CN101578280A - 苯并喹唑啉衍生物 - Google Patents

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CN101578280A CNA2008800018506A CN200880001850A CN101578280A CN 101578280 A CN101578280 A CN 101578280A CN A2008800018506 A CNA2008800018506 A CN A2008800018506A CN 200880001850 A CN200880001850 A CN 200880001850A CN 101578280 A CN101578280 A CN 101578280A
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Abstract

式(I)化合物或其可药用盐：其中－R表示具有两个稠合环的基团－A－B，其中A是任选被取代的杂芳基或芳基，并且B是饱和或不饱和的4、5、6或7元环，其任选含有一个或多个选自O、N和S的杂原子；R上的任选取代基是一个或多个独立选自以下的基团：氧代、氰基、卤素或进一步任选地被取代的C1－C6烷基、C2－C6链烯基、C1－C6烷氧基、氨基；进一步任选的取代基选自氰基、卤素、C1－C6烷基、C1－C6链烯基、C1－C6烷氧基、氨基；用于促进甲状旁腺激素释放；用于预防或治疗骨病症，所述骨病症与钙耗竭或重吸收增加相关或在所述骨病症中刺激骨形成和骨内钙固定是有利的。

Description

苯并喹唑啉衍生物
本发明涉及双环化合物，特别涉及2-苯并喹唑啉衍生物及其药学应用。相应地，本发明提供了式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A20088000185000051
其中-R表示具有两个稠合环的基团-A-B，
其中A是任选被取代的杂芳基或芳基，并且
B是饱和或不饱和的4、5、6或7元环，其任选含有一个或多个选自O、N和S的杂原子；
R上的任选取代基是一个或多个独立选自以下的基团：氧代、氰基、卤素或进一步任选地被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基和氨基；
进一步任选的取代基选自氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧基和氨基。
独立地、共同地或在任何组合或亚组合中优选下列含义：
(i)A是苯基
(ii)A是苯基并且B稠合于苯基的3位和4位；
(iii)B是5元环；
(iv)B是6元环；
(v)B是饱和的(高度优选)；
(vi)B是不饱和的；
(vii)B含有一个杂原子；
(viii)B含有两个杂原子；
(ix)B含有氧；
(x)B含有两个氧，每个氧均直接键合于杂芳环或芳环；或
(xi)B是饱和的并不含有杂原子；或
(xii)B是饱和的并含有一个杂原子。
为避免疑问，上述及以下所列术语应理解为在本说明书和权利要求中具有以下含义：
当涉及有机基团或化合物时术语“低级”意指可以是支链或非支链的具有最多7个(包括7个)碳原子的化合物或基团。
低级烷基可以是支链的、非支链的或环状的，并含有1至7个碳原子，优选1至4个碳原子。低级烷基表示例如：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基或2，2-二甲基丙基。
低级烷氧基可以是支链的或非支链的并含有1至7个碳原子、优选1至6个碳原子。低级烷氧基表示例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基或叔丁氧基。低级烷氧基包括环烷氧基和环烷基-低级烷氧基。
低级烯、链烯基或链烯基氧基是支链的或非支链的并含有2至7个碳原子、优选1至4个碳原子并含有至少一个碳碳双键。低级烯、低级链烯基或低级链烯基氧基表示例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、异丙烯基或异丁烯基及其氧基等同物。
低级炔或炔基是支链的或非支链的并含有2至7个碳原子、优选1至4个碳原子并含有至少一个碳碳三键。低级炔或低级炔基或低级炔基氧基表示例如乙炔基或丙炔基。
在本申请中，包含氧的取代基例如烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、羰基等包括其含硫类似物，如烷硫基、烷基-硫基烷基(alkyl-thioalkyl)、链烯基硫基、链烯基-硫基烷基(alkenyl-thioalkyl)、炔基硫基、硫代羰基、砜、亚砜等。
卤素表示氯、氟、溴或碘。
芳基表示碳环芳基或联芳基。
碳环芳基是含有6至18个环原子的芳族环状烃。其可以是单环、双环或三环，例如萘基、苯基，或被一个、两个或三个取代基单、二或三取代的苯基。
杂环芳基或杂芳基是含有5至18个环原子的芳族单环或双环烃，其中一个或多个环原子是选自O、N或S的杂原子。优选有一个或两个杂原子。杂环芳基表示例如：吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基。杂环芳基还包括这些被取代的基团。
饱和或不饱和的4、5、6或7元环是环烷基或杂环烷基(经由式I中环A的两个相邻原子键合，这两个原子是环A和B共有的)。
