JP2006516247A - 副甲状腺ホルモンの放出を促進する、アリール−キナゾリン/アリール−2−アミノ−フェニルメタノン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
YはOまたはSであり;
R1はOH、SH、ハロ、NO2、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、シクロアルキル、低級アルキルスルホン、低級アルキルスルホキシドまたはアミノ)からなる群から独立して選択される1から3置換基であり;
R2はハロ、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたは低級アルコキシ)からなる群から選択される1から3置換基であり;
R3は
A)シクロアルキル、低級アルキレン、低級アルキル、Br、F、CF3、CN、COOH、低級アルキル−カルボキシレート、OH、低級アルコキシまたは−Ox−(CH2)y−SOz−低級アルキル(ここで、xは0または1であり、yは0、1または2であり、そしてzは0、1または2である)から選択される、1から3置換基で所望により置換されている低級アルキルであるか;または
B)
a. −Ox−(CH2)y−SOz−低級アルキルまたは−Ox−(CR、R')y−COO−R”{ここで、x、yおよびzは上記で定義の通りであり、そしてR、R'またはR”はHまたは低級アルキルである(好ましくはx=0、y=1、R、R'およびR”=Hである)}でモノ−またはジ−(好ましくはモノ−)置換されている、
b. モルホリノ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりN−低級アルキル置換されているアリールアミノ−低級アルコキシからなる群から選択される1または2置換基で置換されている、
c. 2位を低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシで置換されている、
d. その−CH2−基を置換されている
ベンジルであるか;または
C)所望により置換されている(アリール−C2−C8−アルキル、アリール−C2−C8−アルケニル、ヘテロアリールメチルまたは4−ヘテロアリールベンジル)であるか;または
R1が2置換基であり、その中の一方がOHで、好ましくは6位でありかつ他方が所望により置換されている(低級アルキル、シクロアルキル−低級−アルキルまたは低級アルケニル)で、好ましくは5位であるとき、R3はHまたは所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはカルボニル低級アルキル)であるか;または
R1が2−プロピニルオキシでありかつR2がイソプロピルであるとき、R3はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばCF3からなる群から選択される1から3置換基で置換されているベンジルであるか;または
R1が2−プロピニルオキシでありかつR2がイソプロピルであるとき、R3はまたOHで置換されかつ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−O−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される第二および所望により第三置換基で置換されているベンジルであるか;または
R1が2−プロピニルオキシでありかつR2がシクロプロピルであるとき、R3はまた所望により置換されている低級アルキルまたはベンジル(好ましくはR3はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−O−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される1から3置換基で置換されているベンジルである)であるか;または
YがSでありかつR1がメトキシ以外の上記で定義のものであるとき、R3はまた所望により置換されているベンジルであるか;または
4−(4−イソプロピル−フェニル)−1−(3,4−ジアミノ−ベンジル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、1−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、1−ベンジル−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−チオン;1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ベンジル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オンまたは1−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−チオンからなる群から選択されるであるか;または
それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である化合物を提供する。
ただし、
YがOでありかつR3が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、R3はイソプロピルまたはシクロペンチルではなく;または
該式Iの化合物は4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−ピリジン−3−イルメチル−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−ピリジン−2−イルメチル−1.H.−キナゾリン−2−オン、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−(5−ニトロ−フラン−2−イルメチル)−1.H.−キナゾリン−2−オンまたは1−[2−(1.H.−インドール−2−イル)−エチル]−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−フェネチル−1H−キナゾリン−2−オン、1−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、メタンスルホン酸2−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−6−プロプ−2−イニルオキシ−2H−キナゾリン−1−イルメチル]−フェニルエステルまたは酢酸2−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−6−プロプ−2−イニルオキシ−2H−キナゾリン−1−イル]−1−フェニル−エチルエステル、5−アリル−6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−4−(4−イソプロピル−フェニル)−1.H.−キナゾリン−2−オン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−トリル)−6−ニトロ−2(1H)−キナゾリノン、1−エチル−4−(o−トリル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−トリル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−フルオロフェニル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(m−クロロフェニル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−クロロフェニル)−6−ニトロ−2(1H)−キナゾリノンではない。
〔ここで、
−X−は−CO−O−、−O−、−CH2−O−、−CO−NR5−、−NR5−、−CH2−NR5−、−CO−CH2−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−、−CH2−S−、CH2S(O)−、−CH2S(O2)−、−SO−NR5−、−SO2−NR5−、−NR5−CO−、NR5S(O)−、NR5S(O2)−または−O−CO−であり、そしてR5はHまたは所望により置換されている(低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ−低級アルキル、アリール低級アルキルまたは所望によりモノ−またはジ−低級アルキル−置換されているアミノ低級アルキルである)であり、
−A−は、
所望により1つまたはそれ以上、例えば4つまで、好ましくは1つ、2つまたは3つの−O−、−S−または−NR5−で中断されているC1−C10アルキル、好ましくはC3−C8アルキル、または
HO−(低級アルコキシ)p−、例えばHO(エトキシ)pまたは低級アルコキシ−(低級アルコキシ)p−、例えばメトキシ−(エトキシ)pであり、そしてpは1から10(10を含む)、好ましくは1から4(4を含む)の整数であり、そして
ZはH、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、−NR5R5'、−N+R5R5'R5”、−COOH、イミダゾリル、所望によりR5置換されている−ピペラジニル、−CH(COOH)2、−SO3 −、−NR5−(CH2)n−CH2−NR5R5'、−NR5−(CH2)n−CH2−OR5、モルホリノまたはテトラヒドロピラニルであり、
ここで、R5、R5'およびR5”は独立してHまたは所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキルまたはアリール低級アルキル、例えばインドリルエチル)であるか、または
R5、R5'またはR5”は、結合して、3から8環原子を含み、その中の1つまたはそれ以上がO、Sまたは−NR5−(ここで、R5は上記で定義の通りである)からなる群から選択されるさらなるヘテロ原子であり得る、所望により置換されているN−ヘテロ環式環となり得る。〕
からなる群から独立して選択される、8つまで、典型的に5つまで、通常1、2または3置換基で置換できる。
YはOまたはSであり;
R1およびR2は、上記式Iに関して定義の通りであり;
R3'は
A)−S−低級アルキル、低級アルキレン、シクロアルキル、Br、FまたはCF3からなる群から独立して選択される1から3置換基で置換されている低級アルキルであるか;または
B)
a. −Ox−(CH2)y−SOz−低級アルキル(ここで、xは0または1であり、yは0、1または2であり、そしてzは0、1または2である)でモノ−またはジ−(好ましくはモノ−)置換されている、
b. モルホリノ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりN−低級アルキル置換されているアリールアミノ−アルコキシからなる群から選択される1または2置換基で置換されている、
c. 2位を低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシで置換されている
ベンジルであるか;または
C)所望により置換されている(アリールビニル、アリールエチル、ヘテロアリールメチルまたは4−ヘテロアリールベンジル)であるか;または
R1が2置換基であり、その一方がOHで、好ましくは6位であり、そして他方が所望により置換されている(低級アルキルまたは低級アルケニル)で、好ましくは5位であるとき、R3'は、Hまたは所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはカルボニル低級アルキル)であるか;または
R1が2−プロピニルでありかつR2がイソプロピルであるとき、R3'はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばCF3、−O−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される1から3置換基で置換されているベンジルであるか;または
R1が2−プロピニルでありかつR2がイソプロピルであるとき、R3'はまたOHで置換されかつ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−O−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される第二および所望により第三置換基で置換されている、ベンジルであるか;または
R1が2−プロピニルでありかつR2がシクロプロピルであるとき、R3'はまた所望により置換されているベンジル(好ましくはR3はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−O−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される1から3置換基で置換されているベンジルである)であるか;または
XがSでありかつR1がメトキシ以外の上記で定義のものであるとき、R3'はまた所望により置換されているベンジルであるか;または
4−(4−イソプロピル−フェニル)−1−(3,4−ジアミノ−ベンジル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、1−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、1−ベンジル−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−チオン;1−(3−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ベンジル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オンまたは1−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−チオンからなる群から選択される化合物であるか;または
それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である化合物を提供する。
