢、A为甲基氨基并且R53为甲基时，则R52不是甲基或乙氧羰 基；
当D为氢、A为甲基氨基并且R53为-CH2NMe时，则R52不是甲基或乙 氧羰基；
当D为苯基、A为甲基氨基并且R53为氢时，则R52不是甲基；和
当D为苯基、A为-NH(CO)CH3并且R53为甲基时，则R52不是甲氧羰 基(carbomethoxy)。
在式(V)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(VI)：
Figure BDA0001326697670001651
其中D为氢、-CH3、-C2H5、苯基或苄基。
在式(V)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(VII)：
Figure BDA0001326697670001652
其中A为氢、-CH3、-C2H5、苯基或苄基。
在式(V)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(VIII)：
Figure BDA0001326697670001653
其中
R9和R10独立为氢、-CH3、-C2H5、苯基或苄基；和
条件是R9和R10都不是氢(both R9and R10are not hydrogen)。
在式(V)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(IX)：
Figure BDA0001326697670001661
其中
R52为烃基、取代的烃基、-CN、-C(O)NR54R55、-CO2R54、-SO2NR54R55、 -NR54SO2R55、-B(OR54)(OR55)、-P(O)(OR54)(OR55)或-P(O)(R54)(OR55)；
R53为烃基、-CO2R56、-CONR56R57、-SO2NR56R57、-NR56SO2R57、 -B(OR56)(OR57)、-P(O)(OR56)(OR57)或-P(O)(R56)(OR57)；和
R54至R57独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R52和R53与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环。
在式(V)的一个实施方案中，本发明的化合物具有结构式(X)：
Figure BDA0001326697670001662
其中
D为-OH、-SH或-NH2；
R52为烃基、取代的烃基、烃氧基、-CN、-C(O)NR54R55、-CO2R54、 -SO2NR54R55、-NR54SO2R55、-B(OR54)(OR55)、-P(O)(OR54)(OR55)或 -P(O)(R54)(OR55)；和
R54和R55独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R54和R55与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环。
在式(Va)的一些具体实施方案中，化合物具有选自以下的结构式或为其 互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001671
Figure BDA0001326697670001681
Figure BDA0001326697670001691
其中
R12为-OH、-SH、-CN、-CH2OH或-CO2H；和
R51为-CH3、-CH2CH3、苄基或-CH2CO2CH2CH3。
在一些优选的实施方案中，这些化合物的盐为盐酸盐或三氟乙酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，感化性受体配体调节剂为具有结构式 (XVI)的化合物或其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001692
其中
n为1、2或3；
G各自独立为-C(R77)(R79)-、-C(O)-、-NR77-或-S(O)2-；
条件是当n大于1时，则只有一个G为-C(O)-、-C(S)、-S(O)2-或-NR77-；
Y为-C(O)-、-C(S)或-S(O)2-；
R70为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR72、-S(O)aR72、-NR72R73、 -CONR72R73、-CO2R72、-NR72CO2R73、-NR72CONR73R74、-NR72CSNR73R74、 -NR72C(＝NH)NR73R74、-SO2NR72R73、-NR72SO2R73、-NR72SO2NR73R74、 -B(OR72)(OR73)、-P(O)(OR72)(OR73)或-P(O)(R72)(OR73)；
a和b独立为0、1或2；
R71为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR74、-S(O)bR74、 -NR74R75、-CONR74R75、-CO2R74、-NR74CO2R75、-NR74CONR75R76、 -NR74CSNR75R76、-NR74C(＝NH)NR75R76、-SO2NR74R75、-NR74SO2R75、 -NR74SO2NR75R76、-B(OR74)(OR75)、-P(O)(OR74)(OR75)或-P(O)(R74)(OR75)； 或可选择地，R71和R72与它们所连接的原子一起形成芳基环、取代的芳基环、 杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取 代的杂环烃基环，其中所述环任选与另一个芳基环、取代的芳基环、杂芳基 环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂 环烃基环稠合；
R72至R76独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R72和R73与它们所连接的原子、R73和R74与它们所连接的原子、R74和R75与它们所 连接的原子及R75和R76与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的 杂环烃基环；和
R77至R79独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R77和R79与它们所连接的原子一起形成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取 代的杂环烃基环。
在式(XVI)的一些实施方案中，当G为-C(O)-并且R78为氢时，则R71和 R72不形成苯基环。在其它实施方案中，R70和R71与它们所连接的原子一起 形成芳基环、取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代 的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环，其中所述环任选与另一个芳 基环、取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的环烃 基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环稠合。
式(XVI)的其它实施方案提供了具有结构式(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX) 的化合物：
Figure BDA0001326697670001701
其中o为1或2。
在一些实施方案中，R70和R71与它们所连接的原子一起形成芳基环、 取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的环烃基环、 杂环烃基环或取代的杂环烃基环，其中所述环任选与另一个芳基环、取代的 芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃 基环或取代的杂环烃基环稠合。
在式(XVI)的另一个实施方案中，感化性受体配体调节剂为具有结构式 (XXI)的化合物：
Figure BDA0001326697670001711
其中
X为O或S；
H为-N-或-CR81-；
I为-N-或-CR82-；
J为-N-或-CR83-；
K为-N-或-CR84-；
条件是H、I、J或K中的至多两个为-N-；
R81为氢、烃氧基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、烃基、-CH3、-C2H5、 -CH(CH3)2、-CH2OH、卤素、氯、氟、-CH2OCH3、-CN、-C(O)NR85R86、-CO2R85、 -SO2NR85R86、-NR85SO2R86、-B(OR85)(OR86)、-P(O)(OR85)(OR86)或 -P(O)(R85)(OR86)；
R82为氢、烃氧基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、烃基、-CH3、-C2H5、 -CH(CH3)2、-CH2OH、卤素、氯、氟、-CH2OCH3、-CN、-C(O)NR88R87、-CO2R88、 -SO2NR88R87、-NR88SO2R87、-B(OR88)(OR87)、-P(O)(OR88)(OR87)或 -P(O)(R88)(OR87)；
R83为氢、烃氧基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、烃基、-CH3、-C2H5、 -CH(CH3)2、-CH2OH、卤素、氯、氟、-CH2OCH3、-CN、-C(O)NR90R89、-CO2R90、 -SO2NR90R89、-NR90SO2R89、-B(OR90)(OR89)、-P(O)(OR90)(OR89)或 -P(O)(R90)(OR89)；
R84为氢、烃氧基、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、烃基、-CH3、-C2H5、 -CH(CH3)2、-CH2OH、卤素、氯、氟、-CH2OCH3、-CN、-C(O)NR92R91、-CO2R90、 -SO2NR92R91、-NR92SO2R91、-B(OR92)(OR91)、-P(O)(OR92)(OR91)或 -P(O)(R92)(OR91)；和
R85至R91独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R85和R86与它们所连接的原子、R87和R88与它们所连接的原子、R89和R90与它们所 连接的原子或R91和R92与它们所连接的原子一起形成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环；
条件是R81、R82、R83和R84不都为氢。
在式(XXII)的一些实施方案中，R81、R82、R83和R84独立为氢、烃氧基、 -OCH3、-OC2H5、-OC3H7、烃基、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、卤素、 氯、氟、-CH2OCH3、-CN、-C(O)NHMe、-CO2H、-CO2CH3、-SO2N(CH3)2、 -NHSO2CH3、-B(OH)2或-P(O)(OH)2。
式(XXII)的其它实施方案提供了具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001326697670001721
在本发明的另一个实施方案中，感化性受体配体调节剂为具有结构式 (XXII)的化合物或其互变异构体、盐、溶剂化物和/或酯：
Figure BDA0001326697670001722
其中
G各自独立为-C(R94)(R95)-、-C(O)-、-NR94-或-S(O)2-；
n为1、2或3；
条件是当n大于1时，则只有一个G为-C(O)-、-S(O)2-或-NR94-；
Y为-C(O)-、-C(S)-或-S(O)2-；
L为-C(R104)(R105)-、-O-或-NR104-；
R92为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR98、-S(O)yR98、 -NR98R99、-CONR98R99、-CO2R98、-NR98CO2R99、-NR98CONR99R100、 -NR98CSNR99R100、-NR98C(＝NH)NR99R100、-SO2NR98R99、-NR98SO2R99、 -NR98SO2NR99R100、-B(OR98)(OR99)、-P(O)(OR98)(OR99)或-P(O)(R98)(OR99)；
R93为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR100、-S(O)zR101、 -NR101R102、-CONR101R102、-CO2R101、-NR101CO2R102、-NR101CONR102R103、 -NR101CSNR102R103、-NR101C(＝NH)NR102R103、-SO2NR101R102、-NR101SO2R102、 -NR101SO2NR102R103、-B(OR101)(OR102)、-P(O)(OR101)(OR102)或 -P(O)(R101)(OR102)；或可选择地，R92和R93与它们所连接的原子一起形成芳 基环、取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的环烃 基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环，其中所述环任选与另一个芳基环、 取代的芳基环、杂芳基环、取代的杂芳基环、环烃基环、取代的环烃基环、 杂环烃基环或取代的杂环烃基环稠合；
y和z独立为0、1或2；
R98至R103独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R98和R99与它们所连接的原子、R99和R100与它们所连接的原子、R101和R102与它们 所连接的原子或R102和R103与它们所连接的原子一起形成环烃基环、取代的 环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环；
R94至R95独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R94和R95与它们所连接的原子一起形成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取 代的杂环烃基环；
R96为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的 芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂 芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；和
R104至R105独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃 基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R104和R105与它们所连接的原子一起形成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取 代的杂环烃基环。
在一些实施方案中，当L为O、R95为氢、R92为甲基并且将与R92相连 的碳原子和与R93相连的碳原子连接起来的化学键为双键时，则R93不是氢。
式(XXII)的一些实施方案提供了具有结构式(XXIII)的化合物：
Figure BDA0001326697670001741
其中当R92为-CH3时，则R93不是氢，并且R92和R93都不是氢(both R92 and R93arenot hydrogen)。
在式(XXII)的一些实施方案中，R92和R93独立为氢、-OCH3、-OC2H5、 -OC3H7、烃基、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、卤素、氯、氟、-CH2OCH3、 -CN、-SCH3、-C(O)NHMe、-CO2H、-CO2CH3、-SO2N(CH3)2、-NHSO2CH3、 -B(OH)2或-P(O)(OH)2。在其它实施方案中，R92和R93与它们所连接的原子 一起形成环烃基环、杂环烃基环、芳基环或杂芳基环。
式(XXII)的其它实施方案提供了具有以下结构的化合物：
Figure BDA0001326697670001742
Figure BDA0001326697670001751
以上已详细描述了用于本发明化合物各种类别和亚类的定义和取代基。 本领域技术人员应该理解的是，上述定义和取代基的任何组合不应该导致不 可实现的物质或化合物。“不可实现的物质或化合物”是指这样的化合物结 构，其违反相关的科学原理(诸如碳原子与多于4个的共价键相连)，或其是 如此不稳定以至不可能将所述化合物从反应混合物中分离出来(诸如多于3 个的羰基彼此连续相连)。
在一个实施方案中，本发明提供了制备具有结构式(a)的化合物的方法：
Figure BDA0001326697670001752
所述方法包括使具有结构式(b)的化合物与碱反应：
Figure BDA0001326697670001753
其中D为氧或硫；A为-NH2或-ORb；R17为氢、烃基、取代的烃基、芳 基、取代的芳基、芳基烃基或取代的芳基烃基；R26和R27独立为氢、烃基、 取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代 的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基、取 代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR31、-S(O)hR31、-NR31R32、-CONR31R32、 -CO2R31、-SO2NR31R32或-NR31SO2R32；或可选择地，R26和R27与它们所连接 的原子一起形成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基 环；Ar为芳基或取代的芳基；Ra为-CN、-C(O)Rb、-C(O)ORb或-C(O)N(Rb)2； Rb各自独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代 的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；h为0、1或2；和R31和R32独 立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃 基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、 杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地，R31和R32与它们所连接的原 子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环。优选的是，所述碱为无机碱(诸 如NaOH)。
在一个实施方案中，具有结构式(b)的化合物如下制备：使具有结构式(c) 的化合物与具有结构式(d)的化合物反应：
Figure BDA0001326697670001761
优选地，以上Ar基团为苯基或取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备具有结构式(e)的化合物的方 法：
Figure BDA0001326697670001762
所述方法包括使具有结构式(f)的化合物与碱反应：
Figure BDA0001326697670001763
其中A为-NH2或-ORb；R17为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳 基、芳基烃基或取代的芳基烃基；R35、R36、R37和R38各自独立为氢、烃基、 取代的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代 的酰基、卤素、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃 基、取代的杂芳基烃基、-CN、-NO2、-OR41、-S(O)kR41、-NR41R42、-CONR41R42、-CO2R41、-SO2NR41R42或-NR41SO2R42；或可选择地，R35和R36与它们所连接 的原子、R36和R37与它们所连接的原子或R37和R38与它们所连接的原子一 起形成环烃基环、取代的环烃基环、杂环烃基环或取代的杂环烃基环；Ra为-CN、-C(O)Rb、-C(O)ORb或-C(O)N(Rb)2；Rb各自独立为氢、烃基、取代 的烃基、芳基、取代的芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰 基、杂烃基、取代的杂烃基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的 杂芳基烃基；和R41和R42独立为氢、烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳 基、芳基烃基、取代的芳基烃基、酰基、取代的酰基、杂烃基、取代的杂烃 基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烃基或取代的杂芳基烃基；或可选择地， R41和R42与它们所连接的原子一起形成杂环烃基环或取代的杂环烃基环。优选的是，所述碱为无机碱(诸如NaOH)。
在另一个实施方案中，本发明提供了制备具有结构式(e)的化合物的方 法：
Figure BDA0001326697670001771
所述方法包括在碱的存在下使具有结构式(g)的化合物与NH2S(O)2NH2或Cl-S(O)2-NH2反应：
Figure BDA0001326697670001772
直接得到具有结构式(e)的化合物；或可选择地，得到权利要求221中 具有结构式(f)的化合物，使其进一步与碱反应，得到具有结构式(e)的化合物。 优选的是，所述碱为有机碱(诸如DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯))。
通常，本发明的化合物例如具有本申请所述结构式的化合物可按照上述 方法和以下示例性操作和/或方案来合成。
如上所述，本发明化合物的盐通常可如下形成：使所述化合物与酸或碱 反应。在一个实施方案中，本发明还提供了制备具有任何上述大范围结构式 的化合物的盐的合成方法。所述合成方法能够快速且经济地制备本发明化合 物的很多种盐。可在实验室条件或工业条件下实施所述合成方法。将所述合 成方法的一个实施例详细描述为以下实施例165。
通常，本发明的化合物例如具有本申请所述结构式的化合物可按照以下 示例性操作和/或方案来合成。
嘧啶B(包括稠合嘧啶衍生物(诸如喹唑啉和吡啶并[2,3-d]嘧啶))如下从 2-氨基腈、2-氨基酮或2-氨基羧基衍生物A来合成：如方案1所示，使A与 相应的羧基衍生物反应(Rad-Moghadam et al.,J.of Heterocyclic Chem.2006, 43,913、Roy et al.,J.Org.Chem.2006,71,382、Jung et al.,J.Med.Chem.2006, 49,955和Khabnadideh etal.,Bioorg.Med.Chem.2005,13,2637)。起始原料A 中的氨基可通过烃基化(Brown etal.,J.Med.Chem.1990,33,1771)或还原性 胺化(Uehling et al.,J.Med.Chem.2006,49,2758等)来进一步官能化，得到相 应的N-单取代的2-氨基腈、N-单取代的2-氨基酮或N-单取代的2-氨基羧基 衍生物C。使A或C与异(硫)氰酸酯(诸如异(硫)氰酸(苯甲酰基)酯)进行偶联 反应，随后通过用NaOH处理来环化，由此得到嘧啶-2(1H)-(硫)酮衍生物E， 其包括但不限于稠合嘧啶-2(1H)-(硫)酮(诸如喹唑啉-2(1H)-(硫)酮和吡啶并 [2,3-d]嘧啶-2(1H)-(硫)酮衍生物)(El-Sherbeny et al.,Med.Chem.Rev.2000,10, 122及其所引用的文献和Reddy et al.,Synthetic Commun.1988,18,525； Wilson,Org.Lett.2001,3,585及其所引用的文献)。在NaOH的存在下直接使 A或C与(硫)脲进行环化，由此也形成了嘧啶-2(1H)-(硫)酮衍生物E(方案 1)(Naganawa et al.,Bioorg.Med.Chem.2006,14,7121及其所引用的文献)。
方案1
Figure BDA0001326697670001781
嘧啶B和嘧啶-2(1H)-(硫)酮E也可如下从相应的1,3-二羰基衍生物或 α,β-不饱和羰基衍生物来制备：如方案2所示，使1,3-二羰基衍生物或α,β- 不饱和羰基衍生物与胍、脒或(硫)脲衍生物进行缩合(Sharma et al.,Eur.J. Med.Chem.2006,41,83及其所引用的文献、Bellur et al.,Tetrahedron 2006,62, 5426及其所引用的文献和Hauser et al.,J.Org.Chem.1953,18,588)。
方案2
Figure BDA0001326697670001791
各种嘧啶和嘧啶-2(1H)-(硫)酮及其稠合嘧啶衍生物和稠合嘧啶 -2(1H)-(硫)酮衍生物(诸如喹唑啉和喹唑啉-2(1H)-酮)可从嘧啶-2,4(1H,3H)-二 酮衍生物及稠合嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(诸如喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮和吡啶 并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮衍生物)来合成(方案3)。使嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮衍生物与光气或POCl3反应，由此得到相应的2,4-二氯嘧啶(Lee et al., Synlett.2006,65及其所引用的文献)。两个氯随后用各种亲核试剂进行置换， 由此形成嘧啶和嘧啶-2(1H)-(硫)酮及稠合嘧啶衍生物和稠合嘧啶-2(1H)-(硫) 酮衍生物(Kanuma et al.,Bioorg.&Med.Chem.Lett.2005,15,3853及其所引 用的文献、Liu et al.,Bioorg.&Med.Chem.Lett.2007,17,668、Wilson et al.,Bioorg.&Med.Chem.2007,15,77和Boarland et al.,J.Chem.Soc.1951, 1218)。
方案3
Figure BDA0001326697670001792
相似地，[1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物和稠合[1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物 衍生物(诸如1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物)也如下从2-氨基腈、2- 氨基酮或2-氨基羧基衍生物A或C来合成(方案4)：使A或C与NH2SO2Cl 反应(Hirayama et al.,Bioorg.&Med.Chem.2002,10,1509和Kanbe et al., Bioorg.&Med.Chem.Lett.2006,16,4090及其所引用的文献)，或使A或C 与NH2SO2NH2反应(Maryanoff et al.,J.Med.Chem.2006,49,3496及其所引 用的文献)，接下来在NaOH的存在下进行环化(Goya et al.,Heterocycles,1986, 24,3451、Albrecht et al.,J.Org.Chem.1979,44,4191和Goya et al.,Arch.Pharm.(Weinheim)1984,317,777)。使相应的1,3-二羰基衍生物或α,β-不饱和 羰基衍生物与硫酰胺衍生物进行缩合(方案4)，由此也形成了[1,2,6]噻二嗪 -2,2-二氧化物衍生物(Wright,J.Org.Chem.1964,29,1905)。
方案4
Figure BDA0001326697670001801
合成噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物的方法描述在方案5中。2-氨基噻吩衍生 物303经由Gewald反应来合成(Chen et al.,Synthetic Communication 2004,34, 3801及其所引用的文献和Elmegeed et al.,Eur.J.Med.Chem.2005,40,1283 及其所引用的文献)。化合物303可用相应的羧基衍生物进行环化，得到噻 吩并[2,3-d]嘧啶衍生物304(Rad-Moghadam,J.Heterocyclic Chem.2006,43, 913、Seijas et al.,TetrahedronLett.2000,41,2215及其所引用的文献和Jung et al.,J.Med.Chem.2006,49,955.)。
方案5
Figure BDA0001326697670001811
2-氨基噻吩衍生物303可通过用R3Br/K2CO3处理或用 RCHO/NaBH(OAc)3(三乙酰氧基硼氢化钠)处理来进一步烃基化，得到N-烃 基化的2-氨基噻吩衍生物305(Brown etal.,J.Med.Chem.1990,33,1771和 Uehling et al.,J.Med.Chem.2006,49,2758及其所引用的文献)，然后使305 例如与异(硫)氰酸(苯甲酰基)酯反应，得到相应的苯甲酰基(硫)脲衍生物306。 化合物306可通过用NaOH处理来环化，得到噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物 307(El-Sherbeny et al.,Med.Chem.Rev.2000,10,122及其所引用的文献、 Reddy et al.,Synthetic Commun.1988,18,525和Wilson,Org.Lett.2001,3,585 及其所引用的文献)。当R3＝H时，可使化合物307与R5Br/NaOH反应，得 到烃基化的产物308(Hirota et al.,Bioorg.Med.Chem.2003,11,2715)。当 R4＝NH2时，可对所述氨基进行进一步官能化，得到产物309。
相似地，喹唑啉-2(1H)-酮和喹唑啉-2(1H)-硫酮衍生物402可如方案6 所示从各种2-氨基苯甲酸衍生物、2-氨基苯甲腈衍生物、2-氨基苯乙酮衍生 物或2-氨基苯甲酰胺衍生物400来合成。使化合物400与异(硫)氰酸(苯甲酰 基)酯进行偶联反应，由此形成相应的苯甲酰基(硫)脲衍生物401。在NaOH 的存在下对401进行环化，由此得到喹唑啉-2(1H)-(硫)酮衍生物 402(El-Sherbeny,Med.Chem.Rev.2000,10,122及其所引用的文献、Reddyet al.,Synthetic Commun.1988,18,525和Wilson,Org.Lett.2001,3,585及其所 引用的文献)。
方案6
Figure BDA0001326697670001821
1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物衍生物404如下从相同的起始原 料400来合成(方案7)：使400与硫酰胺或氨磺酰氯反应，接下来用NaOH 进行环化。在DBU的存在下和在高温使化合物400直接与硫酰胺反应，由 此也形成了1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物衍生物404(Maryanoff et al.,J.Med.Chem.2006,49,3496及其所引用的文献)。
方案7
Figure BDA0001326697670001822
喹唑啉衍生物也从喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮来合成(方案8)。使喹唑啉 -2,4(1H,3H)-二酮与POCl3反应，由此得到相应的二氯喹唑啉(Zunszain et al., Bioorg.&Med.Chem.2005,13,3681及其所引用的文献)。两个氯随后用各种 亲核试剂进行置换，由此形成喹唑啉衍生物(方案8)(Kanuma et al.,Bioorg.& Med.Chem.Lett.2005,15,3853及其所引用的文献和Blackburn,Bioorg.& Med.Chem.Lett.2006,16,2621)。
方案8
Figure BDA0001326697670001831
如方案9所示，4-氨基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2(1H)-(硫)酮衍生物和4-氨基 -5,6,7,8-四氢-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物衍生物及具有不同环大 小的结构类似物通常按照本申请描述的方法来合成。在碱的存在下对二腈进 行索普-齐格勒环化(Thorpe-Ziegler cyclization)，由此得到β-氨基-α,β-不饱和 腈衍生物(Winkler etal.,Tetrahedron 2005,61,4249、Yoshizawa et al.,Green Chem.2002,4,68及其所引用的文献、Rodriguez-Hahn et al.,Synthetic Commun.1984,14,967及其所引用的文献和Francis et al.,J.Med.Chem.1991, 34,2899)。可使β-氨基-α,β-不饱和腈例如与异(硫)氰酸(苯甲酰基)酯反应，随 后通过用NaOH处理来环化，得到4-氨基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2(1H)-(硫)酮 衍生物(El-Sherbeny et al.,Med.Chem.Rev.2000,10,122及其所引用的文献 和Reddy et al.,Synthetic Commun.1988,18,525)及其具有不同环大小的结构 类似物(方案9)。相似地，使β-氨基-α,β-不饱和腈衍生物与氨磺酰氯反应， 接下来用NaOH处理，由此得到4-氨基-5,6,7,8-四氢-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -2,2-二氧化物衍生物及具有不同环大小的结构类似物(方案9)(Hirayama et al., Bioorg.&Med.Chem.2002,10,1509和Kanbe et al.,Bioorg.&Med.Chem. Lett.2006,16,4090及其所引用的文献)。
方案9
Figure BDA0001326697670001841
双氧
Figure BDA0001326697670001843
噻嗪(acesulfame)和稠合双氧
Figure BDA0001326697670001844
噻嗪衍生物C(诸如苯并 [e][1,2,3]
Figure BDA0001326697670001845
噻嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物)可如下合成：如方案10所述，使1,3- 二羰基衍生物A或2-羟基羧基衍生物B和D与SO3或ClSO2NH2反应(Linkies et al,Synthesis 1990,405及其所引用的文献、Ahmed et al.,J.Org.Chem.1988, 53,4112、Ahmed et al.,Heterocycles 1989,29,1391)。
方案10
Figure BDA0001326697670001842
双氧
Figure BDA0001326697670001846
噻嗪衍生物C也可如下合成：如方案11所示，使炔烃或烯醇与 FSO2NCO(Clauss et al.,Tetrahedron Lett.1970,2,119)或 ClSO2NCO(Rasmussen et al.,J.Org.Chem.1973,38,2114、Etter et al.,J.Org. Chem.1986,51,5405和Tripathi etal.,Indian J.Chem.Sect.B 1987,26B,1082) 进行环化。
方案11
Figure BDA0001326697670001851
糖精衍生物可如下合成：如方案12所示，直接对N-烃基-邻-甲基-芳基 磺酰胺进行氧化性环化(Xu et al.,Tetrahedron 2006,62,7902及其所引用的文 献和Pal et al.,Letters in Drug Design&Discovery 2005,2,329)。使邻-羧基- 芳基磺酰氯衍生物与伯胺进行环化，由此也可得到糖精衍生物(Robinson et al.,Eur.J.Org.Chem.2006,19,4483及其所引用的文献、Yamada et al.,J.Med. Chem.2005,48,7457及其所引用的文献和DaSettimo et al.,J.Med.Chem. 2005,48,6897)。相似地，可合成其它杂芳族稠合异噻唑-3(2H)-酮-1,1-二氧 化物衍生物。
方案12
Figure BDA0001326697670001852
根据本发明，本发明的感化性受体调节剂或感化性受体配体调节剂可用 于本发明的一种或多种方法例如对感化性受体和/或其配体进行调节的方 法。通常，本发明的感化性受体调节剂和感化性受体配体调节剂以组合物诸 如可摄入组合物的形式来提供。本申请使用的“可摄入组合物”包括旨在单独 口服使用或与另一种物质一起口服使用的任何物质。所述可摄入组合物既包 括“食物或饮料产品”也包括“非食用产品(non-edibleproduct)”。“食物或饮料 产品”是指旨在供人类或动物消费的的任何食用产品，包括固体、半固体或 液体(例如饮料)。术语“非食用产品”或“非食物组合物(noncomestiblecomposition)”包括补充剂、营养制品、功能性食物产品(例如声称具有比补充 营养物质的基本营养功能好的健康促进性质和/或疾病预防性质的任何新鲜 食物或加工食物(processed food))、药物和非处方药、口腔护理产品诸如牙粉 和漱口水、化妆品诸如甜味唇膏(sweetened lip balm)和使用三氯蔗糖和/或其 它甜味剂的其它个人护理产品。
所述可摄入组合物也包括药物组合物、医药组合物或食物组合物 (comestiblecomposition)，或可选择地包括在制剂中，所述制剂为例如药物制 剂或医药制剂或食物或饮料产品或制剂。
在一个实施方案中，本发明提供的感化性受体调节剂或感化性受体配体 调节剂可按百万分之几级别的极低浓度而与一种或多种天然或人造的已知 甜味剂联用，从而使制备具有所要甜度的可摄入组合物所需的已知甜味剂浓 度得以降低。
在这样的甜味剂组合中使用的常用已知或人造甜味剂包括但不限于：常 见的糖类甜味剂，例如蔗糖、果糖、葡萄糖和包含天然糖类的甜味剂组合物 (诸如玉米糖浆(包括高果糖玉米糖浆)或其它糖浆或源自天然水果或蔬菜来 源的甜味剂浓缩物)；半合成的“糖醇”类甜味剂，诸如赤藓醇、异麦芽酮糖 醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖糊精等；和人造的甜味剂， 诸如阿司帕坦、糖精、双氧
Figure BDA0001326697670001861
噻嗪钾、环己烷基氨基磺酸盐(cyclamate)、三 氯蔗糖和甜肽胺。甜味剂也包括环拉酸、罗汉果苷、塔格糖、麦芽糖、半乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖、乳糖、胺葡萄糖苷和其它阿司帕坦衍生物、葡萄 糖、D-色氨酸、甘氨酸、麦芽醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇、氢化葡萄糖糖浆 (HGS)、氢化淀粉水解物(HSH)、蛇菊苷、甜菊苷A和其它基于甜菊的糖苷、 carrelame和其它基于胍的甜味剂等。术语“甜味剂”也包括本申请所述甜味剂 的组合。
本发明的感化性受体调节剂和感化性受体配体调节剂也可单独提供或 与已知或后来发现的任何可摄入组合物组合提供。例如，所述可摄入组合物 可以是食物组合物或非食物组合物。“食物组合物”是指可按食物的形式供人 类或动物消费的任何组合物，包括固体、凝胶、糊膏、泡沫状物质、半固体、 液体或它们的混合物。“非食物组合物”是指旨在不以食物的形式供人类或动 物消费或使用的任何组合物，包括固体、凝胶、糊膏、泡沫状物质、半固体、 液体或它们的混合物。非食物组合物包括但不限于医药组合物，其是指旨在 供人类或动物用于治疗目的非食物组合物。“动物”包括任何非人类的动物， 诸如饲养动物(farm animal)和宠物。
在一个实施方案中，将所述感化性受体调节剂和感化性受体配体调节剂 加到非食物组合物或非食用产品中，所述非食物组合物或非食用产品为诸如 补充剂、营养品、功能性食物产品(例如声称具有比补充营养物质的基本营 养功能好的健康促进性质和/或疾病预防性质的任何新鲜食物或加工食物)、 药物和非处方药、口腔护理产品诸如牙粉和漱口水、化妆品诸如甜味唇膏和 使用三氯蔗糖和/或其它甜味剂的其它个人护理产品。
通常，非处方(OTC)产品和口腔卫生产品一般是指用于家庭用途和/或个 人用途的产品，其可在没有处方和/或没有就诊于医药专业人员的情况下来 销售。OTC产品的实例包括但不限于：维生素和饮食补充剂；局部用镇痛 药和/或麻醉剂；咳嗽治疗剂、感冒治疗剂和变态反应治疗剂；抗组胺药和/ 或变态反应治疗剂；和它们的组合。维生素和饮食补充剂包括但不限于维生 素、饮食补充剂、滋补剂/瓶装营养性饮品、儿童专用的维生素和饮食补充 剂、任何其它营养产品或与营养相关或提供营养的任何其它产品和它们的组 合。局部用镇痛药和/或麻醉剂包括：用于缓解体表或深位痛苦和疼痛(例如 肌肉痛)的任何局部用乳膏剂/软膏剂/凝胶剂；牙用凝胶剂(teething gel)；带 有止痛成分的贴剂；和它们的组合。咳嗽治疗剂、感冒治疗剂和变态反应治 疗剂包括但不限于解充血药、咳嗽治疗剂、咽部制剂、含药糖果、抗组胺药 和儿童专用的咳嗽治疗剂、感冒治疗剂和变态反应治疗剂；和组合产品。抗 组胺药和/或变态反应治疗剂包括但不限于用于枯草热、鼻变态反应、昆虫叮咬和蜇伤的任何合成性治疗剂。口腔卫生产品的实例包括但不限于口腔清 洁线、牙膏、牙刷、漱口水/洗牙水、牙科护理产品、口腔清新剂、家用牙 齿增白剂和牙线。
在另一个实施方案中，将所述感化性受体调节剂和感化性受体配体调节 剂加到食物或饮料产品或制剂中。食物和饮料产品或制剂的实例包括但不限 于用于食物产品的甜味包衣、霜层或糖浆(sweet coating、frosting or glaze)或 以下类别所包括的任何实体：汤类(Soup category)、干燥的加工食物类(Dried Processed Food category)、饮料类(Beverage category)、即用膳食类(Ready Meal category)、罐装的或防腐的食物类(Canned or Preserved Food category)、冷冻 的加工食物类(Frozen Processed Foodcategory)、冷藏的加工食物类(Chilled Processed Food category)、小吃食物类(SnackFood category)、烘焙食物类 (Baked Goods category)、糖果类(Confectionarycategory)、乳制品类(Dairy Product category)、冰淇淋类(Ice Cream category)、膳食代替品类(Meal Replacement category)、意大利面食和面条类(Pasta and Noodlecategory)、调 味酱、调味料和调味品类(Sauce,Dressing,Condiment category)、婴儿食物类 (Baby Food category)和/或涂抹料类(Spread category)。
通常，汤类是指罐装的/防腐的、脱水的、即食的、冷藏的、超高温处 理的(UHT)和冷冻的汤。出于此定义的目的，汤(或多种汤)是指从肉、禽肉、 鱼、蔬菜、谷类食物、水果和其它原料制备的在液体中烹饪的食物，其可包 括一些或全部上述原料的可见片段。作为一餐的第一道菜或主菜或作为餐间 的小吃(像饮料那样啜饮)，汤可以是澄清的(如肉汤(broth))或稠厚的(如杂烩 汤(chowder))、柔滑的、浓稠的或浓厚的、即用的、半浓缩的或浓缩的，并 且当其提供时可以是热的或冷的。汤可用作制备其它膳食组分的原料，并且 其范围可以是从肉汤(肉汁(consomme))到调味酱(膏状物或基于乳酪(cheese) 的汤)。
“脱水的和烹调用食物类(Dehydrated and Culinary Food Category)”通常 是指：(i)烹饪辅助产品(cooking aid product)，诸如粉末、颗粒、糊膏、浓缩 的液体产品(包括浓缩的肉汤(bouillon))、肉汤、呈压制立方体(pressed cube)、 片状物、粉末或颗粒化形式的以成品或产品中原料的形式单独销售的肉汤样 产品、调味酱(sauce)和食谱混合料(recipe mix)(不考虑技术)；(ii)膳食溶液产 品(meal solution product)，诸如脱水汤和冻干汤(dehydrated and freeze dried soup)，包括脱水汤混合料(dehydrated soupmix)、脱水即食汤(dehydrated instant soup)、脱水烹饪即用汤(dehydrated ready-to-cook soup)和用于即做 (ready-made)菜肴(dish)、即做膳食和即做单点主菜(singleserve entree)(包括意 大利面食(pasta)食品、马铃薯食品和米制食品)的脱水制品或常态制品 (dehydrated or ambient preparation)；和(iii)膳食润色产品(mealembellishment product)，诸如佐料(condiment)、腌泡汁(marinade)、沙拉调味料(saladdressing)、沙拉浇头(salad topping)、蘸料(dip)、面包屑(breading)、糊状混合 料(batter mix)、耐贮存的涂抹料(shelf stable spread)、烧烤调味酱(barbecue sauce)、液体食谱混合料(liquid recipe mix)、浓缩物、调味酱或调味酱混合物 (sauce mix)[包括以成品或产品中原料的形式销售的沙拉用食谱混合料 (recipe mix for salad)(脱水的、液体的或冷冻的)]。
饮料类通常是指饮料、饮料混合料(beverage mix)和浓缩物，包括但不限 于碳酸和非碳酸饮料(carbonated and non-carbonated beverage)、酒精和非酒精 饮料(alcoholic and non-alcoholic beverage)、即饮饮料(ready to drink beverage)、 制备饮料的液体浓缩物制剂(liquid concentrate formulation for preparing beverage)(诸如苏打(soda))和干粉状的饮料前体混合料(dry powdered beverage precursormix)。饮料类也包括酒精饮料(alcoholic drink)、不含酒精 的饮料(soft drink)、运动饮料(sports drink)、等渗饮料(isotonic beverage)和热 饮(hot drink)。酒精饮料包括但不限于啤酒、苹果酒(cider)/梨子酒(perry)、 FAB、葡萄酒(wine)和烈酒(spirit)。不含酒精的饮料包括但不限于：碳酸饮料， 诸如可乐和非可乐碳酸饮料(cola and non-colacarbonate)；果汁(fruit juice)， 诸如汁液(juice)、甘美饮料(nectar)、汁液饮料(juicedrink)和果味饮料(fruit flavoured drink)；瓶装水(bottled water)，其包括起泡的水(sparkling water)、 矿泉水(spring water)和纯净水/进餐用水(purified/tablewater)；功能性饮料 (functional drink)，其可以是碳酸化的或不含气体的，并包括运动饮料、能量 饮料或酏剂饮料(sport,energy or elixir drink)；和浓缩物，诸如方便按量饮用 的液体浓缩物和粉末浓缩物(liquid and powder concentrate in ready to drinkmeasure)。热饮包括但不限于：咖啡，诸如新鲜咖啡、速溶咖啡和复合咖啡 (fresh,instantand combined coffee)；茶，诸如红茶、绿茶、白茶、乌龙茶和 调味茶(black,green,white,oolong and flavored tea)；和其它热饮，包括基于香 味、基于麦芽或基于植物的与乳或水混合的粉末、颗粒、团块或片状物。
小吃食物类通常是指可以是清淡非正式膳食的任何食物，其包括但不限 于甜味和鲜味小吃和小吃棒(snack bar)。小吃食物的实例包括但不限于水果 小吃(fruitsnack)、薯片(chip/crisp)、挤压小吃(extruded snack)、玉蜀黍饼 (tortilla)/玉米片(corn chip)、爆米花(popcorn)、椒盐卷饼(pretzel)、坚果(nut) 和其它甜味和鲜味小吃。小吃棒的实例包括但不限于燕麦花卷(granola)/牛奶 什锦早餐棒(muesli bar)、早餐棒(breakfast bar)、能量棒(energy bar)、水果棒 (fruit bar)和其它小吃棒。
烘焙食物类通常是指任何这样的食用产品，其制备方法涉及暴露于热或 过度的日光。烘焙食物的实例包括但不限于面包(bread)、小圆面包(bun)、曲 奇(cookie)、松饼(muffin)、谷类食物(cereal)、烘烤糕饼(toaster pastry)、糕饼 (pastry)、华夫饼干(waffle)、玉蜀黍饼(tortilla)、饼干(biscuit)、馅饼(pie)、百 吉饼(bagel)、果馅饼(tart)、乳蛋饼(quiche)、蛋糕(cake)、任何烘焙食物和它 们的任何组合。
冰淇淋类通常是指含有奶油和糖及香料的冷冻甜点(frozen dessert)。冰 淇淋的实例包括但不限于：临时购买的冰淇淋(impulse ice cream)；带回家的 冰淇淋(take-home ice cream)；冷冻的酸奶(frozen yoghurt)和作坊制冰淇淋 (artisanal icecream)；和基于大豆、基于燕麦、基于豆类(例如红豆)及基于米 的冰淇淋。
糖果类通常是指就味觉而言是甜味的食用产品。糖果的实例包括但不限 于糖制食品(candy)、明胶(gelatin)、巧克力糖果(chocolate confectionery)、糖 类糖果(sugarconfectionery)、口香糖(gum)等和任何组合产品。
膳食代替品类通常是指旨在代替正常膳食的任何食物，其特别用于具有 身体问题或健康问题的人们。膳食代替品的实例包括但不限于减肥产品 (slimming product)和康复产品(convalescence product)。
即用膳食类通常是指可作为膳食而无需很多制备或加工操作的任何食 物。即用膳食包括食谱“技术”已被制造商加到其中从而导致高度就绪、高度 完成和高度方便的产品。即用膳食的实例包括但不限于：罐装的/防腐的、 冷冻的、干燥的或冷藏的即用膳食；餐混合料(dinner mix)；冷冻的比萨(frozen pizza)；冷藏的比萨(chilled pizza)；和制备好的沙拉(prepared salad)。
意大利面食和面条类包括任何意大利面食(pasta)和/或面条(noodle)，其 包括但不限于罐装的、干燥的和冷藏的/新鲜的意大利面食和原味的(plain)、 速食的(instant)、冷藏的、冷冻的和作为小吃的面条。
罐装的或防腐的食物类包括但不限于罐装的或防腐的肉类和肉类产品、 罐装的或防腐的鱼类/海产食物(seafood)、罐装的或防腐的蔬菜、罐装的或防 腐的番茄、罐装的或防腐的豆类、罐装的或防腐的水果、罐装的或防腐的即 用膳食、罐装的或防腐的汤、罐装的或防腐的意大利面食和其它罐装的或防 腐的食物。
冷冻的加工食物类包括但不限于冷冻的加工红肉(red meat)、冷冻的加 工禽肉类、冷冻的加工鱼类/海产食物、冷冻的加工蔬菜、冷冻的肉类代替 品、冷冻的加工马铃薯、冷冻的焙烤产品(bakery product)、冷冻的甜点 (dessert)、冷冻的即用膳食、冷冻的比萨、冷冻的汤、冷冻的面条和其它冷 冻的食物。
干燥的加工食物类包括但不限于米(rice)、甜点混合料(dessert mix)、干 燥的即用膳食(dried ready meal)、脱水汤(dehydrated soup)、速食汤(instant soup)、干燥的意大利面食(dried pasta)、原味面条(plain noodle)和方便面 (instant noodle)。
冷藏的加工食物类包括但不限于冷藏的加工肉类、冷藏的加工鱼类/海 产食物、冷藏的午餐盒(lunch kit)、冷藏的新鲜切制水果(fresh cut fruit)、冷 藏的即用膳食、冷藏的比萨、冷藏的制备好的沙拉、冷藏的汤、冷藏的新鲜 意大利面食和面条。
调味酱、调味料和调味品类包括但不限于番茄酱和番茄泥(tomato paste andpuree)、肉汤(bouillon)/原汁小方块(stock cube)、香草(herb)和香料(spice)、 谷氨酸单钠(MSG)、进餐用调味酱(table sauce)、基于大豆的调味酱(soy based sauce)、意大利面食调味酱(pasta sauce)、湿的/烹饪用调味酱(wet/cooking sauce)、干的调味酱(drysauce)/粉末混合料(powder mix)、调味蕃茄酱 (ketchup)、蛋黄酱(mayonnaise)、芥末(mustard)、沙拉调味料、调味酸酱油 (vinaigrette)、蘸料、腌制产品(pickled product)及其它调味酱、调味料和佐料。
婴儿食物类包括但不限于基于乳的或基于大豆的配方及制备好的婴儿 食物、干燥的婴儿食物和其它婴儿食物。
涂抹料类包括但不限于果酱(jam)和蜜饯(preserve)、蜂蜜(honey)、巧克 力涂抹料(chocolate spread)、基于坚果的涂抹料(nut based spread)和基于酵母 的涂抹料(yeast based spread)。
乳产品类通常是指从哺乳动物的乳中生产的食用产品。乳产品的实例包 括但不限于饮用奶产品(drinking milk product)、乳酪(cheese)、酸奶和酸乳饮 品(yoghurtand sour milk drink)和其它乳产品。
如下提供了食物组合物特别是食物和饮料产品或制剂的额外实例。示例 性食物组合物包括以下食物组合物中的一种或多种：糖果(confectionery)、巧 克力糖果(chocolate confectionery)、片状物(tablet)、countline、bagged selfline/softline、盒装什锦(boxed assortment)、标准盒装什锦(standard boxed assortment)、扭转包裹的小食品(twist wrapped miniature)、应季巧克力(seasonal chocolate)、带有玩具的巧克力(chocolate with toy)、alfajore、其它巧克力糖 果、薄荷糖(mint)、标准薄荷糖(standard mint)、强力薄荷糖(power mint)、硬 糖(boiled sweet)、含锭(pastille)、口香糖(gum)、胶状物(jelly)和咀嚼物(chew)、 太妃糖(toffee)、焦糖糖果(caramel)和牛轧糖(nougat)、含药糖果(medicated confectionery)、棒糖(lollipop)、甘草糖(liquorice)、其它糖类糖果(sugar confectionery)、口香糖(gum)、咀嚼口香糖(chewinggum)、含糖口香糖 (sugarized gum)、不含糖口香糖(sugar-free gum)、功能性口香糖(functional gum)、泡泡糖(bubble gum)、面包(bread)、包装/工业生产的面包(packaged/industrial bread)、非包装/作坊制面包(unpackaged/artisanal bread)、 糕饼(pastry)、蛋糕(cake)、包装/工业生产的蛋糕(packaged/industrial cake)、 非包装/作坊制蛋糕(unpackaged/artisanal cake)、曲奇(cookie)、涂有巧克力的 饼干(chocolate coated biscuit)、夹心饼干(sandwich biscuit)、填料饼干(filledbiscuit)、鲜味饼干(savory biscuit)和薄脆饼干(cracker)、面包代替品(breadsubstitute)、早餐谷类食物(breakfast cereal)、即食谷类食物(rte cereal)、家庭 早餐谷类食物(family breakfast cereal)、片状品(flake)、牛奶什锦早餐(muesli)、 其它谷类食物、儿童的早餐谷类食物(children’s breakfast cereal)、热的谷类食 物(hotcereal)、冰淇淋(ice cream)、临时购买的冰淇淋(impulse ice cream)、单 份奶油冰淇淋(single portion dairy ice cream)、单份含水冰淇淋(single portion water icecream)、多包装奶油冰淇淋(multi-pack dairy ice cream)、多包装含水 冰淇淋(multi-pack water ice cream)、带回家的冰淇(take-home ice cream)、带 回家的奶油冰淇淋(take-home dairy ice cream)、冰淇淋甜点(ice cream dessert)、散装冰淇淋(bulk icecream)、带回家的含水冰淇淋(take-home water ice cream)、冷冻的酸奶(frozenyoghurt)、作坊制冰淇淋(artisanal ice cream)、 乳产品(dairy product)、牛奶(milk)、新鲜的/巴氏消毒的奶(fresh/pasteurized milk)、新鲜的/巴氏消毒的全脂奶(full fatfresh/pasteurized milk)、新鲜的/巴氏 消毒的半脱脂奶(semi skimmed fresh/pasteurized milk)、保质期长的/超高温处 理的奶(long-life/uht milk)、保质期长的/超高温处理的全脂奶(full fat long life/uht milk)、保质期长的/超高温处理的半脱脂奶(semi skimmed long life/uht milk)、保质期长的/超高温处理的脱脂奶(fat-freelong life/uht milk)、山羊奶 (goat milk)、炼乳/淡炼乳(condensed/evaporatedmilk)、原味炼乳/淡炼乳(plain condensed/evaporated milk)、调味炼乳(flavoredcondensed milk)、功能性炼乳 (functional condensed milk)和其它炼乳、调味乳饮品(flavored milk drink)、仅 含奶的调味乳饮品(dairy only flavored milk drink)、含有果汁的调味乳饮品 (flavored milk drink with fruit juice)、豆浆(soy milk)、酸乳饮品(sour milk drink)、发酵乳饮品(fermented dairy drink)、咖啡增白剂(coffeewhitener)、奶 粉(powder milk)、调味奶粉饮品(flavored powder milk drink)、膏状物(cream)、 乳酪(cheese)、加工的乳酪(processed cheese)、可涂抹的加工乳酪(spreadable processed cheese)、非可涂抹的加工乳酪(unspreadable processedcheese)、未加 工的乳酪(unprocessed cheese)、可涂抹的未加工乳酪(spreadableunprocessed cheese)、硬干酪(hard cheese)、包装的硬干酪(packaged hard cheese)、未包装 的硬干酪(unpackaged hard cheese)、酸奶(yoghurt)、原味/天然酸奶 (plain/natural yoghurt)、调味酸奶(flavored yoghurt)、加水果的酸奶(fruited yoghurt)、含益生菌的酸奶(probiotic yoghurt)、饮用酸奶(drinking yoghur)、 常规的饮用酸奶(regular drinking yoghurt)、含益生菌的饮用酸奶(probiotic drinking yoghurt)、冷藏的和耐贮存的甜点(chilled and shelf-stable dessert)、基 于乳的甜点(dairy-based dessert)、基于大豆的甜点(soy-based dessert)、冷藏的 小吃(chilled snack)、新鲜软干酪(fromage frais)和酸奶酪(quark)、原味新鲜软 干酪和酸奶酪(plainfromage frais and quark)、调味新鲜软干酪和酸奶酪 (flavored fromage frais andquark)、鲜味新鲜软干酪和酸奶酪(savory fromage frais and quark)、甜味和鲜味小吃(sweet and savory snack)、水果小吃(fruit snack)、薯片(chip/crisp)、挤压小吃(extruded snack)、玉蜀黍饼(tortilla)/玉米 片(corn chip)、爆米花(popcorn)、椒盐卷饼(pretzel)、坚果(nut)、其它甜味和 鲜味小吃、小吃棒(snack bar)、燕麦花卷棒(granola bar)、早餐棒(breakfast bar)、 能量棒(energy bar)、水果棒(fruit bar)、其它小吃棒、膳食代替产品(meal replacement product)、减肥产品(slimming product)、康复饮品(convalescence drink)、即用膳食、罐装的即用膳食、冷冻的即用膳食、干燥的即用膳食、 冷藏的即用膳食、餐混合料、冷冻的比萨、冷藏的比萨、汤、罐装的汤、脱 水汤、即食汤、冷藏的汤、热的汤、冷冻的汤、意大利面食、罐装的意大利 面食、干燥的意大利面食、冷藏的/新鲜的意大利面食、面条、原味面条、 方便面、杯装/碗装方便面、袋装方便面(pouchinstant noodle)、冷藏的面条、 小吃面条(snack noodle)、罐装的食物、罐装的肉类和肉类产品、罐装的鱼类 /海产食物、罐装的蔬菜、罐装的番茄、罐装的豆类、罐装的水果、罐装的 即用膳食、罐装的汤、罐装的意大利面食、其它罐装的食物、冷冻的食物、 冷冻的加工红肉、冷冻的加工禽肉类、冷冻的加工鱼类/海产食物、冷冻的 加工蔬菜、冷冻的肉类代替品、冷冻的马铃薯、烤箱烘焙的薯片、其它烤箱 烘焙的马铃薯产品、非烘烤的冷冻马铃薯(non-oven frozen potato)、冷冻的焙 烤产品、冷冻的甜点、冷冻的即用膳食、冷冻的比萨、冷冻的汤、冷冻的面 条、其它冷冻的食物、干燥的食物(dried food)、甜点混合料(dessertmix)、干 燥的即用膳食、脱水汤、即食汤、干燥的意大利面食、原味面条、方便面、 杯装/碗装方便面、袋装方便面、冷藏的食物、冷藏的加工肉类、冷藏的鱼 类/海产食物产品、冷藏的加工鱼类、冷藏的裹料鱼(coated fish)、冷藏的熏 鱼(smoked fish)、冷藏的午餐盒、冷藏的即用膳食、冷藏的比萨、冷藏的汤、 冷藏的/新鲜的意大利面食、冷藏的面条、油和脂肪、橄榄油、植物油和种 子油、烹饪用脂肪(cooking fat)、黄油(butter)、人造黄油(margarine)、可涂抹 的油和脂肪、可涂抹的功能性油和脂肪(functional spreadableoil and fat)、调 味酱、调味料和佐料、番茄酱和番茄泥、肉汤/原汁小方块、原汁小方块、肉汁颗粒(gravy granule)、液体浓缩汤料和食物(liquid stock and fond)、香草 和香料、发酵调味酱(fermented sauce)、基于大豆的调味酱、意大利面食调味 酱、湿的调味酱、干的调味酱/粉末混合料、调味蕃茄酱、蛋黄酱、常规的 蛋黄酱、芥末、沙拉调味料、常规的沙拉调味料、低脂的沙拉调味料(low fat salad dressing)、调味酸酱油、蘸料、腌制产品、其它调味酱、调味料和佐料、 婴儿食物、配方奶(milk formula)、标准配方奶(standardmilk formula)、后续 配方奶(follow-on milk formula)、初学走路小孩的配方奶(toddler milk formula)、低变应原的配方奶(hypoallergenic milk formula)、制备好的婴儿食 物、干燥的婴儿食物、其它婴儿食物、涂抹料、果酱和蜜饯、蜂蜜、巧克力 涂抹料、基于坚果的涂抹料和基于酵母的涂抹料。示例性食物组合物也包括 糖果、焙烤产品、冰淇淋、乳产品、甜味和鲜味小吃、小吃棒、膳食代替产 品、即用膳食、汤、意大利面食、面条、罐装的食物、冷冻的食物、干燥的 食物、冷藏的食物、油和脂肪、婴儿食物或涂抹料或它们的混合物。示例性 食物组合物也包括早餐谷类食物、甜味饮料或用于制备饮料的固体或液体浓缩物组合物，从而能够理想地降低先前已知的糖类甜味剂或人造甜味剂的浓 度。
典型地，任选在已知甜味剂的存在下至少应该将感化性受体调节量、感 化性受体配体调节量、甜味调节量、甜味调味量(sweet flavoring agent amount) 或甜味增强量的本发明一种或多种感化性受体调节剂或感化性受体配体调 节剂加到食物产品或医药产品中，例如从而与在没有使用本发明调节剂的情 况下制备的食物产品或医药产品相比使甜味调节的食物产品或医药产品具 有增加的甜味，其一般通过人类或动物来判断或在制剂试验的情况下通过由 至少8位人类味道测试者所组成的小组中的大多数成员经由本领域公知的 程序来判断。
调节或改善食物产品或组合物或医药产品或组合物味道所需要的甜味 调味剂浓度当然会取决于多种变量，这些变量包括：具体类型的食物组合物 及其各种各样的其它成分(尤其是其它已知甜味调味剂的存在及其浓度)，品 尝所述组合物的各种各样人的天然遗传变异性及个体偏爱和健康状态，和在 品尝这样的感化性化合物时具体化合物的主观作用(subjective effect)。
所述感化性受体调节剂和/或感化性受体配体调节剂的一项应用是用于 调节(包括增强或抑制)其它天然或合成的甜味味元及从其制备的食物组合物 的甜味性质或其它味道性质。典型地，本发明化合物或实体的以下宽范围浓 度但也是范围数值小的浓度或可选择的较窄范围浓度应该是必需的，所述宽 范围为约0.001ppm至100ppm，所述较窄范围为约0.1ppm至约10ppm、约 0.01ppm至约30ppm、约0.05ppm至约10ppm、约0.01ppm至约5ppm、约0.02ppm至约2ppm或约0.01ppm至约1ppm。
在另一个实施方案中，本发明的感化性受体调节剂和感化性受体配体调 节剂可按药物组合物的形式来提供，所述药物组合物含有治疗有效量的本发 明一种或多种化合物(其优选呈经纯化的形式)及合适量的可药用媒介物，从 而提供适于给药至患者的形式。
当给药至患者时，本发明的化合物和可药用媒介物优选是无菌的。当静 脉内给药本发明的化合物时，水是优选的媒介物。盐水溶液及右旋糖水溶液 和甘油水溶液也可用作液体媒介物，特别是就可注射溶液剂而言。合适的药 物媒介物也包括赋形剂，诸如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、 面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂牛奶、 甘油、丙二醇、水、乙醇等。当需要时，本发明的药物组合物也可含有很小 量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。另外，可使用助剂、稳定剂、增稠剂、 润滑剂和着色剂。
含有本发明化合物的药物组合物可通过常规混合操作、溶解操作、制粒 操作、制锭(dragee-making)操作、水磨(levigating)操作、乳化操作、包囊操 作、包埋操作或冻干操作来制备。药物组合物可按常规方式使用一种或多种 生理学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂来配制，这些载体、稀释剂、 赋形剂或助剂有助于将本发明的化合物加工成药学上可使用的制剂。合适的 制剂取决于所选择的给药途径。
本发明的药物组合物可呈以下形式：溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸 剂、小丸剂(pellet)、胶囊剂、含有液体的胶囊剂、粉末剂、持续释放制剂、 栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂或适于使用的任何其它形式。在一些 实施方案中，可药用媒介物为胶囊(参见例如Grosswald等人的美国专利 5,698,155)。合适的药物媒介物的其它实例已在本领域中描述(参见 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Philadelphia Collegeof Pharmacy and Science,20th Edition,2000)。
就局部给药而言，可如本领域所公知的那样将本发明的化合物配制成溶 液剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、混悬剂等。
全身性制剂(systemic formulation)包括针对注射给药(例如皮下注射、静 脉内注射、肌内注射、鞘内注射或腹膜内注射)而设计的那些全身性制剂及 针对经皮给药、经粘膜给药、口服给药或肺部给药而设计的那些全身性制剂。 全身性制剂可与改善气道粘液的粘膜纤毛清除率(mucociliary clearance)或降 低粘液粘度的其它活性剂组合制备。这些活性剂包括但不限于钠通道阻断 剂、抗生素、N-乙酰基半胱氨酸、高半胱氨酸和磷脂。
在一些实施方案中，按照常规操作将本发明的化合物配制成适于静脉内 给药至人类的药物组合物。典型地，用于静脉内给药的本发明化合物为在无 菌等渗含水缓冲液中的溶液剂。就注射而言，可将本发明的化合物配制成优 选在生理学上相容的缓冲液中的溶液剂，所述生理学上相容的缓冲液为诸如 汉克斯溶液(Hanks’solution)、林格溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液。 所述溶液剂可含有配方剂(formulatoryagent)(诸如助悬剂、稳定剂和/或分散 剂)。当需要时，所述药物组合物也可包括增溶剂。
用于静脉内给药的药物组合物可任选包含局部麻醉药(诸如利多卡因) 以在注射部位缓解疼痛。通常，各成分单独提供或在单位剂型中混合在一起， 其例如呈在气密容器中的冻干粉末剂或无水浓缩剂(water free concentrate)的 形式，所述气密容器为诸如标明活性物质量的安瓿或小药囊(sachette)。当本 发明的化合物通过输注来给药时，其可例如借助含有无菌药物级水或盐水的 输液瓶(infusion bottle)来分配。当本发明的化合物通过注射来给药时，可提 供含有无菌注射用水或盐水的安瓿，从而可在给药前对各成分进行混合。
对于经粘膜给药，可在制剂中使用就待渗透屏障而言是合适的渗透剂。 这样的渗透剂在本领域中是公知的。
用于口服给药的药物组合物可呈例如以下形式：片剂、锭剂、水性或油 性混悬剂、颗粒剂、粉末剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂。口服给药的药 物组合物可含有一种或多种任选的物质，例如甜味剂(诸如果糖、阿司帕坦 或糖精)、矫味剂(诸如薄荷、冬青油(oil ofwintergreen))或樱桃色着色剂和防 腐剂，从而提供药学上适口的制剂。
而且，当呈片剂形式或丸剂形式时，可对所述药物组合物进行包衣以在 胃肠道中延迟崩解和吸收，由此在延长的时段内提供持续作用。包围渗透压 活性驱动化合物(osmotically active driving compound)的选择性渗透膜也适于 口服给药的本发明化合物。在这些后来的平台中，来自胶囊周围环境的流体 被驱动化合物吸收，所述驱动化合物溶胀，从而使药物或药物组合物转移通 过孔。这些给药平台可提供基本上是零级的递送分布，其与立即释放制剂的 尖峰分布(spiked profile)是相反的。也可使用时间延迟材料(诸如单硬脂酸甘 油酯或硬脂酸甘油酯)。口服组合物可包括标准媒介物，诸如甘露醇、乳糖、 淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这样的媒介物优选为药物级。
就口服液体制剂诸如混悬剂、酏剂和溶液剂而言，合适的载体、赋形剂 或稀释剂包括水、盐水、烷撑二醇(例如丙二醇)、聚烷撑二醇(例如聚乙二醇)、 油、醇、pH4至pH6的弱酸性缓冲液(例如约5.0mM至约50.0mM的乙酸盐 缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、抗坏血酸盐缓冲液)等。另外，可加入矫味剂、 防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉毒碱等。
就含服给药(buccal administration)而言，所述药物组合物可呈以常规方 式配制的片剂、锭剂等形式。
适于与雾化器和液体喷雾装置及EHD气雾装置一起使用的液体药物制 剂通常可包括本发明的化合物及可药用媒介物。优选地，所述可药用媒介物 为液体，诸如醇、水、聚乙二醇或全氟化碳。任选地，可加入另一种物质以 改变本发明化合物的溶液或混悬液的气雾性质。优选地，这种物质为液体， 诸如醇、二醇、聚二醇或脂肪酸。配制适于在气雾装置中使用的液体药物溶 液剂或混悬剂的其它方法是本领域技术人员已知的(参见例如Biesalski的美 国专利5,112,598和Biesalski的美国专利5,556,611)。
也可将本发明的化合物配制成直肠用或阴道用药物组合物，诸如栓剂或 保留灌肠剂，其例如含有常规栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)。
除先前描述的制剂外，也可将本发明的化合物配制成储库制剂(depotpreparation)。这样的长效制剂可通过植入(例如皮下植入或肌内植入)或肌内 注射来给药。由此，例如可将本发明的化合物与合适的聚合物材料或疏水性 材料(例如呈在可接受的油中的乳剂形式)或离子交换树脂(或呈略溶性衍生 物(例如略溶性盐)的形式)一起配制。
当本发明的化合物为酸性时，其可按游离酸、可药用盐、溶剂化物或水 合物的形式包括在任何上述制剂中。可药用盐基本上保留了游离酸的活性， 其可通过使游离酸与碱反应来制备，并与相应的游离酸形式相比其倾向于在 水性溶剂或其它质子性溶剂中更可溶。
本发明的化合物和/或其药物组合物通常可按有效实现所需目的的量来 使用。就用于治疗或预防疾病或障碍而言，本发明的化合物和/或其药物组 合物以治疗有效量来给药或施用。
可有效治疗本申请所述具体障碍或病症的本发明化合物的量将取决于 所述障碍或病症的性质，并可通过本领域已知的标准临床技术来确定。另外， 体外或体内测定可任选用于帮助鉴定最佳的剂量范围。本发明化合物的给药 量当然会取决于所治疗的受试者、受试者的体重、病痛的严重程度、给药的 方式和处方医师的判断等其它因素。
例如，剂量可按药物组合物的形式通过单次给药、多次施用或受控释放 来递送。在一些实施方案中，本发明的化合物可通过口服持续释放给药来递 送。给药可间断反复进行，可单独进行或与其它药物组合进行，并可在就有 效治疗病症或障碍而言需要连续进行的情况下连续进行。
适于口服给药的剂量范围取决于效力，但通常为约0.001mg至约200mg 本发明的化合物/千克体重。剂量范围可通过本领域普通技术人员已知的方 法来容易地确定。
适于静脉内(i.v.)给药的剂量范围为约0.01mg至约100mg/千克体重。适 于鼻内给药的剂量范围通常为约0.01mg/kg体重至约1mg/kg体重。栓剂通 常含有约0.01毫克至约50毫克本发明的化合物/千克体重，并包含范围为约 0.5％重量至约10％重量的活性成分。就皮内给药、肌内给药、腹膜内给药、 皮下给药、硬膜外给药、舌下给药或大脑内给药而言的推荐剂量范围为约 0.001mg至约200mg/千克体重。有效剂量可通过从体外或动物模型试验系统 得到的剂量-响应曲线来推知。这样的动物模型和系统在本领域中是公知的。
优选地，治疗有效剂量的本申请描述的本发明化合物可提供治疗益处而 不引起实质毒性。本发明化合物的毒性可使用标准药学操作来确定，并且本 领域技术人员可容易地确定所述毒性。毒性作用和治疗作用之间的剂量比例 为治疗指数。本发明的化合物将在治疗疾病和障碍中优选地显示出特别高的 治疗指数。本申请描述的本发明化合物的剂量将优选地在循环浓度的范围 内，所述循环浓度包括引起很小毒性或不引起任何毒性的有效剂量。
在本发明的某些实施方案中，本发明的化合物和/或其药物组合物可在 联合治疗中与至少一种其它药物一起使用。本发明的化合物和/或其药物组 合物和其它药物可按加和方式来发挥作用，或更优选地按协同方式来发挥作 用。在一些实施方案中，本发明的化合物和/或其药物组合物的给药与另一 种药物的给药同时进行，所述另一种药物可以是与本发明的化合物相同的药 物组合物中的部分，或可以是不同的药物组合物中的部分。在其它实施方案 中，本发明药物组合物的给药在另一种药物的给药之前或之后进行。
在另一个实施方案中，本发明的感化性受体调节剂和感化性受体配体调 节剂和/或它们的药物组合物可有利地用在人类药物中。
当用于治疗和/或预防疾病或障碍时，本申请描述的化合物和/或药物组 合物可单独给药或施用，或与其它药物组合给药或施用。所述化合物和/或 其药物组合物也可单独给药或施用，或与其它活性剂组合给药或施用。
本申请提供了通过将治疗有效量的本申请所述化合物和/或其药物组合 物给药至患者来进行的治疗和预防方法。患者可以是动物，更优选地为哺乳 动物，并且最优选地为人类。
在一个实施例中，本申请描述的化合物和/或其药物组合物以口服方式 来给药。本发明的化合物和/或其药物组合物也可通过任何其它常规途径来 给药，例如通过输注或推注或通过经由上皮衬里或粘膜皮肤衬里(lining)(例 如口腔粘膜、直肠粘膜和肠粘膜等)进行的吸收来给药。给药可以是全身性 的或局部性的。可用于给药本申请所述化合物和/或其药物组合物的各种递 送系统是已知的(例如在脂质体中进行包囊、微粒、微囊、胶囊等)。给药方 法包括但不限于皮内给药、肌内给药、腹膜内给药、静脉内给药、皮下给药、鼻内给药、硬膜外给药、口服给药、舌下给药、鼻内给药、大脑内给药、阴 道内给药、经皮给药、直肠给药、吸入给药或局部给药(特别是给药至耳、 鼻、眼或皮肤)。优选的给药方法基于执业医师的慎重考虑，并可部分取决 于医学病症的部位。在大多数情况下，给药可引起所述化合物和/或其药物 组合物释放到血流中。
在另一个实施例中，可能需要的是将本发明的一种或多种化合物和/或 其药物组合物局部给药至需要治疗的区域。这可例如但不限于通过以下方式 来实现：手术期间的局部输注、局部施用(例如手术后与伤口敷料联用)、注 射、导管、栓剂或植入剂，所述植入剂含有多孔材料、非多孔材料或胶状材 料，包括膜[诸如硅铝膜(sialastic membrane)]或纤维。在一个实施方案中，可 通过在病症部位(或在病症形成部位)直接进行注射来给药。
在另一个实施例中，可能需要的是通过任何合适的途径而将本发明的一 种或多种化合物和/或其药物组合物引入到中枢神经系统中，所述合适的途 径包括室内注射、鞘内注射和硬膜外注射。室内导管(例如与贮器[诸如奥马 耶贮器(Ommaya reservoir)]相连的室内导管)可使室内注射变得容易。
本发明的化合物和/或其药物组合物也可通过吸入来直接给药至肺部。 就吸入给药而言，本发明的化合物和/或其药物组合物可通过多种不同的装 置而方便地递送至肺部。例如，使用含有合适低沸点抛射剂(例如二氯二氟 甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或任何其它合适的气体)的筒 (canister)的计量吸入器(Metered Dose Inhaler,“MDI”)可用于将本发明的化合 物和/或其药物组合物直接递送至肺部。
可选择地，干粉吸入器(Dry Powder Inhaler,“DPI”)装置可用于将本发明 的化合物和/或其药物组合物给药至肺部。DPI装置通常使用机械装置(诸如 吹气装置)以使容器内的干粉形成雾，其然后可被患者吸入。DPI装置也是本 领域所公知的。普及的变化装置为多剂量DPI(“MDDPI”)系统，其允许递送 多于一个的治疗剂量。例如，可将用在吸入器或吹入器中的明胶胶囊或明胶 药筒(cartridge)配制成含有本发明的化合物和用于这些系统的合适粉末基质 (诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
可用于将本发明的化合物和/或其药物组合物递送至肺部的另一类装置 为液体喷雾装置，其例如由Aradigm Corporation,Hayward,CA提供。液体喷 雾系统使用极小的喷嘴孔以使液体药物制剂雾化，其然后可被直接吸入到肺 中。
在另一个实施例中，喷雾器用于将本发明的化合物和/或其药物组合物 递送至肺部。喷雾器通过使用例如超声能而产生来自液体药物制剂的气雾， 从而形成可容易吸入的细微粒子(参见例如Verschoyle et al.,British J.Cancer, 1999,80,Suppl.2,96)。喷雾器的实例包括由Sheffield Pharmaceuticals,Inc提 供的装置(参见Armer等人的美国专利5,954,047、van der Linden等人的美国 专利5,950,619和van der Linden等人的美国专利5,970,974)和由Batelle Pulmonary Therapeutics,Columbus,OH提供的装置。
在另一个实施例中，电流体动力学(electrohydrodynamic,“EHD”)气雾装 置用于将本发明的化合物和/或其药物组合物递送至肺部。EHD气雾装置使 用电能以使液体药物溶液或混悬液雾化(参见例如Noakes等人的美国专利 4,765,539)。当用EHD气雾装置将本发明的化合物和/或其药物组合物递送至 肺部时，制剂的电化学性质可能是待优化的重要参数，并且这样的优化由本 领域技术人员来常规进行。与其它肺部给药技术相比，EHD气雾装置可更 有效地将化合物递送至肺部。
在另一个实施例中，本发明的化合物和/或其药物组合物可在囊泡 (vesicle)特别是脂质体中递送(Langer,1990,Science 249:1527-1533和Treat et al.,“Liposomesin the Therapy of Infectious Disease and Cancer”Lopez-Berestein and Fidler(eds.),Liss,New York,pp.353-365(1989)，通 常参见“Liposomes in the Therapy ofInfectious Disease and Cancer”Lopez-Berestein and Fidler(eds.),Liss,New York,pp.353-365(1989))。
在另一个实施例中，本发明的化合物和/或其药物组合物可经由持续释 放系统优选为口服持续释放系统来递送。在一个实施方案中，可使用泵(参 见Langer,同上,Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed Eng.14:201和Saudek et al.,1989,N.Engl.J Med.321:574)。
在另一个实施例中，可使用聚合物材料(参见“Medical Applications ofControlled Release”Langer and Wise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton, Florida(1974)、“Controlled Drug Bioavailability”Drug Product Design and Performance,Smolenand Ball(eds.),Wiley,New York(1984)和Langer et al., 1983,JMacromol.Sci.Rev.Macromol Chem.23:61，也参见Levy et al.,1985, Science 228:190、During et al.,1989,Ann.Neurol.25:351和Howard et al.,1989, J.Neurosurg.71:105)。
在其它实施方案中，聚合物材料用于口服持续释放给药。优选的聚合物 包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素(最 优选为羟丙基甲基纤维素)。已描述了其它优选的纤维素醚(Alderman,Int.J. Pharm.Tech.&Prod.Mfr.,1984,5(3)1-9)。影响药物释放的因素是本领域技术 人员所公知的，并已描述在本领域中(Bambaet al.,Int.J.Pharm.,1979,2, 307)。
在另一个实施例中，包有肠溶衣的制剂可用于口服持续释放给药。优选 的包衣材料包括具有pH依赖性溶解度(即受pH控制的释放)的聚合物、具有 低溶胀速率、低溶解速率或低侵蚀速率或pH依赖性溶胀速率、pH依赖性溶 解速率或pH依赖性侵蚀速率的聚合物(即受时间控制的释放)、通过酶来降 解的聚合物(即受酶控制的释放)和形成通过增加压力来破坏的牢固层的聚合 物(即受压力控制的释放)。
在另一个实施例中，渗透压递送系统(osmotic delivery system)用于口服 持续释放给药(Verma et al.,Drug Dev.Ind.Pharm.,2000,26:695-708)。在其它 实施方案中，OROSTM渗透压装置用于口服持续释放递送装置(Theeuwes等 人的美国专利3,845,770和Theeuwes等人的美国专利3,916,899)。
在另一个实施例中，可将控制释放系统置于与本发明化合物和/或药物 组合物的靶标相邻近的位置，由此只需要全身性给药剂量中的部分(参见例 如Goodson,“MedicalApplications of Controlled Release”supra,vol.2,pp. 115-138(1984)。也可使用在Langer,1990,Science 249:1527-1533中讨论的其 它控制释放系统。
现已一般性地描述了本发明，在此情况下可通过参考以下实施例来更容 易地理解本发明，提供这些实施例是出于说明目的而非限制目的。应该理解 的是，可在不偏离本发明主旨和范围的情况下对本申请披露的示例性实施方 案进行各种变化和修改。
实施例
实验1：对潜在的感化性受体配体增强剂进行建模和鉴定
一般操作
用于鉴定潜在的感化性受体配体增强剂的一般操作概括如下。
1.构建捕蝇夹T1R2结构域的结构模型。
2.在存在或不存在T1R3的情况下使感化性受体配体(例如甜味剂)对接 到T1R2的捕蝇夹结构域的结构中的活性位点中。
3.在感化性受体配体(例如甜味剂)的存在下使感化性受体配体增强剂 (例如甜味增强剂)对接到所述活性位点中。
4.基于以下两个标准来对感化性受体配体增强剂(例如甜味增强剂)的 候选物进行选择：a)候选物与模型中的所述活性位点相适应，和b)候选物与 T1R2的捕蝇夹结构域形成有效的相互作用并与感化性受体配体(例如甜味 剂)形成有效的相互作用。相互作用可以是范德华力、对疏水性原子或原子 团进行包埋、氢键、环层叠相互作用或盐桥静电相互作用。就这些相互作用 而言的关键残基包括铰链残基、附近的活性位点和夹钳(pincer)残基(例如在 本发明中描述的相互作用残基)。候选物不限于当所述活性位点开放时在所 述活性位点中完全适应，并且只要感化性受体配体增强剂的候选物部分延伸 到所述活性位点中，则所述候选物延伸越过所述活性位点。
结构模型
捕蝇夹T1R2结构域的结构模型可来自T1R2的晶体结构或T1R2与 T1R3的复合物的晶体结构。所述结构域可呈开放形式或关闭形式，并可以 是或可以不是APO或可含有或可不含有配体。可选择地，捕蝇夹T1R2结 构域的结构模型可使用标准同源性建模方法来构建，所述方法将可得到的捕 蝇夹结构域(诸如mGluR受体捕蝇夹结构域)的晶体结构用作构建模型的模 板。
构建如此模型的操作的实例为使用商购软件Homology或 Modeller(AccelrysCorporation)，这些软件充分记载在文献中并可以是商购 的。可使用其它分子机械技术来对所述模型的可选择构象进行进一步研究， 所述分子机械技术包括但不限于研究模型中叶的相对运动的简正模式分析、 在模型中生成环的可选择构象的环生成技术、蒙特卡罗模拟和/或分子动力 学模拟。
对接
使感化性受体配体(例如甜味剂)首先对接到T1R2的活性位点中。通过 感化性受体配体(例如甜味剂)与T1R2的捕蝇夹结构域的活性位点中的相互 作用残基形成有效范德华力相互作用、环层叠相互作用、氢键相互作用和/ 或盐桥相互作用的能力来对感化性受体配体(例如甜味剂)在所述活性位点中 的模型化姿态(modeled pose)进行选择。
然后，在前段所述配体(例如甜味剂)的存在下使感化性受体配体调节剂 (例如甜味增强剂)的候选物对接到所述活性位点中。所述候选物的活性姿态 (active pose)和所述候选物作为潜在感化性受体配体调节剂(例如甜味增强剂) 的候选资格取决于所述候选物与本发明所述相互作用残基形成有效相互作 用的能力、与T1R2结构域中的其它残基形成有效相互作用的能力和任选与 如上所述处于所述活性位点中的感化性受体配体(例如甜味剂)形成有效相互 作用的能力，所述相互作用呈范德华力相互作用、环层叠相互作用、氢键相 互作用和/或盐桥相互作用的形式。
感化性受体配体调节剂的候选物
如果在感化性受体配体(例如甜味剂)的存在下可使一种分子对接到所 述活性位点中而与本发明所述相互作用残基形成有效的相互作用，则认为这 种分子是候选物。本发明人定义了所述活性位点中的两种空间：感化性受体 配体(例如甜味剂)所占据的第一空间和感化性受体配体调节剂(例如增强剂) 所占据的第二空间。建模和诱变结果确定了被认为可能勾画出这些针对感化 性受体配体(例如甜味剂)和感化性受体配体调节剂(例如甜味增强剂)的空间 的关键残基。就本发明人的研究而言，“勾画出所述空间的残基”是指所述残 基具有以下骨架原子和/或侧链原子，所述骨架原子和/或侧链原子被定位成 使它们可潜在地与感化性受体配体(例如甜味剂)中的原子相互作用(第一空 间)和/或与感化性受体配体调节剂(例如甜味增强剂)中的原子相互作用(第二 空间)。尽管感化性受体配体(例如甜味剂)和感化性受体配体调节剂(例如甜 味增强剂)它们本身不会占据相同的空间，但它们的相应空间可出于以下原 因而重叠：残基与感化性受体配体(例如甜味剂)和感化性受体配体调节剂(例 如甜味增强剂)这两者相接触的能力、蛋白质柔性、配体柔性和对感化性受 体配体(例如甜味剂)或感化性受体配体调节剂(例如甜味增强剂)具有多种结合模式的潜力。有关勾画出第一空间和第二空间的重要残基的信息来自建模 和对接及位点靶向诱变。
认为铰链残基与第一空间(第一空间)相关。本发明人已发现感化性受体 配体(例如甜味剂)所占据的空间之一通过本申请称为铰链残基的残基来部分 勾画。已通过包括激动剂的mGluR1、mGluR2和mGluR3而对多种捕蝇夹 结构域进行了结晶，其显示激动剂与以下残基形成相互作用，所述残基与本 申请就T1R2而鉴定的残基同源。可使能对接在T1R2模型中的多种感化性 受体配体(例如甜味剂)对接在上述区域中。本发明人进行的位点靶向诱变也 提供了有力的证据来支持以下发现：铰链残基或空间上与其相邻近的残基为 活化感化性受体(例如T1R2相关受体)的关键残基。因为感化性受体配体(例 如甜味剂)的大小是变化的，所以就较大的配体而言存在勾画出上述第一空 间的额外残基，其中对这些额外残基的列举部分取决于感化性受体配体(例 如甜味剂)的大小。
认为夹钳残基与第二空间(第二空间)相关。已知捕蝇夹结构域当结合激 动剂时从“开放”状态转化成“关闭”状态。所述捕蝇夹结构域由在文献中一般 称为上叶(upperlobe)和下叶(lower lobe)的两个叶构成。在“开放”状态下，各 叶较远地分开，而在关闭状态下，各叶发生相对运动，这使上叶和下叶紧靠 在一起。除激动剂所致对T1R2关闭状态的直接稳定作用外，本发明人进行 的建模研究已显示存在上叶上的残基与下叶上的相应残基的相互作用所致 对关闭状态的额外稳定作用，这些残基在本申请中称为“夹钳残基”。本发明 人已发现针对感化性受体配体调节剂(例如甜味增强剂)的相互作用位点(例 如相互作用空间)为部分通过这些残基而勾画出的空间，这是因为此区域中 的额外相互作用可使捕蝇夹结构域的关闭激动(agonized)形式进一步稳定。 本发明人进行的位点靶向诱变研究也提供了证据来支持以下发现：夹钳残基 和空间上与其相邻近的残基为与调节感化性受体配体(例如增强所述配体的 活性)相关的关键残基。
第一空间和第二空间可以是交换的(swapped)。在以上讨论中，感化性 受体调节剂(例如甜味剂)与铰链结合，而感化性受体配体调节剂(例如甜味增 强剂)与夹钳区结合。这只是一个实施例，而不应该做限制性的解释。例如， 本发明人进行的建模和对接研究也已显示就作为激动剂(甜味剂)的糖精而言 可能的结合模式涉及与夹钳区结合。本发明人进行的位点靶向诱变进一步支 持了这样的结果。就与夹钳区结合的感化性受体调节剂(例如甜味剂)而言， 有机会通过感化性受体配体调节剂(例如甜味增强剂)与铰链区的结合来使捕 蝇夹结构域的关闭形式进一步稳定。
操作定义
1.对接(Docking)
通常认为对接为这样的过程：候选物分子相对于感化性受体(例如T1R2 结构模型)进行转化和旋转，同时调整候选物分子的内部扭转角度，从而使 候选物分子适应到感化性受体(例如T1R2结构模型)的活性位点中。候选物 分子的姿态(位置、相对取向和内部扭转)基于以下情况来选择：所述分子是 否与所述活性位点相适应和所述分子是否可与所述活性位点的残基并与感 化性受体配体(例如甜味剂)形成有效的范德华力相互作用、氢键相互作用、 环层叠相互作用和盐桥相互作用。可对关键的残基进行鉴定。如果候选物与活性位点中的残基组(诸如铰链区)、附近的活性位点、夹钳残基和整个活性 位点相互作用，则认为所述候选物是较有希望的。如果候选物与感化性受体 配体(例如甜味剂)形成直接相互作用，则也认为所述候选物是较有希望的。
2.同源性建模(Homology Modeling)
通常认为同源性建模为这样的过程：从感化性受体(例如T1R2)的捕蝇 夹结构域(例如T1R2)捕蝇夹结构域的氨基酸序列和一种或多种同源捕蝇夹 结构域蛋白的三维坐标来构建感化性受体(例如T1R2)捕蝇夹结构域的模型。 同源性建模可使用在文献中充分描述并可在商业软件诸如Homology Program或Modeler(Accelrys Corporation)中得到的标准方法来进行。以实验 上确定的开放和关闭形式的结构为基础的模型及使用简正模式分析的模型 动画用于定义上述夹钳残基。
对建模研究的示例性说明
图5至10显示了与本发明人进行的分子建模研究之一相关的相互作用 空间和残基。
实验2：用于鉴定感化性受体配体调节剂即增强剂的诱变研究
在本发明人的先前专利申请(国际公开文本WO07047988和国际公开文 本WO070104709)中，本发明人描述了使用人-大鼠嵌合性甜味-鲜味嵌合受 体来对甜味和鲜味味元的结合位点进行基因定位的方法。本发明人的数据显 示多种甜味剂(包括蔗糖、果糖、阿司帕坦、胺葡萄糖苷、D-色氨酸(D-Trp)、 双氧
Figure BDA0001326697670002061
噻嗪钾、糖精和甘素(dulcin))都与T1R2捕蝇夹结构域(VFT)相互作 用，而鲜味味元(包括L-谷氨酸、5’-单磷酸肌苷(IMP)和5’-单磷酸鸟苷(GMP)) 都与T1R1捕蝇夹结构域相互作用。
在分子建模的指导下，本发明人对人T1R2VFT进行了位点靶向诱变。 所述诱变使用基于PCR的常规方法来进行。将人T1R2突变体与人T1R3野 生型cDNA一起临时性地转染到HEK293细胞中，并且经转染的细胞如本发 明人的先前专利申请所述使用自动化FLIPR机器或钙成像系统来表征。为了 对质膜表达、蛋白质折叠和可能促使受体活性改变的其它因素进行对照，本 发明人将与人甜味受体的其它结构域相互作用的2种甜味剂用作阳性对照。所述2种对照甜味剂为环己烷基氨基磺酸盐和化合物X(Senomyx)。从本发 明人的先前数据已知的是，环己烷基氨基磺酸盐与人T1R3跨膜结构域相互 作用，而化合物X与人T1R2跨膜结构域相互作用。
针对多种甜味剂的诱变数据概括在下表中。基于所述数据，本发明人得 出以下结论：6个残基(S40、S144、S165、Y103、D142和P277)就与这些甜 味剂相互作用而言是至关重要的。
FLIPR上的诱变数据
Figure BDA0001326697670002071
钙成像上的诱变数据
Figure BDA0001326697670002072
R383上的额外突变
Figure BDA0001326697670002073
Figure BDA0001326697670002081
甜味增强剂即化合物A对人甜味受体是具有选择性的，而对大鼠甜味 受体是没有活性的。本发明人使用先前描述的人-大鼠嵌合受体而对化合物A 与hT1R2VFT的结合位点进行了基因定位。如图11所示，化合物A增强了 三氯蔗糖对人甜味受体(h2/h3)的活性，但不增强三氯蔗糖对大鼠甜味受体 (r2/r3)的活性。当本发明人用大鼠受体T1R2VFT的人类相似物 (counterpart)(h2-r2/r3)替换大鼠受体T1R2VFT时，所述受体可被化合物A 所增强。在另一个方面，当本发明人用人受体T1R2VFT的大鼠类相似物 (r2-h2/h3)替换人受体T1R2VFT时，所述受体不再被化合物A所增强。本发 明人得出以下结论：化合物A与人T1R2VFT相互作用。由于人受体和大鼠 受体对三氯蔗糖的不同敏感性，不同的三氯蔗糖浓度用于实现不同受体的 ～EC20。
在化合物A后又鉴定了8种类似物可增强三氯蔗糖对人甜味受体的活 性。对这8种类似物进行了相同的基因定位实验，并且本发明人观察到与化 合物A相同的活性模式，其概括在下表中。本发明人得出以下结论：所有8 种化合物A类似物都与人T1R2VFT相互作用。
在对增强剂与人T1R2VFT进行基因定位后，本发明人进行了诱变分析 以进一步限定相互作用位点。如下表所概括，鉴定出就化合物A和类似物 的活性而言是至关重要的6个残基(K65、D278、L279、D307、R383和V384)。 这些化合物即化合物A及A1至A8为本发明的代表性化合物，包括具有结 构式(I)及其亚类结构式的化合物。引起人们兴趣的是，V384就2种结构相 关甜味剂(如图12所示)即糖精和双氧
Figure BDA0001326697670002083
噻嗪钾(AceK)的活性而言也是重要 的，这表明这些甜味剂可能占据人T1R2VFT中的相似空间。甜味剂的浓度 为阿司帕坦(15mM)、D-Trp(20mM)、蔗糖(200mM)、三氯蔗糖(3.2mM)、 AceK(8mM)、糖精(3.2mM)、环己烷基氨基磺酸盐(80mM)和S3819(25μM)。
