CN101445486A - 促进甲状旁腺激素释放的芳基-喹唑啉/芳基-2-氨基-苯基甲酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

式I的化合物，其中，R1、R2、R3和Y如文中所定义，或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐，该化合物可用于促进甲状旁腺激素的释放，例如用于预防或治疗与钙的消耗或再吸收增加有关的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病。

Description

促进甲状旁腺激素释放的芳基-喹唑啉/芳基-2-氨基-苯基甲酮衍生物
本申请为2003年12月22日提交的申请号为PCT/EP2003/014741、发明名称为“促进甲状旁腺激素释放的芳基-喹唑啉/芳基-2-氨基-苯基甲酮衍生物”的国际专利申请的分案申请，该申请于2005年6月23日进入中国国家阶段，申请号为200380107417.8。
技术领域
本发明涉及4-芳基-2(1H)-喹唑啉酮衍生物和芳基-(2-氨基-苯基)-甲酮衍生物及其药物用途。
背景技术
在共同未决的国际专利申请WO 02/102782中，已描述了4-芳基-2(1H)-喹唑啉酮衍生物和2-取代的-4-芳基-喹唑啉衍生物及其作为PTH(甲状旁腺激素)释放促进剂的用途。
发明内容
现在，我们又合成了新的4-芳基-2(1H)-喹唑啉酮衍生物和芳基-(2-氨基-苯基)-甲酮衍生物，其也具有PTH释放促进剂活性。
从而，本发明提供了式I的化合物
Figure A200810169603D00121
其中，Y为O或S；
R1表示1-3个取代基，其独立地选自OH、SH、卤素、NO2、取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、低级链炔基、低级链炔氧基、低级烷酰基、环烷基、低级烷基砜、低级烷基亚砜或氨基)；
R2表示1-3个取代基，选自卤素、取代或未取代的(低级烷基、低级链烯基、环烷基或低级烷氧基)；
R3为
)被1-3个取代基取代或未取代的低级烷基，所述取代基选自环烷基、低级亚烷基、低级烷基、Br、F、CF3、CN、COOH、低级烷基-羧酸酯(carboxylate)、OH、低级烷氧基或-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基，其中，x为0或1，y为0、1或2且z为0、1或2；或
)苄基，其
.  被单或二-(优选单-)取代，所述取代基为-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基或-Ox-(CR，R’)y-COO-R”，其中，x、y和z如前所定义且R、R’或R”为H或低级烷基(优选x＝0，y＝1，R、R’或R”＝H)，
.  被1或2个取代基取代，所述取代基选自吗啉代-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、N-低级烷基取代或未取代的芳基氨基-低级烷氧基，
.  在2-位上被低级烷氧基-、羟基-低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷氧基取代，
.  在其-CH2-基团上取代；或
)取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基、芳基-C2-C8-链烯基、杂芳基甲基或4-杂芳基苄基)；或
当R1为2个取代基时，其中之一为OH，优选在6-位，另一个为取代或未取代的(低级烷基、环烷基-低级-烷基或低级链烯基)，优选在5-位，R3为H或取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、芳基环烷基、环烷基-低级烷基、环烯基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基、或羰基低级烷基)；或
当R1为2-丙炔氧基且R2为异丙基时，R3还可以是被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基，如CF3；或
当R1为2-丙炔氧基且R2为异丙基时，R3还可以是被OH以及第二个取代基和选择性的第三个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或
当R1为2-丙炔氧基且R2为环丙基时，R3还可以是取代或未取代的低级烷基或苄基(优选R3还可以是被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基))；或
当Y为S且R1如前所定义但不为甲氧基时，R3还可以是取代或未取代的苄基；或者
化合物，选自4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，4-二氨基-苄基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2，6-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；1-(3，5-二叔丁基-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、或1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；
或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐；和
条件是，当Y为O且R3为低级烷基或环烷基时，R3不为异丙基或环戊基；或
条件是，式I的化合物不为4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-3-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-2-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-1.H.-喹唑啉-2-酮或1-[2-(1.H.-吲哚-2-基)-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-苯乙基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、甲磺酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基酯、或乙酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基]-1-苯基-乙基酯、5-烯丙基-6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-环丙基甲基-4-(邻甲苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-乙基-4-(邻甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻氟苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(间氯苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻氯苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮。
在本发明上文和其它处的说明中，下列术语具有以下的含义：卤素代表I、Br、Cl或F。在上文及下文中分别与有机基团或化合物一起被提及的术语“低级”是指具有至多并包括7个碳原子、优选至多并包括4个碳原子、并优选1或2个碳原子的支链或直链。低级烷基为支链或直链的且包含1-7个碳原子，优选1-4个碳原子。低级烷基代表例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基或叔丁基。卤代低级烷基为被至多6个卤原子取代的C1-C7低级烷基。低级烷氧基为支链或直链的且包含1-7个碳原子，优选1-4个碳原子。低级烷氧基例如表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。低级烯烃、链烯基或链烯氧基为支链或直链的且包含2-7个碳原子，优选1-4个碳原子并包含至少一个碳-碳双键。低级烯烃、低级链烯基或低级链烯氧基例如表示乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基和其氧基等价物。低级炔烃、链炔基或链炔氧基为支链或直链的且包含2-7个碳原子，优选1-4个碳原子并包含至少一个碳-碳三键。低级炔烃或链炔基例如表示乙炔基、丙-1-炔基、炔丙基、丁炔基、异丙炔基或异丁炔基和其氧基等价物。(在本说明书中，含氧取代基如烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、羰基等包括其含硫类似物，如硫代烷氧基、硫代链烯氧基、硫代链炔氧基、硫羰基、砜、亚砜等)。芳基表示碳环或杂环芳基。碳环芳基表示单环、二环或三环环芳基，例如苯基或被1、2或3个基团单-、二-或三-取代的苯基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、芳基、羟基、卤素、氰基、三氟甲基、低级亚烷二氧基和氧基-C2-C3-亚烷基；或1-或2-萘基；或1-或2-菲基。低级亚烷二氧基为与苯基的两个相邻的碳原子连接的二价取代基，如亚甲二氧基或亚乙二氧基。氧-C2-C3-亚烷基也可以是与苯基的两个相邻的碳原子连接的二价取代基，如氧亚乙基或氧亚丙基。氧-C2-C3-亚烷基-苯基的实例为2，3-二氢苯并呋喃-5-基。
优选的碳环芳基为萘基、苯基或被下述基团单-、二-或三取代的苯基：低级烷氧基、苯基、卤素、低级烷基或三氟甲基，特别是苯基或被下述基团单-或二取代的苯基：低级烷氧基、卤素或三氟甲基，特别是苯基。
杂环芳基表示单环或二环杂芳基，例如吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噻二唑基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或者任一种被取代的所述基团，特别是按照前述定义被单-或二-取代的基团。
优选地，杂环芳基为吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、苯并噻二唑基、吡咯基、噻唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基，或者任一种被取代的所述基团，特别是按照前述定义被单-或二-取代的基团。
环烷基表示饱和环烃，其可被低级烷基取代或未取代，并包含3-10个环碳原子，优选其为被低级烷基取代或未取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
R1可表示1-3个取代基；但更优选表示1或2个取代基。R1取代基可表示在5、6、7或8中任一位置；例如，在5、6或7位，如当R1表示2个取代基时，它们是在5和6或6和7位。优选R1取代基之一在6位。作为取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、低级链炔基、低级链炔氧基、低级烷酰基或氨基)的R1可被1或2个取代基独立地取代，所述取代基选自卤素、如Cl，低级烷基、如乙基或甲基、低级链烯基、低级链炔基、环烷基、如C3-C6环烷基或氰基。
在具体的实施方案中，R1为2个取代基，其中之一为OH，优选在6-位，另一个为取代或未取代的(低级烷基、环烷基低级烷基或低级链烯基)，如乙基、丙基、环丙基甲基或烯丙基，优选在5-位。
R1特别优选为炔丙氧基、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、2-氯乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、环丙基甲氧基、3-氯丙氧基、2-甲基-烯丙氧基、正丁氧基、烯丙基、氨基、乙腈氧基、甲基氨基、二甲基氨基、炔丙基氨基、或烯丙基氨基；特别是，如在以下实施例中所述的那些。
R2表示1、2或3；例如1个取代基，在2-位或3-位，更优选在4-位，选自卤素、取代或未取代的(低级烷基或氨基)，其中，低级烷基优选未取代的，如支链低级烷基，氨基优选被低级烷基单或二-取代。
R2优选包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基或氯。首选R2为在4-位的异丙基。
R3作为被-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基取代的烷基，可被-SOz-低级烷基，如-S-低级烷基取代。
R3作为被-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基单或二-(优选单-)取代的苄基可为被-SOz-低级烷基，如-S(O)-CH3或-S(O2)-CH3单取代的苄基。
R3作为苄基可在其-CH2-基团上被1或2取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、低级烷基，如甲基，或低级烷氧基，如甲氧基。
R3作为取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基、芳基-C2-C8-链烯基、杂芳基甲基或4-杂芳基苄基)可被至多8个，典型至多5个，通常1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、OH、SH、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、低级烷氧基磺酰基、低级烷基羰基氧基、三氟甲基、选择性卤代的芳基、选择性氧代的吡咯烷基或-X-A-Z，
其中
-X-为-CO-O-、-O-、-CH2-O-、-CO-NR5-、-NR5-、-CH2-NR5-、-CO-CH2-、-S-、-S(O)-、-S(O2)-、-CH2-S-、-CH2S(O)-、-CH2S(O2)-、-SO-NR5-、-SO2-NR5-、-NR5-CO-、NR5S(O)-、NR5S(O2)-或-O-CO-，其中，R5为H或取代或未取代的(低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基-低级烷基、芳基低级烷基或选择性单或二-低级烷基-取代的氨基低级烷基)，
-A-为
C1-C10烷基，优选C3-C8烷基，其选择性地被一个或多个，如至多4个，优选1、2或3个-O-、-S-或-NR5-中断，或者
HO-(低级烷氧基)p-，如HO(乙氧基)p，或低级烷氧基-(低级烷氧基)p-，如甲氧基-(乙氧基)p，其中，p为1-10、包括10的整数，优选1-4、包括4，和
Z为H、卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、-NR5R5’、-N+R5R5’R5”、-COOH、咪唑基、选择性R5取代的-哌嗪基、-CH(COOH)2、-SO3 -、-NR5-(CH2)n-CH2-NR5R5’、-NR5-(CH2)n-CH2-OR5、吗啉代或四氢吡喃基，
其中，R5、R5’和R5”独立地为H或取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或芳基低级烷基，如吲哚基乙基)，或者
R5、R5’或R5”可连接在一起为取代或未取代的N-杂环，其包含3-8个环原子，其中一个或多个可进一步包含选自O、S或-NR5-的杂原子，其中，R5如前所定义。
R3作为取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基)可以为碳环芳基-C2-C8-烷基，如苯基-C2-C8-烷基或杂环芳基-C2-C8-烷基，如吡啶基-C2-C8-烷基，它们均可被取代或未被取代。
R3作为取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基)可以为芳基乙基、芳基丙基、芳基丁基等，如苯基乙基或吡啶基乙基，它们均可被取代或未被取代。
R3作为取代或未取代的(芳基-C2-C8-链烯基)可以为碳环芳基-C2-C8-链烯基，如苯基-C2-C8-链烯基或杂环芳基-C2-C8-链烯基，如吡啶基-C2-C8-链烯基，它们均可被取代或未被取代。
R3作为取代或未取代的(芳基-C2-C8-链烯基)可以为芳基乙烯基、芳基丙烯基、芳基丁烯基等，如苯乙烯基或吡啶基乙烯基，它们均可被取代或未被取代。
R3作为取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基和芳基-C2-C8-链烯基)可以在芳环上优选被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、OH、SH、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基-SOz-(CH2)y-Ox-，其中，x为0或1，y为0、1或2且z为0、1或2，或如前所定义的-X-A-Z、HO-(低级烷氧基)p-或低级烷氧基-(低级烷氧基)p。
R3作为取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基和芳基-C2-C8-链烯基)在C2-C8-烷基或在C2-C8-链烯基上被1-6个，优选1、2或3个取代基取代或未取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、OH、SH、低级烷基、低级烷氧基、低级烷基-SOz-(CH2)y-Ox-，其中，x为0或1，y为0、1或2且z为0、1或2，或如前所定义的-X-A-Z、HO-(低级烷氧基)p-或低级烷氧基-(低级烷氧基)p。例如，当C2-C8-烷基为乙基时，其可以为取代的，如在2-位，优选被1或2个选自下述的取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OH、低级烷基，如甲基，或低级烷氧基，如甲氧基。
R3作为杂芳基甲基优选为吡啶基甲基，如吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基或吡啶-4-基甲基，咪唑基甲基，如咪唑-4-基甲基，喹喔啉基甲基，如喹喔啉-6-基甲基，噻吩基甲基，如噻吩-2-基甲基，吡唑基甲基，如吡唑-3-基甲基，嘧啶基甲基，如嘧啶-5-基甲基，吲哚基甲基，或呋喃基甲基，如呋喃-2-基甲基。
R3作为杂芳基甲基在杂芳基环上被1、2或3个取代基取代或未被取代，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基(被低级烷基取代或未取代)、OH、SH、低级烷基(被卤素、硝基、氨基、OH或SH取代或未取代)、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、羟基-低级烷氧基-低级烷氧基或芳基、或如前所定义的-X-A-Z、HO-(低级烷氧基)p-或低级烷氧基-(低级烷氧基)p。
R3作为4-杂芳基苄基可包含4-吡嗪基苄基，如4-吡嗪-2-基苄基或4-三唑基苄基，如4-(1，2，3)三唑-2-基苄基。
从而，在具体的实施方案中，本发明提供了式I’的化合物
Figure A200810169603D00201
其中，Y为O或S；
R1和R2如上对式I所定义；
R3’为
a)被1-3个取代基取代的低级烷基，取代基独立地选自-S-低级烷基、低级亚烷基、环烷基、Br、F或CF3；或
b)苄基，其
a.  被单或二-(优选单-)取代，所述取代基为-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基，其中，x为0或1，y为0、1或2且z为0、1或2，
b.  被1或2个取代基取代，所述取代基选自吗啉代-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、N-低级烷基取代或未取代的芳基氨基-低级烷氧基，
c.  在2-位上被低级烷氧基-、羟基-低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷氧基取代，或
c)取代或未取代的(芳基乙烯基、芳基乙基、杂芳基甲基或4-杂芳基苄基)；或
当R1为2个取代基时，其中之一为OH，优选在6-位，另一个为取代或未取代的(低级烷基或低级链烯基)，优选在5-位，R3’为H或取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、芳基环烷基、环烷基-低级烷基、环烯基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基、或羰基低级烷基)；或
当R1为2-丙炔基且R2为异丙基时，R3’也可以是被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基，如CF3；-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或
当R1为2-丙炔基且R2为异丙基时，R3’也可以是被OH以及第二个取代基和选择性的第三个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或
当R1为2-丙炔基且R2为环丙基时，R3’也为取代或未取代的苄基(优选R3’也可以是被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基))；或
当X为S且R1如前所定义但不为甲氧基时，R3’也为取代或未取代的苄基；或者
化合物，选自4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，4-二氨基-苄基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2，6-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；1-(3-二叔丁基-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、或1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；
或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐；和
条件是，当Y为O且R3’为低级烷基或环烷基时，R3’不为异丙基或环戊基；或
条件是，式I’的化合物不为4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-3-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-2-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-1.H.-喹唑啉-2-酮或1-[2-(1.H.-吲哚-2-基)-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-苯乙基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、甲磺酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基酯、或乙酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基]-1-苯基-乙基酯、5-烯丙基-6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-环丙基甲基-4-(邻甲苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-乙基-4-(邻甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻氟苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(间氯苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻氯苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮。
从而，在具体的实施方案中，本发明提供了式I”的化合物
Figure A200810169603D00221
其中，Y为O或S；
R1”为2个取代基，其中之一为OH，优选在6-位，而另一个为取代或未取代的(低级烷基或低级链烯基)，优选在5-位；或R1”为2-丙炔氧基，优选在6-位；
R2”为异丙基、叔丁基或环丙基；
R3”为被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基，如CF3，-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；-COO(H或低级烷基)；或
R3”为被OH、第二个取代基和选择性的第三个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或
当R1”为2-丙炔基且R2”为环丙基时，R3”为被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基))；或
当X为S且R1”如前所定义但不为甲氧基时，R3”也为取代或未取代的苄基；或
其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐。
进而，本发明的另一个实施方案为如式I”’的化合物
Figure A200810169603D00231
其中，R1”’为1-2个取代基，选自低级烷氧基、低级链烯氧基、低级链炔氧基、低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、OH或卤素(优选R1”’为丙炔氧基，优选在6位)；
R2”’为1-3个取代基，选自卤素、低级烷基或低级烷氧基，条件是，其中一个取代基为异丙基、叔丁基或环丙基；
R4”’为取代或未取代的(芳基-低级烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-低级烷基、低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级链炔基)；或
其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐；条件是，式I”’的化合物不为4-(4-异丙基-苯基)-2-异丙基硫基-6，7-二甲氧基-喹唑啉。
本文所述式I化合物可以通过环化式II的化合物来制备
Figure A200810169603D00232
其中，R1、R2和R3如前所定义。式II化合物具有PTH释放促进剂活性，也包括在本发明内，例如用作PTH释放促进剂。
本文所述式I’化合物可以通过环化式II’的化合物来制备
Figure A200810169603D00241
其中，R1、R2和R3’如前所定义。式II’化合物具有PTH释放促进剂活性，也包括在本发明内，例如用作PTH释放促进剂。
本文所述式I”化合物可以通过环化式II”的化合物来制备
Figure A200810169603D00242
其中，R1”、R2”和R3”如前所定义。式II’化合物具有PTH释放促进剂活性，也包括在本发明内，例如用作PTH释放促进剂。
本文所述式I”’化合物可以通过使式II”’a的化合物
Figure A200810169603D00243
其中，R1”’和R3”’如前所定义，与HS-R4”’反应来制备，其中，R4”’如前所定义。
或者，式I”’化合物可以通过使式II”’b化合物
其中，R1”’和R2”’如前所定义，与卤素-R4”’反应来制备，其中，R4”’如前所定义。
式II”’a化合物或式II”’b化合物具有PTH释放促进剂活性，也包括在本发明内，例如用作PTH释放促进剂。
从而，另一方面，本发明提供了式II的化合物
Figure A200810169603D00252
其中，R1、R2和R3如前所定义；
条件是，式II的化合物不为{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮；或
化合物，选自{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-苄基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮或{2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮；
或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐。
在式II中R1、R2和R3优选的含义如上面对式I中R1、R2和R3所述。
式II中R3的具体含义包括：
取代或未取代的芳基-C2-C8-烷基；例如，取代或未取代的苯基乙基，如选择性单或二-低级烷氧基取代的苯基乙基，其中，乙基选择性地被卤素、OH、低级烷基(如甲基)或低级烷氧基(如甲氧基)选择性单-或二-取代(如在2-位)；
取代或未取代的杂芳基甲基；例如，取代或未取代的吡啶基甲基或喹喔啉基甲基，如被卤素、OH、低级烷基(如甲基)、低级烷氧基(如甲氧基)、羟基-低级烷氧基(如羟基-乙氧基)或低级烷氧基-低级烷氧基(如甲氧基-乙氧基)选择性单或二-取代；和
在2-位被低级烷氧基-、羟基-低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷氧基取代的苄基，如2-(2-羟基-乙氧基)-苄基。
从而，在具体的实施方案中，本发明提供了式II’的化合物
Figure A200810169603D00261
其中，R1和R2如前对式I所定义；
R3’如前对式I’所定义
条件是，式II’的化合物不为{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮；或
化合物，选自{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-苄基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮或{2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮；
或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐。
在R3’上的取代基和选择性的取代基如以上对R3的选择性取代基的描述，包括其优选的含义。
具体而言，本发明包括描述在实施例中的式I和式II的化合物，或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐。
式I和II的化合物、其盐和酯，特别是在实施例中所标明的化合物在本发明中也称之为本发明的试剂。
本发明包含游离羟基的试剂也可以可药用、生理上可裂解的酯的形式使用，它们自身如果是新的也包括在本发明的范围内。这种可药用酯优选为前药酯衍生物，可在生理条件下通过溶剂分解或裂解而转化成相应的含游离羟基的本发明试剂。适宜的可药用前药酯为得自下述酸的那些：羧酸、碳酸单酯和氨基甲酸，有利地得自取代或未取代的低级链烷酸或芳基羧酸的酯。
本发明的试剂也可以可药用盐的形式存在，它们自身如果是新的也包括在本发明的范围内。可药用盐包括与常规酸的酸加成盐，例如，无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸，或者有机酸，例如脂族或芳族羧酸或磺酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、双羟萘酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、磺胺酸或环己基氨基磺酸；以及氨基酸，如精氨酸和赖氨酸。对具有酸性基团如游离羧基的本发明化合物，可药用盐也表示金属或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，以及铵盐，其是与氨或适宜的有机胺形成的。
式I和II的本发明试剂可按照下述过程制备：
式I的本发明试剂
Figure A200810169603D00271
其中，R1、R2和R3如前所定义，可以通过环化式II的化合物来制备
Figure A200810169603D00281
反应采用缩合剂如氯磺酰基异氰酸酯(ClSO2NCO)、氰酸钠、苯甲酰基异硫氰酸酯在THF中进行，随后用K2CO3/甲醇或硫氰酸钠和乙酸处理，此后，如果需要，将R1、R2或R3残基转化成另一种R1、R2或R3残基，得到另一种式II的化合物。例如，在环化反应中，将式II的二苯酮溶液用氰酸钠在例如乙酸中在室温下处理。
式II的二苯酮化合物可通过采用相应的卤化物，如溴化物，R3Br和适宜的碱如K2CO3处理式X的相应的胺制备
Figure A200810169603D00282
具体而言，其中R1为在6位的OH并且R1也为2-丙烯基、环丙基-甲基或丙基的式X的化合物可以按照例如在实施例中关于化合物5-烯丙基-1-苄基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮的描述来制备。
或者，式II的化合物可通过还原胺化反应制备，即用胺X使相应的醛还原胺化，采用Ti(Oi-pr)4或分子筛作为脱水剂并采用NaBH(OAc)3或NaCNBH3作为还原剂。胺X可通过还原反应得自相应的硝基衍生物(参见以下式XI化合物)，如在乙酸中采用铁还原。
