BRPI0806888A2

BRPI0806888A2 - Derivados de benzoquinazolina

Info

Publication number: BRPI0806888A2
Application number: BRPI0806888-7A
Authority: BR
Inventors: Leo Widler
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2007-01-22
Filing date: 2008-01-21
Publication date: 2014-04-29
Also published as: PE20081702A1; CL2008000169A1; WO2008089933A2; AR064964A1; CN101578280A; AU2008209103A1; EP1956019A1; JP2010516647A; WO2008089933A3; KR20090101275A; EP2106400A2; US20100099670A1; CA2674921A1; MX2009006308A; EA200900941A1; TW200836742A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE BENZOQUINAZOLINA".

A presente invenção refere-se a compostos bicíclicos, em parti- cular aos derivados de 2-benzoquinazolina e aos usos farmacêuticos dos mesmos.

Consequentemente, a invenção fornece um composto de fórmu- la (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos:

R

em que -R representa um grupo de dois anéis fundidos -A-B em que A é arila ou heteroarila opcionalmente substituída e B é um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros saturado ou insaturado

opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de

O, NeS;

os substituintes opcionais em R sendo um ou mais grupos inde-

pendentemente selecionados a partir de oxo, ciano, halo ou também CrC6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila, C1-C6 alcóxi e amino;

os outros substituintes opcionais sendo selecionados a partir de ciano, halo, Ci-C6 alquila, C1-C6 alquenila, Ci-C6 alcóxi e amino.

As seguintes significações são preferidas independentemente, coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação:

(i) A é fenila;

(ii) A é fenila e B é fundido nas posições 3 e 4 da fenila;

(iii) B é um anel de 5 membros;

(iv) B é um anel de 6 membros;

(v) B é saturado (altamente preferido);

rli

(!) (vi) B é insaturado;

(vii) B contém um heteroátomo;

(viii) B contém dois heteroátomos;

(ix) B contém oxigênio;

(x) B contém dois oxigênios cada dos quais são ligados direta-

mente ao anel de heteroarila ou arila ; ou

(xi) B é saturado e não contém nenhum heteroátomo; ou

(xii) B é saturado e contém um heteroátomo.

Para a evitação de dúvida, os termos listados acima e abaixo 10 serão entendidos para ter o seguinte significado ao longo da presente des- crição e reivindicações:

O termo "inferior", ao referir-se aos radicais orgânicos ou com- postos significa um composto ou radical que pode ser ramificado ou não ra- mificado com até e incluindo 7 átomos de carbono.

Um grupo alquila inferior pode se ramificado, não ramificado ou

cíclico e contém 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono. Alquila inferior representa, por exemplo: metila, etila, propila, butila, isopropila, isobutila, butila terciária ou 2,2-dimetilpropila.

Um grupo alcóxi inferior pode se ramificado ou não ramificado e 20 contém 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 6 átomos de carbono. Alcóxi inferior representa, por exemplo: metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, isopro- póxi, isobutóxi ou butóxi terciário. Alcóxi inferior inclui cicloalquilóxi e cicloal- quila - alquilóxi inferior.

Um grupo alceno, alquenila ou alquenóxi inferior é ramificado ou 25 não ramificado e contém 2 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono e contém pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono. Alceno inferior, alquenila inferior ou alquenilóxi inferior representa vinila, por exemplo, prop-1-enila, alila, butenila, isopropenila ou isobutenila e equivalentes óxi dos mesmos.

Um grupo alcina ou alcinila inferior ramificado ou não ramificado

e contém 2 a 7 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono e contém pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Alcina inferior ou alcinila inferior ou aiquenilóxi inferior representa, por exemplo, etinila ou propinila.

No presente pedido, substituintes contendo oxigênio, por exem- plo, alcóxi, aiquenilóxi, alquinilóxi, carbonila, etc. abrangem seus homólogos 5 contendo enxofre, por exemplo, tioalquila, alquil-tioalquila, tioalquenila, al- quenil-tioalquila, tioalquinila, tiocarbonila, sulfona, sulfóxido e similares.

Halo ou halogênio representa cloro, flúor, bromo ou iodo.

Arila representa biarila ou arila carbocíclica.

Arila carbocíclica é um hidrocarboneto cíclico aromático conten- 10 do de 6 a 18 átomos de anel. Pode ser monocíclica, bicíclica ou tricíclica, por exemplo, naftila, fenila, ou fenila mono-, di- ou trissubstituída por um, dois ou três substituintes.

Heteroarila ou arila heterocíclica é um hidrocarboneto monocícli- co ou bicíclico aromático contendo de 5 a 18 átomos de anel, um ou mais 15 dos quais são heteroátomos selecionados a partir de O, N ou S. Preferivel- mente, há um ou dois heteroátomos. Arila heterocíclica representa, por e- xemplo: piridila, indolila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, benzotienila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, furanila, pirrolila, tiazolila, oxa- zolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, imidazolila, tienila, oxadia- 20 zolila, benzimidazolila. Arila heterocíclica da mesma forma inclui tais radicais substituídos.