Figure BDA0001326697670002082
Figure BDA0001326697670002091
Figure BDA0001326697670002092
*D278就增强剂而言为至关重要的残基，这是因为上表中的所有增强剂 都显示出对D278A突变体的激动剂活性，即它们在不存在三氯蔗糖的情况 下使所述突变体受体活化。
实验3：本发明化合物的化学合成
实施例1：4-氨基-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮
Figure BDA0001326697670002101
将N-(3-氰基-4,5-二甲基噻吩-2-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(实施例 1a)(1.90g,6.03mmol)和NaOH(2N,8.3mL)的EtOH(25mL)溶液在100℃和氮气 下搅拌半小时。冷却至室温后，对澄清的反应溶液进行过滤，并且滤液在0℃ 和剧烈搅拌下小心地用10％AcOH中和。过滤收集所得到的沉淀物，先后用 温水和20％EtOH水溶液洗涤，得到最终产物4-氨基-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2(1H)-硫酮(1.11g,87％)，其为灰白色固体。M.p.：>260℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.25(s,3H),2.26(s,3H)。MS 212(MH+)。
实施例1a：N-(3-氰基-4,5-二甲基噻吩-2-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺
向2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈(1.52g,10.0mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(1.63g,10.0mmol)。然后，将反应混合 物在室温和氮气下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用EtOAc/己烷(1:4)洗涤， 并真空干燥过夜，得到N-(3-氰基-4,5-二甲基噻吩-2-基氨基硫代甲酰基)苯甲 酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.23(s,3H),2.31(s,3H), 7.58-7.54(m,2H),7.68-7.66(m,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,2H),9.13(bs,1H)。MS 316(MH+)。
实施例2：4-氨基喹唑啉-2(1H)-硫酮
Figure BDA0001326697670002102
如实施例1中那样从N-(2-氰基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺(实施例 2a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(dt,J＝1.0,8.2Hz,1H),7.35(d, J＝8.2Hz,1H),7.65(dt,J＝1.0,8.2Hz,1H),8.05(dd,J＝1.0,8.1Hz,1H),8.30(s,1H), 8.35(s,1H),12.34(s,1H)。MS 178(MH+)。
实施例2a：N-(2-氰基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基苯甲腈和异硫氰酸苯甲酰酯来制备，其为 浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.56(m,3H),7.67(t,1H), 7.75-7.76(d,J＝5.2Hz,2H),7.89-7.91(d,J＝7.2Hz,2H),7.98-8.01(dd,J1＝1.6Hz, J2＝8.2Hz,2H),11.90(s,1H),12.54(s,1H)。MS 282(MH+)。
实施例3：4-氨基-5-甲基喹唑啉-2(1H)-硫酮
Figure BDA0001326697670002111
如实施例1中那样从N-(2-氰基-3-甲基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺 (实施例3a)来制备，其为灰白色固体。M.p.：>250℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ2.68(s,3H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.13(b,1H),7.22(d,J＝6.8Hz,1H), 7.48(t,J＝6.8Hz,1H),8.50(b,1H),12.26(s,1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ23.26, 109.86,114.37,127.16,134.31,136.97,143.57,160.58,179.67。MS 192(MH+)。
实施例3a：N-(2-氰基-3-甲基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基-6-甲基苯甲腈和异硫氰酸苯甲酰酯来制 备，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(m,1H),7.52-7.69(m, 5H),7.98-8.01(m,2H),11.99(s,1H),12.54(s,1H)。MS 296(MH+)。
实施例4：4-氨基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002112
将N-(3-氰基-4,5-二甲基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例 4a)(44.35g,148.1mmol)和NaOH(2N,204mL)的EtOH(400mL)溶液在100℃和 氮气下搅拌4小时。对澄清的反应溶液进行过滤，并使滤液冷却至室温，然 后在0℃和剧烈搅拌下小心地用10％AcOH(约120mL)中和。搅拌(0℃至室温) 过夜后，过滤收集所得到的沉淀物，用温水(60-70℃,150mL×4)和20％EtOH 水溶液(200mL×2)洗涤，然后在50℃真空干燥过夜，得到最终产物4-氨基-5,6- 二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(27.7g,96％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(brs,1H),2.24(s,3H),2.19(s,3H)。MS 196(MH+)。
实施例4a：N-(3-氰基-4,5-二甲基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺
向2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈(实施例4b)(25g,164.5mmol)的1,4-二 氧杂环己烷(600mL)溶液中加入异氰酸苯甲酰酯(24.2g,164.5mmol)。然后， 将反应混合物在室温和氮气下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用1,4-二氧杂环 己烷(20mL×3)洗涤，并在40℃真空干燥3小时，得到N-(3-氰基-4,5-二甲基 噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(44.35g,90％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ2.10(s,3H),2.24(s,3H),7.52-7.56(m,2H),7.64-7.69(m,1H), 8.01-8.03(m,2H),11.57(brs,1H),12.05(brs,1H)。MS 300(MH+)。
实施例4b：2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈
在0℃向丁酮(162.0mL,1.8mol)、硫(57.99g,1.8mol)和丙二腈(119.49g,1.8mol)的无水乙醇(1.2L)溶液中加入三乙胺(251.4mL,1.8mol)。将反应混合 物在0℃搅拌15分钟，然后在80℃加热70分钟。冷却至室温后，减压除去 乙醇(920mL)，并加入NaCl水溶液(30％,750mL)。将所得到的混合物搅拌 10分钟，并用乙醚(1L)萃取。水层进一步用乙醚(500mL)萃取，并过滤除去 不溶性固体，之后分离有机层，并与第一次的乙醚萃取物合并。合并的有机 萃取物用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在二氯甲烷(300mL) 中搅拌2小时，并收集固体。从冷却至-78℃的二氯甲烷溶液中分离到更多 的固体。将合并的固体产物在二氯甲烷(600mL)中回流10分钟，然后在室温 搅拌30分钟，并冷却至-78℃。过滤收集所得到的沉淀物，得到粗产物(115g)。 浓缩滤液，并对残余物进行硅胶色谱(洗脱剂为二氯甲烷)纯化，得到固体， 将其与先前的粗产物合并。所得到的残余物通过硅胶快速色谱(二氯甲烷)来 纯化，得到2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈(105g,38％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.93(d,J＝1.2Hz,3H),2.07(d,J＝1.2Hz,3H),3.33(s, 2H)。MS 153(MH+)。
实施例5：4-氨基-5,6-亚丁基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮
Figure BDA0001326697670002121
如实施例1中那样从N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基氨基硫代 甲酰基)苯甲酰胺(实施例5a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75(m, 4H),2.62(m,2H),2.74(m,2H)。MS 238(MH+)。
实施例5a：N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基氨基硫代甲酰基)- 苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲腈(实施例5b) 和异硫氰酸苯甲酰酯来制备，其为浅黄色固体。MS 342(MH+)。
实施例5b：2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲腈
使环己酮(1.96g,20.0mmol)、丙二腈(1.32g,20.0mmol)、硫(640mg, 20.0mmol)和三乙胺(2.03g,20mmol)的EtOH(50mL)溶液在氮气下回流6h。减 压除去溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机层，用盐水洗 涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，残余物通过硅胶色谱(用EtOAc/己烷(2:3) 洗脱)来纯化，得到标题产物，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.79(m,4H),2.50(m,4H),4.59(s,2H)。MS 179(MH+)。
实施例6：4-氨基-5-甲基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002131
如实施例1中那样从N-(2-氰基-3-甲基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例 6a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.04(s,3H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H), 7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.97(t,J＝7.2Hz,1H)。MS 176(MH+)。
实施例6a：N-(2-氰基-3-甲基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基-6-甲基苯甲腈和异氰酸(苯甲酰基)来制备 酯，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.19(d,J＝7.6Hz,1H), 7.52-7.68(m,5H),8.02-8.08(m,2H),11.32(s,1H),11.46(s,1H)。MS 280(MH+)。
实施例7：4-氨基-6-乙基-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002132
如实施例1中那样从N-(3-氰基-5-乙基-4-甲基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲 酰胺(实施例7a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.11(t,J＝7.6Hz,3H), 2.26(s,3H),2.60-2.67(q,J＝7.6Hz,2H)。MS 210(MH+)。
实施例7a：N-(3-氰基-5-乙基-4-甲基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基-5-乙基-4-甲基噻吩-3-甲腈(实施例7b)和异 氰酸苯甲酰酯来制备，其为浅黄色固体。MS 314(MH+)。
实施例7b：2-氨基-5-乙基-4-甲基噻吩-3-甲腈
如实施例5b中那样从戊-2-酮、丙二腈和硫来制备，其为黄色固体。MS 167(MH+)。
实施例8：4-氨基-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002141
如实施例1中那样从N-(3-氰基-5-甲基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(实 施例8a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.34(s,3H),6.97(s,1H),7.50(s, 1H)。MS 182(MH+)。
实施例8a：N-(3-氰基-5-甲基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲腈和异氰酸苯甲酰酯来制 备，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.36(d,J＝1.2Hz,3H),6.89(d, J＝1.2Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,2H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),8.03-8.01(m,2H), 11.60(brs,1H),12.08(bs,1H)。MS 286(MH+)。
实施例9：4-氨基-6-(羟基甲基)-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮
Figure BDA0001326697670002142
如实施例1中那样从N-(3-氰基-5-(羟基甲基)-4-甲基噻吩-2-基氨基硫代 甲酰基)苯甲酰胺(实施例9a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.30(s, 3H),4.54-4.55(d,J＝5.2Hz,2H),5.54(t,1H)。MS 228(MH+)。
实施例9a：N-(3-氰基-5-(羟基甲基)-4-甲基噻吩-2-基氨基硫代甲酰基)- 苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基-5-(羟基甲基)-4-甲基噻吩-3-甲腈(实施例 9b)和异硫氰酸苯甲酰酯来制备，其为黄色固体。MS 332(MH+)。
实施例9b：2-氨基-5-(羟基甲基)-4-甲基噻吩-3-甲腈
如实施例5b中那样从4-羟基丁-2-酮、丙二腈和硫来制备，其为黄色固 体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.97(s,3H),4.30-4.31(d,J＝5.6Hz,2H), 5.10(t,1H),7.00(s,2H)。
实施例10：4-氨基-5,6,7,8-四氢喹唑啉-2(1H)-硫酮
Figure BDA0001326697670002151
如实施例1中那样从N-(2-氰基环己-1-烯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺 (实施例10a)来制备，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.60-1.65(m,4H),2.13(m,2H),2.38(m,2H),6.93(s,1H),7.56(s,1H),11.84(s, 1H)。MS 182(MH+)。
实施例10a：N-(2-氰基环己-1-烯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基环己-1-烯基甲腈(实施例10b)和异硫氰酸 苯甲酰酯来制备，其为白色固体。MS 286(MH+)。
实施例10b：2-氨基环己-1-烯基甲腈
将搅拌的1,7-庚二腈(24.44g,0.2mol)和叔丁醇钾(t-BuOK)(22.44g, 0.2mol)的混合物在80℃和氮气下加热3h。然后，使混合物冷却下来至室温， 并在此温度放置过夜。残余物用水处理，并用乙醚(2×)萃取。合并的有机层 用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过在MeOH中重结 晶来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(18.2g,75％)。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ1.58-1.71(m,4H),2.12-2.20(m,4H),4.23(bs,2H)。MS 123(MH+)。
实施例11：4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002152
如实施例1中那样从N-(3-氰基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例11a) 来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.97(s,J＝5.2Hz,1H),7.31(d,J＝6.0Hz, 1H),7.60(s,2H),11.38(bs,1H)。MS 168(MH+)。
实施例11a：N-(3-氰基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基噻吩-3-甲腈和异氰酸苯甲酰酯来制备，其 为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.19(m,2H),7.55(t,J＝8.0Hz, 2H),7.70-7.66(m,1H),8.04-8.02(m,2H),11.62(bs,1H),12.18(bs,1H)。MS 272(MH+)。
实施例12：4-氨基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002161
如实施例1中那样从N-(2-氰基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例12a)来 制备，其为白色固体(156mg,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.12-7.20(m, 2H),7.59-7.63(m,1H),8.08-8.10(d,1H),8.60(b,2H),11.2(b,1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ108.72,115.98,122.32,125.51,135.38,142.96,154.96, 163.51。MS 162(MH+)。
实施例12a：N-(2-氰基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基苯甲腈和异氰酸苯甲酰酯来制备，其为白 色粉末(661mg,59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.27-7.29(t,1H), 7.52-7.56(t,1H),7.64-7.74(m,2H),7.82-7.85(dd,1H),8.02-8.04(m,2H), 8.22-8.24(d,1H)。MS 266(MH+)。
实施例13：4-氨基-6-甲氧基-5-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002162
如实施例1中那样从N-(3-氰基-5-甲氧基-4-甲基噻吩-2-基氨甲酰基)苯 甲酰胺(实施例13a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.19(s,3H),3.78(s, 3H),2.74(s,2H)。MS212(MH+)。
实施例13a：N-(3-氰基-5-甲氧基-4-甲基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基-5-甲氧基-4-甲基噻吩-3-甲腈(实施例13b) 和异氰酸苯甲酰酯来制备，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.03(s,3H),3.86(s,3H),7.54(t,J＝7.2Hz,2H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),8.01-8.03(d, J＝8.4Hz,2H),11.60(s,1H),12.03(s,1H)。MS 316(MH+)。
实施例13b：2-氨基-5-甲氧基-4-甲基噻吩-3-甲腈
如实施例5b中那样从1-甲氧基丙-2-酮、丙二腈和硫来制备，其为棕色 固体。MS169(MH+)。
实施例14：4-氨基-6-甲基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002171
如实施例1中那样从N-(2-氰基-4-甲基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例 14a)来制备，其为白色固体(259mg,57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.29(s,3H),6.99-7.05(m,1H),7.35-7.37(d,1H),7.72(b,2H),7.79(s, 1H)10.55(bs,1H)。MS 176(MH+)。
实施例14a：N-(2-氰基-4-甲基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基-5-甲基苯甲腈(实施例14b)来制备，其为 白色粉末(724mg,46％)。MS 280(MH+)。
实施例14b：2-氨基-5-甲基苯甲腈
将5-甲基-2-硝基苯甲腈(1.92g,11.84mmol)逐份加到搅拌的SnCl2(11.22g,59.2mmol)在浓HCl(12mL)和EtOH(12mL)中的溶液中。使用冰浴将反应温度 保持在20-30℃。然后，将反应混合物在室温搅拌1h，并倒入冰冷的NaOH 水溶液(6N,约30mL)中，从而中和至pH7。将产物萃取到EtOAc中，用盐 水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩，得到标题产物(1.56g,99％)，其为黄棕色 固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.21(s,3H),5.79(bs,2H),6.68-6.71(d, 1H),7.10-7.13(dd,1H),7.15(s,1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ20.13,93.99,116.12, 118.94,125.38,132.32,135.76,150.21。MS 133(MH+)。
实施例15：4-氨基-8-甲基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002172
如实施例1中那样从N-(2-氰基-6-甲基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例 15a)来制备，其为白色固体(60mg,56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.29(s, 3H),6.96-7.00(t,1H),7.37-7.38(d,1H),7.70-7.72(b,2H),7.80-7.82(d,1H), 9.87(bs,1H)。MS 176(MH+)。
实施例15a：N-(2-氰基-6-甲基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基-3-甲基苯甲腈(实施例15b)和异氰酸苯甲 酰酯来制备，其为白色粉末(186mg,67％)。MS 280(MH+)。
实施例15b：2-氨基-3-甲基苯甲腈
向2-溴-6-甲基苯胺(126μL,1mmol)的无水NMP(3mL)溶液中加入 CuCN(197mg,2.2mmol)。在微波中将混合物在220℃照射40分钟，冷却至 室温，并倒入氨(50％w/v,10mL)和冰的混合物中。将混合物搅拌30分钟， 并且产物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。粗物质用硅胶(50％EtOAc/己烷)进行纯化，得到棕色油状物， 其在静置时结晶(128mg,96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.08(s,3H),5.68(bs,2H),6.51-6.55(t,1H),7.17-7.19(d,1H),7.22-7.24(dd,1H)。MS 133(MH+)。
实施例16：4-氨基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002181
如实施例1中那样从N-(5-氰基嘧啶-4-基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例16a) 来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(s,1H),8.92(s,1H),9.24(s,2H), 11.50(b,1H)。MS 164(MH+)。
实施例16a：N-(5-氰基嘧啶-4-基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从4-氨基嘧啶-5-甲腈和异氰酸苯甲酰酯来制备，其 为灰白色粉末。MS 268(MH+)。
实施例17：4-氨基-7-甲基喹唑啉-2(1H)-硫酮
Figure BDA0001326697670002182
如实施例1中那样从N-(2-氰基-5-甲基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺 (实施例17a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.35(s,3H),7.08(d, J＝8.0Hz,1H),7.13(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.24(s,1H), 12.26(s,1H)。MS 192(MH+)。
实施例17a：N-(2-氰基-5-甲基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基-4-甲基苯甲腈和异硫氰酸苯甲酰酯来制 备，其为淡黄色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝8.0Hz,1H), 7.51-7.58(m,3H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-8.01(m,2H), 11.88(s,1H),12.49(s,1H)。MS296(MH+)。
实施例18：4-氨基-5,6-二甲基呋喃并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002191
如实施例1中那样从N-(3-氰基-4,5-二甲基呋喃-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺 (实施例18a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.11(s,3H),2.20(s,3H)。 MS 180(MH+)。
实施例18a：N-(3-氰基-4,5-二甲基呋喃-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺
以与实施例1a相似的方式从2-氨基-4,5-二甲基呋喃-3-甲腈和异氰酸苯 甲酰酯来制备，其为灰白色固体。MS 284(MH+)。
实施例19：4-氨基-7-甲基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002192
如实施例1中那样从N-(2-氰基-5-甲基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例 19a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.59(s,3H),7.37(s,1H),7.49(d, J＝7.2Hz,1H),8.21(d,J＝7.2Hz,1H)。MS 176(MH+)。
实施例19a：N-(2-氰基-5-甲基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基-4-甲基苯甲腈和异氰酸苯甲酰酯来制备， 其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10-7.13(m,1H),7.54(t, J＝7.8Hz,2H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),8.02-8.04(m,2H), 8.07(s,1H),11.32(s,1H),11.44(s,1H)。MS 280(MH+)。
实施例20：4-氨基-1-苄基-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮
Figure BDA0001326697670002201
如实施例1中那样从N-(苄基(3-氰基-4,5-二甲基噻吩-2-基)氨基硫代甲 酰基)苯甲酰胺(实施例20a)来制备。MS 302(MH+)。
实施例20a：N-(苄基(3-氰基-4,5-二甲基噻吩-2-基)氨基硫代甲酰基)-苯 甲酰胺
如实施例1a中那样从2-(苄基氨基)-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈(实施例20b) 和异硫氰酸苯甲酰酯来制备。MS 406(MH+)。
实施例20b：2-(苄基氨基)-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈
向2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈(151mg,1.0mmol)和苯甲醛(106mg, 1mmol)在15mL 4％乙酸/二氯乙烷中的溶液中加入硅基支撑的氰基硼氢化物 (silica supportedcyanoborohydride)(2.0g,2.0mmol)。将反应混合物置于微波反 应器中在135℃保持5分钟。过滤除去硅基支撑的氰基硼氢化物，并且产物 通过制备性HPLC(使用乙腈/水作为溶剂)来纯化。MS 243(MH+)。
实施例21：4-氨基-1-乙基-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002202
如实施例1中那样从N-((3-氰基-4,5-二甲基噻吩-2-基)(乙基)氨甲酰基) 苯甲酰胺(实施例21a)来制备。MS 224(MH+)。
实施例21a：N-((3-氰基-4,5-二甲基噻吩-2-基)(乙基)氨甲酰基)苯甲酰胺
以与实施例1a相似的方式从2-(乙基氨基)-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈(实施 例21b)和异氰酸苯甲酰酯来制备。MS 328(MH+)。
实施例21b：2-(乙基氨基)-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈
在20mL微波小瓶中向2-(苄基氨基)-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈(302mg, 2.0mmol)、碳酸钾(276mg,2.0mmol)和催化量的碘化钾在乙腈(1mL)中的混合 物中加入乙基碘(310mg,2.0mmol)。将反应小瓶置于微波反应器中在165℃ 保持15分钟。将反应混合物溶解在乙酸乙酯中，并用水和盐水洗涤。乙酸 乙酯部分用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，并且产物通过制备性HPLC(使用乙 腈/水作为溶剂)来纯化。MS 181(MH+)。
实施例22：4-氨基-1,5,6-三甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002211
如实施例1中那样从N-((3-氰基-4,5-二甲基噻吩-2-基)(甲基)氨甲酰基) 苯甲酰胺(实施例22a)来制备。MS 210(MH+)。
实施例22a：N-((3-氰基-4,5-二甲基噻吩-2-基)(甲基)氨甲酰基)-苯甲酰胺
如实施例1a中那样从4,5-二甲基-2-(甲基氨基)噻吩-3-甲腈(实施例22b) 和异氰酸苯甲酰酯来制备。MS 314(MH+)。
实施例22b：4,5-二甲基-2-(甲基氨基)噻吩-3-甲腈
如实施例21b中那样从2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈和甲基碘来制备。
实施例23：1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002212
将搅拌的2-氰基苯胺(236mg,2.0mmol)、硫酰胺(192mg,2.0mmol)和 DBU(304mg,2.0mmol)的混合物在160℃和氮气下加热3天。冷却至室温后， 反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取3次。真空除去水层，并且残余物 通过硅胶色谱(用10％MeOH/二氯甲烷洗脱)来纯化，得到标题化合物，其为 淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.03(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.12(dt, J＝0.8,8.0Hz,1H),7.56(dt,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.85(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H)。MS 198(MH+)。
实施例24：5-甲基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002213
N-(2-氰基-3-甲基苯基)硫酰胺(实施例24a)(211mg,1.0mmol)的EtOH溶 液用NaOH(2.0N,1.0mL,2.0mmol)处理，然后将所得到的溶液加热至100℃， 并在此温度搅拌0.5h。冷却至室温后，对澄清的反应溶液进行过滤，并且滤 液在0℃和剧烈搅拌下小心地用10％AcOH中和。过滤收集所得到的沉淀物， 用温水和20％EtOH水溶液洗涤，得到标题产物5-甲基-1H-苯并[c][1,2,6]噻 二嗪-4-胺-2,2-二氧化物，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.59(s,3H),6.85-6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.92-6.94(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(s,1H), 7.37(t,J＝7.6Hz,1H),8.24(s,1H),10.76(s,1H)。MS 212(MH+)。
实施例24a：N-(2-氰基-3-甲基苯基)硫酰胺
使2-氨基-6-甲基苯甲腈(1.32g,10mmol)和硫酰胺(4.81g,50mmol)的无 水1,4-二氧杂环己烷(50mL)溶液在氮气下回流3天。使反应混合物冷却下来 至室温后，过滤沉淀物，并用二氧杂环己烷洗涤。对滤液进行减压浓缩，并 且残余物通过硅胶色谱(用EtOAc/己烷(3:7)洗脱)来纯化，得到标题化合物， 其为淡白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.44(s,3H),7.19-7.21(m,3H), 7.39-7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),9.41(s,1H)。
实施例25：5,6-二甲基-2-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001326697670002221
在室温和氮气下向N-(3-氰基-4,5-二甲基噻吩-2-基氨基硫代甲酰基)-苯 甲酰胺(实施例1a)(1.33g,4.22mmol)的乙醇(25mL)混悬液中加入NaOH(2.0N, 5.8mL)。在100℃和氮气下搅拌0.5h后，将反应混合物在冰浴中冷却，并滴 加MeI(0.8mL)。再搅拌0.5h后，过滤收集所得到的沉淀物，用水和 20％EtOH/H2O冲洗，并真空干燥，得到标题化合物(840mg,89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.32(s,3H),2.34(s,3H),2.42(s,3H),6.93(bs,2H)。 MS226(MH+)。
实施例26：2-甲氧基-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001326697670002222
以与实施例25相似的方式从N-(3-氰基-4,5-二甲基噻吩-2-基氨甲酰基) 苯甲酰胺(实施例4a)和甲基碘来制备，收率为86％。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.35(s,3H),2.36(s,3H),3.53(s,3H),6.0(bs,2H)。MS 210(MH+)。
实施例27：5,6-二甲基-2-(甲基硫基)呋喃并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001326697670002231
如实施例25中那样从N-(3-氰基-4,5-二甲基呋喃-2-基氨基硫代甲酰基) 苯甲酰胺(实施例27a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.16(s,3H), 2.23(s,3H),2.41(s,3H),6.92(s,2H)。MS 210(MH+)。
实施例27a：N-(3-氰基-4,5-二甲基呋喃-2-基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺
如实施例1a中那样从2-氨基-4,5-二甲基呋喃-3-甲腈和异硫氰酸苯甲酰 酯来制备。MS 300(MH+)。
实施例28：7-甲基-2-(甲基硫基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0001326697670002232
如实施例25中那样从N-(2-氰基-5-甲基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺 (实施例17a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.40(s,3H),2.45(s,3H), 7.17(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.32(s,1H),7.71(b,2H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H)。MS 206(MH+)。
实施例29：5-甲基-2-(甲基硫基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0001326697670002233
如实施例25中那样从N-(2-氰基-3-甲基苯基氨基硫代甲酰基)苯甲酰胺 (实施例3a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.46(s,3H),2.75(s,3H), 7.11(d,J＝7.2Hz,1H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.51(dd,J＝0.8,7.2Hz,1H)。MS 206(MH+)。
实施例30：5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0001326697670002241
使2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈(500mg,3.29mmol)、氰基胍(276.6mg,3.29mmol)和HCl(2N,1.5mL)在水(10mL)中的混合物在氮气下回流2h。使反 应混合物冷却至室温，并用稀NaOH水溶液碱化至pH7约8。对水进行蒸发 后，残余物通过制备性HPLC(用乙腈和水洗脱)来纯化，得到标题化合物 (33mg,5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.22(s,3H),2.27(s,3H),5.85(bs, 2H),6.29(bs,2H)。MS 195(MH+)。
实施例31：2,5,6-三甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001326697670002242
在密封的管中将2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈(200mg,1.32mmol)、乙 酸铵(ammonia acetate)(204mg,2.64mmol)和原乙酸三乙酯(2.0mL)的混合物在 120℃搅拌过夜。使反应混合物冷却下来至室温后，过滤收集沉淀物，用 EtOAc冲洗，并风干，得到标题化合物(52mg,60％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.41(s,3H),2.45(s,3H),2.56(s,3H),5.28(bs,2H)。MS 194(MH+)。
实施例32：5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001326697670002243
如实施例31中那样从2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈和原甲酸三乙酯来 制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.36(s,3H),2.39(s,3H),6.85(bs,2H), 8.14(s,1H)。MS 180(MH+)。
实施例33：2-乙基-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001326697670002251
如实施例31中那样从2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈和原丙酸三乙酯来 制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.19(t,J＝7.6Hz,3H),2.33(s,3H),2.36(s, 3H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),6.74(bs,2H)。MS 208(MH+)。
实施例34：5,6-二甲基-2-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001326697670002252
在密封的管中将2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈(152mg,1.0mmol)、乙酸 铵(308.3mg,4.0mmol)和原苯甲酸三乙酯(2.0mL)的混合物置于微波中在 200℃保持20分钟。使反应混合物冷却至室温后，其用EtOAc稀释，用饱 和NaHCO3和H2O洗涤。真空除去溶剂，并且残余物通过制备性HPLC(用 乙腈和水洗脱)来纯化，得到标题化合物(80mg,31％)。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ2.45(s,3H),2.48(s,3H),5.34(bs,2H),7.46-7.43(m,3H),8.4-8.38(m, 2H)。MS 256(MH+)。
实施例35：5,6-二甲基-2-丙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001326697670002253
如实施例34中那样从2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈和原丁酸三乙酯来 制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.87(t,J＝7.6Hz,3H),1.72-1.67(m,2H), 2.33(s,3H),2.36(s,3H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),6.73(bs,2H)。MS 222(MH+)。
实施例36：5,6-二甲基-2-(甲基磺酰基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0001326697670002254
向5,6-二甲基-2-(甲基硫基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-胺(实施例1)(200mg,0.89mmol)的DCM(25mL)混悬液中加入间氯过氧苯甲酸(767mg,4.44mmol)。 在室温搅拌过夜后，反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。残余物通过制备性HPLC(用乙腈和水洗脱)来纯化， 得到标题化合物(45mg,20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.42(s,6H), 3.27(s,3H)。MS 258(MH+)。
实施例37：5,6-二甲基-2-硫代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基甲酸 乙酯
Figure BDA0001326697670002261
向4-氨基-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮(211mg,1mmol)的 DMF(5mL)混悬液中加入Et3N(0.21mL,1.5mmol)和氯甲酸乙酯(0.143mL, 1.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc稀释，用水和盐水 洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。残余物用Biotage SP-1(用EtOAc/己 烷洗脱)进行纯化，得到标题化合物(154mg,54％)。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.22(t,J＝7.2Hz,3H),2.38(s,3H),2.39(s,3H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H), 7.25-7.21(m,2H)。MS 284(MH+)。
实施例38：2-氯喹唑啉-4-胺
Figure BDA0001326697670002262
向2,4-二氯喹唑啉(2.0g,10mmol)的THF(10mL)溶液中加入氨(浓度为 28-30％的水溶液,18mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用 EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并 蒸发。所得到的固体用EtOAc洗涤，得到标题化合物(1.3g,72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.48(m,1H),7.6-7.58(m,1H),7.8-7.76(m,1H), 8.22-8.20(m,1H),8.32(bs,2H)。
实施例39：2-氯-N-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0001326697670002271
如实施例38中那样从2,4-二氯喹唑啉和甲基胺来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.98(d,J＝4.4Hz,3H),7.53-7.49(m,1H), 7.61-7.58(m,1H),7.79-7.75(m,1H),8.19-8.17(m,1H),8.78(bs,1H)。
实施例40：2-氯-N,N-二甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0001326697670002272
如实施例38中那样从2,4-二氯喹唑啉和二甲基胺来制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.42(s,6H),7.42-7.39(m,1H),7.72-7.70(m,1H), 7.79-7.77(m,1H),8.03-8.01(m,1H)。MS 208(MH+)。
实施例41：N2,N2,N4,N4-四甲基喹唑啉-2,4-二胺
Figure BDA0001326697670002273
如实施例38中那样从2,4-二氯喹唑啉和二甲基胺来制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.27-3.23(m,12H),7.01-6.97(m,1H),7.51-7.47(m, 2H),7.80-7.78(m,1H)。MS 217(MH+)。
实施例42：2-肼基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0001326697670002274
在密封的管中将2-氯喹唑啉-4-胺(实施例38)(100mg,0.56mmol)和肼 (0.09mL,2.79mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在80℃加热过夜。使反应混合物 冷却下来后，过滤收集所得到的沉淀物，用乙醇冲洗，并风干，得到标题化 合物(84mg,86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.2(bs,2H),4.6(bs,2H),7.0(t, J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.61(s,1H),7.87(d,J＝7.6Hz, 1H)。
实施例43：2-(羟基氨基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0001326697670002281
如实施例42中那样从2-氯喹唑啉-4-胺(实施例38)和羟基胺来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44-7.35(m,2H),7.78-7.74(m,2H),8.24-8.22(m, 1H),8.95-8.76(m,2H)。MS 177(MH+)。
实施例44：2-(甲氧基氨基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0001326697670002282
如实施例42中那样从2-氯喹唑啉-4-胺(实施例38)和甲氧基胺来制备。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.79(s,3H),7.48-7.44(m,1H),7.86-7.80(m,2H), 8.27(d,J＝8.0Hz,1H),8.99(s,1H),9.16(s,1H),12.39-12.08(m,1H)。MS 191(MH+)。
实施例45：N’-(4-氨基喹唑啉-2-基)乙酰肼
Figure BDA0001326697670002283
如实施例42中那样从2-氯喹唑啉-4-胺(实施例38)和乙酰肼来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.86(s,3H),7.09(t,J＝7.2Hz,1H),7.27(d, J＝8.4Hz,1H),7.54-7.44(m,3H),8.04-7.99(m,2H),9.63(s,1H)。MS 218(MH+)。
实施例46：4-(甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-硫酮
Figure BDA0001326697670002284
使2-氯-N-甲基喹唑啉-4-胺(实施例39)(100mg,0.52mmol)、硫脲(47.5mg,0.62mmol)和甲酸(0.02mL,0.52mmol)在乙醇(5mL)中的混合物回流1.5h。冷 却至室温后，反应混合物用稀NaOH水溶液中和。真空除去溶剂，并且残余 物通过制备性HPLC(用乙腈和水洗脱)来纯化，得到标题化合物(18mg,18％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.99(d,J＝4.8Hz,3H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H), 7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),8.0(d,J＝8.0Hz,1H),8.70(d,J＝4.4Hz, 1H),12.32(s,1H)。MS 192(MH+)。
实施例47：4-(二甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-硫酮
Figure BDA0001326697670002291
如实施例46中那样从2-氯-N,N-二甲基喹唑啉-4-胺(实施例40)和硫脲来 制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.31(s,6H),7.24-7.19(m,1H), 7.40-7.38(m,1H),7.65-7.61(m,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),12.35(s,1H)。MS 206(MH+)。
实施例48：5,6,7,8-四氢喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0001326697670002292
使2-氧代环己烷甲腈(615mg,5.0mmol)和脲(600mg,10.0mmol)在1.25N HCl/EtOH(20mL)中的溶液回流过夜。使其冷却下来至0℃后，过滤收集沉淀 物，用EtOH/H2O洗涤，并真空干燥过夜，得到产物，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.67-1.80(m,4H),2.25-2.29(m,2H),2.38-2.42(m, 2H)。MS 167(MH+)。
实施例49：5,7-二氢噻吩并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0001326697670002293
如实施例48中那样从4-氧代四氢噻吩-3-甲腈来制备，其为白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.74(t,J＝3.6Hz,2H),3.96(t,J＝3.6Hz,2H), 11.06(s,1H),11.21(s,1H)。MS 171(MH+)。
实施例50：5,6-二甲基-2-硫代-2,3-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002301
向4,5-二甲基-2-硫脲基噻吩-3-甲酸乙酯(实施例50a)(37mg,0.17mmol) 的无水EtOH(10mL)混悬液中加入氢氧化钠(21mg,0.52mmol)。然后，将反应 混合物在室温搅拌5分钟，并回流10分钟。使反应混合物冷却至室温，用 10％AcOH中和，然后浓缩至干。残余物通过硅胶色谱(梯度为0-50％EtOAc/ 己烷)来纯化，得到标题化合物(8mg)，收率为24％。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ2.25(s,6H),12.24(s,1H),13.27(s,1H)。MS 202(MH+)。
实施例50a：4,5-二甲基-2-硫脲基噻吩-3-甲酸乙酯
在0℃向2-异硫氰基-4,5-二甲基噻吩-3-甲酸乙酯(实施例50b)(1.21g,5.27mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入氨(浓度为7M的MeOH溶液, 1.12mL,7.91mmol)。然后，将反应混合物在室温搅拌3h，用水淬灭，并用 二氯甲烷(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓 缩。深橙色残余物通过硅胶色谱(梯度为0-50％EtOAc/己烷)来纯化，得到标 题化合物(37.1mg,3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,3H,J＝7.1Hz), 2.18(s,3H),2.19(s,3H),4.30(q,2H,J＝7.1Hz),8.43(s,2H),11.38(s,1H)。MS259(MH+)。
实施例50b：2-异硫氰基-4,5-二甲基噻吩-3-甲酸乙酯
在0℃历时1h向硫光气(5.10mL,7.64mmol)和碳酸钙(1.05g,10.54mmol) 在CHCl3/H2O(1/2(按体积计),6mL)中的混合物中滴加2-氨基-4,5-二甲基噻吩 -3-甲酸乙酯(1.05g,5.27mmol)的CHCl3(7mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌 2.5h，用水(3×)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合 物(1.21g,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,3H,J＝7.1Hz),2.19(s, 3H),2.30(s,3H),4.28(q,2H,J＝7.1Hz)。
实施例51：4-乙基-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002302
向1-(4,5-二甲基-3-丙酰基噻吩-2-基)脲(实施例51a)(15.4mg,0.068mmol) 的无水EtOH(10mL)溶液中加入氢氧化钠(8.4mg,0.20mmol)。然后，将反应 混合物在室温和氮气下搅拌30分钟。反应混合物用10％AcOH中和，然后 浓缩至干。残余物通过硅胶色谱(梯度为0-10％MeOH/二氯甲烷)来纯化，得 到标题化合物(2.7mg,19％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.42(t,J＝7.6Hz,3H), 2.31(s,3H),2.33(s,3H),3.06(q,J＝7.6Hz,2H)。MS 209(MH+)。
实施例51a：1-(4,5-二甲基-3-丙酰基噻吩-2-基)脲
历时20分钟向三光气(68mg,0.224mmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液中 滴加1-(2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-基)丙-1-酮(实施例51b)(111mg,0.605mmol) 和DIEA(0.24mL,1.344mmol)在无水二氯甲烷(3.5mL)中的混合物。将反应混 合物搅拌5分钟后，一次性加入氨(浓度为7M的MeOH溶液,0.086mL, 0.605mmol)和DIEA(0.24mL,1.344mmol)在无水二氯甲烷(2mL)中的混合物。 然后，将反应混合物在室温和氮气下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干。将 残余物溶解在EtOAc(50mL)中，然后用10％NaHSO4、5％NaHCO3和盐水洗 涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。黄色残余物通过硅胶色谱(梯度 为0-50％EtOAc/己烷)来纯化，得到标题化合物(15.4mg,30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18(t,3H,J＝7.2Hz),2.25(s,3H),2.30(s,3H),2.87(q, 2H,J＝7.2Hz),4.77(s,2H),11.99(s,1H)。MS 227(MH+)。
实施例51b：1-(2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-基)丙-1-酮
在室温和氮气下向3-氧代戊腈(971mg,10mmol)的无水EtOH(100mL)溶 液中加入硫(2.57g,10mmol)、丁酮(0.91mL,10mmol)和吗啉(0.88mL, 10mmol)。然后，使反应混合物在90℃回流6h，然后在室温和氮气下搅拌过 夜。对橙棕色反应混合物进行浓缩。残余物用水稀释，并用EtOAc(2×)萃取。 合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。纯化残余物2 次：首先通过硅胶色谱(梯度为0-25％EtOAc/己烷)来纯化，然后通过制备性HPLC(0-90％乙腈/水)来纯化，得到标题化合物(123mg,7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(t,3H,J＝7.2Hz),2.17(s,3H),2.24(s,3H),2.78(q, 2H,J＝7.2Hz),6.81(s,2H)。MS 184(MH+)。
实施例52：4-甲基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002321
在室温和氮气下向甲基溴化镁(浓度为3.0M的乙醚溶液,4.0mL, 12.0mmol)的无水乙醚(5mL)溶液中滴加2-氨基苯甲腈(723mg,6.0mmol)的无 水乙醚(5mL)溶液。使其在氮气下回流2h后，使反应混合物冷却下来至0℃， 并滴加氯甲酸甲酯(0.7mL,9.0mmol)。加入无水THF(5mL)以溶解所得到的沉 淀物。然后，使反应混合物在氮气下回流过夜。反应混合物用1N HCl酸化， 然后用5％NaHCO3水溶液中和。水混合物用EtOAc洗涤，并对水层进行浓缩。残余物通过制备性HPLC((0-90％乙腈/水)来纯化，得到标题化合物 (15.2mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.79(s,3H),7.33(d,J＝7.1Hz,1H),7.34(t, J＝7.1Hz,1H),7.75(td,J＝1.2,7.8Hz,1H),8.03(dd,J＝1.2 8.4Hz,1H)。MS 161(MH+)。
实施例53：4-氨基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002322
将N-(3-氰基吡啶-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例53a)(360mg, 1.35mmol)和NaOH(2N,1.85mL)的EtOH(5mL)溶液在100℃和氮气下搅拌半 小时。冷却至室温后，对澄清的反应溶液进行过滤，并且滤液在0℃和剧烈 搅拌下小心地用10％AcOH中和。过滤收集所得到的沉淀物，并用温的 20％EtOH水溶液洗涤，得到最终产物4-氨基吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮 (120mg,55％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(dd,J＝4.4Hz,4.8Hz,1H),7.29(dd,J＝4.8Hz,1H),8.24(dd,J＝2Hz,1.6Hz,1H),8.59(dd,J＝2Hz,1.6Hz,1H),8.66-8.71(m,2H),8.70(d,J＝1.2Hz,1H)。MS 162(MH+)。
实施例53a：N-(3-氰基吡啶-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺
向2-氨基-3-氰基吡啶(300mg,2.5mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液 中加入异氰酸苯甲酰酯(370mg,2.5mmol)。然后，将反应混合物在室温和氮 气下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用EtOAc/己烷(1:4)洗涤，并真空干燥， 得到N-(3-氰基吡啶-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺，其为白色固体(360mg,54％)。 MS 266(MH+)。
实施例54：4-氨基-5,6-二甲基喹唑啉-2(1H)-二酮
Figure BDA0001326697670002331
如实施例53中那样从N-(2-氰基-3,4-二甲基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实 施例54a)来制备，其为白色固体(90mg,66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.24(s,3H),2.54(s,3H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),10.51(s, 1H)。MS 189(MH+)。
实施例54a：N-(2-氰基-3,4-二甲基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例53a中那样从6-氨基-2,3-二甲基苯甲腈和异氰酸苯甲酰酯来制 备，其为灰白色固体(210mg,72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.27(s,3H), 2.43(s,3H),7.48(d,J＝6.4Hz,2H),7.53(t,J＝8Hz,7.6Hz,2H),7.65(t,J＝7.2Hz, 1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,2H),11.29(s,1H),11.37(s,1H)。MS 293(MH+)。
实施例55：4-氨基-7-甲氧基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002332
如实施例53中那样从N-(2-氰基-5-甲氧基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施 例55a)来制备，其为白色固体(24mg,37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.79(s,3H),6.63(d,J＝4Hz,1H),6.67(dd,J＝2.4Hz,2.8Hz,1H),7.67(br,2H), 7.89(d,J＝8.8Hz,1H),10.61(s,1H)。MS 191(MH+)。
实施例55a：N-(2-氰基-5-甲氧基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例53a中那样从2-氨基-4-甲氧基苯甲腈和异氰酸苯甲酰酯来制 备，其为白色固体(99mg,45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.86(s,3H), 6.87(dd,J＝2.5Hz,2.4Hz,1H),7.54(t,J＝8Hz,2H),7.66(t,J＝1.2Hz,1H),7.77(d, J＝7.2Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,2H),11.35(s,1H),11.52(s, 1H)。MS 295(MH+)。
实施例56：4-氨基-5-甲氧基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002341
如实施例53中那样从N-(2-氰基-3-甲氧基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施 例56a)来制备，其为浅黄色固体(35mg,51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.93(s,3H),6.67(dd,J＝7.6Hz,8.4Hz,2H),7.45(t,J＝8Hz,1H),7.75(s,1H), 7.93-7.97(br,1H),10.69(s,1H)。MS 191(MH+)。
实施例56a：N-(2-氰基-3-甲氧基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例53a中那样从2-氨基-6-甲氧基苯甲腈和异氰酸苯甲酰酯来制 备，其为浅橙色固体(118mg,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.94(s,3H), 6.98(d,J＝8Hz,1H),7.54(t,J＝8hz,2H),7.64(t,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz, 1H),8.04(d,J＝5.6Hz,2H),11.35(s,1H),11.51(s,1H)。MS 295(MH+)。
实施例57：4-氨基-5-羟基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002342
如实施例53中那样从N-(2-氰基-3-羟基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例 57a)来制备，其为绿色固体(50mg,53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.66(d, J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝8.8Hz,1H),9.47(s,1H),9.68(s, 1H),11.84(s,1H)。MS 177(MH+)。
实施例57a：N-(2-氰基-3-羟基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例53a中那样从2-氨基-6-羟基苯甲腈和异氰酸苯甲酰酯来制备， 其为灰白色固体(166mg,46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.76(d,J＝8.4Hz, 1H),7.46(t,J＝8Hz,1H),7.54(t,J＝8Hz,2H),7.66-7.73(m,2H),8.04-8.06(d, J＝8Hz,2H),11.24(s,1H),11.30(s,1H),11.42(s,1H)。MS 281(MH+)。
实施例58：4-氨基-7-羟基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002351
如实施例53中那样从N-(2-氰基-5-羟基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例 58a)来制备，其为浅灰色固体(104mg,41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.51(s,2H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.69-7.72(br,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,2H), 10.57(br,1H)。MS 177(MH+)。
实施例58a：N-(2-氰基-5-羟基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例53a中那样从2-氨基-4-羟基苯甲腈和异氰酸苯甲酰酯来制备， 不同的是在丙酮中而不是在1,4-二氧杂环己烷中进行回流，其为黄色固体 (399mg,94％)。MS 281(MH+)。
实施例59：4-氨基-8-甲氧基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002352
如实施例53中那样从N-(2-氰基-6-甲氧基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施 例59a)来制备，其为深白色固体(75mg,39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.86(s,3H),7.02(t,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H), 7.85(br,2H),9.73(s,1H)。MS191(MH+)。
实施例59a：N-(2-氰基-6-甲氧基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例53a中那样从2-氨基-3-甲氧基苯甲腈和异氰酸苯甲酰酯来制 备，其为浅橙色固体(280mg,95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.89(s,3H), 7.42(t,J＝3.2Hz,2H),7.46(d,J＝3.6Hz,1H),7.54(t,J＝8Hz,2H),7.66(t,J＝7.6Hz, 1H),8.05(d,J＝8.6Hz,2H),10.55(s,1H),11.32(s,1H)。MS 295(MH+)。
实施例60：8-氨基-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]喹唑啉-6(5H)-酮
Figure BDA0001326697670002353
如实施例53中那样从N-(6-氰基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨甲酰 基)苯甲酰胺(实施例60a)来制备，其为浅黄色固体(80mg,77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.24(s,2H),6.74(s,1H),7.75(s,1H),9.36(d, J＝10.4Hz,1H),9.80(d,J＝7.2Hz,1H),12.01(s,1H)。MS 205(MH+)。
实施例60a：N-(6-氰基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氨甲酰基)苯甲酰 胺
如实施例53a中那样从6-氨基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲腈和异氰 酸苯甲酰酯来制备，其为黄色固体(157mg,82％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ6.19(s,2H),7.42(s,1H),7.54(t,J＝8Hz,2H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H), 7.74(s,1H),8.03(d,J＝9.2Hz,2H),11.32(d,J＝12.8Hz,2H)。MS 309(MH+)。
实施例61：4-(甲氧基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002361
在0℃向2,4-二氯喹唑啉(995mg,5.0mmol)的无水EtOH(100mL)混悬液 中一次性加入甲氧基胺盐酸盐(569mg,5.5mmol)和NaOH(227mg,5.5mmol)。 将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后置于4℃的冰箱中且保持72h。结束 后，对反应混合物进行浓缩，将残余物溶解在EtOAc中，并用饱和NaHCO3(1×) 和盐水(1×)洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过制备性 HPLC(10-90％CH3CN/H2O)来纯化，得到4-(甲氧基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮(556mg,36％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.68(s,3H), 7.02(t,J＝7.4Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(ddd,J＝8.1,7.0,1.5Hz,1H), 7.77(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),10.13(br s,1H),10.89(br s,1H)。MS 192.2(MH+)。
实施例62：4-乙氧基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002362
实施例61的粗反应混合物通过制备性HPLC(10-90％CH3CN/H2O)来纯 化，也得到4-乙氧基喹唑啉-2(1H)-酮(90mg,9％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(t,J＝7.0Hz,3H),4.44(q,J＝7.0Hz,2H), 7.34(ddd,J＝8.1,7.0,1.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.5,7.0, 1.2Hz,1H),8.01(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),12.25(br s,1H)。MS 191.1(MH+)。
实施例63：4-氨基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA0001326697670002371
向4-氨基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(实施 例64a)(10.7g,38.03mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入三氟乙酸(25mL, 324.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤收集所沉淀的固体，并用 CH2Cl2洗涤，得到4-氨基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸 (6.98g,82％)，其为浅棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.78(s,3H)。 MS 226.0(MH+)。
实施例64：4-氨基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔 丁酯
Figure BDA0001326697670002372
向5-(3-苯甲酰基脲基)-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸叔丁酯(实施例 64a)(18g,60.52mmol)的EtOH(200mL)混悬液中加入NaOH(75mL,2N)。混悬 液变得澄清，并将混合物加热至回流且保持30分钟。冷却至室温后，对反 应混合物进行过滤，并使滤液在冰/水浴中冷却至0℃。溶液用10％乙酸中和。 过滤收集所沉淀的固体，并在80℃和N2下在EtOH中加热20分钟。冷却至 室温后，过滤收集产物，并用10％EtOH/H2O洗涤，得到4-氨基-5-甲基-2- 氧代-1,2-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(10.73g,63％)，其为棕色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(s,9H),2.73(s,3H),3.18(s,2H)。MS 282.2(MH+)。
实施例64a：5-(3-苯甲酰基脲基)-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸叔丁酯
向5-氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸叔丁酯(实施例64b)(16g, 67.14mmol)的二氧杂环己烷(200mL)溶液中加入异氰酸苯甲酰酯(10g, 67.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，结束后用EtOAc稀释，用 NaHCO3、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到5-(3-苯甲酰 基脲基)-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸叔丁酯(21.78g,84％)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54(s,9H),3.58(s,3H),7.58(t,J＝7.5Hz,2H), 7.71(t,J＝7.5Hz,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,2H),12.25(br s, 1H)。
实施例64b：5-氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸叔丁酯
向3-氧代丁酸叔丁酯(30mL,183.94mmol)的无水EtOH(360mL)溶液中加 入元素硫(elemental sulfur)(5.90g,183.94mmol)、丙二腈(12.16g,183.94mmol) 和三乙胺(25.6mL,183.94mmol)。将反应混合物加热至80℃，并搅拌2h。冷 却至室温后，对混合物进行减压浓缩。将所得到的残余物溶解在EtOAc中， 用NaHCO3、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗残余物通过 硅胶快速色谱(20％EtOAc/己烷)来纯化，得到5-氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2- 甲酸叔丁酯(31.2g,73％)，其为棕色固体。
实施例65：4-氨基喹啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002381
在没有溶剂的情况下(neat)将4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸(实施 例64)(0.030g,0.15mmol)在295℃加热10分钟，然后冷却至室温，得到4- 氨基喹啉-2(1H)-酮(0.023g,99％)，其为浅黄色固体。M.p.：>250℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.42(s,1H),6.55(s,2H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H), 7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝7.2Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),10.71(s,1H)。 MS 161(MH+)。
实施例66：4-氨基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸
Figure BDA0001326697670002382
将4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸苄酯(实施例66a)(0.6g,2.04mmol) 溶解在DMF(8mL)中，并在氢气气球下在10％Pd/C(0.15g)的存在下在70℃加 热1小时。滤出Pd/C，用二氯甲烷洗涤，并真空除去溶剂。将残余物溶解/ 悬浮在NaOH(2M,40mL)中，在室温搅拌30分钟，并且溶液用二氯甲烷洗 涤。使水层冷却至0℃，并用2M HCl酸化至pH1。收集所得到的沉淀物， 并用二氯甲烷洗涤，得到4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸(0.050g,12％)， 其为浅黄色固体。M.p.：>250℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(m,1H), 7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(m,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.86(s,1H),9.87(s, 1H),11.95(s,1H)。MS 205(MH+)。
实施例66a：4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸苄酯
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸苄酯(实施例66b)(0.55g,1.75mmol) 溶解在DMF(8mL)中，并加入4-甲氧基苄基胺(0.56mL,4.31mmol)。将反应 混合物在115℃加热30分钟，然后冷却至室温，并倒入冰水中。将所得到的 沉淀物溶解在10mL TFA中，并在室温搅拌15分钟，然后将混合物倒入冰 水中。收集所得到的沉淀物，溶解在二氯甲烷中，用MgSO4干燥，过滤， 并蒸发，得到粗4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸苄酯(600mg)，其无需进一步纯化而按原样使用。MS 295(MH+)。
实施例66b：4-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸苄酯
在-20℃和氮气下将丙二酸二苄酯(7.75mL,31.6mmol)缓慢加到60％氢 化钠/矿物油(1.41g,35.3mmol)的无水DMF(100mL)混悬液中。在室温搅拌30 分钟后，加入靛红酸酐(isatoic anhydride)(5.0g,30.7mmol)，并将反应混合物 在120℃加热1小时。然后，使反应混合物冷却至-50℃，并缓慢加入草酰氯 (10.7mL,123mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后在0℃倒入NaCl 水溶液(10％,750mL)中，并滤出所得到的沉淀物。将沉淀物溶解在二氯甲烷 中，用MgSO4干燥，过滤，并减压蒸发。将乙醚加到残余物中，并收集所 得到的固体，得到4-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸苄酯(3.56g,收率为 37％)，其无须进一步纯化即使用。MS 314(MH+)。
实施例67：4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
Figure BDA0001326697670002391
在-10℃和氮气下将丙二酸二乙酯(11.4mL,75.1mmol)缓慢加到60％氢 化钠/矿物油(3.09g,77.3mmol)的无水DMF(100mL)混悬液中。在室温搅拌30 分钟后，加入靛红酸酐(12.0g,73.6mmol)，并将反应混合物在115℃加热2.5 小时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水(1.4L)中，并用2M HCl酸 化至pH4。收集所得到的沉淀物，然后溶解/悬浮在二氯甲烷(450mL)中。滤 出二氯甲烷溶液，然后蒸发，得到残余物，将其与乙醚(150mL)一起剧烈研 磨1小时。收集固体，得到4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(3.63g, 21％)，其为白色固体。M.p.：190℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31(t, J＝7.2Hz,3H),4.35(q,J＝7.2Hz,2H),7.21(m,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(m, 1H),7.93(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),11.51(s,1H),13.40(s,1H)。MS 234(MH+)。
实施例68：4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
Figure BDA0001326697670002401
将4-(4-甲氧基苄基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(实施例 68a)(0.841g,2.49mmol)溶解在TFA(5mL)中，并在室温搅拌30分钟。减压除 去TFA，并将残余物溶解在二氯甲烷中，然后通过加入过量的乙醚而沉淀出 来。过滤收集所得到的固体，悬浮在二氯甲烷中，并用浓碳酸氢钠洗涤。收 集固体，得到4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(0.230g,42％)，其为白 色固体。M.p.：236℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.73(s,3H),7.12(t, J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H), 8.38(bs,2H),10.88(bs,1H)。MS 219(MH+)。
实施例68a：4-(4-甲氧基苄基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(实施例69)(0.928g,3.91mmol) 溶解在DMF(6mL)中，并加入4-甲氧基苄基胺(1.14mL,8.78mmol)。将反应 混合物在90℃加热30分钟，然后冷却至室温，并倒入搅拌的50mL己烷和 100mL冰水的混合物中。过滤收集所得到的沉淀物，并进一步在硅胶(0％至 20％MeOH/二氯甲烷)上进行色谱纯化，得到4-(4-甲氧基苄基氨基)-2-氧代 -1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯，其为灰白色固体(0.841g,64％)。MS339(MH+)。
实施例69：4-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
Figure BDA0001326697670002411
在-10℃和氮气下将丙二酸二甲酯(2.2mL,19.2mmol)缓慢加到60％氢化 钠/矿物油(0.81g,20.3mmol)的无水DMF(100mL)混悬液中。在室温搅拌30 分钟后，加入靛红酸酐(3.0g,18.4mmol)，并将反应混合物在115℃加热2.5 小时。然后，使反应混合物冷却至-40℃，并缓慢加入草酰氯(6mL,68.8mmol)。 将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后在0℃倒入1200mL 10％NaCl中。 过滤收集所得到的沉淀物，得到粗4-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯 (1.40g,32％)，其无须进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.87(s,3H),7.39(m,2H),7.70(m,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),12.49(s,1H)。MS 238(MH+)。
实施例70：4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
Figure BDA0001326697670002412
在-10℃和氮气下将丙二酸二甲酯(2.2mL,19.2mmol)缓慢加到60％氢化 钠/矿物油(0.81g,20.3mmol)的无水DMF(50mL)混悬液中。在室温搅拌30分 钟后，加入靛红酸酐(3.0g,18.4mmol)，并将反应混合物在115℃加热2.5小 时。使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水(500mL)中，并用2M HCl酸 化至pH2。过滤收集所得到的沉淀物，得到粗4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3- 甲酸甲酯(2.89g,72％)，其无须进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ3.86(s,3H),7.23(m,2H),7.63(m,1H),7.94(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),11.55(s,1H),13.33(s,1H)。MS 220(MH+)。
实施例71：4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
Figure BDA0001326697670002413
将4-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈(实施例72)(0.66g,3.23mmol)悬浮在 DMF(7mL)中，并加入4-甲氧基苄基胺(0.94mL,7.26mmol)。将反应混合物在 100℃加热1小时，并真空除去DMF。将残余物溶解在TFA(6mL)中，在室 温搅拌30分钟，并加入二氯甲烷(10mL)。收集所形成的固体产物，悬浮在 水中，并将溶液搅拌过夜。过滤收集固体，得到4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉 -3-甲腈(0.150g,25％)，其为白色固体。M.p.：>250℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.19(m,2H),7.57(m,1H),7.88(bs,2H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H),11.23(s,1H)。MS 186(MH+)。
实施例72：4-氯-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲腈
Figure BDA0001326697670002421
在乙酸(20mL)中将2,4-二氯喹啉-3-甲腈(实施例72a)(0.95g,4.26mmol) 和乙酸铵(0.36g,4.67mmol)在140℃加热4小时，然后冷却至室温。将反应 混合物倒入冰水(400mL)中，并过滤收集所得到的沉淀物，得到4-氯-2-氧代 -1,2-二氢喹啉-3-甲腈(0.668g,77％)，其为浅黄色固体。M.p.：>250℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42(m,2H),7.79(m,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H), 12.72(s,1H)。MS 205(MH+)。
实施例72a：2,4-二氯喹啉-3-甲腈
将N-环己基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(实施例73)(1.18g,4.12mmol)溶解在磷酰氯(15mL)中，并缓慢加入三乙胺(1.72mL,12.4mmol)。 将反应混合物在120℃加热7小时，然后冷却至室温，并小心地倒入冰水 (300mL)中。过滤收集所得到的沉淀物，得到2,4-二氯喹啉-3-甲腈(0.848g, 92％)，其无须进一步纯化即使用。MS 223(MH+)。