ただし、YがOであり、かつR3'が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、R3'はイソプロピルまたはシクロペンチルではない;または
該式I'の化合物は、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−ピリジン−3−イルメチル−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−ピリジン−2−イルメチル−1.H.−キナゾリン−2−オン、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−(5−ニトロ−フラン−2−イルメチル)−1.H.−キナゾリン−2−オンまたは1−[2−(1.H.−インドール−2−イル)−エチル]−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−フェネチル−1H−キナゾリン−2−オン、1−(2ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、メタンスルホン酸2−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−6−プロプ−2−イニルオキシ−2H−キナゾリン−1−イルメチル]−フェニルエステルまたは酢酸2−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−6−プロプ−2−イニルオキシ−2H−キナゾリン−1−イル]−1−フェニル−エチルエステル、5−アリル−6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−4−(4−イソプロピル−フェニル)−1.H.−キナゾリン−2−オン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−トリル)−6−ニトロ−2(1H)−キナゾリノン、1−エチル−4−(o−トリル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−トリル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−フルオロフェニル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(m−クロロフェニル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−クロロフェニル)−6−ニトロ−2(1H)−キナゾリノンではない。
YはOまたはSであり;
R1”は2置換基であり、その一方がOHで、好ましくは6位であり、かつ他方が所望により置換されている(低級アルキルまたは低級アルケニル)、好ましくは5位であるか;またはR1”は2−プロピニルオキシで、好ましくは6位であり;
R2”はイソプロピル、tert.−ブチルまたはシクロプロピルであり;
R3”は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばCF3、−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル);−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される1から3置換基で置換されているベンジルであるか;または
R3”はOHで置換され、かつ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される第二および所望により第三置換基で置換されているベンジルであるか;または
R1”が2−プロピニルでありかつR2”がシクロプロピルであるとき、R3”は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される1から3置換基で置換されたベンジルであるか;または
XがSでありかつR1”がメトキシ以外の上記で定義のものであるとき、R3”はまた所望により置換されているベンジルであるか;または
それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である、化合物を提供する。
R1'''は低級アルコキシ、低級アルケンオキシ、低級アルキンオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、OHまたはハロ(好ましくはR1'''はプロピニルオキシであり、好ましくは6位である)からなる群から選択される1から2置換基であり;
R2'''はハロ、低級アルキルまたは低級アルコキシからなる群から選択される1から3置換基であるが、ただし、1つの置換基はイソプロピル、tert.−ブチルまたはシクロプロピルであり;
R4'''は所望により置換されている(アリール−低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール−低級アルキル、低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル)であるか;または
それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である化合物を提供する。
ただし、該式I'''の化合物は、4−(4−イソプロピル−フェニル)−2−イソプロピルスルファニル−6,7−ジメチルオキシ−キナゾリンではない。
の化合物と、ハロ−R4'''〔式中、R4'''は上記で定義の通りである。〕の化合物の反応により製造し得る。
または、それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である、化合物を提供する。
ただし、該IIの化合物は、{2−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−4,5−ジメトキシ−フェニル}−(4−イソプロピル−フェニル)−メタノン、(4−イソプロピル−フェニル)−{5−メトキシ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−メタノン、(4−イソプロピル−フェニル)−{5−メトキシ−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−メタノンではなく;または
{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−5−プロプ−2−イニルオキシ−フェニル}−(4−イソプロピル−フェニル)−メタノンまたは{2−[(2,3−ジメトキシ−キノキサリン−6−イルメチル)−アミノ]−5−プロプ−2−イニルオキシ−フェニル}−(4−イソプロピル−フェニル)−メタノンからなる群から選択される化合物である。
所望により置換されているアリール−C2−C8−アルキル;例えば、所望により置換されているフェニルエチル、例えば所望によりモノ−またはジ−低級アルコキシ置換されているフェニルエチル(該エチルは、所望によりハロゲン、OH、低級アルキル(例えばメチル)または低級アルコキシ(例えばメトキシ)により(例えば2位を)モノ−またはジ−置換されている);
所望により置換されているヘテロアリールメチル;例えば、所望により置換されている、例えば所望によりハロゲン、OH、低級アルキル(例えばメチル)、低級アルコキシ(例えばメトキシ)、ヒドロキシ−低級アルコキシ、(例えばヒドロキシ−エトキシ)または低級アルコキシ−低級アルコキシ(例えばメトキシ−エトキシ)でモノ−またはジ−置換されている、ピリジニルメチルまたはキノキサリニルメチル;そして
2位を低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシで置換されているベンジル、例えば2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル
を含む。
R1およびR2は、上記式Iに関して定義の通りであり;
R'3は上記式I’に関して定義の通りである、
またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である、化合物を提供する。
ただし、該式II'の化合物は、{2−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−4,5−ジメトキシ−フェニル}−(4−イソプロピル−フェニル)−メタノン、(4−イソプロピル−フェニル)−{5−メトキシ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−メタノン、(4−イソプロピル−フェニル)−{5−メトキシ−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−メタノンではないか;または
{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−5−プロプ−2−イニルオキシ−フェニル}−(4−イソプロピル−フェニル)−メタノンまたは{2−[(2,3−ジメトキシ−キノキサリン−6−イルメチル)−アミノ]−5−プロプ−2−イニルオキシ−フェニル}−(4−イソプロピル−フェニル)−メタノンからなる群から選択される。
式I
の本発明の薬剤は、式II
の化合物は、式XXの化合物を、式XXI
の対応するオキシランと;例えばベンジルトリエチルアンモニウムクロライドおよび炭酸カリウムの存在下、例えば、実施例中に後記のように反応させて製造し得る。R3が所望により置換されているスチリルである対応する式IIの化合物は、式XXIIの化合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のような試薬で処理することにより製造し得る。
a)式II
b)R3が所望により置換されているアリール−低級アルキルである、式Iの本発明の薬剤のために、式XX
そしてその後、必要に応じてR1、R2またはR3残基を別のR1、R2またはR3残基に変換し、別の式Iの化合物を得る方法を含む。
の本発明の薬剤の製造法であり、対応する式X
のアミノベンゾフェノン化合物をアルキル化し、その後、必要に応じて、R1、R2またはR3残基を別のR1、R2またはR3残基に変換して別の式IIの化合物を得ることを含む、方法を提供する。
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.04-7.60(m, 10H), 4.94(s, 2H), 4.52(d, 2H), 4.26(s, 3H), 4.08(s, 3H), 2.96(hept, 1H), 2.48(t, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 496(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.78(d, 2H), 7.70(d, 1H), 7.48(d, 1H), 7.14-7.51(m, 6H), 6.10(s, 2H), 4.62(d, 2H), 4.24(s, 3H), 4.18(s, 3H), 3.01(hept, 1H), 2.52(m, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 521(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 10.49(s, 1H), 8.19(d, 1H), 7.43(s, 1H), 7.25(d, 2H), 4.85(s, 2H), 2.60(s, 1H).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.09(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.26(d, 2H), 7.19(d, 2H), 6.98(dd, 1H), 6.52(広い, 1H), 4.80(d, 2H), 2.88(hept, 1H), 2.71(広い, 1H), 2.56(t, 1H), 1.23(d, 6H).
MS: 308(100)(M-OH)+, 294(50)
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.27(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.18(dd, 1H), 6.97(d, 1H), 4.81(d, 2H), 2.96(hept, 1H), 2.59(t, 1H), 1.27(d, 6H).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.64(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.12(s, 1H), 7.05(d, 1H), 6.72(d, 1H), 5.71(広い, 2H), 4.64(s, 2H), 2.98(hept, 1H), 2.48(s, 1H), 1.30(d, 6H).
MS: 294(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO): 8.34(t, 1H), 7.90(s, 1H), 7.80(d, 1H), 7.67(d, 1H), 7.60-7.56(m, 3H), 7.39(m, 2H), 7.09(dd, 1H), 7.01(d, 1H), 6.70(d, 1H), 4.61-4.53(m, 4H), 3.54(m, 1H), 3.19(s, 3H), 2.96(m, 1H), 1.25(d, 6H).
MS: 462(M+1)+
A. 1−クロロメチル−3−メタンスルホニル−ベンゼンの合成
1H-NMR(300 MHz, DMSO): 7.98(広いs, 1H), 7.86(d, 1H), 7.77(d, 2H), 7.64(t, 1H), 4.86(s, 2H), 3.21(s, 3H).