环烷基表示含有3至7个环原子的环状烃，优选3至6个环原子。环烷基表示例如：环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基可任选被取代。
杂环烷基表示饱和或不饱和的单、二或三环烃，其含有一个或多个、优选一个至三个选自O、N或S的杂原子。优选地，其含有3至7个环原子。术语杂环烷基还意指包括桥杂环烷基，如3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基。
在环B中“饱和”意思是至少未参与A和B间稠合键(即环A和环B共有的环原子间的键，其可以是不饱和键或饱和键)的原子由单键彼此键合。
优选地，-A-B(即R)是如上述或下述的二稠环基团，不包括未取代的苯并噻唑基和未取代的苯并[b]噻吩-2-基，但可包括取代的苯并噻唑基或取代的苯并[b]噻吩-2-基、尤其C1-C7烷氧基-苯并噻唑基，如6-甲氧基-苯并噻唑-2-基。
更优选地，-A-B选自二氢苯并二噁烯基、苯并间二氧杂环戊烯基和二氢苯并呋喃基，或选自苯并二噁烯基、茚满基、未取代的或C1-C7烷基取代的2H-苯并[1，4]噁嗪基、未取代的或最多被C1-C7烷基取代4次的5，6，7，8-四氢萘基和C1-C7烷氧基取代的苯并噻唑基，更优选自2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基、2，3-二氢-苯并呋喃-5-基和2，3-二氢-苯并呋喃-6-基，或选自苯并[1，4]二噁烯-6-基、苯并呋喃-5-基、茚满-5-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基、4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基、5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基和6-甲氧基-苯并噻唑-2-基。
优选地，“稠合的”意思是环系共享两个环原子和(饱和的或不饱和的)键。
可药用盐包括与常规酸的酸加成盐，例如无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸，或有机酸，例如脂肪族或芳族羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、丙酮酸、双羟萘酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸或环己氨磺酸；还包括氨基酸，如精氨酸和赖氨酸。对具有酸性基团(例如游离羧基)的本发明化合物而言，可药用盐还表示金属盐或铵盐，如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及与氨或适当的有机胺形成的铵盐。
包含游离羟基的本发明物质还可以以可药用的、生理学可裂解的酯的形式存在，并且其包括在本发明的范围内。这些可药用酯类优选是前药酯衍生物，其在生理条件下经溶剂解或裂解可转化为本发明相应的包含游离羟基的物质。合适的可药用前药酯类是衍生自羧酸、碳酸单酯或氨基甲酸的酯，有利地，酯衍生自任选被取代的低级链烷酸或芳基羧酸。
优选的式(I)化合物是：
(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮；
(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮。
本发明还涉及选自以下的式I化合物，其名称为：
苯并[1，4]二噁烯-6-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮；
茚满-5-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮；
(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮；
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-甲酮；
苯并呋喃-5-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮；
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-甲酮；以及
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮；
或其各自的可药用盐。
根据本发明的第二方面，提供了包含式(I)化合物和可药用赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
根据本发明的第三方面，提供了用于促进甲状旁腺激素释放的式(I)化合物。
现在已充分确定了采用甲状旁腺激素(PTH)及其类似物和片段对患者的受控治疗能够在骨形成中产生显著的合成作用。因此促进PTH释放的化合物，如本发明化合物，可以用于预防或治疗骨病症，所述骨病症与钙耗竭或重吸收增加相关或在所述骨病症中刺激骨形成和骨内钙固定是有利的。
因此在第四方面，本发明包括预防或治疗骨病症的方法，所述骨病症与钙耗竭或重吸收增加相关或所述骨疾病中刺激骨形成和骨内钙固定是有利的，在所述方法中对需要这种治疗的患者施用有效量的如以上定义的式(I)化合物或其可药用和可裂解的酯或其酸加成盐。
