TWI408135B - 腎外髓質鉀通道抑制劑 - Google Patents

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TWI408135B
TWI408135B TW99114408A TW99114408A TWI408135B TW I408135 B TWI408135 B TW I408135B TW 99114408 A TW99114408 A TW 99114408A TW 99114408 A TW99114408 A TW 99114408A TW I408135 B TWI408135 B TW I408135B
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Aurash Shahripour
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Nardos H Teumelsan
Lihu Yang
Yuping Zhu
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Merck Sharp & Dohme
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Description

腎外髓質鉀通道抑制劑
腎外髓質鉀(ROMK)通道(Kir1.1)(參閱，例如Ho,K.等人，內部整流ATP-調節鉀通道之無性繁殖與表現 ,Nature,1993,362 (6415)：第31-8.1,2頁；與Shuck,M.E.等人，人類腎臟ROM-K鉀通道之多重形式之無性繁殖與特徵表現 ,J Biol Chem,1994,269 (39)：第24261-70頁)係為被表現於腎臟之兩個區域中之鉀通道內部整流器族群之一個成員，該兩個區域為：亨利氏厚升環(TALH)與皮質收集導管(CCD)(參閱Hebert,S.C.等人，腎鉀通道之分子變化與調節, Physiol Rev,2005,85 (1)：第319-713頁)。在TALH處，ROMK係參與鉀再循環越過對於Na+ /K+ /2Cl- 共輸送子之功能為重要之管腔膜，其係為關於在此腎元部份中之鹽再吸收之速率決定步驟。於CCD處，ROMK係提供一種關於鉀分泌之途徑，其係經過胺氯吡咪-敏感性鈉通道緊密地結合至鈉吸收(參閱Reinalter,S.C.等人，低血鉀鹽損失管狀病症之醫藥型態 ,Acta Physiol Scand,2004,181 (4)：第513-21頁；與Wang,W.,腎鉀通道：最近發展 ,Curr Opin Nephrol Hypertens,2004,13 (5)：第549-55頁)。預測ROMK通道之選擇性抑制劑(於本文中亦稱為ROMK之抑制劑或ROMK抑制劑)係表示用於治療高血壓及其他症狀之新穎利尿劑，其中以利尿劑之治療係為有利，伴隨著有效降低之負擔(意即低-或高血鉀，糖尿病、脂血症障礙之新展開)，勝過目前使用之臨床劑(參閱Lifton,R.P.,A.G. Gharavi及D.S. Geller,人類高血壓之分子機制 ,Cell,2001,104 (4)：第545-56頁)。人類遺傳學(Ji,W.等人，在腎 鹽處理基因中之罕見獨立突變型會助長血壓偏差 ,Nat Genet,2008,40 (5)：第592-9頁；與Tobin,M.D.等人，在一般個體群中從屬於單原高血壓與低血壓及血壓之基因中之一般變型 ,Hypertension,2008,51 (6)：第1658-64頁)及在齧齒動物中ROMK之基因剝離(參閱Lorenz,J.N.等人，在缺乏ROMK鉀通道之老鼠中經減弱之腎NaCl吸收，一種關於類型II Bartter氏徵候簇之模式 ,J Biol Chem,2002,277 (40)：第37871-80頁，與Lu,M.等人，於ROMK(Bartter氏)被剔除之老鼠中在厚升肢與皮質收集導管之頂膜中小傳導K +通道(SK)活性之不存在 ,J Biol Chem,2002,277 (40)：第37881-7頁)係支持此等預期。就吾人所知，ROMK之第一種小分子選擇性抑制劑係報告自Vanderbilt大學處所完成之工作，如在Lewis,L.M.等人，高通過量篩檢係揭發腎外髓質鉀通道與Kir7.1之小分子抑制劑 ,Mol Pharmacol,2009,76(5)：第1094-1103頁中所述。
本發明之一項目的係為提供式I化合物
及其藥學上可接受之鹽。式I化合物為ROMK(Kir1.1)通道之抑制劑，且可充作利尿劑與利鈉尿劑，及係為關於治療與預防疾病之有價值醫藥活性化合物，該疾病包括但不限於心血管疾病，譬如高血壓，及由於過量鹽與水保留所造成之症狀。因此，本發明之一項目的係為提供治療方法，其包括對需要利尿及/或利鈉尿劑之病患投予治療上或預防上有效量之式I化合物。進一步目的係為提供利用式I化合物，且併用其他治療上有效劑，包括可用於治療高血壓及由於過量鹽與水保留所造成之症狀之其他藥物。本發明進一步關於製備式I化合物與包含式I化合物之醫藥組合物之方法。此等及其他目的將自本文所包含之說明而明白。
發明詳述
本發明係針對具有結構式I之化合物：
及其藥學上可接受之鹽，其中：表示雜環，選自下列組成之組群：
Z 1 係選自下列組成之組群：
Z 2 係選自下列組成之組群：
X 係選自下列組成之組群：-H、-OH、-OC1-3 烷基、-F、酮基(=O)、NH2 及-CH3 ；Y 係選自下列組成之組群：-H、-OH、-OC1-3 烷基、-F、酮基(=O)、NH2 及-CH3 ；X 1 與Y 1 係各獨立選自-H與-CH3 所組成之組群；X 2 與Y 2 係各為-O-；其條件是，當X為酮基時，則X1 係不存在，而當Y為酮基時，則Y1 係不存在；及進一步條件是，當既非X2 亦非Y2 存在時，則X與Y之至少一個係選自下列組成之組群：-OH、-OC1-3 烷基、-F及酮基；R 1 與R 2 係各獨立選自下列組成之組群：-H、-鹵基、-C3 -C6 環烷基、-OR8 、-SR8 、-SOR8 、-SO2 R8 、-(CH2 )n OR8 及視情況被1-3個-F取代之C1 -C6 烷基；R 3a 與R 3b 之一係選自-CN與-NO2 所組成之組群，而另一個為Re ；R 4a 與R 4b 之一係選自-CN與-NO2 所組成之組群，而另一個為Rf ；R 5 與R 6 係各獨立選自下列組成之組群：-H、-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F及-CH2 OH；R 7 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F及-CH2 OH；R a 與R b 係各獨立選自下列組成之組群：(a)-H，(b)鹵基，(c)視情況被1-3個-F取代之-C1-6 烷基，(d)-C3-6 環烷基，(e)視情況被1-3個-F取代之-OC1-3 烷基，(f)-OR8 ，(g)視情況被1-3個-F取代之-CO2 C1-6 烷基，(h)-(CH2 )n OR8 ，(i)-SR8 ，(j)-SOR8 ，(k)-SO2 R8 ，(l)-NHCOR8 ，及(m)-NHSO2 R8 ；R c 與R d 係各獨立選自下列組成之組群：(a)-H，(b)鹵基，(c)視情況被1-3個-F取代之-C1-6 烷基，(d)-C3-6 環烷基，(e)視情況被1-3個-F取代之-OC1-3 烷基，(f)-OR8 ，(g)視情況被1-3個-F取代之-CO2 C1-6 烷基，(h)-(CH2 )n OR8 ，(i)-SR8 ，(j)-SOR8 ，(k)-SO2 R8 ，(l)-NHCOR8 ，及(m)-NHSO2 R8 ；R e 與R f 係各獨立選自下列組成之組群：(a)-H，(b)鹵基，(c)視情況被1-3個-F取代之-C1-6 烷基，(d)-C3-6 環烷基，(e)視情況被1-3個-F取代之-OC1-3 烷基，(f)-OR8 ，(g)視情況被1-3個-F取代之-CO2 C1-6 烷基，(h)-(CH2 )n OR8 ，(i)-SR8 ，(j)-SOR8 ，(k)-SO2 R8 ，(l)-NHCOR8 ，及(m)-NHSO2 R8 ；n 為選自1,2及3之整數；且R 8 係獨立在每一存在處選自下列組成之組群：-H、-C3-6 環烷基及視情況被1-3個-F取代之-C1-6 烷基。
在本發明之一項具體實施例中係為式I化合物，於本文中稱為式Ia 化合物，及其藥學上可接受之鹽，其中：Z 1 係選自下列組成之組群：
Z 2 係選自下列組成之組群：
X 係選自下列組成之組群：-H、-OH、-OC1-3 烷基、-F、酮基(=O)、NH2 及-CH3 ；Y 係選自下列組成之組群：-H、-OH、-OC1-3 烷基、-F、酮基(=O)、NH2 及-CH3 ；X 1 與Y 1 係各獨立選自-H與-CH3 所組成之組群；X 2 與Y 2 係各為-O-；其條件是，當X為酮基時，則X1 係不存在，而當Y為酮基時，則Y1 係不存在；及進一步條件是，X與Y之至少一個係選自下列組成之組群：-OH、-OC1-3 烷基、-F及酮基；且在式Ia內之所有其他變數(例如R1 、R2 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 等)均如式I中所定義。
當既非X2 亦非Y2 存在，而造成X與Y之至少一個係選自下列組成之組群：-OH、-OC1-3 烷基、-F及酮基時，其係意謂關於以下之化合物，其未包含一個含有X2 之部份基團(z1-vi、z1-viii)亦非一個含有Y2 之部份基團(z2-vi、z2-viii)，而其確實含有至少一個含有X之部份基團(z1-i、z1-ii、z1-iii、z1-iv、z1-ix、z1-x)或含有Y之部份基團(z2-i、z2-ii、z2-iii、z2-iv、z2-ix、z2-x)，則X與Y之至少一個係選自下列組成之組群：-OH、-OC1-3 烷基、-F及酮基。
亦被涵蓋在本發明之範圍內者為式I或式Ia以及本文中所述之所有其他化學式、具體實施例、種類及亞種類之化合物，其中X、Y、X2 及Y2 之至少一個係存在，且當既非X2 亦非Y2 存在時，則X與Y之至少一個係選自-OH、-OC1-3 烷基、-F及酮基。當X、Y、X2 及Y2 之至少一個存在時，其係意謂該化合物必定含有至少一個含有X之部份基團(z1-i、z1-ii、z1-iii、z1-iv、z1-ix、z1-x)、含有Y之部份基團(z2-i、z2-ii、z2-iii、z2-iv、z2-ix、z2-x)、含有X2 之部份基團(z1-vi、z1-viii)或含有Y2 之部份基團(z2-vi、z2-viii)。
於本發明之一項具體實施例中係為式I或式Ia化合物，其中係選自下列組成之組群
於本發明之一項具體實施例中係為具有結構式II 之式I或Ia化合物，及其藥學上可接受之鹽：
於另一項具體實施例中係為具有結構式III 之式I或Ia化合物，及其藥學上可接受之鹽：
於另一項具體實施例中係為具有結構式IV 之式I或Ia化合物，及其藥學上可接受之鹽：
於另一項具體實施例中係為具有結構式V 之式I或Ia化合物，及其藥學上可接受之鹽：
於另一項具體實施例中係為具有結構式VI 之式I或Ia化合物，及其藥學上可接受之鹽：
於另一項具體實施例中係為具有結構式VII 之式I或Ia化合物，及其藥學上可接受之鹽：
於本發明之另一項具體實施例中係為具有結構式VIII 之式I、Ia或III化合物，及其藥學上可接受之鹽：
於本發明之另一項具體實施例中係為具有結構式VIIIa 之式I、Ia、II或III化合物，及其藥學上可接受之鹽：
於本發明之另一項具體實施例中係為具有結構式IX 之式I、Ia或VII化合物，及其藥學上可接受之鹽：
於本發明之另一項具體實施例中係為具有結構式X 之式I、Ia、III或IV化合物，及其藥學上可接受之鹽：
其中
R1 係選自-H與-CH3 ；Rc 係選自-H與-CH3 ；且Z2 係選自z2-ii、z2-iv、z2-v及z2-vi。
在具體實施例A 中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中Z1 與Z2 係選自下列組成之組群：(a)z1-i與z2-i；(b)z1-ii與z2-ii；(c)z1-iii與z2-iii；(d)z1-iv與z2-iv；(e)z1-vi與z2-vi；(f)z1-viii與z2-viii；(g)z1-ix與z2-ix；及(h)z1-x與z2-x。
在具體實施例B 中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中Z1 與Z2 係如下述經選擇：(a)當Z1 為z1-i時，則Z2 不為z2-i；(b)當Z1 為z1-ii時，則Z2 不為z2-ii；(c)當Z1 為z1-iii時，則Z2 不為z2-iii；(d)當Z1 為z1-iv時，則Z2 不為z2-iv；(e)當Z1 為z1-v時，則Z2 不為z2-v或z2-vii；(f)當Z1 為z1-vi時，則Z2 不為z2-vi；(g)當Z1 為z1-vii時，則Z2 不為z2-vii或z2-v；(h)當Z1 為z1-viii時，則Z2 不為z2-viii；(i)當Z1 為z1-ix時，則Z2 不為z2-ix；及(j)當Z1 為z1-x時，則Z2 不為z2-x。
在具體實施例C 中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa或IX或具體實施例A或B之化合物，其中Z2 為z2-i。在具體實施例C之一個種類中係為其中R4a 與R4b 之一為-CN，而另一個為Re 之化合物。在其亞種類中，R4a 為-CN。
在具體實施例D 中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa或IX或具體實施例A或B之化合物，其中Z2 為z2-ii或z2-ix。在具體實施例D之一個種類中係為其中R4a 與R4b 之一為-CN，而另一個為Re 之化合物。在其亞種類中，R4a 為-CN。
在具體實施例E 中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa或IX或具體實施例A或B之化合物，其中Z2 為z2-iii。
在具體實施例F 中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa或IX或具體實施例A或B之化合物，其中Z2 為z2-iv。在具體實施例F之一個種類中係為以下之化合物，其中R2 係選自下列組成之組群：-CH3 、-CH2 CH3 、環丙基、-F、-H及-OCH3 ；且Rd 係選自下列組成之組群：-CH3 、-OCH3 及-H。在其亞種類中係為其中Y為-OH，Y1 為-H，R2 為-CH3 ，且Rd 為-H之化合物。
在具體實施例G 中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa或IX或具體實施例A或B之化合物，其中Z2 為z2-v。在此項具體實施例之一個種類中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中Z1 係選自下列組成之組群：z1-i、z1-ii、z1-iii、z1-iv、z1-vi、z1-viii、z1-ix及z1-x。在其亞種類中，X係選自-OH與-F，且特定言之，其係為-OH。
在具體實施例H 中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa或IX或具體實施例A或B之化合物，其中Z2 為z2-vi。在此項具體實施例之一個種類中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中Z1 係選自下列組成之組群：z1-v、z1-vi、z1-vii及z1-viii。在此項具體實施例之另一種類中係為以下之化合物，其中Z1 係選自下列組成之組群：z1-i、z1-ii、z1-iii、z1-iv、z1-ix及z1-x，且X係選自-H、-OH、-OC1-3 烷基、-F、酮基、NH2 及-CH3 ，且特定言之，其係為-H、-OH或-F。
在具體實施例I 中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa或IX或具體實施例A或B之化合物，其中Z2 為z2-vii。在此項具體實施例之一個種類中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI及VII化合物，其中Z1 係選自下列組成之組群：z1-i、z1-ii、z1-iii、z1-iv、z1-vi、z1-viii、z1-ix及z1-x。在其亞種類中，X係選自-OH與-F，且特定言之，其係為-OH。
在具體實施例J 中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa或IX或具體實施例A或B之化合物，其中Z2 為z2-viii。在此項具體實施例之一個種類中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI或VII化合物，其中Z1 係選自下列組成之組群：z1-v、z1-vi、z1-vii及z1-viii。在此項具體實施例之另一種類中係為以下之化合物，其中Z1 係選自下列組成之組群：z1-i、z1-ii、z1-iii、z1-iv、z1-ix及z1-x，且X係選自-H、-OH、-OC1-3 烷基、-F、酮基、NH2 及-CH3 ，且特定言之，其係為-H、-OH或-F。
在具體實施例K 中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa或IX或具體實施例A或B之化合物，其中Z2 為z2-x。
在具體實施例L 中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI或VII或具體實施例A、B、C、D、E、F、G、H、I或J之化合物，及其種類與亞種類，其中Z1 ，若在其他情況下未定義，則為z1-iv。在具體實施例L之一個種類中係為以下之化合物，其中R1 係選自下列組成之組群：-CH3 、-CH2 CH3 、環丙基、-F、-H及-OCH3 ；且Rc 係選自下列組成之組群：-CH3 、-OCH3 及-H。在其亞種類中係為其中X為-OH，X1 為-H，R1 為-CH3 ，且Rc 為-H之化合物。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX或X或具體實施例A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之化合物，及其種類與亞種類，其中X 與Y ，當任一個或兩者存在時，係各獨立選自-H、-OH、-F及-CH3 ，且其條件是，當在該化合物中z1-vi、z1-viii、z2-vi及z2-viii皆不存在時(意即，當既非X2 亦非Y2 存在時)，則X與Y之至少一個係選自-OH與-F。在其種類中，X與Y之至少一個為-OH，而另一個係選自-H、-OH、-F及-CH3 。在其亞種類中，X與Y，當任一個或兩者存在時，係為-OH。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX或具體實施例B、C、D、E、F、G、H、I、J或K或L之化合物，及其種類與亞種類，其中當z1-vi、z1-viii、z2-vi及z2-viii中只有一個存在於該化合物中時，則X，當存在時，與Y，當存在時，係各獨立選自下列組成之組群：-H、-OH、-OC1-3 烷基、-F、酮基、NH2 及-CH3 ；其條件是，當X為酮基時，則X1 係不存在，而當Y為酮基時，則Y1 係不存在。在其種類中，X，當存在時，與Y，當存在時，係各獨立選自-H、-OH、-F及-CH3 。應注意的是，當z1-i、z1-ii、z1-iii、z1-iv、z1-ix、z1-x、z2-i、z2-ii、z2-iii、z2-iv、z2-ix或z2-x之一係伴隨著z1-vi、z1-viii、z2-vi或z2-viii之一存在時，X或Y係存在於此項具體實施例之化合物中。進一步指出的是，其中z1-v、zi-vii、z2-v或z2-vii之一係伴隨著z1-vi、z1-viii、z2-vi或z2-viii之一存在之化合物，亦被此項具體實施例所涵蓋。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX或具體實施例B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之化合物，及其種類與亞種類，其中當z1-v、z1-vii、z2-v或z2-vii中只有一個存在於該化合物中時，則X，當存在時，或Y，當存在時，其至少一個係獨立選自下列組成之組群：-OH、-OC1-3 烷基、-F及酮基；其條件是，當X為酮基時，則X1 係不存在，而當Y為酮基時，則Y1 係不存在。在其種類中，X，當存在時，或Y，當存在時，其中一個係選自-OH與-F，且更特定言之，其係為-OH。應注意的是，當z1-i、z1-ii、z1-iii、z1-iv、z1-ix、z1-x、z2-i、z2-ii、z2-iii、z2-iv、z2-ix或z2-x之一係伴隨著z1-v、z1-vii、z2-v或z2-vii之一存在時，X或Y係存在於此項具體實施例之化合物中。進一步指出的是，其中z1-vi、z1-viii、z2-vi或z2-viii之一係伴隨著z1-v、z1-vii、z2-v或z2-vii之一存在之化合物，亦被此項具體實施例所涵蓋。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX或X或具體實施例A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之化合物，及其種類與亞種類，其中X 1 與Y 1 ，當任一個或兩者存在時，係各獨立選自-H與-CH3 所組成之組群。在其種類中，X1 與Y1 均為-H。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX或X具體實施例A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之化合物，及其種類與亞種類，其中R 1 與 R 2 ，當任一個或兩者存在時，係各獨立選自下列組成之組群：(a)-H，(b)-F，(c)-Cl，(d)-Br，(e)視情況被1-3個-F取代之-C1-3 烷基，(f)環丙基，(g)視情況被1-3個-F取代之-OC1-3 烷基，及(h)-(CH2 )1-3 烷基-OH。在其亞種類中，R1 與R2 係各獨立選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-CH2 CH3 、環丙基、-F及-OCH3 。於另一個亞種類中，R1 與R2 之至少一個為-CH3 ，而另一個係選自-H與-CH3 。在另一個亞種類中，R1 與R2 均為-CH3 。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX或X或具體實施例A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之化合物，及其種類與亞種類，其中R c 與 R d ，當任一個或兩者存在時，係各獨立選自下列組成之組群：-H、-CH3 及-OCH3 ，且更特定言之，Rc 與Rd 均為-H。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI或VII或具體實施例A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之化合物，及其種類與亞種類，其中R 3a 與 R3b 之一，當存在時，係為-CN，而另一個為R e 。在其一個種類中，R3a 為-CN，且R3b 為Re ，及特定言之，Re 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 -OCH3 及-F，且更特定言之，其係為-H、-CH3 及-OCH3 。在其另一個種類中，R3b 為-CN，且R3a 為Re ，及特定言之，Re 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-OCH3 及-F，且更特定言之，其係為-H、-CH3 及-OCH3 。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI或VII或具體實施例A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之化合物，及其種類與亞種類，其中R a ，當存在時，係選自下列組成之組群：-H、-CH3 及-F。在其種類中，Ra 為-H。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX或X或具體實施例A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之化合物，及其種類與亞種類，其中R b ，當存在時，係選自下列組成之組群：-H、-CH3 及-F。在其種類中，Rb 為-H或-CH3 。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、IX或X或具體實施例A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之化合物，及其種類與亞種類，其中R 4a 與R 4b 之一，當存在時，係為-CN，而另一個為R f 。在其一個種類中，R4a 為-CN，且R4b 為Rf ，及特定言之，R f 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-OCH3 及-F，且更特定言之，其係為-H、-CH3 及-OCH3 。在其另一個種類中，R4b 為-CN，且R4a 為R f ，及特定言之，Rf係選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-OCH3 及-F，且更特定言之，其係為-H、-CH3 及-OCH3 。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII或IX或具體實施例A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之化合物，及其種類與亞種類，其中R 5 與R 6 係各獨立選自-H與-CH3 所組成之組群。在其種類中，R5 與R6 均為-H。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、Ia、III或VIII或具體實施例A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之化合物，及其種類與亞種類，其中R 7 為-H。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa或IX或具體實施例A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之化合物，及其種類與亞種類，其中R 8 係獨立在每一存在處選自下列組成之組群：-H、-C3-6 環烷基及視情況被1-3個-F取代之-C1-3 烷基。更特定言之，R8 係選自-H、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 及環丙基。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI或VII化合物，及其種類與亞種類，其中Z2 係選自下列組成之組群：z2-i、z2-ii、z2-iv、z2-v及z2-vi。在其種類中係為以下之化合物，其中Z2 係選自下列組成之組群：
且特定言之，Z2 係選自(a)、(b)、(v)及(d)，及更特定言之，其係為(a)或(d)。
於本發明之另一項具體實施例中為式I、Ia、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa或IX或具體實施例A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K或L之化合物，及其種類與亞種類，其中變數(例如X、Y、R1 至R8 、Ra 等)，當存在於各化學式或具體實施例中時，係定義如下：X與Y係各獨立選自-H、-OH、-F及-CH3 ，其條件是，X與Y之至少一個係選自-OH與-F，特別是其中X與Y之至少一個為-OH，而另一個係選自-H、-OH、-F及-CH3 ，且更特別是其中X與Y均為-OH；X 1 與Y 1 係各獨立選自-H與-CH3 所組成之組群，且特別是其中X1 與Y1 均為-H；R 1 與R 2 係各獨立選自下列組成之組群：(a)-H，(b)-F，(c)-Cl，(d)-Br，(e)視情況被1-3個-F取代之-C1 -3 烷基，(f)環丙基，(g)視情況被1-3個-F取代之-OC1-3 烷基，及(h)-(CH2 )1-3 烷基-OH；且特別是其中R1 與R2 係各獨立選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-CH2 CH3 、環丙基、-F及-OCH3 ，更特別是其中R1 與R2 係各獨立選自-H與-CH3 所組成之組群，且甚至更特別是其中R1 與R2 之至少一個為-CH3 ，而另一個係選自-H與-CH3 ，及最特別是其中R1 與R2 均為-CH3 ；R 3a 與R 3b 之一為-CN，而另一個為R e ，及特別是其中R3a 為-CN，且R3b 為Re ；R 4a 與R 4b 之一為-CN，而另一個為R f ，及特別是其中R4a 為-CN，且R4b 為Rf ；R 5 與R 6 係各獨立選自-H與-CH3 所組成之組群，且特別是其中R5 與R6 均為-H；R 7 為-H；R a 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 及-F，且特別是其中Ra 為-H；R b 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 及-F，且特別是其中Rb 為-H；R c 與R d 係各獨立選自下列組成之組群：-H、-CH3 及-OCH3 ，且更特別是其中Rc 與Rd 均為-H；R e 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-OCH3 及-F，且更特定言之，其係為-H、-CH3 及-OCH3 ；R f 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-OCH3 及-F，且更特定言之，其係為-H、-CH3 及-OCH3 ；且R 8 係獨立在每一存在處選自下列組成之組群：-H、-C3-6 環烷基及視情況被1-3個-F取代之-C1-3 烷基，且特別是其中R8 係選自-H、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 及環丙基。
於本發明之另一項具體實施例中為式VIII、VIIIa或IX化合物，其中Z2 係選自下列組成之組群：z2-i、z2-ii、z2-iv、z2-v及z2-vi。在其種類中係為以下之化合物，其中Z2 係選自下列組成之組群：
且特別是Z2 係選自(a)、(b)、(c)及(d)，及更特定言之，其係為(a)或(d)。
在式VIII、VIIIa或IX之另一種類中係為以下之化合物，其中R1 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-CH2 CH3 、環丙基、-F及-OCH3 ，且更特定言之，其係為-H或-CH3 。在式VIII、VIIIa或IX之另一種類中係為其中Rc 係選自-H與-CH3 所組成組群之化合物。
在式VIII、VIIIa或IX之另一種類中係為以下之化合物，其中Y係選自下列組成之組群：-H、-OH、-F及-CH3 ，其條件是，當X不為-OH、-OC1-3 烷基、-F或酮基時，Y為-OH或-F；在其亞種類中，Y為-OH，而在不同亞種類中，Y為-H、-F或-CH3 。在式VIII、VIIIa或IX之另一種類中係為以下之化合物，其中R2 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-CH2 CH3 、環丙基、-F及-OCH3 ，且更特定言之，其係為-H或-CH3 ，及又更特定言之，其係為-CH3 。在式VIII、VIIIa或IX之另一種類中係為以下之化合物，其中Rd 係選自-H與-CH3 所組成之組群，且更特別是Rd 為-H。在式VIII、VIIIa或IX之另一種類中係為以下之化合物，其中R4b 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-OCH3 及-F，且更特定言之，其係選自-H、-CH3 及-OCH3 。
在式VIII、VIIIa或IX之另一個亞種類中係為以下之化合物，其中R1 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-CH2 CH3 、環丙基、-F及-OCH3 ，且更特定言之，其係為-H或-CH3 ；Rc 係選自-H與-CH3 所組成之組群；Z2 係選自下列組成之組群
且特別是Z2 係選自(a)、(b)、(c)或(d)，及更特定言之，其係為(a)或(d)；Y係選自下列組成之組群：-H、-OH、-F及-CH3 ，其條件是，當X不為-OH、-OC1-3 烷基、-F或酮基時，Y為-OH或-F；R2 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-CH2 CH3 、環丙基、-F及-OCH3 ，且更特定言之，其係為-H或-CH3 ，及又更特定言之，其係為-CH3 ；Rd 係選自-H與-CH3 所組成之組群，且更特別是Rd 為-H；及R4b 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-OCH3 及-F，且更特定言之，其係選自-H、CH3 及-OCH3 。
除非若另有指出，否則當於本文中使用時，"烷基"係意欲包括具有所指定碳原子數之分枝狀與直鏈飽和脂族烴基兩者。關於烷基之常用縮寫係於整個本專利說明書中使用。例如，"C1-6 烷基"(或"C1 -C6烷基")一詞，係意謂線性或分枝鏈烷基，包括具有所指定碳原子數之所有異構物，且包括所有己基與戊基異構物，以及正-、異-、第二-及第三-丁基(丁基、第二-丁基、異-丁基、第三-丁基；Bu=丁基)，正-與異-丙基(Pr=丙基)、乙基(Et)及甲基(Me)。
"環烷基"為具有所指示碳原子數之環狀烷基環。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基環可在會造成產生安定結構之任何可取得碳上經取代，包括充作對分子其餘部份之連接點之環碳。
在一些情況中，可視情況存在於部份基團上之取代基數目係被指定，例如但不限於1至3個-F(氟基)。例如，當對於特定烷基之所定義碳原子數為適當時，可視情況被1-3個-F取代之烷基係包括但不限於-CH3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CH2 CH3 、-CH2 -CH2 F、-CH2 -CHF2 、-CHF-CH2 F、-CH2 CF3 、-CHF-CHF2 、-(CH2 )2 CH3 、-CH(CF3 )-CH3 、-(CH2 )3 -CF3 、-(CH2 )2 CH(CF3 )-CH3 及-(CH2 )5-CF3 。
鹵基或鹵素係指-F(氟基)、-Cl(氯基)、-Br(溴基)及-I(碘基)。較佳鹵素為-F與-Cl。
除非另有明確地描繪或描述，否則在結構式中以"浮動"鍵結所描繪之變數，譬如在結構式I中之各取代基Ra 、Rb 、Rc 及Rd ，係被允許在其每一個所連接環中之任何可採用氮原子上。
本發明係涵蓋式I化合物之所有立體異構形式。存在於式I化合物中之不對稱中心可全部互相獨立地具有(R)組態或(S)組態。當對於對掌性碳之鍵結係在本發明之結構式中被描繪成直線時，應明瞭的是，對掌性碳之(R)與(S)組態兩者，且因此為兩種對掌異構物及其混合物，係被該化學式包含在內。同樣地，當化合物名稱係經敘述而無對於對掌性碳之對掌性指定時，應明瞭的是，對掌性碳之(R)與(S)組態兩者，且因此為個別對掌異構物及其混合物，係被該名稱所包含。特定立體異構物或其混合物之產生可在其中獲得此種立體異構物或混合物之實例中確認，但此絕非限制加入所有立體異構物及其混合物在本發明之範圍內。
本發明包括所有可能之對掌異構物與非對映異構物，及兩種或多種立體異構物之混合物，例如對掌異構物及/或非對映異構物之混合物，呈所有比例。因此，對掌異構物係為本發明之主題，呈對掌異構上純式，兩者為左旋及為右旋對映體，呈外消旋物形式，及呈兩種對掌異構物之混合物形式，呈所有比例。在順/反異構現象之情況中，本發明係包括順式與反式兩者，以及此等形式之混合物，呈所有比例。個別立體異構物之製備，若需要，則可以下述方式進行，以習用方法分離混合物，例如藉層析或結晶化作用，使用立體化學上均勻之起始物質以供合成，或藉由立體選擇性合成。視情況，衍化作用可在分離立體異構物之前進行。分離立體異構物之混合物可在中間步驟下，於式I化合物之合成期間進行，或其可在最後外消旋產物上達成。絕對立體化學可藉由結晶性產物或結晶性中間物之X-射線結晶學測定，該中間物若必要則以含有已知組態之立體原中心之試劑衍化。在本發明化合物係能夠有互變異構現象之情況下，所有個別互變異構物以及其混合物係被包含在本發明之範圍中。本發明包括所有此種異構物，以及其鹽、溶劑合物(包括水合物)，及此種外消旋物、對掌異構物、非對映異構物與互變異構物及混合物之溶劑化合鹽。
指稱本發明化合物為具有特定化學式或具體實施例者，例如本文所述或所請求之式I(其包括式II-X化合物及其所有具體實施例)或任何其他一般性結構式或特定化合物，係意欲涵蓋落在該化學式或具體實施例範圍內之一或多種特定化合物，包括其鹽，特別是藥學上可接受之鹽，此種化合物之溶劑合物，及其溶劑化合鹽形式，其中此種形式係為可能，除非另有指定。
在式I化合物中，原子可顯示其天然同位素豐富，或一或多個原子可以人工方式富含特定同位素，其具有相同原子序，但原子質量或質量數不同於主要在天然中所發現之原子質量或質量數。本發明係意謂包括式I化合物之所有適當同位素變型。例如，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1 H)與氘(2 H)。氕為在天然中所發現之主要氫同位素。富含氘可獲得某些治療利益，譬如漸增之活體內半生期或降低之劑量需要量，或可提供可作為關於特徵鑒定生物試樣之標準物使用之化合物。式I內之同位素上富含化合物可藉由熟諳此藝者所習知之習用技術或藉由類似本文圖式與實例中所述之方法，使用適當同位素上富含之試劑及/或中間物製成，無需過度實驗。
當式I化合物含有一或多個酸性或鹼性基團時，本發明亦包括其相應之生理學上或毒物學上可接受之鹽，特別是藥學上可使用之鹽。因此，含有酸性基團之式I化合物可根據本發明使用，例如以鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或以銨鹽。此種鹽之實例包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽，或具有氨或有機胺類之鹽，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸。含有一或多個鹼性基團，意即可被質子化之基團之式I化合物，可根據本發明使用，呈其與無機或有機酸類之酸加成鹽形式，例如但不限於與以下之鹽，氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、萘二磺酸類、草酸、醋酸、三氟醋酸、酒石酸、乳酸、柳酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、三甲基醋酸、二乙基醋酸、丙二酸、琥珋酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸等。若式I化合物同時含有酸性與鹼性基團於分子中，則除了所提及之鹽形式以外，本發明亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。鹽可以熟諳此藝者所已知之習用方法得自式I化合物，例如藉由與有機或無機酸或鹼合併在溶劑或分散劑中，或經由與其他鹽之陰離子交換或陽離子交換。本發明亦包括式I化合物之所有鹽，其由於低生理學上相容性，故並非直接適用於醫藥上，但其可例如作為中間物用於化學反應或用於製備生理學上(意即藥學上)可接受之鹽。
再者，本發明化合物可以非晶質形式及/或一或多種結晶形式存在，且因此式I化合物之所有非晶質與結晶形式及其混合物係欲被包含在本發明之範圍內。此外，一些本發明化合物可與水(意即水合物)或一般有機溶劑形成溶劑合物。此種溶劑合物與水合物，特別是本發明化合物之藥學上可接受之溶劑合物與水合物，係同樣地被涵蓋在本發明之範圍內，伴隨著未溶劑化合與無水形式。
本發明化合物之任何藥學上可接受之前體藥物改質，其會造成於活體內轉化成本發明範圍內之化合物，亦在本發明之範圍內。例如，酯類可視情況藉由可取得羧酸基之酯化作用或藉由酯在化合物中之可取得羥基上之形成而製成。同樣地，可製成不安定醯胺類。本發明化合物之藥學上可接受之酯類或醯胺類可被製成，以充作前體藥物，其可經水解回復至酸(或-COO-，依其中發生轉化之流體或組織之pH值而定)或羥基形式，特別是於活體內，且因此係被涵蓋在本發明之範圍內。藥學上可接受前體藥物改質之實例，包括但不限於-C1-6 烷基酯類與被苯基酯類取代之-C1-6 烷基。
因此，在一般性結構式、具體實施例內之化合物，及本文中所述及所請求之特定化合物，係涵蓋其鹽、所有可能之立體異構物與互變異構物、物理形式(例如非晶質與結晶形式)、溶劑合物及水合物形式，及此等形式之任何組合，以及其鹽、其前體藥物形式及其前體藥物形式之鹽，其中此種形式係為可能，除非另有指定。
根據本發明之式I化合物為ROMK之抑制劑，且因此可作為利尿及/或利鈉尿劑使用。ROMK抑制劑係幫助增加排尿且增加尿液體積，以及預防或降低鈉在腎臟中之再吸收作用，導致鈉與水之經增加排泄。因此，該化合物可用於治療或預防得利於水與鈉自身體之經增加排泄之病症。因此，本發明之一項目的係為提供一種抑制ROMK之方法，其包括以ROMK-抑制有效量對有需要之病患投予式I化合物。ROMK藉由式I化合物之抑制可例如在任何下文所述之活性檢測中檢驗。另一個目的係為提供一種關於造成尿液增多、鈉尿或兩者之方法，其包括以治療上有效量對有需要之病患投予式I化合物。
由於其作為利尿劑與利鈉尿劑之活性，故本發明進一步提供使用式I化合物在治療、預防或降低關於發展得利於水與鈉之經增加排泄之醫療症狀危險之方法中，譬如但不限於高血壓、心臟衰竭(急性與慢性兩者，亦稱為鬱血性心衰竭)及/或由於過量鹽與水保留所造成之其他症狀之一或多種。其進一步包括使用式I化合物在治療、預防或降低關於發展一或多種病症危險之方法中，該病症譬如肺動脈高血壓(PAH)、心血管疾病、糖尿病、內皮機能障礙、舒張機能障礙、安定與不安定心狡痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風、心臟機能不全、肺高血壓、動脈粥瘤硬化、肝硬化、水腹、預搐搦、大腦水腫、腎病、腎病徵候簇、急性與慢性腎臟機能不全、血鈣過高症、Dent氏疾病、Meniere氏疾病、也底它莫(edetamous)狀態，及利尿劑係對其具有治療或預防利益之其他症狀。本發明化合物可被投予具有或處於具有利尿劑係對其具有譬如本文中所述治療或預防利益之一或多種症狀危險下之病患。
一般而言，作為ROMK抑制劑之化合物，當被測試時，可被確認為具有IC50 為5 μM或較少，較佳為1 μM或較少，而更佳為0.25 μM或較少之化合物，在至少一種下列檢測中：1)86 Rb+ 射流檢測，2)鉈通量檢測，3)電生理學檢測。此等檢測係更詳細地進一步描述於下文。
欲被投予化合物之劑量係依個別情況而定，且如慣例，係對個別狀況調整，以達成最適宜效果。因此，其係依欲被治療病症之性質與嚴重性，以及依欲被治療人類或動物之性別、年齡、體重及個別回應性，依所使用化合物之作用之功效與延續時間，依療法是否為急性或慢性或預防，或依是否除了式I化合物以外投予其他活性化合物而定。此等因素之考量係良好地在一般熟練臨床家為達成測定預防、抗衡或遏制症狀發展所需要之治療上有效或預防上有效劑量之目的之範圍內。預期該化合物係以慢性方式投予，以每日為基礎，歷經適合治療或預防與病患有關聯醫療症狀之時間長度，包括療程持續數天、數月、數年或病患之壽命。
一般而言，大約0.001至100毫克/公斤，較佳為0.001至30毫克/公斤，特別是0.001至10毫克/公斤(於各情況中為每公斤體重之毫克數)之日服劑量係適於投予體重大約75公斤之成人，以獲得所要結果。日服劑量較佳係以單一劑量投予，或特定言之，當投予較大量時，可被區分成數份，例如二、三或四份個別劑量，且可為例如但不限於0.1毫克、0、25毫克、0.5毫克、0.75毫克、1毫克、1.25毫克、2.5毫克、5毫克、10毫克、20毫克、40毫克、50毫克、75毫克、100毫克等，以每日為基礎。在一些情況中，依個別回應而定，可能必須向上或向下偏離特定日服劑量。再者，該化合物可經調配以供立即或經修正之釋出，譬如延長或受控釋出。
"病患"一詞包括動物，較佳為哺乳動物，且尤其是人類，其係使用本發明活性劑以預防或治療醫療症狀。對病患投予藥物係包括自行投藥與由另一個人投予病患兩者。病患可能需要治療現存疾病或醫療症狀，或可能需要預防治療，以預防或降低關於發展該疾病或醫療症狀或發展得自疾病或醫療症狀之長期併發症之危險。
治療上有效量術語係意謂會引出組織、系統、動物或人類之生物學或醫學回應之藥物或藥劑之量，其係由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床家所尋求。預防上有效量係意指會預防或降低生物學或醫學事件存在危險之醫藥之量，其係由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床家所尋求，以在組織、系統、動物或人類中進行預防。應明瞭的是，特定日服劑量可同時為治療上有效量，例如用於治療高血壓，與預防上有效量，例如用於預防或降低心肌梗塞之危險，或預防及降低關於高血壓併發症之危險。
在本發明之治療方法中，ROMK抑制劑可經由任何適當投藥途徑投予，例如以經口方式、非經腸方式或直腸方式，在含有習用無毒性藥學上可接受之載劑、佐劑及媒劑之劑量單位配方中。於本文中使用之非經腸一詞，包括皮下注射，靜脈內、肌內、胸骨內注射或灌注技術。口服配方係為較佳，特別是固體口服劑量單位，譬如丸劑、片劑或膠囊。
因此，本發明亦提供包含式I化合物與藥學上可接受載劑之醫藥組合物。對於口服使用而言，含有活性成份之本發明醫藥組合物可呈譬如丸劑、片劑、錠劑、糖錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳化液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑之形式。欲供口服使用之組合物，可根據此項技藝中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製成，且此種組合物可含有一或多種作用劑，選自下列組成之組群：增甜劑、矯味劑、著色劑及防腐劑，以提供藥學上優雅且美味之製劑。片劑含有活性成份，與適用於製造片劑之無毒性藥學上可接受之賦形劑混合。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，譬如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、甘露醇、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化與崩解劑，例如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠，及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
醫藥組合物亦可含有其他習用添加劑，例如潤濕劑、安定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、增甜劑、著色劑、矯味劑、芳化劑、增稠劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑、增溶劑、達成積貯效果之藥劑、用於改變滲透壓之鹽、塗覆劑或抗氧化劑。
可採用口服立即釋出與時間受控釋出劑型，以及以腸溶劑方式塗覆之口服劑型。片劑可為未經塗覆，或其可藉由關於美觀目的之已知技術塗覆，以掩蓋味道或供其他理由。亦可使用塗層以延遲在胃腸道中之分解與吸收，於是提供涵蓋較長時期之持續作用。例如，可採用一種時間延遲物質，譬如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
供口服使用之配方亦可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或以軟明膠膠囊呈現，其中活性成份係與水或可溶混溶劑混合，譬如丙二醇、PEG及乙醇，或油媒質，例如花生油、液態石蠟或橄欖油。
含水懸浮液係含有活性物質，與適用於製造含水懸浮液之賦形劑混合。油性懸浮液可以下述方式調配，使活性成份懸浮於植物油中，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或在礦油中，譬如液態石蠟。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加增甜劑與矯味劑以提供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(譬如抗壞血酸)而被保存著。糖漿與酏劑可以增甜劑調配，例如甘油、丙二醇、花楸醇或蔗糖。
本發明亦涵蓋關於製備醫藥組合物之方法，其包括將式I化合物與藥學上可接受之載劑合併。亦涵蓋藉由將式I化合物與藥學上可接受之載劑合併所製成之醫藥組合物。載劑係包括一或多種藥學上可接受之賦形劑。再者，可使用治療上有效量之本發明化合物，以製備可用於抑制ROMK之藥劑，造成尿液增多及/或鈉尿，及/或用於治療、預防或降低本文中所述任何醫療症狀之危險，以本文中所述之劑量。
式I活性化合物及/或其藥學上可接受之鹽在醫藥組合物中之量，可為例如但不限於每劑量0.1至200毫克，較佳為0.1至50毫克，以自由態酸/自由態鹼重量為基準，但依醫藥組合物之類型與活性成份之功效而定，其亦可為較低或較高。醫藥組合物通常包含0.5至90重量百分比之活性化合物，以自由態酸/自由態鹼重量為基準。
式I化合物會抑制ROMK。由於此性質，故除了作為醫藥活性化合物用於人類醫藥與獸醫醫藥上之外，其亦可被採用作為科學工具或作為輔助劑以供生物化學研究，其中對ROMK之此種作用係為所意欲，且亦供診斷目的用，例如在細胞試樣或組織試樣之活體外診斷上。式I化合物亦可被採用作為關於製備其他醫藥活性化合物之中間物。
一或多種其他具藥理學活性之藥劑可併用式I化合物一起投藥。另一種活性劑(或數種活性劑)係意謂不同於式I化合物之醫藥活性劑(或數種活性劑)。一般而言，一或多種任何適當其他活性劑，包括但不限於抗高血壓劑，抗動脈粥瘤硬化劑，譬如脂質改變化合物，抗糖尿病劑及/或抗肥胖劑，可與式I化合物以任何組合使用於單一劑量配方(固定劑量藥物組合)中，或可以一或多種個別劑量配方投予病患，其係允許活性劑之共同或相繼投藥(個別活性劑之共同投藥)。可採用之其他活性劑之實例，包括但不限於血管收縮素轉化酶抑制劑(例如阿拉謝普利(alacepril)、貝那皆普利(benazepril)、卡普脫普利(captopril)、謝隆那普利(ceronapril)、席拉札普利(cilazapril)、迪拉普利(delapril)、安那拉普利(enalapril)、安那拉普雷特(enalaprilat)、弗新諾普利(fosinopril)、衣米達普利(imidapril)、利辛諾普利(lisinopril)、莫維替普利(moveltipril)、培林多普利(perindopril)、奎那普利(quinapril)、瑞米普利(ramipril)、史吡拉普利(spirapril)、天莫卡普利(temocapril)或特蘭多普利(trandolapril))，血管收縮素II受體拮抗劑，亦稱為血管收縮受體阻斷劑或ARB(例如若沙坦(losartan)，意即、法沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、臥美沙坦(olmesartan)、貼米沙坦(telmesartan)及與氫氯噻合併使用之任何此等藥物，譬如)、中性內肽酶抑制劑(例如硫福恩(thiorphan)與磷醯胺東(phosphoramidon))、醛固酮拮抗劑、腎浩素抑制劑(例如二-與三-肽之尿素衍生物(參閱美國專利5,116,835)、胺基酸與衍生物(美國專利5,095,119與5,104,869)、藉由非肽性鍵結所連結之胺基酸鏈(美國專利5,114,937)、二-與三肽衍生物(美國專利5,106,835)、肽基胺基二醇類(美國專利5,063,208與4,845,079)及肽基β-胺醯基胺基二醇胺基甲酸酯類(美國專利5,089,471)；亦為多種其他肽類似物，如在下列美國專利中所揭示者，5,071,837；5,064,965；5,063,207；5,036,054；5,036,053；5,034,512及4,894,437，及小分子腎浩素抑制劑(包括二醇磺醯胺類與亞磺醯基類(美國專利5,098,924)、N-嗎福啉基衍生物(美國專利5,055,466)、N-雜環族醇類(美國專利4,885,292)及吡咯咪唑酮類(美國專利5,075,451)；亦為胃蛋白酶抑制素衍生物(美國專利4,980,283)及含史塔酮(statone)肽之氟-與氯-衍生物(美國專利5,066,643)，恩那吉倫(enalkrein)、RO 42-5892、A 65317、CP 80794、ES 1005、ES 8891、SQ 34017、阿利吉倫(aliskiren)(2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-胺甲醯基-2-甲基丙基)-5-胺基-4-羥基-2,7-二異丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苯基]-辛醯胺半反丁烯二酸鹽)SPP600、SPP630及SPP635)、內皮肽受體拮抗劑、血管擴張劑(例如硝普鹽)、鈣通道阻斷劑(例如胺若地平(amlodipine)、硝苯吡啶(nifedipine)、異博停(veraparmil)、迪耳替阿簡(diltiazem)、加若巴米(gallopamil)、尼路地平(niludipine)、尼莫地平(nimodipins)、尼卡地平(nicardipine))、鉀通道活化劑(例如尼可蘭迪(nicorandil)、品那西迪(pinacidil)、可洛馬卡林(cromakalim)、明諾西迪(minoxidil)、阿利卡林(aprilkalim)、洛普唑蘭(loprazolam))、利尿劑(例如氫氯噻)、抑交感劑、β-腎上腺素能阻斷藥物(例如丙喏羅(propranolol)、胺醯心安(atenolol)、必梭普羅(bisoprolol)、卡威迪羅(carvedilol)、美多心安(metoprolol)或美多心安(metoprolol)酒石酸鹽)、α腎上腺素能阻斷藥物(例如多氧唑辛(doxazocin)、哌唑(prazocin)或α甲基多巴)、中樞α腎上腺素能催動劑、末梢血管擴張劑(例如聯胺)、脂質降低劑(例如MHG-CoA還原酶抑制劑，譬如辛伐制菌素(simvastatin)、洛伐制菌素(lovastatin)、普拉伐制菌素(pravastatin)、阿托瓦制菌素(atorvastatin)及洛蘇伐制菌素(rosuvastatin)，與膽固醇吸收抑制劑，譬如也吉提麥伯(ezetimibe))；呈立即釋出或受控釋出形式之尼克酸，及特別是尼克酸且併用ADP拮抗劑，譬如拉羅匹蘭(laropiprant)()及/或併用HMG-CoA還原酶抑制劑；尼克酸受體催動劑，譬如阿西皮莫克斯(acipimox)與阿西弗蘭(acifran)，以及尼克酸受體部份催動劑；代謝改變劑，包括胰島素敏化劑及關於治療糖尿病之相關化合物，譬如雙縮胍類(例如二甲雙胍(metformin))、美革里汀奈(meglitinide)(例如瑞巴葛奈(repaglinide)、拿貼葛奈(nateglinide))、磺醯基脲類(例如氯磺丙脲、葛利美皮利得(glimepiride)、葛利皮再得(glipizide)、葛來布賴得(glyburide)、甲磺氮脲、甲苯磺丁脲)，噻唑啶二酮類，亦被稱為葛塔宗類(glitazones)(例如皮歐葛塔宗(pioglitazone)、若西葛塔宗(rosiglitazone))、α葡萄糖苷酶抑制劑(例如阿卡糖(acarbose)、米葛利妥(miglitol))、二肽基肽酶抑制劑(例如西塔葛菌素(sitagliptin)、沙克沙葛菌素(saxagliptin))、麥角生物鹼(例如溴麥角環肽)，組合藥物，譬如(西塔葛菌素(sitagliptin)與二甲雙胍(metformin))，及可注射糖尿病藥物，譬如外那肽(exenatide)與普拉林太(pramlintide)醋酸鹽；或與對於預防或治療上文所提及疾病為有利之其他藥物，包括但不限於氯甲苯噻。
關於製備本發明化合物之數種方法係被描述於下文圖式與實例中。起始物質與中間物係經購買，製自已知程序，或如以其他方式說明。於下文圖式中所示之Ar基團可表示在如前文定義之Z1 或Z2 中所發現之任何經取代之芳族或經取代之雜環族基團。
化合物I1、I2及I3 之製備係詳述於圖式1中。親電子劑1-2 (譬如溴化物、碘化物、甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)，以1-Boc六氫吡 1-1 ，在鹼性條件下(譬如於三乙胺存在下)之處理，獲得烷基化作用加成物1-3 。1-3 之Boc保護基(Greene,T.；Wuts,P.G.M.有機合成之保護基 ,John Wiley&Sons公司,New York,NY 1991)可在酸性條件下，譬如以TFA或HCl移除。或者，六氫吡可以另一個保護基譬如Cbz保護，且隨後藉由氫解作用移除。1-4以溴-酮1-5 (Ar-CO基團表示Z1 之實例)，於鹼譬如三乙胺存在下之後續烷基化作用，會導致化合物I1 。I1 之苄性羰基可以標準還原劑譬如硼氫化鈉，而被還原成其相應之醇，而產生I2 (Ar-CHOH-基團表示Z1 之實例)。化合物I2 可藉由以氟化作用劑譬如DAST處理，而被轉化成I3 (Ar-CHF-基團表示Z1 之實例)(Hudlicky,M.有機反應,1988,35)。
更一般性地，式I2 化合物亦可藉由圖式2中所詳述之順序製成。以市購1-Boc六氫吡，在高溫下處理環氧化物2-1 ，會導致醇2-2 (Nomura,Y.等人化學與醫藥公報,1995,43(2),241-6)。或者，六氫吡可以另一個保護基保護，譬如Cbz。在2-2 中之Ar-CHOH-基團表示Z1 之實例。Boc基團可在酸性條件下，譬如以TFA或HCl移除，而得六氫吡 2-3 (若六氫吡係以Cbz保護基保護，則該基團係使用氫與觸媒譬如Pd/C移除)。2-3與2-4之偶合可經由烷基化作用，在鹼性條件下，其中2-4為親電子劑，其中A為溴化物、碘化物、甲烷磺酸鹽或甲苯磺酸鹽，或藉由標準還原胺化條件而達成，其中2-4為醛，其中A為羰基氧(例如使用硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉)。
式I3 化合物亦可製自前文在圖式2中所述之醇2-2 (圖式3)。醇2-2 以氟化試劑譬如DAST之處理，會導致氟化物3-1 (Hudlicky,M.有機反應,1988,35)。在3-1 中之Ar-CHF-基團表示Z1 之實例。Boc基團可在酸性條件下移除，而得六氫吡 3-2 ，然後，可使其經由上文在圖式2中所述之烷基化作用或還原胺化反應條件，偶合至2-4 。
環氧化物2-1 可按照圖式4A中所詳述之方法製成。4-1 (其中A2 為溴化物、碘化物或三氟甲烷磺酸鹽)，以市購可得之乙烯基三氟硼酸鉀4-2 (Molander,G.；Luciana,A.有機化學期刊,2005,70(10),3950-3956)，於鈀催化偶合條件下，使用適當膦配位體之處理，會導致苯乙烯4-3 (Molander,G.；Brown,A.有機化學期刊,2006,71(26),9681-9686)。烯烴可於標準環氧化作用條件下，以例如m-CPBA，而被轉化成其相應之環氧化物2-1 (Fringuelli,F.等人國際有機製備與程序,1989,21(6),757-761)。若Ar基團含有雜環，其係與m-CPBA之使用不相容，則涉及溴丙二醇中間物以例如Br2 /水之形成，接著為以鹼(例如Na2 CO3 )之環氧化物形成之兩步驟順序，可經取代。外消旋環氧化物可在對掌性HPLC層析條件下被解析，而得其對掌異構物，其可根據圖式2取代2-1 而被使用。
或者，對掌純環氧化物7-1 或7-2 可如圖式4B中所示製成。4-1 (其中A2 為溴化物、碘化物或三氟甲烷磺酸鹽)，以市購可得之乙烯基丁基醚4-2b ，於鈀催化條件下，使用適當配位體(例如Pd(OAc)2 、DPPP)之處理，可提供烯醇醚類4-3b 。以NBS或其他類似試劑之處理，係獲得其相應之溴基甲基酮類4-4b 。可使此等接受多種不對稱酮還原條件，例如以可影響具有高對掌選擇性之此種轉變之酵素。以鹼譬如三乙胺之後續處理會導致環化作用，獲得對掌富含之環氧化物7-2 (或依不對稱還原劑7-1 而定)。
化合物I4 ，其係在兩個苄性位置上以OH基團取代，可按照圖式5中所詳述之順序製成。環氧化物2-1 對市購1-Boc六氫吡 1-1 ，在高溫下之偶合，會導致醇2-2 之形成。或者，1-Cbz六氫吡可取代1-Boc六氫吡 1-1 而被使用。在2-2 中之Ar-CHOH-基團表示Z1 之實例。2-2 之Boc基團，在酸性條件下，譬如以HCl或TFA之移除，獲得2-3 (若在六氫吡上之保護基為Cbz，則其可使用例如氫與觸媒譬如Pd/C移除)。其係經常有助於後續環氧化物開環反應之成功，以使2-3 轉化成其自由態鹼形式，其方式是以鹼水溶液洗滌。然後，可使2-3 之自由態鹼形式偶合至右邊環氧化物，其係以如圖式4中所述之類似方式製成，而得化合物I4 。在2-2 中之Ar'-CHOH-基團表示Z2 之實例。
帶有相同芳香族取代型式之此種類化合物(Z1 係與Z2 相同)可在單步驟中，藉由將環氧化物2-1 ，以六氫吡，在高溫下，於溶劑譬如乙醇或DMSO中處理而製成(圖式6)。在I4' 中之Ar-CHOH-基團表示Z1 或Z2 之實例。
環氧化物之立體化學係在開環反應期間保存著。因此，使對掌純環氧化物與六氫吡在高溫下反應，會導致I4 ' 之( R , R )或(S ,S )異構物(圖式7)。I4 ' 之(R ,S )-內消旋異構體可在逐步環氧化物-開環順序中，以環氧化物之兩種對掌異構物製成(圖式7)。在I4' 中之Ar-CHOH-基團表示Z1 或Z2 之實例。
化合物I5 ，其係在兩個苄性位置上以氟原子取代，可經由將化合物I4 ，以氟化試劑，譬如DAST，在單步驟中處理而製成(圖式8)。於I4' 中之Ar-CHF-基團表示Z1 或Z2 之實例。