1H-NMR(300 MHz, DMSO): 7.85(広いs, 1H), 7.78(d, 1H), 7.62(d, 2H), 7.59(t, 1H), 5.45(t, 3H), 4.58(d, 2H), 3.19(s, 3H).
1H-NMR(300 MHz, DMSO): 7.95(s, 1H), 7.81(d, 1H), 7.70(d, 2H), 7.61-7.50(m, 2H), 7.47(m, 2H), 7.45(d, 2H), 7.38(m, 1H), 5.59(広いs, 2H), 4.78(d, 2H), 3.64(m, 1H), 3.20(s, 3H), 3.00(m, 1H), 1.25(d, 6H).
MS: 487(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 9.94(s, 1H), 7.51(m, 1H), 7.50(s, 1H), 7.41(bs, 1H), 7.27(m, 1H), 4.20(t, 2H), 2.85(t, 2H), 2.18(s, 3H).
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 9.96(s, 1H), 7.52(m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.46(bs, 1H), 7.30(m, 1H), 4.40(m, 2H), 3.26および3.08(m, 2H), 2.62(s, 3H).
MS: 213(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 7.20(t, 1H), 6.90(bs, 1H), 6.88(d, 1H), 6.80(d, 1H), 5.18(t, 1H), 4.45(d, 2H), 4.30(m, 2H), 3.25および3.04(m, 2H), 2.61(s, 3H).
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 7.28(t, 1H), 7.04(bs, 1H), 7.02(d, 1H), 6.94(d, 1H), 4.71(s, 2H), 4.32(m, 2H), 3.26および3.04(m, 2H), 2.62(s, 3H).
MS: 233(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 8.32(t, 1H), 7.56(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.24(t, 1H), 7.10(dd, 1H), 7.00(bs, 1H), 6.95(m, 2H), 6.86(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 4.57(s, 2H), 4.42(d, 2H), 4.28(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.24-3.00(m, 2H), 3.00(m, 1H), 2.60(s, 3H), 1.24(d, 6H).
MS: 490(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 7.72(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.46(s, 2H), 7.35(bs, 1H), 7.24(t, 1H), 6.94(bs, 1H), 6.87(dd, 1H), 6.81(d, 1H), 5.46(bs, 2H), 4.79(s, 2H), 4.30(m, 2H), 3.67(m, 1H), 3.24-3.00(m, 2H), 3.02(m, 1H), 2.61(s, 3H), 1.29(d, 6H).
MS: 515(M+1)+
MS: 531(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 9.96(s, 1H), 7.54(2d, 2H), 7.46(bs, 1H), 7.32(m, 1H), 4.42(t, 2H), 3.63(t, 2H), 3.06(s, 3H).
MS: 229(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 7.60(m, 1H), 7.60(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.28(dd, 1H), 7.04(bs, 1H), 6.96(d, 1H), 4.67(s, 2H), 4.42(d, 2H), 3.59(s, 1H), 2.98(m, 1H), 1.25(d, 6H).
MS: 333(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 8.22(t, 1H), 7.59(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.14(dd, 1H), 7.04(bs, 1H), 6.72(d, 1H), 4.81(d, 2H), 4.61(s, 2H), 3.59(s, 1H), 2.98(m, 1H), 1.25(d, 6H).
MS: 376(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 8.32(t, 1H), 7.56(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.18(dd, 1H), 7.02(bs, 1H), 6.92(d, 1H), 4.78(t, 2H), 4.72(d, 2H), 4.60(s, 2H), 3.80(t, 2H), 3.55(s, 1H), 3.18(s, 3H), 2.96(m, 1H), 1.24(d, 6H).
MS: 434(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 7.74(d, 2H), 7.73(d, 1H), 7.60(dd, 1H), 7.48(d, 2H), 7.41(m, 1H), 6.40(bs, 2H), 4.88(bs, 2H), 4.77(t, 2H), 3.76(t, 2H), 3.74(m, 1H), 3.16(s, 3H), 3.00(m 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 475(M+1)+
実施例7:4−(4−イソプロピル−フェニル)−1−(3−メタン−スルホニル−ベンジル)−5−プロパルギルオキシ−フェニル−メタノン
MS: 446(M+1)+
MS: 471(M+1)+
MS: 410(M+1)+
MS: 476(M+1)+
MS: 441(M+1)+
MS: 410(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CD3OD): 7.56(d, 2H), 7.34(d, 2H), 7.16-7.30(m, 2H), 7.06-7.12(m, 2H), 6.84-7.00(m, 3H), 4.50-4.54(m, 4H), 4.12(t, 2H), 3.96(t, 2H), 3.00(hept, 1H), 2.92(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 444(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.20-7.56(m, 6H), 6.94(t, 1H), 6.86(d, 1H), 5.62(s, 2H), 4.04(t, 2H), 3.94(t, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.56(m, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 469(M+1)+
MS: 475(M+1)+
HPLC−MS:t=1.31分。((M+1)+=145)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.28(s, 1H), 8.20(t, 1H), 7.57(d, 2H), 7.40(d, 2H), 7.13(dd, 1H), 7.02(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.76(d, 1H), 4.59(d, 2H), 4.34(d, 2H), 3.77(s, 3H), 3.54(t, 1H), 2.97(m, 1H), 1.24(d, 6H).
MS: 464(M+1)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 9.41(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.48-7.58(m, 4H), 7.36(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.84(d, 1H), 5.39(広いs, 2H), 4.81(d, 2H), 3.81(s, 3H), 3.68(t, 1H), 3.03(m, 1H), 1.29(d, 6H).
MS: 489(M+1)+
実施例16:1−(2−エトキシ−ベンジル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン
MS: 453(M+1)+
MS: 453(M+1)+
MS: 455(M+1)+
MS: 483(M+1)+
MS: 448(M+1)+
MS: 455(M+1)+
MS: 455(M+1)+
MS: 483(M+1)+
MS: 459(M+1)+
MS: 443(M+1)+
MS: 485(M+1)+
MS: 469(M+1)+
MS: 491(M+1)+
MS: 403(M+1)+
MS: 483(M+1)+
MS: 469(M+1)+
MS: 467(M+1)+
MS: 477(M+1)+
MS: 389(M+1)+
MS: 477(M+1)+
MS: 477/479(M+1)+
MS: 477(M+1)+
MS: 477(M+1)+
MS: 469(M+1)+
MS: 451(M+1)+
MS: 497(M+1)+
MS: 457(M+1)+
MS: 483(M+1)+
MS: 467(M+1)+
MS: 515(M+1)+
MS: 440(M+1)+
MS: 513(M+1)+
MS: 439(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.49(dd, 1H), 7.38(d, 2H), 7.32-7.36(m, 2H), 6.96(d, 1H), 6.87(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 5.48(広い, 2H), 4.64(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.65(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS:469(M+1)+
MS: 439(M+1)+
MS: 469(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.47(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.28-7.32(m, 2H), 6.83(d, 1H), 6.72(dd, 1H), 6.65(d, 1H), 5.54(広い, 2H), 4.64(d, 2H), 4.12(q, 2H), 3.85(q, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.49(t, 3H), 1.33(d, 6H), 1.28(t, 3H).
MS:497(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 10.13(広い, OH), 7.88(d, 1H), 7.71(d, 2H), 7.54(s, 1H), 7.52(d, 1H), 7.34-7.40(m, 3H), 6.51(d, 1H), 6.42(dd, 1H), 5.41(広い, 2H), 4.68(d, 2H), 3.98(q, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.38(t, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 469(M+1)+
MS: 497(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 9.15(広い, OH), 7.85(d, H), 7.71(d, 2H), 7.49-7.56(m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.01(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.79(dd, 1H), 5.44(広い, 2H), 4.68(d, 2H), 3.97(q, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.57(t, 1H), 1.39(t, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 469(M+1)+
MS: 439(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.73(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.37(d, 2H), 7.30(s, 2H), 7.22-7.28(m, 2H), 6.83(d, 2H), 5.47(広い, 2H), 4.63(d, 2H), 3.98(q, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.53(広い, 1H), 1.38(t, 3H), 1.31(d, 6H).