Um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros saturado ou insaturado é ci- cloalquila ou heterocicloalquila (ligado por dois átomos adjacentes do anel A na fórmula I em que os anéis AeB têm em comum).

Cicloalquila representa um hidrocarboneto cíclico contendo de 3

a 7 átomos de anel preferivelmente de 3 a 6 átomos de anel. Cicloalquila representa, por exemplo: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclohexila. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída.

Heterocicloalquila representa um hidrocarboneto mono-, di- ou 30 tricíclico que pode ser saturado ou insaturado e que contém um ou mais, preferivelmente um a três heteroátomos selecionados a partir de O, N ou S. Preferivelmente contém entre três e 7 átomos de anel. O termo heterociclo- alquila é da mesma forma pretendido incluir grupos heterocicloalquila ligados com ponte tal como 3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ila.

"Saturado" no Caso de anel B significa que pelo menos os áto- mos não participam na ligação de recozimento entre AeB (que é a ligação 5 entre aqueles átomos de anel em que anel A e anel B têm em comum e que podem ser uma ligação insaturada ou saturada) são ligados um ao outro por ligações simples.

Preferivelmente, -A-B (e desse modo R) é um grupo de dois a- néis fundidos a partir daqueles mencionados acima ou abaixo diferente de 10 benzotiazolila não-substituída e de benzo[b]tiofen-2-ila não-substituída, po- rém pode especialmente incluir benzotiazolila substituída ou benzo[b]tio- fenen-2-ila substituída especialmente CrC7-alcóxi-benzotiazolila, tal como 6- métodos-benzotiazol-2-ila.

Ainda mais preferivelmente, -A-B é selecionado a partir do grupo 15 que consiste em di-hidrobenzodioxinila, benzodioxolila e di-hidroben- zofuranila, ou a partir de benzodioxinila, indanila, 2H-benzo[1,4]oxazinila Ci- C7-alquil-substituída ou não-substituída, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenila não- substituída ou até quatro vezes Ci-C7-alquil-substituída e benzotiazolila Cr C7-alcóxi substituída, mais preferivelmente a partir de 2,3-di-hidro-benzo 20 [1,4]dioxin-6-ila, benzo[1,3]dioxol-5-ila, 2,3-di-hidro-benzofuran-5-ila e 2,3-di- hidro-benzofuran-6-ila, ou a partir de benzo[1,4]dioxin-6-ila, benzofuran-5-ila, indan-5-ila, 4-metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ila, 4-metil-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ila, 5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetra-hidro-nafta- len-2-ila e 6-metóxi-benzotiazol-2-ila.

"Fundido" preferivelmente significa que os sistemas de anel

compartilham dois átomos de anel e uma (saturada ou insaturada) ligação.

Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sal de adição ácida com ácidos convencionais, por exemplo, ácidos minerais, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou ácidos orgânicos, por exem- 30 pio, ácidos sulfônico ou carboxílico aromático ou alifático, por exemplo, ácido acético, trifluoroacético, propiônico, succínico, glicólico, láctico, málico, tartá- rico, cítrico, ascórbico, maleico, fumárico, hidroxilmaleico, pirúvico, pamoico, metanossulfônico, toluenossulfônico, naftalenossulfônico, sulfanílico ou ci- clohexilsulfâmico; da mesma forma aminoácidos, tais como arginina e lisina. Para compostos da invenção tendo grupos ácidos, por exemplo, um grupo carbóxi livre, sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma forma represen- 5 tam, sais de amônio ou metal, tais como sais de metal de álcali ou metal al- calino-terroso, por exemplo, sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, bem como sais de amônio, que são formados com amônia ou aminas orgâ- nicas adequadas.

Os agentes da invenção que compreendem grupos hidroxila Ii- 10 vres podem da mesma forma existir na forma de ésteres farmaceuticamente aceitáveis, fisiologicamente cliváveis, e como tais são incluídos dentro do escopo da invenção. Tais ésteres farmaceuticamente aceitáveis são preferi- velmente derivados de éster de pró-fármaco, tais sendo conversíveis por solvólise ou clivagem sob condições fisiológicas aos agentes corresponden- 15 tes da invenção que compreendem grupos hidroxila livres. Ésteres de pró- fármaco farmaceuticamente aceitáveis adequados são aqueles derivados de um ácido carboxílico, um monoéster de ácido carbônico ou um ácido carbâ- mico, vantajosamente ésteres derivados de um ácido alcanoico inferior op- cionalmente substituído ou um ácido arilcarboxílico.

Compostos preferidos de fórmula (I) são:

(2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quina-

zolin-2-il]-metanona;

Benzo[1,3]dioxol-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-meta-

nona;

(2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin- 2-il]-metanona.

A invenção da mesma forma refere-se a um composto da fórmu- la I selecionado a partir do grupo de compostos com o nome: benzo[1,4]dioxin-6-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-meta- 30 nona;

indan-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-metanona;

(2,3-di-hidro-benzofuran-6-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2- il]-metanona;

[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(4-metil-3,4-di-hidro-2H-

benzo[1,4]oxazin-7-il)-metanona;

benzofuran-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-metanona; 5 [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetra-hidro-naftalen-2-il)-metanona;

[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin--6--il)-metanona; e

[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(6-metóxi-benzo tiazol-2- 10 il)-metanona;

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, respectivamente.

