KR20120011069A - 신장 바깥 수질 포타슘 채널의 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신장 바깥 수질 포타슘(ROMK) 채널 (Kir1.1)의 억제제인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 이뇨제 및 나트륨뇨 배설 촉진제로서 유용하고, 따라서 고혈압 및 만성 및 급성 심장병과 같은 심혈관 질환을 포함하여 과다한 염 및 물 보유에서 기인한 질병의 치료 및 예방을 위해 유용하다.
<화학식 I>

Description

신장 바깥 수질 포타슘 채널의 억제제 {INHIBITORS OF THE RENAL OUTER MEDULLARY POTASSIUM CHANNEL}
신장 바깥 수질 포타슘 (ROMK) 채널 (Kir1.1) (예를 들어 문헌 [Ho, K., et al., Cloning and expression of an inwardly rectifying ATP-regulated potassium channel, Nature, 1993, 362 (6415): p.31-8.1, 2] 및 [Shuck, M.E., et al., Cloning and characterization of multiple forms of the human kidney ROM-K potassium channel, J Biol Chem, 1994, 269 (39): p. 24261-70] 참조)는 신장의 2개 영역, 두꺼운 상향 헨리 고리(TALH) 및 피질 집합관 (CCD)에서 발현되는 포타슘 채널의 내향성 정류기 계통의 하나이다: (문헌 [Hebert, S.C., et al., Molecular diversity and regulation of renal potassium channels, Physiol Rev, 2005, 85(1): p.319-713] 참조). TALH에서, ROMK는 네프론의 이 부분에서 염 재흡수를 위한 속도-결정 단계인 Na+/K+/2Cl- 공동-수송체의 기능을 위해 중요한 내강 막을 가로지른 포타슘 순환에 관여한다. CCD에서, ROMK는 아밀로리드-감수성 소듐 채널을 통한 소듐 흡수에 밀접하게 결합된 포타슘 분비 경로를 제공한다 (예를 들어 문헌 [Reinalter, S.C., et al., Pharmacotyping of hypokalaemic salt-losing tubular disorders, Acta Physiol Scand, 2004, 181 (4): p.513-21]; 및 [Wang, W., Renal potassium channels: recent developments, Curr Opin Nephrol Hypertens, 2004, 13(5): p. 549-55] 참조). ROMK 채널의 선택적 억제제 (또한 ROMK의 억제제 또는 ROMK 억제제로서 언급됨)는 고혈압 및 이뇨제로의 치료가 현재 사용되는 임상 작용제에 비하여 잠재적으로 감소된 부담으로 유익할 수 있는 기타 상태 (즉, 저칼륨혈증 또는 고칼륨혈증, 당뇨병의 발병, 이상지질혈증)의 치료를 위하여 신규 이뇨제를 나타낼 것으로 예측된다 (문헌 [Lifton, R.P., A.G.Gharavi, and D.S.Geller, Molecular mechanisms of human hypertension, Cell, 2001, 104(4): p. 545-56] 참조). 인간 유전학 ([Ji, W., et al., Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation, Nat Genet, 2008, 40(5): p. 592-9] 및 [Tobin, M.D., et al., Common variants in genes underlying monogenic hypertension and hypotension and Blood pressure in the general population, Hypertension, 2008, 51(6): p. 1658-64] 참조) 및 설치류 동물에서 ROMK의 유전자 제거 (문헌 [Lorenz, J.N., et al., Impaired renal NaCl absorption in mice lacking the ROMK potassium channel, a model for type II Bartter's syndrome, J Biol Chem, 2002, 277(40): p. 37871-80] 및 [Lu, M. et al., Absence of small conductance K+ channel (SK) activity in apical membranes of thick ascending limb and cortical collection duct in ROMK (Bartter's) knockout mice, J Biol Chem, 2002, 277 (40): p. 37881-7])가 이러한 기대를 뒷받침한다. 우리가 아는 바로는, 문헌 [Lewis, L.M., et al., High-Throughput Screening Reveals a Small-Molecule Inhibitor of the Renal Outer Medullary Potassium Channel and Kir 7.1, Mol Pharmacol, 2009, 76(5): p.1094-1103]에 기재된 바와 같이, ROMK의 첫 번째 소 분자 선택적 억제제가 발더빌트 유니버시티에서 수행된 연구로부터 보고되었다.
발명의 요약
본 발명의 하나의 목적은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공하는 것이다.
Figure pct00001
화학식 I의 화합물은 ROMK (Kir1.1) 채널의 억제제이고 이뇨제 및 나트륨뇨 배설 촉진제로서 작용할 수 있고, 이에 한정되지 않지만 심혈관 질병, 예컨대 고혈압, 및 과다한 염 및 물 보유로부터 비롯된 상태를 포함하는 질병의 치료 및 예방을 위해 가치있는 제약 활성 화합물이다. 따라서, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 유효량을 이뇨제 및/또는 나트륨뇨 배설 촉진 제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공하는 데 있다. 추가의 목적은 고혈압 및 과다한 염 및 물 보유로부터 비롯된 상태를 치료하기 위해 유용한 다른 의약을 포함하여 다른 치료상 효과적인 작용제와 조합된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공하는 데 있다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 이들 및 기타 목적은 여기에 포함된 설명으로부터 명백할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00002
[상기 식에서,
Figure pct00003
는
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
Z1은
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z2은
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -H, -OH, -OC1 -3 알킬, -F, 옥소(=O), NH2 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -H, -OH, -OC1 -3 알킬, -F, 옥소(=O), NH2 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 Y1은 각각 독립적으로 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2 및 Y2는 각각 -O-이고;
단, X가 옥소일 경우 X1은 부재하고, Y가 옥소일 경우 Y1은 부재하며;
단, X2 및 Y2의 어느 하나도 존재하지 않을 경우, X 및 Y 중 적어도 하나는 -OH, -OC1-3 알킬, -F 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2은 각각 독립적으로 -H, -할로, -C3-C6 시클로알킬, -OR8, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -(CH2)nOR8 및 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a 및 R3b 중 하나는 -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고 다른 하나는 Re이며;
R4a 및 R4b 중 하나는 -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고 다른 하나는 Rf이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 -H, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb은 각각 독립적으로 (a) -H, (b) 할로, (c) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 -6 알킬, (d) -C3 -6 시클로알킬, (e) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (f) -OR8, (g) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -CO2C1 -6 알킬, (h) -(CH2)nOR8, (i) -SR8, (j) -SOR8, (k) -SO2R8, (l) -NHCOR8 및 (m) -NHSO2R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 (a) -H, (b) 할로, (c) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 -6 알킬, (d) -C3 -6 시클로알킬, (e) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (f) -OR8, (g) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -CO2C1 -6 알킬, (h) -(CH2)nOR8, (i) -SR8, (j) -SOR8, (k) -SO2R8, (l) -NHCOR8 및 (m) -NHSO2R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Re 및 Rf은 각각 독립적으로 (a) -H, (b) 할로, (c) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 -6 알킬, (d) -C3 -6 시클로알킬, (e) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (f) -OR8, (g) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -CO2C1 -6 알킬, (h) -(CH2)nOR8, (i) -SR8, (j) -SOR8, (k) -SO2R8, (l) -NHCOR8 및 (m) -NHSO2R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
R8은 각각의 경우에 -H, -C3 -6 시클로알킬 및 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨].
본 발명의 실시양태에서,
Z1이
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z2가
Figure pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 -H, -OH, -OC1 -3 알킬, -F, 옥소(=O), NH2 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 -H, -OH, -OC1 -3 알킬, -F, 옥소(=O), NH2 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1 및 Y1은 각각 독립적으로 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2 및 Y2는 각각 -O-이고;
단, X가 옥소일 경우 X1은 부재하고, Y가 옥소일 경우 Y1은 부재하며;
단, X 및 Y 중 적어도 하나는 -OH, -OC1 -3 알킬, -F 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 Ia의 다른 모든 변수 (예, R1, R2, R3a, R3b, R4a, R4b 등)가 화학식 I에 정의되어 있는 것과 같은 화학식 I의 화합물 (여기에서 화학식 Ia의 화합물로 언급됨) 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
X2나 Y2의 어느 하나도 존재하지 않아서 X 및 Y 중 적어도 하나가 -OH, -OC1 -3 알킬, -F 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택될 때, 이것은 X2-함유 잔기 (z1-vi, z1-viii) 또는 Y2-함유 잔기 (z2-vi, z2-viii)의 어느 것도 함유하지 않고 적어도 하나의 X-함유 잔기 (z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-ix, z1-x) 또는 Y-함유 잔기 (z2-i, z2-ii, z2-iii, z2-iv, z2-ix, z2-x)를 함유하는 화합물에 대하여 X 및 Y 중 적어도 하나가 -OH, -OC1 -3 알킬, -F 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택됨을 의미한다.
X, Y, X2 및 Y2 중 적어도 하나가 존재하고, X2와 Y2의 어느 하나도 존재하지 않을 경우 X 및 Y 중 적어도 하나가 -OH, -OC1 -3 알킬, -F 및 옥소로부터 선택되는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 뿐만 아니라 본 명세서에 기재된 다른 모든 식, 실시양태, 부류 및 하위부류가 본 발명의 범위에 포함된다. X, Y, X2 및 Y2 중 적어도 하나가 존재할 때, 이것은 화합물이 X-함유 잔기 (z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-ix, z1-x), Y-함유 잔기 (z2-i, z2-ii, z2-iii, z2-iv, z2-ix, z2-x), X2-함유 잔기 (z1-vi, z1-viii) 또는 Y2-함유 잔기 (z2-vi, z2-viii) 중 적어도 하나를 함유해야 함을 의미한다.
본 발명의 하나의 실시양태는
이
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되는,
화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는 구조 화학식 II를 갖는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 II>
Figure pct00011
다른 실시양태는 구조 화학식 III을 갖는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 III>
Figure pct00012
다른 실시양태는 구조 화학식 IV을 갖는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IV>
Figure pct00013
다른 실시양태는 구조 화학식 V을 갖는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 V>
Figure pct00014
다른 실시양태는 구조 화학식 VI을 갖는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 VI>
Figure pct00015
다른 실시양태는 구조 화학식 VII을 갖는 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 VII>
Figure pct00016
다른 실시양태는 구조 화학식 VIII을 갖는 화학식 I, Ia 또는 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 VIII>
Figure pct00017
다른 실시양태는 구조 화학식 VIIIa을 갖는 화학식 I, Ia, II 또는 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 VIIIa>
Figure pct00018
다른 실시양태는 구조 화학식 IX을 갖는 화학식 I, Ia 또는 VII의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IX>
Figure pct00019
다른 실시양태는 구조 화학식 X을 갖는 화학식 I, Ia, III 또는 IV의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 X>
Figure pct00020
[상기 식에서,
Figure pct00021
은
Figure pct00022
로부터 선택되고;
R1은 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
Rc는 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
Z2는 -z2-ii, z2-iv, z2-v 및 z2-vi로부터 선택됨].
실시양태 A는, Z1 및 Z2가 (a) z1-i 및 z2-i; (b) z1-ii 및 z2-ii; (c) z1-iii 및 z2-iii; (d) z1-iv 및 z2-iv; (e) z1-vi 및 z2-vi; (f) z1-viii 및 z2-viii; (g) z1-ix 및 z2-ix; 및 (h) z1-x 및 z2-x로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물이다.
실시양태 B는, Z1 및 Z2가 다음과 같이 선택되는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물이다: (a) Z1이 z1-i일 때 Z2은 z2-i가 아니고; (b) Z1이 z1-ii일 때 Z2은 z2-ii가 아니고; (c) Z1이 z1-iii일 때 Z2은 z2-iii가 아니고; (d) Z1이 z1-iv일 때 Z2은 z2-iv가 아니고; (e) Z1이 z1-v일 때 Z2은 z2-v 또는 z2-vii가 아니고; (f) Z1이 z1-vi일 때 Z2은 z2-vi가 아니고; (g) Z1이 z1-vii일 때 Z2은 z2-vii 또는 z2-v가 아니고; (h) Z1이 z1-viii일 때 Z2은 z2-viii가 아니고; (i) Z1이 z1-ix일 때 Z2은 z2-ix가 아니고; (j) Z1이 z1-x일 때 Z2은 z2-x가 아니다.
실시양태 C는, Z2가 z2-i인 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa 또는 IX 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물이다. 실시양태 C의 부류에서, R4a 및 R4b 중 하나가 -CN이고 다른 하나는 Re인 화합물이다. 그의 하위-부류에서 R4a가 -CN이다.
실시양태 D는 Z2가 z2-ii 또는 z2-ix인 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa 또는 IX 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물이다. 실시양태 D의 부류는 R4a 및 R4b 중 하나가 -CN이고 다른 하나는 Re인 화합물이다. 그의 하위-부류에서 R4a가 -CN이다.
실시양태 E는 Z2가 z2-iii인 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa 또는 IX 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물이다.
실시양태 F는 Z2가 z2-iv인 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa 또는 IX 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물이다. 실시양태 F의 부류는 R2가 -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, -F, -H 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rd는 -CH3, -OCH3 및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다. 그의 하위 부류는 Y가 -OH이고, Y1이 -H이고, R2가 -CH3이고 Rd가 -H인 화합물이다.
실시양태 G는, Z2가 z2-v인 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa 또는 IX 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물이다. 그의 실시양태의 부류는 Z1이 z1-1, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-vi, z1-viii, z1-ix 및 z1-x로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물이다. 하위 부류에서, X는 -OH 및 -F로부터 선택되고 특히 -OH이다. 실시양태 H는, z2가 z2-vi인 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa 또는 IX 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물이다. 이 실시양태의 부류는 Z1이 z1-v, z1-vi, z1-vii 및 z1-viii로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물이다. 이 실시양태의 다른 부류는 Z1이 z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-ix 및 z1-x로 이루어진 군으로부터 선택되고 X가 -H, -OH, -OC1 -3 알킬, -F, 옥소, NH2 및 -CH3으로부터 선택되고 특히 -H, -OH 또는 -F인 화합물이다.
실시양태 I는 Z2가 z2-vii인 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa 또는 IX 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물이다. 그의 실시양태의 부류는 Z1이 z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-vi, z1-viii, z1-ix 및 z1-x로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물이다. 하위 부류에서, X는 -OH 및 -F로부터 선택되고 특히 -OH이다.
실시양태 J는 Z2가 z2-viii인 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa 또는 IX 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물이다. 이러한 실시양태의 부류는 Z1이 z1-v, z1-vi, z1-vii 및 z1-viii로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물이다. 이러한 실시양태의 다른 부류는 Z1이 z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-ix 및 z1-x로 이루어진 군으로부터 선택되고 X가 -H, -OH, -OC1 -3 알킬, -F, 옥소, NH2 및 -CH3으로부터 선택되고, 특히 -H, -OH 또는 -F인 화합물이다.
실시양태 K는 Z2가 z2-x인 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa 또는 IX 또는 실시양태 A 또는 B의 화합물이다.
실시양태 L은 Z1이 달리 정의되지 않는다면 z1-iv인 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 또는 VII 또는 실시양태 A, B, C, D, E, F, G, H, I 또는 J의 화합물이다. 실시양태 L의 부류는 R1이 -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, -F, -H 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rc가 -CH3, -OCH3 및 -H로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다. 그의 하위 부류는 X가 -OH이고, X1이 -H이고, R1이 -CH3이고 Rc가 -H인 화합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX 또는 X 또는 실시양태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K 또는 L의 화합물이고, X 및 Y가 어느 하나 또는 둘 다 존재할 경우 각각 독립적으로 -H, -OH, -F 및 -CH3으로부터 독립적으로 선택되는 부류 및 하위-부류이며, 단 z1-vi, z1-viii, z2-vi 및 z2-viii의 어느 것도 화합물에 존재하지 않을 경우 (즉, X2와 Y2의 어느 것도 존재하지 않을 경우) X 및 Y 중 적어도 하나가 -OH 및 -F로부터 선택된다. 이들의 부류에서, X 및 Y 중 적어도 하나는 -OH이고 다른 하나는 -H, -OH, -F 및 -CH3으로부터 선택된다. 그의 하위 부류에서 X 및 Y가 어느 하나 또는 둘 다 존재할 경우 -OH이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, 또는 IX 또는 실시양태 B, C, D, E, F, G, H, I, J, 또는 K 또는 L의 화합물 및 z1-vi, z1-viii, z2-vi 및 z2-viii의 단지 하나가 화합물에 존재할 때, 존재할 경우 X 및 존재할 경우 Y는 각각 독립적으로 -H, -OH, -OC1 -3 알킬, -F, 옥소, NH2 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되며; 단, X가 옥소일 경우 X1은 부재하고, Y가 옥소일 경우 Y1은 부재하는 부류 및 하위부류이다. 그의 부류에서, 존재할 때 X와 존재할 때 Y는 각각 독립적으로 -H, -OH, -F 및 -CH3으로부터 선택된다. z1-vi, z1-viii, z2-vi 또는 z2-viii 중 하나와 함께 z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-ix, z1-x, z2-i, z2-ii, z2-iii, z2-iv, z2-ix 또는 z2-x 중 하나가 존재할 때 X 또는 Y가 이 실시양태의 화합물에 존재함을 주목한다. 또한, z1-v, z1-vii, z2-v 또는 z2-vii 중 하나가 z1-vi, z1-viii, z2-vi 또는 z2-viii 중 하나와 함께 존재하는 화합물이 이 실시양태에 또한 포함됨을 주목한다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII 또는 IX 또는 실시양태 B, C, D, E, F, G, H, I, J, K 또는 L의 화합물, 및 z1-v, z1-vii, z2-v 또는 z2-vii의 단지 하나가 화합물에 존재할 때 X (존재할 때) 또는 Y (존재할 때) 중 적어도 하나가 -OH, -OC1 -3 알킬, -F 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단 X가 옥소일 경우 X1은 부재하고 Y가 옥소일 경우 Y1은 부재하는 부류 및 하위부류이다. 그의 부류에서, 존재할 때 X 또는 존재할 때 Y의 하나는 -OH 및 -F로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 이것은 -OH이다. z1-v, z1-vii, z2-v 또는 z2-vii 중 하나와 함께 z1-i, z1-ii, z1-iii, z1-iv, z1-ix, z1-x, z2-i, z2-ii, z2-iii, z2-iv, z2-ix 또는 z2-x의 하나가 존재할 때 X 또는 Y가 이 실시양태의 화합물에 존재함을 주목한다. 또한, z1-vi, z1-viii, z2-vi 또는 z2-viii 중 하나가 z1-v, z1-vii, z2-v 또는 z2-vii 중 하나와 함께 존재하는 화합물이 이 실시양태에 포함됨을 주목한다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX 또는 X 또는 실시양태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K 또는 L의 화합물, 및 X1 및 Y1가 어느 하나 또는 둘 다 존재할 경우 각각 독립적으로 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부류 및 하위-부류이다. 그의 부류에서, X1 및 Y1은 둘 다 -H이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX 또는 X, 실시양태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K 또는 L의 화합물 및 R1 및 R2가 어느 하나 또는 둘 다 존재할 경우 각각 독립적으로 (a) -H, (b) -F, (c) -Cl, (d) -Br, (e) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 -3 알킬, (f) 시클로프로필, (g) 1 내지 3개의 -F로 치환된 -OC1 -3 알킬 및 (h) -(CH2)1-3 알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 부류 및 하위 부류이다. 하위 부류에서 R1 및 R2은 각각 독립적으로 -H, -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, -F 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 하위 부류에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -CH3 이고 다른 하나는 -H 및 -CH3으로부터 선택된다. 다른 하위 부류에서 R1 및 R2은 둘 다 -CH3이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX 또는 X 또는 실시양태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K 또는 L의 화합물, 및 Rc 및 Rd가 어느 하나 또는 둘 다 존재할 경우 각각 독립적으로 -H, -CH3 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고 더욱 특별하게는 Rc 및 Rd가 둘 다 -H인 부류 및 하위부류이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 또는 VII 또는 실시양태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K 또는 L의 화합물, 및 R3a 및 R3b가 존재할 때 하나는 -CN이고 다른 하나는 Re인 부류 및 하위 부류이다. 하나의 부류에서, R3a는 -CN 이고 R3b은 Re이고 특히 Re은 -H, -CH3, -OCH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 -H, -CH3, 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 부류에서, R3b은 -CN 이고 R3a은 Re이고 특히 Re은 -H, -CH3, -OCH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 -H, -CH3, 및 -OCH3이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 또는 VII 또는 실시양태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K 또는 L의 화합물 및 Ra가 존재할 때 -H, -CH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되는 부류 및 하위 부류이다. 그의 부류에서 Ra은 -H이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX 또는 X, 또는 실시양태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K 또는 L의 화합물, 및 Rb가 존재할 때 -H, -CH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되는 부류 및 하위 부류이다. 그의 부류에서 Rb은 -H 또는 -CH3이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa, IX 또는 X 또는 실시양태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K 또는 L의 화합물, 및 R4a 및 R4b가 존재할 때 그의 하나는 -CN이고, 다른 하나는 Rf인 부류 및 하위 부류이다. 그의 하나의 부류에서, R4a는 -CN이고 R4b는 Rf이고, 특히 Rf는 -H, -CH3, -OCH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 -H, -CH3 및 -OCH3이다. 그의 다른 부류에서, R4b은 -CN이고 R4a은 Rf이고, 특히 Rf는 -H, -CH3, -OCH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 -H, -CH3 및 -OCH3이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, 또는 IX, 또는 실시양태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K 또는 L의 화합물, 및 R5 및 R6이 각각 독립적으로 -H 및 -CH3 로 이루어진 군으로부터 선택되는 부류 및 하위 부류이다. 그의 부류에서 R5 및 R6은 둘 다 -H이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, III 또는 VIII 또는 실시양태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K 또는 L의 화합물, 및 R7이 -H인 부류 및 하위부류이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa 또는 IX, 또는 실시양태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K 또는 L의 화합물, 및 R8 이 각각의 경우에 -H, -C3 -6 시클로알킬, 및 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 부류 및 하위부류이다. 더욱 특별하게는 R8은 -H, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2CF3 및 시클로프로필로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI 또는 VII의 화합물 및 Z2가 z2-i, z2-ii, z2-iv, z2-v 및 z2-vi로 이루어진 군으로부터 선택되는 부류 및 하위부류이다. 그의 부류는 Z2가
Figure pct00023
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 Z2가 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되고 더욱 특별하게는 (a) 또는 (d)인 화합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 I, Ia, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, VIIIa 또는 IX 또는 실시양태 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J, K 또는 L의 화합물, 및 각각의 화학식 또는 실시양태에 존재하는 변수들 (예를 들어, X, Y, R1 내지 R8, Ra 등)이 하기 정의된 바와 같은 부류 및 하위 부류이다.
X 및 Y가 각각 독립적으로 -H, -OH, -F 및 -CH3으로부터 선택되고, 단 X 및 Y 중 적어도 하나가 -OH 및 -F로부터 선택되고, 특히 X 및 Y 중 적어도 하나가 -OH이고 다른 하나가 -H, -OH, -F 및 -CH3으로부터 선택되며, 더욱 특별하게는 X 및 Y가 둘 다 -OH이고;
X1 및 Y1은 각각 독립적으로 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고 특히 X1 및 Y1은 둘 다 -H이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 (a) -H, (b) -F, (c) -Cl, (d) -Br, (e) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 -3 알킬, (f) 시클로프로필, (g) 1 내지 3개의 -F로 치환된 -OC1 -3 알킬 및 (h) -(CH2)1-3 알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 R1 및 R2은 각각 독립적으로 -H, -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, -F 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 더 특별하게는 R1 및 R2 중 적어도 하나는 -CH3이고 다른 하나는 -H 및 -CH3으로부터 선택되고, 가장 특별하게는 R1 및 R2 둘 다 -CH3이고;
R3a 및 R3b 중 하나는 -CN이고 다른 하나는 Re이고, 특히 R3a은 -CN이고 R3b은 Re이고;
R4a 및 R4b 중 하나는 -CN이고 다른 하나는 Rf이고, 특히 R4a은 -CN이고 R4b은 Rf이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 R5 및 R6은 둘 다 -H이고;
R7은 -H이고;
Ra은 -H, -CH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 Ra은 -H이고;
Rb은 -H, -CH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 Rb은 -H이고;
Rc 및 Rd은 각각 독립적으로 -H, -CH3 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 Rc 및 Rd은 둘 다 -H이고;
Re은 -H, -CH3, -OCH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 -H, -CH3 및 -OCH3이고;
Rf은 -H, -CH3, -OCH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 -H, -CH3 및 -OCH3이고;
R8은 각각의 경우에 -H, -C3 -6 시클로알킬, 및 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 -3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 특별하게는 R8은 -H, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2CF3 및 시클로프로필로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시양태는 Z2가 z2-i, z2-ii, z2-iv, z2-v 및 z2-vi로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 VIII, VIIIa 또는 IX의 화합물이다. 그의 부류는 Z2가
Figure pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 Z2가 (a), (b), (c) 및 (d)로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 (a) 또는 (d)인 화합물이다.
화학식 VIII, VIIIa 또는 IX의 다른 부류는 R1이 -H, -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, -F 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 -H 또는 -CH3인 화합물이다. 화학식 VIII, VIIIa 또는 IX의 다른 부류는 Rc가 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 VIII, VIIIa 또는 IX의 다른 부류는 Y가 -H, -OH, -F 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X가 -OH, -OC1 - 3알킬, -F 또는 옥소가 아닐 때 Y는 -OH 또는 -F인 화합물이고; 그의 하위 부류에서 Y는 -OH이고 다른 하위 부류에서 Y는 -H, -F 또는 -CH3이다. 화학식 VIII, VIIIa 또는 IX의 다른 부류는 R2이 -H, -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, -F 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 -H 또는 -CH3이고, 보다 더 특별하게는 -CH3인 화합물이다. 화학식 VIII, VIIIa 또는 IX의 다른 부류는 Rd이 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고 더욱 특별하게는 Rd이 -H인 화합물이다. 화학식 VIII, VIIIa 또는 IX의 다른 부류는 R4b이 -H, -CH3, -OCH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되고 더욱 특별하게는 -H, -CH3 및 -OCH3으로부터 선택되는 화합물이다.
화학식 VIII, VIIIa 또는 IX의 추가의 하위 부류는 R1이 -H, -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, -F 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 -H 또는 -CH3이고; Rc가 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z2가
Figure pct00025
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 Z2가 (a), (b), (c) 또는 (d)로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 (a) 또는 (d)이고; Y가 -H, -OH, -F 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X가 -OH, -OC1 - 3알킬, -F 또는 옥소가 아닐 때 Y는 -OH 또는 -F이며; R2은 -H, -CH3, -CH2CH3, 시클로프로필, -F 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 -H 또는 -CH3이고, 보다 더 특별하게는 -CH3이고; Rd는 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 Rd은 -H이고; R4b은 -H, -CH3, -OCH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되고, 더욱 특별하게는 -H, -CH3 및 -OCH3으로부터 선택되는 화합물이다.
여기에서 사용된 바와 같이, 달리 주지된 것을 제외하고는, "알킬"은 규정된 수의 탄소 원자를 가진 분지쇄 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기를 포함하는 것으로 해석된다. 알킬 기를 위해 일반적으로 사용되는 약어는 명세서 전체에 걸쳐 사용된다. 예를 들어 용어 "C1 -6 알킬" (또는 "C1-C6 알킬")은 모든 이성질체를 포함하여 규정된 수의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고, 모든 헥실 및 펜틸 이성질체 뿐만 아니라 n-, 이소-, sec- 및 tert-부틸 (부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, Bu=부틸), n- 및 i-프로필 (Pr=프로필), 에틸 (Et) 및 메틸 (Me)을 포함한다.
"시클로알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가진 고리화 알킬 고리이다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 시클로알킬 고리는 이용가능한 탄소 상에서 치환될 수도 있고 그 결과 분자의 나머지에 대한 부착 지점으로서 사용되는 고리 탄소를 포함하여 안정한 구조를 생성한다.
일부 경우에 잔기에 임의로 존재할 수도 있는 치환기의 수는 이에 한정되지는 않지만 예를 들어 1 내지 3개의 -F (플루오로)로 규정된다. 예를 들어, 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환될 수 있는 알킬 기는 이에 한정되지 않지만 적절하다면 주어진 알킬기에 대해 한정된 수의 탄소 원자를 위하여 -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CH3, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CHF-CH2F, -CH2CF3, -CHF-CHF2, -(CH2)2CH3, -CH(CF3)-CH3, -(CH2)3-CF3, -(CH2)2CH(CF3)CH3 및 -(CH2)5-CF3를 포함한다.
할로 또는 할로겐은 -F (플루오로), -Cl (클로로), -Br (브로모) 및 -I (요오도)를 가리킨다. 바람직한 할로겐은 -F 및 -Cl이다.
달리 표현되거나 설명되지 않는 한, "변동(floating)" 결합을 가진 화학식에 나타낸 변수들, 예컨대 화학식 I에서 치환기 Ra, Rb, Rc 및 Rd의 각각은 그것이 부착된 고리에서 이용가능한 탄소 원자 위에 있을 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 (R) 배열 또는 (S) 배열을 갖는다. 키랄 탄소로의 결합이 본 발명의 화학식에서 직선으로 표시될 때, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배열의 둘 다, 따라서 그의 거울상이성질체 및 혼합물 둘 다가 화학식에 포함되는 것으로 이해된다. 유사하게, 화합물 명칭을 키랄 탄소의 키랄 표시없이 인용할 때, 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배열 둘 다 및 그의 각각의 거울상이성질체 및 혼합물이 명칭에 의해 포함되는 것으로 이해된다. 특정한 입체이성질체 또는 이들의 혼합물의 제조를 실시예에 나타낼 수 있고, 여기에서 이러한 입체이성질체 또는 혼합물이 수득되지만 본 발명의 범위 내에서 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물이 포함되는 것을 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2 이상의 입체이성질체의 혼합물, 예를 들어 모든 비율의 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 거울상이성질체는 좌선성 및 우선성 안티포드 둘 다로서 거울상이성질적으로 순수한 형태, 라세미체의 형태, 및 2개의 거울상이성질체의 모든 비율의 혼합물 형태에서 본 발명의 대상이다. 시스/트랜스 이성질체화의 경우에, 본 발명은 시스 형태 및 트랜스 형태 뿐만 아니라 이러한 형태들의 모든 비율의 혼합물을 모두 포함한다. 각각의 입체이성질체의 제조는, 원한다면 통상적인 방법에 의한 혼합물의 분리, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의해, 합성을 위해 입체화학적으로 균일한 출발 물질을 사용함으로써, 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 임의로, 입체이성질체의 분리 전에 유도체화를 수행할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물 분리는 화학식 I의 화합물의 합성 동안에 중간 단계에서 수행될 수 있거나, 또는 최종 라세믹 생성물에서 수행될 수 있다. 절대 입체화학은, 필요하다면 공지된 배열의 입체생성 중심을 함유하는 시약에 의해 유도체화된, 결정성 생성물 또는 결정성 중간체의 X-선 결정학에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물이 호변이성질체화될 수 있다면, 모든 각각의 호변이성질체뿐만 아니라 그의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 모든 이성질체뿐만 아니라 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 호변이성질체의 용매화된 염 및 이들의 혼합물을 포함한다.
특정한 화학식의 화합물 또는 실시양태로 언급된 본 발명의 화합물, 예를 들어 화학식 I (화학식 II-X의 화합물 및 그의 모든 실시양태 포함) 또는 여기에 기재되거나 청구된 기타 다른 일반식 또는 특정한 화합물은, 화학식 또는 실시양태의 범위에 속하는 특정한 화합물 또는 화합물들 및 그의 염, 특히 제약상 허용되는 염, 이러한 화합물의 용매화물, 및 그의 용매화 염 형태를 포함하는 것으로 해석되고, 여기에서 달리 규정되지 않는 한 이러한 형태가 가능하다.
화학식 I의 화합물에서, 원자는 그들의 자연 동위원소 존재비를 나타낼 수도 있거나, 또는 하나 이상의 원자는 동일한 원자수를 갖지만 자연에서 주로 발견되는 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 가진 특정한 동위원소가 인공적으로 풍부할 수도 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적절한 동위원소 변형을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 수소 (H)의 상이한 동위원소 형태는 프로튬(1H) 및 듀테륨(2H)을 포함한다. 프로튬은 자연에서 발견되는 주된 수소 동위원소이다. 듀테륨을 풍부하게 하는 것은 특정한 치료적 장점, 예컨대 생체내 반감기를 증가시키거나 투여 요건을 감소시키는 것을 부여할 수도 있거나, 또는 생물학적 샘플을 특징화하기 위해 표준으로서 유용한 화합물을 제공할 수도 있다. 화학식 I에 속하는 동위원소-풍부 화합물은 적절한 동위원소-풍부 시약 및/또는 중간체를 사용하여 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 과다한 실험없이도 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성 기를 함유할 때, 본 발명은 상응하는 생리학상 또는 독성학상 허용되는 염, 특히 제약학상 이용되는 염을 포함한다. 따라서, 산성 기를 함유하는 화학식 I의 화합물이 예를 들어 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들어 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산과의 염을 포함한다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양성자화될 수 있는 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 무기 또는 유기 산과의 산 부가 염의 형태, 예를 들어 이에 한정되지 않지만 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 등과의 염으로 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 분자 내에 동시에 산성 및 염기성 기를 함유한다면, 본 발명은 언급된 염 형태에 추가로 내부 염 또는 베타인 (양쪽성이온)을 포함한다. 염은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의하여, 예를 들어 용매 또는 분산제 중에서 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 조합에 의하여, 또는 다른 염으로부터 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의하여 화학식 I의 화합물로부터 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리학적 친화성에 기인하여, 제약에서 사용하기 위해 직접적으로 적절하지 않지만, 예를 들어 화학 반응을 위해 또는 생리학상 (즉 제약학상) 허용되는 염의 제조를 위해 중간체로서 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비결정성 형태 및/또는 하나 이상의 결정성 형태로 존재할 수도 있고, 그 자체로 화학식 I의 화합물의 모든 비결정성 및 결정성 형태 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석된다. 추가로, 본 발명의 화합물의 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수도 있다. 본 화합물의 이러한 용매화물 및 수화물, 특히 제약상 허용되는 용매화물 및 수화물이 비-용매화 및 무수 형태와 함께 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 범위 내에서 화합물로 생체내 전환되는 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구-약물 변형이 본 발명의 범위 내에 있다. 예를 들어, 에스테르는 이용가능한 카르복실산 기의 에스테르화에 의하여 또는 화합물 내의 이용가능한 히드록시 기 위의 에스테르 형성에 의하여 임의로 제조될 수도 있다. 유사하게, 불안정성 아미드가 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 에스테르 또는 아미드는, 생체내에서 특히 산 (또는 전환이 발생하는 경우에 유체 또는 조직의 pH에 의존하여 -COO-) 또는 히드록시 형태로 다시 가수분해될 수 있는 전구-약물로서 작용하도록 제조될 수도 있고, 그 자체가 본 발명의 범위에 포함된다. 제약상 허용되는 전구-약물 변형의 예는 이에 한정되지 않지만 페닐 에스테르로 치환된 -C1 -6 알킬 에스테르 및 -C1 -6 알킬을 포함한다.
따라서, 본 명세서에 기재되고 청구된 일반적인 화학식, 실시양태 및 특정한 화합물 내의 화합물은 염, 모든 가능한 입체이성질체 및 호변이성질체, 물리적 형태 (예를 들어 비결정성 및 결정성 형태), 그의 용매화물 및 수화물 형태, 및 이러한 형태의 조합 뿐만 아니라 그의 염, 그의 전구-약물 형태, 및 그의 전구-약물 형태의 염을 포함하고, 여기에서 특정하게 규정되지 않는 한 이러한 형태들이 가능하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 ROMK의 억제제이고, 따라서 이뇨제 및/또는 나트륨뇨 배설 촉진 제로서 유용하다. ROMK 억제제는 배뇨 작용을 증가시키고 뇨 부피를 증가시키는 것을 돕고, 또한 신장 내 나트륨의 재흡수를 막거나 감소시켜 소듐 및 물의 증가된 분비를 유도하는 것을 돕는다. 따라서, 신체로부터 물 및 나트륨의 증가된 분비로부터 이익을 얻는 질병의 치료 또는 예방을 위해 화합물이 유용하다. 따라서, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물을 ROMK-억제 유효량으로 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 ROMK의 억제 방법을 제공하는데 있다. 화학식 I의 화합물에 의한 ROMK의 억제는 예를 들어 하기 기재된 활성 분석으로 시험될 수 있다. 다른 목적은 화학식 I의 화합물을 치료 유효량으로 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이뇨, 나트륨뇨 배설 촉진 또는 둘 다를 일으키는 방법을 제공하는 데 있다.
이뇨제 및 나트륨뇨 배설 촉진 제로서의 활성에 기인하여, 본 발명은 물 및 나트륨의 증가된 분비로부터 이익을 얻는 의학적 상태, 예컨대 이에 한정되지 않지만 고혈압, 심장병 (급성 및 만성, 또한 울혈성 심장병으로 알려짐) 및/또는 기타 과다 염 및 물 보유로부터 비롯된 상태를 치료하거나 예방하거나 발생 위험을 감소시키는 방법에서 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 폐 동맥 고혈압(PAH), 심혈관 질환, 당뇨병, 내피 기능부전, 확장기 기능부전, 안정 및 불안정 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 발작, 심 부전, 폐 긴장항진, 아테롬성경화증, 간 경변, 복수, 전-자간증, 뇌부종, 신장병, 신장 증후군, 급성 및 만성 신장 부전, 고칼슘혈증, 덴트 병, 메니에르 병, 부종 상태, 및 이뇨가 치료적 또는 예방적 장점을 갖는 다른 상태와 같은 하나 이상의 질병을 치료하거나 예방하거나 발생 위험을 감소시키는 방법에서 화학식 I의 화합물의 용도를 더욱 포함한다. 본 발명의 화합물은 이뇨가 여기에 기재된 것과 같은 치료 또는 예방 장점을 갖는 하나 이상의 상태를 갖거나 가질 위험이 있는 환자에게 투여될 수 있다.
일반적으로, ROMK 억제제인 화합물은 하기 분석의 적어도 하나: 1) 86Rb+ 방출 분석, 2) 탈륨 유출 분석, 3) 전자생리학적 분석에서 시험될 때 5 μM 이하의 IC50, 바람직하게는 1 μM 이하, 더욱 바람직하게는 0.25 μM 이하의 IC50를 갖는 화합물로 확인될 수 있다. 이러한 분석은 하기에서 더욱 상세히 설명된다.
투여되는 화합물의 투여량은 각각의 경우에 의존되고, 통상적으로 최적의 효과를 달성하기 위하여 각각의 상황에 맞게 적응된다. 따라서, 이것은 치료되어질 질병의 성질 및 중증도에 의존하고, 또한 치료되어질 인간 또는 동물의 성별, 연령, 체중 및 개별 반응, 사용되는 화합물의 작용 효능 및 기간, 치료법이 급성인지 만성인지 또는 예방용인지의 여부, 또는 화학식 I의 화합물에 추가로 다른 활성 화합물이 투여되는지의 여부에 의존된다. 이러한 인자의 고려 사항은, 상태의 진행을 막거나, 거스르거나 저지하기 위해 필요한 치료 유효 투여량 또는 예방 유효 투여량을 결정하기 위한 목적을 위해 숙련된 임상의의 이해 범위 내에 있다. 화합물은 수 일, 수 개월, 수년 또는 환자의 수명에 걸친 치료 과정을 포함하여 환자에게 관련된 의학적 상태를 치료하거나 예방하기 위해 적절한 시간 동안 1일 기준으로 만성적으로 투여될 것으로 기대된다.
일반적으로, 원하는 결과를 얻기 위하여 대략 75 kg 체중의 성인에게 투여하기 위해 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 0.001 내지 30 mg/kg, 특히 0.001 내지 10 mg/kg의 1일 투여량 (각각의 경우에 체중 kg 당 mg)이 적절하다. 1일 투여량은 바람직하게는 단일 투여량으로 투여되거나, 특히 다량이 투여될 때 수 회, 예를 들어 2회, 3회 또는 4회 개별 투여량으로 나뉠 수 있고, 예를 들어 1일 기준으로 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg 등일 수도 있다. 일부 경우에, 개별 반응에 의존하여, 주어진 1일 투여량으로부터 상향 또는 하향 조절하는 것이 필요할 수도 있다. 또한, 연장되거나 조절된 방출과 같은 즉시 또는 변형 방출을 위해 화합물을 제형할 수도 있다.
용어 "환자"는 의학적 상태의 예방 또는 치료를 위해 활성 작용제를 사용하는 동물, 특히 포유동물 및 특히 인간을 포함한다. 환자에게 의약을 투여하는 것은 자가-투여 및 다른 사람에 의한 환자로의 투여를 모두 포함한다. 환자는 존재하는 질병 또는 의학적 상태를 위해 치료를 필요로 할 수도 있거나, 또는 상기 질병 또는 의학적 상태를 발생시키거나 질병 또는 의학적 상태로부터 장기간 합병증을 발생시킬 위험을 막거나 감소시키기 위해 예방적 치료를 원할 수도 있다.
용어 치료 유효량은 연구자, 수의학자, 의사 또는 기타 임상의들이 찾고자 하는 조직, 전신, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 의약 또는 제약 작용제의 양을 의미하는 것으로 해석된다. 예방 유효량은 연구자, 수의학자, 의사 또는 기타 임상의들이 조직, 전신, 동물 또는 인간에서 예방하고자 하는 생물학적 또는 의학적 상태의 발생 위험을 막거나 감소시키는 제약 약물의 양을 의미하는 것으로 해석된다. 특정한 1일 투여량은, 동시에, 예를 들어 고혈압을 치료하기 위한 치료 유효량, 및 예를 들어 심근경색 위험을 예방 또는 감소시키거나 고혈압에 관련된 합병증의 위험을 예방 및 감소시키기 위한 예방 유효량일 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 치료 방법에서, ROMK 억제제를 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투여 단위 제형에서 적절한 투여 경로를 통해, 예를 들어 경구, 비경구 또는 직장내 투여할 수도 있다. 여기에서 사용된 용어 비경구는 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 경구 제형이 바람직하고, 특히 환제, 정제 또는 캡슐과 같은 고체 경구 투여 단위가 바람직하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물을 제공한다. 경구 사용을 위하여, 활성 성분을 함유하는 본 발명의 제약 조성물은 환제, 정제, 트로키, 함당정제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능한 분물 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수도 있다. 경구 사용을 위한 조성물을 제약 조성물의 제조를 위하여 당 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수도 있고, 이러한 조성물은 제약학상 훌륭하고 풍미있는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수도 있다. 정제는 비-독성 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유하고, 이것이 정제의 제조를 위해 적절하다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 만니톨, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아라비아고무, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수도 있다.
제약 조성물은 다른 통상적인 첨가제, 예를 들어 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 보존제, 감미제, 착색제, 향미제, 방향제, 증점제, 희석제, 완충 물질, 용매, 가용화제, 데포 효과 달성을 위한 작용제, 삼투압 변경을 위한 염, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수도 있다.
경구 즉시-방출 및 시간-제어 방출 투여 형태 뿐만 아니라 장용성 코팅된 경구 투여 형태가 사용될 수도 있다. 정제는 코팅되지 않을 수도 있거나 또는 미적 목적을 위해, 맛을 차폐시키거나 또는 다른 이유로 공지된 기술에 의해 코팅될 수도 있다. 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 코팅을 사용할 수도 있고, 이에 의해 장 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수도 있다.
경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분을 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합하는 경질 젤라틴 캡슐로 존재할 수도 있거나, 또는 활성 성분을 물 또는 혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브 유와 혼합하는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수도 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조를 위해 적절한 부형제와 혼합하여 활성 물질을 함유한다. 유성 현탁액은 식물성 유, 예를 들어 낙화생유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 광물성 유, 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁함으로써 제형될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀납, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수도 있다. 풍미 좋은 경구 제제를 제공하기 위하여 감미제 및 향미제를 첨가할 수도 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수도 있다. 시럽 및 엘릭시르를 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 슈크로스와 함께 제형할 수도 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법을 포함한다. 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 만들어진 제약 조성물이 또한 포함된다. 담체는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제로 이루어진다. 또한, ROMK를 억제하기 위해, 이뇨 및/또는 나트륨뇨 배설 촉진을 일으키기 위해, 및/또는 여기에 기재된 의학적 상태를 치료하거나 예방하거나 위험을 감소시키기 위하여 유용한 약제의 제조를 위해 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 여기에 기재된 투여량으로 사용할 수 있다.
