CN1534023A - 作为多巴胺－d3配位体的杂环化合物 - Google Patents

作为多巴胺－d3配位体的杂环化合物 Download PDF

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比特·海伦达尔
���ء����߸�
安妮葛瑞特·兰斯基
��˹���׶ٰͺ�-Ĭ��
比阿特丽斯·伦顿巴赫-默勒
�����¡������ͺ�
艾尔弗雷德·巴赫
莉莲·亚格
哈斯-乔根·德西多夫
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Abstract

本发明涉及下式的杂环化合物：Het－A－B－Ar其中Het，A，B和Ar具有如说明书中所述的意义。根据本发明的化合物对多巴胺D3受体具有高亲和性，因而可被用于治疗响应多巴胺D3配位体的病症。

Description

作为多巴胺-D3配位体的杂环化合物
本发明是申请号为95194149.6、申请日为1995年7月14日、发明名称为“杂环化合物作为多巴胺-D3配位体的用途”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及杂环化合物及其用途。所说的化合物具有有价值的治疗性质，并可被用于治疗响应多巴胺D3受体配位体的病症。
背景技术
所讨论的并具有生理活性的这类化合物已被公开。US-A-4404382描述了具有抗变应性活性的相应咪唑化合物。
US-A-3362956类似地描述了此类咪唑化合物。后者具有抗肾上腺素作用和抗惊厥活性。
DE-A-2258033描述了具有中枢抑制活性的吡唑化合物。
DE-A-2717415描述了可被用于治疗过敏症的呋喃，噻吩，唑化合物。
神经无特别通过G蛋白质-偶合的受体获得其信息。有大量的物质通过这些受体发挥其作用。它们中的一个是多巴胺。
已有多巴胺存在和其作为神经递质的生理功能的确凿证据。响应多巴胺的细胞被包括在精神分裂症和帕金林病的病因学中。这些和其它病症用与多巴胺受体互相作用的药物治疗。
1990年，两个亚类的多巴胺受体已被清楚地从药理上确定，即D1和D2受体。
Sokoloff等人，在自然杂志(Nature)1990，347：164-151，发现了第三个亚类，即D3受体。它们主要在肢系统中表达。D3受体在大约一半的氨基酸残基在结构上与D1和D2受体不同。
神经抑制药的作用一般被归因于其对D2受体的亲合性。最近的受体-连接研究已确证了这一点。这显示出大多数多巴胺拮抗剂，如神经抑制药，对D2受体具有高亲合性，但对D3受体只有低亲合性。
上述现有技术化合物是这类D2受体激动剂和拮抗剂。
现已惊奇地发现，根据本发明的化合物对多巴胺D3受体具有高亲合性，对D2受体只有低亲合性。因此它们是选择性的D3配位体。
发明内容
因此，本发明涉及式I化合物和其与生理耐受酸所成的盐的用途：
                Het-A-B-Ar    (I)
其中
A是直链或支链C1-C18亚烷基，它可包含至少一个选自O，S，NR4，CONR4，NR4CO，COO，OCO和双键或叁键的基团
B是下式基团：
Figure A20031011311700071
或
Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar具有一至四个取代基，这些取代基各自独立地选自OR4，C1-C8基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，卤素，CN，CO2R4，NO2，SO2R4，SO3R4，NR4R5，SO2NR4R5，SR4，CF3，CHF2，5-或6-员碳环族芳香环或非芳香环，和具有1至3个选自O，S和N的杂原子的5-或6-员杂环族芳香或非芳香环，其中这些环可以未取代或被C1-C8烷基，Hal，OC1-C8烷基，OH，NO2，CF3取代，并且其中Ar也可以与上面定义的碳环或杂环稠合。
Het是选自如下的基团
Figure A20031011311700073
Figure A20031011311700081
其中
R1，R2和R3互相独立地为H，卤素，OR5，
NR4R5，SR4，CF3，CN，CO2R4或未取代的或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，