化合物I6 之製備可按照圖式9中所詳述之順序達成。以市購可得之1-Boc六氫吡，在高溫下處理環氧化物2-1 ，會導致醇2-2 (Nomura,Y.等人化學與醫藥公報,1995,43(2),241-6)。2-2 之羥基可經由此種氟化試劑譬如DAST之處理，而被轉化成氟化物(Hudlicky,M.有機反應,1988,35)。3-1 之Boc基團，在酸性條件譬如TFA下之移除，會導致六氫吡 3-2 。可將六氫吡 3-2 以鹼水溶液洗滌，接著以有機溶劑萃取，而產生自由態鹼形式。可使3-2 之自由態鹼在高溫下偶合至環氧化物5-1 ，而得化合物I6 。在I6 中之Ar-CHF-與Ar'-CHOH-基團表示Z1 或Z2 之實例。
一般程序
對水份或空氣敏感之反應係於氮或氬氣下，使用無水溶劑與試劑進行。反應進展係藉由通常以E.Merck預先塗覆之TLC板、矽膠60F-254、層厚0.25毫米施行之分析薄層層析法(TLC)或液相層析法-質量光譜法(LC-MS)測定。典型上，所使用之分析LC-MS系統係包含具有電噴霧離子化作用之Waters ZQ平台，呈正離子偵測模式，具有Agilent 1100系列HPLC，使用自動取樣器。管柱通常為Water Xterra MS C18,3.0 x 50毫米,5微米。流率為1毫升/分鐘，且注射體積為10微升。UV偵測係在210-400毫微米之範圍內。流動相係由溶劑A(水加上0.06% TFA)與溶劑B(乙腈加上0.05% TFA)所組成，具有梯度液為100%溶劑A，歷經0，7分鐘，變成100%溶劑B，歷經3.75分鐘，保持1.1分鐘，然後回到100%溶劑A，歷經0.2分鐘。製備型HPLC純化通常係使用質量光譜法導引系統進行。通常其係在經配置具有LC-MS系統之Waters層析工作站上進行，其係由以下所組成：具有電噴霧離子化作用之Waters ZQ單一四級MS系統、Waters 2525梯度液泵、Waters 2767注射器/收集器、Waters 996 PDA偵測器，MS條件為：150-750amu、正型電噴霧，藉由MS所觸發之收集，及Waters Sunfire C-185微米,30毫米(內徑)x 100毫米管柱。流動相係由乙腈(10-100%)在含有0.1% TFA之水中之混合物所組成。流率係被保持在50毫升/分鐘下，注射體積為1800微升，且UV偵測範圍為210-400毫微米。流動相梯度液係針對個別化合物達最佳化。
使用微波照射所施行之反應係通常使用由Personal Chemistry所製造之Emrys Optimizer或由Biotage所製造之引發器進行。溶液之濃縮係於迴轉式蒸發器上，在減壓下進行。急驟式層析通常係使用Biotage急驟式層析裝置(Dyax公司)，於矽膠(32-63毫米，60孔隙大小)上，在所指出尺寸之預填充藥筒中施行。1 H NMR光譜係在500 MHz光譜儀下，於CDCl3 溶液中獲取，除非另有指明。化學位移係以每百萬份之份數(ppm)作報告。四甲基矽烷(TMS)係在CD3 Cl溶液中作為內參考物使用，且殘留CH 3 OH吸收峰或TMS係在CD3 OD溶液中作為內參考物使用。偶合常數(J)係以赫茲(Hz)作報告。對掌性分析層析通常係在Chiralpak AS、Chiralpak AD、Chiralcel OD、Chiralcel IA或Chiralcel OJ管柱(250x4.6毫米)(Daicel化學工業公司)之一上進行，以所指出百分比之己烷中之乙醇(%Et/Hex)或庚烷中之異丙醇(%IPA/Hep)作為恒定組成溶劑系統。對掌性製備型層析通常係在Chiralpak AS、Chiralpak AD、Chiralcel OD、Ciralcel IA或Chiralcel OJ管柱(20x250毫米)(Daicel化學工業公司)之一上進行，具有所要之恒定組成溶劑系統，於對掌性分析層析上或藉由超臨界流體(SFC)條件確認。在提供滯留時間之情況下，其並非意欲成為特定化合物之明確特徵，因為滯留時間將依所使用之層析條件與裝備而改變。
除了其中結晶產物係在實例3B(方法2)中指出之外，在中間物與實例段落中引用結晶化作用之方法、結晶或其類似用辭，係用以描述方法及由於使固體產物自溶液沉澱所形成之產物，而未必意指已沉澱之固體係經測定呈結晶性物理形式。
本文中所使用之縮寫包括：-C(O)CH3 (Ac)；醋酸(AcOH)；-OC(O)CH3 (OAc)；水溶液(aq)；Cbz(苄氧羰基)；N,N-二異丙基乙胺(DIEA)；二乙胺(DEA)；N,N-二甲基甲醯胺(DMF)；醋酸乙酯(EtOAc)；乙醚(ether或Et2 O)；石油醚(PE)；克(g)；小時(h或he)；2-丙醇(IPA)；異丁醇(IBA)；質譜(ms或MS)；微升(μL)；毫克(mg)；毫升(mL)；毫莫耳(mmol)；分鐘(min)；甲基第三-丁基醚(MTBE)；六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參四氫吡咯基-鏻(PyBOP)；滯留時間(tR )；室溫(rt或RT)；飽和氯化鈉水溶液(鹽水)；三氟醋酸(TFA)；四氫呋喃(THF)；急驟式層析(FC)；液相層析法(LC)；液相層析法-質量光譜法(LCMS或LC-MS)；超臨界流體層析(SFC)；第三-丁氧羰基(Boc或BOC)；三氟化二乙胺基硫(DAST)；二氯甲烷(DCM)；二甲基乙醯胺(DMA；DMAC)；二甲亞碸(DMSO)；1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(DPPP)；醋酸(HOAc)；3-氯基過氧苯甲酸(m-CPBA)；甲基(Me)；甲醇(MeOH)；N-溴基琥珀醯胺(NBS)；薄層層析法(TLC)；氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)；Tmax(最高溫度)；菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(NADP)。
下文係為關於製備使用於下述實例中之化合物之代表性程序，或其可用以取代使用於下述實例中之化合物，其並非市購可得。
中間物1
5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：5-烯丙基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於裝有機械攪拌器、熱電偶、氮起泡器及冷凝器之4頸22升圓底燒瓶中，裝填5-溴基鄰苯二甲內酯(650克，3.0莫耳)、烯丙基三-正-丁基錫(1200克，3.6莫耳)、肆三苯膦鈀(100克，0.089莫耳)、氯化鋰(250克，5.9莫耳)及甲苯(8.8升)。將混合物抽氣，並以氮沖洗3次，接著在100℃下攪拌4小時。於慢慢冷卻至環境溫度後，將混合物過濾，且濃縮。使所形成之固體藉矽膠管柱層析純化(庚烷：醋酸乙酯，0->40%)，以提供5-烯丙基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ7.83(d,J=8.0 Hz,1H),7.38(d,J=8.0 Hz,1H),7.33(s,1H),5.98(m,1H),5.29(s,2H),5.11-5.18(m,2H),3.52(d,J=8.2 Hz,2H)；LCMS：[(M+1)]+ =175.1；tR =2.9分鐘。
步驟B：5-(2-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
使5-烯丙基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1，53克，8.78毫莫耳)溶於甲醇(30毫升)中。添加THF，以使起始物質溶解。使所形成之混合物在乾冰-丙酮浴(-78℃)中冷卻，並使臭氧起泡進入反應物中，直到混合物之顏色改變成橘色為止。使氮起泡進入反應物中，歷經一分鐘，以移除過量臭氧。在-78℃下添加硼氫化鈉(0.65克，2.9毫莫耳)，且使反應混合物溫熱至環境溫度。使反應混合物濃縮至一半，然後，溶於醋酸乙酯與水中。分離液層，並將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供5-(2-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ7.77(m,1H),7.37-7.41(m,2H),5.23(s,2H),3.92(m,2H),2.99(m,2H)；LC/MS：[(M+1)]+ =179.1；tR =1.4分鐘。
步驟C：5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在0℃下,於5-(2-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.50克，2.8毫莫耳)與Et3 N(0.65毫升，4.7毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液內，添加氯化甲烷磺醯(0.24毫升，3.1毫莫耳)。15分鐘後，將反應混合物倒入飽和氯化銨中，並以二氯甲烷萃取。將合併之有機物質以1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，接著脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物(LC/MS：[(M+1)]+ =257.2；t R=0.45分鐘)再溶於二氯甲烷(5毫升)中，且以DBU(0.80毫升，5.3毫莫耳)處理，及攪拌2小時。TLC監測顯示轉化成烯烴。將反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。將合併之有機物質以1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，然後脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使所形成之烯烴(LC/MS：[(M+1)]+ =161.2；tR =0.86分鐘)溶於二氯甲烷(5毫升)中，且在0℃下以間-氯過苯甲酸(0.90克，3.7毫莫耳)處理。3小時後，將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，並以二氯甲烷萃取兩次。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗製環氧化物藉矽膠管柱層析純化(5->80% EtOAc：己烷)，以提供5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ7.84(d,J=8.0 Hz,1H),7.55(s,1H),7.52(d,J=8.0 Hz,1H),5.38(s,2H),4.05(dd,J=2.6,3.9Hz,1H),3.21(dd,J=4.3,5.4Hz,1H),2.82(dd,J=2.4,5.5Hz,1H)；LC /MS：[(M+1)]+=177,1；tR=0.32分鐘。
中間物2
5-溴基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：(3-溴基-2-甲基苯基)甲醇
於3-溴基-2-甲基苯甲酸(35克，163毫莫耳)在THF(200毫升)中之溶液內，添加硼烷THF複合物(1.0M，212毫升，212毫莫耳)。將混合物攪拌24小時。TLC顯示一個單一產物光點。以水使反應淬滅。在減壓下移除溶劑THF。使所形成之固體溶於醋酸乙酯(500毫升)中，以1N HCl、碳酸鈉及鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得(3-溴基-2-甲基苯基)甲醇。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.76(d,J=8.0 Hz,1H),7.63(d,J=8.0 Hz,1H),5.30(s,2H),2.42(s,3H)。
步驟B：5-溴基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於裝有(3-溴基-2-甲基苯基)甲醇(6.0克，30毫莫耳)之燒瓶中，添加三氟醋酸鉈之1M TFA溶液(16.2克，29.8毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。藉TLC分析顯示無起始物質殘留。在真空下移除溶劑，並使殘留物在高真空下泵送30分鐘，以確保完全移除TFA。然後，於殘留物中，添加氯化鈀(II)(529毫克，2.98毫莫耳)、氯化鋰(2.53克，59.7毫莫耳)、氧化鎂(2.41克，59.7毫莫耳)及MeOH(150毫升)。將反應物以CO沖洗兩次，且保持於CO及室溫下。在2小時內，藉LC分析顯示大的產物光點。於此溶液中，添加醋酸乙酯，以使鹽沉澱。使黑色溶液經過矽藻土墊過濾，以EtOAc洗滌，吸附至矽膠上，及藉矽膠層析純化，而得5-溴基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.71(d,J=8.0 Hz,1H),7.58(d,J=8.0 Hz,1H),5.25(s,2H),2.37(s,3H)。
中間物3
4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：5-乙烯基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於20毫升微波管件中，將5-溴基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(598毫克，4.47毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(507毫克，2.23毫莫耳)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加成物(182毫克，0.223毫莫耳)及TEA(0.622毫升，4.47毫莫耳)添加至10毫升乙醇中。將管件密封，並脫氣，接著加熱至140℃，歷經20分鐘。藉LC-MS分析顯示產物吸收峰。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以鹽水洗滌兩次，脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使粗產物藉由MPLC層析純化，使用120克Redi-sep管柱及0-80% EtOAc/己烷溶劑系統，而產生5-乙烯基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )：δppm 7.76(d,J=8 Hz,1H),7.03(dd,J=11,17 Hz,1H),5.84(d,J=17 Hz,1H),5.55(d,J=11 Hz,1H),5.29(s,2H),2.34(s,3H). LC-MS：M+1=175；tR =2.42分鐘
步驟B：4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於0℃下，將5-乙烯基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1.46克，8.38毫莫耳)添加至DCM(25毫升)中，接著添加mCPBA(2.89克，16.8毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物各以飽和Na2 S2 O3 水溶液、NaHCO3 及鹽水洗滌一次。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使粗製物質經過120克Redi-sep管柱，藉由MPLC層析純化，以0-80% EtOAc/己烷溶劑系統溶離，而產生標的4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )：δppm 7.77(d,J=8 Hz,1H),7.43(d,J=8 Hz,1H),5.30(s,2H),4.12(s,1H),3.27(t,J=4 Hz,1H),2.735(dd,J=2.2,5.5 Hz,1H),2.43(s,3H).LC-MS：M+1=191；tR =2.2分鐘。
中間物3A與3B (方法1)
3A：4-甲基-5-[(2S)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 3B：4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
外消旋4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係在AD-H管柱(5x25公分)上，於超臨界流體層析(SFC)條件下，在Berger MGIII製備型SFC儀器上解析。將外消旋物在1:1 DCM：MeOH中稀釋至50毫克/毫升。分離係使用10% EtOH/CO2，流率200毫升/分鐘，100巴，25℃達成。500微升注射係間隔每2.12分鐘。快速之環氧化物(4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮，3B)係在5.2分鐘下溶離，而緩慢之環氧化物(4-甲基-5-[(2S)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮，3A)係在5.6分鐘下溶離。
或者，此解析亦可使用8% MeOH/98% CO2 之流動相，以100毫升/分鐘之流率達成。在該情況中，試樣係藉由溶於甲醇20毫克/毫升中，且每次注射係使用1毫升體積而製成。於分離後，使溶離份經由迴轉式蒸發器，在浴溫40℃下乾燥。
各對掌異構物之絕對立體化學係以使用3B(實例2A)所製成最後化合物之X-射線晶體結構測定為基礎，且藉由自3B(使用4-[(2R-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基}六氫吡-1-羧酸第三-丁酯，如中間物(R)-8合成中所述製成)開始所製成酯類之Mosher酯與Trost酯HNMR分析而推論。兩種環氧化物異構物在本發明中發現有利用性。
中間物3B (方法2)
4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：3-羥甲基-2-甲基酚
於裝有架空攪拌器之5升3頸RB中，裝填NaBH4(87.0克，2.30莫耳)與THF(3.0升)，並使所形成之漿液冷卻至10℃。然後，於漿液中，分次添加3-羥基-2-甲基苯甲酸(175克，1.15莫耳)，歷經20分鐘(Tmax 17℃)。形成可攪拌之漿液，且於10-15℃下熟成另外45分鐘，接著慢慢添加BF3 -OEt2 (321毫升，2.53莫耳)，歷經1.5小時。使漿液在10℃-15℃下熟成2小時，然後對反應完成檢測(98.5%轉化率)。使漿液冷卻至<10℃，並以931毫升MeOH慢慢地使反應淬滅，歷經1.5小時(氣體釋出) 。使所形成之漿液在室溫下熟成過夜。使此批料冷卻至<10℃，接著，以1N HCl(1.5升)使反應淬滅，以獲得均勻溶液(pH溶液~1)，使其熟成30分鐘，然後，將有機溶劑藉迴轉式蒸發移除至大約1.8升總反應體積(浴溫係被設定至50℃；於迴轉式蒸發後，濃縮物之內部溫度為~40℃)。使漿液在45℃下保持30分鐘，接著慢慢冷卻至15℃。過濾固體，並以冷(15℃)水(2 x 300毫升)洗滌，提供3-羥甲基-2-甲基酚。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ9.11(s,1H),6.95(t,J=7.8 Hz,1H),6.82(d,J=7.4 Hz,1H),6.71(d,J=7.8 Hz,1H),4.93(t,J=5.5 Hz,1H),4.44(d,J=5.5 Hz,2H),2.06(s,3H)。
步驟B：4-溴基-3-羥甲基-2-甲基酚
於氮氣下，在3頸5升燒瓶中，使3-羥甲基-2-甲基酚(113.9克，824.0毫莫耳)溶於乙腈(850毫升)與三氟醋酸(750.0毫升，9.735毫莫耳)之混合物中。使反應混合物冷卻至-33℃。添加N-溴基琥珀醯亞胺(141克，791毫莫耳)，歷經15分鐘，在添加期間，伴隨著溫度在-35至-33℃之範圍內。將反應混合物再攪拌15分鐘，於此段時間內，溫度降至-40℃。移除冷卻浴，並添加經水稀釋至總計1.0升之碳酸鉀(741.0克，5,358毫莫耳)。發現氣體釋出，且溫度增加至25℃。添加MTBE(1.5升)，並將反應混合物轉移至分液漏斗。分離液層。將水層以水(500毫升)稀釋，且以MTBE(1升)+EtOAc(500毫升)，接著以MTBE(500毫升)+EtOAc(250毫升)萃取。將合併之有機層以水(240毫升)洗滌，並以硫酸鈉脫水乾燥。藉過濾移除硫酸鈉，以另外之MTBE洗滌，及在減壓下濃縮。添加MTBE(684毫升，2份體積)，且將此懸浮液加熱至40℃，以產生均勻溶液。使溶液冷卻至室溫。添加六份體積之庚烷，並將懸浮液攪拌過夜。過濾此懸浮液，且將結晶以4:1庚烷：MTBE(500毫升)，然後以庚烷(500毫升)洗滌。使固體在真空下乾燥，提供4-溴基-3-羥甲基-2-甲基酚。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ9.52(s,1H),7.21(d,J=8.6 Hz,1H),6.71(d,J=8.6 Hz,1H),4.88(t,J=5.1 Hz,1H),4.59(d,J=5.1 Hz,2H),2.23(s,3H)
步驟C：5-羥基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮
於裝有架空攪拌器、N2 入口管及冷凝器之2升3頸燒瓶中，裝填4-溴基-3-羥甲基-2-甲基酚(100克，461毫莫耳)、CuCN(83.0克，921毫莫耳)及DMF(500毫升)。使溶液以N2 噴射15分鐘，接著加熱至145℃，以獲得均勻溶液。使溶液在145℃下熟成2小時，然後，使反應混合物冷卻至95℃。添加41.5毫升水(以N2 噴射)，並使反應物熟成20小時。使反應物冷卻至室溫，接著，使固體經過solka flok過濾，且將濾餅以50毫升DMF洗滌。於含有1升EtOAc之3升燒瓶中，添加DMF濾液。在燒瓶底部形成塗覆之沉澱物。使DMF/EtOAc懸浮液經過solka flok過濾，並以250毫升EtOAc洗滌濾餅。將所形成之濾液以5%鹽水溶液(3x500毫升)洗滌。以500毫升EtOAc萃取水層，且使合併之有機物質以MgSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發。於室溫下，將固體在250毫升MTBE中配成漿液然後過濾，並以100毫升MTBE洗滌。使固體於真空下在室溫下乾燥，提供5-羥基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ10.52(s,1H),7.51(d,J=8.3 Hz,1H),6.99(d,J=8.3 Hz,1H),5.28(s,2H),2.07(s,3H)。
步驟D：三氟甲烷磺酸4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-異苯并呋喃-5-基酯
在氮氣下，於裝有架空攪拌器之2升圓底燒瓶中，使5-羥基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮(46.8克，285毫莫耳)懸浮於二氯甲烷(935毫升)中。添加三乙胺(59.5毫升，427毫莫耳)，並使反應混合物於冰浴中冷卻至3.8℃。經由添液漏斗添加三氟甲烷磺酸酐(67.4毫升，399毫莫耳)，歷經50分鐘，保持溫度<10℃。將反應混合物攪拌另外15分鐘後，以水(200毫升)使反應混合物淬滅，接著與KB(活性碳，25克)一起攪拌15分鐘。將兩相混合物在Solka floc上過濾，以另外之二氯甲烷洗滌，且轉移至分液漏斗，此時，將其以另外之水(300毫升)稀釋。分離液層，並將有機層以水(500毫升)與10%鹽水(200毫升)洗滌。使二氯甲烷溶液以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及蒸發。使橘紅色固體吸附至矽膠(27.5克)上，且經過矽膠(271克)墊片，以25%醋酸乙酯/己烷溶離。使所形成之溶液於真空下濃縮，其中產物係在濃縮期間結晶。過濾此懸浮液，將固體以庚烷洗滌，並在真空及氮下乾燥，提供三氟甲烷磺酸4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-異苯并呋喃-5-基酯。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )：δ7.87(d,J=8.4 Hz,1H),7.47(d,J=8.4 Hz,1H),5.32(s,2H),2.41(s,3H)
步驟E：5-(1-丁氧基-乙烯基)-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮
於1升3頸燒瓶中，裝填三氟甲烷磺酸4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-異苯并呋喃-5-基酯(63.0克，213毫莫耳)、DMF(315毫升)、丁基乙烯基醚(138毫升，1063毫莫耳)，接著為Et3 N(35.6毫升，255毫莫耳)。使溶液以N2 噴射20分鐘。於此溶液中，添加Pd(OAc)2 (1.19克，5.32毫莫耳)與DPPP(2.41克，5.85毫莫耳)，並再噴射10分鐘，然後加熱至80℃。於熟成1小時後，使溶液冷卻至<10℃，接著，以630毫升EtOAc使反應淬滅，且以5% NH4 Cl(2 x 315毫升)、10%鹽水(2 x 315毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，藉迴轉式蒸發濃縮，及以EtOAc(3 x 100毫升)沖洗，以移除過量丁基乙烯基醚，提供粗製5-(1-丁氧基-乙烯基)-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮。
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ7.67(d,J=7.7 Hz,1H),7.48(d,J=7.7 Hz,1H),5.42(s,2H),4.54(d,J=2.3 Hz,1H),4.27(d,J=2.3 Hz,1H),3.85(t,J=6.4 Hz,2H),2.27(s,3H),1.71-1.64(m,2H),1.46-1.37(m,2H),0.92(t,J=7.4 Hz,3H)
步驟F：5-(2-溴-乙醯基)-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮
於裝有架空攪拌器之1升3頸燒瓶中，添加粗製5-(1-丁氧基-乙烯基)-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮(55.8克)與THF(315毫升)。使溶液冷卻至<5℃，接著添加水(79毫升)，並使溶液保持在<5℃下。然後分次添加NBS(41.6克)，同時保持Tmax=19℃。接著，使溶液溫熱至室溫，歷經30分鐘。添加HBr(48%，0.241毫升)，且使反應物在室溫下熟成大約1小時，然後，將236毫升水接著添加至批料中。使用水浴，以保持溫度於20℃下。添加另外315毫升水(溶劑組成1:2 THF：水)，並使漿液冷卻至15℃。過濾所形成之固體，且以冷1:2 THF：水(15℃)：150毫升置換洗液，接著以100毫升漿液洗液洗滌。使固體在真空及室溫下乾燥，以提供5-(2-溴-乙醯基)-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ7.99(d,J=7.8 Hz,1H),7.82(d,J=7.8 Hz,1H),5.49(s,2H),4.92(s,2H),2.33(s,3H)
步驟G：4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-(2-溴-乙醯基)-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮(48.8克，181毫莫耳)添加至裝有架空攪拌器、熱電偶及加熱罩之5升3頸圓底燒瓶中。添加2-丙醇(1.22升)，接著為610毫升pH 7 0.1M磷酸鉀緩衝劑。將緩衝溶液(610毫升)添加至1.0升錐形瓶中，並將2.44克NADP添加至錐形瓶中，且漩渦打轉以溶解。將還原之酵素,KRED MIF-20(2.44克)(可得自Codexis公司,200 Penobscot Drive,Redwood City,CA 94063,www.codexis.com ,電話1-650-421-8100)添加至錐形瓶中，並使混合物漩渦打轉，以使固體溶解。將所形成之溶液添加至5升圓底燒瓶中，接著，將其加熱至28℃，且熟成6小時，此時，使反應物冷卻至室溫，並添加三乙胺(50.2毫升，360毫莫耳)。使所形成之溶液在40℃下熟成1小時。使輕質漿液冷卻至室溫，然後添加122克NaCl。使溶液在室溫下熟成，接著以1.22升醋酸異丙酯(IPAc)萃取。將水層以400毫升IPAc再萃取，且將合併之有機物質以400毫升20%鹽水溶液洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及藉迴轉式蒸發濃縮。使所形成之固體溶於100毫升IPAc(濃稠漿液)中。添加己烷(400毫升)，並使此懸浮液在室溫下熟成，然後過濾，且以5:1己烷：IPAc溶液(150毫升)洗滌。使結晶性固體在真空及室溫下乾燥，以提供4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1 H NMR(400MHz，CDCl3 )：δ7.75(d,J=8.1 Hz,1H),7.42(d,J=8.1 Hz,1H),5.28(s,2H),4.10(dd,J=4.0,2.8,1H),3.26(dd,J=5.6,4.0,1H),2.72(dd,J=5.6,2.8,1H),2.42(s,3H)
中間物4
4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-羧酸1,1-二甲基乙酯
於25毫升微波管件中,添加4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1.2克，6.0毫莫耳，1.0當量)與六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(1.7克，9.0毫莫耳，1.5當量)。於混合物中，添加EtOH(15毫升)。將反應物在微波裝置中於150℃下加熱30分鐘。使反應混合物濃縮至乾涸。使粗產物藉急驟式管柱層析純化，產生4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ以ppm表示)：7.80(1H,s),7.26(1H,s),5.25(2H,s),5.10(1H,dxd,J=3.0 Hz,J=10.8 Hz),3.50(4H,m),2.73(2H,m),2.53-2.40(4H,m),2.28(3H,s,Me),1.47(9H,s).LC-MS(IE,m/z)：377.1[M+1]+ ；tR =2.1分鐘。
中間物5
5-(1-氟基-2-六氫吡 -1-基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽 步驟A：4-[2-氟基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-羧酸1,1-二甲基乙酯
將4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(0.500克，1.46毫莫耳)添加至含有攪拌棒之25毫升燒瓶中，並溶於THF(4毫升)中。於此溶液中，添加DAST(0.232毫升，1.76毫莫耳)與三乙胺(0.175毫升，1.33毫莫耳)，接著攪拌45分鐘；LC以及TLC(己烷/EtOAc=1/0.3)顯示反應已進行至完成。使反應混合物濃縮至乾涸，吸附至矽膠上，及裝填至矽膠管柱中。獲得化合物4-[2-氟基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。
步驟B：5-(1-氟基-2-六氫吡 -1-基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽
將4-[2-氟基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(0.18克)以二氧陸圜中之4M HCl(4毫升)處理，並於室溫下攪拌1小時。然後，使混合物濃縮至乾涸。藉LC分析顯示Boc基團之完全移除及化合物5-(1-氟基-2-六氫吡-1-基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽之形成。1 H-NMR(DMSO,500 MHz),δ7.744(d,J=7.5 Hz,1H),7.612(d,J=7.5 Hz,1H),6.264-6.167(m,1H),5.382(s,2H),3.362-3.309(m,2H),3.255-3.125(m,8H),3.078-3.049(m,1H),2.499(s,3H)
中間物6
4-甲基-5-[1-(甲氧基)-2-六氫吡 -1-基乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽 步驟A：4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-(甲氧基)乙基]-六氫吡 -1-羧酸1,1-二甲基乙酯
於50毫升燒瓶中，將4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(0.10克，0.27毫莫耳)與DMF(2毫升)及DCM(1毫升)合併，且將燒瓶在-20℃下置於冷卻浴中。然後，將混合物以NaH(0.021克，0.53毫莫耳)處理，並攪拌30分鐘，接著於-20℃下添加碘甲烷(0.0414毫升，0.664毫莫耳)。將所形成之混合物再攪拌1小時，然後藉LC以及TLC(5% MeOH在DCM中)分析顯示反應已進行至完成。藉由添加MeOH使反應混合物淬滅，並在室溫下攪拌10分鐘。使反應混合物濃縮至乾涸，溶於EtOAc中，且吸附至矽膠中，其中，將其在矽膠管柱上分離；以獲得被單離之4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-(甲氧基)乙基]-六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。
步驟B：4-甲基-5-[1-(甲氧基)-2-六氫吡 -1-基乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽
將4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-(甲氧基)乙基]-六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯以二氧陸圜中之4M HCl(4毫升)處理，並於室溫下攪拌1小時。使反應混合物濃縮至乾涸。藉LC分析顯示Boc基團之完全移除及化合物4-甲基-5-[1-(甲氧基)-2-六氫吡-1-基乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽之形成。1 H-NMR(DMSO,500 MHz),δ7.747(d,J=7.5 Hz,1H),7.577(d,J=7.5 Hz,1H),5.402-5.388(m,2H),5.113(d,J=9 Hz,1H),3.850(s,3H),3.496-3.327(m,8H),3.228-3.140(m,3H),2.500(s,3H)。
中間物7
5-[1-(乙氧基)-2-六氫吡 -1-基乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽 步驟A：4-[2-(乙氧基)-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-羧酸1,1-二甲基乙酯
於50毫升燒瓶中，使4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(0.15克，0.40毫莫耳)溶於DMF(1.5毫升)與DCM(1.5毫升)中，並將燒瓶在冷卻浴中於-30℃下放置。然後，將混合物以NaH(0.023克，0.99毫莫耳)處理，且將所形成之混合物攪拌30分鐘，接著於-30℃下以碘化乙烷(0.080毫升，0.99毫莫耳)處理。將所形成之混合物再攪拌1小時，然後LC以及TLC(5% MeOH在DCM中)顯示反應已進行至完成。以MeOH使反應混合物淬滅，並在室溫下攪拌10分鐘。接著，使反應混合物濃縮至乾涸，溶於EtOAc中，及吸附至矽膠中，其中，將其在矽膠管柱上分離，而得4-[2-(乙氧基)-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。1 H-NMR(CDCl3,500 MHz),δ7.683(d,J=8 Hz,1H),7.554(d,J=8 Hz,1H),5.200(s,2H),3.356(s,1H),2.899-2.810(m,5H),2.703-2.660(m,8H),2.253(m,2H),1.405(s,3H),1.386(s,9H)。
步驟B：5-[1-(乙氧基)-2-六氫吡 -1-基乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽
將4-[2-(乙氧基)-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯以二氧陸圜中之4M HCl(4毫升)處理，並於室溫下攪拌1小時。使反應混合物濃縮至乾涸。藉LC分析顯示Boc基團之完全移除及5-[1-(乙氧基)-2-六氫吡-1-基乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽之形成。
LC-MS(IE,m/z)：305[M+1]+ ；tR =0.69分鐘
中間物8
氯化1-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-1-六氫吡
將4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(800毫克，2.1毫莫耳，1.0當量)以二氧陸圜中之4N HCl(4毫升)處理。將反應物於室溫下攪拌3小時，然後濃縮。使產物在高真空泵下乾燥6小時。藉由在飽和Na2CO3溶液與CHCl3 -IPA(3:1)之間分配，在使用之前，中間物係經常被轉化成其相應之自由態鹼。
LC-MS(IE,m/z)：277.1[M+1]+ ；tR =0.4分鐘。
中間物 (R)-8(自由態鹼)
5-[(1R)-1-羥基-2-六氫吡 -1-基乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於裝有4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1020毫克，5.40毫莫耳)與攪拌棒之20毫升微波管件中，添加1-Boc六氫吡(800毫克，4.3毫莫耳)與EtOH(15毫升)。將管件密封，並在微波裝置中加熱至150℃，歷經1小時。使粗產物吸附至矽膠上，且藉急驟式層析純化(己烷-EtOAc，具有10% EtOH：0~100%梯度液)，及移除溶劑，而得4-[(2R-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基}六氫吡-1-羧酸第三-丁酯。LCMS M+1(計算值377.20，實測值377.13)。將此產物以純TFA處理15分鐘，以移除Boc基團。在減壓下移除TFA後，使殘留物溶入NaHCO3 水溶液中，且以CHCl3 -IPA(3:1)逆萃取。將有機層合併，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得5-[(1R)-1-羥基-2-六氫吡-1-基乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H NMR(DMSO-d6 ,500 MHz)δ7.68(d,J=8.0 Hz,1H),7.65(d,J=8.0 Hz,1H),5.38,5.35(AB系統,J=15.4,J=16.7,2H),5.06(dd,J=3.9 Hz,J=3.7 Hz,1H),3.76(m,1H),2.72(m,4H),2.42(m,4H),2.34(d,J=3.8 Hz,1H),2.32(d,J=3.8 Hz,1H),2.24(s,3H)；LC/MS：(IE,m/z)[M+1]+ =277.03。
中間物9
4,6-二甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：3-溴基-2,4-二甲基苯甲酸
使2,4-二甲基苯甲酸(7.00克，46.6毫莫耳)與NBS(12.4克，69.9毫莫耳)溶於TFA(150毫升)中。然後，將混合物在50℃下加熱過夜。藉LC以及TLC(己烷/EtOAc=1/1)分析顯示反應已進行至完成。於真空中移除溶劑，並使所形成之殘留物溶於DCM中，吸附至矽膠上，及裝填至矽膠MPLC管柱上，以供分離。將所要之產物使用己烷/EtOAc(1/1)之溶劑系統分離，而產生3-溴基-2,4-二甲基苯甲酸。亦單離不想要之異構物5-溴基-2,4-二甲基苯甲酸。1 H-NMR(CDCl3 ,500 MHz),δ7.868(d,J=7.5 Hz,1H),7.2(d,J=7.5 Hz,1H),2.793(s,3H),2.526(s,3H)。
步驟B：(3-溴基-2,4-二甲基苯基)甲醇
將THF(50毫升)中之3-溴基-2,4-二甲基苯甲酸(6.50克,28.4毫莫耳)以硼烷四氫呋喃複合物(42.6毫升,42.6毫莫耳)處理，並攪拌12小時。藉LC分析顯示反應已進行至完成。使溶液濃縮至乾涸，再溶於DCM中，且以鹽水洗滌。使有機層以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。將所形成之(3-溴基-2,4-二甲基苯基)甲醇使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H-NMR(CDCl3,500 MHz),δ7.227(d,J=7.5 Hz,1H),7.122(d,J=7.5 Hz,1H),4.730(m,2H),2.492(s,3H),2.456(s,3H)。
步驟C：5-溴基-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將(3-溴基-2,4-二甲基苯基)甲醇(2.0克，9.3毫莫耳)與三氟醋酸鉈(III)(7.50克，14.0毫莫耳)添加至含有攪拌棒之250毫升燒瓶中。然後，將燒瓶在冷卻浴中於0℃下放置。於燒瓶中，慢慢添加TFA(150毫升)。接著，將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。於30℃下，在減壓下移除TFA，並使所形成之殘留物再溶於二氯乙烷中，及濃縮兩次(2X100毫升)。然後，使殘留物在高真空下泵送45分鐘。接著，於已乾燥之殘留物中，添加二氯化鈀(165毫克，0.930毫莫耳)、氯化鋰(788毫克，18.6毫莫耳)及氯化鎂(750毫克，18.6毫莫耳)。使所形成之混合物溶於MeOH(160毫升)中。然後，使混合物脫氣，並以CO滌氣(3次)。將燒瓶於CO及室溫下攪拌4小時；反應混合物之顏色從白色改變成乳黃色，接著改變成褐色。然後，反應物之顏色最後從褐色改變成黑色，在此時間下，反應已進行至完成，如藉LC以及TLC(己烷/EtOAc=1/0.3)分析証實。接著，將反應混合物倒入含有DCM(400毫升)與EtOAc(400毫升)之1升錐形瓶中。然後，使溶液通過矽藻土填充柱，且以DCM沖洗數次，直到全部有機物質已通過為止。接著，使溶液濃縮至乾涸，再溶於DCM中，吸附至矽膠中，及在矽膠管柱上分離，獲得5-溴基-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC-MS：M+1=242
步驟D：5-乙烯基-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-溴基-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(375毫克，1.56毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(417毫克，3.11毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (127毫克，0.156毫莫耳)及三乙胺(409微升，3.11毫莫耳)在EtOH(10毫升)中合併，且於140℃下加熱30分鐘。藉LC以及TLC(己烷/EtOAc=1/0.3)分析顯示反應已進行至完成。接著，將反應混合物以EtOAc稀釋，以NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。然後，使所形成之殘留物再溶於二氯甲烷中，吸附至矽膠上，濃縮，及裝填至矽膠MPLC管柱上，以供分離，而得5-乙烯基-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(CDCl3,500 MHz),δ7.626(s,1H),6.771-6.712(m,1H),5.746-5.723(m,1H),5.383-5.346(m,1H),5.254(s,2H),2.415(s,3H),2.349(s,3H)。
步驟E：4,6-二甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-乙烯基-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(150毫克，0.797毫莫耳)、mCPBA(275毫克，1.59毫莫耳)在DCM(20毫升)中合併，且於室溫下攪拌12小時。然後，將反應混合物以DCM稀釋，並以Na2 S2 O3 溶液、NaHCO3 溶液及鹽水洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。接著，使所形成之殘留物再溶DCM中，吸附至矽膠上，濃縮，及裝填至矽膠管柱中，以供分離，獲得4,6-二甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(CDCl3,500 MHz),δ7.591(s,1H),7.296(s,1H),5.252(s,2H)4.028(s,1H),3.762-3.749(m,1H),3.299(s,1H),2.524(s,3H),2.423(s,3H)
中間物10
4-溴基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：4,5-二溴基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於含有攪拌棒之燒瓶中，添加5-溴基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(12.0克，56.3毫莫耳)與NBS(15克，84毫莫耳)。然後在0℃下添加三氟甲烷磺酸(50毫升)，並使所形成之混合物溫熱至室溫，且攪拌2天。反應混合物之TLC分析顯示完全反應。將反應混合物倒入冰中，並分離有機層，以鹽水、水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。接著，使殘留物吸附至矽膠中，且使其在矽膠MPLC管柱上接受純化，獲得4,5－二溴基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC-MS：M+1=291
步驟B：4-溴基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將TEA(2.7毫升)與EtOH(15毫升)中之4,5-二溴基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(3.00克，10.3毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(12.7克，20.6毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 (839毫克，1.03毫莫耳)在60℃下加熱2小時。藉TLC分析顯示完全及完成反應。將反應混合物以EtOAc(500毫升)稀釋，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之殘留物於矽膠上接受純化，獲得4-溴基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(CDCl3,500 MHz),δ7.867(d,J=8 Hz,1H),7.768(d,J=7.5 Hz,1H),7.184-7.127(m,1H),5.957(d,J=17.5 Hz,1H),5.643(d,J=11Hz,1H),5.251(m,2H)
步驟C：4-溴基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在0℃下，於4-溴基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(2.00克，8.37毫莫耳)在DCM(20毫升)中之溶液內，慢慢添加mCPBA(2.60克，8.37毫莫耳)。使燒瓶溫熱至室溫，然後，將混合物攪拌12小時。藉TLC以及LC分析顯示反應已進行至完成。將反應混合物以Na2 S2 O3 水溶液、NaHCO3 及水洗滌。以鹽水洗滌有機層，接著濃縮至乾涸。使殘留物在矽膠上純化，獲得4-溴基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(CDCl3,500 MHz),δ7.896(d,J=8 Hz,1H),7.547(d,J=7.5 Hz,1H),5.274(m,2H),4.273(s,1H),3.314(s,1H),2.733(s,1H)。
中間物11
4-氯基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：2-氯基-3-(羥甲基)酚
在0℃下，於2-氯基-3-羥基苯甲醛(8.10克，51.7毫莫耳)在MeOH中之溶液內，添加NaBH4 (1.96克，51.7毫莫耳)。將反應物攪拌30分鐘。TLC顯示完全轉化成較具極性光點。將反應物以EtOAc(400毫升)稀釋，以水與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將粗製2-氯基-3-(羥甲基)酚使用於步驟B中，無需進一步純化。
步驟B：4-溴基-2-氯基-3-(羥甲基)酚
於裝有得自步驟A之2-氯基-3-(羥甲基)酚與攪拌棒之燒瓶中，添加NBS(10.8克，60.5毫莫耳)與TFA(50毫升)。將反應物在室溫下攪拌16小時。此時，TLC顯示完全反應。在真空下移除溶劑。使殘留物再溶於EtOAc中，以水洗滌，並藉矽膠急驟式層析純化。將一對區域-異構物自分離收集。根據核歐佛豪瑟效應(Nuclear Overhauser effect)NMR分析，較不具極性光點為所要之4-溴基-2-氯基-3-(羥甲基)酚。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.42(d,J=8.5 Hz,1H),6.92(d,J=8.5 Hz,1H),4.96(s,2H)。
步驟C：4-氯基-5-羥基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於裝有4-溴基-2-氯基-3-(羥甲基)酚(2.44克，10.3毫莫耳)與攪拌棒之燒瓶中，添加CuCN(2.76克，30.8毫莫耳)與DMF(25毫升)。於燒瓶上安裝冷凝器，並以氮滌氣三次。接著，將溶液加熱至145℃，歷經2小時。此時，經由注射器，將水(0.555毫升，30.8毫莫耳)添加至反應物中，且使反應物在100℃下保持另外24小時。使反應物冷卻至室溫，以DCM(100毫升)稀釋，並經過矽藻土墊過濾，以移除固體。將濾液以飽和NH4 OAc洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，及藉矽膠急驟式層析純化。於移除溶劑後，收集4-氯基-5-羥基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 9.13(寬廣,1H),7.68(d,J=8.5 Hz,1H),7.19(d,J=8.5 Hz,1H),5.23(s,2H)。
步驟D：4-氯基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於4-氯基-5-羥基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1.39克，7.53毫莫耳)在DCM(25毫升)中之冷溶液內，添加Hunig氏鹼(3.29毫升，18.8毫莫耳)與三氟甲烷磺酸酐(2.54毫升，15.1毫莫耳)。將混合物攪拌16小時。藉TLC分析顯示所有SM之完全消耗。將反應物以己烷稀釋，並以水洗滌。使溶液以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，及在矽膠管柱上藉急驟式層析純化。於減壓下移除溶劑，獲得中間物三氟甲烷磺酸鹽。LC-MS(M+1=317)。
於三氟甲烷磺酸鹽中，添加攪拌棒、乙烯基三氟硼酸鉀(1.33克，9.90毫莫耳)、PdCl2 (dppf)(0.243克，0.332毫莫耳)、三乙胺(1.89毫升，13.3毫莫耳)及異丙醇(50毫升)。將混合物以氮滌氣三次，並加熱至60℃，歷經2小時。此時，TLC顯示完全反應。在真空下移除大部份溶劑。將粗製殘留物以EtOAc(200毫升)稀釋，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，吸附至矽膠上，及藉急驟式層析純化，獲得4-氯基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.82(d,J=8.0 Hz,1H),7.70(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(dd,J=11,17.5 Hz,1H),5.97(d,J=17.5 Hz,1H),5.65(d,J=11 Hz,1H),5.31(s,2H)。
步驟E：4-氯基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於4-氯基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1.1克，5.7毫莫耳)在DCM(40毫升)中之溶液內，添加m-CPBA(1.9克，8.5毫莫耳)。將溶液在室溫下攪拌16小時。藉TLC與LC分析顯示所要產物之形成，伴隨著若干未觸及之起始物質。將反應物以DCM(200毫升)稀釋，以Na2 S2 O3 水溶液與Na2 CO3 洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，濃縮，及藉矽膠急驟式層析純化，而得4-氯基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 7.86(d,J=8.0 Hz,1H),7.48(d,J=8.0 Hz,1H),5.34(s,2H),4.33(m,1H),3.33(m,1H),2.75(m,1H)。
中間物12 (外消旋物與個別對掌異構物)
6-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：5-丙-2-烯-1-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-溴基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(15.0克，70.4毫莫耳)、烯丙基-三丁基-錫烷(25.6克，77.5毫莫耳)、LiCl(11.8克，282毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (1.2克，1.0毫莫耳)在100毫升甲苯中之混合物，於N2及90~100℃下加熱過夜。於冷卻至室溫後，將混合物以250毫升EtOAc稀釋，並過濾。將濾液以水與鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使殘留物經由管柱純化(DCM/石油醚=1:5)，獲得5-丙-2-烯-1-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
步驟B：5-(2-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於5-丙-2-烯-1-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(13.5克，45.2毫莫耳)在200毫升DCM MeOH(V/V=1:1)中之溶液內，使Q3於-78℃下起泡30分鐘，且使N2於-78℃下再起泡15分鐘。然後添加20毫升Me2 S，並將混合物在室溫下攪拌過夜，接著濃縮至乾涸。使殘留物溶於MeOH(100毫升)中，然後冷卻至0℃。分次添加NaBH4 (5.90克，155毫莫耳)。將所形成之混合物在0℃下攪拌1小時，接著，以檸檬酸(水溶液)使反應淬滅，且以EtOAc萃取三次。將合併之有機層以NaHCO3 (水溶液)與鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使殘留物經由管柱層析純化(EtOAc/石油醚=1:5)，獲得5-(2-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.86(d,J=7.8 Hz,1H),7.41(d,J=7.8 Hz,1H),7.38(s,1H),5.29(s,2H),3.92~3.98(m,2H),3.01(t,J=6.4 Hz,2H)。
步驟C：5-(2-羥乙基)-6-碘基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於5-(2-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(9.00克，50.6毫莫耳)在100毫升TfOH中之經冷卻(0℃)溶液內，添加NIS(12.5克，55.6毫莫耳)，接著，將混合物在0℃下攪拌2小時，然後倒入冰水(500毫升)中。將溶液以500毫升EtOAc萃取三次，並將合併之有機層以飽和NaHCO3 與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(EtOAc/石油醚=1:5)，獲得所要之5-(2-羥乙基)-6-碘基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(6克)與異構物副產物5-(2-羥乙基)-4-碘基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.84(d,J=7.8 Hz,1H),7.46(d,J=7.8 Hz,1H),5.09(s,2H),3.93(q,J=6.3 Hz,2H),3.16(t,J=6.3 Hz,2H),1.45(t,J=5.5 Hz,1H)。
步驟D：5-(2-羥乙基)-6-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於裝有5-(2-羥乙基)-6-碘基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(6.00克，19.7毫莫耳)與攪拌棒之燒瓶中，添加Pd2 (dba)3 (452毫克，0.493毫莫耳)、PPh3 (1克，4毫莫耳)及NMP(50毫升)。將混合物以N2 滌氣，並加熱至50℃，歷經10分鐘，接著添加CuI(375毫克，1.97毫莫耳)。將混合物再加熱10分鐘後，將Sn(CH3 )4 (5.30克，29.6毫莫耳)添加至反應物中，且將其加熱至120℃，歷經2小時。於冷卻至室溫後，將混合物以飽和NH4 Cl(200毫升)稀釋，並以EtOAc(3*200毫升)萃取。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，獲得5-(2-羥乙基)-6-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.72(s,1H),7.33(s,1H),5.27(s,2H),3.93(t,J=6.3 Hz,2H),3.01(t,J=6.3 Hz,2H),2.44(s,3H)。
步驟E：甲烷磺酸2-(6-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙酯
在0℃下，於5-(2-羥乙基)-6-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1.20克，6.25毫莫耳)與TEA(2.5克，25毫莫耳)在DCM(100毫升)中之溶液內，添加MsCl(1.40克，12.5毫莫耳)。將混合物於環境溫度下攪拌過夜，然後以水與鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥，及濃縮至乾涸。將所收集之甲烷磺酸2-(6-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙酯使用於下一步驟，無需任何純化。
步驟F：5-乙烯基-6-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在0℃下，於甲烷磺酸2-(6-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙酯(2.00克，7.41毫莫耳)與TEA(5毫升)在DCM(50毫升)中之混合物內，慢慢添加DBU(5毫升)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後以50毫升DCM稀釋，以2N HCl(三次)與鹽水洗滌。使有機層脫水乾燥，及濃縮至乾涸。使殘留物藉製備型TLC純化，獲得5-乙烯基-6-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