MS: 453(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.28(td, 1H), 7.25(d, 1H), 7.19(d, 1H), 6.74-6.88(m, 3H), 5.50(広い, 2H), 4.63(d, 2H), 4.50(hept, 1H), 3.01(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.32(d, 6H), 1.29(d, 6H).
MS: 467(M+1)+
MS: 467(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.48-7.54(m, 2H), 7.38(d, 2H), 7.32(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.47(d, 1H), 5.53(広いs, 2H), 4.65(d, 2H), 3.64(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 517/519(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.73(d, 2H), 7.47(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.25-7.33(m, 2H), 6.88(d, 1H), 6.82(dd, 1H), 6.77(d, 1H), 5.60(s, OH), 5.45(広いs, 2H), 4.63(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.01(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 455(M+1)+
MS: 469(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.77(d, 2H), 7.50(s, 1H), 7.49(d, 1H), 7.39(d, 2H), 7.32(dd, 1H), 7.04(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 6.48(d, 1H), 5.53(広いs, 2H), 4.65(d, 2H), 3.84(q, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.32(d, 6H), 1.28(t, 3H).
MS: 532(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.30-7.40(m, 4H), 7.17-7.28(m, 2H), 6.86(d, 1H), 5.45(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.86(s, 3H), 3.01(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 487(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.49(d, 1H), 7.39(s, 1H), 7.37(d, 2H), 7.30-7.36(m, 2H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.17(dd, 1H), 6.85(d, 1H), 5.44(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 4.07(q, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.44(t, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 473(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.51(d, 1H), 7.33-7.41(m, 3H), 7.28(s, 1H), 6.88(dd, 2H), 5.43(広いs, 2H), 4.65(d, 2H), 3.82(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.01(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 503, 505(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.33(d, 2H), 7.22-7.36(m, 3H), 6.97(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 5.49(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.01(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 473(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.30(td, 2H), 7.18(d, 1H), 7.08(d, 1H), 6.90-7.02(m, 2H), 5.53(広いs, 2H), 4.63(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 427(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.51(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.33(dd, 1H), 7.02-7.22(m, 4H), 5.48(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 445(M+1)+
MS: 443, 445(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.73(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.20-7.34(m, 4H), 7.00(t, 2H), 5.50(広いs, 2H), 4.63(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.54(広い t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 427(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.21-7.35(m, 4H), 7.18(d, 2H), 5.51(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.54(広い t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 443, 445(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3):7.74(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.32(t, 2H), 7.07(広いd, 1H), 6.89(広いd, 1H), 5.42(広いs, 2H), 4.65(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.01(hept, 1H), 2.55(広いt, 1H), 1.31(d, 6H).
MS:533, 535(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.37(d, 2H), 7.32(t, 2H), 7.07(広い d, 1H), 6.89(広い d, 1H), 5.42(広いs, 2H), 4.65(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.01(hept, 1H), 2.55(広い t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 533, 535(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.50(d, 1H), 7.45(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.32(dd, 1H), 7.16-7.22(m, 3H), 5.49(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.55(広い t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 487, 489(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.51(d, 1H), 7.46(広いs, 1H), 7.28-7.41(m, 4H), 7.14-7.25(m, 3H), 5.51(広いs, 2H), 4.65(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.56(広い t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 487, 489(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.80(d, 2H), 7.56(d, 1H), 7.43(d, 2H), 7.41(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.12(br d, 1H), 5.48(広いs, 2H), 4.70(d, 2H), 3.86(s, 6H), 3.06(hept, 1H), 2.60(広い t, 1H), 1.36(d, 6H).
MS: 546, 548(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.50-7.61(m, 3H), 7.32-7.42(m, 3H), 7.10-7.19(m, 2H), 5.46(広いs, 2H), 4.66(広いs, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.55(広い, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 565, 567, 569(M+1)+(Br2-同位体パターン)
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.52(d, 1H), 7.31-7.44(m, 5H), 7.16(d, 2H), 5.48(広いs, 2H), 4.65(広い d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.55(広い, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 477, 479, 481(M+1)+(Cl2-同位体パターン)
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.37(d, 2H), 7.29(s, 2H), 7.21(d, 2H), 7.12(d, 2H), 5.51(広いs, 2H), 4.63(広い d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.55(広い, 1H), 2.31(s, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 423(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.27-7.34(m, 2H), 7.20(t, 1H), 7.03-7.14(m, 3H), 5.51(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.54(広い, 1H), 2.31(s, 3H), 1.32(d, 6H).
MS: 423(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.48(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.30(s, 2H), 7.23(d, 2H), 7.14(d, 2H), 5.52(広いs, 2H), 4.63(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.61(q, 2H), 2.54(広い t, 1H), 1.32(d, 6H), 1.20(t, 3H).
MS: 437(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.31(広い d, 2H), 7.02-7.12(m, 3H), 5.48(広いs, 2H), 4.63(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.54(広い t, 1H), 2.21(s, 6H), 1.32(d, 6H).
MS: 437(M+1)+
MS: 373(M+1)+
MS: 496(M+1)+
MS: 483(M+1)+
MS: 429(M+1)+
MS: 460(M+1)+
MS: 469(M+1)+
MS: 450(M+1)+
MS: 415(M+1)+
m.p. 69℃
MS: 403(M+1)+
MS: 415(M+1)+
MS: 503(M+1)+
MS: 495(M+1)+
MS: 429(M+1)+
MS: 489(M+1)+
MS: 440(M+1)+
MS: 473(M+1)+
MS: 441(M+1)+
MS: 440(M+1)
MS: 537(M+1)+
MS:532(M+1)+
MS: 486(M+1)+
MS: 559(M+1)+
MS: 415(M+1)+
MS: 487(M+1)+
MS: 407(M+1)+
MS: 415(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.82(d, 2H), 7.52(s, 1H), 7.20-7.43(m, 9H), 6.22(広いs, 2H), 4.64(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 425(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 7.88(s, 1H), 7.78(d, 1H), 7.75(d, 2H), 7.58-7.38(m, 7H), 4.80(s, 2H), 3.48(m, 1H), 3.18(s, 3H), 2.99(m, 1H), 1.22(d, 6H).
MS: 503(M+1)+
実施例112:4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1−チオフェン−2−イルメチル−1H−キナゾリン−2−チオン
MS: 431(M+1)+
MS: 485(M+1)+
MS: 401(M+1)+
MS: 500(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(d, 2H), 7.42-7.52(m, 3H), 7.33(d, 2H), 4.69(d, 2H), 2.99(hept, 1H), 2.57(t, 1H), 1.85(非常に広い, 2H), 1.29(d, 6H), 1.12(s, 9H).
MS: 419(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.02(d, 1H), 7.81(d, 2H), 7.70(広いs, 1H), 7.63(dd, 1H), 7.55(d, 1H), 7.39(d, 2H), 7.26-7.35(m, 2H), 4.66(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 483(M+1)+
MS: 527(M+1)+
MS: 537(M+1)+
MS: 491(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.78(d, 2H), 7.46(d, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.36(d, 2H), 6.52(hept, 1H), 4.72(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 1.78(d, 6H), 1.30(d, 6H).
MS: 377(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.35(d, 2H), 6.93(d, 2H),1.80-1.90(m, 1H), 0.94-1.01(m, 2H), 0.63-0.70(m, 2H).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.06(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.21(d, 2H), 7.01(d, 2H), 6.97(dd, 1H), 6.49(d, 1H), 4.78(d, 1H), 2.68(d, OH), 2.55(t, 1H), 1.82-1-92(m, 1H), 0.91-0.99(m, 2H), 0.64-0.70(m, 2H).
m.p. 107℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.24(d, 1H), 7.64(d, 2H), 7.16(dd, 1H), 7.09(d, 2H), 6.95(d, 1H), 4.80(d, 1H), 2.58(t, 1H), 1.89-1-99(m, 1H), 1.03-1.12(m, 2H), 0.75-0.83(m, 2H).
MS: 322(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.60(d, 2H), 7.07-7.14(m, 3H), 7.04(dd, 1H), 6.71(d, 1H), 5.67(広い, 2H), 4.53(d, 2H), 2.48(t, 1H), 1.91-1-2.01(m, 1H), 1.02-1.11(m, 2H), 0.76-0.83(m, 2H).
