CN1777608A - 稠合嘧啶衍生物 - Google Patents

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CN1777608A CNA2004800104876A CN200480010487A CN1777608A CN 1777608 A CN1777608 A CN 1777608A CN A2004800104876 A CNA2004800104876 A CN A2004800104876A CN 200480010487 A CN200480010487 A CN 200480010487A CN 1777608 A CN1777608 A CN 1777608A
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Abstract

本发明提供式(I)所表示的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐，{式中，R1表示氢原子、低级烷基等，n表示0－3的整数，X1以及X2相同或者不同，表示氢原子、低级烷基等、式(II)、表示式(III)等，[式中，X...Y...Z表示R2C＝CR3－NR4(式中，R2、R3及R4相同或不同，表示氢原子、低级烷基等)]}。

Description

稠合嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及具有胰岛素分泌促进作用的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐。
背景技术
糖尿病起因于基于胰岛素分泌不足或其目标细胞侧的感受性低下等引起以糖代谢为中心的代谢异常，带来高血糖，这是它的显著特征。如果长时间持续高血糖，血管障碍为主要原因，产生视网膜、肾病、神经障碍等对种种脏器和神经的深刻的合并症。因此，在糖尿病治疗中，控制血糖值维持在正常值是极其重要的，用于控制血糖值的手段自古以来就一直在研究。
糖尿病中，对于发病缓慢、糖尿病的治疗对生命维持不一定必要的病型(胰岛素非依赖性糖尿病：NIDDM)可以通过结合运动疗法和药物组合能控制血糖值。作为治疗剂，在临床上广泛应用作为口服降糖药的一种-胰岛素分泌促进剂。但是，现在可利用的胰岛素分泌促进剂由于所有的都血糖值非依赖性地促进胰岛素分泌，所以存在如果错误使用用量引起低血糖，或者不能充分控制血糖值的问题，是未必能满足需要的药剂。如果能提供根据血糖值可促进胰岛素分泌的降糖药，可以避免过量带来的低血糖的危险性，期待对糖尿病患者的血糖控制十分有用。
另一方面，作为稠合嘧啶衍生物，已知以下的式(A)表示的化合物具有利尿作用、弱的抗喘息作用、抗痴呆作用、支气管扩张作用、抗过敏作用或抗溃疡作用[参照特开平3-204880号公报、国际公开第98/15555号小册子、Journal of Medicinal Chemistry，1992年，第35卷，p.3578以及Journal of Medicinal Chemistry，1993年，第36卷，p.2508]，另外还已知具有胰岛素分泌作用(参照国际公开第00/01388号小册子、以及国际公开第01/47931号小册子)。
Figure A20048001048700061
(式中，R1A表示氢原子、低级烷基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳香族杂环基，R2A表示氢原子、低级烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳香族杂环，R3A表示氢原子、低级烷基、或者取代或非取代的芳烷基，X1A以及X2A相同或者不同，表示氢原子、低级烷基、取代或非取代的芳烷基、或者取代或非取代的芳基，m表示0-3的整数)
另外，已知以下的化合物(B)具有弱的支气管扩张作用(参照Journal of Medicinal Chemistry，1980年，第23卷，p.1188)。
Figure A20048001048700062
另外，已知以下的化合物(C)显示了IV型磷酸二酯酶阻碍作用(支气管扩张作用)(参照Journal of Medicinal Chemistry，1997年，第40卷，p.3248以及特开平10-158267号)
(式中，R1C、R2C相同或者不同，表示氢原子或者低级烷氧基或者可以用酰基取代的C1-C6烷基，p表示1-4的整数)
另外，已知以下的化合物(D)具有腺苷拮抗作用(参照欧洲专利申请公开第390111号说明书)。
Figure A20048001048700071
(式中，R4D表示氢原子、苯基、或者β-D-呋喃核糖基，WD表示氢原子、碳数1-4的烷基或者碳数1-4的烷氧基，V1D表示芳烷基，V2D表示氢原子或者苯基，V2D是苯基时，V1D也可以是碳数1-6的烷基)
发明内容
本发明的目的是提供具有胰岛素分泌促进作用的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐。
本发明涉及以下的(1)-(17)。
(1)式(I)所表示的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐，
Figure A20048001048700072
{式中，R1表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳香族杂环基，n表示0-3的整数，X1以及X2相同或者不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基，式(II)
Figure A20048001048700073
表示式(III)、或者式(IV)，
Figure A20048001048700081
[式(III)中，X...Y...Z表示R2C＝CR3-NR4(式中，R2、R3以及R4相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳香族杂环基)、R2C＝N-NR4(式中，R2及R4各自与前述同义)、R4N-CR3＝CR2(式中R2、R3、R4分别与前述同义)、或者R4N-N＝CR2(式中，R2和R4分别与前述同义)]
Figure A20048001048700082
[式(IV)中，Xa...Ya...Za表示R2HC-NR3-CHR4(式中，R2、R3、R4分别与前述相同)、R2HC-NR3-NH(式中，R2和R3分别与前述相同)、或者NH-NR3-CHR4(式中，R3、R4分别与前述相同)]}。
(2)上述(1)记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐，其中，R1为取代或非取代的低级烷基。
(3)上述(1)或(2)记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐，其中，R3为取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的低级烷基。
(4)上述(1)-(3)的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐，其中，X1为取代或非取代的芳烷基，X2是氢原子。
(5)医药，其含有上述(1)-(4)的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐作为有效成分。
(6)糖尿病的治疗剂，含有上述(1)-(4)的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐作为有效成分。
(7)糖尿病合并症的预防以及/或者治疗剂，含有上述(1)-(4)的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐作为有效成分。
(8)降糖剂，含有上述(1)-(4)的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐作为有效成分。
(9)胰岛素分泌促进剂，含有上述(1)-(4)的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐作为有效成分。
(10)上述(1)-(4)的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐在用于制造糖尿病治疗剂中的使用。
(11)上述(1)-(4)的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐在用于制造糖尿病合并症的预防以及/或者治疗剂中的使用。
(12)上述(1)-(4)的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐在用于制造降糖剂中的使用。