De acordo com um segundo aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) em associação a um excipiente farmaceuticamente aceitável, diluente ou veículo.

De acordo com um terceiro aspecto da invenção é fornecido um composto de fórmula (I) para promover a liberação de hormônio paratireoide.

É bem-estabelecido agora que o tratamento controlado de paci- entes com hormônio paratireoide (PT) e análogos e fragmentos dos mesmos 20 tem um efeito anabólico pronunciado na formação de osso. Desse modo, compostos que promovem a liberação de PT, tais como os compostos da presente invenção podem ser usados para prevenir ou tratar condições de osso que estão associadas à reabsorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a estimulação da formação óssea e fixação de cálcio no osso é 25 desejável.

Desse modo em um quarto aspecto a invenção inclui um método para prevenir ou tratar condições ósseas que estão associadas à reabsorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a estimulação da formação óssea e fixação de cálcio no osso é desejável em que uma quantidade eficaz 30 de um composto de fórmula (I) como definido acima, ou um éster farmaceu- ticamente aceitável e clivável, ou sal de adição ácido do mesmo é adminis- trado a um paciente em necessidade de tal tratamento. Em um quinto aspecto a invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em forma livre ou de sal, com- preendendo a etapa de oxidar um composto de fórmula I Ia:

R

Ila

Qualquer procedimento de oxidação padrão pode ser usado, por exemplo, o reagente de Jones sob condições de reação apropriadas.

O composto de fórmula Ila é preparado convenientemente rea- gindo-se um composto de fórmula Il com um reagente organometálico apro- priado, por exemplo, reagente de Grignard sob condições anidrosas como ilustrado:

O composto de fórmula Il pode ser preparado por qualquer rotina adequada, por exemplo, como segue:

Il

Ila

o

IV

Il

A anilina de fórmula IV pode ser preparada por qualquer rotina conveniente, por exemplo, como descrito em W02002102782 como segue:

HO

NO,

+

H

reagente de Jones acetona

2 h, rt

Fe AcOH h, rt

IV

Outros materiais de partida estão comercialmente disponíveis, podem ser sintetizados de acordo com métodos que são conhecidos na téc- nica e/ou podem ser preparados por métodos ou em analogia aos métodos descritos nos Exemplos.

Os compostos de fórmula (I) em forma livre podem ser converti- dos em formas de sal de maneira convencional e vice-versa.

Os compostos da invenção podem ser recuperados a partir da mistura de reação e podem ser purificados de maneira convencional. Isôme- ros, tais como enantiômeros, podem ser obtidos de maneira convencional, por exemplo, por cristalização fracionária ou síntese assimétrica de materiais de partida assimetricamente substituídos correspondes, por exemplo, otica- mente ativo.

Em um sexto aspecto, a invenção inclui o uso de um composto 5 de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar con- dições ósseas que estão associadas à reabsorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a excitação de formação de osso e fixação de cálcio no osso é desejável.

Em um sétimo aspecto, a invenção fornece uma combinação 10 que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito acima e uma segunda substância de fármaco selecionada a partir de: cálcio, uma calcitonina ou um análogo ou derivado da mesma, um hormônio esteroide, um agonista de estrogênio parcial ou combinação de estrogênio-gestagênio, um SERM (Modulador de Receptor de Estrogênio 15 Seletivo), vitamina D ou um análogo da mesma ou PT, um fragmento de PTH ou um derivado de PTH para tratamento simultâneo, separado ou se- qüencial.

Agentes da invenção podem ser preparados por processos des- critos abaixo, que são pretendidos ser exemplos não-limitantes:

As condições de HPLC analíticas são como segue:

Instrumento e colocações: Agilent 110 System com bomba quarternária

G1311A (0,8 ml de volume morto), autoamos- trador G1313A (1 μΙ de volume de injeção), compartimento coluna G1316A (35° C), detector de disposição de diodo G1315A (detecção por

absorção de UV em comprimento de onda de 210 nm - 250 nm), espectrômetro de massa G1946A com ionização de APC.

Coluna: Waters Symmetry C8, 50 x 2,1 mm, tamanho de

partícula médio de 3,5 μιτι. taxa de fluxo 1,0

ml/min.

Gradiente linear: 5% de B em A para 95% de B em A dentro de 2,0 min.

A: água contendo 5% de acetonitrila e 0,1% de TFA; B: acetonitrila contendo 0,1% de TFA.

Exemplo 1: (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(4-isopropil-fe- nil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-metanona

[1,4]dioxin-6-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-metanol em 5 ml de acetona são adicionados gota a gota 126 μΙ (0,33 mmol) a 2,6 M de reagente de Jones. A mistura torna-se escura e a reação é completada de- 10 pois de agitar durante 15 minutos em rt. Depois da concentração in vácuo (i.V.), o resíduo é distribuído entre acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio/água. A secagem da fase orgânica em sulfato de magnésio anídro- so e evaporação do solvente proporciona um óleo amarelo que é purificado por cromatografia (hexano / acetato de etila). O produto é obtido na forma de 15 sólido amarelo-claro.