MS: 292(M+1)+
m.p. 116−118℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.24(d, 1H), 7.64(d, 2H), 7.16(dd, 1H), 7.09(d, 2H), 6.95(d, 1H), 4.80(d, 1H), 2.58(t, 1H), 1.89-1.99(m, 1H), 1.03-1.10(m, 2H), 0.76-0.83(m, 2H).
MS: 382(M+1)+
m.p. 112−113℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(d, 2H), 7.46(d, 1H), 7.18-7.35(m, 9H), 5.56(広い, 2H), 4.63(d, 2H), 2.55(t, 1H), 1.95-2.05(m, 1H), 1.05-1.12(m, 2H), 0.79-0.86(m, 2H).
MS: 407(M+1)+
実施例123:4−(4−シクロプロピル−フェニル)−1−(3,3−ジメチル−ブチル)−6−プロパルギルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.65(d, 2H), 7.41-7.47(m, 2H), 7.31(d, 1H), 7.18(d, 2H), 4.66(d, 2H), 4.26-4.34(m, 2H), 2.56(t, 1H), 1.92-2.04(m, 1H), 1.65-1.75(m, 2H), 1.10(s, 9H), 1.02-1.08(m, 2H), 0.76-0.83(m, 2H).
MS: 401(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.70(d, 2H), 7.42-7.46(m, 1H), 7.27-7.36(m, 2H), 7.19(d, 2H), 6.94(d, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.78(d, 1H), 5.45(広い, 2H), 4.62(d, 2H), 4.04(q, 2H), 3.82(s, 3H), 2.54(t, 1H), 1.93-2.04(m, 1H), 1.41(t, 3H), 1.03-1.11(m, 2H), 0.77-0.84(m, 2H).
MS: 481(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.68(d, 2H), 7.54(d, 1H), 7.36-7.44(m, 2H), 7.18(d, 2H), 5.20(広い hept, 1H), 4.66(d, 2H), 2.56(t, 1H), 1.93-2.04(m, 1H), 1.69(d, 6H), 1.03-1.11(m, 2H), 0.77-0.83(m, 2H).
MS: 359(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.77(d, 2H), 7.49(t, 1H), 7.23-7.37(m, 7H), 7.20(d, 2H), 6.22(広い, 2H), 4.66(d, 2H), 2.57(t, 1H), 1.94-2.05(m, 1H), 1.05-1.13(m, 2H), 0.78-0.85(m, 2H).
MS: 423(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.57(広い t, NH), 7.61(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.17-7.24(m, 2H), 7.07(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 6.84(広いs, 1H), 6.72(d, 1H), 6.65(d, 1H), 4.78(広いs, OH), 4.51-4.53(m, 2H), 4.43(d, 2H), 2.99(hept, 1H), 2.47(t, 1H), 1.39(d, 6H).
MS: (M+1)+
m.p. 230℃。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6): 9.36(広い, OH), 7.68(d, 2H), 7.36-7.49(m, 4H), 7.31-7.34(m, 1H), 7.04-7.12(m, 1H), 6.64(dd, 2H), 6.58(s, 1H), 5.39(広いs, 2H), 4.76(d, 2H), 3.65(t, 1H), 2.99(hept, 1H), 2.47(t, 1H), 1.26(d, 6H).
MS: 539(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.48(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.30(dd, 1H), 7.22(d, 1H), 7.19(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.85(広いs, 1H), 6.72(dd, 1H), 5.50(広い, 2H), 4.63(d, 2H), 4.51(t, 1H), 4.14(q, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.54(t, 1H), 1.94(quint, 2H), 1.32(d, 6H), 1.20(t, 3H), 1.05(t, 3H).
MS: 539(M+1)+
m.p. 189℃(分解)。
1H-NMR(300 MHz, DMSO): 7.70(d, 2H), 7.40-7.50(m, 4H), 7.34(d, 1H), 7.11(t, 1H), 6.77(広いs, 1H), 6.69(t, 2H), 5.40(広い, 2H), 4.76(d, 2H), 4.29(広いt, 1H), 3.65(t, 2H), 3.01(hept, 1H), 1.67-1.86(m, 1H), 1.27(d, 6H), 0.92(t, 3H).
MS: 511(M+1)+
実施例128:2−{3−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−6−プロパルギルオキシ−2H−キナゾリン−1−イルメチル]−フェノキシ}−2−メチル−プロピオン酸
MS: 511(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.42(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.40(m, 1H), 5.41(s, 3H)4.82(s, 2H).
MS: 144(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.22(m, 1H), 7.74(d, 1H), 7.04(m, 1H), 5.44(s, 3H)4.82(d, 2H), 4.68(m, 2H), 3.92(m, 2H), 3.58(s, 3H).
MS: 184(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.04(m, 1H), 7.56-7.64(m, 3H), 7.30(d, 2H), 7.20(d, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.70(d, 1H), 4.58(m, 2H), 4.46(s, 2H), 3.80(m, 2H), 3.44(s, 3H), 2.98(hept, 1H),1.32(d, 6H).
MS: 459(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.06(d, 1H), 7.74(d, 2H), 7.30-7.52(m, 6H), 6.78(dd, 1H), 5.64(s, 2H), 4.62-4.66(m, 4H), 3.84n(dd, 2H), 3.50(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.56(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 484(M+1)+
m.p. 188−190℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.17(dd, 1H), 7.93(t, 1H), 7.62(dd, 1H).
MS: 158(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(m, 2H), 6.94(dd, 1H), 1.64(s, 9H).
MS: 140 [(M+1)+-ブテン]
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.58-7.64(m, 2H), 6.81(dd, 1H), 3.94(s, 3H), 1.64(s, 9H).
MS: 154 [(M+1)+-ブテン]
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.61(dd, 1H), 6.74(dd, 1H), 6.56(dd, 1H), 4.65(d, 2H), 3.42(t, 1H), 1.60(s,9H).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 9.91(s, 1H), 7.67(t, 1H), 7.50(dd, 1H), 6.86(dd, 1H), 1.66(s, 9H).
MS: 124 [(M+1)+-ブテン]
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.61(d, 2H), 7.46(dd, 1H), 7.30(d, 2H), 7.21(d, 1H), 7.04-7.11(m, 1H), 6.86(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.63(d, 1H), 4.53(d, 2H), 4.48(d, 2H), 2.99(hept, 1H), 2.48(t, 1H), 1.60(s, 9H), 1.34(d, 6H).
MS: 457(M+1)+
m.p. 62−65℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(d, 2H), 7.46-7.50(m, 2H), 7.43(d, 1H), 7.39(d, 2H), 7.31(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.52(d, 1H), 5.56(広いs, 2H), 3.03(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.41(s, 9H), 1.33(d, 6H).
MS: 482(M+1)+
m.p. 219−222℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.55(d, 1H), 7.32-7.48(m, 5H), 6.50(d, 1H), 6.23(d, 1H), 5.38(広いs, 2H), 4.69(d, 2H), 3.04(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 1.34(d, 6H).