在第五方面，本发明提供了用于制备游离或盐形式的式(I)化合物的方法，包括氧化式IIa化合物的步骤：
Figure A20088000185000101
可以使用任何标准的氧化方法，例如在适宜反应条件下的琼斯试剂。
如图所示，通过将式II化合物与适宜的有机金属试剂例如格氏试剂在无水条件下反应常规地制备式IIa化合物：
Figure A20088000185000102
式II化合物可以通过任何合适的路线制备，例如如下路线：
Figure A20088000185000111
式IV的苯胺可以通过任何常规路线制备，例如描述于WO2002102782的如下路线：
Figure A20088000185000112
其它起始原料商购可得、能够用本领域已知的方法合成和/或能通过实施例描述的方法或类似方法制备。
游离形式的式(I)化合物可以用常规方式转化为盐形式，反之亦然。
本发明化合物能够用常规方式从反应混合物中回收并纯化。异构体如对映异构体可以用常规方式获得，例如通过分步结晶或从相应的不对称取代的原料例如旋光活性起始原料进行不对称合成来获得。
在第六方面，本发明包括式(I)化合物在制备用于预防或治疗骨病症的药物中的应用，所述骨病症与钙耗竭或重吸收增加相关或其中刺激骨形成和骨内钙固定是有利的。
在第七方面，本发明提供了用于同时、分别或依次治疗的包含治疗有效量的如上所述化合物和第二种药物物质的组合，所述第二药物物质选自：钙、降钙素或其类似物或衍生物、甾类激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕激素组合、SERM(选择性雌激素受体调节剂)、维生素D或其类似物或PTH、PTH片段或PTH衍生物。
本发明的物质可以通过如下描述的方法制备，其为非限制性的实施例：
分析型HPLC条件如下：
仪器与设置：Agilent 110系统，具有G1311A四元泵(0.8ml死体积)，G1313A自动进样器(1μl注射体积)，G1316A柱温箱(35℃)，G1315A二极管阵列检测器(通过210nm-250nm波长的UV吸收检测)，具有APC电离的G1946A质谱仪。
色谱柱：Waters Symmetry C8，50x2.1mm，3.5μm平均粒径。流速1.0ml/分钟。
线性梯度：2.0分钟内由含5％B的A至含95％B的A。
A：含5％乙腈和0.1％TFA的水；
B：含0.1％TFA的乙腈。
实施例1：(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure A20088000185000131
将126μl(0.33mmol)2.6M琼斯试剂逐滴加入到130mg(0.28mmol)(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲醇的5ml丙酮溶液中。使混合物避光并在室温下搅拌15分钟后完成反应。经真空(i.V.)浓缩后，残余物在乙酸乙酯和水/碳酸氢钠溶液间进行分配。有机相经无水硫酸镁干燥并蒸发溶剂，得到黄色油状物，经色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化。产物以浅黄色固体形式获得。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.17(d，1H)，7.83(d，2H)，7.73(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.42(d，2H)，6.93(d，1H)，4.79(d，2H)，4.31-4.35(m，2H)，4.26-4.30(m，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.32(d，6H)。
MS：465(M+1)+
原料的制备：
Figure A20088000185000132
A)4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯
将7ml水和1.4g(6.8mmol)乙醛酸乙酯(50％甲苯中)加入2g(6.8mmol)(2-氨基-5-炔丙基氧基-苯基)-(4-异丙基-苯基)-甲酮和1.6g乙酸铵的混合物中。在空气存在下剧烈搅拌3天，用水和CH2Cl2萃取反应混合物。有机层经MgSO4干燥并蒸发。经快速色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：8.30(d，1H)，7.83(d，2H)，7.67(dd，1H)，7.65(s，1H)，7.43(d，2H)，4.79(d，2H)，4.60(q，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.61(t，1H)，1.50(t，3H)，1.34(d，6H)
MS：375(M+1)+
B)[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基-]甲醇
用水/冰浴冷却1.0g(2.67mmol)4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯的20ml THF溶液并用1.6ml 1M氢化铝锂溶液对其进行处理。在加成完成后，将反应混合物倾入饱和氯化铵/乙酸乙酯溶液中以终止反应。萃取并真空浓缩得到黄色油状的产物。该粗品直接应用于下列氧化步骤中。
