TW200836742A - Benzoquinazoline derivatives - Google Patents

Description

200836742 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】

本發明係關於二環化合物，尤其係關於2_苯并喹唑啉衍 生物且係關於其醫藥用途。 土 /T 【發明内容】

因此，本發明提供式⑴化合物或其醫藥學上可接受之 鹽： X

(I) 其中-R表示具有2個稠合環-Α-Β之基團， 其中Α為視情況經取代雜芳基或芳基且 B為視情況含有一或多個選自〇、s之雜原子之飽和 或不飽和4員、5員、6員或7員環； R上之可選取代基為一或多個獨立地選自以下各基團之 基團·側氧基、氰基、鹵基或其他視情況經取代烷 基、c2-c6烯基、CrCs烷氧基及胺基； 其他可選取代基係選自氰基、鹵基、C1_C6烷基、 烯基、匚广匕烷氧基及胺基。 以下含義在獨立、共同或呈任何組合或子組合之情況下 128031.doc 200836742 較佳： (i) A為苯基； (ii) 八為苯基且B在該苯基之3_位及4_位處稠合； (iii) B為5員環； (iv) B為6員環； (v) 6為飽和的（較佳為高度飽和的）； (vi) B為不飽和的； (vii) B含有1個雜原子； (viii) B含有2個雜原子； (ix) B含有氧； (X) B含有2個氧，其各者直接鍵結於該雜芳基或芳基 壞；或 (xi) B為飽和的且不含有雜原子；或 (xii) B為飽和的且含有1個雜原子。 為避免疑義，上文及下文所列術語欲理解為貫穿本說明 書及申請專利範圍具有以下含義·· 術语π低碳π在係指有機基團或化合物時意謂化合物或其 團可為支鍵或未分支的’其具有至多7個且包括7個1原 子。 低碳烧基可為支鏈、未分支或環狀的且含有1至7個碳原 子’較佳1至4個碳原子。低石炭烧基表示（例如）：甲芙乙 基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第三丁基或2,2_二甲 基丙基。 低碳烷氧基可為支鏈或未分支的且含有1至7個碳原子， 128031.doc 200836742 較佳1至6個碳原子。低碳烷氧基表示（例如）：甲氧基、乙 氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基或第三丁氧 基。低魏氧基包括環炫氧基及環院基 ㈣、㈣賴為w切=2至7個 碳原子，較佳！至4個碳料，且含有至少—個碳-碳雙 鍵。低碳烯、低碳烯基或低碳烯氧基表示(例如)乙烯基、 丙+稀基、稀丙基、丁稀基、異丙稀基或異丁稀基及 基等價物。 ' 低碳快或快基為支鏈或未分支的且含有2至7個碳原子， :佳!至4個碳原子，且含有至少一個碳_碳參鍵。低碳块 或低石厌块基或低碳稀基氧基表示（例如）乙块基或丙块基。 二本申請案中’含氧取代基，例如院氧基、稀氧基、块 =、姨基等涵蓋其含硫同系物，例如硫烧基、烧基-硫 兀土、硫稀基、婦基_硫炫基、硫块基、硫幾基、石風、亞 石風及其類似物。 齒基或_素表*氯基、氣基1基或蛾基。 芳基表示碳環芳基或二芳基。 产基為含有6至18個環原子之芳族環煙。其可為單 ^、雙裱或三環，例如芡美、 丁、基本基，或經1、2或3個取代 基早取代、二取代或三取代之苯基。 ”芳基或雜芳基為含有5至18個環原子之 二等環原子中之—或多者為選㈣娜之雜原 丁 孕乂佳地，在启_ 4·、t , 如):”基、㈣ 原子。雜環芳基表示(例 弓丨木基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、 128031.doc 200836742 本并嘆吩基、苯并°夫°南基、苯并派°南基、苯并。塞喃基、咬 喊基、料基、噻嗤基ϋ基、異Ml、三嗓基、四 嗤基、Μ基、^基、D塞吩基D坐基、苯并^ 基。雜環芳基亦包括該等經取代基團。 飽和或不飽和4貝、5貝、6貝或7員環為環烧基抑或雜環 烷基（經由環A及環B共同具有之式j中環A之兩個相鄰原2 鍵結）。 環烷基表示含有3至7個環原子、較佳3至6個環原子之環 烴。環燒基表示（例如）：環丙基、環丁基、環戊基或環= 基。環烧基可視情況經取代。 雜環烷基表示可為飽和或不飽和的且含有一或多個、較 佳1至3個選自〇、N*s之雜原子之單環、二環或三環烴。 較佳地，其含有在3個與7個之間的環原子。術語雜環烷基 亦奴包括橋接雜環烷基，諸如羥基_8_氮雜-雙環[3.2 辛-8-基。 ’ · 在環B之狀況下”飽和”意謂至少不參與入與3間之融合鍵 (其為環A及環B共同具有之彼等環原子之間的鍵且可為不 飽和或飽和鍵）的原子係藉由單鍵彼此鍵結。 車乂佺地，_A-B(且因此R)為具有來自上述或下述不同於 未經取代苯并噻唑基且不同於未經取代苯并[b]噻吩基 之彼等者之2個稠合環的基團，但可包括經取代苯并噻唑 基或經取代苯并[b]噻吩基，尤其為心^7烷氧基_苯并噻 π坐基’諸如6_甲氧基-苯并嗟唾-2-基。 最佳地，-Α-Β係選自由以下各基團組成之群：二氫苯并 128031.doc 200836742 二氧雜環己稀基H氧雜環戊烯基及二氫苯并吱。南 基，或選自苯并二氧雜環己烯基、二氫茚基、未經取代或 c「C7烷基取代之2H_苯并[]L，4]噁嗪基、未經取代或至多 經（^-(：7烷基取代4次之5,6,7,8_四氫萘基及經烷氧基 取代之苯并嗟嗤基，更佳選自2,3_二氮.