Figure A200810169603D00291
其中，R2如前所定义且R1为活化基团。
式XI化合物又通过对相应的醇氧化获得，如采用Jones试剂，所述醇又可以通过将得自式XIII的相应溴化物的有机金属化合物与式XII的醛偶联制得；例如在实施例中所述的那样
Figure A200810169603D00292
在另一种方式中，式II的化合物，特别是其中R3为取代的吡啶基-甲基的化合物，可通过将相应的醇R3-OH，如吡啶基-甲基-氢氧化物与式X的相应胺反应来制备，反应在Hünig碱和甲磺酰氯存在下进行；例如在实施例中所述的那样。
在式II的另一种本发明试剂的情形下，其中，R3为取代或未取代的芳基-低级烷基，该试剂可通过用相应的取代或未取代的芳基-低级烷基卤化物在1-位烷基化式XX的本发明试剂来制备
Figure A200810169603D00293
例如，在诸如LiHMDS和NaI存在下，在诸如THF/DMF溶液中进行，并进行温和的加热。
或者，式XXII化合物
Figure A200810169603D00301
其中，Rx为卤素、低级烷基或低级烷氧基，可通过使式XX化合物与相应的式XXI的环氧乙烷反应来制备
Figure A200810169603D00302
其中，Rx为在苯环上的选择性取代基；反应例如在苄基三乙基氯化铵和碳酸钾存在下进行，如以下实施例所述。相应的式II化合物，其中R3为取代或未取代的苯乙烯基，可以通过用诸如三氟甲磺酸酐的试剂处理式XXII的化合物来制备。
式XX化合物可通过用缩合剂如氰酸钠处理相应的式II的化合物(其中R3为H)来制备。
式II的本发明试剂可为作为在制备式I的本发明试剂过程中的中间体制备，如前所述，或者如以下实施例所述。
本发明也包括式I的本发明试剂的制备方法
Figure A200810169603D00311
其中，各符号如前所定义，包括
a)采用缩合剂如氯磺酰基异氰酸酯(ClSO2NCO)或氰酸钠或硫氰酸钠环化式II的化合物
或
b)对于其中R3为取代或未取代的芳基-低级烷基的式I的本发明的试剂，用相应的取代或未取代的烷基卤化物将式XX的化合物在1-位上烷基化
Figure A200810169603D00313
并且，如果需要的话，将R1、R2或R3残基转化成另一种R1、R2或R3残基，得到另一种式I的化合物。
上述式II的本发明试剂的制备方法也包括在本发明中。
从而，本发明的另一个方面提供了式II的本发明试剂的制备方法
其中，R1、R2和R3如前所定义，包括使式X的相应的氨基二苯酮化合物烷基化
Figure A200810169603D00322
其中，R1和R2如权利要求1所定义，然后，如果需要的话，将R1、R2或R3残基转化成另一种R1、R2或R3残基，得到另一种式II的化合物。
通过下述非限定性实施例说明本发明，这些实施例涉及式I和II的本发明的化合物的制备。
具体实施方式
实施例
实施例1：1-(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00331
A.{2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D00332
向82mg(0.280mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的3ml二噁烷溶液中加入193mg(1.40mmol)碳酸钾和119mg(0.419mmol)6-溴甲基-2，3-二甲氧基-喹喔啉。将混合物在80℃下搅拌2天，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将粗产物用色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷1:1)，得到黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.04-7.60(m，10H)，4.94(s，2H)，4.52(d，2H)，4.26(s，3H)，4.08(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，2.48(t，1H)，1.28(d，6H)。
MS：496(M+1)+
B.1-(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A200810169603D00341
向52mg(0.105mmol){2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮的1ml乙酸溶液中加入14mg(0.210mmol)氰酸钠。搅拌2小时后，真空除去溶剂并将残余物在二氯甲烷与水间分配。将有机层用2M氢氧化钠萃取并蒸发。对粗产物进行快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷9:1)，得到一种黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.78(d，2H)，7.70(d，1H)，7.48(d，1H)，7.14-7.51(m，6H)，6.10(s，2H)，4.62(d，2H)，4.24(s，3H)，4.18(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.52(m，1H)，1.32(d，6H)。
MS：521(M+1)+
按照下述过程制备(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮结构单元：
Figure A200810169603D00351
A.2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛的合成
Figure A200810169603D00352
将25g(150mmol)5-羟基-2-硝基-苯甲醛、44.9g(299mmol)碘化钠、44.5g炔丙基溴(80％的甲苯溶液)、42ml N-乙基-二异丙基胺和400ml丙酮的混合物在室温下搅拌6天。将反应混合物过滤，浓缩，吸收于1M盐酸中并用乙酸乙酯萃取，获得2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：10.49(s，1H)，8.19(d，1H)，7.43(s，1H)，7.25(d，2H)，4.85(s，2H)，2.60(s，1H)。
B.(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇的合成
Figure A200810169603D00361
在-75℃下，在40分钟内，向30.7g(150mmol)2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛的200ml THF溶液中加入200ml(175mmol)的0.88M 4-异丙基溴化镁的THF溶液。在-75℃下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液并将反应混合物用乙酸乙酯萃取几次。蒸发有机相，获得(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.09(d，1H)，7.45(d，1H)，7.26(d，2H)，7.19(d，2H)，6.98(dd，1H)，6.52(宽峰，1H)，4.80(d，2H)，2.88(七重峰，1H)，2.71(宽峰，1H)，2.56(t，1H)，1.23(d，6H)。
MS：308(100)(M-OH)+，294(50)
C.(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D00362
向冰冷却下的(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲醇的200ml丙酮溶液中滴加入60ml Jones试剂。在室温下搅拌2小时后，加入异丙醇和亚硫酸氢钠溶液(40％)使反应停止。用二氯甲烷萃取，得到(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.27(d，1H)，7.70(d，2H)，7.30(d，2H)，7.18(dd，1H)，6.97(d，1H)，4.81(d，2H)，2.96(七重峰，1H)，2.59(t，1H)，1.27(d，6H)。
D.(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D00371
向10.59g(30.7mmol)(4-异丙基-苯基)-(2-硝基-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮的250ml乙酸溶液中加入13.6g(246mmol)铁粉。在室温下搅拌20小时后，将反应混合物用2M氢氧化钠溶液碱化，过滤并用二氯甲烷萃取。用色谱纯化，采用己烷/乙酸乙酯(7:3)作为洗脱剂，获得(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.64(d，2H)，7.30(d，2H)，7.12(s，1H)，7.05(d，1H)，6.72(d，1H)，5.71(宽峰，2H)，4.64(s，2H)，2.98(七重峰，1H)，2.48(s，1H)，1.30(d，6H)。
MS：294(M+1)+
按照上面描述的过程合成(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮结构单元。
Figure A200810169603D00372
实施例2：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苄基)-5-炔丙氧基-苯基-甲酮
将100mg(0.34mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮、80mg(0.58mmol)碳酸钾和77mg(0.375mmol)1-氯甲基-3-甲磺酰基-苯在1ml二甲基甲酰胺中的混合物在80℃下搅拌6小时并在100℃下搅拌3小时。然后，将反应混合物倒至水上并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化(己烷:乙酸乙酯＝2:1)，获得标题化合物，为黄色泡沫。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：8.34(t，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.67(d，1H)，7.60-7.56(m，3H)，7.39(m，2H)，7.09(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.70(d，1H)，4.61-4.53(m，4H)，3.54(m，1H)，3.19(s，3H)，2.96(m，1H)，1.25(d，6H)。
MS：462(M+1)+
原料按照下述过程制备：
A.1-氯甲基-3-甲磺酰基-苯的合成
将0.267ml(3.45mmol)甲磺酰氯加至584mg(3.14mmol)(3-甲磺酰基-苯基)-甲醇和0.66ml(4.71mmol)三乙胺的6ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时并在50℃下再搅拌3小时。然后，将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取两次。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H-NMR(300 MHz，DMSO)：7.98(宽单峰，1H)，7.86(d，1H)，7.77(d，2H)，7.64(t，1H)，4.86(s，2H)，3.21(s，3H)。
B.(3-甲磺酰基-苯基)-甲醇的合成
将NaBH4加至750mg(4.08mmol)3-甲磺酰基-苯甲醛的20ml乙醇溶液中(参见P.L。Ornstein，T.J.Bleisch，M.B.Arnold，R.A.Wright，B.G.Johnson，J.P.Tizzano，D.R.Helton，M.J.Kallman，D.D.Schoepp，M.Herin，J.Med.Chem.1998，41(3)，358-378或B.Eistert，W.Schade，H.Selzer，Ber.1964，97(5)，1470-81)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取三次。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，干燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物，其不经纯化即可用于下一步骤。
1H-NMR(300 MHz，DMSO)：7.85(宽单峰，1H)，7.78(d，1H)，7.62(d，2H)，7.59(t，1H)，5.45(t，3H)，4.58(d，2H)，3.19(s，3H)。
实施例3：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮。
将97mg(0.21mmol)4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苄基)-5-炔丙氧基-苯基-甲酮和17mg(0.25mmol)氰酸钠在3ml乙酸中的混合物在室温下搅拌72小时。然后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化(己烷:乙酸乙酯1:3)，获得标题化合物，为黄色泡沫。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：7.95(s，1H)，7.81(d，1H)，7.70(d，2H)，7.61-7.50(m，2H)，7.47(m，2H)，7.45(d，2H)，7.38(m，1H)，5.59(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，3.64(m，1H)，3.20(s，3H)，3.00(m，1H)，1.25(d，6H)。
MS：487(M+1)+
实施例4：4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-甲基亚磺酰基-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
A.3-(2-甲硫基-乙氧基)-苯甲醛的合成
Figure A200810169603D00402
在0℃下，将NaH(1.3g，54mmol)加至5.0g(41mmol)3-羟基苯甲醛的30ml DMF溶液中。搅拌1小时后，加入4.44ml(45mmol)2-氯乙基甲基硫。将反应混合物升至室温并继续搅拌16小时。然后，将反应混合物倒至水上并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3:1)，获得标题化合物，为无色油。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：9.94(s，1H)，7.51(m，1H)，7.50(s，1H)，7.41(bs，1H)，7.27(m，1H)，4.20(t，2H)，2.85(t，2H)，2.18(s，3H)。
B.3-(2-甲基亚磺酰基-乙氧基)-苯甲醛的合成
在室温下，将1.6g(8.15mmol)3-(2-甲硫基-乙氧基)-苯甲醛和1ml(9.78mmol)过氧化氢的30ml乙酸溶液搅拌2小时。然后，将反应混合物倒至4N NaOH中并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用亚硫酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为无色固体，足够纯以用于下一步骤。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：9.96(s，1H)，7.52(m，1H)，7.51(s，1H)，7.46(bs，1H)，7.30(m，1H)，4.40(m，2H)，3.26和3.08(m，2H)，2.62(s，3H)。
MS：213(M+1)+
C.[3-(2-甲基亚磺酰基-乙氧基)-苯基]-甲醇的合成
Figure A200810169603D00412
向1.1g(5.18mmol)3-(2-甲基亚磺酰基-乙氧基)-苯甲醛的20ml乙醇(无水)溶液中加入NaBH4(0.215g，5.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。然后，将其倒至水上并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，为无色油，足够纯以用于下一步骤。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：7.20(t，1H)，6.90(bs，1H)，6.88(d，1H)，6.80(d，1H)，5.18(t，1H)，4.45(d，2H)，4.30(m，2H)，3.25和3.04(m，2H)，2.61(s，3H)。
D.1-氯甲基-3-(2-甲基亚磺酰基-乙氧基)-苯的合成
Figure A200810169603D00413
在0℃下，向0.7g(3.27mmol)和1.7ml三乙胺的30ml二氯甲烷溶液中加入MeSO2Cl(0.315ml，4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌70小时。此后，将反应混合物倒至水上并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝9:1)，获得标题化合物，为无色油。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.28(t，1H)，7.04(bs，1H)，7.02(d，1H)，6.94(d，1H)，4.71(s，2H)，4.32(m，2H)，3.26和3.04(m，2H)，2.62(s，3H)
MS：233(M+1)+
E.(4-异丙基-苯基)-{2-[3-(2-甲基亚磺酰基-乙氧基)-苄基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-甲酮的合成
Figure A200810169603D00421
按照实施例2所述的制备方法，由2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮和1-氯甲基-3-(2-甲基亚磺酰基-乙氧基)-苯制备标题化合物。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：8.32(t，1H)，7.56(d，2H)，7.38(d，2H)，7.24(t，1H)，7.10(dd，1H)，7.00(bs，1H)，6.95(m，2H)，6.86(dd，1H)，6.74(d，1H)，4.57(s，2H)，4.42(d，2H)，4.28(m，2H)，3.55(m，1H)，3.24-3.00(m，2H)，3.00(m，1H)，2.60(s，3H)，1.24(d，6H)。
MS：490(M+1)+
F.4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-甲基亚磺酰基-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成。
Figure A200810169603D00431
按照实施例3所述的制备方法，由(4-异丙基-苯基)-{2-[3-(2-甲基亚磺酰基-乙氧基)-苄基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-甲酮和氰酸钠制备标题化合物(黄色油)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：7.72(d，2H)，7.48(d，2H)，7.46(s，2H)，7.35(bs，1H)，7.24(t，1H)，6.94(bs，1H)，6.87(dd，1H)，6.81(d，1H)，5.46(bs，2H)，4.79(s，2H)，4.30(m，2H)，3.67(m，1H)，3.24-3.00(m，2H)，3.02(m，1H)，2.61(s，3H)，1.29(d，6H)。
MS：515(M+1)+
实施例5：4-(4-异丙基-苯基)-1-[3-(2-甲磺酰基-乙氧基)-苄基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：7.66(d，2H)，7.46(d，2H)，7.44(s，2H)，7.30(bs，1H)，7.20(t，1H)，6.95(bs，1H)，6.87(m，1H)，6.76(d，1H)，5.42(s，2H)，4.75(s，2H)，4.27(t，2H)，3.63(m，1H)，3.56(t，2H)，3.02(s，3H)，3.00(m，1H)，1.24(d，6H)。
MS：531(M+1)+
如制备1-氯甲基-3-(2-甲基亚磺酰基-乙氧基)-苯(实施例4B)的方法所述，由3-(2-甲磺酰基-乙氧基)-苯甲醛制备1-氯甲基-3-(2-甲磺酰基-乙氧基)-苯。
Figure A200810169603D00441
将2.0g(10.2mmol)3-(2-甲硫基-乙氧基)-苯甲醛和2.3ml(22.4mmol)过氧化氢溶液的10ml乙酸溶液在100℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物倒至2N NaOH中并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用亚硫酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3:1)，获得标题化合物，为白色结晶化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.96(s，1H)，7.54(2d，2H)，7.46(bs，1H)，7.32(m，1H)，4.42(t，2H)，3.63(t，2H)，3.06(s，3H)
MS：229(M+1)+
实施例6：4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮。
A.[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔氧基-苯基氨基]-乙腈的合成
将2.0g(6.83mmol)2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮、0.516g(7.5mmol)氯乙腈和1.6g碳酸钾的20ml DMF溶液加热至100℃并在该温度下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温然后倒至水上，用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝3:1)，得到1.26g的标题化合物，为黄色结晶固体。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：7.60(m，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，2H)，7.28(dd，1H)，7.04(bs，1H)，6.96(d，1H)，4.67(s，2H)，4.42(d，2H)，3.59(s，1H)，2.98(m，1H)，1.25(d，6H)。
MS：333(M+1)+
B.(4-异丙基-苯基)-{5-丙-2-炔氧基-2-[(1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮的合成
将0.82g(2.47mmol)[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔氧基-苯基氨基]-乙腈和0.8ml(3.31 mmol)Bu3SnN3的20ml间二甲苯溶液在回流温度下搅拌5小时。然后，将反应混合物冷却至室温然后加入15ml 2N氢氧化钾和2ml甲醇。将该混合物剧烈搅拌15分钟。此后，进行相分离，向水层中加入4N HCl直至pH～1。将水层用二氯甲烷/异丙醇＝3:1萃取。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将形成的固体悬浮于乙醚中，搅拌0.5小时，过滤并干燥，得到0.89g的标题化合物，为黄色结晶。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：8.22(t，1H)，7.59(d，2H)，7.40(d，2H)，7.14(dd，1H)，7.04(bs，1H)，6.72(d，1H)，4.81(d，2H)，4.61(s，2H)，3.59(s，1H)，2.98(m，1H)，1.25(d，6H)。
MS：376(M+1)+
C.(4-异丙基-苯基)-(2-{[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基]-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲酮的合成。
Figure A200810169603D00471
将1.04g(2.77mmol)(4-异丙基-苯基)-{5-丙-2-炔氧基-2-[(1H-四唑-5-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮、0.85g碳酸钾、0.25g碘化钾和0.41g(2.95mmol)氯乙腈和40ml乙基甲基酮在60℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温然后倒至水上，用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝2:1)，得到0.65g的(4-异丙基-苯基)-(2-{[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基]-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲酮(黄色油，标题化合物)和0.3g的(4-异丙基-苯基)-(2-{[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-四唑-5-基甲基]-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲酮(黄色油)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：8.32(t，1H)，7.56(d，2H)，7.38(d，2H)，7.18(dd，1H)，7.02(bs，1H)，6.92(d，1H)，4.78(t，2H)，4.72(d，2H)，4.60(s，2H)，3.80(t，2H)，3.55(s，1H)，3.18(s，3H)，2.96(m，1H)，1.24(d，6H)。
MS：434(M+1)+
D.4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮的合成。
Figure A200810169603D00481
如制备实施例111的方法所述，由(4-异丙基-苯基)-(2-{[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-四唑-5-基甲基]-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲酮和苯甲酰基异硫氰酸酯制备标题化合物(红色泡沫)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)：7.74(d，2H)，7.73(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.48(d，2H)，7.41(m，1H)，6.40(bs，2H)，4.88(bs，2H)，4.77(t，2H)，3.76(t，2H)，3.74(m，1H)，3.16(s，3H)，3.00(m1H)，1.28(d，6H)。
MS：475(M+1)+
按照类似方法制备下述实施例的化合物：
实施例7：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苄基)-5-炔丙氧基-苯基-甲酮
Figure A200810169603D00482
采用1-氯甲基-3-甲基亚磺酰基-苯，采用下文所述的合成方法可制备标题化合物(参见S.A.Laufer，G.K.Wagner J.Med.Chem.2002，45(13)，2733-40)。
MS：446(M+1)+
实施例8：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲基亚磺酰基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300 MHz，DMSO)：7.70(d，2H)，7.66(s，1H)，7.58-7.44(m，6H)，7.39(宽单峰，1H)，7.35(宽单峰，1H)，5.59(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，3.67(m，1H)，3.02(m，1H)，2.72(s，3H)，1.28(d，6H)。
MS：471(M+1)+
实施例9：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-吡啶-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00492
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：8.58(d，1H)，7.76(d，2H)，7.20-7.70(m，8H)，5.68(s，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：410(M+1)+
实施例10：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-(4-[1，2，3]三唑-2-基-苄基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00501
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：8.04(d，2H)，7.72-7.80(m，3H)，7.20-7.52(m，8H)，5.60(s，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(m，1H)，1.33(d，6H)。
MS：476(M+1)+
实施例11：1-(3-溴-丙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00502
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：7.69(d，2H)，7.46-7.53(m，3H)，7.37(d，2H)，4.63(d，2H)，4.42(m，2H)，3.58(t，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.58(m，1H)，2.38(m，2H)，1.30(d，6H)。
MS：441(M+1)+
实施例12：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-吡啶-3-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00511
1H NMR(300 MHz，CDCl3)：8.78(s，1H)，8.58(d，1H)，7.90(d，1H)，7.74(d，2H)，7.54(d，1H)，7.26-7.44(m，5H)，5.60(s，2H)，4.64(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：410(M+1)+
实施例13：1-[2-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
A.{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-苄基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D00522
向100mg(0.341mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的1.5ml二氯甲烷溶液中加入61mg(0.36mmol)2-(2-羟基乙氧基)苯甲醛和84mg(0.38mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在室温下搅拌2天，用水稀释并用二氯甲烷萃取。将粗产物用色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷1:1)，得到黄色固体。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)：7.56(d，2H)，7.34(d，2H)，7.16-7.30(m，2H)，7.06-7.12(m，2H)，6.84-7.00(m，3H)，4.50-4.54(m，4H)，4.12(t，2H)，3.96(t，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.92(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：444(M+1)+