제약 조성물에서 화학식 I의 활성 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 자유 산/자유 염기 중량 기준으로 투여량 당 예를 들어 0.1 내지 200 mg, 바람직하게는 0.1 내지 50 mg일 수도 있지만, 제약 조성물의 형태 및 활성 성분의 효능에 의존하여 더 낮거나 높을 수 있다. 제약 조성물은 자유 산/자유 염기 중량 기준으로 0.5 내지 90 중량%의 활성 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 ROMK를 억제한다. 이러한 성질을 고려하여, 인간 의약 및 수의학 의약에서 제약학상 활성 화합물로서 사용하는 것과는 별개로, 이것은 과학적 도구로서 또는 ROMK에 대한 효과를 의도하는 생화학적 연구를 위한 보조제로서, 그리고 진단 목적을 위하여, 예를 들어 세포 샘플 또는 조직 샘플의 시험관내 진단에서 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 다른 제약학적 활성 화합물의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다.
하나 이상의 추가의 약리학상 활성 작용제는 화학식 I의 화합물과 조합하여 투여될 수도 있다. 추가의 활성 작용제 (또는 작용제들)는 화학식 I의 화합물과 상이한 제약학적 활성 작용제 (또는 작용제들)를 의미하는 것으로 해석된다. 일반적으로, 이에 한정되지 않지만 항-고혈압제, 항-아테롬성경화증 제, 예컨대 지질 변형 화합물, 항-당뇨 제, 및/또는 항-비만 제를 포함하여 적절한 추가의 활성 작용제 또는 작용제들을, 화학식 I의 화합물과 조합하여 단일 투여 제제 (고정 투여량 약물 조합)로 사용할 수 있거나, 또는 활성 작용제의 동시 또는 연속 투여를 가능하게 하는 하나 이상의 별도의 투여 제제로 환자에게 투여할 수 있다 (별도 활성 작용제의 공동-투여). 사용될 수 있는 추가의 활성 작용제의 예는 이에 한정되지 않지만 안기오텐신 전환 효소 억제제 (예, 알라세프릴, 베나제프릴, 카프토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨티프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 또는 트란돌라프릴), 안기오텐신 수용체 차단제 또는 ARB로 공지된 안기오텐신 II 수용체 길항제 (예, 로사르탄, 즉 COZAAR？, 발사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 텔메사르탄 및 히드로클로로티아지드와 조합하여 사용되는 의약, 예컨대 HYZAAR)？, 중성 엔도펩티다제 억제제 (예, 티오르판 및 포스포라미돈), 알도스테론 길항제, 레닌 억제제 (예, 디- 및 트리-펩티드의 우레아 유도체 (미국 특허 5,116,835 참조), 아미노산 및 유도체 (미국 특허 5,095,119 및 5,104,869), 비-펩티드성 결합에 의해 연결된 아미노산 사슬 (미국 특허 5,114,937), 디- 및 트리-펩티드 유도체 (미국 특허 5,106,835), 펩티딜 아미노 디올 (미국 특허 5,063,208 및 4,845,079), 및 펩티딜 베타-아미노아실 아미노디올 카르바메이트 (미국 특허 5,089,471); 미국 특허 5,071,837; 5,064,965; 5,063,207; 5,036,054; 5,036,053; 5,034,512 및 4,894,437에 개시된 것과 같은 다양한 기타 펩티드 유사체, 및 소 분자 레닌 억제제 (디올 술폰아미드 및 술피닐 (미국 특허 5,098,924), N-모르폴리노 유도체 (미국 특허 5,055,466), N-헤테로시클릭 알콜 (미국 특허 4,885,292) 및 피롤이미다졸론 (미국 특허 5,075,451); 또한 펩스타틴 유도체 (미국 특허 4,980,283) 및 스타톤-함유 펩티드의 플루오로- 및 클로로-유도체 (미국 특허 5,066,643), 에날크레인, RO 42-5892, A 65317, CP 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 34017, 알리스키렌 (2(S),4(S), 5(S), 7(S)-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-5-아미노-4-히드록시-2,7-디이소프로필-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]-옥탄아미드 헤미푸마레이트) SPP 600, SPP 630 및 SPP 635), 내피 수용체 길항제, 혈관확장제 (예, 니트로프루시드), 칼슘 채널 봉쇄제 (예, 암로디핀, 니페디핀, 베라파르밀, 딜티아젬, 갈로파밀, 닐루디핀, 니모디핀스, 니카르디핀), 포타슘 채널 활성화제 (예, 니코란딜, 피나시딜, 크로마칼림, 미녹시딜, 아프릴칼림, 로프라졸람), 이뇨제 (예, 히드로클로로티아지드), 교감신경차단, 베타-아드레날린성 봉쇄 의약 (예, 프로프라놀롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤 또는 메토프롤롤 타르테이트), 알파 아드레날린성 봉쇄제 (예를 들어, 독사조신, 프라조신 또는 알파 메틸도파) 중심 알파 아드레날린성 작용제, 말초 혈관활장제 (예, 히드랄라진), 지질 저하제 (예, HMG-CoA 환원효소 억제제, 예컨대 심바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴 및 로스바스타틴, 및 콜레스테롤 흡수 억제제, 예컨대 에제티미드); 즉시 방출 또는 조절 방출 형태의 니아신; 및 특히 DP 길항제, 예컨대 라로피프란트 (TREDAPTIVE)？, 및/또는 HMG-CoA 환원효소 억제제; 니아신 수용체 작용제, 예컨대 아시피목스 및 아시프란, 뿐만 아니라 니아신 수용체 부분 작용제; 인슐린 감작화 작용제 및 당뇨병의 치료와 관련된 화합물을 포함한 대사 변화 제, 예를 들어 비구아니드 (예, 메트포르민), 메글리티니드 (예, 레파글리니드, 나테글리니드), 술포닐우레아 (예, 클로르프로파미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부리드, 톨라자미드, 톨부타미드), 글리타존으로 일컬어지는 티아졸리딘디온 (예, 피오글리타존, 로시글리타존), 알파 글루코시다제 억제제 (예, 아카르보스, 미글리톨), 디펩티딜 펩티다제 억제제 (예, 시타글립틴, 삭사글립틴), 맥각 알카로이드 (예, 브로모크립틴), 조합 작용제, 예컨대 자누메트(JANUMET)？ (메트포르민과의 시타글립틴), 및 주사가능한 당뇨병 약제, 예컨대 엑세나티드 및 프람린티드 아세테이트; 또는 이에 한정되지 않지만 디아족시드를 포함하여 상기 언급된 질병의 예방 또는 치료를 위해 유익한 다른 의약을 포함한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇 가지 방법이 하기 반응식 및 실시예에 기재되어 있다. 출발 물질 및 중간체는 구입되거나 공지된 절차에 따라 만들어지거나 또는 달리 예증된다. 하기 반응식에 나타낸 Ar 기는 앞서 정의된 Z1 또는 Z2에서 발견되는 치환된 방향족 또는 치환된 헤테로시클릭 기의 어느 것을 나타낼 수 있다.
화학식 I1, I2 및 I3의 제조는 반응식 1에 상세히 나타낸다. 염기성 조건에서 (예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서) 친전자화합물 1-2 (예컨대 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트)을 1-Boc 피페라진 1-1로 처리하면 알킬화 부가물 1-3이 얻어진다. 1-3의 Boc 보호 기 [Greene, T; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons,Inc., New York, NY 1991]는 산성 조건, 예컨대 TFA 또는 HCl에 의해 제거될 수 있다. 대안적으로, 피페라진을 다른 보호기, 예컨대 Cbz로 보호할 수 있고 이어서 가수소분해에 의해 제거할 수 있다. 이어서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 1-4를 브로모-케톤 1-5로 알킬화 (Ar-CO 기는 Z1의 예를 나타냄)하여 화합물 I1을 얻는다. I1의 벤질 카르보닐을 표준 환원제, 예컨대 붕수소화나트륨으로 상응하는 알콜로 환원시켜 I2을 수득할 수 있다 (Ar-CHOH-기는 Z1의 예를 나타냄). DAST와 같은 플루오르화제로 처리함으로써 화합물 I2를 I3 (Ar-CHF- 기는 Z1의 예를 나타냄)으로 전환할 수 있다 [Hudlicky,M. Organic Reactions, 1988, 35].
<반응식 1>
Figure pct00026
더욱 일반적으로, 반응식 2에 상세히 나타낸 순서에 의하여 화학식 I2의 화합물을 제조할 수 있다. 승온에서 에폭시드 2-1을 통상적인 1-Boc 피페라진으로 처리하여 알콜 2-2을 얻는다 [Nomura Y. et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1995, 43(2), 241-6]. 대안적으로, 피페라진을 Cbz와 같은 다른 보호기로 보호할 수도 있다. 2-2에서 Ar-CHOH-기는 Z1의 예를 나타낸다. TFA 또는 HCl과 같은 산성 조건 하에서 Boc기를 제거하여 피페라진 2-3을 얻을 수 있다 (피페라진을 Cbz 보호기로 보호한다면, 수소 및 촉매, 예컨대 Pd/C를 사용하여 이 기를 제거함). 2-4가 A가 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 토실레이트인 친전자화합물인 경우에 염기성 조건 하에서 알킬화에 의해 2-3과 2-4의 결합이 달성될 수 있거나, 또는 2-4가 카르보닐 산소인 A를 가진 알데히드인 경우에 표준 환원적 아민화 조건에 의해 (예를 들어 붕수소화나트륨 또는 트리아세톡시 붕수소화나트륨을 사용하여) 2-3과 2-4의 결합이 달성될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00027
반응식 2에서 앞서 기재된 알콜 2-2로부터 화학식 I3의 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 3). 알콜 2-2를 플루오르화 시약, 예컨대 DAST로 처리하여 플루오라이드 3-1을 얻는다 [Hudlicky,M. Organic Reactions, 1988, 35]. 3-1에서 Ar-CHF 기는 Z1의 예를 나타낸다. Boc 기를 산성 조건 하에서 제거하여 피페라진 3-2를 얻을 수 있고, 이것을 반응식 2에 기재된 알킬화 또는 환원적 아민화 반응 조건을 통해 2-4에 결합할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00028
반응식 4A에 상세히 나타낸 방법에 따라서 에폭시드 2-1을 제조할 수 있다. 적절한 포스핀 리간드와의 팔라듐 촉매화 결합 조건 하에서 4-1 (A2가 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플루오로메탄 술포네이트인 경우)을 통상적으로 입수가능한 비닐 트리플루오로붕산칼륨 4-2 [Molander, G.; Luciana,A. Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(10), 3950-3956]로 처리하여 스티렌 4-3을 얻는다 [Molander, G.: Brown, A. Journal of Organic Chemistry, 2006, 71(26), 9681-9686]. 예를 들어 m-CPBA와의 표준 에폭시드화 조건 하에서 올레핀을 상응하는 에폭시드 2-1로 전환할 수 있다 [Fringuelli,F. et al. Organic Preparations and Procedures International, 1989, 21 (6), 757-761]. Ar 기가 m-CPBA의 사용과 조화되지 않는 헤테로고리를 함유한다면, 예를 들어 Br2/물과 브로모히드린 중간체를 형성한 다음 염기 (예를 들어 Na2CO3)와 에폭시드를 형성하는 2 단계 순서를 대체할 수 있다. 키랄 HPLC 크로마토그래피 조건 하에서 라세믹 에폭시드를 분해하여 그의 거울상이성질체를 얻을 수 있고, 이것을 반응식 2에 따라서 2-1 대신에 사용할 수 있다.
<반응식 4A>
Figure pct00029
대안적으로, 반응식 4B에 나타낸 것과 같이 거울상순수 에폭시드 7-1 또는 7-2를 제조할 수 있다. 적절한 리간드 (예를 들어, Pd(OAc)2, DPPP)를 가진 팔라듐 촉매화 조건 하에서 4-1 (A2가 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플루오로메탄 술포네이트인 경우)을 통상적으로 입수가능한 비닐 부틸에테르 4-2b로 처리하는 것은 에놀 에테르 4-3b를 제공할 수 있다. NBS 또는 다른 유사한 시약으로의 처리는 상응하는 브로모메틸 케톤 4-4b를 제공한다. 이들을 예를 들어 고 거울상선택성으로의 변형에 영향을 미칠 수 있는 효소를 사용하여 다양한 비대칭 케톤 환원 조건으로 처리할 수 있다. 트리에틸아민과 같은 염기로의 이후의 처리는 고리화를 유발하고 이것은 거울상풍부한 에폭시드 7-2를 제공한다 (또는 비대칭 환원제 7-1에 의존하여).
<반응식 4B>
Figure pct00030
반응식 5에 기재된 순서에 따라서 양쪽 벤질 위치에서 OH 기로 치환된 화합물 I4를 제조할 수 있다. 승온에서 에폭시드 2-1을 통상적인 1-Boc 피페라진 1-1에 결합하면 알콜 2-2를 형성한다. 대안적으로 1-Cbz 피페라진을 1-Boc 피페라진 1-1 대신에 사용할 수도 있다. 2-2에서 Ar-CHOH- 기는 Z1의 예를 나타낸다. 산성 조건 하에서, 예컨대 HCl 또는 TFA에 의하여 2-2의 Boc 기를 제거하여 2-3을 수득한다 (피페라진 위의 보호기가 Cbz라면, 이것을 예를 들어 수소 및 Pd/C와 같은 촉매를 사용하여 제거할 수 있다). 이후의 에폭시드 개환 반응을 성공하기 위하여 수성 염기 용액으로 세척함으로써 2-3을 그의 자유 염기 형태로 전환시키는 것이 종종 도움이 된다. 2-3의 자유 염기 형태를 반응식 4에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조된 오른쪽 에폭시드에 결합하여 화합물 I4를 얻을 수 있다. 2-2에서 Ar'-CHOH- 기는 Z2의 예를 나타낸다.
<반응식 5>
Figure pct00031
동일한 방향족 치환 패턴을 가진 이러한 부류의 화합물 (Z1은 Z2와 동일하다)은 에탄올 또는 DMSO와 같은 용매 중에서 승온에서 에폭시드 2-1을 피페라진으로 처리함으로써 1단계로 제조될 수 있다 (반응식 6). I4'에서 Ar-CHOH- 기는 Z1 또는 Z2의 어느 하나의 예를 나타낸다.
<반응식 6>
Figure pct00032
고리-열림 반응 동안에 에폭시드의 입체화학이 보존된다. 즉, 거울상순수 에폭시드를 승온에서 피페라진과 반응시키면 I4'의 (R,R) 또는 (S,S) 이성질체를 생성한다 (반응식 7). I4'의 (R,S)-메조 이성질체를 에폭시드의 2개의 거울상이성질체와 함께 단계식 에폭시드-개환 순서로 제조할 수 있다 (반응식 7). I4'에서 Ar-CHOH-기는 Z1 또는 Z2의 어느 하나의 예를 나타낸다.
<반응식 7>
Figure pct00033
양쪽 벤질 위치에서 블소 원자로 치환된 화합물 I5는, 하나의 단계에서 화합물 I4를 DAST와 같은 플루오르화 시약으로 처리함으로써 제조될 수 있다 (반응식 8). I4'에서 Ar-CHF- 기는 Z1 또는 Z2의 어느 하나의 예를 나타낸다.
<반응식 8>
Figure pct00034
반응식 9에 상세히 나타낸 순서에 따라 화합물 I6의 제조를 달성할 수 있다. 승온에서 에폭시드 2-1을 통상적으로 입수가능한 1-Boc 피페라진으로 처리하여 알콜 2-2를 생성한다 [Nomura, Y. et al. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1995, 43(2), 241-6]. DAST와 같은 플루오르화제로의 처리에 의하여 2-2의 히드록실 기를 플루오라이드로 전환할 수 있다 [Hudlicky, M. Organic Reactions, 1988, 35]. TFA와 같은 산성 조건 하에서 3-1의 Boc 기의 제거는 피페라진 3-2를 생성한다. 피페라진 3-2를 염기 수용액으로 세척한 다음 유기 용매로 추출하여 자유 염기 형태를 생성할 수 있다. 3-2의 자유 염기를 승온에서 에폭시드 5-1에 결합하여 화합물 I6을 얻을 수 있다. I6에서 Ar-CHF 및 Ar'-CHOH 기는 Z1 또는 Z2의 예를 나타낸다.
<반응식 9>
Figure pct00035
일반적 절차
무수 용매 및 시약을 사용하여 질소 또는 아르곤 하에서 수분 또는 공기에 민감한 반응을 수행하였다. E.Merck 예비코팅된 TLC 플레이트, 실리카 겔 60F-254, 층 두께 0.25 mm로 보통 수행되는 분석적 얇은 층 크로마토그래피(TLC)에 의하여 또는 액체 크로마토그래피-질량 분광법(LC-MS)에 의하여 반응 과정을 결정하였다. 전형적으로, 분석 LC-MS 시스템은 자동샘플러를 가진 아질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC를 사용한 양이온 검출 방식으로 전자분무 이온화를 가진 워터스(Waters) ZQ 플랫폼으로 구성되었다. 컬럼은 보통 워터스 엑스테라 MS C 18, 3.0 × 50 mm, 5 ㎛이었다. 유량은 1 mL/분이었고, 주입 부피는 10 ㎕이었다. UV 검출은 210 - 400 mm 범위이었다. 이동 상은 0.7 분 동안 100% 용매 A의 구배를 3.75분 동안 100% 용매 B로 바꾸고 1.1 분 동안 유지한 다음 0.2분에 걸쳐 100% 용매 A로 바꾸면서, 용매 A (물 + 0.06% TFA) 및 용매 B (아세토니트릴 + 0.05% TFA)로 구성되었다.
질량 분광법 지정 시스템을 사용하여 제조 HPLC 정제를 수행하였다. 통상, 이들은 전자분무 이온화를 가진 워터스 ZQ 단일 쿼드 MS 시스템, 워터스 2525 구배 펌프, 워터스 2767 주입기/수집기, 워터스 996 PDA 검출기로 구성된 LC-MS 시스템, 150-750 amu, 포지티브 전자분무, MS에 의해 유발된 수집 및 워터스 선파이어(Waters Sunfire) C-18 5 마이크로미터의 MS 조건, 30 mm(id)×100 mm 컬럼으로 배열되는 워터스 크로마토그래피 워크스테이션에서 수행되었다. 이동상은 0.1% TFA를 함유하는 물에서 아세토니트릴 (10-100%)의 혼합물로 구성되었다. 유량은 50 mL/분으로 유지되고, 주입 부피는 1800 ㎕이고 UV 검출은 210-400 nm이었다. 이동상 구배를 각각의 화합물에 대해 최적화하였다.
마이크로파 조사를 사용하여 수행되는 반응은 일반적으로 퍼스널 케미스트리(Personal Chemistry) 사에 의해 제조된 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer) 또는 바이오티지(Biotage) 사에 의해 제조된 이니세이터(Initiator)를 사용하여 수행되었다. 감압 하에서 회전 증발기에서 용액의 농축을 수행하였다. 플래시 크로마토그래피는 명시된 크기의 실리카겔 (32-63 mM, 60Å 공극 크기)로 예비-충진된 카트리지에서 바이오티지 플래시 크로마토그래피 장치(다이액스 코포레이션(Dyax Corp.))를 사용하여 수행되었다. 1H-NMR 스펙트럼은, 달리 나타내지 않는 한, CDCl3 용액 중에서 500 MHz 분광계에서 획득되었다. 화학 시프트를 ppm 단위로 기록하였다. 테트라메틸실란 (TMS)을 CD3Cl 용액에서 내부 표준으로서 사용하였으며, 잔류 CH3OH 피크 또는 TMS를 CD3OD 용액 중의 내부 표준으로서 사용하였다. 결합 상수(J)를 헤르쯔(VHz)로 기록하였다. 키랄 분석 크로마토그래피는 등용매 조성 시스템으로서 보통 명시된 퍼센트의 헥산 중 에탄올 (% Et/Hex) 또는 헵탄 중 이소프로판올을 사용하여 키랄팩(ChiralPak) AS, 키랄팩 AD, 키랄셀 OD, 키랄셀 IA 또는 키랄셀 OF 컬럼 (250 x 4.6 mm) (다이셀 케미컬 인더스트리즈) 중 하나에서 수행되었다. 키랄 제조 크로마토그래피는 일반적으로 분석용 키랄 크로마토그래피와 동일한 바람직한 등용매 조성 시스템으로 또는 초임계 용매(SFC) 조건으로 키랄팩 AS, 키랄팩 AD, 키랄셀 OD, 키랄셀 IA 또는 키랄셀 OJ 컬럼 (20 x 250 mm) (다이셀 케미털 인더스트리즈) 중 하나에서 수행되었다. 체류 시간이 주어진 경우에도, 체류 시간은 크로마토그래피 조건 또는 사용된 기기에 따라 변할 수 있으므로 특정 물질의 결정적인 특성을 나타내는 것은 아니다.
실시예 3B (방법 2)에 언급된 결정 생성물을 제외하고, 중간체 및 실시예 부분에서 결정화 과정, 결정 또는 이와 유사한 것에 연관된 용어는 용액으로부터 고체 생성물을 침전시키는 것을 통해 얻어진 과정 및 생성물을 설명하기 위해 사용되고, 침전된 고체가 반드시 물리적 형태로 존재하는 것으로 결정됨을 의미하는 것은 아니다.
여기에서 약어는 다음과 같다: -C(O)CH3 (Ac); 아세트산 (AcOH); -OC(O)CH3 (OAc); 수성 (aq); Cbz (벤질옥시카르보닐); N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA); 디에틸아민 (DEA); N,N-디메틸포름아미드(DMF); 에틸 아세테이트(EtOAc); 디에틸 에테르 (에테르 또는 Et2O); 석유 에테르(PE); 그램(들) (g); 시간(들) (h 또는 hr); 2-프로판올(IPA); 이소부틸 알콜(IBA); 질량 스펙트럼 (ms 또는 MS); 마이크로리터(들) (㎕); 밀리그램(들) (mg); 밀리리터(들) (mL); 밀리몰 (mmol); 분(들) (min); 메틸 t-부틸에테르 (MTBE); (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP); 체류 시간 (tR); 실온 (rt 또는 RT); 포화 수성 염화나트륨 용액 (염수); 트리플루오로아세트산(TFA); 테트라히드로푸란 (THF); 플래시 크로마토그래피(FC); 액체 크로마토그래피 (LC); 액체 크로마토그래피-질량 분광법 (LCMS 또는 LC-MS); 초임계 유체 크로마토그래피(SFC); t-부틸옥시카르보닐 (Boc 또는 BOC); 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST); 디클로로메탄(DCM); 디메틸아세트아미드(DMA; DMAC); 디메틸술폭시드 (DMSO); 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(DPPP); 아세트산(HOAc); 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA); 메틸(Me); 메탄올 (MeOH); N-브로모숙신아미드 (NBS); 얇은 층 크로마토그래피 (TLC); 디이소부틸알루미늄 수소화물 (DIBAL-H); Tmax (최대 온도); 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADP).
하기 실시예에서 사용되거나 또는 통상적으로 입수될 수 없는 하기 실시예에서 사용되는 화합물을 대체할 수 있는 화합물의 전형적인 제조 절차를 이하에 나타낸다.
중간체 1
Figure pct00036
5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 5-알릴-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
기계적 교반기, 열전쌍, 질소 기포발생기 및 응축기가 장착된 4-목, 22-L, 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모프탈리드 (650 g, 3.0 몰), 알릴트리-n-부틸주석 (1200 g, 3.6 몰), 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀 (100 g, 0.089 몰), 염화리튬 (250 g, 5.9 몰) 및 톨루엔 (8.8 L)을 넣었다. 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 대체한 다음 100 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 주변 온도로 서서히 냉각한 후에, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:에틸 아세테이트, 0 -> 40%)로 정제하여 5-알릴-2-벤조푸란-1(3H)-온을 제공하였다.
Figure pct00037
단계 B: 5-(2- 히드록시에틸 )-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
5-알릴-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.53 g, 8.78 밀리몰)을 메탄올 (30 mL)에 용해시켰다. THF를 첨가하여 출발 물질을 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 드라이 아이스 아세톤 조(-78 ℃)에서 냉각하고 혼합물의 색이 오렌지 색으로 바뀔 때까지 오존을 반응으로 기포발생시켰다. 질소를 1분 동안 반응에 기포발생시켜 과량의 오존을 제거하였다. 붕수소화나트륨 (0.65 g, 2.9 밀리몰)을 -78 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 가온하였다. 반응 혼합물을 일부 농축한 다음 에틸 아세테이트 및 물에 취하였다. 층을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 5-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온을 제공하였다.
Figure pct00038
단계 C: 5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
디클로로메탄 (5 mL) 중의 5-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 (0.50 g, 2.8 밀리몰) 및 Et3N (0.65 ml, 4.7 밀리몰)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.24 mL, 3.1 밀리몰)을 0 ℃에서 첨가하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 포화 염화암모늄에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 다음 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에 농축하였다. 잔류물
Figure pct00039
을 디클로로메탄 (5 ml)에 재용해시키고, DBU (0.80 ml, 5.3 밀리몰)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. TLC 검출은 올레핀으로의 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 1N HCl, 중탄산나트륨 포화 용액 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에 농축하였다. 얻어진 올레핀
Figure pct00040
을 디클로로메탄 (5 ml)에 용해시키고 0 ℃에서 메타-클로로 퍼벤조산 (0.90 g, 3.7 밀리몰)으로 처리하였다. 3시간 후에, 혼합물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 희석하고 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 하에 농축하였다. 조 퍼옥시드를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (5->80% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 제공하였다.
Figure pct00041
중간체 2
Figure pct00042
5- 브로모 -4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: (3- 브로모 -2- 메틸페닐 )메탄올
THF (200 mL)중의 3-브로모-2-메틸 벤조산 (35 g, 163 밀리몰)의 용액에 보란 THF 착물 (1.0 M, 212 ml, 212 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. TLC는 하나의 단일 생성물 점을 나타내었다. 반응을 물로 중단시켰다. 용매 THF를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트 (500 mL)에 용해시키고, 1N HCl, 탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 (3-브로모-2-메틸페닐)메탄올을 수득하였다.
Figure pct00043
단계 B: 5- 브로모 -4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
(3-브로모-2-메틸페닐)메탄올 (6.0 g, 30 밀리몰)을 넣은 플라스크에 탈륨 트리플루오로아세테이트 (16.2 g, 29.8 밀리몰)의 1M TFA 용액을 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. TLC에 의한 분석은 출발 물질이 남아있지 않음을 나타내었다. 진공 하에 용매를 제거하고 잔류물을 고 진공 하에 30분 동안 펌프질하여 TFA를 완전히 제거하였다. 이어서 잔류물에 팔라듐(II) 클로라이드 (529 mg, 2.98 밀리몰), 염화리튬 (2.53 g, 59.7 밀리몰), 산화마그네슘 (2.41 g, 59.7 밀리몰) 및 MeOH (150 mL)를 첨가하였다. 반응을 CO로 2회 대체하고 실온에서 CO 하에 유지시켰다. LC에 의한 분석은 2시간 이내에 큰 생성물 점을 나타내었다. 이 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하여 염을 침전시켰다. 검은색 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하고 실리카 위에 흡착시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00044
중간체 3
Figure pct00045
4- 메틸 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 5- 에테닐 -4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
5-브로모-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (598 mg, 4.47 밀리몰), 비닐 트리플루오로붕산칼륨 (507 mg, 2.23 밀리몰), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (182 mg, 0.223 밀리몰) 및 TEA (0.622 mL, 4.47 밀리몰)을 20 mL 마이크로파 관에서 10 mL 에탄올에 첨가하였다. 관을 밀봉하고 탈기시킨 다음 20분 동안 140 ℃로 가열하였다. LC-MS에 의한 분석은 생성물 피크를 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 2회 세척하고 건조시키고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 120 g 레디-셉(Redi-sep) 컬럼 및 0-80% ETOAC/헥산 용매 계을 사용하여 MPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-에테닐-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00046
단계 B: 4- 메틸 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
5-에테닐-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.46 g, 8.38 밀리몰)을 0 ℃에서 DCM (25 mL)에 첨가한 다음 mCPBA (2.89 g, 16.8 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 각각 포화 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 염수로 1회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 조 물질을 0-80% ETOAc/헥산 용매 계로 용리하는 120 g 레디-셉(Redi-sep) 컬럼을 통해 MPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 목표 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00047
중간체 3A 및 3B (방법 1)
Figure pct00048
3A: 4- 메틸 -5-[(2S)- 옥시란 -2-일]-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
3B: 4- 메틸 -5-[(2R)- 옥시란 -2-일]-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
베르거(Berger) MGIII 제조 SFC 장치에서 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 조건 하에 키랄팩(ChiralPak)？ AD-H 컬럼 (5 × 25 cm) 상에서 라세믹 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 분해하였다. 라세미체를 1:1 DCM:MeOH에서 50 mg/mL로 희석하였다. 10% EtOH/CO2, 유량 200 ml/분, 100바아, 25 ℃를 사용하여 분리를 수행하였다. 500 ㎕ 주입을 매 2.12 분마다 시간을 두었다. 빠른 에폭시드 (4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온, 3B)를 5.2분에 용출하고, 느린 에폭시드 (4-메틸-5-[(2S)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온, 3A)를 5.6분에 용출하였다.
대안적으로, 100 ml/분의 유량으로 8% MeOH/98% CO2의 이동상을 사용하여 분해를 수행할 수 있었다. 이러한 경우에 메탄올에 20 mg/ml로 용해시키고 주입 당 1 ml 부피를 사용함으로써 샘플을 제조하였다. 분리 후에 조 온도 40 ℃에서 회전 증발기를 통해 분획을 건조하였다.
각각의 거울상이성질체의 절대 입체화학은 3B (실시예 2A)로 만들어진 최종 화합물의 X-선 결정 구조 결정을 기초로 하여 중간체 (R)-8의 합성에 기재된 바와 같이 제조된 3B (사용된 tert-부틸-4-[(2R-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸}피페라진-1-카르복실레이트로부터 출발하여 만들어진 에스테르의 모셔(Mosher) 에스테르 및 트로스트(Trost) 에스테르 HNMR 분석에 의하여 나타내었다. 에폭시드 이성질체 둘 다가 본 발명에서 용도를 가졌다.
중간체 3B (방법 2)
Figure pct00049
4- 메틸 -5-[(2R)- 옥시란 -2-일]-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 3- 히드록시메틸 -2- 메틸 페놀
오버헤드 교반기가 장착된 5L 3목 RB에 NaBH4 (87.0 g, 2.30 몰) 및 THF (3.0 L)를 넣고, 얻어진 슬러리를 10 ℃로 냉각하였다. 슬러리에 3-히드록시-2-메틸 벤조산 (175 g, 1.15 몰)을 20분에 걸쳐 적가하였다 (Tmax 17 ℃). 교반가능한 슬러리가 형성되고 10 내지 15 ℃에서 추가의 45분 동안 숙성시키고 그 후에 BF3-OEt2 (321 mL, 2.53 몰)을 1.5 시간 동안 서서히 첨가하였다. 슬러리를 10 내지 15 ℃에서 2시간 동안 숙성시킨 다음 반응 완결에 대해 분석하였다 (98.5% 전환율). 슬러리를 10 ℃ 미만으로 냉각하고 931 mL MeOH로 1.5 시간에 걸쳐 서서히 불활성화하였다 (기체 발생). 얻어진 슬러리를 RT에서 밤새 숙성시켰다. 회분을 10 ℃ 미만으로 냉각하고 1N HCl (1.5 L)로 불활성화시켜 균질한 용액을 수득하고 (pH 용액 ~1), 이것을 30분 동안 숙성시키고 총 반응 부피의 대략 1.8 L까지 회전 증발에 의하여 유기 용매를 제거하였다 (조 온도를 50 ℃로 설정하고; 회전 증발 후 농축물의 내부 온도는 ~ 40 ℃였다). 슬러리를 45 ℃에서 30분 동안 유지시킨 다음 15 ℃로 서서히 냉각하였다. 고체를 여과하고 냉 (15 ℃) 수 (2×300 mL)로 세척하여 3-히드록시메틸-2-메틸 페놀을 제공하였다.
Figure pct00050
단계 B: 4- 브로모 -3- 히드록시메틸 -2- 메틸 페놀
3-히드록시메틸-2-메틸 페놀 (113.9 g, 824.0 g)을 질소 하에 3-목 5-L 플라스크에서 아세토니트릴 (850 mL) 및 트리플루오로아세트산 (750.0 mL, 9,735 밀리몰)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -33 ℃로 냉각하였다. N-브로모숙신이미드 (141 g, 791 밀리몰)를 15분에 걸쳐 첨가하고, 첨가 동안 온도는 -35 ℃ 내지 -33 ℃의 범위였다. 반응 혼합물을 추가의 15분 동안 교반하고, 이 동안에 온도가 -40 ℃로 저하되었다. 냉각 조를 제거하고, 총 1.0 L까지 물로 희석된 탄산칼륨 (741.0 g, 5,358 밀리몰)을 첨가하였다. 기체 방출이 관찰되었고 온도가 25 ℃로 상승하였다. MTBE (1.5 L)을 첨가하고 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮겼다. 층을 분리하였다. 수성 층을 물 (500 mL)로 희석하고 MTBE (1 L) + EtOAc (500 mL)로 추출한 다음, MTBE (500 mL) + EtOAc (250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (240 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 황산나트륨을 여과에 의해 제거하고, 추가의 MTBE로 세척하고 감압하에 농축하였다. MTBE (684 mL, 2 부피)를 첨가하고, 현탁액을 40 ℃로 가열하여 균질 용액을 제조하였다. 용액을 실온으로 냉각하였다. 6 부피의 헵탄을 첨가하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 결정을 4:1 헵탄:MTBE (500 mL)로 세척하고 이어서 헵탄 (500 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 4-브로모-3-히드록시메틸-2-메틸 페놀을 제공하였다.
Figure pct00051
단계 C: 5-히드록시-4- 메틸 -3H- 이소벤조푸란 -1-온
오버헤드 교반기, N2 유입구 및 응축기가 장착된 2L 3목 플라스크에 4-브로모-3-히드록시메틸-2-메틸 페놀(100 g, 461 밀리몰), CuCN (83.0 g, 921 밀리몰) 및 DMF (500 mL)을 넣었다. 용액을 N2로 15분 동안 살포한 다음 145 ℃로 가열하여 균질 용액을 수득하였다. 용액을 145 ℃에서 2시간 동안 숙성시키고 반응 혼합물을 95 ℃로 냉각하였다. 41.5 mL 물을 첨가하고 (N2로 살포), 반응을 20시간 동안 숙성시켰다. 반응을 RT로 냉각한 다음 솔카 플록(Solka flok)을 통해 여과하고 케이크를 50 mL DMF로 세척하였다. 1L EtOAc를 함유하는 3L 플라스크에 DMF 여액을 첨가하였다. 플라스크 바닥에서 침전 코팅물이 형성되었다. DMF/EtOAc 현탁액을 솔카 플록을 통해 여과하고 케이크를 250 mL EtOAc로 세척하였다. 얻어진 여액을 5% 염수 용액으로 세척하였다 (3 × 500 mL). 수성 층을 500 mL EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 고체를 RT에서 250 mL MTBE에서 슬러리화하고 여과하고 100 mL MTBE로 세척하였다. 고체를 RT에서 진공하에 건조시켜 5-히드록시-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온을 제공하였다.
Figure pct00052
단계 D: 트리플루오로메탄술폰산 4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 - 이소벤조푸란 -5-일 에스테르
5-히드록시-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온 (46.8 g, 285 밀리몰)을 질소 하에서 오버헤드 교반기가 장착된 2-L 둥근바닥 플라스크에서 디클로로메탄 (935 mL)에 현탁하였다. 트리에틸아민 (59.5 mL, 427 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 빙 조에서 3.8 ℃로 냉각하였다. 트리플루오로메탄술폰 안히드라이드 (67.4 mL, 399 밀리몰)를 50분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 첨가하고 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 추가 15분 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 불활성화시키고 다르코(DARCO)？ KB (활성탄, 25 g)과 함께 15분 동안 교반하였다. 2상 혼합물을 솔카 플록 상에서 여과하고 추가의 디클로로메탄으로 세척하고 분리 깔때기로 옮기고 이때 추가의 물 (300 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 유기 층을 물 (500 mL) 및 10% 염수 (200 mL)로 세척하였다. 디클로로메탄 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 오렌지-적색 고체를 실리카겔 (27.5 g)에 흡착시키고 실리카겔 (271 g) 패드를 통해 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켰다. 얻어진 용액을 진공 하에 농축하였으며 농축 동안에 생성물이 결정화되었다. 현탁액을 여과하고, 고체를 헵탄으로 세척하고 진공 및 질소 하에 건조시켜 트리플루오로메탄술폰산 4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-일 에스테르를 제공하였다.
Figure pct00053
단계 E: 5-(1- 부톡시 -비닐)-4- 메틸 -3H- 이소벤조푸란 -1-온
1L 3-목 플라스크에 트리플루오로메탄술폰산 4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일 에스테르 (63.0 g, 213 밀리몰), DMF (315 mL), 부틸 비닐 에테르 (138 mL, 1063 밀리몰), 이어서 Et3N (35.6 mL, 255 밀리몰)을 넣었다. 용액을 20분 동안 N2로 살포하였다. 용액에 Pd(OAc)2 (1.19 g, 5.32 밀리몰) 및 DPPP (2.41 g, 5.85 밀리몰)을 첨가하고 추가의 10분 동안 살포하고 80 ℃로 가열하였다. 1시간 숙성 후에, 용액을 10 ℃ 미만으로 냉각하고 630 mL EtOAc로 불활성화하고 5% NH4Cl (2×315 mL), 10% 염수 (2×315 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 회전 증발에 의해 농축하고 EtOAc (3×100 mL)로 대체하여 과량의 부틸 비닐 에테르를 제거하여, 조 5-(1-부톡시-비닐)-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온을 제공하였다.
Figure pct00054
단계 F: 5-(2- 브로모 -아세틸)-4- 메틸 -3H- 이소벤조푸란 -1-온
오버헤드 교반기가 장착된 1L 3-목 플라스크에 조 5-(1-부톡시-비닐)-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온 (55.8 g) 및 THF (315 mL)를 첨가하였다. 용액을 5 ℃ 미만으로 냉각하고, 그 후에 물 (79 mL)을 첨가하고 용액을 5 ℃ 미만으로 유지하였다. Tmax=19 ℃를 유지하면서 NBS (41.6 g)을 적가하였다. 용액을 30분 동안 RT로 가온하였다. HBr (48%, 0.241 mL)을 첨가하고 반응을 대략 1시간 동안 RT에서 숙성시키고 그 후에 236 mL를 회분에 첨가하였다. 온도를 20 ℃로 유지하기 위하여 수조를 사용하였다. 다른 315 mL의 물을 첨가하고 (용매 조성물 1:2 THF:물) 슬러리를 15 ℃로 냉각하였다. 얻어진 고체를 여과하고 냉 1:2 THF:물 (15 ℃)로 세척하고, 150 mL 치환 세척한 다음 100 mL 슬러리 세척하였다. 고체를 진공 하에 RT에서 건조시켜 5-(2-브로모-아세틸)-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온을 제공하였다.
단계 G: 4- 메틸 -5-[(2R)- 옥시란 -2-일]-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
오버헤드 교반기, 열전쌍 및 가열 맨틀이 장착된 5L 3목 둥근바닥 플라스크에 5-(2-브로모-아세틸)-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온 (48.8 g, 181 밀리몰)을 넣었다. 2-프로판올 (1.22 L)을 첨가하고 이어서 610 mL의 pH 7 0.1M 인산칼륨 완충액을 첨가하였다. 완충 용액 (610 mL)을 1.0 L 엘렌마이어관에 넣고, 2.44 g의 NADP를 엘렌마이어간에 첨가하고 흔들어서 용해시켰다. 환원 효소, KRED MIF-20 (2.44 g) (코덱시스 인코포레이티드 (미국 캘리포니아주 94063 레드우드 시티 페놉스코트 드라이브 200)으로부터 입수가능함, www.codexis.com, tel. 1-650-421-8100)을 엘렌마이어 플라스크에 첨가하고 혼합물을 흔들어서 고체를 용해시켰다. 얻어진 용액을 5L 둥근 바닥에 첨가한 다음 28 ℃로 가열하고 6시간 동안 숙성시키고, 이 시점에서 반응을 RT로 냉각하고 트리에틸아민 (50.2 mL, 360 밀리몰)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 40 ℃에서 1시간 동안 숙성시켰다. 약한 슬러리 용액을 RT로 냉각하고, 그 후에 122 g NaCl을 첨가하였다. 용액을 RT에서 숙성한 다음 1.22 L 이소프로필 아세테이트 (IPAc)로 추출하였다. 수성 층을 400 mL IPAc로 재추출하고 합한 유기물을 400 mL 20% 염 용액으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 회전 증발에 의해 농축하였다. 얻어진 고체를 100 mL IPAc에 취하였다 (진한 슬러리). 헥산을 첨가하고 (400 mL) 현탁액을 RT에서 숙성시킨 다음 여과하고 5:1 헥산:IPAC 용액 (150 mL)으로 세척하였다. 결정성 고체를 RT에서 진공 하에 건조시켜 4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온을 제공하였다.
Figure pct00056
중간체 4
Figure pct00057
1,1-디메틸에틸-4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로-2-벤조푸란- 5-일)에틸]피페라진-1- 카르복실레이트
25 mL 마이크로파 관에 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.2 g, 6.0 밀리몰, 1.0 eq) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.7 g, 9.0 밀리몰, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물에 EtOH (15 mL)을 첨가하였다. 반응을 마이크로파 장치에서 150 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸-4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00058
중간체 5
Figure pct00059
5-(1- 플로오로 -2-피페라진-1- 일에틸 )-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온 히드로클로라이드
단계 A: 1,1-디메틸에틸-4-[2- 플루오로 -2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤 조푸란-5-일)에틸]피페라진-1- 카르복실레이트
교반 막대를 함유한 25 mL 플라스크에 1,1-디메틸에틸-4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (0.500 g, 1.46 밀리몰)을 첨가하고 THF (4 mL)에서 용해시켰다. 용액에 DAST (0.232 mL, 1.76 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.175 mL, 1.33 밀리몰)을 첨가하고 45분동안 교반하였다; LC 뿐만 아니라 TLC (헥산/EtOAc = 1/0.3)은, 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 실리카겔에 흡수시키고 실리카 컬럼에 부하하였다. 화합물 1,1-디메틸에틸-4-[2-플루오로-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 B: 5-(1- 플루오로 -2-피페라진-1- 일에틸 )-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온 히드로클로라이드
1,1-디메틸에틸-4-[2-플루오로-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (0.18 g)을 디옥산 (4 mL) 중의 4M HCl로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. LC에 의한 분석은 Boc 기의 완전한 제거 및 화합물 5-(1-플루오로-2-피페라진-1-일에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 히드로클로라이드의 형성을 나타내었다.
Figure pct00060
중간체 6
Figure pct00061
4- 메틸 -5-[1-( 메틸옥시 )-2-피페라진-1- 일에틸 ]-2- 벤조푸란 -1(3H)-온 히드로 클로라이드
단계 A: 1,1-디메틸에틸-4-[2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)-2-( 메틸옥시 )에틸]-피페라진-1- 카르복실레이트
1,1-디메틸에틸-4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (0.10 g, 0.27 밀리몰)를 50 mL 플라스크에서 DMF (2 mL) 및 DCM (1 mL)와 합하고 플라스크를 -20 ℃에서 냉각 조에 놓았다. 혼합물을 NaH (0.021 g, 0.53 밀리몰)로 처리하고 30분 동안 교반한 다음 -20 ℃에서 요오도메탄 (0.0414 mL, 0.664 밀리몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하고 그 후에 LC 및 TLC (DCM 중의 5% MeOH)에 의한 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 MeOH의 첨가에 의해 불활성화시키고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 EtOAc에 용해시키고 실리카겔에 흡수시키고 이곳에서 실리카 컬럼에서 분리하였다; 1,1-디메틸에틸-4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)-2-(메틸옥시)에틸]-피페라진-1-카르복실레이트를 단리하였다.
단계 B: 4- 메틸 -5-[1-( 메틸옥시 )-2-피페라진-1- 일에틸 ]-2- 벤조푸란 -1(3H)-온 히드로클로라이드
1,1-디메틸에틸-4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)-2-(메틸옥시)에틸]-피페라진-1-카르복실레이트를 디옥산 중의 4M HCl (4 mL)로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. LC에 의한 분석은 Boc기의 완전한 제거 및 화합물 4-메틸-5-[1-(메틸옥시)-2-피페라진-1-일에틸]-2-벤조푸란-1(3H)-온 히드로클로라이드의 형성을 나타내었다.
Figure pct00062
중간체 7
Figure pct00063
5-[1-( 에틸옥시 )-2-피페라진-1- 일에틸 ]-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온 히드로클로라이드
단계 A: 1,1-디메틸에틸-4-[2-(에틸옥시)-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1- 카르복실레이트
50 mL 플라스크에서 1,1-디메틸에틸-4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (0.15 g, 0.40 밀리몰)을 DMF (1.5 mL) 및 DCM (1.5 mL)에 용해시키고 플라스크를 냉각 조에서 -30 ℃에 놓아두었다. 혼합물을 NaH (0.023 g, 0.99 밀리몰)로 처리하고 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 요오도에탄 (0.080 mL, 0.99 밀리몰)로 -30 ℃에서 처리하였다. 얻어진 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하고 그 후에 LC 및 TLC (DCM 중의 5% MeOH)에 의한 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 MeOH에 의해 불활성화시키고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 EtOAc에 용해시키고 실리카겔에 흡착시켜 이곳에서 실리카 컬럼에서 분리하여 1,1-디메틸에틸-4-[2-(에틸옥시)-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00064
단계 B: 5-[1-( 에틸옥시 )-2-피페라진-1- 일에틸 ]-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온 히드로클로라이드
1,1-디메틸에틸-4-[2-(에틸옥시)-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트를 디옥산 (4mL) 중의 4M HCl로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. LC에 의한 분석은 Boc 기의 완전한 제거 및 5-[1-(에틸옥시)-2-피페라진-1-일에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 히드로클로라이드의 형성을 나타내었다.
Figure pct00065
중간체 8
Figure pct00066
1-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1- 이움 클로라이드
tert-부틸-4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (800 mg, 2.1 밀리몰, 1.0 eq)를 디옥산 (4 ml) 중의 4N HCl로 처리하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 생성물을 고 진공 펌프 하에서 6시간 동안 건조시켰다. 중간체를 포화 Na2CO3 용액 및 CHCl3-IPA (3:1) 사이에서 분배함으로써 사용 전에 상응하는 자유 염기로 전환시킨다.
Figure pct00067
중간체 (R)-8 (자유 염기)
Figure pct00068
5-[(1R)-1-히드록시-2-피페라진-1- 일에틸 ]-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1020 mg, 5.40 밀리몰) 및 교반 막대를 넣은 20 mL 마이크로파 관에 1-Boc 피페라진 (800 mg, 4.3 밀리몰) 및 EtOH (15 mL)를 첨가하였다. 관을 밀봉하고 마이크로파 장치에서 1시간 동안 150 ℃로 가열하였다. 조 생성물을 실리카겔에 흡착하고, 플래시 크로마토그래피 (10% EtOH를 가진 헥산-EtOAc: 0 ~ 100% 구배)에 의해 정제하고, 용매를 제거하여 tert-부틸-4-[(2R-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸}피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00069
이 생성물을 15분 동안 순 TFA로 처리하여 Boc 기를 제거하였다. 감압 하에 TFA의 제거 후에, 잔류물을 수성 NaHCO3에 취하고, CHCl3-IPA (3:1)로 역추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 5-[(1R)-1-히드록시-2-피페라진-1-일에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00070
중간체 9
Figure pct00071
4,6-디메틸-5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 3- 브로모 -2,4-디메틸벤조산
2,4-디메틸벤조산 (7.00 g, 46.6 밀리몰) 및 NBS (12.4 g, 69.9 밀리몰)를 TFA (150 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 가열하였다. LC 뿐만 아니라 TLC (헥산/EtOAC = 1/1)에 의한 분석은, 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하고 얻어진 잔류물을 DCM에 용해시키고, 실리카겔에 흡수시키고 분리를 위해 실리카 MPLC 컬럼에 부하하였다. 헥산/EtOAc (1/1)의 용매 계를 사용하여 원하는 생성물을 분리하여 3-브로모-2,4-디메틸벤조산을 수득하였다. 원하지 않는 이성질체 5-브로모-2,4-디메틸벤조산을 단리하였다.
Figure pct00072
단계 B: (3- 브로모 -2,4- 디메틸페닐 )메탄올
THF (50 mL) 중에서 3-브로모-2,4-디메틸벤조산 (6.50 g, 28.4 밀리몰)을 보란 테트라히드로푸란 착물 (42.6 mL, 42.6 밀리몰)로 처리하고 12시간 동안 교반하였다. LC에 의한 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용액을 농축 건조시키고 DCM에 재용해시키고 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 추가의 정제없이 이후의 단계를 위하여 얻어진 (3-브로모-2,4-디메틸페닐)메탄올을 사용하였다.
Figure pct00073
단계 C: 5- 브로모 -4,6-디메틸-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
(3-브로모-2,4-디메틸페닐)메탄올 (2.0 g, 9.3 밀리몰) 및 탈륨(III) 트리플루오로아세테이트 (7.50 g, 14.0 밀리몰)을 교반 막대를 함유하는 250 mL 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 0 ℃에서 냉각 조에 놓아두었다. 플라스크에 TFA (150 mL)를 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TFA를 30 ℃에서 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 디클로로에탄에 재용해시키고 2회 농축하였다 (2×100 mL). 잔류물을 고 진공 하에서 45분 동안 펌프질하였다. 건조된 잔류물에 팔라듐 디클로라이드 (165 mg, 0.930 밀리몰), 염화리튬 (788 mg, 18.6 밀리몰) 및 염화마그네슘 (750 mg, 18.6 밀리몰)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 MeOH (160 mL)에 용해시켰다. 이어서 혼합물을 탈기하고 CO로 정화하였다 (3회). CO 하의 플라스크를 실온에서 4시간 동안 교반하였다; 반응 혼합물의 색이 백색에서 크림색으로, 이어서 갈색으로 변화하였다. LC 뿐만 아니라 TLC (헥산/EtOAC = 1/0.3) 분석에 의해 입증될 때 반응이 완결되는 시점에 반응의 색이 마침내 갈색에서 검은색으로 바뀌었다. 반응 혼합물을 DCM (400 mL) 및 EtOAc(400 mL)를 함유하는 1L 에렌마이어 플라스크에 부었다. 이어서, 용액을 셀라이트 마개를 통해 통과시키고 모든 유기 물질이 통과될 때까지 DCM으로 여러번 헹구었다. 이어서, 용액을 농축 건조시키고, DCM에 재용해시키고 실리카겔에 흡수시키고 실리카 컬럼에서 분리하여 5-브로모-4,6-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00074
단계 D: 5- 에테닐 -4,6-디메틸-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
5-브로모-4,6-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (375 mg, 1.56 밀리몰), 비닐 트리플루오로붕산 칼륨 (417 mg, 3.11 밀리몰), Pd(dppf)Cl2 (127 mg, 0.156 밀리몰) 및 트리에틸아민 (409 ㎕, 3.11 밀리몰)을 EtOH (10 mL)에서 함께 합하고, 140 ℃에서 30분 동안 가열하였다. LC 뿐만 아니라 TLC (헥산/EtOAc = 1/0.3)에 의한 분석은, 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, NaCl로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 실리카겔에 흡수시키고 농축하고 분리를 위해 실리카 MPLC 컬럼에 부하하여 5-에테닐-4,6-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00075
단계 E: 4,6-디메틸-5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
5-에테닐-4,6-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (150 mg, 0.797 밀리몰), mCPBA (275 mg, 1.59 밀리몰)을 DCM (20 mL)에서 함께 합하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 Na2S2O3 용액, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조하였다. 얻어진 잔류물을 DCM에 재용해하고 실리카겔 위에 흡수시키고 농축하고 분리를 위해 실리카 컬럼에 부하하여 4,6-디메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00076
중간체 10
Figure pct00077
4- 브로모 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 4,5- 디브로모 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
교반 막대를 함유하는 플라스크에 5-브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온 (12.0 g, 56.3 밀리몰) 및 NBS (15 g, 84 밀리몰)를 첨가하였다. 트리플릭 산 (50 mL)을 0℃에서 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온으로 가온하고 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 TLC 분석은 반응 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 유기 층을 분리하고 염수, 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조하였다. 이어서 잔류물을 실리카겔에 흡수시키고 실리카 MPLC 컬럼 상에서 정제하여 4,5-디브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00078