步驟G：6-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在0℃下，於5-乙烯基-6-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1.00克，5.75毫莫耳)在50毫升DCM中之溶液內，慢慢添加50毫升DCM中之mCPBA(3.50克，17.4毫莫耳)。使混合物溫熱至室溫，並攪拌2天。將混合物以Na2 SO3 水溶液洗滌，直到KI指示紙並未改變顏色為止。以鹽水洗滌有機層，接著濃縮。使殘留物經由矽膠管柱純化，獲得產物6-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
LC-MS M+1(計算值191，實測值191)。
使產物之對掌異構物經由對掌性HPLC解析(管柱：Chiralpak AD-H 250*4.6毫米內徑，5微米；流動相：甲醇15%在MeCN中)。
異構物A：LC-[MSM+1]191。
異構物B：LC-[MSM+1]191。
中間物13
4-(甲氧基)-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：(3-溴基-2-甲氧苯基)甲醇
於250毫升圓底燒瓶中，使3-溴基-2-甲氧基苯甲酸(4.0克，17毫莫耳，1.0當量)溶於THF(100毫升)中。使溶液冷卻至0℃。於上述溶液中，逐滴添加硼烷/THF複合物(1N，17.3毫升，17.3毫莫耳)。使溶液溫熱至室溫，並將其在室溫下攪拌15小時。藉由添加氯化銨水溶液使反應淬滅，及濃縮。將混合物以EtOAc稀釋，以1N HCl，接著以碳酸氫鈉水溶液、鹽水及水洗滌。使有機相以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使用此粗產物無需純化。
LC-MS(IE,m/z)：200.95[M+1-OH]+ ；tR =2.27分鐘。
步驟B：5-溴基-4-甲氧基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於.裝有(3-溴基-2-甲氧苯基)甲醇(3.0克，14毫莫耳，1.0當量)之燒瓶中，添加三氟醋酸鉈(10.0克，18.4毫莫耳，1.3當量)。於上述混合物中，添加三氟醋酸(25毫升)。將反應物於室溫下攪拌16小時，然後濃縮。使用高真空泵，移除過量TFA。於殘留物中，添加氯化鈀(245毫克，1.38毫莫耳，0.1當量)、氧化鎂(1.10克，27.6毫莫耳，2.0當量)及甲醇(35毫升)。將反應物以一氧化碳沖洗三次，並在CO及室溫下攪拌2小時。於此溶液中，添加醋酸乙酯。使混合物經過矽藻土墊過濾，及以EtOAc洗滌。使濾液濃縮，且裝填在矽膠管柱上。使含有5-溴基-4-甲氧基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮之溶離份濃縮。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ以ppm表示)：7.72(1H,芳族,d,J=8.0 Hz),7.49(1H,芳族,d,J=8.0 Hz),5.44(2H,s,CH2 內酯),4.00(3H,s,Me).LC-MS(IE,m/z)：244.88[M+1]+ ；tR =2.67分鐘。
步驟C：4-甲氧基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於100毫升圓底燒瓶中，添加5-溴基-4-甲氧基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(430毫克，1.8毫莫耳，1.0當量)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(474克，3.5毫莫耳，2.0當量)、與二氯甲烷之[1,1'-雙(二苯基膦基)-二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)複合物(1:1)(144毫克，0.2毫莫耳，0.1當量)及三乙胺(493微升，3.5毫莫耳，2.0當量)。於上述混合物中，添加乙醇(12毫升)。使燒瓶脫氣，並充填氮。將反應物加熱至回流，歷經12小時。然後，將混合物以EtOAc稀釋，經過矽藻土墊過濾，且以鹽水洗滌。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及藉急驟式管柱層析純化，使用biotage與溶劑系統(0-50% EtOAc/己烷)。將含有所要產物之溶離份收集，及濃縮成4-甲氧基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ以ppm表示：7.62(1H,芳族,d,J=7.9 Hz),7.55(1H,芳族,d,J=7.9 Hz),7.02(1H,-CH =CH2 ,dxd,J=11.3 Hz,J=17.8 Hz),5.79(1H,-CH=CH 2 ,d,J=17.7 Hz),5.24(1H,-CH=CH 2 ,d,J=11.3 Hz),5.39(2H,CH 2 -O-,s),3.88(3H,Me,s)。
步驟D：4-甲氧基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將4-甲氧基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(120毫克，0.63毫莫耳，1.0當量)添加至100毫升圓底燒瓶中，並溶於二氯甲烷(5毫升)中。使溶液冷卻至0℃，且分次添加3-氯基過氧苯甲酸(327毫克，1.89毫莫耳，2.0當量)。然後，將混合物以N2 滌氣，並於室溫下攪拌18小時。於上述溶液中，添加水(5毫升)。以二氯甲烷萃取粗產物。將有機相以鹽水(5毫升)洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉急驟式管柱層析純化(己烷/EtOAc 0-50%)。獲得所要之產物。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ以ppm表示)：7.56(1H,芳族,d,J=7.6 Hz),7.31(1H,芳族,d,J=7.6 Hz),5.50(2H,m,CH2 內酯),4.23(1H,m),4.02(3H,s,Me),3.22(1H,m),2.72(1H,m)。
中間物14
2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)丙醛 步驟A：4-甲基-5-丙-2-烯-1-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-溴基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(980毫克，4.3毫莫耳)、烯丙基-三丁基-錫烷(1.7克，5.2毫莫耳)、LiCl(550毫克，12.9毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (0.1克)在無水甲苯中之混合物，於回流及N2 下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，並使殘留物以矽膠管柱層析純化，獲得產物4-甲基-5-丙-2-烯-1-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
步驟B：(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)醋酸
於4-甲基-5-丙-2-烯-1-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(2.10克，11.2毫莫耳)在CCl4 (50毫升)、乙腈(50毫升)及水(75毫升)中之經攪拌溶液內，添加過碘酸鈉(12克，55.8毫莫耳)與氧化釕水合物(210毫克)，並將所形成之混合物於環境溫度下攪拌過夜。以100毫升DCM與100毫升水稀釋混合物。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物以矽膠管柱層析純化，而得(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)醋酸。
步驟C：(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)醋酸1,1-二甲基乙酯
在0℃及N2 下，於(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)醋酸(100毫克，0.48毫莫耳)在無水DCM(10毫升)中之溶液內，逐滴添加N,N-雙(1-甲基乙基)醯亞胺基胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(485毫克，2.50毫莫耳)。然後，將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾混合物，並將濾液以2N HCl與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化，而得(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)醋酸1,1-二甲基乙酯。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.70(d,J=7.8 Hz,1H),7.38(d,J=7.0 Hz,1H),5.25(s,2H),3.67(s,3H),2.27(s,3H),1.44(s,9H)。
步驟D：2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)丙酸1,1-二甲基乙酯
使(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)醋酸1,1-二甲基乙酯(770毫克，3.1毫莫耳)在30毫升無水THF中之溶液冷卻至-78℃。於-78℃下，將NaHMDS(4.0毫莫耳)逐滴添加至反應物中。於添加後，將混合物於-78℃下攪拌1小時，接著，在-78℃下逐滴添加CH3 I(462毫克，3.20毫莫耳)。使反應物慢慢溫熱至室溫，並於環境溫度下攪拌過夜。以NH4 Cl溶液使反應淬滅，且以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物經由製備型TLC純化，而得2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)丙酸1,1-二甲基乙酯。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.67(d,J=7.8 Hz,1H),7.37(d,J=7.8 Hz,1H),5.19(s,2H),3.80(dd,J=7.0 Hz,1H),2.24(s,3H),1.40(d,J=7.0 Hz,1H),1.32(s,9H)。
步驟E：2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)丙酸
在室溫下，於2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)丙酸1,1-二甲基乙酯(400毫克，1.4毫莫耳)在10毫升無水DCM中之溶液內，逐滴添加TFA(2.5毫升)，然後，將混合物攪拌1小時。在真空下移除溶劑，獲得粗製2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)丙酸，將其使用於下一步驟，無需純化。
步驟F：5-(2-羥基-1-甲基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在0℃下，於2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)丙酸(300毫克，1.4毫莫耳)在18毫升無水THF中之溶液內，逐滴添加BH3 .THF(2毫升，2毫莫耳)。然後，使混合物慢慢溫熱至室溫，接著攪拌3小時。然後，以MeOH使混合物淬滅，並在真空下移除溶劑。使殘留物經由製備型TLC純化，獲得5-(2-羥基-1-甲基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.73(d,J=7.8 Hz,1H),7.40(d,J=7.8 Hz,1H),5.23(s,2H),3.77(d,J=7.0 Hz,2H),3.36~3.42(m,1H),2.30(s,3H),1.27(d,J=7.0 Hz,3H)。
步驟G：2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)丙醛
使5-(2-羥基-1-甲基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(161毫克，0.781毫莫耳，1.0當量)溶於DCM(6毫升)中。於上述溶液中，添加Dess-Martin過碘烷(397毫克，0.937毫莫耳，1.2當量)。將反應物在室溫下攪拌2小時。於反應物中，添加DCM(10毫升)、Na2 S2 O3 (6毫升)及H2 O(6毫升)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘，並形成兩層。將底層分離，且以NaHCO3 水溶液、鹽水及水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。將此粗產物使用於下一步驟，無需純化。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ以ppm表示)：9.70(1H,s,CHO),7.79(1H,d,J=7.8 Hz),7.28(1H,d,J=7.8 Hz),5.28(2H,s),3.27(1H,m),2.32(3H,s),1.50(3H,d,J=7.2 Hz)。
中間物15
4-甲基-5-(1-甲基-2-六氫吡 -1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)丙基]六氫吡 -1-羧酸第三-丁酯
於100毫升圓底燒瓶中，使2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)丙醛(100毫克，0.49毫莫耳，1.0當量)與Boc-六氫吡(91毫克，0.49毫莫耳，1.0當量)溶於DCM(10毫升)中。於上述溶液中，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(208毫克，0.98毫莫耳，2.0當量)。將反應物於室溫下攪拌16小時。接著，將反應物以DCM(10毫升)稀釋，以重碳酸鹽水溶液、水及鹽水洗滌。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。於藉急驟式管柱層析純化(5% MeOH/DCM)後，獲得產物。LC-MS(IE,m/z)：375.41[M+1]+ ；tR =2.47分鐘。
步驟B：4-甲基-5-(1-甲基-2-六氫吡 -1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)丙基]六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(160毫克，0.43毫莫耳)在TFA(3毫升)中，於室溫下攪拌3小時。使反應物濃縮，並在高真空泵上泵送過夜，而得所要之產物，藉由在有機溶劑與飽和NaHCO3溶液之間分配，可使其轉化成其自由態鹼。LC-MS(IE,m/z)：275.38[M+1]+ ；tR =0.38分鐘。
中間物16
5-(2-六氫吡 -1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽 步驟A：5-(1,3-二氧伍圜-2-基甲基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於裝有攪拌棒、耐火石閥、熱電偶、冷凝器及加熱罩之三頸5升圓底燒瓶中，裝填四氟硼酸三-第三-丁基鏻(500毫克，1.72毫莫耳)、醋酸鈀(11)(250毫克，1.1毫莫耳)及5-溴基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(100克，469毫莫耳)。將DMF(1.88升)添加至燒瓶中，並使混合物藉由交替真空及氮滌氣而脫氣三次。經由套管添加市購可得之溴基(1,3-二氧伍圜-2-基甲基)鋅溶液(1.033升，516毫莫耳)，且使混合物再一次脫氣三次。然後，將混合物在85℃下加熱5小時。藉HPLC-MS分析顯示反應並未完成。將混合物於85℃下再攪拌5小時。接著，使混合物回復至室溫過夜。添加2-甲基THF(2升)與鹽水，並將混合物攪拌5分鐘。分離液層，且將水層再一次以2-甲基THF萃取。合併有機層，以鹽水(各4升)洗滌三次，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(1.5公斤矽膠藥筒)，以二氯甲烷中之0-20%醋酸乙酯溶離，而得5-(1,3-二氧伍圜-2-基甲基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。MS：m/z 221(M+1)+ 。
步驟B：(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛
將5-(1,3-二氧伍圜-2-基甲基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(61克，280毫莫耳)與水(2.2升)在裝有Claisen接頭、熱電偶、攪拌棒及氮起泡器之5升圓底燒瓶中合併。添加HCl水溶液(2M，1.14升，2.29莫耳)，並將所形成之混合物在40℃下加熱8小時。接著，將混合物於室溫下攪拌過夜。以2升醋酸乙酯萃取混合物三次。使合併之有機層濃縮，而得(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛。MS：m/z 177(M+1)+ 。
步驟C：4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-羧酸1,1-二甲基乙酯
於裝有氮起泡器、熱電偶及攪拌棒之三頸5升圓底燒瓶中，裝填(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛(46.1克，262毫莫耳)與二氯甲烷(1升)。添加1升二氯甲烷中之1-Boc-六氫吡(48.7克，262毫莫耳)，並將混合物攪拌5分鐘。在室溫下分次添加三乙醯氧基硼氫化鈉(111克，523毫莫耳)，且將所形成之混合物攪拌1小時。添加水(1升)，並將混合物攪拌10分鐘。在氣體釋出消退後，分離有機層，且以二氯甲烷(1升)萃取水層。合併有機層，以鹽水洗滌，及濃縮。使粗產物藉矽膠MPLC純化，以5%甲醇/DCM溶液(溶劑A)至純DCM(溶劑B)之0-100%梯度液溶離，而得4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。
步驟D：5-(2-六氫吡 -1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽
於二氧陸圜(800毫升)中之4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(120克，347毫莫耳)內，添加二氧陸圜中之4N HCl(87.0毫升，347毫莫耳)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，且在真空下儲存過夜，而得5-(2-六氫吡-1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽。可將其以本身使用，或藉由在有機溶劑與飽和NaHCO3溶液之間分配，轉化成自由態鹼。MS：m/z247(M+1)+ 。
中間物17
4-甲基-5-(2-六氫吡 -1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽 步驟A：4-甲基-5-丙-2-烯-1-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於裝有5-溴基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(320毫克，1.409毫莫耳)與攪拌棒之燒瓶中，添加烯丙基三-正-丁基錫(0.655毫升，2.11毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (244毫克，0.211毫莫耳)、氯化鋰(179毫克，4.23毫莫耳)及甲苯(15毫升)。將反應物以氮滌氣2次，然後於回流下加熱4小時。產物係藉矽膠層析分離，獲得4-甲基-5-丙-2-烯-1-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
步驟B：(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛
使上述烯烴(220毫克，1.2毫莫耳)在MeOH(20毫升)中之溶液冷卻至-78℃。於此溶液中，使臭氧起泡，直到反應物轉變成藍色為止。使氮起泡經過反應物，以逐出過量臭氧，接著添加DMS(0.870毫升，11.7毫莫耳)。使反應物溫熱至室溫。使粗產物藉急驟式層析純化，而得(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δ ppm 9.78(s,1H),7.75(d,J=7.5 Hz,1H),7.34(d,J=7.5 Hz,1H),5.27(s,2H),3.90(s,2H),2.23(s,3H)。
步驟C：4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-羧酸1,1-二甲基乙酯
於(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛(160毫克，0.84毫莫耳)與1-Boc六氫吡(234毫克，1.26毫莫耳)在MeOH(5毫升)中之溶液內,添加NaCNBH3 (149毫克，2.52毫莫耳)與數滴醋酸。將反應物在室溫下攪拌16小時。此時，TLC顯示良好及完全反應。將反應物以EtOAc(100毫升)稀釋，以NaHCO3 水溶液與鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，吸附至矽膠上，及藉MPLC純化。於移除溶劑後，收集4-[2-(4-甲基-1-酮基-1，3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。LCMS：m/z361(M+1)+ 。
步驟D：4-甲基-5-(2-六氫吡 -1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽
將4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(245毫克)以二氧陸圜溶液中之4N HCl處理，且監測反應，直到完成為止。使混合物濃縮，以獲得4-甲基-5-(2-六氫吡-1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽。按需要而定，藉由在有機溶劑(EtOAc、DCM或30%IPA/CHCl3)與飽和Na2CO3溶液之間分配，可使其鹽酸鹽轉化成自由態鹼。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)δppm 12.4(寬廣，1H),9.80(寬廣，2H),7.71(d,J=7.5 Hz,1H),5.53(d,J=7.5 Hz,1H),5.44(s,2H),3.81(m,2H),3.64-3.27(m,10H)。
2-(甲氧基)-4-(2-酮基乙基)苯甲腈 步驟A：(3-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)醋酸乙酯
使(4-羥基-3-甲氧苯基)醋酸乙酯，12克，57毫莫耳]溶於無水二氯甲烷(200毫升)中。添加4-二甲胺基吡啶(0.70克，0.10當量)，接著為三乙胺(9.6毫升，69毫莫耳)。然後，使溶液在乾冰與丙酮浴中，同時於氮氣下冷卻至-78℃。慢慢添加三氟甲烷磺酸酐(9.6毫升，57毫莫耳)，並使反應混合物溫熱至環境溫度。接著，將反應混合物以二氯甲烷(200毫升)稀釋，且以水(2 x 100毫升)洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮至乾涸，而產生(3-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)醋酸乙酯，使用之而無需進一步純化。LC/MS[(M+1)-CO2 Et]+ =269.0；tR =3.5分鐘。
步驟B：(4-氰基-3-甲氧苯基)醋酸乙酯
使(3-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)醋酸乙酯(16.6克)溶於無水二甲基甲醯胺(100毫升)中。添加氰化鋅(3.4克，29毫莫耳)，並將溶液以氮充分滌氣。接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(5.6克，4.9毫莫耳)，且將反應混合物加熱至80℃，歷經4小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，並以水(200毫升)稀釋後，添加醋酸乙酯(400毫升)，且過濾混合物，以移除任何固體。將濾液轉移至分液漏斗，並分離液層。將水層以醋酸乙酯(2 x 100毫升)再萃取。合併有機層，且以硫酸鎂脫水乾燥。然後，將無水有機物質過濾，並在減壓下蒸發至乾涸，及將過量二甲基甲醯胺藉由在真空中於65℃下蒸發1.5小時而移除，產生粗產物。使粗產物經過矽膠層析純化(醋酸乙酯/己烷，2:3)，而產生(4-氰基-3-甲氧苯基)醋酸乙酯。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ7.67(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(s,1H),7.0(d,J=8.0 Hz,1H),4.10(q,J=7.1 Hz,2H),3.89(s,3H),3.78(s,2H),1.19(t,J=7.1 Hz,3H)；LC/MS(M+1)+ =220.17；tR =1.36分鐘。
步驟C：4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯甲腈
於0℃下，將LiBH4 (1.7毫升，3.4毫莫耳，2M，在THF中)添加至(4-氰基-3-甲氧苯基)醋酸乙酯(0.50克，2.4毫莫耳)在THF(25毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之溶液攪拌12小時。添加水(15毫升)，並將所形成之溶液以二氯甲烷(2 x 50毫升)萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物藉管柱層析純化，以EtOAc-己烷(7:3→1:1)溶離，獲得4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯甲腈。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.52(d,1H,J=7.0 Hz),6.91(d,1H,J=7.8 Hz),6.88(s,1H),3.95(s,3H),3.92(t,2H,J=6.4 Hz),2.93(t,2H,J=6.4 Hz)；LCMS：[(M+1)]+ =178.3；tR =2.1分鐘。
步驟D：2-甲氧基-4-(2-酮基乙基)苯甲腈
於4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯甲腈(1.5克，8.5毫莫耳)在無水CH2 Cl2 (30毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下，以一份添加Dess-Martin過碘烷(3.6克，8.5毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌12小時，並以飽和Na2 S2 O3 (40毫升)與飽和NaHCO3 (40毫升)之1:1混合物使反應淬滅。將所形成之混合物以CH2 Cl2 (70毫升)稀釋，且分離液層。以CH2 Cl2 (2 x 50毫升)萃取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，獲得2-甲氧基-4-(2-酮基乙基)苯甲腈。將殘留物使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ9.77(s,1H),7.52(d,1H,J=8.8 Hz),6.86(dd,1H,J=1.1 Hz),6.79(s,1H),3.92(s,3H),3.76(s,2H)；LCMS：[(M+1)]+ =176.26；tR =1.98分鐘。
中間物18 (方法2)
2-(甲氧基)-4-(2-酮基乙基)苯甲腈 步驟A：2-(甲氧基)-4-丙-2-烯-1-基苯甲腈
於含有攪拌棒之50毫升燒瓶中，添加2-甲氧基-4-溴基苯甲腈(0.30克，1.4毫莫耳)、肆鈀(82毫克，0.071毫莫耳)、烯丙基三-正-丁基錫(0.877毫升，2.83毫莫耳)及氯化鋰(0.120克，2.83毫莫耳)。然後，使所形成之混合物溶於無水甲苯(16毫升)中；將燒瓶置於油浴中，並在130℃下加熱；LC以及TLC(己烷/EtOAc=1/0.3)顯示反應已進行至完成。自油浴取出燒瓶，並冷卻至室溫。於燒瓶中，傾倒EtOAc(40毫升)，且將混合物轉移至分液漏斗中，並以NaCl水溶液洗滌。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。接著，使其溶於DCM中，並吸附至矽膠中。然後，將矽膠裝填至矽膠管柱上，使用己烷/EtOAc(1/0.3)之溶劑系統，以供分離；這獲得2-(甲氧基)-4-丙-2-烯-1-基苯甲腈。LC-MS(IE,m/z)：174[M+1]+ ；tR =2.10分鐘。
步驟B：2-(甲氧基)-4-(2-酮基乙基)苯甲腈
於含有攪拌棒之25毫升燒瓶中，添加化合物2-(甲氧基)-4-丙-2-烯-1-基苯甲腈(0.150克，0.866毫莫耳)與MeOH(8毫升)。將燒瓶置於-78℃之冷浴中。使臭氧起泡經過燒瓶，歷經約10分鐘，接著添加硫化二甲烷(1.5毫升，0.024毫莫耳)。自冷浴取出燒瓶，並於室溫下攪拌1小時；LC顯示反應完成。使反應混合物濃縮至乾涸，獲得2-(甲氧基)-4-(2-酮基乙基)苯甲腈。
LC-MS(IE,m/z)：176[M+1]+ ；tR =1.49分鐘。
中間物19
2-(甲氧基)-4-(2-酮基丙基)苯甲腈 步驟A：4-(2-羥丙基)-2-甲氧基苯甲腈
於2-甲氧基-4-(2-酮基乙基)苯甲腈(1.5克，8.5毫莫耳)在二氯甲烷(30毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下，添加2.8毫升(8.5毫莫耳)溴化甲基鎂在THF中之3.0M溶液。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌12小時。然後，藉由添加10毫升1N鹽酸使反應淬滅，並以二氯甲烷(2 x 30毫升)萃取。使合併之有機萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製殘留物於矽膠上純化(30% EtOAc/己烷作為溶離劑)，而得4-(2-羥丙基)-2-甲氧基苯甲腈。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.47(d,1H,J=7.8 Hz),6.85(dd,1H,J=3.4 Hz),6.82(s,1H),4.05(m,1H),3.93(d,2H),3.91(s,3H),1.25(d,2H,J=6.1 Hz)；LCMS：[(M+1)]+ =192.30；tR=2.39分鐘。
步驟B：2-甲氧基-4-(2-酮基丙基)苯甲腈
於4-(2-羥丙基)-2-甲氧基苯甲腈(1.5克，7.6毫莫耳)在無水CH2 Cl2 (30毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下，以一份添加Dess-Martin過碘烷(4.2克，9.9毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌12小時，並以飽和Na2 S2 O3 (20毫升)與飽和NaHCO3 (20毫升)之1:1混合物使反應淬滅。將所形成之混合物以CH2 Cl2 (50毫升)稀釋，且分離液層。以CH2 Cl2 (2 x 50毫升)萃取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，獲得2-甲氧基-4-(2-酮基丙基)苯甲腈。將粗製殘留物使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR(500 MHz，CDCl3 )δ7.55(dd,1H,J=1.6 Hz),6.87(d,1H,J=7.8 Hz),6.83(s,1H),3.96(s,3H),3.79(s,2H),2.25(s,3H);LCMS：[(M+1)]+ =190.32; tR =2.31分鐘。
中間物20
2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈 步驟A：三氟甲烷磺酸4-甲醯基-2-甲氧苯酯
於香草醛(20.0克，131毫莫耳)在DMF(200毫升)中之溶液內，在室溫下，添加碳酸鉀(36克，263毫莫耳)與三氟甲烷磺酸4-硝基苯酯(54.0克，197毫莫耳)，並將反應混合物攪拌8小時。將EtOAc(600毫升)添加至反應混合物中，且以水洗滌有機層三次，脫水乾燥，過濾，及濃縮。接著，使粗製化合物藉急驟式層析純化(醋酸乙酯/己烷1:9→3:7)，以提供三氟甲烷磺酸4-甲醯基-2-甲氧苯酯。
1 HNMR(CDCl3 ,500 MHz)δ10.02(s,1H),7.60(s,1H),7.55(d,J=8.1 Hz,1H),7.45(d,J=8.0 Hz,1H),4.04(s,3H)；LC/MS(IE,m/z) 284.98[M+1]+ ；tR =3.31分鐘。
步驟B：4-甲醯基-2-甲氧基苯甲腈
將三氟甲烷磺酸4-甲醯基-2-甲氧苯酯(37.0克，130毫莫耳)、氰化鋅(61.0克，521毫莫耳)及肆三苯膦鈀(0)(22.6克，19.5毫莫耳)在DMF(300毫升)中之混合物，於110℃下攪拌8小時。將EtOAc添加至反應混合物中，並以水洗滌有機層兩次，脫水乾燥，過濾，及濃縮。然後，使粗產物藉管柱層析純化(矽膠，醋酸乙酯/己烷3:7)，其獲得4-甲醯基-2-甲氧基苯甲腈。
1 H NMR(CDCl3 ,500 MHz)δ10.08(s,1H),7.80(d,J=7.5 Hz,1H),7.55(d,J=7.5 Hz.1H),7.51(s,1H),4.06(s,3H)；LC/MS(IE,m/z) 162.07[M+1]+ 。
步驟C：2-甲氧基-4-(環氧乙烷-2-基)苯甲腈
於NaH(0.16克，3.9毫莫耳)在THF(40毫升)中之經冷卻溶液內，逐滴添加碘化三甲基鋶(0.91克，4.5毫莫耳)在DMSO(20毫升)中之溶液。將所形成之混合物在0℃及N2 下攪拌20分鐘。添加4-甲醯基-2-甲氧基苯甲腈(0.60克，3.7毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液。將所形成之反應混合物在0℃及N2 下攪拌1小時，然後，使其逐漸溫熱至室溫，並於該溫度下攪拌12小時。起始物質已消耗，如藉TLC(25%醋酸乙酯/己烷)顯示。使反應混合物冷卻至0℃，且藉由逐滴添加水使反應淬滅。將混合物以醋酸乙酯(2 x 70毫升)萃取。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，接著脫水乾燥(MgSO4 )，及過濾。使濾液在真空中濃縮。使殘留物經由管柱層析純化(矽膠，10-30% EtOAc-己烷)，而得2-甲氧基-4-(環氧乙烷-2-基)苯甲腈。1 H NMR(CDCl3 ,500 MHz)δ7.57(d,J=8 Hz,1H),6.99(dd,J=1.1 Hz,J=1.2 Hz,1H),6.89(s,1H),3.97(s,3H),3.94-3.92(m,1H),3.22(dd,J=5.2,Hz,J=4.1 Hz,1H),2.77(J=2.5 Hz,1H)；LC/MS(IE,m/z) 176.33[M+1]+ ；tR =2.55分鐘。
中間物21
4-(1-甲基-2-酮基乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈 步驟A：2-(4-氰基-3-甲氧苯基)丙酸乙酯
於NaH(0.18克，4.6毫莫耳，在礦油中之60%分散液)在THF(50毫升)中之懸浮液溶液內，在0℃及N2 大氣壓下，逐滴添加(4-氰基-3-甲氧苯基)醋酸乙酯(1.0克，4.6毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。然後，使混合物溫熱至環境溫度。接著，使混合物冷卻回復至0℃。添加碘化甲烷(0.28毫升，4.6毫莫耳)，且將反應混合物攪拌1小時。以1M鹽酸使反應混合物酸化，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc 15/1)，獲得2-(4-氰基-3-甲氧苯基)丙酸乙酯。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.53(d,1H,J=8 Hz),6.98(d,1H,J=8 Hz),6.95(s,1H),4.17(q,2H,J=3.4 Hz),3.97(s,3H),3.76(q,1H,J=9.1 Hz),1.53(d,3H,J=7.1 Hz),1.25(t,3H,J=7.1 Hz)；LCMS：[(M+1)]+ =234.28；tR =3.12分鐘。
步驟B：4-(1-羥丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈
於0℃下，將LiBH4 (0.55毫升，1.1毫莫耳，2M，在THF中)添加至2-(4-氰基-3-甲氧苯基)丙酸乙酯(0.17克，0.73毫莫耳)在THF(25毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之溶液攪拌12小時。添加水(15毫升)。並將所形成之溶液以二氯甲烷(2 x 50毫升)萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物藉管柱層析純化，以EtOAc-己烷(7:3→1:1)溶離，獲得4-(1-羥丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.49(d,1H,J=7.9 Hz),6.88(dd,1H,J=1.4 Hz),6.83(s,1H),3.92(s,3H),3.72(d,2H,J=6.8 Hz),2.97(q,1H,J=6.8 Hz),1.28(d,3H,J=6.9 Hz)；LCMS：[(M+1)]+ =192.32；tR =2.32分鐘。
步驟C：2-甲氧基-4-(1-酮基丙烷-2-基)苯甲腈
於4-(1-羥丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(0.12克，0.63毫莫耳)在無水CH2 Cl2 (30毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下，以一份添加Dess-Martin過碘烷(0.35克，0.82毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌12小時，並以飽和Na2 S2 O3 (20毫升)與飽和NaHCO3 (20毫升)之1:1混合物使反應淬滅。將所形成之混合物以CH2 Cl2 (50毫升)稀釋，並分離液層。以CH2 Cl2 (2 x 50毫升)萃取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，獲得粗製2-甲氧基-4-(1-酮基丙烷-2-基)苯甲腈。將粗製殘留物使用於後續反應中，無需進一步純化。LCMS：[(M+1)]+ =190.32；tR =2.47分鐘。
中間物22
4-(1,1-二甲基-2-酮基乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈 步驟A：(3-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基)苯基)醋酸乙酯
使(4-羥基-3-甲氧苯基)醋酸乙酯(12.0克，57.1毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(200毫升)中。添加4-二甲胺基吡啶(0.70克，0.10當量)，接著為三乙胺(9.55毫升，68.5毫莫耳)。然後，使溶液在乾冰與丙酮浴中，同時於氮氣下冷卻。慢慢添加三氟甲烷磺酸酐(9.60毫升，57.1毫莫耳)，並使反應混合物溫熱至環境溫度。接著，將反應混合物以二氯甲烷(200毫升)稀釋，且以水(2 x 100毫升)洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮至乾涸，而產生粗製(3-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)醋酸乙酯。LC/MS[(M+1)-CO2 Et]+ =269.0；tR =3.5分鐘。
步驟B：(4-氰基-3-甲氧苯基)醋酸乙酯
接著，使粗製(3-甲氧基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)醋酸乙酯(16.61克)溶於無水二甲基甲醯胺(100毫升)中。添加氰化鋅(3.42克，29.1毫莫耳)，並將溶液以氮充分滌氣。然後添加肆(三苯膦)鈀(0)(5.61克，4.85毫莫耳)，且將反應混合物加熱至80℃，歷經4小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，並以水(200毫升)稀釋後，添加醋酸乙酯(400毫升)。過濾合併之液層，以移除任何固體，將濾液轉移至分液漏斗，及分離液層。將水層以醋酸乙酯(2 x 100毫升)再萃取，合併有機部份，且以硫酸鎂脫水乾燥。接著，過濾無水有機物質，及在減壓下蒸發至乾涸，並將過量二甲基甲醯胺藉由在真空中於65℃下蒸發1.5小時而移除，產生粗製標題化合物(20克)。使粗產物經過矽膠層析純化(醋酸乙酯/己烷，2:3)，而產生(4-氰基-3-甲氧苯基)醋酸乙酯。NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ7.67(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(s,1H),7.0(d,J=8.0 Hz,1H),4.10(q,J=7.1 Hz,2H),3.89(s,3H),3.78(s,2H),1.19(t,J=7.1 Hz,3H)；LC/MS(M+1)+ =220.17；tR =1.36分鐘。
步驟C：2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-2-甲基丙酸乙酯
於NaH(0.365克，9.12毫莫耳，在礦油中之60%分散液)在THF(50毫升)中之懸浮液溶液內，在0℃及N2 大氣壓下，逐滴添加(4-氰基-3-甲氧苯基)醋酸乙酯(1.0克，4.56毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液，並將混合物在相同溫度下攪拌30分鐘。然後，使混合物溫熱至環境溫度。接著，使混合物冷卻回復至0℃。添加碘化甲烷(0.570毫升，9.12毫莫耳)，且將反應混合物攪拌1小時。藉由1M鹽酸使反應混合物酸化，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc 15/1)，獲得2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-2-甲基丙酸乙酯。1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.54(d,1H,J=8.0 Hz),7.02(dd,1H,J=1.6 Hz),6.95(d,1H,J=1.4 Hz),4.17(q,2H,J=7.2 Hz),3.96(s,3H),1.61(s,6H),1.23(t,3H,J=7.1 Hz)；LCMS：[(M+1)]+ =248.33；tR =3.28分鐘。
步 驟 D：4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈
於0℃下，將LiBH4 (0.485毫升，0.971毫莫耳，2M，在THF中)添加至2-(4-氰基-3-甲氧苯基)-2-甲基丙酸乙酯(0.160克，0.647毫莫耳)在THF(25毫升)中之經攪拌溶液內。將所形成之溶液攪拌12小時。添加水(15毫升)，並將所形成之溶液以二氯甲烷(2 x 50毫升)萃取。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下蒸發。使殘留物藉管柱層析純化，以EtOAc-己烷(7:3→1:1)溶離，獲得含有主要4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈之不可分離混合物。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ7.55(d,1H,J=8.0 Hz),6.88(d,1H,J=8.0 Hz),7.02(s,1H),3.98(s,3H),3.69(s,2H),1.38(s,6H)；LCMS：[(M+1)]+ =206.35；tR =2.65分鐘。
步驟E：2-甲氧基-4-(2-甲基-1-酮基丙烷-2-基)苯甲腈
於4-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲腈(0.120克，0.585毫莫耳)在無水CH2 Cl2 (30毫升)中之經攪拌溶液內，在0℃下，以一份添加Dess-Martin過碘烷(0.322克，0.760毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌12小時，並以飽和Na2 S2 O3 (20毫升)與飽和NaHCO3 (20毫升)之1:1混合物使反應淬滅。將所形成之混合物以CH2 Cl2 (50毫升)稀釋，且分離液層。以CH2 Cl2 (2 x 50毫升)萃取水相。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，獲得粗製醛。將粗製殘留物使用於下一步驟，無需進一步純化。LCMS：[(M+1)]+ =204；tR =2.95分鐘。
中間物23
5-氟基-2-(甲氧基)-4-(2-酮基乙基)苯甲腈 步驟A：(4-氰基-2-氟基-5-甲氧苯基)丙烷二酸二-第三-丁酯
將NaH(60%，在礦油中，0.33克，8.3毫莫耳)在無水DMF(20毫升)中之懸浮液攪拌，並冷卻至0℃，且添加丙二酸二-第三-丁酯(1.5克，7.1毫莫耳)。使混合物溫熱至室溫，接著添加4,5-二氟-2-甲氧基苯甲腈(1.0克，5.9毫莫耳)。將混合物在80℃下加熱4小時，並攪拌，然後，使反應混合物冷卻至室溫，且倒入冰水(100毫升)與AcOEt(100毫升)之混合物中。分離液層，並將有機層連續以水與鹽水洗滌，接著以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化(矽膠，EtOAc/己烷，0->10%)，獲得(4-氰基-5-氟基-2-甲氧苯基)丙烷二酸二-第三-丁酯。LCMS：[(M+1)-t-Bu,CO2-t-Bu]+ =210.1；tR =2.2分鐘。
步驟B：(4-氰基-2-氟基-5-甲氧苯基)醋酸
於室溫下，將三氟醋酸(5毫升)添加至(4-氰基-5-氟基-2-甲氧苯基)丙烷二酸二-第三-丁酯(1.3克，28毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液內。將反應混合物攪拌過夜，然後於減壓下濃縮，並將殘留物以Et2 O(10毫升)處理，以引致結晶化作用。藉過濾收集結晶，獲得(4-氰基-2-氟基-5-甲氧苯基)醋酸。
1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ7.44(d,J=5.3 Hz,1H),7.19(d,J=5.4 Hz,1H),3.96(s,3H),3.78(s,2H)；LC/MS：[(M+1)]+ =210.1；tR =0.62分鐘。
步驟C：(4-氰基-2-氟基-5-甲氧苯基)醋酸甲酯
於(4-氰基-2-氟基-5-甲氧苯基)醋酸(5.0克，24毫莫耳)在甲醇(50毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加二氯化亞硫醯(2.3毫升，31毫莫耳)。使混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌12小時，然後在真空中濃縮，及在高真空下乾燥，以提供(4-氰基-2-氟基-5-甲氧苯基)醋酸甲酯。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ7.35(d,J=5.3 Hz,1H),7.19(d,J=5.4 Hz,1H),3.96(s,3H),3.82(s,3H),3.81(s,2H)。
步驟D：5-氟基-4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯甲腈
於(4-氰基-2-氟基-5-甲氧苯基)醋酸甲酯(5.0克，22毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液內，在0℃下添加硼氫化鋰(14.6毫升，29.1毫莫耳)。將反應物攪拌12小時，然後以飽和氯化銨溶液稀釋，並以醋酸乙酯萃取三次。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2SO4)，過濾，及濃縮。矽膠管柱層析(50->100% EtOAc：己烷)，提供5-氟基-4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯甲腈。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ7.19(d,J=5.3 Hz,1H),6.89(d,J=5.4 Hz,1H),4.21(br s,1H),3.88(s,3H),3.82(m,2H),2.92(m,2H)；LC/MS：[(M+1)]+ =196.2；tR =0.58分鐘。
步驟E：5-氟基-2-甲氧基-4-(2-酮基乙基)苯甲腈
於5-氟基-4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯甲腈(175毫克，0.900毫莫耳)在二氯甲烷(4毫升)中之溶液內，添加Dess-Martin過碘烷(0.53克，1.2毫莫耳)。將溶液於環境溫度下攪拌2小時，接著以NaHCO3 (飽和)與Na2 S2 O3 (飽和)稀釋，並攪拌30分鐘。分離液層，且以二氯甲烷萃取水層兩次。將合併之有機物質以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及濃縮，以提供所要之醛，將其直接使用，無需進一步純化。
中間物24
5-氟基-2-甲氧基-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈
在0℃下，於5-氟基-4-(2-羥乙基)-2-甲氧基苯甲腈(0.68克，3.5毫莫耳)與Et3 N(0.82毫升，5.9毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液內，添加氯化甲烷磺醯(0.33毫升，4.2毫莫耳)。15分鐘後，將反應混合物倒入飽和氯化銨中，並以二氯甲烷萃取。將合併之有機物質以1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，接著脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。使殘留物再溶於二氯甲烷(5毫升)中，以DBU(0.79毫升，5.2毫莫耳)處理，並攪拌2小時。TLC監測顯示轉化成烯烴。將反應混合物以水稀釋，且以二氯甲烷萃取。將合併之有機物質以1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，然後脫水乾燥(MgSO4)，及在真空中濃縮。使所形成之烯烴溶於二氯甲烷(5毫升)中，並在0℃下以間-氯過苯甲酸(0.72克，4.2毫莫耳)處理。3小時後，將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以二氯甲烷萃取(兩次)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4)，過濾，及在真空中濃縮。使粗製環氧化物藉矽膠管柱層析純化(5->80% EtOAc：己烷)，以提供5-氟基-2-甲氧基-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈。1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)δ7.32(d,J=5.3 Hz,1H),6.82(d,J=5.4 Hz,1H),4.19(m,1H),3.96(s,3H),3.27(m,1H),2.76(m,1H)；LC/MS：[(M+1)]+ =194.1；tR =0.58分鐘。
中間物25
(2-氯基-4-氰基-3-甲氧苯基)環氧乙烷 步驟A：(R,S)-2-(2-氯基-4-氰基-3-氟苯基)丙二酸第三-丁基甲酯
使DMF(50毫升)中之丙二酸第三-丁基甲酯(7.5克，43毫莫耳)在冰浴中冷卻，然後分次添加NaH(60%，在礦油中，1.0克，42毫莫耳)，歷經5分鐘，伴隨著氫釋出。使此懸浮液溫熱至室溫，歷經30分鐘，此時，使全部物質溶解。以固體添加3-氯基-2,4-二氟苯甲腈(5.0克，28.8毫莫耳)，並將反應物加熱至90℃，歷經4小時，接著在室溫下12小時。TLC(15%醋酸乙酯/己烷)顯示仍有若干起始物質，但主要產物在稍微較低Rf 下。將反應物以醚稀釋，且於含有2N HCl之水中使反應淬滅。以醚萃取混合物兩次，並將醚層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物溶於1:1甲醇：二氯甲烷(50毫升)中，且添加醚中之2M三甲基矽烷基重氮甲烷，直到持續黃色為止，以使任何酸再酯化。以醋酸使過量重氮甲烷淬滅，並使混合物再濃縮。將產物混合物藉急驟式層析分離(5-10%醋酸乙酯/己烷，接著為10-20%)，首先獲得若干已回收之起始物質，然後為產物與異構物(R,S)-2-(2-氯基-6-氰基-3-氟苯基)丙二酸第三-丁基甲酯之混合物，藉NMR(900毫克)，接著為純淨標題產物異構物。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 1.46(s,9H),3.79(s,3H),5.15(s,1H),7.448(d,J=8.3 Hz,1H),7.56(dd,J=6.0,8.2,1H)。
步驟B：(2-氯基-4-氰基-3-氟苯基)醋酸甲酯
將(R,S)-2-(2-氯基-4-氰基-3-氟苯基)丙二酸第三-丁基甲酯(4.80克，14.6毫莫耳)在1:1 TFA：二氯甲烷(50：50毫升)中之溶液，於室溫下攪拌20小時，然後在真空中濃縮。使殘留物溶於甲醇中，並加熱至回流，直到藉HPLC/MS與TLC，脫羧作用已完成為止。使混合物再濃縮，且使殘留物藉急驟式層析純化(10-40%醋酸乙酯/己烷)，而得純淨標題產物異構物。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 3.73(s,3H),3.86(s,2H),7.234(d,J=8.0 Hz,1H),7.56(dd,J=6.1,8.0 Hz,1H)。
步驟C：(2-氯基-4-氰基-3-甲氧苯基)醋酸甲酯
將(2-氯基-4-氰基-3-氟苯基)醋酸甲酯(1.40克，6.15毫莫耳)在甲醇(30毫升)中之溶液區分成兩個20毫升微波(MW)小玻瓶。將碳酸鉀(2x 850毫克)添加至各MW小玻瓶中。將每一個在微波中於130℃下加熱60分鐘，此時HPLC/MS顯示無起始物質留下，並使產物全部水解成酸。於真空中移除大部份甲醇，且將殘留物以水稀釋，以2M HCl酸化，並將混合物以醋酸乙酯萃取兩次。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物溶於1:1甲醇：二氯甲烷(50毫升)中，且添加醚中之2M三甲基矽烷基重氮甲烷，直到持續黃色為止，以使此酸再酯化。以醋酸使過量重氮甲烷淬滅，並使混合物濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化(40% DCM/己烷至100% DCM)，獲得標題產物。1 H-NMR(400 MHz，CDCl3 )δppm 3.73(s,3H),3.83(s,2H),4.07(s,3H),7.139(d,J=8.1 Hz,1H),7.468(d,J=8.0,1H)。
步驟D：2-(2-氯基-4-氰基-3-甲氧苯基)乙醇
於(2-氯基-4-氰基-3-甲氧苯基)醋酸甲酯(700毫克，2.92毫莫耳)在THF(30毫升)中之溶液內，添加2M硼氫化鋰(1.46毫升，2.92毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌16小時。將反應物以醚稀釋，且於含有2N HCl之水中使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取混合物兩次，並將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。將產物混合物藉急驟式層析分離(10-40%醋酸乙酯/己烷)，而得標題產物。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 3.10(t,J=6.4 Hz,2H),3.94(t,J=6.4 Hz,2H),4.08(s,3H),7.175(d,J=7.8 Hz,1H),7.46(d,J=7.8 Hz,1H)。
步驟E：甲烷磺酸2-(2-氯基-4-氰基-3-甲氧苯基)乙酯
將2-(2-氯基-4-氰基-3-甲氧苯基)乙醇(205毫克，0.969毫莫耳)、DIPEA(0.846毫升，4.84毫莫耳)及吡啶(0.078毫升，0.969毫莫耳)在DCM(3毫升)中之溶液，以氯化甲烷磺醯(0.110毫升，1.417毫莫耳)逐滴處理。將反應物攪拌2小時，然後以DCM稀釋，並以檸檬酸水溶液洗滌兩次，接著以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。使殘留物藉急驟式層析純化(20-50%醋酸乙酯/己烷)，而得標題中間物。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 3.00(s,3H),3.30(t,J=6.6Hz,2H),4.11(s,3H),4.50(t,J=6.6 Hz,2H),7.189(d,J=8.0 Hz,1H),7.508(d,J=8.0 Hz,1H)。
步驟F：(2-氯基-4-氰基-3-甲氧苯基)乙烯
將甲烷磺酸2-(2-氯基-4-氰基-3-甲氧苯基)乙酯(207毫克，0.714毫莫耳)在DCM(4毫升)中之溶液，以DBU(0.538毫升，3.57毫莫耳)處理，並在40℃下攪拌過夜。TLC(50%醋酸乙酯/己烷)顯示完全轉化成關於產物之較快速密集UV譜帶。接著，將反應物以DCM與檸檬酸水溶液稀釋，且以DCM萃取混合物兩次。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。殘留物藉急驟式層析之純化(5-20%醋酸乙酯/己烷)，獲得標題中間物。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 4.09(s,3H),5.59(d,J=11 Hz,1H),5.87(d,J=17.4 Hz,1H),7.11(dd,J=11,17.4 Hz,1H),7.40(d,J=8.3 Hz,1H),7.47(d,J=8.3 Hz,1H)。
步驟G：(2-氯基-4-氰基-3-甲氧苯基)環氧乙烷
將(2-氯基-4-氰基-3-甲氧苯基)乙烯(120毫克，0.620毫莫耳)在DCM(6毫升)中之溶液，以85% m-CPBA(208毫克，0.930毫莫耳)處理，並在室溫下攪拌5小時。接著，將反應物以DCM稀釋，且與含有若干亞硫酸氫鈉之飽和碳酸氫鈉一起攪拌。然後，將混合物以DCM萃取兩次，並將有機層以另一份之碳酸氫鈉與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得粗製標題環氧化物。1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 2.68(dd,J=2.6,5.8 Hz,1H),3.28(dd,J=4.1,5.5 Hz,1H),4.12(s,3H),4.24(dd,J=2.5,3.9 Hz,1H),7.13(d,J=8.0 Hz,1H),7.52(d,J=8.0 Hz,1H)。
中間物26
(2-氯基-4-氰基-5-甲氧苯基)環氧乙烷 步驟A：2-(2-氯基-4-氰基-5-氟苯基)丙二酸二-第三-丁酯