C)4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲醛
在室温下，用1.1当量的Dess-Martin试剂氧化3.9g(11.7mmol)步骤A所制备的醇的40ml二氯甲烷溶液。搅拌3小时后将混合物过滤。在乙酸乙酯、水和硫代硫酸钠溶液间分配，在浓缩有机相后得到粗制的醛。通过从乙酸乙酯/己烷混合液中重结晶来纯化，得到黄褐色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.29(s，1H)，8.25(d，1H)，7.82(d，2H)，7.67-7.72(m，2H)，7.45(d，2H)，4.80(d，2H)，3.04(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.33(d，6H)
D)(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲醇
用43mg(2.0mmol)6-溴-1，4-苯并二噁烷的2ml THF溶液处理48mg(2.0mmol)镁屑的2ml THF混悬液。将反应混合物在60℃再搅拌20分钟，冷却至室温，然后将其加入至495mg(1.5mmol)4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲醛的冷溶液(5℃)(在6ml THF中)中。加成完成后在室温下继续搅拌一小时。将该混合物倾入20ml饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取。粗品经硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，得到浅黄色固体状的醇。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.02(d，1H)，7.73(d，2H)，7.56-7.61(m，2H)，7.41(d，2H)，7.06-7.11(m，2H)，6.81(d，1H)，5.94(d，1H)，5.15(d，1H)，4.73(d，2H)，4.21(s，4H)，3.03(七重峰，1H)，2.58(t，1H)，1.33(d，6H)。MS：467(M+1)+
下列实施例的化合物用适宜的原料经类似方式制备：
实施例2：苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure A20088000185000151
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.17(d，1H)，7.83(d，2H)，7.76(dd，1H)，7.65-7.69(m，3H)，7.42(d，2H)，6.87(d，1H)，6.06(s，2H)，4.79(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.32(d，6H)。MS：451(M+1)+
实施例3：(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure A20088000185000161
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.17(d，1H)，8.05(s，1H)，7.99(d，1H)，7.83(d，2H)，7.63-7.69(m，2H)，7.42(d，2H)，6.81(d，1H)，4.79(d，2H)，4.67(t，2H)，3.26(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.62(br t，1H)，1.32(d，6H)。MS：449(M+1)+
实施例4：苯并[1，4]二噁烯-6-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.15-8.19(m，1H)，7.82(td，2H)，7.64-7.73(m，3H)，7.49(d，1H)，7.43(d，2H)，6.68(d，1H)，5.90(m，2H)，4.79(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.33(d，6H)。
MS：463(M+1)+
格氏反应中使用的6-溴-苯并[1，4]二噁烯依照文献的方法(C.Kashima，A.Tomolake，J.Org.Chem.1987，52，5616)制备。
实施例5：茚满-5-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure A20088000185000171
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.18(d，1H)，7.98(s，1H)，7.92(d，1H)，7.83(d，2H)，7.64-7.70(m，2H)，7.42(d，2H)，7.31(d，1H)，4.79(d，2H)，2.92-3.07(m，5H)，2.62(t，1H)，2.12(五重峰，2H)，1.32(d，6H)。MS：447(M+1)+