단계 B: 4- 브로모 -5- 에테닐 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
TEA (2.7 mL) 및 EtOH (15 mL) 중의 4,5-디브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온 (3.00 g, 10.3 밀리몰), 비닐트리플루오로붕산 칼륨 (12.7 g, 20.6 밀리몰) 및 Pd(dppf)Cl2 (839 mg, 1.03 밀리몰)을 60 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC에 의한 분석은 깨끗하고 완벽한 반응을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 정제하여 4-브로모-5-에테닐-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00079
단계 C: 4- 브로모 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
DCM (20 mL) 중의 4-브로모-5-에테닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (2.00 g, 8.37 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 mCPBA (2.60 g, 8.37 밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 플라스크를 실온으로 가온하고 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. TLC뿐만 아니라 LC에 의한 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 수성 Na2S2O3, NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 정제하여 4-브로모-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00080
중간체 11
Figure pct00081
4- 클로로 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 2- 클로로 -3-( 히드록시메틸 )페놀
MeOH 중의 2-클로로-3-히드록시벤즈알데히드 (8.10 g, 51.7 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 NaBH4 (1.96 g, 51.7 밀리몰)을 첨가하였다. 반응을 30분 동안 교반하였다. TLC는 더욱 극성의 점으로 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 EtOAc (400 mL)로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 2-클로로-3-(히드록시메틸)페놀을 추가의 정제없이 단계 B에서 사용하였다.
단계 B: 4- 브로모 -2- 클로로 -3-( 히드록시메틸 )페놀
단계 A로부터의 2-클로로-3-(히드록시메틸)페놀 및 교반 막대를 넣은 플라스크에 NBS (10.8 g, 60.5 밀리몰) 및 TFA (50 mL)를 첨가하였다. 반응을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 이 시점에서 반응 완결을 나타내었다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 재-용해시키고, 물로 세척하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 분리로부터 한 쌍의 위치-이성질체를 수집하였다. noe NMR 분석에 따라 덜 극성의 점은 원하는 4-브로모-2-클로로-3-(히드록시메틸)페놀이었다.
Figure pct00082
단계 C: 4- 클로로 -5-히드록시-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
4-브로모-2-클로로-3-(히드록시메틸)페놀 (2.44 g, 10.3 밀리몰) 및 교반 막대를 넣은 플라스크에 CuCN (2.76 g, 30.8 밀리몰) 및 DMF (25 mL)를 첨가하였다. 플라스크에 응축기를 장착하고 질소로 3회 정화하였다. 용액을 2시간 동안 145 ℃로 가열하였다. 이 시점에서, 물 (0.555 mL, 30.8 밀리몰)을 주사기를 통해 반응에 첨가하고, 반응을 100 ℃에서 추가 24시간 동안 유지하였다. 반응을 RT로 냉각하고 DCM (100 mL)로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 포화 NH4OAc로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매의 제거 후에 4-클로로-5-히드록시-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수집하였다.
Figure pct00083
단계 D: 4- 클로로 -5- 에테닐 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
DCM (25 mL) 중의 4-클로로-5-히드록시-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.39 g, 7.53 밀리몰)의 냉 용액에 휴니그 염기 (3.29 mL, 18.8 밀리몰) 및 트리플루오로메탄술폰 안히드라이드 (2.54 mL, 15.1 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 분석은 모든 SM의 완벽한 소모를 나타내었다. 반응을 헥산으로 희석하고 물로 세척하였다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 실리카 컬럼에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 트리플레이트를 수득하였다.
Figure pct00084
트리플레이트에 교반 막대, 비닐트리플루오로붕산 칼륨 (1.33 g, 9.90 밀리몰), PdCl2(dppf) (0.243 g, 0.332 밀리몰), 트리에틸아민 (1.89 mL, 13.3 밀리몰) 및 이소프로판올 (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 정화하고 2시간 동안 60 ℃로 가열하였다. TLC는 이 시점에서 완벽한 반응을 나타내었다. 대부분의 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 실리카겔에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-5-에테닐-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00085
단계 E: 4- 클로로 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
DCM (40 mL) 중의 4-클로로-5-에테닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.1 g, 5.7 밀리몰)의 용액에 m-CPBA (1.9 g, 8.5 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 및 LC에 의한 분석은 일부 손대지 않은 출발 물질과 함께 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 반응을 DCM (200 mL)로 희석하고, 수성 Na2S2O3 및 Na2CO3으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하고 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00086
중간체 12 (라세미체 및 개개의 거울상이성질체 )
Figure pct00087
6- 메틸 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 5- 프로프 -2-엔-1-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
100 mL 톨루엔 중의 5-브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온 (15.0 g, 70.4 밀리몰), 알릴-트리부틸-스타난 (25.6 g, 77.5 밀리몰), LiCl (11.8 g, 282 밀리몰) 및 Pd(PPh3)4 (1.2 g, 1.0 밀리몰)의 혼합물을 90 내지 100 ℃에서 밤새 N2 하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 250 mL EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 (DCM/페트롤 에테르=1:5)을 통해 정제하여 5-프로프-2-엔-1-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
단계 B: 5-(2- 히드록시에틸 )-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
200 mL DCM/MeOH (V/V=1:1) 중의 5-프로프-2-엔-1-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (13.5 g, 45.2 밀리몰)의 용액에 -78 ℃에서 30분 동안 O3를 기포발생시키고, 추가의 15분 동안 -78 ℃에서 N2를 기포발생시켰다. 이어서, 20 mL의 Me2S를 첨가하고, 농축 건조시키기 전에 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 MeOH (100 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각하였다. NaBH4 (5.90 g, 155 밀리몰)을 소량씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 시트르산 (수성)으로 불활성화시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3 (수성) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르=1:5)를 통해 정제하여 5-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00088
단계 C: 5-(2- 히드록시에틸 )-6- 요오도 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
100 mL의 TfOH 중의 5-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 (9.00 g, 50.6 밀리몰)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 NIS (12.5 g, 55.6 밀리몰)를 첨가한 다음 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고 이어서 빙수 (500 mL)에 부었다. 용액을 500 mL의 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르=1:5)에 의해 정제하여 목적하는 5-(2-히드록시에틸)-6-요오도-2-벤조푸란-1(3H)-온 (6 g) 및 이성질체 부산물 5-(2-히드록시에틸)-4-요오도-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00089
단계 D: 5-(2- 히드록시에틸 )-6- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
5-(2-히드록시에틸)-6-요오도-2-벤조푸란-1(3H)-온 (6.00 g, 19.7 밀리몰) 및 교반 막대를 넣은 플라스크에 Pd2(dba)3 (452 mg, 0.493 밀리몰), PPh3 (1 g, 4 밀리몰) 및 NMP (50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 정화하고 10분 동안 50 ℃로 가열한 다음 CuI (375 mg, 1.97 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 추가의 10분 동안 가열한 후에, Sn(CH3)4 (5.30 g, 29.6 밀리몰)를 반응에 첨가하고, 2시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 포화 NH4Cl (200 mL)로 희석하고 EtOAc (3*200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 5-(2-히드록시에틸)-6-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00090
단계 E: 2-(6- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸 메탄술포네이트
DCM (100 mL) 중의 5-(2-히드록시에틸)-6-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.20 g, 6.25 밀리몰) 및 TEA (2.5 g, 25 밀리몰)의 용액에 MsCl (1.40 g, 12.5 밀리몰)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반한 다음 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축 건조시켰다. 수집된 2-(6-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸 메탄술포네이트를 이후의 단계를 위해 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 F: 5- 에테닐 -6- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
DCM (50 mL) 중의 2-(6-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸 메탄술포네이트 (2.00 g, 7.41 밀리몰) 및 TEA (5 mL)의 혼합물에 DBU (5 mL)를 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 50 mL의 DCM으로 희석하고 2N HCl로 3회 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 prep-TLC에 의해 정제하여 5-에테닐-6-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
단계 G: 6- 메틸 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
50 mL DCM 중의 5-에테닐-6-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.00 g, 5.75 밀리몰)의 용액에 50 mL DCM 중의 mCPBA (3.50 g, 17.4 밀리몰)을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2일 동안 교반하였다. KI 지시 종이가 색을 바꾸지 않을 때까지 혼합물을 수성 Na2SO3으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척한 다음 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼을 통해 정제하여 생성물 6-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00091
생성물의 거울상이성질체를 키랄 HPLC를 통해 분해하였다 (컬럼: 키랄팩 AD-H 250*4.6 mm I.D., 5 ㎛: 이동상: MeCN 중의 메탄올 15%).
Figure pct00092
중간체 13
Figure pct00093
4-( 메틸옥시 )-5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: (3- 브로모 -2- 메톡시페닐 )메탄올
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-브로모-2-메톡시벤조산 (4.0 g, 17 밀리몰, 1.0 eq)를 THF (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 상기 용액에 보란/THF 착물 (1N, 17.3 mL, 17.3 밀리몰)을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 수성 염화암모늄의 첨가에 의해 반응을 중단하고 농축하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하였고, 1N HCl로 세척한 다음 중탄산나트륨 수용액, 염수 및 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 정제없이 사용하였다.
Figure pct00094
단계 B: 5- 브로모 -4- 메톡시 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
(3-브로모-2-메톡시페닐)메탄올 (3.0 g, 14 밀리몰, 1.0 eq)을 넣은 플라스크에 탈릭 트리플루오로아세테이트 (10.0 g, 18.4 밀리몰, 1.3 eq)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 트리플루오로아세트산 (25 mL)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 고 진공 펌프를 사용하여 과량의 TFA를 제거하였다. 잔류물에 팔라듐 클로라이드 (245 mg, 1.38 밀리몰, 0.1 eq), 산화마그네슘 (1.10 g, 27.6 밀리몰, 2.0 eq) 및 메탄올 (35 mL)을 첨가하였다. 반응을 일산화탄소로 3회 대체하고, 실온에서 2시간 동안 CO 하에 교반하였다. 이 용액에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고 실리카겔 컬럼 위에 부하하였다. 5-브로모-4-메톡시-2-벤조푸란-1(3H)-온을 함유하는 분획을 농축하였다.
Figure pct00095
단계 C: 4- 메톡시 -5-비닐-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 5-브로모-4-메톡시-2-벤조푸란-1(3H)-온 (430 mg, 1.8 밀리몰, 1.0 eq), 트리플루오로(비닐)붕산칼륨 (474 g, 3.5 밀리몰, 2.0 eq), 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (1:1) (144 mg, 0.2 밀리몰, 0.1 eq) 및 트리에틸아민 (493 ㎕, 3.5 밀리몰, 2.0 eq)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 에탄올 (12 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 탈기시키고 질소로 충진하였다. 반응을 12시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오티지 및 용매 계 (0 내지 50% EtOAc/헥산)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 4-메톡시-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온으로 농축하였다.
Figure pct00096
단계 D: 4- 메톡시 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
4-메톡시-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (120 mg, 0.63 밀리몰, 1.0 eq)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각하고 3-클로로퍼옥시벤조산 (327 mg, 1.89 밀리몰, 2.0 eq)를 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 N2로 정화하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 물 (5 mL)을 첨가하였다. 조 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (5 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 0-50%)에 의해 정제하였다. 목적하는 생성물을 수득하였다.
Figure pct00097
중간체 14
Figure pct00098
2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일) 프로판올
단계 A: 4- 메틸 -5- 프로프 -2-엔-1-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
무수 톨루엔 중의 5-브로모-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (980 mg, 4.3 밀리몰), 알릴-트리부틸-스타난 (1.7 g, 5.2 밀리몰), LiCl (550 mg, 12.9 밀리몰) 및 Pd(PPh3)4 (0.1 g)의 혼합물을 N2 하에 밤새 환류 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 4-메틸-5-프로프-2-엔-1-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
단계 B: (4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)아세트산
CCl4 (50 mL), 아세토니트릴 (50 mL) 및 물 (75 mL) 중의 4-메틸-5-프로프-2-엔-1-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (2.10 g, 11.2 밀리몰)의 교반 용액에 과요오드화나트륨 (12 g, 55.8 밀리몰) 및 산화루테늄 수화물 (210 mg)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 100 mL DCM 및 100 mL 물로 희석하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트산을 수득하였다.
단계 C: 1,1-디메틸에틸(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)아세테이트
무수 DCM (10 mL) 중의 (4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트산 (100 mg, 0.48 밀리몰)의 용액에 1,1-디메틸에틸-N,N-비스(1-메틸에틸)이미도카르바메이트 (485 mg, 2.50 밀리몰)를 0 ℃에서 N2 하에 적가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 2N HCl 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 제조 TLC에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸 (4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세테이트를 수득하였다.
Figure pct00099
단계 D: 1,1-디메틸에틸-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일) 프로파노에이트
30 mL 무수 THF 중의 1,1-디메틸에틸 (4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세테이트 (770 mg, 3.1 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. NaHMDS (4.0 밀리몰)를 -78 ℃에서 반응에 적가하였다. 첨가 후에 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 CH3I (462 mg, 3.20 밀리몰)을 -78 ℃에서 적가하였다. 반응을 천천히 실온으로 가온하고 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응을 NH4Cl 용액으로 중단시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 제조 TLC에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)프로파노에이트를 수득하였다.
Figure pct00100
단계 E: 2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)프로판산
10 mL 무수 DCM 중의 1,1-디메틸에틸-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)프로파노에이트 (400 mg, 1,4 밀리몰)의 용액에 TFA (2.5 mL)를 실온에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)프로판산을 수득하고, 이것을 정제없이 이후의 단계에서 사용하였다.
단계 F: 5-(2-히드록시-1- 메틸에틸 )-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
18 mL 무수 THF 중의 2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)프로판산 (300 mg, 1.4 밀리몰)의 용액에 BH3?THF (2 mL, 2 밀리몰)을 0 ℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 천천히 실온으로 가온한 다음 3시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 MeOH로 불활성화시키고 진공 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 제조 TLC를 통해 정제하여 5-(2-히드록시-1-메틸에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00101
단계 G: 2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일) 프로파날
5-(2-히드록시-1-메틸에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (161 mg, 0.781 밀리몰, 1.0eq)을 DCM (6 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 데스-마르틴 페리오디난 (397 mg, 0.937 밀리몰, 1.2 eq)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응에 DCM (10 mL), Na2S2O3 (6 mL) 및 H2O (6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 2개의 층을 형성하였다. 바닥 층을 분리하고 수성 NaHCO3, 염수 및 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축 건조시켰다. 조 생성물을 이후의 단계에서 정제없이 사용하였다.
Figure pct00102
중간체 15
Figure pct00103
4- 메틸 -5-(1- 메틸 -2-피페라진-1- 일에틸 )-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: tert -부틸-4-[2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)프로필]피페라진-1- 카르복실레이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)프로파날 (100 mg, 0.49 밀리몰, 1.0 eq) 및 Boc-피페라진 (91 mg, 0.49 밀리몰, 1.0 eq)를 DCM (10 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 트리아세톡시붕수소화나트륨 (208 mg, 0.98 밀리몰, 2.0 eq)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM (10 mL)로 희석하고, 수성 중탄산염, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)에 의해 정제 후에 생성물을 수득하였다.
Figure pct00104
단계 B: 4- 메틸 -5-(1- 메틸 -2-피페라진-1- 일에틸 )-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
tert-부틸-4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)프로필]피페라진-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.43 밀리몰)를 TFA (3 mL) 중에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고 고 진공 펌프에서 밤새 펌프질하여 원하는 생성물을 수득하고, 이것을 유기 용매와 포화 NaHCO3 용액 사이에서 분배함으로써 그의 자유 염기로 전환시킬 수 있다.
Figure pct00105
중간체 16
Figure pct00106
5-(2-피페라진-1- 일에틸 )-2- 벤조푸란 -1(3H)-온 히드로클로라이드
단계 A: 5-(1,3- 디옥솔란 -2- 일메틸 )-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
교반 막대, 화이어스톤 밸브, 열전쌍, 응축기 및 가열 맨틀이 장착된 3-목 5L 둥근 바닥 플라스크에 트리-t-부틸 포스포늄 테트라플루오로보레이트 (500 mg, 1.72 밀리몰), 팔라듐(II) 아세테이트 (250 mg, 1.1 밀리몰) 및 5-브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온 (100 g, 469 밀리몰)을 넣었다. DMF (1.88 L)을 플라스크에 첨가하고, 진공 및 질소 퍼어지를 교대함으로써 혼합물을 3회 탈기하였다. 통상적으로 입수가능한 브로모 (1,3-디옥솔란-2-일메틸)아연 용액 (1.033 L, 516 밀리몰)을 카눌라를 통해 첨가하고 혼합물을 다시 3회 탈기하였다. 혼합물을 85 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. HPLC-MS에 의한 분석은 반응이 완결되지 않았음을 나타내었다. 혼합물을 85 ℃에서 5 시간 이상 교반하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 되돌렸다. 2-메틸 THF (2L) 및 염수를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성 층을 2-메틸 THF로 추출하였다. 유기 층을 합하고 3회 염수 (각각 4L) 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0-20% 에틸 아세테이트로 용출하면서 플래시 크로마토그래피 (1.5 kg 실리카 카트리지)에 의해 정제하여 5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00107
단계 B: (1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)아세트알데히드
클레이슨 어댑터, 열전쌍, 교반 막대 및 질소 기포발생기가 장착된 5L 둥근 바닥 플라스크에서 5-(1,3-디옥솔란-2-일메틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 (61 g, 280 밀리몰)을 물 (2.2L)와 합하였다. 수성 HCl 용액 (2M, 1.14 L, 2.29 몰)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 40 ℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2L 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하여 (1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트알데히드를 수득하였다.
Figure pct00108
단계 C: 1,1-디메틸에틸-4-[2-(1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1- 카르복실레이트
질소 거품발생기, 열전쌍 및 교반막대가 장착된 3 목 5L 둥근 바닥 플라스크에 (1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트알데히드 (46.1 g, 262 밀리몰) 및 디클로로메탄 (1L)를 넣었다. 1L 디클로로메탄 중의 1-Boc-피페라진 (48.7 g, 262 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨 (111 g, 523 밀리몰)을 실온에서 소량씩 첨가하고 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 물 (1L)을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 기체 발생이 진정된 후에 유기 층을 분리하고 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (1L)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고 농축하였다. 조 생성물을 5% 메탄올/DCM 용액 (용매 A) 내지 순수한 DCM (용매 B)의 0-100% 구배로 용출되는 실리카겔 MPLC에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸-4-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 D: 5-(2-피페라진-1- 일에틸 )-2- 벤조푸란 -1(3H)-온 히드로클로라이드
디옥산 (800 mL) 중의 1,1-디메틸에틸-4-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (120 g, 347 밀리몰)에 디옥산 중의 4N HCl (87.0 mL, 347 밀리몰)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 진공 하에 밤새 저장하여 5-(2-피페라진-1-일에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 히드로클로라이드를 수득하였다. 이것을 그대로 사용할 수 있거나 유기 용매와 포화 NaHCO3 용액 사이에서 분배함으로써 자유 염기로 전환할 수 있다.
Figure pct00109
중간체 17
Figure pct00110
4- 메틸 -5-(2-피페라진-1- 일에틸 )-2- 벤조푸란 -1(3H)-온 히드로클로라이드
단계 A: 4- 메틸 -5- 프로프 -2-엔-1-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
5-브로모-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (320 mg, 1.409 밀리몰) 및 교반 막대를 넣은 플라스크에 알릴 트리-n-부틸주석 (0.655 ml, 2.11 밀리몰), Pd(PPh3)4 (244 mg, 0.211 밀리몰), 염화리튬 (179 mg, 4.23 밀리몰) 및 톨루엔 (15 mL)을 첨가하였다. 반응을 질소로 2회 정화한 다음 4시간 동안 가열 환류시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리하여 4-메틸-5-프로프-2-엔-1-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
단계 B: (4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)아세트알데히드
MeOH (20 mL) 중의 상기 올레핀 (220 mg, 1.2 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각하였다. 반응이 청색으로 변할 때까지 이 용액에 오존을 기포발생시켰다. 과량의 오존을 없애기 위해 반응을 통해 질소를 기포발생시킨 다음 DMS (0.870 mL, 11.7 밀리몰)를 첨가하였다.
반응을 실온으로 가온하였다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트알데히드를 수득하였다.
Figure pct00111
단계 C: 1,1-디메틸에틸-4-[2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1- 카르복실레이트
MeOH (5 mL) 중의 (4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트알데히드 (160 mg, 0.84 밀리몰) 및 1-Boc 피페라진 (234 mg, 1.26 밀리몰)의 용액에 NaCNBH3 (149 mg, 2.52 밀리몰) 및 몇 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 TLC는 양호하고 완벽한 반응을 나타내었다. 반응을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 실리카겔 위에 흡착시키고 MPLC에 의해 정제하였다. 용매 제거 후에 1,1-디메틸에틸-4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수집하였다.
Figure pct00112
단계 D: 4- 메틸 -5-(2-피페라진-1- 일에틸 )-2- 벤조푸란 -1(3H)-온 히드로클로라이드
1,1-디메틸에틸-4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트 (245 mg)를 디옥산 용액 중의 4N HCl로 처리하고 반응을 완결때까지 검사하였다. 혼합물을 농축하여 4-메틸-5-(2-피페라진-1-일에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 히드로클로라이드를 수득하였다. 유기 용매 (EtOAc, DCM 또는 30% IPA/CHCl3)와 포화 Na2CO3 용액 사이에서 분배함으로써 필요에 따라 히드로클로라이드를 자유 염기로 전환시킬 수 있다.
Figure pct00113
중간체 18
Figure pct00114
2-( 메틸옥시 )-4-(2- 옥소에틸 ) 벤조니트릴
단계 A: 에틸(3- 메톡시 -4-{[( 트리플루오로메틸 ) 술포닐 ] 옥시 } 페닐 )아세테이트
에틸 (4-히드록시-3-메톡시페닐)아세테이트 (12 g, 57 밀리몰)을 무수 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시켰다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.70 g, 0.10 당량)을 첨가한 다음 트리에틸아민 (9.6 mL, 69 밀리몰)을 첨가하였다. 이어서 용액을 질소 하에서 드라이 아이스 및 아세톤 조에서 -78 ℃로 냉각하였다. 트리플루오로메탄술폰 안히드라이드 (9.6 mL, 57 밀리몰)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)로 희석하고 물 (2× 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축 건조하여 에틸 (3-메톡시-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)아세테이트를 수득하고, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
Figure pct00115
단계 B: 에틸(4- 시아노 -3- 메톡시페닐 )아세테이트
에틸 (3-메톡시-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)아세테이트 (16.6 g)을 무수 디메틸포름아미드 (100 mL)에 용해시켰다. 아연 시아나이드 (3.4 g, 29 밀리몰)을 첨가하고, 용액을 질소로 철저히 정화하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.6 g, 4.9 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 물 (200 mL)로 희석한 후에 에틸 아세테이트(400 mL)를 첨가하고 혼합물을 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 분리 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 재추출하였다. 유기 층을 합하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조 유기물을 여과하고 감압 하에 증발 건조시키고 과량의 디메틸포름아미드를 65 ℃에서 1.5시간 동안 진공 하에 증발 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 2:3)를 통해 정제하여 에틸(4-시아노-3-메톡시페닐)아세테이트를 수득하였다.
Figure pct00116
단계 C: 4-(2- 히드록시에틸 )-2- 메톡시벤조니트릴
LiBH4 (1.7 mL, 3.4 밀리몰, THF 중의 2M)을 THF (25 mL) 중의 에틸(4-시아노-3-메톡시페닐)아세테이트 (0.50 g, 2.4 밀리몰)의 교반 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 12시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고 얻어진 용액을 디클로로메탄 (2×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc-헥산 (7:3 → 1:1)으로 용리시키는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00117
단계 D: 2- 메톡시 -4-(2- 옥소에틸 ) 벤조니트릴
0 ℃에서 무수 CH2Cl2 (30 mL) 중의 4-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤조니트릴 (1.5 g, 8.5 밀리몰)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 (3.6 g, 8.5 밀리몰)을 한번 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 포화 Na2S2O3 (40 mL) 및 포화 NaHCO3 (40 mL)의 1:1 혼합물로 불활성화시켰다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2 (70 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 농축하여 2-메톡시-4-(2-옥소에틸)벤조니트릴을 수득하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 이후의 단계에서 사용하였다.
Figure pct00118
중간체 18 (방법 2)
Figure pct00119
2-( 메틸옥시 )-4-(2- 옥소에틸 ) 벤조니트릴
단계 A: 2-( 메틸옥시 )-4- 프로프 -2-엔-1- 일벤조니트릴
교반 막대를 함유한 50 mL 플라스크에 2-메톡시-4-브로모벤조니트릴 (0.30 g, 1.4 밀리몰), 팔라듐 테트라키스 (82 mg, 0.071 밀리몰), 알릴트리-n-부틸주석 (0.877 mL, 2.83 밀리몰) 및 염화리튬 (0.120 g, 2.83 밀리몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 무수 톨루엔 (16 mL)에 용해시켰다; 플라스크를 오일 조에 넣고 130 ℃로 가열하였다; LC 뿐만 아니라 TLC (헥산/EtOAc = 1/0.3)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 오일 조에서 플라스크를 꺼내고 실온으로 냉각하였다. 플라스크에 EtOAc (40 mL)를 붓고 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 이어서 이것을 DCM에 용해시키고 실리카겔에 흡수시켰다. 실리카겔을 헥산/EtOAc (1/0.3)의 용매 계와 함께 분리를 위해 실리카 컬럼 위에 부하하였다; 이것은 2-(메틸옥시)-4-프로프-2-엔-1-일벤조니트릴을 제공하였다.
Figure pct00120
단계 B: 2-( 메틸옥시 )-4-(2- 옥소에틸 ) 벤조니트릴
교반 막대를 함유한 25 mL 플라스크에 화합물 2-(메틸옥시)-4-프로프-2-엔-1-일벤조니트릴 (0.150 g, 0.866 밀리몰) 및 MeOH (8 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 -78 ℃의 냉각 조에 놓아두었다. 플라스크를 통해 약 10분 동안 오존을 기포발생시킨 다음 디메틸 술파이드 (1.5 mL, 0.024 밀리몰)를 첨가하였다. 플라스크를 냉각 조에서 꺼내고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다; LC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 2-(메틸옥시)-4-(2-옥소에틸)벤조니트릴을 수득하였다.
중간체 19
Figure pct00122
2-( 메틸옥시 )-4-(2- 옥소프로필 ) 벤조니트릴
단계 A: 4-(2-히드록시프로필)-2- 메톡시벤조니트릴
디클로로메탄 (30 mL) 중의 2-메톡시-4-(2-옥소에틸)벤조니트릴 (1.5 g, 8.5 밀리몰)의 교반 용액에 0 ℃에서 THF 중의 메틸마그네슘 브로마이드 3.0 M 용액 2.8 mL (8.5 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 반응을 10 mL의 1N 염산 첨가에 의해 중단하고 디클로로메탄 (2× 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축하였다. 조 잔류물을 실리카 (용리제로서 30% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 4-(2-히드록시프로필)-2-메톡시벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00123
단계 B: 2- 메톡시 -4-(2- 옥소프로필 ) 벤조니트릴
0 ℃에서 무수 CH2Cl2 (30 mL) 중의 4-(2-히드록시프로필)-2-메톡시벤조니트릴 (1.5 g, 7.6 밀리몰)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 (4.2 g, 9.9 밀리몰)을 한번 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 포화 Na2S2O3 (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (20 mL)의 1:1 혼합물로 불활성화시켰다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (2 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 농축하여 2-메톡시-4-(2-옥소프로필)벤조니트릴을 수득하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 이후의 단계에서 사용하였다.
Figure pct00124
중간체 20
Figure pct00125
2-( 메틸옥시 )-4- 옥시란 -2- 일벤조니트릴
단계 A: 4- 포르밀 -2- 메톡시페닐 트리플루오로메탄술포네이트
실온에서 DMF (200 mL) 중의 바닐린 (20.0 g, 131 밀리몰)의 용액에 탄산칼륨 (36 g, 263 밀리몰) 및 4-니트로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (54.0 g, 197 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. EtOAc (600 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 유기 층을 물로 3회 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피 (에틸아세테이트/헥산 1:9 → 3:7)에 의해 정제하여 4-포르밀-2-메톡시페닐 트리플루오로메탄술포네이트를 수득하였다.
Figure pct00126
단계 B: 4- 포르밀 -2- 메톡시벤조니트릴
DMF (300 mL) 중의 4-포르밀-2-메톡시페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (37.0 g, 130 밀리몰), 아연 시아나이드 (61.0 g, 521 밀리몰) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0) (22.6 g, 19.5 밀리몰)의 혼합물을 110 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고 유기 층을 물로 2회 세척하고 건조시키고 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트/헥산 3:7)로 정제하여 4-포르밀-2-메톡시벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00127
단계 C: 2- 메톡시 -4-( 옥시란 -2-일) 벤조니트릴
THF (40 ml) 중의 NaH (0.16 g, 3.9 밀리몰)의 냉 용액에 DMSO (20 ml) 중의 트리메틸술포늄 요오다이드 (0.91 g, 4.5 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. THF (20 ml) 중의 4-포르밀-2-메톡시벤조니트릴 (0.60 g, 3.7 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 N2 하에 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 서서히 가온하고 그 온도에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 나타나는 바와 같이 출발 물질이 소모되었다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 물의 적가에 의해 불활성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×70 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 10-30% EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 2-메톡시-4-(옥시란-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00128
중간체 21
Figure pct00129
4-(1- 메틸 -2- 옥소에틸 )-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
단계 A: 에틸 2-(4- 시아노 -3- 메톡시페닐 ) 프로파노에이트
0 ℃에서 N2 atm 하에 THF (50 mL) 중의 NaH (0.18 g, 4.6 밀리몰, 광물 유 중의 60% 분산액)의 현탁액에 THF (10 mL) 중의 에틸 (4-시아노-3-메톡시페닐)아세테이트 (1.0 g, 4.6 밀리몰)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 혼합물을 0 ℃로 다시 냉각하였다. 메틸 요오다이드 (0.28 mL, 4.6 밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 15/1)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-시아노-3-메톡시페닐)프로파노에이트를 수득하였다.
Figure pct00130
단계 B: 4-(1-히드록시프로판-2-일)-2- 메톡시벤조니트릴
LiBH4 (0.55 mL, 1.1 밀리몰, THF 중의 2M)을 0 ℃에서 THF (25 ml) 중의 에틸 2-(4-시아노-3-메톡시페닐)프로파노에이트 (0.17 g, 0.73 밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 얻어진 용액을 디클로로메탄 (2 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc-헥산 (7:3 → 1:1)으로 용출되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(1-히드록시프로판-2-일)-2-메톡시벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00131
단계 C: 2- 메톡시 -4-(1- 옥소프로판 -2-일) 벤조니트릴
0 ℃에서 무수 CH2Cl2 (30 mL) 중의 4-(1-히드록시프로판-2-일)-2-메톡시벤조니트릴 (0.12 g, 0.63 밀리몰)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.35 g, 0.82 밀리몰)을 한번 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 포화 Na2S2O3 (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (20 mL)의 1:1 혼합물로 불활성화시켰다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (2 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 농축하여 조 2-메톡시-4-(1-옥소프로판-2-일)벤조니트릴을 수득하였다. 조 잔류물을 추가의 정제 없이 이후의 단계에서 사용하였다.
중간체 22
Figure pct00133
4-(1,1-디메틸-2- 옥소에틸 )-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
단계 A: 에틸 (3- 메톡시 -4-{[( 트리플루오로메틸 ) 술포닐 ] 옥시 } 페닐 )아세테이트
에틸 (4-히드록시-3-메톡시페닐)아세테이트 (12.0 g, 57.1 밀리몰)를 무수 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시켰다. 4-디메틸아미노피리딘 (0.70 g, 0.10 당량)을 첨가하고 트리에틸아민 (9.55 ml, 68.5 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 질소 하에 드라이아이스 및 아세톤 조에서 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰 안히드라이드 (9.60 mL, 57.1 밀리몰)를 서서히 첨가하고 반응 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고 물 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축 건조시켜 조 에틸 (3-메톡시-4-{[(트리플루우로메틸)술포닐]옥시}페닐)아세테이트를 수득하였다.
Figure pct00134
단계 B: 에틸 (4- 시아노 -3- 메톡시페닐 )아세테이트
조 에틸 (3-메톡시-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)아세테이트 (16.61 g)을 무수 디메틸포름아미드 (100 ml)에 용해시켰다. 아연 시아나이드 (3.42 g, 29.1 밀리몰)를 첨가하고, 용액을 질소로 완전히 정화하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (5.61 g, 4.85 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 물 (200 ml)로 희석한 후에 에틸 아세테이트 (400 ml)를 첨가하였다. 합한 층을 여과하여 고체를 제거하고, 여액을 분리 깔때기로 옮기고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 재-추출하고, 유기 부분을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조 유기물을 여과하고 감압 하에 증발 건조시키고 65 ℃에서 1.5시간 동안 진공하 증발에 의해 과량의 디메틸포름아미드를 제거하여 조 표제 화합물 (20 g)을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 2:3)를 통해 정제하여 에틸 (4-시아노-3-메톡시페닐)아세테이트를 수득하였다.
Figure pct00135
단계 C: 에틸 2-(4- 시아노 -3- 메톡시페닐 )-2- 메틸프로파노에이트
0 ℃에서 N2 atm 하에 THF (50 mL) 중의 NaH (0.365 g, 9.12 밀리몰, 광물 유 중의 60% 분산액)의 현탁액에 THF (10 mL) 중의 에틸 (4-시아노-3-메톡시페닐)아세테이트 (1.0 g, 4.56 밀리몰)의 용액을 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온하였다. 혼합물을 0 ℃로 다시 냉각하였다. 메틸 요오다이드 (0.570 mL, 9.12 밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 15/1)에 의해 정제하여 에틸 2-(4-시아노-3-메톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트를 수득하였다.
Figure pct00136
단계 D: 4-(1-히드록시-2- 메틸프로판 -2-일)-2- 메톡시벤조니트릴
LiBH4 (0.485 mL, 0.971 밀리몰, THF 중의 2M)을 0 ℃에서 THF (25 ml) 중의 에틸 2-(4-시아노-3-메톡시페닐)-2-메틸프로파노에이트 (0.160 g, 0.647 밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 물 (15 mL)을 첨가하고, 얻어진 용액을 디클로로메탄 (2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc-헥산 (7:3 → 1:1)으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(1-히드록시프로판-2-일)-2-메톡시벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00137
단계 E: 2- 메톡시 -4-(2- 메틸 -1- 옥소프로판 -2-일) 벤조니트릴
0 ℃에서 무수 CH2Cl2 (30 mL) 중의 4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-2-메톡시벤조니트릴 (0.120 g, 0.585 밀리몰)의 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.322 g, 0.760 밀리몰)을 한번 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 포화 Na2S2O3 (20 mL) 및 포화 NaHCO3 (20 mL)의 1:1 혼합물로 불활성화시켰다. 얻어진 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (2 × 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 농축하여 조 알데히드를 수득하였다. 잔류물을 추가의 정제 없이 이후의 단계에서 사용하였다.
Figure pct00138
중간체 23
Figure pct00139
5- 플루오로 -2-( 메틸옥시 )-4-(2- 옥소에틸 ) 벤조니트릴
단계 A: 디- tert -부틸 (4- 시아노 -2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 ) 프로판디오에이트
무수 DMF (20mL) 중의 NaH (광물 유 중의 60%, 0.33 g, 8.3 밀리몰)의 현탁액을 교반하고 0 ℃로 냉각하고, 디-tert-부틸 말로네이트 (1.5 g, 7.1 밀리몰)를 첨가하였다. 4,5-디플루오로-2-메톡시벤조니트릴 (1.0 g, 5.9 밀리몰)의 첨가 전에 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 교반하면서 가열한 다음 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 빙수 (100 mL) 및 AcOEt (100 mL)의 혼합물에 부었다. 층을 분리하고 유기 층을 물, 염수로 연속하여 세척한 다음 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, EtOAc/헥산, 0 -> 100 %)에 의해 정제하여 디-tert-부틸(4-시아노-5-플루오로-2-메톡시페닐)프로판디오에이트를 수득하였다.
Figure pct00140
단계 B: (4- 시아노 -2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )아세트산
실온에서 디클로로메탄 (5 mL) 중의 디-tert-부틸(4-시아노-5-플루오로-2-메톡시페닐)프로판디오에이트 (1.3 g, 28 밀리몰)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 감압 하에 농축하고, 잔류물을 Et2O (10 mL)로 처리하여 결정화를 유도하였다. 여과에 의해 결정을 수집하여 (4-시아노-2-플루오로-5-메톡시페닐)아세트산을 수득하였다.
Figure pct00141
단계 C: 메틸 (4- 시아노 -2- 플루오로 -5- 메톡시페닐 )아세테이트
0 ℃에서 메탄올 (50 mL) 중의 (4-시아노-2-플루오로-5-메톡시페닐)아세트산 (5.0 g, 24 밀리몰)의 용액에 티오닐 클로라이드 (2.3 mL, 31 밀리몰)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 12 시간 교반하고 이것을 진공 하에 농축하고 고 진공 하에 건조시켜 메틸 (4-시아노-2-플루오로-5-메톡시페닐)아세테이트를 제공하였다.
Figure pct00142
단계 D: 5- 플루오로 -4-(2- 히드록시에틸 )-2- 메톡시벤조니트릴
0 ℃에서 THF (50 ml) 중의 메틸 (4-시아노-2-플루오로-5-메톡시페닐)아세테이트 (5.0 g, 22 밀리몰)의 용액에 붕수소화리튬 (14.6 mL, 29.1 밀리몰)을 첨가하였다. 반응을 12시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 용액으로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (50 -> 100% EtOAc:헥산)는 5-플루오로-4-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤조니트릴을 제공하였다.
Figure pct00143
단계 E: 5- 플루오로 -2- 메톡시 -4-(2- 옥소에틸 ) 벤조니트릴
디클로로메탄 (4 mL) 중의 5-플루오로-4-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤조니트릴 (175 mg, 0.900 밀리몰)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 (0.53 g, 1.2 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고 포화 NaHCO3 및 Na2S2O3 (포화)로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 2번 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 농축하여 목적 알데히드를 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
중간체 24
Figure pct00144
5- 플루오로 -2- 메톡시 -4- 옥시란 -2- 일벤조니트릴
디클로로메탄 (5 mL) 중의 5-플루오로-4-(2-히드록시에틸)-2-메톡시벤조니트릴 (0.68 g, 3.5 밀리몰) 및 Et3N (0.82 ml, 5.9 밀리몰)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.33 mL, 4.2 밀리몰)를 0 ℃에서 첨가하였다. 15분 후에 반응 혼합물을 포화 염화암모늄에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)에 재용해시키고 DBU (0.79 mL, 5.2 밀리몰)로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. TLC 검출은 올레핀으로의 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 1N HCl로 세척하고 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 다음 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에 농축하였다. 얻어진 올레핀을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고 0 ℃에서 메타-클로로 퍼벤조산 (0.72 g, 4.2 밀리몰)으로 처리하였다. 3시간 후에, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고 디클로로메탄으로 (2회) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공 하에 농축하였다. 조 에폭시드를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (5 -> 80% EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 5-플루오로-2-메톡시-4-옥시란-2-일벤조니트릴을 제공하였다.