苯并叫二氧雜環 己烯-6-基、苯并二氧雜環戊烯_5•基、2,3-二氫_苯并 呋喃-5-基及2,3-二氫-苯并呋喃基，或選自苯并[丨^]二 氧雜環己烯-6-基、苯并呋喃基、二氫茚_5_基、扣甲基· 3，心二氫_2H_苯并[1，4]噁嗪_7_基、肛甲基_3,4_二氫_2沁苯 开[MP惡嗪·6-基、5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫_萘_2•基及 6-甲氧基-苯并噻唑-2-基。 ’’稠合”較佳意謂環系統共享2個環原子及一個（飽和或不 飽和）鍵。 w某子上可接又之鹽包括與習知酸形成之酸加成鹽，例 如，無機酸，例如鹽酸、硫酸㈣酸；或有機酸，例如脂 族或芳族羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二 酉文乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬酸、抗壞血 酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、丙酮 馱、雙經酸、甲磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、對胺基苯磺酸 或環己基胺磺酸；亦為胺基酸，諸如精胺酸及離胺酸。對 2有例如游離羧基之酸性基團之本發明之化合物而言，醫 藥學上可接受之鹽亦表示金屬鹽或銨鹽，諸如鹼金屬鹽或 鹼土金屬Μ，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及與氨或 適合有機胺形成之銨鹽。 128031.doc 200836742 包3游離羥基之本發明之藥劑亦可以醫藥學上可接受、 生理學上可分解之醋形式存在，且同樣包括在本發明之範 脅内。該等醫藥學上可接受之酯較佳為前藥醋衍生物，其 可在生理條件下藉由溶劑分解作用或分解轉化成包含游離 , 減之本發明之相應藥劑。適合醫藥學上可接受之前藥醋 杨生自幾酸、碳酸單醋或胺基甲酸之醋，有利地為衍生 自視情況經取代低碳烷酸或芳基羧酸之酯。 較佳式⑴化合物為： (2,3-二氫苯并Π，4]二氧雜環己烯冬基異丙基-苯 基）-6-炔丙基氧基_喹唑啉_2_基]_甲酮； 本并[1，3]二氧雜環戊烯_5-基吖異丙基_苯基）_6_炔丙基 氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮； (2,3-二氫-苯并呋喃-5_基）_[4_(4_異丙基-苯基）_6_炔丙基氧 基-喹唑啉-2-基]-曱酮。 本發明亦係關於一種選自具有以下名稱之化合物之群的 U 式I化合物： 苯并[1，4]二氧雜環己烯_6_基_[4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙基 氧基-喹唑啉-2-基]-曱酮； 一鼠知*"5-基-[4-(4-異丙基-苯基）_6-炔丙基氧基-啥。垒琳_2_ " 基]-曱酉同； (2,3-二氫-苯并呋喃基）-[4-(4-異丙基_苯基）-6-炔丙基氧 基-喹唑啉-2-基]-甲酮； [4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙基氧基-啥嗤琳基]-(4 -曱基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基）-甲酮； •10- 128031.doc 200836742 苯并呋喃_5_基-[4_(4_異丙基_苯基）_6_炔丙基氧基-喹唑啉 2 -基]-甲酮； [4-(4-異丙基_苯基）_6_炔丙基氧基_喹唑啉_2_基]_(5,5,8,8 四甲基-5,6,7,8-四氫_萘-2-基）_甲自同； * [4_(4-異丙基-苯基）·6·炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(4-曱基_ • 3,4-二氫々Η-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲酮；及 [4-(4-異丙基_苯基）_6_炔丙基氧基·喹唑啉_2_基]_(6_甲氧 r·, 基-苯并噻唑-2-基）-甲酮； C 、 或其個別醫藥學上可接受之鹽 根據本發明之第二態樣，提供一種醫藥組合物，其包含 式(I)化合物與醫藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。 根據本發明之第三態樣，提供—種用於促進副甲狀腺激 素之釋放之式⑴化合物。 現已充分確定，用副甲狀腺激素（PTH)及其類似物及片 肋制治療患者對骨之形成具有顯著同化效應。因此，促 $PTH釋放之化合物，諸如本發明之化合物可用於預防或 治療與較高鈣耗盡或再吸收相關或需要刺激骨之形 中之鈣固定之骨病狀。 因此，在第四態樣中，本發明包括一種用於預防或治療 妹高練盡或再吸收相關或需要刺激骨之形成及骨中之 妈固定之骨病狀的方法，其巾對需要該治療之患者投與有 政篁之如上文所定義之式⑴化合物，或其醫藥學上可接受 及可分解之i旨，或酸加成鹽。 在第五態樣中’本發明提供_種用於製備呈游離形式或 128031.doc -11 - 200836742 鹽形式之式（I)化合物的方法，其包含氧化式Ila化合物之 步驟：