R4是H，或未取代的或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；
R5具有对R4指明的意义，或为COR4或CO2R4；
R8具有对R5指明的意义，
用于生产治疗响应多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的病症的药物组合物。
根据本发明的化合物是区域选择地干扰肢系统的选择性多巴胺D3受体的配位体。因为其对D2受体的低亲合性，所以它们与作为D2拮抗剂的经典神经抑制药具有更少的副作用。因此该化合物可被用于治疗响应多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的病症，例如治疗中枢神经系统的病症，尤其是精神分裂，抑郁，神经机能病和精神病。它们可额外地用于治疗睡眠失调和恶心并用于抗组胺。
为本发明的目的，下列术语具有如下指明的意义：
烷基(也包括在基团如烷氧基，烷基氨基等中的那些)意指具有1至8个碳原子、优选地1至6个碳原子、尤其是1至4个碳原子的直链或支链烷基。烷基也可以含有互相独立地选自OH和OC1-C8烷基的一个或多个取代基。
烷基的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，等等。
亚烷基代表具有优选2至10个碳原子、特别优选3至8个碳原子、尤其是3至6个碳原子的直链或支链基团。
亚烷基可含有至少一个上述基团。这可以-正如提到的双键或叁键-被安排在亚烷基链的任何位置或在链的终端，使其将链与杂环基相连。后者是优选的。当亚烷基包含双键或叁键时，在链中具有至少三个碳原子。
卤素是F，Cl，Br，I，尤其是Cl，Br，I。
基团Ar可具有一，二，三或四个取代基。取代基可在苯环的任何位置。然而，优选地，至少一个在间位。
优选地，它们互相独立地选自H，C1-C8烷基，OC1-C8烷基，CHF2，CF3，CN，卤素，SO2OR4和CO2R4。
Ar优选地具有至少一个取代基，尤其是
其中D1，D2和D3互相独立地为CH或N，而X和Y具有前面或下面指明的意义。
D1，D2和D3优选地为CH，或D1为N而D2和D3为CH。当基团Ar的一个取代基是5-或6-员杂环时，其例子有吡咯烷，哌啶，吗啉，哌嗪，吡啶，嘧啶，三嗪，吡咯，噻吩，噻唑，咪唑，噁唑，异噁唑，吡唑或噻二唑残基。
当基团Ar的一个取代基是碳环基时，它特别是苯基，环戊基或环己基。
当基团Ar的一个取代基是C1-C8烷基时，支链基团、尤其是异丙基或叔丁基是优选的。
当Ar与碳环或杂环稠合时，Ar尤其是萘，二-或四氢萘，喹啉，二-或四氢喹啉，吲哚，二氢吲哚，苯并咪唑，苯并噻唑，苯并噻二唑，苯并吡咯或苯并三唑残基。
优选的方案包含这样的式I化合物，其中A为包含氧或硫原子或基团CONR4、尤其是O或S的C1-C8亚烷基。
另一优选的方案包含这样的式I化合物，其中Het是如下通式：
另一优选的方案包含其中Het是下列通式的式I化合物：
另一优选的方案包含其中Het是如下通式的式I化合物：
Figure A20031011311700103
其中，R1，R2，R3和R8总是具有前面指明的意义。
R1，R2和R3优选地相互独立地为H，NR4R5，OR5，C1-C8烷基，CO2R4，CF3或卤素。
Het其优选地具有一或两个、尤其是一个取代基。
当Het为吡啶残基时，R1，R2和R3优选地独立地选自H，卤素，OR5，NR4R5，CF3，CO2R4和C1-C8烷基。
当Het是噻吩残基时，R1和R2优选地独立地选自卤素和C1-C8烷基。
当Het是嘌呤残基时，A优选地为S-C4-C7烷基。
在另一方案中，A是可包含S，O或CONR4的C3-C6亚烷基。
X优选地为H，CF3，CN，卤素，NO2，CHF2，C1-C8烷基、尤其是C2-C4烷基，SO2R4或CO2R4，特别是H「CF3，卤素，CHF2，C1-C8烷基或CN。X特别优选地是CF3，CHF2或C2-C4烷基。
Y优选地为C1-C8烷基，尤其是C2-C4烷基，或氢。
一个特别优选的方案包含式Ia化合物：
而且特别是式Ib化合物：
Figure A20031011311700112
其中A，Het，X和Y具有前面指明的意义。在式Ia和Ib中，尤其是X为CF3而Y为H，或X和Y都为C1-C8烷基。