Figure pct00145
중간체 25
Figure pct00146
(2- 클로로 -4- 시아노 -3- 메톡시페닐 )에틸렌 옥시드
단계 A: t-부틸, 메틸 (R,S)-2-(2-클로로-4-시아노-3-플루오로페닐)말로네이트
NaH (광물 유 중의 60%, 1.0 g, 42 밀리몰)을 수소 발생과 함께 5분에 걸쳐 적가하기 전에 DMF (50 ml) 중의 t-부틸, 메틸 말로네이트 (7.5 g, 43 밀리몰)을 빙 조에서 냉각하였다. 현탁액을 30분 동안 RT로 가온하고 이 때 모든 것이 용액 상태였다. 3-클로로-2,4-디플루오로벤조니트릴 (5.0 g, 28.8 밀리몰)을 고체로서 첨가하고 반응을 4시간 동안 90 ℃로 가열한 다음 RT 에서 12시간 동안 가열하였다. TLC (15% 에틸 아세테이트/헥산)는 여전히 일부 출발 물질을 나타내지만 약간 낮은 Rf에서 대부분 생성물을 나타내었다. 반응을 에테르로 희석하고 2N HCl을 함유하는 물로 중단시켰다. 혼합물을 에테르로 2회 추출하고 에테르 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 1:1 메탄올:디클로로메탄 (50 mL)에 취하고, 산을 재-에스테르화하기 위하여 황색이 지속될 때까지 에테르 중의 2M 트리메틸실릴디아조메탄을 첨가하였다. 과량의 디아조메탄을 아세트산으로 불활성화하고 혼합물을 재농축하였다. 생성물 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (5-10% 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 10-20%)하여 일부 첫 번째 회수된 출발 물질을 수득하고, 이어서 NMR에 의해 생성물 및 이성질체 t-부틸, 메틸 (R,S)-2-(2-클로로-6-시아노-3-플루오로페닐)말로네이트의 혼합물을 수득하고 (900 mg), 이어서 깨끗한 표제 생성물 이성질체를 수득한다.
Figure pct00147
단계 B: 메틸 (2- 클로로 -4- 시아노 -3- 플루오로페닐 )아세테이트
1:1 TFA:디클로로메탄 (50:50 mL) 중의 t-부틸, 메틸(R,S)-2-(2-클로로-4-시아노-3-플루오로페닐)말로네이트 (4.80 g, 14.6 밀리몰)의 용액을 RT에서 20시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 메탄올에 취하고 HPLC/MS 및 TLC에 의하여 탈카르복실화가 완결될 때까지 가열 환류시켰다. 혼합물을 재농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (10-40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 깨끗한 표제 생성물 이성질체를 수득하였다.
Figure pct00148
단계 C: 메틸 (2- 클로로 -4- 시아노 -3- 메톡시페닐 )아세테이트
메탄올 (30 ml) 중의 메틸 (2-클로로-4-시아노-3-플루오로페닐)아세테이트 (1.40 g, 6.15 밀리몰)의 용액을 2개의 20 mL 마이크로파 (MW) 바이알로 나누었다. 탄산칼륨 (2 × 850 mg)을 각각의 MW 바이알에 첨가하였다. 각각 130 ℃에서 60분 동안 마이크로파에서 가열하고 이 때 HPLC/MS가 출발 물질이 남아있지 않고 생성물이 모두 산으로 가수분해되었음을 나타내었다. 대부분의 메탄올을 진공 하에 제거하고 잔류물을 물로 희석하고 2M HCl로 산성화하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 1:1 메탄올:디클로로메탄 (50 mL)에 취하고, 산을 재-에스테르화하기 위하여 황색이 지속될 때까지 에테르 중의 2M 트리메틸실릴디아조메탄을 첨가하였다. 과량의 디아조메탄을 아세트산으로 불활성화하고 혼합물을 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (40% DCM/헥산 내지 100% DCM)에 의해 잔류물을 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00149
단계 D: 2-(2- 클로로 -4- 시아노 -3- 메톡시페닐 )에탄올
THF (30 ml) 중의 메틸 (2-클로로-4-시아노-3-메톡시페닐)아세테이트 (700 mg, 2.92 밀리몰)의 용액에 2M 붕수소화리튬 (1.46 mL, 2.92 밀리몰)을 첨가하고 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 에테르로 희석하고 2N HCl를 함유하는 물로 중단하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 생성물 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (10 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00150
단계 E: 2-(2- 클로로 -4- 시아노 -3- 메톡시페닐 )에틸 메탄술포네이트
DCM (3 mL) 중의 2-(2-클로로-4-시아노-3-메톡시페닐)에탄올 (205 mg, 0.969 밀리몰) DIPEA (0.846 mL, 4.84 밀리몰) 및 피리딘 (0.078 mL, 0.969 밀리몰)의 용액을 메실 클로라이드 (0.110 mL, 1.417 밀리몰)과 함께 적가 처리하였다. 반응을 2시간 동안 교반한 다음 DCM으로 희석하고 수성 시트르산으로 2회 세척한 다음 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (20-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 표제 중간체를 수득하였다.
Figure pct00151
단계 F: (2- 클로로 -4- 시아노 -3- 메톡시페닐 )에틸렌
DCM (4 mL) 중의 2-(2-클로로-4-시아노-3-메톡시페닐)에틸 메탄술포네이트 (207 mg, 0.714 밀리몰)의 용액을 DBU (0.538 mL, 3.57 밀리몰)로 처리하고 40 ℃에서 밤새 교반하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산)는 생성물을 위하여 더욱 빠른 강한 UV 띠로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 DCM 및 수성 시트르산으로 희석하고 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (5-20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 잔류물의 정제는 표제 중간체를 제공하였다.
Figure pct00152
단계 G: (2- 클로로 -4- 시아노 -3- 메톡시페닐 )에틸렌 옥사이드
DCM (6 mL) 중의 (2-클로로-4-시아노-3-메톡시페닐)에틸렌 (120 mg, 0.620 밀리몰)의 용액을 85% m-CPBA (208 mg, 0.930 밀리몰)로 처리하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고 일부 중아황산나트륨을 함유하는 포화 중탄산나트륨과 함께 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고 유기 층을 다른 분량의 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 조 표제 에폭시드를 수득하였다.
중간체 26
Figure pct00154
(2- 클로로 -4- 시아노 -5- 메톡시페닐 )에틸렌 옥사이드
단계 A: 디-t-부틸 2-(2- 클로로 -4- 시아노 -5- 플루오로페닐 ) 말로네이트
질소 하에 수소화나트륨 (광물유 중의 60%, 3.75 g, 94 밀리몰)에 무수 DMF (150 mL)를 첨가하고, 현탁액을 빙 조에서 냉각하였다. 디-t-부틸 말로네이트 (8.1 g, 37.5 밀리몰)를 수소 발생과 함께 주사기를 통해 15분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하고 그 후에 DMF (10 mL) 중의 5-클로로-2,4-디플루오로벤조니트릴 (5.0 g, 28.8 밀리몰)을 15분에 걸쳐 적가하고 TLC (15% 에틸 아세테이트/헥산)가 대부분 생성물을 나타낼 때까지 반응을 12시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 반응을 에테르로 희석하고 수성 염화암모늄을 함유하는 물로 중단하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 (2-10% 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다. NMR은 생성물과 이성질체 디-t-부틸, 2-(4-클로로-2-시아노-5-플루오로페닐)말로네이트의 6:1 혼합물을 나타내었다.
Figure pct00155
단계 B: 메틸 (2- 클로로 -4- 시아노 -5- 플루오로페닐 )아세테이트
1:2 TFA:디클로로메탄 (25:50 mL) 중의 디-t-부틸 2-(2-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)말로네이트 (9.10 g, 24.6 밀리몰)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하여 톨루엔을 2회 증발시킨 후 고체 (5.05 g)를 수득하였다. 4 g의 고체 분취량을 1:1 메탄올:디클로로메탄 (50 mL)에 취하고, 황색이 지속될 때까지 에테르 중의 2M 트리메틸실릴디아조메탄을 첨가하였다. 과량의 디아조메탄을 아세트산으로 불활성화하고 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용해도를 위해 5% DCM을 함유하는 5 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 더 높은 Rf 4-클로로-2-시아노-5-플루오로페닐 이성질체 및 불순한 표제 생성물 이성질체로부터 분리를 수행하였다. 플래시 크로마토그래피를 반복하여 (50-100% DCM/헥산) NMR에 의해 깨끗한 표제 생성물을 수득하였다.
Figure pct00156
단계 C: 메틸(2- 클로로 -4- 시아노 -5- 메톡시페닐 )아세테이트
메탄올 (30 mL) 중의 메틸 (2-클로로-4-시아노-5-플루오로페닐)아세테이트 (1.40 g, 6.15 밀리몰)의 용액을 2개의 20 mL 마이크로파 바이알로 나누었다. 탄산칼륨 (2×850 mg)을 각각의 바이알에 첨가하였다. 각각을 130 ℃에서 60분 동안 마이크로파에서 가열하고, 이때 HPLC/MS는 출발 물질이 남아있지 않고 생성물이 모두 산으로 가수분해되었음을 나타내었다. 대부분의 메탄올을 진공 하에 제거하고 잔류물을 물로 희석하고 2M HCl로 산성화하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 1:1 메탄올:디클로로메탄 (50 mL)에 취하고 황색이 지속될 때까지 에테르 중의 2M 트리메틸실릴디아조메탄을 첨가하여 산을 재-에스테르화하였다. 과량의 디아조메탄을 아세트산으로 불활성화하고 혼합물을 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (40% DCM/헥산 내지 100% DCM)는 메틸(2-클로로-4-시아노-5-메톡시페닐)아세테이트를 제공하였다.
Figure pct00157
단계 D: 2-(2- 클로로 -4- 시아노 -5- 메톡시페닐 )에탄올
THF (5 mL) 중의 메틸(2-클로로-4-시아노-5-메톡시페닐)아세테이트 (200 mg, 0.835 밀리몰)의 용액에 2M 붕수소화리튬 (0.835 mL, 1.67 밀리몰)을 첨가하고 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 에테르로 희석하고 2N HCl을 함유하는 물로 중단하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 생성물 혼합물을 MPLC (40+S; 20-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 분리하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 E: 2-(2- 클로로 -4- 시아노 -5- 메톡시페닐 )에틸 메탄술포네이트
DCM (3 mL) 중의 2-(2-클로로-4-시아노-5-메톡시페닐)에탄올 (205 mg, 0.969 밀리몰), DIPEA (0.846 mL, 4.84 밀리몰) 및 피리딘 (0.0780 mL, 0.969 밀리몰)의 용액을 메실 클로라이드 (0.110 mL, 1.42 밀리몰)로 적가 처리하였다. 반응을 2 시간 동안 교반하고 DCM 으로 희석하고 수성 시트르산으로 2회 세척하고 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (20-50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 잔류물의 정제는 표제 중간체를 제공하였다.
Figure pct00159
단계 F: (2- 클로로 -4- 시아노 -5- 메톡시페닐 )에틸렌
DCM (4 mL) 중의 2-(2-클로로-4-시아노-5-메톡시페닐)에틸 메탄술포네이트 (274 mg, 0.945 밀리몰)의 용액을 DBU (0.712 mL, 4.73 밀리몰)로 처리하고 50 ℃에서 3시간 동안 교반하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산)는 생성물을 위하여 더욱 빠른 강한 UV 띠로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응을 DCM 및 수성 시트르산으로 희석하고 혼합물을 DCM으로 2번 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10-20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 잔류물의 정제는 표제 중간체를 제공하였다.
Figure pct00160
단계 G: (2- 클로로 -4- 시아노 -5- 메톡시페닐 )에틸렌 옥사이드
DCM (6 mL) 중의 (2-클로로-4-시아노-5-메톡시페닐)에틸렌 (130 mg, 0.671 밀리몰)의 용액을 85% m-CPBA (226 mg, 1.10 밀리몰)로 처리하고, 다른 분량의 m-CPBA (115 mg)가 첨가될 때까지 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 추가 16시간 동안 교반한 다음 DCM으로 희석하고 일부 중아황산나트륨을 함유하는 포화 중탄산나트륨으로 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고 유기 층을 다른 분량의 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 조 표제 에폭시드를 수득하였다.
Figure pct00161
중간체 27
Figure pct00162
6- 플루오로 -2- 메틸 -3- 옥시란 -2- 일벤조니트릴
단계 A: 3- 브로모 -6- 플루오로 -2- 메틸벤조니트릴
100 mL 진한 H2SO4 중의 2-플루오로-6-메틸벤조니트릴 (5.0 g, 37 밀리몰)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 NBS (6.93 g, 38.9 밀리몰)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하고 빙수 (1L)에 부었다. 용액을 EtOAc (200 mL)로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00163
단계 B: 3- 에테닐 -6- 플루오로 -2- 메틸벤조니트릴
톨루엔 (200 mL) 중의 3-브로모-6-플루오로-2-메틸벤조니트릴 (8.8 g, 41 밀리몰), 트리부틸(비닐)주석 (14.3 g, 45.2 밀리몰), LiCl (5.20 g, 123 밀리몰) 및 Pd(PPh3)4 (2.3 g, 2.0 밀리몰)의 혼합물을 100 내지 110 ℃에서 N2 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-에테닐-6-플루오로-2-메틸벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00164
단계 C: 6- 플루오로 -2- 메틸 -3- 옥시란 -2- 일벤조니트릴
200 mL DCM 중의 3-에테닐-6-플루오로-2-메틸벤조니트릴 (6.05 g, 37.6 밀리몰)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 m-CPBA (15.30 g, 85% 순도, 75.16 밀리몰)을 첨가하였다. 이어서 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 DCM (300 mL)으로 희석하고 포화 Na2SO3 (4 × 300 mL) 및 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-플루오로-2-메틸-3-옥시란-2-일벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00165
중간체 28
Figure pct00166
3- 메틸 -2-( 메틸옥시 )-4- 옥시란 -2- 일벤조니트릴
단계 A: 4- 브로모 -2- 플루오로 -3- 메틸벤조니트릴
20 mL 무수 THF 중의 DIPA (12.1 g, 0.120 밀리몰)의 용액에 -78 ℃에서 Ar 하에 2.5 M n-BuLi (44 mL, 0.11 밀리몰)을 적가한 다음, 반응을 0 ℃로 가온하였다. 1시간 동안 교반한 후에 용액을 -78 ℃에서 Ar 하에 200 mL 무수 THF 중의 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (20 g, 0.1 밀리몰)의 용액에 적가하고 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, MeI (15.6 g, 0.110 밀리몰)를 한번 분량으로 첨가하고 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응을 수성 NH4Cl로 중단하고 EtOAc (200 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 갈색 오일로 농축하고, 실리카겔 컬럼에 의해 정제하여 4-브로모-2-플루오로-3-메틸벤조니트릴을 수득하였다.
단계 B: 4- 브로모 -3- 메틸 -2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
나트륨 (3.00 g, 130 밀리몰)을 80 mL의 메탄올에 소량씩 첨가하고 나트륨이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서 4-브로모-2-플루오로-3-메틸벤조니트릴 (8.00 g, 37.3 밀리몰)을 첨가하고 용액을 냉각하기 전에 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 얼음/물 (300 mL)에 붓고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수득된 고체를 감압 하에 40 ℃에서 건조하여 4-브로모-3-메틸-2-(메틸옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00167
단계 C: 4- 에테닐 -3- 메틸 -2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
160 mL EtOH 및 40 mL TEA 중의 4-브로모-3-메틸-2-(메틸옥시)벤조니트릴 (8.10 g, 35.8 밀리몰), 비닐트리플루오로붕산칼륨 (6.24 g, 46.6 밀리몰) 및 PdCl2(dppf)2 (0.55 g, 0.70 밀리몰)의 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 4-에테닐-3-메틸-2-(메틸옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00168
단계 D: 3- 메틸 -2-( 메틸옥시 )-4- 옥시란 -2- 일벤조니트릴
300 mL DCM 중의 4-에테닐-3-메틸-2-(메틸옥시)벤조니트릴 (3.90 g, 22.5 밀리몰) 및 m-CPBA (85%, 11.7 g, 67.6 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 120시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 포화 NaHCO3 (50 mL), 포화 Na2SO3 (50 mL), 5% NaOH (50 mL x 2) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 3-메틸-2-(메틸옥시)-4-옥시란-2-일벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00169
중간체 29
Figure pct00170
5- 메틸 -2-( 메틸옥시 )-4- 옥시란 -2- 일벤조니트릴
단계 A: 4-히드록시-5- 메톡시 -2- 메틸벤즈알데히드
-5 ℃에서 CH2Cl2 (1000 mL) 중의 2-메톡시-5-메틸페놀 (50.0 g, 362 밀리몰)의 용액에 티타늄(IV) 클로라이드 (80.0 mL, 724 밀리몰)를 주사기를 통해 천천히 (이 첨가 동안에 내부 온도를 0 ℃ 미만으로 유지하였다), 그리고 디클로로메틸 메틸 에테르 (52.9 mL, 593 밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 빙수에 부었다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집한 다음 EtOAc 및 Et2O로 세척하여 4-히드록시-5-메톡시-2-메틸벤즈알데히드를 수득하였다.
Figure pct00171
단계 B: 4- 포르밀 -2- 메톡시 -5- 메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트
실온에서 DMF (200 mL) 중의 4-히드록시-5-메톡시-2-메틸벤즈알데히드 (20.0 g, 122 밀리몰)의 용액에 탄산칼륨 (33.3 g, 241 밀리몰) 및 4-니트로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (49.0 g, 181 밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하였다. EtOAc (600 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 유기 층을 물로 3회 세척하고 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:9 → 3:7)에 의해 정제하여 4-포르밀-2-메톡시-5-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트를 제공하였다.
Figure pct00172
단계 C: 4- 포르밀 -2- 메톡시 -5- 메틸벤조니트릴
DMF (300 mL) 중의 4-포르밀-2-메톡시-5-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (35.0 g, 117 밀리몰), 아연 시아나이드 (55.1 g, 469 밀리몰) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0) (20.34 g, 17.60 밀리몰)의 혼합물을 110 ℃에서 질소 대기 하에 8시간 동안 교반하였다. EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하고 유기 층을 물로 2회 세척하고 건조하고 여과하고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 에틸아세테이트/헥산 3:7)에 의해 정제하여 4-포르밀-2-메톡시-5-메틸벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00173
단계 D: 2- 메톡시 -5- 메틸 -4-( 옥시란 -2-일) 벤조니트릴
THF (300 ml) 중의 NaH (1.20 g, 30.0 밀리몰)의 차가운 용액에 DMSO (80 mL) 중의 트리메틸술포늄 요오다이드 (8.74 g, 42.8 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 N2 하에 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. THF (60 mL) 중의 4-포르밀-2-메톡시-5-메틸벤조니트릴 (5.00 g, 28.5 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0 ℃에서 N2 하에 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 서서히 가온하고 이 온도에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 표시되는 바와 같이 출발 물질이 소모되었다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 물의 적가에 의해 불활성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척한 다음 건조 (MgSO4)하고 여과하였다. 여액을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 10 내지 30% EtOAc-헥산)를 통해 정제하여 2-메톡시-5-메틸-4-(옥시란-2-일)벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00174
중간체 30
Figure pct00175
2- 플루오로 -4- 옥시란 -2- 일벤조니트릴
단계 A: (4- 시아노 -3- 플루오로페닐 )아세트산
무수 THF (150 mL) 중의 무수 디이소프로필아민 (16.5 g, 163 밀리몰)의 용액을 질소 하에서 -78 ℃ 드라이아이스/아세톤 조로 냉각하고, n-부틸 리튬 (헥산 중 2.50M, 65.2 ml)을 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 주변 온도로 10분 동안 가온하고 -78 ℃로 다시 냉각하였다. HMPA (30.0 mL, 168 밀리몰)을 첨가하고 50 mL의 무수 THF 중의 2-플루오로-4-메틸벤조니트릴 (20.0 g, 148 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. -78 ℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 20분 동안 용액을 통해 CO2를 기포발생시키고 혼합물을 서서히 0 ℃로 가온하였다. 이어서 pH=2까지 1N HCl을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 (4-시아노-3-플루오로페닐)아세트산을 수득하였다.
Figure pct00176
단계 B: 2- 플루오로 -4-(2- 히드록시에틸 ) 벤조니트릴
150 mL 무수 THF 중의 (4-시아노-3-플루오로페닐)아세트산 (25.6 g, 143 밀리몰)의 용액을 얼음/물에 의해 냉각하고, BH3/Me2S (10M, 15.7 mL, 157 밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 반응을 주변 온도로 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 MeOH로 불활성화하고 농축 건조하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00177
단계 C: 2-(4- 시아노 -3- 플루오로페닐 )에틸 메탄술포네이트
200 mL 무수 DCM 중의 2-플루오로-4-(2-히드록시에틸)벤조니트릴 (22.5 g, 136 밀리몰) 및 MsCl (23.3 g, 205 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 TEA (27.5 g, 273 밀리몰)를 적가하였다. 농축 건조하기 전에 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 300 mL의 EtOAc에 용해시키고 1N HCl 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트를 수득하였다.
Figure pct00178
단계 D: 4- 에테닐 -2- 플루오로벤조니트릴
DCM (200 mL) 중의 2-(4-시아노-3-플루오로페닐)에틸 메탄술포네이트 (35.0 g, 144 밀리몰) 및 트리에틸아민 (50 mL)의 용액에 0 ℃에서 DBU (50 mL)를 적가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 용액을 DCM으로 희석하고 1N HCl 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-에테닐-2-플루오로벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00179
단계 E: 2- 플루오로 -4- 옥시란 -2- 일벤조니트릴
200 mL DCM 중의 4-에테닐-2-플루오로벤조니트릴 (18.0 g, 122 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 mCPBA (74.8 g, 367.347 밀리몰)을 소량씩 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. KI 종이가 색을 변화시키지 않을 때까지 용액을 수성 Na2SO3으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척한 다음 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-플루오로-4-옥시란-2-일벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00180
중간체 31
Figure pct00181
1- 포르밀 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카르보니트릴
단계 A: 1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카르보니트릴
5 mL DMF 중의 4-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (1.00 g, 4.74 밀리몰)의 용액에 Zn(CN)2 (556 mg, 4.74 밀리몰) 및 Pd(PPh3)4 (77 mg, 0.14 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 165 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 화합물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴을 수득하였다.
단계 B: (1E)-1-[( 메틸옥시 ) 메틸리덴 ]-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카르보니트릴
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (2 mL, 4 밀리몰, THF 중의 2M)를 0 ℃에서 무수 THF (20 mL) 중의 (메톡시 메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 (1.47 g, 4.29 밀리몰)의 교반된 현탁액에 35분 동안 첨가하고, THF (10 ml) 중의 1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴 (450 mg, 2.86 밀리몰)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안, 그리고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 prep-TLC (PE:EtOAc = 10:1)를 통해 정제하여 (1E)-1-[(메틸옥시)메틸리덴]-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00182
단계 C: 1- 포르밀 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카르보니트릴
DCM (5 mL) 중의 (1E)-1-[(메틸옥시)메틸리덴]-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴 (250 mg, 1.05 밀리몰)의 용액에 BBr3을 N2 하에 -78 ℃에서 적가하였다. 이어서 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 이것을 빙-포화 NaHCO3 용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 1-포르밀-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴 (150 mg, 조)을 수득하고, 이것을 이후의 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00183
중간체 32
Figure pct00184
1-(피페라진-1- 일메틸 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -5- 카르보니트릴
단계 A: 2-(2- 브로모페닐 )에탄올
무수 THF (2 L) 중의 (2-브로모페닐)아세트산 (100 g, 0.46 밀리몰)의 용액을 NaBH4 (29 g, 0.77 몰)에 소량씩 첨가하였다. 내용물을 0 ℃로 냉각하고, BF3 ?Et2O (123 mL, 0.77 몰)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 25 ℃로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 0 ℃로 냉각하고 조심스럽게 수성 수산화나트륨으로 중단하였다. 내용물을 3시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 2-(2-브로모페닐)에탄올을 수득하였다.
Figure pct00185
단계 B: 메틸 -5- 브로모 -3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1- 카르복실레이트
120 mL CH3NO2 중의 2-(2-브로모페닐)에탄올 (20 g, 0.1 몰) 및 에틸 비스(에틸옥시)아세테이트 (21.1 g, 0.120 몰)의 빙냉 혼합물에 TiCl4 (76 g, 0.4 몰)을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 빙 조를 제거하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음/수성 1N HCl에 부었다. DCM으로 추출하고 1N HCl 및 염수로 역세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 메틸-5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00186
단계 C: 5- 브로모 -3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1- 카르복실산
200 mL MeOH/THF/H2O (2/2/1) 중의 메틸 5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복실레이트 (12.1 g, 42.4 밀리몰)의 용액에 LiOH?H2O (5.34 g, 0.127 몰)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 100 mL 물에 첨가하고 에테르로 추출하였다. 수성 층을 빙 조에서 pH= 4~5까지 4N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00187
단계 D: 5-브로모-N-메틸-N-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복사미드
200 mL 무수 DCM 중의 5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복실산 (9.10 g, 35.4 밀리몰) 및 CDI (4.14 g, 42.5 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 O,N-디메틸-히드록실아민 (5.99 g, 42.5 밀리몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-N-메틸-N-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복사미드를 수득하였다.
Figure pct00188
단계 E: 5- 브로모 -3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1- 카르브알데히드
60 mL 무수 THF 중의 5-브로모-N-메틸-N-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복사미드 (3.0 g, 10 밀리몰)의 용액을 -30 ℃로 냉각한 다음 DIBAL-H (20 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 -30 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 중단시키고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르브알데히드를 추가의 정제없이 이후의 단계에서 사용하였다.
단계 F: 1,1-디메틸에틸-4-[(5- 브로모 -3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1-일) 메틸 ]피페라진-1- 카르복실레이트
50 mL 무수 DCM 중의 5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르브알데히드 (1.62 g, 6.72 밀리몰), 아민 (1.25 g, 6.72 밀리몰) 및 NaBH(OAc)3 (7.12 g, 33.6 밀리몰)의 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 DCM에 첨가하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1,1-디메틸에틸-4-[(5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득한다.
Figure pct00189
단계 G: 1,1-디메틸에틸 4-[(5- 시아노 -3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1-일) 메틸 ]피페라진-1- 카르복실레이트
10 mL 무수 DMF 중의 1,1-디메틸에틸-4-[(5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (210 mg, 0.51 밀리몰), Pd(PPh3)4 (118 mg, 0.100 밀리몰) 및 Zn(CN)2 (120 mg, 1.0 밀리몰)의 용액을 N2 대기 하에 2시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC 로 정제하여 1,1-디메틸에틸-4-[(5-시아노-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 H: 1-(피페라진-1- 일메틸 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -5- 카르보니트릴
10 mL의 DCM 중의 1,1-디메틸에틸 4-[(5-시아노-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.42 밀리몰)의 용액에 5 mL의 4N HCl/디옥산을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 1-(피페라진-1-일메틸)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00190
중간체 33
Figure pct00191
1- 포르밀 -3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -5- 카르보니트릴
단계 A: 2-(2- 브로모페닐 )에탄올
무수 THF (2L) 중의 (2-브로모페닐)아세트산 (100 g, 0.46 밀리몰)의 용액에 NaBH4 (29 g, 0.77 몰)을 소량씩 첨가하였다. 내용물을 0 ℃로 냉각하고, BF3?Et2O (123 mL, 0.77 몰)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 25 ℃로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응을 0 ℃로 냉각하고 조심스럽게 수성 수산화나트륨으로 중단하였다. 내용물을 3시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 2-(2-브로모페닐)에탄올을 수득하였다.
Figure pct00192
단계 B: 5- 브로모 -3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1- 카르복실산
100 mL 트리플루오로아세트산 중의 2-(2-브로모페닐)에탄올 (40 g, 0.2 몰) 및 글리옥실산 (16 g, 0.22 몰)의 용액을 밤새 환류하였다. 용매를 농축하였다. 용액의 pH를 7 이상으로 조절하기 위하여 물 및 수산화암모늄을 잔류물에 첨가하였다. 용액을 디에틸 에테르로 추출하고, 수성 층을 1M HCl로 약 3으로 조절한 다음 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 정제하지 않고 5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복실산을 수득하였다.
Figure pct00193
단계 C: (5- 브로모 -3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1-일)메탄올
1 mL THF 중의 5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복실산 (0.500 g, 1.94 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 BH3?THF (3.88 mL, 3.88 밀리몰)을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물 및 수성 수산화나트륨 (1N, 2mL)으로 중단하였다. 내용물을 3시간 동안 교반한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고 농축하여 (5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일)메탄올을 수득하였다.
Figure pct00194
단계 D: 1-( 히드록시메틸 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -5- 카르보니트릴
무수 DMF 중의 (5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일)메탄올 (390 mg, 1.6 밀리몰), Zn(CN)2 (113 mg, 0.960 밀리몰), TMEDA (0.37 mg), 크산트포스 (4.6 mg) 및 Pd(dba)3 (2.6 mg)의 혼합물을 100 ℃에서 10분동안 마이크로파처리하였다. 반응을 물로 중단하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 1-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00195
단계 E: 1- 포르밀 -3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -5- 카르보니트릴
4 mL DCM 중의 1-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-5-카르보니트릴 (0.16 g, 0.85 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 데스-마틴 시약 (0.72 g, 1.7 밀리몰)을 한 번 분량으로 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 1-포르밀-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00196
중간체 34
Figure pct00197
1-{[6- 브로모 -7-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1-일] 메틸 }피페라진
단계 A: 2-[3- 브로모 -4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]에탄올
무수 THF (50 mL) 중의 [3-브로모-4-(메틸옥시)페닐]아세트산 (10.0 g, 40.8 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 BH3?(CH3)2S (5.3 mL, 53 밀리몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 기체 발생이 중단될 때까지 혼합물을 MeOH로 처리하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 2-[3-브로모-4-(메틸옥시)페닐]에탄올을 수득하고, 이것을 이후의 단계를 위해 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 B: 메틸 6- 브로모 -7-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1- 카르복실레이트
60 mL CH3NO2 중의 2-[3-브로모-4-(메틸옥시)페닐]에탄올 (9.5 g, 41 밀리몰) 및 에틸 비스(에틸옥시)아세테이트 (8.7 g, 48 밀리몰)의 빙냉 혼합물에 TiCl4 (31.2 g, 169 밀리몰)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 빙 조를 제거하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙/수 1N HCl에 부었다. DCM에 의해 추출하고 1N HCl 및 염수로 재세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 C: 6- 브로모 -7-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1- 카르복실산
50 mL MeOH/THF/H2O (2/2/1) 중의 6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복실레이트 (12 g, 38 밀리몰)의 용액에 LiOH?H2O (4.79 g, 114 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물에 50 mL의 물을 첨가하고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 수성 층을 빙 조에서 4N HCl로 pH 3까지 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복실산을 수득하였다.
단계 D: 6-브로모-N-메틸-N,7-비스(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카 르복사미 드
60 mL 무수 DCM 중의 6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복실산 (5.9 g, 21 밀리몰) 및 CDI (4.0 g, 25 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 0.5 시간동안 교반한 다음 O,N-디메틸-히드록실아민 (2.4 g, 25 밀리몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼에 의해 정제하여 6-브로모-N-메틸-N,7-비스(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복사미드를 수득하였다.
단계 E: 6- 브로모 -7-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1- 카르브알데히드
20 mL 무수 THF 중의 6-브로모-N-메틸-N,7-비스(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복사미드 (800 mg, 2.4 밀리몰)의 용액을 -78 ℃로 냉각한 다음 DIBAL-H (4.8 mL, 4.8 밀리몰, 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 중단하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 얻어진 6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르브알데히드를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 F: 1,1-디메틸에틸 4-{[6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일] 메틸 }피페라진-1- 카르복실레이트
20 mL DCM 중의 6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르브알데히드 (700 mg, 2.6 밀리몰)의 용액에 1,1-디메틸에틸 피페라진-1-카르복실레이트 (481 mg, 2.60 밀리몰) 및 NaBH(OAc)3 (2.7 g, 12 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸-4-{[6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 G: 1-{[6- 브로모 -7-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1-일] 메틸 }피페라진
5 mL DCM 중의 1,1-디메틸에틸-4-{[6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.34 밀리몰)의 용액에 5 mL의 TFA를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고 1-{[6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일]메틸}피페라진을 이후의 단계에서 직접 사용하였다.
중간체 35
Figure pct00198
5- 플루오로 -1-(피페라진-1- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카르보니트릴
단계 A: 3-(2- 브로모 -3- 플루오로페닐 )프로판산
2-브로모-1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (2.0 g, 7.5 밀리몰) 및 교반 막대를 넣은 플라스크에 디메틸 말로네이트 (20.0 mL, 174 밀리몰)를 첨가하였다. 용액을 빙 조에서 0 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 수소화나트륨 (0.597 g, 14.9 밀리몰)을 소량씩 조심스럽게 첨가하였다. 첨가를 수행하고, 반응을 추가의 30분 동안 교반하였다. 반응을 NH4Cl로 중단하고, EtOAc로 추출하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 아세트산 (50 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 HCl (50 ml, 330 밀리몰)을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 가열 환류하였다. LC에 의한 분석은 원하는 산의 형성을 나타내었다. 대부분의 용매를 회전 증발기에서 제거하였다. 남아있는 용액을 50 mL의 물로 희석하고, 에테르 (50 mL ×3)로 추출하였다. 추출물을 합하고 1N NaOH (50 mL × 2)로 세척하였다. 이 시점에서 모든 산은 수성 상태에서 염으로서 존재하였다. 수성 세척물을 합하고 산성화하고 DCM (100 mL ×2)로 역 추출하였다. 추출물을 합하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 3-(2-브로모-3-플루오로페닐)프로판산을 수득하였다.
단계 B: 4- 브로모 -5- 플루오로 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-온
PPA (20 mL) 및 교반 막대를 넣은 플라스크를 90 ℃로 가열하였다. 3-(2-브로모-3-플루오로페닐)프로판산 (2.0 g)을 혼합물에 넣었다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가열하고 모든 고체를 서서히 용해시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 일부 솜털과 같은 고체가 침전되었다. 고체를 여과에 의해 수집하여 4-브로모-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온을 수득하였다.
Figure pct00199
단계 C: 5- 플루오로 -1-옥소-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카르보니트릴
4-브로모-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-온 (500 mg, 2.2 밀리몰) 및 교반 막대를 넣은 마이크로파 관에 Pd2(dba)3 (40.0 mg, 0.044 밀리몰), S-포스 (45 mg, 0.11 밀리몰), 아연 시아나이드 (333 mg, 2.84 밀리몰), DMF (15 mL) 및 물 (0.15 mL)를 첨가하였다. 관을 밀봉하고 질소로 3회 정화하였다. 반응을 마이크로파 반응기에서 3분 동안 175 ℃로 가열하였다. TLC는 소량의 디메틸아닐린 부가물과 함께 원하는 생성물의 형성을 나타내었다. 조 생성물 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 실리카 위에 흡착시키고 MPLC에 의해 정제하였다. 용매의 제거 후에 5-플루오로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴을 수집하였다.
Figure pct00200
단계 D: 5- 플루오로 -1- 메틸리덴 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카르보니트릴
메틸 트리페닐포스핀 브로마이드 (816 mg, 2.28 밀리몰)를 THF (10 mL)에 용해시키고 -20 ℃에서 냉각 조에 놓아두었다. 혼합물을 n-부틸 리튬 (913 ㎕, 2.28 밀리몰)으로 처리하고 -20 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물에 5-플루오로-1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴 (200 mg, 1.14 밀리몰)을 카눌라를 통해 첨가하고 -20 ℃에서 20분 동안 교반하였다. LC 뿐만 아니라 TLC (헥산/EtOAc = 1/0.3)는 반응이 반 정도 완료되었음을 나타내었다. 혼합물에 NH4Cl을 붓고, 용액을 분리 깔때기로 옮기고 EtOAc로 희석하고 NH4Cl, NaCl로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔에 흡수시키고 실리카 컬럼 상에서 헥산/EtOAc (1/0.3)의 용매 계로 분리하여 5-플루오로-1-메틸리덴-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00201
단계 E: 5- 플루오로 -1-( 히드록시메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카르보니트릴
0 ℃에서 THF (6 mL) 중의 5-플루오로-1-메틸리덴-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴 (100 mg, 0.577 밀리몰)을 보란 테트라히드로푸란 (1M, 0.751 ml, 0.751 밀리몰)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다; LC 분석은 출발 물질의 소모를 나타내었다. 혼합물에 과산화수소 (0.083 ml, 0.81 밀리몰) 및 2M NaOH (0.404 ml, 0.808 밀리몰)의 조합을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. LC 분석은 반응의 완결을 나타내었다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 위에 흡수시키고 헥산/EtOAc (1/1)의 용매 계로 분리를 위해 실리카 컬럼에 부하하여 목적 생성물 5-플루오로-1-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴을 수득하였다.
단계 F: 1,1-디메틸에틸-4-[(4- 시아노 -5- 플루오로 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1-일) 메틸 ]피페라진-1- 카르복실레이트
DCM (4 ml) 중의 5-플루오로-1-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴 (0.055 g, 0.29 밀리몰)을 교반 막대를 함유한 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 냉각 조에 0 ℃에서 놓아두었다. 혼합물에 데스-마틴 페리오디난 (0.183 g, 0.431 밀리몰)을 첨가하고 얻어진 용액을 2시간 동안 교반하였으며; LC 분석은 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물에 DCM (10 ml) 및 수성 Na2S2O3 (10 ml)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 DCM으로 추출하고 NaCl로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다; 얻어진 유기 잔류물 (0.060 g, 0.13 밀리몰)을 MeOH (10 mL)에 용해시켰다. 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.118 g, 0.634 밀리몰), 시아노붕수소화나트륨 (0.199 g, 3.17 밀리몰) 및 몇 방울의 AcOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 밤새 교반하였다. LC 분석은 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 EtOAc에 재-용해시키고 NaHCO3으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔에 흡수시키고 MeOH 중의 5% DCM의 용매 계로 분리를 위해 실리카 컬럼에 부하하여 목적 생성물 1,1-디메틸에틸-4-[(4-시아노-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00202
단계 G: 5- 플루오로 -1-(피페라진-1- 일메틸 )-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카르보니트릴
DCM (2 mL) 중의 1,1-디메틸에틸-4-[(4-시아노-5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (0.060 g)의 용액에 실온에서 4N HCl (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고 잔류물을 NaHCO3 용액에서 재용해하였다. 용액을 IPA-CHCl3 (3:1)로 2회 (각각 50 mL) 추출하였다. 추출물을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 5-플루오로-1-(피페라진-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00203
중간체 36
Figure pct00204
6-(피페라진-1- 일메틸 )-1,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 인데노[4,5-c]푸란 -3-온
단계 A: 메틸 3- 브로모 -2- 부트 -3-엔-1- 일벤조에이트
n-BuLi 및 i-Pr2NH로부터 새로 제조된 LDA (42 밀리몰)를 넣은 플라스크에 -78 ℃에서 3-브로모-2-메틸벤조산 (3.0 g, 14 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 반응이 바로 적색으로 바뀌었다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후에 알릴 브로마이드 (8.4 g, 70 밀리몰)을 반응에 적가하였다. 반응을 0 ℃까지 가온하였다. 반응을 1N HCl로 중단시키고 EtOAc (100 mL× 2)로 추출하였다. 추출물을 합하고 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 오일을 톨루엔 (30 mL) 및 메탄올 (10 mL)에 용해시키고 과량의 TMS디아조 메탄 (10 mL, 에테르 중의 2.0M)로 처리하였다. TLC가 반응이 수행되었음을 나타낼 때 과량의 TMS디아조메탄을 아세트산으로 불활성화하였다. 혼합물을 농축하고 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-브로모-2-부트-3-엔-1-일벤조에이트를 수득하였다.
Figure pct00205
단계 B: 메틸 1- 메틸리덴 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카르복실레이트
메틸 3-브로모-2-부트-3-엔-1-일벤조에이트 (800 mg, 3.0밀리몰) 및 교반 막대를 넣은 마이크로파 관에 팔라듐(II) 아세테이트 (67 mg, 0.30 밀리몰), 트리페닐포스핀 (310 mg, 1.19 밀리몰), 탄산칼륨 (2.46 g, 18.0 밀리몰) 및 아세토니트릴 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 관을 밀봉하고 용액을 질소로 3회 정화하고 마이크로파 장치에서 10분 동안 120 ℃까지 가열하였다. TLC는 SM 바로 아래에서 커다른 파란 점을 나타내었다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
Figure pct00206
단계 C: 2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -1,4- 디일디메탄올
THF (15 ml) 중의 메틸 1-메틸리덴-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르복실레이트 (1.4 g, 7.4 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 보란 THF 착물 (1.0M, 9.7 ml, 9.7 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응에 2N 수산화나트륨 (7.5 mL, 15 밀리몰) 및 30% 과산화수소 (1.7 mL, 15 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. LC 분석은 30분 이내에 완전한 반응을 나타내었다. 반응을 NH4Cl로 중화하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 중간체 히드록시에스테르 (1.1 g)을 용매 제거 후에 수집하였다. 히드록시에스테르 (750 mg, 3.6 밀리몰)의 DCM (10 ml) 용액에 DIBAL-H (18 mL, 18 밀리몰)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응을 16시간 동안 교반하고, RT로 서서히 가온하였다. 반응을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 로쉘의 염으로 처리하였다. 분리 깔때기를 사용하여 유기 층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 실리카겔 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여 2,3-디히드로-1H-인덴-1,4-디일디메탄올을 수득하였다.
Figure pct00207
단계 D: 6-( 히드록시메틸 )-1,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 인데노[4,5-c]푸란 -3-온
2,3-디히드로-1H-인덴-1,4-디일디메탄올 (210 mg, 1.2 밀리몰) 및 교반 막대를 넣은 플라스크에 탈륨 트리플루오로아세테이트 (770 mg, 1.4 밀리몰) 및 TFA (2 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. LC는 이 시점에서 SM이 남아있지 않음을 나타내었다. 휘발성물질을 감압 하에 제거하고 잔류물을 DCM에 용해시키고 2회 농축하여 모든 TFA의 공비 제거를 실행하였다. 고 진공 하에 20분 동안 잔류물을 펌프질한 후에, 팔라듐 클로라이드 (21 mg, 0.18 밀리몰), 리듐 클로라이드 (75 mg, 1.8 밀리몰), 산화마그네슘 (190 mg, 4.7 밀리몰) 및 MeOH (10 mL)를 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 CO 대기 하에서 2시간 동안 처리하였다. 이 혼합물에 DCM 및 EtOAc를 첨가하여 모든 무기 고체를 침전시켰다. 조 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 수집하고 실리카겔 위에 흡착시키고 MPLC에 의해 정제하여 6-(히드록시메틸)-1,6,7,8-테트라히드로-3H-인데노[4,5-c]푸란-3-온을 수득하였다.