可使用任何標準氧化程序，例如在適當反應條件下之使 用緩斯試劑（Jones reagent)。 式IIa化合物係方便地藉由在無水條件下使式II化合物與 例如格林納試劑（Grignard reagent)之適當有機金屬試劑反 應來製備，如以下所說明：

線 Νγ^〇

稭由任何適合路線來製

式II化合物可β , 備，例如如下路

12803 l.doc > 12- 200836742

式IV苯胺可藉由任何方便路線來製備，例如如wo 2002102782中所述之如下路線：

AcOH 20h.il

其他起始物質為市售的、可根據此項技術中已知之方法 合成，及/或可藉由實例中所述之方法或類似於實例中所 述之方法來製備。 128031.doc -13- 200836742 呈游離开> 式之式（i)化合物可以習知方式轉化成鹽形式且 反之亦然。 本發明化合物可自反應混合物回收且以習知方式純化。 諸如對映異構體之異構體可以習知方式獲得，例如藉由分 步結晶或自相應經不對稱取代（例如，光學活性）起始物質 不對稱合成來獲得。 在第六態樣中，本發明包括一種式⑴化合物之用途，其 用於製造供預防或治療與較高鈣耗盡或再吸收相關或需要 刺激骨形成及骨中之鈣固定之骨病狀用的藥劑。 在第七態樣中，本發明提供一種用於同時、個別或連續 治療之組合，其包含治療有效量之如上所述之化合物及選 自以下各物之第二藥物物質：鈣、抑鈣素或其類似物或衍 生物、類固醇激素、部分雌激素促效劑或雌激素-助孕素 組合、SERM(選擇性雌激素受體調節劑）、維生素d或其類 似物或PTH、PTH片段或PTH衍生物。 【實施方式】 本發明之藥劑可藉由下文所述之欲為非限制性實例之方 法製備： 分析HPLC條件如下： 器具及設定：Agilent 110 System，其具有G1311A四級泵 (0.8 ml怠體積）、G1313A自動取樣器〇 μ1 注射體積）、G1316A管柱隔室（35°C )、 G1315A二極體陣列偵側器（藉由在210 nm-25 0 nm波長處之UV吸收偵測）、用APC電離 128031.doc -14- 200836742 之G1946A質譜儀。 管柱·· Waters Symmetry C8，50 X 2.1 mm，3.5 μιη平均粒度。流動速率ΐ·〇 ml/min。 線性梯度： 2 ·0 min内A中之5 % B至A中之95% B。 A :含有5%乙腈及0.1 % TF A之水； B :含有0· 1% TFA之乙腈。 實例1 : (2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6_基）_[4_(4_異 丙基-苯基）-6-快丙基氧基-喧嗤琳-2-基]-甲酮

於130 mg(0.28 mmol)(2,3-二氫-苯并[M]二氧雜環己烯_ 6基）-[4-(4-異丙基-笨基）-6-快丙基氧基_啥唾琳_2_基]-甲 醇於5 ml丙酮中之溶液中逐滴添加126 _.33眶〇1)2.61^ 瓊斯試劑。混合物變暗且在室溫下攪拌15分鐘後完成反 應。真空（i.V.)濃縮後，將殘餘物分布於乙酸乙酯與水/碳 酸氣納溶液之間。經無水硫酸鎂乾燥有機相且蒸發溶劑， 得到黃色油，藉由層析法（己院/乙酸乙酉旨）將其純化。產物 以淺黃色固體形式獲得。 •H-NMR (400 MHz, CDC13): 8.17 (d5 1Η), 7.83 (d, 2Η)> 7.73 (d，1Η)，7.71(dd，1Η)，7.64-7.69 (m，2Η)，7.42 (d，2Η) 128031 .doc λ r 200836742 6.93 (d? 1H)? 4.79 (d? 2H)，3.02 (七重峰，lpi) MS: 465 (M+i)+ 起始物質之製備： 4.31-4.35 (m? 2H)5 4.26-4.30 • 62 (t，1H)，1.32 (d，6H)。 (m，

A) 4 (4〆、丙基-笨基）{块丙基氧基_喧嗤琳甲酸乙酯 於2 g(6.8 mm〇l)(2_胺基_5_炔丙基氧基_苯基χ4_異 丙基-苯基）_曱酮及16 g乙酸銨之混合物中添加7 ml水 及1.4 g(6·8 mmol)乙醛酸乙酯（5〇%，於甲苯中）。在空