(13)上述(1)-(4)的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐在用于制造胰岛素分泌促进剂中的使用。
(14)糖尿病的治疗方法，其特征在于，给与有效量的上述(1)-(4)的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐。
(15)糖尿病合并症的预防以及/或者治疗的方法，其特征在于，给与有效量的上述(1)-(4)的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐。
(16)降低血糖值的方法，其特征在于，给与有效量的上述(1)-(4)的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐。
(17)胰岛素分泌的促进方法，其特征在于，给与有效量的上述(1)-(4)的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐。
以下，式(I)表示的化合物有时也称为化合物(I)。对于其他式编号的化合物也同样。
对于式(I)的各基团的定义中，作为低级烷基，可举出例如碳数1-10的直链或者支链的烷基或者碳数3-12的环状烷基，具体地可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、去甲金刚烷基、金刚烷基等。作为芳烷基的亚烷基部分，可举出从前述直链或者支链的烷基除去一个氢原子的基团等。
作为芳基以及芳烷基的芳基部分，可举出例如碳数6-14各单环性芳香环基或2环-5环的稠和芳香环，优选碳数6-8的单环芳香环或者3-8元环稠合的2环-5环的稠合芳香基，也包括稠合芳香环是饱和碳环，具体可举出苯基、萘基、戊塔烯基(pentalenyl)、茚基、蒽基、菲基、茚满基、苯并二茚基、1，2，3，4-四氢萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚基等。
作为芳香族杂环基，可举出例如含有选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1个原子的5元或者6元的单环芳香族杂环基、3-8元的环稠合的2环或3环的含有选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1个原子的稠环芳香族杂环基等，具体可举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、嘌呤基等。
作为取代芳基、取代芳香族杂环基以及取代芳烷基中的取代基，相同或不同，表示取代数1-3的取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的低级链烯基、取代或非取代的低级炔基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、羟基、取代或非取代的低级烷氧基、取代或非取代的芳烷氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的芳酰基、取代或非取代的低级烷氧羰基、取代或非取代的低级烷硫基、取代或非取代的低级烷基磺酰基、羧基、一或二低级烷基取代氨甲酰基、取代或非取代的低级烷酰基、卤素、硝基、氨基、一或二低级烷基取代氨基、氰基等。这里，作为低级链烯基，可举出例如直链或者支链的碳数2-6的链烯基，具体可举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基、巴豆基、戊烯基、己烯基等。作为低级炔基，可举出例如直链或者支链的碳数2-6的炔基，具体可举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。低级链烯基以及低级炔基中的不饱和键的个数没有特别的限制，优选1个。低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷硫基、低级烷基磺酰基、低级烷酰基、一或二低级烷基取代氨甲酰基以及一或二低级烷基取代氨基的低级烷基部分，与前述的低级烷基同样定义。芳烷基与芳烷氧基的亚烷基部分与前述亚烷基同义。芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基以及芳酰基的芳基部分与前述芳基同义。作为卤素，可举出氟、氯、溴、碘各原子。作为取代低级烷基、取代低级链烯基、取代低级炔基、取代芳烷基、取代芳基、取代低级烷氧基、取代芳烷氧基、取代芳氧基、取代芳酰基、取代低级烷氧羰基、取代低级烷硫基、取代低级烷基磺酰基以及取代低级烷酰基中的取代基，相同或不同，表示取代数1-3的羟基、与前述同义的卤素、羧基、磺基、磷基、从这些酸性基团衍生的酯基(低级烷基酯基、芳烷基酯基、芳基酯基等，这些酯基的低级烷基部分、芳烷基部分、以及芳基部分与分别与前述低级烷基、芳烷基、芳基同义)等。在二低级烷基取代氨甲酰基以及二低级烷基取代氨基中，分别与氨甲酰基以及氨基结合的2个低级烷基可以相同也可以不同。
作为取代低级烷基的取代基，相同或不同，表示取代基1-3的低级烷氧基、卤素、氨基、羟基、三氟甲基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、低级烷氧羰基、羧基、低级烷基磺酰氧基、取代或非取代的杂环基、-NR5R6(式中，R5以及R6相同或不同，表示氢原子、低级烷基、芳基或芳烷基，或者R5与R6与邻接的氮原子一起形成杂环)等。作为杂环基，可举出芳香族杂环基以及脂肪族杂环基，芳香族杂环基与前述同义，作为脂肪族杂环基，可举出例如含有选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1个原子的5元或者6元的单环脂肪族杂环基、3-8元的环稠合的2环或3环的含有选自氮原子、氧原子、硫原子中的至少1个原子的稠环脂肪族杂环基等，具体可举出吡咯烷基、2，5-二氧代吡咯烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹喔啉基、八氢喹啉基、二氢吲哚基、1，3-二氧代吲哚满基等。作为与邻接的氮原子一起形成的杂环基，可举出例如吡咯烷基、噻唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、高哌啶子基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、四氢喹啉基、八氢喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基等。低级烷氧基、低级烷氧羰基、低级烷基磺酰氧基以及低级烷基的低级烷基烷基部分与前述的低级烷基同义。芳基及芳烷基的芳基部分与前述芳基同义。芳烷基的亚烷基部分与前述的亚烷基同义。卤素与前述同义。取代杂环基的取代基与前述取代芳香族杂环基的取代基同义。
另外，式(I)中，X1或X2的取代位置不做限定，在各自环上的任意的位置都能取代。另外X1或X2是除了氢原子以外的取代基的场合，它们所结合的碳原子的立体配置可以是S或R的任一种。n优选0-1，更优选为0。
化合物(I)的药理学上容许的盐中包括酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为药理学上容许的酸加成盐，可举出例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等有机酸盐，作为药理学上容许的金属盐，可举出例如钠盐、钾盐等碱金属盐，镁、钙等的碱土金属盐，铝盐、锌盐等，作为药理学上容许的有机胺盐加成盐，可举出例如吗啉、哌啶等加成盐，作为药理学上容许的氨基酸加成盐，可举出例如赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等加成盐。
化合物(I)或其药理学上容许的盐也以水合物或溶剂合物的形式存在，这些加成物也包含在本发明内。形成溶剂合物的溶剂的种类只要是药理学上容许的，就不做特别的限定，例如可以使用乙醇、丙酮等。化合物(I)具有1个或2个以上的手性碳的场合，纯粹形态的光学异构体或者非对映异构体、这些异构体的任意比例的混合物、或外消旋物等，每一个均包含在本发明内。另外，化合物(I)含有双键的场合，其配置可以Z或E的任一种，化合物(I)互变异构体能存在的场合，可以是任一种互变异构体，所有可能的异构体以及其任意比例的混合物也包含在本发明内。
下面，对化合物(I)的制备方法进行说明。
化合物(I)的制造可以按照公知的方法进行[特开平3-204880号公报、国际公开第98/15555号小册子、Journal of MedicinalChemistry，1992年，第35卷，p.3578、Journal of MedicinalChemistry，1993年，第36卷，p.2508、Journal of HeterocyclicChemistry，1993年，第30卷，p.241等]。