A uma solução de 130 mg (0,28 mmol) de (2,3-di-hidro-benzo

1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,17 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,64-7,69 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,31-4,35 (m, 2H), 4,26-4,30 (m, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,32 (d, 6H).

20

MS: 465 (M+1)+

Preparação do material de partida: j] giíoxilato de etila

LiAlHil

Dess-Martin

oxidação

A) Éster etílico de ácido 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-qui- nazolina-2-carboxílico

A uma mistura de 2 g (6,8 mmols) (2-amino-5-propargilóxi-fenil)- (4-isopropil-fenil)-metanona e 1,6 g de acetato de amônio, 7 ml de água e 5 1,4 g (6,8 mmols) de giíoxilato de etila (50% em tolueno) são adicionados. Depois de agitar vigorosamente na presença de ar durante 3 dias, a mistura de reação é extraída com água e CH2CI2. As camadas orgânicas são seca- das em MgSO4 e evaporadas. Purificação por cromatografia instantânea (hexano / acetato de etila) proporciona éster etílico de ácido 4-(4-isopropil- 10 fenil)-6-propargilóxi-quinazolina-2-carboxílico.

1H-RMN (300 MHz1 CDCI3): 8,30 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,67 (dd, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,43 (d, 2H), 4,79 (d, 2H), 4,60 (q, 2H), 3,04 (hept, 1H), 2,61 (t, 1H), 1,50 (t, 3H), 1,34 (d, 6H)

MS: 375 (M+1f

B) [4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolina-2-il-] metanol

Uma solução de 1,0 g (2,67 mmols) de éster etílico de ácido 4- (4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolina-2-carboxílico em 20 ml de THF é resfriado com um banho de água/gelo e tratada com 1,6 ml a 1M de solução de hidreto de alumínio de lítio. Depois da adição completa, a mistura de rea- 20 ção é extinguida vertendo-a em uma solução de cloreto de amônio / acetato de etila saturada. Extração e concentração i.V. produz o produto na forma de um óleo amarelo. O material bruto é diretamente usado na seguinte etapa de oxidação.

XX) C) 4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolina-2-carbaldeído

Uma solução de 3,9 g (11,7 mmols) do álcool preparado na eta- pa A em 40 mL de diclorometano é oxidada em temperatura ambiente com

1,1 equivalente de reagente de Dess-Martin. A mistura é filtrada depois de 5 agitar durante 3 h. A distribuição entre acetato de etila, água e solução de tiossulfato de sódio proporciona depois da concentração das fases orgânicas o aldeído bruto. Isto é purificado por recristalização a partir de uma mistura de acetato de etila / hexano para produzir um sólido de amarelo-marrom. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3):10,29 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,67- 10 7,72 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 4,80 (d, 2H), 3,04 (hept., 1H), 2,62 (t, 1H), 1,33 (d, 6H)

D) (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-qui- nazolin-2-il]-metanol

Uma suspensão de 48 mg (2,0 mmols) de torneamentos de 15 magnésio em 2 ml de THF é tratada com 43 mg (2,0 mmols) de solução de 6-bromo-1,4-benzodioxano em 2 ml de THF. A mistura de reação é agitada durante mais 20 minutos a 60 °C, resfriada em temperatura ambiente e em seguida adicionada a uma solução resfriada (5 0C) de 495 mg de (1,5 mmol) de 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolina-2-carbaldeído (em 6 ml de 20 THF). Na adição completa, a agitação é continuada durante uma hora em temperatura ambiente. A mistura é vertida em 20 ml de solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. O material bruto é purifica- do por cromatografia em sílica gel (diclorometano / metanol) para produzir o álcool na forma de um sólido amarelo-claro.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,02 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,56-7,61

(m, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,06-7,11 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,73 (d, 2H), 4,21 (s, 4H), 3,03 (hept, 1H), 2,58 (t, 1H), 1,33 (d, 6H). MS: 467 (M+1)+

Os compostos dos exemplos seguintes são preparados de uma maneira análoga usando os materiais de partida apropriados:

Exemplo 2: Benzo[1,3]dioxol-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazo- lin-2-il]-metanona 10

1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,17 (d, 1Η), 7,83 (d, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,65- 7,69 (m, 3H), 7,42 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,79 (d, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,32 (d, 6H), MS: 451 (M+1 f

Exemplo 3: (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi- quinazolin-2-il]-metanona

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,17 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,67 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,62 (br t, 1H), 1,32 (d, 6H), MS: 449 (M+1)+

Exemplo 4: Benzo[1,4]dioxin-6-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazo- lin-2-il]-metanona

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,15-8,19 (m, 1H), 7,82 (td, 2H), 7,64-7,73 (m, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 5,90 (m, 2H), 4,79 (d, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,33 (d, 6H).

MS: 463 (M+1)+

6-Bromo-benz[1,4]dioxina usado na reação de Grignard é prepa- rado de acordo com um procedimento de literatura (C. Kashima, A. Tomola- 5 ke, J. Org. Chem. 1987, 52, 5616).