B.1-[2-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A200810169603D00531
向85mg(0.192mmol){2-[2-(2-羟基-乙氧基)-苄基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮的2ml乙酸溶液中加入25mg(0.383mmol)氰酸钠。搅拌2小时后，真空除去溶剂并将残余物在二氯甲烷与水间分配。将有机层用2M氢氧化钠溶液萃取。蒸发有机相获得产物，为黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.20-7.56(m，6H)，6.94(t，1H)，6.86(d，1H)，5.62(s，2H)，4.04(t，2H)，3.94(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(m，1H)，1.32(d，6H)。
MS：469(M+1)+
实施例14：1-[3-(2-羟基-乙氧基)-噻吩-2-基甲基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮。
Figure A200810169603D00541
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.64-7.84(m，3H)，7.22-7.50(m，4H)，7.12(d，1H)，6.76(d，1H)，5.58(s，2H)，4.62(d，2H)，4.20(t，2H)，3.96(t，2H)，3.42(宽单峰，1H)，3.00(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.30(d，6H)。
MS：475(M+1)+
按照下述过程制备原料：
Figure A200810169603D00542
A.2-(噻吩-3-基氧基)-乙醇的合成
Figure A200810169603D00543
向1.0g(4.76mmol)3-碘噻吩的5ml乙二醇溶液中加入109mg(1.71mmol)铜粉、114mg(0.714mmol)硫酸铜(II)和151mg(19.0mmol)氢化锂。将反应混合物在密封瓶中在100℃下过夜加热。将反应混合物通过硅藻土过滤并蒸发。然后，将形成的油通过50g二氧化硅垫过滤，用乙酸乙酯/己烷(7:3)洗脱，蒸发后得到750mg的橙色液体，其不经纯化直接用于下一步骤。
HPLC-MS：t＝1.31分钟。((M+1)+＝145)
B.3-(2-羟基-乙氧基)-噻吩-2-甲醛的合成
Figure A200810169603D00551
在0℃下，将上面获得的粗产物(750mg)滴加至1.15ml(8.32mmol)焦磷酰氯(diphosphoryl chloride)和1ml(13mmol)DMF的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入50ml冷却的2N碳酸氢钠溶液并将形成的混合物用二氯甲烷萃取，干燥，用硅藻土过滤并真空蒸发。进行快速色谱处理(己烷/乙酸乙酯)，得到黄色油，其不经纯化即可用于还原胺化反应。
实施例15：1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00552
A.[2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苄基氨基)-5-丙-2-炔氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D00561
向搅拌中的146.7mg(0.5mmol)(2-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-4-异丙基-苯基)-甲酮和28.6μl(0.5mmol)乙酸在1.5ml甲醇中的混合物中加入93.3mg(0.5mmol)5-氯香草醛，再加入31.4mg(0.5mmol)的氰基硼氢化钠。在室温下搅拌40小时后，用1N HCl使反应停止，随后用1N氢氧化钠水溶液碱化。真空除去甲醇、将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并后的有机层干燥(硫酸钠)并蒸发。将残余物进行快速色谱处理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.28(s，1H)，8.20(t，1H)，7.57(d，2H)，7.40(d，2H)，7.13(dd，1H)，7.02(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，6.76(d，1H)，4.59(d，2H)，4.34(d，2H)，3.77(s，3H)，3.54(t，1H)，2.97(m，1H)，1.24(d，6H)。
MS：464(M+1)+
B.1-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A200810169603D00571
向43.1mg(0.093mmol)[2-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基-苄基-氨基)-5-丙-2-炔氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮在1ml乙酸中的混合物中加入12.1mg(0.186mmol)的氰酸钠。在室温下搅拌12小时后，真空除去溶剂并将残余物在饱和碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯间分配。分离有机层并将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并后的有机萃取液干燥(硫酸钠)并真空蒸发。快速色谱处理(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物，为无定形黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.41(s，1H)，7.73(d，2H)，7.48-7.58(m，4H)，7.36(d，1H)，7.07(d，1H)，6.84(d，1H)，5.39(宽单峰，2H)，4.81(d，2H)，3.81(s，3H)，3.68(t，1H)，3.03(m，1H)，1.29(d，6H)。
MS：489(M+1)+
以类似的方式制备下述实施例的化合物。
实施例16：1-(2-乙氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00572
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.73(d，2H)，7.46-7.50(m，3H)，7.37(d，1H)，7.30(d，1H)，7.23(dt，1H)，7.06(d，1H)，6.76-6.83(m，2H)，5.39(宽单峰，2H)，4.79(d，2H)，4.16(q，2H)，3.67(t，1H)，3.03(m，1H)，1.41(t，3H)，1.29(d，6H)。
MS：453(M+1)+
实施例17：1-(3-乙氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00581
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.72(d，2H)，7.46-7.50(m，4H)，7.36(d，1H)，7.22(t，1H)，6.86(m，1H)，6.79-6.81(m，2H)，5.45(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，3.97(q，2H)，3.66(t，1H)，3.02(m，1H)，1.26-1.30(m，9H)。
MS：453(M+1)+
实施例18：1-(2-羟基-6-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：9.90(s，1H)，7.67(d，2H)，7.61(d，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.27(d，1H)，7.03(t，1H)，6.43(d，2H)，5.44(s，2H)，4.75(d，2H)，3.65(s，3H)，3.63(t，1H)，3.00(m，1H)，1.27(d，6H)。
MS：455(M+1)+
实施例19：1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00591
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：7.71(d，2H)，7.47-7.55(m，4H)，7.35(d，1H)，7.05(s，1H)，6.86(d，1H)，6.73-6.76(m，1H)，5.41(宽单峰，2H)，4.79(d，2H)，3.97(q，2H)，3.69(s，3H)，3.66(m，1H)，3.02(m，1H)，1.26-1.32(m，9H)。
MS：483(M+1)+
实施例20：1-(1H-吲哚-4-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00592
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.10(s，1H)，7.74(d，2H)，7.49(d，2H)，7.29-7.42(m，5H)，6.96(t，1H)，6.64(m，1H)，6.59(d，1H)，5.74(宽单峰，2H)，4.76(d，2H)，3.65(t，1H)，3.03(m，1H)，1.29(d，6H)。
MS：448(M+1)+
实施例21：1-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00601
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.70(d，2H)，7.56(d，1H)，7.45-7.49(m，3H)，7.34(d，1H)，7.03(d，1H)，6.61-6.69(m，2H)，5.37(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，3.73(s，3H)，3.66(t，1H)，3.01(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：455(M+1)+
实施例22：1-(2-羟基-4-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00602
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.05(宽单峰，1H)，7.70(d，2H)，7.40-7.50(m，4H)，7.35(d，1H)，6.76(d，1H)，6.46(d，1H)，6.28(dd，1H)，5.29(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，3.66(m，1H)，3.64(s，3H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：455(M+1)+
实施例23：2-羟基-5-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯甲酸甲酯
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.44(s，1H)，7.82(d，1H)，7.71(d，2H)，7.47-7.56(m，5H)，7.35(d，1H)，6.95(d，1H)，5.44(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，3.86(s，3H)，3.66(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：483(M+1)+
实施例24：1-(3-氯-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00612
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.15(s，1H)，7.70(d，2H)，7.46-7.54(m，4H)，7.35(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.90(d，1H)，5.37(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，3.66(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：459(M+1)+
实施例25：1-(2-氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00621
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.74(d，2H)，7.56(dd，1H)，7.47-7.51(m，3H)，7.40(d，1H)，7.32(dt，1H)，7.25(d，1H)，7.21(dt，1H)，6.81(dd，1H)，5.48(宽单峰，2H)，4.80(d，2H)，3.69(t，1H)，3.03(m，1H)，1.29(d，6H)。
MS：443(M+1)+
实施例26：1-(4-羟基-3，5-二甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.34(s，1H)，7.71(d，2H)，7.59(d，1H)，7.46-7.50(m，3H)，7.35(d，1H)，6.66(s，2H)，5.37(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，3.68(s，6H)，3.66(t，1H)，3.01(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：485(M+1)+
实施例27：1-(2，5-二甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00631
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.72(d，2H)，7.46-7.49(m，3H)，7.37(d，1H)，7.28(d，1H)，7.02(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.29(d，1H)，5.35(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，3.87(s，3H)，3.67(t，1H)，3.56(s，3H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：469(M+1)+
实施例28：4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
Figure A200810169603D00632
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：11.50(s，1H)，8.03(宽单峰，1H)，7.75(d，2H)，7.50(d，2H)，7.38-7.44(m，4H)，7.26-7.32(m，2H)，7.04(t，1H)，6.47(d，2H)，5.72(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，3.67(t，1H)，3.03(m，1H)，1.29(d，6H)。
MS：491(M+1)+
实施例29：1-(2-乙基-丁基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00641
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.68(d，2H)，7.55-7.60(m，2H)，7.46(d，2H)，7.34(d，1H)，4.80(d，2H)，4.20(d，2H)，3.69(t，1H)，3.01(m，1H)，1.85(m，1H)，1.30-1.38(m，4H)，1.28(d，6H)，0.87(t，6H)。
MS：403(M+1)+
实施例30：{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.71(d，2H)，7.45-7.48(m，4H)，7.35(d，1H)，7.17(m，1H)，6.81(宽单峰，1H)，6.69-6.76(m，2H)，5.43(宽单峰，2H)，4.77(d，2H)，4.30(s，2H)，3.65(t，1H)，3.01(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：483(M+1)+
实施例31：1-(2，3-二甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.72(d，2H)，7.47-7.50(m，3H)，7.32-7.37(m，2H)，6.91-6.98(m，2H)，6.41(dd，1H)，5.45(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)，3.67(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：469(M+1)+
实施例32：1-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00652
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：7.70(d，2H)，7.46-7.51(m，4H)，7.35(d，1H)，6.77-6.82(m，3H)，5.37(宽单峰，2H)，4.18(s，4H)，3.66(t，1H)，3.01(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：467(M+1)+
实施例33：4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-氧代-4H-苯并吡喃-3-基甲基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00661
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.23(s，1H)，8.13(dd，1H)，7.82(dt，1H)，7.70(d，2H)，7.62-7.65(m，2H)，7.47-7.54(m，4H)，7.35(d，1H)，5.25(s，2H)，4.80(d，2H)，3.67(m，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：477(M+1)+
实施例34：4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲基-丁基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00662
11H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.62-7.68(m，3H)，7.53(dd，1H)，7.46(d，2H)，7.33(d，1H)，4.80(d，2H)，4.14(m，2H)，3.68(t，1H)，3.00(m，1H)，1.92-2.01(m，1H)，1.37-1.45(m，1H)，1.27(d，6H)，1.18-1.26(m，1H)，0.88(m，6H)。
MS：389(M+1)+
实施例35：1-(2，6-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.78(d，2H)，7.44(d，1H)，7.38(d，2H)，7.15-7.40(m，5H)，5.90(s，2H)，4.62(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(m，1H)，1.31(d，6H)。
MS：477(M+1)+
实施例36：1-(2，3-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00672
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.74(d，2H)，7.57-7.60(m，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.40(d，1H)，7.31(d，1H)，7.23(t，1H)，6.76(d，1H)，5.49(s，2H)，4.80(d，2H)，3.69(t，1H)，3.03(m，1H)，1.29(d，6H)。
MS：477/479(M+1)+
实施例37：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00681
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.78(s，1H)，7.72(d，2H)，7.64(m，1H)，7.47-7.58(m，6H)，7.38(d，1H)，5.58(s，2H)，4.79(d，2H)，3.67(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：477(M+1)+
实施例38：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-(4-三氟甲基-苄基)-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.71(m，4H)，7.43-7.51(m，6H)，7.37(d，1H)，5.59(宽单峰，2H)，4.79(d，2H)，3.67(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：477(M+1)+
实施例39：1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.86(s，1H)，7.70(d，2H)，7.46-7.55(m，4H)，7.33(d，1H)，7.00(s，1H)，6.63-6.70(m，2H)，5.36(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，3.97(q，2H)，3.65(t，1H)，3.02(m，1H)，1.29(t，3H)，1.28(d，6H)。
MS：469(M+1)+
实施例40：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-苯基-丁基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00692
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.63(d，2H)，7.50(dd，1H)，7.45(d，2H)，7.37(d，1H)，7.28-7.32(m，5H)，7.17-7.21(m，1H)，4.79(d，2H)，4.12-4.21(m，1H)，3.97-4.04(m，1H)，3.68(t，1H)，2.91-3.03(m，2H)，1.86-2.01(m，2H)，1.27(m，9H)。
MS：451(M+1)+
实施例41：1-(3，4-二乙氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00701
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.70(d，2H)，7.46-7.54(m，4H)，7.33(d，1H)，7.04(d，1H)，6.84(d，1H)，6.71(dd，1H)，5.39(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，3.91-4.00(m，4H)，3.65(t，1H)，3.01(m，1H)，1.25-1.30(m，12H)。
MS：497(M+1)+
实施例42：1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00702
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：7.71(d，2H)，7.47-7.53(m，4H)，7.35(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.06-7.13(m，2H)，5.42(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，3.78(s，3H)，3.67(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：457(M+1)+
实施例43：{4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-乙酸
Figure A200810169603D00711
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.69(d，2H)，7.45-7.52(m，4H)，7.32(d，1H)，7.20(d，2H)，6.79(d，2H)，5.40(宽单峰，2H)，4.77(d，2H)，4.33(s，2H)，3.65(t，1H)，3.01(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：483(M+1)+
实施例44：4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苄基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00712
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.74(d，2H)，7.49(d，2H)，7.44(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.21(d，1H)，6.63(d，1H)，6.32(d，1H)，5.37(宽单峰，2H)，4.79(d，2H)，3.69(t，1H)，3.67(s，3H)，3.03(m，1H)，2.32(s，3H)，2.15(s，3H)，1.29(d，6H)。
MS：467(M+1)+
实施例45：1-(4-苄氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00721
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.71(d，2H)，7.47-7.53(m，4H)，7.24-7.53(m，8H)，6.97(d，2H)，5.43(宽单峰，2H)，5.05(s，2H)，4.78(d，2H)，3.67(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：515(M+1)+
实施例46：1-(3-羟基-6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.06(s，1H)，7.71(d，2H)，7.44-7.49(m，4H)，7.35(d，1H)，7.12(d，1H)，6.96(d，1H)，5.46(宽单峰，2H)，4.79(d，2H)，3.67(t，1H)，3.02(m，1H)，2.14(s，3H)，1.28(d，6H)。
MS：440(M+1)+
实施例47：{2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-6-甲氧基-苯氧基}-乙酸
Figure A200810169603D00731
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：7.71(d，2H)，7.62(d，1H)，7.48(d，2H)，7.43(dd，1H)，7.33(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.84(t，1H)，6.22(d，1H)，5.68(宽单峰，2H)，4.78(d，2H)，4.68(s，2H)，3.81(s，3H)，3.66(t，1H)，3.02(m，1H)，1.28(d，6H)。
MS：513(M+1)+
实施例48：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲氧基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00732
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.49(d，1H)，7.39(d，2H)，7.20-7.34(m，3H)，6.76-6.92(m，3H)，5.53(宽峰，2H)，4.64(d，2H)，3.77(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：439(M+1)+
实施例49：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.97℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.32-7.36(m，2H)，6.96(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.79(d，1H)，5.48(宽峰，2H)，4.64(d，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：469(M+1)+
实施例50：4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲氧基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00742
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.48(宽单峰，1H)，7.38(d，2H)，7.24-7.34(m，4H)，6.85(d，2H)，5.49(宽峰，2H)，4.64(d，2H)，3.77(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：439(M+1)+
实施例51：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，2H)，7.31(d，1H)，7.29(s，1H)，6.46(d，2H)，6.35(t，1H)，5.48(宽峰，2H)，4.65(d，2H)，3.75(s，6H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：469(M+1)+
实施例52：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.77-78℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.47(d，1H)，7.38(d，2H)，7.28-7.32(m，2H)，6.83(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.65(d，1H)，5.54(宽峰，2H)，4.64(d，2H)，4.12(q，2H)，3.85(q，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.49(t，3H)，1.33(d，6H)，1.28(t，3H)。
MS：497(M+1)+
实施例53：4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-乙氧基-2-羟基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00761