Figure pct00208
단계 E: 3-옥소-3,6,7,8- 테트라히드로 -1H- 인데노[4,5-c]푸란 -6- 카르브알데히드
DCM (5 ml) 중의 6-(히드록시메틸)-1,6,7,8-테트라히드로-3H-인데노[4,5-c]푸란-3-온 (55 mg, 0.27 밀리몰)의 용액에 데스-마틴 페리오데이트 (171 mg, 0.400 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LC 분석은 목적 생성물의 형성을 나타내었으며, SM이 거의 남아있지 않았다. 용액을 DCM (30 mL)로 희석하고, 과량의 데스-마틴 시약을 소모하기 위하여 여기에 Na2S2O3 (10% 수용액, 15 mL)을 첨가하였다. 2개의 층이 분리될 때까지 혼합물을 교반하였다. 바닥 DCM 층을 수집하고, 수성 Na2CO3으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 3-옥소-3,6,7,8-테트라히드로-1H-인데노[4,5-c]푸란-6-카르브알데히드를 수득하였다.
Figure pct00209
단계 F: 1,1-디메틸에틸-4-[(3-옥소-3,6,7,8- 테트라히드로 -1H-인데노[4,5-c]푸란-6-일) 메틸 ]피페라진-1- 카르복실레이트
상기 수득된 3-옥소-3,6,7,8-테트라히드로-1H-인데노 [4,5-c]푸란-6-카르브알데히드에 1-Boc 피페라진 (110 mg, 0.59 밀리몰), NaCNCH3 (186 mg, 3.0 밀리몰), MeOH (6 mL) 및 3 방울의 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC 분석은 완전한 반응을 나타내었다. 조 용액을 농축 건조시키고 EtOAc (50 mL)에 재용해시키고 NaHCO3 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸-4-[(3-옥소-3,6,7,8-테트라히드로-1H-인데노[4,5-c]푸란-6-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct00210
단계 G: 6-(피페라진-1- 일메틸 )-1,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 인데노[4,5-c]푸란 -3-온
DCM (2 mL) 중의 SM (0.050 g)의 용액에 실온에서 4N HCl (2 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 수성 NaHCO3 용액에 재용해시켰다. 용액을 IPA-CHCl3 (3:1)로 2회 (각각 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 6-(피페라진-1-일메틸)-1,6,7,8-테트라히드로-3H-인데노[4,5-c]푸란-3-온을 수득하였다.
Figure pct00211
중간체 37A 및 37B
5-[2-(3,8- 디아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-1- 히드록시에틸 ]-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 5-{1-히드록시-2-[8-( 페닐메틸 )-3,8- 디아자비시클로 [3.2.1]옥트-3-일}-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
2 mL DMSO 중의 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.0 g, 3.7 밀리몰) 및 8-(페닐메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 (748 mg, 3.68 밀리몰)의 혼합물을 마이크로파 조건 (150 ℃) 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 TLC (MeOH/DCM = 1:15)에 의해 정제하여 5-{1-히드록시-2-[8-(페닐메틸)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]에틸}-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다. 2개의 이성질체를 SFC 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여 2개의 단일 이성질체, 동일한
Figure pct00213
를 가진 이성질체 A 및 이성질체 B를 수득하였다.
단계 B: 5-[2-(3,8- 디아자비시클로[3.2.1]옥트 -3-일)-1- 히드록시에틸]-4-메 틸-2- 벤조푸란 -1(3H)온
EtOAc 50 mL 중의 단계 A로부터 이성질체 A (230 mg, 0.585 밀리몰)의 용액에 100 mg의 Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 H2 대기 하에 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (MeOH/DCM=1:15)에 의해 정제하여 5-[2-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-히드록시에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온의 하나의 이성질체(37A)를 수득하였다.
Figure pct00214
50 mL EtOAc 중의 단계 A로부터의 이성질체 B (210 mg, 0.536 밀리몰)의 용액에 Ar 하에서 100 mg의 Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 H2 대기 하에서 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (MeOH/DCM = 1:15)에 의해 정제하여 5-[2-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]-옥트-3-일)-1-히드록시에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온의 두 번째 이성질체 (37B)를 수득하였다.
Figure pct00215
중간체 38 (및 분리된 이성질체)
Figure pct00216
5-[2-(2,5- 디아자비시클로[2.2.2]옥트 -2-일)-1- 히드록시에틸 ]-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 1,1-디메틸에틸-5-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]-2,5- 디아자비시클로[2.2.2]옥탄 -2- 카르복실레이트
2 mL DMSO 중의 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (700 mg, 3.68 밀리몰) 및 1,1-디메틸에틸 2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (748 mg, 3.68 밀리몰)의 혼합물을 마이크로파 조건 (150 ℃) 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 TLC (MeOH/DCM = 1:15)에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸-5-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트을 4개 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이것을 SFC 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여, 동일한
Figure pct00217
을 가진 4개의 키랄 이성질체 또는 이성질체 혼합물 A, B, C 및 D를 수득하였다.
단계 B: 5-[2-(2.5- 디아자비시클로[2.2.2]옥트 -2-일)-1- 히드록시에틸 ]-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)온
5 mL의 DCM 중의 상기 단계 A로부터의 이성질체 A, B, C 및 D (150~190 mg)의 용액에 5 mL의 TFA를 첨가하고, 혼합물을 농축 전에 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 20 mL의 CH3CN에 용해시키고 500 mg의 Na2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여액을 농축하여 동일한
Figure pct00218
을 가진 5-[2-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-1-히드록시에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (38A, 38B, 38C 및 38D)의 상응하는 자유 아민 단일 이성질체를 수득하였다.
중간체 39
Figure pct00219
5-[2-(2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일)-1- 히드록시에틸 ]-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 페닐메틸 -5-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]-2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트
2 mL DMSO 중의 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (700 mg, 3.68 밀리몰) 및 페닐메틸 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (748 mg, 3.68 밀리몰)의 혼합물을 마이크로파 조건 (150 ℃) 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3×50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 TLC (MeOH/DCM = 1:15)에 의해 정제하여 라세믹 생성물 (950 mg)을 수득하고, 이것을 SFC 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여, 동일한
Figure pct00220
을 가진 페닐메틸-5-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 이성질체 A 및 이성질체 B를 수득하였다.
단계 B: 5-[2-(2.5- 디아자비시클로[2.2.1]헵트 -2-일)-1- 히드록시에틸 ]-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)온
50 mL의 EtOAc 중의 페닐메틸-5-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (340 mg, 0.804 밀리몰)의 이성질체 A의 용액에 Ar 하에 100 mg의 Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 H2 대기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (MeOH/DCM=1:15)에 의해 정제하여 5-[2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-히드록시에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온의 이성질체 A를 수득하였다.
Figure pct00221
50 mL EtOAc 중의 페닐메틸-5-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (470 mg, 1.114 밀리몰)의 이성질체 B의 용액에 Ar 하에 100 mg의 Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 H2 대기 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (MeOH/DCM = 1:15)에 의해 정제하여 5-[2-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-1-히드록시에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온의 이성질체 B를 수득하였다.
Figure pct00222
중간체 40
Figure pct00223
5-( 브로모아세틸 )-4,6-디메틸-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 5-아세틸-4,6-디메틸-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
교반 막대를 함유하는 20 mL 마이크로파 관에 4,6-디메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (중간체 9의 합성으로부터, 1.0 g, 4.2 밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.240 g, 0.207 밀리몰) 및 트리부틸(1-에톡시-비닐)주석 (2.20 g, 6.22 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물에 무수 톨루엔(18 mL)을 첨가하고 관의 마개를 막고 탈기시키고 N2로 정화하였다. 관을 오일 조에 놓고 110 ℃에서 12시간 동안 가열하였다; LC는 일부 생성물 형성을 나타내었다. 관을 오일 조에서 꺼내고 실온으로 냉각하였다. 용액을 감압 하에 농축 건조시키고, 얻어진 잔류물을 4M HCl (10 mL)로 처리하고; 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다; LC 분석은 반응의 완결을 나타내었다. 용액을 농축 건조시키고 잔류물을 DCM에 재-용해시키고 실리카겔에 흡수시킨 다음 헥산/EtOAc (1/1)의 용매 계로 분리를 위해 실리카 컬럼에 부하하였다; 이것은 5-아세틸-4,6-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)온을 제공하였다.
Figure pct00224
단계 B: 5-( 브로모아세틸 )-4,6-디메틸-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
THF (4 ml) 중의 5-아세틸-4,6-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (370 mg, 1.8 밀리몰)의 용액에 구리(II) 디브로마이드 (486 mg, 2.20 밀리몰)를 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. TLC는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 실리카겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 5-(브로모아세틸)-4,6-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 용매의 제거 후에 수집하였다.
Figure pct00225
중간체 41
Figure pct00226
4- 메톡시 -6-( 옥시란 -2-일)피리딘-3- 카르보니트릴
단계 A: 5- 브로모 -2- 클로로 -4- 메톡시피리딘
50 mL 황산 중의 2-클로로-4-메톡시피리딘 (10.0 g, 69.7 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 NBS를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 2시간 동안 실온으로 가온한 다음 60 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서 이것을 실온으로 냉각하고 1N NaOH (pH ?7)로 중화하고 물(50 mL)로 희석하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 × 50 mL), 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고 Mg2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 오일을 제공하고, 이것을 크로마토그래피하였다. 0-25% EtOAc/헥산으로의 용리 시에 최종 생성물을 수득하였다.
Figure pct00227
단계 B: 6- 클로로 -4- 메톡시피리딘 -3- 카르보니트릴
DMF (80 ml) 중의 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리딘 (5.0 g, 22.48 밀리몰)의 용액을 15분 동안 질소로 정화하였다. 이 시점에서, Zn(CN)2 (3.96 g, 33.7 밀리몰) 및 Pd(Ph3P)4 (2.60 g, 2.25 밀리몰)을 연속하여 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 질소 대기 하에서 95 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 여과하여 무기 고체를 제거하였다. 용매(DMF)를 증발시켜 오일로서 조 잔류물을 제공하고 이것을 실리카겔 위에 정제하고 0-30% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 생성물을 수득하였다.
Figure pct00228
단계 C: 6- 에테닐 -4- 메톡시피리딘 -3- 카르보니트릴
6-클로로-4-메톡시피리딘-3-카르보니트릴 (200.0 mg, 1.2 밀리몰), 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (97.0 mg, 0.12 밀리몰), 비닐 트리플루오로붕산 칼륨 (318.0 mg, 2.37 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.37 밀리몰) 및 EtOH (6 mL)을 20 mL 마이크로파 관에 넣었다. 마이크로파 관을 탈기시키고 질소로 충진하고 (2회) 140 ℃로 가열하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 추출물을 농축하고 SiO2 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다 (용리제로서 0-30% EtOAc/헥산). 용매의 증발에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00229
단계 D: 6-(2- 브로모 -1- 히드록시에틸 )-4- 메톡시피리딘 -3- 카르보니트릴
1,4-디옥산 (8 mL) 및 H2O (4 mL) 중의 6-에테닐-4-메톡시피리딘-3-카르보니트릴 (80.0 mg, 0.499 밀리몰)의 용액을 N-브로모숙신이미드 (89.0 mg, 0.499 밀리몰, 1.0 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (8 mL)로 붓고 EtOAc (3 × 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl (1 × 30 mL)으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발은 오일을 제공하고 이것을 SiO2 상에서 정제하여 (용리제로서 0-30% EtOAc/헥산) 6-(2-브로모-1-히드록시에틸)-4-메톡시피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00230
단계 E: 4- 메톡시 -6-( 옥시란 -2-일)피리딘-3- 카르보니트릴
무수 메탄올 (7 ml) 중의 6-(2-브로모-1-히드록시에틸)-4-메톡시피리딘-3-카르보니트릴 (74.0 mg, 0.288 밀리몰)의 용액을 탄산나트륨 (61.0 mg, 0.576 밀리몰, 2.0 당량)으로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 mL)에 취하고, 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 유기 층을 제거하고 잔류물을 SiO2 (용리제로서 10-45% EtOAc/헥산) 상에서 정제하여 4-메톡시-6-(옥시란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00231
중간체 42
Figure pct00232
6-( 옥시란 -2-일)피리딘-3- 카르보니트릴
단계 A: 6- 에테닐피리딘 -3- 카르보니트릴
EtOH (70 mL) 중의 6-브로모피리딘-3-카르보니트릴 (2.0 g, 10.9 밀리몰)의 교반 용액에 비스[(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (0.892 g, 0.10 밀리몰), 비닐 트리플루오로붕산 칼륨 (2.93 g, 21.9 밀리몰), 트리에틸아민 (3.0 mL, 21.9 밀리몰) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물의 가열 환류시켰다. 역상 HPLC-MS (1-2 시간) 및 TLC (용리제: 헥산 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 결정할 때 완료 시에 반응을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 추출물을 농축하고, SiO2 (용리제로서 0-20% EtOAc/헥산)의 컬럼 상에서 크로마토그래피하였다. 용매의 증발에 의해 6-에테닐피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00233
단계 B: 6-( 옥시란 -2-일)피리딘-3- 카르보니트릴
2:1 비율의 H2O:t-BuOH (30 mL) 중의 6-에테닐피리딘-3-카르보니트릴 (0.742 g, 5.70 밀리몰)의 용액을 5분에 걸쳐 N-브로모숙신이미드 (1.07 g, 5.99 밀리몰)로 처리하고, 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 5 ℃로 냉각한 후에, 수산화나트륨 용액 (5 mL H2O 중의 0.684 g, 17.1 밀리몰)의 적가에 의하여 반응을 염기화하고 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)에 붓고 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaCl (1 × 30 mL)로 세척하고 MgSO4 위에 건조시켰다. 용매의 증발 및 SiO2 상에서의 정제 (용리제로서 0-30% EtOAc/헥산)에 의하여 6-(옥시란-2-일) 피리딘-3-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00234
에폭시드의 분해를 수행하여 (prep SFC, 160 mL/분, SC CO2 중의 10% MeOH, AD-H)
Figure pct00235
를 제공하였다.
중간체 43
Figure pct00236
4- 메틸 -6-( 옥시란 -2-일)피리딘-3- 카르보니트릴
6-클로로-4-메틸피리딘-3-카르보니트릴로부터 출발하여 4-메틸-6-(옥시란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴을 중간체 42의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00237
중간체 44
Figure pct00238
5- 메틸 -6-( 옥시란 -2-일)피리딘-3- 카르보니트릴
6-클로로-4-메틸피리딘-3-카르보니트릴로부터 출발하여 5-메틸-6-(옥시란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴을 중간체 42의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00239
중간체 45
Figure pct00240
2- 메틸 -6-( 옥시란 -2-일)피리딘-3- 카르보니트릴
6-클로로-2-메틸피리딘-3-카르보니트릴로부터 출발하여 2-메틸-6-(옥시란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴을 중간체 42의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00241
중간체 46
Figure pct00242
5- 클로로 -6-( 옥시란 -2-일)피리딘-3- 카르보니트릴
5,6-디클로로피리딘-3-카르보니트릴로부터 출발하여 5-클로로-6-(옥시란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴을 중간체 42의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00243
중간체 47
Figure pct00244
4- 시클로프로필 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 5- 브로모 -4- 요오도 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
트리플루오로메탄술폰산 (400 ml) 중의 5-브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온 (50 g, 0.235 몰)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 N-요오도숙신이미드 (55.5 g, 0.247 몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 빙수 (2L)에 서서히 붓고, 여과하고 여액을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하여 5-브로모-4-요오도-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
단계 B: 5- 브로모 -4-비닐-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
20 mL의 TEA 및 20 mL의 EtOH 중의 5-브로모-4-요오도-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1 g, 2.95 밀리몰), 비닐트리플루오로붕산 칼륨 (474 mg, 3.54 밀리몰) 및 Pd(dppf)Cl2 (200 mg)의 혼합물을 N2 하에 2시간 동안 가열 환류시켰다. TLC는 완벽한 반응을 나타내었다. 대부분의 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 0.1N HCl, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 5-브로모-4-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온을 제공하였다.
단계 C: 5- 브로모 -4- 시클로프로필 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
EtOAc (50 mL) 중의 5-브로모-4-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (2.2 g, 9.21 몰) 및 Pd(OAc)2 (100 mg)의 냉각된 혼합물(0 ℃)에 에테르 (100 mL) 중의 CH2N2의 용액을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 아세트산으로 불활성화하고 여과하고 여액을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고 농축하여 5-브로모-4-시클로프로필-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
단계 D: 4- 시클로프로필 -5-비닐-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
20 mL TEA 및 20 mL EtOH 중의 5-브로모-4-시클로프로필-2-벤조푸란-1(3H)-온 (760 mg, 3.004 밀리몰), 비닐트리플루오로붕산 칼륨 (805 mg, 6.008 밀리몰) 및 Pd(dppf)Cl2 (100 mg)의 혼합물을 N2 하에 8 시간 동안 가열 환류시켰다. TLC가 반응 완결을 나타낼 때 대부분의 용매가 제거되었으며 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 0.1N HCl, 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 얻어진 오일을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-시클로프로필-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00245
단계 E: 4- 시클로프로필 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
50 mL DCM 중의 4-시클로프로필-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (440 mg, 2.2 밀리몰)의 용액에 50 mL DCM 중의 mCPBA (1.14 g, 6.6 밀리몰)을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 실온으로 가온한 후에 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. KI 종이가 색을 변화시키지 않을 때까지 혼합물을 수성 Na2SO3으로 세척하였다. 유기 층을 합하고 염수로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC에 의해 정제하여 생성물 4-시클로프로필-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00246
중간체 48
Figure pct00247
4-에틸-5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 5- 브로모 -4-에틸-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
50 mL MeOH 중의 5-브로모-4-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (2.0 g, 8.37 밀리몰) 및 Pd/C (400 mg)의 혼합물을 실온에서 H2 (1atm) 하에 밤새 교반한 다음 여과하였다. 여액을 농축하였다. 얻어진 오일을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-4-에틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00248
단계 B: 4-에틸-5-비닐-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
20 mL TEA 및 20 mL EtOH 중의 5-브로모-4-에틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.81 g, 7.51 밀리몰), 비닐트리플루오로붕산 칼륨 (1.21 g, 9.01 밀리몰) 및 Pd(dppf)Cl2 (200 mg)의 혼합물을 N2 하에 밤새 가열 환류한 다음 농축하였다. 얻어진 오일을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-에틸-5-비닐-2-벤조푸란-1-(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00249
단계 C: 4-에틸-5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
50 mL DCM 중의 4-에틸-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.1 g, 5.85 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 50 mL DCM 중의 mCPBA (3.60g, 85% 순도, 17.6 밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 실온으로 가온하고 혼합물을 3일 동안 교반하였다. KI 종이가 색을 변화시키지 않을 때까지 혼합물을 수성 Na2SO3으로 세척하였다. 유기 층을 합하고 염수로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 4-에틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00250
중간체 49
Figure pct00251
4,7-디메틸-5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 3- 브로모 -2,5-디메틸벤조산
100 mL 진한 황산 중의 2,5-디메틸벤조산 (20 g, 133 밀리몰)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, N-브로모숙신이미드 (24 g, 139 밀리몰)를 첨가하였다. 반응을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-브로모-2,5-디메틸벤조산을 수득하였다.
Figure pct00252
단계 B: (3- 브로모 -2,5- 디메틸페닐 )메탄올
무수 THF 중의 3-브로모-2,5-디메틸벤조산 (3.5 g, 15 밀리몰)의 용액에 보란 THF 착물 (1.0M, 25 mL, 25 밀리몰)을 0 ℃에서 첨가하고, 반응을 주변 온도로 밤새 가온하였다. 반응을 MeOH로 중단시키고 농축하여 (3-브로모-2,5-디메틸페닐)메탄올을 수득하였다.
단계 C: 5- 브로모 -4,7-디메틸-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
트리플루오로아세트산 (20 mL) 중의 (3-브로모-2,5-디메틸페닐)메탄올 (1.6 g, 7.4 밀리몰)의 용액에 Tl(OOCF3)3 (4 g, 7.4 밀리몰)을 실온에서 첨가한 다음 반응을 실온에서 밤새 N2하에 교반하였다. 혼합물을 가압하에 농축하였다. MeOH 중에서 잔류물 고체 LiCl (0.6 g, 14.9 밀리몰), MgO (0.6 g, 14.9 밀리몰) 및 PdCl2 (0.13 g, 0.74 밀리몰)을 CO 하에 1 Mpa에서 밤새 교반하였다. EtOAc를 혼합물에 첨가하고 여과하였다. 유기 상을 농축하여 5-브로모-4,7-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
단계 D: 4,7-디메틸-5-비닐-2- 벤조푸란 -1 (3H)-온
20 mL EtOH 및 20 mL TEA 중의 5-브로모-4,7-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (0.7 g, 2.9 밀리몰), 비닐트리플루오로붕산 칼륨 (0.544 g, 4 밀리몰) 및 Pd(ppf)2Cl2 (0.07 g)의 혼합물을 N2 하에 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,7-디메틸-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다;
Figure pct00253
단계 E: 4,7-디메틸-5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
60 mL DCM 중의 4,7-디메틸-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (0.4 g, 2.1 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 mCPBA (85%, 0.7g, 4.2 밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 실온으로 가온한 후에, 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3, 수성 Na2SO3, 5% NaOH 및 염수로 순서대로 세척하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,7-디메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00254
중간체 50
Figure pct00255
4- 플루오로 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 5- 브로모 -4- 플루오로 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
-70 ℃에서 150 mL THF 중의 디이소프로필아민 용액 (10.6 g, 105 밀리몰)에 n-BuLi (40 ml, 100 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반한 다음 다시 -70 ℃로 냉각하였다. 4-브로모-3-플루오로벤조산 (10 g, 45.7 밀리몰, 50 mL THF 중)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -70 ℃에서 1시간 교반한 다음, CH2O 기체 (5.1 g의 파라 포름알데히드를 200 ℃로 가열함으로써 발생됨)를 혼합물에 기포발생시켰다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하여 추가 2시간 동안 교반하였다. 투명한 용액을 제공하기 위해 HCl을 15 분 동안 현탁액을 통해 기포발생시켰다. 혼합물을 1L EtOAc로 희석하고 이어서 물로 세척하고, 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 5-브로모-4-플루오로-2-벤조푸란-1(3H)-온을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00256
단계 B: 4- 플루오로 -5-비닐-3H- 이소벤조푸란 -1-온
100 mL TEA 및 100 mL의 EtOH 중의 5-브로모-4-플루오로-2-벤조푸란-1(3H)-온 (5.0 g, 21.6 밀리몰), 비닐트리플루오로붕산칼륨 (4.4 g, 32.5 밀리몰) 및 Pd(dppf)Cl2 (500 mg)의 혼합물을 4시간 동안 N2 하에 가열 환류하고 농축하였다. 얻어진 오일을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-플루오로-5-비닐-3H-이소벤조푸란-1-온을 수득하였다.
Figure pct00257
단계 C: 4- 플루오로 -5- 옥시라닐 -3H- 이소벤조푸란 -1-온
100 mL DCM 중의 4-플루오로-5-비닐-3H-이소벤조푸란-1-온 (4.0 g, 17.3 밀리몰)의 용액에 50 mL DCM 중의 mCPBA (6.0 g, 85% 순도, 34.6 밀리몰)을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 실온으로 가온한 후에, 혼합물을 밤새 교반하였다. KI 종이가 색을 변화시키지 않을 때까지 혼합물을 수성 Na2SO3으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 4-플루오로-5-옥시라닐-3H-이소벤조푸란-1-온을 수득하였다.
Figure pct00258
중간체 51
Figure pct00259
7- 플루오로 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 2,4- 디브로모 -6- 플루오로벤조산
n-BuLi의 용액 (20 mL, 50.0 밀리몰)을 THF 200 mL 중의 디이소프로필아민 (5.6 g, 55.0 밀리몰)의 용액에 -70 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 15분 동안 교반하고 -70 ℃로 재냉각하였다. 1,3-디브로모-5-플루오로벤젠 (12.7 g, 50.0 밀리몰, 50 mL THF 중)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -70 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음 새로운 드라이 아이스에 붓고 밤새 교반하였다. 혼합물을 1L의 에테르로 희석하고 물로 2번 세척하였다. 합한 물 층을 에테르로 세척한 다음 염산으로 pH = 2까지 산성화하고 EtOAc로 2번 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 2,4-디브로모-6-플루오로벤조산을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00260
단계 B: 5- 브로모 -7- 플루오로 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
n-BuLi (36.7 mL, 91.6 밀리몰)의 용액을 2,4-디브로모-6-플루오로벤조산 (13.0 g, 43.6 밀리몰, 200 mL의 THF 중)의 용액에 -70 ℃에서 적가하였다. CH2O 기체 (5.1 g의 파라 포름알데히드를 200 ℃로 가열함으로써 발생됨)가 혼합물에 기포발생하기 전에 -70 ℃에서 얻어진 용액을 15 분 동안 교반하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 추가 2시간 동안 교반하였다. HCl 기체를 15 분 동안 현탁액에 기포발생시켜 투명한 용액을 수득하였다. 혼합물을 1L의 EtOAc로 희석하고 물, 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 5-브로모-7-플루오로-2-벤조푸란-1(3H)-온을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00261
단계 C: 7- 플로오로 -5-비닐-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
40 mL EtOH 및 40 mL TEA 중의 5-브로모-7-플루오로-2-벤조푸란-1(3H)-온 (4.6 mg, 20.0 밀리몰), 비닐트리플루오로붕산 칼륨 (2.9 g, 22 밀리몰) 및 Pd(dppf)2Cl2 (0.5 g)의 혼합물을 Ar 하에 4시간 동안 환류하였다. 농축 후에, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 7-플루오로-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00262
단계 D: 7- 플루오로 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
300 mL DCM 중의 7-플루오로-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (2.9 g, 16.3 밀리몰)의 용액에 mCPBA (85%, 9.9 g, 48.9 밀리몰)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하기 전에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL), 수성 Na2SO3 (50 mL × 2), 5% NaOH (50 mL) 및 염수로 연속하여 세척한 다음 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-플루오로-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00263
중간체 52
Figure pct00264
7- 플루오로 -4- 메틸 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 3- 브로모 -5- 플루오로 -2- 메틸 -벤조산
진한 황산 (200 mL) 중의 5-플루오로-2-메틸-벤조산 (20 g, 130 밀리몰)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 N-브로모숙신이미드 (24.3 g, 136 밀리몰)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0 ℃에서 3시간 동안 교반한 다음 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 빙수 (2 L)에 천천히 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 농축하여 3-브로모-5-플루오로-2-메틸-벤조산을 제공하고 이것을 이후의 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B: (3- 브로모 -5- 플루오로 -2- 메틸 - 페닐 )-메탄올
무수 THF (20 mL) 중의 3-브로모-5-플루오로-2-메틸-벤조산 (3 g, 12.9 밀리몰)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 보란 THF 착물 (25.8 mL, THF 중의 1M, 25.8 밀리몰)을 천천히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 MeOH로 불활성화하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(브로모-5-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄올을 수득하였다.
Figure pct00265
단계 C: 5- 브로모 -7- 플루오로 -4- 메틸 -3H- 이소벤조푸란 -1-온
트리플루오로아세트산 (20 mL) 중의 (3-브로모-5-플루오로-2-메틸-페닐)-메탄올 (1.7 g, 7.76 밀리몰)의 용액에 Tl(CF3COO)3 (4.2 g, 7.76 밀리몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 농축 건조하였다. 잔류물을 MeOH (50 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 PdCl2 (137 mg, 0.776 밀리몰), LiCl (652 mg, 15.5 밀리몰) 및 MgO (652 mg, 15.5 밀리몰)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 CO (50 psi) 대기 하에 실온에서 밤새 반응시킨 다음 여과하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브로모-7-플루오로-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온을 수득하였다.
단계 D: 7- 플루오로 -4- 메틸 -5-비닐-3H- 이소벤조푸란 -1-온
20 mL TEA 및 20 mL EtOH 중의 5-브로모-7-플루오로-4-메틸-3H-이소벤조푸란-1-온 (0.6 g, 2.45 밀리몰), 비닐트리플루오로붕산 칼륨 (492 mg, 3.67 밀리몰) 및 Pd(dppf)Cl2 (100 mg)의 혼합물을 N2 하에 4시간 동안 가열 환류시킨 다음 농축하였다. 얻어진 오일을 prep-TLC에 의해 정제하여 7-플루오로-4-메틸-5-비닐-3H-이소벤조푸란-1-온을 수득하였다.
Figure pct00266
단계 E: 7- 플루오로 -4- 메틸 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
10 mL DCM 중의 7-플루오로-4-메틸-5-비닐-3H-이소벤조푸란-1-온 (420 mg, 1.71 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 10 mL DCM 중의 mCPBA (741 mg, 85% 순도, 3.43 밀리몰)을 천천히 첨가하였다. 실온으로 가온한 후에, 혼합물을 밤새 교반하였다. KI 종이가 색을 변화시키지 않을 때까지 혼합물을 수성 Na2SO3으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 7-플루오로-4-메틸-5-옥시라닐-3H-이소벤조푸란-1-온을 수득하였다. 생성물의 거울상이성질체를 SFC를 통해 분해하였다 (컬럼: 키랄팩 AD-H 250*4.6 mm I.D., 5 ㎛; 이동상: 5% 내지 40%의 CO2 중 메탄올 (0.05% DEA); 유량: 2.35 mL/분; 파장: 220 nm).
Figure pct00267
중간체 53
Figure pct00268
6- 시클로프로필 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 5-(2- 히드록시에틸 )-6-비닐-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
교반 막대를 함유하는 500 ml 플라스크에 5-(2-히드록시에틸)-6-요오도-2-벤조푸란-1(3H)-온 (5 g, 16.4 밀리몰), 비닐트리플루오로붕산 칼륨 (3.3 g, 24.7 밀리몰), Pd(dppf)Cl2 (0.6 g, 0.822 밀리몰) 및 TEA (2.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOH (50 mL)에 용해시키고 100 ℃에서 실리콘 오일 조에서 2시간 동안 가열하였다. TLC는 반응 완결을 나타내었다. 플라스크를 실온으로 냉각하고 EtOAc (150 mL)로 처리하고 분리 깔때기에 붓고 염수 (2×100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축 건조시켰다. 얻어진 유기 잔류물을 DCM에 용해시키고 실리카겔에 흡수시키고 MPLC (헥산/EtOAc; 1/1 용리제)에 의해 정제하여 5-(2-히드록시에틸)-6-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00269
단계 B: 6- 시클로프로필 -5-(2- 히드록시에틸 )-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
교반 막대를 함유한 100 ml 플라스크에 5-(2-히드록시에틸)-6-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (0.9 g, 4.41 밀리몰) 및 팔라듐 디아세테이트 (0.049 g, 0.220 밀리몰)를 첨가하고, 이어서 디에틸 에테르 (10 mL) 중의 새로 제조된 디아조메탄 (3.7 g, 88 밀리몰)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 차폐된 환경에서 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완결될 때, 용매를 농축 건조시키고 EtOAc에 용해시키고 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 추가의 정제없이 이후의 단계를 위해 사용하였다.
Figure pct00270
단계 C: 6- 시클로프로필 -5-비닐-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
교반 막대를 함유한 100 ml 플라스크에 화합물 6-시클로프로필-5-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 (0.5 g, 2.29 밀리몰), TEA (20 mL)에 이어서 디클로로메탄 (25 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 0 ℃의 냉각 조에 넣고 메탄술포닐 클로라이드 (6.5 mL, 83 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반하였다. TLC (헥산/EtOAc = 1/1)는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 포화 염화암모늄에 붓고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 진공하에 농축하였다. 잔류물
Figure pct00271
을 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시키고 DBU (0.7 mL, 4.72 밀리몰)으로 처리하고 2시간 동안 교반하였다. TLC 검사는 올레핀으로의 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에 농축하였다. 물질을 추가의 정제 없이 이후의 단계에서 사용하였다.
단계 D: 6- 시클로프로필 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
6-시클로프로필-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온 (0.45 g, 2.25 밀리몰)을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고 0 ℃에서 메타-클로로 퍼벤조산 (1 g, 6.3 밀리몰)로 처리하고 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다; 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고 디클로로메탄 (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공 하에 농축하였다. 에폭시드를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 6-시클로프로필-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다. 옥시란을 키랄 컬럼 상에서 더욱 분해하여 2개의 이성질체를 제공하였다.
Figure pct00272
중간체 54
Figure pct00273
7- 메톡시 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
단계 A: 메틸 4-알릴-2- 포르밀 -6- 메톡시벤조에이트
5-알릴-2-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드 (5.0 g, 26.0 밀리몰) 및 N-페닐-트리플루오로메탄술폰이미드를 함유하는 플라스크에 DCM (75 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 0 ℃에 놓아두고 Et3N (4 mL)으로 처리하고 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하였다. 플라스크 내의 잔류물을 dppf (0.18 g, 0.45 밀리몰), PdOAc2 (0.1 g, 0.44 밀리몰) 및 Et3N (8 mL, 56 밀리몰)로 처리하고 DMF (45 mL) 및 MeOH (30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 CO로 3회 정화하고 CO 하에서 6시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. LC가 출발 물질의 소모를 나타낼 때, 용액을 농축 건조시켰다. 유기 잔류물을 MPLC (헥산/EtOAc = 1/0.2)에 의해 정제하여 메틸 4-알릴-2-포르밀-6-메톡시벤조에이트를 제공하였다.
Figure pct00274
단계 B: 5-알릴-7- 메톡시 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
메틸 4-알릴-2-포르밀-6-메톡시벤조에이트 (0.77 g, 1 밀리몰)를 넣은 플라스크에 붕수소화나트륨 (0.36 g, 9.33 밀리몰)을 첨가하였다; 혼합물을 MeOH (10 mL)에 용해시키고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. LC는 반응의 소모를 나타내었다. 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하고 염수 (2 × 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 MPLC (헥산/EtOAc = 1/0.5)에 의해 정제하여 5-알릴-7-메톡시-2-벤조푸란-1(3H)-온을 제공하였다.
Figure pct00275
단계 C: (7- 메톡시 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)아세트알데히드
-78 ℃에서 MeOH (10 mL) 중의 5-알릴-7-메톡시-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (0.24 g, 1.18 밀리몰)을 함유하는 플라스크에 10분 동안 오존을 기포발생시킨 다음 디메틸 술파이드 (5 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고 EtOAc (2 ×)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공 하에 농축하여 (7-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트알데히드를 수득하였다.
Figure pct00276
단계 D: 5-(2- 히드록시에틸 )-7- 메톡시 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
(7-메톡시-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트알데히드 (0.12 g, 0.58 밀리몰)의 용액을 붕수소화나트륨 (0.05 g, 1.45 밀리몰) 및 메탄올 (10 mL)로 처리하고; 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조시키고 EtOAc에 용해시키고 물로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 진공 하에 농축하여 5-(2-히드록시에틸)-7-메톡시-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00277
단계 E: 7- 메톡시 -5-비닐-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
5-(2-히드록시에틸)-7-메톡시-2-벤조푸란-1(3H)-온의 디클로로메탄 용액을 0 ℃로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.11 mL, 1.4 밀리몰) 및 TEA (0.2 mL, 1.44 밀리몰)로 서서히 처리하였다. 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반하였다. TLC (헥산/EtOAc=1/1)는 반응의 완결을 나타내었다. 혼합물을 포화 염화암모늄에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 농축하였다. 잔류물에
Figure pct00278
(0.16 g, 0.56 밀리몰) DBU (0.19 mL, 1.26 밀리몰) 및 디클로로메탄 (2 mL)를 첨가하고 2 시간 동안 교반하였다. TLC는 올레핀으로의 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기물을 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4) 농축 건조시켰다. 얻어진 오일을 추가의 정제 없이 이후의 단계에서 사용하였다.
단계 F: 7- 메톡시 -5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
DCM (5 mL) 중의 7-메톡시-5-비닐-2-벤조푸란-1(3H)-온의 용액에 메타클로로 퍼벤조산 (0.18 g, 1.05 밀리몰)을 0 ℃에서 첨가하고 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응의 완결을 나타내었다; 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석하고 DCM (2 x)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공 하에 농축하였다. 얻어진 에폭시드를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc=1/1)에 의해 정제하여 7-메톡시-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00279
중간체 55
Figure pct00280
5-[2-(피페라진-1-일)에틸]-2,1,3- 벤족사디아졸
단계 A: 5-( 프로프 -2-엔-1-일)-2,1,3- 벤족사디아졸
Figure pct00281
5-브로모-2,1,3-벤족사디아졸 (10 g, 50.3 밀리몰)을 톨루엔 (300 mL)에 용해시키고 염화리튬 (6.39 g, 151 밀리몰), Pd(Ph3P)4 (2.90 g, 2.51 밀리몰) 및 알릴트리부틸스타난 (18.66 ml, 60.3 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 탈기시키고 N2 하에 3 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물이 검은 색으로 바꾸었다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 120 g ISCO 레디-셉 컬럼을 통해 크로마토그래피하고 0 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하여 5-(프로프-2-엔-1-일)-2,1,3-벤족사디아졸을 수득하였다.
단계 B: 5-[2-(피페라진-1-일)에틸]-2,1,3- 벤족사디아졸
Figure pct00282
5-(프로프-2-엔-1-일)-2,1,3-벤족사디아졸 (480 g, 3.0 밀리몰)을 DCM에 용해시키고 -78 ℃로 냉각하였다. 반응 혼합물이 파란색에 가까워질 때까지 오존을 기포발생시킨 다음 질소를 혼합물을 통해 기포발생시켜 과량의 오존을 제거하였다. Boc-피페라진 (558 mg, 3.0 밀리몰)을 첨가한 다음 트리아세톡시붕수소화나트륨 (2541 mg, 11.99 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 40 g 레디-셉 컬럼을 통해 정제하여 tert-부틸-4-[2-(2,1,3-벤족사디아조-5-일)에틸]피페라진-1-카르복실레이트를 수득하고, 이것을 디옥산에 용해시키고 디옥산 중의 4M HCl 7 ml로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고 1N NaOH의 첨가에 의해 알칼리화하였다. 에틸 아세테이트를 분리하고 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 95% DCM 중의 5% (1N NH4OH:10 MeOH)을 사용하여 MPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-[2-(피페라진-1-일)에틸]-2,1,3-벤족사디아졸을 수득하였다.
Figure pct00283
중간체 56
Figure pct00284
5-( 옥시란 -2-일)-2,1,3- 벤족사디아졸
단계 A: 5- 에테닐 -2,1,3- 벤족사디아졸
Figure pct00285
5-브로모-2,1,3-벤족사디아졸 (5.5 g, 27.6 밀리몰), 비닐플루오로붕산칼륨 (7.40 g, 55.3 밀리몰) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.088 g, 1.332 밀리몰)을 에탄올 (75 mL)에 현탁시킨 다음 TEA (7.70 ml, 55.3 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 330 g ISCO 레디-셉 실리카겔 플러그를 통해 정제하고 20%ETOAc/헥산으로 용리하여 5-에테닐-2,1,3-벤족사디아졸을 수득하였다.
Figure pct00286
단계 B: 5-( 옥시란 -2-일)-2,1,3- 벤족사디아졸
Figure pct00287
5-에테닐-2,1,3-벤족사디아졸 (2.82 g, 19.30 밀리몰)을 DCM (100 ml)에 용해시킨 다음 mCpBA (9.99 g, 57.9 밀리몰)을 첨가하고 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2SO3 (1×25 ml)로 세척한 다음 1N NaOH (1×25 ml)로 세척한 다음 염수 (1×25 ml)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 증발 건조시켰다. 120 g ISCO 레디-셉 컬럼을 사용하여 0%-100% EtOAc/헥산 용매 계로 용리하여 잔류물을 MPLC에 의해 정제하여 5-(옥시란-2-일)-2,1,3-벤족사디아졸을 수득하였다.
Figure pct00288
중간체 57A 및 57B
Figure pct00289
단계 A: tert -부틸 4-[2-(5- 시아노 -4- 메톡시 -2- 피리딜 )-2-히드록시-에틸]피페라진-1- 카르복실레이트
Figure pct00290
20 mL 파이렉스 용기에 자기 교반 막대를 넣고, (1.68 g, 9.54 밀리몰)의 4-메톡시-6-(옥시란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴, (2.66 g, 14.3 밀리몰)의 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트, 및 10 mL EtOH를 넣었다. 이어서, 이것을 마이크로파 반응기에 도입하고 150 ℃에서 1시간 동안 조사하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 증발시키고 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 1-10% MeOH/디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 이성질체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00291
70 mL/분의 유량, 100 바아, 50 mg/mL (1:1 MeOH:MeCN), 40C, 220 nm, Thr=200으로 10% MeOH/CO2 + 0.2% IBA로 용리하는 SFC-HPLC 21 × 250 mm 키랄팩 AD-H 컬럼을 사용하여 이 혼합물을 거울상이성질체로 더욱 분리하였다.
거울상이성질체 A는 약 4.56 분에 용리되고 거울상이성질체 B는 약 5.72분에 용리되었다.