本发明也包括式I化合物与生理上耐受的酸的酸加成盐。合适的生理上耐受的有机和无机酸的例子有盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，草酸，马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸，己二酸或苯甲酸。其它可被使用的酸描述于药剂研究进展，卷10，224页往后，Birkhauser出版社、巴塞尔和斯图加特，1966中。
式I化合物可具有一个或多个不对称中心。因而本发明不仅包括外消体，而且也包括相关的对映异构体的非对映异构体。本发明在各种情况下也包括互变异构形式。
那些新的式I化合物可以与开始提出的现有技术相似的方法，用熟练的技术人员熟悉的方法制备。
为了治疗上述病症，根据本发明的化合物以常规方式口服或非肠胃(皮下，静脉内，肌内，腹膜内)给药。给药也可用烟雾或喷雾通过鼻咽道进行。
剂量取决于患者的年龄，状况和体重以及给药的方式。作为规律，活性物质的日剂量为约每位患者每天口服给药约10至1000mg，每位患者每天非肠胃给药约1至500mg。
本发明也涉及含有根据本发明的化合物的药物组合物。这些组合物为常规固体或液体药物给药形式，例如片剂，包膜片剂，胶囊，粉剂，丸剂，糖衣片剂，栓剂，溶液或喷雾剂。活性物质在这些情况下可被与常规药用佐剂如片剂粘合剂，填料，防腐剂，塑化剂，湿润剂，分散剂，乳化剂，溶剂，缓释剂，抗氧化剂和/或推进气体(见H.Sucker et al.，药剂工艺(Pharmazeutische Technologie)，Thieml出版社，斯图加特，1978)。以此方式获得的给药形式正常地地含有1至99％重的活性物质。
具体实施方式
下列实施例用于解释本发明，但不限制它。
实施例1
2-〔3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙硫基〕吡啶
a)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪
30g(0.13mol)三氟甲基苯基哌嗪，23g(0.146mol)1-溴-3-氟丙烷和15g(0.148mol)三乙胺在200ml THF中回流4小时。冷却后抽滤并浓缩。粘性的剩余物被溶于乙酸乙酯中，用水洗，MgSO4干燥然后浓缩。产生的残余物包含39g黄色油状产物(定量)
b)2-〔3-(4-{三氟甲基苯基}哌嗪基)丙硫基〕吡啶
1.11g(10mmol)2-巯基吡啶，3.1g(10.1mmol)1-(3-氯丙基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和1.5g(15mmol)三乙胺在5ml DMF中于100℃搅拌1小时。然后将混合物倒入5％盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。水相用氢氧化钠调成碱性，再用乙酸乙酯萃取，有机相用MgSO4干燥并浓缩。剩余物通过色谱(流动相：CH2Cl2/CH3OH＝98/2)纯化。得到2.5g产物黄色油状物(＝65％产率)。
H-NMR[δ，ppm]：1.95(2H)；2.55(2H)；2.62(4H)；3.23
(6H)；6.95(1H)；7.05(3H)；7.17(1H)；7.36(1H)；7.48
(1H)；8.42(1H)
实施例2
2-〔5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巯基〕吡啶
a)2-(5-氯戊基巯基)吡啶
2.78(25mmol)2-巯基吡啶，4.64g(25mmol)1-溴-5-氯戊烷和2.58g(25.5mmol)三乙胺在100ml THF中回流4小时。冷却后抽滤，浓缩并用色谱(流动相：环己烷/乙酸乙酯＝92/8)纯化剩余物。得到4g产物(＝74％产率)。
b)2-〔5-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)戊基巯基〕吡啶
2.37g(11mol)2-(5-氯戊基巯基)吡啶，2.78g(12mmol)间三氟甲基苯基哌嗪和1.22g(12.1mmol)三乙胺在5ml DMF中、在90℃搅拌5小时。然后将混合物倒入水中，并用CH2Cl2萃取三次，接着用MgSO4干燥并浓缩。剩余物与甲基叔丁基醚混合并抽滤，母液被浓缩。色谱(流动相：CH2Cl2/CH3OH＝96/4)纯化产生3.0g油状产物(＝67％产率)。
H＝NMR[δ；ppm]：1.5(4H)；1.75(2H)；2.4(2H)；2.6