m.p.186-187℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：10.13(宽峰，OH)，7.88(d，1H)，7.71(d，2H)，7.54(s，1H)，7.52(d，1H)，7.34-7.40(m，3H)，6.51(d，1H)，6.42(dd，1H)，5.41(宽峰，2H)，4.68(d，2H)，3.98(q，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.38(t，3H)，1.32(d，6H)。
MS：469(M+1)+
实施例54：4-(4-异丙基-苯基)-1-(2，4-二乙氧基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00762
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.46(d，1H)，7.38(d，1H)，7.37(d，2H)，7.29(dd，1H)，7.00(d，1H)，6.47(d，1H)，6.34(dd，1H)，5.49(宽峰，2H)，4.64(d，2H)，4.13(q，2H)，3.96(q，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.51(t，3H)，1.38(t，3H)，1.32(d，6H)。
MS：497(M+1)+
实施例55：4-(4-异丙基-苯基)-1-(2，4-二乙氧基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.199-201℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.15(宽峰，OH)，7.85(d，H)，7.71(d，2H)，7.49-7.56(m，3H)，7.38(d，2H)，7.01(d，1H)，6.90(d，1H)，6.79(dd，1H)，5.44(宽峰，2H)，4.68(d，2H)，3.97(q，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.39(t，3H)，1.32(d，6H)。
MS：469(M+1)+
实施例56：4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基-苄基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00772
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，2H)，7.18-7.32(m，3H)，6.76-7.02(m，3H)，5.56(s，2H)，4.62(d，2H)，3.96(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：439(M+1)+
实施例57：4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-乙氧基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00781
m.p.181-183℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.73(d，2H)，7.47(s，1H)，7.37(d，2H)，7.30(s，2H)，7.22-7.28(m，2H)，6.83(d，2H)，5.47(宽峰，2H)，4.63(d，2H)，3.98(q，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.53(宽峰，1H)，1.38(t，3H)，1.31(d，6H)。
MS：453(M+1)+
实施例58：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-异丙氧基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00782
m.p.69℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.48(d，1H)，7.37(d，2H)，7.28(td，1H)，7.25(d，1H)，7.19(d，1H)，6.74-6.88(m，3H)，5.50(宽峰，2H)，4.63(d，2H)，4.50(七重峰，1H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.32(d，6H)，1.29(d，6H)。
MS：467(M+1)+
实施例59：4-(4-异丙基-苯基)-1-(2，4-二乙氧基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00791
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.48(d，1H)，7.37(d，2H)，7.26-7.33(m，2H)，7.20(d，1H)，6.83-6.90(m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，5.51(宽峰，2H)，4.63(d，2H)，3.87(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.76(hex，2H)，1.32(d，6H)，1.00(t，3H)。
MS：467(M+1)+
实施例60：1-(4-溴-3-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00792
m.p.72-74℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.48-7.54(m，2H)，7.38(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.68(dd，1H)，6.47(d，1H)，5.53(宽单峰，2H)，4.65(d，2H)，3.64(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：517/519(M+1)+
实施例61：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-羟基-4-甲氧基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00801
m.p.112℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.73(d，2H)，7.47(d，1H)，7.37(d，2H)，7.25-7.33(m，2H)，6.88(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.77(d，1H)，5.60(s，OH)，5.45(宽单峰，2H)，4.63(d，2H)，3.85(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：455(M+1)+
实施例62：4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲氧基甲氧基-苄基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00802
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，2H)，7.10-7.32(m，4H)，7.02(d，1H)，6.86(t，1H)，5.58(s，2H)，5.34(s，2H)，4.62(d，2H)，3.58(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：469(M+1)+
实施例63：1-(4-溴-3-乙氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00811
m.p.144-146℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.77(d，2H)，7.50(s，1H)，7.49(d，1H)，7.39(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.67(dd，1H)，6.48(d，1H)，5.53(宽单峰，2H)，4.65(d，2H)，3.84(q，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)，1.28(t，3H)。
MS：532(M+1)+
实施例64：1-(4-氯-4-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00812
m.p.159-161℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.48(d，1H)，7.30-7.40(m，4H)，7.17-7.28(m，2H)，6.86(d，1H)，5.45(宽单峰，2H)，4.64(d，2H)，3.86(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS：487(M+1)+
实施例65：1-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00821
m.p.147-149℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.49(d，1H)，7.39(s，1H)，7.37(d，2H)，7.30-7.36(m，2H)，7.22-7.26(m，1H)，7.17(dd，1H)，6.85(d，1H)，5.44(宽单峰，2H)，4.64(d，2H)，4.07(q，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.44(t，3H)，1.32(d，6H)。
MS：473(M+1)+
实施例66：1-(3-氯-4，5-二甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.80℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.51(d，1H)，7.33-7.41(m，3H)，7.28(s，1H)，6.88(dd，2H)，5.43(宽单峰，2H)，4.65(d，2H)，3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：503，505(M+1)+
实施例67：1-(4-氯-3-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.133-135℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.50(d，1H)，7.33(d，2H)，7.22-7.36(m，3H)，6.97(d，1H)，6.83(dd，1H)，5.49(宽单峰，2H)，4.64(d，2H)，3.85(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：473(M+1)+
实施例68：1-(3-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00841
m.p.72-73℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.50(d，1H)，7.37(d，2H)，7.30(td，2H)，7.18(d，1H)，7.08(d，1H)，6.90-7.02(m，2H)，5.53(宽单峰，2H)，4.63(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS：427(M+1)+
实施例69：1-(3，4-二氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.84℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.51(d，1H)，7.38(d，2H)，7.33(dd，1H)，7.02-7.22(m，4H)，5.48(宽单峰，2H)，4.64(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS：445(M+1)+
实施例70：1-(4-氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00851
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.51(d，1H)，7.38(d，2H)，7.33(dd，1H)，7.02-7.22(m，4H)，5.48(宽单峰，2H)，4.64(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS：443，445(M+1)+
实施例71：1-(4-氟-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00852
m.p.71-73℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.73(d，2H)，7.48(d，1H)，7.37(d，2H)，7.20-7.34(m，4H)，7.00(t，2H)，5.50(宽单峰，2H)，4.63(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(宽三峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：427(M+1)+
实施例72：1-(3-氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00861
m.p.110-112℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.50(d，1H)，7.38(d，2H)，7.21-7.35(m，4H)，7.18(d，2H)，5.51(宽单峰，2H)，4.64(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(宽三峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：443，445(M+1)+
实施例73：1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00862
m.p.175-177℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.50(d，1H)，7.37(d，2H)，7.32(t，2H)，7.07(宽双峰，1H)，6.89(宽双峰，1H)，5.42(宽单峰，2H)，4.65(d，2H)，3.85(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(宽三峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：533，535(M+1)+
实施例74：1-(3-溴-4-羟基-5-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.175-177℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.50(d，1H)，7.37(d，2H)，7.32(t，2H)，7.07(宽双峰，1H)，6.89(宽双峰，1H)，5.42(宽单峰，2H)，4.65(d，2H)，3.85(s，3H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(宽三峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：533，535(M+1)+
实施例75：1-(4-溴-4-羟基-5-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00872
m.p.122-123℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.50(d，1H)，7.45(d，2H)，7.38(d，2H)，7.32(dd，1H)，7.16-7.22(m，3H)，5.49(宽单峰，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(宽三峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：487，489(M+1)+
实施例76：1-(3-溴-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
m.p.144-146℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.51(d，1H)，7.46(宽单峰，1H)，7.28-7.41(m，4H)，7.14-7.25(m，3H)，5.51(宽单峰，2H)，4.65(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(宽三峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：487，489(M+1)+
实施例77：1-(3-溴-4，5-二甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00882
m.p.132-142℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.80(d，2H)，7.56(d，1H)，7.43(d，2H)，7.41(d，1H)，7.32(d，1H)，7.12(br d，1H)，5.48(宽单峰，2H)，4.70(d，2H)，3.86(s，6H)，3.06(七重峰，1H)，2.60(宽三峰，1H)，1.36(d，6H)。
MS：546，548(M+1)+
实施例78：1-(3，4-二溴-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00891
m.p.86-88℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.50-7.61(m，3H)，7.32-7.42(m，3H)，7.10-7.19(m，2H)，5.46(宽单峰，2H)，4.66(宽单峰，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(宽峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：565，567，569(M+1)+(Br2-同位素模式)
实施例79：1-(3，4-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00892
m.p.73-74℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.52(d，1H)，7.31-7.44(m，5H)，7.16(d，2H)，5.48(宽单峰，2H)，4.65(宽双峰，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(宽峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：477，479，481(M+1)+(Cl2-同位素模式)
实施例80：1-(4-甲基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00901
m.p.92-93℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.47(s，1H)，7.37(d，2H)，7.29(s，2H)，7.21(d，2H)，7.12(d，2H)，5.51(宽单峰，2H)，4.63(宽双峰，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(宽峰，1H)，2.31(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS：423(M+1)+
实施例81：1-(3-甲基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00902
m.p.115-116℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，2H)，7.27-7.34(m，2H)，7.20(t，1H)，7.03-7.14(m，3H)，5.51(宽单峰，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(宽峰，1H)，2.31(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS：423(M+1)+
实施例82：1-(4-乙基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00911
m.p.75-76℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.48(s，1H)，7.38(d，2H)，7.30(s，2H)，7.23(d，2H)，7.14(d，2H)，5.52(宽单峰，2H)，4.63(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.61(q，2H)，2.54(宽三峰，1H)，1.32(d，6H)，1.20(t，3H)。
MS：437(M+1)+
实施例83：1-(3，4-二甲基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00912
m.p.143-144℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.47(s，1H)，7.38(d，2H)，7.31(宽双峰，2H)，7.02-7.12(m，3H)，5.48(宽单峰，2H)，4.63(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.54(宽三峰，1H)，2.21(s，6H)，1.32(d，6H)。
MS：437(M+1)+
实施例84：1-环丙基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00921
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.70(d，2H)，7.43-7.50(m，3H)，7.38(d，2H)，7.35(d，2H)，4.67(d，2H)，4.26(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.30(d，6H)，0.52-0.67(m，4H)。
MS：373(M+1)+
实施例85：1-(2-溴-噻唑-5-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.66-7.72(m，3H)，7.32-7.52(m，5H)，5.54(s，2H)，4.66(d，2H)，2.98(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：496(M+1)+
实施例86：1-(4，5-二氯-噻吩-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00931
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.36-7.54(m，5H)，6.96(s，1H)，5.48(s，2H)，4.62(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：483(M+1)+
实施例87：4-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00932
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.30-7.60(m，5H)，6.96(d，1H)，6.58(d，1H)，5.54(s，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，2.42(s，3H)，1.30(d，6H)。
MS：429(M+1)+
实施例88：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-喹啉-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.16(d，2H)，7.62-7.82(m，5H)，7.56(d，2H)，7.26-52(d，4H)，5.92(s，2H)，4.62(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.52(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：460(M+1)+
实施例89：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-[2-(2，6，6-三甲基-环己-1-烯基)-乙基]-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00942
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.42-7.50(m，3H)，7.42(d，2H)，4.68(d，2H)，4.26(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，2.50(t，2H)，1.98(t，2H)，1.93(s，3H)，1.62(d，2H)，1.48(d，2H)，1.32(d，6H)，1.16(s，3H)。
MS：469(M+1)+
实施例90：4-乙基-4-{[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-丙-2-炔氧基-苯基氨基]-甲基}-已酸
Figure A200810169603D00951
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.62(d，2H)，7.36-7.82(m，5H)，4.58(d，2H)，2.84-3.08(m，3H)，2.48(t，1H)，2.32(m，2H)，1.74(m，2H)，1.42(m，4H)，1.32(d，6H)，0.82(m，6H)。
MS：450(M+1)+
实施例91：4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1-(3，3，3-三氟-丙基)-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.69(d，2H)，7.51(s，1H)，7.49(dd，1H)，7.37(d，2H)，7.33(d，1H)，4.68(d，2H)，4.47-4.56(m，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.60-2.78(m，2H)，2.57(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS：415(M+1)+
实施例92：1-(3，3-二甲基-丁基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.68(d，2H)，7.42-7.48(m，2H)，7.35(d，2H)，7.32(d，1H)，4.66(d，2H)，4.25-4.35(m，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.66-1.74(m，2H)，1.31(d，6H)，1.10(s，9H)。m.p.69℃
MS：403(M+1)+
实施例93：1-(2，2-二甲基-戊-4-烯基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00962
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.78(d，2H)，7.36-7.52(m，5H)，5.90(m，1H)，5.12(m，2H)，4.68(d，2H)，4.32(宽单峰，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.58(m，1H)，2.18(d，2H)，1.32(d，6H)，1.02(s，6H)。
MS：415(M+1)+
实施例94：1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00971
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.78(d，2H)，7.52(d，1H)，7.26-7.50(m，9H)，5.48(s，2H)，4.66(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(m，1H)，2.32(s，3H)，2.22(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS：503(M+1)+
实施例95：1-(5-溴-噻吩-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.68(d，2H)，7.31-7.50(m，5H)，7.34(d，2H)，6.94(d，1H)，6.88(d，1H)，5.52(s，2H)，4.64(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.56(m，1H)，1.30(d，6H)。
MS：495(M+1)+
实施例96：1-(5-羟基甲基-呋喃-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00981
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.70(d，2H)，7.62(d，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.38(d，2H)，6.38(d，1H)，6.22(d，1H)，6.96(dd，1H)，5.48(s，2H)，4.52-4.70(m，4H)，3.02(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：429(M+1)+
实施例97：1-(2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00982
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，1H)，7.46-7.60(m，3H)，7.38(d，2H)，5.36(s，2H)，4.66(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.70(m，2H)，2.56(t，1H)，1.66(m，2H)，1.30(d，6H)，0.86(t，3H)。
MS：489(M+1)+
实施例98：4-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D00991
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.22(m，1H)，7.64-7.78(m，3H)，7.50(d，1H)，7.30-7.42(m，4H)，6.72(d，1H)，5.48(s，2H)，4.66(d，2H)，3.94(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t1H)，1.32(d，6H)。
MS：440(M+1)+
实施例99：7-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-1H-吲哚-2-甲腈
Figure A200810169603D00992
1H NMR(300MHz，CDCl3)：11.52(s，1H)，7.92(d，1H)，7.74(d，2H)，7.64(t，2H)，7.46-7.54(m，2H)，7.38(d，2H)，7.12-7.26(m，2H)，6.76(宽单峰，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t1H)，1.32(d，6H)。
MS：473(M+1)+
实施例100：1-(2，4-二氨基-嘧啶-5-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01001