实施例6：(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure A20088000185000172
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.17(d，1H)，7.83(d，2H)，7.68(td，2H)，7.65(d，1H)，7.55(d，1H)，7.42(d，2H)，7.29(d，1H)，4.79(d，2H)，4.63(t，2H)，3.28(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.62(t，1H)，1.32(d，6H)。MS：449(M+1)+
实施例7：[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-甲酮
Figure A20088000185000181
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.16(d，1H)，7.83(d，2H)，7.73(dd，1H)，7.61-7.67(m，2H)，7.58(d，1H)，7.41(d，2H)，6.63(d，1H)，4.78(d，2H)，4.24(br t，2H)，3.42(br t，2H)，3.01(m，4H)，2.61(t，1H)，1.32(d，6H)。MS：478(M+1)+
实施例8：苯并呋喃-5-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮
Figure A20088000185000182
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.44(s，1H)，8.18(t，2H)，7.85(d，2H)，7.65-7.72(m，3H)，7.58(d，1H)，7.42(d，2H)，6.84(br s，1H)，4.80(d，2H)，4.24(br t，2H)，3.02(m，1H)，2.62(t，1H)，1.32(d，6H)。MS：447(M+1)+
实施例9：[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲酮
Figure A20088000185000191
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.16-8.21(m，2H)，7.81-7.87(m，3H)，7.64-7.70(m，2H)，7.37-7.44(m，3H)，4.80(d，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.61(t，1H)，1.71(s，4H)，1.32(d，6H)，1.30(s.6H)，1.29(s，6H)，MS：517(M+1)+
实施例10：[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-甲酮
Figure A20088000185000192
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.17(d，1H)，7.83(d，2H)，7.61-7.69(m，2H)，7.58-7.61(m，1H)，7.41(d，2H)，7.35-7.41(m，1H)，6.77(d，1H)，4.79(d，2H)，4.37(t，2H)，3.28(t，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.94(s，3H)，2.61(br t，1H)，1.32(d，6H)。MS：478(M+1)+
实施例11：[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮
Figure A20088000185000201
在氩气氛下，将400mg(1.64mmol)2-溴-6-甲氧基-苯并噻唑的2ml10％二噁烷/THF溶液冷却至-75℃，并用1.6ml(1.76mmol)s-BuLi LiCl复合物(1.1M在THF中；Chemetall，Frankfurt)溶液处理。在低温下搅拌所得混合物几分钟后，在-75℃逐滴加入350mg(1.06mmol)4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲醛(参见实施例1C)的5ml THF溶液。在相同温度下继续搅拌5小时。在水和乙酸乙酯间进行分配，随后经色谱纯化(己烷/乙酸乙酯)直接得到酮产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.30(d，1H)，8.17(d，1H)，7.90(d，2H)，7.68-7.74(m，2H)，7.47(d，2H)，7.42(d，1H)，7.18(dd，1H)，4.81(d，2H)，3.93(s，3H)，3.05(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.35(d，6H)。MS：494(M+1)+
原料2-溴-6-甲氧基-苯并噻唑通过使用商购可得的2-氨基-6-甲氧基-苯并噻唑依照文献方法(N.Suzuki等人，Chemistry Express 1992，7，717)经PEG-辅助的Sandmeyer反应来制备。