於氫化鈉(60%，在礦油中，3.75克，94毫莫耳)中，在氮氣下，添加無水DMF(150毫升)，並使此懸浮液在冰浴中冷卻。經由注射器逐滴添加丙二酸二-第三-丁酯(8.1克，37.5毫莫耳)，歷經15分鐘，伴隨著氫釋出。將此懸浮液攪拌30分鐘，於此段時間後，逐滴添加DMF(10毫升)中之5-氯基-2,4-二氟苯甲腈(5.0克，28.8毫莫耳)，歷經15分鐘，且當TLC(15%醋酸乙酯/己烷)顯示主要產物時，將反應物加熱至80℃，歷經12小時。將反應物以醚稀釋，且於含有氯化銨水溶液之水中使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取混合物兩次，並將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物於矽膠上純化(2-10%醋酸乙酯/己烷)，獲得標題產物。NMR顯示產物與異構物2-(4-氯基-2-氰基-5-氟苯基)丙二酸二-第三-丁酯之約6:1混合物。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 1.46(s,18H),5.05(s,1H),7.55(d,J=8.3 Hz,1H),7.71(d,J=6.0,1H)(主要異構物)與1.46(s,18H),4.95(s,1H),7.63(d,J=8.3 Hz,1H),7.78(d,J=6.0,1H)(較少異構物)。
步驟B：(2-氯基-4-氰基-5-氟苯基)醋酸甲酯
將2-(2-氯基-4-氰基-5-氟苯基)丙二酸二-第三-丁酯(9.10克，24.6毫莫耳)在1:2 TFA：二氯甲烷(25:50毫升)中之溶液，於室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮，於蒸發甲苯兩次後，獲得固體(5.05克)。使一液份之4克固體溶於1:1甲醇：二氯甲烷(50毫升)中，並添加醚中之2M三甲基矽烷基重氮甲烷，直到持續黃色為止。以醋酸使過量重氮甲烷淬滅，並濃縮混合物。使殘留物藉急驟式層析純化(5-15%醋酸乙酯/己烷，含有5% DCM，以供溶解)，獲得分離自較高Rf 之4-氯基-2-氰基-5-氟苯基異構物與仍然不純之標題產物異構物。重複急驟式層析(50-100% DCM/己烷)，而得純淨標題產物，藉NMR。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 3.72(s,3H),3.79(s,2H),7.21(d,J=8.9 Hz,1H),7.62(d,J=5.8 Hz,1H)。
步驟C：(2-氯基-4-氰基-5-甲氧苯基)醋酸甲酯
將(2-氯基-4-氰基-5-氟苯基)醋酸甲酯(1.40克，6.15毫莫耳)在甲醇(30毫升)中之溶液區分成兩個20毫升微波小玻瓶。將碳酸鉀(2x 850毫克)添加至各小玻瓶中。將每一個在微波中於130℃下加熱60分鐘，此時，HPLC/MS顯示無起始物質留下，並使產物全部水解成酸。於真空中移除大部份甲醇，且將殘留物以水稀釋，以2M HC1酸化，且以醋酸乙酯萃取混合物兩次。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物溶於1:1甲醇：二氯甲烷(50毫升)中，且添加醚中之2M三甲基矽烷基重氮甲烷，直到持續黃色為止，以使此酸再酯化。以醋酸使過量重氮甲烷淬滅，並使混合物濃縮。急驟式層析(40% DCM/己烷至100% DCM)，獲得(2-氯基-4-氰基-5-甲氧苯基)醋酸甲酯。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm3.73(s,3H),3.83(s,2H),4.07(s,3H),7.139(d,J=8.1 Hz,1H),7.468(d,J=8.0,1H)。
步驟D：2-(2-氯基-4-氰基-5-甲氧苯基)乙醇
於(2-氯基-4-氰基-5-甲氧苯基)醋酸甲酯(200毫克，0.835毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液內，添加2M硼氫化鋰(0.835毫升，1.67毫莫耳)，並將反應物在室溫下攪拌16小時。將反應物以醚稀釋，且於含有2N HC1之水中使反應淬滅。以醋酸乙酯萃取混合物兩次，並將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。將產物混合物藉由MPLC分離(40+S；20-60%醋酸乙酯/己烷)，而得標題產物。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3)δppm3.04(t,J=6.4 Hz,2H),3.93(t,J=6.4 Hz,2H),3.93(s,3H),6.927(s,1H),7.536(s,1H)。
步驟E：甲烷磺酸2-(2-氯基-4-氰基-5-甲氧苯基)乙酯
將2-(2-氯基-4-氰基-5-甲氧苯基)乙醇(205毫克,0.969毫莫耳)、DIPEA(0.846毫升，4.84毫莫耳)及吡啶(0.0780毫升，0.969毫莫耳)在DCM(3毫升)中之溶液，以氯化甲烷磺醯(0.110毫升，1.42毫莫耳)逐滴處理。將反應物攪拌2小時，然後以DCM稀釋，並以檸檬酸水溶液洗滌兩次，接著以鹽水洗滌，且以硫酸鈉脫水乾燥。殘留物藉急驟式層析之純化(20-50%醋酸乙酯/己烷)，獲得標題中間物。1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 2.99(s,3H),3.24(t,J=6.6 Hz,2H),3.95(s,3H),4.49(t,J=6.6 Hz,2H),6.962(s,1H),7.563(s,1H)。
步驟F：(2-氯基-4-氰基-5-甲氧苯基)乙烯
將甲烷磺酸2-(2-氯基-4-氰基-5-甲氧苯基)乙酯(274毫克，0.945毫莫耳)在DCM(4毫升)中之溶液，以DBU(0.712毫升，4.73毫莫耳)處理，並在50℃下攪拌3小時，接著於室溫下12小時。TLC(50%醋酸乙酯/己烷)顯示完全轉化成關於產物之較快速密集UV譜帶。接著，將反應物以DCM與檸檬酸水溶液稀釋，且以DCM萃取混合物兩次。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮。殘留物藉急驟式層析之純化(10-20%醋酸乙酯/己烷)，獲得標題中間物。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 3.98(s,3H),5.59(d,J=11 Hz,1H),5.86(d,J=17.4 Hz,1H),7.09(dd,J=11,17.4 Hz,1H),7.115(s,1H),7.557(s,1H)。
步驟G：(2-氯基-4-氰基-5-甲氧苯基)環氧乙烷
將(2-氯基-4-氰基-5-甲氧苯基)乙烯(130毫克，0.671毫莫耳)在DCM(6毫升)中之溶液，以85% m-CPBA(226毫克，1.10毫莫耳)處理，且當添加另一份之m-CPBA(115毫克)時，在室溫下攪拌5小時。將反應物於室溫下再攪拌16小時，然後以DCM稀釋，並與含有若干亞硫酸氫鈉之飽和碳酸氫鈉一起攪拌。接著，將混合物以DCM萃取兩次，並將有機層以另一份之碳酸氫鈉與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得粗製標題環氧化物。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm2.67(dd,J=2.6,5.8 Hz,1H),3.28(dd,J=4.1,5.5 Hz,1H),3.95(s,3H),4.22(dd,J=2.5,3.9 Hz,1H),6.91(s,1H),7.564(s,1H)。
中間物27
6-氟基-2-甲基-3-環氧乙烷-2-基苯甲腈 步驟A：3-溴基-6-氟基-2-甲基苯甲腈
於2-氟基-6-甲基苯甲腈(5.0克，37毫莫耳)在100毫升濃H2 SO4 中之經冷卻(0℃)溶液內，添加NBS(6.93克，38.9毫莫耳)。接著，將混合物在0℃下攪拌3小時，並倒入冰水(1升)中。以EtOAc(200毫升)萃取溶液三次，且將合併之有機層以水與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠急驟式層析純化，獲得3-溴基-6-氟基-2-甲基苯甲腈。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.71~7.74(m,1H),6.95(t,J=8.6 Hz,1H),2.62(s,3H)。
步驟B：3-乙烯基-6-氟基-2-甲基苯甲腈
將3-溴基-6-氟基-2-甲基苯甲腈(8.8克，41毫莫耳)、三丁基(乙烯基)錫(14.3克，45.2毫莫耳)、LiCl(5.20克，123毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (2.3克，2.0毫莫耳)在甲苯(200毫升)中之混合物，於100-110℃及N2 下加熱過夜。使混合物濃縮，並使殘留物藉管柱層析純化，以獲得3-乙烯基-6-氟基-2-甲基苯甲腈。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.54~7.58(m,1H),6.95(t,J=8.6 Hz,1H),6.73~6.81(m,1H),5.54(d,J=17.2 Hz,1H),5.34(d,J=11.0 Hz,1H),2.47(s,3H)。
步驟C：6-氟基-2-甲基-3-環氧乙烷-2-基苯甲腈
於3-乙烯基-6-氟基-2-甲基苯甲腈(6.05克，37.6毫莫耳)在200毫升DCM中之經冷卻(0℃)溶液內，添加m-CPBA(15.30克，85%純度，75.16毫莫耳)。接著，將混合物於室溫下攪拌12小時，並以DCM(300毫升)稀釋，以飽和Na2 SO3 (4 X 300毫升)與鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，以獲得6-氟基-2-甲基-3-環氧乙烷-2-基苯甲腈。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.41~7.44(m,1H),7.02(t,J=8.6 Hz,1H),3.95(t,J=3.1 Hz,1H),3.16~3.19(m,1H),2.60~2.62(m,4H)。
中間物28
3-甲基-2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈 步驟A：4-溴基-2-氟基-3-甲基苯甲腈
在Ar及-78℃下，於DIPA(12.1克，0.120毫莫耳)在20毫升無水THF中之溶液內，逐滴添加2.5M n-BuLi(44毫升，0.11毫莫耳)，接著，使反應物溫熱至0℃。在攪拌1小時後，於-78℃及Ar下，將溶液逐滴添加至4-溴基-2-氟基苯甲腈(20克，0.1毫莫耳)在200毫升無水THF中之溶液內，並將混合物攪拌3小時，然後以一份添加MeI(15.6克，0.110毫莫耳)，且將混合物再攪拌30分鐘。接著，以NH4 Cl水溶液使反應淬滅，並以EtOAc(200毫升X 3)萃取。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮成褐色油，使其藉由矽膠管柱純化，獲得4-溴基-2-氟基-3-甲基苯甲腈。
步驟B：4-溴基-3-甲基-2-(甲氧基)苯甲腈
將鈉(3.00克，130毫莫耳)分次添加至80毫升甲醇中，並將混合物攪拌20分鐘，直到使鈉完全溶解為止。接著添加4-溴基-2-氟基-3-甲基苯甲腈(8.00克，37.3毫莫耳)，且使溶液回流4小時，然後冷卻下來。將反應混合物倒入冰/水(300毫升)中，並藉過濾收集所形成之沉澱物。使所得之固體在減壓下於40℃下乾燥，獲得4-溴基-3-甲基-2-(甲氧基)苯甲腈。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.39(d,J=8.0 Hz,1H),7.28(d,J=8.0 Hz,1H),4.00(s,3H),2.37(s,3H)。
步驟C：4-乙烯基-3-甲基-2-(甲氧基)苯甲腈
使4-溴基-3-甲基-2-(甲氧基)苯甲腈(8.10克，35.8毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(6.24克，46.6毫莫耳)及PdCl2(dppf)2(0.55克，0.70毫莫耳)在160毫升EtOH與40毫升TEA中之混合物，於Ar下回流4小時。濃縮混合物，並使殘留物藉管柱層析純化(PE：EtOAc=20：1)，而得4-乙烯基-3-甲基-2-(甲氧基)苯甲腈。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.38(d,J=8.4 Hz,1H),7.26(d,J=8.4 Hz,1H),6.85-6.92(m,1H),5.70(d,J=17.6 Hz,1H),5.45(d,J=10.8 Hz,1H),3.94(s,3H),2.26(s,3H)。
步驟D：3-甲基-2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈
將4-乙烯基-3-甲基-2-(甲氧基)苯甲腈(3.90克，22.5毫莫耳)與m-CPBA(85%，11.7克，67.6毫莫耳)在300毫升DCM中之混合物，於室溫下攪拌120小時。使反應混合物冷卻至0℃，接著以飽和NaHCO3 (50毫升)、飽和Na2 SO3 (50毫升)、5% NaOH(50毫升X 2)及鹽水(50毫升)洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(PE：EtOAc=20:1)，而得3-甲基-2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.39(d,J=8.8 Hz,1H),7.03(d,J=8.8 Hz,1H),3.95-3.97(m,4H),3.17-3.19(m,1H),2.60-2.62(m,1H)。
中間物29
5-甲基-2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈 步驟A：4-羥基-5-甲氧基-2-甲基苯甲醛
於2-甲氧基-5-甲基酚(50.0克，362毫莫耳)在CH2 Cl2 (1000毫升)中之溶液內，在-5℃下，經由注射器慢慢添加氯化鈦(IV)(80.0毫升，724毫莫耳)(在添加期間，保持內部溫度低於0℃)與二氯甲基甲基醚(52.9毫升，593毫莫耳)。於室溫下攪拌3小時後，將混合物倒入冰水中。藉過濾收集所形成之沉澱物，接著以EtOAc與Et2 O洗滌，而得4-羥基-5-甲氧基-2-甲基苯甲醛。1 H NMR(CDCI3 )δ10.22(s,1H),7.38(s,1H),6.81(s,1H),6.14(s,1H),3.96(s,3H),2.62(s,3H)；LC/MS：(IE,m/z)(M+1)+ =167.0；tR =2.06分鐘。
步驟B：三氟甲烷磺酸4-甲醯基-2-甲氧基-5-甲基苯酯
於4-羥基-5-甲氧基-2-甲基苯甲醛(20.0克，122毫莫耳)在DMF(200毫升)中之溶液內，在室溫下，添加碳酸鉀(33.3克，241毫莫耳)與三氟甲烷磺酸4-硝基苯酯(49.0克，181毫莫耳)，並將反應混合物攪拌8小時。將EtOAc(600毫升)添加至反應混合物中，且以水洗滌有機層三次，脫水乾燥，過濾，及濃縮。接著，使粗製化合物藉急驟式層析純化(醋酸乙酯/己烷1:9→3:7)，以提供三氟甲烷磺酸4-甲醯基-2-甲氧基-5-甲基苯酯。1 H NMR(CDCl3 ,500MHz)δ10.34(s,1H),7.53(s,1H),7.16(s,1H),3.99(s,3H),2.67(s,3H)；LC/MS：(IE,m/z)[M+1]+ =298.97；tR =3.44分鐘。
步驟C：4-甲醯基-2-甲氧基-5-甲基苯甲腈
將三氟甲烷磺酸4-甲醯基-2-甲氧基-5-甲基苯酯(35.0克，117毫莫耳)、氰化鋅(55.1克，469毫莫耳)及肆三苯膦鈀(0)(20.34克，17.60毫莫耳)在DMF(300毫升)中之混合物，於110℃及氮大氣下攪拌8小時。將EtOAc添加至反應混合物中，並以水洗滌有機層兩次，脫水乾燥，過濾，及濃縮。然後，使粗產物藉管柱層析純化(矽膠，醋酸乙酯/己烷3:7)，其獲得4-甲醯基-2-甲氧基-5-甲基苯甲腈。1 H NMR(CDCl3 ,500 MHz)δ10.39(s,1H),7.47(s,1H),7.44(s,1H),4.02(s,3H),2.66(s,3H)；LC/MS：(IE,m/z)[M+1]+ =176.06；tR =2.71分鐘。
步驟D：2-甲氧基-5-甲基-4-(環氧乙烷-2-基)苯甲腈
於NaH(1.20克，30.0毫莫耳)在THF(300毫升)中之經冷卻溶液內，逐滴添加碘化三甲基鋶(8.74克，42.8毫莫耳)在DMSO(80毫升)中之溶液。將所形成之混合物在0℃及N2 下攪拌20分鐘。添加4-甲醯基-2-甲氧基-5-甲基苯甲腈(5.00克，28.5毫莫耳)在THF(60毫升)中之溶液。將所形成之反應混合物在0℃及N2 下攪拌1小時，然後，使其逐漸溫熱至室溫，並於該溫度下攪拌12小時。起始物質已消耗，如藉TLC(25%醋酸乙酯/己烷)顯示。使反應混合物冷卻至0℃，且以逐滴添加水使反應淬滅。將混合物以醋酸乙酯(2x200毫升)萃取。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，接著脫水乾燥(MgSO4 )，及過濾。使濾液在真空中濃縮。使殘留物經由管柱層析純化(矽膠，10-30% EtOAc-己烷)，而得2-甲氧基-5-甲基-4-(環氧乙烷-2-基)苯甲腈。1 H NMR(CDCl3 ,500 MHz)δ7.35(s,1H),6.88(s,1H),4.01(s,1H),3.92(s,3H),3.25(s,1H),2.65(d,J=2.6 Hz,1H),2.37(s,3H)；LC/MS：(IE,m/z)[M+1]+ =190.0；tR =2.85分鐘。
中間物30
2-氟基-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈 步驟A：(4-氰基-3-氟苯基)醋酸
使無水二異丙基胺(16.5克，163毫莫耳)在無水THF(150毫升)中之溶液，於氮氣下以-78℃乾冰/丙酮浴冷卻，並慢慢添加正-丁基鋰(2.50M，在己烷中，65.2毫升)。使所形成之溶液溫熱至環境溫度，歷經10分鐘，然後再一次冷卻至-78℃。添加HMPA(30.0毫升，168毫莫耳)，接著為2-氟基-4-甲基苯甲腈(20.0克，148毫莫耳)在50毫升無水THF中之溶液。於-78℃下攪拌2小時後，使CO2 起泡經過此溶液，歷經20分鐘，然後，使混合物慢慢溫熱至0℃。接著添加1N HCl，直到pH=2為止，且以EtOAc萃取混合物。將有機層以鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得(4-氰基-3-氟苯基)醋酸。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.58~7.61(m,1H),7.19~7.21(m,2H),3.72(s,2H)。
步驟B：2-氟基-4-(2-羥乙基)苯甲腈
使(4-氰基-3-氟苯基)醋酸(25.6克，143毫莫耳)在150毫升無水THF中之溶液，藉由冰/水冷卻，接著慢慢添加BH3 /Me2 S(10M，15.7毫升，157毫莫耳)。使反應物溫熱至環境溫度，並攪拌過夜。以MeOH使混合物淬滅，及濃縮至乾涸。使殘留物於水與EtOAc之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得2-氟基-4-(2-羥乙基)苯甲腈。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.52~7.56(m,1H),7.11~7.15(m,2H),3.89(t,J=6.3 Hz,2H),2.92(t,J=6.3 Hz,2H)。
步驟C：甲烷磺酸2-(4-氰基-3-氟苯基)乙酯
在0℃下，於2-氟基-4-(2-羥乙基)苯甲腈(22.5克，136毫莫耳)與MsCl(23.3克，205毫莫耳)在200毫升無水DCM中之溶液內，逐滴添加TEA(27.5克，273毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜，然後濃縮至乾涸。使殘留物溶於300毫升EtOAc中，並以1N HCl與鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得粗製甲烷磺酸2-(4-氰基-3-氟苯基)乙酯。MS m/z 244(M+1)+ 。
步驟D：4-乙烯基-2-氟基苯甲腈
在0℃下，於甲烷磺酸2-(4-氰基-3-氟苯基)乙酯(35.0克，144毫莫耳)與三乙胺(50毫升)在DCM(200毫升)中之溶液，逐滴添加DBU(50毫升)。在室溫下攪拌過夜後，將溶液以DCM稀釋，以1N HCl與鹽水洗滌，並以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，獲得4-乙烯基-2-氟基苯甲腈。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.53~7.57(m,1H),7.20~7.26(m,2H),6.64~6.71(m,1H),5.48~5.90(m,2H)。
步驟E：2-氟基-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈
在0℃下，於4-乙烯基-2-氟基苯甲腈(18.0克，122毫莫耳)在200毫升DCM中之溶液內，分次慢慢添加mCPBA(74.8克，367.347毫莫耳)。使混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將溶液以Na2 SO3 水溶液洗滌，直到KI紙並未改變顏色為止。以鹽水洗滌有機層，接著濃縮。使殘留物經由管柱層析純化，獲得2-氟基-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.59~7.62(m,1H),7.12~7.22(m,2H),3.89~3.91(m,1H),3.20~3.22(m,1H),2.72~2.74(m,1H)。
中間物31
1-甲醯基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈 步驟A：1-酮基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈
於4-溴基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.00克，4.74毫莫耳)在5毫升DMF中之溶液內，添加Zn(CN)2 (556毫克，4.74毫莫耳)與Pd(PPh3 )4 (77毫克，0.14毫莫耳)，並將反應混合物於微波照射下在165℃下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，而得粗製化合物，使其經由管柱層析純化，獲得1-酮基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈。
步驟B：(1E)-1-[(甲氧基)亞甲基]-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈
於0℃下，將鈉雙(三甲基矽烷基)胺(2毫升，4毫莫耳，2M，在THF中)添加至氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(1.47克，4.29毫莫耳)在無水THF(20毫升)中之經攪拌懸浮液內，歷經35分鐘，並添加1-酮基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈(450毫克，2.86毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液，歷經10分鐘。將混合物在0℃下攪拌2小時，且於室溫下1小時。添加水，並使混合物於EtOAc與鹽水之間作分液處理。使有機層脫水乾燥，及濃縮。使粗產物經由製備型TLC純化(PE：EtOAc=10:1)，而得(1E)-1-[(甲氧基)亞甲基]-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3)δppm8.00(d,J=8.3 Hz,0.4H),7.42(d,J=8.3 Hz,0.6H),7.30-7.40(m,1H),7.18-7.22(m,1H),6.70(s,0.6H),6.22(s,0.4H),3.72(s,3H),3.15(t,J=5.7 Hz,2H),2.70-2.82(m,2H)。
步驟C：1-甲醯基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈
在-78℃及N2 下，於(1E)-1-[(甲氧基)亞甲基]-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈(250毫克，1.05毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，逐滴添加BBr3 。然後，將混合物在此溫度下攪拌3小時。將其倒入冰飽和NaHCO3 溶液中，並以DCM萃取。將有機層以鹽水洗滌，且以Na2 SO4 脫水乾燥。於真空中移除溶劑，獲得粗製1-甲醯基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈(150毫克，粗製)，將其直接使用於下一步驟。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 9.72(s,1H),7.54(d,J=7.6 Hz,2H),7.34(t,J=7.6 Hz,1H),3.76(s,1H),3.18-3.24(m,2H),2.42-2.58(m,2H)。
中間物32
1-(六氫吡 -1-基甲基)-3,4-二氫-1H-異 烯-5-甲腈 步驟A：2-(2-溴苯基)乙醇
於(2-溴苯基)醋酸(100克，0.46毫莫耳)在無水THF(2升)中之溶液內，分次添加NaBH4 (29克，0.77莫耳)。使內含物冷卻至0℃，並逐滴添加BF3 .Et2 O(123毫升，0.77莫耳)，歷經1小時。使混合物溫熱至25℃，且攪拌16小時。使反應物冷卻至0℃，並以氫氧化鈉水溶液小心地使反應淬滅。將內含物攪拌3小時，接著以EtOAc萃取。使有機層脫水乾燥，及濃縮，而得2-(2-溴苯基)乙醇。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.54~7.56(m,1H),7.23~7.28(m,2H),7.07~7.11(m,1H),3.88(s,J=6.6 Hz,2H),3.03(t,J=6,8 Hz,2H)。
步驟B：5-溴基-3,4-二氫-1H-異 烯-1-羧酸甲酯
將TiCl4 (76克，0.4莫耳)添加至2-(2-溴苯基)乙醇(20克，0.1莫耳)與雙(乙氧基)醋酸乙酯(21.1克，0.120莫耳)在120毫升CH3 NO2 中之冰冷混合物內，歷經10分鐘期間。在攪拌10分鐘後，移除冰浴，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入冰/1N HCl水溶液中。以DCM萃取，且以1N HCl與鹽水逆洗，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物以矽膠管柱層析純化，獲得產物5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧酸甲酯。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.42~7.47(m,1H),7.29(d,J=8.0 Hz,1H),7.02(t,J=8.0 Hz,1H),5.22(s,1H),4.16~4.26(m,3H),3.95~4.01(m,1H),3.46~3.63(m,1H),2.99~3.03(m,1H),1.24(t,J=8.0 Hz,3H)。
步驟C：5-溴基-3,4-二氫-1H-異 烯-1-羧酸
於5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧酸甲酯(12.1克，42.4毫莫耳)在200毫升MeOH/THF/H2 O(2/2/1)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(5.34克，0.127莫耳)，並將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。在真空下移除溶劑，且於殘留物中，添加100毫升水，及以醚萃取。接著，於冰浴中，以4N HCl使水層酸化至pH=4~5，並以EtOAc萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧酸。
1 H-NMR(400 MHz,CDC13 )δ7.41~7.47(m,2H),7.05(t,J=8.0 Hz,1H),5.27(s,1H),4.19~4.25(m,1H),3.95~4.00(m,1H),2.80(t,J=6.0 Hz,2H)。
步驟D：5-溴-N-甲基-N-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-羧醯胺
將5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧酸(9.10克，35.4毫莫耳)與CDI(4.14克，42.5毫莫耳)在200毫升無水DCM中之混合物，於室溫下攪拌30分鐘，然後添加O,N-二甲基-羥胺(5.99克，42.5毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌過夜。在真空下移除溶劑，並使殘留物以矽膠管柱層析純化，獲得5-溴-N-甲基-N-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧醯胺。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.40(d,J=8.0 Hz,1H),6.99(t,J=8.0 Hz,1H),6.93(d,J=8.0 Hz,1H),5.63(s,1H),4.23~4.28(m,1H),3.87~3.92(m,1H),3.71(s,3H),3.19(s,3H),2.71~2.87(m,2H)。
步驟E：5-溴基-3,4-二氫-1H-異 烯-1-羧甲醛
使5-溴-N-甲基-N-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧醯胺(3.0克，10毫莫耳)在60毫升無水THF中之溶液冷卻至-30℃，然後添加DIBAL-H(20毫莫耳)。將混合物在-30℃下攪拌1小時。以水使反應淬滅，以DCM萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將粗製5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧甲醛使用於下一步驟，無需純化。
步驟F：4-[(5-溴基-3,4-二氫-1H-異 烯-1-基)甲基]六氫吡 -1-羧酸1,1-二甲基乙酯
將5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧甲醛(1.62克，6.72毫莫耳)、胺(1.25克，6.72毫莫耳)及NaBH(OAc)3 (7.12克，33.6毫莫耳)在50毫升無水DCM中之溶液，於環境溫度下攪拌過夜。於反應混合物中，添加50毫升DCM，並以鹽水洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物以矽膠管柱層析純化，獲得4-[(5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-基)甲基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.14(d,J=8.0 Hz,1H),7.04(t,J=8.0 Hz,1H),4.90(d,J=8.0 Hz,1H),4.15~4.21(m,1H),3.71~3.77(m,1H),3.48~3.49(m,4H),3.36(t,J=4.0 Hz,1H),2.76~2.81(m,2H),2.50~2.54(m,4H),2.41(s,1H),1.45(s,9H)。
步驟G：4-[(5-氰基-3,4-二氫-1H-異 烯-1-基)甲基]六氫吡 -1-羧酸1,1-二甲基乙酯
將4-[(5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-基)甲基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(210毫克，0.51毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (118毫克，0.100毫莫耳)及Zn(CN)2 (120毫克，1.0毫莫耳)在10毫升無水DMF中之溶液，於N2 大氣下加熱至120℃，歷經2小時。在冷卻至室溫後，使混合物於EtOAc與水之間作分液處理。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物以製備型TLC純化，而得4-[(5-氰基-3,4-二氫-1H-異烯-1-基)甲基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。
步驟H：1-(六氫吡 -1-基甲基)-3,4-二氫-1H-異 烯-5-甲腈
於4-[(5-氰基-3,4-二氫-1H-異烯-1-基)甲基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(150毫克，0.42毫莫耳)在10毫升DCM中之溶液，添加5毫升4N HCl/二氧陸圜，並將混合物於室溫下攪拌2小時。在真空下移除溶劑，而得1-(六氫吡-1-基甲基)-3,4-二氫-1H-異烯-5-甲腈。
1 H-NMR(400 MHz,MeOD)δ7.77(d,J=8.0 Hz,1H),7.72(d,J=8.Hz,1H),7.45(t,J=8.0 Hz,1H),4.11~4.17(m,1H),3.82~3.88(m,9H),3.55~3.61(m,2H),2.87~2.99(m,2H)。
中間物33
1-甲醯基-3,4-二氫-1H-異 烯-5-甲腈 步驟A：2-(2-溴苯基)乙醇 於(2-溴苯基)醋酸(100克，0.46毫莫耳)在無水THF(2升)中之溶液內，分次添加NaBH4 (29克，0.77莫耳)。使內含物冷卻至0℃，並逐滴添加BF3 .Et2 O(123毫升，0.770莫耳)，歷經1小時。使混合物溫熱至25℃，且攪拌16小時。使反應物冷卻至0℃，並以氫氧化鈉水溶液小心地使反應淬滅。將內含物攪拌3小時，接著以EtOAc萃取。使有機層脫水乾燥，及濃縮，而得2-(2-溴苯基)乙醇。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.54~7.56(m,1H),7.23~7.28(m,2H),7.07~7.11(m,1H),3.88(s,J=6.6 Hz,2H),3.03(t,J=6.8 Hz,2H)。 步驟B：5-溴基-3,4-二氫-1H-異 烯-1-羧酸
使2-(2-溴苯基)乙醇(40克，0.2莫耳)與乙醛酸(16克，0.22莫耳)在100毫升三氟醋酸中之溶液回流過夜。使溶劑濃縮。將水與氫氧化銨添加至殘留物中，以調整溶液之pH值超過7。將溶液以乙醚萃取，且以1M HCl將水層調整至約3，接著，將溶液以醋酸乙酯萃取。使有機層脫水乾燥，及蒸發。殘留物無需純化，獲得5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧酸。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.52(d,J=7.6 Hz,1H),7.12(t,J=7.8 Hz,2H),5.33(s,1H),4.27~4.33(m,1H),3.99~4.06(m,1H),2.87~2.89(m,2H)。
步驟C：(5-溴基-3,4-二氫-1H-異 烯-1-基)甲醇
在0℃下，於5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧酸(0.500克，1.94毫莫耳)在1毫升THF中之溶液內，逐滴添加BH3 .THF(3.88毫升，3.88毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌2小時。以水與氫氧化鈉水溶液(1N，2毫升)使反應.淬滅。將內含物攪拌3小時，接著以EtOAc萃取。使有機層脫水乾燥，及濃縮，而得(5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-基)甲醇。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.41(t,J=2.4 Hz,1H),6.97~7.04(m,2H),4.75~4.77(m,1H),3.88~3.92(m,1H),3.73~3.79(m,2H),2.71~2.86(m,2H)。
步驟D：1-(羥甲基)-3,4-二氫-1H-異 烯-5-甲腈 將(5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-基)甲醇(390毫克，1.6毫莫耳)、Zn(CN)2 (113毫克，0.960毫莫耳)、TMEDA(0.37毫克)、黃磷(xantphose)(4.6毫克)及Pd(dba)3 (2.6毫克)在無水DMF中之混合物，於100℃下微波10分鐘。以水使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物以製備型HPLC純化，獲得1-(羥甲基)-3,4-二氫-1H-異烯-5-甲腈。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ：7.49~7.50(m,1H),7.24~7.48(m,2H),4.76~4.78(m,1H),4.17~4.22(m,1H),3.76~3.95(m,3H),3.01~3.09(m,1H),2.89~2.95(m,1H)。 步驟E：1-甲醯基-3,4-二氫-1H-異 烯-5-甲腈
在0℃下，於1-(羥甲基)-3,4-二氫-1H-異烯-5-甲腈(0.16克，0.85毫莫耳)在4毫升DCM中之溶液內，以一份添加Dess -Martin試劑(0.72克，1.7毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌1小時，接著於室溫下攪拌過夜。過濾反應混合物，並使濾液濃縮，獲得1-甲醯基-3,4-二氫-1H-異烯-5-甲腈。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ9.71(s,1H),7.93~7.95(m,1H),7.64~7.68(m,1H),4.99(s,1H),4.03~4.09(m,2H),2.99~3.04(m,2H)。
中間物34
1-{[6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-基]甲基}六氫吡 步驟A：2-[3-溴基-4-(甲氧基)苯基]乙醇
在0℃下，於[3-溴基-4-(甲氧基)苯基]醋酸(10.0克，40.8毫莫耳)在無水THF(50毫升)中之溶液內，逐滴添加BH3 .(CH3 )2 S(5.3毫升，53毫莫耳)。將所形成之混合物在0℃下攪拌3小時。然後，將混合物以MeOH處理，直到氣體釋出消退為止，接著在減壓下濃縮。然後，使殘留物於水與EtOAc之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得粗製2-[3-溴基-4-(甲氧基)苯基]乙醇，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
步驟B：6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-羧酸甲酯
於2-[3-溴基-4-(甲氧基)苯基]乙醇(9.5克，41毫莫耳)與雙(乙氧基)醋酸乙酯(8.7克，48毫莫耳)在60毫升CH3 NO2 中之冰冷混合物內，添加TiCl4 (31.2克，169毫莫耳)，歷經20分鐘期間。在攪拌10分鐘後，移除冰浴，並使混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒在冰/1N HCl水溶液上。藉由DCM萃取，且以1N HCl與鹽水逆洗，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物經由管柱層析純化，獲得6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧酸甲酯。
步驟C：6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-羧酸
於6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧酸酯(12克，38毫莫耳)在50毫升MeOH/THF/H2 O(2/2/1)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(4.79克，114毫莫耳)，並將混合物於環境溫度下攪拌過夜。在真空下移除溶劑，且於殘留物中，添加50毫升水，及將混合物以醚萃取。接著，於冰浴中，以4N HCl使水層酸化至pH=3，並以EtOAc萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧酸。
步驟D：6-溴-N-甲基-N,7-雙(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-羧醯 胺
將6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧酸(5.9克，21毫莫耳)與CDI(4.0克，25毫莫耳)在60毫升無水DCM中之混合物，於室溫下攪拌0.5小時，然後，添加O,N-二甲基-羥胺(2.4克，25毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌過夜。在真空下移除溶劑，並使殘留物藉管柱純化，獲得6-溴-N-甲基-N,7-雙(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧醯胺。
步驟E：6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-羧甲醛
使6-溴-N-甲基-N,7-雙(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧醯胺(800毫克，2.4毫莫耳)在20毫升無水THF中之溶液冷卻至-78℃，然後添加DIBAL-H(4.8毫升，4.8毫莫耳，1M)。將混合物於-78℃下攪拌1小時。以水使反應淬滅，並以DCM萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使用所形成之6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧甲醛，無需進一步純化。
步驟F：4-{[6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-基]甲基}六氫吡 -1-羧酸1,1-二甲基乙酯
於6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧甲醛(700毫克，2.6毫莫耳)在20毫升DCM中之溶液內，添加六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(481毫克，2.60毫莫耳)與NaBH(OAc)3 (2.7克，12毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。將反應物以DCM稀釋，且以鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化，獲得4-{[6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-基]甲基}六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。
步驟G：1-{[6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-基]甲基}六氫吡
於4-{[6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-基]甲基}六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(150毫克，0.34毫莫耳)在5毫升DCM中之溶液內，添加5毫升TFA，並將混合物於室溫下攪拌1小時。使反應物濃縮，且將1-{[6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-基]甲基}六氫吡直接使用於下一步驟。
中間物35
5-氟基-1-(六氫吡 -1-基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈 步驟A：3-(2-溴基-3-氟苯基)丙酸
於裝有2-溴基-1-(溴基甲基)-3-氟基苯(2.0克，7.5毫莫耳)與攪拌棒之燒瓶中，添加丙二酸二甲酯(20.0毫升，174毫莫耳)。使溶液於冰浴中冷卻至0℃。於此溶液中，以小量分次小心添加氫化鈉(0.597克，14.9毫莫耳)。當添加已完成時，將反應物保持攪拌另外30分鐘。以NH4C1使反應淬滅，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物溶於醋酸(50毫升)中。於此溶液中，添加HC1(50毫升，330毫莫耳)，並將反應物加熱至回流，歷經16小時。藉LC分析顯示所要酸之形成。於迴轉式蒸發器上移除大部份溶劑。將殘留溶液以50毫升水稀釋，且以醚(50毫升x3)萃取。合併萃液，及以1N NaOH(50毫升x2)洗滌。此時，所有酸係在水溶液中作成鹽。合併含水洗液，酸化，並以DCM(100毫升x2)逆萃取。合併萃液，以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得3-(2-溴基-3-氟苯基)丙酸。
步驟B：4-溴基-5-氟基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮
將裝有PPA(20毫升)與攪拌棒之燒瓶加熱至90℃。將3-(2-溴基-3-氟苯基)丙酸(2.0克)添加至混合物中。將反應混合物加熱至100℃，且所有固體慢慢溶解。將反應混合物倒入冰水中，及一些絨毛狀固體沉澱。藉過濾收集固體，而得4-溴基-5-氟基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮。LC-MSM+1(計算值229，實測值229)。
步驟C：5-氟基-1-酮基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈
於裝有4-溴基-5-氟基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(500毫克，2.2毫莫耳)與攪拌棒之微波管件中，添加Pd2 (dba)3 (40.0毫克，0.044毫莫耳)、S-phos(45毫克，0.11毫莫耳)、氰化鋅(333毫克，2.84毫莫耳)、DMF(15毫升)及水(0.15毫升)。將管件密封，並以氮滌氣三次。接著，將反應物在微波反應器中加熱至175℃，歷經3分鐘。TLC顯示所要產物之形成，伴隨著少量二甲苯胺加成物。將粗產物混合物以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，吸附至矽膠上，及藉由MPLC純化。於移除溶劑後，收集5-氟基-1-酮基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈。
LC-MS M+1(計算值176.05，實測值276.17)。
步驟D：5-氟基-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈
使溴化甲基三苯膦(816毫克，2.28毫莫耳)溶於THF(10毫升)中，並在-20℃下置於冷卻浴中。然後，將混合物以正-丁基鋰(913微升，2.28毫莫耳)處理，且於-20℃下攪拌20分鐘。接著，於混合物中，經由套管添加5-氟基-1-酮基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈(200毫克，1.14毫莫耳)，然後在-20℃下攪拌20分鐘；LC以及TLC(己烷/EtOAc=1/0.3)顯示反應已完成一半。於混合物中，傾倒NH4 Cl，並將溶液轉移至分液漏斗中，以EtOAc稀釋，以NH4 Cl、NaCl洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。接著，使殘留物吸附至矽膠中，且在矽膠管柱上分離，使用己烷/EtOAc(1/0.3)之溶劑系統，獲得5-氟基-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈。LC-MS(IE,m/z)：174[M+1]+ ；tR =2.10分鐘。
步驟E：5-氟基-1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈
於0℃下，將THF(6毫升)中之5-氟基-1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈(100毫克，0.577毫莫耳)以硼烷四氫呋喃(1M，0.751毫升，0.751毫莫耳)處理。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜；LC分析顯示起始物質之消耗。於混合物中，添加過氧化氫(0.083毫升，0.81毫莫耳)與2M NaOH(0.404毫升，0.808毫莫耳)之組合。接著，將所形成之混合物攪拌2小時。LC分析顯示反應完成。將反應混合物以EtOAc稀釋，以鹽水洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物吸附至矽膠中，及裝填至矽膠管柱中，使用己烷/EtOAc(1/1)之溶劑系統，以供分離，獲得所要之產物5-氟基-1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈。
步驟F：4-[(4-氰基-5-氟基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基]六氫吡 -1-羧酸1,1-二甲基乙酯
將DCM(4毫升)中之5-氟基-1-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈(0.055克，0.29毫莫耳)添加至含有攪拌棒之燒瓶中；接著，將燒瓶在0℃下置於冷卻浴中。然後，於混合物中，添加Dess-Martin過碘烷(0.183克，0.431毫莫耳)，接著，將所形成之溶液攪拌2小時；LC分析顯示反應完成。然後，於混合物中，添加DCM(10毫升)與Na2 S2 O3 水溶液(10毫升)，接著，將混合物攪拌2小時。分離有機層，並將水層以DCM萃取，以NaCl洗滌，以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸；使所形成之有機殘留物(0.060克，0.13毫莫耳)溶於MeOH(10毫升)中。於此溶液中，添加六氫吡-1-羧酸第三-丁酯(0.118克，0.634毫莫耳)、氰基硼氫化鈉(0.199克，3.17毫莫耳)及數滴AcOH。然後，將反應混合物於N2 下攪拌過夜。LC分析顯示反應完成。使反應混合物濃縮至乾涸，再溶於EtOAc中，以NaHCO3 洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使殘留物吸附至矽膠中，且裝填至矽膠管柱上，使用5% DCM在MeOH中之溶劑系統，以供分離，而得所要之產物4-[(4-氰基-5-氟基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。LC-MS(IE,m/z)：360[M+1]+ ；tR =2.55分鐘。
步驟G：5-氟基-1-(六氫 吡 -1-基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈
在室溫下，於4-[(4-氰基-5-氟基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(0.060克)在DCM(2毫升)中之溶液內，添加4N HCl(2毫升)。將混合物在室溫下攪拌2小時。於迴轉式蒸發器上移除溶劑，並使殘留物再溶於NaHCO3 水溶液中。將溶液以IPA-CHCl3(3:1)萃取兩次(各50毫升)。合併萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得5-氟基-1-(六氫吡-1-基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈。LC-MS(IE,m/z)：260[M+1]+ 。
中間物36
6-(六氫 吡 -1-基甲基)-1,6,7,8-四氫-3H-茚并[4,5-c]呋喃-3-酮步驟A：3-溴基-2-丁-3-烯-1-基苯甲酸甲酯
在-78℃下，於裝有得自n-BuLi與I-Pr2 NH之剛製成LDA(42毫莫耳)之燒瓶中，滴下3-溴基-2-甲基苯甲酸(3.0克，14毫莫耳)之溶液。反應物立刻轉變成紅色。將混合物攪拌15分鐘後，將3-溴丙烯(8.4克，70毫莫耳)滴入反應物中。使反應物溫熱至0℃。以1N HCl使反應淬滅，且以EtOAc(100毫升X 2)萃取。合併萃液，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得淡黃色油。使此油溶於甲苯(30毫升)與甲醇(10毫升)中，並以過量TMS重氮甲烷(10毫升，2.0M，在醚中)處理。當TLC顯示反應已完成時，以醋酸使過量TMS重氮甲烷淬滅。濃縮混合物，及使粗產物藉矽膠層析純化，而得3-溴基-2-丁-3-烯-1-基苯甲酸甲酯。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.78(d,J=8.0 Hz,1H),7.76(d,J=8.0 Hz,1H),7.15(t,J=8.0 Hz,1H),5.98(m,1H),5.12(d,17 Hz,1H),5.04(d,J=10 Hz,1H),3.94(s,3H),3.18(m,2H),2.41(m,2H)。
步驟B：1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸甲酯
於裝有3-溴基-2-丁-3-烯-1-基苯甲酸甲酯(800毫克，3.0毫莫耳)與攪拌棒之微波管件中，添加醋酸鈀(II )(67毫克，0.30毫莫耳)、三苯基膦(310毫克，1.19毫莫耳)、碳酸鉀(2.46克，18.0毫莫耳)及乙腈(20毫升)。將反應管件密封，並將溶液以氮滌氣三次，且在微波裝置中加熱至120℃，歷經10分鐘。TLC顯示大藍色光點就在SM下方。藉矽膠層析單離產物。LC-MS M+1(計算值189，實測值189)。
步驟C：2,3-二氫-1H-茚-1,4-二基二甲醇
在0℃下，於1-亞甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸甲酯(1.4克，7.4毫莫耳)在THF(15毫升)中之溶液內，添加硼烷THF複合物(1.0M，9.7毫升，9.7毫莫耳)。將混合物攪拌3小時。於反應物中，添加2N氫氧化鈉(7.5毫升，15毫莫耳)與30%過氧化氫(1.7毫升，15毫莫耳)。然後，使混合物溫熱至室溫。在30分鐘內，LC分析顯示完全反應。以NH4Cl使反應物中和，以水稀釋，以EtOAc萃取，以硫酸鈉脫水乾燥，並藉矽膠層析純化。於移除溶劑後，收集中間物羥基酯(1.1克)。在-78℃下，於羥基酯(750毫克，3.6毫莫耳)之DCM(10毫升)溶液中，添加DIBAL-H(18毫升，18毫莫耳)。將反應物攪拌16小時，慢慢溫熱至室溫。將反應物以DCM(30毫升)稀釋，且以Roschelle氏鹽處理。使用分液漏斗，分離有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，及使粗產物藉矽膠層析純化，而得2,3-二氫-1H-茚-1,4-二基二甲醇。1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.25-7.30(m,3H),4.72(s,3H),3.85(m,2H),3.42(m,1H),3.03(m,1H),2.95(m,1H),2.34(m,1H),2.04(m,1H)。
步驟D：6-(羥甲基)-1,6,7,8-四氫-3H-茚并[4,5-c]呋喃-3-酮
在0℃下，於裝有2,3-二氫-1H-茚-1,4-二基二甲醇(210毫克，1.2毫莫耳)與攪拌棒之燒瓶中，添加三氟醋酸鉈(770毫克，1.4毫莫耳)與TFA(2毫升)。將混合物攪拌16小時。此時，LC未顯示SM留下。在減壓下移除揮發性物質，並使殘留物溶於DCM中，且濃縮兩次，以影響所有TFA之共沸移除。使殘留物在高真空下泵送20分鐘後，將氯化鈀(21毫克，0.18毫莫耳)、氯化鋰(75毫克，1.8毫莫耳)、氧化鎂(190毫克，4.7毫莫耳)及MeOH(10毫升)添加至燒瓶中。將混合物於CO大氣下處理2小時。於此混合物中，添加DCM與EtOAc，以使所有無機固體沉澱。使粗製溶液經過矽藻土墊過濾，並收集濾液，吸附至矽膠上，及藉由MPLC純化，而得6-(羥甲基)-1,6,7,8-四氫-3H-茚并[4,5-c]呋喃-3-酮。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.79(d,J=8.0 Hz,1H),7.52(d,J=8.0 Hz,1H),5.27(s,2H),3.91(d,J=6.0 Hz,2H),3.85(dd,J=6.0,3,5 Hz,1H),3.50(m,1H),3.00(m,1H),2.93(m,1H),2.45(m,1H),2.14(m,1H)。
步驟E：3-酮基-3,6,7,8-四氫-1H-茚并[4,5-c]呋喃-6-羧甲醛
於6-(羥甲基)-1,6,7,8-四氫-3H-茚并[4,5-c]呋喃-3-酮(55毫克，0.27毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，添加Dess-Martin過碘酸鹽(171毫克，0.400毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌3小時。LC分析顯示所要產物之形成，且有少量SM留下。將溶液以DCM(30毫升)稀釋，並於其中添加Na2S2O3(10%水溶液，15毫升)，以消耗過量Dess-Martin試劑。將混合物攪拌，直到兩層分離為止。收集底部DCM層，以Na2CO3水溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得3-酮基-3,6,7,8-四氫-1H-茚并[4,5-c]呋喃-6-羧甲醛。LC-MS(IE,m/z)：203[M+1]+ ；tR =0.58分鐘。
步驟F：4-[(3-酮基-3,6,7,8-四氫-1H-茚并[4,5-c]呋喃-6-基)甲基]六氫吡 -1-羧酸1,1-二甲基乙酯
於上文所獲得之3-酮基-3,6,7,8-四氫-1H-茚并[4,5-c]呋喃-6-羧甲醛中，添加1-Boc六氫吡(110毫克，0.59毫莫耳)、NaCNCH3(186毫克，3.0毫莫耳)、MeOH(6毫升)及三滴醋酸。接著，將混合物在室溫下攪拌過夜。LC分析顯示完全反應。然後，使粗製溶液濃縮至乾涸，再溶於EtOAc(50毫升)中，以NaHCO3與鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，並藉矽膠急驟式層析純化，以提供4-[(3-酮基-3,6,7,8-四氫-1H-茚并[4,5-c]呋喃-6-基)甲基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。LC-MS(IE,m/z)：373[M+1]+ ；tR =2.51分鐘。
步驟G：6-(六氫吡 -1-基甲基)-1,6,7,8-四氫-3H-茚并[4,5-c]呋喃-3-酮
在室溫下，於SM(0.050克)在DCM(2毫升)中之溶液內，添加4N HCl(2毫升)。將混合物在室溫下攪拌3小時。於迴轉式蒸發器上移除溶劑，並使殘留物再溶於NaHCO3 水溶液中。將溶液以IPA-CHCl3(3:1)萃取兩次(各50毫升)。合併萃液，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得6-(六氫吡-1-基甲基)-1,6,7,8-四氫-3H-茚并[4,5-c]呋喃-3-酮。LC-MS(IE,m/z)：273[M+1]+ 。
中間物37A與37B
5-[2-(3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：5-{1-羥基-2-[8-(苯基甲基)-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙基}-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1.0克，3.7毫莫耳)與8-(苯基甲基)-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛烷(748毫克，3.68毫莫耳)在2毫升DMSO中之混合物，於微波條件(150℃)下加熱1小時。於冷卻至室溫後，將混合物以水(50毫升)稀釋，以EtOAc(3 X 50毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥，然後濃縮。使殘留物藉TLC純化(MeOH/DCM=1:15)，以獲得5-{1-羥基-2-[8-(苯基甲基)-3，8-二氮雙環并[3.2.1]辛-3-基]乙基}-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。將兩種異構物藉由SFC對掌性層析分離，以獲得兩種單一異構物，異構物A與異構物B，具有相同MSm/z393(M+1)+ 。