1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.40-7.80(m，8H)，5.36(s，2H)，4.74(d，2H)，2.98-3.12(m，2H)，1.32(d，6H)。
MS：441(M+1)+
实施例101：1-(6-羟基甲基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01002
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.64(t，1H)，7.20-7.52(m，6H)，7.16(d，1H)，5.64(s，2H)，4.76(s，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：440(M+1)
实施例102：1-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.30-7.52(m，5H)，7.16(s，2H)，5.44(s，2H)，4.66(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.30(d，6H)。
MS：537(M+1)+
实施例103：4-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-2，2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯
Figure A200810169603D01012
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.20(d，1H)，7.70(d，2H)，7.30-7.58(m，4H)，4.94(dd，1H)，4.66(d，2H)，4.31(d，2H)，4.20(m，1H)，3.84(dd，1H)，3.00(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.40-1.64(m，15H)，1.32(d，6H)。
MS：532(M+1)+
实施例104：4-(4-异丙基-苯基)-1-(4-甲基氨基-2-甲硫基-嘧啶-5-基甲基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01021
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.18(s，1H)，7.86(d，1H)，7.72(d，2H)，7.64(d，1H)，7.52(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.38(d，2H)，5.34(宽单峰，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.96(d，3H)，2.58(t，1H)，2.50(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS：486(M+1)+
实施例105：4-(4-异丙基-苯基)-1-{4-[2-(甲基-吡啶-2-基-氨基)-乙氧基]-苄基}-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01022
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.12(dd，1H)，7.74(d，2H)，7.20-7.50(m，7H)，6.84(d，2H)，6.46-6.56(m，2H)，5.46(宽单峰，2H)，4.64(d，2H)，4.36(t，2H)，3.92(t，2H)，3.12(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.40-1.64(m，15H)，1.32(d，6H)。
MS：559(M+1)+
实施例106：4-(4-异丙基-苯基)-1-(2-甲基-己-4-烯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01031
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.30-7.52(m，5H)，5.42(m，2H)，4.64(d，2H)，4.24(m，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，2.00-2.22(m，3H)，1.62(d，3H)，1.30(d，6H)，0.98(d，3H)。
MS：415(M+1)+
实施例107：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-(4-吡嗪-2-基-苄基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01032
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.88(s，1H)，8.60(d，1H)，8.46(d，1H)，7.88(d，2H)，7.76(d，2H)，7.20-7.58(m，6H)，5.62(宽单峰，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：487(M+1)+
实施例108：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲硫基-丙基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01041
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.48-7.52(m，3H)，7.38(d，2H)，4.69(d，2H)，4.43(dd，2H)，3.58(t，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.71(m，2H)，2.58(m，1H)，2.08-2.32(m，5H)，1.31(d，6H)。
MS：407(M+1)+
实施例109：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-噻吩-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01042
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.39-7.51(m，3H)，7.38(d，2H)，7.21(dd，1H)，7.18(dd，1H)，6.96(dd，1H)，5.65(s，2H)，4.66(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS：415(M+1)+
实施例110：1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
Figure A200810169603D01051
向140mg(0.365mmol)(2-苄基氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的5ml乙酸溶液中加入68mg(0.695mmol)硫氰酸钾。将反应混合物在60℃下搅拌2天。除去溶剂并将残余物用水/二氯甲烷萃取。蒸发有机相后，将粗产物进行快速色谱纯化(甲醇/二氯甲烷，1:9)，得到25mg(16％)的黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.82(d，2H)，7.52(s，1H)，7.20-7.43(m，9H)，6.22(宽单峰，2H)，4.64(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：425(M+1)+
实施例111：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮。
Figure A200810169603D01052
将1.87g(4.06mmol)4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲磺酰基-苄基)-5-炔丙氧基-苯基-甲酮(实施例2)和0.72g(4.42mmol)苯甲酰基异硫氰酸酯的9mlTHF溶液在50℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物冷却至室温然后加入碳酸钾(1.2g，悬浮于17ml甲醇中)，继续搅拌20小时。此后，将反应混合物倒至水上并用乙酸乙酯萃取。将合并后的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用硅胶快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯＝1:1)，获得标题化合物，为深黄色泡沫。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：7.88(s，1H)，7.78(d，1H)，7.75(d，2H)，7.58-7.38(m，7H)，4.80(s，2H)，3.48(m，1H)，3.18(s，3H)，2.99(m，1H)，1.22(d，6H)。
MS：503(M+1)+
采用类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例112：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-噻吩-2-基甲基-1H喹唑啉-2-硫酮
Figure A200810169603D01061
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.64(d，1H)，7.50(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.12-7.30(m，2H)，6.88(m，1H)，6.32(宽单峰，2H)，4.68(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：431(M+1)+
实施例113：1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
Figure A200810169603D01071
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.82(d，2H)，7.52(m，1H)，7.20-7.42(m，5H)，6.76-6.94(m，3H)，6.18(宽单峰，2H)，4.66(d，2H)，4.03(t，2H)，3.92(t，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.30(d，6H)。
MS：485(M+1)+
实施例114：1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
Figure A200810169603D01072
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.39-7.23(m，10H)，6.21(s，宽峰，1H)，3.76(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，1.30(d，6H)。
MS：401(M+1)+
实施例115：4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
Figure A200810169603D01081
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.44-7.55(m，3H)，7.32-7.38(m，3H)，6.91(d，1H)，6.68(d，1H)，4.66(d，2H)，4.35-4.40(m，2H)，3.64-3.69(m，2H)，3.40(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.30(d，6H)。
MS：500(M+1)+
实施例116：4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
Figure A200810169603D01082
m.p.174-175℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.42-7.52(m，3H)，7.33(d，2H)，4.69(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.85(very宽峰，2H)，1.29(d，6H)，1.12(s，9H)。
MS：419(M+1)+
实施例117：1-苯并[1，2，5]噻二唑-5-基甲基-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
Figure A200810169603D01091
m.p.102-106℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.02(d，1H)，7.81(d，2H)，7.70(宽单峰，1H)，7.63(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.39(d，2H)，7.26-7.35(m，2H)，4.66(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：483(M+1)+
实施例118：乙酸2-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-2-硫代-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-乙基酯
Figure A200810169603D01092
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.79(d，2H)，7.52(m，1H)，7.21-7.41(m，5H)，6.76-6.93(m，3H)，6.18(bs，2H)，4.66(d，2H)，4.37(t，2H)，4.12(t，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，2.08(s，3H)，1.32(d，6H)。
MS：527(M+1)+
实施例119：1-(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉
Figure A200810169603D01101
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.80(d，2H)，7.70(d，1H)，7.52(d，1H)，7.16-7.40(m，6H)，6.76(bs，2H)，4.64(d，2H)，4.22(s，3H)，4.18(s，3H)，3.00(七重峰，1H)，2.52(t，1H)，1.30(d，6H)。
MS：537(M+1)+
实施例120：1-[3-(2-羟基-乙氧基)-噻吩-2-基甲基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
Figure A200810169603D01102
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.02(d，1H)，7.76(d，2H)，7.42-7.52(m，3H)，7.38(d，2H)，7.16(d，1H)，6.80(d，1H)，6.22(bs，2H)，4.64(d，2H)，4.28(t，2H)，4.08(m，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.30(d，6H)。
MS：491(M+1)+
实施例121：1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮。
Figure A200810169603D01111
将50mg(0.139mmol)1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮和56mg(0.139mmol)Lawesson试剂在2ml苯中的悬浮液在70℃下加热过夜。将反应混合物萃取(水/二氯甲烷)，将有机层干燥并蒸发。
进行快速色谱处理(己烷/乙酸乙酯)，获得产物，为橙色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.78(d，2H)，7.46(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.36(d，2H)，6.52(七重峰，1H)，4.72(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.78(d，6H)，1.30(d，6H)。
MS：377(M+1)+
实施例122：1-苄基-4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
A.1-溴-4-环丙基-苯的合成
Figure A200810169603D01122
将5.0g(42.3mmol)环丙基苯和300mg的催化剂溴化铁(III)的30ml四氯化碳溶液冷却至0℃并用6.76g(42.3mmol)溴(用等体积的四氯化碳稀释)滴加处理。半小时后溴化反应完成。用二氯甲烷和硫代硫酸钠水溶液萃取，得到一种黄色油，将其进行快速色谱纯化(石油醚)，获得浅黄色液体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.35(d，2H)，6.93(d，2H)，1.80-1.90(m，1H)，0.94-1.01(m，2H)，0.63-0.70(m，2H)。
B.  (2-硝基-5-炔丙氧基苯基)-(4-环丙基-苯基)-甲醇的合成
Figure A200810169603D01131
将407mg(16.7mmol)镁屑的5ml无水THF悬浮液用1-溴-4-环丙基-苯的20ml THF溶液处理，处理速度应保持温和的回流。加完后再搅拌半个小时。然后，在-75℃下，将形成的格利雅试剂缓慢地加至2-硝基-5-炔丙氧基-苯甲醛的30ml THF溶液中。在整个加入过程中，将反应混合物保持在-75℃至-65℃，然后缓慢地升至室温。然后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中并用乙醚萃取。将粗产物进行快速色谱纯化(己烷/二氯甲烷)，获得黄褐色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.06(d，1H)，7.41(d，1H)，7.21(d，2H)，7.01(d，2H)，6.97(dd，1H)，6.49(d，1H)，4.78(d，1H)，2.68(d，OH)，2.55(t，1H)，1.82-1-92(m，1H)，0.91-0.99(m，2H)，0.64-0.70(m，2H)。
C.  (2-硝基-5-炔丙氧基苯基)-(4-环丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01132
将2.8g(8.66mmol)步骤B制备的醇的20ml丙酮溶液用4.3ml2.6MJones试剂进行滴加处理。发生放热反应且混合物变暗。2小时后，分离出形成的铬盐，用二氯甲烷冲洗几次。将合并的有机相浓缩并将获得的粗产物进行色谱纯化(己烷/二氯甲烷)，获得白色结晶。
m.p.107℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.24(d，1H)，7.64(d，2H)，7.16(dd，1H)，7.09(d，2H)，6.95(d，1H)，4.80(d，1H)，2.58(t，1H)，1.89-1-99(m，1H)，1.03-1.12(m，2H)，0.75-0.83(m，2H)。
MS：322(M+1)+
D.(2-氨基-5-炔丙氧基苯基)-(4-环丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01141
将2.2g(6.85mmol)(2-硝基-5-炔丙氧基苯基)-(4-环丙基-苯基)-甲醇(以上步骤C)的40ml冰醋酸溶液加热至50℃并用3.06g(8当量)铁粉处理。在该温度下搅拌5小时后，反应完成。将绿-灰色的悬浮液冷却至室温，加入500ml水和200ml乙酸乙酯稀释并通过硅藻土垫过滤。分层并将有机相用水和饱和碳酸氢盐溶液洗涤。将黄色的粘稠粗产物进行色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，获得粘稠黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.60(d，2H)，7.07-7.14(m，3H)，7.04(dd，1H)，6.71(d，1H)，5.67(宽峰，2H)，4.53(d，2H)，2.48(t，1H)，1.91-1-2.01(m，1H)，1.02-1.11(m，2H)，0.76-0.83(m，2H)。
MS：292(M+1)+
E.(2-苄基氨基-5-炔丙氧基苯基)-(4-环丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01151
将步骤D制备的490mg(1.68mmol)苯胺、256μl苯甲醛和150μl AcOH在5ml甲醇中的混合物用200mg 95％氰基硼氢化钠处理。通过冷却浴将温度保持在大约室温下。5小时后，将反应混合物在水与乙酸乙酯间分配。将真空浓缩后获得的粗橙色油进行色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得黄色固体。m.p.116-118℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.24(d，1H)，7.64(d，2H)，7.16(dd，1H)，7.09(d，2H)，6.95(d，1H)，4.80(d，1H)，2.58(t，1H)，1.89-1.99(m，1H)，1.03-1.10(m，2H)，0.76-0.83(m，2H)。
MS：382(M+1)+
F.1-苄基-4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A200810169603D01152
将460mg(1.21mmol)(2-苄基氨基-5-炔丙氧基苯基)-(4-环丙基-苯基)-甲酮(步骤E)和118mg(1.81mmol)氰酸钠的20ml冰醋酸溶液在室温下搅拌8小时。然后，将混合物用水和乙酸乙酯稀释。分层并将有机相用水和碳酸氢盐溶液洗涤。将粗产物进行色谱处理(二氯甲烷/甲醇)，得到一种黄色泡沫。m.p.112-113℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.46(d，1H)，7.18-7.35(m，9H)，5.56(宽峰，2H)，4.63(d，2H)，2.55(t，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.05-1.12(m，2H)，0.79-0.86(m，2H)。
MS：407(M+1)+
采用类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例123：4-(4-环丙基-苯基)-1-(3，3-二甲基-丁基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01161
m.p.159-160℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.65(d，2H)，7.41-7.47(m，2H)，7.31(d，1H)，7.18(d，2H)，4.66(d，2H)，4.26-4.34(m，2H)，2.56(t，1H)，1.92-2.04(m，1H)，1.65-1.75(m，2H)，1.10(s，9H)，1.02-1.08(m，2H)，0.76-0.83(m，2H)。
MS：401(M+1)+
实施例124：4-(4-环丙基-苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01171
m.p.66-68℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.70(d，2H)，7.42-7.46(m，1H)，7.27-7.36(m，2H)，7.19(d，2H)，6.94(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.78(d，1H)，5.45(宽峰，2H)，4.62(d，2H)，4.04(q，2H)，3.82(s，3H)，2.54(t，1H)，1.93-2.04(m，1H)，1.41(t，3H)，1.03-1.11(m，2H)，0.77-0.84(m，2H)。
MS：481(M+1)+
实施例125：4-(4-环丙基-苯基)-1-异丙基-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01172
m.p.124-125℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.68(d，2H)，7.54(d，1H)，7.36-7.44(m，2H)，7.18(d，2H)，5.20(宽七重峰，1H)，4.66(d，2H)，2.56(t，1H)，1.93-2.04(m，1H)，1.69(d，6H)，1.03-1.11(m，2H)，0.77-0.83(m，2H)。
MS：359(M+1)+
实施例126：1-苄基-4-(4-环丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮
Figure A200810169603D01181
m.p.104-106℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.77(d，2H)，7.49(t，1H)，7.23-7.37(m，7H)，7.20(d，2H)，6.22(宽峰，2H)，4.66(d，2H)，2.57(t，1H)，1.94-2.05(m，1H)，1.05-1.13(m，2H)，0.78-0.85(m，2H)。
MS：423(M+1)+
实施例127：2-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-丁酸
A.[2-(3-羟基-苄基氨基)-5-炔丙氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01201
向267mg(0.91mmol)[2-(3-羟基-苄基氨基)-5-炔丙氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮的5ml二氯甲烷溶液中加入122mg(1.00mmol)3-羟基-苯甲醛和404μl(1.37mmol)四-异丙氧基-钛。将深红色溶液在室温下搅拌6小时。然后，加入289mg(1.37mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和200ml EtOH并继续搅拌过夜。将形成的黄色-橙色悬浮液在水和二氯甲烷间分配。通过Hiflo过滤有机层，再用碳酸氢盐溶液洗涤，真空浓缩，将粗产物进行色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得红色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.57(宽三峰，NH)，7.61(d，2H)，7.30(d，2H)，7.17-7.24(m，2H)，7.07(dd，1H)，6.94(d，1H)，6.84(宽单峰，1H)，6.72(d，1H)，6.65(d，1H)，4.78(宽单峰，OH)，4.51-4.53(m，2H)，4.43(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.47(t，1H)，1.39(d，6H)。
MS：(M+1)+
B.1-(3-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
将步骤A制备的3.0g(7.51mmol)产物的45ml AcOH溶液用732mg(11.3mmol)氰酸钠处理。将深红色溶液在室温下搅拌2小时。将形成的黄色-橙色悬浮液用水稀释并过滤。将橙色产物用水和乙醚充分洗涤，获得橙色固体。m.p.230℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：9.36(宽峰，OH)，7.68(d，2H)，7.36-7.49(m，4H)，7.31-7.34(m，1H)，7.04-7.12(m，1H)，6.64(dd，2H)，6.58(s，1H)，5.39(宽单峰，2H)，4.76(d，2H)，3.65(t，1H)，2.99(七重峰，1H)，2.47(t，1H)，1.26(d，6H)。
MS：539(M+1)+
C.2-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-丁酸乙酯的合成
Figure A200810169603D01211
将步骤B制备的200mg(0.47mmol)酚的3ml DMF悬浮液用冰/水浴冷却并用27mg(0.61mmol)氢化钠处理。15分钟后，向形成的黄色溶液中加入83μl(0.56mmol)2-溴-丁酸乙酯。快速反应开始，在15分钟后，加入2ml水和5ml乙酸乙酯使反应混合物水解。进行萃取处理，得到一种黄色树脂，将其进行色谱处理(己烷/乙酸乙酯)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.48(d，1H)，7.38(d，2H)，7.30(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.19(d，1H)，6.91(d，1H)，6.85(宽单峰，1H)，6.72(dd，1H)，5.50(宽峰，2H)，4.63(d，2H)，4.51(t，1H)，4.14(q，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.54(t，1H)，1.94(五重峰，2H)，1.32(d，6H)，1.20(t，3H)，1.05(t，3H)。
MS：539(M+1)+
D.2-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-丁酸的合成
Figure A200810169603D01221
将步骤D制备的140mg(0.26mmol)酯的3ml甲醇溶液用2ml 2NNaOH处理。在70℃下搅拌2小时，将反应混合物在乙酸乙酯和水间分配。加入1N盐酸使水相的pH值调节至1。将粗产物进行色谱处理(甲醇/二氯甲烷)，得到相应的酸。m.p.189℃(分解)。
1H-NMR(300MHz，DMSO)：7.70(d，2H)，7.40-7.50(m，4H)，7.34(d，1H)，7.11(t，1H)，6.77(宽单峰，1H)，6.69(t，2H)，5.40(宽峰，2H)，4.76(d，2H)，4.29(宽三峰，1H)，3.65(t，2H)，3.01(七重峰，1H)，1.67-1.86(m，1H)，1.27(d，6H)，0.92(t，3H)。
MS：511(M+1)+
按照类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例128：2-{3-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-炔丙氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
Figure A200810169603D01222
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.73(d，2H)，7.47(d，1H)，7.37(d，2H)，7.30(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.16(d，1H)，6.98(d，1H)，6.85(宽单峰，1H)，6.79(d，1H)，5.47(宽峰，2H)，4.63(d，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.53(宽三峰，1H)，1.50(s，6H)，1.31(d，6H)。
MS：511(M+1)+
实施例129：4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01231
A.(2-氯-吡啶-3-基)-甲醇的合成
Figure A200810169603D01241