根据前述文献公开的方法或者本说明书中具体公开的制备方法，或者适当变更试剂和反应原料，根据需要对这些方法进行适当修饰或者变更，本领域技术人员均能够制造化合物(I)。
另外，在以下所示的制备方法中，在反应条件下变化所定义的基团或者在为实施方法不适当的场合，通过采用有机合成化学中常用的方法，例如官能团保护、脱保护等的手段(参照例如T.W.Greene著，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc，1981年等)，可以容易地实施制备。
制备方法1
化合物(I)可按照如下的反应工序进行制备。
Figure A20048001048700131
(式中，R1
Figure A20048001048700132
X1、X2和n各自与前述同义，W表示脱离基)
作为脱离基，可举出卤素、甲硫基、甲烷磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基等，卤素与前述同义。
工序1
化合物(VII)可以通过将化合物(V)与1-10当量、优选2-5当量的化合物(VI)在无溶剂或者适当溶剂中，根据需要在1-10当量、优选1-3当量的碱存在下进行反应得到。作为溶剂，例如可举出甲醇、乙醇等醇类，丙酮、甲乙酮等酮类，甲苯、二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷、1，1，2，2-二氯乙烷、二氯苯等卤素化烃类、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N’-二甲基咪唑烷-2-酮、二甲基亚砜等，这些可以单独或者混合使用。作为碱，例如可举出三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶等。反应通常在50-180℃之间的温度进行，5分钟-24小时结束。
原料化合物(V)可以按照公知的方法或者依据该公知方法获得[欧洲专利公报EP736569号、Chemistry Pharmaceutical Bulletin，1980年，第28卷，p.1636、Chemistry Pharmaceutical Bulletin，1972年，第20卷，p.399、Journal of Chemical Society Parkin I，1982年，p.277等]。
原料化合物(VI)可以按照公知的方法或者以该公知的方法为依据的方法得到(国际公开第00/01388号小册子，国际公开第01/47931号小册子等)。
工序2
化合物(I)可以通过在无溶剂中或者适当溶剂中，使化合物(VII)与1当量-大过剩、优选大过剩的氯化亚硫酰、氧氯化磷等卤化剂作用，或者与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等无机酸作用，或者在1-10当量、优选1-5当量的三乙胺、异丙基乙胺、吡啶等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠等无机碱存在下，与1-5当量、优选1-2当量的苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯等磺酰化剂作用得到。作为溶剂，例如可举出二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤化烃类，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜等，它们可以单独或混合使用。反应通常在-10～150℃之间的温度，优选50～70℃之间的温度进行，5分钟～24小时结束。
在这些制备方法中得到的中间体化合物以及目的化合物可以采用有机合成化学常用的精制方法，例如中和、过滤、提取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等手段进行分离、精制。另外，中间体化合物不进行特别的精制也可以用于之后的反应。制备化合物(I)的盐的场合，使游离形态的化合物溶解或者悬浮在适当溶剂中后，加入适当的酸或者碱形成盐，可以根据需要进行分离、精制。将以盐的形态获得的目的物质变换成游离形态后，也可以变成期望的盐。
根据上述的制造方法得到的化合物(I)的具体例示于第1表。
第1表
Figure A20048001048700161
Figure A20048001048700162
化合物(I)或其药理学上容许的盐由于在培养β细胞中显示了胰岛素分泌促进作用，所以作为为了糖尿病的治疗的有效成分有用。另外，作为糖尿病的各种合并症，例如视网膜症、肾症、或者神经症等预防以及/或者治疗用的医药的有效成分有用。作为这些医药的有效成分，可以使用选自化合物(I)以及其药理学上容许的盐、以及其水合物、以及其溶剂合物中的1种或2种以上的物质。上述物质也可以单独投与，优选作为通常的各种医药制剂提供。另外，这些医药制剂是用于动物以及人中的。
本发明的医药制剂作为活性成分使化合物(I)及其药理学上容许的盐单独或者作为与其他治疗用的有效成分的混合物含有。另外，这些医药制剂通过将活性成分与药理学上容许的一种或一种以上的添加剂一起混合，采用制剂学技术领域熟知的任意方法制备。
给药途径优选治疗时最有效果的形式，可举出口服或例如静脉内等非口服途径。
作为给药形态，可举出例如片剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂等。
适用于口服的例如片剂等可采用乳糖等赋形剂、玉米淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等粘合剂等来制备。
对非口服给药适当的例如注射剂的场合，可以采用盐溶液、葡萄糖溶液或者盐溶液与葡萄糖溶液的混合液等来制备。
化合物(I)或其药理学上容许的盐的给药量以及给药次数根据给药形态、患者的年龄、体重、要治疗的症状等性质或重症程度而异，通常口服的场合，成人每人1天1次至数次给药0.01mg-1g，优选0.05～50mg。静脉内给药等非口服给药的场合，成人每人1天1次至数次，给药0.001-100mg，优选0.01-10mg。但是，对于这些给药量以及给药次数根据前述的各种条件变动。
具体实施方式
以下，采用实施例对本发明进行更详细的说明，本发明的范围并不限于以下的实施例。
实施例1：(R)-2-苄基-2，3-二氢-8-苯基-6-丙基-7H-咪唑并[1，2-c]吡咯并[3，2-e]嘧啶-5(6H)-酮(化合物1)
将用参考例1获得的化合物A(1.00g，3.34mmol)和(R)-苯丙氨醇(1.01g，6.69mmol)悬浮于氯仿(1mL)中，在90℃搅拌15分钟，在150℃搅拌3小时。将反应液空气冷却到室温后，采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝50/1～25/2)精制，得到(R)-4-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-氨基)-6-苯基-1-丙烷-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物1a)(1.10g，82％)。
将化合物1a(1.10g，2.74mmol)溶解于亚硫酰氯(10mL)中，在60℃搅拌1小时。从反应溶液减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用氯仿(50mL)提取。将有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机层后，采用硅胶柱色谱法(氯仿～氯仿/甲醇＝50/1)精制，得到(R)-2-苄基-9-氯-2，3-二氢-8-苯基-6-丙基-7H-咪唑并[1，2-c]吡咯并[3，2-e]嘧啶-5(6H)-酮(化合物1b)(360mg，32％)。
将化合物1b(350mg，0.840mmol)溶解在乙醇(200mL)中，添加10％钯-碳(含水50％，1.0g)，在氢气流下在室温搅拌1夜。用C石(celite)过滤反应液。浓缩滤液后，采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝50/3)精制，得到标记化合物(27.0mg，8％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ7.77(2H，d，J＝7.3Hz)，7.47(2H，dd，J＝7.9，7.3Hz)，7.38-7.22(6H，m)，6.91(1H，s)，4.74(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝11.0，10.2Hz)，4.11(2H，t，J＝7.4Hz)，3.93(1H，dd，J＝11.0，6.3Hz)，3.05(2H，d，J＝6.3Hz)，1.74-1.50(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).