实施例12：3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基]-芴-9-酮A.2-溴-芴-9-酮的合成
Figure A20088000185000202
用1.5ml(1.2mmol)四丁基氢氧化铵(0.8M甲醇溶液)处理15.0g(61.2mmol)2-溴-芴的65ml嘧啶溶液。向混合液通气泡60小时。将形成的黄色固体溶于乙酸乙酯并用水萃取。从乙醇中重结晶得到纯的标题产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.76(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.49-7.52(m，2H)，7.39(br d，1H)，7.30-7.35(m，1H)。
B.2-溴-9-三甲基硅氧基-9H-芴-9-甲腈
将步骤A所得酮(2.59g；10.0mmol)溶解于15ml乙腈中并用催化量(185mg；2.0mmol)的氟化铯处理。在氩气氛下逐滴加入2.0ml三甲基硅烷基氰(15.0mmol)的5ml乙腈溶液。形成了黄色溶液并慢慢变成褐色。薄层色谱显示加成完成后，将该混合物在水和乙酸乙酯间进行分配，用盐水洗涤并真空浓缩。所得褐色固体未经进一步纯化地使用。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.85(s，1H)，7.72(d，1H)，7.61(t，2H)，7.45-7.53(m，2H)，7.41(t，1H)，-0.14(s，9H)。
C.3-{羟基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲基}-9-三甲基硅氧基-9H-芴-9-甲腈
Figure A20088000185000212
将步骤B制备的溴化物(358mg；1.00mmol)溶解于3ml THF中，冷却至-15℃并用0.91ml(1.00mmol)异丙基氯化镁溶液(Chemetall；1.1MTHF溶液)处理。继续搅拌过夜同时升温至室温。重新冷却至-80℃，立即加入317mg(1.00mmol)4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-甲醛(步骤1C)的3ml THF溶液。加成完成后几分钟内形成所需的仲醇。将混合物倾入饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并真空浓缩。经快速色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到粘性的黄色固体状产物。
D.3-{羟基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲基-}-芴-9-酮
Figure A20088000185000221
将上述步骤C的产物(115mg；0.189mmol)溶解于5ml THF中并用吸附于硅胶上(1.5mmol/g)的250mg(0.38mmol)四丁基氟化铵处理。搅拌2小时后反应完成。过滤混合物，滤液溶于水/乙酸乙酯混合液。分离有机层，用盐水洗涤并真空浓缩。经快速色谱(己烷/乙酸乙酯)得到黄色固体状的产物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.04(d，1H)，7.89(s，1H)，7.81(d，1H)，7.72(dd，2H)，7.62(s，1H)，7.59(d，2H)，7.48(d，2H)，7.45(d，1H)，7.41(d，2H)，7.22-7.28(m，1H被CHCl3信号交盖)，6.04(d，1H)，5.39(d，1H)，4.74(br s，2H)，3.02(七重峰，1H)，2.56-2.59(m，1H)，1.33(d，6H)。MS：511(M+1)+
E.3-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-羰基-芴-9-酮
如实施例1所描述，用琼斯试剂氧化在步骤D中制备的醇，得到实施例12的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.44(dd，1H)，8.42(s，1H)，8.20(d，1H)，7.85(d，2H)，7.61-7.75(m，4H)，7.65(d，1H)，7.56(t，1H)，7.43(d，2H)，7.39(t，1H)，4.81(d，2H)，3.03(七重峰，1H)，2.63(t，1H)，1.32(d，6H)。MS：509(M+1)+
实施例12：由细胞外钙刺激的细胞内钙瞬变的抑制
在如下详细描述的试验系统中，得到下列范围的IC50值：
 实施例化合物   IC50(nm)(化合物落入的范围)
 2，3，6，7，8，12   0.2至小于0.5
 1，4，5   0.5至小于1
 9，10   1至小于5
 11   5至10
以游离或可药用酸加成盐形式的如上定义的本发明的物质、例如具有式(I)的那些、特别是所列举的那些显示了药理学活性，并可用作药物(例如用于治疗中)来治疗下文所述的疾病和病症。
细胞内游离钙的检测：
确定PcaR上的拮抗作用的方法在于测定由细胞外钙刺激的细胞内钙瞬变的抑制。