氣存在下劇烈攪拌3天後，用水及ch2C12萃取反應混合 物。經MgS04乾燥有機層且將其蒸發。藉由急驟層析 法（己烷/乙酸乙酯）純化，得到4-(4-異丙基-苯基）-6-炔 丙基氧基-喹唑啉-2-甲酸乙酯。 ^-NMR (300 MHz, CDC13): 8.30 (d5 1H)? 7.83 (d, 2H)? 7.67 (dd，1H)，7·65 (s5 1H)，7.43 (d，2H)，4.79 (d，2H)， 4.60 (q，2H)，3.04 (七重峰，1H)，2.61 (t，1H)，1.50 (t， 3H)，1.34 (d，6H) MS: 375 (M+l)+ 128031.doc -16 - 200836742 B) [4-(4-異丙基-苯基）_6_炔丙基氧基_喹唑啉_2_基_]甲醇 用水/冰浴冷卻1.0 g(2.67 mmol)之4·(4-異丙基·苯 基）-6-炔丙基氧基_喹唑啉_2_甲酸乙酯於2〇 ml thf* 之溶液且用1·6 ml 1 Μ氫化鋰鋁溶液處理。完成添加 後’藉由將反應混合物傾倒至飽和氯化銨/乙酸乙酯溶 液中來使反應中止。萃取及真空濃縮產生呈黃色油形 式之產物。粗物質直接用於以下氧化步驟。 C) 4-(4-異丙基-苯基炔丙基氧基_喹唑啉-2_甲醛 在室溫下’用1 · 1當量戴斯-馬丁試劑（Dess_Martin reagent)氧化3.9 g(11.7 mmol)步驟人中所製備之醇於4〇 ml二氯甲烷中之溶液。攪拌3 h後過濾混合物。使其分 布於乙酸乙酯、水與硫代硫酸鈉溶液之間，濃縮有機 相後得到粗醛。其係藉由自乙酸乙酯/己烷之混合物再 結晶來純化，以得到黃棕色固體。 〗H-NMR (400 MHz，CDC13):10.29 (s，1H)，8.25 (d，1H)， 7·82 (d，2H)，7.67-7.72 (m，2H)，7.45 (d，2H)，4.80 (d， 2H)，3.04 (七重峰，1H)，2.62 (t，1H)，1.33 (d，6H) D) (2,3-二氫_苯并[1，4]二氧雜環己烯_6_基）_[4_(4_異丙基_ 苯基）-6-炔丙基氧基-喹唑啉_2·基]-甲醇 用於2 ml THF 中之 43 mg(2.0 mmol)6_ 溴-1,4-苯并二 17惡烧溶液處理48 mg(2.0 mmol)鎖切屑於2 ml THF中之 懸浮液。在60 °C下，將反應混合物再攪拌20分鐘，冷 卻至室溫且隨後添加至495 mg(l .5 mmol)之4-(4 -異丙 基-苯基）-6-快丙基氧基-喧唾淋-2-甲盤（於6 ml THF中） 128031.doc -17- 200836742 之冷部溶液（5 C )中。完成添加後，在室溫下繼續攪拌 1小時。將混合物傾倒至2〇 ml飽和氣化銨溶液中且用 乙酸乙酯萃取。粗物質藉由矽膠層析法（二氣甲烷/甲 醇）來純化，以得到呈淺黃色固體形式之醇。 W-NMR (400 MHz，CDC13): 8.02 (d，1H)，7.73 (d，2H)， 7.56-7.61 (m5 2H)5 7.41 (d? 2H)? 7.06-7.11 (m3 2H)5 6.81 (d，1H)，5.94 (d，1H)，5·15 (d，1H)，4.73 (d，2H)， 4.21 (s，4H)，3.03 (七重峰，1H)，2.58 (t，1H)，1.33 (d， 6H) o MS: 467 (M+l)+ 以類似方式’使用適當起始物質製備以下實例之化合 物： 實例2 .笨并[1，3]二氧雜環戊稀-5_基_[4_(4_異丙基_苯基）_ 6-炔丙基氧基-喹唑琳-2-基]-甲酮

]H-NMR (400 MHz, CDC13): 8.17 (d5 1H)? 7.83 (d? 2H)? 7·76 (dd，1H)，7.65-7.69 (m，3H)，7.42 (d，2H)，6·87 (d， 1H)，6.06 (s，2H)，4·79 (d，2H)，3.02 (七重峰，1H)， 2.62 (t，1H)，1.32 (d，6H)。MS: 451 (M+l)+ 實例3 : (2,3-二氫苯并呋喃_5_基）-[4气扣異丙基-苯基）_6_ 128031.doc -18- 200836742 炔丙基氧基-啥唾琳-2-基]-甲酮

W-NMR (400 MHz，CDC13): 8.17 (d，1H)，8.05 (s，1H)， 7.99 (d，1H)，7·83 (d，2H)，7·63-7·69 (m，2H)，7.42 (d， 2H)，6.81 (d，1H)，4.79 (d，2H)，4.67 (t，2H)，3.26 (t， 2H)，3.02 (七重峰，1H)，2.62 (寬峰，t，1H)，1.32 (d， 6H)。MS: 449 (M+l) + 實例4 :苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基-[4-(4-異丙基-苯基）-6-快丙基氧基-喹嗤琳-2-基]-甲酉同

!H-NMR (400 MHz, CDC13)： 8.15-8.19 (m5 1H)5 7.82 (td，2H)，7.64-7.73 (m，3H)，7.49 (d，1H)，7.43 (d，2H)， 6.68 (d，1H)，5.90 (m，2H)，4.79 (d，2H)，3.03 (七重 峰，1H)，2.62 (t，1H)，1.33 (d，6H)。 128031.doc -19- 200836742 MS: 463 (M+l)+ 用於格林納反應中之6-溴-苯并[i，4]二氧雜環己烯係根 據文獻程序（C· Kashima，A. Tomolake，J. Org. Chem. 1987, 52, 5616)來製備。 實例5 :二氫茚-5-基-[4-(4-異丙基-苯基）_6_炔丙基氧基·喹 嗤琳-2_基]-甲酮

b-NMR (400 MHz，CDC13): 8.18 (d，1H)，7.98 (s，1H)， 7·92 (d，1H)，7.83 (d，2H)，7·64_7·70 (m，2H)，7.42 (d， 2H)，7.31 (d，1H)，4.79 (d，2H)，2.92-3.07 (m, 5H)，2.62 (t，1H)，2·12 (五重峰，2H)，1.32 (d，6H)。MS: 447 (M+l)+ 實例6 : (2,3_二氫·苯并呋喃_6_基）-[4-(4_異丙基_苯基）-6- 炔丙基氧基-喹唑琳_2_基]-甲酮

128031.doc -20- 200836742 旧)，7.83 (d，2H)， 旧)，7.42 (d，2H)， 1H-NMR (400 ΜΗζ，CDC13)·· 8.17 (d5 7.68 (td，2H)，7·65 (d，1H)，7.55 (d， 2H), 3.28 (t? 2H)3 le32 (d，6H)。MS: 7.29 (d，1H)，4.79 (d，2H)，4·63 (t5 3_02 (七重峰，1H)，2.62 (t，1H)， 449 (M+l)+ 實例7 : [4-(4_異丙基-苯基）_6_炔丙基氧基·喹唑啉基]_ (4-曱基-3,4-二氫-2H-苯并[l，4]噁嗪_7-基）_甲酉同