Exemplo 5: lndan-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-meta- nona

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,18 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,64-7,70 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 10 2,92-3,07 (m, 5H), 2,62 (t, 1H), 2,12 (quint, 2H), 1,32 (d, 6H). MS: 447 (M+1)+

Exemplo 6: (2,3-Di-hidro-benzofuran-6-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi- quinazolin-2-il]-metanona

1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,17 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,68 (td, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,63 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,32 (d, 6H). MS: 449 (M+1)+

Exemplo 7: [4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(4-metil-3,4-di- hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il)-metanona 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,16 (d, 1Η), 7,83 (d, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 6,63 (d, 1H), 4,78 (d, 2H), 4,24 (br t, 2H), 3,42 (br t, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,61 (t, 1H), 1,32 (d, 6H). MS: 478 (M+1)+

5 Exemplo 8: Benzofuran-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2- il]-metanona

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,44 (s, 1H), 8,18 (t, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,65-7,72 (m, 3H), 7,58 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 6,84 (br s, 1H), 4,80 (d, 2H), 4,24 (br t, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,62 (t, 1H), 1,32 (d, 6H). MS: 447 (M+1)+ Exemplo 9: [4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(5,5,8,8-tetra- metil-5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2-il)-metanona

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,16-8,21 (m, 2H), 7,81-7,87 (m, 3Η), 7,64-7,70 (m, 2Η), 7,37-7,44 (m, 3Η), 4,80 (d, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,61 (t, 1H), 1,71 (s, 4H), 1,32 (d, 6H), 1,30 (s, 6H), 1,29 (s, 6H). MS: 517 (M+1)+

Exemplo 10: [4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(4-metil-3,4- di-hidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-metanona

1H), 1,32 (d, 6H). MS: 478 (M+1)+

Exemplo 11: [4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(6-metóxi-ben- zo-tiazol-2-il)-metanona

mmol) de 2-bromo-6-metóxi-benzotiazol em 2 ml de 10% de dioxano/THF é resfriada a -75°C e tratada com 1,6 ml (1,76 mmol) de uma solução de com- plexo de sec.BuLi LiCI (THF a 1,1 M; Chemetall, Frankfurt). Depois de agitar 15 a mistura resultante durante alguns minutos em baixa temperatura, uma so- lução de 350 mg (1,06 mmol) de 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-qui- nazolina-2-carbaldeído (cf. exemplo 1C) em 5 ml de THF é adicionada gota a

5

Ή-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,17 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,61-7,69 (m, 2H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,35-7,41 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,79 (d, 2H), 4,37 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,61 (brt,

OMe

Sob uma atmosfera de argônio, uma solução de 400 mg (1,64 gota a -75°C. A agitação é prosseguida na mesma temperatura durante 5 horas. A distribuição entre água e acetato de etila seguido por purificação cromatográfica (hexanos/acetato de etila) proporcionou diretamente o produ- to de cetona.

1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,30 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,90 (d,

2H), 7,68-7,74 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 4,81 (d, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,05 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,35 (d, 6H). MS: 494 (M+1)+

O material de partida 2-bromo-6-metóxi-benzotiazol é preparado usando uma reação de Sandmeyer auxiliada por PEG do 2-amino-6-metóxi- benzotiazol comercialmente disponível de acordo com um procedimento de literatura (N. Suzuki e outros, Chemistry Express 1992, 7, 717).

Exemplo 12: 3-[4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-carbonil]-fluo- ren-9-ona

A. Síntese de 2-bromo-fluoreno-9-ona

Uma solução de 15,0 g (61,2 mmols) de 2-bromo-fluoreno entre

65 mL de piridina é tratado com 1,5 ml (1,2 mmol) de hidróxido de tetrabuti- lamônio (0,8 de solução em metanol). Ar é borbulhado através da mistura durante 60 horas. O sólido amarelo formado é apreendido em acetato de etila e extraído com água. A recristalização do etanol produz o produto do título puro.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,76 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,49-7,52 (m, 2H), 7,39 (br d, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H).

B. 2-Bromo-9-trimetilsilanilóxi-9H-fluoreno-9-carbonitrila

A cetona (2,59 g; 10,0 mmols) obtida na etapa A é dissolvida em 15 ml de acetonitrila e tratada com uma quantidade catalítica (185 mg; 2,0 mmols) de fluoreto de césio. Uma solução de 2,0 ml cianeto de trimetilsilila (15,0 mmols) diluída com 5 ml de acetonitrila é adicionada gota a gota sob uma atmosfera de argônio. Uma solução amarela é formada a qual Ienta- 5 mente se torna marrom. Depois que a cromatografia de camada fina mostra a adição completa, a mistura é distribuída entre água e acetato de etila, la- vada com salmoura e concentrada in vácuo. O sólido marrom resultante é usado sem outra purificação.

10 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), -0,14 (s, 9H).