FABMS m/z：385(M+H)+.
实施例2：(R)-8-苄基-7，8-二氢-2-苯基-4-丙基-1H-咪唑并[1，2-c]吡咯并[2，3-e]嘧啶-5(4H)-酮(化合物2)
将用参考例2获得的化合物D(1.11g，3.71mmol)和(R)-苯丙氨醇(1.21g，8.00mmol)溶解于氯仿(1mL)和甲醇(1mL)的混合溶剂中，在90℃搅拌10分钟，在150℃搅拌1.5小时。将反应液空气冷却到室温后，采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝20/1～25/2)精制，得到(R)-4-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-氨基)-6-苯基-1-丙烷-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物2a)(647mg，43％)。
将化合物2a(510mg，1.27mmol)溶解于氯仿(10mL)中，添加吡啶(0.246mL，3.00mmol)和甲磺酰氯(0.234mL，3.00mmol)，在室温搅拌4小时。将反应液采用硅胶柱色谱法(氯仿～氯仿/甲醇＝50/1)精制，得到标记化合物(270mg，55％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ7.89(2H，d，J＝7.9Hz)，7.57-7.43(3H，m)，7.40-7.23(5H，m)，6.95(1H，s)，4.71(1H，m)，4.11(1H，dd，J＝10.6，10.6Hz)，3.84(2H，t，J＝6.3Hz)，3.87-3.70(1H，m)，3.11-2.95(2H，m)，1.73-1.62(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz).
FABMS m/z：385(M+H)+
实施例3：(R)-2-苄基-2，3-二氢-8-苯基-6-丙基-8H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5(6H)-酮(化合物3)
将用参考例3获得的化合物H(500mg，1.73mmol)溶解于2-丙醇(20mL)中，添加(R)-苯丙氨醇(1.51g，10.0mmol)，在加热下回流1夜。从反应液减压馏去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝50/1～25/1)精制，得到(R)-4-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-氨基)-2-苯基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物3a)(665mg，95％)。
将化合物3a(660mg，1.63mmol)溶解于亚硫酰氯(20mL)中，在60℃搅拌1小时。从反应溶液减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用氯仿(100mL×2)提取。将有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机层后，采用硅胶柱色谱法(氯仿～氯仿/甲醇＝100/1)精制，得到标记化合物(224mg，36％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.35(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51-7.45(2H，m)，7.37-7.20(6H，m)，4.58(1H，m)，3.97(2H，t，J＝7.4Hz)，3.89(1H，dd，J＝11.0，9.9Hz)，3.68(1H，dd，J＝11.0，7.3Hz)，3.23(1H，dd，J＝13.7，5.3Hz)，2.77(1H，dd，J＝13.7，8.9Hz)，1.85-1.77(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).
EIMS m/z：383(M)+.
实施例4：2-(4-氟苄基)-2，3-二氢-8-苯基-6-丙基-8H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5(6H)-酮(化合物4)
将用参考例4获得的化合物L(150mg，0.500mmol)和(4-氟苯基)丙氨醇(169mg，1.00mmol)溶解于氯仿(2mL)中，在90℃搅拌10分钟，在150℃搅拌1.5小时。将反应液空气冷却到室温后，采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/1～20/1)精制，得到4-[1-羟基-3-(4-氟苯基)丙烷-2-氨基)-2-苯基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物4a)(163mg，77％)。
将化合物4a(163mg，0.387mmol)溶解于亚硫酰氯(5mL)中，加热回流30分钟。从反应溶液减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和醋酸乙酯(5mL)，在室温搅拌1小时后，用氯仿(30mL)提取。将有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。浓缩有机层后，采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/1-50/1)精制，得到标记化合物(20.0mg，19％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.33(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(2H，dd，J＝8.4，7.4Hz)，7.37(1H，t，J＝7.4Hz)，7.23(2H，dd，J＝8.6，5.1Hz)，6.99(2H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，4.55(1H，s)，4.00-3.87(3H，m)，3.68(1H，dd，J＝10.8，7.0Hz)，3.13(1H，dd，J＝13.8，5.7Hz)，2.78(1H，dd，J＝13.8，8.1Hz)，1.85-1.77(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).
EIMS m/z：402(M)+
实施例5：2-(4-氯苄基)-2，3-二氢-8-苯基-6-丙基-8H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5(6H)-酮(化合物5)
根据与实施例4同样的方法，从参考例4得到的化合物L(150mg，0.500mmol)和(4-氯苯基)丙氨醇(150mg，0.500mmol)得到标记化合物(97.0mg，46％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.33(1H，s)，7.67(2H，d，J＝7.8Hz)，7.48(2H，dd，J＝7.8，7.6Hz)，7.34(1H，t，J＝7.6Hz)，7.27(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，4.54(1H，m)，4.00-3.88(3H，m)，3.64(1H，dd，J＝13.5，5.9Hz)，3.12(1H，dd，J＝13.5，5.9Hz)，2.79(1H，dd，J＝13.5，8.1Hz)，1.85-1.77(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).
EIMS m/z：419(37ClM)+，417(35ClM)+.
实施例6：2，3-二氢-8-苯基-6-丙基-2-(4-吡啶甲基)-8H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5(6H)-酮(化合物6)
根据与实施例4同样的方法，从参考例4得到的化合物L(300mg，1.00mmol)和用国际公开第01/47931号小册子记载的方法得到的2-氨基-3-(4-吡啶基)-1-丙醇(182mg，1.20mmol)得到标记化合物(174mg，46％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.54(2H，d，J＝6.1Hz)，8.33(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49(2H，dd，J＝8.2，7.4Hz)，7.35(1H，t，J＝7.4Hz)，7.22(2H，d，J＝6.1Hz)，4.60(1H，m)，4.02-3.94(3H，m)，3.64(1H，dd，J＝11.2，7.4Hz)，3.11(1H，dd，J＝13.6，5.9Hz)，2.86(1H，dd，J＝13.6，7.6Hz)，1.86-1.77(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).