将人PcaR稳定转染的CCL39成纤维细胞以40’000细胞/孔接种于96-孔Viewplate内并孵育24小时。然后除去培养基并用含有2μM Fluo-3AM(Molecular Probes，莱顿，荷兰)的新鲜培养基替代。在常规实验中，细胞在37℃、5％ CO2下孵育1小时。然后，用mHBS清洗板两次并用含有受试化合物的100μl mHBS重新填充各孔。在室温下继续孵育15分钟。为记录细胞内游离钙的改变，将板转移至荧光成像读板仪(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)。记录由5次测量每次0.4秒(488nm激光激发)所得基线。然后用钙(最终2.5mM)刺激细胞，并经3分钟的时期记录荧光变化。
当在如上试验中测定时，本发明物质的IC50范围通常为约1000nM低至约1nM或更少、优选在0.2至10nM的范围。
现在已充分确定的是用甲状旁腺激素(PTH)及其类似物和片段对患者进行受控治疗能够在骨形成中产生显著的合成作用。因此促进PTH释放的化合物如本发明物质可以用于预防或治疗骨病症，所述骨病症与钙耗竭或重吸收增加相关，或在所述骨病症中刺激骨形成和骨内钙固定是有利的。
因此在另一方面本发明包括用于预防或治疗骨病症的方法，所述骨病症与钙耗竭或重吸收增加相关，或在所述骨病症中刺激骨形成和骨内钙固定是有利的，在所述方法中对需要这种治疗的患者施用有效量的本发明物质。
在另一方面本发明包括用于预防或治疗骨病症的药物组合物，所述骨病症与钙耗竭或重吸收增加相关，或在所述骨病症中刺激骨形成和骨内钙固定是有利的，所述药物组合物包含本发明物质与可药用赋形剂、稀释剂或载体。
因此，本发明物质用于预防或治疗所有骨病症，所述所有骨病症与钙耗竭或重吸收增加相关，或在所述所有骨病症中刺激骨形成和骨内钙固定是有利的，例如各种起源的骨质疏松症(例如青少年的、绝经的、绝经后的、创伤后的、由老年或由皮质类固醇治疗或不活动引起的)、骨折、骨病，包括与骨骼去矿质化、骨软化、牙周骨质丢失、或因关节炎或骨关节炎引起的骨丢失相关的急性和慢性状态，或用于治疗甲状旁腺功能减退。
其它可以预防和治疗的疾病和紊乱包括例如癫痫发作、中风、头部创伤、脊髓损伤、缺氧导致的神经细胞损伤如在心脏停搏或新生儿窘迫(neonatal distress)中、癫痫、神经变性疾病如阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病、痴呆、肌紧张、抑郁、焦虑、惊恐障碍、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、精神分裂症、抗精神病药恶性综合征、充血性心力衰竭；高血压；运动性肠紊乱如腹泻以及痉挛性结肠和皮肤病学紊乱，例如在组织愈合中，例如烧伤、溃疡和创伤。
本发明物质尤其用于预防和治疗各种起源的骨质疏松症。
对上述所有应用而言，指示的日剂量为约0.03至约300mg、优选0.03至30、更优选0.1至10mg的本发明化合物。本发明物质可以一天两次或最多一周两次施用。
本发明物质可以以游离形式或以可药用盐形式施用。所述盐可以经常规方式制备，并显示与游离化合物同级的活性。本发明还提供了包含游离形式或可药用盐形式的本发明物质与可药用稀释剂或载体的药物组合物。所述组合物可以经常规方式配制。本发明物质可以通过任何常规途径施用，例如经胃肠外，例如以可注射的溶液、微乳或混悬液形式，经肠内，例如口服，例如以片剂或胶囊形式，或以透皮、经鼻或栓剂形式施用。
依照本发明另一个实施方案，本发明物质可以作为附加物或辅助剂用于其他疗法，例如使用骨再吸收抑制剂的疗法，例如在骨质疏松症治疗中，尤其是采用以下物质的疗法：钙，降钙素或其类似物或衍生物例如鲑鱼、鳗鱼或人降钙素，甾体激素例如雌激素、部分雌激素拮抗剂或雌激素-孕激素组合，SERM(选择性雌激素受体调节剂)例如雷洛昔芬、拉索昔芬、巴多昔芬、阿佐昔芬、FC1271、替勃龙
Figure A20088000185000251
RANKL抗体例如地舒单抗、组织蛋白酶K抑制剂，维生素D或其类似物，或PTH、PTH片段或PTH衍生物如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893。
当本发明物质联合施用时，例如作为骨再吸收抑制疗法的辅助剂时，共同施用抑制剂的剂量当然根据所用抑制剂药物的类型(例如其是甾体还是降钙素)、待治疗的情况、是治疗性还是预防性治疗、方案等而变化。
按照上文所述，本发明进一步提供了：
a)用作药物的本发明物质或其可药用盐；
b)在需要所述治疗的个体中预防或治疗上述紊乱和疾病的方法，该方法包括对所述个体施用有效量的本发明物质或其可药用盐；
c)用于制备药物组合物、例如用于上述b)的方法中的本发明物质或其可药用盐。
依照本发明另一个实施方案，本发明物质可以作为附加物或辅助剂用于其他疗法，例如使用骨再吸收抑制剂的疗法，例如在骨质疏松症治疗中，尤其是采用以下物质的疗法：钙，降钙素或其类似物或衍生物例如鲑鱼、鳗鱼或人降钙素，甾体激素例如雌激素、部分雌激素拮抗剂或雌激素-孕激素组合，SERM(选择性雌激素受体调节剂)例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龙
Figure A20088000185000261
维生素D或其类似物，或PTH、PTH片段或PTH衍生物如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893。