C. 3-{Hidróxi-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-metil}-9-tri- metilsilanilóxi-9H-fluoreno-9-carbonitrila

vido em 3 ml de THF, resfriado a -15 0C e tratado com 0,91 ml (1,00 mmol) 15 de solução de cloreto de magnésio isopropila (Chemetall; solução em THF a

1,1 M). A agitação é continuada durante a noite com aquecimento em tem- peratura ambiente. No re-resfriamento a -80°C, uma solução de 317 mg (1,00 mmol) de 4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolina-2-carbaldeído (etapa 1C) em 3 ml de THF é adicionada. O álcool secundário desejado é 20 formado dentro de minutos depois da adição completa. A mistura é vertida em solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e concentrada in vácuo. A purificação por cromatogra- fia instantânea (acetato de etila/hexanos) produz o produto na forma de um

H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,85 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,61 (t, 2H), 7,45-7,53

o

O brometo preparado na etapa B (358 mg; 1,00 mmol) é dissol- sólido amarelo pegajoso.

D. 3-{Hidróxi-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-metil-}-fluore- no-9-ona

4?

O produto da etapa C acima (115 mg; 0,189 mmol) é dissolvido 5 em 5 ml de THF e tratado com 250 mg (0,38 mmol) de fluoreto de tetrabuti- lamônio absorvido em sílica gel (1,5 mmol/g). Depois de agitar durante duas horas, a reação é concluída. A mistura é filtrada e o filtrado apreendido em uma mistura de água/acetato de etila. As camadas orgânicas são separadas, lavadas com salmoura e concentradas in vácuo. Cromatografia instantânea 10 (hexanos/acetato de etila) resulta no produto em forma de um sólido amare-

lo.

1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,04 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,72 (dd, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,22-7,28 (m, 1H debaixo de sinal CHCI3), 6,04 (d, 1H), 5,39 (d, 1H), 4,74 (br s, 2H), 3,02 (hept, 1H), 2,56-2,59 (m, 1H), 1,33 (d, 6H). MS: 511 (M+1)+

E. 3-[4-(4-lsopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-carbonil-fluoren-9-ona O álcool preparado na etapa D é oxidado com reagente de Jo- nes como descrito no exemplo 1 para produzir o composto do título do E- xemplo 12.

1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,44 (dd, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (d, 5 1H), 7,85 (d, 2H), 7,61-7,75 (m, 4H), 7,65 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 4,81 (d, 2H), 3,03 (hept, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,32 (d, 6H). MS: 509 (M+1)+

Exemplo 12: Inibição de transitórios de cálcio intracelular estimulada por Cálcio extracelular:

No sistema teste, que é descrito em detalhes abaixo, as seguin-

tes faixas de valores de IC50 são constatadas:

Composto de Exemplo IC50 (nm) (faixa na qual o composto inclui-se) 2, 3, 6, 7, 8, 12, 0,2 a menos que 0,5 1,4, 5, 0,5 a menos que 1 9, 10, 1 a menos que 5 11 5 a 10 Os Agentes da Invenção, como definido acima, por exemplo, de fórmula (I), particularmente como exemplificado, na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou livre, exibem atividade farmacoló- 15 gica e são úteis como farmacêuticos, por exemplo, para terapia, no trata- mento de doenças e condições como em seguida mencionadas.

Análise para cálcio livre intracelular:

Um método para determinar o antagonismo no PcaR consiste na medição da inibição de transitórios de cálcio intracelular estimulados por cál- 20 cio extracelular.

Fibroblastos de CCL39 estavelmente transfectados com PcaR humano são semeados em 40Ό00 células / poço em Viewplates de 96 poços e incubados durante 24 horas. O meio é em seguida removido e substituído com meio fresco contendo 2 μΜ de Fluo-3 AM (Molecular Probes, Leiden, 25 The Netherlands), em experiências de rotina, as células são incubadas a 37°C, 5% de CO2 durante 1 h. Depois, as placas são lavadas duas vezes com mHBS e os poços são enchidas novamente com 100 μΙ de mHBS con- tendo os compostos teste. A incubação é continuada em temperatura ambi- ente durante 15 minutos. Para registrar as mudanças de cálcio livre intrace- lular, as placas são transferidas para leitora de placa de imageamento por fluorescência (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA). Uma linha de refe- rência que consiste em 5 medidas de 0,4 secundo cada (excitação a laser 5 488 nm) é registrada. As células são em seguida estimuladas com cálcio (2,5 mM final), e mudanças de fluorescência registradas em um período de 3 minutos.

Quando medidos nos ensaios acima, Agentes da Invenção tipi- camente têm IC50s na faixa de cerca de 1000 nM até cerca de 1 nM ou me- nos, preferivelmente na faixa de 0,2 a 10 nM.

É bem-estabelecido agora que tratamento controlado de pacien- tes com hormônio paratireoide (PT) e análogos e fragmentos do mesmo tem um efeito anabólico pronunciado na formação de osso. Desse modo, com- postos que promovem a liberação de PT, tais como os Agentes da Invenção 15 podem ser usados para prevenir ou tratar condições de osso que estão as- sociadas à reabsorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a ex- citação de formação de osso e fixação de cálcio no osso é desejável.

Desse modo, em um aspecto adicional, a invenção inclui um mé- todo para prevenir ou tratar condições ósseas que estão associadas à reab- 20 sorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a estimulação de for- mação de osso e fixação de cálcio no osso é desejável em que uma quanti- dade eficaz de Agente da Invenção é administrada a um paciente em neces- sidade de tal tratamento.