实施例7：(R)-2-苄基-8-环戊基-2，3-二氢-6-丙基-8H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5(6H)-酮盐酸盐(化合物7)
根据与实施例4同样的方法，从参考例5得到的化合物M(292mg，1.00mmol)和(R)-苯丙氨醇(227mg，1.50mmol)得到标记化合物的游离体(化合物7a)(320mg，91％)。
将化合物7a(320mg，0.850mmol)溶解于醋酸乙酯(4mL)中，加入4mol/L氯化氢/醋酸乙酯溶液(2mL)，在室温搅拌30分钟。从反应液减压馏去溶剂，得到标记化合物(288mg，82％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ8.61(1H，s)，7.40-7.20(5H，m)，4.95(1H，m)，4.78(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝11.1，10.5Hz)，3.95-3.75(3H，m)，3.35(2H，d，J＝6.8Hz)，2.20-2.05(2H，m)，1.95-1.75(4H，m)，1.75-1.55(4H，m)，0.86(3H，t，J＝7.4Hz).
ESIMS m/z：378(M+H)+.
实施例8：(R)-8-环戊基-2，3-二氢-6-丙基-2-(4-吡啶甲基)-8H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[4，3-e]嘧啶-5(6H)-酮(化合物8)
根据与实施例4同样的方法，从参考例5得到的化合物M(292mg，1.00mmol)和用国际公开第01/47931号小册子记载的方法得到的(R)-2-氨基-3-(4-吡啶基)-1-丙醇(182mg，1.20mmol)得到标记化合物(148mg，40％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.52(2H，d，J＝5.4Hz)，7.82(1H，s)，7.20(2H，d，J＝5.4Hz)，4.64-4.48(2H，m)，3.96-3.85(3H，m)，3.59(1H，dd，J＝10.8，7.0Hz)，3.08(1H，dd，J＝13.5，5.7Hz)，2.86(1H，dd，J＝13.5，7.6Hz)，2.25-2.05(2H，m)，2.05-1.90(2H，m)，1.90-1.75(2H，m)，1.75-1.60(4H，m)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz).
ESIMS m/z：379(M+H)+.
实施例9：(R)-8-苄基-7，8-二氢-2-苯基-4-丙基-2H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[3，4-e]嘧啶-5(4H)-酮(化合物9)
根据与实施例4同样的方法，从参考例6得到的化合物T(90.0mg，0.300mmol)和(R)-苯丙氨醇(227mg，1.50mmol)得到标记化合物(27.0mg，24％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，7.63(1H，s)，7.48(2H，dd，J＝8.2，7.3Hz)，7.36(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31-7.18(5H，m)，4.67(1H，m)，3.90(1H，dd，J＝11.0，10.2Hz)，3.76(2H，t，J＝7.6Hz)，3.71(1H，dd，J＝11.0，7.6Hz)，3.36(1H，dd，J＝13.9，5.0Hz)，2.79(1H，dd，J＝13.9，9.2Hz)，1.79-1.68(2H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4Hz).
FABMS m/z：386(M+H)+.
实施例10：(R)-8-苄基-2-环戊基-7，8-二氢-4-丙基-2H-咪唑并[1，2-c]吡唑并[3，4-e]嘧啶-5(4H)-酮盐酸盐(化合物10)
根据与实施例4同样的方法，从参考例7得到的化合物X(216mg，0.740mmol)和(R)-苯丙氨醇(227mg，1.50mmol)得到标记化合物的游离体(化合物10a)(113mg，52％)。
将化合物10a(113mg，0.299mmol)溶解于醋酸乙酯(10mL)中，加入4mol/L氯化氢/醋酸乙酯溶液(3mL)，在室温搅拌30分钟。从反应液减压馏去溶剂，得到标记化合物(112mg，91％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ8.44(1H，s)，7.36(5H，m)，4.95(1H，m)，4.82(1H，m)，4.18(1H，dd，J＝10.8，10.8Hz)，3.93(1H，dd，J＝10.8，6.8Hz)，3.78(2H，t，J＝6.8Hz)，3.20-3.00(2H，m)，2.25-2.15(2H，m)，2.10-1.90(2H，m)，1.90-1.50(6H，m)，0.88(3H，t，J＝7.3Hz).
EIMS m/z：378(M+H)+.
参考例1：4-甲硫基-6-苯基-1-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物A)
工序1将苯酰甲基溴(9.50g，50.0mmlol)和6-氨基-1-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(8.45g，50.0mmol)的混合物在醋酸(5mL)中在95℃下搅拌5小时。将反应液空冷后，减压馏去溶剂，注入水(200mL)后，滤出滤液和沉淀，将沉淀用乙醇洗涤。将滤液与洗液合并，浓缩后，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/1～20/1)精制，得到6-苯基-1-丙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物B)(1.80g，13％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ11.50(1H，br s)，10.84(1H，br s)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz)，7.44-7.38(2H，m)，7.25(1H，t，J＝6.9Hz)，6.75(1H，s)，3.96(2H，t，J＝7.4Hz)，1.73-1.59(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz).
工序2将工序1获得的化合物B(1.50g，5.58mmol)悬浮于吡啶(15mL)中，添加五硫化磷(2.48g，11.2mmol)，加热回流2小时。将反应液空冷后，注入冰水中后，滤出滤液和沉淀，用水洗涤沉淀。然后将沉淀用2mol/L氢氧化钠水溶液洗涤，在洗液中加入4mol/L盐酸调节pH为3。滤出在洗液中生成的沉淀，干燥，得到3，4-二氢-6-苯基-1-丙基-4-硫代-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物C)(1.32g，83％)。
将化合物C(1.28g，4.50mol)溶解在0.5mol/L氢氧化钠水溶液(15mL)和乙醇(7mL)中，加入甲基碘(0.311mL，5.00mmol)，在室温搅拌1小时。从反应液中减压馏去乙醇，加入4mol/L盐酸调节pH为3后，滤出生成的沉淀，干燥，得到标记化合物(1.20g，89％)的黄色固体。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ11.68(1H，br s)，7.75(2H，d，J＝7.3Hz)，7.46-7.36(2H，m)，7.26(1H，t，J＝7.3Hz)，6.72(1H，s)，4.01(2H，t，J＝7.4Hz)，2.45(3H，s)，1.69-1.60(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz).