ϋ b-NMR (400 MHz，CDC13): 8.16 (d，1H)，7.83 (d，2H)， 7.73 (dd，1H), 7.61-7.67 (m，2H)，7·58 (d5 1H)，7.41 (d， 2H)，6.63 (d，1H)，4.78 (d，2H)，4.24 (寬峰，t，2H)， 3·42 (寬峰，t，2H)，3·01 (m，4H)，2.61 (t，1H)，1.32 (d， 6H)。MS: 478 (M+l)+ 實例8 ··苯并吱喃基-[4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-曱酮 128031.doc -21 - 200836742

h-NMR (400 MHz，CDC13): 8.44 (s，1H)，8.18 (t，2H)， 7.85 (d，2H)，7.65-7.72 (m，3H)，7.58 (d，1H)，7.42 (d， 2H)，6.84 (寬峰，s，1H)，4.80 (d，2H)，4.24 (寬峰，t， 2H)，3.02 (m，1H)，2_62 (t5 1H)，1.32 (d，6H)。MS: 447 (M+l)+ 實例9 : |；4_(4-異丙基-苯基）-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(5,5,8,8-四曱基-5,6,7,8-四氫-蔡-2-基）-曱酮

^-NMR (400 MHz5 CDC13): 8.16-8.21 (m? 2H)? 7.81-7·87 (m，3H)，7.64-7.70 (m，2H)，7·37-7·44 (m，3H)， 4·80 (d，2H)，3.02 (七重峰，1H)，2.61 (t，1H)，1.71 (s， 4H)，1.32 (d，6H)，1.30 (s· 6H)，1.29 (s，6H)，MS: 517 (M+l)+ 128031.doc -22- 200836742 實例10 : [4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基）_曱酮

iH-NMR (400 MHz，CDC13): 8_17 (d，1H)，7.83 (d，2H)， 7.61-7.69 (m，2H)，7.58-7.61 (m，1H)，7.41 (d，2H)， 7.35-7.41 (m，1H)，6.77 (d，1H)，4.79 (d，2H)，4.37 (t， 2H)，3·28 (t，2H)，3.02 (七重峰，1H)，2.94 (s，3H)， 2.61 (寬峰，t，1H)，1.32 (d，6H)。MS: 478 (M+l)+ 實例11 : [4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基）-甲酮

在氬氣氛下，將400 mg(1.64 mmol)2-溴-6-甲氧基-苯并 噻唑於2 ml 10%二噁烷/THF中之溶液冷卻至-75°C，且用 128031.doc -23 - 200836742 1.6 ml(1.76 mmol)之第二丁基鋰氯化鋰複合物（1 j M，於 THF中；Chemetall，Frankfurt)之溶液處理。在低溫下將所 得混合物攪拌幾分鐘後，在_75 °C下，逐滴添加350 mg (1.06 mmol)4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙基氧基_喹嗤琳_2_甲 經（比較實例1C)於5 ml THF中之溶液。在相同溫度下繼續 授拌5小時。使其分布於在水與乙酸乙酯之間，接著層析 純化（己烷/乙酸乙酯），直接得到酮產物。 1h，NMR (400 MHz，CDC13): 8.30 (d，1H)，8.17 (d，1H)， 7·90 (d，2H)，7.68-7.74 (m，2H)，7.47 (d，2H)，7·42 (d，1H)， 7.18 (dd，1H)，4.81 (d，2H)，3.93 (s，3H)，3.05 (七重峰， 1H)，2.63 (t，1H)，1·35 (d，6H)。MS: 494 (M+l)+ 起始物質2-溴-6-甲氧基-苯并噻唑係根據文獻程序（N.

Suzuki 等人，Chemistry Express 1992, 7, 717)，藉由使用市 售2-胺基-6-甲氧基-苯并噻唑之PEG輔助山德邁爾反應 (Sandmeyer reaction)來製備。 實例12 · 3-[4-(4-異丙基-苯基）-6_炔丙基氧基-啥。坐琳_2-羰 基]-苐-9 -酉同 A.合成2-溴-第-9-酮

Br 用1·5 ml(1.2 mmol)之氫氧化四丁基銨（於甲醇中之 Μ溶液）處理 15.0 g(61.2 mm〇l)2_溴-苐於65 mln比咬 128031.doc -24- 200836742 中之溶液。將空氣鼓泡通過混合物歷時6 〇小時。將所 形成之黃色固體溶解於乙酸乙酯中且用水萃取。自乙 酉芋再結晶產生純標題產物。 !H-NMR (400 MHz3 CDC13)： 7.76 (d3 1H), 7.66 (dd5 1H)，7.61 (dd，1H)，7·49-7·52 (m，2H)，7.39 (寬奪，d， 1H)，7.30-7.35 (m，1H) 〇 B. 2-溴-9-三甲基矽烷基氧基-9H-苐-9-甲腈

Γ.