Em ainda um outro aspecto, a invenção inclui uma composição 25 farmacêutica para prevenir ou tratar condições ósseas que estão associadas à reabsorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a estimulação de formação de osso e fixação de cálcio no osso é desejável compreenden- do um Agente da Invenção em mistura com um excipiente farmaceuticamen- te aceitável, diluente ou veículo.

Os agentes da Invenção são indicados adequadamente para

prevenir ou tratar todas as condições ósseas que estão associadas à reab- sorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a estimulação de for- mação de osso e fixação de cálcio no osso é desejável, por exemplo, osteo- porose de várias gêneses (por exemplo, juvenil, na menopausa, pós- menopausa, pós-traumática, causadas por velhice ou por terapia de corticos- teroide ou inatividade), fraturas, osteopatia, incluindo estados agudos e crô- 5 nicos associados com desmineralização do esqueleto, osteomalácia, perda óssea peridental ou perda óssea devido à artrite ou osteoartrite ou para tra- tar hipoparatireoidismo.

Outras doenças e distúrbios que podem ser prevenidos ou trata- dos incluem, por exemplo, convulsões, acidente vascular cerebral, trauma na 10 cabeça, lesão na medula espinhal, dano à célula nervosa induzido por hipo- xia tal como parada cardíaca ou sofrimento neonatal, epilepsia, doenças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer, doença de Huntington e doença de Parkinson, demência, tensão muscular, depressão, ansiedade, transtorno de pânico, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno de estres- 15 se pós-traumático, esquizofrenia, síndrome maligna neuroléptica, insuficiên- cia cardíaca congestiva; hipertensão; transtornos de motilidade intestinal tais como diarréia, e cólon espástico e distúrbios dermatológicos, por exemplo, cicatrização de tecido, por exemplo, queimaduras, ulcerações e feridas.

Os Agentes da Invenção são particularmente indicados para prevenir ou tratar osteoporose de várias gêneses.

Para todos os usos anteriores, uma dosagem diária indicada es- tá na faixa de cerca de 0,03 a cerca de 300 mg preferivelmente 0,03 a 30, mais preferivelmente 0,1 a 10 mg de um composto da invenção. Agentes da Invenção podem ser administrados duas vezes por dia ou até duas vezes por semana.

Os Agentes da Invenção podem ser administrados em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável. Tais sais podem ser preparados de maneira convencional e exibem a mesma ordem de atividade como os compostos livres. A presente invenção da mesma forma fornece 30 uma composição farmacêutica compreendendo um Agente da Invenção em forma de base livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável em as- sociação a um diluente farmaceuticamente aceitável ou veículo. Tais com- posições podem ser formuladas de maneira convencional. Os Agentes da Invenção podem ser administrados por qualquer rotina convencional, por exemplo, parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveis, microemulsões ou suspensões, enteralmente, por exemplo, oralmente, por 5 exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas ou em uma forma transdér- mica, nasal ou de supositório.

De acordo com uma modalidade adicional da invenção, os Agen- tes da Invenção podem ser usados como auxiliares ou adjuvante para outra terapia, por exemplo, uma terapia usando um inibidor de reabsorção óssea, 10 por exemplo, como na terapia de osteoporose, em particular uma terapia que emprega cálcio, uma calcitonina ou um análogo ou derivado do mesmo, por exemplo, salmão, enguia ou calcitonina humana, um hormônio esteroide, por exemplo, um estrogênio, um agonista de estrogênio parcial ou combinação de estrogênio-gestagênio, um SERM (Modulador de Receptor de Estrogênio 15 Seletivo), por exemplo, raloxifeno, lasofoxifeno, bazedoxifeno, arzoxifeno, FC1271, Tibolona (Livial ®), um anticorpo de RANKL, por exemplo, denosu- mabe, um inibidor de catepsina K, vitamina D ou um análogo da mesma ou PTH, um fragmento de PTH ou um derivado de PTH por exemplo, PTH (1- 84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31JNH2 ou PTS 893.

Quando os Agentes da Invenção são administrados juntos com,

por exemplo, como um adjuvante à terapia de inibição de reabsorção óssea, dosagens para o inibidor co-administrado, evidentemente, variarão depen- dendo do tipo de fármaco inibidor empregado, por exemplo, se ele é um es- teroide ou uma calcitonina, na condição a ser tratada, se ele é uma terapia curativa ou preventiva, no regime e assim por diante.

De acordo com o antecedente, a presente invenção também for- nece:

a) um Agente da Invenção ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo para uso como um farmacêutico;

b) um método para prevenir ou tratar doenças e distúrbios

supracitados em um indivíduo em necessidade de tal tra- tamento, cujo método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um Agente da Inven- ção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;

c) um Agente da Invenção ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo para uso na preparação de uma composi- 5 ção farmacêutica, por exemplo, para uso no método como

em b) acima.