实施例73：N-环己基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0001326697670002422
将4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(实施例70)(2.70g,12.3mmol) 悬浮在甲苯(27mL)中，并加入环己基胺(1.40g,14.1mmol)。将反应混合物在 115℃加热5小时，然后冷却至室温。加入乙醚(50mL)，并过滤收集所得到 的沉淀物，得到N-环己基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(1.22g, 35％)，其为灰白色固体。M.p.：221℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(m, 4H),1.55(m,1H),1.68(m,2H),1.88(m,2H),3.86(m,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H), 7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),10.35(d, J＝7.6Hz,1H),11.83(bs,1H)。MS 287(MH+)。
实施例74：4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0001326697670002431
将N,N-二(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苄基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3- 甲酰胺(实施例74a)(2.0g,3.55mmol)溶解在TFA(15mL)中，并将溶液在室温 搅拌6小时。真空除去TFA，并将所得到的固体在水中搅拌过夜，然后过滤 收集，得到1.8克粗最终产物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(m,2H), 7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.6Hz,2H),9.83(d, J＝4.8Hz,1H),10.85(bs,1H),11.12(s,1H)。MS 204(MH+)。
实施例74a：N,N-二(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苄基氨基)-2-氧代-1,2- 二氢喹啉-3-甲酰胺
将4-氯-N,N-二(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(实施例 74b)(4.25g,9.18mmol)溶解在DMF(20mL)中，并加入4-甲氧基苄基胺(2.68mL, 20.6mmol)。将反应混合物在100℃加热1.5小时，然后冷却至室温，并倒入 冰水(300mL)中。过滤收集所得到的沉淀物，并进一步在硅胶(0％至 20％MeOH/二氯甲烷)上进行色谱纯化，得到粗N,N-二(4-甲氧基苄基)-4-(4- 甲氧基苄基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(3.65g,71％)，其无须进一步 纯化即使用。MS 564(MH+)。
实施例74b：4-氯-N,N-二(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
将三乙胺(5.73mL,41.2mmol)加到磷酰氯(60mL)中，接着加入4-羟基 -N,N-二(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(实施例74c)(6.11g, 13.7mmol)。将反应混合物在65℃加热4小时，然后冷却至室温，并小心地 倒入冰水(1200mL)中。溶液用二氯甲烷(2×200mL)萃取。合并有机层，用水 洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发。将残余物溶解在二氯甲烷(18mL)中， 并倒入200mL 30％己烷/乙醚中。过滤收集所得到的沉淀物，得到粗4-氯-N,N- 二(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(4.25g,67％)，其无须进一步 纯化即使用。MS 463(MH+)。
实施例74c：4-羟基-N,N-二(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰 胺
将4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(实施例67)(3.58g,15.4mmol) 和二(4-甲氧基苄基)胺(4.54g,17.6mmol)悬浮在甲苯(36mL)中，并在115℃加 热5小时，然后冷却至室温。加入乙醚(50mL)，并过滤收集所得到的沉淀物， 得到粗4-羟基-N,N-二(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺(6.45g, 95％)，其无须进一步纯化即使用。
实施例75：4-氨基-6,7-二氢-1H-环戊并[d]嘧啶-2(5H)-酮
Figure BDA0001326697670002441
将N-(2-氰基环戊-1-烯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例75a)(500mg, 1.96mmol)和NaOH(2N,2.7mL)的EtOH(20mL)溶液在100℃和氮气下搅拌2 小时。冷却至室温后，对澄清的反应溶液进行过滤，并且滤液在0℃和剧烈 搅拌下小心地用10％AcOH中和。过滤收集所得到的沉淀物，先后用温水和 20％EtOH水溶液洗涤，得到最终产物4-氨基-6,7-二氢-1H-环戊并[d]嘧啶 -2(5H)-酮(200mg,68％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.57(brs,1H),6.93(brs,1H),6.65(brs,1H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.43(t, J＝7.6Hz,2H),1.96-1.89(m,2H)。MS 152(MH+)。
实施例75a：N-(2-氰基环戊-1-烯基氨甲酰基)苯甲酰胺
向2-氨基环戊-1-烯基甲腈(400mg,3.7mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20mL) 溶液中加入异氰酸苯甲酰酯(545g,3.7mmol)。然后，将反应混合物在室温和 氮气下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，用1,4-二氧杂环己烷洗涤，并干燥，得 到N-(2-氰基环戊-1-烯基氨甲酰基)苯甲酰胺(720mg,76％)，其为白色固体。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.33(s,1H),11.22(brs,1H),7.99-7.97(m,2H), 7.67-7.63(m,1H),7.54-7.51(m,2H),3.04-3.0(m,2H),2.51-2.47(m,2H), 1.95-1.90(m,2H)。MS 256(MH+)。
实施例76：4-氨基-6,7,8,9-四氢-1H-环庚并[d]嘧啶-2(5H)-酮
Figure BDA0001326697670002451
如实施例75中那样从(Z)-N-(2-氰基环庚-1-烯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实 施例76a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(brs,1H),6.72(brs,2H), 2.49-2.46(m,2H),2.38-2.36(m,2H),1.72-1.66(m,2H),1.52-1.48(m,2H), 1.41-1.36(m,2H)。MS 180(MH+)。
实施例76a：(Z)-N-(2-氰基环庚-1-烯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例75a中那样从(Z)-2-氨基环庚-1-烯基甲腈和异氰酸苯甲酰酯来 制备，其为白色固体。MS 284(MH+)。
实施例77：6-氟-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002452
将N-(2-氰基-4-氟苯基)硫酰胺(实施例77a)(211mg,1.0mmol)的 EtOH(1mL)溶液用NaOH(2.0N,1.0mL,2.0mmol)处理，并将所得到的溶液加 热至100℃且保持0.5h。使其冷却下来至室温后，溶液用10％AcOH中和。 过滤收集所得到的沉淀物，用水洗涤，得到6-氟-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4- 胺-2,2-二氧化物，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.01-7.05(dd,J＝8.8Hz,5.2Hz,1H),7.45-7.5(m,1H),7.80-7.83(dd,J＝9.6Hz,2.4Hz,1H),8.24(s,1H),11.03(s,1H)。
实施例77a：N-(2-氰基-4-氟苯基)硫酰胺
将2-氨基-5-氟苯甲腈(136mg,1mmol)和氨磺酰氯(114mg,1mmol)的 DMA(2mL)溶液在室温搅拌2小时。反应混合物通过Varian HPLC(10％乙腈/ 水)来纯化，得到N-(2-氰基-4-氟苯基)硫酰胺，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.18(m,2H),7.56-7.60(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,2H), 9.44(s,1H)。
实施例78：6-氯-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002461
如实施例77中那样从N-(2-氰基-4-氯苯基)硫酰胺(实施例78a)来制备。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.00-7.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.59-7.62(dd, J＝8.8Hz,4Hz,1H),8.05-8.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.27-8.33(d,J＝25Hz,1H),11.19(s, 1H)。
实施例78a：N-(2-氰基-4-氯苯基)硫酰胺
如实施例77a中那样从2-氨基-5-氯苯甲腈和氨磺酰氯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.3(S,2H),7.54-7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.74-7.77(dd, J＝8.4Hz,2Hz,1H),9.67(s,1H)。
实施例79：5-氯-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002462
如实施例77中那样从N-(2-氰基-3-氯苯基)硫酰胺(实施例79a)来制备。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.00-7.03(m,1H),7.20-7.23(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz, 1H),7.48-7.52(m,1H),7.75(s,1H),8.61(s,1H),11.22(s,1H)。
实施例79a：N-(2-氰基-3-氯苯基)硫酰胺
如实施例77a中那样从2-氨基-6-氯苯甲腈和氨磺酰氯来制备。
实施例80：5-氟-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002463
如实施例77中那样从N-(2-氰基-3-氟苯基)硫酰胺(实施例80a)来制备。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.84-6.97(m,2H),7.53-7.57(m,1H),7.59(s,1H), 8.42(s,1H),11.29(s,1H)。
实施例80a：N-(2-氰基-3-氟苯基)硫酰胺
如实施例77a中那样从2-氨基-6-氟苯甲腈和氨磺酰氯来制备。
实施例81：6,7-二甲氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002471
如实施例77中那样从N-(2-氰基-4,5-二甲氧基苯基)硫酰胺(实施例81a) 来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.75-3.79(d,J＝14.4,6H),6.48(s,1H), 7.38(s,1H),7.89(b,1H),8.04(b,1H),0.64(s,1H)。
实施例81a：N-(2-氰基-4,5-二甲氧基苯基)硫酰胺
如实施例77a中那样从2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲腈和氨磺酰氯来制备。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.77-3.80(d,J＝14.8,6H),7.05(s,1H),7.06(s, 1H),7.29(s,1H),9.15(s,1H)。
实施例82：7-三氟甲基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002472
如实施例77中那样从N-(2-氰基-5-三氟甲基苯基)硫酰胺(实施例82a) 来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(s,1H),7.43-7.45(dd,J＝8.8Hz, 1.6Hz,1H),8.14-8.16(d,J＝7.6Hz,1H),8.41-8.52(b,2H),11.40(s,1H)。
实施例82a：N-(2-氰基-5-三氟甲基苯基)硫酰胺
如实施例77a中那样从2-氨基-4-三氟甲基苯甲腈和氨磺酰氯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,1H),7.74-7.76(d,J＝8.4Hz,1H), 8.01-8.03(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),8.23(s,1H),10.16(b,1H)。
实施例83：6-苯基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002473
如实施例77中那样从N-(2-氰基-4-苯基苯基)硫酰胺(实施例83a)来制 备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.72-6.70(d,J＝8Hz1H),6.97-7.0(m,1H), 7.08-7.12(m,2H),7.34-7.36(m,2H),7.50-7.53(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.83(b, 1H),7.87(s,1H),8.07(b,1H)10.75(s,1H)。
实施例83a：N-(2-氰基-4-苯基苯基)硫酰胺
在2mL微波小瓶中将苯基硼酸(75mg,0.6mmol)、N-(2-氰基-4-溴苯基) 硫酰胺(实施例83b)(137mg,0.5mmol)和碳酸钾(400mg,1.5mmol)溶解在 DME/水混合物(1.5mL,DME/水4:1)中。通过历时5分钟将氮气鼓泡到反应 溶液中来对溶液脱气，并加入四(三苯基膦)钯(25mg,0.025mmol)。将反应混 合物置于微波反应器中在150℃保持5分钟。将粗反应混合物溶解在水中， 并用乙酸乙酯洗涤。对水溶液进行真空蒸发，得到N-(2-氰基-4-苯基苯基)硫酰胺。
实施例83b：N-(2-氰基-4-溴苯基)硫酰胺
如实施例77a中那样从2-氨基-5-溴苯甲腈和氨磺酰氯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(s,2H),7.48-7.50(d,J＝8Hz,1H),7.85-7.88(dd, J＝9.3Hz,1.2Hz,1H),8.05-8.06(d,J＝2.4Hz,1H),9.67(s,1H)。
实施例84：6-((E)-丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化 物
Figure BDA0001326697670002481
如实施例77中那样从N-(2-氰基-4-((E)-丙-1-烯基)苯基)硫酰胺(实施例 84a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.83-1.82(d,J＝5.6Hz,3H), 6.29-6.25(m,2H),6.85-6.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.5-7.53(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H), 7.86(s,1H),7.96(b,2H),10.95(b,1H)。
实施例84a：N-(2-氰基-4-((E)-丙-1-烯基)苯基)硫酰胺
如实施例77a中那样从N-(2-氰基-4-溴苯基)硫酰胺(实施例83b)和(E)- 丙-1-烯基硼酸来制备。
实施例85：6-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧 化物
Figure BDA0001326697670002491
如实施例77中那样从N-(2-氰基-4-(2-甲基丙-1-烯基)苯基)硫酰胺(实施 例85a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.8-1.85(dd,J＝22.4Hz,1.2Hz, 6H),6.18(s,1H),6.84-6.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s, 1H),7.78(b,2H),10.91(b,1H)。
实施例85a：N-(2-氰基-4-(2-甲基丙-1-烯基)苯基)硫酰胺
如实施例77a中那样从N-(2-氰基-4-溴苯基)硫酰胺(实施例83b)和2-甲 基丙-1-烯基硼酸来制备。
实施例86：6-三氟甲基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002492
如实施例77中那样从N-(2-氰基-4-三氟甲基苯基)硫酰胺(实施例86a) 来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14-7.16(d,J＝8.8Hz,1H), 7.85-7.88(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),8.37-8.39(d,J＝9.6Hz,1H),8.52(b,2H), 11.56(s,1H)。
实施例86a：N-(2-氰基-4-三氟甲基苯基)硫酰胺
如实施例77a中那样从2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲腈(实施例86b)和氨磺 酰氯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(s,2H),7.74-7.76(d,J＝8.4Hz, 1H),8.01-8.03(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),8.23-8.233(d,J＝1.2Hz,1H),10.16(b, 1H)。
实施例86b：2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲腈
在20mL微波小瓶中将2-溴-4-(三氟甲基)苯胺(238mg,1mmol)和氰化亚 铜(copper cyanide)(90mg,1mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(NMP)(10mL)中。将 反应混合物置于微波反应器中在200℃保持5分钟。将粗物质溶解在乙酸乙 酯中，并过滤除去沉淀物。澄清的溶液用水洗涤。收集有机层，用硫酸钠干 燥，并真空蒸发。残余物通过Varia HPLC(10％乙腈/水)来纯化，得到标题化 合物。
实施例87：6-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002501
如实施例77中那样从N-(2-氰基-4-异丙基苯基)硫酰胺(实施例87a)来制 备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18-1.2(d,J＝6.4Hz,6H),2.85(m,1H), 6.91-6.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.42-7.45(dd,J＝8.8Hz,2Hz,1H),7.768-7.773(d, J＝2Hz,1H),8.13(b,2H),10.8(s,1H)。
实施例87a：N-(2-氰基-4-异丙基苯基)硫酰胺
如实施例77a中那样从2-氨基-5-异丙基苯甲腈(实施例87b)和氨磺酰氯 来制备。
实施例87b：2-氨基-5-异丙基苯甲腈
如实施例86b中那样从2-溴-4-异丙基苯胺来制备。
实施例88：6-叔丁基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002502
如实施例77中那样从N-(2-氰基-4-叔丁基苯基)硫酰胺(实施例88a)来制 备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(s,9H),6.92-6.94(d,J＝8.4Hz,1H), 7.58-7.61(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.84-7.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(b,1H), 8.33(b,1H),10.8(s,1H)。
实施例88a：N-(2-氰基-4-叔丁基苯基)硫酰胺
如实施例77a中那样从2-氨基-5-叔丁基苯甲腈(实施例88b)和氨磺酰氯 来制备。
实施例88b：2-氨基-5-叔丁基苯甲腈
如实施例86b中那样从2-溴-4-叔丁基苯胺来制备。
实施例89：6-甲基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002511
如实施例77中那样从N-(2-氰基-4-甲基苯基)硫酰胺(实施例89a)来制 备。MS212(MH+)。
实施例89a：N-(2-氰基-4-甲基苯基)硫酰胺
如实施例77a中那样从2-氨基-5-甲基苯甲腈(实施例14b)和氨磺酰氯来 制备。
实施例90：N5-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4,5-二胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002512
将2-氨磺酰基氨基-6-(异丙基氨基)苯甲腈(实施例90a)(0.14g,0.54mmol) 和NaOH(2N,0.54mL)的EtOH(3mL)溶液在90℃和氮气下搅拌0.5小时。使 反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。加入H2O(1mL)，并且反应混合物用 10％AcOH中和至pH约3。所得到的沉淀物用EtOAc萃取，蒸发溶剂后， 残余物通过制备性薄层色谱(使用DCM/EtOAc(4:1)溶液作为洗脱剂)来纯化， 得到N5-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4,5-二胺-2,2-二氧化物(0.02g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.11(d,J＝6.4Hz,6H),1.84(bs,1H),5.24(bs,NH),6.22-6.19(m,2H,NH),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(bs,2H)。MS 255(MH+)。
实施例90a：2-氨磺酰基氨基-6-(异丙基氨基)苯甲腈
向2-氨基-6-(异丙基氨基)苯甲腈(实施例90b)(0.09g,0.54mmol)的 DMA(3mL)溶液中加入氨磺酰氯(0.19g,1.62mmol)。将反应混合物在室温和 氮气下搅拌2小时，用H2O(5mL)稀释，并用EtOAc萃取。对合并的有机相 中的溶剂进行蒸发，并且残余物通过制备性薄层色谱(使用己烷/EtOAc(3:2) 溶液作为洗脱剂)来纯化，得到2-氨磺酰基氨基-6-(异丙基氨基)苯甲腈 (0.14g)。MS 255(MH+)。
实施例90b：2-氨基-6-(异丙基氨基)苯甲腈
向2-(异丙基氨基)-6-硝基苯甲腈(实施例90c)(0.21g,1.02mmol)的 MeOH(9mL)溶液中加入浓HCl(2mL)。然后，逐份加入Fe(0.17g,3.07mmol)， 并使反应混合物在90℃回流15分钟。冷却至室温，用H2O(50mL)稀释，并 用DCM(3×50mL)萃取，之后合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并 蒸发溶剂，得到2-氨基-6-(异丙基氨基)苯甲腈(0.19g,100％)，其为棕色油状 物，所述油状物无需任何进一步纯化即用于接下来的步骤。MS 176(MH+)。
实施例90c：2-(异丙基氨基)-6-硝基苯甲腈
向2,6-二硝基苯甲腈(0.58g,3.00mmol)的DMF(6mL)溶液中加入异丙基 胺(0.71g,12.00mmol)，并将反应混合物在50℃和氮气下搅拌10分钟。冷却 至室温，用H2O稀释，并用EtOAc萃取，之后对合并的有机相中的溶剂进 行蒸发，并且残余物通过快速色谱(Biotage系统,80g硅胶柱)(使用己烷 /EtOAc(3:2)溶液作为洗脱剂)来纯化，得到2-(异丙基氨基)-6-硝基苯甲腈 (0.22g,35％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20(d,J＝6.4Hz,6H),3.85-3.80(m, 1H),5.94(d,J＝8.0Hz,NH),7.26(d,J＝9.0Hz,1H),7.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(t, J＝8.8Hz,1H)。
实施例91：6-甲基-1H-噻吩并[3,2-c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002521
将3-氨基-5-甲基噻吩-2-甲腈(250mg,1.0当量,1.81mmol)和氨磺酰氯(2.71mmol,1.5当量,314mg)的DMA(5mL)溶液在室温搅拌过夜。加入水 (30mL)和NaOH(1.5当量,10N,2.71mmol,271μL)，使混合物在干冰/丙酮浴 中冷冻，并用冷冻干燥器除去挥发物。所得到的固体用水洗涤，然后悬浮在 EtOH(25mL,200度(200proof))中。向此混悬液中加入NaOH(1N,2.5当量, 4.52mmol,4.52mL)，并将混合物加热至回流且保持45分钟。使反应混合物 冷却至室温，并用HCl(1N,2.5当量,4.52mmol,4.52mL)淬灭。pH用用1N HCl 调节至约1-2，并用旋转蒸发器除去挥发物。将所得到的固体悬浮在水(10mL) 中，搅拌，过滤，并用水洗涤。在真空烘箱中干燥粗产物，得到6-甲基-1H- 噻吩并[3,2-c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物(257mg)，其为灰白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.46(d,J＝0.8Hz,3H),6.53(q,J＝0.8Hz,1H),7.75(br. s,2H),11.34(s,1H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ2.52(d,J＝0.8Hz,3H),6.55(q, J＝0.8Hz,1H)。MS 218(MH+)。
实施例92：5-环丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002531
在闪烁小瓶(scintillation vial)中将2-氨基-6-环丙基苯甲腈(实施例 92a)(1.0当量,626μmol,99mg)和氨磺酰氯(1.5当量,939μmol,109mg)的 DMA(1mL)溶液在室温搅拌。2小时后，加入NaOH(1.5当量,939μmol,1N, 939μL)和水(18mL)，并将所得到的沉淀产物在室温搅拌过夜。滤出沉淀物， 并用水(3×5mL)洗涤。将湿的沉淀物溶解在EtOH(5mL,200度)中，并加入 NaOH(2.5当量,1565μmol,1N,1565μL)。将反应混合物加热至80℃并搅拌过 夜。使反应混合物冷却至室温，并将HCl(2.5当量,1565μmol,1N,1565μL) 加到反应小瓶中。用旋转蒸发器除去乙醇和大部分的水。将所得到的沉淀物 悬浮在水(5mL)中，搅拌，滤出，并用水(20mL)洗涤。在真空烘箱中干燥产 物，得到5-环丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物(41mg,28％)， 其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.71(m,2H),1.04(m,2H), 2.401(m,1H),6.85(d,J＝8Hz,2H),7.37(t+br.s,J＝8Hz,2H),8.40(br.s,1H), 10.80(s,1H)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.89(m,2H),1.15(m,2H),2.36(m, 1H),6.90(d,J＝8Hz,1H),6.97(d,J＝8Hz,1H),7.41(t,J＝8Hz,1H)。MS 238(MH+)。
实施例92a：2-氨基-6-环丙基苯甲腈
含有2-氨基-6-溴苯甲腈(1.0当量,1.0mmol,197mg)、环丙基硼酸(1.3当 量,1.3mmol,112mg)和K3PO4(3.5当量,3.5mmol,743mg)的2-5mL微波小瓶用 氮气冲洗。向此小瓶中加入甲苯(4mL,Sure-Seal)、水(200μL)、三环己基膦 (0.018当量,18.1μmol,纯度为88％,浓度为20％的己烷溶液,32μL)和二乙酸 钯(II)(0.05当量的“Pd”三聚体,0.0167mmol,12mg)，所有操作都在氮气下进 行。反应小瓶用氮气冲洗，用顶部卷曲的隔片(crimp-top septum)盖好，并用 微波在130℃处理30分钟。使反应混合物冷却至室温，在EtOAc(3mL)和水 (1mL)之间分配。分离各层，水层用EtOAc(2×3mL)萃取，合并的有机层用硫 酸钠干燥。使EtOAc过滤通过0.45μm PTFE烧结滤器(frit)以除去细微分散 的固体，并用旋转蒸发器浓缩。粗产物用硅胶(SiliaPrep 80g筒,梯度洗脱 (10％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷),以在1:1己烷:DCM中的溶液的形式加 载)进行纯化。含有产物的馏分用旋转蒸发器浓缩，得到2-氨基-6-环丙基苯 甲腈(99mg,62.7％)，其为蜡状黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.668(m,2H),0.979(m,2H),1.978(m,1H),5.882(br.s,2H),6.128(d,J＝8Hz,1H), 6.546(d,J＝8Hz,1H),7.129(t,J＝8Hz,1H)。
实施例93：5,6-[4’,5’-二氢萘并[1’,2’-b]]-1H-噻吩并[2,3-c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002541
2-氨磺酰基氨基-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-3-甲腈(实施例93a)(336mg,1.11mmol)的EtOH(5mL)溶液用NaOH(2.0N,1.1mL,2.22mmol)处理，并将所 得到的溶液加热至100℃且在此温度搅拌1.5h。使其冷却下来至室温后，对 澄清的溶液进行过滤，并且滤液小心地用10％AcOH中和，同时将其在0℃ 剧烈搅拌。过滤收集所得到的沉淀物，用温水和20％EtOH水溶液洗涤，得 到105mg标题化合物，其为灰白色固体，收率为31％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ2.48(m,4H),5.70(s,2H),6.87-6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.96(t,1H),7.06-7.10(m,2H)。MS 306(MH+)。
实施例93a：2-氨磺酰基氨基-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-3-甲腈
向2-氨基-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-3-甲腈(实施例93b)(250mg, 1.11mmol)的二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入氨磺酰氯(385mg,3.33mmol)。将 反应混合物在室温和氮气下搅拌约1小时，然后其用水稀释，并用EtOAc 萃取，有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到粗产物， 其用于接下来的步骤。
实施例93b：2-氨基-4,5-二氢萘并[1,2-b]噻吩-3-甲腈
使3,4-二氢萘-2(1H)-酮(2.2g,15.05mmol)、丙二腈(994mg,15.05mmol)、 硫(482mg,15.05mmol)和三乙胺(1.52g,15.05mmol)的EtOH(100mL)溶液在氮 气下回流2小时。然后，减压除去溶剂，并使残余物在EtOAc/己烷中结晶， 得到2.91g标题化合物，其为棕色固体，收率为86％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ2.59(t,2H),2.86(t,2H),6.94(d,1H),7.03(t,1H),7.11-7.16(m,2H), 7.48(s,2H)。
实施例94：5,6-(5’,6’-二氢-4’H-环戊并[b])-1H-噻吩并[2,3-c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002551
如实施例93中那样从2-氨磺酰基氨基-5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-3-甲 腈(实施例94a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.15(m,2H),2.53(m, 2H),2.68(m,2H),5.39(s,2H)。MS 244(MH+)。
实施例94a：2-氨磺酰基氨基-5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-3-甲腈
如实施例93a中那样从2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-3-甲腈(实施 例94b)来制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.41(m,2H),2.82(m,2H),2.89(m, 2H),5.46(s,1H)。
实施例94b：2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-3-甲腈
如实施例93b中那样从环戊酮来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.23(m,2H),2.53(m,2H),2.63(m,2H),7.00(s,2H)。
实施例95：5-乙基-6-甲基-1H-噻吩并[2,3-c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧 化物
Figure BDA0001326697670002552
如实施例93中那样从2-氨磺酰基氨基-4-乙基-5-甲基噻吩-3-甲腈(实施 例95a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(t,3H),2.06(s,3H),2.53(q, 2H),5.50(s,2H)。MS246(MH+)。
实施例95a：2-氨磺酰基氨基-4-乙基-5-甲基噻吩-3-甲腈
如实施例93a中那样从2-氨基-4-乙基-5-甲基噻吩-3-甲腈(实施例95b) 来制备。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(t,3H),2.31(s,3H),2.59(q,2H),5.45(s, 2H)。
实施例95b：2-氨基-4-乙基-5-甲基噻吩-3-甲腈
如实施例93b中那样从戊-3-酮来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.01(t,3H),2.06(s,3H),2.33(q,2H),6.84(s,2H)。MS 167(MH+)。
实施例96：5,6-二甲基-1H-噻吩并[2,3-c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化 物
Figure BDA0001326697670002561
如实施例93中那样从2-氨磺酰基氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈(实施例 96a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.04(s,3H),2.10(s,3H),5.48(s, 2H)。MS 232(MH+)。
实施例96a：2-氨磺酰基氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈
向2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈(实施例4b)(1.0g,6.57mmol)的1,4-二氧 杂环己烷(50mL)溶液中加入硫酰胺(3.87g,40.30mmol)。将反应混合物加热至 回流且保持24小时，冷却至室温后，减压除去溶剂，并且残余物通过硅胶 色谱(用EtOAc/己烷(2:3)洗脱)来纯化，得到300mg产物，其为深红色油状物。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.09(3,3H),2.26(s,3H),7.32(s,2H),10.17(s, 1H)。
实施例97：(E)-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002562
(E)-2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯甲腈(实施例97a)(139mg,0.5mmol)的EtOH溶液用NaOH(2.0N,0.5mL,1.0mmol)处理，将所得到的溶 液加热至100℃，并在此温度搅拌4h。使其冷却下来至室温后，对澄清的反 应溶液进行过滤，并且滤液小心地用10％AcOH中和，同时将其在0℃剧烈 搅拌。过滤收集所得到的沉淀物，用温水和20％EtOH水溶液洗涤，得到标 题产物(E)-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化 物(108mg,78％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.29(s,3H), 4.06(dd,J＝4.8,1.2Hz,2H),6.26(dt,J＝16.2,5.0Hz,1H),6.91-6.95(m,2H), 6.97(bs,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝8.0Hz,1H),8.31(s,1H),10.93(s, 1H)。13CNMR(DMSO-d6)δ58.4,72.5,111.6,117.0,122.4,129.0,132.5,134.0, 138.1,143.7,162.9。MS 268(MH+)。
实施例97a：(E)-2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯甲腈
在0℃和氮气下向(E)-2-氨基-6-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯甲腈(实施例 97b)(188mg,1.0mmol)的DMA溶液中加入NH2SO2Cl(347mg,3.0mmol)。然 后，将反应混合物在室温搅拌6小时，用EtOAc稀释，用盐水(5×)洗涤，并 用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到(E)-2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基丙-1- 烯基)苯甲腈，其为浅黄色固体，所述固体无须进一步纯化即用于接下来的 步骤。
实施例97b：(E)-2-氨基-6-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯甲腈
在室温和氮气下向2-氨基-6-溴苯甲腈(1.0g,5.0mmol)、(E)-2-(3-甲氧基 丙烯基)-4,4,5,5-四甲基-(1,3,2)-二氧硼杂环戊烷(1.2g,6.0mmol)和 K2CO3(1.38g,10.0mmol)的DME/H2O(4:1,20mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(四(三 苯基膦)钯)(289mg)。使反应混合物温热至85℃，并在此温度和氮气下搅拌 过夜。使其冷却下来至室温后，反应溶液用EtOAc稀释，用盐水(2×)洗涤， 并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，残余物通过硅胶色谱(用30％EtOAc/己烷洗 脱)来纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.40(s,3H),4.12(dd,J＝6.0,1.8Hz,2H),4.42(s,2H),6.42(dt,J＝16.0,5.8Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝16.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t, J＝8.0Hz,1H)。13C NMR(CDCl3)δ58.2,72.7,95.4,113.6,115.0,116.6,128.5, 130.9,133.4,140.3,150.1。MS 189(MH+)。
实施例98：5-(3-甲基丁-2-烯-2-基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2- 二氧化物
Figure BDA0001326697670002571
如实施例97中那样从2-氨基-6-(3-甲基丁-2-烯-2-基)苯甲腈(实施例98a) 来制备，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.53(s,3H),1.80(s,3H), 1.86(s,3H),6.70(dd,J＝7.2,1.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.93(dd,J＝7.2,1.0Hz,1H), 7.46(t,J＝7.2Hz,1H),8.28(s,1H),10.98(s,1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ20.8,21.4, 22.6,109.4,116.8,124.4,129.7,132.0,134.3,144.1,144.6,162.1。MS 266(MH+)。
实施例98a：2-氨基-6-(3-甲基丁-2-烯-2-基)苯甲腈
如实施例1a中那样从2-氨基-6-溴苯甲腈和3-甲基-丁-2-烯-2-基硼酸来 制备，其为橙色油状物。MS 187(MH+)。
实施例99：5-溴-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002581
如实施例97中那样从2-氨基-6-溴苯甲腈来制备，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.03-7.07(m,1H),7.37-7.42(m,2H),7.65(s,1H), 8.60(s,1H),11.19(s,1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ113.3,118.0,121.0,129.0, 135.0,145.5,161.3。MS 275,277(MH+)。
实施例100：4H-萘并[2,1-c][1,2,6]噻二嗪-1-胺-3,3-二氧化物
Figure BDA0001326697670002582
如实施例97中那样从2-氨基-萘-1-甲腈来制备，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(dt,J＝1.2,8.0Hz,1H), 7.63(dt,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.93(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),8.24(s,1H), 8.39(d,J＝8.0Hz,1H),11.42(s,1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ106.3,118.2,124.9, 125.4,129.2,129.8,130.0,130.2,135.9,143.7,163.2。MS 248(MH+)。
实施例101：5,6,7,8-四氢-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002583
如实施例97中那样从2-氨基环己-1-烯基甲腈(实施例10b)来制备，其 为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54-1.62(m,4H),2.08(t, J＝5.4Hz,2H),2.20(t,J＝5.4Hz,2H),6.94(s,1H),7.41(s,1H),10.53(s,1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ21.6,22.5,28.3,97.6,150.3,163.4。MS 202(MH+)。
实施例102：1H-吡啶并[2,3-c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002591
将搅拌的2-氨基吡啶-3-甲腈(238mg,2.0mmol)、硫酰胺(192mg,2.0mmol) 和1mLDBU的混合物在160℃和氮气下加热过夜。使其冷却下来至室温后， 反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取3次。对水层进行真空干燥，并且 残余物通过硅胶色谱(用15％MeOH/二氯甲烷洗脱)来纯化，得到标题化合物， 其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.87(t,J＝5.6Hz,1H),7.95(brs, 2H),8.22(d,J＝5.2Hz,1H),8.39-8.37(m,1H),12.58(brs,1H)。MS199(MH+)。
实施例103：6-溴-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002592
如实施例97中那样从2-氨基-5-溴苯甲腈来制备。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ6.95(d,J＝8.8Hz,1H).7.73-7.70(m,1H),8.17(d,J＝1.6Hz,1H), 8.28(brs,2H),11.9(s,1H)。MS 275,277(MH+)。
实施例104：5-(甲基硫基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002593
如实施例97中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(甲基硫基)苯甲腈(实施例104a) 来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.39(s,3H),6.38-6.36(m,1H), 6.47-6.45(m,1H),6.59(brs,2H),6.97-6.93(m,1H)。MS 244(MH+)。
实施例104a：2-氨磺酰基氨基-6-(甲基硫基)苯甲腈
如实施例1中那样从2-氨基-6-(甲基硫基)苯甲腈(实施例104b)和氨磺酰 氯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.56(s,3H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H), 7.26(s,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(t,J＝8.40Hz,1H),9.51(s,1H)。
实施例104b：2-氨基-6-(甲基硫基)苯甲腈
向2-(甲基硫基)-6-硝基苯甲腈(实施例104c)(1.5g,7.73mmol)在 EtOH(150ml)/THF(50ml)/EtOAc(50ml)中的溶液中加入200mg 10％Pd/C。将 反应混合物在帕尔振荡器上氢化过夜。过滤后，对所过滤的溶液进行真空干 燥，并且残余物通过硅胶色谱(用EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到标题化合物 (79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.51(s,3H),4.47(s,2H),6.53-6.51(m,1H), 6.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.21(m,1H)。
实施例104c：2-(甲基硫基)-6-硝基苯甲腈
在0℃和氮气下通过加料漏斗向2,6-二硝基苯甲腈(5.0g,25.89mmol)在 100mL无水MeOH中的混悬液中滴加NaSMe(2.0g在100mL MeOH中的溶 液)。加入完成后，将反应混合物在0℃搅拌1小时。然后，将250mL水加 到反应混合物中，过滤收集所得到的沉淀物，并风干，得到标题产物，其为 黄色固体(93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.64(s,3H),7.60-7.57(m,1H), 7.70(t,J＝8.4Hz,1H),8.01-7.99(m,1H)。
实施例105：5,6-(1’,2’,3’,4’-四氢-2’,2’-亚乙二氧基-苯并[b])-1H-噻吩并[2,3-c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002601
如实施例97中那样从2-氨基-5,7-二氢-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,2’-[1,3]二 氧杂环戊烷]-3-甲腈(实施例105a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.80(t,J＝6.0Hz,2H),2.65(s,2H),2.79(t,J＝6.0Hz,2H),3.94-3.91(m,4H), 5.99(brs,2H)。MS 316(MH+)。
实施例105a：2-氨基-5,7-二氢-4H-螺[苯并[b]噻吩-6,2’-[1,3]二氧杂环戊烷]-3-甲腈
将1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(5.0g,32.0mmol)、丙二腈(2.11g, 32.01mmol)、硫(1.03g,32.0mmol)和三乙胺(4.5mL,32.0mmol)的EtOH(100mL) 溶液在室温和氮气下搅拌1h。然后，减压除去溶剂，并且残余物用EtOAc 处理。过滤收集所得到的沉淀物，并风干，得到标题产物，其为浅绿色固体 (44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.77(t,J＝6.8Hz,2H),2.43((t,J＝6.4Hz, 2H),2.57(s,2H),3.88(s,4H),6.99(s,2H)。MS 237(MH+)。
实施例106：5,6-(1’,2’,3’,4’-四氢-2’-氧代-苯并[b])-1H-噻吩并 [2,3-c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002611
使搅拌的5,6-(1’,2’,3’,4’-四氢-2’,2’-亚乙二氧基-苯并[b])-1H-噻吩并 [2,3-c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物(实施例105)(130mg,0.41mmol)、5mL THF和1mL2N HCl的混合物在氮气下回流2小时。使其冷却下来至室温后， 过滤收集所得到的沉淀物，并风干，得到标题产物，其为粉色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.57(t,J＝6.8Hz,2H),3.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.50(s, 2H),6.91(brs,1H),7.88(brs,1H),11.81(brs,1H)。MS272(MH+)。
实施例107：1,5,6,7-四氢环戊并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002612
2-氨磺酰基氨基环戊-1-烯基甲腈(实施例107a)(108mg,0.57mmol)的 EtOH溶液用NaOH(2.0N,0.5mL)处理，并将所得到的溶液加热至100℃且在 此温度搅拌4h。使其冷却下来至室温后，反应溶液小心地用2N HCl中和， 同时将其在0℃剧烈搅拌。对反应溶液进行真空干燥，并且残余物通过硅胶 色谱(用10％MeOH/二氯甲烷洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.69-1.63(m,2H),2.2(t,J＝7.6Hz,2H),2.3(t, J＝6.8Hz,2H),5.12(s,2H)。MS 188(MH+)。
实施例107a：2-氨磺酰基氨基环戊-1-烯基甲腈
向2-氨基环戊-1-烯基甲腈(440mg,4.07mmol)在10mL DMA中的溶液中 加入氨磺酰氯(941.3mg,8.15mmol)，并将所得到的混合物在室温和氮气下搅 拌2h。然后，其用EtOAc稀释，有机层用盐水洗涤，真空干燥，并且残余 物通过硅胶色谱(用EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.04-1.97(m,2H),2.61-2.57(m,2H),2.9-2.86(m,2H), 5.66(s,2H),8.04(s,1H)。
实施例108：5-(苯基硫基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002621
如实施例97中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(苯基硫基)苯甲腈(实施例108a) 来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.43-6.40(m,1H),6.64-6.62(m,1H), 6.75(brs,2H),7.01-6.97(m,1H),7.22-7.15(m,3H),7.3-7.26(m,2H)。MS 306(MH+)。
实施例108a：2-氨磺酰基氨基-6-(苯基硫基)苯甲腈
如实施例104a中那样从2-氨基-6-(苯基硫基)苯甲腈(实施例108b)来制 备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.85-6.82(m,1H),7.32(s,2H),7.47-7.42(m, 6H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),9.63(s,1H)。
实施例108b：2-氨基-6-(苯基硫基)苯甲腈
如实施例104b中那样从2-硝基-6-(苯基硫基)苯甲腈(实施例108c)来制 备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.20(brs,2H),6.32-6.30(m,1H), 6.69-6.67(m,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.4-7.34(m,5H)。
实施例108c：2-硝基-6-(苯基硫基)苯甲腈
在0℃和氮气下向2,6-二硝基苯甲腈(2.0g,10.36mmol)和K2CO3(1.43g,10.36mmol)在5mL无水DMF中的混合物中滴加PhSH(1.14ml在5mL DMF 中的溶液)。加入完成后，将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。然后，将反应 混合物倒入50mL水中，过滤收集所得到的沉淀物，用水洗涤，并风干，得 到标题产物。
实施例109：5-(甲基亚磺酰基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧 化物
Figure BDA0001326697670002631
如实施例107中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(甲基亚磺酰基)苯甲腈(实施 例109a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.58(s,3H),6.51(brs,2H), 6.78-6.76(m,1H),6.94-6.92(m,1H),7.23-7.19(m,1H)。MS 260(MH+)。
实施例109a：2-氨磺酰基氨基-6-(甲基亚磺酰基)苯甲腈
将2-氨磺酰基氨基-6-(甲基硫基)苯甲腈(实施例104a)(48mg,0.2mmol) 和MCPBA(间氯过氧苯甲酸)(69mg,0.4mmol)在二氯甲烷(16mL)中的混合物 加热回流过夜。冷却下来后，过滤收集沉淀物，用二氯甲烷冲洗，风干，得 到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.83(s,3H),7.35(brs,2H), 7.72-6.69(m,2H),7.92(t,J＝8.0Hz,1H),9.87(brs,1H)。
实施例110：5-(甲基磺酰基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化 物
Figure BDA0001326697670002632
如实施例107中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(甲基磺酰基)苯甲腈(实施例 110a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.30(s,3H),6.95-6.93(m,1H), 7.01(bs,2H),7.17-7.17(m,1H),7.24-7.21(m,1H)。MS 276(MH+)。
实施例110a：2-氨磺酰基氨基-6-(甲基磺酰基)苯甲腈
如实施例107a中那样从2-氨基-6-(甲基磺酰基)苯甲腈(实施例109b)来 制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.37(s,3H),7.46(s,2H),7.85-7.83(m,1H), 7.93-7.91(m,2H),9.92(s,1H)。
实施例110b：2-氨基-6-(甲基磺酰基)苯甲腈
如实施例107b中那样从2-(甲基磺酰基)-6-硝基苯甲腈(实施例110c)来 制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.26(s,3H),6.63(brs,2H),7.15-7.09(m, 2H),7.51-7.47(m,1H)。
实施例110c：2-(甲基磺酰基)-6-硝基苯甲腈
如实施例109a中那样从2-(甲基硫基)-6-硝基苯甲腈(实施例104c)来制 备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.48(s,3H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H), 8.49-8.47(m,1H),8.66-8.64(m,1H)。
实施例111：4-氨基-5-(丙基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002641
向2-氨磺酰基氨基-6-丙氧基苯甲腈(实施例111a)(4.73g,18.53mmol)在 乙醇(65mL)中的混悬液中加入NaOH水溶液(2N,18.6ml,37.06mmol)。使所 得到的澄清溶液在氮气下回流3小时。冷却至室温后，对所得到的溶液进行 过滤，使滤液冷却至0℃，并用10％乙酸中和。过滤收集所得到的沉淀物， 悬浮在50ml乙醇/水(1:1)中，并温热至40℃且保持20分钟。过滤收集固体， 得到4-氨基-5-(丙基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物(4g,85％)， 其为淡黄色粉末。M.p.：229-230℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.96(t, J＝7.3Hz,3H),1.81(六重峰(sext),J＝7.3Hz,2H),4.10(t,J＝6.7Hz,2H),6.60(d, J＝8.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(t,J＝8.6Hz,1H),7.81(br s,1H),8.35(br s,1H),10.93(br s,1H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07,22.18,71.41, 100.93,105.64,110.21,135.53,145.16,158.47,161.10。MS 256(MH+)。
实施例111a：2-氨磺酰基氨基-6-丙氧基苯甲腈
在N2下向2-氨基-6-丙氧基苯甲腈(实施例111b)(4.23g,24.01mmol)的二 甲基乙酰胺(20mL)溶液中加入氨磺酰氯(5.56g,48.02mmol)。然后，将反应混 合物在室温和氮气下搅拌4小时。结束后，反应混合物通过加入冰/水(250mL) 来淬灭。过滤收集所得到的沉淀物，用水冲洗，并干燥，得到2-氨磺酰基氨 基-6-丙氧基苯甲腈(4.73g,77％)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.01(d,J＝7.2Hz,3H),1.76(六重峰(sext),J＝7.2Hz,2H),4.08(t, J＝6.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(t,J＝8.5Hz,1H),7.28(br s,2H),7.57(d, J＝8.5Hz,1H),9.46(s,1H)。MS 256(MH+)。
实施例111b：2-氨基-6-丙氧基苯甲腈
将2-硝基-6-丙氧基苯甲腈(实施例111c)(4.95g,24.01mmol)溶解在 EtOH(50mL)和THF(15mL)中。加入10％Pd/C(255mg,2.4mmol)，并使用帕尔 装置(Parr apparatus)将反应混合物在40psi(磅/平方英寸)氢化12小时。结束 后，使反应混合物过滤通过硅藻土，并对滤液进行浓缩，得到2-氨基-6-丙 氧基苯甲腈(4.3g,100％)，其为浅棕色胶状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.05(d,J＝7.4Hz,3H),1.83(六重峰(sext),J＝7.0Hz,2H),3.96(t,J＝7.0Hz,2H), 4.38(br s,2H),6.20(d,J＝8.5Hz,1H),6.28(t,J＝8.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz, 1H)。
实施例111c：2-硝基-6-丙氧基苯甲腈
在0℃历时30分钟向2,6-二硝基苯甲腈(6g,31.07mmol)的无水DMF(二 甲基甲酰胺)(45mL)溶液中滴加钠(815mg,35.42mmol)的正丙醇(23.5mL)溶 液。加入完成后，使反应混合物温热至室温，并搅拌2.5小时。将反应混合 物倒入冰/水混合物(250mL)中，过滤收集沉淀物，并干燥，得到2-硝基-6- 丙氧基苯甲腈(4.95g,77％)，其为浅棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.11(d,J＝7.5Hz,3H),1.93(六重峰(sext),J＝7.5Hz,2H),4.14(t,J＝7.0Hz,2H), 7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.69(t,J＝8.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H)。
实施例112：4-氨基-5-(戊氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002651
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-戊氧基苯甲腈(实施例112a) 来制备，得到4-氨基-5-(戊氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物(59mg, 43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J＝7.3Hz,3H),1.35(m,4H), 1.80(五重峰,J＝6.8Hz,2H),4.14(t,J＝6.4Hz,2H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),6.73(d, J＝8.56Hz,1H),7.44(t,J＝8.5Hz,1H),7.81(br s,1H),8.34(br s,1H),10.92(br s, 1H)。MS 284(MH+)。
实施例112a：2-氨磺酰基氨基-6-戊氧基苯甲腈
如实施例1a中那样从2-氨基-6-戊氧基苯甲腈来制备，得到2-氨磺酰基 氨基-6-戊氧基苯甲腈。
实施例112b：2-氨基-6-(戊基氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-(戊基氧基)苯甲腈来制备，得到2-氨 基-6-(戊基氧基)苯甲腈。MS 205(MH+)。
实施例112c：2-硝基-6-(戊基氧基)苯甲腈
如实施例111c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和戊醇来制备，得到2-硝基 -6-(戊基氧基)苯甲腈。
实施例113：4-氨基-5-(苯氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002661
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-苯氧基苯甲腈(实施例113a) 来制备，得到4-氨基-5-(苯氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物(29mg, 50％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.39(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),6.75(dd,J＝8.2, 1.1Hz,1H),7.18(m,2H),7.30(m,1H),7.40(t,J＝8.5Hz,1H),7.48(m,2H)。MS 290(MH+)。
实施例113a：2-氨磺酰基氨基-6-苯氧基苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-苯氧基苯甲腈(实施例113b)来制备， 得到2-氨磺酰基氨基-6-苯氧基苯甲腈(250mg,100％)。1H NMR(400MHz, MeOD)δ6.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H), 7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(m,2H),7.50(t,J＝8.6Hz,1H)。MS 290(MH+)。
实施例113b：2-氨基-6-苯氧基苯甲腈
向2-硝基-6-(苯氧基)苯甲腈(实施例113c)(1.94g,8.08mmol)的 MeOH(164mL)溶液中缓慢加入浓HCl(7.23mL)，接着加入铁粉(1.58g, 28.3mmol)。使反应混合物回流30分钟，并真空浓缩。将残余物溶解在EtOAc 中，并用1N NaOH、水和盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩， 并通过快速色谱(1:1己烷:EtOAc)来纯化，得到2-氨基-6-苯氧基苯甲腈(384mg,22.6％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.50(d, J＝8.6Hz,1H),7.06(m,2H),7.18(m,2H),7.40(m,2H)。MS 210(MH+)。
实施例113c：2-硝基-6-苯氧基苯甲腈
将2,6-二硝基苯甲腈(2.0g,10.5mmol)、苯酚(1.42g,15.1mmol)和 K2CO3(1.45g,10.5mmol)的DMF(20mL)溶液在室温和N2下搅拌4.5小时。结 束后，反应混合物用EtOAc(乙酸乙酯)(100mL)稀释，用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。使残余物在己烷/EtOAc中重结晶，得到2-硝基-6-苯 氧基苯甲腈(1.94g,77％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.20(m,2H),7.28(dd, J＝8.6,1.1Hz,1H),7.34(m,1H),7.51(m,2H),7.78(t,J＝8.7Hz,1H),8.05(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H)。
实施例114：4-氨基-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2- 二氧化物
Figure BDA0001326697670002671
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲腈 (实施例114a)来制备，得到4-氨基-5-(4-甲氧基苄基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6] 噻二嗪-2,2-二氧化物(12mg,10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.76(s,3H), 6.72(d,J＝8.4,1H),6.80(d,J＝8.1,1H),6.95(m,2H),7.48(m,3H),10.89(br s,1H), 11.0(br s,1H)。MS 334(MH+)。
实施例114a：2-氨磺酰基氨基-6-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲腈
在0℃和N2下向异氰酸氯磺酰酯(chlorosulfonyl isocyanate)(212mg,1.50mmol)的CH2Cl2(0.55mL)溶液中加入甲酸(0.575mL)。将反应混合物搅拌 30分钟，并在0℃加入2-氨基-6-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲腈(实施例 114b)(191mg,0.75mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液，接着加入Et3N(0.627mL, 4.50mmol)。30分钟后，对反应混合物进行真空浓缩，并用水稀释。pH用浓 HCl调节至7，并通过反相HPLC(10-90％乙腈/水)来纯化，得到2-氨磺酰基 氨基-6-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲腈(130mg,52％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 3.80(s,3H),5.15(s,2H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.94(m,2H),7.40(m,2H),7.48(t, J＝8.7Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H)。
实施例114b：2-氨基-6-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲腈
如实施例113b中那样从2-硝基-6-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲腈(实施例 114c)来制备，得到2-氨基-6-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲腈(451mg,22％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.80(s,3H),5.06(s,2H),6.33(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H), 6.38(m,1H),6.93(m,2H),7.19(t,J＝8.2Hz,1H),7.38(m,2H)。
实施例114c：2-硝基-6-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲腈
如实施例112c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和4-甲氧基苄醇来制备，得 到2-硝基-6-(4-甲氧基苄基氧基)苯甲腈(2.40g,81％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ3.82(s,3H),5.26(s,2H),6.93(m,2H),7.35(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H), 7.38(m,2H),7.65(t,J＝8.6Hz,1H),7.83(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H)。
实施例115：4-氨基-5-羧基甲氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化 物
Figure BDA0001326697670002681
以与实施例111相似的方式从2-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)乙酸 乙酯(实施例115a)来制备，得到4-氨基-5-羧基甲氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二 嗪-2,2-二氧化物(74.9mg,15％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.88(s,2H),6.65(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),6.69(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),7.46(t, J＝8.3Hz,1H),8.42(br s,1H),8.53(br s,1H)11.02(br s,1H),13.49(br s,1H)。MS 272(MH+)。
实施例115a：2-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)乙酸乙酯
以与实施例111a相似的方式从2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯(实施 例5b)来制备，得到2-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)乙酸乙酯(567mg, 79％)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(t,J＝7.0Hz,3H), 4.19(q,J＝7.0Hz,2H),5.01(s,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H), 7.32(s,2H),7.56(t,J＝8.6Hz,1H),9.53(br s,1H)。
实施例115b：2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯
以与实施例111b相似的方式从2-(3-硝基-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯(实施 例115c)来制备，得到2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯(539mg,56％)，其为 灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21(t,J＝7.6Hz,3H),4.17(q, J＝7.6Hz,2H),4.85(s,2H),6.06(br s,2H),6.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.38(dd,J＝8.6, 0.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例115c：2-(3-硝基-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯
向2-羟基-6-硝基苯甲腈(实施例115d)(616mg,4.33mmol)和 K2CO3(718mg,5.20mmol)的丙酮(8mL)溶液中加入溴乙酸乙酯(0.576mL, 5.20mmol)。使反应混合物在N2下回流4.5小时。结束后，对反应混合物进 行过滤，浓缩滤液，并干燥，得到2-(3-硝基-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(t,J＝7.0Hz,3H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),5.19(s, 2H),7.69(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),7.89(t,J＝8.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.3,0.8Hz, 1H)。
实施例115d：2-羟基-6-硝基苯甲腈
向2,6-二硝基苯甲腈(10.0g,52.3mmol)的MeOH(215mL)溶液中加入 Na(1.32g,57.5mmol)的MeOH(甲醇)(23.3mL)溶液。使反应混合物在N2下回 流2.5小时，冷却至室温，并过滤收集沉淀物。将所得到的残余物与吡啶盐 酸盐(15.1g,130mmol)合并，并使固体在200℃熔化且保持18小时。结束后， 使反应混合物冷却至室温，用盐水(1×300mL)洗涤，并用EtOAc(2×500mL) 萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到2-羟基-6-硝基苯甲腈(6.70g,87％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.35(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H), 7.67(t,J＝8.2Hz,1H),7.77(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H)。
实施例116：4-氨基-5-(异丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化 物
Figure BDA0001326697670002691
以与实施例111相似的方式从2-氨磺酰基氨基-6-异丙氧基苯甲腈(实施 例116a)来制备，得到4-氨基-5-(异丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧 化物(50mg,171％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(d,J＝5.8Hz,6H), 4.84(七重峰,J＝5.9Hz,1H),6.59(d,J＝8.7Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(d, J＝8.7Hz,1H),7.81(br s,1H),8.32(br s,1H),10.94(br s,1H)。MS 256(MH+)。
实施例116a：2-氨磺酰基氨基-6-异丙氧基苯甲腈
以与实施例111a相似的方式从2-氨基-6-异丙氧基苯甲腈(实施例6b)来 制备，得到2-氨磺酰基氨基-6-异丙氧基苯甲腈(21mg,8％)。1H NMR(400MHz, MeOD)δ1.37(d,J＝5.6Hz,6H),4.67(七重峰,J＝6.0Hz,1H),6.29(d,J＝8.2Hz, 1H),6.36(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),7.07(t,J＝8.2Hz,1H)。
实施例116b：2-氨基-6-异丙氧基苯甲腈
以与实施例113b相似的方式从2-硝基-6-异丙氧基苯甲腈(实施例116c) 来制备，得到2-氨基-6-异丙氧基苯甲腈(201mg,76％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.34(d,J＝6.0Hz,6H),4.64(七重峰,J＝6.1Hz,1H), 6.25(d,J＝8.1Hz,1H),6.34(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.18(t,J＝8.3Hz,1H)。
实施例116c：2-硝基-6-异丙氧基苯甲腈
以与实施例115c相似的方式从2-羟基-6-硝基苯甲腈(实施例115d)和异 丙基溴来制备，得到2-硝基-6-异丙氧基苯甲腈(324mg,64％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ1.43(d,J＝6.2Hz,6H),4.89(七重峰,J＝6.2Hz,1H), 7.61(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.80(t,J＝8.2Hz,1H),7.85(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H)。
实施例117：4-氨基-5-(苄基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化 物
Figure BDA0001326697670002701
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(苄基氧基)苯甲腈(实施例 117a)来制备，得到4-氨基-5-(苄基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化 物(42mg,61％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.32(s,2H),6.65(dd,J＝8.3,1.2Hz, 1H),6.85(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.36-7.52(m,6H)。MS 304(MH+)。
实施例117a：2-氨磺酰基氨基-6-(苄基氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(苄基氧基)苯甲腈(实施例117b)来制 备，得到2-氨磺酰基氨基-6-(苄基氧基)苯甲腈(74mg,30％)。1H NMR(400MHz, MeOD)δ5.22(s,2H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(m,1H), 7.38(t,J＝7.2Hz,2H),7.47(d,J＝7.4Hz,2H),7.51(t,J＝8.2Hz,1H)。
实施例117b：2-氨基-6-(苄基氧基)苯甲腈
如实施例113b中那样从2-硝基-6-(苄基氧基)苯甲腈(实施例117c)来制 备，得到2-氨基-6-(苄基氧基)苯甲腈(215mg,63％)。1H NMR(400MHz, MeOD)δ5.15(s,2H),6.32(d,J＝8.2Hz,1H),6.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(t, J＝8.4Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.46(d,J＝7.4Hz,2H)。MS 225(MH+)。
实施例117c：2-硝基-6-(苄基氧基)苯甲腈
向2-羟基-6-硝基苯甲腈(实施例115d)(1.0g,6.09mmol)和Cs2CO3(2.16g,6.64mmol)的丙酮(14mL)溶液中加入苄基溴(1.16g,6.76mmol)。使反应混合物 在N2下回流1.5小时，然后过滤，并浓缩滤液。残余物通过快速色谱(3:2己 烷:EtOAc)来纯化，得到2-硝基-6-(苄基氧基)苯甲腈(500mg,32％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ5.40(s,2H),7.34-7.45(m,3H),7.53(m,2H),7.69(dd, J＝8.6,0.8Hz,1H),7.82(t,J＝8.4Hz,1H),7.91(t,J＝8.2,0.8Hz,1H)。
实施例118：4-氨基-5-(乙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002711
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-乙氧基苯甲腈(实施例118a) 来制备，得到4-氨基-5-乙氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物(120mg, 50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(t,J＝6.9Hz,3H),4.18(q,J＝6.9Hz, 2H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(br s,2H),7.57(t,J＝8.4Hz, 1H),9.44(br s,1H)。MS242(MH+)。
实施例118a：2-氨磺酰基氨基-6-乙氧基苯甲腈
以与实施例111a相似的方式从2-氨基-6-乙氧基苯甲腈(实施例118b)来 制备，得到2-氨磺酰基氨基-6-乙氧基苯甲腈(161mg,67％)。MS 242(MH+)。
实施例118b：2-氨基-6-乙氧基苯甲腈
以与实施例111b相似的方式从2-硝基-6-乙氧基苯甲腈(实施例118c)来 制备，得到2-氨基-6-乙氧基苯甲腈(162mg,100％)。MS 163(MH+)。
实施例118c：2-硝基-6-乙氧基苯甲腈
以与实施例115c相似的方式从2-羟基-6-硝基苯甲腈(实施例115d)和乙 基溴来制备，得到2-硝基-6-乙氧基苯甲腈(192mg,50％)。
实施例119：4-氨基-5-(丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002712
以与实施例111相似的方式从2-氨磺酰基氨基-6-丁氧基苯甲腈(实施例 119a)来制备，得到4-氨基-5-丁氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物 (67mg,50％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.95(t,J＝7.4Hz,3H),1.44(六重峰 (sext),J＝7.4Hz,2H),1.81(五重峰,J＝7.9Hz,2H),4.17(t,J＝6.7Hz,2H),6.61(d, J＝8.2Hz,1H),6.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(t,J＝8.2Hz,1H),7.82(br s,1H),8.35(br s,1H),10.96(br s,1H)。MS270(MH+)。
实施例119a：2-氨磺酰基氨基-6-丁氧基苯甲腈
以与实施例111a相似的方式从2-氨基-6-丁氧基苯甲腈(实施例119b)来 制备，得到2-氨磺酰基氨基-6-丁氧基苯甲腈。MS 270(MH+)。
实施例119b：2-氨基-6-丁氧基苯甲腈
以与实施例111b相似的方式从2-硝基-6-丁氧基苯甲腈(实施例119c)来 制备，得到2-氨基-6-丁氧基苯甲腈(190mg,71％)。MS 191(MH+)。
实施例119c：2-硝基-6-丁氧基苯甲腈
以与实施例115c相似的方式从2-羟基-6-硝基苯甲腈(实施例115d)和丁 基溴来制备，得到2-硝基-6-丁氧基苯甲腈。
实施例120：4-氨基-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002721
以与实施例111相似的方式从5-氨磺酰基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈 (实施例120a)来制备，得到4-氨基-7-甲基-1H-吡唑并[3,4-c][1,2,6]噻二嗪-2,2- 二氧化物(100mg,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.76(s,3H),7.43(s, 2H),7.98(s,1H),9.84(s,1H)。
实施例120a：5-氨磺酰基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
以与实施例111a相似的方式从5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈来制备， 得到5-氨磺酰基氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈。
实施例121：4-氨基-1H-吡唑并[3,4-c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002722
以与实施例111相似的方式从3-氨磺酰基氨基-1H-吡唑-4-甲腈(实施例 11a)来制备，得到4-氨基-2H-吡唑并[3,4-c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物(90mg, 48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.97(s,2H),8.47(s,1H),9.71(s,1H), 13.36(s,1H)。
实施例121a：3-氨磺酰基氨基-1H-吡唑-4-甲腈
以与实施例111a相似的方式从3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈来制备，得到3- 氨磺酰基氨基-1H-吡唑-4-甲腈。
实施例122：4-氨基-7-甲氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002731
以与实施例111相似的方式从2-氨磺酰基氨基-4-甲氧基苯甲腈(实施例 122a)来制备，得到4-氨基-7-甲氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物 (49mg,65％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.81(s,3H),6.58(d,J＝2.3Hz,1H), 6.75(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H),10.85(br s,1H),10.99(br s, 1H)。MS 228(MH+)。
实施例122a：2-氨磺酰基氨基-4-甲氧基苯甲腈
以与实施例114a相似的方式从2-氨基-4-甲氧基苯甲腈(实施例122b)来 制备，得到2-氨磺酰基氨基-4-甲氧基苯甲腈，其为白色晶体(111mg,44％)。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.85(s,3H),6.73(dd,J＝9.0,2.8Hz,1H),7.54(d, J＝9.0Hz,1H),7.84(d,J＝2.4Hz,1H)。MS 228(MH+)。
实施例122b：2-氨基-4-甲氧基苯甲腈
以与实施例111b相似的方式从2-硝基-4-甲氧基苯甲腈来制备，得到2- 氨基-4-甲氧基苯甲腈(910mg,78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.79(s,3H), 4.73(br s,2H),6.20(m,1H),6.31(m,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H)。
实施例123：4-氨基-5-甲基-1H-噻吩并[2,3-c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物 -6-甲酸乙酯
Figure BDA0001326697670002732
以与实施例111相似的方式从5-氨磺酰基氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲 酸乙酯(实施例123a)来制备，得到4-氨基-5-甲基-1H-噻吩并[2,3-c][1,2,6]噻 二嗪-2,2-二氧化物-6-甲酸乙酯(1.22g,72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.26(t,J＝6.9Hz,3H),2.73(s,3H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H)。MS 290(MH+)。
实施例123a：5-氨磺酰基氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯
以与实施例114a相似的方式从5-氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯 (实施例123b)来制备，得到5-氨磺酰基氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯 (1.73g,80％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(t,J＝7.0Hz,3H),2.36(s,3H), 4.24(q,J＝7.1Hz,2H)。
实施例123b：5-氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯
向3-氧代丁酸乙酯(3.0mL,23.5mmol)、丙二腈(1.55g,23.5mmol)和硫 (753mg,23.5mmol)的EtOH(乙醇)(39mL)溶液中加入Et3N(三乙胺)(3.28mL, 23.5mmol)。使反应混合物在N2下回流3小时，然后直接通过快速色谱(99:1 CH2Cl2:EtOAc)来纯化，得到5-氨基-4-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯(2.18g, 44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21(t,J＝7.0Hz,3H),2.36(s,3H),4.15(q, J＝7.2Hz,2H)。
实施例124：4-氨基-7-甲基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002741