参考例2：4-甲硫基-6-苯基-1-丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2(1H)-酮(化合物D)
将浓硝酸(75mL)和浓硫酸(75mL)的混合溶剂用冰-食盐水冷却，将内温保持在5℃以下，同时加入Journal of Chemistry Society，1959年，p.1169记载的方法得到的6-甲基-1-丙烷-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(14.9g，89.0mmol)，在相同温度下搅拌1小时。将反应液注入冰水(375mL)中，滤出生成的沉淀后，用水洗涤，干燥，得到5-硝基-6-甲基-1-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物E)(14.3g，75％)。
将化合物E(12.8g，60.0mmol)和苯甲醛(6.37g，60.0mmol)的混合物悬浮于乙醇(300mL)中，加入哌啶(6.00mL，60.0mmol)，加热回流5小时。将反应液空冷后，减压馏去溶剂后，用乙醇结晶化，得到5-硝基-1-丙基-6-苯乙烯基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物F)(13.9g，77％)。
将化合物F(13.5g，45.0mmol)悬浮于甲酸(450mL)中，加入连二亚硫酸钠(39.2g，225mmol)，加热回流1夜。将反应液空冷后，减压馏去溶剂，加入温水，滤出生成的沉淀。将沉淀于燥后，用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/1～50/3)精制，得到6-苯基-1-丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物G)(4.56g，38％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ12.35(1H，br s)，10.85(1H，br s)，7.90(2H，d，J＝7.3Hz)，7.44-7.39(2H，m)，7.32(1H，t，J＝6.9Hz)，6.73(1H，s)，3.80(2H，t，J＝7.3Hz)，1.71-1.62(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz).
将化合物G(1.28g，4.76mmol)作为初始原料，与参考例1工序2同样，得到标记化合物(1.11g，78％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ12.53(1H，br s)，8.02(2H，d，J＝6.6Hz)，7.53-7.47(3H，m)，7.03(1H，s)，3.96(2H，t，J＝7.6Hz)，2.72(3H，s)，1.73-1.70(2H，血)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz).
参考例3：4-氯-2-苯基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物H)
将按照Heterocycles，1990年，31卷，p.1641记载的方法得到的6-氯-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(11.4g，78.0mmol)溶解在二甲基亚砜(78mL)中，加入碳酸钾(5.25g，39.0mmol)和丙基碘(11.4mL，117mmol)，在60℃下搅拌1小时。在同温度下在反应液中加入4％氢氧化钠水溶液(80mL)，冷却到室温后，用甲苯(50mL×2)洗涤。在反应液中加入盐酸，调节pH3，用水洗涤生成的沉淀后，干燥得到6-氯-1-丙基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物I)(6.81g，46％)。
将化合物I(5.65g，30.0mmol)悬浮于乙醇(30mL)中，加入苯肼(5.91mL，60.0mmol)，加热回流2小时。将反应液浓缩，加入水后，滤出生成的沉淀。用水洗涤沉淀后，干燥，得到6-苯肼并-1-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物J)(4.37g，56％)。
将氧氯化磷(1.68mL，18.0mmol)在冰冷下加入N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在室温搅拌10分钟，在搅拌后的溶液中加入化合物J(3.90g，15.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中，加热回流30分钟。将反应液注入冰水(100mL)中后，滤出生成的沉淀。将沉淀用水洗涤后，干燥，得到茶色固体(4.88g)，用乙醇洗涤该固体，得到2-苯基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(化合物K)(2.94g，73％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ11.11(1H，br s)，9.20(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，7.57-7.50(2H，m)，7.38(1H，t，J＝7.4Hz)，3.91(2H，t，J＝7.3Hz)，1.78-1.67(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz).
将化合物K(1.50g，5.56mmol)加入氧氯化磷(20mL)中，添加N，N-二异丙基乙胺(2滴)，加热后回流6小时。从反应液中减压馏去溶剂后，在冰冷下加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用氯仿(100mL×3)提取。将有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。从有机层减压馏去溶剂，得到标记化合物(500mg，31％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ8.28(1H，s)，7.78(2H，d，J＝6.3Hz)，7.58-7.52(2H，m)，7.45(1H，t，J＝7.3Hz)，4.16(2H，t，J＝7.4Hz)，1.96-1.85(2H，m)，1.02(3H，t，J＝7.4Hz).
  参考例4：4-甲硫基-2-苯基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物L)
用参考例3得到的化合物K(7.00g，27.0mmol)作为初始原料，与参考例1工序2同样，得到标记化合物(850mg，11％)。
参考例5：2-环戊基-4-甲硫基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物M)
将采用Journal of organic Chemistry，1981年，第46卷，p.5413记载的方法得到的环戊烯基肼基甲酸叔丁基酯(39.6g，0.200mol)溶解于四氢呋喃(150mL)和甲醇(200mL)的混合溶剂，加入氰基硼氢化钠(15.7g，0.250mol)，在室温搅拌1小时。从反应液中减压馏去溶剂后，加入二乙基醚(500mL)，在冰冷下慢慢滴加0.5mol/L盐酸(450mL)，在室温下搅拌1小时。分离二乙基醚层，在水层中加入碳酸钾，调节pH8后，用醋酸乙酯(200mL×3)提取。合并二乙基醚层和醋酸乙酯层，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。浓缩二乙基醚层和醋酸乙酯层的混液，得到3-环戊基肼基甲酸叔丁基酯(化合物N)(37.6g，100％)。
将化合物N(20.0g，0.100mol)与(乙氧基亚甲基)氰基醋酸乙酯(16.9g，0.1mmol)的混合物加入乙醇(100mL)中，加热回流1夜。将反应液空冷到室温后，减压馏去溶剂后，加入8mol/L氯化氢/乙醇(100mL)，加热回流1小时。将反应液冷却到室温后，浓缩后，加入10％盐酸直到溶解。此外，将反应液用10mol/L氢氧化钠水溶液调整pH8以后，用氯仿(100mL×3)提取。将有机层用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥后，用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝4/1～3/1)精制，得到3-氨基-1-环戊基-1H-吡唑基-4-羧酸乙酯(化合物O)(6.69g，30％)。
将化合物O(3.35g，15.0mmol)和用Journal of Chemical SocietyPerkin Trans 1，1995年，p.2783记载的方法得到的4-甲氧基苄基异氰酸酯(4.89g，30.0mmol)的混合物加入甲苯(30mL)中，添加三乙胺(0.695mL，5.00mmol)后加热回流2夜。将反应液空冷后，减压馏去溶剂后，用硅胶柱色谱法(氯仿/醋酸乙酯＝1/1)精制，得到1-环戊基-3-(4-甲氧基苄基酰脲)-1H-吡唑基-4-羧酸乙酯(化合物P)(5.79g，100％)。
将钠(460mg，20.0mmol)溶解在乙醇(60mL)中，加入化合物P(5.79g，15.0mmol)的乙醇溶液(20mL)，加热回流1小时。将反应液空冷后，减压馏去溶剂后，加入水直到溶解。进一步将反应液用4mol/L盐酸调节pH3，滤出生成的沉淀。将沉淀物用水洗涤后，干燥，得到2-环戊基-5-(4-甲氧基苄基)-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(化合物Q)(5.10g，100％)。
在化合物Q(5.10g，15.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(60mL)中添加碳酸钾(2.07g，15.0mmol)，在室温搅拌1小时。在反应液中添加丙基碘(2.19mL，22.0mmol)在室温进一步搅拌3.5小时。从反应液中减压馏去溶剂后，加入水(100mL)，用4mol/L盐酸中和后，用氯仿(100mL×3)提取。用饱和食盐水(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝3/1)精制，得到2-环戊基-5-(4-甲氧基苄基)-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(化合物R)(4.96g，86％)。
将化合物R(4.62g，12.0mmol)溶解于乙腈(50mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入硝酸二铵铈(IV)(13.2g，24.0mmol)，加热回流2小时。将反应液空冷后，减压馏去溶剂后，加入氯仿(100mL)和甲醇(5mL)，采用フロリジル过滤(氯仿/甲醇＝20/1)除去无机盐。浓缩反应液后，用硅胶柱色谱法(氯仿～氯仿/甲醇＝25/1)精制，得到2-环戊基-7-丙基-2H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4，6(5H，7H)-二酮(化合物S)(2.67g，85％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ10.87(1H，br s)，8.44(1H，s)，4.71(1H，m)，3.80(2H，t，J＝7.0Hz)，2.10-1.95(2H，m)，1.95-1.80(2H，m)，1.75-1.70(2H，m)，1.70-1.50(4H，m)，0.86(3H，t，J＝7.4Hz).