在室温下，在30分钟内，分批向2-氯烟酸乙酯(1g，5.39mmol)的10mlEtOH溶液中加入2.04g(53.9mmol)NaBH4。将溶液搅拌。加入甲醇使过量的硼氢化物分解。蒸发溶剂并将残余物在二氯甲烷和水间进行分配。将水相用10ml二氯甲烷萃取3次。将合并后的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，获得浅黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.42(d，1H)，8.04(d，1H)，7.40(m，1H)，5.41(s，3H)4.82(s，2H)。
MS：144(M+1)+
B.[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇的合成
Figure A200810169603D01242
将153mg(19.2mmol)LiH加至10ml甲氧基乙醇中并将混合物搅拌5分钟直至气体释放停止。加入690mg(4.81mmol)(2-氯-吡啶-3-基)-甲醇、再加入110mg(1.73mmol)Cu和115mg(0.721mmol)CuSO4并将混合物在100℃下搅拌。2天后，将反应混合物冷却至室温然后在借助甲醇过滤。在蒸发后，向残余物中加入醚，并用盐水萃取两次，然后用硫酸钠干燥，过滤并蒸发直至达到恒重。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.22(m，1H)，7.74(d，1H)，7.04(m，1H)，5.44(s，3H)4.82(d，2H)，4.68(m，2H)，3.92(m，2H)，3.58(s，3H)。
MS：184(M+1)+
C.(4-异丙基-苯基)-(2-{[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01251
在室温下，向400mg(2.18mmol)[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基]-甲醇的4ml二噁烷溶液中加入1.12ml(6.55mmol)Hünig碱，再加入170μl(2.18mmol)甲磺酰氯并将混合物搅拌5分钟。将641mg(2.18mmoD(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮加至该混合物中，同时加入1ml的二噁烷。然后，将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。将混合物在乙醚/水间分配并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。进行快速色谱处理(乙酸乙酯/乙醚1:1)，获得黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.04(m，1H)，7.56-7.64(m，3H)，7.30(d，2H)，7.20(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.70(d，1H)，4.58(m，2H)，4.46(s，2H)，3.80(m，2H)，3.44(s，3H)，2.98(七重峰，1H)，1.32(d，6H)。
MS：459(M+1)+
D.4-(4-异丙基-苯基)-1-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
向200mg(0.436mmol)(4-异丙基-苯基)-(2-{[2-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-5-丙-2-炔氧基-苯基)-甲酮的1.5ml乙酸溶液中加入28mg(0.436mmol)氰酸钠。搅拌2小时后，真空除去溶剂并将残余物在二氯甲烷与水间分配。将有机层干燥并蒸发。对粗产物进行快速色谱纯化(二氯甲烷/乙醚3:7)，得到黄色油。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.06(d，1H)，7.74(d，2H)，7.30-7.52(m，6H)，6.78(dd，1H)，5.64(s，2H)，4.62-4.66(m，4H)，3.84n(dd，2H)，3.50(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：484(M+1)+
实施例130：1-[6-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
A.6-氯-吡啶-2-甲酸的合成
将4.0g(28.8mmol)6-羟基吡啶甲酸、6.0ml磷酰氯和20g五氯化磷的悬浮液缓慢地在1.5小时内加热至90℃。继续搅拌12小时。冷却至室温后，小心地加入1.4ml甲酸使混合物停止反应。高真空下浓缩，得到5.36g的深色固体，将其在5.56g(40mmol)碳酸钾存在下于水(50ml)中水解。用石油醚/水萃取，真空浓缩，得到浅黄色固体。m.p.188-190℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.17(dd，1H)，7.93(t，1H)，7.62(dd，1H)。
MS：158(M+1)+
B.6-叔丁氧基-吡啶-2-甲酸的合成
Figure A200810169603D01281
将2.70g(17.1mmol)6-氯-吡啶-2-甲酸的200ml THF溶液加热回流19小时。然后，将混合物倒入水中并加入柠檬酸调节pH至中性。用乙酸乙酯萃取，获得浅黄色固体。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(m，2H)，6.94(dd，1H)，1.64(s，9H)。
MS：140[(M+1)+-丁烯]
C.6-叔丁氧基-吡啶-2-甲酸甲酯的合成
Figure A200810169603D01282
在室温下，用2.64g(18.6mmol)碘甲烷处理2.60g(13.3mmol)2-叔丁氧基-吡啶-2-甲酸和2.8g(20mmol)碳酸钾在40ml丙酮中的黄色悬浮液。在40℃下搅拌4小时，将混合物在水与乙酸乙酯间分配。浓缩有机层，得到一种黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.58-7.64(m，2H)，6.81(dd，1H)，3.94(s，3H)，1.64(s，9H)。
MS：154[(M+1)+-丁烯]
D.(6-叔丁氧基-吡啶-2-基)-甲醇的合成
Figure A200810169603D01283
将2.32g(11.1mmol)步骤C的酯的25ml乙醇溶液通过分批加入2.09g(55.4mmol)硼氢化钠还原。在室温下搅拌12小时后经HPLC分析表明反应完成。将混合物用甲醇稀释并用乙酸乙酯/水萃取，获得黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.61(dd，1H)，6.74(dd，1H)，6.56(dd，1H)，4.65(d，2H)，3.42(t，1H)，1.60(s，9H)。
E.6-叔丁氧基-吡啶-2-甲醛的合成
Figure A200810169603D01291
将1.65g(9.10mmol)步骤D获得的醇在50ml二氯甲烷中用3.86g(9.10mmol)Dess-Martin periodinane氧化。12小时后反应完成。将反应混合物用乙酸乙酯/硫代硫酸钠水溶液萃取，将有机层真空浓缩，对粗产物进行快速色谱(石油醚/乙酸乙酯)，得到黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.91(s，1H)，7.67(t，1H)，7.50(dd，1H)，6.86(dd，1H)，1.66(s，9H)。
MS：124[(M+1)+-丁烯]
F.{2-[(6-叔丁氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-炔丙氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01292
将600mg(2.05mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-4-异丙基-苯基)-甲酮和403mg(2.25mmol)上述步骤获得的醛的18ml二氯甲烷溶液用872mg(3.07mmol)异丙醇钛(IV)处理。将搅拌过夜获得的亚胺用650mg(3.07mmol)三乙酰氧基硼氢化钠在2.4ml EtOH存在下还原。用乙酸乙酯/石油醚萃取后获得的粗产物用快速色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚)，获得黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.61(d，2H)，7.46(dd，1H)，7.30(d，2H)，7.21(d，1H)，7.04-7.11(m，1H)，6.86(d，1H)，6.72(d，1H)，6.63(d，1H)，4.53(d，2H)，4.48(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.48(t，1H)，1.60(s，9H)，1.34(d，6H)。
MS：457(M+1)+
G.1-[(6-叔丁氧基-吡啶-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A200810169603D01301
将120mg(0.26mmol)原料(步骤F)的3ml乙酸溶液用21mg(0.315mmol)氰酸钠环化过夜，快速色谱(己烷/乙酸乙酯)后，得到喹唑啉酮。m.p.62-65℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.46-7.50(m，2H)，7.43(d，1H)，7.39(d，2H)，7.31(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.52(d，1H)，5.56(宽单峰，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.41(s，9H)，1.33(d，6H)。
MS：482(M+1)+
H.1-[(6-羟基-2-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A200810169603D01311
将60mg(0.13mmol)叔丁基醚(步骤G)在6ml二氯甲烷中的混合物用15μl三氟乙酸处理并在室温下搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷萃取，获得黄色固体。m.p.219-222℃.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.55(d，1H)，7.32-7.48(m，5H)，6.50(d，1H)，6.23(d，1H)，5.38(宽单峰，2H)，4.69(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.34(d，6H)。
MS：426(M+1)+
I.1-[6-(2-羟基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A200810169603D01312
将步骤H获得的40mg(0.094mmol)吡啶基醇、16mg(0.132mmol)2-溴乙醇和19mg(0.141mmol)碳酸钾在4ml丙酮中的悬浮液在70℃下搅拌过夜。将获得的粗产物用乙酸乙酯/水萃取，用快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.32-7.56(m，6H)，6.92(d，1H)，6.68(d，1H)，5.53(宽单峰，2H)，4.66(d，2H)，4.38-4.52(m，2H)，3.91(宽峰，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.75(宽峰，OH)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：470(M+1)+
实施例131：1-[6-氯-吡啶-3-基甲基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01321
A.2-溴甲基-2-氯-吡啶的合成
Figure A200810169603D01322
将1.28g(10.0mmol)2-氯-5-甲基-吡啶的25ml四氯化碳溶液用1.79g(10.0mmol)新鲜重结晶的N-溴琥珀酰亚胺和30mg苯甲酰基过氧化物处理。将混合物加热回流17小时并过滤。将滤液用水洗涤并浓缩。进行快速色谱处理(己烷/乙酸乙酯)得到白色低熔点固体。m.p.40-43℃。
MS：210(2)，208(100)，206(75)(氯-溴同位素模式)(M+1)+
B.{2-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-5-炔丙氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01331
向323mg(1.10mmol)(2-氨基-5-炔丙氧基-苯基)-4-异丙基-苯基)-甲酮和250mg(1.21mmol)2-溴甲基-2-氯-吡啶(步骤A)的2ml1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMEU)的溶液中加入213mg(1.54mmol)的碳酸钾。在60℃下搅拌2小时后反应完成。将冷却后的黄色悬浮液在乙酸乙酯和碳酸氢盐溶液间分配。快速色谱处理(己烷/乙酸乙酯)，得到黄色固体。m.p.96℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.49(t，1H)，8.40(d，1H)，7.67(dd，1H)，7.61(d，2H)，7.31(d，2H)，7.30(d，1H)，7.23(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.59(d，1H)，4.53(d，2H)，4.48(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.48(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS：419(M+1)+
C.1-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A200810169603D01332
将320mg(0.764mmol)原料(步骤B)的4ml乙酸溶液用74mg(1.15mmol)氰酸钠环化。3小时后形成粘稠悬浮液。使其在乙酸乙酯和碳酸氢盐水溶液间分配，浓缩有机层并将粗产物进行快速色谱处理(己烷/乙酸乙酯)，获得标题喹唑啉酮，为黄色固体。m.p.210℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.44(d，1H)，7.72(d，2H)，7.67(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.38(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.21(d，1H)，5.51(宽峰，2H)，4.65(d，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.55(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS：444(M+1)+
实施例132：(4-异丙基-苯基)-(2-{[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮
Figure A200810169603D01341
A.{2-[(6-羟基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-5-炔丙氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01351
将120mg(0.263mmol){2-[(6-叔丁氧基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-5-炔丙氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮(参见上面)的3ml二氯甲烷溶液用30μl三氟乙酸处理并搅拌过夜。用乙酸乙酯和碳酸氢盐水溶液处理，对粗产物进行快速色谱处理，形成黄色固体。m.p.189-193℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.65(d，2H)，7.40(dd，1H)，7.33(d，2H)，7.24(d，1H)，7.08(dd，1H)，6.58(d，1H)，6.45(d，1H)，6.24(d，1H)，4.55(d，2H)，4.40(d，2H)，3.01(七重峰，1H，2.49(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：401(M+1)+
B.(4-异丙基-苯基)-(2-{[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-基甲基]-氨基}-5-炔丙氧基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01352
将步骤A获得的50mg(0.125mmol)吡啶基醇、13μl(0.137mmol)2-溴乙基甲基醚和26mg(0.187mmol)碳酸钾的6ml丙酮悬浮液在70℃下搅拌过夜。用乙酸乙酯/水萃取后得到的粗产物通过快速色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.83(t，NH)，7.62(d，2H)，7.52(dd，1H)，7.30(d，2H)，7.21(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.90(d，1H)，6.69(dd，2H)，4.60(dd，2H)，4.53(d，2H)，4.48(d，2H)，3.78(dd，2H)，3.44(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，2.48(t，1H)，1.31(d，6H)。
MS：459(M+1)+
实施例133：1-(2-羟基-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01361
使290mg(0.635mmol){2-[(2-叔丁氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-5-炔丙氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮的7ml乙酸溶液与50mg(0.762mmol)氰酸钠反应。过夜搅拌后，将混合物在乙酸乙酯和碳酸氢盐水溶液间分配。将有机层浓缩，获得标题化合物，为黄色固体。m.p.121-123℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.48-7.55(m，3H)，7.32-7.43(m，4H)，6.26(t，1H)，5.48(s，2H)，4.66(d，2H，3.02(七重峰，1H)，2.66(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：426(M+1)+
采用与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例134：4-(4-异丙基-苯基)-1-(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01371
m.p.136-137℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.25(dd，1H)，7.68-7.74(m，3H)，7.42-7.48(m，2H)，7.34-7.41(m，3H)，7.14(dd，1H)，5.60(宽峰，2H)，4..65(d，2H)，3.84(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.65(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：440(M+1)+
实施例135：4-(4-异丙基-苯基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01372
m.p.165-166℃
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.75(d，2H)，7.45-7.55(m，3H)，7.38(d，2H)，7.34(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.05(d，1H)，5.62(宽峰，2H)，4。65(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.60(s，3H)，2.55(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：424(M+1)+
实施例136：1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01381
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.35(d，1H)，7.77(d，2H)，7.57(d，1H)，7.41(d，2H)，7.37(dd，1H)，7.24(s，1H)，7.16(d，1H)，7.06(d，1H)，5.62(宽单峰，2H)，4.67(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.34(d，6H)。
MS：444(M+1)+
实施例137：1-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.84(d，1H)，7.77(d，2H)，7.65(d，1H)，7.41(d，2H)，7.31-7.39(m，2H)，7.16(dd，1H)，7.07(d，1H)，5.61(s，2H)，4.67(d，2H)，3.91(宽峰，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：444(M+1)+
实施例138：4-(4-异丙基-苯基)-1-{6-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01391
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.47-7.65(m，3H)，7.38(d，2H)，7.35(dd，1H)，6.93(d，1H)，6.66(d，1H)，5.52(宽峰，2H)，4.66(d，2H)，4.41(dd，2H)，3.78(dd，2H)，3.79(dd，2H)，3.65-3.71(m，2H)，3.54-3.60(m，2H)，3.39(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：528(M+1)+
实施例139：4-(4-异丙基-苯基)-1-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基)-吡啶-2-基甲基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01392
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74(d，2H)，7.47-7.63(m，3H)，7.39(d，2H)，7.34(dd，1H)，6.92(d，1H)，6.69(d，1H)，5.53(宽峰，2H)，4.66(d，2H)，4.38-4.43(m，2H)，3.66-3.71(m，2H)，3.42(s，3H)，3.02(七重峰，1H)，2.56(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：484(M+1)+
实施例140：5-烯丙基-1-苄基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
A.5-烯丙基氧基-2-硝基-苯甲醛的合成
Figure A200810169603D01402
向25g(150mmol)5-羟基-2-硝基-苯甲醛和44.8g(299mmol)碘化钠的400ml丙酮溶液中加入51.2ml(299mmol)N-乙基二异丙基胺和25.3ml(299mmol)烯丙基溴。室温下搅拌18小时后，将反应混合物过滤并将溶剂蒸发。将残余物用1M盐酸/二氯甲烷萃取，再进行色谱处理(己烷/乙酸乙酯)，获得5-烯丙基氧基-2-硝基-苯甲醛。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：10.45(s，1H)，8.15(d，1H)，7.32(d，1H)，7.16(dd，1H)，6.03(ddt，1H)，5.45(dq，1H)，5.37(dq，1H)，4.69(dt，2H)。
B.(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇的合成
Figure A200810169603D01411
在-78℃下，将由2.35g(96.5mmol)镁和18.15g(96.5mmol)1-溴-4-异丙基苯制备的4-异丙基苯基溴化镁的80ml THF溶液缓慢地加至20g(96.5mmol)5-烯丙基氧基-2-硝基-苯甲醛的200ml THF溶液中。在将反应混合物升温至室温后，加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取，再进行硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.05(d，1H)，7.34(d，1H)，7.25(d，2H)，7.16(d，2H)，6.88(dd，1H)，6.50(s，1H)，6.01(ddt，1H)，5.40(d，1H)，5.33(d，1H)，4.62(d，2H)，2.88(七重峰，1H)，1.22(d，6H)。
MS：310(M-OH)+
C.(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01412
将16.38g(50mmol)(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲醇的60ml丙酮溶液在0℃下用20ml(53.4mmol)Jones试剂处理。在室温下搅拌2小时后，加入异丙醇、亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化铵水溶液。用二氯甲烷萃取，得到(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.24(d，1H)，7.69(d，2H)，7.30(d，2H)，7.09(dd，1H)，6.89(d，1H)，6.03(ddt，1H)，5.43(dq，1H)，5.36(dq，1H)，4.65(dt，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.27(d，6H)。
D.(5-烯丙基氧基-2-氨基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01421
向冰冷却下的16g(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的65ml乙酸溶液中加入21.8g铁粉。再加入乙酸使形成的沉淀溶解于溶液中。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物过滤并加入氢氧化钾水溶液碱化。用二氯甲烷萃取，获得(5-烯丙基氧基-2-氨基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.62(d，2H)，7.31(d，2H)，7.03-6.98(m，2H)，6.71(d，1H)，5.98(ddt，1H)，5.32(dd，1H)，5.25(dd，1H)，4.39(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：296(M+1)+
E.(2-烯丙基-6-氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01422
在密封管中，将50mg(0.17mmol)(5-烯丙基氧基-2-硝基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮、1ml DMEU和1ml水的混合物通过微波辐射加热，在180℃下加热30分钟。蒸出水，将形成的溶液通过反相制备HPLC纯化，获得重排产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.79(d，2H)，7.30(d，2H)，6.81(d，1H)，6.60(d，1H)，5.80(ddt，1H)，5.03(dq，1H)，5.01(dq，1H)，3.16(dt，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.28(d，6H)。
MS：296(M+1)+
F.(2-烯丙基-6-苄基氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01431
向39mg(0.13mmol)(2-烯丙基-6-氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮和13.34μl(13mmol)苯甲醛的1.3ml1，2-二氯乙烷溶液中加入0.3g分子筛(
Figure A200810169603D01432
孔径)，1小时后加入13mg(0.18mmol)氰基硼氢化钠和7.55μl乙酸(0.13mmol)。在室温下搅拌16小时后，加入1M盐酸以破坏过量的氢化物等效物。加入1M NaOH将混合物碱化。将获得的粗产物用二氯甲烷萃取，通过反相制备色谱纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.78(d，2H)，7.31(d，2H)，7.28-7.16(m，5H)，6.82(d，1H)，6.56(d，1H)，5.79(ddt，1H)，5.02(dd，1H)，5.01(dd，1H)，4.22(s，2H)，3.17(d，2H)，2.99(七重峰，1H)，1.30(d，6H)。
MS：386(M+1)+
G.5-烯丙基-1-苄基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A200810169603D01441
将15mg(39μmol)(2-烯丙基-6-苄基氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮和2.5mg氰酸钠的0.2ml乙酸溶液在室温下搅拌16小时。加入氢氧化钠水溶液，将产物用二氯甲烷萃取。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.48(d，2H)，7.33-7.24(m，8H)，7.14(d，1H)，5.65(ddt，1H)，5.52(s，2H)，5.10(dd，1H)，4.95(dd，1H)，3.20(d，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.28(d，6H)。
MS：411(M+1)+
采用与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例141：5-烯丙基-1-[3-(2-氯-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A200810169603D01442
1H NMR(300MHz，d6DMSO)：9.66(s，1H)，7.31(m，4H)，7.25(s，2H)，6.99(s，2H)，6.85(d，1H)，6.69(d，1H)，5.47-5.32(m，1H)，5.29(s，2H)，4.64(d，1H)，4.30(d，1H)，4.14(t，2H)，3.86(t，2H)，3.67(s，3H)，3.03(d，2H)，2.94(七重峰，1H)，1.21(d，6H)。
MS：519(M+1)+(同位素模式，针对一个氯原子)
实施例142：5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1-噻吩-2-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01451
1H NMR(300MHZ，CDCl3)：7.45(d，2H)，7.39(d，1H)，7.31-7.23(m，3H)，7.20(dd，1H)，7.11(m，1H)，6.93(dd，1H)，5.69-5.60(m，1H)，5.61(s，2H)，5.13(dt，1H)，5.00(dt，1H)，3.17(d，2H)，2.95(七重峰，1H)，1.26(d，6H)。