以与实施例111相似的方式从2-氨磺酰基氨基-4-甲基苯甲腈(实施例 124a)来制备，得到4-氨基-7-甲基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物 (50mg,50％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.40(s,3H),6.92(s,1H),7.03(m,1H), 7.70(d,J＝8.2Hz,1H)。MS 212(MH+)。
实施例124a：2-氨磺酰基氨基-4-甲基苯甲腈
以与实施例114a相似的方式从2-氨基-4-甲基苯甲腈(实施例124b)来制 备，得到2-氨磺酰基氨基-4-甲基苯甲腈(205mg,82％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.35(s,3H),6.88(m,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(br s,1H),7.97(s, 1H),9.37(s,1H)。MS 212(MH+)。
实施例124b：2-氨基-4-甲基苯甲腈
在微波中使2-溴-4-甲基苯甲腈(2.0g,10.7mmol)和CuCN(1.92g, 21.4mmol)的NMP(10mL)溶液在200℃反应20分钟。结束后，使反应混合物 冷却至0℃，并缓慢加入15％NH4OH水溶液(215mL)。将混合物在室温搅拌 30分钟，然后用CH2Cl2萃取。有机层用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥， 过滤，并浓缩。残余物通过快速色谱(3:1己烷:EtOAc)来纯化，得到2-氨基-4- 甲基苯甲腈(1.24g,88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(s,3H),5.70(m,1H),5.84(m,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例125：4-氨基-8-甲基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002751
以与实施例111相似的方式从2-氨磺酰基氨基-3-甲基苯甲腈(实施例 125a)来制备，得到4-氨基-8-甲基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物(9mg, 8％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.37(s,3H),7.09(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(d, J＝7.3Hz,1H),8.04(d,J＝7.7Hz,1H)。MS 212(MH+)。
实施例125a：2-氨磺酰基氨基-3-甲基苯甲腈
以与实施例114a相似的方式从2-氨基-3-甲基苯甲腈(实施例15b)来制 备，得到2-氨磺酰基氨基-3-甲基苯甲腈(115mg,46％)。1H NMR(400MHz, MeOD)δ2.34(s,3H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.57(m,2H)。MS 212(MH+)。
实施例126：4-氨基-7-氰基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002752
以与实施例114a相似的方式从2-氨基对苯二甲腈(实施例126a)来制备， 得到4-氨基-7-氰基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物(40mg,16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37(d,J＝1.5Hz,1H),7.57(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H), 8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.51(br s,2H),11.51(s,1H)。MS 223(MH+)。
实施例126a：2-氨基对苯二甲腈
以与实施例124b相似的方式从2,5-二溴苯胺来制备，得到2-氨基对苯 二甲腈(1.14g,100％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.91(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H), 7.12(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例127：4-氨基-8-甲氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002761
以与实施例111相似的方式从2-氨磺酰基氨基-3-甲氧基苯甲腈(实施例 127a)来制备，得到4-氨基-8-甲氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物 (11mg,15％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δ3.97(s,3H),7.14(t,J＝7.9Hz,1H), 7.22(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.72(d,J＝8.2,1.2Hz,1H)。MS 228(MH+)。
实施例127a：2-氨磺酰基氨基-3-甲氧基苯甲腈
以与实施例114a相似的方式从2-氨基-3-甲氧基苯甲腈(实施例127b)来 制备，得到2-氨磺酰基氨基-3-甲氧基苯甲腈(113mg,45％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ3.85(s,3H),7.27(m,1H),7.30(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝7.9, 1.7Hz,1H),8.87(s,1H),9.09(br s,1H)。MS 228(MH+)。
实施例127b：2-氨基-3-甲氧基苯甲腈
以与实施例111b相似的方式从3-甲氧基-2-硝基苯甲腈来制备，得到2- 氨基-3-甲氧基苯甲腈(346mg,60％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.87(s,3H), 6.65(t,J＝7.7Hz,1H),6.95(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.00(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H)。MS 149(MH+)。
实施例128：4-氨基-7-羟基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002762
以与实施例111相似的方式从2-氨磺酰基氨基-4-羟基苯甲腈(实施例 128a)来制备，得到4-氨基-7-羟基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物(7mg, 14％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ6.50(d,J＝2.0Hz,1H),6.65(dd,J＝9.0,2.4Hz, 1H),7.82(d,J＝8.8Hz,1H)。MS 214(MH+)。
实施例128a：2-氨磺酰基氨基-4-羟基苯甲腈
以与实施例114a相似的方式从2-氨基-4-羟基苯甲腈(实施例128b)来制 备，得到2-氨磺酰基氨基-4-羟基苯甲腈(51mg,22％)。1H NMR(400MHz, MeOD)δ6.56(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝2.2Hz, 1H)。MS 214(MH+)。
实施例128b：2-氨基-4-羟基苯甲腈
以与实施例111b相似的方式从4-羟基-2-硝基苯甲腈(实施例128c)来制 备，得到2-氨基-4-羟基苯甲腈(286mg,100％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 6.15(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H)。
实施例128c：4-羟基-2-硝基苯甲腈
将4-甲氧基-2-硝基苯甲腈(820mg,4.6mmol)和吡啶盐酸盐(755mg, 4.6mmol)的混合物在200℃和N2下加热18小时。结束后，使反应混合物冷 却至室温，用盐水洗涤，并用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过快速色谱(1:1己烷:EtOAc)来纯化，得到 4-羟基-2-硝基苯甲腈(200mg,26％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.24(dd, J＝8.6,2.4Hz,1H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H)。
实施例129：4-氨基-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2- 二氧化物
Figure BDA0001326697670002771
在室温和氮气气氛下向搅拌的2-氨磺酰基氨基-6-(2-甲基丙-1-烯基)苯 甲腈(实施例129a)(1.69g,6.73mmol)的EtOH(29.0mL)溶液中加入NaOH水溶 液(2.0M,6.73mL,13.45mmol)。将所得到的混合物加热回流4h，冷却至室温， 并用10％AcOH(乙酸)中和(pH约6)。将中和的混合物在冰浴中保持30分钟。 对所得到的沉淀物进行过滤，用冷水洗涤，并干燥，得到1.49g(88％)标题化 合物，其为白色固体。产物通过在乙醇中结晶来纯化。m.p.(熔点)：>260℃。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(宽单峰,1H),8.30(宽单峰,1H),7.46(t, J＝8.00Hz,1H),6.96(宽单峰,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝7.2Hz,1H), 6.46(宽单峰,1H),1.89-1.87(m,3H),1.65-1.63(m,3H)。13C-NMR(100MHz, DMSO-d6)δ162.1,143.1,138.8,137.6,132.9,124.4,123.3,115.7,110.7,25.8, 19.2。MS 252(MH+)。
实施例129a：2-氨磺酰基氨基-6-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈
2-氨基-6-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈(实施例129b)(1.24g；7.23mmol)的 N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(20.0mL)溶液在室温和氮气气氛下用氨磺酰氯 (1.67g；14.45mmol)处理。将所得到的混合物在室温搅拌2h，并且反应混合 物用水(40mL)淬灭。混合物用EtOAc(4×80mL)萃取，合并的萃取物用水 (2×20mL)和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。对滤液进行蒸发，并且残余物通 过硅胶色谱(使用梯度(己烷/EtOAc(乙酸乙酯)1:0至1:1))来纯化，得到1.69g(93％)标题化合物，其为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.42(宽单峰,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(宽单峰,2H), 7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(宽单峰,1H),1.92-1.95(m,3H),1.76-1.79(m,3H)。
实施例129b：2-氨基-6-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈
在室温将浓HCl(65.5mL)缓慢加到2-硝基-6-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈 (实施例129c)(2.00g；9.89mmol)的EtOH(120.2mL)溶液中。然后，所得到的 混合物用在相同的温度分小份加入的铁粉(5.52g；98.91mmol)处理。将混合物 在室温搅拌15分钟，然后加热回流30分钟。使混合物冷却至室温，蒸发 EtOH，并且pH用NaOH水溶液(2.0M)调节至pH约10。碱化的混合物用 EtOAc(4×100mL)萃取，并且合并的萃取物用无水MgSO4干燥。对滤液进行 蒸发，并且残余物通过硅胶色谱(使用梯度：己烷至己烷/EtOAc(8:2))来纯化， 得到1.32g(77％)标题化合物，其为黄色油状物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.19-7.25(m,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(d,J＝7.2Hz,1H),6.23(宽单峰,1H), 5.91(宽单峰,2H),1.86-1.88(m,3H),1,72-1.74(m,3H)。
实施例129c：2-硝基-6-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈
将三氟甲磺酸(2-氰基-3-硝基苯基)酯(实施例129d)(4.80g；16.21mmol)、 2-甲基丙-1-烯基硼酸(2.43g；24.32mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(1.87g； 1.62mmol)、碳酸钠(1.89g；17.83mmol)和水(33.0mL)在二甲氧基乙烷 (DME)(132.0mL)中的混悬液在氮气气氛下加热回流4h。使反应混合物冷却 至室温，并用水(100mL)和EtOAc(250mL)稀释。分离有机相，并且水相用 EtOAc(3×100mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。对滤液进行蒸发，并且残余物通过硅胶色谱(使用梯度：己烷至己烷 /EtOAc(7:3))来纯化，得到2.01g(61％)标题化合物，其为黄色固体。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19-8.23(m,1H),7.83-7.93(m,2H),6.45(宽单 峰,1H),1.95-1.98(m,3H),1.75-1.79(m,3H)。
实施例129d：三氟甲磺酸(2-氰基-3-硝基苯基)酯
在0℃和氮气气氛下向2-羟基-6-硝基苯甲腈(实施例129e)(2.90g, 17.67mmol)的CH2Cl2(90.0mL)溶液中加入三乙胺(3.58g,4.93mL, 35.34mmol)，接着滴加三氟甲磺酸酐(7.48g,4.46mL,26.51mmol)。将反应混 合物在0℃搅拌30分钟，并且反应混合物用饱和Na2CO3水溶液(100mL)淬 灭。分离有机层，并且水相用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的萃取物用无水 MgSO4干燥，过滤，并蒸发。残余物通过硅胶色谱(使用梯度：己烷至己烷 /EtOAc(6:4))来纯化，得到5.23g(100％)标题化合物，其为棕色固体。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49-8.53(m,1H),8.23-8.27(m,1H), 8.13-8.19(m,1H)。
实施例129e：2-羟基-6-硝基苯甲腈
在氮气下将2-甲氧基-6-硝基苯甲腈(实施例129f)(10.73g,60.2mmol)和 吡啶盐酸盐(16.0g,138mmol)以固体的形式混合在一起，然后在200℃的预热 油浴中加热40分钟。冷却至室温后，加入水(200mL)和CH2Cl2(200mL)，并 剧烈搅拌1小时。然后，过滤收集所沉淀的产物，并在水中重结晶，得到 8.2g(83％)2-羟基-6-硝基苯甲腈，其为棕色固体。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.13(宽单峰,1H),7.68-7.79(m,2H),7.39-7.44(m,1H)。
实施例129f：2-甲氧基-6-硝基苯甲腈
在室温和氮气下历时10分钟将甲醇钠(其通过将钠(1.68g,73.1mmol)加 到无水MeOH(73mL)中而得到)的溶液加到2,6-二硝基苯甲腈(13.20g, 68.4mmol)的无水MeOH(284mL)溶液中。使反应混合物回流1小时，然后真 空除去MeOH。加入二氯甲烷(400mL)，并滤出不溶性固体。有机层用盐水 (100mL)洗涤，用MgSO4干燥，并真空除去溶剂，得到11.45g(94％)2-甲氧 基-6-硝基苯甲腈，其无须进一步纯化即使用。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.94(m,2H),7.68-7.75(m,1H),4.01(s,3H)。
实施例130：4-氨基-5-(((E)-丙-1-烯基))-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002791
在室温和氮气气氛下向搅拌的(E)-2-氨磺酰基氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈 (实施例130a)(0.82g,3.45mmol)的EtOH(15.0mL)溶液中加入NaOH水溶液 (2.0M,3.45mL,6.90mmol)。将所得到的混合物加热回流4h。使混合物冷却 至室温，并用10％AcOH中和(pH约6)。将中和的混合物在冰浴中保持30 分钟。对所得到的沉淀物进行过滤，用水洗涤，并干燥，得到0.70g(86％) 标题化合物。产物通过在乙醇中结晶来纯化。m.p.：>260℃。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.90(宽单峰,1H),8.32(宽单峰,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(d, J＝7.6Hz,1H),6.95(宽单峰,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),6.75(dd,J＝15.6Hz, J＝1.2Hz,1H),6.23(dq,J＝15.6Hz,J＝6.8Hz,1H),1.88(dd,J＝6.8Hz,J＝1.6Hz, 3H)。13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.2,142.9,138.3,133.2,131.2,128.8, 121.7,115.8,110.4,18.7。MS 238(MH+)。
实施例130a：(E)-2-氨磺酰基氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈
(E)-2-氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈(实施例130b)(0.60g,3.82mmol)的N,N- 二甲基乙酰胺(DMA)(15.5mL)溶液在室温和氮气气氛下用氨磺酰氯(0.88g, 7.63mmol)处理。将所得到的混合物在室温搅拌2h，并且反应混合物用水 (20mL)淬灭。混合物用EtOAc(4×80mL)萃取，合并的萃取物用水(2×20mL) 和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。对滤液进行蒸发，并且残余物通过硅胶色 谱(使用梯度：己烷至己烷/EtOAc(1:1))来纯化，得到0.83g(92％)标题化合物， 其为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(宽单峰,1H),7.48-7.60(m,2H),7.38-7.43(m,1H),7.21(宽单峰,2H),6.51-6.65(m,2H),1.88-1.94(m,3H)。
实施例130b：(E)-2-氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈
在室温将浓HCl(34.5mL)缓慢加到(E)-2-硝基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈(实施 例130c)(0.98g,5.21mmol)的EtOH(63.5mL)溶液中。然后，所得到的混合物 用在相同的温度分小份加入的铁粉(2.91g,52.08mmol)处理。将混合物在室温 搅拌15分钟，然后加热回流30分钟。使混合物冷却至室温，蒸发EtOH， 并且pH用NaOH水溶液(2.0M)调节至pH约10。碱化的混合物用 EtOAc(4×100mL)萃取，并且合并的萃取物用无水MgSO4干燥。对滤液进行 蒸发，并且残余物通过硅胶色谱(使用梯度：己烷至己烷/EtOAc(8:2))来纯化， 得到0.67g(81％)标题化合物，其为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.16-7.23(m,1H),6.78(d,J＝7.2Hz,1H),6.59-6.64(m,1H),6.35-6.53(m,2H), 5.92(宽单峰,2H),1.83-1.89(m,3H)。
实施例130c：(E)-2-硝基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈
将2-碘-6-硝基苯甲腈(实施例130d)(1.52g,5.53mmol)、四(三苯基膦)钯 (0)(0.64g,0.55mmol)、反式-丙-1-烯-1-基硼酸(0.95g,11.06mmol)、碳酸钠 (0.65g,6.08mmol)和水(10.0mL)在二甲氧基乙烷(DME)(40.0mL)中的混悬液 在氮气气氛下加热回流15h。使反应混合物冷却至室温，并用水(20mL)和 EtOAc(100mL)稀释。分离有机相，并且水相用EtOAc(3×50mL)萃取。合并 的萃取物用盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。对滤液进行蒸发，并且残余 物通过硅胶色谱(使用梯度：己烷至己烷/EtOAc(7:3))来纯化，得到0.98g(94％) 标题化合物，其为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.24(m,2H), 7.83-7.89(m,1H),6.71-6.84(m,2H),1.90-2.02(m,3H)。
实施例130d：2-碘-6-硝基苯甲腈
在45℃将2-氨基-6-硝基苯甲腈(实施例130e)(4.32g,26.5mmol)分小份加 到亚硝酸钠(2.19g,31.7mmol)在浓H2SO4(43mL)和乙酸(43mL)中的混悬液 中。将反应混合物在45℃加热1h，然后分小份加到碘化钾(7.47g,45.0mmol) 的H2SO4(1M,43mL)溶液中。在室温搅拌1.5h后，将冰冻的水加到反应混合 物中，并过滤收集所沉淀的产物。产物通过硅胶色谱(用CH2Cl2洗脱)来纯化， 得到2-碘-6-硝基苯甲腈(3.86g,53％)，其为黄色固体。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.46-8.52(m,1H),8.34-8.38(m,1H),7.66-7.71(m,1H)。
实施例130e：2-氨基-6-硝基苯甲腈
在70℃将浓HCl(39mL)加到2,6-二硝基苯甲腈(11.3g,58.5mmol)在 MeOH(235mL)和1,4-二氧杂环己烷(145mL)中的溶液中。移开外部加热，并 缓慢分份加入铁粉(11.44g,205mmol)，其加入速率使温度保持在70℃。铁加 入完成后，将反应混合物再加热回流30分钟，然后冷却至室温，并倒入 EtOAc(400mL)和水(400mL)中。滤出固体，并用沸腾的EtOAc(300mL)萃取 两次。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并蒸发，得到2-氨基-6-硝 基苯甲腈(6.5g,68％)，其为红色固体，所述固体无须进一步纯化即使用。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.54(m,1H),7.41-7.45(m,1H), 7.18-7.22(m,1H),6.74(宽单峰,2H)。
实施例131：4-氨基-5-((Z)-丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002821
如实施例129中那样从(Z)-2-氨磺酰基氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈(实施例131a)来制备，得到4-氨基-5-((Z)-丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二 氧化物(28.2mg,91％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(宽 单峰,1H),8.30(宽单峰,1H),7.44-7.51(m,1H),6.90-7.00(m,2H),6.83-6.89(m, 1H),6.65-6.73(m,1H),5.88-5.99(m,1H),1.60-1.66(m,3H)。
实施例131a：(Z)-2-氨磺酰基氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈
如实施例129a中那样从(Z)-2-氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈(实施例3b)来制 备，其量为32.7mg(92％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.45(宽单峰,1H),7.59-7.65(m,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.28(m,3H), 6.50-6.57(m,1H),5.99-6.09(m,1H),1.74-1.79(m,3H)。
实施例131b：(Z)-2-氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈
在室温将浓HCl(1.54mL)加到(Z)-2-硝基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈(实施例 3c)(0.35g,1.86mmol)在MeOH(30mL)和1,4-二氧杂环己烷(15mL)中的混悬液 中，接着逐份加入铁粉(0.73g,13.0mmol)。将所得到的混合物加热回流2.5h， 冷却至0℃，并且pH用50％NaOH水溶液调节至pH约10。混合物用 EtOAc(3×50mL)萃取，合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。残余 物通过硅胶色谱(用梯度0％至100％DCM/己烷洗脱)来纯化，得到 0.24g(80％)(Z)-2-氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.30(m,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d, J＝7.2Hz,1H),6.42-6.48(m,1H),5.98(宽单峰,2H),5.89-5.97(m,1H), 1.74-1.78(m,3H)。MS 159(MH+)。
实施例131c：(Z)-2-硝基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈
如实施例129c中那样从三氟甲磺酸(2-氰基-3-硝基苯基)酯(实施例129d) 和顺式-丙-1-烯-1-基硼酸来制备。粗产物通过硅胶色谱(用溶剂梯度0％至 100％DCM/己烷洗脱)来纯化，得到0.80g(97％)(Z)-2-硝基-6-(丙-1-烯基)苯甲 腈(97％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25-8.30(m,1H), 7.90-7.98(m,2H),6.25-6.70(m,1H),6.17-6.28(m,1H),1.78-1.82(m,3H)。
实施例132：4,5-二氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002831
如实施例129中那样从2-氨磺酰基氨基-6-氨基苯甲腈(实施例132a)来 制备，其量为95.3mg(84％)且为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.55(宽单峰,1H),7.80(宽单峰,2H),7.09-7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.42(d, J＝8.4Hz,1H),6.22(d,J＝8.4Hz,1H),5.79(宽单峰,2H)。
实施例132a：2-氨磺酰基氨基-6-氨基苯甲腈
如实施例129a中那样从2,6-二氨基苯甲腈(实施例132b)来制备，其量 为129.4mg(60％)且为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(宽单峰, 1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(宽单峰,2H),6.62-6.67(m,1H),6.49-6.54(m, 1H),5.95(宽单峰,2H)。
实施例132b：2,6-二氨基苯甲腈
在70℃将浓HCl(44.3mL)加到2,6-二硝基苯甲腈(12.9g,67.1mmol)在 MeOH(269mL)和1,4-二氧杂环己烷(166mL)中的溶液中。移开外部加热，并 缓慢分份加入铁粉(13.1g,235mmol)，其加入速率使温度保持在70℃。铁加 入完成后，将反应混合物再加热回流30分钟，然后冷却至室温，并倒入 EtOAc(400mL)和水(400mL)中。滤出固体，并用沸腾的EtOAc(300mL)萃取 两次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。粗产物通过反相色谱(0-100％CH3CN/H2O)来纯化，得到标题化合物(1.0g,11％)，其无须进一步纯 化即使用。MS134(MH+)。
实施例133：4-氨基-5-乙烯基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002832
如实施例129中那样从2-氨磺酰基氨基-6-乙烯基苯甲腈(实施例133a) 来制备，其量为30.0mg(48％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.95(宽单峰,1H),8.33(宽单峰,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz, 1H),7.09(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),6.90-6.99(m,2H),5.78(dd,J＝17.6,1.6Hz, 1H),5.47(dd,J＝11.2,1.2Hz,1H)。
实施例133a：2-氨磺酰基氨基-6-乙烯基苯甲腈
如实施例129a中那样从2-氨基-6-乙烯基苯甲腈(实施例133b)来制备， 其量为63.0mg(81％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(宽单 峰,1H),7.59-7.67(m,2H),7.46-7.52(m,1H),7.23(宽单峰,2H),6.93(dd,J＝17.2, 10.8Hz,1H),6.08(d,J＝17.2Hz,1H),5.59(d,J＝11.2Hz,1H)。
实施例133b：2-氨基-6-乙烯基苯甲腈
如实施例129b中那样从2-硝基-6-乙烯基苯甲腈(实施例133c)来制备， 其量为123.9mg(71％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.25(t, J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.80(dd,J＝17.2,11.6Hz,1H),6.69(d, J＝8.4Hz,1H),6.00(宽单峰,2H),5.92(d,J＝17.2Hz,1H),5.44(d,J＝10.8Hz,1H)。
实施例133c：2-硝基-6-乙烯基苯甲腈
如实施例129c中那样从三氟甲磺酸(2-氰基-3-硝基苯基)酯(实施例129d) 来制备，其量为0.61g(86％)且为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.26-8.34(m,2H),7.90-7.98(m,1H),7.09(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),6.26(d, J＝17.6Hz,1H),5.80(d,J＝11.6Hz,1H)。
实施例134：4-氨基-6-氟-5-(2-甲基丙-1-烯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002841
如实施例129中那样从3-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-6-氨磺酰基氨基苯甲 腈(实施例134a)来制备，其量为125.0mg(86％)且为白色固体。m.p.：>250℃。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(s,3H),1.90(s,3H),6.27(s,1H),7.00(m, 1H),7.10(宽单峰,1H),7.45(m,1H),8.35(宽单峰,1H),10.95(宽单峰,1H)。MS 270(MH+)。
实施例134a：3-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-6-氨磺酰基氨基苯甲腈
如实施例129a中那样从6-氨基-3-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈(实施例134b)来制备，其量为156.0mg(88％)且为白色固体。MS 270(MH+)。
实施例134b：6-氨基-3-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈
如实施例129b中那样从3-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-6-硝基苯甲腈(实施例134c)来制备，其量为0.38g(84％)且为白色固体。MS 191(MH+)。
实施例134c：3-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-6-硝基苯甲腈
在氮气下将2-溴-3-氟-6-硝基苯甲腈(实施例134d)(0.62g,2.53mmol)、2- 甲基丙-1-烯基硼酸(0.50g,5.05mmol)、二乙酸钯(II)(0.023g,0.102mmol)、 K3PO4(1.61g,7.58mmol)和二环己基(2’,6’-二甲氧基联苯-2-基)膦(0.083g, 0.202mmol)悬浮在无水THF(16mL)中，并在70℃加热4.5h。真空除去溶剂， 并且产物通过硅胶色谱(用梯度0％至100％乙酸乙酯/己烷洗脱)来纯化，得到 3-氟-2-(2-甲基丙-1-烯基)-6-硝基苯甲腈(0.44g,78％)，其为黄色固体。MS 221(MH+)。
实施例134d：2-溴-3-氟-6-硝基苯甲腈
将三乙胺(2.53mL,18.2mmol)加到2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酰胺(实施例 134e)(1.60g,6.08mmol)在POCl3(32mL)中的混悬液中，并将混合物在75℃加 热1.5h。将混合物小心地倒入冰和水的混合物(400mL)中，并用CH2Cl2萃取 两次。合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶 色谱(用溶剂梯度0％至100％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到2-溴-3-氟-6-硝 基苯甲腈(0.95g,64％)，其为黄色固体。
实施例134e：2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酰胺
在室温和氮气气氛下将2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酸(实施例134f)(24.83g,94.0mmol)(两种区域异构体(regioisomer)的混合物)溶解在无水THF(200mL) 中。加入无水DMF(0.75mL)，并使所得到的混合物冷却至0℃。缓慢加入草 酰氯(12.3mL,141mmol)，将反应混合物在0℃搅拌10分钟，并在室温再搅 拌2h。将反应混合物蒸发至干，悬浮在无水THF(100mL)中，并在0℃缓慢 加到浓氢氧化铵(350mL)中。在0℃搅拌45分钟后，混合物用CH2Cl2(5×100mL)萃取，然后弃去有机萃取物。此时所期望的区域异构体以 不溶性沉淀物的形式存在于水层中，其经由过滤来收集，得到10.3g(42％)2- 溴-3-氟-6-硝基苯甲酰胺，其无须进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.27(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),8.10(宽单峰,1H),7.95(宽单峰,1H), 7.66(dd,J＝9.6,7.6Hz,1H)。
实施例134f：2-溴-3-氟-6-硝基苯甲酸
向配备有滴液漏斗和温度计的1L三颈烧瓶中装入2-溴-3-氟苯甲酸(实 施例134g)(28.23g,0.13mol)和浓H2SO4(200mL)。冷却至0℃后，历时30分 钟滴加HNO3(70％,16.0mL)，保持温度在0至10℃之间。1h后，将反应混 合物倒入碎冰中，保持温度低于20℃。混合物用EtOAc(2×200mL)萃取，合 并的萃取物用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。对滤液进行蒸发，得到2-溴-3- 氟-6-硝基苯甲酸和2-溴-3-氟-5-硝基苯甲酸(1:0.4)的27.27g(77％)混合物，其 为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H), 7.21(dd,J＝10.0,8.0Hz,1H)。
实施例134g：2-溴-3-氟苯甲酸
向配备有滴液漏斗和温度计的1L三颈烧瓶中装入2-氨基-3-氟苯甲酸 (20.0g,0.13mol)和乙腈(160mL)。冷却至0℃后，历时10分钟滴加HBr(47％, 160mL)。历时1h向所得到的溶液中滴加NaNO2(10.0g,0.14mol)的水(20.0mL) 溶液。加入后，将反应混合物在0℃搅拌5分钟，并历时30分钟逐份加入 溴化亚铜(I)(22.0g,0.15mol)。在油浴中继续在70℃搅拌1h。冷却至0℃后， 加入700mL水，并对沉淀物进行过滤，用冷水洗涤，并真空干燥，得到28.23g(100％)标题化合物，其为白色固体。粗产物无需纯化即用于接下来的 步骤。
实施例135：4-氨基-5-(环戊烯-1-基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧 化物
Figure BDA0001326697670002861
如实施例129中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(环戊烯-1-基)苯甲腈(实施例 135a)来制备，其量为36.0mg(33％)且为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.97(m,2H),2.48(m,2H),2.58(m,2H),5.94(m,1H),6.83(宽单峰, 1H),6.92(m,2H),7.46(m,1H),8.25(宽单峰,1H),11.02(宽单峰,1H)。MS 264(MH+)。
实施例135a：2-氨磺酰基氨基-6-(环戊烯-1-基)苯甲腈
如实施例129a中那样从2-氨基-6-(环戊烯-1-基)苯甲腈(实施例135b)来 制备，其量为156.0mg(88％)且为白色固体。
实施例135b：2-氨基-6-(环戊烯-1-基)苯甲腈
如实施例129b中那样从2-(环戊烯-1-基)-6-硝基苯甲腈(实施例135c)来 制备，其量为0.44g(84％)且为白色固体。MS 185(MH+)。
实施例135c：2-(环戊烯-1-基)-6-硝基苯甲腈
如实施例129c中那样从三氟甲磺酸(2-氰基-3-硝基苯基)酯(实施例129d) 来制备，其量为0.62g(84％)且为白色固体。
实施例136：4-氨基-5-正丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002871
如实施例129中那样从2-氨磺酰基氨基-6-正丙基苯甲腈(实施例136a) 来制备，其量为144.3mg(66％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.73(宽单峰,1H),8.14(宽单峰,1H),7.44(宽单峰,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H), 6.97(d,J＝6.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),1.51(六重峰 (hex),J＝7.6Hz,2H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例136a：2-氨磺酰基氨基-6-正丙基苯甲腈
如实施例129a中那样从2-氨基-6-正丙基苯甲腈(实施例136b)来制备， 其量为238.4mg(91％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(宽 单峰,1H),7.55(t,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.44(m,1H),7.17-7.23(m,3H),2.71(t, J＝8.0Hz,2H),1.60(六重峰(hex),J＝7.6Hz,2H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例136b：2-氨基-6-正丙基苯甲腈
在氢气气氛下将(Z)-2-氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈(实施例131b)(0.45g,2.82mmol)和10％Pd/C(0.17g)在EtOH(15mL)中搅拌4h。滤出催化剂，并对 有机层进行真空浓缩，得到0.43g(96％)2-氨基-6-正丙基苯甲腈，其为黄色油 状物，所述油状物无须进一步纯化即使用。MS 161(MH+)。
实施例137：4-氨基-5-甲氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002872
如实施例129中那样从2-氨磺酰基氨基-6-甲氧基苯甲腈(实施例137a) 来制备，其量为138.9mg(93％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.09(宽单峰,1H),8.28(宽单峰,1H),8.03(宽单峰,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H), 6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),3.89(s,3H)。
实施例137a：2-氨磺酰基氨基-6-甲氧基苯甲腈
如实施例129a中那样从2-氨基-6-甲氧基苯甲腈(实施例137b)来制备， 其量为(175.9mg,84％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(宽 单峰,1H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),7.25(宽单峰,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d, J＝8.8Hz,1H),3.87(s,3H)。
实施例137b：2-氨基-6-甲氧基苯甲腈
使2-甲氧基-6-硝基苯甲腈(1.01g,5.69mmol)、环己烯(2.84g,3.51mL,34.58mmol)和10％Pd/C(0.58g)的EtOH(25mL)溶液回流1.5h。使混合物冷却 至室温，过滤，并蒸发，得到标题化合物(0.83g,98％)。粗产物无需进一步 纯化即用于接下来的步骤。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(t,J＝8.0Hz, 1H),6.31-6.35(m,1H),6.17-6.21(m,1H),5.97(宽单峰,2H),3.76(s,3H)。
实施例138：4-氨基-5-(丙-1-烯-2-基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧 化物
Figure BDA0001326697670002881
如实施例129中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(实施例 138a)来制备，其量为63.8mg(82％)且为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ11.05(宽单峰,1H),8.32(宽单峰,1H),7.44-7.52(m,1H), 6.94-7.00(m,1H),6.84-6.89(m,1H),6.82(宽单峰,1H),5.16-5.19(m,1H), 5.31-5.35(m,1H),2.00(s,3H)。
实施例138a：2-氨磺酰基氨基-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈
如实施例129a中那样从2-氨基-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(实施例138b)来 制备，其量为80.5mg(100％)且为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.40(宽单峰,1H),7.58-7.64(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.25(宽单峰,2H), 7.18-7.24(m,1H),5.34-5.40(m,1H),5.10-5.14(m,1H),2.10(s,3H)。
实施例138b：2-氨基-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈
如实施例129b中那样从2-硝基-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(实施例138c)来 制备，其量为303.4mg(83％)且为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.18-7.25(m,1H),6.67-6.72(m,1H),6.47-6.51(m,1H),5.97(宽单峰,2H), 5.24-5.27(m,1H),5.07-5.10(m,1H),2.03-2.06(m,3H)。
实施例138c：2-硝基-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈
在氮气气氛下将三氟甲磺酸(2-氰基-3-硝基苯基)酯(实施例129d)(0.93g,3.15mmol)、(丙-1-烯-2-基)三氟硼酸钾(potassium trifluoro(prop-1-en-2-yl)borate)(0.70g,4.73mmol)、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁 二氯化钯(II)(0.26g,0.32mmol)、碳酸铯(3.08g,9.45mmol)和水(5.6mL)在 THF(四氢呋喃)(56mL)中的混悬液加热回流25分钟。使反应混合物冷却至室 温，并用水(100mL)和EtOAc(100mL)稀释。分离有机相，并且水相用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的萃取物用稀HCl(1.5M)和盐水洗涤，并用无水 MgSO4干燥。对滤液进行蒸发，并且残余物通过硅胶色谱(使用梯度：己烷 至己烷/EtOAc(7:3))来纯化，得到0.30g(49％)标题化合物，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24-8.29(m,1H),7.86-7.95(m,2H),5.47-5.52(m, 1H),5.20-5.23(m,1H),2.12-2.15(m,3H)。
实施例139：4-氨基-5-乙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002891
如实施例129中那样从2-氨磺酰基氨基-6-乙基苯甲腈(实施例139a)来 制备，其量为84.2mg(80％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.74(宽单峰,1H),8.16(宽单峰,1H),7.24-7.52(m,2H),6.99(d,J＝7.2Hz,1H), 6.84-6.88(m,1H),3.00(q,J＝7.6Hz,2H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例139a：2-氨磺酰基氨基-6-乙基苯甲腈
如实施例129a中那样从2-氨基-6-乙基苯甲腈(实施例139b)来制备，其 量为280.3mg(98％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(宽单 峰,1H),7.52-7.60(t,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.43(m,1H),7.19 7.24(m,1H),7.19(宽 单峰,2H),2.75(q,J＝8.0,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例139b：2-氨基-6-乙基苯甲腈
如实施例129b中那样从2-乙基-6-硝基苯甲腈(实施例139c)来制备，其 量为0.46g(74％)且为橙色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(t,J＝8.0Hz, 1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,1H),5.89(宽单峰,2H),2.60(q, J＝7.6Hz,2H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例139c：2-乙基-6-硝基苯甲腈
将2-乙基-6-硝基苯胺(实施例139d)(1.96g,11.80mmol)在HCl溶液(3.0M,24.5mL)中的混悬液在室温搅拌20分钟。冷却至0-5℃后，历时10分钟加入 NaNO2(1.63g,23.6mmol)的水(12.25mL)溶液。将所得到的混合物在0-5℃搅 拌30分钟，并将所得到的均质溶液转移到CuCN(2.63g,29.5mmol)和 KCN(5.06g,77.8mmol)在水(60mL)和EtOH(31.0mL)中的溶液中。将所得到的 混合物在室温剧烈搅拌30分钟，然后在70℃再加热30分钟，从而完成反 应。对冷的混合物进行过滤，并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的萃取物用NaOH(0.5M)和盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。对滤液进行蒸发，并且残 余物通过硅胶色谱(用30％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到0.66g(33％)标题化 合物，其为橙色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18-8.24(m,1H), 7.85-7.97(m,2H),2.93(q,J＝7.2Hz,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例139d：2-乙基-6-硝基苯胺
使N-(2-乙基-6-硝基苯基)乙酰胺(实施例139e)(0.62g,2.98mmol)在 EtOH(21mL)和浓HCl(13mL)中的溶液回流24h。蒸发EtOH，残余物用水 (10mL)稀释，并且pH用NaOH(2.0M水溶液)调节至pH约8。中和的溶液用 EtOAc(3×50mL)萃取，合并的萃取物用水和盐水洗涤，并用无水MgSO4干 燥。对滤液进行蒸发，并且残余物用HPLC进行纯化，得到0.32g(64％)2-乙 基-6-硝基苯胺，其为橙色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82-7.87(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.16(宽单峰,2H),6.55-6.62(m,1H),2.55(q,J＝7.2Hz, 2H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例139e：N-(2-乙基-6-硝基苯基)乙酰胺
在0℃将硝酸(4.2mL)在冰乙酸(5.2mL)中的溶液滴加到N-(2-乙基苯基) 乙酰胺(实施例139f)(1.00g,6.13mmol)在AcOH(22mL)和乙酸酐(18mL)中的 溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1h，用水(50mL)稀释，并用Na2CO3中和 (pH约8)。中和的混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，合并的萃取物用水和盐水 洗涤，并用无水MgSO4干燥。对滤液进行蒸发，并且残余物用HPLC进行 纯化，得到0.62g(48％)标题化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.81(宽单峰,1H),7.68-7.73(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.39(t, J＝8.0Hz,1H),2.64(q,J＝8.0Hz,2H),2.00(s,3H),1.10(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例139f：N-(2-乙基苯基)乙酰胺
将2-乙基苯胺(9.70g,80.0mmol)加到冰乙酸(30mL)和乙酸酐(20mL)的混 合物中，并使所得到的混合物在120℃回流3h。然后，使反应混合物冷却至 室温，并倒入水和EtOH(各20mL)的沸腾混合物中。将混合物在室温搅拌1h， 然后冷却(0-5℃)过夜。蒸发EtOH，并且混合物中的剩余部分用水(100mL) 稀释。所得到的混合物用Na2CO3中和，并用EtOAc萃取。合并的萃取物用 盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，并蒸发。残余物通过硅胶色谱(用 5％MeOH/CH2Cl2洗脱)来纯化，得到5.50g(42％)标题化合物，其为粉色固体。 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(宽单峰,1H),7.05-7.40(m,4H),2.55(q, J＝7.6Hz,2H),2.02(s,3H),1.09(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例140：4-氨基-5-羟基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002911
如实施例129中那样从2-氨磺酰基氨基-6-羟基苯甲腈(实施例140a)来 制备，其量为50.6mg(20％)且为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.00(宽单峰,1H),9.24(宽单峰,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(宽单峰,2H), 6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例140a：2-氨磺酰基氨基-6-羟基苯甲腈
如实施例129a中那样从2-氨基-6-羟基苯甲腈(实施例140b)来制备，其 量为0.25g(99％)且为棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(宽单峰, 1H),9.25(宽单峰,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(宽单峰,2H),6.95-6.99(m, 1H),6.69-6.74(m,1H)。
实施例140b：2-氨基-6-羟基苯甲腈
2-甲氧基-6-硝基苯甲腈(实施例129f)(1.11g,6.76mmol)的EtOH(120mL) 溶液在室温和氢气(1大气压)下用催化量的10％Pd/C(0.15g)进行氢化。2h后， 对混合物进行过滤，并且催化剂用EtOAc(150mL)洗涤。对合并的萃取物进 行蒸发，得到1.11g(100％)标题化合物，其为棕色固体。粗产物无需进一步 纯化即用于接下来的步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(宽单峰,1H), 7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.12-6.17(m,1H),6.01-6.05(m,1H),5.77(宽单峰,2H)。
实施例141：4-氨基-5-苯基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002921
如实施例129中那样从2-氨磺酰基氨基-6-苯基苯甲腈(实施例141a)来 制备，其量为114.7mg(90％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.12(宽单峰,1H),8.04(宽单峰,1H),7.52-7.58(m,1H),7.39-7.50(m,3H), 7.32-7.38(m,2H),7.02-7.07(m,1H),6.97-7.01(m,1H),5.61(宽单峰,1H)。
实施例141a：2-氨磺酰基氨基-6-苯基苯甲腈
如实施例129a中那样从3-氨基联苯-2-甲腈(实施例141b)来制备，其量 为142.3mg(94％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(宽单峰, 1H),7.68-7.74(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.44-7.53(m,5H),7.30-7.34(m,1H), 7.29(宽单峰,2H)。
实施例141b：3-氨基联苯-2-甲腈
如实施例129b中那样从3-硝基联苯-2-甲腈(实施例141c)来制备，其量 为117.0mg(80％)且为白色固体。MS 195(MH+)。
实施例141c：3-硝基联苯-2-甲腈
如实施例129c中那样从三氟甲磺酸(2-氰基-3-硝基苯基)酯(实施例129d) 和苯基硼酸来制备。
实施例142：4-氨基-5-异丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002922
如实施例129中那样从2-氨磺酰基氨基-6-异丙基苯甲腈(实施例142a) 来制备，其量为53.7mg(49％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.74(宽单峰,1H),8.19(宽单峰,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(宽单峰,1H), 7.07-7.13(m,1H),6.83-6.88(m,1H),3.71(七重峰,J＝6.4Hz,1H),1.18(d, J＝6.8Hz,6H)。
实施例142a：2-氨磺酰基氨基-6-异丙基苯甲腈
如实施例129a中那样从2-氨基-6-异丙基苯甲腈(实施例142b)来制备， 其量为112.0mg(97％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.35(宽 单峰,1H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H), 7.20(宽单峰,2H),3.20(七重峰,J＝6.8Hz,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例142b：2-氨基-6-异丙基苯甲腈
如实施例136b中那样从2-氨基-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(实施例138b)来 制备，其量为112.0mg(97％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.21(t,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),5.87(宽单峰, 2H),3.03(七重峰,J＝6.8Hz,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例143：4-氨基-5-异丁基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002931
如实施例129中那样从2-氨磺酰基氨基-6-异丁基苯甲腈(实施例143a) 来制备，其量为32.5mg(63％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.70(宽单峰,1H),8.08(宽单峰,1H),7.55(宽单峰,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H), 6.89-6.94(m,1H),6.84-6.88(m,1H),2.87(d,J＝6.8Hz,2H),1.69-1.81(m,1H), 0.72(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例143a：2-氨磺酰基氨基-6-异丁基苯甲腈
如实施例129a中那样从2-氨基-6-异丁基苯甲腈(实施例143b)来制备， 其量为52.0mg(91％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(宽单 峰,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(宽单峰,2H),7.16(d, J＝6.8Hz,1H),2.62(d,J＝7.6Hz,2H),1.82-1.96(m,1H),0.88(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例143b：2-氨基-6-异丁基苯甲腈
如实施例136b中那样从2-氨基-6-(2-甲基丙-1-烯基)苯甲腈(实施例129b) 来制备，其量为76.4mg(98％)且为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(d,J＝7.6Hz,1H),5.88(宽单峰, 2H),2.47(d,J＝7.6Hz,2H),1.78-1.92(m,1H),0.86(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例144：4-氨基-5-三氟甲基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002941
如实施例129中那样从2-氨磺酰基氨基-6-三氟甲基苯甲腈(实施例144a) 来制备，其量为114.8mg(96％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.41(宽单峰,1H),7.64-7.72(m,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,1H),7.38-7.68(宽单峰, 1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),3.10-3.60(宽单峰,1H)。
实施例144a：2-氨磺酰基氨基-6-三氟甲基苯甲腈
如实施例129a中那样从2-氨基-6-三氟甲基苯甲腈(实施例144b)来制 备，其量为138.5mg(82％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.91(宽单峰,1H),7.84-7.92(m,2H),7.69-7.76(m,1H),7.42(宽单峰,2H)。
实施例144b：2-氨基-6-三氟甲基苯甲腈
2-(4-甲氧基苄基氨基)-6-(三氟甲基)苯甲腈(实施例144c)(3.49g, 11.4mmol)在0℃用三氟乙酸(TFA)(35mL)处理，然后在室温搅拌20分钟。真 空除去TFA，将残余物溶解在CH2Cl2(150mL)中，并用1M NaOH洗涤。有 机层用MgSO4干燥，过滤，并真空除去溶剂。粗产物通过硅胶色谱(用CH2Cl2洗脱)来纯化，得到2.12g(99％)2-氨基-6-(三氟甲基)苯甲腈，其为白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(m,1H),7.07(m,1H),6.96(m,1H),6.60(br s,2H)。
实施例144c：2-(4-甲氧基苄基氨基)-6-(三氟甲基)苯甲腈
将2-氟-6-(三氟甲基)苯甲腈(2.44g,12.9mmol)和4-甲氧基苄基胺(7.09g,51.7mmol)悬浮在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中，并在微波中将其在180℃加热 30分钟。真空除去1,4-二氧杂环己烷，并且粗物质通过硅胶色谱(用CH2Cl2洗脱)来纯化，得到3.71g 2-(4-甲氧基苄基氨基)-6-(三氟甲基)苯甲腈(94％)， 其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.71(s,3H),4.42(d,J＝5.6Hz, 2H),6.89(m,2H),6.97(m,2H),7.29(m,3H),7.48(m,1H)。
实施例145：4-氨基-8-羟基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670002951
如实施例129中那样从2-氨磺酰基氨基-3-羟基苯甲腈(实施例145a)来 制备，其量为53.9mg(66％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.14(宽单峰,2H),8.04(宽单峰,2H),7.31-7.39(m,1H),6.97-7.03(m,1H), 6.88(t,J＝7.6Hz,1H)。
实施例145a：2-氨磺酰基氨基-3-羟基苯甲腈
如实施例129a中那样从2-氨基-3-羟基苯甲腈(实施例145b)来制备，其 量为83.5mg(39％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(宽单 峰,1H),8.66(宽单峰,1H),7.14-7.27(m,3H),6.71(宽单峰,2H)。
实施例145b：2-氨基-3-羟基苯甲腈
在-78℃和氮气气氛下向2-氨基-3-甲氧基苯甲腈(实施例127b)(0.98g,6.59mmol)的CH2Cl2(25.0mL)溶液中滴加BBr3的CH2Cl2溶液(1.0M,19.8mL, 19.77mmol)。将所得到的混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。 反应混合物用水淬灭，用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH约8)，并用CH2Cl2萃取。合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤，并蒸发。得到标题化合物，其 量为0.80g(91％)且为橙色固体，并无需进一步纯化即用于接下来的步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(宽单峰,1H),6.82-6.87(m,2H),6.46(t, J＝8.0Hz,1H),5.34(宽单峰,2H)。
实施例146：4-氨基-5,6-(5’,7’-二氢-4’H-[2’,3’-c]吡喃并)噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002952
在100℃和氮气下将N-(3-氰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基氨 甲酰基)苯甲酰胺(实施例146a)(500mg,1.53mmol)和NaOH(2N,2.1mL)的 EtOH(40mL)溶液搅拌过夜。冷却至室温后，对澄清的反应溶液进行过滤， 并且滤液在0℃和剧烈搅拌下小心地用10％AcOH中和。过滤收集所得到的 沉淀物，先后用水和20％EtOH水溶液洗涤，得到最终产物(280mg,82％)， 其为灰白色固体，将所述固体真空干燥过夜。M.p.(熔点)：>260℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.83(t,J＝5.6Hz,2H),3.86(t,J＝5.6Hz,2H),4.58(s, 2H),7.23(brs,2H),11.56(brs,1H)。MS 224(MH+)。
实施例146a：N-(3-氰基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基氨甲酰基) 苯甲酰胺
向2-氨基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲腈(实施例146b)(400mg,2.22mmol)的1,4-二氧杂环己烷(30mL)溶液中加入异氰酸苯甲酰酯(327mg, 2.22mmol)。然后，将反应混合物在室温和氮气下搅拌过夜。过滤收集沉淀 物，用1,4-二氧杂环己烷洗涤，并风干，得到标题化合物(577mg,80％)，其 为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.62(t,J＝5.2Hz,2H),3.87(t, J＝5.2Hz,2H),4.62(s,2H),7.56-7.53(m,2H),7.67-7.65(m,1H),8.04-8.01(m, 2H),11.60(brs,1H),12.13(brs,1H)。
实施例146b：2-氨基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲腈
向二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(820mg,8.19mmol)、丙二腈(541mg,8.19mmol) 和硫(263mg,8.19mmol)在乙醇(50mL)中的混合物中加入三乙胺(1.14mL, 8.19mmol)。然后，使反应混合物在氮气下回流过夜。冷却至室温后，过滤 收集沉淀物，用乙醇洗涤，并风干，得到标题化合物(1.15g,78％)，其为浅 棕色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.43-2.40(m,2H),3.80(t,J＝5.6Hz, 2H),4.40(t,J＝2.0Hz,2H),7.09(s,2H)。MS 181(MH+)。
实施例147：(E)-4-氨基-5-(3-甲氧基丙-1-烯基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002961
如实施例146中那样从(E)-2-氨基-6-(3-甲氧基丙-1-烯基)苯甲腈(实施例 97b)来制备，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.28(s,3H), 4.02(dd,J＝6.0,1.2Hz,2H),6.13(dt,J＝16.0,3.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H), 7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝16.0Hz,1H),11.07(s,1H), 11.13(s,1H)。13C NMR(DMSO-d6)δ58.0,72.9,111.4,115.5,121.9,129.9,131.2, 134.7,140.2,142.7,150.6,164.1。
实施例148：4-氨基-5,6-(2’,3’-二氢-1’H-环戊并[b])-噻吩并[2,3-d]嘧啶 -2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002971
如实施例4中那样从N-(3-氰基-5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-2-基氨甲酰 基)苯甲酰胺(实施例148a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.33(m,2H), 2.76(t,2H),2.87(t,2H),7.51(br-s,2H),11.56(br-s,1H)。MS 208(MH+)。
实施例148a：N-(3-氰基-5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲 酰胺
如实施例4a中那样从2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-3-甲腈(实施 例148b)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.34(m,2H),2.72(t,2H),2.82(t, 2H),7.52(t,2H),7.65(t,1H),8.01(d,2H),11.56(s,1H),12.06(s,1H)。
实施例148b：2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊并[b]噻吩-3-甲腈
如实施例5b中那样从环戊酮来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.23(m,2H),2.53(m,2H),2.63(m,2H),7.00(s,2H)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ2.23(m,2H),2.53(t,2H),2.62(t,2H),7.00(s,2H)。
实施例149：4-氨基-5,6-(1’,2’,3’,4’-四氢苯并[b])-噻吩并[2,3-d]嘧啶 -2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002972
如实施例4中那样从N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基氨甲酰基) 苯甲酰胺(实施例149a)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.73(m,4H), 2.57(t,2H),2.72(t,2H)。MS 222(MH+)。
实施例149a：N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰 胺
如实施例4a中那样从2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲腈(实施例5b) 来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75(m,4H),2.51(t,2H),2.60(t,2H), 7.54(t,2H),7.66(t,1H),8.02(d,2H),11.57(s,1H),12.06(s,1H)。
实施例150：4-氨基-5-(2-甲基丙-1-烯基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002981
N-(2-氰基-3-(2-甲基丙-1-烯基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例 150a)(0.133g,0.416mmol)在EtOH(3mL)中的混悬液在室温用NaOH溶液(2M, 0.416mL,0.832mmol)处理。将所得到的混合物在90℃加热30分钟，冷却至 室温，并用10％AcOH中和。过滤收集所沉淀的产物，得到69.0mg(77％)4- 氨基-5-(2-甲基丙-1-烯基)喹唑啉-2(1H)-酮，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.60(d,J＝1.2Hz,3H),1.93(d,J＝1.2Hz,3H),6.58(s,1H),6.67(宽单 峰,1H),6.73(m,1H),7.05(m,1H),7.48(m,1H),7.93(宽单峰,1H),10.72(宽单 峰,1H)。MS 216(MH+)。
实施例150a：N-(2-氰基-3-(2-甲基丙-1-烯基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
在氮气下将异氰酸苯甲酰酯(88.1mg,0.60mmol)加到2-氨基-6-(2-甲基丙 -1-烯基)苯甲腈(实施例129b)(75.2mg,0.44mmol)的无水1,4-二氧杂环己烷溶 液中，并在室温搅拌12h。对混合物进行真空浓缩，并通过硅胶色谱(用溶剂 梯度0％至15％MeOH/CH2Cl2洗脱)来纯化，得到125.0mg(86％)N-(2-氰基 -3-(2-甲基丙-1-烯基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.80(d,J＝1.2Hz,3H),1.95(d,J＝1.2Hz,3H),6.40(s, 1H),7.19(m,1H),7.55(m,2H),7.67(m,2H),8.03(m,2H),8.13(m,1H),11.33(s, 1H),11.48(s,1H)。
实施例151：4-氨基-5-乙烯基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002982
如实施例150中那样从N-(2-氰基-3-乙烯基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实 施例151a)来制备，其量为20.0mg(33％)且为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ5.53(m,1H),5.64(m,1H),6.50(宽单峰,1H),6.98(m,1H),7.08(m, 1H),7.37(m,1H),7.50(m,1H),8.0(宽单峰,1H),10.75(宽单峰,1H)。MS 188(MH+)。
实施例151a：N-(2-氰基-3-乙烯基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例150a中那样从2-氨基-6-乙烯基苯甲腈(实施例133b)来制备， 其量为99.3mg(83％)且为白色固体。
实施例152：4-氨基-5-(丙-1-烯-2-基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002991
如实施例150中那样从N-(2-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基氨甲酰基)苯甲 酰胺(实施例152a)来制备，其量为30.0mg(47％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.07(s,3H),5.14(m,1H),5.43(m,1H),6.67(宽单峰, 1H),6.80(m,1H),7.11(m,1H),7.50(m,1H),7.99(宽单峰,1H),10.81(宽单峰, 1H)。MS 202(MH+)。
实施例152a：N-(2-氰基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例150a中那样从2-氨基-6-(丙-1-烯-2-基)苯甲腈(实施例138b)来 制备，其量为96.0mg(72％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.15(s,3H),5.23(m,1H),5.43(m,1H),7.25(m,1H),7.55(m,2H),7.68(m,2H), 8.04(m,2H),8.19(m,1H),11.35(s,1H),11.54(s,1H)。
实施例153：4-氨基-5-环戊烯基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670002992
如实施例150中那样从N-(2-氰基-3-环戊烯基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺 (实施例153a)来制备，其量为60.0mg(75％)且为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ2.01(m,2H),2.55(m,2H),2.61(m,2H),5.91(s,1H),6.49(宽单峰, 1H),6.81(m,1H),7.08(m,1H),7.48(m,1H),7.88(宽单峰,1H),10.76(s,1H)。 MS 228(MH+)。
实施例153a：N-(2-氰基-3-环戊烯基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例150a中那样从2-氨基-6-(环戊烯-1-基)苯甲腈(实施例135b)来 制备，其量为117.0mg(93％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.99(m,2H),2.57(m,2H),2.78(m,2H),6.45(m,1H),7.26(m,1H),7.57(m,2H), 7.68(m,2H),8.06(m,2H),8.15(m,1H),11.34(br s,1H),11.51(s,1H)。
实施例154：(E)-4-氨基-5-(丙-1-烯基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670003001
如实施例150中那样从(E)-N-(2-氰基-3-(丙-1-烯基)苯基氨甲酰基)苯甲 酰胺(实施例154a)来制备，其量为13.0mg(8％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.91(m,3H),6.09(m,1H),6.40(宽单峰,1H), 6.91(m,2H),7.03(m,1H),7.45(m,1H),7.9(宽单峰,1H),10.70(s,1H)。MS 202(MH+)。
实施例154a：(E)-N-(2-氰基-3-(丙-1-烯基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例150a中那样从(E)-2-氨基-6-(丙-1-烯基)苯甲腈(实施例130b) 来制备，其量为0.22g(88％)且为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.50(宽单峰,1H),11.34(宽单峰,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.02-8.08(m,2H), 7.64-7.70(m,2H),7.52-7.59(m,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),5.50-5.18(m,2H), 3.55-3.59(m,3H)。
实施例155：4-氨基-5-环丙基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670003002
在室温对2-氨基-6-环丙基苯甲腈(实施例92a)(1.0当量,1.0mmol,158mg) 和异氰酸苯甲酰酯(纯度为90％,1.0当量,1.0mmol,1.171g/mL,140μL)的二氧 杂环己烷(15mL)溶液进行搅拌。2小时后，挥发物用旋转蒸发器除去。将所 得到的粗N-苯甲酰基脲悬浮在EtOH(10mL,200度)中，并加入NaOH(2.5当 量,2.5mmol,1N,2.50mL)。将反应混合物在搅拌下加热至75℃且保持7小时。 对溶剂进行蒸发，并且残余物用水(10mL)稀释。反应混合物用10％枸橼酸/ 水溶液酸化，并用饱和NaHCO3溶液小心地滴定至pH7-8。所沉淀的产物通 过真空过滤来收集，用水洗涤。将残余物悬浮在EtOH(3mL,200度)中，并 加入HCl(12.1N,3mL)。将混合物加热至90℃且保持1小时。使反应混合物 冷却至室温，并用水(20mL)稀释，过滤(0.45μm PTFE烧结滤器)，并且滤液 用旋转蒸发器浓缩。残余物如下进一步纯化：进行制备性TLC(1000μm,10/90 MeOH/DCM)，并在室温与甲醇一起研磨。反应得到25mg(12.4％)标题化合 物，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.802(m,2H),1.086(m, 2H),2.345(m,1H),6.922(d,J＝8Hz,1H),7.000(d,J＝8Hz,1H),7.253(br.s,1H), 7.397(t,J＝8Hz,1H),8.022(br.s,1H),10.644(s,1H)。MS 202(MH+)。
实施例156：N5-甲基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4,5-二胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003011
如实施例90中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(甲基氨基)苯甲腈(实施例156a) 来制备，得到N5-甲基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4,5-二胺-2,2-二氧化物 (27.7mg,45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.67(d,J＝2Hz,3H),5.91(bs, NH),6.21-6.17(m,2H),7.17(t,J＝8Hz,1H),7.51(bs,2H),10.6(bs,NH)。MS 227(MH+)。
实施例156a：2-氨磺酰基氨基-6-(甲基氨基)苯甲腈
如实施例90a中那样从2-氨基-6-(甲基氨基)苯甲腈(实施例156b)来制 备，得到2-氨磺酰基氨基-6-(甲基氨基)苯甲腈(65mg,30％)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ2.88(d,J＝5.2Hz,3H),4.23(bs,NH),4.66(bs,NH),4.87(bs,2H),6.44(d, J＝8Hz,1H),6.90(d,J＝8Hz,1H),7.39(t,J＝8Hz,1H)。MS 227(MH+)。
实施例156b：2-氨基-6-(甲基氨基)苯甲腈
如实施例90b中那样从2-甲基氨基-6-硝基苯甲腈(实施例156b)来制备， 得到2-氨基-6-(甲基氨基)苯甲腈(0.30g,85％)，其为棕色油状物，所述油状物 无需任何进一步纯化即用于接下来的步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.87(d, J＝5.2Hz,3H),4.25(bs,2H),4.47(bs,NH),5.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.02(d,J＝8.4Hz, 1H),7.13(t,J＝8Hz,1H)。MS 148(MH+)。
实施例156c：2-甲基氨基-6-硝基苯甲腈
如实施例90c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和甲基胺来制备，得到2-甲基 氨基-6-硝基苯甲腈(0.42g,79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.85(d, J＝5.2Hz,3H),6.75(d,J＝4.8Hz,NH),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H), 7.64(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例157：4-氨基-5-(甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670003021
将N-(2-氰基-3-(甲基氨基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例157a)(0.05g,0.17mmol)和NaOH(2N,0.17mL)的EtOH(6mL)溶液在90℃和氮气下搅拌半 小时。使反应混合物冷却下来至室温，并真空浓缩。加入H2O(1mL)，并且 反应混合物用10％AcOH中和至pH约4。对所得到的沉淀物进行过滤，并 真空干燥。粗产物通过制备性薄层色谱(使用DCM(二氯甲烷)/MeOH(甲 醇)(9:1)溶液作为洗脱剂)来纯化，得到4-氨基-5-(甲基氨基)喹唑啉-2(1H)-酮 (18.2mg,56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.76(s,3H),6.10(d,J＝7.6Hz, 1H),6.12(d,J＝8Hz,1H),7.13(t,J＝8Hz,1H),7.25(bs,NH),9.66(bs, NH,)10.13(bs,2H)。MS191(MH+)。
实施例157a：N-(2-氰基-3-(甲基氨基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
向2-氨基-6-(甲基氨基)苯甲腈(实施例156b)(0.14g,0.97mmol)的1,4-二 氧杂环己烷(3mL)溶液中加入异氰酸苯甲酰酯(0.17g,1.17mmol)。将反应混合 物在室温和氮气下搅拌过夜。对所得到的沉淀物进行过滤，并真空干燥，得 到N-(2-氰基-3-(甲基氨基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(57mg,20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.75(d,J＝4.4Hz,3H),6.26(d,J＝4.8Hz,NH),6.43(d, J＝9.6Hz,1H),7.40-7.43(m,2H),7.51-7.55(m,2H),7.63-7.65(m,1H),8.01(d, J＝8.4Hz,2H),11.23(s,NH),11.30(s,NH)。MS 295(MH+)。
实施例158：N5-丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4,5-二胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003022
如实施例90中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(丙基氨基)苯甲腈(实施例158a) 来制备，得到N5-丙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4,5-二胺-2,2-二氧化物(183mg, 74％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.91(t,J＝7.2Hz,3H),1.57-1.63(m,2H), 2.48(q,J＝7.2,2H),5.85-5.88(m,NH),6.27(d,J＝8Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H), 7.24(t,J＝8Hz,1H),7.87(bs,2H),10.65(bs,NH)。MS 255(MH+)。
实施例158a：2-氨磺酰基氨基-6-(丙基氨基)苯甲腈
如实施例90a中那样从2-氨基-6-(丙基氨基)苯甲腈(实施例158b)来制 备，得到2-氨磺酰基氨基-6-(丙基氨基)苯甲腈(254mg,43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(t,J＝7.2Hz,3H),1.48-1.57(m,2H),3.10(q,J＝6Hz, J＝5.6Hz,2H),5.86-5.89(m,NH),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H), 7.13(s,2H),7.29(t,J＝8Hz,1H),9.06(s,NH)。MS255(MH+)。
实施例158b：2-氨基-6-(丙基氨基)苯甲腈
如实施例90b中那样从2-丙基氨基-6-硝基苯甲腈(实施例158c)来制备， 得到2-氨基-6-(丙基氨基)苯甲腈(0.41g,91％)，其为棕色油状物，所述油状物 无需任何进一步纯化即用于接下来的步骤。MS 175(MH+)。
实施例158c：2-丙基氨基-6-硝基苯甲腈
如实施例90c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和丙基胺来制备，得到2-丙基 氨基-6-硝基苯甲腈(0.53g,86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.88(t, J＝7.2Hz,3H),1.51-1.57(m,2H),3.22(q,J＝5.6Hz,J＝6.4Hz,2H),6.60-6.63(m, NH),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例159：5-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化 物
Figure BDA0001326697670003031
如实施例90中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈(实施例 159a)来制备，得到5-(吡咯烷-1-基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化 物(14.2mg,11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.88-1.86(m,4H), 3.16-3.10(m,br,4H),6.45(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(t, J＝8.0Hz,1H),7.83(s,1H,NH2),8.14(s,1H,NH2),10.79(s,1NH)。MS 267(MH+)。
实施例159a：2-氨磺酰基氨基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈
如实施例90a中那样从2-氨基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈(实施例159b)来制 备，得到2-氨磺酰基氨基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈(0.34g,100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.94-1.91(m,4H),3.48-3.45(m,4H),6.55(d, J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,2H,NH2),7.32(t,J＝8.0Hz,1H), 8.9(s,1NH)。MS 267(MH+)。
实施例159b：2-氨基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈
如实施例90b中那样从2-硝基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈(实施例159c)来制 备，得到2-氨基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈(0.48g,85％)，其为棕色油状物，所 述油状物无需任何进一步纯化即用于接下来的步骤。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.91-1.88(m,4H),3.43-3.40(m,4H),5.61(s,2H,NH2),5.86(d, J＝8.8Hz,1H),6.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.99(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 188(MH+)。
实施例159c：2-硝基-6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈
如实施例90c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和吡咯烷来制备，得到2-硝基 -6-(吡咯烷-1-基)苯甲腈，其无需任何进一步纯化即用于接下来的步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.97-1.94(m,4H),3.60-3.57(m,4H),7.22(d, J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.58(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 218(MH+)。
实施例160：4-氨基-5-异丁氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003041
以与实施例111相同的方式从2-氨磺酰基氨基-6-异丁氧基苯甲腈(实施 例160a)来制备，得到4-氨基-5-异丁氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧 化物(65mg,50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01(d,J＝6.7Hz,6H), 2.06(七重峰,J＝6.6Hz,1H),3.90(d,J＝6.2Hz,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(d, J＝8.0Hz,1H),7.27(br s,2H),7.56(t,J＝8.7Hz,1H),9.46(s,1H)。MS 270(MH+)。
实施例160a：2-氨磺酰基氨基-6-异丁氧基苯甲腈
以与实施例111a相似的方式从2-氨基-6-异丁氧基苯甲腈(实施例160b) 来制备，得到2-氨磺酰基氨基-6-异丁氧基苯甲腈(130mg,50％)。MS 191(MH+-NH2SO2)。
实施例160b：2-氨基-6-异丁氧基苯甲腈
以与实施例111b相似的方式从2-异丁氧基-6-硝基苯甲腈(实施例160c) 来制备，得到2-氨基-6-异丁氧基苯甲腈。MS 191(MH+)。
实施例160c：2-异丁氧基-6-硝基苯甲腈
以与实施例111c相似的方式从2,6-二硝基苯甲腈和异丁醇来制备，得 到2-异丁氧基-6-硝基苯甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.05(d,J＝6.4Hz, 6H),2.11(七重峰,J＝6.6Hz,1H),4.07(d,J＝6.5Hz,2H),7.75(dd,J＝8.0,1.9Hz, 1H),7.91(t,J＝8.2Hz,1H),7.94(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H)。
实施例161：4-氨基-5-仲丁氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003051
以与实施例111相似的方式从2-氨磺酰基氨基-6-仲丁氧基苯甲腈(实施 例161a)来制备，得到4-氨基-5-仲丁氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧 化物(57mg,44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.95(t,J＝7.9Hz,3H),1.28(d, J＝5.9Hz,3H),1.67(m,J＝7.4Hz,2H),4.57(六重峰(sext),J＝5.9Hz,1H),6.98(d, J＝8.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),7.27(br s,2H),7.55(t,J＝8.3Hz,1H),9.41(s, 1H)。MS 270(MH+)。
实施例161a：2-氨磺酰基氨基-6-仲丁氧基苯甲腈
以与实施例1a相似的方式从2-氨基-6-仲丁氧基苯甲腈(实施例161b)来 制备，得到2-氨磺酰基氨基-6-仲丁氧基苯甲腈。MS 191(MH+-NH2SO2)。
实施例161b：2-氨基-6-仲丁氧基苯甲腈
以与实施例111b相似的方式从2-仲丁氧基-6-硝基苯甲腈(实施例161c) 来制备，得到2-氨基-6-仲丁氧基苯甲腈。MS 191(MH+)。
实施例161c：2-仲丁氧基-6-硝基苯甲腈
以与实施例111c相似的方式从2,6-二硝基苯甲腈和仲丁醇来制备，得 到2-仲丁氧基-6-硝基苯甲腈。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.98(t,J＝7.5Hz, 3H),1.33(d,J＝5.9Hz,3H),1.73(m,2H),4.76(六重峰(sext),J＝5.9Hz,1H), 7.78(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.90(m,2H)。
实施例162：4-氨基-5-环丁氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003061
以与实施例111相似的方式从2-氨磺酰基氨基-6-环丁氧基苯甲腈(实施 例162a)来制备，得到4-氨基-5-环丁氧基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧 化物(19.4mg,10％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65(m, 1H),1.79(m,1H),2.19(m,2H),2.43(m,2H),4.82(m,1H),6.52(d,J＝7.9Hz,1H), 6.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(t,J＝8.1Hz,1H),7.78(br s,1H),8.31(br s,1H), 10.92(br s)。MS 268(MH+)。
实施例162a：2-氨磺酰基氨基-6-环丁氧基苯甲腈
以与实施例111a相似的方式从2-氨基-6-环丁氧基苯甲腈(实施例162b) 来制备，得到2-氨磺酰基氨基-6-环丁氧基苯甲腈(231mg,100％)，其为白色 固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.67(m,1H),1.82(m,1H),2.08(m,2H), 2.47(m,2H),4.83(五重峰,J＝7.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz, 1H),7.28(br s,1H),7.54(t,J＝8.2Hz,1H),9.46(br s,1H)。MS 268(MH+)。
实施例162b：2-氨基-6-环丁氧基苯甲腈
以与实施例111b相似的方式从2-环丁氧基-6-硝基苯甲腈(实施例162c) 来制备，得到2-氨基-6-环丁氧基苯甲腈(174mg,70％)，其为白色针状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65(m,1H),1.81(m,1H),2.06(m,2H),2.44(m, 2H),4.72(五重峰,J＝7.3Hz,1H),6.00(brs,2H),6.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.34(dd, J＝8.2,0.8Hz,1H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H)。MS189(MH+)。
实施例162c：2-环丁氧基-6-硝基苯甲腈
以与实施例111c相似的方式从2,6-二硝基苯甲腈和环丁醇来制备，得 到2-环丁氧基-6-硝基苯甲腈(298mg,34％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.69(m,1H),1.85(m,1H),2.14(m,2H),2.52(m,2H),4.98(五重峰, J＝7.3Hz,1H),7.55(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),7.87(t,J＝8.2Hz,1H),7.92(dd,J＝8.4, 1.3Hz,1H)。
实施例163：4-氨基-5-环丁氧基喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670003071
以与实施例111相似的方式从N-(2-氰基-3-环丁氧基苯基氨甲酰基)苯甲 酰胺(实施例163a)来制备，得到4-氨基-5-环丁氧基喹唑啉-2(1H)-酮(19.4mg, 76％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68(m,1H),1.84(m, 1H),2.20(m,2H),2.49(m,2H),4.87(五重峰,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz, 1H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(t,J＝8.2Hz,1H),7.48(br s,1H),7.88(br s,1H), 10.65(br s,1H)。MS 232(MH+)。
实施例163a：N-(2-氰基-3-环丁氧基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
向2-氨基-6-环丁氧基苯甲腈(实施例162b)(30mg,0.16mmol)的1,4-二氧 杂环己烷(2mL)溶液中加入异氰酸苯甲酰酯(23mg,0.16mmol)。将反应混合物 在室温和N2下搅拌19小时。结束后，反应混合物用EtOAc稀释，用饱和 NaHCO3(2×)、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到N-(2- 氰基-3-环丁氧基苯基氨甲酰基)苯甲酰胺(38mg,71％)。1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.64(m,1H),1.81(m,2H),2.05(m,1H),2.42(m,2H),4.71(五重峰,J＝7.1Hz,1H),6.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(t,J＝8.5Hz,1H),7.45(m,1H),7.56(m,2H),7.87(m,1H),8.05(m,1H),11.35(s,1H)。
实施例164：4-氨基-5-(3-甲基丁-2-烯-2-基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670003072
以与实施例146相似的方式从N-(2-氰基-3-(3-甲基丁-2-烯-2-基)苯基氨 甲酰基)苯甲酰胺(实施例164a)来制备，其为白色固体。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.44(s,3H),1.83(s,3H),1.89(s,3H),6.65(dd,J＝7.2,1.0Hz,1H), 6.69(bs,2H),7.04(dd,J＝7.2,1.0Hz,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),10.74(s,1H)。MS 230(MH+)。
实施例164a：N-(2-氰基-3-(3-甲基丁-2-烯-2-基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
以与实施例146a相似的方式从2-氨基-6-(3-甲基丁-2-烯-2-基)苯甲腈(实 施例98a)来制备，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.47(s,3H), 1.81(s,3H),1.92(s,3H),7.01-7.04(m,1H),7.51-7.56(m,1H),7.62-7.69(m.3H), 8.01-8.04(m,2H),8.12-8.15(m,1H),11.32(s,1H),11.49(s,1H)。MS 334(MH+)。
实施例165：4-氨基-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐的改 进合成
Figure BDA0001326697670003081
此实施例描述了制备化合物1的HCl盐的改进方法。具体地，所述改 进的方法涉及特别的洗涤方案和HCl盐的形成，其作为最终的步骤。当与制 备HCl盐的一般方法相比时，此方法提供了显著更纯的物质，所述物质具有 改善的溶解度并且是容易加工的。
向4-氨基-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例165a)(1082g, 5.54摩尔)的水(8.1L)溶液中加入HCl的乙醇溶液(1.25N在200度的乙醇中)。 将所得到的浆液加热至回流且保持15分钟，得到澄清的溶液(在一些情况下 必须加入额外的1:1H2O:1.25NHCl/乙醇以得到澄清的溶液)。趁热过滤溶液， 并在搅拌下使滤液冷却至0℃。过滤收集所得到的沉淀物，并用丙酮(3×5.4L) 和庚烷(3×5.4L)洗涤。将固体置于干燥盘中，并真空干燥过夜，得到4-氨基 -5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮盐酸盐，其为灰白色粉末(1176g,收 率为92％)。通过HPLC确定纯度>99％。M.p.：>260℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ2.30(s,6H),8.56(bs,1H),9.54(bs,1H),12.92(bs,2H)。13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.2,13.3,106.5,125.5,125.7,146.1,154.9,155.3。 MS 196.2(MH+)。通过HPLC确定纯度为99.64％。
实施例165a：4-氨基-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
将乙醇(30.8L)加到50L三颈烧瓶中，并开始搅拌。加入N-(3-氰基-4,5- 二甲基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺(实施例165b)(933g,3.12mol)，接着加入 NaOH(2N,4.5L)。将反应混合物加热至回流(约77℃)，并在氮气下搅拌2.5 小时。然后，使溶液冷却至65℃，并用活性炭(233g)处理。搅拌30分钟后， 对热的溶液进行过滤，并使滤液缓慢冷却至室温。滤液在剧烈搅拌下小心地 用4N HCl中和，然后进一步冷却到-5℃至5℃。过滤收集所得到的沉淀物， 用水(3×14L)、DMF(二甲基甲酰胺)(1×18.7L)、丙酮(3×14L)和水(3×14L)洗涤。 将固体置于干燥盘中，并真空干燥过夜，得到4-氨基-5,6-二甲基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2(1H)-酮(573g,87％)，其为灰白色固体。M.p.：>260℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.95(bs,1H),2.25(s,3H),2.16(s,3H)。MS 196(MH+)。通过HPLC 确定纯度为99.64％。
实施例165b：N-(3-氰基-4,5-二甲基噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺
向2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲腈(1680g,11.04mol)的1,4-二氧杂环己烷(42L)溶液中加入异氰酸苯甲酰酯(1624g,11.04mol)。然后，将反应混合物在 室温和氮气下搅拌过夜。过滤收集所得到的沉淀物，用1,4-二氧杂环己烷 (3×1.7L)和庚烷(3×1.7L)洗涤，并真空干燥过夜，得到N-(3-氰基-4,5-二甲基 噻吩-2-基氨甲酰基)苯甲酰胺，其为白色固体(2800g,收率为84.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.10(s,3H),2.24(s,3H),7.52-7.56(m,2H), 7.64-7.69(m,1H),8.01-8.03(m,2H),11.57(brs,1H),12.05(brs,1H)。MS 300(MH+)。
实施例166：4-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)乙基)氯化哌啶
Figure BDA0001326697670003092
Figure BDA0001326697670003091
将4-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)乙基) 哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例166a)(20mg,0.047mmol)溶解在HCl的EtOH溶液 (1mL,1.25M)中。在N2下将反应混合物回流搅拌。结束后，沉淀物通过真空 过滤来收集，得到所期望的产物(17mg,100％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38(m,2H),1.73(m,1H),1.81(m,2H),1.87(m, 2H),2.84(m,2H),3.24(m,2H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H), 6.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(t,J＝8.3Hz,1H),7.81(br s,1H),8.35(br s,1H),8.59(m,1H),8.85(m,1H),10.99(br s,1H)。MS 325(MH+)。
实施例166a：4-(2-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
如实施例111中那样从4-(2-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)乙基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯(实施例166b)来制备，收率为15％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.07(qd,J＝12.8,4.6Hz,2H),1.40(s,9H),1.60(m, 1H),1.70(m,2H),1.79(q,J＝6.7Hz,2H),2.70(m,2H),3.93(m,2H),4.21(t, J＝6.7Hz,2H),6.62(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(t,J＝8.3Hz,1H), 7.82(br s,1H),8.34(br s,1H),10.96(br s,1H)。
实施例166b：4-(2-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸 叔丁酯
如实施例111a中那样从4-(2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯(实施例166c)来制备，收率为72％，其为澄清浆状物。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.08(m,2H),1.40(s,9H),1.71(m,5H),2.70(m,2H),3.93(m,2H), 4.17(t,J＝6.3Hz,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(br s,2H), 7.57(t,J＝8.3Hz,1H),9.45(br s,1H)。
实施例166c：4-(2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
如实施例111b中那样从4-(2-(2-氰基-3-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯(实施例166d)来制备，收率为36％，其为白色泡沫状物。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.06(m,2H),1.40(s,9H),1.68(m,5H),2.70(m,2H),3.93(m,2H),4.05(t, J＝6.0Hz,2H),5.98(brs,2H),6.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(t, J＝8.2Hz,1H)。
实施例166d：4-(2-(2-氰基-3-硝基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃向4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(769μL,3.50mmol)和 NaH(118mg,3.50mmol,浓度为60％的矿物油分散体)在无水DMF(5mL)中的 混悬液中加入2,6-二硝基苯甲腈(614mg,3.18mmol)的无水DMF(4mL)溶液。 将反应混合物在N2下搅拌，温热至室温。结束后，反应混合物用H2O(50mL) 淬灭，并且沉淀物通过真空过滤来收集，得到4-(2-(2-氰基-3-硝基苯氧基) 乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(955mg,80％)，其为褐色固体。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.09(m,2H),1.40(s,9H),1.73(m,5H),2.70(m,2H),3.94(m,2H),4.32(t, J＝6.8Hz,2H),7.75(m,1H),7.92(m,2H)。
实施例167：4-(2-(4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基氧基)乙基)氯化哌 啶
Figure BDA0001326697670003101
Figure BDA0001326697670003111
如实施例166中那样从4-(2-(4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基氧基) 乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例167a)来制备，收率为92％，其为白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36(m,2H),1.70(m,1H),1.83(q,J＝6.5Hz,2H), 1.88(m,2H),2.84(m,2H),3.26(m,2H),4.36(t,J＝6.4Hz,2H),6.86(d,J＝8.3Hz, 1H),6.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(t,J＝8.3Hz,1H),8.50(br s,1H),8.74(br s,1H), 8.98(br s,1H),9.46(br s,1H),11.99(br s,1H)。MS 289(MH+)。
实施例167a：4-(2-(4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基氧基)乙基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯
如实施例111中那样从4-(2-(3-(3-苯甲酰基脲基)-2-氰基苯氧基)乙基)哌 啶-1-甲酸叔丁酯(实施例167b)来制备，收率为31％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.08(qd,J＝12.8,4.6Hz,2H),1.40(s,9H),1.60(m,1H),1.70(m,2H), 1.79(q,J＝6.4Hz,2H),2.69(m,2H),3.93(m,2H),4.23(t,J＝6.9Hz,2H),6.73(m, 2H),7.47(t,J＝8.2Hz,1H),7.57(br s,1H),7.93(br s,1H),10.73(br s,1H)。
实施例167b：4-(2-(3-(3-苯甲酰基脲基)-2-氰基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸 叔丁酯
如实施例146a中那样从4-(2-(3-氨基-2-氰基苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯(实施例166c)来制备，收率为100％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.09(m,2H),1.40(s,9H),1.60(m,1H),1.71(m,5H),2.71(m,2H), 3.94(m,2H),4.21(t,J＝6.5Hz,2H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(t,J＝7.4Hz,2H), 7.47(t,J＝8.2Hz,1H),7.64(t,J＝8.5Hz,1H),7.68(tt,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.87(d, J＝8.3Hz,1H),8.05(m,2H),11.35(brs,1H),11.49(br s,1H)。
实施例168：4-氨基-5-(环己基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧 化物
Figure BDA0001326697670003121
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-环己基氧基苯甲腈(实施例 168a)来制备，收率为63％，其为白色结晶固体。M.p.：215-216℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.71(m,8H),1.99(m,2H),4.63(m,1H), 6.60(dd,J＝8.2,0.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(t,J＝8.3Hz,1H),7.83(br d, J＝2.0Hz,1H),8.40(br d,J＝2.4Hz,1H),10.95(brs,1H)。MS 296(MH+)。
实施例168a：2-氨磺酰基氨基-6-环己基氧基苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-环己基氧基苯甲腈(实施例168b)来制 备，收率为91％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(m,3H), 1.51(m,3H),1.70(m,2H),1.85(m,2H),4.55(m,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H), 7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.24(br s,2H),7.51(t,J＝8.5Hz,1H),9.39(s,1H)。
实施例168b：2-氨基-6-环己基氧基苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-环己基氧基苯甲腈来制备，得到2- 氨基-6-环己基氧基苯甲腈(420mg,27％)，其为绿色浆状物。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.37(m,3H),1.50(m,3H),1.71(m,2H),1.85(m,2H),4.43(m,1H), 5.94(br s,2H),6.26(d,J＝8.6Hz,1H),6.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(t,J＝8.1Hz, 1H)。MS 215(MH+)。
实施例168c：2-硝基-6-环己基氧基苯甲腈
如实施例166d中那样从2,6-二硝基苯甲腈和环己醇来制备，收率为 100％，其为浅褐色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(m,4H),1.60(m,2H), 1.74(m,2H),1.90(m,2H),4.76(m,1H),7.79(m,1H),7.89(m,2H)。
实施例169：4-氨基-5-(环戊氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化 物
Figure BDA0001326697670003122
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-环戊氧基苯甲腈(实施例169a) 来制备，收率为38％，其为灰白色针状物。M.p.：>260℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.67(m,4H),1.85(m,2H),1.98(m,2H),5.05(m,1H),6.61(d, J＝7.8Hz,1H),6.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.72(br s,1H),8.35(br s,1H),10.96(br s,1H)。MS 282(MH+)。
实施例169a：2-氨磺酰基氨基-6-环戊氧基苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-环戊氧基苯甲腈(实施例169b)来制备， 收率为100％，其为浅棕色浆状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61(m,2H), 1.74(m,4H),1.93(m,2H),4.98(m,1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz, 1H),7.28(br s,2H),7.55(t,J＝8.2Hz,1H),9.43(s,1H)。
实施例169b：2-氨基-6-环戊氧基苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-环戊氧基苯甲腈(实施例169c)来制备， 收率为84％，其为绿色浆状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.58(m,2H), 1.71(m,4H),1.89(m,2H),4.84(m,1H),5.94(br s,2H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H), 6.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(t,J＝8.3Hz,1H)。
实施例169c：2-硝基-6-环戊氧基苯甲腈
如实施例166d中那样从2,6-二硝基苯甲腈和环戊醇来制备，收率为 78％，其为浅褐色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(m,2H),1.77(m,4H), 1.97(m,2H),5.14(m,1H),7.73(m,1H),7.88(m,2H)。
实施例170：4-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)氯化哌啶
Figure BDA0001326697670003132
Figure BDA0001326697670003131
如实施例166中那样从4-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化 物-5-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例170a)来制备，收率为89％，其 为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49(m,2H),1.90(d,J＝13.1Hz, 2H),2.23(m,1H),2.89(q,J＝11.6Hz,2H),3.30(d,J＝12.3Hz,2H),4.09(br s, J＝6.6Hz,2H),6.65(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(t,J＝8.2Hz,1H), 7.74(br s,1H),8.33(br s,1H),8.69(m,1H),8.92(m,1H),11.01(s,1H)。MS 272(MH+)。
实施例170a：4-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧 基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
如实施例111中那样从4-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯(实施例170b)来制备，收率为91％，其为白色固体。MS 355(MH+-C(CH3)3)。
实施例170b：4-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯
如实施例111a中那样从4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯(实施例170c)来制备，收率为56％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.20(m,2H),1.41(s,9H),1.76(d,J＝13.2Hz,2H),1.97(m,2H), 4.00(m,4H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(s,2H),7.57(t, J＝8.3Hz,1H),9.47(s,1H)。
实施例170c：4-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
如实施例111b中那样从4-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯(实施例170d)来制备，收率为74％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.18(qd,J＝12.6,3.8Hz,2H),1.41(s,9H),1.74(d,J＝12.6Hz,2H), 1.93(m,2H),2.75(m,2H),3.88(d,J＝6.6Hz,2H),3.99(br d,J＝12.1Hz,2H), 6.00(br s,2H),6.21(d,J＝8.2Hz,1H),6.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(t,J＝8.2Hz, 1H)。
实施例170d：4-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
如实施例111c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸 叔丁酯来制备，收率为73％，其为褐色固体。1H NMR(400MHz,MeOD)δ 1.24(qd,J＝12.8,4.4Hz,2H),1.41(s,9H),1.78(br d,J＝12.1Hz,2H),2.02(m,2H), 2.77(m,2H),4.00(br d,J＝13.1Hz,2H),4.15(d,J＝6.3Hz,2H),7.74(dd,J＝7.5, 1.5Hz,1H),7.91(m,2H)。
实施例171：4-氨基-5-(环丁基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二 氧化物
Figure BDA0001326697670003151
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-环丁基甲氧基苯甲腈(实施例 171a)来制备，收率为21％，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.88(m,4H),2.08(m,2H),2.86(七重峰,J＝7.9Hz,1H),4.16(d,J＝6.9Hz,2H), 6.62(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.77(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),7.47(t,J＝8.2Hz,1H), 7.76(br s,1H),8.39(br s,1H),10.98(br s,1H)。MS 282(MH+)。
实施例171a：2-氨磺酰基氨基-6-环丁基甲氧基苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-环丁基甲氧基苯甲腈(实施例171b)来 制备，收率为94％，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.94(m, 4H),2.12(m,2H),2.86(七重峰,J＝7.5Hz,1H),4.13(d,J＝6.3Hz,2H),7.00(d, J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.31,(br s,2H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H), 9.48(br s,1H)。
实施例171b：2-氨基-6-环丁基甲氧基苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-环丁基甲氧基苯甲腈(实施例171c)来 制备，收率为41％，其为黄色油状物。MS 203(MH+)。
实施例171c：2-硝基-6-环丁基甲氧基苯甲腈
如实施例166d中那样从2,6-二硝基苯甲腈和环丁基甲醇来制备，收率 为68％，其为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.93(m,4H),2.10(m, 2H),2.79(m,1H),4.25(d,J＝6.3Hz,2H),7.74(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.91(m, 2H)。
实施例172：4-氨基-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二 嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003152
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲 腈(实施例172a)来制备，收率为69％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.77(m,2H),2.05(m,2H),3.51(td,J＝11.6,2.1Hz,2H),3.85(dt, J＝11.4,3.9Hz,2H),4.83(七重峰,J＝4.1Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d, J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.2Hz,1H),7.78(br s,1H),8.39(br s,1H),10.96(br s, 1H)。MS 298(MH+)。
实施例172a：2-氨磺酰基氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(实施 例172b)来制备，收率为58％，其为浅橙色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.64(m,2H),1.99(m,2H),3.53(ddd,J＝11.6,8.3,3.1Hz,2H),3.85(m,2H), 4.80(七重峰,J＝4.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(br s,2H),7.56(t,J＝8.5Hz,1H),9.47(br s,1H)。
实施例172b：2-氨基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈(实施 例172c)来制备，收率为49％，其为橙色浆状物。MS 219(MH+)。
实施例172c：2-硝基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯甲腈
如实施例166d中那样从2,6-二硝基苯甲腈和四氢-2H-吡喃-4-醇来制备， 收率为100％，其为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.69(m,2H), 2.03(m,2H),3.56(m,2H),3.87(m,2H),4.98(七重峰,J＝3.8Hz,1H),7.90(m, 3H)。
实施例173：4-氨基-5-(环戊基氧基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670003161
如实施例111中那样从N-(2-氰基-3-(环戊基氧基)苯基氨甲酰基)苯甲酰 胺(实施例173a)来制备，收率为45％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.68(m,4H),1.84(m,2H),1.99(m,2H),5.06(m,1H),6.70(d, J＝8.3Hz,2H),7.43(s,1H),7.45(t,J＝8.2Hz,1H),7.85(br s,1H),10.65(br s,1H)。
实施例173a：N-(2-氰基-3-(环戊基氧基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例146a中那样从2-氨基-6-环戊氧基苯甲腈(实施例169b)来制 备，收率为70％，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.63(m,2H), 1.77(m,4H),1.98(m,2H),5.03(m,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz, 2H),7.62(t,J＝8.6Hz,1H),7.67(tt,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H), 8.06(m,2H),11.37(br s,1H),11.54(brs,1H)。
实施例174：4-氨基-5-(四氢呋喃-3-基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003171
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲腈 (实施例174a)来制备，收率为33％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ2.07(m,1H),2.26(m,1H),3.74(td,J＝8.4,4.7Hz,1H),3.84(m,2H), 3.95(d,J＝10.4Hz,1H),5.23(m,1H),6.61(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H), 7.45(t,J＝8.1Hz,1H),7.64(br s,1H),8.33(br s,1H),10.97(br s,1H)。MS 284(MH+)。
实施例174a：2-氨磺酰基氨基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲腈(实施例 174b)来制备，收率为40％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.99(m,1H),2.28(m,1H),3.77(td,J＝8.3,4.7Hz,1H),3.83(m,1H),3.87(d, J＝7.3Hz,1H),3.92(dd,J＝10.2,4.4Hz,1H),5.19(m,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H), 7.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(s,2H),7.58(t,J＝8.3Hz,1H),9.49(br s,1H)。
实施例174b：2-氨基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲腈(实施例 174c)来制备，收率为97％，其为浅棕色浆状物。MS 205(MH+)。
实施例174c：2-硝基-6-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲腈
如实施例166d中那样从2,6-二硝基苯甲腈和四氢呋喃-3-醇来制备，收 率为50％，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.04(m,1H), 2.32(m,1H),3.81(td,J＝8.3,4.6Hz,1H),3.89(m,2H),3.98(dd,J＝10.8,4.5Hz, 1H),5.36(m,1H),7.75(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.91(t,J＝8.2Hz,1H),7.95(dd, J＝8.2,1.6Hz,1H)。
实施例175：4-氨基-5-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二 嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003181
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲 腈(实施例175b)来制备，收率为12％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.24(d,J＝6.7Hz,6H),2.11(m,2H),2.28(m,2H),3.13(m,4H), 4.87(m,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(t,J＝8.3Hz,1H), 7.67(br s,1H),8.43(br s,1H),10.79(brs,1H)。MS 339(MH+)。
实施例175a：2-氨磺酰基氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈(实施 例175b)来制备。产物无需进一步纯化即用于接下来的步骤。
实施例175b：2-氨基-6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈(实施 例175c)来制备，收率为80％，其为棕色浆状物。MS 260(MH+)。
实施例175c：2-硝基-6-(1-异丙基哌啶-4-基氧基)苯甲腈
如实施例166d中那样从2,6-二硝基苯甲腈和1-异丙基哌啶-4-醇来制 备，收率为90％，其为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99(d, J＝6.8Hz,6H),1.72(m,2H),1.95(m,2H),2.41(m,2H),2.71(m,3H),4.80(m,1H), 7.81(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.89(m,2H)。
实施例176：(R)-4-氨基-5-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003182
向(R)-2-氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈(84mg, 0.29mmol)(实施例176a)的乙腈(9mL)溶液中加入氨磺酰氯(70mg,0.60mmol)。 将反应混合物在室温搅拌20h，结束后对其进行真空浓缩。将所得到的残余 物溶解在EtOH(1mL)中，并加入2N NaOH水溶液(4mL)。使混合物回流2h， 结束后使其冷却至室温，用1N HCl中和，并在0℃搅拌。所得到的沉淀物 通过真空过滤来收集，得到所期望的产物(38mg,35％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.89(t,J＝7.3Hz,3H),1.54(六重峰(sext),J＝7.3Hz, 2H),1.94(m,4H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),3.49(m,2H),4.10(m,1H),4.25(m,1H), 4.43(m,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(t,J＝8.2Hz,1H), 8.08(br s,1H),8.34(br s,1H),10.93(br s,1H)。MS 367(MH+)。
实施例176a：(R)-2-氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从(R)-2-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯 甲腈(实施例176b)来制备，收率为77％。MS 274(MH+)。
实施例176b：(R)-2-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
向(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003191
(140mg, 0.49mmol)(实施例176c)在THF(四氢呋喃)(3mL)中的混悬液中加入Et3N(三 乙胺)(143μL,1.03mmol)和丁酰氯(56μL,0.54mmol)。将反应混合物在室温和 N2下搅拌72h。结束后，对反应混合物进行过滤，并浓缩滤液，得到(R)-2-((1- 丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(127mg,82％)，其为黄色浆状物。 MS 318(MH+)。
实施例176c：(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003192
如实施例166中那样从(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯(实施例176d)来制备，收率为71％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.92(m,2H),2.14(m,2H),3.28(m,2H),4.07(m, 2H),4.50(dd,J＝710.6,6.4Hz,1H),4.57(dd,J＝10.9,3.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz, 1H),7.98(m,2H),9.36(br s,1H),9.74(br s,1H)。
实施例176d：(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如实施例166d中那样从2,6-二硝基苯甲腈和(R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯来制备，收率为87％，其为褐色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.39(s,9H),1.82(m,1H),2.02(m,3H),3.32(m,2H),4.08(m,1H), 4.32(m,2H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(m,2H)。
实施例177：(R)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基 氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001326697670003201
如实施例176中那样从(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯 烷-1-甲酰胺(实施例177a)来制备，收率为57％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.83(t,J＝7.6Hz,3H),1.42(六重峰(sext),J＝7.3Hz, 2H),1.90(m,4H),3.00(m,2H),3.20(m,1H),3.43(m,2H),4.01(m,1H),4.16(m, 1H),4.33(m,1H),6.27(m,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H), 7.45(t,J＝8.2Hz,1H),8.19(br s,1H),8.27(br s,1H),10.91(s,1H)。MS 382(MH+)。
实施例177a：(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰 胺
如实施例111b中那样从(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯 烷-1-甲酰胺(实施例177b)来制备，收率为14％。MS 303(MH+)。
实施例177b：(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰 胺
如实施例176b中那样从(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003203
(实施例176c)和异氰酸丙酯来制备，收率为100％，其为浅黄色固体。MS 333(MH+)。
实施例178：(R)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基 氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001326697670003202
如实施例176中那样从(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯 烷-1-甲酰胺(实施例178a)来制备，收率为60％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.02(t,J＝6.8Hz,3H),1.90(m,4H),3.08(五重峰, J＝6.8Hz,2H),3.20(m,2H),4.01(m,1H),4.16(m,1H),4.33(m,1H),6.27(m,1H), 6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),8.20(br s,1H), 8.27(br s,1H),10.91(s,1H)。MS 368(MH+)。
实施例178a：(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰 胺
如实施例111b中那样从(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯 烷-1-甲酰胺(实施例178b)来制备，收率为62％。MS 289(MH+)。
实施例178b：(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰 胺
如实施例176b中那样从(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003212
(实施例176c)和异氰酸乙酯来制备，收率为95％，其为浅黄色固体。MS 319(MH+)。
实施例179：(R)-4-氨基-5-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003211
如实施例176中那样从(R)-2-氨基-6-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基) 苯甲腈(实施例179b)来制备，收率为100％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.02(d,J＝6.3Hz,6H),1.94(m,4H),2.70(m,1H),3.55(m,2H), 4.12(m,1H),4.24(m,1H),4.43(m,1H),6.62(d,J＝7.9Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz, 1H),7.47(t,J＝8.1Hz,1H),8.04(br s,1H),8.34(br s,1H),10.93(br s,1H)。MS 367(MH+)。
实施例179a：(R)-2-氨基-6-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从(R)-2-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基 苯甲腈(实施例179b)来制备，收率为80％，其为澄清浆状物。MS 288(MH+)。
实施例179b：(R)-2-((1-异丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例176b中那样从(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003222
和异丁酰氯来制备，收率为100％，其为黄色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.96(dd,J＝6.6,3.5Hz,6H),1.93(m,4H),2.14(m,1H),2.66(七重峰, J＝6.6Hz,1H),3.55(m,1H),4.28(m,3H),7.79(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.89(m, 2H)。
实施例180：(R)-4-氨基-5-((1-特戊酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003221
如实施例176中那样从(R)-2-氨基-6-((1-特戊酰基吡咯烷-2-基)甲氧基) 苯甲腈(实施例180a)来制备，收率为64％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.18(s,9H),1.92(m,4H),3.55(m,1H),3.73(m,1H),4.13(m,1H), 4.27(m,1H),4.48(m,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(t, J＝8.2Hz,1H),7.95(br s,1H),8.37(br s,1H),10.95(br s,1H)。MS 381(MH+)。
实施例180a：(R)-2-氨基-6-((1-特戊酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从(R)-2-((1-特戊酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基 苯甲腈(实施例180b)来制备，收率为91％，其为澄清浆状物。MS 302(MH+)。
实施例180b：(R)-2-((1-特戊酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例176b中那样从(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003223
和特戊酰氯来制备，收率为99％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.16(s,9H), 1.91(m,3H),2.13(m,1H),3.70(m,2H),4.35(m,3H),7.81(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H), 7.92(m,2H)。
实施例181：(R)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基 氧基)甲基)-N-异丙基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001326697670003231
如实施例176中那样从(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-异丙基吡 咯烷-1-甲酰胺(实施例181a)来制备，收率为23％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.05(d,J＝6.4Hz,6H),1.87(m,4H),3.17(m,1H), 3.79(m,1H),3.98(m,1H),4.15(m,1H),4.31(m,1H),5.88(d,J＝7.4Hz,1H), 6.59(d,J＝8.2Hz,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(t,J＝8.2Hz,1H),8.18(br s,1H), 8.23(br s,1H),10.88(s,1H)。MS 382(MH+)。
实施例181a：(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-异丙基吡咯烷-1-甲 酰胺
如实施例111b中那样从(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-异丙基吡 咯烷-1-甲酰胺(实施例181b)来制备，收率为86％，其为澄清浆状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.07(d,J＝5.9Hz,6H),1.89(m,3H),2.10(m,1H), 3.16(m,1H),3.45(m,1H),3.78(m,1H),3.91(m,1H),4.06(m,1H),4.12(m,1H), 5.85(d,J＝7.7Hz,1H),6.00(br s,2H),6.31(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(d,J＝8.4Hz,1H), 7.18(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例181b：(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-异丙基吡咯烷-1-甲 酰胺
如实施例176b中那样从(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003232
(实施例176c)和异氰酸异丙酯来制备，收率为100％，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.07(d,J＝6.5Hz,6H),1.91(m,3H),2.13(m,1H), 3.17(m,1H),3.79(m,1H),4.19(m,2H),4.32(d,J＝8.8Hz,1H),5.91(d,J＝8.1Hz, 1H),7.89(m,3H)。
实施例182：(R)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基 氧基)甲基)-N-叔丁基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001326697670003241
如实施例176中那样从(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-叔丁基吡 咯烷-1-甲酰胺(实施例182a)来制备，收率为56％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(s,9H),1.89(m,4H),3.21(m,1H),4.02(m,1H), 4.19(m,1H),4.34(m,1H),5.35(s,1H),6.62(m,1H),6.86(m,1H),7.46(m,1H), 8.23(br s,1H),8.25(br s,1H),10.91(s,1H)。MS 396(MH+)。
实施例182a：(R)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-叔丁基吡咯烷-1-甲 酰胺
如实施例111b中那样从(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-叔丁基吡 咯烷-1-甲酰胺(实施例182b)来制备，收率为96％，其为白色固体。MS 317(MH+)。
实施例182b：(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-叔丁基吡咯烷-1-甲 酰胺
如实施例176b中那样从(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003243
(实施例176c)和异氰酸叔丁酯来制备，收率为100％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.57(s,9H),1.86(m,1H),1.95(m,2H),2.12(m,1H), 3.18(m,1H),3.37(m,1H),4.20(m,1H),4.23(dd,J＝16.0,6.3Hz,1H),4.31(dd, J＝9.7,2.7Hz,1H),5.36(s,1H),7.84(dd,J＝7.4,0.9Hz,1H),7.91(m,2H)。
实施例183：4-氨基-5-(戊-3-基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧 化物
Figure BDA0001326697670003242
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(戊-3-基氧基)苯甲腈(实施例 183a)来制备，收率为48.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.91(t,J＝7.6Hz, 6H),1.73(m,4H),4.54(m,1H),6.59(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H), 7.45(t,J＝8.4Hz,1H),7.84(br d,J＝2.8Hz,1H),8.38(br d,J＝1.6Hz,1H),10.96(s, 1H)。MS 284(MH+)。
实施例183a：2-氨磺酰基氨基-6-(戊-3-基氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(戊-3-基氧基)苯甲腈(实施例183b)来 制备，收率为68.1％。MS 284(MH+)。
实施例183b：2-氨基-6-(戊-3-基氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-(戊-3-基氧基)苯甲腈(实施例183c)来 制备，收率为100％。MS 205(MH+)。
实施例183c：2-硝基-6-(戊-3-基氧基)苯甲腈
如实施例111c中那样从戊-3-醇和2,6-二硝基苯甲腈来制备，收率为 86.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.94(t,J＝7.6Hz,6H),1.70(m,4H), 4.62(m,1H),7.78(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.88(m,2H)。
实施例184：(S)-4-氨基-5-(仲丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧 化物
Figure BDA0001326697670003251
如实施例111中那样从(S)-2-氨磺酰基氨基-6-仲丁氧基苯甲腈(实施例 184a)来制备，收率为43.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)0.94(t,J＝7.6Hz,3H), 1.29(d,J＝6.4Hz,1H),1.69(m,2H),4.72(m,1H),6.59(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H), 6.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.4Hz,1H),7.84(br d,J＝2.8Hz,1H),8.38(br d, J＝1.6Hz,1H),10.96(s,1H)。MS270(MH+)。
实施例184a：(S)-2-氨磺酰基氨基-6-仲丁氧基苯甲腈
如实施例111a中那样从(S)-2-氨基-6-仲丁氧基苯甲腈(实施例184b)来制 备，收率为69.1％。MS 270(MH+)。
实施例184b：(S)-2-氨基-6-仲丁氧基苯甲腈
如实施例111b中那样从(S)-2-仲丁氧基-6-硝基苯甲腈(实施例184c)来制 备，收率为100％。MS 191(MH+)。
实施例184c：(S)-2-仲丁氧基-6-硝基苯甲腈
如实施例111c中那样从(S)-丁-2-醇和2,6-二硝基苯甲腈来制备，收率为85.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.94(t,J＝7.6Hz,3H),1.29(d,J＝6.4Hz, 1H),1.69(m,2H),4.72(m,1H),7.74(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.86(m,1H)。
实施例185：4-氨基-5-(甲氧基丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二 氧化物
Figure BDA0001326697670003261
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)苯甲腈(实 施例185a)来制备，收率为69.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.03(m,2H), 3.23(s,3H),3.50(t,J＝5.4Hz,2H),4.18(t,J＝5.6Hz,2H),6.58(dd,J＝8.0,0.8Hz, 1H),6.70(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),78.22(br s,1H),8.31(br s, 1H),10.90(s,1H)。MS286(MH+)。
实施例185a：2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)苯甲腈(实施例185b) 来制备，收率为69.7％。MS 286(MH+)。
实施例185b：2-氨基-6-(3-甲氧基丙氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-(3-甲氧基丙氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例185c) 来制备，收率为100％。MS 207(MH+)。
实施例185c：2-(3-甲氧基丙氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例111c中那样从3-甲氧基丙-1-醇和2,6-二硝基苯甲腈来制备， 收率为63.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.16(m,2H),3.36(s,3H),3.63(t, J＝5.6Hz,2H),4.29(t,J＝6.4Hz,2H),7.35(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.69(t,J＝8.8Hz, 1H),(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H)。
实施例186：4-氨基-5-(环丙基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二 氧化物
Figure BDA0001326697670003271
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(环丙基甲氧基)苯甲腈(实施 例186a)来制备，收率为49.4％。M.P.(熔点)：246-247℃。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.39(m,2H),1.60(m,2H),1.36(m,1H),4.02(d,J＝7.2Hz,2H), 6.60(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.8Hz,1H),7.99(br d, J＝1.6Hz,1H),8.41(br d,J＝1.6Hz,1H),10.96(br s,1H)。MS 268(MH+)。
实施例186a：2-氨磺酰基氨基-6-(环丙基甲氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(环丙基甲氧基)苯甲腈(实施例186b) 来制备，收率为87.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.18(m,2H),0.41(m, 2H),1.07(m,1H),3.80(d,J＝7.2Hz,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz, 1H),7.09(br s,2H),7.37(t,8.0Hz,1H)。MS 268(MH+)。
实施例186b：2-氨基-6-(环丙基甲氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-(环丙基甲氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例186c) 来制备，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.35(m,2H),0.58(m, 2H),1.23(m,1H),3.86(d,J＝7.6Hz,2H),5.98(br s,2H),6.20(d,J＝8.0Hz,1H), 6.32(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.17(t,8.8Hz,1H)MS 189(MH+)。
实施例186c：2-(环丙基甲氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例111c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和环丙基甲醇来制备，收率 为90％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.40(m,2H),0.62(m,2H),1.29(m,1H), 4.14(d,J＝7.2Hz,2H),7.71(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.9(m,2H)。
实施例187：4-氨基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6] 噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003272
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基) 苯甲腈(实施例187a)来制备，收率为92％，其为奶油色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.31(m,4H),1.63(br m,4H),3.31(br m,2H),3.86(br m,2H),4.01(d, J＝6.8Hz,2H),6.57(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H), 7.68(br,1H),8.24(s,1H),10.90(br,1H)。MS 312(MH+)。
实施例187a：2-氨磺酰基氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈 (实施例187b)来制备，收率为51％，其为橙色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.35(m,2H),1.66(br,2H),2.01(br,1H),3.32(br,2H),3.87(br m,2H), 3.96(d,J＝6.4Hz,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(br s,2H), 7.52(t,J＝8.4Hz,1H),9.44(br s,1H)。
实施例187b：2-氨基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈 (实施例187c)来制备，收率为80％，其为黄色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.32(m,2H),1.64(m,2H),1.97(br,1H),3.31(m,2H),3.86(m,4H), 5.97(s,2H),6.19(d,J＝8.4Hz,1H),6.31(d,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例187c：2-硝基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈
在-78℃和氮气下向四氢吡喃-4-甲醇(782mg,6.73mmol)的THF(25mL)溶 液中缓慢加入1.38M nBuLi(正丁基锂)的己烷溶液(4.13mL,5.70mmol)。在1 小时时，加入2,6-二硝基苯甲腈(1.00g,5.18mmol)的THF(25mL)溶液。将反 应混合物在室温和N2下搅拌过夜，然后用水(100mL)淬灭。过滤收集沉淀物， 得到2-硝基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯甲腈(1.13g,83％)，其为浅棕色 固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68(m,2H),2.06(br,1H),3.33(m,2H), 3.88(m,2H),4.11(d,J＝6.0Hz,2H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.89-7.85(m,2H)。
实施例188：4-氨基-5-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003281
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯甲 腈(实施例188a)来制备，收率为26％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.64(m,1H),1.99(m,1H),2.73(m,1H),3.56(m,2H),3.67(m,1H), 3.75(m,1H),4.04(m,2H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(t, J＝8.0Hz,1H),7.70(br s,1H),8.09(br s,1H),10.92(br s,1H)。MS 298(MH+)。
实施例188a：2-氨磺酰基氨基-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈(实施 例188b)来制备，收率为14％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.62(m,1H),1.96(m,1H),2.43(m,1H),2.61(m,1H),3.48(m,1H),3.60(m,1H), 3.71(m,2H),3.99(m,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s, 1H),7.49(t,J＝8.4Hz,1H),9.42(s,1H)。
实施例188b：2-氨基-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈(实施 例188c)来制备，收率为99％，其为金棕色油状物。MS 219(MH+)。
实施例188c：2-硝基-6-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例166d中那样从2,6-二硝基苯甲腈和3-羟基甲基四氢呋喃来制 备，收率为48％，其为橙红色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68(m,1H), 2.00(m,1H),2.70(m,1H),3.54(m,1H),3.66(m,1H),3.76(m,2H),4.03(m,1H), 4.19(m,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.90-7.95(m,2H)。
实施例189：4-氨基-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670003291
如实施例111中那样从N-(2-氰基-3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基氨甲 酰基)苯甲酰胺(实施例189a)来制备，收率为39％。1H NMR(400MHz, d-DMSO)δ1.65(br m,1H),1.85(br m,2H),1.99(br m,1H),3.71(m,2H),3.78(m, 1H),3.98(m,1H),6.70-6.67(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.88(s, 1H),10.62(s,1H)。
实施例189a：N-(2-氰基-3-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基氨甲酰基)苯甲 酰胺
如实施例146a中那样从2-氨基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈(实施 例189b)来制备，收率为45％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ 1.98-1.74(m,4H),3.54(m,1H),3.69(m,1H),4.20-4.07(m,3H),6.97(d,J＝8.8Hz, 1H),7.67-7.51(m,4H)。
实施例189b：2-氨基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈(实施 例189c)来制备，收率为92％，其为浅蓝色澄清油状物。1H NMR(400MHz, MeOD)δ1.97-1.68(m,4H),3.75-3.64(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.98-3.90(m, 2H),4.15-4.12(m,1H),5.96(s,1H),6.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.0Hz,1H), 7.14(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例189c：2-硝基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例166d中那样从2,6-二硝基苯甲腈和四氢呋喃-2-甲醇来制备， 收率为68％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ2.10-1.70(m,7H),3.68-3.66(m,1H), 3.80-3.78(m,1H),4.29-4.20(m,3H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.90-7.84(m,2H)。
实施例190：4-氨基-5-(2-甲氧基苄基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2- 二氧化物
Figure BDA0001326697670003301
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(2-甲氧基苄基氧基)苯甲腈 (实施例190a)来制备，收率为85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.81(s,3H), 5.25(s,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(t,J＝7.2Hz,1H), 7.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.42(m,2H),7.91(s,1H),8.31(s, 1H),10.96(s,1H)。MS 334(MH+)。
实施例190a：2-氨磺酰基氨基-6-(2-甲氧基苄基氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(2-甲氧基苄基氧基)苯甲腈(实施例 190b)来制备，收率为23％。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ3.80(s,3H),6.88(d, J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H), 7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.39-7.33(m,5H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),11.20(s,1H)。
实施例190b：2-氨基-6-(2-甲氧基苄基氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-(2-甲氧基苄基氧基)苯甲腈(实施例 190c)来制备，收率为56％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ3.79(s,3H),5.04(s,2H), 6.30-6.26(m,2H),7.06-6.94(m,3H),7.33-7.28(m,3H),7.54(s,1H)。
实施例190c：2-硝基-6-(2-甲氧基苄基氧基)苯甲腈
如实施例111c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和2-甲氧基苄醇来制备，收 率为58％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ3.82(s,3H),5.34(s,2H),6.99(t,J＝7.6Hz, 1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(t,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝6.0Hz,1H),7.81(d, J＝7.6Hz,1H),7.93-7.87(m,2H)。
实施例191：4-氨基-5-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003311
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲 腈(实施例191a)来制备，收率为100％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.65(m,1H),1.86(m,1H),1.98(m,1H),3.69(m,1H),3.78(m,1H), 3.98(m,1H),4.25(m,1H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H)。
实施例191a：2-氨磺酰基氨基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯甲腈(实施 例189b)来制备，收率为79％，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.02-1.68(m,2H),3.66(m,1H),3.81-3.76(m,1H),4.20-4.03(m,3H),6.93(d, J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.53(t,J＝8.4Hz,1H),9.34(br s, 1H)。
实施例192：4-氨基-5-(呋喃-3-基甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2- 二氧化物
Figure BDA0001326697670003321
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈(实 施例192a)来制备，收率为45％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ5.11(s,2H),6.54(d,J＝0.4Hz,1H),6.56(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H), 7.39(t,J＝8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.74(s,1H),7.81(s,1H),8.23(s,1H),10.90(s, 1H)。MS 294(MH+)。
实施例192a：2-氨磺酰基氨基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈(实施例192b) 来制备，收率为57％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ5.04(s, 2H),6.62(s,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.1,0.8Hz,1H),7.35(d, J＝8.8Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.67(s,1H),7.79(s,1H),7.86(s.1H),7.93(s, 1H),10.91(s,1H)。
实施例192b：2-氨基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈(实施例192c) 来制备，收率为21％，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ4.92(s, 2H),6.31-6.26(m,2H),6.59(s,1H),6.99(t,J＝8.4Hz,1H),7.27(s,1H),7.45(s, 1H),7.66(s,1H),7.76(s,1H)。
实施例192c：2-硝基-6-(呋喃-3-基甲氧基)苯甲腈
如实施例111c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和呋喃-3-甲醇来制备，收率 为100％。1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ5.27(s,2H),6.59(s,1H),7.69(s,1H), 7.91-7.84(m,4H)。
实施例193：4-氨基-5-(3-甲氧基苄基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2- 二氧化物
Figure BDA0001326697670003331
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基苄基氧基)苯甲腈 (实施例193a)来制备，收率为54％。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ3.74(s,3H), 5.27(s,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H), 7.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(s,1H),7.31(t,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H), 7.89(br s,1H),8.32(br s,1H),10.96(br s,1H)。MS 334(MH+)。
实施例193a：2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基苄基氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(3-甲氧基苄基氧基)苯甲腈(实施例 193b)来制备，收率为17％，其为白色固体。MS 334(MH+)。
实施例193b：2-氨基-6-(3-甲氧基苄基氧基)苯甲腈
向2-硝基-6-(3-甲氧基苄基氧基)苯甲腈(实施例193c)(480mg,1.69mmol) 在5:1丙酮:水(9mL)中的混合物中加入锌(552mg,8.44mmol)和氯化铵(911mg, 16.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后过滤，并浓缩。残余物 通过快速色谱(55:45EtOAc:己烷)来纯化，得到2-氨基-6-(3-甲氧基苄基氧基) 苯甲腈(337mg,78％)。1H NMR(400MHz,d-DMSO)δ3.73(s,3H),5.04(s,1H), 6.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-6.97(m,3H),7.27(t,J＝8.0Hz, 1H),7.36(s,1H),7.55(s,1H)。
实施例193c：2-硝基-6-(3-甲氧基苄基氧基)苯甲腈
如实施例111c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和3-甲氧基苄醇来制备，收 率为83％。1HNMR(400MHz,d-DMSO)δ3.75(s,3H),5.38(s,2H),6.91(d, J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(d, J＝8.8Hz,4H),7.93-7.87(m,2H)。
实施例194：4-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003332
Figure BDA0001326697670003341
如实施例166中那样从3-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化 物-5-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(实施例194a)来制备，收率为27％， 其为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.72(m,1H),2.07(m,1H), 2.52(m,1H),2.64(m,1H),2.94-2.74(m,3H),3.79(m,2H),6.26(d,J＝8.0Hz,1H), 6.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(br s,1H),7.96(br s,1H), 9.03(br s,1H)。
实施例194a：3-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧 基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如实施例111中那样从3-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)吡咯 烷-1-甲酸叔丁酯(实施例194b)来制备，收率为94％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.37(s,9H),1.66(br m,1H),1.97(br m,1H),2.78(br m,1H),3.48-3.20(br m,4H),4.12(br,m 2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d, J＝8.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.70(s,1H),8.33(s,1H),10.95(s,1H)。
实施例194b：3-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯
如实施例111a中那样从3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯(实施例194c)来制备，收率为47％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.37(s,9H),1.70(br,1H),1.97(br,1H),2.63(br,1H),3.47-2.98(br m, 4H),4.08(br m,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,1H), 7.48(s,1H),7.54(t,J＝8.0,1H),9.48(br s,1H)。