步驟B：5-[2-(3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於得自步驟A之異構物A(230毫克，0.585毫莫耳)在50毫升EtOAc中之溶液內，添加100毫克Pd/C，並將混合物於環境溫度及H2 大氣下攪拌過夜。過濾反應混合物，且使濾液濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化(MeOH/DCM=1:15)，獲得5-[2-(3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮之一種異構物(37A)。MSm/z303(M+1)+ 。
在Ar下，於得自步驟A之異構物B(210毫克，0.536毫莫耳)在50毫升EtOAc中之溶液內，添加100毫克Pd/C，並將混合物於環境溫度及H2 大氣下攪拌過夜。過濾反應混合物，並使濾液濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化(MeOH/DCM=1:15)，獲得5-[2-(3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮之第二種異構物(37B)。
MSm/z303(M+1)+ 。
中間物38 (及經分離之異構物)
5 -[2-(2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛-2-基)-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：5-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛烷-2-羧酸1,1-二甲基乙酯
將4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(700毫克，3.68毫莫耳)與2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛烷-2-羧酸1,1-二甲基乙酯(748毫克，3.68毫莫耳)在2毫升DMSO中之混合物，於微波條件(150℃)下加熱1小時。於冷卻至室溫後，將混合物以水(50毫升)稀釋，以EtOAc(3 X 50毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥，然後濃縮。使殘留物藉TLC純化(MeOH/DCM=1:15)，以獲得5-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛烷-2-羧酸1,1-二甲基乙酯，為4種異構物之混合物，將其藉由SFC對掌性層析分離，以獲得四種對掌性異構物或異構物混合物A、B、C及D，具有相同MS m/z 403(M+1)+ 。
步驟B：5-[2-(2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛-2-基)-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於得自上文步驟A之異構物A、B、C及D(150~190毫克)在5毫升DCM中之溶液內，添加5毫升TFA，並將混合物攪拌2小時，然後濃縮。接著，使殘留物溶於20毫升CH3 CN中，且添加500毫克Na2 CO3 。將混合物在室溫下攪拌過夜，然後過濾。使濾液濃縮，獲得5-[2-(2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛-2-基)-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮之其相應自由態胺單一異構物(38A、38B、38C及38D)，具有相同MS m/z 303(M+1)+ 。
中間物39
5-[2-(2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基)-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：5-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸苯基甲酯
將4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(700毫克，3.68毫莫耳)與2，5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸苯基甲酯(748毫克，3.68毫莫耳)在2毫升DMSO中之混合物，於微波條件(150℃)下加熱1小時。於冷卻至室溫後，將混合物以水(50毫升)稀釋，以EtOAc(3X50毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥，然後濃縮。使殘留物藉TLC純化(MeOH/DCM=1:15)，以獲得外消旋產物(950毫克)，將其藉由SFC對掌性層析分離，以獲得5-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸苯基甲酯之兩種異構物混合物,異構物A與異構物B,具有相同MS m/z 423(M+1)+ 。
步驟B：5-[2-(2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基)-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在Ar下，於5-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸苯基甲酯之異構物A(340毫克，0.804毫莫耳)在50毫升EtOAc中之溶液內，添加100毫克Pd/C，並將混合物於環境溫度及H2 大氣下攪拌過夜。過濾反應混合物，且使濾液濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化(MeOH/DCM=1:15)，獲得5-[2-(2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基)-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮之異構物A。MS m/z 289(M+1)+ 。
在Ar下，於5-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2-羧酸苯基甲酯之異構物B(470毫克，1.114毫莫耳)在50毫升EtOAc中之溶液內，添加100毫克Pd/C，並將混合物於環境溫度及H2 大氣下攪拌過夜。過濾反應混合物，且使濾液濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化(MeOH/DCM=1:15)，獲得5-[2-(2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基)-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮之異構物B。MS m/z 289(M+1)+ 。
中間物40
5-(溴基乙醯基)-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：5-乙醯基-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於含有攪拌棒之20毫升微波管件，添加4,6-二甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(得自中間物9之合成，1.0克，4.2毫莫耳)、肆(三苯膦)鈀(0)(0.240克，0.207毫莫耳)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(2.20克，6.22毫莫耳)；於混合物中，添加無水甲苯(18毫升)，並將管件加蓋，脫氣，且以N2 滌氣。接著，將管件置於油浴中，並在110℃下加熱12小時；LC顯示若干產物形成。自油浴取出管件，且冷卻至室溫。使溶液在減壓下濃縮至乾涸，然後，將所形成之殘留物以4M HCl(10毫升)處理；將所形成之溶液於室溫下攪拌1小時；LC分析顯示反應完成。使溶液濃縮至乾涸，並使殘留物再溶於DCM中，吸附至矽膠中，接著裝填至矽膠管柱中，使用己烷/EtOAc(1/1)之溶劑系統，以供分離；此產生5-乙醯基-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(CDCl3 ,500 MHz),δ7.645(s,1H),5.271(s,2H),2.558(s,3H),2.393(s,3H),2.623(s,3H). LC-MS(IE,m/z)：205[M+1]+ ；tR =3.08分鐘。
步驟B：5-(溴基乙醯基)-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在室溫下，於5-乙醯基-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(370毫克，1.8毫莫耳)在THF(4毫升)中之溶液內，添加二溴化銅(II)(486毫克，2.20毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌16小時。TLC顯示所要產物之形成。將反應物以EtOAc(100毫升)稀釋，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及藉矽膠急驟式層析純化。於移除溶劑後，收集5-(溴基乙醯基)-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1 H-NMR(CDCl3 ,500 MHz),δ7.671(s,1H),5.286(s,2H),4.314(s,2H),2.414(s,3H),2.288(s,3H)
中間物41
4-甲氧基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈 步驟A：5-溴基-2-氯基-4-甲氧基吡啶
於2-氯基-4-甲氧基吡啶(10.0克，69.7毫莫耳)在50毫升硫酸中之溶液內，在0℃下添加NBS。將反應混合物攪拌，並溫熱至室溫，歷經2小時，接著在60℃下加熱5小時。然後，使其冷卻至室溫，且以1N NaOH中和(pH~7)，以水(50毫升)稀釋，並以醋酸乙酯(2 x 100毫升)萃取水層。將有機層以水(2 x 50毫升)、飽和NaHCO3 、鹽水洗滌，以Mg2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，以提供油狀物，使其層析。在以0-25%EtOAc/己烷之溶離時，獲得最後產物。
1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ8.4(s,1H),7.29(s,1H),3.97(s,3H)；LC/MS(M+1)+ =223.81；tR =2.75分鐘。
步驟B：6-氯基-4-甲氧基吡啶-3-甲腈
將5-溴基-2-氯基-4-甲氧基吡啶(5.0克，22.48毫莫耳)在DMF(80毫升)中之溶液以氮滌氣15分鐘。此時，連續添加Zn(CN)2 (3.96克，33.7毫莫耳)與Pd(Ph3 P)4 (2.60克，2.25毫莫耳)。將所形成之懸浮液於氮大氣下在95℃下攪拌12小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，過濾，以移除無機固體。使溶劑(DMF)蒸發，以提供粗製殘留物，為油狀物，使其在矽膠上純化，並以0-30%醋酸乙酯/己烷溶離，而得產物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ8.69(s,1H),7.50(s,1H),4.04(s,3H)；LC/MS(M+1)+ =168.96；tR =2.05分鐘。
步驟C：6-乙烯基-4-甲氧基吡啶-3-甲腈
於20毫升微波管件中，裝填6-氯基-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(200.0毫克，1.2毫莫耳)、與二氯甲烷之雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)複合物(97.0毫克，0.12毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(318.0毫克，2.37毫莫耳)與三乙胺(0.33毫升，2.37毫莫耳)及EtOH(6毫升)。將微波管件抽氣，並充填氮(兩次)，且加熱至140℃。1小時後，將反應混合物以水稀釋，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，且以Na2 SO4 脫水乾燥。使萃液濃縮，及在SiO2 管柱上層析(0-30% EtOAc/己烷作為溶離劑)。蒸發溶劑，產生標題化合物。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ8.65(s,1H),6.89(s,1H),6.83(dd,J=10.7 Hz,1H),6.42(d,J=7.3 Hz,1H),5.70(d,J=10.6 Hz,1H)4.05(s,3H)；LC/MS(M+1)+ =161.03；tR =1.67分鐘。
步驟D：6-(2-溴基-1-羥乙基)-4-甲氧基吡啶-3-甲腈
將6-乙烯基-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(80.0毫克，0.499毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(8毫升)與H2 O(4毫升)中之溶液，以N-溴基琥珀醯亞胺(89.0毫克，0.499毫莫耳，1.0當量)處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入H2 O(8毫升)中，並以EtOAc(3 x 30毫升)萃取。將合併之有機層以飽和NaCl水溶液(1 x 30毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得油狀物，使其在SiO2 上純化(0-30% EtOAc/己烷作為溶離劑)，產生6-(2-溴基-1-羥乙基)-4-甲氧基吡啶-3-甲腈。
1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ8.65(s,1H),7.19(s,1H),5.05(t,J=5.4 Hz,1H),4.05(s,3H),3.85(dd,J=4.5 Hz,1H),3.75(dd,J=6.1 Hz,1H)；LC/MS(M+1)+ =240.89；tR =1.31分鐘。
步驟E：4-甲氧基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈
將6-(2-溴基-1-羥乙基)-4-甲氧基吡啶-3-甲腈(74.0毫克，0.288毫莫耳)在無水甲醇(7毫升)中之溶液，以碳酸鈉(61.0毫克，0.576毫莫耳，2.0當量)處理，並將其在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc(30毫升)中，且以水與鹽水洗滌。於以Na2 SO4 脫水乾燥後，移除有機層，及使殘留物在SiO2 上純化(10-45% EtOAc/己烷作為溶離劑)，而產生4-甲氧基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈。
1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ8.64(s,1H),6.87(s,1H),4.08(dd,J=2.6 Hz,J=2.3 Hz,1H),4.03(s,3H),3.26(dd,J=4.6H z,J=5.4 Hz,1H),2.87(dd,J=2.2 Hz,J=2.4 Hz,1H)；LC/MS(M+1)+ =177.11；tR =1.68分鐘。
中間物42
6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈 步驟A：6-乙烯基吡啶-3-甲腈
於6-溴基吡啶-3-甲腈(2.0克，10.9毫莫耳)在EtOH(70毫升)中之正在攪拌溶液內，添加與二氯甲烷之雙[(二苯基膦基)二環戊二烯鐵]二氯鈀(II)複合物(0.892毫克，0.10毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(2.93克，21.9毫莫耳)、三乙胺(3.0毫升，21.9毫莫耳)及水(0.5毫升)。將反應混合物加熱至回流。在如藉逆相HPLC-MS(1-2小時)與TLC(溶離劑：10%醋酸乙酯在己烷中)測定為完成時，使反應物冷卻至室溫，接著以水稀釋，並以EtOAc萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，且以MgSO4 脫水乾燥。使萃液濃縮，及在SiO2 管柱上層析(0-20% EtOAc/己烷作為溶離劑)。蒸發溶劑，產生6-乙烯基吡啶-3 - 甲腈。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ),δ8.85(s,1H),7.94-7.93(m,1H),6.89-6.83(m,1H),7.45(d,J=8.2 Hz,1H),6.85(dd,J=10.8,Hz,1H),6.42(d,J=17.4 Hz,1H)；LC/MS(M+1)+ =131.06。
步驟B：6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈
將6-乙烯基吡啶-3-甲腈(0.742克，5.70毫莫耳)在2:1比例之H2 O：t-BuOH(30毫升)中之溶液，以N-溴基琥珀醯亞胺(1.07克，5.99毫莫耳)分次處理，歷經5分鐘，並於40℃下攪拌1小時。於冷卻至5℃後，以逐滴添加氫氧化鈉溶液(0.684克，在5毫升H2 O中，17.1毫莫耳)使反應物鹼化，並再攪拌1小時。將反應混合物倒入H2 O(10毫升)中，且以EtOAc(2 x 50毫升)萃取。將合併之有機層以飽和NaCl水溶液(1 x 30毫升)洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥。蒸發溶劑，及在SiO2 上純化(0-30% EtOAc/己烷作為溶離劑)，提供6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ),δ8.87(s,1H),7.99(d,J=8.1 Hz,1H),7.40(d,J=8.1 Hz,1H),4.11(s,1H),4.08(dd,J=2.6 Hz,J=2.3 Hz,1H),3.29(m,1H),2.94(m,1H)；LC/MS(M+1)+ =147.09。
進行環氧化物之解析(製備型SFC，160毫升/分鐘，10% MeOH在SC CO2 中，AD-H)，以提供：異構物A：(M+1)+ =147.09.異構物B：(M+1)+ =147.09。
中間物43
4-甲基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈
4-甲基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈係以類似關於中間物42合成所述之方式，自6-氯基-4-甲基吡啶-3-甲腈開始而製成。LC/MS(M+1)+ =161.13。
中間物44
5-甲基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈
5-甲基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈係以類似關於中間物42合成所述之方式，自6-氯基-5-甲基吡啶-3-甲腈開始而製成。
LC/MS(M+1)+ =161.10。
中間物45
2-甲基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈
2-甲基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈係以類似關於中間物42合成所述之方式，自6-氯基-2-甲基吡啶-3-甲腈開始而製成。
LC/MS(M+1)+ =161.16。
中間物46
5-氯基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈
5-氯基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈係以類似關於中間物42合成所述之方式，自5,6-二氯吡啶-3-甲腈開始而製成。
LC/MS(M+1)+=180.99。
中 間物47
4-環丙基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：5-溴基-4-碘基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於5-溴基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(50克，0.235莫耳)在三氟甲烷磺酸(400毫升)中之經冷卻(0℃)溶液內，添加N-碘基琥珀醯亞胺(55.5克，0.247莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜，然後慢慢傾倒至冰水(2升)中，過濾，並以EtOAc萃取濾液。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，獲得5-溴基-4-碘基-2-苯并呋.喃-1(3H)-酮。
步驟B：5-溴基-4-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-溴基-4-碘基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1克，2.95毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(474毫克，3.54毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 (200毫克)在20毫升TEA與20毫升EtOH中之混合物，於N2 下加熱至回流，歷經2小時。TLC顯示完全反應。移除大部份溶劑，並使殘留物溶於EtOAc(100毫升)中。將溶液以0.1N HCl、碳酸氫鈉及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，以提供5-溴基-4-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
步驟C：5-溴基-4-環丙基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於5-溴基-4-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(2.2克，9.21莫耳)與Pd(OAc)2 (100毫克)在EtOAc(50毫升)中之經冷卻(0℃)混合物內，慢慢添加CH2 N2 在醚中之溶液(100毫升)。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜，然後，以醋酸使反應淬滅，過濾，並將濾液以水與鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，以提供5-溴基-4-環丙基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
步驟D：4-環丙基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-溴基-4-環丙基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(760毫克，3.004毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(805毫克，6.008毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 (100毫克)在20毫升TEA與20毫升EtOH中之混合物，於N2 下加熱至回流，歷經8小時。當TLC顯示完全反應時，移除大部份溶劑，並使殘留物溶於EtOAc(100毫升)中。將溶液以0.1N HCl、碳酸氫鈉及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮。使所形成之油藉管柱層析純化，獲得4-環丙基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.74(d,J=8.6 Hz,1H),7.67(d,J=7.8 Hz,1H),7.34-7.41(m,1H),5.81(d,J=17.2 Hz,1H),5.50(d,J=11.0 Hz,1H),5.38(s,2H),1.84-1.90(m,1H),1.04-1.09(m,2H),0.61-0.65(m,2H)。
步驟E：4-環丙基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮：
在0℃下，於4-環丙基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(440毫克，2.2毫莫耳)在50毫升DCM中之溶液內，慢慢添加50毫升DCM中之mCPBA(1.14克，6.6毫莫耳)。於溫熱至室溫後，將混合物攪拌12小時。以Na2 SO3 水溶液洗滌混合物，直到KI紙並未改變顏色為止。合併有機層，以鹽水洗滌，然後濃縮。使殘留物經由製備型TLC純化，獲得產物4-環丙基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.77(d,J=8.6 Hz,1H),7.39(d,J=7.8 Hz,1H),5.39(s,2H),4.43-4.45(m,1H),3.26-3.28(m,1H),2.68-2.70(m,1H),1.94-2.01(m,1H),1.08-1.12(m,2H),0.65-0.75(m,2H)。
中間物48
4-乙基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：5-溴基-4-乙基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-溴基-4-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(2.0克，8.37毫莫耳)與Pd/C(400毫克)在50毫升MeOH中之混合物，於室溫及H2 (1大氣壓)下攪拌過夜，然後過濾。使濾液濃縮。使所形成之油藉管柱層析純化，獲得5-溴基-4-乙基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.71(d,J=7.8 Hz,1H),7.59(d,J=7.8 Hz,1H),5.28(s,2H),2.76(q,J=7.4 Hz,2H),1.21(t,J=7.4 Hz,3H)。
步驟B：4-乙基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-溴基-4-乙基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1.81克，7.51毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(1.21克，9.01毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 (200毫克)在20毫升TEA與20毫升EtOH中之混合物，於N2 下加熱至回流過夜，然後濃縮。使所形成之油藉管柱層析純化，獲得4-乙基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.73(d,J=7.8 Hz,1H),7.66(d,J=7.8 Hz,1H),7.00-7.07(m,1H),5.82(d,J=17.2 Hz,1H),5.51(d,J=11.0 Hz,1H),5.28(s,2H),2.69(q,J=7.4 Hz,2H),1.19(t,J=7.4 Hz,3H)。
步驟C：4-乙基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在0℃下，於4-乙基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1.1克，5.85毫莫耳)在50毫升DCM中之溶液內，慢慢添加50毫升DCM中之mCPBA(3.60克，85%純度，17.6毫莫耳)。溫熱至室溫，將混合物攪拌3天。以Na2 SO3 水溶液洗滌混合物，直到KI紙並未改變顏色為止。合併有機層，以鹽水洗滌，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，獲得產物4-乙基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.75(d,J=8.6 Hz,1H),7.41(d,J=7.8 Hz,1H),5.30(s,2H),4.11-4.13(m,1H),3.23-3.25(m,1H),2.75-2.82(m,2H),2.70-2.72(m,1H),1.27(t,J=7.4 Hz,3H)。
中間物49
4,7-二甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步 驟A：3-溴基-2,5-二甲基苯甲酸
使2,5-二甲基苯甲酸(20克，133毫莫耳)在100毫升濃硫酸中之溶液冷卻至0℃，接著添加N-溴基琥珀醯亞胺(24克，139毫莫耳)。將反應物在0℃下攪拌1.5小時。將混合物傾倒在冰/水上，以EtOAc萃取，以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化，而得3-溴基-2,5-二甲基苯甲酸。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.73(s,1H),7.60(s,1H),2.66(s,3H),2.343(s,3H)。
步驟B：(3-溴基-2,5-二甲基苯基)甲醇
在0℃下，於3-溴基-2,5-二甲基苯甲酸(3.5克，15毫莫耳)在無水THF中之溶液內，添加硼烷‧THF複合物(1.0M，25毫升，25毫莫耳)，接著，使反應物溫熱至環境溫度過夜。以MeOH使反應淬滅，及濃縮，而得(3-溴基-2,5-二甲基苯基)甲醇。
步驟C：5-溴基-4,7-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在室溫下，於(3-溴基-2,5-二甲基苯基)甲醇(1.6克，7.4毫莫耳)在三氟醋酸(20毫升)中之溶液內，添加Tl(OOCF3 )3 (4克，7.4毫莫耳)，然後，將反應物於N2 及室溫下攪拌過夜。使混合物於壓力下濃縮。將MeOH中之殘留物固體、LiCl(0.6克，14.9毫莫耳)、MgO(0.6克，14.9毫莫耳)及PdCl2 (0.13克，0.74毫莫耳)於CO下在1 Mpa下攪拌過夜。將EtOAc添加至混合物中，並過濾。使有機相濃縮，而得5-溴基-4,7-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
步驟D：4,7-二甲基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 使5-溴基-4,7-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.7克，2.9毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(0.544克，4毫莫耳)及Pd(dppf)2 Cl2 (0.07克)在20毫升EtOH與20毫升TEA中之混合物，於N2 下回流4小時。使混合物濃縮，並使殘留物藉管柱層析純化，而得4,7-二甲基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。 1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.30(s,1H),6.85-6.92(m,1H),5.70(d,J=17.3 Hz,1H),5.40(d,J=11.0 Hz,1H),5.18(s,2H),2.64(s,3H),2.24(s,3H)。 步驟E：4,7-二甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在0℃下，於4,7-二甲基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.4克，2.1毫莫耳)在60毫升DCM中之溶液內，慢慢添加mCPBA(85%，0.7克，4.2毫莫耳)。於溫熱至室溫後，將混合物攪拌48小時。接著，將混合物以飽和NaHCO3 、Na2 SO3 水溶液、5% NaOH及鹽水洗滌。使混合物濃縮，並使殘留物藉管柱層析純化，而得4,7-二甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮，為白色固體。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.07(s,1H),5.13(s,2H),3.96-3.98(m,1H),3.14-3.16(m,1H),2.61-2.63(m,1H),2.56(s,3H),2.24(s,3H)。
中間物50
4-氟基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：5-溴基-4-氟基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於-70℃下，將n-BuLi溶液(40毫升，100毫莫耳)逐滴添加至二異丙基胺(10.6克，105毫莫耳)在150毫升THF中之溶液內。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後再一次冷卻至-70℃。逐滴添加4-溴基-3-氟苯甲酸之溶液(10克，45.7毫莫耳，在50毫升THF中)。將所形成之混合物在-70℃下攪拌1小時，接著，使CH2 O氣體(藉由將5.1克聚甲醛加熱至200℃而產生)起泡進入混合物中。將所形成之混合物在-70℃下攪拌1小時，然後，使其溫熱至室溫，並再攪拌2小時。使HCl氣體起泡進入此懸浮液中，歷經15分鐘，獲得透明溶液。將混合物以1升EtOAc稀釋，接著，以水、飽和Na2 CO3 及鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得5-溴基-4-氟基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮，為白色固體。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3)δppm 7.72-7.75(m,1H),7.58(d,J=8.0 Hz,1H),5.36(s,2H)。
步驟B：4-氟基-5-乙烯基-3H-異苯并呋喃-1-酮
將5-溴基-4-氟基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(5.0克，21.6毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(4.4克，32.5毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 (500毫克)在100毫升TEA與100毫升EtOH中之混合物，於N2 下加熱至回流，歷經4小時，然後濃縮。使所形成之油藉管柱層析純化，獲得4-氟基-5-乙烯基-3H-異苯并呋喃-1-酮。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.67-7.68(m,2H),6.90-6.97(m,1H),6.00(d,J=17.2 Hz,1H),5.60(d,J=11.0 Hz,1H),5.35(s,2H)。
步驟C：4-氟基-5-環氧乙烷基-3H-異苯并呋喃-1-酮
在0℃下，於4-氟基-5-乙烯基-3H-異苯并呋喃-1-酮(4.0克，17.3毫莫耳)在100毫升DCM中之溶液內，慢慢添加50毫升DCM中之mCPBA(6.0克，85%純度，34.6毫莫耳)。於溫熱至室溫後，將混合物攪拌過夜。以Na2 SO3 水溶液洗滌混合物，直到KI紙並未改變顏色為止。以鹽水洗滌有機層，接著濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，獲得產物4-氟基-5-環氧乙烷基-3H-異苯并呋喃-1-酮。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.71(d,J=7.8 Hz,1H),7.37-7.40(m,1H),5.37(s,2H),4.21-4.22(m,1H),3.25-3.27(m,1H),2.80-2.82(m,1H)。
中間物51
7-氟基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：2,4-二溴基-6-氟苯甲酸
於-70℃下，將n-BuLi溶液(20毫升，50.0毫莫耳)逐滴添加至二異丙基胺(5.6克，55.0毫莫耳)在200毫升THF中之溶液內。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，然後再冷卻至-70℃。逐滴添加1,3-二溴基-5-氟基苯之溶液(12.7克，50.0毫莫耳，在50毫升THF中)。將所形成之混合物在-70℃下攪拌2小時，接著倒入新的乾冰中，並攪拌過夜。將混合物以1升醚稀釋，且以水洗滌兩次。將合併水層以醚洗滌，然後以鹽酸酸化至pH=2，並以EtOAc萃取兩次。將合併之EtOAc層以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得2,4-二溴基-6-氟苯甲酸，為白色固體。
1 H-NMR(400 MHz,d6-DMSO)δppm 7.85(s,1H),7.76(d,J=8.8 Hz,1H)。
步驟B：5-溴基-7-氟基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於-70℃下，將n-BuLi溶液(36.7毫升，91.6毫莫耳)逐滴添加至2,4-二溴基-6-氟苯甲酸(13.0克，43.6毫莫耳，在200毫升THF中)之溶液中。將所形成之溶液攪拌15分鐘，然後，於-70℃下，使CH2 O氣體(藉由將5.1克聚甲醛加熱至200℃而產生)起泡進入混合物中。將此懸浮液攪拌1小時，接著溫熱至室溫，並再攪拌2小時。使HCl氣體起泡進入此懸浮液中，歷經15分鐘，獲得透明溶液。將混合物以1升EtOAc稀釋，然後，以水、飽和Na2 CO3 及鹽水洗滌，接著以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(PE：EtOAc=5:1)，獲得5-溴基-7-氟基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮，為白色固體。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3)δppm 7.46(s,1H),7.36(d,J=8.0 Hz,1H),5.29(s,2H)。
步驟C：7-氟基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
使5-溴基-7-氟基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(4.6克，20.0毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(2.9克，22毫莫耳)及Pd(dppf)2 Cl2 (0.5克)在40毫升EtOH與40毫升TEA中之混合物，於Ar下回流4小時。於濃縮後，使殘留物藉管柱層析純化(PE：EtOAc=20:1)，而得7-氟基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3)δppm 7.23(s,1H),7.17(d,J=10.0 Hz,1H),6.70-6.77(m,1H),5.89(d,J=17.2 Hz,1H),5.51(d,J=11.2 Hz,1H),5.28(s,2H)。
步驟D：7-氟基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於0℃下，將mCPBA(85%，9.9克，48.9毫莫耳)添加至7-氟基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(2.9克，16.3毫莫耳)在300毫升DCM中之溶液內。將混合物於室溫下攪拌16小時，然後冷卻至0℃。將混合物相繼以飽和NaHCO3 (50毫升)、Na2 SO3 水溶液(50毫升x 2)、5%NaOH(50毫升)及鹽水洗滌，接著濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，以DCM溶離，而得7-氟基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮，為白色固體。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.20(s,1H),7.09(d,J=9.6 Hz,1H),5.29(s,2H),3.94-3,96(m,1H),3.21-3.24(m,1H),2.75-2.77(m,1H)；MS m/z 195(M+1)+ 。
中間物52
7-氟基-4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：3-溴基-5-氟基-2-甲基-苯甲酸
於5-氟基-2-甲基-苯甲酸(20克，130毫莫耳)在濃硫酸(200毫升)中之經冷卻(0℃)溶液內，分次添加N-溴基琥珀醯亞胺(24.3克，136毫莫耳)。將所形成之混合物在0℃下攪拌3小時，然後溫熱至室溫，並攪拌16小時。接著，將混合物慢慢傾倒至冰水(2升)中，且以EtOAc萃取。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，以提供3-溴基-5-氟基-2-甲基-苯甲酸，將其直接使用於下一步驟。
步驟B：(3-溴基-5-氟基-2-甲基-苯基)-甲醇
於3-溴基-5-氟基-2-甲基-苯甲酸(3克，12.9毫莫耳)在無水THF(20毫升)中之經冷卻(0℃)溶液內，慢慢添加硼烷‧THF複合物(25.8毫升，1M，在THF中，25.8毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜，然後，以MeOH使反應淬滅，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，獲得(3-溴基-5-氟基-2-甲基-苯基)-甲醇。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm7.25(dd,J=8.6 Hz,J=3.1 Hz,1H),7.15(dd,J=8.6 Hz,J=2.3 Hz,1H),4.71(s,2H),2.33(s,3H)。
步驟C：5-溴基-7-氟基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮
於(3-溴基-5-氟基-2-甲基-苯基)-甲醇(1.7克，7.76毫莫耳)在三氟醋酸(20毫升)中之溶液內，添加T1(CF3 COO)3 (4.2克，7.76毫莫耳)。將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜，然後濃縮至乾涸。使殘留物溶於MeOH(50毫升)中。於混合物中，添加PdCl2 (137毫克，0.776毫莫耳)、LiCl(652毫克，15.5毫莫耳)及MgO(652毫克，15.5毫莫耳)。使所形成之混合物於CO(50 psi)大氣及室溫下反應過夜，接著過濾。濃縮濾液，並使殘留物藉管柱層析純化，獲得5-溴基-7-氟基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮。
步驟D：7-氟基-4-甲基-5-乙烯基-3H-異苯并呋喃-1-酮
將5-溴基-7-氟基-4-甲基-3H-異苯并呋喃-1-酮(0.6克，2.45毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(492毫克，3.67毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 (100毫克)在20毫升TEA與20毫升EtOH中之混合物，於N2 下加熱至回流，歷經4小時，然後濃縮。使所形成之油藉製備型TLC純化，獲得7-氟基-4-甲基-5-乙烯基-3H-異苯并呋喃-1-酮。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm7.26(d,J=9.4 Hz,1H),6.89-6.97(m,1H),5.80(d,J=17.2 Hz,1H),5.60(d,J=11.0 Hz,1H),5.23(s,2H),2.24(s,3H)。
步驟E：7-氟基-4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在0℃下，於7-氟基-4-甲基-5-乙烯基-3H-異苯并呋喃-1-酮(420毫克，1.71毫莫耳)在10毫升DCM中之溶液內，慢慢添加10毫升DCM中之mCPBA(741毫克，85%純度，3.43毫莫耳)。於溫熱至室溫後，將混合物攪拌過夜。以Na2 SO3 水溶液洗滌混合物，直到KI紙並未改變顏色為止。以鹽水洗滌有機層，接著濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，獲得產物7-氟基-4-甲基-5-環氧乙烷基-3H-異苯并呋喃-1-酮。使產物之對掌異構物經由SFC解析(管柱：Chiralpak AD-H 250*4.6毫米內徑，5微米；流動相：甲醇(0.05% DEA)在CO2 中，從5%至40%；流率：2.35毫升/分鐘；波長：220毫微米)。MSm/z209(M+1)+ 。
中間物53
6-環丙基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：5-(2-羥乙基)-6-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於含有攪拌棒之500毫升燒瓶中，添加5-(2-羥乙基)-6-碘基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(5克，16.4毫莫耳)、乙烯基三氟硼酸鉀(3.3克，24.7毫莫耳)、Pd(dppf)Cl2 (0.6克，0.822毫莫耳)及TEA(2.3毫升)。接著，使混合物溶於EtOH(50毫升)中，並於100℃下在矽油浴中加熱2小時；TLC顯示完全反應。使燒瓶冷卻至室溫，以EtOAc(150毫升)處理，且倒入分液漏斗中，並以鹽水(2 x 100毫升)洗滌。然後，將有機層分離，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮至乾涸。使所形成之有機殘留物溶於DCM中，並吸附至矽膠中，且藉由MPLC純化(己烷/EtOAc；1/1溶離劑)，以提供5-(2-羥乙基)-6-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
1 H NMR(500 MHz,CD3 Cl)δ8.03(s,1H),7.38(s,1H),7.023-7.08(m,1H),5.79(d,J=17 Hz,1H),5.47(d,J=11 Hz,1H),5.31-5.36(m,3H),3.91-3.94(m,2H),3.08-3.11(m,2H)。
步 驟B：6-環丙基-5-(2-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於含有攪拌棒之100毫升燒瓶中，添加5-(2-羥乙基)-6-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.9克，4.41毫莫耳)與二醋酸鈀(0.049克，0.220毫莫耳)，接著，添加乙醚(10毫升)中之剛製成重氮甲烷(3.7克，88毫莫耳)，歷經20分鐘期間。然後，將所形成之混合物於室溫下在隔離環境中攪拌1小時。當反應已完成時，使溶劑濃縮成乾涸，溶於EtOAc中，並以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮至乾涸。將所形成之殘留物使用於下一步驟，無需進一步純化。
1 H NMR(500 MHz,CD3 Cl)δ7.56(s,1H),7.38(s,1H)5.28-5.32(m,3H),3.97-4.03(m,3H),3.23-3.26(m,2H),1.81-1.73(m,4H)；LC/MS：[(M+1)]+ =219。
步驟C：6-環丙基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於含有攪拌棒之100毫升燒瓶中，添加化合物6-環丙基-5-(2-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.5克，2.29毫莫耳)、TEA(20毫升)，接著添加二氯甲烷(25毫升)。將燒瓶置於0℃之冷卻浴中，並以氯化甲烷磺醯(6.5毫升，83毫莫耳)慢慢處理。接著，將所形成之混合物攪拌20分鐘。TLC(己烷/EtOAc=1/1)顯示反應完成。將混合物倒入飽和氯化銨中，且以DCM萃取。將合併之有機物質以1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物(LC/MS：[(M+1)]+ =297；tR =1.01分鐘)溶於二氯甲烷(25毫升)中，並以DBU(0.7毫升，4.72毫莫耳)處理，且攪拌2小時。TLC監測顯示轉化成烯烴。將反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。將合併之有機物質以1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。將此物質使用於下一步驟，無需進一步純化。
步驟D：6-環丙基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
使6-環丙基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.45克，2.25毫莫耳)溶於二氯甲烷(10毫升)中，並在0℃下以間-氯過苯甲酸(1克，6.3毫莫耳)處理，且攪拌12小時。TLC顯示反應完成；將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，並以二氯甲烷萃取(2x)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使環氧化物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc=1/1)，獲得6-環丙基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。使環氧乙烷在對掌性管柱上進一步解析，獲得兩種異構物：
環氧乙烷A-1 H NMR(500 MHz,CD3 Cl)δ7.63(s,1H),7.41(s,1H),5.29-5.33(m,2H),4.21-4.42(m,1H),3.16-3.34(m,1H),2.71-2.72(m,1H)2.09-2.11(m,1H),1.07-1.14(m,2H),0.76-0.88(m,2H)。
環氧乙烷B-1 H NMR(500 MHz,CD3 Cl)δ7.63(s,1H),7.41(s,1H),5.29-5.30(m,2H),4.412-4.42(m,1H),3.31-3.33(m,1H),2.71-2.72(m,1H),2.09-2.12(m,1H),1.07-1.60(m,2H),0.76-0.87(m,2H)
中間物54
7-甲氧基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 步驟A：4-烯丙基-2-甲醯基-6-甲氧基苯甲酸甲酯
於含有5-烯丙基-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(5.0克，26.0毫莫耳)與N-苯基-三氟甲烷磺醯亞胺之燒瓶中，添加DCM(75毫升)。將燒瓶置於0℃下，並以Et3 N(4毫升)處理，且於室溫下攪拌2天，將混合物以二氯甲烷稀釋，並以1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮。將燒瓶中之殘留物以dppf(0.18克，0.45毫莫耳)、PdOAc2 (0.1克，0.44毫莫耳)及Et3 N(8毫升，56毫莫耳)處理，接著添加DMF(45毫升)與MeOH(30毫升)。然後，使反應混合物脫氣，並以CO滌氣3次，且在70℃及CO下攪拌6小時。當LC顯示起始物質之消耗時，使溶液濃縮至乾涸。使有機殘留物藉由MPLC純化(己烷/EtOAc=1/0.2)，以提供4-烯丙基-2-甲醯基-6-甲氧基苯甲酸甲酯。
LC/MS：[(M+1)]+ =236。
步驟B：5-烯丙基-7-甲氧基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於裝有4-烯丙基-2-甲醯基-6-甲氧基苯甲酸甲酯(0.77克，1毫莫耳)之燒瓶中，添加硼氫化鈉(0.36克，9.33毫莫耳)；接著，使混合物溶於MeOH(10毫升)中，並於室溫下攪拌18小時。LC顯示反應完成。將混合物以EtOAc(150毫升)稀釋，且以鹽水(2X100毫升)洗滌。然後，將有機層分離，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物藉由MPLC純化(己烷/EtOAc=1/0.5)，以提供5-烯丙基-7-甲氧基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
LC/MS：[(M+1)]+ =205。
步驟C：(7-甲氧基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛
在-78℃下，於含有MeOH(10毫升)中之5-烯丙基-7-甲氧基-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.24克，1.18毫莫耳)之燒瓶內，使臭氧起泡10分鐘。接著添加硫化二甲烷(5毫升)。將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時，LC顯示反應已進行至完成。將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，並以EtOAc萃取(2x)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，獲得(7-甲氧基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛。LC/MS：[(M+1)]+ =207。
步驟D：5-(2-羥乙基)-7-甲氧基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將(7-甲氧基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛(0.12克，0.58毫莫耳)之溶液以硼氫化鈉(0.05克，1.45毫莫耳)與甲醇(10毫升)處理；將所形成之混合物於室溫下攪拌1小時。使溶液濃縮至乾涸，溶於EtOAc中，並以水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，獲得5-(2-羥乙基)-7-甲氧基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC/MS：[(M+1)]+ =209。
步驟E：7-甲氧基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-(2-羥乙基)-7-甲氧基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮之二氯甲烷溶液放置冷卻至0℃，並以氯化甲烷磺醯(0.11毫升，1.4毫莫耳)與TEA(0.2毫升，1.44毫莫耳)慢慢處理。接著，將所形成之混合物攪拌20分鐘。TLC(己烷/EtOAc=1/1)顯示反應完成。將混合物倒入飽和氯化銨中，且以二氯甲烷萃取。將合併之有機物質以1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，接著脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮。於殘留物(LC/MS：[(M+1)]+ =287；tR =0.81分鐘)(0.16克，0.56毫莫耳)中，添加DBU(0.19毫升，1.26毫莫耳)與二氯甲烷(2毫升)，並攪拌2小時。TLC監測顯示轉化成烯烴。將反應混合物以水稀釋，且以二氯甲烷萃取。將合併之有機物質以1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮至乾涸。將所形成之油使用於下一步驟，無需進一步純化。
步驟F：7-甲氧基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在0℃下，於7-甲氧基-5-乙烯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮在DCM中之溶液(5毫升)內，添加間-氯過苯甲酸(0.18克，1.05毫莫耳)，並攪拌12小時。TLC顯示反應完成；將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，且以DCM萃取(2x)。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之環氧化物藉矽膠管柱層析純化(己烷/EtOAc=1/1)，獲得7-甲氧基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC/MS：[(M+1)]+ =207。
中間物55
5-[2-(六氫吡 -1-基)乙基]-2,1,3-苯并 二唑 步驟A：5-(丙-2-烯-1-基)-2,1,3-苯并 二唑
使5-溴基-2,1,3-苯并二唑(10克，50.3毫莫耳)溶於甲苯(300毫升)中，並以氯化鋰(6.39克，151毫莫耳)、Pd(Ph3P)4(2.90克，2.51毫莫耳)及烯丙基三丁基錫烷(18.66毫升，60.3毫莫耳)處理。脫氣，且使混合物於N2下回流3小時。反應混合物轉變成黑色。將反應混合物傾倒至水中，並以醋酸乙酯萃取。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使殘留物經過120克ISCO Redi-Sep管柱層析，並以0-10%醋酸乙酯/己烷溶離，而產生5-(丙-2-烯-1-基)-2,1,3-苯并二唑。
步驟B：5-[2-(六氫吡 -1-基)乙基]-2,1,3-苯并 二唑
使5-(丙-2-烯-1-基)-2,1,3-苯并二唑(480毫克，3.0毫莫耳)溶於DCM中，並冷卻至-78℃。於其中使臭氧起泡，直到反應混合物達到帶淡藍色為止，接著，使氮起泡經過混合物，以排除過量臭氧。然後添加Boc-六氫吡(558毫克，3.0毫莫耳)，接著為三乙醯氧基硼氫化鈉(2541毫克，11.99毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，且攪拌過夜。將反應混合物倒入1N NaOH中，並以醋酸乙酯萃取兩次。使醋酸乙酯層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物經過40克Redi-sep管柱純化，而產生4-[2-(2,1,3-苯并二唑-5-基)乙基]六氫吡-1-羧酸第三-丁酯，使其溶於二氧陸圜中，且以7毫升在二氧陸圜中之4M HCl處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發溶劑，然後，使殘留物溶於醋酸乙酯中，並藉由添加1N NaOH使其呈鹼性。將醋酸乙酯分離，以鹽水洗滌，接著以Na2SO4脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使殘留物藉由MPLC層析，使用95% DCM中之5%(1 NH4OH：10 MeOH)純化，而產生5-[2-(六氫吡 -1-基)乙基]-2,1,3-苯并 二唑 。
1 H-NMR(600 MHz,CDCl3)：δ7.72(d,J=9.2 Hz,1H),7.28(d,J=9.2 Hz,1H),2.92(t,J=4.9 Hz,2H),2.88(t,J=7,6 Hz,1H),2.65(t,J=7.6 Hz,1H)
LC-MS：M+1=233。
中間物56
5-(環氧乙烷-2-基)-2,1,3-苯并 二唑 步驟A：5-乙烯基-2,1,3-苯并 二唑
使5-溴基-2,1,3-苯并二唑(5.5克，27.6毫莫耳)、乙烯基氟基硼酸鉀(7.40克，55.3毫莫耳)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(1.088克，1.332毫莫耳)懸浮於乙醇(75毫升)中，接著添加TEA(7.70毫升，55.3毫莫耳)。然後，使反應混合物脫氣，並加熱至回流，歷經3小時。將反應物以醋酸乙酯稀釋，且以鹽水洗滌。使有機層以Na2SO4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物經過330克ISCO Redi-Sep矽膠填充柱純化，並以20%EtOAc/己烷溶離，而產生5-乙烯基-2,1,3-苯并二唑。
1 H-NMR (600 MHz,CDCl3 )：δppm7.81(d,J=9.3 Hz,1H),7.66(s,1H),7.63(d,J=9.3 Hz,1H),6.35(d,J=10.9 Hz,0.5H),6.80(d,J=10.9 Hz,0.5H),5.94(d.J=17.5 Hz,1H),5.55(d,J=11 Hz,1H)。