MS：417(M+1)+
实施例143：5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲硫基-丁基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01452
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.47(d，2H)，7.38(d，2H)，7.25-7.22(m，2H)，6.35(s，宽峰，1H)，5.63(ddt，1H)，5.05(d，1H)，4.90(d，1H)，4.40(t，2H)，3.20(dd，1H)，3.18(dd，1H)，2.94(七重峰，1H)，2.88-2.76(m，1H)，2.13(s，3H)，2.11-1.87(m，2H)，1.88(d，3H)，1.25(d，6H)。
MS：423(M+1)+
实施例144：5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1-(1-甲基-2-苯基-乙基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01461
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.47-7.43(m，3H)，7.32-7.11(m，8H)，6.88(宽峰，1H)，5.63(ddt，1H)，5.00(dd，1H)，4.88(m，1H)，4.83(dd，1H)，3.52(dd，1H)，3.42(dd，1H)，3.22(dd，1H)，3.18(dd，1H)，2.94(七重峰，1H)，1.71(d，3H)，1.26(d，6H)。
MS：439(M+1)+
实施例145：5-烯丙基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01462
1H NMR(300MHz，d6DMSO)：9.74(s，1H)，8.56(d，1H)，8.46(dd，1H)，7.61(dt，1H)，7.39-7.31(m，7H)，5.51-5.41(m，3H)，4.70(dd，1H)，4.35(dd，1H)，3.08(d，2H)，2.98(七重峰，1H)，1.25(d，6H)。
MS：412(M+1)+
实施例146：5-烯丙基-6-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01471
1H NMR(300MHz，d6DMSO)：9.71(s，1H)，8.93(s，1H)，7.35-7.30(m，6H)，6.95(s，1H)，6.68-6.57(m，2H)，5.44(m，1H)，5.30(s，2H)，4.68(d，1H)，4.33(d，1H)，3.70(s，3H)，3.06(m，2H)，2.97(m，1H)，1.25(d，6H)。
MS：457(M+1)+
实施例147：5-烯丙基-6-羟基-1-[2-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01472
1H NMR(300MHz，d6DMSO)：9.70(s，1H)，7.38(d，2H)，7.35(d，2H)，7.30(d，1H)，7.22(td，1H)，7.17(d，1H)，7.05(d，1H)，6.80(t，1H)，6.74(dd，1H)，5.47(ddt，1H)，5.38(s，2H)，4.96(t，1H)，4.70(dd，1H)，4.36(dd，1H)，4.12(t，2H)，3.79(q，2H)，3.09(d，2H)，2.98(七重峰，1H)，1.25(d，6H)。
MS：471(M+1)+
实施例148：5-烯丙基-6-羟基-1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01481
1H NMR(300MHz，d6DMSO)：9.71(s，1H)，7.38(d，2H)，7.35(d，2H)，7.30(d，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.82-6.76(m，3H)，5.46(ddt，1H)，5.39(s，2H)，4.83(t，1H)，4.70(dd，1H)，4.35(dd，1H)，3.91(t，2H)，3.66(q，2H)，3.08(d，2H)，2.98(七重峰，1H)，1，25(d，6H)。
MS：471(M+1)+
实施例149：5-烯丙基-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01482
1H NMR(300MHz，d6DMSO)：9.72(s，1H)，7.37(d，2H)，7.35(d，2H)，7.31(d，1H)，7.22(d，1H)，6.36(m，3H)，5.47(ddt，1H)，5.34(s，2H)，4.70(dd，1H)，4.34(dd，1H)，3.67(s，6H)，3.08(d，2H)，2.98(七重峰，1H)，1.25(d，6H)。
MS：471(M+1)+
实施例150：1-苄基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-5-丙基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01491
在常压下，在阮内镍催化剂存在下，将200mg(519μmol)(2-烯丙基-6-苄基氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的6ml甲醇溶液氢化2小时。滤除催化剂并将滤液蒸发。将100mg残余物溶解于0.6ml乙酸中并用16.7mg(258μmol)氰酸钠在室温下处理2.5小时。将获得的粗产物用二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液萃取后，用包含少量甲醇的乙醚和二氯甲烷研制。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)：9.58(s，1H)，7.41-7.16(m，11H)，5.43(s，2H)，2.99(七重峰，1H)，2.19(m，2H)，1.25(d，6H)，1.18(m，2H)，0.36(t，3H)。
MS：413(M+1)+
按照与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物：实施例151：6-羟基-1-异丁基-4-(4-异丙基-苯基)-5-丙基-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.44(d，2H)，7.36(d，1H)，7.27(d，2H)，7.11(d，1H)，5.7(宽峰，1H)，4.17(d，2H)，2.96(七重峰，1H)，2.86(dd，2H)，2.26(七重峰，1H)，1.31-1.19(m，2H)，1.27(d，6H)，1.01(d，6H)，0.46(t，3H)。
MS：379(M+1)+
实施例152：5-环丙基甲基-1-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01501
A.(6-氨基-2-环丙基甲基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)甲酮的合成
Figure A200810169603D01502
在5℃下，将515mg(5mmol)N-亚硝基-N-甲基脲分少量多批加至搅拌中的50ml乙醚和17.5ml40％氢氧化钾溶液的混合物中制备重氮甲烷溶液。最后一次加完10分钟后，将有机层分离并用氢氧化钾固体干燥。将该重氮甲烷溶液加至包含152mg(0.68mmol)Pd(OAc)2的1.00g(3.39mmol)(2-烯丙基-6-氨基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的乙醚溶液中。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物过滤，蒸发至干并进行快速柱色谱纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.78(d，2H)，7.29(d，2H)，6.77(d，1H)，6.55(d，1H)，4.70(s，1H)，3.40(宽峰，2H)，2.96(七重峰，1H)，2.35(d，2H)，1.27(d，6H)，0.88(m，1H)，0.38(m，2H)，0.09(m，2H)。
MS：310(M+1)+
B.5-环丙基甲基-1-(3，3-二甲基-丁基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A200810169603D01511
将100mg(0.32mmol)(6-氨基-2-环丙基甲基-3-羟基-苯基)-(4-异丙基-苯基)甲酮、40.5μl(0.32mmol)3，3-二甲基丁醛和28.5mg(0.45mmol)NaCNBH3在包含18.5μl(0.32mmol)乙酸的0.5ml1，2-二氯乙烷中的混合物在室温下搅拌18小时。为破坏过量的氢化物，先加入0.1M的盐酸，再加入0.1M氢氧化钠水溶液使混合物碱化。将中间体用二氯甲烷萃取，并通过制备反相HPLC纯化。
将50mg(0.13mmol)的这种中间体溶解于0.1ml乙酸中并用8.3mg(0.13mmol)氰酸钠处理。室温下搅拌3小时后，将反应混合物用二氯甲烷和碳酸氢盐水溶液萃取。将蒸发有机相后获得的残余物用乙醚研制，获得纯标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.44(d，2H)，7.42(d，1H)，7.26(d，2H)，7.17(d，1H)，6.18(s，1H)，4.28(m，2H)，2.96(七重峰，1H)，2.34(d，2H)，1.72(m，2H)，1.28(d，6H)，1.09(s，9H)，0.70(m，1H)，0.35(m，2H)，-0.08(m，2H)。
MS：419(M+1)+
采用与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例153：1-苄基-5-环丙基甲基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01521
1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.0(宽峰，1H)，7.47(d，2H)，7.29-7.22(m，8H)，7.01(d，1H)，5.49(s，2H)，2.96(七重峰，1H)，2.36(d，2H)，1.27(d，6H)，0.69(m，1H)，0.17(m，2H)，-0.18(m，2H)。
MS：425(M+1)+
实施例154：5-环丙基甲基-1-(3，4-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01522
1H NMR(300MHz，d6DMSO)：9.58(s，1H)，7.33(s，4H)，7.27(d，1H)，7.24(d，1H)，6.98(d，1H)，6.84(d，1H)，6.69(dd，1H)，5.33(s，2H)，3.67(s，3H)，3.66(s，3H)，2.95(七重峰，1H)，2.20(d，2H)，1.22(d，6H)，0.60(m，1H)，0.05(m，2H)，-0.36(m，2H)。
MS：485(M+1)+
实施例155：5-环丙基甲基-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-喹唑啉-2-酮
1H NMR(300 MHz，d6DMSO)：9.60(s，1H)，7.35(d，2H)，7.33(d，2H)，7.28(d，1H)，7.20(t，1H)，7.18(d，1H)，6.82-6.74(m，3H)，5.87(s，2H)，3.67(s，3H)，2.96(七重峰，1H)，2.21(d，2H)，1.22(d，6H)，0.61(m，1H)，0.05(m，2H)，-0.35(m，2H)。
MS：455(M+1)+
实施例156：5-环丙基甲基-1-(3，5-二甲氧基-苄基)-6-羟基-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01532
1H NMR(300MHz，d6DMSO)：9.60(s，1H)，7.34(s，4H)，7.28(d，1H)，7.17(d，1H)，6.35(s，3H)，5.32(s，2H)，3.65(s，6H)，2.95(七重峰，1H)，2.21(d，2H)，1.22(d，6H)，0.61(m，1H)，0.05(m，2H)，-0.36(m，2H)。
MS：485(M+1)+
实施例157：5-环丙基甲基-6-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01541
1H NMR(300MHz，d6DMSO)：9.59(s，1H)，8.91(s，1H)，7.33(s，4H)，7.28(d，1H)，7.27(d，1H)，6.94(d，1H)，6.65(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.28(s，2H)，3.68(s，3H)，2.95(七重峰，1H)，2.20(d，2H)，1.22(d，6H)，0.60(m，1H)，0.04(m，2H)，-0.36(m，2H)。
MS：471(M+1)+
实施例158：1-[(3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基)]-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
A.3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙-1-醇的合成
Figure A200810169603D01552
将6.0g(28.5mmol)3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸的120ml无水THF溶液冷却至0℃并在15分钟内用42.75ml硼烷THF配合物(1M溶液)处理。在室温下继续搅拌过夜。将形成的澄清溶液用冰/水浴冷却并通过加入100ml饱和氯化铵溶液水解。用乙醚萃取，得到无色油，将其进行色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得无色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：6.76-6.80(m，1H)，6.70-6.74(m，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.67(t，2H)，2.62-2.69(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)。
MS：197(M+1)+
B.3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙醛的合成
Figure A200810169603D01561
通过加入4.32g(10.2mmol)Dess-Marin periodinane，在暗处氧化步骤A制备的2.0g(10.2mmol)醛的40ml二氯甲烷溶液。30分钟后反应完成。将形成的悬浮液置于50ml二氯甲烷中，用碳酸氢钠和20％硫代硫酸钠溶液洗涤两次。浓缩有机层，得到一种浅褐色粗产物，对其进行色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：9.80(t，1H)，6.70-6.81(m，5H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，3.87-3.94(m，2H)，2.72-2.80(m，2H)。
MS：193(M+1)+
C.{2-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基氨基]-5-炔丙氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
向298mg(1.02mmol)(2-氨基-炔丙氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的6ml二氯甲烷溶液中加入217mg(1.12mmol)3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙醛和450μl(1.52mmol)四-异丙醇钛。将深红色溶液在室温下搅拌7小时。然后，加入323mg(1.52mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和300μl EtOH，继续搅拌过夜。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，真空浓缩，将粗产物进行色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)，获得黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.24(宽三峰，NH)，7.67(d，2H)，7.28(d，2H)，7.17(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.65-6.80(m，4H)，4.51(d，2H)，3.85(s，3H)，3.84(s，3H)，3.22(q，2H)，2.97(七重峰，1H)，2.72(t，2H)，2.46(t，1H)，2.00(五重峰，2H)，1.28(d，6H)。
MS：472(M+1)+
D.1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮的合成
Figure A200810169603D01571
将步骤C制备的338mg(0.72mmol)产物的6ml AcOH溶液用70mg(1.1mmol)氰酸钠处理。将混合物在室温下搅拌1.5小时。在用乙酸乙酯/水处理后形成黄色产物，将其进行色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，得到黄色泡沫。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.67(d，2H)，7.45(d，1H)，7.36(d，1H)，7.35(d，2H)，7.12(d，1H)，6.74-6.80(m，3H)，4.64(d，2H)，4.25-4.33(宽多峰，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，2.77(t，2H)，2.55(t，1H)，2.14(五重峰，2H)，1.30(d，6H)。
MS：497(M+1)+
E.1-[3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮的合成
Figure A200810169603D01581
将步骤D制得的130mg(0.26mmol)喹唑啉酮和122mg(0.30mmol)Lawesson试剂在5ml苯中的混合物在70℃下搅拌2小时。溶液变成浅红色。在总共3和5小时后，加入等量的Lawesson试剂，但反应仍然不完全。在用乙酸乙酯和水萃取后，对粗产物进行色谱处理(己烷/乙酸乙酯)，获得中间体，为黄色油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.71(d，2H)，7.47(d，1H)，7.30-7.40(m，4H)，7.16(d，1H)，6.82(s，2H)，4.67(d，2H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，2.99(七重峰，1H)，2.83(t，2H)，2.57(t，1H)，2.28(宽峰，2H)，1.29(d，6H)。
MS：513(M+1)+
按照类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例159：4-(4-异丙基-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-6-炔丙氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01591
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.69(d，2H)，7.46(d，1H)，7.28-7.38(m，5H)，7.18-7.26(m，3H)，7.06(d，1H)，4.66(d，2H)，4.26-4.34(m，2H)，3.00(七重峰，1H)，2.84(t，2H)，2.55(t，1H)，2.16(五重峰，2H)，1.31(d，6H)。
MS：437(M+1)+
实施例160：{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
A.2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酸乙酯的合成
Figure A200810169603D01601
在-75℃下，将2.00g(8.92mmol)乙基-3，4-二甲氧基苯基乙酸酯、2.85ml(17.84mmol)HMPA和3.34ml(53.52mmol)甲基碘的50ml THF溶液用51.9ml(35.7mmol)LDA的THF溶液处理。在-75℃下搅拌18小时后，将冷却的反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取。蒸发后，获得仍然包含一些HMPA的粗二甲基化的化合物，将其直接用于如下所述的转化过程。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.88(dd，1H)，6.86(d，1H)，6.82(d，1H)，4.12(q，2H)，3.87(s，3H)，3.87(s，3H)，1.57(s，6H)，1.20(t，3H)。
B.2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇的合成
在5℃下，将909mg(约2mmol)如上所述粗产物的5ml甲苯溶液用2.69ml(3.2mmol)的1.2M DIBAH的甲苯溶液处理两次。搅拌20小时后，加入饱和氯化铵溶液。将反应混合物过滤并用乙醚萃取，蒸出溶剂后，获得2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：6.94-6.91(m，2H)，6.85(d，1H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.60(s，2H)，1.34(s，6H)。
C.2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙醛的合成
Figure A200810169603D01603
将100mg(0.476mmol)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇的1ml二氯甲烷溶液用202mg(0.476mmol)Dess-Martin试剂在室温下处理。1小时后，加入碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠溶液，将产物用二氯甲烷萃取。将有机层蒸发，获得的醛的纯度足以用于还原胺化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：9.44(s，1H)，6.88(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.74(d，1H)，3.88(s，6H)，1.46(s，6H)。
D.{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01611
将143mg(0.476mmol)(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮、98mg(0.476mmol)2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙醛、1.1g分子筛(4A孔径)，5ml1，2-二氯乙烷和31μl(0.476mmol)乙酸的混合物搅拌1小时后，加入41mg(0.666mmol)NaCNBH3。在4天之内，三次加入31μl乙酸(0.476mmol)和41mg NaCNBH3(0.666mmol)。加入1M盐酸以破坏过量的氢化物，加入1M氢氧化钠将反应混合物碱化。通过过滤、再用二氯甲烷萃取以及反相制备HPLC，分离出{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.50(d，2H)，7.28(d，2H)，7.13-7.00(m，3H)，6.84(d，1H)，6.14(s，1H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.66(s，3H)，3.35(s，2H)，2.97(七重峰，1H)，1.52(s，6H)，1.29(d，6H)。
MS：492(M+1)+
按照与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物。
实施例161：{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.53(d，H)，7.30(d，2H)，7.06(s，1H)，6.46(d，2H)，6.35(t，1H)，6.22(s，1H)，3.93(s，3H)，3.79(s，6H)，3.68(s，3H)，3.50(t，2H)，3.03-2.94(m，3H)，1.31(d，6H)。
MS：464(M+1)+
实施例162：{4，5-二甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
Figure A200810169603D01622
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.51(d，2H)，7.29(d，2H)，7.25(t，1H)，7.05(m，1H)，7.02(s，1H)，6.99(t，1H)，6.75(dd，1H)，6.30(s，1H)，3.91(s，3H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)，3.40(s，2H)，1.53(s，6H)，1.30(d，6H)。
MS：462(M+1)+
实施例163：{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.56(d，2H)，7.28(d，2H)，7.16(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.87(d，1H)，6.68(d，2H)，6.30(s，1H)，4.54(d，2H)，3.77(s，6H)，3.36(s，2H)，2.98(七重峰，1H)，2.48(t，1H)，1.48(s，6H)，1.30(d，6H)。
MS：486(M+1)+
实施例164：{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.59(d，2H)，7.30(d，2H)，7.20(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.44(d，2H)，6.84(t，1H)，4.55(d，2H)3.79(s，6H)，3.48(t，2H)。3.03-2.93(m，3H)，2.49(t，1H)，1，31(d，H)。
MS：458(M+1)+
实施例165：{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
Figure A200810169603D01641
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.56(d，2H)，7.32(d，2H)，7.08(s，1H)，6.84-6.83(m，3H)，6.67(宽峰，1H)，3.97(s，3H)；3.87(s，3H)，3.87(s，3H)，(3.72s，3H)，3.49(t，2H)，3.08(t，2H)，2.99(七重峰，1H)，1.31(d，6H)。
MS：464(M+1)+
实施例166：4-乙基-4--{[2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4，5-二甲氧基-苯基氨基]-甲基}-己腈
Figure A200810169603D01642
1H NMR(300MHz，CDCl3)：9.18(m，宽峰，1H)，7.55(d，2H)，7.30(d，2H)，7.09(s，1H)，6.19(s，1H)，3.98(s，3H)，3.69(s，3H)，3.01(d，2H)，2.97(七重峰，1H)，2.34-2.28(m，2H)，1.85-1.80(m，2H)，1.49(q，4H)，1.29(d，6H)，0.88(t，6H)。
实施例167：1-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
将15mg(33μmol){2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮和2.1mg(33μmol)NaOCN的300μl乙酸溶液在室温下搅拌1小时。蒸出溶剂，将产物用二氯甲烷/乙醚重结晶。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.70(d，2H)，7.49(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.37(d，2H)，7.34(d，1H)，6.50(d，2H)，6.36(t，1H)，4.68(d，2H)，4.48(dd，2H)，3.80(s，6H)，3.09-2.97(m，3H)，2.57(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：483(M+1)+
实施例168：{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4-羟基-5-甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮
Figure A200810169603D01652
A.(2-氨基-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01661
将1.34g(4.48mmol)(2-氨基-4，5-二甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮、1.88g乙硫醇钠和10ml DMF的混合物在110℃下加热5小时。加入饱和碳酸氢盐水溶液(10ml)和100ml水。将产物用二氯甲烷萃取并进行硅胶色谱处理(己烷/乙酸乙酯)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.56(d，2H)，7.30(d，2H)，6.96(s，1H)，6.31(s，1H)，3.70(s，3H)，1.30(d，6H)。
MS：286(M+1)+
B.{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4-羟基-5-甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮的合成
Figure A200810169603D01662
将41.1mg(144μmol)(2-氨基-4-羟基-5-甲氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮、45mg(216μmol)2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙醛、180mg分子筛(孔径4
Figure A200810169603D0166155204QIETU
)和0.50ml二氯甲烷的混合物搅拌90分钟，然后加入8.23μl(144μmol)和22mg NaCNBH3。16小时后，加入1M盐酸破坏过量的还原剂，将混合物用1M氢氧化钠溶液碱化。产物用二氯甲烷萃取并用反相制备HPLC纯化。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)：10.07(s，1H)，8.71(t，宽峰，1H)，7.40(d，2H)，7.31(d，2H)，6.84(s，1H)，6.56(d，2H)，6.33(t，1H)，6.26(s，1H)，3.71(s，6H)，3.50(s，3H)，3.27(d，2H)，2.94(七重峰，1H)，1.35(s，6H)，1.23(d，6H)。
MS：478(M+1)+
按照与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例169：氯化(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙基)-[5-羟基-2-(4-异丙基-苯甲酰基)-4-甲氧基-苯基]-铵