实施例194c：3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如实施例111b中那样从((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯(实施例194d)来制备，收率为100％，其为澄清油状物。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.37(s,9H),1.69(br,1H),1.96(br,1H),2.59(br,1H),3.07(br,1H), 3.23(br,1H),3.35(br,1H),3.40(br,1H),3.96(m,2H),5.98(s,2H),6.20(d, J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例194d：((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如实施例166d中那样从2,6-二硝基苯甲腈和3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯来制备，收率为69％，其为黄色固体。MS 347(MH+)。
实施例195：(R)-4-氨基-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003351
如实施例176中那样从(R)-2-氨基-6-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯 甲腈(实施例195a)来制备，收率为31％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.90(m,4H),2.00(s,3H),3.49(m,2H),4.09(dd,J＝9.7,6.1Hz,1H), 4.24(dd,J＝9.8,5.7Hz,1H),4.41(m,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz, 1H),7.46(t,J＝8.3Hz,1H),8.12(brs,1H),8.33(br s,1H),10.93(br s,1H)。MS 339(MH+)。
实施例195a：(R)-2-氨基-6-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从(R)-2-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯 甲腈(实施例195b)来制备，收率为77％，其为澄清浆状物。MS 260(MH+)。
实施例195b：(R)-2-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例176b中那样从(R)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003353
和乙酰氯来制备，收率为100％，其为黄色浆状物。MS 290(MH+)。
实施例196：4-氨基-5-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6] 噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003352
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧 基)苯甲腈(实施例196a)来制备，收率为29％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.95(t,J＝7.6Hz,3H),1.66(m,1H),1.77(m,1H), 1.97(m,1H),2.05(m,1H),2.21(q,J＝8.0Hz,2H),2.74(m,1H),2.86(m,1H), 3.63-3.23(m,4H),4.13(m,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H), 7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),8.37-8.32(m,1H),10.94(s,1H)。
实施例196a：2-氨磺酰基氨基-6-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲 腈(实施例196b)来制备，收率为27％，其为白色固体。MS 353(MH+)。
实施例196b：2-氨基-6-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲 腈(实施例196c)来制备，收率为100％，其为澄清油状物。MS 274(MH+)。
实施例196c：2-硝基-6-((1-丙酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例176b中那样从2-硝基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯甲腈盐酸盐(实 施例196d)和丙酰氯来制备，收率为51％，其为黄色固体。MS 304(MH+)。
实施例196d：2-硝基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯甲腈盐酸盐
如实施例166中那样从((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯(实施例194d)来制备，收率为100％，其为黄色固体。MS 248(MH+)。
实施例197：4-氨基-5-((1-丁酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6] 噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003361
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-3-基)甲氧 基苯甲腈(实施例197a)来制备，收率为73％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.86(t,J＝7.6Hz,3H),1.48(q,J＝7.6Hz,2H),1.65(m,1H),1.76(m, 1H),1.97(m,1H),2.05(m,1H),2.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.74(m,1H),2.85(m,1H), 3.10(m,1H),3.64-3.23(m,4H),4.12(m,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d, J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.71(s,1H),8.35-8.32(m,1H),10.94(s,1H)。
实施例197a：2-氨磺酰基氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-3-基)甲氧基苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲 腈(实施例197b)来制备，收率为19％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.85(t,J＝7.6Hz,3H),1.48(q,J＝7.6Hz,2H),2.13-1.64(m,2H), 2.17(m,2H),2.75-2.53(m,2H),3.65-3.18(m,4H),4.09(m,2H),6.94(m,1H), 7.13(m,1H),7.25(s,1H),7.54(m,1H),9.45(m,1H)。
实施例197b：2-氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-((1-丁酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲 腈(实施例197c)来制备，收率为100％，其为棕色油状物。MS 288(MH+)。
实施例197c：2-硝基-6-((1-丁酰基吡咯烷-3-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例176b中那样从2-硝基-6-(吡咯烷-3-基甲氧基)苯甲腈盐酸盐(实 施例196d)和丁酰氯来制备，收率为100％，其为橙色固体。MS 318(MH+)。
实施例198：4-氨基-5-(1-(丙基氨甲酰基)环丙基甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003371
如实施例111中那样从1-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)-N-丙 基环丙基甲酰胺(实施例198a)来制备，收率为94％，其为白色固体。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(宽单峰,1H),8.35(宽单峰,1H),7.95(宽 单峰,1H),7.76(t,J＝5.2Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H), 6.61(d,J＝7.6Hz,1H),4.22(s,2H),3.01(q,J＝6.4Hz,2H),1.40(六重峰(hex), J＝6.8Hz,2H),1.12-1.18(m,2H),0.88-0.95(m,2H),0.80(t,J＝7.6Hz,3H)。MS 353(MH+)。
实施例198a：1-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)-N-丙基环丙基 甲酰胺
如实施例111a中那样从1-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基环丙基 甲酰胺(实施例198b)和氨磺酰氯来制备，收率为78％，其为白色固体。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(宽单峰,1H),7.51-7.61(m,2H),7.26(宽单 峰,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(s,2H),3.04(q, J＝6.4Hz,2H),1.43(六重峰(hex),J＝7.6Hz,2H),1.08-1.14(m,2H),0.83-0.88(m, 2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例198b：1-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基环丙基甲酰胺
1-(羟基甲基)-N-丙基环丙基甲酰胺(实施例198c)(0.67g,4.25mmol)的无 水THF(10mL)溶液在0℃和氮气气氛下用NaH(0.17g,4.25mmol,浓度为60％ 的矿物油分散体)处理。将所得到的混合物在0℃搅拌10分钟，并在室温搅 拌30分钟。然后，加入2-氨基-6-氟苯甲腈(0.53g,3.86mmol)的THF(5.0mL) 溶液，并将所得到的混合物加热回流过夜。冷的混合物用饱和NH4Cl水溶液 (20mL)淬灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，用无水 MgSO4干燥，过滤，并蒸发。残余物通过硅胶色谱(使用梯度：己烷→己烷 /EtOAc(4:6))来纯化，得到0.75g(71％)标题化合物，其为黄色固体。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(t,J＝6.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H), 6.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(d,J＝8.4Hz,1H),5.97(宽单峰,2H),4.13(s,2H), 3.04(q,J＝6.4Hz,2H),1.43(六重峰(hex),J＝6.8Hz,2H),1.05-1.11(m,2H), 0.78-0.86(m,5H)。
实施例198c：1-(羟基甲基)-N-丙基环丙基甲酰胺
在室温向1-(丙基氨甲酰基)环丙基甲酸乙酯(实施例198d)(1.65g, 8.27mmol)的EtOH(乙醇)(70mL)溶液中加入NaBH4(硼氢化钠)(0.97g, 25.64mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌2天，用1.5M HCl淬灭，并减 压浓缩。浓缩的混合物用EtOAc(4×70mL)萃取，合并的萃取物用饱和NaHCO3和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。对滤液进行蒸发，并且残余物通过硅胶色 谱(使用溶剂梯度：己烷→己烷/EtOAc(1:9))来纯化，得到1.14g(88％)产物， 其为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(宽单峰,1H),5.09(宽单峰, 1H),3.49(s,2H),3.05(q,J＝6.4Hz,2H),1.41(六重峰(hex),J＝7.6Hz,2H), 0.86-0.91(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H),0.55-0.60(m,2H)。
实施例198d：1-(丙基氨甲酰基)环丙基甲酸乙酯
在室温和氮气气氛下向1-(乙氧基羰基)环丙基甲酸(Wheeler,T.N.；Ray,J.A.Synthetic Communications 1988,18(2),141)(1.52g,9.62mmol)和正丙基胺(0.63g,10.58mmol)的无水DMF(65mL)溶液中加入NaHCO3(4.04g, 48.11mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.21g, 11.54mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(1.77g,11.54mmol)。在室温搅拌过夜 后，将混合物在水(100mL)和EtOAc(300mL)之间分配。分离有机相，用水和 盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。对滤液进行蒸发，得到1.65g(86％)粗产 物，其无需纯化即用于接下来的步骤。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(宽 单峰,1H),4.08(q,J＝6.8Hz,2H),3.07(q,J＝6.4Hz,2H),1.43(六重峰(hex), J＝6.4Hz,2H),1.31(s,4H),1.17(t,J＝6.4Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例199：(E)-4-氨基-5-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6] 噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003391
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)苯甲 腈(实施例199a)来制备，收率为91％，其为白色固体。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ10.94(宽单峰,1H),8.34(宽单峰,1H),7.90(宽单峰,1H),7.45(t, J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.88-6.02(m,2H), 4.75-4.81(m,2H),3.88-3.93(m,2H),3.22(s,3H)。MS 298(MH+)。
实施例199a：2-氨磺酰基氨基-6-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从(E)-2-氨基-6-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)苯甲腈 (实施例199b)来制备，收率为93％，其为白色固体。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.46(宽单峰,1H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),7.26(宽单峰,2H),7.15(d, J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),5.84-6.00(m,2H),4.68-4.76(m,2H), 3.89-3.95(m,2H),3.23(s,3H)。
实施例199b：(E)-2-氨基-6-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)苯甲腈
在室温向(E)-2-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例 199c)(0.25g,1.00mmol)在AcOH(乙酸)、EtOH和水的混合物(33mL,1:1:1)中 的溶液中加入铁粉(0.56g,10.00mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌20分 钟，然后加热至50℃且再保持15分钟，并使其冷却。对混悬液进行减压浓 缩，残余物用水(50mL)处理，并用EtOAc(4×50mL)萃取。合并的萃取物用饱 和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。对滤液进行蒸发， 并且残余物通过硅胶快速色谱(使用梯度：己烷→己烷/EtOAc(1:1))来纯化， 得到0.19g(86％)标题化合物，其为白色固体。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)7.17(t,J＝8.4Hz,1H),6.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(d,J＝8.4Hz,1H), 6.00(宽单峰,2H),5.82-5.96(m,2H),4.56-4.62(m,2H),3.88-3.93(m,2H),3.23(s, 3H)。
实施例199c：(E)-2-(4-甲氧基丁-2-烯基氧基)-6-硝基苯甲腈
在室温和氮气气氛下向(E)-2-(4-羟基丁-2-烯基氧基)-6-硝基苯甲腈(实 施例199d)(0.50g,2.13mmol)和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2.18g,10.65mmol) 的CH2Cl2(15.0mL)溶液中加入三甲基氧
Figure BDA0001326697670003402
四氟硼酸盐(trimethyloxonium tetrafluoroborate)(1.58g,10.65mmol)。在室温保持1h后，反应混合物用水 (50mL)淬灭，并用EtOAc(4×50mL)萃取。合并的萃取物用水、1.5M HCl、饱 和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥。对滤液进行蒸发， 并且残余物通过硅胶色谱(使用溶剂梯度：己烷→己烷/EtOAc(3:7))来纯化， 得到0.25g(72％)标题化合物，其为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.84-7.92(m,2H),7.68-7.73(m,1H),5.82-6.03(m,2H),4.82-4.88(m,2H), 3.87-3.93(m,2H),3.21(s,3H)。
实施例199d：(E)-2-(4-羟基丁-2-烯基氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例166d中那样从(E)-丁-2-烯-1,4-二醇(Miller,A.E.G.；Biss,J.W.；Schwartzman,L.H.J.Org.Chem.1959,24,627)来制备，收率为30％，其为黄 色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.94(m,2H),7.67-7.74(m,1H), 5.97-6.07(m,1H),5.78-5.89(m,1H),4.80-89(m,3H),3.94-4.02(m,2H)。
实施例200：4-氨基-5-(2-(羟基甲基)烯丙基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二 嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003401
如实施例111中那样从乙酸(2-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基) 烯丙基)酯(实施例200a)来制备，收率为44％，其为白色固体。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.95(宽单峰,1H),8.34(宽单峰,1H),8.01(宽 单峰,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H), 5.26(s,1H),5.20(s,1H),5.14(t,J＝5.2Hz,1H),4.78(s,2H),4.03(d,J＝5.2Hz, 2H)。MS 284(MH+)。
实施例200a：乙酸(2-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)烯丙基)酯
如实施例111a中那样从乙酸(2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)烯丙基)酯 (实施例200b)来制备，收率为87％，其为白色固体。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.50(宽单峰,1H),7.57(t,J＝8.4Hz,1H),7.28(宽单峰,2H),7.17(d, J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),5.39(宽单峰,1H),5.33(宽单峰,1H),4.74(s, 2H),4.63(s,2H),2.05(s,3H)。
实施例200b：乙酸(2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)烯丙基)酯
如实施例199b中那样从乙酸(2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)烯丙基)酯 (实施例200c)来制备，收率为76％，其为黄色油状物。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.18(t,J＝8.4Hz,1H),6.35(d,J＝8.8Hz,1H),6.23(d,J＝8.0Hz,1H), 6.03(宽单峰,2H),5.34-5.38(m,1H),5.28-5.31(m,1H),4.61(s,4H),2.05(s,3H)。
实施例200c：乙酸(2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)烯丙基)酯
在0℃和氮气气氛下向2-(2-(羟基甲基)烯丙基氧基)-6-硝基苯甲腈(实施 例200d)(0.40g,1.73mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.21g,1.73mmol)和吡啶(0.68g, 8.64mmol)的CH2Cl2(10.0mL)溶液中加入Ac2O(乙酸酐)(0.53g,5.19mmol)。在 0℃搅拌10分钟后，将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc(100mL) 稀释，用1.5M HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。 对滤液进行蒸发，并且残余物通过硅胶色谱(使用溶剂梯度：己烷→己烷 /EtOAc(3:7))来纯化，得到0.40g(84％)标题化合物，其为黄色固体。 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(dd,J＝8.4Hz,J＝1.2Hz,1H),7.91(t,J＝8.4Hz, 1H),7.74(dd,J＝8.4Hz,J＝1.2Hz,1H),5.43-5.46(m,1H),5.36-5.40(m,1H), 4.90(s,2H),4.66(s,2H),2.05(s,3H)。
实施例200d：2-(2-(羟基甲基)烯丙基氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例166d中那样从2,6-二硝基苯甲腈和2-亚甲基丙-1,3-二醇来制 备，收率为55％，其为白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(dd, J＝8.4Hz,J＝0.8Hz,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.73(dd,J＝7.6Hz,J＝0.8Hz,1H), 5.23-5.29(m,2H),5.03(t,J＝5.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.06(d,J＝5.2Hz,2H)。 |ΠατAππ1009_Λ1|ZZMΠTAΓ|
实施例201：4-氨基-5-(4,5-二氢呋喃-2-基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003421
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(实 施例201a)来制备，收率为31％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.75-2.81(m,2H),4.43(t,J＝9.2Hz,2H),5.35-5.36(m,1H),7.07(dd,J＝1.2,8.0Hz, 1H),7.12(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.50-7.54(m,1H),8.2-8.4(宽单峰,1H),11.09(s, 1H)。MS 266(MH+)。
实施例201a：2-氨磺酰基氨基-6-(4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(实施例 201b)来制备，收率为19％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.82-2.88(m,2H),4.45(t,J＝9.6Hz,2H),5.89(t,J＝3.2Hz,1H),7.29(s,2H),7.47(d, J＝7.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),9.42(s,1H)。MS 266(MH+)。
实施例201b：2-氨基-6-(4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈
在氮气下使2-氨基-6-溴苯甲腈(0.75g,3.81mmol)、(4,5-二氢呋喃-2-基) 三甲基锡烷(Menez,P.；Fargeas,V.；Poisson,J.；Ardisson,J.；Lallemand,J.-Y.； Pancrazi,A.Tetrahedron Letters 1994,35(42),7767)(1.02g,4.38mmol)和四(三 苯基膦)钯(0.33g,0.28mmol)在甲苯(10.0mL)中回流1.5h。加入饱和氯化铵 (12mL)和氢氧化铵(4mL)，并且混合物用EtOAc萃取。对有机层进行真空浓 缩，并且残余物通过硅胶色谱(使用35％EtOAc/己烷)来纯化，得到0.48g(68％) 标题化合物，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ2.78-2.83(m,2H), 4.40(t,J＝9.2Hz,2H),5.76(t,J＝3.2Hz,1H),6.04(s,2H),6.77-6.80(m,2H),7.28(t, J＝8.0Hz,1H)。MS 187(MH+)。
实施例202：4-氨基-5-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二 氧化物
Figure BDA0001326697670003422
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(四氢呋喃-2-基)苯甲腈(实施 例202a)来制备，收率为52％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.94-2.05(m,3H),2.21-2.28(m,1H),3.81-3.87(m,1H),3.92-3.97(m,1H), 5.23-5.27(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz, 1H),7.9-8.5(宽峰,2H),10.94(s,1H)。MS 268(MH+)。
实施例202a：2-氨磺酰基氨基-6-(四氢呋喃-2-基)苯甲腈
在氮气下使2-氨基-6-(4,5-二氢呋喃-2-基)苯甲腈(实施例201b)(0.24g,1.28mmol)、10％Pd/C(0.24g)和甲酸铵(2.40g,38.1mmol)在MeOH(甲醇)(25mL) 中回流1.5h。滤出不溶性固体，弃去，并真空除去溶剂。将所得到的残余物 溶解在EtOAc中，用饱和Na2CO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空浓 缩。将残余物溶解在无水DMA(二甲基乙酰胺)(2.0mL)中，并用氨磺酰氯 (0.11g,0.97mmol)处理。将反应混合物在氮气下搅拌30分钟，用水(5.0mL) 淬灭，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的萃取物用MgSO4干燥，过滤，并 真空浓缩。粗产物通过制备性硅胶TLC(使用65％EtOAc/己烷)来纯化，得到 45.0mg(13％)标题化合物，其为白色固体。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ 1.71-1.78(m,1H),2.02-2.07(m,2H),2.45-2.52(m,1H),3.90-3.95(m,1H), 4.10-4.15(m,1H),5.08(t,J＝6.8Hz,1H),6.6-6.8(宽峰,2H),7.36-7.39(m,1H), 7.62-7.63(m,2H),8.22(宽单峰,1H)。MS 268(MH+)。
实施例203：4-氨基-5-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003431
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈 (实施例203a)来制备，收率为58％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ2.37(五重峰,J＝6.8Hz,2H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),4.19(t,J＝6.0Hz, 2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.19-7.22(m,1H),7.29(d, J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.72(m,1H),7.92(s,1H),8.36(s,1H), 8.49(d,J＝4.0Hz,1H),10.94(宽单峰,1H)。MS 333(MH+)。
实施例203a：2-氨磺酰基氨基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈(实施例 203b)来制备，收率为97％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.15(五重峰,J＝6.4Hz,2H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),6.93(d, J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.29(m,4H),7.55(t,J＝8.4Hz,1H), 7.68-7.72(m,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,1H),9.49(宽单峰,1H)。MS 333(MH+)。
实施例203b：2-氨基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈
如实施例199b中那样从2-硝基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈(实施例 203c)来制备，收率为85％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.12(五重峰,J＝6.8Hz,2H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),5.99(s, 2H),6.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.14-7.22(m,2H),7.26(d, J＝8.0Hz,1H),7.67-7.71(m,1H),8.49(d,J＝3.6Hz,1H)。MS 254(MH+)。
实施例203c：2-硝基-6-(3-(吡啶-2-基)丙氧基)苯甲腈
如实施例187c中那样从3-(吡啶-2-基)丙-1-醇和2,6-二硝基苯甲腈来制 备，收率为86％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.21(五重峰, J＝6.4Hz,2H),2.95(t,J＝7.2Hz,2H),4.31(t,J＝6.4Hz,2H),7.19-7.22(m,1H), 7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.74(m,2H),7.86-7.92(m,2H),8.48(d,J＝4.8Hz, 1H)。MS 284(MH+)。
实施例204：4-氨基-5-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003441
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈 (实施例204a)来制备，收率为22％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ3.29(t,J＝5.6Hz,2H),4.46(t,J＝5.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H), 6.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),7.40-7.46(m,2H),7.75-7.80(m,1H), 8.33-8.52(m,3H),10.91(s,1H)。MS 319(MH+)。
实施例204a：2-氨磺酰基氨基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈(实施例 204b)来制备，收率为67％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.22(t,J＝6.4Hz,2H),4.48(t,J＝6.4Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d, J＝8.4Hz,1H),7.23-7.26(m,3H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝8.4Hz,1H), 7.73(t,J＝7.2Hz,1H),8.51(d,J＝4.4Hz,1H),9.42(s,1H)。MS 319(MH+)。
实施例204b：2-氨基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈
如实施例2b中那样从2-硝基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈(实施例 204c)来制备，收率为60％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.18(t,J＝6.8Hz,2H),4.36(t,J＝6.8Hz,2H),5.97(s,2H),6.25(d,J＝8.4Hz,1H), 6.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.37(d,J＝8.0Hz, 1H),7.70-7.75(m,1H),8.51(d,J＝4.4Hz,1H)。MS 240(MH+)。
实施例204c：2-硝基-6-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯甲腈
如实施例187c中那样从2-(吡啶-2-基)乙醇和2,6-二硝基苯甲腈来制备， 收率为82％，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.27(t,J＝6.4Hz, 2H),4.64(t,J＝6.4Hz,2H),7.23-7.27(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.79(m, 2H),7.86-7.91(m,2H),8.50-8.52(m,1H)。MS 270(MH+)。
实施例205：4-氨基-5-((5-甲基异
Figure BDA0001326697670003452
唑-3-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6] 噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003451
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-((5-甲基异
Figure BDA0001326697670003453
唑-3-基)甲氧基) 苯甲腈(实施例205a)来制备，收率为83％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ2.42(s,3H),5.40(s,2H),6.36(s,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),6.81(d, J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,1H),8.06(s,1H),8.40(s,1H),11.02(s,1H)。MS 309(MH+)。
实施例205a：2-氨磺酰基氨基-6-((5-甲基异
Figure BDA0001326697670003454
唑-3-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-((5-甲基异
Figure BDA0001326697670003455
唑-3-基)甲氧基)苯甲腈 (实施例222b)来制备，收率为85％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ2.42(s,3H),5.32(s,2H),6.34(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d, J＝8.0Hz,1H),7.30(s,2H),7.59(t,J＝8.8Hz,1H),9.53(s,1H)。MS 309(MH+)。
实施例205b：2-氨基-6-((5-甲基异
Figure BDA0001326697670003456
唑-3-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例199b中那样从2-((5-甲基异
Figure BDA0001326697670003462
唑-3-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈 (实施例205c)来制备，收率为52％，其为黄色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ2.42(s,3H),5.19(s,2H),6.07(s,2H),6.31-6.33(m,2H),6.37(d, J＝8.4Hz,1H),7.20(t,J＝8.4Hz,1H)。MS230(MH+)。
实施例205c：2-((5-甲基异
Figure BDA0001326697670003463
唑-3-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例187c中那样从(5-甲基异
Figure BDA0001326697670003464
唑-3-基)甲醇和2,6-二硝基苯甲腈来 制备，收率为86％，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.43(d, J＝0.8Hz,3H),5.50(s,2H),6.38(d,J＝0.4Hz,1H),7.83(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H), 7.91-7.98(m,2H)。MS 260(MH+)。
实施例206：4-氨基-5-(2-环丙基乙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2- 二氧化物
Figure BDA0001326697670003461
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(2-环丙基乙氧基)苯甲腈(实 施例206a)来制备，收率为94％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.11-0.15(m,2H),0.43-0.48(m,2H),0.77-0.81(m,1H),1.73(q,J＝6.8Hz,2H), 4.21(t,J＝6.8Hz,2H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(t, J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),8.39(s,1H),10.96(s,1H)。MS 282(MH+)。
实施例206a：2-氨磺酰基氨基-6-(2-环丙基乙氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(2-环丙基乙氧基)苯甲腈(实施例206b) 来制备，收率为80％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.13-0.17(m,2H),0.41-0.46(m,2H),0.82-0.87(m,1H),1.64(q,J＝6.4Hz,2H), 4.16(t,J＝6.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,2H), 7.56(t,J＝8.8Hz,1H),9.44(s,1H)。MS282(MH+)。
实施例206b：2-氨基-6-(2-环丙基乙氧基)苯甲腈
如实施例199b中那样从2-(2-环丙基乙氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例206c) 来制备，收率为90％，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.13-0.16(m,2H),0.40-0.45(m,2H),0.81-0.85(m,1H),1.61(q,J＝6.8Hz,2H), 4.04(t,J＝6.4Hz,2H),5.97(s,2H),6.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝8.8Hz,1H), 7.17(t,J＝8.4Hz,1H)。MS 203(MH+)。
实施例206c：2-(2-环丙基乙氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例187c中那样从2-环丙基乙醇和2,6-二硝基苯甲腈来制备，收 率为85％，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.15-0.20(m,2H), 0.43-0.47(m,2H),0.84-0.89(m,1H),1.69(q,J＝6.8Hz,2H),4.31(t,J＝6.4Hz,2H), 7.73-7.76(m,1H),7.86-7.93(m,2H)。MS 233(MH+)。
实施例207：4-氨基-5-(羟基甲基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化 物
Figure BDA0001326697670003471
如实施例111中那样从乙酸(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苄基)酯(实施例 207a)来制备，收率为53％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.60(s,2H),6.62-6.63(m,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝7.2Hz,1H), 7.51(t,J＝7.6Hz,1H),8.33(宽单峰,1H),8.86(宽单峰,1H),10.92(s,1H)。MS 228(MH+)。
实施例207a：乙酸(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苄基)酯
如实施例111a中那样从乙酸(3-氨基-2-氰基苄基)酯(实施例207b)来制 备，收率为90％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ2.09(s,3H), 5.24(s,2H),6.76(宽单峰,2H),7.38(dd,J＝0.8,7.2Hz,1H),7.66-7.75(m,2H), 8.40(宽单峰,1H)。MS 270(MH+)。
实施例207b：乙酸(3-氨基-2-氰基苄基)酯
如实施例199b中那样从乙酸(2-氰基-3-硝基苄基)酯(实施例207c)来制 备，收率为84％，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ2.10(s,3H), 5.11(s,2H),6.70(d,J＝7.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(t,J＝8.4Hz,1H)。 MS 191(MH+)。
实施例207c：乙酸(2-氰基-3-硝基苄基)酯
将乙酸酐(0.84mL,8.87mmol)加到2-(羟基甲基)-6-硝基苯甲腈(实施例 207d)(0.31g,1.77mmol)、吡啶(0.86mL,10.6mmol)和DMAP(0.22g,1.77mmol) 的CH2Cl2(10mL)溶液中，并在室温搅拌24h。混合物用AcOH(1M,20mL)洗 涤1次，用MgSO4干燥，浓缩，并通过硅胶色谱(使用CH2Cl2)来纯化，得 到0.36g(92％)标题化合物，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 2.12(s,3H),5.35(s,2H),7.99(t,J＝8.0Hz,1H),8.06(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H), 8.37(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H)。
实施例207d：2-(羟基甲基)-6-硝基苯甲腈
在-8℃将硼氢化钠(92.0mg,2.43mmol)加到2-甲酰基-6-硝基苯甲腈(实施 例207e)(0.86g,4.88mmol)在MeOH(38mL)和THF(38mL)中的溶液中，并在 此温度搅拌不超过30分钟。反应混合物用HCl(6M,4.88mL)淬灭，接着加入 水(50mL)和盐水(50mL)。混合物用EtOAc萃取，合并的萃取物用MgSO4干 燥，过滤，并浓缩。粗产物通过硅胶色谱(使用溶剂梯度 CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH(8:2))来纯化，得到0.32g(37％)标题化合物，其立即 用于接下来的步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.77(d,J＝5.6Hz,2H), 5.87(t,J＝5.6Hz,1H),7.97(t,J＝8.0Hz,1H),8.07(dd,J＝0.4,8.0Hz,1H),8.28(dd, J＝0.8,8.0Hz,1H)。
实施例207e：2-甲酰基-6-硝基苯甲腈
在氮气下将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(13.56mL,102mmol)加到2- 甲基-6-硝基苯甲腈(15.0g,92.5mmol)的无水DMF(60mL)溶液中，并在130℃ 加热15h。加入冰水(300mL)，过滤收集所得到的深色沉淀物，并真空干燥。 向深色沉淀物的THF(350mL)溶液中先后加入磷酸盐缓冲液(pH7,350mL)和 NaIO4(40g,187mmol)，并在室温搅拌3h。混合物用EtOAc萃取，合并的萃 取物用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。浓缩滤液，并且残余物通过硅胶色谱(使 用溶剂梯度：己烷→EtOAc)来纯化，得到3.07g(19％)标题化合物，其为黄色 固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(t,J＝8.4Hz,1H),8.41(dd,J＝1.2, 7.6Hz,1H),8.62(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),10.25(s,1H)。
实施例208：(E)-4-氨基-5-(4-氧代-4-(丙基氨基)丁-2-烯基氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003481
如实施例111中那样从(E)-4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)-N-丙基 丁-2-烯酰胺(实施例208a)来制备，收率为19％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ0.87(t,J＝7.2Hz,3H),1.47(六重峰(hex),J＝7.6Hz, 2H),3.11-3.17(m,4H),5.35(q,J＝7.2Hz,1H),6.70(d,J＝6.0Hz,1H),6.77(d, J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.2-7.5(宽单峰,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H), 8.19(宽单峰,1H),9.5-10.5(宽单峰,1H)。MS339(MH+)。
实施例208a：(E)-4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰 胺
如实施例111a中那样从(E)-4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰 胺(实施例208b)来制备，收率为87％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84(t,J＝7.2Hz,3H),1.43(六重峰(hex),J＝6.8Hz,2H),3.06(q, J＝6.8Hz,2H),4.90(d,J＝2.8Hz,2H),6.15(d,J＝15.6Hz,1H),6.70-6.77(m,1H), 6.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(宽单峰,2H),7.57(t,J＝8.8Hz, 1H),8.13-8.16(m,1H),9.52(宽单峰,1H)。MS 339(MH+)。
实施例208b：(E)-4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰胺
如实施例199b中那样从(E)-4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰 胺(实施例208c)来制备，收率为73％，其为黄色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.84(t,J＝7.2Hz,3H),1.42(六重峰(hex),J＝7.2Hz,2H),3.06(q, J＝6.8Hz,2H),4.77-4.79(m,2H),6.04(s,2H),6.11-6.20(m,2H),6.35(d,J＝8.4Hz, 1H),6.67-6.74(m,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),8.11-8.14(m,1H)。MS 260(MH+)。
实施例208c：(E)-4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-丙基丁-2-烯酰胺
使(E)-4-溴-N-丙基丁-2-烯酰胺(Elliott,M.；Farnham,A.W.；Janes,N.F.；Johnson,D.M.；Pulman,D.A.Pesticide Science 1987 18(4)229)(0.14g, 0.70mmol)、2-羟基-6-硝基苯甲腈(0.14g,0.88mmol)、碳酸钾(0.39g,2.81mmol) 和18-冠醚-6(0.11g,0.42mmol)在丙酮(6mL)中回流2h，然后倒入冰水(45mL) 中。过滤收集所得到的沉淀物，得到0.16g(79％)标题化合物，其为灰白色固 体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J＝7.2Hz,3H),1.42(六重峰(hex), J＝7.2Hz,2H),3.06(q,J＝6.8Hz,2H),5.07(d,J＝2.8Hz,2H),6.16(d,J＝16.0Hz, 1H),6.71-6.78(m,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.88-7.96(m,2H),8.11-8.14(m, 1H)。
实施例209：(S)-4-氨基-5-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003501
如实施例176中那样从(S)-2-氨基-6-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯 甲腈(实施例209a)来制备，收率为10％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.93(m,4H),2.00(s,3H),3.50(m,2H),4.09(dd,J＝10.0,6.2Hz,1H), 4.24(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),4.41(m,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.5Hz, 1H),7.46(t,J＝8.5Hz,1H),8.12(br s,1H),8.33(br s,1H),10.93(br s,1H)。MS 339(MH+)。
实施例209a：(S)-2-氨基-6-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈
向(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003502
(130mg, 0.46mmol)(实施例209b)在THF(5mL)中的混悬液中加入Et3N(135μL, 0.97mmol)和乙酰氯(36μL,0.50mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，过滤， 并用EtOH(20mL)稀释。对所得到的溶液进行氢化(20巴)(使用10％Pd/C作为 催化剂)。结束后，对反应混合物进行浓缩，得到标题化合物(61mg,51％)， 其为澄清浆状物。MS 260(MH+)。
实施例209b：(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003503
如实施例166中那样从(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯(实施例209c)来制备，收率为81％，其为灰白色固体。MS 248(MH+-HCl)。
实施例209c：(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
如实施例166d中那样从2,6-二硝基苯甲腈和(S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯来制备，收率为89％，其为褐色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.40(s,9H),1.81(m,1H),2.03(m,3H),3.32(m,2H),4.08(m,1H), 4.33(m,2H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(m,2H)。
实施例210：(S)-4-氨基-5-((1-丙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003511
如实施例176中那样从(S)-2-氨基-6-((1-丙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯 甲腈(实施例210a)来制备，收率为17％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.01(t,J＝7.8Hz,3H),1.95(m,4H),2.31(m,2H),3.48(m,2H), 4.11(dd,J＝10.0,6.4Hz,1H),4.27(dd,J＝9.8,5.0Hz,1H),4.43(m,1H),6.64(d, J＝7.9Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.2Hz,1H),8.09(br s,1H),8.34(br s,1H),10.95(br s,1H)。MS 353(MH+)。
实施例210a：(S)-2-氨基-6-((1-丙酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例209a中那样从(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003513
(实施例209b)和丙酰氯来制备，收率为90％，其为澄清浆状物。MS 274(MH+)。
实施例211：(S)-4-氨基-5-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003512
如实施例176中那样从(S)-2-氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯 甲腈(实施例211a)来制备，收率为78％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.88(t,J＝7.5Hz,3H),1.54(q,J＝7.5Hz),1.94(m,4H),2.26(t,J＝7.5Hz, 2H),3.48(m,2H),4.10(m,1H),4.25(m,1H),4.43(m,1H),6.62(d,J＝8.1Hz,1H), 6.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(t,J＝8.3Hz,1H),8.08(br s,1H),8.32(br s,1H), 10.93(br s,1H)。MS 367(MH+)。
实施例211a：(S)-2-氨基-6-((1-丁酰基吡咯烷-2-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例209a中那样从(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003514
(实施例209b)和丁酰氯来制备，收率为90％，其为白色固体。MS 288(MH+)。
实施例212：(S)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基 氧基)甲基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001326697670003521
如实施例176中那样从(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-甲基吡咯 烷-1-甲酰胺(实施例212a)来制备，收率为30％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89(m,4H),2.60(d,J＝3.9Hz,3H),3.20(m,2H), 4.01(m,1H),4.16(m,1H),4.32(m,1H),6.23(m,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H), 6.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(t,J＝8.2Hz,1H),8.19(brs,1H),8.27(br s,1H), 10.92(s,1H)。MS 354(MH+)。
实施例212a：(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰 胺
如实施例209a中那样从(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003523
(实施例209b)和异氰酸甲酯来制备，收率为53％，其为白色固体。MS 275(MH+)。
实施例213：(S)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基 氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001326697670003522
如实施例176中那样从(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯 烷-1-甲酰胺(实施例213a)来制备，收率为68％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03(t,J＝6.9Hz,6H),1.90(m,4H),3.08(五重峰, J＝6.6Hz,2H),3.20(m,1H),3.31(m,1H),4.00(dd,J＝9.7,6.7Hz,1H),4.17(dd, J＝9.7,6.0Hz,1H),4.33(m,1H),6.27(d,J＝5.7Hz,1H),6.62(d,J＝8.2Hz,1H), 6.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(t,J＝8.2Hz,1H),8.20(br s,1H),8.26(br s,1H), 10.91(s,1H)。MS 368(MH+)。
实施例213a：(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰 胺
如实施例209a中那样从(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003534
(实施例209b)和异氰酸乙酯来制备，收率为100％，其为白色固体。MS 289(MH+)。
实施例214：(S)-2-((4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基 氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰胺
Figure BDA0001326697670003531
如实施例176中那样从(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯 烷-1-甲酰胺(实施例214a)来制备，收率为37％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J＝7.6Hz,6H),1.43(六重峰(sext),J＝7.4Hz, 2H),1.92(m,4H),3.01(m,2H),3.21(m,1H),3.33(m,1H),4.02(dd,J＝9.7,6.4Hz, 1H),4.18(dd,J＝9.7,5.9Hz,1H),4.34(m,1H),6.27(d,J＝5.6Hz,1H),6.62(d, J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(t,J＝8.3Hz,1H),8.20(br s,1H),8.27(br s,1H),10.91(s,1H)。MS 382(MH+)。
实施例214a：(S)-2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基吡咯烷-1-甲酰 胺
如实施例209a中那样从(S)-2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)氯化吡咯烷
Figure BDA0001326697670003533
(实施例209b)和异氰酸丙酯来制备，收率为100％，其为白色固体。MS 303(MH+)。
实施例215：3-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺
Figure BDA0001326697670003532
在室温向搅拌的3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基 丙酰胺(18.52g,52.55mmol)(实施例215a)的EtOH(150mL)溶液中加入NaOH 溶液(2.0N,52.3mL)。然后，使反应混合物回流2小时，直到通过TLC确定 反应完成。使溶液冷却至0℃，小心地用10％乙酸中和，过滤收集沉淀物， 并用水洗涤。产物进一步通过在EtOH/H2O(1:4)中重结晶来纯化，真空干燥， 得到标题化合物，其为白色固体(13.5g,73％)。M.p.：225-226℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.75(t,J＝7.4Hz,3H),1.22(s,6H),1.38(m,2H), 3.01(q,J＝6.5Hz,2H),4.07(s,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H), 7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝5.6Hz,1H),7.92(s,1H),8.33(s,1H),10.93(s, 1H)。MS 355(MH+)。
实施例215a：3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基-丙 酰胺
在0℃和氮气下向3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺(16.5g,59.92mmol)(实施例215b)的DMA(50mL)溶液中加入氨磺酰氯(13.85g,119.84mmol)。然后，将反应混合物在室温和氮气下搅拌3小时，然后用EtOAc 稀释，先后用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到 标题化合物，其为灰白色固体(18.52g,87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.79(t,J＝7.6Hz,3H),1.20(s,6H),1.38(m,2H),3.01(q,J＝6.5Hz,2H),4.05(s,2H), 6.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(s,2H),7.53(t,J＝8.4Hz,1H), 7.55(t,J＝5.6Hz,1H),9.42(s,1H)。MS 355(MH+)。
实施例215b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺
方法A：向3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺(305mg,1.0mmol)(实施例215c)的EtOAc(20.0mL)溶液中加入10％Pd/C(50mg)。将混 悬液在室温和H2气氛下搅拌过夜。滤出Pd/C，并用EtOAc洗涤。对滤液进 行减压浓缩，并且残余物通过硅胶色谱(用50％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得 到标题化合物(267mg,97％)，其为白色固体。MS 276(MH+)。
方法B：在0℃和氮气下向3-羟基-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺(20.2g, 0.127mol)(实施例215d)的无水THF(500mL)溶液中分小份小心地加入 NaH(浓度为60％的矿物油溶液,7.64g,0.191mol)。然后，使反应混合物温热 至室温，并在氮气下搅拌1小时。在室温向此溶液中缓慢加入2-氨基-6-氟 苯甲腈(17.3g,0.127mol)的THF(100mL)溶液，使反应混合物在氮气下回流过 夜，然后冷却下来至室温，用盐水淬灭，并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机 层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发，并使残余物在EtOAc/己烷中结晶， 得到所述化合物，其为白色固体(16.5g,48％)。MS 276(MH+)。
实施例215c：3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺
在0℃和氮气下向3-羟基-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺(1.59g, 10.0mmol)(实施例215d)的无水THF(30mL)溶液中小心地分小份加入NaH(浓 度为60％的矿物油溶液,400mg,10.0mmol)。将反应混合物在0℃和氮气下搅 拌2小时。向此溶液中加入2,6-二硝基苯甲腈(1.93,10.0mmol)，并将反应溶 液在0℃至室温和氮气下搅拌过夜。反应混合物用盐水淬灭，并用EtOAc(3×) 萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，残余物通过硅胶色谱(用60％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到标题化合物，其为淡黄色 固体(2.21g,72％)。MS 306(MH+)。
实施例215d：3-羟基-2,2-二甲基-N-丙基丙酰胺
方法A：在微波中将3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.64g,20mmol)和正丙 基胺(1.81g,30mmol)的溶液在190℃加热10小时。真空除去过量的胺，得到 标题化合物，其为无色油状物(3.18g,100％)。MS 160(MH+)。
方法B：在室温和氮气下向3-羟基-2,2-二甲基丙酸(20.0g,0.169mol)、 丙基胺(15.3mL,0.186mol)和HOBt(25.1g,0.186mol)的无水二氯甲烷(500mL) 溶液中加入EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)(35.6g, 0.186mmol)。然后，将反应混合物在室温和氮气下搅拌过夜。反应混合物用 盐水淬灭，并用EtOAc(8×)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3溶液、稀HCl 和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物，其为无 色油状物(19.2g,71％)。MS 160(MH+)。
实施例216：N-(1-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure BDA0001326697670003551
如实施例215中那样从N-(1-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙 -2-基)苯甲酰胺(实施例216a)来制备，收率为93％，其为白色固体。M.p.： 235-236℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.47(s,6H),4.38(s,2H),6.61(d, J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.51(m,4H),7.75(d,J＝7.6Hz,2H), 7.90(s,1H),8.17(s,1H),8.47(s,1H),10.97(s,1H)。MS 389(MH+)。
实施例216a：N-(1-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲 酰胺
如实施例215a中那样从N-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯 甲酰胺(实施例216b)来制备，收率为98％，其为白色固体。MS 389(MH+)。
实施例216b：N-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺
如实施例215b(方法A)中那样从N-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙 -2-基)苯甲酰胺(实施例216c)来制备，收率为96％，其为白色固体。MS 310(MH+)。
实施例216c：N-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺
如实施例215c中那样从N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺(Boyd,R.N.；Hansen,R.H.J.Am.Chem.Soc.1953,75,5896)和2,6-二硝基苯甲腈来制备， 收率为91％，其为淡黄色固体。MS 340(MH+)。
实施例217：5-(新戊基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化 物
Figure BDA0001326697670003561
如实施例215中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(新戊基氧基)苯甲腈(实施例 217a)来制备，收率为73％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.01(s,9H),3.86(s,2H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t, J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),8.49(s,1H),10.99(s,1H)。MS 284(MH+)。
实施例217a：2-氨磺酰基氨基-6-(新戊基氧基)苯甲腈
如实施例215a中那样从2-氨基-6-(新戊基氧基)苯甲腈(实施例217b)来 制备，收率为92％。MS 284(MH+)。
实施例217b：2-氨基-6-(新戊基氧基)苯甲腈
如实施例215b(方法A)中那样从2-(新戊基氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例 217c)来制备，收率为96％。MS 205(MH+)。
实施例217c：2-(新戊基氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从2,2-二甲基丙-1-醇和2,6-二硝基苯甲腈来制备， 收率为80％。MS 235(MH+)。
实施例218：3-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-N-(2-(苄基氧基)乙基)-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0001326697670003571
如实施例215中那样从3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-(苄基氧 基)乙基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例218a)来制备，收率为92％，其为白色固 体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(s,6H),3.26(q,J＝5.8Hz,2H),3.41(t, J＝5.8Hz,2H),4.07(s,2H),4.36(s,2H),6.60(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(d,J＝7.6Hz, 1H),7.19-7.28(m,4H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.91(s,1H),7.97(t,J＝5.8Hz,1H), 8.34(s,1H),10.93(s,1H)。MS 447(MH+)。
实施例218a：3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-(苄基氧基)乙 基)-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例215a中那样从3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-(苄基氧基)乙 基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例218b)来制备，收率为100％。MS 447(MH+)。
实施例218b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-(苄基氧基)乙基)-2,2-二甲 基-丙酰胺
如实施例215b(方法B)中那样从N-(2-(苄基氧基)乙基)-3-羟基-2,2-二甲 基丙酰胺(实施例218c)和2-氨基-6-氟苯甲腈来制备，收率为82％。MS 368(MH+)。
实施例218c：N-(2-(苄基氧基)乙基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺
在室温和氮气下向3-羟基-2,2-二甲基丙酸(2.36g,20mmol)、2-(苄基氧基) 乙胺(3.02g,20mmol)和HOBt(1-羟基苯并三唑)(2.71g,20mmol)的无水二氯甲 烷(100mL)溶液中加入EDCI(3.82g,20mmol)。然后，将反应混合物在室温和 氮气下搅拌过夜。反应混合物用盐水淬灭，并用EtOAc(3×)萃取。合并的有 机层用饱和NaHCO3溶液、稀HCl和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶 剂后，残余物通过硅胶色谱(用40％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到标题化合 物，其为无色油状物(4.89g)，收率为97％。MS 252(MH+)。
实施例219：3-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-N-(2-羟基乙基)-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0001326697670003581
向3-(4-氨基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物-5-基氧基)-N-(2-(苄基氧基)乙基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例218,112mg,0.25mmol在 EtOAc/EtOH/THF(1:1:1,20.0mL)中的溶液中加入10％Pd/C(50mg)。将混悬液 在室温和H2气氛下搅拌2小时。滤出Pd/C，并用MeOH洗涤。对滤液进行 减压浓缩，并且残余物通过在EtOH中重结晶来纯化，得到标题化合物，其 为白色固体(81mg)，收率为90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22(s,6H),3.11(q,J＝6.0Hz,2H),3.35(q,J＝6.0Hz,2H),4.05(s,2H),4.61(t,J＝6.0Hz,1H), 6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.78(t, J＝6.0Hz,1H),7.93(s,1H),8.29(s,1H),10.93(s,1H)。MS 357(MH+)。
实施例220：3-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-N-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0001326697670003582
如实施例215中那样从3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(4-甲氧基 苄基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例220a)来制备，收率为92％，其为白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25(s,6H),3.66(s,3H),4.12(s,2H),4.21(d, J＝5.6Hz,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,2H), 7.06(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),8.31(s,1H),8.35(t, J＝5.6Hz,1H),10.95(s,1H)。MS 433(MH+)。
实施例220a：3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)-2,2- 二甲基丙酰胺
如实施例215a中那样从3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(4-甲氧基苄 基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例220b)来制备，收率为100％。MS 433(MH+)。
实施例220b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基- 丙酰胺
在0℃向3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基-丙酰胺(1.15g,3.0mmol)(实施例220c)的二甘醇二甲醚(diglyme)(30mL)溶液中滴加 SnCl2·2H2O(2.03g,9.0mmol)的浓HCl(15mL)溶液。然后，将反应混合物在0℃ 再搅拌1小时。反应溶液在0℃用2N NaOH中和，并用EtOAc(2×)萃取。合 并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，残余物通过硅胶色 谱(用50％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0.91g)， 收率为86％。MS 354(MH+)。
实施例220c：3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基- 丙酰胺
如实施例215c中那样从3-羟基-N-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基丙酰胺(实 施例220d)和2,6-二硝基苯甲腈来制备，收率为95％，其为淡黄色固体。MS 384(MH+)。
实施例220d：3-羟基-N-(4-甲氧基苄基)-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例4c中那样从3-羟基-2,2-二甲基丙酸和4-甲氧基苄基胺来制备， 收率为97％，其为白色固体。MS 238(MH+)。
实施例221：3-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-N,2,2-三甲基丙酰胺
Figure BDA0001326697670003591
如实施例215中那样从3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N,2,2-三甲基 丙酰胺(实施例221a)来制备，收率为62％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.21(s,6H),2.58(d,J＝1.2Hz,3H),4.05(s,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H), 6.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.80(q,J＝1.2Hz,1H),7.96(s,1H), 8.33(s,1H),10.93(s,1H)。MS327(MH+)。
实施例221a：3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N,2,2-三甲基丙酰胺
如实施例215a中那样从3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N,2,2-三甲基丙酰胺 (实施例221b)来制备，收率为69％。MS 327(MH+)。
实施例221b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N,2,2-三甲基丙酰胺
如实施例215b(方法A)中那样从3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N,2,2-三甲基 丙酰胺(实施例221c)来制备，收率为95％，其为白色固体。MS 248(MH+)。
实施例221c：3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N,2,2-三甲基丙酰胺
如实施例215c中那样从3-羟基-N,2,2-三甲基丙酰胺(实施例221d)和2,6- 二硝基苯甲腈来制备，收率为77％，其为淡黄色固体。MS 378(MH+)。
实施例221d：3-羟基-N,2,2-三甲基丙酰胺
如实施例215d中那样从3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯和甲基胺来制备， 收率为51％。MS 132(MH+)。
实施例222：3-(4-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基氧基)-2,2-二甲基-N- 丙基丙酰胺
Figure BDA0001326697670003601
将N-(2-氰基-3-(2,2-二甲基-3-氧代-3-(丙基氨基)丙氧基)-苯基氨甲酰基) 苯甲酰胺(实施例222a)(141mg,0.3mmol)和NaOH(2N,0.3mL)的EtOH(5mL) 溶液在100℃和氮气下搅拌2小时。冷却至室温后，对澄清的反应溶液进行 过滤，并且滤液在0℃和剧烈搅拌下小心地用10％AcOH中和。过滤收集所 得到的沉淀物，先后用水和20％EtOH水溶液洗涤，得到最终产物(81mg)， 收率为76％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.73(t,J＝7.4Hz, 3H),1.21(s,6H),1.33-1.41(m,2H),3.01(q,J＝7.4Hz,2H),4.08(s,2H),6.64(d, J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.79(t, J＝7.4Hz,1H),7.84(s,1H),10.60(s,1H)。MS 319(MH+)。
实施例222a：N-(2-氰基-3-(2,2-二甲基-3-氧代-3-(丙基氨基)丙氧基)苯基 -氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例146a中那样从3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基-N-丙基- 丙酰胺(实施例215b,方法A)和异氰酸苯甲酰酯来制备，收率为85％，其为 白色固体。MS 423(MH+)。
实施例223：4-氨基-5-(新戊基氧基)喹唑啉-2(1H)-酮
Figure BDA0001326697670003611
如实施例222中那样从N-(2-氰基-3-(新戊基氧基)苯基氨甲酰基)苯甲酰 胺(实施例223a)来制备，收率为90％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.03(s,9H),3.90(s,2H),5.96(s,2H),6.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.30(d, J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),11.22(s,1H)。MS 248(MH+)。
实施例223a：N-(2-氰基-3-(新戊基氧基)苯基氨甲酰基)苯甲酰胺
如实施例146a中那样从2-氨基-6-(新戊基氧基)-苯甲腈(实施例217b)和 异氰酸苯甲酰酯来制备，收率为96％，其为白色固体。MS 352(MH+)。
实施例224：5-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003612
如实施例215中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲 腈(实施例224a)来制备，收率为52％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.16(s,6H),1.98(t,J＝6.2Hz,2H),3.09(s,3H),4.18(t,J＝6.2Hz,2H), 8.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),8.25(s,1H), 8.30(s,1H),10.89(s,1H)。MS 314(MH+)。
实施例224a：2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲腈
如实施例215a中那样从2-氨基-6-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲腈(实施 例224b)来制备，收率为95％。MS 314(MH+)。
实施例224b：2-氨基-6-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯甲腈
如实施例215b(方法A)中那样从2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-6-硝基苯甲 腈(实施例224c)来制备，收率为62％。MS 235(MH+)。
实施例224c：2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇和2,6-二硝基苯甲腈来 制备，收率为52％。MS 265(MH+)。
实施例225：3-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-N-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0001326697670003621
如实施例215中那样从3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基 乙基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例225a)来制备，收率为12％，其为白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.21(s,6H),3.13(s,3H),3.17-3.22(m,2H), 3.28(t,J＝6.0Hz,2H),4.07(s,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H), 7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.91(t,J＝5.6Hz,1H),8.33(s,1H),10.92(s, 1H)。MS 371(MH+)。
实施例225a：3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2,2- 二甲基丙酰胺
如实施例215a中那样从3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙 基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例225b)来制备，收率为41％。MS 371(MH+)。
实施例225b：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基- 丙酰胺
如实施例215b(方法A)中那样从3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-(2-甲氧基 乙基)-2,2-二甲基丙酰胺(实施例225c)来制备，收率为91％。MS 292(MH+)。
实施例225c：3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基- 丙酰胺
如实施例215c中那样从3-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基丙酰胺(实 施例225d)和2,6-二硝基苯甲腈来制备，收率为55％。MS 322(MH+)。
实施例225d：3-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例215d(方法A)中那样从3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯和2-甲氧基 乙胺来制备，收率为100％。MS 176(MH+)。
实施例226：N-(3-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-2,2-二甲基丙基)丙酰胺
Figure BDA0001326697670003631
如实施例215a中那样从N-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基) 丙酰胺(实施例226a)和氨磺酰氯来制备，收率为17％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.93-0.96(m,9H),2.06-2.11(m,2H),3.07(d, J＝6.0Hz,2H),3.74(s,2H),6.58(t,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(t, J＝8.4Hz,1H),7.93-7.98(m,2H),8.35(brs,1H),10.91(brs,1H)。MS 355(MH+)。
实施例226a：N-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)丙酰胺
如实施例215b(方法A)中那样从N-(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基 丙基)丙酰胺(实施例226b)来制备，收率为100％。MS 276(MH+)。
实施例226b：N-(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)丙酰胺
如实施例215c中那样从N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)丙酰胺(实施例226c) 和2,6-二硝基苯甲腈来制备，收率为68％。MS 306(MH+)。
实施例226c：N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)丙酰胺