(4H)；3.2(2H)；3.25(4H)；7.0(1H)；7.1(3H)；7.2(1H)；
7.35(1H)；7.45(1H)；8.4(1H)
实施例3
3-〔3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基氨基羰基〕噻吩
0.76g(5.9mmol)3-噻吩羧酸，1.0g(6.2mmol)羰基二咪唑和1刮勺尖CH2Cl2中的二甲基氨基吡啶的混合物在室温搅拌1/2小时。将1.9g(5.9mmol)N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(3-氨基丙基)哌嗪被滴加到此混合物中，将其在室温再搅拌过夜。水处理后接着SiO2层析(流动相：CH2Cl2/CH3OH＝10∶1)。产生的油状物被溶于少量CH3OH中。加入0.64g(5.5mmol)在CH2Cl2中的富马酸，产生1.3g白色固体产物。熔点：124-125℃。
实施例4
2-〔2-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)乙基氨基羰基〕吡啶
Figure A20031011311700142
在0℃，将0.74ml甲酸氯代乙基酯滴加到0.95g 2-吡啶羧酸和1.1ml NEt3的CH2Cl2溶液中。室温搅拌15分钟后，混合物再冷却并滴加2g N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(2-氨基乙基)哌嗪。混合物然后在室温搅拌3小时，用H2O，NH4Cl溶液，NaOH和H2O洗涤，MgSO4干燥并浓缩。从乙酸乙酯/庚烷重结晶产生1.9g产物。熔点：108-110℃。
实施例5
2-〔3-(4-{3-三氟甲基苯基}哌嗪基)丙基氨基羰基甲基〕吡啶
Figure A20031011311700143
2.87g N-(3-三氟甲基苯基)-N’-(3-氨基丙基)哌嗪在冷却下被滴加到2.34g 2-吡啶乙酸N-羟基丁二酰亚胺酸的CH2Cl2溶液中。混合物在室温搅拌过夜，随后用NaHCO3溶液和水洗涤。有机相被分出，并用MgSO4干燥，蒸除溶剂。少量CH3OH被加入剩余物中，然后滴加乙醚中的HCl。得到2.0g白色固体产物。熔点：178-179℃。
下列化合物以类似方法合成
Figure A20031011311700161
Figure A20031011311700181
Figure A20031011311700221
Figure A20031011311700241
药物剂型实施例
A)片剂
下列组合物的片剂以常规方法在压片机上压制：
40mg      实施例1的物质
120mg     玉米淀粉
13.5mg    明胶
45mg      乳糖
2.25mg    Aerosil(以亚显微细分散态的化学纯二氧化硅)
6.75mg    马铃薯淀粉(为6％的膏)
B)糖衣片剂
20mg      实施例4的物质
60mg      片芯组合物
70mg      糖衣组合物
片芯组合物包含9份玉米淀粉，3份乳糖和1份乙烯基吡咯烷酮、乙酸乙烯基酯60∶40共聚物。糖衣组合物包含5份蔗糖，2份淀粉，2份碳酸钙和1份滑石。以此方式生产的糖衣片剂随后配上肠衣。
生物学研究
受体-结合研究
从国际生物制剂保藏机构(Res.Biochemicals Internat.OneStrathmore Rd.Natick，MA01760-2148USA)得到的、经克隆的表达人D3受体的CCL1.3小鼠成纤维细胞被用于结合研究。
细胞制备
D3-表达细胞在含10％胎牛血清100U/ml青霉素和0.2％链霉素(GIBCO BRL，Gaithersburg，MD，USA)的RPMI-1640(GIBCO No.041-3240ON)中生长。48小时后，细胞用PBS洗涤，并与含0.05％胰蛋白酶的PBS一起保温5分钟，然后进行与培养基的中和作用，通过在300xg下离心，以收集细胞，为了裂解细胞，先简单地用裂解缓冲液(5mM Tris-HCl、pH7.4、含10％甘油)洗涤沉淀物，然后于4℃下、在浓度为107细胞/ml的裂解缓冲液中保温30分钟。以200xg离心细胞10分钟，将沉淀物贮存于液氮中。
结合试验