将化合物S(2.60g，10.0mmol)作为初始原料，与参考例1工序2同样，得到标记化合物(2.18g，75％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.73(1H，s)，4.63(1H，m)，4.06(2H，t，J＝7.4Hz)，2.66(3H，s)，2.25-2.15(2H，m)，2.15-2.00(2H，m)，2.00-1.70(6H，m)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz).
参考例6：7-甲硫基-2-苯基-4-丙基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5(4H)-酮(化合物T)
将参考例2得到的化合物E(2.34g，10.9mmol)悬浮于氯仿(50mL)中，加入溴(0.618mL，12mL)的氯仿溶液(5mL)，在60℃搅拌30分钟。从反应液中减压馏去溶剂后，用二乙基醚浆化，得到6-溴甲基-5-硝基-1-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物U)(2.50g，78％)。
将化合物U(2.34g，8.00mmol)悬浮于醋酸乙酯(40mL)中，加入苯胺(0.729mL，16.0mmol)加热回流2夜。将反应液空冷后，减压馏去溶剂后，用硅胶柱色谱法(氯仿～氯仿/甲醇＝25/1)精制，用二乙基醚浆化，得到2-苯基-4-丙基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮1-氧化物(化合物V)(740mg，32％)。
将化合物V(740mg，2.59mmol)悬浮于乙醇(10mL)中，添加10％钯-碳(100mg)在氢气气流下在室温搅拌1小时。过滤反应液，用甲醇洗涤沉淀物。合并滤液和洗液，浓缩后，用硅胶柱色谱法(氯仿～氯仿/甲醇＝50/1)精制，得到2-苯基-4-丙基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮(化合物W)(180mg，26％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ11.28(1H，br s)，8.81(1H，s)，7.93(2H，d，J＝7.6Hz)，7.61-7.59(2H，m)，7.43(1H，t，J＝7.3Hz)，3.77(2H，t，J＝7.4Hz)，1.76-1.62(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).
将化合物W(162mg，0.600mmol)作为初始原料，与参考例1工序2同样，得到标记化合物((90.0mg，50％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ8.88(1H，s)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(2H，dd，J＝8.3，7.3Hz)，7.46(1H，t，J＝7.3Hz)，3.85(2H，t，J＝7.4Hz)，2.59(3H，s)，1.75-1.67(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz).
参考例7：2-环戊基-7-甲硫基-4-丙基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5(4H)-酮(化合物X)
将参考例2得到的化合物E(8.52g，40.0mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(160mL)中，添加60％氢化钠(2.00g，50.0mmol)，在室温搅拌1小时。将反应液冷却到0℃，慢慢滴加4-甲氧基苄基氯(5.97mmol，44.0mmol)后，在室温进一步搅拌1小时。从反应液中减压馏去溶剂后，加入水(400mL)，用4mol/L盐酸中和后，用氯仿(200mL×2)提取。用饱和食盐水(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝3/1-1/1)精制，得到3-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-6-甲基-1-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物Y)(9.63g，72％)。
将化合物Y(9.58g，28.8mmol)溶解于四氢呋喃(120mL)，加入60％氢化钠(1.44g，36.0mmol)后，在室温搅拌30分钟。将反应液冷却到0℃，慢慢滴加溴(1.63mL，31.6mmol)，在室温进一步搅拌1.5小时。从反应液中减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，用4mol/L盐酸中和后，用氯仿(200mL×2)提取。用饱和食盐水(100mL)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到6-溴甲基-3-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物Z)(7.72g，65％)。
将化合物Z(7.64g，18.5mmol)溶解在醋酸乙酯(180mL)中，在0℃添加环戊胺(4.03mL，40.8mmol)在室温下搅拌1夜。过滤反应液，浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯＝4/1)精制，得到6-(环戊基氨基)甲基-3-(4-甲氧基苄基)-5-硝基-1-丙基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(化合物AA)(3.60g，47％)。
将化合物AA(3.60g，8.65mmol)溶解在乙醇(100mL)中，加热回流1夜。将反应液空冷到室温后，减压馏去溶剂后，用硅胶柱色谱法(氯仿～氯仿/醋酸乙酯＝5/1)精制，得到2-环戊基-6-(4-甲氧基苄基)-4-丙基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮1-氧化物(化合物BB)(2.27g，66％)。
将化合物BB(2.27g，5.70mmol)溶解在乙醇中，添加10％钯-碳(200mg)在氢气气流下室温搅拌6小时。将反应液过滤后，将沉淀物用甲醇洗涤。合并滤液和洗液，浓缩后，用硅胶柱色谱法(氯仿)精制，得到2-环戊基-6-(4-甲氧基苄基)-4-丙基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮(化合物CC)(2.12g，98％)。
将化合物CC(2.12g，5.50mmol)溶解在乙腈(27mL)和水(3mL)的混合溶剂，加入硝酸二铵铈(IV)(3.29g，6.00mmol)，加热回流2.5小时。进一步加入硝酸二铵铈(IV)(3.29g，6.00mmol)，加热回流30分钟。将反应液空冷后，减压馏去溶剂后，加入氯仿(100mL)和甲醇(5mL)，过滤沸石，将沉淀物用氯仿/甲醇(20/1)洗涤。合并滤液和洗液，浓缩后，用硅胶柱色谱法(氯仿～氯仿/甲醇＝50/1)精制，得到2-环戊基-4-丙基-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮(化合物DD)(820mg，57％)。
1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δ11.04(1H，br s)，8.09(1H，s)，4.79(1H，m)，3.68(2H，t，J＝7.2Hz)，2.16-2.07(2H，m)，1.99-1.89(2H，m)，1.80-1.77(2H，m)，1.71-1.57(4H，m)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz).