当本发明物质联合施用时，例如作为骨再吸收抑制疗法的辅助剂时，共同施用抑制剂的剂量当然根据所用抑制剂药物的类型(例如其是甾体还是降钙素)、待治疗的情况、是治疗性还是预防性治疗、方案等而变化。

Claims (14)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A2008800018500002C1
其中-R表示具有两个稠合环的基团-A-B，
其中A是任选被取代的杂芳基或芳基，并且
B是饱和或不饱和的4、5、6或7元环，其任选含有一个或多个选自O、N和S的杂原子；
R上的任选取代基是一个或多个独立选自以下的基团：氧代、氰基、卤素或进一步任选地被取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷氧基、氨基；
进一步任选的取代基选自氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧基、氨基。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是苯基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中B是5元环。
4.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中A是苯基并且B稠合于苯基的3位和4位。
5.根据前述权利要求中任意一项的化合物，其中B含有两个氧，每个氧均直接键合于杂芳环或芳环。
6.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中R选自二氢苯并二噁烯基、苯并间二氧杂环戊烯基和二氢苯并呋喃基。
7.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中R选自苯并二噁烯基、茚满基、未取代的或C1-C7-烷基-取代的2H-苯并[1，4]噁嗪基、未取代的或最多被C1-C7烷基取代4次的5，6，7，8-四氢萘基和C1-C7烷氧基取代的苯并噻唑基。
8.根据前述权利要求中任意一项的化合物，选自：
(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮；
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮；
(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮。
9.根据权利要求1的式I化合物，选自：
苯并[1，4]二噁烯-6-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮；
茚满-5-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮；
(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮；
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基)-甲酮；
苯并呋喃-5-基-[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮；
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-甲酮；
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-甲酮；和
[4-(4-异丙基-苯基)-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-甲酮；
或其各自的可药用盐。
9.包含式(I)化合物和可药用赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
10.用于促进甲状旁腺激素释放的如权利要求1所示的式(I)化合物或其可药用盐。
11.用于预防或治疗骨病症的方法，所述骨病症与钙耗竭或重吸收增加相关，或在所述骨病症中刺激骨形成和骨内钙固定是有利的，在所述方法中对需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用的和可裂解的酯、或其酸加成盐。
12.用于制备游离或盐形式的根据权利要求1的式(I)化合物的方法，包括使用合适的氧化剂氧化式IIa化合物的步骤：
13.式(I)化合物在制备用于预防或治疗骨病症的药物中的应用，所述骨病症与钙耗竭或重吸收增加相关，或在所述骨病症中刺激骨形成和骨内钙固定是有利的。
14.用于同时、分别或依次治疗的包含治疗有效量的根据权利要求1至8中任意一项的化合物和第二种药物物质的组合，所述第二种药物物质选自：钙、降钙素或其类似物或衍生物、甾类激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕激素组合、SERM(选择性雌激素受体调节剂)、RANKL抗体、组织蛋白酶K抑制剂、维生素D或其类似物或PTH、PTH片段或PTH衍生物。
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