为了进行D3受体-结合试验，将膜悬浮于保温缓冲液(50mMTris-HCl、pH7.4，含120mM NaCl、5mM KCl、2mMCaCl2、2mM MgCl2、10μm羟基喹啉，0.1％抗坏血酸和0.1％BSA)中，而浓度约为106细胞/250μl试验混合物，于30℃、存在和不存在试验物质的情况下，与0.1nM125I-止呕灵一起保温，使用10-6M螺旋哌丁苯测定非特异性结合。
60分钟后，通过用Skatron细胞收集器(Skatron、Lier、Norway)上的GF/B玻璃纤维滤器(Whatman、England)过滤，以分离游离和结合的放射性配体，用冰冷的TriS-HCl缓冲液，pH7.4洗涤滤器，使用Packard 2200 CA液体闪烁计数仪定量测定滤器上收集到的放射性。
通过使用LIGAND程序的非线性回归分析测定Ki值。在此试验中，根据本发明的化合物对D3受体显示出很高的亲和力，对D2受体显示出良好的选择性。

Claims (12)

1.式I化合物和其与生理耐受酸所成盐：
                    Het-A-B-Ar      (I)
其中
A是直链或支链C3-C8亚烷基，它可包含至少一个选自O，S，NR4，CONR4，NR4CO，COO，OCO和双键或叁键的基团
B是下式的基团：
或
Figure A2003101131170002C2
Ar是苯基，吡啶基，嘧啶基或三嗪基，其中Ar具有一至四个取代基，这些取代基各自独立地选自OR4，C1-C8烷基，C2-C8烯基，C2-C8炔基，卤素，CN，CO2R4，NO2，SO2R4，SO3R4，NR4R5，SO2NR4R5，SR4，CF3，CHF2，5-或6-员碳环族芳香环或非芳香环，和具有1至3个选自O，S和N的杂原子的5-或6-员杂环族芳香或非芳香环，其中环可以未取代或被C1-C8烷基，Hal，OC1-C8烷基，OH，NO2，CF3取代，并且Ar也可以与上面定义的类型的碳环或杂环稠合，
Het是选自如下的基团
其中
R1，R2和R3互相独立地为H，卤素，OR5，NR4R5，SR4，CF3，CN，CO2R4，或未取代的或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基，
R4是H，或未取代的或被OH，OC1-C8烷基或卤素取代的C1-C8烷基；
R5具有对R4指明的意义，或为COR4或CO2R4；
R8具有对R5指明的意义。
2.如权利要求1中的式I化合物：其中
Het是如下通式的基团：
3.如权利要求2中的式I化合物：其中
Het是如下通式的基团：
4.如权利要求2中的式I化合物：其中
Het是如下通式的基团：
Figure A2003101131170003C3
5.如前面任一权利要求中式I的化合物，
其中
A是可包含O，S或CONR4的C1-C8亚烷基，
Ar是苯基或吡啶基，它可具有一个或两个互相独立地选自H，C1-C8烷基，OC1-C8烷基，CHF2，CF3，CN，卤素，SO2OR4和CO2R4的取代基，其中R4具有权利要求1中指明的意义。
6.如权利要求5中的式I化合物，
其中
A是可含有S，O或CONR4的C3-C6亚烷基，
Ar可具有一个或两个互相独立地选自H，CF3，卤素，C1-C8烷基，OC1-C8烷基和CN的取代基
B是
7.如权利要求6中的式I化合物，
其中
R1，R2和R3各自互相独立地为H，NR4R5，OR5，C1-C8烷基，CO2R4，CF3或卤素，
R4是H或C1-C8烷基，
R5是H，C1-C8烷基或CO-C1-C8烷基，而
R8是H或C1-C8烷基。
8.如前面任一权利要求中式I化合物的用途，
其中
A是可含有S，O或CONH的C3-C6亚烷基，
B是
Figure A2003101131170004C2
而
基团Ar的取代基相互独立地选自H，CHF2，C1-C4烷基或CF3。
9.如权利要求中所述的化合物，它是式Ia化合物：
Figure A2003101131170005C1
其中
Het和A具有在权利要求1中所述的意义，而X和Y有如对基团Ar的取代基的定义。
10.如权利要求9中的式Ib化合物：
其中
Het，A，X和Y具有权利要求9中所述的意义。
11.如权利要求9或10中的化合物，其中Y是H或C1-C4烷基，而X是CF3，CHF2，CN，C1-C4烷基。
12.如权利要求1至11任一项定义的化合物用于制备治疗响应多巴胺D3受体拮抗剂或激动剂的病症的药物的用途。
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