將步驟A中所獲得之酮（2·59 g ; 1〇·〇 mm〇i)溶解於15 ml乙腈中，且用催化量（185 mg; 2.0 mmol)之氟化鉋 處理。在氬氣氛下，逐滴添加經5 ml乙腈稀釋之2.0 ml 氰化三甲基矽烷（15.0 mmol)之溶液。形成黃色溶液， 其緩慢變成棕色。在薄層層析法展示添加完成後，將 混合物分布於水與乙酸乙酯之間，用鹽水洗滌且真空 濃縮。所得棕色固體無需進一步純化即可使用。 b-NMR (400 MHz，CDC13): 7.85 (s，1H)，7.72 (d， 1H)，7.61 (t，2H)，7.45-7.53 (m，2H)，7.41 (t，1Η)，0·14 (s，9H) 〇 C· 3-{經基-[4-(4-異丙基-苯基）-6-快丙基氧基-喹唾琳-2-基]-甲基三甲基矽烷基氧基-9H-苐-9-甲腈 128031.doc -25- 200836742 }(

將步驟B中所製備之溴化物（358 mg; 1.00 mmol)溶 解於 3 ml THF 中，冷卻至-15°C 且用 0.91 ml(l.〇〇 mm〇l) 氣化異丙基鎮溶液（Chemetall;於THF中之1 · 1 Μ溶液） 處理。繼續攪拌隔夜，同時溫至室溫。再冷卻至—8〇 t 後，添加317 mg(l.〇〇 mm〇i)4-(4_異丙基-苯基）_6炔丙 基氧基-喹唑啉-2-甲醛（步驟lc)於3 ml THF中之溶液。 完成添加後幾分鐘内形成所要二級醇。將混合物傾倒 至飽和氯化銨溶液中，且用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗 條且真空濃縮。藉由急驟層析法（乙酸乙酯/己烷）純 化，產生呈黏性黃色固體形式之產物。 D· 3-{羥基·[4·(4_異丙基_苯基)冬炔丙基氧基_喹唑啉_2· 基]·甲基苐-9-酮 128031.doc -26 - 200836742

將上文步驟C之產物（115 mg ;〇· 1 89 mmol)溶解於5 ml THF中，且用吸收於矽膠（15 mmol/g)上之250 mg(0.38 mmol)氟化四丁基銨處理。攪拌2小時後反應 完成。過濾混合物且將濾液溶解於水/乙酸乙酯混合物 中。分離有機層，用鹽水洗滌且濃縮真空。急驟層析 法（己烷/乙酸乙酯）產生呈黃色固體形式之產物。 iH-NMR (400 MHz，CDC13): 8.04 (d，1H)，7.89 (s， 1H)，7.81 (d，1H)，7.72 (dd，2H)，7.62 (s，1H)，7.59 (d， 2H)，7.48 (d，2H)，7·45 (d，1H)，7.41 (d，2H)，7.22-7.28 (m5 1H，CHC13信號以下），6.04 (d，1H)，5.39 (d，1H)， 4.74 (寬峰，s，2H)，3.02 (七重峰，1H)，2.56-2.59 (m， 1H)，1.33 (d，6H)。MS: 511 (M+l)+ E· 3-[4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙基氧基-喹唑琳-2-羰基-苐-9-酮 128031.doc -27- 200836742

如實例1中所述’用瓊斯試劑氧化步驟D中所製備之 醇，以得到實例12之標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13)： 8.44 (dd5 1H)5 8.42 (s, 1H)，8.20 (d, 1H)，7.85 (d，2H)，7.61-7.75 (m，4H)，7.65 (d，1H)，7.56 (t，1H)，7.43 (d，2H)，7.39 (t，1H)，4.81 (d，2H)，3.03 (七重峰，1H)，2.63 (t，1H)，1·32 (d， 6H)。MS: 509 (M+l)+ 實例12 :抑制藉由細胞外鈣刺激之細胞内鈣瞬變： 在下文詳細描述之測試系統中，發現ICso值之以下範 圍： 實例化合物 IC50 (nm)(化合物所落入之範圍） 2, 3, 6, 7, 8, 12 0_2至小於0.5 1,4,5 0.5至小於1 9, 10 1至小於5 11 5至10 呈游離形式或醫藥學上可接受之酸加成鹽形式之如上文 所定義的本發明之藥劑，例如式（I)之藥劑，尤其如所例證 之藥劑，顯示藥理學活性且適於用作（例如）供療法用之藥 物，用作如下文陳述之疾病及病狀之治療之藥物。 128031.doc -28· 200836742 細胞内游離鈣之檢定： 測定在PcaR處之拮抗作用之方法包含量測藉由細胞外鈣 刺激細胞内鈣瞬變之抑制。 將經人類PcaR穩定轉染之CCL39纖維母細胞，以40,000 - 個細胞/孔接種至96孔檢視板（Viewplate)中，且培養24小 時。隨後將培養基移除且用含有2 μΜ Fluo_3 AM(Molecular Probes，Leiden，The Netherlands)之新鮮培養基置換。在例 ^ 行實驗中，在37°C、5% C02下，培養細胞1 h。之後，用 mHBS將培養板洗滌2次且以含有測試化合物之丨〇〇 μ1 mHBS重新填充孔。在室溫下，繼續培養15分鐘。為記錄 細胞内游離鈣之改變，將培養板轉移至螢光成像板讀取器 (Molecular Devices, Sunnyvale，CA，USA)。記錄包含各為 〇·4秒之5次量測（雷射激發488 nm)之基線。隨後，用鈣（最 終2·5 mM)刺激細胞，且以3分鐘之時間記錄螢光改變。 當在上述檢定中量測時，本發明之藥劑通常具有在約