Figure A200810169603D01671
1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.71(d，2H)，7.44(d，2H)，7.19(s，1H)，6.98(m，1H)，6.79(s，1H)，6.75(s，2H)，5.90(s，2H)，3.79(s，3H)，3.63(t，2H)，3.08-2.99(m，3H)，1.32(d，6H)。
MS：434(M+1)+
实施例170：[2-(环丙基甲基-氨基)-4-羟基-5-甲氧基-苯基]-(4-异丙基-苯基)-甲酮
Figure A200810169603D01681
1H NMR(300MHz，CDCl3)：9.17(宽峰，1H)，7.55(d，2H)，7.29(d，2H)，7.04(s，1H)，6.39(s，1H)，6.15(s，1H)，3.71(s，3H)，3.07(d，2H)，2.98(七重峰，1H)，1.30(d，6H)，1.19(m，1H)，0.60(m，2H)，0.31(m，2H)。
实施例171：1-[2-羟基-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01682
将0.5g(1.57mmol)4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、0.254g(1.57mmol)2，4，6-三甲苯基环氧乙烷、35.7mg(0.157mmol)苄基三乙基氯化铵和21.7mg(0.157mmol)碳酸钾在1ml二噁烷中的混合物在90℃下搅拌6天。将反应混合物用水/二氯甲烷萃取，蒸发有机相后，将残余物通过制备型反相HPLC纯化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.72(d，2H)，7.54(d，1H)，7.50(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.38(d，2H)，6.88(s，2H)，5.66(dd，1H)，4.93(d，1H)，4.68(d，2H)，4.37(dd，1H)，3.02(七重峰，1H)，2.60(s，6H)，2.57(t，1H)，2.28(s，3H)，1.33(d，6H)。
MS：481(M+1)+
按照与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例172：1-[2-(3，5-二氟-苯基)-2-羟基-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01691
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.67(d，2H)，7.49-7.43(m，3H)，7.37(d，2H)，7.10(m，2H)，6.74(tt，1H)，5.81(dd，1H)，4.68(d，2H)，4.51(dd，2H)，4.38(dd，2H)，3.01(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：475(M+1)+
实施例173：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-[(E)-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙烯基]-1H-喹唑啉-2-酮
将50mg(0.104mmol)1-[2-羟基-2-(2，4，6-三甲基-苯基)-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮和34.3μl(0.208mmol)三氟甲磺酸酐的0.5ml1，2-二氯乙烷溶液在80℃下加热15分钟。用二氯甲烷/碳酸氢钠水溶液萃取，再进行制备型反相HPLC，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.76(d，2H)，7.68(d，1H)，7.51(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.40(d，2H)，7.03(d，1H)，6.94(s，2H)，6.71(d，1H)，4.69(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，2.47(s，6H)，2.32(s，3H)，1.33(d，6H)。
MS：463(M+1)+
采用类似于上述实施例所述的方法制备下述实施例的化合物：
实施例174：4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1-((E)-苯乙烯基)-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01701
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.78(d，2H)，7.64(d，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.51(d，1H)，7.43-7.35(m，6H)，7.25(d，1H)，7.03(d，1H)，4.70(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.34(d，6H)。
MS：421(M+1)+
实施例175：1-[(E)-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01711
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.77(d，2H)，7.60(d，1H)，7.59(s，1H)，7.51(d，1H)，7.41-7.37(m，4H)，7.13(d，1H)，6.96(d，1H)，6.92(d，1H)，4.70(d，2H)，3.95(s，3H)，3.03(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：487(30)，485(100)(M+1)+(氯同位素模式)
实施例176：1-[(E)-2-(3，5-二甲基-苯基)-乙烯基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮
Figure A200810169603D01712
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.78(d，2H)，7.64(d，1H)，7.50(d，1H)，7.40(d，2H)，7.37(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.17(s，2H)，7.00(s，1H)，6.93(d，1H)，4.69(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，2.36(s，6H)，1.33(d，6H)。
MS：449(M+1)+
实施例177：2-苄硫基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉
Figure A200810169603D01721
A.4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮的合成
Figure A200810169603D01722
将0.5g(1.71mmol)(2-氨基-5-丙-2-炔氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮和0.23ml(1.71mmol)苯甲酰基异硫氰酸酯的5ml THF溶液在室温下搅拌3小时，然后加入0.235g碳酸钾和5ml甲醇。搅拌18小时，将反应混合物用0.1M盐酸酸化并用二氯甲烷萃取。蒸发有机相后，将残余物用乙醚研制，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)：13.79(s，1H)，7.70(d，2H)，7.54(s，2H)，7.44(d，2H)，7.32(s，1H)，4.80(s，2H)，3.69(s，1H)，2.99(七重峰，1H)，1.24(d，6H)。
MS：335(M+1)+
B.2-苄硫基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉的合成
Figure A200810169603D01723
向100mg(299μmol)4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮的2ml THF溶液中加入35.5μl(299μmol)苄基溴和76μl(448μmol)DIEA。在室温下搅拌18小时后，将反应混合物用二氯甲烷和水萃取。蒸发有机层，将粗产物进行快速色谱纯化，采用己烷/乙酸乙酯20:1作为洗脱剂。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.88(d，1H)，7.72(d，2H)，7.53-7.48(m，4H)，7.40(d，2H)，7.32-7.19(m，3H)，4.71(d，2H)，4.56(s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.33(d，6H)。
采用与上述实施例类似的方法制备下述实施例的化合物：
实施例178：4-(4-异丙基-苯基)-2-异丙基硫基-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.83(dm，1H)，7.73(d，2H)，7.57-7.51(m，2H)，7.39(d，2H)，4.70(d，2H)，4.13(七重峰，1H)，3.01(七重峰，1H)，2.57(t，1H)，1.50(d，6H)，1.32(d，6H)。
实施例179：2-异丁基硫基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-喹唑啉
Figure A200810169603D01732
1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.84(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.40(d，2H)，4.72(d，2H)，3.22(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，2.08(九重峰，1H)，1.34(d，6H)，1.10(d，6H)。
游离形式或可药用酸加成盐形式的如上所定义的本发明的试剂、例如式I和II的试剂，特别是例举的那些，均显示出药理学活性并可用作药物，如用于治疗如下给出的疾病。
磷酸肌醇形成试验：
为测定在人甲状旁腺钙传感受体(PcaR)的拮抗活性，对化合物进行功能试验，在用人PcaR稳定转染的CCL39成纤维细胞中测量对钙诱导的磷酸肌醇形成的抑制作用。
将细胞接种于24孔板并生长至融合。然后，将培养物用[3H]肌醇(74Mbq/ml)在无血清的培养基中标记24小时。标记后，将细胞用改良的Hepes缓冲盐溶液(mHBS：130mM NaCl，5.4mM KCl，0.5mM CaCl2，0.9mMMgSO4，10mM葡萄糖，20mM HEPES，pH7.4)洗涤一次并在37℃下、在20mM LiCl的存在下用mHBS进行培养，以阻断肌醇单磷酸酶的活性。在用5.5mM钙刺激PcaR之前3分钟加入试验化合物，并继续培养20分钟。此后，将细胞用10mM冰冷的甲酸进行萃取，并用阴离子交换色谱法和液相闪烁计数法测定形成的磷酸肌醇。
细胞内游离钙试验：
另一种测定对PcaR拮抗作用的方法包括测量对由细胞外钙刺激的细胞内钙瞬时变化的抑制作用。
将用人PcaR稳定转染的CCL39成纤维细胞以40’000细胞/孔接种至96孔Viewplates并培养24小时。然后，除去培养基，代之以新鲜的培养基，该新鲜培养基含有2μM Fluo-3 AM(Molecular Probes，Leiden，荷兰)。在常规实验中，将细胞在37℃，5％CO2下培养1小时。此后，将板用mHBS洗涤两次，然后向孔中重新加入100μl包含试验化合物的mHBS。在室温下继续培养15分钟。为记录细胞内游离钙的变化，将板转移至荧光成像板读数器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)上。记录由5次测量值(每次0.4秒)组成的基线(激发激光488nm)。然后，将细胞用钙(2.5mM终浓度)刺激，记录在3分钟内的荧光变化。
当在上述试验中进行测量时，本发明试剂的IC50值通常为约50μM至约10nM或更低。
现在已经确认，用甲状旁腺激素(PTH)和其类似物和片段对患者进行控制治疗可对骨形成产生显著的合成代谢功效。因此，能够促进PTH释放的化合物，如本发明的试剂，可用于预防或治疗与钙的消耗或再吸收增加有关的骨疾病，或者那些刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病。
因此，本发明的另一个方面包括一种用于预防或治疗与钙的消耗或再吸收增加有关的骨疾病或者那些希望刺激骨形成和骨中钙固定的的骨疾病的方法，其中，将有效量的本发明的试剂给药于需要这种治疗的患者。
另一方面，本发明包括一种用于预防或治疗与钙的消耗或再吸收增加有关的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病的药物组合物，其包含本发明的试剂，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
因此，本发明的试剂显示可用于预防或治疗所有与钙的消耗或再吸收增加有关的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病，如各种起因的骨质疏松症(例如少年型、绝经期、绝经后、创伤后、由年老引起的或由于皮质类固醇治疗或不运动引起的)、骨折、骨病，包括与骨骼去矿化作用有关的急性期和慢性期、骨质软化症、牙周骨损失或由于关节炎或骨关节炎造成的骨损失，或用于治疗甲状旁腺机能减退。
其它可预防或治疗的疾病和病症包括，例如，癫痫发作、中风、头外伤、脊髓损伤、低氧引起的神经细胞损伤(如心搏停止或新生儿窘迫)、癫痫症、神经变性性疾病(如早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病)、痴呆、肌紧张、抑郁症、焦虑、恐慌性疾病、强迫症、外伤后紧张性疾病、精神分裂症、精神安定剂诱发的恶性综合征、充血性心力衰竭；高血压；肠动力疾病(如腹泻)、结肠痉挛和皮肤病性疾病，如组织愈合，例如烧伤、溃疡和创伤。
本发明的试剂特别适用于预防或治疗各种起因的骨质疏松症。
对于所有上述应用来说，指示的日剂量为约0.03至约300mg，优选0.03至30，更优选0.1至10mg本发明化合物。本发明的试剂可一天给药两次或一周给药两次。
本发明的试剂可以游离形式或可药用盐的形式给药。该盐可按照常规方式制备，并显示出与游离化合物大致相当的活性。本发明还提供了一种药物组合物，其包含游离碱形式或可药用盐形式的本发明试剂，以及可药用的稀释剂或载体。该组合物可以常规方式配制。本发明的试剂可以任一种常规途径给药，例如非肠道给药，如以注射溶液或混悬液的形式给药；肠内给药，如口服给药，例如以片剂或胶囊的形式给药；或者以透皮形式、经鼻给药形式或栓剂的形式给药。
因而，本发明进一步提供了：
a)用作药物的本发明的试剂或其可药用盐；
b)在需要进行治疗的患者中预防或治疗上述疾病的方法，该方法包括向所述患者施用有效量的本发明的试剂或其可药用盐；
c)用于制备例如在上述方法b)中使用的药物组合物的本发明的试剂或其可药用盐。
根据本发明的另一个实施方案，本发明的试剂可用做其它治疗方法的助剂或辅剂，如采用骨吸收抑制剂的疗法，例如在骨质疏松症的治疗中、特别是采用钙、降钙素或其类似物或衍生物(如鲑鱼、鳗鱼或人降钙素)、甾体激素如雌激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕酮联用、SERM(选择性雌激素受体调节剂)，如雷洛昔芬、lasofoxifene、TSE-424、FC1271、替勃龙
Figure A200810169603D01761
维生素D或其类似物或PTH、PTH片断或PTH衍生物，如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS893的治疗中。
当本发明的试剂作为辅剂与骨吸收抑制疗法联合给药时，共同给药的抑制剂的剂量当然取决于所采用抑制剂药物的类型，例如，其是否为甾体化合物或降钙素，并且还取决于所治疗的疾病、是治愈性的治疗还是预防性的治疗，以及给药方案等。

Claims (10)

1.式I的化合物
Figure A200810169603C00021
其中，Y为O或S；
R1表示1-3个取代基，其独立地选自OH、SH、卤素、NO2、取代或未取代的(低级烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级链烯氧基、低级链炔基、低级链炔氧基、低级烷酰基、环烷基、低级烷基砜、低级烷基亚砜或氨基)；
R2表示1-3个取代基，选自卤素、取代或未取代的(低级烷基、低级链烯基、环烷基或低级烷氧基)；
R3为
a)被1-3个取代基取代或未取代的低级烷基，所述取代基选自环烷基、低级亚烷基、低级烷基、Br、F、CF3、CN、COOH、低级烷基-羧酸酯、OH、低级烷氧基或-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基，其中，x为0或1，y为0、1或2且z为0、1或2；或
b)苄基，其
a.被单或二-(优选单-)取代，所述取代基为-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基或-Ox-(CR，R’)y-COO-R，其中，x、y和z如前所定义且R或R’为H或低级烷基，
b.被1或2个取代基取代，所述取代基选自吗啉代-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、N-低级烷基取代或未取代的芳基氨基-低级烷氧基，
c.在2-位上被低级烷氧基-、羟基-低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷氧基取代，
d.在其-CH2-基团上取代；或
c)取代或未取代的(芳基-C2-C8-烷基、芳基-C2-C8-链烯基、杂芳基甲基或4-杂芳基苄基)；或
当R1为2个取代基时，其中之一为OH，优选在6-位，另一个为取代或未取代的(低级烷基、环烷基-低级-烷基或低级链烯基)，优选在5-位，R3为H或取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、芳基环烷基、环烷基-低级烷基、环烯基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基、或羰基低级烷基)；或
当R1为2-丙炔氧基且R2为异丙基时，R3还可以是被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基，如CF3；或
当R1为2-丙炔氧基且R2为异丙基时，R3还可以是被OH以及第二个取代基和选择性的第三个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或
当R1为2-丙炔氧基且R2为环丙基时，R3还可以是取代或未取代的低级烷基或苄基(优选R3还可以是被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基))；或
当Y为S且R1如前所定义但不为甲氧基时，R3还可以是取代或未取代的苄基；或者
化合物，选自4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，4-二氨基-苄基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2，6-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；1-(3，5-二叔丁基-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、或1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；
或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐；和
条件是，当Y为O且R3为低级烷基或环烷基时，R3不为异丙基或环戊基；
或
条件是，式I的化合物不为4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-3-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-2-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-1.H.-喹唑啉-2-酮或1-[2-(1.H.-吲哚-2-基)-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-苯乙基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、甲磺酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基酯、或乙酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基]-1-苯基-乙基酯、5-烯丙基-6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-环丙基甲基-4-(邻甲苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-乙基-4-(邻甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻氟苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(间氯苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻氯苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮。
2.根据权利要求1式I’的化合物
Figure A200810169603C00041
其中，Y为O或S；
R1和R2如权利要求1所定义；
R3’为
a)被1-3个取代基取代的低级烷基，所述取代基独立地选自-S-低级烷基、低级亚烷基、环烷基、Br、F或CF3；或
b)苄基，其
a.被-Ox-(CH2)y-SOz-低级烷基单或二-(优选单-)取代，其中，x为0或1，y为0、1或2且z为0、1或2，
b.被1或2个取代基取代，所述取代基选自吗啉代-低级烷氧基、芳基-低级烷氧基、N-低级烷基取代或未取代的芳基氨基-低级烷氧基，
c.在2-位上被低级烷氧基-、羟基-低级烷氧基-或低级烷氧基-低级烷氧基取代，或
c)取代或未取代的(芳基乙烯基、芳基乙基、杂芳基甲基或4-杂芳基苄基)；或
当R1为2个取代基时，其中之一为OH，优选在6-位，另一个为取代或未取代的(低级烷基或低级链烯基)，优选在5-位，R3为H或取代或未取代的(低级烷基、芳基、芳基-低级烷基、芳基环烷基、环烷基-低级烷基、环烯基-低级烷基、杂芳基-低级烷基、杂芳基、或羰基低级烷基)；或
当R1为2-丙炔基且R2为异丙基时，R3还可以是被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代低级烷基，如CF3；-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或
当R1为2-丙炔基且R2为异丙基时，R3还可以是被OH以及第二个取代基和选择性的第三个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基)；或
当R1为2-丙炔基且R2为环丙基时，R3还可以是取代或未取代的苄基(优选R3还可以是被1-3个取代基取代的苄基，所述取代基选自低级烷基、低级烷氧基、卤素、-O-CH(H或低级烷基)-COO(H或低级烷基))；或
当X为S且R1如前所定义但不为甲氧基时，R3还可以是取代或未取代的苄基；或者
化合物，选自4-(4-异丙基-苯基)-1-(3，4-二氨基-苄基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2，6-二氯-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、1-苄基-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；1-(3-二叔丁基-4-羟基-苄基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、或1-[3-(2-羟基-乙氧基)-苄基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-硫酮；
或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐；和
条件是，当X为O且R3为低级烷基或环烷基时，R3不为异丙基或环戊基；或
条件是，式I’的化合物不为4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-3-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-吡啶-2-基甲基-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-(5-硝基-呋喃-2-基甲基)-1.H.-喹唑啉-2-酮或1-[2-(1.H.-吲哚-2-基)-乙基]-4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1.H.-喹唑啉-2-酮、4-(4-异丙基-苯基)-6-甲氧基-1-苯乙基-1H-喹唑啉-2-酮、1-(2羟基-2-苯基-乙基)-4-(4-异丙基-苯基)-6-丙-2-炔氧基-1H-喹唑啉-2-酮、甲磺酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基甲基]-苯基酯、或乙酸2-[4-(4-异丙基-苯基)-2-氧代-6-丙-2-炔氧基-2H-喹唑啉-1-基]-1-苯基-乙基酯、5-烯丙基-6-羟基-1-异丙基-4-(4-异丙基-苯基)-1.H.-喹唑啉-2-酮、1-环丙基甲基-4-(邻甲苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮、1-乙基-4-(邻甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻甲苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻氟苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(间氯苯基)-6-氯-2(1H)-喹唑啉酮、1-环丙基甲基-4-(邻氯苯基)-6-硝基-2(1H)-喹唑啉酮。
3.式II的化合物
Figure A200810169603C00071
其中，R1、R2和R3如权利要求1所定义；或
化合物，选自{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-苄基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮或{2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮；
或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐；
条件是，式II的化合物不为{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮。
4.根据权利要求3的式II’的化合物
Figure A200810169603C00072
其中，R1和R2如权利要求1所定义且R3’如权利要求2所定义；或选自如下的化合物：{2-[2-(2-羟基-乙氧基)-苄基氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮或{2-[(2，3-二甲氧基-喹喔啉-6-基甲基)-氨基]-5-丙-2-炔氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮；
或者其可药用和可裂解的酯，或其酸加成盐；
条件是，式II’的化合物不为{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-4，5-二甲氧基-苯基}-(4-异丙基-苯基)-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮、(4-异丙基-苯基)-{5-甲氧基-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-苯基}-甲酮。
5.用作药物的权利要求1、2、3或4的化合物。
6.权利要求1、2、3或4的化合物在制备用于预防或治疗下述疾病的药物中的用途，所述疾病为：
与钙的消耗或再吸收增加有关的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病；或
癫痫发作、中风、头外伤、脊髓损伤、低氧引起的神经细胞损伤、癫痫、神经变性性疾病、早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病、痴呆、肌紧张、抑郁症、焦虑、恐慌性疾病、强迫症、外伤后紧张性疾病、精神分裂症、精神安定剂诱发的恶性综合征、充血性心力衰竭；高血压；肠动力疾病、腹泻、痉挛性结肠疾病、皮肤病、烧伤、溃疡、创伤；骨质疏松症、幼年型骨质疏松症、绝经期骨质疏松、绝经后骨质疏松、创伤后骨质疏松、骨折、骨病、骨质软化症、牙周骨损失或关节炎或骨关节炎引起的骨损失，或
甲状旁腺功能减退。
7.一种预防或治疗下述疾病的方法，所述疾病为：
与钙的消耗或再吸收增加有关的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病；或
癫痫发作、中风、头外伤、脊髓损伤、低氧引起的神经细胞损伤、癫痫、神经变性疾病、早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病、痴呆、肌紧张、抑郁症、焦虑、恐慌性疾病、强迫症、外伤后紧张性疾病、精神分裂症、精神安定剂诱发的恶性综合征、充血性心力衰竭；高血压；肠动力疾病、腹泻、痉挛性结肠疾病、皮肤病、烧伤、溃疡、创伤；骨质疏松症、幼年型骨质疏松症、绝经期骨质疏松、绝经后骨质疏松、创伤后骨质疏松、骨折、骨病、骨质软化症、牙周骨损失或关节炎或骨关节炎引起的骨损失，或
甲状旁腺功能减退；
其中，将有效量的权利要求1、2、3或4的化合物给药于需要这种治疗的患者。
8.一种用于预防或治疗下述疾病的药物组合物，所述疾病为：
与钙的消耗或再吸收增加有关的骨疾病或者那些刺激骨形成和骨中钙固定是有利的骨疾病；或
癫痫发作、中风、头外伤、脊髓损伤、低氧引起的神经细胞损伤、癫痫、神经变性疾病、早老性痴呆、杭廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病、痴呆、肌紧张、抑郁症、焦虑、恐慌性疾病、强迫症、外伤后紧张性疾病、精神分裂症、精神安定剂诱发的恶性综合征、充血性心力衰竭；高血压；肠动力疾病、腹泻、痉挛性结肠疾病、皮肤病、烧伤、溃疡、创伤；骨质疏松症、幼年型骨质疏松症、绝经期骨质疏松、绝经后骨质疏松、创伤后骨质疏松、骨折、骨病、骨质软化症、牙周骨损失或关节炎或骨关节炎引起的骨损失，或
甲状旁腺功能减退；
该组合物包含权利要求1、2、3或4的化合物，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
9.权利要求1的化合物的制备方法
Figure A200810169603C00101
其中，各符号如权利要求1所定义，包括
a)环化式II的化合物
Figure A200810169603C00102
采用缩合剂如氯磺酰基异氰酸酯(ClSO2NCO)或氰酸钠或硫氰酸钠；或
b)对于其中R3为取代或未取代的芳基-低级烷基的式I的本发明试剂，用相应的取代或未取代的烷基卤化物将式XX的化合物在1-位上烷基化
Figure A200810169603C00103
并且，如果需要的话，将R1、R2或R3残基转化成另一种R1、R2或R3残基，得到另一种式I的化合物。
10.式II化合物的制备方法
Figure A200810169603C00111
其中，R1、R2和R3如权利要求1所定义，
包括使式X的相应的氨基二苯酮化合物烷基化
Figure A200810169603C00112
其中，R1和R2如权利要求1所定义，然后，如果需要的话，将R1、R2或R3残基转化成另一种R1、R2或R3残基，得到另一种式II的化合物。
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