MS: 426(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.32-7.56(m, 6H), 6.92(d, 1H), 6.68(d, 1H), 5.53(広いs, 2H), 4.66(d, 2H), 4.38-4.52(m, 2H), 3.91(広い, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.75(広い, OH), 2.56(t, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 470(M+1)+
m.p. 40−43℃。
MS: 210(2), 208(100), 206(75)(クロロ−ブロモ同位体パターン)(M+1)+
m.p. 96℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.49(t, 1H), 8.40(d, 1H), 7.67(dd, 1H), 7.61(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.30(d, 1H), 7.23(d, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.59(d, 1H), 4.53(d, 2H), 4.48(d, 2H), 2.99(hept, 1H), 2.48(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 419(M+1)+
m.p. 210℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.44(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.67(dd, 1H), 7.61(d, 1H), 7.38(d, 2H), 7.36(dd, 1H), 7.27(d, 1H), 7.21(d, 1H), 5.51(広い, 2H), 4.65(d, 2H), 3.01(hept, 1H), 2.55(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 444(M+1)+
m.p. 189−193℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.65(d, 2H), 7.40(dd, 1H), 7.33(d, 2H), 7.24(d, 1H), 7.08(dd, 1H), 6.58(d, 1H), 6.45(d, 1H), 6.24(d, 1H), 4.55(d, 2H), 4.40(d, 2H), 3.01(hept, 1H, 2.49(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 401(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.83(t, NH), 7.62(d, 2H), 7.52(dd, 1H), 7.30(d, 2H), 7.21(d, 1H), 7.10(dd, 1H), 6.90(d, 1H), 6.69(dd, 2H), 4.60(dd, 2H), 4.53(d, 2H), 4.48(d, 2H), 3.78(dd, 2H), 3.44(s, 3H), 2.99(hept, 1H), 2.48(t, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 459(M+1)+
m.p. 121−123℃。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74(d, 2H), 7.48-7.55(m, 3H), 7.32-7.43(m, 4H), 6.26(t, 1H), 5.48(s, 2H), 4.66(d, 2H, 3.02(hept, 1H), 2.66(t, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 426(M+1)+
実施例134:4−(4−イソプロピル−フェニル)−1−(5−メトキシ−ピリジン−2−イルメチル)−6−プロパルギルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.25(dd, 1H), 7.68-7.74(m, 3H), 7.42-7.48(m, 2H), 7.34-7.41(m, 3H), 7.14(dd, 1H), 5.60(広い, 2H), 4..65(d, 2H), 3.84(s, 3H), 3.02(hept, 1H), 2.65(t, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 440(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.75(d, 2H), 7.45-7.55(m, 3H), 7.38(d, 2H), 7.34(dd, 1H), 7.10(d, 1H), 7.05(d, 1H), 5.62(広い, 2H), 4..65(d, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.60(s, 3H), 2.55(t, 1H), 1.33(d, 6H).
MS: 424(M+1)+
MS: 444(M+1)+
MS: 444(M+1)+
MS: 528(M+1)+
MS: 484(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 10.45(s, 1H), 8.15(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.16(dd, 1H), 6.03(ddt, 1H), 5.45(dq, 1H), 5.37(dq, 1H), 4.69(dt, 2H).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.05(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.25(d, 2H), 7.16(d, 2H), 6.88(dd, 1H), 6.50(s, 1H), 6.01(ddt, 1H), 5.40(d, 1H), 5.33(d, 1H), 4.62(d, 2H), 2.88(hept, 1H), 1.22(d, 6H).
MS: 310(M-OH)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 8.24(d, 1H), 7.69(d, 2H), 7.30(d, 2H), 7.09(dd, 1H), 6.89(d, 1H), 6.03(ddt, 1H), 5.43(dq, 1H), 5.36(dq, 1H), 4.65(dt, 2H), 2.97(hept, 1H), 1.27(d, 6H).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.62(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.03-6.98(m, 2H), 6.71(d, 1H), 5.98(ddt, 1H), 5.32(dd, 1H), 5.25(dd, 1H), 4.39(d, 2H), 2.99(hept, 1H), 1.31(d, 6H).
MS: 296(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.79(d, 2H), 7.30(d, 2H), 6.81(d, 1H), 6.60(d, 1H), 5.80(ddt, 1H), 5.03(dq, 1H), 5.01(dq, 1H), 3.16(dt, 2H), 2.97(hept, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 296(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.78(d, 2H), 7.31(d, 2H), 7.28-7.16(m, 5H), 6.82(d, 1H), 6.56(d, 1H), 5.79(ddt, 1H), 5.02(dd, 1H), 5.01(dd, 1H), 4.22(s, 2H), 3.17(d, 2H), 2.99(hept, 1H), 1.30(d, 6H).
MS: 386(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.48(d, 2H), 7.33-7.24(m, 8H), 7.14(d, 1H), 5.65(ddt, 1H), 5.52(s, 2H), 5.10(dd, 1H), 4.95(dd, 1H), 3.20(d, 2H), 2.97(hept, 1H), 1.28(d, 6H).
MS: 411(M+1)+
実施例141:5−アリル−1−[3−(2−クロロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−6−ヒドロキシ−4−(4−イソプロピル−フェニル)−1H−キナゾリン−2−オン
MS: 519(M+1)+(一つのクロロ原子に関する同位体パターン)
MS: 417(M+1)+
MS: 423(M+1)+
MS: 439(M+1)+
MS: 412(M+1)+
MS: 457(M+1)+
MS: 471(M+1)+
MS: 471(M+1)+
MS: 471(M+1)+
1H NMR(300 MHz, d6DMSO): 9.58(s, 1H), 7.41-7.16(m, 11H), 5.43(s, 2H), 2.99(hept, 1H), 2.19(m, 2H), 1.25(d, 6H), 1.18(m, 2H), 0.36(t, 3H).
MS: 413(M+1)+
実施例151:6−ヒドロキシ−1−イソブチル−4−(4−イソプロピル−フェニル)−5−プロピル−1H−キナゾリン−2−オン
MS: 379(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.78(d, 2H), 7.29(d, 2H), 6.77(d, 1H), 6.55(d, 1H), 4.70(s, 1H), 3.40(広い, 2H), 2.96(hept, 1H), 2.35(d, 2H), 1.27(d, 6H), 0.88(m, 1H), 0.38(m, 2H), 0.09(m, 2H).
MS: 310(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.44(d, 2H), 7.42(d, 1H), 7.26(d, 2H), 7.17(d, 1H), 6.18(s, 1H), 4.28(m, 2H), 2.96(hept, 1H), 2.34(d, 2H), 1.72(m, 2H), 1.28(d, 6H), 1.09(s, 9H), 0.70(m, 1H), 0.35(m, 2H), -0.08(m, 2H).
MS: 419(M+1)+
実施例153:1−ベンジル−5−シクロプロピルメチル−6−ヒドロキシ−4−(4−イソプロピル−フェニル)−1H−キナゾリン−2−オン
MS: 425(M+1)+
MS: 485(M+1)+
MS: 455(M+1)+
MS: 485(M+1)+
MS: 471(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 6.76-6.80(m, 1H), 6.70-6.74(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.67(t, 2H), 2.62-2.69(m, 2H), 1.82-1.93(m, 2H).
MS: 197(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 9.80(t, 1H), 6.70-6.81(m, 5H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.87-3.94(m, 2H), 2.72-2.80(m, 2H).
MS: 193(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.24(広いt, NH), 7.67(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.17(d, 1H), 7.11(dd, 1H), 6.65-6.80(m, 4H), 4.51(d, 2H), 3.85(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.22(q, 2H), 2.97(hept, 1H), 2.72(t, 2H), 2.46(t, 1H), 2.00(quint, 2H), 1.28(d, 6H).
MS: 472(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.67(d, 2H), 7.45(d, 1H), 7.36(d, 1H), 7.35(d, 2H), 7.12(d, 1H), 6.74-6.80(m, 3H), 4.64(d, 2H), 4.25-4.33(広いm, 2H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.99(hept, 1H), 2.77(t, 2H), 2.55(t, 1H), 2.14(quint, 2H), 1.30(d, 6H).
MS: 497(M+1)+
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.71(d, 2H), 7.47(d, 1H), 7.30-7.40(m, 4H), 7.16(d, 1H), 6.82(s, 2H), 4.67(d, 2H), 3.89(s, 3H), 3.87(s, 3H), 2.99(hept, 1H), 2.83(t, 2H), 2.57(t, 1H), 2.28(広い, 2H), 1.29(d, 6H).
MS: 513(M+1)+
実施例159:4−(4−イソプロピル−フェニル)−1−(3−フェニル−プロピル)−6−プロパルギルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン
MS: 437(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 6.88(dd, 1H), 6.86(d, 1H), 6.82(d, 1H), 4.12(q, 2H), 3.87(s, 3H), 3.87(s, 3H), 1.57(s, 6H), 1.20(t, 3H).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 6.94-6.91(m, 2H), 6.85(d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.60(s, 2H), 1.34(s, 6H).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 9.44(s, 1H), 6.88(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.74(d, 1H), 3.88(s, 6H), 1.46(s, 6H).
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.50(d, 2H), 7.28(d, 2H), 7.13-7.00(m, 3H), 6.84(d, 1H), 6.14(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.35(s, 2H), 2.97(hept, 1H), 1.52(s, 6H), 1.29(d, 6H).