步驟B：5-(環氧乙烷-2-基)-2,1,3-苯并 二唑
使5-乙烯基-2,1,3-苯并二唑(2.82克，19.30毫莫耳)溶於DCM(100毫升)中，接著添加mCpBA(9.99克，57.9毫莫耳)，並攪拌48小時。將反應混合物以10% NaS2O3水溶液(1x25毫升)， 然後以1N NaOH(1x25毫升)，接著以鹽水(1x25毫升)洗滌，且以Na2SO4脫水乾燥。過濾混合物，及蒸發至乾涸。使殘留物藉由MPLC，使用120克ISCO Redi-sep管柱純化，並以0%-100% EtOAc/己烷溶劑系統溶離，而產生5-(環氧乙烷-2-基)-2,1,3-苯并二唑。
1 H -NMR (600 MHz,CDCl3 )：δppm7.83(d,J=9.8 Hz,1H),7.82(s,1H),7.24(d,J=9.3 Hz,1H),3.98(t,J=3.8 Hz,1H),3.24(t,J=4.5 Hz,1H),2.84(dd.J=5.2 Hz,J=2.5 Hz,1H)。
中間物57A與57B
步驟A：4-[2-(5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-羥基-乙基]六氫吡 -1-羧酸第三-丁酯
於20毫升派瑞克斯耐火玻璃容器中，裝填磁攪拌棒、(1.68克，9.54毫莫耳)4-甲氧基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈、(2.66克，14.3毫莫耳)六氫吡-1-羧酸第三-丁酯及10毫升EtOH。接著，於微波反應器中，將其引進，並於150℃下照射1小時。使混合物冷卻至室溫，且蒸發溶劑，及使所形成之殘留物藉管柱層析純化(矽膠，1-10% MeOH/二氯甲烷)，其獲得產物，為異構性混合物。LC/MS：(IE,m/z) 307.09[(M+1)-t-Bu]+ 。
將此混合物進一步分離成其對掌異構物，使用SFC-HPLC，21x250毫米，在Chiralpak AD-H管柱上，以10% MeOH/CO2 +0.2%IBA溶離，使用70毫升/分鐘之流率，100巴，50毫克/毫升，在(1:1 MeOH：MeCN)中，40C，220毫微米，Thr=200。
對掌異構物A係溶離約4.56分鐘，而對掌異構物B係溶離約5.72分鐘。
異構物A：分析對掌性HPLC(4.6x250毫米Chiralpak AD-H管柱，15% MeOH(0.2% IBA)/CO2 ，在2.4毫升/分鐘下溶離)：tR =4.56分鐘。LC/MS：(IE,m/z) tR =2.25分鐘；[(M+1)-t-Bu]+ =307.07。
異構物B：分析對掌性HPLC(4.6 x 250毫米Chiralpak AD-H管柱，15% MeOH(0.2% IBA)/CO2 ，在2.4毫升/分鐘下溶離)：tR =5.72分鐘。LC/MS：(IE,m/z) tR =2.25分鐘；[(M+1)-t-Bu]+ =307.07。
步驟B：6-(1-羥基-2-六氫吡 -1-基-乙基)-4-甲氧基-吡啶-3-甲腈
使4-[2-(5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-羥基-乙基]六氫吡-1-羧酸第三-丁酯之對掌異構物A(1.30克，3.59毫莫耳)溶於5毫升TFA中，並於室溫下攪拌2小時。使混合物濃縮至原先體積，且以10毫升乙醚稀釋。過濾沉澱物，及在高真空下乾燥，以提供胺TFA鹽。將此中間物以5%碳酸氫鈉水溶液稀釋，接著添加10N NaOH，以使萃液之pH值來到高於10。將水層以醋酸乙酯萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，以提供產物。LC/MS：(IE,m/z) tR =0.39分鐘；[M+1]+ =263.12
使4-[2-(5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-羥基-乙基]六氫吡-1-羧酸第三-丁酯之對掌異構物B(1.0克，2.76毫莫耳)溶於5毫升TFA中，並於室溫下攪拌2小時。使混合物濃縮至原先體積，且以10毫升乙醚稀釋。過濾沉澱物，及在高真空下乾燥，以提供胺TFA鹽。將此中間物以5%碳酸氫鈉水溶液稀釋，接著添加10N NaOH，以使萃液之pH值來到高於10。將水層以醋酸乙酯萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，以提供產物。LC/MS：(IE，m/z)tR =0.62分鐘；[M+1]+ =263.09
實例1
6-({4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}甲基)-8,9-二氫-1H-呋喃并[3,4-f]異 烯-3(6H)-酮步驟A：5-溴基-4-碘基-2-苯并呋喃-1(3H]-酮
在0℃下，於5-溴基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(5.00克，23.5毫莫耳)在TfOH(100毫升)中之溶液內，添加NIS(5.55克，24.6毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌過夜；反應混合物之LC分析顯示反應完成。然後，將反應混合物慢慢傾倒至冰水(1升)中，並攪拌。接著，於溶液中，添加EtOAc(500毫升)，然後攪拌10分鐘。過濾混合物，且分離有機層。以EtOAc(2X200毫升)萃取水層。將合併之有機層以水(500毫升)、鹽水(500毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，濃縮至乾涸；使其吸附至矽膠中，並使用(己烷/EtOAc=1/1)之溶劑系統分離，而產生5-溴基-4-碘基-2-苯并呋喃-1(3H]-酮。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.80(d,J=7.8 Hz,1H),7.74(d,J=8.5 Hz,1H),5.07(s,2H)。
步驟B：5-溴基-4-丙-2-烯-1-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-溴基-4-碘基-2-苯并呋喃-1(3H]-酮(2.42克，7.13毫莫耳)、烯丙基三丁基錫(2.36克，7.13毫莫耳)、LiCl(1.50克，35.7毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (200克，0.173毫莫耳)在甲苯(50毫升)中之混合物，於90-100℃及N2 下加熱過夜；LC顯示反應已進行至完成，於溶液中，傾倒EtOAc(100毫升)，並以鹽水洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，吸附至矽膠中，然後於矽膠管柱上分離，獲得5-溴基-4-丙-2-烯-1-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.795(d,J=8 Hz,1H),7.680(d,J=8 Hz,8.5 Hz,1H),5.938-5.925(m,1H),5.302(s,2H),5.192-5.172(m,1H),5.075-5.041(m,1H),3.611-3.599(m,2H)
步驟C：5-溴基-4-(2-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在-78℃下，於5-溴基-4-丙-2-烯-1-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1.27克，5.02毫莫耳)在MeOH(50毫升)與DCM(50毫升)中之溶液內，使O3 起泡，直到溶液轉變成藍色為止；於高真空下移除過量臭氧。於溶液之顏色改變成無色後，將NaBH4 (0.8克，20毫莫耳)添加至反應混合物中，接著，於室溫下攪拌30分鐘；LC與TLC顯示反應已進行至完成；在高真空下移除溶劑，然後，使殘留物再溶於EtOAc中，並以水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。使有機殘留物吸附至矽膠中，並於矽膠管柱上分離，獲得5-溴基-4-(2-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.7(d,J=7.8 Hz,1H),7.5(d,J=7.8 Hz,1H),5.37(s,2H),3.94(t,J=6.3 Hz,2H),2.98(t,J=6.3 Hz,2H)
步驟D：5-乙烯基-4-(2-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-溴基-4-(2-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.460克，1.78毫莫耳)、三丁基(乙烯基)錫(0.676克，2.13毫莫耳)、LiCl(0.224克，5.33毫莫耳)及Pd(PPh3 )4(0.10克，0.087毫莫耳)在甲苯(50毫升)中之混合物，於100-110℃及N2 下加熱過夜；TLC顯示反應已進行至完成，且於溶液中，傾倒EtOAc(100毫升)，並以鹽水、水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。接著，使殘留物吸附至矽膠中，且於矽膠管柱上分離，獲得5-乙烯基-4-(2-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.74(d,J=7.8 Hz,1H),7.67(d,J=7.8 Hz,1H),7.00-7.07(m,1H),5.79-5.84(m,1H),5.50-5.53(m,1H),5.35(s,2H),3.86(t,J=6.3 Hz,2H),2.93(t,J=6.3 Hz,2H)。
步驟E：4-(2-羥乙基)-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將5-乙烯基-4-(2-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1.2克，5.9毫莫耳)添加至含有攪拌棒之燒瓶中。接著，於燒瓶中，添加二氯甲烷(20毫升)。將燒瓶置於0℃之冷卻浴中；於燒瓶中，傾倒mCPBA(1.5克，8.8毫莫耳)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜；LC以及TLC(己烷/EtOAc=1/1)顯示反應已進行至完成。將溶液以二氯甲烷處理，且以NaHCO3 、Na2 S2 O3 及水洗滌，然後，使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，接著，將其以AcOH(20毫升)處理，並攪拌過夜；LC顯示環化產物之形成。移除溶劑，且使所形成之殘留物吸附至矽膠中，及將6-(羥甲基)-8,9-二氫-1H-呋喃并[3,4-f]異烯-3(6H)-酮以己烷/EtOAc(1/1)之溶劑系統單離。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.807(d,J=8 Hz,1H),7.337(d,J=8 Hz,1H),5.279(s,2H),4.985(s,1H),4.302-4.302(m,1H),4.183-4.084(m,2H),3.954-3.912(m,2H),3.006-2.944(m,1H),2.717-2.686(m,1H),2.179-2.172(m,2H)
步驟F：(3-酮基-3,6,8,9-四氫-1H-呋喃并[3,4-f]異 烯-6-基)甲基-4-苯磺酸甲酯
將DCM中之6-(羥甲基)-8,9-二氫-1H-呋喃并[3,4-f]異烯-3(6H)-酮(10毫升)以氯化對-甲苯磺醯(0.40克，2.3毫莫耳)處理；於混合物中，添加吡啶(2毫升)，並將所形成之混合物於室溫下攪拌12小時。TLC(己烷/EtOAc=1/0.5)與LC顯示起始物質之消耗及所要產物之形成。將反應混合物以二氯甲烷處理，且以NaCl、水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸，吸附至矽膠中，然後，使其在矽膠上接受純化；將(3-酮基-3,6,8,9-四氫-1H-呋喃并[3,4-f]異烯-6-基)甲基-4-苯磺酸甲酯以己烷/EtOAc(1/0.5)之溶劑系統單離。1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.781(d,J=8 Hz,1H),7.727(d,J=8 Hz,1H),7.367(d,J=8 Hz,1H),7.257(d,J=8.5 Hz,1H),7.206(d,J=8 Hz,1H),5.253(s,2H),5.110(s,1H),4.481-4.452(m,2H),4.419-4.385(m,2H),4.196-4.153(m,2H),2.495(s,3H)。
步驟G：6-({4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}甲基)-8,9-二氫-1H-呋喃并[3,4-f]異 烯-3(6H)-酮
於5毫升微波管件中,添加(3-酮基-3,6,8,9-四氫-1H-呋喃并[3,4-f]異烯-6-基)甲基-4-苯磺酸甲酯(50毫克，0.13毫莫耳)、藉由氯化1-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-1-六氫吡之重碳酸鹽水溶液洗滌所產生之自由態鹼(55毫克，0.20毫莫耳)及攪拌棒；使混合物溶於乙腈(2.5毫升)中。將管件加蓋，脫氣，並以N2 滌氣。接著，將管件置於微波反應器中，且在120℃下加熱1小時；LC顯示所要產物之形成。使溶液濃縮至乾涸，溶於MeOH(3.5毫升)中，過濾，然後，使其接受質量導引之HPLC，以供純化，獲得6-({4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-8,9-二氫-1H-呋喃并[3,4-f]異烯-3(6H)-酮，為異構物之混合物，可將其在純化條件下部份分離。LC-MS(IE,m/z)：478[M+1]+ 。
實例1A與1B
(6S)-6-({4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}甲基)-8,9-二氫-1H-呋喃并[3,4-f]異 烯-3(6H)-酮與(6R)-6-({4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}甲基)-8,9-二氫-1H-呋喃并[3,4-f]異 烯-3(6H)-酮
作為兩種單一異構物之(6S)-6-({4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-8,9-二氫-1H-呋喃并[3,4-f]異烯-3(6H)-酮與(6R)-6-({4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-8,9-二氫-1H-呋喃并[3,4-f]異烯-3(6H)-酮係以如實例1(混合異構物)之相同方式製成，惟使用4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮作為環氧化物試劑，且將兩種異構物之最後混合物使用SFC層析，以OJ-H管柱分離。
實例2
5,5'-[六氫吡 -1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)
於裝有4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(194毫克，1.00毫莫耳)與六氫吡(40毫克，0.46毫莫耳)之微波管件中，添加攪拌棒與EtOH(4毫升)。將管件密封，並在微波裝置中加熱至150℃，歷經90分鐘。使粗產物吸附至矽膠上，且藉急驟式層析純化(MeOH-DCM 0~7%梯度液)。於移除溶劑後，收集5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.79(s,4H),5.25(s,4H),5.10(dd,J=10.5,3.0 Hz,2H),4.01(寬廣,2H),2.90(寬廣,4H),2.69-2.50(m,6H),2.44(dd,J=10.5,13 Hz,2H),2.29(s,6H). LCMS M+1(計算值467，實測值467)。
使5,5'-[六氫吡 -1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)之三種異構物在分析IA管柱(5u)上解析，伴隨著 在17.4分鐘下第一個溶離之R,R-異構物(實例2A)、 在21.0分鐘下接著溶離之R,S-異構物(實例2C)及 在22.6分鐘下最後溶離之S,S-異構物(實例2B)。
實例2A
5，5'-{六氫吡 -1,4-二基雙[(1R)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)
方法1： 於裝有4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(972毫克，5.11毫莫耳)與六氫吡(200毫克，2.3毫莫耳)之20毫升微波管件中，添加攪拌棒與EtOH(16毫升)。將管件密封，並在微波裝置中加熱至150℃，歷經90分鐘。使粗產物吸附至矽膠上，且藉急驟式層析純化(MeOH-DCM 0~7%梯度液)。於移除溶劑後，收集5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1R)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)。1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.80(s,4H),5.25(s,4H),5.11(d,J=10.5 Hz,2H),4.00(寬廣，2H),2.90(寬廣，4H),2.69-2.50(m,6H),2.44(t,J=11 Hz,2H),2.29(s,6H)；LCMSM+1(計算值467,實測值467)。
方法2： 於氮氣下,將六氫吡(4.51克，52.4毫莫耳)與4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(20.0克，105毫莫耳)添加至裝有回流冷凝器之3頸500毫升圓底燒瓶中。添加甲苯(80.0毫升，751毫莫耳)與N,N-二甲基乙醯胺(80毫升，854毫莫耳),以提供懸浮液。於25℃下,使反應混合物溫熱至110℃，轉變成均勻。於110℃下攪拌4.5小時後，使溫度增加至115℃，以驅動反應推進。在攪拌48小時後，使反應混合物冷卻至室溫。於冷卻時，發生結晶化作用。經由添液漏斗(45毫升)添加水，產生濃稠漿液。過濾此懸浮液，並將固體以4:1水：DMA(60毫升)，接著水以(2 x 35毫升)洗滌。使固體於漏斗上在真空下，以氮掃射乾燥至恒定質量。單離5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1R)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.80(s,4H),5.25(s,4H),5.11(d,J=11 Hz,2H),4.30-3.51(寬廣,2H),2.90(寬廣,4H),2.69-2.50(m,6H),2.44(t,J=11 Hz,2H),2.30(s,6H)。
本發明之化合物為胺類，且因此可經由以任何多種酸類處理而被轉化成多種鹽。例如，可使實例2A之化合物轉化成數種不同鹽形式，如下列代表性實例中所示。此等為經選擇之實例，而並非意謂為一種無遺漏之清單；許多另外之鹽可以類似方式，使用多種酸類製成。
實例2A-1 (二-HCl鹽)：5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1R)-1-羥基乙
烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)二鹽酸鹽於裝有自由態鹼(1.2克，2.6毫莫耳)與攪拌棒之250毫升梨型燒瓶中，添加DCM。將溶液攪拌，直到所有固體消失為止。於此溶液中，添加二氧陸圜中之4N HCl(2.6毫升，4.0當量)，並將混合物再攪拌15分鐘。於迴轉式蒸發器上移除溶劑，且使產物在高真空泵上留置乾燥，直到無重量改變為止。產物係被測定為5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1R)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)二鹽酸鹽。
實例2A-2 (HC1鹽)：5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1R)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)鹽酸鹽
於裝有自由態鹼(160毫克，0.34毫莫耳)與攪拌棒之20達蘭小玻瓶中，添加IPA中之0.1M HCl。將溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後加熱至40℃，歷經1小時。在真空下移除溶劑，並使所形成之產物在高真空泵上留置16小時。產物係相應於5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1R)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)鹽酸鹽。
實例2A-3 (二-HCl鹽之單-水合物)：5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1R)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)二鹽酸鹽水合物
於裝有自由態鹼(1.0克，2.1毫莫耳)與攪拌棒之燒瓶中，添加1N HCl(50毫升)。將混合物攪拌，直到所有固體溶解為止。於迴轉式蒸發器上移除溶劑，並使所形成之產物在高真空泵上留置16小時。產物係被測定為5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1R)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)二鹽酸鹽水合物。
實例2A-4 (H2 SO4 鹽)：5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1R)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)硫酸鹽(鹽)
於裝有自由態鹼(154毫克，0.330毫莫耳)在DMF：MeOH(3:1)(20毫升)中之溶液與攪拌棒之100毫升燒瓶中，添加0.1MH2 SO4 (3.3毫升)。將溶液在室溫下攪拌30分鐘，然後加熱至40℃，歷經2小時。在此段時間之期間，形成大量固體。在真空下移除溶劑，並使白色固體在高真空下留置16小時，而得5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1R)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)硫酸鹽(鹽)。
實例2B
5,5'-{六氫吡 -1,4-二基雙[(1S)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)
於裝有4-甲基-5-[(2S)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(980毫克，5.15毫莫耳)與六氫吡(200毫克，2.3毫莫耳)之20毫升微波管件中，添加攪拌棒與EtOH(16毫升)。將管件密封，並在微波裝置中加熱至150℃，歷經90分鐘。使粗產物吸附至矽膠上，且藉急驟式層析純化(MeOH-DCM 0~7%梯度液)。於移除溶劑後，收集5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1S)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)(560毫克)。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.80(s,4H),5.25(s,4H),5.11(d,J=11 Hz,2H),4.30-3.51(寬廣，2H),2.90(寬廣，4H),2.69-2.50(m,6H),2.44(t,J=11 Hz,2H),2.30(s,6H)；LCMSM+1(計算值467，實測值467)。
實例2C
5-((1R)-1-羥基-2-{4-[(2S)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於裝有5-[(1R)-1-羥基-2-六氫吡-1-基乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(166毫克，0.600毫莫耳)與攪拌棒之20毫升微波管件中，添加4-甲基-5-[(2S)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(171毫克，0.900毫莫耳)與乙醇(10毫升)。將混合物在微波裝置中加熱至150℃，歷經90分鐘。使反應物冷卻下來後，將DCM(5毫升)添加至管件中。使混合物在室溫下靜置過夜。在此段時間之期間，大量固體係沉澱；將此等藉過濾收集。對掌性HPLC分析顯示此物質為超過95% ee純之5-((1R)-1-羥基-2-{4-[(2S)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。1 H-NMR(500 MHz,DMSO-d6 )δppm 7.74(s,4H),5.43(m,4H),6.60-5.80(寬廣,2H),5.33(s,2H),3.40(寬廣8H),3.09(寬廣,4H),2.32(s,6H)；LCMS M+1(計算值467，實測值467)。
實例3
5,5'-[六氫吡 -1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(6-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)
此反應係以類似如關於實例2所示之一般環氧化物開環條件之方式，自6-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮開始而進行。使5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(6-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)藉製備型逆相HPLC純化。1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.77(s,2H),7.67(s,2H),5.27(s,4H),5.07(m,2H),4.30-3.70(寬廣，2H),2.95-2.80(m,3H),2.65-2.50(m,5H),2.42(s,6H),2.37(m,2H)；LCMS M+1(計算值467，實測值467)。
實例4
5,5'-[六氫吡 -1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-溴基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)
此反應係以類似關於實例2所示之一般環氧化物開環條件之方式，自4-溴基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮開始而進行。使5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-溴基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)，三種非對映異構物之混合物，藉製備型逆相HPLC純化。
LCMS M+1(計算值597，實測值597)。
實例5
5,5'-[六氫吡 -1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-氯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
此反應係以類似實例2中所示之一般環氧化物開環條件之方式，自4-氯基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮開始而進行。藉製備型逆相HPLC純化，獲得5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-氯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LCMS M+1(計算值507，實測值507)。
實例6
5,5'-[六氫吡 -1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(2-苯并呋喃-1(3H)-酮)
此反應係以類似關於實例2所示之一般環氧化物開環條件之方式，自5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮開始而進行。藉製備型逆相HPLC純化，獲得5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(2-苯并呋喃-1(3H)-酮)。
1 H NMR(500 MHz,CD3 OD)非對映異構物A：δ7.78(d,J=8.5 Hz,2H),7.64(s,1H),7.55(d,J=7.5 Hz,2H),5.40(s,4H),4.84(m,2H),2.41-2.69(重疊之m's,12H)；非對映異構物B：δ7.78(d,J=8.5 Hz,2H),7.64(s,1H),7.55(d,J=7.5 Hz,2H),5.30(s,4H),4.03(m,2H),2.41-2.69(重疊之m's,12H)；LC/MS：[(M+1)]+ =438.5。
實例7
5,5'-[六氫吡 -1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙[4-(甲氧基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮]
此反應係於如關於實例2所示之一般環氧化物開環條件(在130℃下，歷經60分鐘)下，自4-(甲氧基)-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮開始而進行。藉製備型TLC純化，獲得5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙[4-(甲氧基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮]。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 )δ以ppm表示：7.88(2H,芳族,d,J=7.6 Hz),7.64(2H,芳族,d,J=7.6 Hz),5.48(4H,s),5.14(2H,m),3.96(6H,s),3.0-2.1(12H,m)。
LC-MS(IE,m/z)：499.02[M+1]+ 。
實例8
5,5'-[六氫吡 -1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)
此反應係於如關於實例2所示之一般環氧化物開環條件(在160℃下，歷經60分鐘)下進行。使粗產物藉由質量導引之製備型HPLC純化，而得所要之產物5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)。LC-MS(IE,m/z)：495[M+1]+ 。
實例9 (及經分離之異構物)
5,5'-[(2-甲基六氫吡 -1,4-二基)雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)
將4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(700毫克，3.684毫莫耳)與2-甲基六氫吡(184毫克，1.842毫莫耳)在2毫升DMSO中之混合物，於微波條件(150℃)下加熱1小時。在冷卻至室溫後，將混合物以水(50毫升)稀釋，以EtOAc(3 X 50毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥，然後濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，以獲得兩個吸收峰(吸收峰1與吸收峰2)。將各吸收峰藉由SFC對掌性層析進一步分離，各獲得三種對掌性異構物(8種異構物，獲得六種，惟兩種可為2種異構物之混合物)。
異構物A1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.76(s,4H),5.20(s,4H),5.00~5.16(m,2H),2.30~3.30(m,11H),2.26(s,6H),1.16~1.18(m,3H). MS m/e 481(M+1)+ 。
異構物B1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.78(s,s,4H),5.24(s,4H),5.06~5.15(m,2H),3.02~3.26(m,2H),2.28~2.82(m,9H),2.26(s,6H),1.16~1.18(m,3H). MS m/e 481(M+1)+ 。
異構物C1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.78(s,4H),5.24(s,4H),5.09~5.12(m,2H),3.22~3.28(m,1H),3.12~3.18(m,1H),2.72~2.80(m,3H),2.35~2.68(m,6H),2.28(s,6H),1.13(d,J=6.3 Hz,3H). MS m/e 481(M+1)+ 。
異構物D1 H-NMR(400 MHz,CD3OD)δppm 7.68~7.74(m,4H),5.32(s,4H),5.18~5.24(m,2H),2.50~3.38(m,11H),2.32(s,s,6H),1.04(d,J=6.4 Hz,3H). MS m/e 481(M+1)+ 。
異構物E1 H-NMR(400 MHz,CD3OD)δppm 7.68~7.76(m,4H),5.34(s,4H),5.18~5.24(m,2H),2.50~2.96(m,11H),2.32(s,s,6H),1.02(d,J=6.4 Hz,3H). MS m/e 481(M+1)+ 。
異構物F1 H-NMR(400 MHz,CD3OD)δppm 7.70~7.80(m,4H),5.35(s,4H),5.20~5.30(m,2H),2.50~3.35(m,11H),2.33(s,s,6H),1.22(d,J=6.4 Hz,3H). MS m/e 481(M+1)+ 。
實例10 (三種經分離之異構物)
5,5'-[1,4-二氮七圜烷-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲 基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)
此反應係以類似如關於實例2所示之一般環氧化物開環條件(於150℃下，歷經60分鐘)之方式，自4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與1,4-二氮七圜烷開始而進行。藉製備型TLC純化(MeOH/DCM=1:15)，獲得5,5'-[1,4-二氮七圜烷-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)。然後，將所形成異構物之混合物藉由SFC對掌性層析，分離成全部三種純非對映異構物。
異構物11 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.76(s,4H),5.22(s,4H),4.98~5.00(m,2H),2.98~3.04(m,4H),2.78~2.84(m,6H),2.38~2.44(m,2H),2.26(s,6H),1.92~1.98(m,2H)；MS m/e 481(M+1)+
異構物21 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.78(s,4H),5.23(s,4H),4.98~5.02(m,2H),2.97~3.05(m,4H),2.78~2.85(m,6H),2.36~2.45(m,2H),2.24(s,6H),1.90~1.97(m,2H)；MS m/e 481(M+1)+ 。
異構物31 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.72(s,4H),5.20(s,4H),4.92~4.96(m,2H),2.88~3.00(m,4H),2.70~2.82(m,6H),2.32~2.38(m,2H),2.20(s,6H),1.82~1.94(m,2H)；MS m/e 481(M+1)+ 。
實例11
5,5'-[六氫吡 -1,4-二基雙(1-氟乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)
使5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)(28毫克，0.060毫莫耳，1.0當量)溶於THF(5毫升)中。使溶液冷卻至0℃。於上述溶液中，添加DAST(17微升，0.13毫莫耳，2.2當量)。使反應物溫熱至室溫，並於該溫度下攪拌30分鐘。以添加NH4 Cl水溶液使反應淬滅。將混合物以DCM稀釋，以重碳酸鹽水溶液、水及鹽水洗滌。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。於藉急驟式管柱層析純化後，獲得產物。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ以ppm表示)：7.79(2H,s),7.61(2H,d,J=8.0 Hz),5.93(2H,m),5.26(4H,s),4.0-2.5(m),2.30(6H,s)；LC-MS(IE,m/z)：471.1[M+1]+ 。
實例12
5-(1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於微波管件中，使4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(60毫克，0.31毫莫耳，1.2毫莫耳)與4-甲基-5-(2-六氫吡-1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(68毫克，0.26毫莫耳，1.0當量)懸浮於乙醇(5毫升)中。將管件加蓋，在真空下脫氣，並以氮氣滌氣。將混合物於微波照射下加熱至150℃，歷經30分鐘。然後，使混合物濃縮，及藉急驟式管柱層析純化(0-10% MeOH/DCM)。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ以ppm表示)：7.80(2H,br-s),7.70(1H,d,J=7.8 Hz),7.35(1H,d,J=7.8 Hz),5.25(4H,br-s),5.10(1H,dd,J=3.1 Hz,J=10.6 Hz),3.0-2.4(14H,m),2.30(3H,s),2.29(3H,s)；LC-MS(IE,m/z)：451.4[M+1]+ 。
實例13
5 -(1-羥基-2-{4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-(1-羥基-2-{4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似關於實例12合成所述之方式，自4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與5-(2-六氫吡-1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮開始而製成。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ以ppm表示)：7.80(2H,m),7.70(1H,d,J=7.8 Hz),7.35(1H,d,J=7.8 Hz),5.25(4H,br-s),5.10(1H,dd,J=3.1 Hz,J=10.6 Hz),3.0-2.4(14H,m),2.30(3H,s),2.29(3H,s)；LC-MS(IE,m/z)：437.4[M+1]+ 。
實例14
5-((1R)-1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-((1R)-1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似關於實例12合成所述之方式，自4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與4-甲基-5-(2-六氫吡-1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮開始而製成。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ以ppm表示)：7.79(2H,m),7.70(1H,d,J=7.9 Hz),7.35(1H,d,J=7.9 Hz),5.25(4H,br-s),5.10(1H,dd,J=2.8 Hz,J=10.2 Hz),3.0-2.4(14H,m),2.30(3H,s),2.28(3H,s)；LC-MS(IE,m/z)：451.53[M+1]+ 。
實例15
5-((1S)-1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-((1S)-1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似關於實例12合成所述之方式，自4-甲基-5-[(2S)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與4-甲基-5-(2-六氫吡-1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮開始而製成。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ以ppm表示)：7.79(2H,m),7.70(1H,d,J=7.9 Hz),7.35(1H,d,J=7.9 Hz),5.25(4H,br-s),5.10(1H,dd,J=2.8 Hz,J=10.2 Hz),3.0-2.4(14H,m),2.30(3H,s),2.28(3H,s)；LC-MS(IE,m/z)：451.52[M+1]+ 。
實例16
5-(2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}-1-甲基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-(2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}-1-甲基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似關於實例12合成所述之方式，自4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(58毫克，0.31毫莫耳，1.2毫莫耳)與4-甲基-5-(1-甲基-2-六氫吡-1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮開始而製成。
1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ以ppm表示)：7.78(4H,br-s),7.34(2H,d,J=7.9 Hz),7.40(2H,d,J=7.9 Hz),5.25(2H,s),5.23(2H,s),5.06(2H,m),3.4-2.3(m),2.30(3H,s),2.26(3H,s)；LC-MS(IE,m/z)：465.40[M+1]+ 。
實例17
5-[2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}-1-(甲氧基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
將4-甲基-5-[1-(甲氧基)-2-六氫吡-1-基乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽(40毫克，0.14毫莫耳)、4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(79毫克，0.41毫莫耳)添加至含有攪拌棒之5毫升微波管件中；於混合物中，添加EtOH(2毫升)與THF(0.5毫升)。將管件加蓋，脫氣，並以N2 滌氣。然後，將其置於微波反應器中，且在120℃下加熱1小時；LC顯示反應完成。使溶液濃縮至乾涸，溶於MeOH(3.5毫升)中，過濾，接著藉由質量導引之HPLC純化，獲得5-[2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}-1-(甲氧基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
LC-MS(IE,m/z)：481[M+1]+ 。
實例18與19
實例18：5-(1-(乙氧基)-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 實例19：5-(1-氟基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
使4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(75毫克，0.394毫莫耳，1.2毫莫耳)與5-(1-氟基-2-六氫吡-1-基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(90毫克，0.323毫莫耳，1.0當量)懸浮於乙醇(30毫升)中。將混合物於微波照射下加熱至150℃，歷經30分鐘。使混合物濃縮，並藉由急驟式管柱層析純化(0-10% MeOH/DCM)，而得所期望之產物5-(1-氟基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮以及副產物5-(1-(乙氧基)-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。
實例19： 1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ以ppm表示)：7.81(1H,d,J=8.0 Hz),7.79(2H,br-s),7.63(1H,d,J=8.0 Hz),5.96(1H,dd,J=8.0 Hz,J=48.3 Hz),5.27(2H,s),5.25(2H,s),5.09(1H,m),3.00-2.36(m),2.31(3H,s),2.28(3H,s)；LC-MS(IE,m/z)：469.1[M+1]+ 。
實例18： 1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ,δ以ppm表示)：7.76(2H,d,J=5.5 Hz),7.75(4H,m),7.61(2H,d,J=8.1 Hz),5.24(2H,s),5.22(2H,s),5.06(1H,m),4.83(1H,m),3.35(2H,m),2.8-2.2(18H,m),1.19(3H,m).LC-MS(IE,m/z)：495.1[M+1]+ 。
實例20
6-({4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}甲基)-1,6,7,8-四氫-3H-茚并[4,5-c]呋喃-3-酮
將6-(六氫吡-1-基甲基)-1,6,7,8-四氫-3H-茚并[4,5-c]呋喃-3-酮(40毫克，0.15毫莫耳)與4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(55毫克，0.29毫莫耳)添加至含有攪拌棒之5毫升微波管件中；於混合物中，添加EtOH(2.5毫升)。將管件加蓋，脫氣，並以N2 滌氣。然後，將其置於微波反應器中，且於150℃下加熱30分鐘；LC顯示所要產物之形成。使溶液濃縮至乾涸，溶於MeOH(3.5毫升)中，過濾，接著，使其藉由質量導引之HPLC接受純化，獲得6-({4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-1,6,7,8-四氫-3H-茚并[4,5-c]呋喃-3-酮。LC-MS(IE,m/z)：463[M+1]+ 。
實例21
4-(1-羥基-2-{4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈
4-(1-羥基-2-{4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈係以類似關於實例12合成所述之方式，自5-(2-六氫吡-1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈開始而製成。
1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ7.84(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(s,1H),7.6(d,J=7.7 Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(d,J=7.8 Hz,1H),7.33(s,1H),7.18(d,J=8.0 Hz,1H),5.4(s,2H),5.26(d,J=8.0 Hz,1H),3.94(s,3H),3.82(bs,4H),3.42(bs,4H),3.25(bs,4H)；LC/MS(M+1)+ =422.33。
實例22
4-(1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基-2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈
4-(1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基-2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈係以類似關於實例12合成所述之方式，自4-甲基-5-(1-甲基-2-六氫自-1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈開始而製成。
1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ7.76(d,J=8.0 Hz,1H),7.67(d,J=7.8 Hz,1H),7.50(d,J=7.8 Hz,1H),7.35(s,1H),7.19(d,J=8.0 Hz,1H),5.40(s,2H),5.27(d,J=9.8 Hz,1H),4.40(bs,1H),3.95(s,3H),3.85-3.43(m,8H),3.38-3.22(m,6H),2.33(s,3H)；LC/MS(M+1)+ =436.40。
4-(1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基-2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈之2種個別異構物係藉由SFC對掌性層析獲得(方法資訊：4.6 x 150毫米ChiralCelOJ-H，2.5毫升/分鐘，100巴，30% MeOH+IBA/CO2 ，在35℃下)。關於異構物1(較快速溶離，得自對掌性HPLC)與異構物2(較緩慢溶離，得自對掌性HPLC)之特徵表現係於下文。
異構物1 ：1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ7.65(d,J=7.7 Hz,1H),7.59(d,J=7.8 Hz,1H),7.41(d,J=7.7 Hz,1H),7.22(s,1H),7.08(d,J=7.8 Hz,1H),5.37(s,2H),5.29(d,J=3.8 Hz,1H),4.77(bs,1H),3.91(s,3H),2.87(t,J=7.6 Hz,J=8.0 Hz,2H),2.40-2.38(m,12H),2.25(s,3H)；LC/MS(M+1)+ =436.53。
異構物2 ：1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ7.65(d,J=7.8 Hz,1H),7.59(d,J=7.5 Hz,1H),7.41(d,J=7.8 Hz,1H),7.22(s,1H),7.08(d,J=7.7 Hz,1H),5.37(s,2H),5.29(d,J=3.9 Hz，1H),4.76(bs,1H),3.91(s,3H),2.87(t,J=7.5 Hz,J=8.0 Hz,2H),2.55-2.38(m,12H),2.25(s,3H)；LC/MS(M+1)+ =436.50。
實例23
5-氟基-4-(1-羥基-2-{4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈
5-氟基-4-(1-羥基-2-{4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈係以類似關於實例12合成所述之方式,自5-(2-六氫吡-1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與5-氟基-2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈開始而製成。
LC/MS(M+1)+ =440.54。
實例24
5-氟基-4-(1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈
5-氟基-4-(1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈係以類似關於實例12合成所述之方式，自4-甲基-5-(1-甲基-2-六氫吡-1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與5-氟基-2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈開始而製成。
LC/MS(M+1)+ =454.55。
實例25 (全部四種經分離之異構物)
5,5'-[3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛烷-3,8-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮) 將5-[2-(3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮之異構物(37A)(53毫克，0.175毫莫耳)與4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(57毫克，0.210毫莫耳)在2毫升DMSO中之混合物，於微波條件(150℃)下加熱1小時。在冷卻至室溫後，將混合物以水(50毫升)稀釋，並以EtOAc(3x50毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，且以Na2 SO4 脫水乾燥，然後濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化(MeOH/DCM=1:15)，接著藉由SFC對掌性層析分離，以獲得5,5'-[3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛烷-3,8-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)之兩種經分離異構物A與B。 異構物A1 H-NMR(400 MHz,CDCL3 )δppm7.78(d,J=3.1 Hz,4H),5.24(s,4H),5.05~5.10(m,2H),3.50(bs,1H),3.26(bs,1H),3.00~3.05(m,1H),2.55~2.85(m,5H),2.30~2.42(m,2H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),1.85~2.01(m,4H).MSm/z493(M+1)+ 。 異構物B1 H-NMR(400 MHz,CDCL3 )δppm7.78(s,4H),5.22(s,4H),4.95~5.06(m,2H),3.42(bs,1H),3.20(bs,1H),2.96~3.00(m,1H),2.64~2.72(m,3H),2.48~2.58(m,2H),2.26~2.38(m,2H),2.25(s,6H),1.90~2.00(m,4H).MSm/z493(M+1)+ 。 將5-[2-(3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-3-基)-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮之異構物(37B)(45毫克,0.149毫莫耳)與4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(57毫克，0.210毫莫耳)在2毫升DMSO中之混合物，於微波條件(150℃)下加熱1小時。在冷卻至室溫後，將混合物以水(50毫升)稀釋，並以EtOAc(3 X 50毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，且以Na2 SO4 脫水乾燥，然後濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化(MeOH/DCM=1:15)，接著藉由SFC對掌性層析分離，獲得5,5'-[3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛烷-3，8-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)之兩種經分離異構物C與D。異構物C1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.78(s,4H),5.24(s,4H),5.05~5.10(m,2H),3.52(bs,1H),3.00~3.04(m,1H),2.62~2.74(m,4H),2.34~2.44(m,2H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),2.14~2.26(m,2H),1.96~2.04(m,4H). MS m/z 493(M+1)+ 。異構物D1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.76(s,4H),5.22(s,4H),5.06~5.12(m,2H),3.50(bs,1H),3.42(bs,1H),3.00~3.05(m,1H),2.58~2.88(m,5H),2.32~2.44(m,2H),2,28(s.3H),2.26(s,3H),1.90~2.02(m,4H). MS m/z 493(M+1)+ 。 實例26 (全部8種經分離之異構物)
5,5'-[2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛烷-2,5-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)
於四種各別反應中，將2毫升DMSO中之5-[2-(2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛-2-基)-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮之異構物A-D(約100毫克，0.33毫莫耳)與4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(95毫克，0.50毫莫耳)於微波條件(150℃)下加熱1小時。在冷卻至室溫後，將混合物以水(20毫升)稀釋，以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥，然後濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化(MeOH/DCM=1:15)，以獲得5,5'-[2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛烷-2,5-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)，為兩種異構物之4種混合物，將其藉由SFC對掌性層析分離，各獲得兩種單一異構物(總計八個)。
異構物A1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.68~7.72(m,4H),5.15(s,4H),5.09~5.13(m,2H),3.60~3.66(m,2H),2.96(s,2H),2.86~2.90(m,2H),2.75~2.77(m,2H),2.47~2.61(m,4H),2.23(s,6H),1.93~2.03(m,2H),1.66~1.73(m,2H).MS m/z 493(M+1)+ 。