将化合物DD(820mg，3.13mmol)作为初始原料，与参考例1工序2同样得到标记化合物(508mg，56％)。
1H-NMR(270MHz，CDCl3)δ7.28(1H，s)，4.80(1H，m)，3.87(2H，t，J＝7.6Hz)，2.67(3H，s)，2.35-2.15(2H，m)，2.15-2.00(2H，m)，2.00-1.85(2H，m)，1.85-1.65(4H，m)，0.98(3H，t，J＝7.4Hz).
试验例1：培养β细胞中的胰岛素分泌促进活性
根据宫崎等人报告的株化的胰β细胞MIN6细胞(参照エンドクリノロジ一，1990年，127卷，p.126-131)，其胰岛素含量和由葡萄糖刺激引起的胰岛素分泌量接近生物体内的胰β细胞，对于葡萄糖浓度应答，胰岛素分泌上升这方面，很好地保持了生物体内的胰β细胞的性质(上述文献和ダイアベトロジア，1993年，36卷，p.1139-1145)。另外，对于MIN6细胞，对作为糖尿病治疗药用的磺酰脲药剂，例如格列本脲应答，胰岛素分泌得以促进(Cellar Signaling，1993年，5卷，p.777-786)。因此，上述MIN6细胞的培养以及使用MIN6细胞的胰岛素分泌试验根据ダイアベトロジア，1993年，36卷，p.1139-1145记载的方法进行。
在14.5mmol/L葡萄糖存在下，化合物对胰岛素分泌活性的影响如下进行，通过测定收集在细胞培养上清中的胰岛素量求得。
将用24孔板培养的MIN6细胞使用含有2mmol/L葡萄糖的缓冲液A[119mmol/L氯化钠，4.74mmol/L氯化钾，2.54mmol/L氯化钙，1.19mmol/L硫酸镁，1.19mmol/L磷酸二氢钾，10mmol/L 2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙烷磺酸，0.1％牛血清白蛋白pH7.3]洗涤2次后，在含有2mmol/L的葡萄糖缓冲液A 1mL中在37℃下孵育45分钟。孵育后，将培养上清交换为各个浓度的试验化合物和含有2mmol/L葡萄糖的缓冲液A 0.9mL，然后进一步在37℃下孵育15分钟。然后加入含有127mmol/L葡萄糖的缓冲液A 0.1mL，葡萄糖刺激MIN6细胞(最终葡萄糖浓度：14.5mmol/L)。刺激后，再在37℃孵育45分钟，收集培养上清。
将培养上清中分泌的抗体反应性胰岛素用含有1％牛血清白蛋白、0.1％Tween20、0.12％乙二胺四醋酸(EDTA)2钠盐、0.1％叠氮化钠的磷酸缓冲液稀释后，用酶免疫测定法、或者放射线免疫测定法定量。胰岛素值表示为人胰岛素量(ng/mL)。结果表示了3-4例的平均值(avg)和标准偏差值(se)。
结果如表2所示。
第2表
    化合物编号   药物浓度(μmol/L)     胰岛素分泌量(ng/mL)
    ave     se
    无12345678910   -1.01.01.01.01.01.01.01.01.01.0     148.4204.3187.1213.2212.1190.9172.5224.8183.9174.3184.7     4.86.12.69.11.93.03.711.68.30.71.6
由第2表可知，本发明的稠合嘧啶衍生物具有显著的胰岛素分泌促进活性。
根据本发明提供具有胰岛素分泌促进作用的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐等。

Claims (17)

1.(I)所表示的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐，
Figure A2004800104870002C1
{式中，R1表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳香族杂环基，n表示0-3的整数，X1以及X2相同或者不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的芳香族杂环基，式(II)
Figure A2004800104870002C2
表示式(III)、或者式(IV)，
[式(III)中，X…Y…Z表示R2C＝CR3-NR4(式中，R2、R3及R4相同或不同，表示氢原子、取代或非取代的低级烷基、取代或非取代的芳烷基、取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的芳香族杂环基)、R2C＝N-NR4(式中，R2、R4各自与前述相同)、R4N-CR3＝CR2(式中R2、R3、R4分别与前述相同)、或者R4N-N＝CR2(式中，R2和R4分别与前述相同)]
Figure A2004800104870002C4
[式(IV)中，Xa…Ya…Za表示R2HC-NR3-CHR4(式中，R2、R3、R4分别与前述相同)、R2HC-NR3-NH(式中，R2和R3分别与前述相同)、或者NH-NR3-CHR4(式中，R3、R4分别与前述相同)]}。
2.权利要求1记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐，其中，R1为取代或非取代的低级烷基。
3.权利要求1或2记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐，其中，R3为取代或非取代的芳基、或者取代或非取代的低级烷基。
4.权利要求1-3的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐，其中，X1为取代或非取代的芳烷基，X2是氢原子。
5.医药，其含有权利要求1-4的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐作为有效成分。
6.糖尿病的治疗剂，含有权利要求1-4的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐作为有效成分。
7.糖尿病合并症的预防以及/或者治疗剂，含有权利要求1-4的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐作为有效成分。
8.降糖剂，含有权利要求1-4的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐作为有效成分。
9.胰岛素分泌促进剂，含有权利要求1-4的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐作为有效成分。
10.权利要求1-4的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐在用于制造糖尿病治疗剂中的使用。
11.权利要求1-4的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐在用于制造糖尿病合并症的预防以及/或者治疗剂中的使用。
12.权利要求1-4的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐在用于制造降糖剂中的使用。
13.权利要求1-4的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐在用于制造胰岛素分泌促进剂中的使用。
14.糖尿病的治疗方法，其特征在于，给与有效量的权利要求1-4的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐。
15.糖尿病合并症的预防以及/或者治疗的方法，其特征在于，给与有效量的权利要求1-4的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐。
16.降低血糖值的方法，其特征在于，给与有效量的权利要求1-4的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐。
17.胰岛素分泌的促进方法，其特征在于，给与有效量的权利要求1-4的任一项记载的稠合嘧啶衍生物或其药理学上容许的盐。
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