MS: 492(M+1)+
実施例161:{2−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−4,5−ジメトキシ−フェニル}−(4−イソプロピル−フェニル)−メタノン
MS: 464(M+1)+
MS: 462(M+1)+
MS: 486(M+1)+
MS: 458(M+1)+
MS: 464(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.70(d, 2H), 7.49(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.37(d, 2H), 7.34(d, 1H), 6.50(d, 2H), 6.36(t, 1H), 4.68(d, 2H), 4.48(dd, 2H), 3.80(s, 6H), 3.09-2.97(m, 3H), 2.57(t, 1H), 1.32(d, 6H).
MS: 483(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.56(d, 2H), 7.30(d, 2H), 6.96(s, 1H), 6.31(s, 1H), 3.70(s, 3H), 1.30(d, 6H).
MS: 286(M+1)+
1H NMR(300 MHz, d6DMSO): 10.07(s, 1H), 8.71(t, 広い, 1H), 7.40(d, 2H), 7.31(d, 2H), 6.84(s, 1H), 6.56(d, 2H), 6.33(t, 1H), 6.26(s, 1H), 3.71(s, 6H), 3.50(s, 3H), 3.27(d, 2H), 2.94(hept, 1H), 1.35(s, 6H), 1.23(d, 6H).
MS: 478(M+1)+
実施例169:(2−ベンゾ[1,3]ジオキソl−5−イル−エチル)−[5−ヒドロキシ−2−(4−イソプロピル−ベンゾイル)−4−メトキシ−フェニル]−アンモニウムクロライド
MS: 434(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.72(d, 2H), 7.54(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.43(dd, 1H), 7.38(d, 2H), 6.88(s, 2H), 5.66(dd, 1H), 4.93(d, 1H), 4.68(d, 2H), 4.37(dd, 1H), 3.02(hept, 1H), 2.60(s, 6H), 2.57(t, 1H), 2.28(s, 3H), 1.33(d, 6H).
MS: 481(M+1)+
実施例172:1−[2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン
MS: 475(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.76(d, 2H), 7.68(d, 1H), 7.51(d, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.40(d, 2H), 7.03(d, 1H), 6.94(s, 2H), 6.71(d, 1H), 4.69(d, 2H), 3.03(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 2.47(s, 6H), 2.32(s, 3H), 1.33(d, 6H).
MS: 463(M+1)+
実施例174:4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1−((E)−スチリル)−1H−キナゾリン−2−オン
MS: 421(M+1)+
MS: 487(30), 485(100)(M+1)+(塩素同位体パターン)
MS: 449(M+1)+
1H NMR(300 MHz, d6DMSO): 13.79(s, 1H), 7.70(d, 2H), 7.54(s, 2H), 7.44(d, 2H), 7.32(s, 1H), 4.80(s, 2H), 3.69(s, 1H), 2.99(hept, 1H), 1.24(d, 6H).
MS: 335(M+1)+
1H NMR(300 MHz, CDCl3): 7.88(d, 1H), 7.72(d, 2H), 7.53-7.48(m, 4H), 7.40(d, 2H), 7.32-7.19(m, 3H), 4.71(d, 2H), 4.56(s, 2H), 3.02(hept, 1H), 2.58(t, 1H), 1.33(d, 6H).
実施例178:4−(4−イソプロピル−フェニル)−2−イソプロピルスルファニル−6−プロプ−2−イニルオキシ−キナゾリン
ヒト副甲状腺カルシウム−検出レセプター(PcaR)でのアンタゴニスト活性を測定するために、化合物を、ヒトPcaRを安定に移入したCCL39線維芽細胞においてカルシウム−誘導リン酸イノシトール形成の阻害を測定する、機能アッセイにおいて試験する。
PcaRでの拮抗作用を測定するための別法は、細胞外カルシウムにより一過性に刺激される、細胞内カルシウムの阻害の測定を含む。ヒトPcaRを安定に移入したCCL39線維芽細胞を、40,000細胞/ウェルで96−ウェルViewplateに撒き、24時間インキュベートする。培地を次いで除去し、2μM Fluo−3 AM(Molecular Probes, Leiden, The Netherlands)を含む新鮮培地に変える。慣用の実験において、細胞を37℃、5%CO2で1時間培養する。その後、プレートを2回、mHBSで洗浄し、ウェルを再び試験化合物を含む100μl mHBSで満たす。インキュベーションを室温で15分続ける。細胞内遊離カルシウムの変化を記録するために、プレートを蛍光造影プレートリーダー(Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)に移す。各0.4秒(レーザー励起488nm)の5つの測定からなる基底を記録する。細胞を次いでカルシウム(最終2.5mM)で刺激し、そして蛍光の変化を3分の時間にわたり記録する。
医薬として使用するための本発明の薬剤または薬学的に許容されるその塩;
処置を必要とする対象において上記の障害または疾病を予防または処置する方法であり、該対象に有効量の本発明の薬剤または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法;
c)例えば、上記b)において使用するための医薬組成物の製造に使用するための、本発明の薬剤または薬学的に許容されるその塩。
Claims (10)
- 式I
YはOまたはSであり;
R1は、OH、SH、ハロ、NO2、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキニル、低級アルキニルオキシ、低級アルカノイル、シクロアルキル、低級アルキルスルホン、低級アルキルスルホキシドまたはアミノ)からなる群から独立して選択される1から3置換基を意味し;
R2はハロ、所望により置換されている(低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたは低級アルコキシ)からなる群から独立して選択される1から3置換基を意味し;
R3は
a)シクロアルキル、低級アルキレン、低級アルキル、Br、F、CF3、CN、COOH、低級アルキル−カルボキシレート、OH、低級アルコキシまたは−Ox−(CH2)y−SOz−低級アルキル(ここで、xは0または1であり、yは0、1または2であり、そしてzは0、1または2である)からなる群から選択される1から3置換基で所望により置換されている低級アルキルであるか;または
b)
a. −Ox−(CH2)y−SOz−低級アルキルまたは−Ox−(CR、R')y−COO−R(ここで、x、yおよびzは上記で定義の通りであり、そしてRまたはR'はHまたは低級アルキルである)でモノ−またはジ−(好ましくはモノ−)置換されている、
b. モルホリノ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりN−低級アルキル置換されたアリールアミノ−低級アルコキシからなる群から選択される1または2置換基で置換されている、
c. 2位を低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシで置換されている、
d. その−CH2−基を置換されている
ベンジルであるか;または
c)所望により置換されている(アリール−C2−C8−アルキル、アリール−C2−C8−アルケニル、ヘテロアリールメチルまたは4−ヘテロアリールベンジル)であるか;または
R1が、2置換基であり、その中の一方がOHで、好ましくは6位でありかつ他方が所望により置換されている(低級アルキル、シクロアルキル−低級−アルキルまたは低級アルケニル)で、好ましくは5位であるとき、R3はHまたは所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはカルボニル低級アルキル)であるか;または
R1が2−プロピニルオキシでありかつR2がイソプロピルであるとき、R3はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばCF3からなる群から選択される1から3置換基で置換されているベンジルであるか;または
R1が2−プロピニルオキシでありかつR2がイソプロピルであるとき、R3はまたOHで置換されかつ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−O−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される第二および所望により第三置換基で置換されているベンジルであるか;または
R1が2−プロピニルオキシでありかつR2がシクロプロピルであるとき、R3はまた所望により置換されている低級アルキルまたはベンジル(好ましくはR3はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−O−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される1から3置換基で置換されているベンジルである)であるか;または
YがSでありかつR1がメトキシ以外の上記で定義のものであるとき、R3はまた所望により置換されているベンジルであるか;または
4−(4−イソプロピル−フェニル)−1−(3,4−ジアミノ−ベンジル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、1−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、1−ベンジル−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−チオン;1−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ベンジル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オンまたは1−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−チオンからなる群から選択される化合物であるか;
または、薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルであるか、もしくはそれらの酸付加塩である化合物。
ただし、
YがOでありかつR3が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、R3はイソプロピルまたはシクロペンチルではなく;または
該式Iの化合物は4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−ピリジン−3−イルメチル−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−ピリジン−2−イルメチル−1.H.−キナゾリン−2−オン、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−(5−ニトロ−フラン−2−イルメチル)−1.H.−キナゾリン−2−オンまたは1−[2−(1.H.−インドール−2−イル)−エチル]−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−フェネチル−1H−キナゾリン−2−オン、1−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、メタンスルホン酸2−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−6−プロプ−2−イニルオキシ−2H−キナゾリン−1−イルメチル]−フェニルエステルまたは酢酸2−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−6−プロプ−2−イニルオキシ−2H−キナゾリン−1−イル]−1−フェニル−エチルエステル、5−アリル−6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−4−(4−イソプロピル−フェニル)−1.H.−キナゾリン−2−オン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−トリル)−6−ニトロ−2(1H)−キナゾリノン、1−エチル−4−(o−トリル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−トリル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−フルオロフェニル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(m−クロロフェニル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−クロロフェニル)−6−ニトロ−2(1H)−キナゾリノンではない。 - 式I'