異構物B1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm7 .68~7.72(m,4H),5.18(s,4H),4.95~5.01(m,2H),3.38~3.44(m,1H),3.07~3.18(m,2H),2.76~2.91(m,4H),2.67~2.69(m,1H),2.41~2.52(m,2H),2.24(d,J=9.7 Hz,6H),1.94~2.07(m,4H).MS m/z 493(M+1)+ 。
異構物C1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.68~7.72(m,4H),5.15(s,4H),4.90~4.93(m,2H),3.04~3.07(m,2H),2.92~2.95(m,4H),2.81~2.85(m,2H),2.40~2.45(m,2H),2.22(s,6H),1.97~2.06(m,2H),1.69~1.75(m,2H).MS m/z 493(M+1)+ 。
異構物D1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.68~7.72(m,4H),5.18(s,4H),4.86~4.93(m,2H),3.28~3,31(m,1H),3.13~3.15(m,1H),2.97~2.99(m,1H),2.80~2.87(m,2H),2.63~2.71(m,3H),2.32~2.44(m,2H),2.23(d,J=9.5 Hz,6H),1.87~2.00(m,2H),1.61~1.73(m,2H).MS m/z 493(M+1)+ 。
異構物E1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.68~7.72(m,4H),5.15(s,4H),4.88~4.93(m,2H),3.04~3.07(m,2H),2.80~2.95(m,4H),2.66~2.72(m,2H),2.40~2.45(m,2H),2.22(s,6H),1.97~2.06(m,2H),1.66~1.77(m,2H). MS m/z 493(M+1)+ 。
異構物F1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.68~7.72(m,4H),5.15(s,4H),5.00~5.07(m,2H),3.48~3.51(m,1H),3.11~3.33(m,3H),2.83~2.99(m,4H),2.48~2.57(m,2H),2.23(d,J=6.4 Hz,6H),1.89~2.00(m,2H),1.64~1.79(m,2H). MS m/z 493(M+1)+ 。
異構物G1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.68~7.72(m,4H),5.18(s,4H),4.93~4.96(m,2H),3.38~3.41(m,2H),2.84~2.88(m,2H),2.71~2.73(m,2H),2.37~2.42(m,2H),2.22(s,6H),1.90~2.00(m,2H),1.60~1.66(m,2H). MS m/z 493(M+1)+ 。
異構物H1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.68~7.72(m,4H),5.15(s,4H),4.91~4.98(m,2H),3.35~3.38(m,1H),3.14~3.17(m,2H),2.81~2.90(m,2H),2.74~2.77(m,2H),2.66~2.68(m,1H),2.37~2.49(m,2H),2.23(d,J=10.1 Hz,6H),1.90~2.60(m,2H),1.61~1.73(m,2H). MS m/z 493(M+1)+ 。
實例27
5,5'-[2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2,5-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)
於個別容器中，將2毫升DMSO中之5,5'-[2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2,5-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)之異構物A與B(80毫克~250毫克，0.33毫莫耳)及4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(1.5當量)在微波條件(150℃)下加熱1小時。於冷卻至室溫後，將混合物以水(20毫升)稀釋，以EtOAc(3 X 20毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以Na2 SO4 脫水乾燥，然後濃縮。使殘留物藉TLC純化(MeOH/DCM=1:15)，以獲得5,5'-[2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2,5-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)，為異構物之混合物，將其藉由SFC對掌性層析分離，各獲得三種單一異構物。
異構物A：MS m/z 479(M+1)+ 。
異構物B：1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.68~7.74(m,4H),5.18(s,4H),4.02~5.18(m,2H),3.60~3.66(m,2H),2.90~3.28(m,6H),2.50~2.60(m,2H),2.26(s,6H),1.52~1.60(m,2H). MS m/z 479(M+1)+ 。
異構物C：1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.68~7.72(m,4H),5.18~5.20(m,4H),5.04~5.12(m,2H),2.500~3.70(m,10H),2.24~2.28(m,6H),1.50~1.65(m,2H). MS m/z 479(M+1)+ 。
異構物D：1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.68~7.72(m,4H),5.14~5.20(s,4H),4.78~4.82(m,1H),3.96~4.00(m,1H),3.68~3.82(m,2H),3.14~3.30(m,2H),2.35~3.00(m,6H),2.18(s,s,6H),1.54~1.74(m,2H).MS m/z 479(M+1)+ 。
異構物E：1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.72~7.80(m,4H),5.22(s,4H),4.90~5.00(m,2H),3.40~3.50(m,2H),3.00~3.10(m,2H),2.64~2.78(m,6H),2.26(s,6H),1.74~1.78(m,2H). MS m/z 479(M+1)+ 。
異構物F：1 H-NMR(400 MHz,CD3OD)δppm 7.68~7.74(m,4H),5.18(s,4H),5.00~5.12(m,2H),3.62~3.74(m,2H),3.14~3.40(m,2H),2.50~2.86(m,6H),2.26(s,3H),2.24(s,3H),1.82~1.96(m,2H). MS m/z 479(M+1)+ 。
實例28
6-氟基-3-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-2-甲基苯甲腈
使6-氟基-2-甲基-3-環氧乙烷-2-基苯甲腈(69.2毫克，0.391毫莫耳)、5-(1-羥基-2-六氫吡-1-基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(54.0毫克，0.195毫莫耳)溶於EtOH(5毫升)中，然後在150℃下微波1小時。蒸離乙醇，並使殘留物藉由質量導引之hplc純化，而產生6-氟基-3-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-甲基苯甲腈。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)：δppm 7.83(t,J=8 Hz,1H),7.72(s,2H),7.38(t,d=8.5 Hz,1H),5.35-5.43(q,2H),5.28(d,J=7.5 Hz,1H),5.16(t,J=6 Hz,1H),3.16-3.41(b,7H),3.06-3.07(m,5H),2.55(s,3H),2.29(s,3H). LC-MS：M+1=454。
實例29
5-氯基-4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈
將(2-氯基-4-氰基-5-甲氧苯基)環氧乙烷(45.50毫克，0.22毫莫耳)與5-(1-羥基-2-六氫吡-1-基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.50毫克，0.18毫莫耳)在DMSO(2.00毫升)中之溶液，經由微波於150℃下攪拌1小時。添加鹽水與EtOAc ，分離有機層，並以EtOAc萃取水層。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物經由製備型TLC純化，獲得純產物，為異構物之混合物，使其經由對掌性製備型HPLC分離，而得5-氯基-4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈之經解析4種異構物。
異構物1：1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm7.78(s,2H),7.48(s,1H),7.34(s,1H),5.24(s,2H),5.08~5.11(m,2H),3.95(s,3H),2.81~2.89(m,6H),2.53~2.58(m,6H),2.28(s,3H)；MS m/e486(M+1)+ 。
異構物2：1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm7.79(s,2H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),5.25(s,2H),5.09~5.11(m,2H),3.96(s,3H),2.82~2.89(m,6H),2.55~2.61(m,6H),2.29(s,3H)；MS m/e486(M+1)+ 。
異構物3：1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm7.79(s,2H),7.50(s,1H),7.35(s,1H),5.25(s,2H),5.12(d,2H),3.96(s,3H),2.95~2.32(m,12H),2.29(s,3H)；MS m/e 486(M+1)+ 。
異構物4：1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.78(s,2H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),5.24(s,2H),5.09~5.11(m,2H),3.95(s,3H),2.82~2.89(m,6H),2.55~2,61(m,6H),2.28(s,3H)；MS m/e 486(M+1)+ 。
實例30
4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-5-甲基-2-(甲氧基)苯甲腈
4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-5-甲基-2-(甲氧基)苯甲腈係以類似關於實例2C與28-29合成所述之方式，自5-(1-羥基-2-六氫吡-1-基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與5-甲基-2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈開始而製成。LC/MS(M+1)+=466.02。
實例31
4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈
4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈係以類似關於實例2C與28-29合成所述之方式，自5-(1-羥基-2-六氫吡-1-基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈開始而製成。
1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ7.77(bs,1H),7.74(bs,2H),7.36(bs,1H),7.19(d,J=7.3 Hz,1H),6.48(bs,1H),5.58(bs,1H),5.42(dd,J=8.7 Hz,2H),5.26(bs,1H),3.95(s,3H),3.92-3.76(m,5H),3.75-3.42(m,4H),3.40-3.21(m,4H),2.36(s,3H)；LC/MS(M+1)+ =452.35。
4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈之4種個別異構物係藉由SFC對掌性層析(4.6 x 250毫米ChiralCel OJ-H，2.4毫升/分鐘，100巴，4-40% MeOH：MeCN/CO2 ，在35℃下)獲得；異構物1：tR =7.049分鐘，異構物2：tR =7.308分鐘，異構物3：tR =7.740分鐘，異構物4：tR =7.869分鐘。
實例32
5-氟基-4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈
5-氟基-4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈係以類似關於實例2C與28-29合成所述之方式，自5-(1-羥基-2-六氫吡-1-基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與5-氟基-2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈開始而製成。LC/MS(M+1)+ =470.56。
實例33
4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-3-甲基-2-(甲氧基)苯甲腈
4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-3-甲基-2-(甲氧基)苯甲腈係以類似關於實例2C與28-29合成所述之方式，自5-(1-羥基-2-六氫吡-1-基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與3-甲基-2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈開始而製成。
1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ7.72(m,3H),7.46(d,J=8.2 Hz,1H),5.60(d,J=9.6 Hz,1H),5.46(bs,1H),5.42(dd,J=8.9 Hz,2H),4.12-3.73(m,4H),3.65-3.45(m,4H),3.42-3.22(m,5H),2.37(s,3H),2.32(s,3H)；LC/MS(M+1)+ =466.02。
實例34
2-氟基-4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)苯甲腈
2-氟基-4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)苯甲腈係以類似關於實例2C與28-29合成所述之方式，自5-(1-羥基-2-六氫吡-1-基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與2-氟基-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈開始而製成。
1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ7.98(m,1H),7.74(m,1H),7.71(m,1H),7.60(d,J=10.5 Hz,1H),7.52(d,J=7.9 Hz,1H),5.56(d,J=7.7 Hz,1H),5.42(dd,J=8.3 Hz,2H),5.38(bs,1H),3.95-3.42(m,6H),3.40-3.18(m,6H),2.36(s,3H)；LC/MS(M+1)+ =440.02。
實例35
4-(2-{4-[2-氟基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈
將5-(1-氟基-2-六氫吡-1-基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽(30毫克，0.11毫莫耳)、2-(甲氧基)-4-(2-酮基乙基)苯甲腈(37毫克，0.22毫莫耳)、氰基硼氫化鈉(67毫克，1.078毫莫耳)添加至含有攪拌棒之25毫升燒瓶中；於燒瓶中，添加MeOH(3毫升)與數滴AcOH。接著，將反應混合物攪拌12小時；LC顯示反應已進行至完成。使溶液濃縮至乾涸，再溶於EtOAc(15毫升)中，並以NaHCO3 水溶液與NaCl水溶液洗滌。使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸。然後，再一次使其再溶於MeOH(3.5毫升)中，過濾，及注射至質量導引之HPLC中，以供分離，而得所要之產物。LC-MS(IE,m/z)：450[M+1]+ 。
實例36
4-(2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-(甲氧基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈
將4-甲基-5-[1-(甲氧基)-2-六氫吡-1-基乙基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽(50毫克，0.17毫莫耳)、2-(甲氧基)-4-(2-酮基乙基)苯甲腈(60毫克，0.34毫莫耳)、氰基硼氫化鈉(108毫克，1.72毫莫耳)及攪拌棒添加至25毫升燒瓶與數滴AcOH中。然後，使所形成之混合物溶於MeOH(3毫升)中，並攪拌12小時；藉LC分析顯示反應已進行至完成。將反應混合物以EtOAc(20毫升)處理，且以NaHCO3 水溶液、NaCl水溶液洗滌。接著，使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸；然後，使所形成之殘留物溶於MeOH(3.5毫升)中，過濾，並注射至質量導引之HPLC中，以供分離，而得所要之產物。LC-MS(IE,m/z)：481[M+1]+ 。
實例37
4-(2-{4-[2-(乙氧基)-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈
將5-[1-(乙氧基)-2-六氫吡-1-基乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽(50毫克，0.16毫莫耳)、2-(甲氧基)-4-(2-酮基乙基)苯甲腈(40毫克，0.23毫莫耳)、氰基硼氫化鈉(14毫克，1.7毫莫耳)及攪拌棒添加至25毫升燒瓶與數滴AcOH中。然後，使所形成之混合物溶於MeOH(3毫升)中，並攪拌12小時；藉LC分析顯示反應已進行至完成。將反應混合物以EtOAc(20毫升)處理，且以NaHCO3 水溶液與NaCl水溶液洗滌。接著，使有機相以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾涸；然後，使所形成之殘留物溶於MeOH(3.5毫升)中，過濾，並注射至質量導引之HPLC中，以供分離，而得所要之產物。LC-MS(IE,m/z)：464[M+1]+ 。
實例38
4-(2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}-1-甲基乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈
於2-甲氧基-4-(1-酮基丙烷-2-基)苯甲腈(0.020克，0.106毫莫耳)中，添加二氯甲烷(15毫升)與5-[1-羥基-2-(六氫吡-1-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽[(0.037克，0.116毫莫耳)，在二氯甲烷(2毫升)與三乙胺(0.029毫升，0.211毫莫耳)中]，並將混合物在室溫下攪拌0.5小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.112克，0.529毫莫耳)，且將反應混合物於室溫下攪拌24小時。以水(5毫升)使反應淬滅，並以EtOAc(2 x 40毫升)萃取有機物質。將合併之有機層以水(20毫升)與鹽水(20毫升)洗滌，及脫水乾燥(MgSO4 )。過濾，接著濃縮，獲得油狀殘留物，使其經由質量導引之逆相HPLC純化，接著為蒸發及所獲得純溶離份之乾燥，然後，使其藉由於乙醚中之1M HCl(0.50毫升，2H)內研製而轉化成HCl鹽。蒸發，及在真空下乾燥，提供4-(2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}-1-甲基乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈。
1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ7.75(bs,1H),7.73(d,J=3.6 Hz,1H),7.70(d,J=8.0 Hz,1H),7.29(s,1H),7.10(d,J=8.0 Hz,1H),5.53(d,J=8.7 Hz,1H),5.41(dd,J=8.5 Hz,2H),3.95(s,3H),2.95-2.65(m,9H),3.55-3.25(m,4H),2.33(s,3H),1.32(bs,3H)；LC/MS(M+1)+ =450.53。
實例39
4-(2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}丙基)-2-(甲氧基)苯甲腈
4-(2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}丙基)-2-(甲氧基)苯甲腈係以如關於實例38製備所述之類似方式，自5-[1-羥基-2-(六氫吡-1-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽與2-甲氧基-4-(2-酮基丙基)苯甲腈開始而製成。
LC/MS(M+1)+ =450.57。
實例40
5-({4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙醯基)-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於5毫升微波管件中，添加5-(溴基乙醯基)-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(0.220克，0.777毫莫耳)、氯化1-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]-1-六氫吡(0.215克，0.777毫莫耳)及攪拌棒；使混合物溶於THF(2毫升)中。將管件加蓋，脫氣，及以N2 滌氣。然後，將管件放置在油浴中，並於50℃下加熱12小時；LC顯示形成所要之產物。使溶液濃縮至乾涸，溶於MeOH(3.6毫升)中，過濾，接著，藉由質量導引之HPLC使其接受純化，獲得5-({4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙醯基)-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC-MS(1E,m/z)：479[M+1]+ 。
實例41
4-(1-氟基-2-{4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈
係以類似如實例11中所述，自4-(1-羥基-2-{4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈開始而製成。
1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ7.80(d,J=3.9 Hz,1H),7.66(s,1H),7.57(bs,1H),7.49(bs,1H),7.29(bs,1H),7.13(s,1H),7.18(d,J=8.0 Hz,1H),4.11(bs,2H),3.94(bs,2H),3.60(s,3H),3.45(bs,8H)；LC/MS(M+1)+ =424.31。
實例42
1-(4-硝基苯基)-2-{4-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡 -1-基}乙酮步驟A：1-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡 鹽酸鹽
將三乙胺(22.6毫升，161毫莫耳)添加至BOC-六氫吡(10.0克，53.7毫莫耳)與溴化4-硝基苯乙烷(12.4克，53.7毫莫耳)在100毫升DMF中之經攪拌溶液內，然後，將混合物於50℃下加熱16小時。將反應混合物倒入水中，並以醋酸乙酯萃取三次。將合併之有機層以水(三次)，以0.1N HCl(三次)，再一次以水，接著最後以鹽水洗滌。使有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，在減壓下移除大部份溶劑，及添加己烷。過濾所形成之沉澱物，並以己烷洗滌，而產生Boc-保護之中間物。藉LC-MS分析顯示M+H 336與M-55 280，關於主要吸收峰，在2.4分鐘下。將中間物以二氧陸圜中之4N HCl(Aldrich)處理，而產生1-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡鹽酸鹽。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)：δppm9.80(b,1H),8.21(d,J=8.5 Hz,2H),7.59(d,J=8.5 Hz,2H),3.2-3.8(m,12H)；LC-MS：M+1=236。
步驟B：1-(4-硝基苯基)-2-{4-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡 -1- 基}乙酮
將2-溴基-1-(4-硝基苯基)乙酮(269毫克，1.10毫莫耳)，接著為Hnig氏鹼添加至1-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡鹽酸鹽(200毫克，0.736毫莫耳)之經攪拌溶液中，然後於室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入飽和NH4 Cl溶液中，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以水，接著以鹽水洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化，使用5% MeOH/DCM溶劑系統，而產生1-(4-硝基苯基)-2-{4-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡-1-基}乙酮。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )：δppm 8.32(d,J=8.5 Hz,2H),8.19(d,J=8.5 Hz,2H),7.50(d,J=8.5 Hz,2H),3.87(s,2H),3.31(s,4H),2.86(t,J=7.5 Hz,2H),2.55(t,J=7.5 Hz,2H),2.45(b,4H)；LC-MS：M+1=399.4。
實例43
1-(4-硝基苯基)-2-{4-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡 -1-基}乙醇
將硼氫化鈉(8.0毫克，0.21毫莫耳)添加至乙醇(1毫升)中之1-(4-硝基苯基)-2-{4-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡-1-基}乙酮(20毫克，0.050毫莫耳)內，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，且以EtOAc萃取兩次，以鹽水兩次，然後以MgSO4脫水乾燥，及蒸發至乾涸。使粗製物質藉製備型TLC純化，使用5%(10% NH4 OH在MeOH中):95% DCM溶劑系統，而產生1-(4-硝基苯基)-2-{4-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡-1-基}乙醇。
LC-MS：M+1=401。
實例44
1-[2-氟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡
將DAST(6.6微升，0.050毫莫耳)添加至DCM(1毫升)中之1-(4-硝基苯基)-2-{4-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡-1-基}乙醇(10毫克，0.025毫莫耳)內，並將所形成之混合物於室溫下攪拌72小時。然後添加1N NaOH，且以DCM萃取混合物兩次。使合併之有機層以MgSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使粗產物藉由質量導引之製備型HPLC純化，而產生1-[2-氟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡。
LC-MS： M+1=403。
實例45
2,2'-六氫吡 -1,4-二基雙[1-(4-硝基苯基)乙醇] 步驟A：2,2'-六氫吡 -1,4-二基雙[1-(4-硝基苯基)乙酮]
於0℃下，將2-溴基-1-(4-硝基苯基)乙酮(3.117克，12.77毫莫耳)添加至六氫吡(0.500克，5.80毫莫耳)與N,N-二異丙基乙胺(4.06毫升，23.2毫莫耳)在THF(25毫升)中之溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌小時。將反應混合物倒入水中，且以DCM萃取兩次。使合併之有機層以MgSO4 脫水乾燥，然後過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物藉由MPLC純化，使用120克Redi-sep管柱，並以0%-5% MeOH/DCM溶劑系統溶離，而產生2,2'-六氫吡-1,4-二基雙[1-(4-硝基苯基)乙酮](1.9克，79%)。LC-MS：M+1=413。
步驟B：2,2'-六氫吡 -1,4-二基雙[1-(4-硝基苯基)乙醇]
將NaBH4 (308毫克，8.15毫莫耳)於0℃下添加至2,2'-六氫吡-1,4-二基雙[1-(4-硝基苯基)乙酮](400毫克，0.970毫莫耳)之25毫升乙醇溶液中。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，且以EtOAc萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌兩次，然後以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使殘留物藉製備型TLC純化，使用DCM中之5%甲醇，而產生2,2'-六氫吡-1,4-二基雙[1-(4-硝基苯基)乙醇]。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)：δppm 8.25(d,J=8.5 Hz,4H),7.69(d,J=8.5 Hz,4H),5.19(d,J=10 Hz,2H),3.77(s,2H),3.56-3.59(b,6H),3.37(d,J=13 Hz,2H),3.28(t,J=13 Hz,2H)。
LC-MS：M+1=417。
實例46
1,4-雙[2-氟基-2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡
將DAST(464毫克，2.88毫莫耳)於0℃下添加至DCM(10毫升)中之2,2'-六氫吡-1,4-二基雙[1-(4-硝基苯基)乙醇](得自實例44，300毫克，0.720毫莫耳)內。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。將反應混合物倒入冷水中，並以DCM萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以MgSO4脫水乾燥，過濾，及蒸發至乾涸。使粗製物質藉製備型TLC純化，使用5%(10% NH4 OH在 MeOH中):95% DCM溶劑系統，而產生1,4-雙[2-氟基-2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡。
1 H-NMR(500 MHz,DMSO)：δppm 8.29(d,J=8.5 Hz,4H),7.70(d,J=8.5 Hz,4H),6.17(d,J=9 Hz,1H),6.07(d,J=9 Hz,1H),3.40(m,2H),3.25(d,J=14.5 Hz,2H),3.03-3.20(m,8H)。
LC-MS：M+1=421。
實例47
1,1'-(六氫吡 -1,4-二基二甲烷二基)雙(3,4-二氫-1H-異 烯-5-甲腈) 步驟A：1-[(5-溴基-3,4-二氫-1H-異 烯-1-基)甲基]六氫吡
於4-[(5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-基)甲基]六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(480毫克，1.2毫莫耳)在10毫升DCM中之溶液內，添加10毫升4N HCl/二氧陸圜，然後在室溫下攪拌2小時。於真空下移除溶劑，而得1-[(5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-基)甲基]六氫吡。
1 H-NMR(400 MHz,MeOD)δ7.55(d,J=8.0 Hz,1H),7.27(d,J=8.0 Hz,1H),7.19(t,J=8.0 Hz,1H),3.34(d,J=8.0 Hz,1H),4.23~4.29(m,1H),3.92~3.95(m,1H),3.85~3.90(m,1H),3.84(brs,4H),3.64~3.71(m,6H),3.58~3.61(m,1H)。
步驟B：1,4-雙[(5-溴基-3,4-二氫-1H-異 烯-1-基)甲基]六氫吡
於1-[(5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-基)甲基]六氫吡(160毫克，0.52毫莫耳)在DCM/MeOH(1:1，5毫升)中之溶液內，添加DIEA(134毫克，1.03毫莫耳)，然後，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著，將AcOH(62毫克，1.03毫莫耳)、NaCNBH3 (65毫克，1.03毫莫耳)及5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧甲醛(125毫克，0.516毫莫耳)添加至混合物中。將反應溶液於環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物添加至水中，並以DCM萃取。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物以製備型TLC純化，獲得產物1,4-雙[(5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-基)甲基]六氫吡。
步驟C：1,1'-(六氫吡 -1,4-二基二甲烷二基)雙(3,4-二氫-1H-異 烯-5-甲腈)
將1,4-雙[(5-溴基-3,4-二氫-1H-異烯-1-基)甲基]六氫吡(130毫克，0.24毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (56毫克，0.050毫莫耳)及Zn(CN)2 (85毫克，0.73毫莫耳)在5毫升無水DMF中之溶液，於N2 大氣下加熱至120℃，歷經6小時。在冷卻至室溫後，使混合物於EtOAc與水之間作分液處理。將有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物以製備型TLC純化，而得1,1'-(六氫吡-1,4-二基二甲烷二基)雙(3,4-二氫-1H-異烯-5-甲腈)。
1 H-NMR(400 MHz,MeOD)δ：7.64(d,J=8.0 Hz,2H),7.53(d,J=8.0 Hz,2H),7.39(t,J=8.0 Hz,2H),5.13(d,J=8.0 Hz,2H),4.22~4.27(m,2H),3.83~3.89(m,2H),3.37~3.41(m,2H),3.20~3.25(m,10H),3.10~3.12(m,2H),2.92~3.08(m,2H)。
實例48
1-({4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}甲基)-3,4-二氫-1H-異 烯-5-甲腈
將1-甲醯基-3,4-二氫-1H-異烯-5-甲腈(65毫克，0.35毫莫耳)、5-(2-六氫吡-1-基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮鹽酸鹽(100毫克，0.35毫莫耳)、DIEA(45毫克，0.35毫莫耳)、AcOH(21毫克，0.35毫莫耳)在3毫升DCM中之混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後添加NaBH(OAc)3 (440毫克，2.1毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。添加水，並以DCM萃取混合物。將合併之有機層以鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，濃縮，且使殘留物藉製備型HPLC純化，獲得1-({4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-3,4-二氫-1H-異烯-5-甲腈。1 H-NMR(400 MHz,MeOD)δ7.68~7.69(m,1H),7.60~7.61(m,1H),7.48~7.50(m,3H),7.47~7.49(m,1H),5.32(s,2H),5.18~5.19(m,1H),4.20~4.22(m,1H),3.79~4.02(m,1H),3.30~3.55(m,12H),2.80~3.21(m,4H)。
MS：m/z418(M+1)+ 。
實例49
1-({4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}甲基)-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-6-甲腈 步驟A：(2-羥苯基)醋酸甲酯
於(2-羥苯基)醋酸(11克，72.3毫莫耳)在100毫升MeOH中之溶液內，在0℃下添加SOCl2 (17.2克，144.7毫莫耳)。將混合物於50℃下攪拌過夜。使反應物濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，獲得(2-羥苯基)醋酸甲酯。
步驟B：(3-溴基-2-羥苯基)醋酸甲酯
於(2-羥苯基)醋酸甲酯(14.0克，84.3毫莫耳)在100毫升DCM中之溶液內，在0℃下，添加二異丙基-胺(1.70克，16.8毫莫耳)與NBS(15克，84.2毫莫耳)。將混合物於0℃下攪拌1小時。將反應物倒入1N HCl中，以DCM萃取，及濃縮，而得粗製(3-溴基-2-羥苯基)醋酸甲酯。
步驟C：[3-溴基-2-(甲氧基)苯基]醋酸甲酯
於(3-溴基-2-羥苯基)醋酸甲酯(18.7克，76.3毫莫耳)在200毫升DMF中之溶液內，添加K2 CO3 (52.7克，382毫莫耳)、MeI(14.0毫升，229毫莫耳)。將混合物在50℃下攪拌3小時。將反應溶液以EtOAc與水稀釋。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化，獲得[3-溴基-2-(甲氧基)苯基]醋酸甲酯。
步驟D：2-[3-溴基-2-(甲氧基)苯基]乙醇
於[3-溴基-2-(甲氧基)苯基]醋酸甲酯(8.20克，31.7毫莫耳)在200毫升無水THF中之溶液內，在N2 及室溫下，添加LiBH4 (32毫升，63.32毫莫耳，2M THF)。1.5小時後，使反應物溫熱至回流，歷經3小時，然後冷卻至室溫。將溶液倒入EtOAc/1N HCl溶液中，並分離液層。將有機層以水、飽和Na2 CO3 及鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮，而得2-[3-溴基-2-(甲氧基)苯基]乙醇。
步驟E：6-溴基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-羧酸甲酯
溴基-2-(甲氧基)苯基]乙醇(6克，26.0毫莫耳)與雙(乙氧基)醋酸乙酯(5.50克，31.1毫莫耳)在60毫升CH3 NO2 中。在攪拌10分鐘後，移除冰浴，並將混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒在冰/1N HCl水溶液上。藉由DCM萃取，且以1N HCl與鹽水逆洗，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物經由管柱層析純化，獲得6-溴基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧酸甲酯。
步驟F：6-溴基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-羧酸
於6-溴基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧酸甲酯(650毫克，2.06毫莫耳)在20毫升MeOH/THF/H2 O(2/2/1)中之溶液內，添加LiOH.H2 O(347毫克，8.25毫莫耳)，並將混合物在環境溫度下攪拌過夜。在真空下移除溶劑，且於殘留物中，添加50毫升水，及以醚萃取。接著，在冰浴中以4N HCl使水層酸化至pH=3，並以EtOAc萃取。將合併之有機相以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮，而得6-溴基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧酸。
步驟G：6-溴-N-甲基-N,5-雙(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-羧醯胺
將6-溴基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧酸(600毫克，2.08毫莫耳)與CDI(475毫克，2.93毫莫耳)在20毫升無水DCM中之混合物於室溫下攪拌0.5小時，然後添加O,N-二甲基-羥胺(285毫克，2.93毫莫耳)。將所形成之混合物攪拌過夜。在真空下移除溶劑，並使殘留物藉製備型TLC純化，而得6-溴-N-甲基-N,5-雙(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧醯胺。
步驟H：6-溴基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-羧甲醛
使6-溴-N-甲基-N,5-雙(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧醯胺(300毫克，0.9毫莫耳)在20毫升無水THF中之溶液冷卻至-30℃，然後添加DIBAL-H(1.3毫升，1.3毫莫耳，1M)。將混合物於-30℃下攪拌2小時。以水使反應淬滅，並以DCM萃取。將有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。將粗製6-溴基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧甲醛用於下一步驟，無需純化。
步驟I：4-{[6-溴基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-基]甲基}六氫吡 -1-羧酸1,1-二甲基乙 酯
於6-溴基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧甲醛(230毫克，0.85毫莫耳)在10毫升DCM中之溶液內，添加六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(189毫克，1.02毫莫耳)與NaBH(OAc)3 (720毫克，3.4毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物以DCM稀釋，且以鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化，獲得4-{[6-溴基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-基]甲基}六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。
步驟J：4-{[6-氰基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-基J甲基}六氫吡 -1-羧酸1,1-二甲基乙酯
將4-{[6-溴基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-基]甲基}六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(50毫克，0.11毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (20毫克)及Zn(CN)2 (26毫克，0.23毫莫耳)在5毫升無水DMF中之溶液於N2 大氣下加熱至110℃過夜。使反應物冷卻至室溫，經由EtOAc萃取，藉由水，然後藉由鹽水洗滌。使有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物以製備型TLC純化，而得4-{[6-氰基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-基]甲基}六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。
步驟K：5-(甲氧基)-1-(六氫吡 -1-基甲基)-3,4-二氫-1H-異 烯-6-甲腈
於4-{[6-氰基-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-基]甲基}六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(30毫克，0.08毫莫耳)在5毫升DCM中之溶液內，添加5毫升TFA，在室溫下攪拌1小時，並使反應物濃縮。將所形成之粗製5-(甲氧基)-1-(六氫吡-1-基甲基)-3,4-二氫-1H-異烯-6-甲腈直接使用於下一步驟中。
步驟L：1-({4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}甲基)-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-6-甲腈
於5-(甲氧基)-1-(六氫吡-1-基甲基)-3,4-二氫-1H-異烯-6-甲腈(0.04毫莫耳)在5毫升DCM中之溶液內，添加(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛(得自中間物17步驟B，11毫克，0.06毫莫耳)與NaBH(OAc)3 (34毫克，0.16毫莫耳)，將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物以DCM稀釋，且以鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化，獲得1-({4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-6-甲腈。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3)δppm 7.62(d,J=7.8 Hz,1H),7.33(d,J=8.6 Hz,1H),7.28(d,J=7.8 Hz,1H),6.98(d,J=7.8 Hz,1H),5.17(s,2H),4.80~4.90(m,1H),4.08~4.13(m,1H),3.98(s,3H),3.60~3.67(m,1H),2.49~2.79(m,16H),2.24(s,3H)。
實例50
1,1'-(六氫吡 -1,4-二基二甲烷二基)雙[7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-6-甲腈] 步驟A：1,4-雙{[6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-基]甲基}六氫吡
於1-{[6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-基]甲基}六氫吡(100毫克，0.3毫莫耳)在5毫升DCM中之溶液內，添加6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-羧甲醛(81毫克，0.30毫莫耳)與NaBH(OAc)3 (127毫克，0.6毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以DCM稀釋，並以鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化，獲得1,4-雙{[6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-基]甲基}六氫吡。
步驟B：1,1'-(六氫吡 -1,4-二基二甲烷二基)雙[7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-6-甲腈]
將1,4-雙{[6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-基]甲基}六氫吡(30毫克，0.05毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (10毫克)及Zn(CN)2 (58毫克，0.10毫莫耳)在8毫升無水DMF中之溶液於N2 大氣下加熱至110℃過夜。使反應混合物冷卻至室溫，以EtOAc萃取，以水，然後以鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物以製備型TLC純化，而得標題化合物。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δppm 7.22(s,2H),6.94(s,2H),4.11~4.02(m,2H),3.71(s,6H),3.59(s,4H),2.51~2.89(m,14H)。
實例51
1-({4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}甲基)-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-6-甲腈 步驟A：4-{[6-氰基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-1-基]甲基}六氫吡 -1-羧酸1,1-二甲基乙酯
將4-{[6-溴基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-基]甲基}六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(350毫克，0.79毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (180毫克，0.15毫莫耳)及Zn(CN)2 (187毫克，1.60毫莫耳)在10毫升無水DMF中之溶液於N2 大氣下加熱至110℃過夜。使反應物冷卻至室溫，以EtOAc萃取，以水，然後藉由鹽水洗滌。將有機層以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使殘留物以製備型TLC純化，而得4-{[6-氰基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-基]甲基}六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯。
步驟B：7-(甲氧基)-1-(六氫吡 -1-基甲基)-3,4-二氫-1H-異 烯-6-甲腈
於4-{[6-氰基-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-1-基]甲基}六氫吡-1-羧酸1,1-二甲基乙酯(270毫克，0.697毫莫耳)在5毫升DCM中之溶液內，添加5毫升TFA，並將混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物濃縮，以獲得7-(甲氧基)-1-(六氫吡-1-基甲基)-3,4-二氫-1H-異烯-6-甲腈。將殘留物直接使用於下一步驟中。
步驟C：1-({4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}甲基)-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異 烯-6-甲腈
於7-(甲氧基)-1-(六氫吡-1-基甲基)-3,4-二氫-1H-異烯-6-甲腈(50毫克，0.18毫莫耳)在5毫升DCM中之溶液內，添加(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙醛(得自中間物17步驟B，33毫克，0.18毫莫耳)與NaBH(OAc)3 (100毫克，0.5毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物以DCM稀釋，並以鹽水洗滌。使有機層以無水Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉製備型TLC純化，而得標題化合物。1 H-NMR(400 MHz,MeOD)δppm7.65(d,J=7.8 Hz,1H),7.45(d,J=7.0 Hz,2H),6.99(s,1H),5.34(s,2H),5.14~5.17(m,1H),4.14~4.19(m,1H),3.92(s,3H),3.74~3.80(m,1H),3.46~3.50(m,1H),3.31~3.35(m,2H),3.04~3.27(m,10H),2.86~2.94(m,1H),2.68~2.74(m,1H),2.34(s,3H); MS m/e 462(M+1)+ 。
實例52
6-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-4-甲氧基吡啶-3-甲腈
於微波管件中，添加4-甲氧基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈(20.0毫克，0.114毫莫耳)、5-[1-羥基-2-(六氫吡-1-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(37.6毫克，0.136毫莫耳，為自由態鹼)及EtOH(3.0毫升)。將混合物在微波中於150℃下加熱30分鐘。蒸發溶劑，並使粗產物藉由質量導引之逆相HPLC層析純化，而得標題化合物，為灰白色泡沫物(TFA鹽)。再者，將產物以乙醚中之1M HCl(1毫升)處理，獲得最後產物，為HCl鹽。
1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ8.79(s,1H),7.74(m,2H),7.39(s,1H),5.41(dd,J=5.9 Hz,J=5.6 Hz,1H),5.38(bs,1H),4.99(bs,1H),4.03(s,3H),3.99-3.42(m,8H),3.05-2.99(m,4H),2.31(s,3H)；LC/MS：(IE,m/z)[(M+1)]+ =453.11。
實例52A與52B
6-[(1S)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈與6-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈
6-[(1S)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈與6-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈係各個別地以類似實例2C方式，製自4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與6-[1-羥基-2-(六氫吡-1-基)乙基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈之異構物A或B。
52A ：LC/MS：(IE,m/z)[(M+1)]+ =453
52B ：LC/MS：(IE,m/z)[(M+1)]+ =453
實例53
5-({4-[(2S)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙醯基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
於氯化草醯(71微升，0.82毫莫耳)在DCM(30毫升)中之溶液內，在-78℃下滴加DMSO(120微升，1.6毫莫耳)。將混合物攪拌10分鐘後，將5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1S)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)(380毫克，0.82毫莫耳)之DCM溶液添加至反應物中。將反應物再攪拌20分鐘，然後，將TEA(570微升，4.1毫莫耳)添加至反應混合物中。接著，使反應物慢慢溫熱至室溫。TLC分析顯示兩個新穎光點就在SM上方。LC分析指出形成單-酮以及二-酮。將反應物以DCM稀釋，以水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及藉急驟式層析純化。於移除溶劑後，收集標題產物。
1 H-NMR(500 MHz,CDCl3 )δppm 7.83(d,J=8 Hz,1H),7.79-7.76(m,3H),5.31(s,2H),5.24(s,2H),5.08(dd,J=11,2.5 Hz,1H),3.76(s,2H),2.86(寬廣,2H),2.70(寬廣,4H),2.62-2.51(m,3H),2.43(s,3H),2.45-2.39(m,1H),2.27(s,3H)；LCMS M+1(計算值465.19，實測值465.35)。
實例54
5-(1-羥基-2-{4-[(2S)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}-1-甲基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
在25毫升燒瓶中，於5-({4-[(2S)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙醯基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(50毫克，0.108毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液內，在0℃下，添加甲基鋰(2毫克，0.1毫莫耳)。將反應混合物攪拌20分鐘；LC分析顯示形成所要之產物。使溶液濃縮至乾涸，溶於MeOH(3.5毫升)中，過濾，然後藉由質量導引之HPLC純化，獲得5-(1-羥基-2-{4-[(2S)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}-1-甲基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮。LC-MS(IE,m/z)：481[M+1]+ 。
實例55
5-氟基-1-({4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈
將5-氟基-1-(六氫吡-1-基甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈(60毫克，0.23毫莫耳)、4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(88毫克，0.46毫莫耳)添加至含有攪拌棒之5毫升微波管件中；於混合物中，添加EtOH(2.5毫升)。將管件加蓋，脫氣，及以N2 滌氣。然後，將其放置在微波反應器中，並於120℃下加熱1小時；LC顯示形成一部份所要之產物。將管件再一次放置在微波反應器中，並於150℃下再一次加熱30分鐘；LC顯示形成更多產物。使溶液濃縮至乾涸，再溶於DCM(20毫升)中，然後吸附至矽膠中。然後，將其裝填至矽膠管柱上，使用(10% MeOH在DCM中)溶劑系統，以供分離，獲得5-氟基-1-({4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈。LC-MS(IE,m/z)：450[M+1]+ 。