^ 丨刪碰降至約1祕或1 nM以下之範圍内、較佳在G.2 nM 至10 nM之範圍内之IC5()。 現已充分確定，用副甲狀腺激素（PTH)及其類似物及片 隸制治療患者可對骨之形成具有顯著同化效應。因此， 促進PTH釋放之化合物，諸如本發明之藥劑可用於預防或 治療與較高鈣耗盡或再吸收相關或需要刺激骨之形成及骨 中之鈣固定之骨病狀。 因：，在另-態樣中，本發明包括一種用於預防或治療 與較尚弼耗盡或再吸收相關或需要刺激骨之形成及骨中之 128031.doc -29- 200836742 其中對需要該治療之患者投與有 鈣固定之骨病狀的方法 效量之本發明之藥劑。 在又另一態樣_，本發明包括一 種用於預防或治療與較 间的耗进或再吸收相關哎 "而要刺激骨之形成及骨中之鈣固 疋之月病狀的醫藥組合 发 /、G 3本裔明之樂劑與醫藥學 可接X之㈣劑、稀釋劑或_之混雜物。 因此指示本發明之藥劑用於預防或治療與 再吸收相關或需要刺激骨之形片士 t a 文Ή级月之形成及骨中之鈣固定之所有骨 月貝幸人化牙周骨損失或由於關節炎或骨關節炎引起 之骨損失相關的急性及慢性病態，或用於治療副甲狀腺低 能症。 病狀’例如各種起源（例如青少年的、停經的、停經後 的、創傷後的’由老齡或由皮質類固醇療法或無活性引 起)之骨質疏鬆症、斷裂、骨病，包括與骨骼去礦化作 可預防或冶療之其他疾病及病症包括（例如）發作、中 風、頭外傷、脊髓損傷、諸如在心跳停止或新生兒窘迫中 之缺氧誘導之神經細胞損壞、癲癇症、諸如阿茲海默氏症 (Alzheimer’s disease)、亨丁 頓氏症（Huntingt〇n，s disease) 及帕金森氏症（parkinson，s disease)之神經退化性疾病、癡 呆 '肌肉緊張、抑鬱症、焦慮、恐慌症、強迫症、創傷後 應力病症、精神分裂症、抗精神病藥物惡性症候群，充血 性心臟衰竭；高血壓；諸如腹瀉及結腸痙攣之内臟運動性 病症及（例如）在組織癒合中之皮膚學病症，例如灼傷、潰 瘍及創口。 128031.doc -30- 200836742 尤其指示本發明之藥劑 疏鬆症。 ’、；預防或治療各種起源之骨質 對所有上述用途而言， 汁才日不之曰劑量係在約0.03 mg 至、、勺3 00 mg、較佳〇 〇3 m g至30 mg、更佳0.1 mg至10 mg之 本1明化合物的範圍内。本 石夕— +七月之樂劑可每天投與兩次或 至多母週投與兩次。 本發明之藥劑可以滋_雜其彡〇·、 7式或以醫藥學上可接受之鹽形 f 式來投與。該等鹽可以習知 以白知方式製備且顯示與游離化合物 相同等級之活性。本於明亦袒 、 ^月亦k供一種醫藥組合物，其包含 呈游離鹼形式或呈醫筚學h 心 酋糸于上可接受之鹽形式之本發明藥劑 與醫藥學上可接受之蘇遯南丨十# ^ ^ 、 稀釋或載劑。該等組合物可以習知 方式來调配。本發明之藥亦丨 梁知！ 了精由任何習知路線來投與， “如非、、’二腸杈與’例如以可注射溶液、微乳液或懸浮液形 式投與；經腸投與’例如經口投與，例如以錠劑或膠囊形 式，或以經皮、鼻用或栓劑形式投與。 根據本發明之另—實施例，本發明之藥劑可用作對盆他 療法之佐劑或_ ’該等其他療法例如使用㈣再吸收抑 制d之療法’例如骨質疏鬆症療法，尤其為使用以下各物 之療法：鈣、抑鈣素或其類似物或衍生物（例如鮭、鰻或 人類抑鈣素）、類固醇激素（例如雌激素 劑或雖激素-助孕素組合、SERM(選擇性雖激素受= 劑）（例如雷諾昔酚（raloxifene)、拉索昔芬（—〇£〇幻以此）、 苯卓昔芬（bazed〇xifene)、阿佐普芬（arz〇xifene)、fc1271、 替勃龍（Tib〇l〇ne)(Liviai⑧乃、RANKL抗體（例如德諾單抗 128031.doc -31 - 200836742 (denosumab))、組織蛋白酶艮抑制劑、維生素〇或其類似物 或 PTH、PTH 片段或 PTH衍生物 Q，JWPTH(1-84)、PTH(1-34)、ΡΤΗ(1-36)、ΡΤΗ(1-38)、PTH(1-31)NH2或 PTS 893)。

當本發明之藥劑連同骨骼再吸收抑制療法一起，例如作 為對骨骼再吸收抑制療法之辅劑來投與時，共投與抑制劑 之劑S當然將視所使用之抑制劑藥物類型（例如其是否為 類固醇或抑鈣素）而定，視欲治療之病狀、其是否為治癒 性或預防性療法而定，視方案等而定。 根據上述，本發明另外提供·· a)—種用作藥物之本發明之藥劑或其醫藥學上可接受之 鹽； b) —種用於預防或治療需要該治療之個體中之上述病症 及，病的方法，該方法包含對該個體投與有效量之本發明 之藥劑或其醫藥學上可接受之鹽； c) 一種適用於製備（例如）適用於如上文b)中之方法之醫 藥組合物的本發明之藥劑或其醫藥學上可接受之鹽1 w 根據本發明之另一實施例，本發明之藥劑可用作對其他 =之佐#丨或辅劑’該等其他療法例如使用㈣再吸收抑 制劑之療法，例如骨質疏鬆症療法，尤其為使用以下各物 ，療法：㈣、抑㈣其類似物或衍生物(例如鞋、緩或 約素）、類固醇激素（例如雌激素）、部分雌激素促效 ;二二素_助孕素組合、SERM(選擇性雌激素受體調節 =1=諾昔1拉索昔芬、TSE_424、物卜替勃 ))、維生素D或其類似物或ΡΤΗ、ρτΗ片段或 128031.doc • 32 * 200836742 PTH衍生物（例如 PTH(l-84)、PTH(l-34)、PTH(i_36)、 ΡΤΗ(1-38)、PTH(1-31)NH2*PTS 893)。 當本發明之藥劑連同骨骼再吸收抑制療法一起，例如作 為對骨絡再吸收抑制療法之辅劑來投與時，共投與抑制劑 之劑量當然將視所使用之抑制劑藥物類型(例如其是否為 類固醇或抑舞素)而定’視欲治 疮 性或預防性療法而定，視方料否為4