이성질체 A: 분석 키랄 HPLC (4.6 × 250 nm 키랄팩 AD-H 컬럼, 15% MeOH (0.2% IBA)/CO2, 2.4 mL/분으로 용리; tR= 4.56 분,
Figure pct00292
이성질체 B: 분석 키랄 HPLC (4.6 × 250 nm 키랄팩 AD-H 컬럼, 15% MeOH (0.2% IBA)/CO2, 2.4 mL/분으로 용리; tR= 5.72 분,
Figure pct00293
단계 B: 6-(1-히드록시-2-피페라진-1-일-에틸)-4- 메톡시 -피리딘-3- 카르보니트릴
Figure pct00294
tert-부틸 4-[2-(5-시아노-4-메톡시-2-피리딜)-2-히드록시-에틸]피페라진-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 A (1.30 g, 3.59 밀리몰)를 5 mL TFA에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1/4 원래 부피로 농축하고 10 mL의 디에틸 에테르로 희석하였다. 침전물을 여과하고 고 진공 하에 건조시켜 아민 TFA 염을 제공하였다. 이 중간체를 5% 수성 중탄산나트륨으로 희석하고 10N NaOH을 첨가하여 추출 pH를 10 초과로 만들었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 생성물을 제공하였다.
Figure pct00295
tert-부틸 4-[2-(5-시아노-4-메톡시-2-피리딜)-2-히드록시-에틸]피페라진-1-카르복실레이트의 거울상이성질체 B (1.0 g, 2.76 밀리몰)를 5 mL TFA에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1/4 원래 부피로 농축하고 10 mL의 디에틸 에테르로 희석하였다. 침전물을 여과하고 고 진공 하에 건조시켜 아민 TFA 염을 제공하였다. 이 중간체를 5% 수성 중탄산나트륨으로 희석하고 10N NaOH을 첨가하여 추출 pH를 10 초과로 만들었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 생성물을 제공하였다.
Figure pct00296
실시예 1
Figure pct00297
6-({4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일} 메틸 )-8,9- 디히드로 -1H- 푸로[3,4-f]이소크로멘 -3(6H)-온
단계 A: 5- 브로모 -4- 요오도 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
0 ℃에서 TfOH (100 mL) 중의 5-브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온 (5.00 g, 23.5 밀리몰)의 용액에 NIS (5.55 g, 24.6 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다; 반응 혼합물의 LC 분석은 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 교반하면서 빙수 (1L)에 서서히 부었다. 용액에 EtOAc (500 mL)를 첨가하고 이어서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (500 mL), 염수 (500 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다; 이것을 실리카겔 위에 흡수시키고 (헥산/EtOAc = 1/1)의 용매 계로 분리하여 5-브로모-4-요오도-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00298
단계 B: 5- 브로모 -4- 프로프 -2-엔-1-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
톨루엔 (50 mL) 중의 5-브로모-4-요오도-2-벤조푸란-1(3H)-온 (2.42 g, 7.13 밀리몰), 알릴트리부틸주석 (2.36 g, 7.13 밀리몰), LiCl (1.50 g, 35.7 밀리몰) 및 Pd(PPh3)4 (200 g, 0.173 밀리몰)의 혼합물을 N2 하에 90 내지 100 ℃에서 밤새 가열하였다; LC는 반응이 완결되었음을 나타내며, 용액에 EtOAc (100 mL)를 붓고 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시키고 실리카겔에 흡수시키고 실리카겔 컬럼 상에서 분리하여 5-브로모-4-프로프-2-엔-1-일-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00299
단계 C: 5- 브로모 -4-(2- 히드록시에틸 )-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
용액이 파란색으로 바뀔 때까지 MeOH (50 mL) 및 DCM (50 mL) 중의 5-브로모-4-프로프-2-엔-1-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.27 g, 5.02 밀리몰)의 용액에 -78 ℃에서 O3를 기포발생시켰다; 과량의 오존을 고 진공 하에 제거하였다. 용액의 색이 무색으로 변한 후에, NaBH4 (0.8 g, 20 밀리몰)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반하였다; LC 및 TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다; 용매를 고 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 재-용해시키고 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 유기 잔류물을 실리카겔에 흡수시키고 실리카겔 컬럼 위에 분리시켜 5-브로모-4-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00300
단계 D: 5- 에테닐 -4-(2- 히드록시에틸 )-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
톨루엔 (50 mL) 중의 5-브로모-4-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 (0.460 g, 1.78 밀리몰), 트리부틸(비닐)주석 (0.676 g, 2.13 밀리몰), LiCl (0.224 g, 5.33 밀리몰) 및 Pd(PPh3)4 (0.10 g, 0.087 밀리몰)의 혼합물을 100-110℃에서 N2 하에 밤새 가열하였다; TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었으며 용액에 EtOAc (100 mL)를 붓고 염수, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔에 흡수시키고 실리카겔 컬럼 상에서 분리하여 5-에테닐-4-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00301
단계 E: 4-(2- 히드록시에틸 )-5- 옥시란 -2-일-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
교반 막대를 함유하는 플라스크에 5-에테닐-4-(2-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.2 g, 5.9 밀리몰)을 첨가하였다. 플라스크에 디클로로메탄 (20 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 0 ℃의 냉각 조에 놓아두고; 플라스크에 mCPBA (1.5 g, 8.8 밀리몰)를 붓고 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다; LC 뿐만 아니라 TLC (헥산/EtOAc = 1/1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용액을 디클로로메탄으로 처리하고 NaHCO3, Na2S2O3 및 물로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시키고, 이것을 AcOH (20 mL)로 처리하고 밤새 교반하였다; LC는 고리화 생성물의 형성을 나타내었다. 용매를 제거하고 얻어진 잔류물을 실리카겔에 흡수시키고 헥산/EtOAc (1/1)의 용매 계로 6-(히드록시메틸)-8,9-디히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-3(6H)-온을 단리하였다.
Figure pct00302
단계 F: (3-옥소-3,6,8,9- 테트라히드로 -1H- 푸로[3,4-f]이소크로멘 -6-일) 메틸 -4- 메틸벤젠술포네이트
DCM (10 mL) 중의 6-(히드록시메틸)-8,9-디히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-3(6H)-온을 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.40 g, 2.3 밀리몰)로 처리하고; 혼합물에 피리딘 (2 mL)을 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC (헥산/EtOAc = 1/0.5) 및 LC는 출발 물질의 소모 및 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 처리하고 NaCl, 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 여과하고 농축 건조시키고 실리카겔에 흡수시킨 다음 실리카겔 상에서 정제하였다; (3-옥소-3,6,8,9-테트라히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-6-일)메틸-4-메틸벤젠술포네이트를 헥산/EtOAc (1/0.5)의 용매 계로 단리하였다.
Figure pct00303
단계 G: 6-({4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일} 메틸 )-8,9- 디히드로 -1H- 푸로[3,4-f]이소크로멘 -3(6H)-온
5 mL 마이크로파 관에 (3-옥소-3,6,8,9-테트라히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-6-일)메틸-4-메틸벤젠술포네이트 (50 mg, 0.13 밀리몰), 1-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-늄 클로라이드의 수성 중탄산염 세척에 의해 발생된 자유 염기 (55 mg, 0.20 밀리몰) 및 교반 막대를 첨가하였다; 혼합물을 아세토니트릴 (2.5 mL)에 용해시켰다. 관을 마개를 닫고, 탈기시키고 N2로 정화하였다. 관을 마이크로파 반응기에 놓고 120 ℃에서 1시간 동안 가열하였다; LC는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 용액을 농축 건조시키고 MeOH (3.5 mL)에 용해시키고 여과한 다음 정제를 위해 질량-관련 HPLC로 처리하여 6-({4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-8,9-디히드로-1H-푸로-[3,4-f]이소크로멘-3(6H)-온을 정제 조건 하에 부분적으로 분리될 수 있는 이성질체의 혼합물로서 제공하였다.
Figure pct00304
실시예 1A 및 1B
Figure pct00305
(6S)-6-({4-[(2R)-2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일} 메틸 )-8,9- 디히드로 -1H- 푸로[3,4-f]이소크로멘 -3(6H)-온 및
(6R)-6-({4-[(2R)-2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일} 메틸 )-8,9- 디히드로 -1H- 푸로[3,4-f]이소크로멘 -3(6H)-온
4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온을 에폭시드 시약으로서 사용하는 것 이외에는 실시예 1 (혼합물 이성질체)에서와 동일한 방식으로 2개의 단일 이성질체로서 (6S)-6-({4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-8,9-디히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-3(6H)-온 및 (6R)-6-({4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-8,9-디히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-3(6H)-온을 제조하였으며, OJ-H 컬럼과 함께 SFC 크로마토그래피를 사용하여 2개 이성질체의 최종 혼합물을 분리하였다.
실시예 2
Figure pct00306
5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 )] 비스 (4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온)
4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (194 mg, 1.00 밀리몰) 및 피페라진 (40 mg, 0.46 밀리몰)을 넣은 마이크로파 관에 교반 막대 및 EtOH (4 mL)를 첨가하였다. 관을 밀봉하고 마이크로파 장치에서 90분 동안 150 ℃로 가열하였다. 조 생성물을 실리카겔에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피 (MeOH-DCM 0~7% 구배)에 의해 정제하였다. 용매의 제거 후에, 5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)을 수집하였다.
Figure pct00307
5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)의 3개 이성질체를 분석 IA 컬럼 (5u)에서 17.4 분에서 처음 용리되는 R,R-이성질체 (실시예 2A), 이어서 21.0 분에서 용리되는 R,S-이성질체 (실시예 2C), 및 마지막으로 22.6분에서 용리되는 S,S-이성질체 (실시예 2B)로 분해하였다.
실시예 2A
Figure pct00308
5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1R)-1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 ]} 비스 (4- 메틸 -2-벤 조푸 란-1(3H)-온)
방법 1: 4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온 (972 mg, 5.11 밀리몰) 및 피페라진 (200 mg, 2.3 밀리몰)을 넣은 20 mL 마이크로파 관에 교반 막대 및 EtOH (16 mL)를 첨가하였다. 관을 밀봉하고 마이크로파 장치에서 90분 동안 150 ℃로 가열하였다. 조 생성물을 실리카겔에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피 (MeOH-DCM 0~7% 구배)에 의해 정제하였다. 용매의 제거 후에, 5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1R)-1-히드록시에탄-2,1-디일]}비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)을 수집하였다.
Figure pct00309
방법 2: 피페라진 (4.51 g, 52.4 밀리몰) 및 4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온 (20.0 g, 105 밀리몰)을 환류 응축기가 장착된 3-목 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에서 넣었다. 톨루엔 (80.0 mL, 751 밀리몰) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (80 mL, 854 밀리몰)를 첨가하여 현탁액을 제공하였다. 반응 혼합물을 110 ℃로 가온하고 25 ℃에서 균질화되었다. 110 ℃에서 4.5 시간 동안 교반한 후 온도를 115 ℃로 증가시켜 반응을 진행하였다. 48 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 냉각 시에, 결정화가 일어났다. 첨가 깔때기를 통해 물을 첨가하고 (45 mL), 진한 슬러리를 생성하였다. 현탁액을 여과하고 고체를 4:1 물:DMA (60 mL)로 세척하고 물 (2×35 mL)로 세척하였다. 질소를 불어 넣어주며 고체를 진공 하에서 일정 중량까지 깔때기에서 건조시켰다. 5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1R)-1-히드록시에탄-2,1-디일]}비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)을 단리하였다.
Figure pct00310
본 발명의 화합물은 아민이고 따라서 여러 산 중의 하나로의 처리에 의하여 다양한 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 실시예 2A의 화합물은 하기 대표적인 예에 나타낸 몇 가지 상이한 염 형태로 전환될 수 있다. 이들은 선택된 실시예이고 총망라한 목록을 의미하는 것은 아니다; 다수의 부가 염이 다양한 산을 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예 2A-1 (디- HCl 염): 5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1R)-1- 히드록시에탄 -2,1-디일]} 비스 (4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온) 디히드로클로라이드
자유 염기 (1.2 g, 2.6 밀리몰) 및 교반 막대를 넣은 250 mL 배 모양 플라스크에 DCM을 첨가하였다. 모든 고체가 없어질 때까지 용액을 교반하였다. 이 용액에 디옥산 중의 4N HCl (2.6 mL, 4.0 eq)을 첨가하고 혼합물을 추가의 15분 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고 중량이 변화되지 않을 때까지 생성물을 고 진공 펌프에서 건조시켰다. 생성물은 5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1R)-1-히드록시에탄-2,1-디일]}비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)디히드로클로라이드인 것으로 결정되었다.
실시예 2A-2 ( HCl 염): 5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1R)-1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 ]} 비스 (4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온) 히드로클로라이드
자유 염기 (160 mg, 0.34 밀리몰) 및 교반 막대를 넣은 20 드램 바이알에 IPA 중의 0.1 M HCl을 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 1시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 생성물을 고 진공 펌프에서 16시간 동안 놓아두었다. 생성물은 5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1R)-1-히드록시에탄-2,1-디일]}비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)히드로클로라이드에 상응한다.
실시예 2A-3 (디- HCl 염의 일수화물 ): 5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1R)-1- 히드록 시에탄-2,1- 디일 ]} 비스 (4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온) 디히드로클로라이드 수화물
자유 염기 (1.0 g, 2.1 밀리몰) 및 교반 막대를 넣은 플라스크에 1 N HCl (50 mL)을 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때가지 혼합물을 교반하였다. 회전 증발기에서 용매를 제거하고, 얻어진 생성물을 고 진공 펌프에서 16시간 동안 놓아두었다. 생성물은 5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1R)-1-히드록시에탄-2,1-디일]}비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)디히드로클로라이드 수화물인 것으로 결정되었다.
실시예 2A-4 ( H 2 SO 4 염): 5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1R)-1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 ]} 비스 (4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온) 술페이트 (염)
DMF 중의 자유 염기 (154 mg, 0.330 밀리몰)의 용액, MeOH (3:1) (20 mL) 및교반 막대를 넣은 100 mL 플라스크에 0.1M H2SO4 (3.3 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 2시간 동안 40 ℃로 가열하였다. 이 시간 동안에 많은 고체가 형성되었다. 용매를 진공 하에 제거하고, 백색 고체를 16시간 동안 고 진공 하에 놓아 두어 5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1R)-1-히드록시에탄-2,1-디일]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)술페이트 (염)을 수득하였다.
실시예 2B
Figure pct00311
5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1S)-1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 ]} 비스 (4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)온)
4-메틸-5-[(2S)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온 (980 mg, 5.15 밀리몰) 및 피페라진 (200 mg, 2.3 밀리몰)을 넣은 20 mL 마이크로파 관에 교반 막대 및 EtOH (16 mL)을 첨가하였다. 관을 밀봉하고 마이크로파 장치에서 90분 동안 150℃ 로 가열하였다. 조 생성물을 실리카겔에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피 (MeOH-DCM 0 ? 7% 구배)에 의해 정제하였다. 용매의 제거 후에, 5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1S)-1-히드록시에탄-2,1-디일]}비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)을 수집하였다 (560 mg).
Figure pct00312
실시예 2C
Figure pct00313
5-((1R)-1-히드록시-2-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
5-[(1R)-1-히드록시-2-피페라진-1-일에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (166 mg, 0.600 밀리몰) 및 교반 막대를 넣은 20 mL 마이크로파 관에 4-메틸-5-[(2S)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온 (171 mg, 0.900 밀리몰) 및 에탄올 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 장치에서 90분 동안 150 ℃로 가열하였다. 반응을 냉각한 후에, DCM (5 mL)을 관에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 밤새 놓아두었다. 많은 고체가 시험 동안에 침전되었으며; 이들을 여과에 의해 수집하였다. 키랄 HPCl-분석은 재료가 95% 이상의 ee 순수한 5-((1R)-1-히드록시-2-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온임을 나타내었다.
Figure pct00314
실시예 3
Figure pct00315
5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 )] 비스 (6- 메틸 -2- 벤조 푸란-1(3H)-온)
6-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 2에 나타낸 것과 같이 일반적인 에폭시드 개환 조건과 유사한 방식으로 반응을 수행하였다. 제조 역상 HPLC에 의하여 5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(6-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)을 정제하였다.
Figure pct00316
실시예 4
Figure pct00317
5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 )] 비스 (4- 브로모 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온)
4-브로모-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 2에 나타낸 것과 같이 일반적인 에폭시드 개환 조건과 유사한 방식으로 반응을 수행하였다. 제조 역상 HPLC에 의하여 5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온), 3개 부분입체이성질체의 혼합물을 정제하였다.
Figure pct00318
실시예 5
Figure pct00319
5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 )] 비스 (4- 클로로 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온)
4-클로로-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 2에 나타낸 것과 같이 일반적인 에폭시드 개환 조건과 유사한 방식으로 반응을 수행하였다. 제조 역상 HPLC에 의한 정제는 5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-클로로-2-벤조푸란-1(3H)-온)을 제공하였다.
Figure pct00320
실시예 6
5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 )] 비스 (2- 벤조푸란 -1(3H)-온)
5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 2에 나타낸 것과 같이 일반적인 에폭시드 개환 조건과 유사한 방식으로 반응을 수행하였다. 제조 역상 HPLC에 의한 정제는 5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(2-벤조푸란-1(3H)-온)을 제공하였다.
Figure pct00322
실시예 7
Figure pct00323
5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 )] 비스 [4-( 메틸옥시 )-2- 벤조푸란 -1(3H)-온)
4-(메틸옥시)-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 2에 나타낸 것과 같이 일반적인 에폭시드 개환 조건 (130 ℃, 60분)과 유사한 방식으로 반응을 수행하였다. 제조 TLC에 의한 정제는 5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스[4-(메틸옥시)-2-벤조푸란-1(3H)-온]을 제공하였다.
Figure pct00324
실시예 8
Figure pct00325
5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 )] 비스 (4,6-디메틸-2- 벤조푸란 -1(3H)-온)
실시예 2에 나타낸 것과 같이 일반적인 에폭시드 개환 조건 (160 ℃, 60분)과 유사한 방식으로 반응을 수행하였다. 질량-관련 제조 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하여 목적 생성물, 5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4,6-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)을 제공하였다.
Figure pct00326
실시예 9 (및 분리된 이성질체)
Figure pct00327
5,5'-[(2- 메틸피페라진 -1,4- 디일 ) 비스 (1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 )] 비스 (4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온)
2 mL DMSO 중의 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (700 mg, 3.684 밀리몰) 및 2-메틸피페라진 (184 mg, 1.842 밀리몰)의 혼합물을 마이크로파 조건 (150 ℃)에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 2개의 피크를 얻었다 (피크 1 및 피크 2). 각각의 피크를 SFC 키랄 크로마토그래피에 의해 더욱 분리하여 각각에 대해 3개의 키랄 이성질체를 수득하였다 (2개는 2개의 이성질체의 혼합물일 수도 있지만, 8개 이성질체 중 6개를 수득하였다).
Figure pct00328
실시예 10 (3개의 분리된 이성질체)
Figure pct00329
5,5'-[1,4- 디아제판 -1,4-디일비스(1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 )] 비스 (4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온)
4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 1,4-디아제판으로부터 출발하여 실시예 2에 나타낸 것과 같이 일반적인 에폭시드 개환 조건 (150 ℃, 60분)과 유사한 방식으로 반응을 수행하였다. 제조 TLC (MeOH/DCM = 1:15)에 의한 정제는 5,5'-[1,4-디아제판-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)을 제공하였다. 이성질체의 얻어진 혼합물을 SFC 키랄 크로마토그래피에 의하여 모든 3개의 순수한 부분입체이성질체로 더욱 분리하였다.
Figure pct00330
실시예 11
Figure pct00331
5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1- 플루오르에탄 -2,1- 디일 )] 비스 (4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온)
5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온) (28 mg, 0.060 밀리몰, 1.0 eq)를 THF (5 ml)에 용해하였다. 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 상기 용액에 DAST (17 ㎕, 0.13 밀리몰, 2.2 eq)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온하고 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 중단하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 중탄산염, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후에 생성물을 수득하였다.
Figure pct00332
실시예 12
5-(1-히드록시-2-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (60 mg, 0.31 밀리몰, 1.2 밀리몰) 및 4-메틸-5-(2-피페라진-1-일에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 (68 mg, 0.26 밀리몰, 1.0 eq)를 마이크로파 관에서 에탄올 (5 ml)에 현탁하였다. 관을 마개를 닫고 진공 하에 탈기시키고 질소 기체로 정화하였다. 혼합물을 30분 동안 마이크로파 조사 하에 150 ℃로 가열하였다. 혼합물을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다 (0-10% MeOH/DCM).
Figure pct00334
실시예 13
Figure pct00335
5-(1-히드록시-2-{4-[2-(1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
4-메틸-5-[(2S)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 5-(2-피페라진-1-일에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 12의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 5-(1-히드록시-2-{4-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 제조하였다.
Figure pct00336
실시예 14
Figure pct00337
5-((1R)-1-히드록시-2-{4-[2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 4-메틸-5-(2-피페라진-1-일에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 12의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 5-((1R)-1-히드록시-2-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 제조하였다.
Figure pct00338
실시예 15
Figure pct00339
5-((1S)-1-히드록시-2-{4-[2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
4-메틸-5-[(2S)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 4-메틸-5-(2-피페라진-1-일에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 12의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 5-((1S)-1-히드록시-2-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 제조하였다.
Figure pct00340
실시예 16
Figure pct00341
5-(2-{4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}-1- 메틸에틸 )-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (58 mg, 0.31 밀리몰, 1.2 밀리몰) 및 4-메틸-5-(1-메틸-2-피페라진-1-일에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 12의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 5-(2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1-메틸에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 제조하였다.
Figure pct00342
실시예 17
Figure pct00343
5-[2-{4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}-1-( 메틸옥시 )에틸]-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
교반 막대를 함유한 5 mL 마이크로파 관에 4-메틸-5-[1-(메틸옥시)-2-피페라진-1-일에틸]-2-벤조푸란-1(3H)-온 히드로클로라이드 (40 mg, 0.14 밀리몰), 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (79 mg, 0.41 밀리몰)을 첨가하였다; 혼합물에 EtOH (2 mL) 및 THF (0.5 mL)를 첨가하였다. 관을 마개를 닫고, 탈기시키고 N2로 정화하였다. 이어서 이것을 마이크로파 반응기에 놓고 120 ℃에서 1시간 동안 가열하였다; LC는 반응의 완결을 나타내었다. 용액을 농축 건조하고 MeOH (3.5 mL)에 용해시키고 여과한 다음 질량-관련 HPLC에 의해 정제하여 5-[2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1-(메틸옥시)에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00344
실시예 18 및 19
Figure pct00345
실시예 18: 5-(1- 에틸옥시 )-2-{4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
실시예 19: 5-(1- 플루오로 -2-{4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2-벤 조푸 란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (75 mg, 0.394 밀리몰, 1.2 밀리몰) 및 5-(1-플루오로-2-피페라진-1-일에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (90 mg, 0.323 밀리몰, 1.0 eq)을 에탄올 (30 mL)에 현탁하였다. 혼합물을 150 ℃에서 30분 동안 마이크로파 조사 하에 가열하였다. 혼합물을 농축하고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 목표 생성물 5-(1-플루오로-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 뿐만 아니라 부산물 5-(1-에틸옥시)-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
실시예 19:
Figure pct00346
실시예 18:
Figure pct00347
실시예 20
Figure pct00348
6-({4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일} 메틸 )-1,6,7,8- 테트라히드로 -3H- 인데노[4,5-c]푸란 -3-온
교반 막대를 함유한 5 mL 마이크로파 관에 6-(피페라진-1-일메틸)-1,6,7,8-테트라히드로-3H-인데노[4,5-c]푸란-3-온 (40 mg, 0.15 밀리몰) 및 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (55 mg, 0.29 밀리몰)을 첨가하였다; 혼합물에 EtOH (2.5 mL)를 첨가하였다. 관을 마개를 닫고, 탈기시키고, N2로 정화하였다. 이어서 이것을 마이크로파 반응기에 놓고 150 ℃에서 30분 동안 가열하였다; LC는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 용액을 농축 건조하고 MeOH (3.5 mL)에 용해시키고 여과한 다음 질량-관련 HPLC에 의해 정제하여 6-({4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-1,6,7,8-테트라히드로-3H-인데노[4,5-c]푸란-3-온을 수득하였다.
Figure pct00349
실시예 21
Figure pct00350
4-(1-히드록시-2-{4-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
5-(2-피페라진-1-일에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 2-(메틸옥시)-4-옥시란-2-일벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 12의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(1-히드록시-2-{4-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
Figure pct00351
실시예 22
Figure pct00352
4-(1-히드록시-2-{4-[2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]-2-( 메틸옥시 )-4- 옥시란 -2- 일벤조니트릴
4-메틸-5-(1-메틸-2-피페라진-1-일에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 2-(메틸옥시)-4-옥시란-2-일벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 12의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(1-히드록시-2-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(메틸옥시)-4-옥시란-2-일벤조니트릴을 제조하였다.
Figure pct00353
4-(1-히드록시-2-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸-2-(메틸옥시)-4-옥시란-2-일벤조니트릴의 2개의 각각의 이성질체를 SFC 키랄 크로마토그래피에 의해 수득하였다 (방법 정보: 4.6 × 150 mm 키랄셀 OJ-H, 2.5 mL/분, 100 바아, 30% MeOH+IBA/CO2, 35 ℃). 이성질체 1 (키랄 HPLC로부터 더욱 빨리 용리됨) 및 이성질체 2 (키랄 HPLC로부터 더욱 느리게 용리됨)를 위한 특징결정은 다음과 같다.
Figure pct00354
실시예 23
Figure pct00355
5-플루오로-4-(1-히드록시-2-{4-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
5-(2-피페라진-1-일에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 5-플루오로-2-(메틸옥시)-4-옥시란-2-일벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 12의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 5-플루오로-4-(1-히드록시-2-{4-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
Figure pct00356
실시예 24
Figure pct00357
5- 플루오로 -4-(1-히드록시-2-{4-[2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
4-메틸-5-(1-메틸-2-피페라진-1-일에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 5-플루오로-2-(메틸옥시)-4-옥시란-2-일벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 12의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 5-플루오로-4-(1-히드록시-2-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
Figure pct00358
실시예 25 (모든 4개의 분리된 이성질체)
Figure pct00359
5,5'-[3,8- 디아자비시클로[3.2.1]옥탄 -3,8-디일비스(1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 )] 비스 (4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온)
2 mL DMSO 중의 5-[2-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-히드록시에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온의 이성질체 (37A) (53 mg, 0.175 밀리몰) 및 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (57 mg, 0.210 밀리몰)의 혼합물을 마이크로파 조건 (150 ℃) 하에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조한 다음 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (MeOH/DCM = 1:15)에 의해 정제한 다음 SFC 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여 5,5'-[3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)의 2개의 분리된 이성질체 A 및 B를 수득하였다.
Figure pct00360
2 mL DMSO 중의 5-[2-(3,8-디아자비시클로[3.2.1]-옥트-3-일)-1-히드록시에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온의 이성질체 (37B) (45 mg, 0.149 밀리몰) 및 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (57 mg, 0.210 밀리몰)의 혼합물을 마이크로파 조건 (150 ℃) 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (MeOH/DCM = 1:15)에 의해 정제한 다음 SFC 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여 5,5'-[3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)의 2개의 분리된 이성질체 C 및 D를 수득하였다.
Figure pct00361
실시예 26 (모든 8개의 분리된 이성질체)
Figure pct00362
5,5'-[2,5- 디아자비시클로[2.2.2]옥탄 -2,5-디일비스(1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 )] 비스 (4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온)
4개의 별도의 반응에서, 2 mL DMSO 중에서 5-[2-(2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일)-1-히드록시에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온의 이성질체 A-D (약 100 mg, 0.33 밀리몰) 및 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (95 mg, 0.50 밀리몰)을 마이크로파 조건 (150 ℃) 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (3 ×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 잔류물을 제조 TLC (MeOH/DCM = 1:15)에 의해 정제하여 5,5'-[2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,5-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)을 2개 이성질체의 4개 혼합물로서 수득하고, 이것을 SFC 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여 각각에 대해 2개의 단일 이성질체 (총 8개)를 수득하였다.
Figure pct00363
실시예 27
Figure pct00364
5,5'-[2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄 -2,5-디일비스(1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 )] 비스 (4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온]
별도의 용기에서, 2 mL DMSO 중에서 5,5'-[2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2,5-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온) (80 mg ~ 250 mg, 0.33 밀리몰) 및 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (1.5 eq)의 이성질체 A 및 B를 마이크로파 조건 (150 ℃) 하에 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 물 (20 mL)로 희석하고 EtOAc (3 ×20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 농축하였다. 잔류물을 TLC (MeOH/DCM = 1:15)에 의해 정제하여 5,5'-[2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2,5-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)을 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이것을 SFC 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여 각각에 대해 3개의 단일 이성질체를 수득하였다.
Figure pct00365
실시예 28
Figure pct00366
6- 플루오로 -3-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2- 메틸벤조니트릴
6-플루오로-2-메틸-3-옥시란-2-일벤조니트릴 (69.2 mg, 0.391 밀리몰), 5-(1-히드록시-2-피페라진-1-일에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (54.0 mg, 0.195 밀리몰)을 EtOH (5 ml)에 용해시킨 다음, 150 ℃에서 1시간 동안 마이크로파 처리하였다. 에탄올을 증발 제거하고 잔류물을 질량 관련 HPLC에 의해 정제하여 6-플루오로-3-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-메틸벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00367
실시예 29
Figure pct00368
5- 클로로 -4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
DMSO (2.00 mL) 중의 (2-클로로-4-시아노-5-메톡시페닐)에틸렌 옥사이드 (45.50 mg, 0.22 밀리몰) 및 5-(1-히드록시-2-피페라진-1-일에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (0.50 mg, 0.18 밀리몰)의 용액을 마이크로파를 통해 150 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염수 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC를 통해 정제하여 이성질체의 혼합물로서 순수한 생성물을 수득하고 이것을 키랄 prep-HPLC에 의해 분리하여 5-클로로-4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴의 분해된 4개 이성질체를 수득하였다.
Figure pct00369
실시예 30
Figure pct00370
4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-5- 메틸 -2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
5-(1-히드록시-2-피페라진-1-일에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 5-메틸-2-(메틸옥시)-4-옥시란-2-일벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 2C 및 28-29의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-5-메틸-2-(메틸옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
Figure pct00371
실시예 31
Figure pct00372
4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
5-(1-히드록시-2-피페라진-1-일에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 2-(메틸옥시)-4-옥시란-2-일벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 2C 및 28-29의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
Figure pct00373
SFC 키랄 크로마토그래피 (4.6 × 250 mm 키랄셀 OJ-H, 2.4 mL/분, 100바아, 4~40% MeOH:MeCN/CO2, 35 ℃)에 의해 4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴의 4개 개별 이성질체를 수득하였다; 이성질체 1: tR=7.049분; 이성질체 2: tR= 7.308분; 이성질체 3: tR= 7.740분; 이성질체 4: tR= 7.869분.
실시예 32
Figure pct00374
5- 플루오로 -4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
5-(1-히드록시-2-피페라진-1-일에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 5-플루오로-2-(메틸옥시)-4-옥시란-2-일벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 2C 및 28-29의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 5-플루오로-4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
Figure pct00375
실시예 33
Figure pct00376
4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-3- 메틸 -2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
5-(1-히드록시-2-피페라진-1-일에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 3-메틸-2-(메틸옥시)-4-옥시란-2-일벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 2C 및 28-29의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-3-메틸-2-(메틸옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
Figure pct00377
실시예 34
Figure pct00378
2- 플루오로 -4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸) 벤조니트릴
5-(1-히드록시-2-피페라진-1-일에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 2-플루오로-4-옥시란-2-일벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 2C 및 28-29의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 2-플루오로-4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)벤조니트릴을 제조하였다.
Figure pct00379
실시예 35
Figure pct00380
4-(2-{4-[2-플루오로-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
교반 막대를 함유하는 25 mL 플라스크에 5-(1-플루오로-2-피페라진-1-일에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 히드로클로라이드 (30 mg, 0.11 밀리몰), 2-(메틸옥시)-4-(2-옥소에틸)벤조니트릴 (37 mg, 0.22 밀리몰), 시아노붕수소화나트륨 (67 mg, 1.078 밀리몰)을 첨가하였다; 플라스크에 MeOH (3 mL) 및 몇 방울의 AcOH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하고; LC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용액을 농축 건조시키고 EtOAc (15 mL)에 재용해시키고 수성 NaHCO3 및 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 이것을 MeOH (3.5 mL)에 재용해시키고, 여과하고 분리를 위해 질량-관련 HPLC에 넣어서 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00381
실시예 36
Figure pct00382
4-(2-{4-[2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)-2-( 메틸옥시 )에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
4-메틸-5-[1-(메틸옥시)-2-피페라진-1-일에틸]-2-벤조푸란-1(3H)-온 히드로클로라이드 (50 mg, 0.17 밀리몰), 2-(메틸옥시)-4-(2-옥소에틸)벤조니트릴 (60 mg, 0.34 밀리몰), 시아노붕수소화나트륨 (108 mg, 1.72 밀리몰) 및 교반 막대를 25 mL 플라스크에 첨가하고 몇 방울의 AcOH를 넣었다. 얻어진 혼합물을 MeOH (3 mL)에 용해하고 12시간 동안 교반하였다; LC에 의한 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 처리하고 수성 NaHCO3, 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH (3.5 mL)에 용해시키고, 여과하고 분리를 위하여 질량-관련 HPLC에 넣어서 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00383
실시예 37
Figure pct00384
4-(2-{4-[2-( 에틸옥시 )-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일))에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
5-[1-(에틸옥시)-2-피페라진-1-일에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 히드로클로라이드 (50 mg, 0.16 밀리몰), 2-(메틸옥시)-4-(2-옥소에틸)벤조니트릴 (40 mg, 0.23 밀리몰), 시아노붕수소화나트륨 (14 mg, 1.7 밀리몰) 및 교반 막대를 25 mL 플라스크에 첨가하고 몇 방울의 AcOH를 넣었다. 얻어진 혼합물을 MeOH (3 mL)에 용해하고 12시간 동안 교반하였다; LC에 의한 분석은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 처리하고 수성 NaHCO3, 수성 NaCl로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH (3.5 mL)에 용해시키고, 여과하고 분리를 위하여 질량-관련 HPLC에 넣어서 목적 생성물을 수득하였다.
Figure pct00385
실시예 38
Figure pct00386
4-(2-{4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}-1- 메틸에틸 )-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
2-메톡시-4-(1-옥소프로판-2-일)벤조니트릴 (0.020 g, 0.106 밀리몰)에 디클로로메탄 (15 mL) 및, 5-[1-히드록시-2-(피페라진-1-일)에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 히드로클로라이드 [디클로로메탄 (2 mL) 중 (0.037 g, 0.116 밀리몰) 및 트리에틸아민 (0.029 mL, 0.211 밀리몰)]을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 트리아세톡시붕수소화나트륨 (0.112 g, 0.529 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (5 mL)로 중단시키고, 유기물을 EtOAc (2 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 여과에 이어서 농축하여 오일 잔류물을 수득하고, 이것을 질량-관련 역상 HPLC에 의해 정제한 다음 증발시키고 수득된 순수한 분획을 건조시키고, 이어서 디에틸 에테르 (0.50 mL, 2 h) 중의 1M HCl 중에서 분쇄함으로써 HCl 염으로 전환시켰다. 진공 하에 증발 및 건조시켜 4-(2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1-메틸에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴을 수득하였다.
Figure pct00387
실시예 39
Figure pct00388
4-(2-{4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}프로필)-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
5-[1-히드록시-2-(피페라진-1-일)에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 히드로클로라이드 및 2-메톡시-4-(2-옥소프로필)벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 38의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}프로필)-2-(메틸옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
Figure pct00389
실시예 40
Figure pct00390
5-({4-[(2R)-2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}아세틸)-4,6-디메틸-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
5 mL 마이크로파 관에 5-(브로모아세틸)-4,6-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (0.220 g, 0.777 밀리몰), 1-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-늄 클로라이드 (0.215 g, 0.777 밀리몰) 및 교반 막대를 첨가하고, 혼합물을 THF(2 mL)에 용해시켰다. 관을 마개를 닫고 탈기시키고 N2로 정화하였다. 관을 오일 조에 놓고 50 ℃에서 2시간 동안 가열하였다; LC는 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 용액을 농축 건조시키고, MeOH (3.6 mL)에 용해시키고 여과한 다음 질량-관련 HPLC에 의해 정제하여 5-({4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}아세틸)-4,6-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00391
실시예 41
Figure pct00392
4-(1- 플루오로 -2-{4-[2-(1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
4-(1-히드록시-2-{4-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 11에 기재된 것과 유사한 방식으로 이것을 제조하였다.
Figure pct00393
실시예 42
Figure pct00394
1-(4- 니트로페닐 )-2-{4-[2-(4- 니트로페닐 )에틸]피페라진-1-일} 에타논
단계 A: 1-[2-(4- 니트로페닐 )에틸]피페라진 히드로클로라이드