按照文献(Boyd,R.N.；Hansen,R.H.J.Am.Chem.Soc.1953,75,5896)从 3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇和丙酰氯来制备，收率为84％，其为白色固体。 MS 160(MH+)。
实施例227：1-(3-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-2,2-二甲基丙基)-3-乙基脲
Figure BDA0001326697670003632
如实施例215中那样从1-(3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基 丙基)-3-乙基脲(实施例227a)来制备，收率为55％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.88-0.96(m,9H),2.90-2.97(m,2H),3.01(d, J＝6.4Hz,2H),3.72(s,2H),5.75(t,J＝5.6Hz,1H),6.07(t,J＝6.4Hz,1H),6.56(d, J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),8.05(brs,1H), 8.25(brs,1H),10.89(s,1H)。MS 370(MH+)。
实施例227a：1-(3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3- 乙基脲
如实施例215a中那样从1-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3- 乙基脲(实施例227b)来制备，收率为100％。MS 370(MH+)。
实施例227b：1-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-乙基脲
如实施例215b(方法A)中那样从1-(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基 丙基)-3-乙基脲(实施例227c)来制备，收率为90％。MS 291(MH+)。
实施例227c：1-(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-乙基脲
如实施例215c中那样从1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)脲(实施例 227d)和2,6-二硝基苯甲腈来制备，收率为47％。MS 321(MH+)。
实施例227d：1-乙基-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)脲
在室温和氮气下向3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇(1.03g,10mmol)的无水1,4- 二氧杂环己烷(20mL)溶液中滴加异氰酸乙酯(0.71g,10mmol)。然后，将反应 混合物在室温和氮气下搅拌过夜。减压除去溶剂，得到标题化合物，其为无 色油状物(1.74g,100％)。MS 175(MH+)。
实施例228：3-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-N-丁基-2,2-二甲基丙酰胺
Figure BDA0001326697670003641
如实施例215和1a中那样从3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-丁基-2,2-二甲 基丙酰胺(实施例228a)和氨磺酰氯来制备，收率为14％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.78(t,J＝7.2Hz,3H),1.14-1.22(m,8H), 1.33-1.37(m,2H),3.02-3.07(m,2H),4.07(s,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d, J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.80(t,J＝5.6Hz,1H),7.91(s,1H),8.33(s, 1H),10.92(s,1H)。MS 369(MH+)。
实施例228a：3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-N-丁基-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例215b(方法A)中那样从N-丁基-3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2- 二甲基丙酰胺(实施例228b)来制备，收率为89％。MS 290(MH+)。
实施例228b：N-丁基-3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例215c中那样从N-丁基-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(实施例228c) 和2,6-二硝基苯甲腈来制备，收率为66％。MS 320(MH+)。
实施例228c：N-丁基-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺
如实施例215d(方法A)中那样从3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯和正丁基胺 来制备，收率为100％。MS 174(MH+)。
实施例229：N-(1-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺
Figure BDA0001326697670003651
如实施例215中那样从N-(1-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙 -2-基)丁酰胺(实施例229a)和氢氧化钠来制备，收率为54％，其为白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.78(t,J＝7.2Hz,3H),1.32(s,6H),1.43-1.44(m, 2H),2.00(t,J＝7.2Hz,2H),4.24(s,2H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz, 1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.82(s,1H),8.42(s,1H),10.97(s,1H)。 MS 355(MH+)。
实施例229a：N-(1-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-丁 酰胺
如实施例215a中那样从N-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)丁 酰胺(实施例229b)和氨磺酰氯来制备，收率为100％。MS 355(MH+)。
实施例229b：N-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺
如实施例215b(方法A)中那样从N-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙 -2-基)丁酰胺(实施例229c)来制备，收率为100％。MS 276(MH+)。
实施例229c：N-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)丁酰胺
如实施例215c中那样从N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)丁酰胺(实施例229d) 和2,6-二硝基苯甲腈来制备，收率为72％。MS 306(MH+)。
实施例229d：N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)丁酰胺
按照文献(Boyd,R.N.；Hansen,R.H.J.Am.Chem.Soc.1953,75,5896)从 2-氨基-2-甲基丙-1-醇和丁酰氯来制备，收率为32％。MS 160(MH+)。
实施例230：1-(1-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲
Figure BDA0001326697670003661
如实施例215中那样从1-(1-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙 -2-基)-3-乙基脲(实施例230a)来制备，收率为37％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.92(t,J＝7.2Hz,3H),1.27(s,6H),2.90-2.93(m,2H), 4.21(s,2H),5.63(t,J＝5.2Hz,1H),5.95(s,1H),6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d, J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),7.94(s,1H),8.34(s,1H),10.94(s,1H)。MS 356(MH+)。
实施例230a：1-(1-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙 基脲
如实施例215a中那样从1-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3- 乙基脲(实施例230b)和氨磺酰氯来制备，收率为100％。MS 356(MH+)。
实施例230b：1-(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲
如实施例215b(方法A)中那样从1-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙 -2-基)-3-乙基脲(实施例230c)来制备，收率为86％。MS 277(MH+)。
实施例230c：1-(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙-2-基)-3-乙基脲
如实施例215c中那样从1-乙基-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲(实施例 230d)和2,6-二硝基苯甲腈来制备，收率为65％。MS 307(MH+)。
实施例230d：1-乙基-3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)脲
如实施例227d中那样从2-氨基-2-甲基丙-1-醇和异氰酸乙酯来制备，收 率为94％。MS 161(MH+)。
实施例231：4-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-2-甲基丁-2-醇
Figure BDA0001326697670003671
如实施例215中那样从乙酸(4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)-2-甲基 丁-2-基)酯(实施例231a)来制备，收率为20％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15(s,6H),1.89(t,J＝6.4Hz,2H),4.22(t,J＝6.4Hz, 2H),4.62(s,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝8.4Hz, 1H),8.22(s,1H),8.30(s,1H),10.87(s,1H)。MS 300(MH+)。
实施例231a：乙酸(4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)-2-甲基丁-2-基) 酯
如实施例215a中那样从乙酸(4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丁-2-基) 酯(实施例231b)和氨磺酰氯来制备，收率为100％。MS 342(MH+)。
实施例231b：乙酸(4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丁-2-基)酯
如实施例215b(方法A)中那样从乙酸(4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基 丁-2-基)酯(实施例231c)来制备。MS 263(MH+)。
实施例231c：乙酸(4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丁-2-基)酯
在0℃和氮气下向2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例 231d)(250mg,1mmol)、三乙胺(3当量)和DMAP(0.1当量)的无水二氯甲烷 (20mL)溶液中滴加乙酰氯(1.5当量)。然后，将反应混合物在0℃至室温搅拌 过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶 剂后，残余物通过硅胶色谱(用20％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到标题化合 物(137mg,47％)。MS 293(MH+)。
实施例231d：2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从3-甲基丁-1,3-二醇和2,6-二硝基苯甲腈来制备， 收率为81％。MS 251(MH+)。
实施例232：2-((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基) 甲基)-2-乙基丁-1-醇
Figure BDA0001326697670003681
如实施例215中那样从乙酸(2-乙基-2-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基) 甲基)丁基)酯(实施例232a)来制备，收率为20％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.73-0.80(m,6H),1.21-1.37(m,4H),3.31-3.33(m, 2H),3.89(s,2H),4.92(brs,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H), 7.40(t,J＝8.4Hz,1H),8.16(brs,2H),10.91(brs,1H)。MS 328(MH+)。
实施例232a：乙酸(2-((2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)甲基)-2-乙基丁 基)酯
如实施例215a中那样从乙酸(2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-2-乙基丁 基)酯(实施例232b)和氨磺酰氯来制备，收率为90％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.80(t,J＝7.6Hz,6H),1.37-1.43(m,4H),1.98(s,3H),3.87(s,2H), 3.96(s,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(s,2H),7.54(t, J＝8.4Hz,1H),9.46(s,1H)。
实施例232b：乙酸(2-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-2-乙基丁基)酯
如实施例215b(方法A)中那样从乙酸(2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-2- 乙基丁基)酯(实施例232c)来制备，收率为91％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.79(t,J＝7.6Hz,6H),1.34-1.41(m,4H),1.97(s,3H),3.76(s,2H), 3.94(s,2H),5.97(s,2H),6.21(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(t, J＝8.0Hz,1H)。MS 291(MH+)。
实施例232c：乙酸(2-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-2-乙基丁基)酯
如实施例231c中那样从2-(2-乙基-2-(羟基甲基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈 (实施例232d)和乙酰氯来制备，收率为82％。MS 321(MH+)。
实施例232d：2-(2-乙基-2-(羟基甲基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从2,2-二乙基丙-1,3-二醇和2,6-二硝基苯甲腈来制 备，收率为86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.80(t,J＝7.6Hz,6H),1.34(q, J＝7.6Hz,4H),3.33(d,J＝5.6Hz,2H),3.96(s,2H),4.57(t,J＝5.2Hz,1H), 7.74-7.76(m,1H),7.84-7.90(m,2H)。
实施例233：3-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-2,2-二甲基丙-1-醇
Figure BDA0001326697670003691
如实施例215中那样从乙酸(3-(2-氰基-3-(氨磺酰基-氨基)苯氧基)-2,2- 二甲基丙基)酯(实施例233a)来制备，收率为30％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.94(s,6H),3.29-3.31(m,2H),3.88(s,2H),5.01(t, J＝4.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H), 8.14(s,1H),8.32(s,1H),10.92(s,1H)。MS 300(MH+)。
实施例233a：乙酸(3-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)-2,2-二甲基丙基) 酯
如实施例215a中那样从乙酸(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基) 酯(实施例233b)和氨磺酰氯来制备，收率为60％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.99(s,6H),1.98(s,3H),3.85(s,2H),3.91(s,2H),6.91(d,J＝8.4Hz, 1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),9.45(s,1H)。
实施例233b：乙酸(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)酯
如实施例215b(方法A)中那样从乙酸(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲 基丙基)酯(实施例233c)来制备，收率为77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.98(s,6H),2.00(s,3H),3.75(s,2H),3.90(s,2H),5.99(s,2H),6.17(d,J＝8.4Hz, 1H),6.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H)。
实施例233c：乙酸(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)酯
如实施例231c中那样从2-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-6-硝基苯甲腈(实 施例233d)和乙酰氯来制备，收率为66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.04(s,6H),2.00(s,3H),3.95(s,2H),4.02(s,2H),7.70-7.72(m,1H),7.85-7.92(m, 2H)。
实施例233d：2-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从2,2-二甲基丙-1,3-二醇和2,6-二硝基苯甲腈来制 备，收率为73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.94(s,6H),3.29-3.31(m,2H), 3.95(s,2H),4.69(t,J＝5.6Hz,1H),7.69-7.71(m,1H),7.84-7.90(m,2H)。
实施例234：N-(4-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)丁基)-乙酰胺
Figure BDA0001326697670003701
如实施例215中那样从N-(4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)丁基)乙 酰胺(实施例234a)来制备，收率为30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.48-1.51(m,2H),1.77-1.81(m,5H),3.03-3.08(m,2H),4.14(t,J＝6.0Hz,2H), 6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),7.78(s,1H). 7.84(brs,1H),8.32(s,1H),10.93(s,1H)。MS 327(MH+)。
实施例234a：N-(4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)丁基)乙酰胺
如实施例215a中那样从N-(4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丁基)乙酰胺(实施 例234b)和氨磺酰氯来制备，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.51-1.54(m,2H),1.70-1.73(m,2H),1.77(s,3H),3.04-3.09(m,2H),4.09(t, J＝6.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(s,2H),7.54(t, J＝8.0Hz,1H),7.85(brs,1H),9.42(s,1H)。
实施例234b：N-(4-(3-氨基-2-氰基苯氧基)丁基)乙酰胺
如实施例215b(方法A)中那样从N-(4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)丁基)乙酰 胺(实施例234c)来制备，收率为85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.49-1.54(m,2H),1.66-1.70(m,2H),1.77(s,3H),3.03-3.08(m,2H),3.97(t, J＝6.8Hz,2H),5.95(s,2H),6.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(t, J＝8.4Hz,1H),7.83(brs,1H)。
实施例234c：N-(4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)丁基)乙酰胺
在0℃和氮气下向2-(4-氨基丁氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例234d)(235mg,1.0mmol)、三乙胺(3当量)和DMAP(0.1当量)的无水二氯甲烷(20mL)溶液中 滴加乙酰氯(1.5当量)。然后，将反应混合物在0℃至室温搅拌过夜。反应混 合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，残余物 通过硅胶色谱(用50％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到标题化合物(158mg, 57％)。MS 278(MH+)。
实施例234d：2-(4-氨基丁氧基)-6-硝基苯甲腈
将4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯(实施例234e)(671mg, 2mmol)在DCM(二氯甲烷)/TFA(三氟乙酸)(1:1,20mL)中的溶液在室温搅拌2 小时。真空除去溶剂，得到标题化合物(698mg,100％)。MS 236(MH+)。
实施例234e：4-(2-氰基-3-硝基苯氧基)丁基氨基甲酸叔丁酯
如实施例215c中那样从4-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯和2,6-二硝基苯甲 腈来制备，收率为7％，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(s, 9H),1.52-1.55(m,2H),1.72-1.76(m,2H),2.94-2.99(m,2H),4.24(t,J＝6.8Hz, 2H),6.86(brs,1H),7.69-7.72(m,1H),7.85-7.90(m,2H)。
实施例235：氨基磺酸(4-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5- 基氧基)丁基)酯
Figure BDA0001326697670003711
如实施例215中那样从氨基磺酸(4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)丁 基)酯(实施例235a)来制备，收率为31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.74-1.79(m,2H),1.85-1.91(m,2H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),4.18(t,J＝6.8Hz,2H), 6.58-6.60(m,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.42-7.46(m,3H),7.79(s,1H),8.32(s, 1H),10.93(s,1H)。MS 365(MH+)。
实施例235a：氨基磺酸(4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)丁基)酯
如实施例215a中那样从2-氨基-6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧 基)苯甲腈(实施例235b)和氨磺酰氯来制备，收率为63％。MS 382(M++H2O)。
实施例235b：2-氨基-6-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基)苯甲腈
如实施例215b(方法A)中那样从2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧 基)-6-硝基苯甲腈(实施例235c)来制备，收率为76％。MS 321(MH+)。
实施例235c：2-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从4-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)丁-1-醇和2,6- 二硝基苯甲腈来制备，收率为25％，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.01(s,6H),0.81-0.83(m,9H),1.61-1.66(m,2H),1.76-1.81(m,2H), 3.63(t,J＝6.8Hz,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),7.68-7.70(m,1H),7.84-7.89(m,2H)。
实施例236：4-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)- 丁-1-醇
Figure BDA0001326697670003721
如实施例215中那样从氨基磺酸(4-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)丁 基)酯(实施例235a)来制备，收率为2％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 1.69-1.73(m,2H),1.95-1.99(m,2H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H), 6.61-6.63(m,1H),6.75-6.77(m,1H),7.45(m,J＝8.0Hz,1H)。MS 286(MH+)。
实施例237：3-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)-2-甲基丙-1-醇
Figure BDA0001326697670003722
如实施例215中那样从乙酸(3-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)-2-甲基 丙基)酯(实施例237a)来制备，收率为41％，其为白色固体。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.94(d,J＝6.4Hz,3H),2.09-2.13(m,1H),3.36-3.42(m,1H), 3.46-3.50(m,1H),4.05(d,J＝6.4Hz,2H),4.84(t,J＝5.6Hz,1H),6.57(d,J＝7.6Hz, 1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),8.05(brs,1H),8.24(brs,1H), 10.91(s,1H)。MS 286(MH+)。
实施例237a：乙酸(3-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)-2-甲基丙基)酯
如实施例215a中那样从乙酸(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙基)酯 (实施例237b)和氨磺酰氯来制备，收率为78％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.02(d,J＝6.8Hz,3H),2.01(s,3H),2.23-2.27(m,1H),3.99-4.07(m,4H),6.94(d, J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(s,2H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),9.47(s, 1H)。
实施例237b：乙酸(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2-甲基丙基)酯
如实施例215b(方法A)中那样从乙酸(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基 丙基)酯(实施例237c)来制备，收率为73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.99(d,J＝7.2Hz,3H),2.00(s,3H),2.19-2.24(m,1H),3.91(d,J＝5.2Hz,2H), 3.97-4.06(m,2H),5.98(s,2H),6.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.32(d,J＝8.4Hz,1H), 7.16(t,J＝8.0Hz,1H)。
实施例237c：乙酸(3-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2-甲基丙基)酯
如实施例231c中那样从2-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例 237d)和乙酰氯来制备，收率为41％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.04(d, J＝6.8Hz,3H),2.00(s,3H),2.28-2.33(m,1H),4.05-4.08(m,2H),4.18(d,J＝6.0Hz, 2H),7.71-7.73(m,1H),7.86-7.92(m,2H)。
实施例237d：2-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从2-甲基丙-1,3-二醇和2,6-二硝基苯甲腈来制备， 收率为37％。MS 237(MH+)。
实施例238：3-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基) 丙-1-醇
Figure BDA0001326697670003731
如实施例215中那样从氨基磺酸(3-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)丙 基)酯(实施例238a)来制备，收率为6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.92-1.97(m,2H),3.55-3.59(m,2H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),4.79(t,J＝4.8Hz,1H), 6.57-6.59(m,1H),6.71-6.73(m,1H),7.43(t,J＝8.4Hz,1H),8.12(brs,1H), 8.28(brs,1H),10.90(s,1H)。MS 272(MH+)。
实施例238a：氨基磺酸(3-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)丙基)酯
如实施例215a中那样从2-氨基-6-(3-羟基丙氧基)苯甲腈(实施例238b) 和氨磺酰氯来制备，收率为30％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.11-2.14(m, 2H),4.16-4.21(m,4H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(s,2H), 7.49(s,2H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),9.46(s,1H)。
实施例238b：2-氨基-6-(3-羟基丙氧基)苯甲腈
如实施例215b(方法A)中那样从2-(3-羟基丙氧基)-6-硝基苯甲腈(实施 例238c)来制备，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.79-1.85(m, 2H),3.52-3.56(m,2H),4.04(t,J＝6.4Hz,2H),4.54(t,J＝5.2Hz,1H),5.93(s,2H), 6.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H)。
实施例238c：2-(3-羟基丙氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从丙-1,3-二醇和2,6-二硝基苯甲腈来制备，收率 为61％，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89-1.93(m,2H), 3.56-3.61(m,2H),4.30(t,J＝6.4Hz,2H),4.61(t,J＝5.2Hz,1H),7.71-7.74(m,1H), 7.85-7.91(m,2H)。
实施例239：5-(丁基硫基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003741
如实施例215中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(丁基硫基)苯甲腈(实施例 239a)来制备，收率为12％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.85(t,J＝7.6Hz,3H),1.34-1.41(m,2H),1.49-1.56(m,2H),2.97(t,J＝7.2Hz,2H), 6.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),8.12(brs,2H), 11.02(brs,1H)。MS 286(MH+)。
实施例239a：2-氨磺酰基氨基-6-(丁基硫基)苯甲腈
如实施例215a中那样从2-氨基-6-(丁基硫基)苯甲腈(实施例239b)来制 备，收率为76％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J＝7.2Hz,3H), 1.36-1.45(m,2H),1.54-1.61(m,2H),3.07(t,J＝7.6Hz,2H),7.25-7.27(m,3H), 7.33-7.36(m,1H),7.57(t,J＝8.4Hz,1H),9.50(s,1H)。
实施例239b：2-氨基-6-(丁基硫基)苯甲腈
如实施例215b(方法A)中那样从2-硝基-6-(丁基硫基)苯甲腈(实施例 239c)来制备，收率为87％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J＝7.2Hz,3H), 1.42-1.52(m,2H),1.63-1.70(m,2H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H),4.43(brs,2H), 6.52-6.54(m,1H),6.67-6.69(m,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H)。
实施例239c：2-硝基-6-(丁基硫基)苯甲腈
如实施例215c中那样从丁-1-硫醇和2,6-二硝基苯甲腈来制备，收率为 90％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.97(t,J＝7.2Hz,3H),1.42-1.55(m,2H), 1.70-1.77(m,2H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),7.63-7.69(m,2H),7.99-8.01(m,1H)。
实施例240：氨基磺酸(6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5- 基氧基)己基)酯
Figure BDA0001326697670003751
如实施例215中那样从氨基磺酸(6-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)己 基)酯(实施例240a)来制备，收率为46％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.03-1.05(m,4H),1.28(m,2H),1.45(m,2H),3.64(t,J＝6.4Hz,2H),3.78(t, J＝6.4Hz,2H),6.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(s,2H),7.07(t, J＝7.6Hz,1H),7.44(s,1H),7.96(s,1H),10.56(s,1H)。MS 393(MH+)。
实施例240a：氨基磺酸(6-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)己基)酯
如实施例215a中那样从2-氨基-6-(6-羟基-己基氧基)苯甲腈(实施例 240b)和氨磺酰氯来制备，收率为20％。MS 393(MH+)。
实施例240b：2-氨基-6-(6-羟基己基氧基)苯甲腈
如实施例215b(方法A)中那样从2-(6-羟基己基氧基)-6-硝基苯甲腈(实 施例240c)来制备，收率为99％。MS 235(MH+)。
实施例240c：2-(6-羟基己基氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从己-1,6-二醇和2,6-二硝基苯甲腈来制备，收率 为88％，其为淡黄色固体。MS 265(MH+)。
实施例241：氨基磺酸(5-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5- 基氧基)戊基)酯
Figure BDA0001326697670003752
如实施例215中那样从氨基磺酸(5-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)-苯氧基) 戊基)酯(实施例241a)来制备，收率为44％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.09(m,2H),1.33(m,2H),1.47(m,2H),3.66(t,J＝6.6Hz,2H),3.79(t,J＝6.6Hz, 2H),6.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(s,2H),7.07(t,J＝8.0Hz, 1H),7.43(s,1H),7.95(s,1H),10.57(s,1H)。MS 379(MH+)。
实施例241a：氨基磺酸(5-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)戊基)酯
如实施例215a中那样从2-氨基-6-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊基 氧基)苯甲腈(实施例241b)和氨磺酰氯来制备，收率为26％。MS 379(MH+)。
实施例241b：2-氨基-6-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊基氧基)苯甲 腈
如实施例215b(方法A)中那样从2-(5-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)戊 基氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例241c)来制备，收率为93％。MS 335(MH+)。
实施例241c：2-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊基氧基)-6-硝基苯甲 腈
如实施例215c中那样从5-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)戊-1-醇和2,6- 二硝基苯甲腈来制备，其为淡黄色固体，收率为46％。MS 365(MH+)。
实施例242：5-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基) 戊-1-醇
Figure BDA0001326697670003761
如实施例215中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(5-羟基-戊基氧基)苯甲腈(实 施例242a)来制备，收率为32％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.39-1.49(m, 4H),1.77-1.84(m,2H),3.31-3.44(m,2H),4.14(t,J＝6.4Hz,2H),4.35(m,1H), 6.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.81(s,1H), 8.34(s,1H),10.93(s,1H)。MS 300(MH+)。
实施例242a：2-氨磺酰基氨基-6-(5-羟基戊基氧基)苯甲腈
如实施例215a中那样从2-氨基-6-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)戊基 氧基)苯甲腈(实施例241b)和氨磺酰氯来制备，收率为4％。MS 300(MH+)。
实施例243：1-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-2,2,4-三甲基戊-3-醇
Figure BDA0001326697670003762
如实施例215中那样从乙酸(1-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)-苯氧基)-2,2,4- 三甲基戊-3-基)酯(实施例243a)来制备，收率为35％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.76-0.78(d,3H),0.93(s,6H),1.05(s,3H), 1.86-1.89(m,1H),3.18-3.19(d,1H),3.73-3.75(d,1H),3.99-4.02(d,1H), 4.98-4.99(d,1H),6.57-6.59(d,J＝8Hz,1H),6.70-6.72(d,J＝8Hz,1H),7.43(t, J＝8Hz,1H),8.29(s,1H),8.43(s,1H),10.88(s,1H)。MS 342(MH+)。
实施例243a：乙酸(1-(2-氰基-3-(氨磺酰基氨基)苯氧基)-2,2,4-三甲基戊 -3-基)酯
如实施例215a中那样从乙酸(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2,4-三甲基戊 -3-基)酯(实施例243b)和氨磺酰氯来制备，收率为90％。MS 384(MH+)。
实施例243b：乙酸(1-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2,4-三甲基戊-3-基)酯
如实施例215b(方法A)中那样从乙酸(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2,4-三 甲基戊-3-基)酯(实施例243c)来制备，收率为83％。MS 305(MH+)。
实施例243c：乙酸(1-(2-氰基-3-硝基苯氧基)-2,2,4-三甲基戊-3-基)酯
如实施例231c中那样从2-(3-羟基-2,2,4-三甲基戊基氧基)-6-硝基苯甲腈 (实施例243d)和乙酰氯来制备，收率为50％。MS 335(MH+)。
实施例243d：2-(3-羟基-2,2,4-三甲基戊基氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从2,2,4-三甲基戊-1,3-二醇和2,6-二硝基苯甲腈来 制备，收率为90％。MS 293(MH+)。
实施例244：5-(4-(甲基硫基)丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2- 二氧化物
Figure BDA0001326697670003771
如实施例215中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(4-(甲基硫基)丁氧基)苯甲腈 (实施例244a)来制备，收率为79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.63-1.67(m, 2H),1.86-1.90(m,2H),2.02(s,3H),2.48-2.53(m,2H),4.16(t,2H),6.57-6.60(d, J＝8.4Hz,1H),6.72-6.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝8Hz,1H),7.80(s,1H),8.35(s, 1H),10.92(s,1H)。MS 316(MH+)。
实施例244a：2-氨磺酰基氨基-6-(4-(甲基硫基)丁氧基)苯甲腈
如实施例215a中那样从2-氨基-6-(4-(甲基硫基)-丁氧基)苯甲腈(实施例 244b)和氨磺酰氯来制备，收率为66％。MS 316(MH+)。
实施例244b：2-氨基-6-(4-(甲基硫基)丁氧基)苯甲腈
如实施例215b(方法A)中那样从2-(4-(甲基硫基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈 (实施例244c)来制备，收率为95％。MS 237(MH+)。
实施例244c：2-(4-(甲基硫基)丁氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从4-(甲基硫基)丁-1-醇和2,6-二硝基苯甲腈来制 备，收率为89％。MS 267(MH+)。
实施例245：5-(4-(甲基亚磺酰基)丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003781
在室温向5-(4-(甲基硫基)丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二 氧化物(实施例244)(79mg,0.25mmol)在DCM/CH3CO2H(20:1,20mL)中的溶 液中加入MCPBA(间氯过氧苯甲酸)(1.0当量)。然后，将反应混合物在室温 搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并且残余物通过硅胶色谱(用15％MeOH/二氯甲 烷洗脱)来纯化，得到标题化合物(74mg,90％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.77(m,2H),1.88-1.95(m,2H),2.50(s,3H),2.68-2.73(m,1H),2.77-2.83(m,1H),4.19(t,2H),6.58-6.60(d,J＝8.4Hz,1H), 6.73-6.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.33(s,1H), 10.92(s,1H)。MS332(MH+)。
实施例246：5-(4-(甲基磺酰基)丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003782
如实施例245中那样从5-(4-(甲基硫基)丁氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -4-胺-2,2-二氧化物(实施例244)通过与3当量MCPBA反应来制备，其为白 色固体，收率为88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.80-1.82(m,2H), 1.91-1.95(m,2H),2.93(s,3H),3.18(t,2H),4.18(t,2H),6.58-6.60(d,J＝8.4Hz,1H), 6.73-6.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.34(s,1H), 10.92(s,1H)。MS 348(MH+)。
实施例247：5-(3-(甲基硫基)丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2- 二氧化物
Figure BDA0001326697670003791
如实施例215中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(3-(甲基硫基)丙氧基)苯甲腈 (实施例247a)来制备，收率为69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.05(s,3H), 2.08(m,2H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),4.21(t,J＝6.4Hz,2H),6.59-6.61(d,J＝8.0Hz, 1H),673-6.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.33(s,1H), 10.93(s,1H)。MS 302(MH+)。
实施例247a：2-氨磺酰基氨基-6-(3-(甲基硫基)丙氧基)苯甲腈
如实施例215a中那样从2-氨基-6-(3-(甲基硫基)丙氧基)苯甲腈(实施例 247b)和氨磺酰氯来制备，收率为69％。MS 302(MH+)。
实施例247b：2-氨基-6-(3-(甲基硫基)丙氧基)苯甲腈
如实施例215b(方法A)中那样从2-(3-(甲基硫基)丙氧基)-6-硝基苯甲腈 (实施例247c)来制备，收率为98％。MS 223(MH+)。
实施例247c：2-(3-(甲基硫基)丙氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从3-(甲基硫基)丙-1-醇和2,6-二硝基苯甲腈来制 备，收率为89％。MS 253(MH+)。
实施例248：5-(3-(甲基亚磺酰基)丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003792
如实施例245中那样从5-(3-(甲基硫基)丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -4-胺-2,2-二氧化物(实施例247)通过与1.0当量MCPBA反应来制备，其为 白色固体，收率为90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.18-2.22(m,2H), 2.54(s,3H),2.75-2.78(m,1H),2.89-2.93(m,1H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H), 6.60-6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.73-6.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H), 7.83(s,1H),8.30(s,1H),10.92(s,1H)。MS 318(MH+)。
实施例249：5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003801
如实施例245中那样从5-(3-(甲基硫基)丙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪 -4-胺-2,2-二氧化物(实施例247)通过与3.0当量MCPBA反应来制备，收率 为87％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.24-2.27(m,2H), 3.00(s,3H),3.26(t,J＝7.6Hz,2H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H),6.60-6.62(d,J＝8.0Hz, 1H),6.72-6.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.31(s,1H), 10.93(s,1H)。MS 334(MH+)。
实施例250：5-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4- 胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003802
如实施例215中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基) 苯甲腈(实施例250a)来制备，收率为52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.05(t,J＝7.2Hz,3H),3.37-3.43(m,2H),3.47(t,2H),3.58(t,2H),3.81(t,2H), 4.26(t,2H),6.60-6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.73-6.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t, J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),8.32(s,1H),10.97(s,1H)。MS 330(MH+)。
实施例250a：2-氨磺酰基氨基-6-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)苯甲腈
如实施例215a中那样从2-氨基-6-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)苯甲腈 (实施例250b)和氨磺酰氯来制备，收率为69％。MS 330(MH+)。
实施例250b：2-氨基-6-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)苯甲腈
如实施例215b(方法A)中那样从2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-6-硝基 苯甲腈(实施例250c)来制备，收率为98％。MS 251(MH+)。
实施例250c：2-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和2,6-二硝基苯甲腈来 制备，收率为66％。MS 281(MH+)。
实施例251：5-(3-甲基环戊基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2- 二氧化物
Figure BDA0001326697670003811
如实施例215中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲基环戊基氧基)苯甲腈 (实施例251a)来制备，收率为45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97-1.04(m, 3H),1.28-1.37(m,2H),1.75-2.03(m,4H),2.31-2.38(m,1H),4.95-5.02(m,1H), 6.56-6.58(d,J＝7.6Hz,1H),6.67-6.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H), 7.69-7.72(m,1H),8.30-8.36(m,1H),10.92(s,1H)。MS 296(MH+)。
实施例251a：2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲基环戊基氧基)苯甲腈
如实施例215a中那样从2-氨基-6-(3-甲基环戊基氧基)苯甲腈(实施例 251b)和氨磺酰氯来制备，收率为52％。MS 296(MH+)。
实施例251b：2-氨基-6-(3-甲基环戊基氧基)苯甲腈
如实施例215b(方法A)中那样从2-(3-甲基环戊基氧基)-6-硝基苯甲腈 (实施例251c)来制备，收率为98％。MS 217(MH+)。
实施例251c：2-(3-甲基环戊基氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从3-甲基环戊醇和2,6-二硝基苯甲腈来制备，收 率为70％。MS 247(MH+)。
实施例252：1-(3-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧 基)-2,2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)脲
Figure BDA0001326697670003812
如实施例215中那样从1-(3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基 丙基)-3-(4-甲氧基苄基)脲(实施例252a)来制备，收率为77％，其为白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.92(s,6H),3.06(d,J＝6.4Hz,2H),3.32(s,2H), 3.67(s,3H),4.06(d,J＝6.0Hz,2H),6.29(t,J＝6.0Hz,2H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H), 6.71(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(t, J＝8.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.34(s,1H),10.90(s,1H)。MS 462(MH+)。
实施例252a：1-(3-(3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙 基)-3-(4-甲氧基苄基)脲
如实施例215a中那样从1-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙 基)-3-(4-甲氧基苄基)脲(实施例252b)和氨磺酰氯来制备，收率为100％。MS 462(MH+)。
实施例252b：1-(3-(3-氨基-2-氰基苯氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基 苄基)脲
如实施例215b(方法B)中那样从1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基 苄基)脲(实施例252c)和2-氨基-6-氟苯甲腈来制备，收率为60％。MS 383(MH+)。
实施例252c：1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-3-(4-甲氧基苄基)脲
如实施例227d中那样从3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇和异氰酸(4-甲氧基苄 基)酯来制备，收率为100％。MS 267(MH+)。
实施例253：5-(丙-1-炔基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003821
如实施例215中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(3-(三甲基甲硅烷基)丙-1-炔 基)苯甲腈(实施例253a)来制备，收率为10％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.28(s,2H),2.16(s,3H),6.99-7.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.21-7.23(d,J＝7.8Hz,1H), 7.45(t,J＝7.8Hz,1H)。MS236(MH+)。
实施例253a：2-氨磺酰基氨基-6-(3-(三甲基甲硅烷基)丙-1-炔基)苯甲腈
使2-氨基-6-(3-(三甲基甲硅烷基)丙-1-炔基)苯甲腈(实施例253b)(557mg,2.0mmol)和NH2SO2NH2(0.96g,10mmol)的无水1,4-二氧杂环己烷(50mL)溶液 在氮气下回流2天。减压蒸发溶剂，并且残余物通过硅胶色谱(用70％EtOAc/ 己烷洗脱)来纯化，得到标题化合物(31mg,5％)，其为白色固体。MS 308(MH+)。
实施例253b：2-氨基-6-(3-(三甲基甲硅烷基)丙-1-炔基)苯甲腈
在室温和氮气下向搅拌的三甲基(丙-2-炔基)甲硅烷(1.12g,10mmol)、2- 氨基-6-溴苯甲腈(Klaubert,D.H.；Sellstedt,J.H.；Guinosso,C.J.；Capetola,R. J.；Bell,S.C.J.Med.Chem.1981,24,742)(1.0g,5mmol)和CuI(0.01当量)的三 乙胺(50mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(0.1当量)。然后，使反应混合物在氮气下 回流过夜。蒸发溶剂，并将残余物与EtOAc/水一起研磨。分离有机层，用 盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，残余物通过硅胶色谱(用 15％EtOAc/己烷洗脱)来纯化，得到标题化合物(1.43g,63％)，其为液体。MS229(MH+)。
实施例254：5-((2-甲基环丙基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003831
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-((2-甲基环丙基)甲氧基)苯甲 腈(实施例254a)来制备，收率为68％(非对映异构体的混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.17-0.40(m,1H),0.54-0.58(m,1H),0.76-0.85(m, 1H),0.99-1.12(m,4H),3.96-4.33(m,2H),6.58-6.61(m,1H),6.67-6.77(m,1H), 7.41-7.47(m,1H),7.97(s,NH),8.38(s,NH),10.97(s,NH)。MS 282(MH+)。
实施例254a：2-氨磺酰基氨基-6-((2-甲基环丙基)甲氧基)苯甲腈
如实施例90a中那样从2-氨基-6-((2-甲基环丙基)甲氧基)苯甲腈(实施例 254b)来制备，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.34-0.36(m,1H), 0.51-0.53(m,1H),0.77-0.79(m,1H),0.95-0.97(m,1H),1.04-1.09(m,3H), 3.92-4.03(m,2H),6.86-6.88(bm(宽多重峰),1H),7.11-7.18(bm,3H), 7.48-7.52(bm,1H),9.53(bs,NH)。MS 282(MH+)。
实施例254b：2-氨基-6-((2-甲基环丙基)甲氧基)苯甲腈
在H-cube装置(H-cube apparatus)中对2-((2-甲基环丙基)甲氧基)-6-硝基 苯甲腈(实施例254c)(0.29g,1.25mmol)在EtOAc/EtOH 1:1(30mL)中的溶液进 行氢化(使用10％Pd/C作为催化剂)。蒸发溶液，得到2-氨基-6-((2-甲基环丙 基)甲氧基)苯甲腈(0.20g,79％)，其为黄色油状物。MS 203(MH+)。
实施例254c：2-((2-甲基环丙基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例166d中那样从(2-甲基环丙基)甲醇和2,6-二硝基苯甲腈来制 备，收率为81％。MS 233(MH+)。
实施例255：N5-异丁基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4,5-二胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003841
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(异丁基氨基)苯甲腈(实施例 255a)来制备，收率为23％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.95(d,J＝6.8Hz,6H), 1.88-1.95(m,1H),2.84(t,J＝6.8Hz,2H),5.87(t,J＝6.4Hz,NH),6.31(dd,J＝0.8Hz, J＝8.0Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,NH2),10.70(s, NH)。MS 269(MH+)。
实施例255a：2-氨磺酰基氨基-6-(异丁基氨基)苯甲腈
如实施例90a中那样从2-氨基-6-(异丁基氨基)苯甲腈(实施例255b)来制 备，其无需任何进一步纯化即用于接下来的步骤。MS 269(MH+)。
实施例255b：2-氨基-6-(异丁基氨基)苯甲腈
如实施例90b中那样从2-(异丁基氨基)-6-硝基苯甲腈(实施例255c)来制 备，收率为66％。MS 190(MH+)。
实施例255c：2-(异丁基氨基)-6-硝基苯甲腈
如实施例90c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和异丁基胺来制备，收率为 92％。MS220(MH+)。
实施例256：5-((1-甲基环丙基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003851
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-((1-甲基环丙基)甲氧基)苯甲 腈(实施例256a)来制备，收率为39％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.44-0.46(m,2H),0.59-0.62(m,2H),1.2(s,3H),3.96(s,2H),6.59(d,J＝8.4Hz, 1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.83(bs,NH),8.40(bs,NH), 9.45(bs,NH)。MS 282(MH+)。
实施例256a：2-氨磺酰基氨基-6-((1-甲基环丙基)甲氧基)苯甲腈
如实施例90a中那样从2-氨基-6-((1-甲基环丙基)甲氧基)苯甲腈(实施例 256b)来制备，收率为100％.。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.40-0.43(m,2H), 0.53-0.56(m,2H),1.20(s,3H),3.89(s,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.23(bs, NH2),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.4Hz,1H),9.45(bs,NH)。MS 282(MH+)。
实施例256b：2-氨基-6-((1-甲基环丙基)甲氧基)苯甲腈
如实施例254b中那样从2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(实施 例256c)来制备，收率为88％，其为黄色油状物。MS 203(MH+)。
实施例256c：2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例166d中那样从(1-甲基环丙基)甲醇和2,6-二硝基苯甲腈来制 备，收率为65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.44-0.46(m,2H),0.57-0.59(m, 2H),1.22(s,3H),4.06(s,2H),7.67(dd,J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.92(m, 2H)。
实施例257：1-(2-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0001326697670003852
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧 基)苯甲腈(实施例257a)来制备，收率为45％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.94(q,J＝7.2Hz,2H),2.26(t,J＝7.6Hz,2H),3.43(t,J＝7.2Hz,2H),3.68(t,J＝4.4Hz, 2H),4.23(t,J＝4.4Hz,2H),6.59(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(t, J＝8.4Hz,1H),7.82(bs,NH),8.21(bs,NH),10.98(bs,NH)。MS 325(MH+)。
实施例257a：2-氨磺酰基氨基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈
如实施例90a中那样从2-氨基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈 (实施例257b)来制备，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.94(q, J＝8.4Hz,2H),2.22(t,J＝8.4Hz,2H),3.50-3.58(m,4H),4.21(t,J＝4.8Hz,2H), 6.94(bs,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(bs,NH2),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),9.49(bs, NH)。MS 325(MH+)。
实施例257b：2-氨基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈
如实施例254b中那样从2-硝基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈 (实施例257c)(使用三氟乙醇/六氟异丙醇(1:1)作为溶剂)来制备，收率为 100％。MS 246(MH+)。
实施例257c：2-硝基-6-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯甲腈
如实施例166d中那样从1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮和2,6-二硝基苯甲 腈来制备，收率为74％。MS 276(MH+)。
实施例258：N5-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4,5-二胺-2,2- 二氧化物
Figure BDA0001326697670003861
如实施例90中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基丙基氨基)苯甲腈(实 施例258a)来制备，收率为69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.79-1.85(m, 2H),3.06(q,J＝6.8Hz,J＝6.8Hz,2H),3.22(s,3H),3.42(t,J＝6.0Hz,2H),5.94(t, J＝5.0Hz,NH),6.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H), 7.88(s,NH2),10.64(s,NH)。MS 285(MH+)。
实施例258a：2-氨磺酰基氨基-6-(3-甲氧基丙基氨基)苯甲腈
如实施例90a中那样从2-氨基-6-(3-甲氧基丙基氨基)苯甲腈来制备，收 率为65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.79(m,2H),3.19(q,J＝6.8Hz, J＝7.2Hz,2H),3.22(s,3H),3.39(t,J＝6.2Hz,2H),5.96(t,J＝5.6Hz,NH),6.47(d, J＝8.8Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,NH2),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),9.09(s, NH)。MS 285(MH+)。
实施例258b：2-氨基-6-(3-甲氧基丙基氨基)苯甲腈
向2-(3-甲氧基丙基氨基)-6-硝基苯甲腈(实施例258c)(0.58g,2.48mmol) 的EtOH(20mL)溶液中加入环己烯(1.26mL,12.4mmol)。然后，加入 10％Pd/C(1.32g)，并使反应混合物在100℃回流20分钟，冷却至室温，通过 硅藻土(Celite)过滤，所述硅藻土用EtOH(3×20mL)洗涤，并蒸发，得到2-氨 基-6-(3-甲氧基丙基氨基)苯甲腈(0.43g,84％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.71-1.77(m,2H),3.10(q,J＝6.8Hz,J＝6.8Hz,2H), 3.22(s,3H),3.37(t,J＝3.2Hz,2H),5.55(t,J＝5.2Hz,NH),5.63(s,NH2),5.79(d, J＝7.6Hz,1H),5.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H)。MS 206(MH+)。
实施例258c：2-(3-甲氧基丙基氨基)-6-硝基苯甲腈
如实施例90c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和3-甲氧基丙基胺来制备，收 率为83％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.76-1.81(m,2H),3.23(s,3H), 3.28-3.33(m,2H),3.40(t,J＝5.6Hz,2H),6.66(t,J＝4.8Hz,NH),7.30(d,J＝8.8Hz, 1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H)。
实施例259：N5-乙基-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4,5-二胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003871
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(乙基氨基)苯甲腈(实施例 259a)来制备，收率为57％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(t,J＝6.8Hz,3H), 2.99-3.06(m,2H),5.87(t,J＝5.2Hz,NH),6.30(d,J＝7.6Hz,1H),6.38(d,J＝7.6Hz, 1H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.90(s,NH2),10.68(s,NH)。MS 241(MH+)。
实施例259a：2-氨磺酰基氨基-6-(乙基氨基)苯甲腈
如实施例90a中那样从2-氨基-6-(乙基氨基)苯甲腈(实施例259b)来制 备，收率为47％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.14(t,J＝7.2Hz,3H), 3.15-3.22(m,2H),5.84(bs,NH),6.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H), 7.02(bs,NH2),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),9.14(bs,NH)。MS 241(MH+)。
实施例259b：2-氨基-6-(乙基氨基)苯甲腈
如实施例254b中那样从2-(乙基氨基)-6-硝基苯甲腈(实施例259c)(使用 三氟乙醇/六氟异丙醇(2:1)作为溶剂)来制备，收率为81％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.14(t,J＝7.2Hz,3H),3.15-3.22(m,2H),5.41(bt,J＝5.2Hz,NH), 5.64(s,NH2),5.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝8.4Hz,1H)。 MS 162(MH+)。
实施例259c：2-(乙基氨基)-6-硝基苯甲腈
如实施例90c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和2M乙基胺的THF溶液来制 备，收率为88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13(t,J＝7.6Hz,3H), 3.26-3.33(m,2H),6.59(bt(宽三重峰),J＝5.2Hz,NH),7.22(d,J＝9.2Hz,1H), 7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H)。MS 162(M-Et)。
实施例260：N5-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4,5-二胺 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003881
如实施例90中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(2-(苄基氧基)乙基氨基)苯甲腈 (实施例260a)来制备，收率为68％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25(q, J＝5.2Hz,J＝6.4Hz,2H),3.64(t,J＝5.6Hz,2H),4.49(s,2H),5.91(t,J＝5.2Hz,NH), 6.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.35(m, 5H),7.90(s,NH2),10.68(s,NH)。MS 347(MH+)。
实施例260a：2-氨磺酰基氨基-6-(2-(苄基氧基)乙基氨基)苯甲腈
如实施例90a中那样从2-氨基-6-(2-(苄基氧基)乙基氨基)苯甲腈(实施例 260b)来制备，收率为45％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.36(q,J＝5.2Hz, J＝5.6Hz,2H),3.57(t,J＝5.6Hz,2H),4.49(s,2H),5.76(t,J＝5.6Hz,NH),6.55(d, J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,NH2),7.25-7.32(m,6H),9.12(s, NH)。MS 347(MH+)。
实施例260b：2-氨基-6-(2-(苄基氧基)乙基氨基)苯甲腈
如实施例90b中那样从2-(2-(苄基氧基)乙基氨基)-6-硝基苯甲腈(实施例 260c)来制备，收率为100％，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.27(q,J＝5.2Hz,J＝6.0Hz,2H),3.56(t,J＝5.6Hz,2H),4.49(s,2H),5.34(t, J＝5.6Hz,NH),5.67(s,NH2),5.84(d,J＝8.0Hz,1H),5.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(t, J＝8.2Hz,1H),7.30-7.34(m,5H)。MS 268(MH+)。
实施例260c：2-(2-(苄基氧基)乙基氨基)-6-硝基苯甲腈
如实施例90c中那样从2-(苄基氧基)乙胺和2,6-二硝基苯甲腈来制备， 收率为77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.49(q,J＝5.2Hz,J＝5.6Hz,2H), 3.59(t,J＝5.6Hz,2H),4.49(s,2H),6.47(t,J＝5.8Hz,NH),7.23-7.31(m,6H), 7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例261：2-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氨基) 乙醇
Figure BDA0001326697670003891
向N5-(2-(苄基氧基)乙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4,5-二胺-2,2-二氧化物(实施例260)(0.10g,0.29mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入30mg 10％Pd/C， 配备上H2气球，并在室温搅拌24小时。反应混合物通过硅藻土过滤，所述 硅藻土用EtOH洗涤，对合并的有机相进行蒸发，并且残余物通过快速色谱 (使用DCM/MeOH(9:1)溶液作为洗脱剂)来纯化，得到2-(4-氨基-2,2-二氧代 -1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氨基)乙醇(64.8mg,87％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ3.11(q,J＝5.6Hz,J＝5.6Hz,2H),3.58-3.59(m,2H),4.84(bs,1H), 5.84(t,J＝5.2Hz,NH),6.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(t, J＝8.0Hz,1H),7.86(s,NH2),10.65(bs,NH)。MS 257(MH+)。
实施例262：3-((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基) 甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0001326697670003892
如实施例111中那样从3-((3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基 哌啶-1-甲酰胺(实施例262a)来制备，收率为88％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ0.81(t,J＝6.8Hz,3H),1.23-1.43(m,4H),1.60-1.63(bm,1H), 1.81-1.84(bm,1H),1.99-2.05(bm,1H),2.67-2.75(m,1H),2.80-2.85(m,1H), 2.93-2.98(m,2H),3.71(bd(宽二重峰),J＝12.8Hz,1H),3.90(bd,J＝10.8Hz,1H), 3.98-4.08(m,2H),6.44(d,J＝6.0Hz,NH),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz, 1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,NH),8.37(s,NH),10.95(s,NH)。MS 396(MH+)。
实施例262a：3-((3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1- 甲酰胺
如实施例90a中那样从3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1- 甲酰胺(实施例262b)来制备，收率为100％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 0.81(t,J＝7.2Hz,3H),1.31-1.44(m,4H),1.61-1.64(bm,1H),1.85-1.87(bm,2H), 2.60-2.75(m,2H),2.94-2.98(m,2H),3.78(bd,J＝12.8Hz,1H),3.93-3.97(m,1H), 4.01-4.10(m,2H),6.38(d,J＝6.0Hz,NH),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz, 1H),7.27(s,NH),7.41(s,NH),7.57(t,J＝8.4Hz,1H),9.48(s,NH)。MS 396(MH+)。
实施例262b：3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺
如实施例254b中那样从3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1- 甲酰胺(实施例262c)来制备，收率为94％。MS 317(MH+)。
实施例262c：3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺
向2-硝基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯甲腈盐酸盐(实施例262d)(0.10g, 0.34mmol)的THF(6mL)溶液中加入三乙胺(0.10mL,0.76mmol)和异氰酸丙酯 (0.05mL,0.52mmol)，并将反应混合物在室温和氮气下搅拌3小时，然后过 滤，并蒸发，得到3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)-N-丙基哌啶-1-甲酰胺(0.13g, 100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.81(t,J＝7.2Hz,3H),1.34-1.41(m,4H), 1.62-1.64(bm,1H),1.87-1.95(bm,2H),2.64-2.77(m,2H),2.93-2.98(m,2H), 3.77(bd,J＝12.8Hz,1H),3.98(bd,J＝12.8Hz,1H),4.09-4.13(m,1H),4.17-4.20(m, 1H),6.38(d,J＝5.6Hz,NH),7.74(bdd(宽双二重峰),J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H), 7.88-7.94(m,2H)。MS 347(MH+)。
实施例262d：2-硝基-6-(哌啶-3-基甲氧基)苯甲腈盐酸盐
如实施例166中那样从3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯(实施例262e)来制备，收率为98％。MS 262(MH+)。
实施例262e：3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
如实施例215c中那样从3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和2,6-二硝基 苯甲腈来制备，收率为58％。MS 263[M+H-Boc]+。
实施例263：3-((4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基) 甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326697670003911
如实施例111中那样从3-((3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1- 甲酸叔丁酯(实施例263a)来制备(当酸化时保持pH高于3)，得到3-((4-氨基 -2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯 (33mg,23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.40(bs,11H),1.62-1.66(bm, 1H),1.78-1.83(bm,1H),2.05-2.12(bm,1H),2.87-2.94(m,2H),3.64-3.71(bm, 1H),3.83-3.86(bm,1H),4.04(bd,J＝7.2Hz,2H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d, J＝8.4Hz,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,1H),7.76(bs,NH),8.37(bs,NH),10.95(s,NH)。 MS 311[M+H-Boc]+。
实施例263a：3-((3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯
如实施例90a中那样从3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯(实施例263b)来制备。当萃取时，将1M NaOH(1.56mL,1.56mmol)加到用 冰冷却的反应介质中，由此触发粘性橙色物质的形成。倒掉水，将残余物稀 释在EtOAc中，并萃取，得到3-((3-氨磺酰基氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶 -1-甲酸叔丁酯(0.15g,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35-1.40(bs,11H), 1.63-1.66(bm,1H),1.79-1.83(bm,1H),1.88-1.93(bm,1H),2.78-2.85(m,2H), 3.74-3.78(bm,1H),3.92-4.04(m,3H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz, 1H),7.27(s,NH2),7.56(t,J＝8.8Hz,1H),9.47(s,NH)。MS 311[M+H-Boc]+。
实施例263b：3-((3-氨基-2-氰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
如实施例254b中那样从3-((2-氰基-3-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔 丁酯(实施例262e)来制备，收率为100％，其为油状物。MS 232[M+H-Boc]+。
实施例264：4-氨基-5-(反式-2-甲基环戊基氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二 嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003921
在N2下向2-氨基-6-(反式-2-甲基环戊基氧基)苯甲腈(实施例 264a)(150mg,0.694mmol)的二甲基乙酰胺(3mL)溶液中加入氨磺酰氯(3当 量)。将反应混合物在室温和N2下搅拌2小时，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并 用水(20mL)淬灭。分离各层。对有机萃取物进行蒸发。向残余物中先后加入 乙醇(3mL)和NaOH水溶液(2N,2.5当量)。将所得到的混合物在90℃加热16 小时。如实施例111中那样进行后处理(workup)，得到所期望的产物(160mg,78％)，其为白色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.02(d,J＝6.4Hz,3H), 1.26(m,1H),1.71(br s,3H),1.89(m,1H),2.12(m,1H),2.24(m,1H),4.55(br s, 1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.73(br s, 1H),8.35(br s,1H),10.96(br s,1H)。MS 296(MH+)。
实施例264a：2-氨基-6-(反式-2-甲基环戊基氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-(反式-2-甲基环戊基氧基)-6-硝基苯甲腈(实施 例264b)来制备，得到标题化合物(定量收率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.04(d,J＝7.2Hz,3H),1.23(m,1H),1.72(m,1H), 1.81(m,2H),1.99(m,2H),2.26(m,1H),4.28(m,1H),4.36(br s,2H),6.18(d, J＝8.4Hz,1H),6.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,1H)。MS 296(MH+)。
实施例264b：2-(反式-2-甲基环戊基氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例111c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和反式-2-甲基环戊醇来制备， 收率为65％，其为黄色固体。MS 247(MH+)。
实施例265：4-氨基-5-(((2R,3S,4R)-3,4-二羟基-5-甲氧基四氢呋喃-2-基) 甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003931
向4-氨基-5-(((2R,3S,4R)-3,4,5-三羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物(实施例265a)(7mg,0.020mmol)的无水甲醇 (1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.2mL)，并使混合物回流过夜。将所得到的溶液 蒸发至干，得到标题化合物，其为白色粉末(7.28mg,100％,非对映异构体的 约4/1混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[3.17(s,3/4H)],3.22(s,3H), 3.81(d,J＝4.0Hz,1H),[3.93(m,1/2H)],4.12(m,3H),4.39(m,1H),4.71(s,1H), [4.85(d,J＝4.0Hz,1/4H)],5.44(br s,2H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz, 1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.95(s,1H),8.41(s,1H),11.00(s,1H),[11.01(s,1/4H)]。