128031.doc -33 -

Claims (1)

1. 200836742 十、申請專利範圍： !•-種式⑴化合物或其醫藥學上可接受之鹽

   (I) 其中-絲示具有2個稠合環-A-B之基團， 其中A為視情況經取代雜芳基或芳基且 . B為視情況含有一岑容袖、西A ^ 、 <夕個k自〇、Ν及S之雜原子之飽 和或不飽和4員、5員、6員或7員環； R上之可選取代基為一或多個獨立地選自以下各基團 之基團：側氧基、氰基、鹵基或其他視情況經取代 烧基 C2-C6浠基、Ci-C6烧氧基、胺基； 其他可選取代基係選自氰基、齒基、Cl-c6烷基、Cl-c6烯基、Cl_c6烷氧基、胺基。 2.如請求項1之化合物，其中A為苯基。 3·如請求項1或2之化合物，其中B為5員環。 4·如請求項1或2之化合物，其中A為苯基且B在該苯基之3_ 位及位處稠合。 5·如請求項1或2之化合物，其中B含有2個氧，其各直接鍵 結於該雜芳基或芳基環。 6·如請求項1之式][化合物，其中R係選自二氫苯并二氧雜 128031.doc 200836742 7. 8. Ο 環己烯基、苯并二教雜 其醫藥學上可接受之^基及二氣苯并°夫喃基’或 =求項1Λ式1化合物，其中R係選自苯并二氧雜環己 、、，土 一虱印基、未經取代或經匚丨·^7烷基取代之211_苯 并[1，恨嗪基、未經取代或至多經Ci_c成基取代4次之 5、，6,7,8-四氫萘基及經以7絲基取代之料嗟唾基， 或其醫藥學上可接受之鹽。 如請求項1或2之化合物，其係選自以下化合物： (2’3-一風-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基）-[4-(4-異丙基-苯 基）-6-炔丙基氧基-喹唑啉_2_基]-甲酮； 苯并[1，3]二氧雜環戊烯基-[4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙 基氧基·喹唑啉-2-基;μ甲酮； (2,3-一氫-苯并呋喃_5_基）·[4_(4_異丙基-苯基）_6_炔丙基 氧基-喹唑啉-2-基]-甲酮。 9. 如清求項1之式I化合物，其係選自由以下各物組成之化 ϋ 合物群 笨并[1，4]二氧雜環己烯_6_基_[4_(4_異丙基-苯基）_6_炔丙 基氧基-喧唾琳-2-基]-甲酮； 二氫茚-5-基-[4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙基氧基-喹唑啉-2 -基]-曱酉同； (2,—氫-苯弁咬喊-6-基）-[4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙基 氧基-σ坐4木-2 -基]-甲酉同； [4-(4-異丙基-苯基）_6-炔丙基氧基-喹唑啉-2-基]-(4-甲基-3,4 - 一氮-2H_苯弁[1，4]σ惡唤-7-基）-曱酉同； 128031.doc -2- 200836742 苯并吱喃-5-基-[4-(4-異丙基-苯基）_ 6-快丙基氧美犬 啉-2-基]-甲酮； [4-(4_異丙基-苯基）-6 -快丙基氧基奎σ坐琳 四甲基-5,6,7,8-四氫-萘-2-基）-甲酮； [4-(4-異丙基-苯基）-6-炔丙基氧基_啥嗤琳_2、其 签"J、（4_ p 基 _ 3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]°惡嘹-6-基）_甲@同；及

   [4_(4_異丙基-苯基）-6-炔丙基氧基-。奎^坐琳 基-本并嗟°坐-2-基）-甲嗣； 或其個別醫藥學上可接受之鹽。 10. —種醫藥組合物，其包含式⑴化合物與醫藥學上。 之賦形劑、稀釋劑或載劑。 可接文 11 · 一種用於促進副曱狀腺激素之釋放之如往 、 明求項1中所示 式（I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 12. —種用於製備呈游離形式或鹽形式主 如#求項1之式（I) 化合物的方法，其包含使用適合氧化劑來氧化式&化合 物之步驟： 口

   13. 一種式（I)化合物之用途，其係用 氣k供預防或治療與 較高鈣耗盡或再吸收相關或需要刺激骨之形成及骨中之 128031.doc 200836742 飼固定之骨病狀用的藥劑。 14. 種用於同時、個別或連續治療之組合，其包含治療有 效里之如凊求項1至8中任一項之化合物及選自以下各物 之第一藥物物質··鈣、抑鈣素或其類似物或衍生物、類 固％激素、部分雌激素促效劑或雌激素_助孕素組合、 SERM(選擇性雌激素受體調節劑）、RANKL抗體、組織 蛋白酶#制劑、維生素D或其類似物或PTH、PTH片段 或PTH衍生物。 128031.doc 200836742 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： f-： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   128031.doc -4-