트리에틸아민 (22.6 mL, 161 밀리몰)을 100 mL DMF 중의 BOC-피페라진 (10.0 g, 53.7 밀리몰) 및 4-니트로펜에틸 브로마이드 (12.4 g, 53.7 밀리몰)의 교반 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 3회 세척하고, 0.1N HCl로 3회 세척한 다음 물로 세척하고 마지막으로 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매의 대부분을 감압 하에 제거하고 헥산을 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 헥산으로 세척하여 Boc-보호된 중간체를 수득하였다. LC-MS에 의한 분석은 주요 피크에 대하여 2.4분에서 M+H 336 및 M-55 280을 나타내었다. 중간체를 디옥산 (알드리치) 중에서 4N HCl로 처리하여 1-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드를 수득하였다.
Figure pct00395
단계 B: 1-(4- 니트로페닐 )-2-{4-[2-(4- 니트로페닐 )에틸]피페라진-1-일} 에타논
2-브로모-1-(4-니트로페닐)에타논 (269 mg, 1.10 밀리몰)을 1-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진 히드로클로라이드 (200 mg, 0.736 밀리몰)에 첨가한 다음 휴니그 염기를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 5% MeOH/DCM 용매 계를 사용하는 제조 TLC에 의해 정제하여 1-(4-니트로페닐)-2-{4-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}에타논을 수득하였다.
Figure pct00396
실시예 43
Figure pct00397
1-(4- 니트로페닐 )-2-{4-[2-(4- 니트로페닐 )에틸]피페라진-1-일}에탄올
붕수소화나트륨 (8.0 mg, 0.21 밀리몰)을 에탄올 (1 mL) 중의 1-(4-니트로페닐)-2-{4-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}에타논 (20 mg, 0.050 밀리몰)에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 2회 추출하고, 염수로 2회 추출하고 MgSO4 상에서 건조하고 증발 건조하였다. 조 물질을 5% (MeOH 중의 10% NH4OH):95% DCM 용매계를 사용한 제조 TLC에 의해 정제하여 1-(4-니트로페닐)-2-{4-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}에탄올을 수득하였다.
Figure pct00398
실시예 44
Figure pct00399
1-[2- 플루오로 -2-(4- 니트로페닐 )에틸]-4-[2-(4- 니트로페닐 )에틸]피페라진
DAST (6.6 ㎕, 0.050 밀리몰)을 DCM (1 mL) 중의 1-(4-니트로페닐)-2-{4-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}에탄올 (10 mg, 0.025 밀리몰)에 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서 1N NaOH를 첨가하고 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 질량 관련 제조 HPLC에 의해 정제하여 1-[2-플루오로-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진을 수득하였다.
Figure pct00400
실시예 45
Figure pct00401
2,2'-피페라진-1,4-디일비스[1-(4- 니트로페닐 )에탄올]
단계 A: 2,2'-피페라진-1,4-디일비스[1-(4- 니트로페닐 ) 에타논 ]
2-브로모-1-(4-니트로페닐)에타논 (3.117 g, 12.77 밀리몰)을 THF (25 mL) 중의 피페라진 (0.500 g, 5.80 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.06 mL, 23.2 밀리몰)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1/2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 여과하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 120 g 레디-셉 컬럼을 사용하여 0%-5% MeOH/DCM 용매 계로 용리하면서 MPLC에 의해 정제하여 2,2'-피페라진-1,4-디일비스[1-(4-니트로페닐)에타논] (1.9 g, 79%)을 수득하였다.
Figure pct00402
단계 B: 2,2'-피페라진-1,4-디일비스[1-(4- 니트로페닐 )에탄올]
NaBH4 (308 mg, 8.15 밀리몰)를 2,2'-피페라진-1,4-디일비스[1-(4-니트로페닐)에타논] (400 mg, 0.970 밀리몰)의 25 mL 에탄올 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 2회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM 중의 5% 메탄올을 사용하여 제조 TLC에 의해 정제하여 2,2'-피페라진-1,4-디일비스[1-(4-니트로페닐)에탄올]을 수득하였다.
Figure pct00403
실시예 46
Figure pct00404
1,4-비스[2- 플루오로 -2-(4- 니트로페닐 )에틸]피페라진
DAST (464 mg, 2.88 밀리몰)를 DCM (10 mL) 중의 2,2'-피페라진-1,4-디일비스[1-(4-니트로페닐)에탄올] (실시예 44, 300 mg, 0.720 밀리몰)에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발 건조시켰다. 조 물질을 5% (MeOH 중의 10% NH4OH): 95% DCM 용매 계를 사용하여 제조 TLC에 의해 정제하여 1,4-비스[2-플루오로-2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진을 수득하였다.
Figure pct00405
실시예 47
Figure pct00406
1,1'-(피페라진-1,4- 디일디메탄디일 ) 비스 (3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -5- 카르보니트릴 )
단계 A: 1-[(5- 브로모 -3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1-일) 메틸 ]피페라진
10 mL DCM 중의 1,1-디메틸에틸-4-[(5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (480 mg, 1.2 밀리몰)의 용액을 4N HCl/디옥산의 10 mL에 첨가한 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 1-[(5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일)메틸]피페라진을 수득하였다.
Figure pct00407
단계 B: 1,4-비스[(5- 브로모 -3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1-일) 메틸 ]피페라진
DCM/MeOH (1:1, 5mL) 중의 1-[(5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일)메틸]피페라진 (160 mg, 0.52 밀리몰)의 용액에 DIEA (134 mg, 1.03 밀리몰)를 첨가한 다음 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서 AcOH (62 mg, 1.03 밀리몰), NaCNBH3 (65 mg, 1.03 밀리몰) 및 5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르브알데히드 (125 mg, 0.516 밀리몰)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 용액을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC에 의해 정제하여 생성물 1,4-비스[(5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일)메틸]피페라진을 수득하였다.
단계 C: 1,1'-(피페라진-1,4- 디일디메탄디일 ) 비스 (3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -5- 카르보니트릴 )
5 mL 무수 DMF 중의 1,4-비스[(5-브로모-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일)메틸]피페라진 (130 mg, 0.24 밀리몰), Pd(PPh3)4 (56 mg, 0.050 밀리몰) 및 Zn(CN)2 (85 mg, 0.73 밀리몰)의 용액을 N2 대기 하에 6시간 동안 120 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC에 의해 정제하여 1,1'-(피페라진-1,4-디일디메탄디일)비스(3,4-디히드로-1H-이소크로멘-5-카르모니트릴)을 수득하였다.
Figure pct00408
실시예 48
Figure pct00409
1-({4-[2-(1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일} 메틸 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -5- 카르보니트릴
3 mL DCM 중의 1-포르밀-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-5-카르보니트릴 (65 mg, 0.35 밀리몰), 5-(2-피페라진-1-일에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온 히드로클로라이드 (100 mg, 0.35 밀리몰), DIEA (45 mg, 0.35 밀리몰), AcOH (21 mg, 0.35 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 NaBH(OAc)3 (440 mg, 2.1 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하고 잔류물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 1-({4-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-5-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00410
실시예 49
Figure pct00411
1-({4-[2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일} 메틸 )-5-(메 틸 옥시)-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -6- 카르보니트릴
단계 A: 메틸 (2- 히드록시페닐 )아세테이트
100 mL MeOH 중의 (2-히드록시페닐)아세트산 (11 g, 72.3 밀리몰)의 용액에 SOCl2 (17.2 g, 144.7 밀리몰)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (2-히드록시페닐)아세테이트를 수득하였다.
단계 B: 메틸 (3- 브로모 -2- 히드록시페닐 )아세테이트
100 mL DCM 중의 메틸(2-히드록시페닐)아세테이트 (14.0 g, 84.3 밀리몰)의 용액에 디이소프로필아민 (1.70 g, 16.8 밀리몰) 및 NBS (15 g, 84.2 밀리몰)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 1N HCl에 붓고 DCM으로 추출하고 농축하여 조 메틸 (3-브로모-2-히드록시페닐)아세테이트를 수득하였다.
단계 C: 메틸 [3- 브로모 -2-( 메틸옥시 ) 페닐 ]아세테이트
200 mL DMF 중의 메틸 (3-브로모-2-히드록시페닐)아세테이트 (18.7 g, 76.3 밀리몰)의 용액에 K2CO3 (52.7 g, 382 밀리몰), MeI (14.0 mL, 229 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 [3-브로모-2-(메틸옥시)페닐]아세테이트를 수득하였다.
단계 D: 2-[3- 브로모 -2-( 메틸옥시 ) 페닐 ]에탄올
200 mL 무수 THF 중의 메틸 [3-브로모-2-(메틸옥시)페닐]아세테이트 (8.20 g, 31.7 밀리몰)의 용액에 N2 하에 실온에서 LiBH4 (32 mL, 63.32 밀리몰, 2M THF)를 첨가하였다. 1.5 시간 후에 반응을 3시간 동안 가열 환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 용액을 EtOAc/1N HCl 용액에 붓고 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 포화 Na2CO3 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 2-[3-브로모-2-(메틸옥시)페닐]에탄올을 수득하였다.
단계 E: 메틸 6- 브로모 -5-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복 실레이트
60 mL CH3NO2 중의 브로모-2-(메틸옥시)페닐]에탄올 (6 g, 26.0 밀리몰) 및 에틸 비스(에틸옥시)아세테이트 (5.50 g, 31.1 밀리몰)을 10분 동안 교반한 후에, 빙 조를 제거하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 빙/수 1N HCl에 부었다. DCM에 의해 추출하고 1N HCl 및 염수로 재세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 6-브로모-5-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 F: 6- 브로모 -5-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1- 카르복실산
20 mL MeOH/THF/H2O (2/2/1) 중의 메틸 6-브로모-5-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복실레이트 (650 mg, 2.06 밀리몰)의 용액에 LiOH?H2O (347 mg, 8.25 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 50 mL 물에 첨가하고 에테르로 추출하였다. 수성 층을 빙 조에서 4N HCl로 pH=3까지 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 6-브로모-5-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복실산을 수득하였다.
단계 G: 6- 브로모 -N- 메틸 -N,5- 비스 ( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘- 1-카 르복사미 드
20 mL 무수 DCM 중의 6-브로모-5-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복실산 (600 mg, 2.08 밀리몰) 및 CDI (475 mg, 2.93 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음 O,N-디메틸-히드록실아민 (285 mg, 2.93 밀리몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 제조 TLC에 의해 정제하여 6-브로모-N-메틸-N,5-비스(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복사미드를 수득하였다.
단계 H: 6- 브로모 -5-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1- 카르브알데히드
20 mL 무수 THF 중의 6-브로모-N-메틸-N,5-비스(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르복사미드 (300 mg, 0.9 밀리몰)의 용액을 -30 ℃로 냉각하고, DIBAL-H (1.3 mL, 1.3 밀리몰, 1M)를 첨가하였다. 혼합물을 -30 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 급냉하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하였다. 조 6-브로모-5-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르브알데히드를 정제없이 이후의 단계에서 사용하였다.
단계 I: 1,1- 디메틸에틸-4-{[6-브로모-5-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크 로멘-1-일] 메틸 }피페라진-1- 카르복실레이트
10 mL DCM 중의 6-브로모-5-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르브알데히드 (230 mg, 0.85 밀리몰)의 용액에 1,1-디메틸에틸 피페라진-1-카르복실레이트 (189 mg, 1.02 밀리몰) 및 NaBH(OAc)3 (720 mg, 3.4 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸-4-{[6-브로모-5-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트)를 수득하였다.
단계 J: 1,1-디메틸에틸-4-{[6- 시아노 -5-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1-일] 메틸 }피페라진-1- 카르복실레이트
5 mL 무수 DMF 중의 1,1-디메틸에틸-4-{[6-브로모-5-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.11 밀리몰), Pd(PPh3)4 (20 mg) 및 Zn(CN)2 (26 mg, 0.23 밀리몰)의 용액을 N2 대기 하에 밤새 110 ℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 EtOAc에 의해 추출하고 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸-4-{[6-시아노-5-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트)를 수득하였다.
단계 K: 5-(메틸옥시)-1-(피페라진-1-일메틸)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-6-카 르보니트 릴
5 mL DCM 중의 1,1-디메틸에틸-4-{[6-시아노-5-(메틸옥시-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.08 밀리몰)의 용액에 5 mL의 TFA를 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반하고 반응을 농축하였다. 얻어진 조 5-(메틸옥시)-1-(피페라진-1-일메틸)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-6-카르보니트릴을 이후의 단계에서 직접 사용하였다.
단계 L: 1-({4-[2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일} 메틸 )-5-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -6- 카르보니트릴
5 mL DCM 중의 5-(메틸옥시)-1-(피페라진-1-일메틸)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-6-카르보니트릴 (0.04 밀리몰)의 용액에 (4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트알데히드 (단계 B, 중간체 17, 11 mg, 0.06 밀리몰) 및 NaBH(OAc)3 (34 mg, 0.16 밀리몰)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 DCM으로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC에 의해 정제하여 1-({4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-5-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-6-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00412
실시예 50
Figure pct00413
1,1'-(피페라진-1,4- 디일디메탄디일 ) 비스 [7-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -6- 카르보니트릴 ]
단계 A: 1,4-비스{[6- 브로모 -7-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -1-일] 메틸 }피페라진
5 mL DCM 중의 1-{[6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일]메틸}피페라진 (100 mg, 0.3 밀리몰)의 용액에 6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-카르브알데히드 (81 mg, 0.30 밀리몰) 및 NaBH(OAc)3 (127 mg, 0.6 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC에 의해 정제하여 1,4-비스{[6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일]메틸}피페라진을 수득하였다.
단계 B: 1,1'-(피페라진-1,4- 디일디메탄디일 ) 비스 [7-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H-이소크로멘-6- 카르보니트릴 ]
8 mL 무수 DMF 중의 1,4-비스{[6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일]메틸}피페라진 (30 mg, 0.05 밀리몰), Pd(PPh3)4 (10 mg) 및 Zn(CN)2 (58 mg, 0.10 밀리몰)의 용액을 N2 대기 하에서 밤새 110 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc로 추출하고 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00414
실시예 51
Figure pct00415
1-({4-[2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일} 메틸 )-7-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -6- 카르보니트릴
단계 A: 1,1-디메틸에틸-4-{[6-시아노-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일] 메틸 }피페라진-1- 카르복실레이트
10 mL 무수 DMF 중의 1,1-디메틸에틸-4-{[6-브로모-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.79 밀리몰), Pd(PPh3)4 (180 mg, 0.15 밀리몰) 및 Zn(CN)2 (187 mg, 1.60 밀리몰)의 용액을 N2 대기 하에 밤새 110 ℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 EtOAc로 추출하고 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸-4-{[6-시아노-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 B:7-( 메틸옥시 )-1-(피페라진-1- 일메틸 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -6- 카르보니트릴
5 mL DCM 중의 1,1-디메틸에틸-4-{[6-시아노-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-1-일]메틸}피페라진-1-카르복실레이트 (270 mg, 0.697 밀리몰)의 용액에 5 mL TFA를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 7-(메틸옥시)-1-(피페라진-1-일메틸)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-6-카르보니트릴을 수득하였다. 잔류물을 이후의 단계에서 직접 사용하였다.
단계 C: 1-({4-[2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일} 메틸 )-7-( 메틸옥시 )-3,4- 디히드로 -1H- 이소크로멘 -6- 카르보니트릴
5 mL DCM 중의 7-(메틸옥시)-1-(피페라진-1-일메틸)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-6-카르보니트릴 (50 mg, 0.18 밀리몰)의 용액에 (4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)아세트알데히드 (단계 B, 중간체 17, 33 mg, 0.18 밀리몰) 및 NaBH(OAc)3 (100 mg, 0.5 밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00416
실시예 52
Figure pct00417
6-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4- 메톡시피리딘 -3- 카르보니트릴
마이크로파 관에 4-메톡시-6-(옥시란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴 (20.0 mg, 0.114 밀리몰), 5-[1-히드록시-2-(피페라진-1-일)에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (37.6 mg, 0.136 밀리몰, 자유 염기) 및 EtOH (3.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파에서 30분 동안 150 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 질량 관련 역상 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다 (TFA 염). 또한, 생성물을 디에틸 에테르(1 mL) 중의 1M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 최종 생성물을 수득하였다.
Figure pct00418
실시예 52A 및 52B
Figure pct00419
6-[(1S)-1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-4- 메톡시피리딘 -3- 카르보니트릴 및
6-[(1R)-1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-4- 메톡시피리딘 -3- 카르보니트릴
4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 6-[1-히드록시-2-(피페라진-1-일)에틸]-4-메톡시피리딘-3-카르보니트릴의 이성질체 A 또는 B로부터 실시예 2C와 유사한 방식으로 6-[(1S)-1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-4-메톡시피리딘-3-카르보니트릴 및 6-[(1R)-1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-4-메톡시피리딘-3-카르보니트릴을 각각 제조하였다.
52A:
Figure pct00420
52B:
Figure pct00421
실시예 53
Figure pct00422
5-({4-[(2S)-2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}아세틸)-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
DCM (30 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (71 ㎕, 0.82 밀리몰)의 용액에 DMSO (120 ㎕, 1.6 밀리몰)을 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후에, 5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1S)-1-히드록시에탄-2,1-디일]}비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온) (380 mg, 0.82 밀리몰)의 DCM 용액을 반응에 첨가하였다. TEA (570 ㎕, 4.1 밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하기 전에, 반응을 추가 20분 동안 교반하였다. 반응을 서서히 실온으로 가온하였다. TLC 분석은 SM 바로 위에 2개의 새로운 점을 나타내었다. LC 분석은 모노-케톤 뿐만 아니라 디-케톤의 형성을 제시하였다. 반응을 DCM으로 희석하고 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 생성물을 용매의 제거 후에 수집하였다.
Figure pct00423
실시예 54
Figure pct00424
5-(1-히드록시-2-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}-1- 메틸에틸 )-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
25 mL 플라스크에서 THF (2 mL) 중의 5-({4-[(2S)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}아세틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (50 mg, 0.108 밀리몰)의 용액에 메틸 리튬 (2 mg, 0.1 밀리몰)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다; LC 분석은 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 용액을 농축 건조시키고 MeOH (3.5 mL)에 용해시키고 여과한 다음 질량-관련 HPLC에 의해 정제하여 5-(1-히드록시-2-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1-메틸에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 수득하였다.
Figure pct00425
실시예 55
Figure pct00426
5- 플루오로 -1-({4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -4- 카르보니트릴
교반 막대를 함유하는 5 mL 마이크로파 관에 5-플루오로-1-(피페라진-1-일메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴 (60 mg, 0.23 밀리몰), 4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 (88 mg, 0.46 밀리몰)을 첨가하였다; 혼합물에 EtOH (2.5 mL)을 첨가하였다. 관을 마개를 닫고 탈기하고 N2로 정화하였다. 이것을 마이크로파 반응기에 놓고 120 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. LC는 일부 목적 생성물의 형성을 나타내었다. 관을 다시 마이크로파 반응기에 놓고 150 ℃에서 30분 동안 다시 가열하였다; LC는 더 많은 생성물의 형성을 나타내었다. 용액을 농축 건조시키고, DCM (20 mL)에 재-용해시키고 실리카겔에 흡수시켰다. 이어서 (DCM 중의 10% MeOH)의 용매계로의 분리를 위해 실리카 컬럼에 이것을 부하하여 5-플루오로-1-({4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴을 수득하였다.
Figure pct00427
실시예 56
Figure pct00428
4-(2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1,1-디메틸에틸)-2-( 메틸옥시 ) 벤조니트릴
실시예 38의 제조를 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-(2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1,1-디메틸에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴을 제조하였다.
Figure pct00429
실시예 57A 및 57B
Figure pct00430
6-(1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)피리딘-3- 카르보니트릴
마이크로파 관에 6-(옥시란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴의 이성질체 B (330 mg, 2.26 밀리몰), 5-[(1R)-1-히드록시-2-(피페라진-1-일)에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (686 mg, 2.48 밀리몰, 자유 염기) 및 EtOH (7.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파에서 140 ℃에서 60분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 실리카겔 MPLC (0 -> 10% CH2CH2:MeOH)에 의해 정제하여 6-(1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)피리딘-3-카르보니트릴을 단일 이성질체로서 수득하였다. 또한, 생성물을 디에틸 에테르 중의 1M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 최종 생성물을 수득하였다.
Figure pct00431
벤질 히드록실 입체중심의 역전에 상응하는 이성질체를 6-(옥시란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴의 이성질체 A (57 B)에서 출발하여 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00432
실시예 58A 및 58B
Figure pct00433
6-(1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4- 메틸피리딘 -3- 카르보니트릴
마이크로파 관에 4-메틸-6-(옥시란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴 (40 mg, 0.25 밀리몰), 5-[(1R)-1-히드록시-2-(피페라진-1-일)에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 (69 mg, 0.25 밀리몰, 자유 염기) 및 EtOH (3.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파에서 140 ℃에서 60분 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 키랄 prep SFC (30% MeOH (0.1% DEA)/CO2, OJ 컬럼 상)에 의해 정제하여 6-(1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸피리딘-3-카르보니트릴을 개별 이성질체로서 수득하였다. 또한, 생성물을 디에틸 에테르 중의 1M HCl로 처리하여 HCl 염으로서 최종 생성물을 수득하였다.
이성질체A (58A):
Figure pct00434
이성질체B (58B):
Figure pct00435
실시예 59
Figure pct00436
6-(1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-1,3- 디히드로 -2- 벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-5- 메틸피리딘 -3- 카르보니트릴
5-[(1R)-1-히드록시-2-(피페라진-1-일)에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 5-메틸-6-(옥시란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴로부터 출발하여 실시에 58의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 6-(1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-5-메틸피리딘-3-카르보니트릴을 제조하였다.
이성질체A:
Figure pct00437
이성질체B:
Figure pct00438
실시예 60A 및 60B
Figure pct00439
6-[1-히드록시-2-[4-[(2R)-2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-3H- 이소벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일]에틸]-2- 메틸피리딘 -3- 카르보니트릴
5-[(1R)-1-히드록시-2-(피페라진-1-일)에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 2-메틸-6-(옥시란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴로부터 출발하여 실시에 58의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 6-[1-히드록시-2-[4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일]에틸]-2-메틸-피리딘-3-카르보니트릴을 제조하였다.
이성질체A (60A):
Figure pct00440
이성질체B (60B):
Figure pct00441
실시예 61
Figure pct00442
5- 클로로 -6-[1-히드록시-2-[4-[(2R)-2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-3H- 이소벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일]에틸]피리딘-3- 카르보니트릴
5-[(1R)-1-히드록시-2-(피페라진-1-일)에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 5-클로로-6-(옥시란-2-일)피리딘-3-카르보니트릴로부터 출발하여 실시예 58의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 5-클로로-6-[1-히드록시-2-[4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일]에틸]피리딘-3-카르보니트릴을 제조하였다.
이성질체A:
Figure pct00443
이성질체B:
Figure pct00444
실시예 62
Figure pct00445
4-[1-히드록시-2-[4-[2-히드록시-2-(4- 메틸 -1-옥소-3H- 이소벤조푸란 -5-일)에틸]피페라진-1-일]에틸] 벤조니트릴
5-[(1R)-1-히드록시-2-(피페라진-1-일)에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 4-(옥시란-2-일)벤조니트릴로부터 출발하여 실시예 2C 및 28-29의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 4-[1-히드록시-2-[4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일]에틸]벤조니트릴을 제조하였다.
Figure pct00446
실시예 63
Figure pct00447
5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 )] 비스 (4- 플루오로 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온)
4-플루오로-5-옥시라닐-3H-이소벤조푸란-1-온 및 피페라진으로부터 출발하여 실시예 2의 합성을 위하여 기재된 것과 유사한 방식으로 5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-플루오로-2-벤조푸란-1(3H)-온)을 제조하였다. 생성물의 이성질체를 SFC 분해에 의해 수득하였다 (컬럼: 키랄셀 OJ-H 100*4.6 mm I.D., 5 ㎛; 이동 상: 40% 이소프로판올 (0.05% DEA) CO2 중; 유속: 4.5 mL/분; 파장:220 nm).
Figure pct00448
실시예 64
Figure pct00449
5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1- 히드록시에탄 -2,1- 디일 )] 비스 (7- 플루오로 -4- 메틸 -2-벤 조푸 란-1(3H)-온)
7-플루오로-4-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 피페라진으로부터 출발하여 실시예 2의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(7-플루오로-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온)을 제조하였다.
Figure pct00450
실시예 65A 및 65B
Figure pct00451
5-[(1R)-1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(6-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
5-[(1R)-1-히드록시-2-피페라진-1-일)에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1-(3H)-온 및 6-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온의 이성질체 B (65 B)로부터 출발하여 실시예 58의 합성을 위해 기재된 것과 유사한 방식으로 5-[(1R)-1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(6-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 제조하였다.
Figure pct00452
6-메틸-5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온의 이성질체 A로부터 수득된 생성물을 제조하였다 (65A):
Figure pct00453
실시예 66
Figure pct00454
5-(2-{4-[2-(2,1,3- 벤족사디아졸 -5-일)에틸]피페라진-1-일}-1- 히드록시에틸 )-2-벤 조푸 란-1(3H)-온
5-[2-(피페라진-1-일)에틸]-2,1,3-벤족사디아졸 및 5-옥시란-2-일-2-벤조푸란-1(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 12에 기재된 합성과 유사한 방식으로 5-(2-{4-[2-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온을 제조하였다.
Figure pct00455
실시예 67
Figure pct00456
5-[(1R)-2-{4-[2-(2,1,3- 벤족사디아졸 -5-일)에틸]피페라진-1-일}-1- 히드록시에틸 ]-4-메틸-2- 벤조푸란 -1(3H)-온
5-[2-(피페라진-1-일)에틸]-2,1,3-벤족사디아졸 및 4-메틸-5-[(2R)-옥시란-2-일]-2-벤조푸란-1(3H)-온으로부터 출발하여 실시예 12에 기재된 합성과 유사한 방식으로 5-[(1R)-2-{4-[2-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1-히드록시에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온을 제조하였다.
Figure pct00457
실시예 68A 및 68B
Figure pct00458
5-[(1R)-2-{4-[(2S)-2-(2,1,3- 벤족사디아졸 -5-일)-2- 히드록시에틸 ]피페라진-1-일}-1-히 드록시에 틸]-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온 및
5-[(1R)-2-{4-[(2R)-2-(2,1,3- 벤족사디아졸 -5-일)-2- 히드록시에틸 ]피페라진-1-일}-1-히 드록시에 틸]-4- 메틸 -2- 벤조푸란 -1(3H)-온
5-[(1R)-1-히드록시-2-(피페라진-1-일)에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온 및 5-(옥시란-2-일)-2,1,3-벤족사디아졸로부터 출발하여 실시예 57-58의 합성을 위해 기재된 것과 같이 표제 화합물을 제조하였다. 100 바아의 압력과 함께 35 ℃에서 70 mL/분의 30% 메탄올 (0.2% DEA)/CO2로 용리하는 키랄셀 OJ 30×200 mm 컬럼에서 prep SFC에 의해 2개의 부분입체이성질체를 분해하였다.
이성질체 A 및 B는 각각 7.07 및 8.24의 체류 시간을 가졌다.
Figure pct00459
하기 표는 공지되어 있거나 상기 기재된 바와 같이 합성되는 중간체를 사용하여 상기 실시예에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하는 추가의 예를 포함한다. 입체화학은 나타낸 바와 같다. 일부 경우에 생성물은 이성질체의 혼합물로서 제조되고, 일부 경우에 이것을 분리하였다.
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
본 발명의 화합물에 의한 ROMK 채널의 기능적 억제를 측정하기 위하여 몇 가지 분석을 사용할 수도 있다. 사용될 수 있는 한 가지 주 분석은 시험 화합물의 부재 또는 존재 하에서 86Rb+를 투과시키는 ROMK의 능력을 측정하는 기능적 86Rb+ 방출 분석이다. 제어 조건 하에서, 86Rb+으로 부하되고 Rb+-비함유 매질에서 배양된 세포는 동위원소의 시간-의존적 방출을 나타내고 그 속도는 기능적 채널의 수에 의존한다. 세포를 채널 억제제의 존재 하에 배양할 때, 농도-의존적 방식으로 86Rb+의 방출을 막고, 화합물에 의한 IC50 억제 값을 정확하게 결정할 수 있다. 이러한 분석은 인간, 쥐 또는 개 ROMK 채널을 발현하는 세포 주에서 실행되었고, 96- 또는 384-웰 포멧으로 작업할 수 있다. 중요하게는, 인간, 쥐 및 개 86Rb+ 방출 분석을 100% 혈청 이하의 존재 하에서 수행할 수 있고, 따라서 주요 화합물의 억제 활성에 대한 단백질 결합 효과를 정확하게 평가할 수 있다. 다른 ROMK 기능적 분석은 개방된 ROMK 채널을 통해 투과하고 세포에 미리 부하된 염료의 형광성을 증가시키는 탈륨의 능력을 이용한다. 제어 조건 하에서, 염료로 부하되고 탈륨-함유 매질에 노출된 세포는 형광성의 시간-의존적 증가를 나타내고, 그의 속도는 기능성 채널의 수에 의존된다. 세포를 채널 억제제의 존재 하에서 배양할 때, 형광성 증가가 농도-의존성 방식으로 약해지고, 화합물에 의한 억제의 IC50 값이 정확하게 결정될 수 있다. 이러한 분석을 인간 또는 쥐 ROMK 채널을 발현하는 세포 주에서 실행하였으며 384-웰 포멧으로 작업하였다. 본 발명의 화합물의 평가 및 화학식 I의 화합물의 작용 메카니즘의 평가를 위한 다른 분석은, 포타슘이 채널을 통해 투과할 때 생성되는 전류의 측정에 의존된다. 전기생리학적 실험을 위하여, 고려 중인 실험 계획에 의존하여 3가지 상이한 플랫폼, 이온워크(IonWorks), QPatch, 또는 수동 패치 클램프를 사용한다. 이온워크는 384-웰 포멧으로 작업하고 억제제에 대해 IC50 값을 정확하게 결정할 수 있도록 한다. 본 발명의 화합물의 예 (상기 기재됨)는 모두 여기에 기재된 3가지 분석 중 하나 이상에서 적어도 1 μM 이하의 잠재성을 가졌다.
86 Rb + 방출 분석
세포 배양 조건 - hROMK1 (Kir1.1)을 안정하게 발현하는 CHO-DHFR-세포를, HT 보충, 페니실린/스트렙토마이신/글루타민, G418 (500 ㎍/ml) 및 10% FBS가 보충된 이스코브 개질 둘베코 배지 (기브코 12440)에서 10% CO2 습윤화 배양기에서 37 ℃에서 생육시켰다. 세포를 무균 및 조직 배양 처리 패커드 배양플레이트 백색 불투명 마이크로플레이트에서 1.5 μCi/ml 루비듐-86을 함유하는 완전 배지에서 5.0E5 - 7.0E5 세포/ml의 농도 -퍼킨엘머 6005680 (96-웰); 코닝 3707 (384 웰)로 접종하였다. 세포를 37 ℃ - 10% CO2 배양기에서 밤새 배양하였다. 실험 일에, 배지를 제거하고 세포를 낮은 K 분석 완충액으로 세척하였다. 분석 완충액 ± 시험 화합물의 첨가 후에 86Rb+ 방출이 개시된 다음 실온에서 35분 동안 배양하였다. 방출물의 ROMK-감수성 성분을 10 mM BaCl2의 존재 하에서 한정한다. 분석 완충액을 제거하고, 플레이트로 옮기고, SDS의 존재 하에서 세포를 가용화하였다. 이러한 분석 및 세포 플레이트와 관련된 방사능을 결정한다.
단계 계획
1. 세포 매질을 제거하고 낮은 K 분석 완충액 (126.9 mM NaCl, 4.6 mM KCl, 2mM CaCl2, 1mM MgCl2, 10mM Hepes/NaOH; pH 7.4)으로 세포를 세척한다.
● 96-웰 플레이트를 위한 200 ㎕; 384-웰 플레이트를 위한 70 ㎕
2. 분석 완충액 (121.5 mM NaCl, 10 mM KCl, 2mM CaCl2, 1mM MgCl2, 10mM Hepes/NaOH; pH 7.4) ± 시험 화합물을 세포에 첨가한다.
● 96-웰 플레이트를 위한 100 ㎕; 384-웰 플레이트를 위한 50 ㎕
3. 주변 온도 (22 - 24 ℃)에서 35분 동안 배양한다.
4. 분석 완충액을 제거하고, 마이크로신트-20을 함유하는 96- 또는 384-웰 플레이트에 첨가한다.
● 96-웰 플레이트: 100 ㎕ 완충액, 170 ㎕ 마이크로신트 20 (탑카운트)
● 384-웰 플레이트: 20 ㎕ 완충액, 50 ㎕ 옵티피아즈 (마이크로룩스)
5. 세포 플레이트로부터 남아있는 분석 완충액을 완전히 제거한다.
6. 1% SDS로 세포를 가용화한 다음 마이크로신트 또는 옵티피아즈를 첨가한다.
● 96-웰 플레이트: 30 ㎕ SDS, 170 ㎕ 마이크로신트 20 (탑카운트)
● 384-웰 플레이트: 20 ㎕ SDS, 50 ㎕ 옵티피아즈 (마이크로룩스)
7. 세포 및 상층액 플레이트를 밀봉하고 계수한다.
데이타 계산 -
분석 플레이트와 관련된 방사능을 전체 방사능 (분석 + 세포 플레이트)으로 표준화하여 각각의 조건 하에서 % 방출을 제공한다. 86Rb+ 방출의 ROMK-감수성 성분을 제공하기 위하여 10 mM BaCl2의 존재 하에서 % 방출을 각각의 실험 점으로부터 뺀다. 시험 화합물의 부재 하에서, 이러한 번호는 100% 대조 방출물에 상응한다. IC50 값은 ROMK 방출물의 50%를 억제하는 화합물의 농도를 나타낸다. 정상적으로, 시험 화합물을 위한 결과를 얻기 위하여 대조가 요구되지 않긴 하지만, 분석이 이전의 측정에 비하여 일관된 결과를 제공한다는 것을 뒷받침하기 위하여 대조 화합물을 포함시킨다. 대조는 바람직하게는 이 분석에서 1 μM 미만의 IC50 효능을 가진 본 발명의 화학식 I의 어떠한 화합물일 수 있다. 대안적으로, 대조는 이 분석에서 1 μM 미만의 IC50 효능을 가진 다른 화합물 (화학식 I의 범위 밖)일 수 있다. 86Rb+ 방출 분석을 사용하여 본 발명의 화합물을 위해 수집된 데이터의 대표적인 예를 하기 표 2에 나타낸다.
Figure pct00463
탈륨 유출 분석
세포 배양 조건
hROMK1 (Kir1.1)을 안정하게 발현하는 HEK293 세포를, 완전 배양 배지: 비-필수 아미노산, 페니실린/스트렙토마이신/글루타민, G418 및 FBS가 보충된 둘베코 개질 이글 배지에서 10% CO2 습윤화 배양기에서 37 ℃에서 생육시켰다. 80% 초과의 융합상태(confluency)에서, 플라스크로부터 배지를 흡출하고 10 ml 칼슘/마그네슘-비함유 PBS로 헹구었다. 1X 트립신 5 ml (Ca/Mg 비함유 PBS에서 제조됨)을 T-225 플라스크에 첨가하고, 플라스크를 2 내지 3분 동안 37 ℃/CO2 배양기로 되돌렸다. 세포를 제거하기 위하여, 플라스크의 면을 손으로 서서히 두드렸다. 세포를 완전히 분쇄한 다음 세포를 25 ml 완전 배지로 옮겼다. 1500 rpm에서 6분 동안 원심분리한 다음 완전 성장 배지에 재현탁하고 세포 농도를 결정하였다. 전형적인 재접종을 위하여, 4E6 세포/T-225 플라스크가 4 일에 80% 초과의 융합상태를 달성할 것이다. 이상적인 성장 조건 및 적절한 조직 배양 실행 하에서 이러한 세포 주는 40 내지 45 계대 동안 안정하다.
플럭스OR 키트 성분 ( 인비트로겐 F10017)
● 플럭스ORTM 시약 (성분 A)
● 플럭스ORTM 분석 완충액 (성분 B) - 10배 농축물
● 파워로드(PowerLoad)TM 농축물 (성분 C) - 100배 농축물
● 프로벤시드 (성분 D) - 동결건조된 샘플을 -20 ℃에서 유지하였다. 수용성, 1 ml 물에서 가용화 후에 100 배, 4 ℃에 저장.
● 플럭스ORTM 클로라이드-비함유 완충액 (성분 E) - 5X 농축물
● 황산칼륨 (K2SO4) 농축물 (성분 F) - 물에서 125 mM, 4 ℃에 저장.
● 황산탈륨 (Tl2SO4) 농축물 (성분 G) - 물에서 50 mM, 4 ℃에 저장.
● DMSO (디메틸 술폭시드, 성분 H) - 1ml (100%)
시약 제조
플럭스OR 작업 용액
● 1000X 플럭스ORTM 시약: 100 ㎕ DMSO 중에 성분 A의 바이알을 재구성한다; 혼합한다; -20 ℃에서 10 ㎕ 분취액을 저장한다.
● 1X 플럭스ORTM 분석 완충액: 성분 B를 물로 10배 희석한다; Hepes/NaOH로 pH를 7.4로 조절한다; 여과하고 4 ℃에서 저장한다.
● 프로벤시드/분석 완충액: 100 ml의 1X 플럭스ORTM 분석 완충액; 1 ml의 재구성된 성분 D; 4 ℃에서 저장한다.
● 부하 완충액 (마이크로플레이트 당): 10 ㎕ 1000X 플럭스ORTM 시약; 100㎕ 성분 C; 10 ml 프로벤시드/분석 완충액.
● 화합물 완충액 (마이크로플레이트 당): 20 ml 프로벤시드/분석 완충액; 0.3mM 오아바인(ouabain) (물 중의 10mM 오아바인을 갈색 병/알루미늄 호일에 실온에서 저장할 수 있다); 시험 화합물
● 1X 플럭스ORTM 클로라이드-비함유 완충액: 물에서 1X 작업 용액을 제조한다. 실온에서 저장할 수 있다.
● 자극제 완충액 (1X 플럭스ORTM 클로라이드-비함유 완충액에서 5X 최종 농도로 제조됨): 7.5 mM 황산탈륨 및 0.75 mM 황산칼륨 (3 mM 탈륨/0.3 mM 포타슘의 최종 분석 농도를 제공). 사용하지 않을 때 4 ℃에서 저장한다. 무균으로 유지된다면 이 용액은 수 개월 동안 좋은 상태이다.
분석 계획 - FLIPR-테트라 장치를 사용하여, ROMK 채널 기능성 탈륨 유출 분석을 384 웰에서 수행한다. HEK-hKir1.1 세포를 폴리-D-리신 마이크로플레이트에 접종하고 37 ℃-10% CO2 배양기에서 밤새 유지한다. 실험 일에, 성장 배지를 프럭스ORTM 시약 부하 완충액으로 대체하고 주변 온도 (23-25 ℃)에서 90분 동안 배양하고 빛으로부터 보호한다. 부하 완충액을 분석 완충액 ± 시험 화합물로 대체하고 주변 온도에서 30분 배양하고, 이 경우에 탈륨/포타슘 자극제를 마이크로플레이트에 첨가한다.
단계 계획
1. 384-웰 PDL 코팅된 마이크로플레이트에서 HEK-hKir1.1 세포를 접종한다 (20,000세포/웰에서 50 ㎕).
2. 세포를 습윤화 37 ℃/10% CO2 배양기에서 밤새 부착시킨다.
3. 세포 성장 배지를 마이크로플레이트로부터 완전히 제거하고 25 ㎕ 부하 완충액으로 대체한다
4. 빛을 막은 상태로 실온에서 90분 동안 마이크로플레이트를 배양한다.
5. 부하 완충액을 제거하고, 25 ㎕ 1x 분석 완충액 ± 시험 화합물로 대체한다.
6. 빛을 막은 상태로 실온에서 30분 동안 마이크로플레이트를 배양한다.
7. FLIPR-테트라 384: 자극제 (탈륨/포타슘) 용액을 마이크로플레이트에 첨가하고 형광성을 검사한다. 여기 = 400 nm, 방출 = 460 & 580 nm. 약 10분 동안 데이터를 수집한다.
데이터 계산 - 탈륨 유출의 ROMK-감수성 성분을 정의하기 위하여 본 발명의 표준 조절 ROMK 억제제 3 μM를 함유하는 웰의 형광 강도를 사용한다. % 형광성 변화를 제공하기 위하여 시험 화합물 존재 하에서 형광성을 대조 값으로 표준화한다. IC50 값은 ROMK 탈륨 유출 시그널의 50%를 억제하는 화합물의 농도를 나타낸다.
분석 표준 -
일반적으로, 시험 화합물의 결과를 얻기 위해 대조가 필요한 것은 아니지만, 분석이 이전의 측정값에 비하여 일정한 결과를 제공한다는 것을 입증하기 위하여 대조 화합물이 포함된다. 대조는 바람직하게는 이 분석에서 1 μM 미만의 IC50 효능을 갖는 본 발명의 화학식 I의 어떠한 화합물일 수 있다. 대안적으로, 대조는 이 분석에서 1 μM 미만의 IC50 효능을 갖는 다른 화합물 (화학식 I의 범위 밖)일 수 있다.
탈륨 유출 분석을 사용하여 본 발명의 화합물에 대해 수집된 데이터의 대표 예를 하기 표 3에 나타낸다.
Figure pct00464
전기생리학적 분석
이온웍스 쿼트로 자동화 전기생리학적 플랫폼 (미국 캘리포니아주 서니베일의 몰레큘러 디바이스(Molecular Devices))을 사용하여 전 세포 전압 클램프 (Hamill et al., Pfleugers Archives 391: 85-100 (1981))에 의해 Kir1.1 (ROMK1)의 블록을 검사하였다. Kir1.1 채널을 안정적으로 발현하는 챠이니즈 햄스터 난소 세포를 37 ℃에서 습윤화 10% CO2 배양기에서 T-75 플라스크 내의 세포 배양 배지에 유지시켰다. 실험 전에, 1mM 소듐 부티레이트와 밤새 배양하여 Kir 1.1의 발현을 유도하였다. 실험 일에, 세포를 2.5 ml의 베르센 (인비트로겐 15040-066)으로 37 ℃에서 약 6 분간 처리하여 분리하고, 150 NaCl, 10 KCl, 2.7 CaCl2, 0.5 MgCl2, 5HEPES, pH 7.4를 함유한 10 ml의 배쓰 용액에 현탁하였다. 원심분리 후, 약 4.0 ml의 배쓰 용액에 세포 펠릿을 재현탁한 후, 이온웍스 기기 안에 놓아 두었다. 세포내 용액은 80K 글루코네이트, 40 KCl, 20KF, 3.2 MgCl2, 3 EGTA, 5 HEPES (mM 단위) pH 7.4의 조성으로 구성되었다. 세포질에 대한 전기적 접근은 0.13 mg/ml의 암포테리신 B 중에서 4분간 천공함으로써 이루어졌다. 엠포테리신 B (시그마 A-4888)를 DMSO 중의 40 mg/mL 용액으로서 제조하였다. 전압 계획과 전류 기록은 이온웍스 HT소프트웨어/하드웨어 시스템을 사용하여 수행하였다. 전류 값은 1kHz에서 측정되었다. 액체 접점 전위에 대한 보정은 행하지 않았다. 6 분의 화합물 배양 시간 전과 후에, -70 mV의 기본 전위로부터 0mV로 100 ms간 승압한 후 -70 mV로부터 +70 mV로 100 ms간 전압 경사를 주는 시험 펄스를 적용하였다. DMSO 원액을 3배의 최종 농도로 배쓰 용액에 희석하여 시험 화합물을 제조하고, 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 기기에 놓아두었다. 이온웍스 소프트웨어를 사용하여 전류 진폭을 측정하였다. 화합물의 효능을 평가하기 위해, 마이크로소프트 엑셀 (마이크로소프트, 미국 캘리포니아 레드몬드)에서 0 mV까지 단계별 전압 상승 동안 분별 블록들을 계산하고 주입량-반응 곡선을 이고르 프로 40 (웨이브메트릭스, 미국 올랜도 레이크 오스위고)로 조정하였다. 일반적으로, 시험 화합물의 결과를 얻기 위해 대조가 필요한 것은 아니지만, 분석이 이전의 측정 값에 비하여 일정한 결과를 보여준다는 것을 입증하기 위하여 대조 화합물이 포함된다. 대조는 바람직하게는 이 분석에서 1 μM 미만의 IC50 효능을 갖는 본 발명의 화학식 I의 어떠한 화합물일 수 있다. 대안적으로, 대조는 이 분석에서 1 μM 미만의 IC50 효능을 갖는 다른 물질 (화학식 I의 범위 밖)일 수 있다.
ROMK 전기생리학적 분석 적정을 사용하여 본 발명의 화합물에 대해 수집된 데이터의 대표예를 하기 표 4에 나타낸다.
Figure pct00465
쥐의 이뇨 분석
스프라그-돌리(SD) 쥐에서 본 발명의 화합물의 이뇨 효능을 평가하기 위한 실험 방법:
1. 성체 수컷 SD 쥐를 이뇨 분석에서 사용하기 전 적어도 3일 동안 대사 우리에서 단독 방에 적응시킨다. 쥐는 사료와 물에 자유롭게 접근할 수 있다.
2. 대부분의 연구를 위하여, 이뇨 시험 시작 전 1 내지 2 시간에 대사 우리로부터 사료 통 및 물병을 꺼낼 것이다. 쥐에게 화합물 (하기 나타냄)을 투여하고 30분 후에 물 또는 염수를 18 mL/kg으로 경구 투여하여 배뇨를 유도하고, 대사 우리에 놓아 두어 이후 4시간 동안 뇨를 수집한다.
선택된 연구를 위하여, 상기 기재된 것보다 많은 양의 식염수/물 부하가 필요하다면 밤새 단식 처리가 필요할 수도 있다. 이러한 연구에서는 27 mL/kg 이하의 식염수 또는 물 투여량이 제공될 것이다.
3. 단식 기간 (보통 1 내지 2시간이지만 때때로 밤새) 후에, 동물을 대사 우리로부터 꺼내고 일시적으로 투여를 위한 신발상자 우리에 넣어 둔다. 화합물 또는 부형제를 70% PEG200 또는 윔위터:트윈 (화합물의 물리적 성질에 의존됨)에 1 mL/Kg PO로 투여한다.
4. 시험되는 화합물의 생체이용성에 의존하여 화합물 투여와 물/식염수 부하 사이의 30분 기간을 변형시킬 수도 있다.
5. 실온에서 4시간 이하 동안 각각의 동물로부터 뇨를 수집한다.
6. 각각의 동물로부터 수집된 뇨 부피를 측정하고 기록한다. 뇨를 원심분리하고, 분취액으로 나누고 분석할 때까지 동결한다 (-20 ℃).
7. 화합물 혈장 노출 수준을 위하여 경정맥 사혈에 의해 처리된 동물로부터 혈액 (150-200 ㎕)을 수득할 수 있다.
주: 대사 우리에 놓아둔 동안 1주일 회복 후에 추가의 화합물로 쥐를 재시험할 수 있다. 데이터 = 평균/sem. 일원 분산 분석 ANOVA 및 치료 대 부형제의 듀네트 비교에 의하여 데이터를 분석하였다. 10 또는 25 mg/kg으로 PO 투여된, 공지된 이뇨제인 히드로클로로티아지드를 이 모델에서 포지티브 대조로서 사용할 수 있다.
SD 쥐 이뇨 모델을 사용하여 실시예 번호 2A, 2C, 31 (4개 이성질체의 혼합물), 34, 52A, 52B, 57A 및 65A를 시험하였다. 결과는 약 2 내지 약 9배 변화, 즉 1 mg/kg 또는 3 mg/kg의 PO 투여량을 기준으로 하여 부형제 대조 군에 비해 뇨 부피의 증가를 나타내었다.
자발적 고혈압 쥐( SHR ) 분석
자발적 고혈압 쥐(SHR)는 혈압을 올리기 위해 외부 약제를 투여하는 것을 필요로 하지도 않고 혈압을 올리기 위한 고염도 식사의 사용을 필요로 하지도 않는 연령-의존성 고혈압을 나타낸다. 따라서, 이것은 인간 필수 고혈압을 모방하고, 혈압을 낮추는 능력에 대해 신규 작용제의 투여량-의존성을 평가할 기회를 제공한다.
자발적 고혈압 쥐(SHR)에서 본 발명의 화합물의 혈압 저하 효능을 평가하기 위한 실험 계획:
자발적 고혈압 쥐 (SHR, 수컷, 6개월, 챨스 리버)에 이소플루란 또는 케타민/메토미딘 마취 하에서 DSI TA11PA-C40 원격측정 장치 (데이터 사이언시스 인코포레이티드, 미국 미네소타주 세인트폴)를 이식하였다. 원격조정 장치 카테터를 대퇴부 동맥을 통해 하향 대동맥에 삽입하고, 원격조정 장치를 좌측 옆구리 부위에 피하 이식하였다. 어떠한 연구를 시작하기 전에 동물을 14일 동안 수술에서 회복시켰다. 의식이 있는 자유롭게 움직이는 쥐로부터 매 10분 마다 30초 동안 연속적으로 혈압, 심장박동수 및 활성 시그널을 기록하였다. HCTZ (25 mg/kg/일, PO)를 SHR에서 대략적인 최대 효능을 제공하는 투여량으로 기준 이뇨제로서 포함시켰다. 3 내지 14일의 전형적인 기간 동안 매일 단일 경구 위관영양법 후에, 부형제 대조에 비하여 본 발명의 화합물의 혈압 저하 효능을 평가하였다. 데이터를 시간당 평균으로서 수집하고, 시간당 기준에 대해 부형제 대조 기준 데이터를 뺌으로서 혈압 변화를 계산하였다. 실시예 2A, 52A, 52B, 57A, 58A, 58B, 60A, 65A 및 65B를 3 mg/kg 또는 10 mg/kg의 PO, QD 투여량에서 평가하고, 마지막 연구 일까지 8 mmHg 내지 32 mmHg 범위의 일일 (24시간) 평균 수축기 혈압의 전형적인 감소가 얻어졌다.
본 발명을 특정한 실시양태를 참조하여 설명하였으나, 여기에 기술된 교시내용으로부터 다수의 대안적인 실시양태가 당업자에게 명백할 것이다. 청구범위에서 특정한 입체배열 표시 없이 또는 전부가 아닌 키랄 중심의 표시와 함께 특정한 화합물 (즉, 종)을 열거 또는 묘사한 것은 라세미체, 라세믹 혼합물, 각각의 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 혼합물 및 각각의 화합물의 부분입체이성질체를 포함하고, 여기에서 이러한 형태들은 하나 이상의 비대칭 중심의 존재에 기인하여 가능한 것으로 해석된다. 여기에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공고는 그 전문이 참고로 포함된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00466