實例56
4-(2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}-1,1-二甲基乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈
4-(2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}-1,1-二甲基乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈係以如關於實例38製備所述之類似方式製成。LC/MS(M+1)+ =464.56。
實例57A與57B
6-(1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)吡啶-3-甲腈
於微波管件中，添加6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈之異構物B(330毫克，2.26毫莫耳)、5-[(1R)-1-羥基-2-(六氫吡-1-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(686毫克，2.48毫莫耳，為自由態鹼)及EtOH(7.0毫升)。將混合物在微波中於140℃下加熱60分鐘。蒸發溶劑，並使粗產物藉矽膠MPLC純化(0->10% CH2 CH2 ：MeOH)，以提供6-(1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)吡啶-3-甲腈，為單一異構物。再者，將產物以乙醚中之1M HCl處理，獲得最後產物，為HCl鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO-d6 ),δ8.92(s,1H),8.28(dd,J=1.9 Hz,J=2.0 Hz,1H),7.68-7.63(m,3H),5.48(d,J=4.8 Hz,1H),5.37(d,J=2.2 Hz,2H),5.20(d,J=3.9 Hz,1H),5.03(m,1H),4.78(m,1H),2.64(dd,J=4.1,1H),2.55-2.41(m,8H),2.33(dd,J=3.7 Hz,1H),2.24(s,3H)；LC/MS：(IE,m/z)[(M+1)]+ =423.04(57A)。
苄基性羥基立體中心之相應於本發明之異構物亦以類似方式，以6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈之異構物A開始而製成(57B)：LC/MS：[(M+1)]+ =423。
實例58A與58B
6-(1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-4-甲基吡啶-3-甲腈
於微波管件中，添加4-甲基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈(40毫克，0.25毫莫耳)、5-[(1R)-1-羥基-2-(六氫吡-1-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(69毫克，0.25毫莫耳，為自由態鹼)及EtOH(3.0毫升)。將混合物在微波中於140℃下加熱60分鐘。蒸發溶劑，並使粗產物藉對掌性製備型SFC純化(30% MeOH(0.1% DEA)/CO2，於OJ管柱上)，以提供6-(1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基吡啶-3-甲腈，為個別異構物。再者，將產物以乙醚中之1M HCl處理，獲得最後產物，為HCl鹽。
異構物A(58A)：LC/MS：(IE,m/z)[(M+1)]+ =437.07(得自對掌性HPLC之吸收峰1)。
異構物B(58B)：LC/MS：(IE,m/z)[(M+1)]+ =437.07(得自對掌性HPLC之吸收峰2)。
實例59
6-(1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基)-5-甲基吡啶-3-甲腈
6-(1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-5-甲基吡啶-3-甲腈係以類似關於實例58合成所述之方式，自5-[(1R)-1-羥基-2-(六氫吡-1-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與5-甲基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈開始而製成。
異構物A：LC/MS：(IE,m/z)[(M+1)]+ =437.06。
異構物B：LC/MS：(IE,m/z)[(M+1)]+ =437.06。
實例60A與60B
6-[1-羥基-2-[4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-3H-異苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基]乙基]-2-甲基-吡啶-3-甲腈
6-[1-羥基-2-[4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-3H-異苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基]乙基]-2-甲基-吡啶-3-甲腈係以類似關於實例58合成所述之方式，自5-[(1R)-1-羥基-2-(六氫吡-1-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與2-甲基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈開始而製成。
異構物A(60A)：LC/MS：(IE,m/z)[(M+1)]+ =437.08(得自對掌性HPLC之吸收峰1)。
異構物B(60B)：LC/MS：(IE,m/z)[(M+1)]+ =437.07(得自對掌性HPLC之吸收峰2)。
實例61
5-氯基-6-[1-羥基-2-[4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-3H-異苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基]乙基]吡啶-3-甲腈
5-氯基-6-[1-羥基-2-[4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-3H-異苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基]乙基]吡啶-3-甲腈係以類似關於實例58合成所述之方式，自5-[(1R)-1-羥基-2-(六氫吡-1-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與5-氯基-6-(環氧乙烷-2-基)吡啶-3-甲腈開始而製成。
異構物A：LC/MS：(IE,m/z)[(M+1)]+ =457.17。
異構物B：LC/MS：(IE,m/z)[(M+1)]+ =457.15。
實例62
4-[1-羥基-2-[4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-3H-異苯并呋喃-5-基)乙基]六氫呋 -1-基]乙基]苯甲腈
4-[1-羥基-2-[4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-3H-異苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基]乙基]苯甲腈係以類似關於實例2C與28-29合成所述之方式，自5-[(1R)-1-羥基-2-(六氫吡-1-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與4-(環氧乙烷-2-基)苯甲腈開始而製成。
LC/MS：(IE,m/z)[(M+1)]+ =422.07。
實例63
5,5'-[六氫吡 -1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-氟基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)
5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-氟基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)係以類似關於實例2合成所述之方式，自4-氟基-5-環氧乙烷基-3H-異苯并呋喃-1-酮與六氫吡開始而製成。產物之異構物係經由SFC解析(管柱：Chiralcel OJ-H 100*4.6毫米內徑，5微米；流動相：40%異丙醇(0.05% DEA)在CO2 中；流率：4.5毫升/分鐘；波長：220毫微米)獲得。
異構物A：1 H-NMR(400 MHz,MeOD)δppm 7.83-7.86(m,2H),7.74(d,J=8.0 Hz,2H),5.42-5.46(m,6H),3.03-3.35(m,12H)。
異構物B：1 H-NMR(400 MHz,MeOD)δppm 7.86-7.89(m,2H),7.77(d,J=8.0 Hz,2H),5.45-5.48(m,6H),3.13-3.33(m,12H)。
異構物C：1 H-NMR(400 MHz,MeOD)δppm 7.86-7.89(m,2H),7.77(d,J=8.0 Hz,2H),5.43-5.48(m,6H),3.05-3.26(m,12H)。
實例64
5,5'-[六氫吡 -1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(7-氟基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)
5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(7-氟基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)係以類似關於實例2合成所述之方式，自7-氟基-4-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與六氫吡開始而製成。
1 H-NMR(400 MHz,MeOD)δppm 7.47(d,J=10.3 Hz,1H),5.34-5.44(m,6H),3.51-3.58(m,8H),3.17-3.19(m,4H),2.31(s,6H)。
實例65A與65B
5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(6-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(6-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以類似關於實例58合成所述之方式，自5-[(1R)-1-羥基-2-(六氫吡-1-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與6-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮之異構物B開始而製成(65B)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO)δ7.64-7.76(m,4H),5.36-5.43(m,4H),2.48-2.51(m,16H)10H),2.43(s,3H),2.29(s,3H)；LC/MS：[(M+1)]+ =467；tR =1.99分鐘。
亦製成得自6-甲基-5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮之異構物A之產物(65A)：LC/MS：[(M+1)]+ =467。
實例66
5-(2-{4-[2-(2,1,3-苯并 二唑-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}-1-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-(2-{4-[2-(2,1,3-苯并二唑-5-基)乙基]六氫吡-1-基}-1-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以關於實例12中所述合成之類似方式，自5-[2-(六氫吡-1-基)乙基]-2,1,3-苯并二唑與5-環氧乙烷-2-基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮開始而製成。LC/MS：[(M+1)]+ =409。
實例67
5-[(1R)-2-{4-[2-(2,1,3-苯并 二唑-5-基)乙基]六氫吡 -1-基}-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
5-[(1R)-2-{4-[2-(2,1,3-苯并二唑-5-基)乙基]六氫吡-1-基}-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮係以關於實例12中所述合成之類似方式，自5-[2-(六氫吡-1-基)乙基]-2,1,3-苯并二唑與4-甲基-5-[(2R)-環氧乙烷-2-基]-2-苯并呋喃-1(3H)-酮開始而製成。LC/MS：[(M+1)]+ =423。
實例68A與68B
5-[(1R)-2-{4-[(2S)-2-(2,1,3-苯并 二唑-5-基)-2-羥乙基]六氫吡 -1-基}-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與5-[(1R)-2-{4-[(2R)-2-(2,1,3-苯并 二唑-5-基)-2-羥乙基]六氫吡 -1-基}-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮
標題化合物係按關於實例57-58合成所述，自5-[(1R)-1-羥基-2-(六氫吡-1-基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮與5-(環氧乙烷-2-基)-2,1,3-苯并二唑開始而製成。使所形成之兩種非對映異構物於Chiralcel OJ 30x200毫米管柱上藉製備型SFC解析，以70毫升/分鐘之30%甲醇(0.2%DEA)/CO2 ，在35℃下，使用100巴之壓力溶離。
異構物A與B具有滯留時間個別為7.07與8.24。
異構物A-TFA鹽： 1 H-NMR(500 MHz,CDOD3 )：δppm 7.99(s,1H),7.95(d,J=9.3 Hz,1H),7.84(d,J=8 Hz,1H),7.76(d,J=8 Hz,1H),7.63(dd,J=9.5 Hz,1H),5.52(dd,J=9.75 Hz,3.7 Hz,1H),5.38(d,J=1.5 Hz,2H),5.24(dd,J=9.5 Hz,3.05 Hz,1H),3.68(b,4H),3.63(b,4H),3.27-3.41(m,4H),2.4(s,3H).LC-MS：M+1=439。
異構物B： 1 H-NMR(500 MHz,DMSO)：δppm 7.96(d,J=9.3 Hz,1H),7.86(d,J=0.8 Hz,1H),7.64(q,2H),7.60(dd,J=7.75 Hz,0.75 Hz,1H),5.35(d,J=4 Hz,2H),5.01-5.03(m,1H),4.79-4.82(m,1H),2.31-2.55(m,12H),2.22(s,3H).LC-MS：M+1=439。
下表含有其他實例，其係以類似已被描述於上文實例之方式，使用已知或其合成已被描述於上文之中間物製成。在指出之情況下，立體化學係如所示。於一些情況中，產物係被製成異構物之混合物，其在一些情況中係被分離。
數種檢測可用以度量ROMK通道藉由本發明化合物之功能性抑制。可使用之一種初步檢測為功能性86 Rb+ 射流檢測，其係度量於待測化合物之不存在或存在下，ROMK滲透86 Rb+ 之能力。在控制條件下，經裝填86 Rb+ 且於不含Rb+ 之培養基中培養之細胞，係顯示同位素之時間依賴性射流，其速率係依功能性通道之數目而定。當將細胞於通道抑制劑存在下培養時，86 Rb+ 之射流係以濃度依賴性方式被阻止，且可精確地測得藉由化合物抑制之IC50 值。此項檢測已以會表現人類、大白鼠或狗ROMK通道之細胞系建立，且可以96-或384-井格式操作。重要的是，人類、大白鼠及狗86 Rb+ 射流檢測可於至高100%血清存在下進行，因此允許精確評估蛋白質結合對於吾人感興趣化合物之抑制活性之作用。另一種ROMK功能性檢測係利用鉈滲透經過開放ROMK通道，及增加先前已裝填至細胞中之染料螢光之能力。在控制條件下，經裝填染料且曝露至含鉈培養基之細胞，係顯示在螢光上之時間依賴性增加，其速率係依功能性通道之數目而定。當將細胞於通道抑制劑存在下培養時，在螢光上之增加係以濃度依賴性方式被減弱，且可精確地測得藉由化合物抑制之IC50 值。此項檢測已以會表現人類或大白鼠ROMK通道之細胞系建立，且係以384-井格式操作。關於評估本發明化合物與評估式I化合物之作用機制之另一種檢測，係倚賴在鉀滲透經過通道時所產生之電流之度量。關於此等電生理學實驗，係使用三種不同平台，IonWorks、QPatch或手動貼片夾持，依考量中之實驗擬案而定。IonWorks係以384-井格式操作，且允許精確測定關於抑制劑之IC50 值。本發明化合物之實例(列示於上文)在本文中所述三種檢測之一或多種中全部具有功效為至少1 μM或較低。
86 Rb + 射流檢測
細胞培養條件 -使安定地表現hROMK1(Kir 1.1)之CHO-DHFR-細胞在37℃下，於10% CO2 潮濕培養器中，在經補充HT補充物、青黴素/鏈黴素/麩醯胺、G418(500微克/毫升)及10% FBS之Iscove變性Dulbecco氏培養基(Gibco 12440)中生長。將細胞於5.0E5-7.0E5個細胞/毫升之濃度下，接種在經無菌與組織培養處理之Packard CulturPlate白色不透明微板中-PerkinElmer 6005680(96-井)；Corning 3707(384井)，於含有1.5 μCi/毫升銣-86之完全培養基中。將細胞在37℃ -10% CO2 培養器中培養過夜。於實驗當天，移除培養基，並將細胞以低K檢測緩衝液洗滌。86 Rb+ 射流係於添加檢測緩衝液±待測化合物，接著在室溫下35分鐘培養後引發。射流之ROMK-敏感性成份係於10 mM BaCl2 存在下被界定。移除檢測緩衝液，並轉移至板，且使細胞於SDS存在下增溶。與檢測及細胞板有關聯之放射活性係經測定。
步驟擬案
1.　移除細胞培養基，並將細胞以低K檢測緩衝液(126.9 mM NaCl,4.6 mM KCl,2 mM CaCl2 ,1 mM MgCl2 ,10 mM Hepes/NaOH；pH 7.4)洗滌
‧　對於96-井板200微升；對於384-井板70微升
2.　將檢測緩衝液(121.5 mM NaCl,10 mM KCl,2 mM CaCl2 ,1 mM MgCl2 ,10 mM Hepes/NaOH；pH 7.4)±待測化合物添加至細胞中
‧　對於96-井板100微升；對於384-井板50微升
3.　於環境溫度(22-24℃)下培養35分鐘
4.　移除檢測緩衝液，將其添加至含有Microscint-20之96-或384-井板中
‧　96-井板：100微升緩衝劑、170微升MicroScint 20(用於TopCount)
‧　384-井板：20微升緩衝劑、50微升Optiphiase(用於MicroLux)
5.　將殘留檢測緩衝液自細胞板完全移除
6.　將細胞以1% SDS增溶；然後添加MicroScint或Optiphase
‧　96-井板：30微升SDS、170微升MicroScint 20(用於TopCount)
‧　384-井板：20微升SDS、50微升Optiphiase(用於MicroLux)
7.　將細胞與上層清液板兩者密封，並計數
數據計算 -在各條件下，與檢測板有關聯之放射活性係被正規化至總放射活性(檢測+細胞板)，以提供%射流。將於10 mM BaCl2 存在下之%射流自各實驗點扣除，以提供86 Rb+ 射流之ROMK-敏感性成份。於待測化合物不存在下，此數目係相應於100%對照組射流。IC50 值表示會抑制50% ROMK射流之化合物濃度。於正常情況下，加入對照化合物以支持此檢測會獲得與先前度量比較之一致結果，惟為獲得關於待測化合物之結果，並不需要對照組。對照組可為本發明之任何式I化合物，較佳係在此項檢測中具有IC50 功效低於1 μM。或者，對照組可為在此項檢測中具有IC50 功效低於1 μM之另一種化合物(於式I之範圍外)。關於本發明化合物使用86 Rb+ 射流檢測所收集數據之代表性實例，係示於下表2中。
鉈通量檢測法
細胞培養條件 -使安定地表現hROMK(hKir 1.1)之HEK293細胞在37℃下，於10% CO2 潮濕培養器中，在完全生長培養基中生長：經補充非必須胺基酸、青黴素/鏈黴素/麩醯胺、G418及FBS之Dulbecco氏變性Eagle培養基。於>80%匯合下，自燒瓶吸出培養基，並以10毫升不含鈣/鎂之PBS沖洗。將5毫升1X胰蛋白酶(在不含Ca/Mg之PBS中製成)添加至T-225燒瓶中，並使燒瓶返回至37℃/CO2 培養器，歷經2-3分鐘。為逐出細胞，以手溫和地敲打燒瓶之側面。將細胞完全研製，然後將細胞轉移至25毫升完全培養基。在1,500 rpm下離心6分鐘，接著再懸浮於完全生長培養基中，並測定細胞濃度。對於典型再接種，4E6個細胞/T-225燒瓶將在4天內達到>80%匯合。在理想生長條件與適當組織培養實施下，此細胞系係為安定的，歷經40-45個繼代。
FluxOR套件成份(Invitrogen F10017)
‧　FluxORTM 試劑(成份A)
‧　FluxORTM 檢測緩衝液(成份B)-10X濃縮液
‧　PowerLoadTM 濃縮液(成份C)-100X濃縮液
‧　羧苯磺胺(Probenecid)(成份D)-經凍乾之試樣係被保持在-20℃下。水溶性，在1毫升水中溶解之後為100X。儲存於4℃下。
‧　FluxORTM 不含氯化物之緩衝劑(成份E)-5X濃縮液
‧　硫酸鉀(K2 SO4 )濃縮液(成份F)-125 mM在水中。儲存於4℃下。
‧　硫酸鉈(Tl2 SO4 )濃縮液(成份G)-50 mM在水中。儲存於4℃下
‧　DMSO(二甲亞碸，成份H)-1毫升(100%)
試劑製備- FluxOR工作溶液
‧　1000X FluxORTM 試劑：重製成份A在100微升DMSO中之小玻瓶；充分混合；將10微升液份儲存於-20℃下
‧　1X FluxORTM 檢測緩衝液：將成份B以水稀釋10倍；將pH以Hepes/NaOH調整至7.4；過濾，並儲存於4℃下
‧　羧苯磺胺(Probenecid)/檢測緩衝液：100毫升1X FluxORTM 檢測緩衝液；1毫升經重製之成份D；儲存於4℃下
‧　裝填緩衝劑(每微板)：10微升1000X FluxORTM 試劑；100微升成份C；10毫升羧苯磺胺(Probenecid)/檢測緩衝液
‧　化合物緩衝劑(每微板)：20毫升羧苯磺胺(Probenecid)/檢測緩衝液；0.3 mM烏本苷(可將水中之10 mM烏本苷在室溫下儲存於琥珀色瓶子/鋁箔中)；待測化合物
‧　1X FluxORTM 不含氯化物之緩衝劑：在水中製備1X工作溶液。可儲存於室溫下
‧　刺激緩衝劑(在5X最後濃度下，於1X FluxORTM 不含氯化物之緩衝劑中製成)：7.5 mM硫酸鉈與0.75 mM硫酸鉀(以獲得最後檢測濃度為3 mM鉈/0.3 mM鉀)。當未使用時，儲存於4℃下。若保持無菌，則此溶液係為良好歷經數個月。
檢測擬案 -ROMK通道功能性鉈通量檢測係在384井中，使用FLIPR-Tetra儀器進行。將HEK-hKir1.1細胞接種於聚-D-離胺酸微板中，並保持在37℃ -10% CO2 培養器中過夜。於實驗當天，將生長培養基以FluxORTM 試劑裝填緩衝劑置換，並培養，保護而隔離光線，於環境溫度(23-25℃)下，歷經90分鐘。將裝填緩衝劑以檢測緩衝液±待測化合物置換，接著於環境溫度下30分鐘培養，其中係將鉈/鉀刺激劑添加至微板中。
步驟擬案
1.　將HEK-hKir1.1細胞(50微升，在20,000個細胞/井下)接種於384-井PDL塗覆之微板中
2.　使細胞在潮濕37℃/10% CO2 培養器中黏連過夜
3.　將細胞生長培養基自微板完全移除，並以25微升裝填緩衝劑置換
4.　將微板在室溫下培養，保護而隔離光線，歷經90分鐘
5.　移除裝填緩衝劑，並以25微升1x檢測緩衝液±待測化合物置換。
6.　將微板在室溫下培養，保護而隔離光線，歷經30分鐘
7.　在FLIPR-Tetra 384下：將刺激劑(鉈/鉀)溶液添加至微板中，並監測螢光。激發=400毫微米，發射=460與580毫微米。收集數據，歷經~10分鐘。
數據計算 -含有3 μM本發明標準對照組ROMK抑制劑之井之螢光強度係用以界定鉈通量之ROMK-敏感性成份。於待測化合物存在下之螢光係被正規化至對照組數值，以提供%螢光變化。IC50 值表示會抑制50% ROMK鉈通量信號之化合物濃度。
檢測標準 -於正常情況下，加入對照化合物以支持此檢測會獲得與先前度量比較之一致結果，惟為獲得關於待測化合物之結果，並不需要對照組。對照組可為本發明之任何式I化合物，較佳係在此項檢測中具有IC50 功效低於1 μM。或者，對照組可為在此項檢測中具有IC50 功效低於1 μM之另一種化合物(於式I之範圍外)。
關於本發明化合物使用鉈通量檢測所收集數據之代表性實例，係示於下表3中。
電生理學檢測
Kir1.1(ROMK1)電流之阻斷係藉由全細胞電壓夾持(Hamill等人,Pfluegers檔案391：85-100(1981))，使用IonWorks Quattro自動化電生理學平台(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)檢視。將安定地表現Kir1.1通道之中國大頰鼠卵巢細胞在37℃下，於潮濕10% CO2 培養器中，在T-75燒瓶中，保持於細胞培養基中。在實驗之前，Kir1.1表現係藉由以1 mM丁酸鈉之過夜培養所引致。於實驗當天，使細胞在37℃下，以2.5毫升乙二胺四醋酸(Invitrogen 15040-066)解離大約6分鐘，並懸浮於10毫升浴液中，其含有(以mM表示)：150 NaCl,10 KCl,2.7 CaCl2 ,0.5 MgCl2 ,5 HEPES,pH 7.4。在離心後，使細胞丸粒再懸浮於大約4.0毫升浴液中，並放置在IonWorks儀器中。胞內溶液包含(以mM表示)：80K葡萄糖酸鹽,40 KCl,20 KE,3.2 MgCl2 ,3 EGTA,5 Hepes,pH 7.4。電進入細胞質係藉由於0.13毫克/毫升兩性黴素B中穿孔4分鐘而達成。兩性黴素B(Sigma A-4888)係被製成DMSO中之40毫克/毫升溶液。電壓擬案與電流記錄係使用IonWorks HT軟體/硬體系統進行。電流係在1 kHz下取樣。未使用針對液體接面電位之校正。試驗脈衝，其包含從-70 mV之保持電位至0 mV之100 ms階層，接著為自-70 mV至+70 mV之100 ms電壓激升，係在6分鐘化合物培養期之前與之後施加。待測化合物係經由將DMSO儲備溶液在3x最後濃度下稀釋至浴液中而製成，並於儀器中，放置在96-井聚丙烯板中。電流振幅係使用IonWorks軟體度量。為評估化合物功效，在至0 mV之電壓階層期間之分段阻斷係於Microsoft Excel(Microsoft,Redmond,CA)中計算，且劑量-回應曲線係以Igor Pro 4.0(WaveMetrics,Lake Oswego,OR)吻合。於正常情況下，加入對照化合物以支持此檢測會獲得與先前度量比較之一致結果，惟為獲得關於待測化合物之結果，並不需要對照組。對照組可為本發明之任何式I化合物，較佳係在此項檢測中具有IC50 功效低於1 μM。或者，對照組可為在此項檢測中具有IC50 功效低於1 μM之另一種化合物(於式I之範圍外)。
關於本發明化合物使用ROMK電生理學檢測滴定所收集數據之代表性實例，係示於下表4中。
大白鼠尿液增多檢測
關於在Sprague-Dawley(SD)大白鼠中評估本發明化合物之利尿功效之實驗擬案：
1.　在成年雄性SD大白鼠使用於尿液增多篩檢之前，使其在新陳代謝作用籠子中適應單一收容，歷經至少三(3)天。大白鼠自由獲取食物與水。
2.　對於大部份研究，此程序係為在尿液增多篩檢開始前1-2小時自代謝籠子移除食物裝料斗與水瓶。使大白鼠在18毫升/公斤下，以經口方式服用化合物(參閱下文)，並於30分鐘後服用水或鹽水，以誘發排空，並放置在代謝籠子中，於該處在接著之4小時內收集尿液。關於所選擇之研究，若需要大於上述者之鹽水/水負載量，則可能必須過夜斷食。對於此等研究，係給予至高27毫升/公斤之鹽水或水劑量。
3.　在斷食期(通常為1-2小時，但有時為過夜)之後，將動物自代謝籠子移除，並暫時收容於鞋箱籠子中，以供服藥。化合物或媒劑係在1毫升/公斤口服下被分配在70% PEG200或Imwitor：Tween中(依化合物之物理性質而定)。
4.　在化合物服藥與水/鹽水裝填間之30分鐘時期，可依被測試化合物之生物利用率而修改。
5.　於室溫下，自每隻動物收集尿液，歷經至高4小時。
6.　度量且記錄自每隻動物所收集之尿液體積。使尿液離心，分成數液份，並冷凍(-20℃)，直到分析為止。
7.　血液(150-200微升)可藉由頸靜脈採血而得自經治療之動物，供化合物血漿曝露含量用。
註：當收容於代謝籠子中時，大白鼠可在1週恢復之後，以其他化合物再測試。數據=平均/sem。數據係藉由治療藥品與媒劑之單向ANOVA與Dunnett氏比較而分析。在10或25毫克/公斤下以經口方式所服用之已知利尿劑，氫氯噻，可於此模式中作為正對照組使用。
實例編號2A、2C、31(4種異構物之混合物)、34、52A、52B、57A及65A係使用SD大白鼠尿液增多模式測試。相對於媒劑對照組，其結果顯示約2至約9倍改變，意即尿液體積增加之範圍，以1毫克/公斤或3毫克/公斤之PO劑量為基礎。
自發性高血壓大白鼠(SHR)檢測
自發性高血壓大白鼠(SHR)顯示年齡依賴性高血壓，其不需要投予外源劑以提高血壓，其亦不需要利用高鹽膳食以提高血壓。因此，其係類似人類自發性高血壓，且提供評估新穎藥劑關於其降低血壓能力之劑量依賴性之機會。關於在自發性高血壓大白鼠(SHR)中評估本發明化合物之血壓降低功效之實驗擬案：將自發性高血壓大白鼠(SHR，雄性，6個月，查理士河(Charles River))在異弗烷(isoflurane)或氯胺酮/美托米定(metomidine)麻醉下植入DSI TA11PA-C40遙測術裝置(Data Sciences公司,St. Paul,MN)。將遙測術單元導管經由股動脈插入下降主動脈中，並將遙測術裝置以皮下方式植入左腰窩區域中。在任何研究開始前，使動物自手術恢復，歷經14天。得自有知覺、自由地移動大白鼠之血壓、心跳速率及活動信號係每10分鐘連續地記錄30秒。於SHR中，在獲得大約最高功效之劑量下，加入HCTZ(25毫克/公斤/天，口服)作為參考利尿劑。與媒劑對照物比較，本發明化合物之血壓降低功效，係在單一口腔灌食法之後每天評估，歷經三至十四天之典型延續時間。以每小時平均值收集數據，且在血壓上之變化係經由將媒劑對照物基線數據扣除計算而得，以每小時為基礎。實例編號2A、52A、52B、57A、58A、58B、60A、65A及65B係在3毫克/公斤或10毫克/公斤之口服(PO)、每天(QD)劑量下評估，且會於研究之最後一天造成在範圍為8毫米Hg至32毫米Hg之每日(24小時)平均收縮血壓上之典型降低。
雖然本發明已參考其某些特定具體實施例加以描述，但許多替代具體實施例將為熟諳此藝者自本文中所述之陳述內容所明瞭。在請求項中之特定化合物(意即物種)之敘述或描繪，未具有特定立體組態指稱，或具有低於全部對掌中心之此種指稱，係意欲涵蓋化合物之外消旋物、外消旋混合物、各個別對掌異構物、非對映異構混合物及各個別非對映異構物，其中此種形式係由於一或多個不對稱中心存在而為可能。於本文中引用之所有專利、專利申請案及刊物均以其全文併入供參考。

Claims (35)

  1. 一種具有結構式I之化合物： 及其藥學上可接受之鹽，其中：表示雜環，選自下列組成之組群： Z 1 係選自下列組成之組群： Z 2 係選自下列組成之組群： X 係選自下列組成之組群：-H、-OH、-OC1-3 烷基、-F、酮基、NH2 及-CH3 ；Y 係選自下列組成之組群：-H、-OH、-OC1-3 烷基、-F、酮基、NH2 及-CH3 ；X 1 與Y 1 係各獨立選自-H與-CH3 所組成之組群；X 2 與Y 2 係各為-O-；其條件是，當X為酮基時，則X1 係不存在，而當Y為酮基時，則Y1 係不存在；及進一步條件是，當既非X2 亦非Y2 存在時，則X與Y之至少一個係選自下列組成之組群：-OH、-OC1-3 烷基、-F及酮基；R 1 與R 2 係各獨立選自下列組成之組群：-H、-鹵基、-C3 -C6 環烷基、-OR8 、-SR8 、-SOR8 、-SO2 R8 、-(CH2 )n OR8 及視情況被1-3個-F取代之C1 -C6 烷基；R 3a 與R 3b 之一係選自-CN與-NO2 所組成之組群，而另一個為Re ；R 4a 與R 4b 之一係選自-CN與-NO2 所組成之組群，而另一個為Rf ；R 5 與R 6 係各獨立選自下列組成之組群：-H、-C1-6 烷基、-C3-6 環烷基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F及-CH2 OH；R 7 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F及-CH2 OH；R a 與R b 係各獨立選自下列組成之組群：(a)-H，(b)鹵基，(c)視情況被1-3個-F取代之-C1-6 烷基，(d)-C3-6 環烷基，(e)視情況被1-3個-F取代之-OC1-3 烷基，(f)-OR8 ，(g)視情況被1-3個-F取代之-CO2 C1-6 烷基，(h)-(CH2 )n OR8 ，(i)-SR8 ，(j)-SOR8 ，(k)-SO2 R8 ，(l)-NHCOR8 ，及(m)-NHSO2 R8 ；R c 與R d 係各獨立選自下列組成之組群：(a)-H，(b)鹵基，(c)視情況被1-3個-F取代之-C1-6 烷基，(d)-C3-6 環烷基，(e)視情況被1-3個-F取代之-OC1-3 烷基，(f)-OR8 ，(g)視情況被1-3個-F取代之-CO2 C1-6 烷基，(h)-(CH2 )n OR8 ，(i)-SR8 ，(j)-SOR8 ，(k)-SO2 R8 ，(l)-NHCOR8 ，及(m)-NHSO2 R8 ；R e 與R f 係各獨立選自下列組成之組群：(a)-H，(b)鹵基，(c)視情況被1-3個-F取代之-C1-6 烷基，(d)-C3-6 環烷基，(e)視情況被1-3個-F取代之-OC1-3 烷基，(f)-OR8 ，(g)視情況被1-3個-F取代之-CO2 C1-6 烷基，(h)-(CH2 )n OR8 ，(i)-SR8 ，(j)-SOR8 ，(k)-SO2 R8 ，(l)-NHCOR8 ，及(m)-NHSO2 R8 ；n 為選自1,2及3之整數；且R 8 係獨立在每一存在處選自下列組成之組群：-H、-C3-6 環烷基及視情況被1-3個-F取代之-C1-6 烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中X、Y、X2 及Y2 之至少一個係存在，且當既非X2 亦非Y2 存在時，則X與Y之至少一個係選 自下列組成之組群：-OH、-OC1-3 烷基、-F及酮基，及其藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中Z 1 係選自下列組成之組群： Z 2 係選自下列組成之組群： X 係選自下列組成之組群：-H、-OH、-OC1-3 烷基、-F、酮基、NH2 及-CH3 ；Y 係選自下列組成之組群：-H、-OH、-OC1-3 烷基、-F、酮基、NH2 及-CH3 ；X 1 與Y 1 係各獨立選自-H與-CH3 所組成之組群；且X 2 與Y 2 係各為-O-；其條件是，當X為酮基時，則X1 係不存在，而當Y為酮基 時，則Y1 係不存在；及進一步條件是，X與Y之至少一個係選自下列組成之組群：-OH、-OC1-3 烷基、-F及酮基，及其藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項2之化合物，其中Z 1 係選自下列組成之組群： ，，及；且Z 2 係選自下列組成之組群： 及其藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項3之化合物，其中係選自下列組成之組群 及其藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項5之化合物，其中Z1 為z1-iv，及其藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項3之化合物，其具有結構式VIII： 及其藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項7之化合物，其中X與Y係各獨立選自-H、-OH、-F及-CH3 ，其條件是，X與Y之至少一個係選自-OH與-F，及其藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項8之化合物，其中Z2 係選自下列組成之組群：z2-i、z2-ii、z2-iv、z2-v及z2-vi，及其藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之化合物，其中R1 與R2 係各獨立選自下列組成之組群：(a)-H，(b)-F，(c)-Cl，(d)-Br，(e)視情況被1-3個-F取代之-C1 -3 烷基，(f)環丙基，(g)視情況被1-3個-F取代之-OC1-3 烷基，及(h)-(CH2 )1-3 烷基-OH，及其藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項10之化合物，其中R4a 與R4b 之一為-CN，而另一個為Rf ，及其藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項11之化合物，其中Rf 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 、-OCH3 及-F，及其藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之化合物，其中R5 與R6 係各獨立選自-H與-CH3 所組成之組群，及其藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項13之化合物，其中Rc 與Rd 係各獨立選自下列組成之組群：-H、-CH3 及-OCH3 ，且Rb 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 及-F，及其藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1之化合物，其具有結構式VIII： 及其藥學上可接受之鹽，其中Z 2 係選自z2-vi與z2-viii，X 係選自下列組成之組群：-H、-OH、-OC1-3 烷基、-F、酮基、NH2 及-CH3 ，且X 1 係選自-H與-CH3 所組成之組群；或Z 2 係選自z2-ix與z2-x，且X與Y之至少一個係選自下列組成之組群：-OH、-OC1-3 烷基、-F及酮基，而另一個係選自-H、-OH、-OC1-3 烷基、-F、酮基、NH2 及-CH3 。
  16. 如請求項3之化合物，其具有結構式VIIIa： 及其藥學上可接受之鹽，其中：R1 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 及-OCH3 ；Rc 係選自-H與-CH3 所組成之組群；Z2 係選自下列組成之組群 Y係選自下列組成之組群：-H、-OH、-F及-CH3 ；R2 係選自下列組成之組群：-H、-CH3 及-OCH3 ；Rd 係選自-H與-CH3 所組成之組群；且R4b 係選自下列組成之組群：-H、-OCH3 及-F。
  17. 如請求項3之化合物，其具有結構式X 及其藥學上可接受之鹽，其中：係選自與；R1 係選自-H與-CH3 ；Rc 係選自-H與-CH3 ；且Z2 係選自z2-ii、z2-iv、z2-v及z2-vi。
  18. 如請求項1之化合物，其係選自下列組成之組群：6-({4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-8,9-二氫-1H-呋喃并[3,4-f]異烯 -3(6H)-酮；5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1R)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1S)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5-((1R)-1-羥基-2-{4-[(2S)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(6-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-溴基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-氯基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙[4-(甲氧基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮]；5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5,5'-[(2-甲基六氫吡-1,4-二基)雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)； 5,5'-[1,4-二氮七圜烷-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-氟乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；)5-(1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(1-羥基-2-{4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5-((1R)-1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5-((1S)-1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}-1-甲基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5-[2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}-1-(甲氧基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(1-(乙氧基)-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(1-氟基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮； 6-({4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-1,6,7,8-四氫-3H-茚并[4,5-c]呋喃-3-酮；4-(1-羥基-2-{4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈；4-(1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基2-(甲氧基)-4-環氧乙烷-2-基苯甲腈；5-氟基-4-(1-羥基-2-{4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈；5-氟基-4-(1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈；5,5'-[3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛烷-3,8-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5,5'-[2,5-二氮雙環并[2.2.2]辛烷-2,5-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5,5'-[2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2,5-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；6-氟基-3-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-甲基苯甲腈；5-氯基-4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈；4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-5-甲基-2-(甲氧基)苯甲腈； 4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈；5-氟基-4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈；4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-3-甲基-2-(甲氧基)苯甲腈；2-氟基-4-(1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)苯甲腈；4-(2-{4-[2-氟基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈；4-(2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)-2-(甲氧基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈；4-(2-{4-[2-(乙氧基)-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈；4-(2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}-1-甲基乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈；4-(2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}丙基)-2-(甲氧基)苯甲腈；5-({4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙醯基)-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；4-(1-氟基-2-{4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫 吡-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈；1-(4-硝基苯基)-2-{4-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡-1-基}乙酮；1-(4-硝基苯基)-2-{4-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡-1-基}乙醇；1-[2-氟基-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-[2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡；2,2'-六氫吡-1,4-二基雙[1-(4-硝基苯基)乙醇]；1,4-雙[2-氟基-2-(4-硝基苯基)乙基]六氫吡；1,1'-(六氫吡-1,4-二基二甲烷二基)雙(3,4-二氫-1H-異烯-5-甲腈)；1-({4-[2-(1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-3,4-二氫-1H-異烯-5-甲腈；1-({4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-5-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-6-甲腈；1,1'-(六氫吡-1,4-二基二甲烷二基)雙[7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-6-甲腈]；1-({4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-7-(甲氧基)-3,4-二氫-1H-異烯-6-甲腈；6-(l-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲氧基吡啶-3-甲腈；5-({4-[(2S)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙醯基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮； 5-(1-羥基-2-{4-[(2S)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}-1-甲基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5-氟基-1-({4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-2,3-二氫-1H-茚-4-甲腈；4-(2-{4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基-1,1-二甲基乙基)-2-(甲氧基)苯甲腈；6-(1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)吡啶-3-甲腈；6-(1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基吡啶-3-甲腈；6-(1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-5-甲基吡啶-3-甲腈；6-[1-羥基-2-[4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-3H-異苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基]乙基]-2-甲基-吡啶-3-甲腈；5-氯基-6-[1-羥基-2-[4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-3H-異苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基]乙基]吡啶-3-甲腈；4-[1-羥基-2-[4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-3H-異苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基]乙基]苯甲腈；5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-氟基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(7-氟基-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[2-羥基-2-(6-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋 喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5-(2-{4-[2-(2,1,3-苯并二唑-5-基)乙基]六氫吡-1-基}-1-羥乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5-[(1R)-2-{4-[2-(2,1,3-苯并二唑-5-基)乙基]六氫吡-1-基}-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5-[(1R)-2-{4-[(2S)-2-(2,1,3-苯并二唑-5-基)-2-羥乙基]六氫吡-1-基}-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5-[(1R)-2-{4-[(2R)-2-(2,1,3-苯并二唑-5-基)-2-羥乙基]六氫吡-1-基}-1-羥乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；及其藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之化合物，其係選自下列組成之組群 及其藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1之化合物，其係選自下列組成之組群：(6S)-6-({4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-8,9-二氫-1H-呋喃并[3,4-f]異烯-3(6H)-酮；(6R)-6-({4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-8,9-二氫-1H-呋喃并[3,4-f]異烯-3(6H)-酮；5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1R)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1S)-1-羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5-((1R)-1-羥基-2-{4-[(2S)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5,5'-[六氫吡-1,4-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(6-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；5-((1R)-1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；5-((1S)-1-羥基-2-{4-[2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；6-({4-[2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}甲基)-1,6,7,8-四氫-3H-茚并[4,5-c]呋喃-3-酮；5,5'-[2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷-2,5-二基雙(1-羥基乙烷-2,1-二基)]雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮)；6-[(1S)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯 并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈6-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈；6-[(1S)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]吡啶-3-甲腈；6-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]吡啶-3-甲腈；6-[(1S)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-4-甲基吡啶-3-甲腈；6-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-4-甲基吡啶-3-甲腈；6-[(1S)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-2-甲基吡啶-3-甲腈；6-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-2-甲基吡啶-3-甲腈；5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮； 5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；及5-(1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基)-4,6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮；及其藥學上可接受之鹽。
  21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及藥學上可接受之載劑。
  22. 一種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於抑制ROMK。
  23. 一種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於造成利尿、利鈉尿或兩者。
  24. 一種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療高血壓、心臟衰竭或兩者。
  25. 一種如請求項1之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療或預防一或多種病症，選自下列組成之組群：肝硬化、急性與慢性腎臟機能不全、腎病徵候簇、肺動脈高血壓、心血管疾病、糖尿病、內皮機能障礙、舒張機能障礙、安定與不安定心狡痛、血栓形成、再狹窄、心肌梗塞、中風、心臟機能不全、肺高血壓、動脈粥瘤硬化、水腹、預搐搦、大腦水腫、腎病、血鈣過高症、Dent氏疾病、Meniere氏疾病及腎石。
  26. 如請求項1之化合物，其係5,5'-{六氫吡-1,4-二基雙[(1R)-1- 羥基乙烷-2,1-二基]}雙(4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮) 或其藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項1之化合物，其係6-[(1S)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]吡啶-3-甲腈 或其藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項1之化合物，其係6-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]吡啶-3-甲腈 或其藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項1之化合物，其係5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(6-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 或其藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項1之化合物，其係5-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(2S)-2-羥基-2-(6-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)-酮 或其藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項1之化合物，其係6-[(1R)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 或其藥學上可接受之鹽。
  32. 如請求項1之化合物，其係6-[(1S)-1-羥基-2-{4-[(2R)-2-羥基-2-(4-甲基-1-酮基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)乙基]六氫吡-1-基}乙基]-4-甲氧基吡啶-3-甲腈 或其藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項21之醫藥組合物，其額外包含抗高血壓劑、抗動脈粥瘤硬化劑、抗糖尿病劑或抗肥胖劑。
  34. 如請求項21之醫藥組合物，其額外包含若沙坦(losartan)、法沙坦(valsartan)、坎地沙坦(candesartan)、臥美沙坦(olmesartan)或貼米沙坦(telmesartan)，且其視情況額外包含氫氯噻。
  35. 一種如請求項1之化合物及若沙坦、法沙坦、坎地沙坦、臥美沙坦或貼米沙坦及視情況之氫氯噻之用途，其係用於製造治療高血壓、心臟衰竭或兩者之藥劑。
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