De acordo com uma modalidade adicional da invenção, os Agen- tes da Invenção podem ser usados como auxiliar ou adjuvante para outra terapia, por exemplo, uma terapia usando um inibidor de reabsorção óssea, 10 por exemplo, como na terapia de osteoporose, em particular uma terapia empregando cálcio, uma calcitonina ou um análogo ou derivado da mesma, por exemplo, salmão, enguia ou calcitonina humana, um hormônio esteroide, por exemplo, um estrogênio, um agonista de estrogênio parcial ou combina- ção de estrogênio-gestagênio, um SERM (Modulador de Receptor de Estro- 15 gênio Seletivo), por exemplo, raloxifeno, lasofoxifeno, TSE-424, FC1271, Tibolona (Livial ®), vitamina D ou um análogo da mesma ou PTH, um frag- mento de PTH ou um derivado de PTH, por exemplo, PTH (1-84), PTH (1- 34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 ou PTS 893.

Quando os Agentes da Invenção são administrados juntos com, 20 por exemplo, como um adjuvante à terapia de inibição de reabsorção óssea, dosagens para o inibidor co-administrado, evidentemente, variarão depen- dendo do tipo de fármaco inibidor empregado, por exemplo, se ele é um es- teroide ou uma calcitonina, na condição a ser tratada, se ele é uma terapia curativa ou preventiva, no regime e assim por diante.

Claims

1. Composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo: <formula>formula see original document page 26</formula> em que -R representa um grupo de dois anéis fundidos -A-B em que A é arila ou heteroarila opcionalmente substituída e B é um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros, saturado ou insaturado opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de O1NeS; os substituintes opcionais em R sendo um ou mais grupos inde- pendentemente selecionados a partir de oxo, ciano, halo ou também Ci-C6 alquila opcionalmente substituída, C2-C6 alquenila, Ci-C6 alcóxi, amino; os outros substituintes opcionais sendo selecionados a partir de ciano, halo, Ci-C6 alquila, Ci-C6 alquenila, Ci-C6 alcóxi, amino.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que A é feni- la.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que B é um anel de 5 membros.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que A é fenila e B é fundido nas posições 3 e 4 da fenila.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que B contém dois oxigênios cada dos quais é ligado direta- mente ao anel de heteroarila ou arila.

6. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R é selecionado a partir de di-hidrobenzodioxinila, benzodioxolila e di- hidrobenzofuranila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

7. Composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que R é selecionado a partir de benzodioxinila, indanila, 2H-benzo[1,4] oxa- zinila Ci-C7-alquil-substituída ou não-substituída, 5,6,7,8-tetra-hidronafta- Ienila não-substituída ou até quatro vezes CrC7-alquil-substituída e benzoti- azolila Ci-C7-alcóxi substituída, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, selecionado a partir do seguinte: (2,3-Di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quina- zolin-2-il]-metanona; Benzo[1,3]dioxol-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin2-il]-meta- nona; (2,3-Di-hidro-benzofuran-5-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin- 2-il]-metanona.

9. Composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 1, sele- cionado a partir do grupo dos compostos que consistem em benzo[1,4]dioxin-6-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin2-il]-meta- nona; indan-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-metanona; (2,3-di-hidro-benzofuran-6-il)-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2- il]-metanona; [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin-7-il)-metanona; benzofuran-5-il-[4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin2-il]-metanona; [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(5,5,8,8-tetrametil5,6,7,8- tetra-hidro-naftalen-2-il)-metanona; [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(4-metil-3,4-di-hidro-2H- benzo[1,4]oxazin--6--il)-metanona; e [4-(4-isopropil-fenil)-6-propargilóxi-quinazolin-2-il]-(6-metóxi-benzo tiazol-2- il)-metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, respecti- vamente.

10. Composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável, diluente ou veículo.

11. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável dos mesmos, de acordo com a reivindicação 1, para promover a libera- ção de hormônio paratireoide.

12. Método para prevenir ou tratar condições ósseas que estão associadas à reabsorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a estimulação de formação de osso e fixação de cálcio no osso é desejável em que uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, ou um éster farmaceuticamente aceitável e clivável, ou sal de adição ácido do mesmo é administrado a um paciente em necessidade de tal tratamento.

13. Processo para preparação de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, em forma livre ou de sal, compreendendo a etapa de oxidar um composto de fórmula lia: <formula>formula see original document page 28</formula> usando um agente de oxidação adequado.

14. Uso de um composto de fórmula (I) na fabricação de um me- dicamento para prevenir ou tratar condições ósseas que estão associadas à reabsorção ou à depleção de cálcio aumentada ou em que a estimulação da formação do osso e fixação de cálcio no osso é desejável.

15. Combinação compreendendo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 8, e uma segunda substância de fármaco selecionada a partir de: cálcio, uma calcitonina ou um análogo ou derivado dos mesmos, um hormô- nio esteroide, um agonista de estrogênio parcial ou combinação de estrogê- nio-gestagênio, um SERM (Modulador do Receptor de Estrogênio Seletivo), um anticorpo de RANKL, um inibidor de catepsina K, vitamina D ou um aná- logo dos mesmos ou PT, um fragmento de PTH ou um derivado de PTH pa- ra tratamento simultâneo, separado ou seqüencial.