YはOまたはSであり;
R1およびR2は請求項1で定義の通りであり;
R3'は
a)−S−低級アルキル、低級アルキレン、シクロアルキル、Br、FまたはCF3からなる群から独立して選択される1から3置換基で置換されている低級アルキルであるか;または
b)
a. −Ox−(CH2)y−SOz−低級アルキル(ここで、xは0または1であり、yは0、1または2であり、そしてzは0、1または2である)でモノ−またはジ−(好ましくはモノ−)置換されている、
b. モルホリノ−低級アルコキシ、アリール−低級アルコキシ、所望によりN−低級アルキル置換されているアリールアミノ−アルコキシからなる群から選択される1または2置換基で置換されている、
c. 2位を低級アルコキシ−、ヒドロキシ−低級アルコキシ−または低級アルコキシ−低級アルコキシで置換されている
ベンジルであるか;または
c)所望により置換されている(アリールビニル、アリールエチル、ヘテロアリールメチルまたは4−ヘテロアリールベンジル)であるか;または
R1が2置換基であり、その一方がOHで、好ましくは6位でありかつ他方が所望により置換されている(低級アルキルまたは低級アルケニル)で、好ましくは5位であるとき、R3はHまたは所望により置換されている(低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、アリールシクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキル、シクロアルケニル−低級アルキル、ヘテロアリール−低級アルキル、ヘテロアリールまたはカルボニル低級アルキル)であるか;または
R1が2−プロピニルでありかつR2がイソプロピルであるとき、R3はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ハロ−低級アルキル、例えばCF3、−O−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される1から3置換基で置換されているベンジルであるか;または
R1が2−プロピニルでありかつR2がイソプロピルであるとき、R3はまたOHで置換されかつ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−O−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される第二および所望により第三置換基で置換されているベンジルであるか;または
R1が2−プロピニルでありかつR2がシクロプロピルであるとき、R3はまた所望により置換されているベンジル(好ましくはR3はまた低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、−O−CH(Hまたは低級アルキル)−COO(Hまたは低級アルキル)からなる群から選択される1から3置換基で置換されているベンジルである)であるか;または
XがSでありかつR1がメトキシ以外の上記で定義のものであるとき、R3はまた所望により置換されているベンジルであるか;または
4−(4−イソプロピル−フェニル)−1−(3,4−ジアミノ−ベンジル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、1−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、1−ベンジル−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−チオン;1−(3−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−ベンジル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オンまたは1−[3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジル]−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−チオンからなる群から選択される化合物であるか;
または、それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である、請求項1記載の化合物。
ただし、
XがOでありかつR3が低級アルキルまたはシクロアルキルであるとき、R3はイソプロピルまたはシクロペンチルではなく;または
該式I'の化合物は、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−ピリジン−3−イルメチル−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−ピリジン−2−イルメチル−1.H.−キナゾリン−2−オン、1−(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−(5−ニトロ−フラン−2−イルメチル)−1.H.−キナゾリン−2−オンまたは1−[2−(1.H.−インドール−2−イル)−エチル]−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1.H.−キナゾリン−2−オン、4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−メトキシ−1−フェネチル−1H−キナゾリン−2−オン、1−(2ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−4−(4−イソプロピル−フェニル)−6−プロプ−2−イニルオキシ−1H−キナゾリン−2−オン、メタンスルホン酸2−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−6−プロプ−2−イニルオキシ−2H−キナゾリン−1−イルメチル]−フェニルエステルまたは酢酸2−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−2−オキソ−6−プロプ−2−イニルオキシ−2H−キナゾリン−1−イル]−1−フェニル−エチルエステル、5−アリル−6−ヒドロキシ−1−イソプロピル−4−(4−イソプロピル−フェニル)−1.H.−キナゾリン−2−オン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−トリル)−6−ニトロ−2(1H)−キナゾリノン、1−エチル−4−(o−トリル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−トリル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−フルオロフェニル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(m−クロロフェニル)−6−クロロ−2(1H)−キナゾリノン、1−シクロプロピルメチル−4−(o−クロロフェニル)−6−ニトロ−2(1H)−キナゾリノンではない。 - 式II
{2−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンジルアミノ]−5−プロプ−2−イニルオキシ−フェニル}−(4−イソプロピル−フェニル)−メタノンまたは{2−[(2,3−ジメトキシ−キノキサリン−6−イルメチル)−アミノ]−5−プロプ−2−イニルオキシ−フェニル}−(4−イソプロピル−フェニル)−メタノンからなる群から選択される化合物またはそれらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である化合物。
ただし、
該式IIの化合物は{2−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−4,5−ジメトキシ−フェニル}−(4−イソプロピル−フェニル)−メタノン、(4−イソプロピル−フェニル)−{5−メトキシ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−メタノン、(4−イソプロピル−フェニル)−{5−メトキシ−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−メタノンではない。 - 式II'
それらの薬学的に許容されかつ開裂可能なエステルもしくは酸付加塩である化合物。
ただし、
該式II'の化合物は{2−[2−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピルアミノ]−4,5−ジメトキシ−フェニル}−(4−イソプロピル−フェニル)−メタノン、(4−イソプロピル−フェニル)−{5−メトキシ−2−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−メタノン、(4−イソプロピル−フェニル)−{5−メトキシ−2−[(ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−メタノンではない。 - 医薬として使用するための、請求項1、2、3または4のいずれかに記載の化合物。
- 増加したカルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい骨状態の予防または処置のための;または
発作、卒中、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素誘導性神経細胞傷害、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋肉緊張、鬱、不安、パニック症候群、強迫神経症、外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、鬱血性心不全;高血圧;腸運動障害、下痢、痙攣性結腸障害、皮膚科的障害、火傷、潰瘍、創傷;骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症、更年期骨粗鬆症、更年期後骨粗鬆症、外傷後骨粗鬆症、骨折、オステオパシー、骨軟化症、歯周骨損失または関節炎もしくは骨関節炎による骨損失の予防および処置のための、または甲状腺機能低下の治療のための
薬剤の製造のための、請求項1、2、3または4のいずれかに記載の化合物の使用。 - 増加したカルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい骨状態の予防または処置のための;または
発作、卒中、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素誘導性神経細胞傷害、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋肉緊張、鬱、不安、パニック症候群、強迫神経症、外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、鬱血性心不全;高血圧;腸運動障害、下痢、痙攣性結腸障害、皮膚科的障害、火傷、潰瘍、創傷;骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症、更年期骨粗鬆症、更年期後骨粗鬆症、外傷後骨粗鬆症、骨折、オステオパシー、骨軟化症、歯周骨損失または関節炎もしくは骨関節炎による骨損失の予防および処置のための、または甲状腺機能低下の治療のための;
方法であり、有効量の請求項1、2、3または4に記載の化合物を、このような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。 - 増加したカルシウム枯渇もしくは再吸収が関連するまたは骨形成の刺激および骨中へのカルシウム定着が望ましい骨状態の予防または処置のための;または
発作、卒中、頭部外傷、脊髄損傷、低酸素誘導性神経細胞傷害、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋肉緊張、鬱、不安、パニック症候群、強迫神経症、外傷後ストレス障害、統合失調症、神経弛緩薬性悪性症候群、鬱血性心不全;高血圧;腸運動障害、下痢、痙攣性結腸障害、皮膚科的障害、火傷、潰瘍、創傷;骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症、更年期骨粗鬆症、更年期後骨粗鬆症、外傷後骨粗鬆症、骨折、オステオパシー、骨軟化症、歯周骨損失または関節炎もしくは骨関節炎による骨損失の予防および処置のための、または甲状腺機能低下の治療のための;
請求項1、2、3または4のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
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