实施例265a：4-氨基-5-(((2R,3S,4R)-3,4,5-三羟基四氢呋喃-2-基)甲氧 基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
向4-氨基-5-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并 [3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化 物(实施例265b)(15mg,0.038mmol)在水(1mL)中的混悬液中加入三氟乙酸 (0.2mL)，并将混合物在80℃加热过夜。将反应混合物蒸发至干，得到标题 化合物，其为白色固体(定量收率)(非对映异构体的约10/1混合物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.71(m,4H),4.12(m,3H),4.35(m,1H),5.02(s,1H), 6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.0Hz,1H),8.03(brs,1H), 8.31(br s,1H),10.96(br s,1H),[11.00(br s,0.1H)]。
实施例265b：4-氨基-5-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃 并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧 化物
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基 -2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯甲腈(实施 例265c)来制备，收率为78％，其为米色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.28(s,3H),1.41(s,3H),3.18(s,3H),4.00(t,J＝9.2Hz,1H),4.32(dd,J＝5.2, 10.0Hz,1H),4.59(dd,J＝5.2,8.8Hz,1H),4.63(d,J＝6.0Hz,1H),4.82(d,J＝6.0Hz, 1H),5.02(s,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.4Hz, 1H),7.98(br s,1H),8.43(br s,1H),11.02(brs,1H)。
实施例265c：2-氨磺酰基氨基-6-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基 四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲 基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯甲腈(实施例265d)来 制备，收率为77％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(s,3H), 1.50(s,3H),3.33(s,3H),4.08(m,2H),4.51(dd,J＝6.4,7.6Hz,1H),4.65(d, J＝6.0Hz,1H),4.79(d,J＝6.0Hz,1H),5.01(s,1H),5.25(br s,2H),6.70(d,J＝8.4Hz, 1H),7.28(br s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例265d：2-氨基-6-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃 并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢 呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例252e)来 制备，收率为40％，其为无色粘性物质。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(s,3H), 1.49(s,3H),3.33(s,3H),4.05(m,2H),4.45(br s,2H),4.56(dd,J＝6.0,8.0Hz,1H), 4.65(d,J＝6.0Hz,1H),4.82(br d(宽二重峰),J＝6.0Hz,1H),5.00(s,1H),6.21(dd, J＝0.8,8.4Hz,1H),6.33(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.20(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例265e：2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并 [3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例111c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和((3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基 -2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇来制备，收率为 70％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(s,3H),1.49(s,3H), 3.32(s,3H),4.23(d,J＝2.0Hz,1H),4.24(s,1H),4.60(br t(宽三重峰),J＝6.0Hz, 1H),4.67(d,J＝6.0Hz,1H),4.86(brd,J＝6.0Hz,1H),5.01(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz, 1H),7.72(t,J＝8.4Hz,1H),7.87(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H)。
实施例266：4-氨基-5-(((3aR,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-四甲基四氢-3aH-二 [1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b:4’,5’-d]吡喃-5-基)甲氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二 嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003951
如实施例264中那样从2-氨基-6-(((3aR,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-四甲基四 氢-3aH-二[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b:4’,5’-d]吡喃-5-基)甲氧基)苯甲腈(实施 例266a)来制备，收率为72％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.29(s,3H),1.31(s,3H),1.38(s,3H),1.43(s,3H),4.07(m,2H),4.19(br d, J＝8.4Hz,1H),4.36(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),4.41(dd,J＝2.4,5.2Hz,1H),4.44(dd, J＝2.4,10.0Hz,1H),4.67(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),5.51(d,J＝4.8Hz,1H),6.63(d, J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(t,J＝8.4Hz,1H),7.86(br s,1H),8.41(br s,1H),10.98(br s,1H)。MS 456(MH+)。
实施例266a：2-氨基-6-(((3aR,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-四甲基四氢-3aH-二 [1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b:4’,5’-d]吡喃-5-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111b中那样从2-硝基-6-(((3aR,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-四甲基四 氢-3aH-二[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b:4’,5’-d]吡喃-5-基)甲氧基)苯甲腈(实施 例266b)来制备(定量收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(s,3H),1.31(s, 3H),1.37(s,3H),1.39(s,3H),4.05(m,2H),4.16(dd,J＝4.0,8.8Hz,1H),4.37(m, 2H),4.67(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),5.47(d,J＝4.8Hz,1H),6.01(br s,2H),6.23(d, J＝8.0Hz,1H),6.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H)。
实施例266b：2-硝基-6-(((3aR,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7-四甲基四氢-3aH-二 [1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b:4’,5’-d]吡喃-5-基)甲氧基)苯甲腈
如实施例111c中那样从2,6-二硝基苯甲腈和((3aR,5aS,8aS,8bR)-2,2,7,7- 四甲基四氢-3aH-二[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b:4’,5’-d]吡喃-5-基)甲醇来制 备，收率为59％，其为白色粘性物质。MS 408(MH+),424(MH2O+)。
实施例267：4-氨基-5-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670003961
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3- 三唑-4-基)苯甲腈(实施例267a)来制备，收率为78％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ3.27(s,3H),3.78(t,J＝5.2Hz,2H),4.59(t,J＝5.2Hz,2H),6.90(br s, 1H),7.09(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝0.8,7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz, 1H),8.15(br s,1H),8.32(s,1H),11.09(br s,1H)。MS 323(MH+)。
实施例267a：2-氨磺酰基氨基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基) 苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基) 苯甲腈(实施例267b)来制备，收率为90％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.28(s,3H),3.79(t,J＝5.2Hz,2H),4.66(t,J＝5.2Hz,2H),7.32(br s,2H),7.60(dd, J＝1.2,8.0Hz,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.82(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),8.64(s,1H), 9.52(br s,1H)。
实施例267b：2-氨基-6-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲腈
向1-溴-2-甲氧基乙烷(5.00g,35.97mmol)的DMF(25mL)溶液中加入叠氮 化钠(3当量)，并将混合物在50℃加热48小时。反应混合物用水(75mL)稀释， 并用乙醚萃取。有机萃取物用MgSO4干燥，并浓缩，得到1-叠氮基-2-甲氧 基乙烷，其为黄色液体。将此叠氮化物(200mg,1.94mmol)加到2-氨基-6-乙 炔基苯甲腈(250mg,1.76mmol)(实施例267c)在H2O/叔丁醇＝1:2(15mL)中的 溶液中，并且溶液先后用抗坏血酸钠(0.264mmol)和CuSO4(0.035mmol)处理。 将反应混合物在室温搅拌48小时，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机萃 取物用MgSO4干燥，并用硅胶(乙酸乙酯/己烷6:4)进行纯化，得到标题化合 物，其为白色固体，收率为88％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.26(s,3H), 3.78(t,J＝5.2Hz,2H),4.23(t,J＝5.2Hz,2H),6.13(br s,2H),6.80(dd,J＝1.2,8.4Hz, 1H),7.09(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.36(t,J＝8.4Hz,1H),8.52(s,1H)。MS 244(MH+)。
实施例267c：2-氨基-6-乙炔基苯甲腈
在N2下向2-氨基-6-溴苯甲腈(1.25g,6.34mmol)和乙炔基三甲基甲硅烷 (2.42g,12.7mmol)的无水Et3N(15mL)溶液中加入Cu(I)(60mg)和 Pd(PPh3)4(360mg)，并将混合物在80℃搅拌20小时。使反应混合物冷却下来 至室温，用乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。对有机层进行蒸发，将残余物溶 解在甲醇(20mL)中，用1M NaOH水溶液(1.05当量)处理，并在室温搅拌1 小时。蒸发掉甲醇，并且含水残余物用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥，并用 硅胶(乙酸乙酯/己烷75/25)进行纯化，得到所期望的产物，收率为93％，其 为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.54(s,1H),6.24(br s,2H), 6.76(dd,J＝0.8,7.6Hz,1H),6.82(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,8.4Hz, 1H)。MS 143(MH+)。
实施例268：4-氨基-5-(呋喃-3-基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化 物
Figure BDA0001326697670003971
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(呋喃-3-基)苯甲腈(实施例 268a)来制备，收率为47％，其为米色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.34(br s,1H),6.51(dd,J＝0.8,2.0Hz,1H),7.03(m,2H),7.52(dd,J＝7.6,8.0Hz, 1H),7.79(t,J＝1.6Hz,1H),7.93(dd,J＝0.8,1.6Hz,1H),8.23(br s,1H), 11.09(s,1H)。MS 264(MH+)。
实施例268a：2-氨磺酰基氨基-6-(呋喃-3-基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(呋喃-3-基)苯甲腈(实施例268b)来制 备，收率为63％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.97(dd,J＝0.8, 2.0Hz,1H),7.29(brs,2H),7.46(dd,J＝0.8,7.6Hz,1H),7.54(dd,J＝0.8,8.0Hz, 1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.85(t,J＝1.6Hz,1H),8.21(dd,J＝0.8,1.6Hz,1H), 9.48(br s,1H)。
实施例268b：2-氨基-6-(呋喃-3-基)苯甲腈
如实施例129c中那样从呋喃-3-基硼酸和2-氨基-6-溴苯甲腈来制备，收 率为74％，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.51(br s,2H),6.66(dd, J＝1.2,8.4Hz,1H),6.78(dd,J＝1.2,2.0Hz,1H),6.82(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.31(t, J＝8.0Hz,1H),7.50(t,J＝1.6Hz,1H),7.95(dd,J＝1.2,1.6Hz,1H)。
实施例269：4-氨基-5-(噻吩-3-基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-2,2-二氧化 物
Figure BDA0001326697670003981
如实施例111中那样从2-氨磺酰基氨基-6-(噻吩-3-基)苯甲腈(实施例 269a)来制备，收率为52％，其为米色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 5.82(br s,1H),7.05(m,3H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(m,1H),8.15(br s,1H), 11.13(s,1H)。MS 280(MH+)。
实施例269a：2-氨磺酰基氨基-6-(噻吩-3-基)苯甲腈
如实施例111a中那样从2-氨基-6-(噻吩-3-基)苯甲腈(实施例269b)来制 备，收率为60％，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31(br s,2H), 7.42(dd,J＝1.2,2.8Hz,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.57(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H), 7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.73(dd,J＝2.8,4.8Hz,1H),7.88(dd,J＝1.2,2.8Hz,1H), 9.48(br s,1H)。
实施例269b：2-氨基-6-(噻吩-3-基)苯甲腈
如实施例129c中那样从噻吩-3-基硼酸和2-氨基-6-溴苯甲腈来制备，收 率为94％，其为米色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.08(br s,2H), 6.70(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),6.77(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝7.6,8.4Hz, 1H),7.38(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),7.66(dd,J＝2.8,4.8Hz,1H),7.78(dd,J＝1.2, 2.8Hz,1H)。
实施例270：5-(2,2-二甲基环丙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二 氧化物
Figure BDA0001326697670003982
在室温对2-氨基-6-(2,2-二甲基环丙基)苯甲腈(381μmol,71mg)(实施例 270a)和氨磺酰氯(572μmol,66mg)的DMA(1mL)溶液进行搅拌。1小时后，反 应混合物用NaOH(1N,572μmol,572μL)和水(约30mL)稀释。滤出沉淀物， 用水(3×5mL)洗涤，然后溶解在EtOH(10mL)中，并加入NaOH(1N,953μL)。 将反应混合物在搅拌下加热至80℃。完成后，蒸发溶剂，并将残余物在水 (20mL)和乙醚(5mL)之间分配。水层用乙醚(2×5mL)萃取，然后用1NHCl酸 化至pH约3。收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥，得到所期望的产物(59mg, 58％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.610(m,1H),0.63(s, 3H),0.89(m,1H),1.20(s,3H),2.48(m,1H),6.88(d,J＝8Hz,1H),6.92(d,J＝8Hz, 1H),7.21(br.s,1H),7.39(t,J＝8Hz,1H),8.42(br.s,1H),10.74(s,1H)。MS 266(MH+)。
实施例270a：2-氨基-6-(2,2-二甲基环丙基)苯甲腈
在氮气下向脱气的2-氨基-6-溴苯甲腈(851μmol,168mg)、2,2-二甲基环 丙基硼酸(1.106μmol,126mg)(实施例270b)和Cs2CO3(2.979mmol,970mg)在 DME(3.4mL)和水(850μL)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(43μmol,50mg)， 并且反应混合物用微波在160℃处理2小时。使反应混合物冷却至室温，并 用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤1次，用硫酸钠干燥， 过滤，并蒸发。粗产物用硅胶(EtOAc/己烷10％-40％)进行纯化，得到所期望 的产物(71mg,45％)，其为蜡状黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.82(m,1H),0.82(s,3H),0.85(m,1H),1.33(s,3H),1.92(m,1H),4.36(br.s,2H),6.47(d, J＝8Hz,1H),6.56(d,J＝8Hz,1H),7.20(t,J＝8Hz,1H)。
实施例270b：2,2-二甲基环丙基硼酸
在-78℃和氮气下向1-溴-2,2-二甲基环丙烷(7.48mmol,1.115g)(实施例 270c)的无水THF(20mL)溶液中滴加tBuLi(叔丁基锂)(8.23mmol,浓度为 1.7M的戊烷溶液,4.85mL)。1小时后，在-78℃加入硼酸三甲酯(8.23mmol, 920μL)，并将反应混合物在-78℃搅拌2小时，温热至室温，搅拌1小时， 并用饱和NH4Cl溶液(20mL)淬灭。反应混合物用DCM稀释至总体积为 100mL，并用HCl(浓度为6N的水溶液,22.45mmol,3.74mL)处理。分离各层，水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠 干燥，过滤，并蒸发。残余物用丙酮(50mL)和几滴水稀释，然后小心地进行 真空浓缩，得到214mg(25.1％)产物，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,丙 酮-d6)δ0.00(m,1H),0.13(m,1H),0.755(双二重峰,J＝4Hz,8Hz,1H),0.865(双 二重峰,J＝4Hz,8Hz,1H),1.39(s,3H),1.46(s,3H),6.81(s,2H)。
实施例270c：1-溴-2,2-二甲基环丙烷
在0℃向锌(粉状,319.4mmol,20.88g)在EtOH(20mL)中的混悬液中加入 HCl(12N,5mL)。在搅拌下历时5分钟向混合物中加入1,1-二溴-2,2-二甲基环 丙烷(18.2g)(实施例270d)的EtOH(20mL)溶液。使反应混合物缓慢温热至室 温且过夜。锌盐通过硅藻土垫来滤出，硅藻土用EtOH(50mL)洗涤，并将所 得到的溶液在水(200mL)和戊烷(200mL)之间分配。水层进一步用戊烷 (2×100mL)萃取，并且合并的有机萃取物先后用水(4×75mL)和盐水(25mL)洗 涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到产物(1.115g,9.4％)，其为挥发性无 色液体。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ0.602(双二重峰,J＝4Hz,6Hz,1H), 1.025(双二重峰,J＝6Hz,8Hz,1H),1.116(s,3H),1.233(s,3H),2.963(双二重峰, J＝4Hz,8Hz,1H)。
实施例270d：1,1-二溴-2,2-二甲基环丙烷
向冷却至-5℃的戊烷(200mL)溶液中加入异丁烯(457.7mmol,25.68g)，接 着加入叔丁醇钾(549.2mmol,61.63g)。然后，在-5℃和剧烈搅拌下历时约1 小时滴加三溴甲烷(457.7mmol,40.0mL)。使反应混合物缓慢温热至室温，然 后在戊烷(100mL)和水(200mL)之间分配。水层用戊烷(2×50mL)萃取，并且合 并的有机层用水(4×75mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。 使橙色残余物快速通过硅胶塞(用戊烷洗脱)。蒸发溶剂，得到所期望的产物 (65.70g,57.3％)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ1.392(s,6H), 1.505(s,2H)。
实施例271：(±)-反式-5-(2-(甲氧基甲基)环丙基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670004001
如实施例270中那样从(±)-反式-2-氨基-6-(2-(甲氧基甲基)环丙基)苯甲 腈(实施例271a)和氨磺酰氯来制备，收率为34％，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.976(m,1H),1.172(m,1H),1.340(m,1H), 2.282(m,1H),3.175(双二重峰,J＝8Hz,10Hz,1H),3.252(s,3H),3.576(双二重 峰,J＝5Hz,10Hz,1H),6.802(d,J＝8Hz,1H),6.855(d,J＝8Hz,1H),7.376(t, J＝8Hz,1H),8.396(br.s,1H),8.473(br.s,1H),10.823(s,1H)。MS282(MH+)。
实施例271a：(±)-反式-2-氨基-6-(2-(甲氧基甲基)环丙基)苯甲腈
如实施例270a中那样从(±)-反式-2-(甲氧基甲基)环丙基硼酸(实施例 271b)和2-氨基-6-溴苯甲腈来制备，收率为64％，其为黄棕色蜡状固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.932(m,2H),1.341(m,1H),1.879(m,1H),2.324(s, 3H),3.351(d,J＝6Hz,2H),5.896(br.s,2H),6.148(d,J＝8Hz,1H),6.550(d,J＝8Hz, 1H),7.130(t,J＝8Hz,1H)。
实施例271b：(±)-反式-2-(甲氧基甲基)环丙基硼酸
向(±)-反式-2-(甲氧基甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(10.0mmol,2.121g)(实施例271c)的THF(64mL)溶液中加入 NaIO4(30.0mmol,6.417g)和水(16mL)。将反应混合物在室温搅拌3分钟，然 后用HCl水溶液(2N,3.33mL)处理。将反应混合物在室温搅拌1小时，用 EtOAc(100mL)进行分配，水层用EtOAC(2×50mL)萃取，合并的有机层用盐 水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将混合物吸收在丙酮中，用 几滴水处理，并小心地进行蒸发，得到粘稠油状物，其在室温缓慢固化，得 到所期望的产物(定量收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-0.467(m,1H), 0.324(m,1H),0.532(m,1H),1.055(m,1H),3.099(双二重峰,J＝7Hz,10Hz,1H), 3.186(双二重峰,J＝7Hz,10Hz,1H),3.206(s,3H),7.344(s,2H)。
实施例271c：(±)-反式-2-(甲氧基甲基)环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
在氮气下向(E)-2-(3-甲氧基丙-1-烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(32.2mmol,6.3710g)的无水甲苯(50mL)溶液中加入二乙基锌(浓度为 0.59M的己烷溶液,32.2mmol,54.6mL)，接着加入CH2I2(45.08mmol,3.63mL)。 将烧瓶在氮气下加热至50℃。4小时后，加入另一份二乙基锌(54.6mL)和 CH2I2(3.63mL)，并在氮气下加热过夜。使反应混合物冷却至室温，并用饱和 NH4Cl水溶液(50mL)淬灭。反应混合物用乙醚(200mL)进行分配，分离各层， 有机层用盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。残余物用硅胶(EtOAc/己烷1％至15％)进行纯化，得到所期望的产物(5.552g,81.3％)，其为 淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,丙酮)δ0.012(m,1H),0.804(m,1H), 0.944(m,1H),1.172(m,1H),3.484(dd,J＝6Hz,10Hz,1H),3.553(dd,J＝6Hz, 10Hz,1H),3.570(s,3H)。
实施例272：(E)-4-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基)丁 -3-烯-1-醇
Figure BDA0001326697670004021
向(E)-5-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁-1-烯基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物(322μmol,43mg)(实施例273)的THF(860μL)溶液中加入 AcOH(乙酸)(1.7mL)和水(430μL)，并将溶液在45℃加热过夜。使溶液冷却至 室温，并蒸发溶剂。将残余物与沸水一起研磨，然后冷却至室温。收集所得 到的固体，并用水洗涤，得到所期望的产物(69mg,80％)，其为浅黄色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.365(q,J＝6Hz,2H),3.568(q,J＝6Hz,2H), 4.681(t,J＝6Hz,1H),6.186(双三重峰,J＝7Hz,16Hz,1H),6.786(d,J＝16Hz,1H), 6.922(d,J＝8Hz,1H),7.022(br.s,1H),7.088(d,J＝8Hz,1H),7.468(t,J＝8Hz,1H), 8.388(br.s,1H),10.935(s,1H)。MS 268(MH+)。
实施例273：(E)-5-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁-1-烯基)-1H-苯并 [c][1,2,6]噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670004022
如实施例270中那样从(E)-2-氨基-6-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁-1-烯 基)苯甲腈(实施例273a)和氨磺酰氯来制备，收率为61％，其为灰白色固体。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.459(m,4H),1.610(m,2H),1.700(m,2H), 2.479(q,J＝6Hz,2H),3.428(m,1H),3.528(m,1H),3.765(m,2H),4.579(m,1H), 6.200(双三重峰,J＝7Hz,16Hz,1H),6.823(d,J＝16Hz,1H),6.867(br.s,1H), 6.931(d,J＝8Hz,1H),7.087(d,J＝8Hz,1H),7.472(t,J＝8Hz,1H),8.401(br.s,1H), 10.945(s,1H)。MS 352(MH+)。
实施例273a：(E)-2-氨基-6-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁-1-烯基)苯甲 腈
如实施例270a中那样从(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧 基)丁-1-烯基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(实施例273b)和2-氨基-6-溴苯甲腈来制 备，收率为47％，其为黄色胶状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.570(m,4H), 1.727(m,2H),1.837(m,2H),2.565(q,J＝6Hz,2H),3.541(m,2H),3.879(m,2H), 4.387(br.s,2H),4.635(m,1H),6.423(双三重峰,J＝7Hz,16Hz,1H),6.586(d, J＝8Hz,1H),6.710(d,J＝16Hz,1H),6.905(d,J＝8Hz,1H),7.237(t,J＝8Hz,1H)。
实施例273b：(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁-1-烯基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷
纯净的(neat)2-(丁-3-炔基氧基)四氢-2H-吡喃(12.8mmol,2.0mL)在60℃ 和氮气下用4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(pinacolborane)(19.1mmol, 2.78mL)处理。2小时后，加入另一份4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷 (12.8mmol,1.86mL)，并在60℃继续加热。8小时后，反应混合物用己烷(30mL) 稀释，并用水(1mL)逐滴处理，搅拌，直到不再放出气体。分离各层，水层 用己烷(2×5mL)萃取，合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤， 并蒸发。粗产物用硅胶(EtOAc/己烷10％至30％)进行纯化，得到产物(1.73g, 收率为48％)，其为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.262(s,3H),1.531(m,2H),1.699(m,1H),1.812(m,1H),2.469(双四重峰,J＝2Hz,7Hz,2H),3.495(m, 1H),3.832(m,2H),4.593(双二重峰,J＝3Hz,4Hz,1H),5.523(双三重峰,J＝2Hz, 18Hz,1H),6.634(双三重峰,J＝7Hz,18Hz,1H)。
实施例274：8-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基) 辛-1-醇
Figure BDA0001326697670004031
向乙酸(8-(3-氨基-2-氰基苯氧基)辛基)酯(746μmol,227mg)的DMA(3mL) 溶液中加入氨磺酰氯(1.492mmol,172mg)和吡啶(4.476mmol,362μL)。在室温 对反应混合物进行搅拌，直到反应完成，然后用饱和NaHCO3(15mL)淬灭， 并加入固体NaCl。收集沉淀物，并用水洗涤。将湿的沉淀物悬浮在 EtOH(15mL)中，并用NaOH(8.952mmol,1N,8.95mL)处理。使反应混合物回 流，直到反应完成，然后冷却至室温。真空除去大部分的EtOH和水，然后 将反应混合物溶解在水(15mL)中，用乙醚(3×5mL)萃取，过滤通过0.45μm PTFE烧结滤器，然后用10％枸橼酸/水溶液酸化至pH4-5。滤出沉淀物，用 水洗涤，并干燥，得到所期望的产物(146mg,57.3％)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.265(m,6H),1.380(m,4H),1.785(五重峰,J＝7Hz, 2H),3.348(q,J＝6Hz,2H),4.303(t,J＝5Hz,2H),6.580(d,J＝8Hz,1H),6.724(d, J＝8Hz,1H),7.428(t,J＝8Hz,1H),7.796(br.s,1H),8.329(br.s,1H),10.922(s, 1H)。MS 342(MH+)。
实施例274a：乙酸(8-(3-氨基-2-氰基苯氧基)辛基)酯
在H-cube装置中对乙酸(8-(2-氰基-3-硝基苯氧基)辛基)酯(802μmol, 268mg)(实施例274b)的EtOH(15mL)溶液进行氢化(使用10％Pd/C作为催化 剂)。蒸发溶液，得到乙酸(8-(3-氨基-2-氰基苯氧基)辛基)酯(244mg,244mg)。 MS 305(MH+)。
实施例274b：乙酸(8-(2-氰基-3-硝基苯氧基)辛基)酯
将2-(8-羟基辛基氧基)-6-硝基苯甲腈(804μmol,235mg)(实施例274c)溶 解在无水DCM(10mL)中，冷却至0℃，并先后用吡啶(3.216mmol,260μL)和 乙酰氯(1.608mmol,114μL)处理。对反应混合物进行搅拌，并使其缓慢温热 至室温。当反应完成时，真空除去挥发物，并且粗产物用硅胶(10％至 50％EtOAc/己烷)进行纯化，得到所期望的产物(268mg,100％)。MS 335(MH+)。
实施例274c：2-(8-羟基辛基氧基)-6-硝基苯甲腈
向1,8-辛二醇(3.87mmol,566mg)的THF(无水,10mL)溶液中加入2,6-二 硝基苯甲腈(1.29mmol,250mg)和DBU(1.30mmol,194μL)。将反应混合物在室 温搅拌24小时，并蒸发。将油性残余物与10％枸橼酸/水一起研磨，并加入 固体NaCl。收集沉淀物，用水洗涤，真空干燥，并用硅胶(40％至100％EtOAc/ 己烷)进行纯化，得到所期望的产物(235mg,62.3％)，其为粉色固体。MS 293(MH+)。
实施例275：7-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基) 庚-1-醇
Figure BDA0001326697670004051
如实施例274中那样从乙酸(7-(3-氨基-2-氰基苯氧基)庚基)酯(实施例 275a)和氨磺酰氯来制备，收率为79.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.320(m,4H),1.405(m,4H),1.811(五重峰,J＝7Hz,2H),3.378(q,J＝6Hz,2H), 4.154(t,J＝6Hz,2H),4.331(t,J＝5Hz,1H),6.605(d,J＝8Hz,1H),6.752(d,J＝8Hz, 1H),7.454(t,J＝8Hz,1H),7.823(br.s,1H),8.358(br.s,1H),10.946(s,1H)。MS 328(MH+)。
实施例275a：乙酸(7-(3-氨基-2-氰基苯氧基)庚基)酯
如实施例274a中那样从乙酸(7-(2-氰基-3-硝基苯氧基)庚基)酯(实施例 275b)来制备，收率为89％。MS 291(MH+)。
实施例275b：乙酸(7-(2-氰基-3-硝基苯氧基)庚基)酯
如实施例274b中那样从2-(7-羟基庚基氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例275c) 来制备，收率为100％。MS 321(MH+)。
实施例275c：2-(7-羟基庚基氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例274c中那样从1,7-庚二醇来制备(不同的是用KOtBu(叔丁醇钾) 代替DBU)，收率为65％。MS 279(MH+)。
实施例276：9-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基) 壬-1-醇
Figure BDA0001326697670004052
如实施例274中那样从乙酸(9-(3-氨基-2-氰基苯氧基)壬基)酯(实施例 276a)和氨磺酰氯来制备，收率为62.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.250(m,8H),1.381(m,4H),1.791(五重峰,J＝7Hz,2H),3.349(q,J＝6Hz,2H), 4.135(t,J＝6Hz,2H),4.301(t,J＝5Hz,1H),6.585(d,J＝8Hz,1H),6.728(d,J＝8Hz, 1H),7.434(t,J＝8Hz,1H),7.798(br.s,1H),8.329(br.s,1H),10.924(s,1H)。MS 356(MH+)。
实施例276a：乙酸(9-(3-氨基-2-氰基苯氧基)壬基)酯
如实施例274a中那样从乙酸(9-(2-氰基-3-硝基苯氧基)壬基)酯(实施例 276b)来制备，收率为99.3％。MS 319(MH+)。
实施例276b：乙酸(9-(2-氰基-3-硝基苯氧基)壬基)酯
如实施例274b中那样从2-(9-羟基壬基氧基)-6-硝基苯甲腈(实施例276c) 来制备，收率为100％。MS 349(MH+)。
实施例276c：2-(9-羟基壬基氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例274c中那样从1,9-壬二醇和2,6-二硝基苯甲腈来制备(不同的 是用1,1,3,3-四甲基胍代替DBU)，收率为30.7％。MS 307(MH+)。
实施例277：N-(6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0001326697670004061
如实施例274中那样从乙酸(1-(6-(3-氨基-2-氰基苯氧基)己基氨基)-2-甲 基-1-氧代丙-2-基)酯(实施例277a)来制备，收率为65.5％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.201(s,6H),1.289(m,2H),1.399(m,4H),1.790(五重峰,J＝7Hz, 2H),3.036(q,J＝6Hz,2H),4.130(t,J＝6Hz,2H),5.272(s,1H),6.587(d,J＝8Hz, 1H),6.728(d,J＝8Hz,1H),7.436(t,J＝8Hz,1H),7.594(br.t,1H),7.804(br.s,1H), 8.326(br.s,1H),10.924(s,1H)。MS399(MH+)。
实施例277a：乙酸(1-(6-(3-氨基-2-氰基苯氧基)己基氨基)-2-甲基-1-氧代 丙-2-基)酯
如实施例274a中那样从乙酸(1-(6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基)-2- 甲基-1-氧代丙-2-基)酯(实施例274b)来制备，收率为94.4％。MS 362(MH+)。
实施例277b：乙酸(1-(6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基)-2-甲基-1-氧代 丙-2-基)酯
向6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯(333μmol,121mg)(实施 例277c)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入浓HCl(1mL)。15分钟后，对溶液 进行真空浓缩，并在高真空下进行干燥。将粗HCl盐悬浮在DCM(无水,10mL) 中，并用吡啶(2.664mmol,215μL)和乙酸(1-氯-2-甲基-1-氧代丙-2-基)酯 (1.332mmol,193μL)处理。使反应混合物在氮气气氛下回流，直到澄清(6h)， 然后冷却至室温，并真空除去挥发物。残余物用硅胶(40％至100％EtOAc/己 烷)进行纯化，得到产物(117mg,90％)，其为淡黄色重油。MS 392(MH+)。
实施例277c：6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯
如实施例215c中那样从6-羟基己基氨基甲酸叔丁酯来制备，收率为 53.8％，其为淡黄色固体。MS 364(MH+)。
实施例278：1-(6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己基)脲
Figure BDA0001326697670004071
1-(6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己基)-3-(4-甲氧基苄基)脲(122μmol,58mg)(实施例279)的DCM(2.5mL)溶液用 TFA(2.5mL)处理。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后在氮气气流下除去 挥发物。将油性残余物与乙醚一起研磨，收集沉淀物，用乙醚洗涤，然后溶 解在MeOH中，并蒸发，得到所期望的产物(44mg,收率为100％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.364(m,6H),1.812(五重峰,J＝7Hz,2H),2.943(brt,2H),4.154(d,J＝7Hz,2H),4.131(t,J＝7Hz,2H),5.349(br.s,2H),5.894(br.s, 1H),6.607(d,J＝8Hz,1H),6.752(d,J＝8Hz,1H),7.456(t,J＝8Hz,1H),7.824(br.s, 1H),8.351(br.s,1H),10.945(s,1H)。MS 356(MH+)。
实施例279：1-(6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己基)-3-(4-甲氧基苄基)脲
Figure BDA0001326697670004072
向6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己-1-基氯化铵(166μmol,52mg)(实施例280)在无水DCM(6mL)中的混悬液中先后加入 Et3N(332μmol,46μL)和1-(异氰酸基甲基)-4-甲氧基苯(183μmol,26μL)。将反 应混合物在室温搅拌48小时，然后真空浓缩。残余物用水洗涤，干燥，然 后用硅胶(20％至100％EtOAc/己烷)纯化，得到所期望的产物(64mg,收率为 81.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.296(m,2H),1.371(m,4H),1.791(五 重峰,J＝8Hz,2H),2.980(q,J＝6Hz,2H),3.695(s,3H),4.086(d,J＝6Hz,2H), 4.131(t,J＝6Hz,2H),5.836(br.t,J＝5Hz,1H),6.141(br.t,J＝6Hz,1H),6.585(d,J＝8Hz,1H),6.727(d,J＝8Hz,1H),6.840(d,J＝9Hz,2H),7.137(d,J＝9Hz,2H), 7.433(t,J＝8Hz,1H),7.803(br.s,1H),8.321(br.s,1H),10.926(s,1H)。MS 476(MH+)。
实施例280：6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基) 己-1-基氯化铵
Figure BDA0001326697670004081
向6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基)己基氨基甲 酸叔丁酯(118mg,286μmol)(实施例281)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中加入浓 HCl(1mL)，并将溶液在室温搅拌15分钟。真空除去溶剂，并将残余物与热 的乙醇一起研磨。冷却至室温后，收集沉淀物，用热的乙醇洗涤，并真空干 燥，得到所期望的产物(56mg,62.9％)，其为灰白色粉末。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.367(m,4H),1.529(五重峰,J＝7Hz,2H),1.795(五重峰,J＝7Hz, 2H),2.741(br m,2H),4.144(t,J＝7Hz,2H),6.596(d,J＝8Hz,1H),6.733(d,J＝8Hz, 1H),7.440(t,J＝8Hz,1H),7.725(br.s,3H),7.795(br.s,1H),8.350(br.s,1H),10.954(s,1H)。MS 313(MH+)。
实施例281：6-(4-氨基-2,2-二氧代-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-5-基氧基) 己基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001326697670004082
如实施例274中那样从6-(3-氨基-2-氰基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯 (实施例281a)和氨磺酰氯来制备，收率为59.5％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.274(m,2H),1.339(s,9H),1.361(m,4H),1.779(五重峰,J＝7Hz, 2H),2.878(q,J＝6Hz,2H),4.122(t,J＝6Hz,2H),6.580(d,J＝8Hz,1H),6.722(d, J＝8Hz,1H),6.75(br t,J＝6Hz,1H),7.428(t,J＝8Hz,1H),7.798(br.s,1H), 8.323(br.s,1H),10.921(s,1H)。MS 413(MH+)。
实施例281a：6-(3-氨基-2-氰基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯
如实施例274a中那样从6-(2-氰基-3-硝基苯氧基)己基氨基甲酸叔丁酯 (实施例277c)来制备(定量收率)。MS 334(MH+)。
实施例282：5-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670004091
如实施例274中那样从2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈(实施 例282a)和氨磺酰氯来制备，收率为66.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.392(m,4H),5.992(t,J＝2Hz,2H),6.595(d,J＝8Hz,1H),6.693(d,J＝8Hz,1H), 6.816(t,J＝2Hz,2H),7.428(t,J＝8Hz,1H),7.482(br.s,1H),8.288(br.s,1H), 10.930(s,1H)。MS 307(MH+)。
实施例282a：2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈
如实施例274a中那样从2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈(实施 例282b)来制备，收率为85.2％。MS 228(MH+)。
实施例282b：2-(2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例166d中那样从2-(1H-吡咯-1-基)乙醇和2,6-二硝基苯甲腈来制 备，收率为42.5％。MS 258(MH+)。
实施例283：5-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6]噻二嗪-4-胺 -2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670004092
如实施例274中那样从2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈(实施 例283a)和氨磺酰氯来制备，收率为54.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.406(t,J＝5Hz,2H),4.630(t,J＝5Hz,2H),6.266(t,J＝2Hz,1H),6.593(d,J＝8Hz, 1H),6.689(d,J＝8Hz,1H),7.445(br s,1H),7.425(t,J＝8Hz,1H),7.805(d,J＝2Hz, 1H),8.224(br.s,1H),8.301(br.s,1H),10.904(s,1H)。MS 308(MH+)。
实施例283a：2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈
如实施例274a中那样从2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈(实施 例283b)来制备，收率为46.2％。MS 229(MH+)。
实施例283b：2-(2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从2-(1H-吡唑-1-基)乙醇和2,6-二硝基苯甲腈来制 备，收率为89.2％。MS 259(MH+)。
实施例284：5-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-1H-苯并[c][1,2,6] 噻二嗪-4-胺-2,2-二氧化物
Figure BDA0001326697670004101
如实施例274中那样从2-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-氨基 苯甲腈(实施例284a)和氨磺酰氯来制备，收率为18.2％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ2.066(s,3H),2.215(s,3H),4.313(t,J＝4Hz,2H),4.397(t,J＝4Hz,2H), 5.801(s,1H),6.584(d,J＝8Hz,1H),6.645(d,J＝8Hz,1H),7.418(t,J＝8Hz,1H), 8.395(br.s,1H),8.677(br.s,1H),10.885(s,1H)。MS 336(MH+)。
实施例284a：2-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-氨基苯甲腈
如实施例274a中那样从2-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-硝基 苯甲腈(实施例284b)来制备，收率为69.3％。MS 257(MH+)。
实施例284b：2-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙氧基)-6-硝基苯甲腈
如实施例215c中那样从2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙醇和2,6-二硝基 苯甲腈来制备，收率为90.7％。MS 287(MH+)。
实验4：生物测定
在与鉴定具有甜味增强性质的化合物相关的生物测定中使用稳定表达 Gα15和hT1R2/hT1R3的HEK293细胞系衍生物(Chandrashekar et al.,Cell 100, 703-711,2000)(Li et al.,Proc Natl Acad Sci USA 99,4692-4696,2002)(也参见 国际公开文本WO03/001876)。
基于化合物对hT1R2/hT1R3-HEK293-Gα15细胞系(Li et al.,同上)的活 性而对化合物进行初始选择。在FLIPR仪器(Fluorometric Intensity Plate Reader,molecularDevices,Sunnyvale,CA)上使用自动化荧光成像测定(称为 FLIPR测定)来确定活性。
将来自一种克隆(称为克隆S-9)的细胞在培养基中接种到384孔板中(约 50,000个细胞/孔)，所述培养基含有DMEM Low Glucose(Invitrogen,Carlsbad, CA)、10％经透析的胎牛血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)、浓度为100单位/ml 的青霉素G和浓度为100μg/ml的链霉素(Invitrogen,Carlsbad,CA)(Li et al., 2002)(也参见国际公开文本WO 03/001876)。
使S-9细胞在37℃生长24小时。然后，在室温历时1小时用4μM钙染 料Fluo-3AM(Molecular Probes,Eugene,OR)在磷酸盐缓冲盐水 (D-PBS)(Invitrogen,Carlsbad,CA)中的溶液对S-9细胞进行负载。用25μl D-PBS置换后，在FLIPR仪器中并在室温通过加入补充有浓度相当于3倍 所需最终水平的化合物的25μl D-PBS来进行刺激(刺激1)。
将细胞与化合物一起孵育7.5分钟，然后在FLIPR仪器中通过加入补充 有亚适浓度(sub-optimal concentration)的甜味剂的25μl D-PBS来进行另一次 刺激(产生约5％至20％受体活性)(刺激2)。
可选择地，用25μl D-PBS/孔置换后，在FLIPR仪器中并在室温通过加 入补充有不同的刺激物的25μl D-PBS来进行刺激。
所使用的典型甜味剂包括但不限于D-葡萄糖、D-果糖、三氯蔗糖、阿 司帕坦和蔗糖。然后，受体活性如下量化：在相对于刺激前所测量的基线荧 光强度进行归一化后，确定最大荧光增加量(使用480nm激发波长和535nm 发射波长)。对使甜味剂所介导的受体活性得以增加的化合物进行选择以进 一步表征和量化潜在的增强性质。
就以下这种测定而言，在刺激1期间将固定浓度的化合物一式两份地加 到10个连续的列(总共20个孔)中。所测试的典型化合物浓度为300μM、 100μM、50μM、30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM或0.03μM。孵 育7.5分钟后，在刺激2期间将浓度增加的甜味剂(以得到剂量-响应曲线)一 式两份地加到与以上相同的各孔中。化合物在增强受体方面的相对效力通过 计算甜味剂EC50的变化幅度来确定。将增强作用定义为这样的比例(EC50R)， 其相应于在不存在测试化合物的情况下确定的甜味剂EC50除以在存在测试 化合物的情况下确定的甜味剂EC50。在一些实施方案中，化合物具有约1(例 如>1)至约1000的EC50R。在其它实施方案中，化合物具有约1.25至约500 的EC50R。在其它实施方案中，化合物具有约1.50至约100的EC50R。在其 它实施方案中，化合物具有约1(例如>1)至约50的EC50R。
在其它实施方案中，浓度为约50μM的化合物具有以下EC50R：约1(例 如>1)至约1000、约1.25至约500、约1.50至约100或约1(例如>1)至约50。 有关化合物的测定结果示于下表A中。
在一个说明性实施例中，就一组具体的本发明化合物而言当浓度为 50μM时在预孵育情况下的三氯蔗糖EC50R(pre-incubated sucralose EC50R)其 范围通常为0.73至5.20，而就同一组化合物而言当浓度为50μM时在共刺激 情况下的三氯蔗糖EC50R(co-stimulation sucralose EC50R)其范围通常为0.72 至4.46。在另一个说明性实施例中，就一组具体的本发明化合物而言当浓度 为50μM时在共刺激情况下的蔗糖EC50R其范围通常为1.30至4.35，就同 一组化合物而言当浓度为50μM时在共刺激情况下的三氯蔗糖EC50R其范围 通常为1.73至24.09，和就同一组化合物而言当浓度为50μM时在共刺激情 况下的果糖EC50R其范围通常为0.81至4.46。在另一个说明性实施例中， 就一组具体的本发明化合物而言当浓度为50μM时在共刺激情况下的蔗糖 EC50R其范围通常为1.05至2.44，就同一组化合物而言当浓度为50μM时在 共刺激情况下的三氯蔗糖EC50R其范围通常为1.57至11.63，和就同一组化 合物而言当浓度为50μM时在共刺激情况下的果糖EC50R其范围通常为0.99 至1.78。在另一个说明性实施例中，就一组具体的本发明化合物而言当浓度 为50μM时在共刺激情况下的蔗糖EC50R其范围通常为1.27至116.56，就 同一组化合物而言当浓度为50μM时在共刺激情况下的三氯蔗糖EC50R其范 围通常为1.48至157.63，和就同一组化合物而言当浓度为50μM时在共刺激 情况下的果糖EC50R其范围通常为0.68至9.56。在另一个说明性实施例中， 就一组具体的本发明化合物而言当浓度为50μM时在共刺激情况下的蔗糖 EC50R其范围通常为0.88至36.66，就同一组化合物而言当浓度为50μM时 在共刺激情况下的三氯蔗糖EC50R其范围通常为1.07至101.15，和就同一 组化合物而言当浓度为50μM时在共刺激情况下的果糖EC50R其范围通常为 0.71至7.09。在另一个说明性实施例中，就一组具体的本发明化合物而言当 浓度为50μM时在共刺激情况下的蔗糖EC50R其范围通常为1.39至17.17，就同一组化合物而言当浓度为50μM时在共刺激情况下的三氯蔗糖EC50R其 范围通常为3.80至49.89，和就同一组化合物而言当浓度为50μM时在共刺 激情况下的果糖EC50R其范围通常为0.92至6.07。在另一个说明性实施例 中，就一组具体的本发明化合物而言当浓度为50μM时在共刺激情况下的蔗 糖EC50R其范围通常为1.30至56.27，就同一组化合物而言当浓度为50μM 时在共刺激情况下的三氯蔗糖EC50R其范围通常为1.26至204.98，和就同 一组化合物而言当浓度为50μM时在共刺激情况下的果糖EC50R其范围通常 为1.14至8.37。
实验5：通过进行定标测试(Scaling Test)的人类小组成员来测量甜味和 甜味增强作用
将含有实验化合物的测试样品与就甜味剂(诸如三氯蔗糖、蔗糖、果糖 和其它甜味剂)浓度的感知甜味强度而言的剂量-响应曲线进行比较，从而确 定等效的甜味强度。
由8位或更多位小组成员组成的小组品尝了包含不同浓度甜味剂及实 验化合物的溶液，这些溶液加有或不加有甜味剂。然后，小组成员按照固定 为0至15的结构化水平线量表(structured horizontal line scale)来对所有样品 的甜味强度进行评级，其中0等于没有任何甜味，而15等于与15％蔗糖样 品等效的甜味。在小组成员之间对就甜味强度而言的得分进行平均。然后， 使用平均得分和/或针对甜味剂剂量-响应曲线的线性方程来确定含有实验化 合物的样品的等效甜味浓度。
受试者先前已熟悉了关键的属性味道(key attribute taste)，并受训使用0 至15点的线量表(0to 15point line scale)。受试者在测试前戒除进食或饮用 (除了水)至少1小时。受试者进食薄脆饼干(cracker)并用水漱口数次以清洁 口腔。
甜味剂溶液以宽范围的浓度来提供以得到剂量-响应曲线，所述浓度就 三氯蔗糖而言为诸如100ppm、200ppm、300ppm、400ppm和500ppm，或就 蔗糖或果糖而言为诸如0％至12％。含有实验化合物的样品单独制备或在 100ppm三氯蔗糖溶液或6％蔗糖或果糖溶液中制备。所有样品在低钠缓冲液 (pH7.1)中补足(be made up)。为了有助于分散，溶液可在0.1％乙醇中补足。
将溶液以20ml的体积分配到1盎司的样品杯中，并在室温提供给受试 者。所有样品以随机平衡(counterbalance)的顺序来提供以减小响应偏差。此 外，两个测试期(session of testing)可用于检验小组的精密度(precision)。
受试者分别品尝每个样品，并在品尝下一个样品前按照所述线量表来对 甜味强度进行评级。吐出所有样品。受试者可再次品尝样品，但只能使用所 给的样品体积。受试者在品尝各样品的中间必须用水漱口。可能需要在品尝 各样品的中间进食无盐薄脆饼干(unsalted cracker)，这取决于所品尝的样品
在受试者之间对就每个样品而言的得分进行平均，并计算标准误差。以 图的方式绘出剂量-响应曲线，并且这可用于确保小组的评级准确性，即三 氯蔗糖的浓度的增加应该相应于就甜味而言的平均得分的增加。二因素方差 分析(2-way ANOVA)(因素为样品和小组成员)和多重比较检验(multiple comparison test)(诸如图凯氏真实显著差异检验(Tukey’s Honestly Significant Difference test))可用于确定样品和/或小组成员之间的差异。三因素方差分析 (3-way ANOVA)(其中测试期为第三因素)可用于确定测试期之间的评级是否 存在任何差异。
在这项实验中测试的化合物即化合物C1至C21为本发明的代表性化合 物，包括具有结构式(I)及其亚类结构式的化合物。
以下给出了用化合物C1进行的人类品尝测试的结果。表1表明100μM 化合物C1在100ppm三氯蔗糖中的溶液具有等于200ppm三氯蔗糖的甜味。 表2表明单独的100μM化合物C1不具有任何甜味，因此可将其定义为真正 的甜味增强剂。
表1.就各种三氯蔗糖样品(包括100ppm三氯蔗糖+100μM化合物C1) 而言的平均甜味得分[n＝32(16位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝1.409(α＝0.05).
样品 平均值 标准误差 图凯氏HSD显著性(5％)
100ppm三氯蔗糖 6.3 0.3 A
100ppm三氯蔗糖+100μM C1 10.2 0.5 B
200ppm三氯蔗糖 10.4 0.5 B
300ppm三氯蔗糖 11.5 0.4 Bc
400ppm三氯蔗糖 12.3 0.4 C
表2.就100μM化合物C1和低钠缓冲液而言的平均甜味得分[n＝15(15 位小组成员×1次重复)].图凯氏值＝0.186(α＝0.05).
样品 平均值 标准误差 图凯氏HSD显著性(5％)
低钠缓冲液(不含有任何甜味剂) 0.1 0.1 A
100μM C1 0.1 0.1 A
以下给出了用化合物C2进行的人类品尝测试的结果。表3表明100μM 化合物在100ppm三氯蔗糖中的溶液具有等于约600ppm三氯蔗糖的甜味。 表4显示了化合物C2+100ppm三氯蔗糖的剂量-响应曲线，其表明三氯蔗糖 的甜味通过加入增加量的化合物C2而显著增强。表5表明单独的100μM化 合物C2具有很小的甜味或不具有任何甜味，因此可将其定义为真正的甜味 增强剂。
表3.平均甜味得分[n＝12(12位小组成员×1次重复)].图凯氏值 ＝2.449(α＝0.05)或2.209(α＝0.10).(其中SD为标准偏差和St Er为标准误差)
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
100ppm三氯蔗糖 7.4 1.7 0.5 a a
200ppm三氯蔗糖 10.4 1.9 0.6 b b
300ppm三氯蔗糖 10.5 2.8 0.8 b b
400ppm三氯蔗糖 11.2 2.4 0.7 bc bc
600ppm三氯蔗糖 13.0 1.4 0.4 c c
100μM C2+100ppm三氯蔗糖 13.3 1.6 0.5 c c
表4.平均甜味得分[n＝26(14位小组成员×1次重复和12位小组成员×1 次重复)].图凯氏值＝1.584(α＝0.05)或1.452(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
100ppm三氯蔗糖 6.3 1.5 0.3 a a
100ppm三氯蔗糖+3.12μM C2 7.4 1.7 0.3 ab ab
100ppm三氯蔗糖+6.25μM C2 8.4 1.8 0.4 bc bc
100ppm三氯蔗糖+12.5μM C2 9.1 1.9 0.4 cd cd
200ppm三氯蔗糖 9.5 2.0 0.4 cd cd
300ppm三氯蔗糖 10.3 2.7 0.5 d d
100ppm三氯蔗糖+25μM C2 10.3 1.6 0.3 d d
400ppm三氯蔗糖 12.1 1.9 0.4 e e
100ppm三氯蔗糖+50μM C2 12.3 1.5 0.3 e e
表5.平均甜味得分[n＝12(12位小组成员×1次重复)].图凯氏值 ＝0.809(α＝0.05)或0.723(α＝0.10).(其中LSB为低钠缓冲液)
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
0％蔗糖 0.0 0.0 0.0 a a
100μM C2在LSB中的溶液 0.2 0.3 0.1 a a
2％蔗糖 2.4 1.0 0.3 b b
以下给出了用化合物C3进行的人类品尝测试的结果。表6表明100μM 化合物在100ppm三氯蔗糖中的溶液具有等于约200至300ppm三氯蔗糖的 甜味。表7表明单独的100μM化合物C3不具有任何甜味，因此可将其定义 为真正的甜味增强剂。
表6.平均甜味得分[n＝13(13位小组成员×1次重复)].图凯氏值 ＝2.333(α＝0.05)或2.087(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
100ppm三氯蔗糖 6.5 1.3 0.4 a a
200ppm三氯蔗糖 9.1 2.0 0.6 b b
100ppm三氯蔗糖+100μM C3 9.8 1.8 0.5 b bc
300ppm三氯蔗糖 10.8 2.8 0.8 b bc
400ppm三氯蔗糖 11.2 2.3 0.6 b c
表7.平均甜味得分[n＝13(13位小组成员×1次重复)].图凯氏值 ＝0.906(α＝0.05)或0.811(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
100μM C3在LSB中的溶液 0.0 0.0 0.0 a a
0％蔗糖 0.0 0.1 0.0 a a
2％蔗糖 1.8 1.0 0.3 b b
以下给出了用化合物C4进行的人类品尝测试的结果。表8表明100μM 化合物C4在6％蔗糖中的溶液具有等于8％蔗糖的甜味。表9表明单独的 100μM化合物C4不具有任何甜味，因此可将其定义为真正的甜味增强剂。
表8.就各种蔗糖样品(包括6％蔗糖+100μM化合物C4)而言的平均甜味 得分[n＝28(14位小组成员×2次重复)].图凯氏值＝1.091(α＝0.05)或 0.976(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
6％蔗糖 6.6 1.0 0.2 a a
8％蔗糖 8.1 2.1 0.4 b b
6％蔗糖+100μM C4 8.1 1.1 0.2 b b
9％蔗糖 8.6 1.9 0.4 bc b
10％蔗糖 9.6 0.6 0.1 c c
表9.平均甜味得分[n＝14(14位小组成员×1次重复)].图凯氏值 ＝0.876(α＝0.05)或0.784(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
100μM C4在LSB中的溶液 0.3 0.6 0.2 a a
0％蔗糖 0.3 1.1 0.3 a a
2％蔗糖 2.2 0.6 0.2 b b
4％蔗糖 4.0 0.9 0.2 c c
6％蔗糖 5.5 0.9 0.2 d d
以下给出了用化合物C5进行的人类品尝测试的结果。表10表明100μM 化合物C5在6％蔗糖中的溶液具有等于9％蔗糖的甜味。表11表明单独的 100μM化合物C5不具有任何甜味，因此可将其定义为真正的甜味增强剂。
表10.平均甜味[n＝24(12位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝0.832(α＝0.05)或0.744(α＝0.10).
Figure BDA0001326697670004161
Figure BDA0001326697670004171
表11.平均甜味[n＝14(14位小组成员×1次重复)].图凯氏值 ＝0.981(α＝0.05)或0.877(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
LSB+100μM C5 0.2 0.5 0.1 a a
0％蔗糖 0.4 1.5 0.4 a a
2％蔗糖 2.1 0.8 0.2 b b
4％蔗糖 3.9 0.7 0.2 c c
6％蔗糖 5.7 0.7 0.2 d d
以下给出了用化合物C6进行的人类品尝测试的结果。表12表明100μM 化合物C6在6％蔗糖中的溶液具有等于约10％蔗糖的甜味。表13表明单独 的100μM化合物C6不具有任何甜味，因此可将其定义为真正的甜味增强剂。
表12.平均甜味[n＝28(14位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝0.818(α＝0.05)或0.732(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
6％蔗糖 6.8 1.2 0.2 a a
8％蔗糖 8.3 1.1 0.2 b b
9％蔗糖 8.6 1.3 0.3 bc bc
6％蔗糖+100μM C6 9.3 1.0 0.2 cd cd
10％蔗糖 9.5 0.7 0.1 d d
表13.平均甜味[n＝14(14位小组成员×1次重复)].图凯氏值 ＝1.238(α＝0.05)或1.107(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
0％蔗糖 0.0 0.1 0.0 a a
LSB+100μM C6 0.2 0.5 0.1 a a
2％蔗糖 1.9 0.9 0.2 b b
4％蔗糖 3.9 1.3 0.4 c c
6％蔗糖 5.5 2.0 0.5 d d
以下给出了用化合物C7进行的人类品尝测试的结果。表14表明50μM 化合物C7在6％蔗糖中的溶液具有等于约9％蔗糖的甜味。
表14.平均甜味[n＝26(13位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝0.762(α＝0.05)或0.682(α＝0.10).
Figure BDA0001326697670004172
Figure BDA0001326697670004181
以下给出了用化合物C8进行的人类品尝测试的结果。表15表明100μM 化合物C8在6％蔗糖中的溶液具有等于约8％蔗糖的甜味。表16表明单独 的100μM化合物C8不具有任何甜味，因此可将其定义为真正的甜味增强剂。
表15.平均甜味[n＝28(14位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝0.859(α＝0.05)或0.768(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
6％蔗糖 7.0 1.3 0.3 a a
6％蔗糖+100μM C8 8.2 1.3 0.3 b b
8％蔗糖 8.4 1.5 0.3 bc bc
9％蔗糖 9.0 1.0 0.2 bc c
10％蔗糖 9.1 1.0 0.2 c c
表16.平均甜味[n＝14(14位小组成员×1次重复)].图凯氏值 ＝1.029(α＝0.05)或0.921(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
0％蔗糖 0.0 0.0 0.0 a a
100μM C8在LSB中的溶液 0.2 0.3 0.1 a a
2％蔗糖 2.0 0.9 0.2 b b
4％蔗糖 4.1 1.4 0.4 c c
6％蔗糖 5.7 1.4 0.4 d d
以下给出了用化合物C9进行的人类品尝测试的结果。表17表明约40 至约55μM化合物C9在100ppm三氯蔗糖中的溶液具有等于约400ppm三氯 蔗糖的甜味。表18表明单独的约40至约55μM化合物C9不具有任何甜味， 因此可将其定义为真正的甜味增强剂。
表17.平均甜味[n＝28(14位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝1.304(α＝0.05)或1.178(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
100ppm三氯蔗糖 6.5 2.0 0.4 a a
200ppm三氯蔗糖 9.0 1.8 0.3 b b
300ppm三氯蔗糖 10.9 1.6 0.3 c c
100ppm三氯蔗糖+40至55μM C9 12.2 1.3 0.3 cd d
400ppm三氯蔗糖 12.3 1.8 0.3 d d
表18.平均甜味[n＝22(11位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝0.693(α＝0.05)或0.619(α＝0.10).
Figure BDA0001326697670004182
Figure BDA0001326697670004191
以下给出了用化合物C10进行的人类品尝测试的结果。表19表明25μM 化合物C10在6％蔗糖中的溶液具有等于约8％蔗糖的甜味。
表19.平均甜味[n＝28(14位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝0.747(α＝0.05)或0.668(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
6％蔗糖 7.3 1.4 0.3 a a
6％蔗糖+25μM C10 8.4 1.1 0.2 b b
8％蔗糖 8.6 1.2 0.2 bc bc
9％蔗糖 9.1 0.9 0.2 cd cd
10％蔗糖 9.7 0.5 0.1 d d
表20表明单独的25μM化合物C10不具有任何甜味，因此可将其定义 为真正的甜味增强剂。
表20.平均甜味[n＝14(14位小组成员×1次重复)].图凯氏值 ＝0.957(α＝0.05)或0.856(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
0％蔗糖 0.2 0.5 0.1 a a
LSB+25μM C10 0.2 0.6 0.1 a a
2％蔗糖 2.8 1.5 0.4 b b
4％蔗糖 4.7 1.0 0.3 c c
6％蔗糖 5.9 0.5 0.1 d d
以下给出了用化合物C11进行的人类品尝测试的结果。表21表明50μM 化合物C11在6％蔗糖中的溶液具有等于约8％蔗糖的甜味。
表21.平均甜味[n＝15(15位小组成员×1次重复)].图凯氏值 ＝0.905(α＝0.05)或0.810(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
6％蔗糖 6.5 0.9 0.2 a a
8％蔗糖 8.3 0.9 0.2 b b
6％蔗糖+50μM C11 8.4 1.0 0.2 b b
10％蔗糖 9.4 0.9 0.2 c c
9％蔗糖 9.4 0.7 0.2 c c
以下给出了用化合物C12进行的人类品尝测试的结果。表22表明50μM 化合物C12在6％蔗糖中的溶液具有等于约9％-10％蔗糖的甜味。
表22.平均甜味[n＝26(13位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝0.492(α＝0.05)或0.440(α＝0.10).
Figure BDA0001326697670004192
Figure BDA0001326697670004201
以下给出了用化合物C13进行的人类品尝测试的结果。表23表明25μM 化合物C13在6％蔗糖中的溶液具有等于约8％蔗糖的甜味。
表23.平均甜味[n＝26(13位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝0.636(α＝0.05)或0.569(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
6％蔗糖 6.8 1.0 0.2 a a
6％蔗糖+25μM C13 8.6 1.1 0.2 b b
8％蔗糖 8.7 1.0 0.2 b b
9％蔗糖 9.5 0.7 0.1 c c
10％蔗糖 9.5 0.8 0.2 c c
以下给出了用化合物C14进行的人类品尝测试的结果。表24表明50μM 化合物C14在6％蔗糖中的溶液具有等于约8％-9％蔗糖的甜味。
表24.平均甜味[n＝26(12位小组成员×1次重复和14位小组成员×1次 重复)].图凯氏值＝0.782(α＝0.05)或0.701(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
6％蔗糖 6.5 1.0 0.2 a a
8％蔗糖 8.4 1.2 0.2 b b
6％蔗糖+50μM C14 8.7 1.3 0.2 bc bc
9％蔗糖 9.2 1.2 0.2 c cd
10％蔗糖 9.4 0.7 0.1 c d
以下给出了用化合物C15进行的人类品尝测试的结果。表25表明50μM 化合物C15在6％蔗糖中的溶液具有等于约9％-10％蔗糖的甜味。
表25.平均甜味[n＝25(11位小组成员×1次重复和14位小组成员×1次重 复)].图凯氏值＝0.688(α＝0.05)或0.617(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
6％蔗糖 6.7 0.9 0.2 a a
8％蔗糖 8.1 1.0 0.2 b b
6％蔗糖+50μM C15 9.1 1.1 0.2 c c
10％蔗糖 9.2 0.9 0.2 c c
9％蔗糖 9.3 0.7 0.1 c c
以下给出了用化合物C16进行的人类品尝测试的结果。表26表明25μM 化合物C16在6％蔗糖中的溶液具有等于约10％-12％蔗糖的甜味。表27显 示了化合物C16+6％蔗糖的剂量-响应曲线，其表明蔗糖的甜味通过加入增加 量的化合物C16而显著增强。表28表明14.11μM化合物C16在50ppm三 氯蔗糖中的溶液具有等于约200ppm-300ppm三氯蔗糖的甜味。表29表明 25μM化合物C16在6％果糖中的溶液具有等于6％至8％果糖的甜味。表29 表明单独的25μM化合物C16具有很小的甜味或不具有任何甜味，因此可将 其定义为真正的甜味增强剂。
表26.平均甜味[n＝24(12位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝1.079(α＝0.05)或0.974(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
6％蔗糖 6.2 1.5 0.3 a a
8％蔗糖 8.3 1.1 0.2 b b
9％蔗糖 9.3 1.4 0.3 bc c
10％蔗糖 9.8 1.2 0.2 cd cd
6％蔗糖+25μM C16 10.6 1.7 0.3 de de
12％蔗糖 11.1 1.4 0.3 e e
表27.平均甜味[n＝30(15位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝1.138(α＝0.05)或1.043(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
6％蔗糖 6.7 1.0 0.2 a a
6％蔗糖+2.82μM C16 7.5 1.6 0.3 ab ab
6％蔗糖+5.64μM C16 8.0 1.1 0.2 b b
8％蔗糖 8.3 1.7 0.3 b b
6％蔗糖+11.29μM C16 10.1 1.5 0.3 c c
6％蔗糖+19.75μM C16 10.3 1.7 0.3 cd cd
10％蔗糖 10.3 1.8 0.4 cd cd
6％蔗糖+28.22μM C16 10.9 1.4 0.3 cd cd
12％蔗糖 11.2 1.0 0.2 d d
表28.平均甜味[n＝28(14位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝0.969(α＝0.05)或0.881(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
50ppm三氯蔗糖 4.3 0.7 0.1 a a
100ppm三氯蔗糖 6.2 1.6 0.3 b b
150ppm三氯蔗糖 8.2 1.8 0.3 cd cd
200ppm三氯蔗糖 8.9 1.6 0.3 de d
50ppm三氯蔗糖+14.11μM C16 9.9 2.3 0.4 ef e
300ppm三氯蔗糖 10.3 1.7 0.3 f e
表29.平均甜味[n＝26(13位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝0.714(α＝0.05)或0.639(α＝0.10).
Figure BDA0001326697670004211
Figure BDA0001326697670004221
表30.平均甜味[n＝30(15位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝0.535(α＝0.05)或0.479(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
0％蔗糖 0.2 0.5 0.1 a a
LSB+25μM C16 0.6 0.8 0.2 a a
2％蔗糖 2.3 0.8 0.2 b b
4％蔗糖 4.2 1.2 0.2 c c
6％蔗糖 5.8 0.6 0.1 d d
以下给出了用化合物C17进行的人类品尝测试的结果。表31表明8μM 化合物C17在6％蔗糖中的溶液具有等于约9％-10％蔗糖的甜味。表32表明 单独的8μM化合物C17具有很小的甜味或不具有任何甜味，因此可将其定 义为真正的甜味增强剂。
表31.平均甜味[n＝28(14位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝0.657(α＝0.05)或0.588(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
6％蔗糖 6.8 1.2 0.2 a a
8％蔗糖 8.5 0.9 0.2 b b
9％蔗糖 8.6 0.8 0.2 b b
6％蔗糖+8μM C17 9.0 1.1 0.2 bc bc
10％蔗糖 9.6 0.6 0.1 c c
表32.平均甜味[n＝28(14位小组成员×2次重复)].图凯氏值 ＝0.467(α＝0.05)或0.425(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
0％蔗糖 0.1 0.4 0.1 a a
LSB+8μM C17 0.2 0.5 0.1 a a
2％蔗糖 2.3 0.7 0.1 c c
4％蔗糖 4.5 1.0 0.2 d d
6％蔗糖 5.8 0.6 0.1 e e
实验6：通过进行成对比较测试(Paired Comparison Test)的人类小组成 员来测量甜味和甜味增强作用
将含有实验化合物的测试样品成对提供给小组成员，并请他们确定哪个 样品更甜。由10-16位或更多位小组成员组成的小组参与每项测试。受试者 在测试前戒除进食或饮用(除了水)至少1小时。受试者用水漱口数次以清洁 口腔。
所有样品都用乙醇配制以确保化合物在溶液中的分散。这包括不含有化 合物的样品。所有溶液都用0.1％乙醇平衡。
样品也用代替水的低钠缓冲液(pH7.1)配制。缓冲液在40L超滤水 (DIUF，deionized ultrafiltered water)中含有0.952g KCl、5.444g Na2HPO4和 0.952g KH2PO4。样品体积通常为20ml。
在一项成对比较测试中，将两种不同的样品提供给小组成员，并请他们 鉴定哪个样品更甜。成对比较测试中的样品以随机平衡的顺序来提供。小组 成员在各味道测试中间具有长达1分钟的延迟以清除口腔中的任何味道。
二项概率表(binomial probability table)用于确定就每项测试而言当 α＝0.05时出现合适响应数目(correct number of response)的概率。
以下给出了用化合物C18进行的人类品尝测试的结果。表33表明小组 成员感知出与6％果糖溶液相比6％果糖+100μM C18是显著更甜的(p<0.05)。
表33.小组成员选择出的更甜样品[n＝26(13位小组成员×2次重复)].
样品 总计
6％果糖 6
6％果糖+100μM C18 20
总计 26
置信度 0.991
6％果糖+100μM C18(p值) 0.009
以下给出了用化合物C19进行的人类品尝测试的结果。表34表明小组 成员感知出与6％果糖溶液相比6％果糖+100μM C19是显著更甜的(p<0.05)。
表34.小组成员选择出的更甜样品[n＝24(12位小组成员×2次重复)].
样品 总计
6％果糖 6
6％果糖+100μM C19 18
总计 24
置信度 0.977
6％果糖+100μM C19(p值) 0.023
以下给出了用化合物C20进行的人类品尝测试的结果。表34表明小组 成员感知出与6％果糖溶液相比6％果糖+100μM C20是显著更甜的(p<0.05)。 表36表明单独的100μM化合物C20本身具有很小的甜味或不具有任何甜味 (实验5)。
表35.小组成员选择出的更甜样品[n＝19(19位小组成员×1次重复)].
Figure BDA0001326697670004231
表36.平均甜味[n＝13(13位小组成员×1次重复)].图凯氏值 ＝0.753(α＝0.05)或0.674(α＝0.10).
处置 平均值 SD St Er 图凯氏(5％) 图凯氏(10％)
0％果糖 0.2 0.5 0.1 a a
LSB+100μM C20 0.2 0.5 0.1 a a
2％果糖 2.3 0.7 0.2 b b
4％果糖 4.2 1.1 0.3 c c
6％果糖 5.9 0.3 0.1 d d
以下给出了用化合物C21进行的人类品尝测试的结果。表37表明小组 成员感知出与6％果糖溶液相比6％果糖+25μM C21是显著更甜的(p<0.05)。 表38表明小组成员感知出与7％果糖溶液相比6％果糖+25μM C21具有相同 的甜味强度。
表37.小组成员选择出的更甜样品[n＝25(25位小组成员×1次重复)].
样品 测试1
6％果糖 5
6％果糖+25μM C21 20
总计 25
置信度 0.999
6％果糖+25μM C21(p值) 0.001
表38.小组成员选择出的更甜样品[n＝25(25位小组成员×1次重复)]。
样品 测试1
7％果糖 13
6％果糖+25μM C21 12
总计 25
置信度 0.166
6％果糖+25μM C21(p值) 0.834
实验7：确定本发明的化合物及其HCl盐在丙二醇中的溶解度
本发明的化合物及其HCl盐在丙二醇中的溶解度通过摇瓶法(shake flaskmethod)来确定。称出约50mg测试化合物，并将其加到4mL玻璃小瓶 中，然后向小瓶中加入1mL丙二醇。小瓶用超声波处理10分钟，然后在设 定为300rpm的定轨摇床(orbitalshaker)上振摇24小时。将溶液的200μL等 分液从小瓶中转移到1.5mL离心小瓶中，并以12,500rpm离心10分钟。上 清液的50μL等分液用丙二醇稀释100倍。然后，50μL此溶液用水进一步稀 释100倍，并通过液相色谱-质谱来分析(C18柱，梯度洗脱，流速为2.0mL/ 分钟，水+0.1％三氟乙酸为流动相A，甲醇+0.1％三氟乙酸为流动相B，流动 相B％历时0.6分钟从5％冲洗至95％，然后在95％保持1.4分钟)。一项示 例性溶解度测试的结果示于表A中。
表A.化合物C2及其HCl盐的溶解度
化合物 溶解度平均值(mM) 标准偏差(mM)
C2 6.2 1.7
C2盐酸盐 45.7 3.0
将本申请中的所有公开出版物和专利申请引入作为参考，其程度就如同 具体且分别指明每篇单独的公开出版物或专利申请被引入作为参考。
已给出以上详细的描述，其仅出于清楚理解的原因，且不应该从所述描 述中理解出不必要的限制，因为改变对于本领域技术人员而言是显而易见 的。并不承认本申请所提供的任何信息为现有技术或与本申请要求保护的发 明相关，也不承认具体参考或暗示参考的任何公开出版物为现有技术。
除非另有定义，本申请使用的所有技术术语和科学术语其意义与本发明 所属领域技术人员所通常理解的意义相同。
在本申请中描述了本发明的实施方案，包括本发明人已知的实施本发明 的最佳模式。本领域技术人员在阅读以上描述后，这些优选实施方案的变化 形式可变得显而易见。本发明人预期本领域技术人员在合适的情况下使用这 样的变化形式，并且本发明人预期本发明能以非本申请具体描述的方式以外 的其它方式来实施。因此，本发明在适用规则允许的情况下包括本申请所附 权利要求所提出的主题的所有变化形式和等价形式。而且，本发明涵盖了上 述要素在本发明的所有可能变化形式中的任何组合，除非本申请另有说明或 上下文另有明确的相反意思。

Claims (22)

1.一种食用组合物，其包含：
甜味剂；和
甜味增强量的下式化合物或其盐：
Figure FDA0002518560660000011
其中所述甜味增强量的所述化合物或其盐与没有所述化合物或其盐相比增加所述食用组合物的甜味；且
其中
A为-NH2；
R17为氢；
R26为C1-6烃基；且
R27为C1-6烃基；或
可选择地，R26和R27与和它们所连接的原子一起形成具有一个或多个氮和/或氧的五至七元杂环烃基。
2.权利要求1的食用组合物，其中
R26为甲基。
3.一种食用组合物，其包含：
甜味剂；和
甜味增强量的以下化合物或其盐，所述化合物具有选自以下的结构式：
Figure FDA0002518560660000012
其中所述甜味增强量的所述化合物或其盐与没有所述化合物或其盐相比增加所述食用组合物的甜味。
4.包含权利要求1-3中任一项的食用组合物的食用产品，其选自食物产品、药物组合物和它们的组合。
5.权利要求4的食用产品，其中所述食物产品选自汤类；干燥的加工食物类；饮料类；冷冻的加工食物类；烘焙食物类；调味品类；和它们的组合。
6.权利要求4的食用产品，其中所述食物产品选自即用膳食类；糖果类；乳产品类；涂抹料类；和它们的组合。
7.权利要求4的食用产品，其中所述食物产品选自罐装的或防腐的食物类；冰淇淋类；和它们的组合。
8.权利要求4的食用产品，其中所述食物产品选自冷藏的加工食物类；意大利面食和面条类；和它们的组合。
9.权利要求4的食用产品，其中所述食物产品选自小吃食物类；膳食代替品类；婴儿食物类；甜味包衣、霜层或糖浆；和它们的组合。
10.权利要求4的食用产品，其中所述食物产品为饮料类。
11.权利要求1-3中任一项的食用组合物，其包含
a)0.0001ppm至10ppm的所述化合物或其盐；或
b)0.01ppm至100ppm的所述化合物或其盐；或
c)10ppm至100,000ppm的所述化合物或其盐。
12.权利要求1-3和11中任一项的食用组合物，其中所述甜味剂选自蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、甘露糖、乳糖、塔格糖、麦芽糖、玉米糖浆、D-色氨酸、甘氨酸、赤藓醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麦芽糖糊精、麦芽醇、氢化葡萄糖糖浆、氢化淀粉水解物、蛇菊苷、甜菊苷A、其它基于甜菊的糖苷、carrelame、其它基于胍的甜味剂、糖精、双氧噁噻嗪钾-K、环己烷基氨基磺酸盐、三氯蔗糖、甜肽胺、罗汉果苷、胺葡萄糖苷、阿司帕坦、其它阿司帕坦衍生物和它们的组合。
13.权利要求1-3和11中任一项的食用组合物，其中所述甜味剂为天然甜味剂、半合成糖醇甜味剂或合成甜味剂。
14.权利要求13的食用组合物，其中所述天然甜味剂为糖甜味剂或天然糖。
15.权利要求13的食用组合物，其中所述合成甜味剂为非热量性甜味化合物、热量降低性甜味化合物或非靶标热量性甜味化合物。
16.权利要求1-3和11中任一项的食用组合物，其被配制在食物产品中，其中所述食物产品选自汤类；干燥的加工食物类；饮料类；冷冻的加工食物类；烘焙食物类；调味品类；和它们的组合。
17.权利要求1-3和11中任一项的食用组合物，其被配制在食物产品中，其中所述食物产品选自即用膳食类；糖果类；乳产品类；涂抹料类；和它们的组合。
18.权利要求1-3和11中任一项的食用组合物，其被配制在食物产品中，其中所述食物产品选自罐装的或防腐的食物类；冰淇淋类；和它们的组合。
19.权利要求1-3和11中任一项的食用组合物，其被配制在食物产品中，其中所述食物产品选自冷藏的加工食物类；意大利面食和面条类；和它们的组合。
20.权利要求1-3和11中任一项的食用组合物，其被配制在食物产品中，其中所述食物产品选自小吃食物类；膳食代替品类；婴儿食物类；甜味包衣、霜层或糖浆；和它们的组合。
21.权利要求16的食用组合物，其中所述食物产品为饮料产品。
22.权利要求1-3和11中任一项的食用组合物，其被配制在固体或液体浓缩物中。
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