    [상기 식에서,
    Figure pct00467
    는
    Figure pct00468

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
    Z1은
    Figure pct00469

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z2는
    Figure pct00470

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 -H, -OH, -OC1 -3 알킬, -F, 옥소, NH2 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 -H, -OH, -OC1 -3 알킬, -F, 옥소, NH2 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1 및 Y1은 각각 독립적으로 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2 및 Y2는 각각 -O-이고;
    단, X가 옥소일 경우 X1은 부재하고, Y가 옥소일 경우 Y1은 부재하며;
    단, X2 및 Y2의 어느 하나도 존재하지 않을 경우, X 및 Y 중 적어도 하나는 -OH, -OC1-3 알킬, -F 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 -H, -할로, -C3-C6 시클로알킬, -OR8, -SR8, -SOR8, -SO2R8, -(CH2)nOR8 및 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a 및 R3b 중 하나는 -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고 다른 하나는 Re이며;
    R4a 및 R4b 중 하나는 -CN 및 -NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고 다른 하나는 Rf이며;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H, -C1 -6 알킬, -C3 -6 시클로알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 -H, -CH3, -CF3, -CHF2, -CH2F 및 -CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 (a) -H, (b) 할로, (c) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 -6 알킬, (d) -C3 -6 시클로알킬, (e) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (f) -OR8, (g) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -CO2C1 -6 알킬, (h) -(CH2)nOR8, (i) -SR8, (j) -SOR8, (k) -SO2R8, (l) -NHCOR8 및 (m) -NHSO2R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 (a) -H, (b) 할로, (c) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 -6 알킬, (d) -C3 -6 시클로알킬, (e) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (f) -OR8, (g) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -CO2C1 -6 알킬, (h) -(CH2)nOR8, (i) -SR8, (j) -SOR8, (k) -SO2R8, (l) -NHCOR8 및 (m) -NHSO2R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Re 및 Rf는 각각 독립적으로 (a) -H, (b) 할로, (c) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 -6 알킬, (d) -C3 -6 시클로알킬, (e) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -OC1-3 알킬, (f) -OR8, (g) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -CO2C1 -6 알킬, (h) -(CH2)nOR8, (i) -SR8, (j) -SOR8, (k) -SO2R8, (l) -NHCOR8 및 (m) -NHSO2R8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    R8은 각각의 경우에 -H, -C3 -6 시클로알킬 및 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨].
  2. 제1항에 있어서, X, Y, X2 및 Y2 중 적어도 하나가 존재하고, X2 및 Y2의 어느 것도 존재하지 않을 경우, X 및 Y 중 적어도 하나가 -OH, -OC1 -3 알킬, -F 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, Z1이
    Figure pct00471

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z2가
    Figure pct00472

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X가 -H, -OH, -OC1 -3 알킬, -F, 옥소, NH2 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y가 -H, -OH, -OC1 -3 알킬, -F, 옥소, NH2 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1 및 Y1은 각각 독립적으로 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2 및 Y2는 각각 -O-이고;
    단, X가 옥소일 경우 X1은 부재하고, Y가 옥소일 경우 Y1은 부재하며;
    단, X 및 Y 중 적어도 하나는 -OH, -OC1 -3 알킬, -F 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서, Z1이
    Figure pct00473

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z2가
    Figure pct00474

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서,
    Figure pct00475
    이
    Figure pct00476

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, Z1이 z1-iv인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제3항에 있어서, 하기 화학식 VIII의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00477
  8. 제7항에 있어서, X 및 Y가 각각 독립적으로 -H, -OH, -F 및 -CH3으로부터 선택되고, 단 X 및 Y 중 적어도 하나가 -OH 및 -F로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, Z2가 z2-i, z2-ii, z2-iv, z2-v 및 z2-vi로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 (a) -H, (b) -F, (c) -Cl, (d) -Br, (e) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -C1 -3 알킬, (f) 시클로프로필, (g) 1 내지 3개의 -F로 임의로 치환된 -OC1 -3 알킬, (h) -(CH2)1- 3알킬-OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R4a 및 R4b 중 하나가 -CN이고 다른 하나가 Rf인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서, Rf가 -H, -CH3, -OCH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, R5 및 R6이 각각 독립적으로 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 -H, -CH3 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고, Rb가 -H, -CH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VIII의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 VIII>
    Figure pct00478

    [상기 식에서,
    Z2가 z2-vi 및 z2-viii로부터 선택되고;
    X가 -H, -OH, -OC1 -3 알킬, -F, 옥소, NH2 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1이 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z2가 z2-ix 및 z2-x로부터 선택되고;
    X 및 Y 중 적어도 하나가 -OH, -OC1 -3 알킬, -F 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고, 다른 하나는 -H, -OH, -OC1 -3 알킬, -F, 옥소, NH2 및 -CH3으로부터 선택됨]
  16. 제3항에 있어서, 하기 화학식 VIIIa의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 VIIIa>
    Figure pct00479

    [상기 식에서,
    R1은 -H, -CH3 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rc은 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z2는
    Figure pct00480

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 -H, -OH, -F 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2은 -H, -CH3 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rd은 -H 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4b은 -H, -OCH3 및 -F로 이루어진 군으로부터 선택됨]
  17. 제3항에 있어서, 하기 화학식 X의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 X>
    Figure pct00481

    [상기 식에서,
    Figure pct00482
    는
    Figure pct00483
    로부터 선택되고;
    R1은 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
    Rc는 -H 및 -CH3으로부터 선택되고;
    Z2는 z2-ii, z2-iv, z2-v 및 z2-vi로부터 선택됨]
  18. 제1항에 있어서,
    6-({4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-8,9-디히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-3(6H)-온;
    5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1R)-1-히드록시에탄-2,1-디일]}비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1S)-1-히드록시에탄-2,1-디일]}비스(4-메틸-2벤조푸란-1(3H)-온);
    5-((1R)-1-히드록시-2-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(6-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-브로모-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-클로로-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스[4-(메틸옥시)-2-벤조푸란-1(3H)-온];
    5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4,6-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5,5'-[(2-메틸피페라진-1,4-디일)비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5,5'-[1,4-디아제판-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-플루오레탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5-(1-히드록시-2-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-(1-히드록시-2-{4-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-((1R)-히드록시-2-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-((1S)-히드록시-2-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-(2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1-메틸에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-[2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1-(메틸옥시)에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-(1-(에틸옥시)-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-(1-플루오로-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    6-({4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-1,6,7,8-테트라히드로-3H-인데노[4,5-c]푸란-3-온;
    4-(1-히드록시-2-{4-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    4-(1-히드록시-2-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]-2-(메틸옥시)-4-옥시란-2-일벤조니트릴;
    5-플루오로-4-(1-히드록시-2-{4-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    5-플루오로-4-(1-히드록시-2-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    5,5'-[3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3,8-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5,5'-[2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-2,5-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5,5'-[2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2,5-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온];
    6-플루오로-3-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-메틸벤조니트릴;
    5-클로로-4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-5-메틸-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    5-플루오로-4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-3-메틸-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    2-플루오로-4-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)벤조니트릴;
    4-(2-{4-[2-플루오로-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    4-(2-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)-2-(메틸옥시)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    4-(2-{4-[2-(에틸옥시)-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일))에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    4-(2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1-메틸에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    4-(2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}프로필)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    5-({4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}아세틸)-4,6-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    4-(1-플루오로-2-{4-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    1-(4-니트로페닐)-2-{4-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}에타논;
    1-(4-니트로페닐)-2-{4-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진-1-일}에탄올;
    1-[2-플루오로-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-[2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진;
    2,2'-피페라진-1,4-디일비스[1-(4-니트로페닐)에탄올];
    1,4-비스[2-플루오로-2-(4-니트로페닐)에틸]피페라진;
    1,1'-(피페라진-1,4-디일디메탄디일)비스(3,4-디히드로-1H-이소크로멘-5-카르보니트릴);
    1-({4-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-5-카르보니트릴;
    1-({4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-5-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-6-카르보니트릴;
    1,1'-(피페라진-1,4-디일디메탄디일)비스[7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-6-카르보니트릴];
    1-({4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-7-(메틸옥시)-3,4-디히드로-1H-이소크로멘-6-카르보니트릴;
    6-(1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메톡시피리딘-3-카르보니트릴;
    5-({4-[(2S)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}아세틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-(1-히드록시-2-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1-메틸에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-플루오로-1-({4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-2,3-디히드로-1H-인덴-4-카르보니트릴;
    4-(2-{4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일-1,1-디메틸에틸)-2-(메틸옥시)벤조니트릴;
    6-(1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)피리딘-3-카르보니트릴;
    6-(1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸피리딘-3-카르보니트릴;
    6-(1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-5-메틸피리딘-3-카르보니트릴;
    6-[1-히드록시-2-[4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일]에틸]-2-메틸피리딘-3-카르보니트릴;
    5-클로로-6-[1-히드록시-2-[4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일]에틸]피리딘-3-카르보니트릴;
    4-[1-히드록시-2-[4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-3H-이소벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일]에틸]벤조니트릴;
    5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-플루오로-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(7-플루오로-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5-[(1R)-1-히드록시-2-{4-[2-히드록시-2-(6-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-(2-{4-[2-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1-히드록시에틸)-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-[(1R)-2-{4-[2-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일)에틸]피페라진-1-일}-1-히드록시에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-[(1R)-2-{4-[(2S)-2-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-1-히드록시에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-[(1R)-2-{4-[(2R)-2-(2,1,3-벤족사디아졸-5-일)-2-히드록시에틸]피페라진-1-일}-1-히드록시에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 제1항에 있어서,
    Figure pct00484

    Figure pct00485

    Figure pct00486

    Figure pct00487

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제1항에 있어서,
    (6S)-6-({4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-8,9-디히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-3(6H)-온;
    (6R)-6-({4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-8,9-디히드로-1H-푸로[3,4-f]이소크로멘-3(6H)-온;
    5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1R)-1-히드록시에탄-2,1-디일]}비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5,5'-{피페라진-1,4-디일비스[(1S)-1-히드록시에탄-2,1-디일]}비스(4-메틸-2벤조푸란-1(3H)-온);
    5-((1R)-1-히드록시-2-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5,5'-[피페라진-1,4-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(6-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    5-((1R)-1-히드록시-2-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-((1S)-1-히드록시-2-{4-[2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    6-({4-[2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}메틸)-1,6,7,8-테트라히드로-3H-인데노[4,5-c]푸란-3-온;
    5,5'-[2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2,5-디일비스(1-히드록시에탄-2,1-디일)]비스(4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온);
    6-[(1S)-1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-4-메톡시피리딘-3-카르보니트릴;
    6-[(1R)-1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-4-메톡시피리딘-3-카르보니트릴;
    6-[(1S)-1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]피리딘-3-카르보니트릴;
    6-[(1R)-1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]피리딘-3-카르보니트릴;
    6-[(1S)-1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-4-메틸피리딘-3-카르보니트릴;
    6-[(1R)-1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-4-메틸피리딘-3-카르보니트릴;
    6-((1S)-1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-2-메틸피리딘-3-카르보니트릴;
    6-((1R)-1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-2-메틸피리딘-3-카르보니트릴;
    5-((1R)-1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(6-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온;
    5-((1R)-1-히드록시-2-{4-[(2S)-2-히드록시-2-(6-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸]-4-메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온; 및
    5-(1-히드록시-2-{4-[(2R)-2-히드록시-2-(4-메틸-1-옥소-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)에틸]피페라진-1-일}에틸)-4,6-디메틸-2-벤조푸란-1(3H)-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체로 이루어진 제약 조성물.
  22. 제1항의 화합물을 ROMK의 억제를 필요로 하는 환자에게 ROMK-억제 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 ROMK의 억제 방법.
  23. 제1항의 화합물을 이뇨, 나트륨뇨 배설 촉진 또는 둘 다의 유발을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 이뇨, 나트륨뇨 배설 촉진 또는 둘 다의 유발 방법.
  24. 제1항의 화합물을 고혈압, 심장병 또는 둘 다의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 고혈압, 심장병 또는 둘 다의 치료 방법.
  25. 제1항의 화합물을 적절하다면 간경화, 급성 및 만성 신장 부전, 콩팥 증후군, 폐 동맥 고혈압, 심혈관 질환, 당뇨병, 내피 기능부전, 확장기 기능부전, 안정 및 불안정 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 발작, 심 부전, 폐 긴장항진, 아테롬성경화증, 복수, 전-자간증, 뇌부종, 신장병, 고칼슘혈증, 덴트 병, 메니에르 병 및 신장결석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 또는 예방 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 간경화, 급성 및 만성 신장 부전, 콩팥 증후군, 폐 동맥 고혈압, 심혈관 질환, 당뇨병, 내피 기능부전, 확장기 기능부전, 안정 및 불안정 협심증, 혈전증, 재협착, 심근경색, 발작, 심 부전, 폐 긴장항진, 아테롬성경화증, 복수, 전-자간증, 뇌부종, 신장병, 고칼슘혈증, 덴트 병, 메니에르 병 및 신장결석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환의 치료 또는 예방 방법.
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